ES2367968T3 - Sales de quino[4,3,2-kl]acridinio n8,n13-disustituidas utilizadas como agentes terapéuticos. - Google Patents

Abstract

Compuesto seleccionado entre los compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas: en el que: cada uno de R A1 , R A2 , R A3 , y R A4 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada uno de R B5 R B6 , y R B7 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada uno de R C9 , R C10 , R C11 , y R C12 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; R N8 y R N13 son cada uno independientemente alquilo C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, o aminoalquilo C1-4; Q es independientemente un anión; y, cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I; -OH; -OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph; -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3; -C(=O)H; -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(nPr), -C(=O)(iPr), -C(=O)(nBu), -C(=O)(tBu), -C(=O)Ph; -C(=O)OH; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu); -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu); -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NH(nPr), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(nBu), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NMe2, -C(=O)NEt2, -C(=O)N(nPr)2, -C(=O)N(iPr)2, -C(=O)N(nBu)2, -C(=O)N(tBu)2; -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph, succinimidilo, maleimidilo; tetrazolilo; -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2, -N(tBu)2; -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), ­ NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), - NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et); -NO2; -CN; -N3; -SH; -SMe, -SEt, -S(nPr), -S(iPr), -S(nBu), -S(tBu), -SCH2Ph; -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -S(=O)2NMe2, -S(=O)2NHEt, -S(=O)2NEt2, -S(=O)2NH(nPr), -S(=O)2N(nPr)2, -S(=O)2NH(iPr), -S(=O)2N(iPr)2, -S(=O)2NH(nBu), -S(=O)2N(nBu)2, -S(=O)2NH(tBu), -S(=O)2N(tBu)2, -S(=O)2NHPh; -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3; -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH; -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH; -CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me; -CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe; -CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)OMe; -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2; -CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me; -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, -CH=CHC(=O)NH2; -CH2CN, -CH2CH2CN, o -CH=CHCN; o cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente: -F, -Cl, -Me, -OMe, -CN, -C(=O)OMe, -OC(=O)Me, -OC(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)Me, -CH=CHC (=O) NH2, -CH=CHC(=O)(morfolin-4-ilo), -CH=CHCH2NHC(=O)CF3, -CH=CHCN, or -C-CCH2NHC(=O)CF3; con la condición de que el compuesto no sea: yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio; o, yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente invención se refiere en general al campo de los inhibidores de la telomerasa y, más específicamente, a ciertas sales de quino[4,3,2-kl]acridinio N8,N13-disustituidas que inhiben la telomerasa. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y la utilización de dichos compuestos y composiciones, in vitro, para inhibir la telomerasa, y a dichos compuestos para utilizar en la regulación de la proliferación celular, y en el tratamiento de condiciones proliferativas, tales como cáncer.

ANTECEDENTES

[0002] Las células de mamífero se someten normalmente a controles estrechos que regulan la replicación a efectos de mantener la estructura y función de los órganos. En cambio, la enfermedad del cáncer se caracteriza por una proliferación incontrolada. El compromiso de cualquiera de las etapas implicadas en la regulación del ciclo celular podría estar implicado en el escape de los mecanismos reguladores y, por tanto, conducir a la neoplasia. Sin embargo, incluso si la célula escapa de la supresión de la proliferación, existen limitaciones en el número de ciclos replicativos a través de los que puede progresar, antes de que los mecanismos de seguridad provoquen el cierre del ciclo celular, y esta restricción se cree que es un componente del proceso del envejecimiento del organismo. Aunque el envejecimiento es un proceso complejo, un candidato principal para la señal molecular para la senescencia replicativa es el del acortamiento de telómeros.

[0003] Los telómeros son estructuras de nucleoproteínas en los extremos de cromosomas lineales que consisten en secuencias de ADN dispuestas en unidades repetidas en tándem que se extienden desde menos de 100 a varios miles de bases. A diferencia de los extremos de los cromosomas creados por rotura aleatoria, los telómeros son estructuras estables no propensas a la degradación o fusión con otros extremos de cromosomas y no se someten a mecanismos de reparación de ADN.

[0004] Durante cada ronda de replicación celular, ambas hebras de ADN separadas y las hebras hijas se sintetizan de una manera ligeramente diferente en la hebra adelantada y retrasada. Aunque la hebra adelantada se replica de una manera continua utilizando la ADN polimerasa convencional, la hebra retrasada se replica de una manera discontinua utilizando fragmentos de Okazaki. Los espacios entre los fragmentos de Okazaki individuales son rellenados por la ADN polimerasa regular. Sin embargo, esto fija la fase para un potencial “problema de replicación de los extremos”. Esto surge debido a que el cebado del fragmento de Okazaki no empezará necesariamente en el extremo del ADN y debido a que el cebador de ARN, una vez extraído, daría lugar a una parte de 3’-ADN no replicado (un saliente en 3’ no reparado). Esto puede llevar a una pérdida de 50-200 parejas de bases con cada ronda de división de células somáticas con un acortamiento final de los telómeros hasta una longitud que coincide con la activación de un mecanismo antiproliferativo denominado “fase 1 de mortalidad” (M1), y en esta fase, tiene lugar la senescencia en células somáticas. De este modo, el acortamiento de telómeros actúa como un “reloj mitótico” y limita la división en células somáticas hasta aproximadamente 50-70 veces, contribuyendo de este modo al envejecimiento celular.

[0005] En algunas células, debido a varios mecanismos, se evita la fase M1 y las células pueden continuar dividiéndose hasta que los telómeros se acortan de manera crítica (“fase 2 de mortalidad”, M2). En esta fase M2, en muchas células inmortalizadas, aparece una ADN polimerasa especializada denominada “telomerasa” e utiliza su plantilla de ARN interna para sintetizar la secuencia telomérica y compensar la pérdida de ADN telomérico debido a la replicación incompleta. Esto evita además el acortamiento de los telómeros y la estabilización resultante de su longitud contribuye a la inmortalización.

[0006] La telomerasa no se expresa, o si lo hace, su actividad es reprimida, en la mayoría de células somáticas de mamífero normales. Entre las excepciones a esta regla se incluyen células de la línea germinal de macho y algunas células madre epiteliales (por ejemplo, como en las criptas intestinales, la capa basal de la epidermis, y folículos pilosos humanos). Sin embargo, se han detectado telómeros tanto con actividad de telomerasa como telómeros acortados, pero estabilizados, en la mayoría de tumores examinados (y en casi el 90% de todos los cánceres humanos examinados), y consecuentemente, los telómeros y la telomerasa son dianas reconocidas para quimioterapia antineoplásica (por ejemplo, cáncer).

[0007] La ausencia de telomerasa en la mayoría de células normales hace que esta enzima sea una diana particularmente atractiva, considerando que su inhibición provocaría probablemente un daño mínimo en todo el paciente. El hecho de que las células tumorales tengan telomerasas más cortas y mayores tasas de proliferación que las poblaciones de células replicativas normales sugiere que un inhibidor terapéutico de telomerasas puede causar la muerte de las células tumorales antes de que tenga lugar un daño en los tejidos regenerativos, minimizando de este modo efectos secundarios no deseables.

[0008] Para una discusión más detallada de los telómeros y la telomerasa, y su papel como dianas antiproliferativas, véase, por ejemplo, Sharma et al., 1997; Urquidi et al., 1998; Perry et al., 1998b; Autexier, 1999; y Neidle et al., 1999, y las referencias en las mismas.

[0009] Desde principios del siglo 20, los derivados de acridina han atraído la atención de químicos medicinales debido a sus propiedades biológicas de amplio rango (véase, por ejemplo, Albert, 1966). Se han preparado y/o aislado un conjunto de sistemas policíclicos que incorporan la estructura de acridina y se han investigado sus propiedades biológicas. Se han aislado varias pirido[2,3,4-kl]acridinas a partir de organismos marinos en dos filos, los tunicados y las esponjas, donde se utilizan presumiblemente como agentes de ataque químico para disuadir los depredadores marinos.

[0010] Mitchell et al., 1987, describen la síntesis de quino[4,3,2-kl]acridina no sustituida, mostrada a continuación

(véase, por ejemplo, el compuesto 46 en la página 408).

8H-quino[4,3,2-kl]acridina

Registro No. 111180-99-5

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[0011] Recientemente, se han descrito en la literatura un conjunto de quino[4,3,2-kl]acridinas sustituidas. Véase, por ejemplo, Hagan et al., 1997 (Parte 1); Gimenez-Arnau et al., 1998a (Parte 2); Hagan et al., 1998 (Parte 3); Gimenez-Arnau et al., 1998b (Parte 4); Julino et al., 1998 (Parte 5); Bostock-Smith et al., 1999 (Parte 6); y Stanslas et al., 2000 (Parte 7). Éstos incluyen los siguientes compuestos

3-cloro-8H-quino[4,3,2-kl]acridina

Registro No. 198025-90-0

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2-nitro-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 198025-91-1

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3-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 198025-92-2 12-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 198025-93-3

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2-amino-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 198025-95-5

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[0012] También se han descrito formas protonadas de algunos de los compuestos anteriores. Véase, por ejemplo, Gimenez-Arnau et al., 1998a (Parte 2):

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[0013] Se convirtió tal como se ha descrito la 2-amino-8H-quino[4,3,2-kl]acridina en sales ácidas de metanosulfónico, etanosulfónico y tetrafluoroborato (Registros Nos. 266326-59-4, 266326-60-7, y 266326-61-8, respectivamente), para mejorar la solubilidad en agua en estudios biológicos posteriores. Véase, Stanslas, J., et al., 2000 (Parte 7) en la página 1565, columna derecha. Aparentemente, la monoprotonación apareció en la posición N13 y la sal presentaba la siguiente estructura:

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[0014] Katritzky et al., 1999, describen la síntesis de algunas N8-metil-quino[4,3,2-kl]acridinas, mostradas a continuación. Sin embargo, la publicación no menciona las posibles aplicaciones de estos compuestos.

8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 252882-87-4

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2-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 252882-91-0

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2,3,8-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 252882-89-6

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[0015] Oszczapowicz et al., 1988, describió la síntesis de la sal N,N-dialquilada mostrada a continuación. Sin embargo, la publicación no menciona sobre posibles aplicaciones de esta sal. Sin embargo, este compuesto se ha sometido aparentemente en el National Institute del cáncer Institute (NCI) en Estados Unidos al screening anticéncer. Véase, por ejemplo, la web de NCl (http:\\dtp.nci.nih.gov).

Yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina

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[0016] Jaroszewska-Manaj et al., 2000, describen la síntesis de otra sal N,N-dialquilada, mostrada a continuación. De nuevo, la publicación no menciona posibles aplicaciones de esta sal.

Yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina Registro No. 287733-21-5

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[0017] También se han descrito sales de otras acridinas policíclicas con grupos amino cuaternarios. Sin embargo, ninguna de éstas presentan la estructura de quino[4,3,2-kl]acridinio. Por ejemplo, Julino et al., 1998 (Parte 5), Bostock-Smith et al., 1999 (Parte 6), y Stanslas et al., 2000 (Parte 7) describen dos sales, cloruro de quinolizino[2,3,4-kl]acridinio y cloruro de 1H-2,3-dihidroindolizino[7,6,5-kl]acridinio, éste último de ha descrito que presenta actividad antitumoral:

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[0018] Gimenez-Arnau et al., 1998a (Parte 2) y Missailidis et al., 1997 describen estudios físico-químicos sobre las interacciones entre ADN y un conjunto de quino[4,3,2-kl] acridinas anteriores en sus formas neutras y catiónicas (sales). Stanslas et al., 2000 (Parte 7) describen la actividad inhibidora de varias de las quino[4,3,2-kl]acridinas anteriores contra un conjunto de líneas celulares, incluyendo varias líneas celulares de carcinoma de mama humano. Sin embargo, ninguno de estos documentos enseñan o sugieren sales N8,N13-disustituidas de quino[4,3,2kl]acridinio, o su potencial en aplicaciones biológicas.

[0019] La presente invención se refiere a sales N8,N13-disustituidas de quino[4,3,2-kl]acridinio, y el descubrimiento de su actividad sorprendente e inesperada como inhibidores de telomerasa.

[0020] Aunque se conocen muchos, aún existe una gran necesidad de potentes inhibidores de telomerasa y agentes antitumorales, particularmente para dichos compuestos que ofrecen ventajas farmacológicas adicionales. Por ejemplo, los inhibidores de telomerasa particularmente preferidos son aquellos que se caracterizan por una o más de las siguientes propiedades:

(a)

no existe inhibición de la Taq polimerasa a 10-50 M (con el fin de proporcionar especificidad y eliminar inhibidores de polimerasa de amplio espectro);

(b)

inhibición de telomerasa libre de células (a <1 M) a concentraciones de más de 5 a 10 veces menos que para las concentraciones para citotoxicidad aguda;

(c)

acortamiento de la longitud de telómeros en células tumorales a concentraciones 5 a 10 veces menores que las concentraciones para citotoxicidad aguda;

(d)

acortamiento de telómeros en xenoinjertos de tumores humanos; y,

(e)

biodisponibilidad oral.

[0021] Adicionalmente, existe una gran necesidad de agentes antiproliferativos que ofrecen una o más de las siguientes ventajas:

(f)

actividad mejorada.

(g)

selectividad mejorada (por ejemplo, contra células tumorales frente a células normales).

(h)

complementar la actividad de otros tratamientos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos);

(i)

intensidad reducida de efectos secundarios no deseados;

(j)

menos efectos secundarios no deseados;

(k)

métodos de administración más simples;

(I)

reducción en cantidades de dosificación requeridas;

(m)

reducción enla frecuencia requerida de administración;

(n)

aumento de la facilidad de la síntesis, purificación, manipulación, almacenamiento, etc.;

(o)

reducción de costes de síntesis, purificación, manipulación, almacenamiento, etc.

[0022] De este modo, un objetivo de la presente invención es la disposición de compuestos que son potentes inhibidores de telomerasa, agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos, etc., que ofrecen una o más de las propiedades y ventajas anteriores.

[0023] Los presentes inventores han descubierto que ciertas clases de sales N8,N13-disustituidas de quino[4,3,2kl]acridinio, descritas en la presente invención, ofrecen una o más de las propiedades y ventajas anteriores, y adicionalmente son sorprendentemente e inesperadamente más activas que los correspondientes análogos conocidos.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[0024] Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre los compuestos de

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en el que:

cada uno de RA1, RA2, RA3, y RA4 es independientemente -H o un sustituyente de anillo;

cada uno de RB5, RB6, y RB7 es independientemente -H o un sustituyente de anillo;

cada uno de RC9, RC10, RC11, y RC12 es independientemente -H o un sustituyente de anillo;

RN8

y RN13 son cada uno independientemente alquilo C1-4 no sustituido, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, o aminoalquilo C1-4;

Q es independientemente un anión; y,

cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente:

-F, -Cl, -Br, -I; -OH; -OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph; -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3; -C(=O)H; -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(nPr), -C(=O)(iPr), -C(=O)(nBu), -C(=O)(tBu), -C(=O)Ph; -C(=O)OH; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu); -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu); -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NH(nPr), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(nBu), -C(=O)NH(tBu), -C(=O)NMe2, -C(=O)NEt2, -C(=O)N(nPr)2, -C(=O)N(iPr)2, -C(=O)N(nBu)2, -C(=O)N(tBu)2; -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph, succinimidilo, maleimidilo;

tetrazolilo;

-NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2, -N(tBu)2; -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), -NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), -NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et);

-NO2; -CN; -N3; -SH; -SMe, -SEt, -S(nPr), -S(iPr), -S(nBu), -S(tBu), -SCH2Ph; -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -S(=O)2NMe2, -S(=O)2NHEt, -S(=O)2NEt2, -S(=O)2NH(nPr), -S(=O)2N(nPr)2, -S(=O)2NH(iPr), -S(=O)2N(iPr)2, -S(=O)2NH(nBu), -S(=O)2N(nBu)2, -S(=O)2NH(tBu), -S(=O)2N(tBu)2, -S(=O)2NHPh; -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3; -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH; -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH; -CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me; -CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe; -CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)OMe; -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2; -CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me; -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, -CH=CHC(=O)NH2; -CH2CN, -CH2CH2CN, o -CH=CHCN;

o cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente:

-F, -Cl, -Me, -OMe, -CN, -C(=O)OMe, -OC(=O)Me, -OC(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)Me, -CH=CHC(=O)NH2, -CH=CHC(=O)(morfolin-4-ilo), -CH=CHCH2NHC(=O)CF3, -CH=CHCN, o -C=CCH2NHC(=O)CF3;

con la condición de que el compuesto no sea:

yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio; o, yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio.

[0025] Un Segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto del primer aspecto (con la condición) y un portador farmacéuticmente aceptable.

[0026] Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método de inhibición de telomerasa in vitro, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto (con o sin la condición).

[0027] Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto del primer aspecto (con o sin la condición), para utilizar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

[0028] Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto del primer aspecto (con o sin la condición), para utilizar en un método de tratamiento de una condición proliferativa o cáncer del cuerpo humano o animal.

[0029] Un sexto aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto del primer aspecto (con

o sin la condición), para la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una condición proliferativa. En una realización preferida, la condición proliferativa es cáncer.

[0030] Tal como se entenderá por un experto en la materia, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la presente invención también se referirá a otros aspectos de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Compuestos [0031] La presente invención se refiere en general a una clase de compuestos referidos aquí como "sales de quino[4,3,2-kl]acridinio" (o más particularmente, "sales N8,N13–disustituidas de quino[4,3,2-kl]acridinio"), que tienen la siguiente fórmula general:

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p es independientemente un número entero de 0 a 4; q es independientemente un número entero de 0 a 3; r es independientemente un número entero de 0 a 4; cada RA es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada RB es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada RC es independientemente -H o un sustituyente de anillo; RN8 es independientemente un sustituyente de nitrógeno; RN13 es independientemente un sustituyente de nitrógeno; y, Q es independientemente un anión; y

y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de las mismas.

[0032] Tal como se entenderá por el experto en la material, la estructura anterior es una de las muchas posibles estructuras de resonancia que se pueden dibujar para representar el mismo compuesto.

[0033] Tal como se utiliza en la presente invención, la referencia a una de dichas estrcuturas debe considerarse como referencia a todas las posibles estrcuturas de resonancia correspondientes.

[0034] Por ejemplo, otra estructura de resonancia del compuesto anterior tiene la carga positive en el átomo de nitrógeno en la posición 8, en lugar de la posición 13:

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[0035] Cabe indicar que no se pretende que las parejas de sustituyentes (es decir, RA, RB, RC, RN8, y RN13) junto con los átomos del anillo a los que están unidos, formen una estructura cíclica. Por ejemplo, no se pretende que los sustituyentes RA2 y RA3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formen un anillo que se fusiona con en anillo fenilo principal (es decir, el anillo A).

Condición

[0036] En lo que la presente invención se refiere a compuestos per se, estos compuestos son tal como se definen en la presente invención, con la condición de que el compuesto no es:

yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (RA1 es -H; RA2 es -H; RA3 es -H; RA4 es -H; RB5 es -H; RB6 es -Me; RB7 es -H; RN8 es -Et; RC9 es -H; RC10 es -H; RC11 es -H; RC12 es -H; RN13 es -Et; y Q- es I-);

o: yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (RA1 es -H; RA2 es -H; RA3 es -Me; RA4 es -H; RB5 es H; RB6 es -Me; RB7 es -H; RN8 es -Et; RC9 es -H; RC10 es -Me; RC11 es -H; RC12 es -H; RN13 es -Et; y Q- es I-).

[0037] En una realización, en lo que la presente invención se refiere a compuestos per se, estos compuestos son tal

como se definen en la presente invención, con la condición de que RN8 yRN13 no son ninguno -Et. [0038] En una realización, en lo que la presente invención se refiere a compuestos per se, estos compuestos son tal como se definen en la presente invención, con la condición de que por lo menos uno de los sustituyentes en el anillo RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3, RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10, R11, y RC12, no sea -Me.

[0039] Estas condiciones pueden aplicarse, pero no aplicarse necesariamente, a la presente invención en sus otros aspectos, por ejemplo, en lo que se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de inhibición, regulación, tratamiento, etc. que utilizan los compuestos, los compuestos para uso médico, el uso de los compuestos en la preparación de medicamentos, y similares.

Sustituciones en el anillo [0040] En una realización, p es un número entero de 0 a 4. [0041] En una realización, p es un número entero de 0 a 3. [0042] En una realización, p es un número entero de 0 a 2. [0043] En una realización, p es 0 ó 1. [0044] En una realización, p es un número entero de 1 a 4. [0045] En una realización, p es un número entero de 1 a 3. [0046] En una realización, p es 1 ó 2. [0047] En una realización, p es 1. [0048] En una realización, p es 2. [0049] En una realización, p es 3. [0050] En una realización, p es 4. [0051] En una realización, q es un número entero de 0 a 3. [0052] En una realización, q es un número entero de 0 a 2. [0053] En una realización, q es 0 ó 1. [0054] En una realización, q es un número entero de 1 a 3. [0055] En una realización, q es 1 ó 2. [0056] En una realización, q es 1. [0057] En una realización, q es 2. [0058] En una realización, q es 3. [0059] En una realización, r es un número entero de 0 a 4. [0060] En una realización, r es un número entero de 0 a 3. [0061] En una realización, r es un número entero de 0 a 2. [0062] En una realización, r es 0 ó 1. [0063] En una realización, r es un número entero de 1 a 4.

[0064] En una realización, r es un número entero de 1 a 3. [0065] En una realización, r es 1 ó 2. [0066] En una realización, r es 1. [0067] En una realización, r es 2. [0068] En una realización, r es 3. [0069] En una realización, r es 4. [0070] En una realización, p es 0, 1, ó 2; q es 0 ó 1; y r es 0, 1, ó 2. [0071] En una realización, p es 0, q es 0 y r es 0. [0072] En una realización, p es 0, q es 0 y r es 1. [0073] En una realización, p es 0, q es 0 y r es 2. [0074] En una realización, p es 1, q es 0 y r es 0. [0075] En una realización, p es 1, q es 0 y r es 1. [0076] En una realización, p es 1, q es 0 y r es 2. [0077] En una realización, p es 2, q es 0 y r es 0. [0078] En una realización, p es 2, q es 0 y r es 1. [0079] En una realización, p es 2, q es 0 y r es 2. [0080] En una realización, p es 0, q es 1 y r es 0. [0081] En una realización, p es 0, q es 1 y r es 1. [0082] En una realización, p es 0, q es 1 y r es 2. [0083] En una realización, p es 1, q es 1 y r es 0. [0084] En una realización, p es 1, q es 1 y r es 1. [0085] En una realización, p es 1, q es 1 y r es 2. [0086] En una realización, p es 2, q es 1 y r es 0. [0087] En una realización, p es 2, q es 1 y r es 1. [0088] En una realización, p es 2, q es 1 y r es 2. [0089] En una realización, los compuestos tienen la siguiente fórmula:

imagen1

donde: cada uno de RA1, RA2, RA3, y RA4 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada uno de RB5, RB6, y RB7 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada uno de RC9, R10, RC11, y RC12 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; RN8 es independientemente un sustituyente de nitrógeno;

RN13 es independientemente un sustituyente de nitrógeno; y, Q es independientemente un anión; y y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de las mismas. Posiciones de los sustituyentes [0090] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H. [0091] En una realización, RA1 RA2, y RA4 son todos -H. [0092] En una realización, RA1 RA3, y RA4 son todos -H. [0093] En una realización, RA1 RA2, RA3, y RA4 son todos -H. [0094] En una realización, RA1 RA2, y RA4 son todos -H, y RA3 no es -H. [0095] En una realización, RA1 RA3, y RA4 son todos -H, y RA2 no es -H. [0096] En una realización, RB5 y RB7 son ambos -H. [0097] En una realización, RB5 RB6, y RB7 son todos -H. [0098] En una realización, RB5 y RB7 son ambos -H, y RB6 no es -H. [0099] En una realización, RC9 y RC12 son ambos -H. [0100] En una realización, RC9, RC10, y RC12 son todos -H. [0101] En una realización, RC9, RC11, y RC12 son todos -H. [0102] En una realización, RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos -H. [0103] En una realización, RC9, RC10, y RC12 son todos -H, y RC11 no es -H. [0104] En una realización, RC9, RC11, y RC12 son todos -H, y RC10 no es -H. [0105] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9 y RC12 son ambos -H, y los

compuestos tienen la siguiente fórmula:

imagen1

donde:

cada uno de RA2 y RA3 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; RB6 es -H o un sustituyente de anillo; cada uno de RC10 y RC11 es independientemente -H o un sustituyente de anillo;

RN8 es un sustituyente de nitrógeno; RN13 es un sustituyente de nitrógeno; y, Q es un anión.

[0106] En una realización, RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; y RC9, RC10, RC11, y RC12

imagen5

[0108] En una realización, RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos -H; y RA3 no es -H (es decir, 3,8,13-trisustituidos).

imagen6

[0110] En una realización, RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RC10 no es -H (es decir, 8,10,13-trisustituidos).

imagen1

[0111] En una realización, RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RC11 no es -H (es decir, 8,11,13-trisustituidos).

imagen1

[0112] En una realización, RA1, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos H; y RA2 y RB6 no son ninguno -H (es decir, 2,6,8,13-tetrasustituidos).

[0113] En una realización, RA1, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RA2 y RC10 no son ninguno -H (es decir, 2,8,10,13-tetrasustituidos).

imagen1

imagen1

[0114] En una realización, RA1, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RA2 y RC11 no son ninguno -H (es decir, 2,8,11,13-tetrasustituidos).

imagen1

[0115] En una realización, RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos H; y RA3 y RB6 no son ninguno -H (es decir, 3,6,8,13-tetrasustituidos).

imagen1

[0116] En una realización, RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RA3 y RC10 no son ninguno -H (es decir, 3,8,10,13-tetrasustituidos).

imagen1

[0117] En una realización, RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RA3 y RC11 no son ninguno -H (es decir, 3,8,11,13-tetrasustituidos).

imagen1

[0118] En una realización, RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RB6 y RC10 no son ninguno -H (es decir, 6,8,10,13-tetrasustituidos).

imagen1

[0119] En una realización, RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RB6 y RC11 no son ninguno -H (es decir, 6,8,11,13-tetrasustituidos).

imagen1

[0120] En una realización, RA1, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RA2, RB6, y RC10 no son ninguno -H (es decir, 2,6,8,10,13-pentasustituidos).

imagen1

[0121] En una realización, RA1, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RA2, RB6, y RC11 no son ninguno -H (es decir, 2,6,8,11,13-pentasustituidos).

imagen1

[0122] En una realización, RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RA3, RB6, y RC10 no son ninguno -H (es decir, 3,6,8,10,13-pentasustituidos).

imagen1

[0123] En una realización, RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RA3, RB6, y RC11 no son ninguno -H (es decir, 3,6,8,11,13-pentasustituidos).

imagen1

[0124] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RA2, RA3, y RC10 no son ninguno -H (es decir, 2,3,8,10,13-pentasustituidos).

imagen1

[0125] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RA2, RA3, y RC11 no son ninguno -H (es decir, 2,3,8,11,13-pentasustituidos).

imagen1

[0126] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9 y RC12 son ambos -H; y RA2, RA3, RC10, y RC11 no son ninguno -H (es decir, 2,3,8,10,11,13-hexasustituidos).

imagen1

[0127] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y RA2, RA3, RA6, y RC10 no son ninguno -H (es decir, 2,3,6,8,10,13-hexasustituidos).

imagen1

[0128] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y RA2, RA3, RA6, y RC11 no son ninguno -H (es decir, 2,3,6,8,11,13-hexasustituidos).

imagen1

[0129] En una realización, RA1 y RA4 son ambos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9 y RC12 son ambos -H; y RA2, RA3, RA6, RC10, y RC11 no son ninguno -H (es decir, 2,3,6,8,10,11,13-heptasustituidos).

imagen1

[0130] En una realización, el compuesto está, en referencia a las fórmulas anteriores:

3-sustituido; 6-sustituido; 10-sustituido; 3,6-disustituidos; 3,10-disustituidos; 6,10-disustituidos; 3,6,10-trisustituidos; o 3,6,11-trisustituidos.

Sustituyentes de nitrógeno

[0131] Los compuestos de la presente invención son sales N8,N13-disustituidas de quino[4,3,2-kl]acridinio, y RN8 y RN13 son cada uno independientemente un sustituyente de nitrógeno.

[0132] Sin desear estar unido a ninguna teoría o mecanismo de actividad concreto, se cree que, en una realización preferida, los compuestos tienen sustituyentes de nitrógeno que (a) son grupos atractores de electrones; (b) que no afectan de manera adversa a la planaridad o casi planaridad del ion quino[4,3,2-kl]acridinio; o (c) ambos (a) y (b).

[0133] En una realización, RN8 y RN13 son cada uno independientemente alquilo C1-C4 no sustituido, haloalquilo C14, hidroxialquilo C1-4, alcoxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, o aminoalquilo C1-4.

[0134] En una realización, RN8 y RN13 son cada uno independientemente:

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3; -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -CH(OH)CH2OMe; -CH2OEt, -CH2CH2OEt, -CH(OH)CH2OEt; -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH; -CH2COOH -CH2CH2COOH; -CH2NH2,-CH2CH2NH2, o -CH2CH2NMe2.

[0135] En una realización, RN8 y RN13 son cada uno independientemente: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, o -tBu.

[0136] En una realización, RN8 y RN13 son cada uno independientemente: -Me o -Et.

[0137] En una realización, RN8 y RN13 son cada uno -Me.

[0138] En una realización, RN8 y RN13 son tal como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores, con la condición de que RN8 y RN13 no son ninguno -Et.

Sustituyentes del anillo

[0139] Cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3, RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10, RC11, y RC12 es independientemente un sustituyente del anillo.

[0140] Sin desear estar unido a ninguna teoría o mecanismo de actividad concreto, se cree que, en una realización preferida, cualquier sustituyente del anillo es (a) un grupo atractor de electrones; (b) no afecta de manera adversa a la planaridad o casi planaridad del ion quino[4,3,2-kl]acridinio; o (c) ambos (a) y (b).

[0141] En una realización, cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3, RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10, RC11, y RC12 se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I; -OH; -OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph; -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3; -C(=O)H; -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(nPr), -C(=O)(iPr), -C(=O)(nBu), -C(=O)(tBu), -C(=O)Ph; -C(=O)OH; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu); -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu); -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NH(nPr), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(nBu), -C(=O)NH(tBu), C(=O)NMe2, -C(=O)NEt2, -C(=O)N(nPr)2, -C(=O)N(iPr)2, -C(=O)N(nBu)2, -C(=O)N(tBu)2; -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph, succinimidilo, maleimidilo; tetrazolilo; -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2, -N(tBu)2; -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), - NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et); -NO2; -CN; -N3; -SH; -SMe, -SEt, -S(nPr), -S(iPr), -S(nBu), -S(tBu), -SCH2Ph; -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -S(=O)2NMe2, -S(=O)2NHEt,-S(=O)2NEt2, -S(=O)2NH(nPr), -S(=O)2N(nPr)2, S(=O)2NH(iPr), -S(=O)2N(iPr)2, -S(=O)2NH(nBu), -S(=O)2N(nBu)2, -S(=O)2NH(tBu), -S(=O)2N(tBu)2, -S(=O)2NHPh; -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3; -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2O; -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH; -CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me; -CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe; -CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe,-CH=CHOC(=O)OMe; -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2; -CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me; -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, -CH=CHC(=O)NH2; -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN.

[0142] En una realización, cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3,RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10 , RC11, y RC12 es independientemente:

-

F, -Cl, -Br, -I;

-

OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph;

-OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3;

-

C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(nPr), -C(=O)(iPr), -C(=O)(nBu), -C(=O)(tBu), -C(=O)Ph;

-

C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu);

-

OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu);

-

OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu); - C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NH(nPr), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(nBu), -C(=O)NH(tBu), C(=O)NMe2, -C(=O)NEt2, -C(=O)N(nPr)2, -C(=O)N(iPr)2, -C(=O)N(nBu)2, -C(=O)N(tBu)2;

-

NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph, succinimidilo, maleimidilo;

-NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2, -N(tBu)2; - NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), - NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et);

-NO2;

-CN;

-N3;

- Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu;

-CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3;

-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH;

-CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH;

-CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me;

-CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe;

-CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)OMe;

-CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2;

-CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me;

-CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, -CH=CHC(=O)NH2;

-CH2CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN.

[0143] En una realización, cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3,RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10 , RC11, y RC12 se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I; -OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph; -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, =C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu); -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu); -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph, succinimidilo, maleimidilo; -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2, -N(tBu)2; -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), - NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et); -NO2; -CN; -N3; -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3; -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH; -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH; -CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me; -CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe; -CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)OMe; -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2; -CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me; -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, -CH=CHC(=O)NH2; -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN.

[0144] En una realización, cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3, RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10 , RC11, y RC12 es independientemente:

-

F, -Cl, -Me, -OMe, -CN,

-

C(=O)OMe, -OC(=O)Me, -OC(=O)OMe,

-CH2CH2C(=O)OMe,

-CH2CH2OC(=O)Me,

-CH=CHC(=O)OMe,

-CH=CHOC(=O)Me,

-CH=CHC(=O)NH2,

- CH=CHC(=O)(morfolin-4-ilo),

-CH=CHCH2NHC(=O)CF3,

-CH=CHCN, o

-C≡CCH2NHC(=O)CF3.

[0145] En una realización, cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3, RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10 , RC11, y RC12 es independientemente: -F, -Cl, -Me, -OMe, -C(=O)OMe, -OC(=O)Me, o -OC(=O)OMe.

[0146] En una realización, cuando no son -H, cada uno de RA, RB, RC, RA1, RA2, RA3, RA4, RB5, RB6, RB7, RC9, RC10 , RC11, y RC12 es independientemente: -F, -Cl, -Me, -OMe, o -CH2CH2COOMe.

Aniones [0147] Las sales de quino[4,3,2-kl]acridinio de la presente invención comprenden (i) un catión quino[4,3,2kl]acridinio, y (ii) uno o más aniones, colectivamente indicados aquí como Q-.

[0148] El catión quino[4,3,2-kl]acridinio porta una carga +1. El anión puede portar una carga -1, en cuyo caso la proporción molar de anión:catión es 1:1. Alternativamente, el anion puede portar una carga más negativa (por ejemplo, -2, -3), en cuyo caso la proporción molar de anión:catión se determina consiguientemente (por ejemplo, 1:2, 1:3, respectivamente). Los aniones pueden ser una mezcla, por ejemplo, una mezcla de anions que portan una carga -1 (por ejemplo, Cl- y I-), en cuyo caso la proporción molar de anión:catión es aún 1:1; o una mezcla de aniones que portan cargas diferentes.

[0149] En una realización, el anión deriva independientemente de uno o más de los siguientes: los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso; los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y valérico; y los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánnico, carboximetil celulosa.

[0150] En una realización, el anión deriva independientemente de uno o más de: los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico; y los siguientes ácidos orgánicos: metanosulfónico, etanosulfónico, isetiónico, fumárico o glucónico. En una realización, el anión es independientemente cloruro, bromuro, yoduro, metilsulfato (es decir, MeOSO3-), etilsulfato (es decir, EtOSO3-), isetionato, fumarato, o gluconato.

[0151] En una realización, el anión es independientemente yoduro o metilsulfato (es decir, MeOSO3-).

[0152] En una realización, el anión es metilsulfato.

[0153] En una realización, el anión es yoduro.

Algunas realizaciones específicas

[0154] Algunas realizaciones específicas de la presente invención se muestran a continuación.

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Términos químicos

[0155] El término "carbo," "carbilo," "hidrocarbo," y "hidrocarbilo," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que sólo tienen átomos de carbono e hidrógeno.

[0156] El término "hetero," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un heteroátomos, por ejemplo, heteroátomos multivalentes (que son también adecuados como heteroátomos de anillo), tales como boro, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, y azufre, y heteroátomos monovalentes, tales como fluor, cloro, bromo y yodo.

[0157] El término "saturado," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que no tienen ningún doble enlace carbono-carbono o triple enlace carbono-carbono.

[0158] El término "insaturado" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono o triple enlace carbono-carbono.

[0159] El término "alifático," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que son lineales o ramificados, pero no cíclicos (también conocidos como grupos “acíclicos” o “de cadena abierta”).

[0160] El término "cílclico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, espiro, fusionado, o con puente).

[0161] El término "anillo," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente 3 a 8 átomos unidos covalentemente.

[0162] El término "anillo aromático" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente 5 a 8 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente 5 ó 6 átomos unidos covalentemente, cuyo anillo es aromático.

[0163] El término "anillo heterocíclico", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente 3 a 8 átomos unidos covalentemente, donde por lo menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomos multivalente del anillo, por ejemplo, nitrógeno, fósforo, silicio, oxígeno y azufre, aunque más normalmente nitrógeno, oxígeno, y azufre.

[0164] El término "alicíclico," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, espiro, fusionado, con puente), donde dicho anillo o anillos no son aromáticos.

[0165] El término "aromático," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, fusionados), donde dicho anillo o anillos son aromáticos.

[0166] El término "heterocíclico," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos cíclicos y/o grupos que tienen un anillo heterocíclico, o dos o más anillos heterocíclicos (por ejemplo, espiro, fusionados, con puente), donde dicho anillo o anillos pueden ser alicíclicos o aromáticos.

[0167] El término "heteroaromático," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos cíclicos y/o grupos que tienen un anillo heterocíclico, o dos o más anillos heterocíclicos (por ejemplo, fusionados), donde dicho anillo o anillos son aromáticos.

Sustituyentes

[0168] La frase "opcionalmente sustituido," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo principal que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido.

[0169] A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo principal que lleva uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se utilize en la presente invención en el sentido convencional y se refiere a un grupo químico que está unido covalentemente a, unido a, o si es apropiado, fusionado a, un grupo principal. Se conoce una amplia variedad de sustituyentes y también se conocen los métodos para su formación e introducción en un conjunto de grupos principales.

[0170] Los sustituyentes se describen con más detalle a continuación.

[0171] Alquilo C1-7: El término "alquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un compuesto hidrocarburo C1-7 que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y que puede ser saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. El término "alquilo C1-4" (y términos

similares), tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a grupo análogos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

[0172] Ejemplos de grupos alquilo C1-7 lineales saturados (no sustituidos) incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, y n-pentilo (amilo).

[0173] Ejemplos de grupos alquilo C1-7 ramificados saturados (no sustituidos) incluyen, pero sin limitación, isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, y neo-pentilo.

[0174] Ejemplos de grupos alquilo C1-7 alicíclicos (carbocíclicos) saturados (también refeeridos como grupos "cicloalquilo C3-7") incluyen, pero sin limitación, grupos no sustituidos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos grupos), tales como metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.

[0175] Ejemplos de grupos alquilo C1-7 insaturados (no sustituidos) que tienen uno o más dobles enlaces carbono- carbono (también referidos como grupos "alquenilo C2-7") incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 2propenilo (allilo, -CHCH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), butenilo, pentenilo, y hexenilo.

[0176] Ejemplos de grupos alquilo C1-7 insaturados (no sustituidos) que tienen uno o más triples enlaces carbono- carbono (también referidos como grupos "alquinilo C2-7") incluyen pero sin limitación, etinilo (etinilo) y 2-propinilo (propargilo).

[0177] Ejemplos de grupos alquilo C1-7 insaturados alicíclicos (carbocíclicos) que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono (también referidos como grupos "cicloquenilo C3-7") incluyen, pero sin limitación, grupos no sustituidos, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos grupos), tales como ciclopropenilmetilo y ciclohexenilmetilo.

[0178] Heterociclilo C3-20: El término "heterociclilo C3-20," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico C3-20, teniendo dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, espiro, fusionado, con puente), y teniendo de 3 a 20 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos de anillo, y donde por lo menos uno de dicho anillo anillos es un anillo heterocíclico. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos de anillo. "C3-20" indica los átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos.

[0179] Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (no aromáticos) incluyen, pero sin limitación, los derivados de:

N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), dihidropiridina (C6), tetrahidropiridina (C6), azepina (C7); O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirani (C6), oxepina (C7); S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (C6), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), y dioxepano (C7); O3: trioxano (C6); N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (C6); N1O1: tetrahidroxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (C6), oxazina (C6); N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6); N2O1: oxadiazina (C6); O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y, N1O1S1: oxatiazina (C6).

[0180] Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (no aromáticos) incluyen sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanoses (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa, y xilofuranosa, y piranosas (C6), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa, y talopiranosa.

[0181] Ejemplos de grupos heterociclilo que también son grupos heteroarilo se describen a continuación con grupos arilo.

[0182] Arilo C5-20: El término "arilo C5-20," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo monovalente obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo aromático de un compuesto aromático C5-20, teniendo dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, fusionado),y teniendo de 5 a

20 átomos de anillo, y donde por lo menos uno de dicho anillo o anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.

[0183] Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo," en cuyo caso el grupo se puede referir convenientemente como un grupo "carborarilo C5-20".

[0184] Ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero sin limitación, los derivados de benceno (es decir, fenilo) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18), y pireno (C16).

[0185] Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos fusionados, por lo menos uno de ellos es un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de indeno (C9), isoindeno (C9), y fluoreno (C13).

[0186] Alternativamente, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, oxígeno, nitrógeno, y azufre, como en "grupos heteroarilo." En este caso, el grupo se puede referir convenientemente como un grupo "heteroarilo C5-20", donde "C5-20" indica los átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales de 0 a 4 son heteroátomos de anillo.

[0187] Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, los derivados de:

N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6); O1: furano (oxol) (C5); S1: tiofeno (tiol) (C5); N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6); N2O1: oxadiazol (furazano) (C5); N3O1: oxatriazol (C5); N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5); N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6); N3: triazol (C5), triazina (C6); y, N4: tetrazol (C5).

[0188] Ejemplos de grupos heterocíclicos (algunos de los cuales son también grupos heteroarilo) que comprenden anillos fusionados incluyen, pero sin limitación:

Grupos heterocíclicos C9 (con dos anillos fusionados) derivados de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1), purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (S1), benzotiazol (N1C1), benzotiadiazol (N2S); grupos heterocíclicos C10 (con dos anillos fusionados) derivados de benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2); grupos heterocíclicos C13 (con tres anillos fusionados) derivados de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (S1); y grupos heterocíclicos C14 (con tres anillos fusionados) derivados de acridina (N1), xanteno (O1), fenoxatina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).

[0189] Los grupos heterocíclicos (incluyendo grupos heteroarilo) que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo en forma de un grupo -NH-pueden estar N-sustituidos, es decir, como -NR-. Por ejemplo, el pirrol puede ser N-metil sustituido, para producir el N-metilpirrol. Ejemplos de N-substituyentes incluyen, pero sin limitación alquilo C1-7, heterociclilo C3-20, arilo C5-20, y grupos acilo.

[0190] Los grupos heterocíclicos (incluyendo grupos heteroarilo) que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo en forma de un grupo -N= pueden estar sustituidos en forma de un N-óxido, es decir, como -N(→O)= (también indicado como -N+(→O-)=). Por ejemplo, la quinolina se puede sustituir para producer N-óxido de quinolina; piridina para producir N-óxido de piridina; benzofurazano para producir N-óxido de benzofurazano (también conocido como benzofuroxano).

[0191] Los grupos cíclicos pueden portar adicionalmente uno o más grupos oxo (=O) en los átomos de carbono del anillo. Ejemplos monocíclicos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, los derivados de:

C5: ciclopentanona, ciclopentenona, ciclopentadienona; C6: ciclohexanona, ciclohexenona, ciclohexadienona; O1: furanona (C5), pirona (C6); N1: pirrolidona (pirrolidinona) (C5), piperidinona (piperidona) (C6), piperidinadiona (C6);

N2: imidazolidona (imidazolidinona) (C5), pirazolona (pirazolinona) (C5), piperazinona (C6), piperazindiona (C6), piridazinona (C6), pirimidinona (C6) (por ejemplo, citosina), pirimidindiona (C6) (por ejemplo, timina, uracilo), ácido barbitúrico (C6); N1S1: tiazolona (C5), isotiazolona (C5); N1O1: oxazolinona (C5).

[0192] Ejemplos policíclicos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, los derivados de:

C9: indendiona; N1: oxindol (C9); O1: benzopirona (por ejemplo, coumarina, isocoumarina, cromona) (C10); N1O1: benzoxazolinona (C9), benzoxazolinona (C10); N2: quinazolindiona (C10); N4: purinona (C10) (por ejemplo, guanina).

[0193] Aún más ejemplos de grupos cíclicos que llevan uno o más grupos oxo (=O) en los átomos de carbono del anillo incluyen, pero sin limitación, los derivados de: anhídridos cíclicos (-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, anhídrido maleico (C5), anhídrido succínico (C5), y anhídrido glutárico (C6); carbonatos cíclicos (O-C(=O)-O- en un anillo), tales como carbonato de etileno (C5) y carbonato de 1,2-propileno (C5); imidas (-C(=O)NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, succinimida (C5), maleimida (C5), ftalimida, y glutarimida (C6); lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, β-propiolactona, γbutirolactona, δ-valerolactona (2-piperidona), y ε-caprolactona; lactamas (amidas cíclicas, -NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero sin limitación, β-propiolactama (C4), γ-butirolactama (2-pirrolidona) (C5), δ-valerolactama (C6), y εcaprolactama (C7); carbamatos cíclicos (-O-C(=O)-NR- en un anillo), tales como 2-oxazolidona (C5); ureas cíclicas (NR-C(=O)-NR- en un anillo), tales como 2-imidazolidona (C5) y pirimidina-2,4-diona (por ejemplo, timina, uracilo) (C6).

[0194] Los grupos alquilo C1-7, heterociclilo C3-20, y arilo C5-20 anteriores, tanto solos como parte de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de ellos mismos y los sustituyentes adicionales indicados a continuación.

[0195] Hidrógeno: -H. Cabe indicar que el sustituyente en una posición concreta es hidrógeno, puede ser conveniente referirse al compuesto como “no sustituido” en esa posición.

[0196] Halógeno (halo): -F, -Cl, -Br, e -I.

[0197] Hidroxilo: -OH.

[0198] Éter: -OR, donde R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también referido como un grupo alcoxi C1-7, descrito a continuación), un grupo heterociclio C3-20 (también referido como un grupo heterocicliloxi C3-20), o un grupo arilo C5-20 (también referido como un grupo ariloxi C5-20), preferiblemente un grupo alquilo C1-7.

[0199] Alcoxi C1-7: -OR, donde R es un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos alcoxi C1-7 incluyen, pero sin limitación, -OCH3 (metoxi), -OCH2CH3 (etoxi) y -OC(CH3)3 (tert-butoxi).

[0200] Oxo (ceto, -ona): =O.

[0201] Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C(=O)H.

[0202] Acilo (ceto): -C(=O)R, donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también referido como alquilacilo C1-7 o alcanoílo C1-7), un grupo heterociclilo C3-20 (también referido como heterociclilacilo C3-20),

o un grupo arilo C5-20 (también referido como arilacilo C5-20), preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero sin limitación, -C(=O)CH3 (acetilo), -C(=O)CH2CH3 (propionilo), -C(=O)C(CH3)3 (butirilo), y -C(=O)Ph (benzoílo, fenona).

[0203] Carboxilo (ácido carboxílico): -COOH.

[0204] Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh.

[0205] Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, donde R es un sustituyente de aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos aciloxi grupos incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph.

[0206] Oxicarboniloxi: -OC(=O)OR, donde R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)OCH3, -OC(=O)OCH2CH3, -OC(=O)OC(CH3)3, y -OC(=O)OPh.

[0207] Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR1R2, donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, tal como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amida incluyen, pero sin limitación, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, y -C(=O)N(CH2CH3)2, así como grupos amida en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, y piperazinocarbonilo.

[0208] Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, donde R1 es un sustituyente de amida, por ejemplo, un grupo alquilo C17, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7, y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7, un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero sin limitación, -NHC(=O)CH3, NHC(=O)CH2CH3, y -NHC(=O)Ph. R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo, y ftalimidilo:

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succinimidilo maleimidilo ftalimidilo [0209] Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y uno de carbono.

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[0210] Amino: -NR1R2, donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C1-7 (también referido como alquilamino C1-7 o dialquilamino C1-7), un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente H o un grupo alquilo C1-7, o, en el caso de un grupo amino “cíclico”, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos amino incluyen, pero sin limitación, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, y tiomorfolino.

[0211] Nitro: -NO2.

[0212] Ciano (nitrilo, carbonitril): -CN.

[0213] Azido: -N3.

[0214] Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.

[0215] Tioéter (sulfuro): -SR, donde R es un sustituyente de tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 (también referido como un grupo alquiltio C1-7), un grupo heterociclilo C3-20, o un grupo arilo C5-20, preferiblemente un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de grupos alquiltio C1-7 incluyen, pero sin limitación, -SCH3 y -SCH2CH3.

[0216] Sulfonamida: -S(=O)2NR1R2, donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes de amino, tal como se define para los grupos amino. Ejemplos de grupos sulfonamida incluyen, pero sin limitación, -S(=O)2NH2, S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2, y -S(=O)2NHPh.

[0217] Tal como se ha mencionado anteriormente, un grupo alquilo C1-7 puede estar sustituido con, por ejemplo, hidroxilo (también referido como un grupo hidroxialquilo C1-7), alcoxi C1-7 (también referido como un grupo alcoxialquilo C1-7), amino (también referido como un grupo aminoalquilo C1-7), halo (también referido como un grupo haloalquilo C1-7), carboxilo (también referido como un grupo carboxialquilo C1-7), y arilo C5-20 (también referido como un grupo arilo C5-20-alquilo C1-7).

[0218] De manera similar, un grupo arilo C5-20 puede estar sustituido con, por ejemplo, un grupo hidroxilo (también referido como un grupo hidroxiarilo C5-20), halo (también referido como un grupo haloarilo C5-20), amino (también referido como un grupo aminoarilo C5-20, por ejemplo, como en anilina), alquilo C1-7 (también referido como un grupo alquilo C1-7-arilo C5-20, por ejemplo, como en tolueno), y alcoxi C1-7 (también referido como un grupo alcoxi C1-7-arilo C5-20, por ejemplo, como en anisol).

[0219] Estos y otros ejemplos específicos de dichos grupos sustituidos también se describen a continuación.

[0220] Grupo haloalquilo C1-7: El término "grupo haloalquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo 1, 2, 3) ha sido sustituido por un átomo halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Si se ha sustituido más de un átomo de hidrógeno por un átomo halógeno, el átomo halçogeno puede ser independientemente el mismo o diferente. Cada átomo de hidrógeno se puede sustituir por un átomo halógeno, en cuyo caso el grupo puede referirse de manera conveniente como grupo “perhaloalquilo C1-7." Ejemplos de grupos haloalquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3 CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, y -CH2CF3.

[0221] Hidroxialquilo C1-7: El término "grupo hidroxialquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo hidroxilo. Ejemplos de grupos hidroxialquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2OH,-CH2CH2OH, y CH(OH)CH2OH.

[0222] Carboxialquilo C1-7: El término "grupo carboxialquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo carboxilo. Ejemplos de grupos carboxialquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2COOH y -CH2CH2COOH.

[0223] Aciloxialquilo C1-7: El término "grupo aciloxialquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo aciloxi. Ejemplos de grupos aciloxialquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2OC(=O)R, -CH2CH2OC(=O)R, y CH=CHOC(=O)R.

[0224] Oxicarbonil alquilo C1-7: El término "grupo oxicarbonil alquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo oxicarboxilo. Ejemplos de grupos oxicarbonil alquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2C(=O)OR, CH2CH2C(=O)OR, y -CH=CHC(=O)OR.

[0225] Oxicarbonil oxialquilo C1-7: El término "grupo oxicarbonil oxialquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo oxicarboxioxi. Ejemplos de grupo oxicarbonil oxialquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2OC(=O)OR, -CH2CH2OC(=O)OR, y -CH=CHOC(=O)OR.

[0226] Aminoalquilo C1-7: El término "grupo aminoalquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo amino. Ejemplos de grupos aminoalquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, y -CH2CH2N(CH3)2.

[0227] Aminoalquilamino C1-7: El término "aminoalquilamino C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo amino, -NR1R2, en el que uno de los sustituyentes, R1 o R2, es en sí un grupo aminoalquilo C1-7 (alquilo C1-7-NR1R2). El aminoalquilamino C1-7 se puede representar, por ejemplo, por la fórmula -NR1-alquil C1-7NR1R2. Ejemplos de grupos amino-alquil C1-7 amino incluyen, pero sin limitación, grupos de la fórmula NR1(CH2)nNR1R2, donde n es 1 a 6, por ejemplo, -NHCH2NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), -NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me),-NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), -NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), y -NH(CH2)6NH(Et).

[0228] Amidoalquilo C1-7: El término "grupo amidoalquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo amida. Ejemplos de grupos amidoalquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, y CH=CHC(=O)NH2.

[0229] Acilamidoalquilo C1-7: El término "grupo acilamidoalquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo acilamida. Ejemplos de grupos acilamidoalquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2NHC(=O)R, CH2CH2NHC(=O)R, y -CH=CHNHC(=O)R.

[0230] Cianoalquilo C1-7: El término "grupo cianoalquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo C1-7 en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo ciano. Ejemplos de grupos cianoalquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, -CH2CN, -CH2CH2CN, y -CH=CHCN.

[0231] Aquil C1-7-arilo C5-20: El término "alquil C1-7-arilo C5-20," tal como se utiliza en la presente invención, describe ciertos grupos arilo C5-20 que han sido sustituidos por un grupo alquilo C1-7. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, tolilo (como en tolueno), xiloilo (como en xileno), mesitilo (como en mesitileno), estirilo (como en estireno), y cumenilo (como en cumeno).

[0232] Aril C5-20-alquilo C1-7: El término "aril C5-20-alquilo C1-7," tal como se utiliza en la presente invención, describe ciertos grupos alquilo C1-7 que han sido sustituidos por un grupo arilo C5-20. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, bencilo (fenilmetilo), tolilmetilo, feniletilo, y trifenilmetilo (tritilo).

[0233] Haloarilo C5-20: El término "haloarilo C5-20," tal como se utiliza en la presente invención, describe ciertos grupos arilo C5-20 que han sido sustituidos por uno o más grupos halo. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, halofenilo (por ejemplo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, o yodofenilo, ya sea orto-, meta-, o para-sustituido), dihalofenilo, trihalofenilo, tetrahalofenilo, y pentahalofenilo.

Otras formas incluidas

[0234] Se incluyen en los anteriores las formas iónicas, sales, solvatos y formas protegidas conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato de la misma, así como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, así como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De manera similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-O-), una sal o solvato de la misma, así como formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo.

Isómeros, sales, solvatos, formas protegidas, y profármacos

[0235] Un determinado compuesto puede existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitación, las formas cis- y trans; las formas E y Z; formas c, t, y r; formas endo y exo; formas R, S, y meso; formas D y L; formas (+) y (-); formas ceto, enol, y enolato; formas syn y anti; formas sinclinal y anticlinal; formas α y β; formas axial y ecuatorial; formas de barca, silla, “twist”, sobre, y media silla; y combinaciones de las mismas, denominados colectivamente aquí como “isómeros” (o “formas isoméricas”).

[0236] Cabe indicar que, a excepción de lo descrito anteriormente para formas tautoméricas, se excluyen específicamente del término “isómeros”, tal como se utiliza en la presente invención, isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entr átomos en lugar de solamente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a ortoclorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras pueden incluir también formas isoméricas que se encuentran en esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluyen n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-, y tert-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenilo).

[0237] La exclusión anterior no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol, y enolato, como en, por ejemplo, las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (ilustrada a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro.

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[0238] Cabe indicar que se incluyen específicamente en el término “isómero” compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H(D), y 3H(T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.

[0239] A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo las formas racémicas y otras mezclas de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y la separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y mediso cromatográficos) de dichas formas isoméricas son conocidas en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los métodos mostrados aquí de una manera conocida.

[0240] A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), protegidas y profármacos de los mismos, por ejemplo, tal como se describe a continuación.

[0241] Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular la sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge et al., 1977, "Sales farmacéuticamente aceptables," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.

[0242] Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, COOH puede ser -COO-), entonces la sal se puede formar con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al+3. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ion amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de aglunos iones amonio sustituidos son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

[0243] Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinnámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetioxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, valérico, y glucónico. Ejemplos de aniones poliméricos adecuaods incluyen, pero sin limitación, los derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánnico, carboximetil celulosa.

[0244] Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el correspondiente solvato del compuesto activo. El término “solvato” se utiliza en la presente invención en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, el compuesto activo, sal del compuesto activo) y el disolvente. SI el disolvente es agua, el solvato se puede referir de manera conveniente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.

[0245] Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término “forma químicamente protegida”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos de reacciones químicas no deseables, es decir, están en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como grupo enmascarado o enmascarador). Mediante la protección de un grupo funcional reactivo, se pueden realizar reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo protector se puede eliminar, normalmente en la siguiente etapa, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Síntesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991), y Protective Groups in Organic Síntesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).

[0246] Por ejemplo, un grupo hidroxilo se puede proteger como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un t-butil éter; un bencil, benzhidril (difenilmetil), o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).

[0247] Por ejemplo, se puede proteger un grupo aldehído o cetona como un acetal o cetal, respectivamente, en que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), mediante la reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis utilizando una amplia cantidad de agua en presencia de ácido.

[0248] Por ejemplo, un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (NRCOOR), por ejemplo, como: una metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NHAlloc), como una 2(-fenilsulfonil) etiloxi amida (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical niitróxido (>N-OM).

[0249] Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico se puede proteger como un éster, por ejemplo, como: un éster de alquilo C1-7 (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un éster de haloalquil C1-7 (por ejemplo, un éster de trihaloalquil C1-7); un éster de trialquil C1-7silil-alquilo C1-7; o un éster de aril C5-20-alquilo C1-7 (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.

[0250] Por ejemplo, un grupo tiol se puede proteger como tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).

[0251] Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de un profármaco. El término “profármaco”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza, produce el compuesto activo deseado. Habitualmente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración o metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante la metabólisis, el grupo éster se separa para producir el fármaco activo.

[0252] Por ejemplo, alguno profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se separa para producir el fármaco activo. Dichos ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto principal, con, cuando sea apropiado, protección anterior de cualquiera de los otros grupos reactivos presentes en el compuesto principal, seguido de la desprotección, si es necesario.

[0253] Ejemplos de ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos en los que R es alquilo C1-7 (por ejemplo, Me, -Et); aminoalquilo C1-7 (por ejemplo, aminoetil; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxi-alquilo C17 (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; por ejemplo, pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxicarboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexilcarboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).

[0254] Además, alguno profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.

Acrónimos

[0255] Por conveniencia, muchos grupos químicos se representan utilizando abreviaturas conocidas, incluyendo, pero sin limitación, metil (Me), etil (Et), n-propil (nPr), iso-propil (iPr), n-butil (nBu), tert-butil (tBu), n-hexil (nHex), ciclohexil (cHex), fenil (Ph), bifenil (biPh), bencil (Bn), naftil (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoil (Bz), y acetil (Ac).

[0256] Por conveniencia, muchos compuestos químicos se representan utilizando abreviaturas conocidas, incluyendo, pero sin limitación, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metil etil cetona (MEK), éter o dietil éter (Et2O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y dimetilsulfóxido (DMSO).

Síntesis

[0257] Las sales de quino[4,3,2-kl]acridinio de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante los métodos descritos aquí, o adaptando éstos u otros métodos conocidos de maneras conocidas.

[0258] Muchas sales de quino[4,3,2-kl]acridinio se pueden preparar a través de la correspondiente sal de quinolinio. En esta estrategia, una haloanilina reacciona con crotonaldehído para producirla correspondiente sal de quinolina, por ejemplo, mediante la reacción en presencia de ácido y un oxidante (véase, por ejemplo, Song et al., 1993):

Esquema 1

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[0259] La sal de quinolina se neutraliza a continuación, por ejemplo, con carbonato de potasio, para producir la quinolina correspondiente:

Esquema 2

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[0260] La quinolina se N-alquila a continuación, por ejemplo, mediante la reacción con un sulfato de alquilo (por ejemplo, dimetilsulfato), para producir la correspondiente sal de quinolinio N-alquilada:

Esquema 3

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[0261] Se pueden preparar otras sales de quinolinio N-alquiladas a partir de las correspondientes quinolinas (por ejemplo, 2-metilquinolina, 2,6-dimetilquinolina), por ejemplo, mediante la reacción con un sulfato de alquilo (por ejemplo, dimetilsulfato), para producir la correspondiente sal de quinolinio N-alquilada:

Esquema 4

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Esquema 5

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[0262] Las sal de quinolinio N-alquilada se convierte a continuación en la correspondiente sal N8,N13-dialquilada de quino[4,3,2-kl] acridinio, por ejemplo, mediante la reacción con una amina secundaria fuertemente básica, tal como piperidina o pirrolidina (véase, por ejemplo, Oszczapowicz et al., 1988), donde X es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl), o metilo:

Esquema 6

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[0263] También se puede utilizar el acoplamiento cruzado de Suzuki para preparar muchas sales de quino[4,3,2kl]acridinio. En esta estrategia, se acopla un ácido acilaminobenceno borónico a una acridona N-sustituida que tiene

un grupo saliente en la posición 1, por ejemplo, mediante la reacción con trifenilfosfina paladio (0) para producir la correspondiente acridona 1-sustituida, N-sustituida:

Esquema 7

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[0264] La acridona 1-sustituida, N-sustituida se convierte a continuación en la correspondiente quino[4,3,2-kl]acridina N8-sustituida, por ejemplo, mediante la reacción con POCl3 u otros ácidos (por ejemplo, HCl/THF 5M, HCl/EtOH 5M). Esquema 8

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[0265] La quino[4,3,2-kl]acridina N8-sustituida se alquila a continuación en N13, por ejemplo, mediante la reacción con haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo, para producir la correspondiente sal N8,N13-dialquilada de quino[4,3,2-kl]acridina:

Esquema 9

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[0266] Mediante la utilización de combinaciones de ácidos borónicos sustituidos y acridonas sustituidas, se pueden preparar una serie de sales diferentes de quino[4,3,2-kl]acridina N8, N13-diaquilada.

[0267] También se pueden preparar ácidos acilaminobenceno borónicos. Véase, por ejemplo, Gullier et al., 1995; Timari et al., 1996. En una estrategia, se preparan anilinas protegidas con pivaloílo (es decir, PhNH-COC(CH3)3) mediante la reacción de anilina (opcionalmente sustituida) con cloruro de trimetilacetilo y carbonato de potasio:

Esquema 10

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[0268] A continuación, la anilina protegida con pivaloílo se hace reaccionar con alquil litio (por ejemplo, n-BuLi) para formar el correspondiente intermedio 2-litio, el cual a continuación reacciona en primer lugar con trimetilborato, y a continuación con agua, para producir el correspondiente ácido 2-pivaloilaminobenceno borónico:

Esquema 11

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[0269] Las anilinas sustituidas producen las correspondientes anilinas protegidas con pivaloílo. Ejemplos de dichas anilinas sustituidas incluyen 2-halo, 3-halo, y 4-halo, que dan lugar predominantementea las variantes 3-halo, 6-halo, y 5-halo del ácido 2-pivaloilaminobenceno borónico.

Esquema 12

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Esquema 14

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[0270] También se pueden preparar acridonas adecuadas que tienen un grupo saliente en la posición 1. Por ejemplo, en una estrategia, se hace reaccionar un ácido benzoico sustituido de manera adecuada (por ejemplo, ácido 2-clorobenzoico) con una anilina sustiuida de manera (por ejemplo, 3-bromoanilina), por ejemplo, en presencia de carbonato de potasio y cobre catalítico, para producir la amina secudnaria (véase, por ejemplo, Prager et al., 1972):

Esquema 15

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[0271] A continuación, la amina secundaria se convierte en la correspondiente acridona, por ejemplo, mediante la reacción con ácido concentrado (por ejemplo, H2SO4):

Esquema 16

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[0272] A continuación, la acridona se N-alquila, por ejemplo, mediante la reacción con sulfato de alquilo (por ejemplo, dimetilsulfato), para producir la correspondiente acridona N-alquilada, 1-sustituida:

Esquema 17

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[0273] Mediante la utilización de diferentes ácidos benzoicos, se pueden preparar un conjunto de acridonas N-

alquilada,

1-sustituida. Por ejemplo, mediante la utilización de ácido 2,4-diclorobenzoico, se obtiene el

correspondiente producto 1-bromo-6-cloro:

Esquema 18

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[0274] En otra estrategia, se pueden preparar acridonas adecuadas que tienen un grupo saliente en la posición 1 mediante la reacción de un antranilato sustituido de manera adecuada y un florglucinol sustituido de manera adecuada, por ejemplo, en presencia de ácido paratoluenosulfónico catalítico, para producir la correspondiente 1hidroxi acridona sustituida (véase, por ejemplo, Reisch et al., 1991):

Esquema 19

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[0275] La 1-hidroxi acridona sustituida se N-alquila a continuación, por ejemplo, con haluro de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo), para producir la correspondiente 1-hidroxi acridona N-alquilada sustituida:

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[0276] La 1-hidroxi acridona N-alquilada sustituida se convierte a continuación en la correspondiente acridona N-alquilada sustituida con un grupo saliente en la posición 1, por ejemplo, mediante la reacción con anhídrido tríflico:

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[0277] Mediante la utilización de acridonas diferentes sustituidas con diferentes ácidos borónicos sustituidos, se pueden preparar un conjunto de sales de quino[4,3,2-kl]acridinio sustituidas, por ejemplo, según la reacción general: Esquema 22

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[0278] La alquilación de quino[4,3,2-kl]acridinas también se puede utilizar para preparar muchas sales de quino[4,3,2-kl]acridinio. En esta estrategia, la quino[4,3,2-kl]acridina reacciona en primer lugar con un sulfato de alquilo (por ejemplo, dimetilsulfato) para producir la correspondiente quino[4,3,2-kl]acridina N8-alquilada:

Esquema 23

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[0279] La quino[4,3,2-kl]acridina N8-alquilada reacciona a continuación con un haluro de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo) para producir la correspondiente sal quino[4,3,2-kl] acridinio N8,N13-dialquilada sustituida:

Esquema 24

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[0280] Si es apropiado, la quino[4,3,2-kl]acridina N8-alquilada se puede derivar antes de la etapa de alquilación final. Por ejemplo, se pueden sustituir los grupos halógeno, en las posiciones 2, 3, 6, 10, ó 11, por, por ejemplo, grupos alquilo o arilo.

[0281] Por ejemplo, se puede hacer reaccionar quino[4,3,2-kl]acridina 3-cloro-N8-alquilada con acrilato de metilo (es decir, CH2=CHCOOCH3) para formar el producto 3-(CH2=CHCOOCH3) y a continuación hidrogenarse para formar el producto 3-(CH2CH2COOCH3) (véase, por ejemplo, Littke et al., 1999):

Esquema 25

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[0282] A continuación, este producto se pueden N13-alquilar, al igual que antes, para producir la correspondiente sal de quino[4,3,2-kl] acridinio N8,N13-dialquilada sustituida:

Esquema 26

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[0283] Se pueden obtener productos similares mediante la reacción con, por ejemplo, acrilamidas sustituidas, por ejemplo, acriloilmorfolina:

Esquema 27

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[0284] De manera similar, se puede hacer reaccionar una quino[4,3,2-kl]acridina 3-cloro-N8-alquilada con una amina (es decir, HNR1R2) para formarel producto 3-amino (3-NR1R2) (véase, por ejemplo, Wolfe et al., 2000):

Esquema 28

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[0285] A continuación, este producto se puede N13-alquilar, al igual que antes (habitualmente con el grupo 3-amino en forma protegida), para producir la correspondiente sal de quino[4,3,2-kl] acridinio N8,N13-dialquilada sustituida:

Esquema 29

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[0286] Los compuestos 10-sustituidos se pueden preparar partiendo de la correspondiente 10-cloro-N8-alquilada quino [4,3,2-kl]acridina. Por ejemplo, el compuesto 10-cloro se puede hacer reaccionar con un acrilato o acilamida, y posteriormente alquilar en N13. Un ejemplo, que utiliza acriloilmorfolina, se muestra a continuación:

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[0287] Los compuestos 6-sustituidos se pueden preparar partiendo de la correspondiente quino [4,3,2-kl]acridina N8alquilada activada en 6. Por ejemplo, se puede preparar una quino[4,3,2-kl]acridina 6-triflato-N8-alquilada adecuada a partir del compuesto 6-hidroxi, por ejemplo, mediante la reacción con anhídrido tríflico y una base adecuada; el compuesto 6-hidroxi se puede preparar a partr del compuesto 6-metoxi, por ejemplo, mediante la reacción con AlCl3. A continuación, se muestra un ejemplo.

Esquema 31

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[0288] A continuación, se pueden preparar muchas quino[4,3,2-kl]acridinas N8-alquilada sustituidas en 6 a partir del compuesto 6-triflato, por ejemplo, utilizando una reacción de Suzuki, Heck, o Sonogashira. A continuación, se muestran algunos ejemplos de estos métodos. Los productos se pueden posteriormente alquilar en N13.

Esquema 32 Esquema 33

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Esquema 34

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Esquema 35

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[0289] Muchas quino[4,3,2-kl]acridinas N8-alquiladas disustituidas en 3,6 se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto 3-cloro-6-sustituido utilizando un sistema de catalizadores más reactivo, por ejemplo Pd2(dba)3/P(tBu)3. (Pd2(dba)3 es tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0)). Algunos ejemplos de estos métodos se muestran a continuación. Los productos se pueden posteriormente alquilar en N13.

Esquema 36 Esquema 37

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Utilizaciones

[0290] La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente, sales activas de quino[4,3,2kl]acridinio, tal como se describen en la presente invención, que son capaces de inhibir la telomerasa (por ejemplo, inhibiendo la actividad de la telomerasa, inhibiendo la formación de complejos de telomerasa, inhibiendo la actividad de complejos de telomerasa, etc.).

[0291] El término "activo," tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la telomerasa y/o de regular la proliferación celular, e incluye específicamente compuestos con actividad intrínseca (fármacos), así como profármacos de dichos compuestos, cuyos profármacos pueden mostrar en sí mismos poca o ninguna actividad intrínseca.

[0292] Un experto en la materia es capaz fácilmente de determinar si un compuesto candidato inhibe o no la actividad de la telomerasa. Por ejemplo, en los ejemplos siguientes se describe un ensayo que se puede utilizar de manera práctica para valorar la inhibición de telomerasa ofrecida por un compuesto particular.

[0293] También se describen en la presente invención métodos de inhibición de telomerasa en una célula, que comprenden el contacto de dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Dicho método se puede realizar in vitro o in vivo.

[0294] También se describen en la presente invención compuestos activos que regulan la proliferación celular, así como métodos de regulación de la proliferación celular, que comprenden el contacto de una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Dicho método se puede realizar in vitro o in vivo.

[0295] Un experto en la materia es capaz fácilmente de determinar si un compuesto candidato regula o no la proliferación celular para cualquier línea celular concreta. Por ejemplo, en los ejemplos siguientes se describe un ensayo que se puede utilizar de manera práctica para valorar la actividad ofrecida por un compuesto particular.

[0296] Por ejemplo, se puede desarrollar in vitro una muestra de células (por ejemplo, de un tumor) y poner en contacto un compuesto candidato con las células, y observar el efecto del compuesto en esas células. Como ejemplos de “efecto”, se puede determinar el estado morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas), o determinar los niveles de expresión de genes asociados con la regulación del ciclo celular. Cuando se observa que el compuesto candidato ejerce influencia sobre las células, esto se puede utilizar como marcador de pronóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en métodos de tratamiento de un paciente que porta células del mismo tipo (por ejemplo, el turmo o un turmo del mismo tipo celular).

[0297] La presente invención proporciona además compuestos activos que son agentes antiproliferativos. El término “agente antiproliferativo”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que trata una condición proliferativa (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de una condición proliferativa).

[0298] Un experto en la materia es capaz fácilmente de determinar si un compuesto candidato trata una condición proliferativa para cualquier línea celular concreta. Por ejemplo, en los ejemplos siguientes se describe un ensayo que se puede utilizar de manera práctica para valorar la actividad ofrecida por un compuesto particular.

[0299] Los términos “proliferación celular”, “condición proliferativa”, “trastorno proliferativo” y “enfermedad proliferativa” se utilizan indistintamente en la presente invención y se refieren a una proliferación celular no deseada

o no controlada de células en exceso o anormales que no se desea, tales como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Entre los ejemplos de condiciones proliferativas se incluyen, pero sin limitación, proliferación celular pre-maligna y maligna, incluyendo, pero sin limitación, neoplasmas y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Se puede tratar cualquier tipo de células, incluyendo, pero sin limitación, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.

[0300] Los compuestos antiproliferativos de la presente invención presentan aplicación en el tratamiento del cáncer y de este modo, la presente invención también proporciona agentes anticancerosos. El término “agente anticanceroso”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que trata un cáncerr (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de un cáncer). El efecto anticanceroso puede surgir mediante uno o más mecanismos, incluyendo, pero sin limitación, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis, (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de metástasis (la extensión de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la extensión de células tumorales en estructuras normales vecinas), o la inducción de la apoptosis (muerte celular programada).

[0301] También se describe en la presente invención un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.

[0302] El término “tratamiento”, tal como se utiliza en la presente invención en el contexto de tratar una condición, se refiere en general al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en quese consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad de progreso, una mejora de la condición, y curación de la condición. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis).

[0303] El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o dosis que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0304] El término “tratamiento” incluye la combinación de tratamientos y terapias, en la que se combinan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, de manera secuencial o simultánea. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación; y terapia génica. La presente invención proporciona además compuestos activos para utilizar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo, en el tratamiento de una condición proliferativa, por ejemplo cáncer.

[0305] La presente invención también proporciona la utilización de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento de una condición proliferativa, tal como se describe anteriormente.

[0306] Los compuestos activos también se pueden utilizar como aditivos de cultivos celulares para inhibir la telomerasa, por ejemplo, a efectos de regular la proliferación celular in vitro.

[0307] Los compuestos activos también se pueden utilizar, tal como se ha descrito anteriormente, en terapias de combinación, es decir, conjuntamente con otros agentes, por ejemplo, agentes citotóxicos.

[0308] Los compuestos activos también se pueden utilizar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, a efectos de determinar si un huésped candidato probablemente se beneficiará del tratamiento con el compuesto en cuestión.

[0309] Los compuestos activos también se pueden utilizar como patrones, por ejemplo, en un ensayo, a efectos de identificar otros compuestos activos, otros inhibidores de telomerasa, otros agentes antiproliferativos, etc.

Rutas de administración

[0310] El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier ruta de administración conveniente, ya sea de manera sistémica/periférica o tópica (es decir, en el punto de acción deseada).

[0311] Las rutas de administración incluyen, pero sin limitación, oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, apósito, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, por un parche, apósito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverizador nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas oculares); pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o terapia de insuflación utilizando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio

o enema); vaginal (por ejemplo, mediante un pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, e intraesternal; mediante implante de un depósito o reserva, por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente.

El sujeto

[0312] El sujeto puede ser un procariota (por ejemplo, bacteria) o un eucariota (por ejemplo, protoctista, hongo, plantas, animales).

[0313] El sujeto puede ser un protoctista, un alga, o un protozoo.

[0314] El sujeto puede ser una planta, una angiosperma, una dicotiledónea, una monocotiledónea, una gimnosperma, una conífera, ginkgo, una cycadophyta, un helecho, una cola de caballo, un “clubmoss”, una briofita, o un musgo.

[0315] El sujeto puede ser un animal.

[0316] El sujeto puede ser un cordato, un invertebrado, un equinodermo (por ejemplo, estrella de mar, erizos de mar, ofiuras de espinas finas), un artrópodo, un anélido (gusanos segmentados) (por ejemplo, lombrices de tierra, lombrices de cebo, sanguijuelas), un molusco (cefalópodos (por ejemplo, calamares, pulpos), pelecípodos (por ejemplo, ostras, mejillones, almejas), gastrópodos (por ejemplo, caracoles, babosas)), un nemátodo (gusanos redondos), un platelmintos (gusanos planos) (por ejemplo, planarias, tremátodos, tenias), cnidarios (por ejemplo, medusas, anémonas de mar, corales), o un poríferos (por ejemplo, esponjas).

[0317] El sujeto puede ser un artrópodo, un insecto (por ejemplo, escarabajos, mariposas, polillas), quilópodos (ciempiés), diplópodos (milpiés), un crustáceo (por ejemplo, gambas, cangrejos, langostas), o un arácnido (por ejemplo, arañas, escorpiones, ácaros).

[0318] El sujeto puede ser un cordato, un vertebrado, un mamífero, un ave, un reptil (por ejemplo, serpientes, lagartos, cocodrilos), un anfibio (por ejemplo, ranas, sapos), peces con espinas (por ejemplo, salmón, platija, anguila, pez pulmonado), peces cartilaginosos (por ejemplo, tiburones, rayas) o peces sin mandíbula (por ejemplo, lampreas, babosas de mar).

[0319] El sujeto puede ser un mamífero, un mamífero con placenta, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), monotremo (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, un rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aves (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuíno), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano.

[0320] Además, el sujeto puede ser cualquier de sus formas de desarrollo, por ejemplo, una espora, una semilla, un huevo, una larva, crisálida o feto.

[0321] En una realización preferida, el sujeto es un humano.

Formulaciones [0322] Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) que comprende por lo menos un principio activo, tal como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizantes farmacéuticamente aceptables, o otros materiales conocidos por los expertos en la materia y opcionalmente otros agentes terapéuticos.

[0323] De este modo, la presente invención proporciona además composición farmacéuticas, tal como se han definido anteriormente, y métodos de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un principio activo, tal como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizantes farmacéuticamente aceptables, o otros materiales, tal como se describen en la presente invención.

[0324] El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos, materiales, composiciones, y/or formas de dosificación que se encuentran dentro del alcance del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano), sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador, excipiente, etc. también debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación.

[0325] Las formulaciones se pueden presentar de manera práctica en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en el campo de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el portador que constituye uno o más principios auxiliares. En general, las formulaciones se prepararn mediante la asociación uniforme e íntima del principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, dar forma al producto.

[0326] Las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos, cápsulas, gragea, píldoras, ampollas, supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, cremas, pulverizadores, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles.

[0327] Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, píldoras o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como polco o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; como bolo; como electuario; o como pasta.

[0328] Un comprimido se puede fabricar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más principios auxiliares. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, povidona reticulada, carboximetil celulosa sódica reticulada), agente activo de superficie o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden recubrir o rayar y se pueden formar para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en el mismo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variantes para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos se pueden proporcionar opcionalmente con un recubrimiento entérico para proporciona una liberación en partes de las tripas diferentes al estómago.

[0329] Pueden formularse formulaciones aptas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, y sublingual) como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, pulvrizador, aerosol, o aceite. De modo alternativo, una formulación puede comprender un parche o un apósito como una venda

o tirita adhesiva impregnada con principios activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes.

[0330] Entre las formulaciones aptas para administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente con sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el princpio activo en una base inerte, tal como la gelatina y la glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.

[0331] Las formulaciones aptas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las se disuelve o se suspende el princpio activo en un portador adecuado especialmente un disolvente acuoso para el principio activo.

[0332] Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 500 micras que se administra del modo en que se toma esnifando, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal a partir de un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el portador es un líquido para la administración como, por ejemplo, pulverizador nasal, gotas nasales, o mediante administración con aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del princpio activo.

[0333] Las formulaciones adecuadas para administración tópica a través de la piel incluyen ungüentos, cremas, y emulsiones. Cuando se formula un ungüento, puede utilizarse el principio activo opcionalmente con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De modo alternativo, pueden formularse los principios activos en una crema con una base de crema aceite-en-agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos aproximadamente un 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilos, tales como propilenglicol, 1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseada un compuesto que potencia la absorción o la penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

[0334] Cuando se formuló como una emulsión tópica, la fase oleosa puede comprender opcionalmente sólo un emulsionante (en cualquier caso, conocido como un emulgente), o puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa constituyen la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de la crema.

[0335] Los emulgentes aptos y los estabilizadores de emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, ya que puede ser muy baja la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites probablemente a utilizar en formulaciones de emulsiones farmacéuticas. De este modo, la crema debe ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar el escape de los tubos u otros recipientes. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como el di-isoadipato, estearato de isoacetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los últimos tres ésteres preferentes. Estos deben utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De modo alternativo, pueden utilizarse lípidos de punto de fusión alto, tales como la parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

[0336] Las formulaciones adecuadas para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base apta que comprende, por ejemplo, mantea de cacao o un salicilato.

[0337] Pueden presentarse formulaciones adecuadas para administración vaginal como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizador que contienen además del princpio activo, tales portadores son conocidos en la técnica por ser apropiados.

[0338] Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa y intradérmica), incluyen soluciones de inyección isotónicas acuosas y no acuosas, sin pirógeno, estériles, que pueden contener antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del recipiente deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas que se diseñan para dirigir el compuesto hacia los componentes de la sangre o uno o más órganos. Ejemplos de vehículos isotónicos aptos para utilizar en dichas formulaciones incluyen Inyección de Cloruro Sódico, Solución de Ringer o Inyección de RInger Lactado. Habitualmente, la concentración del principio activo en la solución es de aproximadamente 1 ng/ml hasta aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo desde aproximadamente 10 ng/ml hasta aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados unidosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales, y pueden conservarse en un estado de liofilizado que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.

[0339] Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas de micropartículas que se diseñan para dirigir el compuesto activo hacia los componentes de la sangre o uno o más órganos.

Dosis

[0340] Se entenderá que las dosis apropiadas de los compuestos activos, y las composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. Determinar la dosis óptima generalmente implicará el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario nocivo de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosis deleccionado dependerá de varios factores incluyendo, pero sin limitarse, la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales utilizados en combinación, y la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general, y el historial médico previo del paciente. La cantidad de compuesto y la ruta de administración estarán en último caso a criterio del médico, aunque generalmente la dosis será para alcanzar concentraciones locales en el sitio de acción que logran el efecto deseado.

[0341] Puede efectuarse la administración in vivo en una dosis, continuamente o intermitentemente a lo largo del curso del tratamiento. Los procedimientos de determinación de los medios y las dosis de administración más eficaces son bien conocidos para los expertos en la materia y variarán con la formulación utilizada para la terapia, el objetivo de la terapia, la célula diana que es tratada, y el sujeto que es tratado. Pueden llevarse a cabo administraciones únicas o múltiples con el nivel de dosis y el patrón que es seleccionado por el médico.

[0342] En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el princpio activo es una sal, un éster, profármaco o similar, se calcula la cantidad administrada en base al compuesto parental y de este modo el peso real que se utiliza se incrementa proporcionadamente.

Kits

[0343] También se describe en la presente invención un kit que comprende (a) el principio activo, preferiblemente dispuesto en un recipiente adecuado y/o con un envase adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo, etc.

[0344] Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las que el principio activo es un tratamiento adecuado.

EJEMPLOS

[0345] Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención.

Métodos analíticos

[0346] Los espectros RMN de 1H y 13C se registraron en un instrumento Bruker ARX 250 a 250.130 MHz y 62.895MHz, respectivamente. Los puntos de fusión se midieron en un aparato Galenkamp y no se corrigieron. Los espectros IR se midieron en un espectrómetro FT-IR de la serie Mattson 2020 Galaxy. Los espectros UV se midieron en un espectrofotómetro UV/visible Pharmacia Biotech Ultraspec 2000. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Micromass Platform, o un espectrómetro AEI MS-902 (masa nominal) y un espectrómetro VG Micromass 7070E o Finigan MAT900XLT. El gel de sílice Merck 60 (40-60 mM) se utilizó para cromatografía en columna. Se utilizaron disolventes puros suministrados por Aldrich chem. co. (Gillingham, Reino Unido), a excepción de THF que se destiló de un alambre de sodio y benzofenona. La tri-t-butil fosfina y el carbonato de cesio se suministraron por Strem chem co. (Royston, UK); el tetrakistrifenilfosfina paladio (0) se preparó según el procedimiento de la literatura (véase, por ejemplo, Coulson, 1990); florglucinol puro se suministró por Lancaster Síntesis (Morcambe, Reino Unido); todos los materiales de partida disponibles comercialmente se utilizaron sin purificación posterior. Las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera controlada a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo 1

Sal de cloruro de zinc/clorhidrato de 6-Cloro-2-metilquinolina (1)

[0347]

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1-4-benzoquinona (5,9 g, 20 mmol), y n-butanol (5 cm3) y se calentaron a reflujo produciendo una suspensión amarilla. Se añadió crotonaldehido (1,68 g, 24 mmol) en butanol (2 cm3) durante 1 h produciendo una solución marrón oscuro. Después de 30 min más a reflujo, se añadió cloruro de zinc (0,5M en THF, 40 cm3, 20 mmol) en tres partes y continuó el reflujo durante 20 minutos antes de enfriar lentamente hasta 0˚C y resposar durante 1 h. El sólido oscuro se filtró, se lavó con éter, IPA y THF antes de secar al vacío para producir la sal de cloruro de zinc/clorhidrato de 6-cloro-2-metilquinolina (3g, 10,6 mmol, 62%). Véase, por ejemplo, Song et al., 1993. 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.9 (1H, d, J= 8 Hz), 8.45 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.31 (1H, d, J= 8 Hz), 8.1 (1H, dd, J= 2.5, 8 Hz),

7.98 (1H, d, J= 5 Hz), 2.95 (3H, s), pf 237-240˚C. Ejemplo 2 Sal de cloruro de zinc/clorhidrato de 6-Fluoro-2-metil quinolina (2) [0349]

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[0350] Utilizando un método análogo al método A, se preparó el compuesto del título (3,36 g, 13,3 mmol, 63%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.96 (1H, d, J=10 Hz), 8.38 (1H, dd, J= 5, 10 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz), 8.05 (2H, m),

2.96 (3H, s), pf 236-238˚C. Ejemplo 3 6-Cloro-2-metil quinolina (3) [0351]

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[0352] (Método B) (Neutralización) El compuesto del título, una base libre de quinolina, se obtuvo mediante la mezcla en agua de la sal, 1, en carbonato de potasio 2M a temperatura ambiente durante 10 min, la filtración y la extracción de los compuestos orgánicos en acetato de etilo del residuo. Los lavados orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el residuo para producir el compuesto del título con recuperación cuantitativa. 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.24 (1H, d, J= 8 Hz), 8.06 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.9 (1H, d, J= 9 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 2.5, 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.5 Hz), 2.63 (3H, s), pf 94-96˚C.

Ejemplo 4

6-Fluoro-2-metil quinolina (4)

[0353]

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[0354] Utilizando un método análogo al método B, se preparó el compuesto del título a partir de la sal, 2. 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.25 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.0 (1H, dd, J= 5.5, 9.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 3, 9.5 Hz), 7.63 (1H, td, J= 3, 11.5 Hz), 7.48 (1H, d, J= 7.5 Hz), 2.66 (3H, s), pf 54-56˚C.

Ejemplo 5 Metilsulfato de 1,2-dimetil quinolinio (5) [0355]

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[0356] (Método C) (Sales de metilsulfato de quinaldinio) Se mezclaron quinaldina (6 g, 41,9 mmol) y sulfato de dimetilo (5,28 g, 41,9 mmol, 1 eq) y se calentaron en una baño de aceite a 100˚C durante 5 min produciendo un sólido amarillo. El producto crudo se recristalizó mediante la disolución en la mínima cantidad de metanol a reflujo, dejando enfriar ligeramente, precipitando con dietil éter, enfriando, filtrando y secando para producir el compuesto del título (10,27 g, 38,1 mmol, 91 %). 1 H RMN δ (d6 DMSO): 9.1 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.6 (1H, d, J= 9.25 Hz), 8.4 (1H, dd, J= 8.5, 1.25Hz), 8.25 (1H, td, J= 7.5, 1.5 Hz), 8.13 (1H, d, J= 8.5Hz), 8.0 (1H, td , J= 8, 1 Hz), 4.46 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.09 (3H, s); mp 137-139 ˚C.

Ejemplo 6

Metilsulfato de 1,2-dimetil-6-cloro quinolinio (6)

[0357]

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[0358] Se alquiló 6-cloro-2-metil quinolina, 3 (3 g, 16,9 mmol) sulfato de dimetilo (2,13 g, 16,9 mmol) como antes para producir el compuesto del título (4,88 g, 16,1 mmol, 95%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 9.00 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.62 (1H, d, J= 9.5 Hz), 8.57 (1H, s, J= 2.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.08 (3H, s), pf 145-147˚C.

Ejemplo 7

Metil sulfato de 1,2,6-trimetil quinolinio (7)

[0359]

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[0360] Se alquiló 2,6-dimetilquinolina (4,78 g, 30 mmol) con sulfato de dimetilo (3,78 g, 30 mmol) como antes para producir el compuesto del título (7,9 g, 28,5 mmol, 95%). 1 H RMN δ (d6 DMSO): 8.94 (1H, d, J= 10 Hz), 8.46 (1H, d, J=10 Hz), 7.99 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.95 (1H, s), 4.41 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.52 (3H, s), pf 140-142˚C.

Ejemplo 8

Metil sulfato de 1,2-dimetil-6-fluoro quinolinio (8)

[0361]

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[0362] Se alquiló 6-fluoro-2-metilquinolina, 4 (25 g, 0,15 mol) con sulfato de dimetilo (1,89 g, 0,15 mmol) como antes para producir el compuesto del título (37,5 g, 0,13 mol, 86%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 9.04 (1H, d, J=8.75Hz), 8.7 (1H, dd, J=4.5, 9.75Hz), 8.26 (1H, dd, J=3, 8.75Hz), 8.22 (1H, d, J=3Hz), 8.24 (1H, m), 4.71 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.08 (3H, s), pf 135-137˚C; CHNC11H11FN.CH3O4S.0,5H2O calc. 48,64, 5,10, 4,73 hallada C 48,64, H 5,10, N 4,73.

Ejemplo 9

Metil sulfato de 6,8,13-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (9) (RHPS01)

[0363]

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[0364] (Método C-1) Se disolvió Metil sulfato de 1,2-dimetil quinolinio, 5 (2 g, 7,4 mmol) en etanol (20 cm3) a reflujo y se añadió piperidina (0,63 g, 7,4 mmol, 1 eq). Se continuó el calentamiento durante 5 días (TLC 1:1:1 BuOH:AcOH:H2O) hasta que se consumió el material de partida. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite rojo. El producto se cristalizó a partir de acetona para producir el compuesto del título (310 mg, 0,73 mmol, 20%) en dos recogidas (los rendimientos tienen en cuenta la reacción bimolecular). Véase, por ejemplo, Oszczapowicz et al., 1988. 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.60 (1H, d, J= 7.75 Hz), 8.39 (1H, d, J= 8.75 Hz), 8.24 (1H, s), 8.08-7.98 (3H, m), 7.87 (1H, t, J= 7.75 Hz), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, t, J= 7.50 Hz), 7.58 (1H, dt, J= 1.25, 8.00 Hz), 4.36 (3H, s), 4.15 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.83 (3H, s); mp 190-192˚C; IR (Disco de KBr, cm -1)  3453, 2945, 2361, 1611, 1530, 1466, 1250, 1245, 1009, 760; UV (EtOH) λ 257nm (Abs. 1.75); λ 294 nm (Abs. 2.45); λ 325nm (Abs. 0.75); λ 485nm (Abs. 1.1); λ 514nm (Abs. 1.15); MS ES+ 311,1 consistente con C23H22N2O4S; HRMS C24H23N2 calc. 339,1861 hallada 339,1868; cristales CHN de CH2Cl2 C23H22N2O4S.0,25CH2Cl2 calcd. C 62,93 H 5,25 N 6,31 Hallada C 62,76 H 5,11 N 6,31.

Ejemplo 10

Metilsulfato de 3,11-dicloro-6,8,13-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (10) (RHPS02)

[0365]

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[0366] (Método C-2) Se disolvió metil sulfato de 6-cloro-1,2-dimetil quinolinio, 6 (600 mg, 2 mmol) en etanol (15 cm3) a reflujo y se añadió piperidina (0,17 g, 2 mmol, 1 eq), y se continuó el calentamiento durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar, se concentró hasta 10 cm3 bajo presión reducida y el producto se filtró para producir el compuesto del título (180 mg, 0,37 mmol, 36%).

1H RMN δ (d6 DMSO): 8.87 (1H, d, J= 2.25 Hz), 8.55-8.52 (2H, m), 8.24-8.09 (3H, m), 8.00-7.96 (2H, m), 4.37 (3H, s), 4.18 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.78 (3H, s); mp 250-252˚C; IR (Disco de KBr cm -1)  3500, 2945, 1610, 1595, 1520, 1220, 1210, 1000, 750; UV (EtOH) λ 257 nm (Abs. 1.75); λ 294 nm (Abs. 2.45); λ 325 nm (Abs. 0.75); λ 485 nm (Abs. 1.1); λ 514 nm (Abs. 1.15); λ 585 nm (Abs. 0.2); MS: ES+ 379,0, 381,5, 383,6, consistente con C23H20Cl2N2O4S; cristales de CHN de MeOH/CHCl3 C23H20Cl2N2O4S.MeOH Calcd. C 55,07 H 4,62 N 5,35 Hallada C 55,29 H 4,45 N 5,15.

Ejemplo 11

Metil sulfato de 3,6,8,11,13-pentametil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (11) (RHPS03)

[0367]

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[0368] (Método C-2) Se disolvió metil sulfato de 1,2,6-trimetil quinolinio, 7 (7,15 g, 0,025 mol) en etanol (200 cm3) a reflujo y se añadió piperidina (2,5 ml, 0,025 mmol, 1 eq). Se continuó el reflujo durante 7 días antes de la evaporación y la cristalización del producto a partir de acetona parta producir el compuesto del título (705 mg, 1,57 mmol, 12.5%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.53(1H, s), 8.34 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.03 (1H, d, J= 8.75 Hz), 8.0 (1H, d, J= 8.75 Hz), 7.9 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J= 1.75, 7.75 Hz), 4.35 (3H, s), 4.11 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.56 (3H, s); pf 240-242˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  3439, 2933, 1616, 1576, 1534, 1250, 1227, 1009, 729; UV (EtOH) λ 257 nm (Abs. 1.75); λ 294 nm (Abs. 2.45); λ 325 nm (Abs. 0.75); λ 485 nm (Abs. 1.1); λ 514 nm (Abs. 1.15); MS: ES+ 339,3 consistente con C25H26N2O4S; HRMS C22H19N2 calc. 311,1548 hallada 311,1545; cristales de CHN de CH2Cl2 C25H26N2O4S.0,75CH2Cl2 Calcd. C 60,14 H 5,39 N 5,45 Hallada C 59,65 H 5,34 N 5,54

Ejemplo 12

Metil sulfato de 3,11-difluoro-6,8,13-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (12) (RHPS04)

[0369]

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[0370] (Método C-4) Se disolvió metil sulfato de 1,2-dimetil-6-fluoro-quinolinio, 8 (26,4 g, 90 mmol) en etanol (1,19 L) a reflujo y se añadió piperidina (9,1 cm3, 90 mmol, 1 eq). La mezcla se puso a reflujo durante 7 días. El disolvente se extrajo a presión reducida produciendo un aceite violeta. El producto se cristalizó a partir de acetona para producir el compuesto del título (2,37 g, 5,1 mmol, 11,5%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.6 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 8.42 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J= 3, 8.5 Hz), 8.23 (1H, t, J= 5 Hz), 8.12 (1H, q, J= 5 Hz), 8.0 (1H, dt, J= 9 Hz), 7.95 (1H, s), 7.85 (1H, dt, J= 8.5, 4 Hz), 4.37 (3H, s), 4.17 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.38 (3H, s), 13C RMN (d6 DMSO): 163.28, 159.33, 155.47, 151.95 (d, J= 12 Hz), 148.85, 140.95 (d, J= 55 Hz), 136.21, 130.97 (d, J= 12.75 Hz), 125.61, 125.18 (d, J= 37.5 Hz), 122.98 (d, J= 36 Hz) 121.07 (d, J= 32.5 Hz), 120.37, 119.98, 116.91, 115.93 (d, J= 36.25 Hz), 115.07 (d, J= 49.25Hz), 114.87 (d, J= 49.25 Hz) 110.76, (d, J= 97.25 Hz), 53.85, 46.34, 37.35, 23.43; 19F RMN δF (d6 DMSO) no calibrado: -113.42, -117.92; pf 256-258˚C; IR (disco de KBr, cm-1):  3449, 1620, 1584, 1532, 1252, 1225, 1013, 721; UV (EtOH) λ, 258 nm (Abs. 1.75); λ 294 nm (Abs. 2.45); λ 325 nm (Abs. 0.75); λ 485 nm (Abs. 1.1); λ 514 nm (Abs. 1.15); HRMS C22 H17 N2 F2 calc 347,1360, hallada 347,1388; cristales de CHN de DCM C22 H17 N2 F2. CH3SO4. 0,5CH2Cl2 calc. C 56,34 H 4,23 N 5,59 hallada C 56,91 H 4,74 N 4,96, pureza confirmada mediante HPLC.

Ejemplo 13

Ácido 2-(3-bromo-fenilamino)benzoico (13)

[0371]

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[0372] (Método D-1) (Ácidos benzoicos) (Reacción de Ullmann) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se mezclaron ácido 2-clorobenzoico (90 g, 0,57 mol), 3-bromoanilina (150 g, 0,87 mol), carbonato de potasio (96 g, 0,68 mol) y polvo de cobre (850 mg, 13,4 mmol, catalítico) en pentanol (130 mL) y se calentaron a reflujo durante 5 h. Se eliminaron el pentanol y el exceso de bromoanilina mediante destilación al vapor antes de añadir carbón, filtrar en caliente y enfriar. La acidificación con HCl 2 M (500 mL) produjo un sólido gris que se recogió por filtración. La recristalización a partir de etanol/agua produjo el compuesto del título (81,3 g, 0,28 mol, 49%). Véase, por ejemplo, Hodgeman et al., 1972. 1H RMN δ (d6 DMSO): 13.2 (1H, s), 9.63 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J= 2.5, 7.5 Hz), 7.46-7.44 (2H, m), 7.32-7.19 (4H, m),

6.88 (1H, dt, J= 1, 7.5 Hz); mp 169-171˚C, lit. 170-172˚C.

Ejemplo 14

Ácido 2-(3-Bromo-fenilamino)-4-clorobenzoico (14)

[0373]

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[0374] (Método D-2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se mezclaron ácido 2,4-diclorobenzoico (36 g, 0,19 mol), 3bromoanilina (48 g, 0,28 mol), carbonato de potasio (32 g, 0,23 mol), y polvo de cobre (1 g, 0,016 mol, catalítico) en DMF puro (150 ml) y se calentó hasta 150˚C durante 18 h. Se extrajo el DMF a presión reducida, se añadió agua (200mL) y la mezcla se acidificó con HCl 2 M (400mL) para producir un sólido marrón que se recogió por filtración. La recristalización a partir de etanol/agua (60/40) produjo el compuesto del título (43 g, 0,116 mol 61 %) como un sólido gris. Véase, por ejemplo, Hodgeman et al., 1972. 1HRMNδ (d6 DMSO): 9.7 (1H, s), 7.9 (1H, d, 9.5Hz), 7.5 (1H, s), 7.4 (3H, m), 7.16 (1H, s), 6.9 (1H, d, 3Hz); pf 205207 ˚C.

Ejemplo 15

1-Bromo-10-metil-10H-acridin-9-ona (15)

[0375]

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[0376] (Método E-1) Se disolvió ácido 2-(3-bromo-fenilamino)benzoico, 13 (9,5 g, 32,5 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) y se calentó hasta 100˚C durante 40 min. Después de enfriar, se añadió agua lentamente produciendo un sólido verde. El sólido se filtró y se lavó con agua, y se secó sobre pentóxido de fósforo. El material crudo se disolvió parcialmente en DMF (100 ml) y se añadió lentamente bajo nitrógeno a hidruro de sodio (3,75 g, 156 mmol) en DMF (50 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió sulfato de dimetilo (12 ml, 72 mmol) y se continuó la agitación durante 30 minutos más antes de añadir ácido acético (1 ml), entonces agua (400 ml). El precipitado se filtró, y se separó la mezcla cruda de 1 y 3-bromo acridonas mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título (2,43 g, 8,86 mmol, 26% sobre 2 etapas). Véase, por ejemplo, Hodgeman et al., 1972.

[0377] (Método E-2) (Método de escalado) Se disolvió ácido 2-(3-bromo-fenilamino)benzoico, 13 (40 g, 137 mmol) en H2SO4 c. (600 ml) y se trató como antes. La metilación como antes, una triple recristalización a partir de benceno produjo el compuesto del título (7,9 g, 27,5 mmol, 20% sobre 2 etapas). 1H RMN δ (DMSO): 8.5 (1H, dd, J= 1.75, 8 Hz), 7.47 (4H, m), 7.25 (2H, m), 3.86 (1H, s); pf 219-221˚C, lit. 221221.5˚C.

Ejemplo 16

1-bromo-6-cloro-10-metil-10H-acridin-9-ona (16)

[0378]

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[0379] (Método E-3) Se calentó ácido 2-(3-bromo-fenilamino)-4-clorobenzoico, 14 (4 g, 12,2 mmol) en H2SO4 c. (50 ml) durante 30 min, a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua lentamente y se filtró el precipitado, se lavó con afua y se secó sobre pentóxido de fósforo. El material crudo se suspendió en DMF (50 mL) y se añadió bajo nitrógeno a NaH (1,2 g, 50 mmol) en DMF (50 mL). Después de 30 min, se añadió sulfato de dimetilo (3 ml, 18 mmol) y se continuó la agitación durante 1 h. La adición de agua produjo un precipitado, el compuesto del título (625 mg, 2,02 mmol, 17%), como el producto más polar después de la separación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano 1:4) 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.1 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.7 (1H, d, J= 8 Hz), 7.5 (2H, m), 7.22 (1H, d, J= 8 Hz), 3.8 (3H, s); pf 223-225˚C; CHN C14H9BrClNO calc. C 52,13H2,81 N 4,34 hallada C 51,76 H 2,78 N 4,02.

Ejemplo 17

1-3-Dihidroxi-10H-acridin-9-one (17)

[0380]

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[0381] (Método E-4) Se mezclaron antranilato de metilo (90 g, 0,72 mol), florglucinol anhidro (109 g, 0,86 mol), ácido para-toluenosulfónico (6 g, 0,035 mol, catalítico) y hexanol (360 ml) y se calentaron a reflujo con eliminación de agua por Dean-Stark durante 2,5 h produciendo una suspensión amarilla/naranja. Después de enfriar, se añadió éter de petróleo (40/60˚, 2 L) y se filtró el sólido. El residuo se lavó con éter de petróleo (500 mL) y diclorometano (150 mL) para producir el compuesto del título (149,4 g, 0,66 mmol, 91 %). Véase, por ejemplo, Reisch et al., 1991.

1H RMN δ (d6 DMSO): 14.24 (1H, s), 11.77 (1H, s), 10.56 (1H, s), 8.13 (1H, d, 8Hz), 7.69 (1H, ddd, J= 8.3, 7.8, 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J= 8 Hz), 7.23 (1H, ddd, J= 8.0, 7.8, 1.4 Hz), 6.27 (1H, d, J= 1.6 Hz), 6.0 (1H, d, J= 1.6 Hz); pf >300˚C lit. >350˚C.

Ejemplo 18 6-Cloro-1,3-dihidroxi-10H-acridin-9-ona (18) [0382]

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[0383] (Método E-5) Se mezclaron 2-amino-4-clorobenzoato (50 g, 0,27 mol), florglucinol puro (40 g, 0,32 mol), hexanol (120 ml), y ácido p-tolueno sulfónico (1,6 g, 9 mmol) y se calentaron a reflujo con eliminación de agua por Dean-Stark durante 2 h. Al enfriar, se añadió lentamente éter de petróleo (2 L) y se filtró el sólido, se lavó con éter de petróleo y diclorometano para producir el compuesto del título (58,8 g, 0,22 mmol, 83.4%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 14.02 (1H, s), 11.84 (1H, s), 10.61 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.46 (1H, J= 2.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.5, 7.7 Hz), 6.28 (1H, d, J= 2.5 Hz), 6.03 (1H, d, J= 2.5 Hz); decompone a 250˚C.

Ejemplo 19

1 -Hidroxi-3-metoxi-N-metil-10H-acridin-9-ona (19)

[0384]

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[0385] (Método E-6) Se mezclaron 1-3-dihidroxi-10H-acridin-9-ona, 17 (42 g, 0,18 mol) y carbonato de potasio (69 g, 0,5 mol) en acetona pura (1,5 L) y se añadió yodometano (150 mL, 0,63 mol). La suspensión se calentó a reflujo durante 8 h, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 h más, las muestras de tlc y RMN mostraron que la reacción se completó. La suspensión se filtró, el residuo se lavó bien con DCM y los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida. La recristalización a partir de DMF, el lavado con dietil éter, y el secado al vacío produjo el compuesto del título (29,2 g, 0,116 mol, 68%). 1H RMN δ (CDCl3): 14.97 (1H, s), 8.39 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.67 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.23 (1H, m), 6.24 (2H, s), 3.9 (3H, s), 3.73 (3H, s); pf 162-164˚C, lit. 164-165˚C.

Ejemplo 20

6-Cloro-1-hidroxi-3-metoxi-10-metil-10H-acridin-9-ona (20)

[0386]

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[0387] Un método análogo al Método E-6, aplicado a 6-cloro-1,3-dihidroxi-10-metil-10H-acridin-9-ona, 18 (52 g, 0,2 mol), se añadió acetona pura (1,75 L), carbonato de potasio (80 g, 0,58 mol) y yodometano (175 ml, 0,74 mol), reflujo durante 3 horas produjo una reacción completa, work-up y recristalización produjeron el compuesto del título (37 g, 0,13 moles, 65%). 1H RMN (CDCl3) δH: 14.65 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.93 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.58 (1H, s), 6.3 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.83 (3H, s).

Ejemplo 21

Éster 3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-iltrifluorometílico del ácido sulfúrico (21)

[0388]

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[0389] (Método F-1) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron parcialmente 1-hidroxi-3-metoxi-10-metil-10Hacridin-9-ona, 19 (28 g, 0,116 mol) y N-etil diisopropilamina (18,7 mL, 0,116 mol, 1 eq) en DCM puro (2 L) y la solución se enfrió hasta -40˚C. Se añadió lentamente anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (15,5 mL, 0,116 mol, 1 eq) como una solución en DCM (100 mL) y la mezcla se agitó y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 18 h. La solución se lavó con agua, se secó la fase orgánica inferior (Na2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida assorbiendo sobre sílice. El crudo se purificó mediante cromatografái en columna (1:4 EtOAc:hexano hasta eluir el producto y lavado de columna con CHCl3 puro) para producir el compuesto del título (25,4 g, 0,066 moles, 57%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.5 (1H, dd, 2.5Hz, 7.5Hz), 7.65 (1H, dt, 1.5, 6.5Hz), 7.4 (1H, d, 13Hz), 7.28 (1H, m), 6.79 (1H, d, 2.5Hz), 6.6 (1H, d, 2.5Hz), 3.95 (3H, s), 3.78 (3H, s); 13C RMN δ (d6 DMSO): 173, 161.5, 148.2, 144.5, 140.8, 133.2, 125.2, 121.3, 121.0, 115.22, 107.0, 103.6, 98.2, 55.4, 34.1; pf 189-191 ˚C; MS El+ 387; CHN C16H12F3NO5S calc. C 49,62 H 3,12 N 3,62 hallada C 49,58 H 3,12 N 3,49.

Ejemplo 22

Éster 6-cloro-3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il trifluorometílico del ácido sulfúrico (22)

[0390]

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[0391] Un método análogo al método F-1, aplicado a 6-cloro-1-hidroxi-3-metoxi-10-metilacridiona, 20 (37 g, 0,128 moles), N-etil-diisopropiletilamina (22,5 mL, 0,128 moles, 1 eq), DCM puro (2 L) y anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (21,7 mL, 1 eq) en DCM (100mL) produjo el compuesto del título (32,5 g, 0,077 moles, 57%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.46 (1H, d, J= 8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.6 (1H, s), 3.98 (3H, s),

3.81 (3H, s); 13C RMN (CDCl3) δC: 206.84, 174.81, 163.12, 150.38, 145.85, 142.70, 140.44, 129.53, 122.73, 121.79, 114.58, 104.55, 98.61; pf 234-236˚C; IR (disoc de KBr cm-1)  1643, 1615, 1597, 1463, 1464, 1424, 1306, 1244, 1223, 1200, 1146, 1125, 1069, 995, 922, 833, 810; MS El+ 421, 423; CHN C16H11ClF3NO5S calcd C: 45,56 H: 2,63

N: 3,32 hallada C: 45,79 H: 2,71 N: 3,16. Ejemplo 23 Ácido (2-pivaloilaminobenceno) borónico (23) [0392]

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[0393] (Método G-1) (Ácidos borónicos mediante orto-litiación) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente n-butil litio (224 mL, 0,56 mol, 2,8 eq) a una solución en THF (400 mL) de pivaloilaminobenceno (35,4 g, 0,2 mol) a -25˚C. Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se añadió borato de trimetilo (63,6 mL, 0,56 mol, 2 eq) a - 25˚C y la mezcla se dejó calentar hasta -15˚C y se mantuvo durante 2,5 h antes de una hidrólisis acuosa a 0˚C. La fase acuosa se separó, se lavó con diclorometano (200 mL) y se acidificó con HCl 2M (150 mL) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (20,3 g). Se extrajo más material (4,6 g,) de la solución ácida con diclorometano (total 0,11 mol, 56,3%). Véase, por ejemplo, Gullier et al., 1995. 1HRMNδ (d6 DMSO): 10.93 (1H, s,), 7.5 (1H, d, J=7.5Hz), 7.4 (1H, d, 7.5Hz), 7.05 (1H, t, J=7.5Hz), 6.87 (1H, t, J=7.5Hz), 3.15 (2H, s), 1.16 (9H, s); pf >260˚C, lit. >250˚C.

Ejemplo 24

Ácido 5-cloro (2-pivaloilaminobenceno) borónico (24)

[0394]

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[0395] (Método G-2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente n-butil litio (22,75 mL, 2,2 eq) a una solución de 4-cloropivaloilamino benceno (16,5 g, 0,078 mol) en THF puro (360 mL) a 0˚C. Despues de 2 h, la mezcla se enfrió hasta -78˚C y se añadió lentamente trimetilborato (19,5 mL, 2,2 eq). La mezcla se dejó calentar hasta -15˚C y se agitó durante 2,5 h produciendo una solución clara incolora. Se añadió agua (90 mL), se extrajo la fase acuosa inferior, se lavó con diclorometano (150 mL) y se acidficó (90 mL HCl 2M) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (12,6 g, 0,049 mol, 63,2%). Véase, por ejemplo, Timari et al, 1996. 1H RMN δ (d6 DMSO): 11.35 (1H, s), 7.8 (1H, d, 10Hz), 7.5 (1H, d, 2.5Hz), 7.3 (1H, dd, 2.5,10Hz), 3.8 (2H, s), 1.19 (9H, s); pf: >260˚C, lit. >250˚C.

Ejemplo 25

2,2-Dimetil-N-[2-(10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il)-fenil]-propionamida (25)

[0396]

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[0397] (Método H-1) (Ruta de Suzuki) Se mezclaron 1-bromo-10-metil-10H-acridin-9-ona, 15 (100 mg, 0,35 mmol), ácido 2-pivaloilaminobenceno borónico, 23 (94 mg, 1,2 eq), DME (10 mL), agua (2 mL), e hidrogeno carbonato de sodio (88 mg, 1,05 mmol, 3 eq) y se airearon con nitrógeno. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 % molar) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Se añadió agua (3 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (20 mL), a continuación el extracto orgánico se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para producir unaceite amarillo. Éste se purificó mediante cromatografía en columna (99:1 DCM: MeOH) para producir el compuesto del título (120 mg, 0,31 mmol, 88%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.34 (1H, d, J= 8 Hz), 8.0 (1H, d, J= 8.25 Hz), 7.7 (3H, m), 7.54 (1H, d, J= 8 Hz), 7.4 (2H, m),

7.22 (1H, d, J= 7 Hz), 7.17 (1H, d, J= 7 Hz), 7.1 (1H, d, J= 6 Hz), 7.0 (1H, d, J= 6 Hz), 3.93 (3H, s), 0.9 (9H, s); pf 160-162˚C.

Ejemplo 26

8-Metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (26)

[0398]

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[0399] (Método H-2) (Ciclación) Se disolvió 2,2-dimetil-N-[2-(10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il)-fenil]propionamida, 25 (50 mg, 0,13 mmol) en 1:1 THF/ HCl 6 N (20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 días produciendo una solución naranja brillante. La mezcla se basificó (Na2CO3 aq.) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se secó la fase orgánica (Na2SO4), y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (1:4 EtOAc: hexano) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (35 mg, 0,12 mmol, 95%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.97 (1H, s), 8.4 (1H, d, J=7.5Hz), 8.1 (1H, s, 7Hz), 7.97 (1H, s), 7.83 (1H, t, J= 8Hz), 7.71 (1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.67 (1H, dt, J=0.8, 8Hz), 7.49 (1H, dt, J=0.75, 8Hz), 7.3 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=8Hz), 3.72 (s, 3H); 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.8 (1H, dd, J= 1.25,7.5 Hz), 8.5 (1H, dd, J=1, 7.5 Hz), 8.1 (1H, d J= 8 Hz), 7.88 (2H, m), 7.6 (4H, m), 7.38 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.23 (1H, dt, J= 1.5, 8 Hz), 3.71 (3H, s); pf 212-214˚C.

Ejemplo 27

8-Metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (27)

[0400]

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[0401] El procedimiento de acoplamiento general (Método I-1), descrito a continuación, aplicado a 1-bromo-10-metil10H-acridona, 15 (150 mg, 0,55 mmol), ácido (2-pivaloilaminobenceno)borónico, 23 (150 mg, 0,68 mmol, 1,2 eq), hidrogeno carbonato de sodio (60 mg, 0,71 mmol. 1,3 eq), DME (15 mL) y agua (3,5 mL) durante 4 h de reflujo, y work-up acuoso (H2O, 50 mL, EtOAc, 60 mL) produjo un sólido amarillo.

[0402] (Método I-1: Procedimiento de acoplamiento general) Se mezclaron 10-metil-10H-acridin-9-ona apropiado, ácido 2-(pivaloilaminobenceno)-borónico, 23, NaHCO3, DME, y agua destilada y la suspensión se aireó con nitrógeno. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) catalítico y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno.

Cuando se consumió todo el material de partida mediante tlc, se añadió agua a la mezcla enfriada, y los productos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para producir el producto acoplado crudo.

[0403] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación B (Método J-2), descrito a continuación, con oxicloruro de fósforo (1 mL), purificación mediante cromatografía en columna produciendo el compuesto del título (140 mg, 0,50 mmol, 91 %). Análisis: (1H RMN y pf) consistente con la muestra auténtica.

[0404] (Método J-1: Procedimiento de ciclación general A) Se añadió oxicloruro de fósforo al producto de acoplamiento crudo seco y la mezcla se calentó en un baño de aciete a 100˚C durante 20 min produciendo un sólido rojo. El disolvente residual se evaporó bajo presión reducida, y el residuo sólido se añadió con cuidado a una mezcla de hielo y amoniaco, y se agitó vigorosamente durante 10 min. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna (adsorción sobre sílice, 1:4 EtOAc:hexano) o cristalización.

[0405] (Método J-2: Procedimiento general de ciclación B) El producto de acoplamiento crudo se disolvió en etanol, se añadió HCl 6 M y la mezcla se calentó a reflujo durante el tiempo deseado. El disolvente se evaporó, y se añadió HCl 5 M, el sólido se filtró, se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogeno carbonato de sodio y se purificó para producir el compuesto deseado.

Ejemplo 28

3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (28)

[0406]

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[0407] Se acoplaron 1-bromo-10-metil-10H-acridin-9-ona, 15 (3 g, 10,9 mmol) y ácido (5-cloro-2pivaloilaminobenceno) borónico, 24 (3,2 g, 12,5 mmol), mediante el procedimiento de acoplamiento general (Método I-1) con hidrogeno carbonato de sodio (1,22 g, 14,5 mmol, 1,4 eq), DME (300 mL) y agua (70 mL) y Pd(PPh3)4 (10 mol %) durante 4 h.

[0408] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación A (Método J-1) con oxicloruro de fósforo (15 mL), purificación mediante cromatografía en columna que produce el compuesto del título (2,5 g, 7,9 mmol, 72,4%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.84 (1H, dd, J= 1.5, 8 Hz), 8.25 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2 Hz), 6.85 (1H, d, J= 8Hz),

7.65 (1H, t, J= 6 Hz), 7.53 (2H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.03 (1H, d, J= 8 Hz), 3.59 (3H, s); 13C RMN δ (CDCl3): 150,144.53, 142.02, 141.8, 133.99, 132.20, 132.14, 130.96, 129.83, 126.44, 124.51, 122.55, 122.47, 121.98, 116.5, 114.23, 111.63, 109.15, 34.12; pf 226-228˚C; IR (disco de KBr cm-1)  3442, 2234, 1597, 1551, 1493, 1460, 1354, 1331, 1279, 1233, 1181, 1107, 1080, 1045, 831, 766, 741, 656, 548; CHN C20H13ClN2.0,25H2O C74,77H4,24 N8,72 hallada C74,57 H4,12 N 8,68

Ejemplo 29

10-Cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (29)

[0409]

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[0410] Se acoplaron 1-bromo-6-cloro-10-metil-10H-acridin-9-ona, 16 (220 mg, 0,68 mmol) y ácido (2pivaloilaminobenceno) borónico, 23 (173 mg, 0,78 mmol, 1,15 eq) mediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrogeno carbonato de sodio (71 mg, 0,85 mmol, 1,25 eq), Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,082 mmol, 12 % molar), DME (20 mL) y agua (5 mL) durante 18 h.

[0411] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación B (Método J-2) con etanol (40 mL) y HCl 6M (60 mL), purificación mediante cromatografía en columna que produce el compuesto del título (147 mg, 0,46 mmol, 68%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.86 (1H, d, J= 8 Hz), 8.40 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8.05-8.0 (2H, m), 7.78 (1H, t, J= 8 Hz), 7.67 (1H, dt, J= 1.25, 8Hz), 7.50 (1H, dt, J= 1.25, 8 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 1.75, 8.75 Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.25 Hz), 3.68 (3H, s); 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.75 (1H, d, J= 8 Hz), 8.58 (1H, d, J= 8 Hz), 8.2 (1H, d, J= 8 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.54 (1H, t, J= 8 Hz), 7.43 (1H, d, J= 8 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 3.70 (3H, s); pf 272-274˚C; IR (disco de KBr cm-1)  2962, 2357, 1606, 1585, 1458, 1261, 1093, 1024, 804; HRMS C20H14N2Cl calc. 317,084551 hallada 317,08595

Ejemplo 30

3,10-dicloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (30)

[0412]

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[0413] Se acoplaron 1-bromo-6-cloro-10-metil-10H-acridin-9-ona, 16 (220 mg, 0,68 mmol) y ácido 5-cloro-(2pivaloilaminobenceno) borónico, 24 (200 mg, 0,78 mmol, 1,15 eq) mediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrógeno carbonato de sodio (71 mg, 0,85 mmol, 1,25 eq), Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,082 mmol, 12 % molar), DME (20 mL) y agua (5 mL) durante 18 h.

[0414] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación B (Método J-2) con etanol (40 mL) y HCl 6M (60 mL), purificación mediante cromatografía en columna que produce el compuesto del título (143 mg, 0,41 mmol, 60%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.7 (1H, d, J= 8 Hz), 8.62 (1H, s), 8.22 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.89 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.45 (1H, d, J= 8 Hz), 7.27 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 3.69 (3H, s); pf 273-275 ˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1963, 1607, 1589, 1551, 1451, 1422, 1262, 1099, 1022, 820.

Ejemplo 31

6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (31)

[0415]

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[0416] Se acoplaron el éster 3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il trifluorometílico del ácido sulfúrico, 21 (4,5 g, 11,3 mmol) y ácido (2-pivaloilaminobenceno) borónico, 23 (3,3 g, 1,2 eq) mediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrógeno carbonato de sodio (1,33 g, 1,4 eq), Pd(PPh3)4 (12 % molar) DME (300 mL) y agua (30 mL) durante 18 h.

[0417] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación A (Método J-1) con oxicloruro de fósforo (10 mL), purificación mediante cromatografía en columna que produce el compuesto del título (1,94 g, 6,2 mmol, 55%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.6 (1H, d, 8Hz), 8.4 (1H, d, 8Hz), 8.27 (1H, s), 8.1 (3H, m), 7.9 (1H, s), 7.8 (1H, s), 7.71 (1H, t, 8Hz), 7.6 (1H, t, 8Hz), 4.3 (3H, s), 4.01 (3H, s); 1H RMN δ (CDCl3): 8.9 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 8.25 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 8.0 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 7.63 (1H, dt, J= 1, 6 Hz), 7.5-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.25-7.21 (2H, m),

6.54 (1H, d, J= 1.5 Hz); pf 214-216˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1606, 1589, 1556, 1464, 1417, 1359, 1329, 1290, 1209, 1168, 1147, 1097, 1047, 821, 798, 752; CHN C21H16N2O.0,5H2O calculada C 78,48, H 5,33, N 8,72 hallada C 78,05, H 5,08, N 8,57.

Ejemplo 32

3-Cloro-6-metoxi-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (32)

[0418]

imagen1

Síntesis 1

[0419] Se acoplaron el éster 3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il trifluorometílico del ácido sulfúrico, 21 (6,9 g, 17,4 mmol) y ácido 5-cloro-(2-pivaloilaminobenceno) borónico, 24 (5,33 g, 20,9 mmol, 1,2 eq) mediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrógeno carbonato de sodio (2 g, 1,4 eq), DME (200 mL) y agua (10 mL) durante 18 h.

[0420] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de acoplamiento A (Método J-1) con oxicloruro de fósforo (10 mL), cristalización en metanol que produce el compuesto del título (3,71 g, 10,7 mmol, 61,5%).

Síntesis 2

[0421] Se acoplaron el éster 3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il trifluorometílico del ácido sulfúrico, 21 (18 g, 46,4 mmol) y ácido 5-cloro-(2-pivaloilaminobenceno) borónico, 24 (14,8 g, 1,25 eq) mediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrógeno carbonato de sodio (5,3 g, 1,4 eq), Pd(PPh3)4 (6,5 g, 14 % molar), DME (450 mL) y agua (22 mL) durante 18 h.

[0422] (Método J-3) El material crudo se cicló con etanol (100 mL) y HCl 5M (120 ml) durante 18 h con la precipitación de cristales amarillos. El sólido crudo se lavó antes de la neutralización (acetona, 150 ml), a continuación se neutralizó (solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 200 mL). El producto se disolvió en DCM y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La trituración con hexano y la filtración produjeron el compuesto del título como un sólido amarillo (11,2 g, 33,2 mmol, 70%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.80 (1H, dd, J=1.5, 8 Hz), 8.08 (1H, d, J= 2.25Hz), 7.86 (1H, d, J= 8 Hz), 7.5-7.45 (2H, m), 7.23

7.14 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 2 Hz), 6.4 (1H, d, J= 2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.44 (3H, s); pf 205-207 ˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1601, 1554, 1462, 1415, 1327, 1288, 1209, 1157, 1105, 1057, 817, 746, 721, 651, 542; MS FAB+ 347, HRMS C21H16ClN2O calc. 349,092641, 347,094835 hallada 349,092166, 347,095116; CHN C21H15ClN2O.1,5H2O calculada C 67,47 H 4,85 N 7,49 hallada C 67,81 H4,18 N7,61.

Ejemplo 33

10-Cloro-6-metoxi-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (33)

[0423]

imagen1

[0424] Se acoplaron el éster 6-cloro-3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il trifluorometílico del ácido sulfúrico, 22 (3,5 g, 8,3 mmol) y ácido (2-pivaloilaminobenceno) borónico, 23 (2,33 g, 10,4 mmol) mediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrógeno carbonato de sodio (1,05 g, 1,4 eq), Pd(PPh3)4 (12 % molar), DME (230 mL) y agua (23 mL) durante 18 h.

[0425] El producto crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación A (Método J-1) con oxicloruro de fósforo (5 mL), purificación mediante cromatografía en columna que produce el compuesto del título (1,45 g, 4,2 mmol, 50%). 1H RMN δH (DMSO): 8.7 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.55 (1H, d, J= 7.75 Hz), 7.86 (1H, d, J= 8.25 Hz), 7.61 (3H, m), 7.5 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.75 Hz), 6.88 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.64 (3H, s); pf 240-242˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  2933, 1606, 1587, 1440, 1284, 1211, 1168, 1058, 817, 761, 650; MS AP+ 347.4, 349.4; CHN C21H15ClN2O.1,5H2O calculada C 72,73 H 4,36 N 8,08 hallada C 72,13 H 4,37 N 8,02

Ejemplo 34

3,10-dicloro-6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (34)

[0426]

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[0427] Se acoplaron el éster 6-cloro-3-metoxi-10-metil-9-oxo-9,10-dihidro-acridin-1-il trifluorometílico del ácido sulfúrico, 22 (287g, 0,68mmol) y ácido 5-cloro-(2-pivaloilaminobenceno) borónico, 24 (200 g, 0,78 mmol, 1,15eq) wmediante el procedimiento general de acoplamiento (Método I-1) con hidrógeno carbonato de sodio (71 g, 0,85 mmol, 1,25 eq), Pd(PPh3)4 (94 mg, 12 % molar), DME (12 mL) y agua (0,5 mL) durante 18 h.

[0428] El material crudo se cicló mediante el procedimiento general de ciclación B (Método J-2) con etanol (5 mL) y HCl 5M (5 ml) durante 18 h a reflujo, purificación mediante cromatografía en columna que produce un sólido amarillo qu es el compuesto del título (113 mg, 0,30 mmol, 58%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.69-8.65 (2H, m), 7.84 (1H, d, J= 8 Hz), 7.66-7.6 (3H, m), 7.25 (1H, d, J= 8 Hz), 6.87 (1H, s),

4.04 (3H, s), 3.62 (3H, s); pf 287-289˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1585, 1548, 1406, 1211, 1107, 1047, 871, 819, 650; CHN C21H14Cl2N2O.0,75H2O calc. C 63,89 H 3,98 N 7,10 hallada C 64,01 H 3,86 N 6,66.

Ejemplo 35

6-Hidroxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (35)

[0429]

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[0430] El procedimiento general (Método K, descrito a continuación) aplicado a 6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridina, 31 (400 mg, 1,28 mmol), benceno puro (100 ml), cloruro de aluminio (900 mg), metanol (100 ml), solución

saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (40 ml), y acetato de etilo (100 ml) produjo el compuesto del título (381 mg, 1,27 mmol, 99,7%).

[0431] (Método K) (Desmetilación) La 6-metoxiquinoacridina apropiada se suspendió en benceno y se añadió cloruro de aluminio anhidro (3 eq). La mezcla se calentó hasta 80˚C, produciendo una suspensión oleosa roja y una neblina verde brillante en el disolvente, hasta que se observó la reacción completa mediante tlc (muestra de 0,2 mL, deteción con 0,5 mL de metanol, neutralización con 0,2 mL de solución saturada acuosa de NaHCO3, eluyente EtOAC puro), a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió metanol lentamente con enfriamiento con hielo de la suspensión y se continuó la agitación hasta que desapareció todo el aceite rojo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio. Los compuestos orgánicos se separaron del filtrado crudo mediante extracción soxhlet con acetato de etilo. La filtración del precipitado con enfriamiento produjo el compuesto deseado. 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.74 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.26 (1H, d, J= 7 Hz), 7.8 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (4H, m), 7.39 (2H, m), 7.21 (1H, t, J= 6.5 Hz), 6.75 (1H, s), 3.62 (3H, s); decompone a 250˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  2928, 1604, 1589, 1462, 1429, 1352, 1292, 1205, 760, 746.

Ejemplo 36

3-Cloro-6-hidroxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (36)

[0432]

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[0433] El procedimiento general (Método K) aplicado a 3-cloro-6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 32 (5,5 g, 15,9 mmol), con cloruro de aluminio (6,3 g, 3 eq), y benceno (500 ml) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (4,5 g, 135 mmol, 88%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.72 (1H, d, J= 7.25 Hz), 8.31 (1H, s), 7.8 (1H, d, J= 8.75 Hz), 7.62 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.24 (1H, t, J= 6.75 Hz), 6.82 (1H, s), 3.64 (3H, s); decompone a 150˚C; (Disco de KBr cm-1) ν 2928, 1595, 1460, 1288, 1180, 1107, 833, 746; CHN C20H13ClN2 calc. C 72,18 H 3,94 N 8,42 hallada C 71,89 H 3,95 N 7,98.

Ejemplo 37

10-Cloro-6-hidroxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (37)

[0434]

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[0435] El procedimiento general (Método K) aplicado a 10-cloro-6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 33 (2,6 g, 7,5 mmol), con cloruro de aluminio (3,2 g, 3 eq), y benceno (500 ml) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (2,43 g, 7,3 mmol, 98%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 10.54 (1H, s), 8.72 (1H, d, J= 7.50 Hz), 8.32 (1H, d, J= 7.50 Hz), 7.85 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.53-7.44 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J= 1.00, 7.50 Hz), 6.79 (1H, d, J= 1 Hz), 3.62 (3H, s); pf decompone a 270˚C; IR (Disco de KBr cm-1) ν 2922, 1620, 1560, 1477, 1440, 1365, 1232, 1041, 806, 746; MS AP+

333.4.

Ejemplo 38 Éster 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-ílico del ácido trifluorometanesulfónico (38) [0436]

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[0437] (Método L) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota anhídrido del ácido trifluorometonesulfónico (1,14 ml, 6,4 mmol, 1 eq) a una suspensión fría (0˚C) agitada de 3-cloro-6-hidroxi-8-metil8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 36 (2,23 g, 6,4 mmol) en DCM (1 L). Al calentar hasta temperatura ambiente se formó una solución verde. El work-up acuoso (agua, 500 mL), la separación de la fase orgánica, secado (MgSO4), la filtración, la adsorción sobre sílice, y la columna de cromatografía (85:15 hexano:acetato de etilo) produjeron el compuesto del título como un sólido amarillo, (2 g, 4,3 mmol, 67%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.8 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2 Hz), 7.96 (1H, d, J= 9 Hz), 7.61 (3H, m), 7.32 (2H, m),

6.9 (1H, d), 3.66 (3H, s); pf 193-195˚C; IR (Disco de KBr cm-1) ν 1597.16, 1554.72, 1421.63, 1327.11, 1222.95, 1205.59, 1136.14, 974.11, 925.89, 869.95, 841.02, 761.93, 599.90; MS AP+ 465.3, 467.3; CHN C21H12ClF3N2OS.0,5H2O calculada C 53,23 H 2,77 N 5,91 hallada C 53,06 H 2,58 N 5,74

Ejemplo 39

Éster 10-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (39)

[0438]

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[0439] El procedimiento general (Método L) aplicado a anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0,05 ml, 0,3 mmol, 1 eq), 10-cloro-6-hidroxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 37 (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (50 mL) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo, (114 mg, 0,25 mmol, 81%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.78 (d, 1H), 8.23 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 7.72 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.17 (2H, m), 6.81 (1H, d, J= 2 Hz); pf 239-241˚C; IR (Disco de KBr cm-1) ν 1597, 1421, 1217, 1138, 983, 827, 746; MS AP+ 465.3, 467.3; CHN C21H12ClF3N2O3S.1,5H2O calculaca C 51,28 H 3,07 N 5,70 hallada C 51,48 H 3,07 N 5,40

Ejemplo 40

Éster metílico del ácido (E)-3-(8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)acrílico (40)

[0440]

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[0441] El procedimiento general (Método M, descrito a continuación) aplicado a 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridina, 28 (160 mg, 0,5 mmol) y acrilato de metilo (0,064 mL, 1,5 eq) produjo el compuesto del título (120 mg, 0,33 mmol, 66%).

[0442] (Método M; Reacción de Heck) Se mezclaron la 8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina sustituida con cloro, fosfato de potasio (2 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2 % molar), tri-t-butil fosfina (0,05 M en dioxano, 8 % molar), y el alqueno apropiado en un tubo con tapón de rosca y se aireó con nitrógeno. El tubo se selló y la mezcla se calentó a reflujo (baño de aceite a 170˚C) durante 48 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió DCM y la suspensión se filtró a través de celita, lavando con mucho DCM. Los productos se adsorbieron sobre sílice mediante evaporación bajo presión reduciday se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol en DCM), las fracciones de alqueno combinadas se evaporaron bajo presión reducida. La trituración con éter y la filtración produjeron los compuestos deseados como sólidos rojos/naranja. 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.87 (1H, s), 8.76 (1H, d, J= 8Hz), 8.25 (1H, d, J= 8Hz), 8.0 (1H, d, J= 8Hz), 7.86 (3H, m),

7.62 (2H, m), 7.4 (1H, d, J= 8Hz), 7.24 (1H, t, J= 6Hz), 6.78 (1H, d, J= 12.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s); pf 252254˚C; IR (Disco de KBr cm-1) ν 1693, 1688, 1589, 1551, 1514, 1503, 1464, 1443, 1425, 1362, 1352, 1333, 1262, 1209, 1173, 1154, 1096, 1082, 1045, 824; HRMS FAB+ C24H19N2O2 calculada 367,144653 hallada 367,144554.

Ejemplo 41

Éster metílico del ácido 3-(8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)propiónico (41)

[0443]

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[0444] (Método N) Se suspendió éster metílico del ácido (E)-3-(8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)-acrílico, 40 (50 mg, 0,14 mmol) en acetato de etilo (150 mL) y se agitó bajo presión de hidrógeno (40 psi) con paladio al 10% sobre carbono (100 mg) durante 2 días. La mezcla se filtró a través de celita, se evaporó el disolvente bajo presión reducida, el producto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (1:4 EtOAc:hexano) para producir el compuesto del título (36 mg, 0,098 mmol, 70%). 1H RMN δ (CDCl3): 2.7 (2H, t, 6Hz), 3.18 (2H, 2, 6Hz), 3.6 (3H, s), 3.7 (3H, s), 7.0 (1H, d, 8Hz), 7.2 (2H, m), 7.5 (2H, m), 7.7 (1H, m), 7.9 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.9 (1H, d, 8Hz).

imagen15

[0446] El procedimiento general (Método M) aplicado a 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 28 (300 mg, 0,94 mol) y acrilonitrilo (0,144 mL, 2 eq) produjo el compuesto del título (193 mg, 0,58 mmol, 62%). 1H RMN δ (DMSO): 8.84 (1H, s), 8.8 (1H, d, J= 8 Hz), 8.22 (1H, d, J= 8 Hz), 8.0-7.92 (3H, m), 7.77 (1H, d, J= 16.8 Hz), 7.71-7.63 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 8 Hz), 7.30 (1H, dt, J= 1.5, 6 Hz), 6.68 (1H, d, J= 16.8 Hz), 3.78 (3H, s); pf 262-264˚C; HRMS FAB+ C23H16N3 calc 334,134423 hallada 334,133351; IR (Disco de KBr cm-1) ν 2963, 2922, 2864, 1721, 1603, 1589, 1543, 1510, 1460, 1443, 1352, 1329, 1283, 1262, 1175, 1094, 1075, 1042, 1026.

Ejemplo 43

(E)-3-(8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)acrilamida (43)

[0447]

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[0448] El procedimiento general (Método M) aplicado a 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 28 (100 mg, 0,32 mmol) y acrilamida (46 mg, 2 eq) produjo el compuesto del título (102 mg, 0,29 mmol, 91 %). 1H RMN δ (DMSO): 8.80 (1H, d, J= 8 Hz), 8.72 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 8 Hz), 7.94-7.88 (3H, m), 7.73-7.64 (3H, m),

7.58 (1H, s, br NH), 7.44 (1H, d, J= 8 Hz), 7.29 (1H, dt, J= 1.5, 6.5 Hz), 7.17 (1H, s, br NH), 8.73 (1H, d, J= 17.8 Hz),

3.74 (3H, s); pf 284-286˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  2965, 1678, 1605, 1589, 1551, 1508, 1468, 1443, 1429, 1412, 1387, 1354, 1331, 1283, 1262, 1098, 1082, 1026, 831; HRMS FAB+ C23H18N3O calc. 352,144987 hallada 352,144821

Ejemplo 44 (E)-3-(8-Metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)-1-morfolin-4-il-propenona (44) [0449]

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[0450] El procedimiento general (Método M) aplicado a 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 28 (100 mg, 0,32 mmol) y acriloilmorfolina (0,08 mL, 1,5 eq) produjo el compuesto del título (124 mg, 0,29 mmol, 92%). 1H RMN δ (DMSO): 8.86 (1H, s), 8.81 (1H, d, J= 8 Hz), 8.32 (1H, d, J= 8 Hz), 8.09 (1H, d, J= 8 Hz), 7.96-7.88 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 15 Hz), 7.67-7.91 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 7.25 Hz), 7.43 (1H, s), 7.26 (1H, m, J= 2, 6 Hz), 3.82 (2H, s, br), 3.75 (3H, s), 3.65 (6H, s, br); pf 251-253˚C; MS AP+ 422,4, 335,3; CHN C17H23N3O2.0,5H2O calc. C 75,33 H 5,62 N 9.76 hallada C 75,26 H 5,55 N 9,88

Ejemplo 45

(E)-3-(3-Cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il)-1-morfolin-4-il-propenona (45)

[0451]

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[0452] (Método O) Se cargó un matraz de 3 bocas con éster 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, 38 (200 mg, 0,43 mmol), 4-acriloilmorfolina (108 mL, 2 eq), acetato de paladio (10 mg, 10 % molar), trifenilfosfina (22 mg, 20 % molar), trietilamina (72 mL, 1,2 eq), y dioxano (2 mL), el matraz se aireó con nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, la tlc mostró la conversión completa. Al enfriar, se añadió DCM (20 mL) y la suspensión se filtró a través de celita con numerosos lavados. La adsorción sobre sílice y la cromatografía en columna (1:1 acetato de etilo:hexano hasta 99:1 acetato de etilo: metanol), la evaporación de las fracciones combinadas, y la trituración con éter produjo el compuesto del título como un sólido naranja (195 mg, 0,42 mmol, 99%). 1H RMN δ (DMSO): 8.76-8.73 (2H, m), 8.52 (1H, s), 7.88 (1H, t, J= 6.5 Hz), 7.7-7.6 (6H, m), 7.28 (1H, m, J= 2, 6.5 Hz), 3.87 (2H, s), 3.78 (3H, s, br), 3.57 (6H, s, br); pf se decompone; IR (Disco de KBr cm-1) ν 2858, 1649, 1592, 1591, 1554, 1419, 1332, 1259, 1224, 1114, 1043, 825.

Ejemplo 46

(E)-3-(6-Metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-10-il)-1-morfolin-4-il-propenona (46)

[0453]

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[0454] El procedimiento general (Método M) aplicado a 10-cloro-6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 39 (200 mg, 0,58 mmol) y 4-acriloilmorfolina (147 mL, 2 eq) produjo el compuesto del título (226 mg, 0,50 mmol, 86%). 1H RMN δ (DMSO): 8.75 (1H, d, J= 8 Hz), 8.56 (1H, d, J= 8Hz), 7.90 (1H, d, J= 8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.73-7.64 (4H, m), 7.52-7.43 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.05 (3H, s), 3.81 (2H, s, br), 3.72 (3H, s), 3.65 (6H, s, br); 13C RMN δH (DMSO): 164.7,162.8, 156.4, 148.1, 145.7, 143.0, 141.7, 138.5, 136.0, 129.5, 128.8, 127.6, 125.6, 124.8, 123.6, 122.8, 122.15, 120.4, 119.5, 115.2, 114.0, 111.7, 66.6, 55.9, 45.9, 34.0; pf 248-150˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1641, 1606, 1444, 1211, 1113, 815

Ejemplo 47

Éster 3-[(E)-3-(3-morfolin-4-ilo-3-oxo-propenil)-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il]-propílico del ácido acético (47)

[0455]

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[0456] El procedimiento general (Método M) aplicado al éster 3-(3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il)propílico del ácido acético, 49 (100 mg, 0,247 mmol) y 4-acriloilmorfolina (70 mg, 63 mL, 2 eq) produjoe el compuesto del título (104 mg, 0,2 mmol, 83%). La pureza se comprobó mediante tlc.

Ejemplo 48 N-[(E)-3-(3-Cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il)-alil]-trifluoroacetamida (48) [0457]

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[0458] (Método P) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se mezclaron el éster 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6ílico del ácido trifluorometanosulfónico, 38 (30 mg, 0,075 mmol), aliltrifluoroacetamida (17 mg, 1,5 eq), acetato de paladio (II) (2 mg, 10 % molar), trifenilfosfina (4 mg, 20 % molar), diciclohexilamina (0,032 mL, 2 eq), y dioxanos en un tubo sellado y se calentaron a reflujo en un tubo sellado durante 18 h. Al enfriarse, los productos se disolvieron en diclorometano y se adsorbieron sobre sílice. La separación del producto más polar mediante cromatografía en columna (85:15 hexano:acetato de etilo) produjo el compuesto del título ( 22 mg, 0,045 mmol, 60%). 1H RMN δ (d6 acetone): 8.65 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8.29 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.9 (1H, s), 7.71 (1H, d, J= 10 Hz), 7.44 (2H, m), 7.32 (1H, d, J= 10 Hz), 7.13 (1H, s), 7.07 (1H, dt J= 1, 8 Hz), 6.6 (2H, m), 4.1 (2H, t, J= 7.5 Hz),

3.54 (3H, s); pf

Ejemplo 49

Éster 3-(3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il)propílico del ácido acético (49)

[0459]

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[0460] El procedimiento general (Método Q y R-1, descritos a continuación) aplicado a acetato de alilo (0,37 mL, 3,44 mmol, 4 eq), 9-BBN (3,4 mL, 2 eq) con agitación de 3,5 h a temperatura ambiente, a continuación éster 3-cloro8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, 38 (400 mg, 0,86 mmol) y dioxano (10 mL) produjo el compuesto del título (210 mg, 0,51 mmol, 60%).

[0461] (Método Q) Preparación de alquil boranos: Se añadió lentamente el alqueno deseado a 9borabiciclo[3.3.1]nonato (9-BBN) (0,5 M en THF) y la solución se enfrió hasta 0˚C, antes de dejarse calentar hasta temperatura ambiente y agitar.

[0462] (Método R-1) Reacción de acoplamiento: Triflatos de arilo: Se combinaron el triflato de arilo electrófilo apropiado, acetato de paladio (10% molar), trifenilfosfina (20% molar), Cs2CO3 (2 eq), y dioxanos y la mezcla se calentó hasta 100˚C durante 16 h. Al enfriar, se añadió DCM y los productos se adsorbieron sobre sílice, y se eluyeron mediante cromatografía en columna (4:1 hexano:acetato de etilo a 3:1 heaxano:acetato de etilo), las fracciones combinadas se evaporaron, el producto se trituró con hexano y el sólido resultante se recogió mediante filtración.

[0463] (Método R-2) Reacción de acoplamiento: cloruros de arilo: Se añadieron la cloroalquil-8-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridina electrófila adecuada, tris(dibencilideeacetona)dipaladio (0) (4 % molar), tri-t-butil fosfina (8 % molar) en dioxano (0,05 M), Cs2CO3 (2 eq), y dioxano a la mezcla y la reacción se calentó hasta 150˚C durante 18 h. Al enfriar, se añadió DCM y los productos se adsorbieron sobre sílice, y se eluyeron mediante cromatografía en columna, las fracciones combinadas se evaporaron, el producto se trituró con hexano y el sólido resultante se recogió mediante filtración.

[0464] Todas las reacciones se realizaron bajo nitrógeno

1H RMN δ (d6 DMSO): 8.73 (1H, d, J= 8 Hz), 8.60 (1H, d, J= 2Hz), 8.03 (1H, s), 8.86 (1H, d, J= 8 Hz), 7.7-7.55 (3H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 4.12 (2H, t, J= 6 Hz), 3.69 (3H, s), 2.92 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.08 (2H, m), 2.06 (3H, s); 13C RMN δ (d6 DMSO): 170.0, 148.9, 146.0, 143.4, 140.8, 140.6, 132.5, 131.7, 129.9, 128.8, 128.7, 124.6, 123.5, 122.1, 120.8, 120.4, 114.5, 113.9, 111.1, 109.8, 63.0, 33.2, 32.3, 29.1, 20.3; pf 152-154˚C; IR (Disco de KBr cm-1) ν 2930, 1740, 1613, 1590, 1553, 1462, 1358, 1339, 1233, 1098, 1044; MS AP+ 417.4.

Ejemplo 50 Éster 3-(10-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il)propílico del ácido acético (50) [0465]

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[0466] El procedimiento general (Método Q y R-1) aplicado a acetato de alilo (0,17 mL, 1,58 mmol, 3,7 eq), 9-BBN (2 mL, 2,3 eq) con 3,5 horas de agitación a temperatura ambiente, a continuación éster 10-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridin-6-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, 39 (200 mg, 0,43 mmol) y dioxano (5 mL), produjo el compuesto del título (110 mg, 0,27 mmol, 63%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.86 (1H, d, J= 8 Hz), 8.38 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 8.02 (1H, d, 2, 8 Hz), 8.41 (1H, s), 7.67 (1H, dt, J= 1.5, 6 Hz), 7.49 (1H, dt, J= 1.3, 8 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 6.93 (1H, s), 4.21 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.65 (3H, s),

2.95 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.14 (2H, m), 2.1 (3H, s); pf 162-164˚C; MS AP+ 417.3; IR (Disco de KBr cm-1)  2955, 1736, 1607, 1586, 1489, 1364, 1250, 1036, 870; CHN C25H21ClN2O2.2/3H2O calc. C 70,01 H 5,25 N 6,53 hallada C 70,10 H 5,64 N 5,85.

Ejemplo 51

Éster 3-[3-(3-acetoxi-propil)-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il]-propílico de ácido acético (51)

[0467]

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[0468] El procedimiento general (Método Q y R-2) aplicado a acetato de alilo (0,17 mL, 1,55 mmol, 2,1 eq), 9-BBN (3 mL, 2 eq) con 3,5 horas de agitación a temperatura ambiente, a continuación el éster 3-(3-cloro-8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridin-6-il)-propílico de ácido acético, 49 (300 mg, 0,74 mmol) y dioxano (3 mL) produjo el compuesto del título (45 mg, 0,096 mmol, 13%). La pureza de comprobó mediante tlc.

Ejemplo 52

Éster 3-[10-(3-acetoxi-propil)-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il]-propílico de ácido acético (52)

[0469]

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[0470] El procedimiento general (Método Q y R-2) aplicado a acetato de alilo (0,083 mL, 0,77 mmol, 1,2 eq), 9-BBN (1,54 mL, 0,77 mmol 1,2 eq) con 3,5 horas de agitación a temperatura ambiente, a continuación éster 3-(10-cloro-8metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il) propílico de ácido acético, 50 (260 mg, 0,64 mmol) produjo el compuesto del título (60 mg, 0,13 mmol, 20%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.87 (1H, d, J= 8 Hz), 8.4 (1H, dd, J= 1.5, 8 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.67 (1H, dt, J= 1.3, 7 Hz), 7.49 (1H, dt, J=1.5, 7 Hz), 7.11 (2H, m), 6.95 (1H, s), 4.2 (4H, m), 3.76 (3H, s), 2.96 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, 7.5 Hz), 2.1 (10H, m).

Ejemplo 53

N-[3-(3-Cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il)-propargil]-2, 2, 2-trifluoroacetamida (53)

[0471]

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[0472] (Método S) Se mezclaron el éster 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il-kl]acridina del ácido trifluorometanosulfónico, 38 (100 mg, 0.22 mmol), propargiltrifluoroacetamida (65 mg, 2 eq), trietilamina (57 mL, 2 eq), yoduro de cobre (33 mg, 0,17mmol), tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (53 mg, 20 % molar) y dioxano (10 mL) y el matraz se aireó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h produciendo la conversión completa mediante tlc. La disolución en DCM (20 mL), adsorción sobre sílice y cromatografía en columna (1:7 a 1:3 acetato de etilo en hexano) produjeron el compuesto del título como un sólido amarillo (84 mg, 0,18 mmol, 83%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 10.23 (1H, s), 8.76 (1H, dd, J= 1.5, 8 Hz), 8.7 (1H, d, J= 2 Hz), 8.27 (1H, d, J= 2 Hz), 7.92 (1H,d, J= 8 Hz), 7.7 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.3 (1H, dt, J= 1.5, 6.5 Hz), 4.44 (2H, s), 3.72 (3H, s); mp 255-257˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1710, 1606, 1589, 1554, 1462, 1207, 1184, 1151, 1105, 696, 653, 613; CHN C24H15ClF3N3O2.2H2O calc. C 59,83 H 3,82 N 8,37 hallada C 59,74 H 3,08 N 8,34.

Ejemplo 54

8-Metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina-3-carbonitrilo (54)

[0473]

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[0474] (Método T) Se mezclaron en un tubo sellado 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 28 (150 mg, 0,47 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (9 mg), bisdifenilfosfino ferroceno (17 mg), polvo de zinc (5 mg), cianuro de zinc (33 mg) y DMA, se airearon con nitrógeno, el tubo sellado y la mezcla se calentaron hasta 100˚C durante 3 días. La mezcla enfriada se recogió en diclorometano (50 mL), se lavó con hidróxido de amonio 2M (20 mL) y agua (20 mL), se secó, se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (147 mg, 0,46 mmol, 99%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.93 (1H, d, J= 7.25 Hz), 8.65 (1H, s), 8.0 (1H, d, J= 8 Hz), 7.9 (1H, t, J= 8 Hz), 7.8 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.63 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.38-7.13 (3H, m), 3.73 (3H, s).

Ejemplo 55 Yoduro de 8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (55) (RHPS05) [0475]

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[0476] El procedimiento general con work-up A aplicado a 8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina (100 mg, 0,35 mmol), 26, y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (118 mg, 0,28 mmol, 79%).

[0477] (Método U) Metilación: Procedimiento general: Se mezcló la 8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina apropiada con yoduro de metilo en un tubo sellado y se calentó hasta 100˚C durante un tiempo determinado. Al enfriar el producto se: (A): recogió mediante filtración y se lavó con dietil éter; o, (B): disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía en columna (5-10% MeOH en DCM); o, (C): disolvió en DCM y purificó mediante tlc preparativa (5% MeOH en DCM).

1H RMN δ (DMSO): 8.78 (1H, dd, J= 1, 6 Hz), 8.52 (2H, t, J= 6 Hz), 8.34 (1H, t, J= 8 Hz), 8.13 (4H, m), 7.95 (1H, dt, J= 1,6Hz), 7.8 (1H, dt, J= 1,6Hz), 7.64 (1H, dt, J= 1,6Hz), 4.47 (3H, s), 4.2 (3H, s); pf 214-216˚C, IR (Disco de KBr cm-1) 3478, 2934, 2492, 1655, 1640, 1487, 1458, 1341, 1161, 1090, 947, 752 CHN Cristales de CHCl3 C21H17N2l. 2/3CHCl3 calc. C 51,65 H 3,53 N 5,56 hallada C 51,40 H 3,72 N 5,72

Ejemplo 56

Yoduro de 3-cloro-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (56) (RHPS06)

[0478]

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[0479] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a 3-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 28 (100 mg, 0,32 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (118 mg, 0.26 mmol, 80%). 1H RMN δ (DMSO): 8.9 (1H, d, J= 2 Hz), 8.7 (1H, d, J= 8 Hz), 8.6 (1H, d, J= 8 Hz), 8.37 (1H, t J= 8 Hz), 8.2 (4H, m), 8.0 (1H, dd, J= 3, 8 Hz), 7.65 (1H, t, J= 8 Hz), 4.4 (3H, s), 4.2 (3H, s); pf 225-227˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  3451 (br), 2924, 1611, 1584, 1532, 1460, 1449, 1400, 1354, 1428, 1165, 1096, 1043, 818, 770, 727, 660; HRMS C21H17ClN2 35Cl calc. 333,097251 hallada 333,097219 37Cl calc 331,100201 hallada 331,100201; CHN cristales de CH2Cl2 C21H17ClN2.I. 2CH2Cl2 calc C 43,95 H 3,21 N 4,46 hallada C 44,65 H 3,11 N 4,86.

Ejemplo 57

Yoduro de 10-cloro-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (57) (RHPS14)

[0480]

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[0481] El procedimiento general (Método U) con work-up (B) aplicado a 10-cloro-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 29 (50 mg, 0,16 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (21 mg, 0,046 mmol, 30%). 1H RMN δ (DMSO): 8.81 (1H, d, J= 7.25 Hz), 8.60 (1H, d, J= 7.75 Hz), 8.52 (1H, d, J= 9.25 Hz), 8.37 (1H, t, J= 8.50 Hz), 8.19 (1H, d, J= 8.50 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.75 Hz), 7.97 (1H, t, J= 7.25 Hz), 7.81 (1H, t, J= 7.00 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 2.25, 9Hz), 4.41 (3H, s), 4.18 (3H, s); pf 205-207 ˚C.

Ejemplo 58

Yoduro de 3,10-dicloro-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (58) (RHPS07)

[0482]

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[0483] El procedimiento general (Método U) con work-up (C) aplicado a 3,10-dicloro-8-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridina, 30 (32 mg, 0,087 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (15 mg, 0,03 mmol, 35%).

[0484] 1H RMN δ (DMSO): 8.89 (1H, s), 8.65 (1H, d, J= 7.75 Hz), 8.50 (1H, d, J= 8.50 Hz), 8.39-8.32 (2H, m), 8.19

8.11 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J= 1, 8.75 Hz), 4.37 (3H, s), 4.18 (3H, s); pf descompone >200˚C. Ejemplo 59 Yoduro de 8,13-Dimetil-6-metoxi-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio iodide (59) (RHPS08) [0485]

imagen1

[0486] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a 6-metoxi-8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 31 (50 mg, 0,16 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (63 mg, 0,14 mmol, 88%). 1H RMN δ (DMSO): 8.7 (1H, d, J= 8 Hz), 8.4 (1H, d, J= 8 Hz), 7.9 (5H, m), 7.7 (1H, t, J= 8 Hz), 7.6 (1H, t, J= 8 Hz),

7.35 (3H, s), 4.3 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.1 (3H, s); mp 208-210˚C, IR (Disco de KBr cm-1)  1611, 1580, 1532, 1468, 1346, 1248, 1206; HRMS C22H19N2O calc. 327,149738 hallada 327,151131

Ejemplo 60 Yoduro de 3-cloro-8,13-dimetil-6-metoxi-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (60) (RHPS10)

[0487]

imagen1

[0488] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a 3-cloro-8,13-dimetil-6-metoxi-8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridina, 32 (100 mg, 0.28 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 3 días produjo el compuesto del título (94 mg, 0,19 mmol, 69%). 1H RMN δ (DMSO): 8.93 (1H, d, J= 2 Hz), 8.44 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 8.1 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J= 2.5, 8 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J= 3 Hz), 4.33 (3H, s), 4.2 (3H, s), 4.06 (3H, s); pf 203-205˚C.

Ejemplo 61

Yoduro de 10-cloro-8,13-dimetil-6-metoxi-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (61) (RHPS12)

[0489]

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[0490] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a 10-cloro-8,13-dimetil-6-metoxi-8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridina, 33 (50 mg, 0.14 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (41 mg, 0,084 mmol, 60%). 1H RMN δ (DMSO): 8.80 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.44 (1H, d, J= 8.75 Hz), 8.24 (1H, s), 8.1 (2H, m), 7.95 (1H, t, J= 8 Hz),

7.75 (1H, t, J= 7.75 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.75 Hz), 7.42 (3H, s), 4.3 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.03 (3H, s); pf descompone a 170˚C, MS FAB + 361.

Ejemplo 62

Yoduro de 6-metoxicarboniloxi-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (62) (RHPS13)

[0491]

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[0492] (Método V) Se añadió lentamente metilcloroformiato (0,02 mL, 0,28 mmol) a una suspensión de 6-hidroxi-8metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 35 (70 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,04 mL, 0,28 mmol, 1,2 eq) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La solución se lavó con agua (50 mL), la fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto crudo se mezcló con yoduro de metilo (2 mL) en un tubo sellado y se calentó a 100˚C durante 3 días. Al enfriar, el producto se filtró, y se lavó con éter para producir el compuesto del título (78mg, 0,16 mmol, 66% sobre 2 etapas). 1H RMN δ (DMSO): 8.74 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8 Hz), 8.13-8.0 (4H, m), 7.92 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.72 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J= 2 Hz), 4.32 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.1 (3H, s); 13C RMN δ (DMSO): 165.6, 151.3, 143.2, 142.5, 138.9, 135.5, 133.9, 132.0, 129.8, 127.1, 124.8, 122.7, 122.1, 119.5, 117.4, 114.7, 112.0, 102.0, 98.1, 56.9, 45.8, 36.5; mp 199-201˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1612, 1579, 1467, 1248, 1222, 1205, 1014, 761.

Ejemplo 63

Yoduro de 6-acetoxi-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (63) (RHPS11)

[0493]

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[0494] (Método W) Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,02 mL, 0,28 mmol) a una suspensión de 6-hidroxi-8metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 35 (70 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,04 mL, 0,28 mmol, 1,2 eq) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La solución se lavó con agua (50 mL), la fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto crudo se mezcló con yoduro de metilo (2 mL) en un tubo sellado y se calentó a 100˚C durante 3 días. Al enfriar, el producto se filtró, y se lavó con éter para producir el compuesto del título (92 mg, 0,19 mmol, 79% sobre 2 etapas). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.74 (1H, d, J= 7.50 Hz), 8.53 (1H, d, J= 8.75 Hz), 8.42 (1H, s), 8.21-8.10 (3H, m), 7.99 (1H, t, J= 8.50 Hz), 7.93 (1H, s), 7.79 (1H, t, J= 7.50 HZ), 7.65 (1H, t, J= 8.00 Hz), 4.42 (3H, s), 4.15 (3H, s), 2.43 (3H, s); pf se descompone; IR (Disco de KBr cm-1)  1742, 1615, 1584, 1532, 1466, 1425, 1343, 1244, 1211, 1177, 1101, 1049, 1017; MS FAB + 355.

Ejemplo 64 Yoduro de éster metílico del ácido (E)-3-(8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio-3-il)-acrílico (64) (RHPS15) [0495]

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[0496] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a éster metílico del ácido (E)-3-(8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridin-3-il)-acrílico, 40 (30 mg, 0,082 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (25 mg, 0,049 mmol, 60%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 9.10 (1H, s), 8.66 (1H, d, J= 8 Hz), 8.52 (1H, d, J= 9.5 Hz), 8.406 (1H, t, J= 8.25 Hz), 8.23 (1H, t, J= 9 Hz), 8.13 (4H, m), 7.83 (1H, d, J= 16 Hz), 7.65 (1H, t, J= 7 Hz), 7.041 (1H, d, J= 16 Hz), 4.35 (3H, s), 4.21 (3H, s), 3.79 (3H, s); pf 200-202˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1613, 1584, 1256, 1177, 1096; MS FAB+ 381; HRMS C25H21N2O2 calc. 381,1603 hallada 381,1608

Ejemplo 65

Yoduro de éster metílico del ácido 3-(8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio-3-il)-propiónico (65) (RHSP09)

[0497]

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[0498] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a éster metílico del ácido 3-(8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridin-3-il)-propiónico, 41 (30 mg, 0,081 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (21 mg, 0,039 mmol, 48%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.67 (1H, s), 8.47 (2H, m), 8.31 (1H, m), 8.1 (4H, m), 7.83 (1H, d, 8Hz), 7.63 (1H, d, 6Hz),

4.39 (3H, s), 4.19 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.7 (2H, m); pf descompone; IR (Disco de KBr cm-1)  2963, 1611, 1437, 1260, 1094, 1024; HRMS C25H23N2O2 calc. 383,175953 hallada 383,176224.

Ejemplo 66

Yoduro de 8,13-dimetil-(E)-3-(3-morfolin-4-ilo-3-oxo-propenil)-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (66) (RHPS16)

[0499]

imagen16

[0500] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a (E)-3-(8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)1-morfolin-4-il-propenona, 44 (50 mg, 0,12 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (38 mg, 0,067 mmol, 57%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.99 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 8 Hz), 8.5 (1H, d, J= 8 Hz), 8.36 (1H, t, J= 8 Hz), 8.25 (1H, t, J= 8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.11 (4H, m), 7.75 (1H, d, J= 15 Hz), 7.62 (1H, t, 7.5 Hz), 7.56 (1H, d, J= 15 Hz), 4.4 (3H, s), 4.2 (3H, s), 3.84 (2H, s, br), 3.65 (6H, br, s); pf se descompone 240˚C; IR (Disco de KBr cm-1)  1613, 1584, 1254, 1117, 1011; MS FAB+ 436.

Ejemplo 67

Yoduro de 3-cloro-8,13-dimetil-(E)-6-(3-morfolin-4-ilo-3-oxo-propenil)-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (67) (RHSP21)

[0501]

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[0502] El procedimiento general (Método U) con work-up (B) (eluyente final 15% MeOH/DCM, 1%AcOH) aplicado a 3-cloro-(E)-6-(8-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridin-3-il)-1-morfolin-4-il-propenona, 45 (25 mg, 0,053mmol) y yoduro de metilo (2mL) produjo el compuesto del título (16 mg, 0,027 mmol, 50%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 9.00 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.49 (1H, d, J= 9.25Hz), 8.37 (1H, s), 8.23-8.14 (3H, m), 8.00-7.92 (3H, m), 7.65 (1H, t, J= 7.25Hz), 4.37 (3H, s), 4.24 (3H, s), 3.90 (2H, br, s), 3.67 (6H, br, s); pf se descompone >200˚C; HRMS C28H25ClN3O2 calc. 470,163530 hallada 470,164458.

Ejemplo 68

Yoduro de 8,13-dimetil-(E)-10-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propenil)-6-metoxi-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (68) (RHSP22)

[0503]

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[0504] El procedimiento general (Método U) con work-up (C) aplicado a (E)-10-acriloilmorfolin-6-metoxi-8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridina, 46 (50 mg, 0,107 mol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (25 mg, 0,04 mol, 37%). 1H RMN δ (d6 DMSO): 8.80 (1H, d, J= 7.25 Hz), 8.44 (1H, d, J= 9.25 Hz), 8.37 (1H, s), 8.12-8.02 (3H, m), 7.94 (1H, t, J= 8.75 Hz), 7.87-7.67 (3H, m), 7.44 (1H, s), 4.36 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.17 (3H, s), 3.81 (2H, br, s), 3.65 (6H, br, s); HRMS C29H28N3O3 calc. 466,213067 hallada 466,212421.

Ejemplo de referencia 69

Yoduro de 6-(3-acetoxi-propil)-8,13-dimetil-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propenil)-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (69) (RHSP19)

[0505]

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[0506] El procedimiento general (Método U) con work-up (A) aplicado a 6-(3-acetoxi-propil)-8,13-dimetil-3-(3morfolin-4-il-3-oxo-propenil)-8H-quino[4,3,2-kl]acridina, 47 (100 mg, 0,2 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 3 días produjo el compuesto del título (75 mg, 0,115 mmol, 58%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.68 (1H, d, J= 8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.5 (1H, s), 7.9 (3H, m), 7.6 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J= 2, 8 Hz), 7.29 (1H, d, J= 15 Hz), 7.11 (1H, d, J=15 Hz), 4.54 (3H, s), 4.21 (2H, t, J= 8 Hz), 4.18 (3H, s), 3.7 (8H, m), 3.28 (2H, t, J= 7 Hz), 2.24 (2H, t, J= 8 Hz), 2.12 (3H, s); 13C RMN δ (CDCl3): 171.2, 165.1, 152.3, 151.6, 143.3, 140.2, 139.9, 138.9, 136.0, 134.0, 131.4, 131.3, 130.4, 123.5, 123.0, 122.8, 120.1, 120.0, 116.7, 116.6, 115.2, 114.7, 112.7, 63.4, 47.3, 46.0, 42.6, 36.8, 33.5, 30.36, 21.18; pf 159-161˚C; IR (Disco de KBr cm-1) ν 1612, 1579, 1450, 1253, 1232, 1113; HRMS C33H34N3O4 calc. 536,254932 hallada 536,257211

Ejemplo de referencia 70

Yoduro de 3,6-bis-(3-acetoxi-propil)-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (70) (RHSP18)

[0507]

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[0508] El procedimiento general (Método U) con work-up (C) aplicado al éster 3-[3-(3-acetoxi-propil)-8-metil-8-metil8H-quino[4,3,2-kl]acridin-6-il]-propílico del ácido acético, 51 (50 mg, 0,106 mmol) y yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (35 mg, 0,057 mmol, 54%). 1H RMN δ (CDCl3): 8.54 (1H, d, J= 8 Hz), 8.29 (1H, s), 8.12 (2H, m), 8.79 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.58 (1H, t, J= 8 Hz), 4.63 (3H, s), 4.21 (7H, m), 3.17 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.97 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.27 (3H, t, J= 7.5 Hz), 2.12 (8H, m); pf >300˚C; HRMS C31H33N2O4 calc. 497,244033 hallada 497,246197

Ejemplo de referencia 71

Yoduro de 6,10-bis-(3-acetoxi-propil)-8,13-dimetil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio (71) (RHSP17)

[0509]

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[0510] El procedimiento general (Método U) con work-up (B) aplicado a éster 3-[10-(3-acetoxi-propil)-8-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridin-6-il]-propílico del ácido acético, 52 (53 mg, 0,11 mmol) mezclado con yoduro de metilo (2 mL) durante 2 días produjo el compuesto del título (28 mg, 0,046 mmol, 42%). 1H RMN δ (CD2Cl2): 8.42 (2H, d, J= 8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.65 (4H, m), 7.46 (1H,c d, J= 8 Hz), 4.44 (3H, s), 4.12 (7H, m), 3.09 (2H, t, J= 8 Hz), 2.96 (2H, t, J= 8Hz), 2.08 (4H, m), 2.04 (6H, m); 13C RMN δ (CDCl3): 171.0, 151.6, 151.4,151.3, 143.5, 140.3. 138.6, 132.3, 130.8, 127.6, 124.7, 123.9, 122.3, 119.3, 116.0, 114.9, 114.7, 113.0, 112.8, 63.2, 47.0, 37.5, 32.9, 30.2, 29.5, 21.0, 20.97; pf >300˚C; HRMS C31H33N2O4 calc. 497,244033 hallada 497,242223.

Datos biológicos

Ensayo de la tag polimerasa

[0511] Se evaluaron los compuestos utilizando un ensayo Taq para eliminar los inhibidores de la polimerasa de amplio espectro y de ese modo se filtra cualquier falso positivo que pudiera haber aparecido en el ensayo TRAP. De este modo, los compuestos preferidos son "Taq-negativos." Se evaluaron los compuestos de modo que sus sales de adición a ácido a concentraciones finales de 10, 20 y 50 µM en una mezcla madre de PCR de 50 µL que contenía 10 ng de vector de expresión de mamífero pCl-neo (Promega, Southampton, Reino Unido) y cebadores directos (GGAGTTCCGCGTTACATAAC) e inversos (GTCTGCTCGAAGCATTAACC) (200 nmol) tal y como se describe en la técnica (ver, por ejemplo, Perry et al., 1998a). Se visualizó el producto de aproximadamente 1 kb en un gel de agarosa al 2%p/p seguido de amplificación (30 ciclos de 941 C durante 1 min, 551 C durante 1 min y 721 C durante 2,5 min). Se descubrió que todos los compuestos eran Taq negativos.

Ensayo de Protocolo de Amplificación de Repetición Telomérica Modificada (TRAP)

[0512] Se calculó la capacidad de los compuestos para inhibir la telomerasa en un ensayo sin células con un ensayo TRAP modificado utilizando extractos de células de carcinoma ovárico humano A2780 exponencialmente en crecimiento. El ensayo TRAP se realizó en dos pasos:

(a) extensión mediada por telomerasa del cebador directo (TS: 5’-AATCCGTCGAGCAGAGTT, Oswel Ltd., Southampton, Reino Unido) contenido en una mezcla de de reacción de 40 µl que comprendía tampón de TRAP (Tris-HCl 20 mM (pH 8,3), KCI 68 mM, MgCl2 1,5 mM, EGTA 1 mM, Tween 20 0.05% v/v), 0.05 µg de albúmina sérica bovina, 50 µM de cada desoxinucleótido trifosfato, 0.1 µg de cebador de TS, y 3 µCi de [α32P]dCTP (Amersham plc, Reino Unido). A continuación se incubó la proteína (0,04 µg) con la mezcla de reacción ± agente (adición de ácido y sales de dimetil yoduro cuaternario) a concentraciones finales de hasta 50 µM durante 20 min a 251C. Se incluyeron en cada ensayo un control de tampón de lisis (sin proteína), un control de proteína inactivada por calor, y un control de 50% de proteína (0,02 µg); y (b) mientras se calentó a 801C en un bloque de PCR de un ciclador térmico (Hybaid, Reino Unido) durante 5 min para inactivar la actividad telomerasa, se añadieron 0,1 µg de cebador CX inverso (3’AATCCCATTCCCATTCCCATTCCC-5’) y 2 Unidades de Taq ADN polimerasa ("red hot", Advanced Biotechnologies). A continuación se realizó una PCR de 3 pasos: 94˚C durante 30 s, 50˚C durante 30 s, y 721C durante 1 min durante 31 ciclos. A continuación se determinaron los productos de la PCR extendidos por telomerasa en presencia o ausencia de compuestos mediante separación electroforética utilizando geles de desnaturalización de acrilamida al 8% p/p y análisis mediante fosfoimagen o autoradiografía, o mediante recogida en filtros Whatman (microfibra de 25 mm) y análisis mediante recuento por centelleo líquido. Los datos se resumen en la Tabla 1.

Ensayo de inhibición de crecimiento

[0513] Se midió la inhibición de crecimiento en las siguientes líneas celulares utilizando el ensayo de sulforodamina B (SRB):

A2780: línea celular de carcinoma ovárico humano. CH1: línea celular de carcinoma ovárico humano. SKOV-3: línea celular de carcinoma ovárico humano. A431: línea celular de carcinoma vulvar humano (telómeros cortos). GM847: línea celular de carcinoma inmortalizado por la ruta de ALT.

[0514] Brevemente, se sembraron entre 3000 y 6000 células en los pocillos de placas de microtitulación de 96 pocillos y se dejó que se unieran durante toda la noche. Se disolvieron los compuestos de prueba (sales) a 500 µM en agua e inmediatamente se añadieron a los pocillos por cuadruplicado en concentraciones finales de 0,05, 0,25, 1, 5 y 25 µM. Siguiendo al periodo de incubación de 96 horas, se fijaron las células restantes con ácido tricloroacético al 10% p/v helado (30 min) y se tiñeron con SRB al 0,4% en ácido acético al 1% v/v (15 min). La absorbancia media a 540 nm para cada concentración de fármaco se expresó como un porcentaje de la absorbancia de pocillo de control no tratado, y se determinaron los valores de IC50 (concentración requerida para inhibir el 50% del crecimiento celular) para cada agente. Los datos están resumidos en la Tabla 1.

Tabla 1 Actividad inhibidora y citotoxicidad de la telomerasa

Compuesto

telIC50 (µM) Citotoxicidad IC50 (µM)

A2780

CH1 SKOV-3 A431 GM847

1

9 RHPS01 0,74 0,9 0,37 3,6 - -

2

10 RHPS02 0,24 1,3 1,4 9,3 - -

3

11 RHPS03 0,18 0,33 0,29 0,75 - -

4

12 RHPS04 0,31 1,1 0,50 23,0 - -

5

55 RHPS05 1,55 1,6 1,1 18,0 - -

6

56 RHPS06 0,26 1,1 0,5 12,5 - -

7

58 RHPS07 0,94 14,5 3,8 >25 - -

8

59 RHPS08 0,47 0,62 0,13 3,6 - -

9

65 RHPS09 3,02 >25 11,5 >25 - -

10

60 RHPS10 0,24 - 1,1 6,3 3,2 0,8

11

63 RHPS11 1,70 - 1,6 3,5 1,7 17,7

12

61 RHPS12 0,28 - 0,3 10,0 1,0 0,4

13

62 RHPS13 0,57 - 0,2 1,5 0,4 0,5

14

64 RHPS15 0,19 - 2,2 19,0 3,2 4,5

15

66 RHPS16 0,37 - 17,8 >25,0 12,5 >25,0

5 REFERENCIAS

[0515] Anteriormente se citan una serie de patentes y publicaciones a efectos de describir y dar a conocer completamente la presente invención y el estado de la técnica al que pertenece la invención. Todas las citas para estas refrencias se proporcionan a continuación

10 Albert, A., 1966, The Acridinas, 2nd Edition, Edward Arnold (Publishers) Ltd., London. Autexier, 1999, "Telomerase as a Possible Target for Anticancer Therapy," Chemistry & Biology, Nov. 1999, Vol. 6, pp. R299-R303. Bostock-Smith, C.E., et al., 1999 (Part 6), Biochemistry, Vol. 38, No. 1, pp. 6723-6731.

15 Coulson, D. R., 1990, Inorg, Synth., p. 28. Gimenez-Arnau et al., 1998, "Antitumour Polycyclic Acridinas, Part 4," Anti-Cancer Drug Design, Vol. 13, pp. 431

451. Gimenez-Arnau et al., 1998, "Antitumour Polycyclic Acridinas, Part 2," Anti-Cancer Drug Design, Vol. 13, pp. 125

143.

20 Gullier, F.; Nivoliers, F.; Godard, A.; Marsais, F.; Queguiner, G.; Siddiqui, M.A.; Sneikus, V., 1995, J. Org. Chem., Vol. 60, p. 292 Hagan, D.J., et al., 1997 (Part 1), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, pp. 2739-2746. Hagan, D.J., et al., 1998 (Part 3), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, pp. 915-923. Hodgeman, D.K.C.; Prager, R.H., 1972, Aus. J. Chem., Vol. 25, p. 194

25 Jaroszewska-Manaj, J., et al., 2000, Magn. Reson. Chem., Vol. 38, No. 6, pp. 482-485. Julino, M., et al., 1998 (Part 5), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, pp. 1677-1684. Katritzky, A.R., et al., 1999, J. Heterocyclic Chem., Vol. 36, pp. 927-932. Littke, A. F., et al., 1999, J. Org, Chem., Vol. 64, pp. 10-11. Missailidis, S., et al., 1997, Spectrosc. Biol. Mol.: Mod. Trends, (Euro. Conf.), 7th, Eds. Carmona, P., et al., pp. 391

30 392. Mitchell, G., et al., 1987, J. Chem. Soc.. Perkin Trans. 1, Vol. 2, pp. 403-412. Neidle et al., 1999, "Telomerase as an Anti-Cancer Target: Current Status and Future Prospects," Anti-Cancer Drug Design, Vol. 14, pp. 341-347. Oszczapowicz, J.; Jaroszewska-Manaj, J.; Ciszak, E.; Gdaniec, M., 1988, Tetrahedron, Vol. 44, No. 21, pp. 6645

35 6650. Perry et al., 1998a, "1,4- and 2,6-Disustituidos Amidoanthracene-9,10-dione Derivatives as Inhibitors of Human Telomerase," J. Med. Chem., Vol. 41, pp. 3253-3260. Perry et al., 1998b, "Telomeres and Telomerase: Targets for Cancer Chemotherapy?," Exp. Opin. Ther. Patents, Vol. 8, No. 12, pp. 1567-1586.

40 Prager, R.H., et al., 1972, Aus. J. Chem., Vol. 25, p. 194. Reisch, J.; Herath, M.T.B.; Kumar, N.S., 1991, Liebigs Ann. Chem., pp. 695-689. Sharma et al., 1997, "Preclinical and Clinical Strategies for Development of Telomerase and Telomere Inhibitors,"Annals of Oncology, Vol. 8, pp. 1063-1074. Song, Z; Mertzmann, M.; Hughes, D. L., 1993, "Sustituidos quinolinas were prepared by a modified Scraup síntesis,"

J. Heterocyclic Chem., Vol. 30, p. 17. Stanslas, J., et al., 2000, J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 1563-1572. Timari, G.; Soos, T.; Hajos, G.; Messmer, A.; Nacsa, J.; Molnar, J.,1996, Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 23, p. 2831-2836. Urquidi et al., 1998, "Telomerase in Cancer: Clinical Applications," Ann. Med., Vol. 30, pp. 419-430. Wolfe, J.P., et al., 2000, J. Org. Chem., Vol. 65, p. 1158.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto seleccionado entre los compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas:

   imagen1

   en el que: cada uno de RA1, RA2, RA3, y RA4 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada uno de RB5 RB6, y RB7 es independientemente -H o un sustituyente de anillo; cada uno de RC9, RC10, RC11, y RC12 es independientemente -H o un sustituyente de anillo;

   RN8

   y RN13 son cada uno independientemente alquilo C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4,

   alcoxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, o aminoalquilo C1-4;

   Q es independientemente un anión; y,

   cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente:

   -F, -Cl, -Br, -I;

   -OH;

   -OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph;

   -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3;

   -C(=O)H;

   -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(nPr), -C(=O)(iPr), -C(=O)(nBu), -C(=O)(tBu), -C(=O)Ph;

   -C(=O)OH;

   -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu);

   -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu);

   -OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu);

   -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NHEt, -C(=O)NH(nPr), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(nBu), -C(=O)NH(tBu),

   -C(=O)NMe2, -C(=O)NEt2, -C(=O)N(nPr)2, -C(=O)N(iPr)2, -C(=O)N(nBu)2, -C(=O)N(tBu)2;

   -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph,

   succinimidilo, maleimidilo;

   tetrazolilo;

   -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2,

   -N(tBu)2;

   -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me),

   NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), -

   NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et);

   -NO2;

   -CN;

   -N3;

   -SH;

   -SMe, -SEt, -S(nPr), -S(iPr), -S(nBu), -S(tBu), -SCH2Ph;

   -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -S(=O)2NMe2, -S(=O)2NHEt, -S(=O)2NEt2, -S(=O)2NH(nPr), -S(=O)2N(nPr)2,

   -S(=O)2NH(iPr), -S(=O)2N(iPr)2, -S(=O)2NH(nBu), -S(=O)2N(nBu)2, -S(=O)2NH(tBu), -S(=O)2N(tBu)2, -S(=O)2NHPh;

   -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu;

   -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3;

   -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH;

   -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH;

   -CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me;

   -CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe;

   -CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)OMe; -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2; -CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me; -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2, -CH=CHC(=O)NH2; -CH2CN, -CH2CH2CN, o -CH=CHCN;

   o cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente:

   -F, -Cl, -Me, -OMe, -CN, -C(=O)OMe, -OC(=O)Me, -OC(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)Me, -CH=CHC (=O) NH2, -CH=CHC(=O)(morfolin-4-ilo), -CH=CHCH2NHC(=O)CF3, -CH=CHCN, or -C≡CCH2NHC(=O)CF3;

   con la condición de que el compuesto no sea:

   yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2-kl]acridinio; o, yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio.

2. 2.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que RA1 y RA4 son ambos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9 y RC12 son ambos -H.

3. 3.

   Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

   RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6 y RB7 son todos -H; y, RC9, RC10, RC11 y RC12 son todos -H; o RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos -H; y, RA3 no es -H; o RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos -H; y, RB6 no es -H; o RA1, RA2, RA3, y RA4 son todos -H; RB5 RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y, RC10 no es -H; o RA1, RA2 y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos -H; y, RA3 y RB6 no son ninguno -H; o RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y, RA3 y RC10 no son ninguno -H; o RA1, RA2, RA3 y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y, RB6 y RC10 no son ninguno -H; o RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC11, y RC12 son todos -H; y, RA3, RB6, y RC10 no son ninguno -H; o RA1, RA2, y RA4 son todos -H; RB5 y RB7 son ambos -H; RC9, RC10, y RC12 son todos -H; y, RA3, RB6, y RC11 no son ninguno -H.

4. 4.

   Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

   RA1, RA3, y RA4 son todos -H; RB5, RB6, y RB7 son todos -H; RC9, RC10, RC11, y RC12 son todos -H; y RA2 no es -H.

5. 5.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que RN8 y RN13 son cada uno independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, o -tBu.

6. 6.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que RN8 y RN13 son cada uno independientemente -Me o -Et.

7. 7.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dichos sutituyentes con nitrógeno, RN8 y RN13, no son ninguno -Et.

8. 8.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que RN8 y RN13 son cada uno independientemente -Me.

9. 9.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente:

   -F, -Cl, -Br, -I; -OMe, -OEt, -O(nPr), -O(iPr), -O(nBu), -O(tBu), -OCH2Ph; -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3; -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(nPr), -C(=O)(iPr), -C(=O)(nBu), -C(=O)(tBu), -C(=O)Ph; -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(nBu), -C(=O)O(tBu); -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(nPr), -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(nBu), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)OMe, -OC(=O)OEt, -OC(=O)O(nPr), -OC(=O)O(iPr), -OC(=O)O(nBu), -OC(=O)O(tBu); -C(=O)NH2, -C(=O)NH-Me, -C(=O)NHEt, -C(=O)NH(nPr), -C(=O)NH(iPr), -C(=O)NH(nBu), -C(=O)NH(tBu), C(=O)NMe2, -C(=O)NEt2, -C(=O)N(nPr)2, -C(=O)N(iPr)2, -C(=O)N(nBu)2, -C(=O)N(tBu)2; -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)(nPr), -NHC(=O)(iPr), -NHC(=O)(nBu), -NHC(=O)(tBu), -NHC(=O)Ph, succinimidilo, maleimidilo; -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(nPr), -NH(iPr), -NH(nBu), -NH(tBu), -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -N(nBu)2, -N(tBu)2; -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -NH(CH2)4NH2, -NH(CH2)5NH2, -NH(CH2)6NH2, -NHCH2NH(Me), -NH(CH2)2NH(Me), NH(CH2)3NH(Me), -NH(CH2)4NH(Me), -NH(CH2)5NH(Me), -NH(CH2)6NH(Me), -NHCH2NH(Et), -NH(CH2)2NH(Et), - NH(CH2)3NH(Et), -NH(CH2)4NH(Et), -NH(CH2)5NH(Et), -NH(CH2)6NH(Et); -NO2; -CN; -N3; -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3; -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH; -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH; -CH2OC(=O)Me, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHOC(=O)Me; -CH2C(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH=CHC(=O)OMe; -CH2OC(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)OMe; -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH=CHNH2, -CH2CH2NMe2; -CH2NHC(=O)Me, -CH2CH2NHC(=O)Me, -CH=CHNHC(=O)Me; -CH2C(=O)NH2, -CH2CH2C(=O)NH2. -CH=CHC(=O)NH2; -CH2CN, -CH2CH2CN, o -CH=CHCN.

10. 10.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente:

    -F, -Cl, -Me, -OMe, -CN, -C(=O)OMe, -OC(=O)Me, -OC(=O)OMe, -CH2CH2C(=O)OMe, -CH2CH2OC(=O)Me, -CH=CHC(=O)OMe, -CH=CHOC(=O)Me, -CH=CHC(=O)NH2, -CH=CHC(=O)(morfolin-4-ilo), -CH=CHCH2NHC(=O)CF3, -CH=CHCN, o -C≡CCH2NHC(=O)CF3.

11. 11.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente: -F, -Cl, -Me, -OMe, -C(=O)OMe, -OC(=O)Me, o -OC(=O)OMe.

12. 12.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada uno de dichos sustituyentes de anillo es independientemente: -F, -Cl, -Br, o -I.

13. 13.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el anión deriva independientemente de uno o más de: los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso; los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y valérico; y los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánnico, carboximetil celulosa.

14. 14.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el anión deriva independientemente de uno o más de: los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico; y uno de los siguientes ácidos orgánicos: metanosulfónico, etanosulfónico, isetiónico, fumárico, glucónico.

15. 15.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el anión es independientemente cloruro, bromuro, yoduro, metilsulfato, etilsulfato, isetionato, fumarato o gluconato.

16. 16.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el anión es independientemente yoduro o metilsulfato.

17. 17.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el anión es independientemente metilsulfato.

18. 18.

    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas:

19. 19.

    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas:

20. 20.

    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas:

21. 21.

    Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

22. 22.

    Método de inhibición de telomerasa in vitro, que comprende poner en contacto una célula, in vitro, con una cantidad eficaz de compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridinio, o yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio.

23. 23.

    Método de inhibición de telomerasa in vitro, que comprende poner en contacto una célula, in vitro, con una cantidad eficaz de compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

24. 24.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridinio, o yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio, para utilizar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

25. 25.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para utilizar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

26. 26.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridinio, o yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio, para utilizar en un método de tratamiento de una condición proliferativa del cuerpo humano o animal.

27. 27.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para utilizar en un método de tratamiento de una condición proliferativa del cuerpo humano o animal.

28. 28.

    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H-quino[4,3,2kl]acridinio, o yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio, para utilizar en un método de tratamiento del cáncer del cuerpo humano o animal.

    imagen1

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    imagen1

    imagen1

    imagen1

    imagen1

    5 29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para utilizar en un método de tratamiento del cáncer del cuerpo humano o animal.
29. 30. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8H

    quino[4,3,2-kl]acridinio, o yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio, para la fabricación de un 10 medicamento para utilizar en el tratamiento de una condición proliferativa.
30. 31. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de una condición proliferativa.

    15 32. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o yoduro de 8,13-dietil-6-metil-8Hquino[4,3,2-kl]acridinio, o yoduro de 8,13-dietil-3,6,11-trimetil-8H-quino[4,3,2-kl] acridinio, para la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer.
31. 33. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un 20 medicamento para utilizar en el tratamiento del cáncer.