EA012110B1 - Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10 - Google Patents

Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10 Download PDF

Info

Publication number
EA012110B1
EA012110B1 EA200501928A EA200501928A EA012110B1 EA 012110 B1 EA012110 B1 EA 012110B1 EA 200501928 A EA200501928 A EA 200501928A EA 200501928 A EA200501928 A EA 200501928A EA 012110 B1 EA012110 B1 EA 012110B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
methyl
alkyl
dimethoxy
isoquinoline
Prior art date
Application number
EA200501928A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501928A1 (ru
Inventor
Томас Майер
Ульрих Грэдлер
Петра Гиммних
Джанлука Квинтини
Паола Чьяпетти
Жан-Мари Контрера
Камилл Жорж Вермю
Маттиас Феннеманн
Томас Баер
Юрген Браунгер
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200501928A1 publication Critical patent/EA200501928A1/ru
Publication of EA012110B1 publication Critical patent/EA012110B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены новые производные пирролодигидроизохинолина, которые являются эффективными ингибиторами PDE10.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным пирролодигидроизохинолина, которые применяются в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтических композиций.
Уровень техники
В публикациях международных заявок \УО 02/48144, \УО 03/014115, \νθ 03/014116, \νθ 03/014117 и νθ 03/051877 раскрыты производные пирролодигидроизохинолина, обладающие способностью ингибировать ΡΌΕ10.
В заявке на европейский патент ЕР 1250923 раскрыто применение селективных ингибиторов ΡΌΕ10, в целом, и папаверина, в частности, для лечения некоторых неврологических и психических заболеваний. Указанная заявка на европейский патент включена в описание настоящего изобретения во всей своей полноте для всех целей.
Кроме того, в заявке на патент υδ 2003/0008806 также раскрыто применение селективных ингибиторов ΡΌΕ10, в целом, и папаверина, в частности, для лечения некоторых неврологических и психических заболеваний; указанная заявка на патент США включена в описание настоящего изобретения во всей своей полноте для всех целей.
Кроме того, в заявке на патент США ϋδ 2003/0018047 также раскрыто применение селективных ингибиторов ΡΌΕ10, в целом, и папаверина, в частности, для лечения некоторых неврологических и психических заболеваний; указанная заявка на патент США включена в описание настоящего изобретения во всей своей полноте для всех целей.
В патенте США ϋδ 5965575 раскрыты производные пирролодигидроизохинолина в качестве антагонистов 5НТ1В.
В заявке на международный патент νθ 03/000269 описано применение ингибиторов ΡΌΕ10 для лечения нейродегенеративных заболеваний, в особенности болезни Паркинсона.
Описание изобретения
Согласно изобретению обнаружено, что производные пирролодигидроизохинолина, которые более подробно описаны ниже, отличаются от соединений предшествующего уровня техники неожиданными, стоящими на уровне современных требований, перспективными и приводящими к проявлению воздействия структурными особенностями и обладают неожиданными и особенно полезными свойствами.
Таким образом, объетом настоящего изобретения являются соединения формулы I
К1 К4 К41
Н2—ί ШК51
|ί
КЗ |1 -Л
К8 К7
(0, в которой
К.1 обозначает галоген или С£-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу и
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С4-алкил, цианогруппу или С1-С4-алкоксикарбонил и
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С£-С6-алкил или С£-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Нс11. где
Нс11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С£-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил или Ν-оксипиридил, в котором
Не12 обозначает либо индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
- 1 012110
К.71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С£-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, карбамоил, тетразолил или -Ν(Η)δ(Ο)2-Ν(Κ712)Κ713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, в котором
К711 обозначает галоген,
К712 обозначает С1-С4-алкил и
К713 обозначает С1-С4-алкил или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не13, где
Не13 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К74 обозначает фенил-С1-С4-алкил, арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -δ(Ο)2-Ν(Κ712)Κ713,
К8 обозначает С£-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С£-С4-алкил;
при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или К3-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид
К в которой
К' и К могут быть присоединены в любом возможном положении бензольного кольца и
К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, и
б) К4 обозначает водород, и
К41 обозначает водород, и
К5 обозначает водород, и
К51 обозначает водород, и
в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С£-С4-алкил;
и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то
К8 отличен от -С(О)-ОК9,
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и соли, стереоизомеры гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу, и
К3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С£-С4-алкил, цианогруппу или С£-С4-алкоксикарбонил, и
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С£-С6-алкил, или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ы(К611)К612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил или №(С1-С4-алкил)пиперазинил,
К7 обозначает Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12 или нафтил, где
Не12 обозначает или индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил, или Ν-оксипиридил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С£-С4-алкил, С£-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, карбамоил, тетразолил или -Ы(Н)§(О)2-Ы(К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
- 2 012110
К712 обозначает С1-С4-алкил и
К713 обозначает С1-С4-алкил или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Нс13. где
Не13 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К74 обозначает фенил-С1-С4-алкил, арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -8(Θ)2-Ν(Κ712)Κ713,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или К3-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид
К в которой
К' и К могут быть присоединены в любом возможном положении бензольного кольца и
К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, и
б) К4 обозначает водород, и
К41 обозначает водород, и
К5 обозначает водород, и
К51 обозначает водород, и
в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то
К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые также более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С4-алкоксигруппу, К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С4-алкил, цианогруппу или С1-С4-алкоксикарбонил и
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает морфолин-1-ил,
К7 обозначает Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, или нафтил, где
Не12 обозначает или индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил, или Ν-оксипиридил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, карбамоил, тетразолил или -^Н)8(О)2-^К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К712 обозначает С1-С4-алкил и
К713 обозначает С1-С4-алкил, или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют ради
- 3 012110 кал Не13, где
Не13 обозначает морфолин-4-ил,
К72 обозначает галоген, С£-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К74 обозначает фенил-С1-С4-алкил, арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -8(Θ)2-Ν(Κ712)Κ713,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или К3-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид
в которой
К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу и
К обозначает С1-С4-алкоксигруппу, и
б) К4 обозначает водород, и
К41 обозначает водород, и
К5 обозначает водород, и
К51 обозначает водород, и
в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то
К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые особенно предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой или, в первом независимом варианте осуществления,
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород, хлор или фтор,
К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу и
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С2-алкил или С1-С2-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С2-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает морфолин-1-ил,
К7 обозначает нафтил, 4-гидрокси-3,5-диметилфенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 4-карбамоилфенил, 2-метил-4-гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил или 2-фтор-3,4-диметоксифенил, пиридил, индолил, хинолинил, индолинил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил или №(К74)-Не12, где
Не12 обозначает пирролил или индолил,
К74 обозначает арилсульфонил, С1-С2-алкилсульфонил или -8(О);-МК712)К713. где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает С1-С2-алкил,
К712 обозначает С1-С2-алкил,
К713 обозначает С1-С2-алкил или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не13, где
Не13 обозначает морфолин-4-ил и
К8 обозначает цианогруппу;
или, во втором независимом варианте осуществления,
- 4 012110
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С.'|-С2-алкоксигруппу.
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород. хлор или фтор.
К3 присоединен в положении 9 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу.
К4 обозначает водород.
К41 обозначает водород.
К5 обозначает С1-С2-алкил или цианогруппу.
К51 обозначает водород или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород.
Кб обозначает С1-С2-алкил или С1-С2-алкил. замещенный с помощью К61. где
К61 обозначает С1-С2-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612. где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. к которому они присоединены. образуют радикал Не11. где
Не11 обозначает морфолин-1-ил.
К7 обозначает нафтил. 4-гидрокси-3.5-диметилфенил. 4-метокси-3.5-диметилфенил. 4-карбоксифенил. 4-карбамоилфенил. 2-метил-4-гидроксифенил. 4-аминофенил. 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил. 4-морфолиносульфониламинофенил. 4-метилсульфониламинофенил или 2-фтор-3.4-диметоксифенил. пиридил. индолил. хинолинил. индолинил. 2-метилпиридин-4-ил. 3-метилпиридин-4-ил или №(К74)-Не12. где
Не12 обозначает пирролил или индолил.
К74 обозначает арилсульфонил. С1-С2-алкилсульфонил или -8(Ο);-Ν(Κ712)Κ713. где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил. где
К711 обозначает С1-С2-алкил.
К712 обозначает С1-С2-алкил и
К713 обозначает С1-С2-алкил или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота. к которому они присоединены. образуют радикал Не13. где
Не13 обозначает морфолин-4-ил. и
К8 обозначает -С(О)-ОК9. где
К9 обозначает С1-С2-алкил;
и соли. стереоизомеры. гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями. предлагаемыми в настоящем изобретении. которые также особенно предпочтительно отметить. являются соединения формулы I. в которой или. в первом независимом варианте осуществления.
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2.1-а] изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу.
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2.1-а] изохинолинового кольца и обозначает водород или фтор.
К3 присоединен в положении 9 пирроло[2.1-а] изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу. К4 обозначает водород.
К41 обозначает водород.
К5 обозначает водород. метил или цианогруппу.
К51 обозначает водород.
К6 обозначает метил или 2-метоксикарбонилэтил.
К7 обозначает 4-гидрокси-3.5-диметилфенил. 4-метокси-3.5-диметилфенил. 4-карбоксифенил. 2-метил-4-гидроксифенил. 4-аминофенил. 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил. 4-морфолиносульфониламинофенил. 4-метилсульфониламинофенил. пиридил. хинолинил. 2-метилпиридин-4-ил. 3-метилпиридин-4-ил. 1-толилсульфонилпиррол-3-ил. 1-толилсульфонилиндол-3-ил. 1-фенилсульфонилиндол-3-ил. 1-метилсульфонилиндол-3-ил. 1-диметиламиносульфонилиндол-3-ил или 1-морфолиносульфонилиндол-3-ил и
К8 обозначает цианогруппу;
или. во втором независимом варианте осуществления.
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу.
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород или фтор.
К3 присоединен в положении 9 пирроло[2.1-а] изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу. К4 обозначает водород.
К41 обозначает водород.
К5 обозначает метил или цианогруппу.
К51 обозначает водород.
К6 обозначает метил или 2-метоксикарбонилэтил.
К7 обозначает 4-гидрокси-3.5-диметилфенил. 4-метокси-3.5-диметилфенил. 4-карбоксифенил. 2-метил-4-гидроксифенил. 4-аминофенил. 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил. 4-морфолиносульфониламинофенил. 4-метилсульфониламинофенил. пиридил. хинолинил. 2-метилпиридин-4-ил. 3-метилпиридин-4-ил. 1-толилсульфонилпиррол-3-ил. 1-толилсульфонилиндол-3-ил. 1-фенилсульфонилиндол-3-ил. 1-метилсульфонилиндол-3-ил. 1-диметиламиносульфонилиндол-3-ил или 1-морфолиносульфонилиндол-3-ил и
- 5 012110
К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К.9 обозначает этил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Предпочтительный вариант осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С2-алкил.
Более предпочтительный вариант осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород, хлор или фтор,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу.
Другой более предпочтительный вариант осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу.
Другой более предпочтительный вариант осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу.
Особенно предпочтительный вариант осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает фтор,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
- 6 012110
К5 обозначает Ц-С2-алкил или цианогруппу, предпочтительно метил,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу.
Вариант (вариант 1) настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает галоген, С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1 -С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К61г совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К61З по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает водород или С1-С4-алкил;
при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или КЗ-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид
К' в которой
К' и К могут быть присоединены в любом возможном положении бензольного кольца и
К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу или К' и К, присоединенные к кольцевому бензольному фрагменту в орто-положении друг по отношению к другу, совместно образуют С1-С2-алкилендиоксильный мостик, и
б) К4 обозначает водород, и
К41 обозначает водород, и
К5 обозначает водород, и
К51 обозначает водород, и
в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то
К8 отличен от фенила, фенилкарбонила, -С(О)-МК82)К83 или -С(О)-ОК9, где
К82 обозначает водород, С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, фенил или
- 7 012110 фенил-С1 -С4-алкил,
К83 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К.82 и К83 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический кольцевой радикал, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и Ы-(С1-С4-алкил)пиперазинил, и
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и к солям, стереоизомерам, гидратам и гидратам солей этих соединений.
Кроме того, первым объектом (объектом а) варианта 1 являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К4 и К5 совместно образуют С1 -С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу, и соли, стереоизомеры гидраты и гидраты солей этих соединений.
Кроме того, вторым объектом (объектом Ь) варианта 1 являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
- 8 012110
К.71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает водород или С1-С4-алкил, при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил, и соли, стереоизомеры гидраты и гидраты солей этих соединений.
Кроме того, третьим объектом (объектом с) варианта 1 являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К5 обозначает водород, С1-С4-алкил, цианогруппу, С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9,
К9 обозначает С1-С4-алкил, при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил, и соли, стереоизомеры гидраты и гидраты солей этих соединений.
Кроме того, четвертым объектом (объектом б) варианта 1 являются соединения формулы I, в которой К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
- 9 012110
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, или нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил, при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил, и соли, стереоизомеры гидраты и гидраты солей этих соединений.
Кроме того, пятым объектом (объектом е) варианта 1 являются соединения формулы I, в которой
К.1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает карбоксил, и соли, стереоизомеры гидраты и гидраты солей этих соединений.
С1-С4-Алкил обозначает обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и предпочтительно этильный и метильный радикалы.
С2-С4-Алкил обозначает обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутильный, изобутиль
- 10 012110 ный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и предпочтительно этильный радикал.
С1-С6-Алкил обозначает обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются гексильный, изогексильный (4-метилпентильный), неогексильный (3,3-диметилбутильный), пентильный, изопентильный (3-метилбутильный), неопентильный (2,2-диметилпропильный), бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный, этильный или метильный радикалы.
С1-С4-Алкоксигруппа обозначает радикалы, которые, в дополнение к атому кислорода, включают обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и предпочтительно этоксильный и метоксильный радикалы.
С1-С4-Алкилтиогруппа обозначает радикалы, которые, в дополнение к атому серы, включают обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются этилтиоильный и метилтиоильный радикалы.
С2-С4-Алкоксигруппа обозначает радикалы, которые, в дополнение к атому кислорода, включают обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и предпочтительно этоксильный радикалы.
С3-С7-Циклоалкоксигруппа обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогептилоксигруппу, из которых предпочтительными являются циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа и циклопентилоксигруппа.
С3-С7-Циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил.
С3-С7-Циклоалкилметоксигруппа обозначает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу и циклогептилметоксигруппу, из которых предпочтительными являются циклопропилметоксигруппа, циклобутилметоксигруппа и циклопентилметоксигруппа.
С3-С7-Циклоалкил-С1-С4-алкил обозначает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С3-С7-циклоалкильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются циклопропилметильный, циклогексилэтильный и циклогексилметильный радикалы.
В качестве полностью или преимущественно фторзамещенного С1-С4-алкоксильного радикала можно отметить, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный. 1,2,2-трифторэтоксильный, предпочтительно 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и более предпочтительно дифторметоксильный радикалы. Преимущественно в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С1-С4-алкоксильных радикалов замещены на атомы фтора.
С1-С4-Алкокси-С2-С4-алкоксильный радикал обозначает один из указанных выше С2-С4-алкоксильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С1-С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-метоксиэтоксильный, 2-этоксиэтоксильный и 2-изопропоксиэтоксильный радикалы.
С1-С4-Алкокси-С2-С4-алкил обозначает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С^С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-метоксиэтильный и 2-изопропоксиэтильный радикалы.
С1-С4-Алкокси-С1-С4-алкил обозначает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С1-С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-метоксиэтильный и 2-изопропоксиэтильный радикалы.
С1-С2-Алкилендиоксильный радикал обозначает, например, метилендиоксильный [-О-СН2-О-] и этилендиоксильный [-О-СН2-СН2-О-] радикалы.
В качестве полностью или преимущественно фторзамещенного С1-С2-алкилендиоксильного мостика можно отметить, например, дифторметилендиоксильный [-О-СР2-О-] радикал. Преимущественно в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С1-С4-алкилендиоксильных радикалов замещены на атомы фтора.
Фенил-С1-С4-алкил обозначает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен фенильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются фенетильный и бензильный радикалы.
С1-С4-Алкоксикарбонил обозначает радикал, который, в дополнение к карбонильной группе, содержит один из указанных выше С1-С4-алкоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются метоксикарбонильный и этоксикарбонильный радикалы.
С1-С4-Алкилкарбонил обозначает радикал, который, в дополнение к карбонильной группе, содержит один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Примером, который можно отметить, является ацетильный радикал.
С1-С4-Алкилен обозначает обладающий линейной цепью алкиленовый радикал, такой как, например, метиленовый (-СН2-), или предпочтительно триметиленовый (-СН2-СН2-СН2-), или тетраметиленовый (-СН2-СН2-СН2-СН2-) радикал.
- 11 012110
В контексте настоящего изобретения галоген означает бром и предпочтительно хлор и фтор.
Гидрокси-С2-С4-алкил обозначает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен гидроксильной группой. Примерами, которые можно отметить, являются 2-гидроксиэтильный и 3-гидроксипропильный радикалы.
Гидрокси-С2-С4-алкоксигруппа обозначает один из указанных выше С2-С4-алкоксильных радикалов, который замещен гидроксильной группой. Примерами, которые можно отметить, являются 2-гидроксиэтильный и 3-гидроксипропильный радикалы.
Амино-С2-С4-алкил обозначает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен аминогруппой. Примерами, которые можно отметить, являются 2-аминоэтильный и 3-аминопропильный радикалы.
Амино-С2-С4-алкоксигруппа обозначает один из указанных выше С2-С4-алкоксильных радикалов, который замещен аминогруппой. Примерами, которые можно отметить, являются 2-аминоэтоксильный и
3- аминопропоксильный радикалы.
В дополнение к атому азота, моно- или ди-С1-С4-алкиламиновые радикалы содержат один или два из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Следует отметить ди-С1-С4-алкиламиновый и в настоящем изобретении в особенности диметил-, диэтил- и диизопропиламиновый радикалы.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил обозначает один из указанных выше С2-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше моно- или ди-С1-С4-алкиламиновых радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-диметиламиноэтильный и 3-диметиламинопропильный радикалы.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкоксигруппа обозначает один из указанных выше С2-С4алкоксильных радикалов, который замещен одним из указанных выше моно- или ди-С1-С4-алкиламиновых радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-диметиламиноэтоксильный и 3-диметиламинопропоксильный радикалы.
С1-С4-Алкилсульфонил обозначает сульфонильную группу, к которой присоединен один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Примером является метансульфонильный радикал (СН3§02-).
С1-С4-Алкилсульфониламиногруппа обозначает аминогруппу, которая замещена одним из указанных выше С1-С4-алкилсульфонильных радикалов. Примером является метансульфониламиновый радикал (СН3§02ИН-).
Арильные радикалы, указанные в настоящем изобретении, включают радикалы, образующие часть других групп или радикалов, включая фенильный или К711-замещенный фенильный радикал.
Арилоксигруппа обозначает феноксильную или К711-замещенную феноксильную группу.
Арил-С1-С4-алкоксигруппа обозначает один из указанных выше С1-С4-алкоксильных радикалов, который замещен одним из указанных выше арильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-арилэтоксильный (например, фенетоксильный) и арилметоксильный (например, бензилоксильный) радикалы.
Арилокси-С2-С4-алкоксигруппа обозначает один из указанных выше С2-С4-алкоксильных радикалов, который замещен одним из указанных выше арилоксильных радикалов. Примером, который можно отметить, является 2-арилоксиэтоксильный (например, 2-феноксиэтоксильный) радикал.
Арилокси-С1-С4-алкил обозначает один из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше арилоксильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются 2-арилоксиэтильный (например, 2-феноксиэтильный) и арилоксиметильный (например, феноксиметильный) радикалы.
Моно- или ди-С1-С4-алкиламинокарбонильные радикалы, в дополнение к карбонильной группе, содержат один из указанных выше моно- или ди-С1-С4-алкиламиновых радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются Ν-метил-, Ν,Ν-диметил-, Ν-этил-, Ν-пропил-, Ν,Ν-диэтил- и Ν-изопропиламинокарбонильный радикалы.
С2-С4-Алкинил обозначает обладающий линейной или разветвленной цепью алкинильный радикал, содержащий 2 до 4 атомов углерода. Примерами являются 2-пропинильный (пропаргильный) и этинильный радикалы.
НеП обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены Кб 11 и К612 и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота. Примеры НеП включают, например, пиперидин-1-ил, 4-метилпиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, имидазолидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, гомопиперидин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-Н-(С1-С4-алкил)гомопиперазин-1-ил и пиперазинил, замещенный по кольцевому атому азота с помощью К613 [4-Л-(К613)пиперазин-1-ил], такой как, например, 4-Н-(С1-С4-алкил)пиперазин-1-ил, 4-Н-(гидрокси-С2-С4-алкил)пиперазин-1-ил, 4-Л-(диметиламино-С2-С4-алкил)пиперазин-1-ил, 4-Н-(3-6С-циклоалкил)пиперазин-1-ил, 4-Л-формилпиперазин-1-ил,
4- Л-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-Л-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил или 4-Н-(3-6С-циклоалкилметил)пиперазин-1-ил.
Не12 обозначает моноциклический или конденсированный бициклический 5-10-членный гетероарильный (гетероароматический) радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых вы
- 12 012110 бран из группы, включающей азот, кислород и серу, и включает, например, но не ограничивается только ими, фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, их сконденсированные с бензолом аналоги, такие как, например, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, хинолил, изохинолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил и бензимидазолил, или нафтиридинил, фталазинил, имидазопиридинил, пуринил, птеридинил и имидазопиридазинил. Более предпочтительно отметить моноциклические 5-6-членные радикалы, такие как, например, фуранил, тиофенил, пирролил, пиримидинил, и пиридинил, и хинолинил, и индолил. Особенно предпочтительно отметить индолил, хинолинил и пиридинил. Еще более предпочтительно отметить хинолил и пиридинил, в особенности хинолин-4-ил и в особенности пиридин-4-ил.
Альтернативно, Не12 обозначает конденсированный бициклический 9- или 10-членный частично насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий бензольное кольцо и содержащий 1 или 2 гетероатома, каждый из которых выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и включает, например, но не ограничивается только ими, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил и 2,3-дигидробензофуранил.
М-(С1-С4-Алкил)пиперазинил обозначает пиперазин-1-ильный радикал, замещенный одним из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов по кольцевому атому азота, находящемуся в положении 4.
Нафтил включает нафталин-1-ил и нафталин-2-ил.
Термин Не12 включает все свои возможные изомерные формы, в частности свои позиционные изомеры. Так, например, пиридинил или пиридил включают пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.
Компоненты, которые в настоящем изобретении описаны как замещенные, если не указано иное, могут быть замещены в любом возможном положении.
Так, заместители К1, К2 и/или К3, если не указано иное, могут быть присоединены в любом положении бензольного фрагмента пирролодигидроизохинолинового кольца.
Все заместители К.71, К72 и/или К73 соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть присоединены в орто-, мета- или пара-положение по отношению к положению, в котором фенильное кольцо связано с пиррольным фрагментом пирролодигидроизохинолинового кольца, причем в варианте осуществления настоящего изобретения следует предпочесть присоединение в мета- или предпочтительно в пара-положение.
Подходящими солями соединений формулы I в зависимости от замещения являются все молекулярные соли с кислотами или все соли с основаниями. Можно особо отметить фармакологически переносимые неорганические и органические кислоты и основания, обычно применяющиеся в фармацевтике. Подходящими являются, с одной стороны, нерастворимые в воде, а предпочтительно растворимые в воде молекулярные соли с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, памоевая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, металсульфоновая кислота и 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, кислоты используются при получении солей в зависимости от того, используется ли одно- или многоосновная кислота, и от того, какая соль необходима - в количественном эквимолярном соотношении или в отличающемся от него соотношении.
С другой стороны, соли с основаниями в зависимости от замещения также являются пригодными. В качестве примеров солей с основаниями отмечаются литиевые, натриевые, калиевые, кальциевые, алюминиевые, магниевые, титановые, аммониевые, меглуминовые и гуанидиновые соли, и в настоящем изобретении при получении солей основания также используются в количественном эквимолярном соотношении или в отличающемся от него соотношении.
Фармакологически непереносимые соли, которые можно получить, например, в виде производственных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли по методикам, известным специалисту в данной области техники.
По информации, имеющейся у специалистов, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы I.
В зависимости от замещения соединения формулы I могут являться хиральными соединениями, обладающими, например, хиральными центрами и/или хиральными осями вследствие заторможенного вращения вокруг ординарных связей. Хиральные оси могут быть, в частности, у тех соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых К7 обозначает бициклическое кольцо или моноциклическое кольцо, замещенное в орто-положении по отношению к положению, в котором указанное моноциклическое кольцо связано с пирроло[2,1-а]изохинолиновой кольцевой системой. Поэтому настоящее изобретение включает все возможные чистые диастереоизомеры, и чистые энантиомеры, и их смеси в любом со
- 13 012110 отношении смешивания, включая рацематы. Смеси диастереоизомеров можно разделить на индивидуальные изомеры с помощью хроматографических методик. Энантиомеры можно разделить известным образом (например, с помощью хроматографических методик на хиральных фазах или путем разрешения).
Специальным субобъектом (субобъектом 1) объектов а, Ь, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, ά и е, в которых ни один из К1, К.2 и КЗ не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Нумерация:
(I)
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 2) объектов а, Ь, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, ά и е, в которых
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 3) объектов а, Ь, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, ά и е, в которых
К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, при условии, что К1 отличен от трифторметоксигруппы,
К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 4) объектов а, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, с, ά и е, в которых
К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает С1-С4-алкоксигруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 5) объектов а, Ь, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, ά и е, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу, С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил или
К4 и К5 совместно образуют С1 -С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 6) объектов а, Ь, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, ά и е, в которых
К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, при условии, что К1 отличен от трифторметоксигруппы,
К2 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу и
КЗ обозначает водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 7) указанных объектов а, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, с, ά и е, в которых
К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает С1-С4-алкоксигруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 8) указанных объектов а, с, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, с, ά и е, в которых
К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает галоген,
КЗ обозначает С1-С4-алкоксигруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 9) указанных объектов а, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, ά и е, в которых
К1 обозначает галоген С^С4-алкоксигруппу или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 10) указанных объектов а, ά и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, ά и е, в которых
- 14 012110
К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
КЗ обозначает водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 11) указанных объектов а, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, б и е, в которых
К1 обозначает галоген или С1-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород или С1-С2-алкоксигруппу,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 12) указанных объектов а, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, с, б и е, в которых
К1 обозначает С£-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает С£-С2-алкоксигруппу,
КЗ обозначает С£-С2-алкоксигруппу.
Соединениями, соответствующими субобъекту 12, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых ни один из К1, К2 и КЗ не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 13) указанных объектов а, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, б и е, в которых
К1 обозначает С£-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород,
КЗ обозначает С£-С2-алкоксигруппу.
Соединениями, соответствующими субобъекту 1З, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых
К1 присоединен в положении 8 и
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца, или такие, в которых
К1 присоединен в положении 9 и
КЗ присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 14) указанных объектов а, Ь, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, б и е, в которых
К1 обозначает галоген,
К2 обозначает водород,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
Соединениями, соответствующими субобъекту 14, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых
К1 присоединен в положении 8 и
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца, или такие, в которых
К1 присоединен в положении 9 и
КЗ присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 15) указанных объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К1 обозначает галоген,
К2 обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу.
Соединениями, соответствующими субобъекту 15, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых ни один из К1, К2 и КЗ не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 16) указанных объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К1 обозначает галоген,
К2 обозначает галоген,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу.
Соединениями, соответствующими субобъекту 16, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых ни один из К1, К2 и КЗ не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 17) указанных объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К1 обозначает галоген.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 18) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К1 обозначает хлор или фтор.
- 15 012110
Соединениями, соответствующими субобъекту 18, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых
К1 не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 19) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К5 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 20) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С£-С4-алкил,
К51 обозначает С£-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 21) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К5 обозначает С4 -С4-алкил или С4 -С4-алкоксикарбонил, или
К51 обозначает С1-С4-алкил, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 22) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К5 обозначает С£-С4-алкил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 23) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 24) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метил или этил,
К51 обозначает водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 25) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метил,
К51 обозначает водород.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 26) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
К6 обозначает С£-С6-алкил, или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С£-С4-алкоксикарбонил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 27) объектов а, Ь, с, 6 и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, 6 и е, в которых
- 16 012110
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 28) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К6 обозначает метил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 29) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К6 обозначает метоксикарбонилэтил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З0) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К7 обозначает Нс12. К74-замещенный Нс12 или гидроксидиметилфенил, где
Нс12 обозначает пиридинил или хинолинил.
Соединениями, соответствующими субобъекту З0, которые более предпочтительно отметить, являются такие, в которых
К7 обозначает Не12, К74-замещенный Нс12 или 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, где
Нс12 обозначает пиридин-4-ил или хинолин-4-ил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З1) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К7 обозначает пиридин-4-ил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З2) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К7 обозначает 2,6-диметилпиридин-4-ил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом ЗЗ) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К7 обозначает хинолин-4-ил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З4) объектов а, Ь, с и б являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с и б, в которых
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З5) объектов а, Ь, с и б являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с и б, в которых
К8 обозначает цианогруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З6) объектов а, Ь, с и б являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с и б, в которых
К8 обозначает цианогруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З7) объектов Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам Ь, с, б и е, в которых
К8 обозначает карбоксил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З8) объектов а, Ь, с и б являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с и б, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил,
К51 обозначает водород и
К8 обозначает цианогруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом З9) объектов Ь, с и б являются соединения формулы I, соответствующие объектам Ь, с и б, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил,
К51 обозначает водород и
К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С2-алкил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 40) объектов а, Ь, с, б и е являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с, б и е, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил,
К51 обозначает водород и
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 41) объектов а, Ь, с и б являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, Ь, с и б, в которых
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
- 17 012110
К5 обозначает С1-С2-алкил,
К51 обозначает водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил и
К8 обозначает цианогруппу.
Еще одним специальным субобъектом (субобъектом 42) объектов а, с и 6 являются соединения формулы I, соответствующие объектам а, с и 6, в которых
К1 обозначает галоген или С1-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород или С1-С2-алкоксигруппу,
К3 обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил,
К51 обозначает водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил и
К8 обозначает цианогруппу.
Специальными субобъектами, которые более предпочтительно отметить, являются субобъекты 11, 12, 15, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 38, 40, 41 и 42.
Специальными субобъектами, которые особенно предпочтительно отметить, являются субобъекты 25, 36, 38, 40, 41 и 42.
Специальными субобъектами, которые еще более предпочтительно отметить, являются субобъекты 41 и в особенности 42.
Соединениями, соответствующими объекту а, которые более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген, С1-С4-алкоксигруппу или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, или нафтил, где
Не12 обозначает индолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту а, которые особенно предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает хлор, фтор, метоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К2 обозначает водород или метоксигруппу,
К3 обозначает водород или метоксигруппу, и
К3 обозначает водород, и ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца,
К4 обозначает водород,
- 18 012110
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или метил,
К51 обозначает водород или метил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метоксикарбонилэтил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик (-СН2-СН2-СН2-СН2-) и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, или нафтил, где
Не12 обозначает индолил, пиридинил или хинолил,
К71 обозначает гидроксил, хлор, метоксигруппу, диметиламиногруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает хлор,
К72 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К73 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту Ь, которые более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, при условии, что К1 отличен от трифторметоксигруппы,
К2 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К3 обозначает водород,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил, формил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, или нафтил, где
Не12 обозначает пирролил, пиридинил, хинолил, индолил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту Ь, которые особенно предпочтительно отметить, явля
- 19 012110 ются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает хлор, метоксиэтоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К2 обозначает водород или метоксигруппу,
К3 обозначает водород или метоксигруппу, и
К3 обозначает водород, и ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или метил,
К51 обозначает водород или метил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик (-СН2-СН2-СН2-СН2-) и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, или нафтил, где
Не12 обозначает индолил, пиридинил или хинолил,
К71 обозначает гидроксил, хлор, метоксигруппу, диметиламиногруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает хлор,
К72 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К73 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает метил или этил;
при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает метил или этил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту с, которые более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген, С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, или нафтил, где
Не12 обозначает гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиридинил, хинолил, индолил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
- 20 012110
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту с, которые особенно предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает хлор, фтор, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу, и ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца,
К4 обозначает водород или метил,
К41 обозначает водород или метил,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород или метил,
К51 обозначает водород или метил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик (-СН2-СН2-СН2-СН2-) и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, или нафтил, где
Не12 обозначает индолил, пиридинил или хинолил,
К71 обозначает гидроксил, хлор, метоксигруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает хлор,
К72 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К73 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает метил или этил;
при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает метил или этил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту б, которые более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген, С1-С4-алкоксигруппу или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, К2 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
К3 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкил,
К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик и
К41 и К51 оба обозначают водород,
- 21 012110
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, или нафтил, где
Не12 обозначает гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиридинил, хинолил, индолил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С£-С4-алкил;
при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С£-С4-алкил;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, соответствующими объекту б, которые особенно предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает хлор, фтор, метоксигруппу, метоксиэтоксигруппу или дифторметоксигруппу,
К2 обозначает водород или метоксигруппу,
К3 обозначает водород или метоксигруппу, или
К3 обозначает водород и ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца,
К4 обозначает метил,
К41 обозначает водород или метил,
К5 обозначает водород,
К51 обозначает водород, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метил,
К51 обозначает водород или метил, или
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метоксикарбонил,
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик (-СН2-СН2-СН2-СН2-) и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, или нафтил, где
Не12 обозначает гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиридинил, хинолил, индолил,
К71 обозначает гидроксил, хлор, метоксигруппу, диметиламиногруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает хлор,
К72 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К73 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает метил или этил;
при условии, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9;
и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Особенно предпочтительными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, которые включены в пределах объема настоящего изобретения в один или, если это возможно, то в большее количество следующих специальных вариантов осуществления.
Специальный вариант осуществления (вариант осуществления 1) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С£-С4-алкил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 2) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
- 22 012110
К8 обозначает цианогруппу.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 3) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К4 обозначает водород и
К41 обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 4) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К5 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или С1-С4-алкоксикарбонил и
К51 обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 5) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает цианогруппу или предпочтительно С1-С4-алкил, такой как, например, С1-С2-алкил, предпочтительно метил, и
К51 обозначает С1-С4-алкил, такой как, например, С1-С2-алкил, предпочтительно метил или более предпочтительно водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 6) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К5 обозначает С£-С4-алкил, такой как, например, С1-С2-алкил, предпочтительно метил, и
К51 обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 7) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С£-С4-алкил, такой как, например, С1-С2-алкил, предпочтительно метил, и
К51 обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 8) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает цианогруппу и
К51 обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 9) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 10) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой ни один из К1 и К2 не присоединен в положении 7 или 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и К3 обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 11) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой ни один из К1 и К3 не присоединен в положении 7 или 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца, и ни один из К1 и К3 не отличен от водорода, и
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 12) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, предпочтительно, если К1 обозначает С1-С2-алкоксигруппу, более предпочтительно, если К1 обозначает С£-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 13) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К2 обозначает хлор или предпочтительно фтор.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 14) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, предпочтительно С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 15) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С£-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает С£-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает водород и ни один из К1 и К2 не присоединен в положении 7 или 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
- 23 012110
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 16) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С4-алкоксигруппу, такую как, например, С1-С2-алкоксигруппа,
К2 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С4-алкоксигруппу, такую как, например, С1-С2-алкоксигруппа, и
КЗ обозначает водород.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 17) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает галоген и
КЗ обозначает С1-С4-алкоксигруппу.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 18) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, которые описываются приведенными ниже формулами 1а и 1Ь.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 19) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает галоген, такой как, например, хлор или фтор,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу и ни один из К1, К2 и КЗ не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 20) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу и ни один из К1 и КЗ не присоединен в положении 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 21) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппу,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор и
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 22) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, которые описываются приведенными ниже формулами 1а и 1Ь, в которых, в качестве первой альтернативы,
К1 обозначает водород,
К2 обозначает хлор или фтор,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве второй альтернативы,
К1 обозначает водород,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве третьей альтернативы,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает хлор или фтор,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве четвертой альтернативы,
К1 обозначает хлор или фтор,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве пятой альтернативы,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 2З) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К7 обозначает нафтил (такой, как, например, нафталин-1-ил), или К71-, и/или К72-, и/или К7З-замещенный фенил, такой как, например, 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, 4-метокси-З,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 4-карбамоилфенил, 2-метил-4-гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил или 2-фтор-З,4-диметоксифенил.
- 24 012110
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 24) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой или
К7 обозначает Не12. где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил, или хинолинил, или Ν-оксипиридил, такой как, например, пиридил, индолил, хинолинил или индолинил, например пиридин-4-ил, индол3-ил, индол-5-ил, хинолин-4-ил, Ν-оксипиридинМ-ил или индолин-5-ил; или
К7 обозначает К74-замещенный Не!2, где
Не12 обладает одним из значений, определенных выше,
К74 обозначает арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -8(О)2-Ы(К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает С1-С4-алкил,
К712 обозначает С1-С4-алкил,
К713 обозначает С1-С4-алкил, или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не!3, где
Не13 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил; такой как, например, 1-толилсульфонилпиррол-3-ил, 1-толилсульфонилиндол-3-ил, 1-фенилсульфонилиндол-3-ил, 1-метилсульфонилиндол-3-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-диметиламиносульфонилиндол-3-ил, 1морфолиносульфонилиндол-3-ил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 25) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К7 обозначает 4-гидрокси-3,5-диметилфенил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 26) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К7 обозначает Не!2, где
Не12 обозначает хинолил или индолил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 27) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К6 обозначает С1-С4-алкил, такой как, например, метил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 28) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К6 обозначает С1 -С4-алкил, замещенный с помощью С1 -С4-алкоксикарбонила, такой как, например, 2-метоксикарбонилэтил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 29) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С£-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает хлор или фтор,
К3 обозначает С£-С2-алкоксигруппу, и ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу;
предпочтительно, если
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор, К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С£-С2-алкоксигруппу, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу;
более предпочтительно, если
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С£-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает фтор,
К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С£-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
- 25 012110
К5 обозначает метил,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления З0) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу, и ни один из К1 и К2 не присоединен в положении 7 или 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу;
предпочтительно, если
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К2 обозначает водород,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу;
более предпочтительно, если
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 обозначает водород,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метил,
К51 обозначает водород, и
К8 обозначает цианогруппу.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления З1) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы I, в которой
К1 обозначает С£-С2-алкоксигруппу,
К2 обозначает хлор или фтор,
КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу, и ни один из К1, К2 и КЗ не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К6 обозначает С£-С2-алкил или 2-метоксикарбонилэтил, и
К8 обозначает цианогруппу;
предпочтительно, если
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор,
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу,
К51 обозначает водород, и
К6 обозначает С1-С2-алкил или 2-метоксикарбонилэтил, и
К8 обозначает цианогруппу;
более предпочтительно, если
К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа,
К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает фтор,
- 26 012110
КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа, и
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает метил,
К51 обозначает водород, и
К6 обозначает метил, и
К8 обозначает цианогруппу.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 32) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, относится к соединениям формулы 1а, приведенной ниже, в которой
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К51 обозначает водород, и в которой используются комбинации от 1) до 75) значений заместителей К1, К5, К6 и К8, приведенные в табл. X.
Таблица X
- 27 012110
К.1 К.5 Кб К.8
1.) водород метил метил цианогруппа
2.) водород метил метил этоксикарбонил
3.) водород метил 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
4.) водород метил 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
5.) водород водород метил цианогруппа
6.) водород водород 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
7.) фтор метил метил цианогруппа
8.) фтор метил метил этоксикарбонил
9.) фтор метил 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
10.) фтор метил 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
И-) фтор водород метил цианогруппа
12.) фтор водород 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
13-) фтор водород метил этоксикарбонил
14-) фтор водород 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
15.) водород цианогруппа метил цианогруппа
16.) водород пияноггууппя. - г,· ------ метил этоксикяпбпнил
17.) водород цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
18-) водород цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
19-) фтор цианогруппа метил цианогруппа
20.) фтор цианогруппа метил этоксикарбонил
21-) фтор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
22.) фтор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
23.) хлор метил метил цианогруппа
24.) хлор метил метил этоксикарбонил
25-) хлор метил 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
26.) хлор метил 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
27.) хлор водород метил цианогруппа
28.) хлор водород 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
29.) хлор водород метил этоксикарбонил
30.) хлор водород 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
31.) хлор цианогруппа метил цианогруппа
32.) хлор цианогруппа метил этоксикарбонил
- 28 012110
33.) хлор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа
34.) хлор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил
35.) водород метил метил метоксикарбонил
36.) водород метил 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
37.) фтор метил метил метоксикарбонил
38.) фтор метил 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
39.) фтор водород метил метоксикарбонил
40.) фтор водород 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
41.) водород цианогруппа метил метоксикарбонил
42.) водород цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
43.) фтор цианогруппа метил метоксикарбонил
44.) фтор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
45.) хлор метил метил метоксикарбонил
46.) хлор метил 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
47.) хлор водород метил метоксикарбонил
48.) хлор водород 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
49.) хлор цианогруппа метил метоксикарбонил
50.) хлор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил
51.) водород метил ЭТИЛ цианогруппа
52.) водород метил этил этоксикарбонил
53.) водород водород этил цианогруппа
54.) фтор метил этил цианогруппа
55.) фтор метил этил этоксикарбонил
56.) фтор водород этил цианогруппа
57.) фтор водород этил этоксикарбонил
58.) водород цианогруппа этил цианогруппа
59.) водород цианогруппа этил этоксикарбонил
60.) фтор цианогруппа этил цианогруппа
61.) фтор цианогруппа этил этоксикарбонил
62.) хлор метил этил цианогруппа
63.) хлор метил этил этоксикарбонил
64.) хлор водород этил цианогруппа
65.) хлор водород этил этоксикарбонил
66.) хлор цианогруппа этил цианогруппа
67.) хлор цианогруппа этил этоксикарбонил
68.) водород метил этил метоксикарбонил
69.) фтор метил этил метоксикарбонил
70.) фтор водород этил метоксикарбонил
71.) водород цианогруппа этил метоксикарбонил
72.) фтор цианогруппа этил метоксикарбонил
73.) хлор метил этил метоксикарбонил
74.) хлор водород этил метоксикарбонил
75.) хлор цианогруппа ЭТИЛ метоксикарбонил
причем комбинации, в которых К8 обозначает цианогруппу, являются теми, которые более предпочтительно отметить, и причем те комбинации, в которых К8 обозначает цианогруппу и К5 отличен от
- 29 012110 водорода. являются теми. которые еще более предпочтительно отметить. и предпочтительными являются комбинации от 1 до 7. 16. 24 и 35. и более предпочтительными являются комбинации 1. 3. 5. 6 и 7. и особенно предпочтительной является комбинация 7.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 33) соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. относится к соединениям формулы I. в которой
Не12 обозначает индолил. дигидроиндолил. пиридинил. пирролил. или хинолинил. или Ν-оксипиридил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 34) соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. относится к соединениям формулы I. в которой
К71 обозначает карбамоил. тетразолил или -Ы(Н)§(О)2-Ы(К712)К713. где
К712 обозначает С1-С4-алкил.
К713 обозначает С1-С4-алкил или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота. к которому они присоединены. образуют радикал Не13. где
Не13 обозначает пирролидин-1-ил. пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил.
Другой специальный вариант осуществления (вариант осуществления 35) соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. относится к соединениям формулы I. в которой
К74 обозначает фенил-С1-С4-алкил. арилсульфонил. С1-С4-алкилсульфонил или -8(Ο)2-Ν(Κ712)Κ713. где
К712 обозначает С1-С4-алкил.
К713 обозначает С1-С4-алкил или
К712 и К713 совместно и с включением атома азота. к которому они присоединены. образуют радикал Не13. где
Не13 обозначает пирролидин-1-ил. пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил.
Предпочтительный вариант осуществления (вариант осуществления а) варианта 1 настоящего изобретения включает соединения формулы I. в которой
К1 обозначает галоген. С1-С4-алкоксигруппу или полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу.
К2 обозначает водород. галоген или С1-С4-алкоксигруппу.
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу или
К4 обозначает водород.
К41 обозначает водород.
К5 обозначает водород или С1-С4-алкил.
К51 обозначает водород.
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил. замещенный с помощью К61. где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612. где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота. к которому они присоединены. образуют радикал НеП. где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал. включающий 1 атом азота. к которому присоединены К611 и К612. и необязательно еще 1 гетероатом. выбранный из группы. включающей азот. кислород и серу. и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота. где
К613 обозначает С1-С4-алкил. С3-С7-циклоалкил. С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил. гидрокси-С2-С4-алкил. С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил. амино-С2-С4-алкил. моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил. формил. пиридил или пиримидинил.
К7 обозначает фенил. Не12. К71-. и/или К72-. и/или К73-замещенный фенил. К74-замещенный Не12. нафтил. где
Не12 обозначает индолил. дигидроиндолил. пиридинил. пирролил или хинолинил.
К71 обозначает гидроксил. галоген. нитрогруппу. С1-С4-алкил. С1-С4-алкоксигруппу. аминогруппу. карбоксил. арилоксигруппу. где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил. где
К711 обозначает галоген.
К72 обозначает галоген. С1-С4-алкил. С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил.
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу.
К8 обозначает цианогруппу.
и соли. стереоизомеры. гидраты и гидраты солей этих соединений.
Другой предпочтительный вариант осуществления (вариант осуществления Ь) варианта 1 настоящего изобретения включает соединения формулы I. в которой
К1 обозначает галоген. С1-С4-алкоксигруппу.
К2 обозначает водород. галоген или С1-С4-алкоксигруппу.
К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу или
К4 обозначает водород.
К41 обозначает водород.
К5 обозначает С1-С2-алкил.
- 30 012110
К51 обозначает водород, или
К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик (-СН2-СН2-СН2-СН2-) и
К41 и К51 оба обозначают водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где
К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, фор мил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Специальный подкласс варианта осуществления Ь настоящего изобретения включает соединения формул 1а или 1Ь
в которых
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает хлор или фтор,
К3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве второй альтернативы,
К1 обозначает хлор или фтор,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве третьей альтернативы,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает этил или предпочтительно метил,
К51 обозначает водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
К7 обозначает Не12, К74-замещенный Не12 или гидроксидиметилфенил, где
Не12 обозначает пиридинил или хинолинил,
К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
К9 обозначает С1-С4-алкил, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, предлагаемыми в вариантах осуществления а или Ь, которые более предпочтительно отметить, являются соединения формулы I, в которой
К1 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
К3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
- 31 012110
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает С1-С2-алкил,
К51 обозначает водород,
К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ы(К611)К612, где
К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К61З по кольцевому атому азота, где
К61З обозначает С1-С4-алкил, СЗ-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К7З-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил, где
Не12 обозначает индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
К711 обозначает галоген,
К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
К7З обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
К8 обозначает цианогруппу, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
Соединениями, предлагаемыми в вариантах осуществления а или Ь, которые особенно предпочтительно отметить, являются соединения формулы Ы или !Ъ, в которых, в качестве первой альтернативы,
К1 обозначает водород,
К2 обозначает хлор или фтор,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве второй альтернативы,
К1 обозначает водород,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве третьей альтернативы,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает хлор или фтор,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве четвертой альтернативы,
К1 обозначает хлор или фтор,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве пятой альтернативы,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К4 обозначает водород,
К41 обозначает водород,
К5 обозначает этил или предпочтительно метил,
К51 обозначает водород,
К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
К7 обозначает Не12, К74-замещенный Не12 или гидроксидиметилфенил, где
Не12 обозначает пиридинил или хинолинил,
К8 обозначает цианогруппу, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
В качестве типичных соединений, предлагаемых в варианте 1 настоящего изобретения, можно отметить любое соединение, выбранное из группы, включающей:
1. этиловый эфир 2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-З,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-α] изохинолин-1 -карбоновой кислоты,
2. этиловый эфир 8,9-диметокси-З,5,5-триметил-2-(З,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло
- З2 012110 [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
3. этиловый эфир 2-[3-(4-хлорфенокси)фенил]-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
4. этиловый эфир 2-(3-диметиламинофенил)-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло[2,1а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
5. этиловый эфир (5К8)-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
6. этиловый эфир (5К8)-5-этил-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
7. этиловый эфир (5К8)-2-хлор-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
8. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло [2,1-1] фенантридин-1-карбоновой кислоты,
9. этиловый эфир (5К8)-3-этил-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
10. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
11. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты,
12. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло [2,1-1] фенантридин-1-карбоновой кислоты,
13. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты,
14. этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты,
15. этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты,
16. этиловый эфир (4аК,8аК)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил-4а,5,6,7,8,8агексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты,
17. этиловый эфир (5К8)-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты,
18. этиловый эфир (5К8)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-7,8,9-триметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
19. 1-этил-5-метиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1,5-дикарбоновой кислоты,
20. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-нафталин-1-ил-5,6дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты,
21. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин1-карбонитрил,
22. 8,9-диметокси-3 -метил-2-нафталин-1 -ил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбонитрил,
23. 8,9-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил,
24. 2-(1Н-индол-3-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил,
25. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил,
26. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбонитрил,
27. метиловый эфир 3-[1-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-3 -ил]пропионовой кислоты,
28. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин1-карбонитрил или его соль, стереоизомер, гидрат или гидрат соли.
В качестве дополнительных типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно отметить любое соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные и перечисленные в приведенных ниже примерах от 29 до 69, или его соль, стереоизомер, гидрат или гидрат соли.
В качестве типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, следует предпочтительно отметить соединения формулы 1с и их соли, стереоизомеры., гидраты и гидраты солей
- 33 012110 для которых значения заместителей К5, К6 и К7 приведены в представленных ниже табл. А1, А2, А3 и А4. Таблица А1
Пример № К.5 Кб К7
70. -СН3 -СН3 4-метокси-3,5-диметилфенил
71. -СН3 -СН3 4-карбоксифеиил
72. -СНз -СНз 2-метил-4-гидроксифенил
73. -СН3 -СНз 4-аминофенил
74. -СНз -СНз 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
75. -СН3 -СНз 4-морфолиносульфониламинофенил
76. -СН3 -СНз 4-метилсульфониламинофенил
77. -СНз -СН3 пиридин-4-ил
78. -СНз -СНз хинолин-4-ил
79. -СНз -СН3 2-метилпиридин-4-ил
80. -СНз -СНз З-метилпиридин-4-ил
81. -СНз -СНз 1-толилсульфонилпиррол-З-ил
82. -СН3 -СН3 1 -фенилсульфонилиидол-3-ил
83. -СНз -СНз 1-метилсульфонилиндол-З-ил
84. -СНз -СНз 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
85. -СН3 -СНз 1 -морфолиносульфонилиндол-3-ил
Таблица А2
Пример № К5 Кб К7
86. -ΟΝ -СНз 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
87. -СИ -СН3 4-метокси-3,5-диметилфенил
88. -ΟΝ -СН3 4-карбоксифенил
89. -СИ η 1 ж (_> 1 2-метил-4-гидроксифенил
90. -СИ -СНз 4-аминофенил
91. -СИ -СН3 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
92. -СИ -СНз 4-морфолиносульфониламинофенил
93. -СИ -СНз 4-метилсульфониламинофенил
94. -ΟΝ -СНз пиридин-4-ил
95. -СИ -СНз хинолин-4-ил
96. -6Ν -СНз 2-метилпиридин-4-ил
97. -СИ -СНз З-метилпиридин-4-ил
98. -СИ -СНз 1 -толилсульфонилпиррол-3-ил
99. -СИ -СН3 1-толилсульфонилиндол-З-ил
100. -СМ -СН3 1-фенилсульфонилиндол-З-ил
101. -ΟΝ -СНз 1-метилсульфонилиндол-З-ил
102. -СИ -СН3 1 -диметиламиносульфонилиндол-3-ил
103. -ΟΝ -СН3 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил
- 34 012110
Таблица А3
Пример № К5 Кб К7
104. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
105. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСНз 4-метокси-3,5-диметилфенил
106. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-карбоксифенил
107. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 2-метил-4-гидроксифенил
108. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-аминофенил
109. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
НО. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-морфолиносульфониламинофенил
111. -СНз -(СН2СН2)С(0)ОСН3 4-метилсульфониламинофенил
112. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 пиридин-4-ил
113. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз хинолин-4-ил
114. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 2-метилпиридин-4-ил
115. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСНз 3 -метилпиридин-4-ил
116. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 1-толилсульфонилпиррол-З-ил
117. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1 -толилсульфонилиндол-З -ил
118. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСНз 1 -фенилсульфонилиндол-3-ил
119. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 1 -метилсульфонилиндол-3-ил
120. -СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
121. -СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1 -морфолиносульфонилиндол-3-ил
Таблица А4
Пример № К5 Κ6 К.7
122. -СИ -ΟΗ3 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
123. -ΟΝ -СНз 4-метокси-3,5-диметилфенил
124. -ΟΝ -СН3 4-карбоксифенил
125. -ΟΝ -СН3 2-метил-4-гидроксифенил
126. -ΟΝ -СНз 4-аминофенил
127. -ΟΝ -СН3 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
128. -ΟΝ -сн3 4-морфолиносульфониламинофенил
129. -ΟΝ -СНз 4-метилсульфониламинофенил
130. -ΟΝ -СН3 пиридин-4-ил
131. -ΟΝ -СНз хинолин-4-ил
132. -ΟΝ -СНз 2-метилпиридин-4-ил
133. -ΟΝ -СНз З-метилпиридин-4-ил
134. -ΟΝ -СН3 1-толилсульфонилпиррол-З-ил
135. -ΟΝ -СНз 1-толилсульфонилиндол-З-ил
136. -ΟΝ -СН3 1-фенилсульфонилиндол-З-ил
137. -ΟΝ -СН3 1-метилсульфонилиндол-З-ил
138. -ΟΝ -СНз 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
139. -ΟΝ -СНз 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил
а также соединение 30 и соединение 42.
В качестве типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно отметить соединения формулы И или к и их соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей
- 35 012110
9' н н Т н н
СН3О- < ,Н5 СН3О < .Н5
ί т Ън ίΐΊ Г'н
СН3(Г ί Г сн3сГ 1^ΝΧΓ-Η6 от
т 'Н7 III ~Н7
N (И) N (1е)
для которых значения заместителей К5, К6 и К7 приведены в представленных ниже табл. В1, В2, В3 и В4. Таблица В1
К5 Кб К7
-СНз -СН3 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
-СН3 -СНз 4-метокси-3,5-диметилфен ил
-СНз -СНз 4-карбоксифенил
-СНз -СН, 2-метил-4-гидроксифенил
-СНз -СНз 4-аминофенил
-СНз -СНз 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
-СН3 -СНз 4-морфолиносульфониламинофенил
-СНз -СНз 4-метилсульфониламинофенил
-СН3 -СНз пиридин-4-ил
-СН3 -СНз хинолин-4-ил
-СН3 -СНз 2-метилпиридин-4-ил
-СН3 -СНз З-метилпиридин-4-ил
-СН3 -СН3 1 -толилсульфонилпиррол-3-ил
-СН3 -СНз 1-фенилсульфонилиндол-З-ил
-СН3 -СН3 1 -мегилсульфонилиндол-3-ил
-СН3 -СН3 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
-СНз -СН3 1 -морфолиносульфонилиндол-3-ил
Таблица В2
К5 Κ6 К7
-ΟΝ -СНз 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
-СИ -СНз 4-метокси-3,5-диметилфенил
-СИ -СНз 4-карбоксифенил
-ΟΝ -СНз 2-метил-4-гидроксифенил
-ΟΝ -СНз 4-аминофенил
-ΟΝ -СНз 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
-ΟΝ -СН3 4-морфолиносульфониламинофенил
-ΟΝ -СНз 4-метилсульфониламинофенил
-ΟΝ -СНз пиридин-4-ил
-ΟΝ -СНз хинолин-4-ил
-ΟΝ -СН3 2-метилпиридин-4-ил
-ΟΝ -СНз З-метилпиридин-4-ил
-ΟΝ -СН3 1 -толилсульфонилпиррол-3-ил
-ΟΝ -СНз 1 -толилсульфонилиндол-3-ил
-ΟΝ -СНз 1-фенилсульфонилиндол-З-ил
-ΟΝ -СН3 1-метилсульфонилиндол-З-ил
-ΟΝ -СНз 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
-ΟΝ -СН3 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил
- 36 012110
Таблица В3
К.5 Кб К7
-СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСНз 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 4-метокси-3,5-диметилфенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 4-карбоксифенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 2-метил-4-гидроксифенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-аминофенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-морфолиносульфониламинофенил
-СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 4-метилсульфониламинофенил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 пиридин-4-ил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 хинолин-4-ил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 2-метилпиридин-4-ил
-СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 З-метилпиридин-4-ил
-СНз -(СН2СН2)С(0)ОСН3 1-толилсульфонилпиррол-З-ил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСНз 1 -толилсульфонилиндол-3-ил
-СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1-фенилсульфонилиндол-З-ил
-СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1 -метилсульфонилиндол-3 -ил
-СНз -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
-СН3 -(СН2СН2)С(О)ОСН3 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил
Таблица В4
К5 Кб К7
-СИ -СНз 4-гидрокси-3,5-диметилфенил
-СИ -СНз 4-метокси-3,5-диметил фенил
-СИ -СНз 4-карбоксифенил
-сы -СНз 2-метил-4-гидроксифенил
-СИ -СНз 4-аминофенил
-СИ -СНз 4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил
-СИ -СНз 4-морфолиносульфониламинофенил
-СИ -СНз 4-метилсульфониламинофенил
-СИ -СНз пиридин-4-ил
-СИ -СНз хинолин-4-ил
-СИ -СНз 2-метилпиридин-4-ил
-СИ -СНз З-метилпиридин-4-ил
-СИ -СНз 1 -толилсульфонилпиррол-3-ил
-СИ -СНз 1 -толилсульфонилиндол-3-ил
-СИ -СНз 1-фенилсульфонилиндол-З-ил
-СИ -СНз 1-метилсульфонилиндол-З-ил
-СИ -СНз 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил
-СИ -СНз 1 -морфолиносульфонилиндол-3-ил
- 37 012110
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, по известным в данной области техники методикам или по методикам, описанным и представленным ниже, или раскрытым в №0 02/48144, №0 03/014115, №0 03/014116, №0 03/014117 или №0 03/051877, или описанным в качестве примеров в приведенных ниже примерах, или по аналогичным или сходным методикам.
(IV) (I)
Как показано на приведенной выше схеме, на первой стадии реакции соединения формулы VIII, в которой К1, К2, К3, К4, К41, К5 и К51 обладают указанными выше значениями, вводят в реакцию с соединениями формулы VII, в которой К8 обладает указанными выше значениями и Ь обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например хлор или ацилоксильный радикал (например, радикал К8СН2-С(0)-0-), и в присутствии подходящего органического или неорганического основания получают соответствующие соединения формулы VI.
Альтернативно, соединения формулы VI также можно получить из соединений формулы VIII, в которой К1, К2, К3, К4, К41, К5 и К51 обладают указанными выше значениями, и соединений формулы VII, в которой К8 обладает указанными выше значениями и Ь обозначает гидроксил, по реакции с образующими амидную связь реагентами, известными специалисту в данной области техники. Типичными образующими амидную связь реагентами, которые можно отметить, являются, например, карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид или предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид), производные азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат), урониевые соли (например, О-(бензотриазол-1-ил)-М,^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат или О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат) и Ν,Ν'-карбонилдиимидазол. В контексте настоящего изобретения предпочтительными образующими амидную связь реагентами являются урониевые соли и, в особенности, карбодиимиды, предпочтительно 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид.
Указанные реакции проводят в условиях, известных специалисту в данной области техники или в качестве примера описанных в приведенных ниже примерах.
Как показано на следующей стадии, соединения формулы IV, в которой К1, К2, К3, К4, К41, К5, К51 и К8 обладают указанными выше значениями, можно получить циклоконденсацией соответствующих соединений формулы VI. Указанную реакцию циклоконденсации проводят по обычной методике, которая сама по себе известна специалисту в данной области техники или в качестве примера описана в приведенных ниже примерах, по Бишлеру-Напиральскому (например, как это описано в работе I. СНет. 8ос., 1956, 4280-4282), в присутствии подходящего конденсирующего или дегидратирующего реагента, такого как, например, фосфорная кислота, пентахлорид фосфора, пентаоксид фосфора или оксихлорид фосфора, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, хлорированный углеводород, такой как хлороформ, или циклический углеводород, такой как толуол или ксилол, или в другом инертном растворителе, таком как ацетонитрил, или без растворителя, с использованием избытка конденсирующего реагента, при пониженной температуре, или при комнатной температуре, или при повышенной температуре, или при температуре кипения использующегося растворителя или конденсирующего реагента.
Соединения формулы IV превращают в соответствующие соединения формулы I с помощью соединений формулы II, в которой К7 обладает указанными выше значениями, и III, в которой К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью С1-С4-алкоксикарбонила, или с помощью соединений формулы V, в которой К7 обладает указанными выше значениями и К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью С1-С4-алкоксикарбонила, необязательно посредством однореакторного синтеза и предпочтительно в присутствии неорганического или органического основания (в
- 38 012110 частности, циклического амина, например пиперидина).
Указанное превращение можно провести так, как это известно специалисту в данной области техники или описано в приведенных ниже примерах или аналогичным или сходным образом.
Соединения формул VIII, VII, III и II имеются в продаже или могут быть получены по методикам, известным специалисту в данной области техники на основании его/ее специальной подготовки и/или из литературы.
Соединения формулы V являются известными, или их можно получить по реакции соединений формулы II с соединениями формулы III в присутствии подходящего органического или неорганического основания по обычной методике, которая сама по себе известна специалисту в данной области техники.
Полученные соединения формулы I можно превратить в другие соединения формулы I по методикам, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Точнее, например, из соединений формулы I, в которой:
a) К8, К61, К71, К74 или К76 являются сложноэфирными группами, соответствующие кислоты можно получить кислотным или предпочтительно щелочным гидролизом;
b) К8 обозначает сложноэфирную группу, соответствующие ее восстановленные формы (например, гидроксиметильный или метильный радикалы) можно получить по реакциям селективного восстановления;
c) К8 обозначает гидроксиметильную группу, которую можно получить согласно разделу Ь), соответствующие сложноэфирные или простые эфирные производные -СН2-О-К81 можно получить по реакциям образования сложных или простых эфиров;
ά) К8 обозначает сложноэфирную или карбоксильную группу, соответствующие амиды можно получить по реакциям амидирования;
е) К6 обозначает С1-С4-алкил, предпочтительно метил, соответствующие галогенированные, предпочтительно хлорированные группы можно получить по реакциям галогенирования, предпочтительно по реакции с хлорирующим реагентом, таким как сульфурилхлорид, тионилхлорид или Ν-хлорсукцинимид;
I) К6 обозначает С^С4-алкил, замещенный галогеном, который можно получить согласно разделу е), соответствующие производные С1-С4-алкильных радикалов, содержащие в качестве заместителей С1С4-алкоксигруппу, гидроксил, галоген или -^К611)К612, можно получить по реакциям нуклеофильного замещения с использованием подходящих нуклеофилов;
д) К6 обозначает С1-С4-алкил, замещенный с помощью гидроксила, который можно получить согласно разделу I), соответствующие производные С1-С4-алкильных радикалов, замещенные С1-С4-алкоксикарбонилом, можно получить по реакциям окисления и этерификации при подходящих условиях;
II) К6 обозначает метил, его соответствующие окисленные формы (например, гидроксиметильный или формильный радикалы) можно получить постадийно или непосредственно по реакциям селективного окисления (например, с помощью диоксида марганца для получения формильных радикалов);
ί) К6 обозначает формил, который можно получить согласно разделу 1), соответствующие аминированные соединения можно получить по реакции восстановительного аминирования;
_)) К6 обозначает гидроксиметил, который можно получить согласно разделу 1), соответствующие фторированные соединения можно получить по реакции фторирования;
к) К6 обозначает метил, соответствующие аминированные соединения можно получить по реакции нитрования и последующего восстановления полученных нитросоединений.
Методики, указанные в разделах от а) до к), предпочтительно использовать аналогично методикам, известным специалисту в данной области техники, или так, как это описано в качестве примеров в приведенных ниже примерах.
Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что если в исходном или промежуточном соединении имеется ряд реакционноспособных центров, то может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп, чтобы обеспечить протекание реакции только по необходимому реакционноспособному центру. Подробное описание применения большого количества проверенных защитных групп приведено, например, в работе РгсЛесНме Сгоирк ίη ОгдаЫс 8уШке818 Ьу Т. Сгсспс ηηά Р. \Уи18 (Ιοΐη \УПеу & 8оп5, Шс. 1999, Зг<1 Εά.) и в работе Рго1ес1тд Сгоирк (ТЫете ΡοπηάηΙίοηδ ОгдаЫс Скет181гу 8епек N Сгоир Ьу Р. КоаенкЫ (ТЫете Μеά^са1 РпЬИкНегк. 2000).
Выделение и очистку соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, проводят по методикам, которые сами по себе известны, например путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или путем использования обычных методик очистки, таких как, например, хроматография на колонке с применением подходящего вещества для насадки.
Соли получают растворением свободных соединений в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или обладающем низкой молекулярной массой алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением с помощью вещества, не являющегося растворителем для полученной соли, или путем выпаривания растворителя.
Полученные соли путем подщелачивания или подкисления можно превратить в свободные соеди
- З9 012110 нения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом фармакологически непереносимые соли можно превратить в фармакологически переносимые соли.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее специальной подготовки и на основании тех путей синтеза, которые представлены и описаны в описании настоящего изобретения, известно, как подобрать другие возможные пути синтеза соединений формулы I. Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения.
Хотя настоящее изобретение описано подробно, объем настоящего изобретения не ограничивается только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, на основании раскрытия настоящего изобретения (например, явного, неявного или специфического раскрытия), без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения можно выполнить модификации, изменения и улучшения описанного изобретения.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений. Аналогичным образом, дополнительные соединения формулы I, получение которых явно не описано, также могут быть получены по аналогичным методикам или методикам, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники, с использованием обычных технологических способов.
В примерах т.пл. обозначает температуру плавления, ч обозначает час(ы), мин - минуты, МС - массспектр, М - молекулярный ион.
Если не указано иное, то, если типичные соединения, явно указанные в настоящем изобретении, содержат хиральный центр, для иллюстрации они описаны в настоящем изобретении в виде рацемических смесей без наложения дополнительных ограничений на настоящее изобретение.
Соединения, указанные в примерах, а также их соли и стереоизомеры являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.
Примеры
Конечные продукты
1. Этиловый эфир 2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-З,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
Аналогично методике, которую описал Меуег в ЫеЫдк Апп. СНеш. 1981, 9, 15З4-1544, этиловый эфир (6,7-диметокси-З,З-диметил-З,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)уксусной кислоты (соединение А7) вводят в реакцию с нитроэтаном и 4-гидрокси-З,5-диметилбензальдегидом и получают искомое соединение.
МС (М+Н)=464,1; т.пл.=210-21З°С.
Соединения, указанные в приведенных ниже примерах (примерах 2-20), можно получить по аналогии с соединением, указанным в примере 1, с использованием подходящего исходного соединения, выбранного из группы, включающей соединения от А1 до А9. Все альдегиды имеются в продаже или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Если вместо нитроэтана используют нитропропан или метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты, то получают, соответственно, З-этил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины и З-метоксикарбонилэтил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины (например, метиловые эфиры З-(8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-З-ил)пропионовой кислоты).
2. Этиловый эфир 8,9-диметокси-З,5,5-триметил-2-(З,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=510,4; т.пл.=52-56°С.
3. Этиловый эфир 2-[З-(4-хлорфенокси)фенил]-8,9-диметокси-З,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=546,2; т.пл.=61-64°С.
4. Этиловый эфир 2-(З-диметиламинофенил)-8,9-диметокси-З,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=46З,1; т.пл.= 101-102°С.
5. Этиловый эфир (5К8)-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=450,2; т.пл.= 158-161°С.
6. Этиловый эфир (5К8)-5-этил-2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-З-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=464,1; т.пл.= 164-166°С.
7. Этиловый эфир (5К8)-2-хлорфенил-5-этил-8,9-диметокси-З-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=454,2; т.пл.= 121-124°С.
8. Этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-З-метил4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=490,2; т.пл.= 186-192°С.
9. Этиловый эфир (5К8)-З-этил-2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=464,1; т.пл.= 188-190°С.
10. Этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-З,5-диметил-2-(З,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирро
- 40 012110 ло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=496,0; т.пл.= 116-118°С.
11. Этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=456,1; т.пл.= 184°С.
12. Этиловый эфир (4аК8,8аК§)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло [2,1-ί] фенантридин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=496,1; т.пл.= 189-191°С.
13. Этиловый эфир (4аК§,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-к]фенантридин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=497,3; т.пл.= 153-157°С.
14. Этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-к]фенантридин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=497,3; масло.
15. Этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-к]фенантридин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=496,1; т.пл.=212-216°С.
16. Этиловый эфир (4аК,8аК)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил-4а,5,6,7,8,8агексагидропирроло[2,1-к]фенантридин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=490,2; т.пл.=203-206°С.
17. Этиловый эфир (5К8)-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=470,1; масло.
18. Этиловый эфир (5К8)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-7,8,9-триметокси-3,5--диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=480,0; т.пл.= 144°С.
19. 1-Этил-5-метиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1,5-дикарбоновой кислоты.
МС (М+Н)=494,1; т.пл.=92-97°С.
20. Этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-нафталин-1-ил-5,6дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=528,1; т.пл.=56-59°С.
21. 2-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3 -метил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин1-карбонитрил.
Аналогично методике, описанной в примере 1, (6,7-диметокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)ацетонитрил (соединение А8) вводят в реакцию с нитроэтаном и 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегидом и получают 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 285-287°С. В масс-спектре обнаруживается молекулярный пик М+Н при 388,5 Да.
Соединения, указанные в приведенных ниже примерах (№№ 22-28), можно получить по аналогии с соединением, указанным в примере 21, с использованием подходящего исходного соединения А8 или А9. Все альдегиды имеются в продаже или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Если вместо нитроэтана используют нитропропан или метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты, то получают, соответственно, 3-этил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины и 3-метоксикарбонилэтил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины.
22. 8,9-Диметокси-3 -метил-2-нафталин-1 -ил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=395,2; т.пл.=226-229°С.
23. 8,9-Диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=396,3; т.пл.=239-243°С.
24. 2-(1Н-Индол-3-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=384,3; т.пл.=304-307°С.
25. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=473,1; т.пл.=250-252°С.
26. 8,9-Диметокси-3,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=360,3; т.пл.=253-254°С.
27. Метиловый эфир 3-[1-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил]пропионовой кислоты.
МС (М+Н)=475,2; т.пл.=208-209°С.
28. 2-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=403,2; т.пл.=268-270°С.
- 41 012110
Соединения, указанные в приведенных ниже примерах (№№ 29-59), можно получить по аналогии с соединением, указанным в примере 21, с использованием подходящего исходного соединения, которое можно получить по методике, известной в данной области техники, или аналогичной или сходной методике, как это описано для соединений А8 или А9. Все альдегиды имеются в продаже или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Если вместо нитроэтана используют нитропропан или метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты, то получают, соответственно, 3-этил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолины и 3-метоксикарбонилэтил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолины.
29. Метиловый эфир 3-(1-циано-8,9-диметокси-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)пропионовой кислоты.
МС (М+Н)=417,9; т.пл.= 191-193°С.
30. 7-Фтор-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=421,2; т.пл.= 166-168°С.
31. Метиловый эфир 3-(1-циано-8,9-диметокси-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил)пропионовой кислоты.
МС (М+Н)=467,9; т.пл.=232-234°С.
32. Метиловый эфир 3-[1-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-ил]пропионовой кислоты.
МС (М+Н)=461,0; т.пл.=217-219°С.
33. 8,9-Диметокси-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=417,3.
34. 2-(1Н-Индол-5-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=384,3.
35. 8,9-Диметокси-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин1-карбонитрил.
МС (М+Н)=403,3.
36. 2-(1-Бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=476,1.
37. 8,9-Диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=502,1.
38. 8,9-Диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=569,0.
39. 2-(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=537,7.
40. 2-( 1 -Метансульфонил-1Н-индол-3-ил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=475,8; т.пл.=219-221°С.
41. 8,9-Диметокси-3,5-диметил-2-(1-оксипиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=375,8; т.пл.=279-282°С.
42. 7-Фтор-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3-ил]-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1 -карбонитрил.
МС (М+Н)=587,0.
43. 2-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил.
МС (М+Н)=386,3.
44. 2-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5-метил-3-морфолин-4-илметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1 -карбонитрил.
Т.пл.=228-230°С.
45. 8,9-Диметокси-3,5-диметил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1карбонитрил.
МС (М+Н)=374,2; т.пл.= 187-189°С.
46. 8,9-Диметокси-3,5-диметил-2-(4-ни1рофенил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=403,7; т.пл.=206-207°С.
47. 4-(1-Циано-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)-бензойная кислота.
МС (М+Н)=402,7; т.пл.=287-289°С.
- 42 012110
48. 2-(4-Аминофенил)-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=З74,1; т.пл.=2З7-2З9°С.
49. 8,9-Диметокси-З,5-диметил-2-(З-метилпиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил.
МС (М+Н)=З74,5; т.пл.=2З2-2ЗЗ°С.
50. 4-(1-Циано-8-этокси-9-метокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)бензойная кислота.
МС (М+Н)=417,2; т.пл.=274-277°С.
51. 2-(4-Гидрокси-2-метилфенил)-8,9-диметокси-3,5 -диметил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а] изохинолин1-карбонитрил.
МС (М+Н)=З89,1; т.пл.=228-2З0°С.
52. 4-(1-Циано-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)бензамид.
Т.пл.=228-2З0°С.
53. 8-Этокси-2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-9-метокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=417,2; т.пл.=2З2-2З4°С.
54. Диметиламид З-(1-циано-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2ил)индол-1-сульфоновой кислоты.
МС (М+Н)=505,2; т.пл.=2З6-2З7°С.
55. 8,9-Диметокси-З,5-диметил-2-(2-метил-1 -оксипиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=З90,1; т.пл.=265-268°С.
56. 8,9-Диметокси-З,5-диметил-2-[1-(морфолин-4-сульфонил)-1Н-индол-З-ил]-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил.
МС (М+Н)=574,1; т.пл.=210-212°С.
57. 8,9-Диметокси-З,5-диметил-2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин1-карбонитрил.
МС (М+Н)=427,2; т.пл.=204-207°С.
58. [4-(1-Циано-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)фенил]амид морфолин-4-сульфоновой кислоты.
МС (М+Н)=52З,1; т.пл.=22З-225°С.
59. Ы-[4-(1-Циано-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)фенил]метансульфонамид.
МС (М+Н)=452,1; т.пл.=257-259°С.
Соединения, указанные в приведенных ниже примерах (№№ 60-67), можно получить по аналогии с соединением, указанным в примере 1, с использованием подходящего исходного соединения, которое можно получить по методике, известной в данной области техники, или аналогичной или сходной методике, как это описано для соединений от А1 до А9. Все альдегиды имеются в продаже или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Если вместо нитроэтана используют нитропропан или метиловый эфир 4-нитромасляной кислоты, то получают, соответственно, З-этил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолины и З-метоксикарбонилэтил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолины.
60. Этиловый эфир 5-этил-2-(2-фтор-З,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-З-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=498,1.
61. Этиловый эфир 7-хлор-8,9-диметокси-З,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н) = 441,З.
62. Этиловый эфир 7-хлор-2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=484,0.
63. Этиловый эфир 7,8,9-триметокси-З,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=4З7,З.
64. Этиловый эфир 8,9-диметокси-З-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=529,З.
65. Метиловый эфир 2-(4-гидрокси-З,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-З,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=4З5,9; т.пл.= 177-179°С.
66. Метиловый эфир 8,9-диметокси-З,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-З-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=584,9; т.пл.= 177-179°С.
- 4З 012110
67. Этиловый эфир 5-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=461,0.
68. 4-(8,9-Диметокси-1,3-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенол.
МС (М+Н)=377,9; т.пл.= 183-185°С.
Искомое соединение можно получить по методикам синтеза, аналогичным описанным в примерах, приведенных в настоящем изобретении.
69. Этиловый эфир 8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты.
МС (М+Н)=407,9; т.пл.= 176-177°С.
Искомое соединение можно получить из соответствующего сложного эфира, который можно получить аналогично тому, как это описано в примере 1 в настоящем изобретении, по реакции омыления, известной в данной области техники.
Типичные соединения формулы В, указанные в качестве примеров 70-139 в табл. А1-А4, можно получить по методикам, аналогичным или сходным с описанными в примерах.
Типичные соединения формул И или к также можно получить по методикам, аналогичным или сходным с описанными в примерах.
Исходные соединения
А1. Этиловый эфир (3К5)-(6,7-диметокси-3-метил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)уксусной кислоты.
Искомое соединение можно получить по реакции Бишлера-Напиральского (Вег. 1893, 26, 1903) с использованием этилового эфира Ы-{2-[4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)фенил]этил}полуамида малоновой кислоты (соединение В1) в качестве исходного вещества.
Указанные ниже производные 3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолинилидена от А2 до А9, а также другие необходимые явно не описанные соединения можно получить по аналогичной методике с использованием подходящего исходного соединения от В2 до В8 или подходящего аналогичного соединения.
А2. Этиловый эфир (3К8)-(3-этил-6,7-диметокси-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)уксусной кислоты.
А3. Этиловый эфир ((4аК, 10ЬВ)-8,9-диметокси-1,3,4,4а,5,10Ь-гексагидро-2Н-фенантридин-6-илиден) уксусной кислоты.
А4. Этиловый эфир ((4аК8,10ЬВ§)-цис-8,9-диметокси-1,3,4,4а,5,10Ь-гексагидро-2Н-фенантридин-6илиден)уксусной кислоты.
А5. Метиловый эфир 1-этоксикарбонилметилен-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3карбоновой кислоты.
А6. Этиловый эфир (3К5)-(5,6,7-триметокси-3-метил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)уксусной кислоты.
А7. Этиловый эфир (6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)уксусной кислоты.
Соединение А19 имеется в продаже.
А8. (6,7-Диметокси-3,4 -дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)ацетонитрил.
Соединение А8 можно получить аналогично описанному выше синтезу соединения А1 с использованием исходного соединения В7.
А9. (6,7-Диметокси-3 -метил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-илиден)ацетонитрил.
Соединение А9 можно получить аналогично описанному выше синтезу соединения А1 с использованием исходного соединения В8.
В1. Этиловый эфир Ы-[(К5)-2-(3,4-диметоксифенил)-1-метилэтил]полуамида малоновой кислоты.
Искомое соединение можно получить по реакции (К5)-2-(3,4-диметоксифенил)-1-метилэтиламина (соединение С1) с этилмалоилхлоридом по аналогии с методиками, описанными в литературе (например, Вепоукку е! а1., Тейакейгоп Ьей. 1997, 38, 8475-8478).
По аналогичной методике можно синтезировать следующие амиды от В2 до В8.
В2. Этиловый эфир Ы-[(К5)-1-(3,4-диметоксибензил)пропил]полуамида малоновой кислоты.
В3. Этиловый эфир Ы-[(1К.,2В)-2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил]полуамида малоновой кислоты.
В4. Этиловый эфир №[(1К.8,2К.8)-цис-2-(3,4-диметоксифенил)циклогексил]полуамида малоновой кислоты.
В5. Метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-2-(2-этоксикарбонилэтаноиламино)пропионовой кислоты.
В6. Этиловый эфир Ы-[(К§)-1-метил-2-(2,3,4-триметоксифенил)этил]полуамида малоновой кислоты.
В7. 2 -Циано -Ν-[2-(3,4 -диметоксифенил)этил] ацетамид.
Раствор 10,0 г (55,1 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина и 9,36 г (82,7 ммоль) этилцианоацетата перемешивают при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 9,44 г (38,0 ммоль, 60%) 2-циано-№|2(3,4-диметоксифенил)этил]ацетамида в виде бежевого твердого вещества.
МС (М+Н)=249,0, т.пл.=113-115°С.
- 44 012110
В8. 2 -Циано -Ν-[2-(3,4 -диметоксифенил) - 1-метилэтил] ацетамид.
Соединение В 8 можно получить аналогично синтезу соединения В7. Соответствующие исходные соединения для получения соединений от В1 до В 8 имеются в продаже или могут быть получены так, как это описано ниже в синтезе соединения С1, или по аналогичным или сходным методикам, могут быть получены по аналогии с опубликованным методиками, например, замещенные 2-фенетиламины можно получить, исходя из соответствующих бензальдегидов (также см. работу 8берагб е! а1., б. Огд. Сбет. 1952, 17, 568).
С1. (К8)-2-(3,4-Диметоксифенил)-1 -метилэтиламин.
Искомое соединение можно получить с помощью последовательности реакций, которую описали 8берагб е! а1. в б. Огд. Сбет. 1952, 17, 568.
Коммерческое применение Коммерческая применимость
Внутриклеточные концентрации вторых мессенджеров ц-АМФ (циклоаденозинмонофосфата) и цГМФ (циклогуанозинмонофосфата) регулируются скоростями и их синтеза циклазами, и их гидролиза фосфодиэстеразами. Из 11 изоферментов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ), которые известны в настоящее время, ΡΌΕ10 впервые был описан в 1999г. (8обегбпд 8.Н., Вауида 8.6., Веауо б.Л. Ио1абоп апб сбагасКпхаиоп о£ а биа1-киЬкба!е рбокрбоб1ек!егаке депе £атбу: ΡΌΕ10Ά. Ргос. №16. Асаб. 8с1. И8А. 1999 бип. 8; 96 (12):7071-6; РнцкЫде К., Ко!ега б., М1сЫЬа!а Н., Уиака К., ТакеЬауакЫ 8., Окитига К., Отоп К.. С1ошпд апб сбагасКпхабоп о£ а поуе1 битап рбокрбоб1ек!егаке 1ба1 бубго1ухек Ьо!б сАМР апб сСМР (ΡΌΕ10Α). б. В1о1. Сбет. 1999 бип. 25; 274 (26):18438-45; Ьоидбпеу К., 8пубег Ρ.Β., ибег Ь., Коктап С.6., Регдикоп К., Е1опо ν.Α. 1ко1абоп апб сбагас1епхаОоп о£ ΡΌΕ10Α, а поуе1 битап 3',5'-Сусбс пис1еоббе рбокрбоб1ек!егаке. Сепе. 1999 бип. 24; 234 (1): 109-17). В соответствии с действующей в настоящее время номенклатурой первый ген этого нового подсемейства ΡΌΕ был обозначен как ΡΌΕ10Α, а первый сплайсинговый вариант был обозначен как ΡΌΕ10Α1. Вследствие альтернативного сплайсинга существуют другие сплайсинговые варианты ΡΌΕ10Α и они были описаны в последующие годы (Ко!ега б., РнцкЫде К., Уиака К., Отоп К. Сбагас1ег1ха11оп апб рбокрбогу1абоп о£ ΡΌΕ10Α2, а поуе1 абегпабуе крбсе уабап! о£ битап рбокрбоб1ек!егаке !ба! бубго1ухек сΑМΡ апб с6МΡ. Вюсбет. Вюрбук. Кек. Соттип. 1999 Лид. 11; 261 (3):551-7; РнцкЫде К., Ко!ега б., Отоп К.. 8бга!ит- апб !екбк-кресШс рбокрбоб1ек!егаке ΡΌΕ10Α 1ко1абоп апб сбагас/епхабоп о£ а га! ΡΌΕ10Α. Ειιγ. б. Вюсбет. 1999 Иес.; 266 (3): 1118-27; РнцкЫде К., Ко!ега б., Уиака К., Отоп К. Тбе битап рбокрбоб1ек!егаке ΡΌΕ10Α депе депопбс огдашхабоп апб еуоЫбопагу гекИебпекк \\бб о1бег Ρ^Εк соШаштд 6ΑΕ ботатк. Ειιγ. б. Вюсбет. 2000 Ос!.; 267 (19): 5943-51). ΡΌΕ10Α была описана как циклическая нуклеотидфосфодиэстераза, проявляющая свойства ц-АМФ ΡΌΕ и ц-ГМФ ΡΌΕ, ингибированной с помощью ц-АМФ.
Отдельные представители изофермента ΡΌΕ10 характеризуются тем, что они особенно заметно экспрессированы в особых участках головного мозга (полосатом теле, скорлупе, хвостатом ядре, мозжечке, таламусе), в яичках, щитовидной железе, гипофизе, почках и плаценте.
Повышенные уровни экспрессии в самых различных линиях опухолевых клеток и тканях, а именно легких, молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы и яичников, показывают, что ΡΌΕ10 может играть важную роль в росте и/или выживании опухолевой клетки в условиях усиленного продуцирования ц-АМФ и/или ц-ГМФ.
Повышенные уровни экспрессии и активности ΡΌΕ10Α также обнаружены в яичках, что свидетельствует о том, что ΡΌΕ10Α может участвовать в сперматогенезе (РнцкЫде К. е! а1., Ειιγ. б. Вюсбет. 1999, 266: 1118-27).
Известно, что некоторые ингибиторы ΡΌΕ, а именно, например, ингибиторы ΡΌΕ3 или ΡΌΕ11Α, усиливают вызванную глюкозой секрецию инсулина и поэтому могут быть полезны для лечения диабета (см., например, АО 03/077949).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают различными ценными фармакологическими характеристиками, что делает их коммерчески применимыми.
Так, например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами ΡΌΕ.
Кроме того, например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными ингибиторами ΡΌΕ10, некоторые из которых являются более селективными (более чем в 100 раз), чем другие изоферменты ΡΌΕ, вследствие чего эти селективные соединения являются особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в медицине и ветеринарии в качестве терапевтических средств для лечения или профилактики заболеваний.
Вследствие своей высокой и селективной ингибирующей активности по отношению к ΡΌΕ10, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в первом варианте осуществления настоящего изобретения могут быть полезны для лечения нарушений центральной нервной системы, в особенности неврологических и психических нарушений, например, указанных в ЕР 1250923, и/или, конкретнее, психотических нарушений, тревожных нарушений, нарушений настроения или приступов депрессии, наркотической зависимости, нарушений подвижности или нарушений, включающих в качестве симптома нарушение познавательной способности (например, слабоумия, болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера).
- 45 012110
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, во втором варианте осуществления настоящего изобретения могут быть полезны для лечения некоторых нарушений центральной нервной системы, в особенности неврологических и психических нарушений, например, в общем, конкретно или в качестве примера указанных в ЕР 1250923, И8 2003/0008806 и/или И8 2003/0018047, таких как, например, тревожные или психотические нарушения, нарушения подвижности, обсессивно-компульсивные нарушения, наркотические зависимости, нарушения, проявляющиеся в недостатке познавательной способности, нарушения настроения, или приступы депрессии, или нейродегенеративные нарушения.
В этом контексте примеры тревожных нарушений, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, паническое расстройство, агорафобию, специфическую фобию, социофобию, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматическое стрессовое нарушение, острое стрессовое нарушение и генерализованное тревожное нарушение.
Примеры психотических нарушений, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, шизофрению (например, параноидного, дисорганизованного, кататонического, недифференцированного или остаточного типа), шизофреноподобное нарушение, шизоаффективное нарушение (например, бредового типа или депрессивного типа), бредовое нарушение, вызванное наркотической зависимостью и токсикоманией психотическое нарушение (например, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, каннабисом, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами, опиоидами или фенциклидином), личностное нарушение параноидного типа и личностное нарушение шизоидного типа.
Примеры нарушений подвижности, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Паркинсона и синдром усталых ног.
Примеры обсессивно-компульсивных нарушений, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Туретта и другие связанные с тиком нарушения.
Примеры наркотической зависимости, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, алкогольную, амфетаминовую, кокаиновую и опиатную зависимость.
Примеры нарушений, проявляющихся в недостатке познавательной способности, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктное слабоумие, алкогольное слабоумие и другое связанное с наркотиками слабоумие, связанное с внутричерепными опухолями или травмами головного мозга слабоумие, связанное с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона слабоумие и связанное со СПИД слабоумие, белую горячку, амнестическое нарушение, посттравматическое стрессовое нарушение, задержку психического развития, нарушение обучения, например нарушение способности к чтению, нарушение математического восприятия или нарушение способности к письменному выражению мыслей, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и возрастное ухудшение познавательной способности.
Примеры нарушений настроения или приступов депрессии, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, большой депрессивный приступ слабого, умеренного или тяжелого типа, маниакальный или смешанный депрессивный приступ, гипоманиакальный депрессивный приступ, депрессивный приступ с типическими признаками, депрессивный приступ с меланхолическими признаками, депрессивный приступ с кататоническими признаками, депрессивный приступ с постнатальным проявлением, депрессию после инсульта, большое депрессивное нарушение, дистимическое нарушение, малое депрессивное нарушение, предменструальное дисфорическое нарушение, постпсихотическое депрессивное нарушение при шизофрении, большое депрессивное нарушение, наложенное на психотическое нарушение, такое как бредовое нарушение или шизофрения, биполярное расстройство (например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II) или циклотимическое нарушение.
Примеры нейродегенеративных нарушений, которые можно лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, слабоумие (например, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктное слабоумие, связанное со СПИД слабоумие, преходящее слабоумие Фронто), нейродегенерацию, сопутствующую травме головного мозга, нейродегенерацию, сопутствующую инсульту, нейродегенерацию, сопутствующую инфаркту головного мозга, нейродегенерацию, вызванную гипогликемией, нейродегенерацию, сопутствующую эпилептическому припадку, нейродегенерацию, сопутствующую отравлению нейротоксином, и сочетанную атрофию.
Кроме того, в контексте настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для лечения заболеваний или патологических состояний, которые связаны с аномальной функцией подкорковых узлов. Так, аномальная функция подкорковых узлов может быть связана с нарушениями двигательных процессов, аппетита и/или познавательных процессов. Типичные психоневрологические патологические состояния, которые связаны с аномальной функцией подкорко
- 46 012110 вых узлов, указаны, например, в ЕР 1250923, И8 2003/0008806 и/или И8 2003/0018047, такие как, например, психоз, дефицит внимания с гиперактивностью (СДВГ) и другие родственные нарушения внимания, депрессия, обсессивно-компульсивные нарушения, включая болезнь Туретта и другие связанные с тиком нарушения, и наркотическая зависимость и токсикомания. Некоторые неврологические нарушения, включая болезнь Паркинсона, синдром усталых ног и болезнь Гентингтона, также могут быть связаны с нарушением функции подкорковых узлов.
Кроме того, в контексте настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для улучшения познавательной способности, способности к концентрированию, приобретению профессиональных навыков и течения гипермезии, в особенности, если нарушение является симптомом слабоумия.
В дополнение к этому, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в третьем варианте осуществления настоящего изобретения могут быть полезны для регулирования фертильности, например, посредством снижения сперматогенеза и/или посредством снижения подвижности сперматозоидов.
В дополнение к этому, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в четвертом варианте осуществления настоящего изобретения могут быть полезны для лечения диабета, такого как, например, диабет типа II, например, посредством усиления вызываемой глюкозой секреции инсулина.
Особый интерес к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, связан с их применением при лечении шизофрении.
Кроме того, особый интерес к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, связан с их применением при лечении психотических нарушений.
Кроме того, особый интерес к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, связан с их применением при лечении наркотических зависимостей.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из указанных выше заболеваний и/или нарушений. Способ характеризуется тем, что больному млекопитающему вводится фармакологически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или большего числа соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, в особенности людей, которые страдают от одного из указанных выше заболеваний и/или нарушений, включающему стадию введения указанному больному млекопитающему фармацевтически приемлемой композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения при лечении и профилактике заболеваний, в особенности указанных заболеваний и/или нарушений.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, при изготовлении фармацевтических композиций, которые применяются для лечения указанных заболеваний и нарушений.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения или профилактики указанных заболеваний и/или нарушений, каковые фармацевтические композиции включают одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, инертные наполнители или растворители, например, предназначенным для применения при лечении патологических состояний, указанных выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять при лечении нарушений, ответственных за ингибирование ΡΌΕ, такой как, например, ΡΌΕ10.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать ΡΌΕ, в особенности ΡΌΕ10.
Настоящее изобретение также относится фармацевтическим комбинациям или композициям, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим способностью ингибировать ΡΌΕ10.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве единственного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, при изготовлении фармацевтических продуктов, предназначенных для лечения, облегчения или профилактики расстройств, заболеваний, нарушений или патологических состояний, отмеченных выше.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу регулирования фертильности у млекопитающего, включая человека, включающему введение одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, указанному нуждающемуся в нем млекопитающему.
- 47 012110
В дополнение к этому. настоящее изобретение также относится к применению соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. для ингибирования сперматогенеза и/или ингибирования подвижности сперматозоидов у млекопитающего. включая человека.
В дополнение к этому. настоящее изобретение также относится к применению соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. для регулирования фертильности у млекопитающего. включая человека.
Настоящее изобретение также относится к коммерческому продукту. который включает обычное вторичное средство упаковки. первичное средство упаковки (например. ампулу или блистерную упаковку). которое содержит фармацевтическую композицию и при необходимости листок-вкладыш для информирования пациента. и фармацевтическая композиция оказывает антагонистическое воздействие на циклическую нуклеотидфосфодиэстеразу типа 10 (ΡΌΕ10) и приводит к ослаблению симптомов заболеваний и/или нарушений. которые связаны с циклическими нуклеотидфосфодиэстеразами типа 10. и на вторичном средстве упаковки коммерческого продукта и/или на листке-вкладыше для информирования пациента содержатся данные о пригодности фармацевтической композиции для применения при профилактике или лечении заболеваний и/или нарушений. которые связаны с циклическими нуклеотидфосфодиэстеразами типа 10. и фармацевтическая композиция включает одно или большее количество соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. В остальном вторичное средство упаковки. первичное средство упаковки. содержащее фармацевтическую композицию и листок-вкладыш для информирования пациента. соответствуют тому. что специалист в данной области техники должен рассматривать в качестве стандарта для лекарственных препаратов такого характера.
Фармацевтические композиции. предлагаемые в настоящем изобретении. получают способами. с которыми знаком специалист в данной области техники. При использовании в фармацевтических композициях соединения. предлагаемые в настоящем изобретении (=активные соединения). используются как таковые или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами или агентами для приготовления композиций. например. в виде таблеток. таблеток с покрытием (например. с покрытием из сахара). капсул. таблеток в форме капсул. суппозиториев. пластырей (например. в виде системы для чрескожного введения лекарственных средств). лейкопластырей. эмульсий. суспензий. гелей или растворов при предпочтительном содержании активного соединения. составляющем от 0.1 до 95%. и при соответствующем выборе вспомогательных веществ можно получить вводимую фармацевтическая форму (например. форму замедленного выделения или энтеросолюбильную форму). которая в точности подходит для активного соединения или необходимого режима начала воздействия.
Специалист в данной области техники на основании его/ее специальной подготовки знаком со вспомогательными веществами. связующими. агентами для приготовления композиций. носителями. разбавителями. добавками и инертными наполнителями. которые подходят для использования в необходимых фармацевтических рецептурах. препаратах и композициях. Кроме растворителей. гелеобразующих агентов. основ суппозиториев. вспомогательных веществ для таблеток и других активных носителей можно использовать. например. антиоксиданты. диспергирующие вещества. эмульгаторы. противопенные вещества. изменяющие вкус вещества. консерванты. солюбилизаторы. красители или предпочтительно вещества. улучшающие проницаемость. и комплексообразующие агенты (например. циклодекстрины).
Введение фармацевтических композиций. предлагаемых в настоящем изобретении. можно проводить любым из общепринятых способов введения. использующихся в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают внутривенную. ингаляционную. пероральную. назальную. парентеральную. местную. чрескожную и ректальную доставку. Предпочтительной является пероральная или внутривенная доставка.
Фармацевтические композиции. предлагаемые в настоящем изобретении. получают способами. которые сами по себе известны. Для получения лекарственных препаратов соединения. предлагаемые в настоящем изобретении (=активные соединения). предпочтительно смешивать с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и затем перерабатывать в подходящие лекарственные композиции. Подходящими лекарственными композициями. которые можно отметить в качестве примера. являются порошки. эмульсии. суспензии. аэрозольные формы. масла. мази. жировые мази. кремы. пасты. гели и растворы.
Необходимая дозировка активных соединений. предлагаемых в настоящем изобретении. может меняться в зависимости от способа введения. конкретного патологического состояния. подвергающегося лечению. и необходимого эффекта. Обычно указывают. что удовлетворительные системные результаты обеспечиваются при суточных дозах. составляющих от примерно 0.01 до примерно 100 мг/кг массы тела. которые обычно вводят. например. в виде разделенных доз до 4 раз в сутки или в виде формы пролонгированного действия.
Оптимальную дозу и способ введения активных соединений. которые необходимы в каждом случае. любой специалист в данной области техники может легко определить на основании его/ее специальной подготовки.
В зависимости от конкретного заболевания. которое необходимо лечить или предупредить. дополнительные терапевтически активные агенты. которые обычно вводят для лечения или предупреждения
- 48 012110 этого заболевания, можно необязательно вводить дополнительно по отдельности, одновременно, последовательно или в заданном попеременном режиме с компонентами, предлагаемыми в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении дополнительными лекарственными средствами, которые обычно вводят для лечения или предупреждения конкретного заболевания, являются те, для которых известно, что они подходят для подвергающегося лечению заболевания.
Специалист в данной области техники на основании его/ее специальной подготовки осведомлен о полной суточной дозе (дозах) вводимого совместно дополнительного лекарственного средства (средств). Такая суточная доза (дозы) может меняться в широком диапазоне.
Биологические исследования
Методики определения активности и селективности ингибитора фосфодиэстеразы известны специалисту в данной области техники. Из них можно отметить, например, методики, которые описали ТНотркои е! а1. (Αάν. Сус1. №с1. Кек. 10: 69-92, 1979), С|етЬусх е! а1. (Вг. 1. РБагтасо1. К8: 1945-1958, 1996) и проксимально-сцинтилляционный анализ фосфодиэстеразы (ПСА, ^^111^1^ ргох1тИу аккау) фирмы АтегкБат РЬагташа Вю!есБ.
Ингибирование активности РИЕ10А.
РИЕ10А клонируют в рСК2.1-Торо (^йгодеп) с помощью полимеразной цепной реакции из кДНК головного мозга человека с использованием праймеров ΟΖ З5З (5'-АССАТСТТСАСАСАТСАААААСТСААССС-З') и ΟΖ З17 (5'-ТСААТСТТСАСАТССАССТССС-З'). Открытую рамку считывания, кодирующую РИЕ10А, вырезают с помощью ΕсοКV и ВашШ и субклонируют в 8та! и Вд1 II вектора экспрессии рВР9 (С1оЫесЬ). Кодированный белок представляет собой РИЕ10А1 (СеηВаηк Асс.-# АВ02059З), обрезанную по ее Ν-концу по аа 14.
Рекомбинантные бакуловирусы получают с помощью гомологичной рекомбинации в клетки насекомых 8Г9. Экспрессионные плазмиды совместно трансфицируют с Вас-№В1ие (^Игодец) или Васи1о-СоЫ ^NΑ (РБагттдеп) с использованием стандартного протокола (РЬагттден). Кондиционированные среды рекомбинантного вируса, не содержащего вируса дикого типа, выбирают с помощью методик анализа бляшкообразования. После этого обладающие большим титром кондиционированные среды вируса готовят путем трехкратной амплификации. РИЕ10А1 экспрессируют в клетки 8Г21 путем инфицирования 2х106 клеток/мл с помощью множественной инфекции от 1 до 10 в бессывороточной среде 8Р900 (ЫГе Тес11ηο1οд^ек. Ра1к1еу, ИК). Клетки выращивают при 28°С, обычно в течение 48 ч, после чего их центрифугируют с получением таблеток в течение 5-10 мин при 1000 д и 4°С. В центрифужных пробирках клетки выращивают при скорости вращения, равной 75 об./мин. Клетки насекомых 8Р21 повторно суспендируют в концентрации, равной примерно 1 χ 107 клеток/мл, в охлажденном льдом (4°С) буфере для гомогенизации (20 мМ Тпк [Тг1к=трис(гидроксиметиламинометан)], рН 8,2, содержащем следующие добавки: 140 мМ №С1, З,8 мМ КС1, 1 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ МдС12, 10 мМ β-меркаптоэтанола, 2 мМ бензамидина, 0,4 мМ пефаблока, 10 мкМ лейпептина, 10 мкМ пепстатина А, 5 мкМ ингибитора трипсина) и дезинтегрируют путем обработки ультразвуком на льду. Затем гомогенизат центрифугируют в течение 10 мин при 1000 д (4°С) и до последующего использования (см. ниже) кондиционированную среду хранят при -80°С. Содержание белка определяют методом Брэдфорда (В^οКаά, МишсБ) с использованием БСА в качестве стандарта.
Активность РИЕ10А ингибируют указанными соединениями с использованием модифицированного ПСА фирмы АтегкБат РЬагташа Вю!есБ (см. руководство по применению РЬοкрЬοά^ек1е^аке [ЗН]сАМР 8РА еηζуте аккау, сοάе ТК1<0 7090), проводимого в 96-планшетах для микротитрования (ПМТ). Исследуемый объем составлял 100 мкл, и в нем содержались 20 мМ буфер Тпк (рН 7,4), 0,1 мг БСА (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Мд2+, 0,5 мкМ ц-АМФ (включая [ЗН]ц-АМФ в количестве примерно 50000 распадов/мин), 1 мкл разведения соответствующего соединения в диметилсульфоксиде и количество рекомбинантной РИЕ10А1 (1000хд кондиционированная среда, см. выше), достаточное для того, чтобы при указанных условиях проведения эксперимента подверглись превращению 1520% ц-АМФ. После предварительной инкубации в течение 5 мин при З7°С реакцию запускают путем прибавления субстрата (ц-АМФ) и анализируемые пробы инкубируют в течение еще 15 мин; затем реакцию останавливают путем прибавления гранул ПАН (полиакрилонитрилат натрия) (50 мкл). В соответствии с руководством изготовителя гранулы ПАН предварительно были повторно суспендированы в воде и разведены в соотношении 1:З (объем/объем) и прибавлены к изобутилметилксантину (З мМ). Затем гранулы осаждали (>З0 мин), ПМТ анализировали с помощью имеющегося в продаже измерительного оборудования и соответствующие значения Κ70 для ингибирования активности РИЕ10А соединениями определяли по зависимостям концентрация-воздействие с помощью нелинейного регрессионного анализа. Типичные значения характеристик ингибирования (ингибирующая концентрация в виде -ЫдКА, (моль/л)), полученные для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже табл. 1, в которой номера соответствуют номерам примеров.
Особенно предпочтительными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, указанные в приведенной ниже табл. 1.
- 49 012110
Таблица 1
Ингибирование активности ΡΌΕ10Ά
Соединения -1о§ 1С50
5, 6, 8, 9, И, 12, 13, 18, 20, 21, 23, 24, 26-35, 37-54, 56-62, 6467 Характеристики ингибирования для указанных примеров находятся в диапазоне от 7,01 до 9,58
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (69)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы I в которой
    К1 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
    К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу и
    К3 обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, или
    К4 обозначает водород,
    К41 обозначает водород,
    К5 обозначает водород, С1-С4-алкил, цианогруппу или С1-С4-алкоксикарбонил и
    К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
    К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
    К41 и К51 оба обозначают водород,
    К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
    К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
    К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
    Не11 обозначает 5-7-членный насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, включающий 1 атом азота, к которому присоединены К611 и К612, и необязательно еще 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и необязательно замещенный с помощью К613 по кольцевому атому азота, где К613 обозначает С1-С4-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, гидрокси-С2-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, амино-С2-С4-алкил, моно- или ди-С1-С4-алкиламино-С2-С4-алкил, формил, пиридил или пиримидинил,
    К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил или Ν-оксипиридил, в котором
    Не12 обозначает либо индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
    К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, карбамоил, тетразолил или -Ы(Н)§(О)2-Ы(К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, в котором
    К711 обозначает галоген,
    К712 обозначает С1-С4-алкил и
    К713 обозначает С1-С4-алкил, или
    К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал
    Не13, где
    Не13 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил,
    К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксикарбонил,
    К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
    К74 обозначает фенил-С1-С4-алкил, арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -8(О)2-Ы(К712)К713,
    К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
    а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или К3-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид в которой
    - 50 012110
    К' и К могут быть присоединены в любом возможном положении бензольного кольца и
    К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
    К обозначает водород или С£-С4-алкоксигруппу, и
    б) К4 обозначает водород, и
    К41 обозначает водород, и
    К5 обозначает водород, и
    К51 обозначает водород, и
    в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9,
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  2. 2. Соединения формулы I по п.1, в которой
    К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
    К2 обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу, и
    К3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, и ни один из К1, К2 и К3 не присоединен в положение 10 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца,
    К4 обозначает водород,
    К41 обозначает водород,
    К5 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу, и
    К51 обозначает водород или С1-С4-алкил, или
    К4 и К5 совместно образуют С1-С4-алкиленовый мостик и
    К41 и К51 оба обозначают водород,
    К6 обозначает С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
    К61 обозначает С£-С4-алкоксикарбонил или -№(К611)К612, где
    К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал
    Не11. где
    Не11 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил или №(С1-С4-алкил)пиперазинил,
    К7 обозначает Не12, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не12, нафтил или Ν-оксипиридил, в котором
    Не12 обозначает либо индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил,
    К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, карбамоил, тетразолил или -^Н)8(О)2-^К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
    К711 обозначает галоген,
    К712 обозначает С1-С4-алкил и
    К713 обозначает С1-С4-алкил, или
    К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал
    Не13, где
    Не13 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил,
    К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
    К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
    К74 обозначает С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил, арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -8(О)2МК712)К713,
    К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
    а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или К3-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид
    К в которой
    К' и К могут быть присоединены в любом возможном положении бензольного кольца, за исключением положения 10, и
    К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
    К обозначает водород или С1-С4-алкоксигруппу, и
    - 51 012110
    б) К4 обозначает водород, и
    К41 обозначает водород, и
    К5 обозначает водород, и
    К51 обозначает водород, и
    в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  3. 3. Соединения формулы I по п.1, в которой
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
    К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород, галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
    К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а] изохинолинового кольца и обозначает С1-С4-алкоксигруппу,
    К4 обозначает водород,
    К41 обозначает водород,
    К5 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу, и
    К51 обозначает водород или С1-С4-алкил или
    К4 и К5 совместно образуют С3-С4-алкиленовый мостик, и
    К41 и К51 оба обозначают водород,
    К6 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, замещенный с помощью К61, где
    К61 обозначает С1-С4-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
    К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11, где
    Не11 обозначает морфолин-1-ил,
    К7 обозначает Не!2, К71-, и/или К72-, и/или К73-замещенный фенил, К74-замещенный Не!2, или нафтил, где Не!2 обозначает либо индолил, дигидроиндолил, пиридинил, пирролил или хинолинил, или Ν-оксипиридил, К71 обозначает гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксил, арилоксигруппу, карбамоил, тетразолил или -Ы(Н)8(О)2-Н(К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
    К711 обозначает галоген,
    К712 обозначает С1-С4-алкил и
    К713 обозначает С1-С4-алкил или
    К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не13, где
    Не13 обозначает морфолин-4-ил,
    К72 обозначает галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
    К73 обозначает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу,
    К74 обозначает С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил, арилсульфонил, С1-С4-алкилсульфонил или -8(О)2Ν(Κ712)Κ713,
    К8 обозначает С1-С4-алкил, цианогруппу или -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    при первом условии, заключающемся в том, что эта подгруппа соединений формулы I исключается из заявленного объема притязаний, если на нее распространяется комбинация всех приведенных ниже ограничений от а) до в):
    а) схема замещения левого К1-, и/или К2-, и/или К3-замещенного бензольного кольца дигидроизохинолинового фрагмента пирролодигидроизохинолинового каркаса, представленного в формуле I, имеет вид в которой
    К' обозначает С1-С4-алкоксигруппу и
    К обозначает С1-С4-алкоксигруппу, и
    б) К4 обозначает водород, и
    К41 обозначает водород, и
    К5 обозначает водород, и
    К51 обозначает водород, и
    в) К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    и при втором условии, заключающемся в том, что если К5 и К51 оба обозначают водород, то К8 отличен от -С(О)-ОК9, где
    - 52 012110
    К9 обозначает С1-С4-алкил;
    и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  4. 4. Соединения формулы I по п.1, в которой либо, в первом независимом варианте осуществления, К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород, хлор или фтор, К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а] изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К4 обозначает водород, К41 обозначает водород,
    К5 обозначает водород, С1-С2-алкил или цианогруппу и
    К51 обозначает водород или
    К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик и
    К41 и К51 оба обозначают водород,
    К6 обозначает С1-С2-алкил или С1-С2-алкил, замещенный с помощью К61, где
    К61 обозначает С1-С2-алкоксикарбонил или -Ν(Κ611)Κ612, где
    К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не11. где
    Не11 обозначает морфолин-1-ил,
    К7 обозначает нафтил, 4-гидрокси-3,5-диметилфенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 4карбамоилфенил, 2-метил-4-гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил или 2-фтор-3,4-диметоксифенил, пиридил, индолил, хинолинил, индолинил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил или №(К74)-Не12, где Не12 обозначает пирролил или индолил,
    К74 обозначает арилсульфонил, С1-С2-алкилсульфонил или -8(О)2-^К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
    К711 обозначает С1-С2-алкил,
    К712 обозначает С1-С2-алкил и
    К713 обозначает С1-С2-алкил или
    К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не13, где
    Не13 обозначает морфолин-4-ил, и
    К8 обозначает цианогруппу;
    либо, во втором независимом варианте осуществления,
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а] изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород, хлор или фтор, К3 присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а] изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу, К4 обозначает водород,
    К41 обозначает водород,
    К5 обозначает С1-С2-алкил или цианогруппу и
    К51 обозначает водород или
    К4 и К5 совместно образуют тетраметиленовый мостик и
    К41 и К51 оба обозначают водород,
    К6 обозначает С1-С2-алкил или С1-С2-алкил, замещенный с помощью К61, где
    К61 обозначает С1-С2-алкоксикарбонил или -№(К.611)К612, где
    К611 и К612 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал НеИ, где
    Не11 обозначает морфолин-1-ил,
    К7 обозначает нафтил, 4-гидрокси-3,5-диметилфенил, 4-метокси-3,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 4карбамоилфенил, 2-метил-4-гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил или 2-фтор-3,4-диметоксифенил, пиридил, индолил, хинолинил, индолинил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил или №(К74)-Не12, где Не12 обозначает пирролил или индолил,
    К74 обозначает арилсульфонил, С1-С2-алкилсульфонил или -8(О)2-^К712)К713, где арил обозначает фенил или К711-замещенный фенил, где
    К711 обозначает С1-С2-алкил,
    К712 обозначает С1-С2-алкил и
    К713 обозначает С1-С2-алкил или
    К712 и К713 совместно и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют радикал Не13, где
    Не13 обозначает морфолин-4-ил, и К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает С1-С2-алкил;
    - 53 012110 и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  5. 5. Соединения формулы I по п.1, в которой либо, в первом независимом варианте осуществления,
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород или фтор, КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу, К4 обозначает водород, К41 обозначает водород, К5 обозначает водород, метил или цианогруппу, К51 обозначает водород, К6 обозначает метил, этил или 2-метоксикарбонилэтил,
    К7 обозначает 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, 4-метокси-З,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 2-метил-4гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4метилсульфониламинофенил, пиридил, хинолинил, 2-метилпиридин-4-ил, З-метилпиридин-4-ил, 1-толилсульфонилпиррол-З-ил, 1-толилсульфонилиндол-З-ил, 1-фенилсульфонилиндол-З-ил, 1-метилсульфонилиндол-З-ил, 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил или 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил и К8 обозначает цианогруппу;
    либо, во втором независимом варианте осуществления,
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород или фтор, КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу, К4 обозначает водород, К41 обозначает водород,
    К5 обозначает метил или цианогруппу,
    К51 обозначает водород, К6 обозначает метил, этил или 2-метоксикарбонилэтил, К7 обозначает 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, 4-метокси-З,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 2-метил-4гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4метилсульфониламинофенил, пиридил, хинолинил, 2-метилпиридин-4-ил, З-метилпиридин-4-ил, 1-толилсульфонилпиррол-З-ил, 1-толилсульфонилиндол-З-ил, 1-фенилсульфонилиндол-З-ил, 1-метилсульфонилиндол-З-ил, 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил или 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил и К8 обозначает -С(О)-ОК9, где
    К9 обозначает метил или этил; и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  6. 6. Соединения формулы I по п.1, в которой
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С£-С2-алкоксигруппу, такую как метоксигруппа,
    К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает фтор, КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает С£-С2-алкоксигруппу, такую как метоксигруппа,
    К4 обозначает водород, К41 обозначает водород, К5 обозначает метил или цианогруппу, К51 обозначает водород,
    К6 обозначает метил, этил или 2-метоксикарбонилэтил,
    К7 обозначает 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, 4-метокси-З,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 2-метил-4гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4метилсульфониламинофенил, пиридил, хинолинил, 2-метилпиридин-4-ил, З-метилпиридин-4-ил, 1-толилсульфонилпиррол-З-ил, 1-толилсульфонилиндол-З-ил, 1-фенилсульфонилиндол-З-ил, 1-метилсульфонилиндол-З-ил, 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил или 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил, К8 обозначает цианогруппу;
    и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  7. 7. Соединения формулы I по п.1, в которой
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу, К2 присоединен в положении 7 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает фтор, КЗ присоединен в положении 9 пирроло[2,1-а]изохинолинового кольца и обозначает метоксигруппу, К4 обозначает водород, К41 обозначает водород,
    К5 обозначает метил, К51 обозначает водород, К6 обозначает метил,
    К7 обозначает 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, 4-метокси-З,5-диметилфенил, 4-карбоксифенил, 2-метил-4
    - 54 012110 гидроксифенил, 4-аминофенил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-морфолиносульфониламинофенил, 4метилсульфониламинофенил, пиридил, хинолинил, 2-метилпиридин-4-ил, З-метилпиридин-4-ил, 1-толилсульфонилпиррол-З-ил, 1-толилсульфонилиндол-З-ил, 1-фенилсульфонилиндол-З-ил, 1-метилсульфонилиндол-З-ил, 1-диметиламиносульфонилиндол-З-ил или 1-морфолиносульфонилиндол-З-ил, К8 обозначает цианогруппу;
    и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  8. 8. Соединения формулы I по п.1, в которой
    К1 обозначает галоген или С1-С2-алкоксигруппу,
    К2 обозначает водород или С1-С2-алкоксигруппу,
    КЗ обозначает С1-С2-алкоксигруппу,
    К4 обозначает водород,
    К41 обозначает водород,
    К5 обозначает С1-С2-алкил,
    К51 обозначает водород,
    К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
    К7 обозначает фенил, Не12, К71-, и/или К72-, и/или К7З-замещенный фенил или нафтил, где
    Не12 обозначает гетероарильный радикал, выбранный из группы, включающей пирролил, пиридинил, хинолил, индолил,
    К71 обозначает гидроксил, хлор, метоксигруппу или арилоксигруппу, где арил обозначает К711-замещенный фенил, где
    К711 обозначает хлор,
    К72 обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
    К7З обозначает метил, трет-бутил или метоксигруппу,
    К8 обозначает цианогруппу, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
  9. 9. Соединения по п.1, которые описываются формулами !а или !Ъ
    ?1 К4\ К41 Р41 К5 /V ι I Έ51 ,Ν, [| Κ51 КЗ^ {| Г -^Ρ6 г ^В7 Κβ'' (1а) (1Ь)
    в которых, в качестве первой альтернативы,
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает хлор или фтор,
    КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве второй альтернативы,
    К1 обозначает водород,
    К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
    КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве третьей альтернативы,
    К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
    К2 обозначает хлор или фтор,
    КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве четвертой альтернативы,
    К1 обозначает хлор или фтор,
    К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
    КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу, или, в качестве пятой альтернативы,
    К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
    К2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
    КЗ обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
    К4 обозначает водород,
    К41 обозначает водород,
    К5 обозначает метил,
    К51 обозначает водород,
    К6 обозначает метил, этил или метоксикарбонилэтил,
    К7 обозначает Не12, К75-замещенный Не12 или 4-гидрокси-З,5-диметилфенил, где
    Не12 обозначает пиридинил или хинолинил,
    К75 обозначает С1-С4-алкил,
    К8 обозначает цианогруппу, и соли, стереоизомеры, гидраты и гидраты солей этих соединений.
    - 55 012110
  10. 10. Соединения по любому из предыдущих пунктов. в которых
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу. такую как метоксигруппа.
    К2 присоединен в положении 7 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает водород. хлор или фтор.
    К3 присоединен в положении 9 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу. такую как метоксигруппа. и
    К4 обозначает водород.
    К41 обозначает водород.
    К5 обозначает С1-С2-алкил или цианогруппу.
    К51 обозначает водород. и
    К8 обозначает цианогруппу.
    и соли. стереоизомеры. гидраты и гидраты солей этих соединений.
  11. 11. Соединения по любому из пп.1-9. в которых
    К1 присоединен в положении 8 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу. такую как метоксигруппа.
    К2 присоединен в положении 7 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает хлор или фтор.
    К3 присоединен в положении 9 пирроло[2.1-а]изохинолинового кольца и обозначает С1-С2-алкоксигруппу. такую как метоксигруппа. и
    К4 обозначает водород.
    К41 обозначает водород.
    К5 обозначает водород. С1-С2-алкил или цианогруппу.
    К51 обозначает водород. и
    К8 обозначает цианогруппу.
    и соли. стереоизомеры. гидраты и гидраты солей этих соединений.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9. в котором указанное соединение описывается формулой 6-1 по п.9. в которой
    К2 обозначает метоксигруппу.
    К3 обозначает метоксигруппу.
    К4 обозначает водород.
    К41 обозначает водород.
    К51 обозначает водород.
    и в которой К1. К5. К6 и К8 принимают любое из значений от 1) до 75). указанных в приведенной ниже таблице:
    К1 КЗ Кб К8 !·) водород метил метил цианогруппа 2.) водород метил метил этоксикарбонил з.) водород метил 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа 4·) водород метил 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 5.) водород водород метил циаиогруппа 6.) водород водород 2-метоксикарбонилэтил циаиогруппа 7·) фтор метил метил циаиогруппа 8.) фтор метил метил этоксикарбонил 9·) фтор метил 2-метоксикарбонилэтил циаиогруппа 10.) фтор метил 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил и.) фтор водород метил циаиогруппа 12.) фтор водород 2-метоксикарбонилэтил циаиогруппа 13.) фтор водород метил этоксикарбонил 14.) фтор водород 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 15.) водород цианогруппа метил циаиогруппа 16.) водород цианогруппа метил этоксикарбонил 17.) водород циаиогруппа 2-метоксикарбонилэтил циаиогруппа
    - 56 012110
    18.) водород цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 19.) фтор цианогруппа метил цианогруппа 20.) фтор цианогруппа метил этоксикарбонил 21.) фтор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа 22.) фтор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 23.) хлор метил метил цианогруппа 24.) хлор метил метил этоксикарбонил 25.) хлор метил 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа 26.) хлор метил 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 27.) хлор водород метил цианогруппа 28.) хлор водород 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа 29.) хлор водород метил этоксикарбонил 30.) хлор водород 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 31.) хлор цианогруппа метил цианогруппа 32.) хлор цианогруппа метил этоксикарбонил 33.) хлор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил цианогруппа 34.) хлор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил этоксикарбонил 35.) водород метил метил метоксикарбонил 36.) водород метил 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 37.) фтор метил метил метоксикарбонил 38.) фтор метил 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 39.) фтор водород метил метоксикарбонил 40.) фтор водород 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 41.) водород цианогруппа метил метоксикарбонил 42.) водород цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 43.) фтор цианогруппа метил метоксикарбонил 44.) фтор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 45.) хлор метил метил метоксикарбонил 46.) хлор метил 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 47.) хлор водород метил метоксикарбонил 48.) хлор водород 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 49.) хлор цианогруппа метил метоксикарбонил
    - 57 012110
    50.) хлор цианогруппа 2-метоксикарбонилэтил метоксикарбонил 51.) водород метил этил цианогруппа 52.) водород метил этил этоксикарбонил 53.) водород водород этил цианогруппа 54.) фтор метил этил цианогруппа 55.) фтор метил этил этоксикарбомил 56.) фтор водород этил цианогруппа 57.) фтор водород этил этоксикарбонил 58.) водород цианогруппа этил цианогруппа 59.) водород цианогруппа этил этоксикарбонил 60.) фтор цианогруппа этил цианогруппа 61.) фтор цианогруппа этил этоксикарбонил 62.) хлор метил этил цианогруппа 63.) хлор метил этил этоксикарбонил 64.) хлор водород этил цианогруппа 65.) хлор водород этил этоксикарбонил 66.) хлор цианогруппа этил цианогруппа 67.) хлор цианогруппа этил этоксикарбонил 68.) водород метил этил метоксикарбонил 69.) фтор метил этил метоксикарбонил 70.) фтор водород этил метоксикарбонил 71.) водород цианогруппа этил метоксикарбонил 72.) фтор цианогруппа этил метоксикарбонил 73.) хлор метил этил метоксикарбонил 74.) хлор водород этил метоксикарбонил 75.) хлор цианогруппа этил метоксикарбонил
    или соль, стереоизомер, гидрат или гидрат соли этого соединения.
  13. 13. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
    1. этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    2. этиловый эфир 8,9-диметокси-3,5,5-триметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    3. этиловый эфир 2-[3-(4-хлорфенокси)фенил]-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    4. этиловый эфир 2-(3-диметиламинофенил)-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло[2,1а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    5. этиловый эфир (5К8)-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    6. этиловый эфир (5К8)-5-этил-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    7. этиловый эфир (5К8)-2-хлор-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбоновой кислоты;
    8. этиловый эфир (4аК8,8аК§)-цис-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-к]фенантридин-1-карбоновой кислоты;
    9. этиловый эфир (5К8)-3-этил-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    - 58 012110
    10. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло[2,1а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    11. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    12. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты;
    13. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты;
  14. 14. этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты;
  15. 15. этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты;
  16. 16. этиловый эфир (4аК,8аК)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил-4а,5,6,7,8,8агексагидропирроло [2,1-1] фенантридин-1 -карбоновой кислоты;
  17. 17. этиловый эфир (5К8)-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  18. 18. этиловый эфир (5К8)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-7,8,9-триметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  19. 19. 1-этил-5-метиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1,5-дикарбоновой кислоты;
  20. 20. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-нафталин-1-ил-5,6дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  21. 21. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
  22. 22. 8,9-диметокси-3 -метил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1 -карбонитрил;
  23. 23. 8,9-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  24. 24. 2-( 1Н-индол-3-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  25. 25. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  26. 26. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  27. 27. метиловый эфир 3-[1-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-3 -ил] пропионовой кислоты;
  28. 28. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
    или его соль, стереоизомер, гидрат или гидрат соли.
    14. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
    1. этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1 -карбоновой кислоты;
    2. этиловый эфир 8,9-диметокси-3,5,5-триметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    3. этиловый эфир 2-[3-(4-хлорфенокси)фенил]-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    4. этиловый эфир 2-(3-диметиламинофенил)-8,9-диметокси-3,5,5-триметил-5,6-дигидропирроло[2,1-
    а] изохинолин-1 -карбоновой кислоты;
    5. этиловый эфир (5К8)-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    6. этиловый эфир (5К8)-5-этил-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    7. этиловый эфир (5К8)-2-хлор-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбоновой кислоты;
    8. этиловый эфир (4аК§,8аК8)-цис-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил-4а,5,6,7,8,8агексагидропирроло [2,1-1] фенантридин-1 -карбоновой кислоты;
    9. этиловый эфир (5К8)-3-этил-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    10. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6-дигидропирроло[2,1а] изохинолин-1 -карбоновой кислоты;
    11. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    12. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло [2,1-1] фенантридин-1-карбоновой кислоты;
    13. этиловый эфир (4аК8,8аК8)-цис-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло [2,1-1] фенантридин-1-карбоновой кислоты;
    - 59 012110
    14. этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло [2,1-ί] фенантридин-1 -карбоновой кислоты;
    15. этиловый эфир (4аК,8аК)-10,11-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-4а,5,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-1]фенантридин-1-карбоновой кислоты;
    16. этиловый эфир (4аК,8аК)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-10,11-диметокси-3-метил-4а,5,6,7,8,8агексагидропирроло [2,1-ί] фенантридин-1 -карбоновой кислоты;
    17. этиловый эфир (5К8)-5-этил-8,9-диметокси-3-метил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    18. этиловый эфир (5К5)-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-7,8,9-триметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    19. 1-этил-5-метиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло [2,1-а]изохинолин-1,5-дикарбоновой кислоты;
    20. этиловый эфир (5К8)-8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-нафталин-1-ил-5,6дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    21. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
    22. 8,9-диметокси-3 -метил-2-нафталин-1-ил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1 -карбонитрил;
    23. 8,9-диметокси-3-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
    24. 2-(1Н-индол-3-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
    25. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
    26. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
    27. метиловый эфир 3-[1-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметил)-8,9-диметокси-5-метил-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-3 -ил] пропионовой кислоты;
    28. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин1-карбонитрил;
  29. 29. метиловый эфир 3-(1-циано-8,9-диметокси-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3ил)пропионовой кислоты;
  30. 30. 7-фтор-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил;
  31. 31. метиловый эфир 3-(1-циано-8,9-диметокси-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-3ил)пропионовой кислоты;
  32. 32. метиловый эфир 3-[1-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-3-ил]пропионовой кислоты;
  33. 33. 8,9-диметокси-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
  34. 34. 2-(1Н-индол-5-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  35. 35. 8,9-диметокси-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)-3-метил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1карбонитрил;
  36. 36. 2-(1-бензил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  37. 37. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил;
  38. 38. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1-
    а] изохинолин-1 -карбонитрил;
  39. 39. 2-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  40. 40. 2-(1 -метансульфонил-1Н-индол-3 -ил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1-карбонитрил;
  41. 41. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(1-оксипиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  42. 42. 7-фтор-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1а] изохинолин-1 -карбонитрил;
  43. 43. 2-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-8,9-диметокси-3 -метил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1карбонитрил;
  44. 44. 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-5-метил-3-морфолин-4-илметил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1 -карбонитрил;
  45. 45. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
  46. 46. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(4-нитрофенил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбони1рил;
  47. 47. 4-(1-циано-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)бензойную кислоту;
  48. 48. 2-(4-аминофенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
    - 60 012110
  49. 49. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(3 -метилпиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-1 карбонитрил;
  50. 50. 4-(1-циано-8-этокси-9-метокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)бензойную кислоту;
  51. 51. 2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
  52. 52. 4-(1-циано-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)бензамид;
  53. 53. 8-этокси-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-9-метокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбонитрил;
  54. 54. диметиламид 3-(1 -циано-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а]изохинолин-2ил)индол-1-сульфоновой кислоты;
  55. 55. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-(2-метил-1-оксипиридин-4-ил)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
  56. 56. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[1-(морфолин-4-сульфонил)-1Н-индол-3-ил]-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1-карбонитрил;
  57. 57. 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1карбонитрил;
  58. 58. [4-(1-циано-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)фенил]амид морфолин-4-сульфоновой кислоты;
  59. 59. Ю[4-(1-циано-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)фенил]метансульфонамид;
  60. 60. этиловый эфир 5-этил-2-(2-фтор-3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1 -карбоновой кислоты;
  61. 61. этиловый эфир 7-хлор-8,9-диметокси-3,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  62. 62. этиловый эфир 7-хлор-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло [2,1 -а] изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  63. 63. этиловый эфир 7,8,9-триметокси-3,5-диметил-2-пиридин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин1-карбоновой кислоты;
  64. 64. этиловый эфир 8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  65. 65. метиловый эфир 2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3,5-диметил-5,6-дигидропирроло [2,1-а] изохинолин-1 -карбоновой кислоты;
  66. 66. метиловый эфир 8,9-диметокси-3,5-диметил-2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3-ил]-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  67. 67. этиловый эфир 5-циано-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-8,9-диметокси-3-метил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты;
  68. 68. 4-(8,9-диметокси-1,3-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенол;
  69. 69. этиловый эфир 8,9-диметокси-3-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-хинолин-4-ил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоновой кислоты, или его соль, стереоизомер, гидрат или гидрат соли.
    15. Применение соединения по любому из пп.1-14 при изготовлении фармацевтических композиций, предназначенных для лечения неврологических и/или психических нарушений, таких как психотические нарушения, тревожные нарушения, нарушения настроения или приступы депрессии, наркотические зависимости, нарушения подвижности или нарушения, включающие в качестве симптома нарушение познавательной способности.
    16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по любому из пп.1-14 совместно с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или наполнителями.
    17. Способ лечения млекопитающих, включая людей, страдающих от неврологического или психического нарушения, включающий введение указанному больному млекопитающему терапевтически эффективного и переносимого и фармакологически активного количества одного или нескольких из соединений по любому из пп.1-14.
    18. Способ регулирования фертильности у млекопитающих, включая людей, включающий введение указанному млекопитающему эффективного и переносимого количества одного или нескольких из соединений по любому из пп.1-14.
    19. Способ лечения млекопитающих, включая людей, страдающих от диабета, включающий введение указанному больному млекопитающему терапевтически эффективного и переносимого и фармакологически активного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-14.
EA200501928A 2003-06-30 2004-06-30 Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10 EA012110B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03014424 2003-06-30
PCT/EP2004/051307 WO2005003129A1 (en) 2003-06-30 2004-06-30 Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501928A1 EA200501928A1 (ru) 2006-12-29
EA012110B1 true EA012110B1 (ru) 2009-08-28

Family

ID=33560746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501928A EA012110B1 (ru) 2003-06-30 2004-06-30 Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20060148838A1 (ru)
EP (2) EP1641792B1 (ru)
JP (2) JP2009513495A (ru)
KR (1) KR20060030483A (ru)
CN (2) CN1809565A (ru)
AR (2) AR045696A1 (ru)
AT (1) ATE478868T1 (ru)
AU (2) AU2004253690B2 (ru)
BR (1) BRPI0411897A (ru)
CA (2) CA2530316A1 (ru)
DE (1) DE602004028827D1 (ru)
EA (1) EA012110B1 (ru)
IL (1) IL171997A0 (ru)
IS (1) IS8238A (ru)
MX (2) MXPA05013553A (ru)
NO (1) NO20060202L (ru)
NZ (1) NZ544591A (ru)
RS (2) RS20050945A (ru)
TW (2) TW200510413A (ru)
UA (1) UA86591C2 (ru)
WO (2) WO2005003130A1 (ru)
ZA (2) ZA200509267B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2495037C2 (ru) * 2008-02-08 2013-10-10 Мерк Шарп и Доум Б.В. (дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины
RU2688161C2 (ru) * 2013-07-25 2019-05-20 Университет Ягеллоньски Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009513495A (ja) * 2003-06-30 2009-04-02 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト 癌の治療において有効な新規のピロロジヒドロイソキノリン
EP1838708A2 (en) * 2005-01-12 2007-10-03 Nycomed GmbH Pyrrolodihydroisoquinolines as antiproliferative agents
DE602006006544D1 (de) * 2005-01-12 2009-06-10 Nycomed Gmbh Neue pyrrolodihydroisochinoline als pde10-inhibitoren
CA2662084A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
PL2152663T3 (pl) 2007-06-04 2014-09-30 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Związki triarylowe oraz kompozycje zawierające te związki
US7858620B2 (en) 2007-09-19 2010-12-28 H. Lundbeck A/S Cyanoisoquinoline
TW200918519A (en) * 2007-09-19 2009-05-01 Lundbeck & Co As H Cyanoisoquinoline
CA2716788C (en) 2008-02-29 2016-08-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted xanthine derivatives
UA102693C2 (ru) * 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
TWI501965B (zh) 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
TWI461426B (zh) * 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
TW201200516A (en) 2009-12-17 2012-01-01 Lundbeck & Co As H Phenylimidazole derivatives comprising an ethynylene linker as PDE10A enzyme inhibitors
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
TW201206935A (en) 2010-07-16 2012-02-16 Lundbeck & Co As H Triazolo-and pyrazoloquinazoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
DE102010042833B4 (de) 2010-10-22 2018-11-08 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. Neue Halogenalkoxychinazoline, deren Herstellung und Verwendung
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
EP2675791B1 (en) 2011-02-18 2016-02-17 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
WO2013013052A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
WO2013045607A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013050527A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 H. Lundbeck A/S Quinazoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors
AR089361A1 (es) 2011-12-21 2014-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados de quinolina como inhibidores de la enzima pde10a
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
CN103059029B (zh) * 2012-12-28 2014-12-10 塔里木大学 一种六氢吡咯[2,3]并吲哚类化合物及其制备方法和在杀菌活性中的应用
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
CA2981791A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hyperglycemia

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965575A (en) * 1997-03-27 1999-10-12 Adir Et Compagnie N-aryl piperidine compounds as 5HT1B antagonists
WO2002048144A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 Bayer Aktiengesellschaft Pyrrolo (2.1-a) dihydroisoquinolines and their use as phosphodiesterase 10a inhibitors
WO2003014116A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Corporation Pyrrolo[2.1-a]isoquinoline derivatives
WO2003014117A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Corporation 3-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinoline derivatives
WO2003051877A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE690792A (ru) * 1966-12-07 1967-05-16
DE3401018A1 (de) * 1984-01-13 1985-07-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-pyrrolo(2,1-a)isochinolinen
IL149106A0 (en) * 2001-04-20 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Therapeutic use of selective pde10 inhibitors
US20030018047A1 (en) * 2001-04-20 2003-01-23 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
US20030032579A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
DE10130151A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Neue Verwendung für PDE 10A-Inhibitoren
JP2009513495A (ja) * 2003-06-30 2009-04-02 フォーエスシー アクチエンゲゼルシャフト 癌の治療において有効な新規のピロロジヒドロイソキノリン
EP1838708A2 (en) * 2005-01-12 2007-10-03 Nycomed GmbH Pyrrolodihydroisoquinolines as antiproliferative agents
DE602006006544D1 (de) * 2005-01-12 2009-06-10 Nycomed Gmbh Neue pyrrolodihydroisochinoline als pde10-inhibitoren

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965575A (en) * 1997-03-27 1999-10-12 Adir Et Compagnie N-aryl piperidine compounds as 5HT1B antagonists
WO2002048144A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 Bayer Aktiengesellschaft Pyrrolo (2.1-a) dihydroisoquinolines and their use as phosphodiesterase 10a inhibitors
WO2003014116A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Corporation Pyrrolo[2.1-a]isoquinoline derivatives
WO2003014117A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Corporation 3-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinoline derivatives
WO2003051877A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Bayer Corporation 2-substituted pyrrolo[2.1-a]isoquinolines against cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIAZ M. ET AL.: "Synthesis of Lamellarins I and K by '3+2! Cycloaddition of a Nitrone to an Alkyne", SYNLETT, vol. 7, 2001, pages 1164-1166, XP001155819, page 1165 *
HERSHENSON: "Synthesis of Ring-Fused Pyrroles.II.1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Munchnone Derivatives Obtained from Tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic Acids", J. ORG. CHEM., vol. 40, no. 6, 1975, XP002302597, examples 6-8 *
MEYER H.: "HETEROCYCLEN AUS NITROALKENEN, I.-//PYRROLE DURCH CYCLISIERENDE MICHAEL-ADDITIONVON ENAMINEN//HETEROCYCLES FROM NITROALKENES.I.- PYRROLES VIA MICHAEL ADDITION OF ENAMINES", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, VERLAG CHEMIE GMBH. WEINHEIM, DE, no. 9, 1981, pages 1534-1544, XP001068958, ISSN: 0170-2041, example 9 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2495037C2 (ru) * 2008-02-08 2013-10-10 Мерк Шарп и Доум Б.В. (дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины
RU2688161C2 (ru) * 2013-07-25 2019-05-20 Университет Ягеллоньски Пирролохинолиновые производные в качестве 5-нт6 антагонистов, способ их получения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
CN1809564A (zh) 2006-07-26
RS20050946A (en) 2008-06-05
TW200510407A (en) 2005-03-16
EP1641792A1 (en) 2006-04-05
WO2005003130A1 (en) 2005-01-13
DE602004028827D1 (de) 2010-10-07
EP1641792B1 (en) 2010-08-25
CN1809565A (zh) 2006-07-26
US20060148840A1 (en) 2006-07-06
WO2005003129A1 (en) 2005-01-13
AU2004253694A1 (en) 2005-01-13
UA86591C2 (ru) 2009-05-12
ZA200509267B (en) 2006-08-30
IL171997A0 (en) 2011-08-01
JP2009513495A (ja) 2009-04-02
MXPA05013553A (es) 2006-03-09
NZ544591A (en) 2009-07-31
ZA200509265B (en) 2006-10-25
MXPA05013822A (es) 2006-02-28
IS8238A (is) 2006-01-18
CA2530317A1 (en) 2005-01-13
RS20050945A (en) 2008-06-05
CA2530316A1 (en) 2005-01-13
NO20060202L (no) 2006-01-13
AU2004253690B2 (en) 2010-03-25
TW200510413A (en) 2005-03-16
AU2004253690A1 (en) 2005-01-13
JP2009513494A (ja) 2009-04-02
BRPI0411897A (pt) 2006-08-29
AR045696A1 (es) 2005-11-09
AR044956A1 (es) 2005-10-12
KR20060030483A (ko) 2006-04-10
EP1641794A1 (en) 2006-04-05
EA200501928A1 (ru) 2006-12-29
US20060148838A1 (en) 2006-07-06
ATE478868T1 (de) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012110B1 (ru) Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10
EP3679026A1 (en) Glutarimide
JP6236173B2 (ja) 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物
JP4523281B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類
CN114650868A (zh) Helios的小分子降解剂及其使用方法
EP1641457B1 (en) Pyrrolo-dihydroisoquinoline derivatives as pde10 inhibitors
JP6505023B2 (ja) Ｃｎｓおよび他の障害を治療するための、ｐｄｅ４アイソザイムの阻害薬としてのアザベンゾイミダゾール化合物
ES2707525T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
JP2004501860A (ja) ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するための、４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類およびその利用
JP2020524148A (ja) 置換５−シアノインドール化合物及びその使用
JP2017537947A (ja) 抗生物質増強剤としての複素環化合物
JP6285610B2 (ja) アゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物
TW201100082A (en) Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors
ES2326337T3 (es) Nuevas pirrolodihidroisoquinolinas como inhibidores de pde10.
US9567333B2 (en) Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
EP3022205A2 (en) Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
TW200924772A (en) Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
CN106045967B (zh) 取代杂环化合物及其在药物上的应用
JPH10508617A (ja) ピリダジノキノリン化合物
CN116262750A (zh) 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU