TW202302604A

TW202302604A - 新穎噻唑并嘧啶酮衍生物

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Publication number: TW202302604A
Application number: TW111109552A
Authority: TW
Inventors: 薇吉妮布拉姆; 可西摩多藍提; 戴爾芬勾佛雷提奧; 娜汀葛瑞瑟; 費歐恩蘇姍娜歐哈拉; 瑪蒂爾德皮拉斯; 哈薩奈雷特尼; 麥可路林格; 華特維夫安; 克勞迪奧詹巴爾多
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-16
Publication date: 2023-01-16
Also published as: CN116981674A; AU2022240935A1; CL2023002705A1; CR20230437A; CA3212341A1; MX2023010719A; US20240018163A1; KR20230157367A; WO2022194801A1; JP2024514421A; BR112023018466A2; EP4308576A1; CO2023012574A2; IL305203A

Abstract

本發明涉及式 (I) 化合物

其中，R ¹至 R ⁴及 A ₁至 A ₃如說明書及申請專利範圍中所定義。該式 (I) 化合物可用為藥物。

Description

新穎噻唑并嘧啶酮衍生物

本發明涉及可用於治療及/或預防哺乳動物的新有機化合物，特定而言為降低亨汀頓蛋白 (HTT) 之蛋白含量之化合物及用於治療亨汀頓舞蹈症(Huntington's disease) 之化合物。

特定而言，本發明涉及式 (I) 化合物

(I) 其中 R ¹為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基的每個實例視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自 R ⁴的取代基取代； R ²為氫、環烷基、烯基、氰基、胺基、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基； R ³為烷基、氫、鹵素或鹵代烷基； R ⁴為鹵素、烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基雜環烷基、鹵代雜環烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵代環烷基、環烷基胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、鹵代芳基、氰基、羥基、側氧基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、胺基烷基胺基、烷氧基烷基胺基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、羥基烷基、羥基烷氧基烷基或羥基烷基胺基；並且 (i) A ₁為 -N-，A ²為 -N- 且 A ₃為 -CH-； (ii) A ₁為 -N-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-；或 (iii) A ₁為 -CH-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-；或其醫藥上可接受之鹽；限制條件是排除 2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。

亨汀頓舞蹈症 (HD) 為一種遺傳性體染色體顯性神經退化性疾病，由亨汀頓蛋白 (HTT) 基因中的 CAG 鹼基重複序列擴張引起。幾條證據表明，突變 HTT 基因與其基因產物 mHTT 蛋白一起經由毒性功能增益機制來促進 HD 發病機制。

HTT 基因外顯子 1 中的三聯體重複序列擴張轉化為 HTT 蛋白中的多聚麩胺醯胺重複序列，其易於在細胞中錯誤折疊及聚集。雖然突變 HTT 如何破壞細胞功能的確切機制尚不清楚，但涉及 RNA 翻譯中斷、有毒 RNA 種類、蛋白質聚集體、RNA 翻譯及應激顆粒範圍內的幾個過程。

在神經迴路位準上，已證明 HD 在不同程度上影響深部大腦結構，如紋狀體及皮質區域。小鼠精子遺傳學實驗與人類成像實驗相結合，指出了皮質紋狀體連結在 HD 致病性中的關鍵作用 (Wang 等人，「Neuronal targets of mutant huntingtin genetic reduction to ameliorate Huntington’s disease pathogenesis in mice」 Nature medicine 20.5 (2014): 536；Tabrizi 等人，「Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data.」The Lancet Neurology 11.1 (2012): 42-53)。

HD 通常在 30 至 50 歲左右發病，以跨越運動、認知及情感領域的多種症狀為特徵，最終在運動症狀發作後 10 至 20 年內導致死亡。CAG 重複序列長度與運動症狀的發病年齡呈負相關，但這僅佔發病年齡差異的 50% 至 70%。為了鑑定 HD 中發病年齡的遺傳修飾因子，Lee 等人 (2019, Huntington's disease onset is determined by length of uninterrupted CAG, not encoded polyglutamine, and is modified by DNA maintenance mechanisms.Bioarxiv doi: https://doi.org/10.1101/529768) 進行了一項大型 GWAS (全基因組關聯研究)，發現了發病年齡的其他遺傳修飾因子。

已表徵各種小鼠模型以對 HD 之多個態樣建模。YAC128 小鼠表現具有 128 個 CAG 重複序列的全長突變 HTT 轉殖基因，BACHD 小鼠表現具有 97 個 CAG/CAA 重複序列的全長突變 HTT 基因體序列，R6/2 小鼠表現具有 110 至 135 個 CAG 重複序列的突變人類 HTT 基因之外顯子 1)。除了此等表現人類轉殖基因的小鼠之外，亦存在一系列小鼠模型，如常用的 Q111、Q175 敲入小鼠，其中擴張的重複序列在小鼠 HTT 基因座之背景下經敲入。

目前尚無針對亨汀頓舞蹈症的疾病改良療法，但有幾種療法正在開發中。目前獲批的各種對症治療仍未滿足以運動、認知及行為症狀為特徵之症狀學背後的核心疾病過程。四苯喹嗪 (tetrabenazine) 及泰必利 (tiapride) 目前經批准用於治療運動症狀，亦即 HD 相關舞蹈症。此外，抗痙攣劑、苯二氮卓類藥物、抗抑鬱藥及抗精神病藥也以標示外使用方式用於治療與 HD 相關的運動、認知及精神症狀。

正在研究幾種靶向 DNA 及 RNA 的治療策略以降低 HTT (E. J. Wild, S. Tabrizi, Lancet Neurol. 2017 16(10): 837-847)。降低 HTT 為一種有前景的治療方法，其旨在藉由針對亨汀頓舞蹈症之核心原因來減緩疾病惡化。當在疾病發作的外顯前階段或外顯階段進行治療時，HTT 降低被認為具有變革性，從而防止大腦中的主要神經退行性過程。然而，挑戰在於鑑定處於正確疾病階段的患者，因為發病年齡在人群中差異很大 (S. J. Tabrizi, R. Ghosh, B. R. Leavitt, Neuron, 2019, 102(4), 899)。

目前的臨床方法主要基於反義寡核苷酸 (ASO)。此外，研究了一些等位基因特異性降低策略，諸如基於 SNP (單核苷酸多型性) 之 ASO 及基於鋅指之基因編輯方法。雖然已經假設使用小分子來降低 HTT 表現，但該策略尚未得到驗證，且迄今為止無一證明成功。

小分子提供了允許在大腦及周圍降低 HTT 的機會。此外，小分子模式允許觸及使用如 ASO 或基因療法等模式難以到達之患者群體。

因此，需要能夠降低 mHTT 且具有良好之腦透入特性的新化合物。

申請人驚奇地發現本發明之化合物具有降低 mHTT 的活性，因此可用於治療 HD。

本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以全文引用至的方式併入。

在本說明書中，術語「烷基」在單獨或組合時表示具有 1 至 8 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特定而言是具有 1 至 6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且更特定而言是具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈 C1-C8 烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基。「烷基」之特定實例為甲基、乙基及異丙基。甲基及乙基為式 (I) 化合物中「烷基」之特定實例。

在本說明書中，術語「烯基」在單獨或組合時表示具有 2 至 8 個碳原子且進一步包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，特定而言具有 2 至 4 個碳原子且進一步包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基。「烯基」之特定實例為乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基及三級丁烯基。異丙烯基為式 (I) 化合物中「烯基」之特定實例。

術語「環烷基」在單獨或組合時表示具有 3 至 10 個碳原子的環烷基環，特別是具有 3 至 6 個碳原子的環烷基環。「環烷基」之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。「環烷基」的具體實例為環丙基。

術語「芳基」在單獨或組合時表示包含 6 至 10 個碳環原子的芳族單環或雙環系統。「芳基」之實例包括但不限於苯基及萘基。

術語「雜芳基」在單獨或組合時表示具有 5 至 12 個環原子的芳族單環或雙環系統，其包含各自獨立地選自 N、O 及 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，且其餘之環原子為碳。雜芳基之實例包括但不限於，呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚𠯤基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并㗁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、吡咯并[1,2-b]嗒𠯤基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡𠯤基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡𠯤基、咪唑并[1,2-b]嗒𠯤基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]嗒𠯤基、苯并[d]㗁唑基及喹啉基。

術語「烷氧基」或「烷基氧」在單獨或組合時表示其中術語「烷基」具有先前給定之含義的下式基團：烷基 -O-，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。「烷氧基」之特定實例為甲氧基。

術語「氧基」在單獨或組合時表示 -O- 基團。

術語「鹵素」或「鹵基」在單獨或組合時表示氟、氯、溴或碘，且特定而言氟、氯或溴。鹵素之一個較佳實例為氟。術語「鹵基」與另一基團組合時，若無另外指明，則表示該基團經至少一個鹵素取代，特定而言經一至五個鹵素，特定而言一至四個鹵素，亦即一個、兩個、三個或四個鹵素取代。

術語「鹵代烷基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷基、具體是經一至五個鹵素取代、具體是一至三個鹵素。特定之「鹵代烷基」為氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氟丙基及氟丁基。更特定之「鹵代烷基」為二氟甲基及三氟甲基。

術語「鹵代烷氧基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷氧基、具體是經一至五個鹵素取代、具體是一至三個鹵素。特定之「鹵代烷氧基」為氟甲氧基、氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基及三氟乙氧基。更特定之「鹵代烷氧基」為二氟甲氧基。

術語「羥基」和「羥」在單獨或組合時表示 -OH 基團。

術語「羰基」在單獨或組合時表示 -C(O)- 基團。

術語「胺基」在單獨或組合時表示一級胺基 (-NH ₂)、二級胺基 (-NH-) 或三級胺基 (-N-)。

術語「氰基」在單獨或組合時表示 -CN 基團。

術語「雜環烷基」在單獨或組合時表示具有 3 至 12 個環原子的單環或雙環之飽和或單不飽和環系統，其包含各自獨立地選自 N、O 及 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，且其餘之環原子為碳。在一些特定實施例中，術語「雜環烷基」在單獨或組合時可以表示具有 5 至 10 個環原子的單環或雙環之飽和或單不飽和環系統，其包含 1 或 2 個氮原子，且其餘之環原子為碳。「雜環烷基」之實例為哌𠯤基、吖呾基、𠰌啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯啶基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、哌啶基、(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基及 [外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]。「雜環烷基」之特定實例為哌𠯤-1-基、4-哌啶基、吡咯啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基及 (8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基。

術語「醫藥上可接受之鹽」指代彼等保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物學上或在其他方面有不利之處的鹽。該等鹽係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言鹽酸形成，以及與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯半胱胺酸及三氟乙酸形成。此外，這些鹽類可由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 (I) 的化合物也可以兩性離子的形式存在。特別較佳之式 (I) 化合物的醫藥上可接受之鹽為與三氟乙酸或鹽酸形成的鹽。

若起始物質或式 (I) 化合物中之一者含有在一個或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性的一個或多個官能基，則可在實施此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前導入適當之保護基團 (如，例如在T. W. Greene 與 P. G. M. Wuts 之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第 3 版, 1999, Wiley, New York 中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。保護基團之實例為三級丁氧基羰基 (Boc)、三苯甲基 (Trt)、2,4-二甲氧基苄基 (Dmb)、9-茀基甲基胺甲酸酯 (Fmoc)、2-三甲基矽烷基乙基胺甲酸酯 (Teoc)、羰基苄氧基 (Cbz) 及對甲氧基苄氧基羰基 (Moz)。保護基團之一個特定實例為三級丁氧基羰基 (Boc)。

本發明之某些實施例涉及如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個取代基包含至少一個放射性同位素。放射性同位素的具體實例為 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C 及 ¹⁸F。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。

式 (I) 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的X射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。

「非對稱碳原子」一詞意指具有四個不同取代基的碳原子。依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。

因此，本發明亦特別涉及：根據本發明之化合物，其中 R ¹為視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自 R ⁴之取代基取代的雜環烷基；根據本發明之化合物，其中 R ¹為視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代的雜環烷基；根據本發明之化合物，其中 R ¹為哌𠯤-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯啶-1-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、4-哌啶基、[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基或 [外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]，且其中 R ¹係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代；根據本發明之化合物，其中 R ¹為哌𠯤-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯啶-1-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基或 4-哌啶基，且其中 R ¹係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代；根據本發明之化合物，其中 R ¹為哌𠯤-1-基、4-哌啶基、吡咯啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基或 (8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基，且其中 R ¹係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代；根據本發明之化合物，其中 R ¹為係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代的哌𠯤-1-基；根據本發明之化合物，其中 R ¹為視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代的 4-哌啶基；根據本發明之化合物，其中 R ¹為視情況經一個或兩個獨立地選自 R ^-4之取代基取代的 (7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基；根據本發明之化合物，其中 R ¹為視情況經一個或兩個獨立地選自 R ^-4之取代基取代的 (7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基；根據本發明之化合物，其中 R ¹為 [外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基或 [外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]，且其中 R ¹係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴之取代基取代；根據本發明之化合物，其中 R ¹為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基的每個實例視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自 R ⁴之取代基取代；根據本發明之化合物，其中 R ¹為氫或烷基；根據本發明之化合物，其中 R ²為氫、環烷基、烯基、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基；根據本發明之化合物，其中 R ²為氫、環丙基、異丙烯基、氟、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或甲氧基；根據本發明之化合物，其中 R ²為烷基、鹵代烷基或烷氧基；根據本發明之化合物，其中 R ²為甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基；根據本發明之化合物，其中 R ³為烷基或鹵素；根據本發明之化合物，其中 R ³為甲基或氯；根據本發明之化合物，其中 R ⁴為鹵素、烷基或雜環烷基；根據本發明之化合物，其中 R ⁴為烷基；根據本發明之化合物，其中 R ⁴為甲基；根據本發明之化合物，其中 R ⁴為鹵素；根據本發明之化合物，其中 R ⁴為氟、甲基或吡咯啶基；根據本發明之化合物，其中 R ⁴為氟；根據本發明之化合物，其中 A ₁為 -N-，A ²為 -N- 且 A ₃為 -CH-；根據本發明之化合物，其中 A ₁為 -N-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-；及根據本發明之化合物，其中 A ₁為 -CH-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-。

本發明進一步特別涉及：根據本發明之式 (Ia) 化合物

(Ia) 其中式 (Ia) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A ₁為 -N-，A ²為 -N- 且 A ₃為 -CH-；及根據本發明之式 (Ib) 化合物

(Ib) 其中式 (Ib) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-7-(三氟甲基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-7-(三氟甲基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮或 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮或 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；以及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；以及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；及 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步涉及選自以下的化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；以及 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。

例如，式 (I) 化合物之合成可以根據以下方案完成。除非另外指明，否則 R ¹至 R ⁴及 A ₁至 A ₃如上文定義。方案 1

式 (I) 化合物，其中 R ¹為 N-連結雜環烷基或 N-連結雜芳基，可根據方案 1 作成。此類化合物之製備以市售之 5-溴噻唑-2-胺 (或其合適之衍生物) 2與 R ¹雜環或雜芳基 (且其中 R ¹可進一步含有保護基團) 在鹼諸如 K ₂CO ₃及極性溶劑 DMF 存在下的芳族親核取代反應起始，生成 3。在與市售之丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯縮合後，得到中間體 4，所得中間體在有機鹼諸如三乙胺存在下容易地與甲苯磺醯氯反應，得到 5。 5與合適之硼酸 6之間的鈴木交叉偶合反應，其中在 -B(OR) ₂中，每個 R 係獨立地選自氫及烷基，或者 -B(OR) ₂為視情況經取代之二氧雜環戊硼烷基。 5與 6之間的鈴木交叉偶合在 1,4-二㗁烷、乙腈、水或其混合物中，在鹼諸如 K ₂CO ₃及合適之鈀催化劑存在下得到式 ( I)化合物 (在最終去除 R ¹部分上之保護基團之後)。方案 2

式 (I) 化合物，其中 R ¹為 C-連結雜環烷基、C-連結雜芳基、環烷基、芳基或烷基，可根據方案 2 作成。此類化合物之合成始於市售之醛 (或如下文所述且其中 R ¹可進一步含有保護基團) 7開始，其在依序之溴化及與硫脲之環化後輕易地轉化為式 3之胺基噻唑衍生物。然後從中間體 3進行如方案 1 之相同合成順序，以形成式 ( I)化合物 (在最終去除 R ¹部分上之保護基團之後)。方案 3

替代性地，式 (I) 化合物，其中 R ¹為 C-連結雜環烷基、C-連結雜芳基、環烷基、芳基或烷基，可根據方案 3 作成。此替代性合成始於 5-溴噻唑-2-胺化合物 (或其衍生物) 2，其經歷與式 R ¹B(OH) ₂硼酸的鈴木交叉偶合反應以得到式 3中間體 (其中 R ¹可進一步含有保護基團)。然後從中間體 3進行如方案 1 之相同合成順序，以形成式 ( I)化合物 (在最終去除 R ¹部分上之保護基團之後)。

因此，本發明亦涉及製備根據本發明之化合物的製程，該製程包含以下步驟中之至少一者： (a) 將式 (B1) 化合物

(B1) 與式 (B2) 化合物

(B2) 在鹼及合適的鈀催化劑之存在下於合適的溶劑中反應，其中 n 為 0 或 1，X 為 O-甲苯磺酸酯、O-三氟甲磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素，且其中 -B(OR) ₂中的各 R 係獨立地選自氫及烷基，或者 -B(OR) ₂係視情況經取代的二氧雜環戊硼烷基，以得到式 (B3) 化合物

(B3) (b) 使式 (B3) 化合物在合適的溶劑中並且在酸的存在下反應，其中 n 為 1，以產生式 (I) 合物

(I) 其中在該製程中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、A ₁、A ₂及 A ₃如上文定義，且 PG 為保護基團。步驟 (a) 之反應可合宜地在溶劑中進行。溶劑可以為例如 1,4-二㗁烷、乙腈、水或它們的混合物；在步驟 (a) 之反應中，該鹼可以為例如 K ₂CO ₃、Li ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、KOtBu、Cs ₂CO ₃、NaOtBu 或 LiOtBu，特定而言 K ₂CO ₃；在步驟 (a) 之反應中，該鈀催化劑可以為例如 Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(CAS#95464-05-4) 或 XPhos PdG4 (CAS#1599466-81-5)；在步驟 (a) 之反應中，X 合宜地為 O-甲苯磺酸酯或氯，特定而言 O-甲苯磺酸酯；在步驟 (a) 之反應中，B(OR) ₂可以為例如視情況經一個、兩個、三個或四個烷基取代的二氧雜環戊硼烷基，特定而言 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基；步驟 (a) 之反應的合宜條件為 20℃ 至 150℃ 左右，特定而言 40℃ 至 130℃ 左右，更特定而言 60℃ 至 110℃ 左右，特定而言 90℃ 左右；步驟 (a) 之反應的特定條件為使用 K ₂CO ₃在 1,4-二㗁烷、乙腈、水或它們的混合物中在 90℃ 左右反應 2 小時至 8 小時左右；步驟 (b) 之反應可合宜地在溶劑中進行。該溶劑可以為例如 CH ₂Cl ₂或 1,4-二㗁烷；在步驟 (b) 之反應中，該酸可以為例如 TFA 或 HCl；步驟 (b) 之反應的合宜條件為 0℃ 至 100℃ 左右，特定而言 5℃ 至 80℃ 左右，更特定而言 10℃ 至 60℃ 左右，特定而言 15℃ 至 40℃ 左右；步驟 (b) 之反應的特定條件為使用 TFA 在 CH ₂Cl ₂中在 15℃ 至 40℃ 作用反應 1 小時至 24 小時左右，特定而言反應 1 小時至 3 小時左右；在該製程中，保護基團可以為例如 Boc、Trt 或 Dmb，特定而言 Boc。

本發明亦涉及根據本發明之方法製造的根據本發明之化合物。

因此，本發明亦特別涉及：一種根據本發明之化合物，其用為治療活性物質；一種醫藥組成物，其包含根據本發明之化合物及治療惰性載劑；一種根據本發明之化合物，其用於治療或預防神經退化性疾病；一種根據本發明之化合物，其用於治療或預防亨汀頓舞蹈症；根據本發明之化合物用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言亨汀頓舞蹈症的用途；根據本發明之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言亨汀頓舞蹈症；及一種用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言亨汀頓舞蹈症之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量的根據本發明之化合物。

本發明某些實施例涉及一種醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之輔助物質。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物在其對應的氘化形式下的所有取代物。

在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含＞ 90 %(重量) 的所需異構物，特別是＞ 95 %(重量) 的所需異構物，或更特別是＞ 99 %(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適當之中間體上進行。

在特定實施例中，本發明之化合物具有良好的腦滲透特性。

再者，當根據所述之任何一種方法製造時，本發明的實施例為如本文所述之式 (I) 化合物。

式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。醫藥製劑可經內部投予，例如經口 (例如以片劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式)、經鼻 (例如以鼻噴霧劑的形式)、經直腸 (例如以栓劑的形式) 或經眼部局部 (例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，投予亦可以腸胃道外實行，諸如肌肉內、靜脈內或眼內 (例如以無菌注射溶液的形式)。

式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，其用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等用作例如錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類佐劑。

軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。

用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。

用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。

此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。醫藥製劑亦可含有其他治療上有價值之物質。

劑量可在較寬界限內改變且將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予的情況下，每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg，較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 ％重量至 15 ％重量的藥物，且可在 0.1 至 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予，然而，顯而易見的是，當表明有指示時，可以超過本文給定的上限或下限。 醫藥組成物

式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質，例如以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可經口投予，例如以片劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，投藥亦可經直腸實行，例如以栓劑的形式，或經非胃腸道實行，例如以注射溶液的形式。

式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機載體一起加工用於製造醫藥製劑。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載劑。軟質明膠膠囊的適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而，依據活性物質的性質，在軟質明膠膠囊的情況下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿的適當載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適當載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。

此外，該醫藥製劑可含有醫藥上可接受之輔助物質，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。

本發明亦提供包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑的藥物，以及其等之製造方法，該方法包含促使式 (I) 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，如果需要的話，與一種或多種其他治療上有價值之物質和一種或多種治療上惰性之載劑一起形成生藥 (galenical) 投予形式。

劑量可在較寬界限內改變，且在各種特定情況下都必需根據個體需要調整。在口服給藥的情況下，成人的劑量可在每天約 0.01 mg 至約 1000 mg 的通式 (I) 化合物或其對應量的醫藥上可接受之鹽之間改變。每日劑量可以單一劑量或均分劑量投予，且此外，當發現有指示時，亦可超過上限。

以下實例舉例說明本發明而非限制本發明，而僅作為其代表。醫藥製劑合宜地含有約 1-500 mg，特定而言是 1-100 mg 的式 (I) 化合物。根據本發明的組成物的實例為：實例 A以下組成物的片劑以通常方法製造：

成分	mg/片劑
5	25	100	500
式 (I) 化合物	5	25	100	500
無水乳糖 DTG	125	105	30	150
Sta-Rx 1500	6	6	6	60
微晶纖維素	30	30	30	450
硬脂酸鎂	1	1	1	1
總計	167	167	167	831

表 1：可能的錠劑組成物 製造程序1. 混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。 2. 在 50℃ 乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適合的研磨設備。 4. 加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。實例 B-1製造以下組成物的膠囊：

成分	mg/膠囊
5	25	100	500
式 (I) 化合物	5	25	100	500
含水乳糖	159	123	148	-
玉米澱粉	25	35	40	70
滑石	10	15	10	25
硬脂酸鎂	1	2	2	5
總計	200	200	300	600

表 2：可能的膠囊成分組成物 製造程序1. 在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。 2. 添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。 3. 充填入適合的膠囊中。

將式 (I) 化合物、乳糖及玉米澱粉首先在混合器中混合，然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中，例如硬質明膠膠囊。實例 B-2製造以下組成物的軟質明膠膠囊：

成分	mg/膠囊
式 (I) 化合物	5
黃蠟	8
氫化大豆油	8
部分氫化植物油	34
大豆油	110
總計	165

表 3：可能的軟質明膠膠囊成分組成物

成分	mg/膠囊
明膠	75
甘油 85%	32
Karion 83	8 (乾物質)
二氧化鈦	0.4
氧化鐵黃	1.1
總計	116.5

表 4：可能的軟質明膠膠囊組成物 製造程序

將式 (I) 化合物溶於其他成分的溫熱熔融物中，並將混合物充填至適當大小的軟質明膠膠囊中。根據通常程序處理經充填的軟質明膠膠囊。實例 C製造以下組成物的栓劑：

成分	mg/ 栓劑
式 (I) 化合物	15
栓劑質量	1285
總計	1300

表 5：可能的栓劑組成物 製造程序

將栓劑在玻璃或鋼製容器中融化，充分混合並冷卻至 45℃，隨後，添加經細粉化的式 (I) 化合物並攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適當大小的栓劑模具中，待冷，然後將栓劑從模具中移出並個別包裝於蠟紙或金屬箔中。實例 D製造以下組成物的注射溶液：

成分	mg/注射溶液。
式 (I) 化合物	3
聚乙二醇 400	150
乙酸	q.s. ad pH 5.0
注射用水	ad 1.0 ml

表 6：可能的注射溶液組成物 製造程序

將式 (I) 化合物溶於聚乙二醇 400 及注射用水 (部分) 的混合物中。用乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。實例 E製造以下組成物的小藥囊 (sachet)：

成分	mg/ 小藥囊
式 (I) 化合物	50
乳糖，細粉	1015
微晶纖維素 (AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纖維素鈉	14
聚乙烯吡咯啶酮 K 30	10
硬脂酸鎂	10
調味添加劑	1
總計	2500

表 7：可能的小藥囊組成物 製造程序

將式 (I) 化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合，並與含聚乙烯吡咯啶酮之水的混合物製粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並充填入小藥囊中。

實例縮寫： AcCl：乙醯氯；ACN：乙腈；AcOH：乙酸；Boc：三級丁氧基羰基；DAST：二乙基胺基三氟化硫；DCM：二氯甲烷；DIBAL-H：二異丁基氫化鋁；DMAP：4-二甲基胺基吡啶；DMF：二甲基甲醯胺；DMSO：二甲基亞碸；dppf：雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppp：1,3-雙-(二苯基膦基)-丙烷；ES+：正電灑游離；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相層析；HTRF：均相時間解析螢光；iPrOH：異丙醇；LAH：氫化鋁鋰；LCMS：液相層析質譜；MeOH：甲醇；MS：質譜；PPTS：吡啶陽離子對甲苯磺酸鹽；RP-HPLC：反相-高效液相層析；RT：室溫；SFC：超臨界流體層析；TBME：三級丁基甲基醚；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃。

提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。式 3 中間體之合成中間體 3-1 4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

在攪拌的 DMSO (28.0 mL) 溶液中加入 (5-溴噻唑-2-基)胺 (5.0 g，27.9 mmol)、Et ₃N (11.7 mL，83.8 mmol) 及市售 1-boc-哌𠯤 (7.8 g，41.9 mmol)。將反應混合物於 100℃ 加熱 6 小時，然後冷卻至 RT。將粗製反應混合物在 EtOAc (100 mL) 與 H ₂O (100 mL) 之間分配並分離。水相用 EtOAc 萃取。合併之有機相經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。將固體殘餘物在 EtOAC/正庚烷中研磨，藉由過濾收集固體並在真空下乾燥，以得到 4-(2-胺基噻唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯，為淺棕色固體 (3.30 g，42% 產率)。MS (ES+) m/z：285.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-2 4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

步驟 1 ：遵循由以下文獻詳細描述之實驗程序獲得碳醇諸如 4-(2-胺基噻唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯：Katritzky 等人 CAN. J. CHEM. volume 66, 1988。

步驟 2 ：將 4-(2-胺基噻唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (300 mg，0.962 mmol) 在 TFA (5 mL) 中的溶液在 65℃ 攪拌，直至 Boc 去保護及脫水已經完成，通常在 4 到 16 小時之間。蒸發揮發物，然後與甲苯 (15 mL x 3) 共沸，然後將殘餘物重新懸浮在 9 mL 的 1:1 1M NaHCO ₃與 1,4-二㗁烷之混合物中，冷卻至 0℃ 並用 Boc 酸酐處理 (231 mg，1.06 mmol)。完成後，將反應用乙酸乙酯稀釋並萃取，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在矽膠上純化，用在 25 分鐘內從 0 至 20％的在 DCM 中之 MeOH 溶析。

得到 4-(2-胺基噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯衍生物 3-2(160 mg，59％產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：282.2 [M+H] ⁺。中間體 3-3 4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-2,2- 二甲基 - 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

在攪拌的 DMF (10.0 mL) 溶液中加入 (5-溴噻唑-2-基)胺 (1.0 g，5.59 mmol)、K ₂CO ₃(3.09 g，22.3 mmol) 及市售 2,2-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (1.44 g，6.7 mmol)。將反應混合物於 70℃ 加熱 1 小時，然後冷卻至 RT 並蒸發大部分 DMF。將粗製反應混合物在 EtOAc (50 mL) 與 NaHCO ₃之 1M 水溶液 (50 mL) 之間分配並分離。水相用 EtOAc 萃取。合併之有機相經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮，並且藉由管柱層析 (CH ₂Cl ₂/ MeOH) 純化，得到 4-(2-胺基噻唑-5-基)-2,2-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯，為橙色固體 (1.06 g，60% 產率)。MS (ES+) m/z：313.3 [(M+H) ⁺]。中間體 3-4 7-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色油狀物 (360 mg，55% 產率)。MS (ES+) m/z：311.5 [(M+H) ⁺]。中間體 3-5 (2S)-4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-2- 甲基 - 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 (2S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色油狀物 (408 mg，64% 產率)。MS (ES+) m/z：299.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-6 (2R)-4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-2- 甲基 - 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 (2R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色固體 (339 mg，53% 產率)。MS (ES+) m/z：299.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-7 4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-2,6- 二甲基 - 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色油狀物 (328 mg，53% 產率)。MS (ES+) m/z：313.3 [(M+H) ⁺]。中間體 3-8 5-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑 -2- 胺

與中間體 3-3之製備類似，由市售 (8aS)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤製備標題化合物，為紅色油狀物 (240 mg，50% 產率)。MS (ES+) m/z：225.1 [(M+H) ⁺]。中間體 3-9 8-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為淺紅色固體 (357 mg，59% 產率)。MS (ES+) m/z：311.3 [(M+H) ⁺]。中間體 3-10 5-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑 -2- 胺

與中間體 3-3之製備類似，由 (8aR)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤製備標題化合物，為紅色油狀物 (200 mg，55% 產率)。MS (ES+) m/z：225.1 [(M+H) ⁺]。中間體 3-11 (1S,4S)-5-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 (1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色油狀物 (295 mg，51% 產率)。MS (ES+) m/z：297.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-12 2-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-1,3,3a,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由市售 2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色固體 (219 mg，33% 產率)。MS (ES+) m/z：311.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-13 5-[(3S)-3- 吡咯啶 -1- 基吡咯啶 -1- 基 ] 噻唑 -2- 胺

與中間體 3-3之製備類似，由 1-[(3S)-吡咯啶-3-基]吡咯啶製備標題化合物，為紅色固體 (517 mg，90% 產率)。MS (ES+) m/z：239.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-14 2-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-3之製備類似，由 2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯製備標題化合物，為紅色固體 (161 mg，15% 產率)。MS (ES+) m/z：339.2 [(M+H) ⁺]。中間體 3-15 4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

步驟 1 ：在雙頸圓底燒瓶中，將稀釋於無水 CH ₂Cl ₂(20 mL) 中之草醯氯 (1.4 mL，16.05 mmol) 冷卻至 -78℃，並使用稀釋於無水 CH ₂Cl ₂(20 mL) 中之 DMSO (2.28 mL，32.09 mmol) 溶液歷經 20 分鐘之進程處理。將所得溶液於相同溫度攪拌 20 分鐘，然後歷經 15 分鐘之進程加入溶解於無水 CH ₂Cl ₂(20 mL) 中之 4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3.2 g，13.95 mmol)。將所得乳狀溶液攪拌 45 分鐘，然後逐滴加入 TEA (9.72 mL，69.77 mmol)。將所得乳狀懸浮液升溫至室溫以獲得泡沫狀懸浮液。

混合物用 DCM 及水稀釋，分層，有機層用 Na ₂SO ₄處理，過濾並減至小體積。將殘餘物裝載到矽膠筒上並且用在 25 分鐘內從 0 到 100% 的 EtOAc 在庚烷中之梯度進行純化，流速為 30 mL/min，ISCO 系統，得到 4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.8 g，88.3% 產率)，為白色結晶粉末。MS (ES+) m/z：172.1 [M+H-Buten] ⁺。

步驟 2 ：向 4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.8. g，12.32 mmol) 在 THF (72 mL) 中且冷卻至 0℃ 之溶液中歷經 20 分鐘之進程逐滴加入三甲基苯基三溴化銨 (4.72 g，12.56 mmol)，以給出白色懸浮液。完成後，用 1 M 硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，用乙醚及1M NaHCO ₃稀釋。用 Na ₂SO ₄萃取並乾燥，過濾並經由矽膠純化，以提供 4-(1-溴-2-酮基-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.6 g，69％產率)，為無色固體。

步驟 3 ：向 4-(1-溴-2-酮基-乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.6 g，8.49 mmol) 在 EtOH (57 mL) 中之溶液中加入硫脲 (711 mg，9.34 mmol)，然後將混合物回流。完成後，將混合物蒸發至乾並經由矽膠純化殘餘物，得到 4-(2-胺基噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.3 g，54.2％產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：284.4 [M+H] ⁺。中間體 3-16 (3R,4R)-4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及 (3S,4S)-4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

及

步驟1：4-(2-乙氧基-2-酮基-亞乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

在配備磁攪拌子、滴液漏斗及溫度計的經火焰乾燥之 500 mL 4 頸燒瓶中，在 0 至 5℃，歷經 25 分鐘，將氫化鈉在礦物油中之 60% 分散液 (2.0 g，46.0 mmol，1 當量) 逐份加入膦醯基乙酸三乙酯 (9.8 g，8.8 mL，43.7 mmol，0.950 當量) 在特乾四氫呋喃 (200 mL) 中之溶液中。移除冰浴並將混合物攪拌 60 分鐘。歷經 30 分鐘，逐滴加入溶解於特乾(extra dry)四氫呋喃 (100 mL) 中之 3-氟-4-酮基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (10 g，46.0 mmol，1 當量)。用飽和 NH ₄Cl 溶液 (160 mL) 淬滅反應，然後在水 (250 mL) 與乙酸乙酯 (200 mL) 之間分配。分離有機層。水溶液層以一個 100-ml 份之乙酸乙酯萃取。合併的有機層以一個 200-ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑之快速層析純化，給出 4-(2-乙氧基-2-酮基-亞乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (8.51 g，64％)，為無色油狀物。MS (ES+) m/z：188.0 ([M+H-C ₅H ₈O ₂] ⁺)。

步驟 2：(3SR,4RS)-4-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3SR,4SR)-4-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

在 2 L 圓底燒瓶中，藉由三個真空/氬氣循環將 4-(2-乙氧基-2-酮基-亞乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (8.51 g，29.6 mmol，1 當量) 在乙酸乙酯 (567 mL) 中之溶液脫氣。加入鈀炭 10% (3.15 g，2.96 mmol，0.100 當量)。將反應混合物用氫氣回填，在氫氣環境 (1 巴，RT) 下攪拌 1 小時。藉由 Decalite 墊過濾去除催化劑。濾液在真空中蒸發。藉由使用甲基三級丁基醚/庚烷之快速層析進行純化，給出 (3SR,4SR)-4-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (2.18 g，25%)，為無色粘稠油狀物，以及 (3SR,4RS)-4-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (5.87 g，69%)，為無色粘稠油狀物。

步驟 3 ：(3SR,4SR)-3-氟-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

在配備溫度計及滴液漏斗的經火焰乾燥之 500 mL 四頸燒瓶中，將 (3SR,4RS)-4-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (5.87 g，20.3 mmol，1 當量) 溶解於特乾四氫呋喃 (298 mL) 中。在 0 至 5℃，歷經 30 分鐘，加入氫化鋰鋁在 THF 中之 1 M 溶液 (20.3 mL，20.3 mmol，1 當量)。繼續攪拌 2 小時。藉由依次加入水 (0.770 mL)、2M NaOH 水溶液 (0.770 mL) 及水 (2.31 mL)，經反應混合物淬滅。移除冰浴並將所得漿液攪拌隔夜。形成白色沉澱物，藉由過濾去除之。濾餅用 THF 洗滌。蒸發濾液以給出粗製標題化合物 (4.72 g，94%)，為無色油狀物。

步驟 4：(3SR,4RS)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

向 (3SR,4RS)-3-氟-4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.83 g，7.4 mmol，1 當量) 在二氯甲烷 (140 mL) 中之溶液中加入 1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并間二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮 (3.14 g，7.4 mmol，1 當量)。將反應混合物於 RT 攪拌 5 小時。加入 TBME。藉由過濾移除固體。濾液在真空中濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將各層分開。水溶液層以二份乙酸乙酯萃取。合併之有機層以一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，以給出粗製標題化合物 (2 g)，為白色半固體，其不經進一步純化而用於下一步驟。

步驟 5：(3SR,4SR)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

與中間體 3-15步驟 2 及步驟 3 類似，由 (3SR,4RS)-3-氟-4-(2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯生產 (3SR,4SR)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.22 g，28% 產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：302.1 [M+H] ⁺。

步驟 6：(3R,4R)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3S,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

及

由 1.2 g 之 (3SR,4SR)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯，使用手性 SFC 分離 (管柱：5 µm，250*20 mm，手性直鏈澱粉-2，及 20%MeOH + 0.2% Et ₂NH) 獲得 (3R,4R)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (MS (ES+) m/z：302.1 [M+H] ⁺) 及 (3S,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (MS (ES+) m/z：302.1 [M+H] ⁺)，分別為灰白色固體。中間體 3-17 (3SR,4RS)-4-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-16之製備類似，由 (3SR,4RS)-4-(2-乙氧基-2-側氧-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (於步驟 2 中作為中間體 3-16 獲得) 起始，獲得標題化合物 (3SR,4RS)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (800 mg)，為灰白色固體。MS (ES+) m/z：302.2 [M+H] ⁺。中間體 3-18 (7RS)-7-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸三級丁酯

與中間體 3-16之製備類似，由 7-側氧-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯起始，製備標題化合物 (7RS)-7-(2-胺基噻唑-5-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯，為白色固體。MS (ES+) m/z：310.2 [M+H] ⁺。中間體 3-19 外消旋 -(1R,5S)-7-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 甲酸三級丁酯及外消旋 -(1S,5R)-7-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 甲酸三級丁酯

及

與中間體 3-16之製備類似，由 7-側氧-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸三級丁酯起始，製備標題化合物外消旋-(1R,5S)-7-(2-胺基噻唑-5-基)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸三級丁酯及外消旋-(1S,5R)-7-(2-胺基噻唑-5-基)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲酸三級丁酯，為白色固體。MS (ES+) m/z：326.1 [M+H] ⁺。中間體 3-20 ： (1S,5R)-6-(2- 胺基噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸苄酯

步驟 1 ( 環丙烷化 ) ：在雙頸圓底燒瓶中，將溶解於無水 Et ₂O (20 mL) 中之 3-吡咯啉-1-甲酸苄酯 (2 g，9.84 mmol) 用醋酸銠二聚物 (22 mg，0.049 mmol) 處理，同時在 RT 攪拌。然後歷經 3 小時之進程將混合物用稀釋於無水 Et ₂O (10 mL) 中的重氮乙酸乙酯 (1.53 mL，14.76 mmol) 溶液處理，加入後將混合物在 RT 攪拌隔夜。

混合物用 30mL Et ₂O 稀釋，經矽藻土過濾，流通之液體首先在室內真空下蒸發，然後在高真空下蒸發。將棕綠色殘餘物溶解在 5 mL CH ₂Cl ₂中，裝載到 80 g 二氧化矽筒上，並用 EA 在庚烷中之梯度進行純化：5 分鐘 100% 庚烷，然後在 35 分鐘內至 60% EA 的線性梯度，流速 40 mL/min，ISCO 系統，以給出 (1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 O3-苄酯 O6-乙酯 (890 mg，32％產率)，為黃色油狀物。該化合物描述於：Synlett, 1996 Katherine E. Brighty 與 Michael J. Castaldi。所形成之第二非鏡像異構物 (520 mg，19%) 在管柱層析期間分離

步驟 2 ( 酯還原 ) ：將 (1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 O3-苄酯 O6-乙酯 (890 mg，3.08 mmol) 在無水 THF (12 mL) 中的溶液冷卻至 0℃，在短暫攪拌至 RT後，分三份加入硼氫化鋰在 THF 中之 2M 溶液 (6.18 mL，12.30 mmol)，然後升溫至 65℃，反應 16 小時。完成後，將反應冷卻至 RT 並用 7 mL 甲醇以逐滴方式處理。攪拌 15 分鐘後開始產生氣體。將混合物冷卻至 0℃ 並用 25 mL 的 1M HCl 溶液小心處理，用乙醚稀釋並萃取。合併有機層並用 Na ₂SO ₄處理，過濾並經由矽膠純化，以提供 4(1S,5R)-6-羥甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (580 mg，77 % 產率)，為黃色油狀物。MS (ES+) m/z：不可偵測。

步驟 3 ( 醇氧化 ) ：向冷卻至 0℃ 的 4(1S,5R)-6-羥甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (580 mg，2.35 mmol) 在無水 DCM (13 mL) 中之溶液中分三份加入 Dess-Martin 高價碘化物 (1.19 g，2.81 mmol)，並將混合物在相同溫度攪拌 1 小時。完成後，將反應冷卻至 RT，用 30 mL DCM 及 25 mL 的 1 M NaHCO ₃稀釋，將雙相混合物在 RT 攪拌 10 分鐘，然後加入另外 25 mL 1 M NaHCO ₃並萃取。水層用 50mL DCM 進一步萃取，合併之有機層用 30 mL 水洗滌，然後用鹽水 2 × 25 mL 洗滌，用 Na ₂SO ₄處理，過濾並在真空下乾燥。將殘餘物吸收在在 CH ₂Cl ₂的 1% MeOH 中，裝載到 40 g 二氧化矽筒上，並使用 EA 在庚烷中之梯度 (3 分鐘 100% 庚烷，然後在 7 分鐘內至100% EA 的線性梯度，繼之以另外 10 分鐘 100% EA；流速為 40 mL/min，ISCO 系統) 進行純化，以給出 (1R,5S)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (550 mg，91% 產率)，為無色油狀物。MS (ES+) m/z：不可偵測。

步驟 4 (Wittig 同系化 ) ：在氬環境下，將 (甲氧基甲基)三苯基氯化鏻 (3.4 g，9.86 mmol) 懸浮在 5 mL 無水 THF 中，並將懸浮液冷卻至 -78℃。攪拌 10 分鐘後，將 NaHMDS 在 THF 中的 2 M 溶液 (5.30 mL，10.65 mmol) 以逐滴方式加入到 Wittig 鹽中。將所得橙色糊狀物在 -78℃ 攪拌 1.5 小時，然後用 (1R,5S)-6-甲醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (550 mg ，2.13 mmol) 在 5 mL 無水 THF 中之溶液處理。將所得濃稠懸浮液帶至 RT 並攪拌 1.5 小時。完成後，將反應用 30 mL EA 稀釋，冷卻至 0℃，用 25 mL 水處理並攪拌 15 分鐘。升溫至室溫後，分離混合物，並將水層用 2 x 30 mL EA 萃取，合併之有機層用 20 mL 水洗滌，然後用 20 mL 鹽水洗滌，用 Na ₂SO ₄處理，過濾並在真空下乾燥。將殘餘物溶解在 CH ₂Cl ₂中，裝載到 40 g 二氧化矽筒上，並用 EA 在庚烷中之梯度進行純化：3 分鐘 100% 庚烷，然後在 17 分鐘內至 80% EA 的線性梯度，流速 30 mL/min，ISCO 系統，以給出 (1S,5R)-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (370 mg，64% 產率)，為無色油狀物。1H NMR 顯示幾何異構物之 3:1 混合物。

步驟 5 ( 烯醇醚水解 ) ：向冷卻至 0℃ 的 (1S,5R)-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (650 mg，2.38 mmol) 在試劑級丙酮 (15 mL) 中之溶液中逐滴加入 4 mL 的 25% w/vol HCl 水溶液，並將混合物在相同溫度攪拌 30 分鐘。完成後，將混合物倒入 50 mL NaHCO _3(sat)中，用 75 mL EA 稀釋，攪拌 15 分鐘並萃取。有機層用 30 mL NaHCO _3(sat)洗滌，然後用 30 mL 鹽水洗滌，用 Na ₂SO ₄處理，過濾並在真空下乾燥。將殘餘物吸收在 8 mL CH ₂Cl ₂中，裝載到 40 g 二氧化矽筒上，並使用 EA 在庚烷中之梯度 (3 分鐘 100% 庚烷，然後在 17 分鐘內至80% EA 的線性梯度，繼之以另外 5 分鐘 80% EA；流速為 35 mL/min，ISCO 系統) 進行純化，以給出 (1R,5S)-6-(2-酮基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (570 mg，93% 產率)，為無色油狀物。

步驟 6 (α- 氯化 / 噻唑形成 ) ：向冷卻至0℃ 的 (1R,5S)-6-(2-酮基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (570 mg，2.20 mmol) 在無水 DCM (6 mL) 中的溶液中以一份加入 N-氯代琥珀醯亞胺 (308 mg，2.31 mmol)。將混合物在相同溫度攪拌 10 分鐘，然後用 L-脯胺酸 (50.6 mg，0.44 mmol) 處理，將所得懸浮液在 0℃ 攪拌 15 分鐘，然後帶至 RT 並攪拌 3 小時。完成後，反應用 25 mL 的 0.1 M NaHCO ₃淬滅，分離混合物並將 DCM 層用 Na ₂SO ₄處理，過濾並在真空下乾燥。

將粗製氯醛殘餘物吸收在無水 Me-THF (10 mL) 中，用水 (800 µL，44 mmol)、N-甲基𠰌啉 (360 µL，3.3 mmol)、硫脲 (670 mg，8.8 mmol) 處理，並在劇烈攪拌下將混合物加熱至 84℃。攪拌隔夜後，將混合物冷卻至 RT，用 50 mL Me-THF 及 30 mL 水稀釋，萃取並用第二份水 (30 mL) 回洗有機層。將有機層在真空孔乾燥，將黃色殘餘物吸收在 6 mL DCM 中 (發生沉澱)，用 1 mL 的氨在 MeOH 中之 7N 溶液處理，加載到 40 g 二氧化矽筒上，並且用 MeOH 在 DCM 中的梯度純化：5 分鐘 100% DCM，然後在 25 分鐘內至 20% MeOH 的線性梯度，流速 40 mL/min，ISCO 系統，以給出 (1R,5S)-6-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (320 mg，46% 產率)，為黃色粉末。MS (ES+) m/z：316.2 [(M+H) ⁺]。 中間體 5 之合成中間體 5-1 4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

步驟 1：4-(7-羥基-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之製備

將 4-(2-胺基噻唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-1，3.30 g，11.6 mmol) 及市售丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯 (5.37 g，11.6 mmol) 在甲苯中的懸浮液加熱回流 2 小時。使反應混合物回至 RT 並攪拌 1 小時。將所得懸浮液過濾收集，用三份 10-mL 甲苯洗滌並在真空中乾燥，以給出標題化合物 (3.38 g，83％)，為淺棕色固體。MS (ES+) m/z：353.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2：4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之製備

於 RT 向 4-(7-羥基-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (3.38 g，9.59 mmol) 及 Et ₃N (1.94 g，2.67 mL，19.18 mmol) 在 CH ₂Cl ₂(96 mL) 中之溶液中加入對甲苯磺醯氯 (2.19 g，11.51 mmol) 並攪拌 16 小時。將混合物相繼用 200-mL 的 2% HCl 水溶液、200-ml 的2% 氫氧化鈉水溶液洗滌，之後用 200 mL 水洗滌。將有機層直接在真空中濃縮。將殘餘物在溫乙酸乙酯/正庚烷 (2:1，75 ml) 中研磨。藉由過濾收集沉澱物，以三份 25 ml 乙酸乙酯/庚烷 (2:1) 洗滌並於真空中乾燥，以給出標題化合物 (3.87 g，80%)，為淺棕色固體。MS (ES+) m/z：507.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-2 4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 4-(2-胺基噻唑-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-2) 製備標題化合物 (120 mg)，為白色固體。MS (ES+) m/z：504.2 [(M+H) ⁺]。中間體 5-3 2,2- 二甲基 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 4-(2-胺基噻唑-5-基)-2,2-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-3) 製備標題化合物 (600 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：535.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-4 7-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 7-(2-胺基噻唑-5-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (中間體 3-4) 製備標題化合物 (300 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：533.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-5 (2S)-2- 甲基 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 (2S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-5) 製備標題化合物 (469 mg)，為棕色固體。MS (ES+) m/z：521.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-6 (2R)-2- 甲基 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 (2R)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-6) 製備標題化合物 (410 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：521.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-7 2,6- 二甲基 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 4-(2-胺基噻唑-5-基)-2,6-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-7) 製備標題化合物 (160 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：535.4 [(M+H) ⁺]。中間體 5-8 [5- 側氧 -2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -7- 基 ] 4- 甲基苯磺酸酯

與中間體 5-1之製備類似，由 5-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑-2-胺 (中間體 3-8) 製備標題化合物 (200 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：447.6 [(M+H) ⁺]。中間體 5-9 8-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 8-(2-胺基噻唑-5-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯 (中間體 3-9) 製備標題化合物 (150 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：533.4 [(M+H) ⁺]。中間體 5-10 [5- 側氧 -2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -7- 基 ] 4- 甲基苯磺酸酯

與中間體 5-1之製備類似，由 5-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑-2-胺 (中間體 3-10) 製備標題化合物 (150 mg)，為橙色固體。MS (ES+) m/z：447.6 [(M+H) ⁺]。中間體 5-11 (1S,4S)-5-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 (1S,4S)-5-(2-胺基噻唑-5-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (中間體 3-11) 製備標題化合物 (316 mg)，為棕色固體。MS (ES+) m/z：519.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-12 2-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-1,3,3a,4,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 2-(2-胺基噻唑-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯 (中間體 3-12) 製備標題化合物 (200 mg)，為棕色固體。中間體 5-13 [5- 側氧 -2-[(3S)-3- 吡咯啶 -1- 基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -7- 基 ] 4- 甲基苯磺酸酯

與中間體 5-1之製備類似，由 5-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]噻唑-2-胺 (中間體 3-13) 製備標題化合物 (394 mg)，為棕色固體。MS (ES+) m/z：461.2 [(M+H) ⁺]。中間體 5-14 2-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 2-(2-胺基噻唑-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 (中間體 3-14) 製備標題化合物 (118 mg)，為棕色固體。MS (ES+) m/z：561.3 [(M+H) ⁺]。中間體 5-15 4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1 之製備類似，由 4-(2-胺基噻唑-5-基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-15) 製備標題化合物 (100 mg)，為棕色固體。MS (ES+) m/z：506.4 [(M+H) ⁺]。中間體 5-16 4- 羥基 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

與中間體 5-1之製備類似，由 4-(2-胺基噻唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (其可以與中間體 3-2 類似地製備) 製備標題化合物 (310 mg)，為白色固體。MS (ES+) m/z：522.2 [(M+H) ⁺]。中間體 5-17 (3R,4R)-3- 氟 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及 (3S,4S)-3- 氟 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

及

與中間體 5-1之製備類似，標題化合物分別由 (3R,4R)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3S,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-16) 獨立地製備，為灰白色固體。MS (ES+) m/z：524.2 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。中間體 5-18 (3S,4R)-3- 氟 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯及 (3R,4S)-3- 氟 -4-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯

及

步驟 1：與中間體 5-1之製備類似，由 (3SR,4RS)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 3-17) 生產 (3SR,4RS)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (155 mg)，為灰白色固體。

步驟 2：對該外消旋混合物進行手性 SFC 分離 (管柱：5 µm，250*20 mm，手性 IB 管柱25%MeOH)，得到 (3S,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3R,4S)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (68 及 66 mg)。MS (ES+) m/z：524.2 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。中間體 5-19 (7S)-7-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸三級丁酯及 (7R)-7-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸三級丁酯

及

步驟 1：與中間體 5-1之製備類似，由外消旋的 7-(2-胺基噻唑-5-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (中間體 3-18) 製備外消旋的 (7)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (133 mg)，為白色固體。MS (ES+) m/z： 532.2 [(M+H) ⁺]

步驟 2：兩種鏡像異構之標題化合物藉由手性 SFC (手性 AD-H 管柱，5 µm，250*20 mm，45%MeOH + 0.2% Et ₂NH) 進一步分離，得到 (7S)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯及 (7R)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯，為白色固體。MS (ES+) m/z：532.2 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。中間體 5-20 外消旋 -(1R,5S)-7-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 甲酸三級丁酯及外消旋 -(1S,5R)-7-[5- 側氧 -7-( 對甲苯磺醯氧基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 ]-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -3- 甲酸三級丁酯

及

與中間體 5-1之製備類似，由中間體 3-19製備標題化合物 (2.14 g)，為白色泡沫狀物。MS (ES+) m/z：548.2 [(M+H) ⁺]。中間體 5-21 (1R,5S)-6-(5- 酮基 -7- 甲苯磺醯氧基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯

與中間體 5-1之製備類似，由 (1S,5R)-6-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (中間體 3-20) 製備標題化合物 (280 mg)，為白色固體。MS (ES+) m/z：538.2 [(M+H)+]。 硼酸酯 6 之製備硼酸酯 6-1 2,8- 二甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

硼酸酯 6-1可以根據 WO2019/057740 製備硼酸酯 6-2 4- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1,3- 苯并㗁唑

硼酸酯 6-2可以根據 WO2013/119916 製備硼酸酯 6-3 2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

硼酸酯 6-3可以根據 WO2015/173181 製備硼酸酯 6-4 2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -2- 甲基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

在配備磁攪拌棒、回流冷凝器及 N2 入口起泡器的 10 mL 圓底燒瓶中，將 [6-氯-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺 (94 mg，0.476 mmol) 及吡啶陽離子對甲苯磺酸鹽 (11.9 mg，0.048 mmol) 與異丙醇 (2 mL) 合併。加入 1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷 (104.51 mg，77.13 uL，0.571 mmol，1.2 當量) 並將無色溶液在 75℃ 攪拌 24 小時。將所得深棕色反應混合物冷卻至 RT，用 EtOAc (10 mL) 稀釋並用飽和 NaHCO ₃水溶液 (10 mL) 洗滌。分離有機層並且經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製品 (120 mg 茶色粘性油) 藉由管柱層析純化，得到 6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(46 mg，34％產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：236.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

在具有磁攪拌棒及帽隔墊的經乾燥/氬氣沖洗之 20 mL 微波管中，將 6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (300 mg，1.2 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (364.7 mg，1.44 mmol) 及醋酸鉀 (352.42 mg，3.59 mmol) 與 1,4-二㗁烷 (12 mL) 合併。將淡黃色細懸浮液攪拌並用氬氣脫氣 10 至 15 分鐘，然後加入肆(三苯基膦)鈀 (69.1 mg，0.060 mmol)。將小瓶密封並在加熱塊 (溫度：100℃) 中攪拌 22 小時。在 90 分鐘、3.5 小時及 6 小時後，進一步加入肆(三苯基膦)鈀 (69 mg，0.060 mmol)。將反應冷卻至室溫，過濾並在真空中濃縮。琥珀色粘稠油狀物藉由管柱層析純化，以給出 2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (428 mg，48%)，為黃色粘稠油狀物。硼酸酯 6-5 8- 乙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 8- 溴 -6- 氯 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備

在 RT 向 (4-溴-6-氯-嗒𠯤-3-基)胺 (2000 mg，9.6 mmol) 及 PPTS (241 mg，0.96 mmol) 在異丙醇 (19 mL) 中之溶液中加入 1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷 (2.11 g，1.56 mL，11.5 mmol)。將反應混合物加熱回流 30 小時。冷卻至 RT 後，將混合物在乙酸乙酯 (50 ml) 與 1M Na ₂CO ₃溶液 (30 ml) 之間分配。分離各層，有機層用一份 30-ml 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗製標題化合物 (2.37 g，92% 產率)，為淺棕色固體，純度為 92%，其不經進一步純化即使用。MS (ES+) m/z：246.0-248.0 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 6- 氯 -8- 乙基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

在 RT 向 8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (300 mg，1.22 mmol) 及 1.5 M 二乙基鋅 (811 uL，1.2 mmol) 在四氫呋喃 (4.9 mL) 中之溶液中加入四價鈀 (palladiumtetrakis) (70 mg，0.061 mmol) 並攪拌 20 分鐘。將混合物在乙酸乙酯 (30 mL) 與 1M Na ₂CO ₃溶液 (30 mL) 之間分配。合併的有機層以一份 30 ml 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮。藉由快速層析純化，給出 6-氯-8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (97 mg；34% 產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：196.0 [(M+H) ⁺]。

步驟 3 ： 8- 乙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

向 6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (100 mg，0.597 mmol)、雙(頻哪醇)二硼 (151.5 mg，0.597 mmol，1 當量) 及醋酸鉀 (150.48 mg，1.53 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中的混合物中加入 XPhos PdG4 (22 mg，0.026 mmol)。將反應混合物於 100℃ 加熱 1 小時。將反應混合物冷卻至 RT 並用乙酸乙酯 (5 至 10 mL) 萃取。藉由過濾移除固體。將濾液在真空中濃縮，以給出粗製標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步。硼酸酯 6-6 8- 甲氧基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

在 RT 向 8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (上文所述，500 mg，2.03 mmol) 及碳酸銫 (1.4 g，4.3 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中之溶液中加入 MeOH (400 uL，9.89 mmol) 並繼續攪拌 4 小時。將混合物在乙酸乙酯 (30 mL) 與水 (30 mL) 之間分配。合併的有機層以一份 30-mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化，給出 6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (337 mg；84% 產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：198.0 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 8- 甲氧基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。硼酸酯 6-7 8- 環丙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -8- 環丙基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

藉由三個真空/氬氣循環將 8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (上文製備，300 mg，1.2 mmol)、環丙基硼酸 (209 mg，2.43 mmol) 及 Na ₂CO ₃(387 mg，3.65 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (4.9 mL) 及水 (1.2 mL) 中之混合物脫氣，之後加入 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) 二氯甲烷錯合物 (90.2 mg，0.122 mmol)。將反應混合物在 90℃ 加熱並在氬環境下攪拌至隔週。加入另一份環丙基硼酸 (209mg，2.43mmol)。將混合物在乙酸乙酯 (50mL) 與1M NaHCO ₃水溶液 (50ml) 之間分配。有機層以一份 50-mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化，給出 6-氯-8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (64 mg；15% 產率)，為淺棕色固體，純度為 61%。MS (ES+) m/z：208.0 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 8- 環丙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 6-氯-8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。硼酸酯 6-8 8- 異丙烯基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -8- 異丙烯基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

藉由三個真空/氬氣循環將 8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (上文製備，300 mg，1.2 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (245 mg，274 uL，1.46 mmol) 及 K ₂CO ₃(504 mg，3.65 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5.0 mL) 及水 (1.0 mL) 中之混合物脫氣，之後加入 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) 二氯甲烷錯合物 (90 mg，0.122 mmol)。將反應混合物在 90℃ 加熱並在氬環境下攪拌隔夜。將混合物物在乙酸乙酯 (50 mL) 與水 (50 mL) 之間分配。有機層以一份 50-mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化，給出 6-氯-8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (0.180 g；60% 產率)，為淺棕色固體。MS (ES+) m/z：208.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 8- 異丙烯基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 6-氯-8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。硼酸酯 6-9 2,7- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶

步驟 1 ： N-(2,6- 二氯 -4- 甲基 -3- 吡啶基 ) 乙醯胺之製備：

向 (2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)胺 (2000 mg，11.3 mmol) 及 Ac ₂O (11.53 g，10.66 mL，112.98 mmol) 之溶液中加入催化量的 DMAP。將反應混合物在 RT 攪拌 1 小時，然後在 60℃ 攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至 RT，緩慢加入乙醇 (10 mL，169.46 mmol) 並繼續攪拌 30 分鐘。蒸發溶劑並藉由與一份 30-mL 甲苯共沸蒸餾去除剩餘之 AcOH。將殘餘物在溫乙酸乙酯 (15 mL) 中研磨。加入庚烷 (15 mL) 並將懸浮液攪拌 1 小時。藉由過濾收集沉澱物，用兩份 10 mL 的乙酸乙酯/正庚烷 (1:1) 洗滌，並在真空中乾燥，以給出 N-(2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙醯胺 (1750 mg，71% 產率)，為棕色固體。MS (ES+) m/z：219.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 5- 氯 -2,7- 二甲基 - 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶之製備：

在 RT 向 N-(2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙醯胺 (1750 mg，7.99 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (16 mL) 中的溶液中加入 NaH (55%,在油中) (348.58 mg，7.99 mmol)。將反應混合物在 120℃ 加熱並攪拌 20 小時。冷卻至 RT 後，緩慢加入乙酸 (959 mg，914 uL，15.98 mmol) 並再攪拌 30 分鐘。將混合物在乙酸乙酯 (50 mL) 與 1M NaHCO ₃溶液 (20mL) 之間分配。有機層以一份 50-mL 水及一份 30-mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化，給出 5-氯-2,7-二甲基-㗁唑并[5,4-b]吡啶 (85 mg；6% 產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：183.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 3 ： 2,7- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 5-氯-2,7-二甲基-㗁唑并[5,4-b]吡啶製備標題化合物。硼酸酯 6-10 8- 異丙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -8- 異丙基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備：

藉由三個真空/氬氣循環將 6-氯-8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (描述為硼酸酯 6- 8之合成中之中間體，150 mg，0.722 mmol) 在乙酸乙酯 (6 mL) 中之溶液脫氣。加入氧化鉑(IV) (16 mg，0.072 mmol)。將反應混合物脫氣並用氫氣吹掃。在氫氣球環境下在 RT 繼續攪拌 3 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並在 decalite 床上過濾，然後在真空中濃縮並給出 6-氯-8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (110mg，73% 產率)，為淺黃色油狀物。MS (ES+) m/z：210.0 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 8- 異丙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 6-氯-8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。硼酸酯 6-11 8-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -8- 醇之製備

將 (6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺 (1765 mg，11.06 mmol)、1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷 (2.23 g，1.64 mL，12.17 mmol) 及 PPTS (278 mg，1.11 mmol) 在異丙醇 (22 mL) 中之懸浮液加熱回流 3 天。冷卻至 RT 後，過濾收集所得棕色懸浮液，用三份 10-mL 的 i-PrOH 洗滌並在真空中乾燥，以給出 6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-醇 (1.25 g，54% 產率)，棕色固體。MS (ES+) m/z：184.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 6- 氯 -8-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

在 RT 向 6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-8-醇 (50 mg，0.272 mmol) 及氯二氟乙酸鈉 (83 mg，0.545 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (0.91 mL) 中之溶液中加入 K ₂CO ₃(113 mg，0.817 mmol)。然後將反應混合物在 80℃ 加熱 1 小時。將反應混合物冷卻至 RT 並加入水。分離有機層並用一份 25-ml 的水及一份 25-ml 的鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出 6-氯-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (34 mg，45% 產率)，為淺棕色固體。MS (ES+) m/z：234.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 3 ： 8-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 6-氯-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。硼酸酯 6-12 N-[2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙醯胺

步驟 1 ： N-[2,6- 二氯 -4-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙醯胺之製備：

在 0℃ 向 [2,6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺 (2.0 g，8.66 mmol) 及 AcCl (5.06 g，4.59 mL，64.5 mmol) 之溶液中加入 H ₂SO ₄(461 uL，8.66 mmol)。移除冷卻浴並將反應攪拌 1 小時。將混合物倒入碎冰中並攪拌。藉由過濾收集所得沉澱物，用水洗滌並在真空中乾燥，以給出 N-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醯胺 (2.03 g，86％產率)，為白色固體。MS (ES+) m/z：273.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： N-[2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 乙醯胺：

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 N-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醯胺製備標題化合物。硼酸酯 6-13 2- 氯 -8- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤

步驟 1 ： 6- 氯 -8- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -2- 醇之製備

將 6-氯-4-甲基-嗒𠯤-3-胺 (1.15 g，8.0 mmol)、溴乙酸甲酯 (1.35 g，8.8 mmol) 及 PPTS (0.200 g，0.80 mmol) 在 1-丁醇 (26 mL) 中之混合物加熱回流 6 小時。冷卻至 RT 後，所得懸浮液藉由過濾收集，用 iPrOH 洗滌並在真空下乾燥，得到標題產物 (730 mg，47％產率)，為淺綠色固體。MS (ES+) m/z：184.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ： 2,6- 二氯 -8- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備

將 6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-2-醇 (663 mg，3.6 mmol) 在 POCl ₃(6.7 mL，72.2 mmol) 中加熱回流 24 小時。冷卻至 RT 後，在真空下去除揮發物，殘餘物在 EtOAc 與飽和 NaHCO ₃水溶液之間分配。收集有機層，以鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮。管柱層析得到標題化合物 (129 mg，18% 產率)，為淺棕色固體。MS (ES+) m/z：201.9 [(M+H) ⁺]。

步驟 3 ： 2- 氯 -8- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤之製備

與硼酸酯 6-5 之合成，步驟 2 類似，由 2,6-二氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。 通用程序 1) 通式 5 甲苯磺酸酯中間體與硼酸酯 / 硼酸 6( 如上文製備 ) 之間的鈴木交叉偶合反應：

向中間體 5在 1,4-二㗁烷中之溶液中加入 1.5 當量的作為在 CH ₃CN 中之 0.33 M 溶液的硼酸酯中間體 6及 4.0 當量的作為 2 M 水溶液輸送之 K ₂CO ₃。使用 1,4-二㗁烷、CH ₃CN、水或它們的混合物作為溶劑。將反應混合物用氬氣脫氣 5 分鐘，並加入鈀催化劑 [Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(0.2 當量CAS#95464-05-4) 或 XPhos PdG4 (CAS#1599466-81-5)]。將反應混合物在 90℃ 加熱直至完成 (通常在 2 至 8 小時之間)，冷卻至室溫，以經 CH ₃CN 預處理之矽藻土墊過濾，用 CH ₃CN 洗滌並在真空中濃縮。藉由管柱層析或反相製備型 HPLC 純化，得到所需產物。 2) Boc 保護基團去除的通用程序：

向式 (I) 化合物之將 boc 保護之衍生物在 CH ₂Cl ₂(2 mL) 中之溶液中加入 TFA (2 mL)，並將反應混合物在室溫攪拌直至完成，通常為 1 至 3 小時。然後將混合物在真空中蒸發並經由反相製備型 HPLC 使用 ACN / 水 + 0.1% Et ₃N 梯度在 Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm 管柱上純化，得到式 (I) 化合物。實例 1 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。MS (ES+) m/z：482.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (20 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：382.1 [(M+H) ⁺]。實例 2 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-2) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯。MS (ES+) m/z：479.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (20 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：379 [(M+H) ⁺]。實例 3 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(3,3- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，2,2-二甲基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-3) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (478 mg，55% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：510.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (71 mg，42% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：410.3 [(M+H) ⁺]。實例 4 2-(4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 )-7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (中間體 5-4) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 7-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (50 mg)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：508.5 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (40 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：408.2 [(M+H) ⁺]。實例 5 7-(4- 氟 -2- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 4-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-苯并㗁唑 (硼酸酯 6-2) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (26 mg，12% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：486.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (143 mg，82% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：386.2 [(M+H) ⁺]。實例 6 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，(2S)-2-甲基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-5) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 (2S)-4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (578 mg)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：496.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (128 mg，28% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：396.3 [(M+H) ⁺]。實例 7 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，(2R)-2-甲基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-6) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 (2R)-4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (378 mg)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：496.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (129 mg，41% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：396.3 [(M+H) ⁺]。實例 8 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，2,6-二甲基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-7) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (270 mg)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：510.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (65 mg，30% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：410.3 [(M+H) ⁺]。實例 9 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

使用通用程序 1，[5-側氧-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基] 4-甲基苯磺酸酯 (中間體 5-8) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (10 mg，7% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：422.3 [(M+H) ⁺]。實例 10 7-(2- 甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-3) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (98 mg，70% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：468.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (82 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：368.3 [(M+H) ⁺]。實例 11 7-[2- 甲基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ]-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-4) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (42 mg，57% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：536.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (13 mg，53% 產率)，為淺橙色固體。MS (ES+) m/z：436.3 [(M+H) ⁺]。實例 12 7-(8- 乙基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 8-乙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-5) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (66 mg，73% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：496.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (58 mg，98% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：396.3 [(M+H) ⁺]。實例 13 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (16 mg，18% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：498.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (9 mg，71% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：398.2 [(M+H) ⁺]。實例 14 2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 )-7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，8-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯 (中間體 5-9) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 8-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯 (189 mg，43% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：508.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (33 mg，21% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：408.3 [(M+H) ⁺]。實例 15 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

使用通用程序 1，[5-側氧-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基] 4-甲基苯磺酸酯 (中間體 5-10) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (12 mg，8% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：422.3 [(M+H) ⁺]。實例 16 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，(1S,4S)-5-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (中間體 5-11) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 (1S,4S)-5-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (211 mg，45% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：494.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (150 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：394.3 [(M+H) ⁺]。實例 17 2-(2,3,3a,4,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -5- 基 )-7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，2-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯 (中間體 5-12) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 2-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯 (105 mg，33% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：508.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 2-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (110 mg，98% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：408.2 [(M+H) ⁺]。實例 18 7-(8- 環丙基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 8-環丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-7) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (62 mg，70% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：508.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (5 mg，10% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：408.4 [(M+H) ⁺]。實例 19 7-(8- 異丙烯基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 8-異丙烯基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-8) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (119 mg，74% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：508.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (66 mg，69% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：408.2 [(M+H) ⁺]。實例 20 7-(2,7- 二甲基㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)㗁唑并[5,4-b]吡啶 (硼酸酯 6-9) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (36 mg，44% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：483.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (7 mg，23% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：383.2 [(M+H) ⁺]。實例 21 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S)-3- 吡咯啶 -1- 基吡咯啶 -1- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

使用通用程序 1，[5-側氧-2-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基] 4-甲基苯磺酸酯 (中間體 5-13) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (7 mg，3% 產率)，為黃色油狀物。MS (ES+) m/z：436.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 2-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (110 mg，98% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：408.2 [(M+H) ⁺]。實例 22 2-(2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸烷 -2- 基 )-7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，2-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 (中間體 5-14) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 2-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 (44 mg，37% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：536.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 2-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (61 mg，98% 產率)，為淺紅色油狀物。MS (ES+) m/z：436.2 [(M+H) ⁺]。實例 23 7-(8- 異丙基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 8-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-10) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (86 mg，64% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：510.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (65 mg，94% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：410.3 [(M+H) ⁺]。實例 24 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(4- 哌啶基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-15) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (35 mg，53% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：481.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (3 mg，6% 產率)，為淺紅色油狀物。MS (ES+) m/z：381 [(M+H) ⁺]。實例 25 7-[2- 甲基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a- 六氫 -1H- 吡咯并 [1,2-a] 吡𠯤 -2- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

使用通用程序 1，[5-側氧-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基] 4-甲基苯磺酸酯 (中間體 5-10) 與 2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-4) 之間的交叉偶合反應給出 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (6 mg，20% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：476.2 [(M+H) ⁺]。實例 26 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(4- 氟 -4- 哌啶基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-羥基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-16) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，77% 產率)，為淺棕色油狀物。MS (ES+) m/z：497.3 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：在 -78℃ 向攪拌下之 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (220 mg，0.44 mmol) 在 CH ₂Cl ₂中之溶液中加入 DAST (176 uL，1.33 mmol，在 3 mL 的 CH ₂Cl ₂中)，並將反應輕柔地升溫至 0℃。將反應混合物在 CH ₂Cl ₂與飽和NaHCO ₃水溶液之間分配。將有機相乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，以給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (80 mg，33% 產率)，為淺黃色粉末。MS (ES+) m/z：499.6 [(M+H) ⁺]。

步驟 3 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (23 mg，71% 產率)，為淺紅色油狀物。MS (ES+) m/z：399.2 [(M+H) ⁺]。實例 27 7-[8-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ]-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 8-(二氟甲氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-11) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (143 mg，71% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：534.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (70 mg，60% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：434.2 [(M+H) ⁺]。實例 28 7-[2- 甲基 -7-( 三氟甲基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -5- 基 ]-2- 哌𠯤 -1- 基 - 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-1) 與 N-[2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙醯胺 (硼酸酯 6-12) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-[2-甲基-7-(三氟甲基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (102 mg，35% 產率)，為黃色固體。MS (ES+) m/z：537.2 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出 7-[2-甲基-7-(三氟甲基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (56 mg，35% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：437.2 [(M+H) ⁺]。實例 29 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(4- 哌啶基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-15) 與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出標題化合物 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：397.1 [(M+H) ⁺]。實例 30 7-(2,7- 二甲基㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -5- 基 )-2-(4- 哌啶基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-15) 與 2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)㗁唑并[5,4-b]吡啶 (硼酸酯 6-9) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出標題化合物 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：MS (ES+) m/z：382.1 [(M+H) ⁺]。實例 31 7-(2- 氯 -8- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-(4- 哌啶基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-15) 與 2-氯-8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-13) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出標題化合物 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：401.1 [(M+H) ⁺]。實例 32 及 33 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S,4S)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：獨立地使用通用程序 1，(3R,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯或 (3S,4S)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-17) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應分別獨立地給出 (3R,4R)-4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3S,4S)-4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，分別給出標題化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：399.2 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。在 MeOH 中測量兩種鏡像異構物的旋光度 (20℃，589 nm)：實例 32 為 (-)-鏡像異構物，旋光度：-47°；實例 33 為 (+)-鏡像異構物，旋光度：+37°。實例 34 及 35 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S,4S)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：獨立地使用通用程序 1，(3R,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯或 (3S,4S)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-17) 與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合反應分別獨立地給出 (3R,4R)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3S,4S)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，分別獨立地給出標題化合物 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：415.2 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。在 MeOH 中測量兩種鏡像異構物的旋光度 (20℃，589 nm)：實例 34 為 (-)-鏡像異構物，旋光度：-43°；實例 35 為 (+)-鏡像異構物，旋光度：+47°。實例 36 及 37 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(7S)-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(7R)-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：獨立地使用通用程序 1，(7S)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯或 (7R)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (中間體 5-19) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應分別獨立地給出 (7S)-7-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯及 (7S)-7-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，分別獨立地給出標題化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：407.1 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。在 MeOH 中測量兩種鏡像異構物的旋光度 (20℃，589 nm)：實例 36 為 (-)-鏡像異構物，旋光度：-39°；實例 37 為 (+)-鏡像異構物，旋光度：+39°。實例 38 及 39 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4S)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：獨立地使用通用程序 1，(3S,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯或 (3R,4S)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-18) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應分別獨立地給出 (3S,4R)-4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3R,4S)-4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，分別獨立地給出標題化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：399.2 [(M+H) ⁺]，對於每種鏡像異構物。在 MeOH 中測量兩種鏡像異構物的旋光度 (20℃，589 nm)：實例 38 為 (-)-鏡像異構物，旋光度：-12°；實例 39 為 (+)-鏡像異構物，旋光度：+7°。實例 40 及 41 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(7S)-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(7R)-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：獨立地使用通用程序 1，(7S)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯或 (7R)-7-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯 (中間體 5-19) 與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合反應分別給出 (7S)-7-[7-(8-己氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯及 (7R)-7-[7-(8-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，分別獨立地給出標題化合物 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：423.2 [(M+H)+]，對於每種鏡像異構物。兩種鏡像異構物在 MeOH 中的旋光度 (20℃，589 nm)：分別為 -65° 及 +30°。在 MeOH 中測量兩種鏡像異構物的旋光度 (20℃，589 nm)：實例 40 為 (-)-鏡像異構物，旋光度：-65°；實例 41 為 (+)-鏡像異構物，旋光度：+30°。實例 42 2-(4- 氟 -4- 哌啶基 )-7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 ) 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，4-羥基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-16) 與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合反應給出 4-羥基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (775 mg，79% 產率)。MS (ES+) m/z：513.3 [(M+H)+]。

步驟 2：與實例 26，步驟 2 類似，由 4-羥基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯製備 4-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯，為白色固體 (23 mg，30% 產率)。MS (ES+) m/z：515.2 [(M+H)+]。

步驟 3 ：使用通用程序 2 去保護，給出標題化合物 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：415.1 [(M+H)+]。實例 43 7-(2- 氯 -8- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，(3R,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5) 與 2-氯-8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-13) 之間的交叉偶合反應給出 ((3R,4R)-4-[7-(2-氯-8甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出標題化合物 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：419.2 [(M+H)+]。實例 44 7-(2,7- 二甲基㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -5- 基 )-2-[(3R,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，(3R,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5) 與 2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)㗁唑并[5,4-b]吡啶 (硼酸酯 6-9) 之間的交叉偶合反應給出 ((3R,4R)-4-[7-(,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-]-3-氟-哌啶-1-甲酸三級丁酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，給出標題化合物 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：400.2 [(M+H)+]。實例 45 及 46 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S,4R)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4S)-3- 氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：獨立地使用通用程序 1，(3S,4R)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯或 (3R,4S)-3-氟-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (中間體 5-18) 與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合反應分別給出 (3S,4R)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸酯及 (3R,4S)-3-氟-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸酯。

步驟 2 ：使用通用程序 2 去保護，分別獨立地給出標題化合物 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。MS (ES+) m/z：415.2 [(M+H)+]，對於每種鏡像異構物。在 MeOH 中測量兩種鏡像異構物的旋光度 (20℃，589 nm)：實例 45 為 (-)-鏡像異構物，旋光度：-15°；實例 46 為 (+)-鏡像異構物，旋光度：+39°。實例 47 及 48 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(1R,5S)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(1S,5R)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

使用通用程序 1，中間體 5-20與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-1) 之間的交叉偶合反應，繼之以 Boc 保護基團的去保護，在管柱層析後獨立地給出標題化合物 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (71 mg)，為淺黃色固體，MS (ES+) m/z：423.1 [(M+H)+]，作為第一個溶析之化合物 (藉由 1H-NMR 光譜指定相對結構) 及 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (68 mg) (溶析之第 2 個化合物，藉由 1H-NMR 光譜指定相對立體化學)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：423.1 [(M+H)+]。實例 49 及 50 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(1R,5S)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(1S,5R)-9- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -7- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

與實例 47及實例 48之製備類似，由中間體 5-20及 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 獨立地獲得標題化合物，為灰白色固體 (分別為 96 mg 及 86 mg)。MS (ES+) m/z：439.1 [(M+H)+]，對於每種內消旋化合物。實例 49 為自管柱中溶析之第一者，且藉由 1H NMR 光譜確立其相對立體化學。實例 51 及 52 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(3R,4S)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(3S,4S)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

步驟 1 ：外消旋-(3R,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯及外消旋-(3S,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

及

將噻唑-2-基胺 (2.4 g，24 mmol，1 當量) 溶解於乾燥 THF (120 mL) 中並冷卻至 -75℃。歷經 30 分鐘逐滴加入 n-BuLi (1.6 M，在己烷中，30 mL，48 mmol，2 當量) 並在 -75℃ 繼續攪拌 1 小時。然後，歷經 15 分鐘逐滴加入 TMS-Cl (5.21 g，6.13 mL，48 mmol，2 當量) 在干擾 THF (15 mL) 中之溶液。用冰-乙醇浴代替乾冰/浴並在 -30℃ 至 -20℃ 之間攪拌 45 分鐘。將混合物再次冷卻至 -75℃，歷經 15 分鐘加入 n-BuLi 在己烷中之 1.6 M 溶液 (15 mL，24 mmol，1 當量)，並在 -75℃ 繼續攪拌 15 分鐘。歷經 20 分鐘加入 3-氟-4-酮基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (5.21 g，24 mmol，1 當量) 在 THF (20 mL) 中之溶液。加入之後，移除乾冰浴，並且令反應歷經 45 分鐘升溫至 0℃。在 0 至 5℃ 攪拌 30 分鐘。將反應用飽和 NH ₄Cl 溶液 (150 mL) 淬滅並用水 (100 mL) 稀釋，並用乙酸乙酯 (2x100 mL) 萃取兩次。有機層以鹽水 (1x100 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，濾除並於真空中濃縮。粗產物藉由矽膠層析用 2 M NH3/甲醇在 DCM 中 (梯度從 2% 至 7%) 純化，得到外消旋-(3R,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (3800 mg，49.4%)，為灰白色固體。MS (ES+) m/z：318.1 [(M+H) ⁺] 及外消旋-(3S,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1200 mg，15.7%)，為淺棕色泡沫狀物。MS (ES+) m/z：318.1 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-羥基-4-(7-羥基-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

將外消旋-(3R,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.2 g，3.74 mmol，1 當量) 及丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯 (1.91 g，4.12 mmol，1.1 當量) 合併在甲苯 (20 mL) 中。將懸浮液於油浴中在 50℃ 攪拌 22 小時。將濃稠懸浮液在冰浴 (0 至 5℃) 中冷卻並用三級丁基甲基醚 (20 mL) 稀釋。藉由過濾收集所得固體並用冷的三級丁基甲基醚 (3x10 mL) 洗滌。將濾餅於 45℃ 在真空中乾燥，以得到標題化合物 (1.23 g，85.2%)，為灰白色固體。MS (ES-) m/z：384.3 [(M-H) ^-]。

步驟 3 ：外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-羥基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

在室溫，將外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-羥基-4-(7-羥基-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 (1.23 g，3.19 mmol，1 當量) 及三甲胺 (0.40 g，3.99 mmol，1.25 當量) 與二氯甲烷 (15 mL) 合併並加入 Tosyl-Cl (0.67 g，3.51 mmol，1.1 當量)，且在 RT 繼續攪拌 3 小時，得到懸浮液。加入 DCM (100 mL) 後，將固體溶解並用飽和 NaHCO ₃水溶液 (30 mL) 洗滌。水層用 DCM (50 mL) 回萃兩次。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，濾除並在真空中濃縮。將得到的固體殘餘物懸浮於庚烷：三級丁基甲基醚 3:1 (20 mL) 中 10 分鐘。濾除並用庚烷洗滌：三級丁基甲基醚 3:1 (4x5 mL) 洗滌。將濾餅於 45℃ 在真空中乾燥，以得到標題化合物 (1.55 g，90.0%)，為灰白色固體。MS (ES+) m/z：540.3 [(M+H)+]。

步驟 4 ：外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-羥基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備

使用通用程序 1，外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-羥基-4-[5-側氧-7-(對甲苯磺醯氧基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯與 8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 6-6) 之間的交叉偶合給出標題產物 (395 mg，67％)，為灰白色固體。MS (ES+) m/z：531.1 [(M+H) ⁺]

步驟 5 ：7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 51及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 52之製備

及

步驟 5a) 氟化：將超乾二氯甲烷 (5 mL) 放入冰-乙醇浴中冷卻至約 -10℃。加入三乙胺三氫氟酸鹽 (91 mg，92 uL，0.565 mmol，1.5 當量) 並攪拌 2 至 3 分鐘。加入 XtalFluor-E® (172 mg，0.754 mmol，2 當量；CAS 編號：63517-29-3) 並攪拌 2 至 3 分鐘。然後加入作為固體之外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-羥基-4-[7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 (200 mg，0.377 mmol，1 當量)，並在 -10℃ 攪拌 10 分鐘。移除冰浴並在室溫攪拌隔夜 (17 小時)。將淺黃色溶液加入攪拌的飽和 NaHCO ₃溶液 (30 mL) 中。將雙層混合物攪拌 10 分鐘。分離有機相，並將水層以 DCM (2x20 mL) 回萃。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，濾除並在真空中濃縮。粗製產物藉由 NH ₂-矽膠層析 (20 g 筒，15% 至 100％的乙酸乙酯在庚烷中之梯度) 純化。得到的產物 (182 mg，90％) 為非鏡像異構物的混合物。

步驟 5b) 去保護：將先前的混合物 (步驟 5a) (374 mg，0.702 mmol，1 當量) 溶解在 DCM (5 mL) 中並加入 TFA (800 mg，7.02 mmol，10 當量)。在RT 2 小時後，將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解在甲醇 (5 mL) 中並藉由製備型 HPLC 純化。管柱：AGILENT ECLIPSE XDB-C18，250 x 30 mm，7 微米。溶析液：水 (+0.05% HCOOH)：乙腈，在 8 分鐘內從 85:15% 變為 50:50%。流速：40 mL。(由 UV 254 nm 及 ELSD 觸發)。合併含有產物之分級分離物並在真空中蒸發。將所得產物溶解在甲醇中。用 7 M NH ₃/甲醇 (3 至 4 mL) 及 28% NH ₄OH 水溶液 (1 mL) 處理。於室溫將攪拌 10 分鐘。加入 Isolute HM-N。在真空中蒸發至乾，並最後藉由矽膠層析純化，使用從 2% 增加至 7% 的 2 M NH ₃/甲醇在 DCM 中之梯度。

51：7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (53.7 mg，17.7%)。MS (ES+) m/z：433.1 [(M+H) ⁺]。

52：7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (59.7 mg，19.7%)。MS (ES+) m/z433.1 [(M+H) ⁺]。實例 53 及 54 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(3R,4S)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮及 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(3S,4S)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

及

化合物 53 及 54 以與化合物 51 及 52 相似之方式製備，不同之處在於步驟 4，使用 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤作為硼酸酯 (中間體 6-1)。

53 ：7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3R,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (69 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：417.2 [(M+H)+]。

54 ：7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[外消旋-(3S,4S)-3,4-二氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (75 mg)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：417.2 [(M+H)+]。實例 55 7-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[ 外消旋 -(1S,5R)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮

步驟 1 ：使用通用程序 1，(1R,5S)-6-(5-酮基-7-甲苯磺醯氧基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-3-二氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯 (中間體 5-21) 與 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (硼酸酯 1) 之間的交叉偶合反應給出 4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-5-側氧-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (76 mg，59% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+) m/z：513.4 [(M+H) ⁺]。

步驟 2 ：使用通用程序 3 去保護，給出 2-[(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮 (56 mg，75% 產率)，為白色凍乾粉末。MS (ES+) m/z：379.3 [(M+H) ⁺]。實例 56 、 57 、 58 及 59 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4S)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮 (56) 、 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S,4S)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮 (57) 、 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3R,4R)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮 (58) 及 7-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒𠯤 -6- 基 )-2-[(3S,4R)-3,4- 二氟 -4- 哌啶基 ] 噻唑并 [3,2-a] 嘧啶 -5- 酮 (59)

及

及

四種光學純鏡像異構物 56 至 59係使用與用於相對應之外消旋化合物 51及 52之製備者類似之程序獲得。本文中，我們由光學純之 (3R,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯及 (3R,4R)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (由手性分離獲得：管柱：手性 IG，5 µm，250 x 20 mm。SFC，30%MeOH+0.2% DEA)。其等之絕對組態在衍生化為已知絕對立體化學之衍生物後確立。(3R,4S)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯係用以生產化合物 56及 58，且 (3R,4R)-4-(2-胺基噻唑-5-基)-3-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯係用以生產化合物 57及 59

56：50 mg，灰白色固體。MS (ES+) m/z：433.2 [(M+H) ⁺]。

57：40 mg，灰白色固體。MS (ES+) m/z：433.2 [(M+H) ⁺]。

58：145 mg，灰白色固體。MS (ES+) m/z：433.2 [(M+H) ⁺]。

59：125 mg，灰白色固體。MS (ES+) m/z：433.2 [(M+H) ⁺]。實例 60 用於 HTT 降低的均相時間解析螢光

HTRF 測定改編自 Weiss 等人 (Analytical Biochemistry 第 395 卷，第 1 期，2009 年 12 月 1 日，第 8 至 15 頁；以及 Analytical Biochemistry 第 410 卷，2011, 第 304 至 306 頁) 以適用於來自 GENEAe020-A 細胞株 (https://hpscreg.eu/cell-line/GENEAe020-A) 之細胞。

使用針對突變 HTT 蛋白 (mHTT) 的均相時間解析螢光 (HTRF) 測試化合物對亨汀頓患者人類細胞 (GENEAe020-A 細胞株) 中突變 HTT 含量的影響。GENEAe020-A 細胞株係由 Genea Biocells 從 HD 供體之人類衍生而來。在評估活力後，將細胞接種到生長培養基中的 384 孔膠原蛋白塗覆盤中。一旦細胞粘附，去除培養基，並將溶解在 DMSO 中之測試化合物用緩衝溶液稀釋並加入粘附細胞中。對照包括沒有細胞的實驗、沒有化合物的 DMSO 及 Hsp90 抑制劑對照。將細胞與化合物及對照一起孵育 48 小時。然後，將細胞裂解並轉移到含有由 Paul Patterson 開發的 HTRF 標記之單株抗體的測定盤 (Ko 等人, Brain Research Bulletin, 第 56 卷, 第 3 及 4 期, 2001, 第 319 至 329 頁)，其識別 HTT 蛋白之特異性區域。铽標記之「供體」抗體 (2B7) 與 HTT 蛋白之 N 端結合，而 Alexa488 標記之「受體」抗體 (MW1) 對蛋白質的多聚麩胺醯胺區域具有特異性。受體標記之抗體的結合對於突變 HTT 蛋白的延伸多聚麩胺醯胺重複序列更有效，這會轉化為訊號增強，從而能夠特異性測量突變 HTT 蛋白含量。將 HTRF 供體及受體偵測試劑與細胞溶胞產物一起孵育，且兩種螢光團訊號之間的比率表示 mHTT 的相對數量。

本測定之結果提供於表 1 中。表 1 提供藉由 HTRF 測定法測量的本發明之特定實例獲得之用於 mHTT 降低的 EC ₅₀(半最大有效濃度) 值 (下面顯示之資料為來自三個重複之平均值)。表 1 ：

測試	HTRF mHTT EC ₅₀(µM)	測試	HTRF mHTT EC ₅₀(µM)
1	0.046	19	3.005
2	0.054	20	0.136
3	0.625	21	4.195
4	3.533	22	1.322
5	0.499	23	0.671
6	0.268	24	0.028
7	0.052	25	0.454
8	0.386	26	0.128
9	0.796	27	0.068
10	0.283	28	0.691
11	0.019	29	0.035
12	0.104	36	0.055
13	0.118	37	0.112
14	0.931	38	0.280
15	0.123	39	0.053
16	9.538	40	0.083
17	0.421	41	0.106
18	0.469	42-	0.053
19	3.005	43	0.152
20	0.136	44	0.059
21	4.195	45	0.097
22	1.322	46	0.069
23	0.671	47	0.330
24	0.028	48	0.092
25	0.454	49	0.200
26	0.128	50	0.057
27	0.068	51	0.102
28	0.691	52	0.237
29	0.035	53	0.132
30	0.040	54	0.556
31	0.071	55	0.065
32	0.033	56	0.050
33	0.086	57	0.239
34	0.022	58	0.099
35	0.061	59	0.428

Claims

一種式 (I) 化合物
(I) 其中 R ¹為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基的每個實例視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自 R ⁴的取代基取代； R ²為氫、環烷基、烯基、氰基、胺基、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基； R ³為烷基、氫、鹵素或鹵代烷基； R ⁴為鹵素、烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烷基雜環烷基、鹵代雜環烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵代環烷基、環烷基胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、鹵代芳基、氰基、羥基、側氧基、鹵代烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、胺基烷基胺基、烷氧基烷基胺基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、羥基烷基、羥基烷氧基烷基或羥基烷基胺基；並且 (i) A ₁為 -N-，A ²為 -N- 且 A ₃為 -CH-； (ii) A ₁為 -N-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-；或 (iii) A ₁為 -CH-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-；或其醫藥上可接受之鹽；限制條件是排除2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
如請求項 1 之化合物，其中 R ¹為視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴的取代基取代的雜環烷基。
如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R ¹為哌𠯤-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯啶-1-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、4-哌啶基、[外消旋-(1R,5S)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基]、[外消旋-(1S,5R)-9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基或 [外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基]，且其中 R ¹係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴的取代基取代。
如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R ¹為哌𠯤-1-基、4-哌啶基、吡咯啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基、(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基或 (8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基，且其中 R ¹係視情況經一個或兩個獨立地選自 R ⁴的取代基取代。
如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R ²為氫、環烷基、烯基、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或烷氧基。
如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²為氫、環丙基、異丙烯基、氟、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或甲氧基。
如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²為烷基、鹵代烷基或烷氧基。
如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R ²為甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R ³為烷基或鹵素。
如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R ³為甲基或氯。
如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R ⁴為鹵素、烷基或雜環烷基。
如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氟、甲基或吡咯啶基。
如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 A ₁為 -N-，A ²為- N- 且 A ₃為 -CH-。
如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，其中 A ₁為 -N-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-。
如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其中 A ₁為 -CH-，A ₂為 -C- 且 A ₃為 -O-。
如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，其係選自 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(3,5-二甲基哌𠯤-1-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-環丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-異丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S)-3-吡咯啶-1-基吡咯啶-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-異丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-7-(三氟甲基)㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮或 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮或 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；以及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項 1 至 16 中任一項之化合物，其係選自 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R)-3-甲基哌𠯤-1-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-乙基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-[8-(二氟甲氧基)-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-2-哌𠯤-1-基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-(4-哌啶基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7S)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(7R)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 2-(4-氟-4-哌啶基)-7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮； 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；以及 7-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-2-[(3R,4S)-3-氟-4-哌啶基]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
一種製備如請求項 1 至 17 中任一項之化合物之方法，其包含下列步驟中之至少一者： (a) 將式 (B1) 化合物
(B1) 與式 (B2) 化合物
(B2) 在鹼及合適的鈀催化劑之存在下於合適的溶劑中反應，其中 n 為 0 或 1，X 為 O-甲苯磺酸酯、O-三氟甲磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素，且其中 -B(OR) ₂中的各 R 係獨立地選自氫及烷基，或者 -B(OR) ₂係視情況經取代的二氧雜環戊硼烷基，以得到式 (B3) 化合物
(B3) (b) 使式 (B3) 化合物在合適的溶劑中並且在酸的存在下反應，其中 n 為 1，以產生式 (I) 化合物
(I) 其中在該方法中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴、A ₁、A ₂及 A ₃係如請求項 1 至 13 中任一項所定義，且 PG 為保護基團。
如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，其根據請求項 18 之方法製造。
如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，其用為治療活性物質。
一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 17 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，其用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症 (Huntington's disease)。
一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物的用途，其用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症。
一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症。
一種用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 17 中任一項之化合物。
如前文所述之本發明。