PT2414369E - Derivados de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol - Google Patents

Derivados de imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol Download PDF

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PT2414369E
PT2414369E PT107153181T PT10715318T PT2414369E PT 2414369 E PT2414369 E PT 2414369E PT 107153181 T PT107153181 T PT 107153181T PT 10715318 T PT10715318 T PT 10715318T PT 2414369 E PT2414369 E PT 2414369E
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Joaquín Pastor Fernández
Guido Kurz
Sonia Martínez Gonzalez
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Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii
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Description

DESCRIÇÃO DERIVADOS DE IMIDAZO[2,1—B][1,3,4]TIADIAZOL Área da invenção A presente invenção é relativa a novos compostos que podem ser empregues em farmácia, podendo estes compostos ser empregues como inibidores de proteína cinases e lípido cinases (como inibidores da família das fosfoinositideo 3'OH cinases (PI3 cinase), em particular o subtipo da classe I) . Os compostos são potencialmente úteis no tratamento de doenças como o cancro. A invenção é igualmente relativa à utilização destes compostos como medicamentos, a composições farmacêuticas que os contêm e a vias de síntese para a sua produção.
Antecedentes da invenção 0 mau funcionamento de proteína cinases (PK) é o ponto fulcral de inúmeros doenças. Uma grande parte dos oncogenes e de protooncogenes implicados em cancros humanos codificam as PK. A maior atividade das PK também está implicada em muitas doenças não malignas, tais como hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familiar, polipose, neurofibromatose, psoríase, proliferação das células lisas vasculares associada a aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgicas. As PK também estão envolvidas em condições inflamatórias e na multiplicação de vírus e parasitas. As PK também poderão desempenhar um papel crucial na patogénese e no desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos.
Relativamente a um referência geral ao mau funcionamento e à desregulação das PK, ver, por exemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
As fosfatidilinositol-3-cinases (PI3K) constituem uma família de lípido e serina/treonina cinases que catalizam a fosforilação do lípido de membrana fosfatidilinositol (PI) no 3'-OH do anel inositol para produzir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) e fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) , que atuam como locais de recrutamento para diversas proteínas de sinalização intracelulares, que por sua vez formam complexos de sinalização para transmitir sinais extracelulares ao lado citoplasmático da membrana plasmática.
Estes subtipos de 3'-fosfoinositídeos funcionam como mensageiros secundários em vias de transdução de sinal intracelulares (ver, por exemplo, Trends Biochem. Sei 22 87,267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et ai.; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001) por Leslie et al (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) por Katso et al; e Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002) por Toker et al).
Inúmeras isoformas da PI3K, categorizadas pelas suas subunidades catalíticas, pela sua regulação por subunidades reguladores correspondentes, padrões de expressão e funções específicas de sinalização (ρΙΙΟα, β, δ, γ) , realizam esta reação enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1), 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck e Katso et al., 2001, acima).
As isoformas estreitamente aparentadas pllOa e β são expressas ubiquamente, enquanto as δ e γ são mais especificamente expressas no sistema celular hematopoiético, nas células da musculatura lisa, nos miócitos e células endoteliais (ver, por exemplo, Trends Biochem. Sci. 22 (7), 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al) . A sua expressão também pode ser regulada de modo indutível em função do tipo celular, tecidular e dos estímulos, bem como do contexto da doença. A indutibilidade da expressão proteica compreende a síntese de proteínas, bem como a estabilização das proteínas, que é em parte regulada por associação com subunidades reguladoras.
Até à data foram identificadas oito PI3K, compreendendo quatro PI3K da classe I. A classe Ia compreende as Ρΐ3Κα, Ρΐ3Κβ e PI3K5. Todas as enzimas da classe Ia são complexos heterodímeros, compreendendo uma subunidade catalítica (ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ ou pllOõ) associada ao domínio SH2, contendo a subunidade adaptadora p85. As PI3K da classe Ia são ativadas através da sinalização das tirosina cinases e estão implicadas na proliferação e na sobrevivência celulares. As Pl3Ka e Ρΐ3Κβ também foram implicadas na tumorogénese numa série de cancros humanos. Por conseguinte, os inibidores farmacológicos das Pl3Ka e Ρΐ3Κβ podem ser empregues no tratamento de diversos tipos de cancro. A Ρΐ3Κγ, o único membro das PI3K da classe Ib, consiste numa subunidade catalítica ρΙΙΟγ, que está associada a uma subunidade reguladora pllO. A Ρΐ3Κγ é regulada por recetores ligados à proteína G (GPCR) através de associação a subunidades βγ de proteínas G heterotrímeras. A Ρΐ3Κγ é expressa principalmente em células hematopoiéticas e cardiomiócitos e está implicada na inflamação e no funcionamento dos mastócitos. Assim, os inibidores farmacológicos da Ρΐ3Κγ podem ser empregues durante o tratamento de uma série de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares.
Estas observações mostram que a desregulação da fosfoinositol-3-cinase e dos componentes a montante e a jusante desta via de sinalização trata-se de uma das desregulações mais comuns associadas a cancros e a doenças proliferativas nos humanos (ver, por exemplo, Parsons et al. , Nature 436:792 (2005); Hennessey et al. , Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005). O pedido de patente internacional WO 2007/064797 revela diversos compostos que podem ser empregues no tratamento do cancro. No entanto, não se faz menção nesse documento a imidazotiadiazóis.
Os pedidos de patente US 2007/0049591 e US 2007/0093490 e o pedido de patente internacional WO 2004/058769 revelam diversos compostos que podem ser empregues como inibidores das cinases. Além disso, o pedido internacional de patente WO 2007/0136736 revela diversos compostos que podem ser empregues como inibidores da Lck. No entanto, todos estes documentos mencionam apenas compostos em que a estrutura em anel central é um sistema de anel 6,5. O pedido de patente internacional WO 2004/111060 revela diversos imidazotiadiazóis, que podem ser empregues no tratamento de doenças neurodegenerativas e do cancro. No entanto, este documento é primeiramente relativo a imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazóis 6-arilossusbtituidos, que estão substituídos na posição 2 por um grupo de ligação de enxofre (ou um respetivo derivado oxidado). Além disso, o pedido internacional de patente WO 03/051890 também revela diversos imidazotiadiazóis, que podem ser empregues no tratamento de doenças neurodegenerativas e do cancro. No entanto, este documento é principalmente relativo a imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazóis 6-arilossubstituidos, que estão substituídos na posição 2 por um grupo sulfonamida. O artigo publicado European Journal of Medicinal Chemistry (2003), 38(7-8), 781-786 por Terzioglu et ai revela diversos compostos que podem ser empregues no tratamento do cancro. No entanto, este documento revela apenas compostos que contêm um radical carbo-hidrazida. O artigo italiano publicado Arzneimittel-Forschung (2000), 50(6), 550-553 por Andreani et ai revela diversos compostos compreendendo imidazotiadiazóis específicos. No entanto, não se refere neste artigo publicado que os compostos ai revelados podem ser úteis como inibidores de proteína cinases. O pedido de patente internacional WO 97/11075 revela diversos compostos imidazotiadiazóis como herbicidas. No entanto, não se revela que esses compostos podem ser empregues como fármacos, por exemplo, no tratamento do cancro. 0 pedido de patente europeu EP 662 477 e o artigo publicado da Indian Chemical Society (1979), 56(7), 716-17 por Joshi et al, revelam diversos compostos heterobicíclicos, inclusive compostos de imidazoltiadiazol específicos, que podem ter ação fungicida. No entanto, não se revela em nenhum destes documentos que os compostos aí revelados podem ser empregues como inibidores das proteína cinases. 0 artigo publicado italiano Farmaco, Edizione Scientifica (1985), 40(3), 190-9 por Abignente et al e o pedido de patente europeu EP 41215 revelam diversos imidazoltiadiazóis, que podem ter sido testados em termos de propriedades médicas para fins de investigação.
Também foram revelados diversos imidazoltiadiazóis no Journal of the Indian Chemical Society (1982), 59(10), 1170-3 como potenciais fungicidas e/ou bactericidas. O pedido internacional de patente WO 2009/040552 revela diversos compostos de imidazoltiadiazol para serem empregues como inibidores de cinases. No entanto, este documento não é predominantemente relativo a imidazoltiadiazóis substituídos diretamente na posição 2 e na 5 por um grupo aromático.
Revelação da invenção
De acordo com a invenção, fornece-se um composto com a Fórmula I,
I em que: R1 representa: (i) arilo substituído por um ou mais substituintes selecionados de A1; (ii) heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A2; R2 representa hidrogénio ou Ci-3-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; R3 representa arilo ou heteroarilo, estando cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A3 e A4, respetivamente; cada A1, A2, A3 e A4 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (i) Q1; (ii) Ci-12-alquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais subst ituintes selecionados de =0, =S, =N (R10a) e Q2; (iii) arilo ou heteroarilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q3; cada Q1, Q2 e Q3 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: halo, -CN, -NO2, -N (R10a) Rlla, -OR10a, -C (=Y) -R10a, C(=Y)-OR10a, -C (=Y) N (R10a) Rlla, -0C (=Y)-R10a, -0C (=Y)- OR10a, -0C (=Y) N (R10a) Rlla, -OS (0) 2OR10a, OP (=Y) (OR10a) (0Rlla) , -OP (OR10a) (0Rlla) , -N (R12a) C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0Rlla, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rlla, NR12aS (0) 2R10a, -NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla, -S (0) 2N (R10a) Rlla, -SC (=Y) R10a, -SC (=Y) OR10a, -SC (=Y) N (R10a) Rlla, -S (0) 2R10a, - SR10a, -S (0) R10a, -S (0) 2OR10a, Ci-i2-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais subst ituintes selecionados de =0, =S, =N (R20) e E1) , arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E2) ; cada R10a, Rlla e R12a representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio, Ci_i2-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R20) e E3) , arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4) ; ou qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a pode (por exemplo, se ligado ao mesmo átomo, átomo adjacente (ou seja, relação de 1,2) ou a átomos que têm uma distância de dois átomos entre si, ou seja, numa relação de 1,3) estar ligado entre si para formar (por exemplo, juntamente com o átomo de nitrogénio necessário a que podem estar ligados) um anel de 4 a 20 (por exemplo, 4 a 12) elementos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já se podem encontrar presentes, por exemplo, (um) heteroátomo(s) selecionados de oxigénio, nitrogénio e enxofre), contendo opcionalmente uma ou mais insaturações (por exemplo, ligações triplas ou, preferencialmente, duplas), e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais subst ituintes selecionados de =0, =S, =N (R20) e E5; cada E1, E2, E3, E4 e E5 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (i) Q4; (ii) Ci-i2-alquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q5; (iii) arilo ou heteroarilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q6; cada Q4, Q5 e Q6 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: halo, -CN, -N02, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C (=Y)- OR20, -C (=Y) N (R20) R21, -OC(=Y)-R20, -0C (=Y) -OR20, 0C (=Y) N (R20) R21, -0S(0)20R2°, -0P (=Y) (OR20) (0R21) , OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) 0R21, N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (0) 2R2°, -NR22S (0) 2N (R20) R21, - S (0) 2N (R20) R21, -SC(=Y)R20, -SC (=Y) OR20, -SC (=Y) N (R20) R21, -S(0)2R2°, -SR20, -S (0) R20, -S(0)20R2°, C!-12-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J1), arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J2) ; cada Y representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, =0, =S ou =NR23; cada R20, R21, R22 e R23 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio, Ci-6-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J3 e =0) , arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4) ; ou qualquer par relevante de R20, R21 e R22 pode (por exemplo, se ligado ao mesmo átomo, átomo adjacente (ou seja, relação de 1,2) ou a átomos que têm uma distância de dois átomos entre si, ou seja, numa relação de 1,3) estar ligados entre si para formar (por exemplo, juntamente com o átomo de nitrogénio necessário a que podem estar ligados) um anel de 4 a 20 elementos (por exemplo, 4 a 12 elementos), contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já se podem encontrar presentes, por exemplo, (um) heteroátomo(s) selecionados de oxigénio, nitrogénio e enxofre), contendo opcionalmente uma ou mais insaturações (por exemplo, ligações triplas ou, preferencialmente, duplas), e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J5 e =0; cada J1, J2, J3, J4 e J5 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (i) Q7; (ii) Ci-6-silquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q8; (iii) arilo ou heteroarilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q9; cada Q7, Q8 e Q9 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: CN ou, mais preferencialmente, halo, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C (=Ya)-OR50, -C (=Ya) N (R50) R51, N (R52) C (=Ya) R51, -NR52S (0) 2R50, -S(0)2Rso, -SR50, -S (0) R50 ou Ci-6-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; cada Ya representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, =0, =S ou =NR53; cada R50, R51, R52 e R53 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais subst ituintes selecionados de flúor, -OR60 e -N(R61)R62; ou qualquer par relevante de R50, R51 e R52 pode (por exemplo se ligado ao mesmo ou a átomos adjacentes) estar ligado entre si para formar um anel de 3 a 8 elementos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já se podem encontrar presentes, heteroátomos selecionados de oxigénio, nitrogénio e enxofre), contendo opcionalmente uma ou mais insaturações (por exemplo, ligações triplas ou, preferencialmente, duplas), e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais subst ituintes selecionados de =0 e Ci-3-alquilo; R60, R61 e R62 representam de forma independente hidrogénio ou Ci-6_alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, desde que se R2 representar H, então: (I) se R1 representar 4-clorofenilo, R3 não representará 4-clorofenilo ou fenilo não substituído; (II) se R1 representar 4-metoxifenilo, R3 não representará 4-clorofenilo ou fenilo não substituído, cujos compostos, ésteres, amidas, solvatos e sais são seguidamente designados por "os compostos de acordo com a invenção" .
Os sais aceitáveis em termos farmacêuticos compreendem os sais de adição ácida e o sais de adição básica. Estes sais podem ser produzidos por meios convencionais, como, por exemplo, através da reação de um forma de ácido livre ou de uma forma de base livre de um composto com a Fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido apropriado ou de uma base apropriada, opcionalmente num solvente, ou num meio em que o sal seja insolúvel, a que se segue remoção do referido solvente, ou do referido meio, utilizando técnicas padrão (por exemplo, no vácuo, por meio de liofilização ou filtração). É igualmente possível produzir o sais pela troca de um contraião de um composto de acordo com a invenção na forma de um sal por outro contraião, por exemplo utilizando uma resina de permute iónica apropriada.
Por "respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos", entende-se os sais desse éster ou amida, e solvatos desse éster, dessa amida ou sal. Por exemplo, os ésteres e amidas aceitáveis em termos farmacêuticos como aqueles definidos no presente documento podem ser referidos, bem como solvatos ou sais aceitáveis em termos farmacêuticos.
Os ésteres e as amidas aceitáveis em termos farmacêuticos dos compostos de acordo com a invenção encontram-se igualmente abrangidos pelo âmbito da invenção. Os ésteres e as amidas aceitáveis em termos farmacêuticos de compostos com a Fórmula I podem ter um grupo apropriado, por exemplo um grupo ácido, transformado no éster apropriado ou na amida apropriada. Os ésteres (de ácidos carboxilicos) aceitáveis em termos farmacêuticos são ésteres de Ci-6-alquilo, Cs-io-arilo e/ou Cs-io-aril-Ci-6-alquilo. As amidas (de ácidos carboxilicos) aceitáveis em termos farmacêuticos são aquelas com a Fórmula C (0) N (Rzl) Rz2, em que Rzl e Rz2 representam de forma independente Ci-6-alquilo, C5-i0-arilo, ou C5-i0-aril-Ci-6-alquileno. Preferencialmente, os grupos Ci-6-alquilo que podem ser referidos no contexto destes ésteres e amidas aceitáveis em termos farmacêuticos não são cíclicos, por exemplo, lineares e/ou ramificados.
Preferencialmente, os ésteres e as amidas específicos de compostos de acordo com a invenção que podem ser referidos compreendem ésteres e amidas de compostos de acordo com a invenção.
Mais compostos de acordo com a invenção que pode ser referidos compreendem derivados de carbamato, carboxamida ou ureido, por exemplo, os derivados de grupos funcionais amina existentes.
Revela-se aqui profármacos de compostos de acordo com a invenção. 0 termo "profármaco" de um composto relevante de acordo com a invenção compreende qualquer composto que, a seguir à administração oral ou parenteral, seja metabolizado in vivo para formar esse composto numa quantidade detetável a nível experimental, e dentro de um período de tempo predeterminado (por exemplo, num intervalo de dosagem entre 6 e 24 horas (ou seja, uma vez a quatro vezes ao dia)). Para evitar dúvidas, o termo administração "parenteral" compreende todas as formas de administração que não a administração oral.
Os profármacos de compostos de acordo com a invenção podem ser produzidos através da modificação de grupos funcionais presentes no composto, de modo a que as modificações sejam clivadas in vivo se esse profármaco for ministrado num sujeito mamífero. Consegue-se as modificações tipicamente por meio de síntese do composto-pai com um substituinte profármaco. Os profármacos compreendem compostos de acordo com a invenção, em que um grupo hidroxilo, amina, sulfidrilo, carboxi ou carbonilo num composto de acordo com a invenção está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxilo, amina, sulfidrilo, carboxi ou carbonilo livre, respetivamente.
Os exemplos de profármacos compreendem, mas sem ficarem a estes limitados, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidroxi, grupos éster de grupos funcionais carboxilo, derivados de N-acilo e bases de N-Mannich. Informação geral acerca de profármacos pode ser encontrada, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pág. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
Os compostos de acordo com a invenção podem conter ligações duplas e podem assim existir como isómeros geométricos E (contra) e Z (junto) em torno de cada ligação dupla individual. Os isómeros posicionais também podem ser abarcados pelos compostos de acordo com a invenção. Todos esses isómeros (por exemplo, se um composto de acordo com a invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, encontram-se abrangidas as formas cis e trans) e as suas misturas encontram-se abrangidos pelo âmbito da invenção (por exemplo, isómeros posicionais individuais e misturas de isómeros posicionais podem encontrar-se abrangidos pelo âmbito da invenção).
Os compostos de acordo com a invenção também podem apresentar tautomerismo. Todas as formas tautoméricas (ou tautómeros) e as suas misturas encontram-se abrangidos pelo âmbito da invenção. 0 termo "tautómero" ou "forma tautomérica" refere-se a isómeros estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, os tautómeros protónicos (também conhecidos por tautómeros prototrópicos) compreendem interconversões através de migração de um protão, como as isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Os tautómeros de valência compreendem interconversões por meio de reorganização de alguns dos eletrões de ligação.
Os compostos de acordo com a invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem por isso apresentar isomerismo ótico ou e/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisómeros podem ser separados utilizando técnicas convencionais, como, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionai. Os diversos estereoisómeros podem ser isolados por separação de uma mistura racémica ou de outra mistura dos compostos utilizando técnicas convencionais, como, por exemplo, cristalização fracionai ou HPLC. Em alternativa, é possível produzir os isómeros óticos pretendidos por reação do material de partida oticamente ativo apropriado sob condições que não causarão racemização ou epimerização (ou seja, um método de "chiral pool"), por reação do material de partida apropriado com um "auxiliar quiral" que pode subsequentemente ser removido numa etapa apropriada, por meio de derivatização (ou seja, uma resolução, inclusive uma resolução dinâmica), por exemplo com um ácido homoquiral, seguida de separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, tais como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral apropriado ou com um catalisador quiral sob condições conhecidas do especialista.
Todos os estereoisómeros (compreendendo mas não ficando limitados a diastereoisómeros, enantiómeros e atropisómeros) e as suas misturas (por exemplo, misturas racémicas) encontram-se abrangidos pelo âmbito da invenção.
Nas estruturas mostradas no presente documento, em que não se encontra especificada a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular, todos os estereoisómeros encontram-se contemplados e compreendidos como compostos de acordo com a invenção. Se a estereoquímica for especificada por uma cunha sólida ou por uma linha a tracejado representando uma configuração particular, esse estereoisómero encontrar-se-á assim especificado e definido.
Os compostos da presente invenção podem existir na forma não solvatada e nas formas solvatadas com solventes aceitáveis em termos farmacêuticos, tais como água, etanol, e semelhantes, e a invenção destina-se a compreender tanto as formas solvatadas como as não solvatadas. A presente invenção também compreende compostos isotopicamente marcados da presente invenção, que são idênticos aos referidos no presente documento, tirando o facto de um ou mais átomos estar ou estarem substituído(s) por um átomo tendo uma massa atómica ou um número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa que usualmente se encontra na natureza (ou o mais abundante que se encontra na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado no presente documento encontram-se contemplados no âmbito dos compostos de acordo com a invenção. Os isótopos exemplificativos que podem ser incorporados nos compostos de acordo com a invenção compreendem isótopos de hidrogénio, carbono, nitrogénio, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e ' _ _ _ _ 2 tt 3 tt 11 13^-i 14^ 13-kt 15/-·, 17/~v 18/->, 32n 33-p, iodo, como Rr H, C, C, C, N, 0, 0, 0, P, P, 35S, 18F, 36C1, 1231 e 125I. Determinados compostos marcados isotopicamente da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) podem ser empregues na forma composta e para ensaios de distribuição tecidular de substrato. Os isótopos (3H) e carbono-I4 (14C) titulados podem ser empregues devido à sua fácil produção e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados como deutério (ou seja, 2H pode conferir determinadas vantagens terapêuticas, resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, uma maior semivida in vivo ou requisitos reduzidos de dosagem) e pode ser assim preferida nalguns casos. Os isótopos emissores de positrões como os 150, 13N, 31C e 18F podem ser empregues em análises de tomografia de emissão de positrões (PET) para analisar a ocupação de recetores de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser em geral produzidos seguindo procedimentos análogos aos revelados no Esquema 1 e/ou nos Exemplos abaixo no presente documento, através de substituição do reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
Se nada for expresso em contrário, os termos grupos Ci-q-alquilo e Ci-q alquileno (em que q é o limite superior do intervalo) definidos no presente documento podem ser de cadeia linear ou, se existir um número suficiente de átomos de carbono, podem ser de cadeia ramificada, saturados ou insaturados (formando assim, por exemplo, um grupo alcenilo ou alcinilo).
Os grupos C3-q-cicloalquilo (em que q é o limite superior do intervalo) que podem ser referidos podem ser grupos alquilo monocíclicos ou bicíclicos, podendo esses grupos cicloalquilo estar ligados por ponte (formando assim, por exemplo, sistemas de anel fundidos, como três grupos cicloalquilo fundidos). Estes grupos cicloalquilo podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas ou triplas (formando por exemplo um grupo cicloalcenilo ou cicloalcinilo). Os substituintes podem ser ligados a qualquer ponto do grupo cicloalquilo. Além disso, se houver um número suficiente (ou seja, quatro no mínimo) esses grupos cicloalquilo também podem ser em parte cíclicos. Para evitar dúvidas, os substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem ser ligados por meio de um único átomo de carbono comum aos dois anéis, formando assim um espirociclo. 0 termo "halo", se empregue no presente documento, compreende flúor, cloro, bromo e iodo.
Os grupos heterocicloalquilo são grupos heterocicloalquilo não aromáticos monocíclicos e bicíclicos, em que pelo menos um (por exemplo, um a quatro) dos átomos no sistema de anel é selecionado de N, 0 e S, e em que o número total de átomos no sistema de anel se encontra entre cinco e dez. Estes grupos heterocicloalquilo também podem estar ligados por ponte. Além disso, estes grupos heterocicloalquilo podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, formando, por exemplo, um C2-q-heterocicloalcenilo (em que q é o limite superior do intervalo) ou um grupo C7_ q-heterocicloalcinilo. Os grupos C2-q-heterocicloalquilo que podem ser referidos compreendem 7- azabiciclo[2,2,1]heptanilo, 6-azabiciclo[3,1,1]heptanilo, 6-azabiciclo[3,2,l]-otanilo, 8-azabiciclo-[3,2,l]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, di-hidropiranilo, di- hidropiridilo, di-hidropirrolilo (compreendendo 2,5-di-hidropirrolilo), dioxolanilo (compreendendo 1,3- dioxolanilo), dioxanilo (compreendendo 1,3-dioxanilo e 1,4-dioxanilo), ditianilo (compreendendo 1,4-ditianilo), ditiolanilo (compreendendo 1,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7- oxabiciclo[2,2,1]heptanilo, 6-oxabiciclo-[3,2,1]octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra- hidropiridilo (como 1,2,3,4-tetra-hidropiridilo e 1,2,3,6-tetra-hidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (compreendendo 1,3,5- tritianilo), tropanilo e semelhantes. Os substituintes em grupos heterocicloalquilo podem, se apropriado, estar localizados em qualquer átomo no sistema de anel, inclusive num heteroátomo. 0 ponto de ligação de grupos heterocicloalquilo pode ser através de qualquer átomo no sistema de anel, inclusive (se apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogénio) , ou de um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido, que pode estar presente como parte do sistema de anel. Os grupos heterocicloalquilo também se podem encontrar na forma N-oxidada ou S-oxidada (ou seja, esses heteroátomos podem ser substituídos por um ou dois substituintes =0, em função do apropriado) . Como referido no presente documento, outros átomos de carbono dos grupos heterocicloalquilo referidos no presente documento também podem estar substituídos por um ou mais substituintes =0. Para evitar dúvidas, os substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem estar ligados através de um único átomo de carbono comum aos dois anéis (formando assim um espirociclo).
Para evitar dúvidas, o termo "biciclico"(por exemplo, se empregue no contexto de grupos heterocicloalquilo) refere-se a grupos em que o segundo anel de um sistema de dois anéis é formado entre dois átomos adjacentes ao primeiro anel. 0 termo "ligado por ponte" (por exemplo, se empregue no contexto de grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo) refere-se a grupos monocíclicos ou bicíclicos, em que dois átomos não adjacentes estão ligados por uma cadeia alquileno ou heteroalquileno (em função do apropriado).
Grupos arilo são grupos C6-io-arilo. Estes grupos podem ser monocíclicos, bicíclicos ou triciclicos e põem ter entre 6 e 10 átomos de carbono do anel, em que pelo menos um anel é aromático. Os grupos C6-io-arilo compreendem fenilo, naftilo e semelhantes, como o 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo. 0 ponto de ligação de grupos arilo pode ser através de qualquer átomo do sistema de anel. No entanto, se os grupos arilo forem bicíclicos ou triciclicos, eles estarão ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Para evitar dúvidas, os substituintes opcionais compreendem aqueles definidos no presente documento e também compreendem substituintes =0 que podem estar ligados a quaisquer anéis não aromáticos de um grupo arilo policiclico (por exemplo, biciclico) (no entanto, numa execução, os substituintes =0 não estão incluídos). Para evitar dúvidas, os substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que podem ser, se ligados a um anel não aromático de um grupo arilo, ligados através de um único átomo de carbono comum aos dois anéis (formando assim um espirociclo). Se nada for expresso em contrário, o termo "heteroarilo", se empregue no presente documento, refere-se a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátorno(s) (por exemplo, um a quatro heteroátomos) selecionados de N, 0 e S. Os grupos heteroarilo são aqueles que têm entre 5 e 10 elementos e podem ser monocíclicos, bicíclicos ou triciclicos, desde que pelo menos um dos anéis seja aromático (formando assim, por exemplo, um grupo heteroaromático monocíclico, biciclico ou tricíclico). No entanto, se os grupos heteroarilo forem bicíclicos ou triciclicos, eles estarão ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Os grupos heteroarilo que podem ser referidos compreendem acridinilo, benzimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (compreendendo 1,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo (compreendendo 2,1,3-benzotiadiazolilo), benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (compreendendo 2,1,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (compreendendo 3,4-di-hidro-2.fi-1,4-benzoxazinilo) , benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzosselenadiazolilo (compreendendo 2,1,3-benzosselenadiazolilo) , benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[l,2-ajpiridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (compreendendo 1,6-naftiridinilo ou, preferencialmente, 1,5-naftiridinilo e 1,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (compreendendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo e 1,3,4-oxadiazolilo) , oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetra-hidroisoquinolinilo (compreendendo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinilo), tetra-hidroquinolinilo (compreendendo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (compreendendo 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo) , tiazolilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tienilo, triazolilo (compreendendo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo e 1,3,4-triazolilo) e semelhantes. Os substituintes em grupos heteroarilo podem, se apropriado, estar localizados em qualquer átomo no sistema de anel inclusive num heteroátomo. Para evitar dúvidas, os substituintes opcionais compreendem aqueles definidos no presente documento e também compreendem substituintes =0 que podem estar ligados a quaisquer anéis não aromáticos de um grupo heteroarilo policiclico (por exemplo, biciclico) (mas, numa execução, não estão compreendidos substituintes =0). Para evitar dúvidas, os substituintes opcionais também podem ser outros grupos cíclicos, que pode ser, se ligados a um anel não aromático de um grupo heteroarilo, ligados através de um único átomo de carbono comum aos dois anéis (formando assim um espirociclo) . 0 ponto de ligação de grupos heteroarilo pode ser através de qualquer átomo no sistema de anel, incluindo (se apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogénio) , ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido, que pode estar presente como parte do sistema de anel. Os grupos heteroarilo também se podem encontrar na forma N-oxidada ou S-oxidada. É possível referir especificamente se o grupo heteroarilo é monocíclico ou bicíclico. No caso em que seja especificado que o heteroarilo é bicíclico, o mesmo poderá consistir num anel monocíclico de cinco, seis ou sete elementos (por exemplo, num anel heteroarilo monocíclico) fundido com outro anel de cinco, seis ou sete elementos (por exemplo, um anel heteroarilo ou arilo monocíclico).
Os heteroátomos que podem ser referidos compreendem fósforo, silício, boro e, preferencialmente, oxigénio, nitrogénio e enxofre.
Para evitar dúvidas, nos casos em que a identidade de dois ou mais subst ituintes num composto de acordo com a invenção possa ser igual, as verdadeiras identidades dos respetivos substituintes não são de forma alguma interdependentes. Por exemplo, na situação em que esteja presente mais do que um substituinte A1, esses substituintes A1 poderão ser iguais ou diferentes. Além disso, no caso em que estejam presentes dois substituintes A1, em que um representa -OR10a e o outro representa -C (0)-R10a, então esses grupos R10a não deverão ser considerados ser interdependentes.
Para evitar dúvidas, no caso em que os subst ituintes cíclicos (por exemplo, grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo) estejam presentes em grupos (como grupos alquilo), esses substituintes cíclicos poderão estar ligados ao mesmo átomo de carbono, formando assim, por exemplo, um grupo espirociclico.
Todas as características individuais (por exemplo, características preferidas) referidas no presente documento podem ser consideradas de modo isolado ou em combinação com qualquer outra característica (compreendendo característica preferida) referida no presente documento (assim, as características preferidas podem ser consideradas em conjunto com outras características preferidas ou de forma independente destas). 0 especialista entenderá que os compostos de acordo com a invenção, que são o objeto da presente invenção, compreendem aqueles que são estáveis. Ou seja, os compostos de acordo com a invenção compreendem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviver ao isolamento de, por exemplo, uma mistura de reação com um grau aproveitável de pureza.
Para evitar dúvidas, se um termo como "R10a a R12a" for empregue no presente documento, o especialista entenderá que este significa R10a, Rlla e R12a, inclusivamente. Do mesmo modo, se um termo como "A1 a A4" for empregue no presente documento, o especialista entenderá que este significa A1, A2, A3 e A4, inclusivamente.
Numa execução de acordo com a invenção, fornece-se compostos de acordo com a invenção como anteriormente definidos, mas em que R2 representa hidrogénio. Noutra execução de acordo com a invenção, fornece-se compostos de acordo com a invenção como anteriormente definidos, mas em que R2 representa Ci-3-alquilo (por exemplo, metilo) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor (por exemplo, em especial aqueles em que R2 representa metilo não substituído).
Os compostos de acordo com a invenção que podem ser referidos compreendem aqueles em que, por exemplo, em particular no caso da execução em que R2 representa hidrogénio: se R1 representar arilo substituído, este será preferencialmente fenilo substituído por um ou mais substituintes selecionados de A1; e/ou R1 representará heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A2; R3 representará arilo não substituído (por exemplo, fenilo); e/ou se R3 representar um grupo heteroarilo, este representará preferencialmente: (i) um grupo heteroarilo de 5 elementos monociclico opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4; (ii) um grupo heteroarilo monociclico de 6 elementos, em que o heteroátomo é selecionado de oxigénio e enxofre, e cujo grupo está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4; (iii) um grupo heteroarilo de 6 elementos monociclico, em que estão presentes dois ou mais átomos de nitrogénio, cujo grupo está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4; (iv) um grupo heteroarilo bicíclico (por exemplo, um anel de 8, 9 ou 10 elementos), em que o ponto de ligação ao biciclo necessário com a Fórmula I é através de um anel contendo um heteroátomo, e cujo anel bicíclico está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4; (v) um grupo heteroarilo bicíclico substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4.
Outros compostos de acordo com a invenção que podem ser referidos compreendem aqueles em que cada um dos grupos aromáticos representado por R1 e R3 está substituído por um substituinte definido no presente documento.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção que podem ser referidos compreendem aqueles em que: o ponto de ligação de grupos heteroarilo que R1 e R3 podem representar é através de um anel heterociclico (por exemplo, um anel heteroaromático) desse grupo heteroarilo (por exemplo, se o anel heteroarilo for bicíclico, em que existe um anel benzeno fundido num anel heterociclico, então o ponto de ligação será através do anel heterociclico, em vez do anel benzeno, por exemplo, um grupo indolilo está preferencialmente ligado através da posição 2 ou 3); se qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a e/ou R20, R21 e R22 estiver ligado entre si, então poderá estar ligado se esses substituintes estiverem ligados ao mesmo átomo (ou seja, o mesmo átomo de nitrogénio a que estão necessariamente ligados); se qualquer um de R e R representar um grupo heteroarilo, o mesmo poderá ser um: (i) anel monocíclico de 5 ou 6 elementos, contendo entre um e quatro heteroátomos (por exemplo, entre um e três, preferencialmente um ou dois), em que os heteroátomos são preferencialmente selecionados de oxigénio, enxofre e, em especial, nitrogénio, e cujo anel está opcionalmente substituído como definido no presente documento; (ii) um grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ou 10 elementos, contendo entre um e quatro heteroátomos (por exemplo, entre um e três, preferencialmente um ou dois), e em que o biciclo consiste num anel de 5 ou 6 elementos fundido com outro anel de 5 ou 6 elementos. Preferencialmente, consiste num anel benzeno fundido num grupo heteroarilo monocíclico, como definido no presente documento (por exemplo, um anel de 5 ou 6 elementos como acima definido).
Os compostos preferidos de acordo com a invenção compreendem aqueles em que os grupos aromáticos definidos por R1 e/ou R3 estão substituídos (ou pelo menos um daqueles grupos está substituído). Preferencialmente, se esses grupos estiverem substituídos, estarão substituídos por um ou dois substituintes como definido no presente documento. Prefere-se que esses substituintes estejam localizados na posição para e/ou meta em relação ao ponto de ligação ao biciclo (imidazoltiadiazol) necessário do composto com a Fórmula I (por exemplo, se R1 e/ou R3 representar fenilo, então preferencialmente esses substituintes estarão localizados na posição 3 e/ou 4; se R1 e/ou R3 representar 3-piridilo substituído, preferir-se-á que esses substituintes estejam substituídos na posição 5 e/ou 6; se R1 e/ou R3 representar 5-pirimidinilo substituído, o substituinte estará preferencialmente localizado na posição 2) . Preferencialmente, pelo menos um substituinte está presente no grupo R1 e/ou R3 (mais em particular, pelo menos um substituinte está presente em ambos os grupos) , que está localizado na posição meta ou, preferencialmente, na posição para.
Os compostos mais preferidos de acordo com a invenção compreendem aqueles em que: A1, A2, A3 e A4 representam de forma independente, em qualquer caso se aqui empregues, Q1 ou Ci-6 (por exemplo, C1-3) -alquilo substituído por um ou mais substituintes selecionados de Q2 ; cada Q1, Q2 e Q3 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue halo, -CN, -N02, N(R10a)Rlla, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C (=Y)-OR10a, C (=Y) N (R10a) Rlla, -N (R12a) C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0Rlla, -NR12aS (0) 2R10a, -S (0) 2N (R10a) Rlla, -S(O)2R10a, -SR10a, S(O)R10a ou Ci-i2 (por exemplo, Ci-6) -alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e, preferencialmente, E1) ; cada R10a, Rlla e R12a representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio ou Ci-i2-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e, preferencialmente, E3) ; ou qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a (por exemplo, R10a e Rlla) pode estar ligado entre si para formar (por exemplo, se ligado ao mesmo átomo de nitrogénio, juntamente com o átomo de nitrogénio necessário a que estão ligados) um anel de 4 a 8 elementos, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas (por exemplo, uma ou duas), e podendo o anel conter outros dois ou, preferencialmente, um heteroátomo (preferencialmente selecionado de nitrogénio e, em especial, oxigénio), e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E5 e =0; E1, E2, E3, E4 e E5 (por exemplo, E1, E2 e E3) representam de forma independente, em qualquer caso se aqui empregues, Q4 ou Ci-6 (por exemplo, C1-3) -alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e, preferencialmente, Q5 (com total preferência esses grupos E1 a E5 representam Q4) ; cada Q4, Q5 e Q6 (por exemplo, Q4) representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue halo, -CN, -N02, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, - C (=Y) N (R20) R21, -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) OR21, NR22S (0) 2R20, -S (0) 2N (R20) R21, -S(0)2R20, -SR20, -S (0) R20 ou Ci-6_alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor; cada Y representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, =0; cada R , R , R e R representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J3 e =0; ou qualquer par de R20, R21 e R22 (por exemplo, R20 e R21) pode estar ligado entre si para formar (por exemplo, se ligado ao mesmo átomo de nitrogénio, juntamente com o átomo de nitrogénio necessário a que estão ligados) um anel de 4 a 8 elementos, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas (por exemplo, uma ou duas), e podendo o anel conter outros dois ou, preferencialmente, um heteroátomo (preferencialmente selecionado de nitrogénio e, em especial, oxigénio), e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J5 e =0; cada J1, J2, J3, J4 e J5 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (i) Q7; ou (ii) Ci-6 (por exemplo, Ci-3) -alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q8 (mais preferencialmente, cada J1, J2, J3, J4 e J5 (por exemplo, cada J1 e J2) representa de forma independente Q7) ; cada Q7, Q8 e Q9 (por exemplo, Q7) representa de forma independente -N(R50)R51, -OR50 ou, preferencialmente, halo (por exemplo, flúor) ou Ci-3-alquilo (por exemplo, metilo) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; cada Ya representa de forma independente =0; cada substituinte R50, R51, R52 e R53 representa de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio ou Ci_6 (por exemplo, Ci_3) -alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor; R60, R61 e R62 representam de forma independente metilo ou hidrogénio.
Os grupos arilo e heteroarilo preferidos que R1 e R3 podem representar de forma independente compreendem fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-benzodioxolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo e/ou benzodioxanilo opcionalmente substituído. Os grupos particularmente preferidos que R1 e R3 podem representar de forma independente compreendem fenilo, piridilo (por exemplo, 3-piridilo) e pirimidinilo (por exemplo, 5- pirimidinilo) opcionalmente substituído.
Os substituintes preferidos em grupos arilo ou heteroarilo que R1 e R3 podem representar compreendem (em função do apropriado): =0 (por exemplo, no caso de grupos cicloalquilo ou, preferencialmente, heterocicloalquilo); -CN; halo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo);
Ci-4-alquilo, em que esse grupo alquilo pode ser cíclico, semicíclico, insaturado ou, preferencialmente, linear ou ramificado (por exemplo, Ci-4-alquilo (como etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo ou, preferencialmente, n-butilo ou metilo), estando todos opcionalmente substituídos por um ou mais subst ituintes selecionados de -0Rzl, -N(Rz4)Rz5 (formando assim, por exemplo, um grupo -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-N (CH3) 2) e, preferencialmente, halo (por exemplo, flúor; formando assim, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo ou, preferencialmente, trifluorometilo); arilo (por exemplo, fenilo), se apropriado (por exemplo, se um substituinte num grupo alquilo, formando assim, por exemplo, um grupo benzilo); -0Rzl; -C (0) Rz2; -C (0) 0Rz3; -N (Rz4) Rz5; -S (0) 2Rz6; -S (0) 2N (Rz7) Rz8; -N (Rz9) Rzl°; em que Rzl a Rzl° representam de forma independente, em qualquer caso se aqui empregues, H ou Ci-4-alquilo (por exemplo, etilo, n-propilo, t-butilo ou, preferencialmente, n-butilo, metilo ou isopropilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo (por exemplo, flúor), N (Rzl1) C (O) 0Rz12 e -C (0) N (Rzl3) Rzl4, em que Rzl1 a Rzl4 representam de forma independente H ou Ci-4-alquilo (por exemplo, metilo ou t-butilo) , ou Rzl3 e Rzl4 estão ligados entre si para formar um anel de 5 ou 6 elementos (contendo opcionalmente outro heteroátomo, formando assim, por exemplo, um grupo morfolinilo).
Os compostos preferidos de acordo com a invenção compreendem aqueles em que: R1 representa arilo (por exemplo, fenilo) substituído por um ou mais substituintes selecionados de A1, ou, heteroarilo (por exemplo, piridilo, como 3-piridilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A2; se R1 representar heteroarilo opcionalmente substituído, então representará preferencialmente um grupo heteroarilo monociclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarilo monociclico de 5 ou, preferencialmente, 6 elementos), contendo preferencialmente dois ou, preferencialmente, um heteroátomo(s) (preferencialmente selecionado de oxigénio, enxofre ou, em especial, nitrogénio); R2 representa hidrogénio ou metilo; R3 representa arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A3, ou, heteroarilo (por exemplo, piridilo, como 3-piridilo, e pirimidinilo, como 5-pirimidinilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4; se R3 representar heteroarilo opcionalmente substituído, então representará preferencialmente um grupo heteroarilo monociclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarilo monociclico de 5 elementos ou, preferencialmente, de 6 elementos), contendo preferencialmente um ou dois heteroátomos (preferencialmente selecionados de oxigénio, enxofre ou, em especial, nitrogénio); os dois R1 e R3 representam preferencialmente grupos (arilo ou heteroarilo) aromáticos substituídos como definidos no presente documento; se R2 representar hidrogénio, preferir-se-á que R1 represente heteroarilo opcionalmente substituído como definido no presente documento; A1, A2, A3 e A4 representam de forma independente Q1; cada Q1, Q2 e Q3 (por exemplo, Q1) representa de forma independente halo (por exemplo, flúor) , -CN, -OR10a, - N(R10a)Rlla, -C(=Y)OR10a ou -S(O)2R10a; cada R10a, Rlla e R12a (por exemplo, R10a) representa de forma independente hidrogénio, Ci-3-alquilo (por exemplo, metilo ou etilo), opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E3; cada E1, E2, E3, E4 e E5 (por exemplo, E3) representa de forma independente Q4; cada Q4, Q5 e Q6 (por exemplo, Q4) representa de forma independente -N(R20)R21, -C (=Y) N (R20) R21 ou N (R22) C (=Y) OR21; cada Y representa de forma independente =S ou, preferencialmente, =0; R20, R21 e R22 (por exemplo, R20 e R21) representam de forma independente hidrogénio ou, preferencialmente, C1-4 alquilo (por exemplo, metilo ou t-butilo) ; ou R20 e R21, se ligados ao mesmo átomo de nitrogénio estarão ligados entre si para formar um anel de 5 ou 6 elementos, contendo opcionalmente outro heteroátomo (por exemplo, nitrogénio, ou, preferencialmente, oxigénio), formando assim, por exemplo, um grupo morfolinilo; R representa hidrogénio.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção compreendem aqueles em que: R1 representa arilo (por exemplo, fenilo) substituído por um ou mais substituintes selecionados de A1, ou, heteroarilo (por exemplo, um grupo heteroarilo de 5 elementos, como pirazolilo (por exemplo, 4-pirazolilo) , um anel bicíclico fundido de 9 ou 10 elementos, como indolilo (por exemplo, 5-indolilo ou 2-oxo-l,2-di-hidroindolilo) ou, preferencialmente um grupo heteroarilo de 6 elementos, por exemplo, piridilo, como 3-piridilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A2; se R1 representar heteroarilo bicíclico, este estará ligado ao imidazotiadiazol necessário dos compostos de acordo com a invenção (ver a Fórmula I anterior) através de um anel aromático (por exemplo, um anel benzeno); R2 representa hidrogénio ou metilo (preferencialmente hidrogénio); R3 representa arilo (por exemplo, fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A3, ou heteroarilo (por exemplo, piridazinilo ou, preferencialmente, piridilo, como 3-piridilo, e pirimidinilo, como 5-pirimidinilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A4; se R3 representar heteroarilo opcionalmente substituído, este preferencialmente representará um grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarilo monocíclico de 5 ou, preferencialmente, 6 elementos), contendo preferencialmente um ou dois heteroátomos (preferencialmente selecionados de oxigénio, enxofre ou, em especial, nitrogénio); os dois R1 e R3 representam preferencialmente grupos (arilo ou heteroarilo) aromáticos substituídos como definidos no presente documento; se R2 representar hidrogénio, preferir-se-á que R1 represente heteroarilo opcionalmente substituído como definido no presente documento; A1, A2, A3 e A4 representam de forma independente Q1 ou (por exemplo, A1, A2 ou A4) podem em alternativa representar Ci_6 (por exemplo, Ci_3) -alquilo (por exemplo, metilo ou etilo) ou heterocicloalquilo (por exemplo, um grupo heterocicloalquilo de 6 elementos; que pode estar ligado através de um único átomo de carbono comum ao grupo heterocicloalquilo e ao anel cíclico não aromático de um grupo arilo ou heteroarilo a que o grupo heterocicloalquilo está ligado), estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes Q2; cada Q1, Q2 e Q3 (por exemplo, Q1) representa de forma independente Ci_6 (por exemplo, Ci_3) -alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), um grupo heterocicloalquilo de 5 ou 6 elementos (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E1; que preferencialmente contém um ou dois heteroátomos), SR10a, -S (0) R10a, -NR12aS (0) 2R10a, -C (=Y) -N (R10a) Rlla, 5 (0) 2N (R10a) Rlla, -N (R12a) C (=Y) Rlla ou, mais preferencialmente, halo (por exemplo, cloro ou, preferencialmente, flúor), -CN, -OR10a, -N (R10a) Rlla, C(=Y)OR10a ou -S (0) 2R10a; Q2 representa halo (por exemplo, flúor) ou NR12aS (0) 2R10a (por exemplo, se num grupo alquilo) ou C2- 6 (por exemplo, Ci-3)-alquilo (por exemplo, metilo; estando esse grupo alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor) ou -C(=Y)OR10a (por exemplo, se num heteroátomo, por exemplo, de um grupo heterocicloalquilo) ; cada R10a, Rlla e R12a (por exemplo, R10a) representa de forma independente hidrogénio, Ci-3-alquilo (por exemplo, metilo ou etilo) ou heterocicloalquilo (por exemplo, piperidinilo, como o 4-piperidinilo), cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E3 (preferencialmente cada R10a, Rlla e R12a representa de forma independente hidrogénio ou Ci-3-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E3; em que E3 pode ser flúor ou outro substituinte como definido no presente documento como o -N (R20) R21) ; ou R10a (por exemplo, como parte do grupo -NR12aS (0) 2R10a acima referido) pode representar arilo ou heteroarilo (preferencialmente arilo, como fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E4; ou R10a e Rlla (por exemplo, no caso de -S (0) 2N (R10a) Rlla) podem estar ligados entre si para formar um anel de 5 ou preferencialmente 6 elementos, contendo opcionalmente outro heteroátomo (por exemplo, nitrogénio ou, preferencialmente, oxigénio), formando assim por exemplo um grupo morfolinilo (podendo esse anel ser substituído por um ou mais subst ituintes E5 (mas, por exemplo, no caso de um anel formado pela ligação de um grupo -S (0) 2N (R10a) Rlla, será preferencialmente não substituído); R12a representa Ci-3-alquilo ou, preferencialmente, hidrogénio; cada E1, E2, E3, E4 e E5 (por exemplo, E3) representa de forma independente Ci-6 (por exemplo, Ci-3)-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e, preferencialmente, Q5) ou E1 a E5 (por exemplo, E3) de modo independente (e com maior preferência) representam Q4 (em que E4 é preferencialmente halo (por exemplo, flúor)); cada Q4, Q5 e Q6 (por exemplo, Q4) representa de forma independente halo (por exemplo, flúor), -C(=Y)-OR20 ou, mais preferencialmente, -N(R20)R21, -C (=Y) N (R20) R21 ou -N (R22) C (=Y) OR21; cada Y representa de forma independente =S ou, preferencialmente, =0; R20, R21 e R22 (por exemplo, R20 e R21) representam de forma independente hidrogénio ou, preferencialmente, Ci-4-alquilo (por exemplo, metilo ou t-butilo) ; ou R20 e R21, se ligados ao mesmo átomo de nitrogénio, estão ligados entre si para formar um anel de 5 ou 6 elementos, contendo opcionalmente outro heteroátomo (por exemplo, nitrogénio, ou, preferencialmente, oxigénio), formando assim, por exemplo, um grupo morfolinilo; R representa hidrogénio.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção que podem ser referidos compreendem aqueles em que: R1 representa arilo ou, preferencialmente, heteroarilo (por exemplo, 3-piridilo) substituído (por exemplo, na posição meta ao ponto de ligação ao imidazotiadiazol, ou seja, no caso de 3-piridilo, na posição 5) com -NR12aS (0) 2R10a, e opcionalmente substituído por outro ou outros (por exemplo, um a três, se R1 representar piridilo) substituintes selecionados de A1 ou A2 (em função do apropriado); R12a representa Ci_3 alquilo ou, preferencialmente, hidrogénio; R10a (por exemplo, como parte do grupo -NR12aS (0) 2R10a acima referido) representa arilo ou heteroarilo (preferencialmente arilo, como fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E4 (preferencialmente se representar fenilo, o grupo será preferencialmente substituído, por exemplo, por dois substituintes E4 localizados na posição orto e na para; em que cada E4 representa preferencialmente flúor); se R1 representar piridilo (por exemplo, 3-piridilo) substituído na posição 5 por -NR12aS (0) 2R10a,· as posições 2 e 4 não estarão preferencialmente substituídas e a posição 6 estará opcionalmente (mas preferencialmente) substituída por A2; se R1 representar fenilo substituído na posição 3 por —NR12aS (0) 2R10a, as posições 2, 5 e 6 estarão preferencialmente não substituídas e a posição 4 estará opcionalmente (mas preferencialmente) substituída por A1; A1 e A2 representam de forma independente Q1; Q1 representa -OR10a (em que R10a é preferencialmente Ci-3-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; preferencialmente R10a representa neste caso metilo não substituído); E4 representa Q4; Q4 representa halo (em especial flúor); R2 representa hidrogénio ou C1-3 alquilo (por exemplo, metilo) (preferencialmente hidrogénio); R3 representa um grupo heteroarilo monocíclico de 6 elementos (em que existem um ou dois heteroátomos preferencialmente selecionados de nitrogénio; formando assim, por exemplo, um grupo piridazinilo (por exemplo, 4-piridazinilo); preferencialmente não substituído), que pode ser substituído por um ou mais substituintes A4, mas que está preferencialmente não substituído.
Os compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção compreendem aqueles dos exemplos seguidamente descritos. É possível produzir os compostos de acordo com a invenção de acordo com técnicas bem conhecidas do especialista, por exemplo como seguidamente descrito.
De acordo com outro aspeto de acordo com a invenção, disponibiliza-se um processo para a preparação de um composto com a Fórmula I, indo esse processo compreender: (i) reação de um composto correspondente com a Fórmula II,
II em que L1 representa um grupo de partida apropriado, como iodo, bromo, cloro ou um grupo sulfonato (por exemplo, -0S(0)2CF3, -OS (0) 2CH3 ou -0S(0)2PhMe) (com total preferência L1 representa iodo) , e R1 e R2 são como definidos anteriormente, com um composto com a Fórmula III,
L2-R3 III em que L2 representa um grupo apropriado, como -B(0H)2, -B(0Rwx)2 ou -Sn (Rwx) 3, em que cada Rwx representa de forma independente um grupo Ci-6-alquilo, ou, no caso de -B(0Rwx)2, os respetivos grupos Rwx podem estar ligados entre si para formar um grupo cíclico de 4 a 6 elementos (como um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo), e R3 é como anteriormente definido (com total preferência L2 representa -B(0Rwx)2) . Esta reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um sistema catalisador apropriado, por exemplo, um metal (ou um respetivo sal ou complexo), como Cul, Pd/C, PdCl2, Pd(0Ac)2,
Pd (Ph3P) 2C12, Pd(Ph3P)4 (ou seja, paládio- tetraquistrifenilfosfina), Pd2 (dba)3 ou NiCl2 e um ligando como t-Bu3P, (C6Hn)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-bis-(difenilfosfino)-etano, 2,2'-bis-(di-terc.-butilfosfino)-Ι,Ι'-bifenilo, 2,2'-bis- (difenilfosfino)-l,l'-binaftilo, 1,1'-bis- (difenilfosfinoferroceno), 1,3-bis-(difenilfosfino)- propano, xantfos, ou uma mistura dos mesmos, juntamente com uma base apropriada, como, Na2C03, K3PP4, CS2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa ou t-BuOK (ou as suas misturas) num solvente apropriado, como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, éter etilenoglicoldimetilico, água, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, dimetilacetamida, JV-met ilpirrolidinona, tetra-hidrofurano, dimetoxietano (DME) ou as suas misturas (preferencialmente emprega-se um solvente polar aprótico, por exemplo, dioxano ou DME). A reação também pode ser realizada, por exemplo, à temperatura ambiente ou acima desta (por exemplo, a uma temperatura elevada com a temperatura de refluxo do sistema de solvente) . A reação também pode ser realizada sob condições de reação de irradiação de micro-ondas, por exemplo, a uma temperatura elevada (por exemplo, acima dos 100°C, como de aproximadamente 135 a 140°C). Os grupos L2 alternativos que podem ser referidos compreendem grupos de metais alcalinos (por exemplo, litio) e grupos halo, que podem ser transformados em halogeneto de magnésio (ou seja, um reagente de Grignard), em que o magnésio pode passar por uma reação de "transmetilação", sendo trocado, por exemplo, por zinco;
liil rpar.ãn dc nm composto com a Fórmula IV,
IV em que L3 representa um grupo de partida apropriado, como um acima definido em relação a L1 (por exemplo, iodo), e R2 e R3 são como definidos anteriormente, com um composto com a Fórmula V,
R2-L4 V em que L4 representa um grupo de partida apropriado, como um acima definido em relação a L2 (por exemplo, um ácido borónico), e R1 é como anteriormente definido, por exemplo sob condições de reação como aquelas descritas no presente documento em relação à etapa processual (i) anterior. Em alternativa, as etapas (i) e (ii) podem ser realizadas no mesmo cadinho, ou seja, os radicais L1 e L3 podem ser substituídos por R3 e R1 no mesmo cadinho; (iii) no caso dos compostos com a Fórmula I em que está presente um substituinte Q1 a Q6 (ou seja, está presente um substituinte Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 e/ou Q6) , em que estes grupos representam -OR10a ou -OR20, em função do apropriado, em que R10a e R20 não representam hidrogénio (e com total preferência representam alquilo opcionalmente substituído como definido no presente documento, por exemplo, Ci-i2-alquilo ou Ci-6-alquilo opcionalmente substituído como definido no presente documento), reação de um composto correspondente com a Fórmula I em que está presente um Q1 a Q6, que representa -OR10a e -OR20 (em função do apropriado) , em que R10a e R20 representam hidrogénio, com um composto com a Fórmula VI,
Rx-L5 VI em que L5 representa um grupo de partida apropriado, como um acima definido em relação à definição de L1 (por exemplo, cloro ou, preferencialmente, bromo), e Rx representa R10a ou R20 (em função do apropriado) , desde que estes não representem hidrogénio (e preferencialmente representam Ci_i2 ou alquilo opcionalmente substituído como definido no presente documento), sob condições de reação conhecidas dos especialistas da técnica, a reação pode ser realizada por volta da temperatura ambiente ou a uma temperatura mais elevada (por exemplo, até 40-180°C), opcionalmente na presença de uma base apropriada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, di-isopropilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, hidróxido de sódio, JV-et ildi-isopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)-piridina, potássio-bis-(trimetilsilil)-amida, sódio-bis-(trimetilsilil)-amida, terc.-butóxido de potássio, lítio-di-isopropilamida, litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina ou as suas misturas) e um solvente apropriado (por exemplo, tetra-hidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenzeno, dioxano, trietilamina, água ou as suas misturas).
Os compostos com a Fórmula II, em que L1 representa halo, podem ser produzidos através da reação de um composto com a Fórmula VII,
VII em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, com uma fonte de iões halogeneto, por exemplo um eletrófilo que fornece uma fonte de iões iodeto compreende iodo, di-iodoetano, di-iodotetracloroetano ou, preferencialmente, N-iodossuccinimida, uma fonte de iões brometo compreende N-bromossuccinimida e bromo, e uma fonte de iões cloreto compreende iV-clorossuccinimida, cloro e monocloreto de iodo.
Outros compostos com a Fórmula II também podem ser preparados sob condições padrão, por exemplo como aquelas descritas no presente documento. Por exemplo, para a síntese de compostos com a Fórmula II em que L1 representa um grupo sulfonato, a reação de um composto correspondendo a um composto com a Fórmula II mas em que L1 representa -OH com uma halogeneto de sulfonilo apropriado, sob condições de reação padrão, como na presença de uma base (por exemplo, como anteriormente descrito relativamente à produção de compostos com a Fórmula I (etapa processual (iii)) ·
Os compostos com a Fórmula VII (por exemplo, aqueles em que R2 representa hidrogénio ou metilo) podem ser produzidos pela reação de um composto com a Fórmula VII,
VIII em que R1 é como anteriormente definido, com um composto com a Fórmula IX,
C1-CH2-C (0) -R2a IX em que R2a representa hidrogénio ou Ci-3-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos halo (por exemplo, flúor) (com total preferência R2a representa hidrogénio ou metilo), sob condições padrão conhecidas dos especialistas da técnica. Por exemplo, o composto com a Fórmula IX pode já encontrar-se presente em água e assim a reação pode ser realizada na presença de água como solvente, opcionalmente na presença de outro solvente, como um álcool (por exemplo, n-butanol), por exemplo à temperatura ambiente ou, preferencialmente, a uma temperatura elevada como sob refluxo.
Os compostos com a Fórmula VIII podem ser produzidos pela reaçãode um composto correspondente com a Fórmula X,
X em que L1 é como anteriormente definido, com um composto com a Fórmula V como anteriormente definido, por exemplo sob condições de reação como aquelas anteriormente descritas relativamente à produção de compostos com a Fórmula I (etapa processual (ii)) .
Os compostos com a Fórmula X, em que L1 representa halo, podem ser produzidos pela reação de um composto correspondente com a Fórmula XI,
XI na presença de uma fonte de iões halogeneto (por exemplo, no caso de iões brometo, bromo), como aqueles descritos anteriormente em relação à produção dos compostos com a Fórmula II, por exemplo, na presença de um solvente apropriado, como um álcool (por exemplo, metanol), opcionalmente na presença de uma base apropriada, como uma base inorgânica fraca, por exemplo, bicarbonato de sódio.
Os compostos com as Fórmulas III, V, VI, IX e XI (bem como determinados outros compostos intermediários) encontram-se disponíveis no mercado ou são conhecidos na literatura, ou podem ser obtidos por analogia com os processos descritos no presente documento, ou por procedimentos de síntese convencionais, de acordo com técnicas padrão, a partir de materiais de partida disponíveis, utilizando reagentes e condições de reação apropriados. Além disso, o especialista entenderá que no caso em que se descreve reações para introduzir o radical "-R1" de compostos com a Fórmula I, poderá realizar-se reações semelhantes para introduzir o radical "-R3" (ou "-R2") em compostos com a Fórmula I e vice versa. Além disso, os processos para produzir os compostos com a Fórmula I podem estar descritos na literatura, por exemplo em:
Werber, G. et ai.; J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et ai. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659;
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Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872 ;
Asuncion Marin et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75; Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61,5565-5575; Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122; Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337;
Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7(21), 4757-4759;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239; P.F. Fabio, A. F. Lanzilotti e S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407; F.D. Bellamy e K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839; M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122; A. F. Abdel-Magid e C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley & Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, e nas referências ai citadas; L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941; M. Plotkin et al. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269; Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991; 0. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385; N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111; S. J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 1161; A. M. Abdel Magib, et al. , J. Org. Chem., 1996, 61, 3849; A. F. Abdel-Magid e C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; T. Ikemoto e M. Wakimasu, Heterocycles, 2001,55, 99; E. Abignente et al., IT Farmaco, 1990, 45, 1075; T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915; T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999; S. Y. Han e Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447; J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; ou
Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
Outras etapas de transformação especificas (inclusive aquelas que podem ser empregues de modo a produzir compostos com a Fórmula I) que podem ser referidas compreendem: (i) reduções, por exemplo, de um ácido (ou éster) carboxilico num aldeído ou num álcool, utilizando condições redutoras apropriadas (por exemplo, -C(O)OH (ou um respetivo éster) pode ser transformado num grupo -C(O)H ou -CH2-OH, utilizando DIBAL e LiAlH4, respetivamente (ou agentes redutores quimiosseletivos semelhantes)); (ii) reduções de um grupo aldeído (-C(O)H) num grupo álcool (-CH2OH), utilizando condições de redução apropriadas como aquelas referidas no ponto (i) anterior; (iii) oxidações, por exemplo de um radical contendo um grupo álcool (por exemplo, -CH2OH num aldeído (por exemplo, -C(O)H) ou um radical -S- num radical -S(O)-ou -S (O)2- (ou a reação de redução reversa), por exemplo na presença de um oxidante apropriado, por exemplo, Mn02 ou mcpba ou semelhantes; (iv) aminação redutora de um aldeído e de uma amina, sob condições de reação apropriadas, como, por exemplo, no procedimento de "cadinho único" na presença de um redutor apropriado, como um redutor quimiosseletivo como cianoboro-hidreto de sódio ou, preferencialmente, triacetoxiboro-hidreto de sódio, ou semelhantes. Em alternativa, estas reações podem ser realizadas em duas etapas, por exemplo numa etapa de condensação (na presença de, por exemplo, um desidratante como ortoformiato de trimetilo ou MgSCç ou crivos moleculares, etc.), a que se segue uma etapa de redução (por exemplo, por reação na presença de um redutor como um quimiosseletivo acima referido ou NaBH4, A1H4, ou semelhantes), por exemplo a transformação de -NH2 em -N (H)-isopropilo por meio de condensação na presença de acetona (H3C-C(0)-CH3) , a que se segue redução na presença de um redutor como cianoboro-hidreto de sódio (ou seja, em geral uma aminação redutora); (v) formação de uma amida ou sulfonamida, por exemplo por meio de reação de um cloreto de sulfonilo com uma amina ou por meio de uma reação de ligação amida, ou seja, a formação de uma amida a partir de um ácido carboxílico (ou de um respetivo éster), por exemplo -C (0)OH (ou um respetivo éster) pode ser transformado num grupo -C (0) N (R10a) Rlla (em que R10a e Rlla são como definidos anteriormente, e podem estar ligados entre si, por exemplo, como acima definido) , e podendo essa reação (por exemplo, no caso de -C00H) ser realizada na presença de um reagente de ligação apropriado (por exemplo, 1,1'-carbonildi-imidazol, N,N'-diciclo- hexilcarbodi-imida, ou semelhantes) ou, no caso de um éster (por exemplo, -C (0) 0CH3 ou -C (0) 0CH2CH3) , na presença de, por exemplo, trimetilalumínio, ou, em alternativa o grupo - C (0)OH pode ser primeiro ativado no halogeneto de acilo correspondente (por exemplo, -C(0)C1, por meio do tratamento com cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, ou semelhantes), e, em todos os casos, o composto relevante é feito reagir com um composto com a Fórmula HN (R10a) Rlla (em que R10a e Rlla são como definidos anteriormente) , sob condições padrão conhecidas dos especialistas da técnica (por exemplo, opcionalmente na presença de um solvente apropriado, de uma base apropriada e/ou numa atmosfera inerte); (vi) transformação de uma amida primária num grupo funcional nitrilo, por exemplo, sob condições de reação de desidratação, por exemplo, na presença de P0C13, ou semelhantes; (vii) reações de substituição nucleofilica (por exemplo, substituição nucleofilica aromática), em que qualquer nucleófilo substitui um grupo de partida, por exemplo, uma amina pode substituir um grupo de partida -S (0) CH3; (viii) transformação de um grupo metoxi num grupo hidroxi, por meio da reação na presença de um reagente apropriado, como complexo de fluoreto de boro-sulfureto de dimetilo ou BBr3 (por exemplo, na presença de um solvente apropriado como o diclorometano); (ix) reações de alquilação, acilação ou sulfonilação, que podem ser realizadas na presença de base e solvente (como aqueles descritos anteriormente); (x) etapas de desproteção especificas, como a desproteção de um grupo de proteção N-Boc por reação na presença de um ácido, ou um grupo hidroxi protegido na forma de um éter sililico (por exemplo, um grupo de proteção terc.-butil-dimetilsililo) pode ser desprotegido por meio da reação com uma fonte de iões fluoreto, por exemplo, ao empregar o reagente fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF).
Os subst ituintes R1, R2 e R3 (ou os subst ituintes neles, por exemplo, definidos por A1, A2, A3, A4, ou Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8 e/ou Q9) em compostos finais de acordo com a invenção ou os intermediários relevantes podem ser modificados uma ou mais vezes, depois ou durante os processos acima descritos por métodos bem conhecidos dos especialistas da técnica. Os exemplos desses métodos compreendem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações ou nitrações. Estas reações podem resultar na formação de um compostos final simétrico ou assimétrico de acordo com a invenção ou intermediário. Os grupos precursores podem ser modificados num grupo diferente, ou nos grupos definidos na Fórmula I, a qualquer altura durante a sequência de reação. Por exemplo, nos casos em que esteja presente um -C02H, o especialista entenderá que em qualquer etapa durante a síntese (por exemplo, na etapa final), o grupo éster relevante pode ser hidrolisado para formar um grupo funcional de ácido carboxílico.
Os compostos de acordo com a invenção tendo um grupo funcional de éster carboxi podem ser transformados numa série de derivados de acordo com métodos bem conhecidos da técnica para transformar grupos de éster carboxi em carboxamidas, carboxamidas N-substituídas, carboxamidas N,N-dissubstituídas, ácidos carboxílicos, e semelhantes. As condições operacionais são aquelas amplamente conhecidas da técnica e podem compreender, por exemplo na transformação de um grupo de éster carboxi num grupo carboxamida, a reação com amoníaco ou hidróxido de amónio na presença de um solvente apropriado, com um álcool de baixo peso molecular, dimetilformamida ou uma respetiva mistura; preferencialmente a reação é realizada com hidróxido de amónio numa mistura de metanol/dimetilformamida, a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 100°C. Condições operacionais análogas aplicam-se à produção de carboxamidas N-substituídas ou N,N-dissubstituídas, em que uma amina primária ou secundária apropriada é empregue em vez de amoníaco ou hidróxido de amónio. Analogamente, os grupos de éster carboxi podem ser transformados em derivados do ácido carboxílico por meio de condições de hidrólise ácidas ou alcalinas, amplamente conhecidas da técnica. Além disso, os derivados de amina de compostos de acordo com a invenção podem ser facilmente transformados nos derivados carbamato, carboxamida ou ureido correspondentes.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser isolados das suas misturas de reação utilizando técnicas convencionais (por exemplo, recristalizações).
Os especialistas da técnica entenderão que nos processos acima descritos e seguidamente, os grupos funcionais de compostos intermediários poderão ter de ser protegidos por grupos de proteção. A proteção e a desproteção de grupos funcionais pode ter lugar antes ou após a reação nos esquemas acima referidos.
Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com técnicas bem conhecidas dos especialistas da técnica e como seguidamente descrito. Por exemplo, os compostos/intermediários protegidos descritos no presente documento podem ser transformados quimicamente em compostos desprotegidos utilizando técnicas de desproteção padrão. 0 tipo de química envolvida ditará a necessidade e o tipo de grupos de proteção, bem como a sequência para conseguir a síntese. A utilização de grupos de proteção encontra-se integralmente descrita em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3.a edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) .
Aplicações médicas e farmacêuticas
Os compostos de acordo com a invenção são indicados como fármacos. De acordo com outro aspeto de acordo com a invenção, fornece-se um composto de acordo com a invenção para ser empregue na forma de um fármaco.
Para evitar dúvidas, embora os compostos de acordo com a invenção possam ter atividade farmacológica como tal, é possível que existam ou que se produza determinados derivados aceitáveis em termos farmacêuticos (por exemplo, "protegidos") de compostos de acordo com a invenção que não tenham essa atividade, mas que possam ser ministrados por via parenteral ou oral e possam depois disso ser metabolizados no organismo para formar compostos de acordo com a invenção. Estes compostos (que podem ter alguma atividade farmacológica, desde que essa atividade seja apreciativamente mais baixa do que a dos compostos "ativos" em que são metabolizados) podem assim ser descritos como "profármacos" de compostos de acordo com a invenção.
Um "profármaco de um composto de acordo com a invenção" é como anteriormente definido, compreendendo compostos que formam um composto de acordo com a invenção, numa quantidade detetável a nível experimental, dentro de um período de tempo predeterminado (por exemplo, cerca de 1 hora), a seguir à administração oral ou parenteral. Todos os profármacos dos compostos de acordo com a invenção encontram-se abrangidos pelo âmbito da invenção.
Além disso, determinados compostos de acordo com a invenção podem não ter atividade farmacológica ou podem ter uma atividade farmacológica mínima como tal, mas podem ser ministrados por via parenteral ou oral, e ser depois metabolizados no corpo para formar compostos de acordo com a invenção que têm atividade farmacológica propriamente dita. Estes compostos (que também compreendem compostos que podem ter alguma atividade farmacológica, mas sendo essa atividade apreciativamente mais baixa do que a dos compostos "ativos" de acordo com a invenção nos quais são metabolizados) também podem ser descritos como "profármacos".
Por conseguinte, os compostos de acordo com a invenção são úteis porque têm atividade farmacológica, e/ou são metabolizados no corpo a seguir à administração oral ou parenteral para formar compostos que têm atividade farmacológica .
Os compostos de acordo com a invenção podem inibir proteína cinases ou lípido cinases, como a PI3 cinase (em especial a PI3K da classe I), por exemplo como pode ser visto nos testes abaixo descritos (por exemplo, o teste relativo à inibição da Pl3Ka abaixo descrito) e/ou em testes conhecidos do especialista. Por conseguinte, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregues no tratamento dos distúrbios num indivíduo em que se pretenda e/ou seja necessária a inibição dessas proteína cinases ou lípido cinases (por exemplo, da PI3K, em particular da PI3K da classe I) . 0 termo "inibir" pode referir-se a qualquer redução e/ou prevenção mensurável da atividade de cinase catalítica (por exemplo, da PI3K, em particular da PI3K da classe I). A redução e/ou prevenção da atividade de cinase pode ser medida ao comparar a atividade de cinase numa amostra contendo um composto de acordo com a invenção e uma amostra equivalente da cinase (por exemplo, PI3K, em particular PI3K da classe I) na ausência de um composto de acordo com a invenção, como será aparente aos especialistas da técnica. A alteração mensurável pode ser objetiva (por exemplo, mensurável por algum teste ou marcador, por exemplo num ensaio ou teste in vitro ou in vivo, como um descrito seguidamente, ou por outro ensaio ou teste apropriado conhecido dos especialistas da técnica), ou ser subjetiva (por exemplo, o sujeito dá um indicação ou sente um efeito).
Os compostos de acordo com a invenção poderão apresentar inibição de 50% de uma proteína cinase ou lípido cinase (por exemplo, da PI3K, como a PI3K da classe I) com uma concentração de 100 μΜ ou menos (por exemplo, com uma concentração inferior a 50 μΜ, ou mesmo inferior a 10 μΜ, como inferior a 1 μΜ) , se testados num ensaio (ou noutro teste), por exemplo como descrito seguidamente, ou noutro ensaio ou teste apropriado conhecido do especialista.
Assim, prevê-se que os compostos de acordo com a invenção possam ser empregues no tratamento de um distúrbio em que se saiba que uma proteína ou uma lípido cinase (por exemplo, a PI3K, como a PI3K da classe I) desempenha uma papel, e que são caracterizados ou associados a uma atividade geral elevada dessa cinase (devido, por exemplo, a uma maior quantidade da cinase ou a uma maior atividade catalítica da cinase) . Por conseguinte, prevê-se que os compostos de acordo com a invenção possam ser empregues no tratamento de uma doença/de um distúrbio resultante de um crescimento, funcionamento ou comportamento celular anormal associado à proteína cinase ou lípido cinase (por exemplo, PI3K, como a PI3K da classe I) . Estas condições/estes distúrbios compreendem cancro, distúrbios imunitários, doenças cardiovasculares, infeções virais (ou doença virai), inflamação, distúrbios funcionais metabólicos/endócrinos e distúrbios neurológicos.
Os distúrbios/as condições para os/as quais se podem empregar os compostos de acordo com a invenção para fins de tratamento compreendem assim cancro (como linfomas, tumores sólidos ou um cancro como descritos seguidamente), doenças obstrutivas das vias respiratórias, doenças alérgicas, doenças inflamatórias (como asma, alergia e doença de Crohn), imunossupressão (como rejeição de transplante e doenças autoimunes), distúrbios comumente relacionados com transplante de órgãos, doenças associadas à SIDA e outras doenças associadas. Outras doenças relacionadas que podem ser referidas (em particular devido ao papel-chave das cinases na regulação da proliferação celular) compreendem outros distúrbios proliferativos e/ou doenças não malignas, tais como hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familiar, polipose, neurofibromatose, psoríase, distúrbios ósseos, aterosclerose, proliferação das células lisas vasculares associada a aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgicas. Outros estados patológicos que podem ser referidos compreendem doença cardiovascular, AVC, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, doenças do foro hormonal, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios destrutivos ósseos, doenças infecciosas, condições associadas a morte celular agregação de plaquetas induzida pela trombina, leucemia mielógena crónica, doença hepática, condições imunitárias patológicas com implicação da ativação das células T e distúrbio do SNC.
Como acima referido, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregues no tratamento do cancro. Além disso, especificamente os compostos de acordo com a invenção podem assim ser empregues no tratamento de uma série de cancros, compreendendo, mas sem ficar a estes limitado: carcinoma como cancro da bexiga, da mama, do cólon, renal, do fígado, do pulmão (compreendendo cancro do pulmão de não pequenas células e de pequenas células), do esófago, da vesícula biliar, dos ovários, do pâncreas, do estômago, do colo do útero, da tiróide, da próstata, da pele, carcinoma de células escamosas, testículos, trato genitourinário, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma do pulmão de grandes células, carcinoma do pulmão de não pequenas células, carcinoma do pulmão de pequenas células, adenocarcinoma do pulmão, dos ossos, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma do fígado e das vias biliares, carcinoma renal, distúrbios mieloides, distúrbios linfoides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, colorretal, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, doença de Hodgkin e leucemia; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, compreendendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma das células B, linfoma das células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma das células pilosas e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, compreendendo leucemias mielógenas agudas e crónicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, compreendendo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, compreendendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e outros tumores, compreendendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderma pigmentosa, queratoxantoma, cancro folicular da tiroide e sarcoma de Kaposi.
Além disso, as proteína ou lípido cinases (por exemplo, a PI3K, como a PI3K da classe I) também podem estar implicadas na multiplicação de vírus e parasitas. Também podem desempenhar um papel crucial na patogénese e no desenvolvimento de problemas neurodegenerativos. Assim, os compostos de acordo com a invenção também podem ser empregues no tratamento de condições virais, condições parasíticas, bem como de problemas neurodegenerativos.
Os compostos de acordo com a invenção são indicados para o tratamento terapêutico e/ou profilático das condições acima referidas. De acordo com outro aspeto da presente invenção, fornece-se um composto para ser empregue no tratamento de uma doença de acordo com a reivindicação 9. Também se revela um método de tratamento de uma doença (por exemplo, cancro ou outra doença como referida no presente documento), que está associada a quando a inibição das proteína ou lípido cinases (por exemplo, da PI3K, como a PI3K da classe I) é pretendida e/ou é necessária (por exemplo, um método de tratamento de uma doença/um distúrbio resultante de crescimento, funcionamento ou comportamento celular anormal associado a proteína ou lípido cinases, por exemplo, a PI3K, como a PI3K da classe I), em que esse método compreende a administração de uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido mas sem as condições, a um doente que padece dessa condição ou que é suscetível à mesma. "Doente" compreende doentes mamíferos (compreendendo humanos). Assim, o método de tratamento acima debatido pode compreender o tratamento de um corpo humano ou animal. 0 termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto, que confere um efeito terapêutico ao doente tratado. 0 efeito pode ser objetivo (por exemplo, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (por exemplo, o sujeito dá um indicação ou sente um efeito).
Os compostos de acordo com a invenção podem ser ministrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por qualquer outra via parenteral ou através de inalação, numa forma de dosagem aceitável em termos farmacêuticos.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser ministrados por si só, mas são preferencialmente ministrados por meio de formulações farmacêuticas conhecidas, compreendendo comprimidos, cápsulas ou elixires destinados à administração oral, supositórios para a administração retal, soluções ou suspensões estéreis para a administração parenteral ou intramuscular, e semelhantes. 0 tipo de formulação farmacêutica pode ser selecionado com base na via de administração pretendida e na prática farmacêutica padrão. Estes suportes aceitáveis em farmácia podem ser quimicamente inertes em relação aos compostos ativos e podem não ter toxicidade ou efeitos secundários deletérios sob as condições de utilização.
Estas formulações podem ser preparadas de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceite. De outro modo, é possível produzir as formulações apropriadas de modo não de acordo com a invenção pelo especialista utilizando técnicas de rotina e/ou de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceite.
De acordo com outro aspeto de acordo com a invenção, fornece-se assim uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido, em mistura com um adjuvante, diluente e/ou suporte aceitável em termos farmacêuticos.
Em função, por exemplo, da potência e das caracteristicas físicas do composto de acordo com a invenção (ou seja, ingrediente ativo), as formulações farmacêuticas que podem ser referidas compreendem aquelas em que o ingrediente ativo está presente em pelo menos 1% (ou pelo menos 10%, pelo menos 30% ou pelo menos 50%) em peso. Ou seja, a relação de ingrediente ativo para os outros componentes (ou seja, a adição de adjuvante, diluente e suporte) da composição farmacêutica é de pelo menos 1:99 (ou pelo menos 10:90, pelo menos 30:70 ou pelo menos 50:50) em peso. A quantidade de composto de acordo com a invenção na formulação dependerá da gravidade da condição, e do doente a ser tratado, bem como do(s) composto (s) que é ou são empregue(s), mas pode ser determinada pelo especialista fora do âmbito da invenção. A invenção disponibiliza ainda um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, como anteriormente definido, indo esse processo compreender associar um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, a um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com outros agentes terapêuticos, que são inibidores de proteína cinases (por exemplo, a PI3K, como a PI3K da classe I) e/ou podem ser empregues no tratamento de um cancro e/ou de uma doença proliferativa. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com outras terapias.
De acordo com outro aspeto de acordo com a invenção, fornece-se um produto combinado compreendendo: (A) um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido mas sem as condições; e (B) outro agente terapêutico, que pode ser empregue no tratamento do cancro e/ou de uma doença proliferativa, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos.
Estes produtos combinados proporcionam a administração de um composto de acordo com a invenção em conjunto com outro agente terapêutico, e podem assim estar presentes na forma de formulações separadas, em que pelo menos uma dessas formulações compreende um composto de acordo com a invenção, e pelo menos uma compreende o outro agente terapêutico, ou podem encontrar-se (ou seja, ser formulados) na forma de uma preparação combinada (ou seja, encontrar-se na forma de uma única formulação compreendendo um composto de acordo com a invenção e o outro agente terapêutico) .
Por conseguinte, disponibiliza-se ainda: (1) uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido mas sem as condições, outro agente terapêutico que pode ser empregue no tratamento do cancro e/ou de uma doença prolif erat iva, e um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos; e (2) um kit de diferentes componentes, compreendendo os componentes: (a) uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido mas sem as condições, em mistura com um adjuvante, diluente ou suporte aceitável tem termos farmacêutico; e (b) uma formulação farmacêutica compreendendo outro agente terapêutico, que pode ser empregue no tratamento do cancro e/ou de uma doença proliferativa em mistura com um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos, sendo cada um desses componentes (a) e (b) fornecido numa forma que se adequa à administração em conjunto com o outro. A invenção disponibiliza ainda um processo para a preparação de um produto combinado como anteriormente definido, indo esse processo compreender associar um composto de acordo com a invenção, como anteriormente definido mas sem as condições, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, ao outro agente terapêutico, que pode ser empregue no tratamento do cancro e/ou de uma doença proliferativa, e pelo menos um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos. "Associar" significa que os dois componentes são considerados adequados à administração um com o outro.
Assim sendo, em relação ao processo para a produção de um kit de diferentes componentes como anteriormente definido, por "associar" dois componentes, entende-se que os dois componentes do kit de diferentes componentes podem ser: (i) fornecidos como formulações separadas (ou seja, de modo independente um do outro), sendo subsequentemente juntados com vista à sua utilização em conjunto um com o outro em terapia combinada; ou (ii) embalados e apresentados em conjunto como componentes separados de um "conjunto combinado" para serem empregues um com o outro em terapia combinada. Consoante o distúrbio e o doente a ser tratado, bem como a via de administração, os compostos de acordo com a invenção podem ser ministrados em doses variáveis eficazes em termos terapêuticos a um doente disso carecido. No entanto, a dose ministrada a um mamífero, em particular humano, no contexto da presente invenção, deverá ser suficiente para levar a uma resposta terapêutica no mamífero dentro de um período de tempo razoável. Um especialista da técnica reconhecerá que a seleção da dose exata e da composição e do programa de administração mais apropriado também serão influenciados, entre outros, pelas propriedades farmacológicas da formulação, pela natureza e pela gravidade da condição a ser tratada, e pela condição física e pela acuidade mental do recetor, bem como pela potência do composto especifico, pela idade, pelas condições, pelo peso corporal, pelo sexo, e pela resposta do doente a ser tratado, e pelo estadio/pela gravidade da doença. A administração pode ser contínua ou intermitente (por exemplo, por injeção de bolus). Também é possível determinar a dosagem pela altura e pela frequência de administração. No caso da administração oral ou parenteral, a dosagem pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de acordo com a invenção.
Em qualquer caso, o profissional de saúde ou outro especialista será capaz de determinar por rotina a dosagem efetiva que será mais adequada a um doente individual. As dosagens acima referidas são exemplificativas do caso médio; obviamente que poderá haver casos em que as circunstâncias individuais requeiram gamas de dosagem superiores ou inferiores, e as mesmas encontram-se abrangidas pelo âmbito da presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ter a vantagem de ser inibidores eficazes de proteína cinases (por exemplo, da PI3K, como a PI3K da classe I).
Os compostos de acordo com a invenção também podem ter a vantagem de ser mais eficazes, menos tóxicos, de atuação mais prolongada, mais potentes, ter menos efeitos secundários, serem de absorção mais fácil e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, uma maior biodisponibilidade oral e/ou uma menor eliminação), e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas vantajosas relativamente a compostos conhecidos do estado da técnica, seja na utilização nos casos acima referidos ou noutros casos.
Exemplos/Testes biológicos Ensaio da atividade da PI3K
Mediu-se a atividade das cinases utilizando o ensaio comercial ADP Hunter™ Plus disponibilizado pela DiscoveRx (#33-016), que é um ensaio homogéneo para medir a acumulação de ADP, um produto universal da atividade de cinase. A enzima, PI3K (pl10α/ρ85α foi comprada à Carna Biosciences (#07CBS-0402A). Realizou-se o ensaio seguindo as instruções do fabricante com ligeiras modificações: sobretudo substituiu-se o tampão de cinase por HEPES 50 mM, pH de 7,5, MgCl2 3 mM, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, CHAPS 0,04%, TCEP 2 mM e 0,01 mg/mL de BGG. Ensaiou-se a PI3K numa experiência de titulação para determinar a concentração de proteína ótima para o ensaio de inibição. De modo a calcular o IC50 dos compostos ETP, adicionou-se diluições em série de 1:5 dos compostos à enzima com uma concentração fixa (2,5 pg/mL. A enzima foi pré-incubada com o inibidor e substrato de PIP2 30 μΜ (P9763, Sigma) durante 5 min, e depois adicionou-se ATP para uma concentração final de 50 μΜ. A reação foi realizada durante 1 hora nos 25°C. Adicionou-se os reagentes A e B sequencialmente aos poços e incubou-se as placas durante 30 min nos 37°C. Leu-se contagens de fluorescência num Victor instrument (Perkin
Elmer) com as definições recomendadas (544 e 580 nm como comprimentos de onda de excitação e emissão, respetivamente). Os valores foram normalizados relativamente à atividade de controlo incluída para cada enzima (ou seja, 100% de atividade da cinase PI3, sem composto) . Estes valores foram postos em relação com a concentração de inibidor e foram ajustados numa curva sigmoide de reação à dose utilizando o software Graphad. Exemplos
Os nomes dos compostos acima dados foram criados com o MDL ISIS/DRAW 2,5 SP 2, Autonom 2000.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção. Condições experimentais gerais
Sintetizou-se a 5-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina seguindo o procedimento descrito no WO2008/138834.
Análises HPLC-MS foram realizadas num Agilent 1100 Series utilizando ESI+ (ou API 2000) para ionização e diferentes marcas de colunas RP-Cis para a separação.
Realizou-se a análise de compostos finais utilizando uma coluna Gemini NX C18 (100 x 2,0 mm, 5 um) com um débito de 0,8 mL/min e um gradiente de 5% - 100% de B em 8 min (B= ACN + 0,1% ácido fórmico; A= H20+ 0,1% ácido fórmico) ou como relatado. O peso molecular calculado é a média isotópica, e a "massa encontrada" refere-se ao isótopo mais abundante detetado por LC-MS.
Espetros ΤΗ NMR foram registados num espectrómetro Bruker Avance II 300 (300 MHz) e são referenciados internamente a picos de solvente residual. Os dados espectrais para ΤΗ NMR são relatados de forma convencional: deslocação química (δ ppm), multiplicidade (s=singleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, hp=heptapleto, m=multipleto, br=largo), constante de ligação (Hz), integração.
Abreviaturas: seguidamente, o termo "DCM" significa diclorometano, "CHC13" significa clorofórmio, "MeOH" significa metanol, "EtOH" significa etanol, "EtOAc" significa acetato de etilo, "TF" significa tetra-hidrofurano, "ACN" significa acetonitrilo, "DMF" significa dimetilformamida, "DME" significa dimetoxietano, "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo, "Et20" significa éter dietilico, "Hex" significa hexano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "BA/BE" significa éster/ácido borónico, "Pd(Ph3P) 2CI2" significa diclorobis-(trifenilfosfino)-paládio(II), "Pd(dppf)CI2. DCM" significa dicloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferrocenopaládio(II), complexo de diclorometano, "NIS" significa N-iodossuccinimida, "Na2S04" significa sulfato dissódico, "MgS04" significa sulfato de magnésio, "K2C03" significa carbonato de dipotássio, "Na2<003" significa carbonato dissódico, "NaHC03" significa bicarbonato de sódio, "sat." significa saturado, "aq." significa aquoso, "HPLC" significa cromatografia liquida de alta resolução, "tR" significa tempo de retenção, "MS" significa espectrometria de massa, "TLC" significa cromatografia de camada fina, "Rf" significa fator de retardação, "g" significa grama (s), "mmol(es)" significa milimole(s), "eq" significa equivalente (s), "mL" significa mililitro (s), "min" significa minuto (s), "h" significa hora (s), "TA" significa temperatura ambiente.
Intermediário A 2-bromo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol 5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2-amina (1 g, 5,55 mmoles, 1 eq) e cloroacetona (1,327 mL, 16,665 mmoles, 3 eq) em água (24 mL) foi agitada à temperatura de refluxo durante a noite. Adicionou-se mais cloroacetona (1,106 mL, 13,887 mmoles, 2,5 eq), e continuou-se com aquecimento durante o fim de semana. Arrefeceu-se a mistura de reação para a TA, deitou-se em NaHC03 (sol. sat., 43 mL) e extraiu-se com DCM. Secou-se os extratos orgânicos (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se para dar origem a um resíduo castanho escuro, que foi purificado por cromatografia flash (Si02, DCM) , dando origem ao produto pretendido (sólido branco, 0,613 g, 50%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,7 mL/min): tR= 4,81 min, [M+H]+ m/z 217,9; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,47 (s, 1 H) , 2,32 (s, 3H) .
Intermediário B 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma mistura de 2-bromo-6-metil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (0,550 g, 2,522 mmoles, 1 eq) , ácido 3, 4-dimetoxifenilborónico (0,551 g, 3, 026 mmoles, 1,2 eq) e Pd (dppf) Cl2.DCM (0,209 g. 0,252 mmoles, 0,1 eq) em DME (3 mL) adicionou-se K2C03 (1 mL, sat.aq). A mistura foi aquecida no micro-ondas (130°C, 1 h), foi arrefecida para a TA, diluída com DCM, lavada com água, seca (Na2SC>4) e concentrada. O resíduo (sólido amarelo, 0,720 g) foi purificado por cromatografia flash automatizada (Si02, DCM / MeOH 0-40%) para dar origem ao produto pretendido (sólido amarelo, 0,347 g, 50%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 3,77 min, [M+H]+ m/z 276,1.
Intermediário C 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b] [ 1,3,4]tiadiazol (0,346 g, 1,257 mmoles) foi dissolvido em DCM (4,2 mL) , e NIS (0,283 mg, 1,257 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite, foi extinta com tiossulfato sat. aq. e foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NH4CI sat. aq., foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas. O resíduo foi suspenso em Et20, e o sólido foi separado por filtração, foi lavado com Et20 e foi seco no vácuo dando origem ao produto pretendido (sólido castanho (0,295 g, 58 %) . TLC (ciclo-hexano/EtOAc 1:1) Rf 0,46; HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,53 min, [M+H]+ m/z 402,0; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ/ppm 7,37 (s, 1 H) , 7,32 (d, J = 8,3, 1 H) , 6,86 (d, J = 8,3, 1H) , 3,91 (d, J = 14,3, 6H) , 2,31 (s, 3H).
Exemplo 1 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma suspensão de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,035 g, 0,087 mmoles, 1 eq) em dioxano (1,8 mL) , adicionou-se ácido 3-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenilborónico (0,047 g, 0,217 mmoles, 2,5 eq) , Pd(Ph3P)2Cl2 (0, 006 g, 0, 0087 mmoles, 0,1 eq) , carbonato de potássio (0,06 g, 0,435 mmoles, 5 eq) e água (0,8 mL) . A mistura de reação foi sujeita a irradiação de micro-ondas (120°C, 35 min, 200 W) , foi arrefecida para a TA e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (MeOH 0-0,5% em DCM). As frações de produto deram origem a um resíduo oleoso que foi mais purificado por trituração com Et20, fornecendo um sólido amarelo pálido (0,02 g) e por meio de HPLC preparativa para dar origem ao produto puro (0,010 g, 25%) . HPLC-MS: (50-100% B em 8 min, 0,6 mL/min) : tR= 2,41 min, [M+H] + m/z 448, 1. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ/ppm 8,03 (dd, J = 8,3, 7,7, 1 H) , 7,81 - 7,70 (m, 2H) , 7,39 (dt, J = 3,4, 2,0, 2H) , 6,94 (d, J = 8,2, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 2 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridino-2-carbonitrilo
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,125 g, 0,312 mmoles, 1 eq) , éster de pinacol do ácido 2-cianopiridino-5-borónico (0,095 g, 0,414 mmoles, 1,33 eq), Pd(dppf)Cl2.DCM (0, 008 g, 0,009 mmoles, 0,03 eq) e carbonato de césio (0,305 g, 0,935 mmoles, 3 eq) em DME (4 mL) e água (0,1 mL) foi aquecida no micro-ondas (45 min, 130°C), foi arrefecida para a TA, foi diluída com água, foi extraída com EtOAc e foi lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-100% DCM em hexano, depois 0-3% MeOH em DCM). As frações de produto foram concentradas para dar origem a um sólido gue foi mais purificado por meio de HPLC preparativa, dando origem ao produto puro (0,002 g, 2% de rendimento) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mUmin) : tR= 5,52 min, [M+H]+ m/z 378,1. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ/ppm 9,16 (d, J = 1,5, 1 H) , 8,18 (dd, J = 8,4, 2,2, 1 H) , 7,82 - 7, 67 (m, 1H) , 7,41 - 7,28 (m, 2H) , 6,89 (d, J = 8,4, 0H), 3,91 (s, 3 H) , 3,89 (s, 3 H) , 2,54 (s, 1 H) .
Exemplo 3 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,125 g, 0,312 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometil-piridin-2-ilamina (0,119 g, 0,414 mmoles, 1,33 eq) , Pd (dppf) Cl2.DCM (0, 008 g, 0, 009 mmoles, 0,03 eq) e carbonato de césio (0,305 g, 0,935 mmoles, 3 eq) em DME (4 mL) e água (0,1 mL) foi aquecida no micro-ondas (45 min, 130°C), foi arrefecida para a TA, foi diluída com água, foi extraída com EtOAc e foi lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 0-100% em hexano). As frações de produto foram concentradas e trituradas com Et20, o sólido foi separado por filtração e foi seco para dar origem ao produto pretendido (sólido, 0, 070 g, 52%) . HPLC-MS: (50-100% B em 8 min, 0,8 mL/min) : tR= 1,11 min, [M+H]+ m/z 436, 0. 2Η NMR (300 MHz, CDCI3) 5/ppm 8,62 (d, J = 1,6, 1 H), 8,22 (d, J = 1,6, 0H), 7,44 (d, J = 2,2, 1 H) , 7,39 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H) , 6,96 (d, J = 8,5, 1 Η), 5,11 (s, 1 Η), 3,99 (s, 3H) , 3, 97 (s, 3H) , 2,53 (s, 1 H) .
Exemplo 4 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,070 g, 0,174 mmol), ácido piridino-3-borónico (0,026 g, 0,209 mmol), Pd(dppf)Cl2. DCM (0,014 g. 0,017 mmol) e carbonato de potássio (0,5 mL, sat.aq) em DME (1,7 mL) foi aquecida no micro-ondas nos 150 °C durante 2 h. Uma vez que a transformação estava incompleta, adicionou-se mais 1,2 eq de ácido piridino-3-borónico e 0,1 eq de Pd (dppf) Cl2.DCM, e a mistura foi sujeita a mais 7 horas de irradiação de micro-ondas nos 150°C. A mistura de reação foi arrefecida, foi diluída com DCM, foi lavada com água, seca (Na2SC>4) e concentrada. Obteve-se um sólido amarelo (0,055 g) , que foi purificado por cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano/0-60% EtOAc) para dar origem ao produto pretendido (sólido branco, 0,042 g, 39%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,09 min, [M+H]+ m/z 353, 1. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ/ppm 9,00 (d, J = 2,2, 1 H) , 8,53 (dd, J = 4,8, 1,6, 1 H) , 8,00 (dd, J = 8,0, 1,8, 1 H) , 7,48 - 7,29 (m, 3H) , 6,88 (d, J = 9,0, 1 H) , 3,90 (d, J = 5,0, 7H) , 2,50 (s, 3H) .
Exemplo 5 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,10 g, 0,249 mmoles), ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico (0,046 g, 0,299 mmoles), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,021 g. 0,025 mmoles) e carbonato de potássio (0,7 mL, sat.aq) em DME (2,5 mL) foi aquecida num tubo vedado nos 130°C durante 5 h. A mistura de reação foi arrefecida, foi diluída com DCM, foi lavada com água, seca (Na2S04) e concentrada. Obteve-se um sólido amarelo (0,120 g) , que foi purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/0-40% MeOH) para dar origem a um sólido castanho (0, 080 g) . Uma segunda cromatografia (Si02, ciclo-hexano/0-60% EtOAc) deu origem a produto puro (sólido branco, 0,056 g, 59%) . TLC (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 1:2) Rf= 0,19; HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,58 min, [M+H]+ m/z 383,1. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ/ppm 8,48 (d, J = 2,1, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H) , 7,39 - 7,23 (m, 2H) , 6,88 (dt, J = 17,3, 8,7, 2H) , 4,01 - 3,80 (m, 9H) , 2,52 - 2,31 (m, 3H) .
Exemplo 6 2,5-bis-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,070 g, 0,174 mmoles), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0,038 g, 0,209 mmoles), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,014 g. 0,017 mmoles) e carbonato de potássio (0,5 mL, sat.aq) em DME (1,7 mL) foi aquecida no micro-ondas nos 150°C durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida, foi diluída com DCM, foi lavada com água, seca (Na2SC>4) e concentrada. Obteve-se um sólido amarelo (0,054 g) que foi purificado por cromatograf ia em sílica gel (ciclo-hexano/0-60% EtOAc) para dar origem ao produto pretendido (sólido branco, 0,030 g, 42%). TLC (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 1:2) Rf= 0,20; HPLC-MS: (5-100% B em 8 min,
0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,47 min, [M+H]+ m/z 412,1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ/ppm 7,32 (dd, J = 7,9, 5,6, 3H) , 6,91 (dd, J = 23,2, 8,3, 2H) , 3,94 - 3,81 (m, 13H) , 2,47 (s, 3H) .
Exemplo 7 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamina
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,041 g, 0,102 mmoles, 1 eg), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- pirimidino-2-amina (0,056 g, 0,255 mmoles, 2,5 eq) , Pd(Ph3P)2Cl2 (0 , 007 g, 0,0102 mmoles, 0,1 eq) e carbonato de potássio (0,07 g, 0,51 mmoles, 5 eq) em água (0,3 mL) e dioxano (2,2 mL) foi sujeita a irradiação de micro-ondas (120°C, 35 min, 200 W) . Os solventes foram evaporados e ο resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH a 0-3% em DCM) e HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) para dar origem ao produto pretendido (0,012 g) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,08 min, [M+H]+ m/z 369,1 Exemplo 8 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridin-2-ol
Uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-metoxi- piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,028 g, 0,073 mmoles, 1 eq) em 25% HC1 (0,75 mL) foi sujeita a irradiação de micro-ondas (95°C, 2 h, 200 W). A mistura de reação foi arrefecida para a TA, foi neutralizada com NaHCCu (sol. sat) e foi extraída com EtOAc e subsequentemente com CH2Cl2/MeOH (9:1). A fase orgânica foi seca (MgSCt) , filtrada e concentrada. O produto bruto (0,007 g) foi purificado por meio de HPLC preparativa (RP-C18, ACN / água) dando origem ao produto pretendido (sólido amarelado, 0,005 g, 19%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 3,94 min, [M+H]+ m/z 369,1; 2Η NMR (300 MHz, CDC13) δ/ppm 12,94 (s, 2H) , 7,82 (dd, J = 9,5, 2,5, 1H) , 7,72 (d, J = 2,2, 1H) , 7,34 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H) ,
7,30 (d, J= 2,0, 1 H) , 6,88 (d, J= 8,4, 1 H) , 6,69 (d, J = 9,5, 1 H) , 3,92 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) . Intermediário D 2-metoxi-4-(6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol A uma solução de 2-bromo-6-metil-imidazo[2,1-b] [ 1,3,4 ] tiadiazol (1,53 g, 7,02 mmoles, 1 eq) em dioxano (30 mL), foi adicionado 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (1,76 g, 7,02 mmoles, 1 eq), a que se seguiu Na2C03 aq. 2M (15 mL, 30 mmoles, 4,3 eq). A suspensão foi desgaseif icada (N2, 15 min) e foi equipada com um balão de árgon. Pd(Ph3P)2Cl2 (1,23 g, 1,75 mmoles, 0,25 eq) foi adicionado rapidamente, e o balão de reação foi colocado em banho pré-aquecido (115°C). Após agitação sob temperatura de refluxo durante 2 h, a mistura de reação foi arrefecida para a TA e foi concentrada. O resíduo foi deitado em água e foi extraído com DCM; a fase orgânica foi lavada com água, foi seca e concentrada para dar origem a 2-metoxi-4-(6-metilimidazo[2,1—b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol na forma de um produto bruto (sólido castanho, 3 g) , que foi empregue na etapa seguinte sem mais purificação. HPLC-MS (10-95% B em 4 min + 2 min 100% B, débito 0,5
mL/min, 50°C): tR= 3,27 min, [M+H]+ m/z 262,0 Intermediário E 4-(5-iodo-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol O material bruto da etapa anterior foi dissolvido em DMF seca (25 mL) , e NIS (1,7 g, 7,7 mmoles, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 h e foi depois concentrada. O resíduo foi repartido entre DCM e água contendo algum tiossulfato de sódio aq. A fase orgânica foi separada, foi seca (MgSCg) e foi concentrada, dando origem a um óleo preto que foi triturado com Et20. O sólido foi separado por filtração e foi seco no vácuo, dando origem ao produto pretendido na forma de um sólido castanho claro (0,73 g) . HPLC-MS (10-95% B em 4 min + 2 min 100% B, débito 0,5 mL/min, 50°C) : tR= 3,99 min (50% de pureza), [M+H]+ m/z 387,9.
Intermediário F 4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol
Uma mistura de 6-(3,4-dimetoxifenil)-3-iodo-2-metilimidazo [1,2-b]piridazina (material bruto da etapa anterior, 0,72 g, 1,8 mmoles, 1,0 eq) , 5-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (0,70 g, 2,42 mmoles, 1,3 eq) , Pd (dppf) Cl2.DCM (0,31 g, 0,37 mmoles, 0,20 eq) e Cs2C03 (1, 80 g, 5,59 mmoles, 3,0 eq) em DME (20 mL) e água (4 mL) foi desgaseificada (Ar) , foi mantida sob Ar e aquecida num balão de fundo redondo de duas entradas com um condensador de refluxo (3 h, 115°C). Depois de terminada a transformação, a mistura de reação foi arrefecida para a TA, e o pH foi ajustado para 7 através da adição de uma solução aquosa saturada de NH4C1. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi deitado em água e foi extraído com DCM (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas no vácuo. O produto bruto (0,9 g) foi adsorvido em sílica e foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, DCM/MeOH), dando origem ao produto pretendido (sólido castanho, 0,143 g, 0,34 mmoles, rendimento de 5%, 3 etapas). Uma pequena quantidade foi depois purificada por meio de HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) e trituração com Et20. HPLC-MS: (10-95% B em 4 min, 0,5 mL/min + 2 min 100% B, 0,8 mL/min): tR= 3,99 min, [M+H]+ m/z 422,1; 1HNMR (300 MHz, MeOD) δ/ppm NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,42 (s, 1H) , 8,09 (s, 1 H) , 7,73 - 7, 65 (m, 1H) , 7,51 - 7,39 (m, 2H), 4,07 - 3,93 (m, 4H), 2,40 - 2,25 (m, 3H).
Exemplo 9
Carbamato de terc.-Butil-2-(4-(5-(6-amino-5- (trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo-[2,1-b] [1,3, 4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)-etilo A uma solução de 4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0,030 g, 0,07 mmoles, 1 eq) em DMF seca (0,8 mL), adicionou-se carbamato de terc.-butil-2-bromoetilo (0,020 g, 0,09 mmoles, 1,25 eq) e K2C03 (0,01 g, 0,09 mmoles, 1,25 eq). A mistura foi agitada nos 105°C durante 2 h e foi arrefecida para a TA. O solvente foi evaporado, e o resíduo seco foi deitado em DCM, foi lavado com água (2x 1 mL) , foi seco (MgS04), foi filtrado e concentrado até ao estado seco. A purificação por meio de HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) deu origem ao produto pretendido (0,006 g, 15%) . HPLC-MS: (50-100% B em 8 min, 0,8 mL/min) : tR= 1,75 min, [M+H]+ m/z 565; NMR (300 MHz, CDC13) δ/ppm 8,42 (d, J= 1,7, 1 H), 7,95 (d, J= 1,8, 1 H), 7,49 (s, 1 H) , 7,41 (t, J = 2,5, 1 H) , 7,32 (t, J = 4,5, 1 H) , 5,19 (s, 2H) , 5,01 (s, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,48 - 3, 43 (m, 2H) , 2,40 - 2,32 (m, 3H) , 2,19 - 2,07 (m, 8H) , 1,98 (s, 3H) .
Exemplo 10 2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)- N, N-dimetilacetamida A uma solução de 4-(5-( 6-amino-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0,042 g, 0,1 mmoles, 1 eq) em DMF seca (1 mL) , adicionou-se 2-cloro-N, JV-dimetilacetamida (0,016 g, O, 13 mmoles, 1,25 eq) e K2C03 (0,018 g, 0,13 mmoles, 1,25 eq) . A mistura foi agitada com 105°C durante lhe foi arrefecida para a TA. O solvente foi evaporado, e o resíduo seco foi deitado em DCM, foi lavado com água (2x 1 mL), foi seco (MgS04), filtrado e concentrado até ao estado seco. A purificação por meio de HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) e a trituração com Et20 deu origem ao produto pretendido. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min) : tR= 4,68 min, [M+H ] + m/z 507,1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,41 (d, J = 1,7, 1H) , 7,95 (d, J = 1,8, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 2,1, 1H) , 7,29 (d, J = 2,1, 1 H) , 5,12 - 5,01 (m, 2H) , 4,57 (d, J = 9,2, 2H) , 4,03 - 3, 90 (m, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) , 2,37 (d, J = 0,6, 3H) .
Exemplo 11 5-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)-3-metoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-3-(trifluoro-metil)-piridino-2-amina A uma solução de 4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol (0,042 g, 0,1 mmoles, 1 eq) em DMF seca (1 mL), adicionou-se hidrocloreto de 4-(2-cloroetil)-morfolina (0,024 g, 0,13 mmoles, 1,25 eq) , iPr2EtN (0,021 mL, 0,13
mmoles, 1,3 eq) e K2C03 (0,018 g, 0,13 mmoles, 1,25 eq) . A mistura foi agitada nos 105°C durante lhe foi arrefecida para a TA. O solvente foi evaporado, e o resíduo seco foi deitado em DCM, foi lavado com água (2x 1 mL), foi seco (Mg S04), foi filtrado e concentrado até ao estado seco. A purificação por cromatografia de fase reversa (RP-C18, ACN/água) utilizando um cartucho pré-embalado e, subsequentemente, HPLC preparativa deu origem ao produto pretendido. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,6 mL/min): tR= 3,3 min, [M+H] + m/z 534,1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDCI3) õ/ppm 8,44 (d, J= 1,7, 1H) , 7,98 (d, J= 1,8, 1H) , 7,49 (d, J = 0,8, 1H) , 7,41 (d, J = 2,0, 1H) , 7,31 (d, J = 2,1, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,01 - 3,89 (m, 6H) , 3, 69 - 3, 59 (m, 4H) , 3,47 (s, 3H), 2,62 - 2,51 (m, 3H) , 2,38 (dd, J = 9,0, 2,7, 7H) .
Intermediário G 2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma suspensão de 5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2-amina (60 g, 0,33 moles) em H20 (1,5 L) , adicionou-se uma solução de cloroacetaldeído (50% em peso em água, 64,5 mL, 0,50 moles), e a mistura foi agitada sob temperatura de refluxo durante 5 h. Adicionou-se uma segunda porção de cloroacetaldeído (20,6 mL, 0,5 eq) , e continuou-se com agitação durante a noite. O material de partida tinha sido consumido na totalidade, e a mistura de reação foi arrefecida para a TA. O sólido foi removido por filtração e foi lavado com água. A solução-mãe foi neutralizada com uma solução sat. aq. de NaHC03 e foi extraída com DCM (2x 1L). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2x 600 mL), foram secas e evaporadas no vácuo. O resíduo castanho obtido foi triturado com uma mistura de MeOH e MTBE (1:1, 70 mL) para dar origem ao produto pretendido na forma de um sólido amarelo pálido. As soluções-mães foram purificadas por cromatografia (Si02, DCM) para dar origem a mais algum produto. Rendimento combinado: 9,4 g (14%) . MS (ESI + ) :
m/z=204 [M+H] +; 1H-NMR (CDC13) : 7,36 (d, 1H) ; 7,56 (d, 1H) . Intermediário H 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol NIS (3,83 g, 16,2 mmoles, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução de 2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (3,0 g, 14,7 mmoles, 1 eq) em DMF seca (50 mL) . A mistura foi agitada à TA durante 4 h e foi depois deitada em Na2S203 aq. (10%) e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, foi seca e concentrada para dar origem ao produto pretendido (sólido castanho pálido; 4,34 g, rendimento de 89%). ΤΗ (300 MHz, CDC13) : δ/ppm 7,29 (1 H, s).
Intermediário I Éster de terc.-butilo do ácido 4-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-piperidino-1-carboxílico A uma solução de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol (0,8 g, 3,2 mmoles, 1 eq) , 1-boc-4-hidroxipiperidina (0,97 g, 4,8 mmoles, 1,5 eq) e trifenilfosfina (1,26 g, 4,8 mmoles, 1,5 eq) em THF anidro (8 mL) adicionou-se DIAD (0,94 mL, 4,8 mmoles, 1,5 eq) por gotas nos 0°C. A solução foi agitada à TA durante 45 h. O solvente foi removido, e o resíduo oleoso laranja claro resultante foi tratado com 20% AcOEt/c-hexano, para dar origem a cristais brancos (PPh30) , que foram separados por filtração e foram lavados com a mesma mistura. O filtrado foi evaporado para dar origem a um resíduo oleoso que foi tratado com c-hexano e algumas gotas de AcOEt, para dar origem a um precipitado branco que foi removido por filtração e um resíduo oleoso que solidificou aquando da permanência. O produto bruto (1,93 g contendo algum c-
hexano) foi empregue como tal na etapa subsequente. 0 restante foi purificado por cromatografia de coluna (coluna Isolute Flash Si II, 25 g de sílica gel, 0-8% AcOEt em c-hexano) para dar origem ao produto puro pretendido (0,991 g). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 5,10 min, [M+H]+ m/z 334,3. Intermediário J Éster de terc.-butilo do ácido 4-[4-(5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi]-piperidino-1-carboxílico A uma suspensão de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [1,3,4]tiadiazol (0,262 g, 0,794 mmoles, 1 eq) em 1,4-dioxano (13 mL), adicionou-se éster de terc.-butilo do ácido 4-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-piperidino-l-carboxílico (0,413 g, 0, 953 mmoles, 1,2 eq) , Cs2C03 (0,517 g, 1,588 mmoles, 2 eq) , diclorobis-(trifenilfosfino)-paládio(II) (0,056 g, 0, 079 mmoles, 0,1 eq) e água (6 mL) . A mistura resultante foi aquecida nos 115°C durante a noite. Os solventes foram removidos e o produto bruto foi purificado numa coluna Isolute Flash Si II (25 g de sílica gel, 10%-21% EtOAc em c-hexano) para dar origem ao produto pretendido (0,21 g) . HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 4,98 min, [M+H]+ m/z 557,1.
Intermediário K Éster de terc.-butilo do ácido 4-{4-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metoxifenoxi}-piperidino-l-carboxilico
Uma mistura de éster de terc.-butilo do ácido 4—[4— (5 — iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi]-piperidino-l-carboxílico (94 mg, 0,169 mmoles, 1 eq) , 5- (4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (73 mg, 0,253 mmoles, 1,5 eq), 1,4-dioxano (5 mL), K2C03 (70 mg, 0,507 mmoles, 3 eq), H20 (2 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,0169 mmoles, 0,1 eq) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas (120°C, 30 min). Os solventes foram removidos e o resíduo foi repartido entre H20 e EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado numa coluna Isolute Flash Si II (EtOAc a 10-25% em c-hexano e MeOH a 20% em DCM) e por HPLC-prep para dar origem ao produto pretendido (7 mg) na forma de um sólido amarelo. A fase aquosa foi mais extraída com MeOH/DCM 1:9, as camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi triturado com MeOH/DMSO, foi filtrado e foi lavado com CH3CN para dar origem ao produto pretendido (18 mg, rendimento global: 25%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 2,95 min, [M+H]+ m/z 591,2; NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,86 (d, J = 1,8
Hz, 1 H) , 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 7,49 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 6,73 (s, 2H) , 4,67 (m, 1 H) , 3,89 (s, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Exemplo 12 5-{2-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Éster de terc.-butilo do ácido 4-{4-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1—b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metoxifenoxi}-piperidino-l-carboxílico (23 mg; 0,039 mmol; 1 eq) foi suspenso em DCM anidro (3 mL) e HC1 4M em 1,4-dioxano (0,097 mL, 0,39 mmoles, 10 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Os solventes foram removidos e o resíduo foi co-evaporado com DCM (x3). O resíduo foi triturado em CH3CN e foi filtrado para dar origem ao produto pretendido como sal HC1 (19 mg, 92%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 3,25 min, [M+H]+ m/z 491,2; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,10 (s, 2H) , 8,88 (s, 1 H) , 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1 H) , 7,53 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,76 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,17 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 1, 90 (m, 2H) .
Intermediário L Éster de terc.-butilo do ácido 4-{2-metoxi-4-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenoxi}-piperidino-l-carboxilico
Uma mistura de éster de terc.-butilo do ácido 4 —[4— (5 — iodoimidazo[2,1-b][1, 3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi]- piperidino-l-carboxílico (94 mg, 0,169 mmoles, 1 eq) , ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico (39 mg, 0,253 mmoles, 1,5 eq) , EtOH (5 mL), Et3N (0,070 mL, 0,507 mmoles, 3 eq) e Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,0169 mmoles, 0,1 eq) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas (120°C, 30 min). Os solventes foram removidos a baixa pressão e o resíduo foi tratado com Et20. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC para dar origem ao produto pretendido (12 mg; 13%) na forma de um óleo incolor. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 3,30 min, [M+H]+ m/z 538,3; ΤΗ NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ 8,87 (m, 1H) , 8,28 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) , 7,64 (s, 1 H) , 7,59 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H) , 4,71 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) .
Exemplo 13 2-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol Éster de terc.-butilo do ácido 4-{2-metoxi-4-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenoxi}-piperidino-l-carboxílico (11 mg; 0,0204 mmoles; 1 eq) foi dissolvido em DCM anidro (1 mL) , e HC1 4M (0,051 mL, 0,204 mmoles, 10 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. O excesso de ácido foi co-evaporado com DCM (x3) para dar origem ao produto pretendido (9 mg, 100%) na forma de um sólido branco. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 3,24 min, [M+H]+ m/z 438,2; TH NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,98 (s, 1 H) , 8,54 (m, 1 H) , 8,25 (m, 1 H) , 7,66 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 4,76 (m, 1 H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,17 (m, 4H) .
Exemplo 14 Éster de terc.-butilo do ácido 4-{4-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metoxifenoxi}-piperidino-1-carboxílico
Uma mistura de éster de terc.-butilo do ácido 4—[4—(5— iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxi-fenoxi]-piperidino-1-carboxílico (82 mg, 0,147 mmoles, 1 eq) , éster de pinacol do ácido 2-aminopirimidino-5-borónico (48 mg, 0,22 mmoles, 1,5 eq) , 1,4-dioxano (4 mL) , K2C03 (61 mg, 0,441 mmoles, 3 eq) , H20 (1,6 mL) e Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0,0147 mmoles, 0,1 eq) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas (120°C, 30 min) . Os solventes foram removidos e
0 resíduo foi purificado numa coluna Isolute Flash Si II
(MeOH 0-3% em DCM) . O produto obtido foi triturado com EtOAc e foi filtrado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com acetona. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para dar origem ao produto pretendido (11 mg, 14%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,90 min, [M+H]+ m/z 524,2; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,86 (s, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,36 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 5,26 (s, 2H) , 4,53 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3H) , 3,75 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .
Exemplo 15 5-{2-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamina Éster de terc.-butilo do ácido 4-{4-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metoxifenoxi}-piperidino-l-carboxílico (9 mg; 0,017 mmoles; 1 eq) foi dissolvido em DCM anidro (1 mL) e HC1 4M em 1,4- dioxano (0,042 mL, 0,17 mmoles, 10 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Ο solvente foi evaporado e o resíduo foi co-evaporado com DCM (x3) . O resíduo foi triturado em CH3CN e foi filtrado. O sólido oleoso obtido foi dissolvido em MeOH e foi evaporado para dar origem ao produto pretendido na forma de sal HC1 (6 mg, 77%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 3,29 min, [M+H]+ m/z 424,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 3H) , 7,77 (s, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,76 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,23 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,90 (m, 2H) .
Intermediário M 2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol
Uma solução de 2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,5 g, 2,5 mmoles, 1 eq) , ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0, 683 g, 3,7 mmoles, 1,5 eq) , dioxano (12,5 mL) e Na2C03 (solução aq. 2M, 3,8 mL) foi desgaseif içada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Pd(Ph3P)2Cl2 foi adicionado e a reação foi aquecida nos 110°C durante 2 h numa atmosfera de árgon. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , foram filtradas e concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, ciclo-hexano/20-100% acetato de etilo). O produto foi mais purificado por trituração com Et20, foi separado por filtração e foi seco dando origem ao produto pretendido (0,080 g). ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ/ppm 8,18 (d, J = 1,4, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,33 (d, J = 1,4, 1H) , 7,15 (d, J = 8,3, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) . - O filtrado foi concentrado, foi redissolvido em DCM e foi purificado por cromatografia flash (Si02, DCM/1% MeOH) para dar origem ao produto pretendido (0,65 g, contendo algum Ph3PO) que foi empregue como tal na etapa seguinte.
Intermediário N 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol 2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (da etapa anterior, 0,65 g, 2,50 mmoles, 1 eq) foi dissolvido em DMF (9 mL), e NIS (0,41 g, 1,75 mmoles, 0,7 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA numa atmosfera de árgon. Após 2 horas, a análise HPLC-MS indicava uma transformação incompleta; 0,1 g de NIS foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Mais 0,08 g de NIS foram adicionados e, passadas mais 2 h de agitação à TA, a mistura de reação foi deitada em 20 mL de tiossulfato de sódio aq. (10%) e foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, foram secas (Na2S04) e foram concentradas, e o resíduo (0,888 g) foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, ciclo-hexano/20-100% EtOAc) para dar origem ao produto pretendido (sólido branco, 0,336 g, 36% de rendimento, 2 etapas) . HPLC-MS: (10-95% B em 4 min, 0,5
mL/min + 2 min 100% B, 0,7 mL/min) : tR= 4,42 min, [M+H] + m/z 387,9; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) õ/ppm 7,50 (dd, J = 2,2, 8,4, 1H) , 7,42 (d, J = 2,1, 1 H) , 7,37 (s, 1 H) , 7,16 (d, J = 8,5, 1 H) , 3,89 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) .
Exemplo 16 2,5-bis-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (0,10 g, 0,3 mmoles, 1 eq) , dioxano (5 mL), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0,12 g, 0,6 mmoles, 2,5 eq) , Pd(Ph3P)2Cl2 (0,018 g, 0,1 eq) , K2C03 (0,178 g, 1,3 mmoles, 5 eq) e água (2 mL) foi aquecida no micro-ondas (120°C, 30 min). A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, ciclo-hexano/5-100% EtOAc). O produto obtido foi triturado com Me0H/Et20 para dar origem ao produto pretendido (sólido amarelo, 0,026 g, 26%) . HPLC-MS: (5-100% B em 10 min, 0,6 mL/min, 50°C) : tR= 7,24 min, [M+H ] + m/z 398,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) õ/ppm 7,74 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 2,0, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 8,4, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 8,2, 1H) , 7,09 (d, J = 8,5, 1 H), 3,88 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Exemplo 17 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridino-2-carbonitrilo
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol (0,10 g, 0,3 mmoles, 1 eq) , dioxano (5 mL) , éster de pinacol do ácido 2-cianopiridino-5-borónico (0,155 g, 0,64 mmoles, 2,5 eq) , Pd(Ph3P)2Cl2 (0,018 g, 0,1 eq) , carbonato de potássio (0,178 g, 1,3 mmoles, 5 eq) , e água (2 mL) foi aquecida no micro-ondas (120°C, 30 min) e foi deixada arrefecer para a TA. Formou- se um precipitado que foi separado por filtração (0,048 g) e foi lavado com uma mistura de Et20 e um pouco de MeOH para dar origem ao produto pretendido (sólido branco, 0,029 g, 31%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,37 min, [M+H]+ m/z 364,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) d 9, 47 - 9,39 (m, 1 H) , 8,68 (dd, J = 8,3, 2,3, 1 H) , 8,23 -8,10 (m, 2H) , 7,60 (dd, J = 8,3, 2,3, 1 H) , 7,51 (d, J = 2,1, 1 H) , 7,17 (d, J = 8,5, 1 H) , 3,91 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) ;
Exemplo 18 2-amino-5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il]-nicotinonitrilo
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,1 g, 0,258 mmoles, 1 eq), 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-nicotinonitrilo (0,11 g, 0,449 mmoles, 1,74 eq) ,
PdCl2(Ph3P)2 (36 mg, 0,052 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 (solução aquosa 2 M, 0,5 mL) em dioxano foi aquecida nos 110°C durante 2,5 h. A reação foi arrefecida para a TA e os solventes foram removidos a baixa pressão. O resíduo foi tratado com água, foi sonicado e depois filtrado. O sólido foi lavado com água, Et20, Et20/Me0H (9:1), e foi seco. O resíduo foi purificado em sílica gel (isolute flash Si II, DCM/MeOH 5 a 10% MeOH e biotage, MeOH/DCM, 0% a 10%) para dar origem ao produto pretendido (21 mg, 22%). HPLC-MS: (5- 100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,68 min, [M+H]+ m/z 379,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 8,45 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,17 (m, 3H), 3,89 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) .
Exemplo 19 Éster de terc.-butilo do ácido 4-{5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-piperazino-1-carboxílico
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,3 g, 0,775 mmoles, 1 eq), PdCl2(Ph3P)2 (0,11 g, 0,155 mmoles, 0,2 eq), éster de pinacol do ácido 2-(4-boc-piperazin-l-il)-pirimidino-5-bordnico (0,454 g, 1,16 mmoles, 1,5 eq) e Na2C03 (solução aquosa 2M, 1,5 mL) em dioxano (4,5 mL) foi aquecida nos 110°C durante 2,5 h. A reação foi arrefecida para a ΤΑ e os solventes foram removidos a baixa pressão. O resíduo foi tratado com água, foi sonicado e filtrado. O sólido foi lavado com água, Et20 e foi seco para dar origem ao produto pretendido (416 mg, 100%) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 6,48 min, [M+H]+ m/z 524,2; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,99 (s, 2H), 7,70 (s, 1 H), 7,55 (d, J= 8,4
Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,80 (m, 4H) , 3,43 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H) .
Exemplo 20 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma suspensão de éster de terc.-butilo do ácido 4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-piperazino-l-carboxílico (0,105 g, 0,201 mmoles, 1 eq) em dioxano (1,5 mL) adicionou-se HC1 4M em dioxano (0,5 mL, 0,2 mmoles, 10 eq) nos 0°C. Deixou-se a reação aquecer para TA e a mesma foi agitada durante a noite. Passadas 18 h, adicionou-se HC1 adicional (0,5 mL) e a reação foi agitada durante 7 h. Os solventes foram removidos a baixa pressão e o resíduo foi tratado com CH3CN. Os sólidos foram separados por filtração e foram lavados com CH3CN para dar origem ao produto pretendido na forma de sal HC1 (72 mg, 77%). HPLC-MS: (5-40% B em 8 min,
0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,68 min, [M+H]+ m/z 424,2; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,97 (s, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 2,79 (m, 4H).
Exemplo 21 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-pirimidin-5-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-piperazin-l-il-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (52 mg, 0,113 mmoles, 1 eq), Et3N (0,032 mL, 0,226 mmoles, 2 eq) , formaldeído (0,102 mL, 1,36 mmoles, 12 eq) e ácido acético (0,02 mL, 0,136 mmoles, 1,2 eq) em MeOH (2 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,1 g, 1,58 mmoles, 14 eq) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. Os solventes foram evaporados até ao estado seco e o resíduo foi dissolvido em NaHC03/EtOAc sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, foram filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por HPLC para dar origem ao produto pretendido (6 mg, 12%). HPLC-MS: (5-40% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,64 min, [M+H]+ m/z 438,2; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,98 (s, 2H) , 7,70 (s, 1H), 7,56 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).
Intermediário O Éster de terc.-butilo do ácido 4-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil) -imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3- trifluorometilpiridin-2-il}-piperazino-l-carboxílico
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,2 g, 0,517 mmoles, 1 eq), PdCl2(Ph3P)2 (73 mg, 0,103 mmoles, 0,2 eq), éster de terc.-butilo do ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-il]-piperazino-l-carboxilico (0,354 g, 0,775 mmoles, 1,5 eq) e Na2C03 (solução aquosa 2M, 1 mL) em dioxano (4 mL) foi aquecida nos 110°C durante 2,5 h. A reação foi arrefecida para a TA e os solventes foram removidos a baixa pressão. O resíduo foi tratado com água, foi sonicado e filtrado. O sólido foi lavado com água e foi purificado por cromatografia de coluna (Biotage, cHex/EtOac 10 a 100%) para dar origem ao produto pretendido (170 mg, 56%). HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 7,36 min, [M+H ] + m/z 591,2; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 8,56 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) , 7,62 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
Exemplo 22 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-piperazin-l-il-5- trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma solução de éster de terc.-butilo do ácido 4 —{5 — [2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-il}-piperazino-l-carboxilico (0,15 g, 0,254 mmoles, 1 eq) em dioxano (4 mL) adicionou-se um excesso de HC1 4M em dioxano (20 eq) nos 0°C. Deixou-se a reação aquecer para TA e a mesma foi agitada durante 6,5 h. Os solventes foram removidos a baixa pressão para dar origem ao produto pretendido na forma de sal HC1 (146 mg, 100%). HPLC-MS: (5-40% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,65 min e 5,96 min, [M+H] + m/z 491,2; TH NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,24 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 8,03 (s, 1 H) , 7,56 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,24 (m, 4H).
Exemplo 23 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-5— trifluorometilpiridin-3-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol A uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-piperazin- 1- il-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1- b] [1,3,4]tiadiazol (105 mg, 0,199 mmoles, 1 eq) , Et3N (0,056 mL, 0,399 mmoles, 2 eq), formaldeido (0,180 mL, 2,39 mmoles, 12 eq) e ácido acético (0,02 mL, 0,239 mmoles, 1,2 eq) em MeOH (4 mL), adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,175 g, 2,79 mmoles, 14 eq) . A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. Os solventes foram evaporados até ao estado seco e o resíduo foi dissolvido em NaHC03/EtOAc sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado em sílica gel (isolute flash Si II, 10 g, 96:4 DCM/7N NH3 em MeOH) para dar origem ao produto pretendido (50 mg, 50%) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50 °C) : tR= 3,47 min, [M+H]+ m/z 505,3; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,92 (s, 1 H) , 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,52 (s, 1 H) , 7,42 (d, J= 1,7 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H) , 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 3,41 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 24 2- (3,4-dimetoxifenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,25 g, 0,646 mmoles, 1 eq) , éster de pinacol do ácido 2-(metiltio)-pirimidino-5-borónico (0,244 g, 0, 968 mmoles, 1,5 eq) e K2C03 (0,357 g, 2,584 mmoles, 4 eq) em 1,2-DME/H20 (9/1,5 mL) foi agitada à TA durante 10 min. Depois, PdCl2 (dppf) (0,053 g, 0, 0646 mmoles, 0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida com 85°C durante 4 h. Os solventes foram evaporados e água foi adicionada ao resíduo. A suspensão foi extraída com EtOAc (x3) e as fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado num cartucho Isolute Si II utilizando MeOH em DCM (0% para 1%) para dar origem ao produto pretendido (47 mg) . A fase aquosa foi evaporada até ao estado seco e o resíduo foi redissolvido em DCM e foi filtrado. O filtrado foi evaporado e foi purificado como anteriormente descrito para dar origem a produto pretendido adicional (136 mg). Quantidade total obtida: 183 mg. Rendimento global: 73%. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,46
min, [M+H]+ m/z 386,2; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 7,64 (s, 1 H) , 7,45 (m, 2H) , 6,97 (m, 1 H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) .
Exemplo 25 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-metanossulfinilpirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Adicionou-se MCPBA (0,043 g, 0,249 mmoles, 1,2 eq) a uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,08 g, 0,207 mmoles, 1 eq) em DCM anidro (volume min.) nos 0°C sob Ar. A mistura de reação foi deixada chegar à TA e foi agitada durante 2 h. Mais DCM foi adicionado, e a fase orgânica foi lavada com Na3C03 aq. 2N (2x) , foi seca (MgS04) , foi filtrada, foi concentrada e seca, dando origem ao produto pretendido na forma de um sólido amarelo pálido (72 mg, 87%) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50 °C) : tR= 3,98 min, [M+H]+ m/z 402,1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,48 (s, 2H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,46 - 7,39 (m, 2H) , 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 3,97 (d, J = 9,9 Hz, 7H) , 2,99 (s, 3H) ppm.
Exemplo 2 6 Ν'-{5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-N,N-dimetiletano-1,2-diamina 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-metanossulfinilpirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (66 mg, 0,164 mmoles, 1 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (volume min.) nos 75°C. N, N-dimetiletilenodiamina (0,053 mL, 0,493 mmoles, 3 eq) foi adicionada, e a solução foi aquecida nos 85°C durante 4 h. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi triturado em Et20, foi filtrado e foi lavado com mais solvente para dar origem ao produto pretendido na forma de um sólido amarelo
pálido (46 mg, 66%) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 2,87 min, [M+H]+ m/z 426,3; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,84 (s, 2H) , 7,43 - 7,38 (m, 3H) , 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 5,86 (s, 1 H) , 3,95 (d, J = 9,0 Hz, 7H) , 3,52 (dd, J= 11,4, 5,7 Hz, 2H) , 2,56 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,28 (s, 7H) ppm.
Exemplo 27 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,20 g, O, 606 mmoles, 1 eq) foi dissolvido em dioxano (4 mL) , e ácido 3,4-dimetoxifenilborónico foi adicionado (0,121 g, 0,667 mmoles, 1,1 eq), seguido de uma solução saturada de K2C03 (1 mL). A suspensão foi desgaseifiçada (N2, 10 min), e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,085 g, 0,121 mmoles, 0,2 eq) foi
adicionado. A mistura foi aquecida numa atmosfera de nitrogénio nos 110°C durante 2 h, quando se observou transformação completa por LC-MS. Adicionou-se éster de pinacol do ácido 3-metoxipiridino-5-borónico (0,284 g, 1,21 mmoles, 2 eq) , seguido de Pd (dppf) Cl2.DCM (0,085 g, 0,121 mmoles, 0,2 eq) e uma solução saturada de K2C03 (1 mL). A mistura foi agitada num micro-ondas (120°C, 30 min), foi arrefecida para a TA e foi concentrada. O resíduo foi deitado em AcOEt e n-BuOH e foi lavado com água. A fase orgânica foi separada, foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, DCM/EtOAc) e, subsequentemente, por meio de HPLC preparativa (RP-C18, ACN/água) para dar origem ao produto pretendido. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 4,09 min, [M+H]+ m/z 369, 1; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 8,82 (1H, d, J= 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,99 (1 H, dd, J= 2,7, 1,5 Hz), 7,94 (1H, s), 7,52 (1 H, dd, J= 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s) ppm.
Exemplo 28 5-[2-(3-metoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]- 3-trifluorometilpiridin-2-ilamina A uma mistura de reação de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (0,477 mmoles) e PdCl2(Ph3P)2 (0,064 g) em dioxano (3 mL) , adicionou-se uma solução aq. sat. de K2CO3 (1 mL) . A mistura foi aquecida nos 110°C durante 24 num tubo vedado. O solvente foi evaporado, o resíduo foi precipitado com água, e, após secagem, a goma resultante foi lavada com Εί20. O resíduo foi suspenso em dioxano (3 mL), e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (1,2 eq) , PdCl2(Ph3P)2 (0,2 eq) e uma solução sat. de K2C03 (1 mL) foram adicionados e
aquecidos nos 100°C durante 16 h. O solvente foi evaporado até ao estado seco, e o resíduo foi purificado por cromatografia automatizada em DCM/MeOH, 100:0 a 95:5) e depois por meio de HPLC preparativa, dando origem a 5 mg de um sólido amarelo claro, que foi lavado com MeOH e Et20, de modo a obter 2 mg do produto pretendido. HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 5,63 min, [M+H]+ m/z 392,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (t, J = 11,5 Hz, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,74 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,85 (s, 1H) .
Exemplo 2 9 3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitrilo A uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0,477 mmoles) e PdCl2(Ph3P)2 (0,064 g) em dioxano (3 mL) , adicionou-se uma solução aq. de Na2C03 (2 M, 0,9 mL). A mistura de reação foi aquecida nos 110°C durante 24 h num tubo vedado. O solvente foi evaporado, o resíduo foi precipitado com água e, após secagem, a goma resultante foi lavada com Et20. O resíduo foi suspenso em dioxano (3 mL) , e adicionou-se 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
(1,05 eq) , PdCl2(Ph3P)2 (0,2 eq) e uma solução aq. sat. de K2C03 (0,9 mL) . A mistura de reação foi aquecida nos 100°C durante 16 h e foi depois concentrada até ao estado seco. O resíduo foi lavado com água, seguida de éter etílico. O sólido resultante foi lavado com DCM, seguido de MeOH. O filtrado de DCM foi evaporado e foi purificado por HPLC para dar origem ao produto pretendido (0,10 g) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,15 min, [M+H]+ m/z 387, 1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H) , 8,38 - 8,25 (m, 2H) , 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7, 92 - 7,74 (m, 2H) , 6,75 (s, 2H) ppm.
Exemplo 30 5-[2-(4-metoxifenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina A uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,Ιό] [1,3,4]tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0,477 mmoles) e PdCl2(Ph3P)2 (0,064 g) em dioxano (3 mL), adicionou-se uma solução aq. de Na2C03(2 M, 0,9 mL) . A mistura de reação foi aquecida nos 110°C durante 24 h num tubo vedado. O solvente foi evaporado, o resíduo foi precipitado com água e, após secagem, a goma resultante foi lavada com Et20. O resíduo foi suspenso em dioxano (3 mL) , e adicionou-se 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (1,05 eq) , PdCl2(Ph3P)2 (0,2 eq) e uma solução sat.
de K2C03 (0,9 mL) e aqueceu-se nos 100°C durante 16 h. O solvente foi evaporado até ao estado seco. O resíduo foi lavado com água, a que se seguiu éter etílico. O precipitado resultante foi lavado com DCM seguido de MeOH e foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar origem ao produto pretendido (0,010 g) . HPLC-MS: (5-100% B em 8 min, 0,8 mL/min, 50°C): tR= 5,57 min, [M+H]+ m/z 392,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 8,36 (d, J= 1,9 Hz, 1 H) , 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,75 (s, 1 H) , 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,72 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) ppm.
Exemplo 31 N-{3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenilj-metanossulfonamida
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [1,3,4]tiadiazol (150 mg, 0,455 mmoles, 1 eq) , ácido 3-(metilsulfonilamino)-fenilborónico (127 mg, 0,591 mmoles, 1,3 eq) , PdCl2(PPh3)2 (64 mg, 0,091 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 aq 2M (1 mL) em dioxano (3 mL) foi sujeita a refluxo durante 2 h. Dioxano foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo (130 mg) foi empregue como tal durante a segunda ligação que foi realizada sob as mesmas condições (utilizando 170 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina e 70 mg de PdCl2 (PPh3) 2) . Os solventes foram removidos a baixa pressão, água foi adicionada e o sólido foi filtrado e foi lavado com água. Aquando de permanência apareceu um sólido no filtrado aquoso. O mesmo foi filtrado e foi lavado com éter para dar origem ao produto pretendido (43 mg, 21%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 5,57 min, [M+H]+ m/z 458,1; ΤΗ NMR (700 MHz, CDC13) δ 7,24 (s, 3H) , 7,11 (s, 2H) , 3,95 (s, 6H) , 3,93 (s, 6H) , 3,92 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) .
Exemplo 32 5-(2-piridin-3-ilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [1,3,4]tiadiazol (150 mg, 0,455 mmoles, 1 eq) , ácido piridino-3-borónico (67 mg, 0,546 mmoles, 1,1 eq), PdCl2(PPh3)2 (80 mg, 0,114 mmoles, 0,25 eq) e Na2C03 aq 2M (1 mL) em dioxano (3 mL) foi sujeita a refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et20. A camada orgânica foi descartada e a fase aquosa foi re-extraída com CHCl3/1PrOH 1:1. As orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi precipitado em éter com algum DCM e MeOH e foi filtrado para dar origem ao intermediário pretendido (77 mg, 50%) . Este intermediário foi empregue durante a segunda ligação que foi realizada sob as mesmas condições (utilizando 110 mg de 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina e 70 mg de PdCl2 (PPh3) 2) . O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionada e a mistura foi extraída com CHCl3/1PrOH 1:1. As orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi precipitado em éter com algum DCM e MeOH e foi filtrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH, 10:0 a 9:1 a 95:5 com 1% TEA) e por HPLC para dar origem ao produto pretendido (2 mg, 1%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,28 min, [M+H]+ m/z 363, 1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 8,81 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H) , 8,38 (m, 2H) , 7,82 (s, 1 H) , 7,67 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1 H) , 6,76 (s, 2H) .
Exemplo 33 4-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitrilo
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [ 1,3,4]tiadiazol (150 mg, 0,455 mmoles), ácido 4- cianofenilborónico (70 mg, 0,477 mmoles), PdCl2(Ph3P)2 (64 mg, 0,091 mmoles) em dioxano (3 mL) e K2C03 sat (1 mL) foi aquecida nos 110°C durante 24 h. O solvente foi evaporado até ao estado seco, água foi adicionada e o precipitado de suspensão espessa foi separado por filtração e foi lavado com Et20 e MeOH para dar origem ao intermediário pretendido (50 mg). Este produto foi suspenso em dioxano, depois adicionou-se 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (1,2 eq), PdCl2(Ph3P)2 e K2C03 sat. (1 mL) . A mistura de reação foi aquecida nos 100°C durante 16 h. O solvente foi evaporado até ao estado seco e o resíduo foi purificado por cromatografia automatizada (DCM/MeOH-NH3, 100 a 95:5) de modo a obter um sólido castanho que foi repurificado por HPLC para dar origem ao produto pretendido (5 mg, 3%) na forma de um sólido amarelo claro. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 5,24 min, [M+H]+ m/z 387,0; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (s, 1H) , 8,34 (s, 1 H) , 8,17 (d, J = 8,4, 2H) , 8,09 (d, J = 8,4, 2H), 7,83 (s, 1H), 6,75 (s, 2H).
Intermediário P N-[3-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzil]-metanossulfonamida
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,Ι ό] [ 1,3,4]tiadiazol (0,25 g, 0,757 mmoles, 1 eq), ácido (3-metanossulfonilaminometilfenil)-borónico (0,208 g, 0,908 mmoles, 1,2 eq), carbonato de césio (0,493 g, 1,514 mmoles, 2 eq) , Pd(PPh3)2Cl2 (0,053 g, 0,075 mmoles, 0,1 eq) , 1,4- dioxano (6 mL) e água (6 mL) foi aquecida num tubo sob pressão nos 115°C durante 4 h. Os solventes foram removidos e a suspensão espessa obtida foi repartida entre água e 10% MeOH em DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado numa coluna Isolute Flash Si II (EtOAc) para dar origem ao produto pretendido (77 mg, 23%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,04 min, [M+H]+ m/z 435,Ο .
Exemplo 34 Ν-{3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzilj-metanossulfonamida N-[3-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzil]-metanossulfonamida (77 mg, 0,177 mmoles, 1 eq) foi dissolvida em 1,4-dioxano (3 mL) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (76 mg, 0,265 mmoles, 1,5 eq) , K2C03 (73 mg, 0,531 mmoles, 3 eq) , H20 (2 mL) e diclorobis-(trifenilfosfino)- paládio (II) (12 mg, 0,0177 mmoles, 0,1 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida num tubo sob pressão nos 105°C durante a noite. Os solventes foram removidos e o resíduo obtido foi suspenso em água e foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi triturado com CH3CN e foi filtrado. O sólido foi purificado num cartucho Isolute Si II (DCM/MeOH, 0%-5%) . O produto obtido foi precipitado em CH3CN e foi filtrado para dar origem ao produto pretendido (5 mg, 6%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,70 min, [M+H]+ m/z 469, 1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,73 (t, J= 6,3 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 6,74 (s, 2H) , 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2, 93 (s, 3H) .
Intermediário Q 3-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamida
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (150 mg, 0,45 mmoles), ácido 3-aminocarbonilfenilborónico (85 mg, 0,50 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0,045 mmoles) e Na2C03 (145 mg, 1,4 mmoles) em dioxano (1,5 mL) e água (0,3 mL) foi aquecida com 90°C durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida e foi diluída com DCM (35 mL) e NaHC03 sat (20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat. (3 x 20 mL) e salmoura (30 mL) , foi seca com Na2S04, foi filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e foi filtrado para dar origem ao produto pretendido (73 mg, 42%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 3,59 min, [M+H]+ m/z 371,1. Exemplo 35 3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamida
Uma mistura de 3-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamida (70 mg, 0,18 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (75 mg, 0,24 mmoles),
PdC)2(PPh3)2 (20 mg) e Na2C03 (60 mg, 0,567 mmoles) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida nos 100°C num tubo vedado durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) , foi lavada com NaHC03 aq sat (2 x 20 mL) e salmoura (30 mL), foi seca com Na2S04, foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e por HPLC para dar origem ao produto pretendido (2 mg, 3%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,26 min, [M+H ] + m/z 405,2; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,84 (s, 1H) , 8,34 (s, 1 H) , 8,30 (s, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) , 8,06 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,75 (s, 1 H) , 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,55 (s, 1H) , 6,67 (s, 2H) .
Intermediário R 2-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [1,3,4]tiadiazol (0,18 g, 0,546 mmoles, 1 eq) , ácido 1-etil-lH-pirazol-4-borónico, éster de pinacol (0,145 g, 0, 655 mmoles, 1,2 eq) , Pd(PPh3)2Cl2 (0, 077 g, 0,109 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 aq 2M (1 mL) em dioxano (3 mL) foi sujeita a refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água. A suspensão foi separada por filtração (evitar ficar com o sólido avermelhado mais pesado) e foi lavada com água. 0 sólido (110 mg) foi empregue na etapa seguinte da síntese sem mais tratamento. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 3,98 min, [M+H]+ m/z 345, 9. Exemplo 36 5-[2-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 2-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-5-iodo-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (110 mg, 0,319 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometilpiridin-2-ilamina (119 mg, 0,414 mmoles, 1,3 eq) , Pd(PPh3)2Cl2 (45 mg, 0, 064 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 aq 2M (1 mL) em dioxano (3 mL) foi sujeita a refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água. A suspensão foi separada por filtração e foi lavada com Et20. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH 9:1) para dar origem ao produto pretendido (16 mg, 13%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,62 min, [M+H]+ m/z 380,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,84 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,29 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,74 (s, 1H) , 6,72 (s, 2H) , 4,24 (q, J= 7,3 Hz, 2H) , 1,43 (t, J= 7,3 Hz, 3H) .
Intermediário S 5-iodo-2-(4-metilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [ 1,3,4]tiadiazol (50 mg, 0,152 mmoles), ácido 4-metilpiridino-3-borónico (23 mg, 0,167 mmoles), PdCl2 (dppf) (25 mg, 0,03 mmoles) e K2C03 sat. aq. (0,25 mL) em dioxano (0,5 mL) foi aquecida nos 110°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida, foi diluída com DCM e foi lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2S04), foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH/DCM, 0% a 40%) para dar origem ao produto pretendido (50 mg, 96%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 3,75 min, [M+H]+ m/z 343,1.
Exemplo 37 5-[2-(4-metilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-(4-metilpiridin-3-il) - imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (18 mg, 0,053 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (20 mg, 0,068 mmoles, 1,3 eq) , Pd(PPh3)2Cl2 (9 mg, 0,011 mmoles, 0,2 eq) e K2C03 sat aq (0,22 mL) em DME (0,5 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas nos 120°C durante 30 min. Aquando do arrefecimento, DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH 95:5) para dar origem ao produto pretendido (8 mg, 40%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,32 min, [M+H]+ m/z 377,1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,80 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,28 (d, J= 5,0 Hz, 1H) , 5,39 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Intermediário T 5-iodo-2-(1'-(terc.-butoxicarbonil)-2-oxo-l, 2-di-hidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (100 mg, 0,303 mmoles), ácido 1'-(terc.-butoxicarbonil)-2-oxo-l,2-di-hidrospiro[indol-3,4' -piperidino]-5-bórico (115 mg, 0,333 mmoles), PdCl2(dppf) (50 mg, 0,061 mmoles) e uma solução K2C03 saturada (0,37 mL) em DME (1 mL) foi aquecida nos 90°C durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e foi lavada com H20. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0% a 10% MeOH em DCM) para dar origem ao produto pretendido (46 mg, 28%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,72 min, [M+H]+ m/z 552,2. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,67 (s, 1 H) , 7,81 (s, 1 H) , 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 3,90 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,53 (s, 9H).
Exemplo 38 5-[2-(1'-(terc.-butoxicarbonil)-2-oxo-l,2-di-hidrospiro-[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-(1(terc.-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-di-hidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (46 mg, 0,082 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (31 mg, 0,106 mmoles),
PdCl2 (dppf) (13 mg, 0,016 mmoles) e Na2C03 sat (0,41 mL) em DME (0,82 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas com 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM e foi lavada com H20. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Isolute/Flash, Sill, MeOH 0% a 5% em DCM) para dar origem ao produto pretendido (19,5 mg, 41%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,77 min, [M+H]+ m/z 586,2; 2Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1 H) , 8,87 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) , 8,43 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) , 8,01 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) , 7,83 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz, 1 H) , 7,77 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,72 (s, 2H) , 3,71 (s, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Exemplo 39 5-[2-(2-oxo-l,2-di-hidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-[2-(1(terc.-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-di-hidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (6,4 mg, 0,011 mmoles) e HC1 (4N em dioxano, 0,03 mL, 0,11 mmoles) em MeOH (0,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado a partir de Et2<3 para dar origem ao produto pretendido como sal HC1 (5 mg, 86%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 3,01 min, [M+H]+ m/z 486,1; ΤΗ NMR (300 MHz, D20) δ 8,19 (m, 1H), 8,04 (m, 1 H), 7,31 (m, 3H) , 6,56 (m, 1H) , 3,49 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) .
Intermediário U 5-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-lH-indol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo [2,1- b][1,3,4]tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmoles, 1 eq) e ácido 5-indolilborónico (0,088 g, 0,546 mmoles, 1,2 eq), Na2C03 aq 2M (1 mL) e PdCl2(PPh3) 2 (0, 064 g, 0,091 mmoles, 0,2 eq) em dioxano (5 mL) foi aquecida nos 110°C durante 2 h. O solvente foi removido no vácuo, foi redissolvido em DCM/água (150 mL) e foi extraído com DCM (2 x 80 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCq) , filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc 20-70% em ciclo-hexano) para dar origem ao produto pretendido (91 mg, 54%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 4,53 min, [M+H] + m/z 367,0 .
Exemplo 40 5-[2-(lH-indol-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-lH-indol (0,091 g, 0,247 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometilpiridin-2-ilamina (0,107 g, 0,371 mmoles, 1,5 eq) , Na2C03 aq 2M (1 mL) e PdCl2(PPh3) 2 (0,035 g, 0,049
mmoles, 0,2 eq) em dioxano (5 mL) foi aquecida nos 110°C durante 24 h. 0 solvente foi removido no vácuo, foi redissolvido em DCM/água (150 mL) e foi extraído com DCM (2 x 80 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% MeOH em DCM e uma segunda coluna 0-5% MeOH em DCM) para dar origem ao produto pretendido (12 mg, 12%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,08 min, [M+H]+ m/z 401,0; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,57 (s, 1 H) , 8,90 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) , 8,39 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,20 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 7,61 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 7,52 (m, 1 H) , 6,73 (s, 2H) , 6,64 (s, 1 H) .
Intermediário V 5-iodo-2-(3-metanossulfonilfenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [1,3,4]tiadiazol (0,20 g, 0, 606 mmoles, 1 eq) , ácido 3-(metilsulfonil)-fenilborónico (0,182 g, 0,909 mmoles, 1,5 eq) , PdCl2(PPh3) 2 (0,085 g, 0,121 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 2M (1,0 mL) em dioxano (5 mL) foi aquecida nos 110°C durante 24 h. Mais PdCl2(PPh3)2 (0,1 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida nos 110°C durante 4 h. O solvente foi removido, água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH e foi filtrado para dar origem ao produto pretendido (91 mg, 37%) na forma de um sólido laranja. O mesmo foi empregue na etapa seguinte da síntese sem mais tratamento. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 3,98 min, [M+H]+ m/z 405, 9. Exemplo 41 5-[2-(3-metanossulfonilfenil)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-(3-metanossulfonilfenil)- imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,091 g, 0,225 mmoles, 1 eq) e 5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometilpiridin-2-ilamina (0,097 g, 0,337 mmoles, 1,5 eq) , PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0,045 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 2M (1 mL) e dioxano (5 mL). A mistura de reação foi aquecida nos 110°C durante 24 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido em DCM/água (150 mL) e foi extraído com
DCM (2 x 80 mL) . A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH e foi separado por filtração. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH a 0-5% em DCM) para dar origem ao produto pretendido (20 mg, 20%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 5,25 min, [M+H]+ m/z 440,0; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) , 8,44 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) , 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 8,33 (d, J= 7,9 Hz, 1 H) , 8,19 (d, J= 8,1
Hz, 1H) , 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 6,74 (s, 2H), 3,32 (s, 3H).
Intermediário W
[3-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-dimetilamina
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,Ι ό] [1,3,4]tiadiazol (0,150 g, 0,455 mmoles, 1 eq) , ácido 3-(N,N-dimetilamino)-fenilborónico (0,113 g, 0,682 mmoles, 1,5 eq) , Cs2C03 (0,296 g, 0, 909 mmoles, 2 eq) e Pd(PPh3)4 (0,032 g, 0,027 mmoles, 0,06 eq) foi dissolvida em dioxano (8 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi aquecida nos 95°C durante 24 h. Adicionou-se quantidades adicionais de ácido 3-(N,N-dimetilamino)-fenilborónico (1,5 eq) e Pd(PPh3)4 (0,06 eq) e a mistura de reação foi aquecida nos 95°C durante 3 dias. O solvente foi removido no vácuo, foi redissolvido em DCM/água (150 mL) e foi extraído com DCM (2 x 80 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc a 20-70% em ciclo-hexano) para dar origem ao produto pretendido (36 mg, 21%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 4,73 min, [M+H]+ m/z 371,1.
Exemplo 42 5-[2-(3-dimetilaminofenil)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de [3-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-dimetilamina (0,084 g, 0,226 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (0, 098 g, 0,339 mmoles, 1,5 eq) , Na2C03 aq 2M (1 mL) e PdCl2(PPh3) 2 (0,032 g, 0,045 mmoles, 0,2 eq) foi aquecida
nos 110°C durante 24 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi redissolvido em DCM/água (150 mL) e foi extraído com DCM (2 x 80 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH e foi separado por filtração. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH a 0-5% em DCM) para dar origem ao produto pretendido (15 mg, 16%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL): tR= 5,97 min, [M+H]+ m/z 405,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,20 (m, 2H) , 6,99 (dd, J= 9,1,2,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 2H) , 3,00 (s, 6H) . Intermediário X 5-iodo-2-(6-metilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-
b] [ 1,3,4]tiadiazol (169 mg, 0,512 mmoles, 1 eq), éster de pinacol do ácido 2-picolino-5-borónico (137 mg, 0,614 mmoles, 1,2 eq) , PdCl2(PPh3)2 (73 mg, 0,102 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 aq 2M (1,5 mL) em dioxano (7 mL) foi aquecida nos 110°C durante 2 h. O solvente foi removido a baixa pressão, foi redissolvido em diclorometano e foi lavado com água. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e foi concentrada. O resíduo (226 mg) foi empregue na etapa seguinte da síntese
sem mais purificação. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 3,79 min, [M+H]+ m/z 342,9.
Exemplo 43 5-[2-(6-metilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-(6-metilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (226 mg, 0,661 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-
trifluorometilpiridin-2-ilamina (228 mg, 0,793 mmoles, 1,2 eq) , PdCl2(PPh3)2 (95 mg, 0,132 mmoles, 0,2 eq) e Na2C03 2M aq (1,6 mL) em dioxano (7 mL) foi aquecida nos 110°C durante 90 min. O solvente foi removido a baixa pressão e o resíduo foi suspenso em água e foi filtrado. O sólido foi lavado com éter dietílico, metanol e acetona. O resíduo foi purificado por HPLC para dar origem ao produto pretendido (4,7 mg, 2%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,23 min, [M+H]+ m/z 377,0; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H) , 8,25 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1 H) , 7,81 (s, 1 H) , 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,75 (s, 2H) , 2,59 (s, 3H) .
Intermediário Y 5-iodo-2-[4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol (200 mg, 0,44 mmoles), ácido 4-(4-morfolinilsulfonil)-fenilborónico (144 mg, 0,52 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0, 088 mmoles) e Na2C03 aq 2M (1,2 mL) em dioxano (8 mL) foi aquecida nos 90°C durante 18 h. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi triturado a partir de EtOAc e foi filtrado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH para dar origem ao produto pretendido (89 mg, 31%) na forma de um sólido castanho.
Exemplo 44 5-{2-[4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-[4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (85 mg, 0,18 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (60 mg, 0,27 mmoles),
PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0, 037 mmoles) e Na2C03 aq 2M (0,5 mL) em dioxano (4 mL) foi aquecida nos 90 °C durante 18 h. Aquando do arrefecimento, os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo foi triturado a partir de EtOAc e foi separado por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH, foi filtrado e foi lavado com água. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/MeOH) para dar origem ao produto pretendido (31 mg, 34%) na forma de um sólido amarelo. HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,12 min, [M+H]+ m/z 511,2; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,89 (s, 1 H) , 8,36 (s, 1 H) , 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,84 (s, 1 H) , 6,77 (s, 2H) , 3,65 (s, 4H) , 2,95 (s, 4H) .
Intermediário Z 5-iodo-2-[3-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,Ι ό] [1,3,4]tiadiazol (0,05 g, 0,152 mmoles), ácido 4-metilpiridino-3-borónico (0,023 g, 0,167 mmoles), PdCl2 (dppf) (0,025 g, 0,03 mmoles) e K2C03 sat (0,25 mL) em dioxano (1,5 mL) foi adicionada aquecida nos 110°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida, foi diluída com DCM e foi lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SCt) , filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna (DCM/MeOH, 0 a 40%) para dar origem ao produto pretendido (31 mg, 22%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,36 min, [M+H]+ m/z 477,1.
Exemplo 45 5-{2-[3-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-[3-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (18 mg, 0,053 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (20 mg, 0,068 mmoles), PdCl2 (dppf) (9 mg, 0,011 mmoles) e K2C03 sat (0,22 mL) em DME (0,5 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas nos 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi arrefecida, foi diluída com DCM e foi lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna (MeOH a 5% em DCM) para dar origem ao produto pretendido (6,2 mg, 19%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,13 min, [M+H ] + m/z 511,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,75 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,20 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H) , 6,65 (s, 2H) , 3,53 (m, 4H) , 2,84 (m, 4H) .
Intermediário AA N-[3-(5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3, 4]tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamida
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [ 1,3,4]tiadiazol (0,127 g, 0,4 mmoles, 1 eq) , ácido 3-acetamidobenzenoborónico (0,091 g, 1,3 equiv, 1,3 eq) , diclorobis-(trifenilfosfino)-paládio (N) (0,055 g, 02 eq) e
Na2C03 2M aq (1,1 mL) em dioxano (5 mL) foi aquecida nos 110°C durante 3 h. O solvente foi removido a baixa pressão, foi redissolvido em acetato de etilo e foi lavado com água. A camada orgânica foi seca com Na2S04, foi filtrada e concentrada. O resíduo (0,167 g) foi empregue na etapa seguinte da síntese sem mais purificação. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,03 min, [M+H]+ m/z 385,1.
Exemplo 4 6 N-{3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenilj-acetamida
Uma mistura de N-[3-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamida (0,16 g, 0,416 mmoles, 1 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina (0,12 g, 0,416 mmoles, 1 eq) , Na2C03 2M aq (0,9 mL) e PdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0,083 mmoles, 0,2 eq) em dioxano (5 mL) foi aquecida nos 110°C durante 90 min. O solvente foi removido a baixa pressão e o resíduo foi redissolvido em DCM e foi lavado com água. A camada orgânica foi seca com Na2S04, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM: MeOH, 5 a 15%) e por HPLC para dar origem ao produto pretendido (7 mg, 4%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,74 min, [M+H]+ m/z 419,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,30 (s, 1H) , 8,89 (s,
1H) , 8,32 (m, 2H) , 7,81 (m, 2H) , 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,54 (t, J= 7,9 Hz, 1 H) , 6,75 (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) . Intermediário AB 5-iodo-2-(5-metoxipiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
Uma mistura de 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1- b] [ 1,3,4]tiadiazol (100 mg, 0,303 mmoles, 1 eq), éster de pinacol do ácido 3-metoxipiridino-5-borónico (78 mg, 0,333 mmoles, 1 eq) , PdCl2 (dppf) (25 mg, 0,030 mmoles, 0,1) e K2C03 sat (0,6 mL) em dioxano (4 mL) foi aquecida nos 110°C durante 2 dias. Adicionou-se uma quantidade adicional do catalisador (0,05 eq) e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas nos 130°C durante 2 h. O solvente foi removido, o resíduo foi diluído com EtOAc, foi sonicado e foi feito passar através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna (MeOH em DCM, 0 a 10%) para dar origem ao produto pretendido (26 mg, 24%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 3,97 min, [M+H]+ m/z 359, 0.
Exemplo 47 5-[2-(5-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
Uma mistura de 5-iodo-2-(5-metoxipiridin-3-il) - imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (26 mg, 0,073 mmoles, 1,0 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-3- trifluorometilpiridin-2-ilamina (27 mg, 0,096 mmoles, 1,3 eq) , PdCl2 (dppf) (12 mg, 0,015 mmoles, 0,2 eq) , K2C03 sat. (0,5 mL) em DME (4 mL) foi aquecida sob irradiação de micro-ondas nos 120°C durante 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com DCM e foi lavado com H20 e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Isolute Si II; MeOH em DCM, 0 a 3%) para dar origem ao produto pretendido (12 mg, 42%) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,76 min, [M+H]+ m/z 393,0; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Intermediário AC 5-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxipiridino-3-amina
Dioxano (5 mL) e Na2C03 aq 2M (1,5 mL) foram adicionados a 2-bromo-5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (200 mg) e éster de pinacol do ácido (5-amino-6- metoxipiridin-3-il)-borónico (200 mg), e a suspensão foi desgaseifiçada sob vácuo e foi enchida com árgon (3x) . Adicionou-se rapidamente PdCl2(PPh3)2 (90 mg), e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 2 h. Água foi adicionada e formou-se um precipitado que foi separado por filtração e foi lavado com água, seguida de éter e éter/MeOH 10:1, e foi seco para dar origem ao produto pretendido (150 mg), que foi empregue sem mais purificação na etapa subsequente. HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C) : tR= 4,12 min, [M+H]+ m/z 373,9.
Intermediário AD 2.4- difluoro-N-[2-metoxi-5-(5-iodoimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida
Cloreto de sulfonilo (0,06 mL) foi adicionado à TA a uma solução de 5-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxipiridino-3-amina em piridina (1 mL) . A mistura foi agitada sob Ar durante a noite e mais 5 h após adição de mais 0,05 mL de cloreto de sulfonilo. Água (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3/iPrOH 1:1. A fase orgânica foi separada, foi seca (MgSCg) e concentrada, dando origem a um produto bruto que foi tratado com DCM, MeOH e éter. O precipitado que se formou foi separado por filtração, e o filtrado foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar origem ao produto pretendido (102 mg). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,59 min, [M+H]+ m/z 550,0. Exemplo 48 2.4- difluoro-N-[2-metoxi-5-(5-piridazin-4-il-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida
Dioxano (2 mL) e Na3C03 2M aq (0,5 mL) foram adicionados a 2,4-difluoro-N-[2-metoxi-5-(5- iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida (100 mg) e éster de pinacol do ácido piridazino-4-borónico (80 mg), e a suspensão foi desgaseifiçada sob vácuo e foi enchida com árgon (2x) . O catalisador (30 mg) foi rapidamente adicionado, e a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 2 h. Mais boronato (50 mg) foi adicionado, e a mistura foi outra vez desgaseifiçada, depois mais catalisador foi adicionado (25 mg) e continuou-se com agitação sob refluxo durante 4 h. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi agitado em água durante 36 h. 0 precipitado que se formou foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e deitado em NH4C1 aq. Originou-se um precipitado durante a noite e o mesmo foi separado por filtração, foi lavado com água, a que se seguiu éter, e foi seco. 0 sólido foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 98:2 a 9:1, dando origem a 24 mg de produto bruto) e subsequentemente por meio de HPLC preparativa para dar origem ao produto pretendido (5 mg) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 4,57 min, [M+H]+ m/z 502,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ= 10,56 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 9,25 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 8,57 (s, 1 H) , 8,35 - 8,16 (m, 2H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,79 (dd, J = 15,0, 8,6
Hz, 1 H) , 7,50 (s, 1H) , 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3H) ppm.
Intermediário AE 3-(trifluorometil)-5-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridino-2-amina
Uma solução de 2-bromoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol (0,469 g, 2,3 mmoles, 1 eq), 3-(trifluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridino-2-amina (1,7g, 3,5 mmoles, 1,5 eq), dioxano (8 mL) e uma solução sat. aq. de K2C03 (1 mL) foi desgaseif içada (N2, 5 min) à TA.
Adicionou-se Pd(Ph3P)2Cl2 (0,404 g, 0,250 mmoles, 1 eq) , e a mistura de reação foi aquecida nos 110°C sob N2 durante 2 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi deitado em AcOEt e n-BuOH e foi lavado com água. A fase orgânica foi separada, foi seca (Na2S04) , foi filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com MeOH, foi separado por filtração e foi seco para dar origem ao produto pretendido (0,244 g, 37%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 3,61 min, [M+H]+ m/z 286,0.
Intermediário AF 3-(trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridino-2-amina 3-(trifluorometil)-5-(imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol- 2-il)-piridino-2-amina (0,244 g, 0,855 mmoles, 1 eq) foi dissolvida em DMF (5 mL), e NIS (0,212 g, 0,941 mmoles, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à ΤΑ sob N2 durante 18 h e, depois, foi deitada numa solução aquosa de tiossulfato de sódio (10%) e foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi separada, foi lavada com gelo-água e cloreto de amónio, foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada até ao estado seco. O resíduo foi tratado com Et20, foi separado por filtração e foi seco, dando origem ao produto pretendido (0,240 g, 68%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,27 min, [M+H]+ m/z 411,9.
Exemplo 4 9 5-[5-(4-metanossulfonilfenil)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina 3-(trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridino-2-amina (0,100 g, 0,243 mmoles, 1 eq) foi dissolvida em dioxano (1,5 mL) , depois adicionou-se ácido 4-(metilsulfonil)-fenilborónico (0,078 g, 0,389 mmoles, 1,6 eq) , seguido de Na2C03 2M aq. (0,5 mL, 4 eq) . A suspensão foi desgaseifiçada (N2, 15 min) e foi equipada com um balão de árgon. Adicionou-se rapidamente Pd(Ph3P)2Cl2 (0,043 g, 0,061 mmoles, 0,25 eq) , e o balão de reação foi colocado num banho pré-aquecido (115°C). Após agitação sob temperatura de refluxo durante 3 h, a mistura foi arrefecida para a TA e foi concentrada. O resíduo foi deitado em água, e o sólido obtido foi separado por filtração, foi lavado com Et20 e foi seco. O produto bruto foi suspenso em CH3CN com 50°C, foi separado por filtração e foi seco no vácuo para dar origem ao produto pretendido (0,061 g, 57%). HPLC-MS (10-95% B em 4 min com 0,5 mL + 2 min 100% B, débito 0,8 mL/min, 50°C): tR= 4,04 min, [M+H]+ m/z 440, 0; 1H-NMR (DMSO-d6+ TFA) : δ = 8,88 (1H, s), 8,36 (2H, d, J= 8,4 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,17 (1 H, s) , 8,06 (2H, d, J= 8,4 Hz), 3,24 (3H, s) ppm.
Exemplo 50 5-[5-(6-fluoropiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina 3-(trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridino-2-amina (0,100 g, 0,243 mmoles, 1 eq) foi dissolvida em dioxano (1,5 mL) , depois ácido 2-fluoropiridino-5-borónico (0,055 g, 0,389 mmoles, 1,6 eq) foi adicionado, seguido de Na2C03 2M aq. (0,5 mL, 4 eq) . A suspensão foi desgaseifiçada (N2, 15 min) e foi equipada com um balão de árgon. Adicionou-se rapidamente Pd(Ph3P)2Cl2 (0,043 g, 0,061 mmoles, 0,25 eq) e o balão de reação foi colocado num banho pré-aquecido (115°C). Após agitação sob temperatura de refluxo durante 3 h, a mistura foi arrefecida para a TA e foi concentrada. O resíduo foi suspenso em EtOAc e água, e a fase aquosa transparente foi removida. O restante foi concentrado até ao estado seco e foi triturado com Et20, foi separado por filtração, foi lavado com Et20 e foi seco no vácuo para dar origem ao produto pretendido (0,049 g, 53%). HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,14 min, [M+H]+ m/z 381,0; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ = 8,93 (1H ,bs), 8,84 (1H, bs), 8, 67-8,58 (1H, m), 8,24 (1H, bs), 7,92 (1H, s), 7,42-7,34 (3H, m) ppm
Exemplo 51 Éster de metilo do ácido 4-[2-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-2-metoxibenzóico A uma suspensão de 3-(trifluorometil)-5-(5-iodoimidazo[2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridino-2-amina (0,500 g, 1,216 mmoles, 1 eq) , ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilborónico (0,306 g, 1,459 mmoles, 1,2 eq) , Pd (dppf) Cl2.DCM (0,105 g, 0,126 mmoles, 0,1 eq) em DME, adicionou-se uma solução de Na2C03 sat. aq. (2 mL) . A mistura de reação foi aquecida num tubo vedado nos 90 °C durante o fim de semana. O sólido foi separado por filtração, foi lavado com MeOH e foi tratado com uma mistura de DCM e MeOH. O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado até ao estado seco para dar origem ao produto pretendido (0,005 g) . HPLC-MS (5-100% B em 8 min com 0,8 mL) : tR= 5,50 min, [M+H]+ m/z 450,1; ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ= 8,82 (d, J = 1,8, 1 H) , 8,24 (s, 1 H) , 8,01 (s, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) , 7,80 (d, J = 8,1, 1H) , 7,71 (d, J = 8,2, 1 H) , 7,42 (br s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) ppm.
Exemplo 52
Os compostos dos exemplos foram ensaiados relativamente à sua atividade de ligação da PI3K. Os compostos dos Exemplos mostravam uma gama de atividade de ligação da PI3K inferior a 10 nM a cerca de 10 μΜ (por exemplo, como demonstrado por exemplos representativos na Tabela 1 abaixo). Por exemplo, os compostos dos exemplos/da invenção tinham atividade de ligação da PI3K com valores IC50 inferiores a 50 nM.
Tabela 1: Inibição (%) da atividade da Pl3Ka de exemplos representativos com uma concentração do composto _de 10
μΜ._
Por exemplo, determinados compostos exemplificativos de acordo com a invenção tinham uma atividade de ligação da PI3K com valores IC50 inferiores a 50 nM. A tabela seguinte mostra valores IC50 para exemplos representativos.
Tabela 2: Inibição da atividade da Pl3Ka expressa como valores IC50 [μΜ] para exemplos representativos.
A atividade biológica na Pl3Ka no caso de determinados exemplos encontra-se representada na seguinte tabela por resultados semiquantitativos: < 0,1 μΜ (***), 0,1-1 μΜ (**) e 1-5 0 μΜ (*) .
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2007064797 A [0011] • US 20070049591 A [0012] • US 20070093490 A [0012] • WO 2004058769 A [0012] • WO 20070136736 A [0012] • WO 2004111060 A [0013] • WO 03051890 A [0013] • WO 9711075 A [0016] • EP 662477 A [0017] • EP 41215 A [0018] • WO 2009040552 A [0020] • WO 2008138834 A [0117]
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Lisboa, 29 de Setembro de 2015

Claims (14)

  1. I REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a Fórmula I caracterizado por: R1 representar: (i) arilo substituído por um ou mais substituintes selecionados de A1; ou (ii) heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A2; R2 representar hidrogénio ou Ci_3-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; R3 representar arilo ou heteroarilo, estando cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A3 e A4, respetivamente; cada A1, A2, A3 e A4 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (D Q1; (ii) Ci-12-alquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais subst ituintes selecionados de =0, =S, =N (R10a) e Q2; ou (iii) arilo ou heteroarilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q3; cada Q1, Q2 e Q3 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: halo, -CN, -N02, N(R10a)Rlla, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C (=Y)-OR10a, -C (=Y) N (R10a) Rlla, -0C (=Y) -R10a, -0C (=Y)-OR10a, -0C (=Y) N (R10a) Rlla, -OS (0) 2OR10a, -OP (=Y) (OR10a) (0Rlla) , -OP (OR10a) (0Rlla) , -N (R12a) C (=Y) Rlla, N (R12a) C (=Y) 0Rlla, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rlla, -NR12aS (0) 2R10a, NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla, -S (0) 2N (R10a) Rlla, -SC (=Y) R10a, SC (=Y) OR10a, -SC (=Y) N (R10a) Rlla, -S (0) 2R10a, -SR10a, -S (0) R10a, - S (0) 2OR10a, Ci-i2-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R20) e E1) , arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E2) ; cada R10a, Rlla e R12a representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio, Ci-i2-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N(R20) e E3) , arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4) ; ou qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a poder estar ligado entre si para formar um anel de 4 a 20 elementos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, contendo opcionalmente uma ou mais insaturações, e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R20) e E5; cada E1, E2, E3, E4 e E5 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (i) Q4; (ii) Ci-i2-alquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q5; ou (iii) arilo ou heteroarilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q6; cada Q4, Q5 e Q6 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: halo, -CN, -N02, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C (=Y) N (R20) R21, -0C (=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -0C (=Y) N (R20) R21, -OS (0) 2OR20, OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21, N (R22) C (=Y) OR21, -N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (0) 2R20, NR22S (0) 2N (R20) R21, -S (0) 2N (R20) R21, -SC(=Y)R20, -SC (=Y) OR20, - SC (=Y) N (R20) R21, -S(0)2R2°, -SR20, -S(0)R20, -S (0) 2OR20, Ci-i2- alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J1), arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J2); cada Y representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, =0, =S ou =NR23; cada R20, R21, R22 e R23 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio, Ci-6-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J3 e =0), arilo ou heteroarilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4) ; ou qualquer par relevante de R20, R21 e R22 poder estar ligado entre si para formar um anel de 4 a 20 elementos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, contendo opcionalmente uma ou mais insaturações, e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J5 e =0; cada J1, J2, J3, J4 e J5 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: (i) Q7; (ii) Ci-6-alquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q8; ou (iii) arilo ou heteroarilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de Q9; cada Q7, Q8 e Q9 representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C (=Ya)-OR50, -C (=Ya) N (R50) R51, -N (R52) C (=Ya) R51, -NR52S (0) 2R50, -S(0)2R50, -SR50, -S (0) R50 ou Ch-g-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; cada Ya representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empreque, =0, =S ou =NR53; cada R , R , R e R representar de forma independente, em qualquer caso se aqui empregue, hidrogénio ou Ci-6-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -OR60 e -N(R61)R62; ou qualquer par relevante de R50, R51 e R52 poder estar ligado entre si para formar um anel de 3 a 8 elementos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, contendo opcionalmente uma ou mais insaturações, e cujo anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Ci-3-alquilo; R60, R61 e R62 representarem de forma independente hidrogénio ou Ci-6-alquilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, em que um grupo arilo é, de forma independente em cada ocorrência, um grupo C6-io-arilo; em que um grupo heteroarilo é, de forma independente em cada ocorrência, um grupo heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 10 elementos, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, 0 e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; em que um grupo heterocicloalquilo é, de forma independente em cada ocorrência, um grupo heterocicloalquilo não aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 elementos, em que pelo menos um dos átomos no sistema de anel é selecionado de N, 0 e S; em que um éster aceitável em termos farmacêuticos é um composto contendo ácido carboxílico com a Fórmula I, em que um ou mais dos referidos grupos de ácido carboxílico foram derivatizados para formar um éster de Ci-6-alquilo, de C5-i0-arilo e/ou de C5-io-aril-Ci-6-alquilo; e uma amida aceitável em termos farmacêuticos é um composto contendo ácido carboxilico com a Fórmula I, em que um ou mais dos referidos grupos de ácido carboxilico foram derivatizados para formar uma amida com a Fórmula -C (0) N (Rzl) Rz2, em que Rzl e Rz2 representam de forma independente Ci-6-alquilo, C5_ io-arilo e/ou C5-io-aril-Ci-6-alquilo; desde que se R2 representar H, então: (I) se R1 representar 4-clorofenilo, R3 não representará 4-clorofenilo ou fenilo não substituído; (II) se R1 representar 4-metoxifenilo, R3 não representará 4-clorofenilo ou fenilo não substituído.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar fenilo substituído por um ou mais subst ituintes selecionados de A1; e/ou R1 representar heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de A2.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por os grupos aromáticos definidos por R1 e/ou R3 estarem substituídos.
  4. 4. Composto de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R1 e/ou R3 estarem substituídos por um ou dois substituintes localizados na posição para e/ou meta.
  5. 5. Composto de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por A1, A2, A3 e A4 representarem de forma independente Q1 ou poderem em alternativa representar C1-6_alquilo ou heterocicloalquilo, estando os dois opcionalmente substituídos por um ou mais subst ituintes Q2; cada Q1, Q2 e Q3 representar de forma independente Ci-6-alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), um grupo heterocicloalquilo de 5 ou 6 elementos (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E1) , -SR10a, -S(O)R10a, NR12aS (0) 2R10a, -C (=Y)-N (R10a) Rlla, -S (0) 2N (R10a) Rlla, N (R12a) C (=Y) Rlla, halo, -CN, -OR10a, -N (R10a) Rlla, -C (=Y) OR10a ou -S (0) 2R10a; cada R10a, Rlla e R12a representar de forma independente hidrogénio, Ci-3-alquilo ou heterocicloalquilo, cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais subst ituintes selecionados de E3; ou R10a poder representar arilo ou heteroarilo; ou R10a e Rlla poderem estar ligados entre si para formar um anel de 5 ou 6 elementos, contendo opcionalmente outro heteroátomo (cujo anel pode ser substituído por um ou mais substituintes E5) ; R12a representar Ci-3-alquilo ou hidrogénio; cada E1, E2, E3, E4 e E5 representar de forma independente Ci-6-alquilo, heterocicloalquilo (cujos dois últimos grupos estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q5) ou Q4; cada Q4, Q5 e Q1 representar de forma independente halo, -C(=Y)-OR20, -N(R20)R21, C (=Y) N (R20) R21 ou -N (R22) c (=Y) OR21; cada Y representar de forma independente =0; R20 e R21 representarem de forma independente hidrogénio ou Ci-4-alquilo; ou R20 e R21, se ligados ao mesmo átomo de nitrogénio, estarem ligados entre si para formar um anel de 5 ou 6 elementos, contendo opcionalmente outro heteroátomo; e/ou R22 representar hidrogénio.
  6. 6. Composto de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o composto com a Fórmula I ser selecionado do grupo composto por: 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridino-2-carbonitrilo; 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-imidazo[2,1— b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2- ilamina; 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-5-piridin-3-il-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2.5- bis- (3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1-b] [ 1,3,4]tiadiazol; 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1— b] [1,3,4] tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-ilamina; 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metilimidazo[2,1— b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridin-2-ol; Carbamato de terc.-butil-2-(4-(5-(6-amino-5- (trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo-[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)-etilo; 2-(4-(5-(6-amino-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida; 5-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)-3-metoxifenil)-6-metil-imidazo [2,1-b] [1,3,4]tiadiazol-5-il)-3-(trifluorometil)-piridino-2-amina; 5 —{2 —[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il} - 3-trifluorometilpiridin-2-ilamina; 2-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-(6-metoxi-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; Éster de terc.-butilo do ácido 4—{4 — [5— (2 — aminopirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-metoxifenoxi}-piperidino-1-carboxílico; 5 —{2 —[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-pirimidin-2-ilamina; 2.5- bis-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol; 5-[2-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-piridino-2-carbonitrilo; Éster de terc.-butilo do ácido 4—[5—[2 — (3,4 — dimetoxifenil)-imidazo[2,1—b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-pirimidin-2-il}-piperaz ino-1-carboxílico; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-piperazin-l-il-pirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-pirimidin-5-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-5-trifluorometilpiridin-3-il]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(2-metanossulfinilpirimidin-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-metoxipiridin-3-il) -imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; N-{3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il) -imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-metanossulfonamida; N-{3-[5-(6-amino-5-trifluorometilpiridin-3-il) -imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzil}-metanossuifonamida; 5-[2-(l'-(terc.-butoxicarbonil)-2-oxo-l,2-di-hidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1— b][1,3,4]tiadia-zol-5-il]-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina; 5-[2-(2-oxo-l,2-di-hidrospiro[indol-3,4'-piperidino]-5-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina; 5-{2-[4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina; 5 —{2 —[3-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-imidazo[2, 1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il}-3-trifluorometilpiridin-2-ilamina; 2,4-difluoro-N-[2-metoxi-5-(5-piridazin-4-il-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida; 5-[5-(4-metanossulfonilfenil)-imidazo[2,1— b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-trifluorometilpiridin-2- ilamina; 5-[5- (6-fluoropiridin-3-il)-imidazo[2,1 — b][1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-trifluorometilpiridin-2- ilamina; e Éster de metilo do ácido 4-[2-(6-amino-5- trifluorometil-piridin-3-il)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]-2-metoxibenzóico.
  7. 7. Composto com a Fórmula I, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, como definido numa das reivindicações 1 a 6, com vista à utilização na forma de um fármaco.
  8. 8. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender um composto com a Fórmula I, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável termos farmacêuticos, como definido numa das reivindicações 1 a 6, em mistura com um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos .
  9. 9. Composto, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, como definido numa das reivindicações 1 a 6 mas sem as condições, com vista à utilização no tratamento de uma doença, caracterizado por a doença ser selecionada do grupo composto por cancro, distúrbio imunitário, doença cardiovascular, infeção virai, inflamação, distúrbio funcional metabólico/endócrino, distúrbio neurológico, doença obstrutiva das vias respiratórias, doença alérgica, doença inflamatória, imunossupressão, distúrbio comumente relacionado com transplante de órgãos, doença relacionada com a SIDA, hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familiar, polipose, neurofibromatose, psoríase, distúrbio ósseo, aterosclerose, proliferação das células lisas vasculares associada a aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e restenose, estenose pós-cirúrgica, AVC, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, doença do foro hormonal, distúrbio de imunodeficiência, distúrbio destrutivo ósseo, doença infecciosa, condição associada a morte celular, agregação de plaquetas induzida pela trombina, leucemia mielógena crónica, doença hepática, condição imunitária patológica com ativação das células T, distúrbios do SNC, e outras doenças relacionadas.
  10. 10. Utilização de um composto com a Fórmula I, ou de um respetivo éster, amida, solvato ou sal, como definido numa das reivindicações 1 a 6 mas sem as condições, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença, caracterizada por a doença ser selecionada do grupo composto por cancro, distúrbio imunitário, doença cardiovascular, infecção virai, inflamação, distúrbio funcional metabólico/endócrino, distúrbio neurológico, doença obstrutiva das vias respiratórias, doença alérgica, doença inflamatória, imunossupressão, distúrbio comummente relacionado com transplante de órgãos, doença associada à SIDA, hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familiar, polipose, neurofibromatose, psoríase, distúrbio ósseo, aterosclerose, proliferação das células lisas vasculares associada a aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e restenose, estenose pós-cirúrgica, AVC, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, doença do foro hormonal, distúrbio de imunodeficiência, distúrbio destrutivo ósseo, doença infecciosa, condição associada a morte celular, agregação de plaquetas induzida pela trombina, leucemia mielógena crónica, doença hepática, condição imunitária patológica implicando ativação das células T, distúrbios do SNC, e outras doenças associadas.
  11. 11. Produto combinado caracterizado por compreender: (A) um composto com a Fórmula I, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, como definido numa das reivindicações 1 a 6 mas sem as condições; e (B) outro agente terapêutico que pode ser empregue no tratamento do cancro e/ou de uma doença proliferativa, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos.
  12. 12. Processo para a produção de um composto com a Fórmula I como definido na reivindicação 1, caracterizado por o processo compreender: (i) a reação de um composto correspondente com a Fórmula II,
    II em que L1 representa um grupo de partida apropriado, e R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, com um composto com a Fórmula III, L2-R3 III em que L2 representa um grupo apropriado, e R3 é como definido na reivindicação 1; (ii) a reação de um composto com a Fórmula IV,
    IV q em que L representa um grupo de partida apropriado, e R2 e R3 são como definidos em reivindicação 1, com um composto com a Fórmula V, R4-L4 V em que L4 representa um grupo de partida apropriado; (iii) para compostos com a Fórmula I em que está presente um substituído Q1 a Q6, em que esses grupos representam -OR10a ou -OR20, em função do apropriado, em que R10a e R20 não representam hidrogénio, a reação de um composto correspondente com a Fórmula I em que está presente um Q1 a Q6, que representa -OR10a e -OR20 (em função do apropriado) , em que R10a e R20 representam hidrogénio, com um composto com a Fórmula VI, Rx-L5 VI em que L5 representa um grupo de partida apropriado e Rx representa R10a ou R20 (em função do apropriado) , desde que não represente hidrogénio.
  13. 13. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica como definido na reivindicação 8, caracterizado por o processo compreender associar um composto com a Fórmula I, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, como definido numa das reivindicações 1 a 6, com um adjuvante diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos.
  14. 14. Processo para a produção de um produto combinado como definido na reivindicação 11, caracterizado por o processo compreender associar um composto com a Fórmula I, ou um respetivo éster, amida, solvato ou sal aceitável em termos farmacêuticos, como definido numa das reivindicações 1 a 6 mas sem as condições, com o outro agente terapêutico que pode ser empregue no tratamento do cancro e/ou de uma doença proliferativa, e pelo menos um adjuvante, diluente ou suporte aceitável em termos farmacêuticos. Lisboa, 29 de Setembro de 2015
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