CN115010707B - 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹啉并吡咯衍生物的制备方法，将N‑(2‑乙炔基苯基)‑4‑甲基‑N‑(3‑芳基‑2‑丙炔基)苯磺酰胺、亚硝酸叔丁酯、水和溶剂放入一反应器中，在100 oC条件下反应；反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得到喹啉并吡咯衍生物纯品。本发明使用的溶剂毒性低，不易燃，操作安全。反应不需要使用过渡金属催化剂和高毒的氧化剂，环境友好。本发明的工艺流程简洁，通过一步高效的转化过程，可以实现吡啶环和吡咯环的高效构建。目标产物中的硝基官能团可以进一步转化和官能化反应，方便对目标产物进行多样化的结构修饰。

Description

喹啉并吡咯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种喹啉并吡咯衍生物的制备方法，属于有机化合物合成技术领域。
背景技术
含有喹啉和吡咯骨架的化合物是一类重要的含氮有机杂环化合物，具有广谱的生理和药理活性(Journal of medicinal chemistry,1994,37,2129；The Journal ofOrganic Chemistry,2010,53,6164)。其中，喹啉并吡咯可用于合成血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-5和半胱氨酸蛋白酶抑制剂(ChemMedChem,2010,5,739；Journalof medicinal chemistry,2005,48,3680)。发展简便高效的方法合成该类化合物对新药的开发与研究具有十分重要的意义。
目前，文献报道的喹啉并吡咯衍生物的制备方法，主要有以下两种：
1)以硝基取代的苯乙烯衍生物和对甲苯磺酰基甲基异腈为原料，在氢化钠作用下，生成取代吡咯衍生物。随后用铁粉还原硝基后发生分子内环化反应，进一步以氢化铝锂还原，得到喹啉并吡咯衍生物。
该方法需要分步进行，操作较为繁琐。需要使用强碱氢化钠促进反应，使用铁粉还原容易产生大量废弃物，还原剂氢化铝锂的使用和操作存在安全隐患。
2)以三级胺和1H-吡咯-2,5-二酮衍生物为原料，在催化剂作用下，环化得到喹啉并吡咯衍生物。
该方法需要使用过渡金属催化剂，目标产物存在金属残留问题。在反应得到的目标产物分子中，没有可以进行方便修饰的活性官能团。
发明内容
为克服上述现有技术中的不足，本发明目的在于提供一种喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供的技术方案是：一种喹啉并吡咯衍生物的制备方法，将N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-芳基-2-丙炔基)苯磺酰胺、亚硝酸叔丁酯、水和溶剂放入一反应器中，在100℃条件下反应；反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得到喹啉并吡咯衍生物纯品。
优选的技术方案为：所述溶剂为二甲亚砜。
优选的技术方案为：所述N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-芳基-2-丙炔基)苯磺酰胺选自N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对甲基苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对溴苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对氰基苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-邻氯-2-丙炔基)苯磺酰胺。。
优选的技术方案为：所述N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-芳基-2-丙炔基)苯磺酰胺、亚硝酸叔丁酯和水之间的摩尔比为1.0：3.0-4.0：2.0-3.0。
优选的技术方案为：反应时间为8小时。
优选的技术方案为：反应所得混合物经萃取、干燥、柱层析分离。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有的优点是：
1、本发明使用的溶剂毒性低，不易燃，操作安全。
2、本发明不需要使用过渡金属催化剂，环境友好且目标产物不存在金属残留问题。
3、本发明的工艺流程简洁，通过一步高效的转化过程，可以实现吡啶环和吡咯环的高效构建，合成效率和步骤经济性高。
4、目标产物中的硝基官能团可以进一步转化和官能化反应，方便对目标产物进行多样化的结构修饰。
附图说明
图1为实施例1产物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例2产物的核磁共振氢谱图。
图3为实施例3产物的核磁共振氢谱图。
图4为实施例4产物的核磁共振氢谱图。
图5为实施例5产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
实施例1：喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
步骤1)在反应管中加入N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.6-0.8mmol)、水(0.4-0.6mmol)以及二甲亚砜3mL，在100℃条件下反应8小时；
步骤2)反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得纯品1-硝基-3-苯基-5-对甲苯磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉，结构式如下：
产率：82％；黄色固体；其核磁共振氢谱为(CDCl3，400MHz)(δ，ppm):9.24(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.43(m,7H),6.90–6.80(m,4H),4.85(s,2H),2.25(s,3H)。
实施例2：喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
步骤1)在反应管中加入N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对甲基苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.6-0.8mmol)、水(0.4-0.6mmol)以及二甲亚砜3mL，在100℃条件下反应8小时；
步骤2)反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得纯品1-硝基-3-对甲基苯基-5-对甲苯磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉，结构式如下：
产率：88％；黄色固体；其核磁共振氢谱为(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):12.99(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.48(m,4H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.74(s,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例3：喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
步骤1)在反应管中加入N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对溴苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.6-0.8mmol)、水(0.4-0.6mmol)以及二甲亚砜3mL，在100℃条件下反应8小时；
步骤2)反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得纯品1-硝基-3-对溴苯基-5-对甲苯磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉，结构式如下：
产率：62％；黄色固体；其核磁共振氢谱为(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):13.14(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),6.98(d,J＝7.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),4.73(s,2H),2.21(s,3H)。
实施例4：喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
步骤1)在反应管中加入N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对氰基苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.6-0.8mmol)、水(0.4-0.6mmol)以及二甲亚砜3mL，在100℃条件下反应8小时；
步骤2)反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得纯品1-硝基-3-对氰基苯基-5-对甲苯磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉，结构式如下：
产率：70％；黄色固体；其核磁共振氢谱为(DMSO-d6，400MHz)(δ，ppm):13.30(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,2H),4.76(s,2H),2.22(s,3H)。
实施例5：喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
步骤1)在反应管中加入N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-邻氯苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺(0.2mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.6-0.8mmol)、水(0.4-0.6mmol)以及二甲亚砜3mL，在100℃条件下反应8小时；
步骤2)反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得纯品1-硝基-3-邻氯苯基-5-对甲苯磺酰基-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]喹啉，结构式如下：
产率：81％；黄色固体；其核磁共振氢谱为(CDCl3，400MHz)(δ，ppm):9.56(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.53–7.43(m,4H),7.37–7.32(m,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(s,2H),2.25(s,3H)。
本发明使用的溶剂毒性低，不易燃，操作安全。该工艺不需要使用过渡金属催化剂，环境友好且目标产物不存在金属残留问题。工艺流程简洁，通过一步高效的转化过程，可以实现吡啶环和吡咯环的高效构建，合成效率和步骤经济性高。目标产物中的硝基官能团可以进一步转化和官能化反应，方便对目标产物进行多样化的结构修饰。

Claims (4)

1.一种喹啉并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：将N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-芳基-2-丙炔基)苯磺酰胺、亚硝酸叔丁酯、水和溶剂放入一反应器中，在100 oC条件下反应；反应结束后，将所得混合物稀释、水洗，经萃取、干燥、柱层析分离得到喹啉并吡咯衍生物纯品；
其中所述N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-芳基-2-丙炔基)苯磺酰胺选自N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对甲基苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对溴苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-对氰基苯基-2-丙炔基)苯磺酰胺、N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-邻氯-2-丙炔基)苯磺酰胺；
得到的喹啉并吡咯衍生物结构式分别为
、/>、/>、、/>。
2.根据权利要求1所述的喹啉并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲亚砜。
3.根据权利要求1所述的喹啉并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：所述N-(2-乙炔基苯基)-4-甲基-N-(3-芳基-2-丙炔基)苯磺酰胺、亚硝酸叔丁酯和水之间的摩尔比为1.0：3.0-4.0：2.0-3.0。
4.根据权利要求1所述的喹啉并吡咯衍生物的制备方法，其特征在于：反应时间为8小时。
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