KR101738868B1 - 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체 및 이들의 용도 - Google Patents

니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체, 이들의 제조방법, 및 상기 화합물들의 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 위한 치료제로서의 용도, 항결핵 약물로서의 용도, 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 또는 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)에 대해 예상치 못하게 높은 효력을 갖는 항원충제로서의 용도, 및 기타 미생물 감염의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체 및 이들의 용도 {Nitroimidazooxazine and nitroimidazooxazole analogues and their uses}
본 출원은 2009년 7월 31일자로 출원된, 발명의 명칭 "니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체 및 이들의 용도"의 미국 가특허 출원 제61/230,422호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체, 이들의 제조, 및 이들 단독의 또는 다른 치료제들과 병용된, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 효과적인 약물로서의 그리고 항원충제(anti-protozoal agent)로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
결핵은 전세계적으로 여전히 사망의 주된 감염 원인이며(2008년에 사망률이 130만 명으로 추정됨), 최근의 재발병은, HIV 환자에서의 증대된 감수성, 뿐만 아니라 다중약물-내성 균주의 발생 증가 및 광범위하게 약물 내성인 균주의 출현이 원인이다. 결핵에 대한 현재의 약물 치료는, 6개월 이상 동안 매일 제공되는 다중약물 병용물(일반적으로, 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드 및 에탐부톨)을 포함하여, 장기적이고 복잡하다. 또한, 이들 약물은 상당 비율의 증례에서 발생하는 것으로 제안되고 있는 지속적 형태의 질환에 대해서는 비교적 효과적이지 않다(참조: Ferrara et al., 2006). 다중약물 내성 질환에 대해 (통상 2년에 걸친) 장기적 병용 요법에서 사용되는 제2선(second-line) 약물들은 대부분 기존의 제1선(first-line) 약제들에 비해 감소된 효력(potency) 또는 더 큰 독성을 갖는다. 빈번하게, 불완전한 치료제가 투여되어, 높은 재발률 및 증가된 약물 내성을 초래하기 때문에, 신규하고 더욱 효과적인 약물들에 대한 긴급한 요구가 강조되고 있다.
샤가스병(Chagas disease)은, 주로 남아메리카에서, 매년 약 9백만 명의 사람에게서 발생하며 약 14,000명의 사망자를 낸다. 이는, 흡혈 곤충에 의해 사람에게 전염되는 원생 기생충 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 유발된다. 현재 치료에 이용될 수 있는 두 가지 약물인 니푸르티목스 및 벤즈니다졸은, 상기 질환의 급성기(acute phase) 및 몇몇 병원 균주에만 제한되는 효능(efficacy)을 나타낸다. 이들 약물은 또한 심각한 부작용을 나타내며, 이는, 장기적이고 고가인 치료제가 요구된다는 점과 함께, 부적절한 환자 순응도 및 약물 내성의 발달을 초래한다(참조: Cavalli et al., 2009).
리슈마니아증(Leishmaniasis)은 대략 90개국에서 매년 거의 1,200만 명에 달하는 사람에게서 발생하며 약 51,000명의 사망자를 낸다. 이는 특히 인도 아대륙 및 동아프리카에서 유행하며, 기생충 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)가 원인 인자이다. 이 기생충은 암컷 샌드플라이에게 물려 사람에게 전염되며, 가장 심각한 형태인 내장 리슈마니아증[칼라-아자(kala-azar)]의 원인이 되는데, 내장 리슈마니아증은 간 및 비장에서의 만성 질환을 유발하고 화학요법에 의해 치료되지 않을 경우 치명적이다. 제1선 치료제는, 50년 이상 전에 발견된, 안티몬 화합물들인 메글루민 안티모니에이트[글루칸타임(Glucantime)] 및 나트륨 스티보글루코네이트[펜토스탐(Pentostam)]인데, 이들은 심각하고 원치 않는 부작용을 나타낸다. 이들을 낮은 용량으로 더 장기간에 걸쳐 투여하는 경우에는 약물 내성의 성장이 초래되어, 인도에서는 더 이상 이들이 사용될 수 없다(참조: Cavalli et al., 2009). 제2선 약제들도 유사한 독성 문제들을 갖고 있어, 더 안전하고 더 효과적인 치료제에 대한 실질적 요구가 나타나고 있다.
따라서, 항결핵 약물로서 사용하기 위한, 미코박테리움 투베르쿨로시스의 호기성(복제성) 및 저산소성(잠복성 또는 지속성) 배양물 둘 다에 대해 예상치 못하게 높은 효력을 갖고/갖거나 항원충제로서 사용하기 위한 트리파노소마 크루지 또는 리슈마니아 도노바니에 대해 예상치 못하게 높은 효력을 갖는, 그리고 기타 미생물 감염의 치료를 위한, 신규한 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체를 제공하는 것이 매우 요망된다.
개요
본 발명은 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체, 이들의 제조방법, 및 상기 화합물들의 미코박테리움 투베르쿨로시스에 대한 치료제로서의 용도, 항결핵 약물로서의 용도, 트리파노소마 크루지 또는 리슈마니아 도노바니에 대해 예상치 못하게 높은 효력을 갖는 항원충제로서의 용도, 및 기타 미생물 감염의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
최근, 니트로이미다조옥사진 PA-824를 임상 시험에 도입한 것은 중요한데, 그 이유는, 상기 화합물이 미코박테리움 투베르쿨로시스에 대해 이의 활성 형태 및 지속성 형태 둘 다에서 양호한 생체외 활성 및 생체내 활성을 나타내기 때문이다(참조: Tyagi et al., 2005). 관련된 2-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸인 OPC-67683이 또한 임상 시험 중에 있다(참조: Sasaki et al., 2006). 이들 화합물의 구조가 도 1에 도시되어 있다. 이론에 구애되지 않길 바라면서, PA-824의 작용 메커니즘은, 세균의 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(FGD1) 및 이의 보조인자 F420에 의존하는 과정에서(참조: Stover et al., 2000), 환원 단계 후에, 산화질소의 방출을 포함하는 것으로 제안된다(참조: Singh et al., 2008). FGD1 및 F420 둘 다에 대한 돌연변이 균주 야생형의 미세배열 연구(microarray study)는, 알려지지 않은 기능의 151-아미노산(17.37kDa) 단백질인 Rv3547이 상기 활성화에 결정적인 것으로 나타난다는 것을 보여준다(참조: Manjunatha et al., 2006). PA-824의 환원 화학의 최근의 기계론적 연구는 이러한 주장을 뒷받침한다(참조: Anderson et al., 2008). 니트로이미다조옥사진 동족체 및 니트로이미다조옥사졸 동족체 및 결핵에서의 이들의 용도는 이미 보고되어 있다(참조: U.S. 특허 제5,668,127호 및 제6,087,358호; Jiricek et al., WO 제2007075872A2호; Li et al., 2008; Kim et al., 2009; Nagarajan et al., 1989; Ashtekar et al., 1993; Sasaki et al., 2006; Matsumoto et al., 2006; Tsubochi et al., WO 제2005042542A1호 및 WO 제2004033463A1호; JP 제2005330266A호; EP 제1555267A1호).
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012016445186-pct00001
상기 화학식 I에서,
n은 0 또는 1이고,
V 및 W는 독립적으로 H 또는 CH3이며,
X 또는 Y 중의 하나는 H를 나타내고 다른 하나는 화학식 IIa 또는 IIb 중의 하나를 나타낸다:
화학식 IIa
Figure 112012016445186-pct00002
화학식 IIb
Figure 112012016445186-pct00003
여기서, 상기 화학식 IIb는 제1 환을 포함하며, 상기 제1 환은 3-위치 및 4-위치가 표시되어 있고, 치환체들로서 R2 및 말단 환 둘 다를 가지며, 상기 말단 환은 4-위치가 표시되어 있고 치환체로서 R1을 갖고,
상기 화학식 IIa 및 IIb에서 Z는 CH2 또는 직접 결합을 나타내며,
R1 및 R2는 각각, 이용 가능한 환 위치들 중의 어느 위치에서, H, F, Cl, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph, 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 또는 디아자(-CH=CH-가 -N=N-에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체됨) 중의 어느 하나 또는 2개이며,
n이 0이고, V, W 및 X가 모두 H이며, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 CH2 또는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H가 아니고,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H, 4-Cl, 4-I, 4-CF3, 4-OCH3 또는 4-OCF3이 아니며,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIb(여기서, Z는 직접 결합이고, 상기 말단 환은 상기 제1 환의 상기 4-위치에 존재하며, R2는 H이다)인 경우, R1은 H 또는 4-아자가 아니다.
더욱 바람직한 하위부류의 화합물들로는,
n이 0 또는 1이고,
V 및 W가 독립적으로 H 또는 CH3이며,
X 또는 Y 중의 하나는 H를 나타내고 다른 하나는 화학식 IIa 또는 IIb 중의 하나를 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물들이 포함된다:
화학식 IIa
Figure 112012016445186-pct00004
화학식 IIb
Figure 112012016445186-pct00005
여기서, 상기 화학식 IIb는 제1 환을 포함하며, 상기 제1 환은 3-위치 및 4-위치가 표시되어 있고, 치환체들로서 R2 및 말단 환 둘 다를 가지며, 상기 말단 환은 4-위치가 표시되어 있고 치환체로서 R1을 갖고,
상기 화학식 IIa 및 IIb에서 Z는 CH2 또는 직접 결합을 나타내며,
R1은 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph 또는 3-아자-4-OMe를 나타내고,
R2는, 이용 가능한 환 위치들 중의 어느 위치에서, H, 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 또는 디아자(-CH=CH-가 -N=N-에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체됨)를 나타내며,
n이 0이고, V, W 및 X가 모두 H이며, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 CH2 또는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H가 아니고,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H, 4-Cl, 4-I, 4-CF3, 4-OCH3 또는 4-OCF3이 아니며,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIb(여기서, Z는 직접 결합이고, 상기 말단 환은 상기 제1 환의 상기 4-위치에 존재하며, R2는 H이다)인 경우, R1은 H 또는 4-아자가 아니다.
이들 화합물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 이성체, 생리학적으로 기능성인 염 유도체 및 이의 프로드럭은, 미코박테리움 투베르쿨로시스의 예방 또는 치료 요법에, 항결핵 약물로서의 용도에, 트리파노소마 크루지 또는 리슈마니아 도노바니에 대해 예상치 못하게 높은 효력을 갖는 항원충제로서의 용도에, 및 기타 미생물 감염의 치료에 유용하다.
도 1은 화합물 PA-824의 구조 및 화합물 OPC-67683의 구조이다.
도 2는 표 1에 기재된 대표적 화합물들의 일반적 구조이다.
도 3은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 4는 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 5는 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 6은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 7은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 8은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 9는 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 10은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 11은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 12는 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 13은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 14는 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 15는 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 16은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 17은 대표적 화합물들을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도이다.
도 18은 표 1 및 실시예 1 내지 3에 기재된 대표적 화합물 1 내지 20의 구조이다.
도 19는 표 1 및 실시예 1 내지 3에 기재된 대표적 화합물 21 내지 38의 구조이다.
도 20은 표 1 및 실시예 1 내지 3에 기재된 대표적 화합물 39 내지 58의 구조이다.
도 21은 표 1 및 실시예 1 내지 3에 기재된 대표적 화합물 59 내지 75의 구조이다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명은 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 동족체, 이들의 제조방법, 및 미코박테리움 투베르쿨로시스의 예방 또는 치료 요법에서의 상기 화합물들의 용도, 항결핵 약물로서의 용도, 트리파노소마 크루지 또는 리슈마니아 도노바니에 대해 예상치 못하게 높은 효능을 갖는 항원충제로서의 용도, 및 기타 미생물 감염의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012016445186-pct00006

상기 화학식 I에서,
n은 0 또는 1이고,
V 및 W는 독립적으로 H 또는 CH3이며,
X 또는 Y 중의 하나는 H를 나타내고 다른 하나는 화학식 IIa 또는 IIb 중의 하나를 나타낸다:
화학식 IIa
Figure 112012016445186-pct00007

화학식 IIb
Figure 112012016445186-pct00008

여기서, 상기 화학식 IIb는 제1 환을 포함하며, 상기 제1 환은 3-위치 및 4-위치가 표시되어 있고, 치환체들로서 R2 및 말단 환 둘 다를 가지며, 상기 말단 환은 4-위치가 표시되어 있고 치환체로서 R1을 갖고,
상기 화학식 IIa 및 IIb에서 Z는 CH2 또는 직접 결합을 나타내며,
R1 및 R2는 각각, 이용 가능한 환 위치들 중의 어느 위치에서, H, F, Cl, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph, 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 또는 디아자(-CH=CH-가 -N=N-에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체됨) 중의 하나 또는 2개이며,
n이 0이고, V, W 및 X가 모두 H이며, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 CH2 또는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H가 아니고,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H, 4-Cl, 4-I, 4-CF3, 4-OCH3 또는 4-OCF3이 아니며,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIb(여기서, Z는 직접 결합이고, 상기 말단 환은 상기 제1 환의 상기 4-위치에 존재하며, R2는 H이다)인 경우, R1은 H 또는 4-아자가 아니다.
더욱 바람직한 하위부류의 화합물들로는,
n이 0 또는 1이고,
V 및 W가 독립적으로 H 또는 CH3이며,
X 또는 Y 중의 하나는 H를 나타내고 다른 하나는 화학식 IIa 또는 IIb 중의 하나를 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물들이 포함된다:
화학식 IIa
Figure 112012016445186-pct00009

화학식 IIb
Figure 112012016445186-pct00010

여기서, 상기 화학식 IIb는 제1 환을 포함하며, 상기 제1 환은 3-위치 및 4-위치가 표시되어 있고, 치환체들로서 R2 및 말단 환 둘 다를 가지며, 상기 말단 환은 4-위치가 표시되어 있고 치환체로서 R1을 갖고,
상기 화학식 IIa 및 IIb에서 Z는 CH2 또는 직접 결합을 나타내며,
R1은 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph 또는 3-아자-4-OMe를 나타내고,
R2는, 이용 가능한 환 위치들 중의 어느 위치에서, H, 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 또는 디아자(-CH=CH-가 -N=N-에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체됨)를 나타내며,
n이 0이고, V, W 및 X가 모두 H이며, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 CH2 또는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H가 아니고,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIa(여기서, Z는 직접 결합이다)인 경우, R1은 H, 4-Cl, 4-I, 4-CF3, 4-OCH3 또는 4-OCF3이 아니며,
n이 0이고, V 및 X가 둘 다 H이며, W가 CH3이고, Y가 화학식 IIb(여기서, Z는 직접 결합이고, 상기 말단 환은 상기 제1 환의 상기 4-위치에 존재하며, R2는 H이다)인 경우, R1은 H 또는 4-아자가 아니다.
화학식 I의 화합물들 중 가장 바람직한 것은,
A. 6-니트로-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 1);
B. 2-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 2);
C. 2-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 3);
D. 6-니트로-2-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 4);
E. 6-니트로-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 5);
F. 6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 6);
G. 2-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 7);
H. 2-{[4-(6-메톡시-3-피리디닐)페녹시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 8);
I. 4'-[(2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸-2-일)메톡시][1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 (표 1 및 도 18의 화합물 9);
J. 2-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 10);
K. 2-메틸-6-니트로-2-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 11);
L. 2-메틸-6-니트로-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 12);
M. 2-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 13);
N. 2-메틸-6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 14);
O. 2-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 15);
P. 2-메틸-6-니트로-2-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 16);
Q. 2-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 17);
R. 2-메틸-6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리미디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 18);
S. 2-({[2-(4-플루오로페닐)-5-피리미디닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 19);
T. 2-메틸-6-니트로-2-[({2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-피리미디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 18의 화합물 20);
U. 2-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피라지닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 19의 화합물 21);
V. 2-메틸-6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 19의 화합물 22);
W. 6-니트로-2-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 19의 화합물 23);
X. 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 19의 화합물 24);
Y. 2-메틸-6-니트로-2-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 19의 화합물 25);
Z. 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 (표 1 및 도 19의 화합물 26);
AA. 2-니트로-7-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 27);
BB. 7-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 28);
CC. 7-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 29);
DD. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 30);
EE. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 31);
FF. 7-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 32);
GG. 2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 33);
HH. 7-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 34);
II. 2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 35);
JJ. 7-메틸-2-니트로-7-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 36);
KK. 7-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 37);
LL. 7-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 19의 화합물 38);
MM. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 39);
NN. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 40);
OO. 7-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 41);
PP. 7-메틸-2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 42);
QQ. 7-메틸-2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 43);
RR. 7-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 44);
SS. 7-메틸-2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 45);
TT. 7-메틸-2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 46);
UU. 2-니트로-7-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 47);
VV. 2-니트로-7-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 48);
WW. 7-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 49);
XX. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 50);
YY. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 51);
ZZ. 7-메틸-2-니트로-7-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 52);
AAA. 7-메틸-2-니트로-7-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 53);
BBB. 7-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 54);
CCC. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 55);
DDD. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 56);
EEE. (7R)-7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 57);
FFF. (7S)-7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 20의 화합물 58);
GGG. 2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 59);
HHH. (6R)-2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 60);
III. (6S)-2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 61);
JJJ. 6-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 62);
KKK. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 63);
LLL. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 64);
MMM. 6-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 65);
NNN. 2-니트로-6-[({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 66);
OOO. 2-니트로-6-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 67);
PPP. 6-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 68);
QQQ. 2-니트로-6-[({6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 69);
RRR. 2-니트로-6-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 70);
SSS. 2-니트로-6-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 71);
TTT. 2-니트로-6-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 72);
UUU. 6-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 73);
VVV. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 74); 및
WWW. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1 및 도 21의 화합물 75)이다.
화학식 I의 화합물들은 상이한 기하학적 형태 및 거울상이성체 형태로 존재할 수 있으며, 순수한 형태 및 이들 분리된 이성체들의 혼합물 둘 다, 및 생리학적으로 기능성이거나 약물학적으로 허용되는 이의 임의의 염 유도체 또는 프로드럭이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 다른 형태들의 제조는 당업자의 능력 내에서 충분히 실현될 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 및 리슈마니아 도노바니와 같은, 결핵 감염, 원충동물 감염 및 기타 미생물 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료학적 유효량의 상술된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 담체, 완충제 또는 안정제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. "치료학적 유효량"은 항균성 또는 항미생물성 효과를 제공하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양으로서 이해되어야 한다. 투여하는 실제 양, 비율 및 시간-변이는 치료될 질환의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 치료 처방은 일반의 및 기타 의사의 책임하에 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 담체, 완충제 또는 안정제는 비독성이어야 하고 활성 성분의 효력을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 기타 물질의 정확한 성질은 경구적으로 또는 주사, 예를 들어 피부, 피하 또는 정맥 주사에 의해 또는 건조 분말 흡입일 수 있는 투여 경로에 따라 상이할 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예를 들어 물, 석유, 동물 또는 식물유, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액 또는 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고체 담체를 포함할 수 있다. 정맥, 피부 또는 피하 주사에 있어서, 활성 성분은 피로겐이 없으며, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액 형태일 것이다. 당업자들은 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 락테이트화 링거(Lactated Ringer) 주사액과 같이 예를 들어 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 제조할 수 있다. 필요에 따라 보존제, 안정제, 완충제, 산화방지제 및/또는 기타 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항감염 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이들 항감염 치료제는, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 및/또는 리슈마니아 도노바니와 같은 미생물 감염을 효과적으로 예방하거나 치료하는 것으로 공지된, 시판 중인 임의의 적합한 치료제 또는 기타의 공급원들로부터의 임의의 적합한 치료제일 수 있다.
또 다른 측면에서, 개체에게 투여하기 위한, 치료학적 유효량의 위에서 정의된 화학식 I의 화합물의 의약 제조에의 용도가 제공된다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "약리학적으로 허용가능한 염"은 염화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 이소에톤산 등 및 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등으로부터 형성된 임의의 산 또는 염기 유래의 염을 의미하는 것으로서 인식되어야 한다.
용어 "전구약물"은 비활성 또는 상당히 활성이 적은 형태로 투여되는 약리학적 물질을 의미한다. 일단 투여되면, 전구약물은 생체 내에서 활성 대사물로 대사작용된다.
용어 "치료학적 유효량"은 비독성이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 약물의 양을 의미한다. "유효한" 양은 개체의 나이 및 일반적인 상태, 투여되는 특정 농도 및 조성물 등에 따라 개체마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 유효량을 특정하는 것은 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개체에서 적절한 유효량은 당업자가 일반적인 실험을 사용하여 결정할 수 있다. 더욱이, 유효량은 치료학적 유효 범위 내에 있는 약물의 양을 전달하도록 제형을 즉시 투여하기에 충분한 범위 내에 있는 농도이다.
용어 "아자"는 당해 화합물에서 -CH=가 -N=에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 "디아자"는 당해 화합물에서 -CH=CH-가 -N=N-에 의해, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 또는 -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체된 것을 의미한다.
본 발명의 추가적인 측면은 단지 실시예의 방식으로 주어진 하기 설명으로부터 첨부된 합성 반응식을 참조로 하여 분명하게 알 수 있을 것이다.
실시예 1. 일반적 합성 반응도
당해 화합물들은 도 3 내지 17에 도시된 반응도 1 내지 15에 요약된 일반적 방법에 의해, 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응도 1 내지 15의 기술 내용에서는, 하기 표 1 및 도 2 및 도 18 내지 21에 도시된 대표적 화합물들을 참조하기 바란다.
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Figure 112012016445186-pct00012
Figure 112012016445186-pct00013
도 3에 도시된 반응도 1에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) RPhOH, K2CO3, 아세톤, 환류, 36 내지 52시간; (ii) 77, 78, 또는 79, DIPEA, 105℃, 6.5 내지 12시간; (iii) NaH, DMF, 0℃, 45분; (iv) NaH, DMF, 0℃, 80분, 이후 17℃, 60분; (v) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 88 내지 90℃, 50 내지 90분. 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80) 또는 2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81)을 에폭사이드(77 내지 79)[적절한 4-치환 페놀을 2-(브로모메틸)옥시란(76)으로 알킬화시킴으로써 제조됨]와 함께 염기-촉매 반응시켜 알코올(82 내지 84)을 수득하였고, 상기 알코올들이 NaH-보조(NaH-assisted) 폐환 반응을 일으켜 표 1의 화합물 1 및 2 및 요오다이드(85)가 각각 수득되었다. 이후, 화합물(85)와 아릴보론산의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)에 의해 표 1의 화합물 3 내지 5가 수득되었다.
도 4에 도시된 반응도 2에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 70℃, 16시간; (ii) NaH, DMF, -20 내지 -10℃, 50분; (iii) 95% EtOH 중의 1% HCl, 20℃, 6시간, 이후 4℃, 2.5일; (iv) 4-OCF3PhB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 85 내지 88℃, 3시간; (v) 90, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간. 2,4-디니트로이미다졸(86)을 에폭사이드(87)와 반응시켜 알코올(88)을 수득하였고, 상기 알코올이 NaH-보조 폐환을 일으킨 후, 산-촉매된 탈실릴화를 일으켜, 알코올(90)이 수득되었다. 화합물(90)을 플루오로피리딘(92)[5-브로모-2-플루오로피리딘(91)을 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산과 함께 스즈끼 커플링시킴으로써 제조됨]에 의해 NaH-보조 알킬화시킴으로써 표 1의 화합물 6을 수득하였다.
도 5에 도시된 반응도 3에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 4-BnOPhOH, K2CO3, 아세톤, 환류, 24시간; (ii) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0 내지 20℃, 3.5시간; (iii) 4-IPhOH, K2CO3, NaI, DMF, 70 내지 73℃, 32시간; (iv) 80, DIPEA, 107℃, 14 내지 15시간; (v) NaH, DMF, 0℃, 50 내지 75분; (vi) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 45분. 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 에폭사이드(95 및 96)[4-(벤질옥시)페놀을 클로라이드(93)에 의해 메트알릴화시킨 후 에폭시드화시키거나, 4-요오도페놀을 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란(97)에 의해 알킬화시킴으로써 제조됨]와 함께 염기-촉매 반응시켜 알코올(98 및 99)을 수득하였고, 상기 알코올이 NaH-보조 폐환 반응을 일으켜 표 1의 화합물 7 및 요오다이드(100)이 각각 수득되었다. 화합물(100)과 아릴보론산의 스즈끼 커플링에 의해 표 1의 화합물 8 내지 12가 수득되었다.
도 6에 도시된 반응도 4에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) TFA, 아니솔, CH2Cl2, 20℃, 4시간; (ii) 91 또는 5-Br,2-Cl피리미딘 또는 2,5-디Br피라진, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2 내지 3시간; (iii) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, (DMF), N2하에 Pd(dppf)Cl2, 89 내지 90℃, 1.8 내지 3시간이었다. 알코올(101)[화합물(26)로부터 4-(벤질옥시)벤질 에테르 측쇄의 산-촉매된 개열에 의해 제조됨]을 5-브로모-2-플루오로피리딘(91), 5-브로모-2-클로로피리미딘 및 2,5-디브로모피라진에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 브로마이드(102 내지 104)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 아릴보론산과의 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 13, 14, 17, 18, 21 및 22가 수득되었다.
도 7에 도시된 반응도 5에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 6-Br-3-피리디놀, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 10분, 이후 50℃, 4시간; (ii) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 3시간; (iii) EtOCH2Cl, K2CO3, DMF, 20℃, 16시간; (iv) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 86℃, 2 내지 2.5시간; (v) MeOH 중의 1.25M HCl, 20℃, 0 내지 12시간, 이후 53℃, 2 내지 4시간; (vi) 111 또는 112, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 10 내지 30분, 이후 50 내지 60℃, 3시간; (vii) NaH, DMF, 0℃, 35 내지 80분. 에폭사이드(105)[WO 제2008008480A2호(Ding et al.)에 보고된 바와 같이, 화합물(80)로부터, 상응하는 알켄의 에폭시드화를 통해 2단계로 수득됨]와 6-브로모-3-피리디놀의 염기-촉매 반응에 의해 브로마이드(106)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 아릴보론산과 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 15 및 16이 수득되었다. 화합물(105)와 아릴피리미디놀(111 및 112)[2-클로로-5-피리미디놀(107)로부터 하이드록실 그룹의 연속적 에톡시메틸 보호, 아릴보론산과의 스즈끼 커플링, 이어서 보호 그룹의 산-촉매된 제거를 통해 제조됨]의 유사한 반응에 의해 전구체 알코올(113 또는 114)과 표 1의 최종 화합물 19 또는 20의 혼합물이 수득되었다. 이들 혼합물(또는 바람직하게는 정제된 알코올(113 또는 114))의 NaH-보조 폐환에 의해 표 1의 화합물 19 및 20이 수득되었다.
도 8에 도시된 반응도 6에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 4-OCF3BnBr 또는 4-BnOBnCl, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 7 내지 21시간; (ii) 80, DIPEA, 107 내지 108℃, 13 내지 16시간; (iii) NaH, DMF, 0℃, 65 내지 80분; (iv) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0 내지 20℃, 2.5 내지 3.5시간이었다. 글리시돌(115)을 치환 벤질 할라이드에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 에폭사이드(116 및 117)를 수득하였고, 상기 에폭사이드가 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)에 의해 연속적 염기-촉매 반응된 후, 중간체 알코올(118 및 119)의 NaH-보조 폐환에 의해 표 1의 화합물 23 및 24가 수득되었다. 에폭사이드(123 및 124)[2-메틸-2-프로펜-1-올(120)로부터, 치환된 벤질 할라이드에 의한 알킬화, 이어서 에폭시드화를 통해 제조됨]와 화합물(80)의 유사한 반응에 의해 알코올(125 및 126)이 수득되었고, 상기 알코올이 또한 NaH-보조 폐환 반응을 일으켜 표 1의 화합물 25 및 26이 수득되었다.
도 9에 도시된 반응도 7에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) Br(CH2)2CH=CH2, K2CO3, DMF, 66 내지 73℃, 4.5 내지 12시간; (ii) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0 내지 20℃, 50시간; (iii) 4-OCF3PhOH, K2CO3, MEK, 81℃, 12시간; (iv) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2 내지 2.5시간; (v) OsO4, NMO, CH2Cl2, 20℃, 4시간; (vi) TIPSCl, 이미다졸, DMF, 20℃, 18시간; (vii) 95% EtOH 중의 1% HCl, 20℃, 35시간; (viii) 4-BnOPhOH 또는 4-IPhOH, DEAD, PPh3, THF, 0 내지 20℃, 32 내지 51시간; (ix) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 90분. 에폭사이드(129)[2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81)로부터, 4-브로모-1-부텐에 의한 알킬화, 이어서 에폭시드화를 통해 제조됨]와 4-트리플루오로메톡시페놀의 염기-촉매 반응에 의해 알코올(130)이 수득되었고, 상기 알코올이 NaH-보조 폐환을 일으켜 표 1의 화합물 27이 수득되었다. 일-보호된(mono-protected) 디올(132)[2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)로부터, 4-브로모-1-부텐에 의한 알킬화, 이어서 디하이드록실화 및 상기 일차 알코올의 TIPS 보호를 통해 제조됨]의 유사한 폐환 및 산-촉매된 탈실릴화에 의해 알코올(134)가 수득되었다. 상기 알코올(134)과 적절한 페놀의 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 표 1의 화합물 28 및 요오다이드(135)가 수득되었다. 상기 요오다이드(135)와 아릴보론산의 스즈끼 커플링에 의해 표 1의 화합물 29 내지 31이 수득되었다.
도 10에 도시된 반응도 8에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 91, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간; (ii) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 2.5시간; (iii) 6-Br-3-피리디놀, K2CO3, MEK, 82 내지 85℃, 28시간; (iv) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간. 알코올(134)을 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 브로마이드(136)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 아릴보론산과 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 32 및 33이 수득되었다. 또는, 에폭사이드(129)와 6-브로모-3-피리디놀의 염기-촉매된 반응, 이어서 수득된 알코올(137)의 NaH-보조 폐환에 의해 브로마이드(138)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 또한 아릴보론산과 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 34 및 35가 수득되었다.
도 11에 도시된 반응도 9에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) I(CH2)2C(CH3)=CH2, K2CO3, DMF, 61℃, 20시간; (ii) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0 내지 20℃, 4시간; (iii) RPhOH, K2CO3, MEK, 82 내지 83℃, 8 내지 10시간; (iv) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2 내지 2.5시간; (v) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 100 내지 105분. 에폭사이드(140)[2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81)로부터 4-요오도-2-메틸-1-부텐{문헌(Helmboldt et al., 2006)에 의해 보고된 바와 같이, 3-메틸-3-부텐-1-올의 요오드화에 의해 수득됨}에 의한 알킬화, 이어서 에폭시드화를 통해 제조됨]와 적절한 페놀의 염기-촉매 반응에 의해 알코올(141 내지 143)을 수득하였고, 상기 알코올이 NaH-보조 폐환 반응을 일으켜 표 1의 화합물 36 및 37 및 요오다이드(144)가 각각 수득되었다. 상기 요오다이드(144)와 아릴보론산의 스즈끼 커플링에 의해 표 1의 화합물 38 내지 40이 수득되었다.
도 12에 도시된 반응도 10에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) I(CH2)2C(CH3)=CH2, K2CO3, DMF, 60℃, 11시간; (ii) OsO4, NMO, CH2Cl2, 20℃, 4시간; (iii) TIPSCl, 이미다졸, DMF, 20℃, 6일; (iv) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간, 이후 46℃, 3.2시간; (v) 95% EtOH 중의 1% HCl, 44℃, 3일; (vi) 91, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간; (vii) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 120 내지 135분; (viii) 6-Br-3-피리디놀, K2CO3, MEK, 84℃, 18.5시간; (ix) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간. 일-보호된 디올(147)[2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)로부터 4-요오도-2-메틸-1-부텐{문헌(Helmboldt et al., 2006)에 의해 보고된 바와 같이, 3-메틸-3-부텐-1-올의 요오드화에 의해 수득됨}에 의한 알킬화, 이어서 디하이드록실화 및 상기 일차 알코올의 TIPS 보호를 통해 제조됨]의 NaH-보조 폐환 및 산-촉매된 탈실릴화에 의해 알코올(149)이 수득되었다. 상기 알코올(149)을 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 브로마이드(150)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 아릴보론산과 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 41 내지 43이 수득되었다. 또는, 에폭사이드(140)와 6-브로모-3-피리디놀의 염기-촉매된 반응, 이어서 수득된 알코올(151)의 NaH-보조 폐환에 의해 브로마이드(152)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 또한 아릴보론산과 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 44 내지 46이 수득되었다.
도 13에 도시된 반응도 11에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) RBnBr 또는 4-BnOBnCl, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5 내지 7시간; (ii) 4-OCF3PhB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 20 내지 25분. 알코올(134 및 149)을 치환 벤질 할라이드에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 표 1의 화합물 47 내지 49 및 52 내지 54 및 요오다이드(153 내지 156)를 수득하였다. 상기 요오다이드(153 내지 156)와 4-트리플루오로메톡시페닐보론산의 스즈끼 커플링에 의해 표 1의 화합물 50, 51, 55 및 56이 수득되었다.
도 14에 도시된 반응도 12에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) Ac2O, 피리딘, 20℃, 38시간; (ii) 제조용 키랄 HPLC(ChiralPak IA, 40% EtOH/헥산); (iii) K2CO3, 수성 MeOH, 20℃, 4시간; (iv) 4-BrBnBr, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 3시간; (v) 4-OCF3PhB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 88℃, 75분. 라세미 아세테이트(157)[알코올(149)로부터, 아세틸화에 의해 수득됨]의 제조용 키랄 HPLC에 의해 거울상이성체(158 및 161)를 수득하였고, 상기 거울상이성체를 가수분해하여 거울상이성체성 알코올(159 및 162)을 수득하였다. 상기 알코올을 4-브로모벤질 브로마이드에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 브로마이드(160 및 163)를 수득하였고, 상기 브로마이드를 4-트리플루오로메톡시페닐보론산과 스즈끼 커플링시켜 표 1의 화합물 57 및 58을 수득하였다.
도 15에 도시된 반응도 13에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) I2, PPh3, 이미다졸, CH2Cl2, 0 내지 8℃, 5시간; (ii) RPhOH, K2CO3, 아세톤, 50℃, 6 내지 11시간; (iii) I2, NaBH4, THF, 0℃, 3 내지 4시간, 이후 20℃, 13시간, 이후 30% H2O2, 3N NaOH, 0 내지 20℃, 3시간; (iv) I2, PPh3, 이미다졸, CH2Cl2, 20℃, 12 내지 15시간; (v) 80, K2CO3, DMF, 84 내지 88℃, 33 내지 37시간; (vi) 95% EtOH 중의 1% HCl, 20℃, 7 내지 12시간; (vii) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 4 내지 5시간; (viii) 제조용 키랄 HPLC(ChiralPak IA, 27% EtOH/헥산); (ix) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 90분. 알켄(166 및 167)[2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-프로펜-1-올(164){US 제2007213341 A1호(Chen et al.)에 보고된 바와 같이, 2-메틸렌-1,3-프로판디올의 모노실릴화에 의해 수득됨}의 요오드화에 의해 수득된 요오다이드(165)를 적절한 페놀로 알킬화시킴으로써 제조됨]의 수소화붕소 첨가에 의해 알코올(168 및 169)을 수득하였고, 상기 알코올을 요오다이드(170 및 171)로 전환시켰다. 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 상기 요오다이드로 알킬화시키고, 산-촉매된 탈실릴화시키고, 수득된 알코올(174 및 175)의 NaH-보조 폐환에 의해 표 1의 화합물 59 및 요오다이드(176)를 각각 수득하였다. 상기 요오다이드(176)와 아릴보론산의 스즈끼 커플링에 의해 또한 표 1의 화합물 62 내지 64가 수득되었다.
도 16에 도시된 반응도 14에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 80, K2CO3, DMF, 82℃, 24시간; (ii) 95% EtOH 중의 1% HCl, 20℃, 4시간, 이후 4℃, 12시간; (iii) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 3.5시간; (iv) 91, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 3시간; (v) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 2 내지 2.5시간; (vi) RBnBr 또는 4-BnOBnI, NaH, DMF, 0 내지 20℃, 0.5 내지 3시간; (vii) 4-OCF3PhB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 20분. 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 공지된 요오다이드(177){문헌(Curran et al., 1998)에 의해 보고된 바와 같이, 2-메틸렌-1,3-프로판디올로부터 4단계로 제조됨}로 알킬화시키고, 생성물(178)을 산-촉매된 탈실릴화시켜 디올(179)을 수득하였고, 상기 디올이 NaH-보조 폐환을 일으켜 알코올(180)이 수득되었다. 상기 알코올(180)을 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)에 의해 NaH-보조 알킬화시켜 브로마이드(181)를 수득하였고, 상기 브로마이드가 아릴보론산과 스즈끼 커플링을 일으켜 표 1의 화합물 65 내지 67이 수득되었다. 알코올(180)을 적절하게 치환된 벤질 할라이드로 유사하게 알킬화시켜 표 1의 화합물 71 내지 73 및 요오도벤질 에테르(182 및 183)를 수득하였다. 상기 요오도벤질 에테르(182 및 183)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산의 스즈끼 커플링에 의해 표 1의 화합물 74 및 75가 수득되었다.
도 17에 도시된 반응도 15에서, 시약 및 조건은 다음과 같았다: (i) 6-Br-3-피리디놀, DEAD, PPh3, THF, 0℃, 1시간, 이후 20℃, 41시간; (ii) 95% EtOH 중의 1% HCl, 20℃, 13시간; (iii) NaH, THF, 20℃, 1시간, 이후 TBDMSCl, 20℃, 100분; (iv) I2, PPh3, 이미다졸, CH2Cl2, 20℃, 18시간; (v) 80, K2CO3, DMF, 87℃, 42시간; (vi) TBAF, THF, 20℃, 4시간; (vii) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 200분; (viii) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, DMF, N2하에 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 140분. 6-브로모-3-피리디놀과 공지된 알코올(184)[문헌(Kim et al., 2001)에 의해 보고된 바와 같이, 2-메틸렌-1,3-프로판디올의 실릴화 및 수소화붕소 첨가를 통해 제조됨]의 미쯔노부 반응, 및 상기 생성물(185)의 산-촉매된 탈실릴화에 의해 디올(186)을 수득하였다. 상기 디올(186)의 모노실릴화에 의해 알코올(187)을 수득하였고, 상기 알코올을 요오다이드(188)로 전환시켰다. 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 상기 요오다이드(188)로 알킬화시키고, 탈실릴화하고, 수득된 알코올(190)의 NaH-보조 폐환에 의해 브로마이드(191)를 수득하였다. 상기 브로마이드(191)와 아릴보론산의 스즈끼 커플링에 의해 표 1의 화합물 68 내지 70이 수득되었다.
실시예 2. 제조 방법
A. 반응도 1의 방법에 의한 6-니트로-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 1)의 합성
Figure 112012016445186-pct00014
무수 아세톤(3㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시페놀(0.152㎖, 1.17mmol), K2CO3(260㎎, 1.17mmol) 및 2-(브로모메틸)옥시란(76)(0.30㎖, 3.51mmol)의 혼합물을 59℃의 밀폐된 바이알에서 36시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척한 후, 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 15% CH2Cl2/펜탄으로 용리하여 선출물(forerun)을 수득한 후, 추가로 20 내지 25% CH2Cl2/펜탄으로 용리하여, 2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}옥시란(77)[에피클로로하이드린을 사용하여 WO 제2008112483A2호(Cao et al.)에 의해 유사하게 제조됨](260㎎, 95%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00015
에폭사이드(77)(200㎎, 0.854mmol), 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)(180㎎, 0.938mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.75㎖, 4.31mmol)의 혼합물을 105℃의 밀폐된 바이알에서 6.5시간 동안 교반한 후 냉각시켰다. 상기 생성물을 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 수성 NaHCO3(15㎖)로 세척하고, 수성 부분을 CH2Cl2(4×15㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 1-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-3-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-프로판올(82)(255㎎, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 139 내지 141℃;
Figure 112012016445186-pct00016
분석 (C13H11BrF3N3O5) C, H, N.
무수 DMF(5㎖) 중의 알코올(82)(242㎎, 0.568mmol)의 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(36㎎, 0.90mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 0℃에서 45분간 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(15㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피 처리하여, 화합물 1(171㎎, 87%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 170 내지 172℃;
Figure 112015073292698-pct00017

분석(C13H10F3N3O5) C,H,N.
B. 반응도 1의 방법에 의한 2-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 2)의 합성
Figure 112012016445186-pct00018
4-(벤질옥시)페놀을 실시예 2A에서와 같이 2-(브로모메틸)옥시란(76)으로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 25% CH2Cl2/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 25% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}옥시란(78)[에피클로로하이드린을 사용하여 코프카 등(Kopka et al., 2003)에 의해 보고된 바와 같이 제조됨](79%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 61 내지 62℃;
Figure 112012016445186-pct00019
에폭사이드(78)를 실시예 2A에서와 같이 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)과 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-프로판올(83)(74%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 160 내지 162℃;
Figure 112012016445186-pct00020
분석 (C19H18BrN3O5) C, H, N.
알코올(83)을 실시예 2A에서와 같이 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 2(94%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 208 내지 210℃;
Figure 112012016445186-pct00021
분석(C19H17N3O5) C,H,N.
C. 반응도 1의 방법에 의한 2-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 3)의 합성
Figure 112012016445186-pct00022
4-요오도페놀을 실시예 2A에서와 같이 52시간 동안 2-(브로모메틸)옥시란(76)으로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 10% CH2Cl2/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 20 내지 25% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-[(4-요오도페녹시)메틸]옥시란(79)[글리시딜 토실레이트를 사용하여 아파루 등(Apparu et al., 2000)에 의해 보고된 바와 같이 제조됨](89%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/석유 에테르) 67 내지 68℃;
Figure 112012016445186-pct00023
에폭사이드(79)를 실시예 2A에서와 같이(그러나, 수성 세척물을 10% MeOH/CH2Cl2로 6회 추출한다) 2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81) 및 디이소프로필에틸아민과 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5 내지 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-3-(4-요오도페녹시)-2-프로판올(84)(83%)을 황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/H2O) 174 내지 176℃;
Figure 112012016445186-pct00024
;
HRESIMS C12H11ClIN3NaO4 m/z [M+Na]+에 대한 계산치 447.9346, 445.9375, 측정치 447.9322, 445.9366.
알코올(84)을 실시예 2A에서와 같이 0℃에서 80분간 및 이후 17℃에서 60분간 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 40% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 40% EtOAc/석유 에테르 및 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-[(4-요오도페녹시)메틸]-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(85)(77%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 198 내지 199℃;
Figure 112012016445186-pct00025
분석 (C12H10IN3O4) C, H, N.
DMF(5.6㎖), 톨루엔(4.4㎖) 및 EtOH(2.5㎖) 중의 요오다이드(85)(250㎎, 0.646mmol), 4-플루오로페닐보론산(163㎎, 1.16mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(95㎎, 0.13mmol)의 교반된 혼합물을 11분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(1.3㎖, 2.6mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 11분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 88℃에서 70분간 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 3(191㎎, 83%)을 담갈색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 224 내지 226℃;
Figure 112012016445186-pct00026
D. 반응도 1의 방법에 의한 6-니트로-2-({[4'-( 트리플루오로메틸 )[1,1'-비페닐]-4-일] 옥시 } 메틸 )-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 4)의 합성
Figure 112012016445186-pct00027
요오다이드(85)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2C에서와 같이 90분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 4(77%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 210 내지 211℃;
Figure 112012016445186-pct00028
E. 반응도 1의 방법에 의한 6-니트로-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 5)의 합성
Figure 112012016445186-pct00029
요오다이드(85)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2C에서와 같이 50분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 5(83%)를 담분홍색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 200 내지 201℃;
Figure 112012016445186-pct00030
분석 (C19H14F3N3O5) C, H, N.
F. 반응도 2의 방법에 의한 6-니트로-2-[({5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2-피 리디 닐} 옥시 ) 메틸 ]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 6)의 합성
Figure 112012016445186-pct00031
2,4-디니트로이미다졸(86)(2.02g, 12.8mmol) 및 3급-부틸(디메틸)실릴 2-옥시라닐메틸 에테르(87)(3.84g, 20.4mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 수성 NaHCO3(3×50㎖), 물(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10 내지 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(2,4-디니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-프로판올(88)[2,4-디니트로이미다졸 및 글리시돌로부터 출발하여 US 제2006063929A1호(Otera et al.)에 보고된 바와 같이 제조됨](2.63g, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00032
무수 DMF(20㎖) 중의 알코올(88)(2.04g, 5.89mmol)의 용액을 -20℃에서 N2하에 60% NaH(0.34g, 8.50mmol)로 처리하였다. -20 내지 -10℃에서 50분간 교반한 후, 반응물을 EtOAc 및 물(150㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(500㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, EtOAc(100㎖)로 역추출한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 40 내지 67% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(89)(1.13g, 64%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(EtOAc/석유 에테르) 142 내지 144℃;
Figure 112012016445186-pct00033
분석 (C12H21N3O4Si) C, H, N.
95% EtOH 중 1% HCl 용액 중의 실릴 에테르(89)(503㎎, 1.68mmol)의 현탁액[쿠니코 등(Cunico et al., 1980)에 의해 기술된 탈실릴화 조건](27㎖)을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 4℃에서 2.5일간 보관하였다. 수득된 용액을, MeOH 중의 7M NH3(2㎖)을 교반하면서 적가하여 중성화시킨 후, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, (CH2Cl2로 연화(trituration)시킨 후) (6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸-2-일)메탄올(90)[세갈 등(Sehgal et al., 1981)에 의해 보고된 바와 같이 2,4-디니트로이미다졸과 글리시돌의 반응을 통해 제조됨](299㎎, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2) 166 내지 169℃;
Figure 112012016445186-pct00034
분석 (C6H7N3O4) C, H, N.
톨루엔(50㎖) 및 EtOH(25㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(1.55g, 7.53mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(367㎎, 0.502mmol)의 교반된 혼합물을 15분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(12.5㎖, 25.0mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 상기 교반된 혼합물을 15분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가한 다음, 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(0.53㎖, 5.15mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 85 내지 88℃에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, NaHCO3(100㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 10% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 10 내지 20% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 2-플루오로-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘(92)(1.32g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/석유 에테르) 58 내지 60℃;
Figure 112012016445186-pct00035
HRESIMS C12H8F4NO m/z (MH)+에 대한 계산치 258.0537, 측정치 258.0531.
무수 DMF(6㎖) 중의 알코올(90)(300㎎, 1.62mmol) 및 플루오로피리딘(92)(1.255g, 4.88mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(96㎎, 2.40mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 20% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 선출물(회수된 화합물(92) 포함)을 수득한 후, 추가로 CH2Cl2로 용리하여 화합물 6(5.5㎎, 0.8%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 127 내지 130℃;
Figure 112012016445186-pct00036
G. 반응도 3의 방법에 의한 2-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 7)의 합성
Figure 112012016445186-pct00037
무수 아세톤(2.5㎖) 중의 4-(벤질옥시)페놀(2.01g, 10.1mmol), K2CO3(1.60g, 11.6mmol) 및 3-클로로-2-메틸프로펜(93)(2.00㎖, 20.4mmol)의 혼합물을 58℃의 밀폐된 바이알에서 24시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 여과시킨 후, 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 25% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 1-(벤질옥시)-4-[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]벤젠(94)[카러, 에프.(Karrer, F.), DE 제2312518호](1.74g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 62 내지 64℃;
Figure 112012016445186-pct00038
CH2Cl2(20㎖) 중의 화합물(94)(500㎎, 1.97mmol) 및 분말화된 Na2HPO4(974㎎, 6.86mmol)의 빙냉 혼합물에 3-클로로퍼벤조산(1.43g, 50%, 4.14mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 수성 Na2SO3(50㎖, 10%)를 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 냉각된 수성 Na2SO3(50㎖, 10%), 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 순차적으로 세척하였다. 이후, 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 25% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 25 내지 33% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 2-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-2-메틸옥시란(95)(460㎎, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 105 내지 107℃;
Figure 112012016445186-pct00039
분석 (C17H18O3) C, H, N.
에폭사이드(95)와 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 실시예 2A에서와 같이 107℃에서 14시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-[4-(벤질옥시)페녹시]-3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-2-프로판올(98)(86%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 148 내지 150℃;
Figure 112012016445186-pct00040
분석 (C20H20BrN3O5) C, H, N.
알코올(98)을 실시예 2A에서와 같이 50분간 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 7(92%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 162 내지 165℃;
Figure 112012016445186-pct00041
분석 (C20H19N3O5) C, H, N.
H. 반응도 3의 방법에 의한 2-{[4-(6-메톡시-3-피리디닐)페녹시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 8)의 합성
Figure 112012016445186-pct00042
무수 DMF(5㎖) 중의 4-요오도페놀(2.00g, 9.09mmol), 분말화된 K2CO3(2.54g, 18.4mmol), NaI(364㎎, 2.43mmol) 및 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란(97)(0.90㎖, 9.31mmol)의 혼합물을 70℃의 밀폐된 바이알에서 15시간 동안 교반하였다. 추가로 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란(97)(0.18㎖, 1.86mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 73℃에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(100㎖)에 첨가하고, Et2O(5×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 15% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 15 내지 20% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 2-[(4-요오도페녹시)메틸]-2-메틸옥시란(96)(1.81g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 40 내지 41℃;
Figure 112012016445186-pct00043
분석 (C10H11IO2) C, H, N.
에폭사이드(96)와 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 실시예 2A에서와 같이 107℃에서 15시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, (Et2O/펜탄 중에서 연화시킨 후) 1-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-3-(4-요오도페녹시)-2-메틸-2-프로판올(99)(85%)을 포말체로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00044
분석 (C13H13BrIN3O4·0.1Et2O) C, H, N.
알코올(99)을 실시예 2A에서와 같이 75분간 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-[(4-요오도페녹시)메틸]-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(100)(92%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 181 내지 183℃;
Figure 112012016445186-pct00045
분석 (C13H12IN3O4) C, H, N.
톨루엔(1.7㎖) 및 EtOH(0.6㎖) 중의 요오다이드(100)(40.1㎎, 0.100mmol), 6-메톡시-3-피리디닐보론산(23.8㎎, 0.156mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(7.3㎎, 9.98μmol)의 교반된 혼합물을 4분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(0.30㎖, 0.60mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 상기 교반된 혼합물을 4분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 45분간 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 4% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 8(32㎎, 84%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 217 내지 219℃;
Figure 112012016445186-pct00046
분석 (C19H18N4O5) C, H, N.
I. 반응도 3의 방법에 의한 4'-[(2- 메틸 -6-니트로-2,3- 디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸 -2-일) 메톡시 ][1,1'-비페닐]-4- 카보니트릴 (표 1의 화합물 9)의 합성
Figure 112012016445186-pct00047
요오다이드(100)와 4-시아노페닐보론산을 실시예 2H에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 9(45%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 180 내지 181℃;
Figure 112012016445186-pct00048
분석 (C20H16N4O4) C, H, N.
J. 반응도 3의 방법에 의한 2-{[(4'- 플루오로 [1,1'-비페닐]-4-일) 옥시 ] 메틸 }-2- 메틸 -6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 10)의 합성
Figure 112012016445186-pct00049
요오다이드(100)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2H에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 10(84%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 180 내지 181℃;
Figure 112012016445186-pct00050
분석 (C19H16FN3O4) C, H, N.
K. 반응도 3의 방법에 의한 2-메틸-6-니트로-2-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 11)의 합성
Figure 112012016445186-pct00051
요오다이드(100)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2H에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 11(88%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 219 내지 220℃;
Figure 112012016445186-pct00052
분석 (C20H16F3N3O4) C, H, N.
L. 반응도 3의 방법에 의한 2- 메틸 -6-니트로-2-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 옥시 } 메틸 )-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 12)의 합성
Figure 112012016445186-pct00053
요오다이드(100)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2H에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 12(90%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 209 내지 211℃;
Figure 112012016445186-pct00054
분석 (C20H16F3N3O5) C, H, N.
M. 반응도 4의 방법에 의한 2-({[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 피리디닐 ] 옥시 } 메틸 )-2- 메틸 -6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 13)의 합성
Figure 112012016445186-pct00055
CH2Cl2(100㎖) 중의 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(26)(실시예 2Z 참조)(2.53g, 6.40mmol) 및 아니솔(7.0㎖, 64mmol)의 교반된 혼합물에 트리플루오로아세트산(25.4㎖, 0.342mol)을 적가하였다(수조 냉각). 실온에서 4시간 동안 교반한 후, N2 스트림하에 블로잉(blowing)에 의해 용매를 제거하였다. 상기 오일상 잔류물을 과량의 고체 NaHCO3으로 처리한 후, 15% MeOH/CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고, 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, (2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸-2-일)메탄올(101){WO 제2004033463A1호(Tsubouchi et al.)에 의해 보고된 바와 같이, 2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81) 및 2-[(메톡시메톡시)메틸]-2-메틸옥시란으로부터 출발하여 3단계를 통해 제조됨}(1.215g, 95%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 174 내지 176℃;
Figure 112012016445186-pct00056
분석 (C7H9N3O4) C, H, N.
무수 DMF(4.5㎖) 중의 알코올(101)(200㎎, 1.01mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(0.25㎖, 2.43mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60% NaH(64㎎, 1.60mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 추가로 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(0.25㎖, 2.43mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(15㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(8×40㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 2-{[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(102)(130㎎, 36%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 151 내지 153℃;
Figure 112012016445186-pct00057
분석 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
DMF(2.3㎖), 톨루엔(1.6㎖) 및 EtOH(1.1㎖) 중의 브로마이드(102)(77.2㎎, 0.217mmol), 4-플루오로페닐보론산(58㎎, 0.415mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(43.5㎎, 59.4μmol)의 교반된 혼합물을 9분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(0.55㎖, 1.1mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 상기 교반된 혼합물을 9분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 13(60㎎, 74%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 162 내지 164℃;
Figure 112012016445186-pct00058
N. 반응도 4의 방법에 의한 2-메틸-6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 14)의 합성
Figure 112012016445186-pct00059
브로마이드(102)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 14(80%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 172 내지 174℃;
Figure 112012016445186-pct00060
분석 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
O. 반응도 5의 방법에 의한 2-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 15)의 합성
Figure 112012016445186-pct00061
무수 DMF(12㎖) 중의 2-브로모-1-[(2-메틸-2-옥시라닐)메틸]-4-니트로-1H-이미다졸(105)[WO 제2008008480A2호(Ding et al.)에 보고된 바와 같이, 화합물(80)로부터 상응하는 알켄의 에폭시드화를 통해 2단계로 수득됨](1.011g, 3.86mmol) 및 6-브로모-3-피리디놀(615㎎, 3.53mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(180㎎, 4.50mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 10분, 이어서 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(20㎖)로 켄칭시키고, 염수(100㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 50 내지 75% EtOAc/석유 에테르 및 EtOAc로 용리하여 조악한 고체를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 상에서 추가로 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0.3 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, 2-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(106)[WO 제2009120789A1호(Ding et al.)에 보고된 바와 같이, 화합물(105)로부터 유사한 공정을 통해 제조됨](564㎎, 45%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 148 내지 150℃;
Figure 112012016445186-pct00062
분석 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
브로마이드(106)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 15(74%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 180 내지 181℃;
Figure 112012016445186-pct00063
P. 반응도 5의 방법에 의한 2- 메틸 -6-니트로-2-[({6-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3- 피리디닐 } 옥시 ) 메틸 ]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 16)의 합성
Figure 112012016445186-pct00064
브로마이드(106)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.33% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.33% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 16(67%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 209 내지 211℃;
Figure 112012016445186-pct00065
분석 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
Q. 반응도 4의 방법에 의한 7-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리미디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 17)의 합성
Figure 112012016445186-pct00066
무수 DMF(2.5㎖) 중의 알코올(101)(실시예 2M 참조)(100㎎, 0.502mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(156㎎, 0.806mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(32㎎, 0.80mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 140분간 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 0.25% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0.25 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 2-{[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(103)[WO 제2009120789A1호(Ding et al.)에 보고된 바와 같이, 화합물(101)로부터 유사한 공정을 통해 제조됨)(163㎎, 91%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 224 내지 226℃;
Figure 112012016445186-pct00067
분석 (C11H10BrN5O4) C, H, N.
브로마이드(103)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 17(22%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 196℃ 분해;
Figure 112012016445186-pct00068
분석 (C17H14FN5O4) C, H, N.
R. 반응도 4의 방법에 의한 2-메틸-6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리미디닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 18)의 합성
Figure 112012016445186-pct00069
브로마이드(103)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.25% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 18(80%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 227℃ 분해;
Figure 112012016445186-pct00070
분석 (C18H14F3N5O5) C, H, N.
S. 반응도 5의 방법에 의한 2-({[2-(4-플루오로페닐)-5-피리미디닐]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 19)의 합성
Figure 112012016445186-pct00071
무수 DMF(2.5㎖) 중의 2-클로로-5-피리미디놀(107)(1.00g, 7.66mmol) 및 클로로메틸 에틸 에테르(1.75㎖, 18.9mmol)의 교반된 혼합물을 K2CO3(2.15g, 15.6mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(100㎖)에 첨가하고, 50% Et2O/석유 에테르(5×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% Et2O/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 10% Et2O/석유 에테르로 용리하여, 2-클로로-5-(에톡시메톡시)피리미딘(108)(1.27g, 88%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00072
HRESIMS C7H10ClIN2O2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 191.0396, 189.0425, 측정치 191.0397, 189.0426.
톨루엔(14㎖) 및 EtOH(7㎖) 중의 4-플루오로페닐보론산(282㎎, 2.02mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(199㎎, 0.272mmol)의 교반된 혼합물을 10분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.3㎖, 6.6mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 상기 교반된 혼합물을 10분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가한 다음, 클로로피리미딘(108)(260㎎, 1.38mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 86℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(5×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% Et2O/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2% Et2O/석유 에테르로 용리하여, 5-(에톡시메톡시)-2-(4-플루오로페닐)피리미딘(109)(312㎎, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(석유 에테르) 42 내지 44℃;
Figure 112012016445186-pct00073
HRESIMS C13H13FN2O2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 249.1034, 측정치 249.1039.
에테르(109)(301㎎, 1.21mmol)를 MeOH 중의 1.25M HCl(10㎖)로 처리하고, 상기 혼합물을 53℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 용액을 얼음물(100㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(5×80㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 펜탄 중에서 연화시켜 2-(4-플루오로페닐)-5-피리미디놀(111)(225㎎, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(펜탄) 200 내지 202℃;
Figure 112012016445186-pct00074
HRESIMS C10H8FN2O m/z [M+H]+에 대한 계산치 191.0615, 측정치 191.0616.
무수 DMF(3㎖) 중의 2-브로모-1-[(2-메틸-2-옥시라닐)메틸]-4-니트로-1H-이미다졸(105)[WO 제2008008480A2호(Ding et al.)에 보고된 바와 같이, 화합물(80)로부터 상응하는 알켄의 에폭시드화를 통해 2단계로 수득됨](279.5㎎, 1.07mmol) 및 피리미디놀(111)(201㎎, 1.06mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(54㎎, 1.35mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 30분, 이어서 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(5㎖)로 켄칭시키고, 염수(50㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(8×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 1-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-3-{[2-(4-플루오로페닐)-5-피리미디닐]옥시}-2-메틸-2-프로판올(113)(76㎎, 16%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00075
HRESIMS C17H16BrFN5O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 454.0345, 452.0364, 측정치 454.0342, 452.0358.
상기 컬럼을 EtOAc로 추가로 용리하여 조악한 고체를 수득하였고, 상기 고체를 실리카 겔 상에서 추가로 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 화합물 19(135㎎, 34%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 201 내지 203℃;
Figure 112012016445186-pct00076
알코올(113)을 실시예 2A에서와 같이 35분간 NaH(1.8당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 2 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 추가의 화합물 19(67%)를 수득하였다.
T. 반응도 5의 방법에 의한 2- 메틸 -6-니트로-2-[({2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-5- 피리미디닐 } 옥시 ) 메틸 ]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 20)의 합성
Figure 112012016445186-pct00077
클로로피리미딘(108)(실시예 2S 참조)과 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 상기 실시예 2S에서와 같이 2시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2% Et2O/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 2% Et2O/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 5-(에톡시메톡시)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘(110)(91%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(석유 에테르) 41 내지 43℃;
Figure 112012016445186-pct00078
HRESIMS C14H14F3N2O3 m/z [M+H]+에 대한 계산치 315.0951, 측정치 315.0944.
에테르(110)(379㎎, 1.21mmol)를 MeOH 중의 1.25M HCl(11㎖)로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간, 이어서 53℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 용액을 물(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(5×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 펜탄 중에서 연화시켜, 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-피리미디놀(112)(305㎎, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(펜탄) 156 내지 157℃;
Figure 112012016445186-pct00079
HRESIMS C11H8F3N2O2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 257.0532, 측정치 257.0526
무수 DMF(2㎖) 중의 2-브로모-1-[(2-메틸-2-옥시라닐)메틸]-4-니트로-1H-이미다졸(105)[WO 제2008008480A2호(Ding et al.)에 보고된 바와 같이, 화합물(80)로부터 상응하는 알켄의 에폭시드화를 통해 2단계로 수득됨](165㎎, 0.630mmol) 및 피리미디놀(112)(160㎎, 0.625mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(33.5㎎, 0.838mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 10분, 이어서 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(5㎖)로 켄칭시키고, 염수(50㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 EtOAc로 용리하여, 화합물(20) 및 폐환되지 않은 알코올(114)의 조악한 혼합물(95㎎)을 수득하였다. 무수 DMF(2㎖) 중의 상기 혼합물의 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(6.3㎎, 0.158mmol)로 처리한 후, 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시키고, 0℃에서 80분간 교반하였다. 상기 반응물을 켄칭시키고, 상기와 같이 후처리한 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 3 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 20(62㎎, 23%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 223 내지 225℃;
Figure 112012016445186-pct00080
분석 (C18H14F3N5O5) C, H, N.
U. 반응도 4의 방법에 의한 2-({[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 피라지닐 ] 옥시 } 메틸 )-2- 메틸 -6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 21)의 합성
Figure 112012016445186-pct00081
무수 DMF(7㎖) 중의 알코올(101)(실시예 2M 참조)(350㎎, 1.76mmol)의 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(104㎎, 2.60mmol) 및 2,5-디브로모피라진(837㎎, 3.52mmol)으로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(20㎖)로 켄칭시키고, 염수(80㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 2-{[(5-브로모-2-피라지닐)옥시]메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(104)(428㎎, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 198 내지 200℃;
Figure 112012016445186-pct00082
분석 (C11H10BrN5O4) C, H, N.
톨루엔(6㎖) 및 EtOH(2.4㎖) 중의 브로마이드(104)(140.2㎎, 0.394mmol), 4-플루오로페닐보론산(104㎎, 0.743mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(29.8㎎, 40.7μmol)의 교반된 혼합물을 8분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(1.0㎖, 2.0mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 8분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 89℃에서 110분간 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(5×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2 내지 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 화합물 21(112㎎, 77%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 200 내지 201℃;
Figure 112012016445186-pct00083
분석 (C17H14FN5O4) C, H, N.
V. 반응도 4의 방법에 의한 2-메틸-6-니트로-2-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 22)의 합성
Figure 112012016445186-pct00084
브로마이드(104)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2U에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 22(81%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 222 내지 224℃;
Figure 112012016445186-pct00085
분석 (C18H14F3N5O5) C, H, N.
W. 반응도 6의 방법에 의한 6-니트로-2-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 23)의 합성
Figure 112012016445186-pct00086
무수 DMF(6㎖) 중의 글리시돌(115)(303㎎, 4.09mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(0.810㎖, 5.06mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(246㎎, 6.15mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(20㎖)로 켄칭시키고, 물(100㎖)에 첨가하고, EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 5% Et2O/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 5 내지 10% Et2O/석유 에테르로 용리하여, 2-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)옥시란(116)(625㎎, 62%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00087
HRESIMS C11H11F3NaO3 m/z [M+Na]+에 대한 계산치 271.0552, 측정치 271.0557.
에폭사이드(116)와 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 실시예 2A에서와 같이 107℃에서 13시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-3-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-2-프로판올(118)(61%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 80 내지 81℃;
Figure 112012016445186-pct00088
HRESIMS C14H14BrF3N3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 442.0044, 440.0063, 측정치 442.0044, 440.0061, 분석 (C14H13BrF3N3O5) H, N, C: 계산 38.20; 측정 38.61.
알코올(118)을 실시예 2A에서와 같이 65분간 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 23(90%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 134 내지 135℃;
Figure 112012016445186-pct00089
분석 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
X. 반응도 6의 방법에 의한 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 24)의 합성
Figure 112012016445186-pct00090
글리시돌(115)을 실시예 2W에서와 같이 10시간 동안 4-(벤질옥시)벤질 클로라이드로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 7.5% Et2O/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 7.5 내지 10% Et2O/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 조악한 오일을 수득하였고, 상기 오일을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 50% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 50 내지 66% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)옥시란(117)(32%)[EP 제187096A1호(Cousse et al.)에 보고된 바와 같이, 에피클로로하이드린 및 4-(벤질옥시)벤질 알코올로부터 제조됨]을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00091
HRESIMS C17H18NaO3 m/z [M+Na]+에 대한 계산치 293.1148, 측정치 293.1143
에폭사이드(117)와 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 실시예 2A에서와 같이 108℃에서 14시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 2 내지 4% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-{[4-(벤질옥시)벤질]옥시}-3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-프로판올(119)(73%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 122 내지 123℃;
Figure 112012016445186-pct00092
분석 (C20H20BrN3O5) C, H, N.
알코올(119)을 실시예 2A에서와 같이 80분간 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 24(88%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 123 내지 124℃;
Figure 112012016445186-pct00093
분석 (C20H19N3O5) C, H, N.
Y. 반응도 6의 방법에 의한 2- 메틸 -6-니트로-2-({[4-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 } 메틸 )-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3] 옥사졸 (표 1의 화합물 25)의 합성
Figure 112012016445186-pct00094
무수 DMF(10㎖, 이후 세정을 위해 2×2㎖) 중의 2-메틸-2-프로펜-1-올(120)(2.34㎖, 27.8mmol)의 용액을 0℃에서 N2하에 무수 DMF(10㎖) 중의 60% NaH(1.32g, 33.1mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(5.1㎖, 31.9mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(200㎖)에 첨가하고, 25% EtOAc/석유 에테르(2×200㎖) 및 50% EtOAc/석유 에테르(3×200㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(200㎖)로 세척하고, 휘발성 용매를 제거하고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 15% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 1-{[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(121)(6.57g, 96%)을 오일로서 수득하였으며, 상기 오일을 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00095
알켄(121)을 실시예 2G에서와 같이 3-클로로퍼벤조산으로 에폭시드화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 15% CH2Cl2/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 15 내지 75% CH2Cl2/석유 에테르 및 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-메틸-2-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)옥시란(123)(93%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00096
HRCIMS (NH3) C12H17F3O3N m/z [M+H+NH3]+에 대한 계산치 280.1161, 측정치 280.1144.
에폭사이드(123)와 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 실시예 2A에서와 같이 108℃에서 15시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-3-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-2-프로판올(125)(94%)을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00097
HRESIMS C15H16BrF3N3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 456.0200, 454.0220, 측정치 456.0197, 454.0221.
알코올(125)을 실시예 2A에서와 같이 80분간 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 25(87%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 110 내지 111℃;
Figure 112012016445186-pct00098
분석 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
Z. 반응도 6의 방법에 의한 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸(표 1의 화합물 26)의 합성
Figure 112012016445186-pct00099
무수 DMF(5㎖, 이후 세정을 위해 2×1㎖) 중의 2-메틸-2-프로펜-1-올(120)(1.17㎖, 13.9mmol)의 용액을 0℃에서 N2하에 무수 DMF(5㎖) 중의 60% NaH(674㎎, 16.9mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 무수 DMF(6㎖, 이후 세정을 위해 2×2㎖) 중의 4-(벤질옥시)벤질 클로라이드(3.87g, 16.6mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(100㎖)에 첨가하고, EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, EtOAc를 제거하고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 25% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 1-(벤질옥시)-4-{[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]메틸}벤젠(122)[웨네버그 등(Wennerberg et al., 1999)에 의해 보고된 바와 같이, 4-(벤질옥시)벤질 알코올의 알킬화를 통해 제조됨](3.48g, 93%)을 오일로서 수득하였으며, 상기 오일을 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00100
알켄(122)을 실시예 2G에서와 같이 2.5시간 동안 3-클로로퍼벤조산으로 에폭시드화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 50% CH2Cl2/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 50 내지 80% CH2Cl2/석유 에테르 및 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-메틸옥시란(124)(95%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00101
HRESIMS C18H20O3 m/z (M+)에 대한 계산치 284.1412, 측정치 284.1416
에폭사이드(124)와 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 실시예 2A에서와 같이 108℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-{[4-(벤질옥시)벤질]옥시}-3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-2-프로판올(126)(100%)을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00102
HRESIMS C21H23BrN3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 478.0796, 476.0816, 측정치 478.0792, 476.0809.
알코올(126)을 실시예 2A에서와 같이 80분간 NaH(1.5당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 26(97%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 130 내지 131℃;
Figure 112012016445186-pct00103
분석 (C21H21N3O5) C, H, N.
AA. 반응도 7의 방법에 의한 2-니트로-7-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 27)의 합성
Figure 112012016445186-pct00104
무수 DMF(12㎖) 중의 2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81)(2.50g, 17.0mmol) 및 K2CO3(7.88g, 57.0mmol)의 혼합물에 N2 하에 4-브로모-1-부텐(2.65㎖, 26.1mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 66℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(140㎖)에 첨가하고, 50% EtOAc/석유 에테르(5×100㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 10 내지 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 1-(3-부테닐)-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸(127)(2.82g, 82%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(Et2O/펜탄) 56 내지 58℃;
Figure 112012016445186-pct00105
HRESIMS C7H9ClN3O2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 204.0349, 202.0378, 측정치 204.0350, 202.0377.
알켄(127)을 실시예 2G에서와 같이 50시간 동안 3-클로로퍼벤조산으로 에폭시드화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 10% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 20 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 먼저 회수된 알켄(127)(0.49g, 17%)을 수득하였다. 0 내지 5% Et2O/CH2Cl2로 용리하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 추가로 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 5% Et2O/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-클로로-4-니트로-1-[2-(2-옥시라닐)에틸]-1H-이미다졸(129)(73%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 51 내지 52℃;
Figure 112012016445186-pct00106
HRESIMS C7H9ClN3O3 m/z [M+H]+에 대한 계산치 220.0298, 218.0327, 측정치 220.0297, 218.0322.
무수 2-부탄온(3㎖) 중의 에폭사이드(129)(250㎎, 1.15mmol) 및 분말화된 K2CO3(558㎎, 4.04mmol)의 혼합물에 N2하에 4-트리플루오로메톡시페놀(0.375㎖, 2.89mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 81℃에서 12시간 동안 교반하였다. . 수득된 냉각 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 25% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 25 내지 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 4-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-부탄올(130)(306㎎, 67%)을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00107
HRESIMS C14H14ClF3N3O3 m/z [M+H]+에 대한 계산치 398.0540, 396.0569, 측정치 398.0538, 396.0567.
상기 컬럼을 66% EtOAc/석유 에테르로 추가로 용리하여 조악한 고체(72㎎)를 수득하였고, 상기 고체를 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 27(61㎎, 15%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 138 내지 140℃;
Figure 112012016445186-pct00108
분석 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
무수 DMF(5㎖) 중의 알코올(130)(305㎎, 0.771mmol)의 교반 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(49㎎, 1.23mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(6×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 25 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 50 내지 66% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 추가의 화합물 27(217㎎, 78%)을 담황색 고체로서 수득하였다(상기 데이터 참조).
BB. 반응도 7의 방법에 의한 7-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 28)의 합성
Figure 112012016445186-pct00109
무수 DMF(25㎖) 중의 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)(2.50g, 13.0mmol), 4-브로모-1-부텐(2.00㎖, 19.7mmol) 및 K2CO3(5.39g, 39.0mmol)의 혼합물을 73℃에서 N2하에 4.5시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(200㎖)에 첨가하고, EtOAc(4×200㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(200㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 2-브로모-1-(3-부테닐)-4-니트로-1H-이미다졸(128)(2.96g, 92%)을 담황색의 왁스상 고체로서 수득하였다: 융점 28 내지 30℃;
Figure 112012016445186-pct00110
HRFABMS C7H9BrN3O2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 247.9858, 245.9878, 측정치 247.9860, 245.9882.
CH2Cl2(75㎖) 중의 알켄(128)(3.00g, 12.2mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.16g, 18.4mmol)의 용액에 사산화오스뮴(3.75㎖, 4% 수용액, 0.614mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, CH2Cl2 및 물로 세척한 후 건조시켜, 4-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1,2-부탄디올(131)(2.39g, 70%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(THF/Et2O/펜탄) 99 내지 101℃;
Figure 112012016445186-pct00111
분석 (C7H10BrN3O4) C, H, N.
상기 여액을 얼음/수성 Na2SO3(100㎖)에 첨가하고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 수성 부분을 염으로 포화시키고, 추가로 EtOAc(7×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 50 내지 67% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 67% EtOAc/석유 에테르 및 EtOAc로 용리하여 추가의 디올(131)(728㎎, 21%)을 수득하였다.
무수 DMF(30㎖) 중의 디올(131)(3.11g, 11.1mmol) 및 이미다졸(1.66g, 24.4mmol)의 용액에 N2하에 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.50㎖, 11.7mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 얼음물(200㎖)에 첨가하고, EtOAc(4×200㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(200㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 20 내지 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 4-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-[(트리이소프로필실릴)옥시]-2-부탄올(132)(4.60g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 90 내지 91℃;
Figure 112012016445186-pct00112
분석 (C16H30BrN3O4Si) C, H, N.
무수 DMF(25㎖) 중의 알코올(132)(2.45g, 5.61mmol)의 교반 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(388㎎, 9.70mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(20㎖)로 켄칭시키고, 얼음물(150㎖)로 희석시키고, EtOAc(8×80㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 25% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 25% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 2-니트로-7-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(133)(1.77g, 89%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 121 내지 123℃;
Figure 112012016445186-pct00113
분석 (C16H29N3O4Si) C, H, N.
95% EtOH 중 1% HCl 용액 중의 실릴 에테르(133)(1.627g, 4.58mmol)의 현탁액[쿠니코 등(Cunico et al., 1980)에 의해 기술된 탈실릴화 조건](58㎖)을 실온에서 35시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 냉각시키고(CO2/아세톤), MeOH 중의 7M NH3(7㎖)를 교반하면서 적가하여 중성화시킨 후, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, (2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(134)(877㎎, 96%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(THF/MeOH/CH2Cl2/헥산) 179 내지 181℃;
Figure 112012016445186-pct00114
분석 (C7H9N3O4) C, H, N.
무수 THF(1.0㎖) 중의 알코올(134)(52.4㎎, 0.263mmol), 트리페닐포스핀(104㎎, 0.397mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀(79.5㎎, 0.397mmol)의 현탁액에 디에틸아조디카복실레이트(0.070㎖, 0.45mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 51시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 4% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 조악한 고체를 수득하였고, 상기 고체를 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 4% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 28(36㎎, 36%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 222 내지 224℃;
Figure 112012016445186-pct00115
분석 (C20H19N3O5·0.25H2O) C, H, N.
CC. 반응도 7의 방법에 의한 7-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 29)의 합성
Figure 112012016445186-pct00116
무수 THF(3.0㎖) 중의 옥사진 알코올(134)(상기 실시예 2BB 참조)(251㎎, 1.26mmol), 트리페닐포스핀(448㎎, 1.71mmol) 및 4-요오도페놀(377㎎, 1.71mmol)의 현탁액에 0℃에서 N2하에 디에틸아조디카복실레이트(0.070㎖, 0.45mmol)를 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 조악한 고체를 수득하였고, 상기 고체를 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 10% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, 7-[(4-요오도페녹시)메틸]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(135)(433㎎, 86%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 224 내지 227℃;
Figure 112012016445186-pct00117
분석 (C13H12IN3O4) C, H, N.
톨루엔(1㎖), EtOH(0.6㎖) 및 DMF(1.5㎖) 중의 요오다이드(135)(50.1㎎, 0.125mmol), 4-플루오로페닐보론산(31.5㎎, 0.225mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(14.1㎎, 0.019mmol)의 교반된 혼합물을 5분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(0.40㎖, 0.80mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 상기 교반된 혼합물을 5분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 90분간 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 29(42㎎, 91%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 217 내지 219℃;
Figure 112012016445186-pct00118
분석 (C19H16FN3O4) C, H, N.
DD . 반응도 7의 방법에 의한 2-니트로-7-({[4'-( 트리플루오로메틸 )[1,1'-비페닐]-4-일] 옥시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 30)의 합성
Figure 112012016445186-pct00119
요오다이드(135)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 상기 실시예 2CC에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 30(88%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 242 내지 245℃;
Figure 112012016445186-pct00120
분석 (C20H16F3N3O4) C, H, N.
EE . 반응도 7의 방법에 의한 2-니트로-7-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 옥시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 31)의 합성
Figure 112012016445186-pct00121
요오다이드(135)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 상기 실시예 2CC에서와 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 31(89%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 197 내지 199℃;
Figure 112012016445186-pct00122
분석 (C20H16F3N3O5) C, H, N.
FF . 반응도 8의 방법에 의한 7-({[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 피리디닐 ] 옥시 } 메 틸)-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 32)의 합성
Figure 112012016445186-pct00123
무수 DMF(10㎖) 중의 옥사진 알코올(134)(실시예 2BB 참조)(500㎎, 2.51mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(0.52㎖, 5.05mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60% NaH(151㎎, 3.78mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 추가로 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(0.52㎖, 5.05mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(30㎖)로 켄칭시키고, 염수(100㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(8×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2 내지 4% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 7-{[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(136)(778㎎, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 182 내지 184℃;
Figure 112012016445186-pct00124
분석 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
브로마이드(136)와 4-플루오로페닐보론산(2.0당량)을 실시예 2M에서와 같이 2.5시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 32(91%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 180 내지 181℃;
Figure 112012016445186-pct00125
GG . 반응도 8의 방법에 의한 2-니트로-7-[({5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2- 피리디닐 } 옥시 ) 메틸 ]-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 33)의 합성
Figure 112012016445186-pct00126
브로마이드(136)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2.5시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 2.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 33(90%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 161 내지 163℃;
Figure 112012016445186-pct00127
분석 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
HH. 반응도 8의 방법에 의한 7-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 34)의 합성
Figure 112012016445186-pct00128
무수 2-부탄온(10㎖) 중의 에폭사이드(129)(실시예 2AA 참조)(1.004g, 4.61mmol), 6-브로모-3-피리디놀(4.015g, 23.1mmol) 및 분말화된 K2CO3(3.319g, 24.0mmol)의 혼합물을 82 내지 85℃에서 N2하에 28시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 25% EtOAc/CH2Cl2(3×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 40% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 1-[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]-4-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-부탄올(137)(667㎎, 37%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 112 내지 114℃;
Figure 112012016445186-pct00129
HRESIMS C12H13BrClN4O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 394.9754, 392.9782, 390.9803, 측정치 394.9753, 392.9777, 390.9797.
상기 컬럼을 EtOAc로 추가로 용리하여 조악한 폐환 재료를 수득하였고, 상기 재료를 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리한 후, 추가로 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, 7-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(138)(51㎎, 3%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 200 내지 202℃;
Figure 112012016445186-pct00130
분석 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
알코올(137)을 실시예 2AA에서와 같이 NaH(1.6당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5 내지 0.75% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 추가의 화합물 138(87%)을 담황색 고체로서 수득하였다(상기 참조).
브로마이드(138)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2.5시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 34(87%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 204 내지 206℃;
Figure 112012016445186-pct00131
II. 반응도 8의 방법에 의한 2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 35)의 합성
Figure 112012016445186-pct00132
브로마이드(138)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2.5시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.33% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.33% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 35(87%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 161 내지 163℃;
Figure 112012016445186-pct00133
분석 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
JJ. 반응도 9의 방법에 의한 7-메틸-2-니트로-7-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 36)의 합성
Figure 112012016445186-pct00134
무수 DMF(6.5㎖) 중의 2-클로로-4(5)-니트로이미다졸(81)(1.00g, 6.80mmol) 및 분말화된 K2CO3(2.83g, 20.5mmol)의 교반된 혼합물에 N2하에, 무수 DMF(3㎖, 이후 세정을 위해 3×1㎖) 중의 4-요오도-2-메틸-1-부텐{문헌(Helmboldt et al., 2006)에 의해 보고된 바와 같이, 3-메틸-3-부텐-1-올의 요오드화에 의해 수득됨}(2.01g, 10.3mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 61℃에서 20시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(100㎖)에 첨가하고, EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 희석된 염수(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 10 내지 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 2-클로로-1-(3-메틸-3-부테닐)-4-니트로-1H-이미다졸(139)(1.15g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 68 내지 69℃;
Figure 112012016445186-pct00135
HRFABMS C8H11ClN3O2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 218.0510, 216.0540, 측정치 218.0512, 216.0544.
알켄(139)을 실시예 2G에서와 같이 4시간 동안 3-클로로퍼벤조산으로 에폭시드화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-클로로-1-[2-(2-메틸-2-옥시라닐)에틸]-4-니트로-1H-이미다졸(140)(88%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 82 내지 85℃;
Figure 112012016445186-pct00136
HRFABMS C8H11ClN3O3 m/z [M+H]+에 대한 계산치 234.0459, 232.0489, 측정치 234.0466, 232.0488.
에폭사이드(140)와 4-트리플루오로메톡시페놀을 실시예 2AA에서와 같이 82℃에서 10시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 4-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-부탄올(141)(77%)을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00137
HRESIMS C15H16ClF3N3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 412.0697, 410.0725, 측정치 412.0700, 410.0722.
알코올(141)을 실시예 2AA에서와 같이 2시간 동안 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 25 내지 33% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 36(61%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 134 내지 136℃;
Figure 112012016445186-pct00138
분석 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
KK. 반응도 9의 방법에 의한 7-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디 하이 드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 37)의 합성
Figure 112012016445186-pct00139
에폭사이드(140)(실시예 2JJ 참조)와 4-(벤질옥시)페놀을 실시예 2AA에서와 같이 82℃에서 10시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-[4-(벤질옥시)페녹시]-4-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-2-부탄올(142)(79%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00140
HRESIMS C21H23ClN3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 434.1293, 432.1321, 측정치 434.1298, 432.1319.
알코올(142)을 실시예 2AA에서와 같이 NaH(1.4당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 33% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여 조 생성물을 수득하였고, 상기 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물, 이후 추가로 2.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 37(53%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 174 내지 176℃;
Figure 112012016445186-pct00141
분석 (C21H21N3O5) C, H, N.
LL . 반응도 9의 방법에 의한 7-{[(4'- 플루오로 [1,1'-비페닐]-4-일) 옥시 ] 메틸 }-7- 메틸 -2-니트로-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 38)의 합성
Figure 112012016445186-pct00142
에폭사이드(140)(실시예 2JJ 참조)와 4-요오도페놀을 실시예 2AA에서와 같이 83℃에서 8시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 4-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-요오도페녹시)-2-메틸-2-부탄올(143)(81%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 91 내지 93℃;
Figure 112012016445186-pct00143
HRESIMS C14H16ClIN3O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 453.9840, 451.9869, 측정치 453.9832, 451.9857.
알코올(143)을 실시예 2AA에서와 같이 NaH(1.5당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 33% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 0 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 7-[(4-요오도페녹시)메틸]-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(144)(74%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 170 내지 172℃;
Figure 112012016445186-pct00144
분석 (C14H14IN3O4) C, H, N.
요오다이드(144)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2CC에서와 같이 100분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 38(90%)을 엷은 황색-주황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 160 내지 162℃;
Figure 112012016445186-pct00145
분석 (C20H18FN3O4) C, H, N.
MM. 반응도 9의 방법에 의한 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 39)의 합성
Figure 112012016445186-pct00146
요오다이드(144)(실시예 2LL 참조)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2CC에서와 같이 100분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 39(87%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 196 내지 198℃;
Figure 112012016445186-pct00147
분석 (C21H18F3N3O4) C, H, N.
NN. 반응도 9의 방법에 의한 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 40)의 합성
Figure 112012016445186-pct00148
요오다이드(144)(실시예 2LL 참조)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2CC에서와 같이 105분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 40(89%)을 엷은 황색-분홍색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 186 내지 188℃;
Figure 112012016445186-pct00149
분석 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
OO. 반응도 10의 방법에 의한 7-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 41)의 합성
Figure 112012016445186-pct00150
무수 DMF(10㎖) 중의 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)(2.00g, 10.4mmol) 및 분말화된 K2CO3(4.35g, 31.5mmol)의 교반된 혼합물에 N2하에, 무수 DMF(5㎖, 이후 세정을 위해 2×2㎖ + 1㎖) 중의 4-요오도-2-메틸-1-부텐{문헌(Helmboldt et al., 2006)에 의해 보고된 바와 같이, 3-메틸-3-부텐-1-올의 요오드화에 의해 수득됨}(2.68g, 13.7mmol)의 용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 60℃에서 11시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3(120㎖)에 첨가하고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 희석된 염수(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 20 내지 25% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 2-브로모-1-(3-메틸-3-부테닐)-4-니트로-1H-이미다졸(145)(2.296g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 90 내지 92℃;
Figure 112012016445186-pct00151
분석 (C8H10BrN3O2) C, H, N.
CH2Cl2(55㎖) 중의 알켄(145)(2.15g, 8.27mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.49g, 12.7mmol)의 용액에 사산화오스뮴(4% 수용액 2.55㎖, 0.417mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고(-20℃), 석유 에테르(70㎖)로 서서히 희석시키고, 다시 냉각시키고(-20℃), 수득된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 석유 에테르와 물로 세척하고, 건조시켜, 4-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1,2-부탄디올(146)(1.53g, 63%)을 엷은 회색-갈색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/펜탄) 121 내지 123℃;
Figure 112012016445186-pct00152
분석 (C8H12BrN3O4) C, H, N.
상기 수성 부분을 염으로 포화시키고, EtOAc(6×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 50 내지 67% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 67 내지 80% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 추가의 화합물 146(882㎎, 36%)을 수득하였다.
무수 DMF(25㎖) 중의 디올(146)(2.507g, 8.52mmol) 및 이미다졸(1.278g, 18.8mmol)의 용액에 N2하에 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.00㎖, 9.35mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 추가의 트리이소프로필실릴 클로라이드(0.50㎖, 2.34mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 수득된 혼합물을 얼음물(130㎖)에 첨가하고, EtOAc(4×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 4-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-1-[(트리이소프로필실릴)옥시]-2-부탄올(147)(3.658g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 73 내지 75℃;
Figure 112012016445186-pct00153
분석 (C17H32BrN3O4Si) C, H, N.
무수 DMF(35㎖) 중의 알코올(147)(3.60g, 8.00mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(550㎎, 13.8mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 2.5시간, 이어서 46℃에서 190분간 교반시킨 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(40㎖)로 켄칭시키고, 얼음물(140㎖)로 희석시키고, EtOAc(5×80㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 염수(80㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 15 내지 25% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 7-메틸-2-니트로-7-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(148)(2.599g, 88%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 112 내지 114℃;
Figure 112012016445186-pct00154
분석 (C17H31N3O4Si) C, H, N.
95% EtOH 중 1% HCl 용액 중의 실릴 에테르(148)(2.518g, 6.81mmol)의 현탁액[쿠니코 등(Cunico et al., 1980)에 의해 기술된 탈실릴화 조건](90㎖)을 44℃에서 3일간 교반하였다. 수득된 용액을 냉각시키고(CO2/아세톤), MeOH 중의 7M NH3(8㎖) 및 NaHCO3(0.10g, 1.19mmol)을 교반하면서 적가하여 중성화시킨 후, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, (7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일)메탄올(149)(1.285g, 88%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 199 내지 201℃;
Figure 112012016445186-pct00155
분석 (C8H11N3O4) C, H, N.
무수 DMF(4㎖) 중의 알코올(149)(200㎎, 0.938mmol)의 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(53.8㎎, 1.35mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(0.245㎖, 2.38mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(1O×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 7-{[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(150)(269㎎, 78%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 172 내지 174℃;
Figure 112012016445186-pct00156
분석 (C13H13BrN4O4) C, H, N.
브로마이드(150)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 135분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 3 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 41(92%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 145 내지 147℃;
Figure 112012016445186-pct00157
분석 (C19H17FN4O4) C, H, N.
PP. 반응도 10의 방법에 의한 7-메틸-2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 42)의 합성
Figure 112012016445186-pct00158
브로마이드(150)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 3 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 42(91%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 212 내지 214℃;
Figure 112012016445186-pct00159
분석 (C20H17F3N4O4) C, H, N.
QQ . 반응도 10의 방법에 의한 7- 메틸 -2-니트로-7-[({5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2- 피리디닐 } 옥시 ) 메틸 ]-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (표 1의 화합물 43)의 합성
Figure 112012016445186-pct00160
브로마이드(150)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 2 내지 3.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 43(92%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 195 내지 198℃;
Figure 112012016445186-pct00161
분석 (C20H17F3N4O5) C, H, N.
RR . 반응도 10의 방법에 의한 7-({[6-(4- 플루오로페닐 )-3- 피리디닐 ] 옥시 } 메틸 )-7- 메틸 -2-니트로-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 44)의 합성
Figure 112012016445186-pct00162
에폭사이드(140)(실시예 2JJ 참조)와 6-브로모-3-피리디놀을 실시예 2AA에서와 같이 84℃에서 18.5시간 동안 반응시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 25 내지 40% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 40 내지 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 1-[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]-4-(2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-2-부탄올(151)(70%)을 엷은 황색-갈색 포말체로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00163
HRESIMS C13H15BrClN4O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 408.9910, 406.9939, 404.9960, 측정치 408.9920, 406.9945, 404.9966.
알코올(151)을 실시예 2AA에서와 같이 NaH(1.5당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 50% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 0 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 7-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(152)(66%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 170 내지 171℃;
Figure 112012016445186-pct00164
분석 (C13H13BrN4O4) C, H, N.
브로마이드(152)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 3 내지 7% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 44(88%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 203 내지 204℃;
Figure 112012016445186-pct00165
분석 (C19H17FN4O4) C, H, N.
SS. 반응도 10의 방법에 의한 7-메틸-2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 45)의 합성
Figure 112012016445186-pct00166
브로마이드(152)(실시예 2RR 참조)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 130분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 4 내지 7% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 45(65%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 215 내지 217℃;
Figure 112012016445186-pct00167
분석 (C20H17F3N4O4) C, H, N.
TT. 반응도 10의 방법에 의한 7-메틸-2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 46)의 합성
Figure 112012016445186-pct00168
브로마이드(152)(실시예 2RR 참조)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 130분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 5 내지 7% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 46(84%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 202 내지 203℃;
Figure 112012016445186-pct00169
분석 (C20H17F3N4O5) C, H, N.
UU. 반응도 11의 방법에 의한 2-니트로-7-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 47)의 합성
Figure 112012016445186-pct00170
무수 DMF(3㎖) 중의 옥사진 알코올(134)(상기 실시예 2BB 참조)(31.8㎎, 0.160mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(0.040㎖, 0.247mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(9.5㎎, 0.238mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(4×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 47(44㎎, 74%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 110 내지 112℃;
Figure 112012016445186-pct00171
분석 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
VV. 반응도 11의 방법에 의한 2-니트로-7-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 48)의 합성
Figure 112012016445186-pct00172
옥사진 알코올(134)(상기 실시예 2BB 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 165분간 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(1.9당량) 및 NaH(1.7당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 48(69%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 158 내지 160℃;
Figure 112012016445186-pct00173
분석 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
WW. 반응도 11의 방법에 의한 7-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디 하이 드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 49)의 합성
Figure 112012016445186-pct00174
옥사진 알코올(134)(상기 실시예 2BB 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-(벤질옥시)벤질 클로라이드(3.0당량) 및 NaH(1.5당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 49(20㎎, 25%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 151 내지 153℃;
Figure 112012016445186-pct00175
분석 (C21H21N3O5) C, H, N.
XX . 반응도 11의 방법에 의한 2-니트로-7-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-3-일] 메톡시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 50)의 합성
Figure 112012016445186-pct00176
옥사진 알코올(134)(상기 실시예 2BB 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 3-요오도벤질 브로마이드(1.36당량) 및 NaH(1.5당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1.5 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 7-{[(3-요오도벤질)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(153)(65%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 131 내지 133℃;
Figure 112012016445186-pct00177
분석 (C14H14IN3O4) C, H, N.
톨루엔(1.7㎖) 중의 요오다이드(153)(30.2㎎, 0.0727mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(20.8㎎, 0.101mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.3㎎, 3.14μmol)의 교반된 혼합물을 4분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. EtOH(0.6㎖) 및 수성 2M Na2CO3(0.30㎖, 0.60mmol)을 시린지에 의해 첨가하고, 수득된 혼합물을 90℃에서 20분간 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 1 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 50(30㎎, 92%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 117 내지 119℃;
Figure 112012016445186-pct00178
분석 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
YY. 반응도 11의 방법에 의한 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 51)의 합성
Figure 112012016445186-pct00179
옥사진 알코올(134)(상기 실시예 2BB 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 4-요오도벤질 브로마이드(1.35당량) 및 NaH(1.5당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 7-{[(4-요오도벤질)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(154)(61%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 169 내지 171℃;
Figure 112012016445186-pct00180
HRFABMS C14H15IN3O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 416.0107, 측정치 416.0105
요오다이드(154)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 상기 실시예 2XX에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 51(85%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 159 내지 161℃;
Figure 112012016445186-pct00181
분석 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
ZZ . 반응도 11의 방법에 의한 7- 메틸 -2-니트로-7-({[3-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 52)의 합성
Figure 112012016445186-pct00182
옥사진 알코올(149)(실시예 2OO 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(1.6당량) 및 NaH(2.0당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 52(83%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 108 내지 110℃;
Figure 112012016445186-pct00183
분석 (C16H16F3N3O5) C, H, N.
AAA . 반응도 11의 방법에 의한 7- 메틸 -2-니트로-7-({[4-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 53)의 합성
Figure 112012016445186-pct00184
옥사진 알코올(149)(실시예 2OO 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(1.6당량) 및 NaH(1.8당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 53(83%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 100 내지 101℃;
Figure 112012016445186-pct00185
분석 (C16H16F3N3O5) C, H, N.
BBB. 반응도 11의 방법에 의한 7-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 54)의 합성
Figure 112012016445186-pct00186
옥사진 알코올(149)(실시예 2OO 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 7시간 동안 4-(벤질옥시)벤질 클로라이드(2.8당량) 및 NaH(1.6당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 54(41%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 109 내지 111℃;
Figure 112012016445186-pct00187
분석 (C22H23N3O5) C, H, N.
CCC . 반응도 11의 방법에 의한 7- 메틸 -2-니트로-7-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-3-일] 메톡시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사 진(표 1의 화합물 55)의 합성
Figure 112012016445186-pct00188
옥사진 알코올(149)(실시예 2OO 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3.5시간 동안 3-요오도벤질 브로마이드(1.6당량) 및 NaH(1.8당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 7-{[(3-요오도벤질)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(155)(69%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 122 내지 125℃ (분해);
Figure 112012016445186-pct00189
분석 (C15H16IN3O4) C, H, N.
요오다이드(155)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2H에서와 같이 25분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 55(94%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 80 내지 82℃;
Figure 112012016445186-pct00190
분석 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
DDD . 반응도 11의 방법에 의한 7- 메틸 -2-니트로-7-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사 진(표 1의 화합물 56)의 합성
Figure 112012016445186-pct00191
옥사진 알코올(149)(실시예 200 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-요오도벤질 브로마이드(1.7당량) 및 NaH(1.9당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 7-{[(4-요오도벤질)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(156)(54%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 130 내지 132℃;
Figure 112012016445186-pct00192
분석 (C15H16IN3O4) C, H, N.
요오다이드(156)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2H에서와 같이 25분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 56(92%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 150 내지 152℃;
Figure 112012016445186-pct00193
분석 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
EEE . 반응도 12의 방법에 의한 (7R)-7- 메틸 -2-니트로-7-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조 [2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 57)의 합성
Figure 112012016445186-pct00194
무수 피리딘(7.0㎖) 중의 알코올(149)(실시예 2OO 참조)(807㎎, 3.79mmol)의 교반된 현탁액에 Ac2O(3.6㎖, 38.1mmol)를 첨가하였다. 실온에서 38시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 얼음물(150㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(5×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 6% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일]메틸 아세테이트(157)(962㎎, 100%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 145 내지 147℃;
Figure 112012016445186-pct00195
HRFABMS C10H14N3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 256.0934, 측정치 256.0941.
라세미 아세테이트(157)(990㎎)를, ChiralPak IA 컬럼 및 헥산 중 40% EtOH의 등용매 시스템을 6㎖/분의 유속으로 사용하는 제조용 키랄 HPLC에 의해 순수한 거울상이성체들로 분리시켜, 먼저 [(7S)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일]메틸 아세테이트(161)(427㎎, 43%)를 크림색 고체로서 수득하였으며, 상기 고체를 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00196
상기 라세미 아세테이트(157)의 제조용 키랄 HPLC에 의해 두 번째로 [(7R)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일]메틸 아세테이트(158)(428㎎, 43%)를 크림색 고체로서 수득하였으며, 상기 고체를 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00197
MeOH(36㎖) 중의 (R)-아세테이트(158)(427㎎, 1.67mmol) 및 K2CO3(256㎎, 1.85mmol)의 교반된 혼합물에 물(4㎖)을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 0.1M HCl(37㎖, 3.70mmol)로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 2.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, [(7R)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일]메탄올(159)(343㎎, 96%)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 상기 고체를 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00198
(R)-알코올(159)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-브로모벤질 브로마이드(1.3당량) 및 NaH(1.5당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, (7R)-7-{[(4-브로모벤질)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(160)(349㎎, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 157 내지 159℃;
Figure 112012016445186-pct00199
HRFABMS C15H17BrN3O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 384.0382, 382.0402, 측정치 384.0385, 382.0398.
톨루엔(16㎖) 및 EtOH(6㎖) 중의 브로마이드(160)(347.5㎎, 0.909mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(283㎎, 1.37mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(101㎎, 0.138mmol)의 교반된 혼합물을 10분간 탈기시킨 후(진공 펌프), N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.0㎖, 6.0mmol)의 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 상기 교반된 혼합물을 10분간 다시 탈기시킨 후, N2를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 88℃에서 75분간 교반한 후, 냉각시키고, 수성 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(6×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 0.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 0.5 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 화합물 57(381㎎, 90%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 165 내지 167℃;
Figure 112012016445186-pct00200
분석 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
FFF. 반응도 12의 방법에 의한 (7S)-7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진( 표 1의 화합물 58)의 합성
Figure 112012016445186-pct00201
(S)-아세테이트(161)(426㎎, 1.67mmol)를 상기 실시예 2EEE에서와 같이 MeOH/물 중의 K2CO3으로 가수분해시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, [(7S)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-7-일]메탄올(162)(343㎎, 96%)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 상기 고체를 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00202
(S)-알코올(162)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-브로모벤질 브로마이드(1.35당량) 및 NaH(1.55당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, (7S)-7-{[(4-브로모벤질)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(163)(373㎎, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 159 내지 161℃;
Figure 112012016445186-pct00203
HRFABMS C15H17BrN3O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 384.0382, 382.0402, 측정치 384.0374, 382.0393.
브로마이드(163)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2EEE에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.5% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.5 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 58(415㎎, 92%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 162 내지 164℃;
Figure 112012016445186-pct00204
분석 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
GGG. 반응도 13의 방법에 의한 2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3] 옥시란 (표 1의 화합물 59)의 합성
Figure 112012016445186-pct00205
무수 CH2Cl2(3㎖) 중의 이미다졸(0.441g, 6.48mmol) 및 트리페닐포스핀(1.50g, 5.71mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에 무수 CH2Cl2(3×1O㎖, 이후 세정을 위해 4×1㎖) 중의 요오드(1.49g, 5.85mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 무수 CH2Cl2(4㎖, 이후 세정을 위해 4×1㎖) 중의 2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-프로펜-1-올(164)[US 제2007213341 A1호(Chen et at.)에 의해 보고된 바와 같이, 2-메틸렌-1,3-프로판디올의 모노실릴화에 의해 제조됨](1.00g, 4.94mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 내지 8℃에서 5시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 주의깊게 농축시키고, 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 펜탄으로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 10% CH2Cl2/펜탄으로 용리하여, 3급-부틸(디메틸)실릴 2-(요오도메틸)-2-프로페닐 에테르(165)(1.46g, 95%)를 휘발성의 분홍색 오일로서 수득하였으며, 상기 오일을 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure 112012016445186-pct00206
아세톤(10㎖) 중의 요오다이드(165)(4.63g, 14.8mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페놀(3.10㎖, 23.9mmol) 및 분말화된 K2CO3(3.56g, 25.8mmol)의 혼합물을 50℃에서 11시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음물(100㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(4×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 3% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 5 내지 10% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 3급-부틸(디메틸)[(2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-2-프로페닐)옥시]실란(166)(3.12g, 58%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00207
HRFABMS C17H26F3O3Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 363.1603, 측정치 363.1604.
무수 THF(18㎖) 중의 알켄(166)(5.21g, 14.4mmol) 및 분말화된 NaBH4(257㎎, 6.79mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에 무수 THF(5㎖, 이후 세정을 위해 2×3㎖) 중의 요오드(825㎎, 3.25mmol)의 용액을 (70분에 걸쳐) 적가하였다. 0℃에서 3시간, 이어서 실온에서 13시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 30% H2O2(6.8㎖) 및 3N NaOH(6.8㎖)로 처리한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 물(160㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(4×160㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(80㎖)로 세척하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 3.5% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 4 내지 8% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-1-프로판올(168)(3.32g, 61%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00208
HRFABMS C17H28F3O4Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 381.1709, 측정치 381.1707.
무수 CH2Cl2(20㎖) 중의 알코올(168)(3.28g, 8.62mmol), 이미다졸(1.50g, 22.0mmol) 및 트리페닐포스핀(2.83g, 10.8mmol)의 교반된 혼합물에 N2하에 무수 CH2Cl2(6×10㎖, 이후 세정을 위해 5㎖ + 2㎖) 중의 요오드(2.89g, 11.4mmol)의 용액을 (100분에 걸쳐) 적가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 수득된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 먼저 석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 5 내지 20% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하여, 3급-부틸(3-요오도-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}프로폭시)디메틸실란(170)(3.90g, 92%)을 담갈색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00209
HRCIMS C17H27F3IO3Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 491.0726, 측정치 491.0721.
무수 DMF(20㎖) 중의 요오다이드(170)(3.89g, 7.93mmol), 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)(1.68g, 8.77mmol) 및 분말화된 K2CO3(1.90g, 13.7mmol)의 혼합물을 84 내지 88℃에서 37시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(5×100㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, EtOAc(50㎖)로 역추출한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 7% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 7 내지 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 2-브로모-1-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}프로필)-4-니트로-1H-이미다졸(172)(3.57g, 81%)을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00210
HRFABMS C20H28BrF3N3O5Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 556.0913, 554.0934, 측정치 556.0921, 554.0938.
실릴 에테르(172)(3.42g, 6.17mmol)를 95% EtOH 중의 1% HCl 용액[쿠니코 등(Cunico et al., 1980)에 의해 기술된 탈실릴화 조건](31㎖)으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 냉각시키고(CO2/아세톤), MeOH 중의 7M NH3(6.6㎖)를 교반하면서 적가하여 중성화시킨 후, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 40 내지 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-1-프로판올(174)(2.48g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 97 내지 99℃;
Figure 112012016445186-pct00211
HRFABMS C14H14BrF3N3O5 m/z [M+H]+에 대한 계산치 442.0049, 440.0069, 측정치 442.0053, 440.0063.
무수 DMF(50㎖) 중의 알코올(174)(2.48g, 5.64mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(345㎎, 8.63mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(30㎖)로 켄칭시키고, 염수(200㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(8×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1.5 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 화합물 59(1.407g, 69%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 141 내지 143℃;
Figure 112012016445186-pct00212
분석 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
HHH. 반응도 13의 방법에 의한 (6R)-2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시] 메틸 }-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 60)의 합성
Figure 112012016445186-pct00213
라세미 에테르(59)(1.18g)를, ChiralPak IA 컬럼 및 헥산 중 27% EtOH의 등용매 시스템을 사용하는 제조용 키랄 HPLC에 의해 순수한 거울상이성체들로 분리시켜, 먼저 화합물 60(510㎎, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 138 내지 139℃;
Figure 112012016445186-pct00214
분석 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
III. 반응도 13의 방법에 의한 (6S)-2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시] 메틸 }-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 61)의 합성
Figure 112012016445186-pct00215
에테르(59)의 제조용 키랄 HPLC(상기 실시예 2HHH 참조)에 의해 두 번째로 화합물 61(509㎎, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 139 내지 140℃;
Figure 112012016445186-pct00216
[α]26 -14°(c, 1.00, CHCl3), 분석 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
JJJ. 반응도 13의 방법에 의한 6-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 62)의 합성
Figure 112012016445186-pct00217
4-요오도페놀을 상기 실시예 2GGG에서와 같이 6시간 동안 요오다이드(165)(실시예 2GGG 참조) 및 K2CO3으로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르(선출물)로 용리한 후 5% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 3급-부틸({2-[(4-요오도페녹시)메틸]-2-프로페닐}옥시)디메틸실란(167)(94%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00218
HRFABMS C16H26IO2Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 405.0747, 측정치 405.0739.
무수 THF(5.5㎖) 중의 알켄(167)(1.71g, 4.23mmol) 및 분말화된 NaBH4(90㎎, 2.38mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에 무수 THF(1.5㎖, 이후 세정을 위해 2×0.75㎖) 중의 요오드(282㎎, 1.11mmol)의 용액을 (40분에 걸쳐) 적가하였다. 0℃에서 4시간, 이어서 실온에서 13시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 30% H2O2(2.4㎖) 및 3N NaOH(2.4㎖)로 처리한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 물(50㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(4×50㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 4 내지 5% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[(4-요오도페녹시)메틸]-1-프로판올(169)(1.26g, 71%)을 담황색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00219
HRFABMS C16H28IO3Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 423.0853, 측정치 423.0849.
알코올(169)을 상기 실시예 2GGG에서와 같이 12시간 동안 I2, PPh3 및 이미다졸로 요오드화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% CH2Cl2/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 5 내지 10% CH2Cl2/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 3급-부틸{3-요오도-2-[(4-요오도페녹시)메틸]프로폭시}디메틸실란(171)(94%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00220
HRFABMS C16H27I2O2Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 532.9870, 측정치 532.9864.
2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 상기 실시예 2GGG에서와 같이 33시간 동안 요오다이드(171) 및 K2CO3으로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 7% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 8 내지 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-브로모-1-{3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[(4-요오도페녹시)메틸]프로필}-4-니트로-1H-이미다졸(173)(80%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 81 내지 83℃;
Figure 112012016445186-pct00221
HRFABMS C19H28BrIN3O4Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 598.0057, 596.0077, 측정치 598.0070, 596.0082.
실릴 에테르(173)를 상기 실시예 2GGG에서와 같이 7시간 동안 95% EtOH 중의 1% HCl로 가수분해시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 40 내지 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-[(4-요오도페녹시)메틸]-1-프로판올(175)(86%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 109 내지 111℃;
Figure 112012016445186-pct00222
HRFABMS C13H14BrIN3O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 483.9192, 481.9212, 측정치 483.9200, 481.9211.
알코올(175)을 실시예 2GGG에서와 같이 5시간 동안 NaH로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1.5 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 6-[(4-요오도페녹시)메틸]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(176)(78%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄 연화) 239 내지 240℃;
Figure 112012016445186-pct00223
분석 (C13H12IN3O4) C, H, N.
요오다이드(176)와 4-플루오로페닐보론산을 상기 실시예 2CC에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 62(92%)를 담분홍색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 201 내지 203℃;
Figure 112012016445186-pct00224
분석 (C19H16FN3O4) C, H, N.
KKK. 반응도 13의 방법에 의한 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 63)의 합성
Figure 112012016445186-pct00225
요오다이드(176)(상기 실시예 2JJJ 참조)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 상기 실시예 2CC에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 63(90%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 218 내지 221℃;
Figure 112012016445186-pct00226
분석 (C20H16F3N3O4) C, H, N.
LLL. 반응도 13의 방법에 의한 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 64)의 합성
Figure 112012016445186-pct00227
요오다이드(176)(상기 실시예 2JJJ 참조)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 상기 실시예 2CC에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 64(93%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 192 내지 194℃;
Figure 112012016445186-pct00228
분석 (C20H16F3N3O5) C, H, N.
MMM. 반응도 14의 방법에 의한 6-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 65)의 합성
Figure 112012016445186-pct00229
무수 DMF(40㎖) 중의 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)(3.373g, 17.6mmol), 6-(요오도메틸)-2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-디옥사-3,9-디실라운데칸(177){문헌(Curran et al., 1998)에 의해 보고된 바와 같이, 2-메틸렌-1,3-프로판디올로부터 4단계로 제조됨}(6.79g, 15.3mmol) 및 분말화된 K2CO3(5.10g, 36.9mmol)의 혼합물을 82℃에서 N2하에 24시간 동안 교반하였다. 수득된 냉각 혼합물을 얼음물(200㎖)에 첨가하고, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(200㎖)로 세척하고, EtOAc(200㎖)로 역추출한 후, 추가로 염수(150㎖)로 세척하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 3 내지 5% EtOAc/석유 에테르로 용리하여, 2-브로모-1-[3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)프로필]-4-니트로-1H-이미다졸(178)(7.35g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(펜탄) 51 내지 53℃;
Figure 112012016445186-pct00230
분석 (C19H38BrN3O4Si2) C, H, N.
95% EtOH 중 1% HCl 중의 실릴 에테르(178)(7.35g, 14.5mmol)의 현탁액[쿠니코 등(Cunico et al., 1980)에 의해 기술된 탈실릴화 조건](150㎖)을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 4℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 수득된 용액을 냉각시키고(CO2/아세톤), MeOH 중의 7M NH3(9.8㎖)를 교반하면서 적가하여 중성화시킨 후, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 33 내지 75% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 75% EtOAc/석유 에테르 및 EtOAc로 용리하여, 2-[(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,3-프로판디올(179)(3.42, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 110 내지 112℃;
Figure 112012016445186-pct00231
분석 (C7H10BrN3O4) C, H, N.
무수 DMF(30㎖) 중의 디올(179)(3.44g, 12.3mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 N2하에 60% NaH(1.72g, 43.0mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NH4Cl(20㎖) 및 수성 NaHCO3(20㎖)로 켄칭시키고, 염수(150㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(3×150㎖), 10% MeOH/CH2Cl2(6×150㎖) 및 EtOAc(15×150㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2 내지 3% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 조 생성물(1.88g)을 수득하였고, 상기 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 50 내지 90% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 90% EtOAc/석유 에테르 및 EtOAc로 용리하여, (2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일)메탄올(180)(1.649g, 67%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 130 내지 131℃;
Figure 112012016445186-pct00232
분석 (C7H9N3O4) C, H, N.
옥사진 알코올(180)을 실시예 2OO에서와 같이 3시간 동안 5-브로모-2-플루오로피리딘(91)(2.0당량) 및 NaH(1.74당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 0.25% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 0.25 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 6-{[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(181)(67%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 233 내지 235℃;
Figure 112012016445186-pct00233
분석 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
브로마이드(181)와 4-플루오로페닐보론산(2.0당량)을 실시예 2M에서와 같이 2.5시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 5 내지 6% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 65(93%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 160 내지 161℃;
Figure 112012016445186-pct00234
분석 (C18H15FN4O4) C, H, N.
NNN. 반응도 14의 방법에 의한 2-니트로-6-[({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 66)의 합성
Figure 112012016445186-pct00235
브로마이드(181)(실시예 2MMM 참조) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 130분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 5 내지 6% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 66(94%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 180 내지 182℃;
Figure 112012016445186-pct00236
분석 (C19H15F3N4O4) C, H, N.
OOO. 반응도 14의 방법에 의한 2-니트로-6-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 67)의 합성
Figure 112012016445186-pct00237
브로마이드(181)(실시예 2MMM 참조) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 2시간 동안 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 4 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 67(93%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 182 내지 183℃;
Figure 112012016445186-pct00238
분석 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
PPP . 반응도 15의 방법에 의한 6-({[6-(4- 플루오로페닐 )-3- 피리디닐 ] 옥시 } 메틸 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 68)의 합성
Figure 112012016445186-pct00239
무수 THF(55㎖) 중의 3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-프로판올(184)[김 등(Kim et al., 2001)에 의해 보고된 바와 같이, 2-메틸렌-1,3-프로판디올의 실릴화 및 수소화붕소 첨가를 통해 제조됨](5.706g, 17.1mmol), 6-브로모-3-피리디놀(3.571g, 20.5mmol) 및 트리페닐포스핀(5.386g, 20.5mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에 디에틸아조디카복실레이트(3.445㎖, 22.2mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간, 이어서 실온에서 41시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 5% Et2O/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 5% Et2O/석유 에테르로 용리하여, 2-브로모-5-[3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)프로폭시]피리딘(185)(8.09g, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00240
HRESIMS C21H41BrNO3Si2 m/z [M+H]+에 대한 계산치 492.1783, 490.1803, 측정치 492.1786, 490.1804.
실릴 에테르(185)(11.06g, 22.5mmol)를 95% EtOH 중 1% HCl의 용액[쿠니코 등(Cunico et al., 1980)에 의해 기술된 탈실릴화 조건](200㎖)으로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 냉각시키고(CO2/아세톤), MeOH 중의 7M NH3의 용액(10㎖)을 교반하면서 적가하여 중성화시킨 후, 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 3% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, 2-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1,3-프로판디올(186)(5.56g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2) 90 내지 91℃;
Figure 112012016445186-pct00241
분석 (C9H12BrNO3) C, H, N.
무수 THF(66㎖) 중의 디올(186)(5.25g, 20.0mmol)의 현탁액을 실온에서 N2하에, 고체가 완전히 용해될 때까지(약 10분) 교반한 후, 60% NaH(0.829g, 20.7mmol)로 처리하고, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 60분간 교반(백색 침전물이 수득됨)한 후, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.21g, 21.3mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 100분간 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 33% Et2O/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 33 내지 50% Et2O/석유 에테르로 용리하여, 3-[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-프로판올(187)(5.97g, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00242
HRESIMS C15H27BrNO3Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 378.0918, 376.0938, 측정치 378.0912, 376.0931.
알코올(187)을 상기 실시예 2GGG에서와 같이 18시간 동안 I2, PPh3 및 이미다졸로 요오드화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 석유 에테르 및 펜탄(선출물)로 용리한 후 5 내지 25% Et2O/펜탄으로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-브로모-5-[3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(요오도메틸)프로폭시]피리딘(188)(97%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00243
HRESIMS C15H26BrINO2Si m/z [M+H]+에 대한 계산치 487.9935, 485.9955, 측정치 487.9931, 485.9952.
2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(80)을 상기 실시예 2GGG에서와 같이 42시간 동안 요오다이드(188) 및 K2CO3으로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% EtOAc/석유 에테르(선출물)로 용리한 후 20 내지 33% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 2-브로모-5-[3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-({[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)프로폭시]피리딘(189)(73%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 132 내지 134℃;
Figure 112012016445186-pct00244
분석 (C18H26Br2N4O4Si) C, H, N.
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액 13.0㎖, 13.0mmol)를 무수 THF(140㎖) 중의 실릴 에테르(189)(6.78g, 12.3mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 감압하에 농축시킨 후, 얼음물(120㎖)로 희석시키고, EtOAc(5×120㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수(100㎖)로 세척한 후, 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 80% Et2O/석유 에테르, 석유 에테르 및 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 2 내지 3% MeOH/CH2Cl2로 용리하여, 3-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-2-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-프로판올(190)(5.36g, 100%)을 담황색 포말체로서 수득하였다;
Figure 112012016445186-pct00245
HRESIMS C12H13Br2N4O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 438.9258, 436.9278, 434.9298, 측정치 438.9262, 436.9279, 434.9299.
알코올(190)을 실시예 2GGG에서와 같이 200분간 NaH(1.35당량)로 폐환시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 3% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 6-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(191)(71%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 197 내지 199℃;
Figure 112012016445186-pct00246
분석 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
브로마이드(191)와 4-플루오로페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 140분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 5 내지 6% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 68(85%)을 엷은 황색-갈색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 214 내지 216℃;
Figure 112012016445186-pct00247
분석 (C18H15FN4O4) C, H, N.
QQQ. 반응도 15의 방법에 의한 2-니트로-6-[({6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 69)의 합성
Figure 112012016445186-pct00248
브로마이드(191)(실시예 2PPP 참조)와 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 140분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 4 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 69(41㎎, 69%)를 담황색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 233 내지 235℃;
Figure 112012016445186-pct00249
분석 (C19H15F3N4O4) C, H, N.
RRR . 반응도 15의 방법에 의한 2-니트로-6-[({6-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3- 피리디닐 } 옥시 ) 메틸 ]-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 70)의 합성
Figure 112012016445186-pct00250
브로마이드(191)(실시예 2PPP 참조)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 실시예 2M에서와 같이 140분간 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 4 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 70(55㎎, 89%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(MeOH/CH2Cl2/헥산) 180 내지 181℃;
Figure 112012016445186-pct00251
분석 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
SSS. 반응도 14의 방법에 의한 2-니트로-6-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 71)의 합성
Figure 112012016445186-pct00252
옥사진 알코올(180)(실시예 2MMM 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 및 NaH(1.6당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 71(56%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 60 내지 61℃;
Figure 112012016445186-pct00253
분석 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
TTT . 반응도 14의 방법에 의한 2-니트로-6-({[4-( 트리플루오로메톡시 )벤질]옥시} 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H-이미다조[2,1-b][1,3] 옥시란 (표 1의 화합물 72)의 합성
Figure 112012016445186-pct00254
옥사진 알코올(180)(실시예 2MMM 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(1.9당량) 및 NaH(1.6당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 72(59%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 92 내지 93℃;
Figure 112012016445186-pct00255
분석 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
UUU . 반응도 14의 방법에 의한 6-({[4-( 벤질옥시 )벤질] 옥시 } 메틸 )-2-니트로-6,7-디 하이 드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 73)의 합성
Figure 112012016445186-pct00256
무수 DMF(1㎖) 중의 옥사진 알코올(180)(실시예 2MMM 참조)(30.7㎎, 0.154mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에, 무수 DMF(0.3㎖, 이후 세정을 위해 2×0.4㎖) 중의 4-(벤질옥시)벤질 요오다이드[카티비엘라 등(Cativiela et al., 1995)에 의해 보고된 바와 같이, 4-(벤질옥시)벤질 알코올의 요오드화를 통해 제조됨](98㎎, 0.302mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60% NaH(8.8㎎, 0.22mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 35분간 교반한 후, 상기 혼합물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 염수(40㎖)에 첨가하고, CH2Cl2(3×50㎖) 및 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 2 내지 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 조 생성물(20㎎)을 수득하였고, 상기 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 25 내지 40% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 EtOAc로 용리하여 화합물 73(15㎎, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 150 내지 151℃;
Figure 112012016445186-pct00257
분석 (C21H21N3O5) C, H, N.
VVV. 반응도 14의 방법에 의한 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1의 화합물 74)의 합성
Figure 112012016445186-pct00258
무수 DMF(7.5㎖) 중의 옥사진 알코올(180)(실시예 2MMM 참조)(200.3㎎, 1.01mmol) 및 3-요오도벤질 브로마이드(406㎎, 1.37mmol)의 혼합물을 0℃에서 N2하에 60% NaH(57㎎, 1.43mmol)로 처리한 후, 신속하게 탈기시키고, N2하에 다시 밀폐시켰다. 실온에서 140분간 교반한 후, 상기 혼합물을 냉각시키고(CO2/아세톤), 얼음/수성 NaHCO3(10㎖)로 켄칭시키고, 물(40㎖)로 희석시켜 조악한 고체를 침전시키고, 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 석유 에테르(0.49g)로 세척하였다. 상기 여액을 EtOAc(3×80㎖)로 추출한 후, 상기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하였다. 합한 추출물들을 증발 건조시키고, 잔류물을 상기 고체와 합하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 먼저 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여 선출물을 수득한 후, 추가로 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용리하여, 6-{[(3-요오도벤질)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(182)(184㎎, 44%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 127 내지 130℃;
Figure 112012016445186-pct00259
분석 (C14H14IN3O4) C, H, N.
요오다이드(182)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 상기 실시예 2XX에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 74(92%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 78 내지 80℃;
Figure 112012016445186-pct00260
분석 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
WWW . 반응도 14의 방법에 의한 2-니트로-6-({[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 } 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사 진(표 1의 화합물 75)의 합성
Figure 112012016445186-pct00261
옥사진 알코올(180)(실시예 2MMM 참조)을 상기 실시예 2UU에서와 같이 3시간 동안 4-요오도벤질 브로마이드 및 NaH(1.4당량)로 알킬화시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 3% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 6-{[(4-요오도벤질)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(183)(42%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/헥산) 161 내지 163℃;
Figure 112012016445186-pct00262
HRFABMS C14H15IN3O4 m/z [M+H]+에 대한 계산치 416.0107, 측정치 416.0108.
요오다이드(183)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 상기 실시예 2XX에서와 같이 스즈끼 커플링시킨 후, 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2(선출물)로 용리한 후 1 내지 1.5% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여, 화합물 75(95%)를 크림색 고체로서 수득하였다: 융점(CH2Cl2/펜탄) 135 내지 138℃;
Figure 112012016445186-pct00263
분석 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
실시예 3. 생물학적 활성 및 안정성
본 발명의 화합물들의 생물학적 활성을 다음과 같이 평가하였다. 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
(a) 최소 억제 농도( MIC ) 미코박테리움 투베르쿨로시스의 복제를 억제하는 화합물들의 활성을, 성장(MABA)의 측정을 위해 (7일째에 첨가되는) 알라마 블루(Alamar blue) 시약을 사용하는 8일간의 마이크로플레이트-기반 분석에서 평가하였다(참조: Collins et al., 1997; Falzari et al., 2005). >90%의 억제를 달성하는 최저 화합물 농도를 MIC로서 간주하였다. 임상적 지속성을 모델링한 비-복제 상태에서의 세균에 대한 상기 화합물들의 활성에 대한 스크리닝은 11일간의 대량(high-throughput), 발광-기반 저산소-회복 분석(LORA: luminescence-based low-oxygen-recovery assay)을 사용하였으며, 여기서는 세균의 루시페라제 유전자를 유도하는 아세트아미다제 프로모터를 갖는 플라스미드를 함유한 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 세균을 먼저 장기간 배양에 의해 저산소 조건에 순응시켰다(참조: Cho et al., 2007).
(b) 포유동물 세포의 세포독성 분석 이는, 테트라졸륨 염료 분석을 사용하는, 72시간의 노출에서, VERO 세포(CCL-81, American Type Culture Collection)에 대해 평가되었다(참조: Falzari et al., 2005).
(c) 항원충제 스크리닝 하기 프로토콜에 따라, 트리파노소마 크루지 아마스티고트(amastigote) 및 리슈마니아 도노바니 아마스티고트(유리되거나 대식세포 내에 캡슐화됨) 둘 다에 대한 화합물들의 활성을 평가하였다.
(i) 트리파노소마 크루지 분석 배지(2mM L-글루타민 + 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청으로 보강된 RPMI 1640 100㎕) 중의 L-6 세포(2×103)를 96-웰 마이크로티터 플레이트(Costar™)에 접종시키고, 37℃(5% CO2)에서 1일간 배양하였다. 트리파노소마 크루지 트리포마스티고트(trypomastigote)[β-갈락토시다제 유전자를 함유한 툴라휀(Tulahuen) C2C4 균주 5×103]의 현탁액(50㎕)을 첨가하고, 상기 세포를 37℃(5% CO2)에서 추가로 48시간 동안 항온배양하여 상기 감염을 확립시켰다. 상기 배지를 제거하고, 새로운 배지로 교체한 후, 상기 감염된 세포를, 배지 단독에서 또는 시험 화합물들의 일련의 (3배) 희석물들(먼저 DMSO 중의 10㎎/㎖ 저장 용액으로서 제조한 후 배지 중에 희석시킴)의 존재하에, 37℃(5% CO2)에서 96시간 동안 항온배양하였다. 각각의 분석에서 표준물로는 벤즈니다졸을 사용하였다. 항온배양 후, 0.1% 노니데트(Nonidet) P40/PBS(50㎕) 중의 클로로페놀 레드 글리코시드(100mM)를 첨가하고, (6시간 후) 540㎚에서의 흡광도를 측정하고 IC50 값을 산출하는 데 사용하였다.
( ii ) 무균의 리슈마니아 도노바니 분석 대수 증식기(log phase)의 건강한 배양물로부터의, 무균 성장한 리슈마니아 도노바니 아마스티고트(MHOM-ET-67/L82)를 96-웰 마이크로티터 플레이트(Costar™)에서 1×106/㎖ 배지(SM, pH 5.4 + 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청)의 밀도로 접종시키고, 배지 단독에서 또는 시험 화합물들의 일련의 (3배) 희석물들(먼저 DMSO 중의 10㎎/㎖ 저장 용액으로서 제조한 후 배지 중에 희석시킴)의 존재하에, 37℃(5% CO2)에서 70시간 동안 항온배양하였다. 각각의 분석에서 표준물로는 밀테포신을 사용하였다. 항온배양 후, 각각의 웰에 레사주린(Resazurin) 형광 염료를 첨가하고, 추가로 2시간 동안 배양을 계속하였다. 형광 데이터의 측정으로부터 IC50 값을 결정하였다.
( iii ) 리슈마니아 도노바니 감염된 대식세포 분석 배지(RPMI 1640 + 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청) 중의 새로 수확된 마우스 대식세포를 37℃(5% CO2)에서 24시간 동안 항온배양한 후, 배지(SM, pH 5.4 + 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청) 중의 무균 리슈마니아 도노바니 아마스티고트 배양물(MHOM-ET-67/L82)로 감염시켰다(대식세포 대 아마스티고트 1:3). 상기 감염된 대식세포를 16-웰 슬라이드(Lab-tek™)에 (RPMI + 10% FCS에 희석시킴으로써) 1.2×106/㎖의 밀도로 접종시키고, 37℃(5% CO2)에서 24시간 동안 항온배양하였다. 상기 배지를 제거하고, 새로운 배지(RPMI 1640 + 10% FCS)로 교체하고, 혼합한 후에 이를 반복하였다. 이후, 감염된 대식세포를, 배지 단독에서 또는 시험 화합물들의 일련의 (3배) 희석물들(먼저 DMSO 중의 10㎎/㎖ 저장 용액으로서 제조한 후 배지 중에 희석시킴)의 존재하에, 37℃(5% CO2)에서 96시간 동안 항온배양하였다. 각각의 분석에서 표준물로는 밀테포신을 사용하였다. 배지와 웰을 제거한 후, 슬라이드를 고정시키고(100% MeOH 중에서 5분) 염색하였다(10% Giemsa, 10분). 감염된 대식세포와 감염되지 않은 대식세포의 비를 현미경 조사에 의해 측정한 후, 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 산출하였다.
Figure 112012016445186-pct00264
본 발명의 선택된 화합물들의 생체외 마이크로솜 안정성 및 생체내 생물학적 활성을 또한 다음과 같이 평가하였으며, 결과를 표 3에 기재하였다.
(a) 사람 및 마우스의 마이크로솜에 대한 화합물들의 안정성.
포스페이트 완충액(75mM, pH 7.4) 중의, 풀링(pooling)된 사람 또는 CD-I 마우스 간 마이크로솜 제제(0.5㎎/㎖ 최종 단백질 농도) 및 NADPH 재생 시스템(MgCl2, 3.3mM; G6P, 3.3mM; G6PD, 0.4U/㎖; NADP+, 1.3mM)과 함께, 시험 화합물들(1μM)을 37℃에서 200㎕의 최종 부피로 배양하였다. 상기 화합물들을, 최종 DMSO 농도가 0.5%가 되도록 DMSO에 용해시켰다. 0분 및 60분째에 내부 표준물로서 0.2μM 메토프롤롤을 함유하는 MeCN(100㎕)을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 시료들을 10×로 희석시키고, 원심분리한 후, 전자분무 이온화를 이용하는 LC-MS/MS 및 구배(gradient) LC법을 이용하는 SRM 모니터링에 의해 분석하였다. LC 피크 면적들을 적분하여 분석물/IS 피크 면적 비(PAR)로서 표시하고, 2회 측정으로부터 각 시간점에 대한 평균값을 산출하였다. 잔여값 백분율은 다음과 같이 산출하였다:
잔여값(%) = 100 ×(평균 PART60 / 평균 PART0).
(b) 생체내 마우스 급성 TB 감염 분석.
BALB/c 마우스를, 에어로졸을 통해, 1㎖당 ~ 2×106개의 집락 형성 단위(CFU: colony forming unit)의 미코박테리움 투베르쿨로시스 에르트만(M. tuberculosis Erdman)의 현탁액으로 감염시켰다(참조: Falzari et al., 2005). 감염 후 11일째에 시작하여, 7마리 또는 8마리의 마우스의 그룹에 3주에 걸쳐 5일간 1일 100㎎/㎏로 각각의 화합물을 경구로 제공하였다. 화합물들은 물 중의 0.5% CMC/0.08% 트윈(Tween) 80의 현탁액으로서 투여되었다. 31일째에 마우스를 희생시키고, 폐 내의 CFU 갯수를 측정하고, 이때 비히클 단독으로 처리된 마우스에 대한 CFU와 비교하였다. 각각의 실험에서 양성 대조물로서 PA-824를 사용하였으며, 결과는, 상기 화합물로 처리된 마우스에서의 CFU의 평균 감소 / PA-824로 처리된 마우스에서의 평균 CFU 감소의 비로서 기록되었다. 이 분석에서, PA-824는 CFU에서의 2.5 내지 3까지의 대수 감소(log reduction)를 일으켰다.
Figure 112012016445186-pct00265
인용된 참조 문헌
아래에 열거된 문헌들 각각의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
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WO 제2008/112483호
WO 제2009/120789호
비-특허 공보
Figure 112012016445186-pct00266

Claims (14)

  1. 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물.
    화학식 I
    Figure 112016111336400-pct00294

    위의 화학식 I에서,
    n은 1이고,
    V 및 W는 독립적으로 H 또는 CH3이며,
    X 또는 Y 중의 하나는 H이고 다른 하나는 하기 일반 구조를 갖는 화학식 IIa 또는 IIb 중의 하나이고,
    화학식 IIa
    Figure 112016111336400-pct00295

    화학식 IIb
    Figure 112016111336400-pct00296

    여기서, 화학식 IIa는 3-위치와 4-위치가 표시되어 있으며 치환체로서 R1을 갖는 단일 환을 포함하고, 화학식 IIb는 제1 환을 포함하며, 상기 제1 환은 3-위치 및 4-위치가 표시되어 있고, 치환체들로서 R2 및 말단 환 둘 다를 가지며, 상기 말단 환은 4-위치가 표시되어 있고 치환체로서 R1을 갖고,
    화학식 IIa의 상기 단일 환 및 화학식 IIb의 상기 제1 환 및 상기 말단 환은, 각각의 환 위치에 C, CH, 또는 아자를 포함하되, 독립적으로 2개 이하의 아자를 포함하고,
    화학식 IIa 및 IIb에서 Z는 CH2 또는 직접 결합이고,
    R1 및 R2는 독립적으로, H, F, Cl, I, CN, CF3, OCF3, OCH3 또는 OCH2Ph 중의 어느 하나 또는 2개이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1이고,
    V 및 W가 독립적으로 H 또는 CH3이며,
    X 또는 Y 중의 하나는 H이고 다른 하나는 하기 일반 구조를 갖는 화학식 IIa 또는 IIb 중의 하나이고,
    화학식 IIa
    Figure 112016111336400-pct00297

    화학식 IIb
    Figure 112016111336400-pct00298

    여기서, 화학식 IIa는 3-위치와 4-위치가 표시되어 있으며 치환체로서 R1을 갖는 단일 환을 포함하고, 화학식 IIb는 제1 환을 포함하며, 상기 제1 환은 3-위치 및 4-위치가 표시되어 있고, 치환체들로서 R2 및 말단 환 둘 다를 가지며, 상기 말단 환은 4-위치가 표시되어 있고 치환체로서 R1을 갖고,
    화학식 IIb의 상기 제1 환은, 각각의 환 위치에 C, CH 또는 아자를 포함하되, 2개 이하의 아자를 포함하고,
    화학식 IIa의 상기 단일 환 및 화학식 IIb의 상기 말단 환은 둘 다, R1이 4-OMe가 아닌 경우 각각의 환 위치에 C 또는 CH를 포함하거나, R1이 4-OMe인 경우 상기 3-위치에 아자를 포함하고 각각의 나머지 환 위치에 C 또는 CH를 포함하고,
    화학식 IIa 및 IIb에서 Z는 CH2 또는 직접 결합이고,
    R1은 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph 또는 4-OMe이고,
    R2는 H인, 화합물.
  3. 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 미생물 감염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 담체, 완충제, 안정제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항감염 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서, 상기 미생물 감염이 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 또는 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)에 의해 발생하는, 약제학적 조성물.
  8. A. 2-니트로-7-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    B. 7-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    C. 7-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    D. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    E. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    F. 7-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    G. 2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    H. 7-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    I. 2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    J. 7-메틸-2-니트로-7-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    K. 7-{[4-(벤질옥시)페녹시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    L. 7-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    M. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    N. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    O. 7-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    P. 7-메틸-2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    Q. 7-메틸-2-니트로-7-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    R. 7-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    S. 7-메틸-2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    T. 7-메틸-2-니트로-7-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    U. 2-니트로-7-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    V. 2-니트로-7-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    W. 7-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    X. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    Y. 2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    Z. 7-메틸-2-니트로-7-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    AA. 7-메틸-2-니트로-7-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    BB. 7-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-7-메틸-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    CC. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    DD. 7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    EE. (7R)-7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    FF. (7S)-7-메틸-2-니트로-7-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    GG. 2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    HH. (6R)-2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    II. (6S)-2-니트로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    JJ. 6-{[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    KK. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    LL. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    MM. 6-({[5-(4-플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    NN. 2-니트로-6-[({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    OO. 2-니트로-6-[({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    PP. 6-({[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    QQ. 2-니트로-6-[({6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    RR. 2-니트로-6-[({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    SS. 2-니트로-6-({[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    TT. 2-니트로-6-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    UU. 6-({[4-(벤질옥시)벤질]옥시}메틸)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    VV. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    WW. 2-니트로-6-({[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}메틸)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진; 및
    이들의 광학 이성체 또는 기하 이성체, 및 약리학적으로 허용되는 염 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
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  10. 삭제
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  14. 삭제
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