TW202313574A - ７－硝基－８－羥基喹啉衍生物、其製備方法及其醫藥用途 - Google Patents

７－硝基－８－羥基喹啉衍生物、其製備方法及其醫藥用途 Download PDF

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Abstract

本發明公開了7-硝基-8-羥基喹啉衍生物、其製備方法及其醫藥用途。具體地，本發明公開了通式(I)所示的化合物、其製備方法、含有其的醫藥組成物，以及其在治療感染性疾病或癌症中的用途。本發明的化合物具有優異的抗菌和抗腫瘤活性，可以被開發為治療感染性疾病或腫瘤的藥物。通式(I)中各基團的定義與說明書中相同。

Description

7-硝基-8-羥基喹啉衍生物、其製備方法及其醫藥用途
本發明關於7-硝基-8-羥基喹啉衍生物、其製備方法及其醫藥用途。
硝羥喹啉，英文全稱為Nitroxoline，化學名為5-硝基-8-羥基喹啉，在六十年代曾被開發為口服抗生素藥物，主要用於泌尿系統感染，具有較安全的使用歷史。
另外，最近幾年新的研究發現，硝羥喹啉可同時抑制血管內皮細胞中的甲硫胺酸胺基肽酶MetAP2和沉默信息調節因子2相關酶類SIRT1，發揮腫瘤血管新生的協同抑制效應，同時還對腫瘤細胞的增殖有抑制作用。因此，硝羥喹啉又重新被開發用於治療包括膀胱癌在內的腫瘤。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列7-硝基-8-羥基喹啉衍生物，其顯示出優異的抗菌或抗腫瘤活性，可以被開發為治療感染性疾病或腫瘤的藥物。
因此，本發明提供了一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 111120308-A0202-12-0002-4
其中，
R1選自H原子、D原子、烷基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2選自H原子、烷基、環烷基、芳基、-C(O)-OR6、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-NR9R10、D原子、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基；
R3選自H原子、D原子、烷基、鹵素、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、環烷基、-(CH2)n-雜環基、芳基、雜芳基、-NR7R8、-O-(CH2)n-NR7R8、-O-(CH2)n-R11、-(CH=CH)mC(O)-NR7R8、-(CH=CH)mC(O)-NR9R10、硝基、烯基、炔基和羥烷基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)-NR7R8、-C(O)-OR6、-C(O)-R6、-S(O)xR6、-O-(CH2)n-R11、芳基、環烷基、雜芳基、羥烷基、羥基、氰基、胺基、硝基、烯基和炔基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自H原子、鹵素、氰基、烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-NR9R10、D原子、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5選自H原子、D原子、鹵素、烷基、-NR7R8、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6選自烷基、H原子、D原子、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7和R8各自獨立地選自H原子、烷基、雜環基、D原子、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、芳基和雜芳基；
R9和R10與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子，該含氮雜環基視需要進一步被選自烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、側氧基、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R11選自鹵素、環烷基、芳基、鹵烷基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、雜環基和雜芳基；
m為0、1、2或3；
n為0、1、2、3、4或5；且
x為0、1或2；
條件是通式(I)所示的化合物不為
Figure 111120308-A0202-12-0004-5
。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R3選自H原子、D原子、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NR7R8、-O-(CH2)n-NR7R8、-O-(CH2)n-R11、-(CH=CH)mC(O)-NR7R8和-(CH=CH)mC(O)-NR9R10，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵C1-6烷基、側氧基、-C(O)-NR7R8、-C(O)-OR6、-C(O)-R6、-S(O)xR6、-O-(CH2)n-R11和C6-14芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6為C1-6烷基；
R7和R8各自獨立地選自H原子、C1-6烷基和3-8員雜環基；
R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；
R11選自鹵素、C3-8環烷基、C6-14芳基、鹵C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
m為1；
n為0、1、2或3；且
x為2；
特別地，該3-8員雜環基或3-8員含氮雜環基選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁基、哌啶基、3-吡咯啉基和6-氮雜螺[2.5]辛烷基；5-14員雜芳基為咪唑基；
較佳地，R3選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0005-6
、Cl原子、
Figure 111120308-A0202-12-0005-7
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-8
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-9
、Br 原子、
Figure 111120308-A0202-12-0005-10
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-11
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-12
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-13
、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0005-14
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-15
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-16
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-17
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-18
、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0005-19
、-OH、
Figure 111120308-A0202-12-0005-20
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-21
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-22
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-23
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-24
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-25
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-26
 -OCH2CH3、-CF3、
Figure 111120308-A0202-12-0005-28
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-29
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-30
、-CN、
Figure 111120308-A0202-12-0005-31
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-32
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-33
、-CHF2、
Figure 111120308-A0202-12-0005-34
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-35
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-36
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-37
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-38
、
Figure 111120308-A0202-12-0005-39
、D原子。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R4選自H原子、鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；
R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；
R9和R10與其連接的氮原子一起形成含3-8員氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，R9和R10與其連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基；
較佳地，R4選自H原子、I原子、-CH3、Cl原子、-CN、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0006-41
、
Figure 111120308-A0202-12-0006-40
 -CHF2、-CH2OH和Br原子。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、-C(O)-OR6、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；
R6為C1-6烷基；
R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；
R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子，該3-8員含氮雜環基視需要進一步被一個或多個側氧基取代；
特別地，該3-8員含氮雜環基選自哌啶基、嗎啉基和視需要被側氧基取代的哌嗪基；
較佳地，R2選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0007-42
、
Figure 111120308-A0202-12-0007-43
、
Figure 111120308-A0202-12-0007-44
、
Figure 111120308-A0202-12-0007-45
、
Figure 111120308-A0202-12-0007-46
、
Figure 111120308-A0202-12-0007-47
、
Figure 111120308-A0202-12-0007-48
和
Figure 111120308-A0202-12-0007-49
。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；
較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R1選自H原子、鹵素、D原子和C1-6烷基；
較佳地，R1選自H原子、F原子、-CH3和D原子。
在一些較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 111120308-A0202-12-0008-50
R3選自鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-(CH2)n-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵C1-6烷基、-C(O)-OR6和-O-(CH2)n-R11中的一個或多個取代基所取代；R6為C1-6烷基；R11選自C3-8環烷基和C1-6烷氧基；且n為0、1、2、 3或4；特別地，該3-8員雜環基為哌嗪基或哌啶基；較佳地，R3選自
Figure 111120308-A0202-12-0008-51
、
Figure 111120308-A0202-12-0008-52
Figure 111120308-A0202-12-0008-53
、
Figure 111120308-A0202-12-0008-54
、
Figure 111120308-A0202-12-0008-55
、
Figure 111120308-A0202-12-0008-56
、
Figure 111120308-A0202-12-0008-57
、
Figure 111120308-A0202-12-0008-58
和-CF3；且
R4為H原子或鹵素；較佳地，R4為H原子、Cl原子或F原子。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R1選自H原子、鹵素、D原子和C1-6烷基；較佳地，R1選自H原子、F原子、-CH3和D原子；
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有 選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，R9和R10與其連接的氮 原子一起形成哌啶基；較佳地，R2選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0009-59
、
Figure 111120308-A0202-12-0009-60
和
Figure 111120308-A0202-12-0009-62
；
R3選自H原子、D原子、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基和-NR7R8，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、-C(O)-NR7R8和-O-(CH2)n-R11中的一個或多個取代基所取代；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R11為C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基為哌嗪基 或哌啶基；較佳地，R3選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0009-63
、Cl原子、Br原子、
Figure 111120308-A0202-12-0009-64
、
Figure 111120308-A0202-12-0009-65
、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0009-66
、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0009-67
、
Figure 111120308-A0202-12-0009-68
、-CF3、-CN、
Figure 111120308-A0202-12-0009-69
、 -CHF2、
Figure 111120308-A0202-12-0009-70
和D原子；
R4選自H原子、鹵素、C3-8環烷基、羥C1-6烷基和-CH2-NR7R8；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原子、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0009-71
、
Figure 111120308-A0202-12-0009-72
、-CH2OH和Br原子；且
R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3；
特別地，
R1為H原子或D原子；
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，R9和R10與其連接的氮 原子一起形成哌啶基；較佳地，R2選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0010-73
、
Figure 111120308-A0202-12-0010-74
和
Figure 111120308-A0202-12-0010-75
；
R3選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基和-(CH2)n-3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、-C(O)-NR7R8和-O-(CH2)n-R11中的一個或多個取代基所取代；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R11為C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基為哌嗪基或哌啶基；較佳地， R3選自H原子、Cl原子、Br原子、
Figure 111120308-A0202-12-0010-76
、
Figure 111120308-A0202-12-0010-77
、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0010-78
、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0010-79
、
Figure 111120308-A0202-12-0010-80
、-CF3、-CN、
Figure 111120308-A0202-12-0010-81
、-CHF2、
Figure 111120308-A0202-12-0010-82
和D原子；
R4選自H原子、鹵素、C3-8環烷基、羥C1-6烷基和-CH2-NR7R8；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原子、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0010-83
、
Figure 111120308-A0202-12-0010-84
、-CH2OH和Br原子；且
R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3；
更特別地，
R1為H原子；
R2為H原子；
R3為鹵素或鹵C1-6烷基；較佳地，R3為Cl原子和-CF3；
R4為H原子或鹵素；較佳地，R4為H原子或Cl原子；且
R5為H原子。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R1為H原子或D原子；
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，該3-8員含氮雜環基為哌啶基； 較佳地，R2選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0011-85
、
Figure 111120308-A0202-12-0011-86
和
Figure 111120308-A0202-12-0011-87
；
R3選自H原子、D原子、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基和-O-(CH2)n-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被一個或多個-C(O)-OR6或-O-(CH2)n-R11所取代；R6為C1-6烷基；R11為C3-8環烷基或C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基選自吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基；較 佳地，R3選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0011-88
、Cl原子、Br原子、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0011-89
、
Figure 111120308-A0202-12-0012-90
、
Figure 111120308-A0202-12-0012-493
、
Figure 111120308-A0202-12-0012-92
、
Figure 111120308-A0202-12-0012-93
、-CF3、-CN、
Figure 111120308-A0202-12-0012-94
、-CHF2、
Figure 111120308-A0202-12-0012-95
和D原子；
R4選自H原子、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基和-CH2-NR7R8；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；較佳地，R4選自H原子、-CH3、Cl原子、F原 子、
Figure 111120308-A0202-12-0012-96
、
Figure 111120308-A0202-12-0012-97
和Br原子；且
R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3；
特別地，
R1為H原子或D原子；
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，該3-8員含氮雜環基為哌啶基； 較佳地，R2選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0012-98
、
Figure 111120308-A0202-12-0012-99
和
Figure 111120308-A0202-12-0012-100
；
R3選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基和-O-(CH2)n-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被一個或多個-O-(CH2)n-R11所取代；R11為C3-8環烷基或C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基為 哌啶基；較佳地，R3選自H原子、Cl原子、Br原子、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0013-101
、
Figure 111120308-A0202-12-0013-102
、
Figure 111120308-A0202-12-0013-103
、-CF3、-CN、
Figure 111120308-A0202-12-0013-104
、-CHF2、
Figure 111120308-A0202-12-0013-105
和D原子；
R4選自H原子、鹵素和C3-8環烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原 子、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0013-106
和Br原子；且
R5選自H原子、D原子、鹵素和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和和-NHCH3；
更特別地，
R1為H原子；
R2為H原子；
R3為鹵素或鹵C1-6烷基；較佳地，R3為Cl原子和-CF3；
R4為鹵素；較佳地，R4為Cl原子或F原子；且
R5為H原子。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R1為H原子；
R2為H原子或C1-6烷基；較佳地，R2為H原子或-CH3；
R3為H原子或C3-8環烷基；較佳地，R3選自H原子或
Figure 111120308-A0202-12-0013-107
；
R4為H原子或氰基；且
R5為H原子或C1-6烷基；較佳地，R5為H原子或-CH3。
在一些較佳的實施方案中，在通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽中，
R1為H原子或D原子；
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基和-C(O)-OR6；R6 為C1-6烷基；較佳地，R2選自H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0014-108
、
Figure 111120308-A0202-12-0014-109
和
Figure 111120308-A0202-12-0014-110
；
R3選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-CH2-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基和-C(O)-OR6中的一個或多個取代基所取代；R6為C1-6烷基；R11為C3-8環烷基或C6-14芳基；特別地， 該3-8員雜環基為哌啶基；較佳地，R3選自H原子、
Figure 111120308-A0202-12-0014-111
、Cl原子、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0014-112
、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0014-113
、
Figure 111120308-A0202-12-0014-114
、
Figure 111120308-A0202-12-0014-115
、
Figure 111120308-A0202-12-0014-116
、
Figure 111120308-A0202-12-0014-117
、-CF3、
Figure 111120308-A0202-12-0014-118
、
Figure 111120308-A0202-12-0014-119
和D原子；
R4選自H原子、鹵素和C3-8環烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原 子、F原子、
Figure 111120308-A0202-12-0014-120
和Br原子；
R5選自H原子、D原子、鹵素和C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子和D原子；
特別地，
R1為H原子或D原子；
R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基和C6-14芳基；較佳地，R2選自 H原子、-CH3、
Figure 111120308-A0202-12-0015-121
和
Figure 111120308-A0202-12-0015-122
；
R3選自H原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-CH2-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、鹵素和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R11為C3-8環烷基或C6-14芳基；特別地，該3-8員雜環基為哌啶基；較佳地，R3選 自H原子、
Figure 111120308-A0202-12-0015-123
、Cl原子、-OCH3、
Figure 111120308-A0202-12-0015-124
、
Figure 111120308-A0202-12-0015-125
、
Figure 111120308-A0202-12-0015-126
、
Figure 111120308-A0202-12-0015-127
、
Figure 111120308-A0202-12-0015-128
、- CF3、
Figure 111120308-A0202-12-0015-129
和
Figure 111120308-A0202-12-0015-130
；
R4選自H原子、鹵素和C3-8環烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原子、F原子和
Figure 111120308-A0202-12-0015-131
；
R5選自H原子、D原子和鹵素；較佳地，R5選自H原子、F原子、Br原子、Cl原子和D原子；
更特別地，
R1為H原子；
R2選自H原子、C3-8環烷基和C6-14芳基；較佳地，R2選自H原子、
Figure 111120308-A0202-12-0015-132
和
Figure 111120308-A0202-12-0015-133
；
R3選自H原子、鹵素、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-CH2-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被一個或多個C1-6烷基所取代；R11為C3-8環烷基或C6-14芳基；特別地，該3-8員雜環基為 哌啶基；較佳地，R3選自H原子、Cl原子、
Figure 111120308-A0202-12-0016-134
、
Figure 111120308-A0202-12-0016-135
、
Figure 111120308-A0202-12-0016-136
、-CF3、
Figure 111120308-A0202-12-0016-137
和
Figure 111120308-A0202-12-0016-138
；
R4為H原子或鹵素；較佳地，R4為H原子、Cl原子或F原子；
R5為H原子或鹵素；較佳地，R5為H原子、Br原子或Cl原子。
在一些較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽：
Figure 111120308-A0202-12-0016-139
較佳地，R4為鹵素，較佳為Cl原子或F原子；且
R5為鹵素，較佳為F原子、Cl原子或Br原子。
本發明典型的通式(I)化合物包括但不限於以下化合物：
Figure 111120308-A0202-12-0016-140
Figure 111120308-A0202-12-0017-141
Figure 111120308-A0202-12-0018-142
Figure 111120308-A0202-12-0019-143
Figure 111120308-A0202-12-0020-144
Figure 111120308-A0202-12-0021-145
Figure 111120308-A0202-12-0022-146
Figure 111120308-A0202-12-0023-147
Figure 111120308-A0202-12-0024-148
Figure 111120308-A0202-12-0025-149
Figure 111120308-A0202-12-0026-150
Figure 111120308-A0202-12-0027-151
Figure 111120308-A0202-12-0028-152
Figure 111120308-A0202-12-0029-153
Figure 111120308-A0202-12-0030-154
Figure 111120308-A0202-12-0031-155
Figure 111120308-A0202-12-0032-156
Figure 111120308-A0202-12-0033-157
Figure 111120308-A0202-12-0034-158
Figure 111120308-A0202-12-0035-159
Figure 111120308-A0202-12-0036-160
Figure 111120308-A0202-12-0037-161
在一些較佳的實施方案中，本發明藥學上可接受的鹽為上述各具體化合物的鹽酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽；
較佳地，該藥學上可接受的鹽選自
Figure 111120308-A0202-12-0037-163
、
Figure 111120308-A0202-12-0037-162
Figure 111120308-A0202-12-0038-494
Figure 111120308-A0202-12-0038-495
、
Figure 111120308-A0202-12-0038-728
和
Figure 111120308-A0202-12-0038-497
。
另一方面，本發明還提供了一種製備通式(I)所示的化合物的中間體，特別地其選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 111120308-A0202-12-0038-165
Figure 111120308-A0202-12-0039-167
Figure 111120308-A0202-12-0040-168
Figure 111120308-A0202-12-0041-169
本發明還提供一種製備前述的通式(III)所示的化合物的方法，其包括以下步驟：
Figure 111120308-A0202-12-0041-170
通式(III-D)化合物在亞硝酸鹽及酸存在下反應生成通式(III)化合物；其中，該亞硝酸鹽較佳亞硝酸鈉、亞硝酸鉀和亞硝酸鈣中一種或多種，更佳亞硝酸鈉；該酸較佳鹽酸、乙酸和三氟乙酸中的一種或多種，更佳鹽酸。
方法I中，較佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0041-171
通式(III-C)化合物在丙三醇或丙烯醛縮二乙醇及酸和氧化劑存在下反應生成通式(III-D)化合物；其中，該氧化劑較佳3-硝基苯磺酸鈉。一般來說，所屬技術領域具有通常知識者知曉，對於丙三醇採用的是硫酸；對於丙烯醛縮二乙醇採用的是鹽酸和/或硫酸。
方法I中，進一步佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0042-172
通式(III-B)化合物在溶劑和還原劑存在下反應生成通式(III-C)化合物；其中，該還原劑較佳為鐵或Na2S2O4。
方法I中，更進一步佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0042-173
通式(III-A)化合物在溶劑及HNO3存在下反應生成通式(III-B)化合物；其中，該溶劑較佳為1,2-二氯乙烷；該反應較佳在相轉移催化劑下進行，該相轉移催化劑較佳四丁基溴化銨。
本發明還提供一種製備前述的通式(III)所示的化合物的方法，其包括以下步驟：
Figure 111120308-A0202-12-0042-174
通式(III-I)化合物在溶劑和LiCl存在下於80-130℃反應生成通式(III)化合物；其中，該溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺。
方法II中，較佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0043-175
通式(III-F)化合物在溶劑、HNO3和硫酸存在下反應生成通式(III-I)化合物；其中，該溶劑較佳乙酸酐。
方法II中，進一步較佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0043-176
通式(III-E)化合物在丙三醇或丙烯醛縮二乙醇及酸和氧化劑存在下反應生成通式(III-F)化合物；其中，該氧化劑較佳3-硝基苯磺酸鈉。一般來說，所屬技術領域具有通常知識者知曉，對於丙三醇採用的是硫酸；對於丙烯醛縮二乙醇採用的是鹽酸和/或硫酸。
本發明還提供一種製備前述的通式(III)所示的化合物的方法，其包括以下步驟：
Figure 111120308-A0202-12-0043-177
通式(III-I)化合物在溶劑和LiCl存在下於80-130℃反應生成通式(III)化合物；其中，該溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺。
方法III中，較佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0044-178
通式(III-F)化合物在溶劑、HNO3和硫酸存在下反應生成通式(III-I)化合物；其中，該溶劑較佳乙酸酐。
方法III中，進一步佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0044-179
通式(III-D)化合物在溶劑、甲基化試劑和鹼存在下，反應生成通式(III-F)化合物；其中，該甲基化試劑較佳CH3I或硫酸二甲酯；該鹼較佳無機鹼，更佳碳酸鉀碳酸鈉。
方法III中，更進一步佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0044-180
通式(III-C)化合物在丙三醇或丙烯醛縮二乙醇及酸和氧化劑存在下反應生成通式(III-D)化合物；其中，該氧化劑較佳3-硝基苯磺酸鈉。一般來說，所屬技術領域具有通常知識者知曉，對於丙三醇採用的是硫酸；對於丙烯醛縮二乙醇採用的是鹽酸和/或硫酸。
方法III中，再更進一步佳地，
Figure 111120308-A0202-12-0045-181
通式(III-B)化合物在溶劑和還原劑存在下反應生成通式(III-C)化合物；其中，該還原劑較佳為鐵或Na2S2O4。
方法I、方法II和方法III中，較佳地，R4為鹵素，較佳為Cl原子或F原子；且，R5為鹵素，較佳為F原子、Cl原子或Br原子。
本發明還提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有前述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
本發明還關於前述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽在製備治療感染性疾病或癌症的藥物中的用途；
其中，該感染性疾病較佳全身性感染、生殖系統感染或泌尿系統感染；特別地，該感染性疾病由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌引起；更特別地，該革蘭氏陰性菌包括大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌；該革蘭氏陽性菌包括金黃色葡萄球菌，該金黃色葡萄球菌較佳甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和/或敏感的金黄色葡萄球菌；
其中，該癌症較佳膀胱癌或前列腺癌。
本發明還關於前述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，或前述的药物组合物，其用作藥物。
本發明還關於前述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，或前述的醫藥組成物，其用於治療感染性疾病或癌症，
其中，該感染性疾病較佳全身性感染、生殖系統感染或泌尿系統感染；特別地，該感染性疾病由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌引起；更特別地，該革蘭氏陰性菌包括大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，該大腸埃希菌較佳碳青黴烯類耐藥大腸埃希菌，該鮑曼不動桿菌較佳碳青黴烯類耐藥鮑曼不動桿菌；該革蘭氏陽性菌包括金黃色葡萄球菌，該金黃色葡萄球菌較佳甲氧西林耐藥的金黄色葡萄球菌和/或敏感的金黄色葡萄球菌；
該癌症較佳膀胱癌或前列腺癌。
本發明還關於一種治療感染性疾病或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用前述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，或前述的醫藥組成物，
其中，該感染性疾病較佳全身性感染、生殖系統感染或泌尿系統感染；特別地，該感染性疾病由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌引起；更特別地，該革蘭氏陰性菌包括大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，該大腸埃希菌較佳碳青黴烯類耐藥大腸埃希菌，該鮑曼不動桿菌較佳碳青黴烯類耐藥鮑曼不動桿菌；該革蘭氏陽性菌包括金黃色葡萄球菌，該金黃色葡萄球菌較佳甲氧西林耐藥的金黄色葡萄球菌和/或敏感的金黄色葡萄球菌；
該癌症較佳膀胱癌或前列腺癌。
本發明的醫藥組成物可以是各種常規劑型，例如片劑、水混懸液、油混懸液、可分散粉末、可分散顆粒、乳劑、硬膠囊、軟膠囊、無菌注射水溶液、無菌注射水包油微乳、或栓劑。上述各劑型均可藉由常規的製備方法製得。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或藥學上可接受的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語定義
對於本文中沒有進行定義的術語，其具有所屬技術領域具有通常知識者通常理解的含義。對於本文中進行定義的術語，其具有說明書中設定的含義。
術語“取代”或“取代基”是指一個或多個氫原子被指定的基團所代替。當沒有指明取代位置時，取代可以在任何位置，但是只有形成一個穩定的或者是化學意義上可行的化學物才是被允許的。
術語“視需要”或“視需要地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必須出現的，並且該描述包括該事件或狀況發生的情況，以及該事件或狀況不發生的情況。
當任何變量(例如R)在化合物的結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0-2個R所 取代，則該基團可以視需要地至多被2個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。
術語“烷基”指的是具有1-20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價烴基，較佳為C1-10烷基，更佳為C1-6烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-3-乙基己基、正癸基和3,3-二乙基己基。
術語“烯基”指的是具有2-6個(例如2、3、4、5和6個)碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的一價烴基，其中碳碳雙鍵可位於烯基內的任何位置，較佳為C2-5烯基。烯基的例子包括但不限於-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)=CH2。
術語“炔基”指的是具有2-6個(例如2、3、4、5和6個)碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的一價烴基，其中碳碳三鍵可以位於炔基內的任何位置，較佳為C2-5炔基。炔基的例子包括但不限於-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH和-CH2-C≡C-CH3。
術語“環烷基”包括兩類，一類是常規環烷基，另一類是雜結構環烷基。
常規環烷基指的是具有3-20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個)碳原子的脂肪族的飽和或部分不飽和的一價環烴基，較佳為C3-12常規環烷基，更佳為C3-10常規環烷基，進一步佳為C3-8常規環烷基，最佳為C3-6常規環烷基。常規環烷基視需要包含一個或多個雙鍵或三鍵。
常規環烷基可以是單環烷基，單環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基。常規環烷基還可以是多環烷基(例如二環烷基和三環烷基)，多環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
術語“螺環烷基”指的是5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)螺環烷基，較佳為6-14員螺環烷基，更佳為7-10員螺環烷基。螺環烷基可為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基，更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0049-182
術語“稠環烷基”指的是5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)稠環烷基，較佳為6-14員稠環烷基，更佳為7-10員稠環烷基。稠環烷基可為雙環、三環、四環或五環以上稠環烷基，較佳為雙環或三環稠環烷基，更佳為5員/5員或5員/6員稠環烷基。稠環烷基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0050-183
術語“橋環烷基”指的是5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)橋環烷基，較佳為6-14員橋環烷基，更佳為7-10員橋環烷基。橋環烷基可為雙環、三環、四環或五環以上橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環橋環烷基，更佳為雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0050-184
術語“雜結構環烷基”包括與選自常規芳基、常規雜芳基和常規雜環基中的任意一個稠合的單環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基，且連接位點位於相應常規環烷基上(指的是單環烷基、螺環烷基、稠環烷基或橋環烷基上)。雜結構環烷基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0050-185
術語“雜環基”包括兩類，一類是常規雜環基，另一類是雜結構雜環基。
常規雜環基指的是具有3-20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個)環原子的脂肪族的飽和或部分不飽和的一價環烴基，且一個或多個環原子被選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2中的一個或多個要素取代，且取代後不形成-O-O-、-O-S-或-S-S-；較佳為C3-12常規雜環基，其中1-4個(例如1、2、3和4個)是雜 原子；更佳為C3-8常規雜環基，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；最佳為C5-7常規雜環基，其中1-2或1-3個是雜原子。
常規雜環基可為單環雜環基，單環雜環基的例子包括但不限於氧雜環丁基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基和吡喃基，較佳1,2,5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。常規雜環基還可為多環雜環基，多環雜環基包括螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基。
術語“螺雜環基”指5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)螺雜環基，較佳為6-14員螺雜環基，更佳為7-10員螺雜環基。螺雜環基可為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳為3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0051-186
術語“稠雜環基”指5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)稠雜環基，較佳為6-14員稠雜環基，更佳為7-10員稠雜環基。稠雜環基可為雙環、三環、四環或五環以上稠雜環基，較佳為雙環或三環稠雜環基，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0051-187
Figure 111120308-A0202-12-0052-188
術語“橋雜環基”指5-14員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14員)橋雜環基，較佳為6-14員橋雜環基，更佳為7-10員橋雜環基。橋雜環基可為雙環、三環、四環或五環以上橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環橋雜環基，更佳為雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0052-189
術語“雜結構雜環基”包括與選自常規芳基、常規雜芳基和常規環烷基中的任意一個稠合的單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基，且連接位點位於相應常規雜環基上(指的是單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基或橋環雜環基上)。雜結構雜環基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0052-190
術語“芳基”包括兩類，一類是常規芳基，另一類是雜結構芳基。
常規芳基指的是6-14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)芳香烴基，較佳為C6-10常規芳基，更佳為苯基、萘基、菲基或蒽基。
術語“雜結構芳基”包括與選自常規雜芳基、常規雜環基和常規環烷基中任意一個稠合的常規芳基，且連接位點位於常規芳基上。雜結構芳基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0053-191
術語“雜芳基”包括兩類，一類是常規雜芳基，另一類是雜結構雜芳基。
常規雜芳基指的是將5-14員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14員)芳香烴基中的1-4個(例如1、2、3和4個)碳原子替換為雜原子，其中雜原子選自氧、硫和氮。較佳地，環原子的個數為5-10，其中，含1-3個(例如1、2和3個)雜原子。更佳地，環原子的個數為5或6，其中，含1-2個雜原子。常規雜芳基的例子包括但不限於咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基，更佳為吡唑基或噻唑基。
術語“雜結構雜芳基”包括與選自常規芳基、常規環烷基和常規雜環基中的任意一個稠合的常規雜芳基，且連接位點位於常規雜芳基上。雜結構雜芳基的例子包括但不限於：
Figure 111120308-A0202-12-0053-192
術語“烷氧基”包括-O-烷基和-O-環烷基，其中，“烷基”和“環烷基”如上所定義。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基和環己基氧基。
術語“鹵烷基”指的是被一個或多個鹵素取代的烷基，其中，烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中，烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指的是-OH。
術語“鹵素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。
術語“胺基”指的是-NH2。
術語“氰基”指的是-CN。
術語“硝基”指的是-NO2。
術語“側氧基”指的是=O。
術語“羧基”指的是-C(=O)OH。
術語“巰基”指的是-SH。
術語“酯基”指的是-C(=O)O-烷基或-C(=O)O-環烷基，其中，烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指-C(=O)R，其中R選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
符號“
Figure 111120308-A0202-12-0054-193
”指的是連接位點。
術語“藥學上可接受的”指的是其用於製備醫藥組成物，該醫藥組成物一般是安全的，無毒的，在生物學方面滿足需要並且該醫藥組成物可以被接受並作為哺乳動物(例如人)的藥物。
術語“藥學上可接受的鹽”應該被理解為指代下列鹽，其是藥學上可接受的鹽並且其具備預期的母體化合物(指的是通式所示的化合物)的藥理活性。這種鹽包括：
(1)與無機酸形成的酸加成鹽，或與有機酸形成的酸加成鹽；其中，該無機酸可為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一種或多種；該有機酸可為甲酸、草酸、丁二酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷胺酸、乙醇酸、羥萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸中的一種或多種；和
(2)母體化合物中存在的酸質子被金屬離子，例如，鹼金屬離子(例如，Na+、K+或Li+)、鹼土金屬離子(如Ca2+或Mg2+)或鋁離子代替；或者，與有機鹼或無機鹼配位時形成的鹽；其中，該有機鹼可為吡啶類、咪唑類、吡嗪類、吲哚類、嘌啉類、第三胺類和苯胺類有機鹼中的一種或多種，較佳為吡啶、甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和胺丁三醇中的一種或多種；該無機鹼可為氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉中的一種或多種。
術語“同位素衍生物”指的是與本文所述的母體化合物的不同之處僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有通式所示的結構，僅用“氘”或“氚”代替氫，和/或，用18F代替氟，和/或，用11C、13C或14C代替碳，而其餘部分不改變。上述同位素衍生物，可用作生物學測定中的分析工具或探針，或者可用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者可用作藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代化合物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。因此，該同位素衍生物較佳為氘代化合物。
術語“溶劑化物”表示本文所述的母體化合物與適宜的溶劑形成的物質。該溶劑較佳為水或有機溶劑。
術語“醫藥組成物”表示含有選自藥物化合物(指的是本文所述的通式所示的化合物、其藥學上可接受鹽、其互變異構體、其立體異構體、其對映異構體、其非對映異構體、其同位素衍生物、其晶型、其溶劑化物、其代謝產物和含其的外消旋體中的一種或多種)，以及藥學上可接受的輔料組成的混合物。
術語“藥學上可接受的輔料”是用於將本文中的藥物化合物遞送給受試者的藥學上可接受的輔料。根據給藥方法的不同，該醫藥組成物可含有0.1重量%-99重量%的藥物化合物。
術語“受試者”是指哺乳動物，包括例如駱駝、驢、斑馬、牛、豬、馬、山羊、綿羊、貓、狗、大鼠、兔、豚鼠、小鼠、靈長動物。在一些具體的實施方案中，受試者為人。在一些具體的實施方案中，受試者為易感於、疑似患有、已經患癌症或細菌感染的人。
術語“治療”指的是消除疾病，阻止疾病進展，減緩疾病進展，減少與疾病相關的一種或多種症狀的持續時間，至少一個與疾病相關的可測量參數的改善或逆轉，或者增加患有疾病的受試者的存活率。
術語“有效量”是指藥物活性成分(指的是藥物化合物)在受試者中引發期望效果的量。在具體的實施方案中，所屬技術領域具有通常知識者可以基於對多種因素的考慮(例如經由臨床試驗)來確定有效量的選擇，該因素包括待治療的疾病、所涉及的症狀、施用途徑、疾病的嚴重程度、患者的體重、患者的免疫狀態和所屬技術領域具有通常知識者已知的其他因素。有效量，可以從來源於動物模型測試系統的劑量-應答曲線而得到，並允許根據醫生的判斷和每位患者的情況來決定。其中，動物和人的用藥 量的相互關係描述於Freireich等人1966，Cancer Chemother Rep 50：219，且人體表面積可以近似地由患者的身高和體重確定。本發明的藥物化合物的有效量可為0.5mg/kg至500mg/kg，較佳為1mg/kg至200mg/kg，更佳為10mg/kg至100mg/kg。
本文中，同一藥物活性成分(指的是單一的藥物化合物)或不同藥物活性成分(指的是兩個以上的藥物化合物)可一次性施用，或者可分成許多更小的劑量，以一定時間間隔施用。應理解治療的確切劑量、持續時間、間隔時間是所治疾病的函數，並且可使用動物或臨床試驗數據推斷而確定。該施用可包括單次施用，或者間隔適當時間間隔的兩次或更多次施用。其中，相鄰兩次的施用可間隔30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、12小時、14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、一天半、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1週、2週、3週、4週、5週、6週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。
本文中提及的各藥物活性成分(各藥物化合物)可作為唯一的活性化合物使用，也可以與其他活性化合物(指的是本文所述的藥物化合物之外的化合物)聯合施用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。聯合施用包括將各活性化合物同時或先後使用。
術語“聯合施用”是指為了達到治療目的，而將兩種或兩種以上活性化合物同時或先後提供給受試者的方法。當涉及“聯合施用”時，每次施用之間的時間間隔，足以實現施用的各活性化合物之間的協同作用。
當將術語“約”應用於諸如重量、體積、pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬 技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
藉由閱讀下列實施例，所屬技術領域具有通常知識者將會更好地理解本發明。這些實施例僅用於解釋本發明，並非限制著本發明的範圍。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為所屬技術領域具有通常知識者廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
純度分析方法如下：採用Kinetex EVO C18(50×4.6mm，5μm，100Å)色譜管柱，乙腈-水為流動相進行梯度沖提，流速為1.5mL/min，檢測波長為220nm。
MS的測定用LC(Agilent 1260 Infinity II)/MS(G6125B單四級杆)質譜儀(生產商：安捷倫)(Photodiode Array Detector)。
化合物的結構藉由氫譜確定，設備型號為WNMR-I-400MHz。
製備液相色譜法使用Agilent 1260 Infinity II高效液相色譜儀(生產商：安捷倫)。色譜管柱為Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流動相：乙腈/水。
薄層色譜法(TLC)使用青島海洋化工GF254矽膠板，反應監測用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.20mm-0.25mm，分離純化用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得等公司。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積氮氣氣球。
反應溶劑，有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
如無特殊說明，不同溶劑的混合比例均為體積比例。
實施例1
7-硝基喹啉-8-酚(1)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0060-194
於0℃，將硝酸(65重量%)(8.0mL，116.4mmol)緩慢滴加入8-羥基喹啉-5-磺酸(1a)(10.0g,44.4mmol)的硫酸(98重量%)(40.0mL)懸濁液。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，倒入冰水(50.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用飽和碳酸鉀的水溶液調節水相的pH值為5-6左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(10.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-7-硝基喹啉-5-磺酸(1b)(9.0g，產率76%)。
於室溫，將硫酸(98重量%)(2.8mL)緩慢加入8-羥基-7-硝基喹啉-5-磺酸(1b)(9.0g,33.3mmol)的乙酸(28.0mL)懸濁液。所得混合物於120℃攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入冰水(100.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為6-7左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(10.0mL x 2)和甲醇(5.0mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到7-硝基喹啉-8-酚(1)(5.0g，產率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.02(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.52(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.48(d,J=9.2Hz,1H)。
MS計算：190.04；MS實測：191.2[M+H]+。
實施例2
6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0061-195
於室溫，將丙烯醛縮二乙醇(1.5mL,20.25mmol)加入2-胺基-5-甲基苯酚(2a)(1.0g,8.1mmol)的鹽酸(1.0M)(40.0mL)溶液。反應混合物於110℃攪拌24小時，冷卻至室溫，用碳酸鈉固體調節水相pH值為7左右。所得混合物用二氯甲烷(30.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)純化，得到6-甲基喹啉-8-酚(2b)(0.81g，產率63%)。
於室溫，將6-甲基喹啉-8-酚(2b)(500.0mg,3.12mmol)和N-碘丁二醯亞胺(858.0mg,3.0mmol)加入三氯甲烷(40.0mL)。所得混合物於40℃攪拌15分鐘，冷卻至室溫，加入硫代硫酸鈉水溶液(10重量%)(30.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，得到5-碘-6-甲基喹啉-8-酚(2c)(232.0mg，產率92%)。
於0℃，將硝酸鈉(59.4mg,0.70mol)和六水硝酸鑭(30.2mg,0.070mmol)的鹽酸(6.0M)(14.4mL)溶液滴加入5-碘-6-甲基喹啉-8-酚(2c)(200.0mg，0.70mmol)的乙醚(20.0mL)溶液。反應混合物升至室溫，攪拌1小時，用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-碘-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2d)(50.0mg，產率22%)。
於室溫，將5-碘-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2d)(50.0mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)鈀(7.27mg,0.015mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。反應液於微波反應器中140℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，加入ㄍ(2.0M)(20.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)純化，得到6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(2)(16.0mg，產率52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.95-8.93(m,1H),8.29-8.27(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.10(s,1H),2.51(s,3H)。
MS計算：204.05；MS實測：205.0[M+H]+。
實施例3
5-碘-7-硝基喹啉-8-酚(3)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0063-196
於室溫，將7-硝基喹啉-8-酚(250.0mg,1.31mmol)和N-碘丁二醯亞胺(429.0mg,1.5mmol)加入三氯甲烷(15.0mL)。所得混合物於40℃攪拌15分鐘，冷卻至室溫，加入硫代硫酸鈉水溶液(10重量%)(20.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，得到5-碘-7-硝基喹啉-8-酚(3)(367.0mg，產率88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.02(d,J=2.8Hz,1H),8.55(d,J=3.6Hz,1H),8.45-8.42(m,1H),7.95-7.92(m,1H)。
MS計算：315.93；MS實測：316.9[M+H]+。
實施例4
5-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(4)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0063-197
於室溫，將丙烯醛縮二乙醇(1.5mL,20.25mmol)加入2-胺基-4-甲基苯酚(4a)(1.0g,8.1mmol)的鹽酸(1.0M)(40.0mL)溶液。反應混合物於110℃攪拌24小時，冷卻至室溫，用碳酸鈉固體調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(30.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層 析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到5-甲基喹啉-8-酚(4b)(0.50g，產率46%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.8mL，11.6mmol)緩慢滴加入5-甲基喹啉-8-酚(200.0mg,1.26mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)懸濁液。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用飽和碳酸鈉的水溶液調節水相的pH值為6-7左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(2.5mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到5-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(4)(180.0mg，產率70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.04-9.03(m,1H),8.55-8.52(m,1H),7.89(s,1H),7.85-7.82(m,1H),2.59(s,3H)。
MS計算：204.05；MS實測：205.1[M+H]+。
實施例5
2-氟-7-硝基喹啉-8-酚(5)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0064-198
於0℃，將三氟乙酸酐(2.5mL，37.0mmol)加入8-羥基喹啉-N-氧化物(5a)(2.0g,12.5mmol)和三甲基胺(6.0mL,125.0mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液。所得混合物升至室溫，攪拌2小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙醚(10.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醚(10.0mL)洗滌，再藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提 劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)純化，得到8-羥基-N,N,N-三甲基喹啉-2-銨(5b)(1.7g，產率73%)。
於室溫，將四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1.0M)(3.0mL)加入8-羥基-N,N,N-三甲基喹啉-2-銨(5b)(203.0mg，1.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液。反應液於90℃攪拌1小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20.0mL)稀釋，再用水(20.0mL)和飽和食鹽水(20.0mL)依次洗滌。分離出有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到2-氟喹啉-8-酚(5c)(106.0mg，產率65%)。
於室溫，將發煙硫酸(18-24重量% SO3含量)(0.2mL)加入2-氟喹啉-8-酚(5c)(100.0mg,0.61mmol)的硫酸(98重量%)(0.4mL)溶液。反應液於65℃攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入冰水(5.0mL)，減壓過濾。濾餅用丙酮(2.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到2-氟-8-羥基喹啉-5-磺酸(5d)(130.0mg，產率94%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.8mL，11.6mmol)滴加入2-氟-8-羥基喹啉-5-磺酸(5d)(100.0mg，0.41mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用飽和碳酸鉀的水溶液調節水相的pH值為5-6左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到2-氟-8-羥基-7-硝基喹啉-5-磺酸(5e)(90.0mg，產率76%)。
於室溫，將硫酸(98重量%)(0.8mL)緩慢加入2-氟-8-羥基-7-硝基喹啉-5-磺酸(5e)(90.0mg,0.32mmol)的乙酸(2.8mL)懸濁液。所得混合物於120℃攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值 為6-7左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到2-氟-7-硝基喹啉-8-酚(5)(52.0mg，產率78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.50-9.46(m,1H),8.56(d,J=8.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.28(s,1H)。
MS計算：208.03；MS實測：207.1[M-H]-。
實施例6
2-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(6)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0066-199
於室溫，將發煙硫酸(18-24重量% SO3含量)(2.0mL)加入2-甲基-8-羥基喹啉(6a)(1.0g，6.28mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。反應液於65℃攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入冰水(20.0mL)。所得懸濁液用丙酮(60.0mL)稀釋，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅用丙酮(15.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-2-甲基喹啉-5-磺酸(6b)(1.4g，產率94%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.8mL，11.6mmol)滴加入8-羥基-2-甲基喹啉-5-磺酸(6b)(100.0mg，0.42mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用飽和碳酸鉀的水溶液調節水相的pH值為5-6左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-2-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(6c)(94.3mg，產率79%)。
於室溫，將硫酸(98重量%)(0.8mL)緩慢加入8-羥基-2-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(6c)(90.0mg,0.32mmol)的乙酸(2.8mL)懸濁液。所得混合物於120℃攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入冰水(15.0 mL)繼續攪拌15分鐘，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為6-7左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到2-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(6)(51.0mg，產率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H),2.77(s,3H)。
MS計算：204.05；MS實測：205.1[M+H]+。
實施例7
5-氯-6-(甲胺基)-7-硝基喹啉-8-酚(7)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0067-200
室溫，將4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺(7a)(3.80g，16.1mmol)，3-硝基苯磺酸鈉(4.34g，19.3mmol)，丙三醇(2.96mL，40.2mmol)依次加入硫酸(70wt.%)(40.4mL)。所得混合物於140℃攪拌4小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到6-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(7b)粗產品(3.80g，粗產率87%)。
0℃，將硝酸(65wt.%)(8.4mL,198.0mmol)緩慢滴加入6-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(7b)粗產品(1.80g,6.6mmol)的乙酸酐(30.0mL) 溶液，攪拌30分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98wt.%)(1.20mL,22.6mmol)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，升至室溫攪拌48小時，再冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(50.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=9/1-2/1)純化，得到6-溴-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(7c)(0.551g，產率24%)。
室溫，將6-溴-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(7c)(300.0mg，0.94mmol)，胺基甲酸第三丁酯(165.0mg，1.41mmol)，乙酸鈀(21.0mg，0.094mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(108.0mg，0.187mmol)，碳酸銫(606.0mg，1.86mmol)依次加入1,4-二噁烷(6.0mL)。所得混合物於95℃攪拌4小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗滌。合併濾液，減壓濃縮至乾，所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=9/1-2/1)純化，得到(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯(7d)(130.0mg，產率56%)。
室溫，將(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯(7d)(120.0mg，0.34mmol)，碳酸銫(332.0mg，1.02mmol)，碘甲烷(62.8mg，0.44mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。所得混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1.5/1)純化，得到(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(7e)(122.0mg，產率96%)。
室溫，將(5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉-6-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(7e)(122.0mg，0.33mmol)和氯化鋰(278.6mg，6.6mmol) 加入N，N-二甲基甲醯胺(4.0mL)。所得混合物於120℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮至乾。所得殘餘物中加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4.0M)(1.0mL)，於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾。所得殘餘物中加入氨水(25-28wt.%，NH3含量)，調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-6-(甲胺基)-7-硝基喹啉-8-酚(7)(31.0mg，產率37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),5.62(br s,1H),2.80(s,3H).
MS計算：253.03；MS實測：254.1,256.1[M+H]+。
實施例8
3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(8)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0069-201
於110℃，將2-甲基丙烯醛(1.0mL,4.0mmol)緩慢滴加入2-胺基苯酚(8a)(200.0mg,1.83mmol)的鹽酸(6.0M)(10.0mL)溶液。反應混合物於110℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(15.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-3/1)純化，得到3-甲基喹啉-8-酚(8b)(172.0mg，產率52%)。
於室溫，將發煙硫酸(18-24重量% SO3含量)(2.0mL)加入3-甲基喹啉-8-酚(8b)(100.0mg,0.63mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。反應液於65℃攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入冰水(20.0mL)。所得懸濁液用丙酮(60.0mL)稀釋，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅用丙酮(15.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-3-甲基喹啉-5-磺酸(8c)(139.0mg，產率77%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.8mL，11.6mmol)滴加入8-羥基-3-甲基喹啉-5-磺酸(8c)(139.0mg，0.58mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用飽和碳酸鉀的水溶液調節水相的pH值為5-6左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-3-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(8d)(128.6mg，產率78%)。
於室溫，將硫酸(98重量%)(0.8mL)緩慢加入8-羥基-3-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(8d)(100.0mg,0.35mmol)的乙酸(2.8mL)懸濁液。所得混合物於120℃攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為6-7左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(8)(49.3mg，產率69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.87(s,1H),8.25(s,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),2.54(s,3H)。
MS計算：204.05；MS實測：205.0[M+H]+。
實施例9
8-羥基-7-硝基喹啉-5-腈(9)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0071-202
於室溫，將5-碘-7-硝基喹啉-8-酚(200.0mg，0.63mmol)，氰化鋅(147.0mg，1.26mmol)和四(三苯基膦)鈀(72.7mg，0.063mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。反應混合物於微波反應器中140℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，加入氨水(2.0M)(20.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取，合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)純化，得到8-羥基-7-硝基喹啉-5-腈(9)(36.0mg，產率27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,J=8.0Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.06(s,1H)。
MS計算：215.03；MS實測：216.0[M+H]+。
實施例10
4-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(10)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0071-203
於室溫，將4-羥基-2-丁酮(10a)(12.3g，139.6mmol)加入甲醇(10.0mL)和水(2.0mL)的混合液中，再加入磷酸(85重量%)(0.4mL)。所得混合物於於室溫攪拌30分鐘後，進行減壓蒸餾(壓力範圍：150.0- 200.0mmHg)，收集沸點為80℃的餾分。收集的餾分中加入飽和食鹽水(10.0mL)，於4℃攪拌1小時，分離出有機相，再經無水硫酸鈉乾燥，過濾，得到3-丁烯-2-酮(10b)(0.86g，產率9%)。
於110℃，將3-丁烯-2-酮(10b)(0.86g,12.3mmol)緩慢滴加入2-胺基苯酚(200.0mg,1.83mmol)的鹽酸(6.0M)(10.0mL)溶液。反應混合物於110℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-3/1)純化，得到4-甲基喹啉-8-酚(10c)(171.9mg，產率63%)。
於室溫，將發煙硫酸(18-24重量% SO3含量)(2.0mL)加入4-甲基喹啉-8-酚(10c)(171.9mg,1.08mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。反應液於65℃攪拌2小時，冷卻至室溫，倒入冰水(20.0mL)。所得懸濁液用丙酮(60.0mL)稀釋，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅用丙酮(15.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-4-甲基喹啉-5-磺酸(10d)(193.8mg，產率75%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.8mL，11.6mmol)滴加入8-羥基-4-甲基喹啉-5-磺酸(10d)(193.8mg，0.81mmol)的硫酸(98重量%)(4.0mL)溶液。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用飽和碳酸鉀的水溶液調節水相的pH值為5-6左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-4-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(10e)(179.6mg，產率78%)。
於室溫，將硫酸(98重量%)(0.8mL)緩慢加入8-羥基-4-甲基-7-硝基喹啉-5-磺酸(10e)(90.0mg,0.32mmol)的乙酸(2.8mL)懸濁液。所得混合物於120℃攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入冰水(15.0mL)繼續攪拌15分鐘，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為6-7左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(10)(51.0mg，產率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.87(s,1H),8.25(s,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),2.54(s,3H)。
MS計算：204.05；MS實測：205.0[M+H]+。
實施例11
4-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(11)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0073-204
於室溫，將4-羥基-8-甲氧基喹啉(11a)(3.0g,17.1mmol),三溴化磷(9.3g,34.2mmol)依次加入到N，N二甲基甲醯胺(25.0mL)。反應混合物於65℃攪拌6h，冷卻至0℃，加入水(50.0mL)稀釋，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯(100.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石 油醚/乙酸乙酯=7/3)純化，得到4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(3.7g，產率91%)。
於0℃，將4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(3.0g，12.7mmol)，濃硝酸(65重量%)(10.0mL)，濃硫酸(98重量%)(7.0mL)依次加入乙酸酐(25.0mL)。反應混合物升至室溫，攪拌2小時，加入冰水(100.0mL)稀釋，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mL x 3)萃取，合併後的由機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到4-溴-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11c)(0.30g，產率8%)。
於室溫，將4-溴-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11c)(100.0mg，0.35mmol)，環丙基硼酸(61.6mg，0.72mmol)，四三苯基膦鈀(82.0mg，0.07mmol)，碳酸鉀(147.0mg，1.07mmol)依次加入甲苯(5.0mL)和水(0.5mL)的混合液。反應混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，加入水(20.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到4-環丙基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11d)(60.0mg，產率70%)。
於室溫，將4-環丙基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11d)(60.0mg,0.25mmol)和氯化鋰(105.0mg，2.5mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於180℃攪拌1小時，冷卻至室溫。減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到4-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(11)(16.0mg，產率28%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ：8.50-8.40(m,1H),8.00-7.88(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.95-6.86(m,1H),2.30-2.45(m,1H),1.20-1.05(m,2H),0.90-0.70(m,2H)。
MS計算：230.07；MS實測：231.1[M+H]+。
實施例12
4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0075-205
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(50.0mL,50.0mmol)緩慢滴加入4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(2.0g,10.0mmol)的二氯甲烷(20.0ml)溶液。反應混合物升至室溫，攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉的水溶液調節水相的pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物真空乾燥後得到4-氯-8-羥基喹啉粗產品(12b)(1.6g，粗產率89%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(2.0g,30.0mmol)分批加入4-氯-8-羥基喹啉(1.08g,6.0mmol)(12b)的鹽酸(2.0M)(36.0mL)懸濁液。反應混合物於0℃攪拌1小時，再升至室溫攪拌4小時，減壓過濾。將濾餅加入甲醇(30.0mL)，攪拌15分鐘，減壓過濾。新收集的濾餅用甲醇(5.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(0.80g，產率59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.68(d,J=9.6Hz,1H),8.04(d,J=4.8Hz,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H),8.95(d,J=4.8Hz,1H)。
MS計算：224.60；MS實測：225.0[M+H]+。
實施例13
7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚的合成
Figure 111120308-A0202-12-0076-206
於室溫，將四氫吡咯(142.0mg,4.45mmol)加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg,0.45mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液。反應混合物於120℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(10.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(1.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚(13)(92.0mg，產率79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：13.10(br s,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),7.80(d,J=9.6Hz,1H),6.92(d,J=10.0Hz,1H),6.73(d,J=4.4Hz,1H),3.84(br s,4H),2.01(br s,4H)。
MS計算：259.10；MS實測：260.1[M+H]+。
實施例14
4-嗎啉-7-硝基喹啉-8-酚(14)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0076-207
與實施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg，0.44mmol)與嗎啉(192.0mg,2.2mmol)得到4-嗎啉-7-硝基喹啉-8-酚(14)(110.0mg，產率91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.22(d,J=6.0Hz,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),3.85(br s,4H),3.54(br s,4H)。
MS計算：275.09；MS實測：276.1[M+H]+。
實施例15
4-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(15)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0077-208
與實施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(50.0mg,0.23mmol)與咪唑(61.5mg,0.9mmol)得到4-(1H-咪唑-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(15)(50.0mg，產率85%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.15(s,1H),8.05-8.08(m,2H),7.78(s,1H),7.71(m,1H),7.26(s,1H),7.21(s,1H)。
MS計算：256.06；MS實測：257.1[M+H]+。
實施例16
4-溴-7-硝基喹啉-8-酚(16)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0077-209
0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(36.4mL,36.4mmol)緩慢滴加入4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(1.9g,8.1mmol)的二氯甲烷(25.0ml)溶液。反應混合物升至室溫，攪拌24小時，用飽和碳酸氫鈉的水溶液調節水相pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(50.0 mL x 3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=19/1)純化，得到4-溴喹啉-8-酚(16a)(1.0g，產率55%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(1.4g，20.3mmol)分批加入4-溴喹啉-8-酚(16a)(460mg，2.05mmol)的鹽酸(2.0M)(30.0mL)懸濁液。反應混合物升至室溫，攪拌24小時，加入氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用乙醇(4.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到4-溴-7-硝基喹啉-8-酚(16)(500.0mg，產率91%)。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d 6)δ：8.84-7.77(m,1 H),8.20-8.12(m,2 H),7.60-7.55(m,1 H)。
MS計算：267.95；MS實測：269.0[M+H]+。
實施例17
4-(二甲胺基)-7-硝基喹啉-8-酚(17)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0078-210
於室溫，將4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg，0.44mmol)加入二甲胺水溶液(40重量%)(10.0mL)。反應混合物於110℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物中加入乙醇(5.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醇(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4-(二甲胺基)-7-硝基喹啉-8-酚(17)(36.0mg，產率35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.18(d,J=6.8Hz,1H),7.84(d,J=9.8Hz,1H),6.95(d,J=6.8Hz,1H),6.70(d,J=9.8Hz,1H),3.32(s,6H)。
MS計算：233.08；MS實測：234.1[M+H]+。
實施例18
4-(4-甲基哌嗪基)-7-硝基喹啉-8-酚(18)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0079-211
與實施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(50.0mg，0.22mmol)與1-甲基哌嗪(116.0mg,1.1mmol)得到4-(4-甲基哌嗪基)-7-硝基喹啉-8-酚(18)(40.0mg，產率63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.57(d,J=6.0Hz,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,1H),6.80(d,J=9.6Hz,1H),3.55-3.21(br s,8H),2.86(s,3H)。
MS計算：288.12；MS實測：289.1[M+H]+。
實施例19
7-硝基-4-(3-氧雜環丁胺基)喹啉-8-酚(19)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0079-212
於室溫，將3-氧雜環丁胺(78.9mg,1.08mmol)加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(80.0mg,0.36mmol)的二甲亞碸(5.0mL)溶 液。反應混合物於80℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(5.0mL)，攪拌三分鐘，減壓過濾。所得濾餅再與甲醇(10.0mL)混合，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用甲醇(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基-4-(3-氧雜環丁胺基)喹啉-8-酚(19)(65.0mg，產率69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.89(d,J=4.4Hz,1H),8.16(d,J=6.8Hz,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),6.93(d,J=9.6Hz,1H),6.57(d,J=6.8Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.93(t,J=6.0Hz,2H),4.74(t,J=6.0Hz,2H)。
MS計算：261.07；MS實測：262.1[M+H]+。
實施例20
4-(2-甲基哌啶)-7-硝基喹啉-8-酚(20)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0080-213
與實施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(100.0mg，0.44mmol)與2-甲基哌啶(220.0mg,2.2mmol)得到4-(2-甲基哌啶)-7-硝基喹啉-8-酚(20)(19.0mg，產率15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.02-7.86(m,2H),7.20-7.10(m,1H),6.76-6.62(m,1H),3.14-2.83(m,3H),1.85-1.55(m,6H),1.10-0.95(m,3H)。
MS計算：287.13；MS實測：288.1[M+H]+。
實施例21
4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(21)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0081-214
與實施例13的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(50.0mg，0.22mmol)與甲醇鈉(120.0mg,2.2mmol)得到4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(21)(26.0mg，產率54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.56-8.42(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.65-6.56(m,1H),4.01(s,3H)。
MS計算：220.05；MS實測：221.0[M+H]+。
實施例22
4-苯基-7-硝基喹啉-8-酚(22)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0081-215
於室溫，將4-溴-7-硝基-8-甲氧基喹啉(11c)(60.0mg，0.25mmol)，苯硼酸(62.0mg，0.50mmol)，四(三苯基膦)鈀(58.0mg，0.05mmol)，碳酸鉀(100.0mg，0.75mmol)依次加入甲苯(2.0mL)和水(0.2mL)的混合溶劑。反應混合物於110℃攪拌2小時，冷卻至室溫，加入水(10.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/3)純化，得到4-苯基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(22a)(60.0mg，產率86%)。
於室溫，將4-苯基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(22a)(60.0mg,0.21mmol)和氯化鋰(90.0mg，2.1mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)。反應混合物於180℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到4-苯基-7-硝基喹啉-8-酚(22)(25.0mg，產率45%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.70-8.60(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.61-7.48(m,5H),7.46-7.41(m,1H),6.42-6.33(m,1H)。
MS計算：266.07；MS實測：267.1[M+H]+。
實施例23
4-(2,5-二氫-1H-吡咯)-7-硝基喹啉-8-酚(23)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0082-216
與實施例19的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)與3-吡咯啉(91.0mg,1.32mmol)於100℃反應得到4-(2,5-二氫-1H-吡咯)-7-硝基喹啉-8-酚(23)(34.6mg，產率50%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.20-8.12(m,1 H),7.87-7.80(m,1 H),7.14-7.07(m,1 H),6.75-6.70(m,1 H),6.11(s,2 H),4.75(s,4 H)。
MS計算：257.08；MS實測：258.1[M+H]+。
實施例24
4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(24)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0082-217
於室溫，將氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(130.0mg,3.24mmol)加入N,N-二甲基乙醇胺(238.0mg,2.7mmol)的二甲基亞碸(2.0mL)溶液。所得混合物於室溫攪拌1小時，再加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)。所得混合物升溫至95℃，攪拌2h,冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(24)(25.7mg，產率34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.90-8.70(m,1H),8.20-8.10(m,1H),7.60-7.35(m,2H),4.71-4.50(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.10-2.80(m,4H)。
MS計算：277.11；MS實測：278.1[M+H]+。
實施例25
4-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺(25)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0083-218
與實施例19的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)與N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺(126.0mg,0.81mmol)於100℃反應得到4-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺(25)(20.0mg，產率21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.46-8.42(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.73-6.67(m,1H),3.69-3.63(m,7H),3.60-3.53(m,4H)。
MS計算：345.14；MS實測：346.1[M+H]+。
實施例26
4-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-羧酸甲酯(26)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0084-219
與實施例19的合成方法相同，由4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(60.0mg，0.27mmol)與哌嗪-1-羧酸甲酯(130.0mg,0.90mmol)於100℃反應得到4-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-羧酸甲酯(26)(21.7mg，產率24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.46-8.42(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.73-6.67(m,1H),3.69-3.63(m,7H),3.60-3.53(m,4H)。
MS計算：332.11；MS實測：333.1[M+H]+。
實施例27
4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(27)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0084-220
於0℃，將硝酸(65重量%)(3.0mL，43.6mmol)緩慢加入4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(5.0g,25.1mmol)的乙酸酐(40.0mL)溶液，攪拌10分鐘後，緩慢滴加入硫酸(98重量%)(3.0mL,55.2mmol)。反應混合物升至室溫，攪拌1小時，加入冰水(50.0mL)稀釋，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到4-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27a)(1.19g，產率20%)。
於室溫，將4-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27a)(150.0mg,0.63mmol)和氟化銫(480.0mg,3.1mmol)加入二甲基亞碸(2.0mL)。反應混合物於160℃攪拌30min，冷卻至室溫，加入二氯甲烷(10.0mL)稀釋，再用用水(10.0mL x 2)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到4-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27b)(50.0mg，產率36%)。
於室溫，將4-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(27b)(50.0mg,0.22mmol)和氯化鋰(100.0mg，2.2mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於120℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(5.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(27)(46.0mg，產率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.84-8.37(m,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.22(m,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H)。
MS計算：208.03；MS實測：209.0[M+H]+。
實施例28
(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-L-脯胺酸甲酯(28)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0086-221
於室溫，將L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(178.0mg,1.07mmol)和N,N-二異丙基乙胺(139.0mg,1.08mmol)加入二甲基亞碸(1.5mL)。反應液於於室溫攪拌1小時，加入4-氯-7-硝基喹啉-8-酚(12)(80.0mg,0.36mmol)。所得混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到產物(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-L-脯胺酸甲酯(28)(115.0mg，產率99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.22-8.11(m,1H),7.89-7.72(m,1H),6.85-6.77(m,1H),6.74-6.66(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.10-3.95(m,2H),3.67(s,3H),2.16-1.89(m,4H)。
MS計算：317.10；MS實測：318.1[M+H]+。
實施例29
4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0086-222
於0℃，將N-氯丁二醯亞胺(588mg，4.4mmol)分三批加入4-氯喹啉-8-酚(12b)(790.0mg,4.4mmol)的硫酸(98重量%)(5.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌0.5小時，再升至室溫攪拌2小時，加入氨水 (25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4,5-二氯喹啉-8-酚(29a)(703.0mg，產率75%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(2.28g，33.0mmol)分批加入4,5-二氯喹啉-8-酚(29a)(0.703g,3.3mmol)的鹽酸(3.0M)(20.0mL)懸濁液。反應混合物於0℃攪拌0.5小時，再升至室溫攪拌12小時，加入氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(3.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(0.641g，產率75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.93(d,J=4.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.05(d,J=4.8Hz,1H)。
MS計算：257.96；MS實測：259.0[M+H]+。
實施例30
7-硝基喹啉-4,8-二酚(30)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0087-223
於0℃，將硝酸(65重量%)(10.0mL,145.5mmol)緩慢加入4-羥基-8-甲氧基喹啉(11a)(3.0g，17.14mmol)的乙酸酐(25.0mL)溶液，攪拌10分鐘後，緩慢滴加入硫酸(98重量%)(7.0mL,128.7mmol)。反應混合物升至室溫，攪拌2小時，加入冰水(100.0mL)稀釋，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲 烷(100.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/4)純化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(0.30g，產率8%)。
於室溫，將4-環丙基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(70.0mg,0.32mmol)和氯化鋰(200.0mg，4.78mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於180℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到7-硝基喹啉-4,8-二酚(30)(37.0mg，產率56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：11.31(br s,1H),7.71-6.65(m,1H),7.62-7.56(m,1H),6.65-6.55(m,1H),6.10-6.00(m,1H)。
MS計算：206.03；MS實測：207.1[M+H]+。
實施例31
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-哌嗪-1-羧酸甲酯(31)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0088-224
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)和哌嗪-1-羧酸甲酯(82.2mg,0.57mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應液於100℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-哌嗪-1-羧酸甲酯(30.0mg，產率43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.49-8.29(m,1H),8.00-7.85(m,1H),7.46-7.28(m,1H),3.63(s,3H),3.37(br s,8H)。
MS計算：366.07；MS實測：367.1[M+H]+。
實施例32
4-環己基-7-硝基喹啉-8-酚(32)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0089-225
於室溫，將4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(1.0g,5.2mmol)，環己烯基硼酸(0.975g，7.7mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.600g,0.50mmol)和碳酸鉀(1.5g,11.0mmol)依次加入甲苯(10.0mL)、乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑。反應混合物於100℃攪拌12小時，冷卻至室溫，加入水(20.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 2)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4-環己烯基-8-甲氧基喹啉(32a)(1.1g，產率89%)。
於室溫，將4-環己烯基-8-甲氧基喹啉(32a)(850.0mg，3.5mmol)和鈀/碳(10重量%鈀負載量)(85.0mg，0.080mmol)依次加入甲醇(20.0mL)。反應混合物於氫氣氛下攪拌3小時，減壓過濾。濾餅用乙酸乙 酯(10.0mL x 3)洗滌，所得濾液減壓濃縮至乾得到4-環己基-8-甲氧基喹啉(32b)(850.0mg，產率99%)
於0℃，將硝酸(65重量%)(1.0mL，14.5mmol)緩慢加入4-環己基-8-甲氧基喹啉(32b)(800.0mg,3.3mmol)的乙酸酐(5.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入濃硫酸(0.5mL，9.2mmol)。反應混合物於0℃攪拌1小時，加入水(20.0mL)稀釋，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4-環己基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(32c)(220.0mg，產率23%)。
於室溫，將4-環己基-7-硝基-8-甲氧基喹啉(32c)(150.0mg,0.53mmol)和氯化鋰(230.0mg，5.3mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)。反應混合物於160℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4-環己基-7-硝基喹啉-8-酚(32)(124.9mg，產率87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(d,J=4.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=4.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),3.25-3.09(m,1H),1.94-1.78(m,4H),1.58-1.38(m,4H),1.38-1.20(m,2H)。
MS計算：272.12；MS實測：273.1[M+H]+。
實施例33
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-1-乙醯基哌嗪(33)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0091-226
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(80.0mg，0.31mmol)與1-乙醯基哌嗪(119.0mg,0.93mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-1-乙醯基哌嗪(33)(38.0mg，產率35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.40-8.33(m,1H),7.93(s,1H),7.43-7.35(m,1H),3.80-3.40(m,8H),2.04(s,3H)。
MS計算：350.08；MS實測：351.1[M+H]+。
實施例34
5-氯-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(34)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0091-227
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和甲醇鈉(62.1mg,1.15mmol)加入二甲基亞碸(2.0mL)。反應混合物於120℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇((0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到5-氯-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(34)(51.0mg，產率87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.50-8.44(m,1H),7.83(s,1H),7.15-7.09(m,1H),3.93(s,3H)。
MS計算：254.01；MS實測：255.0,257.0[M+H]+。
實施例35
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺(35)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0092-228
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg，0.19mmol)與N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺(300.0mg,1.9mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺(35)(30.0mg，產率42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),3.78-3.48(m,8H),2.78(s,6H)。
MS計算：379.10；MS實測：380.1[M+H]+。
實施例36
5-氯-7-硝基-4-哌啶基喹啉-8-酚(36)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0092-229
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)與哌啶(170.0mg,2.3mmol)得到5-氯-7-硝基-4-哌啶基喹啉-8-酚(36)(50.0mg，產率71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.19(d,J=4.0Hz,1H),3.12-3.01(m,4H),1.79-1.61(m,6H)。
MS計算：307.07；MS實測：308.1[M+H]+。
實施例37
5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0093-230
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(259.0mg，1.0mmol)與哌嗪(258.6mg,3.0mmol)得到5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(200.0mg，產率65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89-8.70(m,1H),8.25-8.06(m,1H),7.88-7.73(m,1H),3.05-2.97(m,4H),2.29-1.98(m,4H)。
MS計算：308.07；MS實測：309.1[M+H]+。
實施例38
5-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(38)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0093-231
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)與4-甲氧基哌啶(177.0mg,1.54mmol)得到5-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(38)(40.0mg，產率51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33-8.28(m,1H),7.92(s,1H),7.43-7.39(m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.62-3.52(m,2H),3.43-3.34(m,1H),3.24(s,3H),2.06-1.96(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.53-1.42(m,1H)。
MS計算：337.08；MS實測：338.1[M+H]+。
實施例39
5-氯-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(39)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0094-232
與實施例34的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)與4-(三氟甲基)哌啶(142.0mg,0.93mmol)得到5-氯-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(39)(80.0mg，產率93%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.50-8.40(m,1H),7.87(s,1H),7.25-7.14(m,1H),3.70-3.50(m,1H),3.00-2.60(m,4H),2.00-1.55(m,4H)。
MS計算：375.06；MS實測：376.0[M+H]+。
實施例40
5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(40)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0095-233
與實施例34的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)與1-甲基哌嗪(116.0mg,1.16mmol)得到5-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(40)(23.0mg，產率31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.50-8.35(m,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.38(m,1H),3.85-3.50(m,4H),3.15-2.90(m,4H),2.65-2.55(m,3H)。
MS計算：322.08；MS實測：323.1[M+H]+。
實施例41
5-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(41)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0095-234
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)，4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽(87.0mg,0.58mmol)和三乙胺(39.0mg,0.38mmol)依次加入乙腈(1.0mL)。反應混合物於80℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(5.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到5-氯-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(41)(52.0mg,產率80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.23(d,J=6.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.35(d,J=6.8Hz,1H),3.76-3.54(m,4H),1.59-1.50(m,2H),1.48-1.40(m,2H)1.06(s,3H),0.91(s,3H)。
MS計算：335.1；MS實測：336.1[M+H]+.
實施例42
5-氯-7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚(42)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0096-235
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和四氫吡咯(66.0mg,0.93mmol)加入乙腈(6.0mL)。反應混合物於100℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到5-氯-7-硝基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-8-酚(42)(58.0mg，產率86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.30-8.10(m,1H),7.74(s,1H),7.00-6.85(m,1H),7.46-7.38(m,1 H),2.00-1.75(m,8 H)。
MS計算：293.06；MS實測：294.0[M+H]+。
實施例43
5-氯-4-(2-氟乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(43)的製備
Figure 111120308-A0202-12-0096-236
於室溫，將氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(46.0mg，1.16mmol)加入2-氟乙醇(147.0mg,2.3mmol)的二甲基亞碸(4.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)。所得混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到5-氯-4-(2-氟乙氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(43)(40.0mg，產率61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.46(d,J=4.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),4.91-4.88(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.46-4.43(m,1H),4.39-4.36(m,1H)。
MS計算：286.02；MS實測：287.0[M+H]+。
實施例44
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲醯胺(44)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0097-237
於0℃，將三乙胺(60.0mg,0.58mmol)，甲胺基甲醯氯(55.0mg,0.58mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)依次加入5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(60.0mg,0.19mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。反應混合物升至室溫，攪拌1小時，加入水(10.0mL)稀釋。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為 Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基哌嗪-1-甲醯胺(44)(46.0mg，產率66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),6.63-6.55(m,1H),3.68-3.60(m,4H),3.56-3.51(m,4H),2.58(d,J=4.0Hz,3H)。
MS計算：365.09；MS實測：366.1[M+H]+。
實施例45
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2,2-三甲基乙醯基)哌嗪(45)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0098-238
與實施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(60.0mg,0.19mmol)，三甲基乙醯氯(73.0mg,0.60mmol)，三乙胺(70.0mg,0.60mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2,2-三甲基乙醯基)哌嗪(45)(56.0mg，產率75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.02-3.84(m,4H),3.72-3.62(m,4H),1.21(s,9H)。
MS計算：392.13；MS實測：393.1[M+H]+。
實施例46
1-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(46)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0099-239
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)、4-哌啶甲酸乙酯(91.0mg,0.58mmol)加入乙腈(1.0mL)。反應混合物於80℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(5.0mL)，攪拌30分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到1-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(46)(47.0mg，產率64%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.37(d,J=6.0Hz,1H),8.20(d,J=6.8Hz,1H),7.92(s,1H),4.12(q,J=6.8Hz,2H),3.92(d,J=13.6Hz,1H),3.73(d,J=11.4Hz,1H),3.62-3.57(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.81(m,1H),1.95(m,3H),1.57(m,1H),1.15(t,J=6.8Hz,3H)。
MS計算：379.1；MS實測：380.1[M+H]+.
實施例47
5-氯-7-硝基-4-苯氧基喹啉-8-酚(47)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0099-240
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)和苯酚鈉(107.5mg,0.93mmol)得到5-氯-7-硝基-4-苯氧基喹啉-8-酚(47)(71.9mg，產率99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.53-8.48(m,2H),7.94(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.92-6.88(m,1H)。
MS計算：316.03；MS實測：317.1[M+H]+。
實施例48
5-氯-4-(4-(甲磺醯)哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(48)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0100-241
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)和1-(甲基磺醯基)哌嗪(113.0mg，0.69mmol)得到5-氯-4-(4-(甲磺醯)哌嗪-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(48)(62.0mg,產率70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.25(d,J=5.8Hz,1H),3.20-3.17(m,4H),3.02-2.99(m,4H),2.91(s,3H)。
MS計算：386.05；MS實測：387.1[M+H]+。
實施例49
5-氯-4-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(49)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0101-242
於室溫，將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(12.0g,83.3mmol)和原甲酸三乙酯(13.7g,95.1mmol)加入乙醇(83.0mL)。反應混合物於90℃攪拌4小時，再加入5-氯-2-甲氧基苯胺(49a)(12.0g,76.4mmol)，繼續攪拌1小時，冷卻至室溫。所得混合物減壓過濾，濾餅用乙醇(15.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-(((5-氯-2-甲氧苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(49b)(23.0g，產率97%)。
於室溫，將5-(((5-氯-2-甲氧苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(49b)(23.0g，74.0mmol)加入二苯醚(125.0mL)。反應混合物升溫至240℃，攪拌3.5小時，冷卻至室溫，加入石油醚(60-90℃沸程)(600.0mL)稀釋，再攪拌2小時。所得混合物減壓過濾，濾餅用石油醚(60-90℃沸程)(50.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-8-甲氧基喹啉-4-酚(49c)(12.5g，產率81%)。
於室溫，將5-氯-8-甲氧基喹啉-4-酚(49c)(2.0g,7.35mmol)加入氯仿(20.0mL)和N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)的混合溶劑中，再緩慢滴加入三溴氧磷(4.2g,14.7mmol)。反應混合物升溫至60℃，攪拌2小時，冷卻至室溫，加入冰水(30.0mL)，再用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物 藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(49d)(1.4g，產率70%)。
於室溫，將4-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(49d)(225.0mg，0.83mmol)，環丙基硼酸(107.4mg，1.25mmol)，四(三苯基磷)鈀(129.1mg，0.083mmol)，碳酸鉀(229.1mg，1.66mmol)依次加入甲苯(10.0mL)、乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑中。反應混合物於90℃攪拌12小時，冷卻至室溫，加入水(20.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到5-氯-4-環丙基-8-甲氧基喹啉(49e)(100.0mg，產率52%)。
於室溫，將5-氯-4-環丙基-8-甲氧基喹啉(49e)(100.0mg,0.42mmol)加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(1.3mL，1.3mmol)。反應混合物於50℃攪拌5小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=80/1)純化，得到5-氯-4-環丙基喹啉-8酚(49f)(60.0mg，產率65%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(186.3mg，2.7mmol)分批加入5-氯-4-環丙基喹啉-8-酚(49f)(60.0mg，0.27mmol)的鹽酸(2.0M)(5.0mL)懸濁液，反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到產物5-氯-4-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(49)(8.5mg，產率12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.04-8.79(m,1H),8.22-7.93(m,1H),7.75-7.41(m,1H),3.00-2.92(m,1H),1.24-1.17(m,2H),1.03-0.95(m,2H)。
MS計算：264.03；MS實測：265.0[M+H]+。
實施例50
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2-二甲基乙醯基)哌嗪(50)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0103-243
與實施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(56.0mg,0.18mmol)，異丁醯氯(38.4mg，0.36mmol)，三乙胺(36.4mg,0.36mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-1-(2,2-二甲基乙醯基)哌嗪(50)(15.0mg，產率22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.25(s,1H),4.35-4.21(br s,2H),4.01-3.90(br s,2H),2.95-2.88(br s,2H),2.81-2.69(br s,2H),2.05-1.94(m,1H),1.01(重疊的s,6H)。
MS計算：394.10；MS實測：395.1,396.1[M+H]+。
實施例51
5-氯-7-硝基-4-苯基喹啉-8-酚鹽酸鹽(51)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0103-244
於室溫，將4-溴-5-氯-8-甲氧基喹啉(49d)(200.0mg，0.73mmol)，苯硼酸(134.0mg,1.10mmol)，四(三苯基膦)鈀(156.0mg,0.10mmol)和碳酸鉀(207.0mg,1.50mmol)依次加入1,4-二噁烷(10.0mL)。反應混合物於90℃攪拌12小時，冷卻至室溫，加入水(20.0mL)稀釋。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/3)純化，得到5-氯-8-甲氧基-4-苯基喹啉(51a)(150.0mg，產率76%)。
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(1.5mL，1.5mmol)緩慢加入5-氯-8-甲氧基-4-苯基喹啉(51a)(150.0mg，0.56mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反應液升至室溫攪拌1小時，再於50℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到5-氯-4-苯基喹啉-8-酚(51b)(80.0mg，產率56%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(162.0mg，2.3mmol)分批加入5-氯-4-苯基喹啉-8-酚(60.0mg，0.23mmol)的鹽酸(3.0M)(5.0mL)懸濁液。反應混合物升至室溫攪拌12小時，減壓過濾。濾餅用乙醇(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-7-硝基-4-苯基喹啉-8-酚鹽酸鹽(51)(8.5mg，產率12%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.05(d,J=4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.40-7.35(m,2H)。
MS計算：300.03；MS實測：301.0[M+H]+。
實施例52
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(52)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0105-245
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和哌嗪-1-羧酸乙酯(110.0mg,0.70mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯(52)(73.0mg，產率83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),4.13-4.05(m,2H),3.74-3.62(m,8H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
MS計算：380.09；MS實測：381.1[M+H]+。
實施例53
5-氯-4-(環丙基甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(53)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0105-246
與實施例43的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)，環丙基甲醇(250.0mg,1.16mmol)和氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(46.0mg，1.16mmol)得到5-氯-4-(環丙基甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(53)(14.0mg，產率21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.45-8.35(m,1H),7.83(s,1H),7.10-7.00(m,1H),4.10-3.95(m,2H),1.40-1.25(m,1H),0.65-0.55(m,2H),0.46-0.35(m,2H)。
MS計算：294.04；MS實測：295.0[M+H]+。
實施例54
5-氯-4-(4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚二鹽酸鹽(54)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0106-247
於室溫，將4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g,5.0mmol)(54a)和氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(0.50g，12.5mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)。反應混合物於室溫攪拌1.5小時，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(2.3g，15.0mmol)，再升溫至50℃攪拌4小時，冷卻至室溫，加入水(20.0mL)和二氯甲烷(20.0mL)稀釋。分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1-20/1)純化，得到4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(54b)(0.34g,產率25%)。
於室溫，將氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4.0M)(3.1mL，12.4mmol)加入4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(54b)(340.0 mg,1.24mmol)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾，得到4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶鹽酸鹽(54c)粗產品(310.0mg，粗產率>100%)。
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(40.0mg，0.15mmol)和4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶鹽酸鹽(54c)(310.0mg，1.8mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。反應混合物於100℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-4-(4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚二鹽酸鹽(54)(14.0mg，產率24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.35-8.20(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.42-7.30(m,1H),3.40-3.28(m,12 H),2.10-1.60(m,6 H)。
MS計算：395.12；MS實測：396.1[M+H]+。
實施例55
5-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(55)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0107-248
與實施例31的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)和4,4-二氟哌啶(140.0mg，1.16mmol)得到5-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(55)(43.0mg，產率54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),3.80-3.60(m,4 H),2.35-2.05(m,4 H)。
MS計算：343.05；MS實測：344.1[M+H]+。
實施例56
1-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(56)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0108-249
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(40.0mg,0.15mmol)，4-哌啶酮鹽酸鹽(37.0mg，0.37mmol)，三乙胺(45.0mg，0.45mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到1-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-酮(56)(20.0mg，產率41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39-8.34(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.42-7.35(m,1H),3.95-3.64(m,8H)。
MS計算：321.05；MS實測：322.1[M+H]+。
實施例57
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸-(1-甲基)丙酯(57)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0109-250
與實施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(56.0mg,0.18mmol)，氯甲酸第二丁酯(75.0mg,0.55mmol)，三乙胺(54.6mg,0.54mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸-(1-甲基)丙酯(57)(50.0mg，產率68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),4.68-4.62(m,1H),3.76-3.53(m,8H),1.56-1.49(m,2H),1.20-1.14(m,3H),0.90-0.81(m,3H)。
MS計算：408.12；MS實測：409.1[M+H]+。
實施例58
4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸異丙酯(58)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0109-251
與實施例44的合成方法相同，由5-氯-7-硝基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-8-酚(37)(60.0mg,0.19mmol)，氯甲酸異丙酯(73.8mg,0.60mmol)，三乙胺(67.0mg,0.60mmol)得到4-(5-氯-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸異丙酯(58)(46.0mg，產率61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),3.73-3.45(m,8H),1.25-1.16(m,6H)。
MS計算：394.10；MS實測：395.1[M+H]+。
實施例59
5-氯-4-(環戊氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(59)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0110-252
於室溫，將環戊醇(166.0mg，1.93mmol)和氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(38.8mg，0.97mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於室溫攪拌1小時，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)。所得混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-4-(環戊氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(59)(11.0mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.80-8.60(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.50-7.35(m,1H),5.38-5.22(m,1 H),2.10-1.60(m,9 H)。
MS計算：308.06；MS實測：309.0[M+H]+。
實施例60
5-氯-4-(環己氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(60)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0110-253
與實施例59的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(150.0mg,0.58mmol)，環己醇(117.0mg，1.16mmol)和氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(47.0mg，1.16mmol)得到5-氯-4-(環己氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(60)(30.0mg，產率16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.65(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),5.13-4.85(m,1H),2.10-1.86(m,2H),1.84-1.62(m,4H),1.56-1.38(m,4H)。
MS計算：322.07；MS實測：323.1[M+H]+。
實施例61
5-氯-4-乙氧基-7-硝基喹啉-8-酚(61)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0111-254
與實施例43的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)，乙醇(6.0mL，102.7mmol)和氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(50.6mg，1.26mmol)得到5-氯-4-乙氧基-7-硝基喹啉-8-酚(61)(23.3mg，產率38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.75-8.70(m,1H),8.00(s,1H),7.48-7.41(m,1H),4.50-4.40(m,2H),1.57-1.45(m,3H)。
MS計算：268.03；MS實測：269.0[M+H]+。
實施例62
7-硝基-4-三氟甲基喹啉-8-酚(62)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0112-255
於室溫，將鄰甲氧基苯胺(62a)(2.36g,19.2mmol)，4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(62b)(2.95g,16.0mmol)和三乙胺(3.24g,32.0mmol)加入甲苯(16.0mL)。反應混合物於125℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物溶於二氯甲烷(50.0mL)，依次用鹽酸(2.0M)(15.0mL x 2)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0mL)及水(15.0mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基苯基)-3-側氧丁醯胺(62c)粗產品(3.48g，粗產率78%)。
於90℃，將4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基苯基)-3-側氧丁醯胺(62c)(2.81g，10.7mmol)完全溶於多聚磷酸(14.0g)。反應混合物於90℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入水(100.0mL)稀釋至多聚磷酸完全溶解。所得混合物用二氯甲烷(40.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和碳酸氫鈉水溶液(30.0mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=40/1)純化，得到8-甲氧基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(62d)(2.21g，產率84%)
於室溫，將8-甲氧基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(62d)(2.09g，8.6mmol)加入三氯氧磷(8.6mL)。反應混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷(40.0mL)稀釋，再用飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(15.0mL x 2)萃取。合併後的有機相依次用飽和碳酸鈉水溶液(25.0mL)，水(25.0mL)及飽和 食鹽水(25.0mL)洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到2-氯-8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62e)粗產品(2.26g，粗產率100%)。
於室溫，將2-氯-8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62e)(520.0mg，2.0mmol)加入四氫呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合溶劑中，再加入鈀/碳(10重量%鈀負載量)(210.0mg，0.2mmol)。反應混合物於氫氣氛下攪拌1小時，經矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(體積比例，二氯甲烷/甲醇=20/1)(30.0mL)洗滌。濾液減壓濃縮，所得殘餘物溶於二氯甲烷(20.0mL)，再經飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62f)(380.0mg，產率84%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.69mL，10.0mmol)緩慢滴加入8-甲氧基-4-三氟甲基喹啉(62f)(380.0mg，1.7mmol)的乙酸酐(5.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.12mL，2.2mmol)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，加入氫氧化鈉的水溶液(1.0M)調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-4三氟甲基喹啉(62g)(93.5mg，產率20%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基-4-三氟甲基喹啉(62g)(93.5mg，0.34mmol)和氯化鋰(144.0mg，3.4mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.4mL)。反應混合物於170℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(1.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.2 mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基-4-三氟甲基喹啉-8-酚(62)(70.0mg，產率79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.79(d,J=3.6Hz,1H),8.10(d,J=9.6Hz,1H),7.88(d,J=4.4Hz,1H),6.52(dd,J=9.6,2.4Hz,1H)。
MS計算：258.03；MS實測：259.1[M+H]+。
實施例63
5-氯-7-硝基-4-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-8-酚(63)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0114-256
於室溫，將6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(85.4mg，0.58mmol)和N,N-二異丙基乙胺(125.0mg，0.96mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。所得混合物於室溫攪拌1小時，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg，0.19mmol)。反應混合物於80℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-7-硝基-4-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-8-酚(63)(3.5mg，產率6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.32-8.20(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.44-7.33(m,1H),3.75-3.60(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.65-1.35(m,4H),0.50-0.28(m,4H)。
MS計算：333.09；MS實測：334.1[M+H]+。
實施例64
5-氯-4-環己基-7-硝基喹啉-8-酚(64)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0115-257
於室溫，將4-氯-8-甲氧基喹啉(12a)(1.0g,5.2mmol)，環己烯基硼酸(0.975g，7.7mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.600g,0.50mmol)，碳酸鉀(1.5g,11.0mmol)依次加入甲苯(10.0mL)，乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑中。反應混合物於100℃攪拌12小時，冷卻至室溫，加入水(20.0mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4-環己烯基-8-甲氧基喹啉(64a)(1.1g，產率89%)。
於室溫，將4-環己烯基-8-甲氧基喹啉(64a)(850.0mg，3.5mmol)和鈀/碳(10重量%，鈀負載量)(85.0mg,0.080mmol)依次加入甲醇(20.0mL)。所得混合物於氫氣氛下攪拌3小時，經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗滌。濾液減壓濃縮至乾，得到4-環己基-8-甲氧基喹啉(64b)(850.0mg，產率99%)。
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(7.0mL，7.0mmol)緩慢滴加入4-環己基-8-甲氧基喹啉(64b)(420.0mg，1.7mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反應混合物升至室溫，再於50℃攪拌5小時， 冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯((10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到4-環己基喹啉-8-酚(64c)(250.0mg，產率65%)。
於0℃，將N-氯丁二醯亞胺(147.0mg，1.1mmol)加入4-環己基喹啉-8-酚(64c)(250.0mg，1.1mmol)的硫酸(98重量%)(7.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用乙酸乙酯((10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-氯-4-環己基喹啉-8-酚(64d)(230.0mg，產率80%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(600.0mg，7.6mmol)分批加入5-氯-4-環己基喹啉-8-酚(64d)(200.0mg，0.76mmol)的鹽酸(2.0M)(10.0mL)懸濁液。反應混合物於室溫攪拌5小時，用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物減壓過濾，濾餅藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-4-環己基-7-硝基喹啉-8-酚(64)(60.0mg，產率26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.85(d,J=4.0Hz,1H),7.72(d,J=4.0Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.36-4.26(m,1H),1.97-1.73(m,4H),1.61-1.22(m,6H)。
MS計算：261.09；MS實測：262.1[M+H]+。
實施例65
5-氯-4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(65)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0117-258
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg，0.23mmol)和氟化銫(350.0mg，2.3mmol)加入二甲基亞碸(2.0mL)。所得混合物於180℃攪拌2h，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%-70%/30%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-4-氟-7-硝基喹啉-8-酚(65)(12.0mg，產率22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.13-9.01(m,1H),8.18(s,1H),7.88-7.73(m,1H)。
MS計算：241.99；MS實測：243.0[M+H]+。
實施例66
5-氯-4-(3-甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(66)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0117-259
與實施例46的合成方法相同，由4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(50.0mg,0.19mmol)和3-甲基哌啶(57.0mg,0.57mmol)得到5-氯-4-(3-甲基哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(66)(62.0mg，產率99.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.82(dd,J=16.2,1.6Hz,1H),7.27-7.04(m,2H),3.28-3.13(m,3H),2.76(td,J=12.7,3.0Hz,1H),2.26-2.12(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.81-1.71(m,3H),0.91(d,J=6.5Hz,3H)。
MS計算：321.1；MS實測：322.1[M+H]+。
實施例67
4-(苄氧基)-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚鹽酸鹽(67)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0118-500
於室溫，將氫化鈉(60重量%，礦物油混合物)(55.0mg，1.38mmol)加入苄醇(100.0mg，0.93mmol)的二甲基亞碸(6.0mL)溶液。所得混合物於室溫攪拌1小時，再加入4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(60.0mg,0.23mmol)。反應混合物於室溫攪拌3小時，加入鹽酸(36重量%)(1.5mL)，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇((0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到4-(苄氧基)-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚鹽酸鹽(67)(29.5mg，產率35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.83-8.76(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.62-7.55(m,3H),7.49-7.35(m,3H),5.58-5.51(m,2H)。
MS計算：330.04；MS實測：331.0[M+H]+。
實施例68
4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0119-501
於室溫，將5-氟-2-甲氧基苯胺(68a)(1.41g，10.0mmol)，2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.73g，12.0mmol)和原甲酸三乙酯(3.56g，24.0mmol)加入乙醇(10.0mL)。所得混合物於95℃攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓過濾。濾餅用乙醇(5.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到5-(((5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)次甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(68b)(3.21g，產率99%)。
於室溫，將5-(((5-氟-2-甲氧基苯基)胺基)次甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(68b)(2.70g，9.2mmol)加入二苯醚(46.0mL)。反應混合物於210℃攪拌4小時，冷卻至室溫，加入石油醚(60℃-90℃沸程)(250.0mL)稀釋，減壓過濾。濾餅用石油醚(60℃-90℃沸程)(8.0mL x 4)洗滌，真空乾燥後得到5-氟-8-甲氧基喹啉-4-酚(68c)(1.49g，產率84%)。
於室溫，將三氯氧磷(7.7mL)加入5-氟-8-甲氧基喹啉-4-酚(68c)(1.49g，7.7mmol)。反應混合物於100℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷(40.0mL)稀釋，再用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為9-10左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相依次用飽和碳酸鈉水溶液(20.0mL)，水(20.0mL)和飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/石油醚=2/1)純化，得到4-氯-5-氟-8-甲氧基喹啉(68d)(1.33g，產率81%)。
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(31.4mL，31.4mmol)緩慢滴加入4-氯-5-氟-8-甲氧基喹啉(68d)(1.33g，6.3mmol)。反應混合物升至室溫，攪拌5小時，加入冰水(150.0mL)，再用碳酸鈉固體調節水相的pH值為9-10左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(30.0mL x 4)萃取。合併後的有機相經飽和碳酸鈉水溶液(40.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=100/1)純化，得到4-氯-5-氟喹啉-8-酚(68e)(0.65g，產率52%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(2.27g，32.9mmol)的水(2.7mL)溶液滴加入4-氯-5-氟喹啉-8-酚(68e)(0.65g，3.3mmol)的鹽酸(2.4M)(13.7mL)懸濁液。反應混合物升至室溫，攪拌10小時，用碳酸鈉固體調節水相的pH值為9-10左右，減壓過濾。濾餅用水(3.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(0.354g，產率44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.62(s,1H),7.79(重疊的s,2H)。
MS計算：241.99；MS實測：243.1,245.1[M+H]+。
實施例69
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(69)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0120-502
於室溫，將4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(42.0mg，0.17mmol)和4,4-二氟哌啶(63.0mg，0.52mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。反應混合物於90℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mLx2)洗滌，真空乾燥後得到4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(69)(30.0mg，產率54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.63-8.50(m,1 H),7.78-7.70(m,1 H),7.35-7.28(m,1 H),3.50-3.40(m,4 H),2.30-2.15(m,4 H)。
MS計算：327.08；MS實測：328.1[M+H]+。
實施例70
5-氟-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(70)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0121-503
與實施例69的合成方法相同，由4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(48.0mg，0.20mmol)和4-(三氟甲基)哌啶(153.0mg，1.0mmol)得到5-氟-7-硝基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)喹啉-8-酚(70)(40.0mg，產率56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.58-8.40(m,1 H),7.68-7.55(m,1 H),7.22-7.11(m,1 H),3.74-3.61(m,2 H),3.46-3.39(m,2 H),3.01-2.92(m,1 H),2.00-1.95(m,2 H),1.72-1.65(m,2 H)。
MS計算：359.09；MS實測：360.1[M+H]+。
實施例71
1-(5-氟-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(71)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0122-504
與實施例69的合成方法相同，由4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(45.0mg，0.19mmol)和4-哌啶羧酸乙酯(210mg，1.33mmol)得到1-(5-氟-8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯(71)(33.0mg，產率48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.45-8.35(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.05-6.98(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.30-3.15(m,4H),2.85-2.70(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.25-1.15(m,3H)。
MS計算：363.12；MS實測：364.1[M+H]+。
實施例72
4-(環丙基甲氧基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(72)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0122-505
與實施例69的合成方法相同，由4-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(68)(50.0mg，0.21mmol)和環丙基甲醇(149.0mg，2.1mmol)得到4-(環丙基甲氧基)-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(72)(38.0mg，產率65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.82-8.78(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.39-7.33(m,1H),4.23-4.18(m,2H),0.88-0.80(m,1H),0.62-0.60(m,2H),0.46-0.40(m,2H)。
MS計算：278.07；MS實測：279.1[M+H]+。
實施例73
5-氯-7-硝基-4-(三氟甲基)-喹啉-8-酚鹽酸鹽(73)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0123-506
於室溫，將8-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(73a)(230.0mg，1.0mmol)加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(5.0mL，5.0mmol)。反應混合物於室溫攪拌7小時，加入二氯甲烷(20.0mL)稀釋，再用飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 4)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=50/1)純化，得到4-三氟甲基-8-羥基喹啉(73b)(190.0mg，產率88%)。
於室溫，將N-氯丁二醯亞胺(64.0mg，0.48mmol)加入4-三氟甲基-8-羥基喹啉(73b)(85.0mg，0.4mmol)的硫酸(98重量%)(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌24小時，加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(5.0mL x 4)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=50/1)純化，得到5-氯-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(73c)(87.0mg，產率88%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(240.0mg，3.5mmol)分批加入5-氯-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(73c)(87.0mg，0.35mmol)的鹽酸(2.0M)(1.75mL)懸濁液。反應混合物升至室溫，攪拌54小時，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(73)(69.0mg，產率60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.28(d,J=4.4Hz,1H),8.41(重疊的s,2H)。
MS計算：291.99；MS實測：293.0,295.0[M+H]+。
實施例74
4-氯-3-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚的合成
Figure 111120308-A0202-12-0124-507
於室溫，將甲醇鈉(10.7g，198.0mmol)緩慢加入2,6-二硝基氯苯74a)(10.0g，49.5mmol)的甲醇(100.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌12小時，減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物用水(30.0mL)和二氯甲烷(30.0mL)溶解。分離出有機相，水相用二氯甲烷(30.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到2-甲氧基-1,3-二硝基苯(74b)(9.8g，產率99%)。
於室溫，將還原鐵粉(3.38g，60.6mmol)加入2-甲氧基-1,3-二硝基苯(74b)(4.0g，20.2mmol)的乙酸(50.0mL)溶液。反應混合物於65℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘 餘物中加入二氯甲烷(30.0mL)，再用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物減壓過濾，從濾液中分離出有機相，用飽和食鹽水(15.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯=8/1/1)純化，得到2-甲氧基-3-硝基苯胺(74c)(2.06g，產率61%)。
於室溫，將2-甲氧基-3-硝基苯胺(74c)(2.06g，12.3mmol)，2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.12g，14.7mmol)和原甲酸三乙酯(4.36g，29.4mmol)加入乙醇(15.0mL)。反應混合物於98℃攪拌4小時，冷卻至室溫，減壓過濾。濾餅用石油醚(60℃-90℃沸程)(10.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到5-(((2-甲氧基-3-硝基苯基)胺基)亞甲基)-2，2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(74d)(3.85g，產率97%)。
於室溫，將5-(((2-甲氧基-3-硝基苯基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(74d)(3.85g，11.9mmol)加入二苯醚(50.0mL)。反應混合物於265℃攪拌2小時，冷卻至室溫，加入石油醚(60℃-90℃沸程)(250.0mL)稀釋，減壓過濾。濾餅用石油醚(60℃-90℃沸程)(10.0mL x 4)洗滌，真空乾燥後得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(2.33g，產率89%)。
於室溫，將N-溴丁二醯亞胺(404.0mg，2.3mmol)加入8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(500.0mg，2.3mmol)的乙腈(6.0mL)懸濁液中。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(30.0mL)，攪拌15分鐘，減壓過濾。濾餅用水(5.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到3-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(74e)粗產品(628.0mg，粗產率93%)。
於室溫，將3-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(74e)(628.0mg，0.45mmol)加入三氯氧磷(8.0mL)。反應混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去三氯氧磷。所得殘餘物用二氯甲烷(15.0mL)溶解，再用飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。分離出有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到3-溴-4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74f)粗產品(670.0mg，粗產率100%)。
於室溫，將3-溴-4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74f)(350.0mg，1.1mmol)，環丙基硼酸(123.0mg，1.43mmol)，乙酸鈀(25.0mg，0.11mmol)，三環己基膦(62.0mg，0.22mmol)和磷酸鉀(817.0mg，3.85mmol)依次加入甲苯(7.0mL)和水(0.70mL)的混合溶劑。反應混合物於95℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀釋。分離出有機相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯=7/2/1)純化，得到4-氯-3-環丙基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74g)(117.0mg，產率38%)。
於室溫，將4-氯-3-環丙基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74g)(45.0mg，0.16mmol)和氯化鋰(68.0mg，1.6mmol)加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)。反應混合物於180℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(2.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4-氯-3-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(74)(50.7mg，產率91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.22(s,1H),8.01(d,J=10.0Hz,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),2.30-2.24(m,1H),1.17-1.12(m,2H),0.97-0.91(m,2H)。
MS計算：264.03；MS實測：265.1,267.0[M+H]+。
實施例75
3-環丙基-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(75)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0127-508
於室溫，將4-氯-3-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(74)(42.0mg，0.16mmol)和甲醇鈉(43.0mg，0.80mmol)加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)和二甲基亞碸(1.0mL)的混合溶劑。反應混合物於120℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-10%/90%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到3-環丙基-4-甲氧基-7-硝基喹啉-8-酚(75)(10.7mg，產率26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：7.97(d,J=9.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.80(d,J=10.0Hz,1H),3.98(s,3H),2.29-2.27(m,1H),1.13-1.07(m,2H),1.06-1.01(m,2H)。
MS計算：260.08；MS實測：261.1[M+H]+。
實施例76
8-羥基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0128-509
於室溫，將氰化鋅(788.0mg,6.71mmol)和四(三苯基膦)鈀(728.0mg,0.63mmol)加入4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(1.0g,4.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)溶液。反應混合物於100℃攪拌2.5小時，冷卻至室溫，減壓過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物溶於二氯甲烷(15.0mL)和水(15.0mL)。分離出有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(5.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙酸乙酯(2.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到8-甲氧基喹啉-4-甲腈(76a)(650.0mg，產率84%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.45mL,6.52mmol)緩慢加入8-甲氧基喹啉-4-甲腈(76a)(200.0mg,1.08mmol)的乙酸酐(5.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.1mL,1.87mmol)，繼續攪拌30分鐘，再用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76b)(65.0mg，產率26%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76b)(65.0mg,0.28mmol)和氯化鋰(119.0mg,2.8mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於160℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙 醇(2.0mL)和水(2.0mL)依次洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-7-硝基喹啉-4-甲腈(76)(44.0mg，產率72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.75(d,J=4.4Hz,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),8.02(d,J=4.4Hz,1H),6.54(d,J=9.6Hz,1H)。
MS計算：215.03；MS實測：216.1[M+H]+。
實施例77
4-(二氟甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(77)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0129-510
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(66.1mg，0.30mmol)和二氟氯乙酸鈉(137.0mg，0.90mmol)依次加入碳酸銫(293.0mg，0.30mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)懸濁液。反應混合物於室溫攪拌15分鐘，再升溫至80℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，加入水(10.0mL)和二氯甲烷(10.0mL)稀釋。分離出有機相，水相用二氯甲烷(5.0mL x 3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/石油醚=3/1)純化，得到4-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(77a)(52.6mg，產率65%)。
於室溫，將4-(二氟甲氧基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(77a)(52.6mg，0.195mmol)和氯化鋰(82.5mg，1.95mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.24mL)。反應混合物於160℃攪拌30分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(1.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(0.5mL x 3) 洗滌，真空乾燥後得到4-(二氟甲氧基)-7-硝基喹啉-8-酚(77)(37.2mg，產率74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.59(d,J=5.2Hz,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.62(t,J=72.8Hz,1H),7.32(d,J=5.2Hz,1H),6.59(d,J=9.6Hz,1H)。
MS計算：256.03；MS實測：257.1[M+H]+。
實施例78
3-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯醯嗎啉(78)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0130-511
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(5.07g，23.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(12.3mL，70.3mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(75.0mL)，再緩慢加入N-苯基雙(三氟甲磺醯)亞胺(11.1g，31.1mmol)。反應混合物於室溫攪拌12小時，加入乙酸乙酯(100.0mL)和水(100.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-三氟甲烷磺酸酯(78a)(3.99g，產率50%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯(78a)(3.99g，11.3mmol)，丙烯酸甲酯(2.2mL，24.3mmol)，乙酸鈀(254.0mg，1.13mmol)，三(鄰甲基苯基)膦(516.0mg，1.7mmol)和三乙胺(4.3mL，31.5mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(75.0mL)。反應混合物於100℃攪拌12小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(40.0mL)和水(40.0mL)，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯=8/1/1)純化，得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸甲酯(78b)(618.9mg，產率19%)。
於室溫，將3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸甲酯(78b)(618.9mg，2.15mmol)加入四氫呋喃(8.0mL)，甲醇(8.0mL)和水(2.7mL)的混合溶劑，再加入氫氧化鋰(77.4mg，3.23mmol)。反應混合物於室溫攪拌12小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(15.0mL)和水(15.0mL)，分離出水相，用鹽酸(1.0M)溶液調節水相的pH值為3-4左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用水(2.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸(78c)(560.1mg，產率95%)。
於室溫，將3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸(78c)(143.0mg，0.52mmol)，嗎啉(68.0mg，0.78mmol),O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(297.0mg,0.78mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.56mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於室溫攪拌12小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，分離出有機相，水相用 乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=7/3)純化，得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯醯嗎啉(78d)(88.0mg，產率49%)。
於室溫，將3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯醯嗎啉(78d)(44.0mg，0.13mmol)和氯化鋰(53.8mg，1.3mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)。反應混合物於160℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-80%/20%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到3-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N-丙烯醯嗎啉(78)(20.2mg，產率24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.70(d,J=4.6Hz,1H),8.09(d,J=15.6Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.99(d,J=4.6Hz,1H),7.51(d,J=15.2Hz,1H),6.87(d,J=10.0Hz,1H),3.81-3.74(m,2H),3.68-3.60(m,4H),3.44-3.37(m,2H)。
MS計算：329.10；MS實測：330.2[M+H]+。
實施例79
3-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯醯胺(79)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0132-512
於室溫，將3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)丙烯酸(79a)(150.0mg，0.55mmol)，甲胺鹽酸鹽(55.0mg，0.82mmol),O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(312.0mg,0.82mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.64mmol)依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於室溫攪拌12小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=7/3)純化，得到3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯醯胺(79b)(105.0mg，產率67%)。
於室溫，將3-(8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯醯胺(79b)(105.0mg，0.37mmol)和氯化鋰(157.0mg，3.7mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。反應混合物於160℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-80%/20%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到3-(8-羥基-7-硝基喹啉-4-基)-N-甲基丙烯醯胺(79)(18.7mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.03(d,J=4.8Hz,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.12(d,J=9.6Hz,1H),8.08(d,J=16.0Hz,1H),7.97(d,J=4.4Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),6.92(d,J=15.6Hz,1H),2.79(d,J=4.8Hz,3H)。
MS計算：273.07；MS實測：274.1[M+H]+。
實施例80
4-乙炔基-7-硝基喹啉-8-酚(80)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0134-513
於0℃，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(300.0mg,1.36mmol)和吡啶(129.0mg,1.63mmol)加入二氯甲烷(6.0mL)，再緩慢滴加入三氟甲烷磺酸酐(751.0mg,2.66mmol)。反應混合物升至室溫，攪拌3.5小時，加入碘化鈉(1.02g,6.8mmol)，再於0℃緩慢滴加入三氟甲烷磺酸(0.2mL,2.26mmol)。反應混合物於室溫攪拌16小時，加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到4-碘-8-甲氧基-7-硝基喹啉(80a)(210.0mg，產率47%)。
於室溫，將(三甲基矽烷基)乙炔(188.0mg,1.9mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀(45.0mg,0.06mmol)，碘化亞銅(6.0mg,0.03mmol)和三乙胺(0.27mL,1.9mmol)依次加入4-碘-8-甲氧基-7-硝基喹啉(80a)(210.0mg,0.64mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液。反應混合物於60℃攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹啉(80b)(91.0mg，產率48%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹啉(80b)(81.0mg,0.27mmol)和氯化鋰(113.0mg,2.7mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入碳酸鉀(372.0mg,2.7mmol)和甲 醇(5.0mL)，於室溫攪拌2小時，減壓過濾。濾液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到4-乙炔基-7-硝基喹啉-8-酚(80)(57.0mg，產率99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.58(s,1H),8.01(d,J=9.5Hz,1H),7.62(s,1H),6.67(d,J=9.5Hz,1H),4.96(s,1H)。
MS計算：214.04；MS實測：215.1[M+H]+。
實施例81
4-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(81)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0135-514
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-酚(30a)(1.5g,6.81mmol)加入三氯氧磷(15.0mL)。反應混合物於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物中加入二氯甲烷(20.0mL)，再用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81a)(510.0mg，產率32%)。
於室溫，將4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81a)(510.0mg,2.13mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(458.0mg,3.42mmol)，雙(二苯基膦)二茂鐵 二氯化鈀(234.0mg,0.32mmol)和碳酸鉀(885.0mg,6.41mmol)依次加入1,4-二噁烷(8.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑中。反應混合物於95℃攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物中加入二氯甲烷(10.0mL)和水(10.0mL)，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-4-乙烯基喹啉(81b)(350.0mg，產率71%)。
於0℃，將8-甲氧基-7-硝基-4-乙烯基喹啉(81b)(350.0mg,1.52mmol)和鋨酸鉀二水合物(56.0mg,0.15mmol)依次加入四氫呋喃(18.0mL)和水(4.5mL)的混合溶劑。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，加入高碘酸鈉(975.0mg,4.56mmol)。所得混合物升至室溫，攪拌16小時，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)粗產品(355.0mg，粗產率100%)。
於0℃，將二乙胺基三氟化硫(180mg,1.11mmol)緩慢滴加入8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)(86.0mg,0.37mmol)的二氯甲烷(18.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，升至室溫攪拌3小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到4-(二氟甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81d)(65.0mg，產率69%)。
於室溫，將4-(二氟甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(81d)(65.0mg,0.256mmol)和氯化鋰(107.0mg,2.56mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於160℃攪拌40分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到4-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(81)(47.3mg，產率77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.74(d,J=4.3Hz,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=4.3Hz,1H),7.55(t,J=54.0Hz,1H),6.62(d,J=9.6Hz,1H)。
MS計算：240.03；MS實測：241.1[M+H]+。
實施例82
4-氯-7-硝基-3-苯基喹啉-8-酚(82)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0137-515
於室溫，將3-溴-4-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(74g)(120.0mg,0.38mmol)，苯硼酸(48.0mg,0.40mmol)，乙酸鈀(8.5mg,0.038mmol)，三環己基膦(21.2mg,0.076mmol)和磷酸鉀(281.0mg,1.32mmol)依次加入甲苯(3.0mL)和水(0.5mL)的混合溶劑。反應混合物於92℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(10.0mL)和水(10.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法 (沖提劑：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯==8/1/1)純化，得到4-氯-8-甲氧基 -7-硝基-3-苯基喹啉(82a)(61.0mg，產率51%)。
於室溫，將4-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-苯基喹啉(82a)(61.0mg,0.194mmol)和氯化鋰(81.0mg,1.93mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於160℃攪拌50分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。將濾餅加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到4-氯-7-硝基-3-苯基喹啉-8-酚(82)(57.0mg，產率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.54(s,1H),8.09(d,J=9.7Hz,1H),7.61-7.50(m,5H),6.73(d,J=9.7Hz,1H)。
MS計算：300.03；MS實測：301.1/303.0[M+H]+。
實施例83
5-氯-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(83)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0138-516
於室溫，將5-氯-2-甲氧基苯胺(49a)(3.0g,19.0mmol)加入鹽酸(6.0M)(30.0mL)溶液。反應混合物升溫至100℃，緩慢滴加入2-甲基丙烯醛(3.34g,47.7mmol)。反應混合於100℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/1-3/1)純化，得到3-甲基-5-氯-8-甲氧基喹啉(83a)(1.35g，產率34%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(1.35mL,19.6mmol)緩慢加入3-甲基-5-氯-8-甲氧基喹啉(83a)(1.35g，6.5mmol)的乙酸酐(27.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌5分鐘，緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.35mL,6.5mmol)，繼續攪拌30分鐘，再用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到3-甲基-5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(83b)(0.64g，收率39%)。
於室溫，將3-甲基-5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(83b)(30.0mg,0.12mmol)和氯化鋰(50.0mg,1.2mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)。反應混合物於140℃攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(1.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水和乙醇的混合溶劑(體積比例，水/乙醇=1/1)(0.2mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到3-甲基-5-氯-7-硝基-8-羥基喹啉(83)(19.0mg，產率67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.61(s,1H),8.03(d,J=12.3Hz,2H),2.50(s,3H)。
MS計算：238.01；MS實測：239.0[M+H]+。
實施例84
5-環丙基-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(84)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0139-517
於室溫，將5-溴-2-甲氧基苯胺(84a)(1.5g,7.43mmol)加入鹽酸(6.0M)(40.0mL)溶液。反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入2-甲基丙烯醛(1.8mL,22.2mmol)，攪拌3小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/3)純化，得到5-溴-8-甲氧基-3-甲基喹啉(84b)(1.0g，產率53%)。
於室溫，將硝酸(65重量%)(0.51mL,12.0mmol)緩慢滴加入5-溴-8-甲氧基-3-甲基喹啉(84b)(251.0mg,1.0mmol)的乙酸酐(5.5mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌10分鐘，加入硫酸(98重量%)(0.12mL，2.4mmol)，繼續攪拌2小時，用水(30.0mL)稀釋，再用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=85%/15%)純化，得到5-溴-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84c)(50.0mg，產率17%)。
於室溫，將5-溴-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84c)(50.0mg，0.17mmol)，環丙基硼酸(29.0mg，0.34mmol)，四三苯基膦鈀(39.0mg，0.034mmol)和碳酸鉀(70.4mg，0.51mmol)依次加入甲苯(3.0mL)和水(0.3mL)的混合溶劑。反應混合物於105℃攪拌3小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到5-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84d)(28.0mg，產率64%)。
於室溫，將5-環丙基-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(84d)(28.0mg，0.11mmol)和氯化鋰(45.6mg，1.1mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)和乙醇(0.5mL x 2)依次洗滌，真空乾燥後得到5-環丙基-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(84)(16.0mg，產率60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.55-8.48(m,1H),8.36-8.30(m,1H),7.71-7.64(m,1H),2.52-2.50(m,3H),2.05-1.97(m,1H),0.98-0.90(m,2H),0.58-0.52(m,2H)。
MS計算：244.08；MS實測：245.1[M+H]+。
實施例85
7-硝基-4-(哌啶-1-基-甲基)喹啉-8-酚(85)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0141-518
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)(110.0mg,0.47mmol)和哌啶(52.0mg,0.61mmol)依次加入四氫呋喃(3.0mL)和二氯甲烷(3.0mL)的混合溶劑。反應混合物於室溫攪拌90分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(301.0mg,1.42mmol)，繼續攪拌3小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠薄層層析色譜法(展開劑：二氯甲烷/甲醇=16/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-4-(哌啶-1-基甲基)喹啉(85a)(130.0mg，產率72%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基-4-(哌啶-1-基-甲基)喹啉(85a)(130.0mg,0.43mmol)和氯化鋰(180mg,4.3mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於160℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到7-硝基-4-(哌啶-1-基-甲基)喹啉-8-酚(85)(112.0mg，產率91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56(d,J=4.3Hz,1H),7.92(d,J=9.7Hz,1H),7.54(d,J=4.3Hz,1H),6.76(d,J=9.7Hz,1H),3.76(s,2H),2.43(s,4H),1.53(d,J=4.8Hz,4H),1.43(d,J=3.6Hz,2H)。
MS計算：287.13；MS實測：288.1[M+H]+。
實施例86
5-氟-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(86)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0142-519
於室溫，將2-胺基-4-氟苯酚(86a)(2.00g,15.7mmol)加入鹽酸(6.0M)(20.0mL)溶液。反應混合物升溫至100℃，緩慢滴加入2-甲基丙烯醛(3.3mL,39.4mmol)，攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1)純化，得到5-氟-3-甲基喹啉-8-酚(86b)(400mg，產率14.3%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(350.0mg,4.1mmol)加入5-氟-3-甲基喹啉-8-酚(86b)(90.0mg,0.51mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌1小時，加入飽和碳酸氫鈉的水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物減壓過濾，濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比列，乙醇/水=1/1)(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氟-3-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(86)(65.0mg，收率58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.77(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J=12.5Hz,1H),2.49(s,3H)。
MS計算：222.04；MS實測：223.0[M+H]+。
實施例87
5-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚乙酸鹽(87)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0143-520
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(120.0mg,0.62mmol)和嗎啉(270.0mg,2.5mmol)依次加入二氯甲烷(3.0mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=49/1，並按溶劑總體積添加0.5%的氨水(25-28重量%，NH3含量))純化，得到5-(嗎啉甲基)喹啉-8-酚(87b)(80.0mg，產率53%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(34.0mg,0.49mmol)加入5-(嗎啉甲基)喹啉-8-酚(87a)(80.0mg,0.33mmol)的乙酸(1.5mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入 水(1.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚乙酸鹽(87)(76.0mg，產率45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.08-9.035(m,1H),9.02-8.97(m,1H),8.42-8.36(s,1H),8.01-7.95(m,1H),4.80-4.70(m,2H),3.96-3.64(m,4H),3.35-3.22(m,4H)。
MS計算：289.11；MS實測：290.1[M+H]+。
實施例88
8-羥基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0144-521
於室溫，將三氯氧磷(2.3mL,24.3mmol)加入4-羥基-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88a)(2.0g,8.1mmol)的乙腈(20.0mL)溶液。反應混合物於90℃攪拌2.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷(30.0mL)稀釋，再加入三乙胺(4.91g，48.5mmol)，攪拌30分鐘，減壓過濾。濾餅用二氯甲烷(5.0mL x 3)洗滌，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88b)(2.1g，產率98%)。
於室溫，將4-氯-8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88b)(2.1g，7.9mmol)，三乙胺(1.2g,11.9mmol)、鈀/碳(10重量%，鈀負載量) (0.42g,0.39mmol)依次加入四氫呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合溶劑。反應混合物於氫氣氛下攪拌2小時，經矽藻土過濾，濾餅用四氫呋喃(10.0mL x 3)洗滌，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用二氯甲烷(20.0mL)稀釋，飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88c)粗產品(1.8g，產率99%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.45mL，6.5mmol)緩慢加入8-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(88c)(500.0mg,2.2mmol)的乙酸酐(10.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入濃硫酸(98重量%)(0.12mL，2.2mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時，加入水(20.0mL)稀釋，再用飽和碳酸鉀水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(30.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1-2/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88d)(88.0mg，產率15%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88d)(88.0mg，0.32mmol)和氯化鋰(135.0mg,3.2mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於130℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5 x 2mL)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-7-硝基喹啉-3-羧酸乙酯(88)(71.0mg，產率85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.01(s,1H),8.63(d,J=1.5Hz,1H),7.96(d,J=9.3Hz,1H),6.60(d,J=9.1Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
MS計算：262.06；MS實測：263.1[M+H]+。
實施例89
4-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(89)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0146-522
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-甲醛(81c)(77.0mg,0.33mmol)和嗎啉(58.0mg,0.61mmol)依次加入四氫呋喃(2.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)的混合溶劑。反應混合物於室溫攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(210.0mg,0.99mmol)，繼續攪拌4.5小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：二氯甲烷/甲醇=80/1-70/1)純化，得到4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)甲基)嗎啉(89a)(61.0mg，產率61%)。
於室溫，將4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-4-基)甲基)嗎啉(89a)(61.0mg,0.2mmol)和氯化鋰(85.0mg,2.0mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於160℃攪拌40分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入乙醇(2.0mL)和水(2.0mL)的混合溶劑，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到4-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(89)(38.9mg，產率67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57(d,J=4.4Hz,1H),7.94(d,J=9.7Hz,1H),7.56(d,J=4.5Hz,1H),6.78(d,J=9.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.66-3.58(m,4H),2.47(br s,4H)。
MS計算：289.11；MS實測：290.1[M+H]+。
實施例90
5-氯-3-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二三氟乙酸鹽(90)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0147-523
於室溫，將5-氯-2-甲氧基苯胺(49a)(6.0g,38.0mmol)加入鹽酸(6.0M)(60.0mL)溶液。反應混合物升溫至100℃，緩慢滴加入2-甲基丙烯醛(7.8mL,95.4mmol)，攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(100.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/1-3/1)純化，得到5-氯-8-甲氧基-3-甲基喹啉(90a)(2.7g，產率34%)。
於室溫，將硝酸(65重量%)(1.50mL,21.9mmol)緩慢滴加入5-氯-8-甲氧基-3-甲基喹啉(90a)(1.5g,7.2mmol)的乙酸酐(30.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌10分鐘，緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.39mL，7.2mmol)，繼續攪拌2小時，用水(50.0mL)稀釋，再用飽和碳酸鉀水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，得到5-氯-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(90b)(660.0mg，產率36%)。
於室溫，將5-氯-8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(90b)(660.0mg,2.5mmol)，N-溴丁二醯亞胺(473.0mg,2.6mmol)，2,2’-偶氮二異丁腈(250.0mg,1.5mmol)依次加入四氯化碳(20.0mL)。反應混合物升溫至80℃，攪拌12小時，冷卻至室溫，減壓過濾。濾餅用四氯化碳(10.0mL x 3)洗滌，濾液減壓濃縮，得到3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗產品(838.0mg，粗產率>100%)。
於室溫，將3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗產品(102.0mg，0.31mmol)和二乙胺(225.0mg,3.1mmol)依次加入四氫呋喃(4.0mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠薄層層析色譜法(展開劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-氯-3-(二乙胺基)甲基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90d)(65.0mg，產率65%)。
於室溫，將5-氯-3-(二乙胺基)甲基-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90d)(65.0mg,0.2mmol)和氯化鋰(85.0mg,2.0mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)。反應混合物於130℃攪拌1.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物用三氟乙酸(0.5mL)和水(2.0mL)的混合溶劑完全溶解，再藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-75%/25%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-3-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二三氟乙酸鹽(90)(17.0mg，產率16%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.87(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),4.51(s,2H),3.13(dd,J=13.9,6.8Hz,4H),1.25(t,J=7.1Hz,6H)。
MS計算：309.09；MS實測：310.1[M+H]+。
實施例91
7-硝基-5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸鹽(91)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0149-524
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(120.0mg,0.62mmol)和哌啶(264.0mg,3.1mmol)依次加入二氯甲烷(3.0mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=49/1，並按溶劑總體積添加0.5%的氨水(25-28重量%，NH3含量)純化，得到5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(91a)(100.0mg，產率67%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(68.0mg,0.99mmol)加入5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(91a)(100.0mg，0.41mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基-5-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸鹽(91)(129.0mg，產率88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.01-8.97(m,1H),8.92-8.87(m,1H),8.38-8.35(s,1H),7.95-7.89(m,1H),4.71-4.65(m,2H),3.35-3.10(m,4H),1.93(s,3.57 H，乙酸的甲基信號)),1.80-1.65(m,4H),1.60-1.45(m,2H)。
MS計算：287.11；MS實測：288.1[M+H]+。
實施例92
5-氯-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(92)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0150-525
於室溫，將3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗產品(88.0mg，0.27mmol)和哌啶(113.0mg,1.33mmol)依次加入四氫呋喃(2.0mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠薄層層析色譜法(展開劑：二氯甲烷/甲醇=25/1)純化，得到5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(92a)(35.0mg，產率39%)。
於室溫，將5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(92a)(35.0mg,0.10mmol)和氯化鋰(44.0mg,1.0mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)。反應混合物於130℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(1.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(92)(30.7mg，產率92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.62(s,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),3.65(s,2H),2.37(s,4H),1.54-1.47(m,4H),1.39(d,J=4.4Hz,2H)。
MS計算：321.09；MS實測：322.1[M+H]+。
實施例93
7-硝基-5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸鹽(93)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0150-526
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(100.0mg,0.43mmol)和四氫吡咯(147.0mg,2.1mmol)依次加入二氯甲烷(2.0mL)。 反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=49/1，並按溶劑總體積添加0.5%的氨水(25-28重量%，NH3含量))純化，得到5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚(93a)(55.0mg，產率47%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(50.0mg,0.72mmol)加入5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚(93a)(55.0mg，0.24mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基-5-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-8-酚乙酸鹽(93)(22.7mg，產率31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.08-9.04(m,1H),8.96-8.92(m,1H),8.42(s,1 H),8.01-7.95(m,1H),4.82(s,2H),3.75-3.40(m,5H),2.04-1.93(m,3H),1.94(s,1.34 H,overlapped with CH3COOH in 1：0.45mol.ratio).
MS計算：273.11；MS實測：274.1[M+H]+。
實施例94
5-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(94)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0151-527
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(110.0mg,0.48mmol)和二乙胺(140.0mg,1.91mmol)依次加入二氯甲烷(2.5mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物中加入乙酸(2.0mL)，再加入亞硝酸鈉(99.0mg,1.43mmol)。所得混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-70%/30%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(94)(27.0mg，產率31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.82-8.75(m,1H),8.56-8.49(m,1H),8.07(s,1H),7.67-7.62(m,1 H),4.21(s,2 H),2.95-2.88(m,4 H),1.20-1.15(m,4 H)。
MS計算：275.13；MS實測：276.1[M+H]+。
實施例95
7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(95)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0152-528
於室溫，將甲醇鈉(5.35g,99.0mmol)緩慢加入2,6-二硝基氯苯(反應式中已更正)(95a)(4.7g,23.2mmol)的甲醇(50.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌16小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物用二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)溶解，分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到2-甲氧基-1,3-二硝基苯(95b)粗產品(4.56g，產率99%)。
於室溫，將還原鐵粉(3.86g,69.1mmol)加入2-甲氧基-1,3-二硝基苯(95b)(4.56g,23.0mmol)的乙酸(60.0mL)溶液。反應混合物於65℃攪拌1.5小時。減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入二氯甲烷(20.0mL)，再用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得 混合物減壓過濾，從濾液中分離出有機相，用飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯=8/1/1)純化，得到2-甲氧基-3-硝基苯胺(95c)(3.23g，產率84%)。
於室溫，將2-甲氧基-3-硝基苯胺(95c)(3.23g,19.2mmol)加入鹽酸(6.0M)(60.0mL)溶液。反應混合物升溫至100℃，緩慢滴加入2-甲基丙烯醛(3.96mL,48.0mmol)，攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=85%/15%)純化，得到8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(95d)(1.67g，產率40%)。
於室溫，將8-甲氧基-3-甲基-7-硝基喹啉(95d)(106.0mg,0.48mmol)，N-溴丁二醯亞胺(95.0mg,0.53mmol)，2,2’-偶氮二異丁腈(16.0mg,0.1mmol)依次加入四氯化碳(6.0mL)。反應混合物升溫至90℃，攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓過濾。濾餅用四氯化碳(5.0mL x 3)洗滌，濾液減壓濃縮，得到3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗產品(143.0mg，粗產率>100%)。
於室溫，將3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗產品(143.0mg，0.48mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液緩慢滴加入哌啶(123.0mg，1.44mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱 層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：二氯甲烷/甲醇=80/1-60/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(95f)(37.0mg，產率25%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉(95f)(37.0mg，0.12mmol)和氯化鋰(51.6mg，1.22mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌50分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入水(2.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到7-硝基-3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-8-酚(95)(21.3mg，產率60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.53(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J=9.4Hz,1H),6.50(d,J=9.4Hz,1H),3.60(s,2H),2.38(s,4H),1.59-1.48(m,4H),1.42(d,J=4.4Hz,2H)。
MS計算：287.13；MS實測：288.1[M+H]+。
實施例96
5-氯-3-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(96)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0154-529
於室溫，將3-(溴甲基)-5-氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(90c)粗產品(113.0mg，0.34mmol)和嗎啉(148.0mg，1.70mmol)依次加入四氫呋喃(2.5mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠薄層層析色譜法(展開劑：二氯甲烷/甲醇=24/1)純化，得到5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(嗎啉甲基)喹啉(96a)(52.0mg，產率45%)。
於室溫，將5-氯-8-甲氧基-7-硝基-3-(嗎啉甲基)喹啉(96a)(52.0mg，0.15mmol)和氯化鋰(65.0mg，1.5mmol)加入N,N-二甲 基甲醯胺(1.5mL)。反應混合物於130℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(1.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-3-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(96)(38.7mg，產率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.76(s,1H),8.13(s,1H),8.03(s,1H),3.69(s,2H),3.58(br s,4H),2.40(br s,4H)。
MS計算：323.07；MS實測：324.1[M+H]+。
實施例97
3-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(97)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0155-530
於室溫，將3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗產品(238.0mg，0.8mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液緩慢滴加入嗎啉(209.0mg，2.4mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=61.5/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-3-(嗎啉甲基)喹啉(97a)(61.0mg，產率25%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基-3-(嗎啉甲基)喹啉(97a)(61.0mg，0.2mmol)和氯化鋰(84.8mg，2.0mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。 所得濾餅加入水(2.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到3-(嗎啉甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(97)(48.5mg，產率83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.55(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J=9.4Hz,1H),6.51(d,J=9.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.62-3.58(m,4H),2.41(s,4H)。
MS計算：289.11；MS實測：290.2[M+H]+。
實施例98
3-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(98)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0156-531
於室溫，將3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗產品(238.0mg，0.80mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液緩慢滴加入二乙胺(176.8mg，2.4mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5.7/1)純化，得到8-甲氧基-7-硝基-3-((二乙胺基)甲基)喹啉(98a)(47.0mg，產率20%)。
於室溫，將8-甲氧基-7-硝基-3-((二乙胺基)甲基)喹啉(98a)(47.0mg，0.16mmol)和氯化鋰(67.8mg，1.6mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入水(2.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空 乾燥後得到3-((二乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(98)(25.8mg，產率58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J=9.4Hz,1H),6.50(d,J=9.4Hz,1H),3.69(s,2H),2.52-2.47(m,4H),1.02(t,J=7.1Hz,6H)。
MS計算：275.13；MS實測：276.2[M+H]+。
實施例99
5-((甲胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二鹽酸鹽(99)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0157-532
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(135.0mg,0.59mmol)和N-甲基胺基甲酸第三丁酯(384.0mg,2.93mmol)依次加入乙腈(4.0mL)。反應混合物於85℃攪拌2h，冷卻至室溫，減壓濃縮至乾，得到N-((8-羥基喹啉-5-基)甲基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(99a)粗產品(436.6mg，粗產率>100%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(108.0mg，1.56mmol)加入N-((8-羥基喹啉-5-基)甲基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(99a)粗產品(436.6mg，0.59mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-30%/70%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到N-(8-羥基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(99b)(30.0mg，產率17%)。
於室溫，將氯化氫的1,4-二噁烷(4.0M)(1.5mL，6.0mmol)溶液滴加入N-(8-羥基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-甲基胺基甲酸第三丁酯 (99b)(30.0mg，0.090mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾，得到5-((甲胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二鹽酸鹽(99)(27.0mg，產率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.22(br s,2H),9.07(d,J=3.2Hz,1H),8.96(d,J=8.4Hz,1H),8.40(s,1H),7.97(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),4.59(t,J=4.8Hz,2H),2.65(t,J=4.8Hz,3H)。
MS計算：233.08；MS實測：234.1[M+H]+。
實施例100
4-((8-羥基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0158-533
於室溫，將2-哌嗪酮(275.3mg，2.8mmol)加入二氯甲烷(3.0mL)和N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)的混合溶劑，再緩慢滴加入3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗產品(272.0mg，0.92mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=15/1)純化，得到4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100a)(75.0mg，產率26%)。
於室溫，將4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100a)(75.0mg，0.24mmol)和氯化鋰(99.6mg，2.4mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物用水(5.0mL)溶解，藉由反 相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-70%/30%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到4-((8-羥基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(100)(41.3mg，產率58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J=9.4Hz,1H),7.83(s,1H),6.53(d,J=9.4Hz,1H),3.73(s,2H),3.18(s,2H),3.00(s,2H),2.60(t,J=5.2Hz,2H)。
MS計算：302.10；MS實測：303.1[M+H]+。
實施例101
7-硝基-5-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三鹽酸鹽(101)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0159-534
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(69.0mg,0.3mmol)和1-哌嗪甲酸第三丁酯(56.0mg,0.3mmol)依次加入乙腈(4.0mL)。反應混合物於85℃攪拌2h，冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=49/1，並按溶劑總體積添加0.5%的氨水(25-28重量%，NH3含量))純化，得到4-((8-羥基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(101a)(100.0mg，產率97%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(56.0mg,0.81mmol)加入4-((8-羥基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(101a)(100.0mg，0.27mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓過濾。濾餅用乙醇(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到4-((8-羥基-7-硝基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(101b)(30.0mg，產率29%)。
於室溫，將氯化氫的1,4-二噁烷(4.0M)(1.5mL，6.0mmol)溶液滴加入4-((8-羥基-7-硝基喹啉-5-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(101b)(30.0mg，0.077mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾，得到7-硝基-5-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三鹽酸鹽(101)(24.0mg，產率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：10.09(br s,1H),9.15(s,1H),9.04(d,J=4.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.95(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),4.95-4.72(m,2H),3.46-3.38(m,2H)。
MS計算：288.12；MS實測：289.1[M+H]+。
實施例102
7-硝基-3-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三鹽酸鹽(102)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0160-535
於室溫，將3-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基喹啉(95e)粗產品(272.0mg，0.92mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液緩慢滴加入1-哌嗪甲酸第三丁酯(853.0mg，4.6mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，加入二氯甲烷(20.0mL)和水(20.0mL)稀釋，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=70/1)純化，得到4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(102a)(83.0mg，產率23%)。
於室溫，將4-((8-甲氧基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(102a)(83.0mg，0.21mmol)和氯化鋰(89.0mg，2.1mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷 卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅加入水(2.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。濾餅真空乾燥後得到4-((8-羥基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(102b)(80.0mg，產率99%)。
於室溫，將4-((8-羥基-7-硝基喹啉-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(102b)(80.0mg，0.21mmol)加入氯化氫的1,4-二噁烷(4.0M)(6.0mL，24.0mmol)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(5.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用乙酸乙酯(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基-3-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-8-酚三鹽酸鹽(102)(62.7mg，產率77%)。
1H NMR(400MHz,D2O-d 6 )δ：10.03(s,2H),9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.07(d,J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),4.66(s,2H),3.45(m,8H)。
MS計算：288.12；MS實測：289.1[M+H]+。
實施例103
5-((乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二鹽酸鹽(103)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0161-536
於0℃，將5-(氯甲基)喹啉-8-酚鹽酸鹽(87a)(115.0mg,0.5mmol)和N-乙基胺基甲酸第三丁酯(290.0mg,2.0mmol)依次加入乙腈(4.0mL)。反應混合物於85℃攪拌2h，冷卻至室溫，減壓過濾。濾餅用乙腈(1.0mL x 2)洗滌，濾液減壓濃縮至乾，得到N-(8-羥基喹啉-5-基)甲基-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(103a)(94.0mg，產率60%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(37.0mg，0.54mmol)加入N-(8-羥基喹啉-5-基)甲基-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(103a)(54.0mg，0.18mmol)的乙酸(1.5mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓過濾。所得濾液藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-30%/70%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到N-(8-羥基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(103b)(28.0mg，產率45%)。
於室溫，將氯化氫的1,4-二噁烷(4.0M)(1.5mL，6.0mmol)溶液滴加入N-(8-羥基-7-硝基喹啉-5-基)甲基-N-乙基胺基甲酸第三丁酯(103b)(28.0mg，0.081mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾，得到5-((乙胺基)甲基)-7-硝基喹啉-8-酚二鹽酸鹽(103)(26.0mg，產率88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.30(br s,2H),9.08(d,J=4.0Hz,1H),8.97(d,J=8.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),4.59(t,J=5.6Hz,2H),3.11(dd,J=12.4,6.8Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
MS計算：247.25；MS實測：248.1[M+H]+。
實施例104
5-((二甲胺基)甲基)-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(104)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0163-537
於室溫，將2-甲氧基-5-甲基苯胺(104a)(27.4g，199.73mmol)加入4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯(75.0g，399.47mmol)。反應混合物升溫至135℃，攪拌1小時，冷卻至0℃，加入水(4.0mL)，攪拌30分鐘。所得混合物減壓過濾，濾餅用石油醚(60-90℃沸程)(25.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-側氧丁醯胺(104b)粗產品(28.0g，粗產率51%)。
於室溫，將4,4,4-三氟-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-側氧丁醯胺(104b)粗產品(6.0g，21.80mmol)加入多聚磷酸(30.0mL)。反應混合物升溫至150℃，攪拌1小時，冷卻至60℃-70℃左右，加入冰水(100.0mL)，劇烈攪拌30分鐘，減壓過濾。濾餅用水(20.0mL x 4)洗滌，真空乾燥後得到8-甲氧基-5-甲基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(104c)粗產品(5.0g，粗產率89%)。
於室溫，將8-甲氧基-5-甲基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮(104c)粗產品(5.0g，19.4mmol)加入三氯氧磷(20.0mL)。反應混合物於100℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入冰水(100.0mL)，劇烈攪 拌30分鐘，減壓過濾。濾餅用水(20.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到2-氯-8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104d)粗產品(4.5g，粗產率84%)。
於室溫，將2-氯-8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104d)粗產品(1.7g，6.17mmol)和水合肼水溶液(80重量%)(2.2g，43.17mmol)依次加入乙醇(20.0mL)，再加入鈀/碳(10重量%鈀負載量)(0.17g，0.16mmol)。反應混合物於90℃攪拌5小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾。濾餅用乙酸乙酯(10.0mL x 4)洗滌，濾液減壓濃縮。所得殘餘物中加入乙酸乙酯(20.0mL)和水(20.0mL)，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(20.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104e)(1.0g，產率67%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(2.6mL，37.3mmol)緩慢滴加入8-甲氧基-5-甲基-4-(三氟甲基)喹啉(104e)(1.5g，6.22mmol)的乙酸酐(15.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.41mL，7.50mmol)。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，加入氫氧化鈉的水溶液(1.0M)調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，得到8-甲氧基-5-甲基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104f)(0.15g，產率8%)。
於室溫，將N-溴丁二醯亞胺(87.3mg，0.44mmol)和2,2’-偶氮二異丁腈(120.4mg，0.74mmol)依次加入8-甲氧基-5-甲基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104f)(105.0mg，0.37mmol)的1,2-二氯乙烷(4.0mL)溶液。反應混合物升溫至90℃，攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃 縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104g)(100.0mg，產率74%)。
於室溫，將二甲胺鹽酸鹽44.6mg，0.55mmol)和三乙胺(110.9mg，1.10mmol)依次加入5-(溴甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104g)(100.0mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-((二甲胺基)甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104h)(70.0mg，產率79%)。
於室溫，將5-((二甲胺基)甲基)-8-甲氧基-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉(104h)(70.0mg，0.21mmol)和氯化鋰(26.5mg，0.63mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-70%/30%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-((二甲胺基)甲基)-7-硝基-4-(三氟甲基)喹啉-8-酚(108)(15.1mg，產率23%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 9.18(s,1H),8.55(s,1H),8.26(s,1H),4.77(s,2H),2.82(s,6H)。
MS計算：315.08；MS實測：316.1[M+H]+。
實施例105
7-硝基-4-(哌啶-4-基)喹啉-8-酚(105)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0166-538
於室溫，將4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(3.0g，12.68mmol)和N-第三丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(4.7g，15.22mmol)加入1,4-二噁烷(60.0mL)和水(15.0mL)的混合物，再依次加入碳酸鈉(4.03g,38.04mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.03g，1.27mmol)。所得反應混合物於80℃攪拌16小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100.0mL)和水(100.0ml)。分理出有機相，水相用乙酸乙酯(50.0mL)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(100.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到4-(8-甲氧基喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(105a)(4.0g，產率93%)。
於室溫，將4-(8-甲氧基喹啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(105a)(4.0g，11.76mmol)和鈀/碳(10重量%鈀負載量)(0.40g，0.376mmol)依次加入無水甲醇(40.0mL)。所得反應混合物於氫氣氛下攪拌16小時，經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(10.0mL x 3)洗滌，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到4-(8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(105b)(3.2g，產率80%)。
於室溫，將4-(8-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(105b)(1.5g，4.37mmol)加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0M)(20.0mL)。所得反應混合物於室溫攪拌1小時，減壓濃縮至乾，得到8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105c)粗產品(1.1g，粗產率90%)。
於室溫，將三乙胺(0.94g，9.26mmol)和三氟乙酸酐(0.778g,3.71mmol)依次加入8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105c)(0.86g，3.09mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液。所得反應混合物於室溫攪拌2小時，加入乙酸乙酯(30.0mL)和水(30.0ml)，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(20.0mL)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(50.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到N-三氟乙醯基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105d)(0.67g，產率64%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.79mL，11.89mmol)緩慢滴加入N-三氟乙醯基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105d)(0.67g，1.98mmol)的乙酸酐(6.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.13mL，2.38mmol)。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，加入氫氧化鈉的水溶液(1.0M)調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 2)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(30.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到N-三氟乙醯基-7-硝基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105e)(0.15g，產率20%)。
於室溫，將N-三氟乙醯基-7-硝基-8-甲氧基-4-(哌啶-4-基)喹啉(105e)(0.15g，0.39mmol)和氯化鋰(0.050g，2.38mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)。反應混合物於150℃攪拌1小時，冷卻至 室溫，減壓濃縮除去有機溶劑，得到N-三氟乙醯基-7-硝基-4-(哌啶-4-基)喹啉-8-酚(105f)粗產品(0.20g，粗產率>100%)。
於室溫，將N-三氟乙醯基-7-硝基-4-(哌啶-4-基)喹啉-8-酚(105f)粗產品(0.20g,0.39mmol(理論量))加入甲醇(8.0mL)和水(2.0mL)的混合物，再加入氫氧化鉀(0.11g，1.95mmol)，所得反應混合物於於室溫攪拌2小時，減壓濃縮至乾，所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-30%/70%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到7-硝基-4-(哌啶-4-基)-喹啉-8-酚(105)(0.042g，產率29%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 8.91(d,J=4.6Hz,1H),8.18(d,J=9.6Hz,1H),7.73(d,J=9.6Hz,1H),7.65(d,J=4.6Hz,1H),3.80(s,1H),3.57(d,J=13.1Hz,2H),3.33(d,J=13.2Hz,2H),2.22(d,J=13.3Hz,2H),2.07-1.96(m,3H)。
MS計算：273.11，MS實測：274.35[M+H]+。
實施例106
5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(106)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0168-539
於室溫，將5-氟-2-甲氧基苯胺(68a)(1.0g,7.08mmol)加入鹽酸(6.0M)(10.0mL)，反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入丙烯醛縮二乙醇(2.31g,17.7mmol)，攪拌2小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽 膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/1-4/1)純化，得到5-氟-8-甲氧基喹啉(106a)(0.20g，產率16%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.23mL，3.56mmol)緩慢滴加入5-氟-8-甲氧基喹啉(106a)(0.20g，1.13mmol)的乙酸酐(4.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.061mL，1.13mmol)。反應混合物於0℃攪拌2小時，加入氫氧化鈉的水溶液(1.0M)調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1)純化，得到5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(106b)(0.165g，產率66%)。
於室溫，將5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(106b)(65.0mg，0.29mmol)和氯化鋰(124.0mg，2.90mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於130℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(106)(56.0mg，產率92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.76(s,1H),8.21(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.68(d,J=12.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,4.5Hz,1H)。
MS計算：208.03，MS實測：209.15[M+H]+。
實施例107
5-氯-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(107)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0169-540
於室溫，將4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚(107a)(1.0g,5.35mmol)，鐵粉(1.5g，26.74mmol)，氯化銨(2.8g，53.78mmol)依次加入乙醇(15.0mL)和水(8.0mL)的混合物。所得反應混合物於95℃攪拌2小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾。濾餅用乙酸乙酯(10.0mL x 4)洗滌，合併濾液，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(5.0mL x 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到2-胺基-4-氯-5-甲基苯酚(107b)粗產品(0.57g，粗產率68%)。
於室溫，將2-胺基-4-氯-5-甲基苯酚(107b)粗產品(0.435g,2.77mmol)加入鹽酸(6.0M)(10.0mL)，反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入丙烯醛縮二乙醇(1.2mL,8.31mmol)，攪拌5小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用乙酸乙酯(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-氯-6-甲基喹啉-8-酚(107c)(0.41g，產率77%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(128.6mg，1.86mmol)加入5-氯-6-甲基喹啉-8-酚(107c)(60.0mg,0.31mmol)的乙酸(3.0mL)溶液。所得反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓過濾，濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-6-甲基-7-硝基喹啉-8-酚(107)(73.0mg，產率99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：10.22-10.00(bs,1 H),8.93-8.86(m,1 H),8.56-8.49(m,1 H),7.75-7.67(m,1 H),7.13(s,1 H),2.56-2.51(m,3 H)。
MS計算：238.63；MS實測：239.1[M+H]+。
實施例108
5-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚三氟乙酸鹽(108)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0171-541
於0℃，將溴甲基甲醚(1.0mL,12.25mmol)緩慢滴加入5-溴-8-羥基喹啉(108a)(2.04g,9.10mmol)和二異丙基乙胺(4.4mL,24.90mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液。所得混合物升至室溫，攪拌5小時，加入水(20.0mL)，分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-2/1)純化，得到5-溴-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108b)(2.33g，產率96%)。
於室溫，將5-溴-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108b)(616.0mg,2.30mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(493.0mg,3.70mmol)，雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(168.0mg,0.23mmol)，碳酸鉀(952.0mg,6.90mmol)依次加入1,4-二噁烷(10.0mL)和水(2.5mL)的混合物。所得混合物於90℃攪拌18小時，冷卻至室溫，減壓濃縮至乾。所得殘餘物中加入二氯甲烷(10.0mL)和水(10.0mL)，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-4/1)純化，得到5-乙烯基-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108c)(441.0mg，產率89%)。
於0℃，將鋨酸鉀二水合物(75.0mg,0.20mmol)加入5-乙烯基-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108c)(441.0mg,2.05mmol)的四氫呋喃(36mL)溶液，再加入水(9.0mL)。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，加入高碘酸鈉(1.32g,6.15mmol)，再升至室溫攪拌16小時，加入乙酸乙酯(15.0mL)和水(10.0mL)，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到8-(甲氧基甲氧基)喹啉-5-醛(108d)粗產品(475.0mg，粗產率100%)。
於0℃，將二乙胺基三氟化硫(610.0mg,3.77mmol)緩慢滴加入8-(甲氧基甲氧基)喹啉-5-醛(108d)(230.0mg,1.06mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，升至室溫繼續攪拌16小時，再冷卻至0℃，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相的pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-1/1)純化，得到5-(二氟甲基)-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108e)(132.0mg，產率52%)。
於室溫，將5-(二氟甲基)-8-(甲氧基甲氧基)喹啉(108e)(55.0mg,0.23mmol)加入三氟乙酸(3.0mL)。所得反應液於室溫攪拌3小時，減壓濃縮至乾，得到5-(二氟甲基)-8-羥基喹啉三氟乙酸鹽(108f)粗產品(45.0mg，粗產率>100%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(49.0mg,0.71mmol)加入5-(二氟甲基)-8-羥基喹啉三氟乙酸鹽(108f)(45.0mg,0.23mmol)的乙酸(3.0mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌3小時，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-(二氟甲基)-7-硝基喹啉-8-酚三氟乙酸鹽(108)(75.6mg，以上兩步反應總產率93%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.07(d,J=4.6Hz,1H),8.82(t,J=8.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.03(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),7.48(t,J=54.2Hz,1H)。
MS計算：240.03；MS實測：241.1[M+H]+。
實施例109
5-(羥甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(109)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0173-542
於室溫，將8-(甲氧基甲氧基)喹啉-5-醛(108d)(760.0mg,3.5mmol)加入三氟乙酸(20.0mL)。所得反應液於室溫攪拌3小時，減壓濃縮至乾，得到8-羥基喹啉-5-醛(109a)粗產品(606.0mg，粗產率100%)。
於室溫，將8-羥基喹啉-5-醛(109a)粗產品(606.0mg,3.5mmol)加入硝酸(9重量%)(10.0mL)。反應混合物於90℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓過濾。濾餅用水(3.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到8-羥基-7-硝基喹啉-5-醛(109b)(459.0mg，以上兩步反應總產率60%)。
於室溫，將8-羥基-7-硝基喹啉-5-醛(109b)(178.0mg,0.80mmol)加入四氫呋喃(3.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物。所得反應液冷卻至0℃，再加入硼氫化鈉(34.0mg,0.90mmol)，反應混合物於0℃攪拌1.5小時，減壓濃縮至乾。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-99%/1%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-(羥甲基)-7-硝基喹啉-8-酚(109)(30.6mg，產率17%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62(d,J=4.2Hz,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.54(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.64(s,2H)。
MS計算：220.05；MS實測：221.1[M+H]+。
實施例110
5-氯-6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(110)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0174-543
於室溫，將3-氟-4-氯苯酚(110a)(1.5g,10.20mmol)和四丁基溴化銨(0.33g,0.102mmol)依次加入1,2-二氯乙烷(15.0mL)，再緩慢加入硝酸(7重量%)(18.0mL)。反應混合物於室溫攪拌4小時，加入水(20.0mL)稀釋。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-10/1)純化，得到4-氯-5-氟-2-硝基苯酚(110b)(1.45g，產率74%)。
於室溫，將4-氯-5-氟-2-硝基苯酚(110b)(1.45g,7.57mmol)加入乙酸(14.5mL)和水(4.5mL)的混合物，再加入還原鐵粉(2.11g,37.85mmol)。所得混合物於100℃攪拌0.5小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷(10.0mL x 4)洗滌。合併濾液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30.0mL x 4)，飽和食鹽水(30.0mL)洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=7/1-5/1)純化，得到2-胺基-4-氯-5-氟苯酚(110c)(0.247g，產率20%)。
於室溫，將2-胺基-4-氯-5-氟苯酚(110c)(0.247g,1.53mmol)，3-硝基苯磺酸鈉(0.413g,1.84mmol)，丙三醇(0.352g,3.83mmol)依次加入硫酸(70重量%)(2.0mL)。所得混合物於140℃攪拌3小時，冷卻至室溫，緩慢滴加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到5-氯-6-氟喹啉-8-酚(110d)(0.12g，產率40%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(175.0mg,2.5mmol)分批加入5-氯-6-氟喹啉-8-酚(110d)(50.0mg,0.25mmol)的鹽酸(3.0M)(1.67mL)懸濁液。反應混合物於室溫攪拌16小時，再緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物減壓過濾，濾餅依次用水(1.0mL x 2)，乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(110)(31.0mg，產率50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.06(d,J=3.7Hz,1H),8.66(d,J=8.5Hz,1H),7.96(dd,J=8.5,4.2Hz,1H)。
MS計算：241.99；MS實測：243.0,245.0[M+H]+。
實施例111
5-氯-7-硝基-4-(3-苯基哌啶-1-基)喹啉-8-酚(111)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0175-544
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(200.0mg,0.77mmol)和3-苯基哌啶鹽酸鹽(161.0mg,1.0mmol)加入N,N-二甲基甲 醯胺(4.0mL)。所得混合物於130℃攪拌5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-33%/67%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-7-硝基-4-(3-苯基哌啶-1-基)喹啉-8-酚(111)(26.4mg，產率9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.10-8.04(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.40-7.25(m,5H),3.68-3.30(m,2 H),3.08-2.92(m,1 H),2.06-1.56(m,6 H)。
MS計算：383.10；MS實測：384.1,386.1[M+H]+。
實施例112
3-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(112)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0176-545
於100℃，將N-溴丁二醯亞胺(5.34g，30.0mmol)分三批加入8-硝基喹啉(112a)(5.23g，30.0mmol)的乙酸(30.0mL)溶液，反應混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入二氯甲烷(50.0mL)，再加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為7-8左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(30.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1-1.5/1)純化，得到3-溴-8-硝基喹啉(112b)(4.61g，產率61%)。
於室溫，將3-溴-8-硝基喹啉(112b)(4.23g,16.7mmol)，還原鐵粉(6.99g，125.3mmol)，氯化銨(1.79g，33.4mmol)依次加入乙醇(33.4mL)和水(16.7mL)的混合物。所得反應混合物於100℃攪拌4小時，冷卻至室溫，經矽藻土過濾。濾餅用乙酸乙酯(10.0mL x 4)洗滌，合併濾液，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(20.0mL x 3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1.5/1-1/1)純化，得到3-溴喹啉-8-胺(112c)(3.16g，產率85%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(75.9mg，1.1mmol)的水溶液(1.0mL)加入3-溴喹啉-8-胺(112c)(223.0mg，1.0mmol)的硫酸(26重量%)(19.2mL)懸濁液。所得混合物於0℃攪拌20分鐘，再分批轉移至於室溫的硫酸銅水溶液(11重量%)(145.0mL)，隨後加入氧化亞銅(143.0mg，1.0mmol)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，用二氯甲烷(30.0mL x 4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：二氯甲烷/甲醇=200/1)純化，得到3-溴喹啉-8-酚(112d)(143.0mg，產率64%)。
於室溫，將3-溴喹啉-8-酚(112d)(143.0mg，0.64mmol)，三乙胺(0.13mL，0.96mmol)，二碳酸二第三丁酯(168.0mg，0.768mmol)依次加入二氯甲烷(3.2mL)，再加入4-(二甲胺基)吡啶(7.8mg，0.064mmol)。反應混合物攪拌2小時，減壓濃縮至乾。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=30/1)純化，得到3-溴喹啉-8-基第三丁基碳酸酯(112e)(188.0mg，產率91%)。
於室溫，將3-溴喹啉-8-基第三丁基碳酸酯(112e)(188.0mg，0.58mmol)，環丙基硼酸(124.5mg，1.45mmol)，乙酸鈀(26.0 mg，0.116mmol)，三環己基膦(65.0mg，0.232mmol)，磷酸鉀(369.0mg，1.74mmol)依次加入甲苯(2.9mL)和水(0.72mL)的混合物。反應混合物於90℃攪拌26小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷(10.0mL)和水(10.0mL)稀釋。分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/二氯甲烷=1.5/1-1/1)純化，得到第三丁基(3-環丙基喹啉-8-基)碳酸酯(112f)(134.0mg，產率81%)。
於室溫，將第三丁基(3-環丙基喹啉-8-基)碳酸酯(112f)(134.0mg，0.47mmol)的1,4-二噁烷(0.59mL)溶液加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4.0M)(1.76mL)。所得混合物攪拌24小時，減壓濃縮至乾。所得殘餘物中加入二氯甲烷(10.0mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0mL)，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到3-環丙基喹啉-8-酚(112g)粗產品(95.4mg，粗產率>100%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(50.0mg,0.725mmol)加入3-環丙基喹啉-8-酚(112g)粗產品(54.6mg，0.29mmol(理論量))的乙酸(1.16mL)溶液。反應混合物攪拌3小時，減壓濃縮至乾。所得殘餘物中加入乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/1)(1.0mL)，攪拌5分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=2/1)(0.5mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到3-環丙基-7-硝基喹啉-8-酚(112)(42.1mg，產率63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.24(s,1H),8.82(d,J=1.2Hz,1H),8.74(d,J=1.6Hz,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=8.8 Hz,1H),2.34-2.26(m,1H),1.21(dd,J=8.1,1.8Hz,2H),0.99-0.97(m,2H)。
MS計算：230.07；MS實測：231.1[M+H]+。
實施例113
5-氯-7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(113)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0179-546
於0℃，將碘甲烷(0.68mL，10.8mmol)緩慢滴加入5-氯-8-羥基喹啉(113a)(1.5g,8.35mmol)和碳酸鉀(2.3g，16.7mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)溶液。所得混合物升至室溫，攪拌16小時，加入水(50.0mL)稀釋，再用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1-2/1)純化，得到5-氯-8-甲氧基喹啉(113b)(1.48g，產率92%)。
於室溫，將3-氯過氧苯甲酸(85重量%)(2.02g，9.95mmol)分批加入5-氯-8-甲氧基喹啉(113b)(1.288g,6.65mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液。所得混合物於室溫攪拌16小時，冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相的pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色 譜法(梯度淋洗，沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100%/0-91%/9%)純化，得到5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物(113c)(1.0g，產率72%)。
於室溫，將5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物(113c)(1.0g，4.77mmol)分批加入氫氧化鈉(0.458g,11.45mmol)的重水(5.0mL)溶液。反應混合物於100℃攪拌6小時，冷卻至室溫，加入水(15.0mL)稀釋。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾，得到5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(113d)(0.969g，產率96%)。
於0℃，將三溴化磷(0.43mL,4.6mmol)緩慢滴加入5-氯-8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(113d)(0.486g,2.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液。反應液於室溫攪拌2小時，冷卻至0℃，用飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1-2/1)純化，得到5-氯-8-甲氧基喹啉-2-氘(113e)(0.268g，產率60%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.57mL,8.3mmol)緩慢滴加入5-氯-8-甲氧基喹啉-2-氘(113e)(0.268g,1.37mmol)的乙酸酐(6.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌10分鐘，緩慢滴加硫酸(98重量%)(0.1mL,1.84mmol)。反應液升至室溫，攪拌16小時，再冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑： 石油醚/乙酸乙酯=20/1-10/1)純化，得到5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉-2-氘(113f)(0.094g，產率29%)。
於室溫，將5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉-2-氘(113f)(94.0mg，0.39mmol)和氯化鋰(165.0mg，3.9mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)。反應混合物於140℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅經水(1.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(113)(84.0mg，產率95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H)。
MS計算：225.01；MS實測：226.0[M+H]+。
實施例114
6-溴-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚(114)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0181-547
於室溫，將6-溴-5-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(7c)(1.65g，5.21mmol)和氯化鋰(2.2g，52.4mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)。反應混合物於120℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(25.0mL)，攪拌5分鐘，減壓過濾。濾餅用水(5.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到6-溴-5-氯-7-硝基喹啉-8-酚(114)(1.41g，產率89%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.70(dd,J=4.4,1.6Hz,1 H),8.41(dd,J=8.6,1.4Hz,1 H),7.68(dd,J=8.4,4.0Hz,1 H)。
MS計算：301.91,303.91；MS實測：303.0,305.0[M+H]+。
實施例115
5,6-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(115)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0182-548
於室溫，將2-胺基-4,5-二氯苯酚(115a)(5.0g，28.1mmol)加入鹽酸(6.0M)(140.0mL)，反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入丙烯醛縮二乙醇(12.0mL，73.8mmol)，攪拌1.5小時，冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(200.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5,6-二氯-8-羥基喹啉(115b)(3.9g，產率65%)。
於室溫，將碘甲烷(1.35mL，21.7mmol)緩慢滴加入5,6-二氯-8-羥基喹啉(115b)(3.9g，18.2mmol)和碳酸鉀(5.03g，36.4mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)懸濁液。所得混合物於室溫攪拌18小時，減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物中加入水(30.0mL)，再用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到5,6-二氯-8-甲氧基喹啉(115c)(3.5g，產率71%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(13.0mL，197.8mmol)緩慢滴加入5,6-二氯-8-甲氧基喹啉(115c)(3.5g，15.4mmol)的乙酸酐(75.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(2.5mL，47.0mmol)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，升至室溫攪拌72小時，再冷卻至0℃，加入氫氧化鈉的水溶液(1.0M)調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(50.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減 壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到5,6-二氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(115d)(0.718g，產率17%)。
於室溫，將5,6-二氯-8-甲氧基-7-硝基喹啉(115d)(0.718g，2.64mmol)和氯化鋰(1.38g，32.9mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)。反應混合物於120℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(25.0mL)，攪拌5分鐘，減壓過濾。濾餅用水(5.0mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5,6-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(115)(0.555g，產率81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.69(dd,J=4.2,1.2Hz,1H),8.40(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,4.4Hz,1H)。
MS計算：257.96；MS實測：259.0,261.0[M+H]+。
實施例116
7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(116)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0183-549
於室溫，將3-氯過氧苯甲酸(85重量%)(3.6g，17.9mmol)分批加入8-甲氧基喹啉(116a)(1.9g,11.9mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液。所得混合物於室溫攪拌16小時，冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相的pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑： 二氯甲烷/甲醇=100%/0-8/1)純化，得到8-甲氧基喹啉-1-氧化物(116b)(0.836g，產率40%)。
於室溫，將8-甲氧基喹啉-1-氧化物(116b)(0.836g，4.77mmol)分批加入氫氧化鈉(0.458mg,11.45mmol)的重水(5.0mL)溶液。所得混合物於100℃攪拌6小時，冷卻至室溫，加入水(15.0mL)稀釋，再用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(116c)(0.80g，產率95%)。
於0℃，將三溴化磷(0.85mL,9mmol)緩慢滴加入8-甲氧基喹啉-1-氧化物-2-氘(116c)(0.797g,4.52mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液。反應液於室溫攪拌2小時，冷卻至0℃，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 2)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-1/1.5)純化，得到8-甲氧基喹啉-2-氘(116d)(0.418g，產率58%)。
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(13.0mL,13.0mmol)緩慢滴加入8-甲氧基喹啉-2-氘(116d)(0.418g,2.6mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液。反應混合物升至室溫，攪拌16小時，緩慢加入飽和碳酸鈉的水溶液調節水相的pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷/甲醇=30/1)純化，得到8-羥基喹啉-2-氘(116e)(0.203g，產率53%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(141.0mg,2.0mmol)加入8-羥基喹啉-2-氘(116e)(100.0mg，0.68mmol)的乙酸(3.0mL)溶液。反應混合物攪拌2小時，減壓過濾。濾液用氨水(25-28重量%，NH3含量)調節水相pH值為9-10左右，減壓過濾。所得濾餅溶於甲醇(2.0mL)，再藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/乙腈=100%/0-92%/8%，梯度淋洗，流動相中按體積百分比添加0.1%甲酸，流速為20.0mL/min)分離後，得到7-硝基喹啉-2-氘-8-酚(116)(30.0mg，產率23%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.20(d,J=8.8Hz,1H),8.57(d,J=8.9Hz,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H)。
MS計算：191.04；MS實測：192.2[M+H]+。
實施例117
7-硝基喹啉-6-氘-8-酚(117)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0185-550
於室溫，將4-溴-2-甲氧基苯胺(117a)(1.0g,5.0mmol)加入鹽酸(6.0M)(30.0mL)，反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入丙烯醛縮二乙醇(2.44mL,15.0mmol)，攪拌10小時，冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到6-溴-8-甲氧基喹啉(117b)(0.5g，產率42%)。
於室溫，將6-溴-8-甲氧基喹啉(117b)(119.0mg,0.5mmol)，甲醇鉀(70.0mg，1.0mmol)和六甲基二矽烷(146.0mg，1.0mmol)依 次加入氘代乙腈(10.0mL)。反應混合物於室溫攪拌15小時，減壓濃縮至乾，加入水(30.0ml)。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到8-甲氧基喹啉-6-氘(117c)(60.0mg，產率75%)。
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(3.0mL，3.0mmol)緩慢滴加入8-甲氧基喹啉-6-氘(117c)(60.0mg,0.38mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液。反應液升至室溫，攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節水相的pH值為8-9左右，分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併後的有機相經無水硫酸乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得到喹啉-6-氘-8-酚(117d)粗產品(51.0mg，粗產率93%)。
於0℃，將亞硝酸鈉(75.0mg，1.1mmol)加入喹啉-6-氘-8-酚(117d)粗產品(51.0mg，0.35mmol)的乙酸(1.0mL)懸濁液。反應混合物於0℃攪拌1小時，升至室溫攪拌18小時，減壓過濾。將所得濾餅加入甲醇(1.0mL)，攪拌10分鐘，減壓過濾。新收集的濾餅用甲醇(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到7-硝基喹啉-6-氘-8-酚(117)(34.0mg，產率51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.44(dd,J=8.8,1.6Hz,1 H),8.62(dd,J=4.0,1.6Hz,1 H),7.59(dd,J=8.6,4.0Hz,1 H),6.29(s,1 H)。
MS計算：191.04；MS實測：192.0[M+H]+。
實施例118
5-氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(118)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0187-551
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(150.0mg,0.51mmol)和3,3-二氟哌啶鹽酸鹽(150.0mg,0.95mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)。所得混合物於130℃攪拌5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-40%/60%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(118)(30.0mg，產率17%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.44(d,J=8Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.50(d,J=8Hz,1 H),4.13-4.00(m,1 H),3.94-3.83(m,1 H),3.70-3.63(m,2 H),2.30-2.10(m,2 H),2.06-1.96(m,1 H),1.88-1.78(m,1 H)。
MS計算：343.05；MS實測：344.0,346.0[M+H]+。
實施例119
5-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(119)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0187-552
於室溫，將4,5-二氯-7-硝基喹啉-8-酚(29)(104.0mg,0.4mmol)和3-氟哌啶鹽酸鹽(112.0mg,0.8mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)。所得混合物於130℃攪拌5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有 機溶劑。所得殘餘物藉由反相高效液相色譜法(色譜管柱為Eclipse XDB-C18(21.2mm×250mm,7μm))，流動相為水/甲醇=100%/0-40%/60%，梯度淋洗，流速為20.0mL/min)分離後，得到5-氯-4-(3-氟哌啶-1-基)-7-硝基喹啉-8-酚(119)(26.4mg，產率20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.44(d,J=8.0Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.50(d,J=8.0Hz,1 H),4.13-4.00(m,1 H),3.94-3.83(m,1 H),3.70-3.63(m,3 H),2.30-2.10(m,2 H),2.06-1.96(m,1 H),1.88-1.78(m,1 H)。
MS計算：325.06；MS實測：326.0,328.0[M+H]+。
實施例120
5-氯-7-硝基喹啉-4-氘-8-酚(120)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0188-553
於室溫，將甲醇鉀(177.0mg,2.52mmol)和六甲基二矽烷(369.0mg,2.52mmol)依次加入4-溴-8-甲氧基喹啉(11b)(300.0mg,1.26mmol)的氘代乙腈(2.5mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌16小時，加入水(10.0mL)稀釋，再用乙酸乙酯(10.0mL x 2)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-4/1)純化，得到8-甲氧基喹啉-4-氘(120a)(125.0mg，產率62%)。
於0℃，將三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M)(4.0mL,4.0mmol)緩慢滴加入8-甲氧基喹啉-4-氘(120a)(125.0mg,0.78mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液。反應液升至室溫，攪拌16小時，緩慢加入飽和 碳酸鈉的水溶液調節水相pH值為8-9左右。分離出有機相，水相用二氯甲烷(10.0mL x 2)萃取。合併有機相，無水硫酸乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100%/0-30/1)純化，得到喹啉-4-氘-8-酚(120b)(100.0mg，產率88%)。
於0℃，將N-氯丁二醯亞胺(86.8mg，0.65mmol)分批加入喹啉-4-氘-8-酚(120b)(100.0mg，0.68mmol)的硫酸(98重量%)(2.0mL)溶液。反應混合物於0℃攪拌0.5小時，升至室溫攪拌5小時，再冷卻至0℃，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：二氯甲烷/甲醇=100%/0-30/1)純化，得到5-氯喹啉-4-氘-8-酚(120c)(86.0mg，產率70%)。
於室溫，將亞硝酸鈉(99.0mg,1.43mmol)加入5-氯喹啉-4-氘-8-酚(120c)(86.0mg，0.48mmol)的乙酸(2.0mL)溶液。反應混合物攪拌3小時，減壓過濾，濾餅用乙酸乙酯(1.0mL x 2)洗滌。所得濾液於室溫靜置16小時，有固體析出。將新得混合物減壓過濾，濾餅經水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氯-7-硝基喹啉-4-氘-8-酚(120)(24.0mg，產率22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.13(d,J=4.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J=4.2Hz,1H)。
MS計算：225.01；MS實測：226.0[M+H]+。
實施例121
5-溴-7-硝基喹啉-8-酚(121)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0190-554
於室溫，將5-溴-2-甲氧基苯胺(84a)(2.0g,9.9mmol)加入鹽酸(6.0M)(40.0mL)，反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入丙烯醛縮二乙醇(4.88mL,30mmol)，攪拌6小時，冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液調節水相pH值為9-10左右。所得混合物用乙酸乙酯(30.0mL x 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-溴-8-甲氧基喹啉(121a)(0.84g，產率36%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(1.0mL，23.6mmol)緩慢滴加入5-溴-8-甲氧基喹啉(121a)(200.0mg，0.84mmol)的乙酸酐(2.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.2mL，3.7mmol)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，升至室溫攪拌18小時，再冷卻至0℃，加入氫氧化鈉的水溶液(1.0M)調節水相的pH值為9-10左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化，得到5-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉(121b)(60.0mg，產率25%)。
於室溫，將5-溴-8-甲氧基-7-硝基喹啉(121b)(60.0mg，0.21mmol)和氯化鋰(89.0mg，2.1mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於120℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(3.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅用水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-溴-7-硝基喹啉-8-酚(121)(40.0mg，產率71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.69(d,J=4.4Hz,1H),8.23(s,1 H),8.21-8.19(m,1H),7.68(dd,J=8.4,4.4Hz,1 H)。
MS計算：267.95；MS實測：269.0,271.0[M+H]+。
實施例122
6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(122)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0191-555
於室溫，將2-甲氧基-3-硝基-4-氟苯胺(122a)(100.0mg,0.537mmol)加入鹽酸(6.0M)(10.0mL)，反應混合物升溫至110℃，緩慢滴加入丙烯醛縮二乙醇(0.25mL,1.61mmol)，攪拌2小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為7-8左右。所得混合物用二氯甲烷(15.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-7/1)純化，得到6-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(122b)(53.0mg，產率45%)。
於室溫，將6-氟-7-硝基-8-甲氧基喹啉(122b)(53.0mg，0.24mmol)和氯化鋰(100.0mg，2.4mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於130℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。濾餅經水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到6-氟-7-硝基喹啉-8-酚(122)(46.0mg，產率93%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.13(d,J=8.7Hz,1H),8.58(d,J=3.6Hz,1H),7.63(dt,J=17.0,8.5Hz,1H),6.14(d,J=18.0Hz,1H)。
MS計算：208.03；MS實測：209.1[M+H]+。
實施例123
6-氯-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(123)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0192-556
於室溫，將2-硝基-4-氟-5-氯苯酚(123a)(1.92g,10.0mmol)加入四氫呋喃(60.0mL)和水(60.0mL)的混合物中，再分批加入連二亞硫酸鈉(85重量%)(12.3g，60.0mmol)。反應混合物於室溫攪拌1小時，用乙酸乙酯(30.0mL x 3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-3/1)純化，得到2-胺基-4-氟-5-氯苯酚(123b)(0.892g，產率55%)。
於室溫，將2-胺基-4-氟-5-氯苯酚(123b)(0.892g，5.5mmol)，3-硝基苯磺酸鈉(1.48g，6.57mmol)，丙三醇(1.27g，13.8mmol)依次加入硫酸(70重量%)(8.0mL)。所得混合物於140℃攪拌4小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-7/1)純化，得到5-氟-6-氯喹啉-8-酚(123c)(0.411g，產率38%)。
於室溫，將碘甲烷(0.17mL，2.73mmol)緩慢滴加入5-氟-6-氯喹啉-8-酚(123c)(0.411g,2.1mmol)和碳酸鉀(0.58g，4.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)懸濁液。所得混合物攪拌16小時，減壓 濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物中加入水(30.0mL)，再用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-3/1)純化，得到5-氟-6-氯-8-甲氧基喹啉(123d)(0.412g，產率94%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.8mL,11.7mmol)緩慢滴加入5-氟-6-氯-8-甲氧基喹啉(123d)(0.412g,1.95mmol)的乙酸酐(10.0mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.12mL,2.25mmol)。反應混合物升至室溫，攪拌16小時，再冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(6.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(20.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=100%/0-5/1)純化，得到5-氟-6-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(123e)(84.0mg，產率17%)。
於室溫，將5-氟-6-氯-7-硝基-8-甲氧基喹啉(123e)(84.0mg，0.39mmol)和氯化鋰(162.0mg，3.9mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)。反應混合物於130℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過濾。所得濾餅經水(0.5mL x 2)洗滌，真空乾燥後得到5-氟-6-氯-7-硝基喹啉-8-酚(123)(77.0mg，產率82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.69(d,J=3.2Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.63(dt,J=12.8,6.4Hz,1H)。
MS計算：241.99；MS實測：243.1[M+H]+。
實施例124
6-溴-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(124)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0194-557
於室溫，將4-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(68a)(0.396g，1.8mmol)，3-硝基苯磺酸鈉(0.486g，2.16mmol)，丙三醇(0.33mL，4.5mmol)依次加入硫酸(70重量%)(2.7mL)。所得混合物於140℃攪拌3小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(梯度淋洗，沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=4/1-2/1)純化，得到6-溴-5-氟-8-甲氧基喹啉(124a)(0.418g，產率91%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(0.58mL,9.6mmol)緩慢滴加入6-溴-5-氟-8-甲氧基喹啉(124a)(0.246g,0.96mmol)的乙酸酐(4.8mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.104mL,1.92mmol)。反應混合物於0℃攪拌3小時，升至室溫攪拌3小時，再冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=6/1)純化，得到6-溴-5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(124b)(78.0mg，產率27%)。
於室溫，將6-溴-5-氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(124b)(68.3mg，0.23mmol)和氯化鋰(97.5mg，2.3mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.46mL)。反應混合物於130℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入水(2.0mL)，攪拌3分鐘，減壓過 濾。所得濾餅經水(1.0mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到6-溴-5-氟-7-硝基喹啉-8-酚(124)(56.7mg，產率86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.71(d,J=3.2Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,4.0Hz,1H)。
MS計算：285.94；MS實測：287.0,289.0[M+H]+。
實施例125
5,6-二氟-7-硝基喹啉-8-酚(125)的合成
Figure 111120308-A0202-12-0195-558
於室溫，將2-胺基-4,5-二氟苯酚(125a)(0.615g，4.24mmol)，3-硝基苯磺酸鈉(1.432g，6.36mmol)，丙三醇(1.25mL，16.96mmol)依次加入硫酸(70重量%)(5.42mL)。所得混合物於140℃攪拌8小時，冷卻至室溫，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1.5/1)純化，得到5,6-二氟喹啉-8-酚(125b)(0.603g，產率78%)。
於室溫，將碘甲烷(0.41mL，6.66mmol)緩慢滴加入5,6-二氟喹啉-8-酚(125b)(0.603g，3.33mmol)和碳酸鉀(1.381g，9.99mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(13.3mL)懸濁液。所得混合物攪拌16小時，減壓濃縮除去有機溶劑，所得殘餘物中加入水(20.0mL)，再用二氯甲烷(20.0mL x 3)萃取。合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法 (沖提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=40/1)純化，得到5,6-二氟-8-甲氧基喹啉(125c)(0.533g，產率82%)。
於0℃，將硝酸(65重量%)(1.79mL，27.3mmol)緩慢滴加入5,6-二氟-8-甲氧基喹啉(125c)(0.533g，2.73mmol)的乙酸酐(13.6mL)溶液，攪拌10分鐘，再緩慢滴加入硫酸(98重量%)(0.30mL，5.46mmol)。反應混合物於0℃攪拌5分鐘，升至室溫攪拌7小時，再冷卻至0℃，用氫氧化鈉水溶液(1.0M)調節水相pH值為8-9左右。所得混合物用二氯甲烷(10.0mL x 3)萃取，合併有機相，經飽和食鹽水(10.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚/二氯甲烷=1.2/1)純化，得到5,6-二氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(125d)(0.0485g，產率7%)。
於室溫，將5,6-二氟-8-甲氧基-7-硝基喹啉(125d)(48.5mg，0.20mmol)和氯化鋰(84.8mg，2.0mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)。反應混合物於120℃攪拌45分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物中加入乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/2)(1.5mL)，攪拌5分鐘，減壓過濾。濾餅用乙醇和水的混合溶劑(體積比例，乙醇/水=1/2)(0.5mL x 3)洗滌，真空乾燥後得到5,6-二氟-7-硝基喹啉-8-酚(125)(41.5mg，產率92%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.66(d,J=2.4Hz,1H),8.24(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,4.4Hz,1H)。
MS計算：226.02；MS實測：227.1[M+H]+。
生物學測試
測試例1本發明化合物對癌細胞的抑制活性測定
實驗材料與試劑以及測試方法
1、細胞系
HUVEC(購自澳賽爾斯生物技術(上海)有限公司)；UM-UC-3(ATCC)；LNCaP(ATCC)；RM1(購自南京科佰生物有限公司)
2、試劑
內皮細胞完全培養基(Allcells，H-004)
培養基RPMI1640(ATCC，30-2001)
培養基EMEM(ATCC，30-2003)，
培養基DMEM(Gibco，12430-054)，
胎牛血清(Gibco，10091148)
青鏈黴素雙抗(Gibco，S110JV)
DPBS(Gibco，14190-144)
CellTiter-Glo®檢測試劑盒(Promega，G7573)
胰酶(0.25%)，酚紅(Gibco，25200-056)
DMSO(Sigma，D2650)
3、儀器
生物安全櫃(蘇淨安泰，BSC-1300A II)
倒置顯微鏡(Nikon，CKX53)
自動化細胞計數儀(Life Technologies，countess II)
多功能酶標儀(Biotek，H1FM)
搖床(杭州奧盛儀器有限公司，OS-100)
XLFIT 5.3(上海久湛信息科技有限公司)
4、測試方法
該測試方法，在生物安全櫃中進行下述實驗，具體步驟如下：
(1)第一天將細胞接種於96孔板中，倒掉先前的培養基，加入5mL DPBS清洗細胞，再用移液管吸出DPBS並棄掉。然後，加入1mL胰酶(0.25%)，放於37℃，含5% CO2的細胞培養箱中消化，約2-5分鐘後取出。加入新的相應培養基，上下吹打，使細胞均勻重新懸浮，再使用自動化細胞計數儀計數。
其中，使用倒置顯微鏡觀察消化的情況。
其中，HUVEC採用的是內皮細胞完全培養基；UM-UC-3採用的培養基是89v%EMEM+10v%胎牛血清+1v%青鏈黴素雙抗；LNcaP採用的培養基是89v% RPMI1640+10v%胎牛血清+1v%青鏈黴素雙抗；RM1採用的培養基是89v% DMEM+10v%胎牛血清+1v%青鏈黴素雙抗。
(2)HUVEC細胞以100μL培養基中含2000個細胞每孔的密度接種在96孔板(Corning，貨號3610)中的第1列至第11列，第12列孔中加入不含細胞的培養基。同樣接種其它三種細胞，其中UM-UC-3和RM1接種密度均為3000/孔；LNCap接種密度為5000/孔。然後，在37℃，5% CO2培養箱中放置24h。
(3)第二天將本發明化合物及對照藥硝羥喹啉(按現有技術中公開的製備方法製得)以100μmol起始，2.5倍進行梯度稀釋8個劑量點(其中，一共8排孔板；第一排的孔板的濃度最高，依次遞減，最後一排的孔板的濃度最低)，用8道移液器取10μL梯度稀釋的化合物加至第1列至第10列的100μL細胞中，於第11列及第12列中均加入10μL含0.33v% DMSO的相應培養基，放於37℃，5% CO2培養箱中孵育72h(註：第11列作為MAX孔，其中有細胞，無化合物；第12列作為MIN孔，其中無細胞，無化合物)。
(4)本發明化合物處理72小時後，按照說明書將上述CellTiter-Glo®檢測試劑盒中的細胞活性檢測試劑以50μL每孔加入96孔板中，放在搖床上避光搖晃5-10分鐘，然後採用多功能酶標儀進行細胞活性測定。最後將本發明化合物對細胞的生長抑制藉由XLFIT 5.3軟體進行繪製並從中統計本發明化合物IC50值。
本發明化合物對各種癌細胞的抑制IC50值如下表1所示。
Figure 111120308-A0202-12-0199-559
Figure 111120308-A0202-12-0200-560
Figure 111120308-A0202-12-0201-561
Figure 111120308-A0202-12-0202-562
從上表中的數據可知，本發明的化合物具有優良的抗癌活性，特別在內皮細胞系、膀胱癌細胞系、前列腺癌細胞系、小鼠前列腺癌細胞系上具有優良的抗癌活性。其中本發明實施例11、22、31、32、36、38、39、41、46、52-55、57-60、64、69-73化合物對四種癌細胞的抑制活性均強於對照藥硝羥喹啉。
測試例2本發明化合物對細菌的抑制活性測定
1、受試藥物
本發明實施例化合物
2、受試菌
受試菌為臨床分離的碳青黴烯類耐藥大腸埃希菌1株、碳青黴烯類耐藥鮑曼不動桿菌2株、甲氧西林耐藥的金黄色葡萄球菌2株、敏感的金黄色葡萄球菌2株、肺炎克雷伯菌7株，剔除同一患者分離的重複菌株；另有10株質控菌株大腸埃希菌ATCC 25922、鮑曼不動桿菌ATCC 19606、金黃色葡萄球菌ATCC 29213、肺炎克雷伯菌ATCC BAA-1705、ATCC 43816、ATCC BAA-2472、ATCC-BAA-1898、ATCC-BAA-1899、NCTC 13440和ATCC-BAA-2470，合計24株。
3、藥物敏感性試驗方法
按美國臨床和實驗室標準化協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)相關文件推薦，採用微量肉湯稀釋法測定本發明化合物對臨床分離株的MIC。
3.1 抗菌藥物配製：本發明化合物均用DMSO溶解。藥物濃度範圍為128mg/L-0.06mg/L。
3.2 培養基：藥敏採用陽離子調節肉湯(cation adjusted Mueller-Hinton broth,CAMHB)肉湯。
3.3 接種菌量：將過夜純分培養的受試菌用直接菌落懸浮法調製成0.5麥氏濁度管比濁，進行100倍稀釋，最終接種菌量為105CFU/mL。
3.4 培養條件：空氣狀態下，35±2℃培養20小時。
4、結果閱讀與判斷
藥敏試驗結果判讀參照CLSI 2019年版M100第29版標準。
5、質控菌株
藥敏試驗質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、鮑曼不動桿菌ATCC 19606、金黃色葡萄球菌ATCC 29213、肺炎克雷伯菌ATCC BAA-1705、ATCC 43816、ATCC BAA-2472、ATCC-BAA-1898、ATCC-BAA-1899、NCTC 13440和ATCC-BAA-2470。
6、資料統計
採用WHONET 5.6版軟體對藥敏試驗結果進行統計分析。
本發明化合物對各种細菌的抑制MIC值如下表2所示。
Figure 111120308-A0202-12-0204-563
Figure 111120308-A0202-12-0205-564
Figure 111120308-A0202-12-0206-565
Figure 111120308-A0202-12-0207-566
Figure 111120308-A0202-12-0208-567
從上表中的數據可知，本發明的化合物具有優良的抑菌活性，特別對革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌，革兰氏阳性菌如金黃色葡萄球菌具有優良的抑菌活性。因此，本發明化合物能夠治療由革蘭氏陰性菌或陽性菌引起的感染性疾病。對大腸埃希菌的抑制作用，本發明實施例化合物12、29、62與對照藥硝羥喹啉相當；對鮑曼不動桿菌的抑制作用，本發明實施例化合物29、68、73與對照藥硝羥喹啉相當；對金黃色葡萄球菌的抑制作用，本發明實施例化合物11、12、22、29、32、34、39、51、55、62、64、66-70、72-74、82-84、110、112-117、123、124與對照藥硝羥喹啉相當或優於對照藥硝羥喹啉。
發明人還考察了本發明化合物的溶解性、滲透性、藥物代謝動力學，結果表明，本發明化合物溶解度較低而滲透性較高，並且在動物體內的暴露量和半衰期相較硝羥喹啉有明顯的改善，具有良好的應用價值。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是所屬技術領域具有通常知識者應當理解，這僅是舉例說明，本發明的保護範圍是由所附申請專利範圍限定的。所屬技術領域具有通常知識者在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改，但這些變更和修改均落入本發明的保護範圍。
Figure 111120308-A0202-11-0002-3

Claims (17)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111120308-A0202-13-0001-568
    其中，
    R1選自H原子、D原子、烷基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2選自H原子、烷基、環烷基、芳基、-C(O)-OR6、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-NR9R10、D原子、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R3選自H原子、D原子、烷基、鹵素、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、環烷基、-(CH2)n-雜環基、芳基、雜芳基、-NR7R8、-O-(CH2)n-NR7R8、-O-(CH2)n-R11、-(CH=CH)mC(O)-NR7R8、-(CH=CH)m C(O)-NR9R10、硝基、烯基、炔基和羥烷基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自視需要進一步被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、側氧基、-C(O)-NR7R8、-C(O)-OR6、-C(O)-R6、-S(O)xR6、-O-(CH2)n-R11、芳基、環烷基、雜芳基、羥烷基、羥基、氰基、胺基、硝基、烯基和炔基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自H原子、鹵素、氰基、烷基、環烷基、鹵烷基、羥烷基、-(CH2)n-NR7R8、-(CH2)n-NR9R10、D原子、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5選自H原子、D原子、鹵素、烷基、-NR7R8、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6選自烷基、H原子、D原子、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7和R8各自獨立地選自H原子、烷基、雜環基、D原子、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、芳基和雜芳基；
    R9和R10與其連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子，該含氮雜環基視需要進一步被選自烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、鹵素、側氧基、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R11選自鹵素、環烷基、芳基、鹵烷基、烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、胺基、硝基、烯基、炔基、雜環基和雜芳基；
    m為0、1、2或3；
    n為0、1、2、3、4或5；且
    x為0、1或2；
    條件是通式(I)所示的化合物不為
    Figure 111120308-A0202-13-0003-569
    。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R3選自H原子、D原子、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-NR7R8、-O-(CH2)n-NR7R8、-O-(CH2)n-R11、-(CH=CH)mC(O)-NR7R8和-(CH=CH)mC(O)-NR9R10，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵C1-6烷基、側氧基、-C(O)-NR7R8、-C(O)-OR6、-C(O)-R6、-S(O)xR6、-O-(CH2)n-R11和C6-14芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6為C1-6烷基；
    R7和R8各自獨立地選自H原子、C1-6烷基和3-8員雜環基；
    R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；
    R11選自鹵素、C3-8環烷基、C6-14芳基、鹵C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
    m為1；
    n為0、1、2或3；且
    x為2；
    特別地，該3-8員雜環基或3-8員含氮雜環基選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、氧雜環丁基、哌啶基、3-吡咯啉基和6-氮雜螺[2.5]辛烷基；5-14員雜芳基為咪唑基；
    較佳地，R3選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-570
    、Cl原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-571
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-572
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-573
    、Br 原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-574
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-575
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-576
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-577
    、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-578
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-579
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-580
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-581
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-582
    、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-583
    、-OH、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-584
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-585
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-586
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-587
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-588
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-589
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-590
     -OCH2CH3、-CF3、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-591
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-592
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-593
    、-CN、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-594
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-595
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-596
    、-CHF2、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-597
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-598
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-599
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-600
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-601
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0004-602
    、D原子。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R4選自H原子、鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-8環烷基、鹵C1-6烷基、羥C1-6烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；
    R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；
    R9和R10與其連接的氮原子一起形成含3-8員氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，R9和R10與其連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基；
    較佳地，R4選自H原子、I原子、-CH3、Cl原子、-CN、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0005-604
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0005-603
     -CHF2、-CH2OH和Br原子。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、-C(O)-OR6、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；
    R6為C1-6烷基；
    R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；
    R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子，該3-8員含氮雜環基視需要進一步被一個或多個側氧基取代；
    特別地，該3-8員含氮雜環基選自哌啶基、嗎啉基和視需要被側氧基取代的哌嗪基；
    較佳地，R2選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-605
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-606
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-607
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-608
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-609
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-610
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0006-611
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0006-612
    。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；
    較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1選自H原子、鹵素、D原子和C1-6烷基；
    較佳地，R1選自H原子、F原子、-CH3和D原子。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 111120308-A0202-13-0007-613
    R3選自鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-(CH2)n-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、鹵C1-6烷基、-C(O)-OR6和-O-(CH2)n-R11中的一個或多個取代基所取代；R6為C1-6烷基；R11選自C3-8環烷基和C1-6烷氧基；且n為0、1、2、 3或4；特別地，該3-8員雜環基為哌嗪基或哌啶基；較佳地，R3選自
    Figure 111120308-A0202-13-0007-615
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0007-614
    Figure 111120308-A0202-13-0007-616
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0007-617
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0007-618
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0007-619
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0007-620
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0007-621
    和-CF3；且
    R4為H原子或鹵素；較佳地，R4為H原子、Cl原子或F原子。
  8. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1選自H原子、鹵素、D原子和C1-6烷基；較佳地，R1選自H原子、F原子、-CH3和D原子；
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有 選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，R9和R10與其連接的氮 原子一起形成哌啶基；較佳地，R2選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-622
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-623
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0008-624
    ；
    R3選自H原子、D原子、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基和-NR7R8，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、-C(O)-NR7R8和-O-(CH2)n-R11中的一個或多個取代基所取代；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R11為C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基為哌嗪基 或哌啶基；較佳地，R3選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-625
    、Cl原子、Br原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-626
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-627
    、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-628
    、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-629
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-630
    、-CF3、-CN、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-631
    、 -CHF2、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-632
    和D原子；
    R4選自H原子、鹵素、C3-8環烷基、羥C1-6烷基和-CH2-NR7R8；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原子、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-633
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0008-634
    、-CH2OH和Br原子；且
    R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3；
    特別地，
    R1為H原子或D原子；
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為H原子或C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，R9和R10與其連接的氮原子一起形成哌啶基；較佳地，R2選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-635
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-636
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0009-637
    ；
    R3選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基和-(CH2)n-3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、-C(O)-NR7R8和-O-(CH2)n-R11中的一個或多個取代基所取代；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R11為C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基為哌嗪基或哌啶基；較佳地， R3選自H原子、Cl原子、Br原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-638
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-639
    、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-640
    、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-641
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-642
    、-CF3、-CN、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-643
    、-CHF2、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-644
    和D原子；
    R4選自H原子、鹵素、C3-8環烷基、羥C1-6烷基和-CH2-NR7R8；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原子、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-645
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0009-646
    、-CH2OH和Br原子；且
    R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3；
    更特別地，
    R1為H原子；
    R2為H原子；
    R3為鹵素或鹵C1-6烷基；較佳地，R3為Cl原子和-CF3；
    R4為H原子或鹵素；較佳地，R4為H原子或Cl原子；且
    R5為H原子。
  9. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1為H原子或D原子；
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，該3-8員含氮雜環基為哌啶基； 較佳地，R2選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0010-647
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0010-648
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0010-649
    ；
    R3選自H原子、D原子、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基和-O-(CH2)n-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被一個或多個-C(O)-OR6或-O-(CH2)n-R11所取代；R6為C1-6烷基；R11為C3-8環烷基或C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基選自吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基；較 佳地，R3選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0010-650
    、Cl原子、Br原子、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0010-651
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-652
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-653
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-654
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-655
    、-CF3、-CN、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-656
    、-CHF2、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-657
    和D原子；
    R4選自H原子、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基和-CH2-NR7R8；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；較佳地，R4選自H原子、-CH3、Cl原子、F原 子、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-658
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-659
    和Br原子；且
    R5選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷基和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和-NHCH3；
    特別地，
    R1為H原子或D原子；
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、-CH2-NR7R8和-CH2-NR9R10；R7和R8各自獨立地為C1-6烷基；R9和R10與其連接的氮原子一起形成3-8員含氮雜環基，該3-8員含氮雜環基除了N之外還視需要含有選自N、O和S中的一個或多個雜原子；特別地，該3-8員含氮雜環基為哌啶基； 較佳地，R2選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-660
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0011-661
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0011-662
    ；
    R3選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、鹵C1-6烷氧基、氰基、C3-8環烷基、-(CH2)n-3-8員雜環基和-O-(CH2)n-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被一個或多個-O-(CH2)n-R11所取代；R11為C3-8環烷基或C1-6烷氧基；n為0、1、2、3或4；特別地，該3-8員雜環基為 哌啶基；較佳地，R3選自H原子、Cl原子、Br原子、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0012-663
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0012-664
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0012-665
    、-CF3、-CN、
    Figure 111120308-A0202-13-0012-666
    、-CHF2、
    Figure 111120308-A0202-13-0012-667
    和D原子；
    R4選自H原子、鹵素和C3-8環烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原 子、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0012-668
    和Br原子；且
    R5選自H原子、D原子、鹵素和-NR7R8；R7為H原子，且R8為C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、F原子、Br原子、Cl原子、D原子和和-NHCH3；
    更特別地，
    R1為H原子；
    R2為H原子；
    R3為鹵素或鹵C1-6烷基；較佳地，R3為Cl原子和-CF3；
    R4為鹵素；較佳地，R4為Cl原子或F原子；且
    R5為H原子。
  10. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1為H原子；
    R2為H原子或C1-6烷基；較佳地，R2為H原子或-CH3；
    R3為H原子或C3-8環烷基；較佳地，R3選自H原子或
    Figure 111120308-A0202-13-0012-669
    ；
    R4為H原子或氰基；且
    R5為H原子或C1-6烷基；較佳地，R5為H原子或-CH3。
  11. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，
    R1為H原子或D原子；
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基和-C(O)-OR6；R6 為C1-6烷基；較佳地，R2選自H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-670
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-671
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0013-672
    ；
    R3選自H原子、D原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-CH2-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、鹵素、鹵C1-6烷基和-C(O)-OR6中的一個或多個取代基所取代；R6為C1-6烷基；R11為C3-8環烷基或C6-14芳基；特別地， 該3-8員雜環基為哌啶基；較佳地，R3選自H原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-673
    、Cl原子、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-674
    、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-675
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-676
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-677
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-678
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-679
    、-CF3、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-680
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-681
    和D原子；
    R4選自H原子、鹵素和C3-8環烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原 子、F原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0013-682
    和Br原子；
    R5選自H原子、D原子、鹵素和C1-6烷基；較佳地，R5選自H原子、-CH3、F原子、Br原子、Cl原子和D原子；
    特別地，
    R1為H原子或D原子；
    R2選自H原子、C1-6烷基、C3-8環烷基和C6-14芳基；較佳地，R2選自 H原子、-CH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-683
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0014-684
    ；
    R3選自H原子、鹵素、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-CH2-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被選自C1-6烷基、鹵素和鹵C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；R11為C3-8環烷基或C6-14芳基；特別地，該3-8員雜環基為哌啶基；較佳地，R3選 自H原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-685
    、Cl原子、-OCH3、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-686
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-687
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-688
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-689
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-690
    、 -CF3、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-691
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0014-692
    ；
    R4選自H原子、鹵素和C3-8環烷基；較佳地，R4選自H原子、Cl原 子、F原子和
    Figure 111120308-A0202-13-0014-693
    ；
    R5選自H原子、D原子和鹵素；較佳地，R5選自H原子、F原子、Br原子、Cl原子和D原子；
    更特別地，
    R1為H原子；
    R2選自H原子、C3-8環烷基和C6-14芳基；較佳地，R2選自H原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0014-694
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0014-695
    ；
    R3選自H原子、鹵素、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-14芳基和-O-CH2-R11，其中該3-8員雜環基視需要進一步被一個或多個C1-6烷基所取代；R11為C3-8環烷基或C6-14芳基；特別地，該3-8員雜環基為 哌啶基；較佳地，R3選自H原子、Cl原子、
    Figure 111120308-A0202-13-0015-696
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0015-697
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0015-698
    、-CF3、
    Figure 111120308-A0202-13-0015-699
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0015-700
    ；
    R4為H原子或鹵素；較佳地，R4為H原子、Cl原子或F原子；
    R5為H原子或鹵素；較佳地，R5為H原子、Br原子或Cl原子。
  12. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 111120308-A0202-13-0015-701
    較佳地，R4為鹵素，較佳為Cl原子或F原子；且
    R5為鹵素，較佳為F原子、Cl原子或Br原子。
  13. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中，該通式(I)所示的化合物選自：
    Figure 111120308-A0202-13-0015-702
    Figure 111120308-A0202-13-0016-703
    Figure 111120308-A0202-13-0017-704
    Figure 111120308-A0202-13-0018-705
    Figure 111120308-A0202-13-0019-706
    Figure 111120308-A0202-13-0020-707
    較佳地，該藥學上可接受的鹽為上述各具體化合物的鹽酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽；
    更佳地，該藥學上可接受的鹽選自
    Figure 111120308-A0202-13-0021-709
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0021-708
    Figure 111120308-A0202-13-0021-710
    、
    Figure 111120308-A0202-13-0021-729
    和
    Figure 111120308-A0202-13-0022-712
    。
  14. 一種如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111120308-A0202-13-0022-713
    Figure 111120308-A0202-13-0023-714
    Figure 111120308-A0202-13-0024-715
  15. 一種製備如請求項12所述的通式(III)所示的化合物的方法，其包括以下步驟：
    方法I：
    Figure 111120308-A0202-13-0025-716
    通式(III-D)化合物在亞硝酸鹽及酸存在下反應生成通式(III)化合物；其中，該亞硝酸鹽較佳亞硝酸鈉、亞硝酸鉀和亞硝酸鈣中一種或多種，更佳亞硝酸鈉；該酸較佳鹽酸、乙酸和三氟乙酸中的一種或多種，更佳鹽酸；
    方法I中，較佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0025-717
    通式(III-C)化合物在丙三醇或丙烯醛縮二乙醇及酸和氧化劑存在下反應生成通式(III-D)化合物；
    方法I中，進一步佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0025-718
    通式(III-B)化合物在溶劑和還原劑存在下反應生成通式(III-C)化合物；其中，該還原劑較佳為鐵或Na2S2O4；
    方法I中，更進一步佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0025-719
    通式(III-A)化合物在溶劑及HNO3存在下反應生成通式(III-B)化合物；其中，該溶劑較佳為1,2-二氯乙烷；該反應較佳在相轉移催化劑下進行，該相轉移催化劑較佳四丁基溴化銨；
    或者，
    Figure 111120308-A0202-13-0026-720
    通式(III-I)化合物在溶劑和LiCl存在下於80-130℃反應生成通式(III)化合物；其中，該溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺；
    方法II中，較佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0026-721
    通式(III-F)化合物在溶劑、HNO3和硫酸存在下反應生成通式(III-I)化合物；其中，該溶劑較佳乙酸酐；
    方法II中，進一步佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0026-722
    通式(III-E)化合物在丙三醇或丙烯醛縮二乙醇及酸和氧化劑存在下反應生成通式(III-F)化合物；
    或者，
    Figure 111120308-A0202-13-0027-723
    通式(III-I)化合物在溶劑和LiCl存在下於80-130℃反應生成通式(III)化合物；其中，該溶劑較佳為N,N-二甲基甲醯胺；
    方法III中，較佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0027-724
    通式(III-F)化合物在溶劑、HNO3和硫酸存在下反應生成通式(III-I)化合物；其中，該溶劑較佳乙酸酐；
    方法III中，進一步佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0027-725
    通式(III-D)化合物在溶劑、甲基化試劑和鹼存在下，反應生成通式(III-F)化合物；其中，該甲基化試劑較佳CH3I或硫酸二甲酯；該鹼較佳無機鹼，更佳碳酸鉀碳酸鈉；
    方法III中，更進一步佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0027-726
    通式(III-C)化合物在丙三醇或丙烯醛縮二乙醇及酸和氧化劑存在下反應生成通式(III-D)化合物；
    方法III中，再更進一步佳地，
    Figure 111120308-A0202-13-0028-727
    通式(III-B)化合物在溶劑和還原劑存在下反應生成通式(III-C)化合物；其中，該還原劑較佳為鐵或Na2S2O4。
  16. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
  17. 一種如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、立體異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備治療感染性疾病或癌症的藥物中的用途，
    其中，該感染性疾病較佳全身性感染、生殖系統感染或泌尿系統感染；特別地，該感染性疾病由革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌引起；更特別地，該革蘭氏陰性菌包括大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，該大腸埃希菌較佳碳青黴烯類耐藥大腸埃希菌，該鮑曼不動桿菌較佳碳青黴烯類耐藥鮑曼不動桿菌；該革蘭氏陽性菌包括金黃色葡萄球菌，該金黃色葡萄球菌較佳甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和/或敏感的金黃色葡萄球菌；
    其中，該癌症較佳膀胱癌或前列腺癌。
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