CN105164134B - 作为pde10抑制剂的咪唑并‑三嗪衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明关于一种如以下式I所述的新种类的三嗪衍生物，其中A、X、R¹、R²、R³、和R⁴如本文中所定义，且关于该化合物作为PDE10抑制剂的用途。

Description

作为PDE10抑制剂的咪唑并-三嗪衍生物

技术领域

本发明关于新种类的三嗪衍生物，其作为PDE10抑制剂的用途，及含有这些化合物的药物组合物。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)为一种细胞内酶，涉及将核苷酸环单磷酸腺苷 (cAMP)与环单磷酸鸟苷(cGMP)水解成它们的各自的核苷酸单磷酸盐。该环核苷酸cAMP与cGMP分别由腺苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶合成，且充当数种细胞路径的第二信使。

cAMP与cGMP充当调节大量的细胞内过程的细胞内第二信使，尤其是在中枢神经系统的神经元中。在神经元中，此包括cAMP-与 cGMP-依赖型激酶的活化及后续涉及突触传递的急性调节以及神经分化与存活的蛋白质的磷酸化。环核苷酸信号传导的复杂度由涉及cAMP和cGMP的合成与降解的酶的分子降解性指示。有至少十个腺苷酸环化酶家族、二个鸟苷酸环化酶家族，以及11个磷二酯酶家族。此外，已知不同类型的神经元会表现这些种类各个的多种同功酶 (isozymes)，且在给定的神经元中有不同同功酶的功能的隔室化与特异性的良好证据。

调节环核苷酸信号传导的主要机制是通过磷二酯酶-催化的环核苷酸分解代谢。有11种已知的PDEs家族，由21个不同基因编码。每一基因通常产生多种进一步促进同功酶降解性的剪接变体(splice variants)。PDE家族是根据环核苷酸底物特异性、调节机制与对抑制剂的敏感度而在功能上区分。此外，PDEs会在整个器官(包括中枢神经系统)中分化表现。这些独特酶活性与局部化的结果，不同PDE同功酶可提供不同的生理功能。此外，可选择性抑制不同PDE家族或同功酶的化合物可提供特别的疗效、较少的副作用，或二者兼具。PDE10 序列通过使用生物信息学和来自其他PDE基因家族的序列信息鉴定 (Fujishige等人，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney 等人，Gene 234：109-117，1999；Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 96：7071-7076,1999)。PDE10基因家族根据其氨基酸序列、功能特性和组织中的分布区分。人类PDE10基因较大，超过200kb，具有最多24个编码各剪接变异体的外显子。氨基酸序列特征为两个GAP 域(其结合cGMP)、一催化区及交替剪接的N及C端。可能存在多种剪接变异体，因为至少三个替代性外显子编码N端且两个外显子编码 C端。PDE10为779个氨基酸蛋白质，其可水解cAMP与cGMP；cAMP 及cGMP的K_m值分别为0.05及3.0微摩尔。除人类变异体外，已经从大鼠与小鼠组织分离出具有高同源性的若干变异体。

PDE10 RNA转录物最初在人类睾丸及脑中监测到。后续免疫组织化学分析揭示了最高含量的PDE10表达于基底神经节中。具体而言，嗅结节、尾状核及伏隔核中的纹状体神经元富含PDE10。PDE10 的组织分布指示PDE10抑制剂可用于提升表达PDE10酶的细胞内(例如包含基底神经节的神经元内)的cAMP及/或cGMP的含量且因此将适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神病况，诸如亨廷顿病 (Huntington’s disease)、精神分裂症、双相情感障碍、强迫性障碍等等。

发明内容

根据本发明，已发现一新种类的PDE10抑制剂。这些化合物，或其药学上可接受的盐可以下式I描述：

其中：

A与X和其所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5-至10-员杂芳基部分，其中该芳基或杂芳基部分任选地被最多4个各自独立地选自下列所组成的组的取代基取代：C₃-C₆环烷基、氧代基、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基、卤素、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、-C(O)-OR⁵、-(C₁-C₆)烷基 -(C₃-C₆)环烷基、4-至6-员杂环部分、苯基、和苯甲基；

X表示N或C；

R¹表示C₁-C₆烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-至6-员杂环部分，其中该烷基、芳基或杂环部分任选地被最多4个选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、任选地被取代的C₁-C₆烷基、任选地被取代的C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、和 -C(O)-OR⁵；

R²和R³各自独立地表示氢、任选地被取代的C₁-C₆烷基、或任选地被取代的C₁-C₆烷氧基；

R⁴，若存在，任选地表示最多2个各自独立地选自下列所组成的组的取代基：氟、羟基、任选地被取代的C₁-C₆烷基、或任选地被取代的C₁-C₆烷氧基，及；

R⁵和R⁶各任选地且独立地表示氢或C₁-C₆烷基。

式I化合物为PDE10抑制剂且因此可用于治疗任何其中PDE10 抑制提供有益效果的疾病或病症。由于大脑中的高含量PDE10表达，化合物可用于治疗各种神经病症诸如，例如，精神分裂症、亨廷顿病、与精神分裂症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease)、痴呆、躁狂症、药物滥用、等等有关的认知障碍。

为了简化投与，化合物通常将与至少一种药学上可接受的赋形剂掺合且配制成药物剂型。这样的剂型的实施例包括用于口服摄取的片剂、胶囊和溶液/悬浮液。其他实施例包括用于注射的溶液/悬浮液、用于吸入的气雾剂、用于局部投与的贴片、等等。

具体实施方式

在本文件内的标题仅供读者用于加快其审阅。不应将其解释为以任何方式限制本发明或权利要求。

定义及范例

如使用于本申请(包括权利要求)整篇中，以下术语具有下文所定义的意义，除非另有其他明确的指示。应将复数与单数视为可交换的，除非标明数量：

a.“卤素”是指氯、氟、碘或溴原子。

b.“C₁-C₆烷基”是指含有从1至6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、等等。

c.“任选被取代的C₁-C₆烷基”是指含有从1至6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、等等。该类烷基可任选被取代，其中最多6个氢原子独立地被选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、氰基、-OR^a、-SR^a、和 -NR^aR^b，其中R^a和R^b各自独立地表示氢或C₁-C₆烷基。

d.“C₁-C₆烷氧基"是指含有从1至6个碳原子的直链-或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基、等等。

e.“任选被取代的C₁-C₆烷氧基”是指含有从1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基、等等。该类烷氧基可任选被取代，其中最多6个氢原子独立地被选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、氰基、-OR^a、-SR^a、和-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自如上述所定义。

f.“(C₆-C₁₀)芳基”意味着含有6至10个碳原子的芳族烃。这样的芳基的实施例包括苯基、萘基、等等。

g.“5-至10-员杂芳基部分”是指在至少一个环中含有一或多个各自独立地选自O、S及N的杂原子的环成员(环形成的原子)的单环或稠合环多环芳族部分。杂芳基具有5至10个环形成的原子，包括1 至9个碳原子及1至4个选自O、S及N的杂原子。单环杂芳基的实施例包括那些具有5个环形成的原子(包括一至三个杂原子)的，或那些具有6个环形成的原子(包括一、二或三个氮杂原子)的。稠合双环杂芳基的实施例包括两个包括一至四个杂原子的稠合5员及/或6员单环。杂芳基的实施例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2- 噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、等等。

h.“5-至6-员杂芳基部分”是指具有一或多个选自氧、硫或氮的杂原子的单环芳族部分。在一个更具体的实施方案中，5-至6-员杂芳基是指含有1、2、3或4个氮原子；1个氧原子；1个硫原子；1个氮和1个硫原子；1个氮和1个氧原子；2个氮原子和1个氧原子；或2 个氮原子和1个硫原子的5-或6-员环。这样的杂芳基部分的实施例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、呋喃基、噻吩基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2- 噁唑基)、咪唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)和噻二唑基(例如， 1,3,4-噻二唑基)。

i.“C₃-C₆环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基部分。

j.“4-至6-员杂环部分”是指任何含有选自氧、氮和硫的杂原子的 4-员环；或含有1、2或3个氮原子；1个氧原子；1个硫原子；1个氮和1个硫原子；1个氮和1个氧原子；在非相邻位置2个氧原子；在非相邻位置1个氧和1个硫原子；或在非相邻位置2个硫原子的5- 或6-员非芳族环。5-员环具有0至1个双键，6-员环具有0至2个双键。术语“杂环”也包括双环基，其中任何上述杂环系稠合至苯环、环己烷或环戊烷环或另一杂环(例如，四氢喹啉基或二氢苯并呋喃等等)。杂环类包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢-噁唑基、四氢-噁嗪基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、等等。

k.“5-至6-员杂环部分”是指含有1、2或3个氮原子；1个氧原子；1个硫原子；1个氮和1个硫原子；1个氮和1个氧原子；在非相邻位置2个氧原子；在非相邻位置1个氧和1个硫原子；或在非相邻位置2个硫原子的5-或6-员非芳族环。5-员环具有0至1个双键，和 6-员环具有0至2个双键。术语“杂环”也包括双环基，其中任何上述杂环系稠合至苯环、环己烷或环戊烷环或另一杂环环(例如，四氢喹啉基或二氢苯并呋喃等等)。杂环包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢- 噁唑基、四氢-噁嗪基、硫吗啉基、四氢嘧啶基、等等。

l.“治疗有效量”是指式I化合物当投与至患者时，提供所期望的效果；即，抑制PDE10酶、减少患者的疾病或病症的症状、降低疾病或病症进展的速度、预防疾病或病症发生、等等的量。

m.“患者”是指温血动物诸如，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人类。

n.“治疗”是指化合物缓解、减轻或推迟患者疾病(或病症)的进展或与疾病或病症相关的任何组织损伤的能力。

o.“药学上可接受”表示物质或组合物与其他成分(包括调配物) 对正在接受其治疗的哺乳动物必须是化学及/或毒理学上相容的。

p.“式I化合物”、“式I”、“本发明的化合物”、等等在整篇申请中被交替使用且应视为同义词。

式I化合物可具有光学中心和因此可以不同对映体和非对映体构型出现。本发明包括这样的化合物的所有对映体、非对映体和其他立体异构体，以及消旋化合物与其立体异构体的消旋混合物和其他混合物。

式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适当酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实施例包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺基磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、等等。

适当碱加成盐由形成无毒盐的碱形成。实施例包括(但不限于)铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、缓血酸胺锡、锌盐、等等。还可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。对于适当盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH， 2002)。

式I化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一或多种来制备：

(i)使式I化合物与所期望的酸或碱反应；

(ii)使用所期望的酸或碱自式I化合物的适当前体移除酸或碱不稳定保护基或对于适当环状前体例如内酯或内酰胺的进行开环；或

(iii)与适当酸或碱反应或借助于适当离子交换柱，将式I化合物的一种盐转化为另一种盐。

所有三种反应通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出来且通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐中的电离度可由完全电离变为几乎非电离。

本发明化合物可以完全非晶形至完全结晶范围内的固态连续体存在。术语'非晶形'是指一种其中物质在分子水平上缺乏长程有序性的状态，且视温度而定可呈现固体或液体的物理特性。通常，这样的物质不产生特征性X射线衍射图形，虽然呈现固体性质，且更正式地描述为液体。加热时，发生从固体至液体性质的改变，其以状态改变(通常二级(second-order)(“玻璃化”))为特征。术语'结晶'是指一种固相，其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有定义峰值的特征性X射线衍射图形。这样的物质在充分加热时将还呈现液体性质，但固体至液体的改变以相变(通常一级(first order)('熔点'))为特征。

本发明的化合物可以非溶剂化及溶剂化形式存在。本文使用术语' 溶剂合物'来描述包含本发明的化合物及一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，可使用术语'水合物'。

目前所接受的有机水合物的分类系统为一种定义隔离位置 (isolated site)、信道或金属-离子配位水合物的系统-参见K.R.Morris 的Polymorphism in PharmaceuticalSolids(H.G.Brittain编，Marcel Dekker,1995)。隔离位置水合物为通过有机分子介入而使水分子彼此隔离而不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子处于晶格通道中，在这样的通道中那些紧挨着其他水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂或水微弱结合时，如同处于通道溶剂合物及吸湿性化合物中时，则水/溶剂含量将依湿度及干燥条件而定。在该情况下，非化学计量将成为常态。

本发明化合物在处于适合条件下时还可以介晶态(中间相或液晶) 存在。介晶态为介于真结晶态与真液态(熔体或溶液)之间的中间态。因温度改变所引起的介晶现象描述为'热致性(thermotropic)'，且因添加第二成分(诸如水或另一溶剂)所引起的介晶现象描述为'溶致性 (lyotropic)'。具有形成溶致性中间相的潜能的化合物描述为'两亲性(amphiphilic)'且由具有离子性(诸如-COO-Na+、-COO-K+或 -SO3-Na+)极性头基或非离子性[诸如-N-N+(CH3)3]极性头基的分子组成。更多信息，参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold,1970)。

在下文中，所有式I化合物的引用包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、多成分复合物及液晶、及其溶剂合物、多成分复合物及液晶的引用。

如所示，所谓的式I化合物的“前体药物”也在本发明的范围内。因此某些本身可具有很少或没有药理学活性的式I化合物的衍生物，当投与体内或投与身体上时，例如可因水解裂解而转化成具有所期望的活性的式I化合物。这样的衍生物称为'前体药物'。关于前体药物使用的更多信息可发现于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14 册，ACSSymposium Series(T.Higuchi和V.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E B Roche编，美国医药协会)中。

根据本发明的前体药物可如例如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述通过以本领域技术人员已知为'前部分'的某些部分取代式I化合物中所存在的适合官能基来产生。根据本发明的前体药物的一些实施例包括(但不限于)：

(i)在式I化合物含有羧酸官能性(-COOH)的情形，其酯，例如，其中式I化合物的羧酸官能性的氢被(C₁-C₆)烷基取代的化合物；

(ii)在式I化合物含有醇官能性(-OH)的情形，其醚，例如，其中式I化合物的醇官能性的氢被(C₁-C₆)烷酰氧基甲基取代的化合物；及

(iii)在式I化合物含有伯或仲氨基官能性(-NH₂或-NHR，其中R≠H) 的情形，其酰胺，例如，其中视情况式I化合物的氨基官能性的一或二个氢可被(C₁-C₆)烷酰基取代的化合物。

式I化合物的代谢物也包括在本发明的范围内，即，在投与药物时在体内形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些实施例包括(但不限于)：

(i)在式I化合物含有甲基的情形，其羟甲基衍生物 (-CH₃->-CH₂OH)：

(ii)在式I化合物含有烷氧基的情形，其羟基衍生物(-OR->-OH)；

(iii)在式I化合物含有叔氨基的情形，其仲氨基衍生物 (-NR⁵R⁶->-NHR⁵或-NHR⁶)；

(iv)在式I化合物含有仲氨基的情形，其伯衍生物(-NHR⁵->-NH₂)；

(v)在式I化合物含有苯基部分的情形，其酚衍生物 (-Ph->-PhOH)；

(vi)在式I化合物含有酰氨基的情形，其羧酸衍生物 (-CONH₂->COOH)，及；

(vii)在含有芳族氮原子或叔脂族胺官能的化合物的情形，其N-氧化物衍生物。

叔胺官能基中具有氮原子式I的化合物可进一步经氧取代(即，N- 氧化物)。

含有一或多个不对称碳原子的式I化合物可以二或多种立体异构体存在。在式I化合物包含烯基或亚烯基的情形，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。在结构异构体经由低能量障壁可互相转换的情形，可发生互变异构的异构现象('互变异构现象(tautomerism)')。此在含有例如亚胺基、酮基或肟基的式I化合物中可得到质子互变异构现象的形式，或者在含有芳族部分的化合物中可得到所谓的价互变异构现象(valencetautomerism)。由此可见：单一化合物可呈现超过一个类型的异构现象。

式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式包括在本发明的范围内，包括呈现一种以上类型的异构现象的化合物，及其一或多种的混合物。还包括其中平衡离子具光学活性的酸加成盐或碱加成盐，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或具消旋性，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

顺式/反式异构体可利用熟悉此项技术者已知的常规技术，例如，层析和分级结晶，而加以分离。制备/单离个别对映体的常规技术包括由适合的光学纯质前体进行手性合成，或使用(例如)手性高压液相层析(HPLC)拆分消旋物(或盐或衍生物的消旋物)。或者，消旋物(或消旋前体)可与适合的光学活性化合物(例如，醇)，或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况，酸或碱(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得的非镜像异构混合物可利用层析和/或分结晶而分离，及利用熟悉此项技术者众所周知的方法将该非对映体的一或二者转化成对应纯对映体。

当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的消旋化合物(真实消旋物)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的晶体的一均质形式。第二种类型为消旋混合物或晶团，其中产生等摩尔量的各包含单一对映异构体的两种形式晶体。当存在于消旋混合物的晶体形式的二者具有相同的物理性质时，它们相比较于真消旋物可能具有不同的物理性质。可通过本领域技术人员已知的常规技术分离消旋混合物-参见例如E.L.Eliel及S.H.Wilen 的有机化合物的立体化学(Stereochemistry ofOrganic Compounds) (Wiley,1994)。

本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的式I化合物，其中一或多个原子由具有相同原子数但原子质量或质量数不同于在自然界中占绝大多数的原子质量或质量数的原子取代。适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素，诸如²H和³H；碳的同位素，诸如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯的同位素，诸如³⁶Cl；氟的同位素，诸如¹⁸F；碘的同位素，诸如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，诸如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，诸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，诸如³²P；及硫的同位素，诸如³⁵S。

某些经同位素标记的式I化合物(例如那些结合放射性同位素的) 可用于药物及/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即，³H)及碳 -14(即，¹⁴C)鉴于其易于掺合及现成探测手段而尤其可用于此目的。

用较重同位素诸如氘(即，²H)的取代可提供某些由于较大代谢稳定性而产生的治疗优点，例如活体内半衰期增加或剂量减少的需要，且因此在一些情况下可为优选的。用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)的取代可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究供检查底物受体占有率。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那些其中结晶的溶剂可经同位素取代(例如D₂O、丙酮-d₆及DMSO-d₆)者。经同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于那些随附实施例及制备中所述的方法，使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。

任何本发明化合物的引用应被解释为包括化合物、其盐类、多形体、溶剂合物、水合物、立体异构体、代谢物、前体药物、化合物的同位素标记的变体、化合物的氘化形式、化合物的PET形式、等等。

如上所述，所有式I化合物含有三嗪部分，其中4-位置经哌啶或哌嗪部分取代稠合至环A。如上所述，A，连同X和其所键结的碳原子，可形成5-至10-员杂芳基或6-至10-员芳基部分。为了清楚起见中，X和A连接至其的碳原子二者应在包括该数值总和中。例如，如果X为C，和A形成6员芳基部分(即，苯基)，则其将表示以下述结构。

在本发明的一个更具体的实施方案中，如下式Ib中所述，R²表示甲基、R³表示氢，和R⁴不存在。A、X和R¹如上述式I中所定义。

在本发明的另一具体实施方案中，如紧接于下的式Ic和Ic’中所述：

R¹表示如所述的四氢呋喃部分，R²表示甲基、R³表示氢和R⁴不存在。A和X各自如式I中所定义。在式Ic和Ic’的化合物的一个更具体的实施方案中，A、X和其所键结的碳原子的组合形成苯基环，其可任选地被一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、甲氧基、氯、氟、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH₂和三氟甲基。在式Ic和Ic’的化合物的一个更具体的实施方案中，A、X和其所键结的碳原子的组合形成选自下列所组成的组的杂芳基部分：吡啶、哒嗪，嘧啶、吡嗪，吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、和噻唑，其中该杂芳基部分可任选地被一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、异丙基、环丙基、氧代基、羟基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、环丁基甲基、甲胺基、和环戊基。

在本发明的另一具体实施方案中，如紧接于下的式Id中所述：

R¹表示苯基，如所述，其可任选地被一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、氟、甲氧基、和氯、R²表示甲基、R³表示氢和R⁴不存在。A和X各自如式I中所定义。在本发明式Id化合物的一个更具体的实施方案中，A、X和其所连接的碳原子的组合形成任选地被一或多个选自下列所组成的组的取代基取代的苯基环：甲基、甲氧基、氯、氟、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH₂、和三氟甲基。或者，A、X和其所连接的碳原子的组合形成选自下列所组成的组的杂芳基部分：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、和噻唑，其中该杂芳基部分可任选地被一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、异丙基、环丙基、氧代基、羟基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、环丁基甲基、甲胺基、和环戊基。

本发明的一特殊具体实施例为如下述化合物(或其药学上可接受的盐)的组：

i)4-(3-环丙基-6,7-二氢[1,2]噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

ii)4-(2-环丙基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

iii)4-(3-环丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5- 基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

iv)2-环丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4- 基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，

v)4-(2-环丙基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

vi)8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，

vii)5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

viii)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

ix)4-(1-环丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，及；

x)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪。

合成

式I化合物可通过本领域中类似已知的各种方法制备。以下提出的反应流程说明制备这些化合物的可选方法。其他(包括其修改)将是本领域技术人员显而易见的。任何引用的经适当取代的实体是指含有与最终产物所期望的取代基相同的相关取代基，或可容易地转化成所期望的部分的经保护的实体。此进一步说明如下。

式I化合物的产生

从咪唑并三嗪酮中间体A产生式I化合物的一种可能的合成方法显示于流程1中。将经适当取代的咪唑并三嗪酮(即，R¹、R²和R³表示最终产物或其保护的变体中所期望的相同的部分)用过量磷酰氯，纯或在适当惰性溶剂中，在从20℃至200℃的温度下处理以产中间体B，其中用于后续S_NAr反应的脱离基(LG)为氯化物。或者，S_NAr前体前可用1H-1,2,4-三唑的捕获脱离基。通过在1H-1,2,4-三唑和碱(诸如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸铯、等等)存在下、于从0℃至 200℃的温度下用过量磷酰氯处理适当咪唑并三嗪酮A可合成此中间体B。B的脱离基(LG)可通过与经适当取代的胺C(即，A、X和R⁴表示最终产物或其保护的变体中所期望的相同的部分)在碱(三乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、碳酸铯、等等)存在下、在适合惰性溶剂中、在从 20℃至200℃的温度下一起搅拌而在S_NAr条件下取代以制造式I化合物。

式I化合物的可选合成显示于流程2中。将经适当取代的N'-羟基亚胺基甲酰胺D(即，R²表示与最终产物中相同的部分)和丙炔酸甲酯 E在适当溶剂中搅拌并加热至高温直到形成咪唑中间体F的环化反应被完成。类似转变的实施例由Paul等人描述，J.Med.Chem.1985,28, 1704-1716。将所得咪唑F用亲电子溴源(诸如溴(Br₂)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、等等)在适当溶剂中通常于温度≤20℃下溴化以产生以表示为 G的中间体。溴咪唑G可使用适合强碱和胺化试剂(诸如(胺氧基)(二苯基)氧化膦、O-苯甲酰基羟胺衍生物)(Parlanti等人，Org.Lett.2007, 9,3821-3824)，或羟胺-O-磺酸，在适当溶剂中在20℃之下的温度予以 N-胺化。所得胺化咪唑H首先与经适当取代的亚胺基甲酰胺J(即， R³表示如最终产物中所述的相同部分)在高温下缩合；自发分子内环化然后提供溴化咪唑并三嗪酮K。咪唑并三嗪酮K的羰基转变成侧链 (pendant)1,2,4-三唑以便经由S_NAr反应制备亲核取代的核心。此转变先前已由Knutsen等人描述，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 (1972-1999)1985,(3),621-630。侧链三唑是通过在1H-1,2,4-三唑存在下于范围从20℃至200℃的温度用磷酰氯处理三嗪酮核心K而并入以产生中间体L。使用广泛的溶剂(四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲苯、等等)、碱类(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸铯、等等)，和温度(20℃至150℃)，中间体L在用经适当取代的胺类C处理时容易经历S_NAr 置换反应。最终式I化合物可通过烷基或芳基的过渡金属媒介的 (Suzuki反应)装配产生。Suzuki反应通常使用卤化起始材料，其用催化量的钯源、经适当取代的芳基或烷基硼酸或酯N(即，R¹表示最终产物或其保护的变体中所期望的相同的部分)和碱在适当溶剂中于从 20℃至200℃的温度下处理。此化学的详尽综述已被公布；参见N. Miyaura和A.Suzuki,Chemical Reviews 1995,95,2457-2483和 Heravi等人，Tetrahedron 2012,68,9145-9178。

经取代的三嗪酮中间体的产生

流程3描述一种至描述为A的咪唑并三嗪酮中间体的可能的合成路径，其中R¹为如上所述的芳基或杂芳基。α-溴苯乙酮P与中间体S 的缩合产生Boc-保护的经取代的4-苯基-1H-咪唑-1-胺T。α-溴苯乙酮P起始材料为市售或经由经适当取代的苯乙酮O的溴化制备，而Boc- 保护的胺基腙(amidrazone)中间体S在碱条件下从肼甲酸叔丁基酯Q 和经适当取代的亚胺酸乙酯R产生。从中间体T移除Boc在酸性条件下实施以产生中间体U。Boc移除的详尽综述由Wuts,P.G.W.和 Greene,T.W.描述(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，2006)。中间体U是与经适当取代的脒(imidamide)盐V在适当极性非亲核性溶剂中于在从20℃至200℃的温度下缩合以产生表示为结构W的中间体。咪唑并三嗪酮A可通过在从20℃至200℃的温度下将羰基同等物(诸如1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CTI)、等等)加至中间体W和碱在适当溶剂中的预制混合物而形成。类似于流程3的化学已由Helal等人描述，治疗神经疾病的咪唑并-[5,1-f][1,2,4]三嗪类，US20120214791 A1。

流程4描述一种产生咪唑并三嗪酮中间体A的可能的合成顺序。一种产生关键中间体DD的方法用适当市售3-酮酯Y开始。用硝化试剂(诸如亚硝酸钠)和酸催化剂(诸如乙酸)，纯或与适当溶剂一起，在低于20℃的温度下处理3-酮酯Y可产生中间体Z。硝基中间体Z然后可通过氢化反应还原至所期望的胺DD。此转变通过使硝基中间体Z 在大气压或较大压力的氢下、在适当惰性溶剂中、于约20℃的温度发生经历金属催化剂(通常钯/碳载体)以提供所期望的DD中间体。此反应也可在促进还原方法的试剂(诸如酸催化剂和酰氯)存在下进行。通过还原方法产生胺类的综述可发现于Schilling,Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology(5th Edition)2004,2,476-498 中。一种化合物DD的替代合成通过经保护的甘氨酸衍生物(诸如市售二苯甲基-保护的甘氨酸AA)进行。通过用适当强碱(诸如双(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、等等)，在适当溶剂中于从-78℃至20℃的温度下处理而将经保护的甘氨酸AA去质子化；然后在适合溶剂中于温度<20℃下将此阴离子加至经适当取代的酰氯 BB。将所得α-胺基保护的二羰基中间体CC用酸水溶液(诸如1M至 6M盐酸溶液)在20℃下就地处理经过范围从15分钟至几小时的时间。将所得α-胺基β-二羰基盐酸盐DD与经适当取代的亚胺酸酯FF一起在温和碱性条件下于从20℃至200℃搅拌以产生咪唑中间体HH。或者，通过其中通过用经适当取代的原酸三乙酯或三甲酯EE在适当醇溶剂中于20℃下处理DD来产生噁唑中间体GG的方法，中间体DD 可转变成中间体HH。噁唑中间体GG可在酸催化剂(乙酸、三氟乙酸、等等)存在下，纯或与适当溶剂，在从20℃至200℃的温度下就地用胺源(乙酸铵、甲酸铵、氯化铵、等等)处理，以产生咪唑HH。HH可使用碱和胺化试剂(诸如(胺氧基)(二苯基)氧化膦、O-苯甲酰基羟胺衍生物、或羟胺-O-磺酸)在适当溶剂中予以N-胺化以产生II。此转变先前已由Heim-Riether等人描述，合成咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮类的新颖方法，J.Org.Chem.2005,70,7331-7337。所得N-胺化中间体II然后可通过在经适当取代的酰胺JJ存在下于20℃及以上的温度搅拌而环化至所期望的咪唑并三嗪酮中间体A。

一种产生中间体HH的可选方法描述于流程5中。甘氨酸酯LL 用经适当取代的酸、活化酸、酰氯、或酯KK酰化以产生酰化中间体 MM，或可使用市售经适当取代的酰化甘氨酸酯MM。化合物MM可通过用经适当取代的活化酸BB(诸如酰氯)，在咪唑、路易斯酸(诸如四氯化钛)和碱(诸如三-正丁胺)存在下、在适当溶剂中、于一般低于 20℃的温度处理而C-酰化以得出表示为中间体NN的化合物。此化学的实施例先前已由Honda等人，WO 2008041571和Misaki等人，J.Am. Chem.Soc.2005,127,2854-2855描述。中间体NN通过添加胺源(乙酸铵、氯化铵、等等)和酸(乙酸、三氟乙酸、等等)，纯或在可接受的溶剂存在下、在高温下的环化导致所期望的中间体HH的形成。

经取代的胺类C的产生

在下述流程6-18中，B’表示最终产物(或其经保护的变体)中所期望的A部分上的对应取代基。

流程6说明胺类诸如SA4和SA6的一种可能的制备。起始醛SA1 可与肼，或经适当取代的肼OO，在适合溶剂(诸如异丙醇)中、在从 20℃至200℃的温度下反应以形式腙类诸如SA2。腙中间体SA2可在碱性条件、在高温下环化以产生吡唑化合物SA3。例如，在回流下在四氢呋喃中用氢化钠处理SA2产生SA3。类似的转变已描述于WO 2009/074360中。化合物SA3的吡啶环通过在从20℃至50℃的温度下与酸源曝露于在大气压至100psi的氢下、在适合的惰性溶剂系统中的金属催化剂(诸如铂)可被还原以产生以结构SA4表示的胺类。中间体 SA3通过金属催化的(通常钯)Suzuki反应装配烷基或芳基R⁴(一般来自烷基或芳基硼酸类或酯类N)也可产生化合物诸如SA5。标准反应条件的综述可发现于N.Miyaura和A.Suzuki,Chemical Reviews 1995, 95,2457-2483。依照中间体SA3转变至中间体SA4的转变中所述的吡啶环还原条件，中间体SA5可还原至消旋中间体SA6。消旋物SA6 可通过标准手性分离方法分离成其构成的对映体。

式SA4的化合物及它们的区域异构体SA12的一种可选合成描述于流程7中。如US2007167426中所述，通过用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在高温下处理，Boc-保护的3-哌啶酮SA7可转化为烯胺SA8。在适合溶剂中、在从20℃至200℃的温度下用肼处理SA8产生中间体 SA9。通过在碱性条件下、在适合溶剂中、在广泛的温度下与适当烷基卤反应，SA9在吡唑环上可被N-烷基化。在其中取代基(B’)为环丙基或芳基的情况下，在氧、铜源(诸如Cu(OAc)₂)和铜配位体(诸如2,2’- 联吡啶)存在下在适合溶剂中、在从20℃至200℃的温度下用适当硼酸或酯处理SA9产生式SA10和SA11的化合物的混合物。SA10和SA11 的区域异构混合物可使用层析方法分离。Boc基的去保护可通过用酸类(诸如盐酸或三氟乙酸，纯或在适当惰性溶剂中)在从20℃至100℃的温度下处理SA10和SA11达成，以分别产生胺类SA4和SA12。Boc 移除由Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.充分描述于Greene's Protective Groupsin Organic Synthesis，第4版，2006。

流程8说明一种到式SA4和SA12的化合物的可选路径。市售1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶(SA13)可如流程7中所述任选地被烷基取代，以产生式SA14和SA15的化合物。吡啶环可在类似于流程6供合成中间体 SA4和SA6中所述的吡啶环还原的条件下还原。所得4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶区域异构体SA4和SA12可使用标准层析方法分离。

式SA21和SA22的4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶可如流程9中所概述制备。中间体SA18从SA16经由SA17的合成已描述于US 2007/0232600。中间体SA18可使用流程7中合成中间体SA10和SA11 中所述的化学任选地被取代以提供SA19和SA20。Boc基可在酸性条件下移除，如Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，2006)所述。

流程10是指一般结构SA27和SA28的经二取代的吡唑胺类的制备。Boc-保护的烯胺SA23的合成先前已由Osata等人描述于Org. Process Res.Dev.2011,15,1433-1437。SA23可与各种酰氯BB’在碱(诸如N,N-二异丙基乙胺和吡啶)存在下、于温度<20℃、在适当溶剂中反应以产生β-二酮类SA24。β-二酮中间体SA24可与经适当取代的肼类 OO在适当溶剂(诸如甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、等等)中、在20℃至 200℃下进行缩合，以产生吡唑类SA25和SA26的区域异构混合物。可使用标准层析方法来从SA26分离区域异构体SA25。从SA25和SA26移除Boc保护基以产生中间体SA27和SA28可通过在标准条件下用酸处理达成。

流程11说明可用于获得一般结构SA31和SA32的异噁唑类的反应顺序。β-二酮中间体SA24(参见流程10)通过在碱存在下、在适当溶剂中、在从20℃至200℃的温度下用羟胺盐酸盐处理可转化为异噁唑类SA29和SA30。异噁唑异构体的分离可以标准层析技术完成。从SA29和SA30移除Boc保护基在酸性条件下进行，如Wuts,P.G.W. 和Greene所述T.W.Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)以提供SA31和SA32。

流程12描述一种可用于获得4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪类(诸如那些表示为SA36和SA37的一般结构)的合成顺序。中间体SA33 可如T.S.Mansour等人(PCTIntl.Appl.WO 2006/130588)所述制备。 SA33与末端炔类QQ在密封高压罐反应器中、于>200℃的温度下的反应产生SA34和SA35的区域异构混合物，那些可经由层析方法而彼此分离。从SA34和SA35移除氨基甲酸苄基酯(Cbz)保护基可使用氢化条件(催化金属诸如在固体载体上的钯，在氢下于惰性溶剂中)或由 Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.所述的其他条件(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006)达成以产生表示为SA36 和SA37的化合物。

可能获得4,5,6,7-四氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶类诸如SA42说明于流程13中且类似于先前已由Ashton等人所描述者，Bioorg.Med. Chem.Lett.2005,15,2253-2258。氨基醇SA38(参见US 2009/163472 和WO 2011/157793)可通过用经适当取代的酰基氯化物BB’在碱(诸如N,N-二异丙基乙胺、吡啶、等等)存在下、于温度≤20℃下处理予以酰化而产生表示为SA39的化合物。SA39可用氧化剂诸如戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)处理而氧化至酮SA40(此综述和相关试剂可发现于Zhdankin,V.V.J.Org.Chem.2011,76,1185-1197)。 SA40可用试剂诸如Burgess氏试剂进行脱水条件，其导致环化以产生异噁唑类诸如SA41。用酸的Boc移除提供表示为SA42的化合物。

流程14描述5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类诸如那些表示为 SA47和SA49的合成。通过调整Shireman等人(Bioorg.Med.Chem. Lett.2008,18,2103-2108)描述的工作，化合物诸如SA47和SA49可从化合物SA43(Dodd和Oehlschlager,J.Org.Chem.1992,57,2794-2803)开始合成。用经适当取代的脒类V在碱和溶剂存在下、在从20℃至200℃的温度下处理酮酯SA43产生羟基嘧啶化合物诸如 SA44。SA44通过用氯化试剂诸如磷酰氯(纯或在惰性溶剂中)在从20℃至200℃下处理可转化成氯化物SA45。氯化物SA45可通过在碱性条件下于从20℃至200℃范围的温度用经适当取代的醇类或胺类RR处理而进行S_NAr取代反应，以产生中间体SA46。氨基甲酸苄基酯-保护的SA46可在各种条件下(最常是氢化作用)去保护，如Wuts,P.G.W. 和Greene,T.W.(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis，第 4版，2006)所述，以产生胺类SA47。中间体SA45也可用以产生具有嘧啶的以碳为基础的取代的化合物。此取代可通过在碱存在下、在适当溶剂中、于从20℃至200℃的温度下与经适当取代的硼酸烷基或芳基酯N的过渡金属催化的(通常为钯)交叉偶合发生以产生化合物诸如 SA48。移除SA48的氨基甲酸苄基酯保护基以产生所期望的SA49可使用类似于那些用以从SA46产生SA47的条件进行。

流程15显示一种至5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶化合物SA53和SA55的可能路径。SA50的合成已被Strang等人描述于EP 1595 881。化合物 SA50可使用氯化试剂(诸如磷酰氯，纯或在适当惰性溶剂中)在20℃至 200℃的温度下氯化以产生SA51。SA51的氯化物可在碱存在下、于适当溶剂中、在20℃至200℃的温度下使用经适当取代的醇类和胺类RR 的S_NAr反应中被取代以产生表示为SA52的化合物。从SA52移除苯甲基保护基可通过金属催化氢化的反应进行。许多苯甲基移除的其他条件可发现于Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006。也可使用中间体SA51 来产生具有吡啶环的以碳为基础的取代的化合物。此取代可通过在碱存在下、在适当溶剂中、于从20℃至200℃的温度下与经适当取代的硼酸烷基或芳基酯N的过渡金属催化的(通常为钯)交叉偶合发生以产生化合物诸如SA54。从SA54移除苯甲基保护基以产生SA55的条件可发现于Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2006中。

流程16描述一种表示为一般结构SA58和SA60的经取代的 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶化合物的可能合成。起始氯吡啶SA56的合成已被Strang等人描述于EP 1595881。制造所期望的经碳-、氧-和氮-取代的稠合吡啶类的一般反应条件描述于流程15中且可应用于SA56以产生经适当取代的SA57和SA59。用以产生所期望的SA58和SA60 的苯甲基保护基的移除可使用Wuts,P.G.W.和Greene(T.W.Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，2006)所述的条件进行。

流程17是指一般式SA65和SA67的1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶的合成。起始材料的合成SA61已被Zhang等人描述于J.Comb.Chem.2007,9, 916中。用苯甲基溴接着还原剂诸如硼氢化钠在适合溶剂中处理SA61 提供SA62。在从20℃至200℃的温度下用氯化试剂诸如磷酰氯(纯或在适合溶剂中)处理SA62提供氯吡啶中间体SA63。使用氯吡啶SA63，结合流程15中所述的供装配经适当取代的碳、氧或氮取代基的一般条件，提供苯甲基-保护的SA64和SA66。苯甲基保护基的移除可使用 Wuts,P.G.W.和Greene,T.W.(Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第4版，2006)所述的条件进行以产生SA65和SA67。

流程18描述一种表示为结构SA73的化合物的可能合成。苯甲基 -保护的起始材料SA68可如Leese等人(ACS Med.Chem.Lett.2012,3, 5-9)所述制备。在低于20℃的温度下、在适当溶剂(诸如氯仿)中用溴源(溴、N-溴丁二酰亚胺、等等)处理SA68可产生表示为SA69的单溴化化合物。中间体可SA69通过在酸(诸如三氟乙酸)存在下、于20℃至100℃的温度下用1,3,5-三噁烷处理予以环化而产生化合物(诸如 SA70)。SA70上的乙酰基保护基可在高温下用强碱(诸如氢氧化钾)或强酸(诸如盐酸)处理移除以产生胺SA71。此乙酰基去保护已被Wuts, P.G.W.和Greene,T.W.描述(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，2006)。从SA71移除溴和苯甲基可经由使用钯/ 碳催化剂在氢(大气压至100psi)、在适当溶剂(诸如甲醇)中的金属催化氢化作用同时发生，以提供SA72。SA72可用经适当取代的卤化烷基SS在碱存在下或通过Mitsunobu反应(Swamy等人，ChemicalReviews 2009,109,2551-2651)用醇RR’烷基化以提供所期望的胺 SA73。

医学和兽医用途

一方面，本文提供通过抑制PDE10酶治疗病症或疾病的方法。一般，这样的方法包含将治疗效量的式I化合物(或者Ia、Ib、Ic、Ic’或Id中的一者)或其药学上可接受的盐投与至需要其以治疗病症或疾病的患者的步骤。另一方面为如本文所述的化合物在制造用于治疗通过抑制PDE10可治疗的病症或疾病的药物中的用途。

本发明化合物抑制PDE10酶活性，且因此提高表达PDE10的细胞内cAMP或cGMP的含量。因此，抑制PDE10酶活性可使用于治疗由细胞中cAMP或cGMP的量不足所引起的疾病。在将cAMP或 cGMP的量提高至正常含量以上会产生治疗效果的情况下，PDE10抑制剂也是有益的。PDE10抑制剂可用于治疗末梢及中枢神经系统的病症、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、内分泌疾病、泌尿疾病、等等。

可用单独或与其他药物组合的PDE10抑制剂治疗的适应症包括 (但不限于)那些被认为部分地由基底神经节、前额叶皮质及海马区介导的疾病。这些适应症包括精神病、帕金森氏症、痴呆、亨廷顿病、强迫性障碍、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、情绪障碍、冲动、药物成瘾、注意力不足/过动症(ADHD)、伴有帕金森氏症病况的抑郁症、伴有尾状核或壳核疾病的人格改变、伴有尾状核及苍白球疾病的痴呆及躁症或伴有苍白球疾病的强迫性障碍。

精神病为影响个体对现实的感知的病症。精神病的特征在于妄想及幻觉。本发明化合物适合用于治疗罹患所有形式的精神病的患者，包括(但不限于)精神分裂症、迟发性精神分裂症、分裂情感性精神障碍、前驱性精神分裂症及双相情感障碍。治疗可针对精神分裂症的阳性症状，以及针对认知不足及阴性症状。PDE10抑制剂所针对的其他适应症包括由以下各者产生的精神病：药物滥用(包括安非他命 (amphetamine)及PCP)、脑炎、酒精中毒、癫痫症、狼疮、肉状瘤病、脑瘤、多发性硬化症、路易体性痴呆(dementia with Lewybodies)或低血糖症。还可用PDE10抑制剂治疗其他精神病症，诸如创伤后压力症 (PTSD)，及分裂样人格障碍。

强迫性障碍(OCD)已与额叶纹状体神经元路径中的缺陷关联 (Saxena等人，Br.J.Psychiatry Suppl,35：26-37,1998)。这些路径中的神经元影响表达PDE10的纹状体神经元。PDE10抑制剂使cAMP 在这些神经元中升高；cAMP的升高导致CREB磷酸化的增加，且由此改善这些神经元的功能状态。本发明化合物因此适合用于OCD适应症。在一些情况下，OCD可由在基底神经节中引起自身免疫反应的链球菌感染产生(Giedd等人，Am JPsychiatry.157：281-283,2000)。因为PDE10抑制剂可提供神经保护性作用，所以投与PDE10抑制剂可防止在重复链球菌感染之后对基底神经节的损害，且藉此防止OCD 的发展。

在大脑中，据信cAMP或cGMP在神经元内的含量与记忆(尤其为长期记忆)的质量相关。不希望被任何具体机制束缚，提出：因为 PDE10会降解cAMP或cGMP，所以在人类中此酶的含量会影响记忆。抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)的化合物可由此增加细胞内cAMP的含量，其继而会活化将转录因子磷酸化的蛋白激酶(cAMP反应结合蛋白)。经磷酸化的转录因子随后结合于DNA启动子序列以活化在长期记忆中重要的基因。这样的基因活性愈高，长期记忆愈好。因此，通过抑制磷酸二酯酶可增强长期记忆。

痴呆为包括记忆缺失及与记忆无关的其他智力障碍的疾病。本发明化合物适合用于治疗罹患所有形式痴呆的记忆障碍的患者。痴呆根据其原因分类且包括：神经退化性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿病、匹克症(Pick's disease))、血管性(例如梗塞、出血、心脏病)、混合血管性与阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、库-贾氏症 (Creutzfeld-Jakob disease)、多发性硬化症、创伤性(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(例如HIV)、基因性(唐氏症候群(Down syndrome))、毒性(例如重金属、酒精、一些药品)、代谢性(例如维生素B12或叶酸缺乏症)、CNS缺氧症、库欣氏病(Cushing's disease)、精神性(例如抑郁症及精神分裂症)及水脑。

记忆障碍的病状表现为学习新信息的能力障碍及/或无法回忆起先前学习的信息。本发明包括用于处理与痴呆无关的记忆缺失(包括轻度认知障碍(MCI)及年龄相关的认知减退)的方法。本发明包括用于治疗由疾病引起的记忆障碍的方法。记忆障碍为痴呆的初始症状，且还可为与以下这样的疾病相关的症状：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森氏症、亨廷顿病、匹克症、库-贾氏症(Creutzfeld-Jakob disease)、 HIV、心血管疾病及头部创伤，以及年龄相关的认知减退。本发明化合物适合用于治疗由于(例如)以下疾病的记忆障碍：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多系统萎缩症(MSA)、精神分裂症、帕金森氏症、亨廷顿病、匹克症、库-贾氏症、抑郁症、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧症、大脑衰老、糖尿病相关的认知障碍、由早期曝露于麻醉剂而引起的记忆缺陷、多梗塞痴呆及包括急性神经元疾病的其他神经病状，以及HIV及心血管疾病。

本发明化合物还适合用于治疗一类被称为聚谷氨酰胺重复序列疾病的病症。这些疾病共享一种常见病原性突变。在基因组内编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复序列的扩展导致具有经扩展的聚谷氨酰胺区域的突变蛋白产生。例如，亨廷顿病已与亨廷顿蛋白(protein huntingtin)的突变有关。在未患有亨廷顿病的个体中，亨廷顿蛋白具有含有约8至31个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。对患有亨廷顿病的个体而言，亨廷顿蛋白具有含37个以上谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。除亨廷顿病(HD)以外，其他已知的聚谷氨酰胺重复序列疾病及相关蛋白包括：齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩，DRPLA(萎缩蛋白 -1(atrophin-1))；1型脊髓小脑性失调症(失调症蛋白-1(ataxin-1))；2 型脊髓小脑性失调症(失调症蛋白-2)；3型脊髓小脑性失调症(还称为马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)或MJD)(失调症蛋白-3)；6 型脊髓小脑性失调症(αIa电压依赖性钙信道)；7型脊髓小脑性失调症 (失调症蛋白-7)；及脊髓延髓肌萎缩症(SBMA，还称为甘乃迪病 (Kennedy疾病))。

基底神经节对调节运动神经元的功能而言为重要的；基底神经节的病症导致运动障碍。与基底神经节功能相关的运动障碍中的最突出者为帕金森氏症(Obeso等人，Neurology.62(1 Suppl 1)：S17-30, 2004)。其他与基底神经节功能障碍相关的运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上麻痹及大脑麻痹、皮质基底核退化症、多系统萎缩症、威尔逊疾病(Wilson disease)、肌肉紧张不足、抽搐及舞蹈症。本发明化合物还适合用于治疗与基底神经节神经元的功能障碍相关的运动障碍。

PDE10抑制剂可用于提高cAMP或cGMP含量，且防止神经元经历细胞凋亡。PDE10抑制剂可通过提高神经胶质细胞中的cAMP而为消炎性的。抗细胞凋亡与消炎性质的组合以及对突触可塑性及神经生成的积极作用使得这些化合物可用于治疗由任何疾病或损伤引起的神经退行性疾病，包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)及多系统萎缩(MSA)。

本发明进一步提供一种治疗哺乳动物中(包括人类)的药物成瘾(例如酒精、安非他命(amphetamine)、古柯碱(cocaine)或鸦片剂成瘾)的方法，该方法包含将有效治疗该成瘾的量的式I化合物投与至该人类。“药物成瘾”，如使用于本文中，表示一种对于药物不正常的欲望且其特征通常为强制取得所需药物的动机扰动及强烈药物渴望的发作。治疗成瘾还包括减少药物滥用的量，患者消费且不需要完全戒断。

除了治疗药物成瘾之外，这样的化合物也可用于预防与压力(尤其是慢性压力)有关的药物和酒精滥用的复发。Logrip等人显示在啮齿动物中压力诱发的PDE10的上调；Addiction Biology,17,920-933,2012。此外，这些作者证明：压力啮齿动物比其无压力对应体消耗更多的酒精。式I化合物可用于降低压力个体与酒精和药物成瘾相关联的复发的发生率。

影响基底神经节的自体免疫疾病或感染性疾病可导致基底神经节的病症，包括ADHD、OCD、抽搐、妥瑞氏病(Tourette's disease)、西登哈姆舞蹈病(Sydenham chorea)。此外，任何脑损害皆可潜在损伤基底神经节，脑损害包括中风、代谢异常、肝病、多发性硬化症、感染、肿瘤、药物过量或副作用、及头部损伤。因此，本发明化合物可用于通过包括突触可塑性、神经生成、消炎性、神经细胞再生与细胞凋亡减少的效应组合来停止疾病进展或恢复脑中的受损回路(circuit)。

Tian等人报告：PDE10存在于肺血管系统(PLoS One，4月11日，第6册，第4期，e18136)。Tian等人还报告：在此疾病的啮齿动物模型中，灌注罂粟碱(一种PDE10抑制剂)减轻肺动脉高压和肺血管重塑。这些作者也确定：PDE10表达于人类肺组织。因为PDE10存在于肺组织中，所以本发明的化合物可使用于治疗肺动脉高血压(PAH)。 PAH是一种致命的疾病，其特征为逐步升高肺血管阻力，其导致血管收缩、血管重塑及就地血栓形成。这些事件最终导致右心室肥大和右心脏衰竭。式I化合物将降低肺动脉高血压且因此舒缓或减轻患者的 PAH。

一些癌细胞的生长受cAMP及cGMP抑制。在转型时，细胞可通过表达PDE10及降低细胞内cAMP或cGMP的量而变得具有癌性。在这些类型的癌细胞中，抑制PDE10活性会通过提升cAMP而抑制细胞生长。在一些情况下，PDE10可于经转型癌性细胞中而非母细胞株中表达。在经转型的肾癌细胞中，表达PDE10且PDE10抑制剂使培养细胞的生长速率降低。类似地，通过投与PDE10抑制剂抑制乳癌细胞。许多其他类型的癌细胞还可通过抑制PDE10遏止对生长的敏感。因此，本发明中揭示的化合物可用于停止表达PDE10的癌细胞生长。

本发明化合物还适用于通过集中于调控cAMP信号传导系统来治疗糖尿病及相关病症，诸如肥胖症。通过抑制PDE-10，细胞内cAMP 含量得以增加，由此增加含胰岛素的分泌颗粒的释放，且因此增加胰岛素分泌(参见，例如WO 2005/012485)。

在本发明的另一个具体实施方案中，化合物可用于治疗由于CNS 中的高含量PDE10表达的各种神经病况。这样的病况的实例包括焦虑症、运动障碍、情感疾病、失忆症；创伤后精神压力；智能迟缓；学习障碍、注意力不足/过动症、与年龄相关的认知衰退、重度忧郁发作 (轻度、中度或重度型)、狂躁或混合型情绪发作、轻躁症情绪发作、具有非典型特征的忧郁发作、具有忧郁特征的忧郁发作、具有紧张性特征的忧郁发作、具有产后发病的情绪发作、中风后抑郁、重度忧郁症、神经官能性忧郁障碍、轻度忧郁症、经前情绪低落症、和循环性情感障碍。

投与以及药物组合物

本发明的化合物可单独使用或与药学上可接受的载体组合以单一或多剂量投与。适合药学载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。由此形成的药物组合物然后可容易地以各种剂型诸如片剂、粉剂、含片、液体制剂、糖浆剂、注射溶液、等等投与。这些药物组合物可随意含有额外的成分，诸如调味剂、黏结剂、赋形剂等等。因此，本发明的化合物可调配成配制成口服、经颊、鼻内、肠胃外(例如，静脉内、肌内或皮下)、经皮(例如，贴片)或直肠投与，或适合于通过吸入投与的形式。

就口服而言，这样的药物组合物可以呈(例如)通过常规方法使用药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊的形式，这样的赋形剂为诸如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸钠淀粉)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可通过本领域中众所周知的方法将这样的片剂涂布。用于口服的液体制剂可以呈(例如)溶剂、糖浆或悬浮液的形式，或那些可以呈在使用前用水或其它适合媒液重组的干产物。这样的液体制剂可通过常规方法用药学上可接受的添加剂(诸如悬浮剂 (例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒液(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)制备。

就经颊投与而言，该组合物可呈以常规方式调配的片剂或锭剂。

本发明的化合物可调配成用于通过注射(包括使用常规导管插入术或输注法)的肠胃外投与。用于注射的调配物可以单位剂型(例如具有添加防腐剂的安瓶或多剂量容器)呈现。那些可以呈这样的形式如在油性或水性媒液中的悬浮液、溶液或乳液，且可含有调配剂诸如悬浮剂、安定剂及/或分散剂。或者该活性成分可用于在使用前以适合媒液 (例如无菌无热原水)重组的粉末形式。

本发明的化合物还可调配成直肠组合物，诸如(例如)含有习用栓剂基剂(诸如可可脂或其它甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。

就鼻内投与或通过吸入投与而言，本发明的化合物方便以溶液或悬浮液形式从由患者挤取或泵取的喷雾器递送，或借助于适合推进剂 (例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体)从加压容器或雾化器以气雾剂喷剂呈现。在加压气雾剂的情形下，可通过提供一可递送计算量的阀而测定剂量单位。该加压容器或雾化器可含有该活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或灌气器 (insulator)的胶囊及弹药筒(由例如明胶制成)可调配成含有本发明化合物和适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

用于治疗一般成人上述所指病况(例如，药物成瘾)的气雾剂调配物优选被安排，使得每一计量剂量或“吹入(puff)”的气雾剂含有约20 mg至约1000mg的本发明化合物。用气雾剂的每日总剂量将为约100 mg至约10mg的范围。投与可为每日数次，如2、3、4或8次，每次如1、2或3剂量。

其他适合的药物赋形剂及其调配物描述于Remington's PharmaceuticalSciences,Gennaro,A.R.(Mack Publishing Company，第18版，1995)中。

化合物在调配物中的含量可在本领域技术人员所使用的全范围内变化。典型地，根据重量百分比(wt％)，调配物含有以总调配物计约 0.01-99.99wt％的式I化合物，而其余为一或多种适合的药物赋形剂。通常，化合物以约1-80wt％的含量存在。

一般，本发明的化合物可通过任何用于类似效用的药剂的可接受的投与模式以治疗有效量投与。投与至患者的实际剂量取决于许多因素，诸如所期望治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效力、投与的路径和形式及其他因素。患者的医师将根据对化合物所进行的临床试验最终决定适当剂量。然而，化合物的典型每日剂量范围将从约0.01毫克至约2000毫克，更典型地从约 0.1毫克至约200毫克，其可每日投与(例如)1至4次。

化合物可以唯一活性剂投与或与其他用于治疗精神病(尤其精神分裂症及双相情感障碍)、强迫性障碍、帕金森氏症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、认知障碍及/或记忆缺失(例如，痴呆)的药剂组合投与。这样的药剂的实施例包括烟碱α-7促效剂、PDE4抑制剂、其他PDE10 抑制剂、钙通道阻断剂、蕈毒碱M1和M2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金(ampakine)、NMDA调节剂、m-GluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素调节剂及胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐 (donepezil)、利凡斯的明(rivastigimine)及加兰他敏(galanthanamine))。在这样的组合中，各活性成分可根据其常用剂量范围投与或以低于其常用剂量范围的剂量投与，且可同时或依次投与。

适合与本发明化合物组合的药物包括(但不限于)：其他适合的精神分裂症药物，诸如氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮 (Risperidone)及思瑞康(Seroquel)；双相情感障碍药物，包括(但不限于)：锂盐(锂)、奥氮平及双戊丙酸钠(Depakote)；帕金森氏症药物，包括(但不限于)：左旋多巴(Levodopa)、甲磺酸溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、米拉帕(Mirapex)、答是美(Tasmar)、孔坦(Contan)、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)及苯扎托品(Cogentin)；用于治疗阿尔茨海默病的药剂，包括(但不限于)：利忆灵(Reminyl)、康耐施 (Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)及氯碘喹啉 (Cliquinol)；用于治疗痴呆的药剂，包括(但不限于)：硫利达嗪 (Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、康耐斯、安理申及艾斯能；用于治疗癫痫症的药剂，包括(但不限于)：大仑丁(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、得理多(Tegretol)、双戊丙酸钠、德巴金(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、镇顽痛(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通 (Solfeton)及非尔氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化症的药剂，包括 (但不限于)：狄特洛(Detrol)、尿多灵缓释片(Ditropan XL)、奥施康定 (OxyContin)、贝他费隆(Betaseron)、阿冯克司(Avonex)、硫唑嘌呤 (Azothioprine)、甲氨喋呤(Methotrexate)及克帕松(Copaxone)；用于治疗亨廷顿病的药剂，包括(但不限于)：阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、四苯喹嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪 (Chlorpromazine)、硫利达嗪、舒必利(Sulpiride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)及利培酮；可用于治疗糖尿病的药剂，包括(但不限于)：PPAR配位体(例如促效剂、拮抗剂，诸如罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)及吡格列酮(Pioglitazone)、胰岛素促泌素(例如磺酰脲药物，诸如格列苯脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(Tolbutamide)及格列吡嗪(Glipizide)，及非磺酰基促泌素)、α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖 (Acarbose)、米格列醇(Miglitol)及伏格列波糖(Voglibose))、胰岛素增感剂(诸如PPAR-γ促效剂(例如格列酮(glitazone))；双胍、PTP-IB抑制剂、DPP-IV抑制剂及11β-HSD抑制剂)、降低肝葡萄糖输出的化合物(诸如升糖素拮抗剂及二甲双胍(metaformin)，例如库鲁化 (Glucophage)及库鲁化XR(Glucophage XR))、胰岛素及胰岛素衍生物 (胰岛素的长作用及短作用形式两者及胰岛素调配物)；及抗肥胖症药物，包括(但不限于)：β-3促效剂、CB-I促效剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子及衍生物(例如阿索开(Axokine))、食欲抑制剂(例如西布曲明(Sibutramine))及脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(Orlistat))。

【实施方式】

实施例

提供下列制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解及实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而是仅作为其说明和代表。任何同等具体实施方式均意欲在本发明的范围内。确实，除了本文所示和所述之外，本发明的各种变体对本领域技术人员而言从前文的描述都将变得显而易知。那样的修改也落入所附权利要求的范围内。

实验步骤

以下说明本发明的各种化合物的合成。在本发明的范围内的其他化合物可使用这些实施例中所说明的方法制备，无论是单独或与本领域中一般已知的技术组合。

实验通常在惰性氛围(氮气或氩气)下进行，尤其在使用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况下。商业的溶剂和试剂均通常在无需进一步纯化下使用。适当时使用无水溶剂，通常来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品、来自Acros Organics的产品或来自EMD Chemicals的产品。在前进至进一步的反应或提交于生物测试之前，通常将产物在真空下干燥。质谱法数据由液相层析术-质谱法(LCMS)、大气压力化学离子化法(APCI)或气相层析术-质谱法(GCMS)仪器所记载。核磁共振(NMR)数据的化学位移系参考所使用的氘化溶剂的残余波峰而以每百万计的份数(ppm，δ)表示。

通过可检测的中间体的反应进行通常根据LCMS，且允许添加后续试剂之前进行至全面转化。关于参考其他实施例或方法中的步骤的合成，反应条件(反应时间及温度)可改变。一般，反应之后，进行薄层层析或质谱分析，且适当时，进行后处理。纯化可随实验而改变：一般，选择用于洗脱液/梯度的溶剂和溶剂比以提供适当Rfs或保留时间。

实施例

实施例1

2-环丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4- 基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1)

步骤1. 2-乙亚胺酰基(ethanimidoyl)肼甲酸叔丁基酯(C1)的合成。

在60℃下将氢氧化钠(16.0g，400mmol)溶解在无水乙醇(1L)中。将溶液冷却至0℃并用乙亚胺酸乙酯(ethyl ethanimidoate)盐酸盐(50 g，400mmol)逐部分处理；10分钟之后，以单一部分添加肼甲酸叔丁基酯(52.9g，400mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2.5小时，然后冷却至20℃和过滤。在真空中浓缩滤液并用叔丁基甲基醚(500mL)和乙醇(20mL)处理。种晶之后，使混合物搅拌18小时，随后经由过滤收集沉淀的固体并用冰冷叔丁基甲基醚(500mL)洗涤。将固体溶解在2- 甲基四氢呋喃：甲醇(9：1混合物，300mL)中，和将溶液浓缩至干燥。用乙醚(3×200mL)洗涤残余物以提供呈非常浅的黄色固体的产物。产率；50.2g，290mmol，72％。LCMS m/z 174.3[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz，CD₃OD)δ1.88(s,3H),1.47(s,9H)。

步骤2.[4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(C2) 的合成。

将化合物C1(11.4g，65.8mmol)、2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(13.0g， 59.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23.0mL，132mmol)合并于乙腈(100 mL)和2-甲基四氢呋喃(300mL)的混合物中并在回流下加热18小时。冷却之后，在真空中浓缩反应混合物；将残余物与乙酸乙酯混合，然后用饱和水氯化铵溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。用乙酸乙酯萃取合并的水层，并将合并的有机层经过硫酸镁干燥，过滤，和在减压下浓缩以提供呈淡棕色泡沫的产物。产率：18.1g，假设定量。 LCMS m/z 292.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，推定为旋转异构体的混合物：δ8.15(v br s,1H),8.03-8.07(m,1H),7.30和7.31(2 s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.02-7.08(m,1H),2.31(s,3H),1.49(br s, 9H)。

步骤3. 4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-胺(C3)的合成。

将化合物C2(17.4g，59.7mmol)在二氯甲烷(120mL)中用三氟乙酸(23.0mL，299mmol)处理并使在室温下搅拌18小时。添加过量 1N氢氧化钠水溶液并将混合物剧烈搅拌15分钟。将有机层分离。经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩以提供呈棕色固体的产物。产率：9.95g，52.0mmol，87％。LCMS m/z 192.3[M+H]+。

步骤4. N-[4-(2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]亚胺基甲酰胺(C4)的合成。

将化合物C3(9.95g，52.0mmol)和甲脒乙酸盐(预先与甲苯共沸， 13.5g，130mmol)合并于2-丁醇(160mL)中并在回流下加热3小时。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物分溶在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间，并用乙酸乙酯萃取水层二次。将合并的有机层经过硫酸镁干燥，过滤及在真空中浓缩。将残余物悬浮在庚烷和乙酸乙酯的混合物中；过滤提供呈浅棕色粉末的产物。产率：8.20g，37.6 mmol，72％。LCMS m/z 219.3[M+H]+。1H NMR(500MHz， DMSO-d6)，推定为旋转异构体的混合物及/或互变异构体；特征峰：δ7.99-8.07(m,1.6H),7.51和7.52(2s[1：1 ratio],0.6H),7.30(dd,J＝9.8, 9.8Hz,0.4H),7.16-7.21(m,3.4H),2.26和2.18(2s[1.6：1ratio],3H)。

步骤5. 5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C5)的合成。

将化合物C4(8.16g，37.4mmol)在四氢呋喃(187mL)中加热至 55℃，用1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(7.36g，44.8mmol)处理且在55℃下搅拌5小时。然后将反应冷却并在室温下搅拌额外的3天。在真空中移除溶剂产生固体，将其与水(200mL)一起搅拌1小时和过滤以提供浅棕色粉末。将此在庚烷(～35mL)和乙酸乙酯(～35mL)中搅拌24小时及过滤，提供呈灰白色粉末的产物(5.08g)。将水性滤液用乙酸乙酯萃取一次；将此有机层经过硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物从再庚烷/乙酸乙酯结晶以提供呈白色粉末的额外产物。总产率：5.33 g，21.8mmol，58％。LCMS m/z 245.0[M+H]+。1H NMR(500MHz， CD3OD)δ7.73(s,1H),7.62(ddd,J＝7.6,7.3,1.7Hz,1H),7.40-7.46(m, 1H),7.24(ddd,J＝7.6,7.6,1.0Hz,1H),7.18(br dd,J＝10,8.5Hz,1H), 2.63(s,3H)。

步骤6. 5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪(C6)的合成。

将在乙腈(220mL)中的1H-1,2,4-三唑(15.1g，219mmol)冷却至 0℃并用磷酰氯(5.99mL，65.4mmol)慢慢地处理。10分钟之后，慢慢地添加三乙胺(36.5mL，262mmol)；将反应在0℃下搅拌额外的10 分钟，然后经过15分钟慢慢地加热至室温。将C5(5.33g，21.8mmol) 加至反应混合物且继续在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩之后，将残余物物用乙酸乙酯(～250mL)稀释并倒进冰冷搅拌磷酸钾水溶液 (25％，250mL)。搅拌10分钟之后，分离这样的层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经过硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。经由硅胶层析(使用硅胶的小管塞；洗脱液：2：1庚烷/乙酸乙酯)的纯化提供呈亮黄色固体的产物。产率：6.50g，21.8mmol，100％。LCMS m/z 296.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.06(s,1H),8.35(s,1H), 7.77(s,1H),7.74(ddd,J＝7.6,7.4,1.8Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.26 (ddd,J＝7.6,7.5,1.2Hz,1H),6.88(ddd,J＝10.2,8.3,1.1Hz,1H),2.87(s,3H)。

步骤7. 2-环丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1)的合成。

将C6(6.40g，21.7mmol)、2-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.84g，21.9mmol)和碳酸铯(7.06g，21.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(45mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后与水(45mL)一起搅拌18小时。过滤提供呈灰白色粉末的产物。产率：6.68g，16.6mmol，76％。将此材料与来自两个相似操作的产物合并(总重量：20.37g)并与庚烷(100mL)和乙酸乙酯(100mL) 的混合物在室温下一起研磨3天。过滤提供呈灰白色粉末的产物(19.6 g)。LCMS m/z 402.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(s, 1H),7.92(br s,1H),7.63(ddd,J＝7.6,7.4,1.8Hz,1H),7.36-7.41(m, 1H),7.27(ddd,J＝7.6,7.6,1.1Hz,1H),7.07(br ddd,J＝9,9,1Hz,1H), 4.51(s,2H),3.86-3.90(m,2H),2.73(s,3H),2.71-2.76(m,2H), 2.12-2.18(m,1H),1.00-1.08(m,4H)。

实施例2

5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶 -6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(2)

步骤1. 3,5-二溴-4-[(2-甲基亚肼基)甲基]吡啶(C7)的合成。

将甲肼(1.06mL，19.3mmol)加至3,5-二溴吡啶-4-甲醛(3.4g，13 mmol)在2-丙醇(20mL)中的溶液。在室温下3小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，溶解在乙酸乙酯中，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经过硫酸镁干燥，过滤，和在减压下浓缩以提供呈固体的产物。产率：3.20g，10.9mmol，84％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ8.62(s,2H),7.24-7.26(m,1H),2.89-2.91(m,3H)。

步骤2. 4-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(C8)的合成。

将氢化钠(在矿物油中的60％，0.524g，13.1mmol)加至C7(3.20g， 10.9mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，和将反应混合物在回流下加热1.5小时，然后在室温下静置90小时。添加额外的氢化钠(1当量)，并将反应混合物在回流下加热3小时。冷却至室温之后，将混合物用水淬灭，用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。经由硅胶层析(梯度：在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)的纯化提供呈固体的产物。产率： 1.51g，7.12mmol，65％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.87(s,1H), 8.38(s,1H),8.03(s,1H),4.19(s,3H)。

步骤3. 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，氢溴酸盐(C9)的合成。

将乙酸(5mL)加至C8(226mg，1.07mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，和将混合物在氧化铂(IV)单水合物(78.4mg，0.320mmol)上氢化(30 psi氢)18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，及在真空中浓缩滤液以提供呈胶状的产物。核奥佛豪瑟效应(Nuclear OverhauserEffect (NOE)研究支持甲基的指定区域选择性化学。通过¹H NMR，此材料含有残余乙酸。校正产率：146mg，0.67mmol，63％。LCMS m/z 138.1 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33(brs,1H),4.32(br s,2H), 3.79(s,3H),3.31-3.39(m,2H),2.87-2.94(m,2H)。

步骤4. 5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(2)的合成。

将三乙胺(0.510mL，3.66mmol)和C9(0.333g，1.58mmol)加至 C6(0.360g，1.22mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并将反应混合物在40℃下加热18小时。然后将混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。首先经由硅胶层析(梯度：在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)，然后通过反相HPLC(柱： Phenomenex GeminiC18，5μm；流动相A：在水中的0.1％氢氧化铵；流动相B：在甲醇中的0.1％氢氧化铵；梯度：5％至100％B)进行纯化。获得呈固体的产物。产率：202mg，0.556mmol，46％。LCMS m/z364.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.98(s,1H),7.63(ddd, J＝7.6,7.5,1.8Hz,1H),7.52(dddd,J＝8.3,7.5,5.2,1.8Hz,1H),7.35 (ddd,J＝7.6,7.5,1.1Hz,1H),7.22(brddd,J＝10.0,8.3,1.0Hz,1H), 7.16(br s,1H),4.45(br s,2H),3.76-3.84(m,2H),3.43(s,3H),2.67(s, 3H),2.35-2.41(m,2H)。

实施例3

7-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4- 基}-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(3)

步骤1. 2-氨基-3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸乙基酯，盐酸盐(C11) 的合成。

在-70℃下将双(三甲基硅烷基)氨基锂(在四氢呋喃中的1M溶液， 288mL，0.288mol)滴加至(2E)-[(二苯基甲基)亚胺基]乙酸乙基酯(70 g，0.26mol)在四氢呋喃(1L)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，并在-70℃下将所得悬浮液经由导管转移至四氢呋喃-3-羰基氯(35.7g，0.26mol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌 2小时，此时添加盐酸水溶液(2M，260mL)。反应混合物已搅拌15 分钟之后，在真空中移除四氢呋喃，并用乙酸乙酯(4×200mL)洗涤水性残余物。将水层冷冻干燥，提供呈浅黄色固体的产物。产率：40g， 0.20mol，77％。

步骤2. 2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲基和乙基酯(C12) 的合成。

在室温下将三乙胺(289mL，2.07mol)加至乙亚胺酸甲酯 (ethanimidoate)，盐酸盐(216g，1.97mol)在甲醇(1.5L)中的溶液。以维持反应温度低于30℃的速率逐部分添加C11(200g，0.84mol)在甲醇(2L)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩以提供浅黄色固体，将其用乙酸乙酯洗涤。将固体溶解在水 (1L)中并用乙酸乙酯(4×500mL)萃取；将这些萃取物与乙酸乙酯洗液合并及在真空中浓缩。硅胶层析(洗脱液：1：2乙酸乙酯/石油醚)提供呈浅黄色液体的产物。通过¹H NMR分析，此材料为乙酯和甲酯的混合物。产率：48g，～0.22mol，～26％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 4.34(q,J＝7.0Hz,<2H),3.97-4.20(m,3H),3.87(s,<3H),3.78-3.97(m, 2H),2.43和2.43(2s,3H),2.26-2.38(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.37(t, J＝7.0Hz,<3H)。

步骤3. 1-氨基-2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基和甲基酯(C13)的合成。

将在四氢呋喃中的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M溶液，257mL， 0.257mol)加至C12(来自先前的步骤，48g，～0.22mol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的搅拌-20℃溶液。15分钟之后，逐部分添加(胺氧基)(二苯基)氧化膦(如E.W.Colvin等人所述制备，TetrahedronLetters 1982,23,3835-3836；60g，0.26mol；小心：(胺氧基)(二苯基) 氧化膦为一种显示在环境条件下爆炸性分解的能力的高能量物质。其使用应小心监测！)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的悬浮液；并将反应混合物搅拌1小时同时将温度维持在0℃以下。加水(1.5L)并用乙酸乙酯(20×500mL)萃取混合物。在真空中浓缩合并的萃取物以提供呈淡黄色液体的产物。通过¹H NMR分析，此材料为乙酯和甲酯的混合物。产率：40g，～0.17mol，～80％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 5.21-5.28(br m，2H),4.31-4.39(m,<2H),4.01-4.11(m,2H),3.88(s,<3H),3.87-3.98(m,2H),3.72-3.80(m,1H),2.42(s,3H),2.28-2.39(m, 1H),2.14-2.24(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,<3H)。

步骤4. 7-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C14)的合成。

将C13(77g，～0.33mol)在甲酰胺(600mL)中的溶液在170-180℃下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温和在减压下于110-120℃移除过量甲酰胺。将残余物冷却至室温并从甲醇再结晶以提供呈灰白色固体的产物。产率：18.62g，84.55mmol，～26％。LCMS m/z 221.0 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.80(s,1H),3.99(dd,J＝7.7, 7.7Hz,1H),3.84-3.94(m,2H),3.76-3.84(m,1H),3.66(dd,J＝7.7,7.7 Hz,1H),2.46(s,3H),2.14-2.22(m,2H)。

步骤5. 7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮(C15)的分离。

将消旋C14(13.5g，61.3mmol)进行超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies，Chiralpak AD-H，5μm；洗脱液：88：12二氧化碳/ 含有0.2％异丙胺的甲醇)。第二洗脱对映体为化合物C15，获得为固体；所指示的绝对立体化根据在化合物3上获得的X射线晶体结构指定(见下文)。产率：6.5g，29.5mmol，48％。保留时间10.48分钟(柱： ChiralTechnologies,Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm；洗脱液： 88：12二氧化碳/含有0.2％异丙胺的甲醇；流速：2.5mL/分钟)。

也分离第一洗脱对映体，7-甲基-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基]咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C16)；此系以固体获得。产率：6.5g，29.5 mmol，48％。保留时间7.86分钟(分析HPLC条件相同于上述用于 C15的条件)。

步骤6. 7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪(C17)的合成。

将C15(5.00g，22.7mmol)在吡啶(70mL)中的溶液冷却至0℃并用磷酰氯(6.24mL，68.1mmol)处理。15分钟之后，添加1H-1,2,4-三唑(7.84g，114mmol)；将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后使加热至室温经历18小时。在减压下移除挥发物之后，将残余物与二氯甲烷混合，剧烈搅拌，并通过硅胶的薄层过滤。在真空中浓缩滤液，与二氯甲烷混合，并再次过滤。在减压下浓缩所得滤液并经由硅胶层析(梯度：在乙酸乙酯中的0％至10％甲醇)纯化，提供呈黄色固体的产物。产率：4.86g，17.9mmol，79％。LCMS m/z 272.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.27(s,1H),8.26(s,1H),8.21(s,1H), 4.58-4.66(m,1H),4.20(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),4.11-4.18(m,1H), 3.95-4.02(m,1H),3.92(dd,J＝8.1,7.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.42-2.52 (m,1H),2.26-2.35(m,1H)。

步骤7. 7-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(3)的合成。

将C17(150mg，0.553mmol)、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶，二盐酸盐(126 mg，0.608mmol)、和三乙胺(0.308mL，2.21mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液在室温下搅拌3天。将反应混合物用额外的二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将有机层经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。硅胶层析(梯度：在乙酸乙酯中的5％至10％甲醇)提供呈黄色固体的产物。产率：181mg，0.538 mmol，97％。LCMS m/z337.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ8.42-8.45(m,1H),7.88(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.16(dd,J＝7.7,4.8 Hz,1H),4.95(br s,2H),4.21(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),4.14-4.20(m,1H), 4.05-4.12(m,1H),3.92-4.04(m,3H),3.72-3.81(m,1H),3.12-3.21(m, 1H),3.02-3.11(m,1H),2.65(s,3H),2.40-2.50(m,2H)。

3从乙酸乙酯/二氯甲烷的再结晶提供用于X射线结构分析的晶体，其确立绝对立体化学。

单晶X射线分析

数据收集在Bruker APEX衍射计上于室温下进行。数据收集由3 次在低角度和3次在高角度的ω扫描组成，各用0.5的步阶。此外，收集2次扫描以改良吸收校正的质量。

结构通过使用SHELX软件套件的直接方法以空间群P2(1)解析。其后该结构以全矩阵最小平方精修(refined)。使用异向性位移参数发现和精修所有非氢原子。

将所有氢原子放在计算位置且使搭在其载体原子上。最后精修包括所有氢原子的等向性位移参数。

使用类似方法的绝对结构的分析(Hooft 2008)使用PLATON(Spek 2010)来进行。结果指示：绝对结构已被正确指定。该方法计算出该结构为正确的机率为100.0％。霍夫特参数(Hooft parameter)报告为使用假设对映体纯样品的0.04具有绝对构型的范围内的0.13的esd。

最终R-指数为3.8％。最终差异Fourier显示没有丢失或错位的电子密度。

相关的晶体、数据收集和精修总结在表1中。原子坐标、键长、键角、扭转角和位移参数列于表2-5中。

软件及参考数据

SHELXTL，第5.1版，Bruker AXS,1997。

PLATON，A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。

MERCURY,C.F.Macrae、P.R.Edington、P.McCabe,E. Pidcock、G.P.Shields、R.Taylor、M.Towler和J.van de Streek, J.Appl.Cryst.2006,39,453-457。

R.W.Hooft等人，J.Appl.Cryst.2008,41,96-103。

H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。

表1. 3的晶体数据和结构精修。

表2. 3的原子坐标(x 10⁴)和等值等向性位移参数

U(eq)定义为正交化U^ij张量的轨迹的三分之一。

表3. 3的键长和角度[°]

用以产生等价原子的对称转变

表4. 3的异向性位移参数

异向性位移因子指数取自下列形式：

-2π²[h²a^*2U¹¹+...+2hka^*b^*U¹²]。

表5. 3的氢坐标(x 10⁴)和等向性位移参数

实施例4

8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)

步骤1. N-{2-[5-(苯甲氧基)-2-溴-4-甲氧基苯基]乙基}乙酰胺(C18)的合成。

将溴(16mL，0.31mol)在氯仿(100mL)中的溶液在10-15℃下滴加至N-{2-[3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基]乙基}乙酰胺(参见M.P.Leese等人，ACS Med.Chem.Lett.2012,3,5-9)(80g，0.27mol)在氯仿(1L) 中的溶液。将反应混合物在12℃下搅拌10分钟，然后相继用冷饱和碳酸氢钠水溶液(2×500mL)和饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，干燥，并在真空中浓缩。从乙酸乙酯结晶残余物提供呈黄色固体的产物。产率：90g，0.24mol，88％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.46(m, 2H),7.37(br dd,J＝7.5,7.0Hz,2H),7.28-7.33(m,1H),7.03(s,1H), 6.81(s,1H),5.13(s,2H),3.86(s,3H),3.44-3.52(m,2H),2.89(t,J＝7.0Hz,2H),2.02(s,3H)。

步骤2. 1-[8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮(C19)的合成。

此反应进行32次。将C18(2.0g，5.3mmol)和1,3,5-三噁烷(2.38g， 26.4mmol)在氯仿(20mL)中的混合物用三氟乙酸(10mL)处理，并将反应混合物在50℃下加热50分钟。将反应混合物倒进冷却饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中并用二氯甲烷(2×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，干燥，及在真空中浓缩；经由硅胶层析(梯度：在石油醚中的20％至33％乙酸乙酯)的纯化提供呈黄色固体的产物。从¹H NMR分析，假设此化合物以二种旋转异构体的混合物存在。结合批次的产率：28g，72mmol，42％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29-7.42和7.44-7.49(m,5H),7.07和7.11(2s,总1H), 5.04和5.08(2s,总2H),4.30和4.66(2s,总2H),3.88和3.92(2s,总 3H),3.57-3.63和3.67-3.73(2M，总2H),2.69-2.75和2.79-2.84(2M，总2H),1.95和2.17(2s,总3H)。

步骤3. 8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(C20)的合成。

将氢氧化钾水溶液(4M，90mL)加至C19(23g，59mmol)在乙醇 (100mL)中的溶液，并将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时。将混合物浓缩以移除乙醇，并将水性残余物用二氯甲烷(2×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，和浓缩以产生呈黄色固体的产物。产率：17.3g，49.7mmol， 84％。经由引进叔-丁氧基羰基以促进层析来进行进一步纯化(参见下列两个步骤)。

步骤4. 8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(C21)的合成。

将三乙胺(19mL，140mmol)加至C20(15g，43mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(23g，105mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中移除溶剂并将残余物通过硅胶层析(梯度：在石油醚中的5％至10％乙酸乙酯)纯化以提供呈无色固体的产物(25g)。此材料可直接用于下列的步骤。

步骤5. 8-(苯甲氧基)-5-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(C20)的合成。

将氯化氢在甲醇(50mL)中的溶液加至C21(来自先前的步骤，25 g，≤43mmol)在甲醇(200mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌 18小时，然后用2N氢氧化钠水溶液调整至pH 8-9。用二氯甲烷(2×500 mL)萃取混合物，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(3×300 mL)，经过硫酸钠干燥，及在真空中浓缩，提供呈白色固体的产物。产率：10.3g，29.6mmol，69％经过2步骤。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ7.41-7.46(m,2H),7.30-7.41(m,3H),7.06(s,1H),4.98(s,2H),3.91(s, 2H),3.87(s,3H),3.02-3.09(m,2H),2.61-2.68(m,2H)。

步骤6. 7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇，氢溴酸盐(C22)的合成。

将10％钯/碳(2g)加至C20(9.3g，27mmol)在甲醇(300mL)中的溶液，并将反应混合物在50psi下于40℃氢化24小时。过滤混合物及在真空中浓缩滤液以提供呈白色固体的产物。产率：7.0g，27mmol， 100％。LCMS m/z 180.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ6.91 (d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.85(s,3H), 3.40-3.46(m,2H),3.00-3.05(m,2H)。

步骤7. 7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇(C23)的合成。

将C17(2.00g，7.37mmol)、C22(1.75g，8.12mmol)和三乙胺(3.08 mL，22.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在40℃下加热18小时，然后用额外的二氯甲烷稀释并用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将有机层经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。与冷乙醇一起研磨提供呈白色固体的产物。产率：2.44g，6.40mmol，87％。LCMS m/z 382.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86(s,1H),6.72(AB四重峰,J_AB＝8.3Hz,Δν_AB＝34.2Hz,2H),5.79(s,1H),4.90(AB四重峰, J_AB＝16.5Hz,Δν_AB＝11.3Hz,2H),4.32(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),4.19(ddd,J＝8.4,8.4,5.1Hz,1H),3.94-4.05(m,4H),3.87(s,3H),3.77-3.86 (m,1H),3.00-3.06(m,2H),2.65(s,3H),2.37-2.55(m,2H)。

步骤8. 8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)的合成。

将4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(126mg，0.577mmol)和 1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-冠-6，97％，28.6mg，0.105mmol) 加至C23(200mg，0.524mmol)和碳酸钾(99％，146mg，1.06mmol) 在乙腈(7mL)中的混合物。将反应混合物在50℃下加热2小时，和然后在75℃下经18小时。冷却至室温之后，将其用二氯甲烷稀释并用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将有机层经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。经由层析在硅胶上(洗脱液：在乙酸乙酯中的5％甲醇)纯化提供产物。将此与来自以两倍的规模操作的相同反应的材料(400mg的C23)合并；从冷乙醇研磨提供呈白色固体的产物。产率： 553mg，1.29mmol，82％。LCMS m/z 428.2[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.85(s,1H),6.85(AB四重峰,J_AB＝8.4Hz,Δν_AB＝22.9 Hz,2H),4.90-5.00(m,2H),4.55-4.76(m,J_HF＝47.7Hz,2H),4.26-4.44 (m,J_HF＝30Hz,2H),4.26(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),4.13-4.20(m,1H), 3.92-4.04(m,4H),3.84(s,3H),3.78-3.88(m,1H),2.96-3.09(m,2H), 2.64(s,3H),2.40-2.48(m,2H)。

实施例5

4-(1-环丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(5)

步骤1. 1-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(C24)的合成。

将乙酸铜(II)(3.02g，15.1mmol)、2,2’-联吡啶(2.36g，15.1mmol) 和碳酸钠(3.20g，30.2mmol)加至1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.80g，15.1 mmol)和环丙基硼酸(2.60g，30.3mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液，并将反应混合物在70℃下搅拌3小时，同时向大气开放。将反应混合物分溶在乙酸乙酯(300mL)与饱和氯化铵水溶液之间。将所得水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并将合并的有机层干燥，过滤，及在真空中浓缩。硅胶层析(梯度：在乙酸乙酯中的0％至30％甲醇)提供呈黄色油的产物。产率：1.20g，7.54mmol，50％。¹HNMR(400MHz， CDCl₃)δ9.17(dd,J＝1,1Hz,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(d, J＝0.8Hz,1H),7.63(dd,J＝5.7,1.3Hz,1H),3.70-3.76(m,1H), 1.21-1.32(m,4H)。

步骤2. 1-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，乙酸盐(C25) 的合成。

将氧化铂(IV)(100mg，0.44mmol)加至C24(1.20g，7.54mmol) 在乙酸(10mL)中的溶液，并将混合物在Parr振荡器上于40psi进行氢化3小时。混合物然后经过硅藻土过滤；用甲醇洗涤滤垫之后，在真空中浓缩合并的滤液，溶于在甲醇中并再次通过硅藻土过滤。在减压下浓缩所得滤液并直接使用于下列步骤中。LCMS m/z 164.2 [M+H]⁺。

步骤3. 1-环丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁基酯(C26)的合成。

将三乙胺(4.21mL，30.2mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(3.30g，15.1 mmol)加至C25(来自先前的步骤，≤7.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用二氯甲烷和水稀释；将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，及在真空中浓缩。经由超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies，Chiralcel OD-H，5μm；洗脱液：85：15二氧化碳/甲醇)纯化提供呈油的产物。产率：910mg，3.44mmol，46％经过2步骤。¹H NMR(400MHz， CD₃OD)δ7.22(s,1H),4.62(s,2H),3.59-3.64(m,2H),3.35-3.42(m, 1H),2.53-2.58(m,2H),1.49(s,9H),1.03-1.08(m,4H)。

步骤4. 1-环丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，盐酸盐(C27) 的合成。

将化合物C26(910mg，3.44mmol)溶解在乙酸乙酯和甲醇(1：1， 5mL)的混合物中并用浓盐酸(5滴)处理。3小时之后，将反应混合物在真空中浓缩以提供呈固体的产物。产率：700mg，定量。¹H NMR(500 MHz，CD₃OD)δ8.09(s,1H),4.69(s,2H),3.73-3.78(m,1H),3.54-3.60 (m,2H),3.00-3.06(m,2H),1.26-1.36(m,4H)。

步骤5. 4-(1-环丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(5)的合成。

将三乙胺(387μL，2.78mmol)和C27(345mg，1.72mmol)加至 C17(466mg，1.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌18小时，然后用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(20mL) 洗涤。将有机层干燥，过滤，及在真空中浓缩；经由硅胶层析的纯化(梯度：在乙酸乙酯中的0％至30％甲醇)提供呈黄色泡沫的产物。产率： 625mg，1.71mmol，99％。LCMS m/z 366.3[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)δ7.90(s,1H),7.28(s,1H),4.86-4.96(m,2H),4.12-4.21 (m,2H),3.80-4.03(m,5H),3.40-3.46(m,1H),2.79-2.92(m,2H),2.60 (s,3H),2.28-2.47(m,2H),1.03-1.13(m,4H)。

实施例6

4-(3-环丙基-6,7-二氢[1,2]噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(6)

步骤1. 3-(环丙基羰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(C28)的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(4.14mL，23.8mmol)加至4-吡咯烷-1-基 -3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.00g，19.8mmol)在1,4-二噁烷 (10mL)中的溶液。将反应混合物在冰浴中冷却并用环丙烷羰基氯(2.18 mL，23.8mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液逐滴处理。使混合物在室温下搅拌16小时；添加水(10mL)并将溶液在回流下加热30分钟。冷却之后，将反应用额外的水(10mL)稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机层用水、用5％柠檬酸水溶液及用饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将有机层经过硫酸镁干燥，过滤及在真空中浓缩。使用硅胶层析(梯度：乙酸乙酯在庚烷中的0％至100％)的纯化提供呈黄色油的产物。产率： 4.23g，15.8mmol，80％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.39(br s,2H), 3.59(br dd,J＝5.9,5.9Hz,2H),2.43(br dd,J＝5.7,5.9Hz,2H), 1.74-1.85(br m，1H),1.50(s,9H),1.17-1.22(m,2H),0.96-1.02(m, 2H)。

步骤2. 3-环丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯 (C29)的合成。

将氢氧化钠(590mg，14.8mmol)加至C28(3.95g，14.8mmol)和羟胺盐酸盐(98％，1.05g，14.8mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并将反应混合物在回流下加热16小时。冷却之后，在真空中浓缩反应。将残余物溶解在乙醚中，用水、5％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，然后经过硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩以提供产物。产率：3.90g，14.8mmol，定量。LCMS m/z 265.1[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ4.44(br s,2H),3.61-3.70(br m，2H),2.78(br dd,J＝5.8, 5.8Hz,2H),1.84-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.01-1.08(m,4H)。

步骤3. 3-环丙基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶，盐酸盐(C30)的合成。

将C29(3.90g，14.8mmol)在2-丙醇(74mL)中的溶液用盐酸在1,4- 二噁烷中的溶液(4M，18.4mL，73.6mmol)处理。搅拌18小时之后，将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物与乙醚一起研磨以提供呈固体的产物。产率：2.55g，12.7mmol，86％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.31(br s,2H),3.53(dd,J＝6.4,6.4Hz,2H),3.08(dd,J＝6.4,6.3Hz, 2H),2.06-2.13(m,1H),1.10-1.16(m,2H),1.02-1.08(m,2H)。

步骤4. 4-(3-环丙基-6,7-二氢[1,2]噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(6)的合成。

将化合物C17(4.89g，18.0mmol)加至C30(4.34g，21.6mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(9.71mL，54.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物，和将反应混合物加热至40℃经历18小时。冷却至室温之后，将其用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩。经由硅胶层析[梯度：在(在乙醇中的0.1％三乙胺)中的0％至20％甲醇]接着超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱液：3：1二氧化碳/甲醇)进行纯化。获得呈固体的产物。产率：3.49g，9.52mmol，53％。LCMS m/z 367.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.91(s,1H),4.76(AB四重峰,J_AB＝15.3 Hz,Δν_AB＝8.4Hz,2H),4.18(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),4.11-4.17(m,1H), 3.89-4.05(m,4H),3.77-3.86(m,1H),2.98-3.11(m,2H),2.60(s,3H), 2.37-2.46(m,1H),2.27-2.37(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.05-1.12(m,2H),0.98-1.05(m,2H)。

实施例7

6-[5-(2-氯-4-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)

步骤1. 2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C31)的合成。

将N'-羟基乙脒(imidamide)(65g，880mmol)在无水甲醇(2L)中的溶液用处理丙炔酸甲酯(100g，1.19mol)，和将反应在回流下加热4 小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用二苯基醚(1L)稀释并在回流下加热4小时。过滤热溶液，并将滤液冷却至室温及用己烷类(2L)稀释。用乙醚(1L)洗涤所得固体，以提供呈棕色固体的产物。产率：60g，430mmol，49％。

步骤2. 4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C32)的合成。

将N-溴丁二酰亚胺(92g，520mmol)加至C31(60g，430mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺中的冷溶液。将所得混合物搅拌1小时，在真空中浓缩，用水(1L)稀释并用1：1二氯甲烷/乙醚(1L)萃取。将合并的有机层干燥，然后在减压下浓缩；经由硅胶层析(洗脱液：在二氯甲烷中的50％乙酸乙酯)的纯化提供呈黄色固体的产物。产率：45g，200 mmol，47％。LCMS m/z219.0,221.1[M+H]⁺。

步骤3. 1-氨基-4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C33)的合成。

使用实施例3中合成C13所述的一般步骤将C32(37.6g，172mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺(2L)中的溶液转化成产物。在此情况下，过滤最终反应混合物，并在真空中浓缩滤液以提供粗制呈棕色固体的产物 (68.5g)；此材料可直接用于下列步骤。LCMS m/z 234.0和236.1 [M+H]⁺。

步骤4. 5-溴-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C34)的合成。

将甲脒乙酸盐(178.7g，1.716mol)加至C33(68.5g，≤172mmol) 在乙醇(1.2L)中的溶液，并将反应在回流下加热18小时。冷却至室温之后，将混合物在减压下浓缩，并将残余物悬浮在水中。通过过滤收集所得固体以提供呈棕色固体的产物。产率：9.5g，41mmol，24％从C32。LCMS m/z 228.9,231.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz， DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),2.46(s,3H)。

步骤5. 5-溴-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(C35)的合成。

根据实施例1中C6的合成的一般步骤从C34制备化合物C35。获得呈亮黄色固体的产物。产率：1.85g，6.63mmol，43％。

步骤6. 6-(5-溴-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2-环丙基 -5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(C36)的合成。

将化合物C35(335mg，1.20mmol)、2-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶(266mg，1.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(97％，319mg， 2.39mmol)溶解在乙腈中，并将反应在室温下搅拌18小时。在真空中移除溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤，干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物在乙醚中浆化，和收集所得固体以提供产物。产率：445mg，1.15mmol，96％。LCMS m/z 386.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.38(s,1H),7.91(s,1H),4.88(br s,2H), 4.15(dd,J＝6.0,6.0Hz,2H),3.23(dd,J＝6.0,6.0Hz,2H),2.66(s,3H), 2.19-2.25(m,1H),1.11-1.15(m,2H),1.04-1.10(m,2H)。

步骤7. 6-[5-(2-氯-4-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7)的合成。

将化合物C36(45mg，0.12mmol)、(2-氯-4-氟苯基)硼酸(50mg， 0.29mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(7.0mg，10μmol)和磷酸钾(95％， 68.5mg，0.31mmol)合并和脱气。添加1,2-二甲氧基乙烷(0.3mL)和水(0.3mL)，并将反应在80℃下搅拌18小时。将反应经过硫酸镁干燥，然后经过注射过滤器过滤。通过反相HPLC(流动相A：在水中的0.1％氢氧化铵；流动相B：在乙腈中的0.1％氢氧化铵；梯度：20％至80％B) 进行纯化以提供呈玻璃的产物。产率：13.3mg，30.5μmol，25％。 LCMS m/z 436.6,438.6[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，CDCl₃),δ7.99(br s,1H),7.98(s,1H),7.53(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4, 2.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.3,8.0,2.6Hz,1H),4.34-4.55(m,2H),3.85 (dd,J＝5.9,5.7Hz,2H),2.73(s,3H),2.65-2.80(br m，2H),2.13-2.19(m, 1H),1.01-1.10(m,4H)。

实施例8

7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(8)

将三乙胺(2.8mL，20mmol)加至C17(2.0g，7.4mmol)和C9(1.78 g，8.16mmol)在二氯甲烷(14mL)中的混合物，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。将反应混合物用水(3×10mL)洗涤，用乙酸丙-2-基酯(15mL)稀释，并在真空中浓缩。从乙酸丙-2-基酯(10 mL)再结晶残余物(2.33g)以提供呈米色(beige)固体的产物。产率： 1.03g，3.03mmol，41％。进行第二结晶：溶解在热乙酸丙-2-基酯(4体积)接着冷却至室温并用庚烷(4体积)处理不匀相混合物，接着加热至回流。混合物已冷却至室温和搅拌16小时之后，经由过滤收集产物，米黄色固体，并用乙酸丙-2-基酯和庚烷的1：2混合物冲洗。LCMS m/z340.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.96(s,1H),7.25(s, 1H),4.74-4.84(s,2H),4.09(dd,J＝7.8,7.7Hz,1H),3.98(ddd,J＝8.0, 7.9,5.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.67-3.91(m,5H),2.75-2.81(m,2H),2.53 (s,3H),2.17-2.34(m,2H)。

实施例9

4-(2-环丙基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(9)

步骤1.反-4-[(环丙羰基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(C37)的合成。

将三乙胺(4.85mL，34.8mmol)和环丙烷羰基氯(3.18mL，35.0 mmol)加至反-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.52g，34.8mmol) 在四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液，并使反应加热至室温及搅拌18小时。在真空中浓缩之后，将粗制产物用乙酸乙酯稀释，通过过滤移除不溶材料，并用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤固体。在减压下浓缩合并的滤液，并通过硅胶层析(梯度：在乙酸乙酯中的0％至5％甲醇)纯化残余物以提供呈固体的产物。产率：1.30g，4.57mmol，13％。LCMS m/z 285.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃),观察峰：δ5.79(brd,J＝5 Hz,1H),4.21-4.34(br m，1H),4.03-4.21(br m，1H),3.70-3.79(m,1H), 3.34-3.42(m,1H),2.66-2.79(br m，1H),2.59(br dd,J＝12,11Hz,1H), 1.88-1.96(m,1H),1.46(s,9H),1.37-1.44(m,1H),1.01-1.05(m,2H), 0.77-0.87(m,2H)。

步骤2. 4-[(环丙基羰基)氨基]-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(C38)的合成。

将戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)[1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮](3.88g， 9.15mmol)加至C37(1.30g，4.57mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应用硫代硫酸钠水溶液(20％，20mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭，并将混合物搅拌直到水层是透明的。将水层用用二氯甲烷(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经过硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩，提供呈黄色油的产物。产率：1.25g，4.43mmol，97％。LCMS m/z283.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.42-6.55(br s,1H),4.58-4.65(m,1H),4.32 (brd,J＝17Hz,1H),3.81-4.12(br m，2H),3.40-3.57(br m，1H), 2.63-2.71(m,1H),1.59-1.69(m,1H,假设；被水峰部分遮蔽),1.47(s, 9H),1.42-1.47(m,1H,假设；被叔丁基信号部分遮蔽),0.94-1.02(m, 2H),0.76-0.82(m,2H)。

步骤3. 2-环丙基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯(C39的合成)。

将C38(3.50g，12.4mmol)和Burgess试剂[(甲氧羰基胺磺酰基) 三乙基氢氧化铵，内盐](97％，6.09g，24.8mmol)在四氢呋喃(50mL) 中的混合物在回流下搅拌18小时。从油状残余物倾析出四氢呋喃相，且在真空中浓缩。将残余物进行硅胶层析(梯度：在己烷类中的10％至30％乙酸乙酯)，提供产物。产率：1.02g，3.86mmol，31％。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ4.40-4.46(br m，2H),3.62-3.71(br m，2H), 2.54-2.60(br m，2H),1.99-2.06(m,1H),1.48(s,9H),1.00-1.05(m, 4H)。

步骤4. 2-环丙基-4,5,6,7-四氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶，盐酸盐(C40) 的合成。

将化合物C39(1.02g，3.86mmol)加至四氢呋喃(20mL)和浓盐酸 (12M，0.662mL，7.9mmol)的混合物，和将反应在室温下搅拌18小时。分离这样的层，和将底层，稠油，用1N氢氧化钠水溶液碱化并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经过硫酸钠干燥，过滤及在真空中浓缩以提供呈油的产物的游离碱。产率：214mg，1.30 mmol，34％。使甲醇(3mL)和乙酰氯(93μL，1.30mmol)的混合物搅拌15分钟。将产物的游离碱(214mg，1.30mmol)加至此混合物，并继续搅拌额外的15分钟。在减压下移除溶剂，并将残余物溶解在最少量的甲醇中，然后通过添加乙醚再结晶，以提供呈棕褐色固体的产物。盐酸盐形成的产率：250mg，1.25mmol，96％。¹H NMR(400MHz， CD₃OD)δ4.25(dd,J＝2.0,2.0Hz,2H),3.46(dd,J＝6.0,6.0Hz,2H), 2.77-2.82(m,2H),2.07-2.14(m,1H),1.06-1.13(m,2H),1.00-1.05(m,2H)。

步骤5. 4-(2-环丙基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(9)的合成。

将化合物C17(300mg，1.11mmol)加至C40(244mg，1.22mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(97％，0.605mL，3.31mmol)在二氯甲烷(10mL) 中的混合物，并将反应混合物在40℃下加热18小时。然后将其在真空中浓缩及使用硅胶层析(梯度：在乙酸乙酯中的0％至20％甲醇)纯化，提供呈固体的产物。产率：168mg，0.458mmol，41％。LCMS m/z 367.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.97(s,1H),4.70(br s,2H),4.06(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),3.81-4.00(m,4H),3.78(dd,J＝7.8, 7.6Hz,1H),3.63-3.72(m,1H),2.70-2.76(m,2H),2.52(s,3H),2.15-2.32(m,2H),2.03-2.11(m,1H),0.86-1.03(m,4H)。

实施例10

4-(3-异丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(10)

步骤1. N-乙酰基-2-甲基-β-氧代苯基丙胺酸乙基酯(C41)的合成。

将N-乙酰基甘氨酸乙基酯(98％，7.41g，50.0mmol)和1-甲基-1H- 咪唑(99％，4.81mL，60.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至 -45℃并用2-甲基苯甲酰氯(99％，6.59mL，50.0mmol)处理。将反应在-45℃下搅拌10分钟。添加氯化钛(IV)(19.2mL，175mmol)接着三- 正丁胺(98％，48.6mL，200mmol)，并在相同温度下继续搅拌30分钟。将反应用水淬灭并用乙醚萃取；将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤及在真空中浓缩。硅胶层析(洗脱液： 1：5乙酸乙酯/庚烷接着1：2乙酸乙酯/庚烷)提供产物。产率：6.00g， 22.8mmol，46％。APCI m/z 264.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ7.93(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.6,7.5,1.4Hz,1H), 7.26-7.34(m,2H),6.89(br d,J＝7Hz,1H),6.05(d,J＝7.2Hz,1H), 4.04-4.19(m,2H),2.45(br s,3H),2.11(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤2. 2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C42)的合成。

将C41(6.00g，22.8mmol)和乙酸铵(8.78g，114mmol)在乙酸(30 mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩之后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，和在减压下浓缩。硅胶层析(梯度：在庚烷中的25％至75％乙酸乙酯)提供产物。产率：3.00g，12.3mmol，54％。 LCMS m/z 245.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.12-7.26(m, 4H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz, 3H)。

步骤3. 1-氨基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C43) 的合成。

根据实施例3中合成C13的步骤从C42制备化合物C43。产率： 2.30g，8.87mmol，72％。APCI m/z 260.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ7.12-7.26(m,4H),5.37(br s,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H), 2.47(s,3H),2.19(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤4. 7-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C44) 的合成。

将C43(2.20g，8.48mmol)和甲酰胺(7.0mL)的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，和过滤。将所得固体用水洗涤以提供产物。产率：1.25g，5.20mmol，61％。LCMS m/z 241.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.69(br s,1H),7.89(s,1H),7.13-7.40(m,4H),2.55(s,3H),2.28(s,3H)。

步骤5. 7-甲基-5-(2-甲基苯基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪(C45)的合成。

将C44(1.01g，4.22mmol)在吡啶(9mL)中的溶液冷却至0℃并用磷酰氯(1.16mL，12.7mmol)处理。30分钟之后，将1H-1,2,4-三唑(1.49 g，21.6mmol)加至冷反应混合物，及移除冰浴。将反应在室温下搅拌 18小时，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中和过滤。在减压下从滤液除去溶剂提供残余物；通过硅胶层析(梯度：在庚烷中的 0％至100％乙酸乙酯)纯化提供呈黄色固体的产物。产率：435mg， 1.49mmol，35％。LCMS m/z292.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ8.65(s,1H),8.38(s,1H),7.73(s,1H),7.31(ddd,J＝7.5,7.5,1.6Hz, 1H),7.22(br d,J＝7.7Hz,1H),7.13(br dd,J＝7.6,7.3Hz,1H),7.07(dd, J＝7.6,1.6Hz,1H),2.88(s,3H),2.09(br s,3H)。

步骤6. 4-(3-异丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5- 基)-7-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(10)的合成。

将C45(43.3mg，0.149mmol)和3-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶(其可通过W.T.Ashton等人(Bioorg.Med.Chem. Lett.2005,15,2253-2258)的方法制备；49.5mg，0.196mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和水(0.4mL)的溶液中用碳酸氢钠(252mg，3.00mmol) 处理且使在室温下反应18小时。在真空中移除溶剂；经由硅胶层析(梯度：在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯)的纯化提供呈玻璃白色泡沫的产物。产率：35.6mg，88.7μmol，60％。APCI m/z 402.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.93(s,1H),7.29-7.38(m,4H),3.75-4.16 (br m，4H),3.60(s,3H),2.73(s,3H),2.45-2.66(br m，3H),2.36(s,3H), 1.02(br d,J＝7Hz,6H)。

实施例11

4-(2-环丙基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(11)

步骤1. 2-环丙基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(C46)的合成。

将1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(4.0g，18 mmol)和环丙基硼酸(3.08g，35.8mmol)合并在二氯乙烷(200mL)中。依次加入碳酸钠(3.80g，35.8mmol)、乙酸铜(II)(3.58g，17.9mmol) 和2,2’-联吡啶(2.80g，17.9mmol)之后，将反应混合物在60℃下搅拌 18小时，同时向空气中敞开。然后将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释和通过硅藻土过滤；将滤液用饱和氯化铵溶液洗涤并在真空中浓缩。经由硅胶层析(梯度：在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)的纯化接着超临界流体层析法(柱：ChiralTechnologies，Chiralpak AD-H，5 μm；洗脱液：85：15二氧化碳/甲醇)以获得主要的区域异构体，其为第一洗脱峰。根据对C46进行的NOE研究指定所示区域选择性化学。产率：1.7g，6.5mmol，36％。LCMS m/z 264.5[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)δ7.43(br s,1H),4.42(brs,2H),3.65-3.70(m,2H), 3.52-3.58(m,1H),2.64-2.69(m,2H),1.47(s,9H),0.98-1.03(m,4H)。

步骤2. 2-环丙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶，三氟乙酸盐 (C48)的合成。

将三氟乙酸(1mL)加至C46(169mg，0.642mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中移除溶剂提供粗制产物，其不需要额外的纯化而使用。LCMS m/z 164.0 [M+H]⁺。

步骤3. 4-(2-环丙基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基 -5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(11)的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(97％，0.318mL，1.74mmol)和C48(来自先前的步骤，≤0.642mmol)加至C17(158mg，0.582mmol)在二氯甲烷 (5mL)中的溶液，并将反应混合物在40℃下搅拌18小时。添加额外的二氯甲烷并将混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。经由硅胶层析(梯度：在庚烷中的 0％至20％乙酸乙酯)的纯化提供呈固体的产物。产率：154mg，0.421 mmol，72％经过两个步骤。LCMS m/z366.2[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)δ7.87(s,1H),7.52(br s,1H),4.73(br AB四重峰,J_AB＝15.5Hz,Δν_AB＝5.6Hz,2H),4.10-4.18(m,2H),3.92-4.07(m,3H), 3.90(dd,J＝8.2,8.1Hz,1H),3.74-3.83(m,1H),3.54-3.61(m,1H), 2.95-3.01(m,2H),2.59(s,3H),2.25-2.43(m,2H),0.99-1.04(m,4H)。

实施例12

4-(3-环丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(12)

步骤1. 3-环丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(C49)的合成。

将甲肼(在水中的40％溶液，47.4g，0.411mol)加至C28(100g， 0.374mol)在甲醇(1.2L)中的溶液。将反应混合物在回流下加热2小时，然后浓缩至干燥。经由硅胶层析(梯度：在石油醚中的5％至9％乙酸乙酯)的纯化提供产物C49和3-环丙基-2-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(C50)的混合物。LCMS m/z 278.0[M+H]⁺。经由超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5 um；洗脱液：97：3二氧化碳/甲醇)的分离提供产物C49为第二洗脱异构体，分离为固体。NOE研究支持所示区域选择性化学指定。产率： 33g，120mmol，32％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.40(br s,2H), 3.65-3.73(br m，2H),3.65(s,3H),2.57-2.64(m,2H),1.68-1.76(m,1H), 1.49(s,9H),0.77-0.89(m,4H)。

获得呈胶状的第一洗脱异构体，C50。产率：24g，86mmol，23％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.39(br s,2H),3.83(s,3H),3.60-3.67(m, 2H),2.65-2.72(m,2H),1.59-1.68(m,1H),1.47(s,9H),0.89-0.98(m, 2H),0.63-0.69(m,2H)。

步骤2. 3-环丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，盐酸盐 (C51)的合成。

使C49(15.0g，54.1mmol)和盐酸(在1,4-二噁烷中的4M溶液， 100mL)的混合物在室温下搅拌2小时，之后将其在真空中浓缩。使用呈固体获得的粗制产物而不需要另外的纯化。产率：10.4g，48.8 mmol，90％。LCMS m/z 178.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆) δ9.86(br s,2H),4.02-4.08(m,2H),3.64(s,3H),3.26-3.34(m,2H), 2.86-2.93(m,2H),1.75-1.84(m,1H),0.81-0.87(m,2H),0.71-0.77(m, 2H)。

步骤3. 4-(3-环丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5- 基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪 (12)的合成。

将N,N-二异丙基乙胺(6.7mL，37mmol)加至C51(4.94g，23.1 mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液，和使反应物搅拌几分钟。然后添加化合物C17(4.93g，18.2mmol)，并将反应混合物加热至40℃经历 18小时。冷却至室温之后，将其用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。经由超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AD-H，5μm；洗脱液：4：1二氧化碳/甲醇) 进行纯化以提供呈固体的产物。产率：4.18g，11.0mmol，60％。LCMS m/z 380.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.85(s,1H),4.72(br AB四重峰,J_AB＝15Hz,Δν_AB＝8.3Hz,2H),4.12-4.22(m,2H),3.89-4.11 (m,4H),3.79-3.88(m,1H),3.65(s,3H),2.89-3.03(m,2H),2.58(s,3H), 2.38-2.48(m,1H),2.26-2.37(m,1H),1.68-1.76(m,1H),0.82-0.89(m, 2H),0.69-0.75(m,2H)。

实施例13

7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(13)

步骤1. 7-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C54)的合成。

使用制备P2中合成C64的一般方法，将2-甲基-4-(四氢呋喃-2- 基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C52)[以类似于制备P2中的C63的方式制备，使用四氢呋喃-2-羰基氯作为起始材料](0.4mol)转化成1-氨基-2- 甲基-4-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C53)。在此情况下，由于水溶性提高，用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物进行萃取。分离的材料以质子NMR分析判定为C53和其区域异构体1-氨基-2-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙基酯的3：1混合物。将混合物进行与甲酰胺和甲脒乙酸盐的反应，如制备P2中P2的合成所述。将反应冷却至室温之后，将其分溶在水与乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物之间。将萃取物在真空中浓缩，溶解在少量的乙酸乙酯中，并将产物萃取于碳酸钾水溶液中。水层调整至弱酸pH值导致产物沉淀。通过蒸发水层至干燥获得额外的产物，研磨残余物与甲醇并过滤。用少量的水处理滤液，及在真空中移除甲醇。从水性残余物沉淀额外的产物。合并产率：13.5g，61mmol，15％。LCMS m/z 221.1[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz，DMSO-d₆)δ11.71(br s,1H),7.81(s,1H),5.33(dd,J＝6.8,6.8 Hz,1H),3.87-3.93(m,1H),3.70-3.76(m,1H),2.46(s,3H),2.04-2.18 (m,3H),1.85-1.96(m,1H)。

步骤2. 7-甲基-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮(C55)和7-甲基-5-[(2S)-四氢呋喃-2-基]咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(C56)的分离。

将化合物C54(3g)进行超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies,ChiralcelOD-H，5um；洗脱液：4：1二氧化碳/甲醇)。第一洗脱对映体(1g)，其显示(-)旋光度，被任意指定为(2R)-对映体 C55。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.68(s,1H),5.46(dd,J＝7.5,6.9 Hz,1H),4.09-4.15(m,1H),3.87-3.93(m,1H),2.57(s,3H),2.12-2.30 (m,3H),1.99-2.10(m,1H)。

第二洗脱对映体(1g)，其显示(+)旋光度，因而被指定为(2S)-对映体C56。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.68(s,1H),5.46(dd,J＝7.3,7.0 Hz,1H),4.09-4.15(m,1H),3.87-3.93(m,1H),2.57(s,3H),2.12-2.30 (m,3H),1.99-2.10(m,1H)。

步骤3. 7-甲基-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(C57)的合成。

使用实施例1中合成C6所述的一般方法将化合物C55转化成产物。在此情况下，当反应已达完全时，将其用已冷却至10℃的30mM 磷酸钾水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经过硫酸钠干燥，过滤，及在真空中浓缩。硅胶层析(梯度：在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯)提供呈胶状产物。产率：1.39g，5.12mmol，86％。 LCMS m/z 272.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.28(s,1H), 8.26(s,1H),8.25(s,1H),5.99(dd,J＝7.0,6.9Hz,1H),4.13-4.19(m, 1H),3.92(ddd,J＝8.0,7.8,5.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.33-2.43(m,1H), 2.13-2.32(m,2H),1.98-2.11(m,1H)。

步骤4. 7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6- 基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(13)的合成。

使用实施例9中合成9所述的一般方法使化合物C57与C9的盐酸盐反应。在此情况下，经由反相HPLC(柱：Waters XBridge C18， 5μm；流动相A：在水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：5％至50％B)进行纯化，提供呈固体的产物。产率：20.2mg，59.5μmol，33％。LCMS m/z 340.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.92(s,1H),7.29(s,1H),5.20(dd, J＝8.1,6.5Hz,1H),5.09(d,J＝16.1Hz,1H),4.81(brd,J＝16.1Hz,1H), 4.45(ddd,J＝13,4,4Hz,1H),4.09-4.17(m,1H),3.94(ddd,J＝7.9,7.8, 5.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(ddd,J＝13.4,9.5,4.3Hz,1H),2.94(ddd, J＝16,9,5Hz,1H),2.71(ddd,J＝15,4,4Hz,1H),2.61(s,3H),2.47-2.57 (m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.05-2.23(m,2H)。

制备P1

3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(P1)

步骤1. 3-(三氟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苯甲基酯(C60)的合成。

在高压罐反应器中将5-[(苯甲氧基)羰基]-4,5,6,7-四氢[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡嗪-8-鎓-3-醇盐(C58，使用由T.S.Mansour等人描述的一般步骤(2006,PCTIntl.Appl.WO 2006/130588)从4-[(苯甲氧基)羰基]哌嗪-2-甲酸制备)(65g，0.24mol)溶解在邻-二甲苯(250mL)中并冷却至-78℃。将3,3,3-三氟丙-1-炔(25g，0.27mol)注入反应混合物，并将高压罐加热至270℃经历24小时。冷却至室温之后，在真空中浓缩反应，和通过硅胶层析纯化残余物以提供呈白色晶体的C60。产率： 7.5g，23mmol，10％。[也分离主要区域异构体，2-(三氟甲基)-6,7- 二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苯甲基酯(C59)，61％产率]。

步骤2. 3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(P1)的合成。

将化合物C60(7.5g，23mmol)溶解在甲醇(300mL)中并用10％钯 /碳(2g)处理。在Parr装置中于室温和40psi氢下将反应混合物氢化，直到氢吸收停止。过滤混合物，及在真空中浓缩滤液并从己烷类再结晶以提供呈白色固体的产物。产率：2.9g，15mmol，65％。LCMSm/z 192.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.80(s,1H),4.01(dd, J＝5.6,5.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.12(dd,J＝5.6,5.4Hz,2H),2.72(br s, 1H)。

制备P2

7-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 (P2)

步骤1. 2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯(C63) 的合成。

将2-氨基-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸乙基酯，盐酸盐 [C61，其可根据实施例3中合成2-氨基-3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸乙基酯，盐酸盐(C11)的一般步骤，通过使用四氢-2H-吡喃-4-羰基氯取代的四氢呋喃-3-羰基氯制备](200g，≤0.56mol)与在甲醇(200mL)中的三原乙酸三乙酯(200mL，1.1mol)合并，并将反应在室温下搅拌2天。在真空中浓缩提供粗制中间体，2-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酸乙基酯(C62)。将此与乙酸(500mL)混合，用乙酸铵(600g， 7.8mol)处理并加热至99℃经历2天。此时，添加额外的乙酸铵(100g， 1.3mol)并持续加热24小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(4L)和水 (2L)稀释，并用氢氧化铵水溶液将pH调节至～9。将水层用乙酸乙酯 (1L)萃取，并将合并的有机层用环己烷(1L)稀释，用饱和碳酸氢钾水溶液(1L)洗涤，用饱和氯化钠水溶液(1L)洗涤，和在减压下浓缩。将残余物溶解在乙醚(1L)中和种晶；通过过滤分离所得晶体，提供呈固体的产物。产率：75g，0.31mol，55％来自四氢-2H-吡喃-4-甲酸。

步骤2. 1-氨基-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸乙基酯 (C64)的合成。

经历15分钟将叔丁醇钾(36.1g，0.32mol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液在-18℃下加至C63(70g，0.29mol)在N,N-二甲基甲酰胺(175 mL)中的溶液，而温度保持在-10℃以下。将混合物在-15℃下搅拌额外的25分钟，然后冷却至-25℃，此时经历5分钟添加O-(4-甲氧基苯甲酰基)羟胺(L.Parlanti等人，Org.Let.2007,9,3821-3824)(58.5g，0.35 mol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液，而将反应温度维持在以 -15℃下。{注意：在这项工作的过程中，有胺化试剂的缓慢分解的指示，如以气体释出证明，可能由纯试剂或浓溶液与尖锐物品接触而引起。}然后使反应加热至室温并搅拌3小时。添加水(150mL)及饱和氯化钠水溶液(250mL)，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3×200mL)洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤和在减压下蒸发。将合并的水层进一步用乙酸乙酯(2×300mL)萃取；将这些合并有机层浓缩，再溶解于叔丁基甲基醚(500mL)中，用饱和氯化钠水溶液(2×200mL)洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，及在真空中浓缩。通过硅胶层析(梯度：在乙酸乙酯中的0％至4％甲醇)纯化合并的残余物以提供呈浅黄色油的产物，其静置时固化。产率：60g，0.24 mol，83％。

步骤3. 7-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮(P2)的合成。

将化合物C64(57g，0.23mol)、甲酰胺(57mL)和甲脒乙酸盐(57g) 合并并加热至95℃经历24小时。混合物已冷却至室温之后，将其与碳酸氢钾的水溶液(60g在300mL的水中)一起研磨和过滤。将收集固体先用水(3×80mL)和然后用叔丁基甲基醚(2×100mL)洗涤，提供呈白色粉末的产物。产率：45.7g，0.195mol，85％。LCMS m/z 235.1 [M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.55(br s,1H),7.74(s,1H), 3.89(br dd,J＝11,3Hz,2H),3.27-3.42(m,3H),2.43(s,3H),1.77-1.88 (m,2H),1.62(br d,J＝12.7Hz,2H)。

制备P3

5-异丁基-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(P3)

步骤1. 5-甲基-2-硝基-3-氧代己酸甲基酯(C65)的合成。

在20至25℃下将亚硝酸钠(232g，3.36mol)在水(560mL)中的溶液经1.5小时滴加至5-甲基-3-氧代己酸甲基酯(400g，2.53mol)在冰醋酸(510mL)中的溶液。在室温下继续搅拌2小时。添加水(1.3L)并将反应混合物搅拌额外的18小时。然后用乙酸乙酯(3×2.5L)萃取混合物，并将合并的有机层用水(2.5L)、用碳酸氢钠水溶液(2.5L)、及用饱和氯化钠水溶液(1.0L)依次洗涤。经过硫酸钠干燥之后，在真空中浓缩有机萃取物以提供呈黄色液体的产物，将其直接用于下一步骤。产率：456g，2.24mol，89％。

步骤2. 2-氨基-5-甲基-3-氧代己酸甲基酯，盐酸盐(C66)的合成。

在10℃下以逐滴方式将乙酰氯(105.5mL，1.48mol)加至C65(151 g，0.743mol)在甲醇(500mL)中的溶液。添加完成之后，将反应在10℃下维持30分钟，和然后小心添加10％钯/碳(15g)。将混合物在50psi 的氢下于室温氢化24小时，然后通过硅藻垫土过滤。在真空中浓缩滤液，并将残余物悬浮在乙醚(1L)中，过滤并用额外的乙醚洗涤以提供呈白色固体的产物。产率：138g，0.658mol，89％。¹H NMR(400MHz， DMSO-d₆)δ8.98(br s,3H),5.26(brs,1H),3.80(s,3H),2.66(d,J＝6.8 Hz,2H),1.99-2.13(m,1H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz, 3H)。

步骤3. 4-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C67)的合成。

将三乙胺(140mL，1.00mol)滴加至乙亚胺酸甲酯(ethanimidoate)，盐酸盐(88g，0.80mol)在甲醇(520mL)中的溶液。然后以逐滴方式添加C66(42g，0.20mol)在甲醇(200mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌60小时。在真空中浓缩之后，将残余物分溶在乙酸乙酯(800mL)和水(500mL)之间，并用乙酸乙酯(3×200mL) 萃取水相。将合并的有机层用水(300mL)及用饱和氯化钠水溶液(300 mL)洗涤，然后经过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。从乙酸乙酯/石油醚 (1：5)再结晶残余物以产生呈浅黄色固体的产物。产率：16.2g，82.5 mmol，41％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.2(v br s,1H),3.70 (s,3H),2.64(d,J＝7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.85-1.96(m,1H),0.84(d, J＝6.6Hz,6H)。

步骤4. 1-氨基-4-异丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(C68)的合成。

将C67(51g，0.26mol)在N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的溶液冷却至 -10至-20℃。滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(在四氢呋喃中的1.0M溶液，286mL，0.286mol)并将反应搅拌10分钟。逐部分添加(胺氧基)(二苯基)氧化膦(72.7g，0.312mol；小心：(胺氧基)(二苯基)氧化膦为一种显示在环境条件下爆炸性分解的能力的高能量物质。其使用应小心监测！)在N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的悬浮液；添加完成之后，将混合物在-10至-20℃下搅拌1小时。加水直到浆液变得透明，并将混合物用乙醚(3×1L)萃取。将合并的有机层用水(1L)及用饱和氯化钠水溶液 (1L)洗涤，经过硫酸钠干燥，及在真空中浓缩以提供呈黄色液体的产物。产率：37g，0.175mol，67％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.22 (br s,2H),3.86(s,3H),2.66(d,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.94-2.05 (m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)。

步骤5. 5-异丁基-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(P3)的合成。

将C68(137g，0.648mol)在甲酰胺(800mL)中的混合物加热至 170℃经历2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒进水(2L)中，并将所得混合物用乙酸乙酯(4×600mL)萃取。将合并的有机层用水(1 L)及用饱和氯化钠水溶液(1L)洗涤，经过硫酸钠干燥及在真空中浓缩。将残余物从乙酸乙酯再结晶以提供呈白色固体的产物。产率：54g， 0.26mol，40％。LCMS m/z 207.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ10.2(br s,1H),7.49(s,1H),2.88(d,J＝7.3Hz,2H),2.63(s,3H), 2.10-2.21(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。

方法A

经由氯中间体将4-氨基取代基引进至咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪核心上

步骤1. 4-氯-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪类C70的合成。

将经适当取代的咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮C69(1当量)与磷酰氯(大约20当量)混合，并将混合物在100℃下加热3小时。在真空中移除挥发物，并将粗制产物直接使用于下一步骤。

步骤2. 4-胺基取代的咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪类C71的合成。

将胺试剂(大约0.1mmol)溶解在乙腈(250μL)和N,N-二异丙基乙胺(250μL)中，并用氯化物C70(大约0.125mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液处理。将反应混合物摇动直到反应以MS分析判断为是完全，然后用甲醇(1mL)稀释，过滤，及在真空中浓缩。经由反相HPLC(柱：Waters XBridge C₁₈；流动相A：在水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：5％至100％B)进行纯化以提供产物。

方法B

经由三唑取代将4-氨基取代基引进至咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪核心上

将胺试剂(大约0.11mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(250μL)中并用适当三唑C72(大约0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(0.25mL)和N,N-二异丙基乙胺(28μL)中的溶液处理。将反应混合物在50℃下摇动44小时，然后分溶在水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)之间。将有机层通过装满硫酸钠(约1g)的6mL固相萃取筒洗脱。此萃取重复两次，并将来自筒的组合洗脱物在真空中浓缩且经由反相HPLC纯化(柱：Waters XBridge C₁₈；流动相A：在水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)，使用适当梯度)以提供产物。

方法C

经由三唑取代将4-氨基取代基替代引进至咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪核心上

将胺试剂(82.5μmol)用适当三唑C72(75μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液处理。添加碳酸铯(大约25mg，～75μmol)并将反应混合物在室温下摇动18小时，然后分溶在(1.5mL)和乙酸乙酯(2.5 mL)之间水。将有机层经过装满硫酸钠(约1g)的6mL固相萃取筒洗脱。此萃取重复两次，并将来自筒的组合洗脱物在真空中浓缩且经由反相HPLC(柱：Waters XBridge C₁₈；流动相A：在水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)纯化，使用适当梯度)以提供产物。

表6.实施例14-64的结构、制备方法和物理化学数据

1.胺侧链可根据C.Lamas等人，Tetrahedron Lett.1988,29, 3865-3868，接着使用在甲醇中的硼氢化钠还原亚胺部分而制备。

2.胺侧链根据W.T.Ashton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005,15,2253-2258的一般步骤制备。

3.所期望的(4S)-1,4-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶系以下列方式制备。C8在高温下与三甲基环硼氧烷(boroxin)在碳酸钠和肆(三苯基膦)钯(0)存在下的反应提供1,4-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。使用实施例2中从C8合成C9中所述的方法还原此材料；将产物进行超临界流体层析法(柱：Chiral Technologies,Chiralpak IC，5μm；洗脱液：4：1二氧化碳/甲醇)以分离对映体。将第二洗脱对映体收集并使用于实施例20的合成。绝对立体化学被任意指定。

4.使用乙酰氯在甲醇中的溶液产生产物的盐酸盐。

5.使用由A.Numata等人所述的方法(Synthesis 1999,306-311) 将4-碘-2-甲氧基吡啶-3-甲醛转化至1-甲氧基-2,7-萘啶。随后在乙酸中、在氧化铂(IV)催化下氢化，提供所期望的8-甲氧基-1,2,3,4-四氢 -2,7-萘啶。

6.合成作为实施例31和32的混合物。经由超临界流体层析法 (柱：ChiralTechnologies,Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱液：3：1二氧化碳/甲醇)的分离提供实施例31作为第一洗脱异构体和实施例32作为第二洗脱异构体。

7.合成作为实施例33和34的混合物。经由超临界流体层析法 (柱：ChiralTechnologies,Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱液：3：1二氧化碳/甲醇)的分离提供实施例33作为第一洗脱异构体和实施例34作为第二洗脱异构体。

8.将4-羟基-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯，其可使用E.Kretzschmar和P.Meisel,Pharmazie 1988,43, 475-476的一般方法制备，经由用磷酰氯处理转化成4-氯-2-甲基-7,8- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯。用乙醇钠取代氯化物，接着保护基的水解移除提供所期望的4-乙氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。

9.使4-羟基-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(参见脚注8)与氯(二氟)乙酸钠和碳酸铯反应以产生4-(二氟甲氧基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯；保护基的水解移除提供所期望的4-(二氟甲氧基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶。

10.所期望的胺可以类似脚注8中所述的合成的方式来制备。

11.分析HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm， 5μm；流动相A：在水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性经历4.0分钟；流速：2mL/分钟。

12.使4-氯-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(参见脚注8)与甲基硼酸和[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)反应以产生2,4-二甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯；保护基的水解移除提供所期望的2,4-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶。

13.在此情况下，通过使用三甲基硅烷基碘化物移除苯甲氧基羰基保护基。

14.此实施例使用C50和C49的混合物制备。通过HPLC(柱： Chiralcel OJ-H；流动相：3：1二氧化碳/甲醇)分离最终产物的异构体。实施例44为较早-洗脱异构体。区域选择性化学根据NOE实验如所示指定。

15.在盐酸盐的产生之前，利用游离碱获得NMR数据。

16.合成中的最终步骤在微波反应器中使用在乙腈中的N,N-二异丙基乙胺进行。

17.在此情况下胺最后二步骤在微波反应器中于150℃进行。最终步骤中所使用的催化剂为[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)，和此二步骤的总产率小于5％。

18.在此情况下胺可通过B.T.Shireman等人的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,2103-2108)制备，接着移除叔丁氧基羰基。

19.分析HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm， 5μm；流动相A：在水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：在乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性经历4.0分钟；流速：2mL/分钟)。

20.经由使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐和 1,8-二吖双环[5.4.0]十一-7-烯的缩合进行最终步骤。

表7.实施例65–175的结构、制备方法和物理化学数据.

1.最终偶合使用碳酸铯在二甲亚砜中于50℃下进行。

2. N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺经由6-苯甲基-2-氯 -5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶与二甲胺的反应，接着氢化以移除保护基而制备。

3.参见表6中的脚注5。

4. 2-氯-1,7-萘啶是与环丙基硼酸的Suzuki反应进行；使产物与苯甲基溴反应，和然后用硼氢化钠还原以提供7-苯甲基-2-环丙基 -5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶。用甲酸1-氯乙酯移除保护基提供2-环丙基 -5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶。

5.偶合在微波反应器中使用在乙腈中的N,N-二异丙基乙胺进行。

6.用磷酰氯将7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮转化成对应三唑。

7.此中间体或其前体的绝对立体化学被任意指定。

8.胺侧链系或可根据W.T.Ashton等人，Bioorg.Med.Chem. Lett.2005,15,2253-2258的一般步骤制备。

9. 4-氧代-3-(三氟乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯与适当脒的反应，接着保护基移除，提供2-取代的-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶。

10.将C46和C47的混合物去保护并使用于此实施例的合成。经由硅胶层析分离最终产物的区域异构体。

11.将(3E)-3-[(二甲胺基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯与丙-2-基肼缩合；保护基的移除提供2-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶。

12.经由使用苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐和 N,N-二异丙基乙胺的缩合进行最终步骤。

13.以类似于实施例1中C6的方式，通过使用2-溴-1-(2-氯-4-氟苯基)乙酮制备5-(2-氯-4-氟苯基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪。

14.将4-羟基-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯，其可使用E.Kretzschmar和P.Meisel(Pharmazie 1988,43, 475-476)的一般方法制备，经由用磷酰氯处理转化成4-氯-2-甲基-7,8- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯。用适当醇钠取代氯化物，接着保护基的水解移除提供所期望的4-烷氧基-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。在2位置上具有其它烷基的相关化合物可以类似的方式来制备。

15.使4-羟基-2-烷基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(参见脚注14)与碳酸铯和适当烷基卤反应；苯甲氧基羰基移除提供所期望的胺。

16.使4-羟基-2-烷基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯(参见脚注14)与氯(二氟)乙酸钠和碳酸铯反应，接着保护基移除，以提供胺。

17.参见表6中的脚注12。

18. 4-氧代-3-丙酰基哌啶-1-甲酸苯甲基酯，制备类似于实施例6 中的C28，是与乙脒盐酸盐缩合；去保护提供所期望的4-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。

19.使4-氯-2-环丙基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苯甲基酯，其使用脚注14中所述的一般路径制造，与溴化乙镁在[1,2-双(二苯膦基)乙烷]二氯镍(II)催化作用下反应。一旦去保护，分离所期望的 2-环丙基-4-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。

20.使6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶与甲胺反应；去保护提供N-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺。

21. 6-苯甲基-2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶和适当硼酸之间的Suzuki 反应，接着去保护，提供2-取代的-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。类似的化学用于其他区域异构体。

22.参见表6中的脚注3。

23. 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶用1,1,1-三氟-2-碘乙烷烷基化，然后经由在氧化铂(IV)上氢化以提供1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。

实施例176

PDE10酶活性的抑制

化合物抑制PDE10酶活性的能力可通过任何数量的本领域已知的分析来证明。在下述分析中测试实施例1-175的产物。

类似先前Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所描述，使用闪烁分析(以SPA为主的方法)测量PDE10活性。通过在测试化合物存在下和低底物浓度(cAMP)分析固定量的酶，以使IC₅₀可测定来研究化合物作为PDE10抑制剂的相对活性。更具体地说，此分析使用闪烁邻近分析(Scintillation Proximity Assay，SPA)以测量大鼠¹和人类重组²PDE10酶活性(下面描述了酶类的制备)活体外被化合物的抑制。分析在具有50μL分析缓冲液(50mM TRIS pH 7.5；1.3mM MgCl₂；0.01％Brij)的含有足够PDE10以转化～20％的20nM ³H-cAMP，和一定范围的抑制剂的384孔型盘中进行。反应在25℃下培养30分钟。加入20μL的8mg/ml硅酸钇SPA珠(PerkinElmer)停止反应。将该板密封(TopSeal，PerkinElmer)并将这样的珠静置8小时，之后其在Trilux Microbeta上读取过夜。

¹大鼠酶制备：

如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126所描述，将大鼠PDE10编码序列(来自具有登录号NM_022236.1的序列的氨基酸24至794)从整个大鼠脑RNA扩增，并克隆至杆状病毒表达载体 pFastBac(Invitrogen)(其经改造以包括C-端His6亲和标签来帮助纯化)中。将重组杆粒(Bacmid)分离并用于转染sf9昆虫细胞以产生病毒储存料。为了产生用于纯化的细胞糊，如Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述用病毒储存料感染sf21细胞且感染 72小时之后收获细胞。溶解收获细胞糊和离心之后，如Seeger,T.F. 等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述将上清液在Ni-NTA琼脂糖(Qiagen)，接着Mono Q(GE Healthcare Life Sciences)上进行层析。

²人类酶制备：

如Seeger,T.F.等人，Brain Research 985(2003)113-126所描述，将人类PDE10A编码序列(来自具有登录号NP_001124162.1的序列的氨基酸21至797)使用昆虫表达的密码子最佳化合成，并克隆至杆状病毒表达载体pFastBac(Invitrogen)(其经改造以包括N-端His6亲和标签来帮助纯化)中。将重组杆粒(Bacmid)分离并用于转染sf9昆虫细胞以产生病毒储存料。为了产生用于纯化的细胞糊，如Seeger,T.F. 等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述用病毒储存料感染sf21 细胞且感染72小时之后收获细胞。溶解昆虫细胞糊和离心之后，如 Seeger,T.F.等人(Brain Research 985(2003)113-126)所述将上清液在Ni-NTA琼脂糖(Qiagen)上进行层析。将含有PDE10A的Ni-NTA 琼脂糖洗脱部分在Superdex 200(GE Healthcare Life Sciences)上于 50mM Tris HCl pH 7.5，150mM NaCl，1mM EDTA，10％甘油，2 mM TCEP，1.5mM苯甲脒，无EDTA蛋白酶抑制剂(Roche)，和5 μM E-64中进行层析。

获得下列结果：

表8.实施例1-175的生物活性。

a.值表示2-4次测定的几何平均值，除非另有说明。

b.值表示≥5次测定的几何平均值。

c.值表示单一测定。

d. N.D.表示未测定。

Claims (25)

1.一种下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A与X和其所连接的碳原子一起形成(C₆-C₁₀)芳基或5-至10-员杂芳基部分，其中该芳基或杂芳基部分任选地被最多4个各自独立地选自下列所组成的组的取代基取代：

C₃-C₆环烷基、氧代基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基、卤素、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、-C(O)-OR⁵、-(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₆)环烷基、4-至6-员杂环部分、苯基、和苯甲基；

X表示N或C；

R¹表示C₁-C₆烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-至6-员杂环部分，其中该烷基、芳基或杂环部分可任选地被最多4个各自独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基、-NR⁵R⁶、-C(O)-NR⁵R⁶、-NH-C(O)R⁵、和-C(O)-OR⁵；

R²和R³各自独立地表示氢、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆烷氧基；

R⁴，若存在，任选地表示最多2个各自独立地选自下列所组成的组的取代基：氟、羟基、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆烷氧基，及；

R⁵和R⁶各任选地且独立地表示氢或C₁-C₆烷基。

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为甲基。

3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为氢。

4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹表示苯基，其可任选地被取代。

5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中该苯基环经一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、氟、甲氧基、和氯。

6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为四氢呋喃。

7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中该四氢呋喃为未取代。

8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为四氢吡喃。

9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中该四氢吡喃为未取代。

10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A与X和其所连接的碳原子一起形成苯基环。

11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A与X和其所连接的碳原子一起形成杂芳基部分。

12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基部分含有至少一个氮原子。

13.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基部分选自下列所组成的组：吡啶、哒嗪、嘧啶、和吡嗪。

14.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基部分选自下列所组成的组：吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、和噻唑。

15.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中该苯基环经一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、甲氧基、氯、氟、2-氟乙氧基、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-NH₂、和三氟甲基。

16.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中该杂芳基经一或多个选自下列所组成的组的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、异丙基、环丙基、氧代基、羟基、乙氧基、苯基、2-三氟乙基、二甲胺基、环丁基甲基、甲胺基、和环戊基。

17.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴不存在。

18.一种化合物，其选自下列所组成的组：

i)4-(3-环丙基-6,7-二氢[1,2]噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

ii)4-(2-环丙基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

iii)4-(3-环丙基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

iv)2-环丙基-6-[5-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，

v)4-(2-环丙基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

vi)8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，

vii)5-(2-氟苯基)-7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

viii)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，

ix)4-(1-环丙基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，及；

x)7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪；或者

上述所列的任意化合物的药学上可接受的盐。

19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，与一或多种药物赋形剂结合。

20.7-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶，或其药学上可接受的盐。

21.7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，或其药学上可接受的盐。

22.7-甲基-4-(1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-[(2R)-四氢呋喃-2-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，或其药学上可接受的盐。

23.8-(2-氟乙氧基)-7-甲氧基-2-{7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，或其药学上可接受的盐。

24.4-(2-环丙基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-7-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基]咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪，或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1至24中任一项的化合物在制备用于治疗亨廷顿病的药物中的用途。