JP6542900B2 - 抗肺結核症のニトロイミダゾール誘導体 - Google Patents
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［参考文献］
以下の文献の内容は、引用の方式で本明細書に組み込まれる。
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以下の文献の内容は、引用の方式で本明細書に組み込まれる。
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本発明は、置換されたニトロイミダゾール（ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）誘導体に関し、それは主にマイコバクテリア感染（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）に起因する関連疾患、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の治療のために適応され、特に薬剤耐性結核菌に起因する疾患に適応される。
結核菌は、結核の病原体である。世界的に広がっている感染症であるとともに致命的な感染性疾患として、世界保健機関の統計によると、毎年約８００万人以上が感染され、約２００万人が結核で死亡される。過去１０年間において、結核においての症例は、世界で２０％の成長率を見られ、その増加量は、特に貧しい地域で著しい。そのトレンドが続けると、結核においてのケースは、今後２０年間において４１％の増加量で成長を続ける可能性が高い。最初の応用化学療法後の５０年間、結核は、ずっとわずかに後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅ,ＡＩＤＳ）に次いでいることで、成人の死亡を引き起こす主な感染症である。結核の合併症は、多くの薬剤耐性株の出現を引き起こしたともに、後天性免疫不全症候群と共生関係を達成する。後天性免疫不全症候群ウイルスの試験が陽性を表したとともに結核に感染された人は、後天性免疫不全症候群ウイルスの試験で陰性を表した人より、活動性結核に発展される可能性が３０倍以上である。平均して、後天性免疫不全症候群で死亡される患者３人に一人は、結核が原因である。
結核の既存の治療応用は、米国公衆衛生局から推薦された多様な薬剤の組み合わせの製剤であり、それはまずイソニアジド（ｉｎｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファンピシン(ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ)、ピラジナミド（Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）及びエタンブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）の組み合わせを２ヶ月間使用してから、また独立的にイソニアジド及びリファンピシンの組み合わせを４ヶ月間使用することを含む。後天性免疫不全症候群に感染された患者は、その薬剤の組み合わせの使用を７ヶ月に延期する必要がある。多剤耐性結核（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ-ｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ-ＴＢ）に感染された患者は、その薬学的組み合わせの以外に第二選択薬剤、例えば、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、サイクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）を追加する必要がある。これらは多剤耐性結核（一般的に治療は２年を超える）の患者に対する治療薬の組み合わせに使用され、一般的に、現在市販されている第一選択薬に比べ、活性が低く、副作用が高い。
従って、抗結核薬として、このような好気性（アクティブ）または嫌気性（潜伏期または頑固性）の環境で、すべて高活性を有する新規なニトロイミダゾオキサゾール（ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏ ｏｘａｚｏｌｅ）誘導体が緊急に必要とされる。明らかに、治療時間を短縮するとともに、監督頻度を減少させる薬物は、最大な利益をもたらすことができる。
現在、Ｏｔｓｕｋａの新型製品Ｄｅｌｔｙｂａ(ｄｅｌａｍａｎｉｄ)が市販されており、多剤耐性結核の治療の組み合わせ薬として、成人の治療のために批准されており、薬物耐性と耐容性方面の考量に鑑みる。同様に、ニトロイミダゾオキサゾール系化合物ＰＡ-８２４及びＴＢＡ-３５４(Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.５３; ８４２１-８４３９(２０１０))は、結核菌を抑制する方面で、結構良好な生体外活性及び生体内活性を表す。ＰＡ-８２４の作用メカニズムは、一酸化窒素ガス（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｇａｓ）の放出(Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ.,Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２２; １３９２-１３９５(２００８))、及び細菌のグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ-６-ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ）（ＦＧＤ１）と補因子（ｃｏｆａｃｔｏｒ）（Ｆ４２０）に依存する還元工程(Ｓｔｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ.,Ｎａｔｕｒｅ ４０５; ９６２-９６６(２０００))に関する。遺伝子チップ技術は、野生型である突然変異株に対するＦＧＤ１及びＦ４２０の研究から、１５１個のアミノ酸(１７.３７ ｋＤａ)から構成された未知機能のタンパク質を発見し、（Ｒｖ３５４７）は、この還元工程で主導的な役割を果たし、その後、ＦＡ-８２４の還元に対する研究からその仮定を確認した。ＴＢＡ-３５４は、ＰＡ-８２４から発展されたニトロイミダゾオキサゾール（ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏ ｏｘａｚｉｎｅ）系誘導体である。Ｄｅｌａｍａｎｉｄの作用機序は、メトキシミコール酸（ｍｅｔｈｏｘｙ-ｍｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ）とケトミコール酸（ｋｅｔｏ-ｍｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄｓ）の合成を抑制して、細菌を殺すことで、それらはすべて結核菌の細胞壁の重要な構成部分である。ニトロイミダゾール誘導体及び結核菌への治療は、前に広く報告されている(Ｕ.Ｓ.Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ.５,６６８,１２７ ａｎｄ ６,０８７,３５８; Ｊｉｒｉｃｅｋ ｅｔ ａｌ.,ＷＯ ２００７０７５８７２Ａ２;Ｔｓｕｂｏｃｈｉ ｅｔ ａｌ.,ＷＯ ２００５０４２５４２Ａ１ ａｎｄ ＷＯ ２００４０３３４６３ Ａｌ; ＪＰ ２００５３３０２６６Ａ;ＴＨＯＭＰＳＯＮ ｅｔ ａｌ.,ＷＯ２０１１０１４７７６; ＭＵＳＯＮＤＡ ｅｔ ａｌ.,ＷＯ２０１３０７２９０３)。
すべての抗結核菌における臨床開発の薬物において、ニトロイミダゾール誘導体はより優先順位を占めていることで、もっと多くの魅力を表す。上記の特許出願から分かるように、結核治療、特に多剤耐性結核の治療に対する主な保護請求の範囲の一般式は、以下（（１）及び（２））のようであり、
研究を経て、結核治療のための２つの新たな活性分子であるＯＰＣ-６７６８３（ｄｅｌａｍａｎｉｄ）及びＴＢＡ-３５４が開発され、構造は以下の（（３）及び（４））ようである。
Ｄｅｌａｍａｎｉｄは、ニトロ-ジヒドロ-イミダゾールオキサソール系誘導体（ｎｉｔｒｏ-２Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）であり、主に、ミコール酸（ｍｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）の生合成を抑制することにより役割を果たし、多剤耐性結核菌に対して、生体外だけではなく生体内でもすべて非常に高い活性を表し、２０１３年１１月２１日には、欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ，ＣＨＭＰ）は、５０ミリグラムのフィルムコーティング錠であるＤｅｌｔｙｂａ(Ｄｅｌａｍａｎｉｄ)が、多剤耐性結核菌の治療に用いられることを条件付きで承認した。２０１４年４月２８日から正式にヨーロッパで市販されている。Ｄｅｌｔｙｂａは、２００８年２月１日にオーファンドラッグ（ｏｒｐｈａｎ ｄｒｕｇ）として認定されている。本発明は、結核及び多剤耐性結核の治療のために、新型のニトロイミダゾール系化合物を発明するために努力している。
ＯＰＣ-６７６８３は、臨床的に多剤耐性結核の治療に対して、一定的の治療効果があると証明されているが、治療及び治癒率において、さらに最適化する機会があるとともに、その必要性もあり、本発明は、それらの問題を解決するために、関するニトロイミダゾール誘導体は、より優れた水溶性及び薬物動態学の特性を有すると確認されている。これらの改善により、もっと優れた臨床症状をもたらすことが期待される。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌｉｓｏｍｅｒ）を提供し、
そこで、
環Ａは、５〜６員のアリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｘは、Ｎ、Ｃ(Ｒ)またはＣから選択され、
Ｒは、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）から選択され、または任意の置換基に置換されたいずれかのアミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６アルキルアミノ基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｎ-ジ（Ｃ１-６アルキル）アミノ（Ｎ,Ｎ-ｄｉ(Ｃ１-６ａｌｋｙｌ)ａｍｉｎｏ）、Ｃ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６ヘテロアルキル基（Ｃ１-６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２-６アルケニル基（Ｃ２-６ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２-６アルキニル基（Ｃ２-６ａｌｋｙｎｙｌｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-７シクロアルキル基（Ｃ３-７ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル基（Ｃ３-７ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５〜７員のアリール基、５〜７員のヘテロアリール基から選択され、
Ｖ及びＷは、それぞれ独立的にメチレン基（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、-ＣＨ２ＣＨ２-、Ｃ(=Ｏ)、-Ｓ(=Ｏ)-及び-Ｓ(=Ｏ)２-から選択され、ここで、前記メチレン基及び-ＣＨ２ＣＨ２-は、任意に１または２個のＲに置換され、
Ｚは、任意に１または２個のＲに置換されたメチレン基から選択され、
Ｌは、単結合、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ(Ｒ)、Ｃ(Ｒ)(Ｒ)、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、または-Ｓ(=Ｏ)２-から選択され、
Ｒ１ 及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基及びニトロ基から選択され、またはＲ１ 及びＲ２は、それぞれ独立的に任意の置換基に置換されたいずれかのアミノ基、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ１-６ヘテロアルキル基、Ｃ２-６アルケニル基、Ｃ２-６アルキニル基、Ｃ３-７シクロアルキル基、Ｃ３-７シクロアルキル基-Ｃ１-６アルキル基、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル基、５〜７員のアリール基またはヘテロアリール基から選択され、
任意に、Ｚ上の置換基Ｒ及びＶ上の置換基Ｒは、同じ原子または原子団に結合されて、一個の５〜７員環を形成し、
任意に、構造単位
に交換されることができ、
Ｒ２は、なくてもよく、
ｍは、１、２または３から選択され、
ｎは、０、１、２または３から選択され、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、それは-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、-ＮＨ-,-Ｃ(=ＮＨ)-、-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ-、-Ｓ(=Ｏ)ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-、及び-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨ-から選択され、
ヘテロ原子の数またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択される。
本発明のある技術方案において、前記置換基及びＲは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１-４アルキル基、Ｃ１-４ヘテロアルキル基から選択され、その中で、Ｃ１-４アルキル基またはＣ１-４ヘテロアルキル基は、任意に０〜３個のハロゲン、ＯＨ及び/またはＮＨ２にさらに置換される。
本発明のある技術方案において、前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＯＣ(=Ｏ)-から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ基から選択され、または任意に置換された
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ基から選択され、または任意に置換された
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔから選択される。
本発明のある技術方案において、前記環Ａは、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択される。
本発明のある技術方案において、前記環Ａは、
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記構造
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記構造単位
から選択される。
本発明のある技術方案において、前記構造単位
から選択される。
具体的に、本発明の化合物は、
から選択される。
本発明は、前記いずれか一つに示す有効量の式(Ｉ)化合物、その薬学的に許容される塩、光学異性体、または薬学的に許容される運搬体を含む薬学的組成物をさらに提供する。
本発明は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、または其光学異性体，または前記組成物の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）または他の微生物の感染を治療及び予防するための薬物の製造への応用をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法をさらに提供し、それは以下の
または
のステップを含み、
ＬＧ２は、一つの適切な脱離基を代表し、他の変数は、上記のように定義される。
本発明のある技術方案において、前記ＬＧ２は、ハロゲンを代表する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する中間体をさらに提供し、
ＬＧ１は、一つの適切な脱離基を代表し、他の変数は、上記のように定義される。
本発明のある技術方案において、ＬＧ１は、ハロゲンを代表する。
本発明は、保護請求範囲１に記載の前記式（Ｉ）の化合物を製造する中間体をさらに提供し、
を含む。
関連定義
特に断りのない限り、本説明書で使われている以下の用語及び語句は、以下のような意味を含む。ある特定されている語句または用語は、特別に定義されていない限り、不確実または不明であると認められることではなく、通常の定義として理解するべきである。本説明書で商品名称が出現した場合、それに対応される商品またはその活性成分を指すことに目的がある。
特に断りのない限り、本説明書で使われている以下の用語及び語句は、以下のような意味を含む。ある特定されている語句または用語は、特別に定義されていない限り、不確実または不明であると認められることではなく、通常の定義として理解するべきである。本説明書で商品名称が出現した場合、それに対応される商品またはその活性成分を指すことに目的がある。
Ｃ１-１２から選択されＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３-１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される。
Ｃ１-１２アルキル基またはＣ１-１２ヘテロアルキル基、Ｃ３-１２シクロアルキル基またはＣ３-１２ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３-１２シクロアルキル基またはＣ３-１２ヘテロシクロアルキル基に置換されたＣ１-１２アルキル基またはＣ１-１２ヘテロアルキル基は、
Ｃ１-１２アルキル基、Ｃ１-１２アルキルアミノ基（Ｃ１-１２ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ,Ｎ-二(Ｃ１-１２アルキル基)アミノ基、Ｃ１-１２アルコキシ基（Ｃ１-１２ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-１２アルキルアシル基（Ｃ１-１２ａｌｋｙｌａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-１２アルコキシカルボニル基(Ｃ１-１２ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ１-１２アルキルスルホニル基(Ｃ１-１２ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ１-１２アルキルスルフィニル基(Ｃ１-１２ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-１２シクロアルキル基、Ｃ３-１２シクロアルキルアミノ基(Ｃ３-１２ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-１２ヘテロシクロアルキルアミノ基(ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ)、Ｃ３-１２シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-１２シクロアルカノイル基（Ｃ３-１２ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-１２シクロアルキルオキシカルボニル基（ Ｃ３-１２ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-１２シクロアルキルスルホニル基（Ｃ３-１２ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-１２シクロアルキルスルフィニル基（Ｃ３-１２ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５〜１２員のアリール基またはヘテロアリール基、５〜１２員のアリールアルキル基（ａｒｙｌａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアラルキル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、
メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ-プロピル基（ｎ-ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)(ＯＨ)、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピルメチレン（ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピオニル基（ｃｙｃｌｏ ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンジルオキシ基(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)、トリフルオロメチル基(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、アミノメチル基(ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ヒドロキシメチル基(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシ基(ｍｅｔｈｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ホルミル基(ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メトキシカルボニル基(ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メタンスルホニル(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メチルスルフィニル（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基(ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)、アセチル基(ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ)、エタンスルホニル基(ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、エトキシカルボニル基(ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ジメチルアミノ基(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ)、ジエチルアミノ基(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ)、ジメチルアミノカルボニル基(ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ジエチルアミノカルボニル基(ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、
Ｎ(ＣＨ３)２,ＮＨ(ＣＨ３),-ＣＨ２ＣＦ３,-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３,-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ,-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(=Ｏ)２ＣＨ３,-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ,-ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ３)２,-ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ３)２,-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ,-ＣＨ２ＣＦ３,-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３,-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２,-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ,-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３,-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３,-ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２,-Ｓ(=Ｏ)２ＣＨ３,-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(=Ｏ)２ＣＨ３、及び
フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ビフェニル基（ｂｉｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３-ピロリニル（３-ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１,３-ジオキソラニル基（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２-ピラゾリニル（２-ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル基（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１,２,３-オキサジアゾリル（１,２,３-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、１,２,３-トリアゾリル（１,２,３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-トリアゾリル（１,２,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-チアジアゾリル（１,３,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、４Ｈ-ピラニル（４Ｈ-ｐｙｒａｎｙｌ）、ピリジニル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１,４-ジオキサニル（１,４-ｄｉｏｘａｎｙｌ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、１,３,５-トリチアニル（１,３,５-ｔｒｉｔｈｉｙｌ）、１,３,５-トリアジニル（１,３,５-ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、ベンゾフラニル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プリニル（Ｐｕｒｉｎｙｌ）、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキノリニル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シンノリニル基（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはキノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むが、それに限定されなく、
ここで採用している用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対することで、それは健全な医学的判断の範囲内で、人類と動物との組織が接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスクの比率に見合うことである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基(ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ)を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩（ａｌｋａｌｉ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）は、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ）、カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ）、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、有機アンモニウム（ｏｒｇａｎｉｃ ａｍｍｏｎｉａ）、またはマグネシウム塩（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｔ）または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩（ａｃｉｄ-ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）においての実例は、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸一水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、重硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）、亜リン酸(ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ)等の無機酸塩（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）と、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ,）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、ｐ-ｐ-トルエンスルホン酸（ｐ-ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）及びメタンスルホン酸（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の類似な酸である有機酸塩（ｓａｌｔ ｏｆｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ）とを、含み、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）（例えばアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ.、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ６６：１-１９（１９７７）を参照）とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、塩基または酸のいずれかを付加することにより、塩に変換されることができる。
好ましくは、従来の方式で、塩が塩基または酸に接触されるようにし、また母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態をまた生する。化合物の母体形式は、ある物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なっている点で、その多様な塩の形式と異なっている。
本明細書に記載されている「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸により塩を形成または塩基により塩を形成する方式により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩においての実例は、塩基、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩と、酸基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、例えば、カルボン酸(ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ)のアルカリ金属または有机塩等とを含むが、それに限定されない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ）、例えば非毒性の無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）または有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）から構成された塩を含んでいる。一般の非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むが、それに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸（２-ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、２-ヒドロキシエタンスルホン酸（２-ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃａｃｉｄ）、酢酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、エタンジスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｓｅ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｉｏｄａｔｅ ａｃｉｄ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、イセチオン酸（ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ドデシルスルホン酸（ｄｏｄｅｃａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、扁桃酸、メタンスルホン酸(ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ)、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸（Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸エチル（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、ポリガラクチュロナーゼ（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｎ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、フォリン酸（ｆｏｌｉｎａｔｅ ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、スルファニル酸（Ｓｕｌｆａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、タンニン（ｔａｎｎｉｃａｃｉｄ）、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物によって、従来の化学的方法を通じて合成されることができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄｓ）または塩基形式のその化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより、製造される。一般的に、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）またはアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）等の非水溶媒であることが好ましい。
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を生じることにより、本発明の化合物に変換される。その他、プロドラッグは、生体内環境の中で、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。
本発明のある化合物は、水及び物形態を含む非溶媒及び形態、または溶媒及び形態で存在することができる。一般的に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態に相当することで、すべて本発明の範囲内に属している。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｉｓｏｍｅｒｓ）および単一異性体（ｓｉｎｇｌｅｉｓｏｍｅｒｓ）は、すべて本発明の範囲内に属している。
本明細書において、ラセミ化合物、アンビスケールミックとスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ ａｎｄ ｓｃａｌｅｍｉｃ）、またはエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）に対する純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ,Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｅｄ.１９８５、６２：１１４-１２０、１９８５年、６２：１１４-１２０から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に属している。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス-トランス異性体、（-）-と（＋）-のエナンチオマー、（Ｒ）-と（Ｓ）-のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）-の異性体、（Ｌ）-の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属している。
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）-及び（Ｓ）-異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物のエナンチオマーを希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分野で周知されている方法で、ジアステレオマーの分離を行ってから、回収して、純粋なエナンチオマーを得る。その他、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。
本発明の化合物は、一つまたは複数の当該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、三重水素（ｔｒｉｔｉｕｍ）（３Ｈ）、ヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された変換は、放射性か否かに係らず、すべて本発明の範囲内に属している。
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明に送達できる有効量の活性物質、活性物質の生物活性また宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜やミネラル、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の代表的担体を意味する。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または一部分の薬物分野における当業者なら了解し得ることである。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ.、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉＬＬｉａｍｓ＆ＷｉＬｋｉｎｓ（２００５）を参照しても良く、当該文献の内容は、引用の方式で本明細書に記載されることである。
用語「賦形剤」とは、一般的に、効果的な薬学的組成物を調合するために必要となる担体、希釈剤及び/又は媒質を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口剤形に対して、組成物において一種類の活性物質の「有効量」とは、当該組成物に別の活性物質を組み合わせて使う時、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、人によって異なることで、受容体の年齢及び一般状況によって決められるし、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適切な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定しても良い。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学実体を指し、それは、効果的に目標混雑、疾患または病症を治療することができる。
用語「置換される」とは、重水素と水素の変形を含んだ特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指し、また特定原子の原子価状態が正常であれば、置換された後の化合物は安定的である。置換基はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が、置換されたことを意味する。ケトの置換は、アリール基には発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくてもよいことを指し、特に断りのない限り、置換基の種類と数が、化学的に実現できることを前提に、いずれでもよい。
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一度以上表示される場合、それは、それぞれの場合における定義はすべて独立的である。従って、例えば、一個の基が０-２個のＲに置換される場合、前記基は、少なくてもいずれか２個のＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、すべて独立的なオプションを有する。また、置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合に許可されることである。
結合基の数が０の場合、例えば-(ＣＲＲ)０-の場合、当該結合基が単結合であることを表す。その中の一つの変数が単結合から選択される場合、その結合された２個の基が直接に結合されることを表し、例えばＡ-Ｌ-Ｚの中でＬが単結合を代表する場合、当該構造は実際にＡ-Ｚであることを表す。
置換基がない場合、当該置換基は存在しないことを表し、例えばＡ-Ｘの中でＸがなしの場合、当該構造は実際にＡであることを表す。
置換基のキーが、一つの環上の２個の原子に交差結合される場合、これらの置換基は、その環上のいずれかの原子に結合されてもよい。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。例えば、構造単位/または
は、それがシクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはシクロヘキサジエン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｅ）上のいずれかの位置に置換されることを表す。
アルキル基及びヘテロ原子団の置換基は、一般的に、「アルキル置換基（ａｌｋｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」と呼ばれ、それらは、-Ｒ'、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル（ ｆｌｕｏｒｏ（Ｃ１-Ｃ４）ａｌｋｙｌ ）の中の一つまたは複数個から選択されることができるが、それに限定されなく、また置換基の数は、０〜（２ｍ'＋１）であり、その中で、ｍ'は、このような原子団の中の炭素原子の総数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立的に水素、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基（例えば１〜３個のハロゲンがアリール基に置換される）、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一つ以上のＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は、例えば、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''基がある場合の各これらの基と同様に、独立的に選択されることができる。Ｒ'及びＲ''が、同じ窒素原子に密着される場合、それらはその窒素原子と結合されて、５-、６-または７-員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニルと４-モルホリノとを含むが、それに限定されない。前記の置換基に関する議論によると、本発明の当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基に結合されて形成した基、例えば、ハロアルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３）とアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むと解釈しなければならない。
アルキル基と、前記置換基は類似っていて、アリール置換基とヘテロアリール置換基は、一般的に、「アリール置換基」と呼ばれ、例えば、-Ｒ'、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ''''Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル等から選択され、置換基の数は０から芳香環(ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ)での原子価の総数の間にあり、ここで、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、独立的に水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基及び置換または無置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一個以上のＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は、一つ以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''の基が存在する時のこれらの各基のように、独立的に選択されることができる。
アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式が-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ'）ｑ-Ｕ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＴとＵは、独立的に-ＮＲ-、-Ｏ-、ＣＲＲ'-または単結合から選択され、ｑは０乃至３の整数である。別の方法として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＡとＢは、独立的に-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-または単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環上のいずれか一個の単結合は、二重結合に置換されることができる。別の方法として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｓX(ＣH2)ｄＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでｓとｄは、それぞれ独立的に０〜３の整数から選択され、Ｘは、-Ｏ-、-ＮＲ'、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立的に水素と、置換または無置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
特に断りのない限り、用語「ハロゲン化される（ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ）」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」は、一個のハロアルキル基と多数個のハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、２、２、２-トリフルオロエチル（２、２、２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）、４-クロロブチル（４-ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）及び３-ブロモプロピル（３-ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ）等を含むが、それに限定されないことを意味する。
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基(ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ペンタフルオロエチル基（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、及びペンタクロロフェノールエチル基（ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むが、それに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルコキシ基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ（ｎ-ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｎ-ブトキシ(ｎ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｓｅｃ-ブトキシ(ｓｅｃ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｔｅｒｔ-ブトキシ(ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙ)、ｎ-ペントキシ(ｎ-ｐｅｎｔｙｌｏｘｙ)及びＳ-ペントキシ(Ｓ-ｐｅｎｔｙｌｏｘｙ)が含まれるが、それに限定されない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、例えばエチレン基とプロピレン基である一個または複数個の炭素-炭素二重結合が存在する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（ｆｌｕｏｒｉｎｅ）、塩素（ｃｈｌｏｒｉｎｅ）、臭素（ｂｒｏｍｉｎｅ）およびヨウ素（ｉｏｄｉｎｅ）を指すことである。
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、「ヘテロ原子」または「ヘテロ原子団」（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、例えば、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びそれらのヘテロ原子を含む原子団である。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びホウ素（Ｂ）、-Ｏ-、-Ｓ-、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)、-Ｓ(=Ｏ)２-、及び任意に置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含む。
特に断りのない限り、「環」は、置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。いわゆる環とは、単環、ビフェニル環、スピロ環、平行環または架橋環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断りのない限り、その環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員シクロヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、すべて独立的に前記定義に符合されている。
特に断りのない限り，用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」とは、安定的なヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環式、二環式または三環式を指し、それらは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロシクリルは、一個のベンゼン環に縮合して二環式を形成することができる。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または無置換のものである（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。前記ヘテロシクリルは、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書における前記ヘテロシクリルの炭素位置または窒素位置は置換されることができる。ヘテロシクリルにおいての窒素原子は、任意に四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）される。技術方案において、ヘテロシクリルにおいてのＳ及びＯ原子の総数が１個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロシクリルにおけるＳ及びＯ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員の単環式または二環式または７、８、９または１０員二環式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択されたシクロヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換または無置換のものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、１個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、２個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、２個の炭素原子、一個の窒素原子、２個の窒素原子及び一個の炭素-窒素基を含むが、それに限定されないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に変換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
複素環式化合物の実例は、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アゾシン（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフラニル基(ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、メルカプトベンゾフリル基(ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｐｔｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)、ベンゾメルカプトフェニル（ｂｅｎｚｏｍｅｒｃａｔｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリン（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソチアゾール（ｂｅｎｚｏｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイミダゾリニル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ-カルバゾリル（４ａＨ-ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロメン（ｃｈｒｏｍｅｎｅ）、シンノリニルデカヒドロキノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジニル(２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ)、ジヒドロフロ[２,３-ｂ]テトラヒドロフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ[２,３-ｂ]ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、フリル（ｆｕｒａｎｙｌ）、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ-インダゾリル（１Ｈ-ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、アルケニルインドリル（ｉｎｄｏａｌｋｅｎｙｌ）、インドリニル（Iｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、３Ｈ-インドリル（３Ｈ-ｉｎｄｏｌｙｌ,）、ｉｓａｔｉｎｏ基（ｉｓａｔｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、イソベンゾフラニル（ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリン（ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、メチレンジオキシフェニル（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オクタヒドロイソキノリニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,３-オキサジアゾリル（１,２,３-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-オキサジアゾリル（１,２,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-オキサジアゾリル（１,２,５-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-オキサジアゾリル（１,３,４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキシンドリル（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｎｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ ）、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）、フェナジン（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、ベンゾキサンチン（ｂｅｎｚｏｐｕｒｉｎｙｌ）、フェノールオキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４-ピペリドン（４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペロニル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）、プリン、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリドオキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドイミダゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリジンリンチアゾール（ｐｙｒｉｄｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ-ピロリル（２Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、４Ｈ-キノリジニル（４Ｈ-ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（qｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ）、テトラヒドロイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、６Ｈ-１,２,５-チアジアジニル（６Ｈ-１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-チアジアゾリル（１,２,３-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-チアジアゾリル（１,２,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-チアジアゾリル（１,２,５-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-チアジアゾリル（１,３,４-ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアントレニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリルチエニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニルオキサゾリル（ｔｈｉｅｎｙｌｏｘａｚｏｌｙｌ）、ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ、チエノイミダゾリル（ｔｈｉｅｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、１,２,３-トリアゾリル（１,２,３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,４-トリアゾリル（１,２,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,２,５-トリアゾリル（１,２,５-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１,３,４-トリアゾリル（１,３,４-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含むが、それに限定されない。また縮合環化合物及びスピロ化合物をさらに含む。
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えば、Ｃ１-Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むが、それに限定されなく、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むが、それに限定されなく、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）等の６-１２員の芳香族炭化水素基を含むが、それに限定されない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和あるいは一価または多価不飽和でも良く、二価及び多価基を含んでも良く。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ-アミル（ｎ-ａｍｙｌ）、ｎ-ヘキシル（ｎ-ｈｅｘｙｌ）、ｎ-ヘプチル（ｎ-ｈｅｐｔｙｌ）、ｎ-オクチル（ｎ-ｏｃｔｙｌ）等の基においての同族体または異性体を含むが、それに限定されない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、ビニール（ｖｉｎｙｌ）、２-プロペニル（２-ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（ｂｕｔｅｎｙｌ）、クロチル（ｃｒｏｔｙｌ）、２-イソペンテニル（２-ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、２-（ブタジエニル）（２-(ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ)）、２、４-ペンタジエニル（２,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ）、３-（１、４-ペンタジエニル）（３-(１,４-ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ)）、エチニル（ａｃｅｔｅｎｙｌ）、１-プロピニル（１-ｐｒｏｐｉｎｙｌ）と３-プロピニル、３-ブチニル（３-ｂｕｔｙｎｙｌ）並びにより高級な同族体及び異性体を含むが、それに限定されない。
特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部分に密着された位置を含む）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むが、それに限定されない。例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３のように、少なくても２個のヘテロ原子は連続できる。
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）」及び「アルキルチオ基（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）」（またはチオアルコキシ基(ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ)）は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）」、またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「アルキル基」、「ヘテロアルキル基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記ヘテロシクリルが分子の残り部分に密着された位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル（１-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、３-シクロヘキセニル（３-ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ）、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ）等を含むが、それに限定されない。ヘテロシクリル基の非限制性の実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）（１-(１,２,５,６-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ)）、１-ピペリジニル（１-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、２-ピペリジニル（２-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、３-ピペリジニル（３-ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）、４-モルホリニル（４-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３-モルホリニル（３-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ-２-ｙｌ）、テトラヒドロフランインドール-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｉｎｄｏｌ-３-ｙｌ）、テトラヒドロチオフェン-２-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-２-ｙｌ）、テトラヒドロ-３-イル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ-３-ｙｌ）、１-ピペラジニル（１-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）及び２-ピペラジニル（２-ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）を含む。
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を表し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環（好ましくは１乃至３個の環であり、その中でいずれか一つの環は芳香族である）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、１個乃至４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、フェニル基、１-ナフチル（１-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、２-ナフチル（２-ｎａｐｈｔｈｙｌ）、４-ビフェニル（４-ｂｉｐｈｅｎｙｌ）、１-ピロリル（１-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、２-ピロリル（２-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピロリル（３-ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、３-ピラゾリル（３-ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、２-イミダゾールリル（２-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、４-イミダゾールリル（４-ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、２-オキサゾリル（２-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-オキサゾリル（４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-フェニル-４-オキサゾリル（２-ｐｈｅｎｙｌ-４-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-オキサゾリル（５-ｏｘａｚｏｌｙｌ）、３-イソオキサゾリル（３-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、４-イソオキサゾリル（４-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、５-イソオキサゾリル（５-ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、２-チアゾリル（２-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、４-チアゾリル（４-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、５-チアゾリル（５-ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、２-フリル（２-ｆｕｒａｎｙｌ）、３-フリル（３-ｆｕｒａｎｙｌ）、２-チエニル（２-ｔｈｉｅｎｙｌ）、３-チエニル（３-ｔｈｉｅｎｙｌ）、２-ピリジル、３-ピリジル（３-ｐｙｒｉｄｙｌ）、４-ピリジル（４-ｐｙｒｉｄｙｌ）、２-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、４-ピリミジル（２-ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、５-ベンゾチアゾリル（５-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、プリニル、２-ベンズイミダゾリル（２-ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、５-インドリル（５-ｉｎｄｏｌｙｌ）、１-イソキノリル（１-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、５-イソキノリル（５-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、２-キノキサリニル（２-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、５-キノキサリニル（５-ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、３-キノリル（３-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）及び６-キノリル（６-ｑｕｉｎｏｌｙｌ）を含む。前記のいずれか一つのアリール基とヘテロアリール環系置換基は、以下で説明される許容される置換基から選択される。
簡単に説明を行うために、アリール基は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義に示すようなアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に密着されたそれらの基（例えば、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）、フェニルエチル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピリジルメチル基等）を含むことを指し、またその中の炭素原子（例えば、メチレン）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル（Ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２-ピリジルオキシメチル-３-（１-ナフトキシ）プロピル（２-ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ-３-(１-ｎａｐｈｔｈｏｘｙ)ｐｒｏｐｙｌ）を含む。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）と、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ブロシレート（Ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸（ｐ-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ｐ-トシラート（P-ｔｏｓｙｌａｔｅ）等のスルホン酸基（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアセトキシ基（ａｃｅｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、トリフルオロアセトキシ(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｘｙ)等のアシルオキシ基（ａｃｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）とが含まれている。
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「チオール基の保護基」を含むが、それに限定されない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応を防止するために適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基（ｆｏｒｍｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、例えばアルカノイル基（ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、アセチル基（ａｃｅｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリクロロアセチル(ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ)またはトリフルオロアセチル(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ)）のようなアシル基（ａｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）と、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ,Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基(ａｒｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)と、ベンジルオキシカルボニル基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｃｂｚ）ｇｒｏｕｐ）及び９-フルオレニルメトキシカルボニル基（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（Ｆｍｏｃ）ｇｒｏｕｐ）のようなアリールメトキシカルボニル基(ａｒｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ)と、ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ（Ｂｎ））、トリフェニル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ（Ｔｒ））、１,１-２-（４'-メトキシフェニル）メチル（１,１-ｂｉｓ-(４'-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ）のようなアリールメチル基（ａｒｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＭＳ））及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ（ＴＢＳ））のようなシリル基（Ｓｉｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、それに限定されない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基およびｔｅｒｔ-ブチル基のようなアルキル基と、アルカノイル基（例えば、アセチル基）のようなアシル基と、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル基（ｐ-ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ（ＰＭＢ））、９-フルオレニルメチル（９-ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＦＭ））、およびジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ（ＤＰＭ））のようなアリールメチル基と、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むが、それに限定されない。
本発明の化合物は、本発明の当業者が周知されている多様な方法により製造されることで、以下に挙げられている具体的な実施形態、それと他の化学合成方法の結合により形成された実施形態及び本発明の当業者に周知されている均等の交換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
本発明に用いられる溶媒は、市販されているものから獲得できる。以下のような略語を使用する。ａｑ.は、水であり、ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔは、当量であり、ＳＥＭＣｌは、（２-（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（(２-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｅｔｈｙｌ)ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）であり、ｉ-ＰｒＯＨは、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）であり、ＤＣＭは、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）であり、ＰＥは、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）であり、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）であり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）であり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）であり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）であり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）であり、ＡｃＯＨは、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）であり、ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｂｎは、ベンジル基であり、ＣｕＩは、ヨウ化銅（ｃｕｐｒｏｕｓ ｉｏｄｉｄｅ）であり、ＡｃＯＣｕは、酢酸銅（ｃｏｐｐｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）であり、Ｐｄ(ＯＨ)２は、水酸化パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）であり、ＲＴは、室温であり、ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）であり、Ｂｏｃ２Ｏは、Ｂｏｃ酸無水物（Ｂｏｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）であり、Ｂｎ２ＮＨは、ジベンジルアミン（ｄｉｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）であり、(Ｎ-Ｂｕ)４Ｓｎは、テトラ-ｎ-ブチルすず（ｔｅｔｒａ-ｎ-ｂｕｔｙｌｔｉｎ）であり、ＤＭＡＰは、４-ジメチルアミノピリジン（４-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）であり、(ＮＨ４)２ＣＯ３は、炭酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）であり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）であり、ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）であり、ＴＥＡは、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）であり、ＤＩＢＡｌ-Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）であり、ＮＩＳは、Ｎ-ヨードスクシンイミド（Ｎ-ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）であり、Ｐｄ(ＰＰｈ３Ｐ)２Ｃｌ２は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｂｉｓ(ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ)ｐａｌｌａｄｉｕｍ）であり、ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄三ふっ化（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）であり、ｎ-ＢｕＳｎは、ｎ-ブチルスズ（ｎ-ｂｕｔｙｌｔｉｎ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｔｅｔｒａｐｈｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ)であり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）であり、Ｂ(ｉ-ＰｒＯ)３は、ホウ酸トリイソプロピル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｏｒａｔｅ）であり、ＣｓＦは、フッ化セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）であり、ＮａＨは、水素化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）であり、ＴＭＳＣＦ３は、トリフルオロメチルトリメチルシラン（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）であり、ＭＳは、分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）であり、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）であり、ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ-ブチルジメチル クロロシラン（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）である。
化合物は、手作り或はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、業者のカタログの中の名称を採用する。
合成方法
合成方法
本発明の化合物は、本発明の当業者が周知されている多様な合成方法により、一連の合成段階を通じて製造されることができる。本発明の化合物は、以下に説明されている合成方法または別の合成方法から合成されることができる。
好ましい方法は、以下の説明を含むが、それに限定されない。
特に、式（Ｉ）における化合物は、中間体の式（II）の反応から得られるもので、ＬＧ１が適切な脱離基であるハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）またはその類似物を代表する場合、適切なアリールボロン酸（Ａｒｙｌｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）またはホウ酸（ｂｏｒａｔｅ）の反応から製造され、または当該ＬＧ１がボロン酸またはホウ酸を代表する場合、芳香族ハロゲン化物と反応させて製造され、その中で、適切な塩基（例えば、フッ化セシウム（ｃｅｓｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ））と、適切な触媒（例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２,Ｐｄ(ＰＰｈ３)４等）とを必要とし、適切な溶媒の中（例えば、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）/水、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）等）で反応させ、反応スキーム１によって、当該反応は８０℃〜１２０℃で行うことが好ましく、
すべての変数の定義は式（Ｉ）のようである。
中間体の式（II）は、本発明の当業者が周知されている多様な合成方法、また従来の反応により製造されることができる。例えば、中間体の式（II）は、反応スキーム２により製造されることができ、
その中で、変数ＬＧ１は、一つの適切な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素であるハロゲン、ボロン酸またはホウ酸等を代表する。変数ＬＧ２は、一つの適切な脱離基、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素等）を代表する。他のすべての変数の定義は式（Ｉ）のようである。反応スキーム２におけるステップＡ及びステップＢにおいて、ベンジルが保護するケトン（ｋｅｔｏｎｅ）及びピロール（ｐｙｒｒｏｌｅ）が、適切な溶媒の中、例えばトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）の中で、共沸の方法により適切な温度で水を除去してから、アクリルアミド（ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）またはプロピニルアミド（ｐｒｏｐｉｏｌ ａｍｉｄｅ）と環化反応を行う。ステップＣにおいて、上記ステップの環化生成物が適切な試薬、例えば液体臭素（ｌｉｑｕｉｄ ｂｒｏｍｉｎｅ）の条件下で、芳香族化反応を行い、一般的には加熱条件下で行うことを必要とする。次のステップＤにおいて、脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓｏｘｙｂｒｏｍｉｄｅ）等）と上記ステップから得られた生成物とを反応させ、一般的に１１０℃乃至１３０℃で行う。ステップＥにおいて、窒素原子上のベンジル保護基は、一般的に水素化反応を必要としたり化学方法を用いて除去され、溶媒として、一般的にメタノールまたはエタノールを用いる。続いて、ステップＦにおいて、開環反応は、一般的に塩基下で、例えば、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）の中で行う。ステップＧにおいて、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム）、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは酢酸ｔ-ブチル（ｔ-ｂｕｔｙｌ ａｃｅｔａｔｅ））の条件下で、０℃乃至１２０℃で反応させ、閉環の中間体である式（II）の化合物を得る。
明らかに、上述した反応において、反応生成物は、反応媒体から分離されることができ、必要によって、さらに本発明の当業者が周知されている精製方法によって、例えば抽出方法及びクロマトグラフィーによる精製方法を採用することができる。さらに、一つ以上のエナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を有する反応生成物に対して、式（Ｉ）の化合物は、本発明の当業者が周知されている分離方法を通じて、特に分取クロマトグラフィー、例えば、分取高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）、分取超臨界流体クロマトグラフ（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＳＦＣ）等でその異性体に分離される。
同様に、式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基条件下で、式（III）化合物の環化反応を行い、直接に反応スキーム３から製造されることができ、
その中で、変数ＬＧ１は、一つの適切な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ボロン酸またはホウ酸等のハロゲンを代表する。変数ＬＧ２は、一つの脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを代表する。他のすべての変数の定義は上記式（Ｉ）のようである。
ステップＡにおいて、ＬＧ１が適切な脱離基ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはその類似物）を代表する場合、適切なアリールボロン酸またはホウ酸と反応し、または当該ＬＧ１がボロン酸またはホウ酸を代表する場合、芳香族ハロゲン化物と反応し、その中で適切な塩基（例えば、フッ化セシウム、炭酸セシウム（ｃｅｓｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム）、適切な触媒（例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２等）を用いることを必要とし、適切な溶媒の中で反応（例えば、ジオキサン/水、トルエン等）させ、前記反応スキーム１によって、当該反応はさらに好ましくは８０℃〜１２０℃で行う。ステップＢにおいて、窒素原子上のベンジル保護基は、一般的に水素化反応を必要としたりクロロギ酸クロロエチル（ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）、メタノールの化学方法を用いて除去され、当該反応は、一般的に６０℃〜８０℃で行う。ステップＣにおいて、エポキシ化された中間体と求核剤との反応は、一般的に適切な塩基（例えば、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）等）を必要し、適切な溶媒（例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ-ブタノール等）の中で、８０℃〜１００℃で行う。次のステップＤにおいて、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ），酢酸ナトリウム）及び適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは酢酸ｔ-ブチル）の中で、０℃乃至１２０℃で行う。
また、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４により製造されることができ、
その中で、ＸはＣであり、変数ＰＧ１は、適切な脱離基、例えばｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等を代表し、ＬＧ２、ＬＧ３は、一つの適切な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素，Ｎ，Ｎ-ジメチアルケニル等のハロゲンを代表する。他のすべての変数の定義は式（Ｉ）のようである。
反応スキーム４に含まれるステップＡにおいて、窒素上に適切な保護基を有するピペリジノン（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）またはピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｌ）または適切な臭素化剤（液体臭素、ブロモスクシンイミド、臭化銅、フェニルトリメチルアミントリブロミド）と、適切な溶媒（例えばトルエン、キシレン、ＤＭＦ）の中で反応し、一般的に必要とする結構高い温度は５０℃乃至１４０℃である。次のステップＢにおいて、得られた付加物は、求核剤と適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-ブタノール（Ｔｅｒｔ-ｂｕｔａｎｏｌ）、ＤＭＦ）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等）の存在下で行う。ステップＣにおいて、保護基ＰＧ１の除去は、水素化反応または化学方法により実現される。ステップＤにおいて、エポキシ化された中間体と求核剤との反応は、一般的に適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、酢酸ナトリウム等）を必要とし、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ-ブタノール等）の中で８０℃〜１００℃で行う。次のステップＥにおいて、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム）、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは酢酸ｔ-ブチル）の存在下で、０℃乃至１２０℃で反応させて式（Ｉ）の化合物が得られる。
上述したスキームの中の中間体化合物は、市販されているものから獲得することができ、または本発明の当業者が周知されている一般的の反応スキームから製造されることができる。例えば、式（IV）の中間体化合物は、反応スキーム５により製造されることができ、
変数ＬＧ２、ＬＧ３は、それぞれ一つの脱離基、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メチンスルホニル基（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）等）を代表する。他のすべての変数の定義は式（Ｉ）のようである。
反応スキーム５に含まれるステップＡにおいて、アリルアルコール（ａｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）は、当該（+）酒石酸ジイソプロピル（（+）ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｔａｒｔｒａｔｅ）または（-）酒石酸ジイソプロピル及びオルトチタン酸テトライソプロピル（ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｙｔｉｔａｎａｔｅ）の存在下で、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に酸化され、当該反応は、一般的に適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエン）の中で行う。前記保護基は、ニトロベンゼンスルホニルクロリドに対して適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジメチルアミノピリジン）を必要とし、当該反応は、一般的に-２０℃〜０℃で行う。次のステップＢにおいて、エポキシがニトロイミダゾールへの移動は、上記から得られたエポキシの中間体を、原料であるニトロイミダゾールと一緒に加熱し、反応は適切な溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ｔ-ブタノール、酢酸ｔｅｒｔ-ブチル等）、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等）を必要とし、当該反応は一般的に４０℃〜１００℃で行う。ステップＣにおいて、同様に直接に光学不活性である式（IV）の中間体化合物が得られ、脱離基を有するエポキシとニトロイミダゾールとを加熱することにより得られ、当該反応は、適切な溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ-ブタノール、酢酸ｔ-ブチル等）、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）等）を必要とし、当該反応は、一般的に４０℃〜１００℃で行う。
本発明の化合物を獲得するために、時々本発明の当業者が、従来の実施形態を前提に、合成ステップまたは反応スキームに対して、変更または選択を行うことを必要とする。
式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物その自体が、本発明の当業者が周知されている官能基に変換されることにより形成される。
本発明における具体的な実施形態の化学反応は、適切な溶媒の中で実現されることで、前記溶媒は、本発明の化学変化及びその必要とする試薬と材料に適応されなければならない。本発明の化合物を獲得するために、時々本発明の当業者は、従来の実施形態を前提に、合成ステップまたは反応スキームに対して、変更または選択を行う。
本発明の技術分野における任意の合成経路の計画における重要な考慮事項は、反応性官能基（例えば、本発明においてのアミノ基）に適切な保護基を選択することである。訓練を受けた専門家にとって、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓの(Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ,１９９１)は、この方面での権威である。本発明に引用されるすべての参考文献は、全体的に本発明に組み込まれる。
本発明の化合物は、本発明の当業者が周知されている多様な合成方法により製造されることができ、以下に挙げられている具体的な実施形態、それと他の化学合成方法の結合により形成された実施形態及び本発明の当業者に周知されている均等の交換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むがそれに限定されない。
以下、実施例により具体的に本発明を説明するが、これらの実施例は本発明のいかなる限定を意味することではない。
本発明で使われるすべての溶媒は市販されるもので、さらに精製する必要なく直接使用することができる。反応は、一般的に不活性窒素ガス下で、無水溶媒の中で行う。プロトン核磁気共鳴気共鳴データはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ III ４００(４００ ＭＨｚ)分光計に記録されており、化学シフトは、テトラメチルシラン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）の低磁場の位置の(ｐｐｍ)で表す。マススペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２00シリーズプラス６１１０（&１９５６Ａ）で測定する。ＬＣ/ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳは、一つのＤＡＤ：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器を含む。質量分析計には、一つの正または負のモードの下で操作するエレクトロスプレーイオン化法（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙｉｏｎｓｏｕｒｃｅ ,ＥＳＩ）がある。
化合物は、手作り或いはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、業者のカタログの中の名称を採用する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ-２０Ａオートサンプラ及び日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ検出器が配置されているの島津ＬＣ２０ＡＢシステムを利用して高速液体クロマトグラフィーを行い、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（３μｍの充填剤であり、規格は２.１×３００ｍｍである）クロマトグラフィーカラムを採用する。０-６０ＡＢ_６分間の方法は次のようである。リニアグラジエントを応用して、１００％のＡ(Ａは、０.０６７５％のＴＦＡ水溶液である)で溶出し始め、６０％のＢ(Ｂは、０.０６２５％のＴＦＡのＭｅＣＮ溶液である)で溶出を終了し、プロセス全体は４.２分間であり、続いて６０％のＢで１分間溶出する。クロマトグラフィーカラムを０.８分間再平衡化させて１００:０に達成させ、合計実行時間は６分間である。１０-８０ＡＢ_６分間の方法は次のようである。リニアグラジエントを応用して、９０％のＡ（Ａは、０.０６７５％のＴＦＡ水溶液である）溶出し始め、８０％のＢ（Ｂは、０.０６２５％のＴＦＡのアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）の溶液である）溶出を終了し、プロセス全体は４.２分間であり、続いて８０％のＢで１分間溶出する。クロマトグラフィーカラムを０.８分間また再度平衡させて９０:１０に達成させ、実行時間の合計は６分間である。カラムの温度は５０℃であり、流速は０.８ｍＬ/ｍｉｎである。ダイオードアレイ検出器でスキャンした波長は２００〜４００ｎｍである。
Ｓａｎｐｏｎｔ-ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、一般的な紫外線を照射してスポットを観察し、ある場合には他の方法を採用して、スポットを観察し、この場合、ヨウ素（１０ｇのシリカゲルに約１ｇのヨウ素を追加して完全に混合したもの）、バニリン（ｖａｎｉｌｌｉｎ）（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％のＨ２ＳＯ４に溶解させて製造される）、ニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）（Ａｌｄｒｉｃｈから購入される）または特別な発色剤（(ＮＨ４)６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの(ＮＨ４)２Ｃｅ(IV)(ＮＯ３)６、４５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を完全に混合して製造される）ＴＬＣプレートを展開し、化合物を観察する。Ｓｔｉｌｌ,Ｗ.Ｃ.; Ｋａｈｎ,Ｍ.; ａｎｄ Ｍｉｔｒａ,Ｍ.Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９７８,４３,２９２３-２９２５.で開示されている技術の類似方法を採用して、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの４０-６３μｍ（２３０-４００メッシュ）シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの一般な溶媒は、ジクロロメタン/メタノール、酢酸エチル/メタノール及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）/酢酸エチルの混合物である。
Ｇｉｌｓｏｎ-２８１ Ｐｒｅｐ ＬＣ ３２２システムは、ギルソン社のＵＶ/ＶＩＳ-１５６検出器を採用して、分取クロマトグラフィーを行い、採用されているクロマトグラフィーカラムは、Ａｇｅｌｌａ Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｒｅｐ Ｃ１８,５μｍ、１５０×２１.２ｍｍ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８,５μｍ、１５０×３０ｍｍ、またはＢｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８,５μｍ、１５０×３０ｍｍと、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８,４μｍ、１５０×３０ｍｍである。流速が約２５ｍＬ/ｍｉｎの場合、低いグラジエントのアセトニトリル/水を利用して化合物を溶出し、その中で、水には０.０５％のＨＣｌ、０.２５％のＨＣＯＯＨまたは０.５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含み、実行時間は合計で、８〜１５分間である。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０オートサンプラ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ：１２６０検出器が設置されているＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＳＦＣシステムを利用して、ＳＦＣ分析を行う。クロマトグラフィーカラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ-Ｈ ２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.,５μｍまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ-Ｈ ２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.,５μｍまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-Ｈ ２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.,５μｍである。ＯＤ-Ｈ_５_４０_２.３５ＭＬのクロマトグラフィーの条件は次のようであり、具体的に、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ-Ｈクロマトグラフィーカラム（規格は２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.,５μｍ充填剤である）であり、移動相は、４０％のエタノール（０.０５％のＤＥＡ）-ＣＯ２であり、流速は２.３５ｍＬ/ｍｉｎであり、検出波長は２２０ｎｍである。ＡＳ-Ｈ_３_４０_２.３５ＭＬのクロマトグラフィーの条件は次のようであり、具体的に、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ-Ｈクロマトグラフィーカラム（規格は２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.,５μｍの充填剤である）であり、移動相は４０％のメタノール(０.０５％のＤＥＡ)-ＣＯ２であり、流速は２.３５ｍＬ/ｍｉｎであり、検出波長は２２０ｎｍである。ＯＤ-Ｈ_３_４０_２.３５Ｍクロマトグラフィーの条件は次のようであり、具体的に、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ-Ｈクロマトグラフィーカラム（規格は２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.，５μｍ充填剤である）であり、移動相は４０％のメタノール(０.０５％のＤＥＡ)-ＣＯ２であり、流速は２.３５ｍＬ/ｍｉｎであり、検出波長は２２０ｎｍである。ＡＤ-Ｈ_２_５０_２.３５ＭＬのクロマトグラフィーの条件は次のようであり、具体的に、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-Ｈクロマトグラフィーカラム（規格は２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.,５μｍ充填剤である）であり、移動相は５０％のメタノール(０.１％のＭＥＡ)-ＣＯ２であり、流速は２.３５ｍＬ/ｍｉｎであり、検出波長は２２０ｎｍである。
ＧｉｌｓｏｎＵＶ検出器を使用するＷａｔｅｒｓＴｈａｒ ８０ Ｐｒｅ-ＳＦＣシステムで、分取超臨界流体クロマトグラフィーを行い、採用されているクロマトグラフィーカラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ-Ｈ（規格は２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ，５μｍ充填剤である）またはＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-Ｈ（規格は２５０×４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ，５μｍ充填剤である）である。流速が約４０〜８０ｍＬ/ｍｉｎの場合、低いグラジエントのエタノールと二酸化炭素またはメタノールと二酸化炭素で化合物を溶出させ、その中でメタノールまたはエタノールは、０.０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ、０.０５％のＤＥＡまたは０.１％のＭＥＡを含み、実行時間は合計で２０〜３０分間である。
以下、実施例により本発明について詳しく説明するが、これは本発明にいかなる不利な制限をすることを意味しない。
特定の化合物または中間体のキラル中心の炭素原子の絶対立体配置、または二重結合の構成は、実験によりテストされてない。この場合、まずキラル分離用分取クロマトグラフィーで分離された異性体を「Ａ」と表示され、続いて分離されたのは「Ｂ」と表示される。いずれかの本発明の当業者は、「Ａ」及び「Ｂ」の異性体に対して例えば核磁気共鳴気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ,ＮＭＲ）のような特定の方法により、明確な区別ができる。当該方法は、三次元形状を判断する最も適切な方法である。
以下に記載されている実例は、すべて本明細書に説明されている方法で製造、分離及び特徴の説明を行ったものである。以下の実例は、本発明の範囲内で代表性を有する部分であり、発明の全部ではない。本明細書はもう本発明を詳しく説明しており、その中で詳しく本発明の具体的な実施形態を開示しており、本発明の当業者にとって、本発明の思想及び範囲を逸脱しない範囲内で、本発明の具体的な実施形態に対して、多様な変化及び変更を行うのは明らかなことである。
重要中間体Ａ、重要中間体Ｂ及び重要中間体Ｃの製造は次のようである。
（Ｓ）-２-（（２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
１-ベンジル-４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（１-ｂｅｎｚｙｌ-４-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ-３,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
１-ベンジル-４-オン（１-ｂｅｎｚｙｌ-４-ｏｎｅ）（９０.００グラム、４７５.５６ミリモル、１.００当量）のトルエン（７０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、３０℃で、ピロリジン（３３.８２グラム、４７５.５６ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を１３０℃で１２時間撹拌する。続いて混合物を真空濃縮させ、４５℃で、１-ベンジル-４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（１１０.００グラム、粗生成物）が得られ、黄色固体であり、それをさらに精製する必要がなく、直接次のステップに使用する。
ステップ２:
６-ベンジル-１,３,４,５,７,８-ヘキサヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン(６-ｂｅｎｚｙｌ-１,３,４,５,７,８-ｈｅｘａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｏｎｅ)
１-ベンジル-４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（１１９.００グラム、４９１.０１ミリモル、１.００当量）のトルエン（８０.００ｍＬ）の溶液に、３０℃で、プロパン-２-エンアミド（Ｐｒｏｐａｎ-２-ｅｎａｍｉｄｅ）（５２.３５グラム、７３６.５１ミリモル、１.５０当量）を追加し、続いて混合物を、１３０℃で、１２時間撹拌し、混合物を３０℃まで冷却し、４５℃で減圧濃縮する。残留物を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、フィルターケーキを真空の中で濃縮させ、６-ベンジル-１,３,４,５,７,８-ヘキサヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（ ７６.００グラム、３１３.６３ミリモル、６３.８８％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ３:
６-ベンジル１,５,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（６-ｂｅｎｚｙｌ １,５,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｏｎｅ）
６-ベンジル-１,３,４,５,７,８-ヘキサヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（３５.００グラム、１４４.４４ミリモル、１.００当量）を酢酸（２００.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、当該溶液に液体臭素（２３.０８グラム、１４４.４４ミリモル、１.００当量）及び酢酸（２００.００ｍＬ）の混合物を追加する。当該混合物を０℃で、３０分間撹拌し、続いて１１０℃まで加熱し、１２時間撹拌する。混合物を３０℃まで冷却し、４５℃で減圧濃縮する。炭酸ナトリウムの水溶液（７０ｍＬ）に残留物を注ぎ、１０分間撹拌する。固体を濾過して、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６-ベンジル１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（ ３５.００グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４１(Ｍ+１)。
ステップ４:
６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（３５.００グラム、１４５.６５ミリモル、１.００当量）を、３０℃で、オキシ塩化リン（１７８.６２グラム、１.１６モル、８.００当量）に分けて追加し、追加した後１０分間撹拌し、続いて混合物を１３０℃まで加熱し、２時間撹拌する。混合物を冷却し、５０℃で減圧蒸留し、オキシ塩化リンを除去する。残留物をジクロロメタンで希釈し、水（５００ｍＬ）に入れ、混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で塩基性化する。水相は、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１５/１,７/１）で精製して、６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（重要中間体Ａ ）（１７.００グラム、６５.７０ミリモル、４５.１１％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.４１-７.３０(ｍ,５Ｈ),７.２６(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.１０(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.７３(ｓ,２Ｈ),３.６１(ｓ,２Ｈ),３.０７-３.０１(ｍ,２Ｈ),２.８８-２.８３(ｍ,２Ｈ)。
ステップ５:
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２-ｃｈｌｏｒｏ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１，６-ナフチリジン（１５.００グラム、５７.９７ミリモル、１.００当量）を、ジクロロエタン(ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ)（８０.００ｍｌ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、１-クロロエチルクロロホーメート（１-ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１２.４３グラム、８６.９６ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、０℃で０.５時間撹拌し、続いて８５℃まで加熱して、１２時間撹拌する。混合物を濃縮して、続いてメタノール（３０.００ｍＬ）に溶解させて、８０℃で、当該混合物をまた２時間撹拌する。混合物を冷却して濾過して、２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６.３０グラムの粗生成物）を得て、白色固体である。それをさらに精製する必要がなく、直接に次のステップに使用する。
ステップ６:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（（Ｓ）-１-（２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３,２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１１.００グラム、６５.２４ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（２-Ｃｈｌｏｒｏ-１-[[(２Ｒ)-２-ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ-２-ｙｌ]ｍｅｔｈｙｌ]-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（１４.２０グラム、６５.２４ミリモル、１.００当量）を、エタノール（１５０.００ｍｌ）に溶解させ、窒素下で、１５℃で、当該溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ,Ｎ-ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２１.０８グラム、１６３.１０ミリモル、２.５０当量）を添加する。混合物を８５℃で、１２時間撹拌する。続いて混合物を、１５℃まで冷却して、６０℃で減圧濃縮する。残留物を水（３０ｍＬ）に入れる。酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１/２）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-３-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（２０.００グラム、５１.７８ミリモル、７９.３７％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８６(Ｍ+１)。
ステップ７:
（Ｓ）-２-（（２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-(２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）１-（２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-３-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（９.００グラム、２３.３０ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（８０.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、-２０℃で、窒素下で、ＮａＨ（１.１２グラム、４６.６０ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-２０℃で１０分間撹拌し、続いて-５℃まで加温させて、１０分間撹拌してから、１５℃まで昇温し続けて、また１０分間撹拌する。混合物を０℃まで冷却してから、混合物を０.２５モルの塩酸水溶液（４００ｍＬ）に滴下してから、混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で、ｐＨ=７〜８になるまで塩基性化し、沈殿物を、濾過して乾燥し、（Ｓ）-２-（（２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール（重要中間体Ｂ）（６.７０グラム、１９.１６ミリモル、８２.２２％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５２(ｓ,１Ｈ),７.２７(ｓ,１Ｈ),７.１２(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.３９(ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),３.８２(ｑ,Ｊ=１５.３ Ｈｚ,２Ｈ),３.１４-３.０３(ｍ,２Ｈ),３.０２-２.８５(ｍ,３Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５０(Ｍ+１)。
（Ｒ）-２-クロロ-1-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（（Ｒ）-２-ｃｈｌｏｒｏ-１-（（２-ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ-２-ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）-4-ｎｉｒｔｏ-1Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ステップ１:
（Ｓ）-（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル-４-ニトロベンゼンスルホン酸（(Ｓ)-(２-ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ-４-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
４Ａの分子篩（１５.００グラム）は、ＤＣＭの懸濁液（３００.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、１０〜３０℃で、２-メチルプロパ-２-エン-１-オール（２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐ-２-ｅｎ-１-ｏｌ）（１５.００グラム、２０８.０２ミリモル、１.００当量）及びジイソプロピル（２Ｓ、３Ｓ）-酒石酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ(２Ｓ, ３Ｓ)-ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｔａｒｔｒａｔｅ）（２.９２グラム、１２.４８ミリモル、０.０６当量）を追加する。混合物を-１０〜０℃まで冷却し、チタンテトライソプロポキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）（３.５５グラム、１２.４８ミリモル、０.０６当量）を、反応混合物に滴下して、反応温度を-１５〜-５℃に保持し、続いて混合物を０.５時間撹拌し、（１-ヒドロペル-１-メチル-エチル）ベンゼン（６３.３２グラム、４１６.０３ミリモル、２.００当量）を当該混合物に滴下し、温度を-１５〜-５℃に保持し、３時間後、亜リン酸トリメチル （ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）（２５.８３グラム、２０８.０２ミリモル、１.０当量）の混合物は、-１５〜-５℃で、当該反応混合物に追加し、２０分間後、４-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４６.１０グラム、２０８.０２ミリモル、１.００当量）、ＤＭＡＰ（１.２７グラム、１０.４０ミリモル、０.０５当量）を、反応混合物に追加し、続いてトリエチルアミン（２５.８１グラム、２０８.０２ミリモル、１.０当量）を滴下し、追加した後、混合物を徐々に２０℃まで昇温させ、１時間後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に追加して２０分間撹拌し、濾過し、濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ*１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（２５０ミリメートルのカラムの高さ、１００ミリメートルの直径、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=３０/１、５/１）精製し、[（Ｓ）-（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル-４-ニトロベンゼンスルホン酸（２４.００グラム、８７.８３ミリモル、４２.２２％の収率）を得て、それは淡黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４７-８.３７(ｍ,２Ｈ),８.１７-８.１１(ｍ,２Ｈ),４.２８(ｄ,Ｊ=１０.９ Ｈｚ,１Ｈ),４.０４(ｄ,Ｊ=１０.９ Ｈｚ,１Ｈ),２.７７-２.６５(ｍ,２Ｈ),１.４３-１.３５(ｍ,３Ｈ)。
ステップ２:
（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（(Ｒ)Ｃｈｌｏｒｏ-１-((２-ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（２０.００グラム、１３５.５７ミリモル、１.００当量）及び（Ｓ）-（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル-４-ニトロベンゼンスルホン酸（３７.０５グラム、１３５.５７ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（３００.００ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（５６.２１グラム、４０６.７１ミリモル、３.００当量）を追加し、窒素で脱気して３回置換してから、混合物を６０℃で、１２時間撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮し、溶媒を除去する。残留物を希釈し、飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で中和して酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥して、濾過して減圧濃縮して残留物を得る。残留物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、２/１）で、（重要中間体Ｃ）（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（１７.８６グラム、８２.０７ミリモル、収率６０.５４％）を得て、黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１８(Ｍ+１)。
実施例１
２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-ｐｈｅｎｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-2, 3-ｄｉｈｙｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-ｐｈｅｎｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（１.１０グラム、４.２５ミリモル）のジオキサン/水（１１ｍＬ、１０/１）の混合溶液に、リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（２.２３グラム、１０.５１ミリモル）、フェニルボロン酸（１.０３グラム、８.４５ミリモル）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（７３４.００ミリグラム、６３５.１９ミリモル）を追加し、混合物を、１３０℃で３時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/０,１０/１）で精製して、６-ベンジル-２-フェニル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（７５０.００ミリグラム、５８.７５％）を得て、白色固体である。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９６(ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ),７.５３-７.３６(ｍ,１０Ｈ),３.７６(ｓ,２Ｈ),３.６９(ｓ,２Ｈ),３.１６(ｔ,Ｊ=５.９ Ｈｚ,２Ｈ),２.９３(ｔ,Ｊ=５.９ Ｈｚ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３０１(Ｍ+１)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３０１(Ｍ+１)。
ステップ２:
２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン(２-Pｈｅｎｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ)
６-ベンジル-２-フェニル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（３７５.００ミリグラム、１.２５ミリモル）のジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に、０℃で、１−クロロエチルクロロホーメート（２３２.０２ミリグラム、１.６２ミリモル）を追加し、当該混合物を０℃で１５分間撹拌してから、８５℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して、残留物にメタノール（１５ｍＬ）を追加してから、また６０℃で１時間撹拌する。混合物を濃縮して、２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１，６-ヒドララジン塩酸塩（３４０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１１(Ｍ+１)。
ステップ３:
１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-３-(２-ｐｈｅｎｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ
２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（５００.００ミリグラム、２.３８ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）の溶液に、２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（６７２.６９ミリグラム、３.０９ミリモル）を追加し、混合物を７０℃で６時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、２/１）で精製して、１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（６００.００ミリグラム粗生成物）を得て、黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２８(Ｍ+１)。
ステップ４:
２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール(２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-ｐｈｅｎｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ)
１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（６００.００ミリグラム、１.４０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、窒素下で、０℃で、ＮａＨ（６７.２０ミリグラム、２.８０ミリモル）を追加する。当該混合物を、０℃で、１時間撹拌する。混合物を撹拌する水（４０ｍＬ）に追加し、析出した固体を濾過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）の中でまた結晶させ、白色固体を得て、それをキラルＳＦＣ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ.Ｄ.５ｕｍ,Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２/ＥｔＯＨ(０.２％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ)=６０/４０,８０ｍＬ/ｍｉｎ,２２０ｎｍ)スプリットして、２つのエナンチオマーを得て、得られた第一化合物は、２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾールであり、化合物１Ａ（４０.６０ミリグラム、７.１９％）と呼ばれ、得られた第二化合物は、２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-フェニル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾールであり、化合物１Ｂ（４８.１０ミリグラム、８.４８％）と呼ばれる。核磁気共鳴は次のようである。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９４(ｄ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ),７.５３-７.３６(ｍ,６Ｈ),４.４５(ｄ,Ｊ=１０.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９７-３.８６(ｍ,３Ｈ),３.１６-２.９９(ｍ,５Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９２(Ｍ+１)。
実施例２
２-メチル-６-ニトロ-２-((２-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２,３-ジヒドロ[２,１-ｂ]オキサゾール（２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ))ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（１.２０グラム、４.６４ミリモル、１.００当量）のジオキサン（５ｍｌ）及び水（０.５ｍｌ）の混合溶液に、リン酸カリウム（２.４６グラム、１１.６０ミリモル、２.５０当量）を追加し、窒素下で、０℃で、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（５３６.１８ミリグラム、４６４.００ミリモル、０.１０当量）、（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１.４３グラム、６.９６ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、１２０℃で、３時間撹拌する。混合物を冷却して、５０℃で減圧濃縮し、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５０/１、１５/１）で精製して、６-ベンジル-２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.３０グラム、３.３８ミリモル、７２.８９％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８５(Ｍ+１)。
ステップ２:
２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(４-(Tｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.３０グラム、３.３８ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（２０ｍＬ）の溶液に、窒素下で、０℃で、１−クロロエチルクロロホーメート（Ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（７２５.２８ミリグラム、５.０７ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、１５℃で０.５時間撹拌してから、８０℃まで加熱して、１２時間撹拌する。当該混合物にメタノール（５ｍＬ）に追加して、また４時間撹拌した後、冷却し、５０℃で、当該混合物を減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=５０/１、１０/１）で精製して、２-[４-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（ ５００.００ミリグラム、１.７０ミリモル、５０.２７％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９５(Ｍ+１)。
ステップ３:
１-(２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチル-３-(２-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)プロパン-２-オール（１-(２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-３-(２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８- ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-[４-（トリフルオロメトキシ）フェニル]-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（４００.００ミリグラム、１.３６ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-１-[（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル]-４-ニトロイミダゾール（５９１.９０ミリグラム、２.７２ミリモル、２.００当量）のエタノール（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７４.００ミリグラム、５７２.５８ミリモル、０.４２当量）を追加する。混合物を、８０℃で、１２時間撹拌する。混合物を冷却して、５０℃で減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１５/１、１/１）で精製して、１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（５００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:５１２(Ｍ+１)。
ステップ４:
２-メチル-６-ニトロ-２-((２-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２,３-ジヒドロ[２,１-ｂ]オキサゾール（２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ))ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（３００.００ミリグラム、５８６.０７ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、０℃で、ＮａＨ（２８.１３ミリグラム、１.１７ミリモル、２.００当量）を追加する。当該混合物を、０℃で０.５時間撹拌して、溶液の色は赤になる。当該混合物を、０℃で、水（１０ｍＬ）に追加し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮し、残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％-５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ＮＨ４ＯＨ)、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、２つの異性体である混合物（９０ミリグラム）を得て、それを、キラルＳＦＣ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ.Ｄ.５μｍ、Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２/ＥｔＯＨ(０.２％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ)=６０/４０、７０ｍＬ/ｍｉｎ、２２０ｎｍ)で分離して２つのエナンチオマーが得られ、得られた第一化合物は、２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾールであり、化合物２Ａ（４８.２０ミリグラム、９７.３３ミリモル、１６.６１％の収率、９６％の純度）と呼ばれ、得られた第二化合物は、２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾールであり、化合物２Ｂ（３３.４０ミリグラム、６７.０２ミリモル、１１.４４％の収率であり、９５.４％の純度である）と呼ばれる。核磁気共鳴は次のようである。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９８(ｄ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,２Ｈ),７.５６-７.４５(ｍ,２Ｈ),７.４２-７.３６(ｍ,１Ｈ),７.３０(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),４.０１-３.７８(ｍ,３Ｈ),３.２１-２.９２(ｍ,５Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７６(Ｍ+１)。
実施例 ３
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(３- (ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ))ｍｅｔｈｙｌ)-２-,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（１２０.００ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.００当量）及び[３-（トリフルオロメトキシ）フェニル]ボロン酸（７０.６５ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）に溶解させ、当該溶液窒素下で、３０℃で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２５.１０ミリグラム、３４.３１ミリモル、０.１０当量）、炭酸ナトリウム（９０.９１ミリグラム、８５７.７０ミリモル、２.５当量）を追加する。混合物を１１０℃で、１２時間撹拌する。反応が終わってから、混合物を３０℃まで冷却して、４５℃で減圧濃縮する。水（１０ｍＬ）に残留物を注いで、５分間撹拌する。水相は酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相は、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、また無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/２.５）で精製して分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％-５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ)２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（３-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３（１２.００ミリグラム、２４.６２ミリモル、収率７.１８％であり、純度９７.５４％である）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８９-７.８７(ｄ,Ｊ=８.０３ Ｈｚ,１Ｈ),７.８４(ｓ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.５１-７.４６(ｍ,２Ｈ),７.４１(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),７.２７(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５-３.８４(ｍ,２Ｈ),３.１８-３.０１(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７６(Ｍ+１)。
実施例４
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（２-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（１００.００ミリグラム、２８５.９０ミリモル、１.００当量）及び（２-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（７０.６５ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００ マイクロリットル）の混合溶液に溶解させ、当該混合溶液は、窒素下で、１５℃で、炭酸ナトリウム（６０.６１ミリグラム、５７１.８０ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０.９２ミリグラム、２８.５９ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合溶液を、１２０℃で、１２時間撹拌する。反応が終わった後、混合溶液を１５℃まで冷却し、濾過して濾液を真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％-５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（２-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４（１５.００ミリグラム、２９.９７ミリモル、収率１０.４８％であり、純度９５％である）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.７７(ｄ,Ｊ=２.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.４９-７.３１(ｍ,５Ｈ),４.４５(ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),４.０１-３.８２(ｍ,３Ｈ),３.２３-２.９３(ｍ,５Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７６(Ｍ+１)。
実施例５
（Ｓ）-２-（（２-（２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-(２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-（２-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（１.５０グラム、５.８０ミリモル、１.００当量）及び（２-フルオロフェニル）ボロン酸（９７３.８４ミリグラム、６.９６ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（２０.００ｍＬ）及び水（５.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４２４.３９ミリグラム、５８０.００ミリモル、０.１０当量）及び炭酸ナトリウム（１.２３グラム、１１.６０ミリモル、２.００当量）を追加してから、混合溶液を、１００℃で、１２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、６-ベンジル-２-（２-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ１,６-ナフチリジン（１.３９グラム、４.３７ミリモル、７５.２７％の収率）を得て、褐色固体である。
ステップ２:
２-（２-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（２-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.３９グラム、４.３７ミリモル、１.００当量）を、メタノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、Ｐｄ(ＯＨ)２/Ｃ（１０％、１３９ミリグラム）を追加する。当該混合溶液を、水素ガスで３回置換する。当該混合溶液を、５０℃まで加熱してＨ２（５０ ｐｓｉ）の条件下で、１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物２-（２-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.０５グラム、粗生成物）を得る。粗生成物は、さらに精製する必要がなく、直接次のステップ使用する。
ステップ３:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３-(２-(２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（２-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（３００.００ミリグラム、１.３１ミリモル、１.００当量）、（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（２８６.００ミリグラム、１.３１ミリモル、１.００当量）、ＤＩＰＥＡ（５０７.９１ミリグラム、３.９３ミリモル、３.００当量）を、エタノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、当該混合溶液を、窒素で三回置換する。続いて混合溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮して溶媒除去する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル/酢酸エチル=５/１，１/１）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（３００.００ミリグラム、６７２.８４ミリモル、収率５１.３６％）を得て、黄色固体である。
ステップ４:
（Ｓ）-２-（（２-（２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-(２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（３００.００ミリグラム、６７２.８４ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解する。当該混合溶液は、０℃で、ＮａＨ（３２.３０ミリグラム、８０７.４１ミリモル、１.２０当量）を追加し、当該温度下で３０分間撹拌する。反応混合物を、０℃で、飽和塩化アンモニウム（２０ ｍＬ）に入れてから、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｅ、Ｉｎｎｏｖａｌ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ １２％-４２％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５（１０１.８０ミリグラム、２４８.６５ミリモル、収率３６.９６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９４-７.８７(ｍ,１Ｈ),７.５７-７.５４(ｍ,１Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.４２-７.３３(ｍ,２Ｈ),７.２８-７.２３(ｍ,１Ｈ),７.１９-７.１１(ｍ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９２-３.８３(ｍ,２Ｈ),３.２２-３.０８(ｍ,２Ｈ),３.０８-２.９４(ｍ,３Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０９(Ｍ+１)。
実施例 ６
（Ｓ）-２-（（２-（３-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-（３-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（１.５０グラム、５.８０ミリモル、１.００当量）、３-フルオロフェニル）ボロン酸（９７３.３６ミリグラム、６.９６ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（２０.００ｍＬ）及び水（５.００ｍＬ）の混合溶液に溶解する。当該混合溶液に、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４２４.１７ミリグラム、５７９.７１ミリモル、０.１０当量）及び炭酸ナトリウム（１.２３グラム、１１.５９ミリモル、２.００当量）を追加する。続いて混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、６-ベンジル-２-（３-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.４０グラム、４.４０ミリモル、７５.８１％の収率）である褐色固体を得る。
ステップ２:
２-（３-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（３-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.４０グラム、４.４０ミリモル、１.００当量）を、メタノール（２０.００ｍＬ）に溶解する。窒素下で、Ｐｄ(ＯＨ)２/Ｃ（１０％、１４０ミリグラム）を追加する。当該混合溶液を、水素ガスで３回置換する。混合物をＨ２（５０ ｐｓｉ）の条件下で、５０℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を濾過して濾液を減圧濃縮して、粗生成物２-（３-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.１０グラム、粗生成物）を得る。粗生成物を直接次のステップに使用する。粗生成物をさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。
ステップ３:
(Ｓ)-１-(２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-(２-(３-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-(３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８- ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（３００.００ミリグラム、１.３１ミリモル、１.００当量）、（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（２８６.００ミリグラム、１.３１ミリモル、１.００当量）、ＤＩＰＥＡ（５０７.９１ミリグラム、３.９３ミリモル、３.００当量）を、エタノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素下で、８０℃で、１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ（ｓｉｌｉｃａ）、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、１/１）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（３００.００ミリグラム、６７２.８４ミリモル、５１.３６％の収率）である黄色固体を得る。
ステップ４:
(Ｓ)-２-((２-(３-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（３００.００ミリグラム、６７２.８４ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、当該混合溶液に、ＮａＨ（３２.３０ミリグラム、８０７.４１ミリモル、１.２０当量）を追加して３０分間撹拌する。反応混合物を、０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（ ２０ｍＬ）でクエンチしてから、水（２０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を、分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ｅ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ １５％〜４５％、ｗａｔｅｒ(０.１３％ ＨＣｌ)、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物６（１６１.８０ミリグラム、３９５.２０ミリモル、収率５８.７４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.７６-７.６６(ｍ,２Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.４６-７.３７(ｍ,２Ｈ),７.１４-７.０６(ｍ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９２-３.８２(ｍ,２Ｈ),３.２０-３.０８(ｍ,２Ｈ),３.０７-２.９５(ｍ,３Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０９(Ｍ+１)。
実施例 ７
(Ｓ)-２-((２-(４-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-ｂｅｎｚｙｌ-２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（２.００グラム、７.７３ミリモル、１.００当量）及び（４-フルオロフェニル）ボロン酸（１.０８グラム、７.７３ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（２０.００ｍＬ）及び水（２.００ｍＬ）の混合溶液に溶解する。窒素下で、１５℃で、炭酸ナトリウム（１.６４グラム、１５.４６ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５６５.６０ミリグラム、７７３.００ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合溶液を、窒素下で、１１０℃で１２時間撹拌する。反応が終わった後、混合溶液を、１５℃まで冷却して５０℃で減圧濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、５/１）で精製して、６-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン（１.８６グラム、５.８４ミリモル、収率７５.５７％）である黄色固体を得る。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.００-７.８９(ｍ,２Ｈ),７.４７-７.３０(ｍ,７Ｈ),７.１５(ｔ,Ｊ=８.８ Ｈｚ,２Ｈ),３.７６(ｓ,２Ｈ),３.６８(ｓ,２Ｈ),３.１９-３.０７(ｍ,２Ｈ),２.９２(ｔ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,２Ｈ)。
ステップ２:
２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
６-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１.８６グラム、５.８４ミリモル、１.００当量）を、ジクロロエタン（２０.００ｍＬ）に溶解する。窒素下で、０℃で、１−クロロエチルクロロホーメート（１.２５グラム、８.７６ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、０℃で、０.５時間撹拌する。続いて８５℃まで加熱して１２時間撹拌する。続いて混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物にメタノール（２０.００ｍＬ）を追加し、混合物を８５℃でまた２時間撹拌する。当該混合溶液を濾過して乾燥して、２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（１.５４グラム、粗生成物）である黄色固体を得て、直接次のステップに使用する。
ステップ３:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８- ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.５４グラム、６.７５ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１.４７グラム、６.７５ミリモル、１.００当量）を、エタノール（２０.００ｍＬ）に溶解する。窒素下で、１５℃で、ＤＩＰＥＡ（２.１８グラム、１６.８８ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌した後、混合物を１５℃まで冷却して、６０℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=２０/１，１/３）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８- ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）（１.２０グラム、２.６９ミリモル、３９.８７％の収率）の黄色固体を得る。
ステップ４:
(Ｓ)-２-((２-(４-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（１.２０グラム、２.６９ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（１０.００ｍＬ）に溶解させ、当該混合溶液を、窒素下で、-２０℃で、ＮａＨ（１２９.１２ミリグラム、５.３８ミリモル、２.００当量）を追加してから、混合溶液を、-２０℃下で１０分間撹拌してから、-５℃下で１０分間撹拌し、１５℃下で１０分間撹拌する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１/３）で精製して、得られた生成物を、メタノール（２０ｍＬ）の条件下で、７５℃下で０.５時間撹拌してから、１５℃まで冷却し、濾過して乾燥して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７(７１１.１０ｍｇ,１.７２ｍｍｏｌ,６３.９９％ ｙｉｅｌｄ,９９.１％ ｐｕｒｉｔｙ)を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９３(ｄｄ,Ｊ=８.８,５.５ Ｈｚ,２Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４８-７.４２(ｍ,１Ｈ),７.４０-７.３３(ｍ,１Ｈ),７.１４(ｔ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),４.０２-３.７８(ｍ,３Ｈ),３.２２-２.９０(ｍ,５Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１５.１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１０(Ｍ+１)。
実施例 ８
（Ｓ)-２-((２-(４-クロロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-(２-(４-Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
窒素下で、１５℃で、重要中間体Ｂ（１００.００ミリグラム、２８５.９０ミリモル、１.００当量）及び（４-クロロフェニル）ボロン酸（５３.６５ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合溶液に溶解する。混合物を、１２０℃下で、１２時間撹拌してから、１５℃まで冷却し、濾過し、濾液を、５０℃で減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ)、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-クロロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８（１０.８０ミリグラム、２４.２６ミリモル、収率８.４９％、純度９５.６７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９０(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２Ｈ),７.５５-７.３４(ｍ,５Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.０３-３.７９(ｍ,３Ｈ),３.２４-２.９２(ｍ,５Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２６(Ｍ+１)。
実施例 ９
（Ｓ）-４-（６-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロ１,６-ナフチリジン-２-イル）ベンゾニトリル（(Ｓ)-４-(６-((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）
重要中間体Ｂ（１２０.００ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.００当量）及び（４-シアノフェニル）ボロン酸（６０.４９ミリグラム、４１１.７０ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、３０℃で、当該溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２５.１０ミリグラム、３４.３１ミリモル、０.１０当量）、炭酸ナトリウム（９０.９１ミリグラム、８５７.７０ミリモル、２.５当量）を追加する。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌する。続いて３０℃まで冷却して、４５℃で減圧濃縮し、当該残留物に水（１０ｍＬ）を入れる。水相は、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/２.５）で予め調製してから、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ)、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-４-（６-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）ベンゾニトリル化合物９（９.６０ミリグラム、２３.０５ミリモル、６.７２％の収率、９９.３％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.０９-８.０７(ｄ,Ｊ=８.２８ Ｈｚ,２Ｈ),７.７６-７.７４(ｄ,Ｊ=８.４１ Ｈｚ,２Ｈ),７.５５(ｄ,Ｊ=８.０３ Ｈｚ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４３-７.４１(ｄ,Ｊ=８.０３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３-４.４１(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９８-３.９６(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.９２-３.８４(ｍ,２Ｈ),３.１７-３.００(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１７(Ｍ+１)。
実施例 １０
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（１２０.００ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.００当量）及び[４-（トリフルオロメチル）フェニル]ボロン酸（６５.１６ミリグラム、３４３.０８ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合物の溶液に溶解させ、窒素雰囲気下で、５℃で炭酸ナトリウム（７２.７３ミリグラム、６８６.１７ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２５.１０ミリグラム、３４.３１ミリモル、０.１０当量）を追加する。当該混合溶液を、１１０℃で、１２時間撹拌し、分取クロマトグラフィー (Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ)、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１０（１６.４０ミリグラム、３４.１６ミリモル、９.９６％の収率、９５.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.０７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),７.７２(ｄ,Ｊ=８.２ Ｈｚ,２Ｈ),７.５９-７.４８(ｍ,２Ｈ),７.４２(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),４.０４-３.８１(ｍ,３Ｈ),３.２３-２.９３(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４６０(Ｍ+１)。
実施例 １１
（Ｓ）-２-（（２-（３-フルオロ-４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３-ｆｌｕｏｒｏ-４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ)ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（６２.３２ミリグラム、１７８.１７ミリモル、１.００当量）及び[３-フルオロ-４-（トリフルオロメトキシ）フェニル]ボロン酸（３９.９０ミリグラム、１７８.１７ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、３０℃でＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１３.０４ミリグラム、１７.８２ミリモル、０.１０当量）、炭酸ナトリウム（４７.２１ミリグラム、４４５.４２ミリモル、２.５当量）を追加する。混合溶液を、１１０℃で、１２時間撹拌した後冷却し、４５℃で減圧濃縮する。水（１０ｍＬ）に残留物を注いで、５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/２.５）で予め調製した後、また分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｅ、Ｃｏｌｕｍｎ:Ｉｎｎｏｖａｌ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ３０％〜６０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ))で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３-フルオロ-４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１１（１０.７０ミリグラム、２０.８２ミリモル、１１.６８％の収率、９６％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８６(ｄｄ,Ｊ=１１.３６,２.０７ Ｈｚ,１Ｈ),７.８５(ｄ,Ｊ=８.５３ Ｈｚ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４９(ｍ,１Ｈ),７.４７-７.３９(ｍ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９１-３.８３(ｍ,２Ｈ),３.２０-２.９９(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.９３ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４９４(Ｍ+１)。
実施例 １２
(Ｓ)-２-((２-(３,４-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン- ６（５Ｈ）- イル）メチル）- ２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール）（（Ｓ）−２−（（２−３，４−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，６−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−６（５Ｈ）ｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｎｉｔｒｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［２，１−ｂ］ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（３００.００ミリグラム、８５７.７１ミリモル、１.００当量）及び（３,４-ジフルオロフェニル）ボロン酸（１６２.５３ミリグラム、１.０３ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００ マイクロリットル）の混合溶液に溶解する。窒素下で、３０℃で炭酸ナトリウム（１１３.６４ミリグラム、１.０７ミリモル、２.５０当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６２.７６ミリグラム、８５.７７ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を、１００℃まで加熱して１２時間撹拌して、冷却し、水（１０ｍＬ）を当該混合溶液に追加して、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/１，０/１）で予め調製した後、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ),２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール化合物１２（５.７０ミリグラム、１３.３４ミリモル、収率３.１１％、純度９５.０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８５(ｄｄｄ,Ｊ=１１.８３,７.８３,２.１３ Ｈｚ,１Ｈ),７.８３(ｂｒ.ｓ.,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４６-７.４４(ｍ,１Ｈ),７.３９-７.３７(ｍ,１Ｈ),７.２６-７.２１(ｍ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.９０-３.８２(ｍ,２Ｈ),３.１１(ｄ,Ｊ=１４.９３ Ｈｚ,２Ｈ),３.０１-２.９９(ｍ,３Ｈ),２.８３-２.７９(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２８(Ｍ+１)。
実施例 １３
(Ｓ)-２-((２-(２,４-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２-,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(２,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（３００.００ミリグラム、８５７.７１ミリモル、１.００当量）及び（２,４-ジフルオロフェニル）ボロン酸（１６２.５３ミリグラム、１.０３ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００ マイクロリットル）の混合溶液に溶解させ、続いて窒素下で、３０℃で、炭酸ナトリウム（１１３.６４ミリグラム、１.０７ミリモル、２.５０当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６２.７６ミリグラム、８５.７７ミリモル、０.１０当量）を追加する。続いて１００℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を３０℃まで冷却する。水（１０ｍＬ）を当該混合物に追加する。酢酸エチルで（３０ｍＬ×３）抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/１、０/１）で精製して、続いて分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ),２５ｍＬ/ｍｉｎ)で、（Ｓ）-２-（（２-（２,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１３（３５.７０ミリグラム、８３.５３ミリモル、１９.４８％の収率、９７.０％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９５-７.９３(ｔｄ,Ｊ=８.７８,６.６５ Ｈｚ,１Ｈ),７.５３-７.５０(ｍ,２Ｈ),７.３８-７.３６(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),７.００-６.９９(ｔｄ,Ｊ=８.０３,２.７６ Ｈｚ,１Ｈ),６.９３-６.８８(ｄｄｄ,Ｊ=１１.１１,８.７２,２.５１ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９０-３.８７(ｍ,２Ｈ),３.１７-３.０９(ｍ,２Ｈ),３.０３-２.９９(ｍ,３Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２８(Ｍ+１)。
実施例 １４
(Ｓ)-２-((２-(３,５-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２-,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)−ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)−２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（３,５-ジフルオロフェニル）ボロン酸（６２８.９８ミリモル、１.１０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４２ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２１７ミリグラム、１.４３ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を１１０℃まで加熱して２時間撹拌する。混合物を２０℃まで冷却し、減圧濃縮する。残留物を水で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートル、直径は１００ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２/１、１/１）で精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１４（２６.００ミリグラム、５９.６２ミリモル、１０.４３％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５２-７.４６(ｍ,４Ｈ),７.４１-７.３９(ｍ,１Ｈ),６.８４(ｔｔ,Ｊ=８.６７,２.３１ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.９８-３.８７(ｍ,３Ｈ),３.１７-２.８４(ｍ,５ Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２８(Ｍ+１)。
実施例 １５
(Ｓ)-２-((２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２(５-Ｃｈｌｏｒｏ-２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（５-クロロ-２-フルオロ-フェニル）ボロン酸（１１９.６４ミリグラム、６８６.１７ミリモル、１.２０当量）を、水（５００.００ マイクロリットル）及びジオキサン（３.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、またＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４１.８４ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、１１０℃で、窒素下で１６時間撹拌する。真空濃縮して、残留物を分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０*３０ ５ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４０％〜７０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（５-クロロ-２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１５（４０.０９ミリグラム、８８.２４ミリモル、１５.４３％の収率、９７.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９４(ｄｄ,Ｊ=６.７８,２.７６ Ｈｚ,１Ｈ),７.５３-７.５６(ｍ,２Ｈ),７.３９(ｄ,Ｊ=８.００ Ｈｚ,１Ｈ),７.３２(ｄｄｄ,Ｊ=８.７５,４.１７,２.７６ Ｈｚ,１Ｈ),７.１０(ｄｄ,Ｊ=１０.４２,８.７８ Ｈｚ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.００-３.８２(ｍ,３Ｈ),２.９３-３.２２(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４.０(Ｍ+１)。
実施例 １６
(Ｓ)-２-((２-(２,３-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(２,３-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）、（２,３-ジフルオロフェニル）ボロン酸（１３５.４４ミリグラム、８５７.７０ミリモル、１.５０当量）、及びフッ化セシウム（１７３.７１ミリグラム、１.１４ミリモル、２.００当量）を、水（３００.００マイクロリットル）及びジオキサン（３.００ｍＬ）の混合溶液に溶解する。当該混合溶液を、窒素下で、三回置換した後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４１.８４ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）を追加し、１１０℃で１２時間撹拌する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ａ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０*５０ １０ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ３８％〜６８％、Ｈ２Ｏ(０.２％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（２,３-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール化合物１６（２８.００ミリグラム、６５.５１ミリモル、収率１１.４６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.１１(ｓ,１Ｈ),７.７３-７.４３(ｍ,４Ｈ),７.３７-７.２２(ｍ,１Ｈ),４.２９(ｓ,１Ｈ),４.１０(ｄ,Ｊ=１０.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.８５(ｄ,Ｊ=１４.０５ Ｈｚ,２Ｈ),２.９８(ｄ,Ｊ=３.７６ Ｈｚ,６Ｈ),１.６０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２８.０(Ｍ+１)。
実施例 １７
(Ｓ)-２-((２-(２,５-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２-,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(２,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（２,５-ジフルオロフェニル）ボロン酸（１０８.３ミリグラム、６８６.１６ミリモル、１.２０当量）を、トルエン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合溶液に溶解させ、窒素雰囲気下で、３０℃、フッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、３.００当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４１.８４ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）を追加してから、１００℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を、３０℃まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を当該混合物に追加し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/１，０/１）で予め調製した後、また分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ),２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（２,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール化合物１７（５１.５０ミリグラム、１１８.６９ミリモル、２０.７６％の収率、９８.５％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.７１-７.６０(ｄｄｄ,Ｊ=９.２２,６.０２,３.２０ Ｈｚ,１Ｈ),７.５９(ｄｄ,Ｊ=８.０３,２.２６ Ｈｚ,１Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.３８(ｄ,Ｊ=８.０３ Ｈｚ,１Ｈ),７.１２-７.０５(ｍ,２Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９８(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９１-３.８４(ｍ,２Ｈ),３.１６-３.０９(ｍ,２Ｈ),３.０４-３.００(ｍ,３Ｈ),２.８３-２.８０(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２８(Ｍ+１)。
実施例 １８
(Ｓ)-２-((２-(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（３００.００ミリグラム、８５７.７１ミリモル、１.００当量）、（３-クロロ-４-フルオロ-フェニル）ボロン酸（２２４.３２ミリグラム、１.２９ミリモル、１.５０当量）、フッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、２.００当量）溶解させ水（５００.００マイクロリットル）及びジオキサン（５.００ｍＬ）の混合溶液で、窒素下でＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６２.７６ミリグラム、８５.７７ミリモル、０.１０当量）を追加し、１１０℃下で、１２時間撹拌する。濃縮した後、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｇ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ,ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４５％〜７５％、Ｈ２Ｏ(+０.００２２ ＮＨ３.Ｈ２Ｏ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３-クロロ-４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１８（９０.００ミリグラム、２０２.７７ミリモル、２３.６４％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６):δ８.２７-８.１８(ｍ,１Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ),８.０９-８.０３(ｍ,１Ｈ),７.８４-７.７５(ｍ,１Ｈ),７.６３-７.４３(ｍ,２Ｈ),４.３０(ｄ,Ｊ=１０.６７ Ｈｚ,１Ｈ),４.１６-４.０６(ｍ,１Ｈ),３.８２(ｄ,Ｊ=１２.６７ Ｈｚ,２Ｈ),２.９７(ｄ,Ｊ=３.５１ Ｈｚ,６Ｈ),１.６０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４.１(Ｍ+１)。
実施例１９
(Ｓ)-２-((２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３-Ｃｈｌｏｒｏ-２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（３-クロロ-２-フルオロ-フェニル）ボロン酸（９９.７０ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（３.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合溶液に溶解させ、またＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４１.８４ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、窒素下で、１１０℃で、１６時間撹拌し、濃縮して、残留物を分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ；Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０*３０ ５ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４０％〜７０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３-クロロ-２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物１９（４７.８０ミリグラム、１０１.１２ミリモル、１７.６８％の収率、９３.９％の純度）を得る。１ＨＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８３-７.７４(ｍ,１Ｈ),７.５６-７.５０(ｍ,２Ｈ),７.４７-７.３７(ｍ,２Ｈ),７.１９(ｔｄ,Ｊ=７.９１,０.８８ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９９-３.８６(ｍ,３Ｈ),３.２４-２.９１(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４.１(Ｍ+１)。
実施例 ２０
(Ｓ)-２-((２-(４-クロロ-３-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-Ｃｈｌｏｒｏ-３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（４-クロロ-３-フルオロ-フェニル）ボロン酸（６２８.９８ミリモル、１.１０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４２ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２１７ミリグラム、１.４３ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を、１１０℃まで加熱して２時間撹拌した後、混合物を、２０℃まで冷却して、減圧濃縮する。残留物を水で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (Ｉｎｓｔｒμｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｄ；Ｃｏｌｕｍｎ:Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ:ＭｅＣＮ:２５％〜５５％、Ｈ２Ｏ(+０.００２３ ＨＣＯＯＨ),Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ; Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ:２２０ｎｍ/２５４ｎｍ; Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ:１０ｍｉｎ/１５ｍｉｎ; Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ:２０℃)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-クロロ-３-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２０（２６.００ミリグラム、５２.７２ミリモル、９.２２％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８１(ｄ,Ｊ=１０.２９ Ｈｚ,１Ｈ),７.６８(ｄ,Ｊ=８.７８ Ｈｚ,１Ｈ),７.５２-７.３８(ｍ,４Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.９８-３.６６(ｍ,３Ｈ),３.１６-２.７９(ｍ,６Ｈ),１.６９(ｓ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４(Ｍ+１)。
実施例２１
(Ｓ)-２-((２-(３-クロロ-５-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３-Ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（３-クロロ-５-フルオロ-フェニル）ボロン酸（６２８.９８ミリモル、１.１０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４２ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２１７ミリグラム、１.４３ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合溶液を、１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した後、２０℃まで冷却し、減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮し、残留物を、分取クロマトグラフィー (Ｉｎｓｔｒμｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｄ; Ｃｏｌｕｍｎ:Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ:ＭｅＣＮ:１５％〜４５％、Ｈ２Ｏ(+０.００２３ ＨＣＯＯＨ),Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ; Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ:２２０ｎｍ/２５４ｎｍ; Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ:１０ｍｉｎ/１５ｍｉｎ; Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ:２０℃)で分離精製して、(Ｓ)-２-((２-(３-クロロ-５-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２１（８８.００ミリグラム、１９３.７０ミリモル、３３.８８％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.７６(ｓ,１Ｈ),７.５９(ｄｔ,Ｊ=９.４７,１.９８ Ｈｚ,１Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.５０-７.４３(ｍ,１Ｈ),７.４３-７.３５(ｍ,１Ｈ),７.１２(ｄｔ,Ｊ=８.１６,２.０７ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９８-３.６８(ｍ,３Ｈ),３.３４-２.８８(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４(Ｍ+１)。
実施例２２
(Ｓ)-２-((２-(２-クロロ-５-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(２-Ｃｈｌｏｒｏ-５-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（２-クロロ-５-フルオロ-フェニル）ボロン酸（６２８.９８ミリモル、１.１０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４２ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２１７ミリグラム、１.４３ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を、１１０℃まで加熱して２時間撹拌する。混合物を、２０℃まで冷却して、減圧濃縮する。残留物を水で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (Ｉｎｓｔｒμｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｄ; Ｃｏｌｕｍｎ:Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ:ＭｅＣＮ:３５％〜７５％、Ｈ２Ｏ(+０.００２３ ＨＣＯＯＨ),Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ; Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ:２２０ｎｍ/２５４ｎｍ; Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ:１０ｍｉｎ/１５ｍｉｎ; Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ:２０℃)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（２-クロロ-５-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２２（３０.００ミリグラム、６６.９１ミリモル、１１.７０％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５４(ｓ,１Ｈ),７.４７-７.３６(ｍ,３Ｈ),７.３１(ｄｄ,Ｊ=８.９７,３.０７ Ｈｚ,１Ｈ),７.０４(ｔｄ,Ｊ=８.２２,３.１４ Ｈｚ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.１２-３.６８(ｍ,３Ｈ),３.３６-２.９１(ｍ,５Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４(Ｍ+１)。
実施例２３
(Ｓ)-２-((２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-Ｃｈｌｏｒｏ-２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（４-クロロ-２-フルオロ-フェニル）ボロン酸（１１９.６４ミリグラム、６８６.１６ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（３.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合溶液に溶解する。窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４１.８４ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌する。濃縮して、残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｇ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-クロロ-２-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２３（５６.２６ミリグラム、１２５.１０ミリモル、２１.８８％の収率、９８.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９２(ｔ,Ｊ=８.４１ Ｈｚ,１Ｈ),７.５７-７.５０(ｍ,２Ｈ),７.３８(ｄ,Ｊ=８.０３ Ｈｚ,１Ｈ),７.２７-７.２２(ｍ,１Ｈ),７.２２-７.１６(ｍ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.０-３.８１(ｍ,３Ｈ),３.２３-２.９０(ｍ,５Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４.０(Ｍ+１)。
実施例２４
(Ｓ)-２-((２-(フラン-３-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２-３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(Fｕｒａｎ-３-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ -６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び３-フリルボロン酸（７６.７７ミリグラム、６８６.１６ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合溶液に溶解させ、窒素下で、炭酸ナトリウム（１２１.２１ミリグラム、１.１４ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（６６.０７ミリグラム、５７.１８ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を、９０℃で１２時間撹拌する。混合物を３０℃まで冷却して、４５℃で減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，１/１）予め調製し、続いて分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ＭｅＣＮ:２４％〜５４％、Ｈ２Ｏ(+０.００２５ ＦＡ)、２５ｍＬ/ｍｉｎで分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（フラン-３-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２４（５６.６７ミリグラム、１４２.６５ミリモル、２４.９５％の収率、９６％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９９(ｓ,１Ｈ),７.５１(ｓ,１Ｈ),７.４８(ｔ,Ｊ=１.６９ Ｈｚ,１Ｈ),７.３１-７.２９(ｍ,１Ｈ),７.２８-７.２４(ｍ,１Ｈ),６.８７(ｄ,Ｊ=１.１３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.８１(ｍ,２Ｈ),３.１４-３.０７(ｍ,２Ｈ),２.９９-２.９６(ｍ,３Ｈ),２.７９(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８２(Ｍ+１)。
実施例２５
(Ｓ)-２-((２-(フラン-２-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２-３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(Fｕｒａｎ-２-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（１５０.００ミリグラム、４２８.８５ミリモル、１.００当量）及びトリブチル（２-フリル）スタンナン（ｔｒｉｂｕｔｙｌ (２-ｆｕｒｙｌ)ｓｔａｎｎａｎｅ）（２２９.７３ミリグラム、６４３.２８ミリモル、１.５０当量）を、ジクロロエタン（１０.００ｍｌ）に溶解させ、窒素下で、３０℃で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３１.３８ミリグラム、４２.８９ミリモル、０.１０当量）、塩化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６.０９ミリグラム、１４３.７６ミリモル、１.００当量）を追加する。続いて１２０℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を冷却して４５℃で減圧濃縮する。水（１０ｍＬ）を当該混合物に追加して５分間撹拌し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後，分取クロマトグラフィーで (Ｉｎｓｔｒμｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（フラン-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２５（３１.７０ミリグラム、８３.１２ミリモル、１９.３８％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３): δ７.５３(ｍ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４７(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),７.３３(ｄ,Ｊ=８.１６ Ｈｚ,１Ｈ),６.９９(ｄ,Ｊ=３.３９ Ｈｚ,１Ｈ),６.５２(ｄｄ,Ｊ=３.３９,１.７６ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.８５(ｄ,Ｊ=１４.１８ Ｈｚ,２Ｈ),３.０９(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,２Ｈ),３.０１-２.９７(ｍ,３Ｈ),２.７９(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８２(Ｍ+１)。
実施例２６
（Ｓ）-２-（（２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （(Ｓ)-２-((２-Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ)-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-シクロプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（１.５０グラム、５.８０ミリモル、１.００当量）及びトルエンシクロプロピルボロン酸（６４７.６９ミリグラム、７.５４ミリモル、１.３０当量）を、トルエン（１０.００ｍＬ）溶解させ、窒素下で、３０℃で、ビス（１-アダマンチル）-ｔｅｒｔ-ブチル-ホスフィン（ｄｉ (ａｄａｍａｎｔａｎ-1- ｙｌ)(ｂｕｔｙｌ)-ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（４１５.９１ミリグラム、１.１６ミリモル、０.２０当量）、炭酸セシウム（３.７８グラム、１１.６０ミリモル、２.００当量）及びＰｄ(ＯＡｃ)２（１３０.２２ミリグラム、５８０.００ミリモル、０.１０当量）を追加する。続いて混合物を１００℃まで加熱して１２時間撹拌する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３０/１）で精製して、６-ベンジル-２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１.３０グラム、４.９２ミリモル、８４.７９％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.３５-７.２９(ｍ,２Ｈ),７.２７(ｓ,１Ｈ),７.２５-７.２１(ｍ,１Ｈ),７.２１-７.１７(ｍ,１Ｈ),７.０５(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),６.７１(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),３.６２(ｓ,２Ｈ),３.４９(ｓ,２Ｈ),２.９３-２.８５(ｍ,２Ｈ),２.７９-２.７１(ｍ,２Ｈ),１.９９ - １.８７(ｍ,１Ｈ),０.９２-０.８５(ｍ,２Ｈ),０.８４-０.８０(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６５(Ｍ+１)。
ステップ２:
２-シクロプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン塩酸塩（２-Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
６-ベンジル-２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、７５６.５４ミリモル、１.００当量）を、ジクロロエタン（１０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、１-ホスゲン（１６２.２４ミリグラム、１.１３ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、０℃で２０分間撹拌してから、８０℃まで加熱して１２時間撹拌する。濃縮した後、メタノール（１０.００ｍＬ）を、当該混合物に追加し、７５℃でまた２時間撹拌する。混合物を冷却して、４５℃で減圧濃縮する。残留物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、フィルターケーキで乾燥して、２-シクロプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン塩酸塩（１７０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体であり、それはさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。
ステップ３:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-（２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｌ-６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-シクロプロピル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（５５０.００ミリグラム、３.１６ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（８９３.９４ミリグラム、４.１１ミリモル、１.３０当量）を、エタノール（２０.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下で、３０℃で、ＤＩＰＥＡ（１.０２グラム、７.９０ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を当該温度下で１０分間撹拌してから、８０℃まで加熱して１２時間撹拌する。当該混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、２/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-（２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（４００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９２(Ｍ+１)。
ステップ４:
（Ｓ）-２-（（２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ)-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-（２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（４４０.００ミリグラム、１.１２ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、-４５℃で、ＮａＨ（６７.３７ミリグラム、１.６８ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を-４５℃乃至-１５℃で、２時間撹拌する。残留物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の水溶液に入れて、０℃で、２０分間撹拌し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２０％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-シクロプロピル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２６（１５７.１０ミリグラム、４４２.０５ミリモル、３９.４７％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５１(ｓ,１Ｈ),７.１６(ｄ,Ｊ=７.９１ Ｈｚ,１Ｈ),６.８２(ｄ,Ｊ=８.０３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９３(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.７９(ｑ,Ｊ=１４.８９ Ｈｚ,２Ｈ),３.０７-３.０４(ｍ,２Ｈ),２.９４-２.８５(ｍ,３Ｈ),２.７６(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),２.０３-２.０１(ｍ,１Ｈ),１.６６(ｓ,３Ｈ),０.９８-０.９６(ｍ,２Ｈ),０.９２-０.９０(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５６(Ｍ+１)。
実施例２７
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
ベンジル-４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（Ｂｅｎｚｙｌ-４-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-１-ｙｌ-３,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
１-ベンジル-４-オン（１０.００グラム、５２.８４ミリモル、１.００当量）及びピロリジン（４.５１グラム、６３.４１ミリモル、１.２０当量）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、１１０℃で、ウォータセパレータで４.５時間水を分離し、混合物を冷却し、濃縮して、１-ベンジル-４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（１０.５０グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物であり、それをさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。
ステップ２:
６-ベンジル-２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
１-ベンジル-４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（２.５０グラム、１０.３２ミリモル、１.００当量）及び（Ｅ）-４-エトキシ-１,１,１-トリフルオロ-３-ブテン-２-オン（（Ｅ）-４-ｅｔｈｏｘｙ-１,１,１-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ-ｂｕｔ-３-ｅｎ-２-ｏｎｅ）（２.０８グラム、１２.３８ミリモル、１.２０当量）を、ジオキサン（３０.００ｍＬ）に溶解させ、１００℃まで加熱して４時間撹拌する。続いて酢酸アンモニウム（Aｍｍｏｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）（２.３９グラム、３０.９６ミリモル、３.００当量）を追加して、また１６時間撹拌する。混合物を冷却して水で希釈する。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは３００ミリメートルであり、直径は４０ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=３０/１）で精製して、６-ベンジル-２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１.５０グラム、５.１３ミリモル、４９.７３％の収率）を得て、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.４６-７.２９(ｍ,７Ｈ),３.７５(ｓ,２Ｈ),３.７０(ｓ,２ Ｈ),３.１５(ｔ,Ｊ=５.９０ Ｈｚ,２Ｈ),２.９２(ｔ,Ｊ=５.９６ Ｈｚ,２Ｈ)。
ステップ３:
２-（トリフルオロメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(T ｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１.５０グラム、５.１３ミリモル、１.００当量）を、メタノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、また溶液にＰｄ/Ｃ（１００.００ミリグラム）を追加する。混合物を、Ｈ２(５０ｐｓｉ)下で１６時間撹拌する。混合物を濾過して濃縮し、２-（トリフルオロメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（８５０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、灰白色固体であり、それをさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。
ステップ４:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-３- (２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（トリフルオロメチル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、９８９.２２ミリモル、１.００当量）及び（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-エポキシプロパン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（３２２.９０ミリグラム、１.４８ミリモル、１.５０当量）を、エタノール（１０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下でＤＩＰＥＡ（１２７.８５ミリグラム、９８９.２２ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌する。混合物を冷却して減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）に残留物を注いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（３１０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、褐色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２０.１(Ｍ+１)。
ステップ５:
(Ｓ)-２-メチル-６-ニトロ-２-((２-(トリフルオロメチル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（１００.００ミリグラム、２３８.２１ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（２.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、-２０℃で、ＮａＨ（１９.０６ミリグラム、４７６.４２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-２０℃下で１時間撹拌する。氷水（ｗ/ｗ=１/１）（１０ｍＬ）に混合物を注いで、５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｇ;Ｃｏｌｕｍｎ:Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ;Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ:ＭｅＣＮ:２０％〜６０％、Ｈ２Ｏ(+０.００２５ ＦＡ、Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ; Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ:２２０ｎｍ/２５４ｎｍ; Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ:１０ｍｉｎ/１５ｍｉｎ; Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ:３０℃)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（トリフルオロメチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物２７（４２.００ミリグラム、１０８.４７ミリモル、４５.５４％の収率、９９％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(３００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５２-７.４７(ｍ,３Ｈ),４.３９(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.９９-３.８９(ｍ,３Ｈ),３.１４-３.８４(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８４(Ｍ+１)。
実施例２８
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（ピペリジン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１：
６-ベンジル-２-（１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(１-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（５００.００ミリグラム、１.９３ミリモル、１.００当量）及びピペリジン（３２８.６８ミリグラム、３.８６ミリモル、２.００当量）を、トルエン（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下で、３０℃で、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（３７０.９５ミリグラム、３.８６ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（８８.３７ミリグラム、９６.５ミリモル、０.０５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７４１.９２ミリグラム、７.７２ミリモル、２.００当量）及びＸｐｈｏｓ（９２.０１ミリグラム、１９３.００ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を、１００℃で１２時間撹拌してから、冷却して、４５℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、５/１）で精製して、６-ベンジル-２-（１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５５０.００ミリグラム、１.７９ミリモル、９２.７０％の収率）を得て、黄色固体である。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.４３-７.３９(ｍ,２Ｈ),７.３９-７.３３(ｍ,２Ｈ),７.３３-７.２９(ｍ,１Ｈ),７.０９(ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ),６.４７(ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.７１(ｓ,２Ｈ),３.５２(ｓ,２Ｈ),３.５１-３.４６(ｍ,４Ｈ),２.９１-２.８７(ｍ,２Ｈ),２.８４-２.８０(ｍ,２Ｈ),１.６７-１.６１(ｍ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３０８(Ｍ+１)。
ステップ２:
２-（１-ピペリジニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(１-Pｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５００.００ミリグラム、１.６３ミリモル、１.００当量）を、メタノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、３０℃で、Ｐｄ/Ｃ（１００.００ミリグラム、１.６３ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の条件下で、３０℃で、１８時間撹拌する。混合物を濾過して４５℃で、減圧濃縮して、２-（１-ピペリジニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（４１０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体であり、それをさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。
ステップ３:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-（１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-３-[２-(１-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ]ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（１-ピペリジニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、９２０.３４ミリモル、１.００当量）及び（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（３００.４１ミリグラム、１.３８ミリモル、１.５０当量）を、エタノール（３.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、３０℃で、ＤＩＰＥＡ（５９.４７ミリグラム、４６０.１７ミリモル、０.５０当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌して、冷却して、４５℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、１/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-（１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。
ステップ４:
(Ｓ)-２-メチル-６-ニトロ-２-((２-(ピペリジン-１-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-７,８ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-（１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１，６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（１３９.００ミリグラム、３１９.６０ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、-４５℃で、ＮａＨ（２５.５７ミリグラム、６３９.２０ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-４５℃乃至-１５℃で、１時間撹拌した後、水（３ｍＬ）を追加して、当該混合物を５分間撹拌する。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/２.５）で精製した後、また分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（ピペリジン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール化合物２８（５.４０ミリグラム、１３.５５ミリモル、４.２４％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５１(ｓ,１Ｈ),７.０７(ｄ,Ｊ=８.６６ Ｈｚ,１Ｈ),６.４６(ｄ,Ｊ=８.５３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９１(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.７３-３.６６(ｍ,２Ｈ),３.４８( ｂｒ.Ｓ.,４Ｈ),３.０８-３.０２(ｍ,２Ｈ),２.９０-２.８９(ｍ,２Ｈ),２.７２(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,２Ｈ),１.６５(ｓ,３Ｈ),１.６３(ｂｒ.ｓ.,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９９(Ｍ+１)。
実施例 ２９
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒａｎ-４-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-（３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒａｎ-４-ｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
重要中間体Ａ（１.３３グラム、５.１４ミリモル、１.２０当量）、２-（３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（２-(３,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒａｎ-４-ｙｌ)-４,４,５,５-ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ-１,３,２-ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ）（９００.００ミリグラム、４.２８ミリモル、１.００当量）を、ＴＨＦ（２０.００ｍＬ）及び水（５.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、当該混合溶液を、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３１３.１７ミリグラム、４２８.００ミリモル、０.１０当量）及び炭酸セシウム（２.７９グラム、８.５６ミリモル、２.００当量）を追加してから、混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ：酢酸エチル=５：１）で精製して、６-ベンジル-２-（３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（９６０.００ミリグラム、３.１３ミリモル、７３.２０％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３０８(Ｍ+１)。
ステップ２:
２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(Tｅｔｒａｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒａｎ-４-ｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（５００.００ミリグラム、１.６２ミリモル、１.００）を、メタノール（１０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で、Ｐｄ/Ｃ（１０％、０.０５グラム）を追加する。混合溶液を、水素ガスで三回置換して、２８℃で、Ｈ２（５０ ｐｓｉ）の条件下で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過して濾液を減圧濃縮し、粗生成物２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（４００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、無色油状物であり、粗生成物をさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１９(Ｍ+１)。
ステップ３:
（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-２-((２-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（３５０.００ミリグラム、１.６０ミリモル、１.００当量）、（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（４１７.８１ミリグラム、１.９２ミリモル、１.２０当量）及びＤＩＰＥＡ（６２０.３５ミリグラム、４.８０ミリモル、３.００当量）を、エタノール（１０.００ｍＬ）に追加し、窒素下で、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン/メタノール=２０/１）で精製して、（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-２-((２-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ)-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）（５３０.００ミリグラム、１.２２ミリモル、７５.９９％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０６(ｓ,１Ｈ),７.２９(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.０１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.１３-４.０７(ｍ,２Ｈ),４.０６(ｓ,２Ｈ),３.９２-３.７２(ｍ,２Ｈ),３.６２-３.４９(ｍ,２Ｈ),３.１５-２.８９(ｍ,５Ｈ),２.７４-２.５０(ｍ,２Ｈ),１.８９-１.８４(ｍ,４Ｈ),１.２１(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３６/４３８(Ｍ+１)。
ステップ４:
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒａｎ-4-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（５３０.００ミリグラム、１.２２ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（５８.５６ミリグラム、１.４６ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を、０℃で２０分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を追加してクエンチし、続いて水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｇ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ０％〜３０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール化合物２９（３００.００ミリグラム、７５１.０５ミリモル、６１.５６％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５２(ｓ,１Ｈ),７.２７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.９８(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.１３-４.０６(ｍ,２Ｈ),３.９５(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.８９-３.７５(ｍ,２Ｈ),３.６０-３.５１(ｍ,２Ｈ),３.１５-３.０４(ｍ,２Ｈ),３.０１-２.８７(ｍ,４Ｈ),２.７９(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.９０-１.８１(ｍ,４Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９９(Ｍ+１)。
実施例 ３０
（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-２-((２-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ)-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１：
４-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）モルホリン（４-(６-Ｂｅｎｚｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）
窒素下で、３０℃で、重要中間体Ａ（１.００グラム、３.８６ミリモル、１.００当量）、モルホリン（６７２.５７ミリグラム、７.７２ミリモル、２.００当量）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（１７６.７３ミリグラム、１９３.００ミリモル、０.０５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７４１.９２ミリグラム、７.７２ミリモル、２.００当量）及びＸｐｈｏｓ（１８４.０１ミリグラム、３８６.００ミリモル、０.１０当量）を、トルエン（２０.００ｍＬ）に溶解する。続いて混合物を、１００℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を冷却して、４５℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１/１）で精製して、４-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）モルホリン（１.１０グラム、３.５６ミリモル、９２.１１％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.４３-７.３９(ｍ,２Ｈ),７.３６(ｔ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,２Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=７.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.１５(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ),６.４５(ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.８６-３.８１(ｍ,４Ｈ),３.７２(ｓ,２Ｈ),３.５４(ｓ,２Ｈ),３.４９-３.４４(ｍ,４Ｈ),２.９２-２.８７(ｍ,２Ｈ),２.８５-２.８１(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１０(Ｍ+１)。
ステップ２:
４-（６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）モルホリン（４-(６-Ｂｅｎｚｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）
４-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）モルホリン（７００.００ミリグラム、２.２６ミリモル、１.００当量）を、メタノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、またＰｄ(ＯＨ)２/Ｃ（１０％，２０ミリグラム）追加する。当該混合溶液を、水素ガスで三回置換した後、５０℃で、Ｈ２（５０ ｐｓｉ）の条件下で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４-（５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）モルホリン（４００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２２０(Ｍ+１)。
ステップ３:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）プロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ
-３ - (２-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ)ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
-３ - (２-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ)ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
窒素下で、３０℃で、４-（５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）モルホリン（２５０.００ミリグラム、１.１４ミリモル、１.００当量）及び（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（１９８.４６ミリグラム、９１２.００ミリモル、０.８０当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（３.００ｍｌ）溶解させ、またＤＩＰＥＡ（１４７.３４ミリグラム、１.１４ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、冷却して、４５℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、２/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４５７.７８ミリモル、４０.１６％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３７(Ｍ+１)。
ステップ４:
（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-２-((２-ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６基）プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４５７.７８ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、-４５℃で、ＮａＨ（３６.６２ミリグラム、９１５.５６ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を在-４５℃乃至-１５℃で２時間撹拌する。続いて塩化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２０ｍＬ）でクエンチする。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ａ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０*５０ １０ｕ;(０.０５％ ａｍｍｏｎｉａ-ＡＣＮ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３０（３９.１０ミリグラム、９７.０６ミリモル、２１.２％の収率、９９.４％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５１(ｓ,１Ｈ),７.１３(ｄ,Ｊ=８.５３ Ｈｚ,１Ｈ),６.４５(ｄ,Ｊ=８.５３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９３(ｄ,Ｊ=９.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.８３-３.８１(ｍ,４Ｈ),３.７２-３.６８(ｍ,２Ｈ),３.４７-３.４４(ｍ,４Ｈ),３.０７-３.０４(ｍ,２Ｈ),２.７６(ｄｄｄ,Ｊ=１２.０２,７.１８,４.７７ Ｈｚ,１Ｈ)２.７５-２.７１(ｍ,３Ｈ)１.６６(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０１(Ｍ+１)。
実施例３１
(Ｓ)-２-((２-(４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （（Ｓ）-２-（（２-（４,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ - 1- ｙｌ）
-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ - ６（５Ｈ）- ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ - イミダゾ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ - ６（５Ｈ）- ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ - イミダゾ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
ベンジル-４,４-ジフルオロピペリジン（Ｂｅｎｚｙｌ-４,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）
１-ベンジル-４-オン（１.００グラム、５.２８ミリモル、１.００当量）を、ＤＣＭ（１０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、ＤＡＳＴ（２.５６グラム、１５.８５ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、０℃下で０.５時間撹拌し、続いて１５℃まで加温させて１２時間撹拌する。０℃で、当該混合物を、飽和的重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の溶液に追加してから、混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（４０ｍｌ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、１-ベンジル-４,４-ジフルオロピペリジン（１.２０グラム、粗生成物）を得て、黒い固体であり、それをさらに精製する必要がなく、直接次のステップに使用する。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.３９-７.２９(ｍ,５Ｈ),３.６６-３.５２(ｍ,２Ｈ),２.５７(ｔ,Ｊ=５.３ Ｈｚ,４Ｈ),２.０２(ｄｄｄ,Ｊ=１９.７,１３.７,５.８ Ｈｚ,４Ｈ)。
ステップ２:
４,４-ジフルオロピペリジン塩酸塩（４,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
１-ベンジル-４,４-ジフルオロピペリジン（１.２０グラム、５.６８ミリモル、１.００当量）を、ジクロロエタン（１０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、１−クロロエチルクロロホーメート（１.２２グラム、８.５２ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、当該温度で０.５時間撹拌する。続いて８５℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を濃縮して、残留物にメタノール（１０.００ｍＬ）を追加してから、当該混合物を、８５℃でまた２時間撹拌する。混合物を冷却して、６０℃で減圧濃縮して、４,４-ジフルオロピペリジン塩酸塩（５８０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黒い固体であり、それをさらに精製する必要がなく、直接次のステップに使用する。
ステップ３:
６-ベンジル-２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(４,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
窒素下で、１５℃で、６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１.０３グラム、３.９８ミリモル、１.００当量）及び４,４-ジフルオロピペリジン（９６０.００ミリグラム、７.９３ミリモル、１.９９当量）を、トルエン（１５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（９５６.３６ミリグラム、９.９５ミリモル、２.５０当量）、ジシクロヘキシル-[２-（２,４,６-トリイソプロピルイル）フェニル]ホスフィン（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ-[２-(２,４,６-ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ)ｐｈｅｎｙｌ]ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２８４.６５ミリグラム、５９７.１０ミリモル、０.１５当量）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（２９１.６１ミリグラム、３１８.４５ミリモル、０.０８当量）を追加する。混合物を、１１０℃で、１２時間撹拌して、冷却して、６０℃で減圧濃縮する。残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。６-ベンジル-２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-ｂｅｎｚｙｌ-２-(４,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）（７００.００ミリグラム、１.６７ミリモル、４１.９２％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.４９-７.３０(ｍ,５Ｈ),７.２１-７.０６(ｍ,１Ｈ),６.５８-６.４７(ｍ,１Ｈ),３.７８-３.６６(ｍ,５Ｈ),３.６４-３.４６(ｍ,２Ｈ),２.８６(ｄｄ,Ｊ=１８.７,５.４ Ｈｚ,３Ｈ),２.１０-１.９５(ｍ,３Ｈ),１.４０-１.２０(ｍ,２Ｈ),１.０３-０.７９(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３４４(Ｍ+１)。
ステップ４:
２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(４,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-[４-（４,４-ジフルオロ-１-ピペリジニル）フェニル]-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６００.００ミリグラム、１.７５ミリモル、１.００当量）を、メタノール(３０.００ｍＬ)に溶解させ、また１５℃でＰｄ(ＯＨ)２/Ｃ（２４.２２ミリグラム、１７４.９８ミリモル、０.１０当量）を追加する。６０℃で、Ｈ２（５０ ｐｓｉ）的条件下１２時間撹拌する。混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，１/１０）で精製して、２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２５０.００ミリグラム、９８７.０１ミリモル、５６.４０％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５４(Ｍ+１)。
ステップ５:
(Ｓ)-１-(２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-(２-(４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-(４,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
窒素下で、１５℃で、２-（４,４-ジフルオロ-１-ピペリジニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１００.００ミリグラム、３９４.８０ミリモル、１.００当量）、２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（８５.９１ミリグラム、３９４.８０ミリモル、１.００当量）及びＤＩＰＥＡ（１２７.５６ミリグラム、９８７.００ミリモル、２.５０当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（５.００ｍＬ）溶解する。混合物を、８５℃で１２時間撹拌し、冷却して、６０℃で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１/２）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-１-，６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７１(Ｍ+１)。
ステップ６:
（Ｓ)-２-((２-(４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１H-イミダゾール-1-イル）-３-[２-（４,４-ジフルオロ-１-ピペリジニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６-(５Ｈ)-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４２４.７２ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、-２０℃で、ＮａＨ（２０.３９ミリグラム、８４９.４４ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を、-２０℃で１０分間撹拌してから、０℃まで加温させ、１０分間撹拌してから、混合物を１５℃で、別途に１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥して粗生成物を得て、粗生成物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％-５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３１（１５.００ミリグラム、３３.８８ミリモル、７.９８％の収率、９８.１２％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４):δ７.８１(ｓ,１Ｈ),７.２１(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ),６.６７(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ),４.４０(ｄ,Ｊ=１０.３ Ｈｚ,１Ｈ),４.１１(ｄ,Ｊ=１０.３ Ｈｚ,１Ｈ),３.７５-３.６１(ｍ,６Ｈ),３.１１-２.９８(ｍ,２Ｈ),２.９５-２.８５(ｍ,２Ｈ),２.７７-２.６７(ｍ,１Ｈ),２.６６-２.５５(ｍ,１Ｈ),２.０６-１.９１(ｍ,４Ｈ),１.６６(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３５(Ｍ+１)。
実施例３２
(Ｓ)-２-メチル-６-ニトロ-２-((２-(３,４,５-トリフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) )- ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例２９のようである。
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３２（１２３.５０ミリグラム、２７２.３４ミリモル、５２.４９％の収率、９８.２１６％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.６８-７.５９(ｍ,２Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４６-７.３７(ｍ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５-３.８１(ｍ,２Ｈ),３.２４-２.９２(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４６(Ｍ+１)。
実施例 ３３
(Ｓ)-Ｎ-(４-フルオロフェニル)-６-((２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル)メチル)-５,６,７,８-,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-アミン（(Ｓ)-Ｎ- (４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６-((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-５,６,７,８-,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-２-ａｍｉｎｅ）
合成方法は、実施例３０のようである。
（Ｓ）-Ｎ-（４-フルオロフェニル）-６-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-，７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-アミン化合物３３（９.５０ミリグラム、２２.０９ミリモル、６.７９％の収率、９８.７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４７(ｓ,１Ｈ),７.９７(ｂｒ.ｓ.,１Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.２５(ｄ,Ｊ=４.６ Ｈｚ,１Ｈ),７.１８(ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ),７.０５(ｔ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,２Ｈ),６.６３(ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.４１(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.７９-３.６５(ｍ,２Ｈ),３.１２-３.０４(ｍ,２Ｈ),２.９４(ｄｄ,Ｊ=６.３,１１.４ Ｈｚ,１Ｈ),２.８８-２.７３(ｍ,３Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２５(Ｍ+１)。
実施例 ３４
(Ｓ)-２-((２-(４-フルオロフェノキシ)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（８５０.００ミリグラム、４.１４ミリモル、１.００当量）及びｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ｔｅｒｔ-ブチルカーボネート（Ｄｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１.３６グラム、混合物６.２２ミリモル、１.５０当量）を、ジクロロメタン（１５.００ｍＬ）及び水（１５.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１５℃で重炭酸ナトリウム（１.０４グラム、１２.４３ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、１５℃で２時間撹拌する。水（３０ｍＬ）に混合物を注ぎ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５０/１、３０/１）で精製して、ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（１.００グラム、３.７２ミリモル、８９.７５％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ２:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-１-オキソ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-１-オニウム-６-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-１-ｏｘｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-１-ｏｎｉｕｍ-６-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（１.２０グラム、４.４７ミリモル、１.００当量）を、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）（２０.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、混合物に、０℃で、Ｍ-クロロ過安息香酸（ｍ-ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（１.４５グラム、６.７１ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、２５℃で１２時間撹拌する。続いて混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆｉｔｅ）（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-１-オキソ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-１-オニウム-６-カルボキシレート（１.００グラム、３.５１ミリモル、７８.５２％の収率）を得て、黄色固体であり、それを直接次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８５(Ｍ+１)。
ステップ３:
６-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-２-（４-フルオロフェノキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-１-オキシド（６- (ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)-２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-１-ｏｘｉｄｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-１-オキソ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-１-オニウム-６-カルボキシレート（６００.００ミリグラム、２.１１ミリモル、１.００当量）及び４-フルオロフェノール（４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）（２８３.４６ミリグラム、２.５３ミリモル、１.２０当量）を、ＤＭＦ（３.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、ＮａＨ（１６８.５７ミリグラム、４.２１ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を、７０℃で１２時間撹拌した後冷却して、水（１５ｍＬ）に残留物を注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=５/１、１/３）で精製して、６-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-２-（４-フルオロフェノキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-１-オキシド（５１０.００ミリグラム、１.４２ミリモル、６７.０７％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ４:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
６-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-２-（４-フルオロフェノキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-１-オキシド（４１０.００ミリグラム、１.１４ミリモル、１.００当量）を、塩化アンモニウム（３.００ｍＬ）及びＴＨＦ（３.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、窒素下で、０℃で、亜鉛（ｚｉｎｃ）（７４５.４５ミリグラム、１１.４０ミリモル、１０.００当量）を追加する。混合物を、１５℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（２０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。続いて残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１０/１）で精製して、ｔｅｒｔ-ブチル-２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（４２０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、白色固体である。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.４１(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ),７.１２-７.０５(ｍ,４Ｈ),６.６６(ｄ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,１Ｈ),４.５５(ｓ,２Ｈ),３.７２(ｔ,Ｊ=５.８ Ｈｚ,２Ｈ),２.９２-２.８１(ｍ,２Ｈ),１.５１(ｓ,９Ｈ)。
ステップ５:
２-（４-フルオロフェノキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（２００.００ミリグラム、５８０.７５ミリモル、１.００当量）を、ジクロロメタン（１.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、１５℃で、ＴＦＡ（６６.２４ミリグラム、５８０.７５ミリモル、１.００当量）を追加して、１時間撹拌する。続いて当該混合物を減圧濃縮して、２-（４-フルオロフェノキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１７７.００ミリグラム、粗生成物、ＴＦＡ塩）を得て、黄色油状物である。
ステップ６:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-２-メチルプロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)３-[２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェノキシ）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１７７.００ミリグラム、４９４.０１ミリモル、１.００当量、ＴＦＡ塩）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（２.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、１５℃で、ＤＩＰＥＡ（１９１.５４ミリグラム、１.４８ミリモル、３.００当量）、２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１２９.００ミリグラム、５９２.８１ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を、７０℃で１２時間撹拌して、冷却して、４５℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、３/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１３０.００ミリグラム、２８１.４６ミリモル、５６.９７％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４６２(Ｍ+１)。
ステップ７:
(Ｓ)-２-((２-(４-フルオロフェノキシ)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１６０.００ミリグラム、３４６.４２ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（２.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、-４５℃でＮａＨ（２７.７１ミリグラム、６９２.８４ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を、-４５℃乃至１５℃で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｇ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ-ＲＰ ２５０*８０ １０ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ３０％〜６０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェノキシ）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３４（５６.００ミリグラム、１２９.００ミリモル、３７.２４％の収率、９８％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５２(ｓ,１Ｈ),７.３０(ｂｒ.ｓ.,１Ｈ),７.０９(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,Ｊ=１.９ Ｈｚ,２Ｈ),６.６０(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４１(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.７９(ｑ,Ｊ=１４.９ Ｈｚ,２Ｈ),３.１１-３.０３(ｍ,２Ｈ),２.９３(ｔｄ,Ｊ=６.０,１１.６ Ｈｚ,１Ｈ),２.８４-２.７４(ｍ,３Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２６(Ｍ+１)。
実施例 ３５
(Ｓ)-２-(３,４-ジフルオロフェニル)-６-((２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル)メチル)-５,６-,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（(Ｓ)-２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６-((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-５,６-, ７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
ステップ１:
ｔｅｒｔ-ブチル-３-シアノ-２-オキソ-１,２,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-３-ｃｙａｎｏ-２-ｏｘｏ-１,２,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
（Ｚ）-ｔｅｒｔ-ブチル３-（（ジメチルアミノ）メチレン）-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（(Z)-ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ ３ - ((ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ)-４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１６.００グラム、６２.９１ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（１２０.００ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮａＨ（５.０３グラム、１２５.８２ミリモル、２.００当量）を分けて追加して、１時間撹拌する。追加した後、混合物を当該温度でまた３０分間撹拌してから、２-シアノアセトアミド（２-ｃｙａｎｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）（５.５５グラム、６６.０６ミリモル、１.０５当量）を追加して、ＤＭＦ（８０.００ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に滴下しながら温度を保つ。得られた混合物を２８℃で１２時間撹拌する。減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ/酢酸エチル=１/１，１：５）で精製して、ブチル３-シアノ-２-オキソ-１,２,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（１.００グラム、３.６３ミリモル、５.７７％の収率）を得て、それは暗褐色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.０４(ｓ,１Ｈ),４.２４(ｓ,２Ｈ),３.５５(ｔ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,２Ｈ),２.６４(ｔ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.４２(ｓ,９Ｈ)。
ステップ２:
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（２-Ｃｈｌｏｒｏ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-３-シアノ-２-オキソ-１,２,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（２.００グラム、７.２６ミリモル、１.００当量）を、オキシ塩化リン（２８.２２グラム、１８４.０５ミリモル、２５.３５当量）に追加する。混合物を、１１０℃で３時間撹拌する。２８℃の水（１５００ｍＬ）に反応混合物を注いでから、ｐＨ=１０になるまで炭酸ナトリウムを追加する。混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、粗生成物２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（２.００グラム、粗生成物）を得て、直接次のステップに使用する。
ステップ３:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-３-シアノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-３-ｃｙａｎｏ-７,８- ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（１.４０グラム、７.２３ミリモル、１.００当量）を、ＴＨＦ（２０.００ｍＬ）及び水（１０.００ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、また二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（ｄｉ-ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（３.１６グラム、１４.４６ミリモル、２.００当量）及び炭酸ナトリウム（２.３０グラム、２１.６９ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、５/１）で精製して、ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-３-シアノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（７００.００ミリグラム、２.３８ミリモル、３２.９６％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.７４(ｓ,１Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ),３.７５(ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),３.０３(ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.４８(ｓ,９Ｈ)。
ステップ４:
ｔｅｒｔ-ブチル-３-シアノ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-３-ｃｙａｎｏ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)
-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-３-シアノ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（３５０.００ミリグラム、１.１９ミリモル、１.００当量）、（３,４-ジフルオロフェニル）ボロン酸（２２５.５０ミリグラム、１.４３ミリモル、１.２０当量）及び炭酸セシウム（７７５.４５ミリグラム、２.３８ミリモル、２.００当量）を、ジオキサン（１０.００ｍＬ）及び水（４.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させし、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（８７.０７ミリグラム、１１９.００ミリモル、０.１０当量）を追加してから、混合物を、１１０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，５/１）で精製して、ブチル３-シアノ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（４２０.００ミリグラム、１.１３ミリモル、９５.０４％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.５３(ｓ,１Ｈ),８.３２-８.２５(ｍ,１Ｈ),８.２４-８.１９(ｍ,１Ｈ),７.３１-７.２２(ｍ,１Ｈ),４.６５(ｓ,２Ｈ),３.８１(ｔ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,２Ｈ),３.０３(ｔ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.５３(ｓ,９Ｈ)。
ステップ５:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-３-シアノ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-カルボキシレート（２４６.００ミリグラム、６６２.３９ミリモル、１.００当量）を、ＤＣＭ（２.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、またＴＦＡ（７５.５２ミリグラム、６６２.３９ミリモル、１.００当量）を追加し、混合物を、２５℃下で１時間撹拌して、減圧濃縮して生成物２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（２５０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、精製する必要がなく、直接次のステップに使用する。
ステップ６:
(Ｓ)-６-(３-(２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-２-(３,４-ジフルオロフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（(Ｓ)-６- (３- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)
２-ｈｙｄｒｏｘｙ-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ)-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
２-ｈｙｄｒｏｘｙ-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ)-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（１８０.００ミリグラム、６６３.５７ミリモル、１.００当量）及び（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（１７３.２８ミリグラム、７９６.２８ミリモル、１.２０当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（１０.００ｍＬ）に溶解させ、またＤＩＰＥＡ（２５７.２８ミリグラム、１.９９ミリモル、３.００当量）に追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=５/１、１：１）で精製して、（Ｓ）-６-（３-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６-７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（２３０.００ミリグラム、４７０.４７ミリモル、７０.９０％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４８９/４９１(Ｍ+１/Ｍ+３)。
ステップ７:
(Ｓ)-２-(３,４-ジフルオロフェニル)-６-((２-メチル-６-ニトロ-２-,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル)メチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（(Ｓ)-２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６(２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ- ３-ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
（Ｓ）-６-（３-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル（２３０.００ミリグラム、４７０.４７ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、０℃でＮａＨ（２２.５８ミリグラム、５６４.５６ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を、０℃で１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチしてから、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｆ; ＷｅｌｃｈＵｌｔｉｍａｔｅ ＡQ-Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４３％〜７３％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６-（（２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５，６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-３-カルボニトリル化合物３５（２０.９０ミリグラム、４２.９１ミリモル、９.１２％の収率、９２.８８４％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８０-７.６６(ｍ,３Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.３６-７.２９(ｍ,１Ｈ),４.３７(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９３(ｄ,Ｊ=１３.２ Ｈｚ,２Ｈ),３.２５-２.９８(ｍ,５Ｈ),２.８４(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５３(Ｍ+１)。
実施例 ３６
（Ｓ)-２-((３-クロロ-２-(３,４-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((３-Ｃｈｌｏｒｏ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-３-クロロ１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-３-ｃｈｌｏｒｏ １,５,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｏｎｅ）
４-メチルベンゼンスルホン酸（４-ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（４.３０グラム、２４.９８ミリモル、１.５０当量）及び６-ベンジル１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（４.００グラム、１６.６５ミリモル、１.００当量）を、アセトニトリル（３０.００ｍＬ）に溶解させ、またＮＣＳ（３.３３グラム、２４.９８ミリモル、１.５０当量）を追加する。当該混合物を２５℃で１２時間撹拌する。水でクエンチし、反応混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=３/１、ジクロロメタン/メタノール=１０/１）で精製して、６-ベンジル-３-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２（１Ｈ）-オン（２２０.００ミリグラム、７５０.３７ミリモル、２９.４３％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７５.１(Ｍ+１)。
ステップ２:
６-ベンジル-２,３-二クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２,３-ｄｉｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-３-クロロ１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（７００.００ミリグラム、２.５５ミリモル、１.００当量）及びオキシ塩化リン（３.３３グラム、２１.７３ミリモル、８.５３当量）を、トルエン（５.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を、１００℃まで加熱して５時間撹拌するする。２５℃で、水（１００ｍＬ）に反応混合物を注ぎ、炭酸ナトリウム溶液を徐々に追加することにより、ｐＨ値を約９まで調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=８０/１、２０/１）で精製して、６-ベンジル-２,３-二クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（２２０.００ミリグラム、７５０.３７ミリモル、２９.４３％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９３.０(Ｍ+１)。
ステップ３：
６-ベンジル-３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-３-ｃｈｌｏｒｏ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２,３-二クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、６８２.１５ミリモル、１.００当量）、（３,４-ジフルオロフェニル）ボロン酸（９６.９５ミリグラム、６１３.９４ミリモル、０.９０当量）及びフッ化セシウム（２０７.２４ミリグラム、１.３６ミリモル、２.００当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（３００.００マイクロリットル）の混合溶液に溶解させ、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４９.９１ミリグラム、６８.２２ミリモル、０.１０当量）を追加して、当該混合物を、１１０℃で１２時間撹拌する。真空濃縮して残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル/酢酸エチル=５０/１、２０：１）で精製して、６-ベンジル-３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７，８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１７０.００ミリグラム、４５８.４４ミリモル、６７.２１％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３７０.９(Ｍ+１)。
ステップ４：
３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（３-Ｃｈｌｏｒｏ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ
-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
６-ベンジル-３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１４０.００ミリグラム、３７７.５４ミリモル、１.００当量）及び１−クロロエチルクロロホーメートの溶液（７０.１７ミリグラム、４９０.８０ミリモル、１.３０当量）を、ジクロロエタン（１００.００ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、メタノール（１００.００ｍＬ）をまた反応混合物に追加し、８０℃で１２時間撹拌する。当該反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（１４０.００ミリグラム、粗生成物、塩酸）を得て、さらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８０.９(Ｍ+１)。
ステップ５：
（２Ｓ）-１-[３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-３-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(２Ｓ)-１-[３-Ｃｈｌｏｒｏ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ](２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１４０.００ミリグラム、４９８.７５ミリモル、１.００当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、またＤＩＰＥＡ（１６１.１５ミリグラム、１.２５ミリモル、２.５０当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１３０.２４ミリグラム、５９８.５０ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=２０/１，１/３）で精製して、（２Ｓ）-１-[３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-３-（２-クロロ-４ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（８０.００ミリグラム、１６０.５４ミリモル、３２.１９％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４９９.８(Ｍ+１)。
ステップ６：
（Ｓ）-２-（（３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((３-Ｃｈｌｏｒｏ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)- ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-[３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-３-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（８０.００ミリグラム、１６０.５４ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（２.００ｍＬ）に溶解させ、-２０℃でＮａＨ（３.８５ミリグラム、１６０.５４ミリモル、１.００当量）を追加して３０分間撹拌してから、混合物を１５℃で１時間撹拌する。反応混合物を、０℃で、水（１５ｍＬ）に追加し、クエンチしてから、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ａ,Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０*５０ｍｍ*１０μｍ,ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ５０％〜８０％、０.０５％ａｍｍｏｎｉａ-ＡＣＮ; ２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、（Ｓ）-２-（（３-クロロ-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３６（１７.８０ミリグラム、３８.３８ミリモル、２３.９１％の収率、９９.５８０％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５３(ｓ,１Ｈ),７.４５(ｓ,１Ｈ),７.２８-７.２０(ｍ,１Ｈ),４.４０(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),４.０３-３.７９(ｍ,３Ｈ),３.２２-３.０７(ｍ,２Ｈ),３.０５-２.７５(ｍ,４Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４６２.１(Ｍ+１)。
実施例 ３７
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２（１Ｈ）-オン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-４-ｍｅｔｈｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２ (１Ｈ)-ｏｎｅ）
１-ベンジル-４-オン（１０.００グラム、５２.８４ミリモル、１.００当量）及び３-オキソブチルアミド（５.８８グラム、５８.１２ミリモル、１.１０当量）のＥＡＴＯＮ'Ｓ ＲＥＡＧＥＮＴ（２０.００ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌する。当該混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に追加し、ｐＨ値>７になるように調整し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）（１００ｍＬ）に残留物を注いでから、濾過し、フィルターケーキを乾燥して６-ベンジル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２（１Ｈ）ケトン（７.００グラム、２７.５２ミリモル、５２.０９％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.４６-７.２５(ｍ,５Ｈ),６.２５(ｂｒ,ｓ,１Ｈ),３.７６(ｓ,２Ｈ),３.４２(ｂｒ,ｓ,２Ｈ),２.８４-２.６４(ｍ,４Ｈ),２.１０(ｓ,３Ｈ)。
ステップ２:
６-ベンジル-２-クロロ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２（１Ｈ）-オン（７.８０グラム、３０.６７ミリモル、１.００当量）を、オキシ塩化リン（９７.４４グラム、６３５.４９ミリモル、２０.７２当量）に追加し、１１０℃で１２時間撹拌した後冷却してから、混合物を水（３００ｍＬ）に入れてクエンチし、混合物３０分間撹拌してから、水層を重炭酸ナトリウム水溶液で、ｐＨ値>７になるように塩基性化する。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、６-ベンジル-２-クロロ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５.００グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７３(Ｍ+１)。
ステップ３:
６-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
窒素下で、１５℃で、６-ベンジル-２-クロロ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１.８７グラム、６.８６ミリモル、１.００当量）、（３,４-ジフルオロフェニル）ボロン酸（１.３０グラム、８.２３ミリモル、１.２０当量）及びフッ化セシウム（３.１３グラム、２０.５８ミリモル、３.００当量）を、ジオキサン（２５.００ｍＬ）及び水（２.５０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、またＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５０１.９５ミリグラム、６８６.００ミリモル、０.１０当量）を追加し、当該混合物を、１１０℃で１２時間撹拌する。当該混合物を、水（１０ｍＬ）に追加してから、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２０/１，５/１）で精製して、６-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.３０グラム、３.７１ミリモル、５４.０８％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８３(ｄｄｄ,Ｊ=２.１,７.８,１１.７ Ｈｚ,１Ｈ),７.６６(ｄｄｄ,Ｊ=２.０,４.２,６.３ Ｈｚ,１Ｈ),７.４６-７.３０(ｍ,６Ｈ),７.２７-７.１８(ｍ,１Ｈ),３.８３-３.７８(ｍ,２Ｈ),３.６４(ｓ,２Ｈ),３.１１(ｔ,Ｊ=５.８ Ｈｚ,２Ｈ),２.８７(ｔ,Ｊ=５.９ Ｈｚ,２Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ)。
ステップ４:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｅ）
６-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１.３０グラム、３.７１ミリモル、１.００当量）を、ジクロロエタン（２０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、１５℃で、１-ホスゲン（１-Ｐｈｏｓｇｅｎｅ）（７９５.６３ミリグラム、５.５７ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を８５℃で１２時間撹拌する。続いて混合物を濃縮して、残留物にメタノール（２０.００ｍＬ）を追加し、得られた混合物を８５℃でまた２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを回収して、乾燥して、２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（８００.００ミリグラム、２.７０ミリモル、７２.６７％の収率）を得て、白色固体であり、それを直接次のステップに使用する。
ステップ５:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（８００.００ミリグラム、２.７０ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（７０５.０６ミリグラム、３.２４ミリモル、１.２０当量）を、エタノール（２０.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下で、１５℃で、ＤＩＰＥＡ（８７２.３７ミリグラム、６.７５ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌して冷却し、６０℃で減圧濃縮して、残留物を水（１０ｍＬ）に入れる。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１/１）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（８００.００ミリグラム、１.６７ミリモル、６２.００％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７８(Ｍ+１)。
ステップ６:
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,ｃ-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（４００.００ミリグラム、８３７.０１ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下で、-２０℃で、ＮａＨ（４０.１８ミリグラム、１.６７ミリモル、２.００当量）を追加し、１０分間撹拌してから、-５℃まで加温させて１０分間撹拌する。続いて混合物を１５℃でまた１０分間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチする。続いて混合物を濾過し、フィルターケーキを回収して乾燥し、粗生成物を得て、それを分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３７（９７.５０ミリグラム、２１５.７９ミリモル、２５.７８％の収率、９７.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４):δ７.８８-７.７８(ｍ,２Ｈ),７.７１(ｄ,Ｊ=８.５ Ｈｚ,１Ｈ),７.４６(ｓ,１Ｈ),７.３８-７.３０(ｍ,１Ｈ),４.４５(ｄ,Ｊ=１０.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.１４(ｄ,Ｊ=１０.３ Ｈｚ,１Ｈ),３.８４(ｓ,２Ｈ),３.１８-３.０８(ｍ,２Ｈ),３.０５-２.９０(ｍ,３Ｈ),２.８８-２.７８(ｍ,１Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４２(Ｍ+１)。
実施例 ３８
２-(３,４-ジフルオロフェニル)-６-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-Ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５（６Ｈ）-オン（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６-((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１, ６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-５ (６Ｈ)-ｏｎｅ）
ステップ１:
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２-Ｃｈｌｏｒｏ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（２.７０グラム、１０.４３ミリモル、１.００当量）を、ジクロロエタン（５０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、１５℃で、１−クロロエチルクロロホーメート（２.２４グラム、１５.６５ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を８５℃で１２時間撹拌する。続いて混合物を濃縮して、溶媒を除去し、残留物にメタノール（５０.００ｍＬ）を追加してから、それを８０℃まで加熱させて２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを回収して乾燥し、２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２.００グラム、９.７５ミリモル、９３.５０％の収率）を得て、白色固体であり、直接次のステップに使用する。
ステップ２:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ６(５Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２.００グラム、９.７５ミリモル、１.００当量）を、ＤＣＭ（２０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、１５℃で、トリエチルアミン（２.４７グラム、２４.３８ミリモル、２.５０当量）及び二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（３.１９グラム、１４.６３ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、１５℃で１２時間撹拌する。水（３０ｍＬ）に混合物を注ぎ、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。ブチル２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（２.５０グラム、９.３０ミリモル、９５.４１％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６９(Ｍ+１)。
ステップ３:
ｔｅｒｔブチル-２-クロロ-５-オキソ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ ２-ｃｈｌｏｒｏ-５-ｏｘｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-６-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（２.３０グラム、８.５６ミリモル、１.００当量）を、アセトニトリル（７４０.００ マイクロリットル）、四塩化炭素（ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３７.００ｍＬ）及び水（１４.８０ｍＬ）の混合溶液に、窒素下で、１５℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒａｔｅ）（５.４９グラム、２５.６８ミリモル、３.００当量）及びＲｕＣｌ３（５３２.５８ミリグラム、２.５７ミリモル、０.３０当量）を追加する。混合物を１５℃で１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）に当該混合物を注いでから、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１乃至１０/１）で精製して、ブチル２-クロロ-５-オキソ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（１.８０グラム、６.３７ミリモル、７４.３８％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.３８(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,１Ｈ),７.３７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.１３-４.０４(ｍ,２Ｈ),３.２４-３.１２(ｍ,２Ｈ),１.６０(ｓ,９Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８３(Ｍ+１)。
ステップ４:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-オキソ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-カルボキシレート
ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-５-オキソ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（１.８０グラム、６.３７ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（３０.００ｍＬ）及び水（３.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、また（３,４-ジフルオロフェニル）ボロン酸（１.２１グラム、７.６４ミリモル、１.２０当量）、フッ化セシウム（２.９０グラム、１９.１１ミリモル、３.００当量）を追加する。窒素下で、１５℃で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（４６６.０９ミリグラム、６３７.００ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を、１１０℃で１２時間撹拌する。混合物を１５℃まで冷却し、減圧濃縮する。残留物に水（２０ｍＬ）を入れ、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１０/１）で精製して、ｔｅｒｔ-ブチル２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-オキソ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（１.４０グラム、３.８９ミリモル、６０.９９％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４９(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,１Ｈ),７.９９(ｄｄｄ,Ｊ=２.０,７.８,１１.５ Ｈｚ,１Ｈ),７.８２(ｄｄｄ,Ｊ=２.０,４.１,６.４ Ｈｚ,１Ｈ),７.７３(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,１Ｈ),７.３５-７.２９(ｍ,１Ｈ),４.１８-４.０８(ｍ,２Ｈ),３.２８(ｔ,Ｊ=６.４ Ｈｚ,２Ｈ),１.６２(ｓ,１０Ｈ)。
ステップ５:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-５(６Ｈ)-ｏｎｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-オキソ-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６-カルボキシレート（５００.００ミリグラム、１.３９ミリモル、１.００当量）を、塩酸酢酸エチル（１０.００ｍＬ）に溶解させ、当該溶液を、１５℃で１時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥し、２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-１,６-ナフチリジン-５-オン（３５０.００ミリグラム、１.３４ミリモル、９６.７６％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６１(Ｍ+１)。
ステップ６:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６-(（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル]-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６ -[(２-ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-５(６Ｈ)-ｏｎｅ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-１,６-ナフチリジン-５-オン（２５０.００ミリグラム、９６０.６５ミリモル、１.００当量）及び２-（クロロメチル）-２-メチル-オキシラン（２-(ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-ｏｘｉｒａｎｅ）（１５３.５４ミリグラム、１.４４ミリモル、１.５０当量）のＤＭＦ（３.００ｍｌ）の溶液に、窒素下で、１５℃で、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（Pｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ-ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（２１５.５９ミリグラム、１.９２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を、１１０℃で３時間撹拌する。当該混合物を水（１０ｍＬ）に入れてから、混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１０ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、１/１）で精製して、２-（３,４-フルオロフェニル）-６-[（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル]-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５-オン（２４０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３１(Ｍ+１)。
ステップ７:
６-[３-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール）-２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル]-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１，６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（６-[３- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-1Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-２-ｈｙｄｒｏｘｙ-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ]-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-５(６Ｈ)-ｏｎｅ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６-[（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル]-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（１５０.００ミリグラム、４５４.０９ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（６６.９９ミリグラム、４５４.０９ミリモル、１.００当量）を、酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下で、１５℃で、酢酸ナトリウム（３７.２５ミリグラム、４５４.０９ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を１１０℃で３時間撹拌する。混合物を冷却して、７０℃で減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/１）で精製して、６-(３-（２-クロロ-４-ニトロ-1Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（４０ミリグラム、粗生成物）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７８(Ｍ+１)。
ステップ８:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-７,８-ジヒドロ-１-,６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６-((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１-, ６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-５ (６Ｈ)-ｏｎｅ）
６-[３-（２-クロロ-４-ニトロ-1Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル]-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５(６Ｈ)-オン（３０.００ミリグラム、８３.７１ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（２.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、-２０℃で、窒素下で、ＮａＨ（４.０２ミリグラム、１６７.４２ミリモル、２.００当量）を追加し、混合物を、-２０℃で１０分間撹拌してから、０℃まで加温させ、１０分間撹拌し、また１５℃で１０分間撹拌する。混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、当該混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％ 、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、２-（ ３,４-ジフルオロフェニル）-６-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-５（６Ｈ）-オン化合物３８（８.００ミリグラム、１８.１２ミリモル、２１.６５％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４):δ８.３５(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,１Ｈ),８.１３-８.０２(ｍ,１Ｈ),７.９１(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,２Ｈ),７.８４(ｓ,１Ｈ),７.４６-７.３５(ｍ,１Ｈ),４.６８-４.４７(ｍ,１Ｈ),４.３４-４.１６(ｍ,２Ｈ),３.９６-３.７８(ｍ,２Ｈ),３.３１-３.１４(ｍ,２Ｈ),３.０８-２.９６(ｍ,１Ｈ),１.７６(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４２(Ｍ+１)。
実施例３９
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１：
ベンジル３-ブロモ-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ３-ｂｒｏｍｏ-４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（２.００グラム、８.５７ミリモル、１.００当量）の酢酸エチル（１０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、臭化銅（３.８３グラム、１７.１４ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１時間撹拌する。混合物を濾過して減圧濃縮して、ベンジル-３-ブロモ-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（２.４０グラム、粗生成物）を得て、それを直接次のステップに使用する。
ステップ２：
ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５(４Ｈ)-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５(４Ｈ)-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル３-ブロモ-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（２.４０グラム、７.６９ミリモル、１.００当量）及び４-フルオロチオベンズアミド（１.１９グラム、７.６９ミリモル、１.００当量）を、イソプロパノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、８０℃まで加熱して２時間撹拌する。減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは３００ミリメートルであり、直径は５０ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=３０/１、５/１）で精製して、ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５(４Ｈ)-カルボキシレート（１.２０グラム、３.２６ミリモル、４２.３６％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.１２-７.７３(ｍ,２Ｈ),７.４９-７.３１(ｍ,５Ｈ),７.１９-７.０６(ｍ,２Ｈ),５.２２(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),３.８９(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),２.９８(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ)。
ステップ３：
２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（２-(４-F ｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５(４Ｈ)-カルボキシレート（１.２０グラム、３.２６ミリモル、１.００当量）を、ＡｃＯＨ（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、２０℃でＨＢｒの酢酸溶液（４８％、５ｍＬ）の溶液に追加して、１時間撹拌する。混合物を濾過して、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（８００.００ミリグラム、２.５４ミリモル、７７.８５％の収率）を得て、黄色固体であり、それを直接次のステップに使用する。
ステップ４：
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３-[２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｔｈｉａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１５０.００ミリグラム、６８９.３１ミリモル、１.１０当量）及び２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（１９７.５２ミリグラム、６２６.６４ミリモル、１.００当量）を、エタノール（５.００ｍＬ）の溶液に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（２０２.４７ミリグラム、１.５７ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合溶液を、８０℃で５時間撹拌し、冷却して減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（３０ｍＬ）洗浄し、また無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２５０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、それを直接次のステップに使用する。
ステップ５
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１５０.００ミリグラム、３３１.９３ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（３.００ｍｌ）に溶解させ、窒素下で、０℃でＮａＨ（２６.５５ミリグラム、６６３.８６ミリモル、２.００当量）を追加して３０分間撹拌する。氷水（ｗ/ｗ=１/１）（２０ｍＬ）に混合物を注ぎ、１０分間撹拌する。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ａ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０*５０ １０ｕ; ０.２２５％ＦＡ-ＡＣＮ; Ｂｅｇｉｎ ｆｒｏｍ ２５ ｔｏ ５５; Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ(２５ｍＬ/ｍｉｎ))で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物３９（２０.００ミリグラム、４７.１８ミリモル、１４.２１％の収率、９８％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.９９-７.７９(ｍ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.１２(ｔ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.０８-３.８４(ｍ,３Ｈ),３.２４-３.１０(ｍ,２Ｈ),３.０９-２.９５(ｍ,１Ｈ),２.９４-２.６９(ｍ,３Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ、ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１６(Ｍ+１)。
実施例 ４０
(２Ｓ)-２-[[２-(３,４-ジフルオロフェニル)-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]メチル]-２-メチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(２Ｓ)-２-[[２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)- ６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｔｈｉａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５-ｙｌ]ｍｅｔｈｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-３Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例３９のようである。
（２Ｓ）-２-[[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]メチル]-２-メチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４０（３０.００ミリグラム、９２.２９ミリモル、４３.３７％）。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.７８-７.７１(ｍ,１Ｈ),７.６５-７.５６(ｍ,２Ｈ),７.２６-７.２０(ｍ,１Ｈ),４.４１(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),４.０６-３.８５(ｍ,３Ｈ),３.２３-２.９５(ｍ,３Ｈ),２.９３-２.６８(ｍ,３Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ、ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３４(Ｍ+１)。
実施例４１
（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５，６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（(Ｓ)-２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ステップ１:
１-ベンジル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（１-Ｂｅｎｚｙｌ-３,６- ｄｉｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
１-ベンジルピリジン-１-イウムブロミド（１-Ｂｅｎｚｙｌｐｙｒｉｄｉｎ-１-ｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（５３.００グラム、２１１.８９ミリモル、１.００当量）を、メタノール溶液（５００.００ｍＬ）に溶解させ、また水素化ホウ素ナトリウム（１２.０２グラム、３１７.８３ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、減圧濃縮して、残留物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、１-ベンジル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（３０.００グラム、粗生成物）を得て、直接次のステップに使用する。
ステップ２:
４-ベンジル-７-オキサ-４-アザビシクロ〔４.１.０〕ヘプタン（４-Ｂｅｎｚｙｌ-７-ｏｘａ-４-ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ[４.１.０]ｈｅｐｔａｎｅ）
２５℃で、１-ベンジル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン（１０.００グラム、５７.７２ミリモル、１.００当量）を、水（１９０.００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２４.０２グラム、２１０.６８ミリモル、３.６５当量）の混合溶液に溶解させ、当該温度下で、１時間撹拌してから、それを３５℃まで加温させ、ブロモスクシンイミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（２０.５５グラム、１１５.４４ミリモル、２.００当量）を追加して５時間撹拌し、２５℃まで冷却し、混合溶液に水素酸ナトリウム（２.３１グラム、５７.７２ミリモル、１.００当量）及びアセトニトリル（５０.００ｍＬ）を追加し、１２時間撹拌した後、減圧濃縮して、溶媒を除去する。残留物を、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、３：１）で精製して、４-ベンジル-７-オキサ-４-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン（５.００グラム、２６.４２ミリモル、４５.７７％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ３:
４-アジド-１-ベンジルピペリジン-３-オール（４-Aｚｉｄｏ-１-ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-３-ｏｌ）
ベンジル-４-ベンジル-７-オキサ-４-アザビシクロ〔４.１.０〕ヘプタン（５.００グラム、２６.４２ミリモル、１.００当量）及び過塩素酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）（２.８１グラム、２６.４２ミリモル、１.００当量）を、アセトニトリル（３０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、アジ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）（２.２３グラム、３４.３５ミリモル、１.３０当量）を追加し、８０℃まで加温させ、１６時間撹拌する。重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に混合物を注ぎ、１０分間撹拌する。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水で（５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、４-アジド-１-ベンジル-ピペリジン-３-オール（５.５０グラム、粗生成物）を得て、直接次のステップに使用する。
ステップ４:
４-アミノ-１-ベンジルピペリジン-３-オール（４-Aｍｉｎｏ-１-ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-３-ｏｌ）
４-アジド-１-ベンジル-ピペリジン-３-オール（５.５０グラム、２３.６８ミリモル、１.００当量）を、テトラヒドロフラン（５０.００ｍＬ）及び水（２.００ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、１５℃で、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（１２.４２グラム、４７.３６ミリモル、２.００当量）を分けて入れ、１６時間撹拌してから、真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは３００ミリメートルであり、直径は５０ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=５０/１）で分離精製して、４-アミノ-１-ベンジル-ピペリジン-３-オール（３.４０グラム、１６.４８ミリモル、６９.６０％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ５:
Ｎ-（１-ベンジル-３-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）-３,４-ジフルオロ-ベンズアミド（Ｎ- (１-Ｂｅｎｚｙｌ-３-ｈｙｄｒｏｘｙ-４-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ)-３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
４-アミノ-１-ベンジルピペリジン-３-オール（２.００グラム、９.７０ミリモル、１.００当量）及び３,４-ジフルオロ安息香酸（３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（１.５３グラム、９.７０ミリモル、１.００当量）を、ジクロロメタン（３０.００ｍｌ）の溶液に溶解させてから、１５℃でＥＤＣＩ（３.７２グラム、１９.４０ミリモル、２.００当量）、ＨＯＢＴ（２.６２グラム、１９.４０ミリモル、２.００当量）、トリエチルアミン（３.９３グラム、３８.８０ミリモル、４.００当量）を追加して、１２時間撹拌する。続いて水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、１/３）で分離精製して、Ｎ-（１-ベンジル-３-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）-３,４-ジフルオロ-ベンズアミド（１.７０グラム、４.９１ミリモル、５０.６２％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.７１-７.６４(ｍ,１Ｈ),７.５８-７.４７(ｍ,１Ｈ),７.３８-７.３０(ｍ,４Ｈ),７.２７-７.２１(ｍ,１Ｈ),６.１１(ｄ,Ｊ=６.１ Ｈｚ,１Ｈ),３.９２-３.８２(ｍ,１Ｈ),３.６６(ｄｔ,Ｊ=４.３,９.３ Ｈｚ,１Ｈ),３.５９(ｓ,２Ｈ),３.１３(ｄｄ,Ｊ=３.２,１１.２ Ｈｚ,１Ｈ),２.８７(ｄ,Ｊ=１１.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.２１-２.１３(ｍ,１Ｈ),２.１１-２.０３(ｍ,２Ｈ),１.６６(ｄｑ,Ｊ=４.３,１１.８ Ｈｚ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３４７(Ｍ+１)。
ステップ６:
３,４-ジフルオロ-Ｎ-（３-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）ベンズアミド（３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏ-Ｎ- (３-ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ -4- ｙｌ)ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
Ｎ-（１-ベンジル-３-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）-３,４-ジフルオロ-ベンズアミド（１.７０グラム、４.９１ミリモル、１.００当量）を、メタノール（５０.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、Ｐｄ(ＯＨ)２/Ｃ（１０％，０.０５グラム）を追加する。続いて水素ガスで三回置換して、混合物をＨ２（５０ＰＳＩ）の条件下で、５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過して濾液を濃縮して、３,４-ジフルオロ-Ｎ-（３-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）ベンズアミド（１.２０グラム、粗生成物）を得て、それをさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５７(Ｍ+１)。
ステップ７:
ベンジル４-[（３,４-ジフルオロベンゾイル）アミノ]-３-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ４ -[(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ)ａｍｉｎｏ]-３-ｈｙｄｒｏｘｙ-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
クロロギ酸ベンジル（Ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８７８.７５ミリグラム、５.１５ミリモル、１.１０当量）、３,４-ジフルオロ-Ｎ-（３-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）ベンズアミド（１.２０グラム、４.６８ミリモル、１.００当量）を、ジクロロメタン（３０.００ｍＬ）に溶解させ、また１５℃でトリエチルアミン（１.４２グラム、１４.０４ミリモル、３.００当量）を追加し、１０時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を混合物に入れ、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，１/１）で分離精製して、ベンジル４-[（３,４-ジフルオロベンゾイル）アミノ]-３-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボキシレート（１.２５グラム、３.２０ミリモル、６８.４２％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９１(Ｍ+１)。
ステップ８:
ベンジル４-[（３,４-ジフルオロベンゾイル）アミノ]-３-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ４ -(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ)-３-ｏｘｏ-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル４-[（３,４-ジフルオロベンゾイル）アミノ]-３-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボキシレート（９２０.００ミリグラム、２.３６ミリモル、１.００当量）を、ジクロロメタン（３０.００ｍＬ）の溶液に追加し、また１５℃でＤＭＰ（３.００グラム、７.０８ミリモル、３.００当量）を追加し、３時間撹拌する。続いて、水素酸ナトリウム水溶液（０.５Ｎ、４０ｍＬ）に残留物を注ぎ、水相をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、１/３）で精製して、ベンジル４-[（３,４-ジフルオロベンゾイル）アミノ]-３-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（１.００グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物である。
ステップ９:
、ベンジル２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｏｘａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
窒素下で、１５℃で、オキシ塩化リン（２.５５グラム、１６.６３ミリモル、５.３８当量）のジオキサン（２０.００ｍＬ）の溶液に、、ベンジル４-[（３,４-ジフルオロベンゾイル）アミノ]-３-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボキシレート（１.２０グラム、３.０９ミリモル、１.００当量）に追加する。続いて１１０℃を加温させ、３時間撹拌する。続いて水（５０ｍＬ）に残留物を注ぎ、５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮した後、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=１/０、１０/１）で精製して、２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ベンジルエステル（８００.００ミリグラム、２.１６ミリモル、６９.９０％の収率）を得て、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８９-７.６９(ｍ,２Ｈ),７.４２-７.３９(ｍ,４Ｈ),７.３９-７.３４(ｍ,１Ｈ),７.２８-７.２２(ｍ,１Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),４.６８(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),３.８６(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),２.８７-２.６７(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３７１(Ｍ+１)。
ステップ１０:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ベンジル２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ベンジルエステル（８００.００ミリグラム、２.１６ミリモル、１.００当量）を、臭化水素酸溶液（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ ）（２０ｍｌ）に溶解させ、１５℃で３時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空濃縮し、２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（４５０.００ミリグラム、１.４２ミリモル、收率は６５.６９％であり、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ））を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３７(Ｍ+１)。
ステップ１１:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチルプロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３-[２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｏｘａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（２００.００ミリグラム、６３０.６６ミリモル、１.００当量、臭化水素酸塩）及び２-クロロ-１-〔〔（２Ｓ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１３７.２４ミリグラム、６３０.６６ミリモル、１.００当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（１５.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、またＤＩＰＥＡ（２４４.５２ミリグラム、１.８９ミリモル、３.００当量）を追加する。当該混合物を８０℃で１２時間撹拌する。冷却して、４５℃で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，３/１）で精製して、（２Ｒ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１６６.００ミリグラム、３６５.７８ミリモル、５８.００％の収率）を得て、黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５４(Ｍ+１)。
ステップ１２:
（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５，６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（(Ｓ)-２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ[５,４-ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎｅｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１６６.００ミリグラム、３６５.７８ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（３.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下で、-４５℃でＮａＨ（２９.２６ミリグラム、７３１.５６ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-４５〜-１５℃下２時間撹拌する。続いて混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチする。水相を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２）する。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。続いて残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０*３０ ５ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４２％-７２％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５，６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン化合物４１（４９.４０ミリグラム、１１５.６４ミリモル、３１.６１％の収率、９７.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８５-７.７８(ｍ,１Ｈ),７.７４(ｄｄ,Ｊ=３.１,７.７ Ｈｚ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.２７-７.２０(ｍ,１Ｈ),４.４０(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.８７(ｓ,２Ｈ),３.１７-３.０７(ｍ,２Ｈ),３.０２-２.９４(ｍ,１Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１４.９ Ｈｚ,１Ｈ),２.６５(ｄ,Ｊ=１.９ Ｈｚ,２Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１８(Ｍ+１)。
実施例 ４２
(Ｓ)-２-((２-(４-フルオロフェニル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン-７(８Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[１,２-ａ]ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
２-ブロモ-１-（４-フルオロフェニル）エタノン（２-Ｂｒｏｍｏ-１- (４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｅｔｈａｎｏｎｅ）
１-（４-フルオロフェニル）エタノン（９.００グラム、６５.１５ミリモル、１.００当量）を、酢酸（１００.００ｍＬ）に溶解させ、１５℃で液体臭素（１０.４１グラム、６５.１５ミリモル、１.００当量）を追加して２０分間撹拌し、続いて得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌して減圧濃縮し、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を９に調整する。当該混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=１/０）で精製して、２-ブロモ-１-（４-フルオロフェニル）エタノン（６.３０グラム、２９.０３ミリモル、４４.５６％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１８.８(Ｍ+１)。
ステップ２:
３- クロロピラジン-２-アミン（３-Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ-２-ａｍｉｎｅ）
２,３-ジクロロピラジン（２,３-Ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ）（５.００グラム、３３.５６ミリモル、１.００当量）及びアンモニア（ａｍｍｏｎｉａ）（６８.２７グラム、１.９５モル、５８.０４当量）を混合し、８５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=５０/１、２０/１）で精製して、３-クロロピラジン-２-アミン（７００.００ミリグラム、５.４０ミリモル、１６.０９％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ３:
８-クロロ-２-（４-フルオロフェニル）イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン（８-Ｃｈｌｏｒｏ-２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)ｉｍｉｄａｚｏ[１,２-ａ]ｐｙｒａｚｉｎｅ）
１５℃で、２-ブロモ-１-（４-フルオロフェニル）エタノン（３.０２グラム、１３.９０ミリモル、１.２０当量）及び３- クロロピラジン-２-アミン（１.５０グラム、１１.５８ミリモル、１.００当量）をエチレングリコールジメチルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（２０.００ｍＬ）に溶解させてから、混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌する。混合物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１、５/１）で精製して、８-クロロ-２-（４-フルオロフェニル）イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン（９００.００ミリグラム、３.６３ミリモル、３１.３８％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２４７.９(Ｍ+１)。
ステップ４:
２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピラジン塩酸塩（２-(４-F ｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６,７,８- ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[１,２-ａ]ｐｙｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
８-クロロ-２-（４-フルオロフェニル）イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン（９００.００ミリグラム、３.６３ミリモル、１.００当量）を、メタノール（２０.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、窒素下でＰｄ/Ｃを追加する。続いて混合溶液を５０℃で、Ｈ２（５０ ｐｓｉ）の条件下で、１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピラジン塩酸塩（８５０.００ミリグラム、２.９３ミリモル、８０.７０％の収率）を得て、直接次のステップに使用する。
ステップ５:
(２Ｓ)-１-(２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル)-３-[２-(４-フルオロフェニル)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-７-イル]-２-メチルプロパン-２-オール（(２Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３-[２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)- ６,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏ[１,２-ａ]ｐｙｒａｚｉｎ-７-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピラジン塩酸塩（４００.００ミリグラム、１.５８ミリモル、１.００当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（１０.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、またＤＩＰＥＡ（５０９.４２ミリグラム、３.９４ミリモル、２.５０当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（５１４.６５ミリグラム、２.３６ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を１００℃まで加温させて、１２時間撹拌する。水（２０ｍＬ）に当該反応液を注いでから、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を濃縮して乾燥する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さは２５０ミリメートルであり、直径は１００ミリメートルであり、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、１/３）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,８-ジヒドロ-５F-イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-７-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２００ミリグラム、４５９.９３ミリモル、２９.１７％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３５.０(Ｍ+１)。
ステップ６:
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[１,２-ａ]ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ ２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-イミダゾ[１,２-α]ピラジン-７-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４５９.９３ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（３.００ｍＬ）の溶液に溶解させ、-２５℃でＮａＨ（１１.０４ミリグラム、４５９.９３ミリモル、１.００当量）を追加して１時間撹拌する。混合物を０℃で水（１５ｍＬ）に入れてから、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を濃縮して乾燥する。残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｂ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ,ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２０％〜５０％、０.１％ＴＦＡ-ＡＣＮ; ２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４２（７０.６０ミリグラム、１７６.２８ミリモル、３８.３３％の収率、９９.４７６％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４):δ７.８６(ｓ,１Ｈ),７.７８(ｓ,１Ｈ),７.７１(ｄｄ,Ｊ=５.０,８.７ Ｈｚ,２Ｈ),７.２９(ｔ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),４.４７-４.３８(ｍ,１Ｈ),４.３１-４.０５(ｍ,５Ｈ),３.３０-３.０９(ｍ,３Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９９.０(Ｍ+１)。
実施例 ４３
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[１,２-ａ]ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法実施例４２のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４３（８２.００ミリグラム、１９２.５１ミリモル、２１.７９％の収率、９７.７５３％の純度）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４):δ７.８５(ｄ,Ｊ=１１.９ Ｈｚ,２Ｈ),７.６９-７.６２(ｍ,１Ｈ),７.５４-７.４０(ｍ,２Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=１０.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.３１-４.０６(ｍ,５Ｈ),３.３０-３.０９(ｍ,３Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１７.０(Ｍ+１)。
実施例 ４４
(Ｓ)-２-メチル-６-ニトロ-２-((２-フェニル-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２(２-ｐｈｅｎｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
ｔｅｒｔ-ブチル（３Ｅ）-３-（ジメチルアミノメチレン）-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ (３Ｅ)-３- (ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ)-４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート(ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ)（５.００グラム、２５.０９ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（３０.００ｍＬ）に溶解させてから、１,１-ジメトキシ-Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン（１,１-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ-Ｎ, Ｎ-ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１１.９６グラム、１００.３６ミリモル、４.００当量）を追加する。混合物を１２０℃で１６時間撹拌して、冷却し、５０℃で減圧濃縮する。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌する。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=２０/１）で分離精製して、ｔｅｒｔ-ブチル（３Ｅ）-３-（ジメチルアミノメチレン）-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（３.００グラム、１１.８０ミリモル、４７.０２％の収率）を得て、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５１(ｓ,１Ｈ),４.５７(ｓ,２Ｈ),３.６２(ｔ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.１３(ｓ,７Ｈ),２.４６(ｔ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.４９(ｓ,９Ｈ)。
ステップ２:
ｔｅｒｔ-ブチル２-フェニル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-Ｂｕｔｙｌ２-ｐｈｅｎｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-６-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル（３Ｅ）-３-（ジメチルアミノメチレン）-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（３.００グラム、１１.８０ミリモル、１.００当量）及びベンズアミジン(ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅ)（１.８５グラム、１１.８０ミリモル、１.００当量）を、エタノール（３０.００ｍＬ）に溶解させ、またトリエチルアミン（３.５８グラム、３５.４０ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却して、減圧濃縮する。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈して、２０分間撹拌する。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３/１）で分離精製して、ｔｅｒｔ-ブチル２-フェニル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６-カルボキシレート（２.１０グラム、６.７４ミリモル、５７.１５％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.５４(ｓ,１Ｈ),８.４６-８.３６(ｍ,２Ｈ),７.５４-７.４４(ｍ,３Ｈ),４.６４(ｓ,２Ｈ),３.８０(ｔ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,２Ｈ),３.０３(ｔ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.５３(ｓ,９Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３１２(Ｍ+１)。
ステップ３:
２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（２-Pｈｅｎｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル２-フェニル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６-カルボキシレート（５００.００ミリグラム、１.６１ミリモル、１.００当量）を、ジクロロメタン（１.００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１８３.０９ミリグラム、１.６１ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を２８℃で２時間撹拌して、５０℃で減圧濃縮して、２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジンのトリフルオロ酢酸塩（８００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色油状物である。当該生成物をさらに精製する必要がなく、次のステップに使用する。
ステップ４:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-フェニル-７,８-ジヒドロピリジン[４,３-ｄ]ピリミジン-６-（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（(Ｓ)-１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-ｌ-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-３- (２-ｐｈｅｎｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６- (５Ｈ)-ｙｌ)ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-フェニル-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（３４０.００ミリグラム、１.６１ミリモル、１.００当量）及び（Ｒ）-２-クロロ-１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（４２０.４２ミリグラム、１.９３ミリモル、１.２０当量）を、エタノール（１０.００ｍＬ）に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（６２３.９９ミリグラム、４.８３ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を８０℃１２時間撹拌して、５０℃で冷却して減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=２/１）で分離精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-フェニル-７,８-ジヒドロピリジン[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（６５０.００ミリグラム、１.５２ミリモル、９４.１４％の収率）を得て、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.４６(ｓ,１Ｈ),８.４３-８.３６(ｍ,２Ｈ),８.０６(ｓ,１Ｈ),７.５２-７.４５(ｍ,３Ｈ),４.１０-４.０６(ｍ,２Ｈ),３.９６-３.７８(ｍ,２Ｈ),３.１９-２.９９(ｍ,４Ｈ),２.７７-２.５６(ｍ,２Ｈ),１.２２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２９/４３１(Ｍ+１)。
ステップ５:
(Ｓ)-２-メチル-６-ニトロ-２-((２-フェニル-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-ｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-フェニル-７８-ジヒドロピリジン[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（３５０.００ミリグラム、８１６.１０ミリモル、１.００当量）を、ＤＭＦ（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃で、ＮａＨ（３９.１７ミリグラム、９７９.３２ミリモル、１.２０当量）を追加して３０分間撹拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチしてから、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を、分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｅ、Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０*２５ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２０％〜５０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で分離精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-フェニル-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４４（２３.１０ミリグラム、５８.８７ミリモル、７.２１％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４５(ｓ,１Ｈ),８.４３-８.３６(ｍ,２Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.５１-７.４６(ｍ,３Ｈ),４.４３-３.９５(ｍ,２Ｈ),３.９３-３.８２(ｍ,２Ｈ),３.２５-３.１７(ｍ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.０５-２.８９(ｍ,３Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９３(Ｍ+１)。
実施例４５
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)- ７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例４４のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４５（１００.００ミリグラム、２４３.６６ミリモル、２７.２２％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４４-８.３７(ｍ,３Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.１９-７.１２(ｍ,２Ｈ),４.４２-３.９６(ｍ,２Ｈ),３.８９-３.８５(ｍ,２Ｈ),３.２４-３.１６(ｍ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.０３-２.８７(ｍ,３Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１１(Ｍ+１)。
実施例 ４６
(Ｓ)-２-((２-(３,４-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ[４,３-ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例４４のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４６（２０.８０ミリグラム、４７.０５ミリモル、７.０６％の収率、９６.９％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.４２(ｓ,１Ｈ),８.３１-８.１６(ｍ,２Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.２７-７.２１(ｍ,１Ｈ),４.３９(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９９(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９３-３.８２(ｍ,２Ｈ),３.２６-３.１６(ｍ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.０４-２.８８(ｍ,３Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２９(Ｍ+１)。
実施例 ４７
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ) ｐｈｅｎｙｌ)- ７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例４４のようである。
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４７（２６.７０ミリグラム、５６.０４ミリモル、５.７５％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４９-８.４１(ｍ,３Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),４.４３-３.９５(ｍ,２Ｈ),３.９４-３.８２(ｍ,２Ｈ),３.２５-３.１６(ｍ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.０４-２.８９(ｍ,３Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７７(Ｍ+１)。
実施例 ４８
(Ｓ)-２-((２-(３,５-ジフルオロフェニル)-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例４４のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４８（２５.２０ミリグラム、５７.６７ミリモル、１５.７７％の収率、９８.０３０％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・８.３５(ｓ,１Ｈ),７.９１-７.８３(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｓ,１Ｈ),６.８６-６.７８(ｍ,１Ｈ),４.２９(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.８９(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.８５-３.７４(ｍ,２Ｈ),３.１４-３.０７(ｍ,１Ｈ),３.０３(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),２.９６-２.７９(ｍ,３Ｈ),２.７５(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.６１(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２９(Ｍ+１)。
実施例 ４９
(Ｓ)-２-((２-(３,５-ジフルオロフェニル)-４-メトキシ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （(Ｓ) -２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
エチル１-ベンジル-４-オキソ-ピペリジン-３-カルボキシレート（Eｔｈｙｌ １-ｂｅｎｚｙｌ-４-ｏｘｏ-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
１-ベンジル-４-オン（５.００グラム、２６.４２ミリモル、１.００当量）のテトラヒドロフラン（２０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、１５℃で、一度に水酸化ナトリウム（２.１１グラム、５２.８４ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を１５℃で３０分間撹拌する。続いてジエチルカーボネート（Ｄｉｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（６.２４グラム、５２.８４ミリモル、２.００当量）を当該混合物に追加し、７０℃で１時間撹拌する。水（５０ｍＬ）に混合物を注ぎ、３０分間撹拌する。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=３０/１、１０/１）で精製して、エチル１-ベンジル-４-オキソ-ピペリジン-３-カルボキシレート（４.５０中グラム、１７.２２ミリモル、６５.１８％の収率）を得て、黄色油状物である。
ステップ２:
６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-４-オール（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-４-ｏｌ）
エチル１-ベンジル-４-オキソ-ピペリジン-３-カルボキシレート（１.２０グラム、４.５９ミリモル、１.００当量）及び３,５-ジフルオロベンズアミジン（９３１.６３ミリグラム、５.９７ミリモル、１.３０当量）のメタノール（１５.００ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）（４９６.１３ミリグラム、９.１８ミリモル、２.００当量）を追加し、混合物を、８０℃で２時間撹拌する。４５℃で、当該混合物を濃縮して減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合溶液に入れて５分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-４-オール（４００.００ミリグラム、１.１３ミリモル、２４.６６％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５４.１(Ｍ+１)。
ステップ３:
６-ベンジル-４-クロロ-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-４-ｃｈｌｏｒｏ-２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-４-オール（７２０.００ミリグラム、２.０４ミリモル、１.００当量）のトルエン（５.００ｍＬ）の溶液に、オキシ塩化リン（２.７７グラム、１８.０７ミリモル、８.８６当量）を追加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌して、混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合溶液に入れ、それを５分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、６-ベンジル-４-クロロ-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（５４０.００ミリグラム、１.４５ミリモル、７１.０８％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ４:
６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｏｘｙ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-４-クロロ-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（５４０.００ミリグラム、１.４５ミリモル、１.００当量）のメタノール（１０.００ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（７８３.２９ミリグラム、１４.５０ミリモル、１０.００当量）を追加し、混合物を７０℃で８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を混合溶液に追加して５分間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（４１０.００ミリグラム、１.１２ミリモル、７６.９６％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９０-７.８３(ｍ,２Ｈ),７.３４-７.２９(ｍ,３Ｈ),７.２７-７.１６(ｍ,２Ｈ),６.８０(ｔｔ,Ｊ=２.４,８.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９８(ｓ,３Ｈ),３.６８(ｓ,２Ｈ),３.４８(ｓ,２Ｈ),２.９２-２.８５(ｍ,２Ｈ),２.７８-２.７０(ｍ,２Ｈ)。
ステップ５:
２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｏｘｙ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（４１０.００ミリグラム、１.１２ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（１５.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、窒素下で、１−クロロエチルクロロホーメート（２４０.１９ミリグラム、１.６８ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、９０℃まで加熱して、１１.５時間撹拌した後、混合物を４５℃で減圧濃縮し、メタノール（１５ｍＬ）を追加して、９０℃で２時間撹拌する。続いて４５℃で混合物を減圧濃縮して、残留物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を追加し、３０分間撹拌し、濾過して、フィルターケーキを回収して、２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（２８６.００ミリグラム、９１１.６１ミリモル、８１.３９％の収率、塩酸塩）を得て、白色固体である。
ステップ６:
(２S)-１-(２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル)-３-[２-(３,５-ジフルオロフェニル)-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２S) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- [２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｏｘｙ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-５,６,７,８-テトラヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン（２８６.００ミリグラム、９１１.６１ミリモル、１.００当量、塩酸塩）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（２３８.０５ミリグラム、１.０９ミリモル、１.２０当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（６.００ｍＬ）に溶解して、窒素下で、ジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）（２３５.６３ミリグラム、１.８２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。混合物を１５℃まで冷却し、また４５℃で減圧濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（直径は２５０ミリメートル，カラムの高さは１００ｍｍ，１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，２/１）で分離精製して、（２S）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（４００.００ミリグラム、８０８.２８ミリモル、８８.６６％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０２(ｓ,１Ｈ),８.００-７.９１(ｍ,２Ｈ),６.９２(ｔｔ,Ｊ=２.３,８.６ Ｈｚ,１Ｈ),４.１１(ｓ,３Ｈ),４.０７(ｓ,２Ｈ),３.８２-３.６７(ｍ,２Ｈ),３.６３-３.５１(ｍ,２Ｈ),３.０２-２.９８(ｍ,２Ｈ),２.７７-２.５７(ｍ,２Ｈ),１.３５(ｓ,３Ｈ)。
ステップ７:
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロピリド[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４-ｍｅｔｈｏｘｙ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ [４,３-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ ６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｒ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-イミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[４，３-ｄ]ピリミジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４０４.１４ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（３.００ｍＬ）の溶液に、-４５℃で、窒素下で、水酸化ナトリウム（３２.３３ミリグラム、８０８.２８ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-４５〜０℃で、１時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に入れ、５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をメタノール（３０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、フィルターケーキを回収して、（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メトキシ-７,８-ジヒドロ[４,３-ｄ]ピリミジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物４９（３９.００ミリグラム、８１.０８ミリモル、２０.０６％の収率，９５.３％純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８５(ｄ,Ｊ=７.７ Ｈｚ,２Ｈ),７.４３(ｓ,１Ｈ),６.８０(ｔ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.２９(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.００(ｓ,３Ｈ),３.８７(ｄ,Ｊ=９.３ Ｈｚ,１Ｈ),３.７２-３.５６(ｍ,２Ｈ),３.１１-２.９８(ｍ,２Ｈ),２.８９-２.６７(ｍ,４Ｈ),１.６０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５９.１(Ｍ+１)。
実施例５０
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
エチル-Ｎ-（ピラジン-２-イルチオカルバモイル）カルバメート（Ｅｔｈｙｌ-Ｎ-（ｐｙｒａｚｉｎ-２-ｙｌｔｈｉｏｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）
ピラジン-２-アミン（１０.００グラム、１０５.１５ミリモル、１.００当量）のジオキサン（２００.００ｍＬ）の混合物溶液に、０〜５℃で、窒素下で、エチル-Ｎ-（メチルチオアルキレン）アミノ酸（Eｔｈｙｌ-Ｎ- (ｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ) ｃａｒｂａｍｉｃ ａｃｉｄ）（１７.０５グラム、１３０.００ミリモル、１.２４当量）を滴下する。１５℃で混合して１６時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、エチル-Ｎ-（ピラジン-２-イルチオカルバモイル）カーバメート（Eｔｈｙｌ-Ｎ- (ｐｙｒａｚｉｎ-２-ｙｌｔｈｉｏｃａｒｂａｍｏｙｌ) ｃａｒｂａｍａｔｅ）（１３.６０グラム、６０.１１ミリモル、５７.１６％の収率）を得て、淡黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６): δ１２.０８(ｓ,１Ｈ),１１.７９(ｓ,１Ｈ),９.６８(ｓ,１Ｈ),８.５１(ｓ,２Ｈ),４.２４(ｍ,２Ｈ),１.２７(ｍ,３Ｈ)。
ステップ２:
[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-２-アミン（ [１,２,４] Tｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎ-２-ａｍｉｎｅ）
エチル-Ｎ-（ピラジン-２-イルチオカルバモイル）カーバメート（１２.６０グラム、５５.６９ミリモル、１.００当量）のメタノール（８０.００ｍＬ）及びエタノール（８０.００ｍＬ）の混合溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６.９７グラム、１００.２４ミリモル混合物、１.８０当量）及びジイソプロピルアミン（１７.７６グラム、１３７.５５ミリモル、２.４７当量）を追加する。混合物を、６５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮して、約２０ｍＬの体積にする。得られた懸濁液を濾過し、固体を回収してジクロロメタン：エタノール（６０：１,９０ｍＬ）で洗浄し、[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-２-アミン（５.３０グラム、３９.２２ミリモル、７０.４３％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.８３(ｓ,１Ｈ),８.６９-８.６８(ｄ,Ｊ=４.３ Ｈｚ,１Ｈ),７.９７-７.９６(ｄ,Ｊ=４.３ Ｈｚ,１Ｈ),６.４６(ｓ,２Ｈ)
ステップ３:
２-ブロモ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（２-Ｂｒｏｍｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ）
臭化銅（１.９８グラム、８.８８ミリモル、１.２０当量）及び亜硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ｎｉｔｒｉｔｅ）（１.１４グラム、１１.１０ミリモル、１.５０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の溶液に、６５℃で [１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-２-アミン（１.００グラム、７.４０ミリモル、１.００当量）を追加する。追加した後、混合物を、当該温度で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を得て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ，石油エーテル/酢酸エチル=１：１）で精製して、２-ブロモ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（３５０.００ミリグラム、１.７６ミリモル、２３.７７％の収率）を得て、淡黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.３８(ｓ,１Ｈ),９.１０-９.０９(ｄ,Ｊ=４.３ Ｈｚ,１Ｈ),８.３３-８.３２(ｄ,Ｊ=４.３ Ｈｚ,１Ｈ)。
ステップ４:
２-ブロモ-５,６,７,８-テトラヒドロ[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（２-Ｂｒｏｍｏ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ）
２-ブロモ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（３５０.００ミリグラム、１.７６ミリモル、１.００当量）のエタノール（１０.００ｍＬ）混合溶液に、水素化ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１５４.００ミリグラム、７.０８ミリモル、４.０２当量）を追加する。混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮し、粗生成物を得て、白色固体であり、それを直接次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２０３/２０５(Ｍ+１)/(Ｍ+２)。
ステップ５:
ｔｅｒｔ-ブチル２-ブロモ-５,６-ジヒドロ[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ ２-ｂｒｏｍｏ-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２-ブロモ-５,６,７,８-テトラヒドロ[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（３５０.００ミリグラム、１.７２ミリモル、１.００当量）の水溶液（１５.００ｍＬ）に、重炭酸ナトリウム（１４４.８２ミリグラム、１.７２ミリモル、１.００当量）及びＢｏｃ２Ｏ（３７９.９８ミリグラム、１.７４ミリモル、１.０１当量）を追加する。混合物を、１０〜２０℃で０.５時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、ブチル２-ブロモ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７-カルボキシレート（６００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、淡黄色固体である。１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ４.７２(ｓ,２Ｈ),４.２３-４.１３(ｍ,２Ｈ),３.９９-３.８９(ｍ,２Ｈ),１.５０(ｓ,９Ｈ)。
ステップ６:
ｔｅｒｔ-ブチル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-カルボキシレート（ｔｅｒｔ-ｂｕｔｙｌ-２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)
-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ブチル２-ブロモ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-α]ピラジン-７-カルボキシレート（５００.００ミリグラム、１.６５ミリモル、１.００当量）及び（３,５-ジフルオロフェニル）ボロン酸（２６０.００ミリグラム、１.６５ミリモル、１.００当量）のジオキサン（１０.００ｍＬ）及び水（１.００ｍＬ）の混合溶液に、窒素下で、一度に炭酸セシウム（１.０８グラム、３.３０ミリモル、２.００当量）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６０.００ミリグラム、８２.００ミリモル、０.０５当量）を追加する。混合物を、８０℃まで加熱して１６時間撹拌する。当該混合物を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空濃縮し、残留物を得る。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１〜５：１）で精製して、ｔｅｒｔ-ブチル２-（３,５-ジフルオロフェニル）-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７-カルボキシレート（３１０.００ミリグラム、９２１.６９ミリモル、５５.８６％の収率）を得て、淡黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３３７.１(Ｍ+１)。
ステップ７:
２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ）
ｔｅｒｔ-ブチル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７-カルボキシレート（３１０.００ミリグラム、９２１.６９ミリモル、１.００当量）のジクロロメタン（１０.００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３.０６グラム、２６.８４ミリモル、２９.１２当量）を追加する。混合物を、１５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を得て、暗褐色固体であり、直接次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３７.１(Ｍ+１)。
ステップ８:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)
-３- (２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
-３- (２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン（５５０.００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ，１.００ｅｑ、トリフルオロ酢酸塩）のｔｅｒｔ-ブタノール（１０.００ｍＬ）の溶液に、２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（２５０.００ミリグラム、１.１５ミリモル、０.７３当量）及びジイソプロピルアミン（１.０１グラム、７.８５ミリモル、５.００当量）を追加する。混合物を、８０℃で、１６時間撹拌する。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧で濃縮して残留物を得る。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=３/１至１/５）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（２５０.００ミリグラム、５５０.８７ミリモル、３５.０９％の収率）を得て、淡黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５４.１(Ｍ+１)。
ステップ９:
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール((Ｓ) -２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ- [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎ-７ (８Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ)
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（１００.００ミリグラム、２２０.３５ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に、-５０℃で、窒素下で、水酸化ナトリウム（２０.００ミリグラム、５００.００ミリモル、２.２７当量）を追加する。混合物を、-５０℃で０.５時間撹拌する。続いて混合物を０℃まで加熱し、また０.５時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで濾過し、減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を、分取クロマトグラフィーで分離精製して、（Ｓ）-２-[[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（１１.２５ミリグラム、２６.３６ミリモル、１１.９６％の収率、９７.７９％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.４２(ｂｒ.ｓ.,１Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ),７.５５(ｄ,Ｊ=６.５ Ｈｚ,２Ｈ),７.３１(ｂｒ.ｓ.,１Ｈ),４.３１(ｄ,Ｊ=１０.８ Ｈｚ,１Ｈ),４.２２-４.１５(ｍ,１Ｈ),４.１０(ｄ,Ｊ=１０.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.０２-３.９０(ｍ,３Ｈ),３.１９-３.１５(ｍ,２Ｈ),３.０８-３.０４(ｍ,２Ｈ),１.５９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ1(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１８.２(Ｍ+１)。
実施例５１
(Ｓ)-２-((２-(３,５-二クロロフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール
重要中間体Ｂ（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（３,５-二クロロフェニル）ボロン酸（１０９.１１ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）のジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）の混合溶液に、窒素下で、一度にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０.９２ミリグラム、２８.５９ミリモル、０.０５当量）、フッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を、１００℃で６時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して濃縮する。残留物を、分取クロマトグラフィーで分離精製して（ＧＸ-Ｆ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*２５*１０μｍ; ０.２２５％ＦＡ-ＡＣＮ; Ｂｅｇｉｎ ｆｒｏｍ ５２ ｔｏ ８２; ＦｌｏｗＲａｔｅ(２５ｍＬ/ｍｉｎ)、（Ｓ）-２-（（２-（３,５-二クロロフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５１（５０.００ミリグラム、１０７.５４ミリモル、１８.８１％の収率、９９％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.８６(ｄ,Ｊ=１.９ Ｈｚ,２Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.５０-７.４４(ｍ,１Ｈ),７.４３-７.３５(ｍ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.０７-３.６６(ｍ,３Ｈ),３.３０-２.８８(ｍ,５Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１４.９ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ、ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４６０(Ｍ+１)。
実施例５２
(Ｓ)-２-((２-(３,５-ジフルオロフェニル)-４-メチル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （(Ｓ) -２-((２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-４-メチル-１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-４-ｍｅｔｈｙｌ-１,５,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｏｎｅ）
１-ベンジル-４-オン（４.００グラム、２１.１４ミリモル、１.００当量）及び３-オキソブチルアミド（３-ｏｘｏｂｕｔａｎａｍｉｄｅ）（２.３５グラム、２３.２５ミリモル、１.１０当量）を、イートン試薬（Ｅ ａ ｔ ｏ ｎ' ｓ ｒ ｅ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ）（８.００ｍＬ）に溶解させ、１１０℃で１２時間撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に入れ、ｐＨ>７になるようにコントロールし、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、アセトン（６０ｍＬ）で洗浄してから、濾過して、フィルターケーキを回収して、６-ベンジル-４-メチル-１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（２.８０グラム、１１.０１ミリモル、５２.０８％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６):δ１１.２５(ｂｒ,ｓ,１Ｈ),７.３４(ｄ,Ｊ=４.３ Ｈｚ,４Ｈ),７.２７(ｑｄ,Ｊ=４.１,８.６ Ｈｚ,１Ｈ),５.９９(ｓ,１Ｈ),３.６６(ｓ,２Ｈ),３.２６(ｓ,２Ｈ),２.６１-２.５２(ｍ,４Ｈ),１.９５(ｓ,３Ｈ)。
ステップ２:
６-ベンジル-２-クロロ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-４-メチル-１,５,７,８テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-オン（２.８０グラム、１１.０１ミリモル、１.００当量）及びオキシ塩化リン（９.００ｍＬ）を混合した後、１１０℃で１２時間撹拌する。混合物を氷水（１００ｍＬ）に滴下してから、混合物を１５℃で０.５時間撹拌する。続いてｐＨ>７になるまで、混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を追加する。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、６-ベンジル-２-クロロ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（３.５０グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７３(Ｍ+１)。
ステップ３:
６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-クロロ-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５００.００ミリグラム、１.８３ミリモル、１.００当量）及び（３,５-ジフルオロフェニル）ボロン酸（３４６.７７ミリグラム、２.２０ミリモル、１.２０当量）のジオキサン（１０.００ｍＬ）及び水（１.００ｍＬ）の混合溶液に、窒素下で、１５℃で、一度にフッ化セシウム（６９４.９４ミリグラム、４.５８ミリモル、２.５０当量）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１３３.９０ミリグラム、１８３.００ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を１１０℃で５時間撹拌する。当該混合物に水（１０ｍＬ）を追加してから、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ２５０ミリメートル、直径１００ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=４０/１乃至１５/１）で精製して、６-ベンジル-２-（ ３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５８０.００ミリグラム、１.６６ミリモル、９０.４５％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.４１(ｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,２Ｈ),７.３２(ｂｒ,ｓ,３Ｈ),７.２７-７.１６(ｍ,３Ｈ),６.７８-６.６５(ｍ,１Ｈ),３.７０(ｓ,２Ｈ),３.５５(ｓ,２Ｈ),３.０８-２.９５(ｍ,２Ｈ),２.８３-２.７１(ｍ,２Ｈ),２.１４(ｓ,３Ｈ)。
ステップ４:
２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ヒドララジン塩酸塩（２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
６-ベンジル-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５８０.００ミリグラム、１.６６ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（１５.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、１５℃で、一度に１-ホスゲン（３５４.９８ミリグラム、２.４８ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、９０℃で１２時間撹拌する。続いて混合物を濃縮して乾燥し、残留物にメタノール（１０.００ｍＬ）を追加し、得た混合物を９０℃でまた１時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥し、２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（４００.００ミリグラム、１.３５ミリモル、８１.５６％の収率、塩酸塩）を得て、白色固体である。
ステップ５:
(２Ｓ)-１-(２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル)-３-[２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒ Ｏフェニル)-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- [２-(３,５ ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（４００.００ミリグラム、１.３５ミリモル、１.００当量、塩酸塩）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（３５２.５３ミリグラム、１.６２ミリモル、１.２０当量）を、ｔｅｒｔ-ブタノール（８.００ｍＬ）に混合させ、窒素下で、１５℃で、一度にジイソプロピルアミン（４３６.１９ミリグラム、３.３８ミリモル、２.５０当量）を追加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ２５０ミリメートル、直径１００ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=３０/１至１/２）で精製して、（２Ｓ）-１-（ ２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２６０.００ミリグラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７８(Ｍ+１)。
ステップ６:
（２Ｓ）-２-[[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]メチル]-２-メチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(２Ｓ) -２-[[２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ] ２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-３Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（ ２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２６０.００ミリグラム、５４４.０６ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に、-２０℃で、窒素下で、一度に水酸化ナトリウム（４３.６０ミリグラム、１.０９ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-２０℃で１０分間撹拌してから、０℃まで加熱し、１０分間撹拌してから、１５℃まで加熱し、また１０分間撹拌する。混合物を塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に滴下してから、混合物を濾過してフィルターケーキを回収して、粗生成物を得る。粗生成物を塩基性の分取クロマトグラフィーで分離精製して((ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ-Ｒ １５０*３０ｍｍ*５μｍ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％〜５４％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ＮＨ４ＯＨ、２５ｍＬ/ｍｉｎ))、（２Ｓ）-２-[[２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４-メチル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]メチル]-２-メチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５２（６０.００ミリグラム、１３５.５１ミリモル、２４.９１％の収率、９９.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５６-７.４５(ｍ,３Ｈ),７.３１(ｓ,１Ｈ),６.８７-６.７７(ｍ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.８８-３.７１(ｍ,２Ｈ),３.２０-２.８１(ｍ,６Ｈ),２.２５(ｓ,３Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４２(Ｍ+１)。
実施例５３
(Ｓ)-２-((２-(２-クロロチアゾール-３-イル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール(Ｓ)-２-((２-(２-Ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｏｌ-３-ｙｌ) -７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ
-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-２-[（２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）ニトロフェニルエチル]-２-メチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(２Ｓ)-２-[(２-ｃｈｌｏｒｏ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ)ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｅｔｈｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-３Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）（２００.００ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）及び（２-クロロ-３-チエニル）ボロン酸（９２.８６ミリグラム、５７１.８０ミリモル、１.００当量）のジオキサン（３.００ｍＬ）及び水（３００.００マイクロリットル）の混合溶液に、フッ化セシウム（１７３.７１ミリグラム、１.１４ミリモル、２.００当量）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（８.３７ミリグラム、１１.４４ミリモル、０.０２当量）を追加する。混合物を、７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に追加してクエンチしてから、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を、分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ｆ;Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*２５*１０μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ３０％-６０％、ＡＣＮ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ) で分離精製して、（２Ｓ）-２-[[２-（２-クロロ-３-チエニル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]メチル]-２-エトキシメチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(２Ｓ)-２-((２-(２-ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎ-３-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）化合物５３（２６.３０ミリグラム、５９.５５ミリモル、１０.４１％の収率、９７.８％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４):δ７.８２(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｄ,Ｊ=６.１５ Ｈｚ,２Ｈ),７.３９(ｄ,Ｊ=５.９０ Ｈｚ,１Ｈ),７.３１(ｄ,Ｊ=５.７７Ｈｚ,１Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=１０.５４ Ｈｚ,１Ｈ),４.１５(ｄ,Ｊ=１０.５４ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５(ｓ,２Ｈ),３.２５-２.８１(ｍ,６Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３２.２(Ｍ+１)。
実施例 ５４
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（５-（トリフルオロメチル）フラン-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(５- (ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｆｕｒａｎ-２-ｙｌ) -７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
メチル-６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ-６-ｂｅｎｚｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５.００グラム、１９.３２ミリモル、１.００当量）のメタノール（５０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（７０６.９６ミリグラム、９６６.００ミリモル、０.０５当量），トリエチルアミン（３.６５グラム、３６.０７ミリモル、１.８７当量）を追加する。懸濁液を一酸化炭素で脱気する。混合物を、一酸化炭素（５０Ｐｓｉ）の条件下で、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物を希釈して、炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=５０/１〜５：１）。６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキシレート（３.００グラム、１０.６３ミリモル、５５.００％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２８３.２(Ｍ+１)。
ステップ２:
１-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-ジメトキシホスホリル-エタノン（１- (６-Ｂｅｎｚｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ) -２-ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ-ｅｔｈａｎｏｎｅ）
メチル-６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキシレート（２.５０グラム、８.８５ミリモル、１.００当量）のテトラヒドロフラン（１２５.００ｍＬ）の溶液に、-７８℃でｎ-ブチルベンゼン（ｎ-ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）（２.５Ｍ、１０.６２ｍＬ、３.００当量）を滴下し、３０分間滴下してから、混合物を当該温度で３０分間撹拌してから、-７８℃で、[メトキシ（メチル）ホスホリル]オキシメタン（[ｍｅｔｈｏｘｙ (ｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ] ｏｘｙ ｍｅｔｈａｎｅ）（３.５１グラム、２８.３２ミリモル、３.２０当量）のＴＨＦ（１２５.００ｍＬ）の溶液に追加する。得られた混合物を、-７８℃で２時間撹拌する。-７８℃で反応溶液に塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を、減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=３/１〜０：１）で分離精製して、化合物１-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-ジメトキシホスホリル-エタノン（２.３５グラム、６.２８ミリモル、７０.９３％の収率）を得て、無色固体である。
ステップ３:
（Ｅ）-エチル４-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-４-オキソ-２-エノエート（(Ｅ) -Eｔｈｙｌ４-(６-ｂｅｎｚｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ) -４-ｏｘｏｂｕｔ-２-ｅｎｏａｔｅ）
１-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-ジメトキシホスホリル-エタノン（２.３５グラム、６.２８ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（３０.００ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（８４５.２４ミリグラム、７.５３ミリモル、１.２０当量）及び２-オキソ酢酸エチル（２.５６グラム、１２.５５ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-２０℃で２時間撹拌する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=１/０〜２０：１）で分離精製して、化合物エチル（Ｅ）-４-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-４-オキソ-２-エノエート（１.５０グラム、４.２８ミリモル、６８.１６％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８.４８(ｄ,Ｊ=１５.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.８２(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.４１-７.２２(ｍ,６Ｈ),６.９２(ｄ,Ｊ=１５.９ Ｈｚ,１Ｈ),４.２５-４.１９(ｍ,２Ｈ),３.６５(ｄ,Ｊ=１６.９ Ｈｚ,４Ｈ),３.１２-３.００(ｍ,２Ｈ),２.８３(ｔ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.３０-１.２３(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３５１.１(Ｍ+１)。
ステップ４:
５-（６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-（トリフルオロメチル）フラン-３-カルボキシレート（５- (６-ｂｅｎｚｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ) -２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｆｕｒａｎ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
トリフルオロ酢酸無水物（１.３５グラム、６.４２ミリモル、１.５０当量）及びトリフェニルホスフィン（１.１２グラム、４.２８ミリモル、１.００当量）のジクロロメタン（１５.００ｍＬ）の溶液に、エチル（Ｅ）-４-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-４-オキソ-２-エノエート（１.５０グラム、４.２８ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を、２５℃で０.５時間撹拌する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２，石油エーテル/酢酸エチル=５０/１〜１０：１）で精製して、化合物５-（６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-（トリフルオロメチル）フラン-３-カルボキシレート（１.３０グラム、３.０２ミリモル、７０.５７％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ５:
ソジウム５-（６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-（トリフルオロメチル）フラン-３-カルボキシレート（ｓｏｄｉｕｍ５- (６-ｂｅｎｚｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ) -２-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｆｕｒａｎ-３-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-（トリフルオロメチル）フラン-３-カルボキシレート（７００.００ミリグラム、１.６３ミリモル、１.００当量）のエタノール（７.００ｍＬ）及び水（７.００ｍＬ）の溶液に、水素酸ナトリウム（２６０.８０ミリグラム、６.５２ミリモル、４.００当量）を追加する。混合物を、２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去して、化合物５-（６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-（トリフルオロメチル）フラン-３-カルボキシレート（１.００グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。
ステップ６:
６-ベンジル-２-[５-（トリフルオロメチル）-２-フリル]-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-[５- (ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) -２-ｆｕｒｙｌ] -７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
５-（６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-２-（トリフルオロメチル）フラン-３-カルボキシレート（１.００グラム、２.３６ミリモル、１.００当量）のＮ-メチルピロリドン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（１０.００ｍＬ）の溶液に、硫酸銅（ｃｏｐｐｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ）（３７.６７ミリグラム、２３６.００ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を１５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去する。残留物を、分取クロマトグラフィーで分離精製（シリカ、石油エーテル/酢酸エチル=２：１）して、化合物６-ベンジル-２-[５-（トリフルオロメチル）-フラン-2-フリル]-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（５００.００ミリグラム、１.４０ミリモル、５９.１２％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ７:
２-[５-（トリフルオロメチル）-２-フリル]-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-[５- (Tｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) -２-ｆｕｒｙｌ] -５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-[５-（トリフルオロメチル）フラン-２-フリル]-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６００.００ミリグラム、１.６７ミリモル、１.００当量）及び１−クロロエチルクロロホーメート（３５８.１４ミリグラム、２.５１ミリモル、１.５０当量）を、１,２-ジクロロエタン（６.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去して、メタノール（６.００ｍＬ）を追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮して溶媒を除去する。徐々に炭酸ナトリウム溶液を追加して、ｐＨ値を約９に調整させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、２-[５-（トリフルオロメチル）-２-フリル]-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、７４５.６３ミリモル、収率は４４.６５％である）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２６９.１(Ｍ+１)。
ステップ８:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-[５-（トリフルオロメチル）フラン-２-フリル]-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ-１-ｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３- [２-[５- (ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) -２-ｆｕｒａｎ-2- ｙｌ]-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ] ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-[５-（トリフルオロメチル）-２-フリル]-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、７４５.６３ミリモル、１.００当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（５.００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１９２.７３ミリグラム、１.４９ミリモル、２.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１７８.４８ミリグラム、８２０.１９ミリモル、１.１０当量）を追加する。混合物を、１００℃で１２時間撹拌する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=１０/１〜１：１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-[５-（トリフルオロメチル）-２-フリル]-７,８-ジヒドロ５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（２６０.００ミリグラム、５３５.１６ミリモル、７１.７７％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４８６.２(Ｍ+１)。
ステップ９:
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（５-（トリフルオロメチル）フラン-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(５- (ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｆｕｒａｎ-２-ｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-[５-（トリフルオロメチル）-２-フリル]-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（２６０.００ミリグラム、５３５.１６ミリモル、１.００当量）的ＤＭＦ（３.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（３２.１１ミリグラム、１.３４ミリモル、２.５０当量）を追加して、１０分間撹拌して、混合物を１５℃でまた５０分間撹拌する。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を、塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２０ｍＬ*１）で洗浄し、減圧濃縮して残留物を得る。残留物を、分取クロマトグラフィーで分離精製(ＧＸ-Ｉ,YＭＣ-Ａｃｔｕｓ ＯＤＳ-ＡQ １００*３０ ５ｕ,ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２４％-５４％、０.１％ＴＦＡ-ＡＣＮ;２５ｍＬ/ｍｉｎ)して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（５-（トリフルオロメチル）フラン-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５４（４８.００ミリグラム、１０５.２８ミリモル、１９.６７％の収率、９８.５６１％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５９-７.５５(ｍ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.４２-７.３４(ｍ,１Ｈ),７.１１-７.０１(ｍ,１Ｈ),６.９４-６.８４(ｍ,１Ｈ),４.４８-４.３７(ｍ,１Ｈ),４.０３-３.７８(ｍ,３Ｈ),３.２６-２.７３(ｍ,６Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５０.２(Ｍ+１)。
実施例５
（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-（４-メチルチアゾール-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-２-((２-(４-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
メチル６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ６-ｂｅｎｚｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（３.８０グラム、１４.６９ミリモル、１.００当量）のトリエチルアミン（２.００ｍＬ）及びメタノール（２０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１.０７グラム、１.４７ミリモル、０.１０当量）を追加する。懸濁液を、真空下で脱気して、一酸化炭素でパージして、混合物を一酸化炭素（５０ Ｐｓｉ）の条件下で、８０℃で１２時間撹拌する。濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，１/２）で精製して、６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキシレート（３.９０グラム、１３.８１ミリモル、９４.０４％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.９３(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.４５(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.４２-７.３０(ｍ,５Ｈ),４.０１(ｓ,３Ｈ),３.７５(ｓ,２Ｈ),３.７１(ｓ,２Ｈ),３.１８(ｔ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,２Ｈ),２.９０(ｔ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,２Ｈ)。
ステップ２:
６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキサミド（６-ｂｅｎｚｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
アンモニア（４.５８グラム、２６９.２０ミリモル、２０.００当量）を、-５０℃でメタノール（５０.００ｍＬ）入れて、１０分間後、１５℃で当該溶液に、６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキシレート（３.８０グラム、１３.４６ミリモル、１.００当量）を追加し、混合物を１５℃で１２０分間撹拌する。反応混合物を濃縮して、６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキサミド（３.３０グラム、１２.３４ミリモル、９１.７１％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：７.９７(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.４６(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.４３-７.３０(ｍ,５Ｈ),３.７５(ｓ,２Ｈ),３.７０(ｓ,２Ｈ),３.０９-３.０２(ｍ,２Ｈ),２.９３-２.８４(ｍ,２Ｈ)。
ステップ３:
６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-カルボチオアミド（６-Ｂｅｎｚｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ-２-ｃａｒｂｏｔｈｉｏａｍｉｄｅ）
６-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-カルボキサミド（１.５０グラム、５.６１ミリモル、１.００当量）のテトラヒドロフラン（３０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下でローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ'ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（３.４０的グラム、８.４２ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を８０℃で４時間撹拌する。濃縮して、当該混合物を４５℃で減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１、０/１）で精製して、６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-カルボチオアミド（７８０.００ミリグラム、２.７５ミリモル、４９.０６％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.４７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.４５(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,３Ｈ),７.３７(ｄ,Ｊ=７.５ Ｈｚ,３Ｈ),３.９６(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),３.８４(ｄ,Ｊ=７.７ Ｈｚ,２Ｈ),３.１４(ｂｒ.ｓ.,４Ｈ)。
ステップ４:
２-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-４-メチル-チアゾール（２-(６-Ｂｅｎｚｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ) -４-ｍｅｔｈｙｌ-ｔｈｉａｚｏｌｅ）
６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-カルボチオアミド（７８０.００ミリグラム、２.７５ミリモル、１.００当量）のエタノール（１５.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、１-クロロプロパ-２-オン（１.４８グラム、１６.００ミリモル、５.８２当量）を追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。混合物を４５℃で減圧濃縮する。残留物を、（石油エーテル：酢酸エチル=１０：１、４０ｍｌ）で洗浄して濾過し、フィルターケーキを乾燥して、２-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジンピリジン-２-イル）-４-メチル-チアゾール（７１９.００ミリグラム、２.２４ミリモル、８１.３４％の収率）を得て、褐色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.９１(ｄ,Ｊ=７.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.４３-７.３３(ｍ,６Ｈ),６.９５(ｓ,１Ｈ),３.７４(ｓ,２Ｈ),３.６６(ｓ,２Ｈ),３.１２-３.０７(ｍ,２Ｈ),２.９２-２.８７(ｍ,２Ｈ),２.５２(ｓ,３Ｈ)。
ステップ５:
４-メチル-２-（５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）チアゾール（４-ｍｅｔｈｙｌ-２-(５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ) ｔｈｉａｚｏｌｅ）
２-（６-ベンジル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-２-イル）-４-メチル-チアゾール（３６０.００ミリグラム、１.１２ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（１０.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、窒素下で、１−クロロエチルクロロホーメート（２４０.１９ミリグラム、１.６８ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を、１００℃で、１２時間撹拌してから、混合物を２０℃まで冷却して、また４５℃で減圧濃縮して、メタノール（１５.００ｍＬ）を残留物に追加して、８０℃で２時間撹拌する。４５℃で当該混合物を減圧濃縮して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を残留物に追加して、１０分間撹拌し、濾過してフィルターケーキを回収して、４-メチル-２-（５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）チアゾール（１５０.００ミリグラム、５６０.１６ミリモル、５０.０１％の収率、塩酸）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：・７.９８(ｄ,Ｊ=８.１ Ｈｚ,１Ｈ),７.８１(ｄ,Ｊ=８.１ Ｈｚ,１Ｈ),７.４３(ｓ,１Ｈ),４.３３(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),３.４７(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),３.１８-３.１４(ｍ,２Ｈ),２.４４(ｓ,３Ｈ)。
ステップ６:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-（４-メチルチアゾール-２-イル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１-，６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３- [２-(４-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１-, ６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ] ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
４-メチル-２-（５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン-２-イル）チアゾール（１５０.００ミリグラム、５６０.１６ミリモル、１.００当量、ＨＣｌの中）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１４６.２８ミリグラム、６７２.１９ミリモル、１.２０当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（１０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下でジイソプロピルアミン（１４４.７９ミリグラム、１.１２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。当該混合物を４５℃で減圧濃縮して、残留物に水（２０ｍＬ）を追加して５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/１）で分離精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-（４-メチルチアゾール-２-イル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（７３.００ミリグラム、１６２.６１ミリモル、２９.０３％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０７(ｓ,１Ｈ),７.９７(ｄ,Ｊ=８.１ Ｈｚ,１Ｈ),７.４１(ｄ,Ｊ=８.１ Ｈｚ,１Ｈ),６.９９(ｓ,１Ｈ),４.０７(ｓ,２Ｈ),３.９８-３.８１(ｍ,２Ｈ),３.１８-３.０４(ｍ,４Ｈ),２.７６-２.６７(ｍ,１Ｈ),２.５４(ｓ,３Ｈ),２.０７(ｓ,１Ｈ),１.２２(ｓ,３Ｈ)。
ステップ７:
（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-（４-メチルチアゾール-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-２-((２-(４-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-[２-（４-メチルチアゾール-２-イル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１-，６-ナフチリジン-６-イル]プロパン-２-オール（７３.００ミリグラム、１６２.６１ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（２.００ｍＬ）の溶液に、-４５℃で、窒素下で一度に水酸化ナトリウム（１３.０１ミリグラム、３２５.２２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-４５℃〜０℃で１０分間撹拌する。残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）に入れて５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物を分取クロマトグラフィーで分離精製(ＧＸ-Ｆ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*２５*１０μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ３２％〜６２％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ＦＡ-ＡＣＮ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)して、（Ｓ）-２-メチル-２-（（２-（４-メチルチアゾール-２-イル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５５（２７.９６ミリグラム、６５.３５ミリモル、４０.１９％の収率、９６.４％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９４(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),６.９７(ｓ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.９３-３.８０(ｍ,２Ｈ),３.１９-３.０７(ｍ,２Ｈ),３.０６-２.９０(ｍ,３Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１４.９ Ｈｚ,１Ｈ),２.５３(ｓ,３Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１３.１(Ｍ+１)。
実施例５６
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-２-メチルフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-6-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（３００.００ミリグラム、８５７.７１ミリモル、１.００当量）及び（４-フルオロ-２-メチル-フェニル）ボロン酸（１９８.０７ミリグラム、１.２９ミリモル、１.５０当量）をジオキサン（５.００ｍＬ）及び水（５００.００マイクロリットル）に溶解させ、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（３１.３８ミリグラム、４２.８９ミリモル、０.０５当量）及びフッ化セシウム（２６０.５７ミリグラム、１.７２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を１１０℃で１０時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を分取クロマトグラフィーで分離精製して(ＧＸ-Ｆ;Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*２５*１０μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２８％〜４９％、ＡＣＮ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-２-メチルフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２，１-ｂ]オキサゾール化合物５６（１０４.７０ミリグラム、２３９.６０ミリモル、２７.９３％の収率、９６.９％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.５４(ｓ,１Ｈ),７.３８(ｄ,Ｊ=７.９１ Ｈｚ,１Ｈ),７.３３(ｄｄ,Ｊ=８.２８,６.０２ Ｈｚ,１Ｈ),７.２１-７.１１(ｍ,１Ｈ),７.０３-６.９１(ｍ,２Ｈ),４.４５(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.０３-３.８０(ｍ,３Ｈ),３.２２-２.９２(ｍ,５Ｈ),２.８３(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),２.３９-２.２８(ｓ,３Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２４.１(Ｍ+１)。
実施例５７
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ - [１,２,４] ｔｒｉａｚｏｌｏ [１,５-ａ] ｐｙｒａｚｉｎｅ-７ (８Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例５０のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピラジン-７（８Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５７（６.８５ミリグラム、１６.２０ミリモル、４４.１３％の収率、９４.４６％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４)：δ８.０２-７.９６(ｍ,２Ｈ),７.８６-７.８２(ｍ,１Ｈ),７.２０-７.１４(ｍ,２Ｈ),４.６７-４.６０(ｍ,１Ｈ),４.４５-４.３８(ｍ,１Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.０７(ｓ,１Ｈ),４.００(ｓ,２Ｈ),３.２４-３.１４(ｍ,２Ｈ),３.０９-３.０２(ｍ,１Ｈ),１.６９-１.６５(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４００.１(Ｍ+１)。
実施例５８
(Ｓ)-２-((２-(４-フルオロ-３-メチルフェニル)-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６(５Ｈ)-イル)メチル)-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏ-３-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
重要中間体Ｂ（１００.００ミリグラム、２８５.９０ミリモル、１.００当量）及び（４-フルオロ-３-メチル-フェニル）ボロン酸（４４.０１ミリグラム、２８５.９０ミリモル、１.００当量）を、せジオキサン（１.００ｍＬ）及び水（１００.００マイクロリットル）に溶解さ、フッ化セシウム（８６.８６ミリグラム、５７１.８０ミリモル、２.００当量）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０.９２ミリグラム、２８.５９ミリモル、０.１０当量）を追加する。混合物を、１１０℃で１０時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を追加してクエンチしてから、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮して残留物を得て、残留物を分取クロマトグラフィー (ＧＸ-Ｇ;Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ-ＲＰ ２５０*８０ １０ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ２０％〜５０％、ＡＣＮ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ) で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-３-メチルフェニル）-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５８（３８.７４ミリグラム、８９.２０ミリモル、３１.２０％の収率、９７.５％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ７.８０(ｄ,Ｊ=７.５３ Ｈｚ,１Ｈ),７.７４-７.６８(ｍ,１Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.４７-７.４３(ｍ,１Ｈ),７.３８-７.３４(ｍ,１Ｈ),７.０８(ｔ,Ｊ=８.９７ Ｈｚ,１Ｈ),４.４４(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.０２-３.７９(ｍ,３Ｈ),３.２２-２.９１(ｍ,５Ｈ),２.８１(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２４.１(Ｍ+１)。
実施例５９
（Ｓ）-２-（（２-シクロヘキシル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （(Ｓ) -２-((２-Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ)６ (５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
６-ベンジル-２-（シクロヘキセン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（６-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎ-１-ｙｌ) -７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-クロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（２００.００ミリグラム、７７２.９５ミリモル、１.００当量）、シクロヘキセン-１-イルボロン酸（１４６.０４ミリグラム、１.１６ミリモル、１.５０当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５６.５６ミリグラム、７７.３０ミリモル、０.１０当量）及びフッ化セシウム（２３４.８２ミリグラム、１.５５ミリモル、２.００当量）を、ジオキサン（４.００ｍＬ）及び水（０.４ｍＬ）に溶解させてから、窒素下で１１０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物に水（１０ｍＬ）を追加して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１〜１０：１）で分離精製して、６-ベンジル-２-（シクロヘキセン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１６０.００ミリグラム、５２５.５７ミリモル、６８.００％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.３６-７.１１(ｍ,６Ｈ),７.０５-６.９９(ｍ,１Ｈ),６.５４(ｓ,１Ｈ),３.６４(ｓ,２Ｈ),３.５３(ｓ,２Ｈ),３.０１-２.９２(ｍ,２Ｈ),２.８３-２.７３(ｍ,２Ｈ),２.３９(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),２.１７(ｄ,Ｊ=６.２ Ｈｚ,２Ｈ),１.７７-１.６６(ｍ,２Ｈ),１.６５-１.５５(ｍ,２Ｈ)。
ステップ２:
２-シクロヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（２-Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ-５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）
６-ベンジル-２-（シクロヘキセン-１-イル）-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン（１６０.００ミリグラム、５２５.５７ミリモル、１.００当量）のメタノール（５.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で水酸化パラジウム/炭素（７.３８ミリグラム、５２.５５ミリモル、０.１０当量）を追加する。懸濁液を脱気して、水素ガスで何回置換する。混合物を水素ガス（３０ｐｓｉ下）の条件下で撹拌し、１５℃で１２時間反応させる。反応混合物を濾過し、濃縮して、２-シクロヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１１０.００ミリグラム、５０８.５１ミリモル、９６.７５％の収率、１００％の純度）を得て、無色油状物である。
ステップ３:
（２S）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-（２-シクロヘキシル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（(２S) -１- (２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-シクロヘキシル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,６-ナフチリジン（１１０.００ミリグラム、５０８.５１ミリモル、１.００当量）のエタノール（５.００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１３１.４４ミリグラム、１.０２ミリモル、２.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１３２.７９ミリグラム、６１０.２１ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で分離精製して、（２S）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-（２-シクロヘキシル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-２-メチル-プロパン-２-オール（８０.００ミリグラム、１３５.８７ミリモル、２６.７２％の収率、７３.７％の純度）を得て、黄色固体である。
ステップ４:
（Ｓ）-２-（（２-シクロヘキシル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ-７,８-ｄｉｈｙｄｒｏ-１,６-ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ)-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-（２-シクロヘキシル-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-１,６-ナフチリジン-６-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（８０.００ミリグラム、１８４.３６ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（２.００ｍＬ）の溶液に、０℃で水酸化ナトリウム（８.８５ミリグラム、２２１.２３ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物をゆっくり冷却された飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に追加してから、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーで分離精製して(Ｉｎｓｔｒμｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｄ; Ｃｏｌｕｍｎ:ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０*３０ ５ｕ;Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ:２０％〜５０％、Ｈ２Ｏ(+０.００２２５ ＦＡ、Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ; ＭｏｎｉｔｏｒｅｄＷａｖｅｌｅｎｇｔｈ:２２０ｎｍ/２５４ｎｍ; Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ:１０ｍｉｎ/１５ｍｉｎ; Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ:３０℃)、（Ｓ）-２-（（２-シクロヘキシル-７,８-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物５９（７０.００ミリグラム、１７４.７１ミリモル、９４.７６％の収率、９９.２％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５２(ｓ,１Ｈ),７.３０(ｓ,１Ｈ),７.００(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９４(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.８７-３.７４(ｍ,２Ｈ),３.１５-２.９０(ｍ,５Ｈ),２.８４-２.６７(ｍ,２Ｈ),２.０２-１.７２(ｍ,５Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ),１.５２-１.２３(ｍ,５Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９８.２(Ｍ+１)。
実施例６０
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール （(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
１-ベンジル-３,３-二メチルピペリジン-４-オン（１-Ｂｅｎｚｙｌ-３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｏｎｅ）
ホルムアルデヒド（１８.２６グラム、２２５.００ミリモル、２.２５当量）をエタノール（１００.００ｍＬ）に溶解させ、アミン（１０.７２グラム、１００.００ミリモル、１.００当量）をゆっくり当該溶液に追加する。混合物を１５℃で１時間撹拌する。続いて当該混合物をゆっくり３-メチル丁-２-オン（８.６１グラム、１００.００ミリモル、１.００当量）のエタノール（１００.００ｍＬ）及び塩酸（９.２０ｍＬ）の還流溶液に追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。続いて混合物を１５℃まで冷却してから、ジイソプロピルアミン（１４.２２グラム、１１０.００ミリモル、１.１０当量）及びホルムアルデヒド（２.４４グラム、３０.００ミリモル、０.３０当量）を追加し、当該混合物を８０℃でまた７時間撹拌する。反応混合物を水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）でｐＨ >１０に調整してから、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=３０/１〜１０：１）で精製して、１-ベンジル３,３-二メチルピペリジン-４-オン（１０.００グラム、４６.０２ミリモル、４６.０２％の収率）を得て、無色油状物である。
ステップ２:
３,３-二メチルピペリジン-４-オン（３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-４-ｏｎｅ）
１-ベンジル-３,３-二メチルピペリジン-４-オン（５.００グラム、２３.０１ミリモル、１.００当量）及び１−クロロエチルクロロホーメート（６.５８グラム、４６.０２ミリモル、２.００当量）を、ジクロロエタン（５０.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を脱気して、窒素で３回置換してから、混合物を８０℃で１２時間撹拌してから、混合物を濃縮し、メタノール（５０.００ｍＬ）を追加し、当該混合物を８０℃でまた４時間撹拌する。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、固体を回収して、３,３-二メチルピペリジン-４-オン（３.００グラム、１８.３３ミリモル、７９.６７％の収率、塩酸塩）を得て、白色固体である。
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４)：δ３.５６(ｔ,Ｊ=６.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.３７(ｓ,１Ｈ),３.２５-３.０７(ｍ,１Ｈ),３.０１(ｓ,１Ｈ),２.７６(ｔ,Ｊ=６.７ Ｈｚ,１Ｈ),２.０７-１.９９(ｍ,１Ｈ),１.２５(ｓ,３Ｈ),１.１０(ｄ,Ｊ=１３.２ Ｈｚ,３Ｈ)。
ステップ３:
ベンジル３,３-二メチル-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
３,３-二メチルピペリジン-４-オン、塩酸塩（１.００グラム、６.１１ミリモル、１.００当量）のテトラヒドロフラン（５.００ｍＬ）及び水（５.００ｍＬ）の混合溶液に、０℃で重炭酸ナトリウム（１.２８グラム、１５.２８ミリモル、２.５０当量）及びＣｂｚＣｌ（１.２５グラム、７.３３ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を１５℃で１２時間撹拌する。当該反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、３,３-二メチル-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（１.６０グラム、４.８１ミリモル、７８.６６％の収率、７８.５％の純度）を得て、無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.３５-７.２５(ｍ,６Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),３.７２(ｔ,Ｊ=６.３ Ｈｚ,２Ｈ),３.４２(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),２.４４(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),１.０２(ｂｒ.ｓ.,６Ｈ)。
ステップ４:
ベンジル５-ブロモ-３,３-二メチル-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ-５-ｂｒｏｍｏ-３,３-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
３,３-二メチル-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（１.１０グラム、４.２１ミリモル、１.１０当量）のＴＨＦ（１０.００ｍＬ）の溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリビニルアミド（ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｔｒｉｂｉｏｍｉｄｅ）（１.４４グラム、３.８３ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を１５℃で１時間撹拌する。水（１０ｍＬ）に追加してクエンチしてから、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、粗生成物５-ブロモ-３,３-二メチル-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（１.４０グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物であり、直接次のステップに使用する。
ステップ５:
２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-４,６-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボキシレート（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -７,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-４,６-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５-ブロモ-３,３-二メチル-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（１.８５グラム、５.４４ミリモル、１.００当量）、４-フルオロチオベンズアミド（８４３.８９ミリグラム、５.４４ミリモル、１.００当量）を、イソプロパノール（２０.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を脱気して窒素で３回置換してから、混合物を８０℃で１２時間反応させる。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水４０ｍＬ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１〜１０：１）で精製して、２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-４,６-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ベンジルエステル（８００.００ミリグラム、２.０２ミリモル、３７.０９％の収率）を得て、無色油状である。
ステップ６:
２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -７,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-４,６-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ベンジルエステル（５００.００ミリグラム、１.２６ミリモル、１.００当量）を、臭化水素酢酸溶液（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素で置換してから、混合物を１５℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して一部の酢酸を除去し、固体を濾過し、２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（４００.００ミリグラム、１.１７ミリモル、９２.８６％の収率、臭化水素酸塩）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.３５-７.２５(ｍ,６Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),３.７２(ｔ,Ｊ=６.３ Ｈｚ,２Ｈ),３.４２(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),２.４４(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),１.０２(ｂｒ.ｓ.,６Ｈ)。
ステップ７:
（２S）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-４,６-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２S) -１- (２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- [２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-４,６- ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（２００.００ミリグラム、５８２.６５ミリモル、１.００当量、臭化水素酸塩）、２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１５２.１５ミリグラム、６９９.１８ミリモル、１.２０当量）及びジイソプロピルアミン（２２５.９１ミリグラム、１.７５ミリモル、３.００当量）を、エタノール（５.００ｍＬ）に溶解させ、窒素で置換してから、混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出しる。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=１０/１〜５/１）で精製して、（２S）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-４,６-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４１６.７１ミリモル、７１.５２％の収率）を得て、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０５(ｓ,１Ｈ),７.９４-７.８４(ｍ,２Ｈ),７.１２(ｔ,Ｊ=８.６ Ｈｚ,２Ｈ),４.０９-３.７８(ｍ,４Ｈ),２.９０-２.５７(ｍ,４Ｈ),１.４７-１.３５(ｍ,６Ｈ),１.３１-１.２６(ｍ,３Ｈ)。
ステップ８:
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-７,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-４,６-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２５０.００ミリグラム、５２０.８９ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（３１.２５ミリグラム、７８１.３３ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を０℃で１時間撹拌して、反応混合物を、冷却された飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に追加してクエンチしてから、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィー（Ｉｎｓｔｒμｍｅｎｔ:ＧＸ-Ｄ; Ｃｏｌｕｍｎ:Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０*３０５ｕ; Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ:５８％-８８％、ＡＣＮ(+０.００２２５ ＦＡ、Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ; Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ:２２０ｎｍ/２５４ｎｍ; Ｒｕｎ ｌｅｎｇｔｈ:１０ｍｉｎ/１５ｍｉｎ ; Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ:３０℃.）で精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,７-二メチル-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物６０（７２.４０ミリグラム、１６３.２５ミリモル、３１.３４％の収率、１００％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.８７(ｄｄ,Ｊ=５.３,８.８ Ｈｚ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.１１(ｔ,Ｊ=８.６ Ｈｚ,２Ｈ),４.５１(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９２-３.８１(ｍ,２Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１５.１ Ｈｚ,１Ｈ),２.８９(ｄ,Ｊ=１１.５ Ｈｚ,１Ｈ),２.７９(ｄ,Ｊ=１５.１ Ｈｚ,１Ｈ),２.６６(ｄ,Ｊ=１１.５ Ｈｚ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ),１.３２(ｓ,３Ｈ),１.１６(ｓ,３Ｈ、ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４４.２(Ｍ+１)。
実施例６１
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６-，７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（(Ｓ) -２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
合成方法は、実施例４１のようである。
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６，７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン化合物６１（６３.２０ミリグラム、１４９.４７ミリモル、８.１２％の収率、９４.４５２％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９４-７.８６(ｍ,２Ｈ),７.４６(ｓ,１Ｈ),７.０６(ｓ,２Ｈ),４.３５-４.２９(ｍ,１Ｈ),３.９１-３.８５(ｍ,１Ｈ),３.７７(ｓ,２Ｈ),３.０９-２.９７(ｍ,２Ｈ),２.９３-２.８４(ｍ,１Ｈ),２.７５-２.６７(ｍ,１Ｈ),２.５６(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),１.５８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４００.２(Ｍ+１)。
実施例６２
（Ｓ）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-４，５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（(Ｓ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)４, ５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
合成方法は、実施例４１のようである。
（Ｓ）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-４，５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[５,４-ｃ]ピリジン化合物６２（２２２.７０ミリグラム、４８４.４２ミリモル、４２.４９％の収率、９４.７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.６２(ｔ,Ｊ=７.２ Ｈｚ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),４.４５-４.３５(ｍ,１Ｈ),３.９８(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.８６(ｓ,２Ｈ),３.１９-３.０６(ｍ,２Ｈ),３.０３-２.９２(ｍ,１Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.７０-２.５８(ｍ,２Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３６(Ｍ+１)。
実施例６３
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
３,４,５-トリフルオロベンゼンチオアミド（３,４,５-Tｒｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｔｈｉｏａｍｉｄｅ）
３,４,５-トリフルオロベンズアミド（３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）（２.９０グラム、１６.５６ミリモル、１.００当量）のテトラヒドロフラン（８０.００ｍＬ）の溶液に、ローソン試薬（７.３７グラム、１８.２２ミリモル、１.１０当量）を追加する。混合物を７０℃で３時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=５/１）で精製して、３,４,５-トリフルオロベンゼンチオアミド（４.３５グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。
ステップ２:
ベンジル３-ブロモ-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ３-ｂｒｏｍｏ-４-ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（５.００グラム、２１.４４ミリモル、１.００当量）のクロロホルム（５０.００ｍＬ）の溶液に、２５℃で、窒素下で、液体臭素（３.４３グラム、２１.４４ミリモル、１.００当量）を滴下する。混合物を２５℃で２時間撹拌して、反応混合物を冷却された飽和亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）に追加してクエンチしてから、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、粗生成物３-ブロモ-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（７.１０グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物であり、直接次のステップに使用する。
ステップ３:
ベンジル２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) - ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
３-ブロモ-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（７.１０グラム、２２.７４ミリモル、１.００当量）のイソプロパノール（５０.００ｍＬ）の溶液に、３,４,５-トリフルオロベンゼンチオアミド（４.３５グラム、２２.７４ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌して、反応混合物を濃縮して溶媒を除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=５/１〜１：１、次にジクロロメタン：メタノール=５０：１）で精製して、ベンジル２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-カルボキシレート（１.００グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０５(Ｍ+１)。
ステップ４:
２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ベンジル２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-カルボキシレート（１.００グラム、２.４７ミリモル、１.００当量）を、臭化水素/酢酸溶液（３.００ｍＬ）に溶解させる。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、溶媒を除去し、粗生成物２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（１.００グラム、粗生成物、臭化水素酸塩）を得て、黄色固体である，直接次のステップに使用する。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７１(Ｍ+１)。
ステップ５:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（(Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-３-(２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン（３５０.００ミリグラム、９９６.６１ミリモル、１.００当量、臭化水素酸塩）及び（Ｒ）-２-クロロ１-（（２-メチルオキシラン-２-イル）メチル）-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール（２６０.２５ミリグラム、１.２０ミリモル、１.２０当量）のエタノール（１０.００ｍＬ）の溶液にジイソプロピルアミン（３８６.４１ミリグラム、２.９９ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ ２、石油エーテル/酢酸エチル=５/１〜１：１）で精製して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（２００.００ミリグラム、４０９.９４ミリモル、４１.１３％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４８８/４９０(Ｍ+１/Ｍ+３)。
ステップ６:
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(３,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [５,４-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-２-メチル-３-（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）プロパン-２-オール（１００.００ミリグラム、２０４.９７ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（２.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（９.８４ミリグラム、２４５.９６ミリモル、１.２０当量）を追加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を追加してクエンチして、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ｆ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０*３０ｍｍ*４μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ５０％〜８０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、Ｒａｔｅ:２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（３,４,５-トリフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチアゾロ[５,４-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物６３（２３.００ミリグラム、５０.６７ミリモル、２４.７２％の収率、９９.４４８％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.６０-７.４８(ｍ,３Ｈ),４.４１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),４.０３-３.９１(ｍ,３Ｈ),３.２２-３.１０(ｍ,２Ｈ),３.０９-２.９９(ｍ,１Ｈ),２.９１-２.８３(ｍ,２Ｈ),２.７９(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,２Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５２(Ｍ+１)。
実施例６４
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５ -（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン）
ステップ１:
ベンジル３-[２-（４-フルオロフェニル）-２-オキソ-エチル]-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ３- [２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -２-ｏｘｏ-ｅｔｈｙｌ] -４-ｏｘｏ-ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ-１- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（５.００グラム、２１.４４ミリモル、１.００当量）及びピロリジン（６.１０グラム、８５.７６ミリモル、４.００当量）、ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ（４０７.８３ミリグラム、２.１４ミリモル、０.１０当量）を、トルエン（２０.００ｍＬ）に溶解させ、１３０℃まで加熱して撹拌しながら、ウォータセパレータで水を分離し、１２時間後、約水０.５ｍＬが分離され、５０℃で当該混合物を濃縮して、粗生成物４-ピロリジン-１-イル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（７.００グラム、粗生成物）を得て、褐色油状物であり、当該粗生成物（１.５０グラム、５.２４ミリモル、１.００当量）のトルエン（１５.００ｍＬ）の溶液に、１０℃で、窒素下で、一度に２-ブロモ-１-（４-フルオロフェニル）エタノン（１.１４グラム、５.２４ミリモル、１.００当量）を追加し、混合物を１０℃で１２時間撹拌して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１０/１，２/１）で精製しえ、ベンジル３-[２-（４-フルオロフェニル）-２-オキソ-エチル]-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（５５０.００ミリグラム、１.４９ミリモル、２８.４１％の収率）を得て、黄色油状物である。
ステップ２:
ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロフロ[３,２-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-カルボキシレート（Ｂｅｎｚｙｌ２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ [３,２-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) - ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル３-[２-（４-フルオロフェニル）-２-オキソ-エチル]-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボキシレート（４００.００ミリグラム、１.０８ミリモル、１.００当量）のトルエン（６.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、１５℃で、一度にオキシ塩化リン（１.８１グラム、１１.８０ミリモル、１０.９３当量）を追加する。混合物を１００℃で１時間撹拌する。混合物を水（３０ｍＬ）に入れ、５分間撹拌する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/０，１０/１）で分離精製して、ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロフロ[３,２-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-カルボキシレート（２００.００ミリグラム、５６９.２０ミリモル、５２.７０％の収率）を得て、黄色油状物である。
ステップ３:
２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ [３,２-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロフロ[３,２-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-カルボキシレート（２３３.００ミリグラム、６６３.１２ミリモル、１.００当量）を、臭化水素酢酸溶液（５ｍｌ、９２.０８ミリモル、１３８.８６当量）に溶解させ、混合物を１５℃で３０分間撹拌する。４５℃で当該混合物を濃縮して、２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（２００.００ミリグラム、粗生成物、臭化水素酸塩）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１８.１(Ｍ+１)。
ステップ４:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- [２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｆｕｒｏ [３,２-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（１９７.７１ミリグラム、６６３.１２ミリモル、１.００当量、臭化水素酸塩）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１５８.７３ミリグラム、７２９.４３ミリモル、１.１０当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（１０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、一度にジイソプロピルアミン（１７１.４０ミリグラム、１.３３ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌して、４５℃で当該混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=１/０、２/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１９０.００ミリグラム、４３６.９３ミリモル、６５.８９％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・８.０８(ｓ,１Ｈ),７.６４-７.５７(ｍ,２Ｈ),７.１２-７.０４(ｍ,２Ｈ),６.３９(ｓ,１Ｈ),４.０７-４.０２(ｍ,２Ｈ),３.６５(ｄ,Ｊ=１４.９ Ｈｚ,２Ｈ),３.１２-２.９５(ｍ,２Ｈ),２.８５-２.７８(ｍ,２Ｈ),２.７０(ｄ,Ｊ=１４.１ Ｈｚ,１Ｈ),２.５４(ｄ,Ｊ=１４.２ Ｈｚ,１Ｈ),１.２０(ｓ,３Ｈ)。
ステップ５:
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（(Ｓ) -２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ [３,２-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[３,２-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１９０.００ミリグラム、４３６.９３ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に、-４５℃で、窒素下で、一度に水酸化ナトリウム（３４.９５ミリグラム、８７３.８６ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-４５〜０℃で、１０分間撹拌し、混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）に入れ、５分間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮して、残留物を分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ｄ; Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０*３０ ５ｕ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４０％-７０％、ｗａｔｅｒ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン化合物６４（３３.４０ミリグラム、８２.４１ミリモル、１８.８６％の収率、９８.３％の収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５８(ｄｄ,Ｊ=５.３,８.８ Ｈｚ,２Ｈ),７.５４(ｓ,１Ｈ),７.０６(ｔ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),６.３６(ｓ,１Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.９４(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.６３(ｓ,２Ｈ),３.１９-３.０６(ｍ,２Ｈ),２.９８-２.８８(ｍ,１Ｈ),２.７４(ｄ,Ｊ=１４.９ Ｈｚ,１Ｈ),２.７１-２.５６(ｍ,２Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９９.１(Ｍ+１)。
実施例６５
（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５-６,７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（(Ｓ) -２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)
-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ
-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -４,５-６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ
-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -４,５-６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ステップ１:
３-アミノピリジン-４-オール（３-Aｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ-４-ｏｌ）
３-ニトロピリジン-４-オール（３０.００グラム、２１４.１３ミリモル、１.００当量）のメタノール（５００.００ｍＬ）及びＤＭＦ（１０.００ｍＬ）の混合溶液に、１５℃で、窒素下で、一度にパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）（３.００グラム、２１４.１３ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を１５℃で、水素ガス（２５-４０ Ｐｓｉ）の条件下で４時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して乾燥し、残留物に塩酸メタノール（４Ｎ、１００ｍＬ）を追加してから、混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過してフィルターケーキを回収して、３-アミノピリジン-４-オール（３１.００グラム、２１１.５０ミリモル、９８.７７％の収率、塩酸）を得て、灰白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１４.４４(ｂｒ,ｓ,１Ｈ),７.９６-７.８４(ｍ,２Ｈ),７.２７(ｄ,Ｊ=６.３ Ｈｚ,１Ｈ)。
ステップ２:
３,４-ジフルオロ-Ｎ-（４-ヒドロキシ-３-ピリジル）ベンズアミド（３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏ-Ｎ- (４-ｈｙｄｒｏｘｙ-３-ｐｙｒｉｄｙｌ) ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
３-アミノピリジン-４-オール（１５.００グラム、１０２.３４ミリモル、１.００当量，塩酸塩）のジクロロメタン（２００.００ｍＬ）に、窒素下で、０℃で、一度にトリエチルアミン（４１.４２グラム、４０９.３６ミリモル、５６.７４ｍＬ、４.００当量）を追加する。続いて３,４-ジフルオロベンゾイルクロリド（３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２５.３０グラム、１４３.２８ミリモル、１７.９４ｍｌ、１.４０当量）を追加し、得られた混合物を、１５℃で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、３,４-ジフルオロ-Ｎ-（４-ヒドロキシ-３-ピリジル）ベンズアミド（ ３０.００グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ１１.９１(ｂｒ,ｓ,１Ｈ),９.３９(ｓ,１Ｈ),８.６９(ｂｒ,ｓ,１Ｈ),７.９７(ｄｄｄ,Ｊ=２.１,７.８,１１.２ Ｈｚ,１Ｈ),７.８４-７.７７(ｍ,１Ｈ),７.７３(ｄ,Ｊ=５.１ Ｈｚ,１Ｈ),７.６２(ｔｄ,Ｊ=８.４,１０.３ Ｈｚ,１Ｈ),６.３１(ｄ,Ｊ=７.０ Ｈｚ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２５１(Ｍ+１)。
ステップ３:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ヘキサクロロエタン（Hｅｘａｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（３５.４８グラム、１４９.８８ミリモル、１６.９８ｍＬ、２.５０当量）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（４７.１７グラム、１７９.８６ミリモル、３.００当量）及びトリエチルアミン（４８.５３グラム、４７９.６２ミリモル、６６.４８ｍＬ、８.００当量）を、ジクロロメタン（２００.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を１５℃で０.５時間撹拌してから、分けて３,４-ジフルオロ-Ｎ-（４-ヒドロキシ-３-ピリジル）ベンズアミド（１５.００グラム、５９.９５ミリモル、１.００当量）に追加する。続いて得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌する。０℃で、当該反応混合物を１Ｎ塩酸に滴下し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出してから、水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ=８に調整し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮し、２-（３,４-ジフルオロフェニル）オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（４.５０中グラム、１９.３８ミリモル、３２.３３％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ９.１３(ｄ,Ｊ=０.８ Ｈｚ,１Ｈ),８.６ｃ-８.５８(ｍ,１Ｈ),８.１６-８.０２(ｍ,２Ｈ),７.６２-７.５３(ｍ,１Ｈ),７.３８(ｔｄ,Ｊ=８.４,９.３ Ｈｚ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３３(Ｍ+１)。
ステップ４:
５-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イウムブロミド（５-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（４.５０グラム、１９.３８ミリモル、１.００当量）のアセトニトリル（８０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、０℃で、臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）（１６.５７グラム、９６.９０ミリモル、１１.５１ｍＬ、５.００当量）を追加する。混合物を１５℃で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキを回収して、５-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イウムブロミド（６.００グラム、１４.８８ミリモル、７６.７８％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４)：δ９.７８(ｓ,１Ｈ),９.１２(ｄ,Ｊ=７.０ Ｈｚ,１Ｈ),８.４６(ｄ,Ｊ=６.８ Ｈｚ,１Ｈ),８.３７-８.２１(ｍ,２Ｈ),７.６９-７.５５(ｍ,３Ｈ),７.５４-７.４２(ｍ,３Ｈ),６.０４-５.９５(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３２３(Ｍ+１)。
ステップ５:
５-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（５-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
５-ベンジル-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（５.００グラム、１２.４０ミリモル、１.００当量）のメタノール（８０.００ｍＬ）の溶液に、-１０〜５℃で、窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム（４.６９グラム、１２４.００ミリモル、１０.００当量）を追加する。混合物を１５℃で１２時間撹拌する。当該混合物に水（２００ｍＬ）を入れてから、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ２５０ミリメートル、直径１００ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１至５/１）で精製して、５-ベンジル-２-（ ３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（３.８０グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物である。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８１(ｄｄｄ,Ｊ=２.１,７.６,１１.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.７７-７.７２(ｍ,１Ｈ),７.４３-７.３０(ｍ,５Ｈ),７.２８-７.１９(ｍ,２Ｈ),３.８２-３.７６(ｍ,２Ｈ),３.６０-３.５３(ｍ,２Ｈ),２.９５-２.８８(ｍ,２Ｈ),２.８８-２.７９(ｍ,２Ｈ)。
ステップ６:
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン塩酸塩（２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
５-ベンジル-２-（ ３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（３.８０グラム、１１.６４ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（６０.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、窒素下で、一度に１−クロロエチルクロロホーメート（４.９９グラム、３４.９２ミリモル、３.００当量）を追加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物にメタノール（８０ｍＬ）を追加してから、混合物を８０℃で、また１時間撹拌する。続いて混合物を濃縮して乾燥して、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を追加して、混合物を濾過し、フィルターケーキを回収して、２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン塩酸塩（３.８０グラム、粗生成物、塩酸塩）を得て、黄色固体である。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ９.８５(ｂｒ,ｓ,２Ｈ),８.０１-７.９３(ｍ,１Ｈ),７.８７-７.７９(ｍ,１Ｈ),７.６９-７.５９(ｍ,１Ｈ),４.２０(ｂｒ,ｓ,２Ｈ),３.５２-３.４９(ｍ,２Ｈ),３.１２-３.０３(ｍ,２Ｈ)。
ステップ７:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ〔４,５-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) -３- [２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７- ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｙｌ]-２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（２.００グラム、７.３３ミリモル、１.００当量、塩酸塩）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１.６０グラム、７.３３ミリモル、１.００当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（３０.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、１５℃で、一度にジイソプロピルアミン（２.３７グラム、１８.３４ミリモル、３.２０ｍＬ、２.５０当量）を追加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ２５０ミリメートル、直径１００ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１乃至１/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１.００グラム、２.２０ミリモル、３０.０６％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５４(Ｍ+１)。
ステップ８:
（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６,７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（(Ｓ) -２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -４,５, ６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-オキサゾロ〔４,５-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（１.００グラム、２.２０ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（１０.００ｍＬ）の溶液に、-５℃で、窒素下で、一度に水酸化ナトリウム（１７６.００ミリグラム、４.４０ミリモル、純度６０％、２.００当量）を追加する。混合物を-５℃で０.５時間撹拌する。混合物を塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の溶液に滴下し、濾過してフィルターケーキを回収して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ２５０ミリメートル、直径１００ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１至１/１）で精製して、（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５，６,７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（３８６.４０ミリグラム、９０７.２８ミリモル、４１.２４％の収率、９８.０％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８０(ｄｄｄ,Ｊ=２.０,７.６,１０.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.７４(ｄｄｄ,Ｊ=１.７,４.０,８.６ Ｈｚ,１Ｈ),７.５５-７.５１(ｍ,１Ｈ),７.２４(ｔｄ,Ｊ=８.３,９.８ Ｈｚ,１Ｈ),４.３７(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.９６(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.７７-３.６５(ｍ,２Ｈ),３.２３(ｔｄ,Ｊ=４.９,１２.１ Ｈｚ,１Ｈ),３.１６(ｄ,Ｊ=１５.１ Ｈｚ,１Ｈ),２.９４(ｄｄｄ,Ｊ=４.６,７.９,１２.３ Ｈｚ,１Ｈ),２.７８(ｄ,Ｊ=１５.１ Ｈｚ,１Ｈ),２.７５-２.６６(ｍ,１Ｈ),２.６６-２.５５(ｍ,１Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１８(Ｍ+１)。
実施例６６
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６-，７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（(Ｓ) -２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
合成方法は、実施例６５のようである。
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-４,５,６，７-テトラヒドロオキサゾロ[４,５-ｃ]ピリジン化合物６６（１６.６０ミリグラム、３９.０４ミリモル、２１.２７％の収率、９３.９３１％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９４-７.８４(ｍ,２Ｈ),７.４５(ｓ,１Ｈ),７.０９(ｓ,２Ｈ),４.３２-４.２２(ｍ,１Ｈ),３.９６-３.７０(ｍ,３Ｈ),３.３１-３.１７(ｍ,２Ｈ),３.０４-２.７０(ｍ,４Ｈ),１.６３(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４００.２(Ｍ+１)。
実施例６７
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[４,５-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２，３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
Ｎ-（４-クロロ-３-ピリジル）-４-フルオロベンズアミド（Ｎ- (４-Ｃｈｌｏｒｏ-３-ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ) -４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ)
４-クロロピリジン-３-アミン（２.００グラム、１５.５６ミリモル、１.００当量）のアセトニトリル（２０.００ｍＬ）の溶液に、ピリジン（２.４６グラム、３１.１２ミリモル、２.００当量）及び４-フルオロベンゾイルクロリド（ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２.７１グラム、１７.１２ミリモル、１.１０当量）を追加する。混合物を２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮する。続いて水（１００ｍＬ）を追加してから、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、Ｎ-（４-クロロ-３-ピリジル）-４-フルオロ-ベンズアミド（３.２０グラム、１２.７７ミリモル、８２.０７％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ９.６５(ｓ,１Ｈ),８.２８(ｄ,Ｊ=５.２７ Ｈｚ,１Ｈ),８.１２(ｂｒ.ｓ.,１Ｈ),７.９３-７.８３(ｍ,２Ｈ),７.３３(ｄ,Ｊ=５.０９ Ｈｚ,１Ｈ),７.２２-７.１１(ｍ,３Ｈ)。
ステップ２:
２-（４-フルオロフェニル）チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｔｈｉａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
Ｎ-（４-クロロ-３-ピリジル）-４-フルオロ-ベンズアミド（３.２０的グラム、１２.７７ミリモル、１.００当量）のトルエン（５０.００ｍＬ）の溶液に、ローソン試薬（３.６２グラム、８.９４ミリモル、０.７０当量）を追加する。混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を追加してから、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ３００ミリメートル、直径５０ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、３/１、１/１）で精製し、２-（ ４-フルオロフェニル）チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（１.５０グラム、６.５１ミリモル、５１.０１％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ９.２８(ｓ,１Ｈ),８.４６(ｄ,Ｊ=５.５２ Ｈｚ,１Ｈ),８.０９-８.００(ｍ,２Ｈ),７.７９(ｄ,Ｊ=５.４０ Ｈｚ,１Ｈ),７.２１-７.０９(ｍ,２Ｈ)。
ステップ３:
５-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イウムブロミド（５-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｔｈｉａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５-ｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）
２-（４-フルオロフェニル）チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（７００.００ミリグラム、３.０４ミリモル、１.００当量）及び臭化ベンジル（５１９.９４ミリグラム、３.０４ミリモル、１.００当量）を、アセトニトリル（５.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素で置換させてから、２０℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄する。フィルターケーキで回収して、５-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イウムブロミド（１.２０グラム、２.９９ミリモル、９８.３６％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ４:
５-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロ[４,５-ｃ]ピリジン（５-Ｂｅｎｚｙｌ-２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
５-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イウムブロミド（９００.００ミリグラム、２.２４ミリモル、１.００当量）のメタノール（２００.００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、水酸化パラジウム/炭素（１５７.２８ミリグラム、１.１２ミリモル、０.５０当量）を追加する。懸濁液を脱気して水素ガスで３回変更する。混合物を水素ガス（５０ ｐｓｉ）の条件下で、５０℃で１２時間撹拌する。反応物を濾過する。濾液を減圧濃縮、５-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロ[４,５-ｃ]ピリジン（５８０.００ミリグラム、１.７９ミリモル、７９.９１％の収率）を得て、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ-ｄ４)：δ８.０１-７.９１(ｍ,２Ｈ),７.６８-７.５１(ｍ,５Ｈ),７.２３(ｔ,Ｊ=８.７２ Ｈｚ,２Ｈ),４.５９(ｓ,２Ｈ),４.４９-４.３７(ｍ,２Ｈ),３.７４(ｂｒ.ｓ.,２Ｈ),３.３８-３.３３(ｍ,２Ｈ)。
ステップ５:
２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロ[４,５-ｃ]ピリジン（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４,５,６,７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
５-ベンジル-２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン（６００.００ミリグラム、１.８５ミリモル、１.００当量）のジクロロエタン（５.００ｍＬ）に、１−クロロエチルクロロホーメート（３９６.７４ミリグラム、２.７８ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を８０℃で、１６時間撹拌する。濃縮してジクロロエタンを除去し、メタノール（５.００ｍＬ）を追加し、混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物を濾過してフィルターケーキを乾燥して、２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロ[４,５-ｃ]ピリジン（２８０.００ミリグラム、１.２０ミリモル、６４.６０％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２３５(Ｍ+１)。
ステップ６:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチルプロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) -３- [２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｔｈｉａｚｏｌｏ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎ-５-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-４,５,６,７-テトラヒドロ[４,５-ｃ]ピリジン（２００.００ミリグラム、８５３.６４ミリモル、１.００当量）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチルエチル-４-ニトロイミダゾール（２２２.９１ミリグラム、１.０２ミリモル、１.２０当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（２.００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（２２０.６５ミリグラム、１.７１ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を追加してから、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ３００ミリメートル、直径５０ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、３/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２３０.００ミリグラム、５０８.９６ミリモル、５９.６２％の収率）を得て、黄色固体である。
ステップ７:
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[４,５-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ -６-ｎｉｔｒｏ-２, ３ ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｃ]ピリジン-５-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール（２３０.００ミリグラム、５０８.９６ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（３.００ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４０.７２ミリグラム、１.０２ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を-４５℃で３０分間撹拌する。続いてそれを０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に追加してから、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を得る。残留物を分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ｉ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０*２５ｍｍ*１０μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ３６％-６６％、ＡＣＮ(０.２２５％ ｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[４,５-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾー化合物６７（８４.６０ミリグラム、２００.９９ミリモル、３９.４９％の収率、９８.７％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３-ｄ) δ７.８３-７.７２(ｍ,２Ｈ),７.４４(ｓ,１Ｈ),７.０９-６.９８(ｍ,２Ｈ),４.３１(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),３.９２-３.７２(ｍ,３Ｈ),３.１６-３.０１(ｍ,２Ｈ),２.８４-２.５２(ｍ,４Ｈ),１.６０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１６(Ｍ+１)。
実施例６８
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[４,５-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉ [４,５-ｃ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-５ (４Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２ -ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６７のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-６,７-ジヒドロチエノ[４,５-ｃ]ピリジン-５（４Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物６８（７５.１０ミリグラム、１７１.１９ミリモル、３２.１８％の収率、９８.８％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.７３(ｄｄｄ,Ｊ=２.２,７.６,１１.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.６２-７.５６(ｍ,１Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.２６-７.１７(ｍ,１Ｈ),４.３９(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),３.９９-３.８２(ｍ,３Ｈ),３.２８-３.１１(ｍ,２Ｈ),２.９２-２.７４(ｍ,３Ｈ),２.７３-２.６１(ｍ,１Ｈ),１.６９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３４.２(Ｍ+１)。
実施例６９
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ)‐ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール(２,５-Ｄｉｈｙｄｒｏ-ｌＨ-ｐｙｒｒｏｌｅ)
ｔｅｒｔ-ブチル-２,５-ジヒドロピロール-１-カルボキシレート（２.００グラム、１１.８２ミリモル、１.００当量）のジクロロメタン（６.００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９.１８グラム、８０.５１ミリモル、６.８１当量）を追加し、混合物を２０℃で１時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得て、暗褐色油状物である。直接次のステップに使用する。
ステップ２:
１-トシル-２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール（１-Tｏｓｙｌ-２,５-ｄｉｈｙｄｒｏ-１Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｅ）
２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール（２.１６グラム、１１.７９ミリモル、１.００当量，ＴＦＡ）のジクロロメタン（１０.００ｍＬ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（２.７０グラム、１４.１５ミリモル、１.２０当量）及びトリエチルアミン（３.５８グラム、３５.３７ミリモル、３.００当量を追加する。混合物を２０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、１Ｍ稀塩酸（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、１-（ｐ-トルエンスルホニル）-２,５-ジヒドロピロール（１.５０グラム、６.７２ミリモル、５６.９８％の収率）を得て、褐色固体である。
ステップ３:
４-ブロモ-１-トシルピロリジン-３-オール（４-Ｂｒｏｍｏ-１-ｔｏｓｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-３-ｏｌ）
１-（ｐ-トルエンスルホニル）-２,５-ジヒドロピロール（１.５０グラム、６.７２ミリモル、１.００当量）のＤＭＳＯ（１０.００ｍＬ）及びアセトニトリル（５.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、ＮＢＳ（１.７９グラム、１０.０８ミリモル、１.５０当量）を分けて入れる。続いて混合物を、１５℃で１６時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=１０：１至３：１）で精製して、４-ブロモ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）ピロリジン-３-オール（１.５８グラム、４.９３ミリモル、７３.４３％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ４:
４-ブロモ-１-トシルピロリジン-３-オン（４-Ｂｒｏｍｏ-１-ｔｏｓｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ-３-ｏｎｅ）
４-ブロモ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）ピロリジン-３-オール（１.５８グラム、４.９３ミリモル、１.００当量）のジクロロメタン（１５.００ｍＬ）の溶液に、デス‐マーチン試薬（Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４.１９グラム、９.８７ミリモル、２.００当量）を追加し、窒素で変更させてから、混合物を１０〜１５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル/酢酸エチル=１０：１乃至１：１）で分離精製して、４-ブロモ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）ピロリジン-３-オン（９８０.００ミリグラム、３.０８ミリモル、６２.４７％の収率）を得て、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.６９-７.６１(ｄ,Ｊ=８.１ Ｈｚ,２Ｈ),７.３５-７.２８(ｄ,Ｊ=７.８ Ｈｚ,２Ｈ),４.３２-４.２５(ｔ,Ｊ=６.３ Ｈｚ,１Ｈ),４.００-３.９１(ｍ,１Ｈ),３.６１(ｓ,２Ｈ),３.５５-３.４７(ｍ,１Ｈ),２.３９(ｓ,３Ｈ)。
ステップ５:
２-（４-フルオロフェニル）-５-トシル４,５,６,６ａ-テトラヒドロ-３ａＨ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-３ａ-オール（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５-ｔｏｓｙｌ ４,５,６,６ａ-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-３ａＨ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-３ａ-ｏｌ）
４-ブロモ-１-（ｐ-トルエンスルホニル）ピロリジン-３-オン（８８０.００ミリグラム、２.７７ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（１２.００ｍＬ）の溶液に、４-フルオロチオベンズアミド（４３０.００ミリグラム、２.７７ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を６０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、濾過し、フィルターケーキを回収して濾過した後の液体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=１０：１，３：１）で精製して、２-（４-フルオロフェニル）-５-トシル４,５,６,６ａ-テトラヒドロ-３ａＨ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-３ａ-オール（９００.００ミリグラム、２.４９ミリモル）を得ｔ、灰白色固体である。
ステップ６:
２-（４-フルオロフェニル）-５-トシル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５-ｔｏｓｙｌ-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ）
２-（４-フルオロフェニル）-５-トシル４,５,６,６ａ-テトラヒドロ-３ａＨ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール３ａのアルコール（９００.００ミリグラム、２.２９ミリモル、１.００当量）、塩化メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４４４.００ミリグラム、３.８８ミリモル、１.６９当量）及びトリエチルアミン（７３０.００ミリグラム、７.２１ミリモル、３.１５当量）を、ジクロロメタン（２０.００ｍＬ）に溶解させ、混合物を脱気して窒素で保護してから、混合物を２０℃で１６時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=２０：１乃至１：１）で精製して、２-（４-フルオロフェニル）-５-トシル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール（６００.００ミリグラム、１.１１ミリモル、４８.２８％の収率、６９％の純度）を得て、淡黄色固体である。
ステップ７:
２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ）
２-（４-フルオロフェニル）-５-トシル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール（５５０.００ミリグラム、１.０１ミリモル、１.００当量）の水（３.００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１５.００ｍＬ）の混合溶液に、臭化水素酢酸溶液（８１.７２ミリグラム、１.０１ミリモル、１.００当量）を追加する。混合物を２０℃で１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮してから、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。水層をＮａＯＨで塩基性化して、ｐＨ値=１１に調整させてから、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、２-（４-フルオロフェニル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール（１４５.００ミリグラム、６５８.２８ミリモル、６５.１８％の収率）を得て、淡黄色固体である。
ステップ８:
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（(Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏ-１Ｈ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- (２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ[３,４-ｄ]ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ)-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール（１６０.００ミリグラム、７２６.３８ミリモル、１.００当量）の溶液に、２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１５８.００ミリグラム、７２６.０７ミリモル、１.００当量）及びジイソプロピルアミン（４８１.００ミリグラム、３.７２ミリモル、５.１２当量）を追加する。混合物を８０℃で１６時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を追加して、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮して、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ，ジクロロメタン：メタノール=２０：１）で分離して、（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（１５０.００ミリグラム、３４２.５６ミリモル、４７.１６％の収率）を得て、淡黄色固体である。
ステップ９:
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ[３,４-ｄ]ｔｈｉａｚｏｌｅ-５(６Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
（Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル）-３-（２-（４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）-２-メチルプロパン-２-オール（１５０.００ミリグラム、３４２.５６ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍｌ）の溶液に、０℃で、窒素下で、水酸化ナトリウム（３０.００ミリグラム、７５０.００ミリモル、２.１９当量）を追加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）に入れてから、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、残留物を酢酸エチルで精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（１７.７１ミリグラム、４０.９０ミリモル、１１.９４％の収率、９２.７１％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９１-７.８４(ｍ,２Ｈ),７.５７(ｓ,１Ｈ),７.１７-７.０９(ｔ,Ｊ=８.４ Ｈｚ,２Ｈ),４.５３-４.４８(ｄ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),４.２０(ｄ,Ｊ=３.３ Ｈｚ,３Ｈ),４.１３-４.０７(ｍ,１Ｈ),４.０３-３.９７(ｍ,Ｊ=９.６ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６４-１.６０(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０２.１０(Ｍ+１)。
実施例７０
（Ｓ）-２-（（２-（３-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７０（６７.１０ミリグラム、１６５.９９ミリモル、４８.４６％の収率、９９.３％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.６７-７.５８(ｍ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.３９(ｄｔ,Ｊ=５.８,８.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.１１(ｄｔ,Ｊ=１.８,８.３ Ｈｚ,１Ｈ),４.４９(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.２６-４.１７(ｍ,３Ｈ),４.１４-４.０６(ｍ,１Ｈ),３.９８(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４０(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.１１(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０２.２(Ｍ+１)。
実施例７１
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-２-, ３ ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,４-ジフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７１（４９.８０ミリグラム、１１５.４２ミリモル、２１.０５％の収率、９７.２％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.７５(ｄｄｄ,Ｊ=２.２,７.５,１１.０ Ｈｚ,１Ｈ),７.６５-７.５８(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.２５-７.１９(ｍ,１Ｈ),４.４９(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.２７-４.１８(ｍ,３Ｈ),４.１３-４.０７(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２０.２(Ｍ+１)。
実施例７２
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) ｐｈｅｎｙｌ) -４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５（６Ｈ)- ｍｅｔｈｙｌ)-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７２（２４.３０ミリグラム、５２.５３ミリモル、１７.６８％の収率、９７.５９％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),７.７０(ｄ,Ｊ=８.３ Ｈｚ,２Ｈ),７.５７(ｓ,１Ｈ),４.５０(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.２９-４.２０(ｍ,３Ｈ),４.１６-４.０９(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４３(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.１３(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４５２.２(Ｍ+１)。
実施例７３
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(４-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ) ｐｈｅｎｙｌ) -４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５（６Ｈ）- ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７３（４６.００ミリグラム、９７.８２ミリモル、１６.４３％の収率、９９.４％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ)=７.９６-７.８９(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.３１-７.２９(ｍ,２Ｈ),４.５４-４.４６(ｍ,１Ｈ),４.２９-４.１７(ｍ,３Ｈ),４.１６-４.０７(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４６８.１(Ｍ+１)。
実施例７４
（Ｓ）-２-（（２-（２-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(２-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（２-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７４（４５.４５ミリグラム、１１０.１４ミリモル、３４.４５％の収率、９７.２７１％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.２３-８.１６(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.４４-７.３６(ｍ,１Ｈ),７.２８-７.１７(ｍ,２Ｈ),４.５１(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.２９-４.２２(ｍ,３Ｈ),４.１７-４.１０(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.４３(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.１３(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０２(Ｍ+１)。
実施例７５
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)５Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-２-[[２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５-イル]メチル]-２-メチル-６-ニトロ-３Ｈ-イミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（１００.００ミリグラム、２４９.１２ミリモル、１.００当量）の酢酸エチル（３０.００ｍＬ）の溶液に、空気中で、８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール=１５：１）で分離精製する。続いてメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７５（１２.３０ミリグラム、３０.４０ミリモル、１２.２０％の収率、９８.７％の）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.０４(ｓ,１Ｈ),８.０１-７.９３(ｍ,２Ｈ),７.４１-７.３１(ｍ,３Ｈ),７.０４(ｄ,Ｊ=１.８ Ｈｚ,１Ｈ),４.６９-４.５４(ｍ,２Ｈ),４.２９-４.１６(ｍ,２Ｈ),１.５６(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４００.２(Ｍ+１)。
実施例７６
（Ｓ）-２-（（２-（４-クロロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ)-２-((２-(４-Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ[３,４-ｄ]ｔｈｉａｚｏｌ-５(６Ｈ)-ｙｌ)ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ[２,１-ｂ]ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-クロロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７６（１１４.５０ミリグラム、２６７.７９ミリモル、６０.８３％の収率、９７.７２９％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８３(ｄ,Ｊ=８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.４１(ｄ,Ｊ=８.５Ｈｚ,２Ｈ),４.５０(ｄ,Ｊ=９.５Ｈｚ,１Ｈ),４.２９-４.１６(ｍ,３Ｈ),４.１４-４.０５(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.８Ｈｚ,１Ｈ),３.１１(ｄ,Ｊ=１４.８Ｈｚ,１Ｈ),１.７１(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１８.２(Ｍ+１)。
実施例７７
（Ｓ）-２-（（２-（２-クロロ-４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(２-ｃｈｌｏｒｏ-４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（２-クロロ-４-フルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７７（３８.００ミリグラム、８５.７８ミリモル、２７.０１％の収率、９８.３８４％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・８.１３-８.０６(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.２７-７.２３(ｍ,１Ｈ),７.１３-７.０７(ｍ,１Ｈ),４.５０(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.３０-４.２０(ｍ,３Ｈ),４.１８-４.０９(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.１３(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３６/４３８(Ｍ+１/Ｍ+３)。
実施例７８
（Ｓ）-２-（（２-（２,４-ジフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(２,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-, ３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ]）ｏｘａｚｏｌｅ
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（２,４-ジフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７８（１１７.４０ミリグラム、２７１.８３ミリモル、８２.６１％の収率、９７.１０７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.２３-８.１４(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.０３-６.９２(ｍ,２Ｈ),４.５０(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.２８-４.２１(ｍ,３Ｈ),４.１６-４.０８(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２０(Ｍ+１)。
実施例７９
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-２-メチルフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ) - ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-２-メチルフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物７９（３３２.１０ミリグラム、７８６.２８ミリモル、３９.１２％の収率、９８.３６％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.６５-７.５４(ｍ,２Ｈ),７.０５-６.９２(ｍ,２Ｈ),４.５６-４.４６(ｍ,１Ｈ),４.３１-４.１７(ｍ,３Ｈ),４.１５-４.０９(ｍ,１Ｈ),４.０３-３.９７(ｍ,１Ｈ),３.４７-３.３５(ｍ,１Ｈ),３.２０-３.０６(ｍ,１Ｈ),２.５６(ｓ,３Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４１６.１(Ｍ+１)。
実施例８０
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-２-メトキシフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ]ｔｈｉａｚｏｌ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロ-２-メトキシフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８０（４７.９０ミリグラム、１０５.８７ミリモル、３８.１１％の収率、９５.３６％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ-ｄ) δ=８.２１-８.１２(ｍ,１Ｈ),７.４７(ｓ,１Ｈ),６.７３-６.６１(ｍ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.１９-４.０８(ｍ,３Ｈ),４.０６-３.９７(ｍ,１Ｈ),３.９３(ｓ,３Ｈ),３.８９(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.３２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.０２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３２.１(Ｍ+１)。
実施例８１
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロピリジン-２-イル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(３,５-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロピリジン-２-イル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８１（２４.５０ミリグラム、５５.８９ミリモル、３６.４８％の収率、９５.９％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.３０(ｄ,Ｊ=２.１ Ｈｚ,１Ｈ),７.４７(ｓ,１Ｈ),７.３２-７.２５(ｍ,１Ｈ),４.４２(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.２５-４.１３(ｍ,３Ｈ),４.１０-４.０３(ｍ,１Ｈ),３.９０(ｄ,Ｊ=９.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.３４(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.０５(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.６３(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２１.１(Ｍ+１)。
実施例８２
（Ｓ）-２-（（２-（５-フルオロピリジン-２-イル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（５-フルオロピリジン-２-イル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８２（９７０.６０ミリグラム、２.３７ミリモル、６３.６１％の収率、９８.１％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.４５(ｄ,Ｊ=２.８ Ｈｚ,１Ｈ),８.１１(ｄｄ,Ｊ=４.５,８.７ Ｈｚ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.５１(ｄｔ,Ｊ=２.８,８.４ Ｈｚ,１Ｈ),４.５１(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.２７-４.１８(ｍ,３Ｈ),４.１４-４.０７(ｍ,１Ｈ),３.９９(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０３(Ｍ+１)。
実施例８３
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（２,４,５-トリフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２-((２-(２,４,５-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-５ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-メチル-６-ニトロ-２-（（２-（２,４,５-トリフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８３（５０.８０ミリグラム、１１４.９８ミリモル、１４.５４％の収率、９９％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０６(ｄｄｄ,Ｊ=６.８,８.８,１０.９ Ｈｚ,１Ｈ),７.６１-７.４９(ｍ,１Ｈ),７.１２-７.０１(ｍ,１Ｈ),４.５０(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.２９-４.１８(ｍ,３Ｈ),４.１６-４.０７(ｍ,１Ｈ),４.０１(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.１３(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３８.０(Ｍ+１)。
実施例８４
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（３,５-ジフルオロフェニル）-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２-，３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８４（４８.７０ミリグラム、１１５.５７ミリモル、２７.６７％の収率、９９.５３％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５６(ｓ,１Ｈ),７.４７-７.３９(ｍ,２Ｈ),６.８７(ｔｔ,Ｊ=２.３,８.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.４９(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.２８-４.１９(ｍ,３Ｈ),４.１５-４.０８(ｍ,１Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.１２(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),１.７２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２０.１(Ｍ+１)。
実施例８５
（Ｓ）-Ｎ-（４-フルオロフェニル）-Ｎ-メチル-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-２-アミン（(Ｓ) -Ｎ- (４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３)- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-２-ａｍｉｎｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-Ｎ-（４-フルオロフェニル）-Ｎ-メチル-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]チアゾール-２-アミン化合物８５（２７.１０ミリグラム、６２.２０ミリモル、１４.５２％の収率、９８.８％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５４(ｓ,１Ｈ),７.３６-７.３０(ｍ,２Ｈ),７.１７-７.０８(ｍ,２Ｈ),４.４８(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.０９-３.８７(ｍ,５Ｈ),３.４６(ｓ,３Ｈ),３.３５(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.０４(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３１(Ｍ+１)。
実施例８６
（Ｓ）-２-（（２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-４Ｈ-ピロロ〔３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ-１-ｙｌ)-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｔｈｉａｚｏｌｅ-５ (６Ｈ)- ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６- ｎｉｔｒｏ-２,３- ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４,４-ジフルオロピペリジン-１-イル）-４Ｈ-ピロロ〔３,４-ｄ]チアゾール-５（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８６（９.３０ミリグラム、２０.９８ミリモル、１３.３１％の収率、９６.２％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５４(ｓ,１Ｈ),４.４８(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.０８-４.００(ｍ,３Ｈ),３.９８-３.８５(ｍ,２Ｈ),３.６６-３.５８(ｍ,４Ｈ),３.３５(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.０４(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.１５-２.０２(ｍ,４Ｈ),１.６８(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２７.０(Ｍ+１)。
実施例８７
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-６ (７Ｈ)- ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例４４のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８７（１４.６０ミリグラム、３５.５７ミリモル、１３.２１％の収率、９６.５６７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.５８(ｓ,１Ｈ),８.４７-８.３６(ｍ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.１９-７.１１(ｍ,２Ｈ),４.４６(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.２８-４.１１(ｍ,４Ｈ),４.００(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.３３(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.１１(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７３(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９７(Ｍ+１)。
実施例８８
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジン-６（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｂ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-６ (７Ｈ)- ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ-２,３-ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ピリジン-２,３-ジカルボン酸（２０.００グラム、１１９.６７ミリモル、１.００当量）のメタノール（１５０.００ｍＬ）の溶液に、濃硫酸（１７.６１グラム、１７９.５１ミリモル、９.５７ｍＬ、１.５０当量）を追加する。混合物を６０℃で１０時間撹拌する。炭酸ナトリウム溶液を追加して、ｐＨ値を約９に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１〜３：１）で分離して、ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（２０.００グラム、１０２.４７ミリモル、８５.６３％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ２:
ピリジン１-オキシド-１-オニウム-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ-１-ｏｘｉｄｅ -１-ｏｎｉｕｍ-２,３-ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（２０.００グラム、１０２.４７ミリモル、１.００当量）のクロロホルム（１６０.００ｍＬ）の溶液に、ｍ-ＣＰＢＡ（２８.７４グラム、１３３.２１ミリモル、純度８０％、１.３０当量）を追加する。混合物を６０℃で４時間撹拌する。反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過してフィルターケーキを回収して、１-ピリジンＮ-オキシド-１-オニウム-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（１７.５０グラム、粗生成物）を得て、白色固体であり、それを直接次のステップに使用する。
ステップ３:
ピリジン６-クロロピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ６-ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ-２,３-ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ピリジン-１-オキシド-１-オニウム-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（１４.００グラム、６６.３０ミリモル、１.００当量）を、ジオキサン（１４０.００ｍＬ）の溶液に、オキシ塩化リン（５０.８３グラム、３３１.５０ミリモル、３０.８１ｍＬ、５.００当量）を追加する。混合物を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を２５℃で水（１００ｍＬ）に入れ、炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を約９に調整させ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=４０/１〜１０：１）で精製して、６-クロロピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（９.５０グラム、４１.３７ミリモル、６２.４０％の収率）を得て、黄色油状物である。
ステップ４:
ピリジン６-（４-フルオロフェニル）ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ６- (４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｐｙｒｉｄｉｎｅ-２,３-ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ピリジン６-クロロピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（５.００グラム、２１.７８ミリモル、１.００当量）、（４-フルオロフェニル）ボロン酸（３.９６グラム、２８.３１ミリモル、１.３０当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（７９６.６５ミリグラム、１.０９ミリモル、０.０５当量）及び炭酸ナトリウム（４.６２グラム、４３.５６ミリモル、２.００当量）を、ジオキサン（３０.００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００.００マイクロリットル）に溶解させ、溶液を脱気して窒素で置換し、混合物を８０℃で１０時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=３０/１〜１０：１）で分離して、６-（４-フルオロフェニル）ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（５.００グラム、１７.２９ミリモル、７９.３６％の収率）を得て、白色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２９０.２(Ｍ+１)。
ステップ５:
[６-（４-フルオロフェニル）-２-（ヒドロキシメチル）-３-ピリジニル]メタノール（[６- (４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -２-(ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ) -３-ｐｙｒｉｄｙｌ] ｍｅｔｈａｎｏｌ）
ピリジン６-（４-フルオロフェニル）ピリジン-２,３-ジカルボン酸ジメチルエステル（５.００グラム、１７.２９ミリモル、１.００当量）のメタノール（１００.００ｍＬ）の溶液に、塩化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２.３０グラム、２０.７５ミリモル、１.２０当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（６.５４グラム、１７２.９０ミリモル、１０.００当量）を追加する。混合物を１５℃で３時間撹拌する。当該反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=２０/１〜３：１）で分離精製して、[６-（４-フルオロフェニル）-２-（ヒドロキシメチル）-３-ピリジニル]メタノール（３.５０グラム、１５.０１ミリモル、８６.７９％の収率）を得て、白色固体である。
ステップ６:
２,３-ビス（クロロメチル）-６-（４-フルオロフェニル）ピリジン（２,３-Ｂｉｓ (ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ) -６- (４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
[６-（４-フルオロフェニル）-２-（ヒドロキシメチル）-３-ピリジニル]メタノール（１.５０グラム、６.４３ミリモル、１.００当量）のＤジクロロメタン（２０.００ｍＬ）の溶液に塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１９.６８グラム、１６５.４２ミリモル、１２.００ｍＬ、２５.７３当量）を追加する。混合物を０℃で０.５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して、２,３-ビス（クロロメチル）-６-（４-フルオロフェニル）ピリジン（２.００グラム、粗生成物）を得て、黄色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２７０.１(Ｍ+１)。
ステップ７:
２-（４-フルオロフェニル）-６-トリチル-５,７-ジヒドロピロロ[３,４-ｂ〕ピリジン（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６-ｔｒｉｔｙｌ-５,７-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｂ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
２,３-ビス（クロロメチル）-６-（４-フルオロフェニル）ピリジン（２.００グラム、７.４０ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（６０.００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（２.８７グラム、２２.２０ミリモル、３.８８ｍＬ、３.００当量）及びトリチルアミン（２.８８グラム、１１.１０ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を８０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒除去する。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）え抽出する。合わせた有機層を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル/酢酸エチル=１/０〜５０：１）で分離精製して、２-（４-フルオロフェニル）-６-トリチル-５,７-ジヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピリジン（１.５０グラム、粗生成物）を得て、白色固体である。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８０(ｄｄ,Ｊ=５.４,８.８ Ｈｚ,２Ｈ),７.５３(ｄ,Ｊ=７.５ Ｈｚ,６Ｈ),７.３３(ｓ,２Ｈ),７.２６-７.１８(ｍ,８Ｈ),７.１１(ｄ,Ｊ=７.３ Ｈｚ,４Ｈ),７.０３(ｓ,２Ｈ),４.０４-３.９０(ｍ,４Ｈ)。
ステップ８:
２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジン;２,２,２-トリフルオロ酢酸（２-(４-F ｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｂ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ; ２,２,２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
２-（４-フルオロフェニル）-６-トリチル-５,７-ジヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピリジン（１.５０グラム、３.２９ミリモル、１.００当量）のメタノール（７.００ｍＬ）及びクロロホルム（７.００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０.７８グラム、９４.５４ミリモル、７.００ｍＬ、２８.７４当量）を追加する。混合物を０℃で０.５時間撹拌する。反応混合物を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄する。合わせた水相を減圧濃縮して、２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジン;２,２,２-トリフルオロ酢酸（ １.００グラム、粗生成物）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:２１５.２(Ｍ+１)。
ステップ９:
（２Ｓ）-１-（２-ブロモ-４-ニトロ-イミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-５,７-ジヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（２Ｓ) -ｌ- (２-ｂｒｏｍｏ-４-ｎｉｔｒｏ-ｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ) -３- [２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,７-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｂ ] ｐｙｒｉｄｉｎ-６-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジン;２,２,２-トリフルオロ酢酸（１.００グラム、３.０５ミリモル、１.００当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（５０.００ｍＬ）に、ジイソプロピルアミン（１.１８グラム、９.１４ミリモル、１.６０ｍｌ、３.００当量）及び２-ブロモ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（１.２０グラム、４.５８ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を４０℃で１０時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して溶媒除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，石油エーテル/酢酸エチル=１０/１〜３：１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-ブロモ-４-ニトロ-イミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-５,７-ジヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（７００.００ミリグラム、粗生成物）を得て、褐色油状物である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４７６.０(Ｍ+１)。
ステップ１０:
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジン-６（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-５Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｂ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-６ (７Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（２Ｓ）-１-（２-ブロモ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-５,７-ジヒドロピロロ[３,４-ｂ]ピリジン-６-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（７００.００ミリグラム、１.４７ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（４.００ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（７０.５４ミリグラム、２.９４ミリモル、２.００当量）を追加する。混合物を０℃で１０分間撹拌する。反応混合物を０℃で飽和塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍＬ）に追加し、濾過してフィルターケーキを乾燥して、フィルターケーキを、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ：メタノール=１５：１）で分離精製して、（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５Ｈ-ピロロ[３,４-ｂ]ピリジン-６-（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物８８（２４３.６０ミリグラム、６００.７０ミリモル、４０.８６％の収率、９７.５％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９７-７.８９(ｍ,２Ｈ),７.５５(ｓ,３Ｈ),７.２１-７.１１(ｍ,２Ｈ),４.５８-４.４６(ｍ,１Ｈ),４.３４-４.０８(ｍ,４Ｈ),４.０４-３.９３(ｍ,１Ｈ),３.４１-３.２５(ｍ,１Ｈ),３.１５-３.０４(ｍ,１Ｈ),１.７３(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３９６.２(Ｍ+１)。
実施例８９
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ〔３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ステップ１:
ベンジル６-オキサ-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-カルボン酸ベンジルエステル（Ｂｅｎｚｙｌ６-ｏｘａ-３-ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ [３.１.０] ｈｅｘａｎｅ-３- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル３-ブロモ-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（７.５０グラム、２４.９９ミリモル、１.００当量）のメタノール（５０.００ｍＬ）及び水（５０.００ｍＬ）の混合溶液に、水素酸ナトリウム（１.５０グラム、３７.４９ミリモル、１.５０当量）を追加する。混合物を２０℃で１２時間撹拌する。混合物に水（２００ｍｌ）を追加してから、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、６-オキサ-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-カルボン酸ベンジルエステル（３５０.００ミリグラム、１.６０ミリモル、９５.８１％の収率）を得て、淡黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.３６-７.３１(ｍ,５Ｈ),５.１４-５.１２(ｍ,２Ｈ),３.８８(ｔ,Ｊ=１２.９０ Ｈｚ,１Ｈ),３.６８-３.６３(ｍ,２Ｈ),３.４３-３.３７(ｍ,３Ｈ)。
ステップ２:
ベンジル３-アミノ-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（Ｂｅｎｚｙｌ３-ａｍｉｎｏ-４-ｈｙｄｒｏｘｙ-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ-１- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル６-オキサ-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-カルボン酸ベンジルエステル（５.４０グラム、２４.６３ミリモル、１.００当量）及びアンモニア（４３.１７グラム、１.２３モル、４７.４３ｍＬ、５０.００当量）を混合させてから、混合物を１００℃で１６時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して、３-アミノ-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（５.００グラム、２１.１６ミリモル、８５.９２％の収率）を得て、淡黄色油状物である。
ステップ３:
ベンジル３-[（４-フルオロベンゾイル）-４-ヒドロキシピロリジン-１-カルボン酸ベンジル（Ｂｅｎｚｙｌ３ - [(４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ)-４-ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル３-アミノ-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボキシレート（４.５０中グラム、１９.０５ミリモル、１.００当量）及び４-フルオロ安息香酸（４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（２.６７グラム、１９.０５ミリモル、１.００当量）のジクロロメタン（５０.００ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２.５７グラム、１９.０５ミリモル、１.００当量）、ＥＤＣＩ（７.３０グラム、３８.１０ミリモル、２.００当量）及びトリエチルアミン（５.７８グラム、５７.１５ミリモル、７.９２ｍＬ、３.００当量）を追加する。混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応混合物に水（２００ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ３００ミリメートル、直径５０ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、２/１、０/１）で精製して、３-[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジル（２.７８グラム、７.７６ミリモル、４０.７３％の収率）及び３-[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]-４-（４-フルオロベンゾイル）オキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（３ - [(４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ) ａｍｉｎｏ] -４-(４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ) ｏｘｙ-ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ-１-ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２.２０グラム、４.５８ミリモル、２４.０４％の収率）を得て、淡黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：・８.５２(ｄ,Ｊ=６.４０ Ｈｚ,１Ｈ),７.９２(ｄｄ,Ｊ=６.９０,５.７７ Ｈｚ,２Ｈ),７.３８-７.３６(ｍ,５Ｈ),７.３０(ｄ,Ｊ=８.７８ Ｈｚ,２Ｈ),５.０８-５.０６(ｍ,２Ｈ),４.２３-４.１１(ｍ,２Ｈ),３.６５-３.５７(ｍ,２Ｈ),３.２９-３.１６(ｍ,２Ｈ)。
ステップ４:
ベンジル３-[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]-４-オキソピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（Ｂｅｎｚｙｌ３ - [(４-ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ] -４-ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ-１- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
３-[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]-４-ヒドロキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（４.２０グラム、１１.７２ミリモル、１.００当量）のＤＣＭ（３.００ｍＬ）の溶液に、０℃で、デス‐マーチン試薬（９.９４グラム、２３.４４ミリモル、７.２６ｍＬ、２.００当量）を追加する。混合物を２０℃で２時間撹拌する。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（ｓｕｌｆｉｔｅ）溶液（１００ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ* １）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮し、３-[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]-４-オキソピロリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル（４.００グラム、１１.２２ミリモル、９５.７８％の収率）を得て、淡黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ)：δ９.１５(ｄ,Ｊ=６.５２ Ｈｚ,１Ｈ),７.９２(ｄｄ,Ｊ=８.４７,５.５８ Ｈｚ,２Ｈ),７.４１-７.３３(ｍ,７Ｈ),５.１５(ｓ,２Ｈ),４.５１(ｄ,Ｊ=８.９１ Ｈｚ,１Ｈ),４.０９-３.７７(ｍ,３Ｈ),３.４０(ｓ,１Ｈ)。
ステップ５:
ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール-５-カルボン酸ベンジルエステル（Ｂｅｎｚｙｌ２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -４,６-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ-５
- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
- ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ベンジル３-[（４-フルオロベンゾイル）アミノ]-４-オキソピロリジン-１-カルボキシレート（４.００グラム、１１.２２ミリモル、１.００当量）のジオキサン（５.００ｍＬ）の溶液に、オキシ塩化リン（９.６２グラム、６２.７４ミリモル、５.８３ｍＬ、５.５９当量）を追加する。混合物を１００℃で４時間撹拌する。冷却した後、当該混合物をゆっくりＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に追加し、濾過してフィルターケーキを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを回収して、２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール-５-カルボン酸ベンジルエステル（１.５０グラム、４.４３ミリモル、３９.４８％の収率）を得て、褐色固体である。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ８.０３(ｄｄ,Ｊ=７.４０,５.４０ Ｈｚ,２Ｈ),７.４４-７.３６(ｍ,７Ｈ),５.１８(ｓ,２Ｈ),４.６８-４.６０(ｍ,２Ｈ),４.５０-４.４１(ｍ,２Ｈ)。
ステップ６:
２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
ベンジル２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール-５-カルボン酸ベンジルエステル（１.５０グラム、４.４３ミリモル、１.００当量）を、臭化水素酢酸溶液（７.１７グラム、８８.６０ミリモル、４.８１ｍＬ、２０.００当量）に溶解させ、２０℃で窒素下で１時間撹拌する。混合物を減圧濃縮して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加し、濾過してフィルターケーキを真空乾燥し、２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（１.００グラム、３.５１ミリモル、７９.１７％の収率、臭化水素酸塩）を得て、黒い固体である。１Ｈ ＮＭＲ(３００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ)：・８.０７-７.８９(ｍ,２Ｈ),７.４８-７.２７(ｍ,２Ｈ),４.５８-４.２３(ｍ,４Ｈ)。
ステップ７:
（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ]オキサゾール-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（(２Ｓ) -１- (２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ-１-ｙｌ)-３- [２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-４,６-ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ] -２-ｍｅｔｈｙｌ-ｐｒｏｐａｎ-２-ｏｌ）
２-（４-フルオロフェニル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（１.００グラム、３.５１ミリモル、１.００当量、臭化水素酸塩）及び２-クロロ-１-[[（２Ｒ）-２-メチルオキシラン-２-イル]メチル]-４-ニトロイミダゾール（９１６.５７ミリグラム、４.２１ミリモル、１.２０当量）のｔｅｒｔ-ブタノール（２０.００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（９０６.６０ミリグラム、７.０１ミリモル、１.２３ｍＬ、２.００当量）を追加して、混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物に水（５０ｍＬ）を入れてから、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧濃縮して残留物を得る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ３００ミリメートル、直径５０ミリメートル、１００-２００メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=５/１、３/１、１/１）で精製して、（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ]オキサゾール-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（７００.００ミリグラム、１.６６ミリモル、４７.２８％の収率）を得て、黄色固体である。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２２.１(Ｍ+１)。
ステップ８:
（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ〔３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
（（２Ｓ）-１-（２-クロロ-４-ニトロイミダゾール-１-イル）-３-[２-（４-フルオロフェニル）-４,６-ジヒドロピロロ[３,４-ｄ]オキサゾール-５-イル]-２-メチル-プロパン-２-オール（７００.００ミリグラム、１.６６ミリモル、１.００当量）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）の溶液に、-４５℃で水酸化ナトリウム（１３２.７６ミリグラム、３.３２ミリモル、純度６０％、２.００当量）を追加する。混合物を-４５℃で３０分間撹拌してから、それを０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）に追加してから、混合物を濾過し、フィルターケーキを、分取クロマトグラフィー(ＧＸ-Ａ; Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０*２５ｍｍ*１０μｍ; ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ ４０％〜７０％、ｗａｔｅｒ(０.０５％ ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｖ/ｖ、２５ｍＬ/ｍｉｎ)で精製し、（Ｓ）-２-（４-フルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ〔３,４-ｄ〕オキサゾール化合物８９（４６.００ミリグラム、１１７.７０ミリモル、７.０９％の収率、９８.６％の純度）を得る。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９８(ｄｄ,Ｊ=８.８５,５.３３ Ｈｚ,２Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.１５(ｔ,Ｊ=８.６６ Ｈｚ,２Ｈ),４.４６(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.１１-３.８９(ｍ,５Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.９３ Ｈｚ,１Ｈ),３.１０(ｄ,Ｊ=１４.８１ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８６.１(Ｍ+１)。
実施例９０
（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(３,４-ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)(２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -５,６-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例８９のようである。
（Ｓ）-２-（３,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール化合物９０（２４.８０ミリグラム、５９.２７ミリモル、３５.８８％の収率、９６.４％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８４-７.７７(ｍ,１Ｈ),７.７７-７.７１(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.２７-７.２１(ｍ,１Ｈ),４.４５(ｄ,Ｊ=９.６６ Ｈｚ,１Ｈ),４.１０-３.８９(ｍ,５Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１４.９３ Ｈｚ,１Ｈ),３.１０(ｄ,Ｊ=１４.９３ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。
実施例９１
（Ｓ）-２-（２,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(２,４-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例８９のようである。
（Ｓ）-２-（２,４-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール化合物９１（３１.３０ミリグラム、７５.８２ミリモル、２４.４８％の収率、９７.７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０３-７.９１(ｍ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),６.９８(ｄ,Ｊ=８.２ Ｈｚ,２Ｈ),４.４９-４.４２(ｍ,１Ｈ),４.１６-３.８９(ｍ,５Ｈ),３.４８-３.３７(ｍ,１Ｈ),３.１７-３.０３(ｍ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０４.１(Ｍ+１)。
実施例９２
（Ｓ）-２-（３,５-ジフルオロピリジン-２-イル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例８９のよである。
（Ｓ）-２-（３,５-ジフルオロピリジン-２-イル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール化合物９２（１２５.１０ミリグラム、３０５.３８ミリモル、５１.１０％の収率、９８.７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.４８(ｄ,Ｊ=２.１ Ｈｚ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.４１(ｄｄｄ,Ｊ=２.３,７.８,１０.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.２０-４.０６(ｍ,３Ｈ),４.０５-３.９２(ｍ,２Ｈ),３.４３(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),３.１３(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.７１(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０５.０(Ｍ+１)。
実施例９３
（Ｓ）-２-（５-フルオロピリジン-２-イル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(５-ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ-２-ｙｌ)-５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ)-５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例８９のようである。
（Ｓ）-２-（３,５-ジフルオロピリジン-２-イル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール化合物９３（１７５.４６ミリグラム、４４５.９６ミリモル、５２.０９％の収率、９８.１９４％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.５６(ｄ,Ｊ=０.４ Ｈｚ,１Ｈ),８.１３-８.０７(ｍ,１Ｈ),７.５７-７.５１(ｍ,２Ｈ),４.４３(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.１９-４.０２(ｍ,３Ｈ),４.０１-３.９２(ｍ,２Ｈ),３.４２(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.１１(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),１.７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:３８７(Ｍ+１)。
実施例９４
（Ｓ）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-２-（２,４,５-トリフルオロフェニル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２--ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例８９のようである。
（Ｓ）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-２-（２,４,５-トリフルオロフェニル）-５，６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール化合物９４（４９１.７５ミリグラム、１.１４ミリモル、５７.１３％の収率、９７.４１６％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８９-７.７４(ｍ,１Ｈ),７.５７(ｓ,１Ｈ),７.１５-７.０２(ｍ,１Ｈ),４.５０-４.３９(ｍ,１Ｈ),４.１４-３.９０(ｍ,５Ｈ),３.４８-３.３８(ｍ,１Ｈ),３.１６-３.０７(ｍ,１Ｈ),１.７１(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２２(Ｍ+１)。
実施例９５
（Ｓ）-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール（(Ｓ) -２-(３,５-Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５ - ((２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -５,６-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｐｙｒｒｏｌｏ [３,４-ｄ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例８９のようである。
（Ｓ）-２-（３,５-ジフルオロフェニル）-５-（（２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール-２-イル）メチル）-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[３,４-ｄ〕オキサゾール化合物９５（２１.６０ミリグラム、５３.２９ミリモル、１０.３２％の収率、９９.５％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.５６(ｓ,１Ｈ),７.５４-７.４８(ｍ,２Ｈ),６.９５-６.８３(ｍ,１Ｈ),４.４３(ｓ,１Ｈ),４.１５-３.８８(ｍ,５Ｈ),３.４１(ｓ,１Ｈ),３.１０(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),１.７１(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４０４.２(Ｍ+１)。
実施例９６
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[３,２-ｃ]アゼピン-６（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [３,２-ｃ] ａｚｅｐｉｎｅ-６ (７Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例７のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[３,２-ｃ]アゼピン-６（７Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物９６（８５.５０ミリグラム、１９６.２６ミリモル、３６.１０％の収率、９７.２％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.０８-７.９３(ｍ,２Ｈ),７.５４-７.４０(ｍ,３Ｈ),７.１６(ｔ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),４.３６(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.０３-３.８４(ｍ,３Ｈ),３.３１-３.１５(ｍ,４Ｈ),２.９６(ｄ,Ｊ=１５.３ Ｈｚ,１Ｈ),２.５４(ｄ,Ｊ=１５.３ Ｈｚ,１Ｈ),１.８０(ｂｒ,ｓ,２Ｈ),１.５９(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２４(Ｍ+１)。
実施例９７
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]アゼピン-７（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-８,９-ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｐｙｒｉｄｏ [２,３-ｄ] ａｚｅｐｉｎｅ-７ (６Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例７のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-８,９-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]アゼピン-７（６Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物９７（２３.８０ミリグラム、５０.０２ミリモル、９.２０％の収率、８９％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ８.１１-７.８９(ｍ,２Ｈ),７.５６-７.４６(ｍ,１Ｈ),７.４５-７.３４(ｍ,２Ｈ),７.１５(ｔ,Ｊ=８.７ Ｈｚ,２Ｈ),４.３６(ｄ,Ｊ=９.５ Ｈｚ,１Ｈ),４.００-３.８９(ｍ,１Ｈ),３.１９-２.６２(ｍ,１０Ｈ),１.７２-１.５７(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４２４(Ｍ+１)。
実施例９８
（２Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-５,８-エピミノシクロヘプタ[ｂ]ピリジン-１０-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(２Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -６,７,８,９-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-５Ｈ-５,８- ｅｐｉｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ [ｂ] ｐｙｒｉｄｉｎｅ-１0-ｙｌ)-２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例７のようである。
（２Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-５,８-エピミノシクロヘプタ[ｂ]ピリジン-１０-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物９８Ａ（３０.２６ミリグラム、６９.４９ミリモル、３２.７９％の収率、１００％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：・７.９４-７.８７(ｍ,２Ｈ),７.４５(ｓ,１Ｈ),７.４２-７.３８(ｍ,１Ｈ),７.３６-７.３１(ｍ,１Ｈ),７.１９-７.１０(ｍ,２Ｈ),４.３９(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),４.０６(ｄ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９３(ｄ,Ｊ=９.７ Ｈｚ,１Ｈ),３.６３(ｔ,Ｊ=６.１ Ｈｚ,１Ｈ),３.３９(ｄｄ,Ｊ=４.８,１７.９ Ｈｚ,１Ｈ),３.０８(ｄ,Ｊ=１４.７ Ｈｚ,１Ｈ),２.７５-２.６４(ｍ,２Ｈ),２.２９-２.０８(ｍ,２Ｈ),１.８３-１.７８(ｍ,１Ｈ),１.７３-１.６３(ｍ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３６.３(Ｍ+１)。
（２Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-５,８-エピミノシクロヘプタ[ｂ]ピリジン-１０-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物９８Ｂ（４１.２９ミリグラム、９４.８２ミリモル、４４.７５％の収率、１００％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９７-７.９０(ｍ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５０-７.４５(ｍ,１Ｈ),７.４２-７.３７(ｍ,１Ｈ),７.１９-７.１１(ｍ,２Ｈ),４.５０(ｄ,Ｊ=９.４ Ｈｚ,１Ｈ),４.０３(ｄ,Ｊ=６.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９４(ｄ,Ｊ=９.４ Ｈｚ,１Ｈ),３.７１-３.６２(ｍ,１Ｈ),３.２２(ｄ,Ｊ=１４.６ Ｈｚ,１Ｈ),２.９９(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１４.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.６７(ｄ,Ｊ=１７.８ Ｈｚ,１Ｈ),２.１５(ｄ,Ｊ=１１.７ Ｈｚ,１Ｈ),２.０５-１.９３(ｍ,１Ｈ),１.７６(ｄ,Ｊ=１２.３ Ｈｚ,２Ｈ),１.６０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３６.３(Ｍ+１)。
実施例９９
（２Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-５,８-エピミノシクロヘプタ[ｄ]チアゾール-９-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール（(２Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ) -５,６,７,８-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-４Ｈ-５,８-ｅｐｉｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ [ｄ] ｔｈｉａｚｏｌ-９-ｙｌ) -ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ-２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（２Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-５,８-エピミノシクロヘプタ[ｄ]チアゾール-９-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物９９Ａ（３.７０ミリグラム、８.２６ミリモル、２.４７％の収率、９８.５９４％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：７.９１-７.８４(ｍ,２Ｈ),７.５３(ｓ,１Ｈ),７.１６-７.０９(ｍ,２Ｈ),４.３５(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.２５(ｄ,Ｊ=４.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.９５(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.６９-３.６３(ｍ,１Ｈ),３.３８-３.２７(ｍ,１Ｈ),３.０４(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),２.８０(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),２.５６(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),２.１９-２.１０(ｍ,２Ｈ),１.９９-１.９１(ｍ,１Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ),１.６９-１.６１(ｍ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４２(Ｍ+１)。
（２Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-５,８-エピミノシクロヘプタ[ｄ]チアゾール-９-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１-ｂ]オキサゾール化合物９９Ｂ（３.７０ミリグラム、８.３３ミリモル、２.４９％の収率、９９.４３１％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.９４-７.８５(ｍ,２Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.１７-７.０９(ｍ,２Ｈ),４.４５(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),４.３１-４.２６(ｍ,１Ｈ),３.９５(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,１Ｈ),３.６８-３.６０(ｍ,１Ｈ),３.２３-３.１４(ｍ,１Ｈ),３.０７(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,１Ｈ),２.７８(ｄ,Ｊ=１２.０ Ｈｚ,１Ｈ),２.６１-２.５３(ｍ,１Ｈ),２.２１-２.０９(ｍ,１Ｈ),１.９６-１.８６(ｍ,２Ｈ),１.６１(ｓ,３Ｈ),１.５７-１.５３(ｍ,１Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４４２(Ｍ+１)。
実施例１００
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｄ]アゼピン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１- ｂ]オキサゾール（(Ｓ) -２-((２-(４-ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)７,５-ｄｉｈｙｄｒｏ-４Ｈ-ｔｈｉａｚｏｌｏ [４,５-ｄ] ａｚｅｐｉｎｅ-６(５Ｈ) -ｙｌ) ｍｅｔｈｙｌ) -２-ｍｅｔｈｙｌ-６-ｎｉｔｒｏ- ２,３-ｄｉｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ [２,１-ｂ] ｏｘａｚｏｌｅ）
合成方法は、実施例６９のようである。
（Ｓ）-２-（（２-（４-フルオロフェニル）-７,８-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ[４,５-ｄ]アゼピン-６（５Ｈ）-イル）メチル）-２-メチル-６-ニトロ-２,３-ジヒドロイミダゾ[２,１ -ｂ]オキサゾール化合物１００（３５.３０ミリグラム、７７.６２ミリモル、１０.３３％の収率、９４.４３１％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ７.８７-７.７８(ｍ,２Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.１３-７.０７(ｍ,２Ｈ),４.４０(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ=８.０ Ｈｚ,２Ｈ),３.２４(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,２Ｈ),３.１７-３.０９(ｍ,１Ｈ),３.０７-２.８６(ｍ,６Ｈ),２.８２(ｄ,Ｊ=１６.０ Ｈｚ,２Ｈ),２.７６-２.６６(ｍ,１Ｈ),１.６７(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ/ｚ:４３０(Ｍ+１)。
薬理学の部分
第一部分：Ｈ３７Ｒｖ菌株を用いる抗結核菌化合物の生体外への薬効を試験する。
試験当日、化合物母液として、化合物を純粋なＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ ２７６８５５-２Ｌ）に溶解させて濃度を１０ｍｇ/ｍＬに調整する。９６穴Ｖ底プレート（Ａｘｙｇｅｎ-ｗｉｐｐ０２２８０）の第２列のウェル乃至第１１列のウェルに、３０μｌのＤＭＳＯを追加する。３０μｌの化合物母液を第２列のウェルに添加し、よく混合した後、第２列のウェルから３０μｌを取って、第３列のウェルに追加してピペッティングミックスを行う。これを第１０列まで操作する。第１１列には薬物を追加しなく、３０μｌのＤＭＳＯのみ含む。これを化合物「マザーボード」とする。第２列から第１１列まで、対応する化合物の濃度は、５ｍｇ/ｍｌ、２.５ｍｇ/ｍｌ、１.２５ｍｇ/ｍｌ、０.６２５ｍｇ/ｍｌ、０.３１２５ｍｇ/ｍｌ、０.１５６ｍｇ/ｍｌ、０.０７８ｍｇ/ｍｌ、０.０３９ｍｇ/ｍｌ、０.０２ｍｇ/ｍｌ、０ｍｇ/ｍｌである。薬効が好ましい化合物に対して、適当に試験濃度を低下する。９６穴平底プレート （Ｇｒｅｉｎｅｒ ６５５０９０）を「ドーターボード」とする。すべてのドーターボードのウェルに、９８μｌの７Ｈ９(Ｓｉｇｍａ Ｍ０１７８)の培地を追加する。マザーボードから２μｌの化合物を取って、対応位置のドーターボードに追加する。ドーターボードのＡ行及びＨ行、第１列及び第１２列には、７Ｈ９培地のみが含まれている。
グリセロールを利用する菌株の凍結保存用チューブの中のＨ３７Ｒｖ菌株を、０.０５％のツイーン８０を含む７Ｈ９培地に接種し、３７℃で、一分あたり２００回転するシェーカーの中で、４週間培養する。菌液を、０.０５％のツイーン８０を含む７Ｈ９培地で２回洗浄し、また同じ培地に懸濁する。同じ培地を利用して、菌液の吸光度をＯＤ５５０=０.４-０.５に調整する。その菌液をマイクロチューブに分注して-８０℃で保存する。保存時間は、一ヶ月を越えない。試験当日、分注した菌液を解凍する。７Ｈ９培地で、解凍された菌液を、２０倍に希釈した後また５０倍に希釈し、合計１０００倍に希釈し、この菌液はドーターボードの接種に使用される。１００μｌの菌液を、ドーターボードのウェル当たりに接種し、第１２列に１００μｌの７Ｈ９培地を追加し、菌液は追加しない。
試験ドーターボードを、３７℃のインキュベーターに入れて培養し、湿度は>８０％を保つ。一週間後から毎日一つの細菌を含む第１列のウェル及び一つの細菌を含まない第１２列のウェルに、１２.５μｌの２０％のツイーン８０を含む７Ｈ９培地及び２０μｌのアラマーブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＤＡＬ１１００）を追加し、２４時間培養し続けてから観察する。第１列のウェルの中の菌液が、追加されたアラマーブルーを、２４時間内にピンクに還元させた場合、２０％のツイーン８０を含む７Ｈ９培地及びアラマーブルーを試験プレート上のすべてのウェルに追加し、３７℃で２４時間培養し続けた後、蛍光値を検出する。
最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ,ＭＩＣ）の定義は、次のようである。目視検査により、アラマーブルーが変色する最小の薬物濃度を完全に抑制することができ、または蛍光光度計で、９０％の還元型アラマーブルーの生成が抑制できる最小の薬物濃度を検出する。一部の化合物の検出結果は、表１に示されている。
第二部分：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ株ＴＭＣ１０１９(ＡＴＣＣ３５７３７)を用いて、抗結核菌化合物の生体外への薬効方法を試験する。
試験当日、化合物母液として、化合物を純粋なＤＭＳＯ （Ｓｉｇｍａ ２７６８５５-２Ｌ）に溶解させ、濃度を１２.８ｍｇ/ｍＬに調整する。９６穴Ｖ底プレート（Ａｘｙｇｅｎ-ｗｉｐｐ０２２８０）の第１列の穴乃至第１２列のウェルに、３０μｌのＤＭＳＯを追加する。３０μｌの化合物母液を第１列のウェルに添加する。第１列のウェルから３０μｌを取って、第２のウェルに追加してピペッティングミックスを行う。この操作は第１１列まで２倍のグラジエントで希釈する。第１２列には化合物を入れなく、３０μｌのＤＭＳＯのみ含む。すべてのＡ行のウェル及びＨ行のウェルには３０μｌのＤＭＳＯのみ追加する。それを化合物「マザーボード」とする。第１列から第１２列まで、対応化合物の濃度は、６.４ｍｇ/ｍｌ、３.２ｍｇ/ｍｌ、１.６ｍｇ/ｍｌ、０.８ｍｇ/ｍｌ、０.４ｍｇ/ｍｌ、０.２ｍｇ/ｍｌ、０.１ｍｇ/ｍｌ、０.０５ｍｇ/ｍｌ、０.０２５ｍｇ/ｍｌ、０.０１２５ｍｇ/ｍｌ、０.００６２５ｍｇ/ｍｌ及び０ｍｇ/ｍｌである。薬効が好ましい化合物に対して、適当に試験濃度を低下する。９６穴平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ６５５０９０）を「ドーターボード」とする。すべてのドーターボードのウェルには、９８μｌの７Ｈ９(Ｓｉｇｍａ Ｍ０１７８)培地を入れる。マザーボードから２μｌの化合物溶液を取って、対応位置のドーターボードに入れる。ドーターボードＡ行及びＨ行、並びに第１２列には７Ｈ９培地及び対応濃度のＤＭＳＯのみ含まれている。
グリセロールを利用する菌株の凍結保存用チューブの中のＢＣＧ株を、０.０５％ のツイーン８０を含む７Ｈ９液体培地に接種し、３７℃で、一分あたり２００回転するシェーカーで４週間培養する。菌液を０.０５％のツイーン８０を含む７Ｈ９培地で２回洗浄し、また同じ培地内で懸濁する。同じ培地を使用して菌液の吸光度をＯＤ５５０=０.４-０.５に調整する。この菌液をマイクロチューブに分注させて-８０℃で保存する。保存時間は一ヶ月を越えない。試験当日、分注された菌液を解凍する。７Ｈ９培地で解凍された菌液を２０倍に希釈した後、また５０倍に希釈し、合計１０００倍に希釈し、この菌液を接種に使用される。１００μＬの菌液を、Ａ行を除いたドーターボードの各ウェルに接種する。Ａ行のウェルには１００μＬの７Ｈ９培地のみ追加し、菌液を入れない。薬物的試験においての最終濃度は、６４μｇ/ｍＬ、３２μｇ/ｍＬ、１６μｇ/ｍＬ、８μｇ/ｍＬ、４μｇ/ｍＬ、２μｇ/ｍＬ、１μｇ/ｍＬ、０.５μｇ/ｍＬ、０.２５μｇ/ｍＬ、０.１２５μｇ/ｍＬ、０.０６２５μｇ/ｍＬ及び０μｇ/ｍＬである。試験ドーターボードを、３７℃のインキュベーターに入れて培養し、湿度は>８０％を保つ。
一週間後から、毎日一つの細菌を含まないＡ行のウェル及び一つの細菌を含むＨ行のウェルに、１２.５μＬの２０％のツイーン８０を含む７Ｈ９培地及び２０μＬのアラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＤＡＬ１１００）を追加し、２４時間培養してから観察する。Ｈ行のウェル内の菌液が、追加されたアラマーブルーを２４時間内にピンクに還元する場合、アラマーブルーを、試験プレートのすべてウェルに追加し、３７℃で、２４時間培養し続けてから最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を観察する。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の定義は、次のようである。目視検査により、アラマーブルーが変色する最小の薬物濃度を完全に抑制することができ、または蛍光光度計で、９０％の還元型アラマーブルーの生成が抑制できる最小の薬物濃度を検出する。一部の化合物の検出結果は、表１に示されている。
+++:＜１；++:１〜３２；+:＞３２
実験結果から分かるように、本発明に係る化合物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ株だけではなく結核菌Ｈ３７Ｒｖ菌株に非常に良好な抑制活性を有し、基本的にすべての分子の最小抑制濃度はすべて＜１ｕｇ/ｍＬであり、本発明の化合物は細胞毒性はない。
第三部分：動力学的溶解度及びＭＤＲ１-ＭＤＣＫ細胞の双方向性の透過性評価実験。検出結果は、表２に示されている。
１.動力学的溶解度試験
定量的化合物サンプルを秤量して、純粋なＤＭＳＯに溶解させ、最終濃度は１０ｍＭである。試験化合物及び対照化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯ母液、各ウェル１０ｕＬ）を、各ウェルに４９０ｕＬの緩衝液を含む９６ウェルプレートに入れる。２分間渦動した後、サンプルプレートは発振器で室温(２２±２℃)で２４時間インキュベートする。続いて２００ｕＬのサンプルをマルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）フィルタープレート（ポリカーボネート膜（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ ｆｉｌｍ））に移動させ、真空濾過（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）により濾過して濾液を回収する。ＨＰＬＣ-ＵＶで濾液の中の化合物の濃度を検出する。三つの異なる濃度のＵＶ標準溶液及び溶解度試験サンプルが順序に準備されている。各サンプルは２回注射され、標準曲線により濃度を計算し、平均値を求める。
定量的化合物サンプルを秤量して、純粋なＤＭＳＯに溶解させ、最終濃度は１０ｍＭである。試験化合物及び対照化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯ母液、各ウェル１０ｕＬ）を、各ウェルに４９０ｕＬの緩衝液を含む９６ウェルプレートに入れる。２分間渦動した後、サンプルプレートは発振器で室温(２２±２℃)で２４時間インキュベートする。続いて２００ｕＬのサンプルをマルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）フィルタープレート（ポリカーボネート膜（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ ｆｉｌｍ））に移動させ、真空濾過（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）により濾過して濾液を回収する。ＨＰＬＣ-ＵＶで濾液の中の化合物の濃度を検出する。三つの異なる濃度のＵＶ標準溶液及び溶解度試験サンプルが順序に準備されている。各サンプルは２回注射され、標準曲線により濃度を計算し、平均値を求める。
２.ＭＤＲ１-ＭＤＣＫ細胞においての双方向性の透過性評価実験
永久的に人のＰ糖タンパク質（Ｐ-ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）を表すＭＤＲ１-ＭＤＣＫ細胞を、９６ウェルＩｎｓｅｒｔ細胞プレートに播種し、４〜７日間培養した後、凝集された単層細胞を形成し、評価フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）（低透過性マーカ）及びプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）（高透過性マーカ）の単方向(Ａ→Ｂ)透過性、並びにＤｉｇｏｘｉｎ（Ｐ糖タンパク質の基質）の双方向透過性を利用して、単層細胞の品質を検証する。これらの三つの対照化合物は２つのウェルを持つ。
永久的に人のＰ糖タンパク質（Ｐ-ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）を表すＭＤＲ１-ＭＤＣＫ細胞を、９６ウェルＩｎｓｅｒｔ細胞プレートに播種し、４〜７日間培養した後、凝集された単層細胞を形成し、評価フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）（低透過性マーカ）及びプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）（高透過性マーカ）の単方向(Ａ→Ｂ)透過性、並びにＤｉｇｏｘｉｎ（Ｐ糖タンパク質の基質）の双方向透過性を利用して、単層細胞の品質を検証する。これらの三つの対照化合物は２つのウェルを持つ。
試験化合物の輸送実験の標準的な条件は次のようである。
-試験濃度:２μＭ(ＤＭＳＯ≦１％)
-重複：ｎ=３
-方向:双方向性輸送、Ａ→Ｂ 及び Ｂ→Ａの２つの方向を含む
-インキュベートする時間：単一時間、 ２.５時間
-輸送緩衝液： ＨＢＳＳ、ｐＨ７.４
-インキュベートする条件:３７℃、５％のＣＯ２、９５％の相対湿度。
-試験濃度:２μＭ(ＤＭＳＯ≦１％)
-重複：ｎ=３
-方向:双方向性輸送、Ａ→Ｂ 及び Ｂ→Ａの２つの方向を含む
-インキュベートする時間：単一時間、 ２.５時間
-輸送緩衝液： ＨＢＳＳ、ｐＨ７.４
-インキュベートする条件:３７℃、５％のＣＯ２、９５％の相対湿度。
インキュベートを終わってから、ドナーウェル（ｄｏｎｏｒ ｗｅｌｌｓ）及びレシーバーウェル（ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｗｅｌｌｓ）の中のサンプル溶液を取って、内部標準を含有する冷アセトニトリル溶液を混合する。内部標準を含有する冷アセトニトリル溶液で、細胞を溶解することにより、細胞内の化合物の蓄積量を検出する。ＬＣ/ＭＳ/ＭＳ方法を採用して、試験化合物が、すべてのサンプル（最初のドナー液、ドナーウェル上清液、レシーバー液、細胞溶解液を含む）においての濃度を分析する。試験化合物の濃度は、そのピーク面積と内部標準のピーク面積との比で表す。表２には、候補化合物の生体外の動力学的溶解度（Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ＫＳ）及びＭＤＲ１-ＭＤＣＫ 単層細胞における透過性データが示されている。
明らかに、上述した四つの候補化合物は、動力学的溶解度において、すべてＯＰＣ-６７６８３より優れており、良好な溶解度は、生体内の薬物の吸収及び製剤の研究に役に立ち、同様に、透過性パラメータにより、好ましい分子はすべて高透過性膜を持つ分子であり、参照化合物（ＯＰＣ-６７６８３）に比べ、明らかな利点を持ち、また良好な透過性は、薬物の吸収をさらに促進することができ、良好な抗結核菌の效果を達成する。
第４部分：生体内の薬動態学
標準的な技術方案を利用し、化合物の静脈注射及び経口投与後の齧歯類動物の薬物動態特徴を試験する。具体的に、実験中、候補化合物静脈注射及び経口投与は、７〜１０週齢のＣＤ-１雄マウスを対象とする。経口製剤は、０.５％のメチルセルロースで調製された懸濁液であり、静脈注射製剤は、エタノール/ＤＭＳＯ/ポリエチレングリコール４００/純水（１０:１０:５０:３０）で調製された透明な溶液である。血漿及び肺のサンプルを回収して、ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ方法で分析を行い、薬物動態的パラメータを計算する。候補化合物７の薬物動態的パラメータは表３を参照する。
明らかに、新規化合物７の薬物動態的パラメータは、参照化合物（ＯＰＣ-６７６８３）に比べすべて良好であって、新規化合物７の肺部薬物濃度は、投与してから１時間経過した後、参照化合物（ＯＰＣ-６７６８３）に比べ、はるかに高くなったことが注目されていることで、参照化合物の９倍以上に達している。肺部が結核菌に感染された患者に対して、より高い薬物暴露量は、もっと優れた薬効を意味することで、この点は非常に重要である。
Ｈ３７Ｒｖ菌株に対する活性試験から分かるように、本発明に係る分子は、すべて良好な抗結核菌化合物の生体外薬効を有することで、構造から分かるように、すべての分子は、皆塩基性の窒素原子を有して、塩になることができ、分子の溶解度を高めることに役に立つことで、もっと容易に製剤の研究を進み、溶解度の実験データからも本発明者の仮説が証明される。透過性試験から分かるように、本発明者に発見された多数の分子は、すべて高透過性膜を持つ分子であり、これらの分子は、生体内の分布及び吸収に役に立ち、もっと有効な治療効果を達することが期待される。生体内の薬動態学的データは、さらに検証が行われ、即ち、良好な溶解度、高い透過性と一体になる化合物７は、優れた肺部暴露量を示している。収集されたこれらのデータから分かるように、これらの分子は、参照化合物（ＯＰＣ-６７６８３）より良好な薬効を表し、多数の患者に利益をもたらすことである。
Claims (14)
-
Ｘは、Ｎ、Ｃ(Ｒ)または Ｃから選択され、
Ｒは、水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シアノ基（ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）から選択され、または任意の置換基に置換されたいずれかのアミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６アルキルアミノ基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌａｍｉｎｏｇｒｏｕｐ）、Ｎ，Ｎ-ジ（Ｃ１-６アルキル）アミノ（Ｎ,Ｎ-ｄｉ(Ｃ１-６ａｌｋｙｌ)ａｍｉｎｏ）、Ｃ１-６アルキル基（Ｃ１-６ａｌｋｙｌｇｒｏｕｐ）、Ｃ１-６ヘテロアルキル基（Ｃ１-６ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２-６アルケニル基（Ｃ２-６ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２-６アルキニル基（Ｃ２-６ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-７シクロアルキル基（Ｃ３-７ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル基（Ｃ３-７ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、５〜７員のアリール基、５〜７員のヘテロアリール基から選択され、
Ｖ及びＷは、それぞれ独立的にメチレン基（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）、-ＣＨ２ＣＨ２-、Ｃ(=Ｏ)、-Ｓ(=Ｏ)-及び-Ｓ(=Ｏ)２-から選択され、ここで、前記メチレン基及び-ＣＨ２ＣＨ２-は、任意に１または２個のＲに置換され、
Ｚは、任意に１または２個のＲに置換されたメチレン基から選択され、
Ｌは、単結合、-Ｓ-、Ｃ(Ｒ)(Ｒ)、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、または-Ｓ(=Ｏ)２-から選択され、
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、
任意に、Ｚ上の置換基Ｒ及びＶ上の置換基Ｒは、同じ原子または原子団に結合されて、一個の５〜７員環を形成し、
任意に、構造単位
Ｒ２は、なくてもよく、
ｍは、１、２または３から選択され、
ｎは、０、１、２または３から選択され、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、それは-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-、-ＮＨ-,-Ｃ(=ＮＨ)-、-Ｓ(=Ｏ)２ＮＨ-、-Ｓ(=Ｏ)ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｎ、=Ｏ、=Ｓ、-Ｃ(=Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｃ(=Ｓ)-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-、及び-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨ-から選択され、
ヘテロ原子の数またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択されることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌｉｓｏｍｅｒ）。 - 前記置換基及びＲは、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１-４アルキル基、Ｃ１-４ヘテロアルキル基から選択され、その中で、Ｃ１-４アルキル基またはＣ１-４ヘテロアルキル基は、任意に０〜３個のハロゲン、ＯＨ及び/またはＮＨ２にさらに置換されることができることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学異性体。
- 前記置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、(ＣＨ３)３ＣＯＣ(=Ｏ)-から選択されることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学異性体。
- Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ基、
- Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に
- Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔから選択されることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学異性体。
- 環Ａは、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）から選択されることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学異性体。
- 環Ａは、
- 構造
- 構造単位
- 構造単位
-
- 請求項１〜１２のいずれか一つに記載の有効量の式(Ｉ)化合物、その薬学的に許容される塩、光学異性体、または薬学的に許容される運搬体を含むことを特徴とする薬学的組成物。
- 請求項１〜１２のいずれか一つに記載の式(Ｉ)化合物、その薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または請求項１３に記載の組成物を含むことを特徴とする結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）またはその他の微生物の感染を治療及び予防するための薬物的組成物。
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