PL197847B1 - Pochodne indoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents
Pochodne indoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL197847B1 PL197847B1 PL354971A PL35497100A PL197847B1 PL 197847 B1 PL197847 B1 PL 197847B1 PL 354971 A PL354971 A PL 354971A PL 35497100 A PL35497100 A PL 35497100A PL 197847 B1 PL197847 B1 PL 197847B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- disease
- indol
- disorders
- methanone
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 9
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 11
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 24
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JMRIKSFNIXYONY-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-(4-thiophen-2-ylpiperazine-1-carbonyl)-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C=3SC=CC=3)=C12 JMRIKSFNIXYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAPBWAQJMHUBF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-(4-thiophen-3-ylpiperazine-1-carbonyl)-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C3=CSC=C3)=C12 ZSAPBWAQJMHUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPACPNQVXCKDF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3C(C(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CNC=3C=CC=2)=C1Cl WRPACPNQVXCKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQZXBZYKNJDBA-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=3C(C(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CNC=3C=CC=2)CC1 XHQZXBZYKNJDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYWPYAAAJZXXPZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[4-(furan-2-yl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C=3OC=CC=3)=C12 LYWPYAAAJZXXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYICADTFJLBPD-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C(C(=O)C=4C=CC(Cl)=CC=4)=CNC=3C=CC=2)CC1 WJYICADTFJLBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFSVTDZBKKZCR-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-(4-thiophen-3-ylpiperazine-1-carbonyl)-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C3=CSC=C3)=C12 DYFSVTDZBKKZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYHFPZTLJEDSC-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-[4-(furan-2-yl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C=3OC=CC=3)=C12 ANYHFPZTLJEDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NELDZHROYUXGQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobenzoyl)-1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(C(=O)O)=CC=CC=2NC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NELDZHROYUXGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- BVRFXINDQGJWHE-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)Cl.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)Cl.Cl BVRFXINDQGJWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URFKFAWVWQDUSD-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCC2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)F.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCC2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)F.Cl URFKFAWVWQDUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAWUQKGECMVPH-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CCC2=CC=CC=C2)C(=O)C3=CC4=C(C=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)F.Cl Chemical compound C1CN(CCN1CCC2=CC=CC=C2)C(=O)C3=CC4=C(C=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=C(C=C5)F.Cl LOAWUQKGECMVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ULCCRAUNTKBUJU-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C(=O)C2=CNC3=CC=CC(=C23)C(=O)N2CCN(CC2)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C(=O)C2=CNC3=CC=CC(=C23)C(=O)N2CCN(CC2)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 ULCCRAUNTKBUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGGNVPEWLCYKN-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC=C(C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C23)C(=O)N2CCN(CC2)CCC2=CC=C(C=C2)F)C=C1 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C(=O)C2=CNC3=CC=C(C=C23)C(=O)N2CCN(CC2)CCC2=CC=C(C=C2)F)C=C1 RAGGNVPEWLCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N Ergovaline Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041052 Sluggishness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- AKEFJBFOLKXHAJ-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCN1C2=CC=CS2)C(=O)C3=C4C(=CC=C3)NC=C4C(=O)C5=CC=CO5 AKEFJBFOLKXHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVIMYDBWSFBQW-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CSC=C1 PBVIMYDBWSFBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWYJGNRJKAOJO-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 PTWYJGNRJKAOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSNOGWHEZWSGS-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1OC=CC=1 FGSNOGWHEZWSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSVRSCUXCSOBB-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC=CC1 QVSVRSCUXCSOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSHAFPEZCDBQS-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CSC=C1 FGSHAFPEZCDBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZXDGZDNYWUAK-UHFFFAOYSA-N [3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1OC=CC1 AYZXDGZDNYWUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHDQFNTSLHFFU-UHFFFAOYSA-N [3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC=CC=1 VSHDQFNTSLHFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTMNCKXQSMWAC-UHFFFAOYSA-N [3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CSC=C1 XLTMNCKXQSMWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOAUURPUUBOIB-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-[3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C1=C(SC(=C1)Cl)Cl QYOAUURPUUBOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWRKJGZASDUNQ-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-[3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-5-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C1=C(SC(=C1)Cl)Cl WOWRKJGZASDUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUGDYHMLSTEIK-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-[3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C1=C(SC(=C1)Cl)Cl NNUGDYHMLSTEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKFBFVBFQPWQKR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]-[3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 SKFBFVBFQPWQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEYGHYWIVKAHL-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-[3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC1)Cl IWEYGHYWIVKAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGGDANAKWWEOV-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-[3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-5-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC=1)Cl DQGGDANAKWWEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVJEWQSKXNMOA-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-[3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC=1)Cl WZVJEWQSKXNMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBFQDKBOFMMQM-UHFFFAOYSA-N [4-(furan-2-yl)piperazin-1-yl]-[3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1OC=CC1 GRBFQDKBOFMMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEGVQUGCHGYFT-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(furan-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound O1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F PTEGVQUGCHGYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEYZQNNJUZIHD-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(thiophene-2-carbonyl)-1H-indol-4-yl]methanone Chemical compound S1C(=CC=C1)C(=O)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F FYEYZQNNJUZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKYSIVANBOOHIV-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C3=C(SC(Cl)=C3)Cl)=C12 GKYSIVANBOOHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUANHCIMGQEXQC-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-3-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CNC2=CC=CC(C(=O)N3CCN(CC3)C=3SC(Cl)=CC=3)=C12 OUANHCIMGQEXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- YSMMOVBWZRIVPM-UHFFFAOYSA-N indol-2-ylidenemethanone Chemical class C1=CC=CC2=NC(=C=O)C=C21 YSMMOVBWZRIVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne indoli o wzorze l, w którym od- powiednie symbole oznaczaj a: R 1 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony b ad z monopodstawiony przez F lub Cl; R 3 oznacza rodnik fenylowy monopodstawiony przez F lub Cl, b ad z te z oznacza furyl albo tienyl; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne indoli o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R1 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony bądź monopodstawiony przez F lub Cl;
R3 oznacza rodnik fenylowy monopodstawiony przez F lub Cl, furyl, bądź też oznacza albo tienyl; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku było znalezienie nowych związków mających cenne właściwości, a szczególnie takich, które mogą być wykorzystywane do produkcji leków.
Okazało się, że związki o wzorze l oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole posiadają cenne właściwości farmakologiczne, przy jednoczesnej dobrej tolerancji, polegające na działaniu na centralny układ nerwowy. Związki te mają silne powinowactwo do receptorów 5-HT2a; wykazują też właściwości antagonistyczne dla tego receptora.
Aby wykryć in vitro powinowactwo do receptorów 5-HT2a, możliwe jest przeprowadzenie następującego testu (Przykład A1). Receptory 5-HT2a poddaje się działaniu ketanserinu [3H] (substancji znanej z jej powinowactwa do receptora), a następnie poddaje się działaniu tej substancji testowany związek. Spadek powinowactwa ketanserinu [3H] do receptora jest oznaką powinowactwa testowanego związku do receptora 5-HT2a. Wykrywanie przeprowadza się analogicznie do opisu J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 lub do opisu, na przykład, zamieszczonego w opisie patentowym EP 0320983.
Skuteczność związków według wynalazku, jako antagonistów receptora 5-HT2a można zmierzyć in vitro analogicznie do W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, w: The Peripheral Actions of 5-hydroxytryptamine, wydawnictwo Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, str. 110. Tak, więc skurczenie się końcowej części tętnicy szczura, spowodowane 5-hydroksytryptaminą, jest pośrednio wynikiem działania receptorów 5-HT2a. W celu przeprowadzenia testu, naczynia pierścieniowe, spreparowane z końcowej części tętnicy brzusznej szczura, poddano przemywaniu roztworem nasyconym tlenu w łaźni narzędziowej. Otrzymany spadek stężenia 5-hydroksytryptoaminy w roztworze odpowiadało łącznemu stężeniu 5-HT. Następnie testowany związek dodano do łaźni narzędziowej w odpowiednim stężeniu i ponownie wyznaczono krzywą stężenia 5-HT. Wytrzymałość testowanego związku na zmiany stężenia 5-HT wzdłuż krzywej stężeń aż do wysokich stężeń jest miarą właściwości antagonistycznych receptorów 5-HT2a in vitro.
Antagonistyczne właściwości 5-HT2a mogą być wykrywane in vivo analogicznie do M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Inne związki wykazujące podobne działanie antagonistyczne do 5-HT2a zostały opisane, na przykład, w opisie patentowym EP 0320983.
Podobnie właściwości antyarytmiczne pochodnych piperazyny zostały ujawnione, na przykład, w opisie patentowym EP 0431945. Inne karbonylowe pochodne indoli posiadają właściwości przeciwbólowe, które opisano w opisie patentowym EP 0599240. Opis patentowy EP 0624584 przedstawia pochodne piperazyny jako inhibitory kalmodolinu. Związki według wynalazku będą rozpatrywane jako osobny wynalazek, z uwzględnieniem wzmiankowanych ostatnio dokumentów.
Opis patentowy WO 99/11641 opisuje pochodne fenyloindolu, które mają właściwości antagonistyczne 5-HT2a.
Związki o wzorze l są odpowiednie do stosowania jako leki w medycynie i weterynarii do leczenia zaburzeń funkcyjnych centralnego układu nerwowego, jak również do leczenia stanów zapalnych. Mogą być one używane w profilaktyce oraz jako ciąg dalszy leczenia zawałów mózgu (udarów mózgu) takich jak wylew lub niedokrwienie mózgu oraz do leczenia pozapiramidalnych motorycznych efektów ubocznych neuroleptyków a także do zaburzeń Parkinsona, do leczenia ostrych i symptomatycznych zaburzeń Alzheimer'a i stwardnienia bocznego. Podobnie są odpowiednie w leczeniu terapeutycznym mózgu i urazów kręgosłupa. Szczególnie odpowiednie są jako farmakologiczne substancje aktywne do środków uspokajających, antydepresyjnych, antypsychozowych, neuroleptycznych, leczących nadciśnienie i/lub do leczenia nałogów (obsesyjno-nałogowych zaburzeń, OCD; por. opis patentowy WO 9524194), stanów lękowych, a także do leczenia fizjologicznych zmian wywołanych stanami lękowymi, jak na przykład częstoskurcz, drżenie czy potliwość (por. opis patentowy EP 319962), ataki paniki, psychozy schizofrenię, anoreksję, urojone obsesje, agorafobię, migrenę, chorobę Alzheimer'a, zaburzenia snu, a także sleep apnoea, spowolnienie ruchów, zaburzenia w nauce, uzależnione od wieku zaburzenia pamięci, zaburzeń przyjmowania pokarmów takich jak bulimia, nadużywanie używek takich jak alkohol, środków nasennych, nikotyny, psychostymulatorów jak na przykład kokaina lub amfetamiPL 197 847 B1 na (por. opis patentowy US 6004980), zaburzenia funkcji płciowych, stanów bólowych wszystkich rodzajów i fibromialgii (por. opis patentowy WO 9946245).
Związki o wzorze l nadają się do leczenia pozapiramidalnych efektów ubocznych (EPS) w terapii neuroleptycznej. EPS charakteryzuje się symptomami podobnymi do tych, jakie występują przy chorobie Parkinsona, acathisia i zanik reakcji (por. opis patentowy EP 337136). Związki te są też odpowiednie do leczenia anoreksji nerwicowej, dusznicy bolesnej, zjawiska Reynaud'sa, zakrzepicy naczyniowej, w profilaktyce migrenowej (por. opis patentowy EP 208235), w leczeniu bólu i nerwobólu (por. opis patentowy EP 320983), w leczeniu syndromu Rett z cechami autystycznymi, syndromu Asperger lub w leczeniu autyzmu i zaburzeń autystycznych, zaburzeń koncentracji, zaburzeń rozwojowych, stanach hiperaktywnych z niedorozwojem umysłowym i stereotypowymi stanami zachowawczymi (por. opis patentowy WO 9524194).
W dodatku, związki te są odpowiednie w leczeniu zaburzeń gruczołów takich jak hiperprolaktinemia, także w przypadku skurczy naczyń, zaburzeń zakrzepowych (por. opis patentowy WO 9946245), nadciśnienia oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Mogą być też wykorzystywane w leczeniu zaburzeń układu krążenia, a także pozapiramidalnych symptomów, jak to opisano w opisie patentowym WO 99/11641 na stronie 2, wersy 24-30.
Związki, które są przedmiotem wynalazku można też wykorzystywać do obniżania ciśnienia śródgałkowego, a także do leczenia jaskry. Są też odpowiednie dla zwierząt w profilaktyce i leczeniu objawów zatrucia spowodowanego leczeniem ergowaliną.
Związki te są również odpowiednie do leczenia zaburzeń układu krążenia (opis patentowy WO 99/11641, strona 3, wersy 14-15).
Związki według wynalazku mogą też być stosowane wraz z innymi aktywnymi związkami w leczeniu schizofrenii. Możliwe inne aktywne związki wspomniane zostały w opisie patentowym WO 99/11641, na stronie 13, wersy 20-26.
Mogą być one także stosowane jako półprodukty do produkcji dalszych aktywnych związków.
Istotą wynalazku są pochodne N-(indolekarbonylo)-piperazyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalne kwaśne sole.
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze l oraz ich zastosowanie.
Związki o wzorze l zdefiniowane w zastrzeżeniu 1 można otrzymać następująco:
a) związek o wzorze II, w którym L oznacza Cl, Br, l lub wolną bądź reaktywnie funkcyjnie zmodyfikowaną grupę OH, a znaczenie R3 wskazano w zastrzeżeniu 1, reaguje ze związkiem o wzorze III, w którym znaczenie R 1 wskazano w zastrzeżeniu 1, lub
b) związek o wzorze IV, w którym znaczenie r3 wskazano w zastrzeżeniu 1 reaguje ze związkiem o wzorze V, w którym L oznacza Cl, Br l lub wolną bądź reaktywnie funkcyjnie zmodyfikowaną grupę OH, a znaczenie R1 wskazano w zastrzeżeniu 1 lub
c) jeśli stosowne, jeedn z rooników R1i/iub IR3 jest pnrzerowaadzny w i nny roonikR1i/iub IR3 3rzze rozszczepienie, na przykład grupy OA z utworzeniem grupy OH i/lub przejście grupy CHO w grupę CN, i/lub uzyskana zasada o wzorze l, przechodzi w jedną ze swych soli pod wpływem kwasu.
Istotą wynalazku są również związki o wzorze l zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole jako leki.
Istotą wynalazku są w szczególności związki o wzorze l zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, jak również ich fizjologicznie dopuszczalne sole jako leki wykazujące działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2a.
Istotą wynalazku są też związki o wzorze l, oraz ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole.
R1 oznacza niepodstawiony lub monopodstawiony fenyl, o-, m- lub p-fluorofenyl, o-, m- lub p-chlorofenyl.
R1 oznacza w bardzo szczególnych przypadkach fenyl, p-chlorofenyl, p-fluorofenyl.
r3 jest monopodstawionym fenylem, szczególnie korzystny jest fenyl, o-, m- lub p-fluorofenyl, o-, m- lub p-chlorofenyl.
r3 w bardzo szczególnych przypadkach oznacza fenyl, p-chlorofenyl, p-fluorofenyl, tiofen-2-yl, 5-chlorotiofen-2-yl oraz 2- lub 3-furyl.
Istotą wynalazku są korzystnie te związki o wzorze l, w których co najmniej jeden ze wspomnianych rodników posiada jedno z preferowanych znaczeń wskazanych powyżej. Niektóre korzystne grupy związków mogą być szerzej opisane poniższymi wzorami la do Id, które odpowiadają wzorowi l i których rodniki nie zostały bardziej szczegółowo oznaczone we wzorze l, ale w których:
PL 197 847 B1
W la R1 W Ib Ri W Ic Ri R3
W Id Ri oznacza fenyl; oznacza fenyl, oznacza fenyl; oznacza fenyl, oznacza fenyl, który jest monopodstawiony przez F lub Cl;
który jest monopodstawiony przez F lub Cl; który jest monopodstawiony przez F lub Cl;
R3 fenyl , któy jest monopodstawiony przez F lub Cl.
Związki o wzorze l oraz substancje wyjściowe do ich produkcji są ponadto otrzymywane metodami znanymi per se, takimi jak opisane w literaturze (np. w klasycznych monografiach takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], George Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a mianowicie w warunkach prowadzenia reakcji znanych jako odpowiednie dla wspomnianych reakcji. Możliwe jest też stosowanie w tym przypadku innych znanych wariantów, które nie zostały tu opisane szczegółowo.
Jeśli jest to pożądane, substancje wyjściowe mogą być też otrzymywane in situ w ten sposób, że nie są one odizolowane od mieszaniny reakcyjnej, ale natychmiast reagują dając związki o wzorze l. Z drugiej strony, możliwe jest też prowadzenie reakcji stopniowo.
W związkach o wzorze II i V, rodnik L oznacza najlepiej Cl lub Br, jakkolwiek może też oznaczać l, OH lub poza tym preferowane reaktywne funkcyjnie zmodyfikowane grupy OH, w szczególności sulfoniany alkili posiadające 1-6 (np. sulfonian metanu) lub arylosulfoniany zawierające 6-10 atomów C (np. benzosulfonian, p-toluenosulfonian, 1- lub 2-naftalenosulfonian) lub poza tym trichlorometoksy, alkoksy, takie jak, na przykład metoksy, etoksy, propoksy lub butoksy, czasami również pentoksy.
Związki o wzorze l najlepiej otrzymywać w reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze III.
Jako reguła, materiał wyjściowy do otrzymywania związków II i III jest znany; nieznane związki ze wzoru II i III mogą być łatwo przygotowane analogicznie do związków znanych.
Reakcja związków II i III przebiega zgodnie z metodami znanymi z literatury na temat alkilowania i acylowania amin. Jakkolwiek, możliwe jest reagowanie tych związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony jak aceton, butanon; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle jak acetonitryl, i, jeśli odpowiednie, także mieszaniny tych rozpuszczalników lub ich mieszaniny z wodą. Korzystny może być dodatek czynnika wiążącego kwasy, na przykład metali alkalicznych lub metali ziem rzadkich, najlepiej potasu, sodu lub wapnia, lub dodatek zasady organicznej jak na przykład trietyloaminy, dimetyloaniliny, pirydyny lub chinoliny lub nadmiar pochodnych piperazyny o wzorze II. W zależności od stosowanych warunków, czas trwania reakcji zawiera się w zakresie od kilku minut do 14 dni; temperatura reakcji zawiera się w przybliżeniu w zakresie od 0 do 150°, normalnie między 20 a 130°.
W dodatku, związki o wzorze l mogą być otrzymywane w reakcji amin o wzorze IV ze składnikiem wzoru V, który stanowi R1
Jako reguła, respektowane składniki są znane lub mogą być otrzymywane w znanych procesach już opisanych.
Zasada z wzorze l może być uzyskiwania w wyniku przekształcenia w zasocjowaną kwaśną sól przy użyciu kwasu. Dla tej reakcji odpowiednimi kwasami są te, których wydajność fizjologiczna ich soli jest dopuszczalna. Tak, więc stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy halogenowodorowe takie jak chlorowodór, bromowodór, kwasy fosforowe takie jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas siarkawy, a także kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub poliwęglowe, siarkowe lub siarkawe, takie jak kwas formowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas laktanowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoilowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- i etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenomono- i -disulfonowy oraz kwas laurylosulfonowy.
Wolne zasady o wzorze l mogą, jeśli jest to pożądane, mogą być uwolnione z ich soli przez działanie na nie silnymi zasadami takimi jak wodorotlenki lub węglany sodu lub potasu, jeśli nie występują inne grupy kwasowe w cząsteczce. W przypadku, gdy związek o wzorze l posiada wolne grupy kwasowe, tworzenie soli może być podobnie osiągnięte przez działanie zasad. Odpowiednimi zasadami są wodorotlenki metali alkalicznych lub zasady organiczne typu pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe aminy.
Istotą wynalazku są ponadto leki wykazujące działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A, do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby
PL 197 847 B1
Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń przyjmowania pokarmów takich jak bulimia, anoreksja, nerwica, objawów przedmiesiączkowych i/lub dolegliwości związanych z nałogami (zaburzenia obsesyjno-nałogowe, OCD).
Leki te mogą być doprowadzone do odpowiedniej dawki razem, z co najmniej jednym stałym, ciekłym lub półciekłym środkiem lub rozczynnikiem i, jeśli odpowiednie, w kombinacji z jednym więcej innych aktywnych związków.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków według wynalazku i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do otrzymywania leków wykazujących działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
Istotą wynalazku jest też zastosowanie związków zgodnych z wynalazkiem i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków wykazujących działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń przyjmowania pokarmów takich jak bulimia, anoreksja, nerwica, objawów przedmiesiączkowych i/lub dolegliwości związanych z nałogami (zaburzenia obsesyjno-nałogowe, OCD).
Preparaty farmaceutyczne mogą być stosowane w medycynie i weterynarii. Odpowiednimi nośnikami są substancje organiczne i nieorganiczne, które są odpowiednie do podawania wewnętrznego (np. doustnego) lub zewnętrznego lub domiejscowo i nie reagowałyby z nowymi związkami, jak na przykład z wodą, olejem roślinnym, alkoholem benzylowym, glikolem polietylenowym, żelatyną, węglowodanami jak laktoza i skrobia, stearynianem magnezu, talkiem i wazeliną. W szczególności tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, zawiesiny, krople lub czopki stosowane do użytku wewnętrznego, roztwory, szczególnie roztwory olejowe i wodne, ponadto zawiesiny lub aplikatory, stosowane do użytku zewnętrznego i maści, kremy lub pudry do użytku miejscowego. Nowe związki mogą być także liofilizowane, a liofilizacja używana do, na przykład produkcji zastrzyków.
Wspomniane preparaty mogą być sterylizowane i/lub zawierać rozczynniki takie jak smary, wazeliny, stabilizatory i/lub środki nawilżające, emulgatory, sole zwiększające ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, przyprawy i/lub środki zapachowe. Mogą one, jeśli jest to pożądane, zawierać jeden lub więcej innych związków aktywnych, np. jedną lub więcej witamin.
W tym przypadku regułą jest, że substancje zgodne z wynalazkiem mogą być podawane analogicznie do znanych preparatów, szczególnie w dawkach zawierających się w zakresie 5 do 300 mg na jednostkę, najlepiej w przybliżeniu między 0,01 a 250 mg/kg, najkorzystniej między 0,02 a 100 mg/kg wagi ciała.
W tym przypadku reguła jest, że substancje zgodne z wynalazkiem powinny być podawane najlepiej w dawkach w przybliżeniu między 1 a 500 mg, najlepiej między 5 a 100 mg na jednostkę. Dzienna dawka powinna zawierać się w przedziale w przybliżeniu 0,02-10 mg/kg wagi ciała. Dawki specyficzne dla każdego pacjenta indywidualnie zależą od bardzo wielu czynników, na przykład od skuteczności zastosowanego związku, od wieku, wagi ciała, stanu ogólnego zdrowia, płci, diety, czasu i dawkowania, szybkości wydzielania, kombinacji farmaceutycznych oraz wrażliwości na poszczególne zaburzenia, dla których terapia została przepisana. Stosowanie doustne jest preferowane.
Powyżej i poniżej temperatura podawana jest w °C. W poniższych przykładach „praca w zwykłych warunkach oznacza: jeśli jest to konieczne, rozpuszczalnik jest usuwany, jeśli konieczne, dodawana jest woda, jeśli konieczne, mieszanina jest kontrolowana, zależnie od budowy produktu końcowego, aby pH utrzymywało się w niej między 2 a 10 oraz poekstrakcyjna faza organiczna zawierająca octan etylu lub dichlorometan została oddzielona, wysuszona nad siarczanem sodowym, przefiltrowana i zatężona, a pozostałość oczyszczona metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
P r z y k ł a d A1
Preparatyka zawiesiny receptorów 5-HT2a:
Przednia kora szczura jest homogenizowana z lodowatym buforem. Homogenat jest wirowany przez 10 minut w 4°C z obrotami 50,000X. Granulka jest powtórnie zawieszana w 2,5 ml potrójnego buforu, łączona z dodatkowym buforem i odwirowywana jak opisano. Następnie granulka jest ponownie zawieszana w buforze i rozcieńczana tak, aby otrzymać homogenat, który zawiera 60 mg surowca/ml.
0,1 ml zawiesiny, 100 μΙ 5nM roztworu [3H] katenserinu, 100 μΙ roztworu testowanego związku (stężenie w zakresie od 105 do 1010 mol/litr) umieszcza się w inkubowanych rurach i łączy z 1 ml buforu. Tuby są ogrzewane przez 15 minut w 37°C. Po zakończeniu ogrzewania przez zanurzenie rury do łaźni lodowej, ochłodzoną zawiesinę filtruje się przez szklany filtr pod ciśnieniem. Filtrat jest przemywany 3 x 5 ml zimnego buforu i przenoszony do scyncylacyjnej rury. Filtrat jest analizowany za pomocą cieczowej spektrometrii scyncylacyjnej w 8 ml scyncylacyjnego fluidu Triton X.
PL 197 847 B1
P r z y k ł a d 1
Roztwór 4-karboksy-3-(4-chlorobenzoilo)indolu i jodku 2-chloro-1-metylopirydyny w N-metylopyrolidonu (NMP) poddaje się działaniu roztworu 4-fenetylopiperazyny i etylodiizopropyloaminy (EDIPA) w NMP i następnie miesza w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę obrabiano w zwykły sposób i uzyskano surowy produkt. Rozpuszczono go w acetonie i strącono chlorowodór stosując wodny roztwór kwasu solnego. Po suszeniu uzyskano uwodniony chlorowodorek [3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-4-fenetylopiperazino-1-ylmetanonu, o temperaturze topnienia 187,4°C.
Cl
Η
Poniższe związki otrzymano analogicznie
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-ylj-[4-(tiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(5-chlorotiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(tiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-ylj-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
chlorowodorek [3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-(4-fenetylopiperazino-1-yl)metanonu, temp.
top. 139-141°;
chlorowodorek [3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanon; chlorowodorek [3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanonu, temp. top. 232°;
chlorowodorek [3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(tiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(5-chlorotiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-ylj-[4-(tiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
chlorowodorek [3-(4-fluorobenzoilo)-1 H-indol-5-yl]-(4-fenetylopiperazino-1-yl)metanonu, temp. top.
139-141°;
chlorowodorek [3-(4-chlorobenzoilo)-1 H-indol-5-yl]-(4-fenetylopiperazino-1-yl)metanon, temp. top. 168,5°;
chlorowodorek [3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-5-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanonu, temp. top. 198-200°;
chlorowodorek [3-(4-fluorobenzoilo)-1H-indol-5-yl]-[4-(tiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-5-yl]-[4-(5-chlorotiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-5-yl]-[4-(tiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-5-yl]-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(4-chlorobenzoilo-2-yl)-1H-indol-5-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-(4-fenetylopiperazino-1-yl)metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(tiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(5-chlorotiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(tiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
chlorowodorek [3-(furan-2-yl-karbonyl)-1 Η-ϊι^οΙ-5--0-(4-·Γ—netylopiperazino-1-yl)metanonu, temp.
top. 268-269°;
chlorowodorek [3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanon; [3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(tiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
PL 197 847 B1
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(5-chlorotiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(tiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(furan-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-(4-fenetylopiperazino-1-yl)metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-fluorofenetylo)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(tiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(5-chlorotiofen-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(tiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tiofen-2-yl-karbonyl)-1H-indol-4-yl]-[4-(furan-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon; chlorowodorek [3((tiofen-2-ykkaroonyl-1lH-indol-5-yl]((4-fenetylopieerazinc>1--yl)metanonu, temp. top. 191-192°;
chlorowodorek [3-tio0en-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(4-fluoro0enetylo)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tio0en-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(tio0en-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tio0en-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(5-chlorotio0en-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tio0en-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(tio0en-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tio0en-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(2,5-dichlorotio0en-3-yl)piperazyno-1-yl]metanon;
[3-(tio0en-2-yl-karbonyl)-1H-indol-5-yl]-[4-(0uran-2-yl)piperazyno-1-yl]metanon.
P r z y k ł a d 2
Na drodze katalitycznej redukcji wobec Pd/C w metanolu, uzyskano z [3-(4-chlorobenzoilo)-1H-indol-4-yl]-[4-(4-0luoro0enetylo)piperazyno-1-yl]metanonu związek chlorowodorek [3-benzoilo-1Hindol-4-yl]-[4-(4-0luoro0enetylo)piperazino-1-yl]metanonu o temp. top. 257°.
Poniższe przykłady przedstawiają preparaty farmaceutyczne:
P r z y k ł a d A: Zastrzyki
Roztwór 100 g związku aktywnego o wzorze l oraz 5 g dwusodowego wodoro-os-oranu w 3 litrach podwójnie destylowanej wody doprowadza się do pH 6,5 za pomocą 2N kwasu solnego, przeprowadza się sterylną filtrację, umieszcza się w ampułkach, poddaje liofilizacji i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 5 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g związku aktywnego o wzorze l stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do formy i pozostawia do ostygnięcia. Każdy z czopków zawiera 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d C: Roztwór
Roztwór przygotowywany jest z 1 g związku aktywnego o wzorze l, 9,38 g NaH2PO4x2H2O, 28,48 g NaH2PO4x12H2O i 0,1 g chlorku benzakolinu w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Doprowadza się go do pH 6,8, dopełnia do 1 l i sterylizuje przez irradiację. Roztwór może być stosowany jako krople do oczu.
P r z y k ł a d D: Maść
500 mg związku aktywnego o wzorze l miesza się z 99,5 g wazeliny w septycznych warunkach.
P r z y k ł a d E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg związku aktywnego o wzorze l, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 10 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane
Analogicznie do Przykładu E, tabletki są prasowane i powlekane w zwykły sposób powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg aktywnego związku o wzorze l umieszcza się w twardej kapsule z żelatyny w zwykły sposób tak, aby każda kapsuła zawierała 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d H: Ampułki
Roztwór 1 kg związku aktywnego o wzorze l w 60 l podwójnie destylowanej wody umieszcza się w ampułkach, liofilizuje w septycznych warunkach i aseptycznie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg związku aktywnego.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne indoli o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:R1 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony bądź monopodstawiony przez F lub Cl;R3 oznacza rodnik fenylowy monopodstawiony przez F lub Cl, bądź też oznacza furyl albo tienyl; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodneindoliowzorzel, o kreślonejak w zastrz. 1 o razichfi zjologicznied opuuzczalne sole do zastosowania jako leki.
- 3. Poghogneindoliowzarzaii o greślogejak w zaztrz. . o γθζϊοΙίΟ zjologicznied oguuzazalne śor le do zastosowania jako leki wykazujące działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
- 4. Poghogne i ndoli wzdłuuzakrrz. 3 mającc zakrogowzkiew ϊθιθζϊ pρschog. sohiza-feśii, 3oe presji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń przyjmowania pokarmów takich jak bulimia, anoreksja nerwicowa, syndromu przedmiesiączkowego i/lub zaburzeń obsesyjno-nałogowych (OCD).
- 5. Zakrogowzkie 3ughogndchi ndoli ogreślogdchf akw ζ^^ 1 i /iubi cci fizjologichniedogussn czalnych soli do wytwarzania leków wykazujących działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
- 6. Zakrogowzkie wwSOju 3akrrz. 3, 3o wztwzjzazia I eśów /otesazii 3pschog. sohiza-feśii, 3os presji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń przyjmowania pokarmów takich jak bulimia, anoreksja nerwicowa, syndromu przedmiesiączkowego i/lub zaburzeń obsesyjno-nałogowych (OCD).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934432A DE19934432A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Indolderivate |
| PCT/EP2000/006463 WO2001007434A2 (de) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354971A1 PL354971A1 (pl) | 2004-03-22 |
| PL197847B1 true PL197847B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=7915701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354971A PL197847B1 (pl) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Pochodne indoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723725B1 (pl) |
| EP (1) | EP1228041B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003505457A (pl) |
| KR (1) | KR100756506B1 (pl) |
| CN (1) | CN1198801C (pl) |
| AR (1) | AR024818A1 (pl) |
| AT (1) | ATE252079T1 (pl) |
| AU (1) | AU761166B2 (pl) |
| BR (1) | BR0012575A (pl) |
| CA (1) | CA2383769C (pl) |
| CZ (1) | CZ200220A3 (pl) |
| DE (2) | DE19934432A1 (pl) |
| DK (1) | DK1228041T3 (pl) |
| ES (1) | ES2204673T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049161B (pl) |
| HU (1) | HUP0202479A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA02000731A (pl) |
| MY (1) | MY123686A (pl) |
| NO (1) | NO322152B1 (pl) |
| PL (1) | PL197847B1 (pl) |
| PT (1) | PT1228041E (pl) |
| RU (1) | RU2256659C2 (pl) |
| SK (1) | SK285893B6 (pl) |
| UA (1) | UA73312C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001007434A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201483B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
| GB0203811D0 (en) | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| EP1513533B1 (de) * | 2002-05-24 | 2010-03-17 | Carl-Fr. Coester | Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung |
| EP1613972A1 (en) * | 2003-04-17 | 2006-01-11 | Hydrogenics Corporation | Alarm recovery system and method for fuel cell testing systems |
| ATE455755T1 (de) * | 2004-12-21 | 2010-02-15 | Hoffmann La Roche | Tetralin- und indanderivate und deren anwendungen |
| US7994331B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-08-09 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
| FR2941947B1 (fr) * | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2015106025A1 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Substituted benzoxazine and related compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC614A1 (fr) * | 1966-04-21 | 1967-05-31 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveau composé analgésique et anti-inflammatoire. |
| CA1280421C (en) | 1985-07-02 | 1991-02-19 | Albert A. Carr | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| HUT61296A (en) * | 1989-12-28 | 1992-12-28 | Upjohn Co | Process for producing substituted diaromatic compounds against aids and pharmaceutical compositions comprising same |
| US6004980A (en) | 1990-06-01 | 1999-12-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
| RU2124511C1 (ru) | 1993-05-14 | 1999-01-10 | Фармасьютикал Ко., Лтд | Производные пиперазина |
| US5618824A (en) | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| TWI249526B (en) | 1998-03-13 | 2006-02-21 | Aventis Pharma Inc | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934432A patent/DE19934432A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 AU AU66901/00A patent/AU761166B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 AT AT00954447T patent/ATE252079T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 DK DK00954447T patent/DK1228041T3/da active
- 2000-07-07 JP JP2001512518A patent/JP2003505457A/ja active Pending
- 2000-07-07 EP EP00954447A patent/EP1228041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 PL PL354971A patent/PL197847B1/pl unknown
- 2000-07-07 CZ CZ200220A patent/CZ200220A3/cs unknown
- 2000-07-07 ES ES00954447T patent/ES2204673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 RU RU2002103301/04A patent/RU2256659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 KR KR1020027000079A patent/KR100756506B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CA CA002383769A patent/CA2383769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006463 patent/WO2001007434A2/de not_active Ceased
- 2000-07-07 HK HK03101160.9A patent/HK1049161B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 CN CNB00810638XA patent/CN1198801C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 BR BR0012575-0A patent/BR0012575A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-07 MX MXPA02000731A patent/MXPA02000731A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 DE DE50004104T patent/DE50004104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 PT PT00954447T patent/PT1228041E/pt unknown
- 2000-07-07 US US10/031,566 patent/US6723725B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 HU HU0202479A patent/HUP0202479A3/hu unknown
- 2000-07-07 SK SK20-2002A patent/SK285893B6/sk unknown
- 2000-07-07 UA UA2002021353A patent/UA73312C2/uk unknown
- 2000-07-20 MY MYPI20003321 patent/MY123686A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103774A patent/AR024818A1/es unknown
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020306A patent/NO322152B1/no unknown
- 2002-02-21 ZA ZA200201483A patent/ZA200201483B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2383779C (en) | N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives | |
| FI79846B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heteroaromatiska aminderivat. | |
| HUP0300052A2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL197847B1 (pl) | Pochodne indoli oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków | |
| RU2688161C2 (ru) | Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение | |
| PL212087B1 (pl) | Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierający je preparat farmaceutyczny |