CN102388055A - 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物 - Google Patents

咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，以及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，其中R1，R2和R3具有说明书中给出的含义，所述化合物在其中期望和/或要求抑制蛋白或脂质激酶(例如PI3-K，特别是I类PI3K)的疾病的治疗中有用，并且特别在癌症的治疗中有用。

Description

咪唑并[2,1-B][1,3,4]噻二唑衍生物
发明领域
本发明涉及新的药用化合物，所述化合物用作蛋白和脂质激酶的抑制剂(例如，磷酸肌醇3’OH激酶(PI3激酶)家族，尤其是I亚型种类的抑制剂)。所述化合物具有治疗疾病如癌症的潜在效用。本发明还涉及这些化合物作为药剂的用途，含有它们的药物组合物，以及用于它们的制备的合成路线。
发明背景
蛋白激酶(PK)的功能障碍是众多疾病的特点。人类癌症中涉及的癌基因和原癌基因的大部分对PK进行编码。PK的增强的活性还牵涉许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。PK还牵涉炎性病症并且牵涉病毒和寄生物的增殖。PK还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起主要作用。
关于PKs功能障碍或不规律的一般参考，参见例如，化学生物学当前观点(Current Opinion in Chemical Biology)1999，3，459-465。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一族脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶，其催化膜脂磷脂酰肌醇(PI)在肌醇环的3′-OH上磷酸化，以产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)，磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，它们作为各种细胞内信号传导蛋白的募集位点，所述信号传导蛋白进而形成信号传导复合物以将胞外信号中继至质膜的胞质侧。这些3′-磷酸肌醇亚型在细胞内的信号转导通路中作为第二信使(参见例如：Vanhaesebroeck等的Trends Biochem.Sci 2287，267-72(1997)；Leslie等的Chem.Rev.101(8)，2365-80(2001)(2001)；Katso等的Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.17，615-75(2001)；和Toker等的Cell.Mol.Life Sci.59(5)，761-79(2002))。
按其催化亚基分类的多个PI3K亚型，其由相应调节亚基进行的调节，表达模式以及信号传导特定的功能(p110α，β，δ，γ)执行该酶反应(Vanhaesebroeck和Katso等Exp.Cell.Res.25(1)，.239-54(1999)，2001，见上文)。
密切相关的亚型p110α和β被遍在表达，而δ和γ则更特定地在造血细胞系统，平滑肌细胞，肌细胞和内皮细胞中表达(参见例如Vanhaesebroeck等Trends Biochem.Sci.22(7)，.267-72(1997))。其表达还可以根据细胞、组织类型和刺激以及疾病进程(context)以一种可诱导的方式进行调节。蛋白表达的诱导性(inductibility)包括蛋白质合成和蛋白质稳定，其部分是由与调节亚基的结合来调节的。
到目前为止，已确定8种哺乳动物PI3K，包括四个I类PI3K。Ia类包括PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia类酶均为异源二聚体复合物，包含与SH2结构域结合的催化亚基(P110α，P110β或P110δ)，所述结构域包含p85衔接子亚基。Ia类PI3K通过酪氨酸激酶信号传导被激活，参与细胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ也被认为与多种人类癌症中的肿瘤发生有关。因此，PI3Kα和PI3Kβ的药理学抑制剂可用于治疗各种类型的癌症。
PI3Kγ，唯一的Ib类PI3K成员，其由与p110调节亚基结合的催化亚基p110γ组成。PI3Kγ由G蛋白偶联受体(GPCR)通过与异源三聚体G蛋白的βγ亚基结合进行调节。PI3Kγ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并与炎症和肥大细胞功能有关。因此，PI3Kγ的药理抑制剂可用于治疗各种炎性疾病，变态反应和心血管疾病。
这些观察结果表明，磷酸肌醇-3-激酶以及该信号传导通路的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增生疾病相关的最常见失调之一(参见例如Parsons等，Nature 436：792(2005)；Hennessey等，Nature Rev.Drug Discovery4：988-1004(2005)。
不应当必然将本说明书中的明显之前出版的文件的罗列或讨论作为是对如下内容的承认：该文件是现有技术的一部分或是普通常识。
国际专利申请WO 2007/064797公开了可以用于癌症治疗的各种化合物。然而，在此文件中没有提及咪唑并噻二唑类。
美国专利申请US 2007/0049591和US 2007/0093490和国际专利申请WO 2004/058769都公开了可以用作激酶抑制剂的各种化合物。此外，国际专利申请WO 2007/0136736公开了可以用作Lck抑制剂的各种化合物。然而，所有这些文件都仅提及其中核心环结构为6，5-环体系的化合物。
国际专利申请WO 2004/111060公开了可以用于神经变性疾病和癌症的治疗的各种咪唑并噻二唑类。然而，此文件主要涉及6-芳基取代的咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑类，其在2-位被硫(或其氧化衍生物)连接基取代。此外，国际专利申请WO 03/051890也公开了各种咪唑并噻二唑类，其可以用于神经变性疾病和癌症的治疗。然而，此文件主要涉及6-芳基取代的咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，其在2-位被磺酰氨基取代。
Terzioglu等的杂志文章药物化学欧洲杂志(European Journal ofMedicinal Chemistry)(2003)，38(7-8)，781-786公开了可以用于癌症治疗的各种化合物。然而，此文件仅公开了含有碳酰肼部分的化合物。
Andreani等的意大利杂志文章Arzneimittel-Forschung(2000)，50(6)，550-553公开了包括具体咪唑并噻二唑类的各种化合物。然而，在此杂志文章中没有提及其中公开的化合物可以用作蛋白激酶抑制剂。
国际专利申请WO 97/11075公开了作为除草剂的各种化合物咪唑并噻二唑类。然而，没有公开这些化合物可以用作药物，例如，在癌症治疗中的药物。
欧洲专利申请EP 662 477和Joshi等的杂志文章印度化学会志(Jurnalof the Indian Chemical Society)(1979)，56(7)，716-17都公开了各种杂二环化合物，包括具体的咪唑并噻二唑化合物，其可以是有作为杀真菌剂活性的。然而，在这些文件的任何一个中都没有公开其中公开的化合物可以用作蛋白激酶抑制剂。
Abignente等的意大利杂志文章Farmaco，Edizione Scientifica(1985)，40(3)，190-9和欧洲专利申请EP 41215都公开了各种咪唑并噻二唑类，其可能为了研究目的而对医疗性质进行了测试。
在印度化学会志(Journal of the Indian Chemical Society)(1982)，59(10)，1170-3中已经公开了各种咪唑并噻二唑类作为潜在的杀真菌剂和/或杀细菌剂。
国际专利申请WO2009/040552公开了多种咪唑并噻二唑化合物作为激酶抑制剂的应用。然而，该文件并未主要涉及直接在2-和5-位被芳族基团取代的咪唑并噻二唑类。
发明内容
根据本发明，提供一种式I化合物，
Figure BDA0000095906630000041
其中：
R1表示：
(i)被一个或多个选自A1的取代基取代的芳基；
(ii)任选被一个或多个选自A2的取代基取代的杂芳基；
R2表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R3表示芳基或杂芳基，其各自分别任选被一个或多个选自A3和A4的取代基取代；
每个A1，A2，A3和A4在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：
(i)Q1；
(ii)C1-12烷基或杂环烷基，两者均任选地被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和Q2的取代基取代；
(iii)芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个选自Q3的取代基取代；
每个Q1，Q2和Q3在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-SC(＝Y)N(R10a)R11a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，-S(O)2OR10a，C1-12烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E1的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自E2的取代基取代)；
每个R10a，R11a和R12a在本申请中使用时在每种情况下独立地表示，氢，C1-12烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E3的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自E4的取代基取代)；或
R10a，R11a和R12a的任何相关配对(例如，当连接至相同原子，相邻原子(即1，2-关系)或连接至相距两个原子的原子即为1，3-关系时)可以相互连接(例如，与可能与它们连接的必要的氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元环，任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些外，例如，一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(例如，三键或优选地，双键)，且所述环任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E5的取代基取代；
每个E1，E2，E3，E4和E5在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：
(i)Q4；
(ii)C1-12烷基或杂环烷基，两者均任选地被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代；
(iii)芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个选自Q6的取代基取代；
每个Q4，Q5和Q6在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-SC(＝Y)OR20，-SC(＝Y)N(R20)R21，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2OR20，C1-12烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自＝O和J1的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自J2的取代基取代)；
每个Y在本申请中使用时在每种情况下独立地表示＝O，＝S或＝NR23；
每个R20，R21，R22和R23在本申请中使用时在每种情况下独立地表示，氢，C1-6烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自J3和＝O的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自J4的取代基取代)；或
R20，R21和R22的任何相关配对(例如，当连接至相同原子，相邻原子(即1，2-关系)或连接至相距两个原子的原子即为1，3-关系时)可以相互连接(例如，与可能与它们连接的必要的氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元环，任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些外，例如，一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(例如，三键或优选地，双键)，且所述环任选被一个或多个选自J5和＝O的取代基取代；
每个J1，J2，J3，J4和J5在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：
(i)Q7；
(ii)C1-6烷基或杂环烷基，两者均任选地被一个或多个选自＝O和Q8的取代基取代；
(iii)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自Q9的取代基取代；
每个Q7，Q8和Q9在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：
-CN，或更优选地，卤素，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-R50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)N(R50)R51，-N(R52)C(＝Ya)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2R50，-SR50，-S(O)R50或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
每个Ya在本申请中使用时在每种情况下独立地表示＝O，＝S或＝NR53；
每个R50，R51，R52和R53在本申请中使用时在每种情况下独立地表示，氢或任选被一个或多个选自氟，-OR60和-N(R61)R62的取代基取代的C1-6烷基；或
R50，R51和R52的任何相关配对(例如，当连接至相同原子或相邻原子时)可以相互连接形成3至8元环，任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些外，选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(例如，三键或优选地，双键)，且所述环任选被一个或多个选自＝O和C1-3烷基的取代基取代；
R60，R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐，
条件是当R2表示H时，则：
(I)当R1表示4-氯苯基时，则R3不表示未取代的苯基或4-氯苯基；
(II)当R1表示4-甲氧基苯基时，则R3不表示4-氯苯基或未取代的苯基；
以下将所述化合物、酯、酰胺、溶剂化物和盐称为“本发明化合物”。
药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这种盐可以通过常规手段形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I化合物与1当量以上的适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐不可溶的介质中，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冻干或通过过滤)移除所述溶剂或所述介质。盐还可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备。
通过“其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐”，本发明人包括这种酯或酰胺的盐，以及这种酯、酰胺或盐的溶剂化物。例如，可以提及药用酯和酰胺，例如在本文中定义的那些，以及药用溶剂化物或盐。
本发明化合物的药用酯和酰胺也被包括在本发明的范围之内。式I化合物的药用酯和酰胺可以具有适当的基团，例如酸基，其被转化成适当的酯或酰胺。例如，可以提及的(羧酸的)药用酯包括任选被取代的C1-6烷基，C5-10芳基和/或C5-10芳基-C1-6烷基-酯。可以提及的(羧酸的)药用酰胺包括式-C(O)N(Rz1)Rz2的那些，其中Rz1和Rz2独立表示任选被取代的C1-6烷基，C5-10芳基，或C5-10芳基-C1-6亚烷基-。优选地，在这种药用酯和酰胺的上下文中可以提及的C1-6烷基不是环状的，例如是直链和/或支链的。
优选地，可以提及的本发明化合物的具体酯和酰胺包括本发明化合物的酯和酰胺。
可以提及的本发明的另外的化合物包括氨基甲酸酯，酰胺基或脲基衍生物，例如现有氨基官能团的这样的衍生物。
因此，为了本发明的目的，本发明的化合物的前药也被包括在本发明范围之内。
本发明的有关化合物的术语“前药”包括任何这样的化合物，所述化合物在口服或肠胃外给药以后被体内代谢，从而以在实验上可检测到的量并且在预定时间内(例如，在介于6至24小时之间的剂量给药间隔内(即每日一至四次))形成所述化合物。为了避免疑义，术语“肠胃外”给药包括除口服给药以外的所有给药形式。
本发明化合物的前药可以通过修饰所述化合物上存在的官能团而制备，使得当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，在体内断开所述修饰。该修饰典型通过合成具有前药取代基的母体化合物而实现。前药包括这样的本发明化合物，其中本发明化合物中的羟基，氨基，硫氢基，羧基或羰基与任何基团结合，所述基团可以在体内被断开以分别再生成游离的羟基，氨基，硫氢基，羧基或羰基。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯，羧基官能团的酯基，N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可以例如在Bundegaard，H.“前药设计(Design of prodrugs)”第1-92页，Elesevier，纽约-牛津(1985)中找到。
本发明化合物可以含有双键并且因而可以作为关于每一个单独双键的E(反式(entgegen))和Z(顺式(zusammen))几何异构体存在。位置异构体也包含在本发明化合物范围内。所有这样的异构体(例如，若本发明化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内(例如，单独的位置异构体和位置异构体混合物都可以包含在本发明范围内)。
本发明化合物还可以表现出互变异构。所有的互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围之内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可以通过低能屏障互变的不同能量的结构异构体。例如，质子异构体(又称质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构。价异构体包括部分成键电子重排带来的互变。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出旋光和/或非对映异构。可以使用常规技术如色谱法或分级结晶将非对映异构体分离。通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC技术将化合物的外消旋或其它混合物分离，可以分离各种立体异构体。备选地，所需的旋光异构体可以通过全部处于技术人员已知的条件下的下列方法制备：将适当的旋光活性起始材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应(即‘手性池(chiral pool)’方法)；将合适的起始材料与‘手性辅助剂’反应，所述‘手性辅助剂’可以随后在合适的阶段移除；通过衍生(即拆分，包括动态拆分)，例如使用纯手性酸进行，随后通过常规手段如色谱法将非对映衍生物分离；或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应。
所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体，对映异构体和阻转异构体)及其混合物(如外消旋混合物)都包含在本发明的范围内。
在此处所示的结构中，当不指定任何特定手性原子的立体化学时，那么所有的立体异构体都被预期且包括在本发明的化合物中。当通过表示具体构象的楔形实线或虚线指定了立体化学时，那么就指定并定义了该所述立体异构体。
本发明的化合物可以非溶剂化的形式存在，也可以与药用溶剂，例如水、乙醇之类的溶剂化的形式存在，且本发明意在既包括溶剂化形式也包括非溶剂化形式。
本发明还包括本发明化合物的同位素标记化合物，这些同位素标记化合物与本发明中所述的那些化合物相同，但实际上有一个或多个原子被其原子质量或质量数不同于在自然界常见(或在自然界中发现的储量最丰富)的原子质量或者质量数的原子代替。此处指定的任何特定的原子或元素的所有同位素均被预期在本发明的化合物的范围内。可以结合到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H，3H，11C，13C，14C，13N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36Cl，123I和125I。本发明的某些同位素标记化合物(如3H和14C标记的那些)可用作化合物以及底物组织分布检测。可利用氚(3H)和碳-14(14C)同位素易于制备和容易检测的性质。此外，诸如氘(即2H)的较重同位素的取代可能会由于其更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增长或用量需求减少)带来一定的治疗上的优势并因此可能在某些情况下是优选的。正电子发射同位素诸如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占据情况。本发明的同位素标记化合物基本上可依照与下文方案1中和/或实施例中公开的那些相类似的过程制备，用同位素标记试剂替换非同位素标记试剂即可。
除非另外规定，本文中定义的术语C1-q烷基和C1-q亚烷基(其中q是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数量的碳原子时是支链的，饱和的或不饱和的(从而形成例如烯基或炔基)。
可以提及的C3-q环烷基(其中q是范围的上限)可以是单环的或二环的烷基，所述环烷基还可以是桥接的(从而形成例如稠环体系，例如三稠合环烷基)。这些环烷基可以是饱和的或不饱和的，其含有一个或多个双键或三键(从而形成例如环烯基或环炔基)。取代基可以在环烷基上的任何一个点上连接。此外，在存在足够数量(即最少4个)的情况下，这样的环烷基还可以是部分环状的(part cyclic)。为避免疑义，任选的取代还可为其他环状基团，其可以通过两个环共有的单一碳原子相连，以形成螺环。
术语“卤素”，当在本文中使用时，包括氟、氯、溴和碘。
可以提及的杂环烷基包括非芳族单环和二环杂环烷基，其中环体系中的原子中的至少一个(例如1至4个)不是碳(即为杂原子)，并且其中环体系中的原子总数在5个至10个之间。这种杂环烷基还可以是桥接的。此外，这种杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，其含有一个或多个双键和/或三键，从而形成例如C2-q杂环烯基(其中q为范围的上限)或C7-q杂环炔基。可以提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂二环[2.2.1]庚基，6-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氮杂二环[3.2.1]-辛基，8-氮杂二环-[3.2.1]辛基，吖丙啶基，氮杂环丁基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)，二
Figure BDA0000095906630000101
烷基(包括1，3-二
Figure BDA0000095906630000102
烷基和1，4二烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫戊环基(包括1，3-二硫戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，6-氧杂二环-[3.2.1]辛基，氧杂环丁基，环氧乙基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，硫杂环丁基(thietanyl)，硫杂环丙烷基，四氢噻吩基(thiolanyl)，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，托烷基等。在适当的情况下，杂环烷基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂环烷基的结合点可以经由包括(在适当的情况下)杂原子(例如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环状环上的原子。杂环烷基还可以处于N-或S-氧化形式(即所述杂原子在适宜情况下可被一个或两个＝O取代基取代)。在本文中，所述的杂环烷基的其他碳原子也可以被一个或多个＝O取代基取代。为避免疑义，任选的取代还可为其他环状基团，其可以通过两个环共有的单一碳原子相连(以形成螺环)。
为了避免疑义，术语“二环的”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中二环体系的第二个环在第一个环的两个邻接原子之间形成的基团。术语“桥接的”(例如，当在环烷基或杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或亚杂烷基链(如适当的)将两个非邻接原子连接的单环或二环基团。
可以提及的芳基包括C6-10芳基。这种基团可以是单环的、二环的或三环的，并且具有6至10个环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-10芳基包括苯基，萘基等，例如1，2，3，4-四氢萘基。芳基的结合点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基为二环的或三环的时，它们经由芳环与分子的剩余部分连接。为避免疑义，任选的取代基包括此处定义的那些，还包括可以连接至多环(例如二环)芳基的任意非芳环上的＝O取代基(然而，在一个实施方式中，不包括＝O取代基)。为避免疑义，任选的取代基还可为其他环状基团，当其连接至芳基的非芳香环时，可以是通过两环共有的单一碳原子连接的(从而形成螺环)。
除非另外规定，术语“杂芳基”当在本文中使用时是指含有一个或多个优选选自N、O和S的杂原子(例如1至4个杂原子)的芳基。杂芳基包括具有5至10个成员并且可以是单环的、二环的或三环的那些，条件是环中的至少一个是芳族的(从而形成例如单-、二-或三环的杂芳基)。然而，当杂芳基为二环的或三环的时，它们经由芳环与分子的剩余部分连接。可以提及的杂芳基包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并二
Figure BDA0000095906630000111
烷基，苯并二
Figure BDA0000095906630000112
庚英基(benzodioxepinyl)，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)，苯并噻唑基，苯并二唑基(包括2，1，3-苯并
Figure BDA0000095906630000114
二唑基)，苯并
Figure BDA0000095906630000115
嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BDA0000095906630000116
嗪基)，苯并
Figure BDA0000095906630000117
唑基，苯并吗啉基，苯并硒二唑基(包括2，1，3-苯并硒二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基(isothiaziolyl)，异硫代苯并二氢吡喃基，异
Figure BDA0000095906630000121
唑基，二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或，优选地，1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，
Figure BDA0000095906630000122
二唑基(包括1，2，3-
Figure BDA0000095906630000123
二唑基，1，2，4-
Figure BDA0000095906630000124
二唑基和1，3，4-
Figure BDA0000095906630000125
二唑基)，
Figure BDA0000095906630000126
唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，二氮杂萘基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基(thiophenetyl)，噻吩基(thienyl)，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在适当的情况下，杂芳基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。为避免疑义，任选的取代基包括此处定义的那些，还包括可以连接至多环(例如二环)芳基的任意非芳环上的＝O取代基(然而，在一个实施方式中，不包括＝O取代基)。为避免疑义，任选的取代基还可为其他环状基团，当其连接至芳基的非芳香环时，可以是通过两环共有的单一碳原子连接的(即形成螺环)。杂芳基的结合点可以经由包括(在适当的情况下)杂原子(例如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环状环上的原子。杂芳基还可以处于N-或S-氧化形式。
可以特别指出的是，杂芳基是单环或二环的。在规定杂芳基是二环的情况下，则其可以由5-、6-或7-元单环(例如单环杂芳基环)与另一个5-、6-或7-元环(例如单环芳基或杂芳基环)稠合而成。
可以提及的杂原子包括磷、硅、硼，并且优选地，氧、氮和硫。
为了避免疑义，在本发明化合物中的两个以上的取代基的表示(identity)可以相同的情况下，各个取代基的实际表示绝不相互依赖。例如，在存在超过1个A1取代基的情况下，则那些A1取代基可以相同或不同。此外，在存在两个A1取代基，其中一个表示OR10a而另一个表示-C(O)-R10a的情况下，则不应当将那些R10a基认为是相互依赖的。
为避免疑义，当环状取代基(例如环烷基或杂环烷基)出现在基团(诸如烷基)上时，则所述环状取代基可连接至相同的碳原子上，以形成例如螺环基团。
所有本文提及的单项性质(例如优选性质)可以单独出现或与本文提及的任何其他性质(包括优选性质)组合(因此，优选性质可与其他优选性质组合，或独立于它们存在)。
技术人员应当清楚，作为本发明主题的本发明化合物包括那些稳定的化合物。即，本发明化合物包括那些足够稳定的，以经历从例如反应混合物中的分离得到有用的纯度程度。
为了避免疑义，当在本文中使用术语例如“R10a至R12a”时，技术人员将理解其是指包括R10a，R11a和R12a。同样，当在本文中使用术语例如“A1至A4”时，技术人员将理解其是指包括A1，A2，A3和A4。
本发明一个实施方式中提供前文定义的本发明化合物，但其中R2表示氢。在本发明另一个实施方式中提供前文定义的本发明化合物，但其中R2表示任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(例如甲基)(例如，特别是其中R2表示未取代甲基的那些)。
可以提及的本发明化合物包括那些，其中，例如，特别对于其中R2表示氢的实施例：
当R1表示取代芳基时，则优选其为被一个或多个选自A1的取代基取代的苯基；和/或
R1表示任选被一个或多个选自A2的取代基取代的杂芳基；
R3表示未取代芳基(例如苯基)；和/或
当R3表示杂芳基时，则其优选表示：
(i)任选被一个或多个选自A4的取代基取代的单环5元杂芳基；
(ii)单环6元杂芳基，其中杂原子选自氧和硫，且所述基团任选被一个或多个选自A4的取代基取代；
(iii)单环6元杂芳基，其中有两个以上氮原子存在，所述基团任选被一个或多个选自A4的取代基取代；
(iv)双环杂芳基(例如，8元、9元或10元环)，其中与式I的必要双环的连接点是通过含杂原子的环，且所述双环任选被一个或多个选自A4的取代基取代；
(v)双环杂芳基，其任选被一个或多个选自A4的取代基取代。
可以提及的本发明的其他化合物包括那些其中由R1和R3表示的芳族基中的每一个被本文中定义的取代基取代的那些。
可以提及的本发明的优选化合物包括那些，其中：
R1和R3可以表示的杂芳基的连接点经由杂芳基的杂环(例如杂芳环)(例如，当杂芳环是其中存在与杂环稠合的苯环的双环时，则连接点经由杂环而非苯环，如吲哚基优选经由2-位或3-位连接)；
当R10a，R11a和R12a和/或R20，R21和R22的相关配对连接在一起时，则在那些取代基连接至同一原子(即它们必然连接至的同一氮原子)时它们可以是相连的；
当R1和R3其中一个表示杂芳基时，则其可为：
(i)五元或六元单环，包含一至四个杂原子(例如，一至三个，优选一个或两个)，其中杂原子优选选自氧，硫，特别是氮，且所述环任选如本文所定义被取代；
(ii)双环八元，九元或十元杂芳基，包含一至四个杂原子(例如一至三个，优选一个或两个)，且其中所述双环由五元或六元环与另一个五元或六元环稠合组成。优选地，其由苯环与本文中定义的单环杂芳基(例如上文定义的五元或六元环)稠合组成。
本发明优选化合物包括那些其中由R1和/或R3定义的芳基被取代(或那些基团中至少一个被取代)的那些。优选地，当这些基团被取代时，它们被本文中定义的一个或两个取代基取代。所述取代基优选位于相对于式I化合物的必要(咪唑并噻二唑)双环的连接点的对位和/或间位上(例如，当R1和/或R3表示苯基时，则所述取代基优选位于3-位和/或4-位；当R1和/或R3表示取代3-吡啶基时，则所述取代基优选在5-位和/或6-位取代；当R1和/或R3表示取代5-嘧啶基时，则取代基优选位于2-位)。优选地，在R1和/或R3基团上有至少一个取代基(更具体地，在这两个基团上都有至少一个取代基)，所述取代基位于间位或，优选地，位于对位。
本发明的更优选化合物包括那些，其中：
A1，A2，A3和A4在本申请中使用时在每种情况下独立地表示Q1或被一个或多个选自Q2的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
每个Q1，Q2和Q3在本申请中使用时在每种情况下独立地表示卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-NR12aS(O)2R10a，-S(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a或C1-12(例如C1-6)烷基(任选被一个或多个选自＝O和优选E1的取代基取代)；
每个R10a，R11a和R12a在本申请中使用时在每种情况下独立地表示氢或任选被一个或多个选自＝O和优选E3的取代基取代的C1-12烷基；或
R10a，R11a和R12a(例如R10a和R11a)的任何相关配对可连接在一起形成(例如，当连接至相同的氮原子时，与它们所连接的必要的氮原子一起)四元至八元的环，其任选含有一个或多个双键(例如一个或两个)，且所述环可含有另外两个或优选一个杂原子(优选选自氮，和特别地，氧)，且该环任选被一个或多个选自E5和＝O的取代基取代；
E1，E2，E3，E4和E5(例如E1，E2和E3)在本申请中使用时在每种情况下独立地表示，Q4或任选被一个或多个选自＝O和优选Q5的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基(最优选所述E1至E5基团表示Q4)；
每个Q4，Q5和Q6(例如Q4)在本申请中使用时在每种情况下独立地表示卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-NR22S(O)2R20，-S(O)2N(R20)R21，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，或任选被一个或多个选自氟的取代基取代的C1-6烷基；
每个Y在本申请中使用时在每种情况下独立地表示＝O；
每个R20，R21，R22和R23在本申请中使用时在每种情况下独立地表示，氢或任选被一个或多个选自J3和＝O的取代基取代的C1-3烷基；或
R20，R21和R22(例如R20和R21)的任何配对可连接在一起形成(例如，当连接至相同的氮原子时，与它们所连接的该必要氮原子一起)四元至八元的环，其任选含有一个或多个双键(例如一个或两个)，且所述环可含有另外两个或优选一个杂原子(优选选自氮，和，特别地，氧)，且该环任选被一个或多个选自J5和＝O的取代基取代；
每个J1，J2，J3，J4和J5在本申请中使用时在每种情况下独立地表示：(i)Q7；或(ii)任选被一个或多个选自＝O和Q8的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基(更优选地，每个J1，J2，J3，J4和J5(例如每个J1和J2)独立地表示Q7)；
每个Q7，Q8和Q9(例如Q7)独立地表示-N(R50)R51，-OR50或优选地，卤素(例如氟)或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(例如甲基)；
每个Ya独立地表示＝O；
每个R50，R51，R52和R53取代基在本申请中使用时在每种情况下独立地表示，氢或任选被一个或多个选自氟的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
R60，R61和R62独立地表示甲基或氢。
R1和R3可独立表示的优选芳基和杂芳基包括任选取代的苯基，萘基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，
Figure BDA0000095906630000161
唑基，异
Figure BDA0000095906630000162
唑基，噻唑基，吡唑基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，苯并
Figure BDA0000095906630000163
唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并二氢吡喃基，苯并噻吩基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲唑基，苯并咪唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，四唑基，苯并噻唑基，和/或苯并二
Figure BDA0000095906630000164
烷基。R1和R3可以独立表示的特别优选的基团包括任选取代的苯基，吡啶基(例如3-吡啶基)和嘧啶基(例如5-嘧啶基)。
在R1和R3可以表示的芳基或杂芳基上的优选取代基包括(取适当的)：
＝O(例如在环烷基，或优选地，杂环烷基的情况下)；
-CN；
卤素(例如氟，氯或溴)；
C1-4烷基，所述烷基可以是环状的、部分环状的、不饱和的，或优选地，直链或支链的(例如C1-4烷基(例如乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，或优选地，正丁基或甲基)，所述基团全部都任选被一个或多个选自-ORz1，-N(Rz4)Rz5的取代基取代(从而形成例如-CH2-CH2-OH或-CH2-CH2-N(CH3)2基)和，优选地，任选被一个或多个选自卤素的取代基取代(例如氟；从而形成，例如，氟甲基，二氟甲基，或优选地，三氟甲基)；
芳基(例如苯基)，在适当的情况下(例如当取代基在烷基上时，从而形成例如苄基)；
-ORz1；
-C(O)Rz2；
-C(O)ORz3；
-N(Rz4)Rz5；
-S(O)2Rz6；
-S(O)2N(Rz7)Rz8；
-N(Rz9)Rz10；
其中Rz1至Rz10当在本文中使用时的每一种情况下独立表示H或任选被一个或多个选自卤素(例如氟)，-N(Rz11)C(O)ORz12和-C(O)N(Rz13)Rz14的取代基取代的C1-4烷基(例如乙基，正丙基，叔丁基，或优选地，正丁基，甲基或异丙基)，其中Rz11至Rz14独立表示H或C1-4烷基(例如甲基或叔丁基)，或Rz13和Rz14一起连接形成五元或六元环(任选含有另外的杂原子，从而形成例如吗啉基)。
优选的本发明化合物包括下列那些，其中：
R1表示被一个或多个选自A1的取代基取代的芳基(例如苯基)，或，任选被一个或多个选自A2的取代基取代的杂芳基(例如吡啶基，如3-吡啶基)；
当R1表示任选取代的杂芳基时，则优选其表示任选取代的单环杂芳基(例如，五元或优选六元单环杂芳基)，优选包含两个或优选一个杂原子(优选选自氧，硫，或特别地，氮)；
R2表示氢或甲基；
R3表示任选被一个或多个选自A3的取代基取代的芳基(例如苯基)，或，任选被一个或多个选自A4的取代基取代的杂芳基(例如吡啶基，如3-吡啶基，和嘧啶基，如5-嘧啶基)；
当R3表示任选取代的杂芳基时，则优选其表示任选取代的单环杂芳基(例如，五元或优选六元单环杂芳基)，优选包含一个或两个杂原子(优选选自氧，硫，或特别地，氮)；
R1和R3均优选表示如本文中定义的取代芳香基团(芳基或杂芳基)；
当R2表示氢时，则优选R1表示如本文中定义的任选取代的杂芳基；
A1，A2，A3和A4独立地表示Q1；
每个Q1，Q2和Q3(例如Q1)独立地表示卤素(例如氟)，-CN，-OR10a，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a或-S(O)2R10a；
每个R10a，R11a和R12a(例如R10a)独立地表示氢，任选被一个或多个选自E3的取代基取代的C1-3烷基(例如甲基或乙基)；
每个E1，E2，E3，E4和E5(例如E3)独立地表示Q4；
每个Q4，Q5和Q6(例如Q4)独立地表示-N(R20)R21，-C(＝Y)N(R20)R21或-N(R22)C(＝Y)OR21；
每个Y独立地表示＝S，或优选地，＝O；
R20，R21和R22(例如R20和R21)独立地表示氢或，优选地，C1-4烷基(例如甲基或叔丁基)；或
R20和R21，当连接至同一氮原子上时，相互连接形成五元或六元环，其任选包含另外的杂原子(例如氮，或优选地，氧)以形成例如吗啉基；
R22表示氢。
优选的本发明化合物包括那些，其中：
R1表示被一个或多个选自A1的取代基取代的芳基(例如苯基)，或，任选被一个或多个选自A2的取代基取代的杂芳基(例如，五元杂芳基如吡唑基(如4-吡唑基)，九元或十元稠合双环例如吲哚基(如5-吲哚基或2-氧代-1，2-二氢吲哚基)或，优选地，六元杂芳基如吡啶基，诸如3-吡啶基)；
当R1表示双环杂芳基时，则其通过芳香环(例如苯环)连接至本发明化合物(见上文式I)的必要的咪唑并噻二唑上；
R2表示氢或甲基(优选氢)；
R3表示任选被一个或多个选自A3的取代基取代的芳基(例如苯基)，或，任选被一个或多个选自A4的取代基取代的杂芳基(例如哒嗪基或，优选地，吡啶基，如3-吡啶基，和嘧啶基，如5-嘧啶基)；
当R3表示任选取代的杂芳基时，则优选其表示任选取代的单环杂芳基(例如，五元或优选六元单环杂芳基)，优选包含一个或两个杂原子(优选选自氧，硫，或特别地，氮)；
R1和R3均优选表示如本文中定义的取代芳香基团(芳基或杂芳基)；
当R2表示氢时，则优选R1表示如本文中定义的任选取代的杂芳基；
A1，A2，A3和A4独立地表示Q1或(例如A1，A2或A4)可备选地表示C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基或乙基)或杂环烷基(例如六元杂环烷基；其可通过杂环烷基与该杂环烷基所连接的芳基或杂芳基的非芳族环所共有的单一碳原子连接)，该两者均任选被一个或多个Q2取代基取代；
每个Q1，Q2和Q3(例如Q1)独立地表示C1-6(例如C1-3)烷基(任选被一个或多个氟原子取代)，五元或六元杂环烷基(任选被一个或多个选自E1的取代基取代；其优选包含一个或两个杂原子)，-SR10a，-S(O)R10a，-NR12aS(O)2R10a，-C(＝Y)-N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a或，更优选地，卤素(例如氯或，优选氟)，-CN，-OR10a，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a或-S(O)2R10a；
Q2表示卤素(例如氟)或-NR12aS(O)2R10a(例如在烷基上时)或C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基；所述烷基任选被一个或多个氟原子取代)或-C(＝Y)OR10a(例如，在诸如杂环烷基的杂原子上时)；
每个R10a，R11a和R12a(例如R10a)独立地表示氢，C1-3烷基(例如甲基或乙基)或杂环烷基(例如哌啶基，诸如4-哌啶基)，后两个基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代(优选每个R10a，R11a和R12a独立地表示氢或任选被一个或多个选自E3的取代基取代的C1-3烷基；其中E3可为氟或另一个如本文中定义的取代基诸如-N(R20)R21)；或
R10a(例如，作为上述-NR12aS(O)2R10a基团的一部分)可表示任选被一个或多个选自E4的取代基取代的芳基或杂芳基(优选芳基，诸如苯基)；或
R10a和R11a(例如在-S(O)2N(R10a)R11a的情况下)可相互连接形成五元或优选六元环，其任选包含一个其他的杂原子(例如氮或，优选地，氧)，以形成例如吗啉基(所述环可被一个或多个E5取代基取代(但，例如在由-S(O)2N(R10a)R11a基团连接形成的环的情况下，则优选不取代))；
R12a表示C1-3烷基或，优选地，氢；
每个E1，E2，E3，E4和E5(例如E3)独立地表示C1-6(例如C1-3)烷基，杂环烷基(后两个基团任选被一个或多个选自＝O和，优选地，Q5的取代基取代)或E1至E5(例如E3)独立地(且更优选地)表示Q4(其中E4优选为卤素(例如氟))；
每个Q4，Q5和Q6(例如Q4)独立地表示卤素(例如氟)，-C(＝Y)-OR20或，更优选地，-N(R20)R21，-C(＝Y)N(R20)R21或-N(R22)C(＝Y)OR21；
每个Y独立地表示＝S或优选表示＝O；
R20，R21和R22(例如R20和R21)独立地表示氢或，优选地表示C1-4烷基(例如甲基或叔丁基)；或
R20和R21，当连接至同一氮原子上时，相互连接形成五元或六元环，其任选包含另外的杂原子(例如氮，或优选地，氧)以形成例如吗啉基；
R22表示氢。
可以提及的优选的本发明化合物包括下列那些，其中：
R1表示被-NR12aS(O)2R10a取代(例如在与咪唑并噻二唑连接点的间位，即当为3-吡啶基时，在5-位)的芳基或，优选地，杂芳基(例如3-吡啶基)，且任选被一个或多个(例如一至三个，当R1表示吡啶基时)其他选自A1或A2(合适时)的取代基取代；
R12a表示C1-3烷基或，优选地，氢；
R10a(例如，作为上述-NR12aS(O)2R10a基团的一部分)表示任选被一个或多个选自E4的取代基取代的芳基或杂芳基(优选芳基，诸如苯基)(优选地，当其表示苯基时，则该基团优选被例如两个位于邻位和对位的E4取代基取代；其中每个E4优选表示氟)；
当R1表示在5-位被-NR12aS(O)2R10a取代的吡啶基(例如3-吡啶基)时，则2-位和4-位优选为非取代的且6-位任选(但优选)被A2取代；
当R1表示在3-位被-NR12aS(O)2R10a取代的苯基时，则2、5和6位优选为非取代的且4-位任选(但优选)被A1取代；
A1和A2独立地表示Q1；
Q1表示-OR10a(其中R10a优选为任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；R10a此时优选表示未取代甲基)；
E4表示Q4；
Q4表示卤素(特别是氟)；
R2表示氢或C1-3烷基(例如甲基)(优选氢)；
R3表示六元单环杂芳基(其中有一个或两个优选选自氮的杂原子；以形成例如哒嗪基(如4-哒嗪基)；优选未取代的)，其可被一个或多个A4取代基取代，但其优选为未取代的。
特别优选的本发明化合物包括以下所述的实例的那些。
本发明化合物可以根据例如如下所述的本领域技术人员熟知的技术制备。
根据本发明的再一个方面，提供一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
(i)将相应的式II化合物，
Figure BDA0000095906630000211
其中L1表示合适的离去基团，例如碘，溴，氯或磺酸酯基(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)(最优选L1表示碘)，并且R1和R2如之前所定义，
与式III化合物反应，
L2-R3    III
其中L2表示合适的基团例如-B(OH)2，-B(ORwx)2或-Sn(Rwx)3，其中每一个Rwx独立表示C1-6烷基，或在-B(ORwx)2的情况下，各个Rwx基团可以连接在一起以形成4-至6-元环状基团(例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)，且R3如之前所定义的(最优选L2表示-B(ORwx)2)。此反应可以例如在合适的催化剂体系连同合适的碱的存在下在合适的溶剂中进行，所述合适的催化剂体系例如为金属(或其盐或配合物)，例如CuI，Pd/C，PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(Ph3P)4(即四(三苯基膦)合钯(palladiumtetrakistriphenylphosphine))，Pd2(dba)3或NiCl2，和配体例如t-Bu3P，(C6H11)3P，Ph3P，AsPh3，P(o-Tol)3，1，2-双(二苯基膦基)乙烷，2，2′-双(二-叔丁基膦基)-1，1′-联苯，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，1，1’-双(二苯基-膦基-二茂铁)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)或它们的混合物，所述合适的碱例如为Na2CO3，K3PO4，Cs2CO3，NaOH，KOH，K2CO3，CsF，Et3N，(i-Pr)2NEt，t-BuONa或t-BuOK(或它们的混合物)，所述合适的溶剂例如为二
Figure BDA0000095906630000212
烷，甲苯，乙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二甲氧基乙烷(DME)或它们的混合物(优选采用极性非质子溶剂，例如二
Figure BDA0000095906630000213
烷或DME)。该反应还可以例如在室温以上(例如在高温，例如溶剂体系的回流温度)进行。该反应还可以在微波辐射反应条件下，例如在高温(例如，在高于100℃，例如在约135至140℃)进行。可以提及的备选L2基包括碱金属基(例如，锂)和卤素基，其可以转化成卤化镁(即格利雅试剂)，其中镁可以经历‘金属转移’反应，从而与例如锌交换；
(ii)将式IV化合物，
Figure BDA0000095906630000221
其中，L3表示合适的离去基团，如之前对于L1所定义一种基团(例如碘)，
且R2和R3如之前所定义，
与式V化合物反应，
R1-L4    V
其中，L4表示合适的离去基团，如之前对于L2所定义的一种基团(例如硼酸)，且R1如之前所定义，所述反应的条件例如为：在例如之前关于上述的方法步骤(i)所述的那些反应条件下。备选地，步骤(i)及(ii)可在同一反应罐内进行，即在同一反应罐内可将L1和L3部分替换为R3和R1；
(iii)对于存在Q1至Q6取代基(即存在Q1，Q2，Q3，Q4，Q5和/或Q6取代基)的式I化合物，其中这些基团表示-OR10a或-OR20，在适当的情况下，其中R10a和R20不表示氢(且最优选表示如本文中定义的任选取代的烷基，例如如本文中定义的任选取代的C1-12或C1-6烷基)，将相应的式I化合物，其中存在Q1至Q6，其表示-OR10a或-OR20(在适当的情况下)，其中R10a和R20表示氢，与式VI化合物在本领域技术人员知晓的反应条件下反应，
Rx-L5    VI
其中L5表示合适的离去基团，如之前对于L1定义的一种基团(例如氯或，优选地，溴)，且Rx表示R10a或R20(当合适时)，条件是它们不表示氢(且优选表示如本文中定义的任选取代的C1-12或C1-6烷基)，反应可在室温上下或高于室温(例如高至40-180℃)，任选在合适的碱(例如氢化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，吡咯烷基吡啶，吡啶，三乙胺，三丁胺，三甲胺，二甲基氨基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一基-7-烯，氢氧化钠，N-乙基二异丙胺，N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲氨基)吡啶，双(三甲基硅基)氨基钾，双(三甲基硅基)氨基钠，叔丁醇钾，二异丙氨基锂，2，2，6，6-四甲基哌啶锂或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃，吡啶，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，三氟甲基苯，二
Figure BDA0000095906630000231
烷，三乙胺，水或它们的混合物)的存在下进行。
其中L1表示卤素的式II化合物可以通过将式VII化合物，
其中R1和R2如之前所定义，与卤化物离子源例如亲电子试剂反应而制备，提供碘化物离子源的所述亲电子试剂包括碘，二碘乙烷，二碘四氯乙烷，或优选地，N-碘琥珀酰亚胺；溴化物离子源包括N-溴琥珀酰亚胺和溴，而氯化物离子源包括N-氯琥珀酰亚胺，氯和一氯化碘。
在例如本文中所述的那些的标准条件下还可以制备其它的式II化合物。例如，为了合成其中L1表示磺酸酯基的式II化合物，在标准反应条件下，例如在碱的存在下(例如如之前关于式I化合物的制备(方法步骤(iii))所述)，将与式II化合物对应但是其中L1表示-OH的化合物与适当的磺酰卤反应。
式VII化合物(例如其中R2表示氢或甲基的那些)可以通过将式VII化合物
其中R1如之前所定义，与式IX化合物在本领域技术人员已知的标准条件下反应进行制备，
Cl-CH2-C(O)-R2a    IX
其中，R2a表示氢或任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的C1-3烷基(最优选R2a表示氢或甲基)。例如，式IX化合物可能已经存在于水中，因此该反应可以在作为溶剂的水的存在下，任选在其它溶剂如醇(例如正丁醇)的存在下，例如在室温，或优选高温，例如在回流下进行。
式VIII化合物可以通过相应的式X化合物，
Figure BDA0000095906630000241
其中L1如之前所定义，与如之前定义的式V化合物，在例如之前关于式I化合物的制备所述的反应条件(过程步骤(ii))下反应而制备。
其中L1表示卤素的式X化合物，可通过将相应的式XI化合物进行反应制备，
Figure BDA0000095906630000242
反应条件为：在例如之前关于式II化合物的制备所述的那些卤化物离子源(例如，在溴化物离子的情况下的溴)的存在下，例如，在合适的溶剂例如醇(例如甲醇)的存在下，任选在合适的碱例如弱无机碱，例如碳酸氢钠的存在下。
式III，V，VI，IX和XI的化合物(以及某些其它中间体化合物)或者是可商购的，在文献中已知的，或者可以通过下列方式获得：用类似于本文中描述的方法，或者用常规的合成步骤，按照标准技术，从可获得的起始原料利用适当的试剂和反应条件。此外，技术人员应当理解，在描述了用于引入式I化合物的“-R1”部分的反应的情况下，可以进行类似反应以将“-R3”(或“-R2”)部分引入到式I化合物中，反之亦然。此外，用于制备式I化合物的方法可以描述于下列文献中，例如：
Werber，G.等；杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)；EN；14；1977；823-827；Andanappa K.Gadad等生物有机药物化学(Bioorg.Med.Chem.)2004，12，5651-5659；
Paul Heinz等Monatshefte für Chemie，1977，108，665-680；
M.A.El-Sherbeny等Boll.Chim.Farm.1997，136，253-256；
Nicolaou，K.C.；Bulger，P.G.；Sarlah，D.德国应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2005，44，2-49；
Bretonnet等药物化学杂志(J.Med.Chem.)2007，50，1872；
Asunción Marín等Farmaco 1992，47(1)，63-75；
Severinsen，R.等四面体(Tetrahedron)2005，61，5565-5575；
Nicolaou，K.C.；Bulger，P.G.；Sarlah，D.德国应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2005，44，2-49；
M.Kuwahara等，Chem.Pharm Bull.，1996，44，122；
Wipf，P.；Jung，J.-K.有机化学杂志(J.Org.Chem.)2000，65(20)，6319-6337；
Shintani，R.；Okamoto，K.有机化学通讯(Org.Lett.)2005，7(21)，4757-4759；
Nicolaou，K.C.；Bulger，P.G.；Sarlah，D.德国应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2005，44，2-49；
J.Kobe等，四面体(Tetrahedron)，1968，24，239；
P.F.Fabio，A.F.Lanzilotti和S.A.Lang，标记化合物和药物杂志(Journal ofLabelled Compounds and Pharmaceuticals)，1978，15，407；
F.D.Bellamy和K.Ou，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，1985，25，839；
M.Kuwahara等，化学药物公报(Chem.Pharm Bull.)，1996，44，122；
A.F.Abdel-Magid和C.A Maryanoff.合成(Synthesis)，1990，537；
M.Schlosser等合成中的有机金属手册(Organometallics in Synthesis.AManual)，(M.Schlosser，Ed.)，Wiley & Sons Ltd：Chichester，UK，2002，及其中引用的参考文献；
L.Wengwei等，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，2006，47，1941；
M.Plotkin等四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，2000，41，2269；
Seyden-Penne，J.通过铝和硼氢化物的还原(Reductionsby the Alumino andBorohydrides)，VCH，NY，1991；
O.C.Dermer，化学综述(Chem.Rev.)，1934，14，385；
N.Defacqz，等，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，2003，44，9111；
S.J.Gregson等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2004，47，1161；
A.M.Abdel Magib，等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1996，61，3849；
A.F.Abdel-Magid和C.A Maryanoff.合成(Synthesis)，1990，537；
T.Ikemoto和M.Wakimasu，杂环(Heterocycles)，2001，55，99；
E.Abignente等，II Farmaco，1990，45，1075；
T.Ikemoto等，四面体(Tetrahedron)，2000，56，7915；
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Wiley，NY，1999；
S.Y.Han和Y.-A.Kim.四面体(Tetrahedron)，2004，60，2447；
J.A.H.Lainton等，J.Comb.Chem.，2003，5，400；或
Wiggins，J.M.合成通讯(Synth.Commun.)，1988，18，741。
其他可以提及的具体转化步骤(包括可能用于形成式I化合物的那些)包括：
(i)还原，例如使用合适的还原条件将羧酸(或酯)还原至醛或醇(例如-C(O)OH(或其酯)，可分别使用DIBAL和LiAlH4(或类似的化学选择性还原剂)转化成-C(O)H或-CH2-OH基团)；
(ii)使用合适的还原条件诸如上述(i)点中提及的那些将醛基(-C(O)H)还原成醇基(-CH2OH)；
(iii)氧化，例如将含有醇基的部分(例如-CH2OH)氧化成醛(例如-C(O)H)或将-S-部分氧化成-S(O)-或-S(O)2-部分(或相反的还原反应)，例如在如MnO2或mcpba之类的合适的氧化剂的存在下；
(iv)醛和胺的还原胺化，在合适的反应条件下，例如有合适还原剂存在下的“一锅煮”过程，所述还原剂例如化学选择性还原剂，诸如氰基硼氢化钠或，优选地，三乙酰氧基硼氢化钠等。另外，这种反应可分两个步骤进行，例如缩合步骤(在例如原甲酸三甲酯或MgSO4或分子筛等脱水剂的存在下)与其后的还原步骤(例如通过在例如上文提及的化学选择性还原剂或NaBH4，AlH4之类的还原剂存在下的反应)，例如-NH2通过在丙酮(H3C-C(O)-CH3)存在下缩合接着在诸如氰基硼氢化钠的还原剂存在下还原转化成-N(H)-异丙基(即整体上还原胺化)；
(V)形成酰胺或磺酰胺，例如通过磺酰氯与胺的反应或通过酰胺偶联反应，即酰胺由羧酸(或其酯)，例如-C(O)OH(或其酯)形成，可转化成-C(O)N(R10a)R11a基团(其中R10a和R11a如前文所定义，且可彼此连接，例如上文所定义)，所述反应可以在合适的偶联试剂(例如1，1’-羰基二咪唑，N，N′-二环己基碳二亚胺之类)的存在下进行，或在酯(例如-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3)的情况下，在例如三甲基铝存在下进行，或备选地，-C(O)OH基团可首先被活化至相应的酰卤(例如-C(O)Cl，通过用草酰氯，亚硫酰氯，五氯化磷，三氯氧磷之类处理)，并且在所有情况下，相关化合物在本领域技术人员熟知的标准条件(例如任选在合适的溶剂，合适的碱的存在下和/或在惰性环境中)下与式HN(R10a)R11a(其中R10a和R11a如之前所定义)的化合物反应；
(vi)由伯酰胺转化为腈官能基，例如在脱水反应条件下，例如在POCl3的存在或类似情况下；
(vii)亲核取代(如芳香亲核取代)反应，其中任意亲核试剂取代离去基团，例如胺可以取代-S(O)CH3离去基团；
(viii)甲氧基转化为羟基，通过在适当试剂如氟化硼-二甲基硫醚复合物或BBr3的存在下(例如，在诸如二氯甲烷的合适溶剂存在下)，进行反应；
(ix)烷基化，酰基化或磺酰基化反应，其可在碱和溶剂(例如前文描述的那些)存在下进行；
(x)特定的脱保护步骤，如通过在酸存在下反应的N-Boc保护基的脱保护，或，被保护为硅基醚(例如叔丁基-二甲基硅基保护基)的羟基可通过与氟离子源反应脱保护，例如，通过使用四丁基氟化铵试剂(TBAF)。
在上述方法以后或期间，可以通过本领域技术人员众所周知的方法将本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基R1，R2和R3(或其上的取代基，例如由A1，A2，A3，A4或Q1，Q2，Q3，Q4，Q5，Q6，Q7，Q8和/或Q9所定义的)修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这种反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，可以将前体基团改变成不同的这种基团，或者改变成式I中限定的基团。例如，在存在-CO2H的情况下，技术人员将意识到，在合成期间的任何阶段(例如，在最后步骤)，相关的酯基可以被水解，以形成羧酸官能团。
带有羧基酯官能团的本发明化合物可以根据现有技术中熟知的方法转化成多种衍生物，以将羧基酯基团转化成羧基酰胺(carboxamide)，N-取代的羧基酰胺，N，N-二取代的羧基酰胺，羧酸等。操作条件是本领域中广泛已知的那些，并且可以包括，例如在羧基酯基团至羧基酰胺基团的转化中，在合适的溶剂例如低级醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物的存在下与氨或氢氧化铵的反应；优选地，在甲醇/二甲基甲酰胺混合物中，在约50℃至约100℃的范围内的温度，与氢氧化铵进行反应。类似的操作条件应用于N-取代的或N，N-二取代的羧基酰胺的制备中，其中使用合适的伯胺或仲胺代替氨或氢氧化铵。同样地，通过本领域中广泛已知的碱性或酸性水解条件可以将羧基酯基团转化成羧酸衍生物。此外，可以容易地将本发明化合物的氨基衍生物转化成相应的氨基甲酸酯，酰胺基或脲基衍生物。
本发明化合物可以使用常规技术(例如重结晶)从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员将理解，在上面和以下描述的方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。
官能团的保护和脱保护可以发生在上述方案中的反应以前或以后。
可以根据本领域技术人员众所周知的技术和如下文中描述的技术除去保护基。例如，利用标准脱保护技术，可以将本文中所描述的保护的化合物/中间体化学转变成未保护的化合物。
涉及的化学类型将规定保护基的要求和类型以及实现所述合成的顺序。
在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的使用。
医疗和药物用途
本发明化合物表示作为药物。根据本发明的再一个方面，提供一种用作药物的本发明化合物。
为避免疑义，虽然本发明的化合物可能具有药理活性，但可能存在或制备本发明化合物的某些药学上可接受(例如“被保护的”)的衍生物，其可能不具备这样的活性，但是它们可以通过胃肠外或口服给药，并且随后在体内代谢形成本发明化合物。这些化合物(其可能具备一定的药理活性，但条件是这样的活性明显低于其代谢形成的“活性”化合物)，因此可被称为本发明化合物的“前药”。
“本发明化合物的前药”如前文所定义，包含在口服或胃肠外给药后，在预定时间(例如约1小时)内以实验可检测到的量形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药都包含在本发明范围内。
此外，本发明的某些化合物可能不具备或具备最小药理活性，但可以通过胃肠外或口服给药，并随后在体内代谢形成具备药理活性的本发明化合物。这些化合物(还包括具备一定药理活性，但该活性明显低于其代谢产生的本发明“活性”化合物活性的化合物)也可被描述为“前药”。
因此，本发明化合物因其具备药理活性，和/或在口服或胃肠外给药后在体内代谢形成具备药理活性的化合物而有用。
本发明化合物可以抑制蛋白或脂质激酶，例如PI3激酶(特别是I类PI3K)，例如，如可以在以下描述的试验(例如，以下描述的PI3Kα抑制试验)和/或技术人员已知的试验中所示的。因而，本发明可以用于治疗其中期望和/或需要抑制这种蛋白或脂质激酶(例如PI3K，特别是I类PI3K)的个体中的这些病症。
术语“抑制”可以是指催化激酶(例如PI3K，特别是I类PI3K)活性的任何可测量的减小和/或阻止。激酶活性的减小和/或阻止可以通过将含有本发明化合物的样品中的激酶活性与没有本发明化合物的激酶(例如PI3K，特别是I类PI3K)的相等样品比较而测量，这对于本领域技术人员将是显然的。可测量的变化可以是客观的(例如，可通过一些测试或标记物测量，例如在如之后所述的体外或体内试验或测试，或另外对于本领域技术人员已知的其它适合的试验或测试中)或主观的(例如受试者给出效果的征兆或感受效果)。
当在例如如之后所述的试验(或其它测试)，或另外对于技术人员已知的其它适合的试验或测试中测试时，可以发现本发明化合物在100μM以下的浓度(例如在低于50μM，乃至低于10μM，如低于1μM，的浓度)表现出对蛋白或脂质激酶(例如PI3K，诸如I类PI3K)的50％抑制。
因而预期本发明化合物在病症的治疗中有用，在所述病症中，已知蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K)起到作用，并且其特征在于该激酶的总体升高活性或与该激酶的总体升高活性相关(归因于例如所述激酶的量增加或所述激酶的催化活性增加)。因此，预期本发明化合物可用于治疗与蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K)相关的细胞生长、功能或行为异常带来的疾病/病症。这种症状/疾病包括癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染(或病毒疾病)，炎症，代谢/内分泌功能紊乱及神经性疾病。
因此本发明化合物可用于治疗的疾病/症状包括癌症(例如淋巴瘤，实体瘤或如之前所述的癌症)，阻塞性气道疾病，变应性疾病，炎性病症(例如哮喘，变态反应和克罗恩病(Chrohn’s disease))，免疫抑制(例如移植排斥和自身免疫疾病)，通常与器官移植相关的疾病，艾滋病相关疾病和其它相关疾病。可以提及的其它相关的疾病(特别归因于激酶在细胞增殖调节中的关键作用)包括其它细胞增生病症和/或非恶性病，例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨疾病，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。其他可能提及的疾病状态包括心血管疾病，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关的疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症(destructive bone disorder)，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，涉及T细胞活化的病理免疫病症和中枢神经系统疾病。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗癌症。更具体地，本发明化合物因此可以用于包括但不限于下列的多种癌症的治疗：癌，例如膀胱癌，乳癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，骨癌，腺瘤，腺癌，滤泡状癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤(seminona)，黑色素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，髓疾病，淋巴疾病，多毛细胞癌，口腔及咽(口)癌，唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，大脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤，包括白血病，急性淋巴囊白血病，急性成淋巴细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞-淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，多毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′slymphoma)；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；间充质原发性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，恶性畸胎瘤，骨肉瘤，着色性干皮病，角化黄瘤(keratoxanthoma)，甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。
此外，蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K)还可能涉及病毒和寄生物的增殖。它们还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起着主要作用。因此，本发明化合物还可以用于治疗病毒性病症，寄生性病症以及神经变性障碍。
本发明化合物显示在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。
根据本发明的另一方面，提供一种治疗与期望和/或要求抑制蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K)有关的疾病(例如，癌症或如本文中所述的另一种疾病)的方法(例如，一种治疗与蛋白或脂质激酶，例如PI3K，如I类PI3K相关的细胞生长、功能或行为异常带来的疾病/病症的方法)，所述方法包括将治疗有效量的如之前限定但是没有所述附带条件的本发明化合物给药到患有或易感这种病症的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。因此上文讨论的治疗方法可以包括人或动物体的治疗。
术语“有效量”指的是对于治疗的患者给予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(例如可通过一些测试或标记物测量的)或主观的(例如受试者给出效果的征兆或感受效果)。
本发明化合物可以通过下列方式以药用剂型施用：口服，经静脉内，经皮下，含服，经直肠，经真皮，经鼻，经气管，经支气管，经舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。
本发明化合物可以单独施用，但是优选通过已知的药物剂型施用，包括用于口服的片剂，胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂，等。药物制剂的类型可以根据意欲的给药途径和标准药物实践选择。这样的药用载体可以对于活性化合物是化学惰性的，并且在使用条件下可以不具有有害的副作用或毒性。
可以根据标准的和/或接受的药物实践制备这种制剂。另外，合适的制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和/或根据标准的和/或接收的药物实践非创造性地实现。
根据本发明的另一方面，因而提供一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂和/或载体的混合物形式包括如之前限定的本发明化合物。
取决于例如本发明化合物(即活性成分)的效力和物理特征，可以提及的药物制剂包括其中活性成分以至少1重量％(或至少10重量％，至少30重量％或至少50重量％)存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其它组分(即佐剂、稀释剂和载体的加入量)的比例按重量计为至少1∶99(或至少10∶90，至少30∶70，或至少50∶50)。
本发明化合物在制剂中的量将取决于病症的严重性和要治疗的患者，以及使用的一种或多种化合物，但是可以由技术人员非创造性地确定。
本发明还提供一种用于制备如之前所限定的药物制剂的方法，所述方法包括将如之前所限定的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。
本发明化合物还可以与作为蛋白激酶(例如PI3K，如I类PI3K)的抑制剂和/或可用于治疗癌症和/或增生疾病的其它治疗剂结合。本发明化合物还可以与其它治疗药物(therapies)结合。
根据本发明的另一方面，提供一种组合产品，所述组合产品包含：
(A)如之前限定但没有附带条件的本发明化合物；和
(B)在治疗癌症和/或增生疾病中有用的另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)的每一个都以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的形式配制。
这种组合产品提供本发明化合物连同其它治疗剂的给药，并且因而或者可以提供为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含本发明化合物，并且至少一种包含其它治疗剂，或者可以提供(即配制)为组合的制剂(即提供为包括本发明化合物和其它治疗剂的单一制剂)。
因而，还提供：
(1)一种药物制剂，所述药物制剂包括如之前限定但没有附带条件的本发明的化合物，在治疗癌症和/或增生疾病中有用的另一种治疗剂，和药用佐剂、稀释剂或载体；和
(2)包含下列组分的部分的试剂盒：
(a)一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的形式包括如之前限定但没有附带条件的本发明的化合物；和
(b)一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物的形式包括在治疗癌症和/或增生疾病中有用的另一种治疗剂，
所述组分(a)和(b)各自以适于连同另一种给药的形式提供。
本发明还提供一种用于制备如之前所限定的组合产品的方法，所述方法包括将如之前所限定但没有附带条件的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与在治疗癌症和/或增生疾病中有用的其它治疗剂，以及至少一种药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。
通过“进行联合”，本发明人指的是使两种组分适于连同彼此一起给药。
因而，关于制备如之前所限定的部分的试剂盒的方法，通过使两种组分相互“进行联合”，本发明人包括，部分的试剂盒的两种组分可以是：
(i)提供为单独的制剂(即相互独立地)，随后将其放在一起，用于在联合治疗中相互联合使用；或
(ii)作为“组合包装”的单独组分一起包装和提供，用于在联合治疗中相互联合使用。
取决于病症和要治疗的患者以及给药途径，可以将本发明化合物以变化的治疗有效剂量对需要其的患者给药。然而，在本发明的上下文中对哺乳动物，特别是人给药的剂量应当足以实现在合适的期限内、在哺乳动物中的治疗响应。本领域技术人员将意识到，精确剂量和组成以及最适当的给药方案的选择还将特别受下列各项影响：制剂的药理学性质，要治疗的病症的属性和严重性，和接受者的身体条件和精神敏度，以及具体化合物的效力，要治疗的患者的年龄，状况，体重，性别和响应，以及疾病的阶段/严重性。
给药可以是连续的或间歇的(例如通过推注注射)。剂量还可以通过给药的计时和频率确定。在口服或肠胃外给药的情况下，本发明化合物的剂量可以在每日约0.01mg至约1000mg变化。
在任何情况中，医师或其它技术人员将能够常规地确定最适于个体患者的实际剂量。上述剂量是平均情况的例举；当然可以存在其中更高或更低的剂量范围是有益的单独情况，并且这样的情况在本发明范围之内。
本发明化合物可以具有的优点在于，它们是蛋白激酶(例如PI3K，如I类PI3K)的有效抑制剂。
本发明的化合物还可以具有的优点在于，与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，毒性更小，更长期作用，更有效力，产生更少的副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线(例如较高的口服生物利用率和/或较低的清除率)，和/或具有其它的有用的药理、物理或化学性质，无论以上述指示使用或另外使用。
实施例/生物试验
PI3K活性试验
激酶活性使用购自DiscoveRx(#33-016)的商业ADP HunterTM Plus试验进行测定，这是一个用于测量激酶活性普遍产物ADP的积累量的同质试验。酶PI3K(p110α/p85α购自Carna Biosciences(#07CBS-0402A)。试验依照制造商的建议稍作修改后进行：主要是使用50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EGTA，0.04％CHAPS，2mM TCEP和0.01mg/ml BGG，取代激酶缓冲液。在滴定实验中测量PI3K以确定抑制试验的最佳蛋白浓度。为了计算ETP-化合物的IC50，将连续1∶5稀释的化合物添加到固定浓度的酶(2.5μg/mL)中。将所述酶与抑制剂和30μM的PIP2底物(P9763，Sigma公司)预温育5分钟，然后加入ATP至终浓度为50μM。在25℃下进行反应1小时。试剂A和B按顺序添加到孔中，且将孔板在37℃下温育30分钟。通过推荐设定(激发波长和发射波长分别是544和580nm)的Victor仪器(Perkin Elmer)读取荧光计数。将数值对每种酶的对照活性进行归一化处理(即，不存在化合物时PI3激酶活性为100％)。将这些数值对抑制剂浓度作图并使用Graphad软件拟合出S形剂量-反应曲线。
实施例
以上给出的化合物名称用MDL ISIS/DRAW 2.5SP 2，Autonom 2000生成。
下列实施例举例说明本发明。
一般实验条件
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺按照WO2008/138834中描述的步骤进行合成。
高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)分析在Agilent 1100系列上进行，使用ESI+(或者API 2000)电离以及不同牌号的RP-C18柱分离。最终化合物的分析使用Gemini NX C18柱(100×2.0mm，5um)进行，流速0.8mL/min，8min内B梯度为5％-100％(B＝ACN+0.1％甲酸；A＝H2O+0.1％甲酸)，或者按照报道进行。所计算的分子量是同位素平均值，并且“发现质量(found mass)”是指在LC-MS中监测到的最大量同位素。
1H NMR谱用Bruker Avance II 300谱仪(300MHz)记录，并以残留溶剂峰作为内参。1H NMR的谱图数据以常规的形式报告：化学位移(δppm)，多重峰(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，hp＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)，耦合常数(Hz)，积分。
缩写：在下文中，术语“DCM”是指二氯甲烷，“CHCl3”是指氯仿，“MeOH”是指甲醇，“EtOH”是指乙醇，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“THF”是指四氢呋喃，“ACN”是指乙腈，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“DME”是指二甲氧基乙烷，“DMSO”是指二甲亚砜，“Et2O”是指乙醚，“Hex”是指己烷，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“BA/BE”是指硼酸/酯，“Pd(Ph3P)2Cl2”是指二氯双(三苯基膦)钯(II)，“Pd(dppf)Cl2.DCM”是指二氯1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)，二氯乙烷复合物，“NIS”是指N-碘琥珀酰亚胺，“Na2SO4”是指硫酸钠，“MgSO4”是指硫酸镁，“K2CO3”是指碳酸钾，“Na2CO3”是指碳酸钠，“NaHCO3”是指碳酸氢钠，“sat.”是指饱和，“aq.”是指水性，“HPLC”是指高效液相色谱法，“tR”是指保留时间，“MS”是指质谱，“TLC”是指薄层色谱法，“Rf”是指阻滞因数，“g”是指克，“mmol”是指毫摩尔，“eq”是指当量，“mL”是指毫升，“min”是指分钟，“h”是指小时，“RT”是指室温。
中间体A
2-溴-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将在水(24mL)中的5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(1g，5.55mmol，1当量)和氯丙酮(1.327mL，16.665mmol，3当量)在回流温度下搅拌过夜。加入更多的氯丙酮(1.106mL，13.887mmol，2.5当量)，并持续加热过周末。将反应混合物冷却至室温，倒入碳酸氢钠(饱和溶液，43mL)中，用DCM进行萃取。有机萃取物进行干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到深褐色残留物，使用急骤色谱(二氧化硅，二氯甲烷)进行纯化得到所需产物(白色固体，0.613g，50％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速为0.7mL/min)：tR＝4.81分钟，[M+H]+m/z 217.9；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，2.32(s，3H)。
中间体B
2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向2-溴-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.550g，2.522mmol，1当量)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.551g，3.026mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.209g.0.252mmol，0.1当量)在DME(3mL)中的混合物中加入碳酸钾(1mL，饱和水溶液)。混合物在微波炉中加热(130℃，1小时)，冷却至室温，用DCM稀释，水洗，干燥(硫酸钠)以及浓缩。残留物(黄色固体，0.720g)使用自动化急骤色谱(二氧化硅，DCM/0-40％MeOH)进行纯化得到所需产物(黄色固体，0.347g，50％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速为0.8mL/min，50℃)：tR＝3.77分钟，[M+H]+m/z 276.1。
中间体C
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.346g，1.257mmol)溶解在二氯甲烷(4.2mL)中，加入NIS(0.283mg，1.257mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和硫代硫酸盐水溶液猝灭，并用二氯甲烷进行萃取。合并有机层，并用饱和NH4Cl水溶液进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤以及浓缩。将残留物悬浮于乙醚中，将固体滤除，用乙醚洗涤并真空干燥得到所需产物(棕色固体(0.295g，58％)。TLC(环己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf0.46；HPLC-MS(4分钟内10-95％的B 0.5mL+2分钟100％的B，流速为0.8mL/min，50℃)：tR＝4.53分钟，[M+H]+m/z 402.0；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 7.37(s，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，6.86(d，J＝8.3，1H)，3.91(d，J＝14.3，6H)，2.31(s，3H)。
实施例1
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.035g，0.087mmol，1当量)在二
Figure BDA0000095906630000371
烷(1.8mL)中的悬浮液中加入3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.047g，0.217mmol，2.5当量)，Pd(Ph3P)2Cl2(0.006g，0.0087mmol，0.1当量)，碳酸钾(0.06g，0.435mmol，5当量)和水(0.8mL)。对反应混合物进行微波照射(120℃，35分钟，200瓦)，冷却至室温并浓缩。残留物经硅胶色谱(0-0.5％甲醇在二氯甲烷中)纯化。产物级分得到油状残留物，进一步使用乙醚研磨纯化得到淡黄色固体(0.02g)，并使用制备型HPLC进行纯化得到纯品(0.010g，25％)。HPLC-MS：(8分钟内50-100％的B，0.6mL/min)：tR＝2.41分钟，[M+H]+m/z 448.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 8.03(dd，J＝8.3，7.7，1H)，7.81-7.70(m，2H)，7.39(dt，J＝3.4，2.0，2H)，6.94(d，J＝8.2，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.26(s，3H)，2.59(s，3H)。
实施例2
5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-吡啶-2-腈
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.125g，0.312mmol，1当量)，2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.095g，0.414mmol，1.33当量)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.008g，0.009mmol，0.03当量)和碳酸铯(0.305g，0.935mmol，3当量)在DME(4mL)和水(0.1mL)中的混合物在微波炉中加热(45分钟，130℃)，冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取并用盐水进行洗涤。有机层进行干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩，残留物经硅胶色谱(先用在己烷中的0-100％二氯甲烷，再用在二氯甲烷中的0-3％甲醇)纯化。产物级分进行浓缩得到固体，使用制备型HPLC进行进一步的纯化得到纯品(0.002g，2％的产率)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min)：tR＝5.52分钟，[M+H]+m/z 378.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 9.16(d，J＝1.5，1H)，8.18(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.82-7.67(m，1H)，7.41-7.28(m，2H)，6.89(d，J＝8.4，0H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，2.54(s，1H)。
实施例3
5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.125g，0.312mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.119g，0.414mmol，1.33当量)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.008g，0.009mmol，0.03当量)和碳酸铯(0.305g，0.935mmol，3当量)在DME(4mL)和水(0.1mL)中的混合物在微波炉中加热(45分钟，130℃)，冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取并用盐水进行洗涤。有机层进行干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩，残留物经硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯在己烷中)纯化。产物级分进行浓缩以及使用乙醚进行研磨，固体被滤除，干燥，得到所需产物(固体，0.070g，52％)。HPLC-MS：(8分钟内50-100％B，0.8mL/min)：tR＝1.11分钟，[M+H]+m/z 436.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 8.62(d，J＝1.6，1H)，8.22(d，J＝1.6，0H)，7.44(d，J＝2.2，1H)，7.39(dd，J＝8.2，2.2，1H)，6.96(d，J＝8.5，1H)，5.11(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.53(s，1H)。
实施例4
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-5-吡啶-3-基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.070g，0.174mmol)，吡啶-3-硼酸(0.026g，0.209mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.014g，0.017mmol)和碳酸钾(0.5mL，饱和水溶液)在DME(1.7mL)中的混合物在微波炉中在150℃下加热2小时。由于转化不完全，再加入另一1.2当量的吡啶-3-硼酸和0.1当量的Pd(dppf)Cl2.DCM，并对混合物进行在150℃的微波照射另7小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，水洗，干燥(硫酸钠)和浓缩。得到黄色固体(0.055g)，经硅胶色谱(环己烷/0-60％乙酸乙酯)纯化得到所需产物(白色固体，0.042g，39％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝4.09分钟，[M+H]+m/z 353.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 9.00(d，J＝2.2，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.8，1H)，7.48-7.29(m，3H)，6.88(d，J＝9.0，1H)，3.90(d，J＝5.0，7H)，2.50(s，3H)。
实施例5
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.10g，0.249mmol)，2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.046g，0.299mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.021g，0.025mmol)和碳酸钾(0.7mL，饱和水溶液)在DME(2.5mL)中的混合物在密封管中在130℃加热5小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，水洗，干燥(硫酸钠)和浓缩。得到黄色固体(0.120g)，经硅胶色谱(二氯甲烷/0-40％甲醇)纯化得到棕色固体(0.080g)。第二次色谱(二氧化硅，环己烷/0-60％乙酸乙酯)得到纯品(白色固体，0.056g，59％)。TLC(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯1∶2)Rf＝0.19；HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.58分钟，[M+H]+m/z 383.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 8.48(d，J＝2.1，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.4，1H)，7.39-7.23(m，2H)，6.88(dt，J＝17.3，8.7，2H)，4.01-3.80(m，9H)，2.52-2.31(m，3H)。
实施例6
2，5-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.070g，0.174mmol)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.038g，0.209mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.014g，0.017mmol)和碳酸钾(0.5mL，饱和水溶液)在DME(1.7mL)中的混合物在微波炉中在150℃加热2小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，水洗，干燥(硫酸钠)和浓缩。得到黄色固体(0.054g)，经硅胶色谱(环己烷/0-60％乙酸乙酯)纯化得到所需产物(白色固体，0.030g，42％)。TLC(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯1∶2)Rf＝0.20；HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.47分钟，[M+H]+m/z 412.1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 7.32(dd，J＝7.9，5.6，3H)，6.91(dd，J＝23.2，8.3，2H)，3.94-3.81(m，13H)，2.47(s，3H)。
实施例7
5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-嘧啶-2-基胺
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.041g，0.102mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.056g，0.255mmol，2.5当量)，Pd(Ph3P)2Cl2(0.007g，0.0102mmol，0.1当量)和碳酸钾(0.07g，0.51mmol，5当量)在水(0.3mL)和二
Figure BDA0000095906630000411
烷(2.2mL)中的混合物进行微波照射(120℃，35分钟，200瓦)。将溶剂蒸发，得到的残留物经硅胶色谱(0-3％甲醇在二氯甲烷中)和制备型HPLC(RP-C18，ACN/水)纯化得到所需产物(0.012g)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝4.08分钟，[M+H]+m/z 369.1
实施例8
5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-吡啶-2-醇
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.028g，0.073mmol，1当量)在25％HCl(0.75mL)中的溶液进行微波照射(95℃，2小时，200瓦)。将反应混合物冷却至室温，使用碳酸氢钠(饱和溶液)中和，先用乙酸乙酯以及随后用二氯甲烷/甲醇(9∶1)进行萃取。有机相进行干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。粗产物(0.007g)经制备型HPLC(RP-C18，ACN/水)纯化得到所需产物(黄色固体，0.005g，19％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝3.94分钟，[M+H]+m/z 369.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 12.94(s，2H)，7.82(dd，J＝9.5，2.5，1H)，7.72(d，J＝2.2，1H)，7.34(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.30(d，J＝2.0，1H)，6.88(d，J＝8.4，1H)，6.69(d，J＝9.5，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，2.40(s，3H)。
中间体D
2-甲氧基-4-(6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)苯酚
向2-溴-6-甲基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(1.53g，7.02mmol，1当量)在二
Figure BDA0000095906630000412
烷(30mL)中的溶液中加入2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(1.76g，7.02mmol，1当量)，再加入2M碳酸钠水溶液(15mL，30mmol，4.3当量)。悬浮液进行脱气(N2，15分钟)，并配备氩气球。快速加入Pd(Ph3P)2Cl2(1.23g，1.75mmol，0.25当量)，将反应烧瓶置于预热浴(115℃)中。在回流温度搅拌2小时后，冷却反应混合物至室温并浓缩。将残留物放入水中并用二氯甲烷进行萃取；有机相用水进行洗涤，干燥和浓缩，得到2-甲氧基-4-(6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)苯酚，为粗产物(棕色固体，3g)，其不进行进一步的纯化即用于下一步反应。HPLC-MS(4分钟内10-95％B+2分钟100％B，流速为0.5mL/min，50℃)：tR＝3.27分钟，[M+H]+m/z 262.0
中间体E
4-(5-碘-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯酚
将从上一步得到的粗产物溶于干燥的DMF(25mL)中，加入NIS(1.7g，7.7mmol，1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后浓缩。将残留物在二氯甲烷和含部分硫代硫酸钠水溶液的水之间分配。分离有机相，干燥(硫酸镁)和浓缩得到黑色油状物，将其用乙醚研磨。过滤掉固体，并在真空中干燥得到浅棕色固体的所需产物(0.73g)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B+2分钟100％B，流速为0.5mL/min，50℃)：tR＝3.99分钟(50％纯度)，[M+H]+m/z 387.9。
中间体F
4-(5-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯酚
将6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-碘-2-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(从上一步得到的粗物质，0.72g，1.8mmol，1.0当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.70g，2.42mmol，1.3当量)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.31g，0.37mmol，0.20当量)和碳酸铯(1.80g，5.59mmol，3.0当量)在DME(20mL)和水(4mL)中的混合物进行脱气(氩气)，保持在氩气环境下并在装有回流冷凝器的双颈圆底烧瓶中加热(3小时，115℃)。一旦转化完全，将反应混合物冷却至室温，通过加入饱和氯化胺水溶液调节pH值到7。将溶剂蒸发，残留物放入水中，并用二氯甲烷(3x)萃取。将合并后的有机层进行干燥(硫酸镁)，过滤和真空下浓缩。将粗产物(0.9g)吸附倒二氧化硅上并经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)纯化得到所需产物(棕色固体，0.143g，0.34mmol，5％收率，3步)。将少量进一步经制备型HPLC(RP-C18，ACN/水)和与乙醚研磨而纯化。HPLC-MS：(4分钟内10-95％B，0.5mL/min+2分钟100％B，0.8mL/min)：tR＝3.99分钟，[M+H]+m/z 422.1；1HNMR(300MHz，MeOD)δ/ppm1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.51-7.39(m，2H)，4.07-3.93(m，4H)，2.40-2.25(m，3H)。
实施例9
2-(4-(5-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲基咪唑并-[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向4-(5-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯酚(0.030g，0.07mmol，1当量)在干燥的DMF(0.8mL)中的溶液中，加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(0.020g，0.09mmol，1.25当量)和碳酸钾(0.01g，0.09mmol，1.25当量)。将混合物在105℃搅拌2小时，并冷却至室温。将溶剂蒸发，得到的干燥残留物被放入二氯甲烷中，用水洗涤(2×1mL)，干燥(硫酸镁)，过滤以及浓缩至干。经制备型HPLC(RP-C18，ACN/水)纯化得到所需产物(0.006g，15％)。HPLC-MS：(8分钟内50-100％B，0.8mL/min)：tR＝1.75分钟，[M+H]+m/z 565；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 8.42(d，J＝1.7，1H)，7.95(d，J＝1.8，1H)，7.49(s，1H)，7.41(t，J＝2.5，1H)，7.32(t，J＝4.5，1H)，5.19(s，2H)，5.01(s，1H)，3.99(s，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.40-2.32(m，3H)，2.19-2.07(m，8H)，1.98(s，3H)。
实施例10
2-(4-(5-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
向4-(5-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯酚(0.042g，0.1mmol，1当量)在干燥的DMF(1mL)中的溶液中，加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.016g，0.13mmol，1.25当量)和碳酸钾(0.018g，0.13mmol，1.25当量)。反应混合物在105℃搅拌1小时，并冷却至室温。将溶剂蒸发，得到的干燥残留物放入二氯甲烷中，用水洗涤(2×1mL)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至干。经制备型HPLC(RP-C18，ACN/水)和与乙醚研磨纯化得到所需产物。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min)：tR＝4.68分钟，[M+H]+m/z 507.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝1.7，1H)，7.95(d，J＝1.8，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J＝2.1，1H)，7.29(d，J＝2.1，1H)，5.12-5.01(m，2H)，4.57(d，J＝9.2，2H)，4.03-3.90(m，3H)，3.47(s，2H)，2.92(s，3H)，2.82(s，3H)，2.37(d，J＝0.6，3H)。
实施例11
5-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)-3-甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向4-(5-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基苯酚(0.042g，0.1mmol，1当量)在干燥DMF(1mL)中的溶液中，加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.024g，0.13mmol，1.25当量)，iPr2EtN(0.021mL，0.13mmol，1.3当量)和碳酸钾(0.018g，0.13mmol，1.25当量)。混合物在105℃搅拌1小时，并冷却至室温。将溶剂蒸发，得到的干燥残留物放入二氯甲烷中，用水洗涤(2×1mL)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至干。使用预装填筒(cartridge)的反相色谱(RP-C18，ACN/水)纯化，随后使用制备型HPLC纯化得到所需产物。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.6mL/min)：tR＝3.3分钟，[M+H]+m/z 534.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm 8.44(d，J＝1.7，1H)，7.98(d，J＝1.8，1H)，7.49(d，J＝0.8，1H)，7.41(d，J＝2.0，1H)，7.31(d，J＝2.1，1H)，5.07(s，2H)，4.01-3.89(m，6H)，3.69-3.59(m，4H)，3.47(s，3H)，2.62-2.51(m，3H)，2.38(dd，J＝9.0，2.7，7H)。
中间体G
2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(60g，0.33mol)在水(1.5L)中的悬浮液中，加入氯乙醛(50重量％，在水中，64.5mL，0.50mol)溶液，将混合物在回流温度下搅拌5小时。加入第二部分的氯乙醛(20.6mL，0.5当量)，继续搅拌过夜。当起始原料消耗完全，将反应混合物冷却至室温。经过滤除去固体并用水洗涤。母液用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷(2×1L)进行萃取。有机层用盐水(2×600mL)进行洗涤，干燥和真空蒸发。得到的棕色残留物用MeOH和MTBE(1∶1，70mL)的混合液进行研磨，得到淡黄色固体的所需产物。母液经色谱(二氧化硅，二氯甲烷)纯化得到更多的产物。合并收率：9.4g(14％)。MS(ESI+)：m/z＝204[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：7.36(d，1H)；7.56(d，1H)。
中间体H
2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将NIS(3.83g，16.2mmol，1.1当量)加入到2-溴-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(3.0g，14.7mmol，1当量)在干燥DMF(50mL)中的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入Na2S2O3(10％)水溶液中并用乙酸乙酯进行稀释。有机相用水进行洗涤，干燥和浓缩得到所需产物(浅棕色固体；4.34g，产率89％)。1H(300MHz，CDCl3)：δ/ppm 7.29(1H，s)。
中间体I
4-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.8g，3.2mmol，1当量)，1-boc-4-羟基哌啶(0.97g，4.8mmol，1.5当量)和三苯基膦(1.26g，4.8mmol，1.5当量)在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液中，在0℃下逐滴地加入DIAD(0.94mL，4.8mmol，1.5当量)。溶液在室温下搅拌45小时。除去溶剂，由此产生的浅橙色油状残留物用20％乙酸乙酯/环己烷处理，得到白色晶体(PPh3O)，将其过滤并用相同的混合液进行洗涤。滤液蒸发得到油状残留物，用环己烷和几滴乙酸乙酯处理得到白色沉淀物，将其通过过滤去除，油状残留物通过静置固化。粗产物(1.93g含有一些环己烷)被原样用于后续步骤。剩余物经柱色谱(Isolute Flash Si II柱，25g硅胶，0-8％乙酸乙酯在环己烷中)纯化得到纯的所需产物(0.991g)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝5.10分钟，[M+H]+m/z 334.3。
中间体J
4-[4-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.262g，0.794mmol，1当量)在1，4-二烷(13mL)中的悬浮液中，加入4-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.413g，0.953mmol，1.2当量)，碳酸铯(0.517g，1.588mmol，2当量)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.056g，0.079mmol，0.1当量)和水(6ml)。由此得到的混合物在115℃加热过夜。除去溶剂，粗产物用Isolute Flash Si II柱(25g硅胶，10-21％乙酸乙酯在环己烷中)纯化得到所需产物(0.21g)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.98分钟，[M+H]+m/z 557.1。
中间体K
4-{4-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(94mg，0.169mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(73mg，0.253mmol，1.5当量)，1，4-二
Figure BDA0000095906630000462
烷(5ml)，碳酸钾(70mg，0.507mmol，3当量)，水(2ml)和Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.0169mmol，0.1当量)的混合物在微波照射下加热(120℃，30分钟)。去除溶剂，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物用Isolute Flash Si II柱(10-25％乙酸乙酯在环己烷中和20％甲醇在二氯甲烷中)并经HPLC-prep纯化得到为黄色固体的所需产物(7mg)。水相进一步用甲醇/二氯甲烷1∶9进行萃取，干燥有机层，过滤并蒸发。残留物用甲醇/二甲亚砜研磨，过滤并用乙腈进行洗涤得到所需产物(18mg，总收率：25％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％的B 0.8mL)：tR＝2.95分钟，[M+H]+m/z 591.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.49(m，2H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，6.73(s，2H)，4.67(m，1H)，3.89(s，3H)，3.68(m，2H)，3.21(m，2H)，1.92(m，2H)，1.57(m，2H)，1.41(s，9H)。
实施例12
5-{2-[3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将4-{4-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(23mg；0.039mmol；1当量)悬浮于无水二氯甲烷(3ml)中，加入在1，4-二
Figure BDA0000095906630000471
烷中的4M盐酸(0.097ml，0.39mmol，10当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物与二氯甲烷共蒸发(x3)。残留物在乙腈中研磨并过滤得到所需产物的盐酸盐(19mg，92％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝3.25分钟，[M+H]+m/z 491.2；1H MR(300MHz，DMSO)δ9.10(s，2H)，8.88(s，1H)，8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.53(m，2H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)，4.76(s，1H)，3.91(s，3H)，3.17(m，2H)，3.09(m，2H)，2.12(m，2H)，1.90(m，2H)。
中间体L
4-{2-甲氧基-4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(94mg，0.169mmol，1当量)，2-甲氧基-5-吡啶硼酸(39mg，0.253mmol，1.5当量)，乙醇(5ml)，三乙胺(0.070ml，0.507mmol，3当量)和Pd(PPh3)2Cl2(12mg，0.0169mmol，0.1当量)的混合物在微波照射下加热(120℃，30分钟)。减压下去除溶剂，残留物用乙醚处理。滤液蒸发，残留物经HPLC纯化得到无色油状物的所需产物(12mg；13％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝3.30分钟，[M+H]+m/z 538.3；1H MR(300MHz，CD3COCD3)δ8.87(m，1H)，8.28(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，0.7Hz，1H)，4.71(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，3.75(m，2H)，3.32(m，2H)，1.98(m，2H)，1.70(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例13
2-[3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将4-{2-甲氧基-4-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11mg；0.0204mmol；1当量)溶解于无水二氯甲烷(1ml)中，加入4M的盐酸(0.051ml，0.204mmol，10当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将过量的酸与二氯甲烷共蒸发(x3)得到为白色固体的所需产物(9mg，100％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝3.24分钟，[M+H]+m/z 438.2；1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.98(s，1H)，8.54(m，1H)，8.25(m，1H)，7.66(m，2H)，7.28(m，2H)，4.76(m，1H)，4.10(s，3H)，3.94(s，3H)，3.45(m，2H)，3.21(m，2H)，2.17(m，4H)。
实施例14
4-{4-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg；0.147mmol；1当量)，2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(48mg，0.22mmol，1.5当量)，1，4-二
Figure BDA0000095906630000481
烷(4mL)，碳酸钾(61mg，0.441mmol，3当量)，水(1.6ml)和Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.0147mmol，0.1当量)的混合物在微波照射下加热(120℃，30分钟)。去除溶剂，残留物用Isolute Flash Si II柱(0-3％甲醇在二氯甲烷中)纯化。得到的产物用乙酸乙酯研磨并过滤。蒸发滤液，残留物用丙酮研磨。蒸发滤液。残留物经柱色谱(EtOAc)纯化得到所需产物(11mg，14％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％的B 0.8mL)：tR＝5.90分钟，[M+H]+m/z 524.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，2H)，7.43(m，2H)，7.36(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.53(m，1H)，3.93(s，3H)，3.75(m，2H)，3.29(m，2H)，1.93(m，2H)，1.81(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例15
5-{2-[3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基}-嘧啶-2-基胺
将4-{4-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-2-甲氧基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9mg；0.017mmol；1当量)溶解于无水二氯甲烷(1ml)中，加入在1，4-二
Figure BDA0000095906630000491
烷中的4M盐酸(0.042ml，0.17mmol，10当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物与二氯甲烷共蒸发(x3)。残留物在乙腈中进行研磨并过滤。将得到的油状固体溶解于甲醇中，蒸发得到所需产物的盐酸盐(6mg，77％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝3.29分钟，[M+H]+m/z 424.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.93(s，3H)，7.77(s，1H)，7.55(m，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，1H)，4.76(m，1H)，3.92(s，3H)，3.23(m，2H)，3.09(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90(m，2H)。
中间体M
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.5g，2.5mmol，1当量)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.683g，3.7mmol，1.5当量)，二烷(12.5mL)和碳酸钠(2M的水溶液，3.8mL)的溶液在室温下脱气20分钟。加入Pd(Ph3P)2Cl2并将反应在氩气气氛中在110℃加热2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。合并的有机层进行干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩，残留物经柱色谱(二氧化硅，环己烷/20-100％乙酸乙酯)纯化。产物用乙醚进行研磨进一步纯化，过滤并干燥，得到所需产物(0.080g)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ/ppm8.18(d，J＝1.4，1H)，7.47(m，2H)，7.33(d，J＝1.4，1H)，7.15(d，J＝8.3，1H)，3.86(s，3H)，3.75(s，3H)。-浓缩滤液，重新溶解在二氯甲烷中并经急骤色谱(二氧化硅，二氯甲烷/1％甲醇)纯化得到所需产物(0.65g，含有一些Ph3PO)，其原样被用于下一步骤。
中间体N
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(来自于上一步骤，0.65g，2.50mmol，1当量)溶于二甲基甲酰胺(9mL)中，加入NIS(0.41g，1.75mmol，0.7当量)。混合物在氩气气氛中在室温下搅拌。2小时后HPLC-MS分析显示没有完全转化；加入0.1g的NIS，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外0.08g的NIS，在室温下搅拌另外2小时后，将反应混合物倒入20mL硫代硫酸钠(10％)水溶液中并用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机层用水进行洗涤，干燥(硫酸钠)以及浓缩，残留物(0.888g)经柱色谱(二氧化硅，环己烷/20-100％乙酸乙酯)纯化得到所需产物(白色固体，0.336g，36％产率，2步)。HPLC-MS：(4分钟内10-95％B，0.5mL/min+2分钟100％B，0.7mL/min)：t＝4.42分钟，[M+H]+m/z 387.9；1H NMR(300MHz，DMSO)/ppm 7.50(dd，J＝2.2，8.4，1H)，7.42(d，J＝2.1，1H)，7.37(s，1H)，7.16(d，J＝8.5，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。
实施例16
2，5-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.10g，0.3mmol，1当量)，二
Figure BDA0000095906630000501
烷(5mL)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.12g，0.6mmol，2.5当量)，Pd(Ph3P)2Cl2(0.018g，0.1当量)，碳酸钾(0.178g，1.3mmol，5当量)和水(2mL)的混合物在微波炉中加热(120℃，30分钟)。浓缩反应混合物，残留物经柱色谱(二氧化硅，环己烷/5-100％乙酸乙酯)纯化。得到的产物用甲醇/乙醚进行研磨得到所需产物(黄色固体，0.026g，26％)。HPLC-MS：(10分钟内5-100％B，0.6mL/min，50℃)：t＝7.24分钟，[M+H]+m/z 398.1；1H NMR(300MHz，DMSO)/ppm 7.74(s，1H)，7.70(d，J＝2.0，1H)，7.61(dd，J＝2.0，8.4，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.17(d，J＝8.2，1H)，7.09(d，J＝8.5，1H)，3.88(s，6H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)。
实施例17
5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-吡啶-2-腈
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.10g，0.3mmol，1当量)，二
Figure BDA0000095906630000502
烷(5mL)，2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.155g，0.64mmol，2.5当量)，Pd(Ph3P)2Cl2(0.018g，0.1当量)，碳酸钾(0.178g，1.3mmol，5当量)和水(2mL)的混合物在微波炉中加热(120℃，30分钟)，并放置冷却至室温。过滤掉形成的沉淀物(0.048g)，用乙醚和少量甲醇的混合液洗涤，得到所需产物(白色固体，0.029g，31％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.37分钟，[M+H]+m/z 364.1；1H NMR(300MHz，DMSO)d 9.47-9.39(m，1H)，8.68(dd，J＝8.3，2.3，1H)，8.23-8.10(m，2H)，7.60(dd，J＝8.3，2.3，1H)，7.51(d，J＝2.1，1H)，7.17(d，J＝8.5，1H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)；
实施例18
2-氨基-5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-烟腈
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.1g，0.258mmol，1当量)，2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟腈(nicotinonitrile)(0.11g，0.449mmol，1.74当量)，PdCl2(Ph3P)2(36mg，0.052mmol，0.2当量)和碳酸钠(2M的水溶液，0.5mL)在二
Figure BDA0000095906630000511
烷中的混合物在110℃加热2.5小时。将反应冷却至室温并在减压下除去溶剂。残留物用水处理，超声，然后过滤。固体用水、乙醚、乙醚/甲醇(9∶1)洗涤，并干燥。残留物在硅胶上(isolute flash Si II，二氯甲烷/甲醇5至10％甲醇和biotage，甲醇/二氯甲烷，0％至10％)纯化，得到所需产物(21mg，22％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝4.68分钟，[M+H]+m/z 379.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.56(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(m，3H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。
实施例19
4-{5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.3g，0.775mmol，1当量)，PdCl2(Ph3P)2(0.11g，0.155mmol，0.2当量)，2-(4-boc-哌嗪-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(0.454g，1.16mmol，1.5当量)和碳酸钠(2M的水溶液，1.5mL)在二烷(4.5mL)中的混合物在110℃加热2.5小时。将反应冷却至室温并在减压下除去溶剂。残留物用水处理，超声，过滤。固体用水、乙醚洗涤，并干燥，得到所需产物(416mg，100％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝6.48分钟，[M+H]+m/z 524.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.99(s，2H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.80(m，4H)，3.43(m，4H)，1.43(s，9H)。
实施例20
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向4-{5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.105g，0.201mmol，1eq)在二烷(1.5mL)中的悬浮液中，在0℃下加入在二
Figure BDA0000095906630000522
烷中的4M盐酸(0.5mL，0.2mmol，10当量)。允许反应温热至室温并将其搅拌过夜。18小时后，加入另外的盐酸(0.5mL)，将反应搅拌7小时。在减压下除去溶剂，将残留物用乙腈处理。将固体滤出并用乙腈洗涤，得到所需产物的盐酸盐(72mg，77％)。HPLC-MS：(8分钟内5-40％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝4.68分钟，[M+H]+m/z 424.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.97(s，2H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.75(m，4H)，2.79(m，4H)。
实施例21
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(52mg，0.113mmol，1当量)，三乙胺(0.032mL，0.226mmol，2当量)，甲醛(0.102mL，1.36mmol，12当量)和乙酸(0.02mL，0.136mmol，1.2当量)在甲醇(2mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(0.1g，1.58mmol，14当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸干溶剂，将残留物溶于饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯中。分层，水层用乙酸乙酯萃取一次。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。残留物经HPLC纯化得到所需产物(6mg，12％)。HPLC-MS：(8分钟内5-40％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝4.64分钟，[M+H]+m/z 438.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.98(s，2H)，7.70(s，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.80(m，4H)，2.38(m，4H)，2.22(s，3H)。
中间体O
4-{5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.2g，0.517mmol，1当量)，PdCl2(Ph3P)2(73mg，0.103mmol，0.2当量)，4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.354g，0.775mmol，1.5当量)和碳酸钠(2M的水溶液，1mL)在二
Figure BDA0000095906630000531
烷(4mL)中的混合物在110℃加热2.5小时。将反应冷却至室温，减压下除去溶剂。残留物用水处理，超声，并过滤。固体用水洗涤并经柱色谱(Biotage，环己烷/乙酸乙酯10至100％)纯化，得到所需产物(170mg，56％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝7.36分钟，[M+H]+m/z 591.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.42(m，2H)，6.95(m，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，3.31(m，4H)，1.50(s，9H)。
实施例22
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(6-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向4-{5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.254mmol，1当量)在二
Figure BDA0000095906630000532
烷(4mL)中的溶液中，在0℃下加入过量的在二烷中的4M盐酸(20当量)。允许反应温热至室温并将其搅拌6.5小时。减压下除去溶剂得到所需产物的盐酸盐(146mg，100％)。HPLC-MS：(8分钟内5-40％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.65分钟和5.96分钟，[M+H]+m/z 491.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.24(d，J＝1.9Hz，1H)，8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.56(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.45(m，4H)，3.24(m，4H)。
实施例23
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(6-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(105mg，0.199mmol，1当量)，三乙胺(0.056mL，0.399mmol，2当量)，甲醛(0.180mL，2.39mmol，12当量)和乙酸(0.02mL，0.239mmol，1.2当量)在甲醇(4mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(0.175g，2.79mmol，14当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸干溶剂，将残留物溶于饱和碳酸氢钠/乙酸乙酯中。分层，水层用乙酸乙酯萃取一次。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。残留物在硅胶上(isolute flash Si II，10g，96∶4二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液)纯化得到所需产物(50mg，50％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝3.47分钟，[M+H]+m/z 505.3；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.42(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.41(m，4H)，2.57(m，4H)，2.34(s，3H)。
实施例24
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲硫烷基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.25g，0.646mmol，1当量)，2-(甲硫基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(0.244g，0.968mmol，1.5当量)和碳酸钾(0.357g，2.584mmol，4当量)在1，2-DME/水(9/1，5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入PdCl2(dppf)(0.053g，0.0646mmol，0.1当量)并将反应混合物在85℃加热4小时。蒸发溶剂并向残留物中加入水。悬浮液用乙酸乙酯(x3)萃取，干燥合并的有机物，过滤并蒸发。残留物经用在二氯甲烷中的甲醇(0％至1％)的Isolute Si II筒纯化，得到所需产物(47mg)。蒸干水相并将残留物重新溶入二氯甲烷中并过滤。蒸发滤液，按照上面描述进行纯化得到更多的所需产物(136mg)。获得的总量：183mg。总收率：73％。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.46分钟，[M+H]+m/z 386.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(d，J＝5.8Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.45(m，2H)，6.97(m，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，2.64(s，3H)。
实施例25
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
在0℃在氩气下将MCPBA(0.043g，0.249mmol，1.2当量)加入到2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲硫烷基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.08g，0.207mmol，1当量)在无水二氯甲烷(最小体积)中的溶液中。允许反应混合物达到室温并搅拌2小时。加入更多的二氯甲烷，并将有机相用2N的碳酸钠水溶液洗涤(2x)，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并干燥，得到为浅黄色固体的所需产物(72mg，87％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝3.98分钟，[M+H]+m/z 402.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(s，2H)，7.80(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，3.97(d，J＝9.9Hz，7H)，2.99(s，3H)ppm。
实施例26
N′-{5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-嘧啶-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(66mg，0.164mmol，1当量)在75℃溶于1，4-二烷(最小体积)中。加入N，N-二甲基乙二胺(0.053ml，0.493mmol，3当量)，并将溶液在85℃加热4小时。除去溶剂，残留物在乙醚中研磨，过滤并用更多的溶剂洗涤，得到为浅黄色固体的所需产物(46mg，66％)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝2.87分钟，[M+H]+m/z 426.3；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，2H)，7.43-7.38(m，3H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，3.95(d，J＝9.0Hz，7H)，3.52(dd，J＝11.4，5.7Hz，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，7H)ppm。
实施例27
2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.20g，0.606mmol，1当量)溶于二
Figure BDA0000095906630000561
烷(4mL)中，加入3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.121g，0.667mmol，1.1当量)，再加入碳酸钾的饱和溶液(1mL)。将悬浮液脱气(氮气，10分钟)，加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.085g，0.121mmol，0.2当量)。将混合物在氮气气氛中在110℃加热2小时，此时经LC-MS观察转化完全。加入3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.284g，1.21mmol，2当量)，再加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.085g，0.121mmol，0.2当量)和饱和碳酸钾溶液(1mL)。将混合物在微波炉中搅拌(120℃，30分钟)，冷却至室温并浓缩。将残留物放入乙酸乙酯和正丁醇中并用水洗涤。分离出有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，粗产物经急骤色谱(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯)并随后经制备型HPLC(RP-C18，ACN/水)纯化，得到所需产物。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.09分钟，[M+H]+m/z 369.1；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝8.82(1H，d，J＝1.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.7，1.5Hz)，7.94(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝2.1Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，3.88(3H，s)，3.83(3H，s)，3.81(3H，s)ppm。
实施例28
5-[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
向2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.150g，0.455mmol)，3-甲氧基苯基硼酸(0.477mmol)和PdCl2(Ph3P)2(0.064g)在二
Figure BDA0000095906630000562
烷(3ml)中的反应混合物中加入饱和碳酸钾水溶液(1mL)。将混合物在密封管中在110℃加热24小时。蒸发溶剂，残留物用水沉淀，干燥后将得到的胶状物用乙醚洗涤。将残留物悬浮在二
Figure BDA0000095906630000563
烷(3ml)中，加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.2当量)，PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)和饱和碳酸钾溶液(1mL)并在100℃加热16小时。蒸干溶剂，残留物经自动色谱用二氯甲烷/甲醇，100∶0至95∶5)纯化，然后经制备型HPLC纯化，得到5mg的浅黄色固体，将其用甲醇和乙醚洗涤得到2mg的所需产物。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.63分钟，[M+H]+m/z 392.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.41(s，1H)，7.80(s，1H)，7.53(t，J＝11.5Hz，3H)，7.24(s，1H)，6.74(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，1H)。
实施例29
3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈
向2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.150g，0.455mmol)，3-氰基苯基硼酸(0.477mmol)和PdCl2(Ph3P)2(0.064g)在二
Figure BDA0000095906630000571
烷(3mL)中的混合物中加入碳酸钠水溶液(2M，0.9mL)。将反应混合物在密封管中在110℃加热24小时。蒸发溶剂，残留物用水沉淀，干燥后将得到的胶状物用乙醚洗涤。将残留物悬浮在二
Figure BDA0000095906630000572
烷(3mL)中，加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.05当量)，PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)和饱和碳酸钾水溶液(0.9mL)。反应混合物在100℃加热16小时，然后浓缩至干。残留物用水再用乙醚洗涤。得到的固体用二氯甲烷再用甲醇洗涤。蒸发二氯甲烷滤液，经HPLC纯化得到所需产物(0.10g)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.15分钟，[M+H]+m/z 387.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38-8.25(m，2H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92-7.74(m，2H)，6.75(s，2H)ppm。
实施例30
5-[2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
向2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.150g，0.455mmol)，3-氰基苯基硼酸(0.477mmol)和PdCl2(Ph3P)2(0.064g)在二
Figure BDA0000095906630000573
烷(3mL)中的混合物中加入碳酸钠水溶液(2M，0.9mL)。反应混合物在密封管中在110℃加热24小时。蒸发溶剂，残留物用水沉淀，干燥后将得到的胶状物用乙醚洗涤。将残留物悬浮在二
Figure BDA0000095906630000581
烷(3mL)中，加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.05当量)，PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)和饱和碳酸钾溶液(0.9mL)并在100℃加热16小时。蒸干溶剂。残留物用水再用乙醚洗涤。得到的沉淀用二氯甲烷再用甲醇洗涤，经制备型HPLC纯化得到所需产物(0.010g)。HPLC-MS：(8分钟内5-100％B，0.8mL/min，50℃)：tR＝5.57分钟，[M+H]+m/z 392.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.85(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，6.72(s，2H)，3.86(s，3H)ppm。
实施例31
N-{3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-甲磺酰胺
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(150mg，0.455mmol，1当量)，3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸(127mg，0.591mmol，1.3当量)，PdCl2(PPh3)2(64mg，0.091mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠水溶液(1mL)在二
Figure BDA0000095906630000582
烷(3mL)中的混合物回流2小时。蒸发二
Figure BDA0000095906630000583
烷，加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物(130mg)被原样用于在相同条件下进行的第二次偶联(用170mg的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和70mg的PdCl2(PPh3)2)。减压下除去溶剂，加入水，过滤固体并用水洗涤。通过静置，在水性滤液中出现固体。将其过滤并用乙醚洗涤，得到所需产物(43mg，21％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.57分钟，[M+H]+m/z 458.1；1H NMR(700MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，7.11(s，2H)，3.95(s，6H)，3.93(s，6H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)。
实施例32
5-(2-吡啶-3-基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(150mg，0.455mmol，1当量)，吡啶-3-硼酸(67mg，0.546mmol，1.1当量)，PdCl2(PPh3)2(80mg，0.114mmol，0.25当量)和2M的碳酸钠水溶液(1mL)在二
Figure BDA0000095906630000591
烷(3mL)中的混合物回流2小时。蒸发溶剂，加入水并将混合物用乙醚萃取。弃置有机层并将水相用三氯甲烷/异丙醇1∶1重新萃取。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物在含一些二氯甲烷和甲醇的乙醚中沉淀，过滤得到所需中间体(77mg，50％)。这个中间体被用于在相同条件下进行的第二次偶联(用110mg的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺和70mg的PdCl2(PPh3)2)。在真空下除去溶剂，加入水，混合物用三氯甲烷/异丙醇1∶1萃取。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物在含一些二氯甲烷和甲醇的乙醚中沉淀并过滤。残留物经柱色谱(二氯甲烷/甲醇，10∶0至9∶1至95∶5，含有1％TEA)并经HPLC纯化得到所需产物(2mg，1％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.28分钟，[M+H]+m/z 363.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.17(d，J＝1.9Hz，1H)，8.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.38(m，2H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，6.76(s，2H)。
实施例33
4-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苄腈
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(150mg，0.455mmol)，4-氰基苯基硼酸(70mg，0.477mmol)，PdCl2(Ph3P)2(64mg，0.091mmol)在二
Figure BDA0000095906630000592
烷(3mL)中的混合物和饱和碳酸钾(1mL)在110℃加热24小时。蒸干溶剂，加入水并将浆状沉淀物滤除，用乙醚和甲醇洗涤，得到所需中间体(50mg)。将该产物悬浮于二
Figure BDA0000095906630000593
烷中，然后加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.2当量)，PdCl2(Ph3P)2和饱和碳酸钾(1mL)。反应混合物在100℃下加热16小时。蒸干溶剂，残留物经自动化色谱(二氯甲烷/甲醇-氨，100至95∶5)纯化得到棕色固体，其经HPLC重新纯化得到为浅黄色固体的所需产物(5mg，3％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.24分钟，[M+H]+m/z 387.0；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.87(s，1H)，8.34(s，1H)，8.17(d，J＝8.4，2H)，8.09(d，J＝8.4，2H)，7.83(s，1H)，6.75(s，2H)。
中间体P
N-[3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苄基]-甲磺酰胺
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.25g，0.757mmol，1当量)，(3-甲磺酰氨基甲基苯基)硼酸(0.208g，0.908mmol，1.2当量)，碳酸铯(0.493g，1.514mmol，2当量)，Pd(PPh3)2Cl2(0.053g，0.075mmol，0.1当量)，1，4-二
Figure BDA0000095906630000601
烷(6mL)和水(6mL)的混合物在压力管中在115℃下加热4小时。除去溶剂，得到的浆状物在水和含有10％甲醇的二氯甲烷之间分配。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物用Isolute Flash Si II柱(乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(77mg，23％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.04分钟，[M+H]+m/z 435.0。
实施例34
N-{3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苄基}-甲磺酰胺
将N-[3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苄基]-甲磺酰胺(77mg，0.177mmol，1当量)溶于1，4-二
Figure BDA0000095906630000602
烷(3mL)中，加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(76mg，0.265mmol，1.5当量)，碳酸钾(73mg，0.531mmol，3当量)，水(2mL)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(12mg，0.0177mmol，0.1当量)。反应混合物在压力管中在105℃下加热过夜。除去溶剂，将得到的残留物悬浮在水中并用乙酸乙酯萃取两次。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物用乙腈研磨并过滤。固体用Isolute SiII筒(二氯甲烷/甲醇，0％-5％)纯化。得到的产物在乙腈中沉淀，过滤得到所需产物(5mg，6％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.70分钟，[M+H]+m/z 469.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.35(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(m，1H)，7.80(s，1H)，7.73(t，J＝6.3Hz，1H)，7.62(d，J＝4.7Hz，2H)，6.74(s，2H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，2.93(s，3H)。
中间体Q
3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(150mg，0.45mmol)，3-氨基羰基苯基硼酸(85mg，0.50mmol)，PdCl2(PPh3)2(32mg，0.045mmol)和碳酸钠(145mg，1.4mmol)在二
Figure BDA0000095906630000611
烷(1.5mL)和水(0.3mL)中的混合物在90℃下加热2小时。冷却反应混合物并用二氯甲烷(35mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。用饱和碳酸氢钠(3×20mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙醚研磨，过滤得到所需产物(73mg，42％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.59分钟，[M+H]+m/z 371.1。
实施例35
3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苯甲酰胺
将3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苯甲酰胺(70mg，0.18mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(75mg，0.24mmol)，PdCl2(PPh3)2(20mg)和碳酸钠(60mg，0.567mmol)在二
Figure BDA0000095906630000612
烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在密封管中在100℃下加热2小时。混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经柱色谱和HPLC纯化得到所需产物(2mg，3％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.26分钟，[M+H]+m/z 405.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.84(s，1H)，8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(t，J＝8.6Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.67(s，2H)。
中间体R
2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.18g，0.546mmol，1当量)，1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.145g，0.655mmol，1.2当量)，Pd(PPh3)2Cl2(0.077g，0.109mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠水溶液(1mL)在二
Figure BDA0000095906630000613
烷(3mL)中的混合物回流2小时。蒸发溶剂并用水处理残留物。悬浮液进行滤除(避免得到较重的红色固体)并用水洗涤。固体(110mg)不进行进一步处理就用于下一步的合成。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.98分钟，[M+H]+m/z 345.9。
实施例36
5-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(110mg，0.319mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(119mg，0.414mmol，1.3当量)，Pd(PPh3)2Cl2(45mg，0.064mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠水溶液(1mL)在二
Figure BDA0000095906630000621
烷(2mL)中的混合物回流2小时。蒸发溶剂并用水处理残留物。悬浮液进行滤除并用乙醚洗涤。固体经柱色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化得到所需产物(16mg，13％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.62分钟，[M+H]+m/z 380.1；1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.74(s，1H)，6.72(s，2H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，1.43(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体S
5-碘-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(50mg，0.152mmol)，4-甲基吡啶-3-硼酸(23mg，0.167mmol)，PdCl2(dppf)(25mg，0.03mmol)和饱和碳酸钾水溶液(0.25ml)在二烷(0.5mL)中的混合物在110℃下加热过夜。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(甲醇/二氯甲烷，0％至40％)纯化，得到所需产物(50mg，96％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.75分钟，[M+H]+m/z 343.1。
实施例37
5-[2-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-碘-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(18mg，0.053mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(20mg，0.068mmol，1.3当量)，Pd(PPh3)2Cl2(9mg，0.011mmol，0.2当量)和饱和碳酸钾水溶液(0.22mL)在DME(0.5mL)中的混合物在微波照射下在120℃下加热30分钟。冷却，加入二氯甲烷，并将混合物用水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，得到所需产物(8mg，40％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.32分钟，[M+H]+m/z 377.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.56(s，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，5.39(s，2H)，2.63(s，3H)。
中间体T
5-碘-2-(1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(100mg，0.303mmol)，1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-硼酸(115mg，0.333mmol)，PdCl2(dppf)(50mg，0.061mmol)和饱和碳酸钾溶液(0.37mL)在DME(1mL)中的混合物在90℃下加热20小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经柱色谱(在二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化得到为黄色固体的所需产物(46mg，28％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.72分钟，[M+H]+m/z 552.2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，3.90(m，4H)，1.93(m，4H)，1.53(s，9H)。
实施例38
5-[2-(1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-碘-2-(1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(46mg，0.082mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(31mg，0.106mmol)，PdCl2(dppf)(13mg，0.016mmol)和饱和碳酸钠(0.41mL)在DME(0.82mL)中的混合物在微波照射下在120℃加热30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经柱色谱(Isolute/Flash，SiII，在二氯甲烷中的0％至5％甲醇)纯化得到为黄色固体的所需产物(19.5mg，41％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.77分钟，[M+H]+m/z 586.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(s，2H)，3.71(s，4H)，1.77(m，4H)，1.46(s，9H)。
实施例39
5-[2-(2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-[2-(1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(6.4mg，0.011mmol)和盐酸(4N，在二烷中，0.03mL，0.11mmol)在MeOH(0.2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。真空下蒸发溶剂，残留物从乙醚研磨得到所需产物的盐酸盐(5mg，86％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝3.01分钟，[M+H]+m/z 486.1；1H NMR(300MHz，D2O)δ8.19(m，1H)，8.04(m，1H)，7.31(m，3H)，6.56(m，1H)，3.49(m，2H)，3.21(m，2H)，3.10(m，2H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)。
中间体U
5-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-1H-吲哚
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.150g，0.455mmol，1当量)，和5-吲哚基硼酸(0.088g，0.546mmol，1.2当量)，2M的碳酸钠水溶液(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.064g，0.091mmol，0.2当量)在二
Figure BDA0000095906630000642
烷(5mL)中的混合物在110℃加热2小时。真空下除去溶剂，再溶解于二氯甲烷/水(150mL)中并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。干燥合并的有机层(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(在环己烷中的20-70％乙酸乙酯)纯化得到为黄色固体的所需产物(91mg，54％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.53分钟，[M+H]+m/z 367.0。
实施例40
5-[2-(1H-吲哚-5-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-1H-吲哚(0.091g，0.247mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.107g，0.371mmol，1.5当量)，2M的碳酸钠水溶液(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.049mmol，0.2当量)在二
Figure BDA0000095906630000651
烷(5mL)中的混合物在110℃加热24小时。真空下除去溶剂，再溶解于二氯甲烷/水(150mL)中并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(在二氯甲烷中的0-10％甲醇以及第二根柱为在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化得到为黄色固体的所需产物(12mg，12％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.08分钟，[M+H]+m/z 401.0；1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.57(s，1H)，8.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.73(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(m，1H)，6.73(s，2H)，6.64(s，1H)。
中间体V
5-碘-2-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.20g，0.606mmol，1当量)，3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.182g，0.909mmol，1.5当量)，PdCl2(PPh3)2(0.085g，0.121mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠(1.0mL)在二烷(5mL)中的混合物在110℃加热24小时。加入更多的PdCl2(PPh3)2(0.1当量)，将反应混合物在110℃加热4小时。除去溶剂，加入水，混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物用甲醇研磨并过滤得到为桔黄色固体的所需产物(91mg，37％)。其不经进一步处理就用于下一步的合成。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.98分钟，[M+H]+m/z 405.9。
实施例41
5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
5-碘-2-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.091g，0.225mmol，1当量)，和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.097g，0.337mmol，1.5当量)，PdCl2(PPh3)2(32mg，0.045mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠(1mL)和二
Figure BDA0000095906630000661
烷(5mL)的混合物。反应混合物在110℃加热24小时。蒸发溶剂，残留物再溶解于二氯甲烷/水(150mL)中并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物用甲醇研磨并滤除。固体经柱色谱(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化得到为黄色固体的所需产物(20mg，20％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.25分钟，[M+H]+m/z 440.0；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，6.74(s，2H)，3.32(s，3H)。
中间体W
[3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.150g，0.455mmol，1当量)，3-(N，N-二甲氨基)苯基硼酸(0.113g，0.682mmol，1.5当量)，碳酸铯(0.296g，0.909mmol，2当量)和Pd(PPh3)4(0.032g，0.027mmol，0.06当量)的混合物溶于二
Figure BDA0000095906630000662
烷(8mL)和水(2mL)中。反应混合物在95℃加热24小时。加入更多量的3-(N，N-二甲氨基)苯基硼酸(1.5当量)和Pd(PPh3)4(0.06当量)，反应混合物在95℃加热3天。在真空下除去溶剂，再溶解于二氯甲烷/水(150mL)中并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。干燥合并的有机层(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(在环己烷中的20-70％乙酸乙酯)纯化得到为黄色固体的所需产物(36mg，21％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.73min，[M+H]+m/z 371.1。
实施例42
5-[2-(3-二甲氨基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将[3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-二甲基-胺(0.084g，0.226mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.098g，0.339mmol，1.5eq)，2M的碳酸钠水溶液(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.032g，0.045mmol，0.2eq)的混合物在110℃加热24小时。真空下除去溶剂，残留物再溶解于二氯甲烷/水(150mL)中并用二氯甲烷(2×80mL)萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤并蒸发。残留物用甲醇研磨并滤除。固体经柱色谱(在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化得到为黄色固体的所需产物(15mg，16％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.97分钟，[M+H]+m/z 405.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.99(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，6.75(s，2H)，3.00(s，6H)。
中间体X
5-碘-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(169mg，0.512mmol，1当量)，2-甲基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(137mg，0.614mmol，1.2当量)，PdCl2(PPh3)2(73mg，0.102mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠水溶液(1.5mL)在二
Figure BDA0000095906630000671
烷(7mL)中的混合物在110℃加热2小时。减压下除去溶剂，再溶解于二氯甲烷中并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。残留物(226mg)不经进一步纯化就用于下一步的合成。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.79分钟，[M+H]+m/z 342.9。
实施例43
5-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-碘-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(226mg，0.661mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(228mg，0.793mmol，1.2当量)，PdCl2(PPh3)2(95mg，0.132mmol，0.2当量)和2M的碳酸钠水溶液(1.6mL)在二
Figure BDA0000095906630000681
烷(7mL)中的混合物在110℃加热90分钟。减压下除去溶剂，将残留物悬浮在水中并过滤。固体用乙醚、甲醇和丙酮洗涤。残留物经HPLC纯化得到所需产物(4.7mg，2％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.23分钟，[M+H]+m/z 377.0；1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，8.87(s，1H)，8.36(s，1H)，8.25(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，2H)，2.59(s，3H)。
中间体Y
5-碘-2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(200mg，0.44mmol)，4-(4-吗啉基磺酰基)苯基硼酸(144mg，0.52mmol)，PdCl2(PPh3)2(60mg，0.088mmol)和2M的碳酸钠水溶液(1.2mL)在二
Figure BDA0000095906630000682
烷(8mL)中的混合物在90℃加热18小时。真空下除去溶剂，残留物用乙酸乙酯研磨并过滤。蒸发滤液，残留物在甲醇中重结晶得到为棕色固体的所需产物(89mg，31％)。
实施例44
5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-碘-2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(85mg，0.18mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(60mg，0.27mmol)，PdCl2(PPh3)2(26mg，0.037mmol)和2M的碳酸钠水溶液(0.5mL)在二
Figure BDA0000095906630000683
烷(4mL)中的混合物在90℃加热18小时。冷却，真空下除去溶剂，残留物用乙酸乙酯研磨并滤除。蒸发滤液，残留物在甲醇中重结晶，过滤并用水洗涤。固体经柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到为黄色固体的所需产物(31mg，34％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B0.8mL)：tR＝5.12分钟，[M+H]+m/z 511.2；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(s，1H)，6.77(s，2H)，3.65(s，4H)，2.95(s，4H)。
中间体Z
5-碘-2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.05g，0.152mmol)，4-甲基吡啶-3-硼酸(0.023g，0.167mmol)，PdCl2(dppf)(0.025g，0.03mmol)和饱和碳酸钾(0.25ml)在二烷(1.5mL)中的混合物加入，并在110℃加热过夜。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(二氯甲烷/甲醇，0至40％)纯化得到所需产物(31mg，22％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.36分钟，[M+H]+m/z 477.1。
实施例45
5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-碘-2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(18mg，0.053mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(20mg，0.068mmol)，PdCl2(dppf)(9mg，0.011mmol)和饱和碳酸钾(0.22mL)在DME(0.5mL)中的混合物在微波照射下在120℃加热30分钟。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化得到所需产物(6.2mg，19％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.13分钟，[M+H]+m/z 511.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.29(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，6.65(s，2H)，3.53(m，4H)，2.84(m，4H)。
中间体AA
N-[3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.127g，0.4mmol，1当量)，3-乙酰氨基苯硼酸(0.091g，1.3当量，1.3当量)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.055g，02当量)和2M的碳酸钠水溶液(1.1ml)在二
Figure BDA0000095906630000701
烷(5mL)中的混合物在110℃加热3小时。减压下除去溶剂，再溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物(0.167g)不经进一步纯化就用于下一步的合成。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.03分钟，[M+H]+m/z 385.1。
实施例46
N-{3-[5-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-苯基}-乙酰胺
将N-[3-(5-碘-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-乙酰胺(0.16g，0.416mmol，1当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(0.12g，0.416mmol，1当量)，2M的碳酸钠水溶液(0.9mL)和PdCl2(PPh3)2(60mg，0.083mmol，0.2当量)在二
Figure BDA0000095906630000702
烷(5mL)中的混合物在110℃加热90分钟。减压下除去溶剂，残留物在二氯甲烷中重新溶解并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经急骤色谱(二氯甲烷∶甲醇，5至15％)和HPLC纯化得到所需产物(7mg，4％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.74分钟，[M+H]+m/z 419.1；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.30(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32(m，2H)，7.81(m，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(s，2H)，2.09(s，3H)。
中间体AB
5-碘-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑
将2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(100mg，0.303mmol，1当量)，3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(78mg，0.333mmol，1当量)，PdCl2(dppf)(25mg，0.030mmol，0.1)和饱和碳酸钾(0.6mL)在二烷(4mL)中的混合物在110℃加热2天。加入更多量的催化剂(0.05当量)，反应混合物在微波照射下在130℃加热2小时。除去溶剂，残留物用乙酸乙酯稀释，超声以及通过硅藻土过滤层冲洗。浓缩滤液，残留物经柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，0至10％)纯化得到所需产物(26mg，24％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.97分钟，[M+H]+m/z 359.0。
实施例47
5-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-碘-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(26mg，0.073mmol，1.0当量)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(27mg，0.096mmol，1.3当量)，PdCl2(dppf)(12mg，0.015mmol，0.2当量)，饱和碳酸钾(0.5mL)在DME(4mL)中的混合物在微波照射下在120℃加热30分钟。除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经柱色谱(IsoluteSi II；在二氯甲烷中的甲醇，0至3％)纯化得到所需产物(12mg，42％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.76min，[M+H]+m/z 393.0；1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.75(d，J＝1.7Hz，1H)，8.53(d，J＝2.8Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(m，2H)，6.76(s，2H)，3.96(s，3H)。
中间体AC
5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺将二烷(5mL)和2M的碳酸钠水溶液(1.5mL)加入到2-溴-5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(200mg)和(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸频哪醇酯(200mg)中，并将悬浮液在真空下脱气，并充满氩气(3x)。快速加入PdCl2(PPh3)2(90mg)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。加入水，滤除生成的沉淀，先用水再用乙醚和乙醚/甲醇10∶1洗涤，干燥得到所需产物(150mg)，其不经进一步纯化就用于下一步。HPLC-MS(4分钟内10-95％B0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.12分钟，[M+H]+m/z 373.9。
中间体AD
2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
在室温下将磺酰氯(0.06mL)加入到5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺在吡啶(1mL)中的溶液中。将混合物在氩气下搅拌过夜，加入更多的0.05mL的磺酰氯后再搅拌5小时。加入水(10mL)，混合物用氯仿/异丙醇1∶1萃取。分离有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩得到粗产物，将其用二氯甲烷、甲醇和乙醚处理。经过滤分离生成的沉淀，滤液经硅胶色谱纯化得到所需产物(102mg)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.59分钟，[M+H]+m/z550.0。
实施例48
2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(5-哒嗪-4-基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺
将二
Figure BDA0000095906630000721
烷(2mL)和2M的碳酸钠水溶液(0.5mL)加入到2，4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺(100mg)和哒嗪-4-硼酸频哪醇酯(80mg)中，将悬浮液在真空下脱气，并充满氩气(2x)。快速加入催化剂(30mg)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。加入更多的硼酸酯(50mg)，将混合物再次脱气，然后加入更多的催化剂(25mg)，在回流下继续搅拌4小时。蒸发溶剂，将残留物在水中搅拌36小时。经过滤除去生成的沉淀，浓缩滤液并放入氯化铵水溶液中。过夜生成沉淀并滤除，先用水再用乙醚洗涤并干燥。经急骤色谱(二氯甲烷/甲醇98∶2至9∶1，得到24mg的粗产物)和随后经制备型HPLC纯化得到所需产物(5mg)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝4.57分钟，[M+H]+m/z502.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝10.56(s，1H)，9.82(s，1H)，9.25(d，J＝5.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.35-8.16(m，2H)，8.06(s，1H)，7.79(dd，J＝15.0，8.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.20(t，J＝8.3Hz，1H)，3.70(s，3H)ppm。
中间体AE
3-(三氟甲基)-5-(咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)吡啶-2-胺
将2-溴-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑(0.469g，2.3mmol，1当量)，3-(三氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.7g，3.5mmol，1.5当量)，二
Figure BDA0000095906630000731
烷(8mL)和饱和碳酸钾水溶液(1mL)的溶液在室温下脱气(N2，5分钟)。加入Pd(Ph3P)2Cl2(0.404g，0.250mmol，1当量)，将反应混合物在氮气下在110℃加热2小时。蒸发溶剂，残留物加入乙酸乙酯和正丁醇中并用水洗涤。分离有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物用甲醇处理，滤除并干燥得到所需产物(0.244g，37％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝3.61分钟，[M+H]+m/z 286.0。
中间体AF
3-(三氟甲基)-5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)吡啶-2-胺
将3-(三氟甲基)-5-(咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(0.244g，0.855mmol，1当量)溶于DMF(5mL)中，加入NIS(0.212g，0.941mmol，1.1当量)。反应混合物在氮气下在室温搅拌18小时，然后倒入硫代硫酸钠水溶液(10％)中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用冰水和氯化铵洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸干。用乙醚处理残留物，滤除并干燥，得到所需产物(0.240g，68％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.27分钟，[M+H]+m/z 411.9。
实施例49
5-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将3-(三氟甲基)-5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(0.100g，0.243mmol，1当量)溶于二
Figure BDA0000095906630000732
烷(1.5mL)中，然后加入4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.078g，0.389mmol，1.6当量)，再加入2M的碳酸钠水溶液(0.5mL，4当量)。将悬浮液脱气(氮气，15分钟)并配备氩气球。快速加入Pd(Ph3P)2Cl2(0.043g，0.061mmol，0.25eq)，将反应烧瓶置于预加热浴(115℃)中。在回流温度搅拌3小时后，冷却混合物至室温并浓缩。将残留物放入水中，滤除得到的固体，用乙醚洗涤并干燥。粗产物在50℃悬浮于乙腈中。滤除并真空干燥，得到所需产物(0.061g，57％)。HPLC-MS(4分钟内10-95％B 0.5mL+2分钟100％B，流速0.8mL/min，50℃)：tR＝4.04分钟，[M+H]+m/z 440.0；1H-NMR(DMSO-d6+TFA)：δ＝8.88(1H，s)，8.36(2H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，s)，8.17(1H，s)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，3.24(3H，s)ppm。
实施例50
5-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将3-(三氟甲基)-5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(0.100g，0.243mmol，1当量)溶于二
Figure BDA0000095906630000741
烷(1.5mL)中，然后加入2-氟吡啶-5-硼酸(0.055g，0.389mmol，1.6当量)，再加入2M的碳酸钠水溶液(0.5mL，4当量)。将悬浮液脱气(氮气，15分钟)并配备氩气球。快速加入Pd(Ph3P)2Cl2(0.043g，0.061mmol，0.25eq)，并将反应烧瓶置于预加热浴(115℃)中。在回流温度搅拌3小时后，冷却混合物至室温并浓缩。将残留物悬浮在乙酸乙酯和水中，除去澄清的水相。剩余物浓缩至干，用乙醚进行研磨，滤除，用乙醚洗涤并真空干燥，得到所需产物(0.049g，53％)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.14分钟，[M+H]+m/z 381.0；1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝8.93(1H，bs)，8.84(1H，bs)，8.67-8.58(1H，m)，8.24(1H，bs)，7.92(1H，s)，7.42-7.34(3H，m)ppm
实施例51
4-[2-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-5-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-(三氟甲基)-5-(5-碘咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-2-基)吡啶-2-胺(0.500g，1.216mmol，1当量)，3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.306g，1.459mmol，1.2当量)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.105g，0.126mmol，0.1当量)在DME中的悬浮液中加入饱和碳酸钠水溶液(2mL)。将反应混合物在密封管中在90℃加热过周末。滤除固体，用甲醇洗涤并用二氯甲烷和甲醇的混合物处理。过滤除去固体，蒸干滤液得到所需产物(0.005g)。HPLC-MS(8分钟内5-100％B 0.8mL)：tR＝5.50分钟，[M+H]+m/z 450.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.82(d，J＝1.8，1H)，8.24(s，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝8.1，1H)，7.71(d，J＝8.2，1H)，7.42(br s，2H)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)ppm。
实施例52
测定实施例化合物对于PI3K的结合活性。实施例化合物显示出小于10nM到约10μM的PI3K结合活性的范围(例如，如下表1中代表性实施例所显示的)。例如，实施例/本发明化合物的PI3K结合活性的IC50值小于50nM。
表1：在10μM化合物浓度下的代表性实施例的PI3Kα活性抑制率(％)
  实施例  在10μM的抑制率(％)
  1   68
  2   100
  3   97
  4   81
  5   70
  6   85
  7   100
  9   77
  11   83
  16   97
  17   95
  27   99
  50   97
例如，本发明的一些示例化合物的PI3K结合活性的IC50值小于50nM。下表显示代表性实施例的IC50值。
表2：代表性实施例以IC50值[μM]表示的PI3Kα活性抑制
  实施例   IC50[μM]PI3Kα
  5   2.88
  15   0.115
  17   0.063
  18   0.033
  23   0.447
  30   0.454
  31   0.028
  36   0.095
  40   0.676
  41   0.050
  43   0.062
  45   0.437
  47   0.021
  51   0.018
某些实施例的PI3Kα的生物活性以半定量结果的形式显示在下表中：＜0.1μM(***)，0.1-1μM(**)以及1-50μM(*)。
Figure BDA0000095906630000771
Figure BDA0000095906630000781
Figure BDA0000095906630000791
Figure BDA0000095906630000801

Claims (15)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0000095906620000011
其中：
R1表示：
(i)被一个或多个选自A1的取代基取代的芳基；或
(ii)任选被一个或多个选自A2的取代基取代的杂芳基；
R2表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R3表示芳基或杂芳基，其各自分别任选被一个或多个选自A3和A4的取代基取代；
每个A1，A2，A3和A4在此使用时在每种情况下独立地表示：
(i)Q1；
(ii)C1-12烷基或杂环烷基，两者均任选地被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R10a)和Q2的取代基取代；或者
(iii)芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个选自Q3的取代基取代；
每个Q1，Q2和Q3在此使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R10a)R11a，-OR10a，-C(＝Y)-R10a，-C(＝Y)-OR10a，-C(＝Y)N(R10a)R11a，-OC(＝Y)-R10a，-OC(＝Y)-OR10a，-OC(＝Y)N(R10a)R11a，-OS(O)2OR10a，-OP(＝Y)(OR10a)(OR11a)，-OP(OR10a)(OR11a)，-N(R12a)C(＝Y)R11a，-N(R12a)C(＝Y)OR11a，-N(R12a)C(＝Y)N(R10a)R11a，-NR12aS(O)2R10a，-NR12aS(O)2N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-SC(＝Y)R10a，-SC(＝Y)OR10a，-SC(＝Y)N(R10a)R11a，-S(O)2R10a，-SR10a，-S(O)R10a，-S(O)2OR10a，C1-12烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E1的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自E2的取代基取代)；
每个R10a，R11a和R12a在此使用时在每种情况下独立地表示氢，C1-12烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E3的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自E4的取代基取代)；或
R10a，R11a和R12a的任何相关配对可以相互连接形成4至20(例如4至12)元环，任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些外，例如，一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(例如，三键，或优选地，双键)，且所述环任选被一个或多个选自＝O，＝S，＝N(R20)和E5的取代基取代；
每个E1，E2，E3，E4和E5在此使用时在每种情况下独立地表示：
(i)Q4；
(ii)C1-12烷基或杂环烷基，两者均任选地被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代；或者
(iii)芳基或杂芳基，两者均任选地被一个或多个选自Q6的取代基取代；每个Q4，Q5和Q6在此使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-NO2，-N(R20)R21，-OR20，-C(＝Y)-R20，-C(＝Y)-OR20，-C(＝Y)N(R20)R21，-OC(＝Y)-R20，-OC(＝Y)-OR20，-OC(＝Y)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(＝Y)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(＝Y)R21，-N(R22)C(＝Y)OR21，-N(R22)C(＝Y)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(＝Y)R20，-SC(＝Y)OR20，-SC(＝Y)N(R20)R21，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2OR20，C1-12烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自＝O和J1的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自J2的取代基取代)；
每个Y在此使用时在每种情况下独立地表示＝O，＝S或＝NR23；
每个R20，R21，R22和R23在此使用时在每种情况下独立地表示氢，C1-6烷基，杂环烷基(该后两个基团任选地被一个或多个选自J3和＝O的取代基取代)，芳基或杂芳基(该后两个基团任选地被一个或多个选自J4的取代基取代)；或
R20，R21和R22的任何相关配对可以相互连接形成4至20(例如4至12)元环，任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些外，例如，一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(例如，三键，或优选地，双键)，且所述环任选被一个或多个选自J5和＝O的取代基取代；
每个J1，J2，J3，J4和J5在此使用时在每种情况下独立地表示：
(i)Q7；
(ii)C1-6烷基或杂环烷基，两者均任选地被一个或多个选自＝O和Q8的取代基取代；或者
(iii)芳基或杂芳基，两者均任选被一个或多个选自Q9的取代基取代；
每个Q7，Q8和Q9在此使用时在每种情况下独立地表示：
卤素，-CN，-N(R50)R51，-OR50，-C(＝Ya)-R50，-C(＝Ya)-OR50，-C(＝Ya)N(R50)R51，-N(R52)C(＝Ya)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2R50，-SR50，-S(O)R50或者任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
每个Ya在此使用时在每种情况下独立地表示＝O，＝S或＝NR53；
每个R50，R51，R52和R53在此使用时在每种情况下独立地表示氢或任选被一个或多个选自氟，-OR60和-N(R61)R62的取代基取代的C1-6烷基；或R50，R51和R52的任何相关配对可以(例如，当连接至相同原子或相邻原子时)相互连接形成3至8元环，任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些外，选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和键(例如，三键，或优选地，双键)，且所述环任选被一个或多个选自＝O和C1-3烷基的取代基取代；
R60，R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐，
附带条件是当R2表示H时，则：
(I)当R1表示4-氯苯基时，则R3不表示未取代的苯基或4-氯苯基；
(II)当R1表示4-甲氧基苯基时，则R3不表示4-氯苯基或未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1表示被一个或多个选自A1的取代基取代的苯基；和/或R1表示任选被一个或多个选自A2的取代基取代的杂芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中由R1和/或R3定义的芳族基团是取代的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和/或R3被一个或两个位于对位和/或间位的取代基取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1，A2，A3和A4独立地表示Q1或可备选地表示C1-6烷基或杂环烷基，该两者均任选被一个或多个Q2取代基取代(且优选地，A1，A2，A3和A4独立地表示Q1)；每个Q1，Q2和Q3独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)，五元或六元杂环烷基(任选被一个或多个选自E1的取代基取代)，-SR10a，-S(O)R10a，-NR12aS(O)2R10a，-C(＝Y)-N(R10a)R11a，-S(O)2N(R10a)R11a，-N(R12a)C(＝Y)R11a，卤素，-CN，-OR10a，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a或-S(O)2R10a(且优选地，Q1表示卤素(例如氟)，-CN，-OR10a，-N(R10a)R11a，-C(＝Y)OR10a或-S(O)2R10a)；Q2表示卤素，-NR12aS(O)2R10a，C1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)或-C(＝Y)OR10a；每个R10a，R11a和R12a独立地表示氢，C1-3烷基或杂环烷基，该后两个基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代(优选每个R10a，R11a和R12a独立地表示氢或任选被一个或多个选自E3的取代基取代的C1-3烷基)；或R10a(例如，作为上述-NR12aS(O)2R10a基团的一部分)可表示芳基或杂芳基；或R10a和R11a(例如在-S(O)2N(R10a)R11a的情况下)可相互连接形成五元或优选六元环，其任选包含一个其他的杂原子(所述环可被一个或多个E5取代基取代)；R12a表示C1-3烷基或氢；每个E1，E2，E3，E4和E5独立地表示C1-6烷基，杂环烷基(该后两个基团任选被一个或多个选自＝O和Q5的取代基取代)(优选地，E1至E5独立地表示Q4)；每个Q4，Q5和Q6独立地表示卤素，-C(＝Y)-OR20，-N(R20)R21，-C(＝Y)N(R20)R21或-N(R22)C(＝Y)OR21(优选地，Q4表示-N(R20)R21，-C(＝Y)N(R20)R21或-N(R22)C(＝Y)OR21)；每个Y独立地表示＝O；R20和R21独立地表示氢或C1-4烷基；或R20和R21当连接至同一氮原子上时相互连接形成五元或六元环，其任选包含另外的杂原子；和/或R22表示氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物，或其药用酯，酰胺，溶剂化物或盐，用作药物。
7.一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂，稀释剂或载体的混合物的形式包括根据权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所定义但是没有附带条件的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，用于治疗其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病。
9.根据权利要求1至5中任一项所定义但是没有附带条件的式I化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病。
10.根据权利要求8所述的化合物或根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病为癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代谢/内分泌功能紊乱，神经性疾病，阻塞性气道疾病，变应性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常与器官移植有关的病症，艾滋病相关病症，良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨疾病，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄，再狭窄，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素有关的疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，牵涉T细胞活化的病理免疫病症，中枢神经系统疾病，以及其他相关的疾病。
11.一种治疗其中期望和/或要求抑制PI3-K的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所定义但是没有附带条件的式I化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐给药到患有或易感这种病症的患者。
12.一种组合产品，所述组合产品包含：
(A)根据权利要求1至5中任一项所定义但是没有附带条件的式I化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐；和
(B)在治疗癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)的每一个以与药用佐剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
13.一种用于制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括：
(i)将相应的式II化合物，
Figure FDA0000095906620000061
其中L1表示合适的离去基团，并且R1和R2如权利要求1中所定义，
与式III化合物反应，
L2-R3    III
其中L2表示合适的基团，并且R3如权利要求1中所定义；
(ii)将式IV化合物，
Figure FDA0000095906620000062
其中，L3表示合适的离去基团，且R2和R3如权利要求1中所定义，
与式V化合物反应，
R1-L4    V
其中，L4表示合适的离去基团；
(iii)对于其中存在Q1至Q6取代基的式I化合物，其中这些基团表示-OR10a或-OR20，合适时，其中R10a和R20不表示氢，将相应的式I化合物，其中存在Q1至Q6，其表示-OR10a和-OR20(合适时)，其中R10a和R20表示氢，与式VI化合物反应，
Rx-L5    VI
其中L5表示合适的离去基团且Rx表示R10a或R20(合适时)，附带条件是其不代表氢。
14.一种用于制备根据权利要求7所述的药物制剂的方法，所述方法包括将根据权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。
15.一种用于制备根据权利要求12所定义的组合产品的方法，所述方法包括将根据权利要求1至5中任一项所定义但是没有附带条件的式I化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的所述另一种治疗剂和至少一种药用佐剂，稀释剂或载体进行联合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112752761A (zh) * 2018-08-21 2021-05-04 杏林制药株式会社 双环杂芳族环衍生物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
BR112012030621B1 (pt) 2010-06-01 2020-10-27 Summit (Oxford) Limited compostos para o tratamento de doença associada a clostridium difficile
GB2480815A (en) * 2010-06-01 2011-12-07 Summit Corp Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
WO2012020217A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
WO2012020215A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
NZ608069A (en) 2010-10-06 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
KR101399484B1 (ko) 2011-07-14 2014-05-29 한국화학연구원 허피스바이러스 엑소뉴클리에이즈 활성 억제 물질을 유효성분으로 함유하는 항허피스바이러스용 약학적 조성물
MX2017002705A (es) 2014-08-29 2017-12-20 Chdi Foundation Inc Sondas para la proyección de imagen de la proteína huntingtina.
HUE056957T2 (hu) 2014-08-29 2022-04-28 Chdi Foundation Inc Próbák huntingtin fehérjét megjelenítõ képalkotásra
SG11202102679QA (en) 2018-09-18 2021-04-29 Nikang Therapeutics Inc Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
PE20221318A1 (es) 2019-10-21 2022-09-08 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
US20230355617A1 (en) * 2020-09-14 2023-11-09 The University Of Sussex Small molecule inhibitors of lemur tyrosine kinase 3

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012250A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
WO2003051890A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Aegera Therapeutics Inc. Imidazo [2,1-b]-1,3,4-thiadiazole suflonamides
WO2004111060A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Aegera Therapeutics Inc. IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
WO2008030579A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
WO2008144767A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
WO2009019708A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Urifer Ltd Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1464259A (en) 1975-10-03 1977-02-09 Pfizer Ltd Imidazo-thiazole and -thiadiazole sulphonamides and their use as therapeutic agents
NO811630L (no) 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
DE3208437A1 (de) 1982-03-09 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT1269176B (it) 1994-01-11 1997-03-21 Isagro Srl Eterobicicli ad attivita' fungicida
AU7001396A (en) 1995-09-22 1997-04-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazole compounds, their production and use
KR101075812B1 (ko) 2002-12-18 2011-10-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
CN1835956A (zh) 2003-06-13 2006-09-20 艾吉拉医疗股份有限公司 酰化和非酰化的咪唑并[2,1－b]－1,3,4,－噻二唑－2－磺酰胺及其用途
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US7750000B2 (en) 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
JP5144532B2 (ja) 2005-11-30 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔ阻害剤及び用法
EP2012782A1 (en) 2006-04-13 2009-01-14 Aegera Therapeutics Inc. USE OF IMIDAZO[2,1-b)]-1,3,4-THIADIAZOLE-2-SULFONAMIDE COMPOUNDS TO TREAT NEUROPATHIC PAIN
CN101484452A (zh) 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途
WO2007136736A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Codon Devices, Inc. Methods for nucleic acid sorting and synthesis
JP2009537621A (ja) 2006-05-22 2009-10-29 アストラゼネカ アクチボラグ インドール誘導体
AU2007291190A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
US7732468B2 (en) 2006-11-15 2010-06-08 Cytovia, Inc. 3-aryl-6-aryl-[ 1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CN101037445A (zh) 2007-04-14 2007-09-19 西北师范大学 一种具有潜在生物活性的咪唑并[2，1－b]－1，3，4－噻二唑衍生物及其合成方法
CA2684932A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP5410431B2 (ja) * 2007-09-27 2014-02-05 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） イミダゾロチアジアゾール類のプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US20100311736A1 (en) 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
ES2470681T3 (es) 2008-07-29 2014-06-24 Merck Patent Gmbh Derivados de Imidazotiadiazol

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012250A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclin-dependent kinases
WO2003051890A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Aegera Therapeutics Inc. Imidazo [2,1-b]-1,3,4-thiadiazole suflonamides
WO2004111060A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Aegera Therapeutics Inc. IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
WO2008030579A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
WO2008144767A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
WO2009019708A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Urifer Ltd Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEHURI S N，等: "Studies on Heterocyclic Compounds. Part-V: Synthesis and Antimicrobial Activities of N-Bridged Thiazole and Imidazole Derivatives", 《JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 59, no. 10, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 1170 - 1173 *
张娟，等: "抑癌基因PTEN与妇科肿瘤的研究进展", 《中国妇幼健康研究》, vol. 17, no. 6, 15 December 2006 (2006-12-15) *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112752761A (zh) * 2018-08-21 2021-05-04 杏林制药株式会社 双环杂芳族环衍生物
TWI811428B (zh) * 2018-08-21 2023-08-11 日商杏林製藥股份有限公司 雙環雜芳香環衍生物
CN112752761B (zh) * 2018-08-21 2024-03-29 杏林制药株式会社 双环杂芳族环衍生物

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