CN106061940A - 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一系列三芳基化合物和包含它们的组合物用于治疗糖尿病和作为糖尿病后果引发的疾病状况的用途。

Description

治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物

技术领域

本发明涉及一系列化合物和包含它们的组合物用于治疗糖尿病及其相关并发症的用途。

背景技术

糖尿病是世界上最普遍的代谢疾患之一。I型糖尿病最常见于儿童和青少年，占全部糖尿病病例的大约10％。超过7％的成年人受I I型糖尿病的困扰。

I型糖尿病被公认为是一种由胰腺β细胞的大规模自身免疫破坏引起的绝对胰岛素缺乏症。I I型糖尿病是以若干代谢缺陷为特征的，包括β细胞功能障碍与减少和外周胰岛素抵抗。

尽管已有大量可用于改善糖尿病的药物，不过迄今仍然没有治愈该疾病。

发明内容

在一种实施方式中，本发明提供在有需要的受试者中治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的方法，所述方法包括向该受试者给予由式I结构代表的化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合。

在一种实施方式中，本发明提供在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率的方法，或者在有需要的糖尿病受试者中预防或减少肾损伤的方法，所述方法包括向该受试者给予由式I结构代表的化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合。

在一种实施方式中，式I结构是由式IV结构代表的：

其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₇、R₉和R₁₀是如上所述的。

在另一种实施方式中，式I结构是由式VI结构代表的：

其中R₁’、R₃’、R₄’、R₆’、R₇’和R₉’是相同或不同的，包含卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；

R₁₀是如上所述的。

在另一种实施方式中，式I结构是由式VII结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式VI I I结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式IX结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式X结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式XI结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式XII结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式XIII结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式XIV结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式XV结构代表的：

在另一种实施方式中，式I结构是由式XVI结构代表的：

在另一种实施方式中，本发明提供本文所述的方法，其中向所述受试者给予第二种活性成分，它可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症。

按照这一方面，并且在有些实施方式中，向该受试者给予第二种活性成分，它可用于在受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率，或者在所述受试者中预防或减少肾损伤。

在另一种实施方式中，本发明提供本文所述化合物或包含本文所述化合物的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率，或者在有需要的糖尿病受试者中预防或减少肾损伤。在有些实施方式中，所述药物可以进一步包含可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的第二种活性成分。在有些实施方式中，该应用可以包括应用于糖尿病受试者，并且接受可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的交替成分疗法。

附图简要说明

被视为本发明的主题在说明书的结论部分有特别指出和明确声明。不过，本发明包括操作的组织和方法及其客体、特征和优点在内都可以通过参照下列详细说明和附图加以充分理解，图中：

图1A:AGS-500-处理大鼠12h禁食后血液葡萄糖水平的降低情况。八周龄Wis tar雌性大鼠在第0’天和第15’天接受2次STZ(35mg/kg)或柠檬酸盐缓冲液注射。开始于第4’天，用AGS-500或DMSO处理大鼠。每隔几天测量血液葡萄糖水平。

图1B:AGS-500-处理大鼠12h禁食后血液葡萄糖水平的降低情况。八周龄Wis tar雌性大鼠在第0’天和第15’天接受2次STZ(35mg/kg)或柠檬酸盐缓冲液注射。开始于第4’天，用AGS-500或DMSO处理大鼠。在处死前、12h禁食后测量血液葡萄糖水平(B)。结果为平均±S.E.；n＝4.**p<0.01。

图2A-图2F:AGS处理小鼠与对照组随时间变化的循环葡萄糖水平，按所示方案向动物给药，并且标注了胰岛素注射。

图2G-1和图2G-2显示在有或没有胰岛素的存在下，用所示方案处理受试者后的禁食循环葡萄糖水平。

图3A-3E:按所示方案给药的动物在2个月后进行的GTT测试结果，显示平均循环葡萄糖水平随时间的变化。在AGS处理小鼠中观察到GTT测试有显著改善。

图4A-4E:按所示方案给药的动物在5个月后进行的GTT测试结果，显示平均循环葡萄糖水平随时间的变化。在AGS-500处理(每48hr)中在AGS处理小鼠中观察到GTT测试有显著改善。GTT与非糖尿病小鼠的GTT相似，尽管血液葡萄糖水平仍然非常高。

图5A-1-5A-4:AGS-500处理保存了STZ-注射大鼠的β细胞群。在处死后立即取出胰腺，固定在4％福尔马林中，包埋在石蜡中，使用特异性抗胰岛素抗体进行免疫组织化学和免疫荧光染色。免疫染色显示在非糖尿病动物中有大量的β细胞群，而在糖尿病动物中见到有显著的减少，且在AGS处理受试者中恢复了。

图5B-1-5B-4和图5C-1-5C-6:免疫荧光研究显示AGS-500处理也保存了STZ-注射大鼠(5B)和小鼠(5C)的β细胞群。胰岛素生成细胞染成浅灰色(原为红色)，深灰色(原为蓝色)为DAPI染色。利用"Image J"软件测量单位面积的胰岛素染色密度(D-E)。结果为平均±S.E.；n＝4.***p<0.005。显著性：×10。

图5D(大鼠)和5E(小鼠)描绘了按所示方案处理组中单位面积的β细胞群密度和单位胰岛面积的胰岛素生成面积。

图6A-1-6A-5:AGS-500处理减少了用STZ处理过的离体胰岛细胞的γ-H2AX染色。从8-10周龄ICR小鼠分离胰岛。每组30只胰岛，用STZ(1.5mM)和各种浓度(50nm，100nm，250nm)的DMSO或AGS-500处理4小时。温育4h后，将胰岛用酶分离成单一细胞，细胞离心涂片，用γ-H2AX特异性抗体染色(A；代表图-γ-H2AX(浅灰色),Dapi(深灰色))。显著性：×60。

图7A描绘了图6所有细胞中的染色细胞数量。结果为3次不同实验的平均±SE。*p<0.05。

图7B描绘了AGS-500处理对胰腺β细胞活力的效果。

图8-1-8-5:AGS处理减少了由STZ-诱发糖尿病引发的肾损伤。肾切片的PAS染色显示源自经过与未经AGS处理的糖尿病动物的肾小球(称为STZ或STZ-DMSO)。显示了代表性的切片。

图9描绘了AGS处理糖尿病动物肾小球的组织病理学分析参数，与对照组比较。

图10描绘了在STZ-诱发糖尿病中的肾功能改善，表现为用AGS化合物处理的糖尿病小鼠的肌酐清除率降低至正常水平，与对照组比较。

图11-1-11-6描绘了短期(2周)给予AGS化合物的受试者中的葡萄糖耐受试验结果，以平均循环葡萄糖水平表示，显示出与载体处理糖尿病小鼠相比，给予这些化合物的糖尿病小鼠取得改善了的结果。

图12-1-12-6描绘了短期(2周)给予AGS化合物和胰岛素(在糖尿病确立后加入)的受试者的葡萄糖耐受试验结果，以平均循环葡萄糖水平表示。单独用AGS化合物处理显示出有类似于AGS+胰岛素的结果。

图13-1-13-2描绘了与对照组相比糖尿病状态下的平均循环葡萄糖水平，将短期AGS处理与对照组相比(图13-1)，并且进一步与胰岛素共同给药相比(图13-2)。

发明详细说明

在下列详细说明中，为了充分理解发明，陈述大量具体细节。不过，将为本领域技术人员所理解的是，没有这些具体细节也可以实施本发明。在其他情形中，即使没有详细描述熟知的方法、程序和组分也不难理解本发明。

本发明在有些实施方式中涉及一类新颖的三苯基化合物和包含它们的组合物治疗——尤其——糖尿病和涉及糖尿病的疾病状况的用途。

在有些实施方式中，这类疾病并发症具体涉及肾疾病，或者在有些实施方式中涉及糖尿病性神经病，或者在有些实施方式中涉及糖尿病性视网膜病。不过出于本申请的目的，涉及糖尿病的疾病状况不涉及糖尿病性皮肤病/溃疡。

本发明化合物：

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式I结构代表的三苯基化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式II结构代表的三苯基化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，Z是碳。在另一种实施方式中，R₁₀是甲基。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-杂环烷基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-氨基烷基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-二烷基氨基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)n-N(CH₃)₂，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-N(Et)₂，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-芳基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-杂芳基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-卤代烷基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-烷氧基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-乙氧基，其中n在1—6之间。在另一种实施方式中，R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是-(CH₂)_n-环烷基，其中n在1—6之间。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式III结构代表的三苯基化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R’、R”和R”’独立地是相同或不同的，包含氢、烷基、卤代烷基、烷基氨基、苯基、苄基、烷酰基、乙酰基或苯甲酰基；

R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式IV结构代表的三苯基化合物：

其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₇、R₉和R₁₀是如上所定义的；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式V结构代表的三苯基化合物：

其中

R’、R”、R”’独立地是相同或不同的，包含氢、烷基、卤代烷基、苯基、苄基、烷酰基、乙酰基或苯甲酰基；

R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是相同或不同的，包含卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；R₇如上所述；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是二烷基氨基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是二甲基氨基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是二乙基氨基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是N-哌啶基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是N-吡咯烷基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是N-哌嗪基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是N-哌嗪-4-甲基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是N-吗啉基。在另一种实施方式中，R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是乙氧基。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式VI结构代表的三苯基化合物：

其中R₁’、R₃’、R₄’、R₆’R₇’和R₉’是相同或不同的，包含卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；R₁₀如上所述；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式VI I结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式VI I I结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式IX结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式X结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式XI结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式XI I结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在一种实施方式中，本发明的方法包括使用由式XI I I结构代表的三苯基化合物：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在另一种实施方式中，式I结构是由式XIV结构代表的：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在另一种实施方式中，式I结构是由式XV结构代表的：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

在另一种实施方式中，式I结构是由式XVI结构代表的：

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合，和包含它们的组合物。

术语“烷基”在一种实施方式中表示饱和的脂族烃，包括直链、支链和环状的烷基。在一种实施方式中，烷基具有1—12个碳。在另一种实施方式中，烷基具有1—7个碳。在另一种实施方式中，烷基具有1—6个碳。在另一种实施方式中，烷基具有1—7个碳。在另一种实施方式中，烷基具有2—6个碳。在另一种实施方式中，烷基具有1—7个碳。在另一种实施方式中，烷基具有2—8个碳。在另一种实施方式中，烷基具有3—6个碳。在另一种实施方式中，烷基具有3—7个碳。在另一种实施方式中，烷基具有1—4个碳。在另一种实施方式中，支链烷基是被1至5个碳的烷基侧链取代的烷基。在另一种实施方式中，支链烷基是被1至5个碳的卤代烷基侧链取代的烷基。烷基可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。

“烯基”在一种实施方式中表示不饱和的烃，包括具有一条或多条双键的直链、支链和环状基团。烯基可以具有一条双键、两条双键、三条双键等。在另一种实施方式中，烯基具有2—12个碳。在另一种实施方式中，烯基具有2—6个碳。在另一种实施方式中，烯基具有2—4个碳。在另一种实施方式中，烯基是乙烯基(CH＝CH₂)。烯基的实例有乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基可以是未取代的，或者被卤素、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。

“炔基”在一种实施方式中表示不饱和的烃，包括具有一条或多条叁键的直链、支链和环状基团。炔基可以具有一条叁键、两条叁键、三条叁键等。在另一种实施方式中，炔基具有2—12个碳。在另一种实施方式中，炔基具有2—6个碳。在另一种实施方式中，炔基具有2—4个碳。在另一种实施方式中，炔基是乙炔基(-CH≡CH₂)。炔基的实例有乙炔基、丙炔基、丁炔基、环己炔基等。炔基可以是未取代的，或者被卤素、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。

“烷氧基”在另一种实施方式中表示如上所定义的烷基，它与氧连接。烷氧基的实例有乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

“卤代烷基”在一种实施方式中表示如上所定义的烷基，它被一个或多个卤素原子取代，例如F、Cl、Br或I。

“芳基”在另一种实施方式中表示具有至少一个碳环芳族基团或杂环芳族基团的芳族基团，它可以是未取代的，或者被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代或硫代烷基。在另一种实施方式中，芳基在4—12-元环之间。在另一种实施方式中，芳基在6—18-元环之间。在另一种实施方式中，芳基在4—8-元环之间。在另一种实施方式中，芳基是6-元环。在另一种实施方式中，芳基是由2—3个环构成的稠合环系。芳基环的非限制性实例有苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。

“杂芳基”在另一种实施方式中表示具有至少一个杂环芳族基团的芳族基团，它可以是未取代的，或者被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代或硫代烷基。在另一种实施方式中，杂芳基在4—12-元环之间。在另一种实施方式中，杂芳基在6—18-元环之间。在另一种实施方式中，杂芳基在4—8-元环之间。在另一种实施方式中，杂芳基是6-元环。在另一种实施方式中，杂芳基是由2—3个环构成的稠合环系。杂芳基的非限制性实例有吡咯基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、嘌呤基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、异苯并呋喃基、吡喃基、色烯基、呫吨基、苯氧基黄嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异吲嗪基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。

“羟基”在一种实施方式中指OH基团。在有些实施方式中，若本发明化合物的R₁、R₂或R₃是OR，则R不是OH。

在一种实施方式中，术语“卤代”表示，卤素，例如F、Cl、Br或I。

在另一种实施方式中，术语“酚”表示苯的醇(OH)衍生物。

“氨基”在一种实施方式中表示通过单键连接于氢原子、如上所述的烷基、烯基或芳基或其组合的氮原子。氨基的非限制性实例有NH₂、N(Me)₂、N(Et)₂、N(Ph)₂等。

“环烷基”在一种实施方式中表示包含碳和氢原子的非芳族单环或多环的环。环烷基可以在环中具有一条或多条碳-碳双键，只要该环不因它们的存在而被赋予芳香性。环烷基的实例包括但不限于(C₃-C₇)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；饱和的环状与二环萜类和(C₃-C₇)环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基；不饱和的环状与二环萜类。优选地，环烷基是单环的环，或者与除了碳原子以外还包含硫、氧、氮或其任意组合作为一部分的环结构形成二环。在另一种实施方式中，环烷基是3—12-元环。在另一种实施方式中，环烷基是6-元环。在另一种实施方式中，环烷基是5—7-元环。在另一种实施方式中，环烷基是4—8-元环。在另一种实施方式中，环烷基可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。

“杂环烷基”在一种实施方式中表示含碳非芳族的单环或多环的环，除了碳以外还包含硫、磷、氧或氮作为环的一部分。杂环烷基可以在环中具有一条或多条双键，只要该环不因它们的存在而被赋予芳香性。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶、哌嗪、吡喃、吗啉。优选地，杂环烷基是单环的环，或者与除了碳原子以外还包含硫、氧、氮或其任意组合作为一部分的环结构形成二环。在另一种实施方式中，杂环烷基是3—12-元环。在另一种实施方式中，杂环烷基是6-元环。在另一种实施方式中，杂环烷基是5—7-元环。在另一种实施方式中，杂环烷基是4—8-元环。在另一种实施方式中，杂环烷基可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、CO₂H、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一种实施方式中，杂环烷基是环脲、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基。

术语“烷基烷氧基”、“烷基卤代烷基”、“烷基芳基”、“烷基环烷基”、“烷基杂环烷基”、“烷基杂芳基”和“烷基氨基”在一种实施方式中表示如上所定义的烷基，分别与烷氧基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或氨基连接。烷氧基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或氨基是如上文所定义的。实例包括但不限于CH₂-OEt、CH₂-N-哌啶、CH₂-N-哌嗪、CH₂-N(Me)₂等。

在另一种实施方式中，式I—IV稠合杂环烷基与主芳族环构成苯基吡咯烷酮基团。在另一种实施方式中，式I—IV稠合芳基与主芳族环构成萘基团。式I—IV稠合杂芳基与主芳族环构成喹啉或异喹啉基团。

在一种实施方式中，本发明提供本文所述化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、前药、多晶型、杂质或晶体或其组合的用途。

在一种实施方式中，术语“异构体”包括但不限于旋光异构体与类似物、结构异构体与类似物、构象异构体与类似物等。

在一种实施方式中，术语“异构体”意在涵盖三苯基化合物的旋光异构体。所要理解的是，本发明涵盖任意外消旋的、旋光活性的、多晶型的或立体异构的形式或者其混合物，这些形式具备本文所述可用于治疗端粒酶表达和/或活性条件的性质。在一种实施方式中，三苯基化合物是纯的(R)-异构体。在另一种实施方式中，三苯基化合物是纯的(S)-异构体。在另一种实施方式中，三苯基化合物是(R)与(S)异构体的混合物。在另一种实施方式中，三苯基化合物是包含等量(R)与(S)异构体的外消旋混合物。本领域熟知如何制备旋光活性形式(例如，借助重结晶技术拆分外消旋形式，从旋光活性原料合成，手性合成，或者利用手性固定相的色谱分离)。

本发明包括本发明化合物的“药学上可接受的盐”，在一种实施方式中，它可以生成碱金属盐以及游离酸或游离碱的加成盐。适合于本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制备。在一种实施方式中，无机酸的实例有氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。在一种实施方式中，有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、草酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、硬脂酸、环己氨基磺酸、藻酸、半乳糖醛酸。在一种实施方式中，适合于本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或者由N,N′-二苄基乙二胺、胆碱、氯普鲁卡因、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。所有这些盐都可以借助常规手段从相应的化合物制备。

在其他实施方式中，药学上可接受的盐可以从酚化合物用无机碱处理制备，例如氢氧化钠。在另一种实施方式中，酚化合物的酯可以用脂族和芳族羧酸制备，例如乙酸和苯甲酸酯。

本发明也包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物的用途。

本发明提供本文所述化合物的衍生物的用途。在一种实施方式中，“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一种实施方式中，本发明进一步包括本文所述化合物的水合物的用途。在一种实施方式中，“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明化合物可以借助任意已知方法制备，例如美国专利申请No.12/602,632、美国专利申请No.12/602,956或PCT国际申请公开No.WO/2008/149346所述，各自全文结合在此作为参考。

本发明在其他实施方式中提供本文所述化合物的代谢物的用途。在一种实施方式中，“代谢物”表示通过新陈代谢或一个代谢过程从另一物质生成的任意物质。

本发明在其他实施方式中提供本文所述化合物的药物产物的用途。术语“药物产物”在其他实施方式中表示适合于药物用途的组合物(药物组合物)，例如本文所述。

在有些实施方式中，本发明提供包含本发明化合物的组合物或者本发明化合物的用途，用于治疗糖尿病或由糖尿病引起的疾病并发症。

在一种实施方式中，本发明提供使用本文所述本发明化合物或包含它们的组合物的治疗方法。在有些实施方式中，本发明提供使用本发明化合物治疗所示疾病、疾患或病症的方法，包括使用包含它们的组合物。

在一种实施方式中，术语“治疗”包括预防性以及疾患缓解性处理。术语“减少”、“阻止”和“抑制”具有它们公认的含义，即减小、或者在另一种实施方式中的降低、或者在另一种实施方式中的延缓、或者在另一种实施方式中的减少疾病、疾患或病症的发生、严重性或发病机理。在一种实施方式中，术语治疗表示与疾病、疾患或病症有关的症状的延缓进展、延长缓解、减少发生或改善。在一种实施方式中，术语“治疗”、“减少”、“阻止”或“抑制”表示与所示疾病、疾患或病症有关的发病率、死亡率或其组合的减少。在一种实施方式中，术语“进展”表示范围或严重性增加、发展、增长或变得更差。术语“复发”在另一种实施方式中表示疾病在缓解之后的反复。在一种实施方式中，本发明的治疗方法减少疾病的严重性或在另一种实施方式中的与疾病有关的症状，或者在另一种实施方式中减少在疾病期间表达的生物标记的数量。

在一种实施方式中，术语“治疗”和它所包括的方面表示给药至患有所示疾病、疾患或病症的受试者，或者在有些实施方式中至有倾向罹患所示疾病、疾患或病症的受试者。术语“有倾向罹患”被认为尤其表示一种遗传属性或家族关系，它与所示疾病的发生率、严重性等的趋势或统计学增加有关。在有些实施方式中，术语“有倾向罹患”被认为尤其表示与所示疾病危险增加有关的生活方式。在有些实施方式中，术语“有倾向罹患”被认为尤其表示与所示疾病有关的生物标记的存在，例如在癌症中，术语“有倾向罹患”癌症可以包含所示癌症的癌前期前体的存在。

在有些实施方式中，术语“减少发病机理”被理解为涵盖减少与特定疾病、疾患或病症有关的组织损伤或器官损伤。在另一种实施方式中，术语“减少发病机理”被理解为涵盖减少有关疾病、疾患或病症的发生或严重性。在另一种实施方式中，术语“减少发病机理”被理解为涵盖减少所示疾病、疾患或病症或者有关症状的数量。

术语“给药”在另一种实施方式中表示使受试者接触本发明化合物。给药可以在体外完成，也就是在试管中，或者在体内完成，也就是在活的生物体、例如人的细胞或组织中。在一种实施方式中，本发明涵盖向受试者给予本发明化合物。

药物组合物

在有些实施方式中，本发明提供使用方法，包括给予包含所述化合物的组合物。本文所用的“药物组合物”表示“治疗上有效量”的活性成分、即本发明化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。本文所用的“治疗上有效量”表示为既定条件和给药方案提供治疗效果的量。

在有些实施方式中，本发明提供组合物，可以包含至少一种本文所述任意形式或实施方式的本发明化合物。在有些实施方式中，术语“一种”被理解为涵盖单一或多个指示物。在有些实施方式中，术语“一种”表示至少一种。

在有些实施方式中，任意本发明组合物将由本文所述任意形式或实施方式的本发明化合物组成。在有些实施方式中，本发明组合物将主要由本文所述任意形式或实施方式的本发明化合物组成。

在有些实施方式中，术语“包含”表示包括所示活性成分，例如本发明化合物，以及包括其他活性成分，和药学上可接受的载体、赋形剂、软化剂、稳定剂等，这是药学工业已知的。在有些实施方式中，任意本发明组合物将包含本文所述任意形式或实施方式的式I—XVI化合物。在有些实施方式中，任意本发明组合物将由本文所述任意形式或实施方式的式I—XVI化合物组成。在有些实施方式中，本发明组合物将主要由本文所述任意形式或实施方式的本发明化合物组成。在有些实施方式中，术语“包含”表示包括所示活性成分，例如本发明化合物，以及包括其他活性成分，和药学上可接受的载体、赋形剂、软化剂、稳定剂等，这是药学工业已知的。在有些实施方式中，术语“主要由……组成”表示这样一种组合物，它的唯一活性成分是所示活性成分，不过还可以包括其他化合物，它们使制剂稳定、防腐等，但是不直接参与所示活性成分的治疗效果。在有些实施方式中，术语“主要由……组成”表示这样一种组合物，它的唯一具有相当的作用模式或相当的分子目标的活性成分是所示活性成分，不过还可以掺入其他活性成分，这类第二活性成分作用于不同的目标或者发挥治标性能。在有些实施方式中，术语“主要由……组成”可以表示促进活性成分释放的组分。在有些实施方式中，术语“由……组成”表示这样一种组合物，它含有本文所述化合物作为唯一活性成分，和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含本文所述的本发明化合物或者它的前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合和适合的载体或稀释剂。

活性组分可以作为中性的药学上可接受的盐形式配制成制剂。药学上可接受的盐包括酸加成盐，它是与无机酸生成的，例如氢氯酸或磷酸，或者有机酸，例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。从游离羧基生成的盐也可以从无机碱衍生而来，例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，以及有机碱，例如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组胺、普鲁卡因等。

含有本发明化合物的药物组合物可以借助本领域技术人员已知的任意方法向受试者给药，例如口服、肠胃外、血管内、癌旁、跨膜、透皮、肌内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内、吸入、直肠、瘤内，或者借助能够递送重组病毒/组合物至组织的装置(例如针头或导管)。作为替代选择，粘膜细胞用药、皮肤或眼部用药可能需要局部给药。另一种给药方法是经由吸入或气雾剂。

本发明组合物在一种实施方式中被配制成口服递送，其中活性化合物可以掺有赋形剂，以可吸收片、颊含片、含片、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。片剂、含片、丸剂、胶囊等还可以含有如下：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；可以加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或者矫味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。若剂量单元形式为胶囊，除了上述类型的原料以外，它还可以含有液体载体。可以存在各种其他原料，作为包衣或者修饰剂量单元的物理形状。例如，片剂、丸剂或胶囊可以包有虫胶、糖或此二者。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯与丙酯、色素和矫味剂，例如樱桃或橘子香精。另外，活性化合物可以被掺入到持续释放、脉冲释放、控制释放或延缓释放的配制剂和制剂中。

在另一种实施方式中，本发明组合物包含一种或多种药学上可接受的载体原料。

在一种实施方式中，用在这类组合物中的载体是生物相容性的，在另一种实施方式中是可生物降解的。在其他实施方式中，制剂可以提供相对恒定水平的一种活性组分释放。不过在其他实施方式中，可能需要更快速的给药后立即释放。在其他实施方式中，活性化合物的释放可以是事件触发的。触发活性化合物释放的事件可以在一种实施方式中是相同的，或者在另一种实施方式中是不同的。触发活性组分释放的事件可以是暴露于在一种实施方式中的水分、在另一种实施方式中的更低pH或者在另一种实施方式中的温度阈值。利用已知技术，这类组合物的配方完全在本领域普通技术人员的水平内。可用在这方面的说明性载体包括聚乙丙交酯、聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素、右旋糖酐等的微粒。其他说明性的缓释载体包括超分子生物载体，包含一个非液体亲水性内核(例如交联的多糖或低聚糖)，和可选的一个外层，包含两亲性化合物，例如磷脂。在持续释放制剂内含有活性化合物的量在一种实施方式中取决于给药部位、释放的速率和预期持续时间、和所要治疗、阻止或抑制的病症的属性。

在一种实施方式中需要以肠胃外、静脉内、肌内或者甚至腹膜内的方式递送如本文公开的组合物。这类途径是技术人员熟知的，有些进一步描述于例如美国专利No.5,543,158、美国专利No.5,641,515和美国专利No.5,399,363，均完全结合在此作为参考。在某些实施方式中，可以制备活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的水溶液，适当混合有表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可以制备在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中的分散系。它必须适合于生产和贮存的条件，并且必须防止被微生物污染，例如细菌和真菌。

在另一种实施方式中，将优选地包括等渗剂，例如糖或氯化钠。在其他实施方式中，可注射组合物将需要延长吸收。在组合物中使用延迟吸收的成分能够实现可注射组合物的延长吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。

肠胃外载体在某些实施方式中包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖与氯化钠、乳酸林格氏液和不挥发性油。静脉内载体包括体液与营养补充液，电解质补充液，例如基于林格氏右旋糖的那些等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、整理剂、惰性气体等。

在有些实施方式中，本发明化合物可以按各种剂量向受试者给药，在一种实施方式中，受试者为人。在一种实施方式中，本发明化合物的给药剂量为0.1-200mg每天。在一种实施方式中，本发明化合物的给药剂量为0.1-10mg，或者在另一种实施方式中，0.1-25mg，或者在另一种实施方式中，0.1-50mg，或者在另一种实施方式中，0.3-15mg，或者在另一种实施方式中，0.3-30mg，或者在另一种实施方式中，0.5-25mg，或者在另一种实施方式中，0.5-50mg，或者在另一种实施方式中，0.75-15mg，或者在另一种实施方式中，0.75-60mg，或者在另一种实施方式中，1-5mg，或者在另一种实施方式中，1-20mg，或者在另一种实施方式中，3-15mg，或者在另一种实施方式中，1-30mg，或者在另一种实施方式中，30-50mg，或者在另一种实施方式中，30-75mg，或者在另一种实施方式中，100-2000mg。在有些实施方式中，本发明化合物可以按不同的剂量给药，因时间、或疾病/症状/病症严重性、或年龄、或者其他因素而异，这将为本领域技术人员所领会。

本发明化合物可以按各种剂量给药。在一种实施方式中，本发明化合物的给药剂量为1mg。在另一种实施方式中，本发明化合物的给药剂量为5mg，或者在另一种实施方式中，3mg，或者在另一种实施方式中，10mg，或者在另一种实施方式中，15mg，或者在另一种实施方式中，20mg，或者在另一种实施方式中，25mg，或者在另一种实施方式中，30mg，或者在另一种实施方式中，35mg，或者在另一种实施方式中，40mg，或者在另一种实施方式中，45mg，或者在另一种实施方式中，50mg，或者在另一种实施方式中，55mg，或者在另一种实施方式中，60mg，或者在另一种实施方式中，65mg，或者在另一种实施方式中，70mg，或者在另一种实施方式中，75mg，或者在另一种实施方式中，80mg，或者在另一种实施方式中，85mg，或者在另一种实施方式中，90mg，或者在另一种实施方式中，95mg，或者在另一种实施方式中，100mg。

尽管本发明化合物可以作为单一活性药物成分给药，它们也可以与一种或多种其他化合物联合使用，和/或与其他用于治疗和/或预防疾病、疾患和/或病症的成分联合使用，这将为本领域技术人员所理解。在另一种实施方式中，本发明化合物可以与一种或多种这类成分先后给药，以提供持续的治疗和预防效果。在另一种实施方式中，化合物可以经由不同的途径、在不同的时间或其组合而给药。

另外，本发明化合物可以单独或者与其他模式联合用于预防或治疗病症、疾病或疾患。在有些实施方式中，这类其他治疗模式可以非限制性地包括手术、放射、激素补充、饮食调节、伤口清创等，这对所治疗的病症而言是恰当的。这些可以先后进行(例如在手术或放射之后用本发明化合物处理)或者联合进行(例如除了饮食方案以外)。

附加活性成分一般可以采用的治疗量如PHYSICIANS’DESK REFERENCE(PDR)第53版(1999)所示，或者这类治疗有用量将为本领域普通技术人员所知晓。本发明化合物和其他治疗活性成分可以按所推荐的最大临床剂量或更低剂量给药。可以调整本发明组合物中活性化合物的剂量水平，以获得所需的治疗响应，这取决于给药途径、疾病严重性和患者响应。联合给药可以作为单独的组合物或者作为含有两种成分的单一剂型。当联合给药时，治疗成分可以配制成单独的组合物，在同一时间或不同时间给药，或者治疗成分可以作为单一组合物给药。

药物组合物可以包含单独的本发明化合物，或者可以进一步包括药学上可接受的载体，并且可以是固体或液体形式，例如片剂、粉剂、胶囊、小球、溶液、混悬液、酏剂、乳液、凝胶、霜剂或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学上可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素材料和它们的混合物。含有本发明化合物的药物配制剂向受试者给药可以借助例如小球(弹丸剂)的皮下植入；在进一步的实施方式中，小球提供本发明化合物经过一段时间的控制释放。配制剂给药也可以借助液体配制剂的静脉内、动脉内或肌内注射，或者液体或固体配制剂的口服给药，或者局部应用。给药也可以利用直肠栓剂或尿道栓剂来完成。药物组合物也可以是一种肠胃外制剂；在一种实施方式中，制剂包含一种脂质体，它包括本发明化合物的复合物。

本发明的药物组合物可以借助已知的溶解、混合、造粒或压片工艺制备。就口服给药而言，将本发明化合物或它们生理学上可耐受的衍生物、例如盐、酯、N-氧化物等与习惯用于此目的的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，再借助惯用方法转化为适合于给药的形式，例如片剂、包衣片、硬或软明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。适合的惰性载体的实例有常规的片剂基质，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，联合有粘合剂，象阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶，或者崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸，或者润滑剂，例如硬脂酸或硬脂酸镁。适合的油性载体或溶剂的实例有植物或动物油，例如葵花油或鱼肝油。配制剂可以被加工成干颗粒和湿颗粒。就肠胃外给药而言(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，将本发明化合物或它们生理学上可耐受的衍生物、例如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液、混悬液或乳液，如果需要的话使用习惯和适合用于此目的的物质，例如增溶剂或其他辅助剂。实例有：无菌液体，例如水和油，加入有或不加入表面活性剂和其他药学上可接受的佐剂。说明性的油是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油或矿物油。一般而言，水、盐水、水性右旋糖与相关糖溶液和二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇，是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。

含有活性组分的药物组合物的制备是本领域熟知的。通常，这类组合物被制成递送至鼻咽的多肽气雾剂，或者液体溶液或混悬液的注射剂，不过也可以制成固体形式，适合于在注射之前溶解或混悬在液体中。配制剂也可以被乳化。活性治疗成分经常与药学上可接受的且与活性成分相容的赋形剂混合。适合的赋形剂例如有水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。另外，如果需要的话，组合物可以含有少量辅助物质，例如湿润或乳化剂或者pH缓冲剂，它们增强活性成分的有效性。

就机体表面局部给药而言，例如采用霜剂、凝胶、滴剂等，将本发明化合物或它们生理学上可耐受的衍生物、例如盐、酯、N-氧化物等制成在生理学上可接受的稀释剂中的溶液、混悬液或乳液应用，其中含有或不含药物载体。

在另一种实施方式中，活性化合物可以在一种药囊、特别是脂质体中递送(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)；Treat et al.,in Liposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,NewYork,pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein,同上,pp.317-327；一般参见同上)。

在一种实施方式中，本发明提供组合的配制剂。在一种实施方式中，术语“组合的配制剂”尤其定义了一种“试剂盒”，意味着如上所定义的组合配对可以独立地服用，或者与不同量的组合配对形成不同的既定组合，也就是同步、同时、单独或先后方式。在有些实施方式中，试剂盒的组件的给药因此可以例如是同步的，或者按时间顺序交错进行，也就是说就试剂盒的任意组件而言在不同的时间点，并且具有相等或不等的时间间隔。组合配对的总量比例在有些实施方式中可以在组合配制剂中给药。在一种实施方式中，可以调整组合配制剂，目的在于例如满足所要治疗的患者亚群的需求或单一患者的需求，这些不同的需求可能来自特定的疾病、疾病的严重性、年龄、性别或体重，本领域技术人员很容易进行这样的调整。

所要理解的是，本发明涉及本文所述的组合物和组合疗法，它们酌情适用的任意疾病、疾患或病症将为本领域技术人员所领会。这类组合物和组合疗法就具体疾病、疾患和病症而言的某些应用已如上文所述，代表了本发明的实施方式，向受试者单独或者作为组合疗法的一部分或者采用本发明组合物给予本文所述化合物以治疗这类疾病、疾患和病症的方法代表了本发明的其他实施方式。

糖尿病和由其引起的疾病并发症的治疗

已经发现在有些糖尿病患者样本中发生端粒缩短，这可能归因于胰腺β胰岛细胞死亡，这是一种在糖尿病中观察到的现象。端粒酶已被提示具备抗细胞凋亡活性，并且被提示充当细胞保护者，防止氧化应激和损伤。不过，成年细胞中的端粒酶表达据报道在健康组织中充其量是轻微的。

式I化合物能够活化或增强端粒酶表达或活性。

本发明提供在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率的方法，或者在有需要的糖尿病受试者中预防或减少肾损伤的方法，所述方法包括向受试者给予由式I结构代表的化合物，在有些实施方式中包括选择具体小类的由式I涵盖的化合物。

在有些实施方式中，该小类化合物除了作用于受试者组织和细胞中的端粒酶且刺激和/或增加端粒酶表达和/或活性以外，还能够很好地在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率，或者在糖尿病受试者中预防或减少肾损伤。

确切而言，在有些方面，用在本发明方法中的化合物基本上由如下组成：

1,1,1-三(4-羟基-3,5-亚甲基乙氧基-苯基)-乙烷

或者

1,1,1-三(4-羟基-3,5-二溴-苯基)-乙烷

在有些实施方式中，用在本发明方法中的化合物基本上由下式化合物组成：

其中

R₁、R₃、R₄、R₆、R₇和R₉是相同或不同的卤素、CN、腈酰氨基、三氟甲基、取代的烷基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、取代或未取代的烷基、烷氧基、卤代烷基，

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、多晶型、晶体或其任意组合。

正如本文所例证的，式I化合物、特别是式II化合物、特别是式XI、XI II和XIV化合物的使用促进了糖尿病动物循环葡萄糖水平的减少、糖尿病受试者胰腺β细胞群的增加和肾损伤的减少。

在另一种实施方式中，本发明提供本文所述的方法，其中向所述受试者给予可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的第二种活性成分。按照这方面，并且在有些实施方式中，向受试者给予可用于在受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者在所述受试者中预防或减少肾损伤的第二种活性成分。

其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物的非限制性实例列在下表中：

胰岛素和胰岛素类似物

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

磺酰脲制剂

双胍制剂

α-葡糖苷酶抑制剂

PPAR-激动剂

氯茴苯酸制剂

二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂

PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂

胰淀素激动剂

肉桂

胰高血糖素受体拮抗剂

糖原磷酸化酶抑制剂

果糖-1,6-二磷酸抑制剂

大麻素(CB1)受体拮抗剂

抗肥胖药，例如食欲抑制剂、增加饱腹感的物质和增加能量消耗的药物

及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是胰岛素。胰岛素的具体实例包括但不限于[human insulin,(rDNAorigin)]、[human insulin,(rDNA origin)]、BR[humanbuffered regular insul in,(rDNA origin)]和[human insulin,inhaled]。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是胰岛素类似物或其药学上可接受的盐。胰岛素类似物的具体实例包括但不限于速效胰岛素、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液和Lys-Pro胰岛素。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是胰高血糖素样肽-1受体激动剂或其药学上可接受的盐。胰高血糖素样肽-1受体激动剂的具体实例包括但不限于BIM-51077(CAS-No.275371-94-3)、依克那肽(CAS-No.141758-74-9)、利拉鲁肽(CAS-No.20656-20-2)、阿必鲁肽(CAS-No.782500-75-8)和ZP-10(CAS-No.320367-13-3)。优选的胰高血糖素样肽-1受体激动剂是依克那肽。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是磺酰脲制剂或其药学上可接受的盐。磺酰脲制剂的具体实例包括但不限于甲苯磺丁脲(CAS-No.000064-77-7)、妥拉磺脲(CAS-No.001156-19-0)、格列吡嗪(CAS-No.029094-61-9)、氨苯磺丁脲(CAS-No.000339-43-5)、格列派特(CAS-No.025046-79-1)、格列生脲(CAS-No.032797-92-5)、格列波脲(CAS-No.026944-48-9)、格列苯脲(CAS-NO.010238-21-8)、格列喹酮(CAS-No.033342-05-1)、格列美脲(CAS-No.093479-97-1)和格列齐特(CAS-No.021187-98-4)。

在本发明的另一种实施方式中，甲苯磺丁脲的药学上可接受的盐是甲苯磺丁脲的钠盐。在本发明的另一种实施方式中，格列喹酮的药学上可接受的盐是格列喹酮的钠盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是双胍制剂或其药学上可接受的盐。双胍制剂的具体实例包括但不限于甲福明(CAS-No.000657-24-9)。

在本发明的另一种实施方式中，甲福明的药学上可接受的盐是甲福明的盐酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是α-葡糖苷酶抑制剂或其药学上可接受的盐。α-葡糖苷酶抑制剂的具体实例包括但不限于阿卡波糖(Cas-No.056180-94-0)、米格列醇(CAS-No.072432-03-2)和伏格列波糖(CAS-No.083480-29-9)。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是PPAR-激动剂或其药学上可接受的盐。PPAR-激动剂的具体实例包括但不限于莫格列扎(CAS-No.331741-94-7)、罗格列酮(CAS-NO.122320-73-4)、吡格列酮(CAS-No.111025-46-8)、法格列扎(CAS-No.196808-45-4)、纳格列扎(CAS-No.476436-68-7)、奈托格列酮(CAS-NO.161600-01-7)、利伏格列酮(CAS-No.185428-18-6)、K-111(CAS-No.221564-97-2)、索格列扎(＝GW-677954；CAS-No.622402-24-8)和(-)-卤芬酯(CAS-No.024136-23-0)。优选的PPAR-激动剂是罗格列酮和吡格列酮。

在本发明的另一种实施方式中，罗格列酮的药学上可接受的盐是罗格列酮的马来酸盐。在本发明的另一种实施方式中，利伏格列酮的药学上可接受的盐是利伏格列酮的盐酸盐。在本发明的另一种实施方式中，K-111的药学上可接受的盐是K-111的钠盐。在本发明的另一种实施方式中，吡格列酮的药学上可接受的盐是吡格列酮的二盐酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是氯茴苯酸制剂或其药学上可接受的盐。氯茴苯酸制剂的具体实例包括但不限于瑞格列奈(CAS-No.135062-02-1)、那格列奈(CAS-No.105816-04-4)和米格列奈(CAS-No.145375-43-5)。

在本发明的另一种实施方式中，米格列奈的药学上可接受的盐是米格列奈的单钾盐或钙盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。DPP IV抑制剂的具体实例包括但不限于西格列汀(CAS-No.486460-32-6)、沙格列汀(CAS-No.361442-04-8)、维格列汀(CAS-No.274901-16-5)、地格列汀(CAS-No.483369-58-0)、阿格列汀(CAS-No.850649-61-5)和P32/98(CAS-No.251572-70-0)。

在本发明的另一种实施方式中，西格列汀的药学上可接受的盐是西格列汀的磷酸盐。在本发明的另一种实施方式中，阿格列汀的药学上可接受的盐是阿格列汀的苯甲酸盐。在本发明的另一种实施方式中，P32/98的药学上可接受的盐是P32/98的富马酸盐或盐酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是PDE5抑制剂或其药学上可接受的盐。PDE5抑制剂的具体实例包括但不限于西地那非(CAS-No.139755-83-2)、伐地那非(CAS-No.224785-90-4)、他达拉非(CAS-No.171596-29-5)、乌地那非(CAS-No.268203-93-6)和阿伐那非(CAS-No.330784-47-9)。

在本发明的另一种实施方式中，西地那非的药学上可接受的盐是西地那非的半柠檬酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐；特别优选的是西地那非的柠檬酸盐。在本发明的另一种实施方式中，伐地那非的药学上可接受的盐是伐地那非的单盐酸盐或二盐酸盐。在本发明的另一种实施方式中，阿伐那非的药学上可接受的盐是阿伐那非的苯磺酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂或其药学上可接受的盐。按照本发明可以采用的PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂例如可以参见

·US20020160939，

·WO03037432，

·US2004220186，

·WO2005003129，

·WO2005012485，

·WO2005120514和

·WO03077949。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是胰淀素激动剂或其药学上可接受的盐。胰淀素激动剂的具体实例包括但不限于普兰林肽(CAS-No.151126-32-8)。

在本发明的另一种实施方式中，普兰林肽的药学上可接受的盐是普兰林肽的乙酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是肉桂。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是胰高血糖素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。胰高血糖素受体拮抗剂的具体实例包括但不限于BAY-27-9955(CAS-No.202855-56-9)。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是糖原磷酸化酶抑制剂或其药学上可接受的盐。糖原磷酸化酶抑制剂的实例包括但不限于吲格列福(CAS-No.186392-65-4)。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物是果糖-1,6-二磷酸抑制剂或其药学上可接受的盐。果糖-1,6-二磷酸抑制剂的实例包括但不限于地马格列(＝MB-06322；CAS-No.280782-97-0)和MB-05032(Cas-No.261365-11-1)。

在本发明的另一种实施方式中，MB-05032的药学上可接受的盐是MB-05032的氢溴酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗I I型和/或I型糖尿病的活性化合物是大麻素(CB1)受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。大麻素(CB1)受体拮抗剂的具体实例包括但不限于AVE-1625(CAS-No.261922-46-7)、利莫那班(CAS-No.168273-06-1)和苏利那班(CAS-No.288104-79-0)。

在本发明的另一种实施方式中，利莫那班的药学上可接受的盐是利莫那班的盐酸盐。

在本发明的另一种实施方式中，其他用于治疗I I型和/或I型糖尿病的活性化合物是抗肥胖药或其药学上可接受的盐。抗肥胖药的具体实例包括但不限于HMR-1426(CAS-No.262376-75-0)、西替利司他(CAS-No.282526-98-1)和西布曲明(CAS-No.106650-56-0)。

在本发明的另一种实施方式中，HMR-1426的药学上可接受的盐是HMR-1426的盐酸盐。在本发明的另一种实施方式中，西布曲明的药学上可接受的盐是西布曲明的盐酸盐。

关于表1所列胰高血糖素样肽-1受体激动剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见下列专利/专利申请：

·WO0334331，

·EP0981611，

·WO9808871，

·WO0104156和

·W003059934。

磺酰脲制剂甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨苯磺丁脲、格列派特、格列生脲、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮、格列美脲和格列齐特是商业上可获得的。本领域技术人员熟悉适合于这些化合物的制剂和剂量范围。

双胍制剂甲福明是商业上可获得的。本领域技术人员熟悉适合于这种化合物的制剂和剂量范围。

表1所列α-葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖是商业上可获得的。本领域技术人员熟悉适合于这种化合物的制剂和剂量范围。

关于PPAR激动剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见下列专利/专利申请：

·WO0121602，

·EP03306228，

·EP0658161，

·EP0193256，

·W09731907，

·WO0140169，

·W002100813，

·EP0604983，

·EP0745600，

·WO9615784，

·WO0259098和

·EP1183020。

氯茴苯酸制剂瑞格列奈、那格列奈和米格列奈是商业上可获得的。本领域技术人员熟悉适合于这种化合物的制剂和剂量范围。

关于DPP IV抑制剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见下列专利/专利申请：

·WO03004498，

·W00168603，

·WO0034241，

·WO0302531，

·WO9961431和

·WO2005095381。

关于PDE5抑制剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见下列专利/专利申请：

·WO0213798，

·WO0260422，

·WO2004082667，

·WO0027848和

·EP1219609。

关于表1所列胰淀素类似物普兰林肽的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见EP0567626。

关于胰高血糖素受体拮抗剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见WO9804528。

关于糖原磷酸化酶抑制剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信可以参见WO9639385。

关于果糖-1,6-二磷酸抑制剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信可以参见

·WO0001495和

·WO0147935。

关于大麻素(CB1)受体拮抗剂的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见

·EP1112251，

·EP0576357和

·WO0046209。

关于HMR-1426、西替利司他和西布曲明的制备、适合剂型和剂量范围的附加信息可以参见下列专利/专利申请：

·WO0018749，

·EP1144395和

·EP0397831。

化合物A或其他用于治疗II型和/或I型糖尿病的活性化合物的“药学上可接受的盐”不限于上文给出的具体实例。该术语表示这些化合物的无毒性盐。这些药学上可接受的盐一般是这样制备的，使游离碱与适合的有机或无机酸反应，或者使酸与适合的有机或无机碱反应。可以特别提到药学惯用的药学上可接受的无机和有机酸。特别适合的有水溶性和水不溶性酸加成盐，酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸。与碱生成的药学上可接受的盐的实例可以提到锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、甲葡胺或胍盐。

在另一种实施方式中，本发明提供本文所述化合物或包含本文所述化合物的药物组合物制备药物的用途，该药物用于在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率，或者在有需要的糖尿病受试者中预防或减少肾损伤。在有些实施方式中，该药物可以进一步包含可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的第二种活性成分。在有些实施方式中，该应用可以包括应用于糖尿病受试者，并且接受可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的交替成分疗法。

为了更充分地阐述本发明优选的实施方式，提供下列实施例。不过，它们绝不应被解释为限制宽泛的发明范围。

实施例

实施例1

本发明化合物降低禁食后血液葡萄糖水平

评价了本发明化合物对糖尿病本身和作为糖尿病后果引发的疾病并发症的效应。评价低STZ浓度(35mg/kg)的小鼠和大鼠腹膜内注射，目的是确定该模型是否仅对胰腺胰岛β细胞导致部分损伤，本发明化合物是否有所帮助。

在本例中评价用化合物AGS-500的处理。

AGS 500

1,1,1-三(4-羟基-3,5-二溴-苯基)-乙烷

这里用在实施例及其说明书中的任意化合物可以借助任意已知方法制备，如美国专利申请No.12/602,632、美国专利申请No.12/602,956或PCT国际申请公开No.WO/2008/149346，各自全文结合在此作为参考。

八周龄Wistar雌性大鼠接受两剂STZ腹膜内给药(60或35mg/kg的0.1M柠檬酸盐缓冲溶液；间隔5天)，诱导全部动物的糖尿病，因为在本模型中不是所有接受单次STZ注射的大鼠都发生糖尿病。然后将这些动物每3天用皮下注射化合物AGS-500(6mg/kg)处理2—5周，生成I型糖尿病表型。

每3天监测大鼠的血液葡萄糖水平。本研究开始后十周，将每组小鼠分为2个小组，每一小组也每2天接受胰岛素(4U/kg)，非糖尿病小组除外。乙酸(1％)充当载体对照。若非禁食血液葡萄糖水平在200mg/dl以上，则诊断为糖尿病。

葡萄糖耐受试验：使动物禁食12hr，可自由饮水。测量禁食后的血液葡萄糖水平，然后动物接受葡萄糖i.p.注射(1.5g/kg)。按不同间隔采集血液样本(持续2hr)，若葡萄糖水平在2hr时在200mg/dl以上，则确诊为糖尿病。

肌酐清除率和尿总蛋白水平：在代谢笼中喂养动物24小时，每笼一只动物，目的是收集尿液。评估尿肌酐值，利用hte Standard Jaffe反应计算肌酐清除率(CrCl)，为肾小球滤过率(GFR)的指征。利用Microprotein-PR法测定尿总蛋白水平。每3天还测量体重，取平均值。

所述AGS-500处理大鼠对于大鼠高血糖状态没有影响。与对照相比，受处理动物的血液葡萄糖水平与AGS-500给药组相当(柠檬酸盐:79.5±1.5mg/dl；STZ:289±7mg/dl；STZ+DMSO:333±21mg/dl；STZ+AGS-500:275±18mg/dl)。

这些研究的引申包括将大鼠分成4组，处理如下：3个组在第0天和第15天接受2次STZ注射(35mg/kg)，充当糖尿病组，而非糖尿病组按照规定方案接受2次柠檬酸盐缓冲液注射。向一个糖尿病组从第4天开始每12小时(12h)腹膜内给予AGS-500(6mg/kg)，第二个糖尿病组从第4天开始每12h接受DMSO，第三个糖尿病组不注射AGS-500或DMSO。

在实验期间始终测量血液葡萄糖水平，在任意糖尿病组观察到非禁食动物没有降低(图1A)。在评估禁食葡萄糖水平时(12h禁食后)，仅在每12h给予AGS-500的糖尿病组见到血液葡萄糖水平显著降低至正常(图1B)。

将7周龄雌性ICR小鼠用STZ(40mg/kg)腹膜内注射连续5天。非糖尿病小鼠接受柠檬酸盐缓冲液(pH 4.3，冷)，充当本研究的载体对照。然后在STZ给药后第一天，每2天皮下给予AGS-500(6mg/kg)达5个月。还包括一个对照组，按照本方案给予DMSO。将小鼠分成下列6组(10只小鼠每组，仅STZ除外为5只小鼠)：

·仅STZ

·STZ+DMSO

·柠檬酸盐+DMSO 1％每天

·STZ+AGS-499(6mg/kg)每天S.C.注射

·STZ+AGS-500(6mg/kg)每天S.C.注射

·STZ+AGS-500(6mg/kg)每隔一天S.C.注射

将小鼠称重，利用自由式血糖仪测量血液葡萄糖水平。还在STZ注射前24小时测量食物消耗量。计算所要注射的STZ浓度。ip注射40mg/kg的STZ达连续5天。在最后一次STZ注射后一天给予AGS处理。

(最初)每3天进行血液葡萄糖水平评估，实验开始59天后每周一次，以证实糖尿病的确立。血液葡萄糖水平在200mg/dl以上(测量连续3次)指示为糖尿病状态。

每3天称重小鼠，根据所得重量值酌情调节剂量。糖尿病发作后36天、77天和126天，进行食物消耗量的测量。

在实验开始2.5个月和5个月时进行葡萄糖耐受试验(GTT)。使小鼠禁食12小时(可饮水)，称重，测量血液葡萄糖水平，ip注射1.5g/kg的葡萄糖，不超过100μl。在葡萄糖注射后10、20、30、60、90和120min测量血液葡萄糖水平。

收集尿液，测量体积。估计尿酮水平。测量尿葡萄糖水平，测量尿pH、尿胆红素、血液含量、白细胞、尿胆原、亚硝酸盐和尿比重。数据分析尚在进行中。

在实验开始80天，将每组分成2个小组，每48小时接受胰岛素(4单位/kg)或乙酸(0.015％)的HEPES缓冲溶液(pH 7.45)注射。在实验开始5个月后处死小鼠。

每3天监测血液葡萄糖水平。本研究开始后十周，将每组分成2个小组，每一小组也每2天接受胰岛素(4U/kg)，非糖尿病小组除外。乙酸(1％)充当载体对照。

在第5次STZ注射后，也就是胰腺中大多数β细胞破坏之后，给予化合物AGS 499和500。在全部处理组中都观察到血液葡萄糖水平随时间增加，不过AGS化合物处理组达到平稳状态，而对照组葡萄糖水平继续上升(图2A)。每48hr用AGS 500处理表现出最佳的使血液葡萄糖水平随时间降低的效果。还描绘了一组每2天接受胰岛素(4U/kg)的小鼠在第一次AGS-500注射后十周的血液葡萄糖水平以及对照(图2B—E)。正如所预期的，对照组中胰岛素降低了循环葡萄糖水平(图2C，区别STZ诱导糖尿病小鼠的胰岛素处理组为单独处理组)。

与单独胰岛素处理相比，联合AGS-499与胰岛素处理使血液葡萄糖水平随时间降低超过20％(图2D)。与单独胰岛素处理相比，联合AGS-500与胰岛素处理也使血液葡萄糖水平随时间降低超过20％(图2E)。尽管联合AGS-500与胰岛素处理的确降低了STZ处理动物的循环葡萄糖水平，单独AGS-500处理也显示了最大的治疗效果(图2F)。

在评估禁食葡萄糖水平时，发现用AGS化合物处理降低(达20％)循环葡萄糖水平，不过，联合AGS-化合物与胰岛素疗法在降低这类水平上没有表现出加和效果(图2G,p≤0,05,n≥4)。

葡萄糖耐受试验还揭示了AGS-化合物处理的治疗效果(图3)。在2个月后进行的葡萄糖耐受试验(GTT)中，与对照组(图3A—3B)相比，在AGS处理小鼠(图3C—3E)中观察到GTT试验有显著改善。在每48小时用AGS或安慰剂处理5个月后进行的葡萄糖耐受试验(GTT)中，与对照组(图4A—4B)相比，在AGS处理小鼠(图4C—4E)中观察到GTT试验有显著改善，类似于非糖尿病小鼠，尽管循环葡萄糖水平仍然升高了。

在第142天观察到AGS处理糖尿病小鼠禁食12小时后的血液葡萄糖水平有显著降低(20-32％)(表1)。

处理	平均血液葡萄糖水平	血液葡萄糖水平降低％
			STZ糖尿病大鼠	395
STZ+载体	395
			STZ+AGS499每日	317	20
STZ+AGS500每日	317.4	20
			STZ+AGS 500每48hr	270	32

在处理111天后，观察到AGS处理糖尿病小鼠的血液葡萄糖水平显著降低43％。单独AGS化合物处理降低血液葡萄糖水平至与胰岛素+AGS相同的值(表2)。

AGS处理糖尿病小鼠证明了胰腺应对高葡萄糖负荷的能力有显著提高(表3)。

AGS保存或增加糖尿病小鼠的β胰岛细胞群(达165—215％)将源自各种处理小鼠的胰腺切片用抗胰岛素抗体染色，免疫荧光分析揭示了无胰岛素处理的AGS-处理糖尿病小鼠中表达胰岛素的胰岛数有显著增加。单独胰岛素证明有125％增加，干扰了AGS化合物的有益效果(表4)。

实施例2

本发明化合物增加胰腺β细胞群

将大鼠如实施例1所述处理，取出胰腺，固定在4％福尔马林中，包埋在石蜡中，使用特异性抗胰岛素抗体进行免疫组织化学和免疫荧光染色，制备一系列组织病理学切片。

免疫组织化学和免疫荧光胰岛素染色证明了AGS-500处理大鼠胰腺中的β细胞群显著大于未处理或载体处理大鼠，其中观察到β细胞的显著破坏(图5)。图5A中的褐色染色指示了免疫组织化学的胰岛素染色阳性，红色染色(图5B和5C)指示了免疫荧光的胰岛素染色阳性，蓝色细胞染色是用Dapi产生的。利用"Image J"软件测量单位面积的细胞密度和胰岛素染色密度(图5D和5E)。结果以平均±S.E.表示，n＝4.***p<0.005。

用AGS-化合物处理大鼠维持了STZ-处理大鼠的大量β细胞群。为了确定β细胞群保存作用是否是保护胰岛细胞免于STZ-诱导DNA损伤的结果，评估γ-H2AX染色。磷酸化γ-H2AX是识别和修复DNA双链破裂所必需的。H2AX组蛋白在其羧基末端迅速变成磷酸化，在双链破裂部位生成所谓的γ-H2AX。

从8—10周龄ICR小鼠分离胰岛，用STZ(1.5mM)与DMSO或不同浓度(50nM,100nM,250nM)的AGS-500处理4小时。温育4hr后，将胰岛分离成单一细胞，细胞离心涂片，用抗-γ-H2AX-特异性抗体染色，检测DNA双链破裂(图6)。与对照样本相比，用250nM AGS-500处理后的γ-H2AX-染色细胞数量有剂量依赖性的降低。

根据OD测定，从用不同浓度STZ和AGS化合物处理的大鼠胰腺分离的胰岛β细胞显示了活力增加(图7)。

实施例3

本发明化合物用于治疗作为糖尿病后果引发的疾病状态：改善肾功能

如上文所述处理小鼠。处理一个月后处死小鼠，进行肾脏的组织病理学检查。

肾切片的过碘酸-希夫(PAS)染色指示了源自糖尿病动物(称为STZ或STZ-DMSO)的肾小球表现为受损伤的表型，而源自用AGS处理的糖尿病动物的肾小球表现为与非糖尿病动物相似的正常表型(图8)。AGS处理糖尿病小鼠中的正常肾小球总数显著高于未处理糖尿病小鼠。

AGS处理也降低了输入血管中的碳水化合物沉积。图8-6显示正常小鼠的输入血管(非糖尿病，见箭头)，而在未处理糖尿病小鼠中存在显著的碳水化合物沉积(见图8-8和8-9，箭头)。图8-7显示AGS处理小鼠输入血管中的碳水化合物沉积减少(箭头)。

图9描绘了一些经由组织病理学分析评估的参数评价。对比了正常肾小球数和表现组织损伤的肾小球数，包括肥大、增生、沉积或纤维化(N＝2,3)。

与对照组相比，AGS处理显著改善了每种参数。

评价了用AGS化合物处理后糖尿病小鼠的肾小球滤过率，作为肾功能的量度。向每组至少4只STZ-诱导的糖尿病ICR小鼠注射AGS化合物(6mg/kg)或DMSO(充当对照)达5个月，通过测定各组尿液和血清样本中的肌酐水平来评价肌酐清除率。结果表示为平均±SE，*p<0.05.n≥4。

与对照组相比，AGS处理小鼠的肾小球滤过率提高了，证明对STZ-诱导糖尿病有肾功能改善作用(图10)。

实施例4

本发明化合物有助于一段时间内维持更低的循环葡萄糖水平

向八周龄雌性ICR小鼠腹膜内(IP)注射链脲霉素(STZ)，剂量为40mg/kg，连续5天。第二天和之后，每隔一天向小鼠皮下或口服给予AGS化合物(499或500，所示)，剂量为6mg/kg。每日监测血液葡萄糖水平。

确立糖尿病后(也就是连续三次血液葡萄糖测量>200mg/dl)，将小鼠组进一步分成2个小组，每一小组每隔一天皮下接受胰岛素(渐进给药0.5—6单位/kg，历经2周)。每日监测血液葡萄糖水平。

还进行葡萄糖耐受试验如下：两周后使小鼠禁食12小时，然后注射D-葡萄糖(1.5g/kg,IP)，在0、10、20、30、60、90和120分钟检查血液葡萄糖水平，目的是评价胰腺功能。

葡萄糖耐受试验中伴有和没有胰岛素处理的AGS处理降低了平均血液葡萄糖水平(图11，对比11-3、11-5、11-4、11-6与11-2)，例如，皮下或口服给药的AGS 499和AGS 500分别显示有降低循环葡萄糖水平的作用。

有趣的是，确定是否受试者可以实际上减少或节制胰岛素给药，也就是是否单用AGS 499或AGS 500化合物即已足够。图12描绘了在葡萄糖耐受试验背景下，单独化合物或者与胰岛素给药的组合在葡萄糖降低能力上的联合效果。对比图12-2、12-3和12-5与12-4可以看到，例如，显示了在葡萄糖耐受试验中皮下给予的AGS 499和AGS 500分别降低循环葡萄糖水平的作用，在AGS 500的情况下也口服给予，加入胰岛素没有明显地降低循环水平。

图13显示了联合疗法在一段时间内降低循环葡萄糖水平(短时间处理后)的结果。图13-1显示AGS-499或AGS-500显著降低循环葡萄糖水平的功效，甚至超过15天。图13-2显示AGS-499或AGS-500与胰岛素疗法联合的协同贡献。

在这些方面独特的是，在STZ注射后第一天用AGS化合物处理仅两周，血液葡萄糖水平显示有明显的降低。前文实施例也显示在受处理受试者确立高血液葡萄糖水平之后AGS化合物在长期疗法背景下的效果。

总而言之，如本文所描述和例证的发明提示了一系列化合物，它们在糖尿病受试者中降低循环葡萄糖水平、逆转作为糖尿病后果引发的器官损伤和在糖尿病受试者中提供短期与长期治疗潜力，包括提高胰岛β细胞群，既影响疾病进程，又影响总体发病机理。

尽管本文已经阐述和描述了发明的某些特征，不过本领域普通技术人员现在将想到很多修改、替代、改变和等同方式。因此所要理解的是，随附的权利要求打算涵盖所有落入发明真实精神内的这类修改和改变。

Claims (34)

1.在有需要的受试者中治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的方法，所述方法包括向受试者给予由式I结构代表的化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合。

2.在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者在有需要的糖尿病受试者中预防或减少肾损伤的方法，所述方法包括向受试者给予由式I结构代表的化合物：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；并且

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合。

3.权利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式II结构代表的：

其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₇、R₉和R₁₀是如上所述的。

4.权利要求3的方法，其中所述化合物是由式VI结构代表的：

其中R₁’、R₃’、R₄’、R₆’、R₇’和R₉’是相同或不同的，包含卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；并且

R₁₀是如上所述的。

5.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式VII结构代表的：

6.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式VIII结构代表的：

7.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式IX结构代表的：

8.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式X结构代表的：

9.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式XI结构代表的：

10.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式XII结构代表的：

11.权利要求4的方法，其中所述化合物是由式XIII结构代表的：

12.权利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式XIV结构代表的：

13.权利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式XV结构代表的：

14.权利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式XVI结构代表的：

15.权利要求1或2的方法，其中向所述受试者给予可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的第二种活性成分。

16.权利要求1或2的方法，其中向所述受试者给予可用于在受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者在所述受试者中预防或减少肾疾病的第二种活性成分。

17.由式I结构代表的化合物或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合在制备药物中的用途：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的，为H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；并且

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

所述药物用于在有需要的受试者中治疗糖尿病或糖尿病相关并发症。

18.由式I结构代表的化合物或者它的异构体、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、晶体或其任意组合在制备药物中的用途：

其中

Z是碳、氮、磷、砷、硅或锗；

R₁至R₉是相同或不同的H、D、OH、卤素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷基、烷基卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；或者R₃、R₄或R₇构成稠合于主芳族环的环烷基、杂环烷基、芳族或杂芳族环；

R₁₀是不存在、H、D、OH、卤素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基磺酰基、芳基亚烷基磺酰基、烷氧基、卤代烷基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、芳氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基氨基、芳基酰氨基、烷硫基、芳硫基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基；

所述药物用于在有需要的受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者在有需要的糖尿病受试者中预防或减少肾损伤。

19.权利要求17或18的用途，其中所述药物包含可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症的第二种活性成分。

20.权利要求17或18的用途，其中所述药物被提供给接受第二种活性成分作为辅助疗法的受试者，该第二种活性成分可用于治疗糖尿病或糖尿病相关并发症。

21.权利要求17或18的用途，其中所述药物包含可用于在受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者预防或减少肾损伤的第二种活性成分。

22.权利要求17或18的用途，其中所述药物被提供给接受第二种活性成分作为辅助疗法的受试者，该第二种活性成分可用于在受试者中降低循环葡萄糖水平、减少胰岛素抵抗、刺激或增加胰岛素敏感性、刺激或增加胰腺β细胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者预防或减少肾损伤。

23.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式II结构代表的：

其中R₁、R₃、R₄、R₆、R₇、R₉和R₁₀是如上所述的。

24.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式VI结构代表的：

其中R₁’、R₃’、R₄’、R₆’、R₇’和R₉’是相同或不同的，包含卤素、芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；并且

R₁₀是如上所述的。

25.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式VII结构代表的：

26.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式VIII结构代表的：

27.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式IX结构代表的：

28.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式X结构代表的：

29.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XI结构代表的：

30.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XII结构代表的：

31.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XIII结构代表的：

32.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XIV结构代表的：

33.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XV结构代表的：

34.权利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XVI结构代表的：