CN107108569A - 具有广谱活性的抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的抗菌化合物、含有它们的药物组合物和它们作为抗微生物剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的抗菌化合物、含有它们的药物组合物和它们作为抗微生物剂的用途。
背景技术
DNA拓扑异构酶是在复制或转录过程中参与DNA-超螺旋的修饰的酶。这些酶结合单链或双链DNA并切割所述DNA的磷酸酯主链，使得所述DNA链解开或展开。在复制或转录过程结束时，所述酶本身重新密封DNA主链。
DNA拓扑异构酶分为I型(当切割DNA双螺旋的单链时)和II型(当切割DNA双螺旋的两条链时)。
细菌II型拓扑异构酶包含DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(TopoIV)，它们是并行地存在于几乎所有的原核细胞中的异四聚体酶。两种酶都是DNA复制所必需的，且因此，是细菌细胞生长和分裂所必需的。
细菌II型拓扑异构酶是经证实的抗细菌靶标，尤其是氟喹诺酮类的化合物的抗细菌靶标。
氟喹诺酮类是在细菌感染(特别是医院获得性感染)和其中怀疑对其它抗细菌药物类别具有抗性的感染的治疗中起重要作用的广谱抗细菌药物。氟喹诺酮类通过抑制革兰氏阴性细菌中的DNA促旋酶和革兰氏阳性细菌中的拓扑异构酶IV而起作用。
但是，近年来由于改变药物靶标DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的活性位点或药物蓄积的突变而出现了对氟喹诺酮类的抗性。另外，对喹诺酮类的抗性可以由产生Qnr蛋白的质粒介导，所述Qnr蛋白保护喹诺酮靶标免于抑制(G.A.Jacoby,CID,2005:41,增刊2,SD120-S126)。
根据世界卫生组织，抗微生物剂抗性(AMR)是微生物对它最初敏感的抗微生物药物的抗性。有抗性的细菌能够抵抗抗生素和抗细菌药物的攻击，以致于标准治疗变得无效且感染持续，从而增加向其它对象传播的风险。
Mitton-Fry M.J.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,23,2010,2955-2961)开发了新颖的喹诺酮衍生物作为细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制剂。鉴于逐步靶标突变在氟喹诺酮类抗性的临床史中的重要性，所述作者强烈地意识到，提供TopoIV以及DNA促旋酶的抑制是关键性重要的。根据所述作者，这样的双靶向活性会减慢抗性在临床中出现的速率，因为突变DNA促旋酶以避免抑制的生物仍然对通过TopoIV抑制实现的杀死是敏感的。
Surivet J.P.等人(J.Med.Chem.2013,56,7396-7415)报道了包含四氢吡喃核心的新颖细菌双重DNA促旋酶和TopoIV抑制剂的设计，并证实，需要DNA促旋酶和TopoIV的双重抑制以使抗性发展速率最小化。
WO 2006/105289涉及杂环化合物，更具体地是吡唑化合物，测试了这些化合物的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制。
WO 02/072572、WO 2006/021448、WO 2008/139288、WO 2010/081874、WO 2010/084152、WO 2013/068948和WO 2013/080156公开了具有抗微生物活性的杂环化合物。
WO 96/10568和WO 2012/003418公开了具有其它治疗活性的杂环化合物。
发明内容
申请人认识到，强烈地和连续地需要克服抗性细菌问题的抗细菌药物。
申请人面临开发新的抗菌化合物的问题，所述新抗细菌化合物使得可以克服抗细菌剂抗性的问题。
更具体地，申请人面临开发新的抗菌化合物的问题，所述新的抗细菌化合物能够同时抑制细菌II型拓扑异构酶，即DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。
并且，申请人面临开发具有广谱活性(即对革兰氏阳性的和/或革兰氏阴性的细菌是有用的)的新的抗细菌化合物的问题。
因而，在第一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物和所述式(I)化合物与药学上可接受的有机或无机酸或碱的加成盐、对映异构体、N-氧化物和季铵盐：
其中
G1和G2，彼此相同或不同，是CH或N，前提条件是，G1和G2中的至少一个是N；
R1是氢原子、卤素原子、OH、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基-OH、-COOR’或-CONR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；
L1是σ键、-CH2-、-O-或-NH-；
Y是(C1-6)亚烷基、-NH-(C1-6)亚烷基或(C4-5)亚环烷基，所述基团任选地被羟基或氨基或甲酰氨基(-NH-CHO)取代；
L2是σ键、-NH-或-NH-(C1-6)亚烷基；
A是具有下式(II)和(III)之一的稠合二环基团
其中
G3是N或C(R’)，其中R’是H或(C1-3)烷基；
G4、G5和G6，彼此相同或不同，是CH、CF、C-CN或N，
R2是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3、OCF3或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；以及
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基或NR’R”，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基；
以及
B是具有下式(IV)、(V)和(VI)之一的稠合二环基团，或具有下式(VII)的稠合三环基团:
其中
P1是N或CR’，其中R’是H、CN或CF3；
P2是O、S、SO2或C(R’)(R”)，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；
R4和R5一起形成3-7元芳族或脂族环，所述环任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
n是0或1；以及
R6是氢原子、卤素原子、CF3、羟基或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
在第二个实施方案中，本发明涉及包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物。
在第三个实施方案中，本发明涉及用于药物的式(I)的化合物。
在第四个实施方案中，本发明涉及用于治疗细菌感染的式(I)的化合物。
在第五个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括将式(I)化合物施用给有此需要的患者。
根据本发明的优选方面，G3是N、C(H)或C(CH3)。
优选地，R3是氢原子、卤素原子、氰基、(C1-3)烷基或NR’R”，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基。
更优选地，R3是氢原子、F、Cl、氰基、CH3、NH2或N(CH3)2。
有利地，L1是σ键或-NH-。
优选地，R1是氢原子、氟原子、氯原子、OH、(C1-3)烷基-OH、-COOR’或-CON(R’)(R”)，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
更优选地，R1是H、氟原子、OH、-CH2OH、-COOC2H5或-CONH2。
优选地，R2是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、OCF3或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
更优选地，R2是氢原子、F、Cl、氰基、CH3、OCH3、NH2或N(CH3)2。
优选地，Y是(C1-4)亚烷基、-NH-(C1-4)亚烷基或(C4-5)亚环烷基，所述基团任选地被氨基或一个羟基取代。
更优选地，Y是(C1-3)亚烷基、-NH-(C1-3)亚烷基或(C4-5)亚环烷基，所述基团任选地被氨基或一个羟基取代。
优选地，L2是σ键、-NH-或-NH-(C1-3)亚烷基。
更优选地，L2是σ键、-NH-或-NH-CH2-。
优选地，P2是O、S、SO2或CH2。
优选地，R4和R5一起形成5或6元芳族或脂族环，所述环任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选地带有氧代基团。
更优选地，R4和R5一起形成5元环，所述环包含至少一个选自N、O或S的杂原子且任选地被酮基取代。
更优选地，R4和R5一起形成选自苯或吡啶的6元环。
优选地，R6是氢原子或卤素原子。
更优选地，R6是氢原子、F或Cl。
根据本发明的一个优选方面，A是具有下式之一的稠合二环：
其中R’是H或(C1-3)烷基，且R2和R3具有上面解释的含义。
根据本发明的优选方面，B是具有下式之一的稠合二环或三环基团：
其中R6具有上面解释的含义。
在本说明书中和在后面的权利要求书中，术语“(C1-6)烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、3-戊基、己基、异己基。
在本说明书中和在后面的权利要求书中，术语“(C1-3)烷基”是指包含1-3个碳原子的直链或支链烷基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。
在本说明书中和在后面的权利要求书中，术语“(C1-6)亚烷基”是指包含1-6个碳原子的二价直链或支链烷基链，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。
在本说明书中和在以下权利要求中，术语“(C4-5)亚环烷基”是指包含4或5个碳原子的二价环烷基，诸如亚环丁基和亚环戊基。
本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括这些化合物的所有这样的互变异构形式，除非另外指出。
除非另有说明，否则在本文中描绘的结构也意图包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因而，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物包括在本发明范围内。因而，本发明包括基本上不含有其它异构体(基于摩尔，>90％，和优选地>95％，不含有其它立体异构体)的每种非对映异构体或对映异构体以及这样的异构体的混合物。
可以如下得到特定光学异构体：通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如，通过形成非对映异构的盐，通过用光学活性的酸或碱处理。适当的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，并然后通过结晶分离非对映异构体的混合物，随后从这些盐释放光学活性的碱。一种不同的分离光学异构体的方法包括使用手性色谱柱，其经过最佳选择以使对映异构体的分离最大化。另一种方法包括如下合成共价非对映异构体：使本发明的化合物与活化形式的光学纯的酸或光学纯的异氰酸酯反应。可以将合成的非对映异构体通过常规方式诸如色谱法、蒸馏、结晶或升华进行分离，然后水解以获得对映异构纯的化合物。
通过使用活性起始原料可以得到本发明的光学活性化合物。这些异构体可以呈游离酸、游离碱、酯或盐的形式。
本发明的化合物可以以放射性地标记的形式存在，即，所述化合物可以含有一个或多个其原子质量或质量数不同于在自然界中常见的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发明化合物包括在本发明的范围内。氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素因为它们的容易制备和可检测性是特别优选的。
放射性地标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员众所周知的方法来制备。方便地，通过进行本文中公开的操作，但是用容易得到的放射性地标记的试剂替换未放射性标记的试剂，可以制备这样的放射性地标记的化合物。
在第二个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其至少包含如上所述的式(I)的化合物、其与药学上可接受的有机或无机酸或碱的盐、或其对映异构体、或其N-氧化物、或其季铵盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，以合适的剂型制备本发明的药物组合物。
合适的剂型的例子是：用于口服施用的片剂、胶囊剂、包衣片剂、颗粒剂、溶液剂和糖浆剂；用于局部施用的溶液剂、润发油和软膏剂；用于透皮施用的含药贴剂；用于直肠施用的栓剂和可注射的无菌的溶液。其它合适的剂型是具有持续释放的那些和用于口服、注射或透皮施用的基于脂质体的那些。本发明的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入来施用或通过植入(例如，外科手术地)来递送，诸如用可植入或内在装置如支架。
其它合适的剂型是具有持续释放的那些和用于口服、注射或透皮施用的基于脂质体的那些。
本发明的药物组合物的剂型可以通过药物化学家熟知的技术来制备，且包括混合、制粒、压缩、溶解、灭菌等。
通常，在本发明的药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的季铵盐、N-氧化物和盐的量将是在0.01mg至1,500mg之间，优选地在0.1mg至500mg之间，和更优选地在1mg至200mg之间。
通常，在本发明的药物组合物中的式(I)化合物的量将会确保0.001-20mg/kg/天的施用水平。优选地，所述施用水平是0.01-7.5mg/kg/天，更优选地0.1-5mg/kg/天，且最优选地0.5-2.5mg/kg/天。
技术人员会明白，可能需要比上面列举的那些更低或更高的剂量。用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重程度和进程、和患者的疾病倾向以及治疗医师的判断。
可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、含服、阴道或经由植入储库施用本发明的药物组合物。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、病灶内的和颅内的注射或输注技术。
如上所述，取决于取代基的性质，式(I)的化合物可以与药学上可接受的有机或无机酸或碱形成加成盐。
合适的生理上可接受的无机酸的典型例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
合适的生理上可接受的有机酸的典型例子是乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
合适的生理上可接受的无机碱的典型例子是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
合适的生理上可接受的有机碱的典型例子是：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基还原葡糖胺、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
如本文中所述的，本发明的药物组合物包含本发明的化合物以及药学上可接受的赋形剂，如本文中使用的，所述赋形剂包括任意的和所有的溶剂、稀释剂或其它媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。它们适合于所希望的特定剂型。
可以充当药学上可接受的赋形剂的材料的一些例子包括、但不限于：糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，其它无毒的相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
术语“药学上可接受的”和“生理上可接受的”意指没有任何特殊限制地定义适合用于制备要施用给生物的药物组合物的任何材料。
在第三个实施方案中，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物。
在第四个实施方案中，本发明涉及用于治疗细菌感染的式(I)的化合物。
在第五个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括将式(I)化合物施用给有此需要的患者。
优选地，所述细菌感染是皮肤感染、粘膜感染、妇科感染、呼吸道感染(RTI)、CNS感染、胃肠感染、骨感染、心血管感染、性传播的感染或泌尿道感染。
更具体地，所述细菌感染是慢性支气管炎(ACEB)的急性恶化、急性中耳炎、急性鼻窦炎、由药物抗性细菌造成的感染、导管相关的脓毒症、软下疳、衣原体病、社区获得性肺炎(CAP)、合并的皮肤和皮肤结构感染、不复杂的皮肤和皮肤结构感染、心内膜炎、发热性嗜中性粒细胞减少症、淋球菌性宫颈炎、淋球菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、骨髓炎、脓毒症、梅毒、呼吸器相关性肺炎、腹内感染、淋病、脑膜炎、破伤风或结核病。
甚至更具体地，所述细菌感染可以是与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病；血液和组织感染，包括心内膜炎和骨髓炎，其由金黄色葡萄球菌(S.aureus)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、耐久肠球菌(E.durans)引起，包括对已知的抗细菌剂具有抗性的菌株，所述抗细菌剂是例如，但不限于，β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类和大环内酯类；支气管炎；导管相关的脓毒症；软下疳；衣原体病；社区获得性肺炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染有关的播散性鸟复合分枝杆菌(MAC)疾病；心内膜炎；发热性嗜中性粒细胞减少症；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属种(Bacteroides spp)感染有关的气性坏疽；胃肠炎感染；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C和G群链球菌、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌感染有关的肾小球肾炎；淋球菌性宫颈炎；淋球菌性尿道炎；妇科感染；医院获得性肺炎(HAP)；由药物抗性细菌造成的感染；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟亚科分枝杆菌(M.chelonei)造成的感染；与隐孢子虫属种(Cryptosporidium spp)感染有关的肠原生动物；与布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染有关的莱姆病；与砂眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌(S.pneumoniae)、化脓链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血菌(H.injluenzae)或李斯特菌属种(Listeria spp.)感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌或消化链球菌属种(Peptostreptococcus spp)感染有关的乳突炎；与草绿色链球菌(viridansstreptococci)感染有关的牙源性感染；骨髓炎；中耳炎；与百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)感染有关的持续咳嗽；咽炎；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属种(Clostridium spp.)或横塞氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)感染有关的产后发热；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilus injluenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染有关的呼吸道感染；风湿热；脓毒症；与砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、解脲尿支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏菌(Neiseria gonorrhoeae)感染有关的性传播疾病；鼻窦炎；梅毒；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的全身发热综合征；扁桃体炎；与金黄色葡萄球菌感染有关的毒素疾病(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、B和C群链球菌；与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染有关的溃疡；与金黄色葡萄球菌凝固酶阴性的葡萄球菌种或肠球菌属种感染有关的不复杂的急性泌尿道感染；不复杂的皮肤和软组织感染和脓肿；尿道炎和宫颈炎；泌尿道感染；中枢神经系统感染；由葡萄球菌造成的装置相关感染；由葡萄球菌造成的肌肉骨骼感染；产生志贺毒素的大肠杆菌(E.coli)；流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)(侵袭性疾病)；军团杆菌病；鹦鹉热/鹦鹉衣原体(clamydia psittaci)嬲病；由沙门氏菌属种(salmonella spp)造成的沙门菌病；由志贺氏菌属种(shigella spp)造成的志贺氏菌病；链球菌中毒性休克综合征；葡萄球菌中毒性休克综合征；和由伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)造成的伤寒。
所述细菌感染可以是由不动杆菌属种(Acinetobacter spp)、拟杆菌属种(Bacteroides spp)、伯克霍尔德氏菌属种(Burkholderia spp)、弯曲杆菌属种(Campylobacter spp)、衣原体属种(Chlamydia spp)、衣原体属种(Chlamydophila spp)、梭菌属种(Clostridium spp)、肠杆菌属种(Enterobacter spp)、肠球菌属种(Enterococcus spp)、埃希氏菌属种(Escherichia spp)、加德那菌属种(Gardnerellaspp)、嗜血菌属种(Haemophilus spp)、螺杆菌属种(Helicobacter spp)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella spp)、军团菌属种(Legionella spp)、莫拉菌属种(Moraxella spp)、摩根氏菌属种(Morganella spp)、支原体属种(Mycoplasma spp)、奈瑟球菌属种(Neisseriaspp)、消化链球菌属种(Peptostreptococcus spp)、变形菌属种(Proteus spp)、假单胞菌属种(Pseudomonas spp)、沙门氏菌属种(Salmonella spp)、沙雷氏菌属种(Serratiaspp)、葡萄球菌属种(Staphylococcus spp)、链球菌属种(Streptoccocus spp)、寡养单胞菌属种(Stenotrophomonas spp)、尿支原体属种(Ureaplasma spp)、需氧菌、专性厌氧菌、兼性厌氧菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、革兰氏不定细菌和非典型呼吸道病原体引起的感染。
更具体地，所述细菌感染可以是由鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、双道拟杆菌(Bacteroides bivius)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、解脲衣原体(Chlamydia urealyticus)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、青霉素抗性的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、青霉素敏感的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大消化链球菌(Peptostreptococcus magnus)、微小消化链球菌(Peptostreptococcus micros)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)、不解糖消化链球菌(Peptostreptococcusasaccharolyticus)、普氏消化链球菌(Peptostreptococcus prevotii)、四联消化链球菌(Peptostreptococcus tetradius)、阴道消化链球菌(Peptostreptococcus vaginalis)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、喹诺酮抗性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、喹诺酮抗性的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、解脲尿支原体(Ureaplasma urealyticum)、万古霉素抗性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)、万古霉素抗性的粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和万古霉素抗性的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)引起的感染。
在下面表1中提供了根据本发明的化合物的例子。
表1
可以如下面合成实施例中所解释的制备以上化合物。
关于对于本发明的化合物(包括含有A、L1、B、L2、Y、L3和C的不同选择的化合物)的合成、回收和表征有用的合成策略、保护基以及其它材料和方法的指导，本领域技术人员具有非常确定的杂环和其它有关化学转化的文献，要利用的回收和纯化技术，以及在下面的实施例中所含的信息。
多个合成方案可以用于生产本文所述化合物，包括在下面示意地描绘的那些方案。本领域技术人员会明白，可以在这些方案中使用保护基。“保护基”是这样的部分：其用于暂时阻断在潜在反应部位(例如，胺、羟基、巯基、醛等)处的化学反应，使得反应可以在多官能化合物的另一个部位处选择性地进行。在优选的实施方案中，保护基以好收率选择性地反应以产生适合用于计划的反应的受保护底物；所述保护基应当可以通过容易得到的、优选地无毒的试剂以好收率选择性地除去，所述试剂不会不适当地攻击存在的其它官能团；所述保护基优选地形成可容易地分离的衍生物(更优选地不产生新立体中心)；且所述保护基优选地具有额外官能团的最小值以避免其它反应位点的复杂化。多种保护基以及用于布置和除去它们的策略、试剂和条件是本领域已知的。
并且，可以选择富含期望的同位素(例如氚替代氢)的试剂以制备含有这样的同位素的本发明的化合物。含有在一个或多个位置的氚以替代氢或者含有C、N、P和O的各种同位素的化合物包含在本发明范围内，且可以用于，例如，研究化合物的代谢和/或组织分布或改变代谢的速率或途径或生物学功能的其它方面。
使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员会明白的对它们的变化，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括、但不限于下面描述的那些。在对于采用的试剂和材料而言适当且适合于所要实现的转化的溶剂中进行所述反应。有机合成领域的技术人员会理解，存在于分子上的官能团应当与提议的转化相一致。这有时要求某种判断从而修改合成步骤的次序或选择一个特定工艺方案(相对于另一个)以便得到期望的本发明的化合物。
如在下文所述的合成途径中所示和经由本领域技术人员已知的标准方法，可以制备本发明的化合物。
实施例
在下文所述的合成途径中使用的缩写的列表：
Boc: 氨基甲酸叔丁酯
cHex 环己烷
CV 柱体积
DBU: 1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯
DCM: 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DME: 1,2-二甲氧基乙烷
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
Et2O: 乙醚
EtOAc: 乙酸乙酯
MS: 质谱法
TEA: 三乙胺
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氢呋喃
Pd/C: 活性炭载钯
Pd(OH)2/C: 活性炭载氢氧化钯
r.t.: 室温
UPLC: 超高效液相色谱法
化合物27、29和40的制备
按照合成途径A，如在下文中描述的，制备化合物27、29和40。
步骤1
将4-羟基香豆素A0(1g)溶解在含有三乙胺(1.72ml)的DCM(30ml)中，并将三氟甲烷磺酸酐(1.25ml)在-10℃逐滴加入DCM中，并将溶液在-10℃搅拌2小时。将得到的赤褐色溶液温热至室温，用环己烷/乙醚1/1稀释，并使用环己烷/乙醚1/1滤过硅胶垫。在真空中除去溶剂以得到三氟甲磺酸-2-氧代-2H-色烯-4-基酯中间体化合物A1(1.76g,Y＝97％)。LC-MS(M-H+):295.0
步骤2
将三乙胺(1ml)在乙腈(2ml)中的溶液逐滴加入中间体化合物A1(1.76g)和1-Boc-4-氨基哌啶(1.2g)在无水乙腈(20ml)中的搅拌溶液中。一旦加入结束，将溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3和水洗涤。然后将有机相分离，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。通过与甲醇一起研磨来纯化粗制物质以得到4-[(2-氧代-2H-色烯-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体化合物A2(1.51g,Y＝73％)。LC-MS(M-H+):345.2
步骤3
将中间体化合物A2(1g)溶解在DCM(10ml)中，在0℃逐滴加入TFA(3ml)，并将溶液搅拌2小时。然后将溶液在真空中浓缩，用甲苯和乙醚洗涤以得到4-(哌啶-4-基氨基)-2H-色烯-2-酮中间体化合物A3的三氟乙酸盐(1.2g,Y＝定量)。LC-MS(M-H+):245.1
步骤4
将中间体化合物A3(50mg)和碳酸钾(38.7mg)在DMF(2ml)中混合。随后在室温加入3-溴丙-1-炔(20.8mg)，并将反应物搅拌过夜。将混悬液过滤并将滤液浓缩。将残余物通过Si-柱纯化，用EtOAc至EtOAc/甲醇8:2洗脱以得到4-{[1(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基]氨基}-2H-色烯-2-酮中间体化合物A4(25.6mg,Y＝76％)。LC-MS(M-H+):283.1
步骤5
将中间体化合物A4(50mg,1当量)、在下表中表示的期望的卤素-杂芳族化合物B-hal(1.1当量)和碘化亚铜(CuI,3.42mg,0.1当量)溶解在DMF(1ml)中。加入DIPEA(0.125ml,4当量)。通过交替应用真空和氮气将混合物脱气，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12.6mg,0.1当量)，并将混合物在60℃加热。3小时以后，当反应结束时，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗制物质。通过用EtOAc至EtOAc/甲醇8:2洗脱的Si-柱纯化以后，得到在下表中描述的对应的期望的中间体化合物A5:
步骤6
将每种以上中间体化合物A5(0.09mmol,1当量)放入EtOAc(5ml)中。将Pd/C 10％(0.05当量)加入每种溶液中并将混合物在室温在氢气(3.5大气压)下搅拌。3小时以后加入DCM，然后将混合物过滤并在真空中浓缩以得到粗制物质，将其通过用DCM至DCM/甲醇8:2洗脱的Si-柱纯化以得到下述的对应化合物A6:
将化合物29溶解在DCM中。将1M的HCl在乙醚中的溶液在0℃逐滴加入，并将溶液在搅拌下放置2小时。然后将每种溶液在真空中浓缩，以在从乙醚研磨以后得到作为盐酸盐的最终化合物:
化合物29:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(br.s.,1H),8.62(br.s.,1H),8.55(d,J＝6.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,3H),8.09(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.64-7.56(m,1H),7.49(br.s.,1H),7.35-7.26(m,2H),5.36(s,1H),3.82(br.s.,2H),3.75-3.41(m,4H),3.26(br.s.,2H),3.12(br.s.,2H),2.40-2.25(m,2H),2.20-1.94(m,4H)
化合物40:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(br.s.,1H),7.59-7.51(m,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),5.47-5.32(m,2H),3.63-3.52(m,3H),3.07(d,J＝11.0Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.35(t,J＝5.9Hz,2H),2.31-2.13(m,4H),2.06-1.93(m,2H),1.87(td,J＝6.1,12.1Hz,2H)
化合物46的制备
按照合成途径B，如下文中所述制备化合物46。
步骤1a
将2-氯异喹啉(isoquinole)B0a(3g)溶解在含有哌嗪(23.7g)和碳酸钾(3.8g)的CH3CN(150ml)中，并将溶液加热至回流保持48h。将溶液浓缩，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后将有机相分离，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发以得到1-(哌嗪-1-基)异喹啉中间体化合物B1a(3.9g,Y＝94％)。LC-MS(M-H+):214.1
步骤1b
向式B0b的3-(Boc-氨基)-1-丙醇(3.9ml)在DCM(140ml)中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(12.4g)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物用乙醚稀释，并用1M的Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3洗涤。然后将有机相分离，用硫酸钠干燥并在真空中蒸发以得到(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯中间体化合物B1b(3.9g,Y＝定量)。LC-MS(M-H+):174.0
步骤2
将中间体化合物B1a(4g)溶解在DCM(75ml)和中间体化合物B1b(4.9g)中，并随后在室温加入5滴乙酸。10分钟以后，还加入三乙酰氧基硼氢化钠(6g)，并将溶液搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，并用1M的氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。
如下纯化粗制物质：首先用Si-柱，用乙酸乙酯洗脱，然后用另一个Si-柱，用DCM/乙酸乙酯/MeOH 7/2.5/0.5洗脱，以得到{3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯中间体化合物B2(3.5g,Y＝50％)。LC-MS(M-H+)＝371.2
步骤3
将中间体化合物B2(3.5g)溶解在DCM(25ml)中，在0℃逐滴加入TFA(10ml)，并将溶液搅拌2小时。在真空中浓缩溶液，用甲苯和乙醚洗涤以得到作为TFA盐的3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-胺中间体化合物B3(6.35g,Y＝93％)。LC-MS(M-H+)＝271.2
步骤4
将作为TFA盐的中间体化合物B3(1.3g)溶解在DCM(12ml)和TEA(1ml)中，随后在室温加入一滴乙酸和[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(150mg)，其制备如在Preparation of naphthyridine derivatives as antibacterial agents；Miller,William Henry；Rouse,Meagan B.；Seefeld,Mark Andrew,PCT Int.Appl.,2006014580,2006年2月9日)中所述。10分钟以后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(382mg)，并将溶液搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。如下纯化粗制物质：首先用Si-柱(NH)，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH 9:1洗脱，然后用Si-柱，用DCM至DCM/MeOH 7:3洗脱，以得到期望的化合物46,3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-N-([1,3]氧硫杂环戊烯并-[5,4-c]吡啶-6-基甲基)丙烷-1-胺(290mg,Y＝28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝1.3,7.0,8.1Hz,1H),7.51(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),7.24(d,J＝5.8Hz,1H),7.22(s,1H),5.74(s,2H),5.31(s,1H),3.83(s,2H),3.55-3.38(m,4H),2.82-2.68(m,6H),2.56(t,J＝7.3Hz,2H),1.81(quin,J＝7.1Hz,2H)
化合物44、51、52、56、62、66、67、69、72、73、79、80、86、88、91、95、98、108和124的制备
按照合成途径C，如下文中所述制备化合物44、51、52、56、62、66、67、69、72、73、79、80、86、88、91、95、98、108和124。
用于制备化合物51的合成方法
步骤1
将1,7-二氯异喹啉C0(350mg)、K2CO3(390mg)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg)的混合物一起放入烧瓶中，并执行3个真空/N2的循环。加入DMSO(10ml)，并将混悬液加热至120℃和搅拌5.5h。然后将反应物冷却，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相分离，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥和在减压下蒸发以得到作为棕色油的粗制物质。将它通过SNAP 50g Si柱纯化，用混合物cHex/EtOAc(10/0,2CV–从10/0至7/3,8CV-7/3,2CV)洗脱，以得到无色粘性胶状物，4-(7-氯异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体化合物C1(Y＝73％)。LC-MS(M-H+)＝348.3
步骤2
在室温将TFA(1mL)加入中间体化合物C1(480mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将得到的混合物搅拌60分钟。将反应物在减压下蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中2次，并在减压下蒸发，然后将残余物溶解在MeOH(4mL)中并加载到预调节的SCX柱(5g)上。将SCX用MeOH洗脱，然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到330mg稠的无色油，7-氯-1-(哌嗪-1-基)异喹啉中间体化合物C2(Y＝定量)。LC-MS(M-H+)＝248.2
步骤3
将中间体化合物C2(325mg)、N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(297mg),碘化钾(109mg)和碳酸钾(362mg)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应物在EtOAc(50mL)和半饱和的盐水(50mL)之间分配。将有机相分离，然后用半饱和的盐水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥和在减压下蒸发。将残余物在硅胶(SNAP 25)上色谱分离，用50-100％的混合物A在环己烷中的溶液梯度洗脱，其中A是EtOAc/MeOH(97:3)，以得到465mg无色粘性胶状物,N-{3-[4-(7-氯异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯中间体化合物C3(Y＝92％)。LC-MS(M-H+)＝405.4
步骤4
在室温将TFA(2mL)加入中间体化合物C3(462mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并将得到的混合物搅拌60分钟。在减压下蒸发挥发物。将残余物在二氯甲烷(10mL)中溶解2次并在减压下蒸发，然后将残余物溶解在MeOH(4mL)中并加载到预调节的SCX柱(5g)上。将SCX用MeOH洗脱，并然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到336mg黄色胶状物,3-[4-(7-氯异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-胺中间体化合物C4(Y＝96％)。LC-MS(M-H+)＝305.3
步骤5
在-10℃将三氟甲烷磺酸酐(2.5mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴加入4-羟基-2H-色烯-2-酮中间体化合物C5(2.00g)和三乙胺(3.44mL)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液中。将反应物在-10℃搅拌2小时，然后将其温热至0℃并用环己烷/乙醚(3:1,100mL)稀释。将混合物在硅胶塞上过滤，用另外的环己烷/乙醚(3:1)洗涤。将含有期望产物的洗液在减压下蒸发以得到3.80g棕色固体，三氟甲磺酸-2-氧代-2H-色烯-4-基酯中间体化合物C6(Y＝97％)。LC-MS(M-H+)＝295.1
步骤6
将中间体化合物C4(114mg)、三乙胺(70μL)和中间体化合物C6(100mg)在乙腈(4mL)中的溶液加热至70℃保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在二氯甲烷(15mL)和盐水/碳酸氢钠混合物(1:1,15mL)之间分配。将混合物滤过疏水玻璃料(分相器)，用二氯甲烷(10mL)洗涤。将有机相在减压下蒸发，并将残余物在硅胶(2x SNAP 10串联)上色谱分离，用10-100％的A在环己烷中的溶液梯度洗脱，其中A是MeOH/EtOAc(20:80)，以得到63mg作为白色泡沫的4-({3-[4-(7-氯异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物51)。
将4-({3-[4-(7-氯异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物51)(60mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中并用1M的HCl在乙醚中的溶液(0.35mL)处理，造成沉淀。将得到的混合物在减压下蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将固体干燥以得到69mg灰白色固体,4-({3-[4-(7-氯异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐(Y＝35％)。LC-MS(M-H+)＝449.3
通过分别用下述化合物替代步骤1的1,7-二氯异喹啉(C0)，以类似的方式制备化合物44、52、56、66、67、72、88、91、95、98和108。
| 化合物 | 中间体C0 | 最终化合物的LC-MS |
| 44 | 1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝415.2 |
| 52 | 7-氰基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝440.3 |
| 56 | 3-甲基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝429.4 |
| 66 | 1,3-二氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝449.3 |
| 67 | 7-氟-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝433.3 |
| 72 | 7-甲基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝429.4 |
| 73 | 3-甲氧基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝445.4 |
| 88 | 7-甲氧基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝445.4 |
| 91 | 3-氟-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝433.3 |
| 95 | 3-氰基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝440.3 |
| 98 | 7-二甲基氨基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝458.4 |
| 108 | 8-甲基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝429.4 |
化合物44:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(t,J＝5.5Hz,1H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.57(d,J＝6.0Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),5.27(s,1H),4.23(br.s.,2H),4.00(d,J＝13.3Hz,2H),3.65(d,J＝10.5Hz,4H),3.50-3.34(m,4H),3.30(td,J＝4.8,9.4Hz,2H),2.14(quin,J＝7.3Hz,2H)
化合物51:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(br.s.,1H),8.18(d,J＝5.5Hz,1H),8.15-8.09(m,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(t,J＝5.9Hz,1H),7.79(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.55(d,J＝5.5Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),5.78(br.s.,1H),5.27(s,1H),3.90-3.75(m,2H),3.62(d,J＝10.0Hz,2H),3.53-3.34(m,6H),3.33-3.22(m,2H),2.14(quin,J＝7.0Hz,2H)
化合物52:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(br.s.,1H),8.65(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.16-8.07(m,2H),8.03(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.89(t,J＝5.1Hz,1H),7.69-7.52(m,2H),7.41-7.25(m,2H),5.28(s,1H),4.75(br.s.,1H),3.89(d,J＝11.5Hz,2H),3.62(d,J＝9.3Hz,2H),3.55-3.36(m,6H),3.35-3.17(m,2H),2.14(quin,J＝7.0Hz,2H)
化合物56:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(br.s.,2H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.41-7.27(m,3H),5.31(s,1H),3.88(d,J＝11.0Hz,2H),3.75-3.17(m,13H),2.21-2.02(m,2H)
化合物72:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(氯仿-d)8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(br.s.,2H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.34-7.28(m,3H),5.25(s,1H),3.70(br.s.,4H),3.49(br.s.,2H),3.04(br.s.,4H),2.92(br.s.,2H),2.59-2.49(m,3H),2.18-2.04(m,2H)
化合物73:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(br.s.,2H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(br.s.,2H),7.32(br.s.,3H),6.77(br.s.,1H),5.26(br.s.,1H),3.90(br.s.,6H),3.70-3.05(m,10H),2.15(br.s.,2H)
化合物88:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.65-7.56(m,1H),7.56-7.45(m,2H),7.40-7.27(m,3H),5.27(s,1H),4.64(br.s.,1H),4.03-3.84(m,5H),3.73-3.52(m,4H),3.50-3.35(m,4H),3.30(br.s.,2H),2.16(quin,J＝7.2Hz,2H)
化合物91:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(br.s.,1H),8.14-8.07(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(t,J＝5.5Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.40-7.28(m,2H),7.15(s,1H),5.28(s,1H),3.96(d,J＝13.3Hz,2H),3.68(br.s.,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,2H),3.52-3.24(m,8H),2.17-2.04(m,2H)
化合物95:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(br.s.,1H),8.24(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(dd,J＝8.0,13.1Hz,2H),7.94-7.88(m,1H),7.88-7.80(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.38-7.28(m,2H),5.28(s,1H),3.98(d,J＝13.3Hz,2H),3.63(d,J＝11.0Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),3.44-3.24(m,6H),2.12(quin,J＝7.1Hz,2H)
化合物98:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝6.3Hz,1H),7.68-7.49(m,3H),7.38-7.27(m,2H),6.96(br.s.,1H),5.28(s,1H),4.69-3.86(m,6H),3.69(d,J＝12.3Hz,2H),3.52-3.35(m,4H),3.30(br.s.,2H),3.11(s,6H),2.23-2.08(m,2H)
化合物108:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.27(m,2H),2.92(s,3H),3.06-4.06(m,12H),5.27(s,1H),7.18-8.01(m,8H),8.03-8.19(m,2H),10.59(br.s.,1H)
化合物62的制备类似于化合物44，但是在步骤3中采用N-(3-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯替代N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(M-H+)＝401.3
化合物62:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(br.s.,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),8.04(t,J＝5.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.56(d,J＝5.8Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),5.39(s,1H),4.86(br.s.,1H),3.99(d,J＝11.8Hz,2H),3.87-3.73(m,4H),3.64(t,J＝11.4Hz,2H),3.51(br.s.,4H)
化合物69的制备类似于化合物44，但是在步骤6中采用1H-茚-1,3(2H)-二酮替代三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯。LC-MS(M-H+)＝399.3
化合物69:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.3Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.28-7.23(m,1H),4.84(s,1H),3.39(q,J＝6.5Hz,2H),3.36-3.25(m,6H),2.67(br.s.,4H),1.87(quin,J＝6.5Hz,2H)
化合物79的制备类似于化合物44，但是在步骤6中采用三氟甲磺酸2-氧代-6-氯-2H-色烯-4-基酯替代三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯。LC-MS(M-H+)＝449.3
化合物79:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(br.s.,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.88(m,J＝5.0,5.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.4Hz,1H),7.73-7.60(m,2H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(s,1H),4.31(br.s.,1H),3.94(d,J＝13.3Hz,2H),3.75-3.50(m,4H),3.48-3.12(m,6H),2.25-2.03(m,2H)
化合物80的制备类似于化合物44，但是在步骤6中采用三氟甲磺酸2-氧代-6-氟-2H-色烯-4-基酯替代三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯。LC-MS(M-H+)＝433.3
化合物80:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.14-8.05(m,2H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(t,J＝5.3Hz,1H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.49(dt,J＝2.8,8.5Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),5.31(s,1H),4.72(br.s.,1H),3.98(d,J＝13.3Hz,2H),3.65(d,J＝11.5Hz,4H),3.48-3.35(m,4H),3.30(br.s.,2H),2.24-2.06(m,2H)
化合物86的制备类似于化合物44，但是在步骤6中采用三氟甲磺酸2-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-4-基酯替代三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯。LC-MS(M-H+)＝419.4
化合物86:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br.s.,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.79(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.57(d,J＝5.8Hz,1H),6.80(br.s.,1H),4.92(s,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),4.06(br.s.,3H),3.68(d,J＝10.0Hz,1H),3.62(d,J＝12.0Hz,2H),3.39(d,J＝10.0Hz,2H),3.30-3.12(m,4H),2.42-2.32(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.03(quin,J＝7.0Hz,2H),1.78-1.53(m,4H)
分别使用4-羟基-6-氯-2H-色烯-2-酮、4-羟基-6-氟-2H-色烯-2-酮和4-羟基-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-2-酮，用步骤5的操作制备三氟甲磺酸2-氧代-6-氯-2H-色烯-4-基酯、三氟甲磺酸2-氧代-6-氟-2H-色烯-4-基酯和三氟甲磺酸-2-氧代-5,6,7,8-四氢-2H-色烯-4-基酯。
化合物124的制备
在0℃，向4-({3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物44)(110mg,0.265mmol,1当量)在THF(5mL)中的溶液中，加入CH3I(33μl,0.53mmol,2当量)。使混合物温度自发地升高至室温，然后加热至70℃保持2天。通过真空除去溶剂，并将粗制物质通过制备型HPLC-MS纯化以得到4-(异喹啉-1-基)-1-甲基-1-{3-[(2-氧代-2H-色烯-4-基)氨基]丙基}哌嗪-1-鎓碘化物(化合物124)(52mg,Y＝32％)。LC-MS(M-H+)＝429.2
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝8.20-8.09(m,2H),8.03(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(dt,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.72-7.58(m,2H),7.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),5.33(s,1H),3.87-3.58(m,10H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.22(s,3H),2.26-2.05(m,2H)。
化合物64的制备
通过用如下所述制备的4-氯-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮中间体化合物D1替代步骤6的三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯，将化合物64制备为化合物44。LC-MS(M-H+)＝416.3
用于制备化合物64的合成方法
在室温，将五氯化磷(293mg)加入4-羟基-1,3-苯并噁嗪-2-酮中间体化合物D0(100mg)在三氯氧化磷(V)(0.335mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物加热至110℃并搅拌4h。将反应混合物冷却并在减压下蒸发。然后，将残余物溶解在甲苯中并在减压下浓缩以除去多余的POCl3，进行3次。将粗产物在硅胶柱上色谱分离，用EtOAc洗脱，以得到108mg 4-氯-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮中间体化合物D1(Y＝99％)。
化合物64:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(br.s.,1H),9.49(br.s.,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.54(d,J＝6.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),4.11(br.s.,1H),3.95(d,J＝11.8Hz,2H),3.66(q,J＝6.1Hz,4H),3.56(br.s.,2H),3.41(br.s.,2H),3.31(br.s.,2H),2.16(quin,J＝7.4Hz,2H)
化合物61、63、65、66、67、72、88和100的制备
按照合成途径E，如下文中所述制备化合物61、63、65、66、67、72、88和100。
用于制备化合物61的合成方法
步骤1
将4-[3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体化合物E0(1.9g)溶解在甲胺(33％在绝对乙醇中,20mL)中并在40℃加热4h。将溶剂蒸发并将残余物溶解在乙醚中和过滤。将滤液蒸发以得到作为无色油的4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体化合物E1(1.1g,Y＝89％)。LC-MS(M-H+)＝244.3
步骤2
将中间体化合物E1(1.1g)、三乙胺(0.674mL)和三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯(1.2g)(如在化合物51的制备的步骤5中所述制备)在乙腈(20mL)中的溶液加热至70℃保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在二氯甲烷和盐水/碳酸氢钠混合物(1:1)之间分配。将混合物滤过疏水玻璃料(分相器)，用二氯甲烷洗涤。将有机相在减压下蒸发，并将残余物在硅胶(SNAP50)上色谱分离，用EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，以得到700mg4-{3-[(2-氧代-2H-色烯-4-基)氨基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体化合物E2(700mg,Y＝44％)。LC-MS(M-H+)＝388.3
步骤3
在室温，将TFA(2mL)加入中间体化合物E2(700mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并将得到的混合物搅拌20分钟。将残余物在减压下蒸发，溶解在MeOH中并加载到预调节的SCX柱上。将SCX用MeOH洗脱，并然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到4-{[3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基}色烯-2-酮中间体化合物E3(456mg)(Y＝88％)。LC-MS(M-H+)＝288.3
步骤4
将中间体化合物E3(40mg)、8-氯-1,7-萘啶(19mg)和碳酸钾(23mg)在DMSO(1mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释。将有机相用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶(SNAP10)上色谱分离，用A在EtOAc中的0-100％的溶液梯度洗脱，其中A是MeOH/EtOAc(10:90)，以得到20mg期望产物4-({3-[4-(1,7-萘啶-8-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物61)。LC-MS(M-H+)＝416.3
将4-({3-[4-(1,7-萘啶-8-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮溶解在二氯甲烷(1.5mL)中并用1M的HCl在乙醚中的溶液(0.12mL)处理，造成沉淀。将得到的混合物在减压下蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将固体干燥以得到14.8mg作为黄色固体的4-({3-[4-(1,7-萘啶-8-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐。LC-MS(M-H+)＝416.3
化合物61:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(br.s.,1H),8.91(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),8.35(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),8.15-8.04(m,2H),7.85(t,J＝5.4Hz,1H),7.76(dd,J＝4.0,8.3Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.43-7.25(m,3H),5.26(s,1H),5.04(d,J＝14.1Hz,2H),3.71-3.48(m,6H),3.46-3.35(m,2H),3.34-3.16(m,4H),2.11(quin,J＝7.2Hz,2H)
还通过分别用下述化合物替代步骤4的8-氯-1,7-萘啶，以类似的方式制备化合物63、65、66、67、72、88和100。
| 化合物 | 替代化合物 | LC-MS |
| 63 | 4-氯-2H-色烯-2-酮 | LC-MS(M-H+)＝432.4 |
| 65 | 5-氯-1,6-萘啶 | LC-MS(M-H+)＝416.3 |
| 66 | 1,3-二氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝449.3 |
| 67 | 7-氟-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝433.3 |
| 72 | 7-甲基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝429.4 |
| 88 | 7-甲氧基-1-氯异喹啉 | LC-MS(M-H+)＝445.4 |
| 100 | 1-氯-7-氟异喹啉-2-鎓-2-醇化物 | LC-MS(M-H+)＝449.3 |
化合物63:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(br.s.,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(q,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),5.87(s,1H),5.27(s,1H),3.78(d,J＝9.0Hz,2H),3.59(br.s.,7H),3.45-3.22(m,8H),2.18-2.04(m,2H)
化合物65:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(br.s.,1H),9.06(dd,J＝1.6,4.1Hz,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(t,J＝5.5Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),5.28(s,1H),3.92(d,J＝11.5Hz,2H),3.63(d,J＝10.0Hz,2H),3.37-3.18(m,8H),2.18-2.01(m,2H)
化合物66:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(br.s.,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.85-7.72(m,2H),7.69-7.56(m,3H),7.41-7.28(m,2H),5.29(s,1H),3.96(d,J＝9.3Hz,2H),3.64(d,J＝6.5Hz,2H),3.48-3.34(m,8H),2.16-2.01(m,2H)
化合物67:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(br.s.,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),8.11-8.03(m,2H),7.88-7.80(m,2H),7.70(dt,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.56(d,J＝5.8Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),5.29(s,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.57-3.22(m,9H),2.12(quin,J＝7.6Hz,2H)
化合物72:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(氯仿-d)8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(br.s.,2H),7.84(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.34-7.28(m,3H),5.25(s,1H),3.70(br.s.,4H),3.49(br.s.,2H),3.04(br.s.,4H),2.92(br.s.,2H),2.59-2.49(m,3H),2.18-2.04(m,2H)
化合物88:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.65-7.56(m,1H),7.56-7.45(m,2H),7.40-7.27(m,3H),5.27(s,1H),4.64(br.s.,1H),4.03-3.84(m,5H),3.73-3.52(m,4H),3.50-3.35(m,4H),3.30(br.s.,2H),2.16(quin,J＝7.2Hz,2H)
化合物100:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(br.s.,1H),8.12(d,J＝7.3Hz,2H),8.07(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),8.00-7.81(m,3H),7.65-7.52(m,2H),7.39-7.29(m,2H),5.28(s,1H),4.31-3.71(m,3H),3.57(d,J＝11.3Hz,2H),3.52-3.35(m,4H),3.34-3.24(m,2H),3.13(br.s.,2H),2.12(quin,J＝7.3Hz,2H)
下面描述了1-氯-7-氟异喹啉-2-鎓-2-醇化物(在化合物100的制备中使用的中间体X0)的合成。
将3-氯过氧苯甲酸(0.10g)加入1-氯-7-氟异喹啉X0(50mg)在无水二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2天。然后将混合物用二氯甲烷稀释，并用1MNaOH水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到作为白色固体的粗制的1-氯-7-氟异喹啉-2-鎓-2-醇化物(0.049g,Y＝80％)。该产物不经进一步纯化地使用。LC-MS(M-H+)＝198.0
化合物54、55、77、78和99的制备
按照合成途径F，如下文中所述制备化合物54、55、77、78和99。
用于制备化合物54和55的合成方法
步骤1
在室温，将三乙酰氧基硼氢化钠(597mg)加入1-(哌嗪-1-基)异喹啉中间体化合物F0(200mg)(如在化合物46的制备的步骤1中所述制备)和N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(174mg)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温搅拌2小时。将反应物用二氯甲烷(15mL)稀释并用水(20mL)淬灭。将混合物滤过疏水玻璃料(分相器)并将有机相用盐水和碳酸氢钠溶液的混合物(1:1,20mL)洗涤，然后滤过疏水玻璃料(分相器)。将有机相在减压下蒸发。将残余物在硅胶(SNAP 25)上色谱分离，用A在环己烷中的梯度洗脱，其中A是MeOH/EtOAc(3:97)，以得到84mg作为黄色胶状物的顺式-{3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(Y＝23％)和175mg作为白色泡沫的反式-{3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]环丁基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体化合物F1)(Y＝49％)，二者都具有LC-MS(M-H+)＝383.3。
已经使用反式中间体化合物F1进行下述步骤以便得到化合物55。可以使用顺式中间体化合物F1重复相同步骤以便得到化合物54。
步骤2
在室温，将TFA(1mL)加入反式中间体化合物F1(175mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将得到的混合物搅拌60分钟。在减压下蒸发挥发物。将残余物在二氯甲烷(5mL)中溶解2次并在减压下蒸发。然后将残余物溶解在MeOH(2mL)中并加载到预调节的SCX柱(1g)上。将SCX用MeOH洗脱，然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到127mg作为无色粘性油的反式-3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]环丁胺中间体化合物F2(Y＝98％)。LC-MS(M-H+)＝283.2
步骤3
将反式中间体化合物F2(120mg)、三乙胺(81μL)和三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯(114mg)(如在化合物51的制备的步骤5中所述制备)在乙腈(4mL)中的溶液加热至70℃保持1小时。将反应混合物冷却并过滤，用乙腈(2x 1mL)洗涤固体。将固体通过硅胶上的色谱法(2x SNAP 10串联)进一步纯化，用MeOH在二氯甲烷中的1-10％的梯度洗脱，以得到148mg作为白色泡沫的反式-4-({3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]环丁基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物55)(Y＝79％)。LC-MS(M-H+)＝427.4
将反式-4-({3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]环丁基}氨基)-2H-色烯-2-酮溶解在二氯甲烷(5mL)和最小量的MeOH中，并用1M的HCl在乙醚中的溶液(0.87mL)处理，造成沉淀。将得到的混合物在减压下蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将固体干燥以得到152mg作为白色固体的反式-4-({3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]环丁基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐(Y＝79％)。LC-MS(M-H+)＝427.4。
化合物55
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.55-2.69(m,2H),2.89-3.05(m,2H),3.19-3.37(m,2H),3.58-3.79(m,4H),3.94-4.10(m,3H),4.31(br.s.,1H),4.98(s,1H),7.30-7.39(m,2H),7.55-7.65(m,2H),7.72(t,J＝7.58Hz,1H),7.82-7.89(m,1H),7.94(br.s.,1H),8.01(d,J＝7.60Hz,1H),8.06-8.13(m,1H),8.17-8.27(m,2H),11.84(br.s.,1H)。
化合物54
LC-MS(M-H+)＝427.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.60-2.70(m,2H),2.83-2.94(m,2H),3.27-3.38(m,2H),3.56(d,J＝11.74Hz,2H),3.60-3.75(m,3H),3.86-3.96(m,1H),4.04(d,J＝12.23Hz,2H),5.10(s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.55-7.64(m,2H),7.72(t,J＝7.58Hz,1H),7.86(t,J＝7.34Hz,1H),7.97-8.04(m,2H),8.08(d,J＝6.36Hz,1H),8.17-8.27(m,2H),11.85(br.s.,1H)。
通过用7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉替代步骤1的1-(哌嗪-1-基)异喹啉，以类似的方式制备化合物99(Y＝50％)LC-MS(M-H+)＝401.3。
化合物99:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(br.s.,1H),9.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.29(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.87(dd,J＝2.5,10.3Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.58(d,J＝5.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),4.96(br.s.,1H),4.78(br.s.,1H),4.01(d,J＝7.3Hz,1H),3.86(d,J＝12.3Hz,2H),3.65(d,J＝10.8Hz,2H),3.47-3.17(m,4H),3.02-2.81(m,2H),2.74-2.57(m,2H)
化合物77和78的制备。
以化合物55和54的类似的方式制备化合物77和78，但是在步骤1中，使用具有下式(ii)的N-(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯替代N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯。两种化合物都具有LC-MS(M-H+)＝441.4。
化合物77:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(br.s.,1H),8.43(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(d,J＝5.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.65-7.51(m,2H),7.37-7.26(m,2H),5.25(s,1H),4.68(br.s.,1H),4.17-4.05(m,1H),3.97(d,J＝11.5Hz,2H),3.81-3.65(m,3H),3.65-3.51(m,2H),3.50-3.35(m,2H),2.72-2.60(m,1H),2.27-2.08(m,3H),2.06-1.91(m,2H)
化合物78:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(br.s.,1H),8.19(t,J＝7.8Hz,2H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.5Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(d,J＝6.3Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),5.24(s,1H),4.84(br.s.,1H),4.25-4.13(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.91-3.81(m,1H),3.74-3.64(m,2H),3.58(t,J＝12.5Hz,2H),3.49-3.32(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.37-2.14(m,3H),2.08-1.95(m,1H),1.94-1.81(m,1H)
如下制备式(ii)的N-(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤1a
在0℃将戴斯-马丁过碘烷(2.53g)分批加入式(i)的(3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1g)在二氯甲烷(26mL)中的溶液中。完全加入以后，将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后将其温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物用50/50的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用cHex至cHex/乙酸乙酯1:1洗脱，以得到980mg中间体化合物，即式(ii)的(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯(Y＝99％)。LC-MS(M-H+)＝200.1。
化合物59、93、94、102、103、104、106的制备
按照合成途径G，如下文中所述制备化合物59、93、94、102、103、104、106。
用于制备化合物59的合成方法
步骤1
将1-(哌嗪-1-基)异喹啉,中间体化合物G0(150mg)(如在化合物61的制备的步骤1中所述制备)和2-(氧杂环丙烷-2-基甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(136mg)在CH3CN(3mL)中的混合物在摇动下加热至60℃保持2天。将反应混合物在减压下蒸发，并将残余物在硅胶(SNAP 25)上色谱分离，用EtOAc在环己烷中的50-100％的梯度洗脱，以得到203mg作为白色粘性泡沫的中间体化合物2-{2-羟基-3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮，中间体化合物G1(Y＝73％)。LC-MS(M-H+)＝417.3
步骤2
将中间体化合物G1(202mg)溶解在甲胺的乙醇溶液(5mL,33％的在EtOH中的溶液)中并加热至50℃保持2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物与乙醚/EtOAc(1:1,～10mL)一起研磨。将混合物过滤，将固体用小量相同溶剂混合物洗涤。将残余物加载到SCX柱(1g)上并用MeOH洗脱，并然后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。收集碱性级分以得到125mg作为无色粘性胶状物的1-氨基-3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇,中间体化合物G2(Y＝90％)。LC-MS(M-H+)＝287.2
步骤3
将中间体化合物G2(123mg)、三乙胺(82μL)和三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯(115mg)(如在化合物27的制备的步骤1中所述制备)在乙腈(4mL)中的溶液加热至60℃保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在二氯甲烷(20mL)和盐水/碳酸氢钠混合物(1:1,20mL)之间分配。将混合物滤过疏水玻璃料(分相器)，用二氯甲烷(10mL)洗涤。将有机相在减压下蒸发，并将残余物在硅胶(SNAP 25)上色谱分离，用MeOH在二氯甲烷中的1-10％的梯度洗脱，以得到113mg作为无色泡沫的期望产物4-({2-羟基-3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物59)的外消旋混合物。LC-MS(M-H+)＝431.3。
将化合物59溶解在二氯甲烷(3mL)和最小量的MeOH中并用1M的HCl在乙醚中的溶液(0.66mL)处理，造成沉淀。将得到的混合物在减压下蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将固体干燥以得到117mg作为灰白色固体的4-({2-羟基-3-[4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐(Y＝60％)。LC-MS(M-H+)＝431.3
化合物59:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br.s.,1H),8.28-8.04(m,3H),8.03-7.75(m,3H),7.74-7.45(m,3H),7.40-7.26(m,2H),6.06(br.s.,1H),5.36(s,1H),4.76(br.s.,1H),4.39(br.s.,1H),3.95(br.s.,2H),3.82-3.42(m,7H),3.40-3.17(m,3H)
通过使用手性制备型HPLC-MS，拆分得到化合物93和94，即，化合物59的R和S立体异构体。二者都具有LC-MS(M-H+)＝431.3。
化合物93:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(br.s.,1H),8.18-8.06(m,3H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝5.9Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.49(d,J＝5.8Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),6.01(br.s.,1H),5.38(s,1H),4.33(d,J＝7.8Hz,1H),4.19-3.77(m,4H),3.70(br.s.,1H),3.61(d,J＝10.3Hz,1H),3.54-3.31(m,6H),3.30-3.19(m,1H)
化合物94:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(br.s.,1H),8.19-8.06(m,3H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(t,J＝6.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.49(d,J＝5.8Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),6.01(br.s.,1H),5.38(s,1H),4.43-4.24(m,1H),3.96-3.81(m,2H),3.64(br.s.,3H),3.52-3.16(m,8H)
通过用7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉替代步骤1的1-(哌嗪-1-基)异喹啉，以类似的方式制备化合物102和103。二者都具有LC-MS(M-H+)＝449.1。
化合物102:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br.s.,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.94(t,J＝5.5Hz,1H),7.85(dd,J＝2.3,10.3Hz,1H),7.72(dt,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.65-7.52(m,2H),7.40-7.26(m,2H),5.36(s,1H),4.65-3.17(m,15H)
化合物103:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.17(br.s.,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),7.92(t,J＝5.7Hz,1H),7.84(d,J＝10.3Hz,1H),7.71(dt,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),5.37(s,1H),4.51-3.93(m,3H),3.82(t,J＝13.0Hz,2H),3.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.55-3.19(m,8H)。
通过用4-氯-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(如在化合物64的制备中所述制备)替代步骤3的三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯，以与化合物103和102类似的方式制备化合物104和106。二者都具有LC-MS(M-H+)＝450.3
化合物104:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(br.s.,1H),9.41(br.s.,1H),8.27(br.s.,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.05(dd,J＝5.6,8.7Hz,1H),7.82(d,J＝10.3Hz,1H),7.78-7.64(m,2H),7.55(d,J＝5.8Hz,1H),7.43-7.25(m,2H),4.51-4.31(m,1H),4.07-3.31(m,13H),3.29-3.17(m,1H)
化合物106:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(br.s.,1H),9.38(t,J＝5.4Hz,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),7.82(dd,J＝2.1,10.2Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.69(dt,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.55(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),4.45-4.35(m,J＝7.0Hz,1H),3.87-3.67(m,5H),3.66-3.57(m,3H),3.55-3.31(m,5H),3.24(t,J＝11.4Hz,1H)
化合物90的制备
按照合成途径I，如下文中所述制备化合物90。
步骤1
将1-氯异喹啉,中间体化合物I0(905mg)溶解在CH3CN(72ml)中。加入碳酸钾(796mg)，随后加入哌嗪-2-甲酸甲酯二盐酸盐(1.8g)。将混合物在100℃搅拌7天。加入DCM，并将混合物用水洗涤。将有机相分离，干燥并真空蒸发。将粗制物质通过Si-柱纯化，用cHex/乙酸乙酯3:7至乙酸乙酯/MeOH 9:1洗脱，以得到570mg 4-(异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酸甲酯,中间体化合物I1(Y＝38％)。LC-MS(M-H+)＝272.2。
步骤2
将中间体化合物I1(570mg)、N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(475mg)、碘化钾(174mg)和碳酸钾(579mg)在DMF(20ml)中的混合物在60℃搅拌过夜。
将反应物在EtOAc和半饱和的盐水之间分配。将有机相分离，然后用半饱和的盐水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶(SNAP 50)上色谱分离，用EtOAc在环己烷中的30-100％的梯度洗脱，以得到470mg 1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酸甲酯,中间体化合物I2(Y＝52％)。LC-MS(M-H+)＝429.4。
步骤3
将中间体化合物I2(200mg)溶解在THF(2ml)中，将混合物冷却至0℃，并在N2气氛下逐滴加入2M的硼氢化锂在THF中的溶液(0.259ml)。将混合物在室温搅拌7小时，冷却至0℃并用水淬灭。加入乙酸乙酯并将有机相用盐水洗涤。将溶剂真空蒸发以得到粗制物质，将其通过Si-柱(NH)纯化，用环己烷至乙酸乙酯洗脱，以得到102mg N-{3-[2-(羟基甲基)-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯,中间体化合物I3(Y＝54％)。LC-MS(M-H+)＝401.4
步骤4
将中间体化合物I3(100mg)溶解在DCM(5ml)中，冷却至0℃，并逐滴加入TFA(1ml)。将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂真空除去并将粗制物通过SCX柱纯化以得到70mg 1-(3-氨基丙基)-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酰胺中间体化合物I4(Y＝93％)。LC-MS(M-H+)＝301.3
步骤5
将中间体化合物I4(70mg)、三乙胺(0.726ml)和三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯(62mg)在乙腈(2mL)中的溶液加热至70℃保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过Si-柱(NH)纯化，用环己烷至乙酸乙酯洗脱，以得到40mg期望产物4-({3-[2-(羟基甲基)-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物90)。LC-MS(M-H+)＝445.4
将该产物溶解在DCM中，冷却至0℃，并加入1M的HCl在Et2O中的溶液(3当量)。30分钟以后，将溶液在真空中蒸发并与Et2O一起研磨以得到28mg 4-({3-[2-(羟基甲基)-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐。LC-MS(M-H+)＝445.4
化合物90:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(br.s.,1H),8.21-8.04(m,3H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝5.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.51(d,J＝5.8Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),5.30(s,1H),4.12(br.s.,2H),3.98-3.83(m,3H),3.77(d,J＝12.3Hz,1H),3.67(br.s.,1H),3.56(br.s.,3H),3.49-3.36(m,4H),3.31(br.s.,1H),2.22-2.00(m,2H)
化合物105的制备
按照合成途径L，如下文中所述制备化合物105。
步骤1
在0℃，将3-氯过氧苯甲酸(26mg)加入4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)色烯-2-酮L0(化合物67)(60mg)在无水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌。然后将混合物用二氯甲烷稀释，并用1M的NaOH水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物(59mg)通过快速色谱法(Biotage KP-Sil10g SNAP柱,洗脱液A:二氯甲烷,洗脱液B:二氯甲烷/MeOH 80/20,梯度A/B在15CV中从90/10至0/100，然后在0/100的5CV，级分大小9mL)纯化以得到(0.054g)期望产物4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)-1-氧代哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮(化合物105)。LC-MS(M-H+)＝449.3。
将该化合物(29.5mg)溶解在二氯甲烷中并在室温加入1M的HCl在乙醚中的溶液(0.14mL,2当量)。将如此得到的混合物在氮气下浓缩，并将残余物与乙醚(2x)一起研磨以得到作为黄色固体的4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)-1-氧代哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐(0.028g,Y＝52％)。LC-MS(M-H+)＝449.3
化合物105:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br.s.,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(dt,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.39-7.27(m,2H),5.30(s,1H),4.18-3.73(m,8H),3.68-3.55(m,2H),3.45(q,J＝6.4Hz,2H),2.26(quin,J＝7.0Hz,2H)
化合物109的制备
按照合成途径M，如下文中所述制备化合物109。
步骤1
将装有1-氯异喹啉,中间体化合物M0(2.2g)和N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(4g)的烧瓶置于氮气下。加入DME(80mL)和EtOH(24mL)以得到溶液。加入磷酸二氢钾(1.2g)和磷酸三钾(1.9mg)在水(40mL)中的溶液。将混合物通过几个真空/N2循环脱氧，然后加入PdCl2(dbpf)(548mg)。然后将得到的反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物在减压下部分地蒸发以除去挥发物，然后将残余物在半饱和的碳酸氢钠溶液和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶(SNAP 100)上色谱分离，用20-80％EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱以得到2.8g 4-(异喹啉-1-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯,中间体化合物M1(Y＝67％)。LC-MS(M-H+)＝311.5。
步骤2
在室温，向中间体化合物M1(2.8g)在EtOH(90mL)中的溶液中加入甲酸铵(3.9g)和Pd(OH)2/C(644mg)。将混合物加热至80℃并在该温度搅拌1小时，然后冷却至室温并在硅藻土垫上过滤，用EtOH洗涤。在减压下消除溶剂。将残余物在硅胶(SNAP 100)上色谱分离，用10-80％EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，以得到1.66g 4-(异喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,中间体化合物M2(Y＝59％)。LC-MS(M-H+)＝313.3
步骤3
在室温，将TFA(2mL)加入中间体化合物M2(658mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并将得到的混合物搅拌20分钟。将残余物在减压下蒸发，溶解在MeOH中并加载到预调节的SCX柱上。将SCX用MeOH洗脱，并然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到1-(哌啶-4-基)异喹啉,中间体化合物M3(447mg,Y＝定量)。LC-MS(M-H+)＝213.2
步骤4
将中间体化合物M3(447mg)、N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(476mg)、碘化钾(174mg)和碳酸钾(580mg)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应物在EtOAc和半饱和的盐水之间分配。将有机相分离，然后用半饱和的盐水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残余物在硅胶(SNAP 25)上色谱分离，用30-100％的A在EtOAc中的溶液梯度洗脱，其中A是MeOH/EtOAc(20:80)，以得到665mg{3-[4-(异喹啉-1-基)哌啶-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯,中间体化合物M4(Y＝85％)。LC-MS(M-H+)＝370.4
步骤5
将中间体化合物M4(665mg)溶解在DCM(100ml)中并在0℃冷却。加入TFA(18ml)并将反应物在室温搅拌过夜。在真空下浓缩溶液，并将残余物加载到5g SCX上和用MeOH/NH31M在MeOH中的溶液洗脱。将在MeOH中的级分再次加载到5g SCX上，并用MeOH/NH3 1M在MeOH中的溶液洗脱。将在NH3中的级分合并以得到作为浅黄色油的3-[4-(异喹啉-1-基)哌啶-1-基]丙烷-1-胺中间体化合物M5(410mg)(Y＝85％)。LC-MS(M-H+)＝270.4
步骤6
将中间体化合物M5(167mg)、TEA(130μL)和4-氯-2H-色烯-2-酮(100mg)在CH3CN(5ml)中的溶液在室温搅拌2小时。将溶液加热至40℃，搅拌1.5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。次日，将溶液加热至60℃并搅拌2小时，然后停止反应。将反应溶液浓缩并将残余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色泡沫的粗产物(237mg)。将这样的粗产物用25g Si柱纯化，用混合物DCM/MeOH(从10/0至9/1)洗脱以得到作为白色泡沫的期望产物4-({3-[4-(异喹啉-1-基)哌啶-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮110mg(化合物109)。LC-MS(M-H+)＝414.4
将83mg化合物109溶解在冷却至0℃的DCM中，然后加入1M的HCl在Et2O中的溶液(0.6mmol,600μL)。15分钟以后，将溶液用N2蒸发并与Et2O一起研磨以得到作为浅黄色固体的4-({3-[4-(异喹啉-1-基)哌啶-1-基]丙基}氨基)-2H-色烯-2-酮盐酸盐(123mg,Y＝44％)。LC-MS(M-H+)＝414.4
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.65(br.s.,2H),1.92-2.15(m,4H),2.31(br.s.,2H),2.45(d,J＝12.23Hz,2H),2.76(br.s.,2H),3.27-3.50(m,4H),3.62-3.78(m,1H),5.22(s,1H),7.32(d,J＝8.80Hz,1H),7.46-7.56(m,2H),7.59(d,J＝5.38Hz,1H),7.63(t,J＝8.30Hz,1H),7.70(t,J＝7.34Hz,1H),7.88(d,J＝7.83Hz,1H),7.91-8.01(m,1H),8.22(d,J＝7.83Hz,2H),8.54-8.72(m,2H)。
化合物125、126和127的制备
按照合成途径N，如在下文中描述的制备化合物125、126和127。
用于制备化合物125的合成方法
步骤1
将吡咯烷(22ml)加入四氢-4H-吡喃-4-酮,中间体化合物N0(10g)在甲苯(120ml)中的溶液中。将混合物用Dean-Stark设备(浴温度120-130℃)回流加热。1小时30分钟以后，反应结束，因为观察到化学计量的量的水的形成。然后将混合物在真空中浓缩以得到棕色油1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷,中间体化合物N1(17.5g)。将所述化合物不经进一步纯化地用在以下合成中。
步骤2
在0℃，向中间体化合物N1(9.16g)在1,4-二噁烷(60ml)中的溶液中加入乙酸酐(12.4ml)，并将得到的混合物在氮气下在室温搅拌过夜。加入水(15ml)，将得到的混合物回流1小时，然后冷却至室温，并真空浓缩。加入水(60ml)，并将水相用EtOAc(60ml)萃取2次。将合并的有机萃取物用5％w/w HCl水溶液(60ml)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到7.6g粗制物质。将该粗制物质通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 340g SNAP柱,梯度为在10CV中从90/10至20/80的环己烷/乙酸乙酯，级分大小100mL)纯化以得到作为无色油的2-乙酰基氧杂环己烷-4-酮,中间体化合物N2(1.34g,Y＝16％)。LC-MS(M-H+)＝143.0
步骤3
将中间体化合物N2(1.34g)在THF(47ml)中的溶液冷却至-78℃并逐滴加入LiHMDS(28.2ml)。在相同温度搅拌1小时以后，加入碳酸二甲酯。将得到的混合物缓慢地温热至-10℃并在该温度搅拌。5小时以后，将反应混合物在0℃用1M HCl水溶液淬灭至pH 6。加入乙酸乙酯并分离有机相。将水相用乙酸乙酯再次萃取。将混合的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发以得到1.7g粗制的3-氧代-3-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)丙酸甲酯,中间体化合物N3，将其不经进一步纯化地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝183.1
步骤4
将中间体化合物N3(1.7g)溶解在甲苯中。加入DBU(1.4ml)并将混合物回流搅拌。将反应物冷却至0℃并用1M HCl水溶液淬灭。加入乙酸乙酯并分离有机相。将水相用乙酸乙酯再次萃取。将混合的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发以得到1.2g粗制物质。将粗制物质通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 50g SNAP柱,洗脱液A:二氯甲烷,洗脱液B:二氯甲烷/MeOH 9/1,梯度A/B在10CV中从70/30至0/100,级分大小9mL)纯化以得到作为黄色泡沫的4-羟基-2,5,7,8-四氢吡喃并[3,2-c]吡喃-2-酮,中间体化合物N4(553mg,Y＝35％)。LC-MS(M-H+)＝169.0
步骤5
在-10℃，将三氟甲烷磺酸酐(0.664ml)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴加入中间体化合物N4(553mg)和三乙胺(0.915ml)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。将反应物在-10℃搅拌1小时，然后将其温热至0℃并用环己烷/乙醚(3:1,60mL)稀释。将混合物在硅胶塞上过滤，用另外的环己烷/乙醚(3:1)洗涤。将含有期望产物的洗液在减压下蒸发以得到425mg作为黄色油的三氟甲磺酸2-氧代-2,5,7,8-四氢吡喃并[3,2-c]吡喃-4-基酯,中间体化合物N5(Y＝43％)。LC-MS(M+H+)＝301.1
步骤6
将3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-1-胺(化合物67的合成中的中间体化合物C4)(164mg)、三乙胺(0.145ml)和中间体化合物N5(150mg)在乙腈(4mL)中的溶液在室温搅拌2小时。加入DCM并将有机相用盐水洗涤。在真空中除去溶剂以得到130mg粗制物质。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过Si-柱纯化，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇8:2洗脱，并然后用DCM至DCM/甲醇9:1洗脱以得到58mg期望产物4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-7,8-二氢-2H,5H-吡喃并[4,3-b]吡喃-2-酮(化合物125)(Y＝25％)。LC-MS(M-H+)＝439.3
化合物125:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(br.s.,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.06(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.84(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),7.70(dt,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.8Hz,1H),6.75(t,J＝5.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.35(s,2H),3.91-3.75(m,5H),3.46-3.28(m,5H),3.27-3.14(m,5H),2.07-1.92(m,2H)
在0℃，将该产物溶解在DCM中并加入2N的HCl在乙醚中的溶液(3当量)。10分钟以后，将溶剂在真空中蒸发并将固体与乙醚一起研磨以得到20mg 4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-7,8-二氢-2H,5H-吡喃并[4,3-b]吡喃-2-酮盐酸盐(Y＝7.5％)。LC-MS(M-H+)＝439.3
通过分别用下述化合物替代步骤1的四氢-4H-吡喃-4-酮(N0)，以类似的方式制备化合物126和127。
| 化合物 | 中间体N0 | LC-MS |
| 126 | 四氢-4H-噻喃-4-酮 | LC-MS(M-H+)＝455.3 |
| 127 | 四氢-4H-噻喃-4-酮1,1-二氧化物 | LC-MS(M-H+)＝487.3 |
化合物126:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(br.s.,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.90-7.78(m,1H),7.71(t,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝5.5Hz,1H),6.97-6.84(m,1H),5.00(s,1H),3.93(br.s.,1H),3.81(d,J＝10.0Hz,2H),3.68-3.52(m,2H),3.48-3.31(m,6H),3.26(d,J＝6.0Hz,4H),2.85(t,J＝5.5Hz,2H),2.74-2.61(m,2H),2.12-1.90(m,2H)
化合物127:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(br.s.,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),7.85(dd,J＝2.1,10.2Hz,1H),7.71(dt,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.8Hz,1H),6.92(t,J＝5.4Hz,1H),5.06(s,1H),4.16(br.s.,1H),4.07(s,2H),3.82(d,J＝9.3Hz,2H),3.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.51(t,J＝6.4Hz,2H),3.46-3.32(m,4H),3.24(q,J＝6.4Hz,4H),3.02(t,J＝6.1Hz,2H),2.02(quin,J＝7.0Hz,2H)
化合物131的制备
按照合成途径O，如下文中所述制备化合物131。
步骤1
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、中间体化合物Oa(723mg)、7-氟-1-碘异喹啉中间体化合物Ob(1.15g)和碳酸钾(872mg)在DMSO(13mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释。将有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发以得到1.3g作为黄色油的1-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-7-氟异喹啉,中间体化合物O1(Y＝92％)。LC-MS(M-H+)＝289.1
步骤2
向1-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-7-氟异喹啉,中间体化合物O1(1.1g)在THF(3mL)中的溶液中，在室温加入2N HCl(5mL)并搅拌过夜。然后将得到的红色溶液加热至60℃保持8h并在室温过夜。将反应混合物用10％NaOH溶液调至碱性，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，用CHCl3至CHCl3/MeOH(99:1)洗脱以得到1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-酮,中间体化合物O2(Y＝78％)。LC-MS(M-H+)＝245.1
步骤3
使用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯和三氟甲磺酸6-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基酯作为起始试剂，如在化合物51的制备的步骤6中所述，制备{2-[(6-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯,中间体化合物O3(Y＝50％)。LC-MS(M-H+)＝323.1
步骤4
使用{2-[(6-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯作为试剂，如在化合物51的制备的步骤4中所述制备4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氟-2H-色烯-2-酮,中间体化合物O4(Y＝90％)。LC-MS(M-H+)＝223.1
步骤5
在室温，向4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氟-2H-色烯-2-酮,中间体化合物O4(300mg)在CHCl3(35ml)中的混悬液中，加入1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-酮O2(213mg)在CHCl3(15ml)中的溶液。向混合物中加入2滴乙酸，并在10分钟以后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)。将其在室温搅拌2天。将混悬液用DCM稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤。分离各相，并将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，用CHCl3至CHCl3/MeOH(9:1)洗脱以得到6-氟-4-[(2-{[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}乙基)氨基]-2H-色烯-2-酮(化合物131)(35mg,Y＝10％)。LC-MS(M-H+)＝451.19
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.09(d,J＝5.8Hz,1H),8.04-7.94(m,2H),7.70-7.54(m,3H),7.48(ddd,J＝3.0,8.0,9.0Hz,1H),7.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(dd,J＝4.9,9.1Hz,1H),5.27(s,1H),3.66(td,J＝3.0,13.1Hz,2H),3.42-3.22(m,2H),3.03-2.83(m,4H),2.79-2.66(m,1H),2.00(dd,J＝2.4,12.6Hz,2H),1.59(dq,J＝3.4,11.3Hz,2H)。
化合物134的制备
按照合成途径P，如在下文中描述的制备化合物134。
步骤1
在N2下，将4-甲基-2H-色烯-2-酮,中间体化合物P0(300mg)溶解在无水THF(4ml)中并在-30℃冷却。逐滴加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1.87ml)，并将红色溶液在-30℃搅拌30min。将温度降低至-78℃并逐滴加入氯丙酰氯(0.35ml)。使温度达到室温。2h以后，将反应物在EtOAc和NH4Cl之间分配，并将有机相真空蒸发。将残余的粗制物质在戊烷/Et2O混合物中研磨以得到4-(4-氯-2-氧代丁基)-2H-色烯-2-酮,中间体化合物P1(200mg)，将其不经进一步纯化地用于随后反应。
步骤2
将4-(4-氯-2-氧代丁基)-2H-色烯-2-酮,中间体化合物P1(200mg)和7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉,中间体化合物Pa(184mg)溶解在无水CH3CN(10ml)中。加入K2CO3(330mg)并将混合物在45℃搅拌1h。冷却后，将无机盐滤出并将滤液真空蒸发。将粗产物通过快速色谱法(洗脱液cHex:EtOAc:MeOH＝6:3:1)初步纯化以得到作为淡黄色粉末的4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-氧代丁基}-2H-色烯-2-酮,中间体化合物P2(135mg)。LC-MS(M-H+)＝446.4
步骤3
向4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-氧代丁基}-2H-色烯-2-酮、中间体化合物P2(50mg)在MeOH(4ml)中的溶液中，加入NaBH4(9mg)并将混合物在室温搅拌过夜。将挥发物在真空中蒸发，并将粗产物通过使用H2O/MeCN+1％HCOOH的混合物作为洗脱液的C-18反相色谱法纯化。得到作为甲酸盐的4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丁基}-2H-色烯-2-酮(化合物134)(26mg,Y＝37％)。LC-MS(M-H+)＝448.4
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.81(m,2H),2.53-2.58(m,1H),2.59-2.82(m,6H),3.09(dd,J＝13.45,3.18Hz,1H),3.30(br.s.,4H),3.85-4.03(m,1H),6.38(s,1H),7.34-7.43(m,2H),7.45(d,J＝5.87Hz,1H),7.59-7.67(m,2H),7.68-7.73(m,1H),7.95(d,J＝7.83Hz,1H),8.01(dd,J＝8.80,5.87Hz,1H),8.12(d,J＝5.38Hz,1H),8.15(s,1H)。
化合物143的制备
按照合成途径Q，如在下文中描述的制备化合物143。
步骤1
向4-氨基-3-硝基-2H-色烯-2-酮,中间体化合物Q0(100mg)在异丙醇(6ml)中的混悬液中，加入锌粉(1.2g)和3M HCl水溶液(6.4ml)。将混合物在室温搅拌40min，并然后将它倒入饱和Na2CO3水溶液中。将产物用Et2O萃取2次，在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以回收55mg纯的3,4-二氨基-2H-色烯-2-酮,中间体化合物Q1，将其不经进一步纯化地用于后续步骤。LC-MS(M-H+)＝177.1
步骤2
将7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉,中间体化合物Qa(400mg)溶解在无水MeOH(20ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.82ml)，随后加入丙烯酸甲酯(0.356ml)。将混合物在60-70℃搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发并将产物通过柱色谱法(20-80％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液梯度)分离，以得到3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯,中间体化合物Q2(410mg,Y＝75％)。LC-MS(M-H+)＝318.3
步骤3
将3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙酸甲酯,中间体化合物Q2(300mg)溶解在THF/水(1:1)中并加入LiOH(68mg)，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残余物通过SCX柱纯化(用3M的TEA在MeOH中的溶液洗脱期望产物)，以得到作为三乙胺盐的3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙酸,中间体化合物Q3(330mg,Y＝65％)。LC-MS(M-H+)＝304.2
步骤4
将3,4-二氨基-2H-色烯-2-酮,中间体化合物Q1(50mg)和作为三乙胺盐的3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙酸,中间体化合物Q3(50mg)悬浮于多磷酸(1.5ml)中，并将混合物在140℃加热4h。将反应混合物倒入饱和Na2CO3水溶液中，并将产物用EtOAc萃取2次。将有机相通过使用cHex/EtOAc/MeOH(6:3:1)的混合物作为洗脱液的快速色谱法纯化。将30mg回收的化合物溶解在DCM(1ml)中并用过量的1M的HCl在Et2O中的溶液(1ml)处理。将混浊的混合物浓缩并在烘箱(50℃)中干燥1h以得到作为盐酸盐的2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}色烯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物143)。LC-MS(M-H+)＝444.4
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 3.63(t,J＝6.85Hz,2H),3.92(br.s.,4H),3.93-3.98(m,2H),4.20(br.s.,4H),7.45(t,J＝7.34Hz,1H),7.50(d,J＝7.83Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.82(d,J＝6.36Hz,1H),7.89-7.95(m,1H),7.97-8.03(m,2H),8.08(d,J＝9.29Hz,1H),8.23(dd,J＝9.29,5.38Hz,1H)。
化合物144的制备
如下文中所述制备化合物144。
步骤1-4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
在室温，将碳酸钾(2.9g,21mmol)加入1-氯-7-氟异喹啉(2.6,14mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.2g,28mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物加热至120℃过夜。UPLC检查表明反应完成。然后将混合物冷却至室温并在EtOAc(300mL)和水(300mL)之间分配。将有机相分离，用1M柠檬酸溶液(100mL)和盐水(70mL)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法(SNAP 100，从Cy至Cy/乙酸乙酯8:2)纯化以得到4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.3g,13mmol,93％收率)。LC-MS(M-H+)＝332.3
步骤2-7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉的合成：
将TFA(10mL)加入4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.3g,13mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。UPLC检查表明反应完成。在减压下蒸发挥发物，将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中并在减压下蒸发2次。将得到的残余物溶解在MeOH中并加载到预调节的SCX柱(50g)上。将SCX用MeOH洗脱，并然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。最后，将碱性级分在减压下蒸发以得到3.1g(Y＝定量)作为黄色粘性胶状物的7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉。LC-MS(M-H+)＝232.2
步骤3-4-(4-氯-2-氧代丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成：
在N2下，将4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(200mg,1.25mmol)溶解在无水THF(4mL)中并在-30℃冷却。逐滴加入LiHDMS(1M的在THF中的溶液，1.25mL,1.25mmol)并将红色溶液在-30℃搅拌30min。然后使温度降低至-78℃并逐滴加入氯丙酰氯(0.24mL,2.5mmol)。使反应混合物达到室温，然后在EtOAc和NH4Cl之间分配。将有机相在真空中蒸发并将残余的粗制物质用戊烷/Et2O混合物处理以得到270mg(1.1mmol,88％收率)4-(4-氯-2-氧代丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。LC-MS(M-H+)＝251.2
步骤4-4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-氧代丁基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成：
将4-(4-氯-2-氧代丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(270mg,1.1mmol)和7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉(244mg,1.1mmol)溶解在无水MeCN(10mL)中。加入K2CO3(434mg,2.4mmol)并将混合物在45℃搅拌1h。冷却后，将无机盐滤出并将滤液在真空中蒸发。将粗制物通过FC(Cy:EtOAc:MeOH 6:3:1)纯化以回收188mg(0.42mmol,38％收率)作为淡黄色粉末的4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-氧代丁基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮(Y＝39％)。LC-MS(M-H+)＝446.4
步骤5-4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丁基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物144)的合成：
将4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-氧代丁基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮(80mg,0.18mmol)溶解在无水THF(0.5mL)中。加入2M的NH3在MeOH中的溶液(0.9mL,1.8mmol)，随后加入Ti(iPrO)4(212μL,0.72mmol)。将反应混合物在密封瓶中在50℃加热3小时，并然后使其达到室温过夜。将挥发物在真空中蒸发，将残余物溶解在THF/MeOH中并在冰浴中冷却。快速地加入NaBH4(127mg)。10分钟以后，将反应物用4M HCl在二噁烷中的溶液淬灭，达到pH 4，将溶剂在真空中蒸发，并将粗制物质在碱性条件下通过制备型HPLC纯化以得到25mg(Y＝31％)4-{4-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟基丁基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮。LC-MS(M-H+)＝447.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.88(m,2H)2.50(dt,J＝3.70,1.79Hz,7H)3.09-3.95(m,6H)6.44(s,1H)7.35-7.44(m,2H)7.46(d,J＝5.77Hz,1H)7.61-7.76(m,3H)7.97-8.04(m,2H)8.13(d,J＝5.77Hz,1H)。
化合物145的制备
如下文中所述制备化合物145。
步骤1-[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成：
根据关于4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成描述的操作(参见化合物144)，使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备中间体[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。Y＝71％。LC-MS(M-H+)＝346.5
步骤2-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺的合成：
根据关于7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉的合成描述的操作(参见化合物144)，使用[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯制备中间体1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺。Y＝定量LC-MS(M-H+)＝246.3
步骤3-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯的合成：
将4-氯-3-甲酰基香豆素(0.5g,2.4mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(353mg,2.5mmol)悬浮于绝对乙醇中。将混合物冷却至0℃，然后加入TEA(1.1mL,7.2mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，并然后在80℃加热12h。将粗制的混合物加载到C-18柱上并用H2O/MeCN(+0.1％HCOOH)从100/0至0/100洗脱以回收400mg 4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(400mg,1.5mmol,64％收率)。LC-MS(M-H+)＝258.2
步骤4-2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮的合成：
将4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(170mg,0.66mmol)溶解在无水THF(6mL)中。在0℃逐滴加入1M的LiAlH4在THF中的溶液(1.33mL,1.33mmol)。将溶液在0℃搅拌4h，然后通过加入Na2SO4*10H2O进行淬灭。将无机盐滤出并将溶剂蒸发。将粗残余物通过快速色谱法(Cy:EtOAc:MeOH 6:3:1)纯化以得到2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(80mg,0.37mmol,56％收率)。LC-MS(M-H+)＝216.2
步骤5-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛的合成：
将2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(80mg,0.37mmol)悬浮于无水DCM(15mL)中并用戴斯-马丁高碘烷(100mg,0.44mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌45min，然后将混悬液在DCM和饱和NaHCO3水溶液/10％Na2S2O3 1:1之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以回收40mg(0.19mmol,Y＝51％)4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛，将其不经任何纯化地在下一步中处理。LC-MS(M-H+)＝214.2
步骤6-2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(甲酸盐,化合物145)的合成：
向4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛(40mg,0.19mmol)在无水MeCN(40mL)中的混悬液中，加入1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺(60mg,0.24mmol)，随后加入3滴乙酸。将混浊的混合物在室温搅拌1h，然后一次性加入NaBH(OAc)3(100mg,0.47mmol)。将所述多相混合物搅拌过夜，然后真空中蒸发挥发物。将残余物加载到C-18反相柱上并用H2O/MeOH+1％HCOOH(从95/5至70/30)洗脱以得到32mg(0.066mmol,34％收率)作为甲酸盐的2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝443.4。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.99(qd,J＝12.06,3.42Hz,2H),2.31(d,J＝10.76Hz,2H),3.06(t,J＝12.23Hz,2H),3.31-3.35(m,2H),3.84(d,J＝13.21Hz,2H),4.37(s,2H),6.93(s,1H),7.37-7.46(m,3H),7.48-7.58(m,2H),7.76(dd,J＝10.03,2.20Hz,1H),7.91-7.99(m,2H),8.07(d,J＝5.87Hz,1H)。
化合物146的制备
如下文中所述制备化合物146。
步骤1-3,4-二氨基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成：
将4-氨基-3-硝基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(500mg,2.4mmol)悬浮于IPA(30mL)中。加入锌粉(6g,92mmol)，随后加入3M HCl溶液(32ml,96mmol)。将混合物在室温搅拌40min，然后倒入饱和Na2CO3中。将产物用Et2O萃取2次，有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干以得到330mg3,4-二氨基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(330mg,78％收率)，将其不经进一步纯化地使用。LC-MS(M-H+)＝177.2
步骤2-2-(氯甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
向3,4-二氨基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(120mg,0.68mmol)在多磷酸(2.5mL)中的混悬液中加入氯乙酸(96mg,1mmol)。将混悬液在140℃加热45min，然后冷却，并将粗制物在H2O和Et2O之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到90mg(0.38mmol,56％收率)2-(氯甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝235.1
步骤3-2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物146)的合成：
将1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺(370mg,1.5mmol,参见化合物145)溶解在无水DMF(2mL)中并在冰浴中冷却。将固体2-(氯甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(90mg,0.38mmol)逐份加入，并将混合物搅拌10min。将粗制的反应物直接加载到C-18反相色谱柱上并用H2O/MeCN+1％HCOOH(从100/0至85/15)洗脱以回收38mg(0.09mmol,23％收率)2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝444.4。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.84-1.97(m,2H),2.25(d,J＝11.74Hz,2H),3.03(t,J＝11.74Hz,2H),3.11-3.21(m,1H),3.80(d,J＝12.72Hz,2H),4.34(s,2H),7.40(d,J＝5.87Hz,1H),7.43(t,J＝7.58Hz,1H),7.48(d,J＝7.83Hz,1H),7.50-7.60(m,2H),7.75(dd,J＝10.03,2.20Hz,1H),7.92(dd,J＝9.05,5.62Hz,1H),8.03(dd,J＝7.83,1.47Hz,1H),8.05(d,J＝5.87Hz,1H),8.24-8.29(m,1H)。
化合物147的制备
如下文中所述制备化合物147。
步骤1-2-(3-溴丙基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
根据关于2-(氯甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成描述的过程(参见化合物146)，使用4-溴丁酸制备中间体2-(3-溴丙基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝307.1
步骤2-2-{3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(甲酸盐,化合物147)的合成：
向2-(3-溴丙基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(160mg,0.7mmol)在无水DMF(2mL)中的混悬液中，分批加入固体7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉(70mg,0.30mmol,参见化合物144)。将混合物搅拌2h，然后加入1M HCl 1(8mL)。将水相用DCM洗涤2次，然后加载到C-18反相色谱柱上并用H2O/MeCN+1％HCOOH(从100/0至75/25)洗脱以得到39mg(0.09mmol,30％收率)作为甲酸盐的2-{3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝458.4。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.29(quin,J＝7.09Hz,2H),3.02-3.17(m,4H),3.28(s,4H),3.61(br.s.,4H),7.36-7.50(m,3H),7.51-7.62(m,2H),7.79(dd,J＝9.78,2.45Hz,1H),7.88-8.01(m,2H),8.11(d,J＝5.38Hz,1H)。
化合物148的制备
如下文中所述制备化合物148。
步骤1-4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将1-氯-7-氟异喹啉(0.5g,2.76mmol)和N-Boc-哌嗪(1.54g,8.3mmol)在甲苯中的溶液脱气10min。然后在室温加入叔丁醇钾(626mg,5.6mmol)、BINAP(174mg,0.28mmol)和乙酸钯(61mg 0.28mmol)。将混合物在85℃搅拌4h，通过LCMS监测反应。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，并将得到的粗制物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(0-20％的乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化，以得到作为淡黄色固体的4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(310mg,34％)。LS-MS m/z:331.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm1.44(s,9H),3.21-3.24(m,4H),3.60(m,4H),7.48-7.49(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.97-8.04(m,1H),8.13-8.14(m,1H)。
步骤2-7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉三氟乙酸盐的合成：
在室温，向4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液中缓慢地加入TFA(5mL)。将反应混合物搅拌4h，然后在减压下浓缩并将得到的粗制物(棕色液体)直接用于下一步中(310mg,定量)。LS-MS m/z:231.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 3.38(m,4H),3.46-3.47(m,4H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.67-7.72(m,1H),7.83(d,J＝9.9Hz,1H),8.03-8.07(m,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),8.83(br.s,1H)。
步骤3-1-氯-3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的合成：
将7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉三氟乙酸盐(200mg,0.87mmol)、DIPEA(398mg,43mmol)和氯甲代环氧丙烷(398mg,4.8mmol)在乙醇(5mL)中的溶液在室温搅拌5h。通过LCMS监测反应。反应结束以后，将混合物在减压下浓缩。将得到的粗制物溶解在EtOAc(50mL)中，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩以得到作为粘性液体的1-氯-3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇(220mg,79％)，将其不经进一步纯化地用于下一步。LS-MS m/z:324.2(M+1)。
步骤4-1-叠氮-3-(4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇的合成：
向1-氯-3-(4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(210mg,0.65mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，加入叠氮化钠(65mg,1mmol)。将混悬液在85℃搅拌5h，然后冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的粗制物通过硅胶(60-120目,0-10％的MeOH在DCM中的溶液)柱色谱法纯化以得到作为淡黄色胶状物的1-叠氮-3-(4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(160mg,74％)。LS-MS m/z:331.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 2.49-2.52(m,2H),2.50-2.71(m,4H),2.86-2.87(m,2H),3.19-3.20(m,4H),3.88-3.89(m,1H),5.14(br.s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.70(m,2H),7.98-8.03(m,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤5-1-氨基-3-(4-(7-氟异喹啉-1基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇的合成：
向1-叠氮-3-(4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(160mg)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(10mg)。将混合物在氢气氛下在室温搅拌3h。反应结束以后，将混合物在硅藻土床上过滤并将滤液在减压下浓缩以得到作为淡黄色固体的1-氨基-3-(4-(7-氟异喹啉-1基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(125mg,85％)。LS-MS m/z:305.2(M+1)。1HNMR(CDCl3):δppm 2.27-2.28(m,2H),2.45-2.57(m,2H),2.70-2.91(m,4H),3.40(m,4H),3.81(m,1H),7.25-7.45(m,2H),7.56-8.12(m,2H),8.42-8.44(m,1H)。
步骤6-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯的合成：
在0℃，向5-氟水杨酸(25g,160mmol)在MeOH(250mL)中的搅拌溶液中，缓慢地加入浓硫酸(20mL)。将得到的反应混合物回流48h，然后在减压下浓缩并将得到的粗制物用饱和NaHCO3碱化至pH 8.0。然后将它用1.5N HCl溶液中和，并用EtOAc萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到作为浅棕色液体的5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(22.8g,83％)。GCMS:(Acq方法HP-1MS.M)170.1(M)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.29(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.42-7.41(m,1H),57.03-7.01(m,1H),3.89(s,3H)。
步骤7-5-氟-2-羟基苯甲酰胺的合成：
将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(22g,129mmol)和氨的甲醇溶液(methanolicammonia)(250mL)的混合物在高压釜中在50℃加热10h。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的粗制物与甲苯一起共蒸馏并干燥以得到作为棕色固体的5-氟-2-羟基苯甲酰胺(18.5g,92％)。LS-MS m/z:154.0(M-H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.74(s,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.91-6.90(m,1H)。
步骤8-6-氟-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮的合成：
在0℃，向5-氟-2-羟基苯甲酰胺(8.0g,51.6mmol)在无水THF(80mL)中的搅拌溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(10.9g,67.09mmol)。将混合物在室温搅拌14h，然后在减压下浓缩。将得到的粗制物用MeOH处理，并用乙醚洗涤。将得到的白色固体干燥并不经进一步纯化地用于下一步(5.1g,55％白色固体)。LS-MS m/z:180.0(M-H):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.19(s,1H),7.68-7.67(m,2H),7.50-7.48(m,1H)。
步骤9-4-氯-6-氟-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮的合成：
在0℃，向6-氟-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮(0.5g,2.76mmol)在无水1,2-二氯乙烷(2.5mL)中的搅拌溶液中加入五氯化磷(0.69g,3.31mmol)。将得到的混合物回流6h，然后在减压下浓缩。将DCM(15mL)加入得到的粗制物中，用水(2mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩溶剂以得到作为灰白色固体的4-氯-6-氟-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(0.46g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.69-7.67(m,2H),7.50-7.49(m,1H)。
步骤10-6-氟-4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基}氨基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(化合物148)的合成：
在0℃，向4-氯-6-氟-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(235mg,1.2mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液中加入DIPEA(402mg,3.1mmol)和1-氨基-3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇(120mg,0.39mmol)。将混合物在室温搅拌15h，然后将得到的固体过滤，用水洗涤并干燥。将粗产物通过用(0-20％的MeOH在DCM中的溶液)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到作为灰白色固体的6-氟-4-({3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基}氨基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(90mg,74％)。LCMS m/z:468.2(M+1)。
1HNMR(DMSO d6):δppm 2.48-2.49(m,2H),2.71(m,2H),2.76(m,2H),3.26(m,4H),3.40-3.43(m,1H),3.70-3.75(m,1H),4.07(d,J＝5.9Hz,1H),5.00(d,J＝4.5Hz,1H)7.35-7.39(m,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.59-7.70(m,3H),7.98(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),9.11-9.14(m,1H)。
化合物149的制备
如下文中所述制备化合物149。
步骤1-2-(氰基甲基)-5-氟苄腈的合成：
在0℃，向NaH(2.58g,60％在矿物油中,64.74mmol)在DMSO(30mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入氰基乙酸乙酯(7.3g,64.7mmol)，并在相同温度搅拌20min。然后加入2,5-二氟苄腈(3g,21.5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。将混合物在95℃加热过夜，然后加入水(20mL)，并将溶液加热至120℃保持12h。通过LCMS监测反应结束。在0℃，将0.1N HCl(30mL)加入反应混合物中，搅拌10min以后，将固体过滤，并用水和石油醚洗涤。将粗制物通过快速色谱法(24％的EtOAc在石油醚中的溶液)纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.8g,53.0％)。LCMS m/z:159.2(M-1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 4.2(s,2H),7.64-7.73(m,2H),7.96(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H)。
步骤2-1-溴-7-氟异喹啉-3-胺的合成：
在0℃，向HBr在AcOH中的搅拌溶液(14mL,33％)中缓慢地加入2-(氰基甲基)-5-氟苄腈(1.4g,87.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用水(15mL)稀释并使用饱和Na2CO3碱化。将溶液用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂以得到作为黄色固体的1-溴-7-氟异喹啉-3-胺(1.5g,75％)。LCMS m/z:241.0(M+1)。1HNMR(DMSOd6):δppm 6.30(s,2H),6.70(s,1H),7.48-7.54(m,2H),7.70(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H)。
步骤3-1-溴-3,7-二氟异喹啉的合成：
在0℃，向1-溴-7-氟异喹啉-3-胺(0.5g,20.7mmol)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入HF.吡啶(2mL)，随后加入亚硝酸钠(0.171g,24mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后缓慢地倒入饱和的碳酸钠溶液以调节pH至8，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并将得到的粗制物通过快速色谱法(25％的EtOAc在石油醚中的溶液)纯化，得到作为黄色固体的1-溴-3,7-二氟异喹啉(0.250g,50％)。LCMS m/z:244.0(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm7.83(s,1H),7.86-7.94(m,2H),7.20(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H)。
步骤4-4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将1-溴-3,7-二氟异喹啉(400mg,1.6mmol)和N-Boc-哌嗪(610mg,3.2mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液脱气10min。然后在室温加入Cs2CO3(1.04g,3.2mmol)、XanthPhos(138mg,0.24mmol)和Pd(dba)2(61mg,0.28mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，然后在硅藻土垫上过滤，并用DCM洗涤。将合并的有机层在减压下浓缩，并将得到的粗制物通过硅胶(60-120目)柱色谱法(25-20％的乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化以得到作为淡黄色固体的4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,35％)。ES-MS m/z:294.2(-tBu+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 1.43(s,9H),2.27-2.49(m,4H),3.58-3.59(m,4H),7.41(s,1H),7.65-7.77(m,2H),7.97-8.02(m,1H)。
步骤5-3,7-二氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉盐酸盐的合成：
在0℃，向4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg,0.8mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中缓慢地加入二噁烷.HCl(5mL,4.5M)。在0℃搅拌2h以后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的棕色粘稠液体(160mg)不经进一步纯化地用于下一步。ES-MS m/z:250.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 3.32-3.38(m,4H),3.53-3.54(m,4H),7.24(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.86(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),9.09(br.s,1H)。
步骤6-1-氯-3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的合成：
按照关于1-氯-3-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的合成描述的过程(参见化合物148)，使用3,7-二氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉盐酸盐制备标题中间体(99％收率)。ES-MS m/z:342.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 2.68-2.71(m,2H),2.80-2.83(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.55-3.77(m,6H),4.07-4.09(m,1H),6.82(s,1H),7.40(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.63(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),7.60-7.72(m,1H)。
步骤7-1-叠氮基-3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的合成：
按照关于1-叠氮-3-(4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇描述的过程(参见化合物148)，使用1-氯-3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇制备标题中间体(89％收率)。ES-MS m/z:349.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 2.64-2.69(m,2H),2.68-2.73(m,4H),3.22-3.25(m,2H),3.31-3.36(m,4H),3.82-3.89(m,1H),5.10(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.65-7.90(m,1H),7.96-8.00(m,1H)。
步骤8-1-氨基-3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的合成：
按照关于1-氨基-3-(4-(7-氟异喹啉-1基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇描述的操作(参见化合物148)，使用1-叠氮基-3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇制备标题中间体(99％收率)。ES-MS m/z:323.2(M+1)。1HNMR(DMSO d6):δppm 1.90(br.s,2H),2.33-2.48(m,4H),2.51-2.68(m,4H),3.17-3.33(m,4H),3.60-3.62(m,1H),4.50(s,1H),7.10(s,1H),7.66-7.70(m,2H),7.98(dd,J＝8.8,6.6Hz,1H)。
步骤9-4-({3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基}氨基)-6-氟-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(化合物149)的合成：
按照关于化合物148描述的操作，使用1-氨基-3-[4-(3,7-二氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇制备标题化合物(23％收率)。ES-MS m/z:486.2(M+1)。
1HNMR(DMSO d6)。δppm 2.69-2.75(m,4H),2.71(m,2H),3.32-3.36(m,4H),3.71-3.72(m,1H),4.06(s,1H),4.01(s,1H),7.09(s,1H)7.38(s,1H),7.62-7.70(m,2H),7.97(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),9.13(s,1H)。
化合物150的制备
如下文中所述制备化合物150。
步骤1-N-boc-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙胺的合成：
根据关于中间体C3(化合物51)的合成描述的操作，使用7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(82％收率)。LC-MS(M-H+)＝375.2
步骤2-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-胺三氟乙酸盐的合成：
根据关于7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉的合成描述的操作(参见化合物144)，使用N-boc-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙胺制备标题中间体(91％收率)。LC-MS(M-H+)＝275.2
步骤3-N-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基]-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-胺(化合物150)的合成：
向3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醛(如在WO2012012391中所述制备,218mg,1.33mmol)和DIPEA(0.25mL)在DCM(3mL)中的溶液中，加入2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-胺三氟乙酸盐(1.6g,5.8mmol)在DCM(5mL)中的溶液和2滴AcOH。搅拌10min以后，加入NaBH(OAc)3(446mg,2mmol)。将混合物在室温搅拌4h，然后加入DCM(35mL)和饱和NaHCO3(25mL)。将有机相分离，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶,DCM/MeOH 9/1)纯化，得到N-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基]-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-胺(139mg,0.33mmol,25％收率)。LC-MS(M-H+)＝422.2。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ＝8.13(d,J＝5.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,J＝5.6,9.0Hz,1H),7.69(dd,J＝2.6,10.2Hz,1H),7.39(dt,J＝2.6,8.6Hz,1H),7.24(d,J＝5.8Hz,1H),7.01(s,1H),4.21(t,J＝5.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.40(t,J＝4.9Hz,4H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.80-2.64(m,8H),2.55(br.s.,1H),2.08-1.95(m,2H)。
化合物152的制备
如下文中所述制备化合物152。
步骤1-[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
根据关于2-(氯甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成描述的操作(参见化合物146)使用甲酸制备中间体[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。Y＝67％。LC-MS(M-H+)＝187.1
步骤2-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(274mg,1.5mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入NaH(60％的在矿物油中的分散体,117mg,2.9mmol)并将混合物在0℃搅拌15min。加入SEM-Cl(294mg,1.8mmol)并将混合物搅拌另外2h。UPLC分析表明反应完成，所以在0℃加入水，随后加入乙酸乙酯。将有机相分离，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将粗制物质通过Si-柱纯化，用Cy至Cy/乙酸乙酯1:1洗脱，得到作为区域异构体的混合物的265mg 1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝317.3
步骤3-2-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(150mg,0.47mmol)溶解在DCM中。加入N-溴琥珀酰亚胺(88mg,0.5mmol)和催化量的AIBN，并将混合物在45℃搅拌4h。UPLC分析表明反应完成，所以加入水并将有机相分离和在真空中蒸发。将粗制物质通过Si-柱纯化，用Cy至Cy/乙酸乙酯85:15洗脱，得到104mg(Y＝56％)作为区域异构体的混合物的2-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝396.2
步骤4-2-(1-乙氧基乙烯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将2-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(104mg,0.26mmol)溶解在二噁烷(2mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(140mg,0.39mmol)，并将混合物用N2净化20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(30mg,0.026mmol)，并将混合物回流搅拌6h，然后冷却至0℃，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用KF水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过NH2-柱纯化，用Cy至Cy/乙酸乙酯8:2洗脱，得到100mg(0.25mmol)2-(1-乙氧基乙烯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，其不经进一步纯化地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝387.4
步骤5-2-(溴乙酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将2-(1-乙氧基乙烯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(100mg,0.25mmol)在THF/水(10mL)中的溶液冷却至0℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(76mg,0.43mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。UPLC分析表明反应完成。加入DCM，随后加入水。将有机相分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物质通过Si-柱纯化，用Cy至Cy/乙酸乙酯9:1洗脱，以得到70mg(0.16mmol,64％收率)2-(溴乙酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，将其不经任何进一步纯化和表征地使用。
步骤6-2-{[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将2-(溴乙酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(70mg,0.16mmol)、7-氟-1-(哌嗪-1-基)异喹啉(37mg,0.16mmol,参见化合物144)和碳酸钾(33mg,0.24mmol)溶解在MeCN中。将混合物在室温搅拌30min，然后加入乙酸乙酯，随后加入水。将有机相分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的粗制物质通过Si-柱纯化，用Cy至Cy/乙酸乙酯1:1洗脱，以得到61mg(0.1mmol,65％收率)2-{[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝588.4
步骤7-2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将2-{[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(61mg,0.1mmol)在甲醇/DCM 10:1(11mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入NaBH4(19mg,0.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后将溶剂在真空中蒸发，加入乙酸乙酯，并将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到51mg(0.086mmol,86％收率)2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，将其不经进一步纯化地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝590.4
步骤8-2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮盐酸盐的合成(化合物152)：
将2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H,4H-色烯并[3,4-d]咪唑-4-酮(51mg,0.086mmol)溶解在乙醇(8mL)中，加入1M HCl在乙醇中的溶液(10mL,10mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。在真空中除去溶剂以后，将得到的粗制物通过C18反相色谱法纯化，用水/乙腈95:5至乙腈100％洗脱，得到60mg产物。将化合物溶解在DCM中，并将溶液冷却至0℃。加入1M的HCl在乙醚中的溶液(5mL)，将混合物在真空中浓缩并将粗制的固体用乙醚处理，得到30mg作为盐酸盐的2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝460.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.42-3.90(m,8H),5.51(dd,J＝10.03,2.69Hz,1H),6.95(d,J＝8.80Hz,1H),7.37-7.48(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.55-7.62(m,2H),7.73(td,J＝8.68,2.69Hz,1H),7.87(dd,J＝10.03,2.20Hz,1H),8.08(dd,J＝9.05,5.62Hz,1H),8.14-8.28(m,2H),10.55(br.s.,1H)。
化合物153的制备
如下文中所述制备化合物153。
步骤1-4-氯-3-(三氟乙酰基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成：
在压力试管中进行所述反应。向4-羟基香豆素(2.5g,15.4mmol)在无水1,4-二噁烷中的混悬液中加入无水吡啶2.56g(2.6mL,32.4mmol)。当混合物变得完全均匀时，加入三甲基氯硅烷(2g,18.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。然后加入三氟乙酸酐(2.8mL,20mmol)，并将混合物在90℃搅拌2h。向冷却的反应物质中加入磷酰氯(1.4mL,15.4mmol)并将混合物在60℃搅拌2h，然后将它用冰水稀释，并用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到4-氯-3-(三氟乙酰基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(3.1g,73％收率)。将化合物不经进一步纯化地使用和表征。
步骤2-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯的合成：
根据关于4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯的合成描述的操作(参见化合物145)，使用4-氯-3-(三氟乙酰基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮制备标题中间体(Y＝74％)。LC-MS(M-H+)＝326.1
步骤3-4-4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛的合成：
根据关于4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛(参见化合物145)的合成描述的操作，使用4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯制备标题中间体(经2步Y＝35％)，将其不经进一步纯化地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝282.1
步骤5-2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)-3-(三氟甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(甲酸盐,化合物153)的合成：
根据关于化合物145的合成描述的操作，使用4-氧代-3-(三氟甲基)-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛制备化合物153(Y＝8％)。LC-MS(M-H+)＝511.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.73(m,2H),1.98-2.08(m,2H),2.69-2.80(m,1H),2.93(t,J＝11.60Hz,2H),3.67(d,J＝11.60Hz,2H),4.06(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.44-7.48(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.60-7.69(m,2H),7.99(dd,J＝8.80,5.87Hz,1H),8.09(d,J＝5.87Hz,1H),8.17(s,1H),8.22(dd,J＝7.83,0.98Hz,1H)。
化合物155的制备
按照关于化合物149的合成描述的操作，从2-氟-5-三氟甲氧基苄腈开始制备化合物155 6-氟-4-[(3-{4-[3-氟-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1-基]哌嗪-1-基}-2-羟丙基)氨基]-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮。LCMS m/z:552.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4):δppm 2.48-2.54(m,1H),2.62-2.65(m,1H),2.74-2.75(m,2H),2.87-2.89(m,2H),3.33(s,1H),3.45-3.55(m,4H),3.88(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),4.05-4.06(m,1H),6.78(s,1H)7.23-7.27(m,2H),7.34(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H)。
化合物156的制备
根据化合物149的合成，使用5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(如关于化合物196所述制备)制备化合物156 6-氟-4-((2-羟基-3-(4-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2-酮。LCMS m/z:452.2(M+1)。
1HNMR(DMSO-d6):δppm 2.49-2.50(m,4H),3.31-3.34(m,3H),3.37-3.75(m,1H),3.98-3.99(m,4H),4.08-4.09(m,1H),5.00(d,J＝4.4Hz,1H)7.23(d,J＝5.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.60-7.64(m,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.84(s,1H),8.99(s,1H),9.13-9.14(m,1H)。
化合物158和159的制备
如下文中所述制备化合物158。
步骤1-2-{1-叠氮基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
将2-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-羟基乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(279mg,0.47mmol,参见化合物152)溶解在无水DCM(30mL)中，加入TEA(98μL,0.7mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入MsCl(40μL,0.52mmol)并将混合物在0℃搅拌1h。然后加入叠氮化钠(244mg,3.8mmol)和MeCN(16mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释。将有机相用水洗涤并在真空中浓缩。将粗制物质通过Si-柱(从100％Cy至Cy/乙酸乙酯6:4)纯化，得到134mg(0.22mmol,46％收率)2-{1-叠氮基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝615.3
步骤2-2-{1-氨基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的合成：
向2-{1-叠氮基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(134mg,0.22mmol)在THF/H2O3:1(44mL)中的溶液中，加入三苯基膦(69mg,0.26mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入DCM，随后加入水。将有机相分离并在真空中蒸发。将粗制物质通过Si-柱(DCM/甲醇98:2)纯化以得到124mg(0.21mmol,96％收率)2-{1-氨基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮。LC-MS(M-H+)＝589.5
步骤3-2-{1-氨基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮盐酸盐(化合物158)和N-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-2-基)乙基}甲酰胺盐酸盐(化合物159)的合成：
将2-{1-氨基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(124mg,0.21mmol)溶解在4M HCl在二噁烷中的溶液(10mL)中。加入水(1mL)并将混合物在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂，将得到的固体通过C-18反相色谱法纯化，用(水+0.1％甲酸/甲醇+0.1％甲酸)洗脱。回收2-{1-氨基-2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]乙基}[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物158)和对应的N-{2-[4-(7-氟异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[3,4-d]咪唑-2-基)乙基}甲酰胺(化合物159)。
化合物158:将产物溶解在DCM中并加入1M的HCl在乙醚中的溶液，得到39mg作为盐酸盐的标题化合物。LC-MS(M-H+)＝459.3。
1H NMR.(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.87-2.98(m,2H),3.04-3.12(m,2H),3.20(d,J＝6.85Hz,2H),3.83-4.03(m,4H),4.88-4.99(m,1H),7.46(t,J＝7.60Hz,1H),7.51(d,J＝7.60Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),7.66(d,J＝6.85Hz,1H),7.80(d,J＝6.85Hz,1H),7.88(td,J＝8.80,2.00Hz,1H),7.99(dd,J＝9.78,1.96Hz,1H),8.05(d,J＝7.60Hz,1H),8.16(dd,J＝8.80,5.38Hz,1H)。
化合物159：将产物溶解在DCM中并加入1M的HCl在乙醚中的溶液，得到3.3mg作为盐酸盐的标题化合物。LC-MS(M-H+)＝487.3。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 3.70-4.01(m,9H),4.14(dd,J＝13.30,6.02Hz,1H),5.98(t,J＝6.90Hz,1H),7.45(t,J＝7.53Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.66(d,J＝6.27Hz,1H),7.74(td,J＝8.66,2.30Hz,1H),7.95(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),8.01-8.15(m,3H),8.38(s,1H)。
化合物162的制备
如下文中所述制备化合物162。
步骤1-2-氯-5-氟烟酰胺的合成：
在0℃，向2-氯-5-氟烟酸(5.0g,28.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入1,1’-羰基二咪唑(5.38g,39mmol)。将混合物回流3h，然后冷却至0℃并加入THF*氨(60mL)。在室温搅拌12h以后，将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的粗制物通过快速色谱法(5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到作为白色固体的2-氯-5-氟烟酰胺(4.4g,88％)。LC-MS m/z:175.2(M+1)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.87(br.s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(br.s,1H),8.53(d,J＝2.9Hz,1H)。
步骤2-5-氟-2-甲基烟酰胺的合成：
在氩气下，将2-氯-5-氟烟酰胺(4.2g,24.0mmol)在DMF(42mL)中的溶液净化15min。加入四甲基锡(8.58g,48mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.84g,1.2mmol)，并将得到的混合物在90℃搅拌6h，并然后穿过硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩，并将得到的粗制物通过快速色谱法(5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到作为淡棕色固体的5-氟-2-甲基烟酰胺(2.15g,58％)。LC-MS m/z:155.2(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.53(s,3H),7.71-7.68(m,2H),7.98(s,1H),8.49(d,J＝2.9Hz,1H)。
步骤3-3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：
将5-氟-2-甲基烟酰胺(1.6g,10mmol)在无水DMF/DMA(3.2mL)中的混合物在55℃加热3h。将反应混合物在减压下浓缩，并将无水DMF(10mL)加入得到的粗制物中。然后在0℃加入NaH(60％在矿物油中,620mg,15.5mmol)，并将混合物在85℃加热3h，冷却，用水稀释，并使用浓HCl中和。将反应物质在减压下浓缩，并将得到的粗制物通过快速色谱法(5％的MeOH.NH3在DCM中的溶液)纯化，得到作为灰白色固体的3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150mg,9％)。LCMS m/z:165.2(M+1)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 6.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),8.27-8.21(m,1H),8.96(d,J＝3Hz,1H),11.7(br.s,1H)。
步骤4-5-氯-3-氟-1,6-萘啶的合成：
将3-氟-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150mg,0.9mmol)和磷酰氯(3.48g,23mmol)的混合物加热至100℃保持3h。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩以除去多余的POCl3。将得到的粗制物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到作为淡棕色固体的5-氯-3-氟-1,6-萘啶(152mg,91.5％)。将其不经进一步纯化地原样用在下一步中。LC-MS m/z:183.2(M+1)。
步骤5-6-氟-4-({3-[4-(3-氟-1,6-萘啶-5-基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基}氨基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(化合物162)的合成：
根据关于化合物149描述的合成，使用5-氯-3-氟-1,6-萘啶制备标题化合物。LCMSm/z:469.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.78-2.58(m,6H),3.44-3.34(m,5H),3.73-3.71(m,1H),4.08-4.06(m,1H),5.04-5.02(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),8.18-8.11(m,2H),8.31(d,J＝8Hz,1H),9.17-9.10(m,2H)。
化合物163的制备
根据关于化合物162描述的合成，从2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸开始，制备化合物163 6-氟-4-[(2-羟基-3-{4-[3-(三氟甲基)-1,6-萘啶-5-基]哌嗪-1-基}丙基)氨基]-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮。LCMS m/z:519.2(M+1)。
1HNMR(DMSO d6):δppm 2.26-2.18(m,4H),3.62-3.72(m,8H),4.24(br.s,1H),7.18-7.21(m,1H),7.21-7.34(m,2H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.74-7.75(m,1H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),8.52(s,1H),9.09(s,1H)。
化合物166的制备
如下文中所述制备化合物166。
步骤1-4-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-羟丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将N-Boc-哌嗪(15g,81mmol)和N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(16.4g,81mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在70℃加热6h。将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩并将残余物通过快速色谱法(硅胶,CHCl3/MeOH 9/1)纯化以得到20.4g棕色固体(52mmol,Y＝64％)。LC-MS(M-H+)＝390.1
步骤2-4-(3-氨基-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将4-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-羟丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.4g,52mmol)和30％的甲胺在EtOH中的溶液(215mL)的溶液在密闭试管中在50℃加热过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩并通过快速色谱法(硅胶,CHCl3/MeOH 9/1)纯化，得到4-(3-氨基-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g,24mmol,Y＝46％)。LC-MS(M-H+)＝260.1
步骤3-三氟甲磺酸6-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基酯的合成：
将6-氟-4-羟基-2H-色烯-2-酮(10g,55.5mmol)和TEA(15.5mL,111mmol)在DCM(150mL)中的溶液在-10℃冷却。逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(10.3mL,61.1)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物在-10℃搅拌2h并在室温搅拌过夜。将混合物用己烷/乙醚1/1稀释，将固体滤过硅胶床并浓缩，得到固体(11.2g,35mmol,Y＝63％)，将其不经任何进一步纯化地使用。GC-MS＝312.0
步骤4-4-{3-[(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：
将三乙胺(4mL,28.7mmol)在乙腈(20mL)中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸6-氟-2-氧代-2H-色烯-4-基酯(7.5g,23.9mmol)和4-(3-氨基-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g,23.9mmol)在无水乙腈(50ml)中的搅拌溶液中。一旦加入结束，将溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3和水洗涤。然后将有机相分离，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将粗制物质通过快速色谱法(硅胶,从100％CHCl3至CHCl3/MeOH 85/15)纯化以得到4-{3-[(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.2g,10mmol,Y＝42％)。LC-MS(M-H+):422.2
步骤5-7-氟-4-{[2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮盐酸盐的合成：
将4-{3-[(7-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)氨基]-2-羟基丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4g,9.5mmol)溶解在MeOH(30mL)中，加入1.25M HCl在MeOH中的溶液(4.5mL)，并将混合物回流2h。冷却以后，将白色固体过滤并干燥，得到7-氟-4-{[2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮盐酸盐(3.4g,Y＝定量)，将其不经进一步纯化地使用。LC-MS(M-H+):322.2
步骤6-6-氟-4-({2-羟基-3-[4-(1,6-萘啶-5-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物166)的合成：
向7-氟-4-{[2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮盐酸盐(261mg,0.73mmol)和TEA(0.2mL,1.46mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入5-氯-1,6-萘啶(80mg,0.49mmol)。将混合物在100℃搅拌18h，然后冷却，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并将粗残余物通过快速色谱法(硅胶,CHCl3/MeOH 95/5)纯化以得到95mg(0.21mmol,Y＝29％)标题化合物。LC-MS(M-H+):450.2。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ＝9.01(dd,J＝1.2,4.3Hz,1H),8.42-8.33(m,2H),7.53(d,J＝5.9Hz,1H),7.45(dd,J＝4.3,8.4Hz,1H),7.36-7.19(m,4H),5.78(t,J＝4.3Hz,1H),5.36(s,1H),4.26-4.10(m,1H),3.50(s,6H),3.28-3.15(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.81-2.70(m,2H),2.62(d,J＝6.8Hz,2H)。
化合物171的制备
如下文中所述制备化合物171。
步骤1-3-甲氧基哌啶-4-胺二盐酸盐的合成：
将4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg,3.9mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液冷却至0-5℃。加入4M HCl在二噁烷中的溶液(9mL)。在室温搅拌2h以后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的粗制物与石油醚(3x 25mL)一起研磨，过滤并在减压下干燥，得到作为灰白色固体的3-甲氧基哌啶-4-胺二盐酸盐(700mg,粗制物)。LS-MS(ELSD)m/z:131.2(M+H)。
步骤2-1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺的合成：
向3-甲氧基哌啶-4-胺二盐酸盐(700mg,3.4mmol)在1-丁醇(3mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(1.07g,8.28mmol)。在室温搅拌15min以后，加入1-氯-7-氟异喹啉(300mg,1.6mmol)。将混合物在100℃搅拌48h，然后冷却并在减压下浓缩。将残余物用水(25mL)稀释，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将得到的粗制物通过快速色谱法(硅胶,8-10％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到作为淡黄色固体的1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺(150mg,32.9％)。LS-MS m/z:276.1(M+H)。
步骤3-2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(化合物171)的合成：
根据关于化合物145的合成描述的操作，使用1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺制备标题化合物。通过快速色谱法(硅胶,5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，随后手性SFC分离，得到2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(未指定的立体异构体,Y＝11％)。LC-MS(M-H+)＝473.2。
1H NMR(DMSO d6):δppm 12.60(brs,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,2H),8.07-7.97(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.45-7.34(m,4H),6.58(s,1H),3.92-3.91(m,2H),3.72-3.63(m,3H),3.33-3.29(m,3H),3.11-3.08(m,2H),2.93-2.91(m,1H),1.91-1.83(m,2H)。
化合物172的制备
根据关于化合物171的合成描述的操作，使用4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物172。通过快速色谱法(硅胶,5％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，随后手性SFC分离，得到2-({[3-氟-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(未指定的立体异构体,Y＝7％)。LS-MS m/z:461.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.56(brs,1H),8.11-8.08(m,2H),8.02-7.98(m,1H),7.75(d,J＝10.4Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.46-7.34(m,4H),6.60(s,1H),5.07-4.95(m,1H),3.99-3.93(m,3H),3.74-3.71(m,1H),3.22-2.99(m,1H),2.97-2.78(m,2H),1.98-1.97(m,2H)。
化合物177的制备
根据关于化合物171的合成描述的操作，使用4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲基哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮。通过快速色谱法(硅胶,0-6％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，随后手性SFC分离，得到标题化合物(未指定的立体异构体,Y＝7％)。LS-MS m/z:457.2(M+H)。
1HNMR(DMSO d6):δppm 12.55(brs,1H),8.09-8.06(m,2H),8.01-7.97(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.45-7.35(m,4H),6.59(s,1H),4.01-3.98(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.62-3.59(m,1H),2.89(t,J＝12Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.33-2.15(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物184的制备
如下文中所述制备化合物184。
步骤1-4-氨基-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯的合成：
根据关于中间体4-氨基-3-(苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯描述的操作(参见化合物186)，使用1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯，制备标题化合物，为顺式/反式外消旋混合物(Y＝65％)。LS-MS m/z:263.2(M+H)。
步骤2-1-苄基-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-3-甲酸乙酯的合成：
向4-氨基-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(6g,22.87mmol)在DCM(20mL)中的冷(0-5℃)溶液中缓慢地加入TEA(9.5mL,68.61mmol)和Boc酸酐(5.98g,27.4mmol)。在室温搅拌4h以后，将混合物用水(25mL)稀释，并用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)和盐水溶液(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将得到的粗制物通过快速色谱法(硅胶,30-35％的EtOAc在石油醚中的溶液)纯化以得到作为顺式/反式外消旋混合物的标题化合物(1.4g)。LS-MS m/z:363.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.31-7.28(m,5H),5.32(brs,1H),4.17-4.12(m,3H),3.90-3.80(m,1H),3.60-3.31(m,2H),3.15-3.08(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.24-2.20(m,3H),2.09-2.06(m,1H),1.61-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.22-1.18(m,2H)。
步骤3-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-3-甲酸乙酯的合成：
在室温、氮气氛下，向1-苄基-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-3-甲酸乙酯(1.4g,3.86mmol)在AcOH(30mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(140mg,50％湿)。将反应混合物在50℃氢化24h，然后在硅藻土床上过滤并将滤液在减压下浓缩，得到作为顺式/反式外消旋混合物的4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-3-甲酸乙酯(900mg,85％收率)。LS-MS(ELSD)m/z:273.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.56-5.45(m,1H),4.33-4.12(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.45-3.33(m,1H),3.15-3.01(m,1H),2.86-2.68(m,3H),1.88-1.76(m,3H),1.45(s,9H),1.32-1.23(m,3H)。
步骤4-4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-3-甲酸乙酯的合成：
根据关于中间体1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺描述的操作(参见化合物171)，使用4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]哌啶-3-甲酸乙酯制备标题化合物，为顺式/反式外消旋混合物(Y＝24％)。LS-MS m/z:418.2(M+H)。1HNMR(CDCl3):δppm 8.18-8.16(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.35-7.30(m,1H),5.67(brs,1H),4.29-4.01(m,4H),3.35-3.33(m,1H),3.20-3.18(m,1H),2.45-2.42(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.45(s,9H),1.25-1.17(m,3H)。
步骤5-4-氨基-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐的合成：
根据关于中间体3-甲氧基哌啶-4-胺二盐酸盐描述的操作(参见化合物171)，使用4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-3-甲酸乙酯制备标题化合物，为顺式/反式外消旋混合物(Y＝88％)。LS-MS m/z:318.1(M+H)。
步骤6-1-(7-氟异喹啉-1-基)-4-{[(4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-基)甲基]氨基}哌啶-3-甲酸乙酯(化合物184)的合成：
根据关于化合物145的合成描述的操作，使用4-氨基-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐制备标题化合物，为顺式/反式外消旋混合物(Y＝9％)。LS-MS m/z:515.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.48(brs,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.46-7.24(m,4H),6.59(s,1H),4.07-3.84(m,5H),3.59-3.11(m,5H),2.08-1.92(m,2H),1.04-1.03(m,3H)。
化合物186的制备
如下文中所述制备化合物186。
步骤1-4-氨基-3-(苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
将3-(苄氧基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g,6.2mmol)和乙酸铵(3.35g,43.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在室温搅拌2h，然后冷却至10℃。加入氰基硼氢化钠(580mg,9.3mmol)并将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物在真空下浓缩，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到作为淡绿色粘性物的粗制物4-氨基-3-(苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g)。将该粗制物不经进一步纯化地直接用于下一步。LS-MS m/z:307.1(M+H)。
步骤2-3 3-(苄氧基)哌啶-4-胺二盐酸盐的合成：
将4-氨基-3-(苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g,5.2mmol)在1,4,二噁烷(5mL)中的搅拌溶液冷却至0-5℃。加入HCl(4M在1,4二噁烷中的溶液,16mL)并将混合物在室温搅拌2h。在减压下除去溶剂，将得到的粗制物与石油醚(3x 25mL)一起研磨并过滤。将灰白色固体在减压下干燥，得到3-(苄氧基)哌啶-4-胺二盐酸盐(1.5g,粗制物)，将其不经进一步纯化地直接用于下一步。LS-MS m/z:207.1(M+H-2HCl)。
步骤3-3-(苄氧基)-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺的合成：
根据关于中间体1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-甲氧基哌啶-4-胺描述的操作(参见化合物171)，使用3-(苄氧基)哌啶-4-胺二盐酸盐制备标题化合物(Y＝35％)。LS-MS m/z:352.1(M+H)。
步骤4-2-({[3-(苄氧基)-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮的合成：
根据关于化合物145的合成描述的操作，使用3-(苄氧基)-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺制备作为立体异构体的混合物的标题化合物(Y＝45％)。LS-MS m/z 549.1(M+H)。
步骤5-2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(化合物186)的合成：
在0-5℃，在带罩试管中向2-({[3-(苄氧基)-1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(立体异构体的混合物,200mg,0.36mmol)在氯仿(20mL)中的搅拌溶液中，缓慢地加入三甲基碘硅烷(0.729g,3.6mmol)。将混合物在70℃搅拌4h，然后用硫代硫酸钠溶液(30mL)稀释并过滤。将残余物用氯仿(3x 15mL)和石油醚(2x 20mL)洗涤。通过快速色谱法(硅胶,8-10％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，随后进行制备型HPLC分离，得到作为灰白色固体的2-({[1-(7-氟异喹啉-1-基)-3-羟基哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮(未指定的立体异构体,18mg,11％收率)。LS-MS m/z:459.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δppm 12.35(brs,1H),8.09-7.95(m,4H),7.65-7.60(m,1H),7.44-7.35(m,4H),6.57(s,1H),5.03-5.02(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.91-3.72(m,2H),3.69-3.33(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.76-2.67(m,1H),1.89-1.77(m,2H)。
化合物187的制备
如下文中所述制备化合物187。
步骤1-[1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成：
根据关于1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成描述的操作(参见化合物145)，使用5-氯-1,6-萘啶制备中间体[1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。Y＝82％。LC-MS(M-H+)＝329.3
步骤2-1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-胺的合成：
根据关于1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺的合成描述的操作(参见化合物145)，使用[1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯制备中间体1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-胺。Y＝98％。将所述化合物不经任何表征地使用。
步骤3-4-氯-6-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲醛的合成：
在0℃，向搅拌体积(25mL)的DMF中一次性加入POCl3(25mL)。将得到的溶液在50℃加热0.5h，然后加入6-氟-4-羟基香豆素(5g,27.7mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌3h，然后倒入冰中。搅拌20min以后，加入DCM(50mL)并分离有机相，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到6.2g 4-氯-6-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲醛，其不经进一步纯化地用于下一步。
步骤4-8-氟-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯的合成：
根据关于4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸酯的合成描述的操作(参见化合物145)，使用4-氯-6-氟-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲醛制备中间体8-氟-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(Y＝50％)。LC-MS(M-H+)＝276.1
步骤5-8-氟-2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮的合成：
根据关于2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮的合成描述的操作(参见化合物145)，使用8-氟-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲酸酯制备中间体8-氟-2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮。将化合物不经进一步表征地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝234.2
步骤6-8-氟-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛的合成：
根据关于4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛的合成描述的操作(参见化合物145)，使用8-氟-2-(羟基甲基)[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-4(1H)-酮制备中间体8-氟-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛。将化合物不经进一步表征地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝232.2
步骤7-8-氟-2-({[1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-b]吡咯-4(3H)-酮(化合物187)的合成：
根据关于化合物145的合成描述的操作，使用8-氟-4-氧代-1,4-二氢[1]苯并吡喃并[4,3-b]吡咯-2-甲醛和1-(1,6-萘啶-5-基)哌啶-4-胺制备标题化合物(Y＝41％)。LC-MS(M-H+)＝444.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.69(m,2H),2.03(d,J＝10.15Hz,2H),2.67-2.76(m,1H),3.01(t,J＝11.12Hz,2H),3.77(d,J＝12.90Hz,2H),3.91(s,2H),6.59(s,1H),7.29(td,J＝8.65,3.02Hz,1H),7.37(d,J＝6.04Hz,1H),7.47(dd,J＝9.06,4.67Hz,1H),7.57(dd,J＝8.37,4.25Hz,1H),7.95(dd,J＝9.06,3.02Hz,1H),8.26(d,J＝5.76Hz,1H),8.39(d,J＝7.96Hz,1H),8.99(dd,J＝4.39,1.65Hz,1H),11.96-13.07(m,1H)。
化合物188的制备
如下文中所述制备化合物188。
步骤1-2-1-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-胺的合成：
将8-溴-2-甲氧基-1,5-萘啶(250mg,1mmol)、4-(N-Boc-氨基)哌啶(600mg,3mmol)和DIPEA(44μL,0.25mmol)在NMP(4mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。加入DCM(20mL)并将混合物用饱和NaHCO3洗涤。在真空中除去溶剂并将粗制物质通过Si-柱纯化，用Cy至乙酸乙酯100％洗脱。将产物溶解在DCM(20mL)中，加入TFA(4mL)并将混合物在40℃搅拌1h。将溶剂在真空中蒸发，并将残余物通过SCX柱纯化以得到265mg 1-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-胺。LC-MS(M-H+)＝259.2
步骤3-8-氟-2-({[1-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-b]吡咯-4(3H)-酮(化合物188)的合成：
根据关于化合物187的合成描述的操作，使用1-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-胺制备标题化合物(Y＝23％)。LC-MS(M-H+)＝474.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.65(m,2H),2.04(d,J＝10.15Hz,2H),2.66-2.79(m,1H),3.00(t,J＝10.84Hz,2H),3.91(s,2H),3.97(s,3H),4.26(d,J＝12.35Hz,2H),6.59(s,1H),6.93(d,J＝5.49Hz,1H),7.16(d,J＝9.06Hz,1H),7.29(td,J＝8.65,3.02Hz,1H),7.47(dd,J＝9.06,4.67Hz,1H),7.95(dd,J＝9.06,3.02Hz,1H),8.13(d,J＝8.78Hz,1H),8.43(d,J＝5.21Hz,1H),11.53-13.13(m,1H)。
化合物192的制备
如下文中所述制备化合物192。
步骤1-2-1-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-胺的合成：
在瓶中，将8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5-萘啶(250mg,0.97mmol)、N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(194mg,0.97mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53mg,0.06mmol)、rac-BINAP(37mg,0.06mmol)、Cs2CO3(664mg,2.04mmol)和18-冠-6(26mg,0.097mmol)在二噁烷(10mL)中组合并用N2净化。将瓶在搅拌下快速地加热至100℃。12h以后，将溶液过滤，浓缩，并将残余物通过快速色谱法(硅胶,1％的MeOH在DCM中的溶液)纯化，产生作为橙色固体的[1-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(309mg,0.82mmol,82％收率)，将其不经进一步表征地使用。将化合物溶解在DCM(20mL)中并冷却至0℃。加入TFA(3mL)并将混合物搅拌1h。将溶剂除去并将残余物溶解在二氯甲烷/MeOH中，并加载到SCX柱上，将其用MeOH洗脱，然后用2M的氨在MeOH中的溶液洗脱。将碱性级分蒸发以得到1-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-胺(180mg,0.66mmol,80％收率。LC-MS(M-H+)＝277.3
步骤3-8-氟-2-({[1-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-b]吡咯-4(3H)-酮(化合物192)的合成：
根据关于化合物187的合成描述的操作，使用1-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-胺制备标题化合物(Y＝16％)。LC-MS(M-H+)＝492.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.68-1.82(m,2H),2.12(d,J＝9.29Hz,2H),2.81-2.92(m,1H),3.37(t,J＝12.42Hz,2H),4.02(s,2H),4.04-4.08(m,3H),4.15(d,J＝11.80Hz,2H),6.73(s,1H),7.10(d,J＝9.03Hz,1H),7.22(td,J＝8.72,2.89Hz,1H),7.44(dd,J＝8.70,4.52Hz,1H),7.65(dd,J＝8.70,2.90Hz,1H),8.08(d,J＝9.04Hz,1H),8.42(d,J＝4.77Hz,1H)。
化合物195的制备
如下文中所述制备化合物195。
步骤1-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯的合成：
将6-甲氧基吡啶-3-胺(5g,40.3mmol)和乙烯-1,1,2-三甲酸三乙酯(8.13mL,40.3mmol)在EtOH(50mL)中的溶液回流3h。冷却以后，将混合物在真空下浓缩，得到作为暗红色油的{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(12g,定量)，将其不经进一步纯化地使用。LC-MS(M-H+)＝295.3
步骤2-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的合成：
在配有蒸馏头和回流冷凝器的50mL 3-颈烧瓶中使A(10mL)达到沸腾(250℃)。分批加入{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(2.1g,7.2mmol)。将混合物沸腾15分钟，然后将它冷却至室温，用Cy(15mL)稀释并在-20℃冷却过夜。将棕色沉淀物过滤，并用Cy洗涤，得到棕色固体，将其与EtOAc一起研磨。将混悬液过滤，得到作为灰色固体的6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(1.04g,4.2mmol,58％收率)。LC-MS(M-H+)＝249.2
步骤3-4-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯的合成：
将6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(6.3g,25.4mmol)在DMF(20mL)中的混悬液在N2下在室温搅拌。逐滴加入三溴化磷(2.5mL,26.7mmol)并将反应混合物搅拌另外30分钟。将混合物放在冰浴中并加入水(120mL)，随后加入饱和Na2CO3至pH 7。将固体在真空下过滤，用水洗涤并在真空下干燥。将粗产物通过NH柱纯化(洗脱液从Cy 100％至Cy/EtOAc 95/5％)，得到4-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(6.6g,21mmol,83％收率)。LC-MS(M-H+)＝311.1
步骤4-4-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸的合成：
将4-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.6mmol)在THF(4.5mL)和水(1.5mL)中的溶液用LiOH.H2O(201mg,4.8mmol)处理。将混合物在室温搅拌4h，然后浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中并用1N HCl调至pH 4，得到沉淀物，将其过滤，并用冷水洗涤，得到作为白色固体的4-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸(409mg,1.45mmol,90％收率)。LC-MS(M-H+)＝283.1
步骤5-4-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酰胺的合成：
向4-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酸(350mg,1.24mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入SOCl2(136μl,1.86mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩并将残余物溶解在0.5M的氨在二噁烷中的溶液(7.4mL,3.7mmol)中。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩，并将粗制物4-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酰胺(0.6g)不经进一步纯化地用于下一步。LC-MS(M-H+)＝238.2
步骤6-4-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲腈的合成：
向4-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲酰胺(粗制的0.6g,2.5mmol)在THF(15mL)中的混悬液中加入Burgess试剂(1.2g,5.0mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。在真空下除去溶剂并将残余物通过色谱柱SNAP-25纯化，用DCM洗脱，以得到190mg(0.87mmol,35％收率)4-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲腈。LC-MS(M-H+)＝220.2
步骤7-[1-(3-氰基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成：
根据关于[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成描述的操作(参见化合物145)，使用4-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲腈制备标题中间体。Y＝92％。LC-MS(M-H+)＝384.4
步骤8-4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲腈的合成：
根据关于1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺的合成描述的操作(参见化合物145)，使用[1-(3-氰基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。Y＝88％。LC-MS(M-H+)＝284.3
步骤9-4-(4-{[(8-氟-4-氧代-3,4-二氢[1]苯并吡喃并[3,4-b]吡咯-2-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲腈的合成(化合物195)：
根据关于化合物187的合成描述的操作，使用4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基-1,5-萘啶-3-甲腈制备标题化合物(Y＝35％)。LC-MS(M-H+)＝499.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.72(m,2H),2.02-2.14(m,2H),2.63(br.s.,1H),2.75-2.87(m,1H),3.52(t,J＝11.07Hz,2H),3.92(s,2H),3.96(s,3H),4.32(d,J＝11.10Hz,2H),6.60(s,1H),7.22-7.35(m,2H),7.47(dd,J＝9.15,4.66Hz,1H),7.95(dd,J＝9.10,2.96Hz,1H),8.17(d,J＝8.99Hz,1H),8.57(s,1H),12.50(br.s.,1H)。
化合物196的制备
如下文中所述制备化合物196。
步骤1-5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成：
将2-氯吡啶-3,4-二胺(1g,6.96mmol)和乙二醛溶液(40wt％在水中，3.2mL,27.84mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流2小时，然后冷却至室温。将沉淀物过滤，用EtOH洗涤并在真空中干燥，得到5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.3g,1.8mmol,26％收率)，将其不经进一步纯化地使用。LC-MS(M-H+)＝166.1
步骤2-[1-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成：
根据关于[1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成描述的操作(参见化合物145)，使用5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪制备标题中间体。Y＝69％。LC-MS(M-H+)＝330.4
步骤3-1-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-胺的合成：
根据关于1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺的合成描述的操作(参见化合物145)，使用[1-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。Y＝98％。LC-MS(M-H+)＝230.3
步骤4-8-氟-2-({[1-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-b]吡咯-4(3H)-酮(甲酸盐,化合物196)的合成：
根据关于化合物187的合成描述的操作，使用1-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-胺制备标题化合物(Y＝37％)。LC-MS(M-H+)＝445.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.61(m,2H),2.02(d,J＝10.30Hz,2H),2.76-2.91(m,1H),3.22(t,J＝11.46Hz,2H),3.96(s,2H),4.80(d,J＝11.50Hz,2H),6.62(s,1H),7.20(d,J＝5.70Hz,1H),7.29(td,J＝8.74,3.01Hz,1H),7.47(dd,J＝9.10,4.60Hz,1H),7.95(dd,J＝9.10,2.96Hz,1H),8.24(d,J＝5.70Hz,1H),8.83(d,J＝1.75Hz,1H),8.98(d,J＝1.75Hz,1H)。
化合物199的制备
如下文中所述制备化合物199。
步骤1-5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(4H)-酮的合成：
将2-氯吡啶-3,4-二胺(1g,6.96mmol)和乙醛酸溶液(50wt％在H2O中,0.92mL,8.35mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在瓶中在50℃加热过夜。将混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残余物与Et2O一起研磨并将混悬液过滤。将粗产物通过C-18色谱法(从100％水+0.1％甲酸至80/20水+0.1％甲酸/MeCN+0.1％甲酸)纯化，得到5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(4H)-酮(255mg,1.4mmol,20％收率)。LC-MS(M-H+)＝182.1
步骤2-3,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成：
将5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(4H)-酮(200mg,1.1mmol)和磷酰氯(6mL)的混合物回流2小时。冷却以后，在真空下除去溶剂。将反应混合物小心地倒在冰上并用饱和Na2CO3溶液中和。加入DCM，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制物质通过NH-色谱法(从100％DCM至80/20DCM/EtOAc)纯化，得到3,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(200mg,1mmol,91％收率)。LC-MS(M-H+)＝200.1
步骤3-5-氯-3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成：
向3,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(200mg,1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.5M在MeOH中的溶液,2.2mL,1.1mmol)，并将反应物在室温搅拌10分钟。将溶液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到5-氯-3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(150mg,0.77mmol,77％收率)。LC-MS(M-H+)＝196.1
步骤4-[1-(3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成：
将5-氯-3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(100mg,0.55mmol)和4-(N-Boc-氨基)哌啶(332mg,1.66mmol)悬浮于异丙醇(5mL)中并在回流下搅拌2小时。将反应溶液浓缩并通过NH-色谱法(从100％DCM至95/5DCM/MeOH)纯化，得到[1-(3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.47mmol,85％收率)。LC-MS(M-H+)＝360.4
步骤5-1-(3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-胺的合成：
根据关于1-(7-氟异喹啉-1-基)哌啶-4-胺的合成描述的操作(参见化合物145)，使用[1-(3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。Y＝91％。LC-MS(M-H+)＝260.3
步骤6-8-氟-2-({[1-(3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-基]氨基}甲基)[1]苯并吡喃并[3,4-b]吡咯-4(3H)-酮的合成(甲酸盐,化合物199)：
根据关于化合物187的合成描述的操作，使用1-(3-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)哌啶-4-胺制备标题化合物(Y＝44％)。LC-MS(M-H+)＝475.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.53(m,2H),1.89-2.02(m,2H),2.69-2.84(m,1H),3.11(t,J＝11.35Hz,2H),3.90(s,2H),3.99(s,3H),4.60-4.71(m,2H),6.57(s,1H),6.98(d,J＝5.67Hz,1H),7.26(td,J＝8.75,3.03Hz,1H),7.44(dd,J＝9.10,4.60Hz,1H),7.92(dd,J＝9.10,3.03Hz,1H),8.13(d,J＝5.48Hz,1H),8.15(s,1H),8.42(s,1H),12.68(br.s.,1H)。
化合物203的制备
如下文中所述制备化合物203。
步骤1-1-溴-7-甲氧基异喹啉-3-胺的合成：
根据关于2-(氰基甲基)-5-氟苄腈的合成描述的操作(参见化合物149)，使用2-(氰基甲基)-5-甲氧基苄腈制备标题中间体(Y＝17％)。LCMS m/z:253.0(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.05(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤2-1-溴-3-氟-7-甲氧基异喹啉的合成：
根据关于1-溴-3,7-二氟异喹啉的合成描述的操作(参见化合物149)，使用1-溴-7-甲氧基异喹啉-3-胺制备标题中间体(Y＝66％)。LCMS m/z:256.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤3-6-氟-4-({3-[4-(3-氟-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基}氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物203)的合成：
将N,N-二异丙基乙胺(1.7mL,9.57mmol)加入1-溴-3-氟-7-甲氧基异喹啉(490mg,1.91mmol)和6-氟-4-{[2-羟基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基}-2H-1-苯并吡喃-2-酮盐酸盐(如在化合物166的合成中所述制备，754mg,1.91mmol)在DMSO(15mL)中的搅拌混悬液中。将得到的混合物在100℃搅拌18h，然后冷却，倒入水(25mL)中，并用乙醚(3x 25mL)和用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将粗制物吸附到硅胶上并通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH3)纯化，得到作为米色固体的6-氟-4-({3-[4-(3-氟-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基}氨基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(375mg,39％收率)。LCMS m/z:497.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.02(dd,J＝10.0,2.9Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(t,J＝5.5Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(s,1H),5.34(s,1H),4.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.03-3.92(m,1H),3.89(s,3H),3.48-3.35(m,5H),3.29-3.18(m,1H),2.83-2.68(m,4H)。
化合物89的制备
按照合成途径R，如下文所述制备化合物89。
步骤1
将碳酸钾(634mg,4.6mmol,1.5当量)、1-氯异喹啉(500mg,3.1mmol,1当量)和哌嗪-2-甲酸甲酯(880mg,6.1mmol,2当量)在DMSO(4mL)中的混合物在微波辐射下加热至120℃保持5小时。将反应物冷却至室温。将固体过滤，用水洗涤，然后在减压下干燥，得到4-(异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酸甲酯,中间体化合物R1(Y＝81％)。
步骤2
将NaH(60％的在矿物油中的分散体,81mg,2mmol,1.1当量)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg,1.4mmol,0.75当量)加入中间体化合物R1(488mg,1.8mmol,1当量)在无水DMF(6mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌4小时，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并在硅胶上色谱分离，用50-100％EtOAc在石油醚中的溶液梯度洗脱，得到1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酸甲酯中间体化合物R2(Y＝51％)。
步骤3
向中间体化合物R2(130mg,0.3mmol,1当量)在THF/水9:1(10mL)中的溶液中加入LiOH(13mg,0.33mmol,1.1当量)。将混合物在60℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩。将粗制物质溶解在DMF(2mL)中，加入TEA(62μL,0.45mmol,1.5当量)，随后加入六甲基二硅氮烷(72.4mg,0.45mmol,1.5当量)。将混合物冷却至0℃并加入HATU(137mg,0.36mmol,1.2当量)。在室温搅拌3h以后，将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。将有机相分离、干燥并真空蒸发。将粗制物质通过Si-柱纯化，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH 95:5洗脱，得到90mg{3-[2-氨甲酰基-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯,中间体化合物R3(Y＝58％)。LC-MS(M-H+)＝414.4
步骤4
在室温，将TFA(1mL)加入中间体化合物R3(78mg,0.2mmol,1当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将得到的混合物搅拌60分钟。在减压下蒸发挥发物，然后将残余物溶解在MeOH(2mL)中并加载到预处理的SCX柱(1g)上。将SCX用MeOH洗脱，并然后用2M的氨在甲醇中的溶液洗脱。将碱性级分在减压下蒸发以得到56mg 1-(3-氨基丙基)-4-(异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酰胺,中间体化合物R4(Y＝定量)。LC-MS(M-H+)＝314.2
步骤5
将中间体化合物R4(56mg,0.2mmol,1.1当量)、三乙胺(37μL,0.27mmol,1.5当量)和三氟甲磺酸2-氧代-2H-色烯-4-基酯,中间体化合物A1(53mg,0.18mmol,1当量)在乙腈(2mL)中的溶液加热至70℃保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物在二氯甲烷(10mL)和盐水/碳酸氢钠混合物(1:1,10mL)之间分配。将混合物滤过疏水玻璃料(分相器)，用二氯甲烷(10mL)洗涤。将有机相在减压下蒸发，并将残余物在NH-改性的硅胶(2xSNAP 11串联)上色谱分离，用20-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到79mg无色的粘性胶状物。将产物溶解在二氯甲烷(3mL)中并用1M的HCl在乙醚中的溶液(0.46mL)处理，生成沉淀。将得到的混合物在减压下蒸发，并将残余物与乙醚一起研磨。将固体干燥，得到4-(异喹啉-1-基)-1-{3-[(2-氧代-2H-色烯-4-基)氨基]丙基}哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐(化合物89)(Y＝25％)。LC-MS(M-H+)＝458.4
化合物89:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.99(br.s.,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(t,J＝5.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.4Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),5.29(s,1H),4.49-3.82(m,4H),3.75-3.53(m,2H),3.48-3.19(m,6H),2.24-1.93(m,2H)
生物学测定
实施例1
大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)中的DNA促旋酶和Topo IV的抑
制
如下试验以上化合物：根据下述方法，在革兰氏阳性的和革兰氏阴性的细菌中，在促旋酶超螺旋测定中试验酶DNA促旋酶的抑制和在断开测定中试验酶拓扑异构酶IV的抑制。
根据从以下文章修改的方案方法进行两种所述测定：Blanche F,等人.“Differential Behaviors of Staphylococcus aureus and Escherichia coli Type IIDNA Topoisomerases”,Antimicrob.Agents Chemother.,1996,第40卷,第12期第2714-2720页。
一式两份地在单一浓度(200、100或50μM)筛选所述化合物。
分别在200和50μM的单一浓度，将环丙沙星和新生霉素用作参照化合物。
DNA促旋酶超螺旋测定.
使用来自金黄色葡萄球菌和大肠杆菌促旋酶超螺旋测定试剂盒(Inspiralis,UK)的试剂。用下述试剂制备具有对于要进行的反应数目而言足够的总体积的主混合物：5x测定缓冲液，松弛的pBR322底物(0.5μg/反应)，无RNA酶-DNA酶的水。将该混合物的等分试样分配在每个试管中，然后将10x化合物储备溶液或媒介物对照(DMSO)加入每个反应试管中。
用大肠杆菌(2U/反应)或金黄色葡萄球菌(1U/反应)促旋酶酶添加开始反应。
将加入了等体积的稀释缓冲液的样品用作阴性对照(不含酶)。
将反应试管轻轻涡旋并在37℃温育30分钟。通过加入30μl停止缓冲液和30μl氯仿/异戊醇(24/1)来停止每个反应，简单涡旋5-10秒并在20000xg离心2分钟。将样品加载到1％琼脂糖凝胶上并在TAE(40mM Tris-乙酸盐,2mM EDTA)中在80V恒定电压进行电泳1小时。
数据采集和分析.用含有DNA促旋酶的松弛的pBR322处理，将松弛的拓扑异构体(不同连接数目的DNA)转化成质粒的超螺旋形式，其在琼脂糖凝胶上更快地迁移。上面的泳带也可能是可见的，其由开环(带切口的)DNA组成，所述DNA存在于松弛的底物中，但是与一些松弛的拓扑异构体共同迁移。
通过溴化乙锭染色(稀释度1:20000)观察泳带30分钟，随后在蒸馏水中脱色10分钟。
为了评价化合物对酶的活性，根据生产商的说明书用数字成像系统ImageQuantLAS 4000(GE Healthcare)拍摄凝胶中的超螺旋DNA的泳带的照片。
通过ImageQuant TL软件分析每个泳带的荧光强度，并将它表达为体积(通过使用滚球方法减去背景强度以后，图像特征中的未校准量的材料的体积)。
在相同凝胶上将每个泳带强度与媒介物样品泳带强度(其充当阳性对照)进行对比，作为百分比。
将抑制活性表达为相对于阳性对照的抑制百分比。
结果总结在下面表2中。
拓扑异构酶IV断开测定
使用金黄色葡萄球菌和大肠杆菌拓扑异构酶IV断开试剂盒(Inspiralis,UK)。用下述试剂制备具有对于要执行的反应数目而言足够的总体积的主混合物：5x测定缓冲液(50mM HEPES-KOH(pH 7.6),100mM谷氨酸钾,10mM醋酸镁,10mM DTT,1mM ATP,50μg/ml白蛋白),kDNA底物(200ng/反应),无RNA酶-DNA酶的水。将该混合物的等分试样分配在每个试管中，然后将10x化合物储备溶液或媒介物对照(DMSO)加入每个反应试管中。
用拓扑异构酶IV酶(0.5U/反应)添加开始反应。
将加入了等体积的稀释缓冲液的样品用作阴性对照(不含酶)。
将反应试管轻轻涡旋并在37℃温育30分钟。通过加入30μl停止缓冲液和30μl氯仿/异戊醇(24/1)来停止每个反应，简单涡旋5-10秒并在20000xg离心2分钟。将取自上面相的样品加载到1％琼脂糖凝胶中并在TAE(40mM Tris-乙酸盐,2mM EDTA)中在80V恒定电压进行电泳1小时。
数据采集和分析。由于高分子质量，kDNA在正常电泳条件下不可进入琼脂糖凝胶中，而是保留在孔中。在有Topo IV拓扑异构酶存在下，微环(2.5Kb)通过断开而从kDNA释放并在相对较高的电压快速地和容易地溶解在凝胶中。
通过溴化乙锭染色(稀释度1:20000)观察泳带30分钟，随后在蒸馏水中脱色10分钟。
对于单个浓度筛选测定，为了评价化合物对酶的活性，根据生产商的说明书用数字成像系统ImageQuant LAS 4000(GE Healthcare)拍摄凝胶中脱连环化的(decatenated)DNA的泳带的照片。
通过ImageQuant TL软件分析每个泳带的荧光强度，并将它表达为体积(通过使用滚球方法减去背景强度以后，图像特征中的未校准量的材料的体积)。
在相同凝胶上将每个泳带强度与媒介物样品泳带强度(其充当阳性对照)进行对比，作为百分比。
将抑制活性表达为相对于阳性对照的抑制百分比。
结果总结在下面表2中。
表2
n/a＝无活性
以上结果表明，举例说明的化合物有效地抑制大肠杆菌(其为革兰氏阳性细菌)和/或金黄色葡萄球菌(其为革兰氏阴性细菌)的DNA促旋酶和Topo IV。
实施例2
IC50的确定
为了确定IC50，在浓度-响应曲线(在0.1-300μM范围内的8个半对数浓度)中进一步测定了在以上实施例1中表现出高于选定的截止值(即，在单一浓度时至少50％抑制)的抑制活性的化合物。
如下分析如在实施例1中所述得到的超螺旋的或脱连环化的DNA泳带。
将泳带通过凝胶归档设备(Syngene,Cambridge,UK)进行分析，并使用SyngeneGene Tools软件量化。将从Syngene,GeneTools凝胶分析软件收集的原始凝胶数据(荧光泳带体积)转化成100％对照(完全超螺旋的或脱连环化的DNA泳带)的百分比。使用SigmaPlot12.3版(2013)分析这些数据。使用总曲线拟合非线性回归工具，通过从指数式衰减方程式类别选择单个、2参数拟合函数来计算IC50数据。
结果报告在下表3中。
表3
Claims (17)
1.式(I)的化合物和所述式(I)化合物与药学上可接受的有机或无机酸或碱的加成盐、对映异构体、N-氧化物和季铵盐：
其中
G1和G2，彼此相同或不同，是CH或N，前提条件是，G1和G2中的至少一个是N；
R1是氢原子、卤素原子、OH、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、(C1-3)烷基-OH、-COOR’或-CONR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；
L1是σ键、-CH2-、-O-或-NH-；
Y是(C1-6)亚烷基、-NH-(C1-6)亚烷基或(C4-5)亚环烷基，所述基团任选地被羟基或氨基或甲酰氨基基团-(NH-CHO)取代；
L2是σ键、-NH-或-NH-(C1-6)亚烷基-；
A是具有下式(II)和(III)之一的稠合二环基团
其中
G3是N或C(R’)，其中R’是H或(C1-3)烷基；
G4、G5和G6，彼此相同或不同，是CH、CF、C-CN或N，
R2是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3、OCF3或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；以及
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基或NR’R”，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基；
以及
B是具有下式(IV)、(V)和(VI)之一的稠合二环基团、或具有下式(VII)的稠合三环基团:
其中
P1是N或CR’，其中R’是H、CN或CF3；
P2是O、S、SO2或C(R’)(R”)，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；
R4和R5一起形成3-7元芳族或脂族环，所述环任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
n是0或1；以及
R6是氢原子、卤素原子、CF3、羟基或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是具有下式之一的稠合二环：
其中
R’是H或(C1-3)烷基
R2是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、OCF3或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基；以及
R3是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基或NR’R”，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中B是具有下式之一的稠合二环或三环基团：
其中R6是氢原子、卤素原子、CF3、羟基或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中G3是N、CH或C(CH3)。
5.根据前述权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R3是氢原子、卤素原子、氰基、(C1-3)烷基或NR’R”，其中R’和R”是氢原子或(C1-3)烷基。
6.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是氢原子、F、Cl、氰基、CH3、NH2或N(CH3)2。
7.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述R1是氢原子、氟原子、氯原子、OH、(C1-3)烷基-OH、-COOR’或-CON(R’)(R”)，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
8.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述R2是氢原子、卤素原子、氰基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或NR’R”，其中R’和R”，彼此相同或不同，是氢原子或(C1-3)烷基。
9.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述Y是(C1-4)亚烷基、-NH-(C1-4)亚烷基或(C4-5)亚环烷基，所述基团任选地被一个羟基或氨基取代。
10.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述P2是O、S、SO2或CH2。
11.根据前述权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述R4和R5一起形成5或6元芳族或脂族环，所述环任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选地带有氧代基团。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4和R5一起形成选自苯或吡啶的6元环。
13.一种药物组合物，其包含至少一种根据前述权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其与药学上可接受的有机或无机酸或碱的盐、或其对映异构体、或其季铵盐、或其N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据前述权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物，用于药物。
15.根据前述权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物，用于治疗细菌感染。
16.用于根据权利要求15的用途的根据前述权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物，其中所述细菌感染选自皮肤感染、粘膜感染、妇科感染、呼吸道感染(RTI)、CNS感染、胃肠感染、骨感染、心血管感染、性传播的感染或泌尿道感染。
17.一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用根据前述权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物。
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