KR20160003234A - Pde10 억제제로서의 이미다조-트라이아진 유도체 - Google Patents
Pde10 억제제로서의 이미다조-트라이아진 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160003234A KR20160003234A KR1020157034216A KR20157034216A KR20160003234A KR 20160003234 A KR20160003234 A KR 20160003234A KR 1020157034216 A KR1020157034216 A KR 1020157034216A KR 20157034216 A KR20157034216 A KR 20157034216A KR 20160003234 A KR20160003234 A KR 20160003234A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(N[n]1c2c(*)nc1*)N=C2N1Cc2ccccc2CC1 Chemical compound CC(C)(N[n]1c2c(*)nc1*)N=C2N1Cc2ccccc2CC1 0.000 description 6
- AEUWYJYBFZJNDG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(C(OC)=O)N)=O Chemical compound CC(C)CC(C(C(OC)=O)N)=O AEUWYJYBFZJNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLOJBAMRVJMPI-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(C(OC)=O)[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)CC(C(C(OC)=O)[N+]([O-])=O)=O NNLOJBAMRVJMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGAQTHYIYGBTGE-UHFFFAOYSA-N CC(C)Cc(nc1C)c(C(OC)=O)[n]1N Chemical compound CC(C)Cc(nc1C)c(C(OC)=O)[n]1N GGAQTHYIYGBTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDLNAQYNWDYDZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)Cc(nc1C)c2[n]1N=CNC2=O Chemical compound CC(C)Cc(nc1C)c2[n]1N=CNC2=O NNDLNAQYNWDYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNKXLPHGNKGSN-UHFFFAOYSA-N CC(C)Cc1c(C(OC)=O)[nH]c(C)n1 Chemical compound CC(C)Cc1c(C(OC)=O)[nH]c(C)n1 PUNKXLPHGNKGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAFGVPNDOXMTJ-OIXVIMQBSA-N CN/N=C\c(c(Br)cnc1)c1Br Chemical compound CN/N=C\c(c(Br)cnc1)c1Br DHAFGVPNDOXMTJ-OIXVIMQBSA-N 0.000 description 1
- MHVQVYBLIGHWMX-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc2c1CNCC2 Chemical compound C[n]1ncc2c1CNCC2 MHVQVYBLIGHWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJHQTNGESACSE-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc2c1cncc2Br Chemical compound C[n]1ncc2c1cncc2Br JKJHQTNGESACSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRWHVPLBWTVEW-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(-c(cccc2)c2F)c2[n]1ncnc2N(CC1)Cc2c1cn[n]2C Chemical compound Cc1nc(-c(cccc2)c2F)c2[n]1ncnc2N(CC1)Cc2c1cn[n]2C JYRWHVPLBWTVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPFJYBUZNOSIL-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(-c2ccccc2F)c2[n]1ncnc2[N-]/C=N\C=N Chemical compound Cc1nc(-c2ccccc2F)c2[n]1ncnc2[N-]/C=N\C=N WQPFJYBUZNOSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N NOP(c1ccccc1)(c1ccccc1)=O Chemical compound NOP(c1ccccc1)(c1ccccc1)=O SJECIYLGISUNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBYVMDYYFWYAY-UHFFFAOYSA-N O=Cc(c(Br)cnc1)c1Br Chemical compound O=Cc(c(Br)cnc1)c1Br WPBYVMDYYFWYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 트라이아진 유도체 및 PDE10 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A, X, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
[화학식 I]
상기 식에서,
A, X, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 트라이아진 유도체의 신규한 부류, PDE10 억제제로서 이의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
포스포다이에스터라아제(PDE)는 뉴클레오티드 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 이들 각각의 뉴클레오티드 모노포스페이트로 가수분해하는데 수반되는 세포내 효소 부류이다. 환형 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP는 각각 아데닐릴 및 구아닐릴 사이클라아제에 의해 합성되고, 여러 세포내 경로에서 2차 메신저로서 제공된다.
세포내 2차 메신저로서 cAMP 및 cGMP 작용은 세포내 과정의 수많은 집합체, 특히 중추 신경계의 뉴런을 조절한다. 뉴런에서, 이는 cAMP- 및 cGMP-의존 키나아제의 활성 및 이후 시냅스 전달의 급성 조절, 뿐만 아니라 신경 분화 및 생존에 수반되는 단백질의 인산화를 포함한다. 환형 뉴클레오티드 신호의 복합성은 cAMP 및 cGMP의 합성 및 분해에 수반되는 효소의 분자 다양성에 의해 제시된다. 여기에는 10개 이상의 부류의 아데닐릴 사이클라아제, 2개의 구아닐릴 사이클라아제, 및 11개의 포스포다이에스터라아제가 존재한다. 또한, 상이한 유형의 뉴런은 이러한 부류의 각각의 다중 동질효소를 발현시키는 것으로 공지되어 있고, 주어진 뉴런 내에서 상이한 동질효소에 대한 작용의 특이성 및 구획화에 대한 우수한 증거이다.
환형 뉴클레오티드 신호를 조절하기 위한 주요한 기전은 포스포다이에스터라아제-촉매화된 환형 뉴클레오티드 이화작용에 의한 것이다. 여기에는 21개의 상이한 유전자에 의해 암호화된 11개의 공지된 부류의 PDE가 존재한다. 각각의 유전자는 전형적으로 동질효소 다양성에 추가로 기여하는 다중 스플라이스 변이체를 생산한다. PDE 부류는 환형 뉴클레오티드 기질 특이성, 조절 기전, 및 억제제에 대한 민감성에 기초하여 작용적으로 구분된다. 또한, PDE는 중추 신경계를 비롯한 유기체를 통해 다르게 발현된다. 이러한 별개의 효소적 활성 및 국소화의 결과로서, 상이한 PDE의 동질효소는 별개의 생리적 작용을 제공할 수 있다. 또한, 별개의 PDE 계열 또는 동질효소를 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특정한 치료 효과, 적은 부작용 또는 둘다를 제공할 수 있다. PDE10 서열은 생물정보학 및 다른 PDE 유전자 계열로부터의 서열 정보를 사용하여 확인되었다(문헌[Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999]; 문헌[Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999]; 문헌[Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999]). PDE10 유전자 계열은 이의 아미노산 서열, 작용 특성 및 조직 분포에 기초하여 구별된다. 인간 PDE10 유전자는 스플라이스 변이체 각각을 코딩하는 24개 이하의 엑손을 갖는 200 kb 이상의 큰 유전자이다. 아미노산 서열은 2개의 GAP 도메인(이는 cGMP를 결합함), 촉매 영역 및 다르게 스플라이스된 N 및 C 말단을 특징으로 한다. 3개 이상의 다른 엑손이 N-말단을 암호화하고 2개의 엑손이 C-말단을 암호화하기 때문에 많은 스플라이스 변이체가 가능하다. PDE10은 cAMP 및 cGMP를 둘다 가수분해하는 779-아미노산 단백질이고; cAMP 및 cGMP에 대한 Km 값은 각각 0.05 및 3.0 μM이다. 인간 변이체 이외에, 높은 상동성을 갖는 여러 변이체가 래트 및 마우스 조직으로부터 단리되었다.
PDE10 RNA 전사체는 처음에 인간 고환 및 뇌에서 검출되었다. 이후 가장 높은 수준의 PDE10이 기저핵에서 발현됨을 면역조직화학 분석으로 증명하였다. 구체적으로, 후결절의 선조 뉴런, 미상핵 및 중격의지핵은 PDE10에서 풍부하다. PDE10의 조직 분포는, PDE10 억제제가 사용되어 PDE10 효소를 발현하는 세포 내에서, 예를 들면, 기저핵을 포함하는 뉴런에서 cAMP 및/또는 cGMP의 수준을 올릴 수 있고, 따라서 기저핵을 수반하는 다양한 신경정신과적 질환, 예컨대, 헌팅톤병, 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애 등을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 따라, 신규한 부류의 PDE10 억제제가 발견되었다. 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의해 기재될 수 있다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는, X 및 A가 부착된 탄소 원자와 함께, (C6-C10)아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 잔기를 형성하고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 C3-C6 사이클로알킬, 옥소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 시아노, 할로, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)R5, -C(O)-OR5, -(C1-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, a 4- 내지 6-원 헤테로환형 잔기, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고;
X는 N 또는 C이고;
R1은 C1-C6 알킬, (C6-C10)아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로환형 잔기이고, 이때 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로환형 잔기는 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)R5 및 -C(O)-OR5로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R4는, 존재하는 경우, 임의적으로 플루오로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기이고;
R5 및 R6은 각각 임의적으로 및 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 PDE10 억제제이고, 따라서 PDE10 억제가 유리한 효과를 제공하는 임의의 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 뇌 내에서 높은 수준의 PDE10 발현으로 인해, 화합물은 다양한 신경 질환, 예컨대, 정신분열증, 헌팅톤병, 정신분열증과 관련된 인지 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 조증, 약물 남용 등의 치료에 사용될 수 있다.
투여를 간소화하기 위해, 화합물을 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하고 약학 투여 형태로 제형화한다. 상기 투여 형태의 예는 경구 섭취용 정제, 캡슐, 및 용액/현탁액을 포함한다. 다른 예는 주사용 용액/현탁액, 흡입용 에어로졸, 국소 투여용 패치 등을 포함한다.
본 문서 내의 제목은 독자에 의해 이의 검토를 신속히 처리하기 위해서만 이용되고 있다. 어떠한 방식으로든 본 발명 또는 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
정의 및 예시
청구범위를 포함하여 본원의 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수형 및 단수형은 수를 나타내는 것을 제외하고 상호교환적으로 처리되어야 한다.
a. "할로겐"은 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬 원자를 지칭한다.
b. "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸 등을 지칭한다.
c. "임의적으로 치환된 C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸 등을 지칭한다. 이러한 알킬 기는 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 6개 이하의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, 시아노, -ORa, -SRa, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 대체되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
d. "C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등을 지칭한다.
e. "임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등을 지칭한다. 이러한 알콕시 기는 임의적으로 치환될 수 있고, 여기서 6개 이하의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, 시아노, -ORa, -SRa, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 대체되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 상기 정의된 바와 같다.
f. "(C6-C10)아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 의미한다. 상기 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
g. "5- 내지 10-원 헤테로아릴 잔기"는 하나 이상의 고리에서 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 고리 원(고리-형성 원자)을 함유하는 일환형 또는 융합된-고리 다환형 방향족 잔기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 1 내지 9개의 탄소 원자, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10개 고리-형성 원자를 갖는다. 일환형 헤테로아릴의 예는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5개 고리-형성 원자를 갖는 것, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로 원자를 포함하는 6개 고리-형성 원자를 갖는 것을 포함한다. 융합된 이환형 헤테로아릴의 예는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 2개의 융합된 5- 및/또는 6-원 일환형 고리를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들면, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들면, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 티아다이아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아다이아졸릴), 벤조티엔일, 벤조푸릴, 인돌릴 등을 포함한다.
h. "5- 또는 6-원 헤테로아릴 잔기"는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 일환형 방향족 잔기를 지칭한다. 더욱 특정한 실시양태에서, 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자; 1개의 산소 원자; 1개의 황 원자; 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자; 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자; 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자; 또는 2개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 상기 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티아졸릴(예를 들면, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 푸릴, 티엔일, 옥사졸릴(예를 들면, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,3-옥사다이아졸릴), 및 티아다이아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아다이아졸릴)을 포함한다.
i. "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 잔기를 지칭한다.
j. "4- 내지 6-원 헤테로환형 잔기"는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 임의의 4-원 고리, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자; 1개의 산소 원자; 1개의 황 원자; 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자; 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자; 비인접한 위치에서 2개의 산소 원자; 비인접한 위치에서 1개의 산소 원자 및 1개의 황 원자; 또는 비인접한 위치에서 2개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 고리를 지칭한다. 5-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합을 갖고, 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로환형"은 또한 임의의 상기 헤테로환형 고리가 벤젠 고리, 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리, 또는 또 다른 헤테로환형 고리(예를 들면, 테트라하이드로퀴놀릴 또는 다이하이드로벤조푸릴 등)에 융합되는 이환형 기를 포함한다. 헤테로환형은 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 테트라하이드로트라이아진일, 테트라하이드로피라졸릴, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사진일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피리미딘일 등을 포함한다.
k. "5- 또는 6-원 헤테로환형 잔기"는 1, 2 또는 3개의 질소 원자; 1개의 산소 원자; 1개의 황 원자; 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자; 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자; 비인접한 위치에서 2개의 산소 원자; 비인접한 위치에서 1개의 산소 원자 및 1개의 황 원자; 또는 비인접한 위치에서 2개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 비방향족 고리를 지칭한다. 5-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합을 갖고, 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로환형"은 또한 임의의 상기 헤테로환형 고리가 벤젠 고리, 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리, 또는 또 다른 헤테로환형 고리(예를 들면, 테트라하이드로퀴놀릴 또는 다이하이드로벤조푸릴 등)에 융합되는 이환형 기를 포함한다. 헤테로환형은 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 테트라하이드로트라이아진일, 테트라하이드로피라졸릴, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사진일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피리미딘일 등을 포함한다.
l. "치료 효과량"은 환자에게 투여하는 경우, 목적한 효과를 제공하는, 즉, PDE10 효소를 억제하고, 환자의 질병 또는 질환의 증상을 감소시키고, 질병 또는 질환의 진행 속도를 감소시키고, 질병 또는 질환의 발생을 억제하는 등의 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다.
m. "환자"는 온혈 동물, 예컨대, 기니아 피그, 마우스, 래트, 게르빌루스쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
n. "치료하다"는 환자의 질병(또는 질환)의 진행, 또는 질병 또는 질환과 관련된 임의의 조직 손상을 줄이거나 완화하거나 둔화하는 화합물의 능력을 지칭한다.
o. "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립할 수 있어야 함을 나타낸다.
p. "화학식 I의 화합물", "화학식 I", "본 발명의 화합물" 등은 명세서를 통틀어 상호교환적으로 사용되고 동의어로서 취급되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 배열이 발생할 수 있다. 본 발명은 상기 화합물, 뿐만 아니라 라세믹 화합물 및 라세믹 혼합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체, 및 이러한 입체이성질체의 다른 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 이의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 비제한적으로, 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 나프탈레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, p-톨루엔설포네이트, 트라이플루오로아세테이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기 부가 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 비제한적으로, 알부민, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 주석 트로메타민, 아연 염 등을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염은 또한 예를 들면, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염을 형성할 수 있다. 적합한 염에 관한 리뷰는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나, 목적한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐을 개환하는 방법; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 하나의 염을, 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 또 다른 염으로 전환하는 방법.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과로 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 것으로부터 거의 비이온화되는 것까지 다를 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형으로부터 완전 결정형까지 범위의 고체 상태의 완전체로 존재할 수 있다. 용어 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 장-범위 순서가 부족한 상태를 지칭하고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 전형적으로, 상기 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않고, 고체의 특성을 나타내면서 액체로서 더욱 형식적으로 기재된다. 가열시, 고체로부터 액체로의 특성의 변화는 상태의 변화, 전형적으로 2차-순서("유리 전이")를 특징으로 하여 발생한다. 용어 "결정형"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정돈된 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 지칭한다. 상기 물질은, 충분히 가열되는 경우, 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차-순서(융점)를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 이용된다.
유기 수화물에 대하여 현재 채택된 분류 체계는 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 조정된 수화물을 정의하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995] 참조). 단리된 부위 수화물은, 물 분자가 유기 분자의 개입에 의해 서로 직접 접촉하여 단리되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 경우 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 조정된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 습도와 무관한 잘-한정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물로서, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따를 것이다. 상기 경우에, 비화학량론이 표준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건을 겪게 되는 경우 준결정 상태(중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 실제 결정형 상태와 실제 액체 상태 사이의 중간체(용융물 또는 용액)이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정체는 "열방성"으로서 기재되고, 제 2 성분, 예컨대, 물 또는 또 다른 용매를 첨가하여 발생하는 것은 "친액성"으로서 기재된다. 친액성 중간상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 "양쪽 친매성"으로 기재되고 이온성(예컨대, -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3-Na+) 또는 비이온성(예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 더욱 많은 정보를 위해, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition(Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
이하에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물, 다중 성분 복합체 및 액정, 및 이의 염의 용매화물, 다중 성분 복합체 및 액정에 관한 언급을 포함한다.
제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"은 또한 본 발명의 범주내에 있다. 따라서, 자체의 약동학 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정한 유도체는, 신체 내에 또는 신체 위에 투여되는 경우, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 목적한 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 용도에 대한 추가 정보를 문헌[Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and V. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌[Design of Prodrug by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "프로잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 전구 약물의 일부 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물은 카복실산 작용기(-COOH), 이의 에스터, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 (C1-C6)알킬로 대체되는 화합물을 함유한다.
(ii) 화학식 I의 화합물은 알코올 작용기(-OH), 이의 에터, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 (C1-C6)알칸오일옥시메틸로 대체되는 화합물을 함유한다.
(iii) 화학식 I의 화합물은 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 H가 아니다), 이의 아미드, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 1 또는 2개의 수소일 수 있는 경우에 (C1-C6)알칸오일로 대체되는 화합물을 함유한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사물, 즉, 약물의 투여시 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물은 메틸 기, 이의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 -> -CH2OH)를 함유한다.
(ii) 화학식 I의 화합물은 알콕시 기, 이의 하이드록시 유도체(-OR -> -OH)를 함유한다.
(iii) 화학식 I의 화합물은 3차 아미노 기, 이의 2차 아미노 유도체(-NR5R6 -> -NHR5 또는 -NHR6)를 함유한다.
(iv) 화학식 I의 화합물은 2차 아미노 기, 이의 1차 유도체(-NHR5 -> -NH2)를 함유한다.
(v) 화학식 I의 화합물은 페닐 잔기, 이의 페놀 유도체(-Ph -> -PhOH)를 함유한다.
(vi) 화학식 I의 화합물은 아미드 기, 이의 카복실산 유도체(-CONH2 -> COOH)를 함유한다.
(vii) 화합물은 방향족 질소 원자 또는 3차 지방족 아민 작용기, 이의 N-옥사이드 유도체를 함유한다.
3차 아민 작용기 중 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 산소로 추가 치환될 수 있다(즉, N-옥사이드).
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변이성질성 이성질체(호변이성질체)가 발생할 수 있다. 예를 들면, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서 양성자 호변이성질체 형태, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질체 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 이성질체의 1개 이상의 유형을 나타낼 수 있음을 따른다.
이성질체의 1개 이상의 유형을 나타내는 화합물을 포함하는 화학식 I의 화하물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 이의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 반대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들면, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세믹, 예를 들면, DL-트라트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리될 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체(또는 염의 라세미체 또는 유도체)의 분해를 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올과 반응시킬 수 있거나, 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘다는 당업자에게 널리 공지된 방식에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다.
임의의 라세미체를 결정화하는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은 하나의 균질한 결정 형태가 등몰량의 거울상이성질체를 둘다 함유하여 생성되는 상기 언급한 라세믹 화합물(실제 라세미체)이다. 제 2 유형은 2개의 결정 형태가 단일 거울상이성질체를 포함하는 각각의 등몰량으로 생성되는 라세믹 혼합물 또는 집합체이다. 라세믹 혼합물에 존재하는 결정 형태가 둘다 동일한 물리적 특성을 가지면, 이들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세믹 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다(예를 들면, 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, 1994)] 참조).
본 발명은 화학식 I의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함하고, 이때 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수를 갖는 원자에 의해 대체되지만, 원자 질량 또는 질량 수는 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이하다. 본 발명의 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대, 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대, 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다.
예를 들면, 방사선 동위원소를 혼입하는 특정한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입의 용이성 및 검출의 준비 수단의 관점에서 본 목적에 특히 유용하다.
중질 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉 2H로의 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 약물 요건을 야기하는 특정한 치료적 이점을 수득할 수 있고, 이로 인해 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자-방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography: PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은, 결정의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들면, D2O, 아세톤-d6, DMSO-d6을 포함한다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기법에 의해, 또는 수반하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 화합물, 이의 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 대사물, 전구약물, 동위원소 표지된 화합물, 중수소화된 형태의 화합물, PET 형태의 화합물 등을 포함하는 것으로서 해석되어야 한다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 모든 화합물은 고리 A에 융합된 피페리딘 또는 피페라진 잔기로 치환된 4-위치에서 트라이아진 잔기를 함유한다. 상기한 바와 같이, A는, X 및 A가 부착된 탄소 원자와 함께 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 6- 내지 10-원 아릴 잔기를 형성할 수 있다. 명확성을 위해, X 및 A가 부착되는 탄소 원자는 둘다 총 수치를 포함하여야 한다. 예를 들면, X가 C이고, A가 6-원 아릴 잔기(즉, 페닐)를 형성하는 경우, 하기 화학식 Ia의 구조로 나타낼 것이다:
[화학식 Ia]
본 발명의 더욱 특정한 실시양태에서, 하기 화학식 Ib에 도시된 바와 같이, R2는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 부재한다. A, X 및 R1은 화학식 I에서 상기 정의된 바와 같다:
[화학식 Ib]
본 발명의 추가 실시양태에서, 바로 하기 화학식 Ic 및 Ic'에 도시된 바와 같이, R1은 도시된 바와 같은 테트라하이드로푸란 잔기이고, R2는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 부재한다. A 및 X는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다:
[화학식 Ic]
[화학식 Ic']
화학식 Ic 및 Ic'의 화합물의 더욱 특정한 실시양태에서, A, X 및 A에 부착된 탄소 원자의 조합은 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 2-플루오로에톡시, 시아노, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성한다. 화학식 Ic 및 Ic'의 화합물의 더욱 특정한 실시양태에서, A, X 및 A에 부착된 탄소 원자의 조합은 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 잔기를 형성하고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 이소프로필, 사이클로프로필, 옥소, 하이드록시, 에톡시, 페닐, 2-트라이플루오로에틸, 다이메틸아미노, 사이클로부틸메틸, 메틸아미노, 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 바로 하기 화학식 Id에 도시된 바와 같이, R1은 도시된 바와 같이, 메틸, 플루오로, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐이고, R2는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 부재한다. A 및 X는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다:
[화학식 Id]
화학식 Id의 화합물의 더욱 특정한 실시양태에서, A, X 및 A에 부착된 탄소 원자의 조합은 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 2-플루오로에톡시, 시아노, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성한다. 다르게는, A, X 및 A에 부착된 탄소 원자의 조합은 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 잔기를 형성하고, 이때 상기 헤테로아릴 잔기는 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 이소프로필, 사이클로프로필, 옥소, 하이드록시, 에톡시, 페닐, 2-트라이플루오로에틸, 다이메틸아미노, 사이클로부틸메틸, 메틸아미노, 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 하기 명시된 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 기이다:
i) 4-(3-사이클로프로필-6,7-다이하이드로[1,2]옥사졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
ii) 4-(2-사이클로프로필-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
iii) 4-(3-사이클로프로필-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
iv) 2-사이클로프로필-6-[5-(2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘;
v) 4-(2-사이클로프로필-6,7-다이하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
vi) 8-(2-플루오로에톡시)-7-메톡시-2-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
vii) 5-(2-플루오로페닐)-7-메틸-4-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
viii) 7-메틸-4-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
ix) 4-(1-사이클로프로필-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진; 및
x) 7-메틸-4-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-5-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진.
합성
화학식 I의 화합물을 당해 분야에 유사하게 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 제시된 반응식은 이러한 화합물을 제조하기 위한 다른 방법을 예시한다. 이의 변형을 포함하는 다른 방법은, 당업자에게 명백하게 용이할 것이다. 적절하게 치환된 개체에 대한 임의의 언급은 최종 생성물에서 목적하는 것과 동일한 관련된 치환기를 함유하는 것, 또는 목적한 잔기로 용이하게 전환될 수 있는 보호된 개체를 지칭한다. 이는 하기에 추가로 예시된다.
화학식 I의 화합물의 생성
이미다조트라이아진온 중간체 A로부터 화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 하나의 가능한 합성 접근법은, 반응식 1에 도시된다. 적절하게 치환된 이미다조트라이아진온(즉, R1, R2 및 R3은 최종 생성물에서 목적한 것과 동일한 잔기 또는 이의 보호된 변이체이다)을 20℃ 내지 200℃의 온도에서 순 또는 적절하게 불활성인 용매 중 과잉 인 옥시클로라이드로 처리하여 중간체 B(여기서, 후속 SNAr 반응에 대한 이탈기(LG)는 클로라이드이다)를 생성한다. 다르게는, SNAr 전구체는 이탈기를 위해 1H-1,2,4-트라이아졸로 포획될 수 있다. 상기 중간체 B는, 적절한 이미다조트라이아진온 A를 0℃ 내지 200℃의 온도에서 1H-1,2,4-트라이아졸 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이이소프로필에틸아민, 세슘 카보네이트 등)의 존재하에 과잉 인 옥시클로라이드로 처리하여 합성될 수 있다. 화합물 B의 이탈기(LG)는 SNAr 조건하에 20℃ 내지 200℃의 온도에서 염기(트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 세슘 카보네이트 등)의 존재하에 적합하게 불활성인 용매 중 적절하게 치환된 아민 C(즉, A, X 및 R4는 최종 생성물에서와 동일한 잔기, 또는 이의 보호된 변이체이다)로 교반함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하도록 대체될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 I의 화합물의 대안적인 합성을 반응식 2에 도시하였다. 적절하게 치환된 N'-하이드록시이미도포름아미드 D(즉, R2는 최종 생성물에서와 같이 동일한 잔기로 나타낸다) 및 메틸 프로피올에이트 E를 적절한 용매에서 교반하고, 이미다졸 중간체 F를 형성하기 위한 환화 반응이 완료될 때까지 고온으로 가열하였다. 유사한 형질변환의 예는 문헌[Paul et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1704-1716]에 기재되어 있다. 생성된 이미다졸 F를 적절한 용매 중에서 통상적으로 20℃ 이하의 온도에서 친전자성 브롬 공급원, 예컨대, 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS) 등으로 브롬화하여 화합물 G로 나타낸 중간체를 수득한다. 브로모이미다졸 G를 적절한 용매 중에서 20℃ 미만의 온도에서 적절한 강 염기 및 아미노화제, 예컨대, (아미노옥시)(다이페닐)포스핀 옥사이드, O-벤조일하이드드록실아민 유도체(문헌[Parlanti et al., Org. Lett. 2007, 9, 3821-3824]), 또는 하이드드록실아민-O-설폰산을 사용하여 N-아민화할 수 있다. 생성된 아민화된 이미다졸 H를 먼저 고온하에 적절하게 치환된 이미도포름아미드 J(즉, R3은 최종 생성물에서 목적한 바와 같은 동일한 잔기로 나타낸다)와 축합한 후, 자발적인 분자내 환화를 수행하여 브롬화된 이미다조트라이아진온 K를 수득한다. SNAr 반응을 통해 친핵체 변위를 위한 코어를 제조하기 위해 이미다조트라이아진온 K의 카본일을 펜던트 1,2,4-트라이아졸로 형질변환한다. 이 형질변환은 문헌[Knutsen et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972-1999) 1985, (3), 621-630]에 의해 이전에 기재되어 있다. 펜던트 트라이아졸은, 트라이아진온 코어 K를 1H-1,2,4-트라이아졸의 존재하에 20℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 인 옥시클로라이드로 처리함으로써 도입되어 중간체 L을 수득한다. 중간체 L은 광범위하게 다양한 용매(테트라하이드로푸란, 다이메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 톨루엔 등), 염기(트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 세슘 카보네이트 등), 및 온도(20℃ 내지 150℃)를 사용하여 적절하게 치환된 아민 C로 처리시 SNAr 변위 반응을 용이하게 진행한다. 알킬 또는 아릴 기의 전이 금속-매개된(스즈키 반응) 설치에 의해 화학식 I의 최종 화합물을 생성할 수 있다. 스즈키 반응은 일반적으로 적절한 용매 중에서 20℃ 내지 200℃의 온도에서 촉매량의 팔라듐 공급원으로 처리된 할로겐화된 출발 물질, 적절하게 치환된 아릴 또는 알킬 보론산 또는 에스터 N(즉, R1은 최종 생성물 또는 이의 보호된 변이체에서 목적한 바와 동일한 잔기를 나타낸다), 및 염기를 이용한다. 이 화학반응에 대한 철저한 리뷰는 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483] 및 문헌[Heravi et al., Tetrahedron 2012, 68, 9145-9178]에 공개되어 있다.
[반응식 2]
치환된
트라이아진온
중간체의 생성
반응식 3은 화합물 A에 의해 기재된 이미다조트라이아진온 중간체에 대한 한가지 강력한 합성 경로를 기재한다(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이다). α-브로모아세토펜온 P를 중간체 S와 축합하여 Boc-보호된 치환된 4-페닐-1H-이미다졸-1-아민 T를 생성한다. 출발 물질인 α-브로모아세토펜온 P는 시판중이거나 적합하게 치환된 아세토펜온 O의 브롬화를 통해 제조되고, Boc-보호된 아미드라존 중간체 S는 염기성 조건하에 t-부틸 하이드라진카복실레이트 Q 및 적절하게 치환된 에틸 이미도에이트 R로부터 생성된다. 산성 조건하에 중간체 T로부터 Boc 제거를 수행하여 중간체 U를 생성한다. Boc 제거에 대한 상세한 리뷰는 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재되어 있다. 중간체 U를 20℃ 내지 200℃의 온도에서 적절한 극성 비-친핵체 용매 중 적절하게 치환된 이미드아미드 염 V로 축합하여 구조 W로 나타낸 중간체를 수득한다. 카본일 등가물, 예컨대, 1,1'-카본일다이이미다졸(CDI), 1,1'-카본일다이(1,2,4-트라이아졸)(CTI) 등을 20℃ 내지 200℃의 온도에서 중간체 W 및 염기의 예비형성된 혼합물에 첨가하여 이미다조트라이아진온 A를 형성할 수 있다. 반응식 3과 유사한 화학반응은 헤랄(Helal) 등의 US 2012/0214791 A1(발명의 명칭: 신경 질병의 치료를 위한 이미다조-[5,1-f][1,2,4]트라이아진)에 기재되어 있다.
[반응식 3]
반응식 4는 이미다조트라이아진온 중간체 A를 생성하기 위한 가능한 합성 순서를 기재한다. 주요 중간체 DD를 생성하기 위한 한가지 방법을 적절한 시판중인 3-케토에스터 Y로 시작한다. 3-케토에스터 Y를 순 또는 적절한 용매와 함께, 20℃ 미만의 온도에서 질소화제, 예컨대, 나트륨 니트라이트 및 산 촉매, 예컨대, 아세트산으로 처리하여 중간체 Z를 수득할 수 있다. 이어서, 니트로 중간체 Z를 수소화 반응을 통해 목적한 아민 DD로 환원시킬 수 있다. 니트로 중간체 Z를 수소 대기하에 또는 보다 큰 수소압하에 적절하게 불활성인 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 금속 촉매(통상적으로 탄소 지지체상 팔라듐)에 이용함으로써 이러한 형질변환을 발생시켜 목적한 DD 중간체를 수득한다. 환원 공정을 가속화하는 시약, 예컨대, 산 촉매 및 산 클로라이드의 존재하에 이 반응을 또한 수행할 수 있다. 환원 공정에 의해 아민을 생성하는 것에 관한 리뷰는 문헌[Schilling, Kirk-Othmer Encyclopedia of Compound Chemical Technology (5th Edition) 2004, 2, 476-498]에서 발견할 수 있다. 화합물 DD의 대안적인 합성은 보호된 글리신 유도체, 예컨대, 시판중인 벤즈하이드릴-보호된 글리신 AA를 통해 진행한다. 보호된 글리신 AA를 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 적절한 용매 중 적절한 강 염기, 예컨대, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LHMDS), 리튬 다이이소프로필아미드(LDA) 등으로 처리함으로써 탈양자화하고, 이어서, 이 음이온은 20℃ 이하의 온도에서 적합한 용매 중 적절하게 치환된 산 클로라이드 BB에 첨가한다. 생성된 α-아미노-보호된 다이카본일 중간체 CC를 원 위치에서 15 분 내지 수 시간의 기간 동안 20℃에서 수성 산, 예컨대, 1 M 내지 6 M 염산 용액으로 처리한다. 생성된 α-아미노-β-다이카본일 하이드로클로라이드 염 DD를 20℃ 내지 200℃에서 약간 염기성 조건하에 적절하게 치환된 이미도에이트 FF와 교반하여 이미다졸 중간체 HH를 수득한다. 다르게는, 중간체 DD는, 옥사졸 중간체 GG가 중간체 DD를 20℃에서 적절한 알코올성 용매 중 적절하게 치환된 트라이에틸 트라이메틸 오르토에스터 EE로 처리함으로써 생성되는 과정을 통해 중간체 HH로 형질변환될 수 있다. 옥사졸 중간체 GG를 20℃ 내지 200℃의 온도에서 산 촉매(아세트산, 트라이플루오로아세트산 등)의 존재하에, 순 또는 적절한 용매 중 아민 공급원(암모늄 아세테이트, 암모늄 포름에이트, 암모늄 클로라이드 등)으로 처리하여 이미다졸 HH를 수득할 수 있다. 이미다졸 HH를 적절한 용매 중 염기 및 아미노화제, 예컨대, (아미노옥시)(다이페닐)포스핀 옥사이드, O-벤조일하이드드록실아민 유도체, 또는 하이드드록실아민-O-설폰산을 사용하여 N-아민화하여 화합물 II를 수득할 수 있다. 이러한 형질변환은 이전에 문헌[Heim-Riether et al., A Novel Method for the Synthesis of imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ones. J. Org. Chem. 2005, 70, 7331-7337]에 의해 기재되어 있다. 이어서, 생성된 N-아민화된 중간체 II를 20℃ 이상의 온도에서 적절하게 치환된 아미드 JJ의 존재하에 교반하여 목적한 이미다조트라이아진온 중간체 A로 환화할 수 있다.
[반응식 4]
중간체 HH의 생성에 대한 대안적인 방법은 반응식 5에 도시된다. 글리신 에스터 LL을 적절하게 치환된 산, 활성화된 산, 산 클로라이드, 또는 에스터 KK로 아실화하여 아실화된 중간체 MM을 생성하거나, 시판중인 적절하게 치환된 아실화된 글리신 에스터 MM을 이용할 수 있다. 화합물 MM을 일반적으로 20℃ 미만의 온도에서 적절한 용매 중 이미다졸, 루이스산 예컨대, 티타늄 테트라클로라이드, 및 염기, 예컨대, 트라이-n-부틸아민의 존재하에 적절하게 치환된 활성화된 산 BB, 예컨대, 산 클로라이드로 처리함으로써 C-아실화하여 중간체 NN으로 나타낸 화합물에 도달할 수 있다. 이 화학물질의 예는 이전에 혼다(Honda) 등의 WO 2008041571 및 문헌[Misaki et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2854-2855]에 기재되어 있다. 고온에서 순 또는 허용되는 용매의 존재하에 아민 공급원(암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드 등) 및 산(아세트산, 트라이플루오로아세트산 등)을 첨가함으로써 중간체 NN을 환화하여 목적한 중간체 HH의 형성을 야기한다.
[반응식 5]
치환된 아민 C의 생성
하기 반응식 6 내지 18에서, B'은 최종 생성물(또는 이의 보호된 변이체)에서 목적한 A 잔기에서 상응하는 치환기를 나타낸다.
반응식 6은 아민, 예컨대, SA4 및 SA6의 한가지 가능한 제조를 예시한다. 출발 알데하이드 SA1을 20℃ 내지 200℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대, 이소프로필 알코올 중 하이드라진, 또는 적절하게 치환된 하이드라진 OO과 반응시켜 하이드라존, 예컨대, SA2를 형성할 수 있다. 하이드라존 중간체 SA2를 고온에서 염기성 조건하에 환화시켜 피라졸 화합물 SA3을 수득할 수 있다. 예를 들면, 화합물 SA2를 환류하에 테트라하이드로푸란 중 나트륨 하이드라이드로 처리하여 화합물 SA3을 수득한다. 유사한 형질변환은 WO 2009/074360에 기재되어 있다. 20℃ 내지 50℃의 온도에서 산 공급원을 갖는 적절하게 불활성인 용매 시스템 중 100 psi의 수소 대기하에 금속 촉매, 예컨대, 백금에 노출시킴으로써 화합물 SA3의 피리딘 고리를 환원시켜 구조 SA4로 나타낸 아민을 수득할 수 있다. 중간체 SA3은 또한 알킬 또는 아릴 기 R4(일반적으로 알킬 또는 아릴 보론산 또는 에스터 N으로부터)를 설치하는 금속-촉매화된(통상적으로 팔라듐) 스즈키 반응에 의해 화합물, 예컨대, SA5를 제공할 수 있다. 표준 반응 조건의 리뷰는 문헌[N. Miyaura and A. Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483]에서 발견될 수 있다. 중간체 SA3을 중간체 SA4로의 형질변환에 기재된 피리딘 고리 환원 조건에 따라 중간체 SA5를 라세믹 중간체 SA6으로 환원시킬 수 있다. 라세미체 SA6을 표준 키랄 분리 방법을 통해 이의 구성요소 거울상이성질체로 분리할 수 있다.
[반응식 6]
화학식 SA4의 화합물 및 이의 위치 이성질체 SA12의 대안적인 합성은 반응식 7에 도시된다. Boc-보호된 3-피페리딘온 SA7을 US 2007/167426에 기재된 바와 같이 고온에서 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈로 처리하여 엔아민 SA8로 전환할 수 있다. 화합물 SA8을 20℃ 내지 200℃의 온도에서 적합한 용매 중 하이드라진으로 처리하여 중간체 SA9를 생성한다. 화합물 SA9를 광범위한 다양한 온도에서 염기성 조건하에 적합한 용매 중 적절한 알킬 할라이드와 반응시켜 피라졸 고리에서 N-알킬화할 수 있다. 치환기(B')가 사이클로프로필 또는 아릴 기인 경우, 화합물 SA9를 20℃ 내지 200℃의 온도에서 산소 구리 공급원, 예컨대, Cu(OAc)2, 및 구리 리간드, 예컨대, 2,2'-바이피리딘의 존재하에 적합한 용매 중 적절한 보론산 또는 에스터로 처리하여 화학식 SA10 및 SA11의 화합물의 혼합물을 야기한다. SA10 및 SA11의 위치 이성질체 혼합물을 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 화합물 SA10 및 SA11을 20℃ 내지 100℃의 온도에서 순 또는 적절하게 불활성인 용매 중 산, 예컨대, 염산 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 Boc 기를 탈호보하여 각각 아민 SA4 및 SA12를 수득할 수 있다. Boc 제거는 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 철저하게 기재되어 있다.
[반응식 7]
반응식 8은 화학식 SA4 및 SA12의 화합물의 대안적인 경로를 예시한다. 시판중인 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(SA13)을 반응식 7에 기재된 바와 같이 알킬로 임의적으로 치환시켜 화학식 SA14 및 SA15의 화합물을 수득할 수 있다. 중간체 SA4 및 SA6의 합성을 위해 피리딘 고리를 반응식 6에 기재된 피리딘 고리 환원과 유사한 조건하에 환원시킬 수 있다. 생성된 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘 위치 이성질체 SA4 및 SA12를 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리할 수 있다.
[반응식 8]
화학식 SA21 및 SA22의 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘을 반응식 9에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 SA17을 통해 화합물 SA16으로부터 중간체 SA18의 합성은 US 2007/0232600에 기재되어 있다. 반응식 7에서 중간체 SA10 및 SA11의 합성에 기재된 화학을 사용하여 중간체 SA18을 임의적으로 치환하여 SA19 및 SA20을 수득할 수 있다. 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재된 바와 같이 산성 조건하에 Boc 기를 제거할 수 있다.
[반응식 9]
반응식 10은 일반적인 구조 SA27 및 SA28의 이치환된 피라졸 아민의 제조에 관한 것이다. Boc-보호된 엔아민 SA23을 이전에 문헌[Osata et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1433-1437]에 기재된 바와 같이 합성한다. 화합물 SA23을 20℃ 이하의 온도에서 염기, 예컨대, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 피리딘의 존재하에 적절한 용매 중 다양한 아실 클로라이드 BB'과 반응시켜 β-다이케톤 SA24를 수득할 수 있다. β-다이케톤 중간체 SA24를 20℃ 내지 200℃에서 적절한 용매(예컨대, 메탄올, N,N-다이메틸포름아미드 등) 중 적절하게 치환된 하이드라진 OO으로 축합하여 피라졸 SA25 및 SA26의 위치 이성질체성 혼합물을 수득할 수 있다. 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 화합물 SA26으로부터 위치 이성질체 SA25를 분리할 수 있다. 화합물 SA25 및 SA26으로부터 표준 조건하에 산으로 처리함으로써 Boc 보호기를 제거하여 중간체 SA27 및 SA28을 수득할 수 있다.
[반응식 10]
반응식 11은 일반적인 구조 SA31 및 SA32의 이속사졸을 수득하기 위해 사용될 수 있는 반응 순서를 예시한다. β-다이케톤 중간체 SA24(반응식 10 참조)를 20℃ 내지 200℃의 온도에서 염기의 존재하에 적절한 용매 중 하이드드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 이속사졸 SA29 및 SA30으로 전환할 수 있다. 표준 크로마토그래피 기법에 의해 이속사졸 이성질체의 분리를 수행할 수 있다. 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재된 바와 같이 산성 조건하에 화합물 SA29 및 SA30으로부터 Boc 보호기를 제거하여 화합물 SA31 및 SA32를 제공한다.
[반응식 11]
반응식 12는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진, 예컨대, 일반적인 구조 SA36 및 SA37로 나타낸 것에 접근하기 위해 사용될 수 있는 합성 순서를 도시한다. 중간체 SA33을 만수르(T.S. Mansour) 등의 PCT 국제 출원 WO 2006/130588에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 SA33을 200℃ 초과의 온도에서 밀봉된 봄베 반응기에서 말단 알킨 QQ와 반응시켜 화합물 SA34 및 SA35의 위치 이성질체성 혼합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 방법을 통해 서로로부터 분리할 수 있다. 화합물 SA34 및 SA35로부터 수소화 조건(촉매 금속, 예컨대, 고체 지지체상 팔라듐, 불활성 용매 중 수소 하에) 또는 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재된 다른 조건을 사용하여 벤질 카바메이트(Cbz) 보호기의 제거를 수행하여 화합물 SA36 및 SA37로 나타낸 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 12]
4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘, 예컨대, 화합물 SA42에 대한 가능한 접근은 반응식 13에 기재되고, 이전에 문헌[Ashton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2253-2258]에 기재되어 있는 것과 유사하다. 아미노 알코올 SA38(US 2009/163472 및 WO 2011/157793 참조)을 20℃ 이하의 온도에서 염기, 예컨대, N,N-다이이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 존재하에 적절하게 치환된 아실 클로라이드 BB'으로 처리함으로써 아실화하여 화합물 SA39로 나타낸 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 SA39를 산화제, 예컨대, 데스-마틴 페리오디난(이의 리뷰 및 관련된 시약을 문헌[Zhdankin, V.V. J. Org. Chem. 2011, 76, 1185-1197]에서 발견할 수 있다)으로 처리하여 케톤 SA40으로 산화할 수 있다. 화합물 SA40을 시약, 예컨대, 버지스(Burgess) 시약을 사용하여 탈수 조건에 이용할 수 있고, 이는 환화를 야기하여 이속사졸, 예컨대, SA41을 생성할 수 있다. Boc를 산으로 제거하여 SA42로 나타낸 화합물을 제공한다.
[반응식 13]
반응식 14는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘, 예컨대, SA47 및 SA49로 나타낸 것의 합성을 나타낸다. 화합물, 예컨대, SA47 및 SA49를 문헌[Shireman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2103-2108]에 기재된 작업을 채택함으로써 화합물 SA43으로부터 출발하여 합성할 수 있다(문헌[Dodd and Oehlschlager, J. Org. Chem. 1992, 57, 2794-2803]). 케토에스터 SA43을 20℃ 내지 200℃의 온도에서 염기 및 용매의 존재하에 적절하게 치환된 아미딘 V로 처리하여 하이드록시피리미딘 화합물, 예컨대, SA44를 수득한다. 화합물 SA44를 20℃ 내지 200℃에서 순 또는 불활성 용매 중 염소화제, 예컨대, 인 옥시클로라이드로 처리하여 클로라이드 SA45로 전환할 수 있다. 클로라이드 SA45를 20℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 염기성 조건하에 적절하게 치환된 알코올 또는 아민으로 처리함으로써 SNAr 치환 반응을 수행하여 중간체 SA46을 수득할 수 있다. 벤질 카바메이트-보호된 SA46을 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재된 바와 같이 다양한 조건하에, 가장 통상적으로 수소화하에 탈보호하여 아민 SA47을 수득할 수 있다. 중간체 SA45를 또한 사용하여 피리미딘의 탄소계 치환을 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 이 치환은 20℃ 내지 200℃의 온도에서 염기의 존재하에 적절한 용매 중 적절하게 치환된 알킬 또는 아릴 보레이트 N과 전이 금속-촉매화된(통상적으로 팔라듐) 교차 커플링을 통해 발생하여 화합물, 예컨대, SA48을 수득할 수 있다. 화합물 SA46으로부터 화합물 SA47을 생성하기 위해 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 화합물 SA48의 벤질 카바메이트 보호기를 제거하여 목적한 화합물 SA49를 수득할 수 있다.
[반응식 14]
반응식 15는 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 화합물 SA53 및 SA55에 대한 한가지 가능한 경로를 나타낸다. 화합물 SA50의 합성은 스트랭(Strang) 등의 EP 1595 881에 기재되어 있다. 화합물 SA50을 20℃ 내지 200℃의 온도에서 순 또는 적절하게 불활성인 용매 중 염소화제, 예컨대, 인 옥시클로라이드를 사용하여 염소화하여 화합물 SA51을 수득할 수 있다. 화합물 SA51의 클로라이드를 20℃ 내지 200℃의 온도에서 염기의 존재하에 적절한 용매 중 적절하게 치환된 알코올 및 아민 RR을 사용하여 SNAr 반응에 대체하여 SA52로 나타낸 화합물을 수득할 수 있다. 금속-촉매화된 수소화 반응에 의해 화합물 SA52로부터의 벤질 보호기를 제거할 수 있다. 벤질 제거에 대한 많은 다른 조건은 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에서 발견할 수 있다. 중간체 SA51을 또한 사용하여 피리딘 고리의 탄소계 치환을 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 이 치환은 20℃ 내지 200℃의 온도에서 염기의 존재하에 적절한 용매 중 적절하게 치환된 알킬 또는 아릴 보레이트 N과 전이 금속-촉매화된(통상적으로 팔라듐) 교차 커플링을 통해 발생하여 화합물, 예컨대, SA54를 수득할 수 있다. 화합물 SA54로부터 벤질 보호기를 제거하여 화합물 SA55를 수득하기 위한 조건은 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에서 발견될 수 있다.
[반응식 15]
반응식 16은 일반적인 구조 SA58 및 SA60으로 나타낸 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 화합물의 잠재적인 합성을 도시한다. 출발 클로로피리딘 SA56의 합성은 스트랭 등의 EP 1595 881에 기재되어 있다. 목적한 탄소-, 산소-, 및 질소-치환된 융합된 피리딘을 제조하기 위한 일반적인 반응 조건은 반응식 15에 기재되어 있고, 화합물 SA56에 적용되어 적절하게 치환된 SA57 및 SA59를 생성할 수 있다. 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재된 조건을 사용함으로써 벤질 보호기를 제거하여 목적한 SA58 및 SA60을 수득할 수 있다.
[반응식 16]
반응식 17은 화학식 SA65 및 SA67의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘의 합성을 나타낸다. 출발 물질 SA61의 합성은 문헌[Zhang et al., J. Comb. Chem. 2007, 9, 916]에 기재되어 있다. 화합물 SA61을 벤질 브로마이드로 처리한 후 적합한 용매 중 환원제, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 화합물 SA62를 수득한다. 화합물 SA62를 20℃ 내지 200℃의 온도에서 순 또는 적합한 용매 중 염소화제, 예컨대, 인 옥시클로라이드로 처리하여 클로로피리딘 중간체 SA63을 수득한다. 적절하게 치환된 탄소, 산소 또는 질소 치환기를 도입하기 위해 반응식 15에 기재된 일반적인 조건과 함께, 클로로피리딘 SA63을 사용하여 벤질-보호된 화합물 SA64 및 SA66을 수득한다. 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재된 조건을 사용하여 벤질 보호기의 제거를 수행하여 화합물 SA65 및 SA67을 생성할 수 있다.
[반응식 17]
반응식 18은 구조 SA73에 의해 나타낸 화합물의 가능한 합성을 도시한다. 벤질-보호된 출발 물질 SA68을 문헌[Leese et al., ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 5-9]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 SA68을 20℃ 미만의 온도에서 적절한 용매, 예컨대, 클로로포름 중 브롬 공급원(브롬, N-브로모숙신이미드 등)으로 처리하여 SA69로 나타낸 일브롬화된 화합물을 야기할 수 있다. 중간체 SA69를 20℃ 내지 100℃의 온도에서 산, 예컨대, 트라이플루오로아세트산의 존재하에 1,3,5-트라이옥산으로 처리함으로써 환화하여 화합물, 예컨대, SA70을 수득할 수 있다. 화합물 SA70 중 아세틸 보호기를 고온에서 강 염기, 예컨대, 칼륨 하이드록사이드 또는 강 산, 예컨대, 염산으로 처리하여 제거하여 아민 SA71을 수득할 수 있다. 이 아세틸 탈보호는 문헌[Wuts, P.G.W. and Greene, T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006]에 기재되어 있다. 화합물 SA71로부터 브롬 및 벤질 기의 제거는 적절한 용매, 예컨대, 메탄올 중 수소(100 psi까지의 대기)하에 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 금속-촉매화된 수소화를 통해 동시에 발생하여 화합물 SA72를 수득할 수 있다. 화합물 SA72를 염기의 존재하에 적절하게 치환된 할로겐화된 알킬 SS로 알킬화하거나 알코올 RR'을 사용하는 미츠노부 반응(문헌[Swamy et al., Chemical Reviews 2009, 109, 2551-2651])을 통해 목적한 아민 SA73을 수득할 수 있다.
[반응식 18]
의학 및 수의학 용도
일 양상에서, PDE10 효소를 억제함으로써 장애 또는 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일반적으로, 상기 방법은 장애 또는 질병을 치료하기 위해 화학식 I(또는 다르게는 Ia, Ib, Ic, Ic' 또는 Id 중 하나)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 효과량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상은 PDE10의 억제에 의해 치료가능한 장애 또는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 PDE10 효소 활성을 억제하고, 이로 인해 PDE10을 발현하는 세포 내에서 cAMP 또는 cGM의 수준을 증가시킨다. 따라서, PDE10 효소 활성의 억제는 세포에서 cAMP 또는 cGMP의 양의 부족으로 인한 질병의 치료에 유용할 수 있다. PDE10 억제제는 또한 상기 정상적인 수준의 cAMP 또는 cGMP의 양의 증가가 치료 효과를 야기하는 경우에 유리할 수 있다. PDE10의 억제제를 사용하여 말초 및 중추 신경계의 장애, 심혈관 질병, 암, 소화기 질병, 내분비 질병, 비뇨기과 질병 등을 치료할 수 있다.
PDE10 억제제 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 치료될 수 있는 징후는, 비제한적으로, 기저핵, 전두엽 피질, 및 해마에 의해 일부 매개되는 것으로 알려진 질병을 포함한다. 이러한 징후는 정신병, 파킨슨병, 치매, 헌팅톤병, 강박 장애, 지발성 안면마비, 무도병, 우울증, 기분 장애, 충동성, 약물 중독, 주의력 결핍/과활성 장애(ADHD), 파킨슨 증후군의 상태를 갖는 우울증, 미상 또는 피곡 질병으로 인한 인격 변화, 미상 및 담창구 질병으로 인한 치매 및 조증, 및 담창구 질병으로 인한 충동증을 포함한다.
정신병은 현실의 개인적인 개념에 영향을 끼치는 장애이다. 정신병은 망상 및 환각을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 비제한적으로, 정신분열증, 후발성 정신분열증, 분열정동형 장애, 전구증상적 정신분열증, 및 양극성 장애를 포함하는 모든 형태의 정신병을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기에 적합하다. 치료는 정신분열증의 양성 증후군뿐만 아니라 인지 결손 및 음성 증후군일 수 있다. PDE10 억제제에 대한 다른 징후는 약물 남용(암페타민 및 PCP 포함), 뇌염, 알코올 중독, 간질, 낭창, 유육종증, 뇌 종양, 다발성 경화증, 루이체로 인한 치매, 또는 저혈당으로부터 야기하는 정신병을 포함한다. 다른 정신의학적 장애, 예컨대, 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 및 분열성 인격 장애가 또한 PDE10 억제제로 치료될 수 있다.
강박 신경증 장애(OCD)는 전두-선조 뉴런의 경로의 결핍과 연관되어 있다(문헌[axena et al., Br. J. Psychiatry Suppl, 35:26-37, 1998]). 이러한 경로에서 뉴런은 PDE10을 발현하는 선조 뉴런을 계획한다. PDE10 억제제는 이러한 뉴런에서 상승되는 cAMP를 야기하고, cAMP의 상승은 CREB 인산화의 증가를 야기하고, 이로 인해 이러한 뉴런의 작용 상태를 개선한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 OCD의 징후에 사용하기에 적합하다. OCD는, 일부 경우에 기저핵에서 자가면역 반응을 야기하는 연쇄상 구균 감염으로부터 야기될 수 있다(문헌[Giedd et al., Am J Psychiatry. 157:281-283, 2000]). PDE10 억제제는 신경보고 역할을 제공할 수 있으므로, PDE10 억제제의 투여는 반복된 연쇄상 구균 감염 후 기저핵에 손상을 막을 수 있고, 이로 인해 OCD의 발달을 막을 수 있다.
뇌에서, 뉴런 내의 cAMP 또는 cGMP의 수준은 기억의 질, 특히 장기 기억과 관련되는 것으로 여겨진다. 임의의 특정한 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, PDE10이 cAMP 또는 cGMP를 분해함으로써, 이 효소의 수준이 인간의 기억에 영향을 끼치는 것이 제안되었다. 이로 인해, cAMP 포스포다이에스터라아제(PDE)을 억제하는 화합물은 cAMP의 세포내 수준을 증가시킬 수 있고, 전사 인자(cAMP 반응 결합 단백질)를 인산화하는 단백질 키나아제를 활성화시킨다. 이어서, 인산화된 전사 인자를 DNA 프로모터 서열에 결합하여 장기 기억에서 중요한 유전자를 활성화시킨다. 상기 유전자가 더욱 활성일수록, 더욱 오래 기억한다. 따라서, 포스포다이에스터라아제를 억제함으로써, 장기 기억을 강화할 수 있다.
치매는 기억 손실 및 기억과 별도로 추가 지적 장애를 포함하는 질병이다. 본 발명의 화합물은 모든 형태의 치매에서 기억 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용하기에 적합하다. 치매는 이러한 이유에 따라 분류되고, 하기를 포함한다: 신경퇴행성 치매(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병), 혈관성(예를 들면, 경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크로이츠펠트-야곱병, 다발성 경화증, 외상성(예를 들면, 경막하혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성(예를 들면, HIV), 유전성(다운 증후군), 독성(예를 들면, 중금속, 알코올, 일부 약제), 대사성(예를 들면, 비타민 B12 또는 폴레이트 결핍증), CNS 저산소증, 쿠싱병, 정신의학적(예를 들면, 우울증 및 정신분열증), 및 뇌수종.
기억 장애의 질환은 신규한 정보를 배우는 능력 및/또는 이전에 배웠던 정보를 상기하는 능력의 장애에 의해 분명해진다. 본 발명은 치매와 별도로 경도 인지 장애(MCI) 및 연령-관련된 인지력 감퇴를 포함하는 기억 손실을 처리하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 질병의 결과로서 기억 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 기억 장애는 치매의 1차 증상이고, 또한 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야곱병, HIV, 심혈관 질병, 및 두부 손상뿐만 아니라 연령-관련된 인지력 감퇴와 같은 상기 질병과 관련된 증상일 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다계통 위축증(MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야곱병, 우울증, 노화, 두부 손상, 뇌졸중, 척수 외상, CNS 저산소증, 뇌 노화, 당뇨병-관련된 인지 장애, 마취제의 조기 노출로부터의 기억 결함, 다발성경색 치매 및 다른 신경 질환, 예컨대, 급성 신경 질병, 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질병으로 인한 기억 장애의 치료에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 폴리글루타민-반복 질병으로서 공지된 장애의 부류의 치료에 사용하기에 적합하다. 이러한 질병은 통상의 병원성 돌연변이를 공유한다. 게놈 내에서, 아미노산 글루타민을 암호화하는 CAG 반복의 확장은 확장된 폴리글루타민 영역을 갖는 돌연변이체 단백질의 생성을 야기한다. 예를 들면, 헌팅톤병은 단백질 헌팅톤의 돌연변이와 연관되어 있다. 헌팅톤병을 갖지 않는 개인에서, 헌팅톤은 약 8 내지 31개의 글루타민 잔기를 함유하는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅톤병을 갖는 개인에 대하여, 헌팅톤은 37개 이상의 글루타민 잔기를 갖는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅톤병(HD) 이외에, 다른 공지된 폴리글루타민-반복 질병 및 관련된 단백질은 치상적핵담장구 시상하핵 위축증, DRPLA(아트로핀-1); 척수소뇌 실조증 1형(아탁신-1); 척수소뇌 실조증 2형(아탁신-2); 척수소뇌 실조증 3형(또한 마카도-요셉(Machado-Joseph) 질병 또는 MJD로 명명됨)(아탁신-3); 척수소뇌 실조증 6형(알파 IA 전압-의존성 칼슘 채널); 척수소뇌 실조증 7형(아탁신-7); 및 척추 및 안구 근육 위축증(SBMA, 또는 케네디병(Kennedy disease)으로서 공지됨)을 포함한다.
기저핵은 운동 뉴런의 기능을 조절하는데 있어서 중요하고; 기저핵의 장애는 운동 장애를 야기한다. 기저핵 기능과 관련된 운동 장애 중에서 가장 중요한 것은 파킨슨병이다(문헌[Obeso et al., Neurology. 62(1 Suppl 1):S 17-30, 2004]). 기저핵의 이상기능과 관련된 다른 운동 장애는 지발성 안면마비, 진행성 핵상 마비 및 뇌성 마비, 피질기저 퇴행, 다계통 위축증, 윌슨병, 근육 긴장 이상, 틱병 및 무도병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 기저핵 뉴런의 이상기능과 관련된 운동 장애를 치료하는데 사용하기에 적합하다.
PDE10 억제제는 cAMP 또는 cGMP 수준을 증가시키는데 유용하고, 세포자멸의 진행으로부터 뉴런 막는다. PDE10 억제제는 교질 세포에서 cAMP를 증가시킴으로써 항-염증성일 수 있다. 항-세포자멸 및 항-염증성 특성의 조합, 뿐만 아니라 시냅스 가소성에 및 신경 발생에서의 긍정적인 효과는 임의의 질병 또는 손상, 예컨대, 뇌졸중, 척수 외상, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및 다계통 위축증(MSA)으로부터 발생하는 신경퇴화를 치료하는데 유용한 이러한 화합물을 만든다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 약물 중독, 예를 들면, 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 아편 중독을 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 상기 방법은 상기 중독을 치료하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 상기 인간에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 "약물 중독"은 약물에 대한 비정상적인 욕망을 의미하고, 일반적으로 강렬한 약물 갈망의 에피소드 및 상기 약물을 섭취하는 충동과 같은 동기 부여 장애를 특징으로 한다. 중독을 치료하는 것은 또한 환자가 소비하고 절대 금주를 요구하지 않는 남용 약물의 양을 감소시키는 것을 포괄한다.
약물 중독을 치료하는 것 이외에, 화합물은 또한 약물 및 스트레스, 특히 만성 스트레스와 관련된 알코올 남용의 재발을 방지하는데 유용하다. 로그립(Logrip) 등은 설취류에서 스트레스가 PDE10의 상향 조절을 유도함을 입증하였다(문헌[중독 Biology, 17, 920-933, 2012]). 또한, 상기 문헌은 스트레스 받은 설취류가 스트레스 받지 않은 상대자보다 더 많은 알코올을 소비함을 입증하였다. 화학식 I의 화합물을 사용하여 스트레스 받은 개인에서 알코올 및 약물 중독과 관련된 재발의 발병률을 감소시킬 수 있다.
기저핵에 영향을 미치는 자가면역 질병 또는 감염성 질병은 ADHD, OCD, 틱, 투렛 질병, 및 시드넘 무도병을 포함하는 기저핵의 장애를 야기할 수 있다. 또한, 뇌에 대한 임의의 상해는 잠재적으로 뇌졸중, 대사성 이상, 간 질병, 다발성 경화증, 감염, 종양, 약물 과다복용 또는 부작용, 및 두부 손상을 포함하는 기적핵을 손상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 증가된 시냅스 가소성, 신경발생, 항-염증, 신경 세포 재생 및 감소된 세포자멸을 포함하는 효과의 조합에 의해 뇌에서 질병 진행 또는 손상된 회로의 회복을 멈출 수 있다.
티안(Tian) 등은, PDE10이 폐 맥관구조에 존재함을 보고하였다(문헌[PLoS One, April 11, Volume 6, Issue 4, e18136]). 티안 등은 또한 PDE10 억제제인 파파베린의 투입이 상기 질병의 설취류 모델에서 폐 고혈압 및 폐 혈관 개조를 약화시킴을 보고하였다. 상기 문헌은 또한 PDE10이 인간 폐 조직에서 발현됨을 밝혔다. PDE10은 폐 조직에 존재하고 있으므로, 본 발명의 화합물을 폐 동맥 고혈압(PAH)의 치료에 사용할 수 있다. PAH는 점차적으로 상승된 폐 혈관 내성을 특징으로 하는 심각한 질병이고, 혈관수축, 혈관 개조 및 원 위치에 혈전증으로부터 기인한다. 이러한 사건은 궁극적으로 우심실 비대 및 우심부전을 야기한다. 화학식 I의 화합물은 폐 동맥 고혈압을 감소시킬 것이고, 따라서 환자의 PAH를 줄이거나 완화할 것이다.
일부 암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 형질변환시, 세포는, PDE10을 발현하고 세포 내에 cAMP 또는 cGMP의 양을 감소시켜 암종이 될 수 있다. 이러한 유형의 암 세포에서, PDE10 활성의 억제는 cAMP를 증가시켜 세포 성장을 억제한다. 일부 경우에, PDE10는 모 세포주가 아니라 형질변환된 암 세포에서 발현될 수 있다. 형질변환된 신장 암 세포에서, PDE10은 발현되고 PDE10 억제제는 배양시 세포의 성장률을 감소시킨다. 유사하게, 유방 암 세포는 PDE10 억제제의 투여하여 억제된다. 많은 다른 유형의 암 세포는 또한 PDE10의 억제에 의한 성장 저지에 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 화합물을 사용하여 PDE10을 발현하는 암 세포의 성장을 멈출 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 cAMP 신호 시스템의 규제에 초점을 맞춤으로써, 당뇨병 및 관련된 장애, 예컨대, 비만의 치료에 사용하기에 적합하다. PDE10을 억제함으로써, cAMP의 세포내 수준을 증가시키고, 이로 인해 인슐린-함유 분비 과립의 방출을 증가시키고, 따라서 인슐린 분비를 증가시킨다(예를 들면, WO 2005/012485 참조).
본 발명의 추가 실시양태에서, 화합물은 CNS에서 PDE10의 높은 수준의 발현으로 인해 다양한 신경 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 질환의 예는 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 기억상실 장애; 외상 후 스트레스; 정신 지체; 학습 장애, 주의력 결핍/과활성, 연령-관련된 인지력 감퇴, (경도, 중간 또는 심각한 유형의) 주요 우울증 에피소드, 조증 또는 혼합된 기분 에피소드, 경조증 기분 에피소드, 이례적인 특징을 갖는 우울 에피소드, 우울한 특징을 갖는 우울 에피소드, 긴장성 특징을 갖는 우울 에피소드, 산후 징후를 갖는 기분 에피소드, 뇌졸중-후 우울증, 주요 우울증 장애, 기분저하 장애, 사소한 우울증 장애, 생리전 증후군, 및 순환기질성 장애를 포함한다.
투여 및 약학 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 단일 투여 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 적합한 약학 담체는 불활성 고체 희석제, 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 이어서, 이로 인해 형성된 약학 조성물은 다양한 투여 형태, 예컨대, 정제, 분발, 로젠지, 액체 제제, 시럽, 주사용 용액 등으로 용이하게 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 임의적으로는 추가 성분, 예컨대, 향미료, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경구, 구강, 비강내, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피(예를 들면, 패치) 또는 직장 투여용, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물을 예를 들면, 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 결합제(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들면, 락토스, 미세결정형 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 방식으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태로 취해질 수 있다. 정제는 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 취해질 수 있거나, 이들은 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 상기 액체 제제는 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대, 현탁제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스터 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 방식에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태로 취해질 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 카테터 삽입법 또는 투입을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들면, 첨가된 보존제와 함께 앰플 또는 다중-투여 용기로 제시될 수 있다. 주사용 제형은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 상기 형태로 취해질 수 있고, 제형화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는 활성 성분은 사용하기 전, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 주사용 증류수로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 통상적인 좌제 기제, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대, 좌제 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터, 또는 적합한 추진체, 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 용기 또는 뉴블라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무 제시로서 용액 또는 현탁액의 형태로 통상적으로 전달된다. 이러한 가압된 에어로졸에서, 투여량 단위는 측정된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 가압된 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 절연체에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기 언급된 질환(예를 들면, 약물 중독)의 치료용 에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 정량된 투여 또는 "퍼프"가 약 20 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 배열된다. 에어로졸과 함께 전체 일일 투여량은 약 100 mg 내지 약 10 mg의 범위 내에 존재할 것이다. 투여는 일일 수회, 예를 들면, 2, 3, 4 또는 8회일 수 있고, 예를 들면, 각각의 시간에 1, 2 또는 3회 투여를 제공한다.
다른 적합한 약학 부형제 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R.(Mack Publishing Company, 18th ed., 1995)]에 기재되어 있다.
제형 중 화합물의 수준은 당업자에 의해 이용된 모든 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제형은 하나 이상의 적합한 약학 부형제로 균형을 맞추는 총 제형을 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량%의 화학식 I의 화합물을 함유한다(중량% 기준). 통상적으로, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 약제에 대하여 채택된 임의의 투여 경로에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 환자에게 투여된 실제 투여량은 다양한 인자, 예컨대, 치료될 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 관련된 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자에 따른다. 주치의는 화합물로 수행된 임상 시험에 비추어 궁극적으로 적절한 투여량을 결정할 것이다. 그러나, 화합물의 전형적인 일일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 2000 mg, 더욱 전형적으로 약 0.1 mg 내지 약 200 mg일 것이고, 이는 예를 들면, 하루에 1 내지 4 회 투여될 수 있다.
화합물은 단독 활성제로서 또는 정신병(특히 정신분열증 및 양극성 장애), 강박 신경증 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 인지 장애 및/또는 기억 상실(예를 들면, 치매)의 치료에 사용된 다른 약학 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 제제의 예는 니코틴성 α-7 작용제, PDE4 억제제, 다른 PDE10 억제제, 칼슘 체널 차단제, 무스카린성 M1 및 M2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 앰파킨, NMDA 조절제, m-GluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제, 및 콜린에스터라아제 억제제(예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 및 갈란타민)를 포함한다. 상기 조합에서, 각각의 활성 성분은 이의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 이의 통상의 투여량 범위 미만의 투여량으로 투여될 수 있고, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 약물은, 비제한적으로, 다른 적합한 정신분열증 약물, 예컨대, 클로자릴, 자이프렉사, 리스페리돈, 및 세로?; 양극성 장애 약물, 예컨대, 비제한적으로, 리튬, 자이프렉사, 및 데파코테; 파킨슨병 약물, 예컨대, 비제한적으로, 레보도파, 파를로델, 페르맥스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마딘, 아르탄, 및 코겐틴; 알츠하이머병의 치료에 사용된 약제, 예컨대, 비제한적으로, 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리퀴놀; 치매의 치료에 사용된 약제, 예컨대, 비제한적으로, 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론; 간질의 치료에 사용된 약제, 예컨대, 비제한적으로, 일란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코테, 데파켄, 자론틴, 뉴런틴, 바르비타, 솔페톤 및 펠바톨; 발성 경화증의 치료에 사용된 약제, 예컨대, 비제한적으로, 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍존; 헌팅톤병의 치료에 사용된 약제, 예컨대, 비제한적으로, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설프리드, 퀴티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈; 당뇨병의 치료에 유용한 약제, 예컨대, 비제한적으로, PPAR 리간드(예를 들면, 작용제, 길항제, 예컨대, 로지글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존), 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 설폰일우레아 약물, 예컨대, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 및 글리피지드, 및 비-설폰일 분비촉진제), α-글루코시다아제 억제제(예컨대, 아카보스, 미글리톨, 및 보글리보스), 인슐린 증감제(예컨대, PPAR-γ 작용제, 예를 들면, 글리타존; 비구아니드, PTP-IB 억제제, DPP-IV 억제제, 및 11-β-HSD 억제제), 간 글루코스 산출 저하 화합물(예컨대, 글루카곤 길항제 및 메트포민, 예를 들면, 클루코파지 및 클루코파지 XR), 인슐린 및 인슐린 유도체(인슐린의 장-작용 및 단-작용 및 제형 모두); 및 항-비만 약물, 예컨대, 비제한적으로, β-3 작용제, CB-I 작용제, 뉴로펩티드 Y5 억제제, 섬모 신경영양성 인자 및 유도체(예를 들면, 아조킨), 식욕 억제제(예를 들면, 시부트라민), 및 리파아제 억제제(예를 들면, 오를리스타트)를 포함한다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 실시 및 더욱 명백한 이해를 위해 당업자가 할 수 있도록 주어진다. 그러나 이들은 단지 이의 예시적이고 대표적인 것으로, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다. 임의의 동등한 실시양태는 본 발명의 범주 내에서 의도되어야 한다. 실제로, 본원에 도시되고 설명된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 또한 청구된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
실험 과정
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가 화합물은 이러한 실시예에 예시된 방법을 사용하여, 단독으로 또는 당해 분야에 일반적으로 공지된 기법과 조합하여 제조될 수 있다.
실험은 일반적으로, 특히 산소- 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체를 이용하는 경우, 불활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 수행된다. 상업적인 용매 및 시약이 추가 정제 없이 사용된다. 적절한 경우, 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(ure-Seal: 상표명) 제품, 아크로서 오가닉스(Acros Orgarics)로부터의 아크로실(AcroSeal: 등록상표) 제품, 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드라이솔브(DriSolv: 등록상표) 제품이 무수 용매로 이용된다. 제품은 일반적으로 생물학적 시험에서 수행되거나, 추가 반응시키거나 제출하기 전에 진공하에 건조된다. 질량 분석 데이타를 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분석(GCMS) 계측장비로부터 기록하였다. 핵 자기 공명(NMR) 데이타에 대한 화학 이동을 이용된 중수소화 용매로부터 잔여 피크를 지칭하는 백만당 부(ppm, d)로 표현하였다.
검출가능한 중간체를 통한 반응 절차는 일반적으로 LCMS를 동반하고, 후속 시약을 첨가하기 전에 전체 전환을 진행하도록 한다. 다른 실시예 또는 방법에서 언급한 과정을 합성하기 위해, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광법을 따르고, 적절한 경우 후처리를 겪게 된다. 정제는 실험 중간에 달라질 수 있다: 일반적으로, 용출액/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하기 위해 선택되었다.
실시예
1
2-
사이클로프로필
-6-[5-(2-
플루오로페닐
)-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(1)
단계 1: t-부틸 2-
에탄이미도일하이드라진카복실레이트(C1)의
합성
나트륨 하이드록사이드(16.0 g, 400 mmol)를 절대 에탄올(1 L)에 60℃에서 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 에틸 에탄이미도에이트 하이드로클로라이드(50 g, 400 mmol)로 나눠서 처리하고; 10 분 후, t-부틸 하이드라진카복실레이트(52.9 g, 400 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 20℃로 냉각하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, t-부틸 메틸 에터(500 mL) 및 에탄올(20 mL)로 처리하였다. 시딩 후, 혼합물을 18 시간 동안 교반하도록 하고, 이로 인해 침전된 고체를 여과를 통해 수집하고 빙냉 t-부틸 메틸 에터(500 mL)로 세척하였다. 고체를 2-메틸테트라하이드로푸란:메탄올(9:1 혼합물, 300 mL)에 용해하고, 용액을 농축 건조하였다. 잔사를 다이에틸 에터(3 x 200 mL)로 세척하여 진한 담황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 50.2 g, 290 mmol, 72%. LCMS m/z 174.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) d 1.88(s, 3H), 1.47(s, 9H).
단계 2: t-부틸 [4-(2-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-1-일]
카바메이트
(
C2)의
합성
화합물 C1(11.4 g, 65.8 mmol), 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에탄온(13.0 g, 59.9 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(23.0 mL, 132 mmol)을 아세토니트릴(100 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(300 mL)의 혼합물에서 합하고, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 혼합한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 연속적으로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 담갈색 포말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 18.1 g, 정량적으로 추정됨. LCMS m/z 292.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3), 회전이성질체의 혼합물로 추측됨: d 8.15(v br s, 1H), 8.03-8.07(m, 1H), 7.30 및 7.31(2 s, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.02-7.08(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.49(br s, 9H).
단계 3: 4-(2-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-1-
아민(C3)의
합성
다이클로로메탄(120 mL) 중 화합물 C2(17.4 g, 59.7 mmol)를 트라이플루오로아세트산(23.0 mL, 299 mmol)으로 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 과잉 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 9.95 g, 52.0 mmol, 87%. LCMS m/z 192.3 [M+H]+.
단계 4: N-[4-(2-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-1-일]
이미도포름아미드
(
C4)의
합성
화합물 C3(9.95 g, 52.0 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(이전에 톨루엔으로 공비혼합됨, 13.5 g, 130 mmol)를 2-부탄올(160 mL)에서 합하고, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 현탁하고 여과하여 담갈색 분말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 8.20 g, 37.6 mmol, 72%. LCMS m/z 219.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6), 회전이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물로 추정됨; 특징적인 피크: d 7.99-8.07(m, 1.6H), 7.51 및 7.52(2 s [1:1 비], 0.6H), 7.30(dd, J=9.8, 9.8 Hz, 0.4H), 7.16-7.21(m, 3.4H), 2.26 및 2.18(2 s [1.6:1 비], 3H).
단계 5: 5-(2-
플루오로페닐
)-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4(3H)-온(
C5
)의 합성
테트라하이드로푸란(187 mL) 중 화합물 C4(8.16 g, 37.4 mmol)를 55℃로 가열하고, 1,1'-카본일다이(1,2,4-트라이아졸)(7.36 g, 44.8 mmol)로 처리하고, 55℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 냉각하고 추가 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 물(200 mL)로 1 시간 동안 교반하고 여과하여 담갈색 분말을 수득하였다. 이를 헵탄(약 35 mL) 및 에틸 아세테이트(약 35 mL)에서 24 시간 동안 교반하고 여과하여 회백색 분말로서 생성물(5.08 g)을 수득하였다. 수성 여액을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 이 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 분말로서 추가 생성물을 수득하였다. 총 수율: 5.33 g, 21.8 mmol, 58%. LCMS m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) d 7.73(s, 1H), 7.62(ddd, J=7.6, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.24(ddd, J=7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.18(br dd, J=10, 8.5 Hz, 1H), 2.63(s, 3H).
단계 6: 5-(2-
플루오로페닐
)-7-
메틸
-4-(1H-1,2,4-
트라이아졸
-1-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(
C6
)의 합성
아세토니트릴(220 mL) 중 1H-1,2,4-트라이아졸(15.1 g, 219 mmol)을 0℃로 냉각하고, 인 옥시클로라이드(5.99 mL, 65.4 mmol)로 천천히 처리하였다. 10 분 후, 트라이에틸아민(36.5 mL, 262 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 생성물을 추가 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, 15 분간에 걸쳐서 실온으로 천천히 가온하였다. 화합물 C5(5.33 g, 21.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 진공에서 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트(약 250 mL)로 희석하고, 빙냉 교반 수성 칼륨 포스페이트 용액(25%, 250 mL)에 부었다. 10 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(이용된 실리카 겔의 작은 플러그; 용리액: 2:1 헵탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 연갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.50 g, 21.8 mmol, 100%. LCMS m/z 296.0 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) d 9.06(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74(ddd, J=7.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.26(ddd, J=7.6, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.88(ddd, J=10.2, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 2.87(s, 3H).
단계 7: 2-
사이클로프로필
-6-[5-(2-
플루오로페닐
)-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(1)의 합성
화합물 C6(6.40 g, 21.7 mmol), 2-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(3.84 g, 21.9 mmol) 및 세슘 카보네이트(7.06 g, 21.7 mmol)의 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드(45 mL)에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 물(45 mL)로 18 시간 동안 교반하였다. 여과하여 회백색 분말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.68 g, 16.6 mmol, 76%. 이 물질을 2개의 유사한 실행으로부터의 생성물과 합하고(총 중량: 20.37 g), 헵탄(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)의 혼합물로 3 일 동안 실온에서 마쇄하였다. 여과하여 회백색 분말로서 생성물(19.6 g)을 수득하였다. LCMS m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) d 7.97(s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.63(ddd, J=7.6, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.27(ddd, J=7.6, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.07(br ddd, J=9, 9, 1 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.86-3.90(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.71-2.76(m, 2H), 2.12-2.18(m, 1H), 1.00-1.08(m, 4H).
실시예 2
5-(2-
플루오로페닐
)-7-
메틸
-4-(1-
메틸
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-
피라졸로
[3,4-c]피리딘-6-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(2)
단계 1: 3,5-
다이브로모
-4-[(2-
메틸하이드라진일리덴
)
메틸
]피리딘(
C7
)의 합성
메틸하이드라진(1.06 mL, 19.3 mmol)을 2-프로판올(20 mL) 중 3,5-다이브로모피리딘-4-카바알데하이드(3.4 g, 13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.20 g, 10.9 mmol, 84%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.62(s, 2H), 7.24-7.26(m, 1H), 2.89-2.91(m, 3H).
단계 2: 4-브로모-1-
메틸
-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(
C8
)의 합성
나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 0.524 g, 13.1 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 화합물 C7(3.20 g, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열한 후, 90 시간 동안 방치하였다. 추가 나트륨 하이드라이드(1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 급랭하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.51 g, 7.12 mmol, 65%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.87(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.03(s, 1H), 4.19(s, 3H).
단계 3: 1-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로
-1H-
피라졸로[3,4-c]피리딘
,
하이드
로브로마이드 염(
C9
)의 합성
아세트산(5 mL)을 에탄올(30 mL) 중 화합물 C8(226 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 백금(IV) 옥사이드 일수화물(78.4 mg, 0.320 mmol)로 18 시간 동안 수소화하였다(30 psi 수소). 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 검으로서 생성물을 수득하였다. 핵 오버하우저 효과(Nuclear Overhauser Effect: NOE) 연구는, 메틸 기의 나타낸 위치화학을 지지하였다. 1H NMR에 의해, 이 물질은 잔여 아세트산을 함유하였다. 수정된 수율: 146 mg, 0.67 mmol, 63%. LCMS m/z 138.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.33(br s, 1H), 4.32(br s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.31-3.39(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H).
단계 4: 5-(2-
플루오로페닐
)-7-
메틸
-4-(1-
메틸
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-피라졸로[
3,4-c]피리딘
-6-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(2)의 합성
트라이에틸아민(0.510 mL, 3.66 mmol) 및 화합물 C9(0.333 g, 1.58 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 C6(0.360 g, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 먼저 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 한 후, 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 게미니 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드; 구배: 5% 내지 100% B)로 정제를 수행하였다. 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 202 mg, 0.556 mmol, 46%. LCMS m/z 364.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.98(s, 1H), 7.63(ddd, J=7.6, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52(dddd, J=8.3, 7.5, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.35(ddd, J=7.6, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.22(br ddd, J=10.0, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.16(br s, 1H), 4.45(br s, 2H), 3.76-3.84(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.35-2.41(m, 2H).
실시예 3
7-{7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,7-
나프티리딘
(3)
단계 1: 에틸 2-아미노-3-옥소-3-(
테트라하이드로푸란
-3-일)
프로판오에이트
, 하이드로클로라이드 염(
C11
)의 합성
리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 288 mL, 0.288 mol)를 테트라하이드로푸란(1 L) 중 에틸(2E)-[(다이페닐메틸)이미노]에탄오에이트(70 g, 0.26 mol)의 용액에 -70℃에서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 생성된 현탁액을 캐뉼라를 통해 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 테트라하이드로푸란-3-카본일 클로라이드(35.7 g, 0.26 mol)의 용액으로 -70℃에서 옮겼다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 시간에 수성 염산(2 M, 260 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물 15 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하고, 수성 잔기를 에틸 아세테이트(4 x 200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 냉동 건조하여, 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 40 g, 0.20 mol, 77%.
단계 2:
메틸
및 에틸 2-
메틸
-4-(
테트라하이드로푸란
-3-일)-1H-
이미다졸
-5-카복실레이트(
C12)의
합성
실온에서 메탄올(1.5 L) 중 메틸 에탄이미도에이트, 하이드로클로라이드 염(216 g, 1.97 mol)의 용액에 트라이에틸아민(289 mL, 2.07 mol)을 첨가하였다. 메탄올(2 L) 중 화합물 C11(200 g, 0.84 mol)의 현탁액을 30℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 연황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 물(1 L)에 용해하고, 에틸 아세테이트(4 x 500 mL)로 추출하고, 이러한 추출물을 에틸 아세테이트와 세척액과 합하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:2 에틸 아세테이트/석유 에터)로 연황색 액체로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 에틸 및 메틸 에스터의 혼합물이었다. 수율: 48 g, 약 0.22 mol, 약 26%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.34(q, J=7.0 Hz, ≤2H), 3.97-4.20(m, 3H), 3.87(s, ≤3H), 3.78-3.97(m, 2H), 2.43 및 2.43(2 s, 3H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.13-2.26(m, 1H), 1.37(t, J=7.0 Hz, ≤3H).
단계 3: 에틸 및
메틸
1-아미노-2-
메틸
-4-(
테트라하이드로푸란
-3-일)-1H-
이
미다졸-5-
카복실레이트(C13)의
합성
N,N-다이메틸포름아미드(500 mL) 중 화합물 C12(이전 단계로부터, 48 g, 약 0.22 mol)의 교반된 -20℃ 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 257 mL, 0.257 mol)를 첨가하였다. 15 분 후, N,N-다이메틸포름아미드(500 mL) 중 (아미노옥시)(다이페닐)포스핀 옥사이드(문헌[E.W. Colvin et al., Tetrahedron Letters 1982, 23, 3835-3836]에 기재된 바와 같이 제조됨; 60 g, 0.26 mol; 주의: (아미노옥시)(다이페닐)포스핀 옥사이드는 주변 조건하에 폭발적으로 분해되는 능력을 나타내는 매우 강력한 물질이다. 이의 사용은 조심스럽게 감시되어야 한다)의 현탁액을 나눠서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 물(1.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공에서 농축하여 연황색 액체로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 에틸 및 메틸 에스터의 혼합물이었다. 수율: 40 g, 약 0.17 mol, 약 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 5.21-5.28(br m, 2H), 4.31-4.39(m, ≤2H), 4.01-4.11(m, 2H), 3.88(s, ≤3H), 3.87-3.98(m, 2H), 3.72-3.80(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.28-2.39(m, 1H), 2.14-2.24(m, 1H), 1.38(t, J=7.2 Hz, ≤3H).
단계 4: 7-
메틸
-5-(
테트라하이드로푸란
-3-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이
아진-4(3H)-온(
C14
)의 합성
포름아미드(600 mL) 중 화합물 C13(77 g, 약 0.33 mol)의 용액을 170 또는 180℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과잉 포름아미드를 감압하에 110 또는 120℃에서 제거하였다. 잔사를 실온으로 냉각하고, 메탄올로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 18.62 g, 84.55 mmol, 약 26%. LCMS m/z 221.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.80(s, 1H), 3.99(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.84-3.94(m, 2H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.66(dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.14-2.22(m, 2H).
단계 5: 7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트
라이아진-4(3H)-온(
C15
)의 단리
라세믹 C14(13.5 g, 61.3 mmol)를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies), 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 μm; 용리액: 88:12 이산화탄소/메탄올 함유 0.2% 이소프로필아민)를 겪게 하였다. 제 2 용리 거울상이성질체는 고체로서 수득된 화합물 C15이고, 나타낸 절대 입체화학을 화합물 3(하기 참조)에서 수득된 X-선 결정 구조에 기초하여 정하였다. 수율: 6.5 g, 29.5 mmol, 48%. 체류 시간: 10.48 분(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 용리액: 88:12 이산화탄소/메탄올 함유 0.2% 이소프로필아민; 유속: 2.5 mL/분).
또한, 고체로서 수득된 제 1 용리 거울상이성질체인 7-메틸-5-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4(3H)-온(C16)을 단리하였다. 수율: 6.5 g, 29.5 mmol, 48%. 체류 시간: 7.86 분(분석적인 HPLC 조건은 상기 화합물 C15에 대하여 사용된 것과 동일하다).
단계 6: 7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]-4-(1H-1,2,4-
트라이아졸
-1-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(
C17
)의 합성
피리딘(70 mL) 중 화합물 C15(5.00 g, 22.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 인 옥시클로라이드(6.24 mL, 68.1 mmol)로 처리하였다. 15 분 후, 1H-1,2,4-트라이아졸(7.84 g, 114 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 18 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 감압하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 다이클로로메탄과 혼합하고, 격렬하게 교반하고, 실리카 겔의 박층을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄과 혼합하고, 1회 이상 여과하였다. 생성된 여액을 감압하에 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 10% 메탄올)를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.86 g, 17.9 mmol, 79%. LCMS m/z 272.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.27(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.21(s, 1H), 4.58-4.66(m, 1H), 4.20(dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 4.11-4.18(m, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.92(dd, J=8.1, 7.2 Hz, 1H), 2.78(s, 3H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.26-2.35(m, 1H).
단계 7: 7-{7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1,7-
나프티리딘(3)의
합성
다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 C17(150 mg, 0.553 mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘, 다이하이드로클로라이드 염(126 mg, 0.608 mmol), 및 트라이에틸아민(0.308 mL, 2.21 mmol)의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 5% 내지 10% 메탄올)로 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 181 mg, 0.538 mmol, 97%. LCMS m/z 337.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.42-8.45(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.48-7.52(m, 1H), 7.16(dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.95(br s, 2H), 4.21(dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 4.14-4.20(m, 1H), 4.05-4.12(m, 1H), 3.92-4.04(m, 3H), 3.72-3.81(m, 1H), 3.12-3.21(m, 1H), 3.02-3.11(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.40-2.50(m, 2H).
에틸 아세테이트/다이클로로메탄으로부터 화합물 3을 재결정하여 X-선 구조 분석을 위한 결정을 수득하고, 절대 입체화학을 수립하였다.
단일 결정 X-선 분석
실온에서 브루커(Bruker) APEX 회절계에서 데이타 수집을 수행하였다. 데이타 수집은 낮은 각에서 3 오메가 스캔 및 높은 각에서 3으로 이루어지고, 각각은 0.5 단계를 갖는다. 또한, 2 phi 스캔을 수집하여 흡수 보정의 품질을 개선하였다.
공간군 P2(1)에서의 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하는 직접 방법으로 구조를 해결하였다. 이후 구조를 전체-매트릭스 최소 자승법에 의해 개량하였다. 모든 비-수소 원자를 발견하고 이방성 변위 매개변수를 사용하여 개량하였다.
모든 수소 원자를 계산된 위치에 놓고 이들의 담체 원자에 겹쳐지게 하였다. 최종 개량은 모든 수소 원자에 대한 이방성 변위 매개변수를 포함하였다.
최우법(Hooft 2008)을 사용한 절대 구조의 분석을 플래톤(PLATON; Spek 2010)을 사용하여 수행하였다. 결과는, 절대 구조가 정확하게 할당되었음을 나타낸다. 이 방법은 구조가 정확한 확률을 100.0%로 산출한다. Hooft 매개변수를 거울상 순수한 샘플의 가정에 대한 절대 배열 범위 내에서 0.13의 esd를 갖는 0.04로서 기록하였다.
최종 R-지수는 3.8%이었다. 최종 푸리에(Fourier) 차이는 누락 또는 잘못된 전자 밀도를 보이지 않았다.
적절한 결정, 데이타 수집 및 개량을 표 1에 요약하였다. 원자의 좌표, 결합 길이, 결합 각, 비틀림 각 및 변위 매개변수를 표 2 내지 5에 나열하였다.
소프트웨어 및 참조 문헌
SHELXTL, 버전 5.1, 브루커 AXS, 1997.
PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
R.W. Hooft et al., J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
[표 1]
7-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(3)에 대한 결정 데이타 및 구조 개량
[표 2]
7-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(3)에 대한 원자 좌표(x 104) 및 등가의 이방성 변위 매개변수(Å2 x 103). U(당량)는 직교화된 Uij 텐서의 트레이스의 1/3으로서 정의된다.
[표 3]
7-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(3)에 대한 결합 길이[Å] 및 각[°]
대칭 변환을 사용하여 등가의 원자를 생성하였다.
[표 4]
7-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(3)에 대한 이방성 변위 매개변수(Å2 x 103).
이방성 변위 인자 지수는 -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12]의 형태를 취한다.
[표 5]
7-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘(3)에 대한 수소 좌표(x 104) 및 이방성 변위 매개변수(Å2 x 103).
실시예
4
8-(2-
플루오로에톡시
)-7-
메톡시
-2-{7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4-일}-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
(4)
단계 1: N-{2-[5-(
벤질옥시
)-2-
브로모
-4-
메톡시페닐
]에틸}
아세트아미드
(
C18
)의 합성
클로로포름(100 mL) 중 브롬(16 mL, 0.31 mol)의 용액을 클로로포름(1 L) 중 N-{2-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]에틸}아세트아미드(문헌[M.P. Leese et al., ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 5-9] 참조)(80 g, 0.27 mol)의 용액에 10 또는 15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 12℃에서 10 분 동안 교반한 후, 차가운 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(2 x 500 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(400 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트로부터 잔여물을 결정화하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 90 g, 0.24 mol, 88%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.41-7.46(m, 2H), 7.37(br dd, J=7.5, 7.0 Hz, 2H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.44-3.52(m, 2H), 2.89(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.02(s, 3H).
단계 2: 1-[8-(
벤질옥시
)-5-
브로모
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]
에탄온
(
C19
)의 합성
이 반응을 32 회 수행하였다. 클로로포름(20 mL) 중 화합물 C18(2.0 g, 5.3 mmol) 및 1,3,5-트라이옥산(2.38 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 트라이플루오로아세트산(10 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 50℃에서 50 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(500 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(400 mL)으로 세척하고, 건조하고 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 20% 내지 33% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 1H NMR 분석으로부터, 2개의 회전이성질체의 혼합물로서 존재하는 이 화합물을 추정하였다. 합한 배취의 수율: 28 g, 72 mmol, 42%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.29-7.42 및 7.44-7.49(m, 5H), 7.07 및 7.11(2 s, 총 1H), 5.04 및 5.08(2 s, 총 2H), 4.30 및 4.66(2 s, 총 2H), 3.88 및 3.92(2 s, 총 3H), 3.57-3.63 및 3.67-3.73(2 m, 총 2H), 2.69-2.75 및 2.79-2.84(2 m, 총 2H), 1.95 및 2.17(2 s, 총 3H).
단계 3: 8-(
벤질옥시
)-5-
브로모
-7-
메톡시
-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(
C20)의
합성
에탄올(100 mL) 중 화합물 C19(23 g, 59 mmol)의 용액에 수성 칼륨 하이드록사이드 용액(4 M, 90 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 또는 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 수성 잔기를 다이클로로메탄(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(300 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 17.3 g, 49.7 mmol, 84%. t-부톡시카본일 기의 도입을 통해 추가 정제를 수행하여 크로마토그래피(하기 2 단계 참조)를 촉진하였다.
단계 4: t-부틸 8-(
벤질옥시
)-5-
브로모
-7-
메톡시
-3,4-
다이하이드로이소퀴놀
린-2(1H)-
카복실레이트(C21)의
합성
다이클로로메탄(150 mL) 중 화합물 C20(15 g, 43 mmol) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(23 g, 105 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(19 mL, 140 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 5% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 고체로서 생성물(25 g)을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: 8-(
벤질옥시
)-5-
브로모
-7-
메톡시
-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(
C20)의
합성
메탄올(200 mL) 중 화합물 C21(이전 단계로부터, 25 g, ≤43 mmol)의 용액에 메탄올(50 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 2 N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(3 x 300 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하고, 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 10.3 g, 29.6 mmol, 2 단계에 걸쳐서 69%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.41-7.46(m, 2H), 7.30-7.41(m, 3H), 7.06(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.02-3.09(m, 2H), 2.61-2.68(m, 2H).
단계 6: 7-
메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-8-올,
하이드로브로마
이드 염(
C22
)의 합성
메탄올(300 mL) 중 화합물 C20(9.3 g, 27 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(2 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 psi에서 24 시간 동안 40℃에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 7.0 g, 27 mmol, 100%. LCMS m/z 180.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 6.91(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.40-3.46(m, 2H), 3.00-3.05(m, 2H).
단계 7: 7-
메톡시
-2-{7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다
조[
5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4-일}-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-8-올(
C23
)의 합성
다이클로로메탄(20 mL) 중 화합물 C17(2.00 g, 7.37 mmol), 화합물 C22(1.75 g, 8.12 mmol) 및 트라이에틸아민(3.08 mL, 22.1 mmol)의 용액을 40℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 추가 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 차가운 에탄올로 마쇄하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.44 g, 6.40 mmol, 87%. LCMS m/z 382.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.86(s, 1H), 6.72(AB 사중항, JAB=8.3 Hz, ΔνAB=34.2 Hz, 2H), 5.79(s, 1H), 4.90(AB 사중항, JAB=16.5 Hz, ΔνAB=11.3 Hz, 2H), 4.32(dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 4.19(ddd, J=8.4, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 3.94-4.05(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.77-3.86(m, 1H), 3.00-3.06(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.37-2.55(m, 2H).
단계 8: 8-(2-
플루오로에톡시
)-7-
메톡시
-2-{7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4-일}-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀
린(
4)의
합성
2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(126 mg, 0.577 mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(18-크라운-6, 97%, 28.6 mg, 0.105 mmol)을 아세토니트릴(7 mL) 중 화합물 C23(200 mg, 0.524 mmol) 및 칼륨 카보네이트(99%, 146 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 75℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이를 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다. 이를 동일한 반응으로부터의 물질과 합하여 규모(400 mg의 화합물 C23)로 2회 실행하고; 차가운 에탄올로 마쇄하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 553 mg, 1.29 mmol, 82%. LCMS m/z 428.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.85(s, 1H), 6.85(AB 사중항, JAB=8.4 Hz, ΔνAB=22.9 Hz, 2H), 4.90-5.00(m, 2H), 4.55-4.76(m, JHF=47.7 Hz, 2H), 4.26-4.44(m, JHF=30 Hz, 2H), 4.26(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.13-4.20(m, 1H), 3.92-4.04(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.78-3.88(m, 1H), 2.96-3.09(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.40-2.48(m, 2H).
실시예
5
4-(1-사이클로프로필-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진(5)
단계 1: 1-
사이클로프로필
-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(
C24
)의 합성
구리(II) 아세테이트(3.02 g, 15.1 mmol), 2,2'-바이피리딘(2.36 g, 15.1 mmol), 및 나트륨 카보네이트(3.20 g, 30.2 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(50 mL) 중 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(1.80 g, 15.1 mmol) 및 사이클로프로필보론산(2.60 g, 30.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하면서 대기에 공개하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 생성된 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 30% 메탄올)하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.20 g, 7.54 mmol, 50%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.17(dd, J=1, 1 Hz, 1H), 8.34(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.01(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.63(dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 1.21-1.32(m, 4H).
단계 2: 1-
사이클로프로필
-4,5,6,7-
테트라하이드로
-1H-
피라졸로[3,4-c]피리
딘, 아세테이트 염(
C25
)의 합성
백금(IV) 옥사이드(100 mg, 0.44 mmol)를 아세트산(10 mL) 중 화합물 C24(1.20 g, 7.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 파르(Parr) 교반기에서 3 시간 동안 40 psi로 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올로 세척한 후, 합한 여액을 진공에서 농축하고, 메탄올에 취하고 규조토를 통해 1회 이상 여과하였다. 생성된 여액을 감압하에 농축하고 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS m/z 164.2 [M+H]+.
단계 3: t-부틸 1-
사이클로프로필
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-
피라졸로[3,4-c]피리딘
-6-
카복실레이트
(
C26
)의 합성
트라이에틸아민(4.21 mL, 30.2 mmol) 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(3.30 g, 15.1 mmol)를 다이클로로메탄(15 mL) 중 화합물 C25(이전 단계로부터, ≤7.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 다이클로로메탄 및 물로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 5 μm; 용리액: 85:15 이산화탄소/메탄올)를 통해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 910 mg, 3.44 mmol, 2 단계에 걸쳐서 46%. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.22(s, 1H), 4.62(s, 2H), 3.59-3.64(m, 2H), 3.35-3.42(m, 1H), 2.53-2.58(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.03-1.08(m, 4H).
단계 4: 1-
사이클로프로필
-4,5,6,7-
테트라하이드로
-1H-
피라졸로[3,4-c]피리
딘,
하이드로클로라이드
염(
C27
)의 합성
화합물 C26(910 mg, 3.44 mmol)을 에틸 아세테이트 및 메탄올(1:1, 5 mL)의 혼합물에 용해하고, 농축된 염산(5 방울)으로 처리하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 700 mg, 정량적. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) d 8.09(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.73-3.78(m, 1H), 3.54-3.60(m, 2H), 3.00-3.06(m, 2H), 1.26-1.36(m, 4H).
단계 5: 4-(1-
사이클로프로필
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-
피라졸로[3,4-c]피리딘
-6-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]트라이아진(
5)의
합성
트라이에틸아민(387 μL, 2.78 mmol) 및 화합물 C27(345 mg, 1.72 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 C17(466 mg, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 30% 메탄올)를 통해 정제하여 황색 포말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 625 mg, 1.71 mmol, 99%. LCMS m/z 366.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.90(s, 1H), 7.28(s, 1H), 4.86-4.96(m, 2H), 4.12-4.21(m, 2H), 3.80-4.03(m, 5H), 3.40-3.46(m, 1H), 2.79-2.92(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.28-2.47(m, 2H), 1.03-1.13(m, 4H).
실시예
6
4-(3-
사이클로프로필
-6,7-
다이하이드로[1,2]옥사졸로
[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(6)
단계 1: t-부틸 3-(
사이클로프로필카본일
)-4-
옥소피페리딘
-1-카복실레이트(
C28)의
합성
N,N-다이이소프로필에틸아민(4.14 mL, 23.8 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) 중 t-부틸 4-피롤리딘-1-일-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5.00 g, 19.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 1,4-다이옥산(3 mL) 중 사이클로프로판카본일 클로라이드(2.18 mL, 23.8 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 생성물을 추가 물(10 mL)로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 5% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.23 g, 15.8 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.39(br s, 2H), 3.59(br dd, J=5.9, 5.9 Hz, 2H), 2.43(br dd, J=5.7, 5.9 Hz, 2H), 1.74-1.85(br m, 1H), 1.50(s, 9H), 1.17-1.22(m, 2H), 0.96-1.02(m, 2H).
단계 2: t-부틸 3-
사이클로프로필
-6,7-
다이하이드로이속사졸로[4,3-c]피리딘
-5(4H)-카
복실레이트
(
C29
)의 합성
나트륨 하이드록사이드(590 mg, 14.8 mmol)를 에탄올(30 mL) 중 화합물 C28(3.95 g, 14.8 mmol) 및 하이드드록실아민 하이드로클로라이드(98%, 1.05 g, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 생성물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터에 용해하고, 물, 5% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 연속하여 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다. 수율: 3.90 g, 14.8 mmol, 정량적. LCMS m/z 265.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.44(br s, 2H), 3.61-3.70(br m, 2H), 2.78(br dd, J=5.8, 5.8 Hz, 2H), 1.84-1.91(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.01-1.08(m, 4H).
단계 3: 3-
사이클로프로필
-4,5,6,7-
테트라하이드로이속사졸로[4,3-c]피리딘
, 하이드로클로라이드 염(
C30
)의 합성
2-프로판올(74 mL) 중 화합물 C29(3.90 g, 14.8 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(4 M, 18.4 mL, 73.6 mmol) 중 수소 클로라이드의 용액으로 처리하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.55 g, 12.7 mmol, 86%. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 4.31(br s, 2H), 3.53(dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.08(dd, J=6.4, 6.3 Hz, 2H), 2.06-2.13(m, 1H), 1.10-1.16(m, 2H), 1.02-1.08(m, 2H).
단계 4: 4-(3-
사이클로프로필
-6,7-
다이하이드로[1,2]옥사졸로
[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이
아진(
6)의
합성
화합물 C17(4.89 g, 18.0 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL) 중 화합물 C30(4.34 g, 21.6 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(9.71 mL, 54.1 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이를 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: (에탄올 중 0.1% 트라이에틸아민) 중 0% 내지 20% 메탄올)를 통해 정제를 수행한 후 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)로 정제하였다. 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.49 g, 9.52 mmol, 53%. LCMS m/z 367.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.91(s, 1H), 4.76(AB 사중항, JAB=15.3 Hz, ΔνAB=8.4 Hz, 2H), 4.18(dd, J=7.9, 7.8 Hz, 1H), 4.11-4.17(m, 1H), 3.89-4.05(m, 4H), 3.77-3.86(m, 1H), 2.98-3.11(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.37-2.46(m, 1H), 2.27-2.37(m, 1H), 1.98-2.06(m, 1H), 1.05-1.12(m, 2H), 0.98-1.05(m, 2H).
실시예
7
6-[5-(2-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4-일]-2-
사이클로프로필
-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(7)
단계 1:
메틸
2-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-
카복실레이트(C31)의
합성
무수 메탄올(2 L) 중 N'-하이드록시에탄이미드아미드(65 g, 880 mmol)의 용액을 메틸 프로피올에이트(100 g, 1.19 mol)로 처리하고, 반응 생성물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 다이페닐 에터(1 L)로 희석하고, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 뜨거운 용액을 여과하고, 여액을 실온으로 냉각하고, 헥산(2 L)으로 희석하였다. 생성된 고체를 다이에틸 에터(1 L)로 세척하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 60 g, 430 mmol, 49%.
단계 2:
메틸
4-
브로모
-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-
카복실레이트(C32)의
합성
N-브로모숙신이미드(92 g, 520 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드 중 화합물 C31(60 g, 430 mmol)의 차가운 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 물(1 L)로 희석하고 1:1 다이클로로메탄/다이에틸 에터(1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조한 후, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 45 g, 200 mmol, 47%. LCMS m/z 219.0, 221.1 [M+H]+.
단계 3:
메틸
1-아미노-4-
브로모
-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-
카복실레이트(C33)의
합성
N,N-다이메틸포름아미드(2 L) 중 화합물 C32(37.6 g, 172 mmol)의 용액을 실시예 3에서 화합물 C13의 합성에 대하여 기재된 일반적인 과정을 사용하여 생성물로 전환하였다. 이 경우, 최종 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 조질 생성물(68.5 g)을 수득하고, 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 234.0 및 236.1 [M+H]+.
단계 4: 5-
브로모
-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4(3H)-온(
C34
)의 합성
포름아미딘 아세테이트(178.7 g, 1.716 mol)를 에탄올(1.2 L) 중 화합물 C33(68.5 g, ≤172 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 생성물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물에 현탁하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 9.5 g, 41 mmol, 화합물 C32로부터 24%. LCMS m/z 228.9, 231.0 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 7.86(s, 1H), 2.46(s, 3H).
단계 5: 5-
브로모
-7-
메틸
-4-(1H-1,2,4-
트라이아졸
-1-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]트라이아진(
C35
)의 합성
실시예 1의 화합물 C6의 합성에 대한 일반적인 과정에 따라 화합물 C34로부터 화합물 C35를 제조하였다. 연갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.85 g, 6.63 mmol, 43%.
단계 6: 6-(5-
브로모
-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4-일)-2-
사이클로프로필
-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(
C36
)의 합성
화합물 C35(335 mg, 1.20 mmol), 2-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(266 mg, 1.26 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(97%, 319 mg, 2.39 mmol)을 아세토니트릴에 용해하고, 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터에 슬러리하고, 생성된 고체를 수집하여 생성물을 수득하였다. 수율: 445 mg, 1.15 mmol, 96%. LCMS m/z 386.0 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) d 8.38(s, 1H), 7.91(s, 1H), 4.88(br s, 2H), 4.15(dd, J=6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.23(dd, J=6.0, 6.0 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.19-2.25(m, 1H), 1.11-1.15(m, 2H), 1.04-1.10(m, 2H).
단계 7: 6-[5-(2-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4-일]-2-
사이클로프로필
-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘(7)의 합성
화합물 C36(45 mg, 0.12 mmol), (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산(50 mg, 0.29 mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(7.0 mg, 10 μmol) 및 칼륨 포스페이트(95%, 68.5 mg, 0.31 mmol)를 합하고 탈기하였다. 1,2-다이메톡시에탄(0.3 mL) 및 물(0.3 mL)을 합하고, 반응 생성물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 주사기 필터를 통해 여과하였다. 역상 HPLC(이동상 A: 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드; 구배: 20% 내지 80% B)로 정제를 수행하여 유리로서 생성물을 수득하였다. 수율: 13.3 mg, 30.5 μmol, 25%. LCMS m/z 436.6, 438.6 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CDCl3), d 7.99(br s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.53(dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.11(ddd, J=8.3, 8.0, 2.6 Hz, 1H), 4.34-4.55(m, 2H), 3.85(dd, J=5.9, 5.7 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.65-2.80(br m, 2H), 2.13-2.19(m, 1H), 1.01-1.10(m, 4H).
실시예
8
7-
메틸
-4-(1-
메틸
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-
피라졸로[3,4-c]피리딘
-6-일)-5-[(3S)-테
트라하이
드로푸란-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(8)
트라이에틸아민(2.8 mL, 20 mmol)을 다이클로로메탄(14 mL) 중 화합물 C17(2.0 g, 7.4 mmol) 및 화합물 C9(1.78 g, 8.16 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 프로판-2-일 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 진공에서 농축하였다. 잔사(2.33 g)를 프로판-2-일 아세테이트(10 mL)로부터 결정화하여 베이지색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.03 g, 3.03 mmol, 41%. 제 2 결정화를 수행하였다: 뜨거운 프로판-2-일 아세테이트(4 용량)에 용해한 후 실온으로 냉각하고, 불균질 혼합물을 헵탄(4 용량)으로 처리한 후, 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 16 시간 동안 교반하고, 베이지색 생성물을 여과를 통해 수집하고 프로판-2-일 아세테이트 및 헵탄의 1:2 혼합물로 헹궜다. LCMS m/z 340.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.96(s, 1H), 7.25(s, 1H), 4.74-4.84(s, 2H), 4.09(dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H), 3.98(ddd, J=8.0, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.67-3.91(m, 5H), 2.75-2.81(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.17-2.34(m, 2H).
실시예
9
4-(2-사이클로프로필-6,7-다이하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(9)
단계 1: t-부틸 트랜스-4-[(
사이클로프로필카본일
)아미노]-3-
하이드록시피페
리딘-1-
카복실레이트(C37)의
합성
트라이에틸아민(4.85 mL, 34.8 mmol) 및 사이클로프로판카본일 클로라이드(3.18 mL, 35.0 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 t-부틸 트랜스-4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(7.52 g, 34.8 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축 후, 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 5% 메탄올)로 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.30 g, 4.57 mmol, 13%. LCMS m/z 285.6 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 관찰된 피크: d 5.79(br d, J=5 Hz, 1H), 4.21-4.34(br m, 1H), 4.03-4.21(br m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1H), 2.66-2.79(br m, 1H), 2.59(br dd, J=12, 11 Hz, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.37-1.44(m, 1H), 1.01-1.05(m, 2H), 0.77-0.87(m, 2H).
단계 2: t-부틸 4-[(
사이클로프로필카본일
)아미노]-3-
옥소피페리딘
-1-카복실레이트(
C38)의
합성
데스-마틴 페리오디난 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온](3.88 g, 9.15 mmol)을 다이클로로메탄(200 mL) 중 화합물 C37(1.30 g, 4.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 나트륨 티오설페이트 용액(20%, 20 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(80 mL)으로 급랭하고, 수성 층이 투명해질 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 오일로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.25 g, 4.43 mmol, 97%. LCMS m/z 283.6 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 6.42-6.55(br s, 1H), 4.58-4.65(m, 1H), 4.32(br d, J=17 Hz, 1H), 3.81-4.12(br m, 2H), 3.40-3.57(br m, 1H), 2.63-2.71(m, 1H), 1.59-1.69(m, 1H, 추정치; 물 피크에 의해 부분적으로 모호함), 1.47(s, 9H), 1.42-1.47(m, 1H, 추정치; t-부틸 신호에 의해 부분적으로 모호함), 0.94-1.02(m, 2H), 0.76-0.82(m, 2H).
단계 3: t-부틸 2-
사이클로프로필
-6,7-
다이하이드로[1,3]옥사졸로
[5,4-c]피리딘-5(4H)-
카복실레이트(C39)의
합성
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 화합물 C38(3.50 g, 12.4 mmol) 및 부르게스 시약(Burgess reagent)[(메톡시카본일설팜오일)트라이에틸암모늄 하이드록사이드, 내부 염](97%, 6.09 g, 24.8 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 상을 유성 잔사로부터 디켄팅하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중 10% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 이용하여 생성물을 수득하였다. 수율: 1.02 g, 3.86 mmol, 31%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.40-4.46(br m, 2H), 3.62-3.71(br m, 2H), 2.54-2.60(br m, 2H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.00-1.05(m, 4H).
단계 4: 2-
사이클로프로필
-4,5,6,7-
테트라하이드로[1,3]옥사졸로
[5,4-c]피리딘,
하이드로클로라이드
염(
C40
)의 합성
화합물 C39(1.02 g, 3.86 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL) 및 농축된 염산(12 M, 0.662 mL, 7.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 두꺼운 오일인 하부 층을 1 N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액으로 염기성화하고 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일로서 생성물의 자유 염기를 수득하였다. 수율: 214 mg, 1.30 mmol, 34%. 메탄올(3 mL) 및 아세틸 클로라이드(93 μL, 1.30 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 생성물(214 mg, 1.30 mmol)의 자유 염기를 첨가하고, 추가 15 분 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 최소량의 메탄올에 용해한 후, 다이에틸 에터를 첨가하여 재결정화하여 황갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 하이드로클로라이드 염의 형성에 대한 수율: 250 mg, 1.25 mmol, 96%. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 4.25(dd, J=2.0, 2.0 Hz, 2H), 3.46(dd, J=6.0, 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.82(m, 2H), 2.07-2.14(m, 1H), 1.06-1.13(m, 2H), 1.00-1.05(m, 2H).
단계 5: 4-(2-
사이클로프로필
-6,7-
다이하이드로[1,3]옥사졸로
[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이
아진(
9)의
합성
화합물 C17(300 mg, 1.11 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 C40(244 mg, 1.22 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(97%, 0.605 mL, 3.31 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 20% 메탄올)를 사용하여 정제하여, 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 168 mg, 0.458 mmol, 41%. LCMS m/z 367.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 7.97(s, 1H), 4.70(br s, 2H), 4.06(dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.81-4.00(m, 4H), 3.78(dd, J=7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.63-3.72(m, 1H), 2.70-2.76(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.15-2.32(m, 2H), 2.03-2.11(m, 1H), 0.86-1.03(m, 4H).
실시예 10
4-(3-이소프로필-1-
메틸
-1,4,6,7-
테트라하이드로
-5H-
피라졸로[4,3-c]피리딘
-5-일)-7-
메틸
-5-(2-
메틸페닐
)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(10)
단계 1: 에틸 N-아세틸-2-
메틸
-β-
옥소페닐알라닌에이트(C41)의
합성
다이클로로메탄(100 mL) 중 에틸 N-아세틸글리시네이트(98%, 7.41 g, 50.0 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(99%, 4.81 mL, 60.0 mmol)의 용액을 -45℃로 냉각하고, 2-메틸벤조일 클로라이드(99%, 6.59 mL, 50.0 mmol)로 처리하였다. 반응 생성물을 -45℃에서 10 분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 클로라이드(19.2 mL, 175 mmol)를 첨가한 후, 트라이-n-부틸아민(98%, 48.6 mL, 200 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭하고, 다이에틸 에터로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:5 에틸 아세테이트/헵탄 후 1:2 에틸 아세테이트/헵탄)하여 생성물을 수득하였다. 수율: 6.00 g, 22.8 mmol, 46%. APCI m/z 264.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.93(dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44(ddd, J=7.6, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 6.89(br d, J=7 Hz, 1H), 6.05(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.04-4.19(m, 2H), 2.45(br s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.06(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-
메틸
-4-(2-
메틸페닐
)-1H-
이미다졸
-5-
카복실레이트(C42)의
합성
아세트산(30 mL) 중 화합물 C41(6.00 g, 22.8 mmol) 및 암모늄 아세테이트(8.78 g, 114 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25% 내지 75% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 수득하였다. 수율: 3.00 g, 12.3 mmol, 54%. LCMS m/z 245.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.12-7.26(m, 4H), 4.15(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.13(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 1-아미노-2-
메틸
-4-(2-
메틸페닐
)-1H-
이미다졸
-5-카복실레이트(
C43)의
합성
화합물 C43을 실시예 3에서 화합물 C13의 합성에 대한 방법에 따라 화합물 C42로부터 제조하였다. 수율: 2.30 g, 8.87 mmol, 72%. APCI m/z 260.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.12-7.26(m, 4H), 5.37(br s, 2H), 4.08(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.19(s, 3H), 0.98(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4: 7-
메틸
-5-(2-
메틸페닐
)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4(3H)-온(
C44
)의 합성
화합물 C43(2.20 g, 8.48 mmol) 및 포름아미드(7.0 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 여과하였다. 생성된 고체를 물로 세척하여 생성물을 수득하였다. 수율: 1.25 g, 5.20 mmol, 61%. LCMS m/z 241.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 11.69(br s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.13-7.40(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.28(s, 3H).
단계 5: 7-
메틸
-5-(2-
메틸페닐
)-4-(1H-1,2,4-
트라이아졸
-1-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]트라이아진(
C45
)의 합성
피리딘(9 mL) 중 화합물 C44(1.01 g, 4.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 인 옥시클로라이드(1.16 mL, 12.7 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, 1H-1,2,4-트라이아졸(1.49 g, 21.6 mmol)을 차가운 반응 혼합물에 첨가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응 생성물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 현탁하고 여과하였다. 감압하에 여액으로부터 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 435 mg, 1.49 mmol, 35%. LCMS m/z 292.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 8.65(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.31(ddd, J=7.5, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.22(br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13(br dd, J=7.6, 7.3 Hz, 1H), 7.07(dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.88(s, 3H), 2.09(br s, 3H).
단계 6: 4-(3-이소프로필-1-
메틸
-1,4,6,7-
테트라하이드로
-5H-
피라졸로[4,3-
c]피리딘-5-일)-7-
메틸
-5-(2-
메틸페닐
)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(10)의 합성
테트라하이드로푸란(1.0 mL) 및 물(0.4 mL) 중 화합물 C45(43.3 mg, 0.149 mmol) 및 3-이소프로필-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(이는 문헌[W.T. Ashton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2253-2258]의 방법에 의해 제조될 수 있다; 49.5 mg, 0.196 mmol)의 용액을 나트륨 바이카보네이트(252 mg, 3.00 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 30% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 유리질 백색 포말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 35.6 mg, 88.7 μmol, 60%. APCI m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 7.93(s, 1H), 7.29-7.38(m, 4H), 3.75-4.16(br m, 4H), 3.60(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.45-2.66(br m, 3H), 2.36(s, 3H), 1.02(br d, J=7 Hz, 6H).
실시예 11
4-(2-사이클로프로필-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(11)
단계 1: t-부틸 2-
사이클로프로필
-2,4,6,7-
테트라하이드로
-5H-
피라졸로[4,3-c]피리딘
-5-
카복실레이트
(
C46
)의 합성
t-부틸 1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(4.0 g, 18 mmol) 및 사이클로프로필보론산(3.08 g, 35.8 mmol)을 다이클로로에탄(200 mL)에 합하였다. 나트륨 카보네이트(3.80 g, 35.8 mmol), 구리(II) 아세테이트(3.58 g, 17.9 mmol) 및 2,2'-바이피리딘(2.80 g, 17.9 mmol)의 순차적인 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하면서 대기에 개방하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제한 후 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AD-H, 5 μm; 용리액: 85:15 이산화탄소/메탄올)로 정제하여 제 1 용리 피크인 주요 위치 이성질체를 수득하였다. 나타낸 위치화학을 화합물 C46에서 수행된 NOE 연구에 기초하여 할당하였다. 수율: 1.7 g, 6.5 mmol, 36%. LCMS m/z 264.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.43(br s, 1H), 4.42(br s, 2H), 3.65-3.70(m, 2H), 3.52-3.58(m, 1H), 2.64-2.69(m, 2H), 1.47(s, 9H), 0.98-1.03(m, 4H).
단계 2: 2-
사이클로프로필
-4,5,6,7-
테트라하이드로
-2H-
피라졸로[4,3-c]피리딘
,
트라이플루오로아세테이트
염(
C48
)의 합성
트라이플루오로아세트산(1 mL)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 C46(169 mg, 0.642 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 164.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-
사이클로프로필
-2,4,6,7-
테트라하이드로
-5H-
피라졸로[4,3-c]피리딘
-5-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(
11)의
합성
N,N-다이이소프로필에틸아민(97%, 0.318 mL, 1.74 mmol) 및 화합물 C48(이전 단계로부터, ≤0.642 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 중 화합물 C17(158 mg, 0.582 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 154 mg, 0.421 mmol, 2 단계에 걸쳐서 72%. LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.87(s, 1H), 7.52(br s, 1H), 4.73(br AB 사중항, JAB=15.5 Hz, ΔνAB=5.6 Hz, 2H), 4.10-4.18(m, 2H), 3.92-4.07(m, 3H), 3.90(dd, J=8.2, 8.1 Hz, 1H), 3.74-3.83(m, 1H), 3.54-3.61(m, 1H), 2.95-3.01(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.25-2.43(m, 2H), 0.99-1.04(m, 4H).
실시예 12
4-(3-사이클로프로필-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진(12)
단계 1: t-부틸 3-
사이클로프로필
-1-
메틸
-1,4,6,7-
테트라하이드로
-5H-
피라졸
로[
4,3-c]피리딘
-5-
카복실레이트(C49)의
합성
메탄올(1.2 L) 중 화합물 C28(100 g, 0.374 mol)의 용액에 메틸하이드라진(물 중 40% 용액, 47.4 g, 0.411 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 후, 농축 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 5% 내지 9% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물 C49 및 t-부틸 3-사이클로프로필-2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(C50)의 혼합물을 수득하였다. LCMS m/z 278.0 [M+H]+. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀 OJ-H, 5 um; 용리액: 97:3 이산화탄소/메탄올)를 통해 분리하여 제 2 용리 이성질체로서 고체로서 단리된 생성물 C49를 수득하였다. NOE 연구는 나타낸 위치화학적 할당을 지지하였다. 수율: 33 g, 120 mmol, 32%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.40(br s, 2H), 3.65-3.73(br m, 2H), 3.65(s, 3H), 2.57-2.64(m, 2H), 1.68-1.76(m, 1H), 1.49(s, 9H), 0.77-0.89(m, 4H).
검으로서 제 1 용리 이성질체(C50)를 수득하였다. 수율: 24 g, 86 mmol, 23%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 4.39(br s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.60-3.67(m, 2H), 2.65-2.72(m, 2H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.47(s, 9H), 0.89-0.98(m, 2H), 0.63-0.69(m, 2H).
단계 2: 3-
사이클로프로필
-1-
메틸
-4,5,6,7-
테트라하이드로
-1H-
피라졸로[4,3-c]피리딘
,
하이드로클로라이드
염(
C51
)의 합성
화합물 C49(15.0 g, 54.1 mmol) 및 수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중 4 M 용액, 100 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이를 진공에서 농축하였다. 고체로서 수득된 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 10.4 g, 48.8 mmol, 90%. LCMS m/z 178.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 9.86(br s, 2H), 4.02-4.08(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.26-3.34(m, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 1.75-1.84(m, 1H), 0.81-0.87(m, 2H), 0.71-0.77(m, 2H).
단계 3: 4-(3-
사이클로프로필
-1-
메틸
-1,4,6,7-
테트라하이드로
-5H-
피라졸로[4,3-c]피리딘
-5-일)-7-
메틸
-5-[(3S)-
테트라하이드로푸란
-3-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]트라이아진(12)의 합성
N,N-다이이소프로필에틸아민(6.7 mL, 37 mmol)을 다이클로로메탄(60 mL) 중 화합물 C51(4.94 g, 23.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 몇 분 동안 교반시켰다. 이어서, 화합물 C17(4.93 g, 18.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이를 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 AD-H, 5 μm; 용리액: 4:1 이산화탄소/메탄올)를 통해 정제를 수행하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.18 g, 11.0 mmol, 60%. LCMS m/z 380.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.85(s, 1H), 4.72(br AB 사중항, JAB=15 Hz, ΔνAB=8.3 Hz, 2H), 4.12-4.22(m, 2H), 3.89-4.11(m, 4H), 3.79-3.88(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.89-3.03(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.26-2.37(m, 1H), 1.68-1.76(m, 1H), 0.82-0.89(m, 2H), 0.69-0.75(m, 2H).
실시예 13
7-
메틸
-4-(1-
메틸
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-
피라졸로[3,4-c]피리딘
-6-일)-5-[(2R)-테
트라하이
드로푸란-2-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(13)
단계 1: 7-
메틸
-5-(
테트라하이드로푸란
-2-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4(3H)-온(
C54
)의 합성
에틸 2-메틸-4-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(C52)(출발 물질로서 테트라하이드로푸란-2-카본일 클로라이드를 이용하여 제조예 P2에서 화합물 C63과 유사한 방식으로 제조됨)(0.4 mol)를 제조예 P2에서 화합물 C64의 합성에 대한 일반적인 방법을 사용하여 에틸 1-아미노-2-메틸-4-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(C53)로 전환하였다. 이 경우, 강화된 수-용해도로 인해, 추출을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합물로 수행하였다. 단리된 물질을 화합물 C53 및 이의 위치 이성질체인 에틸 1-아미노-2-메틸-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 3:1 혼합물의 양성자 NMR 분석에 의해 판단하였다. 제조예 P2에서 P2의 합성에 대하여 기재된 바와 같이, 혼합물을 포름아미드 및 포름아미딘 아세테이트와 반응시켰다. 반응 생성물을 실온으로 냉각한 후, 이를 물과 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 사이에 분배하였다. 추출물을 진공에서 농축하고, 소량의 에틸 아세테이트에 용해하고, 생성물을 수성 칼륨 카보네이트 용액으로 추출하였다. 수성 층을 약한 산성 pH로 조정하여 생성물을 침전시켰다. 수성 층을 건조 증발시키고, 잔사를 메탄올로 마쇄하고 여과하여 추가 생성물을 수득하였다. 여액을 소량의 물로 처리하고, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 수성 잔사로부터 추가 생성물을 침전시켰다. 합한 수율: 13.5 g, 61 mmol, 15%. LCMS m/z 221.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) d 11.71(br s, 1H), 7.81(s, 1H), 5.33(dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.04-2.18(m, 3H), 1.85-1.96(m, 1H).
단계 2: 7-
메틸
-5-[(2R)-
테트라하이드로푸란
-2-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4(3H)-온(
C55
) 및 7-
메틸
-5-[(2S)-
테트라하이드로푸란
-2-일]
이미다
조[
5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4(3H)-온(
C56
)의 분리
화합물 C54(3 g)를 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀 OD-H, 5 um; 용리액: 4:1 이산화탄소/메탄올) 하였다. (-) 광학 회전을 보이는 제 1 용리 거울상이성질체(1 g)를 (2R)-거울상이성질체 C55로서 임의적으로 할당하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.68(s, 1H), 5.46(dd, J=7.5, 6.9 Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.12-2.30(m, 3H), 1.99-2.10(m, 1H).
따라서, (+) 광학 회전을 보이는 제 2 용리 거울상이성질체(1 g)를 (2S)-거울상이성질체 C56으로서 할당하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.68(s, 1H), 5.46(dd, J=7.3, 7.0 Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.12-2.30(m, 3H), 1.99-2.10(m, 1H).
단계 3: 7-
메틸
-5-[(2R)-
테트라하이드로푸란
-2-일]-4-(1H-1,2,4-
트라이아졸
-1-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(
C57
)의 합성
화합물 C55를 실시예 1에서 화합물 C6의 합성에 대하여 기재된 일반적인 방법을 사용하여 생성물로 전환하였다. 이 경우, 반응이 완료될 때, 이를 10℃로 냉각한 30 mM 수성 칼륨 포스페이트 용액으로 급랭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 30% 내지 100% 에틸 아세테이트) 검으로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.39 g, 5.12 mmol, 86%. LCMS m/z 272.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 9.28(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.25(s, 1H), 5.99(dd, J=7.0, 6.9 Hz, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 3.92(ddd, J=8.0, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 2.80(s, 3H), 2.33-2.43(m, 1H), 2.13-2.32(m, 2H), 1.98-2.11(m, 1H).
단계 4: 7-
메틸
-4-(1-
메틸
-1,4,5,7-
테트라하이드로
-6H-
피라졸로[3,4-c]피리딘
-6-일)-5-[(2R)-
테트라하이드로푸란
-2-일]
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(13)의 합성
화합물 C57을 실시예 9에서 화합물 9의 합성에 대하여 기재된 일반적인 방법을 사용하여 화합물 C9의 하이드로클로라이드염과 반응시켰다. 이 경우, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 XBridge C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 5% 내지 50% B)를 통해 정제를 수행하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 20.2 mg, 59.5 μmol, 33%. LCMS m/z 340.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d 7.92(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.20(dd, J=8.1, 6.5 Hz, 1H), 5.09(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.81(br d, J=16.1 Hz, 1H), 4.45(ddd, J=13, 4, 4 Hz, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 3.94(ddd, J=7.9, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.61(ddd, J=13.4, 9.5, 4.3 Hz, 1H), 2.94(ddd, J=16, 9, 5 Hz, 1H), 2.71(ddd, J=15, 4, 4 Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.47-2.57(m, 1H), 2.23-2.32(m, 1H), 2.05-2.23(m, 2H).
제조예
P1
3-(
트라이플루오로메틸
)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(
P1
)
단계 1: 벤질 3-(
트라이플루오로메틸
)-6,7-
다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라
진-5(4H)-
카복실레이트(C60)의
합성
5-[(벤질옥시)카본일]-4,5,6,7-테트라하이드로[1,2,3]옥사다이아졸로[3,4-a]피라진-8-이움-3-올레이트(C58, 만수르 등의 PCT 국제 출원 WO 2006/130588(2006)에 기재된 일반적인 과정을 사용하여 4-[(벤질옥시)카본일]피페라진-2-카복실산으로부터 제조됨)(65 g, 0.24 mol)를 o-자일렌(250 mL)에 용해하고, 봄베 반응기에서 -78℃로 냉각하였다. 3,3,3-트라이플루오로프로프-1-인(25 g, 0.27 mol)을 반응 혼합물에 주입하고, 봄베를 24 시간 동안 270℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 생성물 C60을 수득하였다. 수율: 7.5 g, 23 mmol, 10%. 주요 위치 이성질체인 벤질 2-(트라이플루오로메틸)-6,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카복실레이트(C59)를 또한 61% 수율로 단리하였다.
단계 2: 3-(
트라이플루오로메틸
)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진(
P1)의
합성
화합물 C60(7.5 g, 23 mmol)을 메탄올(300 mL)에 용해하고, 탄소상 10% 팔라듐(2 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을, 수소 흡수가 중단될 때까지 파르(Parr) 장치에서 실온 및 40 psi 수소로 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.9 g, 15 mmol, 65%. LCMS m/z 192.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) d 7.80(s, 1H), 4.01(dd, J=5.6, 5.4 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.12(dd, J=5.6, 5.4 Hz, 2H), 2.72(br s, 1H).
제조예
P2
7-
메틸
-5-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
-4(3H)-온(
P2
)
단계 1: 에틸 2-
메틸
-4-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)-1H-
이미다졸
-5-카복실레이트(
C63)의
합성
에틸 2-아미노-3-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판오에이트, 하이드로클로라이드 염(C61, 이는 테트라하이드로푸란-3-카본일 클로라이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카본일 클로라이드를 사용하여, 실시예 3에서 에틸 2-아미노-3-옥소-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판오에이트, 하이드로클로라이드 염(C11)의 합성에 대한 일반적인 과정에 따라 제조될 수 있다)(200 g, ≤0.56 mol)을 메탄올(200 mL) 중 트라이에틸 오르토아세테이트(200 mL, 1.1 mol)와 합하고, 반응 생성물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 조질 중간체인 에틸 2-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(C62)를 수득하였다. 이를 아세트산(500 mL)과 혼합하고, 암모늄 아세테이트(600 g, 7.8 mol)로 처리하고, 2 일 동안 99℃로 가열하였다. 이 시점에서, 추가 암모늄 아세테이트(100 g, 1.3 mol)를 첨가하고, 24 시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(4 L) 및 물(2 L)로 희석하고, 수성 암모늄 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 약 9로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 사이클로헥산(1 L)으로 희석하고, 포화 수성 칼륨 바이카보네이트 용액(1 L)으로 세척하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1 L)으로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터(1 L)에 용해하고 시딩하고, 생성된 결정을 여과로 단리하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 75 g, 0.31 mol, 55%.
단계 2: 에틸 1-아미노-2-
메틸
-4-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)-1H-
이미다
졸-5-
카복실레이트(C64)의
합성
테트라하이드로푸란(200 mL) 중 칼륨 t-부톡사이드(36.1 g, 0.32 mol)의 용액을 15 분간에 걸쳐서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 N,N-다이메틸포름아미드(175 mL) 중 화합물 C63(70 g, 0.29 mol)의 용액에 -18℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 추가 25 분 동안 교반한 후, 이 시점에서 N,N-다이메틸포름아미드(100 mL) 중 O-(4-메톡시벤조일)하이드드록실아민(문헌[L. Parlanti et al., Org. Lett 2007, 9, 3821-3824])(58.5 g, 0.35 mol)의 용액을 5 분간에 걸쳐서 첨가하고, 이때 반응 온도를 -15℃ 미만으로 유지하였다(주의: 이 작업 과정에서, 순 시약 또는 농축된 용액을 날카로운 품목과 접촉시킴으로써 강력하게 유도된 가스 진화의 증거로서 아미노화제의 느린 분해의 징후가 나타난다). 이어서, 반응 생성물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 물(150 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(3 x 200 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추가 추출하고, 이러한 합한 유기 층을 농축하고, t-부틸 메틸 에터(500 mL)에 재용해하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 x 200 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 합한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0% 내지 4% 메탄올)를 통해 정제하여 담황색 오일로서 생성물을 수득하고, 이를 방치시켜 고체화하였다. 수율: 60 g, 0.24 mol, 83%.
단계 3: 7-
메틸
-5-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)
이미다조
[5,1-f][1,2,4]
트
라이아진-4(3H)-온(
P2
)의 합성
화합물 C64(57 g, 0.23 mol), 포름아미드(57 mL) 및 포름아미딘 아세테이트(57 g)를 합하고 24 시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이를 물(300 mL) 중 칼륨 바이카보네이트(60 g)의 수성 용액으로 마쇄하고 여과하였다. 수집된 고체를 먼저 물(3 x 80 mL)로 세척하고 이어서 t-부틸 메틸 에터(2 x 100 mL)로 세척하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다. 수율: 45.7 g, 0.195 mol, 85%. LCMS m/z 235.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) d 11.55(br s, 1H), 7.74(s, 1H), 3.89(br dd, J=11, 3 Hz, 2H), 3.27-3.42(m, 3H), 2.43(s, 3H), 1.77-1.88(m, 2H), 1.62(br d, J=12.7 Hz, 2H).
제조예
P3
5-이소부틸-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4(3H)-온(
P3
)
단계 1:
메틸
5-
메틸
-2-니트로-3-
옥소헥산오에이트(C65)의
합성
물(560 mL) 중 나트륨 니트라이트(232 g, 3.36 mol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐서 20 내지 25℃에서 빙초산(510 mL) 중 메틸 5-메틸-3-옥소헥산오에이트(400 g, 2.53 mol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물(1.3 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2.5 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(2.5 L), 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(2.5 L) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1.0 L)으로 연속적으로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조한 후, 유기 추출물을 진공에서 농축하여 황색 액체로서 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 456 g, 2.24 mol, 89%.
단계 2:
메틸
2-아미노-5-
메틸
-3-
옥소헥산오에이트
,
하이드로클로라이드
염(
C66
)의 합성
10℃에서 메탄올(500 mL) 중 화합물 C65(151 g, 0.743 mol)의 용액에 아세틸 클로라이드(105.5 mL, 1.48 mol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 생성물을 10℃에서 30 분 동안 유지한 후, 탄소상 10% 팔라듐(15 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 50 psi의 수소하에 24 시간 동안 실온에서 수소화한 후, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 다이에틸 에터(1 L)에 현탁하고, 여과하고 추가 다이에틸 에터로 세척하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 138 g, 0.658 mol, 89%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 8.98(br s, 3H), 5.26(br s, 1H), 3.80(s, 3H), 2.66(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.99-2.13(m, 1H), 0.90(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 3:
메틸
4-이소부틸-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-
카복실레이트(C67)의
합성
트라이에틸아민(140 mL, 1.00 mol)을 메탄올(520 mL) 중 메틸 에탄이미도에이트, 하이드로클로라이드 염(88 g, 0.80 mol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 메탄올(200 mL) 중 화합물 C66(42 g, 0.20 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트(800 mL)와 물(500 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(300 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(300 mL)으로 세척한 후, 나트륨 설페이트로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로부터 재결정화하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 16.2 g, 82.5 mmol, 41%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 12.2(v br s, 1H), 3.70(s, 3H), 2.64(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.85-1.96(m, 1H), 0.84(d, J=6.6 Hz, 6H).
단계 4:
메틸
1-아미노-4-이소부틸-2-
메틸
-1H-
이미다졸
-5-
카복실레이트(C68)
의 합성
N,N-다이메틸포름아미드(1 L) 중 화합물 C67(51 g, 0.26 mol)의 용액을 -10 내지 -20℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 1.0 M 용액, 286 mL, 0.286 mol)를 적가하고, 반응 생성물을 10 분 동안 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(1 L) 중 (아미노옥시)(다이페닐)포스핀 옥사이드(72.7 g, 0.312 mol; 주의: (아미노옥시)(다이페닐)포스핀 옥사이드는 주변 조건 하에 폭발적으로 분해하는 능력을 보이는 고 에너지 물질이다. 이의 사용은 주의깊게 모니터해야 한다)의 현탁액을 나눠서 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간 동안 -10 내지 -20℃에서 교반하였다. 슬러리가 투명해질 때까지 물을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1 L) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 액체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 37 g, 0.175 mol, 67%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 5.22(br s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.66(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 1.94-2.05(m, 1H), 0.91(d, J=6.6 Hz, 6H).
단계 5: 5-이소부틸-7-
메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
-4(3H)-온(
P3
)의 합성
포름아미드(800 mL) 중 화합물 C68(137 g, 0.648 mol)의 혼합물을 170℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(2 L)에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1 L) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(1 L)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 54 g, 0.26 mol, 40%. LCMS m/z 207.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 10.2(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 2.88(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 2.10-2.21(m, 1H), 0.97(d, J=6.6 Hz, 6H).
방법 A
클로로
중간체를 통한 4-
아미노 기의
이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
코어로의 도입
단계 1: 4-
클로로
-이미다조[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(
C70
)의 합성
적절하게 치환된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4(3H)-온 C69(1 당량)을 인 옥시클로라이드(약 20 당량)와 혼합하고, 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 4-아미노-치환된 이미다조[5,1-f][1,2,4]
트라이아진
(
C71
)의 합성
아민 시약(약 0.1 mmol)을 아세토니트릴(250 ㎕) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(250 ㎕)에 용해하고, 아세토니트릴(0.5 mL) 중 클로라이드 C70(약 0.125 mmol)의 용액으로 처리하였다. MS 분석에 의해 반응이 완료되었음을 판단할 때까지 반응 혼합물을 진탕한 후, 메탄올(1 mL)로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 XBridge C18; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 5% 내지 100% B)를 통해 정제를 수행하여 생성물을 수득하였다.
방법 B
트라이아졸
배치를 통한 4-아미노 치환기의
이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
코어로의 도입
아민 시약(약 0.11 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(250 ㎕)에 용해하고, 1,2-다이클로로에탄(0.25 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(28 ㎕) 중 적절한 트라이아졸 C72(약 0.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 44 시간 동안 진탕한 후, 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)로 충전된 6 mL 고체상 추출 카트리지를 통해 용리하였다. 이 추출을 2회 반복하고, 카트리지로부터 합한 용리액을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 XBridge C18; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v), 적절한 구배를 사용함)를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다.
방법 C
트라이아졸
대치를 통한 4-아미노 치환기의
이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아
진 코어로의 대안적인 도입
아민 시약(82.5 μmol)을 N,N-다이메틸포름아미드(0.3 mL) 중 적절한 트라이아졸 C72(75 μmol)의 용액으로 처리하였다. 세슘 카보네이트(약 25 mg, 약 75 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕한 후, 물(1.5 mL)과 에틸 아세테이트(2.5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트(약 1 g)로 충전된 6 mL 고체상 추출 카트리지를 통해 용리하였다. 이 추출을 2회 반복하고, 카트리지로부터 합한 용리액을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 워터스 XBridge C18; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v), 적절한 구배를 사용함)를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다.
[표 6]
실시예 14 내지 64에 대한 구조, 제조 방법 및 물리화학적 데이타
1. 아민 측쇄를 문헌[C. Lamas et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3865-3868]에 따라 제조한 후, 메탄올 중 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 이민 잔기를 환원시킬 수 있다.
2. 아민 측쇄를 문헌[W.T. Ashton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2253-2258]의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
3. 필요한 (4S)-1,4-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 하기 방식으로 제조하였다. 고온에서 화학식 C8을 나트륨 카보네이트 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 트라이메틸보록신과 반응시켜 1,4-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 수득하였다. 이 물질을 실시예 2의 화합물 C8로부터 화합물 C9의 합서엥 대하여 기재된 방법을 사용하여 환원시키고, 생성물을 초임계 유체 크로마토그래피를 겪게 하여 거울상이성질체를 분리하였다(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄팩 IC, 5 μm; 용리액: 4:1 이산화탄소/메탄올). 제 2 용리 거울상이성질체를 수집하고 실시예 20의 합성을 위해 사용하였다. 절대 입체화학을 임의적으로 할당하였다.
4. 메탄올 중 아세틸 클로라이드의 용액을 사용하여 생성물의 하이드로클로라이드 염을 생성하였다.
5. 문헌[A. Numata et al., Synthesis 1999, 306-311]에 기재된 방법을 사용하여 4-요오도-2-메톡시피리딘-3-카바알데하이드를 1-메톡시-2,7-나프티리딘으로 전환하였다. 이후 백금(IV) 옥사이드 촉매작용하에 아세트산 중에서 수소화하여, 필요한 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘을 수득하였다.
6. 실시예 31 및 실시예 32의 혼합물로서 합성하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)를 통해 분리하여 제 1 용리 이성질체로서 실시예 31 및 제 2 용리 이성질체로서 실시예 32를 수득하였다.
7. 실시예 33 및 실시예 34의 혼합물로서 합성하였다. 초임계 유체 크로마토그래피(컬럼: 키랄 테크놀로지스, 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 용리액: 3:1 이산화탄소/메탄올)를 통해 분리하여 제 1 용리 이성질체로서 실시예 33 및 제 2 용리 이성질체로서 실시예 34를 수득하였다.
8. 문헌[E. Kretzschmar and P. Meisel, Pharmazie 1988, 43, 475-476]의 일반적인 방법을 사용하여 제조할 수 있는 4-하이드록시-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트를 인 옥시클로라이드로 처리하여 벤질 4-클로로-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트로 전환하였다. 나트륨 에톡사이드로 클로라이드 변위한 후 보호기의 가수소를 제거하여 필요한 4-에톡시-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
9. 벤질 4-하이드록시-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(각주 8 참조)를 나트륨 클로로(다이플루오로)아세테이트 및 세슘 카보네이트와 반응시켜 벤질 4-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트를 생성하고, 보호기의 가수소를 제거하여 필요한 4-(다이플루오로메톡시)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
10. 각주 8에 기재된 합성과 유사한 방식으로 필요한 아민을 제조하였다.
11. 분석적인 HPLC에 대한 조건. 컬럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 구배: 5.0% 내지 95% B, 4.0 분간에 걸쳐서 선형; 유속: 2 mL/분.
12. 벤질 4-클로로-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(각주 8 참조)를 메틸보론산 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)과 반응시켜 벤질 2,4-다이메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트를 생성하고, 보호기의 가수소를 제거하여 필요한 2,4-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
13. 이 경우, 트라이메틸실릴 요오다이드를 사용하여 벤질옥시카본일 보호기를 제거하였다.
14. 이 실시예를 화합물 C50 및 화합물 C49의 혼합물을 사용하여 분리하였다. 최종 생성물의 이성질체를 HPLC(컬럼: 키랄셀 OJ-H; 이동상: 3:1 이산화탄소/메탄올)로 분리하였다. 실시예 44는 초기 용리 이성질체였다. 위치화학을 NOE 실험에 기초하여 나타낸 바와 같이 할당하였다.
15. 하이드로클로라이드 염을 생성하기 전에 자유 염기에서 NMR 데이타를 수득하였다.
16. 합성의 최종 단계를 아세토니트릴 중 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하여 마이크로파 반응기에서 수행하였다.
17. 이 경우에서 최종 2 단계를 150℃에서 마이크로파 반응기에서 수행하였다. 최종 단계에서 사용된 촉매는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)이고, 이러한 2 단계에 대한 전체 수율은 5% 미만이었다.
18. 이 경우에서 문헌[B.T. Shireman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2103-2108]의 방법에 의해 아민을 제조한 후 t-부톡시카본일 기를 제거할 수 있다.
19. 분석적인 HPLC에 대한 조건. 컬럼: 워터스 XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드(v/v); 구배: 5.0% 내지 95% B, 4.0 분간에 걸쳐서 선형; 유속: 2 mL/분).
20. 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-온을 사용하는 축합을 통해 최종 단계를 수행하였다.
[표 7]
실시예 65 내지 175에 대한 구조, 제조 방법 및 물리화학적 데이타
1. 설폭사이드 중 세슘 카보네이트를 사용하여 50℃에서 최종 커플링을 수행하였다.
2. 6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 다이메틸아민과 반응시킨 후, 보호기를 제거하기 위해 수소화하여 N,N-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-아민을 제조하였다.
3. 표 6의 각주 5를 참조한다.
4. 2-클로로-1,7-나프티리딘을 사이클로프로필보론산과의 스즈키 반응에 이용하고; 생성물을 벤질 브로마이드와 반응시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 7-벤질-2-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 수득하였다. 보호기를 1-클로로에틸 카보노클로리데이트로 제거하여 2-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘을 수득하였다.
5. 아세토니트릴 중 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하여 마이크로파 반응기에서 커플링을 수행하였다.
6. 7-메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4(3H)-온을 인 옥시클로라이드를 사용하여 상응하는 트라이아졸로 전환하였다.
7. 이 중간체 또는 이의 전구체의 절대 입체화학을 임의적으로 할당하였다.
8. 아민 측쇄는 문헌[W.T. Ashton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2253-2258]의 일반적인 과정에 따라 제조되거나 제조될 수 있다.
9. t-부틸 4-옥소-3-(트라이플루오로아세틸)피페리딘-1-카복실레이트를 적절한 아미딘과 반응시킨 후, 보호기를 제거하여 2-치환된-4-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
10. C46 및 C47의 혼합물을 탈보호하고, 이 실시예의 합성에 사용하였다. 최종 생성물의 위치 이성질체를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 분리하였다.
11. t-부틸(3E)-3-[(다이메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 프로판-2-일하이드라진으로 축합하고, 보호기를 제거하여 2-(프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 수득하였다.
12. 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하는 축합을 통해 최종 단계를 수행하였다.
13. 2-브로모-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄온을 이용하여 실시예 1의 화합물 C6과 유사한 방식으로 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진을 제조하였다.
14. 문헌[E. Kretzschmar and P. Meisel, Pharmazie 1988, 43, 475-476]의 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있는 벤질 4-하이드록시-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트를 인 옥시클로라이드로 처리하여 벤질 4-클로로-2-메틸-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트로 전환하였다. 적절한 나트륨 알콕사이드로 클로라이드를 변위한 후 보호기의 가수소를 제거하여 필요한 4-알콕시-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다. 2-위치에서 다른 알킬 기와 관련된 화합물을 유사한 방식을 제조할 수 있다.
15. 벤질 4-하이드록시-2-알킬-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(각주 14 참조)를 세슘 카보네이트 및 적절한 알킬 할라이드와 반응시키고, 벤질옥시카본일을 제거하여 필요한 아민을 수득하였다.
16. 벤질 4-하이드록시-2-알킬-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(각주 14 참조)를 나트륨 클로로(다이플루오로)아세테이트 및 세슘 카보네이트와 반응시킨 후, 보호기를 제거하여 아민을 수득하였다.
17. 표 6의 각주 12를 참조한다.
18. 실시예 6에서 화합물 C28과 유사한 방식으로 제조된 벤질 4-옥소-3-프로판오일피페리딘-1-카복실레이트를 에탄이미드아미드 하이드로클로라이드로 축합하고, 탈보호하여 필요한 4-에틸-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.
19. 각주 14에 기재된 일반적인 경로를 사용하여 제조된 벤질 4-클로로-2-사이클로프로필-7,8-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트를 [1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄]다이클로로니켈(II) 촉매 작용 하에 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켰다. 탈보호시, 필요한 2-사이클로프로필-4-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘을 단리하였다.
20. 6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 메틸아민과 반응시키고, 탈보호하여 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-아민을 수득하였다.
21. 6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘과 적절한 보론산 사이에서 스즈키 반응 후, 탈보호하여 2-치환된-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 수득하였다. 유사한 화학물질을 다른 위치 이성질체를 위해 사용하였다.
22. 표 6의 각주 3을 참조한다.
23. 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도탄으로 알킬화한 후, 백금(IV) 옥사이드로 수소화를 통해 환원시켜 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 수득하였다.
실시예
176
PDE10
효소 활성의 억제
PDE10 효소 활성을 억제하기 위한 화합물의 능력을 당해 분야에 공지된 임의의 수의 분석으로 입증할 수 있다. 실시예 1 내지 175의 생성물을 하기 기재된 분석으로 시험하였다.
문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 의해 이전에 기재된 것과 유사한 신틸레이션 분석(SPA-기초된 방법)을 사용하여 PDE10 활성을 측정하였다. PDE10 억제제로서 화합물의 상대 활성을 IC50이 측정될 수 있도록 시험 화합물 및 낮은 기질 농도(cAMP)의 존재하에 고정된 효소의 양을 분석하여 조사하였다. 더욱 구체적으로는, 이 분석은 시험관내 화합물에 의한 래트1 및 인간 재조합2 PDE10 효소 활성(하기 기재된 효소의 제조)의 억제를 측정하기 위해 신틸레이션 근접 분석(SPA)을 사용한다. 분석을, 약 20%의 20 nM 3H-cAMP를 전환하기 위한 충분한 PDE10, 및 억제제의 범위를 함유하는 분석 완충액(50 μL; 50 mM 트리스 pH 7.5; 1.3 mM MgCl2; 0.01% Brij)을 사용하여 384-웰 포맷으로 수행하였다. 반응 생성물을 30 분 동안 25℃에서 항온처리하였다. 8 mg/ml 이트륨 실리케이트 SPA 비드(퍼킨엘머)(20 μL)를 첨가하여 반응을 중단하였다. 플레이트를 밀봉하고(TopSeal, 퍼킨엘머), 비드를 8 시간 동안 가라앉도록 한 후, 이를 트리룩스 마이크로베타(Trilux Microβ)에서 밤새 판독하였다.
1래트 효소 제조:
래트 PDE10 암호화 서열(수탁 번호 NM_022236.1을 갖는 서열로부터 아미노산 24 내지 794)을 총 래트 뇌 RNA로부터 증폭하고, 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 정제를 돕기 위한 C-말단 His6 친화성 태그를 포함하여 조작된 배큘로바이러스발현 벡터 pFastBac(인비트로겐)로 클로닝하였다. 재조합 Bacmid를 단리하고 사용하여 바이러스 스톡을 제조하기 위해 sf9 곤충 세포를 형질감염시켰다. 정제용 세포 페이스트를 생성하기 위해, sf21 세포를 바이러스 스톡으로 감염시키고, 세포를 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 감염 후 72 시간 동안 배양하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해하고, 원심분리 후, 상청액을 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 Ni-NTA 아가로즈(퀴아젠)로 크로마토그래피한 후 모노(Mono) Q(지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)로 크로마토그래피하였다.
2인간 효소 제조:
인간 PDE10A 암호화 서열(수탁 번호 NP_001124162.1을 갖는 서열로부터 아미노산 21 내지 797)을 곤충 발현용 코돈 최적화를 사용하여 합성하고, 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 정제를 돕기 위한 N-말단 His6 친화성 태그를 포함하여 조작된 배큘로바이러스발현 벡터 pFastBac(인비트로겐)에 클로닝하였다. 재조합 Bacmid를 단리하고 사용하여 바이러스 스톡을 제조하기 위한 sf9 곤충 세포를 형질감염시켰다. 정제용 세포 페이스트를 생성하기 위해, sf21 세포를 바이러스 스톡으로 감염시키고, 세포를 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 감염 후 72 시간 동안 배양하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해하고, 원심분리 후, 상청액을 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 Ni-NTA 아가로즈(퀴아젠)로 크로마토그래피하였다. PDE10A를 함유하는 Ni-NTA 아가로즈 용리 분획을 50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10% 글리세롤, 2 mM TCEP, 1.5 mM 벤즈아미딘, EDTA-무함유 프로테아제 억제제(Roche), 및 5 μM E-64를 함유하는 슈퍼덱스 200(지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)로 크로마토그래피하였다.
하기 결과를 수득하였다:
[표 8]
실시예 1 내지 175의 생물학적 활성
a. 달리 나타내지 않는 한 값은 2 내지 4 측정의 기하 평균을 나타낸다.
b. 값은 5 이상 측정의 기하 평균을 나타낸다.
c. 값은 단일 측정을 나타낸다.
d. N.D.는 측정되지 않음을 의미한다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는, X 및 A가 부착된 탄소 원자와 함께, (C6-C10)아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 잔기를 형성하고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 C3-C6 사이클로알킬, 옥소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 시아노, 할로, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)R5, -C(O)-OR5, -(C1-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로환형 잔기, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환되고;
X는 N 또는 C이고;
R1은 C1-C6 알킬, (C6-C10)아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로환형 잔기이고, 이때 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로환형 잔기는 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 하이드록시, 시아노, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)R5, 및 -C(O)-OR5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R4는 존재하는 경우, 임의적으로 플루오로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기이고;
R5 및 R6은 각각 임의적으로 및 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
R2가 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R3이 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 임의적으로 치환될 수 있는 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 4 항에 있어서,
페닐 고리가 메틸, 플루오로, 메톡시, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 테트라하이드로푸란인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 6 항에 있어서,
테트라하이드로푸란이 비치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 테트라하이드로피란인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 8 항에 있어서,
테트라하이드로피란이 비치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가, X 및 A가 부착된 탄소 원자와 함께, 페닐 고리를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가, X 및 A가 부착된 탄소 원자와 함께, 헤테로아릴 잔기를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 11 항에 있어서,
헤테로아릴 잔기가 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 11 항에 있어서,
헤테로아릴 잔기가 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 11 항에 있어서,
헤테로아릴 잔기가 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 10 항에 있어서,
페닐 고리가 메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로, 2-플루오로에톡시, 시아노, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 11 항에 있어서,
헤테로아릴이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 메톡시, 이소프로필, 사이클로프로필, 옥소, 하이드록시, 에톡시, 페닐, 2-트라이플루오로에틸, 다이메틸아미노, 사이클로부틸메틸, 메틸아미노, 및 사이클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 부재하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - (i) 4-(3-사이클로프로필-6,7-다이하이드로[1,2]옥사졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
(ii) 4-(2-사이클로프로필-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
(iii) 4-(3-사이클로프로필-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
(iv) 2-사이클로프로필-6-[5-(2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘;
(v) 4-(2-사이클로프로필-6,7-다이하이드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
(vi) 8-(2-플루오로에톡시)-7-메톡시-2-{7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
(vii) 5-(2-플루오로페닐)-7-메틸-4-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
(viii) 7-메틸-4-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진;
(ix) 4-(1-사이클로프로필-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-7-메틸-5-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진; 및
(x) 7-메틸-4-(1-메틸-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-5-[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361818650P | 2013-05-02 | 2013-05-02 | |
| US61/818,650 | 2013-05-02 | ||
| PCT/IB2014/060945 WO2014177977A1 (en) | 2013-05-02 | 2014-04-23 | Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160003234A true KR20160003234A (ko) | 2016-01-08 |
| KR101770905B1 KR101770905B1 (ko) | 2017-08-23 |
Family
ID=50841902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157034216A KR101770905B1 (ko) | 2013-05-02 | 2014-04-23 | Pde10 억제제로서의 이미다조-트라이아진 유도체 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8933224B2 (ko) |
| EP (1) | EP2991989B1 (ko) |
| JP (1) | JP6263606B2 (ko) |
| KR (1) | KR101770905B1 (ko) |
| CN (1) | CN105164134B (ko) |
| AP (1) | AP2015008843A0 (ko) |
| AR (1) | AR096161A1 (ko) |
| AU (1) | AU2014261070A1 (ko) |
| BR (1) | BR112015027760A8 (ko) |
| CA (1) | CA2910759C (ko) |
| CL (1) | CL2015003037A1 (ko) |
| CR (1) | CR20150591A (ko) |
| CU (1) | CU20150144A7 (ko) |
| DK (1) | DK2991989T3 (ko) |
| DO (1) | DOP2015000271A (ko) |
| EA (1) | EA027936B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP15050110A (ko) |
| ES (1) | ES2637816T3 (ko) |
| GE (1) | GEP201706675B (ko) |
| HK (1) | HK1213885A1 (ko) |
| MA (1) | MA38559B1 (ko) |
| MD (1) | MD20150103A2 (ko) |
| MX (1) | MX2015015163A (ko) |
| NI (1) | NI201500157A (ko) |
| NZ (1) | NZ712949A (ko) |
| PE (1) | PE20151940A1 (ko) |
| PH (1) | PH12015502462A1 (ko) |
| SG (1) | SG11201508201VA (ko) |
| TN (1) | TN2015000490A1 (ko) |
| TW (1) | TWI508966B (ko) |
| UA (1) | UA111696C2 (ko) |
| UY (1) | UY35547A (ko) |
| WO (1) | WO2014177977A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201508968B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021080312A1 (ko) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 위한 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 용도 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2014261070A1 (en) * | 2013-05-02 | 2015-10-29 | Pfizer Inc. | Imidazo-triazine derivatives as PDE10 inhibitors |
| KR102411532B1 (ko) | 2016-09-09 | 2022-06-22 | 노파르티스 아게 | 엔도솜 톨-유사 수용체의 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010007867A1 (en) | 1999-12-13 | 2001-07-12 | Yuhpyng L. Chen | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
| DE10130167A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
| DE10230604A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
| US20070032404A1 (en) | 2003-07-31 | 2007-02-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors |
| JP4559749B2 (ja) * | 2004-02-16 | 2010-10-13 | あすか製薬株式会社 | ピペラジニルピリジン誘導体 |
| EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
| US20070167426A1 (en) | 2004-06-02 | 2007-07-19 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases |
| TW200716102A (en) | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| US20080051419A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-02-28 | Pfizer Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
| US8207370B2 (en) | 2006-09-26 | 2012-06-26 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active beta-hydroxy-alpha-aminocarboxylic acid ester |
| WO2008057402A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Cytovia, Inc. | N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2009025785A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Merck & Co., Inc. | Cb2 receptor ligands for the treatment of pain |
| DE102007059723A1 (de) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. | Hörvorrichtung mit Batterieklappenmodul |
| TWI431010B (zh) | 2007-12-19 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法 |
| EP2288611B1 (en) | 2008-03-20 | 2013-05-15 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
| NZ599597A (en) * | 2009-10-30 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
| WO2011089400A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Inhibitors of pi3 kinase |
| AR080754A1 (es) * | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
| TW201200518A (en) | 2010-03-10 | 2012-01-01 | Kalypsys Inc | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
| WO2011141713A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors |
| KR20130083389A (ko) | 2010-05-28 | 2013-07-22 | 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 | 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 |
| EP2582681A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
| SG192576A1 (en) | 2011-02-23 | 2013-09-30 | Pfizer | IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS |
| AU2014261070A1 (en) * | 2013-05-02 | 2015-10-29 | Pfizer Inc. | Imidazo-triazine derivatives as PDE10 inhibitors |
-
2014
- 2014-04-23 AU AU2014261070A patent/AU2014261070A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-23 EA EA201591819A patent/EA027936B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-23 WO PCT/IB2014/060945 patent/WO2014177977A1/en active Application Filing
- 2014-04-23 CA CA2910759A patent/CA2910759C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-23 MD MDA20150103A patent/MD20150103A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2014-04-23 UA UAA201510060A patent/UA111696C2/uk unknown
- 2014-04-23 ES ES14727054.0T patent/ES2637816T3/es active Active
- 2014-04-23 BR BR112015027760A patent/BR112015027760A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-23 EP EP14727054.0A patent/EP2991989B1/en active Active
- 2014-04-23 NZ NZ712949A patent/NZ712949A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-04-23 SG SG11201508201VA patent/SG11201508201VA/en unknown
- 2014-04-23 AP AP2015008843A patent/AP2015008843A0/xx unknown
- 2014-04-23 PE PE2015002303A patent/PE20151940A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-04-23 DK DK14727054.0T patent/DK2991989T3/en active
- 2014-04-23 GE GEAP201413979A patent/GEP201706675B/en unknown
- 2014-04-23 MX MX2015015163A patent/MX2015015163A/es unknown
- 2014-04-23 TN TN2015000490A patent/TN2015000490A1/fr unknown
- 2014-04-23 CN CN201480024798.1A patent/CN105164134B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-23 MA MA38559A patent/MA38559B1/fr unknown
- 2014-04-23 KR KR1020157034216A patent/KR101770905B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-23 JP JP2016511150A patent/JP6263606B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-29 TW TW103115365A patent/TWI508966B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-04-30 US US14/265,458 patent/US8933224B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-30 UY UY0001035547A patent/UY35547A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-04-30 AR ARP140101792A patent/AR096161A1/es unknown
- 2014-11-21 US US14/549,871 patent/US9145427B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-08-19 US US14/829,842 patent/US9296761B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-13 CL CL2015003037A patent/CL2015003037A1/es unknown
- 2015-10-19 CU CUP2015000144A patent/CU20150144A7/es unknown
- 2015-10-23 PH PH12015502462A patent/PH12015502462A1/en unknown
- 2015-10-27 CR CR20150591A patent/CR20150591A/es unknown
- 2015-10-30 NI NI201500157A patent/NI201500157A/es unknown
- 2015-11-02 DO DO2015000271A patent/DOP2015000271A/es unknown
- 2015-11-30 EC ECIEPI201550110A patent/ECSP15050110A/es unknown
- 2015-12-01 ZA ZA2015/08968A patent/ZA201508968B/en unknown
-
2016
- 2016-02-18 HK HK16101771.5A patent/HK1213885A1/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021080312A1 (ko) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 위한 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 용도 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016322813A1 (en) | Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors | |
| AU2013343105B2 (en) | Heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligands | |
| HUE028723T2 (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors | |
| KR20150027267A (ko) | LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 | |
| KR20140096100A (ko) | 이환 피페라진 화합물 | |
| EP3083618A1 (en) | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors | |
| TW201326173A (zh) | ５，７－經取代之－咪唑并［１，２－ｃ］嘧啶 | |
| AU2013343104A1 (en) | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands | |
| ES2967489T3 (es) | Imidazopirazinonas, pirazolopirimidinonas y pirazolopiridinonas como inhibidores de PDE1 | |
| KR20150001781A (ko) | 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 | |
| WO2015162515A1 (en) | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands | |
| AU2021285974A1 (en) | Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases | |
| KR101770905B1 (ko) | Pde10 억제제로서의 이미다조-트라이아진 유도체 | |
| KR20140015156A (ko) | 신규 (헤테로사이클/축합된 피페리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 또는 (헤테로사이클/축합된 피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도 | |
| JP2022519639A (ja) | 二環式エーテルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 | |
| TW202302604A (zh) | 新穎噻唑并嘧啶酮衍生物 | |
| OA17580A (en) | Imidazo-Triazine derivatives as PDE 10 inhibitors. | |
| JP2024510487A (ja) | 新規なチアジアゾロピリミドン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| GRNT | Written decision to grant |