BRPI1014572B1 - Imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase - Google Patents

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BRPI1014572B1
BRPI1014572B1 BRPI1014572-9A BRPI1014572A BRPI1014572B1 BR PI1014572 B1 BRPI1014572 B1 BR PI1014572B1 BR PI1014572 A BRPI1014572 A BR PI1014572A BR PI1014572 B1 BRPI1014572 B1 BR PI1014572B1
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imidazo
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methyl
pyrazin
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BRPI1014572-9A
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Julen Oyarzabal Santamarina
Joaquín Pastor Fernández
Sonia Martínez Gonzales
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Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio)
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Publication of BRPI1014572B1 publication Critical patent/BRPI1014572B1/pt
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Abstract

imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase. são fornecidos compostos da fórmula i, i em que r1, r2, r3, r4 e r5 têm significados dados na descrição, e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, amidas, solvatos ou sais dos mesmo, cujos compostos são úteis no tratamento de doenças nas quais inibição de uma proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, um pi3-k e/ou mtor) é desejada e/ou exigida, e particularmente no tratamento de câncer ou uma doença proliferativa.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos compostosfarmaceuticamente úteis como inibidores da família de proteína ou lipídeo, cinases (tais como inibidores da fosfoinositídeo 3'OH cinase (PI3 cinase), particularmente o subtipo PI3K classe I, ou inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR)). Os compostos são de utilidade potencial notratamento de doenças como câncer. A invenção também se refere ao uso de tais compostos como medicamentos, ao uso de tais compostos para diagnóstico ou tratamento in vitro, in situ e in vivo de células de mamíferos (ou condições patológicas associadas), a composições farmacêuticas contendoos mesmos, e a vias sintéticas para sua produção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O mau funcionamento de proteínas cinases (PKs) é a indicação de inúmeras doenças. Uma grande parte dos oncogenes e proto-oncogenes envolvidos em cânceres humanos codificam20 para PKs. As atividades aumentadas de PKs também estão envolvidas em muitas doenças não malignas, como hiperplasia prostática benigna, adenomatose familiar, polipose, neuro- fibromatose, psoríase, proliferação de célula lisa vascularassociada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgicas. PKs também estão envolvidas em condições inflamatórias e na multiplicação de virus e parasitas. PKs também podem desempenhar um papel importante na patogênese e 5 desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos.
Para uma referência geral ao mau funcionamento ou desregúlaçâo de PKs ver, por exemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Fosfatidilinositol 3-cinases (Pl3Ks) são uma familia de 10 lipideo e serina/treonina cinases que catalisam a fosforilação do lipideo de membrana fosfatidilinositol (PI) na 3'-OH do anel inositol para produzir fosfoinositol-3- fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) e fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que atuam como sitios 15 de recrutamento para várias proteínas de sinalização intracelular, que por sua vez formam complexos de sinalização para retransmitir sinais extracelulares para a face citoplasmática da membrana plasmática. Esses subtipos de 3'- fosfoinositideo funcionam como segundos mensageiros nas vias 20 de transdução de sinal intracelular (ver, por exemplo, Trends Biochem. Sei 22 87,267-72 (1997) de Vanhaesebroeck e col.; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001) de Leslie e col. (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17, 615-75 (2001) de Katso ecol.; e Cell. Mol. Life Sei. 59 (5), 761-79 (2002) de Toker e col,).
Múltiplas isoformas de PI3K categorizadas por suas subunidades catai itiças, sua regulação por subunidades regulatórias correspondentes, padrões de expressão e funções específicas de sinalização (pllOα, β, δ, y) executam essa reação enzimática (Exp. Cell, Res. 25 (1), 239-54 (1999) de Vanhaesebroeck e Katso e col,, 2001, acima).
As isoformas estreitamente relacionadas pllOα e β são expressas de forma onipresente, enquanto δ e y são mais especificamente expressas no sistema de células hematopoiéticas, células de músculo liso, miócitos e células endoteliais (ver, por exemplo, Trends Biochem. Sei. 2.2 (7), 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck e col.). Sua expressão também pode ser regulada em um modo induzivel dependendo do tipo de tecido celular e estímulos bem como do contexto de doença. A capacidade de indução da expressão de proteína inclui síntese de proteína bem como estabilização de proteína que é, em parte, regulada por associação com subunidades regulatórias.
Oito Pl3Ks de mamíferos foram identificadas até o presente, incluindo quarto Pl3Ks de classe I. A classe Ia inclui P13Koc, Pl3Kβ e Pl3Kδ. Todas as enzimas da classe Ia são complexos heterodiméricos compreendendo uma subunidadecatalítica (pllOα, pllOβ ou pllOδ) associada a um domínio SH2 contendo a subunidade adaptadora p85. PI3Ks de classe Ia são ativadas através de sinalização de tirosina cinase e estão envolvidas na proliferação celular e sobrevivência. Pl3Koc e PIK3β também foram envolvidos em tumorigênese em uma 5 variedade de cânceres humanos. Desse modo, inibidores farmacológicos de Pl3Kα e Pl3Kβ são úteis para tratar vários tipos de câncer.
Pl3Ky, o único membro da classe Ib de PI3Ks, consiste de uma subunidade catalítica pllOy, que está associada a uma 10 subunidade regulatória pllO. PI3Ky é regulada por receptores acoplados à proteína G (GPCRs) através da associação com subunidades βy de proteínas G heterotriméricas. Pl3Ky é expressa principalmente em células hematopoiéticas e cardiomiócitos e está envolvida com inflamação e função de 15 mastócito. Desse modo, inibidores farmacológicos de Pl3Ky são úteis para tratar uma variedade de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares.
Essas observações mostram que a desregulação de fosfoinositol-3-cinase e dos componentes à montante e à 20 jusante dessa via de sinalização é uma das desregulações mais comuns associadas a cânceres humanos e doenças proliferativas (ver, por exemplo, Parsons e col., Nature, 436:792 (2005);Hennessey e col., Nature Rev. Drug Discovery 4:988-1004 (2005)).
O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), também conhecido como proteína 1 associada à proteína de ligação ao FK506 12-rapamicina (FRAP1), é uma proteína que é codificada em seres humanos pelo gene FRAP1. mTOR é uma serina/treonina proteína cinase que regula crescimento celular, proliferação celular, motilidade celular, sobrevivência celular, síntese de proteína e transcrição. Acredita-se que a inibição de mTORs seja útil para tratar várias doenças/condições, tal como câncer (por exemplo, como descrito em Easton e col. (2006). "mTOR and cancer therapy". Oncogene 25 (48): 64364 6) .
A listagem ou discussão de um documento aparentemente publicado anteriormente nesse relatório descritivo não deve ser necessariamente tomada como confirmação de que o documento seja parte do estado da técnica ou seja conhecimento geral comum.
Os pedidos de patente internacional WO 99/64401 e WO 02/10140 revelam, ambos, compostos que podem ser úteis como agonistas ou antagonistas de receptores de somatostatina. Esses documentos não se referem predominantemente a imidazopirazinas.
Os pedidos de patente internacional WO 2007/028051 e WO2008/156614 revelam, entre outras coisas, imidazopirazinas que podem ser úteis como inibidores de cinase. 0 pedido de patente internacional WO 2.009/007029 revela vários compostos que podem ser úteis no tratamento de doenças hematológicas. Entretanto, nenhum desses documentos se refere 5 predominantemente a imidazopirazinas que são substituídas na posição 8 com um grupo ciclico.
Os pedidos de patente internacional WO 2004/072080 e WO 2004/072081 revelam, ambos, várias imidazopirazinas, que podem ser úteis como moduladores de complexo HSP90 ou como 10 moduladores de certa proteína cinase. O pedido de patente internacional WO 02/060492 também revela várias imidazopirazinas, que podem ser úteis como inibidores de certa proteína cinase (JAK cinases). Entretanto, todos esses documentos se referem predominantemente a imidazopirazinas 15 que não são substituídas na posição 2, 3 e 5.
O pedido de patente internacional WO 2004/022562 revela várias imidazopirazinas que podem ser úteis como moduladores da atividade cinase. Entretanto, esse documento se refere predominantemente a imidazopirazinas que são substituídas na 20 posição 8 com um grupo amino contendo um anel aromático e/ou imidazopirazinas que são não substituídas na posição 2, 3 e 4 .
O pedido de patente internacional WO 02/062800 revelavários compostos para uso como antagonistas de um receptor de fator dé liberação de corticotropins. O pedido de patente internacional WO 88/04298 revela também compostos de queratina para uso como medicamentos. Entretanto, esses documentos não se referem predominantemente a imidazopirazinas substituídas na posição 6 com um grupo aromático e/ou se referem àquelas imidazopirazinas não substituídas na posição 2, 3 e 4.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com a invenção, é fornecido um composto de fórmula I,
Figure img0001
em que:R1 representa:(a) -N(Rla)Rlb,em que Rla e Rlb são ligados juntos para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são necessariamente ligados, um anel com 5 a 7 membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos adicionais (por exemplo, selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre), opcionalmente contendo uma ou duas ligações duplas,e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e B1;(b) um grupo heterocicloalquila (por exemplo, com 3 a 7 membros) (ligado à imidazopirazina necessária através de um átomo de carbono), opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e B2;(c) um grupo heteroarila monociclico opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de B3;(d) e R3 representam independentemente:(i) hidrogênio;(ii) Q1;(iii) alquila Ci-n opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R10a) e Q2; ou
R2 ou R3 pode representar um fragmento de fórmula IA,
Figure img0002
m representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;cada Rlb representa hidrogênio, halo (por exemplo, flúor) ou alquila C-_,; opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E1; ouos dois grupos R35 podem ser ligados juntos para formar (juntamente com átomo de carbono necessário ao qual esses grupos R15 são necessariamente ligados) um anel com 3 a 6 membros (espiro-cíclico), cujo anel contém opcionalmente uma ou mais ligações duplas, e contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E/;
Ra e Rb são ligados juntos, juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual são necessariamente ligados, para formar um primeiro grupo ciclico com 3 a 7 membros, Contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, enxofre é oxigênio, e cujo anel:(a) é fundido com um segundo anel, que é tanto um grupo heterocicloalquila saturado com 3 a 7 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio (preferivelmente oxigênio e nitrogênio), um anel carbociclico saturado com 3 a 12 membros, ou um anel carbociclico ou heterocíclico com 5 a 12 membros (no qual os heteroátomos são preferivelmente selecionados de enxofre e, especialmente, nitrogênio e oxigênio) ;(b) compreende um grupo ligante -(C(Rx)2)p_ e/ou - (C (Rx) 2) x_Ó_ (C (Rz) 2) s— (em que p é 1 ou 2; r é 0 ou 1; s é 0 ou 1; e cada Rx independentemente representa hidrogênio ou alquila Çi-g) ligando juntos quaisquer dois átomos não adjacentes do primeiro anel de 3 a 7 membros (isto é,formando uma estrutura de ponte); ou (c) compreende um segundo anel que é tanto um anel carboçíclico saturado com 3 a 12 membros ou um grupo heterocicloalquila saturado com 3 a 7 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio e nitrogênio, e cujo segundo anel é ligado juntamente com o primeiro anel através de um único átomo de carbono comum aos dois anéis (isto é, formando um espiro-ciclo),todos os grupos cíclicos, definidos pela ligação de Ra e Rb, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E3;
R4 representa hidrogênio ou um substituinte selecionado de halo, -CN, -OR10b, -N (R10b) Rllb, -C (O) N (R10fe) RIlb, -C (O) R10b, alquila Ci-g e heterocicloalquila (por exemplo, uma heterocicloalquila com 3 a 7 membros), cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4 e =0;porém em que pelo menos um de R2, R3 e R4 representa um substituinte diferente de hidrogênio; Rb representa arila ou heteroarila (ambas das quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de E3) ;cada Q1 e Q2 representa independentemente, em cada ocasião, quando utilizado aqui: halo, -CN, -NOa, -N (R10a) R1 la, -OR10a, -C (=Y)-R10a, -C (=Y)-OR10a, -C (=Y) N (R1<w) Rllà, -QC (=Y) -RiOa, -OC (=Y)-OR10a, -OC ( Y) N (RXOajRXXa, -OS (0) 2OR10a z -OP (=Y) (ORx0a) (ORlla) , -OP (OR10a) (OR1Xa) , -N ( Ri2a) C (=Y) Rlla, - N (RX2a) C (=Y) ORxla, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rlla, -NRx2aS (0) 2Rx0az - NR12aS (0) 2N (R10a) RXXa, -S (O)2N(R10a) RXXa, -SC(=Y)R10a, -S (0) :;'J, -SR10az -S (0) R10az alquila C; i2z heterocicloclalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, -S, =N (RXOa) e E6) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E7) ;cada B , B e B representa independentemente halo, -N02z -CN, -N (R10a) RXXa, -OR10a, -C(—Y)-RXOa, -C (=Y) -ORX0a, - C (=Y) N (R10a) RXXaz -N (RX2a) C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0RUaz - N (R12a) C ( = Y)N (R10a) RXXaz -NRx2aS (0) 2R10az -NRX2âS (0) 2N (RXQa) Rlla, - S (0) 2N (R10a) Rlw, -SC(=Y)R10az -SC (=Y)ORx0a, -S(O)2Rx0a, alquila Ci-12/ heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E8) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E9) ;ou quaisquer dois substituintes B1, quando ligados ao mesmo átomo de carbono (formando dessa forma um espiro- ciclo) , podem ser ligados, juntos para formar um. anel com 3 a12 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), opcionalmente contendo um ou mais (por exemplo, um a três) heteroátomos (preferivelmente selecionados de enxofre, oxigênio e nitrogênio), cujo anel contém opcionalmente uma ou mais (por exemplo, uma a três) ligações duplas, e cujo anel é ele 5 próprio opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados de halo, =0 e alquila C1-3. opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada R10a, Rlla, R12a, R10b, Rllb e Rlzb independentemente representa em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio, 10 alquila Ci-i2, heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, -S, =N (Rz0) e E10) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E11) ; ou15 qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a (por exemplo,-quando ligado ao mesmo átomo, átomo adjacente (isto é, em relação 1,2) ou a átomos que são separados por dois átomos, isto é, em uma relação 1,3) e/ou qualquer par de R10b e Rnb pode ser ligado junto para formar (por exemplo, juntamente 20 com o átomo de nitrogênio necessário ao qual eles podem ser ligados) um anel com 4 a 20 membros (por exemplo, 4 a 12), opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já podem estar presentes, por exemplo, (um)heteroátomo (s) selecionado(s) de oxigênio, nitrogênio e enxofre) opcionalmente contendo uma ou mais insaturações (preferivelmente, ligações duplas), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0, S, =N(R20) e E12;5 cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado:(i) Q4.;(ii) alquila C1-12 opcionalmente substituída por um ou10 mais substituintes selecionados de =0 e Q5; ouquaisquer dois grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 ou E12, por exemplo nos grupos alquila Cj.-uã/ por exemplo, quando eles são ligados aos mesmos átomos de carbono ou átomos de carbono adjacentes ou nos grupos arila, por15 exemplo quando ligados aos átomos de carbono adjacentes, podem ser ligados juntos para formar um anel com 3 a 12 membros, opcionalmente contendo uma ou mais (por exemplo, uma a três) insaturações (preferivelmente, ligações duplas), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais20 substituintes selecionados de =0 e J1;cada Q4 e Q3 representa independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizado: halo, -CN, -NO2, -N (R20) R21, - OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C (=Y) N (R20) R21, -0C (=Y) -R20, -OC Í-=Y) -OR20, -0C (=Y)N (R20) R2X, -OS(O)2OR20, -OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C ( = Y) R21, -N (R22)0 (-Y) OR21, -N (R22) C ( =Y) N (R20) R21, -NR22S (0) 2R20, -NR22S (0) 2N (R20) R21, -S (0) ZN (R20) R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R2°, -SR20, -S(O)R20, alquila C: heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos sãoopcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J2) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J3j ;cada Y representa independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizado, =0, =S, =NR23 ou =N-CN;cada R20, R21, R22 e R23 independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio, alquila Ci-67 heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4 e =0) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J5) ; ouqualquer par relevante de R20, R21 e R22, pode (por exemplo, quando ligado ao mesmo átomo, átomo adjacente, (isto é, relação 1,2) ou a átomos que são separados por dois átomos, isto é, em uma relação 1,3) ser ligado junto para formar (por exemplo, juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual os mesmos podem ser ligados) um anel com 4 a 20 membros (por exemplo, 4 a 12), opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que já podem estar presentes, por exemplo (um) heteroátomo(s) selecionado(s) de oxigênio, nitrogênio e enxofre), opcionalmente contendo uma ou mais insaturações (preferivelmente, ligações duplas), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J6 e =0;cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado:(D Q7;(11) alquila Ci-6 ou heterocicloalquila, ambas das quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q8;cada Q e Q independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado:-CN ou, preferivelmente, halo, -N (R50) R51, -OR50, -C(=Ya)- R50, -C (=Ya)-OR50, -C (=Ya) N (R50) R51, -N (R52) C (=Ya) R51, -NR5ZS (0) 2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50 ou alquila C- 6opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada Ya independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, =0, -S, =NR53 ou =N-ÇN;cada R50, R51, R52 e R53 independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio ou alquila Ci-sopcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -OR60 e -N(R61)R62; ouqualquer par relevante de R50, R51 e R52 pode (por exemplo, quando ligado aos mesmos átomos ou átomos adjacentes) ser ligado junto para formar um anel com 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, além daqueles que podem já estar presentes, heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre), opcionalmente contendo uma ou mais insaturações (preferivelmente ligações duplas), e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e alquila C-_ 3;R6a, R61 e R62 independentemente representam hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;ou um éster, amida, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,cujos compostos, ésteres, amidas, solvatos e sais são mencionados daqui em diante como "os compostos da invenção".
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida e sais de adição básica. Tais sais podem ser formados por meio convencional, por exemplo, por reação de uma forma de ácido livre ou uma forma de base livre de um composto de fórmula I com um ou mais equivalentes de uma base ou ácido apropriados, opcionalmente em um solvente ou em um meio no qual o sal seja insolúvel, seguido por remoção do solvente, ou do meio, utilizando técnicas padrão (por exemplo, a vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais também podem ser preparados por troca de um contra-ion de um composto da 5 invenção na forma de um sal com outro contra-ion, por exemplo, utilizando uma resina de troca iônica apropriada.Por "éster, amida, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" os requerentes incluem sais de ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis e solvatos de ésteres, 10 amidas ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis, como aqueles definidos aqui, podem ser mencionados, bem como solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos 15 compostos da invenção também são incluidos no escopo da invenção. Ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser formados a partir de compostos correspondentes que têm um grupo apropriado, por exemplo, um grupo ácido, convertido ao éster ou amida 20 apropriados. Por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis (de ácidos carboxilicos dos compostos da invenção) que podem ser mencionados incluem ésteres Ci-6 alquilicos, C5_ io arilicos e/ou Ç5-10 arilicos-Ci-g alquilicos opcionalmentesubstituídos. Amidas farmaceuticamente aceitáveis (de ácidos carboxílicos dos compostos da invenção) que podem ser mencionados incluem aquelas de fórmula -C (O) N (Rzl ) Rz2 em que Rzi e RZ2 representam independentemente alquila Ci-6, arila C5-10 ou alquileno-Ci-g-arila C5-io. Preferivelmente, grupos alquila Ci-5 que podem ser mencionados no contexto de tais ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis não são cíclicos, por exemplo, lineares e/ou ramificados.
Compostos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem derivados carbamato, carboxamide ou ureido, por exemplo, tais derivados de grupos funcionais amino existentes.
Para os fins da presente invenção, portanto, pró- fármacos dos compostos da invenção também são incluídos no escopo da invenção.
O termo "pró-fármacofármaco" de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parenteral, é metabolizado in vivo para formar aquele composto em uma quantidade experimentalmente detectável, e em um tempo predeterminado (por exemplo, em um intervalo de dosagem entre 6 e 24 horas (isto é, uma vez a quatro vezes por dia)). Para evitar dúvida, o termo administração "parenteral" inclui todas as formas de administração diferentes de administração oral.
Pró-fármacos de compostos da invenção podem preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto de tal modo que as modificações sejam clivadas in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. As modificações são tipicamente obtidas pela síntese do composto de origem com um substituinte do pró- fármaco. Os pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxi ou carbonila em um composto da invenção é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxi ou carbonila livre, respectivamente.
Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados, a ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidroxi, grupos ésteres de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N-Mannich. Informações gerais sobre pró-fármacos podem ser encontradas, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of prodrugs", pág. 1-92, Elsevier, Nova York-Oxford (1985).
Os compostos da invenção podem conter ligações duplas e podem existir, desse modo, como isômeros geométricos E (entgegenj e Z (zusaimnen) em relação a cada ligação dupla individual. Isômeros de posição também podem ser englobados pelos compostos da invenção. Todos esses isômeros (porexemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligaçao dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans são englobadas) e misturas dos mesmos são incluídas no escopo da invenção (por exemplo, isômeros de posição únicos e misturas de isômeros de posição podem ser incluídos no escopo da invenção).
Os compostos da invenção também podem apresentar tautomerismo. Todas as formas tautoméricas (ou tautômeros) e misturas dos mesmos são incluídas no escopo da invenção. 0 termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são inter-conversiveis por uma pequena barreira de energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, tais como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
Os compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem exibir, portanto, isomería ótica e/ou díastereoisomerismo. Diastereoisômeros podem ser separados utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionai. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos utilizando técnicasconvencionais, por exemplo, cristalização fracionai ou HPLC.
Alternativamente, os isômeros óticos desejados podem ser formados por reação dos materiais de partida oticamente ativos apropriados sob condições que não causarão racemização ou epimerização (isto é, um método de '-pool quiral"), por reação do material de partida apropriado com um auxiliar quiral que pode ser subsequentemente removido em um estágio apropriado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo, com um ácido homoquiral, seguido por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral apropriado ou catalisador quiral sob todas as condições conhecidas pela pessoa versada na técnica.
Todos os estereoisômeros (incluindo, mas não limitado a diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros) e misturas dos mesmos (por exemplo, misturas racêmicas) são incluídos no escopo da invenção.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquimica de qualquer átomo quiral particular não é especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquimica é especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, então aquele estereoisômero é assimespecificado e definido.
Os compostos da presente invenção podem, existir em formas não solvatada bem como solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares, e se pretende que a invenção englobe ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamente marcados da presente invenção que são idênticos àqueles mencionados aqui, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (ou o mais abundante encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado aqui são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção. Isótopos exemplares que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais COW H, Hr C, C, C, N, O, Q, O, rz F,3<:C. , 123I, e '2!’T. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis no composto e para ensaios de distribuição de tecido de substrato. Isótopos tritiados (3H) e de carbono 14 (14Ç) são úteis por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas, resultando de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e consequentemente pode ser preferida em. algumas circunstâncias. Isótopos de emissão de pósitron, tais como0, N, C e F são uteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor por substrato. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles revelados no Esquema 1 e/ou nos Exemplos abaixo, por substituição de um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
A menos que especificado de outro modo, os grupos alquila (onde q é o limite superior da faixa) definidos aqui podem ser de cadeia linear ou, quando há um número suficiente (isto é, um minimo de dois ou três, conforme apropriado) de átomos de carbono, ser de cadeia ramificada e/ou ciclica (formando assim um grupo cicloalquila C3_g) . Tais grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou biciclicos e podem ser adicionalmente ligados. Além disso, quando há um número suficiente (isto é, um miniomo de quatro) de átomos de carbono, tais grupos podem ser também parcialmente ciclicos. 2 0
Tais grupos alquila também podem ser saturados ou, quando há um número suficiente (isto é, um minimo de dois) de átomos de carbono, ser insaturados (formando, por exemplo, um grupo alquenila Cq ou um grupo alquinila .
A menos que dito de outro modo, o termo alquileno Ch-q (onde q é o limite superior da faixa) definido aqui pode ser cadeia linear ou, quando há um número suficiente de átomos de carbono, ser saturado ou insaturado (formando assim, por exemplo, um grupo ligante alquenileno ou alquinileno). Entretanto, tais grupos alquileno Ci-q podem não ser ramificados.
Grupos cicloalquila Ca-q (onde q é o limite superior da faixa) que podem ser especificamente mencionados podem ser grupos alquila monociclicos õü biciclicos, cujos grupos cicloalquila podem ser adicionalmente ligados em ponte (formando assim, por exemplo, sistemas de anel fundido como três grupos cicloalquila fundidos). Tais grupos cicloalquila podem ser saturados ou insaturados contendo uma ou mais ligações duplas (formando, por exemplo, um grupo cicloalquenila). Substituintes podem ser ligados em qualquer ponto no grupo cicloalquila. Além disso, onde há um número suficiente (isto é, um minimo de quatro), tais grupos cicloalquila também podem ser parcialmente cíclicos.O termo "halo", quando utilizado aqui, inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Grupos heterocicloalquila que podem ser mencionados incluem grupos heterocicloalquila monociclicos e biciclicos não aromáticos nos quais pelo menos um (por exemplo, um a quatro) dos átomos no sistema de anel é diferente de carbono (isto é., um heteroátomo), e no qual o número total de átomos no sistema de anel está entre 3 e 20 (por exemplo, entre três e dez, por exemplo, entre 3 e 8, tal como 5 a 8). Tais grupos heterocicloalquila também podem ser ligados em ponte. Além disso, tais grupos heterocicloalquila podem ser saturados ou insaturados contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas formando, por exemplo, um grupo heterocicloalquenila Cj-q (onde q é o limite superior da faixa) . Grupos heterocicloalquila C?. q que podem ser mencionados incluem 7- azabiciclo[2.2.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanil, 6- azabiciclo [3.2.1]-octanil, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanil, aziridinil, azetidinil, diidropiranil, diidropiridil, diidropirrolil (incluindo 2,5-diidropirrolil), dioxolanil (incluindo 1,3-dioxolanil), dioxanil (incluindo 1,3-dioxanil e 1,4-dioxanil), ditianil (incluindo 1,4-ditianil), ditiolanil (incluindo 1,3-ditiolanil) , imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil, 6- oxabiciclo-[3.2.1]octanil, oxetanil, oxiranil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirrolidinonil, pirrolidihil, pirrolinil, quinuclidinil, sulfolanil, 3- sulfolenil, tetrahidropiranil, tetraidrofuranil,tetraidropiridil (tais como 1,2., 3,4-tetraidropiridil e 1,23, 6-tetraidropiridil) , tietanil, tiiranil, tiolanil, 5 tiomorfolinil, tritianil (incluindo 1,3,5-tritianil),tropanil e similares. Substituintes nos gruposheterocicloalquila podem, onde apropriado, ser localizados em qualquer átomo no sistema de anel, incluindo um heteroátomo. 0 ponto de fixação dos grupos heterocicloalquila pode ser 10 através de qualquer átomo no sistema de anel incluindo (onde apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio) ou um átomo em qualquer anel carbociclico fundido que pode estar presente como parte do sistema de anel. Grupos heterocicloalquila também podem estar na forma N ou S-15 oxidada. Os grupos heterocicloalquila aqui mencionados podem ser apresentados como sendo especificamente monociclicos ou biciclicos.
Para evitar dúvida, o termo "biciclico" (por exemplo, quando empregado no contexto de grupos heterocicloalquila) se 20 refere a grupos nos quais o segundo anel de um sistema de dois anéis é formado entre dois átomos adjacentes do primeiro anel. 0 termo "ligado em ponte" (por exemplo, quando empregado no contexto de grupos cicloalquila ouheterocicloalquila) se refere a grupos monociclicos ou biciclicos nos quais dois átomos não adjacentes são ligados tanto por uma cadeia de alquileno ou heteroalquileno (como apropriado).
Grupos arila que podem ser mencionados incluem grupos arila Ce ?o, tais como Ce-i2 (por exemplo, C5_10) . Tais grupos podem ser monociclicos, biciclicos ou triciclicos e ter entre 6 e 12 (por exemplo, 6 e 10) átomos de carbono de anel, nos quais pelo menos um anel é aromático. Grupos arila Çe-io incluem fenila, naftila e similares, tal como 1,2,3,4- tetraidronaftila. O ponto de ligação de grupos arila pode ser através de qualquer átomo do sistema de anel. Por exemplo, quando o grupo arila é policíclico, o ponto de ligação pode ser através de átomo, incluindo um átomo de um anel não aromático. Entretanto, quando grupos arila são policíclicos (por exemplo, biciclicos ou triciclicos), são preferivelmente ligados ao resto da molécula através de um anel aromático.
A menos que especificado de outro modo, o termo "heteroarila" quando utilizado aqui se refere a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo, um a quatro heteroátomos) selecionados preferivelmente de N, O e S. Grupos heteroarila incluem aqueles que têm entre 5 e 20 membros (por exemplo, entre 5 e 10) e podem ser monociclicos, biciclicos ou triciclicos, com a condição de que pelo menosum dos anéis seja aromático (formando assim, por exemplo, um grupo heteroaromático mono, bi ou triciclico). Quando o grupo heteroarila é policie.’.; co, o ponto de ligação pode ser através de átomo, incluindo um átomo de um anel não aromático. Entretanto, quando grupos heteroarila são policíclicos (por exemplo, biciclicos ou triciclicos), são preferivelmente ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem 3, 4-diidro-lH-isoquinolinil, 1,3-diidroisoindolil, 1,3-diidroisoindolil (por exemplo, 3,4-diidro-lH-isoquinolin- 2-il, 1,3-diidroisoindol-2-il, 1,3-diidroisoindol-2-il; isto é, grupos heteroarila que são ligados através de um anel não aromático) ou, preferivelmente, acridinil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxepinil, benzodioxolil (incluindo 1,3- benzodioxolil), benzofuranil, benzofurazanil, benzotiadiazõlil (incluindo 2,1,3-benzotiadiazolil), benzotiazolil, benzoxadiazolil (incluindo 2,1,3- benzoxadiazolil), benzoxazinil (incluindo 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazinil), benzoxazolil, benzomorfolinil, benzoselena- diazolil (incluindo 2,1,3-benzoselenadiazolil) , benzotienil, carbazolil, cromanil, cinolinil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, indazolil, indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiaziolil, isotiocromanil, isoxazolil,naftiridinil (incluindo 1,6-naftiridinil ou, preferivelmente, 1,5-naftiridinil e 1,8-naftiridinil), oxadiazolil (incluindo 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil e 1,3,4-oxadiazolil), oxazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, quinolizinil, quinoxalinil, tetraidroisoquinolinil (incluindo 1, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolinil e 5,6,7,8-tetraidroiso quinolinil), tetrazolil, tiadiazolil (incluindo 1,2,3- tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil e 1,3,4-tiadiazolil), tiazolil, tiocromanil, tiofenetil, tienil, triazolil (incluindo 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil e 1,3,4-triazolil) e similares. Substituintes nos grupos heteroarila podem, onde apropriado, ser localizados em qualquer átomo no sistema de anel, incluindo um heteroátomo. 0 ponto de ligação de grupos heteroarila pode ser através de qualquer átomo no sistema de anel, incluindo (onde apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio) ou um átomo em qualquer anel carbociclico fundido que pode estar presente como parte do sistema de anel. Grupos heteroarila também podem estar na forma N ou S-oxidada. Grupos heteroarila mencionados aqui podem ser apresentados como sendo especificamente monociclicos ou biciclicos. Quando grupos heteroarila são policíclicos nos quais haja um anelnão aromático presente, então aquele anel não aromático pode ser substituído por um ou mais grupos =0.
Pode ser especificamente estabelecido que o grupo heteroarila seja monocíclico ou bicíclicoL No caso onde é especificado que a heteroarila seja biciclica, então ela pode 5 consistir de um anel monocíclico de cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel heteroarila monocíclico) fundido com outro anel de cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel arila ou heteroarila monocíclica).
Heteroátomos que podem ser mencionados incluem fósforo, 10 silício, boro e, preferivelmente, oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Para evitar dúvida, onde é estabelecido aqui que um grupo (por exemplo, um grupo alquila Ci-i2) pode ser substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, 15 selecionados de Es) , então aqueles substituintes (por exemplo, definidos por E6) são independentes um do outro. Isto é, tais grupos podem ser substituídos com o mesmo substituinte (por exemplo, definido por E6) ou substituintes diferentes (definidos por E5) .20 Para evitar dúvidas, nos casos em que a identidade dedois ou mais substituintes em um composto da invenção pode ser a mesma, as identidades efetivas dos respectivos substituintes nâo são de modo algum interdependentes. Por exemplo, na situação em que haja mais de um substituinte Q1 (ou, por exemplo, E6) presente, então aqueles substituintes Q1 (ou, por exemplo, E6) podem ser iguais ou diferentes. Além disso, no caso onde haja dois substituintes Q1 (ou dois E6) presentes, em que um representa -OR10a (ou, por exemplo, -OR20, 5 como apropriado) e o outro representa -C(O)2R10a (ou porexemplo, -C(O)2R20, como apropriado), então aqueles grupos R10a ou R20 não devem ser considerados como sendo interdependentes. Além disso, quando, por exemplo, há dois substituintes -OR10a presentes, então aqueles grupos -OR10a podem ser iguais ou10 diferentes (isto é, cada grupo R10a pode ser igual ou diferente).
Para evitar dúvida, quando um termo como "E1 a E12" é empregado aqui, isso será entendido pela pessoa versada na técnica como significando E1, E2, E3, E4, E5, E5, E7, E8, E9, 15 E10, E11 e E12, inclusive.Todas as características individuais (por exemplo, características preferidas) mencionadas aqui podem ser tomadas de forma isolada ou em combinação com qualquer outra característica (incluindo característica preferida) 20 mencionada aqui (consequentemente, as características preferidas podem ser tomadas em conjunto com outras características preferidas, ou independente das mesmas).
A pessoa versada na técnica reconhecerá que os compostosda invenção que são o tema da presente invenção incluem aqueles que são estáveis. Isto é, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviver isolados, por exemplo, de uma mistura de reação a um grau de pureza útil.
Os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que:R4 representa hidrogênio ou um substituintes selecionado de halo, -CN, -OR10b, -N (R10b) Rlib, -C (0) N (R1Qb) Rllb, alquila Ci-6 e heterocicloalquila (por exemplo, um heterocicloalquila com 3 a 7 membros), cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4 e =0.
Compostos preferidos da invenção que podem ser mencionados incluem, aqueles em que:R1 não representa um grupo heteroarila opcionalmente substituído (especialmente um grupo heteroarila monocíclico, por exemplo, um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros), tais como um grupo heteroarila com 5 membros contendo dois heteroátomos (por exemplo, um pirazolil, tal como 1- pirazolil, ou especialmente, imidazolil, como 1-imidazolil);R1 representa: (a) como aqui definido, (b) como aqui definido, ou (c) em que o grupo heteroarila é um grupo heteroarila com 5 membros, no qual o(s) heteroátomo(s) é/sãoselecionados de oxigênio e enxofre, ou um grupo heteroarila com 6 membros;R1 representa preferivelmente (a) ou (b);RJ não representa fenila ou 3-piridila (especialmente fenila) (por exemplo, em que os dois últimos grupos são 5 substituídos (por exemplo, em meta ao ponto de ligação com imidazopirazina), com, por exemplo, uma uréia (por exemplo, - N (R22) C (=Y) N (R20) R21, em que Y é preferivelmente = 0)).
Compostos preferidos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais, por exemplo, 10 especialmente quando R1 representa um grupo definido por (c) acima, isto é, um grupo heteroarila monociclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo de heteroarila com 5 membros, tal como pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila) ou, especialmente, imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila)) e/ou 15 R5 representa fenila ou 3-piridila (por exemplo, no qual os dois últimos grupos são substituídos, por exemplo (por exemplo, em meta ao ponto de ligação com imidazopirazina) com uma uréia (por exemplo, -N (R22) C (=Y) N (R20) R21, em que Y é preferivelmente =0), então preferivelmente:2 0 R3 representa um substituínte diferente de hidrogênio;quando R3 representa um substituinte diferente de hidrogênio, então é preferivelmente Q1, onde Q1 representa heteroçicloalquila (por exemplo, piperidinila, cujo grupoheterocicloalquila é ligado à imidazopirazina através de um átomo de carbono ou, preferivelmente, nitrogênio) ou Q1 representa, mais preferivelmente, halo, -CN, -NO2, -N(R10a)Rlla, -OR10a, -C(=Y) -R10a, -C (=Y)-OR10a, -C (-Y) N (R10a) Rlla, - OC( = Y)-R1Qa, -OC (=Y)-OR10a, -0C (=Y)N (R10a) Rlla, -OS (0) 2OR10a, -5. OP (=Y) (OR10a) (OR11®) , -OP (0Rlõa) (0RLla) , -N (R12a) C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0RUa, -N (R12a)C.(=Y)N (R10à) Rlla, -NR12aS (0) 2R10a, -NR12sS (0) 2N (R10a) Rlla, -S (0) 2N (R10a) Rlla, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a/ - SR10a ou -S(O)R10a (e Q1 preferivelmente representa halo, -CN, -NO2, -OR10a, -C (=Y)N (R10a) Rlla, -N (R12a)C(=Y) Rlla, -NR12aS (0) 2R10a,10 e, especialmente, -N (R10a) Rlla) ;quando R3 representa um substituinte diferente de hidrogênio, então preferivelmente não represente alquila C1-12 (por exemplo, CjJ opcionalmente substituída, heterocicloalquila (preferivelmente ligada à imidazopirazina 15 através de um átomo de carbono), arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila; e/oupelo menos um de R2 e R4 não representa hidrogênio, isto é, qualquer um de R2 e R4 pode representar hidrogênio, e o outro(ou ambos) representa(m) um substituinte como definido 20 aqui.
Compostos preferidos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais, por exemplo, especialmente no caso em que R1 representa um grupo definido por (c) acima, isto é, um grupo heteroarila monociclico opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo heteroarila com 5 membros, tais como (por exemplo, 1-pirazolila) ou, especialmente, imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila) e/ou RJ representa fenila ou 3-piridila (por exemplo, no qual os 5 dois últimos grupos são substituídos, por exemplo, em meta ao ponto de ligação à imidazopirazina com, por exemplo, uma ureia, tal como -N (R22) C (=Y) N (R20) R21, em que Y é preferivelmente =0), então preferivelmente:B1, B2 e/ou B3 (por exemplo, B3) não representam ou não10 contêm grupos aromáticos (como piridila, por exemplo, 4- piridila);B1, B2 e/ou B3 (por exemplo, B3) independentemente representam halo, -NO?, -CN, -N(R10a)Rlla, -OR1Qa, -C(=Y)-R10a, - C(=Y)-OR10a, -C (=Y)N (R10a) RUa, -N (R12a) C (=Y) Rlla, -15 N (R12a) C (=Y) OR119, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rlla, -NR12aS (O) 2R1Qa, - NR12aS (O)2N(R10a)RUa, -S(O)2N(R10a)Rua, -SC(=Y)R10á, -SC (=Y) OR10a, -S(O)2R10a, alquila C1-12 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E8) , ou dois substituintes20 D1 podem ser ligados juntos como aqui definido (isto é/por exemplo, para formar um espiro-ciclo);cada R10a, RUa, R12a, R10b, Rllb e R12b (por exemplo, quando há um grupo B3 presente) representa independentemente em cadaocasião quando aqui utilizado, hidrogênio, alquila C1-12 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, = S, =N(R20) e E10) ; ou qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a e/ou qualquer par de R10b e Rllb pode ser ligado em conjunto como aqui definido, porém em que quando, por exemplo, há um ou mais grupos E8, E10 e/ou E12 presentes (que independentemente representam Q4 ou alquila Ci, 12 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q3) , então aqueles grupos Q4 e Q5 não representam, ou contêm, anéis aromáticos, isto é, então:cada Q4 e Q5 representa independentemente, em cada ocasião, quando aqui utilizado: halo, -CN, -N02, -N (R20) R21, - OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C ( = Y) N (R20) R21, -OC (-Y) -R20, - OC (=Y) -OR2D, -QC (=Y) N (R20) R21, -OS (O)2OR20, -OP (—Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR2®) (OR2Ã) , -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) OR21,-N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (O) 2R2°, -NR22S (0) 2N (R20) R21, -S (0) 2N (R20) R2Í, -SC(=Y)R20, -S.(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, alquila C1-6 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J ) ;cada R20, R21, R22 e R23 representa independentementehidrogênio, alquila C> 6 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4 e =0) .
Compostos preferidos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais (por exemplo, quando R5 representa um. grupo aromático monocíclico., como fenila, ou piridila, por exemplo, 3-piridila, por exemplo, no 5 qual os dois últimos grupos são substituídos, por exemplo, em meta ao ponto de ligação à imidazopirazina com, por exemplo, uma ureia, tal como -N (R22) C (=Y ) N (R20) R21, em que Y é preferivelmente =0):R3 preferivelmente não representa -C(=Y)-OR10a 10 (particularmente quando, por exemplo, R1 representa um grupo heteroarila, por exemplo, piridila);R3 representa preferivelmente (particularmente quando, por exemplo, R1 representa um grupo heteroarila, por exemplo, piridila) hidrogênio ou, mais preferivelmente, Um 15 substituinte selecionado de heterocicloalquila (por exemplo, um que seja ligado à amidazopirazina através de um átomo de nitrogênio) ou especialmente halo, -CN, -N02, -N (R10a) Rlla, - C(=Y) -R10a, —C (=Y) N (R10a) RUa, -OC (=Y)-R10a, -OC (=Y)-OR10a, -OC( = Y)N (R10a)RUa, -OS (O)2OR10a, -0P ( = Y) (OR10a) (ORlla) , -20 OP (OR10a) (ORila) , -N (R12a) C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) ORlla, - N (R12a) C (—Y) N (R10a) Rlla, -NR12aS (O) 2R10a, -NR12aS (O) 2N (R10a) Rlla, - S (O) 2N (R10a) Rlla, -SC (=Y) R10a, -S (O)2R10a, -SR10a e -S(O)RI0a, ou um fragmento de fórmula IA como definido anteriormente; e/ou quando, por exemplo, R1 representa um. grupo heteroarila (por exemplo, piridila), então R3 preferivelmente não representa, ou contém, um grupo aromático (especialmente quando R3 representa -N (R10a) Rlla, por exemplo, em que R10a e Rlla são ligados em conjunto para formar, por exemplo, um grupo piperazinila), isto é:cada R10a, Rlla, R12a, R10h, Rllb e R12b (por exemplo, quando R1 representa um grupo (c), como piridila) independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio, alquila C1-12 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N(R20) e E10); ou qualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a e/ou qualquer par de R10b e Rllb pode ser ligado em conjunto como definido aqui (e portanto, ser substituído por um ou mais grupos E ) , porem, em que quando, por exemplo, há um ou mais grupos E10 e/ou E12 presentes, que independentemente representam Q4 ou alquila Ci- 12 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q5, então aqueles grupos Q4 e Q5 não representam, ou contêm, anéis aromáticos, isto é, então:cada Q4 e Q5 representa independentemente, em cada ocasião, quando aqui utilizado: halo, -CN, -N02, -N(R20)R21, - OR20, -C (• Y)-R2", -C(=Y)-OR20, -C (=Y)N (R20) R21, -OC (=Y) -R20, - OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(0)2OR20, -OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) OR21,-N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (0) 2R20, -NR22S (0) 2N (R20) R21, -S (O) 2N (R20) R21, -SC(=Y)R2Q, -S(O)2R20, -SR20, -3(0) R20, alquila Ci-6 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J2) ;cada R20, R21, R22 e R23 representa independentementehidrogênio, alquila Ci-è ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4 e =0).
Compostos preferidos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais:um grupo R1 não pode ser substituído por um anel aromático (por exemplo, um grupo heteroarila);B1, B2 e/ou B3 (por exemplo, B1) não representa ou não contém grupos aromáticos (por exemplo, heteroaromáticos) (especialmente quando R1 representa um grupo (a), isto é, - N (Rla) Rlb) ;B1, B2 e B3 (por exemplo, B1) independentemente representam arila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E9) ou preferivelmente, halo, -NO2, -CN, -N(R10a)Rllâ, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C (=Y) -OR10a, -C (=Y)N (R10a) Rlla, -N (R42a) C (=Y ) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0Rlls, - N (R12a) C(=Y) N (R10a) Rlla, -NR12aS (0) 2R10a, -NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla, - S (0) 2N (R10a) Rlla, -SC(=Y)R10a, -SC (=Y) OR10a, -S(O)2Rl0a, alquila Ci-12 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E8) , ou dois substituintes B1 podem ser ligados em conjunto (para formar um espiro-ciclo) como definido aqui (esse é especialmente o caso quando R1 representa um grupo (a), isto ér -N(Rla)Rlb);cada R10a, Rlla, R12a, R10b, Rllb e R12b (por exemplo, quando um substituinte B1 está presente contendo tal fração) independentemente representam, em cada ocasião, quando aqui utilizado, arila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E11) ou, preferivelmente, hidrogênio, alquila Ci-12 ou heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, -S, =N(R20) e E10) ; ouqualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a e/ou qualquer par de R10b e Rllb pode ser ligado em conjunto como definido aqui (e, portanto, ser substituído por um ou mais grupos E12) , porém em que quando há um ou mais grupos E10, E11 e/ou E12 presentes que independentemente representam Q4 ou alquila Ci-iá opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q2; então aqueles grupos Q4 e Q5 não representam, ou contêm, anéis aromáticos (por exemplo, heteroarila), isto é, então:cada Q4 e Q5 independentemente representam em cada ocasião, quando aqui utilizado:arila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de J3) ou preferivelmente, halo, - CN, -N02, -N(R2O)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20,5 -C(=Y)N(R20.)R21, -OC( = Y)-R20, -OC (=Y)-OR20, -OC (=Y) N (R20) R21, -OS (O)2ÓR20/ -OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22)C (-Y)OR21, -N(R22) C(=Y)N(R2O)R21, -NR22S (O) SR20, -NR22S (0) 2N (R20) R21, -S (0)2N (R20) R21, -SC(=Y) R20, -S(O)2R2°, -SR20, -S(O)R20, alquila Ci-6 ou heterocicloalquila (cujos dois10 últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J2) ;cada R20, R21, R22 e R23 independentemente representam hidrogênio, alquila C-;..g ou heterocicloalquila (cujos dois últimos: grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais15 substituintes selecionados de J4 e -0) ;pia e Rib sgQ preferivelmente ligados juntos para formar um anel com 5 ou 6 membros como aqui definido;quando R1 representa um grupo (a), então, preferivelmente, o anel formado pela ligação dos grupos Rla e20 Rlb contém pelo menos um heteroátomo (adicional) (além do átomo de nitrogênio necessário ao qual Rla e Rlb são necessariamente ligados) como definido aqui;quando R1 representa um grupo (a) , então o anel assim formado (pela ligação dos grupos Rla e Rlb) , preferivelmente não representa um anel 1-pirrolidinila ou 1-piperidinila (por exemplo, um no qual o referido anel seja substituído na posição 2, por exemplo, por um grupo metila substituído por uma fração amino (um grupo metilamino, isto é, substituído por B1, em que B1 representa metila substituída por E8, em que E representa Q e Q representa -N(R )R ) ou em que tal anel seja substituído na posição 3 por uma fração amino (isto é, por B1, em que B1 representa -N (R10a) RUa) .
Compostos adicionais da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais, por exemplo, quando R1 representa um grupo (a) (por exemplo, em que Rla e Rlb são ligados juntos para formar um anel com 5 ou 6 membros, por exemplo, um grupo 1-pirrolidinila ou 1-piperidinila), então preferivelmente:tais grupos são não substituídos (isto é, não contêm nenhum grupo B1) ;quando substituídos (por exemplo, na posição 3, ou especialmente, na posição 2 com um grupo B1) , então:B1 representa preferivelmente -N(R10a)RUa, ou, preferivelmente, halo, -NO-, -CN, -OR10a, -C(-Y) -RIOa, -C (=Y)- OR10a, -C (-Y) N (R10a) Rna, -N (R12a) C (=Y) RUâ, -N (R12a) C (=Y) 0Rlla, - N (R12a) C ( = Y) N (R10cl) Rlia, -NR12aS (O) 2R10a, -NR12aS (O) 2N (R10a) Rlla, - S (O) 2N (R10a)Rlld, -SC (=Y) R10a, -SC (=Y) OR10a, -S(O)2R10a,heterocicloalquila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E8) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E9) ;quando B1 representa alquila C; <2 opcionalmente5 substituída (por exemplo, metila), então tal grupo alquila ê não substituído ou, quando substituído por um ou mais grupos =0 e/ou E8, então quando E8 representa Q4, Q4 representa halo, -CN, -NO2, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C (=Y) N (R20) R21, - 00 (=Y)-R20, -00 ( -Y)-OR20, -OC (=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -10 OP (=Y) (OR20) (OR21) , -OP (OR20) (OR21) , -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) OR21, -N (R22) C (=Y) N (R20) Rn, -NR22S (O) 2R20,-NR22S (O) SN (R20) II21, -S (0) 2N (R2O)R21, -S.C(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, alquila Ci-6, heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais15 substituintes selecionados de =0 e J2), arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J3) ;quando substituídos (por exemplo, na posição 3 com um grupo B1) , então:2.0 B1 preferivelmente representa halo, -N02, -CN, -OR10a, -C (==Y)-R10a, -C (=Y)-OR10a, -C (=Y) N (R10a) RUa, -N (R12a) C (=Y) R1Ia, - N (R12a) C (=Y) 0Rlla, -N (R12a) C ( = Y)N (R10a) Rlla, -NR12aS (0) 2R10a, -NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla, -S(O)2N(R10a)Rlla, -SC (=Y) R10a, -SC (=Y) OR10a, -S (0) 2R1Qa, alquila Ci-i2r heterocicloalquila, (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E8) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E ) .5 Compostos da invenção adicionalmente preferidos quepodem ser mencionados incluem aqueles nos quais:pelo menos um de R2 e R3 não representa um grupo aromático (isto é, um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído);10 pelo menos um de R2 e R3 representa hidrogênio ou umsubstituinte como aqui definido, porém onde cada Q1 e, opcionalmente Q2, são independentemente selecionados de halo, -CN, -NOS, -N (R10a) Rllâ, -OR10a, -C(—Y)-R10a, -C (=Y)-ORi0a, - C (=Y) N (R10a) RUa, -OC (=Y) -RiOa, -OC (=Y)-OR10a, -OC (-Y) N (R1Qa) RUâ,15 -OS (0) 2OR10a, -0P (=Y) (OR10a) (0Rlla) , -0P (OR10a) (0Rlla) , -N (R12a) C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0Rlia, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rlla, - NR12aS (0) 2R10a, -NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla, -S (0) 2N (R10a) Rlla, -SC(=Y)R10a, -S(O)2Rlõa, -SR10a, -S(O)R10a, alquila Ci-12 ouheterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são20 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R10a) e E6) , ou um fragmento de fórmula IA como definido acima;mais preferivelmente nem R nem R representa um grupoaromático, isto é, esses grupos representam preferivelmente hidrogênio ou um substituinte como definido acima.
Compostos da invenção adicionalmente preferidos que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais, por exemplo, quando R1 representa amino (isto é, um grupo definido por (a) acima) ou em particular, quando R1 representa um grupo definido por (c) acima (em particular piridila ou imidazolila), então:R5 nãc representa fenila opcionalmente substituída, naftila, indolila, tiofenila, benzo[b]furanila, benzo[b] tiofenila, isoxazolila, ou
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R2 não representa alquila Ci-Cm, -C (0)-O-R10a, -C(0)- N (R10a)Rlla e/ou R3 não representa H ou alquila Ci-Cg ; e/ou9 • » 1 1 9R representa hidrogênio ou Q (mais preferivelmente, R representa hidrogênio), em que Q1 é preferivelmente selecionado de halo, -CN, -NO2, -N (R10a) Rlla, -OR10a, -C(=Y)- R10a, -0C (=Yj -R10a, -0C (=Y)-OR10a, -0C (=Y) N (R10a) RUa, -OS (0) 2OR10a, -OP (=Y) (OR10a) (0Rlla) , -OP (OR10a) (0Rlla) , -N (RUa)C (=Y) Rlla, -N (R12a) C (=Y) 0RUâ, -N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rlla, -NR1ZaS (0) 2R10a, -NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla, -S (0) 2N (R10á) Rlla, -SC(=Y)R10a, —S (0)2R;Ca, -SR10a, -S (O)R10a, heterocicloalquila(opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R10a) e E6) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E7) ;R3 representa alquila C7<2. (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N(R10a) e Q2) , ou R3 mais preferivelmente representa hidrogênio ou Q1, em que Qx representa preferivelmente alquila C7-i2 (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N (R10a) e E5) e em que Q1 representa mais preferivelmente halo, -CN, -N02, -N (R10a) Rllaz -OR10a, - C(=Y)-R10a, -C (=Y)-OR10a, -C (=Y)N (R10a) Rlla, -0C (=Y)-R10a, -OC (=Y) -OR10a, -0C (=Y) N (R10a) Rlla, -OS (0) 2OR10a, -0P (=¥) (OR10a) (0Rlla) , -0P (OR10a) (0Rlla) , -N (R12a) C (=Y) RUa, - N (R12a) C (=Y) 0R1 u, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)Rlla, -NRx2aS (O) 2R10a, - NR12aS (OhN (R10a) Rllaz -S (0) 2N (R10a) RUa, -SC (=Y)R10a, -S(O)2R10a, - SR10a, -S(O)R10a, heterocicloalquila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0, =S, =N(R10a) e E6) , arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E7) ; ou R2 ou R3 pode representar um fragmento da fórmula IA.
Compostos preferidos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles nos quais, quando R1 representa - N (Rla) Rlb, então : Rla e Rlb são preferivelmente ligados juntos para formar um anel saturado com 5, 6, ou 7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (selecionado de nitrogênio ou preferivelmente oxigênio e enxofre), opcionalmente substituído por um ou mais substituintes =0 (especialmente no caso onde haja um átomo de enxofre presente, que pode ser substituído com um ou dois grupos =0), e/ou substituintes B1;o anel formado quando RXa e Rlb são ligados em conjunto pode, quando há um átomo de enxofre presente, ser substituído por um ou dois grupos =0 (por exemplo, de tal modo que o anel contenha uma fração -S(0)- ou -S(0)2-), e adicionalmente, tal anel seja preferivelmente não substituído com quaisquer substituintes B1;quando dois grupos B1 são ligados em conjunto para formar um grupo espiro-cíclico, então tal fração cíclica é preferivelmente um anel saturado com 3 a 7 (por exemplo, 3 a 6) membros, opcionalmente contendo um. heteroátomo (porém cujo anel é preferivelmente carbociclico; e pode ser substituído por um ou mais grupos de flúor, =0 e metila) e cujo grupo é preferivelmente ligado à posição 2 ou 3 do anel formado pela ligação dos inteiros Rla e Rlb (por exemplo, quando Rla e R'b são ligados juntos para formar um grupo morfolinila);A ligação do grupo Rla e R16 forma preferivelmente uma N-morfolinila, N-tiomorfolinila (em que o átomo de enxofre pode ser substituído com um ou dois grupos =0), grupo oxazepanila (por exemplo, 1,4-oxazepanila) ou tiazepanila (por exemplo, 1,4-tiazepanila), todos os quais são opcionalmentesubstituídos como anteriormente definido (por exemplo, por um 5 ou mais substituintes =0 e/ou B1) .
Em certas concretizações, a presente invenção fornece compostos da invenção em que R1 é tipicamente:N-morfolinila que é não substituída ou substituída, por exemplo, por um ou mais substituintes B1 e/ou =0;10 tetraidropiranila, tetraidrofuranila ou C-morfolinila,que é não substituída ou substituída, por exemplo, por um ou mais substituintes B2 e/ou =0;2-, 3-, ou 4-piridila, que é não substituída ousubstituída, por exemplo, por um ou mais substituintes B3;15 quando R1 representa morfolinila substituída, ela épreferivelmente selecionada a partir das seguintes estruturas:
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Em certas concretizações, a presente invenção fornece compostos da invenção nos quais:R2 é - (CR6R7) mNR^R11, onde m é 1, 2 ou 3, e R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados formam o anel heterociclico C3-C20; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci~6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (R16R17) , OR16 ou NR16R17; R2 é - (CRβR7) nNR^S (O) 2R10, onde n é 1 ou 2 ; R12, R6, e R7 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-ia; e Ri0 é alquila C-,-Ci2 ou arila C6-C20; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-5, cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-Cg, C (O) N (R16R17) , OR16 OU NR16R17;R2 é - (CR6R7) nOR10, onde n é 1 ou 2, e R10 e R6 são independentemente selecionados de H e alquila C;-i2; e R3 é H, halo, CN, alquila C:-è, cicloalquila Cj-Cg, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (R16R17) , OR16 ou NR16R17;R2 é - (CR6R7) nS (O) 2Ri0, onde n é 1 ou 2; e R6 e R7 são H, R10 pode ser alquila C1-12 ou arila Cc-C2j; e R3 é H, halo, CN, alquila Cf-g, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (Ri6R17) , OR16 ou NR16R17;R2 é - (CR6R7)nS (O)2NRI0Rrl, onde n é 1 ou 2; e R6 e R7 H; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci"6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C∑-Cg, C (O) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;R2 é -C (=Y) NR10R11, onde Y é 0, e R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados formam o anel heterociclico 5 C2-C20. R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual sãoligados podem formar um anel heterociclico C2-C2c selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila e pirrolidinila; e R3 é H, halo, CN, alquila C—&, cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (RlδR17) , 0R16 ou NR±δR27;10 R2 é -C (=Y)NR10Rn, onde Y é 0, e R10 e R11 sãoindependentemente selecionados de H e alquila Ci-C^.,' e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;R2 é -C (—Y) NR10R11, onde Y é O, e R10 e R11 são 15 independentemente selecionados de H e carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C20, arila C6-C2o e heteroarila C1-Ç20; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17j , OR16 ou NRiδR17;R2 é -NHR12, onde R12 é carbociclila C3-C12, heterociclila 20 C2-C20, arila C6-C2o ou heteroarila C;-C2;;, ou, R12 pode serfenila ou 4-piridila; e R3 é H, halo, CN, alquila Cj-g, cicloalquila C3-C5, heterocicloalquila C2-C,6, C (O) N (R16R17) , OR16 ou NR16R17,-R2 é -NR12C (=Y) R11, onde Y é 0, R12 é H ou alquila C1-C12., e R11 é alquila C1-C12, carbociclila C3-C12, heterociclila C2- C2U, arila Cβ--C?c, ou heteroarila C--C?c; e R3 é H, halo, CN, alquila il-g, cicloalquila C3-Cδ, heterocicloalquila C2-Ce, C (0) N (R16R17) , OR16 ou NR16R17;5 R2 é -NR12S (0) 2R10, onde R12 é H ou alquila Cj—Ca®, e R10 éalquila Ci~Ci2, carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C2oz arila Cg-Cao, ou heteroarila Cj-C^.; e R3 é H, halo, CN, alquila C;-g, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;10 R2 é S (0) 2NRXORX1, onde Rxo e RX1 juntamente com onitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterociclila C2-C20 selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila e pir rolidinila; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (RlδR17) , 15 OR16 ou NRX6R17;R2 é —S (0) 2NRXÜR11 , onde R10 e Rxx são independentemente selecionados de H e alquila C3^C12; R10 e R11 podem ser independentemente selecionados de H, etila substituída e propila substituída; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-6, 20 cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (RieR17) , 0R16 ou NR16R37;R2 é alquila e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-g>cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17) , OR16 ou NR1ÕR17; R2 é alquenila C2-C8, e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila C3-C;., heterocicloalquila C2-Cg, C (0) N (R16R17) , OR 6 ou NR16R17;R2 é alquinila C2~C8 (a alquinila C2-Cg pode ser5 substituída com heterociclila C2-C20, que inclui, mas não está limitada a, morfolinila, piperidinila, piperazinila e pirrolidinila); e R3 é H, halo, CN, alquila Cj-6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;R2 é arila C6-C2o, tai como fenila; e R3 é H, halo, CN,10 alquila CL-6/ cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-Ce, C (0) N (RlδR17) , 0Rlδ, NRlδR17;R2 é carbociclila C3-C:2; c R3 é H, halo, CN, alquila C;- 6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;15 R2 é heterociclila C2-C2o; e R3 é H, halo, CN, alquila Cl-6, cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17) , OR15 ou NRlδR17;R2 é heteroarila Ci~C2o; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-g, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (0) M (RlbR17) , 2 0 OR16 ou NR16R17;R2 é H;R2 é metila (CH3) , ciclopropila, CF3, CN ou CONHZ.-
Em certas concretizações da invenção:R3 é. - (CR6R7):7NR:3R'‘:, onde m é 1, 2 ou 3, e Rlθ e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados formam o anel heterociclico C3-C2Q; e R2 é H, halo, CN, alquila Ci~6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2--Cg, C (O)N (R16R17) , CR16 ou NRIéR17;R3 é - (CR6R7) nNR12S (O) 2R10, onde n é 1 ou 2; R12, R6 e R7 são independentemente selecionados de H e alquila Ci~:i2; e R10 é alquila C1-C12 ou arila C6-C20; e R2 ê H, halo, CN, alquila Ci-g, cicloalquila Cj-Cg, heterocicloalquila C?.-Cg, C (O)N (R16R17) , OR16 ou NR16R17;R3 é - (CR6R7) nOR10, onde n é 1 ou 2, e R10 e R5 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-12; e R2 é H, halo, CN, alquila Cj-g, cicloalquila C3-C.:;, heterocicloalquila C2-C6, C (O)N(R16R17) , OR16 ou NRl5R17;R3 é - (CR6R7) nS (O) 2R10, onde n é 1 ou 2; e R6 e R7 são H, R10 pode ser alquila C---.2 ou arila C6-C2Õ; e R2 é H, halo, CN, alquila C-.-g, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (R16R17) , OR16 ou NRlêR17;R3 é - (CR6R7) nS (O)2NR10Rn, onde n é 1 ou 2; e R6 e R7 são H; e R2 ê H, halo, CN, alquila C^-g, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (R16R17) , ORie ou NR16R17;R3 é -C (=Y) NR1ORU, onde Y é O, e R10 e Ru juntamente com o nitrogênio ao qual são ligados formam o anel heterociclico C2-C2o; R10 θ R11 juntamente com o nitrogênio ao qual sãoligados podem formar um anel heterociclico C2-C2o selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila e pirrolidinila; e R4" é H, halo, CN, alquila Cj-g, cicloalquila Cj-Cg, heterocicloalquila ib-Cg, C (0) N (R16R17) , OR10 ou NR16R17;R3 é -C (=Y)NR10R11, onde Y é 0, e R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C12; e R2 é H, halo, CN, alquila C-.-g, cicloalquila C3“C6, heterocicloalquila C^-βg, C (0)N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;R3 é -C(=Y)NR10R11/ onde Y é 0, e R10 e R11 são independentemente selecionados de H e carbociclila C3-C22, heterociclila C2-C20, arila C6-C20, θ heteroarila C1-C20; e R2 é H, halo., CN, alquila Ci-6x cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-Ce., C (O) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;R3 é -NHR12, onde R12 é carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C2;:, arila Cg-C22 ou heteroarila C1-C20, ou R12 pode ser fenila ou 4-piridila; e R2 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila C3-C5, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (RlδR17) , OR16 ou NRlδR17;R3 é -NR12C (=Y) R11, onde Y é 0, R12 é H ou alquila C^-Cu/ e R11 é alquila C-.-C--., carbociclila C3-C12, heterociclila C2- C20Z arila C6-C2Q, OU heteroarila Ci-C2o; e R2 é H, halo, CN, alquila Ci-g, cicloalquila C3-C5, heterocicloalquila C2-CÕ, C (0) N (RlδR17) , OR16 ou NR16R17 ;R3 é -NR12S (0) 2RL°, onde R12 é H ou alquila C1-C12, e R10 éalquila C1-C12, carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C2o< arila C^-Czor ou heteroarila Ci-C2o; e R2 é H, halo, CN, alquila Ci—6, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-Cg, C (O) N (R16R17) , OR16 ou NR16R17;R3 é -S (0) 2NR10R11, onde R10 e R11 juntamente com o5 nitrogênio ao qual são ligados formam um anel heterociclila C2-C20 selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila• r « • 9 - .e pirrolldlnila; e R é H, halo, CN, alquila Cr-6, cicloalquila C2-Cfc, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17) , OR16 ou NR16R17;10 R3 é —S (0) 2NR10Rn, onde R10 e R11 são independentementeselecionados de H e alquila C:-C-2. R10 e R11 podem ser independentemente selecionados de H, etila substituída, e propila substituída; e R2 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila C:3—C§, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17) ,15 0R16 ou NR1SR17;R3 é alquila C:-C-.2, e R2 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila Cj-C®, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17) , 0R16 ou NR16R17;R3 é alquenila C^-Cs., e R2 é H, halo, CN, alquila Ci-6, 20 cicloalquila C3-C5, heterocicloalquila Ca-Cg, C (0) N (RlδR17) , OR16 ou NR16R17;R3 é alquinila C2-Co (a alquinila C2-C8 pode ser substituída com heterociclila C2-C20/ que inclui, mas não está limitada a, morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidinila) ; e R2 é H, halo, CN, alquila Cj.-6, cicloalquila C:;.--C<, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (RlbR17) , OR16 ou NR16R17;R e arila Cg-C2o, tai como fenila; e R é H, halo, CN, alquila cicloalquila C3-Cδ, heterocicloalquila C2-C6,C (0) N (R16R17) , OR15 ou NR16R17; **> -Q _R é carbociclila C3-C12; θ R é H, halo, CN, alquila Ci- δ, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-Cf), C (0) N (RlδR17) , OR16 ou NR16R17;R3 è heterociclila C2-C20; e R2 é H, halo, CN, alquila C:- 6, cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-Cg, C (0) N (R1SR17) , OR16 ou NR16R17; 0 z . 2 > -R e heteroarila Ci-C2o; θ R e H, halo, CN, alquila Ci~6, cicloalquila C3-Cg, heterocicloalquila C2-C6, C (0) N (R16R17) , ORlδ ou NR16R17.
Nos dois parágrafos acima (e em certos outros parágrafos aqui), quaisquer grupos alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila relevantes podem ser opcionalmente substituídos por substituintes relevantes definidos aqui (por exemplo, por um substituinte. definido por Q1, Q2, E6, E7, ÇÈ, Q', J2 ou J3 (por exemplo, por Q1, E6 e/ou E7)). Além disso, a menos que de outro modo especificado nos dois parágrafos acirna:(i) cada R16 e R17 representa respectivamente substituintes R20 e R21 como definidos aqui (e mais preferivelmente representam, respectivamente, substituintes R5Q e R51 como definidos aqui);(ii) cada R6 e R7 pode representar independentemente um substituinte como definido por R15 aqui (isto é, cada um pode 5 representar independentemente hidrogênio, um substituinte como definido aqui, ou R6 e R7 podem ser ligados juntos do mesmo modo que dois grupos R15 ligados ao mesmo átomo de carbono podem ser);(iii) cada R10, R11 e R12 representa, respectivamente, um 10 substituinte como definido pelos substituintes R10a, RUa e R12a.
Em certas concretizações, R2 ou R3 representam um fragmento de fórmula IA, como anteriormente representado, em que:15 Ra e Rb formam, juntamente com o átomo N ao qual são ligados, um grupo da seguinte fórmula:
Figure img0006
em que:(a) o anel A é um primeiro anel heterociclico saturado20 com 3 a 7 membros contendo N que é fundido a um segundo anel como anteriormente definido para formar um sistema de anelheteropoliciclico no qual o primeiro anel é selecionado de, porém não limitado a, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina e homopiperazina, tal grupo sendo fundido a um segundo anel como anteriormente definido. 0 segundo anel é tipicamente um anel heterociclico saturado com 3 a 7 membros contendo N como definido acima, em relação ao primeiro anel, o segundo anel é um grupo heterociclico insaturado com 5 a 12 membros. Mais tipicamente, o segundo anel é um anel heterociclico saturado com 5, 6 ou 7 membros contendo N ou um anel heterociclico insaturado com. 5 a 7 membros. Exemplos tipicos do segundo anel incluem azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, homopiperazina, pirrol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tetraidrofurano e tetraidropirano. Exemplos do sistema heteropoliciclico resultante incluem octaidropirrolo[1,2-a]pirazina e octaidropirrolo [ 3 , 4 -c] pirrol . Exemplos específicos do sistema heteropolicíclico incluem, as seguintes estruturas:
Figure img0007
(b) o anel A é um grupo heterociclico saturado com 3 a 7 membros contendo N como anteriormente definido (que contém um grupo ligante) , que inclui, porém não está limitado a, umgrupo em ponte (isto é, um grupo ligante que liga quaisquer dois átomos não adjacentes do primeiro anel), formando assim, por exemplo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptano, 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano, 65 aza-biciclo[3.1.1]heptano, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano e/ou 2-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano. Exemplos específicos desse grupo incluem as seguintes estruturas:
Figure img0008
(c) o anel A é um primeiro grupo heterocíclico saturado10 com 3 a 7 membros contendo N como anteriormente definido, que é espiro-fundido em qualquer átomo de carbono de anel disponível a um segundo anel carbocíclico saturado com 3 a 12 membros, tipicamente a um anel carbocíclico saturado com 3 a6 membros, ou a um grupo heterocíclico saturado com 4 a 715 membros contendo N. Exemplos incluem um grupo no qual o primeiro anel é selecionado de azetidina, pirrolidina, piperidina e piperazina que é espiro-fundido em um átomo de carbono do anel a um segundo anel selecionado de cíclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano,2Q azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina e tetraidropirano. O anel assim formado pode, por exemplo, ser um grupo derivado de 3, 9-diazaspiro[5.5]undecano, 2,7-diazaspiro[3.5]nonano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano ou 2,7 diazaspiro[4.4]nonano. Exemplos específicos desse grupoincluem as seguintes estruturas:
Figure img0009
Em certas concretizações, R representa um fragmento da5 fórmula IA como representado anteriormente, em que Ra e Rb são como descritos acima; e R3 é H, halo, CN, alquila Ci-6, cicloalquila Cj-Cg, heterocicloalquila C2-C6, C (O) N (R16R17) , OR16, NR16R17. OS inteiros R16 e R17 são como definidos aqui.
Em certas concretizações, R3 representa um fragmento da10 fórmula IA como representado anteriormente; e R e H, halo, CN, alquila Ci-g, cicloalquila C3-C6, heterocicloalquila C2-Cg, C (O) N (R16R17) , OR16, NR16R17. Os inteiros R16 e R17 são como definidos aqui.Concretizações exemplares de R5 incluem, porém não estão15 limitadas a: grupos pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, isoindol, 1,3-diidro- indol-2-ona, piridino-2-ona, piridina, piridino-3-ol, imidazol, IH-indazol, IH-indol, indolin-2-ona, 1-(indolin-1-il)etanona, pirimidina, piridazina, pirazina e isatina. Grupos 1H-benzo[d][1,2,3]triazol, IH-pirazolo[3,4-b]piridina, IH-pirazolo[3,4-b]pirimidina, lH-benzo[d]imidazol, 1H- benzo [d] imidazol-2. (3H)-ona, IH-pirazolo[3,4-c]piridina, IH- pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidina, 5H-pirroló[3,2-d]pirimidina, 2- amino-lH-purin-6 (9'H)-ona, quinolina, quinazolina, quinoxalina, isoquinolina, isoquinolin-1(2H)-ona, 3,4- diidroisoquinolin-1(2H)-ona, 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, quinazolin-2(1H)-ona, quinoxalin-2(1H)-ona, 1,8-naftiridina, pirido[3,4—d]pirimidina, e pirido[3,2-b]pirazina, 1,3-diidro benzimidazolona, benzimidazol, benzotiazol e benzotiadiazol.Esses grupos podem ser não substituídos ou substituídos.
O sítio de ligação do grupo R5 à posição C-6 do anel imidazopirazina necessário da fórmula I pode ser em qualquer carbono (ligado a carbono) do grupo R5 (por exemplo, grupo R5 heterociclila C4-C2Q biciclico fundido ou grupo heteroarila C1-C20 biciclico fundido) .
Mais concretizações exemplares de R5 incluem, porém não estão limitadas, aos seguintes grupos, onde a linha onduladaindica o sítio de ligação com o anel pirazina:
Figure img0010
Figure img0011
Compostos preferidos da invenção incluem aqueles nos quais:R1 representa: (a) -N(Rla)Rlb, em que Rla e Rlb são ligados juntos para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são necessariamente ligados, um anel com 5 a 7 membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos adicionais 5 (por exemplo, selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre), opcionalmente contendo uma ou duas ligações duplas, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, por um a três) selecionados de =0 e B1;10 (b) um grupo heterocicloalquila (por exemplo, de 3 a 7membros) (ligado à imidazopirazina necessária através de um átomo de carbono), opcionalmente substituido por um ou mais (por exemplo, por um a três) substituintes selecionados de =0 e B2;15 (c) um grupo heteroarila monocíclico opcionalmentesubstituido por um ou mais (por exemplo, por um a três) substituintes selecionados de B3;quando R1 representa heterocicloalquila opcionalmente substituída, então aquele grupo heterocicloalquila contém 20 preferivelmente 1, 2 ou 3 heteroátomos preferivelmenteselecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;quando R1 representa heteroarila monocíclica opcionalmente substituída, então aquele grupo heteroarila nitrogênio e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos adicionais preferivelmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; R e R podem representar um fragmento da fórmula IA,5 embora R e R representem, mais preferivelmente e independentemente, alquila Ci-m (por exemplo, Ci-g) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q2, ou R2 e R3 representam, mais preferivelmente, um substituinte selecionado de Q1;10 m representa 0, 1 ou 2;cada R15 representa hidrogênio ou alquila C:_ε (por exemplo, CL_3) , cujo último grupo é preferivelmente não substituído;quando Ra e Rb são ligados juntos, formam um primeiro15 grupo cíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, cujo grupo ciclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e, preferivelmente, E3;20 R4 representa hidrogênio ou um substituinte selecionadode halo, —CN, -OR10b, -N (R10b) Rllb, alquila e/ouheterocicloalquila (por exemplo, uma heterocicloalquila com 5 ou 6 membros), óujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4 e = O ;quando R4 representa heterocicloalquila, então é preferivelmente um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos preferivelmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, cujo grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E4 e =0;quando R4 representa alquila Cj-g, então aquele grupo é preferivelmente um grupo alquila Ci-4 acíclico, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E4 e =0;quando R5 representa arila (por exemplo, fenila), então aquele grupo pode ser não substituído, porém é preferivelmente substituído por pelo menos um (por exemplo, dois, ou preferivelmente, um) substituinte(s) selecionado(s) de E5;quando R5 representa heteroarila monocíclica (por exemplo, um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros), então aquele grupo contém preferivelmente 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio e, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de oxigênio e enxofre, e cujo grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Es;quando R5 representa heteroarila bicíclica (por exemplo, um grupo heteroarila com 8, 9 ou 10 membros), então aquele grupo consiste preferivelmente em um anel com 5 ou 6 membros fundido a outro anel com 5 ou 6 membros (em que qualquer um daqueles anéis pode conter um ou mais (por exemplo, quatro, ou preferivelmente um a três) heteroátomos), em que o número total de heteroátomos é preferivelmente um a quatro, e cujo anel é opcionalmente substituido por um ou mais (por exemplo, dois, ou preferivelmente, um) substituinte(s) selecionado(s) de R5 (e, se houver um anel não aromático presente no grupo heteroarila biciclico, então tal grupo também pode ser substituido por um ou mais (por exemplo, um) grupos =0;substituintes opcionais (por exemplo, o primeiro substituinte opcional) no grupo R5 (por exemplo, quando ele representa arila, tal como fenila) são preferivelmente selecionados de -OR, -SR, -CH2OR, CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2.OH, -(CH2)WOR, -(CH2)WNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -NRC(O)R, - NRC(O)NHR, -NRC(O)N(R)2, -S(Ó)yN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, - NRS(O)yR, -NRC (0) N (R) 2, CN, halogênio e -N02 (em que cada R é independentemente selecionado de H, alquila Ch.Cfe, cicloalquila C3-C30 e um grupo heteroarila ou arila com 5 a 12 membros, os grupos sendo não substituídos ou substituídos (por exemplo, por um ou mais substituintes como definido aqui, por exemplo, substituintes nas frações E5, por exemplo =0, J2, J3, J4 e/ou J5) , w é 0, 1 ou 2 e y é 1 ou 2); quando R5 representa arila (por exemplo, fenila), então aquele grupo é substituído por um ou dois substituintes (por exemplo, por rrm primeiro substituinte como definido acima e, opcionalmente, um substituinte adicional (ou dois 5 substituintes adicionais) preferivelmente selecionado(s) de halo, alquila Ci-i2, CN, N02, 0Rd, SRd, NR%, C(O)Rd, SORd, S02Rd, SO2N(R)d2, NC(O)Rd e CO2Rd (em que cada Rd é independentemente H ou alquila Ci~C6) ;quando R5 representa arila substituída (por exemplo, 10 fenila), o substituinte pode esta situado: na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 do anel fenila (tipicamente está situado na posição 3 ou 4; particularmente preferidos são grupos fenila substituídos por -ORd (em que Rd é independentemente H ou alquila CÍ-CÉ, por exemplo, metila) , por exemplo, -OH; nessa 15 concretização, o grupo -ORd, ou grupo -OH, está tipicamente situado na posição 3 ou 4 do anel fenila, formando assim um grupo 3-hidroxifenila ou 4-hidroxifenila ou um isóstero do mesmo, que é não substituído ou substituído; um isóstero como aqui utilizado é um grupo funcional que possui propriedades 20 de ligação que são iguais a, ou similares ao grupo de 3- hidroxifenila ou 4-hidroxifenila no contexto dos compostos da invenção; isósteros dos grupos 3-hidroxifenila e 4- hidroxifenila são englobados nas definições acima para R5) ;quando R5 representa heteroarila, é não substituído ou substituído (quando substituído, pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados daqueles listados em relação aos substituintes em R5, quando R5 é um grupo fenila;tipicamente, os substituintes são selecionados de OH e NH2) ;5 cada Q1 e Q2 representam independentemente -S (O)2R10a, -SRÍOa, -S (0) R10a, -S (0)2N (R10a)Rlla, ou preferivelmente, halo, - CN, -N02, -N (R10a) R1Ia, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C (=Y) -OR10a, -C(=Y)N (R10a) Rlla, -N (R12a) C (=Y) Rlla, -NR12aS (0) 2R10a, alquila C; -,2(por exemplo, C-..rJ, heterocicloalquila (cujos dois últimos10 grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E°), arila ou heteroarila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E7) ;quaisquer dois substituintes B1 podem ser ligados juntos15 como anteriormente definido, por exemplo, para formar um grupo cicloalquila C3-0 ou, mais preferivelmente, B1, B2 e B3 independentemente representam halo, -NO2, -CN, -N (R10a) Rlla, - OR10a, -C(=Y) -R10a, -C (=Y)-OR10a, -C (=Y) N (R10a) Rlla ou alquila C:.12 (por exemplo, C;..rJ opcionalmente substituída por um ou mais 20 substituintes selecionados de =0 e E8) ;cada R1Qa., Rlla, R12a, R10b, RUb e R12b independentemente representam, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio ou alquila Ci„jj (por exemplo, Cv_6) (cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E10) ; ouqualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a (por exemplo, Rioa e gUaj e/ou R10b e RUb pode, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, ser ligado em conjunto para formar (juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual são ligados), um anel com 3 a 12 (por exemplo, 4 a 12) membros, opcionalmente, contendo uma ou mais (por exemplo, uma a três) ligações duplas, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E10 e =0;cada um de E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12 independentemente representam, em cada ocasião quando aqui utilizado, Q4 ou alquila Cui4 (por exemplo, C'-6, preferivelmente, C;.-,) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q5;cada Q4 e Q5, independentemente representam halo, -CN, - NÓ2, -N(R2CjR2:, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C (=Y) N (R20) R21, -N (R22) C (=Y) R21, -N (R22) C (=Y) 0R21, -N (R22) C (=Y) N (R2C) R21, -NR22S (0) ZR20, -NR22S (0)2N(R20)R21, -S (O) 2N (R20) R21, -S(O)2R20, - SR20, -S(O)R20 ou alquila Cl e opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor (e cada Q5 representa mais preferivelmente halo, tal como flúor);quaisquer dois grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, l'10, E1X ou E12 podem não ser ligados juntos;cada R20, R21, R22 e R23 independentemente representam, em cada ocasião quando aqui utilizado, arila (por exemplo, fenila; preferivelmente não substituída, porém qüe pode ser substituída por um a três grupos J5) ou, mais preferivelmente, hidrogênio ou alquila Ci-ç (por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J4; ouqualquer par de R2Q e R21 pode, quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, ser ligado junto para formar um anel com 4 a 8 membros (por exemplo, 5 ou 6 membros), opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio e oxigênio, opcionalmente contendo uma ligação dupla, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J6 e —0;cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 independentemente representam alquila C.1-6 (por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q8 ou, mais preferivelmente, tais grupos independentemente representam um substituinte selecionado de Q7;cada Q1 e Q8 representa independentemente um substituinte selecionado de flúor, -N (R50) R51, -CR50, -C (=Ya)-R50, -C(=Yaj- OR50, -C (=Ya)N(R50) R51, -NR52S (0) 2R50, -S(O)2R5° e/ou alquila C>6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor;cada Y e Ya independentemente representam =S ou, preferivelmente, -0; cada substituinte R50, R51, R52 e R53 representaindependentemente em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio ou alquila C: s (por exemplo, C: 3) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor;quando qualquer par relevante de R50, R51 e R52 sãoligados juntos, então aqueles pares que são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser ligados juntos (isto é, qualquer par de R50 e R51) e o anel assim formado é preferivelmente um anel de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo de oxigênio ou nitrogênio adicional, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =Õ e alquila C1-3 (por exemplo, metila) ;R60, R61 e R62 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-3 (por exemplo, Ci-2) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor.Substituintes opcionais preferidos em R1 e R5 (e quando representam um substituinte diferente de hidrogênio em grupos R2, R3 e R4) incluem:=0 (por exemplo, no caso de grupos alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila) ;-CN;halo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo); alquila 0-, 4, cujo grupo alquila pode ser ciclico, parcialmente cíclico, insaturado ou, preferivelmente, linear ou ramificado (por exemplo, alquila C: 4 (tais como- etila, n- propila, isopropila, t-butila ou, preferivelmente, n-butila 5 ou metila), todos os quais são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos halo (por exemplo, flúor) (formando assim, por exemplo, fluorometila, difluorometila ou, preferivelmente, trifluorometila);arila (por exemplo, fenila), se apropriado (por exemplo, 10 quando o substituinte está em um grupo alquila, formando assim, por exemplo, um grupo benzila);- 0Rzl;- C (0) Rz2;- C (0) 0Rz3;15 -N(RZ4)RZ5;- S (0) 2RZ6;- S (0) 2N (RZ7) RZ8;- N (Rz9) -C (0) -Rzl°;- C(O)-N(RzU)Rz1'2;2 0 -N (RzSj -C (0) -N (Rzl°) ;em que cada Rzl a R7,12 independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, H ou alquila Ci_4 (por exemplo, etila, n-propila, t-butila ou, preferivelmente, n-butila, metila ou isopropila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo (por exemplo, flúor) (formando assim, por exemplo, um grupo trifluorometila) . Além disso, quaisquer dois grupos Rz (por exemplo, Rz4 e Rz5) , quando ligados ao mesmo heteroátomo de nitrogênio também podem ser ligados juntos para formar um anel como anteriormente definido em relação à ligação correspondente dos grupos R10 e R11 ou R10a e Rlla.
Compostos preferidos da invenção incluem aqueles em que:R1 representa: (i) -N (Rla) Rlb; (ii) um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído (ligado através de um átomo de carbono); ou (iii) um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído;quando R1 representa -N(Rla)Rlb, então Rla e Rlb são preferivelmente ligados juntos para formar um anel com 6 membros contendo um heteroátomo de oxigênio adicional (formando assim um grupo morfolinila), cujo anel pode ser não substituído, ou pode ser substituído por um ou mais grupos B1 (tais grupos são preferivelmente não substituídos, isto é, mais preferivelmente um grupo morfolinila não substituído);quando R1 representa um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, então tal grupo pode conter dois ou preferivelmente um heteroátomo(s) (em que oheteroátomo é selecionado de enxofre, preferivelmente nitrogênio e especialmente, oxigênio). Tal anel pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de =0 e B , porém e preferivelmente não substituído. Além disso, é preferivelmente de 6 membros (por exemplo, um grupo 5 tetraidropiranila);quando R1 representa heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, então tal grupo pode conter dois ou preferivelmente um heteroátomo(s) (em que o heteroátomo é selecionado de enxofre, preferivelmente oxigênio e 10 especialmente nitrogênio). Tal anel pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de B3, porém é preferivelmente não substituído. Além disso, é preferivelmente de 6 membros (por exemplo, um grupo piridila);15 R2 e R3 representam independentemente hidrogênio ou umsubstituinte selecionado de Q1,-cada Q1 e Q2 (por exemplo, cada Q1) representa independentemente halo, -CN, -NO2/ -N (R10a) Rlia, -C(=Y)-R10a, - C(=Y)-OR10a, -C (=Y) N (R10cl) RUa, alquila Ci-12 ou 20 heterocicloalquila (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0, = S, -N (R10a) e Er) ;R4 representa hidrogênio ou um substituinte selecionadode -N (R1Qh) Rllb e, preferivelmente, halo (por exemplo, cloro, bromo ou iodo) e -CN;pelo menos um (por exemplo, urn) de R2, R3 e R4 representa hidrogênio;R5 representa arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila5 (por exemplo, um grupo heteroarila monociclico com 5 ou preferivelmente 6 membros, ou um grupo heteroarila biciclico com 8, 9 ou 10 membros), os quais são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E5;B1, B2 e B3 (por exemplo, B1) independentemente10 representam alquila C^6 (por exemplo, C-;m) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E8;cada R10a, Rlla, R12a, R10b, Rllb e R12b (por exemplo, cada Ri°a e Rlla) independentemente representa hidrogênio ou alquila15 Ci-6 (por exemplo, Ci-J opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E10; ouqualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a (por exemplo, Rioa e Rna.) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligado junto para formar um 20 anel com 3 a 8 membros (por exemplo, 4 a 8) opcionalmente contendo um heteroátomo adicional, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E12;cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12 independentemente representa alquila Ci-12 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e Q5, ou, preferivelmente (cada E1 a E12 independentemente representam) Q4 ;cada Q4 e Q5 (por exemplo, cada Q4) independentemente representam halo, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-OR20, -C (=Y ) N (R20) R21, -N (R22)C (-Y) R21, -N (R22) C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (O) 2R20, -S(O)2R20 e/ou alquila Ci-g (opcionalmentesubstituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J2) ;quando E8 representa Q4, então Q4 preferivelmente representa -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N (R20) R21 ou - N (R22 ) C (=Y) R21;cada R20, R21, R22 e R23 (por exemplo, cada R20 e R21) independentemente representa heteroarila, preferivelmente, arila (por exemplo, fenila) (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J5) ou, mais preferivelmente, hidrogênio ou alquila Ci-g (por exemplo, Ci-aJ opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J4; ou o Q 01 ? Clqualquer par relevante de R , R e R“ (por exemplo, R e R21) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligado junto para formar um anel com3 a 8 membros (por exemplo, 4 a 8) opcionalmente contendo um heteroátomo adicional, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J6;cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 independentemente representam alquila Ci,® (por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Q8, ou, J1 a J6 representam, mais preferivelmente, um substituinte selecionado Q7;cada Q7 e Q8 independentemente representam halo, - N(R5°)R51, _OR50f -C (=Ya)-OR50, -C(=Ya)-R50, -S(O)2R50 OU alquila C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor;Y e Ya independentemente representam =0;cada R50, R51, R52 e R5J independentemente representa hidrogênio ou alquila C; & (por exemplo, C1-4) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada R50, R61 e R62 independentemente representahidrogênio ou alquila Ci-2 (por exemplo, metila) .
Compostos mais preferidos da invenção incluem aqueles nos quais:R1 representa -N(Rla)Rlb, em que Rla e Rlb são ligados juntos para formar um anel com 6 membros contendo um heteroátomo de oxigénio adicional (formando assim um grupo morfolinila), cujo anel pode ser não substituído, ou pode ser substituído por um ou mais grupos B1 (tais grupos sãopreferivelmente não substituídos); R2 e R3 independentemente representam hidrogênio ou um substituinte selecionado de halo (por exemplo, bromo, cloro, iodo) , -CN, -N (RiOa) Rila, -C(=YjORr0a, -C(=Y)-R10a, —C (—Y) -N (R10a) Rlla, alquila (opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, urn) substituinte(s) selecionado (s) de E6) e heterocicloalquila (por exemplo, um grupo heterocicloalquila com 5 ou preferivelmente 6 membros, que contém preferivelmente um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio) e que pode conter uma insaturação, por exemplo, uma ligação dupla, formando assim, por exemplo, um anel piperidinila, por exemplo, 4-piperidinila, por exemplo, em que a posição 1,2 opcionalmente contém uma ligação dupla), cujo grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de -O e, preferivelmente, Eb (por exemplo, no qual o substituinte Es está localizado em um heteroátomo de nitrogênio);quando R2 ou R3 representa alquila C;-i? (por exemplo, Ci- δ) , então pode ser de cadeia linear, por exemplo, alquila C 3 acíclica (por exemplo, metila) ou cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclopropila), todos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor (formando assim, por exemplo, um grupo trifluorometila);R‘‘ representa hidrogênio, cloro, bromo, iodo ou -CN;um de R2 e R3 representa um substituinte como definido aqui, e o outro representa hidrogênio ou um substituinte como definido aqui;R5 representa arila (por exemplo, fenila) ôu heteroarila (por exemplo, um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou preferivelmente 6 membros, ou um grupo heteroarila biciclico com 10 ou preferivelmente 9 membros, em que, em ambos os casos, há um ou dois heteroátomo(s) presente (s), preferivelmente selecionado(s) de nitrogênio, formando assim, por exemplo, piridila, indazolila, indolila, pirimidinila, indolonila ou pirrolopiridina, como pirrólo[2,3]piridina), ambos os grupos R5 são opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes selecionados de E5;cada R10a, Rlla, R12a, R10b, Rllb e R12b (por exemplo, cada R10a e Rlla) independentemente representa hidrogênio ou alquila Ci-4 (por exemplo, C1-3) (por exemplo, etila) ; ouqualquer par relevante de R10a, Rlla e R12a (por exemplo, R10a e RUa) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligados juntos para formar um anel com 5 ou preferivelmente 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (preferivelmente selecionado de nitrogênio e oxigênio), cujo anel é preferivelmente saturado (formando assim, por exemplo, um grupo piperazinila ou morfolinila), e opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados de =0 e/ou E12 (cujo substituinte E12 pode estar situado em um heteroátomo de nitrogênio; e/ou E12 é preferivelmente halo (por exemplo, flúor) ou alquila C1-3 opcionalmente substituída 5 por um ou mais átomos de flúor);cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12 (por exemplo, cada E5 e E6) independentemente representa um substituinte selecionado de Q4;cada E5 independentemente representa halo (por exemplo, 10 flúor), -OR20, -N(R2O)R21, -C(=Y)OR20., -C (=Y) N (R20) R21, -NR22S (0) 2R20 e/ou -N (R22) C (= Y) N (R20) R21 ;cada E6 independentemente representa -OR20 (em que R20 preferivelmente representa hidrogênio), -N(R20)R21, -C(=Y)OR20, -C (=Y) N :(R20) R21, -S(O)2R20 e/ou alquila Ci-s (por exemplo,15 alquila C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada Y representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, =S ou preferivelmente =0;cada R20, R21, R22 e R23 (por exemplo, cada R20 e R21)20 independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo, C1-3) (por exemplo, terc-butila, etila ou metila) ; ou qualquer par relevante de R20, R21 e R22 (por exemplo, R20 e Rzl) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmoátomo de nitrogênio) ser ligado junto para formar um anel com 5 ou, preferivelmente, 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (preferivelmente selecionado de nitrogênio e oxigênio) , cujo anel é preferivelmente saturado (formando assim, por exemplo, um grupo piperazinila ou5 morfolinila) e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e J® (cujo substituinte J6pode estar situado em um heteroátomo de nitrogênio);R22 representa alquila C.i-3 ou, preferivelmente, hidrogênio;10 cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 independentemente representamum substituinte selecionado de Q7;cada Q7 e Q8 independentemente representam -C (=Ya)-OR50, - C( = Ya)-R50, -S(O)2R50 OU alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;15 cada Ya independentemente representa =S ou,preferivelmente, =0;cada R50 independentemente representa alquila C1-4 (por exemplo, terc-butila ou metila).
Compostos particularmente preferidos da invenção incluem20 aqueles em que:R- representa (a) -N.(Ria)Rlb, em que Rla e Rlb são ligados juntos para formar um anel com 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, umheteroátomo de oxigênio) (formando assim, por exemplo, um grupo morfolinila ou piperidinila), cujo anel pode ser não substituído ou pode ser substituído por um ou mais grupos B1; (b) um grupo heteroarila monocíclico (preferivelmente contendo um ou dois heteroátomos (preferivelmente selecionados de nitrogênio; formando assim, por exemplo, um grupo pirimidinila ou piridila) opcionalmente (e preferivelmente) substituído por um ou mais (por exemplo, um) substituinte (s) selecionado (s) de B3; ou (o) um grupo heterocicloalquila com 6 membros (contendo dois ou, preferivelmente, um heteroátomo preferivelmente selecionado de nitrogênio e, especialmente oxigênio, formando assim, por exemplo, um grupo tetraidropiranila);B1, B2 e B3 (por exemplo, B3) preferivelmente representa halo (por exemplo, flúor), -N(R10a)Rlla (por exemplo, -NH2) OU alquila Cj-2 opcionalmente substituída por um ou mais grupos E ;R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, um fragmento da fórmula IA, alquila Ci-6 (opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um) substituinte(s) selecionado (s) de Q2) ou um substituinte selecionado de Q';Q1 representa halo (por exemplo, bromo, cloro, iodo), - CN, -N (R10a) RUa, -C(=Y)OR1Qa, -C(=Y)-R10a, -C (=Y)-N (R10a) Rlla, alquila Ci-6 (opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um) substituinte(s) selecionado(s) de E6) e heterocicloalquila (por exemplo, um grupo heterocicloalquila com 5, 7 ou preferivelmente 6 membros, que preferivelmente contém um ou dois heteroátomos (por exemplo, selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) e que pode conter uma insaturação, por exemplo, uma ligação dupla, formando assim, por exemplo, azepanila ou preferivelmente, piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila), morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila (por exemplo, 4-piperidinila, por exemplo, em que a posição 1,2. contém opcionalmente uma ligação dupla) ou tetraidropiranila (por exemplo, 4-tetraidropiranila) , cujo grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 (que pode estar presente em um átomo de enxofre para formar, por exemplo, uma fração -S(O)2-) e, preferivelmente, E'e (por exemplo, em que o substituinte E6 está localizado em um heteroátomo de nitrogênio);quando R2 ou R3 representa um fragmento da fórmula IA, então é preferivelmente R2 que representa tal fragmento;quando R2 ou R3 representa um fragmento da fórmula IA (em uma concretização da invenção um de R2 e R3, por exemplo R2, representa um fragmento da fórmula IA), então preferivelmente m representa 1 e cada R15 independentemente representa hidrogênio (formando assim um fragmento -CHg-N(Ra) (Rb) ) ;Ra e Rb são ligados juntos para formar um grupo ciclico com 4, 5 ou 6 membros (preferivelmente não contendoheteroátomos adicionais, e formando, assim, um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila) que compreende ainda: (a) um. grupo heterocicloalquila fundido com 5 6 ou preferivelmente 5 membros (por exemplo, pirrolidinila)(preferivelmente contendo um heteroátomo, por exemplo, nitrogênio, formando assim, por exemplo, um biciclo 5,5- fundido) ; (b) um grupo ligante -CH2-CH2- (formando assim uma estrutura cíclica em ponte) ou (c) um grupo10 heterocicloalquila com 4, 5 ou 6 membros (no qual hajapreferivelmente um heteroátomo de nitrogênio, formando assim, por exemplo, pirrolidinila ou piperidinila) ligado junto através de um átomo de carbono comum único para formar um espiro-ciclo (por exemplo, 2,8-diaza-spiro[4,5]-decano-8-ila, 15 2,8-diaza-spiro[4,5]-decano-2-ila, 3,9-diaza-spiro[5,5]undecano-3-ila, 2,7-diaza-spiro[3,5]nonano-7-ila ou 2,7- diaza-spiro [3,5]nonano-2-ila), cujos anéis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E3 (por exemplo, o segundo anel pode ser substituído com 20 tais substituintes) ;quando R2 ou R3 representa alquila C1-12 (por exemplo, C-._ ê.) , então pode ser de cadeia linear, por exemplo, alquila C-. 2 aciclica (por exemplo, metila) ou cicloalquila C3_6 (por exemplo, ciclopropila) , todos os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor (formando assim, por exemplo, um grupo trifluorometila);R4 representa hidrogênio, cloro, bromo, iodo, -CN, - C(O)R10b (por exemplo, -C(O)H) ou metila opcionalmenté 5 substituído por um ou mais (por exemplo, um) substituinte(s) selecionado(s) de E4 (em que E4 representa preferivelmente heteroarila (por exemplo, imidazolila) ou especialmente -OR20, formando assim, por exemplo, um grupo -CH2OH ou uma fração - CH2-heteroarila);10 um de R2 e R3 representa um substituinte como definidoaqui e o outro representa hidrogênio ou um substituinte como definido aqui;R5 representa arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou 6 15 membros, ou um grupo heteroarila bicíclico com 10 ou, preferivelmente, 9 membros, em que nos dois casos, há um ou dois heteroátomo(s) presente(s), preferivelmente selecionado(s) de nitrogênio, formando assim, por exemplo, pirazolila, piridila, indazolila, indolila, pirimidinila, 20 indolonila ou pirrolopiridina, tal como pirrolo[2,3] piridina), ambos os grupos R5 são opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes selecionados de E ;cada Q2 independentemente representa halo (por exemplo, flúor; e consequentemente quando substituído em alquila, pode formar, por exemplo, um grupo -CF3) , -OR10a (em que R10a preferivelmente representa hidrogênio ou alquila C1-2) t ~ N (R10aj R10b, -C(=YjOR10a, -C(=Y)R10a, -C (=Y) N (R10a) R10b,5 -S(O)2R1Qa, alquila Ci-ê (por exemplo, alquila C: 3;opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), heterocicloalquila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E6), arila e/ou heteroarila (por exemplo, pirimidinila; cujos dois últimos 10 grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos porum ou mais substituintes selecionados de E7;cada R10a, Rlla, R12a, R10b, Rllb e R12b (por exemplo, cada R1°3 E índependentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6 (por exemplo, etila ou propila ou cicloalquila C3-6, tal 15 como cicloexila) opcionalmente substituído por um ou mais(por exemplo, um) substituintes selecionados de E10; ouum de R10a e Rlla pode representar heterocicloalquila (por exemplo, um grupo heterocicloalquila com 5 ou preferivelmente 6 membros, por exemplo, contendo um heteroátomo, formando20 assim, por exemplo, um grupo piperidinila ou. tetraídropiranila; cujo grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um) substituinte selecionado de E10) ; ouqualquer par relevante de R10a, RUa e R12a (por exemplo, R10a e Rlla) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligado junto para formar um anel com 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo umheteroátomo adicional (preferivelmente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre) , cujo anel é preferivelmente saturado (formando assim, por exemplo, um grupo pirrolidinila, piperidinila, azepanila, piperazinila, morfolinila ou tiomorfolinila), e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =0 e E (cujo substituinte E12 pode estar situado em um heteroátomo de nitrogênio; e/ou E12 é preferivelmente halo (por exemplo, flúor), -N(Rz0)R21, -0R2Q, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -C(O)R2Q, - S(O)2R20 OU alquila C1-.3 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor ou substituintes selecionados de Q5) ;cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12 (por exemplo, cada E5 e E6) independentemente representa um substituinte selecionado de Q4 ou alquila C-...2 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Qs e =0;Q4 representa halo (por exemplo, flúor ou cloro), -CN, - OR20, -N(R2O)R21, -C(=Y)OR2°, -C(=Y)R20, -C(=Y)N(R20) R21, -N(R22)- C(=Y) -R21, -NR22S (0) 2R20, -S(O)2R20, -N (R22) C (=Y)N (R20) R2Í, -OC(O)R' , alquila Ci-6 (por exemplo, alquila Ci-^; opcionalmentesubstituída por um ou mais átomos de flúor) ; arila (cujo último grupo, quando ligado a um grupo alquila pode formar, por exemplo, uma fração benzila) ou heteroarila (por exemplo, imidazolila) , cujos últimos dois grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes5 J3 ;Q5 representa halo (por exemplo, flúor), -N(R20)R21, -OR20 e -0-C (0) R20;cada E3 independentemente representa -C(=Y)OR20 ou - S(0)SR20;10 cada E4 independentemente representa halo (por exemplo,flúor), -OR20 (por exemplo, -OH) ou heteroarila (por exemplo, imidazolila) ;cada E5 independentemente representa halo (por exemplo, flúor ou cloro), -CN, -OR20, -N (R20) R21, -C(=Y)OR20, -15 C (=Y)N (R20)R2L, -N (R22)-C (=Y)-R21, -NR22S (0) ZR20, -N (R22) C (=Y) N (R20) R21 e/ou alquila Ci-6 (por exemplo, alquila Ci-3) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; cada E6 independentemente representa halo (por exemplo,flúor) , -OR20 (em que R20 preferivelmente representa20 hidrogênio ou alquila C^) , -N(R20)R21, -C (=Y)OR20, -C (=Y) R20, — C (=Y) N (R20) R21, -S(O),->R20 e/ou alquila C; 6 (por exemplo,alquila Cj-3) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada Ez independentemente representa -N(R20)R21; cada E8 independentemente representa -OR20 ou -C(=Y)OR20;cada E10 (que está preferivelmente localizado em um heteroátomo de nitrogênio, quando um substituinte em um grupo heterocicloalquila) representa -S(O) 2R20, -OR20, -N (R2Q)R21, - 5 N (R22) -C (0) -R21, -C(O)-OR20 ou arila (cujo último grupo, quando ligado a um grupo alquila pode formar, por exemplo, uma fração benzila, e que pode ser substituído por um ou mais substituintes J3) ;cada Y representa, em cada ocasião quando aqui 10 utilizado, =S, ou preferivelmente =0;cada R20, R21, R22 e R23 (por exemplo, cada R20 e R21) independentemente representa hidrogênio, alquila C1-4 (por exemplo, C>s) (por exemplo, terc-butila, etila ou metila; cujo grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais 15 substituintes selecionados de J4) ou arila (por exemplo, fenila; especialmente no caso de -S(O)2R , e cujo grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes J5) ; ouqualquer par relevante de R' , R e R (por exemplo, R 20 e R21) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligado junto para formar um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (preferivelmente selecionado de nitrogênio eoxigênio), cujo anel é preferivelmente saturado (formando assim, por exemplo, um grupo pirrolidinila, piperazinila ou morfolinila), e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. selecionados de =0 e J6 (cujo substituinte J6 pode estar situado em um heteroátomo de nitrogênio);R22 representa alquila C1-3 ou preferivelmente hidrogênio;cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 independentemente representa um substituinte selecionado de Q';cada Q7 e Q8 independentemente representa halo, - N(R50)R51, -C (=Ya)-OR50, -C (=Ya)-N (R50 ) R51, -C(=Ya)-R50, -S (O)2R5° ou alquila C,.3 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada Y® independentemente representa =S ou, preferivelmente, =0;cada R50 e R51 independentemente representa hidrogênio, alquila (por exemplo, terc-butila ou metila) ou R50 e R51, quando ligados ao mesmo átomo de carbono, podem ser ligados junto para formar um anel com 5 ou preferivelmente 6 membros (por exemplo, contendo um heteroátomo adicional, formando assim, por exemplo, piperazinila), opcionalmente substituído por metila (por exemplo, cujo substituinte está localizado no heteroátomo de nitrogênio adicional).
Outros compostos preferidos da invenção que podem ser mencionados incluem:como anteriormente definido (especialmente no qual Rla e Rlb são ligados juntos para formar um anel com 6 membros opcionalmente (e preferivelmente) contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, oxigênio) formando assim, pôr exemplo, um grupo piperidinila ou, preferivelmente, uma morfolinila;R2 representa um substituinte diferente de hidrogênio, e R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou um substituinte diferente de hidrogênio;R2 representa um substituinte diferente de hidrogênio;R2 representa Q1 ou alquila C: ? (por exemplo, metila) opcionalmente substituido por Q2 (por exemplo, na posição terminal do grupo metila);R3 e R4 independentemente representam alquila C1-2 ou, preferivelmente, hidrogênio ou Q1 (por exemplo, no qual Q1 preferivelmente representa halo (por exemplo, cloro) ou heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos E6) ;pelo menos um de R3 e R4 representam hidrogênio;R& representa: (a) fenila (que é preferivelmente substituída por, por exemplo, um substituinte E5 localizado preferivelmente na posição meta); (b) um grupo heteroarila monociclico com 5 ou 6 membros (por exemplo, 6 membros) (por exemplo contendo um ou dois heteroátomos preferivelmenteselecionados de nitrogênio, formando assim, por exemplo, pirimidinila, tal como 5-pirimidinila, ou piridila, tal como 3-piridila), cujo grupo heteroarila monociclico é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou dois substituinte{s) E5 (por exemplo, localizados na posição 2 (e5 opcionalmente, posição 6) quando R5 representa pirimidila, ou na posição 6 quando R5 representa 3-piridila; em cada caso um substituinte está preferivelmente na posição para em relação ao ponto de fixação à imidazopirazina necessária da fórmula I); ou (c) um grupo heteroarila biciclico com 9 ou 10 membros10 (por exemplo, 9 membros) (por exemplo, indazolila, tal como 4-indazolila, ou azaindolila, tal como 7-azaindolila, isto é, pirrolo[2,3-b]piridila, tal como 7-azaindol-5-ila), cujo grupo heteroarila biciclico é preferivelmente não substituído;15 Q1 representa -C (0) N (R10a) Rlla ou -C (O) ÓR10a (por exemplo,em que R10a é alquila C1-2) ;Q2 representa flúor, -N (R10a) Rlla ou heterocicloalquila (por exemplo, piperazinila ou morfolinila) opcionalmente (e preferivelmente) substituído por um ou mais (por exemplo, um)20 substituinte(s) (preferivelmente localizados em umheteroátomo de nitrogênio) selecionados de =0 e,preferivelmente, E6;R10a e Rlia (por exemplo, quando Q1 representa - C (O) N (RiOa) RUa) independentemente representa hidrogênio, alquila (por exemplo, Ci-2) acíclica (por exemplo, metila ou etila) (opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um) substituintes Eí0) ; cicloalquila C5-6 (por exemplo, cicloexila) (opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um) substituinte E10) ou heterocicloalquila (por exemplo, um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros (por exemplo, contendo um heteroátomo, formando assim, por exemplo, piperidinila, tal como 4-piperidinila, ou tetraidropiranila, tal como 4-tetraidropiranila) (opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um) substituinte E10, que pode estar localizado em um heteroátomo de nitrogênio);quando Q2 representa -N (R10a) Rlla, então R1Ga e RUa são preferivelmente ligados juntos para formar um anel com 5 ou preferivelmente 6 membros, preferivelmente contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre) (formando assim, por exemplo, piperazinila, morfolinila ou tiomprfolinila), opcionalmenté (e preferivelmente) substituída por um ou mais (por exemplo, um) substituinte (s) (opcionalmente localizado(s) em um heteroátomo de nitrogênio) selecionado(s) de =0, E12 e alquila Ci-12 (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor (e, por exemplo, no caso de anéiscontendo S, com um ou mais (por exemplo, um ou dois) =0 cujo(s) grupo(s) carbonila são localizados no átomo de S para formar, por exemplo, uma fração -S(O)2-);quando Eb representa um substituinte em fenila, então é preferivelmente Q4 (por exemplo, -OR20) ;quando E5 representa um substituinte em heteroarila monociclica, então é preferivelmente Q4 (por exemplo, - N(R20)R21) ou alquila Ci-2 (por exemplo, metila) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor (formando assim, por exemplo, um grupo -CF3) ;E6 e E12 preferivelmente representam Q4;E10 representa Q4;por exemplo, quando E5 representa Q4, então Q4 representa -OR20 ou -N(R20)R21;por exemplo, quando E6 e E12 representam Q4, então Q4 representa -S (C; 2:R2C (por exemplo, -S(O)2Ci-4 alquila), -C(O)R20 ou -OC(O)R20;E10 representa -N(R20)R21, -OR20 ou -C(O)OR20;por exemplo, quando E10 representa Q4 (e E10 ê um substituinte em um grupo alquila ou cicloalquila), então Q4 representa -N(R2Õ)R21 ou -OR20 (por exemplo, -OCH3 ou -OH);por exemplo, quando E10 representa Q4 (e E10 é um substituinte em um grupo heterocicloalquila), então Q4 representa -C(O)OR20;R20 e R21 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo, metila, etila ou butila (por exemplo, isobutila)), cujo grupo alquila pode (por exemplo, no caso quando E12 representa -C(0) R20) ser substituído com um substituinte J4; ou5 por exemplo, quando E10 representa -N (R20) R21, então R20 eR21 podem ser ligados juntos para formar um anel com 5 ou preferivelmente 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional (por exemplo, oxigênio, formando assim, por exemplo, morfolinila) ;10 J4 representa Q7;Q7 representa -N (R50) R51;R50 e R51 independentemente representam hidrogênio ou, preferivelmente, alquila Ci-2 (por exemplo, metila).
Compostos mais preferidos da invenção incluem aqueles 15 nos quais:R1 representa 1-piperidinila ou, preferivelmente, 4- morfolinila;R2 representa hidrogênio ou, preferivelmente, metila, - CF3, -CH?.- [4—S (.0) 2CH3-piperazinila], -C (0) N (H) etila, -C(O)NH2, 20 -C (0) O-etila, -C (0) N (H)-CH2CH2-N (CH3) 2, -C (O) N (H) metila, -CH2- [4-morfolinila], -C(0)N(H)-CH2CH2-OCHã, -C(0)N(H)- [ (1-C(0) OCH2CH3)-piperidin-4-ila], -C(0)N(H)-[4-tetraidropiranila], —C(0)N(H)-[4-OH-ciclohexila], -CH2- [4-C(0)t-butil-2,6-dimetil -piperazinila] , -CH2- [4-S (0) 2CH3-2,6-dimetil-piperazinila] , - CH?- [4- (S (O) 2CH2CH3) -piperazinila] , -CH2- [4- (S (O) 2CH2-C (H)(CH3) 2) -piperazinila] , -CHg-[1,1-dioxo-tiomorfolinila] ,-CH?,- [piperazinila] , -CH2- [4- (C (0) CH2N (CH3) 2) -piperazinila] ou -CH2- [4- (C(O)C(H) (CH3) -0-C (0) CH3) -piperazinila] ;R3 representa 4-piperidinila (por exemplo, contendo uma ligação dupla na posição 3,4 e um substituinte -C(0)- C(H) (CH3) 2 na posição 1) ou, preferivelmente, hidrogênio;R4 representa hidrogênio ou halo (por exemplo, cloro);pelo menos um de R3 e R4 (preferivelmente ambos) representam hidrogênio;Rb representa 3-hidroxifenila, 2-amino-5-pirimidinila, 4-indazolila, 3-piridila, 6-amino-piridila, 7-azaindol-5-ila (isto é, pirrolo[2,3-b]pirid-5-ila), 2-metil-5-pirimidinil, 2-amino-6-metil-5-pirimidinila ou 2-N(H)CH3-5-pirimidinila.
Compostos particularmente preferidos da invenção incluem aqueles dos exemplos descritos a seguir. Por exemplo: carboxilato de 6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo [ 1,2-a]pirazino-2-etila (2-01);ãcido 6-(3-hidroxifenil)-8-morfo 1inoimidazo[1,2-a]pirazino-2-carboxilico (2-02);6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazino-2- carbaldeido (2-03);3-(2-(hidroximetil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenol (2-04); carboxilato de 4-((6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinpimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metil) -piperazino-1- terc-butila (2-05);1-(4-((6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]5 pirazin-2-il)metil)-piperazin-l-il)etanona (2-06);3-(2-((4-metilpiperazin-l-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pi razin-6-il)fenol (2-07);4-((6- (3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 2-il)metil)piperazin-2-ona (2-08);10 3-(8-morfolino-2-(morfolinometil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenol (2-09);1- (4-((6- ( 3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazin-2-il)metil)-piperazin-l-il)sulfonilmetano (2-10);(6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1, 2-a]pirazin-2-15 il)(4-sulfonilmetil-piperazin-l-il)metanona (2-11);3-(8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-β-il)fenol (2-12);3 - (2 - (trifluorometil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)fenol (2-13);3- (2-ciclopropil-8-morfolinoimidazo[l,2-a]pirazin-6-il)20 fenol (2-14);(6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)(4-metilpiperazin-l-il)metanona (2-15);(6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)(4-sulfonilmetil-piperazin-l-il)metanona (2-16); 6-(lH-indazo1-4-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil)-8-morfolino-imidazo[1,2-a]pirazina (2-17);(6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-2- il) (piperazin-l-i'l) -metanona (2-18) ;5 2-ciclopropil-6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-19);2-(trifluorometil)-6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolino imidazo[1,2-a]pirazina (2-20);6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazino-2- 10 carboxamide (2-21) ;6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,. 2-a]pirazino-2- carbonitrila (2-22);3-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenol (2-23) ;15 6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-24);6-(lH-indol-5-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazina (2-25);2-metil-8-morfolino-6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]20 pirazina (2-26);6-(5-metoxipiridin-3-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2- a]pirazina (2-27) ;N-sulforiilmetil-3- (2-metil-8-morfolinoimidazo [ 11 2-a]pirazin-6-il)benzen-amina (2-28); l-metil-3-(4-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)fenil)ureia (2-29);5-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piridin -3-01 (2-30);2-meti1-8-morfolino-6-(piridin-4-il)imidazo[1, 2-a] pirazina (2-31);6-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1, 2-a] pirazina (2-32);5-cloro-2-metil-8-morfolino-β-(piridin-4-i1)imidazo[1,2- a]pirazina (2-33);5-cloro-2-metil-8-morfolino-6-(piridin-3-il)imidazo[1,2- a]pirazina (2-34);8-morfolino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazino-2-carboxamida (2-35);6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazino-5-carbonitrila (2-36);3-(3-(4-metilpiperazin-l-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazin-6-il)fenol (2-37);6-(lH-indazol-4-il)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]-pirazina (2-38);3-(3- (4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazin-6-il)fenol (2-39);3-(8-morfolino-3-(piperazin-l-il)imidazo[1,2-a]pirazin- 6-(lH-indazol-4-il)-3-(4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)-8- morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-41);3-bromo-6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina (2-42);5 acetato de 2-(4-(6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [ 1,2-a] pirazin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2 H) -il) terc- butila (2-43);3-(1,2,3,β-tetrahidropiridin-4-il)-6-(lH-indazol-4-il)- 2-metil-8-morfolino-imidazo[1,2-a]pirazina (2-44);10 3-(1,2,3,6-tetrahidro-l-metilpiridin-4-il)-6-(IH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-45);3-(1,2,3,6-tetrahidro-l-sulfonilmetilpiridin-4-il)-6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-4 6) ;15 acetato de 2-(4-(6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)terc-butila (2-47);5-cloro-6- (3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-48);3-(5-clor0-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6- 20 il)fenol (2-49);5-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)metil)-8-morfolino imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-2-amina (2-50);6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolino-3-(piperazin-l-il)imidazo[1,2-a]pirazina (2-51); carboxilato de 6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazino-2-etila (2-52);5-iodo-β-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-53);5 5-cloro-β- (lH-indazol-4-i 1) -2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-54);5-bromo-6-(IH-indazo1-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina (2-55);5-iodo-2-metil-8-morfolino-6-(piridin-3-il) imidazo[1,2-10 a]pirazina (2-56);6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolino-3-(piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]-pirazina (2-57);6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-8- morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-58);15 6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-3-(1-sulfonilmetilpiperidin-4-11)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-59);5-cloro-6- (IH-indazo1-4-il)-8-morfolino-2-((4-sulfonil metilpiperazin-l-il)-metil)imidazo[1,2-a]pirazina (2-60);6- (6-metoxipiridin-3-il.):-2- ((4-sulfonilmetilpiperazin-l-20 il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-61);6-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfoilnoimidazo[1,2-a] pirazino-3-carbonitrila (2-62);carboxilato de 4-(6-(lH-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazino-3-carboxamido)piperidino-1- terc-butila (2-63);6- (lH-indazo.1-4-il) -2-metil-8-morfolino-N- (piperidin-4- il)imidazo[1,2-a]-pirazino-3-carboxamida (2-64);6-(5-metoxipiridin-3-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin-l- il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-65);5-(2- ( (4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil) -8-morfolino imidazo[1,2-a]pirazin-6-i1)piridin-2-amina (2-66);6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin- l-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-67) ;4-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)metil)-8-morfolino imidazo [ 1,2-a] pirazin-6-il) benzamida (2-68);5-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)metil)-8-morfolino imidazo[1,2-a]pirazin-6-i1)indolin-2-ona (2-69);6-(5-fluor-lH-indol-4-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin- l-il) metil) -8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-70);6-(lH-indol-4-il)-2- ((4-sulfonilmetilpiperazin-l-il) metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina (2-71);3-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)metil)-8-morfolino imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzamida (2-72);6-(lH-indazol-4-il)-3-iodo-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina (2-73);N-etil-6-(lH-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazino-2-carboxamida (2-74) ;2-((4-sulfonilmetilpiperazin-l-il)metil)-8-morfolino-6- (IH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina (2-75) .
Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com técnicas que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito a seguir.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula I cujo processo compreende:(i) reação de um composto de fórmula IB,
Figure img0012
em que L1 representa um grupo de saída apropriado, tais como iodo, bromo, cloro ou um grupo sulfonato (por exemplo, - OS (O)2CF3, -OS (O)2CH3 ou -OS (0) 2PhMe) , e R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula IC,
Figure img0013
em que Ld representa um grupo apropriado, tais como - B (01-1)2/ -B(ORWX) 2 ou -Sn(Rwx)3, em que cada Rwx independentemente representa um grupo alquila Ci-g ou, no caso de -B(ORWX)2/ OS respectivos grupos Rwx podem ser ligados juntos para formar um grupo cíclico com 4 a 6 membros (tal como um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1), formando assim, por exemplo, um grupo pinacolato (ou L2 pode representar iodo, bromo ou cloro, com a condição de que L1 e Lz sejam mutuamente compatíveis) e R5 é como anteriormente definido. A reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de um sistema catalisador apropriado, por exemplo, um metal (ou um sal ou complexo do mesmo), tal como Pd, Cul, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd (Ph3P) 2C12, Pd(Ph3P)4 (isto é, tetraquistrifenilfosfino paládio), Pd2(dba)3 e/ou NiCl2 (catalisadores preferidos incluem paládio) e um ligante, como PdCl2 (dppf). DCM, t-Bu3P, (C6HU) 3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-terc- butilfosfino)-1,1'-bifenil, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bi- naftil, 1,1'-bis(difenilfosfino-ferroceno), 1,3-bis(difenil fosfino)propano, xantfos, ou uma mistura dos mesmos (ligantes preferidos incluem PdCl2 (dppf) . DCM) , juntamente com uma base apropriada, como Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (í-Pr)2NEt, t-BuONa ou t-BuOK (ou misturas dos mesmos; bases preferidas incluem Na2C0a e K2CO3) em um solvente apropriado, tais como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, dimetoxietano, etilenoglicol, éter dimetilico, água, dimetilsulfóxido, acetonitrila, dimetil acetamida, N-metilpirrolidinona, tetraidrofurano ou misturas dos mesmos) (solventes preferidos incluem dimetilformamida e dimetoxietano). A reação pode ser realizada, por exemplo, em temperatura ambiente ou acima (por exemplo, em uma temperatura elevada, tal como aproximadamente na temperatura de refluxo do sistema solvente). Condições de reação alternativas incluem condições de irradiação de microondas, por exemplo, em temperatura elevada de aproximadamente 130°C;(ii) reação de um composto de fórmula ID,
Figure img0014
em que L3 representa um grupo de salda apropriado, tal como um anteriormente definido em relação a L1, e R2, R3, R4 e R5 são como definido anteriormente, com um composto de fórmula IE,
Figure img0015
em que L4 representa um grupo de saida apropriado, tal como um anteriormente descrito em relação a L2, sob condições de reação como aquelas descritas em relação à etapa de processo (i) acima ou, no caso onde R1 represente -N(Rla)Rlb, L4 pode representar hidrogênio (formando assim um grupo amina), e a reação pode ser realizada na presença de um catalisador de metal apropriado (ou um sal ou complexo do mesmo), tal como Cü, Cu(OAc)2, Cul (ou complexo Cul/diamina) , brometo de tris(trifenilfosfino) cobre, Pd(OAc)2, tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (Pd2(dba)3) ou NiCl2 e um aditivo opcional, tal como PhsP, 2,2'-bis(difenil fosf ino)-1,1' -binaftil, xantfos, Nal ou um éter de coroa apropriado, como 18-coroa-6-benzeno, na presença de uma base apropriada, como NaH, Et^N, piridina, N, N' -dimetiletileno diamina, Na2CO3, K2CQ3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa ou t-BuOK (ou uma mistura dos mesmos, opcionalmente na presença de peneiras moleculares 4Â) , em um solvente apropriado (por exemplo, diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetil formamida, etilenoglicol, éter dimetilico de etilenoglicol, água, dimetilsulfóxido, acetonitrila, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, tetraidrofurano ou uma mistura dos mesmos). Essa reação pode ser realizada em temperatura elevada ou sob condições de reação de irradiação de microondas, por exemplo, como descrito na etapa de processo (i) . O composto de fórmula ID (por exemplo, em que L4 é cloro) pode ser preparado in situ, por exemplo, a partir de um composto correspondendo a um composto de fórmula ID, porém no qual L4 represente alquila -OC1-3 (por exemplo, métoxi) por reação na presença de, por exemplo, um agente de cloração (tal como POCI3) ;(iii) reação de um composto de fórmula IF,
Figure img0016
em que R1 e R4 e L± são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula IG,
Figure img0017
em que L5 representa um grupo de salda apropriado, como um anteriormente definido com relação a L1 (e especialmente, L5 representa halo, tal como cloro ou bromo), e R2 e R3 são como anteriormente definidos, sob condições de reação padrão, por exemplo, na presença de um solvente de reação apropriado, tal como DME ou 2-propanol, em uma temperatura conveniente, tipicamente aquecendo a 90 °C, seguido por reação com um composto de fórmula IC como anteriormente definido. Os compostos de fórmula IG podem ser um derivado protegido da mesma (por exemplo, pode ser um derivado carbonila, por exemplo, R2-C (-OCH3) 2-C (R3) (H)-L5, em que R2 representa preferivelmente H). Tal composto intermediário de fórmula IG no qual R3 representa -N (RlOa) Rlla (no qual R10a e Rlla podem ser ligados juntos para formar um grupo opcionalmente piperazinila) e L5 pode representar um grupo de saída apropriado, também pode ser preparado por reação de glioxal com benzotriazol e uma amina (por exemplo, uma amina cíclica, como piperazina ou um derivado substituído da mesma), que pode ser um composto intermediário que não é isolado (por exemplo, que pode ser utilizado in situ);(iv) reação de um composto de fórmula IFA,
Figure img0018
em que R1, R4 e R5 são como definidos anteriormente, com. um composto de fórmula IH,
Figure img0019
em que L6a e L6b independentemente representam um grupode partida apropriado, por exemplo, grupos benzotriazol (ou similares), e cada R3 é como anteriormente definido (por exemplo, cada um dos grupos R3 é igual), cuja reação pode ser realizada seguindo condições similares relatadas na 10 literatura (J. Org. Chem. 1990, 55, 3209-3213, J. Org. Chem.2003, 68, 4935-4937), em um solvente apropriado, como DCE, aquecimento a uma temperatura conveniente, por um periodo de tempo para assegurar o término da reação, tipicamente em refluxo por 5 h. Adicionalmente, uma base inorgânica pode ser 15 adicionada para assegurar término da reação;(v) para compostos de fórmula I nos quais R3 ou R4 representam bromo, iodo ou cloro, a reação de um composto correspondente de fórmula I, no qual R3 ou R4 (como apropriado) representa hidrogênio, com um reagente que é uma 20 fonte de ions haleto (um reagente de halogenação) . Por exemplo, um eletrófilo que fornece uma fonte de ions iodeto inclui iodo, diiodoetano, diidrotetracloroetano ou, preferivelmente, N-iodosuccinimida, uma fonte de ions brometo inclui N-bromosuccinimida e bromo, e uma fonte de ions .5 cloreto inclui N-clorosuccinimida, cloro e monocloreto de iodo, por exemplo, na presença de um solvente apropriado, como CHCI3 ou um álcool (por exemplo, metanol), opcionalmente na presença de uma base apropriada, como uma base inorgânica fraca, por exemplo, bicarbonato de sódio. Tipicamente, a 10 reação pode ser realizada por aquecimento em uma temperatura conveniente, tanto por aquecimento convencional sob refluxo ou sob irradiação de microondas;(vi) para compostos de fórmula I em que R3 ou R4 representa um substituinte diferente de hidrogênio, ou halo 15 (por exemplo, bromo, iodo ou cloro), a reação de um composto correspondente de fórmula I, em que R3 ou R4 (como apropriado) representa bromo, cloro ou iodo, com um composto de fórmula IJ,
Figure img0020
2,0 em que R3/4 representa R3 ou R4 (como apropriado) e L7representa um grupo de saida apropriado, tal como um anteriormente descrito em relação à etapa de processo (i) ou (ii) acima. Alternativamente, a pessoa versada reconheceráque reagentes e etapas de reação diferentes podem ser empregados, dependendo do substituinte R3 ou R4 especifico necessário (por exemplo, para introduzir um substituinte -CN, cianeto de zinco (ou similar) pode ser empregado).
Ouras etapas de transformação especificas que podem ser 5 mencionadas incluem:(i) reduções de um ácido carboxílico (ou éster) em um aldeido ou um álcool, utilizando condições de redução apropriadas (por exemplo, quando R2 representa -C(O)OH (ou um éster do mesmo), pode ser convertido em um grupo -C(O)H ou —10 CHa-OH utilizando DIBAL e LiAIH4, respectivamente (ou agentes de redução quimiosseletiva similares);(ii) reduções de um grupo aldeido (-C(O)H) em um grupo álcool (-CH2OH) , utilizando condições de redução apropriadas, tais como aquelas mencionadas no ponto (i) acima;15 (iü) oxidações, por exemplo, de uma fração contendo umgrupo álcool (por exemplo, -CH2OH) em um aldeído (por exemplo, -C(O)H) ou de uma fração -S- em uma fração -3(0)- ou —S(0)2— (ou a reação de redução inversa), por exemplo, na presença de um agente de oxidação apropriado, por exemplo,20 MnO2 ou mcpba ou similar;(iv) aminação redutiva de um aldeído e uma amina, sob condições de reação apropriadas, por exemplo, em procedimento "one-pot" na presença de um agente de redução apropriado,como cianoboroidreto de sódio ou, preferivelmente, triacetoxi boroidreto de sódio, ou similar (e consequentemente, quando, por exemplo, R2 representa -C(O)H, tal grupo pode ser convertido em um grupo -CH2“N (R10a) Rlla (ou -CH2-N(Ra) (Rb) , isto é, um fragmento especifico da fórmula Ia) , em que R10a e Rlla 5 são como anteriormente definidos, e podem ser ligados juntos como anteriormente definido para formar, por exemplo, um anel com 5 ou 6. membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional, tal como oxigênio ou nitrogênio);(v) formação de uma amida ou sulfonamida, por exemplo, 10 por reação de um cloreto de sulfonila com uma amina ou por uma reação de acoplamento de amida, isto é, a formação de uma amida a partir de um ácido carboxilico (ou éster do mesmo), por exemplo, -C(O)OH (ou um éster do mesmo), pode ser convertido no grupo -C (O) N (R10ã) Rlla (no qual Rlüa e Rlla são 15 como anteriormente definidos, e podem ser ligados juntos, por exemplo, como definido acima) e cuja reação pode (por exemplo, para -COOH) ser realizada na presença de um reagente de acoplamento apropriado (por exemplo, 1,1' -carbonil diimidazol, N,N'-dicicloexilcarbodiimida, ou similar) ou, no 20 caso de um éster (por exemplo, -C(O)OCH3 ou -C (O) 0CH2CH3) , ser realizada na presença de, por exemplo, trimetil aluminio ou, alternativamente, o grupo -C(O)OH pode ser primeiramente ativado ao haleto de acila correspondente (por exemplo,-C(O)C1, por tratamento com cloreto de oxalila, cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, ou similar) e, em todos os casos, o composto relevante é posto para reagir com um composto de fórmula HN(R10a)Rlla (na qual R10a e Rlla são como anteriormente definidos) , sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica (por exemplo, opcionalmente na presença de um solvente apropriado, base apropriada e/ou em atmosfera inerte).(vi) conversão de uma amida primária em um grupo funcional nitrila, por exemplo, sob condições de reação de desidratação, por exemplo, na presença de POC13 ou similar;(vii) reações de substituição nucleofilica (por exemplo, substituição nucleofilica aromática) onde qualquer nucleófilo substitui um grupo de saida, por exemplo, uma amina pode substituir um grupo de saida -S(O)CH3, tais reações incluem reações do tipo "Mitsunobu" (ou variantes da mesma), isto é, nas quais um -OH é o grupo de saida, que é ativado por tratamento com, por exemplo, iodo e trifenilfosfina);(viii) transformação de um grupo metóxi em um grupo hidróxi por reação na presença de um reagente apropriado, tal como complexo de sulfeto de dimetila-fluoreto de boro ou BBr3 (por exemplo, na presença de um solvente apropriado, como diclorometano);(ix) reações de alquilação, acilação ou sulfonilação que podem ser realizadas na presença de base e solvente (como aquelas descritas anteriormente);(x) etapas de desproteção especificas, como desproteção de um grupo de proteção N-Boc por reação na presença de um grupo ácido, ou um grupo hidróxi protegido como um éter de 5 silila (por exemplo, um grupo de proteção terc-butil-dimetil silila) pode ser desprotegido por reação com uma fonte de ions fluoreto, por exemplo, por emprego do reagente fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF). Além disso, um -0-C(0)-CH3 pode ser convertido em um grupo -OH por reação com metóxido de 10 sódio em metanol, ou reações de hidrólise similares podem, ser realizadas;(xi) hidrogenações, por exemplo, de uma ligação dupla para uma ligação simples, por exemplo, sob condições de reação de hidrogenação padrão, por exemplo, sob uma atmosfera 15 de hidrogênio na presença de um catalisador, como Pd/C;(xii) reações de Grignard, por exemplo, a adição de um reagente organometálico nucleofilico, por exemplo, a adição de MeMgCl a um grupo carbonila;(xiii) formação de um grupo funcional ureia por reação 20 de um isocianato com uma amina, por exemplo, quando R5 representa fenila substituída por -NU?./ essa pode ser convertida em uma fração -N (H)-C (0)-N (R20) R21.
Compostos intermediários descritos aqui são tantocomercialmente disponíveis, conhecidos na literatura ou podem ser obtidos tanto por analogia com os processos aqui descritos ou por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas padrão, a partir de materiais de partida disponíveis utilizando reagentes e condições de reação 5 apropriados. Além disso, processos para preparar os compostosde fórmula I podem ser descritos na literatura, por exemplo, em:Werber,G. e col., J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;10 Andanappa K. Gadad e col., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12,5651-5659;Paul Heinz e col., Monatshefte für Chemie, 1977, 108, 665-680;M.A. El-Sherbeny e col., Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 15 253-256;Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem.Int. Ed. 2005, 44, 2-49;Bretonnet e col., J. Med. Chem. 2007, 50r 1872;Asuncion Marin e col. , Farmaco 1992, 4 7 (1) , 63-75;20 Severinsen, R. e col., Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem.Int. Ed. 2005, 44, 2-49;M. Kuwahara e col., Chem. Pharm Buli,, 1996, 44, 122;Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65 (20), 6337;Shintani, R. ; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 475747 59;Nicolaou, K. C. ; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem.5 Int. Ed. 2005, 44, 2-49;J. Kobe e col., Tetrahedron, 1968, 24, 239;P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti e S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;F.D. Bellamy e K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839;10 M. Kuwahara e col., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;A.F. Abdel-Magid e 0.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;M. Schlosser e col., Organometalli.es in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley & Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, e referênicas citadas no mesmo;15 L. Wengwei e col., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941;M, Plotkin e col., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269;Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991;0. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385;20 N. Defacqz, e col., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111;S.J. Gregson e col., J. Med. Chem., 2004, 47, 1161;A. M. Abdel Magib, e col., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849;A.F. Abdel-Magid e C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; T. Ikemoto e M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99;E. Abignente e col., Il Farmaco, 1990, 45, 1075;T. Ikemoto e col., Tetrahedron, 2000, 56, 7915;T. W. Greene e P. G. M. tints, Protective Groups in 5 Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999;S. Y. Han e Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447;J. A. H. Lainton e col., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400;ouWiggins, J. M. Synth. Common., 1988, 18, 741.Por exemplo, compostos intermediários e compostos dainvenção podem ser preparados de acordo com o seguinbeesquema (Esquema I).
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0 composto I-01 foi posto para reagir com um intermediário (III-a) de fórmula R2-C(=0)-CH2-X ou um intermediário (III-b) de fórmula R2-C (=0) -CH-R3-X, onde R2 e 5 R3 são como anteriormente definidos e X representa um grupo de saida apropriado (por exemplo, um haleto), sem solvente ou na presença de um solvente de reação apropriado, tal como DME ou 2-propanol, em uma temperatura conveniente, tipicamente sob aquecimento a 90°C, para obter os compostos de fórmula10 (II-a) ou fórmula (II-b).
Os compostos de fórmula (II-a) podem reagir com um agente de halogenação, tais como N-bromosuccinimida, N- iodosuccinimida, N-clorosuccinimida ou outros, e X representa um grupo halogênio, tais como átomo de Cl, Br ou iodo, na15 presença de um solvente de reação apropriado, tal como CHC13, tipicamente sob aquecimento em uma temperatura conveniente, tanto por aquecimento convencional sob refluxo ou sobirradiação de microondas, por um periodo de tempo para assegurar o término da reação, para obter os compostos de fórmula (X).
Os compostos de fórmula (X) podem reagir com um intermediário (VII) de fórmula R1-Nu, onde R1 é como 5 anteriormente definido e Nu representa um grupo nucleofxlico, tal como uma amina (e R1-Nu juntos formam o grupo que deve ser ligado à imidazopirazina) em um solvente apropriado, tal como DCM, dioxano em temperatura ambiente ou por aquecimento em uma temperatura conveniente, por um periodo de tempo para10 assegurar término, da reação, Além disso, a reação pode ser com um intermediário (VIII) de fórmula R5-B(OR)2f cujo R é H ou alquila Ci-C6 ou os dois grupos OR formam, juntamente com o átomo de boro ao qual são ligados, um grupo éster boronato pinacolato, e onde R5 é como definido anteriormente, em um15 solvente apropriad, tais como DME ou DMF, na presença de uma base apropriada, como uma base aquosa inorgânica Na2C03 ou K2CO3, na presença de um catalisador metálico, como paládio, e um ligante apropriado, como PdClz(dppf).DCM, Pd(PPh3)4 por aquecimento em uma temperatura conveniente, como 130°C, sob20 irradiação de microondas ou temperatura de refluxo sob aquecimento tradicional, por um. periodo de tempo que permita término de reação, para obter os compostos de fórmula (XI).
Os compostos de fórmula (XI) podem reagir com umintermediário (XIV) de fórmula R3-B(OR)2, no qual a fração 3 (OR)? é como definida acima, e R3 é como anteriormente definido, sob condições como aquelas descritas anteriormente (por exemplo, reação de (X) com (VIII); por exemplo, condições de irradiação de microondas a aproximadamente 140°C podem ser usadas) para obter os compostos de fórmula (XII-a).
Os compostos de fórmula (II-b) podem reagir com um intermediário (VII) de fórmula R1-Nu (como anteriormente definido), em um solvente apropriado, tal como DCM, dioxano em temperatura ambiente ou por aquecimento, por um periodo de tempo para assegurar o término da reação para fornecer os compostos de fórmula (IV-b).
Os compostos de fórmula (IV-b) podem reagir com um intermediário (VIII) de fórmula Rb-B (OR)? como anteriormente definido, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (X) com (VIII) , para obter os compostos de fórmula (XII-b).0 composto 1-01 pode reagir com um intermediário (VII) de fórmula R;-Nu (como anteriormente definido) em uma temperatura conveniente, tal como 120°C, por um periodo de tempo que permite o término de reação, para fornecer o composto (V).0 composto (V) foi posto para reagir com um intermediário (III-a) de fórmula R2-C (=0) —X ou um intermediário (III-b) de fórmula R2-C(=0)-CH-R3-X, ambos os quais são como anteriormente definidos, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (I01) com (III-a) ou (III-b)) para obter os compostos de fórmula :(IV-a) .5 Os compostos de fórmula (IV-a) podem reagir com umintermediário (VIII) de fórmula R5-B(OR)2, como anteriormente definido, por exemplo, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (X) com (VIII)), para obter os compostos de fórmula (VI).10 Os compostos de fórmula (VI) podem reagir com um agentede halogenação, por exemplo, como descrito anteriormente (por exemplo, reação de (II-a) para (X)), para obter os compostos de fórmula (IX) .
O átomo de halogênio X dos compostos de fórmula (IX)15 pode ser substituído através de uma reação de acoplamento com um intermediário (XVI) de fórmula R4-B(OR)2, na qual a fração -B(OR)2 é como anteriormente definida, e R4 é como anteriormente definido, por exemplo, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (X) com20 (VIII)) , por um periodo de tempo que permite o término da reação, para obter os compostos de fórmula XV.0 átomo de halogênio X dos compostos de fórmula (IX) pode ser substituído através da reação de acoplamento de um grupo CN, por tratamento com Zn(CN)2r em um solvente apropriado, tais como DMF, AcCN e na presença de um catalisador de Pd, como Pd(PPh3)4 ou PdClj (dppf) 2. Adicionalmente, uma base aquosa inorgânica pode ser adicionada, tal como NaaCOa aq. Aquecimento em uma temperatura conveniente, como 130°C sob irradiação de microondas ou temperatura de refluxo sob aquecimento tradicional, por um período de tempo que permita o término de reação, para obter os compostos de fórmula XV.
Os compostos de fórmula (V) podem reagir com um intermediário (VIII) de fórmula R5-B(OR)2 como anteriormente definido, por exemplo, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (X) com (VIII)), para obter os compostos de fórmula (XVI).
Os compostos de fórmula (XVI) podem reagir com um intermediário de fórmula XX, na qual Bzt é Benzotriazol, seguindo as condições similares relatadas na literatura (J. Org.Chem. 1990, 55, 3209-3213, J.Org.Chem, 2003, 68, 49354937), em um solvente apropriado, tal como DCE, aquecimento em uma temperatura conveniente, em um período de tempo para assegurar o término da reação, tipicamente em refluxo por 5 h. Adicionalmente, uma base inorgânica pode ser adicionada para assegurar o término da reação.
Os compostos de fórmula (II-a) podem reagir com metóxido de sódio na presença de metanol, em temperatura ambiente ou por aquecimento em uma temperatura conveniente, como 60°C, para obter os compostos de fórmula (XVII).
Õs compostos de fórmula (XVII) podem reagir com um intermediário (VIII) de fórmula R5-B(OR)2 como anteriormente definido, por exemplo, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (X) com (VIII)), para obter os compostos de fórmula (XVIII).
O composto de fórmula (XVIII) pode reagir com POCI3 por aquecimento, tipicamente até refluxo, por um. periodo de tempo para assegurar o término da reação, para permitir a substituição do grupo metóxi por átomo de cloro. O acoplamento do átomo de cloro com um intermediário (XX) de fórmula R1-B (OR) 2 na qual a fração -B(OR)2 e R1 são como anteriormente definidos, por exemplo, sob condições de reação anteriormente descritas (por exemplo, a reação de (X) com (VIII)), para obter os compostos de fórmula (XIX).
Aqueles versados na técnica reconhecerão que outras vias sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compostos da invenção. Embora materiais de partida e reagentes específicos sejam representados no Esquema 1 e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação.
Os substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 nos compostos finais da invenção ou intermediários relevantes podem ser modificados uma ou mais vezes, após ou durante os processos descritos acima por meio de métodos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de tais métodos 5 incluem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações,halogenações ou nitrações. Tais reações podem resultar na formação de um composto final ou intermediário simétrico ou assimétrico da invenção. Os grupos precursores podem ser 10 alterados para tal grupo diferente, ou para os grupos definidos na fórmula I em qualquer momento durante a seqüência de reação.
Por exemplo, quando os grupos R2, R3 e R4, tais como COgEt, CHO, CN e/ou CH2C1, estão presentes, esses grupos podem 15 ser adicionalmente derivatizados. para outros fragmentos descritos em R2, R3 e R4 nos compostos da invenção, seguindo protocolos sintéticos muito bem conhecidos pela pessoa versada na técnica e/ou de acordo com a parte experimental descrita na patente. Outras etapas de transformação 20 específicas que podem ser mencionadas incluem: a redução de um grupo nitro ou azido em um grupo amino; a hidrólise de um grupo nitrila em um grupo ácido carboxilico; e reações desubstituição nucleofilica aromática padrão, por exemplo, nas quais um grupo iodo-, preferivelmente, flúor- ou bromo-fenila é convertido em um grupo cianofenila por emprego de uma fonte de ions cianeto (por exemplo, por reação com um composto que é uma fonte de ânions ciano, por exemplo, cianeto de sódio, cobre (I), zinco ou potássio, opcionalmente na presença de um 5 catalisador de paládio) como um reagente (alternativamente,nesse caso, as condições de reação de cianação catalisada por paládio também podem ser empregadas),
Outras transformações que podem ser mencionadas incluem: a conversão de um grupo halo (preferivelmente iodo ou bromo)10 em um grupo 1-alquinila (por exemplo, por reação com um 1- alquino), cuja reação mencionada por último pode ser realizada na presença de um catalisador de acoplamento apropriado (por exemplo, um catalisador baseado em paládio e/ou cobre) e uma base apropriada (por exemplo, uma15 tri(alquil Cj-β) amina, tal como trietilamina, tribute 1 amina ou etildiisopropilamina); a introdução de grupos amino e grupos hidroxi de acordo com condições padrão utilizando reagentes conhecidos por aqueles versados na técnica; a conversão de um grupo amino em um grupo halo, azido ou ciano, por exemplo,20 através de diazotisação (por exemplo, gerada in situ por reação com NaNO2 e um ácido forte, como HC1 ou H2SO4, em baixa temperatura, tal como a 0°C ou abaixo, por exemplo, a aproximadamente -5°C) seguido por reação com o nucleófiloapropriado, por exemplo, uma fonte dos ânions relevantes, por exemplo, por reação na presença de um gás halogênio (por exemplo, bromo, iodo ou cloro) , ou um reagente que é uma fonte de ânions azido, ou cianeto, tais como NaN3 ou NaCN; a conversão de -C(O)OH em um grupo -NH2, sob condições de5 reação de Schmidt, ou variantes da mesma, por exemplo, na presença de HN3 (que pode ser formada por contato de NaNs com um ácido forte, como H2SO4) ou, para variantes, por reação com azida fosforil difenila ( (PhO) 2P (O) X3) na presença de um álcool, tal como terc-butanol, que pode resultar na formação10 de um intermediário carbamato; a conversão de -C(O)NH2 em — NH2, por exemplo, sob condições de reação de rearranjo de Hofmann, por exemplo, na presença de NaOBr (que pode ser formado por contato de NaOH e Br2) , que pode resultar na formação de um intermediário carbamato; a conversão de -15 C(O)N3 (cujo composto pode ser preparado a partir da hidrazida de acila correspondente sob condições de reação de diazotisação padrão, por exemplo, na presença de NaNO2 e um ácido forte, tal como H2SO4 ou HC1) em ~NH2, por exemplo, sob condições de reação de rearranjo de Curtius, que pode20 resultar na formação de um intermediário isocianato (ou um carbamato se tratado com um álcool); a conversão de um carbamato de alquila em ~NH2 por hidrólise, por exemplo, na presença de água e base ou sob condições ácidas, ou quando umintermediário de carbamato de benzila é formado, sob condições de reação de hidrogenação (por exemplo, condições de reação de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de metal nobre, como Pd); halogenação de um anel aromático, por exemplo, por uma reação de substituição 5 aromática eletrofílica na presença de átomos de halogênio (por exemplo, cloro, bromo, etc., ou uma fonte equivalente dos mesmos) e, se necessário, um ácido de Lewis/catalisador apropriado (por exemplo, AICI3 ou FeCls) .
Os compostos da invenção que contêm um grupo funcional10 carboxiéster podem ser convertidos em uma variedade de derivados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica para converter grupos carboxiéster em carboxamidas, carboxamidas N-substituídas, carboxamidas N,N- dissubstituídas, ácidos carboxílicos e similares. As15 condições operacionais são aquelas amplamente conhecidas na técnica e podem compreender, por exemplo, na conversão de um grupo carboxiéster em um grupo carboxamida, a reação com amónia ou hidróxido de amónio na presença de um solvente apropriado, tais como um álcool inferior, dimetilformamida ou20 uma mistura dos mesmos; preferivelmente a reação é realizada com hidróxido de amónio em uma mistura de metanol/dimetil formamida, em uma temperatura que varia de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. Condições operacionais análogas se aplicam na preparação de carboxamidas N-substituídas ou N, N-dissubstituidas em que uma amina primária ou secundária, apropriada é utilizada no lugar de amónia ou hidróxido de amónio. De modo semelhante, grupos carboxiéster podem ser convertidos em derivados de ácido carboxilico através de condições de hidrólise ácida ou básica amplamente conhecidas na técnica. Além disso, derivados amino dos compostos da invenção podem ser facilmente convertidos nos derivados de carbamato, carboxamido ou ureido correspondentes.
Os compostos da invenção podem ser isolados de suas misturas de reação utilizando técnicas convencionais (por exemplo, recristalizações).
Será reconhecido por aqueles versados na técnica que nos processos descritos acima e a seguir, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem precisar serem protegidos por grupos de proteção.
A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação (e a necessidade de pode ser prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica). Grupos de proteção de amino apropriados incluem acetila, trifluoroacetila., t-butoxicarbonila (BOC) , benziloxi carbonila (CBz), e 9-fluorenilmetileno oxicarbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por umapessoa versada na técnica.
A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após uma reação nos esquemas acima mencionados.
Grupos de proteção podem ser removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como descritas a seguir. Por exemplo, intermediários/compostos protegidos descritos aqui podem ser quimicamente convertidos em compostos não protegidos utilizando técnicas de desproteção padrão.0 tipo de quimica envolvida determinará a necessidade e tipo de grupos de proteção, bem como a sequência para realizar a sintese.
O uso de grupos de proteção é totalmente descrito em "Protective groups in Organic synthesis", 3a edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
USOS MÉDICOS E FARMACÊUTICOS
Os compostos da invenção são indicados como produtos farmacêuticos. De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um composto da invenção, como definido anteriormente, para uso como um produto farmacêutico.
Para evitar dúvida, embora os compostos da invenção possam possuir atividade farmacológica como tal, certos derivados farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, "protegidos") dos compostos da invenção podem existir ou ser preparados de forma que podem não possuir tal atividade, porém podem ser administrados por via parenteral ou por via oral e, posteriormente, ser metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção. Tais compostos (que podem 5 possuir alguma atividade farmacológica, com a condição de que tal atividade seja apreciavelmente mais baixa do que aquela dos compostos "ativos" aos quais são metabolizados) podem ser, portanto, descritos como "pró-fármacos" dos compostos da invenção.10 Um "pró-fármaco de um composto da invenção" é comoanteriormente definido, incluindo compostos que formam um composto da invenção, em uma quantidade experimentalmente detectável, dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, aproximadamente 1 hora), após administração oral ou 15 parenteral. Todos os pró-fármacos dos compostos da invenção são incluidos no escopo da invenção.
Além disso, certos compostos da invenção podem não possuir ou possuir atividade farmacológica minima como tal, porém podem ser administrados por via parenteral ou oral e, 20 posteriormente, ser metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção que possuem atividade farmacológica como tal. Tais compostos (que também incluem compostos que podem possuir alguma atividade farmacológica, porém que a atividade seja apreciavelmente mais baixa do que aquela dos compostos "ativos" da invenção aos quais são metabolizados), também podem ser descritos como "pró-fármacos".
Desse modo, os compostos da invenção são úteis porque possuem atividade farmacológica e/ou são metabolizados no corpo após administração oral ou parenteral para formar compostos que possuem atividade farmacológica.
Os compostos da invenção podem inibir proteina ou lipídio cinases, tal como uma PI3 cinase (especialmente uma PI3K de classe I) ou mTOR, por exemplo, como pode ser mostrado nos testes descritos abaixo (por exemplo, o teste para inibição de PI3Ka descrito abaixo) e/ou nos testes conhecidos pela pessoa versada na técnica. Desse modo, os Compostos da invenção podem ser úteis no tratamento daqueles distúrbios em um indivíduo nos quais a inibição de tais proteína ou lipídeo cinases (por exemplo, PT3K, particularmente PI3K de classe I, e/ou mTOR) é desejada e/ou necessária.
O termo "inibir" pode se referir a qualquer redução e/ou prevenção mensurável da atividade catalítica de cinase (por exemplo, PI3K, particularmente PI3K de classe I e/ou mTOR). A redução e/ou prevenção da atividade cinase pode ser medida por comparação da atividade cinase em uma amostra contendo um composto da invenção e uma amostra equivalente de cinase (por exemplo, PI3K, particularmente PI3K de classe I, e/ou mTOR) na ausência de um composto da invenção, como seria evidente pra aqueles versados na técnica. A alteração mensurável pode ser objetiva (por- exemplo, mensurável por algum teste ou marcador, por exemplo, em um ensaio ou teste in vitro ou in 5 vivo, tal como um descrito a seguir ou, de outro modo, outro ensaio ou teste apropriado conhecido por aqueles versados na técnica) ou subjetiva (por exemplo, o indivíduo dá uma indicação de ou sente um efeito).
Pode-se verificar que os compostos da invenção 10 apresentam 50% de inibição de uma proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PT3K de classe I e/ou mTOR) em uma concentração de 100 μM ou abaixo (por exemplo, em uma concentração abaixo de 50 μM, ou mesmo abaixo de 10 μM, tal como abaixo de 1 μM), quando testados em um ensaio (ou outro 15 teste), por exemplo como descrito a seguir ou, de outro modo, outro ensaio ou teste apropriado conhecido pela pessoa versada na técnica.
Espera-se, desse modo, que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de um distúrbio no qual uma 20 proteina ou lipideo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I e/ou mTOR) é conhecida por desempenhar um papel e que é caracterizado por ou associado a uma atividade elevada geral daquela cinase (devido, por exemplo, à quantidadeaumentada da cinase ou atividade catalítica aumentada da cinase). Consequentemente, espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de uma doença/distúrbio que se origina de crescimento, função ou comportamento celular anormal associado à proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I e/ou mTOR) . Tais condições/distúrbios incluem câncer, distúrbios imunes, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos.
As condições/distúrbios que os compostos da invenção podem ser úteis em tratar incluem, consequentemente, câncer (como linfomas, tumores sólidos ou um câncer como descrito a seguir), doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças alérgicas, doenças inflamatórias (como asma, alergia e doença de Chrohn), imunossupressão (como doenças auto-imunes e rejeição de transplante), distúrbios comumente conectados a transplante de órgão, doenças relacionadas à AIDS e outras doenças associadas. Outras doenças associadas que podem ser mencionadas (particularmente devido ao papel chave das cinases na regulação de proliferação celular) incluem outros distúrbios proliferativos de células e/ou doenças não malignas, tais como hiperplasia prostática benigna, adenomatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase,distúrbios ósseos, aterosclerose, proliferação de célula lisa vascular associada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite., glomerulonefrite e estenose e restenose pós- cirúrgica. Outros estados de doença que podem ser mencionados incluem doença cardiovascular, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, doenças relacionadas a hormônio, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, doenças infecciosas, condições associadas à morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mielogênica crônica, doença de fígado, condições imunes patológicas envolvendo ativação de célula T e distúrbios do SNC.
Como mencionado acima, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer. Mais especificamente, os compostos da invenção podem ser, portanto, úteis no tratamento de uma variedade de cânceres incluindo, porém não limitados a: carcinoma, tais como câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de células não pequenas e câncer pulmonar de células pequenas), esôfago, vesícula, ovário, pâncreas, est.om.aqo, cérvice, tireoide, próstata, pele, carcinoma de célula escamosa, testículos, trato genitourinário, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinomapulmonar de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, osso adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de figado e vias biliares, carcinoma de rim, distúrbios mieloides, distúrbios linfoides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábios, lingua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, Hodgkins e leucemia; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielogênicas agudas e crônicas, sindrome mielodisplásica e leucemia promielocitica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratoxantoma, câncer folicular de tireoide e sarcoma de Kaposi.Além disso, as proteínas ou lipideos cinases (por exemplo, PI3K, tai como P13K de classe I e/ou mTOR) tambémpodem estar envolvidas na multiplicação de virus e parasitas. Elas também podem desempenhar um papel principal napatogênese e desenvolvimento de distúrbiosneurodegenerativos. Consequentemente, os compostos dainvenção também podem ser úteis no tratamento de condições 5 virais, condições parasitárias, bem como distúrbios neurodegenerat ivos.
Os compostos da invenção são indicados tanto no tratamento terapêutico e/ou profilático das condições acima mencionadas.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção,é fornecido um método de tratamento de uma doença (por exemplo, câncer ou outra doença como mencionado aqui) que é associada à inibição de proteína ou lipídeo cinase (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I e/ou mTOR) é15 desejada e/ou necessária (por exemplo, um método detratamento de uma doença/distúrbio que se origina de crescimento, função ou comportamento celular anormal associado à proteína ou lipídeo cinases, por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I e/ou mTOR), cujo método compreende20 a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como anteriormente definido, a um paciente que sofrendo de, ou suscetível a tal condição."Pacientes" incluem pacientes mamíferos (incluindo serhumano). Consequentemente, o método de tratamento discutido acima pode incluir o tratamento de um corpo animal ou humano.0 termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico no paciente tratado. O efeito pode ser objetivo (por exemplo, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (por exemplo, o indivíduo fornece uma indicação de ou sente um efeito).
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, por qualquer outra via parenteral ou por inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados individualmente, porém são preferivelmente administrados por meio de formulações farmacêuticas conhecidas, incluindo comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular, e similares. 0 tipo de formulação farmacêutica pode ser selecionado com a devida correlação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. Tais veiculos farmaceuticamente aceitáveis podem ser quimicamente inertes aos compostos ativos e podem não ter efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade sob as condições de uso.Tais formulações podem ser preparadas de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita. De outro modo, a preparação de formulações apropriadas pode ser alcançada de forma não inventiva pela pessoa versada na técnica utilizando técnicas de rotina e/ou de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida, desse modo, uma formulação farmacêutica incluindo um composto da invenção, como anteriormente definido, em mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Dependendo, por exemplo, da potência e características físicas do composto da invenção (isto é, ingrediente ativo), formulações farmacêuticas que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o ingrediente ativo está presente pelo menos em 1% (ou pelo menos 10%, pelo menos 30% ou pelo menos 50%) em peso. Isto é, a razão de ingrediente ativo para os outros componentes (isto é, a adição de adjuvante, diluente e veículo) da composição farmacêutica é pelo menos 1:99 (ou pelo menos 10:90, pelo menos 30:70 ou pelo menos 50:50) em peso.
A quantidade de composto da invenção na formulação dependerá da gravidade da condição e do paciente a ser tratado, bem como o(s) composto(s) que é/são empregado(s), porém pode ser determinada de forma não inventiva pela pessoa versada na técnica.
A invenção fornece ainda um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, como anteriormente definido, cujo processo compreende colocar em associação um composto da invenção, como anteriormente definido, ou um éster, amida, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção também podem ser combinados com outros agentes terapêuticos que são inibidores de proteins ou lipídeo cinases (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I e/ou mTOR) e/ou úteis no tratamento de um câncer e/ou uma doença proliferativa. Os compostos da invenção também podem ser combinados com outras terapias.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um produto de combinação compreendendo:(A) um composto da invenção, como anteriormente definido; e(B) outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa,em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.Tais produtos de combinação fornecem a administração de um composto da invenção em combinação com o outro agente terapêutico e podem, desse modo, ser apresentados tanto como formulações separadas, em que pelo menos uma daquelas formulações compreende um composto da invenção, e pelo menos uma compreende o outro agente terapêutico, ou podem ser apresentadas (isto é, formuladas) como uma preparação combinada (isto é, apresentadas como uma formulação única incluindo um composto da invenção e o outro agente terapêutico).
Desse modo, é fornecido ainda:(1) uma formulação farmacêutica incluindo um composto da invenção, como anteriormente definido, outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa, e um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável; e(2) um kit de partes compreendendo os componentes:(a) uma formulação farmacêutica incluindo um composto da invenção, com anteriormente definido, em mistura com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável; e(b) uma formulação farmacêutica incluindo outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa em mistura com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável,cujos componentes (a) e (b) são individualmentefornecidos em uma forma que é apropriada para administração em combinação com o outro.
A invenção fornece ainda um processo para a preparação de um produto de combinação como anteriormente definido, cujo processo compreende colocar em associação um composto da invenção, como anteriormente definido, ou um éster, amida, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento de câncer e/ou uma doença proliferativa e pelo menos um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Por "colocar em associação", os requerentes querem dizer que os dois componentes tornam-se apropriados para administração em combinação entre si.
Desse modo, em relação ao processo para a preparação de um kit de partes como anteriormente definido, pela colocação dos dois componentes "em associação" um com o outro, os requerentes incluem que os dois componentes do kit de partes podem ser:(i) fornecidos como formulações separadas (isto é, independentemente um do outro), que são subsequentemente unidas para uso em combinação entre si em terapia de combinação; ou(ii) embalados e apresentados juntos como componentes separados de uma "embalagem de combinação" para uso emcombinação entre si em terapia de combinação.
Dependendo do distúrbio e do paciente a ser tratado, bem como da via de administração, os compostos da invenção podem ser administrados em doses terapeuticamente eficazes variáveis a um paciente em necessidade dos mesmos. Entretanto, a dose administrada a um mamífero, particularmente um ser humano, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica no mamífero durante um intervalo de tempo razoável. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que a seleção da dose e composição exatas e do regime de distribuição mais apropriado também serão influenciados, entre outras coisas, pelas propriedades farmacológicas da formulação, natureza e gravidade da condição sendo tratada, e condição física e acuidade mental do receptor, bem como da potência do composto específico, idade, condição, peso corpóreo, sexo e resposta do paciente a ser tratado, e estágio/gravidade da doença.
A administração pode ser contínua ou intermitente (por exemplo, por injeção em bolo). A dosagem também pode ser determinada pelo tempo e frequência de administração. No caso de administração oral ou parenteral, a dosagem pode variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por dia de um composto da invenção.
Em qualquer evento, o médico, ou outra pessoa versada, será capaz de determinar ratineiramente a dosagem efetiva, que será mais apropriada para um paciente individual. As dosagens acima mencionadas são exemplares do caso médio; pode haver, evidentemente, casos individuais onde faixas de dosagem maiores ou menores sejam merecidas, e tais faixas estão compreendidas no escopo da presente invenção.
Os compostos da invenção podem ter a vantagem de que são inibidores eficazes de proteina ou lipídeo cinases (por exemplo, PI3K, tal como PI3K de classe I e/ou mTOR).
Os compostos da invenção também podem ter a vantagem de que podem ser mais eficazes, menos tóxicos, ser de atuação mais prolongada, ser mais potentes, produzirem menos efeitos colaterais, ser mais facilmente absorvidos, e/ou ter um perfil farmacocinético melhor (por exemplo, biodisponibilidade oral mais elevada e/ou clearance mais baixo) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, fisicas ou químicas úteis em relação a compostos conhecidos no estado da técnica, quer para uso nas indicações acima mencionadas ou de outro modo.
EXEMPLOS/TESTES BIOLÓGICOS
A determinação da atividade de PI3 cinase dos compostos da invenção é possível através de diversos métodos de detecção direta e indireta. Certos compostos exemplaresdescritos aqui foram preparados, caracterizados e testados em relação a sua atividade de ligação à PI3K e atividade in vitro contra células tumorais. A faixa de atividades de ligação à ?T3k foi menor do que 1 nM a aproximadamente 10 μM (isto é, certos compostos dos exemplos/invenção tiveram 5 valores de IC5o de atividade de ligação à PI3K menores do que10 nM). Os compostos dos exemplos/invenção tiveram valores deIC50 de atividade baseada em célula tumoral menores do que 100 nM (vide a Tabela 4 abaixo).Ensaio de atividade de PI3K10 A atividade cinase foi medida utilizando o ensaio ADPHunter™ Plus disponível comercialmente da DiscoveRx (#33-016), que é um ensaio homogêneo para medir o acúmulo de ADP, um produto universal da atividade cinase. A enzima, PI3K (pllθα/p85α foi adquirida da Carna Biosciences (#07CBS-15 0402A). o ensaio foi feito seguindo as recomendações dofabricante com ligeiras modificações: essencialmente, o tampão cinase foi substituído por 50 mM de HEPES, pH 7,5, 3mM de MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de EGTÃ, 0,04% CHAPS, 2 mMde TCEP e 0,01 mg/ml de BGG. A PI3K foi ensaiada em um 20 experimento de titulação para determinar a concentração ótimade proteína para o ensaio de inibição. Para calcular o IC50 dos compostos de ETP, diluições seriais 1:5 dos compostosforam adicionadas à enzima em uma concentração fixa (2,5 μg/ml). A enzima foi pré-incubada com o inibidor e 30 μM de substrato PIP2 (P9763, Sigma) por 5 min. e, em seguida, ATP foi adicionado a uma concentração final de 50 μM. A reação foi realizada por 1. hora a 25°C. os reagentes A e B foram sequencialmente adicionados aos poços e as placas foram incubadas por 30 min. a 37°C. As contagens de fluorescência foram lidas em um instrumento Victor (Perkin Elmer) com os ajustes recomendados (544 e 580 nm como comprimentos de onda de excitação e emissão, respectivamente). Os valores foram normalizados contra a atividade de controle incluída para cada enzima (isto é, 100% de atividade PI3 cinase, sem composto). Esses valores foram plotados contra a concentração de inibidor e foram encaixados em uma curva de resposta-dose sigmoide utilizando o software Graphad.Modo de ação celular
Cultura de células: as linhagens celulares foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC). U20S (osteosarcoma humano) foi cultivada em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM). PC3 (carcinoma de próstata humano), MCF7 (carcinoma de mama humano), HCT116 (carcinoma de cólon humano), 768-0 (neuroblastoma humano), U251 (glioblastoma humano) foram crescidos em RPMI. Todos os meios foramsuplementados com soro fetal bovino (FBSj a 10% (Sigma) e antibióticos-antimicóticos. As células foram mantidas em um incubador umidifiçado a 37°C com 5% COs e passadas quando confluentes utilizando tripsina/EDTA.
Ensaio de U2foxRELOC e U2nesREL0C: o ensaio U2nesREL0C e5 o ensaio U2foxRELÓC foram previamente descritos (1,2). Em resumo, as células foram semeadas em uma densidade de l,0x 105 células/ml em microplacas com 96 poços de fundo claro e parede escura (BD Biosciences). Após incubação a 37°C com 5%CO2 por 12 horas, 2 μl de cada composto de teste foram10 transferidos das placas mãe para as placas de ensaio. As células foram incubadas na presença dos compostos por uma hora. A seguir, as células foram fixadas e o núcleo corado com DAPI (Invitrogen). Finalmente, as placas foram lavadas com lx PBS por duas vezes e armazenadas a 4 °C antes da15 análise. Os compostos da invenção têm uma faixa de atividades de potência celular in vitro de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 μM.
Aquisição e processamento de imagens: as placas de ensaio foram lidas no gerador de imagens BD Pathway™ 855 com20 um filtro de excitação EG.FP de 488/10 nm, um filtro de excitação DAPI de 380/10 nm, um filtro de emissão EGFP de 515 LP nm e um filtro de emissão DAPI de 4 35LP nm. As imagens foram adquiridas nos canais GFP e DAPI de cada poçoutilizando objetiva seca 10x. As placas foram expostas por 0,066 ms (Ganho 31) para adquirir imagens DAPI e por 0,55 ms (Ganho 30) para imagens GFP.
Análise de dados: O gerador de imagens BD Pathway transmite seus dados em arquivos de texto padrão. Os dados foram importados no software de análise de dados BD Image Data Explorer. As razões nucleares/citoplasmáticas (Nuc/Cit) de intensidade de fluorescência foram determinadas pela divisão da intensidade de fluorescência do núcleo pelo citoplasmático. Uma razão limite maior do que 1, 8 foi empregada para definir o acúmulo nuclear de sinal fluorescente para cada célula. Com base nesse procedimento, os requerentes calcularam a porcentagem de células por poço exibindo deslocamento nuclear ou inibição de exportação nuclear. Os compostos que induziram um acúmulo nuclear do sinal fluorescente acima de 60% daquele obtido a partir dos poços tratados com 4 nM LMB foram considerados como satisfatórios. Para estimar a qualidade do ensaio HCS, o fator Z' foi calculado pela equação: Z' = l-[(3x desvio padrão de controles positivos) + (3x desvio padrão decontroles negativos)/(média de controles positivos) - (média de controles negativos)].Sinalização de PI3KInibição de fosforilação AKT. Análise de Western blot:células sub-confluentes foram incubadas sob condições diferentes e lavadas duas vezes com TBS antes da lise. O tampão de lise foi adicionado contendo 50 mM de Tris HC1, 150 mM de NaCl, 1% NP-40, 2mM de Na3VO4, 100 mM de NaF, 20 mM de Na4P2O-7 e coquetel inibidor de protease (Roche Molecular 5 Biochemicals). As proteínas foram resolvidas em 10% SDS-PAGE e transferidas para membrana de nitrocelulose (Schleicher & Schuell, Dassel, Alemanha). As membranas foram incubadas de um dia para outro a 4°C com anticorpos específicos para Akt, fosfo-Ser-473-Akt (Cell Signaling Technology) e a-tubulina 10 (Sigma), foram lavadas e então incubadas com anticorpossecundários IgG de cabra anti-coelho Alexa Fluor 680 e anti- camundongo conjugado a IRDyeδOO. As faixas foram visualizadas utilizando um sistema de imagem infravermelho Odyssey (li-Cor Biosciences). Os compostos da invenção têm uma faixa de 15 atividades de potência celular in vitro de aproximadamente 1nN a aproximadamente 10 μM.Avaliação de citotoxicidade
Os compostos foram testados em placas de 96 poços. As células crescendo em um frasco foram colhidas pouco antes de 20 se tornarem confluentes, contadas utilizando um hemocitômetro e diluídas com meio ajustando à concentração para o número exigido de células por 0,2 ml (volume para cada poço). As células foram, então, semeadas em placas de 96 poços em umadensidade entre 1000 e 4000 células/poço, dependendo do tamanho da célula. As células foram deixadas revestir crescer por 24 horas antes da adição dos fármacos. Os fármacos foram pesados e diluídos com DMSO para colocá-los em solução a uma concentração de 10 mM. A partir daqui, uma "placa mãe" com diluições seriais foi preparada em 200X da concentração final na cultura. A concentração final de DMSO no meio de cultura de tecido não deve exceder 0,5%. 0 volume apropriado da solução de composto (normalmente .2 microlitros) foi adicionado automaticamente (Beckman FX ponta 96) ao meio para compor o mesmo até a concentração final para cada fármaco. O meio foi removido das células e substituído com 0,2 ml de meio dosado com fármaco. Cada concentração foi avaliada em triplicata. Dois conjuntos de poços de controle foram deixados em cada placa, contendo tanto o meio sem fármaco ou meio com a mesma concentração de DMSO. Um terceiro conjunto de controle foi obtido com as células não tratadas pouco antes de adicionar os fármacos (controle de semeadura, número de célula iniciando a cultura). As células foram expostas aos fármacos por 72 horas e, então, processadas para leitura colorimétrica MTT. Os compostos da invenção têm uma faixa de atividades de potência celular in vitro de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 μM.Ensaio de mTOR
Alvo da rapamicina em mamífero (mTOR) foi ensaiado por monitoramento da fosforilação de GFP-4EBP utilizando um formato de transferência de energia ressonante de fluorescência resolvida em tempo homogênea e reagentes de ensaio da Invitrogen. Na presença de 10 μM de ATP, 50 mM de Hepes (pH 7,5), 0,01 % (v/v) de Polisorbato 20, 10 mM de MnCl2, ImM de EGTA, e 2,5 mM de DTT, a fosforilação mediada por mTOR de 200 nM de GFP-4E-BP1 foi medida sob condições de taxa inicial. Após incubação em temperatura ambiente por 60 min., a reação foi finalizada por adição de 10 mM de EDTA, e GFP-4E-BP1 fosforilado foi detectado com 2 nM de anticorpo Tb-anti-p4E-BPl antes da leitura em um Leitor de fluorescência Per kin-Elmer Wallac 1420 (exc. .340; em. 490/520) .Onde os nomes de compostos são aqui fornecidos, eles são tipicamente gerados com ChemDraw.
A invenção é ilustrada por meio dos exemplos a seguir, nos quais as seguintes abreviaturas (ou simbolos químicos) podem ser empregados:"dba" dibenzilideno acetona; "DOM" diclorometano; "MeOH" metanol; "it.OH" etanol; "THE" tetraidrofurano; "DMF" dimetil formamida; "CHCls" clorofórmio; "DME" dimetoxietano; "Et2O" éter dietilico; "Hex" hexano; "EtOAc" acetato de etila; "Pd(PPha)4" tetraquis(trifenilfosfino) paládio, "KOAc" acetato de potássio; "DIPEA" diisopropiletilamina; "Pd(PPh3)3" tetraquis(trifenilfosfino)-paládio; "Pd(dppf)Cl2. DCM" dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), diclorometano; "min." minutos; e "h." horas.Exemplos e experimental
Os compostos intermediários da Tabela 1 foram preparados de acordo com os procedimentos A-l, A-2 e A-3 descritos a seguir. Os compostos intermediários da Tabela 2 foram preparados de acordo com os procedimentos A-4 a A-28 descritos a seguir. Os exemplos finais dos compostos da invenção foram preparados de acordo com os procedimentos B-l a B-26 (e A-13) descritos a seguir. Os procedimentos dos métodos A e B são descritos em mais detalhes na parte experimental a seguir. Se um procedimento experimental não for especificamente descrito, a sintese é realizada de acordo com os métodos descritos aqui, opcionalmente com referência a procedimentos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Um procedimento para preparar um composto final pode ser ou não acompanhado pelos dados de caracterização para aquele composto final.Tabela 1. Intermediários de Pirazina
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Parte experimental
Preparação dos intermediários Método Al
Preparação do intermediário 1-01.
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A uma mistura de 2-amino pirazina (50 g, 0,5 mol) em clorofórmio (1000 ml) resfriada a 0°C foi adicionada piridina (100 ml, 1,21 mol) e bromo (54 ml, 1,05 mmol.) gota a gota. Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, a seguir água foi adicionada. A fase orgânica foi extraída, seca (MgSOq), filtrada e evaporada para obter 1-01, 48 g (Y: 36%) de um sólido amarelo que foi seco a vácuo.Preparação do intermediário 1-53.
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A uma mistura de 2-amino-3-cloropirazina (3,627 g, 28,00mmol) em acetonitrila (20 ml), N-iodosuccinimida (6,929 g, 30,800 mmol) e ácido trifluoroacéticõ (2,2 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi10 lavada com Na2S2O3, seca, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc:Cicloexano, 0:100 a 40:60) para fornecer 5,1 g do intermediário 1-53 (71%).Método A2Preparação do intermediário' 1-02.
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Uma solução do intermediário 1-01 (15 g, 59,3 mmol) em morfolina (15 ml, 178 mmol) foi aquecida a 120°C em um reator Pair por 48 h. um sólido marrom aparece. O sólido foi suspenso em DCM e lavado com NaHCCq aq. sat (duas vezes). A 5 fase orgânica foi seca (Na^SOJ, filtrada e evaporada até secura para obter 1-02, 14,8 g de um sólido marrom (Y: 96%).Método A3Preparação do intermediário 1-03.
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Uma mistura do intermediário 1-02 (360 mg, 1,35 mmol),cloridrato de ácido indazol-4-borônico (600 mg, 2,97 mmol), K2CO3 (2 ml de solução saturada), PdCl2(dppf). DCM (112 mg, 0,135 mmol) em DME (5 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas por 10 min. a 130°C. A mistura de reação foi15 filtrada através de um bloco de celite, lavando com DCM. O filtrado foi seco sob NagSCq e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (cartucho Isolute Si II 10 g) eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (de 100% a 90:10) para fornecer 250 mg do intermediário 1-03 puro20 (Y: 62%).Preparaçao do intermediário 1-69.
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Uma mistura do intermediário 1-70 (45 mg, 0,15 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (40 mg, 0,18 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0,02 mmol) e Na2CO3 (sol. sat5 aq; 0,75 ml) em 1,2-DME (0,75 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por lh. A mistura foi diluida com DCM:MeOH, adsorvida em celite e purificada por cromatografia (Isolate 5 g; MeOH:DCM, 0:100 a 20:809 para fornecer o intermediário 1-69 (50 mg, 100%) como um sólido amarelo.Método A4Preparação do intermediário 1-05.
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0 intermediário 1-01 (2 g, 7,9 mmol) foi dissolvido em 2-cloroacetona (3 ml). A reação foi aquecida em um tubo15 selado a 90°C por 16h. Um precipitado aparece. Em seguida, Et2O foi adicionado. 0 precipitado foi removido por filtração como um sal. O sólido resultante foi suspenso em DCM e tratado com uma solução aquosa saturada de Na2CO3. A faseorgânica foi extraida, seca (MgSO4) , filtrada e evaporada 2 03para obter o intermediário 1-05 (1,2 g de um sólido marrom, Y: 35%) .Preparação do intermediário 1-28.
Figure img0079
5 0 intermediário 1-02 (1,2 g, 4,7 mmol) e 2-cloroacetoacetato de etila (2,3 g, 14,2 mmol) foram suspensos emEtOH (12 ml) . A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas por 1 h a 150°C. Após resfriar até a temperatura ambiente, éter de petróleo foi adicionado e o sólido formado10 foi removido por fitração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residue foi purificado por cromatografia flash em silica gel (c-Hex/EtAOAc 8:2) para obter um sólido que foi lavado com éter de petróleo para fornecer o produto desejado 1-28 (231 mg, Y: 33%).15 Preparação do intermediário 1-35.
Figure img0080
0 intermediário 1-02 (2 g, 7,72 mmol) e 4-cloroacetoacetato de metila (3,56 ml, 30,88 mmol) foram aquecidos em dois tubos vedados (metade do material em cada tubo) a90°C por 2h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (c-Hex/EtAOAc 10:0 a 6:4) para obter um sólido que foi 5 lavado com éter dietílico para fornecer o produto desejado 1-35 (1,17g, Y: 49%) .Preparação do intermediário 1-57.
Figure img0081
Uma mistura do intermediário 1-02 (8,17 g, 31,52 mmol) e10 1, 3-dicloroacetona (6,0 g, 47,29 mmol) em 2-propanol (15 ml)foi aquecida em um tubo vedado a 55 °C por 2 dias. Sobresfriamento, a mistura foi filtrada e rinsada com Et2O eMeOH. 0 sólido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (MeOH:DCM, 5:95) e o produto obtido foi lavado com 15 MeOH e seco para fornecer o intermediário 1-57 (3,97 g, 38%).Método A5Preparação do intermediário 1-06.
Figure img0082
O intermediário 1-05 (0,62 g, 2,13 mmol) foi dissolvido20 em CHC1.3 (4 ml) e N-bromosuccinimida (4 55 mg, 2,56 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 120°C por 1 h. Sob resfriamento, a mistura foi adsorvída em silica e purificada por cromatografia em coluna Biotage (DCM/Me.OH de 100% a 95:5) para fornecer o 5 intermediário 1-06 (720 mg, Y: 91%) como um sólido amarelo.Método A6Preparação do intermediário 1-09.
Figure img0083
O intermediário 1-07 (1,00 g, 2,87 mmol) foi dissolvido10 em DCM (28 ml) e N-bromosuccinimida (0,61 g, 3,44 mmol) e ácido trifluoroacético (0,25 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h e, em seguida, aquecida a 60°C por mais 2 h. A mistura de reação foi resfriada e lavada com água. A fase orgânica foi seca15 (NaaSO/i) , filtrada e o solvente removido a vácuo, O resíduo foi purificado por Biotage com um gradiente decicloexano/EtOAc de 100% a 50:50. As frações desejadas foram coletadas para obter 1,15 g de um sólido branco como intermediário 1-09 (Y: 94%).20 Método A 7Preparação do intermediário 1-10.
Figure img0084
Uma mistura do intermediário 1-05 (1,75 g, 6,015 mmol), morfolina (0,526 ml, 6,015 mmol) e DCM (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Morfolina adicional (0,526 ml, 5 6,015 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por mais 18 h. NagCOa aq. sat. foi adicionado. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada até secura para obter 1,8 g do intermediário 1-10 (Y: quantitativo). O produto resultante 10 foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Preparação do intermediário 1-11.
Figure img0085
O intermediário 1-06 (0,72 g, 1,95 mmol) foi dissolvido em DCM (6 ml) e morfolina (0,68 ml, 7,79 mmol) foi adicionada 15 em uma porção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi purificada juntamente com uma segunda batelada da mesma reação, por cromatografia em coluna (DCM/MeOH de 100% a 50:50) para fornecer o produto esperadointermediário 1-11 (980 mg, Y: 76%) como um sólido amarelo claro.Preparação do intermediário 1-48.
Figure img0086
A uma mistura de Intermediário 1-47 (2,25 g, 5,22 mmol)5 em acetonitr.ila (20 ml), morfolina (0,59 ml, 6,79 mmol) e N, N-dii.sopropiletilamina (1,36 ml, 7,8 4 mmol) foramadicionadas. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 160°C por 30 min. Sob resfriamento, NH4C1 foi adicionado e a mistura foi extraida com DCM. A camada10 orgânica foi seca (Na.?.SCq) , filtrada e evaporada. O residue foi precipitado com EtjO e MeOH para fornecer o Intermediário 1-48 (1,875 g, 75%) como um sólido branco. 0 filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia em coluna (Cicloexano:EtOAc, 100:0 a 60:40) para fornecer 620 mg do15 intermediário 1-48 (24%).Preparação do intermediário 1-36.
Figure img0087
O intermediário 1-07 (0,50 g, 1,40 mmol) foi suspenso emDCE (8 ml) e piperidina (0,18 ml, 1,7 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 16h. Piperidina adicional (0,05 ml) foi adicionada e oaquecimento continuou por 2 h. A suspensão em temperaturaambiente foi filtrada, fornecendo um sólido (impurezas) e o 5 filtrado, que foi concentrado. 0 resíduo resultante foitriturado com Et20 para fornecer outro sólido (impurezas) e o filtrado, que foi concentrado para fornecer o intermediário exigido 1-36 como um sólido laranja claro (400 mg; Y: 80%).Método A810 Preparação do intermediário 1-13.
Figure img0088
A uma solução do intermediário 1-12 (2 g, 5,6 mmol) emDCM (50 ml) foi adicionado gota a gota DIBAL (3,8 ml, 1 M em tolueno, 22,75 mmol) a -78°C sob agitação nesta temperatura 15 por 40 min. A reação foi interrompida bruscamente com metanol frio e agitada por mais 10 min. A mistura foi vertida em uma mistura bifásica de NaHCCg saturado e DCM e deixada aquecer à temperatura ambiente com agitação ocasional. Foi, então, passada através de um leito de Celite para remover uma massa20 gelatinosa e o leito foi vigorosamente lavado com DCM. Após a camada orgânica ser separada, a camada aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca (NazSOJ , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um sólido amarelo claro, 1,674 g, Y: 96% como intermediário 1-13, que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.Método A9Preparação do intermediário 1-14.
Figure img0089
A uma suspensão agitada de LiAIH4 (556 mg, 14,64 mmol) em THE seco foi lentamente adicionado o intermediário 1-12 (5,63 mmol) em THE (28 ml) a 0°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e interrompida com NH4ÇI/NH4OH saturado. A mistura foi vertida em CHClj/MeOH (3:1) e foi, então, passada através de um leito de Celite para remover uma massa gelatinosa, e o leito foi vigorosamente lavado com CHC13. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado. A fase orgânica foi seca (NagSCU.) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter o produto esperado 1-14 como um sólido amarelo claro (1,02 g, Y: 57% de rendimento), que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.Preparaçao do intermediário 1-40.
Figure img0090
Uma solução do intermediário 1-39 (lg, 2,952 mmol) emTHF (10 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada de NaBH4 (123 mg, 3,247 mmol) em THF seco (11 ml) a 0°C. A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em H2O e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca (NajSO^), filtrada, evaporada e concentrada. O resíduo foi utilizado no experimento seguinte sem purificação adicional.Preparação do intermediário 1-49.
Figure img0091
A uma solução do intermediário 1-48 (1,3 g, 2,7 mmol) emDCM (25 ml) foi adicionado hidreto de diisobutil alumínio (1Mem tolueno) (2,7 ml, 2,7 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e mais DIBAL (2,7 ml) foi adicionado. A agitação continuou em temperatura ambiente por 2. dias e outro eq, de DIBAL foicom MeOH frio, agitada por 10 min e vertida em uma mistura bifásica de H2O/DCM. A suspensão foi removida por filtração para fornecer o intermediário 1-49 (0,86 g) . A camadaorgânica foi extraida com DCM, seca, filtrada e evaporada para fornecer o intermediário 1-49 (320 mg) como um sólido branco.Método AIOPreparação do intermediário 1-16.
Figure img0092
Uma mistura do Intermediário 1-13 (52.0 mg, 1,67 mmol), 1-boc-piperazina (405 mg, 2,17 mmol) e ortoformato de trimetila (1,83 ml, 16,71 mmol) foi agitada em 1,2- dicloroetano (14 ml) por 6 h em temperatura ambiente. A seguir, triacetoxi boroidreto de sódio (425 mg, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. A mistura foi, então, interrompida com salina e extraida com DCM. A fase orgânica foi seca (Na2SO<i) , filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel em Biotage pela sua eluição com cicloexano/acetato de etila e, em seguida, com DCM/MeOH para obter o intermediário 1-16, 475 mg. Y: 60%, como um sólido amarelo claro.Método AllPreparação do intermediário 1-17
Figure img0093
5 0 intermediário 1-16 (0,380 mg, 0,789 mmol) foidissolvido em DCM (10 ml) e HC1 2N (2 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Já que somente o material de partida foi observado, o solvente foi evaporado e 3 ml de THF e 3 ml de HC1 (2N) foram adicionados 10 e a mistura de reação foi agitada por 2 h. O solvente foi removido a vácuo para obter o intermediário 1-17 como um sal de cloroidrato (307 mg; Y: 93%), que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.Método Al215 Preparação do intermediário 1-23.
Figure img0094
Metilpiperazina (0,282 mmol, 32 μl) e AlMe3 2M emhexanos (0,282 mmol, 0,14 ml) em DCM seco (4 ml) foi agitadoem temperatura ambiente por 15 min. Em seguida, intermediário 1-12 (100 mg, 0,282 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e, então, a 4 0°C de um dia para outro. A reação foi interrompida com sõl. sat. de cloreto de amónio e diluída com DCM. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer um resíduo, que foi triturado com Et2O-DCM, precipitando um sólido esbranquiçado como impureza. O filtrado foi purificado por cromatografia flash (Biotage Hex-EtOAc de 100% a 70:30 e, em seguida, DCM-MeOH/NH3 7N 80:20 para obter 67 mg (Y: 48%) do produto desejado como intermediário 1-23.Método A13Preparação do intermediário 1-29.
Figure img0095
NaOH 2N (0,85 ml) foi adicionado a uma mistura sob agitação do intermediário 1-28 em MeOH. A reação foi agitada a 50°C por 1, 5 h e em refluxo por 20 min. O solvente foi evaporado, e água foi adicionada e o pH foi ajustado para 4 pela adição de AcOH. A mistura foi diluída com EtOAc (até que uma solução clara fosse obtida (cerca de 250 ml)). As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes comEtOAc. A camada orgânica foi seca e evaporada. O resíduo foi azeotropicamente seco com tolueno para fornecer 261 mg (Y: 100%) do produto desejado 1-29, que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.Método Al45 Preparação do intermediário 1-27.
Figure img0096
4-Amina-l-BOC piperidina foi adicionada a uma misturasob agitação do intermediário 1-29, DIPEA e HATU em DMF. Areação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura 10 de reação foi diretamente cromatografada em silica gel(Biotage c-Hex/EtOAc 10 a 100% EtOAc) para obter o produtodesejado (233 mg, Y: para duas etapas: 69%).Método A15Preparação do intermediário 1-30.
Figure img0097
0 intermediário 1-12 (240 mg) em um tubo vedado foisuspenso em uma solução de MeOH/NH3 7N. A mistura de reaçãofoi aquecida a 100°C por 16 h. 0 solvente foi evaporado até secura e o resíduo foi lavado com MeOH e Et2O. O sólido amarelo resultante foi seco a vácuo para obter 200 mg do produto desejado 1-30. Alternativamente, um precipitado pode aparecer, que pode ser removido por filtração para obter o produto desejado 1-30. Método A16Preparação do intermediário 1-44.
Figure img0098
Uma mistura do Intermediário 1-43 (0,15 g, 0,51 mmol), ácido 2-aminopirímidino-5-borônico, éster pinacol (136 mg, 0,613 mmol) e PdC12(dppf) (42 mg, 0,051 mmol) e sol. sat. de Na2CO3 (1,96 ml) em 1,2-DME (1,96 ml) foi agitada emtemperatura ambiente por lh 30 min. DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com H20 e NaCl sat. Os orgânicos foram secos (Xa^SO.í), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH, 99:1 a 90:10) para fornecer o Intermediário 1-44 (10 mg, 8%) como um sólido bege.Método A18Preparação do intermediário 1-39.
Figure img0099
A uma solução do Intermediário 1-35 (3,76 g, 12,11 mmol) em DMF (120 ml) foi adicionado POC13: (3,38 ml, 36,34 mmol) a -20°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um5 dia para outro sob e diluída com f'.?G/ge.o. O sólido branco foi removido por filtração e seco para fornecer 2,95 g (63%) do Intermediário 1-39. Este foi utilizado no experimento seguinte sem purificação adicional.Método A2010 Preparação do intermediário 1-50.
Figure img0100
A uma solução do intermediário 1-49 (1,18 g, 2,7 mmol)em CHClg (54 ml) foi adicionado MnOj ativado (4,0 g, 45,93 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 8 h.15 Sob resfriamento, a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado para fornecer o intermediário 1-50 (0,67 g) . Este foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.Método A21Preparação dô intermediário 1-58.
Figure img0101
A uma suspensão do intermediário 1-57 (0,232 g, 0,7mmol) e K2CO3 (0,193 g, 1,4 mmol) em acetonitrila (.20 ml) foi adicionado 8-metanossulfoni1-3,8-diaza-biciclo[3.2,1]octano (0,133 g, 0,7 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 24 h e concentrada. 0 residue foi suspenso em DCM10 e lavado com salina. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH para fornecer o intermediário 1-58 (0,189 g, 56%) como um sólido branco.Método A2215 Preparação do intermediário 1-60.
Figure img0102
A uma solução do intermediário 1-17 (100 mg, 0,297mmol), BOP (158 mg, 0,356 mmol) e ácido (s)-(-)-2-acetoxi propiônico (41 mg, 0,356 mmol) em CHa'Clj (3 ml), Et3N (0,083ml, 0,594 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em5 temperatura ambiente por 2 dias. CH2CI2 foi adicionado e a mistura foi lavada cóm água. A camada orgânica foi seca sob NaaSOír filtrada e evaporada. O residue foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, CH2C12:MeOH, 100:0 a 60:40)para fornecer o intermediário 1-60 (130 mg, 88%) como um óleo 10 incolor. Método A23 Preparação do intermediário 1-61.
Figure img0103
Uma solução 2M de trimetilaluminio em hexanos (5,5 ml,15 11,02 mmol) foi adicionada a uma mistura de cloridrato deN,O-dimetilidroxilamina (1,075 g, 11,02 mmol) em DCM (10 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. Uma solução do intermediário 1-12 (0,783 g, 2,20 mmol) em DCM (16 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a20 40°C por 2 h. Sob resfriamento, a mistura foi cuidadosamente interrompida com HC1 IN e diluída com DCM. Após 30 rnin de agitação, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, cHex/EtOAc 50:50 a 0:100) para fornecer o Intermediário 1-61 (545 mg, 67%).Método A24Preparação do intermediário 1-62.
Figure img0104
A uma mistura de Intermediário 1-61 (545 mg, 1,47 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado MeMgBr (2,2 ml, 2,2 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1 h. MeMgBr adicional (1,1 ml, 1,1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C por 1 h, A mistura foi interrompida com NH4C1 sat. e extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para fornecer o intermediário 1-62 (458 mg, 96%).Método A25Preparação do intermediário 1-63.
Figure img0105
A uma mistura de Intermediário 1-62 (0,1 g, 0,308 mmol)e 1-Boc-piperazina (0,115 g, 0,615 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado Tí(iPrO)4 (0,182 ml, 0,615 mmol). A reação foi5 agitada em refluxo por 2h. EtaAlCN (0,62 ml, 0,615 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em refluxo por 5 h. Sob resfriamento, a mistura foi interrompida com NaHCCh sat. e extraida com EtOAc (x3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas, filtradas e10 evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, cHex/EtOAc 10:90 a 0:100) para fornecer o intermediário 1-63 (100 mg, 63%).Método A26Preparação do intermediário 1-64.
Figure img0106
A uma solução sob agitação de MeMgBr (1 ml, 0,96 mmol) foi adicionada uma solução do intermediário 1-63 (50 mg, 0,096 mmol) em THF (1,5 ml) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 4 h e a mistura foi vertida sobre NH4C1 sat. gelado. A mistura foi extraida com EtOAc e as camadas orgânicas5 combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (Biotage, cHex/EtOAc 10:90 a 0:100) para fornecer o intermediário 1-64 (22 mg., 45%) .Método A2710 Preparação do intermediário 1-68.
Figure img0107
MsCl (0,046 ml, 0,589 mmol) foi adicionado à solução do intermediário 1-67 (0,175 g, 0,393 mmol) e TEA (0,274 ml, 1,96 mmol) em DCM (4 ml) a 0°C. A mistura de reação foi 15 agitada em temperatura ambiente por 3 h e vertida sobre NaHCOá sat. A mistura foi extraida com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas. Oresíduo foi purificado em sílica gel (DCM:MeOH, 90:10) parafornecer o intermediário 1-68 (133 mg, 70%). Preparação do intermediário 1-70.
Figure img0108
A uma solução do Intermediário 1-02 (150 mg, 0,58 mmol) em tolueno (6,8 ml), 2-cloro-l, 1-dimetoxipropano (0,758 ml, 5 5,8 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (18 mg, 0,09 mmol)foram adicionados. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 24 h e quantidades adicionais de 2-çloro-l,1- dimetoxipropano (10 eq) e ácido p-toluenossulfônico (0,16 eq) foram adicionadas. A mistura de reação foi submetida a 10 refluxo por 15 h e o solvente foi removido. 0 residue foipurificado por cromatografia em coluna (Isolute 10g; AcOEt- ciclohexano 0:100 a 50:50) para fornecer o Intermediário 1-70(55 mg, 32%) como um sólido bege.Exemplo BI15 Preparação do produto final 2-01.
Figure img0109
Uma mistura do intermediário 1-12 (100 mg, 0,282 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (85 mg, 0,685 mmol) e PdCl2 (dppf) . DCM (23 mg, 0,028 mmol) em DME (1,2 ml) foi adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (1 ml). A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de microondas por 3 min. A mistura de reação foi resfriada, 5 diluída com clorofórmio, lavada com salina. A fase orgânica foi seca (NasSOs), filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage com um gradiente de cicloexano/EtOAc de 100% a 50:50. As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado. 0 sólido 10 resultante foi cristalizado com MeOH para obter um sólido branco como o produto final 2-01 (44 mg, Y: 68% derendimento).Preparação do produto final 2-10.
Figure img0110
15 Orna mistura do intermediário 1-18 (200 mg, 0,435 mmol),ácido 3-hidroxifenilborônico (132 mg, 0,985 mmol) e PdCl2(dppf).DCM (36 mg, 0,044 mmol) em DME (1,8 ml) foi adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (1 ml). A mistura foi aquecida a 130°C sob20 irradiação de microondas por 3 min. a mistura de reação foi resfriada, diluída com clorofórmio, lavada com salina. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage e eluído com um gradiente de DCM/MeOH: de 100% a 50:50. As frações desejadas foram coletadas e o resíduo resultante foi purificado novamente com EtOAc e, em seguida, EtOAc/MeOH 20:1. As frações desejadas foram coletadas para obter um sólido branco, 27 mg, Y: 13%, como o produto final 2-10.Preparação do produto final 2-11.
Figure img0111
O intermediário 1-24 (165 mg, 0,349 mmol), ácido 3- hidroxifenilborônico (0,523 mmol, 72 mg) e PdCl2(dppf).DCM (0,035 mmol, 29 mg) foram suspensos em uma solução saturada de carbonato de sódio (1,8 ml) e 1,2-DME (1,8 ml). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Biotage (DCM- EtOAc de 50:50 a 100% de EtOAc) para fornecer um produto ainda impuro, que foi repurifiçado utilizando DCM-MeOH 95:5. 0 ôleo resultante foi precipitado com DCM-MeOH-Et2C (aprox. 10:1:5) para fornecer o produto desejado 2-11 (63 mg, Y: 36%) .5 Preparação do produto final 2-13.
Figure img0112
Uma mistura do intermediário 1-26 (225 mg, 0,641 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (194 mg, 1,410 mmol), e PdCl2 (dppf). DCM (53 mg, 0,064 mmol) em DME (2,8 ml) foi 10 adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (0,5 ml) . A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de microondas por 3 min. A mistura de reação foi resfriada, diluida com DCM, lavada com salina. A fase orgânica foi seca (Na2SOJ , filtrada e o solvente removido a 15 vácuo. 0 residue resultante foi purificado por cromatografia Biotage e eluido com um gradiente EtOAc/MeOH: de 100% a50:50. As frações desejadas foram coletadas para fornecer umsólido amarelo, que foi cristalizado em MeOH para obter o produto desejado 2-13 (150 mg, Y: 64%).20 Preparação do produto final 2-14.
Figure img0113
0 intermediário 1-15 (210 mg, 0,650 mmol), ácido 3- hidroxifenilborônico (0,975 mmol, 134 mg) e PdCl2(dppf).DCM (0,065 mmol, 54 mg) foram suspensos em solução saturada de5 carbonato de sódio (2,6 ml) e 1,2-DME (2,6 ml). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluida com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (NãsSOa.) , filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por10 cromatografia flash (DCM-EtOAc de 100% a 40:60) para fornecer o produto desejado 2-14 (69 mg, Y: 31%) como um sólidobranco.Preparação do produto final 2-15.
Figure img0114
O intermediário 1-23 (50 mg, 0,122 mmol), cloridrato deácido indazol-4-borônico (0,183 molx 36 mg)(0,012 mmol, 10 mg) foram suspensos em uma solução saturada de carbonato de sódio (0,6ml) e 1,2-DME (0,6 ml). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluida com DCM e lavada com salina. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e o solvente foi5 evaporado. O residue resultante foi purificado por cromatografia flash (DCM-MeOH/NH3 7N, de 100% a 90:10). As frações desejadas foram coletadas para obter o produto final 2-15 (48 mg, Y: 88%) com um sólido branco.Preparação do produto final 2-16.
Figure img0115
O intermediário 1-24 (55 mg, 0,116 mmol), cloridrato de ácido indazol-4-borônico (0,174 mmol, 35 mg) ePdCl2(dppf).DCM (0,012 mmol, 10 mg) foram suspensos em uma solução saturada de carbonato de sódio (0,6 ml) e 1,2-DME15 (0,6 ml). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondasa 130°C por 10 min. A mistura foi diluida com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado a vácuo. O residue resultante foipurificado por cromatografia flash (EtOAc-MeOH, de 100% a 98:2) para obter o produto final desejado 2-16 como um sólido branco (32 mg, Y: 54%).Preparação do produto final 2-17.
Figure img0116
5 Uma mistura do intermediário 1-18 (160 mg, 0,348 mmol),PdCls(dppf).DCM (quantidade cat.), uma solução saturada de K2CO3 (0,5 ml), cloridrato de ácido indazol-4-borônico (150 mg, 0,766 mmol) em DME (3,5 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluida com 10 DCM (30 ml) e lavada com: salina (40 ml). A fase orgânica foi seca (NasSOá), filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash Biotage, eluindo com um gradiente de EtOAc/MeOH (de 100% a 60:40), o sólido resultante foi triturado com MeOH e filtrado para obter o 15 produto desejado 2-17 (43 mg) como um sólido branco.Preparação do produto final 2-18.
Figure img0117
O intermediário 1-25 (150 mg, 0,303 mmol), cloridrato de ácido indazol-4-borônico (1,5 equiv., 0,454 mmol, 90 mg) e PdCla (dppf) 2. DCM (0,1 equiv., 0,03 mmol, 25 mg) foram suspensos em sol. sat. de carbonato de sódio (1,5 ml) e 1,25 DME (1,5 ml). A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (EtOAc-MeOH 0-5%) para fornecer o10 requerido (120 mg como sólido amarelo, 75%) . Esse produto (120 mg, 0,225 mmol) foi suspenso em metanol seco (2,25 ml) e AmberlystR(5) (400 mg) foi adicionado. A mistura foilentamente agitada em temperatura ambiente por 48 h. A resina foi lavada com MeQH e, em seguida, com MeOH-NHs 7N. Essa fase15 foi coletada e evaporada para obter o produto final 2-18 como um xarope (83 mg, Y: 8 5%) .Preparação do produto final 2-19.
Figure img0118
O intermediário 1-15 (140mg, 0,433 mmol), ácido 4-20 indazo1borônico (1,5 equiv., 0,650 mmol, 129 mg) Pdcl2(dppf).DCM (0,043 mmol, 36 mg) foram suspensos em uma solução saturada de carbonato de sódio (2 ml) e 1,2-DME (2 ml) . A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM-EtOAc, de 80:20 a 100% em EtOAc) e, em seguida, por HPLC para fornecer o produto final 2-19 (40 mg, Y: 26%).Preparação de produto final 2-20.
Figure img0119
Uma mistura de reação do intermediário 1-26 (140 mg, 0,4 mmol), cloridrato de ácido indazol-4-borônico (175 mg, 0,87 mmol), K2CO3 (300 mg), PdCl2 (dppf). DCM (quantidade cat.) em DME (3 ml) e água (1 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura de reação escura foi diluída com DCM (25 ml) , lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 x 30 ml) e salina (30 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO/j), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com um sistema gradiente de DCM/MeQH (de 100% a 97:3). As frações desejadas foram coletadas e precipitadas com DCM/cicloexano para obter o produto final 2-20 (40 mg, Y: 26%).Preparação do produto final 2-23.
Figure img0120
Uma mistura de intermediário 1-10 (100 mg, 0,337 mmol), 5 ácido 3-hidroxifenilborôniço (0,102 g, 0,740 mmol), ePdCl2(dppf).DCM (28 mg, 0,034 mmol) em DME (1,463 ml) foi adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (0,5 ml). A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de microondas por 10 min. A mistura de reação foi10 resfriada, diluída com DCM e lavada com salina. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage e eluído com um gradiente EtOAc/MeOH de 100% a 50:50. As frações desejadas foram coletadas e o resíduo foi15 cristalizado em DCM para obter o produto desejado 2-23 (44mg, Y: 42%).Preparação do produto final 2-24.
Figure img0121
Uma mistura de intermediário 1-10 (700 mg, 2,356 mmol), cloridrato de ácido indazol-4-borônico (701 mg, 3,534 mmol) e PdCl2(dppf) .DCM (190 mg, 0,235. mmol) em DME (11 ml) foi adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de5 potássio (11 ml). A mistura foi aquecida a 130°C no microondas por 0,5 h. A mistura de reação foi diluida com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada para fornecer um óleo marrom. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna10 (misturas de hexano/EtOAc) para fornecer o produto desejado 2-24 como espuma verde (456 mg, 58% de rendimento).Preparação do produto final 2-27.
Figure img0122
Uma mistura de intermediário 1-10 (200 mg, 0,673 mmol),15 éster pinacol de ácido 3-metoxipiridino-5-borônico (348 mg, 1,481 mmol), e PdCl2 (dppf). DCM (56 mg, 0,067 mmol) em DME (2,9 ml) foi adicionada a uma solução saturada de carbonato de sódio (1 ml). A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de microondas por 10 min. A mistura de reação foi20 resfriada, diluída com DCM e lavada com salina. A fase orgânica foi seca (Ka2SQ<) , filtrada e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage duas vezes e eluído com um gradiente EtOAc/MeOH de 100% a 50:50. As frações desejadas foram coletadas para obter 120 mg do produto desejado 2-27 como um sólido amarelo (Y: 55%).Preparação do produto final 2-42.
Figure img0123
O intermediário 1-11 (1,36 g, 3,62 mmol) foi suspenso em DME (5 ml) e ácido indazol-4-borônico. HC1 (0,86 g, 4,34 mmol), PdC12 (dppf) . DCM (300 mg, 0,36 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10,85 mmol) e H2O (2,5 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 30 min. Sob resfriamento, a mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH, de 100% a 98:2) para fornecer o produto esperado 2-42 (230 mg, Y: 15%) como um sólido amarelo.Preparação do produto final 2-71.
Figure img0124
Uma mistura de intermediário 1-18 (100 mg, 0,218 mmol),PdCla(dppf).DCM (quantidade cat.), uma solução saturada de K2CO3 (1 ml), cloridrato de ácido indol-4-borônico (53 mg, 0,327 mmol) em DME (1 ml) foi aquecida sob irradiação de5 microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluida com DCM (30 ml) e lavada com salina (40 ml), A fase orgânica foi seca (NagSOí) , filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash Biotage, eluindo corn um gradiente de DCM/MeOH (de 100% a 50:50) para obter o 10 produto desejado 2-71 (39 mg) como um sólido branco.Preparação do produto final 2-70.
Figure img0125
Uma mistura de intermediário 1-18 (100 mg, 0,218 mmol),PdC12(dppf).DCM (quantidade cat.), uma solução saturada de 15 K2CO3 (0,5 ml), 5-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa borolan-2-il)-1-terc-butildimetilsilil-indol (98 mg, 0,26 mmol, CAS: í 072009-08-5) em DME (1 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 1 h. A fase orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash Biotage, eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (de 100% a 90:10) para obter o produto desejado 2-70 (39 mg) como um sólido branco.Preparação do produto final 2-35.
Figure img0126
0 intermediário 1-30 (50 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DME (1 ml) e ácido fenilborônico (22 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (13 mg, 15 umol) e HgO (0,5 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob10 irradiação de microondas a 130°C por 1 h. Sob resfriamento, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna (Biotage, 25-S, 5% a 10% MeOH em DCM) e o produto obtido foiprecipitado com Et2O e filtrado para fornecer o produto esperado 2-35 (45 mg, Y: 91%) como um sólido branco.15 Preparação do produto final 2-63.
Figure img0127
PdCl2(dppf) foi adicionado a uma mistura desgaseifiçada de intermediário 1-27 (100 mg, 0,21 mino].), cloridrato de ácido indazol 4-borônico (0,091 g, 0,43 mmol) e uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (0,25 ml) em DME (1 ml). O frasco foi vedado e aquecido a 130°C sob microondas por 10 min. A mistura foi diluida com EtOAc, lavada com água, salina, seca e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia Biotage em DCM/MeOH 2 a 10% MeOH para obter 52 mg do composto desejado 2-63.Exemplo B2Preparação do produto final 2-21.
Figure img0128
Uma suspensão do composto final 2-52 (160 mg, 0,5 mmol) em MeOH/NH3 7N foi aquecida em um tubo vedado a 90°C por 16 h, Um precipitado aparece, sendo removido por filtração para obter 75 mg do produto desejado 2-21 como um sólido marrom (Y : 41%) .Preparação do produto final 2-77.
Figure img0129
A uma mistura do intermediário 1-32 (70 mg, 0,185 mmol) oom DMF seco (3 gotas) em benzeno (2 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (2 equiv., 0,370 mmol, 31 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3h, a seguir a mesma 5 quantidade de reagentes foi adicionada e a agitação continuou por 1 h. Nenhuma reação foi observada, assim os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foiml) e NH3 em dioxano 0,5 N (2 ml)foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente10 de um dia para outro e o solvente foi evaporado sob vácuo. O residue foi purificado por HPLC preparativa, fornecendo 3 mg do produto final 2-77 (Y: 4%).Exemplo B3Preparação do produto final 2-22.
Figure img0130
0 produto final 2-21 (50 mg, 0,138 mmol) em POC13 (2 ml)foi aquecido até refluxo por 2 h. O solvente foi evaporado avácuo e o residue foi suspenso em DCM e solução aq. de NaaSCq.A fase orgânica foi extraida, seca (MgSO4) , filtrada e20 evaporada para obter um sólido marrom claro, que foi lavadocom Et2O. O precipitado foi filtrado e seco para obter o produto desejado 2-22 (25 mg, Y: 53%) como um sólido puro.Exemplo B4Preparação do produto final 2-33.
Figure img0131
5 Uma mistura do produto final 2-31 (50 mg, 0,169 mmol) eNCS (18 mg, 0,135 mmol, 0,8 eq) em THE (2 ml) foi aquecida a 60 °Ç por 18h. Uma solução saturada de NaHCCb foi adicionada e a mistura foi extraida com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até secura. 0 10 residue foi purificado utilizando uma sep-pack em um coletor, eluente: cicloexano/EtOAc, 2/1. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado até secura para obter 15 mg, Y: 27% do produto desejado 2-33.Preparação do produto final 2-54.
Figure img0132
Uma mistura do produto final 2-24 (60 mg, 0,179 mmol) e NCS (31 mg, 0,23'3 mmol) em dioxano (2 ml) foi aquecida a 50°C por 18 h. A fase orgânica foi evaporada até secura. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna (misturas de hexano/EtOAc) e, em seguida, por HPLC. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado até secura para obter 9 mg, Y: 14% do produto desejado 2-54.Preparação do produto final 2-56.
Figure img0133
Uma mistura do produto final 2-31 (0,2 g, 0,677 mmol) e N1S (233 mg, 1,016 mmol) em THF (4 ml) foi aquecida a 65°C por 18 h. Uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc, A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO,j) , filtrada e evaporada até secura. O resíduo foi purificado utilizando uma sep-pack em um coletor e, em seguida, por HPLC. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado até secura para obter 2 mg do produto desejado 2-56.Preparação do produto final 2-60.
Figure img0134
Uma mistura do produto: final 2-17 (45 mg, 0,1 mmol) e NCS (20 mg, 0,15 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Uma solução saturada de NaHCO3 5 foi adicionada e a mistura foi extraida com EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (Xa^SO^) , filtrada e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH 100% a 95:5) e, em seguida, por HPLC. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado até 10 secura para obter 10 mg do produto desejado 2-60.Preparação do produto final 2-12.
Figure img0135
A uma solução do produto final 2-32 (1,249 mmol) em THF(4,5 ml) foi adicionado NIS (1,24 9 mmol) e a mistura de15 reação foi agitada em temperatura ambiente por 24h. Excesso de NIS (0,31 mmol, 70 mg) foi adicionado, agitando-se areação por mais 16 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCCb e DCM foi adicionada. A fase orgânica foi extraída, seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em Biotage, eluente: CH2Cl2-AcOEt/CH2C12 para obter 38,6 mg do produto final 2-12 e 41 mg do 5 regioisômero correspondente, produto final 2-53.Preparação do produto final 2-96.
Figure img0136
0 produto final 2-93 (30mg, 88umol) foi suspenso em acetonitrila (2 ml) e NCS (12 mg, 88 umol) foi adicionado. A 10 mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 h e filtrada para fornecer um sólido, que foi reprecipitado (DMSO/MeOH/ácido fórmico), fornecendo o produto final 2-96 (15 mg, 42%) como um sólido amarelo com pureza de 90% (contaminado com 10% de material de partida).15 Preparação do produto final 2-108.
Figure img0137
O produto final 2-50 (50 mg, 0,11 mmol) foi suspenso em DCM (1 ml) e NCS (14 mg, 0,11 mmõl) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. A suspensão foi filtrada e rinsada com DCM para fornecer o produto final 2108 (41 mg, 76%) como sólido branco.5 Preparação do produto final 2-112.
Figure img0138
0 produto final 2-67 (35 mg, 72 μmol) foi suspenso emDCM (1 ml) e NCS (10 mg, 72 umol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20h. Sol. sat. de 10 NaHCCb fθi adicionada à mistura e foi extraída com DCM (x2).
A camada orgânica Combinada foi seca, filtrada e concentrada.0 residue foi precipitado com éter dietilico para fornecer o produto final 2-112 (35 mg, 93%) como sólido branco.Exemplo B515 Preparação do produto final 2-38.
Figure img0139
Benzotriazol (0,7 g, 5,9 mmol) e 1-metilpiperazina (0,660 ml, 5,9 mmol) foram agitados em etanol (20 ml) em temperatura ambiente por 10 min. Glioxal (0,360 ml de solução aquosa a 40%, 2,9 mmol) foi adicionado a mistura de reação e a agitação continuou por 16 h. A solução amarela clara foi concentrada sob vácuo e precipitada. Um sólido cristalino amarelo claro apareceu quando o óleo resultante foi lavado com éter dietilico para fornecer 1,6 g de um sólido, que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. 210 mg (0,44 mmol) desse sólido e intermediário I03 (130 mg, 0,44 mmol) foram dissolvidos em DCE e submetidos a refluxo por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e, em. seguida, KGH (pó, 250 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada por 20 min. em temperatura ambiente, removida por filtração e lavada (DCM). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (de 100% a 96:4), fornecendo o produto final 2-38, 30 mg, Y: 16%.Preparação do produto final 2-41.
Figure img0140
Uma mistura de benzotriazol (300 mg, 2,43 mmol), 4-metil sul.f onilpiperazina (400 mg, 2,43 mmol) em EtOH (20 ml) foi agitada por 20 min. Glioxal (0,160 ml de uma solução a 40% peso em água, 1,2 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 16 h. 0 sólido branco formado foi removido por filtração, lavando com EtOH e éter dietílico para fornecer 280 mg, que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. Outra batelada dessa reação foi promovida. 497 mg (0,844 mmol) desse sólido e intermediário 1-03 foram aquecidos em DCE sob refluxo por 6 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, KOH (156 mg de pó) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluindo com um gradiente de DCM/MeOH/NHg 7N (de 100% a 95:5), para fornecer o produto final desejado 2-41 (50 mg, Y: 12,3%).Exemplo B6Preparação do produto final 2-43.
Figure img0141
O produto final 2-42 (230 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 1,4-dióxano (3 ml) e Pd(PPh3)4 (64 mg, 56 umol), Cs2CO3 (363 mg, 1,11 mmol), l-N-boc-4-(4, 4 , 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina (198 mg, 0,64 mmol)5 e H2O (2 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 140°C por 1 h. Sob resfriamento, os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH, de 98:2 a 94:6) para fornecer o produto final 2-43 (260 mg, Y: 91%) como um sólido 10 amarelo.Exemplo B7Preparação do produto final 2-44.
Figure img0142
O produto final 2-43 (200 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido15 em MeOH (7 ml) e Amberlyst(r) 15 (1 g, 4,7 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h e filtrada. A resina foi suspensa em MeOH/NH3 7N (10 ml), agitada por 10 min e filtrada. Esse tratamento foi repetido 3 vezes. Os filtrados foram2:0 evaporados juntos e o resíduo foi precipitado a partir de DCM (5 ml) e filtrado para fornecer o produto esperado 2-44 (43mg; Y: 27%) como um sólido branco.Exemplo B8Preparação do produto final 2-45.
Figure img0143
5 10 produto final 2-44 (35 mg, 84 umol) foi suspenso emDCM (1,5 ml) e formaldeido (0,1 ml, 1,26 mmol) e cianoboroidreto de sódio (32 mg, 0,5 mmol) foram adicionados.A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por10 20 h. A reação foi adsorvida em silica e purificada porcromatografia em coluna (DCM/MeOH de 96:4 a 70:30) e, emseguida, por HPLC para fornecer o produto esperado 2-45 (3,2mg) como um sólido branco.Preparação do produto final 2-58.
Figure img0144
O produto final 2-57 (20 mg, 48 umol) foi suspenso em DCM (1,5 ml) e formaldeido (52 μl, 0,72 mmol) e cianoboroidreto de sódio (18 mg, 0,29 mmol.) foram adicionados, A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi adsorvida em sílica e purificada por cromatografia em coluna (DCM/MeOH, de 96:4 a 70:30) e, em seguida, por HPLC para fornecer o produto esperado 2-58 (9 mg) como um sólido branco.Exemplo B9Preparação de produto final 2-46.
Figure img0145
O produto final 2-4 4 (30 mg, 72 umol) foi suspenso em acetonitrila (1 ml) e DIPEA (19 μL, 0,11 mmol) e MeSOsCl (6 μl, 79 umol) foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. O excesso de MéSOzCl (3 μL, 0,5 eg.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 3 dias e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em HC1 1M (10 ml) e extraído com DCM (3 x 7 ml). A fase orgânica foi seca (Xa->SO.;) , filtrada e o solvente evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para fornecer o produto esperado 2-46 (10 mg, Y: 28%) como um sólido branco. Exemplo BIOPreparação do produto final 2-47.
Figure img0146
0 produto final 2-43 (50 mg, 97 umol) foi dissolvido em5 MeOH (100 ml) e hidrogenado no H-Cube (Pd/C 10%, 60°C, H2 completo, 1 ml/min), A solução resultante foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o produto esperado 2-47 (14 mg, Y: 28%) como um sólido branco.Exemplo Bll10 Preparação do produto final 2-30.
Figure img0147
Complexo de fluoreto de boro-sulfeto de dimetila (0,226 ml, 2,151 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de produto final 2-27 (70 mg, 0,2165 mmol) em DCM (1,3 ml) em15 temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 24 h. Quantidade adicional de complexo fluoreto de boro-sulfeto de dimetila (2,1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 48 h. Uma solução saturada de NaHCCb foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM/MeOH 90:1. A fase orgânica foi separada, seca (NasSOí) , filtrada e evaporada até secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia Biotage e eluído com um gradiente de DCM/MeOH de 100% a 50:50. As frações desejadas foram coletadas para obter 20 mg do produto desejado 2-30 como um sólido (Y: 30%).Preparação do produto final 2-88.
Figure img0148
Complexo de trifluoreto de boro-sulfeto de dimetila (0,084 ml, 0,8 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de produto final 2-62 (28 mg, 0,08 mmol) em DCM (1,5 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. Quantidade adicional de complexo de fluoreto de boro-sulfeto de dimetila (total de 0,3 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 48 h. A seguir, THF (1 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 53 h. Uma solução, saturada de NáHCOj foi adicionada e a mistura foi extraída com DÇM/MeOH 90:1. A fase orgânica foi separada, seca (NaSCM , filtrada e evaporada até secura. O residuo foi purificado por cromatografia Biotage e eluido com um gradiente de DCM/MeOH de 100% a 95:5. As frações desejadas foram coleadas para5 obter 7 mg de produto desejado 2-88 como um sólido (Y: 26%).Exemplo B12Preparação do produto final 2-57.
Figure img0149
O produto final 2-47 (174 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido10 em MeOH (7 ml) e Amberlyst 15 (1 g) foi adicionada. A misturade reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h efiltrada. A resina foi suspensa em MeOH/NHa 7N, agitada por 10 min. e a fase orgânica foi coletada. O solvente foi evaporado e o residuo foi precipitado com MeOH e, em seguida,15 purificado por HPLC para obter 9 mg como um sal de formiatodo produto final 2-57.Preparação de produto final 2-236.
Figure img0150
Uma solução 4M de HC1 em dioxano (1 ml) foi adicionada a 0°C ao produto final 2-232 (12 mg, 0,023 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Os solventes foram removidos e o re.siduo foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho Isolute SCX-2, MeOH a NH3 7N em MeOH) para fornecer o produto final 2-236 (9mg, 92%).Exemplo B13Preparação do produto final 2-52.
Figure img0151
A uma mistura de reação do intermediário 1-12 (150 mg, 0,42 mmol), cloridrato de ácido indazol-4-borônico (0,93 mmol, 0,150 mg) e PdClã (dppf) . DCM (35 mg, 0, 042 mmol) em DME (2 ml), foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio (0,5 ml) . A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de microondas por 10 min. Um precipitado apareceu e foi filtrado, lavado com DCM e seco. Q sólido resultante (0,160 mg, Y: 96%) é o composto final esperado 2-52 e foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.Preparação do produto final 2-92.
Figure img0152
0 intermediário 1-30 (lOOmg, 0,31 mmol) foi dissolvido em DME (2 ml) e ácido piridino-3-borônico (45 mg, 0,37 mmol), K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol), PdCl2(dppf).DCM e água (1 ml) foram5 adicionados. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 1 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM-MeOH 95:5 a 90:10). O produto obtido foi precipitado em MeOH, fornecendo o produto final 2-92 como um sólido 10 esbranquiçado (96 mg, 97%).Preparação do produto final 2-93.
Figure img0153
0 intermediário ±-30 (100 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em DME (2 ml) e éster pinacol do ácido 2-aminopirimidino-5-15 borônico (81 mg, 0,37 mmol), K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol), PdCl2 (dppf). DCM e água (1 ml) foram adicionados., A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 1 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM-MeOH 95:5 a 90:10). O produto obtido foi precipitado em MeOH, fornecendo o produto final 2-93 como sólido esbranquiçado (96 mg, 97%).Preparação do produto final 2-165.
Figure img0154
O produto final 2-178 (50 mg, 0,087 mmol) foi dissolvido em 1, 4-dioxano (0,3 ml) e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol), CS2CO3 (57 mg, 0,174 mmol), ácido metilborônico (6 mg, 0,1 mmol) e água (0,2 ml) foram adicionados. A mistura foi10 aquecida sob irradiação de microondas a 140°C por 1 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraida com DCM. Os orgânicos foram secos (Na2S04) , filtrados e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna-TLC no Cromatotron (DCM:MeOH, 15:1) duas vezes. As frações desejadas foram15 coletadas e evaporadas para obter o composto final 2-165 (22 mg, 52%).Exemplo BI4Preparação do produto final 2-62.
Figure img0155
A uma solução do produto final 2-12 (0,087 mmol) em DMF seco (1 ml) foi adicionado cianeto de zinco (0,091 mmol), tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (Pd2dba2) (0,004 mmol),5 1,1'-bis (dif enilf osÊiíio) f errõceno (DPPF) (0,011 mmol). Amistura foi aquecida a 140°C por 1 h sob irradiação de microondas. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com água e uma solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e o solvente evaporado. O 10 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluente: CH2Cl2-AcOEt/CH2Cl2 1:100-1:50 para obter 22,9 mg como um sólido branco do composto 2-62.Preparação do produto final 2-36.
Figure img0156
Uma mistura do produto final 2-73 (38 mg, 0,163 mmol),Zn(CN)2 (10 mg, 0,087 mmol), difenilfosfinoferroceno (6 mg,0,01 mmol) e Pd2(dba)s (4 mg, 0,004 mmol) em DMF (0,5 ml) foi aquecida por lha 120°C sob irradiação de microondas. A seguir, mais Zr. (CN)? (10 mg, 0,087 mmol), dppf (6 mg, 0,01 mmol, 0,125 eq) e Pd2(dba)3 (4 mg, 0,004 mmol, 0,05 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida por 1,5 h a 120°C sob5 irradiação de microondas. Esse excesso foi adicionado duas vezes. O solvente foi removido a vácuo e o residuo foipurificado por cromatografia em coluna (misturas de EtOAc eEtOAc/MeOH) e, em seguida, por HPLC para obter 1,2 mg doproduto desejado 2-36.10 Exemplo B15Preparação do produto final 2-79.
Figure img0157
0 produto final 2-52 (25 mg, 0,064 mmol) foi suspenso emEtOH (1,5 ml) e metilamina (2M em THE, 1,27 mmol, 0,7 ml) foi15 adicionada. A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi, em seguida, diretamente adsorvida em silica para ser purificada por cromatografia em coluna (5% a 10% de MeOH em DCM), fornecendo5 mg do produto final 2-79 como um sólido branco (Y: 21%) ..2.0 Preparação do produto final 2-217.
Figure img0158
O produto final 2-214 (300 mg, 0,78 mmol) foi suspenso em MeOH/NH3 7N (10 ml) e aquecido sob irradiação de microondas a 130°C por 24 h. A mistura foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM, 100:0 a 40:60), fornecendo 80 mg do produto final 2-217 como um sólido branco (Y: 2 9%).Exemplo B16Preparação do produto final 2-87.
Figure img0159
Pirrolidina (0,54 mmol, 45 ul) foi dissolvida em EtOH (5 ml) em um tubo vedado e AlMe3 (0,54 mmol, 0,26 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. e, em seguida, o produto final 2-52 (0,27 mmol, 105 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por lh e 4h a 40°C. Sob resfriamento, areação foi cuidadosamente interrompida com sol, sat. de NH^Cl e extraída com CHClg-iPrOH 1:1 (x3) . A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM-MeOH 96:4 a 90:10), fornecendo o produto final 2-87 (15 mg, 13%) como sólido branco.Preparação do produto final 2-139.
Figure img0160
O produto final 2-52 (0,127 mmol, 50 mg) foi dissolvido em EtOH (3 ml) e N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (1,27 mmol, 0,16 ml) e AlMe3 (1,27 mmol, 0,64 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 150°C por 3 dias e sob irradiação de microondas a 180QC por 1 h. Sob resfriamento, a reação foi cuidadosamente interrompida com sol . sat. de NH4C1 e extraída com DCM (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM-MeOH:NH3 (7N); 100:0 a 80:20), fornecendo o produto final 2-139 (18 mg, 31%) como sólido branco.Exemplo B17Preparação do produto final 2-97.
Figure img0161
Uma mistura do intermediário 1-34 (100 mg, 0,28 mmol), AcOH (40 ul, 0,52 mmol), cloridrato de éster terc-butilico do ácido 2,8-diaza-spiro[4.5]decano-2-carboxilico (90 mg, 0,29 mmol) em DCE (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. Em seguida, NaBH(OAc)s (90 mg, 0,4 0 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por 5 h. A mistura de reação foi interrompida por adição de sol. aq. de KOH 4N e foi extraida com EtOAc (x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salina, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada no produto bruto (150 mg, 93%), que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. Parte desse produto bruto (50 mg) foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa, fornecendo o produto final 2-97 (13 mg).Método BI8Preparação do produto final 2-155.
Figure img0162
Uma mistura de iodo (34 mg, 0,133 mmol), trifenil fo.sfina (29 mg, 0,111 mmol) e imidazol (9 mg, 0,133 mmol) em DMF (2. ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A seguir, o produto final 2-144 (55 mg, 0,111 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para outro. A mistura foi evaporada e o residuo foi purificado utilizando uma sep-pack em um coletor (DCM:MeOH, 92:8) para fornecer 10 mg do produto final 2-155 (16%).Método B19Preparação do produto final 2-177.
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0 produto final 2—138 (0,3 g, 0,81 mmol) foi suspenso em THF (6 ml) e MeMgCl (3M, 2,7 ml, 8,1 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 4 h e, em seguida, cuidadosamente interrompida com H2O. A mistura resultante foi purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH, 95:5 a 85:15). O produto obtido foi precipitado com DCM e gotas de MeOH e filtrado para fornecer o produto final 2-177 (20 mg, 7%) como um sólido amarelo. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH, 95:5 a 85:15) e por prep-HPLC para fornecer o produto final 2-177 (38 mg, 13%) como um sólido amarelo.Método B20Preparação do produto final 2-191.
Figure img0164
5 A uma solução do intermediário 1-52 (50 mg, 0,146 mmol),BOP (78 mg, 0,176 mmol) e 4-aminotetraidropirano.HC1 (0,024 ml, 0,17 6 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado Etatí (0,041 ml, 0,293 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. DCM foi adicionado e a mistura foi lavada10 com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. 0 residue foi purificado por cromatografia em coluna (DCMiMeOH, 100:0 a 60-40) e por prep-HPLC para fornecer 4 mg (6%) do produto final 2-191 como um sólido branco.Método B2115 Preparação do produto final 2-234.
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O produto final 2-231 (40 mg, 0,078 mmol) foi suspenso em metóxido de sódio (0,5 M em MeOH, 3 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 45 min. H2O (3 ml) foi adicionada, a solução foi levemente acidificada com HC1 e extraída com n-BuOH. Os orgânicos foram secos sob NazSOí, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatotron (DCM:MeOH, 10:1). O resíduo foi dissolvido em MeOH (4 ml), amberlyst (0,3 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, filtrada e lavada com MeOH. A resina foi suspensa em NH^/MeOH (7 N, 35 ml) e agitada por 1 h, A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatotron (DCM/MeOH, 10:1) para fornecer o produto final 2-234 (12 mg, 33%) como um sólido branco.Método B22Preparação do produto final 2-237.
Figure img0166
O intermediário 1-28 (500 mg, 1,540 mmol), cloridrato doácido indazol-4-borônico (3,387 mmol, 672 mg) ePdClá (dppf).DCM (0,154 mmol, 127 mg) foram suspensos em uma solução saturada de carbonato de sódio (1,5 ml) e 1,2-DME (7 ml) . A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 10 min. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca (NaaSO/,) , filtrada e o solvente evaporado a vácuo. O residue resultante foi 5 purificado por cromatografia flash (DCM-MeOH de 100:0 a 96:4) para obter o produto final 2-237 como um sólido branco (88 mg, Y: 14%).Método B23Preparação do produto final 2-238.
Figure img0167
O produto final 2-237 (88 mg, 0,217 mmol) foi suspenso em MeOH (2 ml) e tratado com NaOH 2N (0,24 ml, 0,48 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 4 h. Os solventes foram evaporados e o residuo foi dissolvido em 15 EtOAc, tratado com AcOH e lavado com. água. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para fornecer o produto final 2-238 (82 mg, 100%) .Método B24Preparação do produto final 2-241.
Figure img0168
A uma solução do produto final 2-44 (50 mg, 0,12 mmol) eN, N-diisopropi.letilamina (0,031 ml, 0,181 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado cloreto de isobutirila5 (0,014 ml, 0,132 mmol). A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 4 h e evaporada. H20 foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) ,filtrada e evaporada para fornecer o produto final 2-241 (51mg, 87%).10 Método B25Preparação do produto final 2-243.
Figure img0169
Uma mistura do composto final 2-245/intermediário 1-69 (62 mg, 0,13 mmol), 1-metilpiperazina (0,019 ml, 0,17 mmol), 15 TEA (0,024 ml, 0,17 mmol), HOBT (26 mg, 0,17 mmol) e EDCI (33 mg, 0,17 mmol) em THE (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro e evaporada. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (I solute 5 q; MeOH:DCM, 1:99 a 20:80 e Flash-NH2 5g; MeOH:DCM, 0:100 a 2:98) para fornecer o produto final 2-243 (49 mg, 67%) como 5 um sólido branco.Método B26Preparação do produto final 2-245.
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A uma solução do intermediário 1-69 (50 mg, 0,16 mmol)10 em DCM (1,3 ml) foi adicionado 4-isocianatobenzoato de metila (31 mg, 0,18 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. Cicloexano foi adicionado e a mistura foi filtrada para fornecer o produto final 2-245 (46 mg) como um sólido bege. 0 filtrado foi evaporado e o residuo15 foi purificado por cromatografia em coluna (Isolute 5g; MeOH:DCM, 0:100 a 5:95) para fornecer o produto final 2-245 (25 mg) como um sólido amarelo claro. Rendimento total; 91%.Procedimento geral
A medição por HPLC foi realizada utilizando um HP 110020 da Agilent Technologies compreendendo uma bomba (binária) com desgaseificador, um auto-amostrador, um forno de coluna, um detector de arranjo de diodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo. 0 fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro MS. 0 detector MS 5 foi configurado com uma fonte de ionização poreletropulverização ou API/APCI. Nitrogênio foi utilizado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 150°C. A aquisição dos dados foi realizada com o software ChemStation LC/MSD quad.10 Método 1HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Gemini RP-C18 (150 x 4,6 mm, 5 um); 10 min. gradiente linear de 50100% acetonitrila em água + 100% acetonitrila em água 2 min.: 210 nm e 254 ou DAD.15 Método 2HPLC de fase reversa foi realizada em uma Gemini-NX C18 (100 x 2,0 mm; 5um), Solvente A: água com ácido fórmico 0,1%; Solvente B: acetonitrila com ácido fórmico 0,1%, Gradiente: 5% de B a 100% de' B em 8 min. a 50°C, DAD.20 Método 3HPLC de fase reversa foi realizada em uma Gemini-NX C18 (100 x 2,0 mm; 5um) , Solvente A: água com ácido fórmico 0,1%; Solvente B: acetonitrila com ácido fórmico 0,1%. Gradiente: 5% de Ba 4 0% de B em 8 min. a 50 °C, DAD. Método 4HPLC de fase reversa foi realizada em uma Gemini-NX C18 (100 x 2,0 mm; 5 um ) , Solvente A: água com ácido fórmico 0,1%; Solvente B: acetonitrila com ácido fórmico 0,1%. Gradiente:5 0% de B a 30% de B em 8 min. a 50°C, DAD.Método 5HPLC de fase reversa foi realizada em uma Gemini C18 (50X 2,0 mm; 3um) , Solvente A: água com ácido fórmico 0,1%;Solvente B: acetonitrila com ácido fórmico 0,1%. Gradiente:10 10% de B a 95% de B em 4 min. a 50°C, DAD.Tabela 4 . Dados analíticos e atividade de Pl3Kot - Rtsignifica tempo de retenção (em minutos), [M+H]+ significa a massa protonada do composto, método se refere ao método utilizado para (LC)MS.A atividade biológica em PIK3a para certos exemplos érepresentada na Tabela 4 por resultados semi-quantitativos: IC50 > IμM ( + ), IC50 <100 nM (+++), 100 nM < IÇ50 < 1 μM (++) . A atividade biológica em PI3K« para certos exemplos também é representada na Tabela 4 por resultados20 quantitativos.
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Tabela 5. IC50 da inibição de fosforilação de AKT de alguns compostos representativos dos exemplos (μ.M), conforme testado no procedimento de ensaio celular descrito acima.
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Claims (12)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar afórmula I,
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em queR1 representa:(a) -N(R1a)R1b;em que R1a e R1b são ligados juntos para formar, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são necessariamente ligados, um anel com 5 a 7 membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos adicionais selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente contendo uma ou duas ligações duplas, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e B1;(b) um grupo heterocicloalquila (ligada a imidazopirazina necessária através de um átomo de carbono) com 3 a 7 membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e B2;(c) um grupo heteroarila monocíclico com 3 a 8 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de B3;R2 e R3 representam independentemente:(i) hidrogênio;(ii) Q1; (iii) alquila C1-12 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R10a) e Q2; ouR2 ou R3 pode representar um fragmento da fórmula IA,
Figure img0250
m representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;cada R15 representa hidrogênio, halo ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de E1; ouos dois grupos R15 podem ser ligados juntos para formar (juntamente com átomo de carbono necessário ao qual esses grupos R15 são necessariamente ligados) um anel com 3 a 6 membros (espiro-cíclico), cujo anel contém opcionalmente uma ou mais ligações duplas, e contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de E2;Ra e Rb são ligados juntos, juntamente com o átomo de nitrogênio necessário ao qual são necessariamente ligados, para formar um primeiro grupo cíclico com 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio e cujo anel:(a) é fundido com um segundo anel que é um grupo heterocicloalquila saturado com 3 a 7 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, um anel carbocíclico saturado com 3 a 12 membros ou um anel carbociclico ou heterociclico com 5 a 12 membros;(b) compreende um grupo ligante -(C(Rx)2)p- e/ou - (C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s— (em que p é 1 ou 2; r é 0 ou 1; s é 0 ou 1; e cada Rx independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6) ligando juntos quaisquer dois átomos não adjacentes do primeiro anel de 3 a 7 membros (isto é, formando uma estrutura ligada); ou(c) compreende um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado com 3 a 12 membros ou um grupo heterocicloalquila saturado com 3 a 7 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionado de oxigênio e nitrogênio, e cujo segundo anel é ligado juntamente com o primeiro anel através de um único átomo de carbono comum aos dois anéis (isto é, formando um ciclo-espiro),todos os grupos cíclicos, definidos pela ligação de Ra e Rb são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e E3;R4 representa hidrogênio ou um substituinte selecionado de halo, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, - C(O)N(R10b)R11b, -C(O)R10b, alquila C1-6 e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4 e =O;porém, em que pelo menos um de R2, R3 e R4 representa um substituinte diferente de hidrogênio;R5 representa arila com 6 a 10 membros ou heteroarila com 5 a 10 membros (ambas das quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de E5);cada Q1 e Q2 representa independentemente, em cada ocasião, quando utilizado aqui: halo, -CN, -NO2, - N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -OC(=Y)-R10a, -OC(=Y)-OR10a, -OC(=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, - OP(=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, alquila C1-12, heterocicloclalquila com 3 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R10a) e E6), arila ou heteroarila com 6 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E7);cada B1, B2 e B3 representa independentemente halo, - NO2, -CN, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-OR10a, -C(=Y)N(R10a)R11a, -N(R12a)C(=Y)R11a, -N(R12a)C(=Y)OR11a, -N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(=Y)R10a, -SC(=Y)OR10a,-S(O)2R10a, alquila C1-12, heterocicloalquila com 3 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e E8), arila ou heteroarila com 6 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E9); ou quaisquer dois substituintes B1, quando ligados ao mesmo átomo de carbono (desse modo formando um ciclo espiro), podem ser ligados juntos para formar um anel com 3 a 12 membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados dentre enxofre, oxigênio e nitrogênio, cujo anel contém opcionalmente uma ou mais ligações duplas, e cujo anel é ele próprio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, =O e alquila C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor;cada R10a, R11a, R12a, R10b e R11b independentemente presente, representa em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio, alquila C1-12, heterocicloalquila com 3 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O, =S, =N(R20) e E10), arila ou heteroarila (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E11); ouqualquer par relevante de R10a, R11a e R12a e/ou qualquer par de R10b e R11b pode ser ligado junto para formar um anel com 3 a 2 0 membros, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente contendo uma ou mais insaturações, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados de =O, =S, =N(R20) e E12;cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: (i) Q4;(ii) alquila C1-12 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q5; ouquaisquer dois grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9,E10, E11 ou E12 podem ser ligados juntos para formar um anel com 3 a 12 membros contendo opcionalmente uma ou mais insaturações, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e J1;cada Q4 e Q5 representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui: halo, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-R20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -OC(=Y)-R20, -OC(=Y)-OR20, -OC(=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y)R21, - N(R22)C(=Y)OR21, -N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, - NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, alquila C1-6, heterocicloalquila com 3 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de =O e J2), arila ou heteroarila com 6 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos ou um ou mais substituintes selecionados de J3);cada Y representa independentemente, em cada ocasião quando utilizado aqui, =O, =S, =NR23 ou =N-CN;cada R20, R21, R22 e R23 representam independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio, alquila C1-6, heterocicloalquila com 3 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J4 e =O), arila ou heteroarila com 6 a 20 membros (cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de J5); ouqualquer par relevante de R20, R21 e R22, pode ser ligado junto para formar um anel com 3 a 20 membros contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente contendo uma ou mais insaturações, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de J6 e =O;cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 representaindependentemente, em cada ocasião quando aqui utilizado:(i) Q7;(ii) alquila C1-6 ou heterocicloalquila com 3 a 20 membros, ambas das quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q8;cada Q7 e Q8 representa independentemente, em cada ocasião, quando aqui utilizado:-CN, halo, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, - C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, - SR50, -S(O)R50 ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;cada Ya representa independentemente, em cada ocasião quando aqui utilizado, =O, =S, =NR53 ou =N-CN;cada R50, R51, R52 e R53 independentemente representa, em cada ocasião quando aqui utilizado, hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -OR60 e -N(R61)R62; ou qualquer par relevante de R50, R51 e R52 pode ser ligado para formar, um anel com 3 a 8 membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, opcionalmente contendo uma ou mais insaturações, e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e alquila C1-3;R60, R61 e R62 representam independentemente hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:R4 representa hidrogênio ou um substituinte selecionado de halo, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, - C(O)N(R10b)R11b, alquila C1-6 e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, cujos dois grupos mencionados por último são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de E4 e =O; ecada Q7 e Q8 independentemente representa, em cada ocasião quando utilizado aqui, halo, -N(R50)R51, -OR50, - C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, - NR52S(O)2R50, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50 ou alquila C1-6opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R1 representa -N(R1a)R1b, em que R1a e R1b são ligados juntos para formar um anel com 6 membros contendo um heteroátomo de oxigênio adicional (assim formando um grupo morfolinila), cujo anel pode ser não-substituído, ou pode ser substituído por um ou mais grupos B1 (tais grupos são preferivelmente não substituídos); R2 e R3 representam independentemente hidrogênio ou um substituinte selecionado de halo (por exemplo, bromo, cloro, iodo), -CN, -N(R10a)R11a, -C(=Y)OR10a, -C(=Y)-R10a, -C(=Y)-N(R10a)R11a, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um) substituinte(s) selecionado de E6) e heterocicloalquila (por exemplo, um grupo heterocicloalquila com 5 ou, preferivelmente, 6 membros, que contém preferivelmente um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio), e que pode conter uma insaturação, por exemplo, uma ligação dupla, assim formando, por exemplo, um anel piperidinila, por exemplo, 4-piperidinila, por exemplo, no qual a posição 1,2 contém opcionalmente uma ligação dupla), cujo grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e preferivelmente E6 (por exemplo, no qual o substituinte E6 é localizado em um heterônomo de nitrogênio); R4 representa hidrogênio, cloro, bromo, iodo ou -CN; R5 representa arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila (por exemplo, um grupo heteroarila monocíclico com 5, ou preferivelmente, 6 membros, ou um grupo heteroarila bicíclico com 10, ou preferivelmente 9 membros, no qual, nos dois casos, há um ou dois heteroátomo(s) presente(s), preferivelmente selecionados de nitrogênio, assim formando, por exemplo, piridila, indazolila, indolila, pirimidinila, indolonila ou pirrolopiridina, como pirrolo[2,3]piridina), os dois grupos R5 são opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes selecionados de E5; cada R10a, R11a, R12a, R10b e R11b (por exemplo, cada R10a e R11a) representa independentemente hidrogênio ou alquila C1-6 (por exemplo, C1-4) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e E10; ou qualquer par relevante de R10a, R11a e R12a (por exemplo, R10a e R11a)pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligado juntos para formar um anel com 4 a 8 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e E12; e/ou cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 e E12 (independentemente representa alquila C1-12 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e Q5, ou, preferivelmente (cada E1 a E12 independentemente representa) Q4.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada Q4 e Q5 (por exemplo, cada Q4) representa independentemente halo,-N(R20)R21, -OR20, -C(=Y)-OR20, -C(=Y)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y)R21,-N(R22)C(=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2R20 e/ou alquila C16 (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de =O e J2); e/ou cada R20, R21, R22 e R23 (por exemplo, cada R20 e R21) independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6 (por exemplo, C1-4) opcionalmente substituída por um ou mis substituintes selecionados de =O e J4; ou qualquer par relevante de R20, R21 e R22 (por exemplo, R20 e R21) pode (por exemplo, quando ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio) ser ligado junto para formar um anel com 4 a 8 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio e nitrogênio, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de =O e J6.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada J1, J2, J3, J4, J5 e J6 independentemente representa alquila C1-6 (por exemplo, C1-3) opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de Q8, ou, J1 a J6, mais preferivelmente representam um substituinte selecionado de Q7; cada Q7 e Q8 independentemente representa halo, - N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)-R50, -S(O)2R50 ou alquila C1-3 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; cada R50, R51, R52 e R53 independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6 (por exemplo, C1-4) opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; e/ou cada R60, R61 e R62 independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-2 (por exemplo, metila).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxilato de etila;Ácido 6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxílico;6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina- 2-carbaldeído; 3-(2-(hidroximetil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)fenol;4-((6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazin-2-il)metil)-piperazina-1-carboxilato de terc- butila;1-(4-((6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazin-2-il)metil)-piperazin-1-il)etanona;3-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazin-6-il)fenol;4-((6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazin-2-il)metil)piperazin-2-ona;3-(8-morfolino-2-(morfolinometil)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenol;1-(4-((6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazin-2-il)metil)-piperazin-1-il)sulfonilmetano;(6-(3-hidroxifenil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 2-il)(4-sulfonilmetil-piperazin-1-il)metanona;3-(8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenol;3-(2-(trifluorometil)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenol;3-(2-ciclopropil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenol;(6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 2-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona;(6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 2-il)(4-sulfonilmetil-piperazin-1-il)metanona;6-(1H-indazol-4-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1- il)metil)-8-morfolino-imidazo[1,2-a]pirazina; (6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin- 2-il)(piperazin-1-il)-metanona;2-ciclopropil-6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina;2-(trifluorometil)-6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina- 2-carbonitrila;3-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenol;6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazina;6-(1H-indol-5-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazina;2-metil-8-morfolino-6-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a] pirazina;6-(5-metoxipiridin-3-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;N-sulfonilmetil-3-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzenamina;1-metil-3-(4-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)ureia;5-(2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il) piridin-3-ol;2-metil-8-morfolino-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina; 6-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazina;5-cloro-2-metil-8-morfolino-6-(piridin-4- il)imidazo[1,2-a]pirazina;5-cloro-2-metil-8-morfolino-6-(piridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina;8-morfolino-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida;6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazina-5-carbonitrila;3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenol;6-(1H-indazol-4-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-8- morfolinoimidazo[1,2-a]-pirazina;3-(3-(4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)-8- morfolinoimidazo [1,2-a]pirazin-6-il)fenol;3-(8-morfolino-3-(piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenol;6-(1H-indazol-4-il)-3-(4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)- 8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;3-bromo-6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina;2-(4-(6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)acetato de tert-butila;3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-(1H-indazol-4- il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metilpiridin-4-il)-6-(1H- indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina; 3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-sulfonilmetilpiridin-4-il)-6- (1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazina;acetato de 5 terc-butil 2-(4-(6-(1H-indazol-4-il)-2- metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piperidin-1- il);5-cloro-6-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina;3-(5-cloro-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenol;5-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)pirimidin-2-amina;6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolino-3-(piperazin-1-il) imidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxilato de etila;5-iodo-6-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;5-cloro-6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina;5-bromo-6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina;5-iodo-2-metil-8-morfolino-6-(piridin-3- il)imidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolino-3-(piperidin- 4-il)imidazo[1,2-a]-pirazina;6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)- 8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina; 6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-3-(1-sulfonilmetilpiperidin-4-il)-8-morfolino imidazo[1,2-a]pirazina;5-cloro-6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolino-2-((4-sulfonil metilpiperazin-1-il)-metil)imidazo[1,2-a]pirazina;6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin- 1-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;6-(3-metoxifenil)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2-a] pirazina-3-carbonitrila;4-(6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc- butila;6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolino-N-(piperidin- 4-il)imidazo[1,2-a]-pirazina-3-carboxamida;6-(5-metoxipiridin-3-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin- 1-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazina;5-(2-((4-sulfonil metilpiperazin-1-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piridin-2-amina;6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazina;4-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8- morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzamida;5-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8- morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)indolin-2-ona;6-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazina; 6-(1H-indol-4-il)-2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il) metil)-8-morfolino-imidazo[1,2-a]pirazina;3-(2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8- morfolinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzamida;6-(1H-indazol-4-il)-3-iodo-2-metil-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazina;N-etil-6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolinoimidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida;2-((4-sulfonilmetilpiperazin-1-il)metil)-8-morfolino- 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-Indazol-4-il)-N-(1-metanossulfonil-piperidin-4- il)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-3- carboxamida;6-(1H-Indazol-4-il)-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxamida;1-[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-3-il]-piperidin-4-ilamina;6-(1H-Indazol-4-il)-N-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;N-{5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridin-2-il}- acetamida;1-{4-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-fenil}-3-metil- ureia;5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina; 6-(1H-Indazol-4-il)-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1- ilmetil)-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-5- carbonitrila;N,N-Dimetil-6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-pirrolidin-1-ilmetanona;6-(3-Hidroxifenil)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-3-carbonitrila;4-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-fenilamina;2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin- 4-il-6-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina;8-morfolin-4-il-6-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida;8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(1H-Indol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-cloro-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;Éster terc-butílico do ácido 8-[6-(1H-Indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-2-ilmetil]-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-2-carboxílico; Éster terc-butílico do ácido 9-[6-(1H-Indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-3,9-diaza- espiro[5.5]undecano-3-carboxílico;Éster terc-butílico do ácido 5-[6-(1H-Indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;Éster terc-butílico do ácido 2-[6-(1H-Indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-2,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxílico;5-cloro-8-morfolin-4-il-6-piridin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina-2-carboxamida;5-cloro-8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-imidazo[1,2-a] pirazina-2-carboxamida;6-(3-cloro-1H-indol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a] pirazina-2-carboxamida;5-cloro-6-(3-cloro-1H-indol-4-il)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(3-cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5-cloro-6-(3-cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il)-8-morfolin- 4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;Éster metílico do ácido [6-(1H-indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-acético;5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (6-metoxi-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina; 5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (5-metoxi-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;3-[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-2-ilmetil]-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (2-metoxi-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina;5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-di-hidro- indol-2-ona;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- imidazo[1,2-a]pirazina;5-cloro-6-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- (4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina;5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridin-2- ilamina;2-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilmetil)-6-(1H- indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina;2-(2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-6-(1H-indazol- 4-il)-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina;8-Piperidin-1-il-6-piridin-3-il-imidazo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-piperidin-1-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; 4-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-benzamida;6-(3-cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il)-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina;5-cloro-6-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina;5-cloro-6-(3-cloro-5-fluoro-1H-indol-4-il)-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il- imidazo [1,2-a]pirazina;2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin- 4-il-6-pirimidin-5-ilimidazo[1,2-a]pirazina;2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6-(6-metil- piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina;5 6-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-metanossulfonil-piperazin- 1-ilmetil)-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-Indazol-4-il)-2-(5-metanossulfonil-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilmetil)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-Indazol-4-il)-2-(8-metanossulfonil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina;8-[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-2-ilmetil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona;8-[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-2-ilmetil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona;15 5-[2-Metil-8-(2-amino-pirimidin-5-il)-imidazo[1,2- a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina; 1-[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-3-il]-piperidin-3-ilamina;6-(1H-Indazol-4-il)-2-(2-metanossulfonil-2,8-diaza- espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (6-metil-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-6-pirimidin-5-il-imidazo[1,2-a]pirazina;Éster etílico do ácido 6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolin- 4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;Éster etílico do ácido 6-(2-amino-pirimidin-5-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;N-(3-(Dimetilamino)propil)-6-(1H-indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(1H-Indazol-4-il)-N-(3-metoxipropil)-8-morfolin-4- il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;N-(2-(Dimetilamino)etil)-6-(1H-indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-N-(2-morfolinoetil)-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5-[2-Metil-8-morfolin-4-il-3-(1,2,3,6-tetra-hidro- piridin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5 N-Benzil-2-[5-hidroximetil-6-(1H-indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-acetamida; 6-(1H-Indazol-4-il)-2-(2-metanossulfonil-2,7-diaza- espiro[3.5]non-7-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina;N-(3-(Dimetilamino)propil)-8-morfolin-4-il-6-piridin- 3-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;N-(2-(Dimetilamino)etil)-8-morfolin-4-il-6-piridin-3- il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;N-(3-Metoxipropil)-8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;15 3-[6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a] pirazin-2-ilmetil]-9-metanossulfonil-3,9-diaza-espiro[5,5] undecano;6-(1H-Indazol-4-il)-2-(7-metanossulfonil-2,7-diaza- espiro[3.5]non-2-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina;5-cloro-6-(1H-indol-5-il)-2-(4-metanossulfonil- piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6-(4-metil- piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina;2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6-(6-metoxi- 4-metil-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;N-(2-Metoxietil)-8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il- imidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxamida;N-Benzil-2-[5-imidazol-1-ilmetil-6-(1H-indazol-4-il)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-acetamida; 1-{4-[6-(1H-Indazol-4-il)-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan- 1-ona;N-(2-Acetamidoetil)-6-(1H-indazol-4-il)-8-morfolin-4- il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;N-(2-Acetamidoetil)-8-morfolin-4-il-6-piridin-3-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;8-morfolin-4-il-N-(2-morfolinoetil)-6-piridin-3-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-N-(3-(dimetilamino)propil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5 6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-N-(3-metoxipropil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-8- morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-N-(2-metoxietil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-10a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-N-(2- morfolinoetil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-3-metil- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5-(2-Metil-8-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-ilamina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a] pirazina;6-(1H-Indazol-4-il)-2-metil-8-piridin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina; 5-[2-(7-Metanossulfonil-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il metil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]- pirimidin-2-ilamina;5-[2-(5-Metanossulfonil-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin- 6-il]-pirimidin-2-ilamina;5-(2-Ciclopropil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-pirimidin-2-ilamina;5-(8-Morfolin-4-il-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-pirimidin-2-ilamina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (4-metil-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;5-(8-Morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-ilamina;5-(8-Morfolin-4-il-2-morfolin-4-ilmetil-imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-pirimidin-2-ilamina;5-{2-[(2-aminopirimidina-5-il)metil]-8-morfolinoimidazo [1,2-a]pirazin-6-il}pirimidin-2-amina;2-[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo [1,2-a]pirazin-2-il]-propan-2-ol;5-[3-Bromo-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5-[3-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-il)-8-morfolin-4- il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-(4-metanossulfonil- piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina-5-carbonitrila; 5-(2-Metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-pirimidin-2-ilamina;Éster etílico do ácido 4-{[6-(1H-Indazol-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonil]-amino}- piperidina-1-carboxílico;3-Bromo-6-(1H-indazol-4-il)-2-(4-metanossulfonil- piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-N-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5-(5-cloro-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)-pirimidin-2-ilamina;6-(1H-Indazol-4-il)-N-(2-metoxietil)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-5-carbonitrila;Éster etílico do ácido 4-{[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)- 8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonil]-amino}- piperidina-1-carboxílico;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-cloro-N-metil-8-morfolin- 4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5-[2-Metil-8-(tetrahidro-piran-4-il)-imidazo[1,2-a] pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina;6-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-[(1R,4R)-4-hidroxiciclo hexil]-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; Éster terc-butílico do ácido 4-[6-(2-amino-pirimidin- 5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carbonil]- piperazina-1-carboxílico;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-cloro-N-(2-metoxietil)-8- morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;5-[8-Morfolin-4-il-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-imidazo [1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina;2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6-(2-metil- pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina;6-(1H-Indazol-6-il)-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1- ilmetil)-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina;5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-3-metil-piridin- 2-ilamina;{5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-il}- metil-amina;5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-4-metil- pirimidin-2-ilamina;5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridina-2- carbonitrila;5-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-4-trifluorometil- pirimidin-2-ilamina;4-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridin-2- ilamina; 2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6-(4-metoxi- piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina;3-Fluoro-5-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridin-2- ilamina;5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridina-2- carbonitrila;{5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-il}- metil-amina;5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-4-metil- pirimidin-2-ilamina;5-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-4- trifluorometil-pirimidin-2-ilamina;4-[5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)- 8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-piridin-2- ilamina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (4-metoxi-piridin-3-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;5-cloro-2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-6- (2-metil-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina;5-cloro-6-(1H-indazol-6-il)-2-(4-metanossulfonil- piperazin-1-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazina; Éster etílico do ácido 6-(2-amino-pirimidin-5-il)-3- metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-N-(2-metoxietil)-3-metil-8- morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-3-cloro-N-(2-metoxietil)-8- morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-3-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;Éster terc-butílico do ácido (3S,5R)-4-[6-(2-Amino- pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2- ilmetil]-3,5-dimetil-piperazina-1-carboxílico;5-{2-[(2S,6R)-4-Metanossulfonil-2,6-dimetil-piperazin- 1-ilmetil]-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}- pirimidin-2-ilamina;5-[2-(4-Etanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5-{2-[4-(2-Metil-propano-1-sulfonil)-piperazin-1- ilmetil]-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il}- pirimidin-2-ilamina;5-[2-(1,1-Dioxo-1À 6-tiomorfolin-4-ilmetil)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;{4-[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-metil-imidazo[1,2-a] pirazin-8-il]-morfolin-3-il}-metanol;Éster metílico do ácido {4-[6-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-morfolin-3-il}- acético; 5-[2-(4-Benzenossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5-(8-Morfolin-4-il-2-piperazin-1-ilmetil-imidazo[1,2- a] pirazin-6-il)-pirimidin-2-ilamina;Éster metílico do ácido 4-[6-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-morfolina-3- carboxílico;5-[2-(8-Metanossulfonil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3- ilmetil)-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il]- pirimidin-2-ilamina;1-[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo [1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-piperidin-4-ol;1-{4-[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il- imidazo [1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona;Éster etílico do ácido (S)-2-{4-[6-(2-amino-pirimidin- 5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]- piperazina-1-il}-1-metil-2-oxo-acético;Éster terc-butílico do ácido 5 4-{1-[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2- il]-1-metil-etil}-piperazina-1-carboxílico;5-(2-{[(1-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-metil- amino]-metil}-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- pirimidin-2-ilamina;(S)-1-{4-[6-(2-Amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4- ilimidazo[1,2-a]pirazin-2-ilmetil]-piperazin-1-il}-2- hidroxi-propan-1-ona; 5-[2-(4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2- ilamina;5-[2-(1-Metil-1-piperazin-1-il-etil)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-pirimidin-2-ilamina;Éster etílico do ácido 6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8- morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxílico;Ácido 6-(1H-indazol-4-il)-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxílico;6-(1H-Indazol-4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a] pirazina-2-carbaldeído;Éster metílico do ácido [5-hidroximetil-6-(1H-indazol- 4-il)-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-2-il]-acético;1-{4-[6-(1H-Indazol-4-il)-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il}-2- metil-propan-1-ona;5-{2-[1-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-il)-1-metil- etil]-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}- pirimidin-2-ilamina;1-[4-(3-Metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-fenil]-3-[3-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- ureia;Ácido 3-{3-[4-(3-metil-8-morfolin-4-il-imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-fenil]-ureido}-benzóico;Éster metílico do ácido 3-{3-[4-(3-metil-8-morfolin-4- il-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-fenil]-ureido}-benzóico; eÁcido 6-(2-amino-pirimidin-5-il)-8-morfolin-4-il- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico; ou um solvato farmaceuticamente aceitável ou sal do mesmo.
7. Uso de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser como um produto farmacêutico.
8. Formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizada pelo fato de ser em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença na qual inibição de um PI3-K e/ou mTOR é desejada e/ou exigida.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer, um distúrbio imune, uma doença cardiovascular, uma infecção viral, inflamação, um distúrbio de função endócrina/metabolismo, um distúrbio neurológico, uma doença obstrutiva das vias aéreas, uma doença alérgica, uma doença inflamatória, imunossupressão, um distúrbio comumente ligado a transplante de órgão, uma doença relacionada à AIDS, hiperplasia prostática benigna, adenomatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase, um distúrbio ósseo, aterosclerose, proliferação de célula lisa vascular associada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e estenose pós-cirúrgica, restenose, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença de Alzheimer, fibrose cística, uma doença relacionada a hormônio, um distúrbio de imunodeficiência, um distúrbio ósseo destrutivo, uma doença infecciosa, uma condição associada à morte das células, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mielógena crônica, doença hepática, uma condição imune patológica envolvendo ativação de células T, distúrbios do SNC e outras doenças associadas.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende:(i) reação de um composto de fórmula I, que compreende reação de um composto de fórmula IB,
Figure img0251
em que L1 representa um grupo de saída apropriado e R1, R2, R3, e R4 são como definidos na reivindicação 1, com um composto da fórmula IC
Figure img0252
em que L2 representa um grupo apropriado, e R5 é como definido na reivindicação 1;(ii) reação de um composto de fórmula ID,
Figure img0253
em que L3 representa um grupo de saída apropriado e R2, R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula IE,
Figure img0254
em que L4 representa um grupo de saída apropriado, e R1 é como definido na reivindicação 1;(iii) reação de um composto de formula IF,
Figure img0255
em que R1 e R4 são como definidos na reivindicação 1, e L1 é como definido acima, com um composto de fórmula IG,
Figure img0256
em que L5 representa um grupo de saída apropriado, e R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, seguido por reação com um composto de fórmula IC como definido acima;(iv) reação de um composto de fórmula IF como definido acima, porém no qual L1 é substituído com um grupo R5 (e R5 é como definido na reivindicação 1), com um composto de fórmula IH,
Figure img0257
em que L6a e L6b representam independentemente um grupo de saída apropriado, e cada R3 é como definido na reivindicação 1;(v) para compostos de fórmula I em que R3 ou R4 representa bromo, iodo ou cloro, reação de um composto correspondente de fórmula I, em que R3 ou R4 (como apropriado) representa hidrogênio, com um reagente que é uma fonte de íons haleto;(vi) para compostos de fórmula I em que R3 ou R4 representa um substituinte diferente de hidrogênio, ou halo (por exemplo, bromo, iodo ou cloro), reação de um composto correspondente de fórmula I, em que R3 ou R4 (como apropriado) representa bromo, cloro ou iodo, com um composto da fórmula IJ,
Figure img0258
em que R3/4 representa R3 ou R4 (como apropriado) e L7 representa um grupo de saída apropriado.
12. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica como definida na reivindicação 8 caracterizado pelo fato de que compreende colocar em associação um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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