RU2688161C2 - Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение - Google Patents
Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688161C2 RU2688161C2 RU2016106096A RU2016106096A RU2688161C2 RU 2688161 C2 RU2688161 C2 RU 2688161C2 RU 2016106096 A RU2016106096 A RU 2016106096A RU 2016106096 A RU2016106096 A RU 2016106096A RU 2688161 C2 RU2688161 C2 RU 2688161C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- sulfonyl
- quinoline
- quinolin
- piperazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229940124801 5-HT6 antagonist Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 251
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 194
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CRUVHVLFKRNNFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-difluorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 CRUVHVLFKRNNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNEJLMJCVXYMMM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-difluorophenyl)sulfonyl-4-pyrrolidin-3-yloxypyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(OC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 MNEJLMJCVXYMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGVNLMHDBQKILJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-difluorophenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(NC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 SGVNLMHDBQKILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNJIGCJJUOTOKI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-(1,4-diazepan-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCCC2)=C1 PNJIGCJJUOTOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGVWUUQOYREOFF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-7-fluoro-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2C=2N(S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=CC=2C=1N1CCNCC1 VGVWUUQOYREOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQFHLKJGPXQMJI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-7-fluoro-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2C=2N(S(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=CC=2C=1NC1CCNC1 NQFHLKJGPXQMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNVFALINPNEXRI-HNNXBMFYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(N[C@@H]4CNCC4)=C3C=C2)=C1 SNVFALINPNEXRI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- VDKUFKPSRDFMTK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)sulfonyl-8-methoxy-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=2C=CN(S(=O)(=O)C=3C=C(F)C=CC=3)C=2C2=CC(OC)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 VDKUFKPSRDFMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJRLMMZYYKDYLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(NC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 RJRLMMZYYKDYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVRPEALEMXAADA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)sulfonyl-4-pyrrolidin-3-yloxypyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(OC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 UVRPEALEMXAADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLZQMEPFFVVTCW-HNNXBMFYSA-N 1-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N[C@@H]3CNCC3)=C2C=C1 HLZQMEPFFVVTCW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- CNWWVLYFQZMMHT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CNWWVLYFQZMMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQPLVLGDESIGBG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(NC3CNCC3)=C2C=C1 VQPLVLGDESIGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRAVWQXPLGINKG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 RRAVWQXPLGINKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJUJENUIDITIAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(NC3CNCC3)=C2C=C1 WJUJENUIDITIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXYODTJVVIRAJN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorothiophen-2-yl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 UXYODTJVVIRAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGHNWOPPHPMBQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl]-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCNCC1 GGHNWOPPHPMBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVKFAIISYGLSIW-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl]-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2NC1CCNC1 PVKFAIISYGLSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQMVFSGTOLHCKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-diazepan-1-yl)-1-(3,4-difluorophenyl)sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCCC3)=C2C=C1 NQMVFSGTOLHCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSLBNDFNUTUAAF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-(5-chlorothiophen-2-yl)sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=C2C=C1 HSLBNDFNUTUAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJZCWBQXJZDXLT-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 UJZCWBQXJZDXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWVRHXIDZPWFOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 WWVRHXIDZPWFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIVNSLSBRMRVPD-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 ZIVNSLSBRMRVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWAGKUWDCZDERM-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-(3-methylphenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC(F)=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 FWAGKUWDCZDERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQYAFCCLVCHCCG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=C(Cl)C=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 SQYAFCCLVCHCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTAVEVXQZULQJK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=C(Cl)C=CC4=NC(NC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 KTAVEVXQZULQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVZBRAXCWZPMKG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-naphthalen-1-ylsulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=2C=CN(S(=O)(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 UVZBRAXCWZPMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USGQYHYRQNDSOP-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-piperazin-1-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=2C=CN(S(=O)(=O)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=CC(OC)=CC=C2N=C1N1CCNCC1 USGQYHYRQNDSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWETUJWHGNGJBA-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-4-piperazin-1-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=2C=CN(S(=O)(=O)C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=2C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1N1CCNCC1 JWETUJWHGNGJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZFVGPAQFMERFN-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCN(CC2)CC2=CC=CC=C2 Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCN(CC2)CC2=CC=CC=C2 LZFVGPAQFMERFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKUYZLWMAGHZSQ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc2nc(N3CCNCC3)c3ccn(c3c2c1)S(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(Cl)c1 Chemical compound Nc1ccc2nc(N3CCNCC3)c3ccn(c3c2c1)S(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(Cl)c1 LKUYZLWMAGHZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- RRBHJOJMBNHENA-UHFFFAOYSA-N n-(azetidin-3-yl)-1-(3-chlorophenyl)sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(NC4CNC4)=C3C=C2)=C1 RRBHJOJMBNHENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPTFPSNDAWCCEE-HNNXBMFYSA-N n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(N[C@@H]4CNCC4)=C3C=C2)=C1 CPTFPSNDAWCCEE-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- CPTFPSNDAWCCEE-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-yl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(NC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 CPTFPSNDAWCCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFMGUAQBOKQPRE-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-yl-1-quinolin-8-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2NC1CCNC1 QFMGUAQBOKQPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- SNVFALINPNEXRI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(NC4CNCC4)=C3C=C2)=C1 SNVFALINPNEXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCEZZLIBBLETNT-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-chloro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl]-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCNCC1 DCEZZLIBBLETNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMADVLIOXPSUGX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl]sulfonylaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PMADVLIOXPSUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWMFOQCZABVRAG-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-4-piperazin-1-yl-1-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=C([N+]([O-])=O)C=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 TWMFOQCZABVRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- IYHHSDHPNLWULE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-yl]-n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=2C(NCCN(C)C)=NC3=CC=CC=C3C=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYHHSDHPNLWULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YHTOMGVKYVMOOB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)sulfonyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 YHTOMGVKYVMOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOGKITCVKDWRFB-OAHLLOKOSA-N 1-(3-fluorophenyl)sulfonyl-n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(N[C@H]4CNCC4)=C3C=C2)=C1 OOGKITCVKDWRFB-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSTZYEBXQWHCDK-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.CNC2CN(CC2)C2=NC=1C=CC=CC1C1=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.CNC2CN(CC2)C2=NC=1C=CC=CC1C1=C2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SSTZYEBXQWHCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHTAQQMEJIPGLL-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=CC1)C(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.ClC=2C=C(C=CC2)C(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCNCC1 Chemical compound CC=1C=C(C=CC1)C(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.ClC=2C=C(C=CC2)C(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCNCC1 ZHTAQQMEJIPGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYCWXBBDEGBJHX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCN(CC2)C.C2(=CC=CC=C2)S(=O)(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCN(CC1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCN(CC2)C.C2(=CC=CC=C2)S(=O)(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCN(CC1)C OYCWXBBDEGBJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISMZZZSZPUIRCT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.BrC2=C(C=CC=C2)S(=O)(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCNCC1 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.BrC2=C(C=CC=C2)S(=O)(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCNCC1 ISMZZZSZPUIRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGMGEPOJOFQFJJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2C=CC=3C(=NC=4C=CC=CC4C32)N3CCNCC3)C=CC1.ClC=1C=C(CN3C=CC=2C(=NC=4C=CC=CC4C23)N2CCNCC2)C=CC1 Chemical compound FC=1C=C(CN2C=CC=3C(=NC=4C=CC=CC4C32)N3CCNCC3)C=CC1.ClC=1C=C(CN3C=CC=2C(=NC=4C=CC=CC4C23)N2CCNCC2)C=CC1 CGMGEPOJOFQFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFTDMVIAEWDMOP-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.C2=C(C=CC1=CC=CC=C21)S(=O)(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCNCC1 Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)S(=O)(=O)N1C=CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCNCC2.C2=C(C=CC1=CC=CC=C21)S(=O)(=O)N2C=CC=1C(=NC=3C=CC=CC3C12)N1CCNCC1 IFTDMVIAEWDMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRFCXNRSJNSJSW-UHFFFAOYSA-N N1CC(CC1)OC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1C=CN2 Chemical compound N1CC(CC1)OC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1C=CN2 HRFCXNRSJNSJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 90
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 69
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 46
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- MPZPRUWAKZGSTJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc[nH]c1-c1ccccc1N Chemical compound COC(=O)c1cc[nH]c1-c1ccccc1N MPZPRUWAKZGSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- VNDWOJHEQHSSJU-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CN=C21 VNDWOJHEQHSSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTOJDBAZGOYUOZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 MTOJDBAZGOYUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(NS(=O)(=O)C2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3S2)C)C=C1N1CCNCC1 LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- SZEHQVMVUCDCFB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-(2-nitrophenyl)-2,5-dihydropyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SZEHQVMVUCDCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KFPMLWUKHQMEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 4
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SORSTNOXGOXWAO-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)S1 SORSTNOXGOXWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHBFJWRITVXJFM-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-fluorophenyl)methyl]-8-[(2-fluorophenyl)methylsulfanyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1CN1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1SCC1=CC=CC=C1F IHBFJWRITVXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- KZIZYJSEVHNUTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-nitrophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound C1=CNC(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC KZIZYJSEVHNUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UUYWUIBGUCCTIX-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-(4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 UUYWUIBGUCCTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMDOIJBPRNULOT-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)-(4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 UMDOIJBPRNULOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZHYSHYMUOGRFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 PZHYSHYMUOGRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTUIEGUPILFAV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 WCTUIEGUPILFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMRHWBCXJOAEI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IKMRHWBCXJOAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOGKITCVKDWRFB-HNNXBMFYSA-N 1-(3-fluorophenyl)sulfonyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(N[C@@H]4CNCC4)=C3C=C2)=C1 OOGKITCVKDWRFB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- DIMHQKRBZGSWSL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 DIMHQKRBZGSWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPEQZSDWFQRQIF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound CC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 IPEQZSDWFQRQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZQMEPFFVVTCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(NC3CNCC3)=C2C=C1 HLZQMEPFFVVTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGRZICUNULLLI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 SOGRZICUNULLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOLBOPLTYMHNR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC2=C(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)N=C3C=CC=CC3=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZOOLBOPLTYMHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOJVEAJNWMLNRT-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OOJVEAJNWMLNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHABTHCQCIQHSP-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1=CC2=C(N3CCNCC3)N=C3C=CC=CC3=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UHABTHCQCIQHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOAZIKHLUAVYMB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC2=C(NC3CNCC3)N=C3C=CC=CC3=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XOAZIKHLUAVYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFUVKDHSDIAPMH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(CN2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 MFUVKDHSDIAPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNQFVZHFGJJIJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound FC1=CC=CC(CN2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 MNQFVZHFGJJIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQOVUZJNBJLBRT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-yl]-n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(NC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NQOVUZJNBJLBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILYQAEVYAIKYNS-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylsulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCNCC1 ILYQAEVYAIKYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEHBPXYRLAHEMH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylsulfonyl-n-pyrrolidin-3-ylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2NC1CCNC1 ZEHBPXYRLAHEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMAXSIUAMMUIGE-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCNCC1 LMAXSIUAMMUIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLEMQWSMXCTQPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-naphthalen-1-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 HLEMQWSMXCTQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCMQWXCVAGKLDH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2 NCMQWXCVAGKLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHRKNANAFSCOQ-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1-quinolin-8-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCNCC1 DZHRKNANAFSCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUZAKWXXDRWTNS-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-yl-1-quinolin-8-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCCCC1 GUZAKWXXDRWTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETRNHJIXGITKR-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 CETRNHJIXGITKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEZADZMMVHWFIY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YEZADZMMVHWFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTUANWNGKWRQO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(S(Cl)(=O)=O)SC2=C1 JLTUANWNGKWRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGGJYXHTCDQVDB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C2SC(S(Cl)(=O)=O)=CC2=C1 YGGJYXHTCDQVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 2
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N Oplophorus luciferin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C(N1C=C(N2)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=NC1=C2CC1=CC=CC=C1 YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ATKZKAYWARYLBW-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)OC)C=C1N1CCNCC1 ATKZKAYWARYLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQJYPCHBXGLKIG-UHFFFAOYSA-N n-(azetidin-3-yl)-1-naphthalen-1-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2NC1CNC1 QQJYPCHBXGLKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N tert-butylimino(tripyrrolidin-1-yl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C1CCCN1P(N1CCCC1)(=NC(C)(C)C)N1CCCC1 PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWACYWEAVDHPG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound BrC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C3C=CC=CC3=NC(N3CCNCC3)=C2C=C1 XYWACYWEAVDHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXNOFPQQCQAJFH-MRXNPFEDSA-N 1-(2-iodophenyl)-n-[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound IC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NC1=CC=C(NC=C2C[C@@H]3NCCC3)C2=C1 DXNOFPQQCQAJFH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MUFITXOADYQFSV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-ylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=C4C=CC=CC4=NC(=C3C=C2)N2CCNCC2)=C1 MUFITXOADYQFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSDZSPBGOFXNL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C3N(C)C=CC3=CN=C21 FVSDZSPBGOFXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFVOXVAMZSCEW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-C-methylcarbonimidoyl]-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-one Chemical compound CC(=NCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C2=C(NN(C2=O)C3=NC4=CC=CC=C4S3)C(F)(F)F WYFVOXVAMZSCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYRDXUWJDGTLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN(C)C)=C(CC)NC2=C1 ZEYRDXUWJDGTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJIQCBYMBZLJD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzenesulfonyl)-5-methoxyindol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(CCN(C)C)C2=CC(OC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AIJIQCBYMBZLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1F FSGLUBQENACWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JJZFWROHYSMCMU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C=1N=C2C(N3CCNCC3)=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JJZFWROHYSMCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJYKFDHMQQOSA-UHFFFAOYSA-N 4-(1-quinolin-8-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinolin-4-yl)morpholine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1S(=O)(=O)N(C1=C2C=CC=CC2=N2)C=CC1=C2N1CCOCC1 HLJYKFDHMQQOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPROBLPRPWYJGN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)sulfonyl-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(N3CCNCC3)=C2OCC1 UPROBLPRPWYJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQPSARVLZTUSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3C3=CC=CC=C3N=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 OPQPSARVLZTUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSHFQIWOBMYME-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-quinolin-8-ylsulfonylpyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound CN1CCN(CC1)c1nc2ccccc2c2n(ccc12)S(=O)(=O)c1cccc2cccnc12 YRSHFQIWOBMYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYPWAJIIBGPMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2 MXYPWAJIIBGPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGROFDZAQYANN-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-yl-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline Chemical compound C1CCCCN1C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2 DZGROFDZAQYANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHGBNYTCJASNZ-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=N1 Chemical class C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=N1 PVHGBNYTCJASNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFUJRXEVXPEGM-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCO1)c1nc2ccccc2c2[nH]ccc12 Chemical compound C1CN(CCO1)c1nc2ccccc2c2[nH]ccc12 NRFUJRXEVXPEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYXYMLTOVQRBK-UHFFFAOYSA-N C1CNCCN(C1)c1nc2ccccc2c2[nH]ccc12 Chemical compound C1CNCCN(C1)c1nc2ccccc2c2[nH]ccc12 HNYXYMLTOVQRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJAHZPMRIQCNL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCCN(CC1)c1nc2ccccc2c2[nH]ccc12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCN(CC1)c1nc2ccccc2c2[nH]ccc12 LRJAHZPMRIQCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTKDJRPAQSONQM-UHFFFAOYSA-N COc1ccc2nc(Cl)c3cc[nH]c3c2c1 Chemical compound COc1ccc2nc(Cl)c3cc[nH]c3c2c1 DTKDJRPAQSONQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITCVNQXXXYJNBR-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2 Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2 ITCVNQXXXYJNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGHDWIGVBBNHLW-UHFFFAOYSA-N ClN1C=CC=2C1=CC=C1C=CC=NC=21 Chemical class ClN1C=CC=2C1=CC=C1C=CC=NC=21 UGHDWIGVBBNHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJFAUBYHFPATA-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc2nc(Cl)c3cc[nH]c3c2c1 Chemical compound Clc1ccc2nc(Cl)c3cc[nH]c3c2c1 RNJFAUBYHFPATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQKSTBALGEPLO-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc2nc(N3CCNCC3)c3cc[nH]c3c2c1 Chemical compound Clc1ccc2nc(N3CCNCC3)c3cc[nH]c3c2c1 VYQKSTBALGEPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZDTRNEXTUXFP-UHFFFAOYSA-N Clc1nc2ccc(cc2c2[nH]ccc12)C#N Chemical compound Clc1nc2ccc(cc2c2[nH]ccc12)C#N XYZDTRNEXTUXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHAYVAUEYNPGM-UHFFFAOYSA-N Clc1nc2ccccc2c2n(Cc3ccccc3)ccc12 Chemical compound Clc1nc2ccccc2c2n(Cc3ccccc3)ccc12 ARHAYVAUEYNPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069941 DNA receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- XEEUXKXLXLZZQR-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc2c3[nH]ccc3c(Cl)nc2c1 Chemical compound Fc1ccc2c3[nH]ccc3c(Cl)nc2c1 XEEUXKXLXLZZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- QHJLPOSPWKZACG-UHFFFAOYSA-N N-Methylspiperone Chemical compound C1CN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC21C(=O)N(C)CN2C1=CC=CC=C1 QHJLPOSPWKZACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBUPRJRWCTLCB-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)S(=O)(=O)N1C(CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCN(CC2)C)=O Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)S(=O)(=O)N1C(CC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N2CCN(CC2)C)=O DEBUPRJRWCTLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- HEBNLVRINQDTRD-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1ccc2nc(Cl)c3cc[nH]c3c2c1 Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc2nc(Cl)c3cc[nH]c3c2c1 HEBNLVRINQDTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- JIAUJOOGSKJAFH-UHFFFAOYSA-N coelenteramide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)NC(N=CC(N1)=C2C=CC(=O)C=C2)=C1CC1=CC=CC=C1 JIAUJOOGSKJAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIIERPDFZUYPI-UHFFFAOYSA-N coelenteramide Natural products C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)NC1=NC=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N=C1CC1=CC=CC=C1 CJIIERPDFZUYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 150000004050 homopiperazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- NXQGEDVQXVTCDA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[(3-naphthalen-1-ylsulfonyl-2h-indazol-5-yl)oxy]propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)C3=NNC4=CC=C(C=C43)OCCCN(C)C)=CC=CC2=C1 NXQGEDVQXVTCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFJCNCICKGQPE-JTQLQIEISA-N n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-1h-pyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1NCC[C@@H]1NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2 ZVFJCNCICKGQPE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PILCQJJJAFRKHO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(5-chloro-2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-methylsulfonyl-5-piperazin-1-ylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(Cl)=CC(C(C)NC=2C(=CC=C(C=2)N2CCNCC2)S(C)(=O)=O)=C1OC PILCQJJJAFRKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 210000001010 olfactory tubercle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011937 reductive transformation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному пирролохинолина формулы (XIV) или к его стереоизомеру или фармакологически приемлемой соли или гидрату, где R1, R2 независимо представляют собой водород, алкокси(C1-C3) группу или независимо группу, выбранную из: циано, нитро, амино; T представляет собой CO, CH2, SO2; Ar представляет собой арил (6-членный), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной тремя атомами галогена, алкокси(C1-C3) группы, галогена, циано и амино; незамещенный биарил (10-членный); гетероарил (5-членный), содержащий 1 атом S и необязательно замещенный одним атомом галогена; гетероарил (9-10-членный), содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S, и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы и галогена; R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящей из структур (XV)-(XVIII), где A представляет собой NH, O, CH2, NR5; BR4 представляет собой NH, O; R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил; R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу; n выбирают из 0, 1, 2; m выбирают из 1, 2; l равно 1. Также изобретение относится к конкретным производным пирролохинолина, фармацевтической композиции на основе указанного соединения и его применению, промежуточному соединению формулы (XIX) и способу получения промежуточного соединения. Технический результат: получены новые производные пирролохинолина, полезные при лечении заболеваний, возникших в результате нарушения передачи сигнала через 5-HT6-рецепторы. 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и предоставляет пирролохинолиновые производные, составы и способы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рецепторы серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-HT) играют важную роль во многих физиологических и поведенческих функциях у людей и животных (Hannon et al., 2008). Указанные функции опосредованы через 15 подтипов 5-HT-рецепторов (Hoyer et al., 2002). Одним из последних дополнений к суперсемейству серотониновых рецепторов является 5-НТ6 подтип, который посредством стимулирования аденилатциклазы повышает внутриклеточный уровень цАМФ (Ruat et al., 1993; Schoeffter and Weaber, 1994).
Результаты ауторадиографических и иммуногистохимических исследований, а также экспериментов по гибридизации мРНК показали, что рецепторы 5-HT6 были обнаружены почти исключительно в центральной нервной системе (CNS), демонстрируя самую высокую плотность в обонятельном бугорке, коре головного мозга, полосатом теле, прилежащем ядре и гиппокампе (Kohen et al., 1996; Gérard et al., 1997; Ward et al., 1995).
Большая часть современного интереса к рецептору 5-HT6, проистекает из того факта, что несколько психотропных средств проявляют высокое сродство к рецептору 5-HT6 и демонстрируют антагонистические свойства по отношению к этим участкам (Monsma et al., 1993). Указанные соединения включают амитриптилин, клозапин, кветиапин, оланзапин, сертиндол. Однако они имеют многоцелевой профиль.
Результаты исследований in vivo, опубликованные к настоящему времени, указывают на то, что антагонисты 5-HT6 могут вызывать антидепрессантные и противотревожные ответы на моделях животных. Как было продемонстрировано исследователем Wesołowska et al., соединение SB-258585 проявляет эффект, подобный антидепрессанту в тесте принудительного плавания у крыс, и эффект, подобный анксиолитическому средству в питьевом конфликтом тесте у крыс (Wesołowska and Nikiforuk, 2007a). Другие антагонисты 5-HT6, т.е. SB-399885 и SB-271046, также проявляют активность, подобную антидепрессивному средству в тесте принудительного плавания у крыс (Hirano et al., 2009). Кроме того, SB-399885 проявляет эффект, подобный анксиолитическому средству в питьевом конфликтном тесте (Фогеля), и тесте приподнятого крестообразного лабиринта, осуществленном на крысах (Wesołowska and Nikiforuk, 2007b).
Исследование потенциальной роли рецепторов 5-HT6 при шизофрении, проведенное на стандартных моделях этого расстройства, выявило, что антагонисты 5-HT6, по всей вероятности, не проявляют антипсихотического действия (Pouzet et al., 2002). Однако такие соединения улучшают обучение и память на животных моделях, включая распознавание новых объектов (King et al., 2004), обучение водному лабиринту Морриса (Rogers and Hagan, 2001) и переключаемость внимания (Rodefer et al., 2008). Эти результаты указывают на то, что антагонист 5-HT6 может быть пригоден для лечения когнитивных расстройств при шизофрении и других когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера.
Фармакологические исследования лигандов 5-НТ6 позволили обнаружить взаимодействие модуляторов 5-НТ6 и других нейротрансмиттеров головного мозга, главным образом, ацетилхолина (Ach) и глутамата (Glu). Было показано, что антагонисты рецепторов 5-HT6 усиливают передачу сигнала посредством ацетилхолина (Bentley et al., 1999; Riemer et al., 2003). Другие исследования также показали, что SB-271046, антагонист рецепторов 5-HT6, повышает уровень глутамата в коре головного мозга и гиппокампе (Dawson et al., 2001), в то время как применение агониста WAY-466 рецепторов 5-HT6 приводит к уменьшению уровня глутамата в гиппокампе (Schechter et al., 2004). Принимая во внимание роль Ach и Glu в процессах обучения и памяти, эти результаты могут свидетельствовать о том, что рецепторы 5-HT6 могут влиять на когнитивные процессы, которые часто нарушаются при аффективных расстройствах и нейродегенеративных заболеваниях (Mitchell and Neumaier, 2005; Upton et al., 2008).
В последние годы было показано, что агенты рецепторов 5-HT6 уменьшают потребление пищи у крыс, таким образом, было предположено, что модуляторы рецепторов 5-HT6 могут иметь потенциальное использование при расстройствах приема пищи, подобных ожирению, анорексии и булимии (Heal et al., 2008). Поскольку современные фармакологические подходы к лечению ожирения не являются достаточно эффективными, эти наблюдения свидетельствуют о том, что рецепторы 5-HT6 могут представлять собой перспективную молекулярную мишень для новых средств от ожирения. Они представляются важными, так как ожирение - характеризующееся увеличением содержания жира в организме, приводящим к избытку массы тела выше принятых норм - является наиболее распространенным нарушением питания в западном мире. Важно отметить, что это приводит к повышению уровня смертности из-за увеличения случаев таких заболеваний, как сердечно-сосудистые, органов пищеварения, болезни органов дыхания, сахарный диабет 2-го типа.
В заключение, селективные агенты 5-HT6 были идентифицированы как потенциально пригодные в лечении или профилактике некоторых нарушений центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения, тревожное и депрессивное расстройство, маниакальная депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, болезнь Альцгеймера, связанное с возрастом снижение когнитивных способностей, умеренные когнитивные нарушения, нейродегенеративные расстройства, характеризующиеся нарушением роста нейронов, панические атаки, эпилепсия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), отказ от употребления наркотиков, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, и боль. Лиганды 5-HT6 также должны быть пригодны в лечении или профилактике ожирения и диабета 2-го типа.
Первые селективные лиганды рецепторов 5-H6 были определены посредством высокопроизводительного скрининга библиотек соединений, который привел к выбору антагониста I-SB-271046 (Формула (I)). Это был первый агент для рецепторов 5-HT6, который прошел клинические испытания в отношении когнитивного нарушения при шизофрении и болезни Альцгеймера.
В то же время, ряд производных триптамина, основанных на EMDT, был продемонстрирован в качестве агонистов 5-HT6R. Следующим шагом была разработка арилсульфонамидных производных индола и структур, подобных индолу. Было обнаружено, что соединение MS-245 проявляет высокое сродство к рецепторам 5-HT6 и высокую избирательность, превышающую другие моноаминергические рецепторы (Формулы (II)-(III)). Кроме того, введение сульфонамидного фрагмента меняет функциональный профиль из агонистического в антагонистический профиль.
С этого времени, несколько лигандов 5-HT6, включающих в структуру сульфонильный или сульфонамидный фрагмент, были разработаны. По химическому составу, они могут быть разделены на две основные группы. Первую группу составляют основанные на индоле структуры и на подобных индолу структурах. Среди них, PF-05212365 в настоящее время проходит клиническую разработку для лечения когнитивных нарушений при шизофрении и болезни Альцгеймера (Формула (IV)).
Вторая группа включает в себя арилпиперазиновые производные, содержащие одно или более конденсированные ароматические кольца. Препарат PRX-07034 принадлежит к моноарилпиперазиновым производным, модифицированным сульфонильным фрагментом (Формула (V)). В настоящее время, указанное соединение проходит клинические испытания относительно когнитивной деятельности и подавления потребления пищи. Другие арилпиперазиновые производные с плоскими ароматическими системами, например, SB-742457 и R-1485, представляют собой предмет клинических испытаний относительно когнитивного нарушения при шизофрении и болезни Альцгеймера (Формулы (VI)-(VII)).
Стоит отметить, что указанные выше структуры приспособлены к фармакофорным моделям антагонистов рецепторов 5-HT6, независимо разработанным Pullagurla (Pullagurla et al., 2004) и López-Rodriguez (López-Rodriguez et al. 2005). Ключевые элементы, предложенные в этих моделях, представляют собой две гидрофобные области, водородный акцептор, содержащий двойную связь (главным образом, сульфонильный или сульфонамидный фрагмент) и основный центр молекулы.
Хотя сульфонильная или сульфонамидная группа может быть заменена на ее биоизостер с амидной или алкильной группой или карбоксамидную группу (Cole et al., 2003; WO2005030724), арилсульфонильные или арилсульфонамидные производные продолжают составлять важный класс лигандов 5-HT6. В некоторых патентных публикациях, например, США 8003670, США 6423717, США 7960374 B2, США 2009/0069337 A1, WO 2011/044134 A1, EP 2069310 B1, авторы раскрывают несколько классов арилсульфонамидов, и претендуют на их возможное применение в лечении расстройств ЦНС, связанных с нарушением функций рецепторов 5-HT6.
Цель настоящего изобретения относится к предоставлению потенциальных и селективных антагонистов 5-HT6, основанных на пирролохинолиновой структуре в центре молекулы, в качестве соединений, применяемых в лечении некоторых расстройств ЦНС.
Хотя многие годы пирроло[3,2-c]хинолиновая система широко использовалась в качестве сердцевины биологически активных соединений, обладающих противоопухолевыми (Helissey et al., 1987), гипотензивными (Wright et al., 1971) и противовоспалительными свойствами (США 5216162), было показано, что пирролохинолиновые производные гетероциклы также ингибируют (H+/K+)-ATФазу желудка, фермента, ответственного за секрецию кислоты в просвет желудка (Brown et al., 1990).
Антисекреторная активность пирроло[3,2-c]хинолинов оказалась благоприятной в лечении язвы желудка и была раскрыта в международной патентной публикации WO 00/01696 (Формулы (VIII)-(IX)).
Кроме того, производные, содержащие пирроло[3,2-c]хинолин в центральной области молекулы, могут действовать как ингибиторы фермента кинуренингидроксилазы (KYN-OH), который участвует в метаболизме триптофана и приводит к накоплению мощной нейротоксической хинолиновой кислоты. Полагают, что селективное ингибирование KYN-OH может играть роль в защите нейронов (Heidempergher et al., 1999). Синтез пирроло[3,2-c]хинолиновых производных наряду с их использованием для предотвращения и лечения нейродегенеративных заболеваний, выявленных с помощью такого механизма действия, был предметом международной патентной заявки WO 98/05660 (Формулы (X)-(XI)).
Следует отметить, что пирроло[2,3-f]хинолины, как было показано, проявляют сродство к рецепторам 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C. Патентная публикация США 6365598 B1 раскрывает ряд по-разному замещенных пирролохинолинов в качестве агонистов и антагонистов рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C и их применение в лечении расстройств ЦНС, включающих ожирение, шизофрению, депрессию, тревогу, мигрень, сексуальные расстройства, боль и желудочно-кишечные дисфункции (Формула (XII)).
Кроме того, их структурные аналоги, пирролохиноксалиновые производные, были разработаны в качестве эффективных агонистов рецепторов 5-HT3 с потенциальными свойствами, подобными аналгезирующему средству.
Недавно, Benakki et al. описал синтез N-метилпирроло[3,2-c]хинолиновых производных общей формулы (XIII) (Benakki et al., 2008).
ОПИСАНИЕ
Неожиданно было обнаружено, что некоторые пирролохинолиновые производные представляют собой антагонистов рецепторов 5-HT6. Изобретение относится к соединению общей формулы (XIV):
или таутомеру, стереоизомеру, N-оксиду, меченному изотопом аналогу или фармакологически приемлемой соли, гидрату или сольвату любого из указанных выше соединений, где:
- R1, R2 независимо представляют собой водород, незамещенную алкил(C1-C3) группу, алкил(C1-C3) группу, замещенную одним или более атомами галогена, алкокси(C1-C3) группу, или независимо группу, выбранную из: циано, нитро, амино, гидроксила;
- T представляет собой CO, CH2, замещенную алкил(C1-C2) группу, SO, SO2;
- Ar представляет собой незамещенный арил (5-6-членный), биарил (8-10-членный), гетероарил (5-6-членный), гетероарил (8-10-членный), содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из N, O, S, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной одним или более атомами галогена, алкокси(C1-C3) группы, алкенил(C2-C4) группы, галогена, нитро, гидроксила, циано, амино, алкиламино, карбоксамида;
- R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящей из (XV)-(XVIII):
где:
- A представляет собой NH, O, CH2, NR5;
- B представляет собой NH, O, NR4;
- R4 представляет собой атом водорода или алкил(C1-C3) группу;
- R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил;
- R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу;
- n выбирают из 0, 1, 2;
- m выбирают из 0, 1, 2;
- l выбирают из 1 и 2.
В особенности, изобретение относится к соединению общей формулы (XIV) или таутомеру, стереоизомеру, N-оксиду или фармакологически приемлемой соли, гидрату или сольвату любого из указанных выше соединений, где:
- R1, R2 независимо представляют собой водород, метильные, этильные группы, необязательно замещенные одним или более атомами галогена, или независимо замещенные группой, выбранной из: циано, нитро, амино, гидроксила, метокси;
- T представляет собой CO, CH2, замещенную алкил(C1-C2) группу, SO2;
- Ar представляет собой незамещенный арил (5-6-членный), биарил (8-10-членный), гетероарил (5-6-членный), гетероарил (8-10-членный), содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из N, O, S, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной одним или более атомами галогена, метокси, этокси, галогена, нитро, гидрокси, циано, амино, алкиламино, карбоксамида;
- R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящих из структур XV-XVIII, где: A, n, m, l имеют значения, указанные выше;
- B представляет собой NH, O;
- R4 представляет собой атом водорода;
- R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил;
- R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу.
Изобретение относится к рацематам, смеси диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений формулы (XIV).
Соединения согласно изобретению формулы (XIV), а также их фармакологически приемлемые соли, проявляют антагонистическую активность по отношению к рецепторам 5-HT6, и как таковые применимы в лечении и предотвращении заболеваний, нарушений или состояний, связанных с рецепторами 5-HT6, или поддающихся лечению путем манипуляции этими рецепторами. Таким образом, один аспект изобретения предоставляет способ лечения, контроля или предотвращения таких заболеваний, нарушений или состояний у млекопитающего, который включает введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы XIV. Заболевания, нарушения или состояния, для которых соединения согласно настоящему изобретению представляются пригодными в лечении или предотвращении расстройств, включают, но не ограничиваются ими: шизофрению, тревогу, депрессию, маниакальную депрессию, эпилепсию, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера, связанное с возрастом когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение, расстройства сна, расстройства приема пищи, анорексию, булимию, панические атаки, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром дефицита внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, отказ от употребления кокаина, этанола, никотина или бензодиазепинов, боль, ожирение и диабет 2-го типа, функциональное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника.
Другие варианты осуществления изобретения включают:
- фармацевтические композиции для лечения расстройств, возникающих в результате нарушения передачи сигнала через рецепторы 5-HT6, композицию, содержащую соединение формулы (XIV), пролекарства, его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и фармацевтически приемлемый носитель;
- способы лечения нарушения или состояния, поддающегося лечению путем блокировки рецепторов 5-HT6, способ, включающий в себя введение млекопитающему при необходимости такого лечения соединения формулы (XIV) или его фармацевтически приемлемой соли;
- фармацевтические композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из расстройств, перечисленных в данном документе, композиции, содержащие соединение формулы (XIV) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель;
- способы противодействия рецепторам 5-HT6, которые включают введение субъекту при необходимости эффективного количества соединения.
Изобретение также относится к использованию соединения или его соли согласно формуле (XIV) для производства лекарственного средства.
Изобретение также относится к комбинированным терапиям, при которых соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция или состав, содержащий соединение согласно изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим средством или средствами, для лечения одного или более из состояний, перечисленных выше. Такое другое терапевтическое средство(средства) может быть введено до, одновременно с или после введения соединений согласно изобретению.
Терапевтическое средство или средства, используемое в комбинации с соединением согласно изобретению, относится к соединениям, применяемым для лечения нарушения или состояний, выбранных из нарушений, перечисленных в изобретении, с механизмом действия, который синергическим образом улучшает положительные результаты терапии.
Соединения согласно изобретению проявляют антагонистические свойства по отношению к рецепторам 5-HT6. Эта активность соединений согласно изобретению легко демонстрируется, например, с помощью одного или более анализов, описанных в данном документе, или известных в данной области техники.
Изобретение также предоставляет способы получения соединений согласно изобретению и промежуточных соединений, используемых в указанных способах.
Изобретение относится к промежуточным соединениям общей формулы XIX:
или таутомеру, стереоизомеру, N-оксиду, меченному изотопом аналогу или фармакологически приемлемой соли, гидрату или сольвату любого из приведенных выше соединений, где R1, R2, R3 являются такими же, как в формуле (XIV).
Изобретение относится к рацематам, смеси диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений формулы (XIX).
Соединения формулы XIV могут быть получены, например, при использовании реакций и методик, описанных ниже. В основном, соединения, описанные в объеме настоящей патентной заявки, могут быть синтезированы путем, описанным на схеме 1 и в Примерах.
На схеме 1 показано, что соединения формулы XIV (A-9) и XIX (A-8) могут быть получены:
а) реакцией аза-Бейлиса-Хиллмана, осуществляемой в полярном растворителе, выбранном из ацетонитрила, этанола, изопропанола, ДМФА или ДМСО, в присутствии третичного амина, такого как DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), хинуклидин или 3-гидроксихинуклидин, и кислоты Льюиса, выбранной из Sc(OTf)3, Yb(OTf)3, Ti(Oi-Pr)4 и Cu(OTf)2. Способ обычно осуществляют в течение 24-48 часов при комнатной температуре,
b) путем образования диенового производного A-2 при алкилировании A-1 аллилбромидом в присутствии сильного основания, выбранного из трет-BuOK, трет-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2, TEA, в полярном растворителе, предпочтительно спирте, ацетонитриле или ДМФА,
c) реакцией обмена с замыканием цикла производного A-2. Способ обычно осуществляют при использовании 3-10 мол.% рутениевого катализатора в дихлорметане или толуоле и с дополнительным воздействием микроволнового излучения,
d) обработкой полученного пирролина A-3 сильным основанием с образованием производного пиррола A-4. Реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как ДМФА или ДМСО, в присутствии основания, выбранного из трет-BuOK, трет-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2 или TEA,
e) восстановлением нитропроизводного A-4 до его аминопроизводного аналога A-5. Превращение до аминопроизводного представляет собой обычный способ, осуществляемый в атмосфере водорода при использовании 5-10 мол.% палладия на активированном угле,
f) циклизацией соединения A-5 до лактама A-6 в кислых условиях, полярном протонном растворителе, например, 2-метоксиэтаноле, изопропаноле, н-BuOH, сек-BuOH, трет-BuOH,
g) превращением лактамового производного A-6 до его хлорсодержащего аналога A-7 путем обработки соединения A-6 хлорирующим средством, таким как POCl3, SOCl2, PCl5, при повышенной температуре,
h) путем получения амино/эфирозамещенных пирролохинолинов общей структуры A-8. Способ может быть осуществлен при использовании различных растворителей, выбранных из неполярных растворителей, таких как толуол, бензол, ксилолы, тетрагидрофуран и диоксан, или полярных растворителей, выбранных из ацетона, ацетонитрила, ДМФА, ДМСО. Реакцию обычно проводят при 70-140°C в течение 2-24 ч и часто сопровождают воздействием микроволнового излучения,
i) обработкой пирролохинолина A-8 по-разному замещенными производными арилсульфонилгалогенида, арилацилгалогенида или арилалкилгалогенида в присутствии сильного основания, выбранного из трет-BuOK, трет-BuONa, NaOH, NaH, TEA, DIEA или фосфазеновых оснований, таких как BTPP, с получением конечных продуктов A-9, в случае Boc-защищенных аминов, у конечных продуктов были удалены защитные группы в кислых условиях.
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, представленных в описании, были осуществлены, если желательно, любой подходящей методикой разделения и очистки, такой как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография, при низком или высоком давлении или комбинацией указанных процедур.
Подходящие способы разделения и выделения можно найти в разделе получение и примеры. Тем не менее, другие эквивалентные способы разделения и выделения, конечно, можно также применять.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один асимметрический центр, и поэтому они могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей или индивидуальных энантиомеров.
Изомерные формы соединений представлены общей формулой (XIV). Формула (XIV) демонстрирует структуру класса соединений без предпочтительной стереохимии. Независимый синтез этих изомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты, как известно в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии, описанной в данном документе. Их абсолютную стереохимию можно определить рентгеноструктурной кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые подвергают дериватизации, в случае необходимости, реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Рацемическая смесь соединений может быть разделена непосредственно хроматографическими методами с применением хиральных стационарных фаз: методами, хорошо известными в данной области техники. В качестве альтернативы, любой энантиомер соединения может быть получен путем стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации методами, хорошо известными в данной области техники.
Некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов: как таковые предназначены быть частью изобретения. В дополнение, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. Такие растворители также подпадают под объем настоящего изобретения.
Соединения согласно изобретению могут также быть использованы в виде реагентов или стандартов в биохимическом исследовании неврологической функции, дисфункции и заболевании.
Примерами соединений согласно изобретению являются следующие соединения:
1 | N1,N1-диметил-N2-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)этан-1,2-диамин |
2 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
3 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-N-(азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
4 | 1-(фенилсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c] хинолин-4-амин |
5 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
6 | (S)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
7 | (R)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
8 | 1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
9 | (S)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
10 | (R)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
11 | 1-((4-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
12 | 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
13 | 1-((3-метоксифенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
14 | 1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
15 | (S)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
16 | (R)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
17 | 1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
18 | 1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
19 | (S)-1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
20 | (R)-1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
21 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
22 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
23 | 1-((5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
24 | 7-фтор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
25 | 8-хлор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин |
26 | N-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пирролидин-3-амин |
27 | 1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
28 | 1-(2-бромфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
29 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
30 | 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
31 | 1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
32 | 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
33 | 1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
34 | 1-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
35 | 1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
36 | 1-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
37 | 1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
38 | 1-((3-цианофенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
39 | 1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
40 | 1-((4-изопропилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
41 | 1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
42 | 1-(4-(аминофенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
43 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
44 | 1-(нафталин-2-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
45 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
46 | 1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
47 | 1-((5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
48 | 1-((5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
49 | 1-(3-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
50 | 1-(3-фторбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
51 | (3-хлорфенил)-(4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)метанон |
52 | (3-метилфенил)-(4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)метанон |
53 | 1-(фенилсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
54 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
55 | 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
56 | 1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
57 | 1-((4-аминофенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
58 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
59 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
60 | 1-(фенилсульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
61 | 1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
62 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
63 | 8-нитро-1-((4-изопропилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
64 | 8-нитро-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
65 | 8-амино-1-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
66 | 8-карбонитрил-1-(3-метилфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
67 | 8-карбонитрил-1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
68 | 8-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
69 | 8-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
70 | 8-хлор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
71 | 8-хлор-1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
72 | 7-фтор-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
73 | 7-фтор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
74 | 1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
75 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
76 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
77 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
78 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(морфолин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
79 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(морфолин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
80 | 1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
81 | 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин |
Химические названия соединений были даны при использовании программы ChemBioDraw Ultra 12.0. Во избежание сомнений, если химическое название и химическая структура проиллюстрированных выше соединений не соответствуют по ошибке, считается, что химическая структура однозначно определяет соединение.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Общие термины, используемые при описании соединений, раскрытых в данном документе, имеют свои обычные значения. Термин алкил, употребляемый в данном документе, означает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь. Если не указано иное, такие цепи могут содержать от 1 до 3 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил и тому подобное. Такое же содержание углерода применимо к термину в описании “алкан”, и к термину производных, таких как “алкокси”. Содержание углерода различных углеродсодержащих фрагментов указано посредством префикса, означающего минимальное и максимальное число атомов углерода во фрагменте, т.е., префикс Cx-Cy определяет число присутствующих атомов углерода от целого числа “x” до целого числа “y” включительно. “Алкил(C1-3)”, например, означает метил, этил, н-пропил или изопропил.
Термин “арил” охватывает моноциклические или конденсированные бициклические ароматические или гетероароматические группы, включающие, но не ограничивающиеся ими, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, фенил, 1H-индазол-7-ил, 1H-индазол-6-ил, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1H-индол-6-ил, 1H-индол-7-ил, индолизинил, изоиндолил, 1-бензофуран-2-ил, 1-бензофуран-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, индалил, инденил, 1-бензотиен-3-ил, 1-бензотиен-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил, бензимидазолил, 1,3-бензотиазол-4-ил, 1,3-бензотиазол-5-ил, бензо[1,2,5]тиаздиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, нафтил, птеридинил или азуленил. “Галоид” или “галоген” означает хлор, фтор, бром или йод; “гетеро”, как в “гетероалкил”, “гетероароматическое” и т.д., означает соединение, содержащее один или более атомы N, O или S. “Гетероалкил” включает алкильные группы с гетероатомами в любом положении, таким образом, включающие N-связанные, O-связанные или S-связанные алкильные группы.
Термин “замещенная” означает, что определенная группа или фрагмент несет один или более заместители. В случае, когда любая группа может нести множество заместителей, и ряд возможных заместителей предоставлен, заместители независимо выбраны и необязательно должны быть одинаковыми. Термин “незамещенная” означает, что определенная группа не несет заместители.
N-оксиды соединений, описанных выше, являются частью изобретения. Третичные амины могут или не могут приводить к образованию метаболитов N-оксидов. Степень, до которой происходит N-окисление, варьируется от следовых количеств до почти количественного превращения. N-оксиды могут быть более активными, чем их соответствующие третичные амины, или менее активными. Хотя N-оксиды могут легко восстанавливаться химическими средствами до их соответствующих третичных аминов, в организме человека это происходит в различной степени. Некоторые N-оксиды претерпевают почти количественное восстановительное превращение до соответствующих третичных аминов, в других случаях имеет место лишь следовая реакция, или она даже полностью отсутствует.
Любое соединение, которое метаболизируется in vivo с образованием биоактивного средства (т.е., соединения формулы (XIV), представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности заявки. Пролекарства являются терапевтическими средствами, неактивными сами по себе, но превращающимися в один или более активные метаболиты. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению, термин “введение” будет охватывать лечение различных описанных нарушений соединением, специфически выявленным, или соединением, которое не является специфически выявленным, но которое превращается в определенное соединение in vivo после введения больному. Пролекарства являются биологически обратимыми производными молекул лекарственных средств, используемыми для преодоления некоторых барьеров к пользе для молекулы исходного лекарственного средства. Эти барьеры включают, но не ограничиваются ими, растворимость, проницаемость, стабильность, пресистемный метаболизм и ограничения мишеней. Пролекарства, т.е., соединения, которые при введении людям любым известным способом, метаболизируются до соединений формулы (XIV), являющихся частью изобретения. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными амино- или гидроксигруппами. Такие соединения могут взаимодействовать с органическими кислотами с получением соединений формулы (XIV), где присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, например, но не ограничиваются ею, амидин, енамин, основание Манниха, гидроксил-метиленовое производное, производное O-(ацилоксиметиленкарбамата), карбамат, сложный эфир, амид или енаминон.
“Кристаллическая форма” относится к различным твердым формам одного и того же соединения, например, полиморфам, сольватам и аморфным формам. Соединение формулы (XIV) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде гидрата или сольвата, и такой гидрат или сольват также охвачены настоящим изобретением. Их примеры включают 1/10 гидратов гидрата, 1/4 гидрата, моногидрат, дигидрохлорид, дигидрат, 3/2 гидрата дигидрохлорида и тому подобное. “Аморфные” формы не являются кристаллическими материалами, не имеющими дальнего порядка, и, как правило, не дают отличительной картины порошковой дифракции рентгеновских лучей.
Термины “селективный” и “селективность” относятся к соединениям, которые проявляют реакционную способность по отношению к конкретному рецептору (например, рецептору 5-HT6), не проявляя существенную перекрестную реактивность по отношению к другому рецептору (например, подтипам рецепторов 5-HT). Таким образом, например, селективные соединения согласно настоящему изобретению могут проявлять реакционную способность по отношению к рецепторам 5-HT6, не проявляя существенной перекрестной реактивности по отношению к другим 5-HT-рецепторам. В одном варианте осуществления изобретения, соединение согласно настоящему изобретению имеет, по меньшей мере, приблизительно 10-кратную селективность по отношению к рецептору 5-HT6, по меньшей мере, приблизительно 50-кратную селективность по отношению к рецептору 5-HT6, по меньшей мере, приблизительно 100-кратную селективность по отношению к рецептору 5-HT6, по меньшей мере, приблизительно 250-кратную селективность по отношению к рецептору 5-HT6 или, по меньшей мере, приблизительно 500-кратную селективность по отношению к желаемой мишени.
На протяжении всего описания и в формуле, следующей за описанием, слово “содержать” и вариации слова, такие как “содержащий” и “включает в себя” не предназначены исключить другие добавки, компоненты, целые числа или стадии.
Хотя для соединений формулы (XIV) может быть возможным введение в виде сырого химического продукта, тем не менее предпочтительно представлять их в виде “фармацевтической композиции”. Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (XIV) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с одним или более другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть “приемлемым” в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не вреден для реципиента.
Термин “композиция”, употребляемый в данном документе, охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в заранее определенном количестве или пропорциях, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, из комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Относительно фармацевтических композиций, этот термин охватывает продукт, содержащий один или более активные ингредиенты и оптимальный носитель, включающий в себя инертные ингредиенты, а также любой продукт, который образуется в результате, прямо или косвенно, комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействия одного или более ингредиентов. Вообще, фармацевтические композиции получают путем равномерного и тщательного перемешивания активных ингредиентов с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем или с ними обоими, и затем, если необходимо, путем формирования продукта в виде желаемого состава. Фармацевтическая композиция содержит достаточное количество активного заданного соединения, чтобы производить желаемый эффект при прогрессировании состояния или заболевания. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Под “фармацевтически приемлемым” подразумевают носитель, разбавитель или эксипиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не наносить вред его реципиенту.
В контексте данной заявки, термин “комбинированный препарат” включает воедино истинные комбинации, подразумевающие соединение формулы (XIV) и одно или более другие лекарственные средства, физически объединенные в одном препарате, таком как таблетка или жидкость для инъекций, содержащая соединение формулы (XIV) и одно или более другие лекарственные средства в отдельных дозированных формах, вместе с инструкцией для пользования, необязательно с дополнительными средствами, которые способствуют соблюдению режима введения составляющих соединений, например, этикетка или графические материалы. Что касается истинных комбинаций, то фармакотерапия, в сущности, является совместной.
Сродство соединения согласно изобретению по отношению к рецепторам 5-HT6 определяли при использовании радиолигандного анализа. Исходя из сродства к связыванию, измеренного для данного соединения формулы (XIV), можно оценить теоретическую наименьшую эффективную дозу. При концентрации соединения, равной удвоенному измеренному значению Ki, почти 100% рецепторов 5-НТ6, вероятно, будут заняты соединением. Превращение такой концентрации в мг соединения на кг массы больного приводит к теоретической наименьшей эффективной дозе, предполагающей идеальную биодоступность. Фармакокинетические, фармакодинамические и другие соображения могут изменять фактически вводимую дозу до более высокой или более низкой величины. Типичная суточная доза активных ингредиентов изменяется в широком диапазоне и будет зависеть от различных факторов, таких как соответствующее показание, путь введения, возраст, вес и пол больного, и может быть определена лечащим врачом. Вообще, общая суточная доза, вводимая больному в виде однократных доз или индивидуальных доз, может составлять количества, например, от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день, а точнее от 0,01 до 1000 мг в день, от общего количества активных ингредиентов.
Термин “терапевтически эффективное количество”, употребляемый в данном документе, относится к количеству терапевтического средства для лечения состояния, поддающегося лечению, путем введения композиции согласно изобретению. Такое количество представляет собой количество, достаточное для проявления определяемого терапевтического ответа или улучшающего действия в тканевой системе животного или человека. Нецелесообразно указывать точное эффективное количество предварительно.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к таким солям, которые, с медицинской точки зрения, являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и которые соответствуют целесообразному отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Они могут быть получены in situ в конце выделения и очистки соединений согласно изобретению, или отдельно путем взаимодействия соединений с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, включающими неорганические или органические кислоты (Berge, 1977). Форма “свободное основание” может быть регенерирована путем взаимодействия соли с основанием и выделения родительского соединения обычным способом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны родительской форме соединения в контексте настоящего изобретения.
“Комплекс” относится к комплексу соединения согласно изобретению, например, формулы (XIV), образующего комплекс с ионом металла, где, по меньшей мере, один атом металла хелатно связан или блокирован. Комплексы получают способами, хорошо известными в данной области (Dwyer, 1964).
Термин “лечение”, употребляемый в данном документе, относится к любому лечению у млекопитающего, например, человека, состояния или заболевания и включает: (1) торможение заболевания или состояния, т.е., угнетение его развития, (2) ослабление заболевания или состояния, т.е., приводит к состоянию регрессии, или (3) прекращение симптомов заболевания.
Употребляемый в данном документе, термин “лекарственная терапия” предназначен включить профилактические, диагностические и терапевтические программы лечения, осуществляемые in vivo или ex vivo на людях и других млекопитающих.
Сокращения
AcOEt этилацетат; AcOH уксусная кислота; BINAP 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-- бинафтил BTPP основание фосфазена P1-трет- Bu-трис(тетраметилен); BuOH бутанол; CDCl3 дейтерированный хлороформ; CD3OD дейтерированный метанол; DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; DCM - дихлорметан; DIEA- диизопропилэтиламин; ДМФА диметилформамид; ДМСО диметилсульфоксид; HCl - хлористоводородная кислота; Hex - гексан; MeCN ацетонитрил; MeOH метанол; NaH - гидрид натрия; NaOH - гидроксид натрия; |
NaH гидрид натрия; NaOH гидроксид натрия; Na 2 SO 4 сульфат натрия; PCl 5 пятихлористый фосфор; Pd/C палладий на активированном угле; Pd 2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); POCl 3 хлорокись фосфора; SOCl 2 тионилхлорид; t-BuOK трет-бутилат калия; t-BuONa трет-бутилат натрия; TEA триэтиламин; MW молекулярная масса; HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография; 1 H ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс; ЖХ-МС высокоэффективная жидкостная хроматография, соединенная с масс-спектрометром. |
Общие аналитические методы
Синтез осуществляли при температуре окружающей среды, если не указано иное. Органические растворители (от Aldrich и Chempur) были химически чистыми и использовались без очистки. Реагенты доставлены от компаний Aldrich, Chembridge, Fluorochem.
Аналитическую хроматографию ВЭЖХ осуществляли на приборе Waters Alliance HPLC, снабженном колонкой ChromolithSpeedROD (4,6×50 мм). Стандартные условия включали систему элюента А (вода/0,1% ТФУ), систему B (ацетонитрил/0,1% ТФУ). Скорость потока составляла 5 мл/мин, и градиент использовали (0-100%) B в течение 3 мин. Определение осуществляли на детекторе PDA.
Спектры 1H ЯМР получали на спектрометре Varian BB 200, используя TMS (0,00 м.д.) в хлороформе-d 1 , и записывали при 300 МГц; J величины даны в герцах (Гц), и картины расщепления обозначены следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет).
ЖХ/МС осуществляли на системе, состоящей из Waters Acquity СВЭЖХ, соединенной с масс-спектрометром Waters TQD. Все анализы выполняли с использованием колонки СВЭЖХ Acquity BEH C18, 50×2,1 мм, при 40°C. Скорость потока составляла 0,3 мл/мин, и градиент использовали (5-95%) B в течение 10 мин. Элюент A: вода/0,1% HCO2H; элюент B: ацетонитрил/0,1% HCO2H. Чистота, определенная СВЭЖХ/МС, всех испытуемых соединений и ключевых промежуточных соединений, составила >97%.
Пример 1
Пример 1.1
Синтез замещенных 7-хлорпирролохинолинов общей структуры A-7
Метил 2-[(2-нитрофенил)-(4-толуолсульфониламино)метил]акрилат (A-1)
В сухой колбе, п-толуолсульфонамид (18 г, 105 ммоль, 1 экв.) и DABCO (1,78 г, 15,7 ммоль, 1 экв.) смешивали вместе с предварительно активированными молекулярными ситами (4 Å, 21 г). Смесь суспендировали в изопропаноле (300 мл), с последующим добавлением нитробензальдегида (15,8 г, 105 ммоль, 1 экв.) и метилакрилата (10,7 мл, 115 ммоль, 1,1 экв.). Затем, Ti(iOPr)4 добавляли в виде свежеприготовленного раствора в изопропаноле (0,6 мл, 2,1 ммоль, 0,02 экв.). Колбу наполняли азотом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем, смесь фильтровали через целит, который промывали DCM. Растворитель упаривали, и оставшийся сырой материал растворяли в AcOEt, промывали 1M KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Упаривание растворителя привело к желтому маслу, которое впоследствии растворяли в AcOEt и кристаллизовали путем добавления н-гексана. Появившийся белый осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
Белое твердое вещество, Т.пл. 109-111°C, выход 63%, C18H18N2O6S, молекулярная масса 390,41, моноизотопная масса 390,09, [M+H]+ 391,4.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,40 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 5,68 (с, 1H), 5,84-5,87 (д, 1H, J=8,72 Гц), 6,06-6,09 (д, 1H, J=8,46 Гц), 6,21 (с, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,36-7,42 (тд, 1H, J=7,44 Гц, J=1,28 Гц), 7,51-7,56 (тд, 1H, J=7,70 Гц, J=1,28 Гц), 7,67-7,70 (м, 3H), 7,80-7,84 (дд, 1H, J=8,08 Гц, J=1,54 Гц).
Метил 2-[(N-аллил-N-тозиламино)-(2-нитрофенил)метил]акрилат (A-2)
β-Аминоэфир A-1 (10 г, 25,6 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (100 мл) с последующим добавлением K2CO3 (10,5 г, 76,5 ммоль, 3 экв.). Далее, аллилбромид (4,42 мл, 51,2 ммоль, 2 экв.) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем, смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (5×) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученное желтое твердое вещество обрабатывали диэтиловым эфиром с получением белого осадка, который фильтровали и сушили в вакууме.
Белое твердое вещество, Т.пл. 83-85°C, выход 95%, C21H22N2O6S, молекулярная масса 430,47, моноизотопная масса 430,12, [M+H]+ 430,8. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,41 (с, 3H) 3,49-3,55 (м, 3H) 3,92-4,01 (м, 1H) 4,15-4,25 (м,1H) 4,92-5,03 (м, 2H) 5,43-5,59 (м, 2H) 6,44 (с, 1H) 6,79 (с, 1H) 7,23-7,27 (м, 2H) 7,42-7,49 (м,1H) 7,61-7,68 (м, 3H) 7,75-7,80 (д, 1H, J=7,69 Гц) 7,89-7,93 (дд, 1H, J=8,21, J=1,28 Гц).
Метил-2,5-дигидро-2-(2-нитрофенил)-1-тозил-1H-пиррол-3-карбоксилат (A-3)
β-Аминоэфир A-2 (2 г, 4,64 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (12 мл), катализатор Grubbs II (300 мг, 0,36 ммоль, 0,03 экв.) добавляли. Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 38°C в течение 30 мин в Biotage MW. Затем, ДМСО (0,71 мл, 10 ммоль, 2,1 экв.) добавляли к реакционной смеси, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После этого времени, силикагель добавляли, и смесь перемешивали в течение следующих 5 минут. Смесь разбавляли DCM и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром с получением белого осадка, который фильтровали и сушили в вакууме.
Светло-коричневое твердое вещество, выход 80%, Т.пл. 124-125°C, C19H18N2O6S, молекулярная масса 402,42, моноизотопная масса 402,09, [М+H]+ 403,31. 1H ЯМР 300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,36 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 4,29 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 6,61-6,64 (м, 1H), 6,68 (т, 1H, J=2,0 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,27 Гц), 7,31-7,36 (м, 1H), 7,48-7,50 (м, 2H), 7,74 (д, 2H, J=8,27 Гц), 7,83 (д, 1H, J=8,22 Гц).
Метил-2-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (A-4)
К раствору 2,5-дигидропиррола A-3 (2,5 г, 6,2 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (40 мл) добавляли трет-BuOK (2,09 г, 18,7 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов под контролем ВЭЖХ. Затем, смесь разбавляли этилацетатом, нейтрализовали 1 M KHSO4 (20 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой (3×) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой материал очищали на силикагеле с AcOEt/гексан (4/6) в качестве системы растворителей.
Светло-коричневое твердое вещество, выход 100%, C12H10N2O4, молекулярная масса 246,22, моноизотопная масса 246,06, [M+H]+ 247,3.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,62-3,63 (м, 3H) 6,69-6,73 (т, 1H, J=2,95 Гц) 6,82-6,85 (м, 1H) 7,44-7,48 (м, 1H) 7,51-7,58 (м, 1H) 7,60-7,66 (м, 1H) 8,03-8,04 (дд, 1H, J=8,21, J=1,28 Гц).
Метил-2-(2-аминофенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (A-5)
К раствору 2,5-дигидропиррола A-3 (2,5 г, 6,2 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (40 мл) добавляли трет-BuOK (2,09 г, 18,7 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов под контролем ВЭЖХ. Затем, смесь разбавляли этилацетатом, нейтрализовали 1 M KHSO4 (20 мл), и промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой (3×) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой материал очищали на силикагеле с AcOEt/гексан (4/6) в качестве системы растворителей.
Светло-коричневое твердое вещество, выход 100%, C12H10N2O4, молекулярная масса 246,22, моноизотопная масса 246,06, [M+H]+ 247,3. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,62-3,63 (м, 3H) 6,69-6,73 (т, 1H, J=2,95 Гц) 6,82-6,85 (м, 1H) 7,44-7,48 (м, 1H) 7,51-7,58 (м, 1H) 7,60-7,66 (м, 1H) 8,03-8,04 (дд, 1H, J=8,21, J=1,28 Гц).
Метил-2-(2-аминофенил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (A-5)
Нитропроизводное A-4 (2,5 г, 10,2 ммоль, 1 экв.) растворяли в 50 мл метанола, затем добавляли 10% Pd/C (180 мг, 7% масс.) и уксусную кислоту (0,26 мл, 4,6 ммоль, 0,45 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Затем, смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением соединения А-5 в виде светло-коричневого твердого вещества.
Светло-коричневое твердое вещество, Т.пл. 295-297°C, выход 98%, C12H12N2O2, молекулярная масса 216,24, моноизотопная масса 216,09, [M+H]+ 217,0. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,60-3,62 (м, 3H) 6,59-6,60 (д, 1H, J=3,08 Гц) 6,67-6,70 (м, 2H) 6,71-6,73 (м, 1H) 7,04-7,11 (м, 2H).
1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4(5H)-он (A-6)
Суспензию соединения A-5 (2,5 г, 11,6 ммоль, 1 экв.) в сек-бутаноле (50 мл) и AcOH (0,5 мл, 8,7 ммоль, 0,75 экв.) перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Затем, растворитель упаривали в вакууме с получением светло-коричневого твердого вещества.
Светло-коричневое твердое вещество, Т.пл. 292-294°C, выход 99%, C11H8N2O, молекулярная масса 184,19, моноизотопная масса 184,06, [M+H]+ 185,0. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 6,81-6,82 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,18-7,20 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,23-7,30 (м, 1H) 7,36-7,45 (м, 2H) 7,95-7,98 (д, 1H, J=7,69 Гц).
4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-7a)
Смесь лактама A-6 (1,2 г, 6,5 ммоль, 1 экв.) и 12 мл POCl3 нагревали при 105°C в течение 12 часов. Затем, смесь выливали на лед и нейтрализовали раствором аммиака. Водную фазу экстрагировали DCM с получением ключевого синтона A-7 в виде светло-коричневого твердого вещества. Осадок в водной фазе фильтровали и объединяли с экстрагированным продуктом.
Светло-коричневое твердое вещество, выход 85%, C11H7ClN2, молекулярная масса 202,64, моноизотопная масса 202,03, [M+H]+ 202,9. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.) 6,71-6,73 (м, 1H) 7,60-7,66 (м, 3H) 7,93-7,98 (м, 1H) 8,36-8,42 (м, 1H) 12,82 (с, 1H).
Следующие соединения были получены согласно описанному выше способу:
4-хлор-8-нитро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-7b)
Коричневое твердое вещество, выход 72%, C11H6ClN3O2, молекулярная масса 247,64, моноизотопная масса 247,01, [M+H]+ 248,0.
4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-8-карбонитрил (A-7c)
Светло-коричневое твердое вещество, выход 80%, C12H6ClN3, молекулярная масса 227,65, моноизотопная масса 227,03, [M+H]+ 228,0.
4-хлор-8-метокси-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-7d)
Коричневое твердое вещество, выход 78%, C12H9ClN2O, молекулярная масса 232,67, моноизотопная масса 232,04, [M+H]+ 233,0.
4-хлор-7-фтор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-7e)
Коричневое твердое вещество, выход 75%, Т.пл. 143-145°C, C11H6ClFN2, молекулярная масса 220,63, моноизотопная масса 220,02, [M+H]+ 221,0.
4,8-дихлор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-7f)
Светло-коричневое твердое вещество, выход 81%, C11H6Cl2N2, молекулярная масса 237,08, моноизотопная масса 235,99, [M+H]+ 237,0. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 6,68-6,71 (м, 1H) 7,59-7,68 (м, 3H) 7,90-8,00 (м, 1H), 12,75 (с, 1H).
Пример 1.2.
Общий способ получения алифатических аминопроизводных A-8
Способ получения аминопроизводного с алифатической цепью A-8a
Соединение А-7 (200 мг, 1 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 5 мл MeCN с последующим добавлением амина (539 мкл, 4,9 ммоль, 5 экв.). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 ч при 140°C. Затем, растворитель упаривали, и смесь очищали на силикагеле с DCM/MeOH/NH3водн. 9/1,5/0,1 (об./об./об.) как с системой растворителей.
N 1 ,N 1 -диметил-N 2 -(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)этан-1,2-диамин (A-8a)
Коричневое масло, выход 56%, C15H18N4, молекулярная масса 254,33, моноизотопная масса 254,15, [M+H]+ 255,0. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,27-2,29 (с, 6H) 2,56-2,61 (т, 2H, J=5,90) 3,75-3,78 (т, 2H, J=5,90 Гц) 6,61-6,62 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,12-7,16 (м, 2H) 7,26-7,38 (м, 1H) 7,73-7,76 (д, 1H, J=8,21 Гц) 7,86-7,88 (д, 1H, J=7,95 Гц).
Способ получения алициклических производных первичных аминов A-8(b-g)
Соединение A-7 (0,35 г, 1,7 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 12 мл MeCN с последующим добавлением амина (6,9 ммоль, 4 экв.). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 5 ч при 140°C. Далее, растворитель упаривали, и смесь очищали на силикагеле с DCM/MeOH 9/1,5 (об./об.) как с системой растворителей.
трет-бутил-3-((1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат (A-8b)
Белое пенистое вещество, выход 57%, C19H22N4O2, молекулярная масса 338,40, моноизотопная масса 338,17, [M+H]+ 339,26.
трет-бутил-3-[(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилат (A-8c)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 60%, C20H24N4O2, молекулярная масса 352,43, моноизотопная масса 352,19, [M+H]+ 353,5.
(S)-трет-бутил-3-[(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилат (A-8d)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 60%, C20H24N4O2, молекулярная масса 352,43, моноизотопная масса 352,19, [M+H]+ 353,2. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 5 ) δ (м.д.) 1,35-1,49 (м, 9H) 1,98 (ушир. с, 1H) 2,30 (ушир. с, 1H) 3,27-3,56 (м, 4H) 3,71-3,81 (м, 1H) 4,93 (ушир. с, 1H) 6,55 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,13 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,16-7,23 (м, 1H) 7,25-7,27 (м, 1H) 7,33-7,34 (т, 1H, J=7,31 Гц) 7,71-7,81 (д, 1H, J=8,46 Гц) 7,86 (дд, 1H, J=7,95, 1,28 Гц).
(S)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин (A-8d')
Соединение получено из A-8d с использованием раствора 4N HCl в диоксане и выделено в виде HCl-соли. Белое твердое вещество, выход 60%, C15H16N4, молекулярная масса 252,31, моноизотопная масса 252,14, [M+H]+ 253,1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,10-2,26 (м, 1H) 2,43-2,57 (м, 1H) 3,16 (м, 1H) 3,22-3,34 (м, 1H) 3,47-3,68 (м, 3H), 5,36 (ушир. с, 1H) 7,03 (т, 2H, J=7,95 Гц) 7,28-7,37 (м, 1H) 7,47 (т, 1H, J=7,82 Гц) 7,68 (дд, 2H, J=7,82, J=4,74 Гц) 7,74-7,80 (м, 1H) 7,83 (дд, 1H, J=3,85, J=1,28 Гц).
(R)-трет-бутил-3-[(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилат (A-8e)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 62%, C20H24N4O2, молекулярная масса 352,43, моноизотопная масса 352,19, [M+H]+ 353,2. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 5 ) δ (м.д.) 1,37-1,50 (м, 9H), 2,00 (ушир. с, 1H), 2,30 (ушир. с, 1H), 3,28-3,56 (м, 4H), 3,70-3,85 (м, 1H), 4,92 (ушир. с, 1H), 6,50-5,58 (д, 1H, J=3,08 Гц), 7,10-7,15 (д, 1H, J=3,08 Гц), 7,17-7,24 (м, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,34-7,43 (т, 1H, J=7,18 Гц), 7,72-7,82 (д, 1H, J=7,95 Гц), 7,83-7,90 (дд, 1H, J=7,95, J=1,03 Гц).
трет-бутил-3-[(7-фтор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилат (A-A-8f)
Коричневое масло, выход 61%, C
20
H
23
FN
4
O
2
, молекулярная масса 370,42, моноизотопная масса 370,18, [M+H]
+
371,2.
трет-бутил-3-((8-хлор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (A-8g)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 63%, C
20
H
23
ClN
4
O
2
, молекулярная масса 386,88, моноизотопная масса 386,15, [M+H]
+
387,2.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 5 ) δ (м.д.) 1,37-1,51 (м, 9H) 2,00 (ушир. с, 1H) 2,32 (ушир. с, 1H) 3,28-3,57 (м, 4H) 3,71-3,81 (м, 1H) 4,92 (ушир. с, 1H) 6,55 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,13 (д, 1H, J=3,08 Гц) 7,20-7,24 (м, 1H) 7,26-7,28 (м, 1H) 7,71-7,81 (д, 1H, J=8,40 Гц) 7,83 (м, 1H).
Способ получения производных вторичных аминов A-8(h-q)
Соединение A-7 (0,35 г, 1.7 ммоль, 1 экв.) суспендировали в смеси толуола и TEA (1,4 мл, 10,2 ммоль, 6 экв.). Затем, амин (2,4 ммоль, 2 экв.) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 114°C в течение 14 часов. Относительно гомопиперазиновых производных, реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 140°C в течение 6 часов. Реакционную смесь упаривали, оставшийся сырой продукт очищали на силикагеле с помощтю соответствующих элюентов: AcOEt/гексан 4/6 (об./об.) для Boc-N-метилпирролидин-3-аминовых и Boc-пиперазиновых производных, и DCM/MeOH 9/1,5 (об./об.) для метилпиперазина, бензилпиперазина и гомопиперазина.
трет-бутил-(1-(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (A-8h)
Коричневое масло, выход 67%, C21H26N4O2, молекулярная масса 366,46, моноизотопная масса 366,21, [M+H]+ 367,2.
трет-бутил-4-(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8i)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 63%, C20H24N4O2, молекулярная масса 352,43, моноизотопная масса 352,19, [M+H]+ 353,4. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,45-3,55 (м, 4H) 3,57-3,66 (м, 4H) 6,45-6,46 (д, 1H, J=3,07 Гц) 7,03-7,08 (д, 1H, J=3,34 Гц) 7,09-7,15 (м, 1H) 7,56-7,64 (д, 1H, J=7,95 Гц) 7,82-7,86 (дд, 1H, J=1,01 Гц, J=7,95 Гц).
4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8i')
Соединение получено из A-8i с использованием раствора 4N HCl в диоксане и выделено в виде HCl-соли. Белое твердое вещество, выход 100%, C15H16N4, молекулярная масса 252,31, моноизотопная масса 252,14, [M+H]+ 253,1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,55-2,59 (т, 4H, J=5,17 Гц) 3,82-3,87 (т, 4H, J=4,90 Гц) 6,64-6,68 (м, 1H) 7,17-7,29 (м, 2H) 7,34-7,41 (м, 1H) 7,79-7,84 (м, 2H).
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8j)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 62%, C16H18N4, молекулярная масса 266,34, моноизотопная масса 266,15, [M+H]+ 267,4.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,33 (с, 3H) 2,60-2,64 (т, 4H, J=5,12 Гц) 3,87-3,90 (т, 4H, J=4,87 Гц) 6,64-6,64 (д, 1H, J=3,07 Гц) 7,15-7,26 (м, 2H) 7,36-7,42 (м, 1H) 7,83-7,87 (м, 2H).
4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8k)
Коричневое масло, выход 55%, C22H22N4, молекулярная масса 342,44, моноизотопная масса 342,18, [M+H]+ 343,5. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,66-2,69 (т, 4H, J=4,87 Гц) 3,61 (с, 2H) 3,87-3,90 (т, 4H, J=4,87 Гц) 6,68-6,70 (м, 1H) 7,17-7,19 (м, 1H) 7,24-7,49 (м, 7H) 7,78-7,86 (м, 2H).
трет-бутил-4-(8-нитро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8l)
Желтое масло, выход 62%, C20H23N5O4, молекулярная масса 397,43, моноизотопная масса 397,18, [M+H]+ 398,2.
трет-бутил-4-(8-амино-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8m)
Соединение получено из A-9l реакцией восстановления, катализируемой палладием. Соединение A-9l (300 мг, 0,82 ммоль) растворяли в метаноле и затем добавляли 10% Pd/C (30 мг, 10% масс.) и уксусную кислоту (21 мкл, 0,37 ммоль, 0,45 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Затем, смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Оставшийся сырой материал очищали на силикагеле с AcOEt/гексан 5/5 как системой растворителей.
Коричневое масло, C20H25N5O2, выход 62%, молекулярная масса 367,44, моноизотопная масса 367,20, [M+H]+ 368,2.
трет-бутил-4-(8-циано-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8n)
Коричневое масло, выход 59%, C21H23N5O4, молекулярная масса 377,44, моноизотопная масса 377,19, [M+H]+ 378,2.
трет-бутил-4-(8-метокси-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8o)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 64%, C21H26N4O3, молекулярная масса 382,46, моноизотопная масса 382,20, [M+H]+ 383,2.
трет-бутил-4-(8-хлор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8p)
Коричневое масло, выход 65%, C
20
H
23
ClN
4
O
2
, молекулярная масса 386,88, моноизотопная масса 386,15, [M+H]
+
387,2.
8-хлор-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8p')
Соединение получено из A-8p при использовании раствора 4N HCl в диоксане и выделено в виде HCl-соли. Белое твердое вещество, C15H15ClN4, молекулярная масса 286,76, моноизотопная масса 286,10, [M+H]+ 287,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,56-2,59 (т, 4H, J=5,19 Гц) 3,83-3,89 (т, 4H, J=4,87 Гц) 6,65-6,67 (м, 1H) 7,19-7,30 (м, 1H) 7,32-7,39 (м, 1H) 7,80-7,84 (м, 2H).
трет-бутил-4-(7-фтор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (A-8q)
Коричневое масло, выход 60%, C20H23FN4O2, молекулярная масса 370,42, моноизотопная масса 370,18, [M+H]+ 371,2.
трет-бутил-4-(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (A-8r)
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 85%, C21H26N4O2, молекулярная масса 366,46, моноизотопная масса 366,21, [M+H]+ 367,2.
4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8r')
Соединение получено из A-8r при использовании раствора 4N HCl в диоксане и выделено в виде HCl-соли. Белое твердое вещество, выход 85%, C16H18N4, молекулярная масса 266,34, моноизотопная масса 266,15, [M+H]+ 267,2.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 1,64-1,67 (м, 2H), 2,55-2,57 (м, 2H), 2,78-2,82 (м, 2H), 3,18-3,22 (м, 2H), 3,68-3,42 (м, 2H), 6,42-6,45 (д, 1H, J=3,07 Гц), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,36-7,39 (м,1H), 7,68-7,75 (м, 1H), 7,83-7,89 (м, 1H), 8,00-8,12 (м, 1H).
4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8s)
Соединение A-7 (180 мг, 0,89 ммоль, 1 экв.) суспендировали в толуоле (3 мл), и к суспензии добавляли соответствующий амин (3,56 ммоль, 4 экв.). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 125°C в течение 1 ч. Растворитель упаривали, и оставшийся сырой материал очищали на силикагеле с AcOEt/гексан 4/6 как системой растворителей.
Желтое пенистое вещество, выход 60%, C16H17N3, молекулярная масса 251,33, моноизотопная масса 251,14. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 1,62-1,79 (м, 6H) 3,33 (с, 4H) 6,72 (ушир. с, 1H) 7,25-7,33 (м, 1H) 7,38-7,47 (м, 2H) 7,66-7,74 (д, 1H, J=8,22 Гц) 8,16-8,22 (дд, 1H, J=8,02, J=1,17 Гц) 12,35-12,44 (м, 1H).
4-(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)морфолин (A-8t)
Соединение A-7 (180 мг, 0,89 ммоль, 1 экв.) суспендировали в толуоле (3 мл), и к суспензии добавляли соответствующий амин (3,56 ммоль, 4 экв.). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 125°C в течение 1 ч. Растворитель упаривали, и оставшийся сырой материал очищали на силикагеле с AcOEt/гексан 4/6 как системой растворителей.
Светло-коричневое пенистое вещество, выход 62%, C15H15N3O, молекулярная масса 253,30, моноизотопная масса 253,12. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 3,65-3,74 (м, 4H) 3,78-3,87 (м, 4H) 6,74-6,78 (дд, 1H, J=3,13, J=1,76 Гц) 7,27-7,33 (м, 1H) 7,38-7,45 (м, 2H) 7,64-7,70 (м, 1H) 8,14-8,21 (м, 1H) 12,29 (ушир. с, 1H).
Пример 1.3.
Общий способ получения эфирных производных A-8(w,x)
Соединение A-7 (400 мг, 2 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА и добавляли Cs2CO3 (775 мг, 2,38 ммоль, 1,2 экв.). Бензилбромид (270 мкл, 2,18 ммоль, 1,1 экв.) добавляли по каплям. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, смесь разбавляли AcOEt, промывали водой (3×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся сырой материал очищали на хроматографической колонке с AcOEt/гексан 2/8 (об./об.) как системой растворителей. Полученное соединение A-8u (500 мг, 1,71 ммоль, 1 экв.) смешивали вместе с Pd2(dba)3 (31 мг, 0,03 ммоль, 0,02 экв.), BINAP (42 мг, 0,07 ммоль, 0,04 экв.) и трет-BuOK (268 мг, 2,4 ммоль, 1,4 экв.). Смесь суспендировали в толуоле (10 мл), и к суспензии добавляли 1-Boc-3-гидроксипирролидин (382 мг, 2,00 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 115°C в течение 1 ч. Образовавшуюся смесь концентрировали и очищали на силикагеле, используя AcOEt/гексан 3/7 (об./об.) как систему растворителей. Соединение A-8w (620 мг, 1,40 ммоль, 1 экв.) суспендировали в ДМСО, и трет-BuOK (1,25 г, 11,2 ммоль, 8 экв.) добавляли в виде твердого вещества. Колбу помещали на масляную баню, и в смесь пропускали воздух. Реакцию осуществляли при 70°C в течение 30 мин с получением эфирного производного с удаленной защитной группой A-9x. Далее, смесь разбавляли водой и экстрагировали AcOEt (3×40 мл). После сушки над MgSO4, экстракт концентрировали и очищали на силикагеле с AcOEt/гексан 4/6 (об./об.) как системой растворителей.
1-бензил-4-хлор-1H-пирроло[3,2-c]хинолин (A-8u)
Белое пенистое вещество, выход 80%, C18H13ClN2, молекулярная масса 292,76, моноизотопная масса 292,08, [M+H]+ 293,20.
трет-бутил-3-((1-бензил-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (A-8w)
Белое пенистое вещество, выход 91%, C27H29N3O3, молекулярная масса 443,54, моноизотопная масса 443,22, [M+H]+ 444,1.
трет-бутил-3-((1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (A-9x)
Белое пенистое вещество, выход 90%, C20H23N3O3, молекулярная масса 353,41, моноизотопная масса 353,17, [M+H]+ 354,2.
Пример 1.4.
Общий способ получения пирроло[3,2-c]хинолиновых производных общей структуры A-9
Соединение A-8 (0,28 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (5 мл). Смесь помещали на баню со льдом, и добавляли порциями сульфонилхлорид или арилацилхлорид или арилалкилгалоид (0,50 ммоль, 1,8 экв.). Реакцию проводили в присутствии сильного основания, выбранного из трет-бутилата калия, гидрида натрия, карбоната цезия или BTPP, и в течение 3 ч. Затем, смесь упаривали, и оставшийся желтый сырой материал очищали на силикагеле. Все Boc-защищенные арилсульфонамидные, ариламидные и арилалкильные производные 1H-пирроло[3,2-c]хинолинов общей структуры A-9 были охарактеризованы методами ЖХ-МС и 1H ЯМР (данные представлены для характерных соединений 5', 21', 27', 29', 43', 46', 48'). Соединения в дальнейшем были подвергнуты обработке с целью удаления защиты при использовании 4N раствора HCl в диоксане с получением конечных арилсульфонамидных производных амин/эфир-замещенных пирролохинолинов A-9.
1 | N1,N1-диметил-N2-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)этан-1,2-диамин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8a и бензолсульфонилхлорида. Выход 60%, C21H22N4O2S, мол. масса 394,49, моноизотопная масса 394,15, [M+H]+ 395,0 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ (м.д.) 2,50 (с, 6H), 2,80-2,86 (т, 2H, J=5,82 Гц), 3,82-3,85 (т, 2H, J=5,82 Гц), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,55-7,57 (м, 2H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,82-7,86 (м, 2H), 7,93-7,94 (м, 1H), 8,76-8,77 (м, 1H) |
2 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8b и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход, 62%, C20H17ClN4O2S, мол. масса 412,89, моноизотопная масса 412,08, [M+H]+ 413,1 |
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 2,5 (ушир. с , 1H), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,60-3,87 (м, 4H), 4,29 (ушир. с, 1H), 6,39-6,43 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,25-7,29 (с, 1H, J=7,5 Гц), 7,37-7,39 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,65-7,80 (м, 4H), 8,15-8,20 (м, 1H), 8,23 (с, 1H) |
3 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-N-(азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8b и 1-нафталинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 64%, C24H20N4O2S, мол. масса 428,51, моноизотопная масса 428,13, [M+H]+ 429,1 |
|
4 | 1-(фенилсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl- соли. Выход, 80%, C21H20N4O2S, мол. масса 392,47, моноизотопная масса 392,13, [M+H]+ 393,1 |
|
5 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 90%, C21H19ClN4O2S, мол. масса 426,92, моноизотопная масса 426,09, [M+H]+ 427,3 |
|
трет-бутил-3-((1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход 90%, C26H27ClN4O4S, мол. масса 527,03, моноизотопная масса 526,14, [M+H]+ 527,22. |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 1,50 (с, 9H), 2,05-2,08 (м, 2H), 2,17-2,18 (м, 1H), 3,19-3,38 (м, 1H), 3,49-3,70 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 1H), 4,88-4,91 (ушир. с, 1H), 6,71-6,73 (д, 1H, J=3,85 Гц), 7,21-7,27-7,35 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 1H), 7,69-7,80 (м, 2H), 7,86-7,87 (д, 1H, J=3,59 Гц), 8,70-8,74 (дд, 1H, J=8,60 Гц, J=1,02 Гц) | |
6 | (S)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8d и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 92%, Т.пл. 211-21°C, C21H19ClN4O2S, мол. масса 426,92, моноизотопная масса 426,09, [M+H]+ 427,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,24-2,40 (м, 1H) 2,52-2,69 (м, 1H) 3,27-3,44 (м, 2H) 3,56-3,79 (м, 3H) 5,46-5,68 (м, 1H) 7,32-7,64 (м, 5H) 7,69-7,73 (т, 1H, J=1,79 Гц) 7,85-8,01 (м, 2H) 8,44-8,53 (д, 1H, J=8,25 Гц) 8,72-8,79 (дд, 1H, J=8,53, J=1,10 Гц) |
7 | (R)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8e и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 91%, 221-223, C21H19ClN4O2S, мол. масса 426,92, моноизотопная масса 426,09, [M+H]+ 427,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,25-2,38 (м, 1H) 2,54-2,68 (м, 1H) 3,23-3,35 (м, 1H) 3,38-3,43 (м, 1H) 3,57-3,76 (м, 3H) 5,50-5,64 (м, 1H) 7,29-7.63 (м, 5H) 7,68-7,73 (т, 1H, J=1,80 Гц) 7,84-7,98 (м, 2H) 8,41-8,49 (д, 1H, J=8,46 Гц) 8,72-8,78 (дд, 1H, J=8,59, J=1,15 Гц) |
8 | 1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 3-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 89%, C21H19FN4O2S, мол. масса 410,46, моноизотопная масса 410,12 [M+H]+ 411,2 |
|
9 | (S)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8d и 3-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 85%, C21H19FN4O2S, мол. масса 410,46, моноизотопная масса 410,12 [M+H]+ 411,2 |
|
10 | (R)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8e и 3-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 90%, C21H19FN4O2S, мол. масса 410,46, моноизотопная масса 410,12 [M+H]+ 411,2 |
|
11 | 1-((4-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 4-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 88%, C21H19FN4O2S, мол. масса 410,46, моноизотопная масса 410,12, [M+H]+ 411,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,10-2,26 (м, 1H) 2,43-2,57 (м, 1H) 3,15-3,18 (м, 1H) 3,22-3,34 (м, 1H) 3,47-3,68 (м, 3H) 5,36 (ушир. с, 1H) 7,00-7,05 (т, 2H, J=7,95 Гц) 7,28-7,37 (м, 1H) 7,44-7,50 (т, 1H, J=7,82 Гц) 7,62-7,71 (дд, 2H, J=7,82, J=4,74 Гц) 7,74-7,80 (м, 1H) 7,82-7,84 (дд, 1H, J=3,85, J=1,28 Гц) 8,26-8,29 (д, 1H, J=8,46 Гц) 8,67-8,74 (д, 1H, J=8,72 Гц) |
12 | 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 79%, C21H18F2N4O2S, мол. масса 428,46, моноизотопная масса 428,11, [M+H]+ 429,0 |
|
13 | 1-((3-метоксифенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 3-метоксибензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 95%, C22H22N4O3S, мол. масса 422,50, моноизотопная масса 422,14, [M+H]+ 423,2 |
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 2,37-2,43 (м, 3H) 2,62-2,72 (м, 4H) 3,67-3,78 (м, 4H) 6,88-6,89 (д, 1H, J=3,85 Гц) 7,04-7,1 (м, 1H) 7,29-7,44 (м, 1H) 7,57-7,75 (м, 3H) 7,79-7,82 (дд, 1H, J=8,46, J=0,77 Гц) 7,87-7,93 (м, 1H) 7,97-8,04 (м, 1H) 8,44-8,50 (дд, 1H, J=8,46, J=0,77 Гц) 8,56-8,63 (м, 1H) |
14 | 1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 90%, C22H19F3N4O2S, мол. масса 460,47, моноизотопная масса 460,12, [M+H]+ 461,3 |
|
15 | (S)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8d и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 91%, C22H19F3N4O2S, мол. масса 460,47, моноизотопная масса 460,12, [M+H]+ 461,3 |
|
16 | (R)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8e и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 88%, C22H19F3N4O2S, мол. масса 460,47, моноизотопная масса 460,12, [M+H]+ 461,3 |
|
17 | 1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 4-трет-бутилбензолсульфонил хлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 78%, C25H28N4O2S, мол. масса 448,58, моноизотопная масса 448,19, [M+H]+ 449,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 1,17 (с, 9H) 2,23-2,39 (м, 1H) 2,53-2,70 (м, 1H) 3,28 (ушир. с, 2H) 3,62 (ушир. с, 3H) 5,49-5,64 (м, 1H) 7,26 (с, 1H) 7,32-7,46 (м, 2H) 7,49-7,70 (м, 3H) 7,80-7,92 (м, 2H) 8,36-8,49 (м, 1H) 8,83-8,86 (д, 1H, J=8,53 Гц) |
18 | 1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 4-аминобензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 66%, C21H21N5O2S, мол. масса 407,49, моноизотопная масса 407,14, [M+H]+ 408,2 |
|
19 | (S)-1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8d и 4-аминобензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 67%, C21H21N5O2S, мол. масса 407,49, моноизотопная масса 407,14, [M+H]+ 408,2 |
|
20 | (R)-1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8e и 4-аминобензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 66%, C21H21N5O2S, мол. масса 407,49, моноизотопная масса 407,14, [M+H]+ 408,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,25-2,37 (м, 1H) 2,48-2,62 (м, 4H) 3,70-3,82 (м, 2H) 6,88-6,89 (д, 1H, J=3,92 Гц) 7,09-7,15 (м, 1H) 7,29-7,47 (м, 1H) 7,63-7,78 (м, 3H) 7,80-7,86 (м, 1H), 7,90-7,97 (м, 1H) 8,01-8,06 (м, 1H) 8,52-8,58 (дд, 1H, J=9,30 Гц, J=0,80 Гц) 8,64-8,67 (м, 1H) |
21 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 1-нафталинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 88%, C25H22N4O2S, мол. масса 442,53, моноизотопная масса 442,15, [M+H]+ 443,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,17-2,31 (м, 1H), 2,41-2,56 (м, 5H), 3,25-3,40 (д, 1H, J=5,39 Гц), 5,42 (ушир. с, 1H), 7,21-7,34 (т, 1H, J=7,69 Гц) 7,47-7,72 (м, 4H) 7,99-8,08 (м, 2H) 8,10-8,15 (д, 1H, J=3,85 Гц) 8,16-8,21 (д, 1H, J=7,44 Гц) 8,22-8,26 (д, 1H, J=8,21 Гц,) 8,28-8,35 (д, 1H, J=8,46 Гц) 8,36-8,46 (д, 1H, J=5,90 Гц) 8,48-8,55 (д, 1H, J=7,69 Гц) |
21 | трет-бутил-3-((1/-(нафталин-1-илсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 1-нафталинсульфонилхлорида. Выход 88%, C30H30N4O4S, мол. масса 542,65, моноизотопная масса 542,20, [M+H]+ 543,27 |
|
22 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 8-хинолинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 86%, C24H21N5O2S, мол. масса 443,52, моноизотопная масса 443,14, [M+H]+ 444,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,17-2,33 (м, 1H) 2,48-2,63 (м, 1H) 3,28-3,30 (м, 3H) 3,56 (ушир. с, 2H) 5,39-5,55 (м, 1H) 7,27-7,52 (м, 2H) 7,57-7,76 (м, 2H) 8,00-8,16 (дд, 2H, J=10,26, J=8,46 Гц) 8,22-8,39 (м, 2H) 8,50-8,80 (м, 3H) |
23 | 1-((5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8c и 5-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 65%, C24H22N4O2S2 , мол. масса 462,59, моноизотопная масса 462,12, [M+H]+ 463,0 |
|
24 | 7-фтор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8f и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 82%, C21H19Cl2FN4O2S, мол. масса 481,37, моноизотопная масса 480,06, [M+H]+ 481,1 |
|
25 | 8-хлор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8g и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 80%, C21H18Cl2N4O2S, мол. масса 461,36, моноизотопная масса 460,05, [M+H]+ 461,1 |
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 2,22-2,28 (м, 1H), 2,40-2,46 (м, 1H), 3,25-3,38 (м, 1H), 3,51-3,59 (м, 4H), 5,25 (с, 1H), 7,36-7,46 (м, 1H), 7,59-7,65 (т, 2H, J=7,9 Гц), 7,81-7,4(м, 2H), 7,89-8,07 (м, 1H), 8,20-8,22 (м, 1H), 8,30-8,35 (м, 1H), 8,66-8,69 (м, 1H), 9,50 (с, 1H) |
26 | N-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пирролидин-3-амин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8h и бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl- соли. Выход 68%, C22H22N4O2S, мол. масса 406,50, моноизотопная масса 406,15, [M+H]+=407,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 1,52-1,80 (м, 1H), 2,74-3,02 (м, 5H), 3,32 (с, 3H), 6,34-6,37 (д, 1H, J=3,61 Гц), 7,28-7,30 (д, 1H, J=3,52 Гц), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,84-7,87 (м, 3H), 8,47-8,56 (м, 1H) |
27 | 1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 70%, C21H20N4O2S, мол. масса 392,47, моноизотопная масса 392,13, [M+H]+=393,5 |
1H ЯМР (300 МГц, метанол-d 4 ) δ (м.д.) 3,25-3,33 (д, 2H, J=1,28 Гц) 3,54 (ушир. с, 4H) 7,22-7,31 (м, 2H) 7,41-7,57 (м, 4H) 7,58-7,71 (д, 2H, J=7,44 Гц) 7,77-7,85 (д, 2H, J=7,69 Гц) 8,15 (ушир. с, 1H) 8,20-8,29 (м, 1H) 8,85-8,93 (д, 1H, J=8,46 Гц) |
трет-бутил-4-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и бензолсульфонилхлорида. Выход 70%, C26H28N4O4S, мол. масса 492,59, моноизотопная масса 492,18, [M+H]+=493,30 |
||
28 | 1-((2-бромфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 2-бромбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 60%, C21H19BrN4O2S, мол. масса 471,37, моноизотопная масса 470,04, [M+H]+ 471,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,04-3,21 (м, 1H) 3,44 (ушир. с, 4H) 4,26 (ушир. с, 3H) 7,03-7,26 (м, 2H) 7,29-7,62 (м, 4H) 7,92-8,26 (м, 3H) 8,29-8,43 (м, 1H) |
29 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-хлорбензолсульфонил хлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 95%, Т.пл. 161-163°C, C21H19ClN4O2S, мол. масса 426,92, моноизотопная масса 426,09, [M+H]+ 427,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,43 (ушир. с, 4H), 4,29 (ушир. с, 4H), 7,24 (с, 1H), 7,26-7,50 (м, 3H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,22-8,32 (д, 1H, J=8.47 Гц), 8,74-8,76 (д, 1H, J=8,31 Гц) |
трет-бутил-4-(1-((3-хлорфенил)сульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход 95%, C26H27ClN4O4S, мол. масса 527,03, моноизотопная масса 526,14, [M+H]+ 427,46 |
||
30 | 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 93%, Т.пл. 192-193°C, C21H19FN4O2S, мол. масса 410,46, моноизотопная масса 410,12, [M+H]+ 411,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,45 (ушир. с, 4H) 4,28 (ушир. с, 4H) 7,13-7,23 (д, 2H, J=6,92 Гц) 7,34-7,61 (м, 5H) 8,01 (ушир. с, 1H) 8,24-8,34 (д, 1H, J=7,44 Гц) 8,69-8,78 (д, 1H, J=8,46 Гц) |
31 | 1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 4-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 95%, C21H19FN4O2S, мол. масса 410,46, моноизотопная масса 410,12, [M+H]+ 411,3 |
|
32 | 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 81%, C21H18F2N4O2S, мол. масса 428,46, моноизотопная масса 428,11, [M+H]+ 429,2 |
|
33 | 1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3,4-дифторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 83%, C21H18F2N4O2S, мол. масса 428,46, моноизотопная масса 428,11, [M+H]+ 429,4 |
|
34 | 1-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 80%, C21H18Cl2N4O2S, мол. масса 461,36, моноизотопная масса 460,05, [M+H]+ 461,2 |
|
35 | 1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 92%, C22H19F3N4O2С, мол. масса 460,47, моноизотопная масса 460,12, [M+H]+ 461,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,40 (ушир. с, 4H) 4,25 (ушир. с, 4H) 7,22-7,26 (м, 1H) 7,33-7,44 (т, 1H, J=7,79 Гц), 7,52-7,62 (т, 1H, J=7,83 Гц), 7,61-7,70 (д, 2H, J=8,22 Гц), 7,80-7,89 (д, 2H, J=8,18 Гц), 8,03-8,08 (д, 1H, J=3,32 Гц), 8,27-8,34 (д, 1H, J=8,43 Гц), 8,72-8,77 (д, 1H, J=8,68 Гц) |
36 | 1-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 89%, C22H19F3N4O2С, мол. масса 460,47, моноизотопная масса 460,12, [M+H]+ 461,3 |
|
37 | 1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-метоксибензолсульфонил хлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 91%, C22H22N4O3С, мол. масса 422,50, моноизотопная масса 422,14, [M+H]+ 423,3 |
|
38 | 1-((3-цианофенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-цианобензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 89%, C22H19N5O2С, мол. масса 417,48, моноизотопная масса 417,13. [M+H]+ 418,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,42 (ушир. с, 4H) 4,24 (ушир. с, 4H) 7,21 (ушир. с, 1H) 7,36-7,41 (м, 1H) 7,51-7,58 (м, 2H) 7,73-7,83 (д, 1H, J=6,67 Гц) 7,88 (ушир. с, 1H) 8,02 (с, 2H) 8,18-8,27 (д, 1H, J=8,21 Гц) 8,63-8,72 (д, 1H, J=8,46 Гц) |
39 | 1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-метилбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 80%, C22H23ClN4O2С, мол. масса 406,50, моноизотопная масса 406,15, [M+H]+ 407,1 |
|
40 | 1-((4-изопропилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 4-изопропилбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 79%, C24H26N4O2С, мол. масса 434,55, моноизотопная масса 434,18, [M+H]+ 435,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 1,99 (с, 6H) 2,85 (м, 1H) 3,50 (ушир. с, 4H) 4,34 (ушир. с, 4H) 7,15-7,28 (м, 3H) 7,37-7,46 (т, 1H, J=7,57 Гц) 7,53-7,69 (м, 3H) 8,02 (ушир. с, 1H) 8,31-8,40 (д, 1H, J=8,21 Гц) 8,81-8,88 (д, 1H, J=8,46 Гц) |
41 | 1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 70%, C25H28N4O2С, мол. масса 448,58, моноизотопная масса 448,19, [M+H]+ 449,3 |
|
42 | 1-(4-(аминофенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 4-аминобензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 68%, C21H21N5O2С, мол. масса 407,49, моноизотопная масса 407,14, [M+H]+ 408,2 |
|
43 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 1-нафталинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 86%, Т.пл. 158-160°C, C25H22N4O2С, мол. масса 442,53, моноизотопная масса 442,15, [M+H]+ 443,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,36-3,55 (м, 4H), 4,20-4,40 (м, 4H), 7,16-7,29 (м, 2H), 7,35-7,45 (д, 1H, J=6,16 Гц), 7,46-7,62 (м, 3H), 7,80-7,89 (д, 1H, J=7,69 Гц), 7,95-8,10 (м, 3H), 8,17-8,30 (т, 2H, J=8,08 Гц), 8,54-8,64 (д, 1H, J=8,72 Гц) |
трет-бутил-4-(1-(нафталин-1-илсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 1-нафталинсульфонилхлорида. Выход 86%, C30H30N4O4С, мол. масса 542,65, моноизотопная масса 542,20, [M+H]+ 543,34 |
||
44 | 1-(нафталин-2-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 2-нафталинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 88%, C25H23ClN4O2С, мол. масса 442,53, моноизотопная масса 442,15, [M+H]+ 443,1 |
|
45 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 8-хинолинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 85%, C24H21N5O2С, мол. масса 443,53, моноизотопная масса 443,14, [M+H]+ 444,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,45 (ушир. с, 4H), 4,30 (ушир. с, 4H), 7,07 (ушир. с, 1H), 7,31-7,41 (м, 2H), 7,47-7,52 (т, 1H, J=7,44 Гц), 7,63-7,68 (т, 1H, J=7,95 Гц), 8,07-8,13 (т, 2H, J=7,18 Гц), 8,25-8,28 (д, 1H, J=8,46 Гц), 8,42 (ушир. с, 1H), 8,68-8,70 (м, 2H), 8,78-8,81 (д, 1H, J=8,46 Гц) |
46 | 1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 65%, C19H17ClN4O2S2, мол. масса 432,95, моноизотопная масса 432,05, [M+H]+ 433,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,34 (ушир. с, 4H), 3,97 (ушир. с, 4H), 7,51-7,56 (т, 1H, J=7,69 Гц), 7,64-7,69 (т, 1H, J=7,43 Гц), 7,90-8,14 (м, 3H), 8,84-8,86 (д, 1H, J=7,69 Гц), 9,62 (с, 2H) |
трет-бутил-4-(1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида. Выход 65%, C24H25ClN4O4S2, мол. масса 533,06, моноизотопная масса 532,10, [M+H]+ 533,2. |
||
47 | 1-((5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 5-метилбензо[b]-тиофен-2-сульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 68%, C24H22N4O2S2, мол. масса 462,59, моноизотопная масса 462,12, [M+H]+ 463,9 |
|
48 | 1-((5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 63%, C24H21ClN4O2S2, мол. масса 497.03, моноизотопная масса 496,08, [M+H]+ 497,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,58 (с, 3H), 3,51 (ушир. с, 4H), 4,32 (ушир. с, 4H), 7,24-7,26 (м, 3H), 7,39-7,58 (м, 2H), 7,61-7,71 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,81-8,83 (м, 1H) |
трет-бутил-4-(1-((5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 5-хлор-3-метилбензо[b]-тиофен-2-сульфонилхлорида. Выход 63% C29H29ClN4O4S2, мол. масса 597,15, моноизотопная масса 596,13, [M+H]+ 597,19, 599,42, 600,38 |
||
49 | 1-(3-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 1-хлор-3-(хлорметил) бензола, и выделено в виде HCl-соли. Выход 90%, C21H20Cl2N4O2С, мол. масса 376,88, моноизотопная масса 376,15, [M+H]+ 377,2 |
|
50 | 1-(3-фторбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 1-(хлорметил)-3-фторбензола, и выделено в виде HCl-соли. Выход 91%, C22H21FN4, мол. масса 360,43, моноизотопная масса 360,18, [M+H]+ 361,2 |
|
51 | (3-хлорфенил)-(4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)метанон | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-хлорбензоилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 87%, C22H20Cl2N4O, мол. масса 427,33, моноизотопная масса 426,10, [M+H] 427,1 |
|
52 | (3-метилфенил)-(4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)метанон | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8i и 3-фторбензоилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 86%, C23H22N4O, мол. масса 370,45, моноизотопная масса 370,18, [M+H]+ 371,2 |
|
53 | 1-(фенилсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и бензолсульфонилхлорида. Выход 85%, C22H22N4O2С, мол. масса 406,50, моноизотопная масса 406,15, [M+H]+ 407,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,38 (с, 3H) 2,54-2,72 (м, 4H) 3,56-3,77 (м, 4H) 6,83 (с, 1H) 7,21-7,28 (м, 1H) 7,32-7,40 (м, 2H) 7,40-7,52 (м, 2H) 7,60-7,74 (м, 2H) 7,77-7,85 (м, 1H) 7,87-7,95 (м, 1H) 8,76-8,79 (дд, 1H, J=8,59, J=0,90 Гц) |
54 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход 91%, C22H21ClN4O2С, мол. масса 440,95, моноизотопная масса 440,11, [M+H]+ 441,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,39 (с, 3H) 2,60-2,68 (м, 4H) 3,65-3,72 (м, 4H) 6,86-6,87 (д, 1H, J=3,59 Гц) 7,27-7,34 (м, 2H) 7,42-7,58 (м, 3H) 7,71-7,72 (т, 1H, J=1,92 Гц) 7,81-7,89 (м, 2H) 8,74-8,77 (дд, 1H, J=8,59, J=0,90 Гц) |
55 | 1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход 88%, C22H21FN4O2С, мол. масса 424,49, моноизотопная масса 424,14, [M+H]+ 425,3 |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,39 (с, 3H) 2,55-2,72 (м, 4H) 3,60-3,76 (м, 4H) 6,86-6,87 (д, 1H, J=3,85 Гц) 7,19-7,22 (м, 1H) 7,26-7,42 (м, 3H) 7,43-7,55 (м, 2H) 7,77-7,92 (м, 2H) 8,74-8,77 (дд, 1H, J=8,59, J=0,90 Гц) |
56 | 1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход 81%, C22H21FN4O2С, мол. масса 424,49, моноизотопная масса 424,14, [M+H]+ 425,1 |
|
57 | 1-((4-аминофенил)сульфонил)-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и 4-аминобензолсульфонилхлорида. Выход 65%, C22H23N5O2S, мол. масса 421,52 моноизотопная масса 421,16, [M+H]+ 422,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,38 (с, 3H) 2,55-2,74 (м, 4H) 3,55-3,76 (м, 4H) 6,50 (с, 1H) 6,60-6,74 (м, 1H) 6,86 (с, 1H) 7,21-7,29 (м, 1H) 7,36-7,42 (м, 2H) 7,44-7,55 (м, 2H) 7,68-7,76 (м, 1H) 7,88-7,95 (м, 1H) 8,77-8,81 (дд, 1H, J=8,6, J=0,9 Гц) |
58 | 1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и 1-нафталинсульфонилхлорида. Выход 89%, C26H24N4O2S, мол. масса 456,56, моноизотопная масса 456,16, [M+H]+ 457,2. |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,43 (с, 3H), 2,65-2,73 (т, 4H, J=4,88 Гц), 3,74-3,77 (т, 4H, J=4,87 Гц), 6,87-6,89 (д, 1H, J=3,85 Гц), 7,05-7,27 (м, 1H), 7,30-7,42 (м, 2H), 7,60-7,74 (м, 3H), 7,79-7,82 (дд, 1H, J=1,03 Гц, J=8,34 Гц), 7,86-7,92 (м, 1H), 7,98-8,03 (м, 2H), 8,46-8,50 (дд, 1H, J=8,46 Гц, J=0,77 Гц), 8,57-8,60 (д, 1H, J=8,72 Гц) |
59 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолон | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8j и 8-хинолинсульфонилхлорида. Выход 72%, C22H22N4O2S, мол. масса 457,55, моноизотопная масса 457,16, [M+H]+ 458,4 |
|
60 | 1-(фенилсульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8k и бензолсульфонилхлорида. Выход 93%, C28H26N4O2S, мол. масса 482,60, моноизотопная масса 482,18, [M+H]+ 483,4 |
|
61 | 1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8k и 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида. Выход 81%, C26H23ClN4O2S2, мол. масса 523,07, моноизотопная масса 522,10, [M+H]+ 523,4 |
|
62 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8k и 8-хинолинсульфонилхлорида. Выход 88%, C31H27N5O2S, мол. масса 533,64, моноизотопная масса 533,19, [M+H]+ 534,5 |
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.) 2,70-2,79 (м, 4H) 3,63-3,80 (м, 6H) 6,77-6,78 (д, 1H, J=3,85 Гц) 7,12-7,18 (м, 1H) 7,28-7,47 (м, 6H) 7,55-7,62 (м, 1H) 7,75-7,79 (дд, 1H, J=8,46, J=1,03 Гц) 8,01-8,04 (дд, 1H, J=8,33, J=1,41 Гц) 8,11-8,16 (м, 1H) 8,11-8,16 (м, 1H) 8,25-8,26 (д, 1H, J=3,85 Гц) 8,47-8,50 (дд, 1H, J=7,44, J=1,28 Гц) 8,66-8,69 (дд, 1H, J=8,59, J=0,90 Гц) 8,87-8,88 (дд, 1H, J=4,10, J=1,80 Гц) |
63 | 8-нитро-1-((4-изопропилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8l и 4-изопропилбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 70%, C24H25N5O4S, мол. масса 479,55, моноизотопная масса 479,16, [M+H]+ 480,2 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 1,25 (с, 6H), 2,90-2,92 (м, 1H), 3,44 (ушир. с, 4H), 4,31 (ушир. с, 4H), 7,25 (с, 1H), 7,28-7,53 (м, 2H), 7,58-7,65 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 8,23-8,35 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,74-8,76 (д, 1H, J=8,3 Гц), 9,06 (с, 1H) |
64 | 8-нитро-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8l и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 84%, C22H18F3N5O4S, мол. масса 505,47, моноизотопная масса 505,10, [M+H]+ 506,1 |
|
65 | 8-амино-1-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8m и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 63%, C21H19Cl2N5O2S, мол. масса 476,38, моноизотопная масса 475,06, [M+H]+ 476,1 |
|
66 | 8-карбонитрил-1-(3-метилфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8n и 3-метилбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 72%, C23H21N5O2S, мол. масса 431,14, моноизотопная масса 431,51, [M+H]+ 432,2 |
|
67 | 8-карбонитрил-1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8n и 1-нафталинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 88%, C26H22ClN5O2S, мол. масса 504,00, моноизотопная масса 503,12, [M+H]+ 504,1 |
|
68 | 8-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8o и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 86%, C23H21F3N4O3S, мол. масса 490,50, моноизотопная масса 490,13, [M+H]+ 491,1 |
|
69 | 8-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8o и 3-фторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 91%, C22H21FN4O3S, мол. масса 440,49, моноизотопная масса 440,13, [M+H]+ 441,1 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 3,46 (ушир. с, 4H) 3,85 (с, 3H) 4,33 (ушир. с, 4H) 7,28 (с, 1H) 7,29-7,55 (м, 3H) 7,56-7,69 (м, 2H) 7,77 (с, 1H) 8,26-8,33 (д, 1H, J=8,47 Гц) 8,77-8,79 (д, 1H, J=8,3 Гц) |
70 | 8-хлор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8p и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 93%, C21H18Cl2N4O2S, мол. масса 461,36, моноизотопная масса 460,05, [M+H]+ 461,1 |
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD/CDCl3) δ (м.д.) 2,27-2,41 (м, 1H) 2,55-2,67 (м, 1H) 3,24-3,35 (м, 1H) 3,40-3,45 (м, 1H) 3,58-3,77 (м, 3H) 5,50-5,65 (м, 1H) 7,30-7,65 (м, 5H) 7,70-7,72 (т, 1H, J=1,80 Гц) 7,85-8,00 (м, 1H) 8,41-8,49 (д, 1H, J=8,46 Гц) 8,72-8,78 (дд, 1H, J=8,59, J=1,15 Гц) |
71 | 8-хлор-1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8p и 1-нафталинсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 88%, C25H21ClN4O2S, мол. масса 476,98, моноизотопная масса: 476,11, [M+H]+ 477,1 |
|
72 | 7-фтор-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8q и 3-метилбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 77%, C22H21FN4O2S, мол. масса 424,49, моноизотопная масса: 424,14, [M+H]+ 425,1 |
|
73 | 7-фтор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8q и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 82%, C21H18ClFN4O2S, мол. масса 444,91, моноизотопная масса: 444,08, [M+H]+ 453,2 |
|
74 | 1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8r и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 89%, C22H20F2N4O2S, мол. масса 442,48, моноизотопная масса: 442,13, [M+H]+ 443,1 |
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 1,62-1,66 (м, 2H), 2,52-2,59 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,73-2,79 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,64-3,72 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,12-3,22 (т, 2H, J=7,2 Гц), 6,30-6,36 (с, 1H), 7,24-7,30 (с, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,75-7,79 (м, 1H), 7,82-7,89 (м, 1H), 8,07-8,12 (м, 1H), 8,22-8,28 (м, 1H) |
75 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8r и 3-хлорбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 91%, C22H21ClN4O2S, мол. масса 440,95, моноизотопная масса: 440,11, [M+H]+ 441,1 |
|
76 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8s и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход 94%, C22H20ClN3O2S, мол. масса 425,93, моноизотопная масса: 425,10, [M+H]+ 426,0 |
|
77 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8s и 8-хинолинсульфонилхлорида. Выход 95%, C25H22N4O2S, мол. масса 442,53, моноизотопная масса: 442,15, [M+H]+ 443,1 |
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 1,75 (ушир. с, 3H) 3,84-4,05 (м, 6H) 7,19-7,40 (м, 2H) 7,52-7,69 (м, 1H) 7,80-7,88 (т, 1H, J=7,92 Гц) 7,93-8,03 (т, 1H, J=7,53 Гц) 8,10-8,23 (дд, 1H, J=7,92, J=5,58 Гц) 8,36-8,64 (м, 4H) 8,79-8,89 (м, 1H) 9,27-9,42 (м, 2H) |
78 | 1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(морфолин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8t и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход 96%, C21H18ClN3O3S, мол. масса: 427,90, моноизотопная масса 427,08, [M+H]+ 428,0 |
1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 3,48-3,57 (м, 4H) 3,73-3,81 (м, 4H) 7,17-7,20 (д, 1H, J=3,72 Гц) 7,28-7,34 (м, 1H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,53-7,58 (м, 1H) 7,67-7,76 (м, 3H) 7,94-7,97 (т, 1H, J=1,86 Гц) 8,05-8,08 (д, 1H, J=3,91 Гц) 8,60-8,64 (дд, 1H, J=8,51, J=0,88 Гц) |
79 | 1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(морфолин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из амина A-8t и 8-хинолинсульфонилхлорида. Выход 89%, C24H20N4O3S, мол. масса 444,51, моноизотопная масса: 444,13, [M+H]+ 445,2 |
|
80 | 1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из спирта A-8x и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход 79%, C22H21N3O3S, мол. масса 407,49, моноизотопная масса: 407,13, [M+H]+ 408,1 |
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) δ (м.д.) 1,75-2,20 (м, 3H) 2,37 (с, 3H) 2,66-2,80 (м, 3H) 2,99-3,20 (м, 2H) 3,60-3,77 (м, 1H) 6,30-6,35 (д, 1H, J=6,1 Гц) 7,25-7,30 (д, 1H, J=6,1 Гц) 7,45-7,50 (м, 1H) 7,65-7,80 (м, 3H) 7,88-7,92 (м, 1H) 8,17-8,25 (м, 2H) |
81 | 1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин | Указанное в заголовке соединение получено, исходя из спирта A-8x и 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, и выделено в виде HCl-соли. Выход 82%, C21H17F2N3O3S, мол. масса 429,44, моноизотопная масса: 429,10, [M+H]+ 430,1 |
Пример 2a - Оценка in vitro
Радиолигандный анализ применяли для определения сродства и профиля селективности синтезированных соединений по отношению к клонированным рецепторам серотонина: 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, и рецепторам допамина D2L. Этот анализ осуществляли на основе вытеснения соответствующих радиолигандов из комплексов с клонированными рецепторами человека, которые все стабильно экспрессированы в клетках HEK293: [3H]-8-OH-DPAT для 5-HT1AR, [3H]-кетансерин для 5-HT2AR и [3H]-LSD для 5-HT6R, [3H]-5-CT для 5-HT7R и [3H]-раклоприд для D2R.
Культура клеток и получение клеточных мембран
Клетки HEK293 со стабильной экспрессией рецепторов серотонина человека 5-HT1AR, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7bR или рецепторов допамина D2LR (все получали с использованием липофектамина 2000) поддерживали при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO2 и выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 10% диализованной фетальной телячьей сыворотки и 500 мг/мл сульфата G418. Для получения мембран, клетки пассировали в чашках диаметром 10 см, выращивали до 90% конфлюенции, промывали дважды предварительно нагретым до 37°С забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и осаждали центрифугированием (200 g) в PBS, содержащем 0,1 мМ EDTA и 1 мМ дитиотреитола. До момента использования препаратов мембран, осадки хранили при -80°С.
Радиолигандный анализ связывания
Клеточную массу размораживали и гомогенизировали в 20 объемах буфера для анализа, используя гомогенизатор тканей Ultra Turrax, и центрифугировали дважды при 35 000 g в течение 20 мин при 4°C, с инкубацией в течение 15 мин при 37°С в промежуток между центрифугированиями. Состав буферов для анализа был следующий: для 5-HT1AR: 50 мМ трис-HCl, 0,1 мМ EDTA, 4 мМ MgCl2, 10 мМ паргилина и 0,1% аскорбата; для 5-HT2AR: 50 мМ трис-HCl, 0,1 мМ EDTA, 4 мМ MgCl2 и 0,1% аскорбата; для 5-HT6R: 50 мМ трис-HCl, 0,5 мМ EDTA и 4 мМ MgCl2, для 5-HT7bR: 50 мМ трис-HCl, 4 мМ MgCl2, 10 мМ паргилина и 0,1% аскорбата; для допамина D2LR: 50 мМ трис-HCl, 1 мМ EDTA, 4 мМ MgCl2, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1,5 мМ CaCl2 и 0,1% аскорбата.
Все анализируемые образцы инкубировали в полном объеме 200 мкл в 96-луночном титрационном микропланшете в течение 1 ч при 37°С, за исключением образцов для 5-HT1AR и 5-HT2AR, которые инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч и 1,5 ч, соответственно. Процесс уравновешивания заканчивался при быстром фильтровании через планшеты Unifilter с 96-луночным сборщиком клеток, и радиоактивность, остающуюся на фильтрах, количественно оценивали на аппарате для считывания планшетов Microbeta.
Для оценки силы вытеснения, анализируемые образцы содержали в качестве радиолигандов: 1,5 нМ [3H]-8-OH-DPAT (135,2 Ки/ммоль) для 5-HT1AR; 2 нМ [3H]-кетансерина (53,4 Ки/ммоль) для 5-HT2AR; 2 нМ [3H]-LSD (83,6 Ки/ммоль) для 5-HT6R; 0,6 нМ [3H]-5-CT (39,2 Ки/ммоль) для 5-HT7R или 2,5 нМ [3H]-раклоприда (76,0 Ки/ммоль).
Неспецифическое связывание определяли с 10 мкМ 5-HT в экспериментах по связыванию 5-HT1AR и 5-HT7R, в то время как 10 мкМ хлорпромазина, 10 мкМ метиотепина или 1 мкМ (+)бутакламола использовали в анализах связывания 5-HT2AR, 5-HT6R и D2L, соответственно. Каждое соединение испытывали в трех повторах при 7-8 концентрациях (10-11-10-4 М). Константы ингибирования (K i) рассчитывали, исходя из уравнения Cheng-Prusoff (Cheng et al., 1973).
Результаты выражали как средние значения, по меньшей мере, трех отдельных экспериментов.
Процедуры получения мембран и общего анализа приспосабливали к 96-микролуночному формату, основываясь на описанных протоколах (Bojarski et al., 1993; Paluchowska et al., 2007; Zajdel et al., 2012a; Zajdel et al., 2012b).
Таблица 1 Данные связывания членов библиотеки для рецепторов 5-HT 1A , 5-HT 6 , 5-HT 7 и D 2 |
||||
№ | K i [нМ]a | |||
5-HT1A | 5-HT6 | 5-HT7 | D2 | |
1 | 1880 | 10 | 3967 | 2257 |
2 | NTb | 98c | NT | NT |
4 | 9148 | 4 | 7890 | NT |
5 | 3026 | 8 | 2133 | 1437 |
6 | 2351 | 3 | 4989 | 1012 |
7 | 2675 | 7 | 3943 | 754 |
8 | 3006 | 5 | 9594 | 900 |
9 | NT | 99c | NT | NT |
10 | NT | 100c | NT | NT |
11 | 5832 | 18 | 6877 | 664 |
12 | 7058 | 9 | 5222 | NT |
13 | 5187 | 6 | 4850 | 513 |
14 | NT | 7 | 3816 | 1282 |
15 | NT | 98c | NT | NT |
16 | NT | 99c | NT | NT |
17 | 6308 | 101 | 1289 | NT |
18 | NT | 100c | NT | NT |
19 | NT | 100c | NT | NT |
20 | NT | 99c | NT | NT |
21 | 5330 | 19 | 1421 | 2260 |
22 | 15230 | 4 | 1847 | 6400 |
23 | 19140 | 94 | 1314 | 1548 |
24 | NT | 95c | NT | NT |
25 | NT | 96c | NT | NT |
26 | NT | 90c | NT | NT |
27 | 298 | 11 | NT | 1129 |
28 | 1223 | 3 | 7901 | 7154 |
29 | 773 | 3 | 1794 | 1345 |
30 | 437 | 3 | 2797 | NT |
31 | 214 | 18 | 6404 | 5943 |
32 | 238 | 4 | 7693 | 5086 |
33 | 311 | 18 | 5007 | 1775 |
34 | NT | 12 | 1979 | 1548 |
35 | NT | 3 | 6389 | 2634 |
36 | 194 | 34 | 2265 | 13320 |
37 | 372 | 7 | 5252 | 7041 |
38 | 218 | 14 | 2388 | 4689 |
39 | 760 | 3 | 4139 | 2156 |
a K i величины рассчитывали на основании трех независимых экспериментов по связыванию с SEM±22% b NT - не тестировали c вытеснение в % при 10-6 М |
Таблица 2 Данные связывания членов библиотеки для рецепторов 5-HT 1A , 5-HT 6 , 5-HT 7 и D 2 |
|||||
№ | K i [нМ]a | ||||
5-HT1A | 5-HT6 | 5-HT7 | D2 | ||
40 | 148 | 14 | 3258 | 2545 | |
41 | NTb | 41 | 8445 | 1677 | |
42 | NT | 97c | NT | NT | |
43 | 711 | 14 | 1985 | 4012 | |
44 | NT | 99c | NT | NT | |
45 | 922 | 5 | 7807 | 6336 | |
46 | 590 | 8 | NT | 817 | |
47 | NT | 28 | 2958 | 1565 | |
48 | 1473 | 16 | 8820 | 190 | |
49 | 3258 | 17 | 3268 | 2071 | |
51 | NT | NT | NT | ||
53 | 127 | 2 | 3795 | 342 | |
54 | 519 | 2 | 3488 | 1257 | |
55 | 640 | 2 | 8249 | 894 | |
56 | 152 | 10 | NT | 393 | |
58 | 211 | 36 | NT | 826 | |
59 | 208 | <1 | 7687 | 1915 | |
60 | 32980 | 220 | 2361 | 415 | |
61 | 12840 | 93 | 16150 | 239 | |
62 | 3522 | 66 | 5869 | 1466 | |
63 | NT | 86c | NT | NT | |
65 | NT | 90c | NT | NT | |
67 | NT | 100c | NT | NT | |
71 | NT | 98c | NT | NT | |
74 | 4183 | 20 | 6461 | 4892 | |
75 | NT | 100c | NT | NT | |
76 | NT | 361 | 22270 | 14460 | |
77 | 85360 | 188 | 27020 | 5832 | |
78 | 456500 | 157 | 20100 | 37250 | |
79 | NT | 95 | 3425 | 1228 | |
81 | NT | 96c | NT | NT | |
a K i величины рассчитывали на основании трех независимых экспериментов по связыванию с SEM±22% b NT -не тестировали c вытеснение в % при 10-6 М |
Пример 2b - Оценка in vitro
Радиолигандный анализ осуществляли с целью определения сродства выбранных соединений по отношению к α1-рецепторам (Greengrass et al., 1979) коры головного мозга крысы, H1-рецепторам (Smit et al., 1996) и 5-HT2C-рецепторам (Stam et al.), экспрессированным в клетках НЕK-293, и M1-рецепторам (Dorje et al., 1991) и D3-рецепторам (Mackenzie et al., 1994), экспрессированным в клетках CHO, 1994). Этот метод сопровождается вытеснением соответствующих радиолигандов: [3H]празозина для α1R, [3H]пириламина для H1R, [3H]пирензепина для M1R, [3H]мезулергина для 5-HT2CR и [3H]метилспиперона для D3R.
Неспецифическое связывание определяли с 0,5 мкМ празозина в экспериментах связывания с α1R и 1 мкМ пириламина в анализах связывания с H1R. Растворы, содержащие 1 мкМ атропина, 10 мкМ RS 102221 и 10 мкМ (+)бутакламола, использовали в экспериментах с M1R, 5-HT2CR и D3R, соответственно. Каждое соединение испытывали в двух повторах при концентрации 10-6 М. Результаты выражали как среднее значение из двух отдельных экспериментов (таблица 3).
Таблица 3 Данные связывания членов библиотеки для рецепторов α1, H1, M1, 5-HT2C и D3. |
|||||
Соединение | % Ингибирование контрольного связывания при 10 - 6 М | ||||
α1 | H1 | M1 | 5-T2C | D3 | |
6 | 17 | NTa | 9 | 21 | 69 |
7 | 10 | 17 | -1 | 2 | 82 |
29 | 20 | NT | -11 | 13 | 66 |
30 | 16 | 41 | 15 | 11 | 57 |
aNT - не тестировали |
Пример 3 - Функциональная активность (агонизм/антагонизм), изученная на 5-HT6-рецепторах in vitro
Образец для анализа CHO-человеческий рецептор-5HT6-экворин приобретали в компании Euroscreen, Brussels (Euroscreen, технический паспорт, человеческий рекомбинантный рецептор 5-HT6-A1 серотонина, клон ДНК и рекомбинантная клеточная линия CHO AequoScreenTM, номер каталога: ES-316-A, февраль 2003). Клетки человеческий рецептор-5HT6-экворин экспрессировали митохондриально-направленный апоэкворин. Клетки должны быть нагружены коэлентеразином, чтобы реконструировать активный экворин. После связывания агонистов с рецептором 5-HT6, концентрация внутриклеточного кальция повышается, и связывание кальция с апоэкворин/коэлентразином приводит к реакции окисления коэлентразина, в результате которой образуются продукт апоэкворина, коэлентерамид, CO2 и пучок света (λмакс. 469 нм). Полученный люминесцентный ответ зависит от концентрации агониста. Уровень люминесценции измеряли, используя прибор MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражали в виде pEC50. Антагонистические эффекты соединений определяли как степень ингибирования индуцированной 10-6 M α-метилсеротонином люминесценции, и pA2 рассчитывали согласно уравнению Cheng-Preushoff. Соединения испытывали в двух независимых экспериментах с двумя повторами проб.
Таблица 4 Агонистический и антагонистический эффект выбранных членов библиотеки |
||
Соединение | % ингибирование контрольного ответа на агонист | % ингибирование контрольного ответа на антагонист |
5 | -2,0 | 93,7 |
6 | 13,6 | 92,5 |
7 | 0,8 | 85,9 |
8 | 9,6 | 80,8 |
11 | 4,8 | 51,8 |
13 | 6,5 | 68,8 |
14 | 10,8 | 88,8 |
21 | 10,6 | 60,0 |
22 | 16,4 | 70,2 |
29 | 5,1 | 99,8 |
30 | 1,2 | 91,6 |
32 | 4,3 | 84,3 |
34 | -2,1 | 71,4 |
35 | 1,2 | 90,1 |
38 | 7,0 | 61,3 |
39 | 8,9 | 89,0 |
40 | -5,2 | 65,3 |
43 | 2,4 | 94,7 |
45 | 7,8 | 75,8 |
48 | 2,7 | 37,7 |
54 | 2,8 | 89,6 |
55 | 7,8 | 82,8 |
57 | 1,5 | 97,3 |
59 | 16,9 | 61,0 |
76 | 22,2 | 11,6 |
78 | 21,3 | 23,8 |
Таблица 5 Внутренняя активность для рецепторов 5-HT6 выбранного члена библиотеки. |
||
Соединение | IC50 [нМ] | K B [нМ] |
29 | 32 | 5 |
метиотепин | 18 | 2,8 |
Пример 4 - Состав, применяемый в экспериментах на животных
in vivo
Для внутрибрюшинного (i.p.) введения: к желаемому количеству твердого соединения в лабораторном стеклянном стакане добавляли требуемое количество стерилизованной воды для инъекции, и раствор перемешивали стеклянной палочкой до полного растворения соединения.
Пример 5 - Тест принудительного плавания (FST) на крысах линии Wistar
Животные. В тесте использовали крыс самцов линии Wistar с массой тела 220-250 г. Животных помещали в клетки из поликарбонатного материала Makrolon типа 3 (размеры 26,5×15×42 см) по группам из четырех. Всех животных содержали в экологически контролируемых помещениях (температура окружающей среды 22±2°C; относительная влажность 50-60%; цикл 12:12 свет:темнота, включение света в 8:00). Животных оставляли приспосабливаться к условиям окружающей среды в течение одной недели до начала экспериментов. Стандартное лабораторное питание (Ssniff M-Z) и отфильтрованная вода были в свободном доступе. Эксперименты осуществляли в световой фазе между 09,00 и 14,00 часами. За 1 ч до начала эксперимента, крыс перемещали в экспериментальную комнату для акклиматизации.
Аппаратура и процедура. Эксперимент осуществляли согласно методу Porsolt et al. (1978). В первый день эксперимента, животных осторожно по-отдельности помещали в цилиндры из оргстекла (высота 40 см, диаметр 18 см), наполненные водой на 15 см, температуру которой поддерживали при 25°C в течение 15 мин. После удаления из воды, крыс помещали сушиться в коробку из оргстекла в течение 30 мин под лампой 60 Вт. На следующий день крыс вновь помещали в цилиндр, и общую продолжительность состояния неподвижности записывали на протяжении 5-минутного периода испытания. Свежую воду использовали для каждого животного.
План эксперимента. Соединения вводили IP, за 60 минут до испытания.
Лекарственные средства. Испытуемые соединения растворяли в дистиллированной воде. Все соединения вводили в объеме 2 мл/кг.
Пример 6 - Питьевой конфликтный тест (тест Фогеля) на крысах линии Wistar
Животные. В тесте использовали крыс самцов линии Wistar с массой тела 220-250 г. Животных помещали в клетки из поликарбонатного материала Makrolon типа 3 (размеры 26,5×15×42 см) по группам из четырех. Всех животных содержали в экологически контролируемых помещениях (температура окружающей среды 22±2°C; относительная влажность 50-60%; цикл 12:12 свет:темнота, включение света в 8:00). Животных оставляли приспосабливаться к условиям окружающей среды в течение одной недели до начала экспериментов. Стандартное лабораторное питание (Ssniff M-Z) и отфильтрованная вода были в свободном доступе. Эксперименты осуществляли в световой фазе между 09,00 и 14,00 часами. За 1 ч до начала эксперимента, крыс перемещали в экспериментальную комнату для акклиматизации.
Аппаратура и процедура. Модификацию метода Фогеля et al. (1971) применяли, используя систему мониторного наблюдения состояния тревожности “тест Фогеля”, производимую TSE Systems. Она состояла из клеток из поликарбонатного материала (размеры 26,5×15×42 см), снабженных решетчатым настилом из нержавеющих прутьев и бутылками для питья, содержащими водопроводную воду. Экспериментальные камеры были соединены с программным обеспечением ПК посредством управляющего системного блока и генератора электрического тока. В первый день эксперимента, крысы приспосабливались к экспериментальным камерам в течение 10 мин. После периода адаптации, животных лишали воды в течение 24 ч и затем помещали в экспериментальные камеры в течение другого 10-минутного периода адаптации, в течение которого они имели свободный доступ к бутылкам для питья. После этого, они были допущены к свободному режиму питья в течение 30 мин в их клетках. После дополнительного 24-часового периода лишения воды, крыс помещали вновь в экспериментальные камеры. Запись данных начиналась сразу после первого облизывания, и через каждые 20 облизываний крыс подвергали электрическому шоку (0,5 мА, продолжительность 1 с). Импульсы испускались через горлышко бутылок для питья. Если крыса пила в то время, когда импульс испускался, она подвергалась шоку. Число облизываний и количество шоков, получаемых в течение 5-минутного экспериментального периода, записывали автоматически.
План эксперимента. Соединения вводили IP, за 60 минут до испытания.
Лекарственные средства. Экспериментальные соединения растворяли в дистиллированной воде. Все соединения вводили в объеме 2 мл/кг.
Пример 7 - Тест на распознавание новых объектов (NOR) на крысах линии Sprague-Dawley
Животные. Самцов крыс линии Sprague-Dawley (Charles River, Germany) массой тела ~250 г после доставки помещали в стандартные лабораторные клетки, в стандартных для колоний условиях A/C контролирования кондиционирования воздуха: комнатной температуре 21±2°C, влажности (40-50%), 12-часовом цикле свет/темнота включение света при: 06:00) с неограниченным доступом к пище и воде. Крыс оставляли приспосабливаться в течение, по меньшей мере, 7 дней до начала экспериментальной процедуры. В течение этой недели, животных обрабатывали, по меньшей мере, 3 раза. Поведенческое тестирование осуществляли в течение световой фазы цикла свет/темнота. По меньшей мере, за 1 ч до начала эксперимента, крыс переносили в экспериментальную комнату для акклиматизации.
Аппаратура и процедура. Крысы были протестированы в устройстве с тусклым освещением (25 лк) “открытое поле”, сделанном из пластика тускло-серого цвета (66×56×30 см). После каждого измерения, настил очищали и высушивали.
Процедура, продолжавшаяся в течение 2 дней, состояла из привыкания к арене испытаний (без каких-либо объектов) в течение 5 мин. Период испытания, включающий в себя два испытания, разделенные интервалом между испытаниями (ITI) 1 ч, осуществляли на следующий день.
Во время первого испытания (ознакомление, T1) были представлены два одинаковых объекта (A1 и A2) в противоположных углах открытого поля, примерно 10 см от стен. Во время второго испытания (распознавание, T2) один из А-объектов заменяли на новый объект, так что животным представляли А-знакомый и В-новый объекты. Оба испытания продолжались в течение 3 мин, и животных возвращали в их клетки после T1.
Используемыми объектами были стеклянные стаканы, наполненные гравием, и пластиковые бутылки, наполненные песком. Высота объектов была сопоставимой (~12 см), и объекты были достаточно тяжелыми, чтобы не быть переставленными животными.
Последовательность представлений и расположение объектов были рандомизированно разделены по отношению к каждой крысе. По определению, животные исследовали объекты при просмотре, при облизывании, обнюхивании или касании объекта во время обнюхивания, но не тогда, когда прислонялись к объекту, стояли или сидели на объекте.
Любую крысу, изучающую два объекта в течение менее чем 5 с в пределах 3 мин T1 или T2, исключали из исследования. Время исследования объектов и пройденное расстояние измеряли, используя видеосистему слежения Any-maze®. На основании времени исследования (E) двух объектов в течение T2, индекс различения (DI) рассчитывали согласно формуле:
DI=(E
B
-E
A
)/(E
A
+A
B
).
План эксперимента.
Фенциклидин (PCP), применяемый для ослабления научения, вводили в дозе 5 мг/кг (IP) за 45 мин до фазы ознакомления (T1). Соединения вводили IP, за 1 час и 15 мин до T1.
Лекарственные средства. Гидрохлорид фенциклидина (Sigma-Aldrich) и испытуемые соединения растворяли в дистиллированной воде. Все соединения вводили в объеме 1 мл/кг.
Таблица 6 Результаты оценки поведения для выбранных соединений. |
||||||
Фармакологическая модель | Соединение 6 | Соединение 7 | Соединение 10 | Соединение 29 | Соединение 30 | Соединение 42 |
Минимальная эффективная доза (мг/кг) | ||||||
Тест принудительного плавания на крысах (потенциальные антидепрессивные свойства) |
10 | 3 | NT | >10 | 10 | 0,1 |
Питьевой конфликтный тест (тест Фогеля) на крысах (потенциальные анксиолитические свойства) | 3 | 10 | 10 | 10 | 10 | 3 |
Испытуемые и активные дозы (мг/кг) | ||||||
Тест на распознавание нового объекта на крысах (потенциальные прокогнитивные свойства) | 1 и 3 | 1 и 3 | NT | 1 и 3 | 1 и 3 | NT |
Результаты поведенческих тестов, т.е. тест принудительного плавания и питьевой конфликтный тесты на крысах, описанные в примерах 8 и 9, подтвердили потенциальную активность соединений согласно изобретению в терапии депрессии и/или тревожности. В тесте принудительного плавания, референтный антидепрессант имипрамин проявлял эффективность после введения дозы 15 мг/кг, повышая время лазания. Препарат SB-271046 (селективный антагонист рецепторов 5-HT6) проявлял свою активность, подобную действию антидепрессанта, в дозе 10 мг/кг. В питьевом конфликтном тесте (тест Фогеля) на крысах, все исследуемые соединения, а также SB-271046, проявляли активность при дозе ≤10 мг/кг, увеличивая число облизываний и количество получаемых шоков. При сравнении с диазепамом, используемым в качестве референтного анксиолитического лекарственного средства, соединения проявляли эффективность в дозах 5-10 мг/кг.
Результаты поведенческого NOR-теста на крысах, описанного в примере 10, подтвердили потенциальную прокогнитивную активность соединений в терапии психических расстройств, подобных шизофрении, аффективных расстройств и нейродегенеративных заболеваний. Эти данные свидетельствуют о том, что все четыре испытуемых соединения ослабляли когнитивные расстройства в дозах 1 и 3 мг/кг. Препарат SB-271046, используемый в качестве референтного соединения, проявлял эффективность против PCP-индуцированного нарушения также в дозе 1 мг/кг.
Цитируемая литература
Benakki, H.; Colacino, E.; André, C.; Guenoun, F.; Martinez, J.; Lamaty, F. Tetrahedron, 2008, 64, 5949-5955.
Bentley, J.C.; Bourson, A.; Boess, F.G.; Fone, K.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A.J. Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1537-1542.
Berge, S.M.; Bighley, L.D.; Monkhause, D.C. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Boissier JR, Simon P, Aron C. Eur. J. Pharmacol. 1968, 4, 145-151.
Bojarski, A.J.; Cegła, M.T.; Charakchieva-Minol, S.; Mokrosz, M.J.; Maćkowiak, M.; Misztal, S.; Mokrosz, J.L. Pharmazie 1993, 48, 289-294.
Brown, T.H.; Ife, R.I.; Keeling, D.J.; Laing, S.M.; Leach, C.A., Parsons, M.E.; Price, C.A.; Reavill, D.R.; Wiggal, K.J. J. Med.Chem. 1990, 33, 527-533.
Cheng, Y.; Prusoff, W.H. Biochem Pharmacol. 1973, 22, 3099.
Cole, D.C.; Kelly, M.G.; Bravo, B.A.; Palmer, Y.L. US Patent 2003232843, 2003.
Dawson, L.A.; Nguyen, H.Q.; Li, P. Neuropsychopharmacology, 2001, 25, 662-668.
Dorje, F.; Wess, J.; Lambrecht, G.; Tacke, R.; Mutschler, E.; Brann, M.R. J. Pharmacol. Exp. Theor. 1991, 256, 727-733.
Dwyer, F.P.; Sargeson, A.M.; James, L.B. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 590-592.
Gérard, C.; Martres, M.P.; Lefèvre, K.; Miquel, M.C.; Vergé, D.; Lanfumey, L.; Doucet, E.; Hamon, M.; el Mestikawy, S. Brain. Res. 1997, 746, 207-219.
Greengrass, P.; Bremmer, R. Eur. J. Pharmacol. 1979, 55, 323-326.
Hannon, J.; Hoyer, D. Behav. Brain Res. 2008, 195, 198-213.
Heal, D.J.; Smith, S.L.; Fisas, A.; Codony, X.; Buschmann, H. Pharmacol. Ther. 2008, 117, 207.
Heidempergher, F.; Pavarello, P.; Pillan, A.; Pinciroli, V.; Torre, A.D.; Speciale, C.; Marconi, M.; Cini, M.; Toma, S.; Greco, F.; Varasi, M. Il Farmaco, 1999, 54, 152-160.
Helissey, P.; Parrot-Lopez, H.; Renault, J.; Cross, S. Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 366-368.
Hirano, K.; Piers, T.M.; Searle, K.M.; Miller, N.D.; Rutter, R.; Chapman, P.F. Life Sci. 2009, 84, 558-562.
Hoyer, D.; Hannon, J. Pharmacol. Biochem. Beh., 2002, 71, 533-554.
King, M.W.; Sleight, A.J.; Wolley, M.L.; Topham, I.A.; Marsden, C.A.; Fone, K.C.F. Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204.
Kohen, R.; Metclaf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Lachowicz, J.E.; Meltzer, H.Y.; Sibley, D.R.; Roth, B.L.; Hamblin, M.W.J. Neurochem. 1996, 66, 47.
López-Rodriguez, M.L.; Benhamú, B.; de la Fuente, T.; Sanz, A.; Pardo, L.; Campillo, M.; J. Med. Chem. 2005, 48, 4216.
MacKenzie, R.G.; VanLeeuwen, D.; Pugsley, T.A.; Shih, Y-H.; Demaltos, S.; Tang, L.; Todd, R.D.; O'Malley, K.L. Eur. J. Pharmacol.1994, 266, 79-85.
Martin, C.M.; Dyson, P.J.; Ingham, S.L.; Johnson, B.F.G.; Blake, A. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1995, 2741-2748.
Mitchell, E.; Neumaier, J.F. Pharmacol. Ther. 2005, 108, 320.
Monsma, F.J., Jr.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Simbley, D.R. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327.
Paluchowska, M.H.; Bugno, R.; Tatarczyńska, E.; Nikiforuk, A.; Lenda, T.; Chojnacka-Wójcik, E. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7116.
Porsolt, R. D.; Bertin, A.; Jelfre, M. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1977, 229, 327-336.
Pouzet, B.; Didriksen, M.; Arnt, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 634-643.
Pullagurla, M.R.; Westkaemper, R.B.; Glennon, R.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4569.
Riemer, C.; Borroni, E.; Levet-Trafit, B.; Martin, J.R.; Poli, S.; Porter, R.H.; Bös, M. J. Med. Chem. 2003, 46, 1273-1276.
Rodefer, S.J.; Nguyen, T.N.; Karlsson, J.J.; Arnt, J. Neuropschopharmacology, 2008, 33, 2657-2666.
Rogers, D.C.; Hagan, J.J.; Psychopharmacology, 2001, 158, 114-119.
Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J.M.; Tardivel-Lacombe, J.; Diaz, J.; Leurs, R.; Schwartz, J.C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193, 268-276.
Schechter, L.E.; Smith, D.L.; Li, P.; Lin, Q.; Soc. Neurosci. Meet, 2004, 394, 11.
Schoeffter, P.; Waeber, C.; Naudyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1994, 350, 356-360.
Smit, M.J; Timmerman, H.; Hijzlelendoorn, J.C.; Fukui, H.; Leurs, R.; Brit. J. Pharmacol. 1996, 117, 1071-1080.
Stam, N.J.; Vanderheyden, P.; van Alebeek, C.; KloТ.пл., J.; de Boer, T.; van Delft, A.M.; Olijve, W. Eur. J. Pharmacol. 1994, 269, 339-348.
Upton, N.; Chuang, T.T.; Hunter, A.J.; Virley, D.J. Neurotherapeutics 2008, 5, 458.
Ward, R.P.; Hamblin, M.W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B.J.; Sibley, B.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105.
Wesołowska, A.; Nikiforuk, A. Behav. Pharmacol., 2007a, 18, 439-46.
Wesołowska, A.; Nikiforuk, A. Neuropharmacology, 2007b, 52, 1274-1283.
Wright, G.C.; Watson, E.J.; Ebetino, F.F.; Lougheed, G.; Stevenson, B.F.; Winterstein, A.; Bickerton, R.K.; Halliday, R.P.; Pals, D.T. J. Med. Chem. 1971, 14, 1060-1066.
Zajdel P.; Kurczab R; Grychowska K.; Satała G.; Pawłowski M.; Bojarski A.J., Eur. J. Med. Chem., 2012a, 56, 348-60.
Zajdel, P.; Marciniec, K.; Maślankiewicz, A.; Satała, G.; Duszyńska, B.; Bojarski, A. J.; Partyka, A.; Jastrzębska-Więsek, M.; Wróbel, D.; Wesołowska, A.; Pawłowski, M. Bioorg. Med. Chem., 2012b, 20, 1545-1556.
Claims (149)
1. Соединение общей формулы (XIV):
или его стереоизомер или фармакологически приемлемая соль или гидрат любого из указанных выше соединений, где:
- R1, R2 независимо представляют собой водород, алкокси(C1-C3) группу или независимо группу, выбранную из: циано, нитро, амино;
- T представляет собой CO, CH2, SO2;
- Ar представляет собой арил (6-членный), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной тремя атомами галогена, алкокси(C1-C3) группы, галогена, циано и амино; незамещенный биарил (10-членный); гетероарил (5-членный), содержащий 1 атом S и необязательно замещенный одним атомом галогена; гетероарил (9-10-членный), содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S, и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы и галогена;
- R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящей из структур (XV)-(XVIII):
где:
- A представляет собой NH, O, CH2, NR5;
- BR4 представляет собой NH, O;
- R5 представляет собой алкил(C1-C3) группу или бензил;
- R6 представляет собой алкил(C1-C3) группу;
- n выбирают из 0, 1, 2;
- m выбирают из 1, 2;
- l равно 1.
2. Соединение по п. 1 общей формулы (XIV) или стереоизомер или фармакологически приемлемая соль или гидрат любого из указанных выше соединений, где:
- R1, R2 независимо представляют собой водород или независимо выбраны из: циано, нитро, амино, метоксила;
- T представляет собой CO, CH2, SO2;
- Ar представляет собой арил (6-членный), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы, алкил(C1-C3) группы, замещенной тремя атомами галогена, метокси, галогена, циано и амино; незамещенный биарил (10-членный); гетероарил (9-10-членный), содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из алкил(C1-C3) группы и галогена;
- R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы циклических или линейных, замещенных или незамещенных аминов, состоящих из структур XV-XVIII, где A, BR4, R5, R6, n, m, l имеют значения, указанные выше.
3. Соединение по п. 1 или 2 общей формулы (XIV), выбранное из следующих соединений формул:
N1,N1-диметил-N2-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)этан-1,2-диамина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-(нафталин-1-илсульфонил)-N-(азетидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-(фенилсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(S)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(R)-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(S)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(R)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((4-фторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((3-метоксифенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(S)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(R)-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(S)-1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(R)-1-((4-аминофенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-(нафталин-1-илсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-(хинолин-8-илсульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
N-метил-1-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пирролидин-3-амина
1-(фенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((2-бромфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-метоксифенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-цианофенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((4-изопропилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(4-(аминофенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(нафталин-2-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(3-хлорбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(3-фторбензил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
(3-хлорфенил)-(4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)метанона
(3-метилфенил)-(4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)метанона
1-(фенилсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((4-фторфенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((4-аминофенил)сульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(фенилсульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-нитро-1-((4-изопропилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-нитро-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-амино-1-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-карбонитрил-1-(3-метилфенил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-карбонитрил-1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-метокси-1-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-метокси-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(морфолин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-(хинолин-8-илсульфонил)-4-(морфолин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
1-((2,5-дифторфенил)сульфонил)-4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин.
4. Соединение, которое выбрано из:
1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
7-фтор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
8-хлор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-хлор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
8-хлор-1-(нафталин-1-илсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
7-фтор-1-((3-метилфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
7-фтор-1-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
или их фармакологически приемлемой соли.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где указанное соединение представляет собой оптически активный энантиомер.
6. Соединение по п. 3, где указанное соединение представляет собой оптически активный энантиомер.
7. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, возникающих в результате нарушения передачи сигнала через 5-HT6-рецепторы, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
8. Способ получения соединения формулы (XIX), в которой все символы имеют значения, указанные в п. 1 и на схеме 1, включающий в себя стадии:
a) реакцию аза-Бейлиса-Хиллмана, осуществляемую в полярном растворителе, в присутствии третичного амина, такого как DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), хинуклидина или 3-гидроксихинуклидина, и кислоты Льюиса, выбранной из Sc(OTf)3, Yb(OTf)3, Ti(Oi-Pr)4 и Cu(OTf)2,
b) образование диенового производного формулы A-2
при алкилировании соединения формулы A-1
аллилбромидом в присутствии сильного основания, выбранного из трет-BuOK, трет-BuONa, K2CO3, Cs(CO3)2, TEA, в полярном растворителе,
с) реакцию метатезиса с замыканием цикла производного формулы A-2 при использовании 3-10 мол.% рутениевого катализатора в дихлорметане или толуоле, необязательно поддерживаемую воздействием микроволнового излучения,
d) обработку полученного пирролина формулы A-3
сильным основанием с образованием производного пиррола формулы A-4
в подходящем растворителе, таком как ДМФА или ДМСО, в присутствии основания,
e) восстановление нитропроизводного формулы A-4 до его амино аналога формулы A-5
f) циклизацию соединения формулы A-5 до лактама формулы A-6
в кислых условиях, в полярном протонном растворителе,
g) превращение лактамового производного A-6 в его хлорсодержащий аналог формулы A-7
путем обработки соединения A-6 хлорирующим средством, таким как POCl3, SOCl2, PCl5, при повышенной температуре,
h) получение аминосодержащих/эфиросодержащих замещенных пирролохинолинов общей структуры XIX
из соединения А-7 при использовании растворителей, выбранных из неполярных растворителей или полярных растворителей, необязательно поддерживаемое воздействием микроволнового излучения.
9. Применение соединения формулы XIV по пп. 1-6 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, возникающих в результате нарушения передачи сигнала через 5-HT6-рецепторы, выбранных из группы, состоящей из шизофрении, тревожного состояния, депрессии, маниакальной депрессии, эпилепсии, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства настроения, мигрени, болезни Альцгеймера, связанного с возрастом когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения, расстройства сна, расстройства приема пищи, анорексии, булимии, панических атак, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, синдрома дефицита внимания, боли, ожирения и диабета 2-го типа, функционального заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника.
10. Применение соединения формулы XIV по пп. 1-6 в производстве лекарственного средства одновременного, раздельного или последовательного введения с другим лекарственным средством в лечении или профилактике заболеваний, нарушений или состояний, возникающих в результате нарушения передачи сигнала через 5-HT6-рецепторы, выбранных из группы, состоящей из шизофрении, тревожного состояния, депрессии, маниакальной депрессии, эпилепсии, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства настроения, мигрени, болезни Альцгеймера, связанного с возрастом когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения, расстройства сна, расстройства приема пищи, анорексии, булимии, панических атак, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, синдрома дефицита внимания, боли, ожирения и диабета 2-го типа, функционального заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-6 для получения фармацевтической композиции с целью лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, возникающих в результате нарушения передачи сигнала через 5-HT6-рецепторы.
12. Соединение общей формулы (XIX):
или стереоизомер или фармакологически приемлемая соль или гидрат любого из указанных выше соединений, где все символы имеют значения, указанные в п. 1.
13. Соединение по п. 12, указанное соединение представляет собой оптически активный энантиомер.
14. Соединение по п. 12 общей формулы (XIX), выбранное из следующих соединений формул:
N 1 ,N 1 -диметил-N 2 -(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)этан-1,2-диамина
(R)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
(S)-N-(пирролидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина
4-(пиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
4-(1,4-диазепан-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
4-(пиперидин-1-ил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина
4-(1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)морфолина
4-(пирролидин-3-илокси)-1H-пирроло[3,2-c]хинолина.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/PL2013/000097 WO2015012704A1 (en) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016106096A RU2016106096A (ru) | 2017-08-30 |
RU2688161C2 true RU2688161C2 (ru) | 2019-05-20 |
Family
ID=49151293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016106096A RU2688161C2 (ru) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9676772B2 (ru) |
EP (1) | EP3027613B1 (ru) |
JP (1) | JP6267334B2 (ru) |
KR (1) | KR20160034403A (ru) |
CN (1) | CN105531272B (ru) |
AU (1) | AU2013394970B2 (ru) |
BR (1) | BR112016001545A2 (ru) |
CA (1) | CA2919147A1 (ru) |
DK (1) | DK3027613T3 (ru) |
ES (1) | ES2674476T3 (ru) |
HR (1) | HRP20180977T1 (ru) |
HU (1) | HUE038084T2 (ru) |
LT (1) | LT3027613T (ru) |
MX (1) | MX363632B (ru) |
PL (1) | PL3027613T3 (ru) |
PT (1) | PT3027613T (ru) |
RS (1) | RS57379B1 (ru) |
RU (1) | RU2688161C2 (ru) |
SI (1) | SI3027613T1 (ru) |
TR (1) | TR201808781T4 (ru) |
WO (1) | WO2015012704A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2015286049B2 (en) | 2014-07-08 | 2018-03-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof |
JP2018537450A (ja) | 2015-11-16 | 2018-12-20 | ファンダシオン パラ ラ インベスティガシオン メディカ アプリカダFundacion Para La Investigasion Medica Aplicada | Dnaメチルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物 |
WO2019180176A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Spherium Biomed, S.L. | Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis |
CN115010707B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-19 | 淮阴师范学院 | 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000012502A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Vernalis Research Limited | Pyrroloquinolines for treatment of obesity |
WO2008147812A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 4' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity |
EA012110B1 (ru) * | 2003-06-30 | 2009-08-28 | Алтана Фарма Аг | Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10 |
RU2404982C2 (ru) * | 2005-11-08 | 2010-11-27 | Хелперби Терапьютикс Лимитед | Применение соединений пирролохинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5216162A (en) | 1992-08-28 | 1993-06-01 | American Home Products Corporation | Substituted pyrrolo[3,2-c]quinolines |
GB2316072B (en) | 1996-08-05 | 2000-05-10 | Pharmacia Spa | Pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives |
DZ2376A1 (fr) | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
CA2301510A1 (en) | 1998-07-02 | 2000-01-13 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 3-alkylpyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives |
US6951881B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-10-04 | Wyeth | (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
JP4754821B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2011-08-24 | プロキシマゲン・リミテッド | 肥満症、ii型糖尿病およびcns障害の治療に有用な新規化合物 |
GB0322510D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TWI428334B (zh) | 2006-09-22 | 2014-03-01 | Abbvie Bahamas Ltd | 作為5-ht6拮抗劑之磺醯基吡唑及磺醯基吡唑啉的甲脒衍生物 |
US7960374B2 (en) | 2006-10-30 | 2011-06-14 | Proximagen Limited | Tricyclic compounds, compositions, and methods useful in the treatment or prophylaxis of 5-HT6 receptor-related disorders |
ATE513810T1 (de) | 2007-05-03 | 2011-07-15 | Suven Life Sciences Ltd | Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidverbindungen und ihre verwendung als 5-ht6-liganden |
MX2010001576A (es) | 2007-08-15 | 2010-09-14 | Memory Pharm Corp | Compuestos 3´sustituidos que tienen afinidad con el receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6). |
UY32111A (es) * | 2008-09-10 | 2010-04-30 | Alcon Res Ltd | Inhibidores heterociclicos de los receptores de histamina para el tratamiento de una enfermedad |
US8575186B2 (en) | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
-
2013
- 2013-07-25 LT LTEP13759883.5T patent/LT3027613T/lt unknown
- 2013-07-25 SI SI201331078T patent/SI3027613T1/sl unknown
- 2013-07-25 KR KR1020167004760A patent/KR20160034403A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-07-25 ES ES13759883.5T patent/ES2674476T3/es active Active
- 2013-07-25 US US14/907,050 patent/US9676772B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-25 CN CN201380078490.0A patent/CN105531272B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-25 CA CA2919147A patent/CA2919147A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-25 AU AU2013394970A patent/AU2013394970B2/en not_active Ceased
- 2013-07-25 DK DK13759883.5T patent/DK3027613T3/en active
- 2013-07-25 BR BR112016001545A patent/BR112016001545A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-25 PL PL13759883T patent/PL3027613T3/pl unknown
- 2013-07-25 WO PCT/PL2013/000097 patent/WO2015012704A1/en active Application Filing
- 2013-07-25 TR TR2018/08781T patent/TR201808781T4/tr unknown
- 2013-07-25 RU RU2016106096A patent/RU2688161C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-07-25 RS RS20180713A patent/RS57379B1/sr unknown
- 2013-07-25 PT PT137598835T patent/PT3027613T/pt unknown
- 2013-07-25 JP JP2016529738A patent/JP6267334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-25 EP EP13759883.5A patent/EP3027613B1/en active Active
- 2013-07-25 MX MX2016001080A patent/MX363632B/es unknown
- 2013-07-25 HU HUE13759883A patent/HUE038084T2/hu unknown
-
2017
- 2017-05-05 US US15/588,225 patent/US20170239237A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-06-26 HR HRP20180977TT patent/HRP20180977T1/hr unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000012502A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Vernalis Research Limited | Pyrroloquinolines for treatment of obesity |
EA012110B1 (ru) * | 2003-06-30 | 2009-08-28 | Алтана Фарма Аг | Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10 |
RU2404982C2 (ru) * | 2005-11-08 | 2010-11-27 | Хелперби Терапьютикс Лимитед | Применение соединений пирролохинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов |
WO2008147812A2 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 4' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015012704A1 (en) | 2015-01-29 |
AU2013394970A1 (en) | 2016-03-10 |
US9676772B2 (en) | 2017-06-13 |
JP6267334B2 (ja) | 2018-01-24 |
LT3027613T (lt) | 2018-07-25 |
PT3027613T (pt) | 2018-07-04 |
JP2016525542A (ja) | 2016-08-25 |
DK3027613T3 (en) | 2018-06-25 |
HUE038084T2 (hu) | 2018-09-28 |
CN105531272A (zh) | 2016-04-27 |
AU2013394970B2 (en) | 2017-11-23 |
MX2016001080A (es) | 2016-06-21 |
US20160159790A1 (en) | 2016-06-09 |
PL3027613T3 (pl) | 2018-10-31 |
CA2919147A1 (en) | 2015-01-29 |
SI3027613T1 (sl) | 2018-10-30 |
ES2674476T3 (es) | 2018-07-02 |
MX363632B (es) | 2019-03-29 |
KR20160034403A (ko) | 2016-03-29 |
TR201808781T4 (tr) | 2018-07-23 |
BR112016001545A2 (pt) | 2017-08-29 |
RS57379B1 (sr) | 2018-08-31 |
US20170239237A1 (en) | 2017-08-24 |
HRP20180977T1 (hr) | 2018-08-10 |
EP3027613A1 (en) | 2016-06-08 |
RU2016106096A (ru) | 2017-08-30 |
CN105531272B (zh) | 2017-12-22 |
EP3027613B1 (en) | 2018-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2293082C2 (ru) | Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств | |
US8486945B2 (en) | Heterocyclic inhibitors of an Hh-signal cascade, medicinal compositions based thereon and methods for treating diseases caused by the aberrant activity of an Hh-signal system | |
JP4754821B2 (ja) | 肥満症、ii型糖尿病およびcns障害の治療に有用な新規化合物 | |
DK2265589T3 (en) | Arylsulfonylpyrazolincarboxamidinderivater as 5-ht6 antagonists | |
CA2660899A1 (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
JP2010536789A (ja) | 5−ht6受容体親和性を有する3’置換化合物 | |
MX2007007918A (es) | Compuestos de indazolil-sulfonamida sustituidos y 2,3-dihidro-indolil-sulfonamida sustituidos, su preparacion y uso en medicamentos. | |
US20170239237A1 (en) | Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof | |
IL188520A (en) | History of N– (arylalkyl) –1H– pyrolopyridine – 2 carboxamide, their preparation and medicinal uses | |
JP2010519226A (ja) | 5−ht6受容体親和性を有する6’位置換インドール及びインダゾール誘導体 | |
JP2007530648A (ja) | Cns障害の処置のための、5−ht6受容体アンタゴニストとしての3−((ヘテロ)アリールスルフォニル)−8−((アミノアルキル)オキシ)キノリン | |
KR20060056347A (ko) | 1-술포닐인돌 유도체, 그것의 제조법 및 5-에이치티6리간드로서의 그것의 용도 | |
AU2017300841B2 (en) | Imidazolyl-substituted indole derivatives binding 5-HT7 serotonin receptor and pharmaceutical compositions thereof | |
US20110092540A1 (en) | Substituted n-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-ht6 ligands | |
JP2007500167A (ja) | インドール−7−スルホンアミド誘導体、それらの調製、および5−ht−6調節剤としてのそれらの使用 | |
WO2017052394A1 (en) | Imidazopyridine compounds and their use as 5-ht6 receptor ligands | |
CA2755968A1 (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
TW202321232A (zh) | 小分子sting拮抗劑 | |
WO2022078971A1 (en) | Novel compounds | |
TW202321231A (zh) | 作為sting拮抗劑之小分子尿素衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200726 |