SK285893B6 - Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285893B6
SK285893B6 SK20-2002A SK202002A SK285893B6 SK 285893 B6 SK285893 B6 SK 285893B6 SK 202002 A SK202002 A SK 202002A SK 285893 B6 SK285893 B6 SK 285893B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
indole derivative
compounds
disorders
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
SK20-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK202002A3 (en
Inventor
Henning B�Ttcher
Joachim M�Rz
Hartmut Greiner
J�Rgen Harting
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Amsterdam Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK202002A3 publication Critical patent/SK202002A3/sk
Publication of SK285893B6 publication Critical patent/SK285893B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa derivát indolu všeobecného vzorca (I),kde R1 znamená fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, R3 predstavuje fenylskupinu, ktorá je monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, alebo furylskupinu,alebo tienylskupinu, a jeho fyziologicky prijateľné soli. Ďalej sa opisuje použitie týchto zlúčenínako liečiv s antagonistickou účinnosťou na 5-HT2Areceptor, farmaceutický prostriedok na ich báze aich použitie.

Description

(I)
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov indolu, ich použitia a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Tieto zlúčeniny majú 5-HT2A receptor antagonistickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré majú podobné 5-HT2A antagonistické pôsobenie, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0320983.
Podobné deriváty piperazínu, majúce antiarytmické vlastnosti, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 431945. Iné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnosťami sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 599240. Európsky patentový spis číslo EP 0 624584 opisuje deriváty piperazínu ako inhibítory calmodolínu [sic], Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je treba považovať za výberové vo vzťahu k európskemu patentovému spisu číslo EP 0 624584.
Vo svetovom patentovom spise číslo WO 99/11641 sa opisujú deriváty fenylindolu, majúce 5-HT2A antagonistické vlastnosti.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by boli najmä vhodné na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát indolu všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná fluórom alebo chlórom,
R3 predstavuje fenylskupinu, ktorá je monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, alebo furylskupinu, alebo ticnylskupinu, a jeho fyziologicky prijateľné soli.
Predmetom vynálezu je ďalej definovaný derivát indolu všeobecného vzorce (I) alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá, najmä liečivá majúce 5-HT2a receptor antagonistickú účinnosť, prednostne na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmenštruačného syndrómu alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsesných nutkavých porúch OCD).
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jeden uvedený derivát indolu a prípadne nosiče alebo excipienty a prípadne ďalšie účinné zlúčeniny.
Okrem toho je predmetom vynálezu tiež použitie tohto derivátu indolu na výrobu zodpovedajúcich liečiv.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú afinitu pre receptory 5-HT2A, okrem toho majú 5-IIT2A rcceptorové antagonistové vlastnosti.
K detekcii in vitro afinity k receptorom 5-HT2A je možné použiť napríklad nasledujúci test (príklad Al): Receptory 5-HT2A sú vystavené [3H]ketanserínu (látka známa pre svoju afinitu k receptoru) a testovanej zlúčenine. Pokles afinity [3H]ketanserínu k receptoru je znamením afinity testovanej látky k receptoru 5-HT2A. Detekcia sa uskutoční obdobne ako opísal J. E. Leysena a kol. (Molccular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a ako je opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 320983.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako antagonistov receptora 5-HT2a sa dá merať in vitro obdobne ako opísal W. Fcniuk a kol. (Mechanizmy 5-hydroxytryptammom vyvolanej vazokonštrikcie v knihe The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavateľ Fozardem JR, Oxford University Press, New York, 1989). Kontraktilita artérie potkanieho chvosta, spôsobovaná 5-hydroxytryptaminom, je teda sprostredkovaná receptormi 5-HT2A. V testovacom systéme sa vystavia žilné prstence pripravené z brušnej artérie potkanieho chvosta perfúzii kyslíkom nasýteného roztoku v orgánovom kúpeli. Zavádzaním zvyšujúcich sa koncentrácií 5-hydroxytryptamínu do roztoku sa získa odozva na kumulatívnu koncentráciu 5-hydroxytryptamínu. Potom sa do orgánového kúpeľa pridáva testovaná zlúčenina vo vhodných koncentráciách a vymeria sa druhá koncentračná krivka pre 5-HT. Účinok testovanej zlúčeniny na posunutí koncentračnej krivky, vyvolanej 5-HT, k vyšším 5-HT koncentráciám je mierou pre 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HT2A receptorová antagonistová vlastnosť sa dá zisťovať in vivo (M. D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú preto vhodné tak vo veterinárnej, ako v humánnej medicíne na liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a tiež zápalov. Môžu sa použiť k profylaxii a k liečeniu následkov mozgových infarktov (mozgová apoplexia), ako je porážka a mozgová ischémia a k liečeniu extrapyramidálnych vedľajších účinkov neuroleptík na motorické vedľajšie účinky a tiež Parkinsonovej choroby, k akútnej a symptomatickej liečbe Alzheimerovej choroby a k liečeniu amyotrofickej laterálnej sklerózy. Taktiež je vhodné ako liečivo k ošetrovaniu úrazov mozgu a miechy. Najmä je však vhodné ako farmaceutický účinná látka pre anxiolytiká, antidepresanty, antipsychotiká, neuroleptiká, antihypertenzíva alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsessive-compulsivc disorder, OCD; napríklad svetový patentový spis číslo WO 9524194) na ošetrovanie stavov úzkosti a tiež fyziologických zmien, ktoré doprevádzajú stavy úzkosti, ako je napríklad tachykardía, trasenie alebo potenie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 319962), na ošetrovanie záchvatov strachu, psychózy, schizofrénie, anorexie, halucinačného nutkania, agorafóbie, migrény, Alzheimerovej choroby, porúch spánku a tiež zástavy dychu v spánku, pomaly sa vyvíjajúcej diskinézy, porúch v učení, porúch pamäti súvisiacich so starnutím, stravovacích porúch ako je bulímia, na ošetrovanie drogovej závislosti, tak napríklad od alkoholu, opiátov, nikotínu, psychostimulantov, ako sú napríklad kokaín alebo amfetamíny (napríklad americký patentový spis číslo US 6004980), porúch sexu álnych funkcii, stavov bolesti všetkých typov a fibromyalgie (napríklad svetový patentový spis číslo WO 99/46245).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS) v neuroleptickej drogovej terapii. EPS sú charakterizované syndrómami podobným Parkinsonovým, neposednosťou a dystonickými reakciami (napríklad európsky patentový spis číslo EP 337136). Hodí sa ďalej k liečeniu stavov, ako sú nechutenstvo, anorexia nervosa, angína, Reynaudov fenomén, koronárny vazospasmus, k profylaxii migrény (napríklad európsky patentový spis číslo EP 208235), bolesti a neuralgie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 320983), k liečeniu stavov ako sú Rettov syndróm s autistickými znakmi, Aspergerov syndróm alebo autizmus a autistické poruchy, stavy koncentračnej nedostatočnosti, vývojové poruchy, hyperaktívne stavy s mentálnym oneskoreným vývojom a stereotypické stavy chovania (napríklad svetový patentový spis číslo WO 9524194).
Okrem toho je vhodný na liečenie endokrinných porúch, ako je hyperprolaktinaemia, ďalej pri vazospasmických, trombických poruchách (napr. WO 9946245), hypertenzii a gastrointestinálnych poruchách.
Je vhodný na liečenie kardiovaskulárnych chorôb a tiež extrapyramidálnych symptómov opísaných napríklad v patentovom spise číslo WO 99/11641, str. 2 v riadkoch 24 až 30.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na znižovanie vnútroočného tlaku a na liečenie zeleného zákalu- Sú vhodné tiež pri zvieratách k profylaxii a liečeniu symptómov intoxikácie pri podávaní ergovalinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému (WO 99/11641, str. 3, riadky 14 až 15).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež používať spolu s inými účinnými látkami pri liečení schizofrénie. Iné možné účinné látky sú zlúčeniny uvedené v európskom patentovom spise číslo WO 99/11641 (str. 13, riadok 20 až 26).
Možno ich ďalej použiť ako polotovary k výrobe ďalších farmaceutických účinných látok.
Vynález sa týka derivátov N-(indolkarbonyl)piperazínu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami. Vynález sa týka tiež solvátov, napríklad hydrátov alebo alkoholátov týchto zlúčenín.
Vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca (1) a spôsobu ich prípravy.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) pozostáva podľa vynálezu v tom, že
a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R3 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΙΠ)
(III) , kde R1 má uvedený význam, alebo
b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
(IV) , kde R3 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
L-CH2-CH2-R‘ (V), kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R1 má uvedený význam, alebo
c) prípadne sa jedna zo skupín R1 alebo R3 prevádza na inú skupinu R1 alebo R3 štiepením, napríklad skupina OA za vytvorenia skupiny OH alebo konverziou skupiny CHO na skupinu CN, alebo sa získaná zásada prevádza na niektorú zo svojich solí reakciou s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú osebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať osebe známe, tu bližšie neopisovaných variantov.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Jc tiež možné uskutočniť reakciu postupne.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) a (V) znamená L výhodne atóm chlóru, brómu, ale tiež jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, najmä alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne benzénsulfonyloxyskupinu, p-tolyl-sulfonyloxyskupinu alebo 1-naftalénsulfonyloxyskupinu, alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupinu) alebo tiež trichlórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina a ďalej tiež fenoxyskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať výhodne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sú známe; neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sa môžu ľahko pripraviť osebe známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a všeobecného vzorca (III) sa uskutočni osebe známymi spôsobmi z literatúry pre alkyláciu alebo acyláciu amínov. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať za prítomnosti inertného rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón a butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol [sic]; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; a prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom a s vodou. Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, ako napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny a alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu alebo chinolínu, alebo nadbytok derivátu piperazínu všeobecného vzorca (II). Reakčná doba je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať reakciou amínov všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) obsahujúcou skupinu R’. Spravidla sú príslušné reakčné zložky známe alebo sa môžu pripravovať osebe známymi a už opísanými spôsobmi.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou s použitím kyseliny. Pre túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogénvodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednonasýtené alebo viacnasýtené karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina formiová, octová, propionová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Voľné zásady všeobecného vzorca (I) sa pripadne môžu uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami napríklad hydroxidom alebo s uhličitanom sodným, alebo draselným, pokiaľ molekula neobsahuje žiadne ďalšie kyslé skupiny. V prípade, kedy majú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) voľné kyslé skupiny, môžu sa soli pripravovať spracovaním zásadami. Ako vhodné zásady sa uvádzajú hydroxidy alklických kovov, kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako primárne, sekundárne alebo terciáme amíny.
Vynález sa tiež týka liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistické pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrópnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmeštruačného syndrómu alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé chovanie (obsesné nutkavé poruchy OCD).
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo podľa vynálezu a prípadne nosiče alebo expicienty a prípadne ďalšie účinné látky.
S týmto cieľom sa liečivá môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným, alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistové pôsobenie.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistové pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrópnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmenštruačného syndrómu alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé chovanie (obsesné nutkavé poruchy OCD).
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, povlečené tablety, kapsuly, sirupy, suspenzie alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo impiantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrckovateľných prostriedkov.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať alebo môžu obsahovať excipienty, ako sú mazadlá, konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové alebo aromatizujúce prísady. Môžu obsahovať tiež ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, výhodne v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,01 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti, najmä 0,02 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podávajú v dávkach približne 1 až 500 mg na dávkovaciu jednotku, najmä približne 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podávania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie zvyčajným spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutoční sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, koncentrovanie a čistenie chromatografiou na silikagéli alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad Al
Príprava suspenzie 5-HT2A receptorov:
Čelný potkaní kortex sa homogenizuje v ľadovom pufri. Homogenizát sa odstred’uje počas 10 minút pri teplote 4 °C a 50000 X [sicj. Pelieta sa resuspenduje v 2,5 ml ľadovo chladného tris pufra, upraví sa do 10 ml prídavného pufra a odstred’uje sa, ako je opísané. Pelieta sa resuspenduje v pufri a zriedi sa, čím sa získa homogenizát, ktorý obsahuje 60 ml produktu/ml.
Do inkubačnej skúmavky sa vnesie 0,1 ml suspenzie, 100 μ] 5 nM roztoku [3H]ketanserínu, 100 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny (koncentrácia v odbore 10’5až 10’10mol v litri) a všetko sa doplní na 1 ml pufrom. Skúmavka sa inkubuje počas 15 minút pri teplote 37 °C. Po ukončení inkubácie ponorením skúmavky do ľadového kúpeľa sa ochladená suspenzia sfiltruje cez sklenený filter vo vákuu. Filtráty sa premyjú trikrát 5 ml studeného pufra a prevedú sa do scintilačnej skúmavky. Filtre sa analyzujú kvapalinovou scintilačnou spektrometriou v 8 ml Triton X scintilátorovej kvapaline.
Príklad 1
Roztok 4-karboxy-3-(4-chlorbenzoyl)indolu a 2-chlór-1-metylpyridiniumjodidu v N-metylpyrolidóne (NMP) sa spracuje roztokom 4-fenetylpiperazinu a etyldiizopropylaminom (EDIPA) v NMP a nasledovne sa mieša pri izbovej teplote počas troch hodín. Zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom za získania surového produktu. Tento produkt sa rozpustí v acetóne a vyzráža sa hydrochlorid s použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Po usušení sa získa [3-(4-chlorbenzoyl)-lH-indol-4-ylj-4-fenetyl-piperazin-l-ylmetanon v podobe hydrochloridhydrátu s teplotou topenia 187,4 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobne: [3-(4-chlórbenzoyl)-1 H-indol-4-yl]-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazin-1 -yljmetanón, [3-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-4-yl]-(4-fenetyl)piperazín-l-yljmetanón hydrochlorid s teplotou topenia 139 až 141 °C, [3-(4-fluórbenzoyl)-1 H-indol-4-yl]-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-1 -yljmetanón, [3-(4-chlórbenzoyl)-1 H-indol-4-yl]-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-1-yljmetanón hydrochlorid, teplota topenia 232 °C, [3-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-5-ylj-(4-fenetyl)piperazín-l-yljmetanón hydrochlorid, s teplotou topenia 139 až 141 °C, [3-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-5-yl]-(4-fenetyl)piperazín-l-yljmetanón s teplotou topenia 168,5 °C, [3-(4-fluórbenzoyl)-1 H-indol-5-ylj-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-1-yljmetanón hydrochlorid s teplotou topenia 198 až 200 °C, [3-(furán-2-ylkarbonyl)-lH-indol-4-ylj-(4-fenetyl)piperazín-1-yljmetanón, [3-(furán-2-yIkarbonyl)-lH-indol-4-ylj-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-1-yljmetanón, [3-(furán-2-ylkarbonyl)-lH-indol-5-yl]-(4-fenetyl)piperazt'n-1-yljmetanón hydrochlorid, teplota topenia 268 až 269 °C, (3-(furán-2-ylkarbonyl)-1 H-indol-5-yl]-[4-(4-fl uórfenetyl)-piperazín-1 -yljmetanón, [3-(tiofén-2-ylkarbonyl)-1 H-mdol-4-yl]-(4-fenetyl)piperazín-1-yljmetanón, [3-(tiofén-2-ylkarbonyl)-lH-indol-4-yl]-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-1 -yljmetanón, [3-(tiofén-2-ylkarbonyl)-lH-indol-5-yl]-(4-fenetyl)píperazín-1-yljmetanón hydrochlorid, teplota topenia 191 až 192 °C a [3-(tiofén-2-ylkarbonyl)-lH-indol-5-yl]-[4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-1-yljmetanón.
Príklad 2
Katalytickou hydrogenáciou vodíkom za prítomnosti paládia na uhlí v metanole sa zo [3-(4-chlórbenzoyl)-lH-indol-4-ylj-[4-(4-fluórfenetyl)piperazín-l-yljmetanónu získa [3-benzoyl]-l H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorfenetyl)piperazín-l-yl]metanon-hydrochlorid s teplotou topenia 257 °C.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (1) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklade
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu natriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogengosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje osebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad F
Povlečené tablety
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa osebe známym spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva,
Príklad G
Kapsuly
Plnia sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a prípadne nosiče alebo excipienty a prípadne ďalšie účinné zlúčeniny.
6. Použitie derivátu indolu podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv majúcich 5-HT2A receptor antagonistickú účinnosť.
Ί. Použitie derivátu indolu podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmenštruačného syndrómu alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsesných nutkavých porúch OCD).
Koniec dokumentu
Priemyselná využiteľnosť
Derivát indolu je pre 5-HT2A receptorové antagonistové pôsobenie vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát indolu všeobecného vzorca (I) kde
    R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná fluórom alebo chlórom,
    R3 predstavuje fenylskupinu, ktorá je monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, alebo furylskupinu, alebo tienylskupinu, ajeho fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Derivát indolu všeobecného vzorca (I) definovaný v nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá.
  3. 3. Derivát indolu všeobecného vzorca (I) definovaný v nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá majúce 5-ΗΤ2Λ receptor antagonistickú účinnosť.
  4. 4. Derivát indolu všeobecného vzorca (I) definovaný v nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovcj choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmenštruačného syndrómu alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsesných nutkavých porúch OCD).
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát indolu všeobecného vzorca (I) definovaný v nároku 1
SK20-2002A 1999-07-22 2000-07-07 Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom SK285893B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934432A DE19934432A1 (de) 1999-07-22 1999-07-22 Indolderivate
PCT/EP2000/006463 WO2001007434A2 (de) 1999-07-22 2000-07-07 Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK202002A3 SK202002A3 (en) 2002-04-04
SK285893B6 true SK285893B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=7915701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK20-2002A SK285893B6 (sk) 1999-07-22 2000-07-07 Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6723725B1 (sk)
EP (1) EP1228041B1 (sk)
JP (1) JP2003505457A (sk)
KR (1) KR100756506B1 (sk)
CN (1) CN1198801C (sk)
AR (1) AR024818A1 (sk)
AT (1) ATE252079T1 (sk)
AU (1) AU761166B2 (sk)
BR (1) BR0012575A (sk)
CA (1) CA2383769C (sk)
CZ (1) CZ200220A3 (sk)
DE (2) DE19934432A1 (sk)
DK (1) DK1228041T3 (sk)
ES (1) ES2204673T3 (sk)
HK (1) HK1049161B (sk)
HU (1) HUP0202479A3 (sk)
MX (1) MXPA02000731A (sk)
MY (1) MY123686A (sk)
NO (1) NO322152B1 (sk)
PL (1) PL197847B1 (sk)
PT (1) PT1228041E (sk)
RU (1) RU2256659C2 (sk)
SK (1) SK285893B6 (sk)
UA (1) UA73312C2 (sk)
WO (1) WO2001007434A2 (sk)
ZA (1) ZA200201483B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
GB0203811D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
WO2003099265A2 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Coester Carl-Fr Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
EP1613972A1 (en) * 2003-04-17 2006-01-11 Hydrogenics Corporation Alarm recovery system and method for fuel cell testing systems
ATE455755T1 (de) * 2004-12-21 2010-02-15 Hoffmann La Roche Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen
US7994331B2 (en) * 2005-07-13 2011-08-09 Msd K.K. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3091984B1 (en) * 2014-01-09 2020-04-22 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1280421C (en) 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US6004980A (en) 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5618824A (en) 1994-03-09 1997-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
TWI249526B (en) 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CZ200220A3 (cs) 2002-04-17
ES2204673T3 (es) 2004-05-01
KR100756506B1 (ko) 2007-09-10
NO20020306L (no) 2002-03-21
SK202002A3 (en) 2002-04-04
PL197847B1 (pl) 2008-05-30
ZA200201483B (en) 2003-07-30
HK1049161A1 (en) 2003-05-02
UA73312C2 (en) 2005-07-15
MY123686A (en) 2006-05-31
DK1228041T3 (da) 2004-01-19
DE50004104D1 (de) 2003-11-20
HK1049161B (zh) 2005-10-14
DE19934432A1 (de) 2001-02-01
JP2003505457A (ja) 2003-02-12
KR20020025179A (ko) 2002-04-03
US6723725B1 (en) 2004-04-20
RU2256659C2 (ru) 2005-07-20
CA2383769A1 (en) 2001-02-01
AR024818A1 (es) 2002-10-23
CN1198801C (zh) 2005-04-27
NO20020306D0 (no) 2002-01-21
HUP0202479A3 (en) 2003-12-29
NO322152B1 (no) 2006-08-21
BR0012575A (pt) 2002-04-16
CN1372545A (zh) 2002-10-02
EP1228041B1 (de) 2003-10-15
PT1228041E (pt) 2004-02-27
AU6690100A (en) 2001-02-13
EP1228041A2 (de) 2002-08-07
WO2001007434A3 (de) 2002-05-16
ATE252079T1 (de) 2003-11-15
AU761166B2 (en) 2003-05-29
WO2001007434A2 (de) 2001-02-01
PL354971A1 (en) 2004-03-22
CA2383769C (en) 2010-01-05
HUP0202479A2 (hu) 2002-11-28
MXPA02000731A (es) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2383779C (en) N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives
JP3057109B2 (ja) 新規インドール誘導体
US5750700A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
CA2509982C (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
SK281457B6 (sk) 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK285893B6 (sk) Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
JP2009545555A (ja) 置換インダニルスルホンアミド化合物、それらの調製、および薬剤としての使用
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo