WO2016119706A1 - 抗肺结核病的硝基咪唑衍生物 - Google Patents

抗肺结核病的硝基咪唑衍生物 Download PDF

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WO2016119706A1
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丁照中
黄志刚
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a substituted nitroimidazole derivative which is mainly used for the treatment of related diseases caused by mycobacterial infection, such as Mycobacterium tuberculosis, and is particularly suitable for diseases caused by drug resistance combined with mycobacteria.
  • Mycobacterium tuberculosis is the causative agent of tuberculosis. As a globally widespread and fatal infectious disease, according to the World Health Organization, more than 8 million people are infected each year and 2 million die from tuberculosis. In the past decade, tuberculosis cases have grown at a rate of 20% worldwide, especially in poor areas. If this trend continues, tuberculosis cases are likely to continue to grow at a 41% increase over the next two decades. In the 50 years since the initial application of chemotherapy, tuberculosis has been the leading infection to adults, second only to AIDS. Complications of tuberculosis have led to the emergence of many drug-resistant strains and a symbiotic relationship with AIDS.
  • the existing treatment for tuberculosis uses a combination of multiple agents recommended by the US Department of Public Health, including the first use of isoniazid, rifamp Ping, pyrazinamide and ethambutol were combined for two months, and then isoniazid and rifampicin were combined for four months.
  • the use of this combination of drugs needs to be extended to seven months.
  • the drug combination also needs to add the remaining second-line agents, such as streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamide, cycloserine, cyclopropane Sand star and ofloxacin.
  • Such combination therapies for patients with multidrug-resistant tuberculosis usually have lower activity and higher side effects compared to current first-line drugs on the market.
  • TBA-354 is a nitroimidazolium derivative derived from PA-824. The mechanism of action of Delamanid is to inhibit the synthesis of methoxy and keto-mycolic acid, thereby killing bacteria, which are important components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis.
  • Nitroimidazole derivatives and treatments for Mycobacterium tuberculosis have been previously reported in large numbers (US Patent Nos. 5,668, 127 and 6,087,358; Jiricek et al., WO 2007075872 A2; Tsubochi et al., WO 2005042542 A1 and WO 2004033463 Al; JP 2005330266 A; THOMPSON Et al., WO2011014776; MUSONDA et al., WO2013072903).
  • Delamanid is a nitro-2 hydrogen-imidazole oxazole derivative, which mainly inhibits the biosynthesis of mycolic acid, and exhibits high activity against MDR-TB in both in vitro and in vivo, 2013 11
  • Deltyba (Delamanid) was conditionally approved by the European Committee for the Use of Medicine (CHMP), and a 50 mg film-coated tablet was used for the treatment of MDR-TB. It was officially launched in Europe on April 28, 2014. Deltyba was identified as an orphan drug on February 1, 2008.
  • the present invention is directed to the invention of a novel nitroimidazole compound for use in the treatment of tuberculosis and multidrug-resistant tuberculosis.
  • OPC-67683 has been proven to be clinically effective in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis, there is room for further optimization in the course of treatment and cure, and there is also a need for this, the present invention serves here, involving nitroimidazole Derivatives have been shown to have superior water solubility and pharmacokinetic properties. It is expected that this improvement will lead to better clinical performance.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • Ring A is a 5- to 6-membered aryl or heteroaryl group
  • X is selected from N, C(R) or C;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, or a group selected from the group consisting of optionally substituted by any substituent: amino, C 1-6 alkylamino, N,N-di (C 1-6 Alkyl)amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl , 5 to 7-membered aryl, 5 to 7-membered heteroaryl;
  • Z is selected from methylene optionally substituted with 1 or 2 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, or R 1 and R 2 are each independently selected from an amino group optionally substituted with an arbitrary substituent, a C 1-6 alkyl group, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl-, C 3-7 Heterocycloalkyl, 5- to 7-membered aryl or heteroaryl;
  • the substituent R on Z is bonded to the substituent R on V on the same atom or group of atoms to form a 5- to 7-membered ring;
  • the structural unit Can be replaced by
  • R 2 can also be a vacancy
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the substituent and R are each independently selected from the group consisting of: H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, Wherein, the C 1-4 alkyl group or the C 1-4 heteroalkyl group may be optionally further substituted with 0 to 3 halogens, OH and/or NH 2 .
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, or selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, or selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from:
  • R is selected from the group consisting of H, Cl, Br, I, OH, CN, NH 2 , Me, Et.
  • the ring A is selected from the group consisting of pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl.
  • the ring A is selected from the group consisting of:
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the compounds of the invention are selected from the group consisting of:
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer, or a pharmaceutically acceptable carrier, as described in any one of the above.
  • the present invention also provides the use of the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof, or a composition as described above for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of Mycobacterium tuberculosis or other microbial infections.
  • the invention also provides a preparation method of the compound of formula (I), comprising the following steps:
  • LG 2 represents a suitable leaving group and the other variables are as defined above.
  • the above LG 2 represents a halogen.
  • the invention also provides intermediates for the preparation of compounds of formula (I):
  • LG 1 represents a suitable leaving group and the other variables are as defined above.
  • LG 1 represents a halogen
  • the invention also provides an intermediate for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, comprising:
  • C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ;
  • C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .
  • C 1-12 alkyl or heteroalkyl, C 3-12 cyclo or heterocycloalkyl, C 1-12 alkyl or heteroalkyl substituted by C 3-12 cycloalkyl or heterocycloalkyl includes, but is not limited to:
  • pharmaceutically acceptable as used herein is intended to mean that those compounds, materials, compositions and/or dosage forms are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues. Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the invention wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogencarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionethane, lactic acid, lactose, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phen
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, and then carried out by methods known in the art.
  • the diastereomers are resolved and then recovered to give the pure enantiomer.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, including variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted.
  • Ketone substitution does not occur on the aryl group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly connected. For example, when L represents a single bond in ALZ, the structure is actually AZ.
  • substituents When a bond of a substituent can be cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring.
  • substituents do not indicate which atom is attached to a compound included in the chemical structural formula including but not specifically mentioned, such a substituent may be bonded through any atomic phase thereof.
  • Combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds. For example, a structural unit It is indicated that it can be substituted at any position on the cyclohexyl or cyclodiene.
  • R', R", R"', R"" and R""' are each independently preferred Hydrogen, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl (eg substituted by 1 to 3 halogen aryl), substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, sulphur Alkoxy group or aralkyl group.
  • each R group is independently selected as if present Each of these groups of more than one R', R", R"', R"" and R""' groups.
  • R' and R" When R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they may be bonded to the nitrogen The atoms combine to form a 5-, 6- or 7-membered ring.
  • -NR'R is intended to include, but is not limited to, 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl.
  • alkyl is intended to include carbon.
  • a group bonded to a non-hydrogen group such as a haloalkyl group (e.g., -CF 3 , -CH 2 CF 3 ) and an acyl group (e.g., -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 ,- C(O)CH 2 OCH 3 , etc.).
  • a non-hydrogen group such as a haloalkyl group (e.g., -CF 3 , -CH 2 CF 3 ) and an acyl group (e.g., -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 ,- C(O)CH 2 OCH 3 , etc.).
  • Two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally substituted with a substituent of the formula -TC(O)-(CRR')qU-, wherein T and U are independently selected From -NR-, -O-, CRR'- or a single bond, q is an integer from 0 to 3.
  • two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally substituted with a substituent of the formula -A(CH2)r B-, wherein A and B are independently selected From -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 -, -S(O) 2 NR'- or a single bond, r is 1 to 4 The integer.
  • a single bond on the new ring thus formed can be replaced with a double bond.
  • two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally substituted with a substituent of the formula -A(CH2)r B-, wherein s and d are each independently An integer selected from 0 to 3, X is -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O) 2 - or -S(O) 2 NR'-.
  • the substituents R, R', R" and R"' are each independently preferably selected from hydrogen and substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl.
  • halo or halogen
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy represents the above alkyl group having a specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • the C 1-6 alkoxy group includes a C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • Cycloalkyl includes saturated cyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.
  • the 3-7 cycloalkyl group includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl groups.
  • Alkenyl includes hydrocarbon chains in a straight or branched configuration wherein one or more carbon-carbon double bonds, such as vinyl and propylene groups, are present at any stable site on the chain.
  • halo or halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • N nitrogen
  • S sulfur
  • Si silicon
  • Ge germanium
  • Al aluminum
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p). It is worth noting that the total number of S and O atoms on the aromatic heterocycle does not exceed one.
  • Bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Excellent Selected bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, etc.) by itself or as part of another substituent means straight-chain, branched or cyclic
  • the hydrocarbon radical or a combination thereof may be fully saturated, mono- or polyunsaturated, may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (methine), may include a divalent or polyvalent radical having the specified number of carbon atoms (e.g., C 1 -C 10 represents 1 to 10 carbons).
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated alkyl group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). ), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and Structure.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term refers to a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroatom or heteroatom group can be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group (including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule).
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • alkoxy alkylamino and “alkylthio” (or thioalkoxy) are customary expressions and refer to those alkane which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Base group alkoxy
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, may be monovalent, divalent or polyvalent, it may be monocyclic or Polycyclic (such as 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), which are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridyl Azyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxan Azyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thiophene , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, 5-
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl) And the like, including those in which a carbon atom such as a methylene group has been replaced by, for example, an oxygen atom, such as a phenoxymethyl group, a 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl group or the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the abbreviations used below are: aq. is water; equivalent is equivalent; SEMCl is (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane; i-PrOH is isopropanol; DCM is dichloromethane; PE is Petroleum ether; DMF is N,N-dimethylformamide, EtOAc is ethyl acetate; EtOH is ethanol; MeOH is methanol, THF is tetrahydrofuran; DMSO is dimethyl sulfoxide; AcOH is acetic acid; BOC is tert-butyl Oxycarbonyl, amino protected group; Bn is benzyl; CuI is cuprous iodide; AcOCu is copper acetate; Pd(OH) 2 is palladium hydroxide; RT is room temperature; POCl 3 is phosphorus oxychloride; Boc 2 O is Boc anhydride; Bn 2 NH
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic procedures well known to those skilled in the art, through a series of synthetic procedures.
  • the compounds of the invention can be synthesized using synthetic methods as described below or alternatively.
  • Preferred methods include, but are not limited to, the following description.
  • the compound of formula (I) may be derived from the reaction intermediate of formula (II), when LG1 represents a suitable leaving group halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine) or an analog thereof, with a suitable aryl boronic acid or boric acid.
  • LG1 represents a suitable leaving group halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine) or an analog thereof, with a suitable aryl boronic acid or boric acid.
  • the intermediate formula (II) can be produced according to a conventional reaction by various synthetic methods well known to those skilled in the art.
  • the intermediate of formula (II) can be prepared according to Reaction Scheme 2:
  • variable LG 1 represents a suitable leaving group such as a halogen such as chlorine, bromine, iodine, boric acid or borate.
  • the variable LG 2 represents a suitable leaving group such as a halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine, etc.). All other variables are defined as equation (I).
  • Step A and Step B of Reaction Scheme 2 are the benzyl protected ketone and pyrrole in a suitable solvent such as toluene by azeotropy at a suitable temperature to remove water and then cyclized with acrylamide or propiamide.
  • Step C is the aromatization of the cyclized product of the previous step under the action of a suitable reagent such as liquid bromine, usually under heating.
  • a dehydrating reagent such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.
  • step D a dehydrating reagent (such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.) is reacted with the product obtained in the previous step, usually between 110 and 130 degrees Celsius.
  • step E the benzyl protecting group on the nitrogen atom is usually hydrogenated or chemically removed.
  • the solvent is usually methanol or ethanol.
  • the ring opening reaction is usually carried out in the presence of a base such as DIPEA in a polar solvent such as methanol, ethanol or isopropanol.
  • Step G a compound of formula (II) is obtained by reacting a suitable base (such as sodium hydrogen, sodium acetate) in the presence of a suitable solvent (such as DMF or tert-butyl acetate) at 0 to 120 ° C.
  • a suitable base such as sodium hydrogen, sodium acetate
  • a suitable solvent such as DMF or tert-butyl acetate
  • reaction product can be separated from the reaction medium, and if necessary, it can be further purified by purification methods well known to those skilled in the art, such as extraction, and chromatography. More clearly, for the reaction product in which more than one enantiomer is present, the compound of formula (I) can be separated into its isoforms by separation methods well known to those skilled in the art, in particular preparative chromatography, such as preparative HPLC, SFC, and the like. Structure.
  • the compound of formula (I) can also be prepared directly from reaction scheme 3 by cyclizing a compound of formula (III) under the action of a suitable base:
  • variable LG 1 represents a suitable leaving group such as a halogen such as chlorine, bromine, iodine, boric acid or borate.
  • variable LG 2 represents a suitable leaving group such as a halogen such as chlorine, bromine, iodine or the like. All other variables are defined as above (I).
  • Step A when LG1 represents a suitable leaving group halogen (such as chlorine, bromine, iodine or the like), reacts with a suitable aryl boronic acid or boronic ester; or correspondingly when LG1 represents a boronic acid or a boronic ester
  • a suitable base such as cesium fluoride, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate
  • a suitable catalyst such as Pd(dppf)Cl 2 , etc.
  • the intermediate reaction e.g., dioxane/water, toluene, etc.
  • the intermediate reaction is more preferably carried out at 80 to 120 degrees Celsius according to the above Reaction Scheme 1.
  • Step B the benzyl protecting group on the nitrogen atom usually requires hydrogenation or chemical removal such as chloroethyl chloroformate, methanol, and the reaction is generally carried out at 60 to 80 degrees Celsius.
  • Step C the reaction of the epoxidized intermediate with the nucleophile usually requires a suitable base (such as DIPEA, sodium acetate, etc.) in a suitable solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.) It is carried out at 80 degrees Celsius to 100 degrees Celsius.
  • the next step D is carried out in a suitable base (such as sodium hydrogen, sodium acetate) and a suitable solvent (such as DMF or tert-butyl acetate) at 0 to 120 °C.
  • X is C
  • the variable PG 1 represents a suitable leaving group such as t-butoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, etc.
  • LG 2 represents a suitable leaving group such as a halogen such as chlorine, Bromine, iodine, nitrogen nitrocarbamoyl and the like. All other variables are defined as equation (I).
  • Reaction Scheme 4 comprises piperidone or pyrrolidone with a suitable protecting group on the nitrogen of step A and nitrogen nitroformamide dimethyl acetal or a suitable brominating reagent (liquid bromine, bromosuccinimide) , copper bromide, phenyltrimethylamine tribromide) is reacted in a suitable solvent such as toluene, xylene, DMF, usually requiring a higher temperature between 50 and 140 degrees Celsius.
  • a suitable brominating reagent liquid bromine, bromosuccinimide
  • copper bromide copper bromide
  • step B the obtained adduct is reacted with a nucleophile in a suitable solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, DMF), a suitable base (such as triethylamine, DIPEA, etc.).
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, DMF
  • a suitable base such as triethylamine, DIPEA, etc.
  • Step D the reaction of the epoxidized intermediate with the nucleophile usually requires a suitable base (such as DIPEA, sodium acetate, etc.) in a suitable solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.) at 80 It is carried out at a temperature of -100 degrees Celsius.
  • a suitable base such as DIPEA, sodium acetate, etc.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.
  • intermediate compounds in the previous schemes are either commercially available or can be prepared according to the general reaction scheme well known to those skilled in the art.
  • an intermediate compound of formula (IV) can be prepared according to reaction scheme 5:
  • LG 2 , LG 3 represent a suitable leaving group, such as a halogen (e.g., chlorine, bromine, iodine, methylsulfonyl, etc.). All other variables are defined as equation (I).
  • a halogen e.g., chlorine, bromine, iodine, methylsulfonyl, etc.
  • Reaction Scheme 5 comprises the step A in which allyl alcohol is oxidized by cumene peroxide in the presence of the corresponding (+) diisopropyl tartrate or (-) diisopropyl tartrate and tetraisopropyl titanate. It is usually carried out in a suitable solvent such as dichloromethane, toluene.
  • the upper protecting group p-nitrobenzenesulfonyl chloride requires a suitable base (such as triethylamine, diisopropylethylamine, nitrogen azide pyridine), and the reaction is usually carried out at a temperature range of -20 degrees Celsius to 0 degrees Celsius. .
  • the epoxy transfer to the nitroimidazole is carried out by heating the epoxy intermediate obtained above with the raw material nitroimidazole, and the reaction requires a suitable solvent (such as ethanol, isopropanol, tert-butanol, acetic acid). Tert-butyl ester, etc.), a suitable base (such as diisopropylethylamine, potassium carbonate, etc.), the reaction is usually carried out at a temperature ranging from 40 degrees Celsius to 100 degrees Celsius.
  • a suitable solvent such as ethanol, isopropanol, tert-butanol, acetic acid.
  • Tert-butyl ester, etc. a suitable base (such as diisopropylethylamine, potassium carbonate, etc.)
  • Step C we can also directly obtain non-optically active intermediate compound of formula (IV) by heating the epoxy group with leaving group and nitroimidazole, which requires a suitable solvent (such as ethanol, isopropanol, Tert-butanol, t-butyl acetate, etc.), a suitable base (such as diisopropylethylamine, sodium acetate, etc.), the reaction is usually carried out at a temperature ranging from 40 degrees Celsius to 100 degrees Celsius.
  • a suitable solvent such as ethanol, isopropanol, Tert-butanol, t-butyl acetate, etc.
  • a suitable base such as diisopropylethylamine, sodium acetate, etc.
  • the compound of the formula (I) can also be converted from a compound represented by the formula (I) by itself a functional group well known in the art.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • High performance liquid chromatography was performed using a Shimadzu LC20AB system equipped with a Shimadzu SIL-20A autosampler and a Shimadzu DAD: SPD-M20A detector using a Xtimate C18 (3 m packing, size 2.1 x 300 mm) column.
  • 0-60AB_6 min method Apply a linear gradient, start elution with 100% A (A is 0.0675% TFA in water), and end the elution with 60% B (B is 0.0625% TFA in MeCN solution). The whole process is 4.2 minutes, then eluted with 60% B for 1 minute. The column was equilibrated for 0.8 minutes to reach 100:0 with a total run time of 6 minutes.
  • 10-80AB_6 min method Apply a linear gradient, start elution with 90% A (A is 0.0675% TFA in water), and end the elution with 80% B (B in 0.0625% TFA in acetonitrile). 4.2 minutes, then eluted with 80% B for 1 minute.
  • the column was equilibrated for 0.8 minutes to 90:10 with a total run time of 6 minutes.
  • the column temperature was 50 ° C and the flow rate was 0.8 mL/min.
  • the diode array detector has a scanning wavelength of 200-400 nm.
  • TLC Thin layer chromatography
  • a common solvent for flash column chromatography or thin layer chromatography is a mixture of dichloromethane/methanol, ethyl acetate/methanol and hexane/ethyl acetate.
  • AS-H_3_40_2.35ML Chromatographic conditions Chiralpak AS-H column (specification 250x 4.6mm ID, 5um packing); mobile phase 40% methanol (0.05% DEA)-CO 2 ; flow rate 2.35mL/min, detection wavelength It is 220 nm.
  • OD-H_3_40_2.35M Chromatographic conditions Chiralcel OD-H column (specification 250x 4.6mm ID, 5um packing), mobile phase 40% methanol (0.05% DEA)-CO 2 , flow rate 2.35mL / min, detection wavelength It is 220 nm.
  • AD-H_2_50_2.35ML Chromatographic conditions Chiralpak AD-H column (size 250x 4.6mm ID, 5um packing), mobile phase 50% methanol (0.1% MEA)-CO 2 , flow rate 2.35mL/min, detection wavelength It is 220 nm.
  • Preparative SFC analysis was performed on a Waters Thar 80 Pre-SFC system using a Gilson UV detector using Chiralcel OD-H (250x 4.6mm ID, 5m packing) or Chiralpak AD-H (250x size) 4.6mm ID, 5m filler).
  • Chiralcel OD-H 250x 4.6mm ID, 5m packing
  • Chiralpak AD-H 250x size 4.6mm ID, 5m filler
  • the compound is eluted with a low gradient of ethanol-carbon dioxide or methanol-carbon dioxide, with methanol or ethanol containing 0.05% NH 3 ⁇ H 2 O, 0.05% DEA or 0.1% MEA, total run
  • the time is 20-30 minutes.
  • step 1
  • 6-Benzyl 1,5,7,8 tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-one (35.00 g, 145.65 mmol, 1.00 eq.) was added in portions at 30 ° C to phosphorus oxychloride (178.62 g). In 1.16 mol, 8.00 equivalents, the mixture was stirred for 10 minutes after the addition, and then the mixture was heated to 130 ° C for 12 hours. The mixture was cooled, and phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure at 50 °C. The residue was diluted with methylene chloride and poured into water (500 mL). The aqueous phase was extracted with dichloromethane (500 mL x 3).
  • 6-Benzyl-2-chloro-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine (15.00 g, 57.97 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in dichloroethane (80.00 mL).
  • 1-Chloroethylcarbonyl chloride (12.43 g, 86.96 mmol, 1.50 equiv) was added at 0 °C. The mixture was stirred at 0 degrees Celsius for 0.5 hours, then heated to 85 degrees Celsius and stirred for 12 hours.
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • Potassium phosphate (2.46 g, 11.60 mmol, 2.50 equiv) was added to a mixture of the key intermediate A (1.20 g, 4.64 mmol, 1.00 eq.) in dioxane (5 ml) and water (0.5 ml).
  • Pd(PPh 3 ) 4 (536.18 mg, 464.00 ⁇ mol, 0.10 equivalent), (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid (1.43 g, 6.96 mmol, 1.50 equivalents) was added at 0 ° C under nitrogen. ). The mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours.
  • step 1
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-(3-fluorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-diazaphthalene (1.40 g, 4.40 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in methanol ( 20.00 ml). Pd(OH) 2 /C (10%, 140 mg) was added under a nitrogen atmosphere. The mixed solution was replaced with hydrogen three times. The mixture was heated to 50 ° C under H 2 (50 psi) for 12 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield crude ethyl 2-(3-fluorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthalene (1.10 g, crude). The crude product was used directly in the next step. The crude product was used in the next step without further purification.
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-(4-fluorophenyl)-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine (1.86 g, 5.84 mmol, 1.00 equivalent) was dissolved in dichloroethane (20.00 ml).
  • 1-Chloroethylcarbonyl chloride (1.25 g, 8.76 mmol, 1.50 equiv) was added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 hours. It was then heated to 85 degrees Celsius and stirred for 12 hours. The mixture was then concentrated to remove the solvent, methanol (20.00 mL) was added to the residue, and the mixture was further stirred at 85 ° C for 2 hours. The mixed solution was filtered and dried to give 2-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine hydrochloride (1.54 g. Used in the next step.
  • the key intermediate B (200.00 mg, 571.80 micromoles, 1.00 equivalents) and (3-chloro-2-fluoro-phenyl)boronic acid (99.70 mg, 571.80 micromoles, 1.00 equivalents) were dissolved in dioxane (3.00 ml).
  • Pd(dppf)Cl 2 41.84 mg, 57.18 ⁇ mol, 0.10 equivalent
  • cesium fluoride 260.57 mg, 1.72 mmol, 3.00 equivalent
  • the key intermediate B (200.00 mg, 571.80 micromoles, 1.00 equivalents) and (4-chloro-2-fluoro-phenyl)boronic acid (119.64 mg, 686.16 micromoles, 1.20 equivalents) were dissolved in dioxane (3.00 ml). And a mixture of water (500.00 microliters). Pd(dppf)Cl 2 (41.84 mg, 57.18 ⁇ mol, 0.10 equivalent) and cesium fluoride (260.57 mg, 1.72 mmol, 3.00 equivalent) were added under nitrogen. The mixture was stirred at 110 ° C for 16 hours.
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-cyclopropyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine (200.00 mg, 756.54 ⁇ mol, 1.00 eq.) was dissolved in dichloroethane (10.00 mL) 1-Chlorocarbonyl chloride (162.24 mg, 1.13 mmol, 1.50 equiv) was added at 0 ° C under nitrogen. The mixture was stirred at 0 degrees Celsius for 20 minutes, then heated to 80 degrees Celsius and stirred for 12 hours. After concentration, methanol (10.00 mL) was added to the mixture and stirred at 75 ° C for an additional 2 hours. The mixture was cooled and concentrated under reduced pressure at 45 °C.
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine (1.50 g, 5.13 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in methanol (20.00 mL) Then, Pd/C (100.00 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at H2 (50 psi) for 16 h. The mixture was filtered and concentrated to give 2-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine (850.00 mg, crude) as an off white solid. Purification was used in the next step.
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-(1-piperidinyl)-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine 500.00 mg, 1.63 mmol, 1.00 eq.
  • methanol 20.00 mL
  • Pd/C 100.00 mg, 1.63 mmol, 1.00 equivalent
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-[4-(4,4-difluoro-1-piperidyl)phenyl]-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine 600.00 mg, 1.75 mmol, 1.00 eq.
  • methanol 30.00 mL
  • Pd(OH) 2 /C 24.22 mg, 174.98 micromoles, 0.10 equivalents
  • the mixture was filtered and the filtrate was evaporated.
  • the mixture was stirred at -20 ° C for 10 minutes, then warmed to 0 ° C and stirred for 10 minutes, then the mixture was stirred at 15 ° C for an additional 10 minutes and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 mL).
  • step 1
  • tert-Butyl-2-chloro-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester (1.20 g, 4.47 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in chloroform (20.00 mL) In the solution, the mixture was added m-chloroperoxybenzoic acid (1.45 g, 6.71 mmol, 1.50 equivalents) at 0 °C. The mixture was stirred at 25 ° C for 12 hours. The mixture was then quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc) The combined organic phases were washed with EtOAcq EtOAc (EtOAc m.
  • Ethyl tert-butyl-2-chloro-1-oxo-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridin-1-indole-6-carboxylate 600.00 mg, 2.11 mmol, 1.00
  • Ethyl acetate (283.46 mg, 2.53 mmol, 1.20 eq.) was dissolved in DMF (3.00 mL). After stirring for 12 hours at 70 ° C, the mixture was cooled with EtOAc EtOAc (EtOAc m.
  • 6-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(4-fluorophenoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-diazaphthalene-1-oxide (410.00 mg, 1.14 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in a mixed solution of ammonium chloride (3.00 ml) and THF (3.00 ml), and zinc (745.45 mg, 11.40 mmol, 10.00 eq.) was added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 15 ° C for 2 hours. The mixture was filtered, and the filtrate was extracted with ethyl acetate (30 ml, 3). The combined organic phases were washed with EtOAc EtOAc m.
  • step 1
  • step 1
  • 6-Benzyl-3-chloro 1,5,7,8 tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-one (700.00 mg, 2.55 mmol, 1.00 eq.) and phosphorus oxychloride (3.33 g, 21.73) Millimol, 8.53 equivalents were dissolved in toluene (5.00 mL) and the mixture was heated at 100 ° C for 5 hours.
  • the reaction mixture was poured into water (100 ml) at 25 ° C, the pH was adjusted to about 9 by gradually adding sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 2).
  • 6-Benzyl-2,3-dichloro-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine (200.00 mg, 682.15 ⁇ mol, 1.00 equivalent), (3,4-difluorobenzene Boric acid (96.95 mg, 613.94 ⁇ mol, 0.90 eq.), cesium fluoride (207.24 mg, 1.36 mmol, 2.00 eq.) in a mixture of dioxane (3 mL) and water (30.
  • Pd(dppf)Cl 2 49.91 mg, 68.22 ⁇ mol, 0.10 equivalent
  • was added under a nitrogen atmosphere was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 110 ° C for 12 hours.
  • step 1
  • step 1
  • 6-Benzyl-2-chloro-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine (2.70 g, 10.43 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in dichloroethane (50.00 mL).
  • dichloroethane (50.00 mL).
  • 1-Chloroethylcarbonyl chloride (2.24 g, 15.65 mmol, 1.50 equivalents) was added at 15 ° C under a nitrogen atmosphere. Put the mixture in Stir at 85 degrees Celsius for 12 hours.
  • Methyl tert-butyl 2-chloro-5-oxo-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6-carboxylate (1.80 g, 6.37 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in diox (3,4-Difluorophenyl)boronic acid (1.21 g, 7.64 mmol, 1.20 equivalent), cesium fluoride (2.90 g, 19.11) was added to a mixed solution of hexacyclohexane (30.00 ml) and water (3.00 ml). Millol, 3.00 equivalents).
  • Pd(dppf)Cl 2 (466.09 mg, 637.00 ⁇ mol, 0.10 equivalent) was added at 15 ° C under nitrogen. The mixture was stirred at 110 ° C for 12 hours. The mixture was cooled to 15 ° C and concentrated under reduced pressure. Water (20 ml) was added to the residue and the aqueous layer was evaporated. The combined organic layers were washed with EtOAc EtOAc m.
  • step 1
  • step 1
  • N-(1-Benzyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)-3,4-difluoro-benzamide (1.70 g, 4.91 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in methanol (50.00 mL) Pd(OH) 2 / C (10 %, 0.05 g) was added under a nitrogen atmosphere. It was then replaced with hydrogen three times and the mixture was stirred at H 2 (50 PSI) for 12 hours at 50 °C. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give crystals crystals crystals crystals crystals crystals step. LCMS (ESI) m/z: 257 (M+1).
  • Benzyl chloroformate (878.75 mg, 5.15 mmol, 1.10 eq.), 3,4-difluoro-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide (1.20 g, 4.68 mmol, 1.00 eq. Dissolved in dichloromethane (30.00 mL), and then added triethylamine (1.42 g, 14.04 mmol, 3.00 eq.) at 15 ° C and stirred for 10 hours. Water (20 ml) was added to the mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (40 ml ⁇ 3). The combined organic layers were washed with EtOAc EtOAc m.
  • step 1
  • 1-(4-Fluorophenyl)ethanone (9.00 g, 65.15 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in acetic acid (100.00 mL). EtOAc (10.41 g, 65.15 mmol, 1.00 eq. After stirring for 20 minutes, the resulting mixture was stirred at 50 ° C for 12 hours, concentrated under reduced pressure, and adjusted to pH 9 with sodium carbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL x 2). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give purified crystals.
  • 1-(4-Fluorophenyl)ethanone (6.30 g, 29.03 mmol, 44.56% yield) as a white solid.
  • step 1
  • tert-Butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (5.00 g, 25.09 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in dioxane (30.00 mL), then 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethylamine (11.96 g, 100.36 mmol, 4.00 equivalent). The mixture was stirred at 120 ° C for 16 hours, cooled, and concentrated under reduced pressure at 50 °C. The residue was diluted with water (50 mL) and stirred for 20 min. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The combined organic phases were washed with EtOAc EtOAc m.
  • tert-Butyl tert-butyl (3E)-3-(methylaminomethylene)-4-oxopiperidine-1-carboxylate (3.00 g, 11.80 mmol, 1.00 equiv) and benzamidine (1.85 g) 11.80 mmol, 1.00 eq.) was dissolved in ethanol (30.00 mL) and then triethylamine (3.58 g, 35.40 mmol, 3.00 eq.). The mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours, cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (30 mL) and stirred for 20 min. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3).

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Abstract

本发明公开了一种取代硝基咪唑类衍生物，其主要用于治疗由分支杆菌感染引起的相关疾病，如结核分枝杆菌，尤其适用于耐药性结核分支杆菌引起的疾病。

Description

抗肺结核病的硝基咪唑衍生物
参考文献：
如下文献的内容通过引用的方式并入本文
U.S.patent NO.5,668,127
U.S.patent NO.6,087,358
JP 2005330266
WO 2004/033463
WO 2007/075872
WO 2008/140090
WO 2008/008480
WO2009/120789
WO 2011/151320
WO 2011/093529
WO 2011/087995
WO 2011/014774
WO 2011/014776
WO 2013072903
技术领域
本发明涉及一种取代硝基咪唑类衍生物，其主要用于治疗由分支杆菌感染引起的相关疾病，如结核分枝杆菌，尤其适用于耐药性结合分支杆菌引起的疾病。
背景技术
结核分枝杆菌是结核病的病原体。作为一种广布全球，且可致命的感染性疾病，据世界卫生组织统计，每年约有超过800万人感染，200万人死于结核病。在过去十年，结核病病例在世界范围内以20％的速度增长，该涨幅在贫困地区尤其显著。如果该趋势照此发展下去，结核病病例在未来二十年极有可能以41％的涨幅继续增长。在最初应用化疗方法之后的五十年内，结核病一直都是仅次于艾滋病的，致成年人死亡的主要感染病。结核病的并发症引发了许多耐药菌株的出现，同时与艾滋病达成共生关系。艾滋病病毒测试呈阳性，且同时感染结核病的人群，比起艾滋病病病毒测试呈阴性人群有多出30倍几率发展成激活的结核病。平均来讲，每三个死于艾滋病的病人中，就有一人是结核病导致的。
结核病的现有治疗应用了美国公共卫生署推荐的多种药剂的组合的配方，包括首先使用异烟肼，利福 平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月。对于感染了艾滋病的患者，该种药物组合的使用需延期至七个月。对于感染了耐多药结核病的患者，该药物组合还需添加其余二线药剂，如链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素，乙硫异烟胺，环丝氨酸，环丙沙星和氧氟沙星。此类用于耐多药结核病(通常疗程超过2年)的患者的组合治疗药物，通常具有更低的活性，和更高的副作用相比于目前市面上的一线药物。
因此，迫切的需要此类新型的无论是对有氧(活跃的)还是厌氧(潜伏期或顽固的)环境均具有高活性的硝基咪唑并恶唑衍生物，作为抗结核菌药物。显然，既能缩短治疗时间，又可减少监督频率的药物可以带来最大的益处。
当前，Otsuka新型产品Deltyba(delamanid)已经上市，作为耐多药结核病治疗的一种联合药物，被批准用于成人的治疗，鉴于耐药和耐受方面的考量。同样，硝基咪唑恶嗪类化合物PA-824和TBA-354(J.Org.Chem.53；8421-8439(2010))在抑制结核分支杆菌方面显示出较好的体外和体内活性。PA-824的作用机理涉及一氧化氮气体的释放(Singh et al.,Science 322；1392-1395(2008))，以及细菌的6-磷酸葡萄糖磷酸脱氢酶(FGD1)和辅因子(F420)介入的还原步骤(Stover et al.,Nature 405；962-966(2000))。基因芯片技术对野生型诱变菌株与FGD1和F420的研究发现了一个由151个氨基酸(17.37kDa)组成的未知功能的蛋白，(Rv3547)似乎对这一系列的还原步骤起主导作用，后来通过研究FA-824的还原亦印证了此假设。TBA-354是由PA-824发展而来的硝基咪唑恶嗪类衍生物。Delamanid的作用机理是抑制甲氧基和酮基分支菌酸的合成，从而杀死细菌，他们均是结核杆菌细胞壁的重要组成部分。硝基咪唑类衍生物以及用于结核杆菌的治疗在先前已经被大量报道(U.S.Patent Nos.5,668,127and 6,087,358；Jiricek et al.,WO 2007075872A2；Tsubochi et al.,WO 2005042542A1and WO 2004033463Al；JP 2005330266A；THOMPSON et al.,WO2011014776；MUSONDA et al.,WO2013072903).
在所有抗结核杆菌的临床研发药物中，硝基咪唑类衍生物走得越来越靠前，越来越具有吸引力。从上面的专利申请可以看出，用于结核病治疗，特别是对耐多药结核病治疗的主要专利通式如下(1和2)所示：
Figure PCTCN2016072447-appb-000001
通过研究，用于治疗结核病得两个新的活性分子OPC-67683(delamanid)和TBA-354被开发出来，结构如下(3和4)所示：
Figure PCTCN2016072447-appb-000002
Delamanid是硝基-2氢-咪唑并恶唑类衍生物，主要通过抑制霉菌酸的生物合成发生作用，对耐多药结核杆菌无论是在体外还是体内均表现出很高的活性，2013年11月21日，被欧洲人用药品委员会(CHMP)有条件批准Deltyba(Delamanid)，50毫克的薄膜包衣片用于耐多药结核杆菌的治疗。于2014年4月28日正式在欧洲上市。Deltyba在2008年的2月1日被认定为孤儿药。本发明致力于发明一种新型硝基咪唑类化合物，用于结核病以及耐多药结核病的治疗。
虽然OPC-67683被证明在临床上对耐多药结核病治疗具有一定的疗效，但在疗程及治愈率上有更进一步优化的空间，同时也有这个需要，本发明服务于此，涉及的硝基咪唑类衍生物被证实具有更优秀的水溶性及药代动力学性质。期望此改进能带来更好的临床表现。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure PCTCN2016072447-appb-000003
其中，
环A为5～6元芳基或杂芳基；
X选自N、C(R)或C；
R选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基，或选自任选被任意取代基取代的如下基团：氨基、C1-6烷基氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、5～7元芳基、5～7元杂芳基；
V、W分别独立地选自亚甲基、-CH2CH2-、C(＝O)、-S(＝O)-和-S(＝O)2-，其中，所述亚甲基和-CH2CH2-任选地被1或2个R取代；
Z选自任选被1或2个R取代的亚甲基；
L选自单键、-O-、-S-、N(R)、C(R)(R)、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、或-S(＝O)2-；
R1、R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基，或R1、R2分别独立地选自任选被任意取代基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7杂环烷基、5～7元芳基或杂芳基；
任选地，Z上的取代基R与V上的取代基R连接在同一个原子或原子团上，形成一个5～7元环；
任选地，结构单元
Figure PCTCN2016072447-appb-000004
可替换为
Figure PCTCN2016072447-appb-000005
R2还可以是空缺；
m选自1、2或3；
n选自0、1、2或3；
“杂”代表杂原子或杂原子团，其选自-C(＝O)NH-、-NH-,-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、和-NHC(＝O)NH-；
杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一些方案中，上述取代基和R分别独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基，其中，C1-4烷基或C1-4杂烷基可任选地进一步被0～3个卤素、OH和/或NH2所取代。
本发明的一些方案中，上述取代基选自：F、Cl、Br、I、CN、-CF3、-OCF3、-CH2CF3、OCH3、(CH3)3COC(＝O)-。
本发明的一些方案中，上述R1和R2分别独立地选自氢、卤素、氰基，或选自任选被取代的：
Figure PCTCN2016072447-appb-000006
本发明的一些方案中，上述R1和R2分别独立地选自氢、卤素、氰基，或选自任选被取代的：
Figure PCTCN2016072447-appb-000007
本发明的一些方案中，上述R1和R2分别独立地选自：
Figure PCTCN2016072447-appb-000008
本发明的一些方案中，上述R选自H、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述环A选自吡啶基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、嘧啶基。
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure PCTCN2016072447-appb-000009
本发明的一些方案中，上述结构
Figure PCTCN2016072447-appb-000010
选自：
Figure PCTCN2016072447-appb-000011
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2016072447-appb-000012
选自：
Figure PCTCN2016072447-appb-000013
Figure PCTCN2016072447-appb-000014
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2016072447-appb-000015
选自：
Figure PCTCN2016072447-appb-000016
Figure PCTCN2016072447-appb-000017
具体地，本发明化合物其选自：
Figure PCTCN2016072447-appb-000018
Figure PCTCN2016072447-appb-000019
Figure PCTCN2016072447-appb-000020
Figure PCTCN2016072447-appb-000021
Figure PCTCN2016072447-appb-000022
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述任意一项所述有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、或药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其光学异构体，或上述的组合物在制备治疗与预防结核杆菌或其他微生物感染的药物中的应用。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2016072447-appb-000023
其中，LG2代表一个合适的离去基团，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述LG2代表卤素。
本发明还提供了制备式(Ⅰ)化合物的中间体：
Figure PCTCN2016072447-appb-000024
其中，LG1代表一个合适的离去基团，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，LG1代表卤素。
本发明还提供了制备根据权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的中间体，包括：
Figure PCTCN2016072447-appb-000025
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或杂烷基、C3-12环基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-12烷基、C1-12烷氨基、N,N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3,-CH2CH2S(＝O)2CH3,；和
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2- 吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure PCTCN2016072447-appb-000026
表示其可在环己基或者环基二烯上的任意一个位置发生取代。
烷基和杂烷基原子团的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或–S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅 限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优 选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基 等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。下面用到的缩写：aq.为水；equivalent为当量；SEMCl为(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷；i-PrOH为异丙醇；DCM为二氯甲烷；PE为石油醚；DMF为N，N-二甲基甲酰胺，EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；MeOH为甲醇，THF为四氢呋喃是；DMSO为二甲基亚砜；AcOH为醋酸；BOC为叔丁氧羰基，氨基保护组；Bn为苄基；CuI为碘化亚铜；AcOCu是醋酸铜；Pd(OH)2为氢氧化钯；RT为室温；POCl3为三氯氧磷；Boc2O为Boc酸酐；Bn2NH为二卞基氨；(n-Bu)4Sn为四正丁基锡；DMAP为氮氮二甲胺基吡啶；(NH4)2CO3为碳酸铵；TFA为三氟乙酸；TFAA为三氟乙酸酐；TEA为三乙胺；DIBAl-H为二异丁基氢化铝；NIS为N-碘代琥珀酰亚胺；Pd(PPh3P)2Cl2为双(三苯基膦)氯化钯；DAST为氮氮二乙基三氟化硫；n-BuSn为正丁基锡；Pd(PPh3)4为四三苯基磷钯；LDA为二异丙基氨基锂；B(i-PrO)3为硼酸三异丙酯；CsF为氟化铯；NaH为氢化钠；TMSCF3为三甲基三氟甲基硅烷；MS为分子筛；Cbz为苄氧羰基；TBDMS为叔丁基二甲基硅。
化合物命名为手动或通过使用
Figure PCTCN2016072447-appb-000027
或为当前市场上使用供应商目录名称。
合成方法
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法，经过一系列的合成步骤来制备。本发明的化合物可以使用下面描述的或变通的合成方法合成。
优选的方法包括但不限于下面的描述。
特别是,式(Ⅰ)的化合物可由反应中间体式(II)，当LG1代表合适的离去基团卤素(如氯，溴，碘)或其类似物时，与合适的芳基硼酸或硼酸酯反应制得；或相应的当LG1代表硼酸或硼酸酯时，与芳香卤代物反应制得，其中需要用到合适的碱(如氟化铯,碳酸钠，碳酸氢钠)，合适的催化剂(如Pd(dppf)Cl2,Pd(PPh3)4等)，在合适的溶剂中反应(如二氧六环/水，甲苯等)，根据反应流程1，该反应优选在80摄氏度～120摄氏度下进行：
反应流程1
Figure PCTCN2016072447-appb-000028
所有变量定义如式(Ⅰ)。
中间体式(II)可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法根据常规反应制备。例如,中间体的式(II)可以根据以反应流程2制备：
反应流程2
Figure PCTCN2016072447-appb-000029
其中变量LG1代表一个合适的离去基团,例如卤素，如氯,溴,碘，硼酸或硼酸酯等。变量LG2代表一个合适的离去基团,例如卤素(如氯,溴,碘等)。其他所有变量定义如式(Ⅰ)。反应流程2的步骤A和步骤B是苄基保护的酮与吡咯在合适的溶剂如甲苯中通过共沸的方法在合适的温度下除去水，而后与丙烯酰胺或丙炔酰胺环化。步骤C是上一步的环化产物在合适的试剂如液溴的作用下进行芳构化，通常需要在加热的条件下进行。接下来的步骤D脱水试剂(如三氯氧磷，三溴氧磷等)与上步得到的产物反应，通常在110到130摄氏度之间进行。步骤E，氮原子上的苄基保护基通常需要氢化或用化学方法移除，溶剂通常是用甲醇或是乙醇。接下来的步骤F，开环反应通常在碱，如DIPEA存在下在极性溶剂(如，甲醇，乙醇，异丙醇)中进行。步骤G，在合适的碱(如钠氢，醋酸钠)，合适的溶剂(如DMF或乙酸叔丁酯)存在下，在0到120摄氏度反应即得到关环的中间体式(II)化合物。
很显然在前后提及的反应中，反应产物可以从反应介质中分离，有需要时还可以更进一步用本技术领域人员熟知的纯化方法，如萃取，和层析提纯。更显然，对于存在一个以上对映体的反应产物，式(I)的化合物可以通过本技术领域人员熟知的分离方法，特别是制备色谱法，比如制备型HPLC，SFC等分离成其同分异构体。
式(I)的化合物同样也可以通过在合适的碱作用下环化式(III)化合物由反应流程3直接制备而成：
反应流程3:
Figure PCTCN2016072447-appb-000030
其中变量LG1代表一个合适的离去基团,例如卤素，如氯,溴,碘，硼酸或硼酸酯等。变量LG2代表一个合适的离去基团,例如卤素，如氯,溴,碘等。其他所有变量定义如上面式(Ⅰ)。
步骤A,当LG1代表合适的离去基团卤素(如氯，溴，碘或其类似物)时，与合适的芳基硼酸或硼酸酯反应；或相应的当LG1代表硼酸或硼酸酯时，与芳香卤代物反应，其中需要用到合适的碱(如氟化铯,碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠)，合适的催化剂(如Pd(dppf)Cl2等)，在合适的溶剂中反应(如二氧六环/水，甲苯等)，根据上面的反应流程1，该反应更优选于在80摄氏度～120摄氏度下进行。步骤B,氮原子上的苄基 保护基通常需要氢化或用化学方法如，氯甲酸氯乙酯，甲醇移除，该反应一般在60摄氏度～80摄氏度下进行。步骤C,环氧化的中间体与亲核试剂的反应，通常需要合适的碱(如DIPEA,醋酸钠等)，在合适的溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等)中在80摄氏度～100摄氏度下进行。下一步骤D,在合适的碱(如钠氢，醋酸钠)和合适的溶剂(如DMF或乙酸叔丁酯)中，在0到120摄氏度进行。
除此之外，化合物式(Ⅰ)也可以通过反应流程4来制备：
反应流程4:
Figure PCTCN2016072447-appb-000031
其中X为C，变量PG1代表合适的离去基团，如叔丁氧羰基，苄基，苄氧羰基等，LG2，LG3代表一个合适的离去基团，例如卤素，如氯，溴，碘，氮氮二甲基氨基甲烯基等。其他所有变量定义如式(Ⅰ)。
反应流程4包含步骤A氮上带有合适保护基团的哌啶酮或吡咯烷酮与氮氮二甲基甲酰胺二甲基缩醛或合适的溴化试剂(液溴，溴代丁二酰亚胺，溴化铜，苯基三甲基胺三溴盐)在合适的溶剂(如甲苯，二甲苯，DMF)中反应，通常需要较高的温度在50至140摄氏度之间。下一步骤B,得到的加合物与亲核试剂在合适的溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，DMF)，合适的碱(如三乙胺，DIPEA等)存在下进行。步骤C,保护基PG1的移除通过氢化或化学方法完成。步骤D,环氧化的中间体与亲核试剂的反应通常需要合适的碱(如DIPEA,醋酸钠等)在合适的溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等)中在80摄氏度～100 摄氏度下进行。下一步骤E,在合适的碱(如钠氢，醋酸钠)合适的溶剂(如DMF或乙酸叔丁酯)存在下，在0到120摄氏度反应即得到式(Ⅰ)化合物。
前面流程中的中间化合物或可于市场购买获得，或可根据本技术领域人员熟知的一般反应流程制备获得。比如，式(IV)的中间化合物可根据反应流程5制备而成：
反应流程5:
Figure PCTCN2016072447-appb-000032
变量LG2，LG3分别代表一个合适的离去基团,例如卤素(如氯,溴,碘，甲磺酰基等)。其他所有变量定义如式(Ⅰ)。
反应流程5包含步骤A烯丙醇在相应的(+)酒石酸二异丙酯或(-)酒石酸二异丙酯以及钛酸四异丙酯存在的条件下被过氧化异丙苯氧化，该反应通常在合适的溶剂(如二氯甲烷，甲苯)中进行。上保护基对硝基苯磺酰氯需要合适的碱(如三乙胺，二异丙基乙基胺，氮氮二甲胺基吡啶)，该反应通常在-20摄氏度～0摄氏度的温度区间进行。接下来的步骤B，环氧转移至硝基咪唑是把上面得到的环氧中间体与原料硝基咪唑放在一起加热，反应需要合适的溶剂(如乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙酸叔丁酯等)，合适的碱(如二异丙基乙基胺，碳酸钾等)，该反应通常在40摄氏度～100摄氏度的温度区间进行。步骤C，同样我们可以直接得到非光学活性的式(IV)中间体化合物通过将带离去基团的环氧与硝基咪唑加热得到，该反应需要合适的溶剂(如乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙酸叔丁酯等)，合适的碱(如二异丙基乙基胺，乙酸钠等)，该反应通常在40摄氏度～100摄氏度的温度区间进行。
为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
式(Ⅰ)所示的化合物也可以由式(Ⅰ)所示化合物其本身通过本技术领域熟知的官能团转化而成。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及 其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2016072447-appb-000033
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
用配有Shimadzu SIL-20A自动进样器和日本岛津DAD：SPD-M20A探测器的岛津LC20AB系统进行高效液相色谱分析，采用Xtimate C18(3m填料，规格为2.1x 300mm)色谱柱。0-60AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以100％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以60％B(B为0.0625％TFA的MeCN溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以60％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到100:0，总运行时间为6分钟。10-80AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以90％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以80％B(B为0.0625％TFA的乙腈溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以80％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到90:10，总运行时间为6分钟。柱温为50℃，流速为0.8mL/min。二极管阵列检测器扫描波长为200-400nm。
在Sanpont-group的硅胶GF254上进行薄层色谱分析(TLC)，常用紫外光灯照射检出斑点，在某些情况下也采用其他方法检视斑点，在这些情况下，用碘(10g硅胶中加入约1g碘并彻底混合而成)、香草醛(溶解大约1g香草醛于100mL 10％H2SO4中制得)、茚三酮(从Aldrich购得)或特殊显色剂(彻底混合(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL浓H2SO4而制得)展开薄层板，检视化合物。采用Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925.中所公 开技术的类似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶上进行快速柱色谱。快速柱色谱或薄层色谱的常用溶剂是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281Prep LC 322系统上采用吉尔森UV/VIS-156探测器进行制备色谱分析,所采用的色谱柱是Agella Venusil ASB Prep C18，5m、150x 21.2mm；Phenomenex Gemini C18、5m、150x 30mm；Boston Symmetrix C18，5m、150x 30mm；或者Phenomenex Synergi C18、4m、150x 30mm。在流速约为25mL/min时，用低梯度的乙腈/水洗脱化合物，其中水中含有0.05％HCl、0.25％HCOOH或0.5％NH3·H2O，总运行时间为8-15分钟。
用带有Agilent1260自动进样器和Agilent DAD：1260检测器的Agilent 1260Infinity SFC系统进行SFC分析。色谱柱采用Chiralcel OD-H 250x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AS-H 250x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AD-H 250x 4.6mm I.D.,5um。OD-H_5_40_2.35ML的色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D.,5um填料)，流动相为40％乙醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min；检测波长为220nm。AS-H_3_40_2.35ML色谱条件：Chiralpak AS-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D.,5um填料)；流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。OD-H_3_40_2.35M色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D，5um填料)，流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。AD-H_2_50_2.35ML色谱条件：Chiralpak AD-H色谱柱(规格为250x 4.6mm I.D，5um填料),流动相为50％甲醇(0.1％MEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。
在使用Gilson UV检测器的Waters Thar 80Pre-SFC系统上进行制备型SFC分析，所采用的色谱柱为Chiralcel OD-H(规格为250x 4.6mm I.D，5m填料)或者Chiralpak AD-H(规格为250x 4.6mm I.D，5m填料)。在流速约为40-80mL/min时，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脱化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05％NH3·H2O、0.05％DEA或者0.1％MEA，总运行时间为20-30分钟。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
某些化合物或中间体的手性中心碳原子的绝对立体构型，或双键的构型，并没有被实验测试。在这种情况中，首先被手性制备色谱分离出的异构体被标为"A"，其次被分离出的被标为"B"。任何一个本专业技术人员可以通过某些方法将"A"和"B"异构体进行明确的区分，如NMR。此方法是最为合适的判断立体构型的方法。
下文阐述的实例都是通过此处说明的方法进行制备，分离及描述特征的。下文的实例仅仅只是本发明范围内具有代表性的一部分，而非发明全部。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种 变化和改进将是显而易见的。
关键中间体A，B和C的制备：
(S)-2-((2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000034
步骤1:
1-苄基-4-吡咯烷-1-基-3,6-二氢-2H-吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000035
向1-苄基-4-酮(90.00克，475.56毫摩尔，1.00当量)的甲苯(70.00毫升)溶液中在氮气保护下于30摄氏度加入吡咯烷(33.82克，475.56毫摩尔，1.00当量。将混合物在130摄氏度下搅拌12小时。然后将混合物真空浓缩，在45摄氏度，得到1-苄基-4-吡咯烷-1-基-3,6-二氢-2H-吡啶(110.00克，粗品)，为黄色固体，将其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:
6-苄基-1,3,4,5,7,8-六氢-1,6-二氮杂萘-2-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000036
向1-苄基-4-吡咯烷-1-基-3,6-二氢-2H-吡啶(119.00克，491.01毫摩尔，1.00当量)的甲苯(80.00毫升)溶液中在30摄氏度下加入丙-2-烯酰胺(52.35克，736.51毫摩尔，1.50当量)，然后将混合物在130摄氏 度下搅拌12小时，将混合物冷却到30摄氏度，并在在45摄氏度减压浓缩。将残余物用石油醚(100毫升)洗涤，过滤，滤饼在真空中浓缩，得到6-苄基-1,3,4,5,7,8-六氢-1,6-二氮杂萘-2-酮(76.00克，313.63毫摩尔，63.88％产率)，为黄色固体。
步骤3:
6-苄基1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000037
将6-苄基-1,3,4,5,7,8-六氢-1,6-二氮杂萘-2-酮(35.00克，144.44毫摩尔，1.00当量)溶于醋酸(200.00毫升)中，在氮气保护下于0摄氏度向该溶液中加入的液溴(23.08克，144.44毫摩尔，1.00当量)和醋酸(200.00毫升)的混合物。该混合物在0摄氏度下搅拌30分钟，然后加热到110摄氏度搅拌12小时。将混合物冷却到30摄氏度，并在45摄氏度减压浓缩。将残余物倒入碳酸钠的水溶液(70毫升)中并搅拌10分钟。将固体过滤并用石油醚(30毫升)洗涤，真空干燥得到6-苄基1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮(35.00克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:241(M+1).
步骤4:
6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000038
将6-苄基1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮(35.00克，145.65毫摩尔，1.00当量)于30摄氏度分批加入到三氯氧磷(178.62克，1.16摩尔，8.00当量)中,加完后搅拌10分钟，然后将混合物加热至130摄氏度搅拌12小时。将混合物冷却,在50摄氏度减压蒸馏除去三氯氧磷。残余物用二氯甲烷稀释，并倒入水(500毫升)中，将混合物用饱和碳酸钠溶液(500毫升)碱化。水相用二氯甲烷萃取(500毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(30毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1,7/1)，得到6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(关键中间体A)(17.00克，65.70毫摩尔，45.11％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41-7.30(m,5H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.61(s,2H),3.07-3.01(m,2H),2.88-2.83(m,2H).
步骤5:
2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000039
将6-苄基-2-氯-7,8二氢-5H-1，6-萘啶(15.00克，57.97毫摩尔，1.00当量)溶于二氯乙烷(80.00毫升)中,在氮气保护下于0摄氏度加入1-氯乙基碳酰氯(12.43克，86.96毫摩尔，1.50当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌0.5小时，然后加热至85摄氏度并搅拌12小时。将混合物浓缩，然后溶于甲醇(30.00毫升)中，并将该混合物在80摄氏度再搅拌2小时。将混合物冷却过滤，得到2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(6.30克粗品)，为白色固体。将其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000040
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(11.00克，65.24毫摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(14.20克，65.24毫摩尔，1.00当量)溶于乙醇(150.00毫升),氮气保护下于15摄氏度向该溶液中在添加氮氮二异丙基乙胺(21.08克，163.10毫摩尔，2.50当量)。将混合物在85摄氏度搅拌12小时。然后将混合物冷却至15摄氏度，并于60摄氏度减压浓缩。向残余物中加入水(30毫升)。用乙酸乙酯(200毫升×4)萃取,将合并的有机相用饱和盐水(100毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,1/2)以得到1-(2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-丙丙-2-醇(20.00克，51.78毫摩尔，79.37％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:386(M+1).
步骤7:
(S)-2-((2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000041
将1-(2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(9.00克，23.30毫摩尔，1.00当量)溶于DMF(80.00毫升)溶液中在-20摄氏度于氮气保护下加入NaH(1.12克，46.60毫摩尔，2.00当量)。将混合物在-20摄氏度搅拌10分钟，然后升温至-5摄氏度，并搅拌10分钟，然后继续升温至15摄氏度，并再搅拌10分钟。将混合物冷却至0摄氏度，然后将混合物滴加到0.25摩尔的盐酸水溶液(400毫升)中，然后将混合物用碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝7～8，将沉淀物过滤并干燥，得到(S)-2-((2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑(关键中间体B)(6.70克，19.16毫摩尔，82.22％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(s,1H), 7.27(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.96(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(q,J＝15.3Hz,2H),3.14-3.03(m,2H),3.02-2.85(m,3H),2.80(d,J＝14.8Hz,1H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:350(M+1).
(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000042
步骤1:
(S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基-4-硝基苯磺酸酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000043
将4A的分子筛(15.00克)在DCM的悬浮液(300.00毫升)溶液中氮气保护下在10-30摄氏度加入2-甲基丙-2-烯-1-醇(15.00克，208.02毫摩尔，1.00当量)和二异丙基(2S，3S)-酒石酸二异丙酯(2.92克，12.48毫摩尔，0.06当量).将混合物冷却到-10～0摄氏度，四异丙氧基钛(3.55克，12.48毫摩尔，0.06当量)逐滴加入到反应混合物中保持反应温度在-15～-5摄氏度，然后将混合物搅拌0.5小时，(1-氢过氧-1-甲基-乙基)苯(63.32克，416.03毫摩尔，2.00当量)逐滴加入到该混合物中，将温度保持在-15～-5摄氏度，3小时后，亚磷酸三甲酯(25.83克，208.02毫摩尔，1.0当量)的混合物在-15～-5摄氏度加入到该反应混合物，20分钟以后4-硝基苯磺酰氯(46.10克，208.02毫摩尔，1.00当量)，DMAP(1.27克，10.40毫摩尔，0.05当量)加入到反应混合物中，接着逐滴加入三乙胺(25.81克，208.02毫摩尔，1.0当量)，加完后将混合物逐渐提高温度至20摄氏度，1个小时后，将水(100毫升)加入到反应混合物并搅拌20分钟，过滤，将滤液用二氯甲烷萃取(50毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(30毫升*1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1，5/1)，得到[(S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基-4-硝基苯磺酸酯(24.00克，87.83毫摩尔，42.22％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47-8.37(m,2H),8.17-8.11(m,2H),4.28(d,J＝10.9Hz,1H),4.04(d,J＝10.9Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),1.43-1.35(m,3H).
步骤2:
(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000044
向2-氯-4-硝基-1H-咪唑(20.00克，135.57毫摩尔，1.00当量)与(S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基-4-硝基苯磺酸酯(37.05克，135.57毫摩尔，1.00当量)在DMF(300.00毫升)的混合物中，加入碳酸钾(56.21克，406.71毫摩尔，3.00当量)用氮气脱气并置换3次，然后将混合物在60摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物稀释，用饱和碳酸钠(200毫升)中和并用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(50毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，2/1)，得到(关键中间体C)(R)-2-氯-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(17.86克，82.07毫摩尔，60.54％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:218(M+1).
实施例1
2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000045
步骤1:
6-苄基-2-苯基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000046
向关键中间体A(1.10克，4.25毫摩尔)的二氧六环/水(11毫升，10/1)的混合溶液中加入磷酸钾(2.23克，10.51毫摩尔)，苯基硼酸(1.03克，8.45毫摩尔)和Pd(PPh3)4(734.00毫克，635.19微摩尔)，将混合物在130摄氏度下搅拌3小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，残留物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/0,10/1)得到6-苄基-2-苯基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(750.00毫克，58.75％)，为白色固 体。H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.53-7.36(m,10H),3.76(s,2H),3.69(s,2H),3.16(t,J＝5.9Hz,2H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:301(M+1).LCMS(ESI)m/z:301(M+1).
步骤2:
2-苯基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000047
向6-苄基-2-苯基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(375.00毫克，1.25毫摩尔)的二氯乙烷溶液(15毫升)中，在0摄氏度加入1-氯乙基碳酰氯(232.02毫克，1.62毫摩尔)，该混合物在0摄氏度下搅拌15分钟，然后加热至85摄氏度并搅拌12小时。将混合物减压浓缩，并向残余物中加入甲醇(15毫升)，然后在60摄氏度再搅拌1小时。将混合物浓缩，得到2-苯基-5,6,7,8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐(340.00毫克，粗品)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:211(M+1).
步骤3:
1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000048
向2-苯基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(500.00毫克，2.38毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中加入2-氯-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(672.69毫克，3.09毫摩尔)，将混合物在70摄氏度下搅拌6小时。将混合物浓缩，残留物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，2/1)得到1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇(600.00毫克粗品)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:428(M+1).
步骤4:
2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000049
向1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇(600.00毫克，1.40毫摩尔)在DMF(10毫升)的溶液中在氮气保护下于0摄氏度加入NaH(67.20毫克，2.80毫摩尔)。该混合物在0摄氏度下搅拌1小时。将混合物加到搅拌的水(40毫升)中，过滤析出的固体，并 在乙酸乙酯(50毫升)中重结晶，得到白色固体，将其通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.5um,Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝60/40,80ml/min,220nm)折分得到两个手性异构体，得到的第一个化合物为2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑命名为化合物1A(40.60毫克，7.19％)，得到的第二个化合物2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑命名为化合物1B(48.10毫克，8.48％)。核磁相同为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.53-7.36(m,6H),4.45(d,J＝10.0Hz,1H),3.97-3.86(m,3H),3.16-2.99(m,5H),2.81(d,J＝14.8Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:392(M+1).
实施例2
2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000050
步骤1:
6-苄基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000051
向关键中间体A(1.20克，4.64毫摩尔，1.00当量)的二氧六环(5毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中加入磷酸钾(2.46克，11.60毫摩尔，2.50当量)，在氮气保护下于0摄氏度加入Pd(PPh3)4(536.18毫克，464.00微摩尔，0.10当量)，(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(1.43克，6.96毫摩尔，1.50当量)。将混合物在120摄氏度下搅拌3小时。将混合物冷却，并在50摄氏度减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1，15/1)纯化，得到6-苄基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.30克，3.38毫摩尔，72.89％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:385(M+1).
步骤2:
2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000052
向6-苄基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.30克，3.38毫摩尔，1.00当量)的二氯乙烷(20毫升)的溶液中在氮气保护下于0摄氏度加入1-氯碳酰氯(725.28毫克，5.07毫摩尔，1.50当量)。将混合物在15摄氏度下搅拌0.5小时，然后加热至80摄氏度搅拌12小时。向该混合物中加入甲醇(5毫升)，并再搅拌4小时后，冷却，在50摄氏度减压浓缩该混合物，将残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1，10/1)，得到2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(500.00毫克，1.70毫摩尔，50.27％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:295(M+1).
步骤3:
1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶6(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000053
向2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(400.00毫克，1.36毫摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-4-硝基咪唑(591.90毫克，2.72毫摩尔，2.00当量)在乙醇(10毫升)的溶液中加入DIPEA(74.00毫克，572.58微摩尔，0.42当量)。将混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将混合物冷却，并在50摄氏度减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1，1/1)，得到1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶6(5H)-基)丙-2-醇(500.00毫克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:512(M+1).
步骤4:
2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000054
将1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶6(5H)-基)丙-2-醇(300.00毫克，586.07微摩尔，1.00当量)在DMF(5.00毫升)溶液中在氮气保护下0摄氏度下加入NaH(28.13毫克，1.17毫摩尔，2.00当量)。该混合物在0摄氏度搅拌0.5小时，溶液的颜色变成红色。 将该混合物中在0摄氏度加入水(10毫升)中，，将水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×4)。将合并的有机相用饱和盐水(20毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，残余物制备型制备色谱纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％NH4OH)；25mL/min)得到两种异构体的混合物(90毫克)，将其通过手性SFC(Chiralpak AD 250×30mm I.D.5um,Supercritical CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝60/40,70ml/min,220nm)分离的得到两个手性异构体，得到的第一个化合物为2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑命名为化合物2A(48.20毫克，97.33微摩尔，16.61％产率，96％纯度)，得到的第二个化合物2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑命名为化合物2B(33.40毫克，67.02微摩尔，11.44％产率，95.4％纯度)。核磁相同为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.56-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.01-3.78(m,3H),3.21-2.92(m,5H),2.81(d,J＝14.8Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:476(M+1).
实施例3
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000055
将关键中间体B(120.00毫克，343.08微摩尔，1.00当量)和[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(70.65毫克，343.08微摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)中，该溶液在氮气保护下于30摄氏度加入Pd(dppf)Cl2(25.10毫克，34.31微摩尔，0.10当量)，碳酸钠(90,91毫克，857.70微摩尔，2.5当量)。将混合物在110摄氏度搅拌12小时。反应完后，将混合物冷却至30摄氏度，并在45摄氏度减压浓缩。将残余物倒入水(10毫升)中，并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过制备型薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2.5)和制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)25ml/min)，得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物3(12.00毫克，24.62微摩尔，7.18％产率，97.54％纯度)，。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.87(d, J＝8.03Hz,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.51-7.46(m,2H),7.41(d,J＝8.16Hz,1H),7.27(d,J＝8.16Hz,1H),4.44(d,J＝9.66Hz,1H),3.97(d,J＝9.66Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.18-3.01(m,5H),2.82(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:476(M+1).
实施例4
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000056
将关键中间体B(100.00毫克，285.90微摩尔，1.00当量)和(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(70.65毫克，343.08微摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中，该混合溶液在氮气的保护下，于15摄氏度加入碳酸钠(60.61毫克，571.80微摩尔，2.00当量)，Pd(dppf)Cl2(20.92毫克，28.59微摩尔，0.10当量)。将混合溶液在120摄氏度搅拌12小时。反应完后将混合溶液冷却至15摄氏度，过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)，得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物4(15.00毫克，29.97微摩尔，10.48％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.49-7.31(m,5H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.01-3.82(m,3H),3.23-2.93(m,5H),2.83(d,J＝14.8Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:476(M+1).
实施例5
(S)-2-((2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000057
步骤1:
6-苄基-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000058
将关键中间体A(1.50克，5.80毫摩尔，1.00当量)和(2-氟苯基)硼酸(973.84毫克，6.96毫摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(20.00毫升)和水(5.00毫升)的混合溶液中，在氮气的保护下，加入Pd(dppf)Cl2(424.39毫克，580.00微摩尔，0.10当量)和碳酸钠(1.23克，11.60毫摩尔，2.00当量)，然后将混合溶液在100摄氏度下搅拌12小时。将反应液减压浓缩以除去溶剂，残余物用水稀释20毫升并用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到6-苄基-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢1,6-二氮杂萘(1.39克，4.37毫摩尔，75.27％产率)，为棕色固体。
步骤2:
2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000059
将6-苄基-2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.39克，4.37毫摩尔，1.00当量)溶于甲醇(20.00毫升)中，在氮气的氛围下加入Pd(OH)2/C(10％，139毫克)。将该混合溶液用氢气置换3次。该混合溶液加热到50摄氏度并在H2(50psi)的条件下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(1.05克，粗品)。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。步骤3:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000060
将2-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(300.00毫克，1.31毫摩尔，1.00当量)，(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(286.00毫克，1.31毫摩尔，1.00当量)，DIPEA(507.91毫克，3.93毫摩尔，3.00当量)溶于乙醇(20.00毫升)中该混合溶液用氮气置换三次。然后将混合溶液在氮气的氛围中于80摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，1/1)得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(300.00毫克，672.84微摩尔，51.36％产率)，为黄色固体。
步骤4:
(S)-2-((2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000061
将(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘溶液-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(300.00毫克，672.84微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中。该混合溶液在0摄氏度下加入NaH(32.30毫克，807.41微摩尔，1.20当量)并在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物在0摄氏度下加入饱和氯化铵(20毫升)，然后用水20毫升稀释，并用DCM萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水洗涤(10毫升×2)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-E；Innoval C18 150*30mm*5um；acetonitrile 12％-42％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)纯化得到(S)-2-((2-(2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物5(101.80毫克，248.65微摩尔，36.96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94-7.87(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.42-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.19-7.11(m,1H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.22-3.08(m,2H),3.08-2.94(m,3H),2.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:409(M+1).
实施例6
(S)-2-((2-(3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000062
步骤1:
6-苄基-2-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000063
将关键中间体A(1.50克，5.80毫摩尔，1.00当量)，(3-氟苯基)硼酸(973.36毫克，6.96毫摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(20.00毫升)和水(5.00毫升)的混合溶液中。该混合溶液在氮气的保护下加入Pd(dppf)Cl2(424.17毫克，579.71微摩尔，0.10当量)和碳酸钠(1.23克，11.59毫摩尔，2.00当量)。然后将混合物在氮气的氛围下，于100摄氏度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用水稀释20毫升并用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水洗涤(10毫升×2)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到6-苄基-2-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.40克，4.40毫摩尔，75.81％产率)的褐色固体
步骤2:
2-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000064
将6-苄基-2-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.40克，4.40毫摩尔，1.00当量)溶于甲醇(20.00毫升)中。在氮气的保护下加入Pd(OH)2/C(10％，140毫克)。将该混合溶液用氢气置换3次。将混合物在H2(50psi)的条件下加热到50摄氏度搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到粗产物2-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.10克，粗品)。将粗产物直接用于下一步。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000065
将2-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(300.00毫克，1.31毫摩尔，1.00当量)，(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(286.00毫克，1.31毫摩尔，1.00当量)，DIPEA(507.91毫克，3.93毫摩尔，3.00当量)溶于乙醇(20.00毫升)中，将混合物在氮气的保护下于80摄氏度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，1/1)，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(300.00毫克，672.84微摩尔，51.36％产率)的黄色固体。
步骤4:
(S)-2-((2-(3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000066
将(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(300.00毫克，672.84微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中，在0摄氏度下，向该混合溶液中加入NaH(32.30毫克，807.41微摩尔，1.20当量)并搅拌30分钟。将反应混合物在0摄氏度下用饱和氯化铵溶液(20毫升)淬灭，然后用水(20毫升)稀释，并用DCM萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过制备型制备色谱(GX-E；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；acetonitrile 15％-45％；water(0.13％HCl)；25mL/min)纯化，得到(S)-2-((2-(3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物6(161.80毫克，395.20微摩尔，58.74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76-7.66(m,2H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.14-7.06(m,1H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(d,J＝12.0Hz,1H),3.92-3.82(m,2H),3.20-3.08(m,2H),3.07-2.95(m,3H),2.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:409(M+1).
实施例7
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000067
步骤1:
6-苄基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000068
将关键中间体A(2.00克，7.73毫摩尔，1.00当量)和(4-氟苯基)硼酸(1.08克，7.73毫摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(20.00毫升)和水(2.00毫升)的混合溶液中。在氮气的保护下于15摄氏度下加入碳酸钠(1.64克，15.46毫摩尔，2.00当量)，Pd(dppf)Cl2(565.60毫克，773.00微摩尔，0.10当量)。将混合溶液在氮气保护下在110摄氏度搅拌12小时。反应完后将混合溶液冷却至15摄氏度，并在50摄氏度减压浓缩，向残余物中加入水(20毫升)，水相用二氯甲烷萃取(100毫升×4)，将合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，5/1)得到6-苄基-2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.86克，5.84毫摩尔，75.57％产率)的黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00-7.89(m,2H),7.47-7.30(m,7H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),3.76(s,2H),3.68(s,2H),3.19-3.07(m,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H).
步骤2:
2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000069
将6-苄基-2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.86克，5.84毫摩尔，1.00当量)溶于二氯乙烷(20.00毫升)中。在氮气的保护下于0摄氏度加入1-氯乙基碳酰氯(1.25克，8.76毫摩尔，1.50当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌0.5小时。然后加热至85摄氏度并搅拌12小时。然后将混合物浓缩以除去溶剂，残余物中加入甲醇(20.00毫升)，并将混合物在85摄氏度再搅拌2小时。该混合溶液过滤并干燥，得到2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(1.54克粗)的黄色固体，直接用于下一步骤。
步骤3:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000070
将2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(1.54克，6.75毫摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(1.47克，6.75毫摩尔，1.00当量)溶于乙醇(20.00毫升)中。在 氮气的保护下于15摄氏度加入DIPEA(2.18克，16.88毫摩尔，2.50当量)。混合物在80摄氏度搅拌12小时后，将混合物冷却至15摄氏度，并在60摄氏度减压浓缩。残余物通过通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/3)得到1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(1.20克，2.69毫摩尔，39.87％产率)的黄色固体。
步骤4:
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000071
将1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(1.20克，2.69毫摩尔，1.00当量)溶于DMF(10.00毫升)中，该混合溶液在氮气保护下于-20摄氏度加入NaH(129.12毫克，5.38毫摩尔，2.00当量)，然后将混合溶液在-20摄氏度下搅拌10分钟，然后在-5摄氏度下搅拌10分钟，在15摄氏度下搅拌10分钟。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/3)纯化，所得产物在甲醇(20毫升)，75摄氏度下搅拌0.5小时，然后冷却到15摄氏度，过滤并干燥，得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6--硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物7(711.10mg,1.72mmol,63.99％yield,99.1％purity)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.52(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.02-3.78(m,3H),3.22-2.90(m,5H),2.81(d,J＝15.1Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:410(M+1).
实施例8
(S)-2-((2-(4-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000072
在氮气保护下于15摄氏度，将关键中间体B(100.00毫克，285.90微摩尔，1.00当量)和(4-氯苯基)硼酸(53.65毫克，343.08微摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中。将混合物在120摄氏度下搅拌12小时，然后冷却至15摄氏度，过滤，滤液在50摄氏度减压浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(4-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑将化合物8(10.80毫克，24.26微摩尔，8.49％产率，95.67％ 纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.55-7.34(m,5H),4.43(d,J＝9.5Hz,1H),4.03-3.79(m,3H),3.24-2.92(m,5H),2.81(d,J＝14.8Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:426(M+1).
实施例9
(S)-4-(6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢1,6-萘啶-2-基)苄腈
Figure PCTCN2016072447-appb-000073
将关键中间体B(120.00毫克，343.08微摩尔，1.00当量)和(4-氰基苯基)硼酸(60.49毫克，411.70微摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(5.00毫升)中，在氮气的保护下于30摄氏度向该溶液中加入Pd(dppf)Cl2(25.10毫克，34.31微摩尔，0.10当量)，碳酸钠(90.91毫克，857.70微摩尔，2.5当量)。将混合物在110摄氏度搅拌12小时。而后冷却至30摄氏度，并在45摄氏度减压浓缩，向该残留物中加入水(10毫升)。水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2.5)初步处理，接着通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-4-(6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)苄腈化合物9(9.60毫克，23.05微摩尔，6.72％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09-8.07(d,J＝8.28Hz,2H),7.76-7.74(d,J＝8.41Hz,2H),7.55(d,J＝8.03Hz,1H),7.52(s,1H),7.43-7.41(d,J＝8.03Hz,1H),4.43-4.41(d,J＝9.66Hz,1H),3.98-3.96(d,J＝9.54Hz,1H),3.92-3.84(m,2H),3.17-3.00(m,5H),2.82(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:417(M+1).
实施例10
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000074
将关键中间体B(120.00毫克，343.08微摩尔，1.00当量)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(65.16毫克，343.08微摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合物溶液中，在氮气的氛围下于15摄氏度加入碳酸钠(72.73毫克，686.17微摩尔，2.00当量)，Pd(dppf)Cl2(25.10毫克，34.31微摩尔， 0.10当量)。该混合溶液在110摄氏度下搅拌12小时，通过制备型制备色谱分离纯化(Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物10(16.40毫克，34.16微摩尔，9.96％产率，95.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.59-7.48(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(d,J＝9.8Hz,1H),4.04-3.81(m,3H),3.23-2.93(m,5H),2.82(d,J＝14.8Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:460(M+1).
实施例11
(S)-2-((2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000075
将关键中间体B(62.32毫克，178.17微摩尔，1.00当量)和[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(39.90毫克，178.17微摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(5.00毫升)中，在氮气的保护下于30摄氏度加入Pd(dppf)Cl2(13.04毫克，17.82微摩尔，0.10当量)，碳酸钠(47.21毫克，445.42微摩尔，2.5当量)。将混合溶液在110摄氏度下搅拌12小时后冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。将残余物倒入水(10毫升)中，并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2.5)初步处理后，再经过制备型制备色谱分离纯化(GX-E；Column:Innoval C18 150*30mm*5um；acetonitrile 30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min))得到(S)-2-((2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物11(10.70毫克，20.82微摩尔，11.68％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(dd,J＝11.36,2.07Hz,1H),7.85(d,J＝8.53Hz,1H),7.72(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.47-7.39(m,2H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.96(d,J＝9.66Hz,1H),3.91-3.83(m,2H),3.20-2.99(m,5H),2.82(d,J＝14.93Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:494(M+1).
实施例12
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000076
将关键中间体B(300.00毫克，857.71微摩尔，1.00当量)和(3,4-二氟苯基)硼酸(162.53毫克，1.03毫摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中。在氮气的保护下于30摄氏度加入碳酸钠(113.64毫克，1.07毫摩尔，2.50当量)，Pd(dppf)Cl2(62.76毫克，85.77微摩尔，0.10当量)。将混合物加热至100摄氏度并搅拌12小时，冷却，将水(10毫升)加入到该混合溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，0/1)初步处理后在通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid),25ml/min)得到(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物12(5.70毫克，13.34微摩尔，3.11％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(ddd,J＝11.83,7.83,2.13Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.52(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.26-7.21(m,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.96(d,J＝9.54Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.11(d,J＝14.93Hz,2H),3.01-2.99(m,3H),2.83-2.79(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:428(M+1).
实施例13
(S)-2-((2-(2,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000077
将关键中间体B(300.00毫克，857.71微摩尔，1.00当量)和(2,4-二氟苯基)硼酸(162.53毫克，1.03毫摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混和溶液中，接着在氮气保护下于30摄氏度加入碳酸钠(113.64毫克，1.07毫摩尔，2.50当量)，Pd(dppf)Cl2(62.76毫克，85.77微摩尔，0.10当量)。然后加热至100摄氏度并搅拌12小时。将混合物冷却至30摄氏度。将水(10毫升)加入到该混合物中。用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，0/1)，接着通过制备型制备色谱(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid),25ml/min)得到(S)-2-((2-(2,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物13(35.70毫克，83.53微摩尔，19.48％产率，97.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.93(td,J＝8.78,6.65Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.38-7.36(d,J＝8.16Hz,1H),7.00-6.99(td,J＝8.03,2.76Hz,1H),6.93-6.88(ddd,J＝11.11,8.72,2.51Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.96(d,J＝9.66Hz,1H),3.90-3.87(m,2H),3.17-3.09(m,2H),3.03-2.99(m,3H),2.81(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS (ESI)m/z:428(M+1).
实施例14
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000078
将关键中间体B(200毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(3,5-二氟苯基)硼酸(628.98微摩尔，1.10当量)溶于二氧六环(5.00毫升)中，在氮气的氛围下加入Pd(dppf)Cl2(42毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(217毫克，1.43毫摩尔，2.50当量)。将混合物加热至110摄氏度并搅拌2小时。将混合物冷却至20℃，并减压浓缩。将残余物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，1/1)得到(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物14(26.00毫克，59.62微摩尔，10.43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.46(m,4H),7.41-7.39(m,1H),6.84(tt,J＝8.67,2.31Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),4.98-3.87(m,3H),3.17-2.84(m,5H),2.80(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:428(M+1).
实施例15
(S)-2-((2-(5-氯-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000079
将关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(5-氯-2-氟-苯基)硼酸(119.64毫克，686.17微摩尔，1.20当量)溶于水(500.00微升)和二氧六环(3.00毫升)的混合溶液中，再加入Pd(dppf)Cl2(41.84毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，3.00当量)。将混合物在110摄氏度氮气保护下搅拌16小时。真空浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Green ODS 150*30 5u；acetonitrile 40％-70％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(5-氯-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑化合物15(40.09毫克，88.24微摩尔，15.43％产率，97.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(dd,J＝6.78,2.76Hz,1H),7.53-7.56(m,2H),7.39(d,J＝8.00Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.75,4.17,2.76Hz,1H),7.10(dd,J＝10.42,8.78Hz, 1H),4.44(d,J＝9.66Hz,1H),4.00-3.82(m,3H),2.93-3.22(m,5H),2.82(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444.0(M+1).
实施例16
(S)-2-((2-(2,3-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000080
将关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(2,3-二氟苯基)硼酸(135.44毫克，857.70微摩尔，1.50当量)，氟化铯(173.71毫克，1.14毫摩尔，2.00当量)溶于水(300.00微升)和二氧六环(3.00毫升)的混合溶液中。将该混合溶液用氮气置换三次后加入Pd(dppf)Cl2(41.84毫克，57.18微摩尔，0.10当量)，并在110摄氏度搅拌12小时。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-A；Phenomenex Gemini C18 250*5010u；acetonitrile 38％-68％；H2O(0.2％NH3.H2O)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(2,3-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑将化合物16(28.00毫克，65.51微摩尔，11.46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.73-7.43(m,4H),7.37-7.22(m,1H),4.29(s,1H),4.10(d,J＝10.54Hz,1H),3.85(d,J＝14.05Hz,2H),2.98(d,J＝3.76Hz,6H),1.60(s,3H).LCMS(ESI)m/z:428.0(M+1).
实施例17
(S)-2-((2-(2,5-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000081
将关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(2,5-二氟苯基)硼酸(108.3毫克，686.16微摩尔，1.20当量)溶于甲苯(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中，在氮气的氛围下于30摄氏度加入氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，3.00当量)，Pd(dppf)Cl2(41.84毫克，57.18微摩尔，0.10当量)，然后加热至100摄氏度并搅拌12小时。将混合物冷却至30摄氏度后将水(10毫升)加入到该混合物中，水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，0/1)初步处理后再通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid),25ml/min)得到(S)-2-((2-(2,5-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6- 硝基-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物17(51.50毫克，118.69微摩尔，20.76％产率，98.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.60(ddd,J＝9.22,6.02,3.20Hz,1H),7.59(dd,J＝8.03,2.26Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J＝8.03Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),4.44(d,J＝9.66Hz,1H),3.98(d,J＝9.66Hz,1H),3.91-3.84(m,2H),3.16-3.09(m,2H),3.04-3.00(m,3H),2.83-2.80(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:428(M+1).
实施例18
(S)-2-((2-(3-氯-4-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000082
将关键中间体B(300.00毫克，857.71微摩尔，1.00当量)，(3-氯-4-氟-苯基)硼酸(224.32毫克，1.29毫摩尔，1.50当量)，氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，2.00当量)溶于水(500.00微升)和二氧六环(5.00毫升)的混合溶液中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(62.76毫克，85.77微摩尔，0.10当量)，并在110摄氏度下搅拌12小时。浓缩后，通过制备型制备色谱分离纯化(GX-G,Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um,acetonitrile 45％-75％；H2O(+0.0022NH3.H2O)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(3-氯-4-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物18(90.00毫克，202.77微摩尔，23.64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27-8.18(m,1H),8.10(s,1H),8.09-8.03(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.63-7.43(m,2H),4.30(d,J＝10.67Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),3.82(d,J＝12.67Hz,2H),2.97(d,J＝3.51Hz,6H),1.60(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444.1(M+1).
实施例19
(S)-2-((2-(3-氯-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000083
将关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(3-氯-2-氟-苯基)硼酸(99.70毫克，571.80微摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(3.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中，再加入Pd(dppf)Cl2(41.84毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，3.00当量)。将混合物在氮气保护下110摄氏度搅拌16小时，浓缩，将残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Green ODS 150*30  5u；acetonitrile 40％-70％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(3-氯-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物19(47.80毫克，101.12微摩尔，17.68％产率，93.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.74(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.19(td,J＝7.91,0.88Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.99-3.86(m,3H),3.24-2.91(m,5H),2.82(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444.1(M+1).
实施例20
(S)-2-((2-(4-氯-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000084
将关键中间体B(200毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(4-氯-3-氟-苯基)硼酸(628.98微摩尔，1.10当量)溶于二氧六环(5.00毫升)中，在氮气的保护下加入Pd(dppf)Cl2(42毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(217毫克，1.43毫摩尔，2.50当量)。将混合物加热至110摄氏度并搅拌2小时后将混合物冷却至20摄氏度，并减压浓缩。将残余物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(Instrument:GX-D；Column:Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；Mobile phase:MeCN:25％-55％；H2O(+0.0023HCOOH),Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Run length:10min/15min；Column temperature:20℃)得到(S)-2-((2-(4-氯-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物20(26.00毫克，52.72微摩尔，9.22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝10.29Hz,1H),7.68(d,J＝8.78Hz,1H),7.52-7.38(m,4H),4.43(d,J＝9.54Hz,1H),3.98-3.66(m,3H),3.16-2.79(m,6H),1.69(s,1H).LCMS(ESI)m/z:444(M+1).
实施例21
(S)-2-((2-(3-氯-5-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000085
将关键中间体B(200毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(3-氯-5-氟-苯基)硼酸(628.98微摩尔，1.10当量)溶于二氧六环(5.00毫升)中，在氮气的保护下加入Pd(dppf)Cl2(42毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(217毫克，1.43毫摩尔，2.50当量)。混合溶液加热至110摄氏度，并搅拌2小时后冷却至 20摄氏度，减压浓缩，将残余物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(Instrument:GX-D；Column:Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；Mobile phase:MeCN:15％-45％；H2O(+0.0023HCOOH),Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Run length:10min/15min；Column temperature:20℃)得到(S)-2-((2-(3-氯-5-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物21(88.00毫克，193.70微摩尔，33.88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.59(dt,J＝9.47,1.98Hz,1H),7.53(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.12(dt,J＝8.16,2.07Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.98-3.68(m,3H),3.34-2.88(m,5H),2.82(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444(M+1).
实施例22
(S)-2-((2-(2-氯-5-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000086
将关键中间体B(200毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(2-氯-5-氟-苯基)硼酸(628.98微摩尔，1.10当量)溶于二氧六环(5.00毫升)中，在氮气的保护下加入Pd(dppf)Cl2(42毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(217毫克，1.43毫摩尔，2.50当量)。将混合物加热至110摄氏度并搅拌2小时。将混合物冷却至20摄氏度，并减压浓缩。将残余物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(Instrument:GX-D；Column:Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；Mobile phase:MeCN:35％-75％；H2O(+0.0023HCOOH),Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Run length:10min/15min；Column temperature:20℃)得到(S)-2-((2-(2-氯-5-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物22(30.00毫克，66.91微摩尔，11.70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),7.47-7.36(m,3H),7.31(dd,J＝8.97,3.07Hz,1H),7.04(td,J＝8.22,3.14Hz,1H),4.44(d,J＝9.66Hz,1H),4.12-3.68(m,3H),3.36-2.91(m,5H),2.83(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444(M+1).
实施例23
(S)-2-((2-(4-氯-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000087
将关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(4-氯-2-氟-苯基)硼酸(119.64毫克，686.16微摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(3.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中。氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(41.84毫克，57.18微摩尔，0.10当量)和氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，3.00当量)。将混合物在110摄氏度搅拌16小时。浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(4-氯-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物23(56.26毫克，125.10微摩尔，21.88％产率，98.7％纯度).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(t,J＝8.41Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.38(d,J＝8.03Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.22-7.16(m,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),4.0-3.81(m,3H),3.23-2.90(m,5H),2.81(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:444.0(M+1).
实施例24
(S)-2-((2-(呋喃-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000088
将关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和3-呋喃基硼酸(76.77毫克，686.16微摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中，在氮气保护下加入碳酸钠(121.21毫克，1.14毫摩尔，2.00当量)，Pd(PPh3)4(66.07毫克，57.18微摩尔，0.10当量)。将混合物在90摄氏度搅拌12小时。将混合物冷却至30摄氏度，并在45摄氏度下减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/1)初步处理，接着通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R150*30mm*5um；MeCN:24％-54％；H2O(+0.0025FA)；25ml/min)得到(S)-2-((2-(呋喃-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物24(56.67毫克，142.65微摩尔，24.95％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.51(s,1H),7.48(t,J＝1.69Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.28-7.24(m,1H),6.87(d,J＝1.13Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.95(d,J＝9.66Hz,1H),3.81(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.99-2.96(m,3H),2.79(d,J＝14.81Hz,1H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:382(M+1).
实施例25
(S)-2-((2-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000089
将关键中间体B(150.00毫克，428.85微摩尔，1.00当量)和三丁基(2-呋喃基)锡烷(229.73毫克，643.28微摩尔，1.50当量)溶于二氯乙烷(10.00毫升)中，在氮气保护下于30摄氏度加入Pd(dppf)Cl2(31.38毫克，42.89微摩尔，0.10当量)，氯化锂(6.09毫克，143.76微摩尔，1.00当量)。然后加热至120摄氏度并搅拌12小时。将混合物冷却并在45摄氏度下减压浓缩。将水(10毫升)加入到该混合物中并搅拌5分钟，水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)处理后，接着通过制备型制备色谱分离纯化(Instrument:GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25ml/min)得到(S)-2-((2-(呋喃-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物25(31.70毫克，83.12微摩尔，19.38％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.53(m,1H),7.52(s,1H),7.47(d,J＝8.16Hz,1H),7.33(d,J＝8.16Hz,1H),6.99(d,J＝3.39Hz,1H),6.52(dd,J＝3.39,1.76Hz,1H),4.43(d,J＝9.54Hz,1H),3.95(d,J＝9.66Hz,1H),3.85(d,J＝14.18Hz,2H),3.09(d,J＝14.81Hz,2H),3.01-2.97(m,3H),2.79(d,J＝14.81Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:382(M+1).
实施例26
(S)-2-((2-环丙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000090
步骤1:
6-苄基-2-环丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000091
将关键中间体A(1.50克，5.80毫摩尔，1.00当量)和甲苯环丙基硼酸(647.69毫克，7.54毫摩尔，1.30当量)溶于甲苯(10.00毫升)中，在氮气的保护下于30摄氏度加入双(1-金刚烷基)-丁基-膦(415.91毫克，1.16毫摩尔，0.20当量)，碳酸铯(3.78克，11.60毫摩尔，2.00当量)和Pd(OAc)2(130.22毫克，580.00微摩尔，0.10当量)。然后将混合物加热至100摄氏度并搅拌12小时。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化，得到6-苄基-2-环丙基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(1.30克，4.92毫摩尔，84.79％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.35-7.29(m,2H),7.27(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),3.62(s,2H),3.49(s,2H),2.93-2.85(m,2H),2.79-2.71(m,2H),1.99–1.87(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.84-0.80(m,2H).LCMS(ESI)m/z:265(M+1).
步骤2:
2-环丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000092
将6-苄基-2-环丙基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(200.00毫克，756.54微摩尔，1.00当量)溶于二氯乙烷(10.00毫升)中，在氮气保护下于0摄氏度下加入1-氯碳酰氯(162.24毫克，1.13毫摩尔，1.50当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌20分钟，然后加热至80摄氏度并搅拌12小时。浓缩后，将甲醇(10.00毫升)加入该混合物中，并在75摄氏度再搅拌2小时。将混合物冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL×3)洗涤，过滤，滤饼干燥得到2-环丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(170.00毫克，粗)，为黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-(2-环丙基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000093
将2-环丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(550.00毫克，3.16毫摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(893.94毫克，4.11毫摩尔，1.30当量)溶在乙醇(20.00毫升)溶液中，在氮气保护下于30摄氏度加入DIPEA(1.02克，7.90毫摩尔，2.50当量)。将混合物在此温度下搅拌10分钟，然后加热至80摄氏度并搅拌12小时。该混合物用水(20毫升)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，2/1)得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-(2-环丙基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-甲基-丙-2-醇(400.00毫克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI) m/z:392(M+1).
步骤4:
(S)-2-((2-环丙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000094
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-(2-环丙基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-基)-2-甲基-丙-2-醇(440.00毫克，1.12毫摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中，在氮气的保护下于-45摄氏度加入NaH(67.37毫克，1.68毫摩尔，1.50当量)。将混合物在-45至-15摄氏度搅拌2小时。将残余物倾入到饱和氯化铵(20毫升)水溶液中，并在0摄氏度下搅拌20分钟，水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 20％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-环丙基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物26(157.10毫克，442.05微摩尔，39.47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.16(d,J＝7.91Hz,1H),6.82(d,J＝8.03Hz,1H),4.42(d,J＝9.66Hz,1H),3.93(d,J＝9.54Hz,1H),3.79(q,J＝14.89Hz,2H),3.07-3.04(m,2H),2.94-2.85(m,3H),2.76(d,J＝14.81Hz,1H),2.03-2.01(m,1H),1.66(s,3H),0.98-0.96(m,2H),0.92-0.90(m,2H).LCMS(ESI)m/z:356(M+1).
实施例27
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000095
步骤1:
苄基-4-吡咯烷-1-基-3,6-二氢-2H-吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000096
将1-苄基-4-酮(10.00克，52.84毫摩尔，1.00当量)和吡咯烷(4.51克，63.41毫摩尔，1.20当量)溶于甲苯(100mL)中，在110摄氏度用分水器分水4.5小时，将混合物冷却，浓缩得1-苄基-4-吡咯烷-1-基-3,6二氢-2H-吡啶(10.50克，粗品)，为黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:
6-苄基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000097
将1-苄基-4-吡咯烷-1-基-3,6-二氢-2H-吡啶(2.50克，10.32毫摩尔，1.00当量)和(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-酮(2.08克，12.38毫摩尔，1.20当量)溶于二氧六环(30.00毫升)中，加热至100摄氏度，并搅拌4小时。然后将乙酸铵(2.39克，30.96毫摩尔，3.00当量)加入，并再搅拌16小时。将混合物冷却并用水稀释。将水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(柱高度：300毫米，直径40毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化得到6-苄基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.50克，5.13毫摩尔，49.73％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.46-7.29(m,7H),3.75(s,2H),3.70(s,2H),3.15(t,J＝5.90Hz,2H),2.92(t,J＝5.96Hz,2H).
步骤3:
2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000098
将6-苄基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.50克，5.13毫摩尔，1.00当量)溶于甲醇(20.00毫升)中，再向溶液中加入Pd/C(100.00毫克)。将混合物在H2(50psi)下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩，得到2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(850.00毫克，粗品)，为灰白色固体，将其无需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤4:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000099
将2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(200.00毫克，989.22微摩尔，1.00当量)和(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(322.90毫克，1.48毫摩尔，1.50当量)溶于乙醇(10.00毫升)中，在氮气保护下加入DIPEA(127.85毫克，989.22微摩尔，1.00当量)。将混合物加热至80摄氏度并搅拌16小时。将混合物冷却并减压浓缩，将残余物倒入水(50毫升)中，并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇(310.00毫克，粗品)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z:420.1(M+1).
步骤5:
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000100
将(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-醇(100.00毫克，238.21微摩尔，1.00当量)溶于DMF(2.00毫升)中，在氮气保护下于-20摄氏度下加入NaH(19.06毫克，476.42微摩尔，2.00当量)。将混合物在-20摄氏度下搅拌1小时。将混合物倾入冰-水(w/w的＝1/1)(10毫升)，并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(Instrument:GX-G；Column:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；Mobile phase:MeCN:20％-60％；H2O(+0.0025FA)；Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Run length:10min/15min；Column temperature:30℃)得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物27(42.00毫克，108.47微摩尔，45.54％产率，99％纯度)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.52-7.47(m,3H),4.39(d,J＝9.8Hz,1H),3.99-3.89(m,3H),3.14-3.84(m,5H),2.82(d,J＝14.7Hz,1H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:384(M+1).
实施例28
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2,1-B]
Figure PCTCN2016072447-appb-000101
步骤1:
6-苄基-2-(1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000102
将关键中间体A(500.00毫克，1.93毫摩尔，1.00当量)和哌啶(328.68毫克，3.86毫摩尔，2.00当量)溶在甲苯(5.00毫升)溶液中，在氮气的保护下于30摄氏度加入叔丁醇钠(370.95毫克，3.86毫摩尔，2.00当量，Pd2(dba)3(88.37毫克，96.5微摩尔，0.05当量)，叔丁醇钠(741.92毫克，7.72毫摩尔，2.00当量)，Xphos(92.01毫克，193.00微摩尔，0.10当量)。将混合物在100摄氏度下搅拌12小时，然后冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。残余物通`过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，5/1)，得到6-苄基-2-(1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(550.00毫克，1.79毫摩尔，92.70％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43-7.39(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),3.71(s,2H),3.52(s,2H),3.51-3.46(m,4H),2.91-2.87(m,2H),2.84-2.80(m,2H),1.67-1.61(m,6H).LCMS(ESI)m/z:308(M+1).
步骤2:
2-(1-哌啶基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000103
将6-苄基-2-(1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(500.00毫克，1.63毫摩尔，1.00当量)溶于甲醇(20.00毫升)中，在氮气保护下于30摄氏度加入Pd/C(100.00毫克，1.63毫摩尔，1.00当量)。将混合物在，H2(50Psi)，30摄氏度下搅拌18个小时。将混合物过滤并在45摄氏度下减压浓缩，得到2-(1-哌啶基) -5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(410.00毫克，粗品)，为黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-(1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-基]丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000104
将2-(1-哌啶基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(200.00毫克，920.34微摩尔，1.00当量)和(R)-2-氯-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(300.41毫克，1.38毫摩尔，1.50当量)溶在乙醇(3.00毫升)中，在氮气保护下于30摄氏度加入DIPEA(59.47毫克，460.17微摩尔，0.50当量)。将混合物在80摄氏度搅拌12小时，冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,1/1)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-(1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-醇(200.00毫克，粗品)，为黄色固体。
步骤4:
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000105
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-(1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基]丙-2-醇(139.00毫克，319.60微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中，在氮气保护下于-45摄氏度下加入NaH(25.57毫克，639.20微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45至-15摄氏度下搅拌1小时之后加入水(3mL)，并将该混合物搅拌5分钟。水相用二氯甲烷萃取(20毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2.5)处理后再通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑将化合物28(5.40毫克，13.55微摩尔，4.24％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.07(d,J＝8.66Hz,1H),6.46(d,J＝8.53Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.91(d,J＝9.54Hz,1H),3.73-3.66(m,2H),3.48(br.S.,4H),3.08-3.02(m,2H),2.90-2.89(m,2H),2.72(d,J＝14.81Hz,2H),1.65(s,3H),1.63(br.s.,6H).LCMS(ESI)m/z:399(M+1).
实施例29
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基基)-2,3-二氢
咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000106
步骤1:
6-苄基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000107
将关键中间体A(1.33克，5.14毫摩尔，1.20当量)，2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(900.00毫克，4.28毫摩尔，1.00当量)溶于THF(20.00毫升)和水(5.00毫升)的混合溶液中，将该混合溶液于氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(313.17毫克，428.00微摩尔，0.10当量)和碳酸铯(2.79克，8.56毫摩尔，2.00当量)，然后将混合物在80摄氏度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，将残余物用水(20毫升)稀释，并用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，PE：乙酸乙酯＝5：1)得到6-苄基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(960.00毫克，3.13毫摩尔，73.20％产率)为白色固体。LCMS(ESI)m/z:308(M+1).
步骤2:
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000108
将6-苄基-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(500.00毫克，1.62毫摩尔，1.00)溶于甲醇(10.00mL)中，在氮气的氛围下加入Pd/C(10％，0.05克)。将混合溶液用氢气置换三次并在28摄 氏度，H 2(50psi)的条件下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到粗品2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(400.00毫克，粗品)，为无色油状物，将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:219(M+1).
步骤3:
(S)-2-甲基-2-((2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000109
将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(350.00毫克，1.60毫摩尔，1.00当量)，(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(417.81毫克，1.92毫摩尔，1.20当量)，DIPEA(620.35毫克，4.80毫摩尔，3.00当量)加入到乙醇(10.00毫升)中，氮气保护于80摄氏度下搅拌12个小时。将反应混合物减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(S)-2-甲基-2-((2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑(530.00毫克，1.22毫摩尔，75.99％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),4.06(s,2H),3.92-3.72(m,2H),3.62-3.49(m,2H),3.15-2.89(m,5H),2.74-2.50(m,2H),1.89-1.84(m,4H),1.21(s,3H).LCMS(ESI)m/z:436/438(M+1).
步骤4:
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000110
将(S)-2-甲基-2-((2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑(530.00毫克，1.22毫摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中，在0摄氏度下加入NaH(58.56毫克，1.46毫摩尔，1.20当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌20分钟后加入饱和氯化铵(30毫升)淬灭，然后用水(10毫升)稀释，并用DCM萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-G；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；acetonitrile 0％-30％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物29(300.00毫克，751.05微摩尔，61.56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.98 (d,J＝8.0Hz,1H),4.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.06(m,2H),3.95(d,J＝12.0Hz,1H),3.89-3.75(m,2H),3.60-3.51(m,2H),3.15-3.04(m,2H),3.01-2.87(m,4H),2.79(d,J＝12.0Hz,1H),1.90-1.81(m,4H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:399(M+1).
实施例30
(S)-2-甲基-2-((2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000111
步骤1:
4-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-2-基)吗啉
Figure PCTCN2016072447-appb-000112
在氮气保护下于30摄氏度将关键中间体A(1.00克，3.86毫摩尔，1.00当量)和吗啉(672.57毫克，7.72毫摩尔，2.00当量)Pd2(dba)3(176.73毫克，193.00微摩尔，0.05当量)，叔丁醇钠(741.92毫克，7.72毫摩尔，2.00当量)，Xphos(184.01毫克，386.00微摩尔，0.10当量)溶于甲苯(20.00毫升)中。然后将混合物加热至100摄氏度并搅拌12小时。将混合物冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/1)，得到4-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)吗啉(1.10克，3.56毫摩尔，92.11％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43-7.39(m,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),3.86-3.81(m,4H),3.72(s,2H),3.54(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.92-2.87(m,2H),2.85-2.81(m,2H).LCMS(ESI)m/z:310(M+1).
步骤2:
4-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)吗啉
Figure PCTCN2016072447-appb-000113
将4-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-2-基)吗啉(700.00毫克，2.26毫摩尔，1.00当量)溶于甲醇(20.00毫升)中，再加入Pd(OH)2/C(10％，20毫克)。将该混合溶液用氢气置换三次后于50摄氏度，H 2(50psi)的条件下搅拌12小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)吗啉(400.00毫克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:220(M+1).
步骤3:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-吗啉代-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000114
在氮气保护下于30摄氏度下将4-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)吗啉(250.00毫克，1.14毫摩尔，1.00当量)和(R)-2-氯-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(198.46毫克，912.00微摩尔，0.80当量)溶于叔丁醇(3.00毫升)中，再加入DIPEA(147.34毫克，1.14毫摩尔，1.00当量)。将混合物在80摄氏度下搅拌12小时，冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，2/1)得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-吗啉代-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6基)丙-2-醇(200.00毫克，457.78微摩尔，40.16％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:437(M+1)。
步骤4:
(S)-2-甲基-2-((2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000115
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-吗啉代-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6基)丙-2-醇(200.00毫克，457.78微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中，在氮气保护下于-45摄氏度加入NaH(36.62毫克，915.56微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45-15摄氏度下搅拌2小时。然后用氯化铵(20毫升)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-A；Phenomenex Gemini C18 250*5010u；(0.05％ammonia-ACN)；25mL/min)得到(S)-2-甲基-2-((2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物30(39.10毫克，97.06微摩尔，21.2％产率，99.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.13(d,J＝8.53Hz,1H),6.45(d,J＝8.53Hz,1H),4.43(d,J＝9.66Hz,1H),3.93(d,J＝9.54Hz,1H),3.83-3.81(m,4H),3.72-3.68(m,2H),3.47-3.44(m,4H),3.07-3.04(m,2H),2.76(ddd,J＝12.02,7.18,4.77Hz,1H)2.75-2.71(m,3H)1.66(s,3H).LCMS(ESI)m/z:401(M+1).
实施例31
(S)-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000116
步骤1:
苄基-4,4-二氟哌
Figure PCTCN2016072447-appb-000117
将1-苄基-4-酮(1.00克，5.28毫摩尔，1.00当量)溶于DCM(10.00毫升)中，在氮气保护下于零摄氏度下加入DAST(2.56克，15.85毫摩尔，3.00当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌0.5小时，然后升温至15摄氏度搅拌12小时。在0摄氏度下，将该混合物加入到饱和的碳酸氢钠(60毫升)溶液中，然后将混合物用DCM萃取(100mL×4)。将合并的有机相用饱和食盐水(40毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-苄基-4,4-二氟-哌啶(1.20克，粗品)，为黑色固体，将其无需进一步纯化即用于下一个步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.29(m,5H),3.66-3.52(m,2H),2.57(t,J＝5.3Hz,4H),2.02(ddd,J＝19.7,13.7,5.8Hz,4H).
步骤2:
4,4-二氟哌啶盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000118
将1-苄基-4,4-二氟-哌啶(1.20克，5.68毫摩尔，1.00当量)溶于二氯乙烷(10.00毫升)中，在氮气保护下于零摄氏度加入1-氯乙基碳酰氯(1.22克，8.52毫摩尔，1.50当量。将混合物在该温度下搅拌0.5小时。然后加热至85摄氏度并搅拌12小时。将混合物浓缩，残余物中加入甲醇(10.00毫升)，然后将该混合物在85摄氏度再搅拌2小时。将混合物冷却，在60摄氏度下减压浓缩，得到4,4-二氟哌啶盐酸盐(580.00毫克粗)，为黑色固体，将其无需进一步纯化即用于下一个步骤。
步骤3:
6-苄基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000119
在氮气保护下于15摄氏度将6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.03克，3.98毫摩尔，1.00当量)和4,4-二氟哌啶(960.00毫克，7.93毫摩尔，1.99当量)溶于甲苯(15.00毫升)溶液中，在加入叔丁醇钠(956.36毫克，9.95毫摩尔，2.50当量)，二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基)苯基]膦(284.65毫克，597.10微摩尔，0.15当量)，Pd2(dba)3(291.61毫克，318.45微摩尔，0.08当量)。将混合物在110摄氏度搅拌12小时，冷却，并在60摄氏度减压浓缩。残余物中加入水(20毫升)，将水相用二氯甲烷萃取(100毫升×4)。将合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到6-苄基-2-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)苯基]-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(700.00毫克，1.67毫摩尔，41.92％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.30(m,5H),7.21-7.06(m,1H),6.58-6.47(m,1H),3.78-3.66(m,5H),3.64-3.46(m,2H),2.86(dd,J＝18.7,5.4Hz,3H),2.10-1.95(m,3H),1.40-1.20(m,2H),1.03-0.79(m,2H).LCMS(ESI)m/z:344(M+1).
步骤4:
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000120
将6-苄基-2-[4-(4,4-二氟-1-哌啶基)苯基]-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(600.00毫克，1.75毫摩尔，1.00当量)溶于甲醇(30.00mL)中,再在15摄氏度下加入Pd(OH)2/C(24.22毫克，174.98微摩尔，0.10当量)。在60摄氏度，H2(50psi)的条件下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/10)，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(250.00毫克， 987.01微摩尔，56.40％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:254(M+1).
步骤5:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6--萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000121
在氮气保护下于15摄氏度将2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(100.00毫克，394.80微摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(85.91毫克，394.80微摩尔，1.00当量)，DIPEA(127.56毫克，987.00微摩尔，2.50当量)溶在叔丁醇(5.00毫升)中。将混合物在85摄氏度搅拌12小时，冷却，并在60摄氏度浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/2)得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,8-二氢-1-，6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(200.00毫克，粗品)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:471(M+1).
步骤6:
(S)-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000122
将(S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6基]-2-甲基-丙-2-醇(200.00毫克，424.72微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)中，在氮气保护下于-20摄氏度加入NaH(20.39毫克，849.44微摩尔，2.00当量)。将混合物在-20摄氏度搅拌10分钟，然后升温至0摄氏度，并搅拌10分钟，然后将混合物在15摄氏度另外搅拌10分钟后用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，将混合物过滤，滤饼干燥得粗产物，将粗产物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18 ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物31(15.00毫克，33.88微摩尔，7.98％产率，98.12％纯度)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ7.81(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(d,J＝10.3Hz,1H),4.11(d,J＝10.3Hz,1H),3.75-3.61(m,6H),3.11-2.98(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.77-2.67(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.06-1.91(m,4H),1.66(s,3H).LCMS(ESI)m/z:435(M+1).
实施例32
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3,4,5-三氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000123
合成方法如实施例29。
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3,4,5-三氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物32(123.50毫克，272.34微摩尔，52.49％产率，98.216％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
7.68-7.59(m,2H),7.52(s,1H),7.46-7.37(m,2H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),3.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.81(m,2H),3.24-2.92(m,5H),2.82(d,J＝12.0Hz,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:446(M+1).
实施例33
(S)-N-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000124
合成方法如实施例30。
(S)-N-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]oxazo升-2-基)甲基)-5,6-，7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺化合物33(9.50毫克，22.09微摩尔，6.79％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),7.97(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.25(d,J＝4.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),4.41(d,J＝9.5Hz,1H),3.96(d,J＝9.8Hz,1H),3.79-3.65(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.94(dd,J＝6.3,11.4Hz,1H),2.88-2.73(m,3H),1.67(s,3H).LCMS(ESI)m/z:425(M+1).
实施例34
(S)-2-((2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000125
步骤1:
叔丁基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000126
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(850.00毫克，4.14毫摩尔，1.00当量)和叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(1.36克，混合物6.22毫摩尔，1.50当量)溶于二氯甲烷(15.00毫升)和水(15.00毫升)的混合溶液中，在15摄氏度下加入碳酸氢钠(1.04克，12.43毫摩尔，3.00当量).将混合物在15摄氏度搅拌2小时。将混合物倾入水(30毫升)中，水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1，30/1)，得到叔丁基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.00克，3.72毫摩尔，89.75％产率)，为白色固体。
步骤2:
叔丁基-2-氯-1-氧-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-1-鎓-6-羧酸乙酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000127
将叔丁基-2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.20克，4.47毫摩尔，1.00当量)溶在氯仿(20.00毫升)溶液中，混合物于0摄氏度下加入间氯过氧苯甲酸(1.45克，6.71毫摩尔，1.50当量)。将混合物在25摄氏度下搅拌12小时。然后将混合物用饱和来硫酸钠(20毫升)淬灭，并用二氯甲烷萃取(40毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到叔丁基-2-氯- 1-氧-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-1-鎓-6-羧酸乙酯(1.00克，3.51毫摩尔，78.52％产率)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:285(M+1).
步骤3:
6-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-1-氧化物
Figure PCTCN2016072447-appb-000128
将叔丁基-2-氯-1-氧-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-1-鎓-6-羧酸乙酯(600.00毫克，2.11毫摩尔，1.00当量)和4-氟苯酚(283.46毫克，2.53毫摩尔，1.20当量)溶在DMF(3.00毫升)中，在氮气的保护下于0摄氏度加入NaH(168.57毫克，4.21毫摩尔，2.00当量。将混合物在70摄氏度搅拌12小时后冷却，将残余物倒入水(15毫升)中，用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并的有机相并用饱和盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，并将残余物用硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，1/3)得到6-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-1-氧化物(510.00毫克，1.42毫摩尔，67.07％产率)，为黄色固体。
步骤4:
叔丁基-2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000129
将6-(叔丁氧基羰基)-2-(4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-1-氧化物(410.00毫克，1.14毫摩尔，1.00当量)溶于氯化铵(3.00毫升)和THF(3.00毫升)的混合溶液中，在氮气保护下于0摄氏度加入锌(745.45毫克，11.40毫摩尔，10.00当量)。将混合物在15摄氏度搅拌2小时。将混合物过滤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1)得到叔丁基-2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(420.00毫克，粗品)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.05(m,4H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.72(t,J＝5.8Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),1.51(s,9H).
步骤5:
2-(4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000130
将叔丁基-2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(200.00毫克，580.75微摩尔，1.00当量)溶于二氯甲烷(1.00毫升)溶液中，在15摄氏度下加入TFA(66.24毫克，580.75微摩尔，1.00当量)搅拌1小时。然后减压浓缩该混合物，得到2-(4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(177.00毫克，粗品，TFA盐)，为黄色油状物。
步骤6:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000131
将2-(4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(177.00毫克，494.01微摩尔，1.00当量，TFA盐)溶于叔丁醇(2.00毫升)溶液中，在15摄氏度下加入DIPEA(191.54毫克，1.48毫摩尔，3.00当量)，2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(129.00毫克，592.81微摩尔，1.20当量)。将混合物在70摄氏度搅拌12小时，冷却，并在45摄氏度下减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，3/1)得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6基]-2-甲基-丙-2-醇(130.00毫克，281.46微摩尔，56.97％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:462(M+1).
步骤7:
(S)-2-((2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000132
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6基]-2-甲基-丙-2-醇(160.00毫克，346.42微摩尔，1.00当量)溶于DMF(2.00毫升)中，在氮气保护下于-45摄氏度加入NaH(27.71毫克，692.84微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45至15摄氏度下搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(20毫升)淬灭，中搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯萃取(40毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-G；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u；acetonitrile 30％-60％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-((2-(4-氟苯氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合 物34(56.00毫克，129.00微摩尔，37.24％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.30(br.s.,1H),7.09(s,2H),7.07(d,J＝1.9Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.8Hz,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,1H),3.79(q,J＝14.9Hz,2H),3.11-3.03(m,2H),2.93(td,J＝6.0,11.6Hz,1H),2.84-2.74(m,3H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:426(M+1).
实施例35
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-5,6-,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈
Figure PCTCN2016072447-appb-000133
步骤1:
叔丁基-3-氰基-2-氧代-1,2,7,8-四氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000134
将(Z)-叔丁基3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.00克，62.91毫摩尔，1.00当量)溶于DMF(120.00毫升)中，在0摄氏度下分批加入NaH(5.03克，125.82毫摩尔，2.00当量)并搅拌1小时。加毕，将混合物在此温度再搅拌30分钟，然后加入2-氰基乙酰胺(5.55克，66.06毫摩尔，1.05当量)溶于DMF(80.00毫升)中，逐滴加到混合溶液中且保持温度不变。将所得混合物在28摄氏度搅拌12小时。减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯＝1/1，1：5)纯化得到叔丁基3-氰基-2-氧代-1,2,7,8-四氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.00克，3.63毫摩尔，5.77％产率)，其为黑褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.04(s,1H),4.24(s,2H),3.55(t,J＝4.0Hz,2H),2.64(t,J ＝4.0Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤2:
2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈
Figure PCTCN2016072447-appb-000135
将叔丁基-3-氰基-2-氧代-1,2,7,8-四氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(2.00克，7.26毫摩尔，1.00当量)加入到三氯氧磷中(28.22克，184.05毫摩尔，25.35当量)。将混合物在110摄氏度搅拌3小时。将反应混合物倒入28摄氏度的水中(1500毫升)，然后加入碳酸钠至pH＝10。将混合物用DCM萃取(500毫升×3)。将合并的有机层用饱和食盐水(500毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈(2.00克，粗品)，直接用于下一步骤。
步骤3:
叔丁基-2-氯-3-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000136
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈(1.40克，7.23毫摩尔，1.00当量)溶于THF(20.00毫升)和水(10.00毫升)的混合溶液中，再加入二叔丁基二碳酸酯(3.16克，14.46毫摩尔，2.00当量)和碳酸钠(2.30克，21.69毫摩尔，3.00当量)。将混合物在25摄氏度下搅拌12个小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用DCM稀释(20毫升)，并用DCM萃取(20毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(20毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，5/1)得到叔丁基-2-氯-3-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(700.00毫克，2.38毫摩尔，32.96％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.74(s,1H),4.61(s,2H),3.75(t,J＝8.0Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),1.48(s,9H).
步骤4:
叔丁基-3-氰基-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000137
将叔丁基-2-氯-3-氰基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(350.00毫克，1.19毫摩尔，1.00当量)，(3,4-二氟苯基)硼酸(225.50毫克，1.43毫摩尔，1.20当量)，碳酸铯(775.45毫克，2.38毫摩尔，2.00 当量)溶于二氧六环(10.00毫升)和水(4.00毫升)的混合溶液中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(87.07毫克，119.00微摩尔，0.10当量)，然后将混合物在110摄氏度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用DCM稀释(20毫升)，并用DCM萃取(20毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(20毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，5/1)得到叔丁基3-氰基-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(420.00毫克，1.13毫摩尔，95.04％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(s,1H),8.32-8.25(m,1H),8.24-8.19(m,1H),7.31-7.22(m,1H),4.65(s,2H),3.81(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),1.53(s,9H).
步骤5:
2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈
Figure PCTCN2016072447-appb-000138
将叔丁基-3-氰基-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(246.00毫克，662.39微摩尔，1.00当量)溶于DCM(2.00毫升)溶液中，再加入TFA(75.52毫克，662.39微摩尔，1.00当量)，将混合物在25摄氏度下搅拌1小时，减压浓缩得产物2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈(250.00毫克，粗品)，不经纯化直接用于下一步骤。
步骤6:
(S)-6-(3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-(3,4-二氟苯基)-5,6-，7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈
Figure PCTCN2016072447-appb-000139
将2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈(180.00毫克，663.57微摩尔，1.00当量)和(R)-2-氯-1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(173.28毫克，796.28微摩尔，1.20当量)溶于叔丁醇(10.00毫升)中，再加入DIPEA(257.28毫克，1.99毫摩尔，3.00当量)。将混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，1：1)得(S)-6-(3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-(3,4-二氟苯基)-5,6-，7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈(230.00毫克，470.47微摩尔，70.90％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:489/491(M+1/M+3).
步骤7:
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2-,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-5,6-,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘 -3-腈
Figure PCTCN2016072447-appb-000140
将(S)-6-(3-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈(230.00毫克，470.47微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)溶液中，在0摄氏度下加入NaH(22.58毫克，564.56微摩尔，1.20当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌10分钟后，用饱和氯化铵溶液(20毫升)淬灭，然后用水(20毫升)稀释，并用DCM萃取(20毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-F；Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um；acetonitrile 43％-73％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得(S)-2-(3,4-二氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-5，6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-3-腈化合物35(20.90毫克，42.91微摩尔，9.12％产率，92.884％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80-7.66(m,3H),7.53(s,1H),7.36-7.29(m,1H),4.37(d,J＝12.0Hz,1H),4.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,2H),3.25-2.98(m,5H),2.84(d,J＝16.0Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:453(M+1).
实施例36
(S)-2-((3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000141
步骤1:
6-苄基-3-氯1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000142
将4-甲基苯磺酸(4.30克，24.98毫摩尔，1.50当量)和6-苄基1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮(4.00克，16.65毫摩尔，1.00当量)溶于乙腈(30.00毫升)中，再加入NCS(3.33克，24.98毫摩尔，1.50当量)。该混合物在25摄氏度下搅拌12小时。用水淬灭，将反应混合物用乙酸乙酯萃取(250毫升×2)。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6-苄基-3-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮(220.00毫克，750.37微摩尔，29.43％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:275.1(M+1).
步骤2:
6-苄基-2,3-二氯-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000143
将6-苄基-3-氯1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮(700.00毫克，2.55毫摩尔，1.00当量)和三氯氧磷(3.33克，21.73毫摩尔，8.53当量)溶于甲苯(5.00毫升)中，将混合物加热于100摄氏度搅拌5小时。在25摄氏度下将反应混合物倒入水(100毫升)中，将pH通过逐渐加入碳酸钠溶液调节至大约9，并用乙酸乙酯萃取(200毫升×2)。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝80/1，20/1)得到6-苄基-2,3-二氯-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(220.00毫克，750.37微摩尔，29.43％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:293.0(M+1).
步骤3：
6-苄基-3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000144
将6-苄基-2,3-二氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(200.00毫克，682.15微摩尔，1.00当量)，(3,4-二氟苯基)硼酸(96.95毫克，613.94微摩尔，0.90当量)，氟化铯(207.24毫克，1.36毫摩尔，2.00当量)溶于二氧六环(3毫升)和水(300.00微升)的混合溶液中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(49.91毫克，68.22微摩尔，0.10当量)，并将该混合物在110摄氏度下搅拌12小时。真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝50/1，20：1)得到6-苄基-3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7，8二氢-5H-1,6-二氮杂萘 (170.00毫克，458.44微摩尔，67.21％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:370.9(M+1).
步骤4：
3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000145
将6-苄基-3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(140.00毫克，377.54微摩尔，1.00当量)和1-氯乙基碳酰氯的溶液(70.17毫克，490.80微摩尔，1.30当量)溶于二氯乙烷(100.00毫升)中，并在80摄氏度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，再将甲醇(100.00毫升)加入到反应混合物中，在80摄氏度下搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到粗产物3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(140.00毫克，粗，盐酸)，不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:280.9(M+1).步骤5：
(2S)-1-[3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000146
将3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(140.00毫克，498.75微摩尔，1.00当量)溶于叔丁醇(5.00毫升)溶液中，再加入DIPEA(161.15毫克，1.25毫摩尔，2.50当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(130.24毫克，598.50微摩尔，1.20当量)。将混合物在100摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/3)得到(2S)-1-[3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-基]-3-(2-氯-4硝基咪唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(80.00毫克，160.54微摩尔，32.19％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:499.8(M+1).
步骤6：
(S)-2-((3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000147
将(2S)-1-[3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-基]-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基- 丙-2-醇(80.00毫克，160.54微摩尔，1.00当量)溶于DMF(2.00毫升)，在-20摄氏度下加入NaH(3.85毫克，160.54微摩尔，1.00当量)搅拌30分钟，接着将混合物在15摄氏度搅拌1小时。将反应混合物在0摄氏度加入到水(15毫升)中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(100毫升×2)。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过制备型制备色谱法纯化(GX-A,Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um,acetonitrile 50％-80％；0.05％ammonia-ACN；25mL/min)得到(S)-2-((3-氯-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物36(17.80毫克，38.38微摩尔，23.91％产率，99.580％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.28-7.20(m,1H),4.40(d,J＝9.8Hz,1H),4.03-3.79(m,3H),3.22-3.07(m,2H),3.05-2.75(m,4H),1.69(s,3H)LCMS(ESI)m/z:462.1(M+1).
实施例37
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000148
步骤1:
6-苄基-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000149
将1-苄基-4-酮(10.00克，52.84毫摩尔，1.00当量)和3-氧代丁酰胺(5.88克，58.12毫摩尔，1.10当量)在EATON'S REAGENT(20.00毫升)的混合物在110摄氏度下搅拌12小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)，调至pH值>7，将水层用乙酸乙酯萃取(200毫升×4)。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物倒入丙酮(100毫升)中，然后过 滤，滤饼干燥得到6-苄基-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)酮(7.00克，27.52毫摩尔，52.09％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.25(m,5H),6.25(br,s,1H),3.76(s,2H),3.42(br,s,2H),2.84-2.64(m,4H),2.10(s,3H).
步骤2:
6-苄基-2-氯-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000150
将6-苄基-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮(7.80克，30.67毫摩尔，1.00当量)加入到三氯氧磷(97.44克，635.49毫摩尔，20.72当量)中，在110摄氏度下搅拌12小时后冷却，然后将混合物加入到水(300毫升)中淬灭，将混合物搅拌30分钟，然后将水层用碳酸氢钠水溶液碱化至pH>7。将混合物用DCM萃取(200毫升×4)，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到6-苄基-2-氯-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(5.00克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:273(M+1).
步骤3:
6-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000151
氮气保护下，于15摄氏度将6-苄基-2-氯-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.87克，6.86毫摩尔，1.00当量)和(3,4-二氟苯基)硼酸(1.30克，8.23毫摩尔，1.20当量)，氟化铯(3.13克，20.58毫摩尔，3.00当量)溶于二氧六环(25.00毫升)和水(2.50毫升)的混合溶液中，再加入Pd(dppf)Cl2(501.95毫克，686.00微摩尔，0.10当量)，该混合物在110摄氏度下搅拌12小时。将该混合物加入水(10毫升)中，然后将混合物用二氯甲烷萃取(100毫升×4)。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，5/1)得到6-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(1.30克，3.71毫摩尔，54.08％产率)，为黄色固体。.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(ddd,J＝2.1,7.8,11.7Hz,1H),7.66(ddd,J＝2.0,4.2,6.3Hz,1H),7.46-7.30(m,6H),7.27-7.18(m,1H),3.83-3.78(m,2H),3.64(s,2H),3.11(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.23(s,3H).
步骤4:
2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000152
将6-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(1.30克，3.71毫摩尔，1.00当量)溶于二氯乙烷(20.00毫升)中，在氮气保护下于15摄氏度加入1-氯碳酰氯(795.63毫克，5.57毫摩尔，1.50当量。将混合物在85摄氏度搅拌12小时。然后将混合物浓缩，残余物中加入甲醇(20.00毫升)，将所得混合物在85摄氏度再搅拌2小时。将混合物过滤，滤饼收集，干燥得2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(800.00毫克，2.70毫摩尔，72.67％产率)，为白色固体，将其直接用于下一步骤中。
步骤5:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6--萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000153
将2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(800.00毫克，2.70毫摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(705.06毫克，3.24毫摩尔，1.20当量)溶于乙醇(20.00毫升)溶液中，在氮气保护下于15摄氏度加入DIPEA(872.37毫克，6.75毫摩尔，2.50当量)。将混合物在80摄氏度搅拌12小时，冷却，并在60摄氏度减压浓缩，残余物加入水(10毫升)中。水相用二氯甲烷萃取(50毫升×4)，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/1)得(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6--萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(800.00毫克，1.67毫摩尔，62.00％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:478(M+1).
步骤6:
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000154
将(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6--萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-2-醇(400.00毫克，837.01微摩尔，1.00当量)溶于DMF(5.00毫升)溶液中，在氮气保护下 于-20摄氏度加入NaH(40.18毫克，1.67毫摩尔，2.00当量)搅拌10分钟，然后升温至-5摄氏度搅拌10分钟。然后将混合物在15摄氏度再搅拌10分钟。将混合物冷却至0摄氏度，用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭。然后将混合物过滤，将滤饼收集干燥得到粗产物，其通过制备型制备色谱法纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物37(97.50毫克，215.79微摩尔，25.78％产率，97.7％纯度)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ7.88-7.78(m,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.38-7.30(m,1H),4.45(d,J＝10.5Hz,1H),4.14(d,J＝10.3Hz,1H),3.84(s,2H),3.18-3.08(m,2H),3.05-2.90(m,3H),2.88-2.78(m,1H),2.30(s,3H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:442(M+1).
实施例38
2-(3,4-二氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-7,8-二氢-1-,6-萘啶-5(6H)-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000155
步骤1:
2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000156
将6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘(2.70克，10.43毫摩尔，1.00当量)溶于二氯乙烷(50.00毫升)中，在氮气的保护下于15摄氏度加入1-氯乙基碳酰氯(2.24克，15.65毫摩尔，1.50当量)。将混合物在 85摄氏度搅拌12小时。然后将混合物浓缩以除去溶剂，残余物中加入甲醇(50.00毫升)，然后将其加热到80摄氏度并搅拌2小时。将混合物过滤，滤饼收集并干燥得2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(2.00克，9.75毫摩尔，93.50％产率)，为白色固体，直接用于下一步骤中。
步骤2:
叔丁基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-羧酸乙酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000157
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐(2.00克，9.75毫摩尔，1.00当量)溶于DCM(20.00毫升)中，在氮气保护下于15摄氏度加入三乙胺(2.47克，24.38毫摩尔，2.50当量)和二叔丁基二碳酸酯(3.19克，14.63毫摩尔，1.50当量)。将混合物在15摄氏度搅拌12小时。将混合物倒入水(30毫升)中，将水相用二氯甲烷萃取(100毫升×4)。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得叔丁基2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(2.50克，9.30毫摩尔，95.41％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:269(M+1).
步骤3:
叔丁基2-氯-5-氧代-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6-羧酸乙酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000158
将叔丁基-2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(2.30克，8.56毫摩尔，1.00当量)于乙腈(740.00微升)和四氯化碳(37.00毫升)和水(14.80毫升)的混合溶液中，在氮气保护下于15摄氏度加入高碘酸钠(5.49克，25.68毫摩尔，3.00当量)和RuCl3(532.58毫克，2.57毫摩尔，0.30当量。将混合物在15摄氏度搅拌12小时。将该混合物到入水(20毫升)中，然后用二氯甲烷萃取(100毫升×4)，合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)得叔丁基2-氯-5-氧代-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6-羧酸甲酯(1.80克，6.37毫摩尔，74.38％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.24-3.12(m,2H),1.60(s,9H).LCMS(ESI)m/z:283(M+1).
步骤4:
叔丁基-2-(3,4-二氟苯基)-5-氧代-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6-羧酸乙酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000159
将叔丁基2-氯-5-氧代-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6-羧酸甲酯(1.80克，6.37毫摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(30.00毫升)和水(3.00毫升)的混合溶液中，再加入(3,4-二氟苯基)硼酸(1.21克，7.64毫摩尔，1.20当量)，氟化铯(2.90克，19.11毫摩尔，3.00当量)。在氮气保护下于15摄氏度加入Pd(dppf)Cl2(466.09毫克，637.00微摩尔，0.10当量)。将混合物在110摄氏度下搅拌12小时。将混合物冷却至15摄氏度，减压浓缩。残余物中加入水(20毫升)，水相用二氯甲烷萃取(100毫升×4)。将合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1)得叔丁基2-(3,4-二氟苯基)-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6-羧酸甲酯(1.40克，3.89毫摩尔，60.99％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(ddd,J＝2.0,7.8,11.5Hz,1H),7.82(ddd,J＝2.0,4.1,6.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.28(t,J＝6.4Hz,2H),1.62(s,10H)
步骤5:
2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-6H-1,6-二氮杂萘-5-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000160
将叔丁基-2-(3,4-二氟苯基)-5-氧代-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6-羧酸乙酯(500.00毫克，1.39毫摩尔，1.00当量)溶于盐酸乙酸乙酯(10.00毫升)中，该溶液在15摄氏度下搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-6H-1,6-二氮杂萘-5-酮(350.00毫克，1.34毫摩尔，96.76％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:261(M+1).
步骤6:
2-(3,4-二氟苯基)-6-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000161
向2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-6H-1,6-二氮杂萘-5-酮(250.00毫克，960.65微摩尔，1.00当量)和2-(氯甲基)-2-甲基-环氧乙烷(153.54毫克，1.44毫摩尔，1.50当量)在DMF(3.00毫升)溶液中在氮气保护下于15摄氏度加入叔丁醇钾(215.59毫克，1.92毫摩尔，2.00当量)。将混合物在110摄氏度下搅拌3 小时。向该混合物中加入水(10毫升)中，然后将混合物用乙酸乙酯萃取(50毫升×4)。将合并的有机相用盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径10毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，1/1)，得到2-(3,4-氟苯基)-6-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(240.00毫克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:331(M+1).
步骤7:
6-[3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1，6-萘啶-5-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000162
将2-(3,4-二氟苯基)-6-[(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(150.00毫克，454.09微摩尔，1.00当量)和2-氯-4-硝基-1H-咪唑(66.99毫克，454.09微摩尔，1.00当量)溶于乙酸叔丁酯(5.00毫升)溶液中，在氮气保护下于15摄氏度加入醋酸钠(37.25毫克，454.09微摩尔，1.00当量)。将混合物在110摄氏度搅拌3小时。将混合物冷却，并在70摄氏度减压浓缩，残余物通过制备型薄层色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到6-[3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(40毫克，粗品)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:478(M+1).
步骤8:
2-(3,4-二氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-7,8-二氢-1-,6-萘啶-5(6H)-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000163
将6-[3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(30.00毫克，83.71微摩尔，1.00当量)溶于DMF(2.00毫升)溶液中，在-20摄氏度氮气保护下加入NaH(4.02毫克，167.42微摩尔，2.00当量)，将混合物在-20摄氏度搅拌10分钟，然后升温至0摄氏度，并搅拌10分钟，再在15摄氏度搅拌10分钟。将混合物冷却至0摄氏度，用饱和氯化铵水溶液(20毫升)淬灭，该混合物用乙酸乙酯萃取(30毫升×4)。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过制备型制备色谱纯化(GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)，得到2-(3,4-二氟苯基)-6-((2-甲基-6-硝 基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮化合物38(8.00毫克，18.12微摩尔，21.65％产率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.13-8.02(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(s,1H),7.46-7.35(m,1H),4.68-4.47(m,1H),4.34-4.16(m,2H),3.96-3.78(m,2H),3.31-3.14(m,2H),3.08-2.96(m,1H),1.76(s,3H).LCMS(ESI)m/z:442(M+1).
实施例39
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000164
步骤1：
3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000165
向4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯(2.00克，8.57毫摩尔，1.00当量)的乙酸乙酯(10.00毫升)溶液中在氮气保护下加入的溴化铜(3.83克，17.14毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80摄氏度搅拌1小时。将混合物过滤，并减压浓缩，得到3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯(2.40克，粗品)，其直接用于下一步骤。
步骤2：
2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄基酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000166
将3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯(2.40克，7.69毫摩尔，1.00当量)和4-氟硫代苯甲酰胺(1.19克，7.69毫摩尔，1.00当量)溶在异丙醇(20.00毫升)中加热至80摄氏度并搅拌2小时。减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：300毫米，直径50毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1,5/1)得到2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄基酯(1.20克，3.26毫摩尔，42.36％产率)，为白 色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-7.73(m,2H),7.49-7.31(m,5H),7.19-7.06(m,2H),5.22(s,2H),4.78(br.s.,2H),3.89(br.s.,2H),2.98(br.s.,2H).
步骤3：
2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000167
将2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄基酯(1.20克，3.26毫摩尔，1.00当量)溶在AcOH(5.00毫升)溶液中，在20摄氏度下加入HBr的醋酸溶液(48％，5mL)溶液，并搅拌1个小时。将混合物过滤，、滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(800.00毫克，2.54毫摩尔，77.85％产率)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。
步骤4：
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000168
将2-氯-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(150.00毫克，689.31微摩尔，1.10当量)和2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(197.52毫克，626.64微摩尔，1.00当量)溶在乙醇(5.00毫升)溶液中，然后加入DIPEA(202.47毫克，1.57毫摩尔，2.50当量)。将混合溶液在80摄氏度下搅拌5小时，冷却并减压浓缩，将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(250.00毫克，粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤5
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000169
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(150.00毫克，331.93微摩尔，1.00当量)溶在DMF(3.00毫升)中，在氮气的保护下于0摄氏度加 入NaH(26.55毫克，663.86微摩尔，2.00当量)并搅拌30分钟。将混合物倾入冰-水(w/w的＝1/1)(20毫升)中并搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。合并的有机相用饱和盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-A；Phenomenex Gemini C18 250*5010u；0.225％FA-ACN；Begin from 25to 55；Flow Rate(25ml/min))得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物39(20.00毫克，47.18微摩尔，14.21％产率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-7.79(m,1H),7.55(s,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),4.42(d,J＝9.7Hz,1H),4.08-3.84(m,3H),3.24-3.10(m,2H),3.09-2.95(m,1H),2.94-2.69(m,3H),1.67(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:416(M+1).
实施例40
(2S)-2-[[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]甲基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000170
合成方法如实施例39。
(2S)-2-[[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]甲基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2,1-B]恶唑化合物40(30.00毫克，92.29微摩尔，43.37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78-7.71(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.26-7.20(m,1H),4.41(d,J＝9.8Hz,1H),4.06-3.85(m,3H),3.23-2.95(m,3H),2.93-2.68(m,3H),1.67(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:434(M+1).
实施例41
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-4,5-，6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000171
步骤1:
1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000172
将1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶(53.00克，211.89毫摩尔，1.00当量)溶解在甲醇溶液(500.00毫升)中，再加入硼氢化钠(12.02克，317.83毫摩尔，1.50当量)。将混合物在25摄氏度下搅拌12小时，减压浓缩，将残余物用水稀释(250毫升)，并用乙酸乙酯萃取(500毫升×2)。将合并的有机层减压浓缩，得到1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶(30.00克，粗品)，直接用于下一步骤。
步骤2:
4-苄基-7-氧杂-4-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
Figure PCTCN2016072447-appb-000173
在25摄氏度下将1-苄基-3,6-二氢-2H-吡啶(10.00克，57.72毫摩尔，1.00当量)溶解在水(190.00毫升)和三氟乙酸(24.02克，210.68毫摩尔，3.65当量)的混合溶液中并在该温度下搅拌1小时，然后将升温至35摄氏度并加入溴代丁二酰亚胺(20.55克，115.44毫摩尔，2.00当量)搅拌5小时，降温至25摄氏度， 向混合溶液中加入氢氧化钠(2.31克，57.72毫摩尔，1.00当量)和乙腈(50.00毫升)，搅拌12小时后减压浓缩，以除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取(500毫升×2)。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，3：1)得到4-苄基-7-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚烷(5.00克，26.42毫摩尔，45.77％产率)，为黄色固体。
步骤3:
4-叠氮基-1-苄基-哌啶-3-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000174
将4-苄基-7-氧杂-4-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷(5.00克，26.42毫摩尔，1.00当量)和高氯酸锂(2.81克，26.42毫摩尔，1.00当量)溶解在乙腈(30.00毫升)中，在氮气的保护下加入叠氮钠(2.23克，34.35毫摩尔，1.30当量)，升温至80摄氏度搅拌16个小时。将混合物倾入碳酸氢钠水溶液(50毫升)中并搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到4-叠氮基-1-苄基-哌啶-3-醇(5.50克，粗品)，直接用于下一步。
步骤4:
4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000175
将4-叠氮基-1-苄基-哌啶-3-醇(5.50克，23.68毫摩尔，1.00当量)溶于四氢呋喃(50.00毫升)和水(2.00毫升)的混合溶液中，在15摄氏度下分批加入三苯基磷(12.42克，47.36毫摩尔，2.00当量)并搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶分离法纯化(柱高度：300毫米，直径：50毫米，100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50/1)提纯得到4-氨基-1-苄基-哌啶-3-醇(3.40克，16.48毫摩尔，69.60％产率)，为黄色固体。
步骤5:
N-(1-苄基-3-羟基-4-哌啶基)-3,4-二氟-苯甲酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000176
将4-氨基-1-苄基哌啶-3-醇(2.00克，9.70毫摩尔，1.00当量)和3,4-二氟苯甲酸(1.53克，9.70毫摩尔， 1.00当量)溶解在二氯甲烷(30.00毫升)溶液中，然后在15摄氏度下加入EDCI(3.72克，19.40毫摩尔，2.00当量)，HOBT(2.62克，19.40毫摩尔，2.00当量)，三乙胺(3.93克，38.80毫摩尔，4.00当量)并搅拌12个小时。然后用水(20毫升)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(40毫升×3)。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过薄层色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/3)得到N-(1-苄基-3-羟基-4-哌啶基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(1.70克，4.91毫摩尔，50.62％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.64(m,1H),7.58-7.47(m,1H),7.38-7.30(m,4H),7.27-7.21(m,1H),6.11(d,J＝6.1Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.66(dt,J＝4.3,9.3Hz,1H),3.59(s,2H),3.13(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),2.87(d,J＝11.8Hz,1H),2.21-2.13(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.66(dq,J＝4.3,11.8Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:347(M+1).
步骤6:
3,4-二氟-N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000177
将N-(1-苄基-3-羟基-4-哌啶基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(1.70克，4.91毫摩尔，1.00当量)溶在甲醇(50.00毫升)中，在氮气的保护下加入Pd(OH)2/C(10％，0.05克)。然后用氢气置换三次，将混合物在H2(50PSI)，50摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到3,4-二氟-N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺(1.20克，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:257(M+1).
步骤7:
4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000178
将氯甲酸苄酯(878.75毫克，5.15毫摩尔，1.10当量)，3,4-二氟-N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺(1.20克，4.68毫摩尔，1.00当量)溶于二氯甲烷(30.00毫升)中，再在15摄氏度下加入三乙胺(1.42克，14.04毫摩尔，3.00当量)，并搅拌10个小时。将水(20毫升)加入到混合物中，水相用乙酸乙酯萃取(40毫升×3)。将合并的有机相用盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/1)得到4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.25克，3.20毫摩尔，68.42％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:391(M+1).
步骤8:
4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-3-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000179
将4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(920.00毫克，2.36毫摩尔，1.00当量)溶在二氯甲烷(30.00毫升)溶液中，再在15摄氏度加入DMP(3.00克，7.08毫摩尔，3.00当量)并搅拌3个小时。然后，将残留物倒入水溶液。氢氧化钠水溶液(0.5N，40毫升)，水相用二氯甲烷萃取(60毫升×3)。将合并的有机相用盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/3)以得到4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-3-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.00克，粗品)，为黄色油状物。
步骤9:
2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄基酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000180
在氮气的保护下于15摄氏度向三氯氧磷(2.55克，16.63毫摩尔，5.38当量)的二氧六环(20.00毫升)溶液中加入4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.20克，3.09毫摩尔，1.00当量)。然后升温至110摄氏度并搅拌3个小时。然后将残余物倒入水(50毫升)中，并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯萃取(60毫升×3)，合并的有机相用盐水(30毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/0，10/1)得到2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄基酯(800.00毫克，2.16毫摩尔，69.90％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.69(m,2H),7.42-7.39(m,4H),7.39-7.34(m,1H),7.28-7.22(m,1H),5.21(s,2H),4.68(br.s.,2H),3.86(br.s.,2H),2.87-2.67(m,2H).LCMS(ESI)m/z:371(M+1).
步骤10:
2-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000181
将2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄基酯(800.00毫克，2.16毫摩尔，1.00当量)溶于氢溴酸醋酸溶液(20毫升)中，并在15摄氏度下搅拌3小时。将混合物过滤，并将滤饼在真空中浓 缩，得到2-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶(450.00毫克，1.42毫摩尔，65.69％收率，氢溴酸盐)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:237(M+1)。
步骤11:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[5,4-C]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000182
将2-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶(200.00毫克，630.66微摩尔，1.00当量，氢溴酸盐)和2-氯-1-〔〔(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(137.24毫克，630.66微摩尔，1.00当量)溶在叔丁醇(15.00毫升)溶液中，再加入DIPEA(244.52毫克，1.89毫摩尔，3.00当量)。该混合物在80摄氏度搅拌12小时。冷却，在45摄氏度下浓缩，并将残余物用硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，3/1)得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(166.00毫克，365.78微摩尔，58.00％产率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:454(M+1).步骤12:
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-4,5-，6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000183
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(166.00毫克，365.78微摩尔，1.00当量)溶在DMF(3.00毫升)溶液中，氮气保护下，在-45摄氏度下加入NaH(29.26毫克，731.56微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45—15摄氏度下搅拌2小时。然后将混合物用饱和氯化铵(20毫升)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×2)。将合并的有机相用盐水(20毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。然后将残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-D；Boston Green ODS 150*30 5u；acetonitrile 42％-72％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑-2-基)甲基)-4,5-，6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶化合物41(49.40毫克，115.64微摩尔，31.61％产率，97.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.78(m,1H),7.74(dd,J＝3.1,7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.27-7.20(m,1H),4.40(d,J＝9.7Hz,1H),3.97(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(s,2H),3.17-3.07(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.80(d,J＝14.9Hz,1H),2.65(d,J＝1.9Hz,2H), 1.67(s,3H).LCMS(ESI)m/z:418(M+1).
实施例42
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-α]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000184
步骤1:
2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000185
将1-(4-氟苯基)乙酮(9.00克，65.15毫摩尔，1.00当量)溶在醋酸(100.00毫升)中，在15摄氏度加入的液溴(10.41克，65.15毫摩尔，1.00当量)并搅拌20分钟，然后将所得混合物在50摄氏度搅拌12小时，减压浓缩，用碳酸钠溶液调节将pH至9。该混合物用乙酸乙酯萃取(200毫升×2)。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)得到2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(6.30克，29.03毫摩尔，44.56％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:218.8(M+1).
步骤2:
3-氯吡嗪-2-胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000186
将2,3-二氯吡嗪(5.00克，33.56毫摩尔，1.00当量)和氨水(68.27克，1.95摩尔，58.04当量)混合，在85摄氏度下搅拌12小时，减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1，20/1)得到3-氯吡嗪-2-胺(700.00毫克，5.40毫摩尔，16.09％ 产率)，为白色固体。
步骤3:
8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure PCTCN2016072447-appb-000187
在15摄氏度下，将2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(3.02克，13.90毫摩尔，1.20当量)和3-氯吡嗪-2-胺(1.50克，11.58毫摩尔，1.00当量)溶解在乙二醇二甲醚(20.00毫升)中，然后将混合物加热至35摄氏度并搅拌12小时。将混合物浓缩，用硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，5/1)，得到8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(900.00毫克，3.63毫摩尔，31.38％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:247.9(M+1).
步骤4:
2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000188
将8-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(900.00毫克，3.63毫摩尔，1.00当量)溶解在甲醇(20.00毫升)溶液中，氮气保护下加入Pd/C。然后将混合溶液在50摄氏度，H2(50psi)的条件下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(850.00毫克，2.93毫摩尔，80.70％产率)，直接用于下一步。
步骤5:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000189
将2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪盐酸盐(400.00毫克，1.58毫摩尔，1.00当量)溶于叔丁醇(10.00毫升)溶液中，再加入DIPEA(509.42毫克，3.94毫摩尔，2.50当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(514.65毫克，2.36毫摩尔，1.50当量)。将混合物升温至100摄氏度并搅拌12小时。该反应液倾倒入水(20毫升)中，然后用乙酸乙酯萃取(50毫升×2)。将合并的有机层浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，1/3)得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-]吡嗪-7-基]-2-甲基-丙-2-醇(200毫克，459.93微摩尔，29.17％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:435.0 (M+1)
步骤6:
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-α]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000190
将(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-]吡嗪-7-基]-2-甲基-丙-2-醇(200.00毫克，459.93微摩尔，1.00当量)溶在DMF(3.00毫升)溶液中，在-25摄氏度下加入NaH(11.04毫克，459.93微摩尔，1.00当量)并搅拌1小时。将混合物在0摄氏度下倾倒入水(15毫升)中，然后用乙酸乙酯萃取(30毫升×2)。将合并的有机层浓缩至干。残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-B,Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um,acetonitrile 20％-50％；0.1％TFA-ACN；25mL/min)得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-α]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物42(70.60毫克，176.28微摩尔，38.33％产率，99.476％纯度)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.71(dd,J＝5.0,8.7Hz,2H),7.29(t,J＝8.7Hz,2H),4.47-4.38(m,1H),4.31-4.05(m,5H),3.30-3.09(m,3H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:399.0(M+1).
实施例43
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-α]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000191
合成方法如实施例42。
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-α]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物43(82.00毫克，192.51微摩尔，21.79％产率，97.753％纯度)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ7.85(d,J＝11.9Hz,2H),7.69-7.62(m,1H),7.54-7.40(m,2H),4.42(d,J＝10.7Hz,1H),4.31-4.06(m,5H),3.30-3.09(m,3H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:417.0(M+1).
实施例44
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000192
步骤1:
叔丁基(3E)-3-(甲基氨基亚甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000193
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00克，25.09毫摩尔，1.00当量)溶解在二氧六环(30.00毫升)中，然后加入1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(11.96克，100.36毫摩尔，4.00当量)。将混合物在120摄氏度搅拌16小时，冷却，并在50摄氏度减压浓缩。将残余物用水稀释(50毫升)，并搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(50毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到叔丁基(3E)-3-(甲基氨基亚甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00克，11.80毫摩尔，47.02％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),4.57(s,2H),3.62(t,J＝4.0Hz,1H),3.13(s,7H),2.46(t,J＝4.0Hz,1H),1.49(s,9H).
步骤2:
2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000194
将叔丁基(3E)-3-(甲基氨基亚甲基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00克，11.80毫摩尔，1.00当量)和苄脒(1.85克，11.80毫摩尔，1.00当量)溶于乙醇(30.00毫升)中，再加入三乙胺(3.58克，35.40毫摩尔，3.00当量)。将混合物在80摄氏度下搅拌2小时，冷却，减压浓缩。将残余物用水稀释(30毫升)并搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机相用饱和盐水(30毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到2-苯基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(2.10克，6.74毫摩尔，57.15％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),8.46-8.36(m,2H),7.54-7.44(m,3H),4.64(s,2H),3.80(t,J＝4.0Hz,2H),3.03(t,J＝4.0Hz,2H),1.53(s,9H).LCMS(ESI)m/z:312(M+1).
步骤3:
2-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000195
将2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(500.00毫克，1.61毫摩尔，1.00当量)溶解在二氯甲烷(1.00毫升)中，加入三氟乙酸(183.09毫克，1.61毫摩尔，1.00当量)。将混合物在28摄氏度下搅拌2小时，在50摄氏度下减压浓缩，得到2-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的三氟乙酸盐(800.00毫克，粗品)，为黄色油状物。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-苯基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6-(5H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000196
将2-苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(340.00毫克，1.61毫摩尔，1.00当量)和(R)-2-氯-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(420.42毫克，1.93毫摩尔，1.20当量)溶解在乙醇(10.00毫升)中，然后添加DIPEA(623.99毫克，4.83毫摩尔，3.00当量)。将混合物在80摄氏度搅拌12小时，冷却，减压浓缩，在50摄氏度。将残余物通过硅胶色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-苯基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6-(5H)-基)丙-2-醇(650.00毫克，1.52毫摩尔，94.14％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.46(s,1H),8.43-8.36(m,2H),8.06(s,1H),7.52-7.45(m,3H),4.10-4.06(m,2H),3.96-3.78(m,2H),3.19-2.99(m,4H),2.77-2.56(m,2H),1.22(s,3H).LCMS(ESI)m/z:429/431(M+1).
步骤5:
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000197
将(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-苯基-78二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-2-醇(350.00毫克，816.10微摩尔，1.00当量)溶解在DMF(5.00毫升)中，氮气保护下于0摄氏度加入NaH(39.17毫克，979.32微摩尔，1.20当量)并搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵(20毫升)淬灭，然后用水(10毫升)稀释，并用二氯甲烷萃取(10毫升×3)。将合并的有机层用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过制备型制备色谱分离纯化(GX-E；Diamonsil 150*25mm*5um；acetonitrile 20％-50％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-苯基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物44(23.10毫克，58.87微摩尔，7.21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),8.43-8.36(m,2H),7.53(s,1H),7.51-7.46(m,3H),4.43-3.95(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.25-3.17(m,1H),3.12(d,J＝16.0Hz,1H),3.05-2.89(m,3H),2.83(d,J＝12.0Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:393(M+1).
实施例45
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000198
合成方法如实施例44。
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物45(100.00毫克，243.66微摩尔，27.22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44-8.37(m,3H),7.53(s,1H),7.19-7.12(m,2H),4.42-3.96(m,2H),3.89-3.85(m,2H),3.24-3.16(m,1H),3.12(d,J＝16.0Hz,1H),3.03-2.87(m,3H),2.83(d,J＝16.0Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:411(M+1).
实施例46
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000199
合成方法如实施例44。
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3- 二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物46(20.80毫克，47.05微摩尔，7.06％产率，96.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.42(s,1H),8.31-8.16(m,2H),7.53(s,1H),7.27-7.21(m,1H),4.39(d,J＝12.0Hz,1H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.26-3.16(m,1H),3.12(d,J＝16.0Hz,1H),3.04-2.88(m,3H),2.83(d,J＝16.0Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:429(M+1).
实施例47
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000200
合成方法如实施例44。
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-B]恶唑化合物47(26.70毫克，56.04微摩尔，5.75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49-8.41(m,3H),7.53(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.43-3.95(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.25-3.16(m,1H),3.12(d,J＝16.0Hz,1H),3.04-2.89(m,3H),2.83(d,J＝16.0Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:477(M+1).
实施例48
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000201
合成方法如实施例44。
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物48(25.20毫克，57.67微摩尔，15.77％产率，98.030％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.91-7.83(m,2H),7.43(s,1H),6.86-6.78(m,1H),4.29(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.14-3.07(m,1H),3.03(d,J＝16.0Hz,1H),2.96-2.79(m,3H),2.75(d,J＝16.0Hz,1H),1.61(s,3H).LCMS(ESI)m/z:429(M+1).
实施例49
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000202
步骤1:
乙基1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000203
向1-苄基-4-酮(5.00克，26.42毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(20.00毫升)溶液中一次性在氮气保护下于15摄氏度加入钠氢(2.11克，52.84毫摩尔，2.00当量)。将混合物在15摄氏度下搅拌30分钟。然后将碳酸二乙酯(6.24克，52.84毫摩尔，2.00当量)加入到该混合物中，并在70摄氏度下搅拌1小时。将混合物倾入水(50毫升)中，并搅拌30分钟。水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，10/1)，得到乙基1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(4.50中克，17.22毫摩尔，65.18％产率)为黄色油状物。
步骤2:
6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000204
向乙基1-苄基-4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯(1.20克，4.59毫摩尔，1.00当量)和3,5-二氟苄脒(931.63毫克，5.97毫摩尔，1.30当量)的甲醇(15.00毫升)溶液中加入甲醇钠(496.13毫克，9.18毫摩尔，2.00当量)，将混合物在80摄氏度下搅拌2小时。浓缩该混合物在45摄氏度下减压浓缩，将残余物倒入水(50毫升)，乙酸乙酯(30毫升)中并搅拌5分钟，过滤，干燥滤饼得到6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(400.00毫克，1.13毫摩尔，24.66％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:354.1(M+1).
步骤3:
6-苄基-4-氯-2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000205
向6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(720.00毫克，2.04毫摩尔，1.00当量)的甲苯(5.00毫升)溶液中加入三氯氧磷(2.77克，18.07毫摩尔，8.86当量)，混合物在120摄氏度下搅拌2小时，将混合物倾入水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)的混合溶液中，将其搅拌5分钟，过滤，干燥滤饼得到6-苄基-4-氯-2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(540.00毫克，1.45毫摩尔，71.08％产率)，为白色固体。
步骤4:
6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000206
向6-苄基-4-氯-2-(3,5-二氟苯基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(540.00毫克，1.45毫摩尔，1.00当量)的甲醇(10.00毫升)溶液中加入甲醇钠(783.29毫克，14.50毫摩尔，10.00当量)，将混合物在70摄氏度搅拌8小时，水(50毫升)加入到混合溶液中并搅拌5分钟。将混合物过滤，干燥滤饼得到6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(410.00毫克，1.12毫摩尔，76.96％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.83(m,2H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.16(m,2H),6.80(tt,J＝2.4,8.7 Hz,1H),3.98(s,3H),3.68(s,2H),3.48(s,2H),2.92-2.85(m,2H),2.78-2.70(m,2H).
步骤5:
2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000207
向6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(410.00毫克，1.12毫摩尔，1.00当量)的二氯乙烷(15.00毫升)溶液中在0摄氏度氮气保护下加入1-氯乙基碳酰氯(240.19毫克，1.68毫摩尔，1.50当量)。将混合物在0摄氏度下搅拌30分钟，并加热至90摄氏度，搅拌11.5小时后，将混合物在45摄氏度减压浓缩，加入甲醇(15毫升)，并在90摄氏度下搅拌2小时。然后在45摄氏度减压浓缩混合物，加入二氯甲烷(30mL)至残余物中，并搅拌30分钟，过滤，收集滤饼得到2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8--四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(286.00毫克，911.61微摩尔，81.39％产率，盐酸盐)，为白色固体。
步骤6:
(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000208
将2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(286.00毫克，911.61微摩尔，1.00当量，盐酸盐)和2-氯-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(238.05毫克，1.09毫摩尔，1.20当量)溶解于叔丁醇(6.00毫升)中，在氮气保护下加入二异丙胺(235.63毫克，1.82毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将混合物冷却至15摄氏度，再在45摄氏度减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法分离纯化(直径：250毫米，柱高度：100mm，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，2/1)，得到(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(400.00毫克，808.28微摩尔，88.66％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00-7.91(m,2H),6.92(tt,J＝2.3,8.6Hz,1H),4.11(s,3H),4.07(s,2H),3.82-3.67(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.02-2.98(m,2H),2.77-2.57(m,2H),1.35(s,3H).
步骤7:
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000209
向(2R)-1-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(200.00毫克，404.14微摩尔，1.00当量)的DMF(3.00毫升)溶液中在-45摄氏度氮气保护下加入钠氢(32.33毫克，808.28微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45-0摄氏度下搅拌1小时。将混合物倒入饱和的氯化铵(50毫升)中并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用甲醇(30毫升×2)洗涤，过滤，收集滤饼得到(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑将化合物49(39.00毫克，81.08微摩尔，20.06％产率，95.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(s,1H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),4.29(d,J＝9.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.87(d,J＝9.3Hz,1H),3.72-3.56(m,2H),3.11-2.98(m,2H),2.89-2.67(m,4H),1.60(s,3H).LCMS(ESI)m/z:459.1(M+1).
实施例50
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000210
步骤1:
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000211
向吡嗪-2-胺(10.00克，105.15毫摩尔，1.00当量)的二氧六环(200.00毫升)的混合物溶液中在0～5摄氏度氮气保护下滴加乙基-N-(硫代亚甲基)氨基甲酸(17.05克，130.00毫摩尔，1.24当量.混合在15摄氏度下搅拌16小时。所得悬浮液过滤，并用二氯甲烷(200毫升)洗涤，得到乙基-N-(吡嗪-2-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(13.60克，60.11毫摩尔，57.16％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),11.79(s,1H),9.68(s,1H),8.51(s,2H),4.24(m,2H),1.27(m,3H)
步骤2:
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000212
向乙基-N-(吡嗪-2-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(12.60克，55.69毫摩尔，1.00当量)的甲醇(80.00毫升)和乙醇(80.00毫升)的混合溶液中加入盐酸羟胺(6.97克，100.24毫摩尔混合物，1.80当量)和二异丙基胺(17.76克，137.55毫摩尔，2.47当量)。将混合物在65摄氏度搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至约20毫升的体积。将所得悬浮液过滤，收集固体并用二氯甲烷：乙醇(60：1,90毫升)洗涤，得到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(5.30克，39.22毫摩尔，70.43％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.69-8.68(d,J＝4.3Hz,1H),7.97-7.96(d,J＝4.3Hz,1H),6.46(s,2H)
步骤3:
2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
Figure PCTCN2016072447-appb-000213
向溴化铜(1.98克，8.88毫摩尔，1.20当量)和亚硝酸叔丁酯(1.14克，11.10毫摩尔，1.50当量)的乙腈(30毫升)溶液中在65摄氏度下加入[1,2,4]三唑并[1,5a]吡嗪-2-胺(1.00克，7.40毫摩尔，1.00当量)。加完后，混合物在该温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(150毫升)稀释，用1N盐酸(100毫升)和饱和的氯化铵(100毫升)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(350.00毫克，1.76毫摩尔，23.77％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.10-9.09(d,J＝4.3Hz,1H),8.33-8.32(d,J＝4.3Hz,1H)
步骤4:
2-溴-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
Figure PCTCN2016072447-appb-000214
向2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(350.00毫克，1.76毫摩尔，1.00当量)的乙醇(10.00毫升)混合溶液中加入的硼氢化锂(154.00毫克，7.08毫摩尔，4.02当量)。将混合物在50摄氏度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为白色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:203/205(M+1)/(M+2).
步骤5:
叔丁基2-溴-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000215
向2-溴-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(350.00毫克，1.72毫摩尔，1.00当量)的水(15.00毫升)溶液中加入碳酸氢钠(144.82毫克，1.72毫摩尔，1.00当量)和Boc 2O(379.98毫克，1.74毫摩尔，1.01当量)。将混合物在10～20摄氏度下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水(50毫升)，并用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到叔丁基2-溴-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸甲酯(600.00毫克，粗品)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.72(s,2H),4.23-4.13(m,2H),3.99-3.89(m,2H),1.50(s,9H)
步骤6:
叔丁基-2-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000216
向叔丁基2-溴-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡嗪-7-羧酸乙酯(500.00毫克，1.65毫摩尔，1.00当量)和(3,5-二氟苯基)硼酸(260.00毫克，1.65毫摩尔，1.00当量)的二氧六环(10.00毫升)和水(1.00毫升)的混合溶液中在氮气保护下一次性加入碳酸铯(1.08克，3.30毫摩尔，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(60.00毫克，82.00微摩尔，0.05当量)。将混合物加热至80摄氏度并搅拌16小时。该混合物用水(30毫升)洗涤，水相用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5：1)纯化，得到叔丁基2-(3,5-二氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1，1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸乙酯(310.00毫克，921.69微摩尔，55.86％产率)， 为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/z:337.1(M+1)
步骤7:
2-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
Figure PCTCN2016072447-appb-000217
向叔丁基-2-(3,5-二氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸乙酯(310.00毫克，921.69微摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(10.00毫升)溶液中加入三氟乙酸(3.06克，26.84毫摩尔，29.12当量)。将混合物在15摄氏度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物作为黑褐色固体，直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:237.1(M+1)
步骤8:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000218
向2-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(550.00mg，1.57mmol，1.00eq，三氟乙酸盐)的叔丁醇(10.00毫升)溶液中加入2-氯-1-[[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(250.00毫克，1.15毫摩尔，0.73当量)和二异丙胺(1.01克，7.85毫摩尔，5.00当量)。将混合物在80摄氏度下搅拌16小时。将反应混合物用水(50毫升)洗涤，并用乙酸乙酯萃取(30毫升×2)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/5)纯化，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙-2-醇(250.00毫克，550.87微摩尔，35.09％产率)，为浅黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:454.1(M+1)
步骤9:
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000219
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-二氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-2-甲基-丙-2-醇(100.00毫克，220.35微摩尔，1.00当量)的DMF(5.00毫升)溶液中在-50摄氏度氮气保护下加入钠氢(20.00毫克，500.00微摩尔，2.27当量)。将混合物在-50摄氏度搅拌0.5小时。然后将混合物加热至0摄氏度，搅拌另外0.5小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(40毫升)中，然后用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠，过滤，并在减压下浓缩得到残余物。将残余物通过制备分离色谱纯化，得到(2S)-2-[[2-(3,5-二氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2,1b]唑(11.25毫克，26.36微摩尔，11.96％产率，97.79％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.55(d,J＝6.5Hz,2H),7.31(br.s.,1H),4.31(d,J＝10.8Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),4.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.02-3.90(m,3H),3.19-3.15(m,2H),3.08-3.04(m,2H),1.59(s,3H).LCMS(ESI)m/z:418.2(M+1).
实施例51
(S)-2-((2-(3,5-二氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000220
向关键中间体B(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(3,5-二氯苯基)硼酸(109.11毫克，571.80微摩尔，1.00当量)的二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)的混合溶液中在氮气保护下一次性加入Pd(dppf)Cl2(20.92毫克，28.59微摩尔，0.05当量)，氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，3.00当量)。将混合物在100摄氏度下搅拌6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤和浓缩。将残余物通过制备分离色谱分离(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；0.225％FA-ACN；Begin from 52to 82；Flow Rate(25ml/min)，得到(S)-2-((2-(3,5-二氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑化合物51(50.00毫克，107.54微摩尔，18.81％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝1.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,2H),4.43(d,J＝9.7Hz,1H),4.07-3.66(m,3H),3.30-2.88(m,5H),2.82(d,J＝14.9Hz,1H),1.69(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:460(M+1).
实施例52
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000221
步骤1:
6-苄基-4-甲基-1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000222
将1-苄基-4-酮(4.00克，21.14毫摩尔，1.00当量)和3-氧代丁酰胺(2.35克，23.25毫摩尔，1.10当量)溶于伊顿试剂(8.00毫升)中，在110摄氏度搅拌12小时。将混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，控制pH>7，将水层用乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用丙酮(60毫升)洗涤，然后过滤，将滤饼收集得到6-苄基-4-甲基-1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮(2.80克，11.01毫摩尔，52.08％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(br,s,1H),7.34(d,J＝4.3Hz,4H),7.27(qd,J＝4.1,8.6Hz,1H),5.99(s,1H),3.66(s,2H),3.26(s,2H),2.61-2.52(m,4H),1.95(s,3H).
步骤2:
6-苄基-2-氯-4-甲基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000223
将6-苄基-4-甲基-1,5,7,8四氢-1,6-萘啶-2-酮(2.80克，11.01毫摩尔，1.00当量)和三氯氧磷(9.00毫升)混合后，在110摄氏度下搅拌12小时。将混合物滴加到冰水(100毫升)中，然后将混合物在15摄氏度搅拌0.5小时。然后向混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)直到pH>7。将混合物用二氯甲烷 萃取(100毫升×4)。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到6-苄基-2-氯-4-甲基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(3.50克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:273(M+1).
步骤3:
6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000224
向6-苄基-2-氯-4-甲基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(500.00毫克，1.83毫摩尔，1.00当量)和(3,5-二氟苯基)硼酸(346.77毫克，2.20毫摩尔，1.20当量)的二氧六环(10.00毫升)和水(1.00毫升)混合溶液中一次性在氮气保护下15摄氏度下一次性加入氟化铯(694.94毫克，4.58毫摩尔，2.50当量)和Pd(dppf)Cl2(133.90毫克，183.00微摩尔，0.10当量)。将混合物在110摄氏度搅拌5小时。向该混合物中加入水(10毫升)，然后用二氯甲烷(100毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝40/1至15/1)，得到6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(580.00毫克，1.66毫摩尔，90.45％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.32(br,s,3H),7.27-7.16(m,3H),6.78-6.65(m,1H),3.70(s,2H),3.55(s,2H),3.08-2.95(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.14(s,3H)
步骤4:
2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000225
向6-苄基-2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(580.00毫克，1.66毫摩尔，1.00当量)的二氯乙烷(15.00毫升)溶液中一次性在氮气保护下于15摄氏度加入1-氯碳酰氯(354.98毫克，2.48毫摩尔，1.50当量)。将混合物在90摄氏度下搅拌12小时。然后将混合物浓缩至干，残余物中加入甲醇(10.00毫升)，将所得混合物在90摄氏度再搅拌1小时。将混合物浓缩至干，得到2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(400.00毫克，1.35毫摩尔，81.56％产率，盐酸盐)的为白色固体。
步骤5:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-difluor O苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H--1,6-萘啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000226
将2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(400.00毫克，1.35毫摩尔，1.00当量，盐酸盐)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(352.53毫克，1.62毫摩尔，1.20当量)混合于叔丁醇(8.00毫升)中，在氮气保护下于15摄氏度一次性加入二异丙胺(436.19毫克，3.38毫摩尔，2.50当量)。将混合物在100摄氏度下搅拌12小时。将混合物浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至1/2)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(260.00毫克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:478(M+1).
步骤6:
(2S)-2-[[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]甲基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000227
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(260.00毫克，544.06微摩尔，1.00当量)的DMF(5.00毫升)溶液中一次性在-20摄氏度氮气保护下加入钠氢(43.60毫克，1.09毫摩尔，2.00当量)。将混合物在-20摄氏度下搅拌10分钟，然后加热至0摄氏度，并搅拌10分钟，然后加热至15摄氏度，再搅拌10分钟。将混合物滴加到氯化铵(20毫升)中，然后过滤混合物并收集滤饼，得到粗产物。粗产物通过碱性制备分离色谱分离纯化((GX-D；Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um；acetonitrile 24％-54％；water(0.225％NH4OH)；25mL/min))，得到(2S基)-2-[[2-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]甲基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2,1b]唑化合物52(60.00毫克，135.51微摩尔，24.91％产率，99.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56-7.45(m,3H),7.31(s,1H),6.87-6.77(m,1H),4.44(d,J＝9.8Hz,1H),3.97(d,J＝9.5Hz,1H),3.88-3.71(m,2H), 3.20-2.81(m,6H),2.25(s,3H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:442(M+1).
实施例53
(S)-2-((2-(2-氯噻唑-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000228
向(2S)-2-[(2-氯-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)箱基苯乙基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2,1-b]恶唑(200.00毫克，571.80微摩尔，1.00当量)和(2-氯-3-噻吩基)硼酸(92.86毫克，571.80微摩尔，1.00当量)的二氧六环(3.00毫升)和水(300.00微升)的混合溶液中加入氟化铯(173.71毫克，1.14毫摩尔，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(8.37毫克，11.44微摩尔，0.02当量)。将混合物在70摄氏度搅拌12小时。向反应混合物中加入水(50毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物通过制备分离色谱分离纯化(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；acetonitrile 30％-60％；ACN(0.225％fomic acid)；25mL/min)，得到(2S)-2-[[2-(2-氯-3-噻吩基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]甲基]-2-乙氧基甲基箱-6-硝基-3H-咪唑并[2,1b]唑化合物53(26.30毫克，59.55微摩尔，10.41％产率，97.8％纯度)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ7.82(s,1H),7.65(d,J＝6.15Hz,2H),7.39(d,J＝5.90Hz,1H),7.31(d,J＝5.77Hz,1H),4.42(d,J＝10.54Hz,1H),4.15(d,J＝10.54Hz,1H),3.95(s,2H),3.25-2.81(m,6H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:432.2(M+1).
实施例54
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000229
步骤1:
甲基-6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘-2-羧酸
Figure PCTCN2016072447-appb-000230
向6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(5.00克，19.32毫摩尔，1.00当量)的甲醇(50.00毫升)溶液中氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(706.96毫克，966.00微摩尔，0.05当量)，三乙胺(3.65克，36.07毫摩尔，1.87当量)。将悬浮液用一氧化碳脱气。将混合物在一氧化碳(50Psi)80摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物稀释，用碳酸钠(100毫升)洗涤，并用乙酸乙酯萃取(500毫升×2)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法分离(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1～5：1)。得到6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘-2-羧酸甲酯(3.00克，10.63毫摩尔，55.00％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:283.2(M+1).
步骤2:
1-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)-2-二甲氧基磷酰基-乙酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000231
向甲基-6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘-2-羧酸甲酯(2.50克，8.85毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(125.00毫升)溶液中在-78摄氏度下滴加正丁基锂(2.5M的，10.62毫升，3.00当量)，30分钟滴加完毕后，将混合物在此温度搅拌30分钟，然后在-78摄氏度下加入[甲氧基(甲基)磷酰基]氧基甲烷(3.51的克，28.32毫摩尔，3.20当量)的THF(125.00毫升)溶液。将所得混合物在-78摄氏度下搅拌2小时。在-78摄氏度下向反应中加入氯化铵(30毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(400毫升×2)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法分离纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1～0：1)，得到化合物1-(6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-萘啶-2-基)-2-二甲氧基磷酰基-乙酮(2.35克，6.28毫摩尔，70.93％产率)，为无色固体。
步骤3:
(E)-4-(6-苄基-7,8-二氢-5-H-1,6-二氮杂萘-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000232
向1-(6-苄基-7,8-二氢-5-H-1,6-二氮杂萘-2-基)-2-二甲氧基磷酰基-乙酮(2.35克，6.28毫摩尔，1.00当量)在二氯乙烷(30.00毫升)溶液中的加入叔丁醇钾(845.24毫克，7.53毫摩尔，1.20当量)和2-氧代乙酸乙酯(2.56克，12.55毫摩尔，2.00当量)。将混合物在-20摄氏度搅拌2小时。将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～20：1)分离，得到化合物乙基(E)-4-(6-苄基-7,8-二氢-5-H-1,6-二氮杂萘-2-基)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(1.50克，4.28毫摩尔，68.16％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝15.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.22(m,6H),6.92(d,J＝15.9Hz,1H),4.25-4.19(m,2H),3.65(d,J＝16.9Hz,4H),3.12-3.00(m,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),1.30-1.23(m,3H).LCMS(ESI)m/z:351.1(M+1)
步骤4:
5-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酸乙酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000233
向三氟乙酸酐(1.35克，6.42毫摩尔，1.50当量)和三苯基磷(1.12克，4.28毫摩尔，1.00当量)的二氯 甲烷(15.00毫升)溶液中加入乙基(E)-4-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(1.50克，4.28毫摩尔，1.00当量)。将混合物在25摄氏度下搅拌0.5小时。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1～10：1)纯化，得到化合物5-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酸乙酯(1.30克，3.02毫摩尔，70.57％产率)，得到为黄色固体。
步骤5:
5-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酸钠
Figure PCTCN2016072447-appb-000234
向5-(6-苄基-7,8-二氢-5-H-1,6-二氮杂萘-2-基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酸乙酯(700.00毫克，1.63毫摩尔，1.00当量)的乙醇(7.00毫升)和水(7.00毫升)溶液中加入氢氧化钠(260.80毫克，6.52毫摩尔，4.00当量)。将混合物在25摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩除去溶剂得到化合物5-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酸钠(1.00克，粗品)，为黄色固体。
步骤6:
6-苄基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-7,8-二氢-5H-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000235
向5-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酸钠(1.00克，2.36毫摩尔，1.00当量)的氮甲基吡咯烷酮(10.00毫升)溶液中加入硫酸铜(37.67毫克，236.00微摩尔，0.10当量)。将混合物在150摄氏度下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩除去溶剂。残余物通过过制备板分离纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2：1)得到化合物6-苄基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(500.00毫克，1.40毫摩尔，59.12％产率)，为黄色固体。
步骤7:
2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000236
将6-苄基-2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶(600.00毫克，1.67毫摩尔，1.00当量)和1-氯乙基碳酰氯(358.14毫克，2.51毫摩尔，1.50当量)溶于1,2-二氯乙烷(6.00毫升)中，混合物在80摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并添加甲醇(6.00毫升)。将混合物在 80摄氏度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将pH通过逐渐加入碳酸钠溶液调节至约9，并用乙酸乙酯萃取(100毫升×2)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(200.00毫克，745.63微摩尔，44.65％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:269.1(M+1).
步骤8:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-7,8-二氢-5H--1,6-萘啶-6-基]丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000237
向2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(200.00毫克，745.63微摩尔，1.00当量)的叔丁醇(5.00毫升)溶液中，加入二异丙胺(192.73毫克，1.49毫摩尔，2.00当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(178.48毫克，820.19微摩尔，1.10当量)。将混合物在100摄氏度下搅拌12小时。将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1：1)纯化，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-7,8-二氢5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-醇(260.00毫克，535.16微摩尔，71.77％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:486.2(M+1).
步骤9:
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000238
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]-7,8-二氢-5H--1,6-萘啶-6-基]丙-2-醇(260.00毫克，535.16微摩尔，1.00当量)的DMF(3.00毫升)溶液中在0摄氏度下加入钠氢(32.11毫克，1.34毫摩尔，2.50当量)，10分钟，将混合物在15摄氏度下搅拌50分钟。将反应混合物在0摄氏度加入氯化铵(10毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(100毫升×2)。将合并的有机层用氯化钠(20毫升*1)洗涤，在减压下浓缩得到残余物。残余物通过制备型分离色谱分离纯化(GX-I,YMC-Actus ODS-AQ 100*30 5u,acetonitrile 24％-54％；0.1％TFA-ACN；25mL/min)，得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物54(48.00毫克，105.28微摩尔，19.67％产率，98.561％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59-7.55(m,1H),7.52(s, 1H),7.42-7.34(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.94-6.84(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.03-3.78(m,3H),3.26-2.73(m,6H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:450.2(M+1).
实施例55
(S)-2-甲基-2-((2-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000239
步骤1:
6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-羧酸
Figure PCTCN2016072447-appb-000240
向6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(3.80克，14.69毫摩尔，1.00当量)的三乙胺(2.00毫升)和甲醇(20.00毫升)溶液中氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(1.07克，1.47毫摩尔，0.10当量)。将悬浮液在真空下脱气和用一氧化碳吹扫，将混合物在一氧化碳(50Psi)下在80℃下搅拌12小时。过滤，浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，1/2)，得到6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-羧酸甲酯(3.90克，13.81毫摩尔，94.04％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.30(m,5H),4.01(s,3H),3.75(s,2H),3.71(s,2H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.90(t,J＝6.0Hz,2H).
步骤2:
6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000241
将氨气(4.58克，269.20毫摩尔，20.00当量)在-50摄氏度通入甲醇(50.00毫升)，10分钟后，在15摄氏度向该溶液中加入6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-羧酸甲酯(3.80克，13.46毫摩尔，1.00当量)，将混合物在15摄氏度下搅拌120分钟。将反应混合物浓缩，得到6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺(3.30克，12.34毫摩尔，91.71％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),3.75(s,2H),3.70(s,2H),3.09-3.02(m,2H),2.93-2.84(m,2H).
步骤3:
6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘-2-硫代甲酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000242
向6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺(1.50克，5.61毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(30.00毫升)溶液中在氮气保护下加入劳森试剂(3.40的克，8.42毫摩尔，1.50当量)。将混合物在80℃下搅拌4小时。浓缩该混合物在在45℃减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，0/1)，得到6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘-2-硫代甲酰胺(780.00毫克，2.75毫摩尔，49.06％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,3H),7.37(d,J＝7.5Hz,3H),3.96(br.s.,2H),3.84(d,J＝7.7Hz,2H),3.14(br.s.,4H).
步骤4:
2-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)-4-甲基-噻唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000243
向6-苄基-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘-2-硫代甲酰胺(780.00毫克，2.75毫摩尔，1.00当量)的乙醇(15.00毫升)溶液中在氮气保护下加入1-氯丙-2-酮(1.48克，16.00毫摩尔，5.82当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。混合物在45℃减压浓缩。残余物用(石油醚：乙酸乙酯＝10：1，40毫升)洗涤，过滤，干燥滤饼得到2-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑(719.00毫克，2.24毫摩尔，81.34％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.33(m,6H),6.95(s,1H),3.74(s,2H),3.66(s,2H),3.12-3.07(m,2H),2.92-2.87(m,2H),2.52(s,3H).
步骤5:
4-甲基-2-(5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-基)噻唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000244
向2-(6-苄基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)-4-甲基-噻唑(360.00毫克，1.12毫摩尔，1.00当量)的二氯乙烷(10.00毫升)溶液中在0℃氮气保护下加入1-氯乙基碳酰氯(240.19毫克，1.68毫摩尔，1.50当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后将混合物冷却至20℃，再在45℃减压浓缩，甲醇(15.00毫升)加入到残余物中，并在80℃下搅拌2小时。在45℃减压浓缩该混合物，二氯甲烷(20毫升)加入到残余物中并搅拌10分钟，过滤并收集滤饼得到4-甲基-2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)噻唑(150.00毫克，560.16微摩尔，50.01％产率，盐酸)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(s,1H),4.33(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),3.18-3.14(m,2H),2.44(s,3H).
步骤6:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-5H--1-，6-萘啶-6-基]丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000245
向4-甲基-2-(5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-基)噻唑(150.00毫克，560.16微摩尔，1.00当量，HCl中)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(146.28毫克，672.19微摩尔，1.20当量)的叔丁醇(10.00毫升)溶液中在氮气保护下加入二异丙胺(144.79毫克，1.12毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。该混合物在45℃减压浓缩，残余物中加入水(20毫升)，并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20毫升)，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-醇(73.00毫克，162.61微摩尔，29.03％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),4.07(s,2H),3.98-3.81(m,2H),3.18-3.04(m,4H),2.76-2.67(m,1H),2.54(s,3H),2.07(s,1H),1.22(s,3H).
步骤7:
(S)-2-甲基-2-((2-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000246
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-甲基-3-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-5H--1-，6-萘啶-6-基]丙-2- 醇(73.00毫克，162.61微摩尔，1.00当量)的DMF(2.00毫升)溶液中一次性在-45℃氮气保护下加入钠氢(13.01毫克，325.22微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45-0℃下搅拌10分钟。将残余物倾入饱和氯化铵溶液(30毫升)中并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用盐水(20毫升×2)洗涤，用无水无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过制备型分离色谱分离(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；acetonitrile 32％-62％；water(0.225％FA-ACN)；25mL/min)纯化，得到(S)-2-甲基-2-((2-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑将化合物55(27.96毫克，65.35微摩尔，40.19％产率，96.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.43(d,J＝9.7Hz,1H),3.96(d,J＝9.5Hz,1H),3.93-3.80(m,2H),3.19-3.07(m,2H),3.06-2.90(m,3H),2.80(d,J＝14.9Hz,1H),2.53(s,3H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:413.1(M+1).
实施例56
(S)-2-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000247
将关键中间体B(300.00毫克，857.71微摩尔，1.00当量)和(4-氟-2-甲基-苯基)硼酸(198.07毫克，1.29毫摩尔，1.50当量)溶于二氧六环(5.00毫升)和水(500.00微升)中，加入Pd(dppf)Cl2(31.38毫克，42.89微摩尔，0.05当量)和氟化铯(260.57毫克，1.72毫摩尔，2.00当量)。将混合物在110℃下搅拌10小时。向反应混合物中加入水(50毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物通过制备型分离色谱分离纯化(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；acetonitrile 28％-49％；ACN(0.225％fomic acid)；25mL/min)，得到(S)-2-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2，1b]唑将化合物56(104.70毫克，239.60微摩尔，27.93％产率，96.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),7.38(d,J＝7.91Hz,1H),7.33(dd,J＝8.28,6.02Hz,1H),7.21-7.11(m,1H),7.03-6.91(m,2H),4.45(d,J＝9.66Hz,1H),4.03-3.80(m,3H),3.22-2.92(m,5H),2.83(d,J＝14.81Hz,1H),2.39-2.28(s,3H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:424.1(M+1).
实施例57
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-
二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000248
合成方法如实施例50。
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑将化合物57(6.85毫克，16.20微摩尔，44.13％产率，94.46％纯度)。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.02-7.96(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.20-7.14(m,2H),4.67-4.60(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.15(s,2H),4.07(s,1H),4.00(s,2H),3.24-3.14(m,2H),3.09-3.02(m,1H),1.69-1.65(m,3H).LCMS(ESI)m/z:400.1(M+1).
实施例58
(S)-2-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000249
将关键中间体B(100.00毫克，285.90微摩尔，1.00当量)和(4-氟-3-甲基-苯基)硼酸(44.01毫克，285.90微摩尔，1.00当量)溶于二氧六环(1.00毫升)和水(100.00微升)，加入氟化铯(86.86毫克，571.80微摩尔，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(20.92毫克，28.59微摩尔，0.10当量)。将混合物在110℃下搅拌10小时。向反应混合物中加入水(50毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物，残余物通过制备型分离色谱分离纯化(GX-G；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u；acetonitrile 20％-50％；ACN(0.225％fomic acid)；25mL/min)，得到(S)-2-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]唑(38.74毫克，89.20微摩尔，31.20％产率，97.5％纯度)化合物58。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝7.53Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.53(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.08(t,J＝8.97Hz,1H),4.44(d,J＝9.66Hz,1H),4.02-3.79(m,3H),3.22-2.91(m,5H),2.81(d,J＝14.81Hz,1H),2.36(s,3H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:424.1(M+1).
实施例59
(S)-2-((2-环己基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,11b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000250
步骤1:
6-苄基-2-(环己烯-1-基)-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000251
将6-苄基-2-氯-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(200.00毫克，772.95微摩尔，1.00当量)，环己烯-1-基硼酸(146.04毫克，1.16毫摩尔，1.50当量)，Pd(dppf)Cl2(56.56毫克，77.30微摩尔，0.10当量)和氟化铯(234.82毫克，1.55毫摩尔，2.00当量)溶于二氧六环(4.00毫升)和水(0.4毫升)中，然后在氮气保护下在110℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，向残余物中加入水(10毫升)，并用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱分离纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10：1)，得到6-苄基-2-(环己烯-1-基)-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(160.00毫克，525.57微摩尔，68.00％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.11(m,6H),7.05-6.99(m,1H),6.54(s,1H),3.64(s,2H),3.53(s,2H),3.01-2.92(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.39(br.s.,2H),2.17(d,J＝6.2Hz,2H),1.77-1.66(m,2H),1.65-1.55(m,2H).
步骤2:
2-环己基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘
Figure PCTCN2016072447-appb-000252
向6-苄基-2-(环己烯-1-基)-7,8-二氢-5H--1,6-二氮杂萘(160.00毫克，525.57微摩尔，1.00当量)的甲醇(5.00毫升)溶液中在氮气保护下加入氢氧化钯/碳(7.38毫克，52.55微摩尔，0.10当量)。将悬浮液脱气，并用氢气置换几次。将混合物在氢气(30psi下)下搅拌在15℃下反应12小时。将反应混合物过滤，浓缩，得到2-环己基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(110.00毫克，508.51微摩尔，96.75％产率，100％纯度)，为无色 油状物。
步骤3:
(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-(2-环己基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000253
向2-环己基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘(110.00毫克，508.51微摩尔，1.00当量)的乙醇(5.00毫升)溶液中加入二异丙胺(131.44毫克，1.02毫摩尔，2.00当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(132.79毫克，610.21微摩尔，1.20当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用水(20毫升)稀释，并用乙酸乙酯(30毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩，残余物通过制备型薄层色谱分离纯化(二氧化硅，乙酸乙酯)，得到(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-(2-环己基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-甲基-丙-2-醇(80.00毫克，135.87微摩尔，26.72％产率，73.7％纯度)，为黄色固体。
步骤4:
(S)-2-((2-环己基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,11b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000254
向(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-(2-环己基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)-2-甲基丙-2-醇(80.00毫克，184.36微摩尔，1.00当量)的DMF(2.00毫升)溶液中在0℃加入钠氢(8.85毫克，221.23微摩尔，1.20当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物缓慢加入到冷却的饱和氯化铵(10毫升)中，然后用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过制备型分离色谱(Instrument:GX-D；Column:Boston Green ODS 150*30 5u；Mobile phase:20％-50％；H2O(+0.00225FA)；Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Run length:10min/15min；Column temperature:30℃)纯化，得到(S)-2-((2-环己基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,11b]唑化合物59(70.00毫克，174.71微摩尔，94.76％产率，99.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.30(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(d,J＝9.7Hz,1H),3.94(d,J＝9.7Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),3.15-2.90(m,5H),2.84-2.67(m,2H),2.02-1.72(m,5H),1.67(s,3H),1.52-1.23(m,5H).LCMS(ESI)m/z:398.2(M+1).
实施例60
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000255
步骤1:
1-苄基-3,3-二甲基哌啶-4-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000256
将甲醛(18.26克，225.00毫摩尔，2.25当量)溶于乙醇(100.00毫升)中，卞胺(10.72克，100.00毫摩尔，1.00当量)缓慢加入该溶液中。将混合物在15℃下搅拌1小时。然后将该混合物缓慢加入到3-甲基丁-2-酮(8.61克，100.00毫摩尔，1.00当量)的乙醇(100.00毫升)和盐酸(9.20毫升)的回流溶液中。将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将混合物冷却至15℃，然后加入二异丙胺(14.22克，110.00毫摩尔，1.10当量)和甲醛(2.44克，30.00毫摩尔，0.30当量)，并将该混合物在80℃下再搅拌7小时。将反应混合物用氢氧化钾调至pH>10，然后用乙酸乙酯(200毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10：1)纯化，得到1-苄基3,3-二甲基哌啶-4-酮(10.00克，46.02毫摩尔，46.02％产率)，为无色油状物。
步骤2:
3,3-二甲基哌啶-4-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000257
将1-苄基-3,3-二甲基哌啶-4-酮(5.00克，23.01毫摩尔，1.00当量)和1-氯乙基碳酰氯(6.58克，46.02毫摩尔，2.00当量)溶于二氯乙烷(50.00毫升)中，将混合物脱气用氮气置换3次，然后将混合物在80℃下搅拌12小时，然后将混合物浓缩，加入甲醇(50.00毫升)，并将该混合物在80℃下搅拌另外4小时。将反应混合物浓缩除去MeOH，将残余物用二氯甲烷(20毫升)洗涤并过滤，收集固体得到3,3-二甲基哌啶-4-酮(3.00克，18.33毫摩尔，79.67％产率，盐酸盐)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ3.56(t,J＝6.7Hz,1H),3.37(s,1H),3.25-3.07(m,1H),3.01(s,1H),2.76(t,J＝6.7Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.25(s,3H),1.10(d,J＝13.2Hz,3H).
步骤3:
3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000258
向3,3-二甲基哌啶-4-酮；盐酸盐(1.00克，6.11毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(5.00毫升)和水(5.00毫升)的混合溶液中在0℃加入碳酸氢钠(1.28克，15.28毫摩尔，2.50当量)和CbzCl(1.25克，7.33毫摩尔，1.20当量)。将混合物在15℃搅拌12小时。该反应混合物用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(1.60克，4.81毫摩尔，78.66％产率，78.5％纯度)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(m,6H),5.11(s,2H),3.72(t,J＝6.3Hz,2H),3.42(br.s.,2H),2.44(br.s.,2H),1.02(br.s.,6H)
步骤4:
苄5-溴-3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸
Figure PCTCN2016072447-appb-000259
向3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(1.10克，4.21毫摩尔，1.10当量)在THF(10.00毫升)溶液中加入苯 基三甲基胺三溴盐(1.44克，3.83毫摩尔，1.00当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。加入水(10毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物5-溴-3,3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(1.40克，粗)为黄色油状物，直截用于下一步骤。
步骤5:
2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,6-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000260
将5-溴-3,3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(1.85克，5.44毫摩尔，1.00当量)，4-氟硫代苯甲酰胺(843.89毫克，5.44毫摩尔，1.00当量)溶于异丙醇(20.00毫升)，混合物脱气并用氮气置换3次，然后将混合物在80℃下反应12个小时。将反应混合物用水(20毫升)稀释，并用乙酸乙酯(40毫升)萃取。将合并的有机层用盐水40毫升(20毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10：1)纯化，得到2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,6-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(800.00毫克，2.02毫摩尔，37.09％产率)，为无色油状。
步骤6:
2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000261
将2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,6-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(500.00毫克，1.26毫摩尔，1.00当量)溶于溴化氢醋酸溶液(5.00mL)中，氮气置换，然后将混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩除去部分醋酸，将固体过滤，得到2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶(400.00毫克，1.17毫摩尔，92.86％产率，氢溴酸盐)，得到为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(m,6H),5.11(s,2H),3.72(t,J＝6.3Hz,2H),3.42(br.s.,2H),2.44(br.s.,2H),1.02(br.s.,6H).
步骤6:
(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,6-二氢噻唑并[5,4-C]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000262
将2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶(200.00毫克，582.65微摩尔，1.00当量，氢溴 酸盐)，2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(152.15毫克，699.18微摩尔，1.20当量)，二异丙胺(225.91毫克，1.75毫摩尔，3.00当量)溶于乙醇(5.00毫升)中，氮气置换，然后将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10毫升)稀释，并用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)纯化，得到(2R)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,6-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(200.00毫克，416.71微摩尔，71.52％产率)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),4.09-3.78(m,4H),2.90-2.57(m,4H),1.47-1.35(m,6H),1.31-1.26(m,3H).
步骤7:
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000263
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-4,6-二氢噻唑并[5,4-C]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(250.00毫克，520.89微摩尔，1.00当量)的DMF(5.00毫升)溶液中，在0℃下加入钠氢(31.25毫克，781.33微摩尔，1.50当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，将反应混合物加入到冷却的饱和氯化铵(20毫升)中淬灭，然后用E乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩，残余物通过制备型分离色谱(Instrument:GX-D；Column:Boston Green ODS 150*30 5u；Mobile phase:58％-88％；ACN(+0.00225FA)；Rate:25ml/min；Monitored Wavelength:220nm/254nm；Run length:10min/15min；Column temperature:30℃.)纯化，得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物60(72.40毫克，163.25微摩尔，31.34％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),4.51(d,J＝9.7Hz,1H),3.96(d,J＝9.7Hz,1H),3.92-3.81(m,2H),3.12(d,J＝15.1Hz,1H),2.89(d,J＝11.5Hz,1H),2.79(d,J＝15.1Hz,1H),2.66(d,J＝11.5Hz,1H),1.69(s,3H),1.32(s,3H),1.16(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:444.2(M+1).
实施例61
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6-，7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000264
合成方法如实施例41。
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6-，7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶将化合物61(63.20毫克，149.47微摩尔，8.12％产率，94.452％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.86(m,2H),7.46(s,1H),7.06(s,2H),4.35-4.29(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.77(s,2H),3.09-2.97(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.56(br.s.,2H),1.58(s,3H).LCMS(ESI)m/z:400.2(M+1).
实施例62
(S)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-2-(3,4,5-三氟苯基)-4-，5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000265
合成方法如实施例41。
(S)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-2-(3,4,5-三氟苯基)-4-，5,6,7-四氢恶唑并[5,4-c]吡啶将化合物62(222.70毫克，484.42微摩尔，42.49％产率，94.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(t,J＝7.2Hz,2H),7.55(s,1H),4.45-4.35(m,1H),3.98(d,J＝9.8Hz,1H),3.86(s,2H),3.19-3.06(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.80(d,J＝14.8Hz,1H),2.70-2.58(m,2H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:436(M+1).
实施例63
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000266
步骤1:
3,4,5-三氟苯硫代酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000267
向3,4,5-三氟苯甲酰胺(2.90克，16.56毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(80.00毫升)溶液中，加入劳森试剂(7.37克，18.22毫摩尔，1.10当量)。将混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物在减压浓缩除去溶剂，将残余物用水(200毫升)稀释，并用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(30毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到3,4,5-三氟苯硫代酰胺(4.35克，粗品)，为黄色固体。
步骤2:
3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000268
向苄基4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00克，21.44毫摩尔，1.00当量)的氯仿(50.00毫升)溶液中，在25℃氮气保护下逐滴加入液溴(3.43克，21.44毫摩尔，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，反应混合物加入冷却的饱和亚硫酸钠(100毫升)淬灭，然后用二氯甲烷(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸钠(100毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(7.10克，粗品)，为黄色油状物，直接用于下一步。
步骤3:
2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000269
向基3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(7.10克，22.74毫摩尔，1.00当量)的异丙醇(50.00毫升)溶液中，加入3,4,5-三氟苯硫代酰胺(4.35克，22.74毫摩尔，1.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时，浓缩反应混合物除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1：1，然后在二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，得到2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(1.00克，粗品)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:405(M+1).
步骤4:
2-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000270
将2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(1.00克，2.47毫摩尔，1.00当量)溶于溴化氢醋酸溶液(3.00毫升)中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂，得到粗产物2-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(1.00克，粗，氢溴酸盐)，为黄色固体，直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:271(M+1).
步骤5:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻[5-，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000271
向2-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(350.00毫克，996.61微摩尔，1.00当量，氢溴酸盐)和(S)-2-氯1-((2-环氧丙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(260.25毫克，1.20毫摩尔，1.20当量)的乙醇(10.00毫升)溶液中，加入二异丙胺(386.41毫克，2.99毫摩尔，3.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1：1)纯化，得到(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-醇(200.00毫克，409.94微摩尔，41.13％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:488/490(M+1/M+3).
步骤6:
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000272
向(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-甲基-3-(2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻[5-，4-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-醇(100.00毫克，204.97微摩尔，1.00当量)的DMF(2.00毫升)溶液中于0℃加入钠氢(9.84毫克，245.96微摩尔，1.20当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟，加入饱和氯化铵(50毫升)淬灭反应，并用二氯甲烷(10毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10毫升×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过制备型分离色谱(GX-F；Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；acetonitrile 50％-80％；water(0.225％fomic acid)；Rate:25mL/min)纯化，得到(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-C]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物63(23.00毫克，50.67微摩尔，24.72％产率，99.448％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.48(m,3H),4.41(d,J＝8.0Hz,2H),4.03-3.91(m,3H),3.22-3.10(m,2H),3.09-2.99(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.79(d,J＝16.0Hz,2H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:452(M+1).
实施例64
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6-，7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000273
步骤1:
3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000274
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(5.00克，21.44毫摩尔，1.00当量)和吡咯烷(6.10克，85.76毫摩尔，4.00当量)，TsOH.H2O(407.83毫克，2.14毫摩尔，0.10当量)溶于甲苯(20.00毫升)中，加热至130℃并搅拌同时用分水器分水，12小时后，约0.5毫升水被分出，在50℃浓缩该混合物，粗产物4-吡咯烷-1-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(7.00克，粗品)，为棕色油状物，向该粗产物(1.50克，5.24毫摩尔，1.00当量)的甲苯(15.00毫升)溶液中一次性在10℃氮气保护下加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(1.14克，5.24毫摩尔，1.00当量)，混合物在10℃搅拌12小时，浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，2/1)，得到3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(550.00毫克，1.49毫摩尔，28.41％产率)，为黄色油状物。
步骤2:
2-(4-氟苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000275
向3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(400.00毫克，1.08毫摩尔，1.00当量)的甲苯(6.00毫升)溶液中，一次性在氮气保护下于15℃加入三氯氧磷(1.81克，11.80毫摩尔，10.93当量)。将混合物在100℃搅拌1小时。将混合物倾入水(30毫升)中并搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30毫升)，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，10/1)纯化，得到2-(4-氟苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(200.00毫克，569.20微摩尔，52.70％产率)，为黄色油状物。
步骤3:
2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000276
将2-(4-氟苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(233.00毫克，663.12微摩尔，1.00当量)溶于溴化氢醋酸溶液(5毫升，92.08毫摩尔，138.86当量)中，将混合物在15℃下搅拌30分钟。在45℃浓缩该混合物，得到2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶(200.00毫克，粗，氢溴酸盐)，为 黄色固体。LCMS(ESI)m/z:218.1(M+1).
步骤4:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基]-2-箱基苯乙基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000277
向2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶(197.71毫克，663.12微摩尔，1.00当量，氢溴酸盐)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(158.73毫克，729.43微摩尔，1.10当量)的叔丁醇(10.00毫升)溶液中一次性在氮气保护下加入二异丙胺(171.40毫克，1.33毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时，在45℃浓缩该混合物，残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，2/1)纯化，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基]-2-箱基苯乙基-丙-2-醇(190.00毫克，436.93微摩尔，65.89％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.39(s,1H),4.07-4.02(m,2H),3.65(d,J＝14.9Hz,2H),3.12-2.95(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.70(d,J＝14.1Hz,1H),2.54(d,J＝14.2Hz,1H),1.20(s,3H).
步骤5:
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6-，7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000278
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(190.00毫克，436.93微摩尔，1.00当量)的DMF(5.00毫升)溶液中一次性在-45℃氮气保护下加入钠氢(34.95毫克，873.86微摩尔，2.00当量)。将混合物在-45-0℃下搅拌10分钟，混合物倾入到饱和氯化铵(30毫升)中，并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过制备型分离色谱(GX-D；Boston Green ODS 150*30 5u；acetonitrile 40％-70％；water(0.225％fomic acid)；25mL/min)纯化，得到(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶化合物64(33.40毫克，82.41微摩尔，18.86％产率，98.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,2H),6.36(s,1H),4.42(d,J＝9.5Hz,1H),3.94(d,J＝9.5Hz,1H),3.63(s,2H),3.19-3.06(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.74(d,J＝14.9Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),1.67(s,3H).LCMS(ESI)m/z:399.1 (M+1).
实施例65
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5-，6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000279
步骤1:
3-氨基吡啶-4-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000280
向3-硝基吡啶-4-醇(30.00克，214.13毫摩尔，1.00当量)的甲醇(500.00毫升)和DMF(10.00毫升)混合溶液中一次性在15℃氮气保护下加入钯碳(3.00克，214.13毫摩尔，1.00当量)。将混合物在条件15℃，氢气(25-40Psi)下搅拌4小时，过滤，滤液浓缩至干，残余物中加入盐酸甲醇(4N，100mL)，然后将混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(200毫升)洗涤，过虑并收集滤饼，得到3-氨基吡啶-4-醇(31.00克，211.50毫摩尔，98.77％产率，盐酸)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.44(br,s,1H),7.96-7.84(m,2H),7.27(d,J＝6.3Hz,1H).
步骤2:
3,4-二氟-N-(4-羟基-3-吡啶基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000281
向3-氨基吡啶-4-醇(15.00克，102.34毫摩尔，1.00当量，盐酸盐)的二氯甲烷(200.00毫升)中在氮气保护下一次性在0℃下加入三乙胺(41.42克，409.36毫摩尔，56.74毫升，4.00当量)。然后加入3,4-二氟苯甲酰氯(25.30克，143.28毫摩尔，17.94毫升，1.40当量)，将得到的混合物在15摄氏度下搅拌12小时。将混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(50毫升)洗涤，得到3,4-二氟-N-(4-羟基-3-吡啶基)苯甲酰胺(30.00克，粗品)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(br,s,1H),9.39(s,1H),8.69(br,s,1H),7.97(ddd,J＝2.1,7.8,11.2Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.73(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(td,J＝8.4,10.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:251(M+1).
步骤3:
2-(3,4-二氟苯基)唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000282
将六氯乙烷(35.48克，149.88毫摩尔，16.98毫升，2.50当量)，三苯基膦(47.17克，179.86毫摩尔，3.00当量)和三乙胺(48.53克，479.62毫摩尔，66.48毫升，8.00当量)溶于二氯甲烷(200.00毫升)中，混合物在15摄氏度搅拌0.5小时，然后分批加入3,4-二氟-N-(4-羟基-3-吡啶基)苯甲酰胺(15.00克，59.95毫摩尔，1.00当量)。然后将所得混合物在15℃搅拌12小时。将该在0℃反应混合物滴加到1N盐酸，将水层用二氯甲烷萃取(100毫升×3)，然后将水层用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8，将水层用二氯甲烷(100毫升×3)萃取，合并的有机相用盐水洗涤(100毫升)，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2-(3,4-二氟苯基)唑并[4,5-c]吡啶(4.50中克，19.38毫摩尔，32.33％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝0.8Hz,1H),8.67-8.58(m,1H),8.16-8.02(m,2H),7.62-7.53(m,1H),7.38(td,J＝8.4,9.3Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:233(M+1).
步骤4:
5-苄基-2-(3,4-二氟苯基)唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓溴化物
Figure PCTCN2016072447-appb-000283
向2-(3,4-二氟苯基)唑并[4,5-c]吡啶(4.50克，19.38毫摩尔，1.00当量)的乙腈(80.00毫升)溶液中在氮气保护下于0℃加入卞溴(16.57克，96.90毫摩尔，11.51毫升，5.00当量)。将混合物在15℃搅拌12小时。将混合物过滤，滤饼收集，得到5-苄基-2-(3,4-二氟苯基)唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓溴化物(6.00克，14.88 毫摩尔，76.78％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.78(s,1H),9.12(d,J＝7.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.8Hz,1H),8.37-8.21(m,2H),7.69-7.55(m,3H),7.54-7.42(m,3H),6.04-5.95(m,2H).LCMS(ESI)m/z:323(M+1).
步骤5:
5-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000284
向5-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[4,5-c]吡啶(5.00克，12.40毫摩尔，1.00当量)的甲醇(80.00毫升)溶液中，在-10-5℃下氮气保护下加入硼氢化钠(4.69克，124.00毫摩尔，10.00当量)。将混合物在15℃搅拌12小时。向该混合物中加入水(200毫升)，然后用乙酸乙酯(200毫升×4)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)，得到5-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[4,5-c]吡啶(3.80克，粗品)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(ddd,J＝2.1,7.6,11.0Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.43-7.30(m,5H),7.28-7.19(m,2H),3.82-3.76(m,2H),3.60-3.53(m,2H),2.95-2.88(m,2H),2.88-2.79(m,2H).
步骤6:
2-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐
Figure PCTCN2016072447-appb-000285
向5-苄基-2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[4,5-c]吡啶(3.80克，11.64毫摩尔，1.00当量)的二氯乙烷(60.00毫升)溶液中，一次性在0℃氮气保护下加入1-氯乙基碳酰氯(4.99克，34.92毫摩尔，3.00当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物浓缩以除去溶剂，残余物中加入甲醇(80毫升)，然后将混合物在80℃再搅拌1小时。然后将混合物浓缩至干，残余物中加入乙酸乙酯(50毫升)，将混合物过滤，收集滤饼，得到2-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(3.80克，粗，盐酸盐)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(br,s,2H),8.01-7.93(m,1H),7.87-7.79(m,1H),7.69-7.59(m,1H),4.20(br,s,2H),3.52-3.49(m,2H),3.12-3.03(m,2H).
步骤7:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并〔4,5-]吡啶-5-基]-2-甲基-丙 -2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000286
向2-(3,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶(2.00克，7.33毫摩尔，1.00当量，盐酸盐)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(1.60克，7.33毫摩尔，1.00当量)的叔丁醇(30.00毫升)溶液中，一次性在氮气保护下于15℃加入二异丙胺(2.37克，18.34毫摩尔，3.20毫升，2.50当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物浓缩至干，残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(1.00克，2.20毫摩尔，30.06％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:454(M+1).
步骤8:
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5-，6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000287
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢-4H-恶唑并〔4,5-]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(1.00克，2.20毫摩尔，1.00当量)的DMF(10.00毫升)溶液中一次性在-5℃氮气保护下加入钠氢(176.00毫克，4.40毫摩尔，60％纯度，2.00当量)。将混合物在-5℃搅拌0.5小时。将混合物滴加到氯化铵(100毫升)溶液中，过滤并收集滤饼，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(柱高度：250毫米，直径：100毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)，得到(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5-，6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶(386.40毫克，907.28微摩尔，41.24％产率，98.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(ddd,J＝2.0,7.6,10.9Hz,1H),7.74(ddd,J＝1.7,4.0,8.6Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.24(td,J＝8.3,9.8Hz,1H),4.37(d,J＝9.7Hz,1H),3.96(d,J＝9.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.23(td,J＝4.9,12.1Hz,1H),3.16(d,J＝15.1Hz,1H),2.94(ddd,J＝4.6,7.9,12.3Hz,1H),2.78(d,J＝15.1Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.66-2.55(m,1H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:418(M+1).
实施例66
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6-，7-四氢恶唑并[4,5-c] 吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000288
合成方法如实施例65。
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-4,5,6-，7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶将化合物66(16.60毫克，39.04微摩尔，21.27％产率，93.931％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.84(m,2H),7.45(s,1H),7.09(s,2H),4.32-4.22(m,1H),3.96-3.70(m,3H),3.31-3.17(m,2H),3.04-2.70(m,4H),1.63(s,3H).LCMS(ESI)m/z:400.2(M+1).
实施例67
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000289
步骤1:
N-(4-氯-3-吡啶基)-4-氟-苯甲酰胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000290
向4-氯吡啶-3-胺(2.00克，15.56毫摩尔，1.00当量)的乙腈(20.00毫升)溶液中加入吡啶(2.46克，31.12毫摩尔，2.00当量)和4-氟苯甲酰氯(2.71克，17.12毫摩尔，1.10当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物减压下浓缩。然后加入水(100毫升)，然后用二氯甲烷萃取(200毫升×3)。将合并的有机 层用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，得到N-(4-氯-3-吡啶基)-4-氟-苯甲酰胺(3.20的克，12.77毫摩尔，82.07％产率)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.28(d,J＝5.27Hz,1H),8.12(br.s.,1H),7.93-7.83(m,2H),7.33(d,J＝5.09Hz,1H),7.22-7.11(m,3H).
步骤2:
2-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000291
向N-(4-氯-3-吡啶基)-4-氟-苯甲酰胺(3.20的克，12.77毫摩尔，1.00当量)的甲苯(50.00毫升)溶液中加入劳森试剂(3.62克，8.94毫摩尔，0.70当量)。将混合物在110℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)，然后用二氯甲烷萃取(150毫升×3)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：300毫米，直径50毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，3/1，1/1)，得到2-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(1.50克，6.51毫摩尔，51.01％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.46(d,J＝5.52Hz,1H),8.09-8.00(m,2H),7.79(d,J＝5.40Hz,1H),7.21-7.09(m,2H).
步骤3:
5-苄基-2-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓溴化物
Figure PCTCN2016072447-appb-000292
将2-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(700.00毫克，3.04毫摩尔，1.00当量)和卞溴(519.94毫克，3.04毫摩尔，1.00当量)溶于乙腈(5.00毫升)中，混合物在氮气置换，然后在20℃下搅拌2小时。将混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(20毫升)洗涤。收集滤饼，得到5-苄基-2-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓溴化物(1.20克，2.99毫摩尔，98.36％产率)，为白色固体。
步骤4:
5-苄基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000293
向5-苄基-2-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓溴化物(900.00毫克，2.24毫摩尔，1.00当量)的甲醇(200.00毫升)溶液中于氮气保护下加入氢氧化钯/碳(157.28毫克，1.12毫摩尔，0.50当量)。将悬浮液脱气并用氢气转换3次。将混合物在氢气(50psi)，50℃下搅拌12小时。将反应物过滤。将滤液减压浓缩，得到 5-苄基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[4,5-c]吡啶(580.00毫克，1.79毫摩尔，79.91％产率)为白色固体。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.01-7.91(m,2H),7.68-7.51(m,5H),7.23(t,J＝8.72Hz,2H),4.59(s,2H),4.49-4.37(m,2H),3.74(br.s.,2H),3.38-3.33(m,2H).
步骤5:
2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000294
向5-苄基-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶(600.00毫克，1.85毫摩尔，1.00当量)的二氯乙烷(5.00毫升)中，加入1-氯乙基碳酰氯(396.74毫克，2.78毫摩尔，1.50当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。浓缩除去二氯乙烷，并加入甲醇(5.00毫升)，将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物过滤并且将滤饼干燥，得到2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[4,5-c]吡啶(280.00毫克，1.20毫摩尔，64.60％产率)为白色固体。LCMS(ESI)m/z:235(M+1).
步骤6:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000295
向2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢[4,5-c]吡啶(200.00毫克，853.64微摩尔，1.00当量)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]米乙基]-4-硝基咪唑(222.91毫克，1.02毫摩尔，1.20当量)的叔丁醇(2.00毫升)溶液中加入二异丙胺(220.65毫克，1.71毫摩尔，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。向反应混合物中加入水(50毫升)，然后用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：300毫米，直径50毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，3/1)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(230.00毫克，508.96微摩尔，59.62％产率)，为黄色固体。
步骤7:
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000296
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-fluorop苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-吡啶-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(230.00毫克，508.96微摩尔，1.00当量)的DMF(3.00毫升)溶液中加入钠氢(40.72毫克，1.02毫摩尔，2.00当量)。将混合物在-45℃下搅拌30分钟。然后将其在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物加入到饱和氯化铵溶液(50毫升)中，然后用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。残余物通过制备型分离色谱(GX-I；Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；acetonitrile 36％-66％；ACN(0.225％fomic acid)；25mL/min)纯化，得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7-二氢噻并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑将化合物67(84.60毫克，200.99微摩尔，39.49％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.83-7.72(m,2H),7.44(s,1H),7.09-6.98(m,2H),4.31(d,J＝9.66Hz,1H),3.92-3.72(m,3H),3.16-3.01(m,2H),2.84-2.52(m,4H),1.60(s,3H).LCMS(ESI)m/z:416(M+1).
实施例68
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢噻并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000297
合成方法如实施例67。
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-6,7-二氢噻并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物68(75.10毫克，171.19微摩尔，32.18％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(ddd,J＝2.2,7.6,11.0Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.53(s,1H),7.26-7.17(m,1H),4.39(d,J＝9.5Hz,1H),3.99-3.82(m,3H),3.28-3.11(m,2H),2.92-2.74(m,3H),2.73-2.61(m,1H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)m/z:434.2(M+1).
实施例69
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000298
步骤1:
2,5-二氢-1H-吡咯
Figure PCTCN2016072447-appb-000299
向叔丁基-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.00克，11.82毫摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(6.00毫升)溶液中加入三氟乙酸(9.18克，80.51毫摩尔，6.81当量)，将混合物在20℃搅拌1小时。混合物减压浓缩，得到粗产物为黑褐色油状物。直接用于下一步。
步骤2:
1-甲苯磺酰基-2,5-二氢-1H-吡咯
Figure PCTCN2016072447-appb-000300
向2,5-二氢-1H-吡咯(2.16克，11.79毫摩尔，1.00当量，TFA)的二氯甲烷(10.00毫升)溶液中，加入TosCl(2.70克，14.15毫摩尔，1.20当量)和三乙胺(3.58克，35.37毫摩尔，3.00当量。混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物用1M稀盐酸(30毫升)，饱和NaHCO 3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-(对甲苯磺酰基)-2,5-二氢吡咯(1.50克，6.72毫摩尔，56.98％产率)，为棕色固体。
步骤3:
4-溴-1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000301
向1-(对甲苯磺酰基)-2,5-二氢吡咯(1.50克，6.72毫摩尔，1.00当量)的DMSO(10.00毫升)和乙腈(5.00毫升)溶液中分批在0℃加入NBS(1.79克，10.08毫摩尔，1.50当量)。然后将混合物在15℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10：1至3：1)纯化，得到4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-3-醇(1.58克，4.93毫摩尔，73.43％产率)为白色固体。
步骤4:
4-溴-1-甲苯磺酰基吡咯烷-3-酮
Figure PCTCN2016072447-appb-000302
向4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-3-醇(1.58克，4.93毫摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(15.00毫升)溶液中，加入戴斯马丁试剂(4.19克，9.87毫摩尔，2.00当量)，然后用氮气转换，然后将混合物在10～15℃下搅拌12小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(50毫升×2)洗涤，并用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱分离纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10：1至1：1)，得到4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-3-酮(980.00毫克，3.08毫摩尔，62.47％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69-7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.35-7.28(d,J＝7.8Hz,2H),4.32-4.25(t,J＝6.3Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.61(s,2H),3.55-3.47(m,1H),2.39(s,3H).
步骤5:
2-(4-氟苯基)-5-甲苯磺酰基4,5,6,6a四氢四氢-3aH-吡咯并[3,4-d]噻唑3a的醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000303
向4-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-3-酮(880.00毫克，2.77毫摩尔，1.00当量)在DMF(12.00毫升)溶液中加入4-氟硫代苯甲酰胺(430.00毫克，2.77毫摩尔，1.00当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(10毫升)稀释，过滤，收集滤饼以及将过滤后的液体通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10：1，3：1)纯化，得到2-(4-氟苯基)-5-甲苯磺酰基4,5,6,6a四氢四氢-3aH-吡咯并[3,4-d]噻唑3a的醇(900.00毫克，2.49毫摩尔)，为灰白色固体。
步骤6:
2-(4-氟苯基)-5-甲苯磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-D]噻唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000304
将2-(4-氟苯基)-5-甲苯磺酰基4,5,6,6a四氢四氢-3aH-吡咯并[3,4-d]噻唑3a的醇(900.00毫克，2.29毫摩尔，1.00当量)，甲烷磺酰氯(444.00毫克，3.88毫摩尔，1.69当量)和三乙胺(730.00毫克，7.21毫摩尔，3.15当量)溶于二氯甲烷(20.00毫升)中，混合物脱气并用氮气保护，然后将混合物在20℃搅拌16小时。加入水(50毫升)，并用二氯甲烷(30毫升×2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20：1至1：1)纯化，得到2-(4-氟苯基)-5-甲苯磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-D]噻唑(600.00毫克，1.11毫摩尔，48.28％产率，69％纯度)，为浅黄色固体。
步骤7:
2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-D]噻唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000305
向2-(4-氟苯基)-5-甲苯磺酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-D]噻唑(550.00毫克，1.01毫摩尔，1.00当量) 的水(3.00毫升)和AcOH(15.00毫升)混合溶液中加入溴化氢醋酸溶液(81.72毫克，1.01毫摩尔，1.00当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，然后用水(50毫升)稀释，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。将水层用NaOH碱化到调节pH值＝11，然后用乙酸乙酯(40毫升×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(4-氟苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,4-D]噻唑(145.00毫克，658.28微摩尔，65.18％产率)，为淡黄色固体。
步骤8:
(S)-1-(2-氯-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-(2-(4-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000306
向2-(4-氟苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,4-D]噻唑(160.00毫克，726.38微摩尔，1.00当量)溶液中加入2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(158.00毫克，726.07微摩尔，1.00当量)和二异丙胺(481.00毫克，3.72毫摩尔，5.12当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。加入水(50毫升)，并用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，残余物通过制备型薄层色谱分离(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(150.00毫克，342.56微摩尔，47.16％产率)，为淡黄色固体。
步骤9:
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000307
向(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(150.00毫克，342.56微摩尔，1.00当量)的DMF(5.00毫升)溶液中在0℃氮气保护下加入钠氢(30.00毫克，750.00微摩尔，2.19当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在0℃下倒入饱和氯化铵溶液(40毫升)中，然后用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，将残余物用乙酸乙酯纯化，得到(2S)-2-[[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基] 甲基]-2-甲基6-硝基-3H-咪唑并[2,1b]唑(17.71毫克，40.90微摩尔，11.94％产率，92.71％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.84(m,2H),7.57(s,1H),7.17-7.09(t,J＝8.4Hz,2H),4.53-4.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.20(d,J＝3.3Hz,3H),4.13-4.07(m,1H),4.03-3.97(m,J＝9.6Hz,1H),3.42(d,J＝14.8Hz,1H),3.12(d,J＝14.8Hz,1H),1.64-1.60(m,3H).LCMS(ESI)m/z:402.10(M+1).
实施例70
(S)-2-((2-(3-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000308
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(3-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物70(67.10毫克，165.99微摩尔，48.46％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.58(m,2H),7.55(s,1H),7.39(dt,J＝5.8,8.0Hz,1H),7.11(dt,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.49(d,J＝9.7Hz,1H),4.26-4.17(m,3H),4.14-4.06(m,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,1H),3.40(d,J＝14.8Hz,1H),3.11(d,J＝14.7Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:402.2(M+1).
实施例71
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000309
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(3,4-二氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑化合物71(49.80毫克，115.42微摩尔，21.05％产率，97.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(ddd,J＝2.2,7.5,11.0Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.56(s,1H),7.25-7.19(m,1H),4.49(d,J＝9.7Hz,1H),4.27-4.18(m,3H),4.13-4.07(m,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.42(d,J＝14.8Hz,1H),3.12(d,J＝14.7Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:420.2(M+1).
实施例72
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000310
合成方法如实施例69。
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物72(24.30毫克，52.53微摩尔，17.68％产率，97.59％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(s,1H),4.50(d,J＝9.7Hz,1H),4.29-4.20(m,3H),4.16-4.09(m,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.43(d,J＝14.8Hz,1H),3.13(d,J＝14.7Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:452.2(M+1).
实施例73
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000311
合成方法如实施例69。
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-，3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物73(46.00毫克，97.82微摩尔，16.43％产率，99.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)＝7.96-7.89(m,1H),7.56(s,1H),7.31-7.29(m,2H),4.54-4.46(m,1H),4.29-4.17(m,3H),4.16-4.07(m,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.42(d,J＝14.7Hz,1H),3.12(d,J＝14.7Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:468.1(M+1).
实施例74
(S)-2-((2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000312
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(2-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物74(45.45毫克，110.14微摩尔，34.45％产率，97.271％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.16(m,1H),7.56(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.28-7.17(m,2H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.29-4.22(m,3H),4.17-4.10(m,1H),4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.43(d,J＝16.0Hz,1H),3.13(d,J＝16.0Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:402(M+1).
实施例75
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2，1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000313
将(2S)-2-[[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基]甲基]-2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[2，1b]唑(100.00毫克，249.12微摩尔，1.00当量)的乙酸乙酯(30.00毫升)溶液在空气中于80℃搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，残余物通过制备型薄层色谱分离纯化(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝15：1)。然后用甲醇(5mL)洗涤，得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物75(12.30毫克，30.40微摩尔，12.20％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.41-7.31(m,3H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),4.69-4.54(m,2H),4.29-4.16(m,2H),1.56(s,3H).LCMS(ESI)m/z:400.2(M+1).
实施例76
(S)-2-((2-(4-氯苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000314
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(4-氯苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物76(114.50毫克，267.79微摩尔，60.83％产率，97.729％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),4.50(d,J＝9.5Hz,1H),4.29-4.16(m,3H),4.14-4.05(m,1H),4.00(d,J＝9.8Hz,1H),3.42(d,J＝14.8Hz,1H),3.11(d,J＝14.8Hz,1H),1.71(s,3H).LCMS(ESI)m/z:418.2(M+1).
实施例77
(S)-2-((2-(2-氯-4-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000315
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(2-氯-4-氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物77(38.00毫克，85.78微摩尔，27.01％产率，98.384％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.06(m,1H),7.56(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.13-7.07(m,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.20(m,3H),4.18-4.09(m,1H),4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.42(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(d,J＝12.0Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:436/438(M+1/M+3).
实施例78
(S)-2-((2-(2,4-二氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000316
合成方法如实施例69。
S)-2-((2-(2,4-二氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑化合物78(117.40毫克，271.83微摩尔，82.61％产率，97.107％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.14(m,1H),7.56(s,1H),7.03-6.92(m,2H),4.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.21(m,3H),4.16-4.08(m,1H),4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.42(d,J＝12.0Hz,1H),3.12(d,J＝12.0Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z: 420(M+1).
实施例79
(S)-2-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000317
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物79(332.10毫克，786.28微摩尔，39.12％产率，98.36％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.54(m,2H),7.05-6.92(m,2H),4.56-4.46(m,1H),4.31-4.17(m,3H),4.15-4.09(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.20-3.06(m,1H),2.56(s,3H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:416.1(M+1).
实施例80
(S)-2-((2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000318
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物80(47.90毫克，105.87微摩尔，38.11％产率，95.36％纯度)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.21-8.12(m,1H),7.47(s,1H),6.73-6.61(m,2H),4.43(d,J＝9.7Hz,1H),4.19-4.08(m,3H),4.06-3.97(m,1H),3.93(s,3H),3.89(d,J＝9.7Hz,1H),3.32(d,J＝14.7Hz,1H),3.02(d,J＝14.8Hz,1H),1.62(s,3H).LCMS(ESI)m/z:432.1(M+1).
实施例81
(S)-2-((2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000319
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物81(24.50毫克，55.89微摩尔，36.48％产率，95.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.32-7.25(m,1H),4.42(d,J＝9.7Hz,1H),4.25-4.13(m,3H),4.10-4.03(m,1H),3.90(d,J＝9.8Hz,1H),3.34(d,J＝14.7Hz,1H),3.05(d,J＝14.7Hz,1H),1.63(s,3H).LCMS(ESI)m/z:421.1(M+1).
实施例82
(S)-2-((2-(5-氟吡啶-2-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000320
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(5-氟吡啶-2-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物82(970.60毫克，2.37毫摩尔，63.61％产率，98.1％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(dd,J＝4.5,8.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.51(d,J＝9.5Hz,1H),4.27-4.18(m,3H),4.14-4.07(m,1H),3.99(d,J＝9.7Hz,1H),3.42(d,J＝14.7Hz,1H),3.12(d,J＝14.8Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:403(M+1).
实施例83
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(2,4,5-三氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000321
合成方法如实施例69。
(S)-2-甲基-6-硝基-2-((2-(2,4,5-三氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2,3-二氢 咪唑并[2,1b]唑化合物83(50.80毫克，114.98微摩尔，14.54％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(ddd,J＝6.8,8.8,10.9Hz,1H),7.61-7.49(m,1H),7.12-7.01(m,1H),4.50(d,J＝9.7Hz,1H),4.29-4.18(m,3H),4.16-4.07(m,1H),4.01(d,J＝9.7Hz,1H),3.42(d,J＝14.7Hz,1H),3.13(d,J＝14.8Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:438.0(M+1).
实施例84
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000322
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(3,5-二氟苯基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2-，3二氢咪唑并[2,1b]唑化合物84(48.70毫克，115.57微摩尔，27.67％产率，99.53％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.47-7.39(m,2H),6.87(tt,J＝2.3,8.7Hz,1H),4.49(d,J＝9.5Hz,1H),4.28-4.19(m,3H),4.15-4.08(m,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.42(d,J＝14.8Hz,1H),3.12(d,J＝14.7Hz,1H),1.72(s,3H).LCMS(ESI)m/z:420.1(M+1)
实施例85
(S)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-胺
Figure PCTCN2016072447-appb-000323
合成方法如实施例69。
(S)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-胺化合物85(27.10毫克，62.20微摩尔，14.52％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.17-7.08(m,2H),4.48(d,J＝9.7Hz,1H),4.09-3.87(m,5H),3.46(s,3H),3.35(d,J＝14.7Hz,1H),3.04(d,J＝14.8Hz,1H),1.67(s,3H).LCMS(ESI)m/z:431(M+1).
实施例86
(S)-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4H-吡咯并〔3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000324
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4H-吡咯并〔3,4-d]噻唑-5(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物86(9.30毫克，20.98微摩尔，13.31％产率，96.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),4.48(d,J＝9.7Hz,1H),4.08-4.00(m,3H),3.98-3.85(m,2H),3.66-3.58(m,4H),3.35(d,J＝14.7Hz,1H),3.04(d,J＝14.8Hz,1H),2.15-2.02(m,4H),1.68(s,3H).LCMS(ESI)m/z:427.0(M+1).
实施例87
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000325
合成方法如实施例44。
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物87(14.60毫克，35.57微摩尔，13.21％产率，96.567％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.47-8.36(m,2H),7.55(s,1H),7.19-7.11(m,2H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.28-4.11(m,4H),4.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.33(d,J＝12.0Hz,1H),3.11(d,J＝12.0Hz,1H),1.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z:397(M+1).
实施例88
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000326
步骤1:
吡啶-2,3-二羧酸二甲酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000327
将吡啶-2,3-二羧酸(20.00克，119.67毫摩尔，1.00当量)在甲醇(150.00毫升)溶液中加入浓硫酸(17.61克，179.51毫摩尔，9.57毫升，1.50当量)。将混合物在60℃下搅拌10小时。加入碳酸钠溶液将pH调节至约9，用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法分离(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～3：1)，得到吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(20.00克，102.47毫摩尔，85.63％产率)，为白色固体。
步骤2:
1-氧化吡啶-1-鎓-2,3-二羧酸二甲酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000328
向吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(20.00克，102.47毫摩尔，1.00当量)的氯仿(160.00毫升)溶液中加入m-CPBA(28.74克，133.21毫摩尔，80％纯度，1.30当量)。将混合物在60℃下搅拌4小时。反应混合物加入碳酸氢钠水溶液(200毫升)，并用二氯甲烷(500毫升×4)萃取。将合并的有机层减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，过滤收集滤饼得到1-氧化吡啶-1-鎓-2,3-二羧酸二甲酯(17.50克，粗品)，为白色固体，将其直接用于下一步骤。
步骤3:
6-氯吡啶-2,3-二羧酸二甲酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000329
将1-氧化吡啶-1-鎓-2,3-二羧酸二甲酯(14.00克，66.30毫摩尔，1.00当量)在二氧六环(140.00毫升)溶液中，加入三氯氧磷(50.83克，331.50毫摩尔，30.81毫升，5.00当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物在25℃倒入水(100毫升)中，将pH用碳酸钠溶液调节至约9，并用乙酸乙酯(500毫升×2)萃取。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝40/1～10：1)，得到6-氯吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(9.50克，41.37毫摩尔，62.40％产率)，为黄色油。
步骤4:
6-(4-氟苯基)吡啶-2,3-二羧酸二甲酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000330
将6-氯吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(5.00克，21.78毫摩尔，1.00当量)，(4-氟苯基)硼酸(3.96克，28.31毫摩尔，1.30当量)，Pd(dppf)Cl2(796.65毫克，1.09毫摩尔，0.05当量)，碳酸钠(4.62克，43.56毫摩尔，2.00当量)溶于二氧六环(30.00毫升)和H 2O(400.00微升)中，溶液脱气并用氮气置换，将混合物在80℃下搅拌10个小时。将反应混合物减压浓缩除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法分离(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1～10：1)，得到6-(4-氟苯基)吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(5.00克，17.29毫摩尔，79.36％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:290.2(M+1).
步骤5:
[6-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)-3-吡啶基]甲醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000331
向6-(4-氟苯基)吡啶-2,3-二羧酸二甲酯(5.00克，17.29毫摩尔，1.00当量)的甲醇(100.00毫升)溶液中加入氯化钙(2.30克，20.75毫摩尔，1.20当量)和硼氢化钠(6.54克，172.90毫摩尔，10.00当量)。将混合物在15℃搅拌3小时。该反应混合物用乙酸乙酯(1L×2)萃取。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法分离纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～3：1)，得到[6-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)-3-吡啶基]甲醇(3.50克，15.01毫摩尔，86.79％产率)，为白色固体。
步骤6:
2,3-双(氯甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000332
向[6-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)-3-吡啶基]甲醇(1.50克，6.43毫摩尔，1.00当量)的D二氯甲烷(20.00毫升)溶液中加入氯化亚砜(19.68克，165.42毫摩尔，12.00毫升，25.73当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩除去溶剂，得到2,3-双(氯甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶(2.00克，粗)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z:270.1(M+1).
步骤7:
2-(4-氟苯基)-6-三苯甲基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b〕吡啶
Figure PCTCN2016072447-appb-000333
向2,3-双(氯甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶(2.00克，7.40毫摩尔，1.00当量)的DMF(60.00毫升)溶液中加入二异丙胺(2.87克，22.20毫摩尔，3.88毫升，3.00当量)和三苯甲基胺(2.88克，11.10毫摩尔，1.50当量)。将混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物在减压下浓缩以去溶剂。残余物用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。将合并的有机层减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法分离纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～50：1)，得到2-(4-氟苯基)-6-三苯甲基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶(1.50克，粗品)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝5.4,8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,6H),7.33(s,2H),7.26-7.18(m,8H), 7.11(d,J＝7.3Hz,4H),7.03(s,2H),4.04-3.90(m,4H).
步骤8:
2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸
Figure PCTCN2016072447-appb-000334
向2-(4-氟苯基)-6-三苯甲基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶(1.50克，3.29毫摩尔，1.00当量)的甲醇(7.00毫升)和氯仿(7.00毫升)溶液中加入三氟乙酸(10.78克，94.54毫摩尔，7.00毫升，28.74当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时.反应混合物用水(150毫升×2)洗涤。将合并的水相减压浓缩，得到2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸(1.00克，粗品)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:215.2(M+1).
步骤9:
(2S)-1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-甲基-丙-2- 醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000335
向2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶；2,2,2-三氟乙酸(1.00克，3.05毫摩尔，1.00当量)的叔丁醇(50.00毫升)中添加二异丙胺(1.18克，9.14毫摩尔，1.60毫升，3.00当量)和2-溴-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(1.20克，4.58毫摩尔，1.50当量)。将混合物在40℃下搅拌10小时。将反应混合物在减压浓缩除去溶剂，将残余物通过柱硅胶色谱法纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3：1)，得到(2S)-1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-5,7--dihydropyrrolo[3,4-b]吡啶-6-基]-2-甲基-丙-2-醇(700.00毫克，粗品)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z:476.0(M+1).
步骤10:
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并 [2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000336
向(2S)-1-(2-溴-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-甲基-丙-2- 醇(700.00毫克，1.47毫摩尔，1.00当量)的DMF(4.00毫升)溶液中加入钠氢(70.54毫克，2.94毫摩尔，2.00当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物在0℃下加入到饱和氯化铵的水溶液(200毫升)中，过滤并干燥滤饼，滤饼通过制备型薄层色谱分离纯化(二氧化硅，DCM：甲醇＝15：1)，得到(S)-2-((2-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物88(243.60毫克，600.70微摩尔，40.86％产率，97.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.89(m,2H),7.55(s,3H),7.21-7.11(m,2H),4.58-4.46(m,1H),4.34-4.08(m,4H),4.04-3.93(m,1H),3.41-3.25(m,1H),3.15-3.04(m,1H),1.73(s,3H).LCMS(ESI)m/z:396.2(M+1).
实施例89
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并〔3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000337
步骤1:
6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000338
向3-溴-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(7.50克，24.99毫摩尔，1.00当量)的甲醇(50.00毫升)和水(50.00毫升)的混合溶液中加入氢氧化钠(1.50克，37.49毫摩尔，1.50当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。向混合物中加入水(200毫升)，然后用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯(350.00毫克，1.60毫摩尔，95.81％产率)， 为微黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,5H),5.14-5.12(m,2H),3.88(t,J＝12.90Hz,1H),3.68-3.63(m,2H),3.43-3.37(m,3H).
步骤2:
3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000339
将6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯(5.40克，24.63毫摩尔，1.00当量)和氨水(43.17克，1.23摩尔，47.43毫升，50.00当量)的混合，然后将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，得到3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(5.00克，21.16毫摩尔，85.92％产率)，为微黄色油状物。
步骤3:
3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基
Figure PCTCN2016072447-appb-000340
向苄基3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.50中克，19.05毫摩尔，1.00当量)和4-氟苯甲酸(2.67克，19.05毫摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(50.00毫升)溶液中加入HOBt(2.57克，19.05毫摩尔，1.00当量)，EDCI(7.30克，38.10毫摩尔，2.00当量)和三乙胺(5.78克，57.15毫摩尔，7.92毫升，3.00当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。向反应混合物中加入水(200毫升)，并用二氯甲烷(150毫升×3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法(柱高度：300毫米，直径50毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，2/1，0/1)纯化，得到3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基(2.78克，7.76毫摩尔，40.73％产率)和3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-(4-氟苯甲酰基)氧基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.20克，4.58毫摩尔，24.04％产率)，为黄色小(2.20克，4.58毫摩尔，24.04％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝6.40Hz,1H),7.92(dd,J＝6.90,5.77Hz,2H),7.38-7.36(m,5H),7.30(d,J＝8.78Hz,2H),5.08-5.06(m,2H),4.23-4.11(m,2H),3.65-3.57(m,2H),3.29-3.16(m,2H).
步骤4:
3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000341
向3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(4.20克，11.72毫摩尔，1.00当量)在DCM(3.00毫升)的溶液中在0℃加入戴斯马丁试剂(9.94克，23.44毫摩尔，7.26毫升，2.00当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。向反应混合物中加入亚硫酸钠溶液(100ml)和碳酸氢钠溶液(100mL)，用二氯甲烷(200毫升×3)萃取，将合并的有机层用饱和食盐水(200mL*1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄酯(4.00克，11.22毫摩尔，95.78％产率)，为微黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(d,J＝6.52Hz,1H),7.92(dd,J＝8.47,5.58Hz,2H),7.41-7.33(m,7H),5.15(s,2H),4.51(d,J＝8.91Hz,1H),4.09-3.77(m,3H),3.40(s,1H).
步骤5:
2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d〕恶唑-5-羧酸苄酯
Figure PCTCN2016072447-appb-000342
向苄基3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.00克，11.22毫摩尔，1.00当量)在二氧六环(5.00毫升)溶液中加入三氯氧磷(9.62的克，62.74毫摩尔，5.83毫升，5.59当量)。将混合物在100℃下搅拌4小时。冷却后将该混合物缓慢加入H 2O(200毫升)中，过滤并将滤饼用二氯甲烷(50毫升)洗涤，收集滤饼得到2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d〕恶唑-5-羧酸苄酯(1.50克，4.43毫摩尔，39.48％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝7.40,5.40Hz,2H),7.44-7.36(m,7H),5.18(s,2H),4.68-4.60(m,2H),4.50-4.41(m,2H).
步骤6:
2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000343
将2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d〕恶唑-5-羧酸苄酯(1.50克，4.43毫摩尔，1.00当量)溶于溴化氢醋酸溶液(7.17克，88.60毫摩尔，4.81毫升，20.00当量)中，在20℃下氮气保护下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，加入二氯甲烷(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)，过滤并且将滤饼真空干燥，得到2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑(1.00克，3.51毫摩尔，79.17％产率，氢溴酸盐)，为黑色固体。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.07-7.89(m,2H),7.48-7.27(m,2H),4.58-4.23(m,4H)
步骤7:
(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure PCTCN2016072447-appb-000344
向2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑(1.00克，3.51毫摩尔，1.00当量，氢溴酸盐)和2-氯-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基]-4-硝基咪唑(916.57毫克，4.21毫摩尔，1.20当量)的叔丁醇(20.00毫升)溶液中加入二异丙胺(906.60毫克，7.01毫摩尔，1.23毫升，2.00当量)将混合物在80℃下搅拌12小时。向反应混合物中加入不(50毫升)，然后用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(柱高度：300毫米，直径50毫米，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，3/1，1/1)，得到(2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(700.00毫克，1.66毫摩尔，47.28％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:422.1(M+1).
步骤8:
(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并〔3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000345
向((2S)-1-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-3-[2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]恶唑-5-基]-2-甲基-丙-2-醇(700.00毫克，1.66毫摩尔，1.00当量)的DMF(5.00毫升)溶液中在-45℃下加入钠氢(132.76毫克，3.32毫摩尔，60％纯度，2.00当量)。将混合物在-45℃下搅拌30分钟，然后将其在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物加入到饱和氯化铵溶液(150毫升)中，然后将混合物过滤，将滤饼通过制备型分离色谱(GX-A；Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；acetonitrile 40％-70％；water(0.05％ammonia hydroxide v/v)；25mL/min)纯化，得到(S)-2-(4-氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并〔3,4-d〕恶唑化合物89(46.00毫克，117.70微摩尔，7.09％产率，98.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝8.85,5.33Hz,2H),7.56(s,1H),7.15(t,J＝8.66Hz,2H),4.46(d,J＝9.66Hz,1H),4.11-3.89(m,5H),3.42(d,J＝14.93Hz,1H),3.10(d,J＝14.81Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:386.1 (M+1).
实施例90
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6--二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000346
合成方法如实施例89。
(S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6--二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑化合物90(24.80毫克，59.27微摩尔，35.88％产率，96.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.77(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.56(s,1H),7.27-7.21(m,1H),4.45(d,J＝9.66Hz,1H),4.10-3.89(m,5H),3.42(d,J＝14.93Hz,1H),3.10(d,J＝14.93Hz,1H),1.70(s,3H).
实施例91
(S)-2-(2,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6--二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000347
合成方法如实施例89。
(S)-2-(2,4-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6--二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑化合物91(31.30毫克，75.82微摩尔，24.48％产率，97.7％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.91(m,1H),7.56(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),4.49-4.42(m,1H),4.16-3.89(m,5H),3.48-3.37(m,1H),3.17-3.03(m,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:404.1(M+1).
实施例92
(S)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000348
合成方法如实施例89。
(S)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑化合物92(125.10毫克，305.38微摩尔，51.10％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.41(ddd,J＝2.3,7.8,10.0Hz,1H),4.43(d,J＝9.7Hz,1H),4.20-4.06(m,3H),4.05-3.92(m,2H),3.43(d,J＝14.8Hz,1H),3.13(d,J＝14.8Hz,1H),1.71(s,3H).LCMS(ESI)m/z:405.0(M+1).
实施例93
(S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000349
合成方法如实施例89。
(S)-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑化合物93(175.46毫克，445.96微摩尔，52.09％产率，98.194％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝0.4Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.57-7.51(m,2H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.19-4.02(m,3H),4.01-3.92(m,2H),3.42(d,J＝16.0Hz,1H),3.11(d,J＝16.0Hz,1H),1.70(s,3H).LCMS(ESI)m/z:387(M+1).
实施例94
(S)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000350
合成方法如实施例89。
(S)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)-5，6-二氢-4H-吡 咯并[3,4-d〕恶唑化合物94(491.75毫克，1.14毫摩尔，57.13％产率，97.416％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.74(m,1H),7.57(s,1H),7.15-7.02(m,1H),4.50-4.39(m,1H),4.14-3.90(m,5H),3.48-3.38(m,1H),3.16-3.07(m,1H),1.71(s,3H).LCMS(ESI)m/z:422(M+1).
实施例95
(S)-2-(3,5-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6--二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000351
合成方法如实施例89。
(S)-2-(3,5-二氟苯基)-5-((2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑-2-基)甲基)-5,6--二氢-4H-吡咯并[3,4-d〕恶唑化合物95(21.60毫克，53.29微摩尔，10.32％产率，99.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.54-7.48(m,2H),6.95-6.83(m,1H),4.43(s,1H),4.15-3.88(m,5H),3.41(s,1H),3.10(d,J＝14.8Hz,1H),1.71(s,3H).LCMS(ESI)m/z:404.2(M+1).
实施例96
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-8,9-二氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000352
合成方法如实施例7。
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-8,9-二氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6(7H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物96(85.50毫克，196.26微摩尔，36.10％产率，97.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.93(m,2H),7.54-7.40(m,3H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.36(d,J＝9.5Hz,1H),4.03-3.84(m,3H),3.31-3.15(m,4H),2.96(d,J＝15.3Hz,1H),2.54(d,J＝15.3Hz,1H),1.80(br,s,2H),1.59(s,3H).LCMS(ESI)m/z:424(M+1).
实施例97
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-8,9-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-7(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000353
合成方法如实施例7。
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-8,9-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂-7(6H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物97(23.80毫克，50.02微摩尔，9.20％产率，89％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.89(m,2H),7.56-7.46(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),4.36(d,J＝9.5Hz,1H),4.00-3.89(m,1H),3.19-2.62(m,10H),1.72-1.57(m,3H).LCMS(ESI)m/z:424(M+1).
实施例98
(2S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H--5,8-epiminocyclohepta[b]吡啶-10-基)甲基)-2-甲基-6-硝 基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000354
合成方法如实施例7。
(2S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H--5,8-epiminocyclohepta[b]吡啶-10-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物98A(30.26毫克，69.49微摩尔，32.79％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.87(m,2H),7.45(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.19-7.10(m,2H),4.39(d,J＝9.7Hz,1H),4.06(d,J＝6.0Hz,1H),3.93(d,J＝9.7Hz,1H),3.63(t,J＝6.1Hz,1H),3.39(dd,J＝4.8,17.9Hz,1H),3.08(d,J＝14.7Hz,1H),2.75-2.64(m,2H),2.29-2.08(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.73-1.63(m,4H).LCMS(ESI)m/z:436.3(M+1).
(2S)-2-((2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H--5,8-epiminocyclohepta[b]吡啶-10-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物98B(41.29毫克，94.82微摩尔，44.75％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.90(m,2H),7.55(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.19-7.11(m,2H),4.50(d,J＝9.4Hz,1H),4.03(d,J＝6.0Hz,1H),3.94(d,J＝9.4Hz,1H),3.71-3.62(m,1H),3.22(d,J＝14.6Hz,1H),2.99(d,J＝14.8Hz,1H),2.80(d,J＝14.8Hz,1H),2.67(d,J＝17.8Hz,1H),2.15(d,J＝11.7Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.76(d,J＝12.3Hz,2H),1.60(s,3H).LCMS(ESI)m/z:436.3(M+1).
实施例99
(2S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-5,8-epiminocyclohepta[d]噻唑-9-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000355
合成方法如实施例69。
(2S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-5,8-epiminocyclohepta[d]噻唑-9-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物99A(3.70毫克，8.26微摩尔，2.47％产率，98.594％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.84(m,2H),7.53(s,1H),7.16-7.09(m,2H),4.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(d,J＝4.0Hz,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.38-3.27(m,1H),3.04(d,J＝16.0Hz,1H),2.80(d,J＝16.0Hz,1H),2.56(d,J＝16.0Hz,1H),2.19-2.10(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.67(s,3H),1.69-1.61(m,1H).LCMS(ESI)m/z:442(M+1).
(2S)-2-((2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-5,8-epiminocyclohepta[d]噻唑-9-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物99B(3.70毫克，8.33微摩尔，2.49％产率，99.431％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.85(m,2H),7.56(s,1H),7.17-7.09(m,2H),4.45(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.26(m,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.07(d,J＝16.0Hz,1H),2.78(d,J＝12.0Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.61(s,3H),1.57-1.53(m,1H).LCMS(ESI)m/z:442(M+1).
实施例100
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂卓-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑
Figure PCTCN2016072447-appb-000356
合成方法如实施例69。
(S)-2-((2-(4-氟苯基)-7,8-二氢-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂卓-6(5H)-基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1b]唑化合物100(35.30毫克，77.62微摩尔，10.33％产率，94.431％纯度)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.87-7.78(m,2H),7.56(s,1H),7.13-7.07(m,2H),4.40(d,J＝8.0Hz,2H),3.97(d,J＝8.0Hz,2H),3.24(d,J＝16.0Hz,2H),3.17-3.09(m,1H),3.07-2.86(m,6H),2.82(d,J＝16.0Hz,2H),2.76-2.66(m,1H),1.67(s,3H).LCMS(ESI)m/z:430(M+1).
药理学部分
第一部分：使用H37Rv菌株测试抗结核分枝杆菌化合物体外药效
测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma 276855-2L)中至浓度10mg/ml作为化合物母液。在v-底96孔板(Axygen-wipp02280)的第2列至第11列孔内加入30μl DMSO。加30μl化合物母液于第2列孔，混匀后从第2列孔取30μl加入第3列孔并吹打混匀。以此操作至第10列。第11列不加药，只含30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第2列到第11列，对应化合物浓度为5,2.5,1.25,0.625,0.3125,0.156,0.078,0.039,0.02,0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以平底96孔板(Greiner 655090)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl 7H9(Sigma M0178)培养基。从母板中吸取2μl化合物加入对应位置的子板中。子板A和H行，第1和第12列只含7H9培养基。
将甘油冻存管中的H37Rv菌株接种于含0.05％吐温80的7H9培养基中，于37℃,200转每分钟的摇床内培养4个星期。将菌液用含0.05％吐温80的7H9培养基洗涤两次并重悬浮于相同培养基内。使用同样的培养基将菌液的吸光度调为OD550＝0.4-0.5之间。分装此菌液于微型离心管中并储存于-80℃。储存时间不超过1个月。在测试当天，将分装的菌液化冻。用7H9培养基将化冻菌液稀释20倍后再稀释50倍，共1000倍稀释，此菌液将用于接种子板。将100μl菌液接种于子板的每一孔中，第12列加100μl 7H9培养基，不加菌液。
将测试子板放于37℃培养箱内培养，湿度维持在>80％。一个星期之后开始，每天向一含细菌的第1列孔和一不含细菌的第12列孔内加入12.5μl含20％吐温80的7H9培养基和20μl Alamar蓝(Invitrogen DAL1100)，并继续培养24小时后观察。当第1列孔内的菌液能将所加入的Alamar蓝于24小时内还原为粉色时，加含20％吐温80的7H9培养基和Alamar蓝于测试板上的所有孔内，37℃继续陪养24小时后测量荧光值。
最小抑菌浓度(MIC)定义为：通过肉眼观察能够完全抑制Alamar蓝变色的最小药物浓度，或通过荧光计测量能够抑制超过90％还原型Alamar蓝生成的最小药物浓度。部分化合物检测结果列于表1。
第二部分：使用牛分枝杆菌卡介苗菌株TMC1019(ATCC35737)测试抗结核分枝杆菌化合物体外药效的方法测试当天，溶解化合物于纯DMSO(Sigma 276855-2L)中至浓度12.8mg/ml作为化合物母液。在v-底96 孔板(Axygen-wipp02280)的第1列至第12列孔内加入30μl DMSO。加30μl化合物母液于第1列孔。从第1列孔取30μl加入第2列孔并吹打混匀。以此操作进行2倍梯度稀释至第11列。第12列不加化合物，只含30μl DMSO。所有A行和H行孔内只加30μl DMSO。此为化合物“母板”。从第1列到第12列，对应化合物浓度为6.4，3.2，1.6，0.8，0.4，0.2，0.1，0.05，0.025，0.0125，0.00625和0mg/ml。对于药效好的化合物，适当降低测试浓度。以平底96孔板(Greiner 655090)作为“子板”。在所有子板的孔内加入98μl 7H9(Sigma M0178)培养基。从母板中吸取2μl化合物溶液加入对应位置的子板中。子板A和H行及第12列只含7H9培养基和对应浓度的DMSO。
将甘油冻存管中的卡介苗菌株接种于含0.05％吐温80的7H9液体培养基中，于37摄氏度200转每分钟的摇床内培养4个星期。将菌液用含0.05％吐温80的7H9培养基洗涤两次并重悬浮于相同培养基内。使用同样的培养基将菌液的吸光度调为OD550＝0.4-0.5之间。分装此菌液于微型离心管中并储存于-80℃。储存时间不超过1个月。在测试当天，将分装的菌液化冻。用7H9培养基将化冻菌液稀释20倍后再稀释50倍，共1000倍稀释，此菌液将用于接种。将100μl菌液接种于子板上的除A行的每一孔中。A行孔中只加100μl 7H9培养基，不加菌液。药物的测试终浓度为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625和0μg/ml。将测试子板放于37℃培养箱内培养，湿度维持在>80％。
一个星期之后开始，每天向一不含细菌的A行孔和一含细菌的H行孔内加入12.5μl含20％吐温80的7H9培养基和20μl Alamar蓝(Invitrogen DAL1100)，并继续培养24小时后观察。当H行孔内的菌液能将所加入的Alamar蓝于24小时内还原为粉色时，加Alamar蓝于测试板上的所有孔内，37℃继续陪养24小时后观察最小抑菌浓度(MIC)。
最小抑菌浓度(MIC)定义为，通过肉眼观察能够完全抑制Alamar蓝变色的最小药物终浓度，或通过荧光计测量能够抑制超过90％还原型Alamar蓝生成的最小药物终浓度。部分化合物检测结果列于表1。
表1:部分发明分子对牛分枝杆菌卡介苗菌株与结核分枝杆菌H37Rv菌株的体外活性。
Figure PCTCN2016072447-appb-000357
Figure PCTCN2016072447-appb-000358
Figure PCTCN2016072447-appb-000359
+++:<1；++:1～32；+:>32
实验结果表明，本发明所涉及的化合物无论是对牛分枝杆菌卡介苗菌株还是对结核分枝杆菌H37Rv菌株均有很好的抑制活性，基本上所有分子最小抑制浓度均<1ug/mL，且本发明的化合物无细胞毒性。
第三部分：动力学溶解度及MDR1-MDCK细胞双向渗透性评估实验。检测结果如表2所示。
1.动力学溶解度测试：称量定量化合物样品溶解在纯DMSO中，终浓度为10mM.将受试化合物与对照化合物(10mM DMSO母液，每孔10uL)加入含有每孔490uL缓冲液的96孔板中。涡旋2分钟后，样品板在振荡器上室温下(22±2℃)孵育24小时。然后转移200uL样品到MultiScreen过滤板(聚碳酸酯膜)，以微孔真空歧管(millipore vacuum manifold)过滤并收集滤液。以HPLC-UV测定滤液中化合物的浓度。3个不同浓度的UV标准品溶液与溶解度测试样品先后进样。每个样品进针2次，带入标曲计算浓度，求平均值。
2.MDR1-MDCK细胞双向渗透性评估实验：将永久性表达人P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR1-MDCK细胞种植在96孔Insert细胞板，培养4-7天后形成汇聚的单层细胞；利用评估fenoterol(低渗透性标记物)与propranolol(高渗透性标记物)的单向(A→B)渗透性，以及Digoxin(一种P-糖蛋白底物)的双向渗透性来验证单层细胞的质量。这三个对照化合物做两个复孔。
待测化合物转运实验的标准条件如下：
-测试浓度:2μM(DMSO≤1％)；
-重复：n＝3；
-方向:：双向转运，包括A→B和B→A两个方向；
-孵育时间：单个时间点，2.5小时；
-转运缓冲液：HBSS，pH7.4；
-孵育条件:37℃,5％CO2,95％相对湿度。
孵育结束后，取给药孔(donor wells)和接收孔(receiver wells)内的样品溶液立即与含有内标的冷乙腈溶液混合。并用含有内标的冷乙腈溶液裂解细胞来测量细胞内化合物的聚积量。采用LC/MS/MS方法分析待测化合物在所有样品(包括起始给药液，给药孔上清液，接收液，细胞裂解液)中的浓度。待测化合物的浓度用其峰面积与内标峰面积之比来表示。表2列出候选化合物的体外动力学溶解度(Kinetic Solubility，KS)以及在MDR1-MDCK单层细胞中的渗透性数据。
表2:部分发明分子动力学溶解度及MDR1-MDCK细胞双向渗透性结果
Figure PCTCN2016072447-appb-000360
显然，上述四个候选化合物在动力学溶解度上均优于OPC-67683，好的溶解度有利于体内药物的吸收和制剂的研究；同样通过渗透性参数我们不难看出，优选出的分子均是高透膜分子，相比于参照化合物(OPC-67683),优势明显，好的渗透性能进一步促进药物的吸收，达到好的抗结核杆菌的效果。
第四部分:体内药代动力学
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征。具体来说，实验中候选化合物静脉注射及口服给药7到10周龄的CD-1雄性小鼠。口服制剂为0.5％的甲基纤维配成的混悬液；静脉注射制剂是乙醇/DMSO/聚乙二醇400/纯水(10:10:50:30)配成的澄清溶液。收集血浆与肺的样品，以LC-MS/MS方法分析，并计算药代参数。候选化合物7的药代参数见表3。表3:体内药代动力学参数
Figure PCTCN2016072447-appb-000361
很明显，新发现的化合物7药代参数均优于参考化合物(OPC-67683)，值得注意的是7的肺部药物浓度在给药后1小时远远高于参考化合物(OPC-67683)，达到了参考化合物的9倍以上。对于肺部感染结核杆菌的患者，越高的药物暴露量意味着越好的药效，这一点是非常重要的。
通过对H37Rv菌株的活性测试我们发现本发明所涉及的分子均具有较好的抗结核分枝杆菌化合物体外药效，结构上我们可以看出，所有分子均具有碱性氮原子，能够成盐，有利于提高分子的溶解度，从而更容易开展制剂的研究，溶解度的实验数据也印证我们的假设。渗透性测试表明，我们所发现的大多数分子均 是高透膜分子，这类分子有利于在体内的分布及吸收，从而有希望取得更好的疗效。体内的药代动力学数据更是做了进一步的验证，集好的溶解度，高的渗透性于一体的化合物7，表现出了优异的肺部暴露量。鉴于收集到的这些数据，我们有理由相信，这些分子将表现出比参照化合物(OPC-67683)更好的药效，从而造福于广大患者。

Claims (10)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，
    Figure PCTCN2016072447-appb-100001
    其中，
    环A为5～6元芳基或杂芳基；
    X选自N、C(R)或C；
    R选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基，或选自任选被任意取代基取代的如下基团：氨基、C1-6烷基氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、5～7元芳基、5～7元杂芳基；
    V、W分别独立地选自亚甲基、-CH2CH2-、C(＝O)、-S(＝O)-和-S(＝O)2-，其中，所述亚甲基和-CH2CH2-任选地被1或2个R取代；
    Z选自任选被1或2个R取代的亚甲基；
    L选自单键、-O-、-S-、N(R)、C(R)(R)、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、或-S(＝O)2-；
    R1、R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基，或R1、R2分别独立地选自任选被任意取代基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基-、C3-7杂环烷基、5～7元芳基或杂芳基；
    任选地，Z上的取代基R与V上的取代基R连接在同一个原子或原子团上，形成一个5～7元环；
    任选地，结构单元
    Figure PCTCN2016072447-appb-100002
    可替换为
    Figure PCTCN2016072447-appb-100003
    R2还可以是空缺；
    m选自1、2或3；
    n选自0、1、2或3；
    “杂”代表杂原子或杂原子团，其选自-C(＝O)NH-、-NH-,-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、和-NHC(＝O)NH-；
    杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中，所述取代基和R分别独立地 选自：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基，其中，C1-4烷基或C1-4杂烷基可任选地进一步被0～3个卤素、OH和/或NH2所取代；
    优选地，所述取代基选自：F、Cl、Br、I、CN、-CF3、-OCF3、-CH2CF3、OCH3、(CH3)3COC(＝O)-。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中，R1和R2分别独立地选自氢、卤素、氰基，或选自任选被取代的：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100004
    优选地，R1和R2分别独立地选自氢、卤素、氰基，或选自任选被取代的：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100005
    更优选地，R1和R2分别独立地选自：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100006
  4. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中，R选自H、Cl、Br、I、 OH、CN、NH2、Me、Et。
  5. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中，环A选自吡啶基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、嘧啶基；
    优选地，环A选自：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100007
    优选地，结构
    Figure PCTCN2016072447-appb-100008
    选自：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100009
  6. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中，结构单元
    Figure PCTCN2016072447-appb-100010
    选自：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100011
    Figure PCTCN2016072447-appb-100012
  7. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中，结构单元
    Figure PCTCN2016072447-appb-100013
    选自：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100014
    Figure PCTCN2016072447-appb-100015
    Figure PCTCN2016072447-appb-100016
  8. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，其选自：
    Figure PCTCN2016072447-appb-100017
    Figure PCTCN2016072447-appb-100018
    Figure PCTCN2016072447-appb-100019
    Figure PCTCN2016072447-appb-100020
  9. 一种药物组合物，其包括权利要求1～8任意一项所述有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、或药学上可接受的载体。
  10. 根据权利要求1～8任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其光学异构体，或根据权利要求9所述的组合物在制备治疗与预防结核杆菌或其他微生物感染的药物中的应用。
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