TW202330536A - 雜環類化合物、藥物組成物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種雜環類化合物、藥物組成物及其應用。並具體公開了如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物。本發明化合物結構新穎，活性和選擇性較好。

Description

雜環類化合物、藥物組成物及其應用
本申請要求申請日為2022/1/21的中國專利申請2022100698643的優先權；申請日為2022/5/6的中國專利申請2022105001306的優先權；申請日為2022/7/28的中國專利申請202210900237X的優先權；申請日為2022/9/28的中國專利申請2022111939164的優先權；申請日為2023/1/4的中國專利申請2023100101425的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及一種雜環類化合物、藥物組成物及其應用。
RAS癌基因突變是人類癌症中最常見的活化突變，發生在30%的人類腫瘤中。RAS基因家族包括三個亞型(KRAS、HRAS和NRAS)，其中85%的RAS驅動的癌症是由KRAS亞型突變引起的。KRAS突變常見於固態腫瘤中，如：肺腺癌、胰腺導管癌和結直腸癌等。在KRAS突變腫瘤中，80%的致癌突變發生在密碼子12上，最常見的突變包括：p.G12D (41%)、p.G12V (28%)和p.G12C(14%)。
KRAS基因的全名是Kirsten rat sarcoma viraloncogene homolog(Kristen大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)。KRAS在細胞生長的信號調控中起著一個樞紐的作用，上游的EGFR(ErbBl), HER2(ErbB2)、ErbB3和ErbB4等細胞表面受體，在接受了外界信號之後，會透過RAS蛋白，把信號傳遞到下游。KRAS蛋白沒有被活化的時候，與GDP (鳥嘌呤核苷酸二磷酸)緊密結合。在被SOSl等鳥嘌呤核苷酸交換因子活化後，與GTP (鳥嘌呤核苷酸三磷酸)結合，變成激酶活性的狀態。KRAS基因突變後，可以不依賴於上游生長因子受體信號，獨立向下游途徑傳輸生長和増殖的信號，造成不受控制的細胞生長和腫瘤進展，同時KRAS基因是否有突變，也是腫瘤預後的一個重要指標。統計結果顯示，在KRAS的亞型中，KRAS G12D也是一種常見的亞突變，其中結直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細胞肺癌占4%，因此開發一種新型KRAS G12D抑制劑是非常有必要，它有很大的潛力可以成為腫瘤治療領域的新治療手段，因此需要開發更有效，更安全，藥代性質更好的KRAS G12D抑制劑以滿足臨床需求。
本發明所要解決的技術問題是針對現有KRAS G12D抑制劑結構較為單一的缺陷，提供了一種雜環類化合物、藥物組成物及其應用，本發明化合物結構新穎，活性和選擇性較好。
本發明是透過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們(指前述如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物)的溶劑合物： 其中，環K為芳環或雜芳環； X 1為N、NR X1’或CR X1；X 2為N或CR X2； R X1和R X2各自獨立地為H、CN、鹵素、C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、6-14員芳基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、OR a、SF 5、C(=O) X 1-4、C(=O) OR a、-NR aC(O)R a、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7； X 1-1和X 1-3各自獨立地為(C=O)-C 1-C 6烷基；X 1-2獨立地為C 1-C 6烷基；X 1-4獨立地為H、C 3-C 8環烷基、3~8員雜環烷基、C 1-C 6烷基、或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；X 1-5和X 1-6各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、SO 2-C 1-C 6烷基或(C=O)-C 1-C 6烷基，或者X 1-5和X 1-6一起與與之相連的原子形成C 3-C 6脂碳環、C 3-C 6碳烯環、3~6員脂雜環或3~6員碳雜烯環；X 1-7為OR a或C 1-C 6烷基； X 3為N或CR X3，R X3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、鹵代(C 1-C 6烷基)、OR a、羥基(C 1-C 6烷基)、氰基、硝基、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a、5-14員雜芳基、6-14員芳基； R a和R b各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成C 3-C 6脂碳環、C 3-C 6碳烯環、3~6員脂雜環或3~6員碳雜烯環； 或者R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； R 1為C 6~C 14的芳基、被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基、5~14員雜芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； 或者，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； 或者，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 或者X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為1、2、3、4、5或6； R 2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、鹵代(C 1-C 6烷基)、OR a、羥基(C 1-C 6烷基)、氰基、硝基、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a、5-14員雜芳基、6-14員芳基； L 2表示不存在、-O-(C 1-C 6伸烷基)或-NR a-(C 1-C 6伸烷基)； R 3為 ； 其中，R 1'、R 2'、R 3'、R 4'、R 5'、R 6'、R 7'、R 8'、R 9'、R 10'、R 11'、R 12'各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-SO 3R a、-NR aR b、-CO(C 1-C 6烷基)或-C(O)NR aR b； 或者R 1'與R 2'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5'與R 6'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 7'與R 8'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 11'與R 12'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； R 4為L 1-R 5，L 1表示不存在、CR aR b或NR a； R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，W 1表示CR W1R W2或NR W1； 其中，R W1、R W2各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、NR aR b、C(O)R a、C(O)OR a、C(O)NR aR b、NR aC(O)R a或(C=O)-O-C 1-C 6伸烷基O-(C=O)-C 1-C 10烷基；或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； 其中，W 2表示CH或N； 其中，Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ； R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環； 其中，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 5’’、R 6’’、R 7’’、R 8’’各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a； 或者R 1’’與R 2’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基) 、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 7’’與R 8’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 4’’、R 5’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 其滿足下述至少一個條件： 條件1：R 3中，R 1'與R 2'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5'與R 6'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 7'與R 8'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 11'與R 12'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 條件2： R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，式(ii)中，W 2為N，W 1為NR W1時，R W1不為H； 式(iii)中，W 2為N，W 1為NR W1，R W1為H時，Y不為伸乙基； 條件3：X 1為CR X1，R X1為C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、6-14員芳基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、C(=O) OR a、-NR aC(O)R a、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7；或者，R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者，X 1為NR X1’，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； 或者，X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； 條件4：R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 其中，所述的3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、5~14員雜芳基、3~8員雜環烷基、3~6員脂雜環、3~6員碳雜烯環、5~8員雜芳環、3~8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、3-8員脂雜環和3-8員碳雜烯環中的雜原子的種類各自獨立地選自N、O和S中的一種、兩種或三種；所述的3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、3~8員雜環烷基、3~6員脂雜環、3~6員碳雜烯環、3~8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、3-8員脂雜環和3-8員碳雜烯環中的雜原子的個數各自獨立地為1個、2個或3個；所述5~14員雜芳基和5~8員雜芳環中雜原子的個數各自獨立地為1個、2個、3個或4個。
某一實施方案中，X 1為N、NR X1’或CR X1。
某一實施方案中，R X1為CN、鹵素、C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7。
某一實施方案中，X 1-1和X 1-3各自獨立地為(C=O)-C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 1-2獨立地為C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 1-4獨立地為H、C 3-C 8環烷基、3~8員雜環烷基、C 1-C 6烷基、或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；X 1-5和X 1-6各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基或(C=O)-C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 1-5和X 1-6各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基或(C=O)-C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 1-7為OH或C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 2為N或CR X2，R X2為CN。
某一實施方案中，X 3為N或CR X3，R X3為H或C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基。
某一實施方案中，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基。
某一實施方案中，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基。
某一實施方案中，R 2為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
某一實施方案中，L 2表示-O-(C 1-C 6伸烷基)。
某一實施方案中，R 3為以下的環狀結構： 其中，R 1'、R 2'、R 3'、R 4'、R 5'、R 6'、R 7'、R 8'、R 9'、R 10'、R 11'、R 12'各自獨立地表示氫或鹵素； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代。
某一實施方案中，R 4為L 1-R 5，L 1表示不存在或NR a, R a表示氫或C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，W 1表示CR W1R W2或NR W1； 其中，R W1、R W2各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、3~6員雜環烷基、NR aR b、或(C=O)-O- C 1-C 6伸烷基O-(C=O)-C 1-C 10烷基；或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； R a和R b各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，W 2表示CH或N； Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ；R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環； 其中，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 5’’、R 6’’、R 7’’、R 8’’各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 或者，R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 4’’、R 5’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代。
某一實施方案中，環K為芳環或雜芳環； X 1為N、NR X1’或CR X1， R X1為CN、鹵素、C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7； X 1-1和X 1-3各自獨立地為(C=O)-C 1-C 6烷基；X 1-2獨立地為C 1-C 6烷基；X 1-4獨立地為H、C 3-C 8環烷基、3~8員雜環烷基、C 1-C 6烷基、或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；X 1-5和X 1-6各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基或(C=O)-C 1-C 6烷基；X 1-7為OH或C 1-C 6烷基； X 2為N或CR X2，R X2為CN； X 3為N或CR X3，R X3為H或C 1-C 6烷基； 或者R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； R 1為C 6~C 14的芳基、被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基、5~14員雜芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基， 或者，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 或者，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 或者X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為1、2、3、4、5或6； R 2為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； L 2表示-O-(C 1-C 6伸烷基)； R 3為以下的環狀結構： 其中，R 1'、R 2'、R 3'、R 4'、R 5'、R 6'、R 7'、R 8'、R 9'、R 10'、R 11'、R 12'各自獨立地表示氫或鹵素； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； R 4為L 1-R 5，L 1表示不存在或NR a， R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，W 1表示CR W1R W2或NR W1； 其中，R W1、R W2各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、3~6員雜環烷基、NR aR b、或(C=O)-O- C 1-C 6伸烷基O-(C=O)-C 1-C 10烷基；或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； R a和R b各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，W 2表示CH或N； Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ；R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環； 其中，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 5’’、R 6’’、R 7’’、R 8’’各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 或者，R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 4’’、R 5’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 其滿足下述至少一個條件： 條件1：R 3中，R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 條件2：R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，式(ii)中，W 2為N，W 1為NR W1時，R W1不為H； 式(iii)中，W 2為N，W 1為NR W1，R W1為H時，Y不為伸乙基； 條件3：X 1為CR X1，R X1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、NO 2、C 3-C 6環烷基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7；或者，R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者，X 1為NR X1’，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； 或者，X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； 條件4：R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素。
某一實施方案中，R X1為CN、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7。
某一實施方案中，X 1-4獨立地為C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 1-7為C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，X 3為CR X3，R X3為H。
某一實施方案中，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環。
某一實施方案中，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、NH 2、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或B(OH) 2； 或者，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或B(OH) 2。
某一實施方案中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連；n1、n4和n5各自獨立地為1、2、3、4、5或6。
某一實施方案中，R 2為鹵素。
某一實施方案中，R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時， 其中X為鹵素，環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B、環C、環D和環E各自獨立地為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環； 較佳地，環A為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被1個或2個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環；環B和環C各自獨立地為3~8員脂雜環；環D為3~8員脂雜環或C 3-C 8脂碳環；環E為C 3-C 8脂碳環。
某一實施方案中，R 4為式(i)、式(ii)或式(iii)： 其中，式(i)中，R 1’’、R 2’’、R 7’’和R 8’’各自獨立地為氫； R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；R a獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，式(ii)中，W 1表示CR W1R W2或NR W1；W 2表示N； 當W 1為CR W1R W2時，R W1、R W2各自獨立地表示H、3~8員雜環烷基或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； 當W 1為NR W1時，R W1為H，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 7’’和R 8’’各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 或者，R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； R a獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，式(iii)中，W 1表示CR W1R W2或NR W1，R W1、R W2各自獨立地表示氫、NR aR b、C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)-C 1-C 10烷基，R a和R b各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基；W 2表示CH或N；R 1’’、R 2’’、R 3’’和R 4’’為氫；Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ；R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環。
某一實施方案中，R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 ；其中，R 4-1為H、C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)-C 1-C 10烷基；R 4-2為C 1-C 6烷基，R 4-2的個數為一個或多個；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F、環G、環H、環I和環J各自獨立地為C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環、5~8員內醯胺環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；R e為C 1-C 6烷基； 較佳地，R 4-1為H或C 1-C 6烷基；R 4-2為C 1-C 6烷基，R 4-2的個數為一個或多個；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~6員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~6員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F和環G各自獨立地為C 3-C 8脂碳環；環H為3~8員脂雜環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；環I和環J各自獨立地為3~8員脂雜環和5~8員內醯胺環；R e為C 1-C 6烷基。
某一實施方案中，R X1中，所述的鹵素可獨立地為F、Cl、Br或I，例如Cl。
某一實施方案中，R X1中，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基。
某一實施方案中，R X1中，所述的C 3-C 6環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選為環丙基。
某一實施方案中，R X1中，所述的C 2-C 6烯基可為C 2-C 4烯基，例如乙烯基。
某一實施方案中，R X1中，所述的C 2-C 6炔基可為C 2-C 4炔基，例如乙炔基。
某一實施方案中，R X1中，所述的3~6員雜環烷基中，雜原子的種類可獨立地選自N和O，雜原子的個數可獨立地為1個； 某一實施方案中，R X1中，所述的3~6雜環烷基可獨立地為四氫吡咯基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基或呱啶基，更例如 、 、 或 。
某一實施方案中，R X1中，所述的5~14員雜芳基中，雜原子的種類可為N，雜原子的個數可為2個。
某一實施方案中，R X1中，所述的5~14員雜芳基可為5~6員雜芳基，例如吡唑基或咪唑基，更例如 或 。
某一實施方案中，R X1中，所述的3~6員雜環烯基中，雜原子的種類可各自獨立地選自N和O，雜原子的個數可各自獨立地為1個。
某一實施方案中，R X1中，所述的3~6員雜環烯基可獨立地為6員雜環烯基，例如含1個O原子的6員雜環烯基或含1個N原子的6員雜環烯基，更例如 或 。
某一實施方案中，X 1-1、X 1-2、X 1-3、X 1-4、X 1-5、X 1-6和X 1-7中，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基或乙基。
某一實施方案中，X 1-4中，所述的C 3-C 8環烷基可為C 3-C 6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選為環丙基、環戊基或環己基。
某一實施方案中，X 1-4中，所述的3~8員雜環烷基可為3~6員雜環烷基，例如呱啶基、嗎啉基或呱嗪基。
某一實施方案中，當R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構時，所述的C 5-C 8環烯酮可為C 5-C 6環烯酮，例如環戊烯酮，此時， 可為 。
某一實施方案中，當R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環時或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環，所述的5~8員雜芳環中雜原子的種類可獨立地為N，所述雜原子的個數可獨立地為2個、3個或4個。
某一實施方案中，當R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環時或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環，所述的5~8員雜芳環可獨立地為5員雜芳環，例如吡唑環、三氮唑環、四氮唑環或噁二唑環，此時， 可為 、 、 、 、 或 。
某一實施方案中，R X1為CN、Cl、CF 3、NH 2、N(CH 3) 2、NO 2、NHSO 2CH 3、NHCOCH 3、PO(CH 3) 2、SF 5、C(=O)H、C(=O)CH 3、C(=O)CF 3、C(=O)CH 2CH 3、SO 2CH 3、SO 3H、環丙基、乙烯基、乙炔基、四氫吡咯基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、乙醯基取代的呱啶基、甲基取代的咪唑基、甲基取代的吡唑基、含1個O原子的6員雜環烯基、乙醯基取代的含1個N原子的6員雜環烯基、環丙基取代的羰基、環戊基取代的羰基或環己基取代的羰基，例如CN、Cl、CF 3、NH 2、N(CH 3) 2、NO 2、NHSO 2CH 3、NHCOCH 3、PO(CH 3) 2、SF 5、C(=O)H、C(=O)CH 3、C(=O)CF 3、C(=O)CH 2CH 3、SO 2CH 3、SO 3H、環丙基、乙烯基、乙炔基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
某一實施方案中，R 1中，所述的C 6~C 14的芳基可獨立地為苯基或萘基，例如 、 、 或 。
某一實施方案中，R 1中，所述的5~14員雜芳基中，雜原子的種類可獨立地為N，雜原子的個數可獨立地為1個。
某一實施方案中，R 1中，所述的5~14員雜芳基可獨立地為5~12員雜芳基，例如吡啶基、喹啉基或異喹啉基，更例如 、 或 。
某一實施方案中，R 1-1、R 1-2、R 1-3和R 1-4中，所述的鹵素可獨立地為F、Cl、Br或I，例如F或Cl。
某一實施方案中，R 1-1和R 1-2中，所述的C 1-C 6烷基可獨立地為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基或乙基。
某一實施方案中，R 1-1和R 1-2中，所述的C 1-C 10烷基可獨立地為C 1-C 9烷基，例如正壬基。
某一實施方案中，n1為2。
某一實施方案中，n2為6。
某一實施方案中，n3為4。
某一實施方案中，n4為1。
某一實施方案中，n5為1。
某一實施方案中，R 1為一個或多個R 1-1取代的萘基、一個或多個R 1-1取代的苯基、被一個或多個R 1-2取代的吡啶基、被一個或多個R 1-2取代的喹啉基或被一個或多個R 1-2取代的異喹啉基，例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 某一實施方案中，R 2中，所述的鹵素可為F、Cl、Br或I，例如F。
某一實施方案中，R 2中，所述的C 1-C 6烷基可為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
某一實施方案中，R 2中，所述的C 1-C 6烷氧基可為C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
某一實施方案中，R 2為F。
某一實施方案中，L 2中，所述的C 1-C 6伸烷基可為C 1-C 3伸烷基，例如伸甲基、伸乙基或伸丙基，優選為伸甲基。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的3~8員脂雜環中，雜原子的種類可獨立地為O，雜原子的數目可獨立地為1個。
本文中，“R 3定義中，所述的3~8員脂雜環”指上述R 3定義範圍內所述的所有的3~8員脂雜環，例如環A、環B、環C、環D和環E中的3~8員脂雜環。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為4~5員脂雜環，例如氧雜環丁烷或四氫呋喃環。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的3~ 8員脂雜環可獨立地為 ，例如環A 、環B和環C中所述的3~ 8員脂雜環可獨立地為 。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 ，例如環D和環E中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為C 3-C 6脂碳環，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，優選為環丙烷。
本文中，“R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環”指上述R 3定義範圍內所述的所有的C 3-C 8脂碳環，例如。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 或 ，例如環A、環B和環C中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 或 。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 、 或 ，例如環D和環E中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 、 或 。
某一實施方案中，R 3定義中，所述的鹵素可為F、Cl、Br或I，例如F。
本文中，“R 3定義中，所述的鹵素”指上述R 3定義範圍內所述的所有的鹵素，例如環A、環B、環C、環D和環E中的鹵素。
某一實施方案中，R 4-1和R 4-2中，所述的C 1-C 6烷基可各自獨立地為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基。
某一實施方案中，R 4-1中，所述的C 1-C 10烷基可為C 1-C 9烷基，例如正壬基或異丙基。
某一實施方案中，R W1、R W2、R 4-3和R 4-4中，所述的3~8員雜環烷基中，雜原子的種類可獨立地選自N和O，雜原子的個數可獨立地為1個或2個。
某一實施方案中，R W1、R W2、R 4-3和R 4-4中，所述的3~8員雜環烷基可獨立地為4~6員雜環烷基，例如四氫吡咯基、嗎啉基或呱啶基，更例如 、 或 。
某一實施方案中，當R W1和R W2與其相連的原子共同形成3~8員脂雜環或當R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環時，所述的3~8員脂雜環可為4~5員脂雜環，例如N雜環丁烷，更例如 。
某一實施方案中，R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為C 3-C 6脂碳環，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，優選為環丙烷、環丁烷或環己烷。
本文中，“R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環”是指上述R 4定義範圍內所有的C 3-C 8脂碳環，例如環F、環G、環H、環I和環J中的C 3-C 8脂碳環。
某一實施方案中，R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 或 ，例如環F和環H中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 或 。
某一實施方案中，R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 ，例如環G、環I和環J中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 。
某一實施方案中，R 4定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為4~5員脂雜環，例如四氫吡咯環或N雜環丁烷。
本文中，“R 4定義中，所述的3~8員脂雜環”是指上述R 4定義範圍內所有的3~8員脂雜環，例如環F、環G、環H、環I和環J中的3~8員脂雜環。
某一實施方案中，R 4定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 ，例如環F和環H中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 。
某一實施方案中，R 4定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 ，例如環G、環I和環J中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 。
某一實施方案中，環F、環G、環H、環I和環J中，所述的5~8員內醯胺環可獨立地為5員內醯胺環。
某一實施方案中，環G、環I和環J中，所述的5~8員內醯胺環可獨立地為 。
某一實施方案中，R e中，所述的C 1-C 6烷基可為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基。
某一實施方案中，X可為F、Cl、Br或I，例如F或Br。
某一實施方案中，R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時， 某一實施方案中，R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 。
某一實施方案中，當R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時； R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 。
某一實施方案中，當R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時， R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 。
某一實施方案中， R 4為 、 或 ； R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，所述的3~8員雜環烷基較佳地為四氫吡咯基或呱啶基，例如 或 ； 環H為3~8員脂雜環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環，較佳地為3~8員脂雜環，例如四氫吡咯環，更例如 。
某一實施方案中，X 1為N； R 3為 、 、 、 或 ； 環A為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環，例如氧雜環丁烷、環丙烷、或F取代的環丙烷，更例如 、 、 或 ；環D和環E各自獨立地為為C 3-C 8脂碳環，例如環丙烷，更例如 、 或 。
某一實施方案中，X 1為CR X1； R X1為CN、NO 2、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、PO(C 1-C 6烷基) 2、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7； 所述的3~6員雜環烷基較佳地為氧雜環丁烷基或四氫吡咯基，例如 或 ； 所述的5~14員雜芳基較佳地為吡唑基，例如 ； R 3為 或 ； 環A較佳地為被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環，例如被F取代的環丙烷，更例如 。
某一實施方案中，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素。
某一實施方案中，所述如式I-0所示的雜環類化合物為如式I所示的雜環類化合物： 其中， X 1為N或CR X1，R X1為CN、鹵素、CF 3、SO 2Me、POMe 2或NH 2； X 2為N或CR X2，R X2為CN； R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2為鹵素； R 3和R 4的定義選自以下任一方案： 方案一： R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時， R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 ； 方案二： R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時， R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明某些優選實施方案中，所述的如式I所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物中的某些基團如下定義，未提及的基團同本申請任一方案所述(簡稱“在本發明某一方案中”)，X 1為N、C-CN、C-Cl、C-CF 3、C-SO 2Me、C-POMe 2或C-NH 2。
在本發明某一方案中，X 2為N或C-CN。
在本發明某一方案中，R 2為F。
某一實施方案中，所述如式I-0所示的化合物為如式I-1所示的化合物： ； 其中，R 4為 或 ；J為H或鹵素； 其為以下情況中的任一種： 1)X 1為CR X1，R X1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~8員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7；或者R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構；其他取代基的定義均如本文任一方案所述； 2)X 1為NR X1’，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環；其他取代基的定義均如本文任一方案所述； 3)X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連；其他取代基的定義以及n1、n2、n3、n4和n5的定義均如本文任一方案所述； 4)R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 其餘各取代基的定義均如本文任一方案所述。
某一實施方案中，所述如式I-0所示的化合物為如式I-2所示的化合物： ； 其為以下情況中的任一種： 1)R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時，其中，環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B、環C、環D和環E各自獨立地為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環； R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 ；其中，R 4-1為H、C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)-C 1-C 10烷基；R 4-2為C 1-C 6烷基，R 4-2的個數為一個或多個；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F、環G、環H、環I和環J各自獨立地為C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環、5~8員內醯胺環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；R e為C 1-C 6烷基； 其餘各取代基的定義均如本文任一方案所述； 2)R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時，其中X為鹵素；環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B、環C、環D和環E各自獨立地為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環； R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 ；其中，X為鹵素；R 4-1為C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)- C 1-C 10烷基；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F、環G、環H、環I和環J各自獨立地為C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環、5~8員內醯胺環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；R e為C 1-C 6烷基； 其餘各取代基的定義均如本文任一方案所述。
本發明還提供了一種如下所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、或它們(指前述如下所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物)的溶劑合物： 。 。
在某一優選方案中，所述雜環類化合物的藥學上可接受的鹽如下所示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本發明還提供了一種如下所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們(指前述如下所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構物)的溶劑合物： 在下述條件下保留時間為0.660 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相5分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.147 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相5分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.311 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100*4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.397 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100*4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為4.236 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IE 100*4.6mm 3um；流動相：A相為0.1%二乙胺/正庚烷，B相為異丙醇；梯度：A/B = 60/40，流速：1毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.942 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.343 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.004 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.414 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IC-3，100mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.344 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Chiralpak IC-3，100mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.150 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.203 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.696 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.137 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘。
在下述條件下保留時間為1.787 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.089 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.797 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.514 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.943 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralPak AD-3，150 * 4.6 mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.400 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralPak AD-3，150 * 4.6 mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.729 min和1.951 min的化合物，其為 中的兩個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為6.088 min的化合物，其為 中的一個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為8.998 min的化合物，其為 中的一個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.374 min的化合物，其為 中的兩個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.812 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為6.215 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.438 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3, 50 *4.6mm, 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.251 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3, 50 *4.6mm, 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.369 min的化合物，其為 中的兩個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.752 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.937 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.692 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持在40%；流速：2.5毫升/分鐘。
在下述條件下保留時間為3.586 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)： 在下述條件下保留時間為為3.607 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)： 在下述條件下保留時間為為3.539 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)： 在下述條件下保留時間為為3.539 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘）：出峰位置為3.565 min； 在下述條件下保留時間為3.754 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.131 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.653 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；2 min從5%的B相升至40%的B相，保持40%的B相1.2 min，然後保持5%的B相0.8 min；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.763 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；2 min從5%的B相升至40%的B相，保持40%的B相1.2 min，然後保持5%的B相0.8 min；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.343 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.527 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.739 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.203 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.304 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose 2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為4.369 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose 2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為4.500 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IC-3 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為5.555 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IC-3 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.676 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: (S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D., 5.0um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相保持60%；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.176 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: (S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D., 5.0um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相保持60%；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.634 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.129 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: : Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：4毫升/分鐘； 以上保留時間的測試條件並非對化合物的限定，只要採用上述測試條件進行測定，得到的保留時間與上述記載的相同或在誤差範圍內，且該化合物為上述用保留時間限定的化合物中的一個立體異構物，則落入本發明的保護範圍內。
本發明還提供了一種藥物組成物，其包括： (1) 如前任一項所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，和 (2) 藥用佐劑。
本發明還提供了一種物質A或所述藥物組成物在製備KRAS G12D抑制劑的應用，所述的物質A為如前任一項所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物。
在所述的應用中，所述的KRAS G12D抑制劑可用於哺乳動物生物體內；也可用於生物體外，主要作為實驗用途，例如：作為標準樣品或對照樣品提供比對，或按照本領域常規方法製成套組，為KRAS G12D抑制效果提供快速檢測。
本發明還提供了一種物質A或所述藥物組成物在製備藥物的應用，所述的物質A為如前任一項所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，所述藥物用於治療癌症，例如結直腸癌，胃癌，胰腺癌，非小細胞肺癌，前列腺癌，乳腺癌等。
如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義： 本領域技術人員可以理解，根據本領域中使用的慣例，本發明描述基團的結構式中所使用的“ ”是指，相應的基團透過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。
術語“藥學上可接受的”是指鹽、溶劑、佐劑等一般無毒、安全，並且適合於患者使用。所述的“患者”優選哺乳動物，更優選為人類。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能基時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能基時，可以透過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4, 4’-伸甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、胺基酸(例如麩胺酸、精胺酸)等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能基時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“溶劑合物”是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”如存在立體異構物，則可以以單一的立體異構物或它們的混合物(例如外消旋體)的形式存在。術語“立體異構物”是指順反異構物或旋光異構物。這些立體異構物可以透過不對稱合成方法或掌性分離法(包括但不限於薄層層析、旋轉層析、管柱層析、氣相層析、高壓液相層析等)分離、純化及富集，還可以透過與其它掌性化合物成鍵(化學結合等)或成鹽(物理結合等)等方式進行掌性拆分獲得。術語“單一的立體異構物”是指本發明化合物的一種立體異構物相對於該化合物的所有立體異構物的品質含量不低於95%。
術語“化合物”、“藥學上可接受的鹽”、“溶劑合物”和“藥學上可接受的鹽的溶劑合物”如存在互變異構物，則可以以單一的互變異構物或它們的混合物的形式存在，較佳地以較穩定的互變異構物為主的形式存在。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有指定碳原子數(例如，C 1~C 6)的、直鏈或支鏈的、飽和的一價烴基。烷基包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
術語“環烷基”是指具有指定碳原子數(例如，C 3~C 6)的、環狀的、飽和的一價烴基。環烷基包括但不限於： 、 、 、 等。
術語“環烯基”是指具有指定碳原子數(例如，C 3~C 6)的、環狀的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個(例如，1個、2個或3個)碳-碳sp 2雙鍵，其為單環，不具有芳香性。(單環)環烯基包括但不限於： 、 等。
術語“碳烯環”的滿足下述任一條件，其餘定義同術語“環烯基”：1、透過兩個以上的單鍵與分子其餘部分相連；2、與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“烯基”是指具有指定碳原子數(例如，C 2-C 6)的、直鏈或支鏈的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個(例如，1個、2個或3個)碳-碳sp 2雙鍵。烯基包括但不限於：乙烯基、 、 等。
術語“炔基”是指具有指定碳原子數(例如，C 2~C 6)的、直鏈或支鏈的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個(例如，1個、2個或3個)碳-碳sp 3三鍵。炔基包括但不限於：乙炔基等。
術語“雜環烷基”是指具有指定環原子數(例如，3~8員)的、指定雜原子數(例如，1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的、環狀的、飽和的一價基團，優選為單環。雜環烷基透過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。雜環烷基包括但不限於： 、 、 或 等。
術語“雜芳基”是指具有指定環原子數(例如，5~10員)的、指定雜原子數(例如，1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的、環狀的、不飽和的一價基團，其為單環或多環，單環之間共用兩個原子和一根鍵，且每個環均具有芳香性。雜芳基透過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。雜芳基包括但不限於： 、 、 、 或 等。
術語“雜環烯基”是指具有指定環原子數(例如，5~10員)的、指定雜原子數(例如，1個、2個或3個)的、指定雜原子種類(N、O和S中的一種或多種)的、環狀的、不飽和的一價烴基，其具有一個或多個(例如，1個、2個或3個)碳-碳sp 2雙鍵，其為單環，不具有芳香性。雜環烯基透過碳原子或雜原子與分子其餘部分相連。雜環烯基包括但不限於： 或 等。
術語“碳雜烯環” 滿足下述任一條件，其餘定義同術語“雜環烯基”：1、透過兩個以上的單鍵與分子其餘部分相連；2、與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“環烯酮”的例子包括但不限於 。
術語“雜芳環”滿足下述任一條件，其餘定義同術語“雜芳基”：1、透過兩個以上的單鍵與分子其餘部分相連；2、與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“芳基”是指具有指定碳原子數(例如，C 6~C 14)的、環狀的、不飽和的一價烴基，其為單環或多環(例如，2個或3個)，為多環時，單環之間共用兩個原子和一根鍵，且(至少一個環/每個環均)具有芳香性。芳基透過芳香性環中的碳原子與分子其餘部分相連。芳基包括但不限於：苯基或萘基等。
術語“芳環”滿足下述任一條件，其餘定義同術語“芳基”：1、透過兩個以上的單鍵與分子其餘部分相連；2、與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“脂雜環”滿足下述任一條件，其餘定義同術語“雜環烷基”：1、透過兩個以上的單鍵與分子其餘部分相連；2、與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“脂碳環”滿足下述任一條件，其餘定義同術語“環烷基”：1、透過兩個以上的單鍵與分子其餘部分相連；2、與分子其餘部分共用兩個原子和一根鍵。
術語“烷氧基”是指基團R X-O-，R X的定義同術語“烷基”。烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明化合物對KRAS G12D突變的胃癌AGS細胞系、轉移胰腺腺癌AsPC-1細胞具有良好的細胞増殖抑制活性。有良好的肝微粒體、肝細胞、血漿、全血穩定性，有良好的PK性質，並且有顯著的抑瘤作用。
具體實施方式
下面透過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀。測定溶劑在譜圖解析中註明。
MS的測定用Agilent 1200-G1956A/1200-6110A/1200-6140A/1260-6125B/ Prime-6125B/1260-6120液質聯用儀，SHIMADZU 20A-2010/20A-2020液質聯用儀，Waters ACQ-QDA液質聯用儀。
HPLC分析使用SHIMADZU 20A 高效液相層析儀。
SFC分析測定使用Waters UPCC with PDA Detector and QDa Detector超高效合相層析儀，Waters UPC2 with PDA detector超高效合相層析儀，Agilent 1260 with DAD detector高效液相層析儀，Shimadzu LC-20AB with PDA detector高效液相層析儀，Shimadzu LC-20AD with PDA detector高效液相層析儀。
製備型HPLC分離使用Shimadzu LC-20AP pump, Shimadzu LH-40 Liquid Handler, Shimadzu SPD-20A Detector，Gilson GX-281 Liquid Handler, Gilson 322 pump, Gilson 156 UV Detector製備型層析儀。
SFC分離使用The Berger MG II、MG III，Sepiatec's Prep SFC 100 system，Waters Prep 80Q SFC SYSTEM、Prep 150 AP SFC SYSTEM、Prep 200 SFC SYSTEM、Prep 350 SFC SYSTEM。
快速管柱層析分離使用Biotage IsoleraOne快速製備層析儀。
薄層層析矽膠板使用安徽良臣矽源材料有限公司的GF254丙烯酸粘合劑矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.25mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.5mm。
加壓氫化反應氫化瓶和氫氣鋼瓶。
微波反應使用Biotage Initiator+ 微波合成儀。
手套箱使用德力斯DELLIX 定制手套箱。 中間體 A1 ：2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷
第一步：向乙炔基三異丙基矽烷(135 g，742 mmol)的丙酮(2000 mL)溶液中慢慢加入N-溴代丁二醯亞胺(145 g，815 mmol)和硝酸銀(12.6 g，74.2 mmol)，然後反應液在25 oC攪拌16小時。反應液濃縮，殘餘物和石油醚(1500 mL)攪拌0.5小時，過濾，濾液旋轉乾燥得到粗產物化合物 (溴乙炔基)三異丙基矽烷(171 g)，為黃色油狀液體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.13-0.84 (m, 21H).
第二步：將2-(4-氟苯基)乙酸(200 g，1.30 mol)，2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(205 g，1.42 mol)和4-二甲胺基吡啶(14 g，114 mmol)溶於乙腈(600 mL)，降溫到0 oC緩慢滴加二異丙基乙胺(485 mL)，並在0 oC下攪拌15分鐘。控制反應溫度低於30 oC下，特戊醯氯(175 mL)緩慢滴加到反應液中，室溫攪拌30分鐘，然後升到50 oC攪拌16小時。反應降到0 oC，緩慢加入到稀鹽酸(1 M，2000 mL)中，然後0 oC下反應攪拌2小時，有大量黃色固體產生，過濾，濾餅用乙腈和水的混合液(體積比為1/4，6000 mL)洗滌，真空乾燥，得到粗產物化合物5-(2-(4-氟苯基)乙醯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(364 g)，為白色固體。LCMS (ESI): [M-H] -= 278.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.36 (dd, J= 5.6, 8.5 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 1H)1.69 (s, 6H)
第三步：將5-(2-(4-氟苯基)乙醯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(362 g，1.29 mol)溶於叔丁醇(930 mL)中，加熱到90 oC攪拌2小時。反應液旋轉乾燥得到粗產物化合物4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(280 g)，為黃色固體。LCMS (ESI): [M-H] -= 250.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.23-7.19 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
第四步：4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(278 g，1.10 mol）溶於二氯甲烷(2480 mL)中，在0 oC下加入三氟乙酸(575 mL, 7.50 mol)，反應在25 oC攪拌16小時。反應結束後真空濃縮得到粗產物化合物4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(231 g)，為白色固體。LCMS (ESI): [M-H] -= 194.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.26-7.15 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)
第五步：將4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(231 g，1.18 mol)溶於三氟甲磺酸(1230 mL，13.9 mol)，反應在25 oC攪拌24小時。慢慢加入0 oC的冰水中(10 L)，反應液用乙酸乙酯(5 L * 3)萃取。合併的有機相用水(2 L)和飽和食鹽水洗(2 L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋轉乾燥，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到化合物7-氟萘-1,3-二醇(89 g，0.5 mol，4步產率: 38%)，為紅色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 179.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.26 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.67-7.51 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
第六步：將7-氟萘-1,3-二醇(88g，494mmol)，(溴乙炔基)三異丙基矽烷(155g，592 mmol)和乙酸鉀(98g，1.0 mol)混合於二氧六環(640 mL)中，氮氣下加入二氯(對甲基異丙基苯基)釕(II)二聚體(30.2g，49.6 mmol)，反應液110 oC攪拌2小時。過濾，濾液旋轉乾燥，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(123 g，343 mmol，產率：69%)。LCMS (ESI): [M-H] -= 357.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 10.06 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 1.23-1.16 (m, 21H).
第七步：將7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(123 g，343 mmol)溶於二氯甲烷(1230 mL)中，降到0 oC，慢慢往反應液中加入二異丙基乙胺(180 mL，1030 mmol)和氯甲基甲醚(36.5 g，454 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應完後用水(1000 mL)淬滅，然後用二氯甲烷(500 mL *2)萃取，合併有機相，旋轉乾燥，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-醇(48 g，119 mmol，產率：35%)。LCMS (ESI): [M-H] -= 401.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.19-9.08 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.98 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.22-1.19 (m, 21H).
第八步：將7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-醇(48.0 g，119 mmol)，二異丙基乙胺(62 mL，357 mmol)，4-二甲胺基吡啶(3.00 g，24.5 mmol)溶於二氯甲烷(480 mL)，0 oC下慢慢加入特戊醯氯(29 mL，238 mmol)，反應液在20 oC下攪拌2小時。向反應液中加入二氯甲烷(360 mL)和水(360 mL)，分液，水相用二氯甲烷(200 mL * 2)萃取，合併有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基特戊酸酯(50 g，102 mmol,產率86%)，為黃色油狀液體。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.60 (dd, J= 5.5, 9.1 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.76 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.11-1.05 (m, 21H).
第九步：將7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基特戊酸酯(50 g，102 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(916 mL)，加入氟化銫(167 g，1099 mmol)，反應在20 oC攪拌3小時。反應完後，減壓濃縮除去溶劑。將粗產物溶於乙酸乙酯(1000 mL)和水(2000 mL)中，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(1000 mL * 2)萃取。合併有機相並用飽和食鹽水(1000 mL)洗滌，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基特戊酸酯(19 g，57.5 mmol，產率56%)，為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 331.1; 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.66 (dd, J= 5.6, 9.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).
第十步：將8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基特戊酸酯(19 g，57.5 mmol)溶於甲醇(200 mL)中，在氮氣下加入鈀碳(含量10%，2.00 g)，反應液用氫氣置換3次。反應液在20 oC下用氫氣球氫化2小時。反應完後過濾，濾液旋轉乾燥得到粗產物化合物8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基特戊酸酯(16 g)。LCMS (ESI): [M+H] +=335.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.51 (dd, J= 5.6, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.04 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 3H).
第十一步：將8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基特戊酸酯(16 g，47.8 mmol)溶於甲醇(250 mL)，加入氫氧化鉀(8.50 g, 151 mmol)，反應在20 oC攪拌2小時。反應完成後將反應液用稀鹽酸(1 M)在0 oC下調到pH為6，用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100 ml)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(11 g，43.9 mmol，產率92%)，為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 251.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.50 (dd, J= 5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 5.30-5.24 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.35 (dd, J= 3.0, 7.3 Hz, 2H), 1.35-1.26 (m, 3H).
第十二步：將8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(11 g，43.9mmol)，二異丙基乙胺(23 mL, 132 mmol)溶於二氯甲烷(220 mL)，-40 oC慢慢滴加三氟甲磺酸酐(11 mL，67.1 mmol)，反應在-40 oC攪拌2小時。反應結束後用冰水(200 mL)淬滅反應，用二氯甲烷(200 mL * 2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(15 g，39.2 mmol，產率89%)，為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 382.9； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.64 (dd, J= 5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.27 (dq, J= 2.8, 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
第十三步：將8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(15 g，39.2 mmol)，雙聯嚬哪醇硼酸酯(20 g，78.7 mmol)，乙酸鉀(12 g，122 mmol)混合於甲苯(380 mL)中，氮氣下加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷(3.20 g，3.92 mmol)，反應升到130 oC攪拌16小時。反應液過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀粗產物，粗產物用快速管柱層析純化(C18，0-100%梯度的乙腈/純水)得到化合物2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(2.20 g，6.11 mmol，產率：16%)，為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 361.0； 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.49 (dd, J= 5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.12 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 5.24-5.16 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.11-2.97 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 12H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H). 中間體 A2 ：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽
第一步：在-40 oC下，向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-醇(4.93 g，12.2 mmol)和二異丙基乙胺(7 mL，40.0 mmol)的二氯甲烷(75 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(5.19 g，18.4 mmol)。溶液在-40 oC攪拌1小時，濃縮溶液。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-5%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油狀化合物7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(純度90%，6 g，10.1 mmol，產率82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.10 (dd, J= 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 3H), 1.15-1.04 (m, 21H).
第二步：在25 oC的氮氣氛圍下向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯)純度90%，6 g，10.1 mmol)和雙聯頻哪醇硼酸酯(5.70 g，22.4 mmol)的甲苯(60 mL）溶液中加入醋酸鉀(3.31 g，33.7 mmol)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(0.92 g，1.13 mmol)。將懸浮液在130 oC下攪拌3小時。過濾懸浮液並濃縮，得到黑色粗產物。粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到白色固體化合物 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(2.10 g，4.10 mmol，產率41%)。LCMS (ESI): [M+H] += 513.0. 中間體 A3 ：((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷
第一步：將化合物7-氟-1-四氫萘酮(18.0 g，109 mmol)溶於乙酸(300 mL)和氫溴酸(33% 的乙酸溶液，2.5 mL)，0 oC下加入液態溴(19.2 g，120 mmol)溶於乙酸(20 mL)。反應在25 oC下攪拌3小時。反應液用二氯甲烷(300 mL)稀釋，用水洗滌(70 mL*3)，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗產物溶於二甲基甲醯胺(200 mL)，加入溴化鋰(16.2 g，186 mmol)和碳酸鋰(13.7 g，186 mmol)，反應在160 oC下攪拌3.5小時。反應液用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用工業鹽水(500 mL*2)，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-3%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體7-氟萘-1-醇(14.3 g，88 mmol，產率80%)。LCMS (ESI): [M+H] +=163.1. 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 7.89-7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H).
第二步：將7-氟萘-1-醇(14.3 g，88.2 mmol)，(溴乙炔基)三異丙基矽烷(27.6 g，105 mmol)，乙酸鈉(1.45 g，17.6 mmol)和碳酸鉀(12.2 g，88.2 mmol)溶於二氯乙烷(192 mL)，氮氣下加入二氯(對甲基異丙基苯基)釕(II)二聚體(8.10 g，13.2 mmol)，反應液在50 oC攪拌16小時。反應完後過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0~2%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-醇(28.5 g，83.2 mmol，產率94%)。LCMS (ESI): [M+H] +=343.3. 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 5.8, 9.3 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 21H).
第三步：將7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-醇(28.5 g，83.2 mmol)，二異丙基乙胺(59.0 mL，338 mmol)溶於二氯甲烷(500 mL)，-40 oC慢慢滴加三氟甲磺酸酐(35.8 g，127 mmol)，反應在-40 oC攪拌2小時。反應完後用冰水(500 mL)淬滅，用DCM(200 mL*2)萃取。合併有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(33 g，69.6 mmol，產率84%)。1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 7.92-7.77 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 1H), 1.28-1.16 (m, 21H).
第四步：將7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(5.20 g，10.9 mmol)，雙聯嚬哪醇硼酸酯(4.17 g，16.4 mmol)，乙酸鉀(6.18 g，21.9 mmol)溶於甲苯(100 mL)，氮氣下加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷(0.89 g，1.10 mmol)，反應升到130 oC攪拌3小時。反應完過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(1.77 g，3.91 mmol，產率35%)。LCMS (ESI): [M+H] +=453.3. 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 7.89-7.74 (m, 3H), 7.44 (dd, J= 7.0, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 1.46 (s, 12H), 1.25-1.12 (m, 21H). 中間體 A4 ：(1R,5S)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：在-40 oC下向化合物2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(4.00 g, 15.84 mmol)加入二異丙基乙胺(4 mL，23.77 mmol)，二氯甲烷溶液(140 mL)和化合物(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.87 g, 18.22 mmol)溶液並在-40 oC攪拌1小時。將混合物用水(20 mL) 稀釋並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取，有機相減壓濃縮得到黃色色固體(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(純度80%，8 g，14.94 mmol，產率94%)。LCMS (ESI): [M+H] += 428.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d4) δ = 8.78 (s, 1H), 4.52-4.27 (m, 4H), 3.60 (dt, J = 6.6, 13.3 Hz, 2H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 9H)
第二步：向化合物(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(純度80%，1.50 g，2.80 mmol)加入((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(0.56 g, 3.50 mmol)，在25 oC下加入二異丙基乙胺(2 mL, 10.51 mmol)和二氧六環(15 mL)。溶液在80 oC攪拌16小時。反應液用水(5 mL)稀釋並用乙酸乙酯(5 mL*3) 萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析純化(矽膠，0-10%二氯甲烷/甲醇)得到黃色固體化合物(1R,5S)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（純度60%，620 mg，0.68 mmol，產率19%）。LCMS (ESI): [M+H] += 551.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d4) δ = 8.65 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 3H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.78 (td, J = 3.2, 6.7 Hz, 2H), 1.62 (br d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.49-1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) 中間體 A5 ：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：在-40 oC下，向化合物2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.00 g，19.8 mmol)和二異丙基乙胺(4.2 mL，23.7 mmol)的二氯甲烷溶液(140 mL)中加入化合物 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.20 g，19.8 mmol)溶液在-40 oC攪拌1小時。將混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得到粗產物化合物 (1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.50 g)，為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 428.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.87 (s, 1H), 4.67-4.30 (m, 4H), 3.93-3.59 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
第二步：向化合物 (1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(8.00 g，18.6 mmol)和2,2,2-三氟乙醇(18.6 g，186.7 mmol)的混合物中加入二異丙基乙胺(5 mL，28.0 mmol)。溶液在80 oC攪拌16小時。反應液用水(5 mL)稀釋並用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析純化(矽膠，0-10%甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9.00 g，18.3 mmol，產率98%)。LCMS (ESI): [M+H] += 492.0.
第三步：在氮氣保護下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9.00 g，18.3 mmol)和 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(10.7 g，20.9 mmol)的二氧六環(200 mL)溶液中加入碳酸銫溶液(1.5 M的水溶液，43 mL)和氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(1.40 g，2.09 mmol)。將混合物在80 oC下攪拌3小時。反應液用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(19.2 g)，為棕色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 842.5. 中間體 A6 ：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(19.2 g，22.9 mmol)的二甲基甲醯胺(250 mL）溶液中加入氟化銫(21.6 g，142.5 mmol)。混合物在25 oC下攪拌2小時。過濾反應液，收集濾液，用二甲基甲醯胺(3 mL *50)洗滌濾餅，濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析純化(矽膠，0-10%乙酸乙酯/石油醚)得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度95%，8.50 g，11.7 mmol，產率51%)。LCMS (ESI): [M+H] += 686.3.
第二步：氮氣保護下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基) 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8.00 g, 11.6 mmol)的乙酸乙酯(200 mL)溶液中加入鈀碳(5%，4.00 g)，反應系統用氫氣置換。將混合物在25 oC下攪拌16小時。過濾反應液並濃縮濾液，得到黃色油狀粗產物。粗產物透過快速管柱層析純化(矽膠，0-10%的甲醇/二氯甲烷)得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度95%，4.20 g，5.79 mmol，產率50%)。LCMS (ESI): [M+H] += 689.9. 中間體 A7 ：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-碘-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：化合物2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(25.0 g，107 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)，加入N-碘代丁二醯亞胺(36.0 g，160 mmol)，混合物80 oC攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後加入到水(3 L)中，室溫製漿1小時，過濾並用水(300 mL * 3)洗滌濾餅，濾餅真空乾燥得化合物2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(34.0 g，94 mmol，產率88%)。LCMS (ESI): [M+H] += 361.9.
第二步：化合物2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(30.0 g，83.3 mmol)和尿素(50.0 g，833 mmol)加入到反應瓶。反應系統升溫到200 oC反應4小時。冷卻到室溫，加入水(300 mL)升溫至80 oC製漿攪拌半小時，趁熱過濾，濾餅重複製漿過濾操作兩次，真空乾燥濾餅得7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4-二羥基(26.7 g，69.3 mmol，產率83%)。LCMS (ESI): [M+H] += 387.0.
第三步：將化合物7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4-二醇(24.7 g，64.1 mmol)加入到氧氯化磷(300 mL)中，0 oC下加入二異丙基乙胺(40 mL，224 mmol)，130 oC攪拌4小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入到冰水(500 mL)中，二氯甲烷(500 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-4%梯度的甲醇/二氯甲烷)得化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(26.7 g，62 mmol，產率98%)。LCMS (ESI): [M+H] += 420.8.
第四步：向化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(10.0 g，23.7 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中，加入 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(5.54 g，26.1 mmol)和三乙胺(10 mL，71 mmol)，反應液在20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘餘用快速管柱層析純化(矽膠，0-36%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.60 g，5.93 mmol，產率25%)。LCMS (ESI): [M+H] += 599.0.
第五步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.00 g，5.00 mmol)加入到三氟乙醇(15 mL)，加入二異丙基乙胺(1560 uL，8.94 mmol)，反應液在50 oC攪拌3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-2%梯度的甲醇/二氯甲烷)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.69 g，2.55 mmol，產率51%)。LCMS (ESI): [M+H] += 662.2. 中間體 A8 ：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：向化合物叔丁基 (1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.00 g，5.02 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)溶液中，氮氣氛圍下加入氰化亞銅(4.50 g，50.2 mmol)和鋅粉(0.72 g，11.0 mmol)，反應液在100 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘用快速管柱層析純化(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物 (1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6-氰基-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.70 g，3.41 mmol，產率68%)。LCMS (ESI): [M+H] += 498.2.
第二步：將化合物 (1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6-氰基-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.48 g，2.98 mmol)加入到三氟乙醇(15 mL)，加入二異丙基乙胺(1560 uL，8.94 mmol)，反應液在50 oC攪拌3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-2%梯度的甲醇/二氯甲烷)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80% 純度，0.90 g，1.28 mmol，產率43%)。LCMS (ESI): [M+H] += 562.0. 中間體 A9 ：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：化合物7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(0.50 g，1.51 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.32 g，1.51 mmol)和三乙胺(630 uL，4.54 mmol)，20 oC攪拌16小時。反應液加入到飽和食鹽水(10 mL）中，用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相減壓濃縮得化合物 (1R,5S)-3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90% 純度，0.83 g，1.48 mmol，產率98%)。LCMS (ESI): [M+H] += 507.2.
第二步：化合物 (1R,5S)-3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90% 純度，550 mg，0.98 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(173 mg，1.09 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)和四氫呋喃(5 mL)中，加入碳酸銫(1.06 g，3.26 mmol)和三乙烯二胺(24 mg，0.22 mmol)。反應系統在20 oC攪拌16小時。加入水(5 mL)，用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80% 純度，490 mg，0.62 mmol，產率63%)。LCMS (ESI): [M+H] += 629.9. 中間體 A10： 8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
第一步：將化合物2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.00 g，11.88 mmol)和三氟乙醇(1.43 g，14.2 mmol)溶於甲苯(60 mL)，0 oC下加入叔丁醇鈉(1.14 g，11.8 mmol)，混合物在0 oC攪拌2小時。反應液透過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(30 mL * 3)，濾液用飽和食鹽水洗滌(50 mL * 2)，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物化合物2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.76 g)。LCMS (ESI): [M+H] += 315.8.
第二步：向化合物 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.71 g，4.43 mmol)，二異丙基乙胺(0.79 mL，4.43 mmol)和4A分子篩(1 g)的2-甲基四氫呋喃(10 mL)懸濁液中，0 oC下加入2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(70%純度，1.00 g，2.21 mmol)。反應系統升溫到25 oC反應1小時。將3個相同量的批次合併，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得黃色油狀7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(純度75%，3.00 g，5.10 mmol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 439.0.
第三步：化合物7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(純度75%，2.75 g，4.69 mmol)加入到二氧六環(60 mL)中，加入 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(3.21 g，6.27 mmol)和碳酸銫(1.5 M的水溶液，12.5 mL，18.80 mmol)，氮氣氛圍下加入氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(419 mg，0.63 mmol)，反應液在80 oC攪拌3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到的粗產物再用製備型HPLC純化得到黃色固體化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.50 g，1.90 mmol，產率40%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 5.57-5.38 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.11-4.92 (m, 1H), 4.87-4.51 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.33 (m, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.66-2.10 (m, 6H), 0.91-0.82 (m, 18H), 0.54 (dtd, J= 3.8, 7.4, 14.8 Hz, 3H). 中間體 A11 ：(二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲醇
第一步：向L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(7.00 g，42.2 mmol)和 (3-(溴甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(10 g，55.2 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(80 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(21 mL，126 mmol)，在氮氣保護下，將混合物加熱至50 oC攪拌12小時。反應混合物旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-70%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到粗產物化合物 ((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-L-脯胺酸甲酯(3 g)，為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 230.2;
第二步：在0 oC下向 ((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-L-脯胺酸甲酯(1.00 g，4.36 mmol)和四溴化碳(1.88 g，5.67 mmol)的二氯甲烷(25 mL）溶液中，分3批加入三苯基膦(1831 mg，6.98 mmol)，然後將混合物氮氣保護下在25 oC下攪拌3小時。反應混合物旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到無色液體化合物 ((3-(溴甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-L-脯胺酸甲酯(400 mg，1.37 mmol，產率31%)。LCMS (ESI): [M+H] +=294.0.
第三步：氮氣保護下，將 ((3-(溴甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-L-脯胺酸甲酯(200 mg, 0.68 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)和四氫呋喃(1 mL)溶液冷卻至-70 oC，在-60 oC至-70 oC下加入六甲基二矽基胺基鉀(1 M的四氫呋喃溶液，958 uL，0.96 mmol)，然後將混合物在-60 oC至-70 oC下攪拌30分鐘。反應混合物加入水(10 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-60%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到無色液體化合物二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(20 mg，0.09 mmol，產率14%)。LCMS (ESI): [M+H] += 212.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.69-4.52 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.10 (td, J= 6.5, 10.8 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.22 (td, J= 7.2, 12.7 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H).
第四步：在氮氣保護，-10 oC下，向二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(150 mg, 0.71 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(81 mg，2.13 mmol)，然後將混合物在-10 oC下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水(81 uL)，氫氧化鈉(15%的水溶液，81 uL)，然後加入水(243 uL)，混合物過濾，固體用四氫呋喃洗滌，濾液旋轉乾燥，得到無色液體化合物 (二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲醇(120 mg，0.66 mmol，產率92%)。LCMS (ESI): [M+H] += 184.1. 中間體 A12 ： ( 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯嗪 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲醇
第一步：在0 oC下向(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(8.00 g，33.16 mmol)和碳酸鉀(9.16 g，66.3 mmol)的二甲基甲醯胺(80 mL)溶液中緩慢加入碘甲烷(11.7 g，82.8 mmol)。將溶液在0 oC攪拌1小時，然後將溶液在25 oC下攪拌12小時。反應用亞硫酸鈉溶液淬滅後濃縮，粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化，得到無色油狀化合物5-(叔丁基)6-甲基(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(8.10 g，30.1 mmol，產率91%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 278.1.
第二步：在-78 oC和氮氣保護下，向二異丙基胺基鋰(2 M的四氫呋喃正庚烷混合溶液，16 mL，32 mmol)的四氫呋喃(80 mL)溶液中加入5-(叔丁基)6-甲基(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(8.00 g，29.8 mmol)並攪拌1小時，然後在-78 oC下加入1-溴-3-氯丙烷(3 mL，31.3 mmol)並攪拌2小時，然後在25 oC下攪拌12小時。溶液用飽和氯化銨(20 mL)淬滅並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化，得到無色油狀化合物5-(叔丁基)6-甲基6-(3-氯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.80 g，17.4 mmol，產率58%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 354.0.
第三步：在25 oC下，向5-(叔丁基)6-甲基(S)-6-(3-氯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.80 g，17.4 mmol)的二氯甲烷溶液(12 mL)中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，3 mL，12 mmol)。溶液在25 oC攪拌16小時。將溶液減壓濃縮，得到黃色油狀化合物6-(3-氯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(純度85%，4.67 g，17.1 mmol，產率98%)。LCMS (ESI): [M+H] += 232.1.
第四步：在25 oC下，向6-(3-氯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(純度85%，4.67 g，17.1 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中加入碘化鉀(340 mg，2.06 mmol)和碳酸鉀(8.53 g，61.7 mmol)。溶液在25 oC攪拌16小時。將溶液過濾並濃縮，得到棕色油狀化合物二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(純度85%，3.90 g，17.0 mmol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 196.1.
第五步：在0 oC的氮氣氛圍下，向氫化鋁鋰(0.58 g，15.3 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(純度85%，2.00 g，8.72 mmol)的四氫呋喃(0.50 mL)溶液，將混合物在60 oC攪拌4小時。冷至室溫後，混合物依次用水(600 uL)，15%氫氧化鈉(600 uL)和水(1800 uL)淬滅。將懸浮液過濾並濃縮，得到棕色油狀化合物 (二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(1.20 g，7.19 mmol，產率82%)。LCMS (ESI): [M+H] += 168.1. 中間體 A13-1 和 A13-2 ：順式-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇A 13-1和反式-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇A 13-2
第一步：向化合物3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(15 g，125 mmol)和三乙胺(35 mL，250 mmol)的二氯甲烷(150 mL)溶液中，20 oC下加入二碳酸二叔丁酯(31.7 mL，137 mmol)。反應在20 oC下攪拌16小時。反應液加入飽和氯化銨溶液(200 mL)，然後用二氯甲烷(300 mL * 2)萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到白色油狀化合物3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(20 g，109 mmol，產率78%)。LCMS (ESI): [M-56+H] += 128.1.
第二步：將化合物3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(20 g，108 mmol)和四甲基乙二胺(9150 uL，61.3 mmol)溶於四氫呋喃(150 mL)，-65 oC和氮氣保護下加入仲丁基鋰(1.3 M的正己烷溶液，63 mL，81.9 mmol)。反應在-65 oC下攪拌3小時。用二氧化碳置換氮氣並將反應液在-65 oC和二氧化碳氣球下攪拌1小時。反應液中加入20%硫酸氫鉀溶液(300 mL)(pH＝7)和水(200 mL)。將反應溶液升至室溫，減壓濃縮除去THF。殘餘物用乙酸乙酯(300 mL * 3)萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機層減壓濃縮得到棕色油狀化合物3-(叔丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(純度80%，12 g，42.2 mmol，產率43%)。LCMS (ESI): [M-56+H] += 172.1.
第三步：20 oC下，向化合物3-(叔丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(純度80%，12 g，42.2 mmol)和碳酸鉀(17.6 g，126 mmol)的丙酮(150 mL)懸濁液中，加入碘甲烷(5.2 mL，84.4 mmol)。反應在20 oC下攪拌16小時。反應液減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀化合物3-(叔丁基)2-甲基3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(5 g，20.7 mmol，產率36%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 264.1.
第四步：將化合物3-(叔丁基)2-甲基3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(5 g，20.7 mmol)和1-溴-3-氯丙烷(1.2 mL，12.4 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，-65 oC和氮氣氛圍下加入雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.0 M的四氫呋喃溶液，41.4 mL，41.4 mmol)。反應在-65 oC下攪拌2小時然後升溫至0 oC，加入飽和氯化銨溶液(200 mL)，然後用乙酸乙酯(100 mL * 2)萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機層減壓濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀化合物3-(叔丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(純度80%，2.70 g，6.81 mmol，產率33%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 340.1.
第五步：化合物3-(叔丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(純度80%，2.70 g，6.81 mmol)溶於二氯甲烷(60 mL)，20 oC下加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，15 mL，60 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。減壓濃縮，得到黃色油狀的粗產物化合物2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(1.72g)。LCMS (ESI): [M+H] += 218.1.
第六步：化合物2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(1.72g，6.81 mmol)溶於甲醇(50 mL)，20 oC下加入碳酸鉀(8.57 g，62.0 mmol)和碘化鉀(0.34 g，2.07 mmol)。反應在20 oC下攪拌16小時。反應液過濾，減壓濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到兩個中間體。極性較小黃色油狀液體假定為反式-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(110 mg，0.61 mmol，產率8.9%)。LCMS (ESI): [M+H] += 182.1；極性較大的黃色油狀液體假定為順式-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(250 mg，1.38 mmol，產率20%)。LCMS (ESI): [M+H] += 182.1.
第七步：將四氫鋁鋰(35 mg，0.91 mmol)溶於四氫呋喃(6 mL)，-40 oC的氮氣氛圍下加入 反式-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(110 mg，0.61 mmol)的四氫呋喃(0.5 mL)溶液。反應在-10 oC下攪拌1小時。0 oC下反應液中加入水(110 uL)和15%氫氧化鈉水溶液(110 uL)，然後加入水(330 uL)。加入無水硫酸鈉攪拌，過濾並減壓濃縮濾液以得到黃色油狀化合物 反式-(六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇( 中間體 A13-1 ，90 mg，0.59 mmol，產率96%)。LCMS (ESI): [M+H] += 154.1.
順式-(六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇 中間體 A13-2在第七步以順式-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯為原料參照類似反應條件製備得到。LCMS (ESI): [M+H] += 154.2. 中間體 A14 ：(六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇
第一步：0 oC下向乙醇鈉(44.2 g，650 mmol)的乙醇(1000 mL)溶液中加入呋喃-2-甲醛(50 g，520 mmol)和疊氮乙酸乙酯(80.6 g，624 mmol)。將該反應混合物在25 oC下攪拌16小時。混合物用飽和氯化銨(1 L)稀釋並用乙酸乙酯(1 L * 3)萃取。真空濃縮有機相，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-30%的二氯甲烷/石油醚)純化以得到黃色油狀化合物2-疊氮基-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(25 g，120 mmol，產率23%)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 7.51 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 1.8, 3.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
第二步：將2-疊氮基-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(24 g，115 mmol)的甲苯溶液在115 oC下攪拌3小時，反應有大量氣體放出。反應完成後，真空濃縮，得到呈棕色固體化合物的4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(16 g，89.3 mmol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 180.1.
第三步：在0 oC下，向4H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(16.5 g，92.1 mmol)的乙腈(160 mL)溶液加入4-二甲胺基吡啶(1.07 g，8.75 mmol)和二碳酸二叔丁酯(27.7 g，127 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。混合物真空濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化得到棕色油狀化合物4-(叔丁基)5-乙基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-4,5-二羧酸酯(24 g，85.9 mmol，產率93%)。LCMS (ESI): [M-56+H] += 224.1.
第四步：向4-(叔丁基)5-乙基4H-呋喃[3,2-b]吡咯-4,5-二羧酸酯(8 g，28.6 mmol)的乙醇(200 mL)溶液中加入鈀碳(10%純度，6.10 g，5.73 mmol)。反應在60 oC及50 psi氫氣氣氛下攪拌16小時。過濾混合物，真空濃縮濾液，得到黃色油狀化合物4-(叔丁基)5-乙基六氫-4H-呋喃[3,2-b]吡咯-4,5-二羧酸酯(7.86 g，27.5 mmol，產率96%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 308.1.
第五步：在-65 oC和氮氣氣氛下，向4-(叔丁基)5-乙基六氫-4H-呋喃[3,2-b]吡咯-4,5-二羧酸酯(2 g，7.01 mmol）和1-溴-3-氯丙烷(3.31g，21.0mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入雙(三甲矽基)胺基鋰(1M的四氫呋喃溶液，14.0 mL，14.0 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。將混合物加入飽和氯化銨水溶液(15 mL)中。然後用乙酸乙酯(15 mL * 3)萃取。有機相用無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化得到無色油狀化合物4-(叔丁基)5-乙基5-(3-氯丙基)六氫-4H-呋喃[3,2-b]吡咯-4,5-二羧酸酯(1.62 g，4.48 mmol，產率64%)。LCMS (ESI): [M-Na] += 384.2.
第六步：在0 oC下，向4-(叔丁基)5-乙基5-(3-氯丙基)六氫-4H-呋喃[3,2-b]吡咯-4,5-二羧酸酯(1.62 g，4.48 mmol)的二氯甲烷(16 mL)溶液中加入三氟乙酸(4 mL)。反應在20 oC下攪拌2小時。真空濃縮混合物，得到粗產物化合物5-(3-氯丙基)六氫-2H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.10 g)，為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 262.1.
第七步：向5-(3-氯丙基)六氫-2H-呋喃[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.10 g，4.21 mmol)的乙醇(50 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.74 g，12.6 mmol)和碘化鉀(0.07 g，0.42 mmol)。將混合物在25 oC攪拌16小時。過濾混合物並真空濃縮濾液，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙醇/二氯甲烷)純化得到黃色油狀化合物六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(0.86 g，3.82 mmol，產率91%)。LCMS (ESI): [M+H] += 226.1.
第八步：在-40 oC下，向六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(0.86 g，3.82 mmol)的四氫呋喃(9.00 mL)溶液中加入四氫鋰鋁(156 mg，4.12 mmol)。將混合物在-10 oC攪拌1小時。向混合物中緩慢加入水(160 uL)，然後加入 15%氫氧化鈉溶液(160 uL)以及水(480 uL)，加入無水硫酸鈉攪拌，過濾並用四氫呋喃洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到棕色油狀化合物 (六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(510 mg，2.78 mmol，產率72%)。LCMS (ESI): [M+H] += 184.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 4.52-4.48 (m, 1H), 3.98 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 3.82 (dt, J= 4.6, 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.33 (td, J= 1.4, 3.1 Hz, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.19 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H). 中間體 A15 ：(六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇
第一步：在-65 oC的氮氣環境下，向 (3R)-2-叔丁基-3-乙基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(950 mg，3.72 mmol)和1-溴-3-氯丙烷(1.76 g，11.1 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(1 M的四氫呋喃溶液，7.44 mL，7.44 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。混合物中加入飽和氯化銨溶液(10 mL)，然後用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷)純化以得到無色油狀化合物2-叔丁基-3-乙基-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(630 mg，1.90 mmol，產率51%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 354.3.
第二步：向2-叔丁基-3-乙基-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(610 mg，1.84 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，1.38 mL，5.51 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到無色油狀的粗產物化合物3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(60%純度，690 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 232.2.
第三步：向3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(60%純度，670 mg，1.73 mmol)的乙醇(26 mL)溶液中加入碘化鉀(29 mg，0.17 mmol)和碳酸鉀(719 mg，5.20 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。將混合物過濾並濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙醇/二氯甲烷)純化得到黃色油狀化合物六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸乙酯(95%純度，320 mg，1.56 mmol，產率90%)。LCMS (ESI): [M+H] += 196.1.
第四步：在-40 oC下，向六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸乙酯(95%純度，310 mg，1.50 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(72 mg，1.91 mmol)。將混合物在-10 oC下攪拌1小時。反應加入水(72 uL)和15%氫氧化鈉水溶液(72 uL)，然後加入水(216 uL)。加入無水硫酸鈉乾燥。過濾並用四氫呋喃(30 mL)洗滌濾餅，濾液真空濃縮以得到粗產物化合物 (六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(230 mg)，為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 154.1. 中間體 A16-1 和 A16-2 ：順式-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-1和 反式-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-2
第一步：將化合物1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.80 g，11.6 mmol)）和三甲基(三氟甲基)矽烷(4.12 g，29.0 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，氮氣下加入碘化鈉(0.87 g，5.81 mmol)。反應在60 oC下攪拌16小時。冷卻到室溫，加入飽和氯化銨(50 mL)淬滅，反應液用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，依次用用飽和的亞硫酸鈉(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到黃色油狀化合物5-(叔丁基)6-甲基(6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(純度80%，4.00 g，11.0 mmol，產率95%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 313.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.58-4.35 (m, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 9H), 1.41-1.30 (m, 2H).
第二步：將化合物5-(叔丁基)6-甲基(6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(純度80%，4.00 g，11.0 mmol)溶於四氫呋喃(65 mL)降到-70 oC，氮氣下加入二異丙基胺基鋰(2 M的四氫呋喃正庚烷混合溶液，10.3 mL，20.6 mmol)，反應在-70 oC攪拌1小時。加入1-溴-3-氯丙烷(4.32 g, 27.4 mmol)，反應在-70 oC攪拌2小時，然後升到25 oC反應16小時。反應液用飽和氯化銨(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL * 2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)，得到兩個立體異構物。分離得到極性較小的無色油狀液體異構物，經二維核磁譜確認為順式構型：順式-5-(叔丁基)6-甲基-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(1.20 g，3.26 mmol，產率30%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 390.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.91 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 3.65-3.44 (m, 3H), 2.48-2.00 (m, 4H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 9H), 1.41-1.29 (m, 2H)；分離得到極性較大的異構物，經二維核磁譜確認為反式構型：反式-5-(叔丁基)6-甲基-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(純度80%，0.70 g，1.52 mmol，產率14%)。LCMS (ESI): [M-100+H] += 268.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.80-3.73 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.67-3.42 (m, 3H), 2.46-2.17 (m, 3H), 2.16-1.73 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 9H), 1.39-1.23 (m, 2H).
第三步：化合物順式5-(叔丁基)6-甲基-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(1.20 g，3.26 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，20 oC下加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，2 mL，9.78 mmol)，反應液在20 oC下攪拌2小時。反應液減壓濃縮得到粗產物化合物順式-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(0.83 g)，為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 268.1
第四步：將化合物順式-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(0.83 g，3.11 mmol)溶於甲醇(2 mL)，25 oC下加入碘化鉀(62 mg, 0.37 mmol)和碳酸鉀(1.55 g, 11.21 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到無色油狀化合物 順式-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(0.25 g，1.08 mmol，兩步產率：33%)。LCMS (ESI): [M+H] += 232.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.68 (s, 3H), 3.31 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.43 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H)
第五步：將化合物順式-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(0.25 g，1.08 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)，0 oC下加入四氫鋁鋰(61 mg，1.62 mmol)。反應在60 oC下攪拌2小時。向反應液中加入水(61 uL)，氫氧化鈉(15%水溶液，61 uL)，水(183 uL)，無水硫酸鎂(1 g)，攪拌30分鐘，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到無色油狀順式-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-1(0.20 g，0.96 mmol，產率89%)。LCMS (ESI): [M+H] += 204.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.35-3.28 (m, 2H), 3.23 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J= 6.2, 10.7 Hz, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.04 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.98-1.69 (m, 5H), 1.36-1.27 (m, 2H).
反式-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-2參考中間體 A16-1的合成方法，將反式5-(叔丁基)6-甲基-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯按類似反應條件製備得到。LCMS (ESI): [M+H] += 204.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.43-3.28 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.81 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 2H). 中間體 A16-1A ， A16-1B ， A16-2A, 和 A16-2B ： (1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-1A ；(1S,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-1B ；(1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-2A和 (1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-2B
第一步：在0 oC下向 (S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-伸甲基吡咯烷-2-羧酸(90 g，396 mmol)的二甲基甲醯胺(1.8 L)溶液中加入碳酸銫(168 g，514 mmol)和苄溴(88 g，514 mmol)。懸濁液在25 oC攪拌16小時。反應液用水(1.8 L)稀釋，乙酸乙酯(1 L * 3)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化，得到無色油狀化合物2-苄基1-(叔丁基)(S)-4-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(120 g，378 mmol，產率95%)。LCMS (ESI): [M-100+H] += 218.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.35 (m, 5H), 5.29-5.06 (m, 2H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.62-4.41 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 1.55-1.29 (m, 9H).
第二步：在氮氣下向2-苄基1-(叔丁基)(S)-4-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(8.00 g，25.2 mmol)和三甲基(三氟甲基)矽烷(8.96 g，63.0 mmol)的四氫呋喃(300 mL)溶液中加入碘化鈉(1.89 g，12.6 mmol)，並將混合物在60 oC下攪拌16小時。混合物用飽和氯化銨(50 mL)淬滅，並用水(100 mL)稀釋，乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取。合併的有機層依次用飽和亞硫酸鈉(50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-25%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化，得到兩個異構物。極性較小的黃色油狀液體產物，由二維核磁譜確認為6-苄基5-(叔丁基)(3S,6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.70 g，13.2 mmol，產率48%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 390.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.36 (m, 5H), 5.33-5.05 (m, 2H), 4.62-4.39 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 1H), 3.55-3.37 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 1H), 1.51-1.23 (m, 10H), 1.23-1.08 (m, 1H).  極性較大的黃色油狀液體產物，由二維核磁譜確認為6-苄基5-(叔丁基)(3R,6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(2.70 g，7.35 mmol，產率27%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 390.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.41-7.28 (m, 5H), 5.35-5.01 (m, 2H), 4.61-4.34 (m, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 11H).
第三步：在-78 oC氮氣氛圍下向6-苄基5-(叔丁基)(3R,6S)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(15 g，40.8 mmol)的四氫呋喃(150 mL）溶液中加入二(三甲基矽)胺基鉀(2M的四氫呋喃溶液，41 mL，82 mmol)。反應液在-78 oC攪拌1小時。向溶液中加入1-溴-3-氯丙烷(13 g，81.6 mmol)並將溶液在-78 oC下攪拌1小時。然後在25 oC攪拌14小時。溶液用水(150 mL)淬滅，乙酸乙酯(150 mL * 3)萃取並濃縮，得到粗產物化合物6-苄基5-(叔丁基)(3R,6S)-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(20 g，含有少量6-苄基5-(叔丁基)(3R,6R)-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M-56+H] += 388.1。
第四步：在25 oC下向化合物6-苄基5-(叔丁基)(3R,6S)-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(6 g，18.1 mmol)的二氯甲烷（200 mL）溶液中加入氯化氫(4M的二氧六環溶液，100 mL，400 mmol)。將反應液在25 oC攪拌16小時。將溶液濃縮，得到粗產物化合物 (3R,6S)-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸苄酯(17 g)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 344.1。
第五步：在25 oC下向化合物 (3R,6S)-6-(3-氯丙基)-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸苄酯(16 g，46.5 mmol)的甲醇(500 mL)溶液中加入碘化鉀(0.77 g，4.65 mmol)和碳酸鉀(19.3 g，139 mmol)。溶液在25 oC攪拌16小時。將溶液濃縮並透過製備型HPLC純化，得到棕色油狀化合物苄基(1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸酯(350 mg，1.14 mmol，產率2%)，其構型由二維核磁譜確認。LCMS (ESI): [M+H] += 308.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.43-7.29 (m, 5H), 5.31-5.09 (m, 2H), 3.41 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.59 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 2H).
第六步：在0 oC下向苄基(1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸酯(350 mg，1.14 mmol)的四氫呋喃(4 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(259 mg，6.83 mmol)。懸浮液在60 oC下攪拌2小時。懸浮液依次用水(260 uL)、15%氫氧化鈉(260 uL)溶液和水(780 uL)淬滅。然後將無水硫酸鈉加入懸浮液中，攪拌後過濾並濃縮濾液得到黃色油狀化合物((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-1A(純度60%，300 mg，0.89 mmol，產率78%)。LCMS (ESI): [M+H] += 204.1。
中間體 A16-1B, A16-2A, A16-2B參考中間體 A16-1A的合成途徑，將中間分離得到的異構物按類似條件製備得到。 中間體 A17:4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
第一步：向4-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-氟煙酸(10.0 g, 34.40 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，在0 oC下加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，172 mL，688 mmol)，在20 oC下攪拌16小時。混合物旋轉乾燥，得到粗產物化合物4-胺基-6-氯-5-氟煙酸(9.00 g)，為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 191.0.
第二步：將4-胺基-6-氯-5-氟煙酸(9.00 g，34.40 mmol)溶於三氯氧磷(50 mL)，將混合物氮氣保護下在90 oC下攪拌2小時。旋轉乾燥。得到粗產物化合物4-胺基-6-氯-5-氟煙醯氯(10.0 g)，其為棕色固體。檢測時用甲醇淬滅得甲酯的LCMS (ESI): [M+H] += 205.1.
第三步：向4-胺基-6-氯-5-氟煙醯氯(10.0 g，34.40 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中，加入硫氰酸銨(11.8 g，155.02 mmol)，然後將混合物氮氣保護下在20 oC下攪拌12小時。加入水(100 mL)，使用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用石油醚/乙酸乙酯(體積比為1/3，20 mL)製漿，得到白色固體化合物7-氯-8-氟-2-硫代-2,3-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(5.60 g，24.18 mmol，產率70%)。LCMS (ESI): [M+H] += 232.0.
第四步：向7-氯-8-氟-2-硫代-2,3-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(5.60 g，24.18 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(56 mL)溶液中，加入甲醇鈉(1.44 g，26.59 mmol)和碘甲烷(3.26 g，22.97 mmol)。將混合物氮氣保護下在20 oC下攪拌2小時。反應液倒入水(180 mL)中，過濾出固體，真空乾燥，得到白色固體化合物7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5.10 g，20.76 mmol，產率86%)。LCMS (ESI): [M+H] += 246.0.
第五步：將7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.10 g, 4.48 mmol)溶於三氯氧磷(10.0 mL)，加入二異丙基乙胺(2.23 mL，13.43 mmol)。將混合物氮氣保護下在95 oC下攪拌16小時。混合物旋轉乾燥，加入乙酸乙酯(30 mL)然後加入冰水(30 mL)並分液，水相用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取，合併所有有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到白色固體化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.10 g，4.17 mmol，產率93%)。LCMS (ESI): [M+H] += 264.0. 實施例 1 ： 4-(4-((1R,5S,8S)-8- 胺基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽
第一步：在-40 oC下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500 mg，1.68 mmol)和二異丙基乙胺(350 uL，2.02 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入((1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基-8-基)胺基甲酸叔丁酯(381 mg，1.68 mmol)。將溶液在-40 oC下攪拌1小時。加入水(8 mL)並用乙酸乙酯(5 mL * 2)萃取，有機相合併，用硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體化合物叔丁基((1R,5S,8S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸酯(800 mg，2.30 mmol，產率86%)。LCMS (ESI): [M+H] += 442.1
第二步：在25 oC下向叔丁基((1R,5S,8S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸酯(800 mg，2.30 mmol)的二氧六環(9 mL)溶液中加入 (四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(459 mg，3.26 mmol)和二異丙基乙胺(850 mL，4.88 mmol)。將溶液在80 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到黃色固體化合物叔丁基((1R,5S,8S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基-8-基)胺基甲酸酯(440 mg，0.80 mmol，產率35%)。LCMS (ESI): [M+H] += 547.3.
第三步：在氮氣氛圍中，向叔丁基((1R,5S,8S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基-8-基)胺基甲酸酯(304 mg，0.56 mmol)，2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(200 mg, 0.56 mmol)，磷酸鉀(1.5 M的水溶液，1120 uL，1.68 mmol)的二氧六環(4 mL)溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II) (41 mg, 60 umol)，並將混合物在100 oC下攪拌3小時。將懸浮液濃縮並透過快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到棕色固體化合物叔丁基((1R,5S,8S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸叔丁酯(85%純度，120 mg，0.14 mmol，產率25%)。LCMS (ESI): [M+H] += 745.6. 第四步：將叔丁基((1R,5S,8S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸叔丁酯(110 mg，0.15 mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸 (v/v= 4/1，1000 uL)溶液在25 oC下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7。混合物真空濃縮，殘留物透過製備型HPLC透過含有甲酸系統的流動相純化得到白色固體化合物4-(4-((1R,5S,8S)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(甲酸鹽，2.06 mg，3.4 umol，產率2%)。LCMS (ESI): [M+H] += 601.0; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.68 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.78 (m, J= 10.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (br dd, J= 7.3, 12.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.48 (br dd, J= 7.3, 13.1 Hz, 1H), 2.34 (br s, 2H), 2.28-1.89 (m, 11H), 1.60 (br d, J= 9.0 Hz, 2H), 0.80 (t, J= 7.4 Hz, 3H)
以下實施例透過實施例 1 的合成途徑方法進行製備： 實施例 2 ：4-(4-((8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 601.5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 5.9, 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.56-1.92 (m, 20H), 0.79 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實施例 3 ：4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 573.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.78-9.71 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.22 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 5H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.25-1.91 (m, 12H), 1.53-1.47 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.80 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 0.74-0.67 (m, 3H). 實施例 4 ：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(八氫喹喔啉-1(2H)-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 615.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.16-8.98 (m, 1H), 8.53-8.36 (m, 2H), 7.76-7.18 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.72-4.42 (m, 5H), 4.23-4.06 (m, 1H), 3.97-3.61 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.59-1.99 (m, 13H), 1.86 (br s, 3H), 1.51 (br s, 4H), 0.87-0.66 (m, 3H). 實施例 5 ：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 601.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.19 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.69-4.68 (m, 2H), 4.28-4.04 (m, 4H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.26-2.05 (m, 12H), 1.97-1.86 (m, 2H), 0.84-0.74 (m, 3H) 實施例 6 ：4-(4-(3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 601.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.25-9.19 (m, 1H), 8.58-8.46 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.29 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.61 (br s, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.29-2.04 (m, 11H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 0.81 (t, J= 7.4 Hz, 3H) 實施例 7 ：(S)-5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(2-甲基呱嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 二甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 575.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 7.71 (dd, J= 5.9, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.67-4.58 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.31-3.21 (m, 3H), 2.49 (br d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 7H), 1.67 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.90-0.75 (m, 3H). 實施例 8 ：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]基-3-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 601.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.14 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.69 (dd, J= 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 4H), 3.85 (br t, J= 14.3 Hz, 2H), 3.70 (br d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 4H), 2.34 (br dd, J= 6.8, 10.8 Hz, 2H), 2.26-2.08 (m, 9H), 1.77 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.79 (t, J= 7.4 Hz, 3H). 實施例 9 ：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 601.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 9.17, 5.75 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.45 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 6H), 3.70 (br d, J= 3.79 Hz, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.57-2.28 (m, 4H), 2.26-2.07 (m, 12H), 1.33-1.23 (m, 3H). 實施例 10:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-(吡咯烷)-1-基)呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 甲酸鹽
第一步: 化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150 mg，0.19 mmol)和二異丙基乙胺(113 uL，0.65 mmol)加入到二甲基亞碸(1.2 mL)中，加入4-(吡咯烷-1-基)呱啶(30 mg，0.19 mmol)，90 oC攪拌3小時。反應液加入水(3 mL)，用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得粗產物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(130 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 843.5.
第二步：化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(130 mg，0.15 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，加入氟化銫(234 mg，1.54 mmol)，20 oC攪拌1小時。反應液加入水(1500 uL)稀釋，用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得粗產物化合物7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 687.4.
第三步：化合物7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(100 mg，0.13 mmol)加入到三氟乙酸/二氯甲烷(體積比為4:1，2.5 mL)中，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-(吡咯烷)-1-基)呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(甲酸鹽，21.1 mg，32 umol，產率25%)。LCMS (ESI): [M+H] += 643.0; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.89 (dd, J= 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.78 (br d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.48-4.34 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 6H), 3.26-3.11 (m, 6H), 2.49-2.20 (m, 5H), 2.14-1.87 (m, 9H).
以下實施例透過實施例 10 的合成途徑方法進行製備： 實施例 11:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-嗎啉呱啶-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 659.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.89 (dd, J=5.7, 9.1 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.65-5.41 (m, 1H), 4.78 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 4.63 (br s, 2H), 3.96-3.71 (m, 7H), 3.55-3.35 (m, 4H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.66-2.10 (m, 8H), 1.80 (br s, 2H). 實施例 12：4-(4-([1,4'-雙呱啶]-1'-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 657.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.00 (s, 1H), 7.88 (dd, J=5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 1H), 5.41-5.22 (m, 1H), 4.77 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.67 (br s, 4H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.14 (br d, J=10.6 Hz, 3H), 2.05-1.89 (m, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.67 (br d, J=4.5 Hz, 5H), 1.53 (br d, J=3.9 Hz, 2H). 實施例 13：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 601.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.89 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.59-5.37 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.38 (br s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.85-3.57 (m, 5H), 3.47-3.36 (m, 5H), 3.28 (br s, 1H), 2.66-2.41 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H). 實施例 14：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3aR,6aS))-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 615.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.58-8.26 (m, 1H), 7.99-7.78 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 1H), 5.66-5.35 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.91-3.67 (m, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 3H), 3.18 (br s, 4H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H). 實施例 15：11-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,7,11-三氮雜二螺 [3.0.4 5.3 4]十二烷-6-一 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 669.9; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.24 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.87 (dd, J= 9.07, 5.82Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 2.13Hz, 1H), 5.60-5.32 (m, 1H), 4.67-4.44 (m, 5H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.79 (br d, J= 13.13Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.70-1.93 (m, 10H). 實施例 16：4-(4-((1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：向化合物 (1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸叔丁酯(2.00 g，6.08 mmol)的二氯甲烷(32 mL)溶液中加入三氟乙酸(8 mL)，反應在50 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物溶於水中(32 mL)，乙酸乙酯洗滌(32 mL*2)，水相凍乾得到粗產物化合物 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯(3.7 g)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 111.2;
第二步：向化合物 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯(1.20 g，3.55 mmol)和二異丙基乙胺(5.8 mL，35.5 mmol)的二氯甲烷(12 mL)溶液中加入苯甲醯氯(1.65 mL，14.2 mmol)，反應在25 oC攪拌16小時。反應液在0 oC下用水(40 mL)淬滅，二氯甲烷(20 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-50%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到白色固體化合物 ((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3,8-二基)雙(苯基甲酮)(0.60 g，1.18 mmol，產率53%)。LCMS (ESI): [M+H] += 319.0;
第三步：將化合物 ((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3,8-二基)雙(苯基甲酮)(400 mg，1.25 mmol)，四丁基溴化銨(40 mg，0.13 mmol)溶於甲苯(5 mL)，氮氣保護下加入 (溴二氟甲基)三甲基矽烷(5.10 g，25.1 mmol)，反應在110 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，50%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色油狀化合物 ((1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷-7,9-二基)雙(苯基甲酮)(200 mg，0.54 mmol，產率43%)。LCMS (ESI): [M+H] += 369.3;
第四步：將化合物 ((1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷-7,9-二基)雙(苯基甲酮)(200 mg，0.25 mmol）溶於6M的鹽酸(2 mL)中，反應在100 oC攪拌16小時。反應液用EtOAc(2 mL * 3)洗滌，水相凍乾得到粗產物化合物 (1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(二鹽酸鹽，120 mg)，其為白色固體。 1H NMR (400MHz, D 2O) δ ppm 4.53 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 2.71 (dd, J= 0.9, 11.9 Hz, 2H).
第五步：將化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(200 mg，0.66 mmol)，(1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(二鹽酸鹽，0.43 mmol)和二異丙基乙胺(748 uL，4.29 mmol)溶於二甲基乙醯胺(1.0 mL)，0 oC下加入苯并三唑-1-氧代-三(二甲胺基磷)六氟磷鹽(280 mg，0.63 mmol)，反應在50 oC攪拌2小時。降至在0 oC後，反應用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物化合物 (1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(200 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M/2+H] += 425.0;
第六步：化合物(1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(200 mg，0.22 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，加入氟化銫(343 mg，2.20 mmol)，20 oC攪拌1小時。反應液加入水(2 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得到粗產物化合物 (1R,2R,4S,5S)-7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(250 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 693.2.
第七步：向化合物 (1R,2R,4S,5S)-7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(250 mg，0.36 mmol)的乙腈(0.5 mL)溶液中加入氯化氫(4 M 的二氧六環溶液，340 uL)，反應在20 oC攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,2R,4S,5S)-3,3-二氟-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4.71 mg，18 umol，產率5%)。LCMS (ESI): [M+H] += 648.8。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.3 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.45-5.26 (m, 1H), 4.85-4.68 (m, 4H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.45-2.16 (m, 5H), 2.10-1.92 (m, 3H). 實施例 17：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,2R,4S,5S)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
第一步：向化合物 (1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸叔丁酯(1.00 g，3.04 mmol)的二氯甲烷(16 mL)溶液中加入三氟乙酸(4 mL)，反應在50 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物溶於水(16 mL)中，用乙酸乙酯(16 mL*2)洗滌，水相凍乾得到粗產物化合物(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯(2.80 g)，其為黃色油狀。LCMS (ESI): [M+H] += 111.2。 1H NMR (500MHz, D 2O) δ ppm 6.37 (s, 2H), 3.48 (dd, J= 1.5, 14.3 Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H).
第二步：向化合物 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯(1.20 g，1.31 mmol)和二異丙基乙胺(5.36 mL，38.4 mmol)的二氯甲烷(12 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.00 mL，23.1 mmol)，反應在25 oC攪拌16小時。反應液在0 oC下用水(40 mL)淬滅，二氯甲烷(20 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到白色固體化合物 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3,8-二羧酸二叔丁酯(0.35 g，1.12 mmol，產率86%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 333.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.18 (br s, 2H), 4.56 (br s, 2H), 3.78 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.64 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.26-3.02 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 18H).
第三步：將化合物 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3,8-二羧酸二叔丁酯(200 mg，0.61 mmol)和 (三甲基矽基)重氮甲烷(2M 的正己烷溶液，3.00 mL，6.10 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，氮氣保護下加入醋酸鈀(27.0 mg，0.12 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色油狀化合物 (1R,2R,4S,5S)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷-7,9-二羧酸二叔丁酯(130 mg，0.32 mmol，產率53%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 419.0。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 4.10 (br d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.82 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.20-2.95 (m, 2H), 1.50 (m, 18H), 1.18 (br t, J= 5.4 Hz, 1H), 1.11-1.05 (m, 1H), 0.04 -0.05 (m, 9H), -0.50 (t, J= 4.8 Hz, 1H).
第四步：將化合物 (1R,2R,4S,5S)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷-7,9-二羧酸二叔丁酯(100 mg，0.25 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)，0 oC下加入氯化氫(4 M 的二氧六環溶液，630 uL)，反應在20 oC攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到粗產物化合物 (1R,2R,4S,5S)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(二鹽酸鹽，65 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 197.1。
第五步：將化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(170 mg，0.24 mmol)，(1R,2R,4S,5S)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(二鹽酸鹽，65 mg，0.24 mmol)和二異丙基乙胺(420 uL，2.41 mmol)溶於二甲基乙醯胺(1.7 mL)，0 oC下加入苯并三唑-1-氧代-三(二甲胺基磷)六氟磷鹽(160 mg，0.36 mmol)，反應在50 oC攪拌2小時。在0 oC下用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物化合物 (1R,2R,4S,5S)-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(200 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 885.6;
第六步：化合物 (1R,2R,4S,5S)-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(200 mg，0.22 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，加入氟化銫(343 mg，2.20 mmol)，20 oC攪拌1小時。反應液加入水(2 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到 (1R,2R,4S,5S)-7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(100 mg，0.22 mmol，產率60%)。LCMS (ESI): [M+H] += 728.8.
第七步：向化合物 (1R,2R,4S,5S)-7-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷(100 mg，0.14 mmol)的乙腈溶液中加入氯化氫(4 M 的二氧六環溶液，630 uL)，反應在20 oC攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶於乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,2R,4S,5S)-3-(三甲基矽基)-7,9-二氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(4.30 mg，6 umol，產率4%)。LCMS (ESI): [M+H] += 685.1。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.19 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 6.0, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (br t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.03 (br d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.24 (br d, J= 9.9 Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.85 (br d, J= 5.7 Hz, 1H), 2.14-1.76 (m, 6H), 1.32-1.09 (m, 2H), -0.06 (s, 9H), -0.20 (m, 1H). 實施例 18：4-(4-((1R, 5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 甲酸鹽
第一步：在手套箱中，向4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(500 mg,1.89 mmol)，叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(825 mg，2.46 mmol)的1,4-二氧六環(15 mL)溶液中，加入磷酸鉀(1.5 M的水溶液，3.16 mL，4.73 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(69 mg，0.09 mmol)。將混合物氮氣保護下在50 oC下攪拌16小時。反應液過濾，濾液加入水(2 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黃色固體化合物叔丁基(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(530 mg，1.21 mmol，產率64%)。LCMS (ESI): [M+H] += 437.1.
第二步：在-15 oC度下，向叔丁基(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸酯(2.00 g，4.58 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液中，加入三乙基矽烷(4.40 mL，27.46 mmol)和三氟乙酸(6.80 mL，91.55 mmol)。混合物在氮氣保護下在25 oC攪拌16小時。反應液旋轉乾燥，得到粗產物化合物4-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.00 g)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 339.0.
第三步：向4-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.00 g，4.58 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，加入三乙胺(1.97 mL，14.17 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.03 mL，8.85 mmol)。混合物在氮氣保護下20 oC攪拌16小時，然後旋轉乾燥。加入水(5 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-15%梯度的四氫呋喃/石油醚)，得到白色固體化合物叔丁基(1R,3s,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.01 g，2.30 mmol，產率50%)。LCMS (ESI): [M+H] += 439.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.04 (s, 1H), 4.60-4.23 (m, 2H), 4.15-3.90 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.74 (br dd, J= 1.7, 13.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
第四步：在手套箱中，向叔丁基(1R,3s,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，1.14 mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(701 mg，1.37 mmol)和碳酸銫(1113 mg，3.42 mmol)的二氧六環(10 mL)和水(2 mL)溶液中，加入氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(14.7 mg，0.02 mmol)。將混合物氮氣保護下在100 oC下攪拌3小時。反應液過濾，濾液加入水(4 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)，得到黃色固體化合物叔丁基(1R,3s,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(750 mg，0.95 mmol，產率83%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.4.
第五步：向叔丁基(1R,3s,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400 mg，0.51 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，加入間氯過氧化苯甲酸(85%含量，257 mg，1.27 mmol)。混合物在氮氣保護下25 oC攪拌2小時。加入水(3 mL)，使用二氯甲烷(5 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，得到粗產物化合物叔丁基(1R,3s,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲磺醯基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(600 mg)，其為黃色固體。LCMS (ESI): [M-56+H] += 765.1.
第六步：在25 oC下，向叔丁基(1R,3s,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲磺醯基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(600 mg，0.73 mmol)和二異丙基乙胺（510 uL，3.65 mmol）的二氧六環(6.00 mL)溶液中加入 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(357 mg，2.24mmol)，混合物在80 oC下攪拌4小時。將溶液濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,3s,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(430 mg，0.38 mmol，產率52%)。LCMS (ESI): [M+H] += 900.3。
第七步：在25 oC下，向叔丁基(1R,3s,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(430 mg，0.48 mmol)的二甲基甲醯胺(5.00 mL）溶液中加入氟化銫(726 mg，4.78 mmol)。溶液在25 oC攪拌16小時。將溶液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,3s,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(360 mg，0.39mmol，產率81%)。LCMS (ESI): [M+H] += 744.2.
第八步：在25 oC下，將叔丁基(1R,3s,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(360 mg，0.48 mmol)溶於三氟乙酸/二氯甲烷(體積比為1/4，4.00 mL)，攪拌2小時。溶液用三乙胺(1 mL)中和並用水(5 mL)稀釋，用二氯甲烷(5 mL * 3)萃取。乾燥有機層並濃縮，得到的粗產物透過製備型HPLC純化得到黃色固體化合物4-(4-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(甲酸鹽，5.58 mg，9.68 umol，產率2%)。LCMS (ESI): [M+H] += 600.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.47 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 5.7, 9.1 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.48-5.26 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.37 (br s, 5H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.61-1.93 (m, 14H). 實施例 19 ：(異丁醯氧基)甲基(1R,5S)-3-(2-((2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
第一步：在20 oC下，將化合物4-硝基苯酚(5.00 g，35.94 mmol)加入到四氫呋喃(65.0 mL)中，加入氯甲酸氯甲酯(5.10 g，39.54 mmol)，然後緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺(6.91 mL，39.54 mmol)，反應在20 oC攪拌2小時。將混合物溶於乙酸乙酯(50.0 mL)並用飽和碳酸氫鈉溶液(50.0 mL*2)和鹽水(50.0 mL*2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體化合物(4-硝基苯基)碳酸氯甲酯(8.10 g，34.98 mmol，產率97%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.39-8.32 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 5.87 (s, 2H).
第二步：將化合物(4-硝基苯基)碳酸氯甲酯(5.00 g，21.59 mmol)加入到丙酮(100 mL)中，在20 oC下加入碘化鈉(9.71 g，64.77 mmol)和4A分子篩(5.00 g)，反應在40 oC攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，並透過矽藻土過濾。濾液減壓除去揮發物並將殘餘物溶解在二氯甲烷(100 mL)中，分別用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)、水(100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮得到黃色油狀化合物碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(6.76 g，20.94 mmol，產率97%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.36-8.30 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.09 (s, 2H).
第三步：把異丁酸(5.00 g，56.75 mmol)加入到乙腈(200 mL)中，在20 oC下加入氧化銀(4.76 g，34.05 mmol)，在70 oC避光攪拌6小時。將混合物冷卻至環境溫度並透過矽藻土過濾。濾液透過真空除去揮發物，得到棕褐色固體化合物異丁酸銀(1.00 g，5.12 mmol，產率9%)。
第四步：將化合物碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(414 mg，1.28 mmol)加入到甲苯中(7.00 mL)中，加入異丁酸銀(500 mg，2.56 mmol)，在55 oC攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，並透過矽藻土過濾，濾液分別用10%碳酸鉀溶液(3 mL*2)和鹽水(3 mL*2)洗滌，有機相用無水硫酸鎂乾燥，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚）純化得到黃色油狀化合物(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)異丁酸甲酯(220 mg，0.78 mmol，產率61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.36-8.30 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 6H).
第五步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，0.59 mmol)的四氫呋喃(5.00 mL)溶液中加入 ((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(121 mg，0.59 mmol)和叔丁醇鈉(115 mg，0.89 mmol)，將該溶液在25 oC攪拌2小時。將反應液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350 mg，0.37 mmol，產率62%)。LCMS (ESI): [M+Na] += 967.4。
第六步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350 mg，0.37 mmol)的二甲基甲醯胺(3.50 mL)溶液中加入氟化銫(562 mg，3.70 mmol)，將該溶液在25 oC攪拌2小時。將反應液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(290 mg，0.37 umol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 788.8。
第七步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50.0 mg，0.06 mmol)的乙腈(1.00 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，317 uL，1.27 mmol)，將該溶液在20 oC攪拌2小時。反應液用三乙胺調節pH至7，減壓濃縮除去溶劑得到粗產物化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(純度50%，80.0 mg)，其為棕色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 644.9。
第八步：在20 oC下，向4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(純度50%，50.0 mg，0.04 mmol)的二甲基甲醯胺(1.00 mL)溶液中加入 (((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)異丁酸甲酯(19.8 mg，0.07 mmol)，將該溶液在20 oC攪拌2小時。混合物透過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物 (異丁醯氧基)甲基(1R,5S)-3-(2-((2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15.26 mg，0.02 mmol，產率50%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.12-9.00 (m, 1H), 7.88 (dd, J= 5.6, 9.1 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.97-5.77 (m, 2H), 4.73 (br s, 2H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.17-1.84 (m, 9H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 6H). 實施例 20 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)喹啉-2-醇
第一步：在氮氣下向4-溴喹啉-2-醇(500 mg，2.23 mmol)的二噁烷(25 mL)溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(681 g，2.68 mmol)和(1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷(273 mg，0.37 mmol)，2-乙基己酸鉀(610 mg，3.35 mmol)。並將所得混合物在80 oC下攪拌1.5小時。將懸浮液過濾並濃縮，得到粗產物，將其透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度二氯甲烷/甲醇)純化，得到棕色固體化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-2-醇(220 mg，0.56 mmol，產率25%)。LCMS (ESI): [M+H] += 272.1。
第二步：在氮氣下向(1R,5S)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，0.27 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉-2-醇(74 mg，0.27 mmol)的二噁烷(2000 uL)溶液中加入磷酸鉀溶液(549 uL，0.82 mmol)和甲磺醯氧基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(20 mg，0.03 mmol)。將該懸浮液在100 oC攪拌2小時。將混合物濃縮並用快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度二氯甲烷/甲醇)純化，得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(2-羥基喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130 mg，0.16 mmol，產率58%)。LCMS (ESI): [M+H] += 660.3。
第三步：將叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(2-羥基喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110 mg，0.17 mmol)的三氟乙酸/二氯甲烷(2200 uL)溶液在25 oC下攪拌2小時。該溶液用三乙胺(450 uL)鹼化並用二氯甲烷(2 mL*3)萃取。乾燥並濃縮合併的有機層。透過製備型HPLC純化得到白色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)喹啉-2-醇(12.9 mg，22 umol，產率14%)。LCMS (ESI): [M+H] += 560.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.91 (br d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.84-3.61 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.69-1.91 (m, 10H) 實施例 21 ： 7a'-(((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1'H,3'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,2'- 吡咯嗪 ]
第一步：將叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg, 0.35 mmol)和((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(189 mg，0.42 mmol)的二氧六環(4 mL)溶液，在手套箱中加入1.5M磷酸鉀溶液(696 uL，1.04 mmol)和甲磺醯氧基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(23 mg，0.03 mmol)，然後將混合物氮氣保護下在100度下攪拌3小時。反應混合物旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-7%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到白色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷-8-羧酸酯(230 mg，0.27 mmol，產率76%)。LCMS (ESI): [M+H] +=865.6.
第二步：將叔丁基(1R,5S)-3-(2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷-8-羧酸酯(220 mg， 0.25 mmol)，加入三氟乙酸/二氯甲烷=1:4(4.4 mL)。混合物在氮氣保護下25度攪拌1小時。然後用氮氣快速吹乾，再油泵旋轉乾燥。得到棕色油狀化合物7a'-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基))萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)四氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪](200 mg， 0.25 mmol，粗產物)。LCMS (ESI): [M+H] +=765.4.
第三步：將7a'-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基))萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)四氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪](200 mg， 0.25 mmol)的N,N二甲基甲醯胺(2 mL)溶液，加入氟化銫(4468 mg， 26.1 mmol)。混合物在氮氣保護下25度攪拌2小時。然後過濾。殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物7a'-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)四氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪](55 mg，0.09 mmol，產率35%)。LCMS (ESI): [M+H] +=609.3. 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.23 - 8.05 (m, 2H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.73 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 4H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 4H), 3.53 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.78 (td, J= 5.2, 10.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 1.8, 13.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 6H). 實施例 22：7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈
第一步：向6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(1.00 g，5.35 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(17 mL)溶液中，在0 oC下加入60%鈉氫(1.10 g，27.5 mmol)，在25 oC下攪拌1小時，然後在0 oC下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.90 g，12.1 mmol)，將混合物氮氣保護下在25 oC下攪拌2小時。在0 oC加入飽和氯化銨溶液(17 mL)淬滅，使用乙酸乙酯(25 mL)萃取5次，合併有機相，食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體化合物6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(2.00 g，4.68 mmol，產率79%)。LCMS (ESI): [M+H] += 427.1.
第二步：向6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(2.00 g, 4.68 mmol)，三環己基膦(0.26 g，0.94 mmol)和氯化鋰(0.99 g，23.4 mmol)的1,4-二氧六環(13 mL)溶液中，加入六丁基二錫(8.14 g，14.04 mmol)和三(二伸苄基丙酮)二鈀(0)(0.43 g，9.47 mmol)。將混合物氮氣保護下在110 oC下攪拌5小時，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)3次，得到無色油狀化合物N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-胺(1.80 g，2.82 mmol，產率60%)。LCMS (ESI): [M+H] += 639.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.24-7.15 (m, 4H), 6.92-6.81 (m, 4H), 6.65-6.43 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 3H), 1.73-1.46 (m, 6H), 1.43-1.24 (m, 6H), 1.20-0.95 (m, 6H), 0.89-0.85 (m, 9H).
第三步：在手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(615 mg，1.10 mmol)，N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶-2-胺(1.40 g，2.2 mmol)，碘化亞銅(63 mg，0.33 mmol)和氯化鋰(116 mg，2.75 mmol)的1,4-二氧六環(18 mL)溶液中，加入四(三苯基磷)鈀(254 mg，0.22 mmol)。將混合物氮氣保護下在120 oC下攪拌16小時。過濾，加入水(10 mL)，使用乙酸乙酯(20 mL)萃取3次，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)。得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800 mg)，為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 828.3.
第四步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(780 mg，0.94 mmol)的乙腈(16 mL)溶液中，加入N-碘琥珀醯亞胺(1060 mg，4.71 mmol)和對甲苯磺酸(6 mg，0.04 mmol)。將混合物氮氣保護下在25 oC下攪拌5小時。混合物旋轉乾燥，加入食鹽水(10 mL)，使用乙酸乙酯(20 mL)萃取3次，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)。得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(710 mg，0.74 mmol，產率79%)。LCMS (ESI): [M+H] += 954.4.
第五步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700 mg，0.73 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(17.5 mL)溶液中，加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(3525 mg，18.3 mmol)和碘化亞銅(1677 mg，8.81 mmol)。將混合物氮氣保護下在90 oC下攪拌12小時。混合物過濾，濾液旋轉乾燥，加入食鹽水(10 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL)萃取3次，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的四氫呋喃/石油醚)。得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(280 mg，0.31 mmol，產率43%)。LCMS (ESI): [M+H] += 897.3.
第六步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，0.17 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(70 mg，0.44 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(24 mg，0.25 mmol)。混合物在氮氣保護下25 oC攪拌2小時。加入水(3 mL)，使用乙酸乙酯(3 mL)萃取3次，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 955.7.
第七步：將叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220 mg，0.16 mmol)溶於三氟乙酸(3 mL)，混合物在氮氣保護下50 oC攪拌2小時。然後旋轉乾燥。加入二氯甲烷(2 mL)，使用三乙胺調節pH = 7，旋轉乾燥。殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(28.5 mg，0.05 mmol，產率20%)。LCMS (ESI): [M+H] += 615.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.43-5.21 (m, 1H), 4.53 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.31-3.13 (m, 3H), 3.02 (dt, J= 5.6, 9.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.40-2.09 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.70 (m, 5H). 實施例 23：(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛)-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸
第一步：在氮氣保護下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300 mg，0.54 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(176 mg，0.65 mmol)的二氧六環(5.00 mL)溶液中，加入磷酸鉀(1.5 M的水溶液，1.09 mL，1.63 mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II),(36.4 mg，0.05 mmol)，將混合物在80 oC下攪拌2小時。反應液用水(2 mL)稀釋並用二氯甲烷(2 mL * 3)萃取，用無水硫酸鎂乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析純化(矽膠，0-50%石油醚/四氫呋喃，然後0-10%二氯甲烷/甲醇)得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350 mg，0.53 mmol，產率98%)。LCMS (ESI): [M+H] += 659.3.
第二步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300 mg，0.46 mmol)緩慢加入吡啶(3 mL)中，在0 oC下加入三氟甲磺酸酐(82.0 uL，0.50 mmol)，混合物在0 oC攪拌1小時。反應液用水(1 mL)稀釋並用甲苯(1 mL * 2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析純化(矽膠，0-10%的二氯甲烷/甲醇)得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(280 mg，0.35 mmol，產率78%)。LCMS (ESI): [M+H] += 791.4.
第三步：在25 oC和氮氣保護下向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.13 mmol)，次硼酸(17.0 mg，0.19 mmol)，三苯基膦(2 mg，7.6 umol)和二異丙基乙胺(67.0 uL，0.38 mmol)的異丙醇(1000 uL)溶液中加入[1,3-二(二苯基磷)丙烷]氯化鎳(3.00 mg，3.8 umol)，混合物在80 oC攪拌16小時。將反應液過濾並濃縮，得到粗產物化合物(4-(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛)-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸(110 mg)，其為棕色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 687.4
第四步：在25 oC下，向 (4-(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛)-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸(76.0 mg，0.11 mmol)的乙腈(1600 uL)溶液中，加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，277 uL，1.11 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌1小時。將溶液用三乙胺(155 uL，1.11 mmol)淬滅，然後濃縮並透過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物 (4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛)-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸(甲酸鹽，11.19 mg，18.7 umol，產率17%)。LCMS (ESI): [M+H] += 587.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 5.57-5.35 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.88 (br dd, J= 5.6, 13.0 Hz, 2H), 3.77-3.51 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.62-2.36 (m, 2H), 2.36-2.13 (m, 3H), 2.12-1.91 (m, 5H). 實施例 24 ：7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)- 8-氟-喹唑啉-6-甲腈
實施例 24 透過實施例 22 的合成途徑方法進行製備 ，用中間體向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和中間體(1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-2A
LCMS (ESI): [M+H] +=659.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.26 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.85 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.48 (br d, J= 0.9 Hz, 3H), 2.28 (br dd, J= 6.1, 13.4 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.98-1.71 (m, 7H), 1.55-1.36 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm -55.85 (s, 3F), -127.71 (br s, 1F), -135.41 (d, J= 151.1 Hz, 1F), -138.12 (d, J= 151.1 Hz, 1F). 實施例 25 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-氟萘-2-醇
第一步：在0 oC下向4-溴萘-2-醇(2.00 g，8.96 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入雙(苯磺醯基)氟胺(9.33 g，29.59 mmol)和四氯化鋯(0.10 g，0.45 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌16小時。將溶液濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-20%梯度的石油醚/乙酸乙酯)純化，得到棕色固體化合物4-溴-1-氟萘-2-醇(0.94 g，3.50 mmol，產率39%)。LCMS (ESI): [M-H] += 240.8.
第二步：在25 oC和氮氣保護下，向4-溴-1-氟萘-2-醇(300 mg，1.24 mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(475 mg，1.87 mmol)和醋酸鉀(367 mg，3.73 mmol)的二氧六環(6000 uL)溶液中加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(44.0 mg，0.06 mmol)。將該溶液在110 oC攪拌3小時。將溶液濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-25%梯度石油醚/乙酸乙酯)純化，得到黃色固體化合物1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)萘-2-醇(324 mg，1.13 mmol，產率90%)。LCMS (ESI): [M-H] += 287.0.
第三步：在25 oC和氮氣保護下，向1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)萘-2-醇(157 mg，0.54 mmol)和叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，0.27 mmol)的二氧六環(3.00 mL)溶液中，加入碳酸鉀(2.0 M的水溶液，409 uL，0.82 mmol)和四(三苯基膦)鈀(32.0 mg，0.03 mmol)。將該溶液在85 oC攪拌16小時。濃縮溶液並將粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度二氯甲烷/甲醇)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(4-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(210 mg，0.26 mmol，產率97%)。LCMS (ESI): [M+H] += 677.2.
第四步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(4-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，0.30 mmol)的乙腈(4000 uL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，739 uL，2.96 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌1小時。加入三乙胺(206 uL，1.48 mmol)將pH值調節至8。然後將溶液濃縮並透過製備型HPLC純化得到白色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-氟萘-2-醇(甲酸鹽，77.19 mg，0.13 mmol，產率45%)。LCMS (ESI): [M+H] += 577.0. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 5.55-5.33 (m, 1H), 4.77 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.48 (q, J= 11.3 Hz, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.70-3.49 (m, 3H), 3.23 (dt, J= 6.0, 9.8 Hz, 1H), 2.58-2.23 (m, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.09-1.86 (m, 5H). 實施例 26：7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基）喹唑啉-6-甲腈
第一步：在0 oC下，向2-溴-3,4-二氟苯甲酸(25.0 g，105.49 mmol）的四氫呋喃(100 mL)溶液中滴加硼烷的四氫呋喃溶液(422 mL，422 mmol)。升溫至室溫並攪拌16小時。溶液用冰浴冷卻，然後緩慢加入10%碳酸鈉水溶液(180 mL)。將懸浮液真空濃縮，得到白色固體。用3摩爾/升鹽酸水溶液(600 mL)酸化，用二氯甲烷(300 mL)稀釋，混合物透過矽藻土過濾。將濾液分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將所得濾液真空濃縮，得到 (2-溴-3,4-二氟苯基)甲醇(22.0 g，98.65 mmol，產率94%)，為灰白色固體。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.57-7.45 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 5.58 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.50 (br d, J= 5.4 Hz, 2H).
第二步：在0 oC下，向 (2-溴-3,4-二氟苯基)甲醇(22.0 g，98.65 mmol)和三乙胺的二氯甲烷(220 mL)溶液中加入甲基磺酸酐(25.78 g，148 mmol)。將反應在0 oC攪拌1小時。向混合物中加入水(200 mL)並用二氯甲烷(100 mL * 3)萃取，有機相用鹽水(200 mL * 1)洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液真空濃縮得到棕色油狀化合物2-溴-3,4-二氟苄基甲磺酸酯(29.0 g，96.31 mmol，產率97%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.64-7.51 (m, 2H), 5.40-5.32 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 3H).
第三步：在0 oC下，向2-溴-3,4-二氟苄基甲磺酸酯(29.0 g，96.31 mmol)的乙腈(300 mL)溶液中加入碳酸鉀(26.0 g，192 mmol)和三甲基氰矽烷(19.0 g，192 mmol)。將反應在80 oC攪拌16小時。將混合物用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(200 mL)萃取，有機相用鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液旋轉乾燥，得到的殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-15%梯度四氫呋喃/石油醚)純化得到黃色固體化合物2-(2-溴-3,4-二氟苯基)乙腈(9.80 g，42 mmol，產率44%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.64-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 4.14 (s, 2H).
第四步：向2-(2-溴-3,4-二氟苯基)乙腈（9.50 g，40.94 mmol）的二甲基乙醯胺(100 mL）溶液中加入四(三苯基膦)鈀（4.73 g，4.09 mmol）和氰化鋅(5.77 g，49.13 mmol)。混合物在120 oC和氮氣保護下加熱5小時。反應液旋轉乾燥，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-25%梯度四氫呋喃/石油醚）純化得到黃色固體化合物6-(氰基甲基)-2,3-二氟苯甲腈(4.50 g，25.26 mmol，產率62%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.00-7.84 (m, 1H), 7.52 (br dd, J=4.1, 8.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H).
第五步：在0 oC下，將化合物6-(氰基甲基)-2,3-二氟苯甲腈(4.50 g，25.26 mmol)緩慢溶於33%的氫溴酸/醋酸溶液(45.00 mL)，混合物在0 oC攪拌0.2小時，然後在20 oC攪拌1.5小時。將混合物用水(150 mL)稀釋並透過飽和碳酸鈉溶液鹼化。用乙酸乙酯(150 mL*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-25%梯度四氫呋喃/石油醚)純化得到黃色固體化合物1-溴-7,8-二氟異喹啉-3-胺(0.76 g，2.90 mmol，產率12%)。LCMS (ESI): [M+H] += 260.8。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.63 (dt, J= 7.4, 9.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 1.6, 5.0, 9.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H).
第六步：在氮氣氣氛下，向1-溴-7,8-二氟異喹啉-3-胺(150 mg，0.58 mmol)的二氧六環(1.5 mL)溶液中加入六丁基二錫(1.00 g，1.74 mmol)，三環己基膦(32.5 mg，0.12 mmol)，氯化鋰(123 mg，2.9 mmol)和三(二伸苄基丙酮)二鈀(53 mg，0.06 mmol)。反應液在120 oC攪拌16小時。混合物減壓旋轉乾燥，殘餘物透過快速管柱層析(中性氧化鋁，0-5%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到黃色油狀化合物7,8-二氟-1-(三丁基甲錫烷基)異喹啉-3-胺(260 mg，0.55 mmol，產率95%)。LCMS (ESI): [M+H] += 471.0.
第七步：在氮氣氣氛下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250 mg，0.45 mmol)的二氧六環(5 mL)溶液中加入7,8-二氟-1-(三丁基甲錫烷基)異喹啉-3-胺(251 mg，0.54 mmol)，碘化亞銅(25.5 mg，0.13 mmol)，氯化鋰(47 mg，1.11 mmol)和四(三苯基膦)鈀(103 mg，0.09 mmol)。反應在氮氣氣氛和120 oC下攪拌16小時。混合物旋轉乾燥，得到的粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-50%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120 mg，0.18 mmol，產率40%)。LCMS (ESI): [M+H] += 660.1.
第八步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60 mg，91 umol)的四氫呋喃(1 mL)溶液中加入4A分子篩(60 mg)，叔丁醇鈉(11 mg，0.11 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17 mg，0.11 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(2 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 mL*3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(2 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(47.3 mg，66 umol，產率72%)。LCMS (ESI): [M+H] += 719.2.
第九步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(47.3 mg，66 umol)的乙腈(1 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，330 uL，1.3 mmol)。將反應在20 oC攪拌1小時。溶液濃縮後溶於乙腈(1 mL)，用三乙胺中和並濃縮。混合物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(9.45 mg，15.3 umol，產率23%)。LCMS (ESI): [M+H] += 619.1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.55 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.01 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.64 (br d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.48 (br d, J= 10.5 Hz, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.46-2.24 (m, 3H), 1.96 (br s, 7H). 實施例 27：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 實施例 29：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(全氟乙基)吡啶-2-胺
第一步：在手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.40 g，2.85 mmol)，N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶-2-胺(3.27 g，5.12 mmol)，碘化亞銅(163 mg，0.85 mmol)和氯化鋰(302 mg，7.12 mmol)的二氧六環(28 mL)溶液中，加入四(三苯基磷)鈀(657 mg，0.57 mmol)。將混合物氮氣保護下在120 oC下攪拌16小時。過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.80 g，2.24 mmol，產率79%)。LCMS (ESI): [M+H] += 804.6.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，0.62 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中，加入N-碘琥珀醯亞胺(700 mg，3.11 mmol)和對甲苯磺酸(4.30 mg，0.02 mmol)。將混合物在氮氣保護和25 oC下攪拌12小時。混合物旋轉乾燥，加入食鹽水(10 mL)，使用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到粗產物。該粗產物加入水(20 mL)中，室溫攪拌1小時，過濾，並用石油醚(10 mL)洗滌，濾餅真空乾燥得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(660 mg)，其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 930.3. 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.11 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 6.52 (s, 1H), 4.92 (q, J= 8.3 Hz, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.63-4.38 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.76 (br dd, J= 4.9, 12.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.76 (br d, J= 7.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).
第三步：將叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(290 mg, 0.31 mmol)和碘化亞銅(178 mg, 0.94 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(7.2 mL)溶液，在0 oC下加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基甲矽烷酯(468 mg，1.87 mmol)。將混合物氮氣保護下在20 oC下攪拌1小時。加入水(30 mL)，使用乙酸乙酯(30 mL)萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)。得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(全氟乙基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(150 mg)，其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 872.5; 922.7.
第四步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(全氟乙基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(140 mg，0.16 mmol)及 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(51.0 mg，0.32 mmol)的四氫呋喃(2.8 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(23.0 mg，0.24 mmol)。混合物在氮氣保護下20 oC攪拌2小時。加入水(5 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取3，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(全氟乙基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(230 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+Na] += 953.7; [M+H] += 982.5.
第五步：將叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(全氟乙基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的混合物(230 mg，0.16 mmol)溶於三氟乙酸(2.3 mL)，在氮氣保護下50 oC攪拌2小時，然後旋轉乾燥。加入二氯甲烷(0.5 mL)，使用三乙胺調節至pH=7，旋轉乾燥。殘留物用製備型HPLC純化，得到兩個化合物。保留時間較短的化合物為 實施例 27(6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺)(43.98 mg，0.07 mmol，產率30%)，其為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 591.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.03 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.48-5.16 (m, 1H), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.38-4.18 (m, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.31-3.18 (m, 3H), 3.02 (dt, J= 5.7, 9.4 Hz, 1H), 2.47 (br d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 5H).
保留時間較長的化合物為 實施例 29(6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(全氟乙基)吡啶-2-胺)(5.26 mg，8.2 umol，產率3%)，其為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 641.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.99 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.44-5.21 (m, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.67 (br s, 4H), 3.30-3.14 (m, 3H), 3.03 (dt, J= 5.7, 9.3 Hz, 1H), 2.47 (br s, 3H), 2.41-2.21 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 5H). 實施例 28：N-(6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
第一步：在25 oC下，將化合物6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(35.0 mg，0.06 mmol)加入到二氯甲烷(500 uL)中，加入三乙胺(89 uL，0.59 mmol)和二碳酸二叔丁酯(15 uL, 0.07 mmol)，混合液在25 oC攪拌16小時。減壓濃縮反應液得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.06 mmol，產率98%)。LCMS (ESI): [M+H] += 691.2。
第二步：在25 oC下，將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35.0 mg，0.05 mmol)溶於二甲基甲醯胺(400 uL)，冷卻至0 oC，加入吡啶(50 uL)，然後緩慢加入乙醯氯(7 uL，0.10 mmol)，混合液升溫至25 oC攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯(1 mL)和水(1 mL)分液，水層用乙酸乙酯(1 mL*2)萃取。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮濾液得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-乙醯胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(37 mg，0.05 mmol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 733.2。
第三步：在0 oC下，將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(6-乙醯胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35.0 mg，0.05 mmol)溶於乙睛(1 mL)，加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，239 uL，0.96 mmol)，反應在20 oC下攪拌2小時。真空濃縮反應液，殘餘物溶於乙睛(500 uL)並用三乙胺中和至pH＞7，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體N-(6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺(15.0 mg，0.02 mmol，產率50%)。LCMS (ESI): [M+H] += 633.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.44-5.19 (m, 1H), 4.60 (br d, J= 19.3 Hz, 3H), 4.37-4.21 (m, 2H), 3.77-3.57 (m, 4H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.42-2.10 (m, 6H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 5H). 實施例 30 ：4-(4-(-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3–(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(269 mg, 0.63 mmol）和 (二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲醇(115 mg，0.63 mmol)的二氧六環(2.5 mL)溶液中加入二異丙基乙胺(334 uL，1.88 mmol)，然後將混合物氮氣保護下在80 oC下攪拌16小時。反應混合物旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體化合物叔丁基-3-(7-氯-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(83 mg，0.14 mmol，產率23%)。LCMS (ESI): [M+H] += 575.4.
第二步：在手套箱中，向叔丁基-3-(7-氯-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110 mg, 0.19 mmol)和2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(83 mg，0.23 mmol)的二氧六環(2.2 mL)溶液中，加入磷酸鉀(1.5 M的水溶液，386 uL，0.58 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(14 mg，0.02 mmol)，然後將混合物氮氣保護下在100 oC下攪拌3小時。反應混合物旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色油狀化合物叔丁基-3-(2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(129 mg，0.17 mmol，產率87%)。LCMS (ESI): [M+H] += 773.5.
第三步：向叔丁基-3-(2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110 mg，0.14 mmol)的二氯甲烷(1760 uL)溶液中，加入三氟乙酸(440 uL)。混合物在25 oC攪拌1小時。用氮氣流除去大部分溶劑，再用油泵旋轉乾燥。然後加入三乙胺(0.5 mL)和四氫呋喃(0.5 mL)，旋轉乾燥。殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(30.6 mg，0.05 mmol，產率34%)。LCMS (ESI): [M+H] += 629.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.73 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.67-4.58 (m, 4H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 4H), 3.53 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.04 (br dd, J= 6.8, 10.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.78 (td, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 6H), 0.81 (dt, J= 2.4, 7.3 Hz, 3H). 實施例 31A和 實施例 31B ：4-(4 -((1R,5S)-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇，和 4-(4- ((1R,5S )-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-2-((二氫-1’H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
實施例 30經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1, 實施例 31A：LCMS (ESI): [M+H] += 629.3; SFC分析(管柱：Chiralpak AD-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相5分鐘，流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為0.660 min; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 5.9, 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J= 1.5, 6.1 Hz, 2H), 4.68-4.56 (m, 4H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 4H), 3.54 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.97 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.78 (td, J= 5.3, 10.8 Hz, 1H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.93-1.75 (m, 6H), 0.81 (dt, J= 2.8, 7.4 Hz, 3H).
異構物 2 ， 實施例 31B ：LCMS (ESI): [M+H] += 629.3; SFC分析(管柱：Chiralpak AD-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相5分鐘，流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.147 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J= 1.3, 6.1 Hz, 2H), 4.68-4.56 (m, 4H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 4H), 3.55 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.63-2.43 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.93-1.77 (m, 6H), 0.82 (dt, J= 2.7, 7.4 Hz, 3H). 實施例 32 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 二甲酸鹽
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800 mg，1.16 mmol)和 (六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(106 mg，0.58 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入叔丁醇鈉(375 mg，2.90 mmol)。反應在25 oC攪拌16小時。過濾混合物並真空濃縮濾液。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70%純度，430 mg，0.39 mmol，產率67%)。LCMS (ESI): [M+H] += 773.4.
第二步：在0 oC下，向含有叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70%純度，410 mg，0.37 mmol)的反應瓶中加入三氟乙酸/二氯甲烷混合溶液(體積比為1/4，5 mL)。反應在25 oC下攪拌1小時。將該混合物用氮氣流在室溫下吹乾，用二氯甲烷(1 mL)稀釋並加入三乙胺調節pH至7-8。將混合物真空濃縮，殘餘物用製備型HPLC純化得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氫-2H-呋喃[2,3-b]吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(二甲酸鹽，17.6 mg，27 umol，產率7%)。LCMS (ESI): [M+H] += 629.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.70 (dd, J= 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.55 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 3H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.27 (br dd, J= 5.4, 10.2 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.33-2.02 (m, 12H), 0.84-0.77 (m, 3H)
以下實施例透過實施例 32 的合成途徑方法進行製備： 實施例 33A ：反式-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((1aR,6aS,6bS)-六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 599.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.64-8.37 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.78-4.64 (m, 4H), 3.96-3.75 (m, 4H), 3.66 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.38 (br dd, J= 11.7, 4.3 Hz, 2H), 2.55-2.15 (m, 6H), 2.03-1.87 (m, 6H), 0.92-0.70 (m, 5H). 實施例 33B ：順式-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氫環丙[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 599.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.73-4.57 (m, 2H), 4.49-4.24 (m, 2H), 3.80-3.63 (m, 4H), 3.44 (br dd, J= 11.6, 4.10 Hz, 1H), 3.07 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.08 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.92-1.76 (m, 5H), 1.70 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 0.88-0.67 (m, 4H), 0.36-0.25 (m, 1H). 實施例 34 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 613.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.69 (dd, J= 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 4H), 3.83-3.67 (m, 7H), 3.16 (m, 1H), 2.56-2.05 (m, 8H), 1.88 (br s, 2H), 1.79 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 0.87-0.67 (m, 7H). 實施例 35 ：反式-4-(4-((1S,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 649.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.08 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.86 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.51 (br dd, J= 7.0, 15.1 Hz, 1H), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.04 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.95-1.77 (m, 7H), 1.52-1.35 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 3H). 實施例 35A和 實施例 35B ：4-(4-((1S,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇，和 4-(4-((1S,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
實施例 35經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為乙醇；B相保持45%；流速：80毫升/分鐘)得到出峰時間較短的掌性單體 35A及出峰時間較長的掌性單體 35B。
實施例 35A ：異構物 1 ，白色固體，LCMS (ESI): [M+H] += 649.3; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3 100*4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘)：RT = 2.311 min, ee = 98.68%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.96 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 4H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.74 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (br dd, J= 7.1, 13.9 Hz, 1H), 2.21-2.01 (m, 3H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 7H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.69 (br t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實施例 35B ：異構物 2 ，白色固體，LCMS (ESI): [M+H] += 649.3; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3 100*4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘)：RT = 3.397 min, ee = 96.08%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.00-8.92 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.17 (br s, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 7H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 3H). 實施例 36 ：順式-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 649.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.01-8.95 (m, 1H), 7.55 (dd, J= 5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 4.68-4.47 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.73-3.57 (m, 4H), 3.28 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.17 (td, J= 5.2, 10.2 Hz, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.50 (br d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 3H), 2.05-1.83 (m, 7H), 1.39-1.31 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 3H). 實施例 37 ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(( 六氫環丙 [b] 吡咯嗪 -5a(3H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
第一步：向 (1R,5S)-叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，0.47 mmol)的二氧六環(5 mL)溶液中加入 (六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(85%純度，257 mg，1.40 mmol)，二異丙基乙胺(0.39 mL，2.33 mmol)。反應在80 oC下攪拌16小時。真空濃縮混合物。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130 mg，0.24 mmol，產率51%)。LCMS (ESI): [M+H] += 545.3.
第二步：在氮氣環境下中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120 mg，0.22 mmol)的二氧六環(2 mL)和水(0.40 mL)溶液中加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基）乙炔基)三異丙基矽烷(135 mg，0.26 mmol)，碳酸銫(215 mg，0.66 mmol)和 [(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)氯化鈀(II)(14.72 mg，0.02 mmol)，並將混合物在100 oC下攪拌3小時。將混合物真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(44 mg，0.05 mmol，產率22%)。LCMS (ESI): [M+H] += 896.5.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.04 mmol)的二氯甲烷(400 uL)溶液中，在0 oC下加入三氟乙酸(80 uL)。反應在25 oC下攪拌2小時。將混合物真空濃縮，得到粗產物化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg)，為棕色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 751.4.
第四步：向4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-醇(40 mg，0.05 mmol)的二甲基甲醯胺(400 uL)溶液中加入氟化銫(162 mg，1.07 mmol)。反應在20 oC下攪拌2小時。反應液真空濃縮，殘餘物經過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氫環丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(3.06 mg，4.5 umol，產率9%)。LCMS (ESI): [M+H] += 595.3. 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.38 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.08 (br dd, J= 6.1, 13.4 Hz, 1H), 2.01-1.77 (m, 8H), 1.65 (br dd, J= 5.0, 9.0 Hz, 1H), 1.33 (br d, J= 18.3 Hz, 1H), 0.69 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 0.50 (br s, 1H).
以下實施例透過實施例 37 的合成途徑方法進行製備： 實施例 38 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 609.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 5.7, 9.1 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.52-4.32 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 5H), 3.36 (br d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.03-2.80 (m, 3H), 2.17-1.78 (m, 10H), 0.70-0.54 (m, 4H). 實施例 39 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((二氫-1'H,3'H-螺[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 625.5. 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.73 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.70-4.52 (m, 4H), 4.26-4.10 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.53 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.97 (br d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.55 (dd, J= 2.3, 13.3 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 6H). 實施例 40A ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：在25 oC下向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（547 mg，0.65 mmol）和 ((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇 A16-1A(120 mg，0.59 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入叔丁醇鈉(85 mg，0.89 mmol)。將溶液在25 oC攪拌2小時。將溶液濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度甲醇/二氯甲烷）純化得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度50%，470 mg，0.25 mmol，產率42%)。LCMS (ESI): [M+H] += 944.9.
第二步：在25 oC下向叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度50%，470 mg，0.25 mmol)在二甲基甲醯胺(5 mL)中的溶液中加入氟化銫(604 mg，3.98 mmol)。懸浮液在25 oC下攪拌2小時。將溶液濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度二氯甲烷/甲醇)純化，得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基))萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度79%，370 mg，0.37 mmol，產率93%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.4。
第三步：在25 oC下將叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基))萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度79%，370 mg，0.37 mmol)溶於三氟乙酸/二氯甲烷(體積比為1/4，4 mL)並攪拌2小時。溶液用三乙胺(1.5 mL)調節至中性並用水(8 mL)稀釋，乙酸乙酯(4 mL * 3)萃取。乾燥合併的有機層並濃縮，得到的粗產物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(27.3 mg，39.8 umol，產率11%)。LCMS (ESI): [M+H] += 645.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.69-4.43 (m, 2H), 4.35-4.17 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.32 (dd, J= 5.1, 13.4 Hz, 1H), 2.15-1.76 (m, 9H), 1.52-1.39 (m, 2H).
以下實施例透過實施例 40A 的合成途徑方法進行製備： 實施例 40B ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((((1S,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 645.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.86 (br dd, J= 5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 4H), 3.36 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.24 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.10 (br d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.31 (br dd, J= 4.8, 13.3 Hz, 1H), 2.13-1.79 (m, 9H), 1.52-1.41 (m, 2H). 實施例 40C ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((((1S,7a'S)-2,2- 二氟二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯嗪 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 645.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.89 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 (br s, 2H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.60 (br dd, J=6.5, 12.3 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.11 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.43 (br dd, J=6.1, 13.6 Hz, 1H), 2.27 (br dd, J=5.8, 11.7 Hz, 1H), 2.19-1.89 (m, 8H), 1.68-1.52 (m, 2H). 實施例 40D ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((((1R,7a'R)-2,2- 二氟二氫 -1'H),3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯嗪 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 二甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 645.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.44 (br s, 2H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.90 (br t, J= 11.4 Hz, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.51 (td, J= 5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.15 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.45 (dd, J= 6.0, 13.6 Hz, 1H), 2.28 (br dd, J= 6.3, 11.3 Hz, 1H), 2.19-1.92 (m, 8H), 1.68-1.55 (m, 2H). 實施例 41： 4-(2-((1'H，3'H，5'H-二硫雜環[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷-6'，3'-氧雜環丁烷-7a'(7'H)-基甲氧基]-4-((1R，5S)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：N2氛圍下,在0℃將(叔丁氧羰基)甘胺酸乙酯(10 g,49.20 mmol) 和3,3-雙(溴甲基)氧代烷(14.4 g, 59.04 mmol)溶於DMA(100 mL)後緩慢滴加到含有NaH(7.9 g, 196.81 mmol)和DMA(50 mL)的反應液中，滴加完成後，反應液在20℃下攪拌2小時，反應液用NH4Cl水溶液淬滅(100 mL)然後用EtOAc(100 mL x 3)萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮後經管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6-(叔丁基)7-乙基2-氧代-6-氮雜螺環[3.4]辛烷-6,7-二甲酸酯(11.2 g),為無色油狀液體。TLC (hexanes:EtOAc =2:1) 確認了產物。
第二步：含有7-[(叔丁基)氧羰基]-2-氧-7-氮雜螺環[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(5 g，17.52 mmol)、TFA(10 mL)和DCM(50 mL)的反應液在20℃下攪拌4小時，向反應液中加入三乙胺(4 mL)後經濃縮得到化合物2-氧-6-氮雜螺環[3.4]辛烷-7-羧酸乙酯(6.9 g)，為黃色油狀液體。TLC(DCM:MeOH=10:1)確認了產物。
第三步：含有2-氧-6-氮雜螺環[3.4]辛烷-7-羧酸乙酯(6.9 g，37.25 mmol)、3-(溴甲基)氧代烷-3-碳醛(8 g，44.70 mmol)、三乙胺(11.5 g，111.76 mmol)、和甲醇(50 mL)的反應液在20℃下攪拌1 h，將反應液倒入水中(100 mL)並用EtOAc(100 mL x 3)萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮後經管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6-((3-(溴甲基)氧代烷-3-基)甲基)-2-氧代-6-氮雜螺環[3.4]辛烷-7-羧酸乙酯(2.9 g)，為無色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 348.1。
第四步：-78℃，N2氛圍下，將KHMDS(11 mL, 111.26 mmol)滴加到含有6-((3-(溴甲基)氧代烷-3-基)甲基)-2-氧代-6-氮雜螺環[3.4]辛烷-7-羧酸乙酯(2.8 g, 8.04 mmol),THF (18 mL)和DMF(90 mL)的溶液中，反應液在-78℃下攪拌30分鐘，向反應液中加入三乙胺(20 mL)後倒入水中(100 mL),然後經EA(100 mL x 3)萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮後經管柱層析純化(矽膠，0-100%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1'H，3'H，5'H-二硫氰酸乙酯[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯利嗪-6'，3'-氧雜環丁烷]-7a'(7'H)-羧酸乙酯(640 mg)，為黃色油狀產物。LCMS (ESI): [M+H] += 268.1。
第五步：0℃下，將LiAlH4(80 mg,2.24 mmol)加入到含有1'H，3'H，5'H-二硫氰酸乙酯[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯利嗪-6'，3'-氧雜環丁烷]-7a'(7'H)-羧酸乙酯(600 mg, 2.24 mmol)和THF(6 mL)的溶液中，反應液在室溫下攪拌1小時，向反應液中加入過量的水水硫酸鈉，攪拌30 分鐘後過濾，濾液經濃縮後得到化合物(1'H，3'H，5'H-二吡咯[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷-6'，3'-氧雜環丁烷]-7a'(7'H)-基)甲醇(210 mg),為黃色油狀產物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 226.2。
第六步：含有叔丁基(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸鹽(200 mg,0.24 mmol), (1'H，3'H，5'H-二吡咯[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷-6'，3'-氧雜環丁烷]-7a'(7'H)-基)甲醇(54 mg, 0.24 mmol), 叔丁醇鈉(70 mg, 0.71 mmol)和THF(2 mL)的反應液在60℃下攪拌3小時，將反應液倒入水中(20 mL)並用EA(20 mL x 3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後經管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到化合物叔丁基(1R，5S)-3-(2-((1'H，3'H，5'H-二螺環[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯利嗪-6'，3'-氧雜環丁烷]-7a'(7'H)-基甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸鹽(50 mg)，為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M/2+H]+ = 484.5。
第七步：在0℃下，將三氟乙酸(0.5 mL)加入到含有叔丁基(1R，5S)-3-(2-((1'H，3'H，5'H-二螺環[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯利嗪-6'，3'-氧雜環丁烷]-7a'(7'H）-基甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸鹽(50 mg,0.052 mmol)和二氯甲烷(3 mL)的反應液中，反應液在0℃下攪拌30分鐘，三乙胺(1 mL)加入到反應液中,反應液倒入水中(20 mL),EA萃取(20 mL*3),有機相經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到化合物4-(2-((1'H，3'H，5'H-二硫雜環[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷-6'，3'-氧雜環丁烷-7a'(7'H)-基]甲氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg),為黃色油狀產物。LCMS (ESI): [M/2+H]+ = 412.2。
第八步：含有4-(2-((1'H，3'H，5'H-二硫雜環[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷-6'，3'-氧雜環丁烷-7a'(7'H)-基]甲氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg,0.036 mmol),氟化銫(28 mg, 0.18 mmol)和DMF(1mL)的反應液在50℃下攪拌2小時，將反應液倒入水中(20 mL)並用EA(20 mL x 3)萃取，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮後經管柱層析純化(C18，0-50%梯度的水/乙腈)得到化合物4-(2-((1'H，3'H，5'H-二硫雜環[氧雜環丁烷-3,2'-吡咯烷-6'，3'-氧雜環丁烷-7a'(7'H)-基甲氧基]-4-((1R，5S)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(0.85 mg),為白色固體產物。LCMS (ESI): [M/2+H]+ = 667.4。 實施例 42：4-(2-((1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：在20℃下，將碘甲烷(6.60 g, 45.59 mmol)加到6-[(叔丁基）氧羰基]-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸(10.00 g, 41.44 mmol)、碳酸鉀(11.70 g, 82.89 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)溶液中，反應液在20℃下攪拌12小時。將反應液倒入水(300 mL)中，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取,將有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到淡黃色油狀液體6-[(叔丁基)氧羰基]-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯 (7.2 g，產率68.1%)。LCMS (ESI): [M+H] +=156.1.
第二步：在20℃下，將三氟乙酸(15.0 mL, 195.84 mmol)加到6-[(叔丁基)氧羰基]-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯 (5.00 g, 19.58 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中。反應液在20℃下攪拌2小時。將反應液濃縮乾得粘稠狀黃色液體6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯 (3.0 g, 產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] +=156.2.
第三步：在20℃下，將碳酸鉀(3.40 g,24.16 mmol)加到6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯 (1.50 g, 9.66 mmol)、((1-(溴甲基)環丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基矽烷 (3.90 g, 9.66 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中。將反應在60℃下攪拌16小時。將反應液過濾，加入矽膠10g，濃縮後經管柱層析(矽膠，0-10%的梯度乙酸乙酯/石油醚)得無色油狀液體5-((1-(((叔丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯(3.8 g，產率82.5%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =478.4.
第四步：在20℃下，將5-((1-(((叔丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯(1.5 g, 3.14 mmol)和鹽酸二氧六環 (15.0 mL, 60.01 mmol)的混合溶液攪拌1小時。將反應液濃縮乾得殘餘物，殘餘物經管柱層析純化(矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚, 0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得1 g 粗產物。該粗產物再次經管柱層析純化(矽膠，0-3%梯度的甲醇/二氯甲烷) 得白色粘稠狀固體6-{[(羥甲基)環丙基]甲基}-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(480 mg，產率63.9%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =240.2.
第五步：在20℃氮氣保護下，將三苯基膦(385 mg,1.47 mmol)、四溴化碳(491 mg,1.47 mmol)加到6-{[(羥甲基)環丙基]甲基}-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(270 mg, 1.13 mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液中，反應液在20℃下攪拌2小時。將反應液濃縮得殘餘物，殘餘物經管柱層析 (矽膠， 0-20%的乙酸乙酯/石油醚, 0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷) 得到無色液體6-{[(溴甲基)環丙基]甲基}-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(140 mg,產率41.2%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =302.2.
第六步：在20℃下，將6-{[(溴甲基)環丙基]甲基}-6-氮雜螺環[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯(300 mg,0.99 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)和四氫呋喃(5 mL)中，用氮氣置換3次，並冷卻至-70℃，向反應液中滴加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀 (1.4 mL, 1.39 mmol，1M)，反應液在該溫度下攪拌50分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(10 mL)中 用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，水相用二氯甲烷/甲醇(20 mL x 3,20:1)萃取,有機相經無水硫酸鈉乾燥,有機相經過合併、過濾、濃縮得殘餘物。殘餘物經管柱層析(矽膠， 0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得灰色油狀物1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-甲酸甲酯 (30 mg，產率13.7%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =194.2.
第七步：在0℃下，將氫化鋁鋰(15 mg,0.39 mmol)加到1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-甲酸甲酯(30 mg,0.15 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中，反應液在0℃下攪拌1小時。在1 小時。向反應液中補加氫化鋁鋰 (15 mg,3 eq)，在20℃攪拌1 小時。向反應液中加入水(30 ul)、15%的氫氧化鈉溶液(90 uL)，在20℃下攪拌10分鐘。將反應混合物過濾、濃縮乾得白色固體 (1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲醇(25 mg，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =.
第八步：在0℃下，將叔丁醇鈉(17 mg, 0.18 mmol)加到(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基）乙炔基)萘-1-基-2-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(78 mg,0.093 mmol)和(1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲醇(24.00 mg, 0.12 mmol)的四氫呋喃(3 mL)的溶液中。反應液在20℃下攪拌4小時。向反應液中補加3次叔丁醇鈉(2 mg x 3)，在60℃下攪拌2小時。向反應液中加入水(2 mL)、 用乙酸乙酯(2 mL X 3)萃取。有機相經過無水硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮得殘餘物，殘餘物經管柱層析純化(矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷)的無色油狀物(1R,5S)-3-(2-((1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(37 mg，產率33%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =468.5.
第九步：在20℃下，將氟化銫(61 mg, 0.40 mmol)加到(1R,5S)-3-(2-((1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(37 mg,0.039 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中。反應液在20℃下攪拌1.5小時。反應液用乙酸乙酯(2 mL)稀釋，用水(1 mL x 2)洗。有機相經過無水硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮得殘餘物，殘餘物經管柱層析純化(矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷)得無色粘稠狀液體(1R,5S)-3-(2-((1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(29 mg,產率62.7%，2批次合併)。LCMS (ESI): [M+H]+ =390.4.
第十步：20℃下，向(1R,5S)-3-(2-((1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(7 mg, 0.009 mmol)的乙腈(1 mL)中加入三氟乙酸(480 ul, 6.29 mmol)，反應液在 20℃的氮氣下攪拌4小時。將反應液濃縮，用乙腈(1 mL)稀釋，用三乙胺將pH調至7,經反相管柱層析純化(C18，5-95%乙腈/水的梯度)得4-(2-((1'氫,3'氫,5'氫-二螺[環丙烷-1,2'-吡咯里嗪-6',1''-環丙烷基]-7a'(7'氫)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 (1.80 mg, 產率32%)。LCMS(ESI):[M+H]+=635.4. 實施例 43 ：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈
第一步：在氮氣環境下，向2-氯-3-氟異煙酸(100 g，569 mmol)和三乙胺(158 mL，1133 mmol)的甲苯(500 mL)和叔丁醇(500 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(13 mL，56.5 mmol)和疊氮磷酸二苯酯(147 mL，682 mmol)，將溶液在80 oC下攪拌16小時。混合物濃縮並加入500 mL飽和食鹽水，並用500 mL乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機層，得到的殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化得到淡黃色油狀化合物 (2-氯-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(112 g，454 mmol，產率80%)。LCMS (ESI): [M+H] += 247.1.
第二步：將 (2-氯-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(50 g，202 mmol）和四甲基乙二胺(70.6 g，608 mmol)的無水甲基叔丁基醚(500 mL)溶液冷卻至-70 oC。並將正丁基鋰(2.5 M的正己烷溶液，203 mL，506 mmol)緩慢加入到混合物中。在-70 oC的氮氣環境下攪拌1小時，然後將混合物升溫至-30 oC，氮氣環境下攪拌1小時，然後將混合物冷卻至-70 oC，將含有乾燥的二氧化碳的氣袋連接到攪拌的溶液中，半小時過後將混合物緩慢升溫至20 oC並攪拌10小時。向混合物中加入水(500 mL)淬滅並靜置分液，棄去有機相，將水相冷卻至0 oC，用稀鹽酸(4 M)調節pH = 6-7，有白色固體析出，過濾，收集濾餅並真空乾燥，得到白色固體化合物4-((叔丁氧基羰基胺基)-6-氯-5-氟煙酸(39.8 g，136 mmol，產率68%)。LCMS (ESI): [M+H] += 291.0.
第三步：向4-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-氯-5-氟煙酸(10 g，34.4 mmol)的二氧六環(100 mL)溶液中加入三光氣(7.45 g，25.1 mmol)，混合物在100 oC下攪拌4個小時。反應液真空濃縮，殘餘物用石油醚製漿得到7-氯-8-氟-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(7.40 g，34.4 mmol，產率99%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.84 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H).
第四步：向7-氯-8-氟-2H-吡啶并[4,3-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(5.40 g，24.9 mmol)的二甲苯(54 mL)溶液中加入2-氰基乙酸乙酯(4.23 g，37.4 mmol)和三乙胺(6.91 mL，49.8 mmol)。反應在145 oC下攪拌5小時。真空濃縮混合物，將殘餘物用石油醚/乙酸乙酯(體積比為1:1)製漿，得到棕色固體化合物7-氯-8-氟-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-甲腈(4.30 g，17.95 mmol，產率72%)。LCMS (ESI): [M+H] += 239.9.
第五步：小心地將7-氯-8-氟-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-甲腈(5.80 g，24.2 mmol)加入到三氯氧磷(50 mL，536 mmol)中。反應物在90 oC下攪拌16小時。混合物真空濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯(100 ml)，用飽和碳酸氫鈉(100 ml)洗滌，水相用乙酸乙酯(50 ml * 3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液真空濃縮，得到的殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化得到黃色固體化合物2,4,7-三氯-8-氟-1,6-萘啶-3-甲腈(3.10 g，11.2 mmol，產率46%)。LCMS (ESI): [M+H] +=275.9, 277.9.
第六步：在-70 oC下向2,4,7-三氯-8-氟-1,6-萘啶-3-甲腈(2.00 g，7.23 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入 (1R,5S)-叔丁基3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.38 g，6.51 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。然後緩慢加入三乙胺(2.52 mL，18.1 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液。反應在-70 oC下攪拌0.5小時。混合物加入水(20 ml)，然後用二氯甲烷(20 mL*3)萃取，合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌。有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-12%梯度的四氫呋喃/二氯甲烷)純化得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-3-氰基-8-氟-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.20 g，4.86 mmol，產率67%)。LCMS (ESI): [M+H] += 452.1.
第七步：向叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-3-氰基-8-氟-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00 g，2.21 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入4A分子篩(1.00 g)，((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.35 g，2.21 mmol)和叔丁醇鈉(0.32 g，3.32 mmol)。反應在20 oC下攪拌2小時。混合物加入水(30 mL)，然後用乙酸乙酯(30 mL*2)和二氯甲烷(30 mL * 2)萃取。合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥並過濾。真空濃縮濾液，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-8%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-3-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.10 g，1.91 mmol，產率86 %)。LCMS (ESI): [M+H] += 575.3.
第八步：在氮氣環境中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-3-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，0.87 mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(535 mg，1.04 mmol)和碳酸銫(850 mg，2.61 mmol)的二氧六環(5 mL)和水(1 mL)溶液中加入氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(58 mg，0.09 mmol)，並將混合物在100 oC下攪拌3小時。混合物加入水(5 mL)，然後用乙酸乙酯(5 mL * 2)萃取，合併的有機相用鹽水(6 mL * 1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾。濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-7%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(3-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800 mg，0.86 mmol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 925.5
第九步：向叔丁基(1R,5S)-3-(3-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(750 mg，0.81 mmol)的二甲基甲醯胺(7.5 mL)溶液中加入氟化銫(2.40 g，15.8 mmol)。反應在20 oC下攪拌2小時。將混合物真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析法(矽膠，0-3%梯度的甲醇/二氯甲烷）純化得到叔丁基(1R,5S)-3-(3-氰基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(450 mg，0.59 mmol，產率73%)，為棕色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 768.9.
第十步：向溶有三氟乙酸（1.80 mL）的二氯甲烷(7.20 mL）中添加叔丁基(1R,5S)-3-(3-氰基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(450 mg，0.59 mmol)。反應在20 oC下攪拌2小時。將混合物真空濃縮得到殘餘物。將殘餘物用二氯甲烷(3 mL)稀釋並加入三乙胺以將pH值調節至7-8。然後真空濃縮，殘餘物透過製備型HPLC純化得到黃色固體化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈(13.5 mg，21 umol，產率3.5%)。LCMS (ESI): [M+H] += 625.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.23 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.0Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.47-5.26 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.45-1.98 (m, 10H). 實施例 44 ：2-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯酚
第一步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，0.19 mmol）和 (2-氟-6-羥基苯基)硼酸(59 mg，0.38 mmol)的二氧六環(3 mL)和水(600 uL)溶液中加入碳酸鈉(76 mg，0.72 mmol)，氮氣氛圍下加入(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯基)[2-(2-胺基-1,1-聯苯基)]鈀(II)(17 mg，0.02 mmol)和 (2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯)[2-(2-胺基-1,1-聯苯]甲磺酸鈀(20 mg，0.02 mmol)，60 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-80%梯度的四氫呋喃/石油醚)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(67% 純度，40 mg，0.04 mmol，產率21%)。LCMS (ESI): [M+H] += 660.0.
第二步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30.0 mg，0.03 mmol)溶於二氯甲烷/三氟乙酸(體積比為4:1，600 uL)中，反應液在20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入乙腈(0.5 mL)，然後用三乙胺調節pH到8，濃縮後的殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物2-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟苯酚(12.0 mg，21.5 umol，產率71%)。LCMS (ESI): [M+H] += 560.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.49-9.92 (m, 1H), 8.10-7.70 (m, 1H), 7.52-7.23 (m, 1H), 6.99-6.62 (m, 2H), 5.46-5.03 (m, 1H), 4.27 (br t, J= 9.2 Hz, 2H), 4.15-3.93 (m, 2H), 3.51 (br s, 3H), 3.48 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.08 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 3H), 1.62 (br s, 4H). 實施例 45 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 和 實施例 46 ：1-(8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮
實施例 45 和實施例 46 透過實施例 44 的合成途徑方法進行製備 ，用中間體((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷和中間體叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 A9反應，第三步和第四步合併成一步，用TFA/DCM脫保護，得到主產物 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 。LCMS (ESI): [M+H] += 634.4; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.89-7.79 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.45-5.24 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.68 (br s, 3H), 3.61 (br dd, J= 6.2, 12.6 Hz, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.90 (br s, 5H).
同時得到次產物1-(8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮。LCMS (ESI): [M+H] += 652.3; 1HNMR (400 MHz, MeOD- d 4 ) δ ppm 7.98-7.85 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.44-5.23 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.38-4.19 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 5H). 實施例 47 ：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈
第一步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80% 純度，292 mg，0.57 mmol）加入到二氧六環(5 mL)和水(1 mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(200 mg，0.29 mmol)和磷酸鉀(182 mg，0.86 mmol)，氮氣氛圍下加入甲磺醯氧基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(41 mg，0.06 mmol)，反應液在100 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-2%梯度的甲醇/二氯甲烷)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70% 純度，187 mg，0.14 mmol，產率53%)。LCMS (ESI): [M+H] += 866.5.
第二步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70% 純度，147 mg，0.12 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，加入 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(57 mg，0.36 mmol)和叔丁醇鈉(17 mg，0.18 mmol)，50 oC攪拌2小時。反應液加入水(3 mL)，用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66% 純度，156 mg，0.11 mmol，產率93%)。LCMS (ESI): [M+H] += 924.9.
第三步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66% 純度，156 mg，0.11 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，加入氟化銫(169 mg，1.11 mmol)，20 oC攪拌1小時。反應液加入水(500 uL)稀釋，用乙酸乙酯(1 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60% 純度，135 mg，0.10 mmol，產率94%)。LCMS (ESI): [M+H] += 769.3.
第四步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60% 純度，135 mg，0.10 mmol)加入到三氟乙酸/二氯甲烷(體積比為4:1，2.5 mL)中，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(9.11 mg，15 umol，產率14%)。LCMS (ESI): [M+H] += 624.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.40-10.21 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (dd, J= 5.9, 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.41-5.14 (m, 1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 6.5, 10.3 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.65 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.56 (br d, J= 10.3 Hz, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.70-1.54 (m, 4H).
以下實施例透過實施例 47 的合成途徑方法進行製備：第二步中間體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯與中間體 A16-2反應，參照類似反應條件製備得到反式產物。 經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持45%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物 實施例 48A~ 實施例 48D。 實施例 48A~48D：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(R)-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈，4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(S)-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈，4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-((R)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈，4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-((S)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈 , , ,
實施例 48A ：異構物1， SFC分析(管柱： Chiralpak IE 100*4.6mm 3um；流動相：A相為0.1%二乙胺/正庚烷，B相為異丙醇；梯度：A/B = 60/40，流速：1毫升/分鐘)：RT = 4.236 min, 掌性純度：100%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.78 (br dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.50 (br d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.39 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.74 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.18 (br dd, J= 6.0, 13.4 Hz, 1H), 2.03 (br dd, J= 6.6, 11.9 Hz, 1H), 1.92 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.83-1.61 (m, 7H), 1.41-1.28 (m, 2H).
實施例 48B ：異構物2， SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘)：RT = 1.942 min, 掌性純度：100%; LCMS (ESI): [M+H] += 669.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 2H), 3.79-3.61 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.30 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.86 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.04 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.97-1.75 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 2H).
實施例 48C ：異構物3， SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘)：RT = 2.343 min, 掌性純度 = 97.12%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.85 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.28 (dd, J= 6.2, 13.6 Hz, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.96-1.74 (m, 7H), 1.50-1.37 (m, 2H).
實施例 48D ：異構物4， SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘)：RT = 3.004 min, 掌性純度：98.43%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.77 (br dd, J= 5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.48 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.38 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J= 10.5 Hz, 2H), 3.67-3.49 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.17 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.73 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.59 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.17 (br dd, J= 6.0, 13.5 Hz, 1H), 2.02 (br dd, J= 5.8, 10.5 Hz, 1H), 1.91 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.84-1.62 (m, 7H), 1.40-1.25 (m, 2H).
以下實施例透過實施例 47 的合成途徑方法進行製備：第二步中間體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氰基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯與中間體 A16-1反應，參照類似反應條件製備得到順式產物。經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物 實施例 49A~ 實施例 49D。 實施例 49A~49D: 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-((R)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈，4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-((S)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈, 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-((R)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈，4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-((S)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-腈 ， ， ,
實施例 49A ：異構物1， SFC分析(管柱：Chiralpak IC-3(100mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：RT = 2.414 min, 掌性純度：100%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.52 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.37 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.65 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.58-3.43 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.11 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.19 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.05-1.62 (m, 9H), 1.37-1.30 (m, 2H).
實施例 49B ：異構物2, SFC分析(管柱：Chiralpak IC-3(100mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：RT = 3.344 min, 掌性純度：92.10%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.56 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.24 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.09 (ddd, J= 5.9, 11.2, 14.5 Hz, 2H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H).
實施例 49C ：異構物3， SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：4毫升/分鐘)：RT = 1.150 min, 掌性純度：91.48%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.28-8.18 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 4.64 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.49 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.23 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.31 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H).
實施例 49D ：異構物4， SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3(50mm * 4.6mm)，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：4毫升/分鐘)：RT = 2.203 min, 掌性純度：98.67%; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.44 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.65-3.44 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.98 (td, J= 5.6, 10.8 Hz, 1H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.21 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.99-1.61 (m, 9H), 1.41-1.26 (m, 2H). 實施例 50：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
第一步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00 g，1.51 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)，氮氣氛圍中，20 oC下加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(2.03 g，10.5 mmol)和碘化亞銅(2.02 g，10.5 mmol)。反應在60 oC下攪拌16小時。反應液過濾，減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到白色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.80 g，1.32 mmol，產率88%)。LCMS (ESI): [M+H] += 605.0.
第二步：在氮氣環境下中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，0.33 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-2-醇(107 mg，0.40 mmol)，磷酸鉀(1.5 M的水溶液，663 uL，0.99 mmol)，(2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯)[2-(2-胺基-1,1-聯苯]甲磺酸鈀(28 mg，0.03 mmol)。並將混合物在60 oC下攪拌2小時。將混合物真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到淡黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(190 mg，0.29 mmol，產率86%)。LCMS (ESI): [M+H] += 667.2.
第三步：將叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170 mg，0.26 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)降到0 oC，慢慢往反應液中加入二異丙基乙胺(133 uL，0.77 mmol)和溴甲基甲醚(27 uL，0.33 mmol)，反應在25 oC攪拌16小時。反應完用水(5 mL)淬滅，然後用二氯甲烷(3 mL * 2)萃取，合併有機相減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到白色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170 mg，0.24 mmol，產率94%）。LCMS (ESI): [M+H] += 710.8.
第四步：將((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40 mg，0.25 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)降到0 oC，慢慢往反應液中加入氫化鈉 (60%含量，13 mg，0.32 mmol)，反應在20 oC攪拌1小時。然後向反應液中加入叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，0.21 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液。反應在20 oC下攪拌16小時。反應液中加入乙酸(500 uL)調節pH為5-6，反應液減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130 mg，0.16 mmol，產率80%)。LCMS (ESI): [M+H] += 770.2.
第五步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160 mg，0.21 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，20 oC下加入三氟乙酸(0.5 mL)。反應在20 oC下攪拌2小時。氮氣下濃縮。殘留物溶於四氫呋喃(2 mL)，向溶液中加入三乙胺(400 uL)調節pH為7-8，混合物減壓濃縮。殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪 -7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇(1.03 mg，1.64 umol，產率0.77%)。LCMS (ESI): [M+H] +=626.1. 1H NMR (400 MHz, CH 3OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.43-5.29 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.22-3.00 (m, 4H), 2.40-2.17 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 5H). 實施例 51：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(甲基磺醯基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
實施例 51的製備參考 實施例 50的合成途徑，第一步向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-6-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯和碘化亞銅和甲基亞磺酸鈉反應得到相應的中間體，然後經過類似反應，製備得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(甲基磺醯基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇。LCMS (ESI): [M+H] += 636.1； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.70-8.62 (m, 1H), 8.36-7.73 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.30-6.91 (m, 4H), 5.40-5.19 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 3H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.68-2.39 (m, 3H), 2.38-1.78 (m, 10H). 實施例 52：(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦
實施例 52的製備參考 實施例 50的合成途徑，第一步向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-6-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 與二甲基氧化膦，二異丙基乙胺，三(二伸苄基丙酮)二鈀，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽反應得到相應的中間體，然後經過類似反應，製備得到(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦。LCMS (ESI): [M+H] += 634.2； 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.62 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.38-4.19 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.31-3.13 (m, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 5H), 1.50 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 13.6 Hz, 3H). 實施例 53：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮
第一步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-6-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，200 umol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(280 mg，775 umol)溶於二氧六環(2.00 mL)，氮氣下加入四(三苯基膦)鈀(22.0 mg，20 umol)，反應在100 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(75.0 mg，112 umol，產率56%)。LCMS (ESI): [M+H] += 713.3.
第二步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65.0 mg，91 umol)加入到四氫呋喃(0.60 mL)中，加入 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(21.0 mg，136 umol)和叔丁醇鈉(26.0 mg，274 umol)，20 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(1R,5S)-3-(6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(75.0 mg，90 umol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 772.3.
第三步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65.0 mg，84 umol)加入到三氟乙酸/二氯甲烷(體積比為4:1，1.20 mL)中，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，混合物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮(8.14 mg，15 umol，產率14%)。LCMS (ESI): [M+H] += 600.6. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.77 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.46-5.23 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.46-2.13 (m, 3H), 2.08-1.80 (m, 10H).
以下實施例 54~ 實施例 65 透過實施例 53 的合成途徑方法進行製備： 實施例 54：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-環丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 598.5. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.72 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 7.04 (br d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.41-5.19 (m, 1H), 4.71-4.38 (m, 3H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.61 (br s, 3H), 3.20 (br d, J= 15.6 Hz, 3H), 3.00 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.48-1.80 (m, 10H), 1.58-1.46 (m, 1H), 0.79-0.51 (m, 4H). 實施例 55：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] +=583.9. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J= 8.2, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.23 (dd, J= 17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.42-5.21 (m, 1H), 5.07 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.39-2.11 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 5H). 實施例 56：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 582.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.74 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (br t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.07 (br s, 1H), 5.43-5.20 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.02 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.41-2.09 (m, 4H), 2.00 (br s, 2H), 1.84 (br s, 4H). 實施例 57：4-(6-胺基-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
實施例 57的製備參考 實施例 50的合成途徑，第一步向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-6-碘-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 與二苯甲酮亞胺，碳酸銫，三(二伸苄基丙酮)二鈀，(±)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘反應得到相應的中間體，然後經過類似反應，製備得到4-(6-胺基-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇。LCMS (ESI): [M+H] += 573.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.56 (br s, 1H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.56-5.30 (m, 1H), 4.60-4.36 (m, 4H), 3.99 (br s, 2H), 3.74-3.50 (m, 5H), 3.24 (br s, 1H), 2.60-2.37 (m, 2H), 2.28 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 4H), 2.06 (br d, J= 8.5 Hz, 3H). 實施例 58 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(二甲胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
第一步：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-胺基-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.15 mmol)溶於乙酸(5 mL)，20 oC下向反應液加入多聚甲醛(45.0 mg，1.52 mmol)和氰基硼氫化鈉(29.0 mg，0.46 mmol)。反應在20 oC下攪拌16小時。在0 oC下將反應混合物倒入0.1 M的氫氧化鈉溶液(20 mL)中，用二氯甲烷(10 mL * 2)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(二甲基胺基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80.0 mg，0.12 mmol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 686.2.
第二步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(二甲基胺基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（80.0 mg，0.12 mmol）和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40 mg，0.25 mmol)溶於四氫呋喃(1.00 mL)，在0 oC下，慢慢往反應液中加入叔丁醇鈉(27.9 mg，0.29 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(二甲基胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度80%，75.0 mg，0.08 mmol，產率69%)。LCMS (ESI): [M+H] += 745.3.
第三步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(二甲基胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度80%，70.0 mg，0.07 mmol)溶於乙腈(1.00 mL)，20 oC下加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，376 uL，1.50 mmol)。反應在20 oC下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。殘留物溶於三乙胺(400 uL)的二甲亞碸溶液(2 mL)，用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(二甲胺基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇(9.19 mg，0.01 mmol，產率17%)。LCMS (ESI): [M+H] += 601.5. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.51-5.28 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 4.47-4.32 (m, 2H), 3.98-3.64 (m, 4H), 3.53-3.37 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.42-1.95 (m, 10 H). 實施例 59：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
實施例 59參考 實施例 58的合成途徑, 按照類似方法合成製備得到； LCMS (ESI): [M+H] += 627.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.74 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.48-5.23 (m, 1H), 4.51 (br t, J= 11.3 Hz, 2H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.41 (br d, J= 5.0 Hz, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.87 (br d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.73 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.45-2.21 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 7H), 1.66 (br s, 4H). 實施例 60：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 638.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.36-5.09 (m, 1H), 4.65-4.41 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.73-3.44 (m, 7H), 3.19-3.03 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.44-2.12 (m, 2H), 2.04 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.94-1.70 (m, 7H). 實施例 61：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 638.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 4H), 3.27-3.14 (m, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.42-2.10 (m, 3H), 2.06-1.74 (m, 7H). 實施例 62：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 614.1. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.55 (br s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.41 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.49-5.34 (m, 1H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.65 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 4.43 (br dd, J=4.3, 15.5 Hz, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.47 (br d, J=17.9 Hz, 4H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.54-2.24 (m, 3H), 2.19-2.09 (m, 3H), 1.99 (br s, 4H). 實施例 63：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 640.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.77-7.66 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.45-5.23 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 3H), 3.03 (td, J= 9.4, 5.8 Hz, 1H), 2.42-2.13 (m, 3H), 2.08-1.80 (m, 8H), 1.66 (br d, J= 17.1 Hz, 1H). 實施例 64 ：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇
第一步：在20 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.14 mmol)的乙酸乙酯(2.00 mL)中加入濕鈀碳(10%含量，7.19 mg，0.01 mmol)。將該溶液在15psi的氫氣氛圍下20 oC攪拌16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到黃色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.13 mmol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 742.3.
第二步：在20 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.13 mmol)的乙腈(1.50 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，673 uL，2.69 mmol)。將該溶液在20 oC攪拌1小時。溶液用三乙胺(200 uL)淬滅並濃縮。殘餘物透過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇(二甲酸鹽，9.84 mg，15.2 umol，產率11%)。LCMS (ESI): [M+H] += 642.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.48 (br s, 2H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.43 (ddd, J= 8.2, 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 5.59-5.36 (m, 1H), 4.66 (br d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.59-4.49 (m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.87 (br d, J= 9.9 Hz, 3H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.99 (br t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.64-1.98 (m, 12H), 1.86-1.69 (m, 3H), 1.48 (br d, J= 12.3 Hz, 1H). 實施例 65：1-(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
LCMS (ESI): [M+H] += 681.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (br t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.78-5.67 (br s, 1H), 5.58-5.37 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.77-3.52 (m, 3H), 3.32-3.00 (m, 3H), 2.62-2.38 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 5H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.85-1.68 (m, 1H).
以下實施例 66 透過實施例 64 的合成途徑方法進行製備： 實施例 66：1-(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)呱啶-1-基)乙-1-酮
LCMS (ESI): [M+H] += 683.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.66-4.43 (m, 4H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.30-3.16 (m, 3H), 3.04 (dt, J= 5.6, 9.3 Hz, 1H), 2.84-2.48 (m, 2H), 2.43-2.11 (m, 4H), 2.06 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 6H), 1.68-1.61 (m, 2H). 實施例 67：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)萘-2-醇
第一步：將2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(3.50 g，14.96 mmol)和尿素(8.98 g，149.56 mmol)的混合物在200 oC下攪拌2小時。冷卻到100 oC，加入水(30 mL)，攪拌1小時，過濾，固體產物再加入水(25 mL)，在50 oC下攪拌1小時，過濾，固體產物再加入水(25 mL)，在25 oC下攪拌12小時，過濾，固體真空乾燥，得到粗產物化合物7-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.40 g)，其為灰色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 258.8.
第二步：在0 oC下，向7-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.40 g，14.96 mmol)的濃硫酸溶液(35 mL)中加入硝酸鉀(3.43 g，33.97 mmol)。將該溶液在0 oC攪拌1小時。混合物倒入水(35 mL)中，過濾出固體，真空乾燥，得到灰色固體化合物7-溴-8-氟-6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.50 g，11.51 mol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 303.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.98 (br s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
第三步：在0 oC下，向7-溴-8-氟-6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.50 g，4.93 mmol)和氧氯化磷(3.67 mL，39.47 mmol)的甲苯(22 mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(2.45 mL，14.80 mmol)。將混合物在氮氣保護下100 oC下攪拌3小時。混合物旋轉乾燥，加入乙酸乙酯(30 mL)，然後加入冰和冰水(30 mL)，使用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，得到粗產物化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(1.55 g)，其為灰色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 341.8.
第四步：向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(1.55 g，4.55 mmol)和3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(965 mg，4.55 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中，加入三乙胺(1.84 mL，13.20 mmol)。將混合物在25 oC下攪拌2小時。加入水(10 mL)，使用二氯甲烷(15 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到灰色固體化合物 (1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(590 mg，1.14 mmol，產率25%)。LCMS (ESI): [M+H] += 517.7.
第五步：向 (1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(590 mg，1.14 mmol)的三氟乙醇(4.4 mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(944 uL，5.71 mmol)。將混合物在70 oC下攪拌12小時，然後旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，0.86 mmol，產率75%)。LCMS (ESI): [M+H] += 581.7.
第六步：手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg，0.26 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇(90.8 mg，0.34 mmol)的二氧六環(3 mL)溶液中，加入磷酸鉀(1.5 M的水溶液，517 uL，0.78 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(18.8 mg，0.03 mmol)。將混合物在氮氣保護下100 oC攪拌12小時。過濾，濾液用水(3 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油)）純化，得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110 mg，1.21 mmol，產率66%)。LCMS (ESI): [M+H] += 644.1.
第七步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.16 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(49.5 mg，0.31 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(22.4 mg，0.23 mmol)。將混合物在氮氣保護下20 oC攪拌4小時。加入水(5 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 703.4.
第八步：在20 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(145 mg，0.14 mmol)rongye的乙腈(2 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，722 uL，2.89 mmol)。將該溶液在20 oC攪拌1小時。溶液用氮氣吹乾。殘餘物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)萘-2-醇(甲酸鹽，5.95 mg，0.98 umol，產率7%)。LCMS (ESI): [M+H] += 603.1. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.55-5.32 (m, 1H), 4.72 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.53-4.38 (m, 2H), 4.01-3.79 (m, 4H), 3.50 (br d, J= 12.5 Hz, 3H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.58-2.21 (m, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 5H). 實施例 68：4-(6-胺基-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：在手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，0.70 mmol)和 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(466 mg，0.91 mmol)的1,4-二氧六環(10.0 mL)溶液中加入磷酸鉀(1.5 M的水溶液，1.40 mL，2.10 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(51 mg，0.07 mmol)。將混合物氮氣保護下在100 oC下攪拌2小時。加入水(10 mL)，使用二氯甲烷(10 mL)萃取3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)。得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(650 mg，1.21 mmol，產率91%)。LCMS (ESI): [M+H] += 1020.7.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg, 0.15 mmol)和 ((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲醇(60 mg, 0.29 mmol)的四氫呋喃(3.00 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(42.0 mg，0.44 mmol)。將混合物氮氣保護下在60 oC下攪拌12小時。反應液用水(3 mL)稀釋，用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250 mg)，其為黃色油狀化合物。LCMS (ESI): [M+2H] 2+/2 = 562.7.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230 mg，0.20 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(4.6 mL)溶液中加入氟化銫(249 mg，1.64 mmol)。將混合物氮氣保護下在20 oC下攪拌1小時。加入水(10 mL)，使用乙酸乙酯(15 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-7%梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170 mg，0.17 mmol，產率86%)。LCMS (ESI): [M+H] += 967.5.
第四步：在0 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45.0 mg，0.05 mmol)的乙腈(540 uL)溶液中，加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，270 uL，1.08 mmol)。將混合物氮氣保護下在25 oC下攪拌1小時。混合物用氮氣吹乾，加入乙腈(0.50 mL)攪拌，混合物用離心機離心，分離掉液體，固體用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(6-胺基-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（4.99 mg，0.75 umol，產率16%）。LCMS (ESI): [M+H] += 659.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.85 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.51 (br t, J= 13.9 Hz, 2H), 3.20 (br d, J= 3.0 Hz, 2H), 2.87 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.31 (br dd, J= 5.4, 13.0 Hz, 1H), 2.17 (br dd, J= 5.5, 11.1 Hz, 1H), 2.09-1.75 (m, 8H), 1.57-1.36 (m, 2H). 實施例 69： 4-(6-胺基-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
第一步：在手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(112 mg，0.16 mmol)和2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(50.0 mg，0.14 mmol)的二氧六環(2.10 mL)溶液中，加入磷酸鉀(1.5 M的水溶液，286 uL，0.43 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10.0 mg，0.014 mmol)。將混合物氮氣保護下在100 oC下攪拌2小時。冷卻至室溫後加入水(2.00 mL)稀釋，用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)。得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105 mg，1.21 mmol，產率86%)。LCMS (ESI): [M+H] += 858.4.
第二步：將叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg, 0.12 mmol）和 ((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲醇(36.0 mg, 0.17 mmol)溶於四氫呋喃(1 mL)，加入叔丁醇鈉(34.0 mg，0.35 mmol)。將混合物氮氣保護下在60 oC下攪拌5小時。加入水(3 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170 mg)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 961.5.
第三步：在0 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45.0 mg，0.05 mmol)的乙腈(200 uL)溶液中，加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，234 uL，0.94 mmol)。將混合物氮氣保護下在25 oC下攪拌1小時。混合物用氮氣吹乾，加入乙腈(0.5 mL)攪拌，混合物用離心機離心，分離掉液體，固體用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(6-胺基-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(6.13 mg，0.94 umol，產率20%)。LCMS (ESI): [M+H] += 653.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.61 (br dd, J= 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (br s, 2H), 4.44 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.54 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.23 (br d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.90 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.33 (br dd, J= 6.0, 13.4 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 8H), 1.57-1.35 (m, 2H). 實施例 70：N-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-6-基)甲磺醯胺
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-6-((二苯基伸甲基)胺基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg，0.09 mmol)和乙酸鈉(76.8 mg，0.94 mmol)的甲醇(1.44 mL)和四氫呋喃(0.45 mL)溶液中，加入鹽酸羥胺(42.3 mg，0.61 mmol)。將混合物氮氣保護下在20 oC下攪拌16小時。加水(5 mL)稀釋，使用二氯甲烷(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾旋轉乾燥，得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-胺基-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 797.5.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-胺基-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40.0 mg，0.05 mmol)和三乙胺(112 uL，0.80 mmol)的二氯甲烷(1.6 mL)溶液中，在0 oC下加入甲磺酸酐(35.0 mg，0.20 mmol)。將混合物氮氣保護下在20 oC下攪拌1小時。旋轉乾燥，加入氨氣(7M的甲醇溶液，2.00 mL，14.0 mmol)，將混合物在25 oC下攪拌4小時，旋轉乾燥。得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(甲磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(44.0 mg)，其為棕色固體。LCMS (ESI): [M+2H] 2+/2 = 874.8.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-(甲磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40.0 mg，0.05 mmol)的乙腈(800 uL)溶液中，在0 oC下加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，229 uL，0.91 mmol)。將混合物在20 oC下攪拌1小時。混合物用氮氣吹乾。殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物N-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-6-基)甲磺醯胺(4.30 mg，0.58 umol，產率13%)。LCMS (ESI): [M+H] += 731.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.96 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.60 (br dd, J= 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.59 (br dd, J= 12.8, 18.1 Hz, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.85 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.30 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.16 (br dd, J= 5.3, 10.9 Hz, 1H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.54-1.35 (m, 2H).
實施例 71~ 實施例 73 參考 實施例 70 的合成途徑按照類似反應條件製備得到。 實施例 71：N-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-基)甲磺醯胺
LCMS (ESI): [M+H] += 737.2. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 5.8, 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.85 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.06-1.76 (m, 8H), 1.52-1.38 (m, 2H). 實施例 72： N-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-6-基)乙醯胺
LCMS (ESI): [M+H] += 695.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (br dd, J= 4.4, 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.70 (br d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 3H), 4.13 (br s, 2H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.68 (br dd, J= 6.2, 12.2 Hz, 1H), 3.52 (br dd, J= 5.7, 11.1 Hz, 1H), 3.17 (br d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.98 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.48 (br dd, J= 5.0, 13.9 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 6H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.69-1.54 (m, 2H). 實施例 73：N-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟喹唑啉-6-基)乙醯胺
LCMS (ESI): [M+H] += 701.3. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.7, 9.1 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.57-4.45 (m, 3H), 4.05 (br s, 2H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.40 (br dd, J= 5.5, 10.3 Hz, 1H), 3.08 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 6H), 1.92 (s, 4H), 1.64-1.46 (m, 2H). 實施例 74：1-(7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮
第一步：在氮氣氣氛下，向叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250 mg，0.43 mmol）的二氧六環(5 mL)溶液中加入7,8-二氟-1-(三丁基甲錫烷基)異喹啉-3-胺(244 mg，0.52 mmol)，碘化亞銅(25 mg，0.13 mmol)，氯化鋰(46 mg，1.08 mmol)和四(三苯基膦)鈀(100 mg，0.09 mmol)。反應液在氮氣氣氛和120 oC下攪拌16小時。混合物旋轉乾燥，得到的粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-50%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130 mg，0.2 mmol，產率46%)。LCMS (ESI): [M+H] += 677.1.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80 mg，0.12 mmol)的四氫呋喃(800 uL)溶液中加入4A分子篩(80 mg)，叔丁醇鈉(17 mg，0.18 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(28 mg，0.18 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(2 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 mL*3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(2 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(24.50 mg，33 umol，產率28%)。LCMS (ESI): [M+H] += 736.1.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(24.50 mg，33 umol)的乙腈(500 uL)溶液中加入氯化氫(4M的二氧六環溶液，166 uL，0.67 mmol)。將反應在20 oC攪拌1小時。溶液濃縮後溶於乙腈(1 mL)，用三乙胺淬滅中和至pH=7並濃縮。殘餘物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物1-(7-(3-胺基-7,8-二氟異喹啉-1-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮(甲酸鹽，13.08 mg，20.6 umol，產率62%)。LCMS (ESI): [M+H] += 636.3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.90 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.56-5.41 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.93 (dt, J= 5.5, 14.1 Hz, 2H), 3.77-3.57 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.63-2.33 (m, 6H), 2.25-2.03 (m, 7H). 實施例 75：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮
第一步：在25 oC下，化合物叔丁基(1S,5R)-3-[7-溴-8-氟-6-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00 g，1.51 mmol)溶於二氧六環(20.0 mL)，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基）錫烷(510 mg，1.41 mmol)，氮氣氛圍下加入四(三苯基膦)鈀(170 mg，0.15 mmol)，100 oC攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得白色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(680 mg，1.12 mmol，產率74%)。LCMS (ESI): [M+H] += 605.0.
第二步：在25 oC下，將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-(1-乙氧基乙烯基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400 mg，0.66 mmol)和鹽酸(2 M的水溶液，1.65 mL，3.30 mmol)加入到四氫呋喃(8.00 mL)中，反應系統20 oC反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉調節pH到7，用乙酸乙酯(4 mL*3)萃取。有機相減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得白色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220 mg，0.38 mmol，產率58%)。LCMS (ESI): [M+H] += 579.2.
第三步：在25 oC下，叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg，0.16 mmol)，2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(81.9 mg，0.23 mmol)和碳酸鈉(49.6 mg，0.47 mmol)加入到二氧六環(1.80 mL)和水(360 uL)中，氮氣氛圍下加入四(三苯基膦)鈀(10.2 mg，0.02 mmol)，反應系統80 oC反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60% 純度，140 mg，0.12 mmol，產率75%)。LCMS (ESI): [M+H] += 721.4.
第四步：在25 oC下，叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60% 純度，83.0 mg，0.07 mmol)加入到四氫呋喃(200 uL)中，加入 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(12.1 mg，0.08 mmol）和叔丁醇鈉(20.0 mg，0.21 mmol)，反應系統20 oC反應2小時。加入水(1 mL)，乙酸乙酯(1 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50% 純度，100 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 780.4.
第五步：在25 oC下，將叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50% 純度，90.0 mg，0.06 mmol)加入到乙腈(1.00 mL)中，加入鹽酸(4 M的二氧六環溶液，216 uL，0.86 mmol)，反應系統20 oC反應2小時。減壓濃縮，殘留物溶於乙腈(1 mL)並用三乙胺調節pH到7-8。混合物透過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮(甲酸鹽，4.03 mg，6.35 umol，產率11%)。LCMS (ESI): [M+H] += 635.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.54 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.61 (br dd, J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.55-5.30 (m, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.48 (q, J= 11.5 Hz, 2H), 4.07-3.77 (m, 4H), 3.61-3.37 (m, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 6H), 2.18 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 5H). 實施例 75A 和實施例 75B ：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-((S)-7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮和 1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-((R)-7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮
實施例 75經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：80毫升/分鐘)得到目標產物。
異構物 1, 實施例 75A：LCMS (ESI): [M+H] += 636.4; SFC分析(層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.787 min; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.60 (br dd, J= 4.2, 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.47-5.24 (m, 1H), 4.57 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.10 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.43-2.13 (m, 6H), 2.06 (br dd, J= 6.8, 10.9 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 5H).
異構物 2 ， 實施例 75B ：LCMS (ESI): [M+H] += 636.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.089 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.39-8.25 (m, 1H), 7.61 (br dd, J= 4.5, 9.4 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50-5.26 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.86-3.60 (m, 4H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.53-2.17 (m, 6H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.94 (br s, 5H). 實施例 76：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮
第一步：在25 oC下，化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.17 mmol)溶於二氧六環(2.00 mL)和水(400 uL)，加入 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(115 mg，0.23 mmol)和磷酸鉀(110 mg，0.52 mmol)，氮氣氛圍下加入甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(12.6 mg，0.02 mmol)，100 oC攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)得黃色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg，0.10 mmol，產率59%)。LCMS (ESI): [M+H] += 883.5.
第二步：在25 oC下，叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg，0.10 mmol)加入到四氫呋喃(1.80 mL)中，加入 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17.9 mg，0.11 mmol)和叔丁醇鈉(29.4 mg，0.31 mmol)，反應系統20 oC反應2小時。加入水(1 mL)稀釋，用乙酸乙酯(1 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮得粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 942.5.
第三步：在25 oC下，叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(85.0 mg，0.09 mmol)加入到二甲基甲醯胺(1.80 mL)中，加入氟化銫(41.1 mg，0.27 mmol)，反應系統20 oC反應1小時。加入水(5 mL)，乙酸乙酯(5 mL*3)萃取，有機相減壓濃縮得粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50% 純度，100 mg)，其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 786.5.
第四步：在25 oC下，叔丁基(1R,5S)-3-(6-乙醯基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50% 純度，95 mg，0.06 mmol)加入到乙腈(2.00 mL)中，加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，393 uL，1.57 mmol)，反應系統20 oC反應2小時。減壓濃縮，殘留物溶於乙腈(1 mL)並用三乙胺調節pH到7-8。混合物透過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮(甲酸鹽，3.65 mg，5.68 umol，產率9%)。LCMS (ESI): [M+H] += 642.5. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.54 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (br dd, J= 6.0, 8.9 Hz, 1H), 7.50-7.22 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 5.53-5.29 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.49-4.34 (m, 2H), 3.86 (br s, 3H), 3.73 (br dd, J= 7.0, 12.6 Hz, 1H), 3.60-3.39 (m, 4H), 3.18 (br s, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.36 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.25 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.98 (br s, 5H). 實施例 76A 和實施例 76B1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-((S)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮，和 1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-((R)-8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮
實施例 76經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持35%；流速：120毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1 ， 實施例 76A：LCMS (ESI): [M+H] += 642.3; SFC分析(管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.696 min; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 5.9, 9.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.61-5.43 (m, 1H), 4.83 (br d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.71 (br d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 4.01 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.94-3.68 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.69-2.47 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 5H).
異構物 2 ， 實施例 76B ：LCMS (ESI): [M+H] += 642.4; SFC分析(管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.137 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.40-5.22 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.33 (br s, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 3.02 (dt, J= 5.9, 9.3 Hz, 1H), 2.39-2.11 (m, 6H), 2.06-1.79 (m, 7H). 實施例 77：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
第一步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00 g，1.51 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，20 oC下加入三氟(乙烯基)硼酸鉀(220 mg，1.66 mmol)和碳酸鈉(1 M的水溶液，4.54 mL，4.54 mmol)。氮氣氛圍下，向反應液中加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷(120 mg，0.15 mmol)。反應在60 oC下攪拌5小時。反應液減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到淡黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度85%，500 mg，0.75 mmol，產率50%)。LCMS (ESI): [M+H] += 561.0.
第二步：在氮氣環境下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(純度85%，352 mg，0.53 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(200 mg，0.57 mmol)，磷酸鉀溶液(1.5 M，856 uL，1.71 mmol)，[1,1-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(37.0 mg，0.06 mmol)。並將混合物在20 oC下攪拌16小時。加入水(5 mL)，乙酸乙酯萃取(5 mL * 2)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物透過快速矽膠層析法(矽膠，0-65%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化得到淡黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230 mg，0.32 mmol，產率57%)。LCMS (ESI): [M+H] += 704.8.
第三步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220 mg，0.31 mmol)和 ((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲醇(95.0 mg，0.47 mmol）溶於四氫呋喃(3 mL)，在0 oC下，慢慢往反應液中加入叔丁醇鈉(90.0 mg，0.94 mmol)，反應在60 oC攪拌5小時。反應液減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250 mg，0.30 mmol，產率99%)。LCMS (ESI): [M+H] += 808.2.
第四步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240 mg，0.30 mmol)溶於乙腈(3 mL)，0 oC下加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，1.49 mL，5.96 mmol)。反應在20 oC下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。殘留物溶於三乙胺(400 uL)的二甲亞碸(2 mL)溶液，反應液減壓濃縮。殘留物用製備型HPLC純化，得到白色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(20.87 mg，0.02 mmol，產率10%)。LCMS (ESI): [M+H] += 664.2. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.59 (br dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.77-3.64 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.87 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.31 (br dd, J= 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.04 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 6H), 1.81 (br dd, J= 11.9, 7.4 Hz, 1H), 1.53-1.37 (m, 2H). 實施例 78：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 78的製備參考 實施例 76，採用類似的合成途徑合成得到。LCMS (ESI): [M+H] += 626.7. 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 5.9, 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.66 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.45-5.25 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 4.36-4.19 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.45-2.15 (m, 3H), 2.07-1.86 (m, 7H). 實施例 79：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 79的製備參考 實施例 75，採用類似的合成途徑合成得到LCMS (ESI): [M+H] +=618.7. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD- d 4) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.41-5.21 (m, 1H), 4.53 (br t, J= 17.8 Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1 H), 3.73-3.59 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.41-1.79 (m, 10H). 實施例 80：1-(8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮
第一步：化合物2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(145 g，856 mmol）溶於丙酮(580 mL）和水(145 mL)中，0 oC和氮氣保護下加入二水合鋨酸鉀(320 mg，0.87 mmol)和N-甲基嗎啡啉氧化物(151 g，1294 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應液在0 oC下用飽和的硫代硫酸鈉(2500 mL)淬滅，1 M鹽調節pH為5，乙酸乙酯(2 L * 3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉(1 L)和飽和食鹽水(1 L)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色油狀化合物3,4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120 g，590 mmol，產率69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.24 (m, 2H), 3.58 (m 2H), 3.35 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
第二步：化合物3,4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(115 g，565 mmol)溶於四氫呋喃(575 mL)和水(230 mL)中，0 oC下加入高碘酸鈉(157 g，735 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應液在0 oC下用亞硫酸鈉(125 g)的水(1 L)溶液淬滅，乙酸乙酯(2 L * 3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉(1 L)和飽和食鹽水(1 L)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到雙(2-氧代乙基)胺基甲酸叔丁酯(108 g，537 umol，產率95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.59 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
第三步：-70 oC下，向乙烯基溴化鎂(1 M的四氫呋喃溶液，1250 mL，1250 mmol)中加入化合物雙(2-氧代乙基)胺基甲酸叔丁酯(50.0 g，248 mmol)的四氫呋喃(108 mL)溶液，反應在20 oC攪拌16小時。將2個批次的該反應合併，在0 oC下用飽和氯化銨(1500 mL)淬滅，乙酸乙酯(2 L * 3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉(1 L)和飽和食鹽水(1 L)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀雙(2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸叔丁酯(32.0 g，124 mmol，產率25%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.87-5.66 (m, 2H), 5.37-5.19 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 4.52-4.09 (m, 2H), 3.83-2.77 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 9H).
第四步：將化合物雙(2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸叔丁酯(31.0 g，120 mmol)溶於二氯甲烷(320 mL)，0 oC下加入三氯乙腈(52.1 g，361 mmol)和1.8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷-7-烯(9.00 mL，60.2 mmol)，反應在0 oC攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，6%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀化合物 ((叔丁氧基羰基)氮雜二基)雙(丁-3-烯-1,2-二基)雙(2,2,2-三氯乙醯亞胺酯)(44.0 g，80.6 mmol，產率67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.30 (s, 2H), 5.84-5.69 (m, 2H), 5.64-5.50 (m, 2H), 5.42-5.28 (m, 2H), 5.26-5.14 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 9H).
第五步：將化合物2-苯基丙-2-胺(13.1 g，96.7 mmol)溶於二氯乙烷(100 mL)，0 oC和氮氣保護下加入1,5-環辛二烯氯化銥二聚體(2.71 g，4.03 mmol)和((叔丁氧基羰基)氮雜二基)雙(丁-3-烯-1,2-二基)雙(2,2,2-三氯乙醯亞胺酯)(44 g，80.6 mmol)的二氯乙烷(350 mL)溶液，反應在0 oC攪拌2小時，然後升溫到20 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-3%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀化合物 (3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(22.0 g，61.7 mmol，產率77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.56 (dd, J= 1.0, 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.05-5.92 (m, 2H), 5.18-5.06 (m, 2H), 5.01 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.35 (br t, J= 13.8 Hz, 2H), 1.49-1.45 (m, 15H).
第六步：將化合物(3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(22.0 g，61.7 mmol)溶於甲苯(510 mL)，氮氣下加入(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑伸烷基)二氯(苯基伸甲基)(三環己基膦)釕(2.62 g，3.09 mmol)，反應在120 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-4%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到白色固體化合物 (1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸叔丁酯(12.0 g，36.4 mmol，產率59%)。LCMS (ESI): [M+H] += 329.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.51 (br d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.96-5.83 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.02 (ddd, J= 2.4, 11.6, 17.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (d, J= 6.1 Hz, 6H).
第七步：將化合物 (1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸叔丁酯(600 mg，1.83 mmol)和2,6-二甲基吡啶(590 mg，5.48 mmol）溶於二氯甲烷(10 mL)，0 oC下加入三甲矽基三氟甲磺酸酯(810 mg，3.65 mmol)，反應在0 oC攪拌1小時。在0 oC下用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅，混合物用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色油狀化合物 (1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯(560 mg，1.72 mmol，產率94 %)。LCMS (ESI): [M+H] += 229.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.59-7.50 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (dd, J= 2.0, 11.9 Hz, 2H), 2.81 (dd, J= 1.7, 11.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).
第八步：將化合物2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.00 g，11.88 mmol)和三氟乙醇(1.43 g，14.26 mmol)溶於甲苯(60 mL)，0 oC加入叔丁醇鈉(1.14 g，11.88 mmol)，混合物0 oC攪拌2小時。反應液透過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30 mL * 3)洗滌，濾液用飽和食鹽水(50 mL * 2)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(純度70%，3.76 g，8.31 mmol，產率70%)。LCMS (ESI): [M+H] += 315.8.
第九步：將化合物 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.710 g，4.43 mmol)，二異丙基乙胺(0.790 mL，4.43 mmol)和4A分子篩(1 g)混合於甲基四氫呋喃(10 mL)中，0 oC加入2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(純度70%，1.00 g，2.21 mmol)。反應系統升溫到25 oC反應1小時。將3個批次的反應混合，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得黃色油狀化合物7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4 ,3-d]嘧啶(純度75%，3.00 g，5.10 mmol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 439.0.
第十步：向化合物7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4 ,3-d]嘧啶(75%純度，2.75 g，4.69 mmol)的二氧六環(60 mL)溶液中，加入 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(3.21 g，6.27 mmol)和碳酸銫(1.5 M的水溶液，12.5 mL，18.80 mmol)，氮氣氛圍下加入氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(419 mg，0.63 mmol)，反應液在80 oC攪拌3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到的粗產物用快速管柱層析純化(C18,0-60%梯度的乙腈/水(含1%甲酸))得黃色固體化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.50 g，1.90 mmol，產率40%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 5.57-5.38 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.11-4.92 (m, 1H), 4.87-4.51 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.33 (m, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.66-2.10 (m, 6H), 0.91-0.82 (m, 18H), 0.54 (m, 3H).
第十一步：化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(250 mg，0.32 mmol)溶於四氫呋喃(2.50 mL)中，加入氫氧化鈉(44.0 mg，1.09 mmol)的水(2.50 mL)溶液，反應液在25 oC攪拌16小時。向反應液加入乙酸(60 uL)，二氯甲烷(5 mL * 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(5 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得黃色固體化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(224 mg，0.21 mmol，產率67%)。LCMS (ESI): [M+H] += 707.2.
第十二步：將化合物8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(230 mg，0.33 mmol)，(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯(223 mg，0.98 mmol)和二異丙基乙胺(566 uL，3.25 mmol)溶於二甲基乙醯胺(2.3 mL)，0 oC下加入苯并三唑-1-氧代-三(二甲胺基磷)六氟磷鹽(287 mg，0.65 mmol)，反應在50 oC攪拌2小時。在0 oC下用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬滅，混合物用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物化合物8-氟-7-(7-氟-3-((甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300 mg)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 916.9;
第十三步：化合物8-氟-7-(7-氟-3-((甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(300 mg，0.33 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2 mL）中，加入氟化銫(500 mg，3.27 mmol)，20 oC攪拌1小時。反應液加入水(1500 uL)稀釋，用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(240 mg，0.32 mmol，產率96%)。LCMS (ESI): [M+H] += 760.9.
第十四步：化合物7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(190 mg，0.25 mmol)加入到三氟乙酸(1.9 mL)中，50 oC攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘留物加入乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，溶液用製備型HPLC純化，得到紅色固體化合物1-(8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟-6-羥基萘-1-基)乙-1-酮(二甲酸鹽，16.06 mg，23 umol，產率9%)。LCMS (ESI): [M+H] += 617.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.63-5.46 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.36 (br s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.88-3.68 (m, 3H), 3.40 (br dd, J= 4.5, 10.0 Hz, 1H), 2.72-2.48 (m, 2H), 2.43-2.14 (m, 7H). 實施例 81： 9-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基))-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-7-醇
第一步: 向4-氟-5-溴-1-茚酮(10.00 g, 43.22 mmol)的三氟乙酸(10 mL)溶液中加入三乙基矽烷(50.77 g, 432.22 mmol),反應液加熱至80℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調至7，乙酸乙酯(100 mL X 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-4%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得5-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚化合物無色油狀液體(8.00 g, 86%)； 1H NMR (400 MHz, CD 3Cl) δ ppm 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H).
第二步: 氮氣保護下，5-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-茚(8.00 g, 37.20 mmol)，呋喃(12.79 g, 186.00 mmol)加到甲苯(50 mL)中。反應液冷卻至零下30℃。正丁基鋰(1.6 M, 25.57mL)緩慢滴加至反應液。滴加完後，反應液升溫至25℃攪拌18小時。反應液加入水(50 mL), 乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得2,3,6,9-四氫-1H-6,9-環氧環戊并[a]萘化合物棕紅色固體(5.30g, 77%)。
第三步: 向2,3,6,9-四氫-1H-6,9-環氧環戊并[a]萘(5.30 g, 28.77 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中加入濃鹽酸(10 mL, 12 M)。反應液加熱至85℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後，用氫氧化鈉固體緩慢將pH調至6，乙酸乙酯(50 mLx3)萃取，合併有機相，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-醇化合物棕色固體(2.70 g, 51%)。
第四步: 向2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-醇(3.30g, 17.91mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(5.90 g, 44.78 mmol), 反應液冷卻至0℃。溴(甲氧基)甲烷(5.59 g, 44.78 mmol)緩慢加至反應液，加完後，反應液0℃繼續攪拌1小時。反應液倒入水(50 mL)，乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘化合物白色固體(2.70 g, 17.91 mmol)。
第五步: 氮氣保護下，9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘(2.70 g, 11.83 mmol), 甲氧基(環辛二烯)合銥二聚體(380 mg, 0.591 mmol), 頻哪醇硼烷(3.09 g, 23.65 mmol), 4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(393 mg, 1.42 mmol)加到正己烷(6 mL)中，加熱至85℃反應16小時。反應冷卻至室溫後，倒入水(50 mL)，乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，合併有機相，濃縮得殘留物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得2-(9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-7-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷化合物棕色固體(1.80 g, 43%)。
第六步: 向2-(9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.80 g, 5.08 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入乙酸(3.05 g, 50.81 mmol), 雙氧水(925 mg，50.81 mmol， 30%)。反應液25℃攪拌2小時。反應液倒入水(30 mL)，用氫氧化鈉固體將pH調至6，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-7-醇化合物棕色固體(1.20 g, 97%)。LCMS (ESI): [M+H] += 245.1
第七步: 向9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-7-醇(1.20 g, 4.91 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(1.94 g, 14.74 mmol)。反應液冷卻至-40℃，乙醯氯(433 mg, 5.40 mmol)緩慢滴加到反應液，滴加完後，反應液零下40℃繼續攪拌30分鐘。反應液倒入水(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-7-乙酸酯化合物白色固體(1.30 g, 92%)。LCMS (ESI): [M+H] += 287.1
第八步: 9-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-7-乙酸酯(1.39 g, 4.85 mmol)加到二氯甲烷(5 mL)中，反應液冷卻至-65℃。鹽酸乙酸乙酯溶液(4 M, 20 mL)緩慢滴加至反應液，滴加完後，-65℃繼續攪拌30分鐘，然後緩慢升溫至0℃，繼續攪拌30分鐘。反應液直接濃縮得9-羥基-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-7-乙酸酯化合物棕色固體(1.15 g, 97%)。LCMS (ESI): [M+H] += 243.1
第九步: 9-羥基-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-7-乙酸酯(1.15 g, 4.75 mmol)加到二氯甲烷(10 mL)中，反應液冷卻至-65℃。N,N-二異丙基乙胺(1.88 g, 14.24 mmol)緩慢加到反應液，反應液-65℃攪拌15分鐘。三氟甲磺酸酐(1.60 g, 5.70 mmol)緩慢滴加至反應液，反應液-65℃攪拌30分鐘。反應液倒入水(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘留物。殘餘物殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得9-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-7-乙酸酯化合物白色固體(1.05 g, 59%)。
第十步: 9-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-7-乙酸酯(1.05 g, 2.81 mmol)加到四氫呋喃(10 mL)，水(3 mL)溶液中，反應液冷卻至0℃。氫氧化鋰(0.10 g, 4.21 mmol)加到反應液，反應液0℃繼續攪拌30分鐘。反應液用乙酸調pH至6，乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，有機相飽和氯化鈉水溶液(30 mL x 3)洗，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物7-羥基-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-基三氟甲磺酸酯化合物白色固體(0.90 g, 96%)。LCMS (ESI): [M+H] += 333.1
第十一步: 7-羥基-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-基三氟甲磺酸酯(900 mg, 2.71 mmol)加到二氯甲烷(5 mL)，反應液冷卻至0℃。N,N-二異丙基乙胺(1.07 g, 8.12 mmol)緩慢加至反應液。反應液0℃繼續攪拌5分鐘。溴(甲氧基)甲烷(508 mg, 4.06 mmol)緩慢加至反應液，反應液0℃攪拌1小時。水(30 mL)倒入反應液，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-9-基三氟甲磺酸酯化合物(750 mg, 74%)。
第十二步: 氮氣保護下，7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-9-基三氟甲磺酸酯(750 mg,1.99 mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(1.01 g, 3.98 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(151 mg, 0.20 mmol)，乙酸鉀(395 mg, 3.98 mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，反應液加熱至100℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後抽濾，濾液倒入水(30 mL)中，乙酸乙酯(30 mL)萃取，飽和氯化鈉水溶液(30 mL x 3)洗，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(矽膠，0-9%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得2-(7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷化合物白色固體(600 mg, 85%)。
第十三步 :氮氣保護下，2-(7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(128 mg, 0.36 mmol)，叔丁基 (1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg, 0.36 mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(26 mg, 0.04 mmol)，磷酸鉀(157 mg, 0.72 mmol)加到1,4-二氧六環(2 mL)中，反應液加熱到95℃攪拌18小時。反應液冷卻至室溫後，反應液抽濾，濾液製備薄層層析(二氯甲烷/甲醇=12/1)純化得(1R,5S)-3- (8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷- 8-羧酸酯化合物白色固體(180 mg, 66%)。LCMS (ESI): [M+H] += 743.3
第十四步 :(1R,5S)-3- (8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-環戊二[a]萘-9-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷- 8-羧酸酯(180 mg, 0.24 mmol)加到鹽酸乙酸乙酯(4 M, 4 mL)，反應液0℃下攪拌1小時。反應液濃縮得殘餘物。殘餘物快速管柱層析(C18, 5-35%乙腈/水，0.5% HCl)得9-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基))-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氫-1H-環戊[a]萘-7-醇鹽酸鹽化合物淡黃色固體(49 mg, 34%)。LCMS (ESI): [M+H] += 599.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.61-11.50 (m, 1H), 10.15-10.00 (m, 1H), 9.8 (s, 1H), 9.25(s, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 7.40-7.25(m, 2H), 7.10-7.00(m, 1H), 5.60-5.50(m, 1H), 4.79-4.65(m, 5H), 4.23-4.15(m, 3H), 4.00-3.75(m, 4H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.90-2.75(m, 2H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.50-2.41(m, 2H), 2.25-1.75(m, 11H). 實施例 82： 4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.00 g，1.19 mmol)的二氯甲烷(3.00 mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(85%純度，844 mg，4.16 mmol)，將混合物在20 oC攪拌16小時。將溶液濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯(5 mL)，用飽和碳酸鉀溶液(5 mL * 3)洗滌，濃縮有機相，殘餘物用快速管柱層析(矽膠，0-71%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色固體化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶6-氧化物(420 mg，0.49 mmol，產率41%)。LCMS (ESI): [M+H] += 858.3.
第二步：將化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶6-氧化物(200 mg，0.23 mmol)，疊氮磷酸二苯酯(1.92 g，6.99 mmol)和吡啶(225 uL，2.80 mmol)的混合物在110 oC攪拌16小時。混合物用快速管柱層析(矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70%純度，200 mg，0.23 mmol，產率68%)。LCMS (ESI): [M+H] += 883.3.
第三步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70%純度，180 mg，0.14 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(64.9 mg，0.41 mmol)的四氫呋喃(3.60 mL)溶液中加入叔丁醇鈉(60.0 mg，0.61 mmol)。混合物在20 oC下攪拌16小時。加入水(4 mL)稀釋，用乙酸乙酯(4 mL * 3)萃取，濃縮有機相得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(125 mg)，其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 942.4.
第四步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(125 mg，0.13 mmol)的二甲基甲醯胺(2.00 mL)溶液中加入氟化銫(202 mg，1.33 mmol)，反應液在20 oC下攪拌1小時，然後用水(3 mL）稀釋，用乙酸乙酯(4 mL * 3)萃取。濃縮有機相，殘餘物用快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50.0 mg)，其為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 786.5.
第五步：向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45.0 mg，0.03 mmol)的乙腈(900 uL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，143 uL，0.57 mmol)，將溶液在20 oC下攪拌1.5 小時，濃縮，殘餘物溶於乙腈(2 mL)並加入三乙胺將pH調節至8，溶液用製備型HPLC純化，得到化合物4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)四唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(2.10 mg，3.27 umol，產率11%)。LCMS (ESI): [M+H] += 642.4. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.98 (dd, J= 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 5.42 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.44-4.27 (m, 3H), 3.82 (br dd, J= 1.6, 13.7 Hz, 2H), 3.69 (br dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.57 (br dd, J= 3.3, 13.8 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.42-2.14 (m, 5H), 2.08-1.88 (m, 5H). 實施例 83 ：(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)喹唑啉-6-基)(環丙基)甲酮 甲酸鹽
實施例 83透過實 施例 53的合成途徑方法進行製備：LCMS (ESI): [M+H] += 626.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.51-5.36 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 4H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.42-0.39 (m, 1H). 實施例 84：(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)(環己基)甲酮
第一步：在-78 oC下，向1.3M異丙基氯化鎂氯化鋰溶液(232 uL, 0.30 mmol)的四氫呋喃(300 uL)溶液中加入氰化亞銅(13.5 mg，0.15 mmol)的四氫呋喃(300 uL)溶液，溶液在-78 oC下攪拌30分鐘，然後在-78 oC下加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100.0 mg，0.15 mmol)的四氫呋喃(300 uL)溶液，撤除冷浴，攪拌30分鐘，然後加入四氫呋喃(300 uL)，攪拌40分鐘，然後加入環己烷甲醯氯(26.6 mg，0.18 mmol)的四氫呋喃溶液(300 uL)，攪拌15分鐘。反應液倒入飽和氯化銨溶液(10 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到無色液體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-(環己烷羰基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(34.0 mg，0.05 mmol，產率34%)。LCMS (ESI): [M+H] += 647.2.
第二步：在手套箱中，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-(環己烷羰基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100.0 mg，0.15 mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(103.2 mg, 0.20 mmol)的1,4-二氧六環(2 mL)溶液中，加入1.5M 磷酸鉀水溶液(309 uL, 0.46 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(11.3 mg，0.02 mmol)。將混合物在氮氣保護下100 oC下攪拌2小時。加入水(3 mL)，使用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(環己烷羰基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100.0 mg，0.04 mmol，純度40%，產率28%)。LCMS (ESI): [M+H] += 951.6.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-(環己烷羰基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg, 0.10 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33.5 mg, 0.21 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(15.2 mg，0.16 mmol)。將混合物氮氣保護下在50 oC攪拌3小時。加入水(5 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(環己烷羰基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(125 mg)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+2H] 2+/2=506.0.
第四步：向叔丁基(1R,5S)-3-(6-(環己烷羰基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120 mg, 0.12 mmol)的N,N二甲基甲醯胺(2.4 mL)溶液中，加入氟化銫(180.4 mg，1.19 mmol)。將混合物在25 oC下攪拌1小時。加入水(7 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到棕色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-(環己烷羰基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(42 mg，0.05 mmol，產率41%)。LCMS (ESI): [M+H] += 854.5.
第五步：在20 oC下，向叔丁叔丁基(1R,5S)-3-(6-(環己烷羰基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(42 mg，0.05 mmol)的乙腈(840 uL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，246 uL，0.98 mmol)。將該溶液在20 oC攪拌1小時。溶液用氮氣吹除HCl氣並濃縮。混合物透過製備型HPLC純化，得到白色固體化合物 (4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)(環己基)甲酮(7.88 mg，0.01 mmol，產率23%)。LCMS (ESI): [M+H] += 710.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 3H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.36 (br d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 1.98 (m, 4H), 1.92 (br s, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.49 (br s, 2H), 1.28 - 0.99 (m, 5H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.58 (br d, J= 13.3 Hz, 1H). 實施例 85：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮肟
第一步：在25 oC下，將化合物1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮(20.0 mg，0.03 mmol)，碳酸鈉(6.67 mg，0.06 mmol)和鹽酸羥胺(21.8 mg，0.31 mmol)溶於乙醇(200 uL)，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙-1-酮肟(0.85 mg，1.3 umol，產率1%)。LCMS (ESI): [M+H] += 651.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.75-7.48 (m, 2H), 7.48-7.27 (m, 2H), 7.02-6.88 (m, 1H), 5.62-5.38 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.84-3.60 (m, 7H), 3.05 (s, 1H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 5H), 1.59 (s, 3H). 實施例 86：1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙烷-1-酮O-甲基肟
實施例 86使用與 實施例 85相同的操作方法，合成該化合物。1-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)乙烷-1-酮O-甲基肟(1.43 mg，白色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 665.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 1H), 7.49-7.21 (m, 2H), 6.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.47-5.25 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 2H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.86-3.61 (m, 7H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.12 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.45-2.17 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.94 (br s, 5H), 1.64 (s, 3H). 實施例 87：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)萘-2-醇
第一步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.60 g，2.76 mmol)和2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.35 g，3.86 mmol)的二氧六環(32 mL)溶液中，加入碳酸鈉(1.3 M的水溶液，6.36 mL，0.78 mmol)，氮氣氛圍下加入四(三苯基膦)鈀(18.8 mg，0.03 mmol)。反應系統在氮氣氛圍下100 oC攪拌16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析(矽膠，5-12%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化，得到淺黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.40 g，1.93 mmol，產率70%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
第二步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700 mg，0.97 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(176 mg，1.10 mmol)的四氫呋喃(14 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(279 mg，2.90 mmol)。反應系統25 oC攪拌2小時。加入水(50 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(20 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，殘留物用快速管柱層析(矽膠，1-5%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化。產品再用製備型HPLC純化得到淺黃色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300 mg，383 umol，產率39%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 2H), 4.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.77-4.54 (m, 5H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 3H), 2.26-2.25 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
第三步：在20 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，0.26 mmol)的乙腈(2 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，958 uL，3.83 mmol)。將該溶液在20 oC攪拌2小時。溶液減壓濃縮，溶於乙腈(3 mL)，加入三乙胺調節pH至7-8，減壓濃縮，殘留物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(51 mg，79.9 umol，產率31%)。LCMS (ESI): [M+H] += 639.2 實施例 87A和 實施例 87B ：(S)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 (R)- 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 87經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持60%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1, 實施例 87A：LCMS (ESI): [M+H] += 639.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 0.829 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.53-5.30 (m, 1H), 4.78 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.69 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.11-3.84 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.58 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.46-1.95 (m, 10H).
異構物 2 ， 實施例 87B ：LCMS (ESI): [M+H] += 639.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.576 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 3.6, 9.2 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.41-5.17 (m, 1H), 4.69-4.49 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.84-3.63 (m, 4H), 3.30-3.14 (m, 3H), 3.02 (dt, J= 5.8, 9.3 Hz, 1H), 2.30-1.75 (m, 10H). 實施例 88：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：在氮氣環境下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.10 g，5.34 mmol)和 (((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(3.56 g，6.94 mmol)的甲苯(124 mL)和水(31 mL)的混合溶液中，加入碳酸銫(5.22 g，16.03 mmol)，甲磺醯氧基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(0.78 g，1.07 mmol)。將混合物在100 oC攪拌16小時。將殘餘物加水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯(150 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾，濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度四氫呋喃/石油醚)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.27 g，3.69 mmol，產率69%)。LCMS (ESI): [M+H] += 886.1.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500 mg，0.56 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入4A分子篩(500 mg)，叔丁醇鈉(108 mg，1.12 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(180 mg，1.12 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取，並用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥。濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-7%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(460 mg，0.49 mmol，產率87%)。LCMS (ESI): [M+H] += 945.6.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(440 mg，0.47 mmol)的二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中加入氟化銫(566 mg，3.7 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-7%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(330 mg，0.42 mmol，產率89%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.2.
第四步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(330 mg，0.42 mmol)的乙腈(6.5 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，2 mL，8 mmol)。將反應在20 oC攪拌1小時。真空旋轉乾燥後溶於乙腈(5 mL)並用三乙胺中和，然後減壓濃縮。殘餘物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(118 mg，0.18 mmol，產率43%)。LCMS (ESI): [M+H] += 645.1. 實施例 88A和 實施例 88B ：(S)- 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，和 (R)- 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 88經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1, 實施例 88A：LCMS (ESI): [M+H] += 645.2; SFC分析(管柱: ChiralPak AD-3，150 * 4.6 mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘；)：掌性管柱出峰位置為 1.865 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69-8.65 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 4.67 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.52 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.82 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.32-3.19 (m, 3H), 3.04 (dt, J= 5.6, 9.5 Hz, 1H), 2.40-2.12 (m, 3H), 2.05-1.79 (m, 7H).
異構物 2, 實施例 88B：LCMS (ESI): [M+H] += 645.1; SFC分析(管柱: ChiralPak AD-3，150 * 4.6 mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘；)：掌性管柱出峰位置為 3.293 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δppm 8.68-8.65 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 5.8, 9.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 4.66 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.29 (q, J= 10.5 Hz, 2H), 3.80 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 3H), 3.04 (dt, J= 5.8, 9.5 Hz, 1H), 2.40-2.14 (m, 3H), 2.04-1.80 (m, 7H). 實施例 89：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 89採用與 實施例 87相同的方法，合成了該化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(甲酸鹽，220 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 683.1。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.61 (br dd, J= 6.3, 12.1 Hz, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.13 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.44 (br dd, J= 4.1, 13.6 Hz, 1H), 2.27 (br dd, J= 5.9, 11.7 Hz, 1H), 2.19-1.90 (m, 8H), 1.67-1.53 (m, 2H). 實施例 89AB和 實施例 89C和 實施例 89D ：(S)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 (S)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 (R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 (R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 89經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持55%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1&2 混合物， 實施例 89AB ：LCMS (ESI): [M+H] += 683.1; SFC分析(管柱：Chiralpak AD-3 150 * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.5毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.771 min和2.830 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 3.7, 9.2 Hz, 1H), 7.38 (q, J= 9.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.64 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.55 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.83 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.27 (br dd, J= 5.3, 13.4 Hz, 1H), 2.13 (br dd, J= 5.4, 10.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.96-1.75 (m, 7H), 1.50-1.35 (m, 2H).
異構物 3 ， 實施例 89C ：LCMS (ESI): [M+H] += 683.1; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 6.175 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 3.7, 9.3 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.40-4.31 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 4H), 3.27 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.83 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H), 2.02 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.96-1.72 (m, 7H), 1.49-1.36 (m, 2H).
異構物 4 ，實施例 89D ：LCMS (ESI): [M+H] += 683.1; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 9.134 min; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (q, J= 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.67 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.57 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.87 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.29 (dd, J= 6.2, 13.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.03 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.98-1.75 (m, 7H), 1.52-1.36 (m, 2H). 實施例 90：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 90採用與 實施例 88相同的方法，合成了該化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(甲酸鹽，328 mg，黃色固體0.47 mmol)。LCMS (ESI): [M+H] += 689.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 2H), 4.59-4.49 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.97 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.18-1.89 (m, 8H), 1.66-1.52 (m, 2H). 實施例 90A和 實施例 90B和 實施例 90C ：(S)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，和 (S)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，和 (R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，和 (R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 90經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持55%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1&2 混合物， 實施例 90A ：LCMS (ESI): [M+H] += 689.2; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.381 min和1.413 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.51 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.79 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.67 (br s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.83 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.26 (td, J= 5.2, 13.4 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.01 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.94-1.75 (m, 7H), 1.49-1.35 (m, 2H).
異構物 3 ， 實施例 90B ：LCMS (ESI): [M+H] += 689.2; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.974 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.79 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.01 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.96-1.75 (m, 7H), 1.50-1.35 (m, 2H).
異構物 4 ， 實施例 90C ：LCMS (ESI): [M+H] += 689.2; SFC分析(管柱：Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 6.670 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.9, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.79 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 6.3, 13.4 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.02 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.96-1.74 (m, 7H), 1.50-1.35 (m, 2H). 實施例 91：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 91使用與 實施例 87相同的方法，合成了目標化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1R,7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇。LCMS (ESI): [M+H] += 683.1。 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.32 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 4.6, 8.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.75-3.49 (m, 4H), 3.03 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.77 (br dd, J= 5.9, 10.4 Hz, 1H), 2.67 (td, J= 6.5, 9.6 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.99-1.72 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 2H). 實施例 92：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 92採用與 實施例 88相同的方法，合成了該化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((1S,7a'R)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(52.95 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 689.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 5.7, 9.3 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.85 (br dd, J = 6.5, 13.6 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.45 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 3H), 2.13-1.95 (m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H). 實施例 93：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-雙((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇 實施例 94：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
第一步：在0 oC下，向化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，0.28 mmol)和 (1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(236 mg，1.38 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液中慢慢加入叔丁醇鈉(106 mg，1.11 mmol)，反應在25 oC攪拌2小時。反應液加入水(4 mL)稀釋，乙酸乙酯(3 mL * 2)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物透過快速矽膠層析法(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化得到黃色油狀化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(75% purity，210.0 mg，0.17 mmol，產率62%)LCMS (ESI): [M+2H] 2+/2 = 398.0和化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2,8-雙((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0 mg，0.09 mmol，產率35%)。LCMS (ESI): [M+2H] 2+/2 = 473.6.
第二步：在25 oC下，向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，0.19 mmol)的乙腈(2 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，943 uL，3.77 mmol)。將該溶液在20 oC攪拌1小時。溶液用三乙胺(100 uL)淬滅並濃縮。混合物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇 實施例 94(甲酸鹽，17.10 mg，26.0 umol，產率14%)。LCMS (ESI): [M+H] += 650.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.61 (dd, J= 9.4, 4.0Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.99 (d, J= 1.9Hz, 1H), 4.80-4.56 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.68 (br t, J= 4.2Hz, 4H), 2.67-2.54 (m, 6H), 2.08 (br s, 4H), 0.75 (s, 2H), 0.56 (s, 2H).
以化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2,8-雙((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯為原料，採用相同的方法，得到化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,8-雙((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇 實施例 93(二甲酸鹽，27.57 mg，34.0 umol，產率36%)。LCMS (ESI): [M+H] += 801.9。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.44 (br s, 2H), 7.65 (br dd, J= 8.4, 4.4Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, J= 2.1Hz, 1H), 4.77-4.44 (m, 6H), 4.30 (d, J= 10.9Hz, 1H), 4.14-3.77 (m, 9H), 3.69 (br t, J= 4.4Hz, 4H), 3.53 (br d, J= 12.8Hz, 2H), 3.10 (br d, J= 9.5Hz, 1H), 2.83 (br d, J= 12.8Hz, 1H), 2.66-2.47 (m, 5H), 2.29 (br d, J= 12.6Hz, 1H), 2.15-1.82 (m, 4H), 0.82-0.66 (m, 2H), 0.64-0.43 (m, 4H), 0.31--0.24 (m, 2H). 實施例 94A和 實施例 94B ：(S)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 (R)-4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 94經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1, 實施例 94A：LCMS (ESI): [M+H] += 651.3; SFC分析(管柱: Chiralpak AD-3, 50 *4.6mm, 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 0.435 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (d, J= 1.25Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.16, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (q, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.74-4.51 (m, 4H), 4.46-4.38 (m, 2H), 3.77 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.70 (br d, J= 10.5 Hz, 3H), 3.63 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.56-2.44 (m, 4H), 1.93-1.78 (m, 4H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H).
異構物 2 ， 實施例 94B ：LCMS (ESI): [M+H] += 651.3; SFC分析(管柱: Chiralpak AD-3, 50 *4.6mm, 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.264 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.39 (q, J= 9.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.77-4.53 (m, 4H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.64 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.61-2.47 (m, 4H), 2.01-1.83 (m, 4H), 0.77-0.67 (m, 2H), 0.55-0.47 (m, 2H). 實施例 95：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 95採用與 實施例 88相同的方法，合成了化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(甲酸鹽，9 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 657.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.77 (br d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.69 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 4.00 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.89 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.75 (br t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.87-2.67 (m, 6H), 2.21-2.01 (m, 4H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.69-0.58 (m, 2H). 實施例 96：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
第一步：在25 °C和氮氣保護下向2-伸甲基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(15.0 g，71.69 mmol)的二氧六環溶液(240 mL)中分批加入鋅粉(23.44 g，358.45 mmol)，隨後緩慢滴加三氯乙醯氯(65.18 g，358.45 mmol)。滴加完畢將反應液在25 °C下攪拌4個小時。將反應液透過矽藻土進行過濾並用乙酸乙酯(100 mL * 3)進行沖洗。濾液再用飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL * 2)進行洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥，得到粗產物化合物2,2-二氯-3,5'-二氧代二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲酸乙酯(22.0 g)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 320.2
第二步：在25 °C和氮氣保護下，向2,2-二氯-3,5'-二氧代二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲酸乙酯(22.0 g，68.71 mmol)的乙酸(220 mL)溶液中分批加入鋅粉(23.44 g，358.46 mmol)。然後將反應液在50 oC攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯(500 mL)稀釋後過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL * 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥得到粗產物。將所得粗產物用快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油狀產品3,5'-二氧代二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲酸乙酯(4.50 g，17.91 mmol，產率26%)。LCMS (ESI): [M+H] += 252. 2
第三步：在-70 °C和氮氣保護下，向3,5'-二氧代二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲酸乙酯(3.30 g，13.13 mmol)的二氯甲烷(33 mL)溶液中緩慢加入二乙胺基三氟化硫(4.20 g，26.26 mmol)。然後將反應液自然升至20 oC並在20 oC和氮氣保護下攪拌16小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL * 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥得到粗產物。將所得粗產物用快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油狀化合物3,3-二氟-5'-氧代二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲酸乙酯(1.20 g，4.39 mmol，產率33%)。LCMS (ESI): [M+H] += 274.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.27-4.19 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 2.42 (ddd, J= 1.3, 9.2, 16.6 Hz, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
第四步：將化合物3,3-二氟-5'-氧代二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲酸乙酯(400 mg，1.46 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)，0 oC下加入四氫鋁鋰(333 mg，8.78 mmol)。反應在60 oC下攪拌2小時。冷卻後小心向反應液中加入水(333 uL)，氫氧化鈉(15%水溶液，333 uL)，水(666 uL)，無水硫酸鎂(1 g)，攪拌30分鐘，反應液過濾，濾液減壓濃縮得到無色油狀粗產物化合物 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(0.39 g)。LCMS (ESI): [M+H] += 218.1
第五步：將化合物 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(390 mg，1.79 mmol)和二異丙基乙胺(1.5 mL，8.98 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，0 oC下加入苯甲醯氯(420 uL，3.59 mmol)，反應液在25 oC攪拌16小時。反應液用水(15 mL)稀釋，二氯甲烷萃取(5 mL * 3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(5 mL)，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚）得黃色油狀化合物 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)苯甲酸甲酯(360 mg，1.11 mmol，產率62%)。LCMS (ESI): [M+H] += 322.1。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 8.16-7.97 (m, 2H), 7.68-7.32 (m, 3H), 4.42-4.21 (m, 2H), 3.59 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.35 (td, J= 6.7, 11.2 Hz, 1H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.31 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H).
第六步：化合物 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)苯甲酸甲酯(250 mg，0.78 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入氫氧化鈉(93 mg，2.33 mmol)的水(3 mL)溶液，反應液在25 oC攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯萃取(5 mL * 3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(5 mL)，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀化合物 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(106 mg，0.48 mmol，產率62%)。LCMS (ESI): [M+H] += 218.0。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 3.36-3.22 (m, 2H), 3.18 (br d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.80 (br d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), 2.13 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.98-1.73 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H).
第七步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，138 umol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(60 mg，276 umol)和叔丁醇鈉(26 mg，276 umol)，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H)-螺[環丁烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 841.2。
第八步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H)-螺[環丁烷-1,2'-吡咯啉]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120 mg，142 umol)溶於乙腈(0.2 mL)，加入氯化氫(4M的二氧六環，0.6 mL，2.37 mmol)，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶於乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，混合物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(25 mg，36 umol，產率15%)。LCMS (ESI): [M+H] += 697.1。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.61 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (q, J= 8.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.68-4.49 (m, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 4H), 3.25 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.76-2.56 (m, 4H), 2.38 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.09-1.78 (m, 9H). 實施例 96B和 實施例 96C ：4-((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 4-((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 4-((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇，和 4-((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
實施例 96經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持55%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 1&2 混合物 , 實施例 96A：LCMS (ESI): [M+H] += 697.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 0.370 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.27 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.24-4.05 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.64-2.44 (m, 4H), 2.25 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.82-1.64 (m, 6H).
異構物 3, 實施例 96B：LCMS (ESI): [M+H] += 697.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 0.739 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.59 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (q, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.63 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.82-3.62 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.86 (br d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.35 (br d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 6H).
異構物 4, 實施例 96C：LCMS (ESI): [M+H] += 697.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.893 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 4.1, 9.1 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.58 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.31-4.17 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 6H). 實施例 97：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
第一步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180 mg，203 umol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入 (3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(88 mg，406 umol)和叔丁醇鈉(39 mg，406 umol)，20 oC攪拌2小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 1003.3.
第二步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240 mg，0.24 mmol)和氟化銫(364 mg，2.4 mmol)的二甲基甲醯胺(2 mL)溶液在25 oC下攪拌2小時。反應液用水(5 mL)稀釋，乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，合併有機相，減壓濃縮得到粗產物化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 847.2.
第三步：將化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg，237 umol)溶於乙腈(0.2 mL)，加入氯化氫(4M的二氧六環溶液，0.6 mL，2.37 mmol)，20 oC攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘留物溶於乙腈(500 uL)，加入三乙胺調節pH到8，混合物用製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(25 mg，36 umol，產率15%)。LCMS (ESI): [M+H] += 703.3. 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 5.9, 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.69-4.49 (m, 2H), 4.32-4.17 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.67 (br s, 3H), 3.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 4H), 2.36 (br d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.09-1.80 (m, 9H). 實施例 97B和 實施例 97C ：4-((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷)-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，或 4-((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷)-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，或 4-((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((R)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷)-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇，或 4-((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-3,3-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丁烷)-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
實施例 97經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
異構物 4, 實施例 97C：LCMS (ESI): [M+H] += 703.1; SFC分析(層析管柱: Chiralpak AD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持在40%；流速：2.5毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 4.050 min; 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.21 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 4H), 2.35 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.04-1.79 (m, 9H). 實施例 98 ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(( 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 氧雜環丁烷 -3,2'- 吡咯嗪 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
實施例 98參照 實施例 97類似合成途徑製備得到的： LCMS (ESI): [M+H] += 669.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.87 (dd, J =5.6, 9.2 Hz, 1H), 7.36 -7.30 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.73 (br d, J =6.3 Hz, 2H), 4.64 (br d, J =6.3 Hz, 2H), 4.56 -4.48 (m, 1H), 4.23 -4.12 (m, 2H), 3.80 (br d, J =13.3 Hz, 1H), 3.68 (br s, 3H), 3.54 (br d, J =10.3 Hz, 1H), 3.38 -3.36 (m, 1H), 3.08 -3.01 (m, 1H), 2.97 (d, J =10.3 Hz, 1H), 2.78 (td, J =5.1, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J =13.3 Hz, 1H), 2.11 -1.91 (m, 4H), 1.91 -1.77 (m, 6H). 實施例 99：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉
第一步：在氮氣環境下，將叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800 mg，1.38 mmol)和 (((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(810 mg，1.79 mmol)加入到甲苯(32 mL)和水(8 mL)的混合溶液中，然後加入碳酸銫(1.35 g，4.14 mmol)，甲磺醯氧基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(200 mg，0.28 mmol)。將混合物在100 oC攪拌16小時。將殘餘物用水(60 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取，合併的有機相用鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾，濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度四氫呋喃/石油醚)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(950 mg，1.15 mmol，產率83%)。LCMS (ESI): [M+H] += 826.3.
第二步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400 mg，0.48 mmol)的四氫呋喃(8 mL)溶液中加入4A分子篩(400 mg)，叔丁醇鈉(93 mg，0.97 mmol)和 (四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(137 mg，0.97 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋並用乙酸乙酯(15 mL*3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-6%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(270 mg，0.31 mmol，產率65%)。LCMS (ESI): [M+H] += 867.2.
第三步：向叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(260 mg，0.3 mmol)的二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中加入氟化銫(364 mg，2.4 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋並用乙酸乙酯(15 mL*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-7%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160 mg，0.23 mmol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 711.3.
第四步：向叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(155 mg，0.22 mmol)的乙腈(3 mL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，1 mL，4 mmol)。將反應在20 oC攪拌1小時。真空旋轉乾燥後溶於乙腈(2 mL)，用三乙胺中和並濃縮。殘餘物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(60 mg，0.1 mmol，產率45%)。LCMS (ESI): [M+H] += 611.1. 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.70 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.17-8.04 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.68 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.82 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.11 (td, J= 6.3, 12.4 Hz, 2H), 2.02-1.75 (m, 10H).
實施例 100 ，實施例 101 參照實施例 99 的合成途徑 , 第二步與不同的醇反應製備得到： 實施例 100 ：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉
LCMS (ESI): [M+H] += 629.3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 5.39-5.23 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 3.81 (br dd, J= 5.2, 12.5 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.43 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 3H), 3.02 (dt, J= 5.4, 9.4 Hz, 1H), 2.41-2.12 (m, 3H), 2.04-1.78 (m, 7H). 實施例 101 ：反式-7a'-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-2-基）氧基)甲基)-2,2-二氟四氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]
LCMS (ESI): [M+H] += 673.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.71-8.68 (m, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.67 (br d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.53 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.81 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.85 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.28 (ddd, J= 3.4, 6.1, 13.5 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.03 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.95-1.77 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 2H) 實施例 101A:(1S,7a'S)-7a'-((((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-2-基)氧)甲基)-2,2-二氟四氫-1'H,3'H-螺旋[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]、 實施例 101B ：(1R,7a'R)-7a'-((((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-2-基)氧)甲基)-2,2-二氟四氫-1'H,3'H-螺旋[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]、 實施例 101C:(1R,7a'R)-7a'-((((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-2-基)氧)甲基)-2,2-二氟四氫-1'H,3'H-螺旋[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]和 實施例 101D:(1S,7a'S)-7a'-((((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-2-基)氧)甲基)-2,2-二氟四氫-1'H,3'H-螺旋[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]
實施例 101經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um))；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持60%；流速：80毫升/分鐘)，得到 異構物 1 和異構物 2 的混合物、異構物 3 和異構物 4 的混合物。
異構物 1 和異構物 2 的混合物經SFC分離(管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10um))；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持60%；流速：80毫升/分鐘)，得到光學純的 實施例 101A 和實施例 101B 。
異構物 3 和異構物 4 的混合物經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um))；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到光學純的 實施例 101C 和 實施例 101D 。
實施例 101A：LCMS (ESI): [M+H] += 673.4; SFC分析(管柱: (S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D., 5.0um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相保持60%；流速：2.5毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.676 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.17-8.03 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 4.68 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.53 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.82 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.16 (ddd, J= 3.9, 5.8, 9.9 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.29 (dd, J= 6.3, 13.5 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.98-1.75 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 2H).
實施例 101B：LCMS (ESI): [M+H] += 673.6; SFC分析(管柱: (S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D., 5.0um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相保持60%；流速：2.5毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 3.176 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 4.55 (br d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.42 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.56 (br d, J= 10.9 Hz, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.72 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 6.2, 13.4 Hz, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 7H), 1.38-1.25 (m, 2H).
實施例 101C：LCMS (ESI): [M+H] += 673.4; SFC分析(管柱: Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 0.634 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.69 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 4.67 (br d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.54 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.81 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.68 (br d, J= 10.8 Hz, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.28 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.85 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.28 (dd, J= 6.2, 13.6 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.97-1.77 (m, 7H), 1.51-1.37 (m, 2H).
實施例 101D：LCMS (ESI): [M+H] += 673.4; SFC分析(管柱: Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.129 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 4.56 (br d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.41 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 3.69 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.73 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 6.3, 13.5 Hz, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.91 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.85-1.64 (m, 7H), 1.38-1.26 (m, 2H). 實施例 102 ： 4-(4-(1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧 ) 吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 544.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 9.02 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.86 (dd, J= 5.7, 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.45-5.34 (m, 1H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 4H), 3.85 (br d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.65 (br t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.14 (br d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.08-1.91 (m, 4H), 1.85 (br dd, J= 3.4, 8.6 Hz, 2H). 實施例 103 ： 1-(((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
LCMS (ESI): [M+H] += 539.5。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.84 (br d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H). 實施例 104 ： 4-(4-(1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 542.0。 1H NMR (400 MHz, CH 3OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 9.05, 5.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 2 H), 7.22 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J= 8.9 Hz, 2H), 4.71-4.57 (m, 2 H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 1.96-1.75 (m, 4H). 實施例 105 ： 4-(4-(1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 558.1。 1H NMR (400 MHz, CH 3OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.34 (br d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.99 (br dd, J= 10.8, 3.7 Hz, 2H), 3.93-3.71 (m, 4H), 3.47 (br t, J= 11.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.23-2.05 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.79 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H). 實施例 106 ： 4-(2-((2- 氧雜二環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 甲氧基 )-4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 584.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.18 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.75 (br s, 4H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 4H), 1.77-1.69 (m, 4H). 實施例 107：4-(2-((2-氧雜二環[2.1.1]己-1-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 556.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.04 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.74 (br d, J= 3.1 Hz, 2H), 4.72-4.62 (m, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.88-3.77 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.06-1.91 (m, 6H), 1.59 (br d, J= 4.8 Hz, 2H). 實施例 108 ： 4-(((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 腈
LCMS (ESI): [M+H] += 583.5。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.06 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.60 (s, 4H), 3.98 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.79-3.67 (m, 6H), 3.35-3.35 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.86 (br d, J= 15.6 Hz, 6H). 實施例 109 ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-((4-( 三氟甲基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 626.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.86 (br d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.71-4.60 (m, 2H), 3.90 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.81-3.67 (m, 6H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.04-1.81 (m, 8H). 實施例 110 ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-( 反式 -3- 羥基環丁基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 544.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.72 (br d, J= 10.6 Hz, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.30 (br d, J= 4.2 Hz, 2H), 2.17 (br s, 2H), 1.87 (br d, J= 17.2 Hz, 4H). 實施例 111 ： 4-(2-((3- 氧雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 甲氧基 )-4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 556.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 3H), 4.40 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 5H), 3.43-3.37 (m, 1H), 1.99-1.76 (m, 6H), 1.55-1.26 (m, 1H). 實施例 112 ： 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-( 順式 -3- 羥基環丁基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 544.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.15 (quin, J= 7.4 Hz, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 6H). 實施例 113：4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
LCMS (ESI): [M+H] += 583.5. 實施例 114 ： 4- ( 2- ( 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基甲氧基 ) -4- (( 1R,5S ) -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) -8- 氟吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) -5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 582.5. 實施例 115 ： 4-(4-(1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -2-((4- 甲氧基雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 612.6。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 12H). 實施例 116 ： 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：在氮氣環境下，將1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(550 mg，1.14 mmol)和 (((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(670 mg，1.48 mmol)加入到甲苯(20 mL)和水(5 mL)的混合溶液中，然後加入碳酸銫(1.1 g，3.4 mmol)，甲磺醯氧基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)(166 mg，0.23 mmol)。將混合物在100 oC攪拌16小時。將反應液加水(60 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取，合併的有機相用鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾，濾液真空濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-15%梯度四氫呋喃/石油醚)純化得到棕色固體化合物1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(565 mg，0.78 mmol，產率68%)。LCMS (ESI): [M+H] += 729.3.
第二步：向1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(400 mg，0.55 mmol)的四氫呋喃(8 mL)溶液中加入4A分子篩(400 mg)，叔丁醇鈉(105 mg，1.1 mmol)和 (四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(155 mg，1.1 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋並用乙酸乙酯(15 mL*3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(254 mg，0.33 mmol，產率60%)。LCMS (ESI): [M+H] += 770.2.
第三步：向1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(244 mg，0.32 mmol)的二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中加入氟化銫(385 mg，2.53 mmol)。將反應在20 oC攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋並用乙酸乙酯(15 mL*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥並過濾，濾液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度甲醇/二氯甲烷)純化得到棕色固體化合物1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(140 mg，0.23 mmol，產率72%)。LCMS (ESI): [M+H] += 614.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 4.56 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 3H), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.06-1.76 (m, 10H), 1.30 (s, 3H). 實施例 116A:(R)-1-((R)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇 實施例 116B:(R)-1-((S)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇，
實施例 116經SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/異丙醇；B相保持40%；流速：110毫升/分鐘)，得到目標化合物。
實施例 116A ：SFC分析(層析管柱: ChiralCel OD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 3.754 min; LCMS (ESI): [M+H] += 614.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.80 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.08-7.87 (m, 2H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 4.53-4.39 (m, 3H), 4.21 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 3H), 2.05-1.84 (m, 6H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.19 (s, 3H).
實施例 116B： SFC分析(層析管柱: ChiralCel OD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 3.131 min; LCMS (ESI): [M+H] += 614.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.10-7.91 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 4.61-4.46 (m, 3H), 4.21 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 7H), 1.83-1.66 (m, 3H), 1.22 (s, 3H). 實施例 117 ： 1-(7-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：向1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(20 mg，0.032 mmol)的四氫呋喃(400 uL)溶液中加入2-硝基苯磺醯肼(70.8 mg，0.32 mmol）和三乙胺(45.4 uL，0.32 mmol)。將反應在20 oC攪拌16小時。混合物用水(2 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 mL*2)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(2 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物透過製備型HPLC純化得到黃色固體化合物1-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(7.00 mg，11.3 umol，35%)。LCMS (ESI): [M+H] += 618.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.10-8.84 (m, 1H), 8.07-7.88 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.45-4.20 (m, 3H), 3.83-3.54 (m, 1H), 3.48 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 3.00-2.61 (m, 3H), 2.48 (br s, 1H), 2.30-1.68 (m, 13H), 1.33 (br d, J= 15.2 Hz, 3H), 0.88 (br s, 3H).
實施例 118 和實施例 119 ，以及實施例 127 至實施例 131 參照實施例 116 的合成途徑 , 第二步與不同的醇反應製備得到的： 實施例 118 ： 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 632.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.87 (br s, 1H), 8.17-8.01 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 5.45-5.23 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.66-4.15 (m, 6H), 3.68-3.45 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.47-2.13 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.99-1.72 (m, 4H), 1.30 (d, J= 7.6 Hz, 3H). 實施例 119 ： 1-(2-(( 反式 -2,2- 二氟二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯嗪 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 676.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.54 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.28 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.41 (br t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.85 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 3H), 2.04 (br d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.95-1.74 (m, 6H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H). 實施例 120 ： (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((2- 伸甲基四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 626.1; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.87 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.14-8.03 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 5.06 (br s, 2H), 4.58-4.18 (m, 4H), 3.89 (br d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.66-3.35 (m, 4H), 2.85 (br d, J= 13.3 Hz, 2H), 2.56 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.26-1.69 (m, 9H), 1.29 (d, J= 7.6 Hz, 3H). 實施例 120A ： (R)-1-((R)-7-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((S)-2- 伸甲基四氫 -1H- 吡咯 -7a(5H)- 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇， 實施例 120B: (R)-1-((S)-7-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((S)-2- 伸甲基四氫 -1H- 吡咯 -7a(5H)- 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 ， 實施例 120C: (R)-1-((R)-7-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((R)-2- 伸甲基四氫 -1H - 吡咯 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇和 實施例 120D: (R)-1-((S)-7-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((R)-2- 甲基四氫 -1H- 吡咯 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 120 ：經SFC分離(管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持45%；流速：80毫升/分鐘)，得到目標化合物。
實施例 120A：LCMS (ESI): [M+H] += 626.1; SFC分析(管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.343 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.87 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.58 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 5.03 (br s, 2H), 4.55-4.16 (m, 4H), 3.83 (br d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.52 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.09-1.71 (m, 7H), 1.30 (s, 3H).
實施例 120B：LCMS (ESI): [M+H] += 626.1; SFC分析(管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.527 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.89 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 5.22-5.11 (m, 2H), 4.58-4.44 (m, 3H), 4.27 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.10 (br d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.36-1.74 (m, 9H), 1.35-1.25 (m, 3H).
實施例 120C：LCMS (ESI): [M+H] += 626.1; SFC分析(管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.739 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.87 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 5.06 (br s, 2H), 4.55 (br d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.45-4.24 (m, 3H), 3.89 (br d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.63-3.34 (m, 4H), 2.86 (br d, J= 15.1 Hz, 2H), 2.56 (br d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.29-1.72 (m, 9H), 1.29 (s, 3H).
實施例 120D：LCMS (ESI): [M+H] += 626.2; SFC分析(管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 2.203 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.87 (s, 1H), 8.15-8.00 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 5.05 (br s, 2H), 4.54 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.45-4.23 (m, 3H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.55 (br d, J= 15.8 Hz, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.12-1.71 (m, 6H), 1.29 (s, 3H). 實施例 121 ： (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -2-(-2-( 氟伸甲基 ) 四氫 -1H- 吡咯啉 -7a(5H)- 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 122 ： (3R)-1-(2-(2-( 二氟伸甲基 ) 四氫 -1H- 吡咯 -7a(5H)- 甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：在-50 oC下，向叔丁醇鉀(0.95 g，8.52 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺(11 mL)溶液中，加入2,5-二氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.0 g，4.73 mmol)和2-(二氟甲基磺醯)吡啶(0.82 g，4.26 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液。將混合物氮氣保護下緩慢升溫至25 oC，並在25 oC下攪拌0.5小時。在冰浴下，加入飽和氯化銨溶液(5 mL)和2M鹽酸(9mL)，加入水(30 mL)，使用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-50%梯度的四氫呋喃/石油醚)，得到黃色油狀化合物2-(二氟伸甲基)-5-氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(250 mg，1.02 mmol，產率22%)。LCMS (ESI): [M+H] += 246.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.36 (br d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.75 (br d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.13 (td, J= 1.3, 15.4 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.63 (ddd, J= 2.0, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 2.55-2.34 (m, 2H), 2.15 (td, J= 10.1, 13.2 Hz, 1H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
第二步：在0 oC下，向四氫鋁鋰(15.5 mg，0.41 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液中加入2-(二氟伸甲基)-5-氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(100.0 mg，0.41 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液。將混合物在65 oC下攪拌5小時，再加入四氫鋁鋰(7.7 mg，0.20 mmol)，在65 oC下攪拌3小時。冷卻到0 oC，加入水(23 uL)，15%氫氧化鈉(23 uL)，水(69 uL)。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。得到黃色油狀化合物 (2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇和 (2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇的粗產物混合物(74.0 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 190.1 和 172.1.
第三步：向 (3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(229.7 mg，0.40 mmol)以及 (2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇和(2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇混合物(69.0 mg, 0.36 mmol)的四氫呋喃(2.3 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(70.1 mg，0.73 mmol)。將混合物氮氣保護下在25 oC下攪拌3小時。在0 oC下加入水(6 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。殘餘物透過製備型HPLC純化兩次，得到兩個化合物： 實施例 121 (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -2-(-2-( 氟伸甲基 ) 四氫 -1H- 吡咯啉 -7a(5H)- 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 (23.97 mg，0.04 mmol，產率10%，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 644.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.90 (br s, 1H), 8.18-8.00 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 6.97-6.58 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 3H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.13-3.92 (m, 1H), 3.75-3.44 (m, 3H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.01-2.79 (m, 2H), 2.77-2.52 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.31 (d, J= 7.8 Hz, 3H).
實施例 122  (3R)-1-(2-(2-( 二氟伸甲基 ) 四氫 -1H- 吡咯 -7a(5H)- 甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 (13.75 mg，0.02 mmol，產率6%，黃色固體)。LCMS (ESI): [M+H] += 662.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.24-7.99 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 2H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.83 (br d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.70-3.39 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.54 (br d, J= 15.8 Hz, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 2.08-1.72 (m, 6H), 1.31 (d, J= 8.0 Hz, 3H). 實施例 123 ： (3R)-1-(2-((2- 伸環丙基四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H) 基 ) 甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：在25 oC和氮氣保護下，向環丙基三苯基溴化鏻(3.63 g，9.47 mmol)的四氫呋喃溶液(15 mL)中分批加入鈉氫(60%含量，378.73 mg，9.47 mmol)。將反應液在25 oC下攪拌2個小時後，向反應液中依次緩慢加入2,5-二氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(1.00 g，4.73 mmol)和三(3,6-二氧雜庚基)胺(153.13 mg，473.45 umol)。將反應液在25 °C下攪拌10分鐘後升溫至62 oC，並在62 oC攪拌18小時。將反應混合物緩慢加入到飽和氯化銨(20 mL)中進行淬滅，然後用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。粗產物用快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油狀化合物2-伸環丙基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(0.10 g，425.03 umol，產率8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.43-4.31 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 3H), 1.15-1.03 (m, 4H).
第二步：在0 oC的氮氣氛圍下，將四氫鋁鋰(83.9 mg，2.21 mmol)加入2-伸環丙基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130 mg，0.55 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中。混合物在65 oC下攪拌2小時。溶液冷卻至室溫後依次用水(84 uL)、15%氫氧化鈉溶液(84 uL)、水(252 uL)淬滅。懸浮液用無水硫酸鈉乾燥，在25 oC攪拌0.5小時，然後過濾，濾液濃縮得到黃色油狀化合物 (2-伸環丙基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(95.0 mg，0.530 mmol，產率96%)。LCMS (ESI): [M+H] += 180.1
第三步：在25 ℃下，向 (3R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(200 mg，0.27 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中加入叔丁醇鈉(52.7 mg，0.55 mmol)和 (2-伸環丙基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(9.18 mg，0.05 mmol)。溶液在25 ℃攪拌2小時。混合物用水(5 mL)稀釋並用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，合併的有機相乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。得到的粗產物用快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到棕色固體化合物 (3R)-1-(2-(2-伸環丙基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(200 mg，0.248 mmol，產率90%)。LCMS (ESI): [M+H] += 808.3.
第四步：在25 ℃下，向氟化銫(141 mg，0.93 mmol)的二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中加入 (3R)-1-(2-(2-伸環丙基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(150 mg，0.19 mmol)。溶液在25 ℃攪拌2小時。混合物用水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥。粗產物經快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/ 二氯甲烷)後，用製備型HPLC純化得到黃色固體化合物 (3R)-1-(2-((2-伸環丙基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(14.14 mg，21.7 umol，產率12%)。LCMS (ESI): [M+H] += 652.4。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.89 (br s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 4.60-4.44 (m, 3H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.09 (br d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.98 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.32-1.72 (m, 9H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.21-1.04 (m, 4H). 實施例 124 ： (3R)-1-(2-((2,6- 二伸甲基四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：將溴化甲基三苯基磷(20. g，56.0 mmol)溶於四氫呋喃(75 mL)中，溫度降到0 oC，氮氣保護下加入叔丁醇鉀(1M的四氫呋喃溶液，66.0 mL，66.0 mmol)，0 oC攪拌0.5小時。將1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(11.3 g，46.4 mmol)的四氫呋喃(150 mL)溶液加入反應液中，反應液20 oC攪拌16小時。反應液加入飽和氯化銨(100 mL)淬滅，乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到無色油狀化合物1-叔丁基2-甲基4-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.80 g，24.0 mmol，產率50%)。LCMS (ESI): [M+H-56] += 186.1。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 5.02-4.87 (m, 2H), 4.49-4.27 (m, 1H), 4.00 (br d, J= 15.0 Hz, 2H), 3.71-3.61 (m, 3H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 9H).
第二步：化合物1-叔丁基2-甲基4-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.80 g，24.0 mmol)溶於四氫呋喃(75 mL)中，溫度降到-78 oC，氮氣下加入二(三甲基矽)胺基鋰(1M的四氫呋喃溶液，48.0 mL，48.0 mmol)，-78 oC攪拌1小時。3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(7.51 g，60.1 mmol)加入反應液中，反應液20 oC攪拌16小時。反應液加入水(100 mL)淬滅，乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-20%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到無色油狀化合物1-叔丁基2-甲基2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(6.20 g，20.6 mmol，產率78%)。LCMS (ESI): [M-56+H] += 274.1.
第三步：化合物1-叔丁基2-甲基2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(6.20 g，20.6 mmol)溶於二氯甲烷(68 mL)，加入三氟乙酸(23 mL，309 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，二氯甲烷(100 mL)稀釋，加入三乙胺調到鹼性，減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到黃色油狀化合物2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(3.50 g，17.9 mmol，產率87%)。LCMS (ESI): [M+H] += 194.1。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 4.98-4.88 (m, 4H), 3.83 (br d, J= 15.0 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m, 3H), 3.23 (br dd, J= 1.8, 15.0 Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 1.1, 16.6 Hz, 2H), 2.54 (dd, J= 1.8, 16.6 Hz, 2H).
第四步：將四氫鋁鋰(147 mg，3.88 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)，0 oC下加入2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(500 mg，2.58 mmol)，反應液在20 oC攪拌2小時。向反應液加入水(147 uL)，氫氧化鈉(15%的水溶液，147 uL)，水(147 uL*3)淬滅，混合物過濾，濾液減壓濃縮得到 (2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(250 mg，1.50 mmol，產率58%)。LCMS (ESI): [M+H] += 166.1。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 4.92-4.80 (m, 4H), 3.59 (dd, J= 0.8, 15.1 Hz, 2H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H).
第五步：將化合物(3R)-1-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(100 mg，0.14 mmol)和 (2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(45 mg，0.27 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入叔丁醇鈉(40 mg，0.41 mmol)，20 oC攪拌16小時。反應液透過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗產物化合物 (3R)-1-(2-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(100 mg)。LCMS (ESI): [M+H] += 794.3.
第六步：化合物 (3R)-1-(2-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(100 mg，0.12 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中，加入氟化銫(352 mg，2.32 mmol)，20 oC攪拌1小時。反應液透過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用製備型HPLC純化得到 (3R)-1-(2-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(8.10 mg，12 umol，產率10%)。LCMS (ESI): [M+H] += 638.5; 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ ppm 8.78 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 4.97 (br d, J= 6.5 Hz, 4H), 4.44 (br d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 4.19 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.77 (br d, J= 14.9 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 3H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.54 (br d, J= 16.5 Hz, 2H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.21 (s, 3H). 實施例 125 ： (3R)-1-(-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -(2-(((1aR,6aR)-4- 伸甲基六氫環丙烷并 [b] 吡咯嗪 -5a(3H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：氮氣保護下，將化合物2-叔丁基3-乙基(1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.50 g，5.87 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液降到-78 oC，加入二(三甲基矽)胺基鋰91M的四氫呋喃，10.0 mL，10.0 mmol)，-78 oC攪拌1小時。3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.84 g，14.7 mmol)加入反應液中，反應液20 oC攪拌16小時。反應液加入水(100 mL)淬滅，乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化，得到無色油狀化合物2-叔丁基3-乙基(1R,3R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.20 g，3.48 mmol，產率59%)。LCMS (ESI): [M-56+H] += 288.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.36-5.27 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 3H), 3.32-3.05 (m, 2H), 2.59-2.34 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 9H), 1.26-1.18 (m, 3H), 0.97 (dq, J=2.6, 5.3 Hz, 1H), 0.83-0.60 (m, 2H).
第二步：將化合物2-叔丁基3-乙基(1R,3R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.20 g，3.48 mmol)溶於二氯甲烷(17 mL)，加入三氟乙酸(4 mL，52 mmol)，反應在20 oC攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(50 mL)稀釋，加入三乙胺調到pH ＞ 7，再次減壓濃縮，得到粗產物化合物 (1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(1.20 g)，其為黃色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 244.1.
第三步：將化合物 (1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基]-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯(1.20 g，4.92 mmol)溶於乙醇(12 mL)，25 oC下加入碘化鉀(81.0 mg，0.49 mmol)和碳酸鉀(2.00 g，14.7 mmol)。反應在25 oC下攪拌16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色油狀化合物 (1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸乙酯(0.60 g，兩步產率：80%)。LCMS (ESI): [M+H] += 208.2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.89-4.77 (m, 2H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.96 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 1.9, 14.3 Hz, 1H), 2.73 (br dd, J= 1.6, 15.9 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J= 2.8, 5.2, 7.5 Hz, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 1.81 (dd, J= 4.6, 13.1 Hz, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.50-0.42 (m, 1H), 0.20 (ddd, J= 2.9, 4.0, 6.9 Hz, 1H).
第四步：將四氫鋁鋰(220 mg，5.79 mmol）溶於四氫呋喃(6 mL)，0 oC下加入 (1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸乙酯(600 mg，2.89 mmol)，反應液在20 oC攪拌2小時。向反應液加入水(220 uL)，氫氧化鈉(15%的水溶液，220 uL)，水(220 uL*3)淬滅，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物化合物 ((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(300 mg，1.81 mmol，產率62%)。LCMS (ESI): [M+H] += 166.2.
第五步：向化合物 (3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(100 mg，0.17 mmol)和((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(60 mg，0.36 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(60 mg，0.62 mmol)，20 oC攪拌16小時。反應液透過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用製備型HPLC純化得到化合物 (3R)-1-(-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-(2-(((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷并[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(8.66 mg，13 umol，產率7%)。LCMS (ESI): [M+H] += 638.5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.41 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.71 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.59 (dt, J=2.7, 6.5 Hz, 1H), 2.52 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.70 (br dd, J=3.7, 13.9 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.71-0.63 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 1H). 實施例 126 ： (3R)-1-(2-(( 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯嗪 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 640.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 4.58-4.46 (m, 3H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.71-3.45 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 3.00 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.31-1.72 (m, 10H), 1.35-1.25 (m, 3H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.68-0.55 (m, 2H). 實施例 126A ： (R)-1-((R)-2-(((S)- 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯啉 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8 - 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 ） -8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 ） -3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 126B: (R)-1-((S)-2-(((S)- 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯啉 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8 - 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 ） -8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 ） -3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 126C: (R)-1-((R)-2-(((R)- 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯啉 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8 - 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 ） -8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 ） -3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 126D: (R)-1-((S)-2-(((R)- 二氫 -1'H,3'H- 螺 [ 環丙烷 -1,2'- 吡咯啉 ]-7a'(5'H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(8 - 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 ） -8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 ） -3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 126經過SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/乙醇；B相保持60%；流速：80毫升/分鐘)，得到異構物1和異構物2的混合物、光學純的異構物3以及光學純的異構物4三個組分。異構物1和異構物2的混合物經過SFC分離(管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm,10um)；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.1%氨水/甲醇；B相保持50%；流速：80毫升/分鐘)，得到光學純的 實 施例 126A 實以及光學純的 實施例 126B。
實施例 126A：LCMS (ESI): [M+H] += 640.1; SFC分析(管柱: Cellulose 2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 3.304 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.89 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 4.62-4.48 (m, 3H), 4.27 (br d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 4H), 3.15 (br d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.05 (br d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.34-1.98 (m, 7H), 1.93-1.72 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 3H), 0.82-0.59 (m, 4H).
實施例 126B：LCMS (ESI): [M+H] += 640.1; SFC分析(管柱: Cellulose 2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 4.369 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.89 (s, 1H), 8.14-8.00 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 3H), 4.26 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.51-3.36 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.33-1.74 (m, 10H), 1.36-1.21 (m, 3H), 0.81-0.57 (m, 4H).
實施例 126C：LCMS (ESI): [M+H] += 640.2; SFC分析(管柱: Chiralpak IC-3 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 4.500 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.88 (s, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 4.64-4.45 (m, 3H), 4.30 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.15 (br d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.30-1.74 (m, 10H), 1.29 (s, 3H), 0.77-0.54 (m, 4H).
實施例 126D：LCMS (ESI): [M+H] += 640.2; SFC分析(管柱: Chiralpak IC-3 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 5.555 min; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 8.87 (s, 1H), 8.15-7.99 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 3H), 4.30 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.39 (br t, J= 13.3 Hz, 2H), 3.15 (br d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.28-1.72 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 0.75-0.56 (m, 4H). 實施例 127A ：(R)-1-(7-((S)- 8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((1-( 嗎啉甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇的兩個立體異構物 實施例 127B ：(R)-1-(7-((R)- 8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((1-( 嗎啉甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 127A(16.56 mg，黃色固體)，HPLC分析(管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)：出峰位置為3.586 min；LCMS (ESI): [M+H] += 644.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.89 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 3H), 4.20 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 4H), 2.44 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H).
實施例 127B(20.17 mg，黃色固體)，HPLC分析(管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)：出峰位置為3.607 min；LCMS (ESI): [M+H] += 644.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.86 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 3H), 4.25 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.61 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.42 (br t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H). 實施例 128 ： (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((1-((4- 甲基呱嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 657.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.19-8.02 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 4.76-4.20 (m, 5H), 3.72-3.34 (m, 4H), 2.78 (br s, 6H), 2.53 (br t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.48 (br d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.22 (br d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.92-1.70 (m, 3H), 1.32 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 0.75 (s, 2H), 0.53 (s, 2H). 實施例 129 ： (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(((S)-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 656.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.89 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.31-3.13 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 6H), 1.32 (s, 3H). 實施例 130 ： (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 588.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.92-8.85 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 4.68-4.48 (m, 3H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.67-3.37 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.02-1.75 (m, 6H), 1.36-1.26 (m, 3H). 實施例 131A ：(R)-1-(7-((S)- 8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -2-((3-( 嗎啉代甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 131B ：(R)-1-(7-((S)- 8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -2-((3-( 嗎啉代甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 131A(7.62 mg，黃色固體)，HPLC分析(管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)：出峰位置為3.539 min；LCMS (ESI): [M+H] += 660.2; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.91 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dt, J= 6.6, 9.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.64 (dd, J= 4.2, 6.2 Hz, 2H), 4.60-4.56 (m, 2H), 4.51 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.24 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.70-3.57 (m, 5H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.51-2.34 (m, 4H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 3H), 1.33 (s, 3H).
實施例 131B(7.91 mg，黃色固體)，HPLC分析(管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘)：出峰位置為3.565 min；LCMS (ESI): [M+H] += 660.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.19-7.99 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.66-4.54 (m, 5H), 4.28 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 5H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (br t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.50-2.32 (m, 4H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.95-1.68 (m, 3H), 1.37-1.22 (m, 3H). 實施例 132A: (R)-1-(2-((1-((4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-7-((S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 和實施例 132B: (R)-1-(2-((1-((4,4- 二氟呱啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-7-((R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 132A： LCMS (ESI): [M+H] += 678.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.94-8.83 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 4.54-4.15 (m, 4H), 3.63 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.96-2.58 (m, 6H), 2.22 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.05 (dt, J= 6.2, 13.2 Hz, 4H), 1.93-1.64 (m, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.83-0.73 (m, 2H), 0.58 (s, 2H).
實施例 132B： SFC分析(層析管柱: ChiralCel OD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；2 min從5%的B相升至40%的B相，保持40%的B相1.2 min，然後保持5%的B相0.8 min；流速：4毫升/分鐘)：掌性管柱出峰位置為 1.763 min。LCMS (ESI): [M+H] += 678.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 4.53-4.22 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.76-2.48 (m, 6H), 2.23 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.34-1.27 (m, 3H), 0.75 (s, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H). 實施例 133 ： (3R)-1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-((1-( 呱啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇甲酸鹽
LCMS (ESI): [M+H] += 642.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.93-8.85 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 3H), 4.43-4.22 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.21-2.83 (m, 4H), 1.97-1.72 (m, 8H), 1.62 (br s, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H), 0.91 (br s, 2H), 0.82-0.71 (m, 2H). 實施例 134 ： (3R)-1-(2-((1-( 二甲胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-7-(8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 602.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.93-8.87 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 4.57-4.37 (m, 3H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.51 (br s, 6H), 2.22 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.34-1.29 (m, 3H), 0.82 (s, 2H), 0.64 (br s, 2H). 實施例 135 ： 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((1-( 嗎啉甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：在25 oC下，向1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(1.40 g，3.34 mmol)的三氟乙醇(15 mL）溶液中加入二異丙基乙胺(2.33 mL，13.35 mmol)。將溶液在70 oC攪拌3小時。將溶液濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化得到棕色油狀化合物1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(1.29 g，2.67 mmol，產率80%)。LCMS (ESI): [M+H] += 485.1.
第二步：在25 oC和氮氣氛圍下，向1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(0.50 g，1.03 mmol)和 (((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(0.80 g，1.55 mmol)的甲苯(20 mL)和水(5 mL)溶液中加入碳酸銫(1.01 g，3.10 mmol)和甲磺酸(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二氯甲烷(0.15 g，0.21 mmol)。將該溶液在100 oC攪拌16小時。將溶液濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠， 0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)純化得到棕色固體化合物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(0.58 g，0.62 mmol，產率60%)。LCMS (ESI): [M+H] += 789.1.
第三步：在25 oC下，向1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(500 mg，0.63 mmol)和 (1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(217 mg，1.27 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入叔丁醇鈉(122 mg，1.27 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌2小時。溶液用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取。然後將有機層乾燥並濃縮，粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到棕色油狀化合物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(540 mg，0.50 mmol，產率88%)。LCMS (ESI): [M+H] += 860.4.
第四步：在25 oC下，向1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(500 mg，0.58 mmol)的二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中添加氟化銫(883 mg，5.81 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌2小時。溶液用水(10 mL)稀釋並乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取。將合併的有機相乾燥並濃縮。粗產物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到黃色固體化合物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(280 mg，0.34mmol，產率58%)。LCMS (ESI): [M+H] += 704.2.
第五步：在25 oC下，向1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(20 mg，28.4 umol)的乙腈(200 uL)溶液中加入氯化氫(4M的二氧六環溶液，71 uL，0.28 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌1小時。將溶液濃縮，殘餘物分散到乙腈(1 mL)中，加入三乙胺將其pH值調節至8。將溶液濃縮並透過製備型HPLC純化得到黃色固體化合物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(6.63 mg，9.9 umol，產率35%)。[M+H] += 660.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.84 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.00 (dd, J= 2.4, 10.6 Hz, 1H), 4.51-4.37 (m, 3H), 4.20 (br dd, J= 13.5, 19.9 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 5H), 3.51-3.34 (m, 2H), 2.62-2.37 (m, 6H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.29 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 0.75-0.67 (m, 2H), 0.53-0.44 (m, 2H). 實施例 136 ： 1-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-((1-( 嗎啉甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：在25 oC和氮氣氛圍下，向1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(30 mg，0.04 mmol)的四氫呋喃(100 uL)溶液中加入2-硝基苯磺醯肼(47 mg，0.21 mmol）和三乙胺(30 uL，0.21 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌16小時。溶液加水(500 uL)稀釋並用乙酸乙酯(500 uL * 3)萃取，有機相乾燥，過濾，濾液旋轉乾燥得到棕色固體化合物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(30 mg，38.1 umol，產率89%)。LCMS (ESI): [M+H] += 708.4.
第二步：在25 oC下，向1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(30 mg，0.04 mmol)的乙腈(300 uL)溶液中加入氯化氫(4 M的二氧六環溶液，106 uL，0.42 mmol)。將溶液在25 oC攪拌1小時。濃縮溶液，然後用二氯甲烷(1 mL)稀釋並加入三乙胺將其pH值調節至8。濃縮溶液並透過製備型HPLC純化得到黃色固體化合物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(4.95 mg，7.1 umol，產率17%)。LCMS (ESI): [M+H] += 664.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.93 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 5.9, 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.66 (br t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.60 (br s, 5H), 2.52 (br s, 2H), 2.40 (br s, 1H), 2.19 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.32 (d, J= 15.9 Hz, 3H), 0.83 (q, J= 7.4 Hz, 3H), 0.73 (s, 2H), 0.53 (s, 2H).
乙炔基)三異丙基矽烷(425 mg，0.83 mmol)的甲苯(12 mL)和水(3 mL)溶液中加入甲磺酸(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二氯甲烷(81 mg，0.11 mmol）和碳酸銫(541 mg，1.66 mmol)。將該溶液在100 oC攪拌16小時。將反應液旋轉乾燥並透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化得到粗產物化合物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(290 mg)，其為棕色固體。[M+H] += 848.4
第六步：在25 oC下，向1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(430 mg，0.51 mmol)的二甲基甲醯胺(4300 uL)溶液中加入氟化銫(771 mg，5.07 mmol)。將溶液在25 oC攪拌2小時。反應液加水(8 mL)稀釋，用乙酸乙酯(4 mL * 3)萃取。合併的有機層用鹽水(8 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到棕色固體化合物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(300 mg，0.36 mmol，產率72%)。[M+H] += 692.3
第七步：在25 oC下，向1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(30 mg，43.37 umol)的乙腈(300 uL)溶液中加入氯化氫(4M的二氧六環溶液，109 uL，0.436 mmol)並攪拌2小時。將溶液旋轉乾燥並加入二氯甲烷(1 mL)稀釋，用三乙胺調節pH至8。粗產物經製備型HPLC純化得到黃色固體化合物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(甲酸鹽，5.66 mg，8.57 umol，產率20%)。[M+H] += 648.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 6.2, 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 2.3, 8.9 Hz, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.29 (br dd, J= 13.3, 19.7 Hz, 1H), 3.70-3.40 (m, 6H), 3.23 (br s, 1H), 2.57-1.74 (m, 10H), 1.32 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實施例 137 ： 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：在0 oC下，向7-溴-8-氟-1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(18.00 g，69.49 mmol)的硫酸(150 mL)溶液中分批加入硝酸鉀(14.05 g，138.98 mmol)，將混合物在0 oC攪拌1小時，小心倒入冰水(400 mL)中，過濾，濾餅用水(100 mL * 3)洗滌並真空乾燥得到棕色固體化合物7-溴-8-氟-6-硝基-1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(21.50 g，63.64 mmol，產率92%)。LCMS (ESI): [M+H] += 303.8
第二步：在0 oC下，向7-溴-8-氟-6-硝基-1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(2.00 g，6.58 mmol)和三氯氧磷(4.89 mL，52.63 mmol）的甲苯(30 mL)溶液中加入二異丙基乙胺(3.45 mL，19.74mmol)。將該溶液在110 oC攪拌0.33小時，點板顯示反應結束。溶液用乙酸乙酯(15 mL)稀釋，然後加入冰(30 g)。混合物用乙酸乙酯(30 mL * 2)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到棕色固體化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(2.00 g，5.28 mmol，產率80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H)
第三步：在-40 oC下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(2.00 g，5.87 mmol)和3-甲基呱啶-3-醇(0.89 g，5.87 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入二異丙基乙胺(2.30 mL，12.91 mmol)。將混合物在-40 oC攪拌1小時。向混合物中加入水(20 ml)，用二氯甲烷(20 mL * 3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到棕色固體化合物1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(2.28g，4.52mmol，產率77%)。LCMS (ESI): [M+H] += 420.9
第四步：在25 oC下，向1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(750 mg，1.49 mmol)和碳酸銫(971 mg，2.98 mmol)的二氧六環(8 mL)懸濁液中，加入 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(237 mg，1.49 mmol)。將溶液在100 oC氮氣氛圍下在攪拌16小時，減壓濃縮，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-10%梯度的甲醇/二氯甲烷)純化，得到黃色固體化合物1-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(490 mg，0.90 mmol，產率61%)。LCMS (ESI): [M+H] += 544.1
第五步：在25 oC氮氣氛圍下，向1-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(300 mg，0.55 mmol)和 (((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基) 實施例 138：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇
第一步：在-40 oC下向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(2.00 g，5.87 mmol)和3-甲基呱啶-3-醇(0.89 g，5.87 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入二異丙基乙胺(2.30 mL，12.91 mmol)。將混合物在-40 oC攪拌1小時。向混合物中加入水(20 ml)，用二氯甲烷(20 mL * 3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物化合物1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(2.28g)，其為棕色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 420.9
第二步：在25 oC下向1-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(2.00 g，4.77 mmol)的三氟乙醇(20 mL）溶液中加入二異丙基乙胺(3.33 mL，19.06 mmol)。將溶液在70 oC攪拌3小時。將溶液旋轉乾燥並透過快速管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=0-40%)純化得到黃色固體化合物1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(1.82g，3.77mmol，產率79%)。LCMS (ESI): [M+H] += 483.1
第三步：在25 oC氮氣氛圍下向1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(1.80 g，3.32 mmol)和1-乙基-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基))的甲苯(400 uL)和水(100 uL)溶液中加入甲磺酸(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二氯甲烷(0.48 g，0.66 mmol)和碳酸銫(3.24 g，9.96 mmol)。將該溶液在100 oC攪拌16小時。將反應液旋轉乾燥並透過快速管柱層析(矽膠，石油醚/四氫呋喃=0-30%)純化得到棕色固體化合物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(1.10g，1.58mmol，產率48%)。LCMS (ESI): [M+H] += 637.3
第四步：在25 oC下向1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(500 mg，0.79 mmol)和 ((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(125 mg，0.79 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入叔丁醇鈉。將混合物在25 oC下攪拌16小時。將混合物旋轉乾燥並透過快速管柱層析純化得到棕黃色固體化合物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(350 mg，0.50mmol，產率64%)。LCMS (ESI): [M+H] += 696.3
第五步：在25 oC下，向1-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(350 mg，0.50 mmol)的乙腈(4 mL)溶液中加入氯化氫(4M的二氧六環溶液，1.26 mL, 5.03 mmol)並攪拌4小時。將溶液旋轉乾燥並加入二氯甲烷(4 mL)稀釋，用三乙胺調節pH值至8。粗產物經製備型HPLC純化得到白色固體化合物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(150 mg，0.23mmol，產率46%)。LCMS (ESI): [M+H] += 652.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.00-8.91 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.81 (dd, J= 2.6, 5.0 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.53-4.21 (m, 4H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.42 (br s, 3H), 3.14 (br s, 1H), 2.71-1.83 (m, 12H), 1.30 (s, 3H), 0.87-0.80 (m, 3H). 實施例 139 ： 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 589.5。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.90 (dd, J= 1.4, 14.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 2.4, 9.9 Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.30 (br dd, J= 13.4, 18.9 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.24 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.32 (d, J= 8.6 Hz, 3H). 實施例 140A ： (R)-1-(7-(S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(4- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 140B ： (R)-1-(7-(R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(4- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 140A： LCMS (ESI): [M+H] += 603.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.23-8.02 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.30 (m, 2H), 4.47 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.40-4.15 (m, 3H), 3.85-3.58 (m, 5H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 5H), 1.48 (br d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
實施例 140B： LCMS (ESI): [M+H] += 603.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.20-7.96 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 4.51 (br d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.34-4.21 (m, 3H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.47 (br d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 實施例 141A ： (R)-1-(7-(S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(4- 羥甲基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 ) 氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 142B ： (R)-1-(7-(R)-8- 乙基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(4-( 羥甲基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 基 ) 氧基 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 141A ：LCMS (ESI): [M+H] += 629.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.22-8.00 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 4.45 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.24-4.05 (m, 3H), 3.63 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 15H), 1.39-1.23 (m, 3H).
實施例 142B ：LCMS (ESI): [M+H] += 629.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.84 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.16-7.99 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.33 (m, 2H), 4.48 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.23 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 15H), 1.36-1.24 (m, 3H). 實施例 143A ： (R)-1-(2-( 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基甲氧基 )-7-((S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 143B ： (R)-1-(2-( 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基甲氧基 )-7-((R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 143A: LCMS (ESI): [M+H] += 571.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02-8.83 (m, 1H), 8.18-8.02 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 2H), 4.56-4.14 (m, 4H), 3.75-3.38 (m, 3H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.88 (s, 7H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 3H).
實施例 143B: LCMS (ESI): [M+H] += 571.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.02-8.81 (m, 1H), 8.24-7.99 (m, 2H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 2H), 4.58-4.14 (m, 4H), 3.66-3.36 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 1.87 (s, 7H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.28 (s, 3H). 實施例 144A ： 4-(((7-((S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -4-((R)-3- 羥基 -3- 甲基呱啶 -1- 基 )-6- 硝基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 氰 實施例 144B ： 4-(((7-((R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -4-((R)-3- 羥基 -3- 甲基呱啶 -1- 基 )-6- 硝基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 氰
實施例 144A： LCMS (ESI): [M+H] += 614.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.06-8.75 (m, 1H), 8.22-7.98 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.25 (m, 2H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.25 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.81-3.58 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.31-1.75 (m, 8H), 1.32 (s, 3H).
實施例 144B：LCMS (ESI): [M+H] += 614.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.88 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.17-7.99 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.34-4.20 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.33-1.71 (m, 8H), 1.36-1.23 (m, 3H). 實施例 145A ： (R)-1-(7-(S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 145B ： (R)-1-(7-(R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 145A： LCMS (ESI): [M+H] += 575.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.90 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 4.70 (dd, J= 3.1, 5.9 Hz, 2H), 4.65-4.50 (m, 3H), 4.47 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.24 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
實施例 145B： LCMS (ESI): [M+H] += 575.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.25-7.98 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 4.69 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.53 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.27 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). 實施例 146A ： (R)-1-(2-(4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-7-((S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 146B ： (R)-1-(2-(4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-7-((R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘基 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 146A： LCMS (ESI): [M+H] += 609.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.05-8.76 (m, 1H), 8.21-7.98 (m, 2H), 7.68-7.53 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 5.47-5.29 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.32-1.75 (m, 12H), 1.31 (s, 3H).
實施例 146B： LCMS (ESI): [M+H] += 609.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.92-8.79 (m, 1H), 8.17-8.04 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.58-4.44 (m, 1H), 4.26 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.30-1.93 (m, 9H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.29 (s, 3H). 實施例 147A ： (R)-1-(7-(S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 147B ： (R)-1-(7-(R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 147A： LCMS (ESI): [M+H] += 579.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.98-8.75 (m, 1H), 8.26-7.95 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 1H), 7.52-7.35 (m, 2H), 4.89-4.76 (m, 6H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.37-2.11 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 3H), 1.41-1.22 (m, 3H).
實施例 147B： LCMS (ESI): [M+H] += 579.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.93-8.84 (m, 1H), 8.18-8.01 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 4.90-4.74 (m, 6H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.34-1.23 (m, 3H). 實施例 148A ： (R)-1-(7-(S)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇 實施例 148B ： (R)-1-(7-(R)-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
實施例 148A： LCMS (ESI): [M+H] += 577.0。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.08-8.80 (m, 1H), 8.33-7.95 (m, 2H), 7.72-7.58 (m, 1H), 7.53-7.36 (m, 2H), 4.54-4.33 (m, 3H), 4.22 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 3H), 2.36-2.12 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.47-1.21 (m, 9H).
實施例 148B： LCMS (ESI): [M+H] += 577.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.86 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.17-7.97 (m, 2H), 7.63-7.36 (m, 3H), 4.56-4.15 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.37-2.10 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 3H), 1.42-1.16 (m, 9H).
實施例 149 ， 實施例 152和 實施例 153參照 實施例 137的合成途徑 製備得到的： 實施例 149 ： 4-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 664.5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.27-9.17 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.31-5.09 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 4.26-4.08 (m, 3H), 3.99-3.72 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.92 (dt, J= 5.7, 9.4 Hz, 1H), 2.30-1.99 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.22 (s, 3H). 實施例 150 ： 4-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇 實施例 151 ： 4-(8- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8- 乙烯基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)- 2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇
實施例 150 和實施例 151參照 實施例 136的合成途徑製備得到的：
實施例 150 ： 4-(7-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇(5.43 mg，7 umol，產率5%)為黃色固體，LCMS (ESI): [M+H] += 668.5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.54-9.36 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 5.9, 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 1H), 5.41-5.21 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.38-4.17 (m, 3H), 4.09-3.82 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 3H), 2.05-1.86 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 3H).
實施例 151 ： 4-(8- 氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8- 乙烯基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)- 2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧氮雜環庚烷 -6- 醇(2.29 mg，3 umol，產率2%)為黃色固體，LCMS (ESI): [M+H] += 666.5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.43-9.11 (m, 1H), 7.82-7.59 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.90-6.76 (m, 1H), 6.10-5.89 (m, 1H), 5.41-4.86 (m, 3H), 4.41 (br dd, J= 4.9, 14.5 Hz, 2H), 4.28-4.05 (m, 3H), 3.97-3.69 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.29-1.99 (m, 3H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 3H). 實施例 152 6-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H))- 基 ) 甲氧基 )-6- 硝基喹唑啉 -4- 基 )-6- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 醇
LCMS (ESI): [M+H] += 674.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.87 (br dd, J= 5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.41-4.25 (m, 3H), 4.07-3.86 (m, 4H), 3.37 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.26 (br s, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 6H). 實施例 153 ： 3- 氯 -5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )- 喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮雜環庚烷 -2- 甲醯胺
LCMS (ESI): [M+H] += 757.3; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.14 (d, J= 14.0 Hz, 6H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.54 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.98 (qt, J= 6.6, 13.6 Hz, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H). 實施例 154 ： 4-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷
第一步：在-40 oC下，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-硝基喹唑啉(500 mg，1.47 mmol)和1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽(141.3 mg，1.03 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，加入二異丙基乙基胺(1.5 mL，8.43 mmol)。將混合物在-40 oC和氮氣保護下攪拌1小時。加入水(20 mL)，使用二氯甲烷(20 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-25%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黃色固體化合物4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(330 mg，0.81 mmol，產率55%)。LCMS (ESI): [M+H] += 407.1.
第二步：向4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(330 mg，0.81 mmol)的三氟乙醇(3.3 mL)溶液中，加入二異丙基乙基胺(568 uL，3.25 mmol)。將混合物在70 oC和氮氣保護下攪拌3小時，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黃色固體化合物4-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(340 mg，0.73 mmol，產率89%)。LCMS (ESI): [M+H] += 468.9.
第三步：在手套箱中，向4-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(120 mg，0.26 mmol)和 ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(151 mg，0.33 mmol)的甲苯(4.8 mL)和水(1.2 mL)溶液中，加入碳酸銫(250 mg，0.77 mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(37.3 mg，0.05 mmol)。將混合物在100 oC和氮氣保護下攪拌16小時。加入水(5 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(10 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘留物用快速管柱層析純化(矽膠，0-15%梯度的四氫呋喃/石油醚)，得到棕色固體化合物4-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(150 mg，0.21 mmol，產率82%)。LCMS (ESI): [M+H] += 715.3.
第四步：向4-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(140 mg，0.20 mmol)和 (四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(55.0 mg，0.39 mmol)的四氫呋喃(2.8 mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(37.6 mg，0.39 mmol)。將混合物在25 oC和氮氣保護下攪拌6小時。反應液冷卻至0 oC後加入水(3 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(3 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥，得到粗產物化合物4-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(240 mg)，其為棕色油狀液體。LCMS (ESI): [M+H] += 756.4.
第五步：向4-(8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(230.0 mg，0.20 mmol)的二甲基甲醯胺(4.6 mL)溶液中加入氟化銫(192 mg，3.04 mmol)。將該溶液在25 oC攪拌1小時。加入水(15 mL)，使用乙酸乙酯(15 mL * 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉乾燥。殘餘物透過製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物4-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(55.0 mg，0.09 mmol，產率30%)。LCMS (ESI): [M+H] += 600.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 6.2, 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.50 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 3H), 4.14-4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (br t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.14 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.58 (td, J= 7.4, 12.0 Hz, 2H). 實施例 155 ： 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮雜環庚烷 -2- 甲醯胺
實施例 155參照的合成途徑製備得到的：LCMS (ESI): [M+H] += 707.5; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.16-8.01 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.32-5.16 (m, 2H), 4.60 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 5H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.45 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H). 實施例 156 ： (3R)-1-(7-(7,8- 二氟萘 -1- 基 )-8- 氟 -6- 硝基 -2-(( 四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基呱啶 -3- 醇
第一步：把1-溴-2,3,4-三氟苯(10.0 g，47.40 mmol)和呋喃(20.4 mL，284.39 mmol)加入到甲苯(130 mL)中，冷卻至-15 oC，氮氣保護下，緩慢滴加正丁基鋰(2 M, 28.4 mL，56.8 mmol)，將混合物在-15 oC攪拌30分鐘，然後升溫至25 oC並攪拌16小時。將反應混合物用水(100 mL)淬滅並過濾。濾液用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物透過快速管柱層析(C18，0-65%梯度水/乙腈)純化得到棕色油狀化合物5,6-二氟-1,4-二氫-1,4-環氧萘(2.00 g，11.10 mmol，產率23%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.84-6.73 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.73 (s, 1H).
第二步：向5,6-二氟-1,4-二氫-1,4-環氧萘(1.80 g，9.99 mmol)的乙醇(10.8 mL)溶液中緩慢加入濃鹽酸(10.2 mL，122 mmol)，將混合物在80 oC攪拌16小時。真空去除溶劑，在殘渣中加入飽和碳酸氫鈉(直到pH ＞ 7)，加入乙酸乙酯(5 mL*3)進行萃取，合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮得到黑色固體化合物7,8-二氟萘-1-醇(1.70 g，9.39 mmol，產率94%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.64-7.56 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.02 (br d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.76-6.54 (m, 1H)
第三步：將7,8-二氟萘-1-醇(500 mg，2.78 mmol)和二異丙基乙胺(1.38 mL，8.33 mmol)加入到二氯甲烷(5 mL)中，然後在-40 oC，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(0.70 mL，4.16 mmol)，將混合物在-40 oC攪拌30分鐘。真空去除溶劑，殘餘物透過快速管柱層析(矽膠，0-5%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到黃色油狀化合物7,8-二氟萘-1-基三氟甲磺酸酯(610 mg，1.95 mmol，產率70%)。LCMS (ESI): [M+H] += 313.0.
第四步：氮氣保護下，將7,8-二氟萘-1-基三氟甲磺酸酯(500 mg，1.60 mmol)，雙聯嚬哪醇硼酸酯(813 mg，3.20 mmol)和醋酸鉀(658 mg，8.01 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷(117 mg，0.16 mmol)，將混合物在80 oC攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-5%梯度乙酸乙酯/石油醚)純化得到白色固體化合物2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(400 mg，1.38 mmol，產率86%）。LCMS (ESI): [M+H] += 291.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.87 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J= 1.6, 4.8, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 6.9, 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 1.47 (s, 12H).
第五步：將2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(135 mg，0.46 mmol)和 (R)-1-(7-溴-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(150 mg，0.31 mmol)加入到二氧六環(3 mL)中，在氮氣保護下加入1.3M的碳酸鈉水溶液(0.72 mL，0.92 mmol)和四(三苯基膦)鈀(35.9 mg，0.03 mmol)，將混合物在100 oC攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮並透過快速管柱層析(矽膠，0-30%梯度四氫呋喃/石油醚)純化得到棕色固體化合物 (3R)-1-(7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(150 mg，0.26 mmol，產率85%)。LCMS (ESI): [M+H] += 567.1.
第六步：把 (3R)-1-(7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(140 mg，0.25 mmol)和 (四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(69.8 mg，0.49 mmol)加入到四氫呋喃(2.80 mL)溶液中，然後加入叔丁醇鈉(47.5 mg，0.49 mmol)，在25 oC攪拌6小時。反應液加入水(1 mL)，用乙酸乙酯(1 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，粗產物用製備型HPLC純化，得到黃色固體純化化合物 (3R)-1-(7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-6-硝基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基呱啶-3-醇(甲酸鹽，21.3 mg，0.25 mmol，產率14%)。LCMS (ESI): [M+H] += 608.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 9.05-8.92 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.30 (br dd, J= 5.4, 13.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 13.4, 16.3 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.24 (br dd, J= 6.5, 12.2 Hz, 3H), 2.15-2.04 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.33 (d, J= 8.6 Hz, 3H). 效果實施例 1 ： AlphaLISA 化合物篩選實驗
實驗方法：
1. 配製實驗緩衝液(assay buffer)： 緩衝液1的成分及終濃度： 25 mM HEPES pH7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100 緩衝液2的成分及終濃度：25 mM HEPES pH7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT
2. 實驗設計及化合物準備： 1＞ 用ECHO555自動化打板儀器準備化合物，測試濃度：化合物最高檢測濃度為10 uM或1 uM，3倍稀釋，10個濃度，每個濃度2個重複，0.5% DMSO。 2＞ 高訊號對照組(High control)：30個重複，0.5% DMSO，有KRAS 蛋白參與反應，作為0%抑制 3＞ 低訊號對照組(Low control)：30個重複，0.5% DMSO，無KRAS 蛋白參與反應，作為100%抑制
3. 實驗步驟：
a. KRAS-GDP 蛋白實驗步驟1＞   向測試板高訊號對照組及化合物測試孔每孔加5 μl用緩衝液1配好的KRAS溶液；向低訊號對照組每孔加5 μl緩衝液1，KRAS 反應終濃度為(最初用40 nM，優化後用5 nM)5 nM，室溫培育1 h。 2＞   向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的SOS1和GTP混合溶液，反應終濃度分別為(最初用250 nM 和625 μM)50 nM和125 μM，室溫培育1 h。 3＞   向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel Acceptor beads混合溶液，反應終濃度分別為50 nM和20 μg/ml，室溫培育1 h。 4＞   向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的AlphaScreen GSH Donor beads溶液，反應終濃度為20 μg/ml，室溫培育1 h。 5＞   用EnVision酵素標示讀取儀讀取測試板訊號值，激發光波長680 nm，發射光波長615 nm。
b. KRAS-GTP 蛋白實驗步驟1＞ 將配好的蛋白溶液與SOS1-GTP混合溶液(濃度與GDP蛋白一致)按體積1:1混合後，室溫預培育1 h。 2＞ 向測試板高訊號對照組及化合物測試孔每孔加10 μl步驟1混合溶液；向低訊號對照組每孔加5 μl緩衝液1與5 μl SOS1和GTP混合溶液，室溫培育1 h。 3＞ 向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel Acceptor beads混合溶液，反應終濃度分別為50 nM和20 μg/ml，室溫培育1 h。 4＞ 向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的AlphaScreen GSH Donor beads溶液，反應終濃度為20 μg/ml，室溫培育1 h。 5＞ 用EnVision酵素標示讀取儀讀取測試板訊號值，激發光波長680 nm，發射光波長615 nm。
c. KRAS-GCP 蛋白實驗步驟1＞ 向測試板高訊號對照組及化合物測試孔每孔加5 μl用緩衝液1配好的KRAS溶液；向低訊號對照組每孔加5 μl緩衝液1，KRAS 反應終濃度為5 nM，室溫培育1 h。 2＞ 向測試板每孔加5 μl緩衝液2，室溫培育1 h。 3＞ 向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel Acceptor beads混合溶液，反應終濃度分別為50 nM和20 μg/ml，室溫培育1 h。 4＞ 向測試板每孔加5 μl用緩衝液2配好的AlphaScreen GSH Donor beads溶液，反應終濃度為20 μg/ml，室溫培育1 h。 5＞ 用EnVision酵素標示讀取儀讀取測試板訊號值，激發光波長680 nm，發射光波長615 nm。
4. 實驗資料分析： 1＞ 根據原始資料分別計算出高訊號對照和低訊號對照的平均值High control average和Low control average。 2＞ 計算化合物樣品孔(Sample signal)的抑制率，計算公式如下： (High control average-Sample signal/High control average-Low control average)*100% 3＞   利用Graphpad Prism軟體中四參數擬合模式(log(inhibitor) vs. response -- Variable slope (four parameters))對化合物及其不同濃度下對實驗訊號的抑制率做濃度回應曲線擬合，計算化合物的IC50值。 實驗材料：
實驗試劑 公司 貨號
1M HEPES pH7.5 TEKNOVA H1035
2M MgCl 2 Sigma 7786-30-3
Triton X-100 Aladdin 9002-93-1
DTT 1M Invitrogen P2325
GTP Thermo R0461
AlphaScreen GSH Donor beads Perkin Elmer 6765301
AlphaLISA Nickel Acceptor beads Perkin Elmer AL108M
DMSO Sigma D2650
384-well opaque white plate Perkin Elmer 6007290
His-tag-KRAS G12D WuXi AppTec In house
SOS1 WuXi AppTec In house
GST- tag-cRAF WuXi AppTec In house
Sealing film Axygen PCR-AS-200
實驗儀器：
儀器 公司
Lab Water Purification Systems MILLIPORE
Envision Multible Reader Perkin Elmer
ECHO555 Labcyte
Centrifuge 5810R Eppendorf
實驗結果：本發明化合物對KRAS G12D的GDP，GTP，GCP蛋白的抑制效果見表1。 表1
實施例 GDP-format IC50 (nM)/Binding assay GTP-format IC50 (nM)/Binding assay GCP-format IC50 (nM)/Binding assay
1 44.62 382
2 165.7 1599
4 126 ＞10000
5 59.95 589.2
6 15.08 130.2
7 15.4 62.17
8 17 64.67
9 156.7 251.1
10 5.79 4.27 ＞1000
11 29.27 ＞1000 ＞1000
12 13.85 ＞1000 ＞1000
13 6.82 26.09 ＞1000
14 15.96 11.75 ＞1000
15 178.6 ＞1000 ＞1000
17 ＞1000 ＞1000 ＞1000
18 59.36 3.32 ＞1000
19 6.53 72.72 739.1
20 1084 7687 ＞10000
21 2.718 ＞10000 ＞10000
22 2.24 4.1 ＞1000
23 23.69 25.95 ＞1000
24 2.6 2.12 ＞1000
25 2.2 3.48 ＞1000
26 7.58 9.17 ＞1000
27 1.8 2.74 ＞1000
28 ＞1000 ＞1000 ＞1000
29 12.02 17.86 ＞1000
30 12.47 99.02
31A 2.51 101.50 1333
31B 1.69 71.70 498.6
32 21.91 97.57
33A 1.85 34.26 167.2
33B 1.51 71.59 435.5
35 1.76 19.92 165.9
35A 0.90 1.72 296
35B 1.974 135 529.8
36 1.71 25.14 269
37 2.36 39.6 134.1
38 2.36 9.91 51
39 2.13 14.58 137
40A 1.12 2.82 18.79
40B 1.18 2.28 55.05
40C 0.89 1.76 7.64
40D 0.94 2.22 186
43 125.2 378.4 ＞1000
44 4.39 ＞1000 ＞1000
45 6.11 10.72 32.69
46 2.51 3.12 ＞1000
47 1.28 6.79 14.47
48A 633 ＞1000 ＞1000
48C 1.53 1.96 12.47
48D 1.13 2 36.06
49A 97.71 473.2 ＞1000
49B 569.7 ＞1000 ＞1000
49C 1.28 61.57 9.11
49D 1.15 34.14 36.71
50 7.75 11.75 ＞1000
51 8.6 ＞1000 ＞1000
52 8.62 11.25 ＞1000
53 3.18 6.04 250.2
54 4.72 8.36 ＞1000
55 2.82 3.64 706
56 2.21 3.48 ＞1000
57 3.28 2.73 ＞1000
58 6.61 8.61 1296
59 9.01 10.68 ＞1000
60 9.21 24.52 ＞1000
61 134.4 170.1 ＞1000
62 5.06 7.3 ＞1000
63 12.97 12.82 ＞1000
64 12.32 26.69 ＞1000
65 38.27 62.36 ＞1000
66 16.68 70.41 ＞1000
67 2.256 3.46 102.4
68 4.86 11.42 39.24
69 3.48 6.34 274.7
70 6.78 7.92 ＞1000
71 3.98 18.63 168.9
72 10.5 20.7 ＞1000
73 3.94 32.74 518.7
74 2.47 2.97 82
75 3.11 8.62 28.32
75A 43.6 68.05 829.3
75B 2.87 5.08 26.88
76 2.62 6.22 5.5
76A 70.96 100.5 ＞1000
76B 1.267 1.63 4.396
77 3.36 13.06 250.6
78 3.27 7.54 32.8
79 2.85 9.28 376.4
80 1.41 3.34 ＞1000
81 2.08 12.57 398.1
84 2.79 4.15 22.74
87A 149.3 177.6 ＞1000
87B 1.31 1.7 16.15
88A 206.2 308.2 ＞1000
88B 1.33 1.65 6.7
89C 1.12 1.8 18.57
89D 1.42 2.26 181
90B 1.15 1.59 4.95
90C 0.7 0.96 23.15
91B 0.8907 1.345 20.36
91C 1.07 1.499 142.5
94A 122.6 121.8 ＞1000
94B 1.32 2.14 69.7
95B 0.89 1.467 13.67
96B 186.6 196.1 19.38
96C 1.62 2.28 80.82
97C 1.69 1.81 22.23
98 2.701 3.778 36.71
99A 0.74 0.84 109.9
100 1.3 1.4 163.9
101 1.33 1.59 242.9
103 1.22 1.04 ＞1000
105 2.78 2.86 ＞1000
120C 2.02 2.62 204.7
126C 2.03 2.34 244
137 2.51 3.42 47.07
139 17 37 ＞1000
NT:未測試 效果實施例 2 ： ERK 磷酸化細胞實驗
AGS_ERK蛋白磷酸化檢測
第一天：將AGS細胞接種於384孔細胞培養盤中，於37℃，5%二氧化碳細胞培養箱中過夜培養。
第二天：用Echo550將化合物加入板中，繼續在37℃，5%二氧化碳細胞培養箱中培養3小時。最後細胞培養盤經過多聚甲醛固定、甲醇滲透、封閉液封閉後，加入一抗混合液(rabbit anti pERK， mouse anti GAPDH)，於4℃培育過夜。
第三天：棄掉一抗，加入二抗混合液(goat anti rabbit 800CW , goat anti mouse 680RD)，於室溫避光培育。最後用PBST清洗3次後，將細胞培養盤倒扣離心1分鐘。用Odyssey CLx讀取螢光訊號值。
根據以下公式計算ERK磷酸化： 相對表達量：(化合物的螢光訊號比值 – 陽性對照平均值)/ (陰性對照平均值 - 陽性對照平均值) 陰性對照: DMSO 陽性對照: 10 μM Reference
XLFit 5.0按參數公式擬合計算IC50值: Y = Bottom + ( Top – Bottom ) / ( 1 + 10 ^ ( ( Log IC50 – X ) × HillSlope ) ) X: 化合物濃度log值 Y : 複孔間p-ERK相對表達量的平均值
本發明化合物對AGS 和AsPC-1細胞的pERK的抑制效果見表2。 表2
實施例 AGS_IC50 (nM)/pERK assay AsPC-1_IC50 (nM)/pERK assay
1 7668 5967
2 4646 ＞10000
3 3074/2359 8208/6623
4 1074 3269
5 624 2173
6 67 1130
7 932.1 3546
8 48 426
9 ＞10000 ＞10000
13 7272 ＞10000
14 3396 7979
16 2459 4944
17 3687 NT
18 2457 ＞10000
19 1.8 3.97
20 ＞10000 ＞10000
21 105 401
22 90 447
23 697 4059
24 62 194
25 78 487
26 397 NT
27 133 348
28 5898 ＞10000
29 1011 2293
30 22.23/61.1/2.6/3.3 176.4/210.9/30/59
31A 7.5 154
31B 1.96 44
32 6.6 29
33A 1.6 8.4
33B 2.3 9.4
34 5.1 25
35 0.75 2.7
35A 0.52 2.5
35B 4.99 24
36 1.5 6.7
37 7.4 43
38 16 61
39 51 297
40A 0.84 2.6
40B 1.8 8.6
40C 0.34 2.4
41 3013 ＞10000
42 15 NT
43 2189 2211
44 179 797
45 5.8 24
47 6.7 14
48B 368 1127
48C 0.75 4.9
48D 7.3 37
49C 6.8 40
49D 20 153
51 6099 ＞10000
52 ＞10000 ＞10000
53 24 178
54 168 638
55 109 427
56 73 161
57 637 2849
58 432 459
60 7690 ＞10000
61 1361 3342
66 ＞10000 NT
67 7.03 52
68 17 161
69 44 460
70 709 1925
71 1095 4194
72 2954 7333
73 750 2396
74 213 NT
75 2.8 17
75A 32 212
75B 1.3 9.9
76 2.8 15
76A 310 1508
76B 1.04 6.3
77 34 60
78 3.7 13
79 35 86
80 303 1249
81 8.2 9.4
82 24 159
83 481 NT
84 25 NT
85 73 NT
86 125 NT
87 0.85 3.6
87A 55.6 NT
87B 0.4 1.1
88 0.3 2.1
88A 32.4 NT
88B 0.14 0.44
89 2.02 4.6
89A 1092 NT
89B 240 NT
89C 0.62 0.81
89D 4.54 NT
90 0.68 2.4
90A 170 NT
90B 0.18 0.45
90C 0.91 NT
91 3.01 12
91A 477.44 NT
91B 1.41 4.76
91C 5.62 NT
92 0.96 4.1
93 ＞10000 NT
94 4.2 14
94A 141 NT
94B 1.38 2.1
95 0.22 1.4
95A 27 NT
95B 0.25 0.59
96 12 33
96A 12.9 NT
96B 341 NT
96C 5.59 11
97 3.4 14
97A 229 NT
97B 8.2 NT
97C 0.87 2.8
98 15 NT
99 9.65 34.41
99A 5.9 22
99B 258 532
100 13 34
101 30 65
101A 1819 1900
101B 883 1660
101C 8.6 19/15
101D 146 159
102 87 NT
103 89 NT
104 37 NT
105 20 NT
106 7.3 54
107 158 399
108 93 663
109 43 161
110 283 1511
111 54 378
112 706 4338
116 38/28/27 60/49/47
116A 18/17/14 63/42/33
116B 4145 9349
117 211 394
118 29 70
119A 401 802
119B 42 105
120 12 31
120A 1140 NT
120B 18 NT
120C 6.4 NT
120D 22 NT
121 18 NT
122 58 NT
123 38
124 54 61
125 NT NT
126 24 75
126A 2743 NT
126B 3360 NT
126C 11 NT
126D 82 NT
127A ＞10000 ＞10000
127B 24 21
128 78 188
129A ＞10000 ＞10000
129B ＞10000 ＞10000
130 137 106
131A ＞10000 ＞10000
131B 649 669
132A 2313 7874
132B 157 350
133 42 85
134 33 62
135 0.34 1.3
136 12 39
137 0.53 1.9
138 3.9 14
139 131 NT
140A 2001 NT
140B 2334 NT
141A ＞10000 NT
142B 3517 NT
143A ＞10000 NT
143B ＞10000 NT
144A ＞10000 NT
144B 736 NT
145A ＞10000 NT
145B 1246 NT
146A ＞10000 NT
146B ＞10000 NT
147A ＞10000 NT
147B 1069 NT
148A ＞10000 NT
148B 6513 NT
149 1.3 8.5
150 5.2 24
151 3.4 15
152A 1.3 2.8
152B 1.3 2.7
153 12 132
154 178 133
155 16 79
156 182 296
NT:未測試 效果實施例 3： 細胞的 3D 增殖實驗
AGS 、 AsPC-1 細胞的 3D 增殖實驗
利用納升移液系統(LABCYTE,P-0200)將稀釋好的待測化合物加入384孔低吸附細胞培養盤中，舖入細胞後，將培養盤放置於37℃，5%CO 2恆溫培養箱。化合物與細胞共培育5天後，加入CellTiter-Glo® 3D試劑，用Envision多功能酵素標示讀取儀讀取發光值( 光訊號和系統中ATP量成正比，而ATP的含量直接特徵鑑定系統中的活細胞數)。最後使用XLFIT軟體用非線性擬合公式得到化合物的IC50(半數抑制濃度)。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)× HillSlope)) X : 化合物濃度log值 Y : 抑制率(%) 抑制率(%)=100× (陰性對照平均值-化合物讀值)/ (陰性對照平均值-陽性對照平均值) 陰性對照: DMSO 陽性對照: Medium only
本發明化合物對AGS 和AsPC-1細胞的3D增殖抑制效果見表3。 表3
實施例 AGS_IC50 (nM)/ 3D assay AsPC-1_IC50 (nM)/ 3D assay
2 8276.9 ＞10000
3 1959.3 ＞10000
4 875.12 3162.05
5 1997 8498
6 362.79 836
8 356.06 583.44
9 ＞10000 ＞10000
10 2581 6102
16 73.57
20 ＞10000 ＞10000
21 442 1280
24 221.44 442.15
30 5.13/14.07 52.52/78.09
31A 70.75 157.5
31B 23.03 52.35
32 34.81 103.89
33A 5.79 34.72
33B 6.33 20.1
34 7.63 68.59
35 2.28 4.89
35A 1.21 6.83
35B 14.37 83.07
36 5.07 16.3
37 24.4 231.9
38 26.8 154.7
39 173 862
40A 3.24 30.23
40B 7.9 92.55
40C 0.77 7.26
40D 5.44 36.08
42 14.04
45 52.98 324.9
46 247.81 1487.51
47 30.14 185.34
48C 7.75 22.63
49C 60.46 133.89
50 825.08 1718.3
52 ＞10000
53 38.43
59 381.21 3174.22
62 ＞10000 ＞10000
63 3569 ＞10000
67 21.58
74 256.82
75 10.4 49.2
76 6.94 37.72
76B 3.64
78 17.8 126.1
81 16.5 72.3
83 45.88
87B 1.04 10.54
88B 1.23 3.32
89C 0.94 2.02
90B 0.37 0.89
94B 3.07 11.33
96C 27.51 65.28
97C 9.23 16.17
116A 87 154
120 113 85
126 147 167
135 2.89 3.26
137 13.4 7.52
155 79 312
表4 本發明化合物與已公佈化合物的活性對比表
硝基系列實施例編號 Structure GDP-format IC50 (nM)/Binding assay GTP-format IC50 (nM)/Binding assay GCP-format IC50 (nM)/Binding assay AGS_IC50 (nM)/pERK assay AsPC-1_IC50 (nM)/pERK assay AGS_IC50 (nM)/3D assay AsPC-1_IC50 (nM)/3D assay
45 6.11 10.72 32.69 5.8 24 52.98 324.9
47 1.28 6.79 14.47 6.7 14 30.14 185.34
88 0.3 2.1
88B 1.33 1.65 6.7 0.14 0.44 1.23 3.32
48A 633 ＞1000 ＞1000
48B 368 1127
48C 1.53 1.96 12.47 0.75 4.9 7.75 22.63
48D 1.13 2 36.06 7.3 37
90 0.68 2.4
90A 170
90B 1.15 1.59 4.95 0.18 0.45 0.37 0.89
90C 0.7 0.96 23.15 0.91
實驗結論：本發明化合物比已知化合物具有更優活性。 實驗例 4. CD-I 小鼠口服及靜脈注射受試化合物的藥代動力學研究
實驗目的：測試CD-I小鼠口服及靜脈注射化合物的體內藥代動力學
實驗步驟：受試化合物與5% DMSO/40% PEG400/55% Water水溶液混合，渦旋並超音波，製備得到0.6 mg/mL澄清溶液(靜脈)或3 mg/mL澄清溶液(口服)，微孔濾膜過濾後備用。選取6至8周齡的雄性CD小鼠，靜脈注射給予候選化合物溶液，劑量約為3mg/kg。口服給予候選化合物溶液，劑量約為60 mg/kg和100mpk。收集一定時間的全血，製備得到血漿，以LC-MSMS方法分析藥物濃度，並用WinNonlin (Phoenix TM, version 8.3)軟體計算藥代參數。 表 5 ：靜脈(IV) PK數據
靜脈注射 Unit 實施例48C/3mpk 實施例101C/3mpk 實施例116/ 3mpk
Cl_obs mL/min/kg 134 71.1 54.8
T 1/2 h 9.3 12.3 3.33
AUC last h*ng/mL 348 559 836
V ss_obs L/kg 48.1 58.5 8.42
表 6 ：口服(PO) PK數據
口服 Unit 實施例 48C 實施例 101C 實施例 116 實施例 116
10mpk  100mpk  60mpk 100mpk
T 1/2 h NA 8.36 2.51 3.06
T max h 5.5 3 0.25 0.25
C max ng/mL 15 520 2095 2210
AUC last h*ng/mL 47.8 3878 8211 9547
F % 4.2 18.8 45.1 34.1
實驗結論：本發明化合物具有良好的口服生物利用度。

Claims (19)

  1. 一種如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物： 其中，環K為芳環或雜芳環； X 1為N、NR X1’或CR X1；X 2為N或CR X2； R X1和R X2各自獨立地為H、CN、鹵素、C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、6-14員芳基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、OR a、SF 5、C(=O) X 1-4、C(=O) OR a、-NR aC(O)R a、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7； X 1-1和X 1-3各自獨立地為(C=O)-C 1-C 6烷基；X 1-2獨立地為C 1-C 6烷基；X 1-4獨立地為H、C 3-C 8環烷基、3~8員雜環烷基、C 1-C 6烷基、或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；X 1-5和X 1-6各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、SO 2-C 1-C 6烷基或(C=O)-C 1-C 6烷基，或者X 1-5和X 1-6一起與與之相連的原子形成C 3-C 6脂碳環、C 3-C 6碳烯環、3~6員脂雜環或3~6員碳雜烯環；X 1-7為OR a或C 1-C 6烷基； X 3為N或CR X3，R X3為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、鹵代(C 1-C 6烷基)、OR a、羥基(C 1-C 6烷基)、氰基、硝基、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a、5-14員雜芳基、6-14員芳基； 或者R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； R 1為C 6~C 14的芳基、被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基、5~14員雜芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； R a和R b各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成C 3-C 6脂碳環、C 3-C 6碳烯環、3~6員脂雜環或3~6員碳雜烯環； 或者，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； 或者，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 或者X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為1、2、3、4、5或6； R 2為H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、鹵代（C 1-C 6烷基）、OR a、羥基（C 1-C 6烷基）、氰基、硝基、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a、5-14員雜芳基、6-14員芳基； L 2表示不存在、-O-(C 1-C 6伸烷基)或-NR a-(C 1-C 6伸烷基)； R 3為 ； 其中，R 1'、R 2'、R 3'、R 4'、R 5'、R 6'、R 7'、R 8'、R 9'、R 10'、R 11'、R 12'各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-CO(C 1-C 6烷基)或-C(O)NR aR b； 或者R 1'與R 2'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5'與R 6'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 7'與R 8'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 11'與R 12'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； R 4為L 1-R 5，L 1表示不存在、CR aR b或NR a； R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，W 1表示CR W1R W2或NR W1； 其中，R W1、R W2各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a或-(C=O)-O-C 1-C 6伸烷基O-(C=O)-C 1-C 10烷基；或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； 其中，W 2表示CH或N； 其中，Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ； R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環； 其中，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 5’’、R 6’’、R 7’’、R 8’’各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a； 或者R 1’’與R 2’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基) 、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 7’’與R 8’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 4’’、R 5’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 其滿足下述至少一個條件： 條件1：R 3中，R 1'與R 2'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5'與R 6'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 7'與R 8'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 11'與R 12'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、C 3-C 8碳烯環、3-8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、取代的C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8碳烯環、取代的3-8員脂雜環或取代的3-8員碳雜烯環；所述的取代是指任意地被1-2個選自鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、鹵代(C 1-C 6烷基)、羥基(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、-OR a、-SO 3R a、-NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NR aC(O)R a的取代基所取代；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 條件2： R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，式(ii)中，W 2為N，W 1為NR W1時，R W1不為H； 式(iii)中，W 2為N，W 1為NR W1，R W1為H時，Y不為伸乙基； 條件3：X 1為CR X1，R X1為C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、6-14員芳基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、C(=O) OR a、-NR aC(O)R a、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7；或者，R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者，X 1為NR X1’，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； 或者，X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； 條件4：R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、被一個或多個羥基取代的C 1-C 6烷基、OR a、B(OH) 2、O(C=O)- C 1-C 10烷基、SO 3R a、NR aR b、COR a、CONR aR b、C(O)OR a、NR aCOR a； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 其中，所述的3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、5~14員雜芳基、3~8員雜環烷基、3~6員脂雜環、3~6員碳雜烯環、5~8員雜芳環、3~8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、3-8員脂雜環和3-8員碳雜烯環中的雜原子的種類各自獨立地選自N、O和S中的一種、兩種或三種；所述的3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、3~8員雜環烷基、3~6員脂雜環、3~6員碳雜烯環、3~8員脂雜環、3-8員碳雜烯環、3-8員脂雜環和3-8員碳雜烯環中的雜原子的個數各自獨立地為1個、2個或3個；所述5~14員雜芳基和5~8員雜芳環中雜原子的個數各自獨立地為1個、2個、3個或4個。
  2. 如請求項1所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於， 環K為芳環或雜芳環； X 1為N、NR X1’或CR X1， R X1為CN、鹵素、C 1-C 6烷基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7； X 1-1和X 1-3各自獨立地為(C=O)-C 1-C 6烷基；X 1-2獨立地為C 1-C 6烷基；X 1-4獨立地為H、C 3-C 8環烷基、3~8員雜環烷基、C 1-C 6烷基、或被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基；X 1-5和X 1-6各自獨立地為H、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基或(C=O)-C 1-C 6烷基；X 1-7為OH或C 1-C 6烷基； X 2為N或CR X2，R X2為CN； X 3為N或CR X3，R X3為H或C 1-C 6烷基； 或者R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； R 1為C 6~C 14的芳基、被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基、5~14員雜芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基， 或者，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 或者，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 或者X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為1、2、3、4、5或6； R 2為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； L 2表示-O-(C 1-C 6伸烷基)； R 3為以下的環狀結構： 其中，R 1'、R 2'、R 3'、R 4'、R 5'、R 6'、R 7'、R 8'、R 9'、R 10'、R 11'、R 12'各自獨立地表示氫或鹵素； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 8'、R 9'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； R 4為L 1-R 5，L 1表示不存在或NR a， R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，W 1表示CR W1R W2或NR W1； 其中，R W1、R W2各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、3~6員雜環烷基、NR aR b、或(C=O)-O- C 1-C 6伸烷基O-(C=O)-C 1-C 10烷基；或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； R a和R b各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，W 2表示CH或N； 其中，Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ； R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環； 其中，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 5’’、R 6’’、R 7’’、R 8’’各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 或者，R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 4’’、R 5’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環或取代的3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被C 1-C 6烷基取代；或者環中任意的CH 2被C=O所取代； 其滿足下述至少一個條件： 條件1：R 3中，R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 3'與R 4'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代；且R 9'與R 10'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 4'、R 5'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者，R 2'、R 3'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 或者R 10'、R 11'一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、取代的C 3-C 8脂碳環或3-8員脂雜環，所述的取代是指任意地被1-2個鹵素取代； 條件2：R 5為以下式(i)、式(ii)或式(iii)的中的任意一種環狀結構： 其中，式(ii)中，W 2為N，W 1為NR W1時，R W1不為H； 式(iii)中，W 2為N，W 1為NR W1，R W1為H時，Y不為伸乙基； 條件3：X 1為CR X1，R X1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、NO 2、C 3-C 6環烷基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7；或者，R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構； 或者，X 1為NR X1’，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環； 或者，X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連； 條件4：R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素。
  3. 如請求項1或2所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，其滿足以下條件的一種或多種： (1) 當X 1為CR X1時，X 3為CR X3，R X3為H；R X1為CN、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7； 或者，當X 1為NR X1’時，X 3為CR X3，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環； 或者，當X 1為N時，X 3為CR X3，R X3為H； (2) X 1-4獨立地為C 1-C 6烷基； (3) X 1-7為C 1-C 6烷基； (4) R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基；R 1-1和R 1-2各自獨立地為鹵素、OH、NH 2、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或B(OH) 2；或者，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基或B(OH) 2； 或者，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連；n1、n4和n5各自獨立地為1、2、3、4、5或6； (5) R 2為鹵素； (6) R 3為 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中X為鹵素，環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B、環C、環D和環E各自獨立地為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環； 較佳地，環A為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被1個或2個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環；環B和環C各自獨立地為3~8員脂雜環；環D為3~8員脂雜環或C 3-C 8脂碳環；環E為C 3-C 8脂碳環； (7) R 4為式(i)、式(ii)或式(iii)： 其中，式(i)中，R 1’’、R 2’’、R 7’’和R 8’’各自獨立地為氫；R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者，R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；且R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代；R a獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，式(ii)中，W 1表示CR W1R W2或NR W1；W 2表示N；當W 1為CR W1R W2時，R W1、R W2各自獨立地表示H、3~8員雜環烷基或者R W1、R W2一起與與之相連的原子共同形成3~8員脂雜環； 當W 1為NR W1時，R W1為H，R 1’’、R 2’’、R 3’’、R 4’’、R 7’’和R 8’’各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基； 或者，R 2’’、R 3’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 6’’、R 7’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 5’’與R 6’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； 或者R 3’’與R 4’’一起與與之相連的原子形成C 3-C 8脂碳環、3-8員脂雜環或被一個或多個R a取代的3~8員脂雜環；或者所述環中任意的CH 2被C=O所取代； R a獨立地表示氫或C 1-C 6烷基； 其中，式(iii)中，W 1表示CR W1R W2或NR W1，R W1、R W2各自獨立地表示氫、NR aR b、C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)-C 1-C 10烷基，R a和R b各自獨立地表示氫或C 1-C 6烷基；W 2表示CH或N；R 1’’、R 2’’、R 3’’和R 4’’為氫；其中，Y為伸甲基、伸乙基、C 3伸烷基、C 2-C 3伸烯基、或 ；R c和R d與與其相連的原子共同形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環；或者R d和R d’和與之相連的原子一起形成C 3-C 6脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 6脂碳環。
  4. 如請求項3所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 ；其中，R 4-1為H、C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)-C 1-C 10烷基；R 4-2為C 1-C 6烷基，R 4-2的個數為一個或多個；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F、環G、環H、環I和環J各自獨立地為C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環、5~8員內醯胺環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；R e為C 1-C 6烷基； 較佳地，R 4-1為H或C 1-C 6烷基；R 4-2為C 1-C 6烷基，R 4-2的個數為一個或多個；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~6員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~6員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F和環G各自獨立地為C 3-C 8脂碳環；環H為3~8員脂雜環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；環I和環J各自獨立地為3~8員脂雜環和5~8員內醯胺環；R e為C 1-C 6烷基。
  5. 如請求項1~4任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，其滿足以下條件的一種或多種： (1) R X1中，所述的鹵素獨立地為F、Cl、Br或I，例如Cl； (2) R X1中，所述的C 1-C 6烷基獨立地為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基； (3) R X1中，所述的C 3-C 6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選為環丙基； (4) R X1中，所述的C 2-C 6烯基為C 2-C 4烯基，例如乙烯基； (5) R X1中，所述的C 2-C 6炔基為C 2-C 4炔基，例如乙炔基； (6) R X1中，所述的3~6員雜環烷基中，雜原子的種類獨立地選自N和O； (7) R X1中，所述的3~6員雜環烷基中，雜原子的個數獨立地為1個； (8) R X1中，所述的3~6員雜環烷基獨立地為四氫吡咯基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基或呱啶基， 更例如 、 、 或 ； (9) R X1中，所述的5~14員雜芳基中，雜原子的種類為N； (10) R X1中，所述的5~14員雜芳基中，雜原子的個數為2個； (11) R X1中，所述的5~14員雜芳基為5~6員雜芳基，例如吡唑基或咪唑基，更例如 或 ； (12) R X1中，所述的3~6員雜環烯基中，雜原子的種類獨立地選自N和O； (13) R X1中，所述的3~6員雜環烯基中，雜原子的個數獨立地為1個； (14) R X1中，所述的3~6員雜環烯基獨立地為6員雜環烯基，例如含1個O原子的6員雜環烯基或含1個N原子的6員雜環烯基，更例如 或 ； (15) X 1-1、X 1-2、X 1-3、X 1-4、X 1-5、X 1-6和X 1-7中，所述的C 1-C 6烷基獨立地為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基或乙基； (16) X 1-4中，所述的C 3-C 8環烷基為C 3-C 6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選為環丙基、環戊基或環己基； (17) X 1-4中，所述的3~8員雜環烷基為3~6員雜環烷基，例如呱啶基、嗎啉基或呱嗪基； (18) 當R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構時，所述的C 5-C 8環烯酮可為C 5-C 6環烯酮，例如環戊烯酮，此時， 例如為 ； (19) 當R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環時，所述的5~8員雜芳環中雜原子的種類獨立地為N； (20) 當R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環時，所述的5~8員雜芳環中雜原子的個數獨立地為2個、3個或4個； (21) 當R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環時或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環，所述的5~8員雜芳環獨立地為5員雜芳環，例如吡唑環、三氮唑環、四氮唑環或噁二唑環，此時， 例如為 、 、 、 、 或 ； (22) R 1中，所述的C 6~C 14的芳基獨立地為苯基或萘基，例如 、 、 或 ； (23) R 1中，所述的5~14員雜芳基中，雜原子的種類獨立地為N； (24) R 1中，所述的5~14員雜芳基中，雜原子的個數獨立地為1個； (25) R 1中，所述的5~14員雜芳基獨立地為5~12員雜芳基，例如吡啶基、喹啉基或異喹啉基，更例如 、 或 ； (26) R 1-1、R 1-2、R 1-3和R 1-4中，所述的鹵素獨立地為F、Cl、Br或I，例如F或Cl； (27) R 1-1和R 1-2中，所述的C 1-C 6烷基獨立地為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基或乙基； (28) R 1-1和R 1-2中，所述的C 1-C 10烷基獨立地為C 1-C 9烷基，例如正壬基； (29) n1為2； (30) n2為6； (31) n3為4； (32) n4為1； (33) n5為1； (34) R 2中，所述的鹵素為F、Cl、Br或I，例如F (35) R 2中，所述的C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； (36) R 2中，所述的C 1-C 6烷氧基為C 1-C 4烷氧基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基； (37) L 2中，所述的C 1-C 6伸烷基為C 1-C 3伸烷基，例如伸甲基、伸乙基或伸丙基，優選為伸甲基； (38) R 3定義中，所述的3~8員脂雜環中，雜原子的種類獨立地為O； (39) R 3定義中，所述的3~8員脂雜環中，雜原子的數目獨立地為1個； (40) R 3定義中，所述的3~8員脂雜環獨立地為4~5員脂雜環，例如氧雜環丁烷或四氫呋喃環； (41) R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環獨立地為C 3-C 6脂碳環，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，優選為環丙烷； (42) R 3定義中，所述的鹵素為F、Cl、Br或I，例如F； (43) R 4-1和R 4-2中，所述的C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基； (44) R 4-1中，所述的C 1-C 10烷基為C 1-C 9烷基，例如正壬基或異丙基； (45) R W1、R W2、R 4-3和R 4-4中，所述的3~8員雜環烷基中，雜原子的種類獨立地選自N和O； (46) R W1、R W2、R 4-3和R 4-4中，所述的3~8員雜環烷基中，雜原子的種類個數獨立地為1個或2個； (47) R W1、R W2、R 4-3和R 4-4中，所述的3~8員雜環烷基獨立地為4~6員雜環烷基，例如四氫吡咯基、嗎啉基或呱啶基，更例如 、 或 ； (48) 當R W1和R W2與其相連的原子共同形成3~8員脂雜環或當R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環時，所述的3~8員脂雜環為4~5員脂雜環，例如N雜環丁烷，更例如 ； (49) R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環獨立地為C 3-C 6脂碳環，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，優選為環丙烷、環丁烷或環己烷； (50) R 4定義中，所述的3~8員脂雜環獨立地為4~5員脂雜環，例如四氫吡咯環或N雜環丁烷； (51) 環F、環G、環H、環I和環J中，所述的5~8員內醯胺環獨立地為5員內醯胺環； (52) R e中，所述的C 1-C 6烷基為C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選為甲基； (53) X為F、Cl、Br或I，例如F或Br。
  6. 如請求項5所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，其滿足以下條件的一種或多種： (1) R 3定義中，所述的3~ 8員脂雜環獨立地為 ，例如，環A、環B和環C中的3~8員脂雜環獨立地為 ； (2) R 3定義中，所述的3~8員脂雜環獨立地為 ，例如環D和環E中，所述的3~8員脂雜環獨立地為 ； (3) R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環獨立地為 或 ，例如環A、環B和環C中，所述的C 3-C 8脂碳環獨立地為 或 ； (4) R 3定義中，所述的C 3-C 8脂碳環獨立地為 、 或 ，例如環D和環E中的C 3-C 8脂碳環獨立地為 、 或 ； (5) R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 或 ，例如環F和環H中的C 3-C 8脂碳環獨立地為 或 ； (6) R 4定義中，所述的C 3-C 8脂碳環可獨立地為 ，例如環G、環I和環J中的C 3-C 8脂碳環獨立地為 ； (7) R 4定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 ，例如環F和環H中，所述的3~8員脂雜環獨立地為 ； (8) R 4定義中，所述的3~8員脂雜環可獨立地為 ，例如環G、環I和環J中，所述的3~8員脂雜環獨立地為 ； (9) 環G、環I和環J中，所述的5~8員內醯胺環獨立地為 。
  7. 如請求項1~6任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，其滿足以下條件的一種或多種： (1) R X1為CN、Cl、CF 3、NH 2、N(CH 3) 2、NO 2、NHSO 2CH 3、NHCOCH 3、PO(CH 3) 2、SF 5、C(=O)H、C(=O)CH 3、C(=O)CF 3、C(=O)CH 2CH 3、SO 2CH 3、SO 3H、環丙基、乙烯基、乙炔基、四氫吡咯基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、乙醯基取代的呱啶基、甲基取代的咪唑基、甲基取代的吡唑基、含1個O原子的6員雜環烯基、乙醯基取代的含1個N原子的6員雜環烯基、環丙基取代的羰基、環戊基取代的羰基或環己基取代的羰基，例如CN、Cl、CF 3、NH 2、N(CH 3) 2、NO 2、NHSO 2CH 3、NHCOCH 3、PO(CH 3) 2、SF 5、C(=O)H、C(=O)CH 3、C(=O)CF 3、C(=O)CH 2CH 3、SO 2CH 3、SO 3H、環丙基、乙烯基、乙炔基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (2) R 1為一個或多個R 1-1取代的萘基、一個或多個R 1-1取代的苯基、被一個或多個R 1-2取代的吡啶基、被一個或多個R 1-2取代的喹啉基或被一個或多個R 1-2取代的異喹啉基，例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (3) R 2為F； (4) 當R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 時， R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； (5) 當R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 或 、 、 、 、 、 、 時， R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 。
  8. 如請求項1~7任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於， R 4為 、 或 ； R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，所述的3~8員雜環烷基較佳地為四氫吡咯基或呱啶基，例如 或 ； 環H為3~8員脂雜環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環，較佳地為3~8員脂雜環，例如四氫吡咯環，更例如 。
  9. 如請求項1~7任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於， X 1為N； R 3為 、 、 、 或 ； 環A為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環，例如氧雜環丁烷、環丙烷、或F取代的環丙烷，更例如 、 、 或 ；環D和環E各自獨立地為為C 3-C 8脂碳環，例如環丙烷，更例如 、 或 。
  10. 如請求項1~7任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於， X 1為CR X1； R X1為CN、NO 2、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、3~6員雜環烷基、3~6員雜環烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、PO(C 1-C 6烷基) 2、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~14員雜芳基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6、或SO 2X 1-7； 所述的3~6員雜環烷基較佳地為氧雜環丁烷基或四氫吡咯基，例如 或 ； 所述的5~14員雜芳基較佳地為吡唑基，例如 ； R 3為 或 ； 環A較佳地為被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環，例如被F取代的環丙烷，更例如 。
  11. 如請求項1~7任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於， R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素。
  12. 一種如下所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物： 。
  13. 如請求項12所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，所述雜環類化合物的藥學上可接受的鹽如下所示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  14. 一種如下所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物： 在下述條件下保留時間為0.660 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相5分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.147 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相5分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.311 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100*4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.397 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100*4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分鐘內從5%到40%，保持40%的B相2.5分鐘，保持5%的B相1.5分鐘，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為4.236 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IE 100*4.6mm 3um；流動相：A相為0.1%二乙胺/正庚烷，B相為異丙醇；梯度：A/B = 60/40，流速：1毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.942 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.343 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.004 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.414 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IC-3，100mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.344 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Chiralpak IC-3，100mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.150 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.203 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.696 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.137 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.787 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.089 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分鐘內從5%到40%，保持40%的B相1.2分鐘，保持5%的B相0.8分鐘；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.797 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.514 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.943 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralPak AD-3，150 * 4.6 mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.400 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralPak AD-3，150 * 4.6 mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.729 min和1.951 min的化合物，其為 中的兩個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為6.088 min的化合物，其為 中的一個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為8.998 min的化合物，其為 中的一個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3 100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.374 min的化合物，其為 中的兩個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.812 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為6.215 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3，100 * 4.6mm I.D.，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持40%的B相，流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.438 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3, 50 *4.6mm, 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.251 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3, 50 *4.6mm, 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持40%的B相；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.369 min的化合物，其為 中的兩個立體異構物混合物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.752 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.937 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：保持B相在40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.692 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak AD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持在40%；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.586 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘）： 在下述條件下保留時間為為3.607 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘）； 在下述條件下保留時間為3.539 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱:Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘）； 在下述條件下保留時間為為3.539 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Ultimate XB-C18, 3um, 3.0*50mm；流動相：A相為三氟乙酸/水 (1.5 mL/4 L)，B相為三氟乙酸/乙腈 (0.75 mL/4 L)；梯度：B相在1分鐘內從1%到5%，在5分鐘內從5%到100%，保持100%的B相2分鐘，保持1%的B相2分鐘；流速：1.2毫升/分鐘）：出峰位置為3.565 min； 在下述條件下保留時間為3.754 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.131 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，150mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；保持40%的B相；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.653 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；2 min從5%的B相升至40%的B相，保持40%的B相1.2 min，然後保持5%的B相0.8 min；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.763 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: ChiralCel OD-3，50mm * 4.6mm，3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；2 min從5%的B相升至40%的B相，保持40%的B相1.2 min，然後保持5%的B相0.8 min；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.343 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.527 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.739 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.203 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose-2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.304 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose 2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為4.369 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Cellulose 2 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/甲醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為4.500 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IC-3 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為5.555 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IC-3 100*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：保持50%的B相；流速：2.8毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為2.676 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: (S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D., 5.0um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相保持60%；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為3.176 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: (S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D., 5.0um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/異丙醇；梯度：B相保持60%；流速：2.5毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為0.634 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：4毫升/分鐘； 在下述條件下保留時間為1.129 min的化合物，其為 中的一個立體異構物：層析管柱: : Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D., 3um；流動相：A相為二氧化碳，B相為0.05%二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40%；流速：4毫升/分鐘。
  15. 如請求項1~14任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式I-0所示的雜環類化合物為如式I-1所示的化合物， ； 其中，R 4為 或 ；J為H或鹵素； 其為以下情況中的任一種： 其中，1)的改進點對應R X1；2)的改進點對應X 1和X 3成環；3)的改進點X 1與R 1結構成環；4)的改進點對應R 11) X 1為CR X1，R X1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、PO(C 1-C 6烷基) 2、C 3-C 6環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-1取代的3~6員雜環烷基、被一個或多個X 1-2取代的5~8員雜芳基、NO 2、3~6員雜環烯基、被一個或多個X 1-3取代的3~6員雜環烯基、SF 5、C(=O) X 1-4、NX 1-5X 1-6或SO 2X 1-7；或者R X1與R X3和其相連的原子共同形成C 5-C 8環烯酮結構；其他取代基的定義均如請求項1~14任一項所述； 2) X 1為NR X1’，R X1’與R X3和其相連的原子共同形成5~8員雜芳環或被一個或多個羥基取代的5~8員雜芳環；其他取代基的定義均如請求項1~14任一項所述； 3) X 1為CR X1，其中，X 1中的C原子與R 1中的芳基或雜芳基中的C原子透過-O-(CH 2) n1- *、 *-NH-(CH 2) n2-、-C≡C-(CH 2) n3-C≡C- *或-(CH 2) n4-O-(CH 2) n5- *相連，其中，*端與X 1中的C原子相連；其他取代基的定義以及n1、n2、n3、n4和n5的定義均如請求項1~14任一項所述； 4) R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基或被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基； 當R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6~C 14的芳基時，相鄰的兩個R 1-1與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-3取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-1獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； 當R 1為被一個或多個R 1-2取代的5~14員雜芳基時，相鄰的兩個R 1-2與其相連的原子一起形成C 3-C 8脂碳環或被一個或多個R 1-4取代的C 3-C 8脂碳環，其餘R 1-2獨立地為鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-C 6烷基、(C=O)-C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷基、B(OH) 2或O(C=O)- C 1-C 10烷基； R 1-3和R 1-4獨立地為鹵素； 其餘各取代基的定義均如請求項1~14任一項所述。
  16. 如請求項1~14任一項所述的如式I-0所示的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，其特徵在於，所述的如式I-0所示的雜環類化合物為如式I-2所示的化合物， ； 其為以下情況中的任一種： 其中，1) 的改進點在於R 3；2) 的改進點在於R 41) R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時；其中，環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B、環C、環D和環E各自獨立地為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環； R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；其中，R 4-1為H、C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)-C 1-C 10烷基；R 4-2為C 1-C 6烷基，R 4-2的個數為一個或多個；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F、環G、環H、環I和環J各自獨立地為C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環、5~8員內醯胺環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；R e為C 1-C 6烷基； 其餘各取代基的定義均如請求項1~14任一項所述； 2) R 3為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 時; 其中X為鹵素；環A、環B和環C與母體結構共用一個碳原子，環D和環E與母體結構共用兩個原子和一根鍵；環A、環B、環C、環D和環E各自獨立地為3~8員脂雜環、C 3-C 8脂碳環或被一個或多個鹵素取代的C 3-C 8脂碳環； R 4為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；其中，X為鹵素；R 4-1為C 1-C 6烷基或(C=O)-O-CH 2-O-(C=O)- C 1-C 10烷基；R 4-3和R 4-4各自獨立地為H或3~8員雜環烷基，或者R 4-3和R 4-4與其相連的碳原子共同形成3~8員脂雜環；環G、環I和環J與母體結構共用一個碳原子，環F和環H與母體結構共用兩個原子和一根鍵，環F、環G、環H、環I和環J各自獨立地為C 3-C 8脂碳環、3~8員脂雜環、5~8員內醯胺環或被一個或多個R e取代的3~8員脂雜環；R e為C 1-C 6烷基； 其餘各取代基的定義均如請求項1~14任一項所述。
  17. 一種藥物組成物，其包括： (1) 如請求項1-16任一項所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，和 (2) 藥用佐劑。
  18. 一種物質 A或如請求項17所述的藥物組成物在製備KRAS G12D抑制劑的應用，所述的物質 A為如請求項1-16任一項所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物。
  19. 一種物質 A或如請求項17所述的藥物組成物在製備藥物的應用，所述的物質 A為如請求項1-16任一項所述的雜環類化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物或它們的溶劑合物，所述藥物用於治療癌症，較佳地，所述癌症為結直腸癌，胃癌，胰腺癌，非小細胞肺癌，前列腺癌，乳腺癌。
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