KR20120044966A - 1,2,4-트리아졸로〔1,5ａ〕 피리딘 유도체의 제조 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 일반식 I 및 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 X, R1A, R1B, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 본 출원은 또한 과증식 질병 또는 장애의 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.
[일반식 I]
[일반식 I]
Description
수용체 단백질 티로신 키나아제(receptor protein tyrosine kinase, RPTK)는 세포막을 가로지르고 세포 밖 리간드 결합 도메인, 트랜스멤브레인 도메인, 및 세포질 (세포내) 티로신 키나아제 도메인(촉매 도메인)을 가지는 효소이다. 세포내 부분은 RPTK 기질 단백질에서 특정 티로신 잔기를 인산화함으로써 세포 신호 전달에 관여하며, 이는 결국 다른 전달 사건(신호 전파)을 촉발한다. 결과적으로, 티로신 키나아제는 증식, 성장, 분화, 이동, 물질대사 및 세포예정사(아포토시스)와 같은 다수의 세포 반응의 양상에 영향을 미친다. 이러한 티로신 키나아제 중 다수는, 예를 들어 유방암, 소화기암(gastrointestinal cancer)(결장암, 직장암 및/또는 위암), 백혈명, 난소암, 및 췌장암과 같은 다수의 인간 질병 상태에서 자주 돌연변이되고/돌연변이되거나 비정상적으로 발현된다.
과증식 질병 상태와 연관된 다양한 세포 반응을 매개하는 RPTK의 일부 예는 c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGRr, FGFr 및 EGFR을 포함한다. 이와 같이, 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성을 선택적으로 저해 또는 조절하는 화합물은 포유동물에서 여러 가지의 과증식 질병 상태 또는 장애에서 유의한 치료적 이익을 제공할 수 있었다.
FAK(국소 부착 키나아제, focal adhesion kinase) 및 JAK(야누스 키나아제, Janus kinase), lck, src, abl 또는 세린/트레오닌(예컨대, 사이클린 의존성 키나아제)은 비수용체 (세포질) 단백질 티로신 키나아제(NRPTK)의 예이다. 처음에, NRPTK는 세포 성장 및 분화 상황에서 동정되었지만, 그 후에 NRPTK의 구성성 활성화 또는 비정상적인 발현이 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 질병 상태, 특히 암과 연관되어 있음이 밝혀졌다.
야누스 키나아제 패밀리(JAK)는 4개의 구성원, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진다. 이러한 키나아제의 패밀리는 사이토카인 및 일부 성장 인자 수용체에서 하류로 신호를 보낸다. 예를 들어, 전사 인자의 STAT(signal transduction and transcription) 패밀리는 JAK에 대하여 주요하지만, 배타적이지는 않은 표적이다. 구성성 JAK/STAT 신호 전달은, 세포 증식, 항아포토시스 신호 전달, 혈관신생 및 종양 면역 회피를 포함하여, 종양 발병의 다양한 메커니즘을 촉진함으로써 종양형성(oncogenesis) 및 다수의 상이한 유형의 종양의 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다(Yu et al. 2004). 게다가, 구성성 활성화된 JAK/STAT 신호 전달은 많은 종양 유형에서 발견되지만, 정상 조직에서는 발견되지 않는다(Yu et al. 2004; Benekli et al. 2003). 아포토시스를 유도함으로써 대부분의 항암제가 종양에 영향을 미치는 만큼, 아포토시스에 대한 저항성을 매개하는 JAK/STAT 경로의 능력은 특히 중요하다.
국소 부착 키나아제(FAK)는 인테그린 수용체, 및 EGF-R, HER2, IGF-R1, PDGF-R, VEGF-R2 및 TIE-2를 포함하는 다양한 수용체 티로신 키나아제로부터의 신호 전달의 중요한 변환기로서 작용하는 ECM(extra-cellular matrix)과의 세포 접촉의 부위에 국소 부착으로 국재화된(localized) 진화적으로 보존된 비수용체 티로신 키나아제이다(Parsons, 2003; Han 및 McGonigal, 2007). 인테그린 활성화 FAK는 다른 기질을 인산화하고 다양한 신호 전달 경로를 촉발할 수 있는 Src와 2원 복합체(binary complex)를 형성한다. 다양한 SH2- 및 SH3- 도메인 이펙터(effector) 단백질을 가지고 신호 전달을 매개하는데 있어서 FAK 결합 및 인산화의 중요한 역할을 고려하면(Mitra et al. 2005), 활성화된 FAK는 정상적인 세포 및 악성 세포에서 세포 부착, 이동, 형태발생, 증식 및 생존에서 중요한 역할을 한다(Mitra et al. 2005; McClean et al. 2005; 및 Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007). 종양에서, FAK 활성화는 암 세포의 한가지 특징인 부착 비의존성(anchorage-independent) 세포 생존을 매개한다. 게다가, 발현 및 활성화 동안에 FAK는 이러한 악성 종양에서 향상된 침윤성 및 전이성의 표현형 및 종양 혈관신생과 연관되어 있고(Owens et al, 1995, 1996; Tremblay et al, 1996; Kornberg et al, 1998; Mc Clean et al 2005; Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007), 좋지 못한 예후 및 보다 짧은 전이 무진행 생존(metastasis-free survival)과 연관된 것으로 보인다.
본 출원은 일반식 I의 화합물에 관한 것이며,
[일반식 I]
여기에서
X는 C 또는 N에서 선택되며, X가 N이면 R3은 존재하지 않고;
R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H 및 -W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z 기에서 선택되며, 여기에서 W는 결합, -CONR6 -, 또는 -SO2-로부터 선택되고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, H, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬, (C3-C10)시클로알킬옥시, (C3-C10)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로시클로알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C9)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 R1A 및 R1B 모두 H가 아니라면 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
R1A 및 R1B는 이들이 부착된 질소 원자와 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 (C2-C14)헤테로시클로알킬 기를 형성하며;
R5 및 R2 중 하나는 -T-(CH2)q-U-(CH2)r-V 기이고, 여기에서 T는 결합, -O-, -S-, -SO-, -CO-,-CONR6-, -COO-, -CONR6-, -NR6CO-, -NR6CONR6- 또는 -NR6-으로부터 선택되며, U 및 V는 각각 독립적으로 결합, H, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 다른 하나는 H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -NR7R7, -SO2R7, -OSO2R7, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고,
여기에서 H, -OH, -CN, -NO2 및 할로겐을 제외한 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -NR7R7, -SO2R7, OSO2R7, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H, -OH, -CN, -NO2 및 할로겐을 제외한 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
n, m, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, NO2, 옥소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, -NR6R6, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, -SO2R6, -C(O)NR6R6, -SO2NR6R6, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, -COR6, -NR6COR6, -NR6SO2R6, -OSO2R6 또는 -CO2R6으로부터 선택된다.
본 출원은 또한 일반식 I의 화합물의 염 및 일반식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일반식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 FAK(국소 부착 키나아제) 및 JAK(야누스 키나아제)와 같은 하나 이상의 티로신 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는데 유용하다.
다음은, 일반식 I의 화합물, 일반식 I의 화합물의 아속 및 다양한 종 및/또는 실시 형태, 중간체, 및 관심의 다른 화합물을 포함하여, 본원에 기술 또는 개시된 화합물의 추가적인 비제한적 상세 내용을 제공한다. 본원에서 사용된 섹션 표제는 단지 색인 및 검색 목적을 위한 것이고 어떤 방식으로도 제한으로서 이해해서는 안된다.
하나의 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하고 기술하며,
[일반식 I]
여기에서
X는 C 또는 N으로부터 선택되며, X가 N이면 R3은 존재하지 않고;
R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H 및 -W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z 기로부터 선택되며, 여기에서 W는 결합, -CONR6 - 또는 -SO2-로부터 선택되고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, H, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 R1A 및 R1B 모두 H가 아니라면 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는
R1A 및 R1B는 이들이 부착된 질소 원자와 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 (C2-C14)헤테로시클로알킬 기를 형성하며;
R5 및 R2 중 하나는 -T-(CH2)q-U-(CH2)r-V 기이고, 여기에서 T는 결합, -O-, -S-, -SO-, -CO-,-CONR6-, -COO-, -CONR6-, -NR6CO-, -NR6CONR6- 또는 -NR6-으로부터 선택되며, U 및 V는 각각 독립적으로 결합, H, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 다른 하나는 H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -NR7R7, -SO2R7, -OSO2R7, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고,
여기에서 H, -OH, -CN, -NO2 및 할로겐을 제외한 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, -NR7R7, -SO2R7, OSO2R7, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H, -OH, -CN, -NO2 및 할로겐을 제외한 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
각각의 R6은 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 H를 제외한 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
n, m, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, 옥소, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, -NR6R6, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, -SO2R6, -C(O)NR6R6, -SO2NR6R6, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, -COR6, -NR6COR6, -NR6SO2R6, -OSO2R6 또는 -CO2R6 으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 T가 결합일 때 R5는 -T-(CH2)q-U-(CH2)r-V 기이고, U 및 V는 각각 독립적으로 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서 R2는 H이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R2, R3 및 R4 중 어느 것도 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5는 -T-(CH2)q-U-(CH2)r-V 기이고, 여기에서 T는 -O-, -S-, -SO-, -NR6CO-, -NR6CONR6- 또는 -NR6-으로부터 선택되며, U 및 V 중 적어도 하나는 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 적어도 하나는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 어느 것도 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R1A 및 R1B 중 하나는 -W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z이고, 여기에서 Y 및 Z는 각각 독립적으로 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 적어도 하나는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 어느 것도 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R1A 및 R1B 중 하나는 -W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z이고, 여기에서 Z는 적어도 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시 기들 중 하나로 치환되며, 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 적어도 하나는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 어느 것도 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R1A 및 R1B는 이들이 부착된 질소 원자와 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 (C2-C14)헤테로시클로알킬 기를 형성한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이고, R4 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R4, R3 또는 R2 중 어느 것도 H가 아니다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R5는 H이다. 또한 추가의 구체적인 실시 형태에서, R5는 H이고, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 Ia의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 Ia]
여기에서 X, R4, R3, R1A, R1B, T, q, U, V 및 r은 화학식 I에 기술된 바와 같으며, 여기에서 V는 적어도 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시 기들 중 하나로 치환되고, 여기에서 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일반식 Ia의 화합물의 예시적인 실시 형태는 이에 한정되는 것은 아니지만, 다음과 같은 화합물을 포함한다.
화학식 Ia의 화합물의 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4는 모두 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 Ib의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 Ib]
여기에서 r은 0이고, V는 H이며, X, R4, R3, R1A, R1B, T 및 q는 화학식 I에 대하여 기술된 바와 같으며, 여기에서 U는 (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬 및 (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일반식 Ib의 화합물의 예시적인 실시 형태는 이에 한정되는 것은 아니지만, 다음과 같은 화합물을 포함한다.
화학식 Ib의 화합물의 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4는 모두 H가 아니다. 또 다른 실시 형태에서, R3 및 R4는 모두 H이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 Ic의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 Ic]
여기에서 모든 변수는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 일부 특정 실시 형태에서, R5는 H이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, T는 -O-, -S-, -SO-, -NR6CO-, -NR6CONR6- 또는 -NR6-으로부터 선택되고, U 및 V 중 적어도 하나는 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 임의의 전술한 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 화학식 Ic의 화합물의 다른 구체적인 실시 형태에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 H이다. 또한 추가의 구체적인 실시 형태에서, R3, R4 및 R5 중 어느 것도 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 Id의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 Id]
여기에서 R1A 또는 R1B 중 하나는 -W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z이고, 여기에서 Y 및 Z는 각각 독립적으로 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, X, W, R2, R3, R4, R5, n, m 및 R1A 또는 R1B 중 다른 하나는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R2 및 R5 중 하나는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이고, R3 및 R4 중 하나 또는 둘 다는 H이며, Z는 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시 중 적어도 하나로 치환되고, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 Ie의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 Ie]
여기에서 R1A 또는 R1B 중 하나는 -W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z 이고, 여기에서 Y 및 Z는 각각 독립적으로 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; U 및 V 둘 다는 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; X, W, T, R2, R3, R4, n, m, r, q 및 R1A 또는 R1B 중 다른 하나는 화학식 I에 기술된 바와 같다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이고, R3 및 R4 중 하나는 H이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R2는 H이고, R3 및 R4 중 어느 것도 H가 아니다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 II]
여기에서
R2A는 -TA-(CH2)q-UA-(CH2)r-VA 기이며, 여기에서 TA는 직접 결합, -CH=CH- 또는 -C≡C-, -O-, -S- 또는 -NR6A-로부터 선택되는 결합으로부터 선택되고, UA는 (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, VA는 H, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3A, R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 H, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 선택되며;
R6A는 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7A는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되며;
R12는 H이고, j는 0이며, R11은 OSO2할로(C1-C4)알킬, (C1-C8)알콕시, (C4-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 (C2-C14)헤테로시클로알킬은 비치환된 N-이소프로필-피페라지닐 또는 3H-[1,3,4] 옥사디아졸-2-온-5-일이 아니며 (C2-C9)헤테로아릴은 비치환된 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이 아니고, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬은 비치환된 CH2-트리아졸릴 또는 CH2-이미다졸릴이 아니라면 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R11은 H이고, h는 0이며, R12는 SO2(C1-C8)알킬, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R11 및 R12는 합해져서 5원 내지 10원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6원의 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있고, 여기에서 상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 질소 원자를 포함하는 5원의 고리이며 상기 고리는 또한 옥소로 치환되지 않는다면 임의의 전술한 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
h, j, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 OH, CN, 옥소, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, NR7AR7A, (C1-C4)알킬-NR7AR7A, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, SO2R7A, (C1-C4)알킬-SO2R7A, (C1-C4)알킬-C(O)NR7AR7A, C(O)NR7AR7A, (C1-C4)알킬-SO2NR7AR7A, SO2NR7AR7A, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, COR7A, (C1-C4)알킬-COR7A, NR7ACOR7A, (C1-C4)알킬-NR7ACOR7A, NR7ASO2R7A, (C1-C4)알킬-NR7ASO2R7A, OSO2R7A, (C1-C4)알킬-OSO2R7A, POR7AR7A, (C1-C4)알킬-POR7AR7A, CO2R7A 또는 (C1-C4)알킬-CO2R7A로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R2A는 -TA-(CH2)q-UA-(CH2)r-VA 기이고, UA는 (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이고, j는 0이며, UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 (C6-C10)아릴이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이고, j는 0이며, UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 (C2-C9)헤테로아릴이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, UA는 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴 또는 피라지닐이고, 이들 모두 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이고, j는 0이며, UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 (C2-C14)헤테로시클로알킬이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, UA는 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 피롤리디닐, 아자포스핀아닐 또는 디하이드로피리디닐이고, 이들 모두 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 추가의 구체적인 실시 형태에서, UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 벤조[1,3]디옥솔일이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이고, j는 0이며, R11은 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이고, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이며, j는 0이고, R11은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원의 헤테로시클릭 고리이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환되는 질소 원자이며, UA는 (C6-C10)아릴 및 (C2-C9)헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아자포스핀아닐, 및 티오모르폴리닐으로부터 선택되고, 여기에서 임의의 전술한 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 일반식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N-[4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스핀안-4-일)페닐]-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민,
[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
(4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민,
[8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
(4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민,
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민,
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민,
N,N-디메틸-4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤젠술폰아미드,
[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
N-메틸-N-(4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
N-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민,
N-{4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-(4-{4-[8-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-(4-{8-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-[4-(4-{8-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
(4-피페리딘-4-일-페닐)-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
2-[4-(4-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-(4-{4-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
2-(4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
4-[2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-벤조니트릴,
2-(4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
2-(4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
N-메틸-N-[2-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-에틸)-페닐]-메탄술폰아미드, 및
2-(4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -NR6A-이고, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이며, j는 0이고, R11은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원의 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐으로부터 선택되고, 여기에서 임의의 전술한 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 일반식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-[3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[3-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드,
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드,
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-[2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[2-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드,
N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-{3-[(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[2-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드,
N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
N(8)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-[3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드,
N(8)-(1-메탄술포닐-피롤리딘-2-일메틸)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-{2-[(메틸-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[2-(1-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-에틸)-페닐]-메탄술폰아미드,
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민, 및
N(8)-(4-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -O-이고, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이며, j는 0이고, R11은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원의 헤테로시클릭 고리이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 특정 실시 형태에서, 일반식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-페닐)-메탄술폰아미드, [8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민, 및 2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤조니트릴.
또 다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -S-이고, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이며, j는 0이고, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 특정 실시 형태에서, 일반식 II의 화합물 또는 이의 염은 4-{4-[8-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르이다.
추가의 구체적인 실시 형태에서, TA는 -CH=CH-이고, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이며, j는 0이고, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 특정 실시 형태에서, 일반식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-메틸-N-[2-((E)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-비닐)-페닐]-메탄술폰아미드이다.
추가의 구체적인 실시 형태에서, TA는 -C≡C-이고, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이며, j는 0이고, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 특정 실시 형태에서, 일반식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드이다.
또 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이며, TA는 직접 결합이고, R5A, R3a 및 R12는 H이며, j는 0이고, R4A는 할로(C1-C4)알킬이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민 및 [6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A, R3a 및 R12는 H이고, j는 0이며, R11은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이고 R11은 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시 기이며, 여기에서 (헤테로시클로알킬 부분의) 적어도 하나의 구성원은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 피롤일-(C1-C4)알콕시 및 모르폴리닐-(C1-C4)알콕시이고, 둘 중 하나는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민,
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민,
(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민, 및
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -NR6A-이고 R11은 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시 기이며, 여기에서 (헤테로시클로알킬 부분의) 적어도 하나의 구성원은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R11은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피롤일-(C1-C4)알콕시이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N-메틸-N-[3-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드,
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드,
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-[2-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드,
N(8)-피리딘-3-일메틸-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-[2-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드, 및
N-메틸-N-(2-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A, R3a 및 R12는 H이고, j는 0이며, R11은 (C1-C8)알콕시이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -NR6A-이다. 일부 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
(4-메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
8-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-N-(4-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민,
[8-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
[8-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민,
(4-메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민, 및
[8-(1-메탄술포닐-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N(8)-(4-메탄술포닐-페닐)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민, 및
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 10원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이고, R11 및 R12는 합해져서 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 NR6A-이고 R11 및 R12는 합해져서 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -C≡C-이고 R11 및 R12는 합해져서 5원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 합해져서 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로-이소이소퀴놀리닐 및 테트라하이드로-벤조[d]아제피닐 부분을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-아민,
7-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
2-{7-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
[8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아민,
2-{7-[8-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
[8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아민,
7-[8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(2-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(3-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(3-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(2-이소부톡시-4-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-이소부톡시-4-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
[8-(2-이소프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
[8-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
[8-(2-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(2-이소프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
7-[8-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
7-[8-(2-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-이소부톡시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-{7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
7-[8-(5-클로로-2-에톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(5-클로로-2-에톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-{7-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-{7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아민,
2-{7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
2-{7-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-{7-[8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-{7-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-{7-[8-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민,
2-{6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-{6-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
7-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-플루오로-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
[8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민,
2-{7-[8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-(7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 디메틸아미드,
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민, 및
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다: N-메틸-N-(3-{[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드 및 N-메틸-N-(2-{[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드.
또 다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-메틸-N-{2-[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐]-페닐}-메탄술폰아미드이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 10원의 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원 또는 7원의 카르보시클릭 고리를 형성한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -NR6A-이다.
일부 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다: [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민 및 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵탄-2-일)-아민.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-메틸-N-(2-{[2-(7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵탄-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원의 헤테로방향족 고리를 형성한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A, 및 R3A는 H이고, R11 및 R12는 합해져서 6원의 헤테로방향족 고리를 형성하며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 합해져서 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐을 형성하고, 둘 중 하나는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다: N-(2-{[2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드, [8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-퀴놀린-6-일-아민 및 3-[2-(퀴놀린-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1H-피리딘-2-온.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R11은 H이고, h는 0이며, R12는 SO2(C1-C8)알킬, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, R12는 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 직접 결합이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 -O-이다. 또 추가의 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 -NR6A-이다. 또 추가의 구체적인 실시 형태에서, R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11는 H이며, h는 0이고, TA는 -C≡C-이다. 또 추가의 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이고, R5A 및 R3A는 H이며, R11은 H이고, h는 0이며, R4A는 할로(C1-C4)알킬이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 직접 결합이며, R12는 6원의 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환되는 피페리디닐로부터 선택된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환되는 피페라지닐이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환되는 모르폴리닐이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환된 티오모르폴리닐이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민,
{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민,
(±)-시스-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
(±)-(시스)-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-3-올,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
(±)2-(시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
N-메틸-N-(3-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
2-(4-{3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-(4-{3-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-{3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
N-메틸-N-(2-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드, 및
{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아민.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
(S)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페라진-1-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민,
(R)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-2-올,
N-메틸-N-(3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-(4-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
{3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민,
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-4-메틸-피페라진-2-온,
4-에틸-1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-2-온,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민,
1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온, 및
1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민으로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민, 및
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, R12는 SO2(C1-C4)알킬이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, TA는 직접 결합이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, TA는 -NR6A-이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 (3-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민이다. 다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-(3-{[2-(3-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 직접 결합이며 R12는 (C1-C8)알콕시이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시-페닐)-아민이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A 및 R3A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 -O-이며 R12는 6원의 헤테로시클로알킬 기이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤조니트릴,
[8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤즈아미드, 및
[8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A, R3A 및 R6A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 -NR6A-이며 R12는 6원의 헤테로시클로알킬 기이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, UA는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이고 UA는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 피리디닐이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N-메틸-N-(3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[3-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드, 및
N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-[2-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드,
N-메틸-N-[2-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드,
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N-메틸-N-(2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드,
N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N*2*-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(4-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민,
N(8)-(2-플루오로-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민, 및
N(8)-(4-플루오로-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A, R3A 및 R6A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 직접 결합이며 R12는 6원의 헤테로시클로알킬 기이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이며, UA는 (C2-C9)헤테로아릴이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이고 UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 5원의 헤테로아릴이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, UA는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피라졸릴이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 {8-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R5A, R4A, R3A 및 R6A는 H이고, R11은 H이며, h는 0이고, TA는 -C≡C-이며, R12는 6원의 헤테로시클로알킬 기이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R12는 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, UA는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염은 N-메틸-N-(2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드이다.
다른 양태에서, 본 출원은 화학식 III의 화합물에 관한 것이며,
[일반식 III]
여기에서 R12는 SO2R7A, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시으로부터 선택되고, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 SO2R7A, POR7AR7A, NR7ASO2R7A, 할로(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 (C2-C14)헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
j는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며; 및
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 OH, CN, 옥소, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, NR7AR7A, (C1-C4)알킬-NR7AR7A, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, SO2R7A, (C1-C4)알킬-SO2R7A, (C1-C4)알킬-C(O)NR7AR7A, C(O)NR7AR7A, (C1-C4)알킬-SO2NR7AR7A, SO2NR7AR7A, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, COR7A, (C1-C4)알킬-COR7A, NR7ACOR7A, (C1-C4)알킬-NR7ACOR7A, NR7ASO2R7A, (C1-C4)알킬-NR7ASO2R7A, OSO2R7A, (C1-C4)알킬-OSO2R7A, POR7AR7A, (C1-C4)알킬-POR7AR7A, CO2R7A 또는 (C1-C4)알킬-CO2R7A로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 III의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R12는 SO2(C1-C8)알킬이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염은 (3-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 III의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R12는 (C1-C8)알콕시이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염은 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시-페닐)-아민이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 III의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R12는 6원의 헤테로시클로알킬 기이고, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R12는 피페리지닐, 피페라디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐이고, 이들 중 임의의 것은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
(S)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올,
{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페라진-1-일-페닐)-아민,
(±)-시스-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민,
(R)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-2-올,
(±)-(시스)-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-3-올,
N-메틸-N-(4-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드,
{3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민,
(±)2-(시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아민,
1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-4-메틸-피페라진-2-온,
4-에틸-1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-2-온,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민,
1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온, 및
1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 IV의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 IV]
여기에서 j, R7A 및 R12는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체적인 실시 형태에서, R7A는 (C1-C8)알킬이고 R12는 SO2(C1-C8)알킬이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, R7A는 (C1-C8)알킬이고 R12는 (C1-C8)알콕시이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R7A는 (C1-C8)알킬이고 R12는 6원의 헤테로시클로알킬이며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, R7A는 (C1-C8)알킬이고 R12는 피페라지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염은 (3-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민이다.
다른 특정 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염은 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시-페닐)-아민이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염은 다음으로부터 선택된다:
4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
(S)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민,
4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올,
{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페라진-1-일-페닐)-아민,
(±)-시스-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민,
(R)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올,
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-2-올,
(±)-(시스)-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-3-올,
{3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민,
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민,
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민,
(±)2-(시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드,
1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-4-메틸-피페라진-2-온, 및
4-에틸-1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-2-온.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며,
[일반식 V]
여기에서
R3A, R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 H, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 선택되고;
R7A는 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되며;
R8은 SO2R7A, NR7ACOR7A, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 SO2R7A, POR7AR7A, NR7ASO2R7A, 할로(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 (C2-C14)헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R10은 H 및 SO2(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환되는 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
g는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 OH, CN, 옥소, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, NR7AR7A, (C1-C4)알킬-NR7AR7A, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, SO2R7A, (C1-C4)알킬-SO2R7A, (C1-C4)알킬-C(O)NR7AR7A, C(O)NR7AR7A, (C1-C4)알킬-SO2NR7AR7A, SO2NR7AR7A, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, COR7A, (C1-C4)알킬-COR7A, NR7ACOR7A, (C1-C4)알킬-NR7ACOR7A, NR7ASO2R7A, (C1-C4)알킬-NR7ASO2R7A, OSO2R7A, (C1-C4)알킬-OSO2R7A, POR7AR7A, (C1-C4)알킬-POR7AR7A, CO2R7A 또는 (C1-C4)알킬-CO2R7A로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R3A, R4A, R5A 및 R10은 H이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R3A, R4A, R5A 및 R10은 H이고 R9는 SO2(C1-C8)알킬로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R3A, R4A, R5A 및 R10은 H이고 R8은 6원의 헤테로시클로알킬이며, 여기에서 적어도 하나의 구성원은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 질소 원자이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R8은 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, R9는 SO2(C1-C8)알킬이고 R8은 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R3A, R4A, R5A 및 R10은 H이고 R8은 SO2(C1-C4)알킬이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R3A, R4A, R5A 및 R10은 H이고 R8은 (C1-C4)알콕시이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며, 여기에서 R3A, R4A, R5A 및 R10은 H이고 R8은 NHCO(C1-C4)알킬이다.
다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 조성물은 추가로 적어도 하나의 추가적인 치료적으로 활성인 제제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 출원은 FAK(국소 부착 키나아제) 또는 JAK(야누스 키나아제) 중 적어도 하나에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 질병 또는 장애는 FAK 및 JAK2 중 적어도 하나에 의해 매개된다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 상기 질병 또는 장애는 암이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 FAK(국소 부착 키나아제)에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 JAK2(야누스 키나아제 2)에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 상기 방법은 추가로 적어도 하나의 추가적인 치료적으로 활성인 제제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 FAK 또는 JAK2 중 적어도 하나의 저해가 나타나는 과증식 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 상기 방법은 추가로 적어도 하나의 추가적인 치료적으로 활성인 제제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 적어도 JAK2의 저해가 나타나는 과증식 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소를 우선적으로 저해한다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 약 20배 더 선택적이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 적어도 JAK2의 저해가 나타나는 과증식 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소를 우선적으로 저해한다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 화학식 IV의 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 약 20배 더 선택적이다.
다른 양태에서, 본 출원은 일반식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 적어도 JAK2의 저해가 나타나는 과증식 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 화학식 V의 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소를 우선적으로 저해한다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 화학식 V의 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 약 20배 더 선택적이다.
정의
본원에 기술된 화합물 및 중간체는 IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry) 또는 CAS(Chemical Abstracts Service)의 명명 체계에 따라서 명명될 수 있다. 반대로 분명하게 명시되어 있지 않다면, “일반식 I의 화합물” 및 “화학식 I의 화합물”은 화학식 I뿐만 아니라 화학식 Ia 내지 Ie, 및 화학식 II부터 화학식 V까지, 및 이의 모든 염으로 기술되고/되고나 이들과 관련하여 임의의 모든 화합물을 지칭하고 포함함을 이해해야 한다.
본원에 기술된 다양한 탄화수소 함유 부분은 상기 부분에서 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 표기하는 접두사, 즉 “(Ca-Cb)”를 사용하여 기술될 수 있다. 예를 들어, (Ca-Cb)알킬은 정수 “a” 부터 정수 “b”까지의 탄소 원자의 알킬 부분을 나타낸다. 어떤 부분은 또한 특정 원자 또는 전체적인 구조에 대한 특정 언급이 있거나 또는 언급이 없이 구성원의 최소 및 최대수에 따라서 기술될 수 있다. 예를 들어, 용어 “a 내지 b원의” 또는 “a 내지 b원을 가지는”은 정수 “a”부터 정수 “b”까지의 원자를 가지는 부분을 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “알킬” 및 “(C1-C8)알킬”은 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수를 포함하는 직선 또는 분지된 탄화수소 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 알킬 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “알콕시”, “알킬옥시” 및 “(C1-C8)알콕시”는 산소 원자에 결합된, 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수를 포함하는 직선 또는 분지된 탄화수소 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 알콕시 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알콕시 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 메톡시, 에톡시, tert -부톡시 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “알케닐” 및 “(C1-C8)알케닐”은 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수, 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 직선 또는 분지된 탄화수소 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 알케닐 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알케닐 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “알키닐” 및 “(C1-C8)알키닐”은 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수, 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 직선 또는 분지된 탄화수소 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 알키닐 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알키닐 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “방향족”은 4n+2(n은 정수임) 파이(π) 전자를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 방향족은 탄소 원자만을 포함하는 고리계(즉, “아릴”)뿐만 아니라, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 고리계(즉, “헤테로방향족” 또는 “헤테로아릴”)를 지칭하거나 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 방향족 고리계는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “비방향족”은 적어도 하나의 고립 이중 결합, 즉 컨쥬게이션된 파이 시스템의 부분이 아닌 이중 결합을 가지는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 비방향족은 탄소 원자만을 포함하는 고리계뿐만 아니라, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 고리계를 지칭하거나 포함한다. 비방향족 고리계는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “아릴” 및 “(C6-C10)아릴”은 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 고리계를 지칭하며, 임의의 위치에서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 이들 중 어느 하나는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “아릴알킬” 및 “(C6-C10)아릴(C1-C4)알킬”은 치환기로서 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “아릴옥시”, “(C6-C10)아릴옥시”, “아릴알킬옥시”, “아릴알콕시” 및 “(C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시”는 각각 산소 원자 또는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기에 직접적으로 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 이들 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 페녹시, 벤질옥시, 페닐에톡시 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “카르보시클릭” 및 “카르보사이클”은 고리(들)에서 탄소 원자만을 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 고리계, 즉 방향족성에 상관없이 또는 이에 관계없이 탄화수소 고리계를 지칭한다. 따라서, 카르보시클릭 및 카르보사이클은 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족인 고리계뿐만 아니라 완전 포화된 방향족 및/또는 비방향족 부분을 가지는 고리계를 지칭하고 포함한다. 용어 카르보시클릭 및 카르보사이클은 가교(bridged), 융합 및 스피로시클릭 고리계를 추가로 포함한다. 카르보사이클은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 1,3-디메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 시클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 스피로[3.4]옥타닐, 바이사이클[2.2.1]헵트-5-에닐, 아다만타닐, 노르보나닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “할로” 및 “할로겐”은 플루오린, 염소, 브롬, 및 요오드 원자 및 치환기를 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “할로알킬” 및 “할로(C1-C4)알킬”은 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기에 존재하는 둘 이상의 할로겐 원자가 있는 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있고/있거나 동일한 탄소 원자 상에 또는 상이한 탄소 원자 상에 위치할 수 있음을 이해해야 한다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 3-브로모-2-클로로-프로필, 2, 2-디브로모에틸, 2-브로모-2-클로로-에틸, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로-부틸 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “할로알콕시” 및 “할로(C1-C4)알콕시”는 산소 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 2,2-디브로모에톡시, 3-브로모-2-클로로-프로폭시, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로-부톡시 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “시클로알킬” 및 “(C3-C14)시클로알킬”은 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리계를 지칭하며, 이는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 용어는 완전히 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 고리계뿐만 아니라, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐과 같은 완전히 포화된 방향족 또는 비방향족 부분을 가지는 고리계를 지칭하고 포함한다. 이들 용어는 추가로, 예를 들어 테트라하이드로-5H-벤조시클로헵테닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐, 바이시클로[5.2.0]노나닐, 바이시클로[2.2.1]헵트-5-에닐 등과 같은 가교 및/또는 융합된 폴리시클릭 구조뿐만 아니라, 예를 들어 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[3.5]노닐 등과 같은 스피로시클릭 고리계를 지칭하고 포함한다. 시클로알킬 기의 다른 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 이소프로필시클로부틸, 시클로펜틸, 1,3-디메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일, 노르보닐, 데카하이드로나프탈레닐 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “시클로알킬옥시” 및 “(C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시”는 각각 산소 원자 또는 알콕시 기에 직접적으로 결합된, 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수를 가지는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이들 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 2-시클로펜틸-에톡시, 시클로헥실-메톡시, 시클로헥스-3-일옥시 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “헤테로시클로알킬”, “(C2-C14)헤테로시클로알킬”, “헤테로사이클” 및 “헤테로시클릭”은 상기 기술된 바와 같은 탄소 원자의 필수적인 수 및 P, N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 이들 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 용어는 추가로 완전히 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 고리계뿐만 아니라, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐과 같이 완전히 포화된 방향족 및/또는 비방향족 부분을 가지는 고리계를 지칭하고 포함한다. 폴리시클릭 헤테로시클로알킬 기는 추가로 융합, 가교 및 스피로시클릭 고리계 및 예를 들어 1,1-디옥시드-티오모르폴리닐(즉, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐), 1-옥소-피페리디닐 또는 4-옥소-아자포스핀아닐과 같은, P, N 또는 S가 산화된 고리계를 포함함을 이해해야 한다. 헤테로시클로알킬 기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 옥시라닐, 티아라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티에아제파닐, 1,4-아자포스핀아닐, 1,4-디아제파닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 크로마닐, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 디하이드로-1H-이소인돌릴 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “헤테로시클로알킬알킬” 및 “(C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬”은 치환기로서 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 기를 가지는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬알킬 기는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 피페리디닐메틸, 피롤리디닐에틸 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “헤테로시클로알킬옥시”, “(C2-C14)헤테로시클로알킬옥시”, “헤테로시클로알킬알콕시”, “(C2-C14)헤테로시클로알콕시” 및 “(C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시”는 각각 산소 원자에 결합되는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 기를 지칭하며, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 피롤리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 피롤리딘-1-일-에톡시, 피롤리딘-2-일메톡시 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “헤테로아릴”, “(C2-C9)헤테로아릴” 및 “헤테로방향족”은 상기 기술된 바와 같이 탄소 원자의 필수적인 수, 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로방향족 고리계는 방향족 부분을 포함하는 폴리시클릭 고리계를 지칭하고 포함하지만, 반면 고리계의 다른 부분은 완전히 포화되거나 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로방향족 고리는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리디닐(피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온, 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온, 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-온, 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제피닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, “
”는 부착점을 나타낸다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 분명하게 명시되어 있지 않다면 “결합”은 직접 결합, 이중 결합(이는 -CH=CH-으로 나타낼 수 있음) 또는 삼중 결합(이는 -C≡C-으로 나타낼 수 있음)을 지칭하고 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용가능한”은 예를 들어 담체, 비히클, 희석제, 부형제, 염 또는 전구약물과 같이 표기된 실체(entity)가 일반적으로 제형을 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 혼합가능(compatible)하고/하거나 일반적으로 이의 수용자(recipient)와 생리학적으로 혼합가능함을 나타낸다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “대상(들)” 및 “환자(들)”는 인간을 포함하여 포유동물을 지칭한다.
그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 본원에서 사용된 바와 같이, “치환된”은 분자 상에서 수소 원자가 상이한 원자 또는 원자단(group of atom)으로 대체되었음을 나타내고 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단은 “치환기”이다. 달리 명시되어 있지 않다면 어구 “1개 내지 4개의 …으로 선택적으로 치환된 …”과 함께 사용될 때 용어 “치환기”, “치환기들”, “부분(moiety)”, “부분들(moieties)”, “기” 또는 “기들”은 치환기(들)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치환기의 대표적인 예는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 수소(H로 나타낼 수 있음), 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알콕시(C1-C4)알킬, 카르복실(-COOH로 나타낼 수 있음), 포르밀, (C1-C6)아실, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 하이드록실(-OH로 나타낼 수 있음), 니트로( NO2로 나타낼 수 있음), 시아노(-CN으로 나타낼 수 있음), 아미노(-NH2로 나타낼 수 있음), 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노(-NHR, -NRR 또는 -N(R)2로 나타낼 수 있음), 옥소(>=O 또는 카르보닐로 나타낼 수 있음), (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐(-COOR로 나타낼 수 있음), (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C1-C8)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬, (C1-C8)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬술피닐(-SOR로 나타낼 수 있음), (C1-C4)알킬술포닐(-SO2R로 나타낼 수 있음), (C1-C4)알킬술피드(-SR로 나타낼 수 있음), 모노- 및 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐(NH2CO-, -NHCO-, NRCO-, NR2CO-로 나타낼 수 있음), (C1-C8)아실티오, (C1-C6)아실옥시, PO((C1-C4)알킬)2 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되던지 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되던지, “치료하는”, “치료된” 및 “치료”는 방지(예컨대, 예방), 개선, 고식적, 및 근치적 사용 및 결과, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 용어 “방지하는”, “방지” 및 “예방”은 절대적인 것은 아니지만 화합물 또는 조성물의 투여가 병태, 증상 또는 질병 상태의 가능성 또는 심각성을 약화시키고/약화시키거나 기간 동안 병태, 증상 또는 질병 상태의 개시를 지연시키는 경우의 사용 및 결과를 지칭함을 이해해야 한다. 일부 실시 형태에서, 용어 “치료하는”, “치료된” 및 “치료”는 근치적인 용도 및 결과뿐만 아니라 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애 또는 질병의 심각성을 약화시키거나 감소시키는 사용 및 결과를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되던지 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되던지, 용어 “치료적” 및 “치료적 유효량”은 (a) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료 또는 방지; (b) 특정 질병, 병태 또는 장애 중 하나 이상의 증상을 감쇄, 개선 또는 제거; (c) 본원에 기술된 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 방지 또는 지연시키는, 화합물, 조성물 또는 약제의 양을 나타낸다. 용어 “치료적” 및 “치료적으로 유효한”은 단독으로 또는 다른 (a) 내지 (c)의 임의의 것과 조합하여, 전술한 (a) 내지 (c)의 효과 중 임의의 하나를 포함함을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 사용되던지 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되던지, “치료적으로 활성인 제제”는 질병 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 발견되고 화학식 I로 기술되지 않은 임의의 화합물, 즉 약물을 지칭한다.
본원에 기술된 화합물(최종 생성물 및 중간체를 포함함)은 분리하거나 그 자체로 사용할 수 있거나 또는 염의 형태로 분리할 수 있다. 그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용된 용어 “염(들)” 및 “염 형태(들)”는 달리 명시되어 있지 않다면 본원에 정의된 바와 같은 산업적으로 입수가능한 염, 및 본원에 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 모든 무기 및 유기 염을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 산업적으로 입수가능한 염은 제조 및/또는 가공(정제를 포함함)뿐만 아니라 수송(shipping) 및 저장에 일반적으로 적합한 염이지만, 그러나 임상 또는 치료적 사용을 위하여 통상적으로 투여되는 염이 아닐 수 있다. 산업적으로 입수가능한 염은 실험실 규모, 즉 수 그램(multi-gram) 또는 보다 작은 양, 또는 보다 큰 규모, 즉 1kg 이상을 포함하여 그 만큼까지의 규모로 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 제형을 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 혼합가능하고/하거나 일반적으로 이의 수용자와 생리학적으로 혼합가능한 염이다. 약학적으로 허용가능한 염은 실험실 규모, 즉 수 그램(multi-gram) 또는 보다 작은 양, 또는 보다 큰 규모, 즉 1kg 이상을 포함하여 그 만큼까지의 규모로 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 인간에서 임상 또는 치료적 사용을 위하여 통상적으로 투여하거나 (FDA와 같은 규제 당국에 의해) 승인된 염에 한정하지 않는다. 통상적인 기술의 실시자는 일부 염은 산업적으로 입수가능할 뿐만 아니라 약학적으로도 허용가능한 염임을 용이하게 인식할 것이다. 혼합된 염 형태를 포함하여, 이러한 모든 염은 본 출원의 범주 내임을 이해해야 한다.
일반적으로, 본 출원의 염은 동일계내에서(in situ) 화합물(중간체를 포함함)의 분리 및/또는 정제 동안에 제조하거나, 또는 화합물(또는 중간체)을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기(적절하게)와 개별적으로 반응시키고 이와 같이 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다. 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화한 것에서 거의 이온화하지 않은 것까지 다양할 수 있다. 실제적으로, 다양한 염은 (하나 이상의 공용매 및/또는 반용매(anti-solvent)를 추가하여 또는 추가하지 않고) 침전시키고 여과에 의해 수집할 수 있거나 염은 용매(들)의 증발에 의해 회수할 수 있다. 본 출원의 염은 또한 “염 스위치(salt switch)” 또는 이온 교환/이중 치환 반응(double displacement reaction), 즉 하나의 이온이 동일한 전하를 가지는 다른 이온으로 (완전히 또는 부분적으로) 대체되는 반응을 통하여 형성할 수 있다. 당업자는 염은 단일 방법 또는 방법들의 조합을 사용하여 제조하고/제조하거나 분리할 수 있음을 인식할 것이다.
대표적인 염은 이에 한정되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트(hibenzate), 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 하이드로요오다이드/요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 등을 포함한다. 대표적인 염의 다른 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속 양이온뿐만 아니라, 이에 한정되는 것은 아니지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 리신, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 트로메타민, 다이올아민, 글리신, 메글루민, 올아민 등을 포함하는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며 따라서 다수의 입체 이성질체 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물 및/또는 개별적인(순수한) 거울상 이성질체로서뿐만 아니라 부분입체 이성질체 및 상이한 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하고/합성하거나 분리할 수 있다. 본 출원은 모든 비율로 이러한 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
실제적으로, 순수한 거울상 이성질체의 분할(resolution) 및 분리는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 분리할 수 있는(예를 들어, 결정화에 의하여) 부분입체 이성질체 염의 형성; 예를 들어 결정화, 기액 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의하여, 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 예를 들어 효소에스테르화 반응과 같은, 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체 특이적 시약과의 선택적 반응; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 결합된 키랄 리간드와의 키랄 지지체(chiral support) 상에서 또는 키랄 용매의 존재시 기액 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 이룰 수 있다. 원하는 입체 이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 하나로 다른 화학적 실체로 전환되는 경우에, 원하는 거울상 이성질체 형태를 유리하기 위하여 추가 단계가 필요함을 인식할 것이다. 대안적으로, 특이적인 입체 이성질체는 광학적으로 활성인 출발 재료를 사용하여, 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭적 합성에 의하여, 또는 비대칭적 변환 또는 반전(inversion)에 의하여 하나의 입체 이성질체를 다른 입체 이성질체로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
하나 이상의 추가의 입체 중심을 포함하는 일반식 I의 화합물에 대하여, 당업자는 모든 부분입체 이성질체 및 본원에 예시되고 논의된 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물은 본 출원의 범주 내에 있음을 인식할 것이다. 부분입체 이성질체로서 존재하는 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들어 결정화, 기액 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있다. 대안적으로, 라세미 혼합물로서 존재하는 합성 동안의 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들어 분리할 수 있는(예를 들어, 결정화에 의하여) 부분입체 이성질체 염의 형성; 예를 들어 결정화, 기액 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의하여, 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 예를 들어 효소에스테르화 반응과 같은, 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체 특이적 시약과의 선택적 반응; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 결합된 키랄 리간드와의 키랄 지지체(chiral support) 상에서 또는 키랄 용매의 존재시 기액 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 분할(resolution)할 수 있다. 원하는 입체 이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 하나로 다른 화학적 실체로 전환되는 경우에, 원하는 거울상 이성질체 형태를 유리하기 위하여 추가 단계가 필요함을 인식할 것이다. 대안적으로, 특이적인 입체 이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭적 합성에 의하여, 또는 비대칭적 변환 또는 반전에 의하여 하나의 입체 이성질체를 다른 입체 이성질체로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
그 자체로 사용되던지 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되던지, “화학식 I의 화합물”, “일반식 I의 화합물” 또는 단순히 “화합물”에 대한 언급은 임의의 비율로 전술한 이성질체의 실질적으로 순수한 형태 및/또는 임의의 혼합물로 이러한 화합물 및 이의 모든 염의 모든 입체 이성질체, 즉 시스 및 트랜스 이성질체뿐만 아니라 광학 이성질체, 즉 R 및 S 거울상 이성질체를 포함함을 이해해야 한다. 이러한 이해는 그 자체로 또는 추가적인 제제와 함께, 일반식 I의 하나 이상의 화합물을 사용 또는 포함하는 약학 조성물 및 치료 방법으로 확장된다. 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 지칭은 화학식 I뿐만 아니라 화학식 Ia부터 화학식 Ie까지, 그리고 화학식 II부터 화학식 V까지로 기술되는 화합물을 포함함을 추가로 이해해야 한다.
본 출원의 화합물은 전구약물로서 투여할 수 있다. 용어 “전구약물”은 생체내에서 변환되어 화학식 I의 화합물을 만들어내는 화합물을 지칭한다. 생체내 변환은 혈액 또는 다른 생체액(biological fluid)에서 가수분해와 같은 다양한 메커니즘에 의하여 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 아미노, 하이드록실 또는 카르복실 기와 같은, 화합물 내 하나 이상의 작용 기를 이용하여 종래의 방식으로 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 카르복시산 작용기를 포함하면, 전구약물은 다음을 포함할 수 있다: (1) 산성 기의 수소를 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10) 아릴과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르; (2) 산성 기의 수소를 -(CR2)COOR'(여기에서 CR2는 스페이서이고, R은 H 또는 메틸과 같은 기일 수 있으며, R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴과 같은 기일 수 있음)과 같은 기로 대체함으로써 형성되는 활성화된 에스테르; 및/또는 (3) 산의 수소를 CHROCOOR'(여기에서 R은 H 또는 메틸과 같은 기일 수 있고, R'는 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴과 같은 기일 수 있음)과 같은 기로 대체함으로써 형성되는 카르보네이트. 유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기를 포함하면, 전구약물은 알코올의 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸 또는 (C1-C6)알카노일옥시아릴과 같은 기로 대체함으로써, 또는 예를 들어 아미노산과의 축합을 통하여 에스테르를 형성함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 기를 포함하는 경우, 전구약물은 예를 들어 아미노 기의 수소 중 하나 또는 둘 다를 (C1-C10)알카노일 또는 (C6-C10)아로일로 대체함으로써 형성되는 아미드를 포함할 수 있다. 아민의 다른 전구약물은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 대안적으로, 화학식 I의 어떤 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
전구약물 및 이의 용도에 관한 논의는, 예를 들어 문헌 [“Prodrugs as Novel Delivery Systems,” T. Higuchi 및 W. Stella, Vol. 14 of the ACS Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 대체 기의 추가 예는 전술한 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
제조 및
실시예
일반적으로, 일반식 I의 화합물은 본 출원의 제조, 도식, 및 실험 부분에 기술된 방법 및/또는 숙련된 실시자의 지식과 함께 화학 업계에 공지된 추가적 또는 대안적인 공정 및 절차에 의하여 제조할 수 있다. 하기 기술, 반응식, 제조 및 실험에 설명된 방법은 예시적인 목적을 위한 것이고 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다.
대안적인 시약, 중간체, 출발 재료, 합성 경로 및 방법은 실제적으로, 특히 당업자의 지식과 함께 본 개시내용의 범주를 고려하여 사용하거나 조정할 수 있다. 이러한 대안 및 변형은 본 출원 및 청구항의 정신 및 범주 내에 있는 것으로서 이해할 수 있다.
달리 지시되지 않는다면, 제조 및 도식에 나타내거나 표시된 변수 X, R1A, R1B, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바 또는 청구항에 정의된 바와 같다. 하기 반응식에서, X가 N인 화합물에 있어서, 변수 R3은 존재하지 않음을 이해해야 한다.
구체적인 실시 형태 또는 개별적인 화합물은 특정 도식, 제조 및/또는 실시예와 관련하여 기술할 것이며, 이러한 실시 형태 또는 화합물은 본 출원의 범주 및 정신 내에 포함되는 소수(즉, 하위세트)의 보다 일반적인 기술, 일반 원칙, 화학식, 종, 실시 형태 및 화합물의 예시임을 이해해야 한다. 따라서, 이들 구체적인 실시 형태 및 화합물은 어떤 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로서 해석하여서는 안된다.
일반적인 합성
[반응식 1]
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 다양한 화합물은 부크왈드유형(Buchwald-type)의 크로스 커플링 반응에서 적절하게 치환된 아민인 IN -1-1, 또는 적절하게 치환된 헤테로사이클인 IN -1-2에 상응하는 치환기(여기에서 LG는 할로겐 또는 트리플레이트(-O-SO2-CF3)와 같은 이탈기를 나타냄)를 도입함으로써 제조할 수 있다. 커플링 반응은 2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및, 예를 들어 탄산나트륨, 소듐 tert-부톡시드, 탄산세슘, 인산칼륨과 같은 염기의 존재시, 예를 들어 디메틸포름아미드(DMF), 톨루엔 및 디옥산과 같은 적절한 용매 또는 용매의 혼합물에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)를 사용하는 것과 같은, 당업계에 익히 공지된 다양한 조건 하에서 실행할 수 있다. 반응은 8시간 내지 48시간과 같은 적합한 시간 동안, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 180℃와 같은 적절한 온도에서 진행한다. 크로스 커플링 반응의 변화는 또한 당업계에 익히 공지되어 있으며, 필요한 대로 본원에 기술된 절차에 적용하고/적용하거나 조정할 수 있다.
화학식 I의 다양한 화합물은 또한 친핵성 치환(nucleophilic displacement)을 통하여 제조할 수 있다.
[반응식 1A]
반응식 1A에 나타낸 바와 같이, 적절하게 작용기화된 중간체인 IN -1-2(여기에서, LG는 염소와 같은 할로겐을 나타냄)는 원하는 아민과 반응할 수 있다(여기에서, R1A 및 R1B는 아릴 또는 헤테로아릴이 아님). 실제적으로 원하는 아민은 반응을 위한 용매로서 사용할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로, 예를 들어 약 1시간 내지 약 4시간과 같은 적합한 기간 동안, 예를 들어 80℃ 내지 200℃와 같은 상승된 온도(열적으로 또는 마이크로웨이브)에서 진행한다. 치환 반응은 당업계에 익히 공지되어 있으며 대안적인 조건 및/또는 출발 재료는 용이하게 적용되어 화학식 I의 다양한 화합물을 제공할 수 있다.
다른 대안적인 제조법은 반응식 1B에 나타나 있다.
[반응식 1B]
상기 나타낸 바와 같이, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재시, 포스겐으로 적절하게 치환된 N-하이드록시구아니딘 중간체인 IN -1B-1(여기에서, R1A 또는 R1B 중 어느 하나는 아릴임)의 처치는 다양한 화학식 I의 화합물을 만들어낸다. 통상적으로, 포스겐은 예를 들어 아세토니트릴(ACN)과 톨루엔과 같은 용매 또는 용매의 혼합물에서 희석하고, 예를 들어 -10℃ 내지 0℃와 같은 저온에서 반응 혼합물에 적가한다. 반응물을 주위 온도로 서서히 가온하고 예를 들어 24시간 내지 48시간과 같은 적합한 시간 동안 교반한다. 이러한 변환은 당업계에 익히 공지되어 있고 대안적인 조건 및/또는 출발 재료는 용이하게 적용되어 화학식 I의 다양한 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Org . Proc . Res. Dev ., 2006, 10(6), 1167-1171]을 참고한다.
또한, 스즈키 유형 크로스 커플링 반응이 사용되어 화학식 I의 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1C]
반응식 1C에서 나타낸 바와 같이, R2 및 R5와 같은 다양한 치환기는 아릴보론 산 또는 아릴보론 에스테르와 같은 적합한 붕소 시약을 통하여, 적절한 헤테로시클릭 중간체인 IN -1C-1 및 IN-1C-2(여기에서, LG는 할로겐 또는 트리플레이트를 나타냄)에 도입할 수 있다. 또한, R2 및 R5와 같은 다양한 치환기는 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트와 같은 적합한 시약을 통하여 적절한 헤테로시클릭 중간체인 IN -1C-1 및 IN -1C-2(여기에서 LG는 보론산 또는 보론 에스테르를 나타냄)에 도입할 수 있다. 통상적으로, 반응은 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4)과 같은 팔라듐 촉매, 및 트리에틸아민(TEA), 탄산나트륨 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재시, 디옥산, DMF, 테트라하이드로푸란(THF) 및 물과 같은 용매 또는 용매의 혼합물에서 진행한다. 반응은 8시간 내지 48시간과 같은 적합한 시간 동안, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 180℃와 같은 적절한 온도에서 진행한다. 대안적인 크로스 커플링 조건, 시약 및 출발 재료는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 용이하게 적용되어 본원에 기술된 변환에 영향을 미칠 수 있다.
대안적으로, LG가 브롬과 같은 할로겐이고 R5 치환기가 예를 들어 ‘O’ 연결되어 있는 화합물에 있어서, 치환기의 도입은 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 비휘발성 용매에서 황산구리(CuSO4) 및 수산화칼륨(KOH)과 같은 강염기를 사용하여 성취할 수 있다. 유사한 변환이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Bioorg . Med . Chem . Lett., 12 (2002), 185-187]을 참조한다.
일반식 IN -1-1의 다양한 중간체는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2]
상기 나타낸 바와 같이, 일반식 IN -1-1의 다양한 중간체는 상응하는 티오우레아 IN -2-1의 고리화를 통하여 제조할 수 있다. 통상적으로, 예를 들어 X는 탄소이고/이거나 R4 및 R3은 예를 들어 할로겐 또는 할로알킬과 같은 치환기인 화합물에 있어서, 예를 들어 메탄올(MeOH) 및 에탄올(EtOH)과 같은 양성자성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에서 하이드록실아민 및 디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 DMAP와 같은 아민 염기로의 IN -2-1의 처리는 원하는 고리화 생성물을 만들어낸다. 반응은 예를 들어 주위 온도 내지 약 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 약 2시간 내지 약 8시간과 같은 적절한 시간 동안 진행한다. 이러한 변환은 당업계에 익히 공지되어 있으며 대안적인 조건 및/또는 출발 재료는 용이하게 적용되어 일반식 IN -1-1의 다양한 중간체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Synthesis, 2003, 11, 1649-1652]를 참조한다.
일반식 IN -1A-1의 다양한 중간체는 반응식 2A에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2A]
상기 나타낸 바와 같이, 일반식 IN -1A-1(여기에서, Hal은 예를 들어 염소와 같은 할로겐을 나타냄)의 다양한 중간체는 상응하는 아미노 유사체인 IN -2A-1로부터 제조할 수 있다. CuCl2와 같은 구리(II) 할라이드의 촉매량의 존재시 아질산나트륨으로의 적절한 아민인 IN -2A-1의 처리는 원하는 할로겐화 생성물인 IN -1A-1을 제공한다. 통상적으로, 이러한 변환은 상응하는 광산(mineral acid), 즉 HCl의 용액에서 0℃ 내지 약 주위 온도와 같은 저온에서 수행한다. 할로겐화 반응은 당업계에 익히 공지되어 있으며 대안적인 조건 및/또는 출발 재료는 용이하게 적용되어 일반식 IN -1A-1의 다양한 중간체를 제공할 수 있다.
대안적으로, 일반식 IN -1A-1의 다양한 중간체는 반응식 2B에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2B]
상기 나타낸 바와 같이, 적절하게 치환된 디할로 유도체인 IN -2B-1 또는 IN -2B-2(여기에서, Hal 및 Hal2는 상이한 할로겐 원자임)는 예를 들어 R5 또는 R2와 같은 적절한 치환기를 가지고 부크왈드 유형 크로스 커플링 반응을 통하여 일반식 IN -1A-1의 상응하는 중간체를 제공할 수 있다. 통상적으로, Hal은 염소 원자이고 Hal2는 브롬 원자인 화합물에 있어서, 반응은 반응식 1에 기술된 것과 유사한 조건 하에서 진행한다. 화학식 IN -2B-1 및 IN -2B-2의 다양한 디할로 유도체는 화학 문헌에서 공지되거나 이로부터 조절되거나 또는 본원에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 IN -1B-1의 중간체는 반응식 2C에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2C]
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 IN -1B-1의 중간체는 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 아민 염기의 존재시 하이드록실아민 염산염(NH2OH·HCl)으로의 처리 후, 상응하는 메틸화 티오이미데이트 IN -2B-1로부터 제조할 수 있다. 통상적으로 반응은 디옥산과 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 약 80℃ 내지 약 100℃와 같은 상승된 온도에서 진행한다. 메틸 티오이미데이트 중간체인 IN -2B-1은 화학 문헌에서 공지되거나 이로부터 조절되거나 또는 본원에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여 상응하는 아미노 헤테로사이클 SM -1로부터 제조할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Org . Proc . Res . Dev ., 2006, 10(6), 1167-1171]을 참조한다.
일반식 IN -2-1의 다양한 중간체는 반응식 2D에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2D]
일반식 IN -2-1의 다양한 티오우레아는 적절하게 치환된 아미노 헤테로사이클인 SM -1로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, R2가 하이드록실(OH)인 화합물에 있어서, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 디옥산과 같은 적절한 용매에서 N-카르보에톡시이소티오시아네이트로의 SM -1의 처리는 일반식 IN -2-1의 상응하는 하이드록실-티오우레아를 제공한다. 통상적으로, 이러한 반응은 주위 온도에서, 예를 들어 약 12시간 내지 약 24시간과 같은 적합한 시간 동안 진행한다. 화학식 IN -2-1의 다른 중간체는 본원에 기술된 바와 같이 또는 화학 문헌에 기술된 표준 또는 변형된 절차를 통하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Synthesis, 2003, 11, 1649-1652]을 참조한다. 일반식 SM -1의 출발 재료는 구입하거나 또는 마찬가지로 당업계에 공지되거나 또는 본원에 기술된 바와 같은 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
본원에 구체적으로 기술되지 않은 다른 유용한 중간체 및 유도체는 일반적으로 당업계에 공지된 변환 및/또는 반응 순서를 당업자의 지식과 함께 사용하여 적절하게 치환된 물질로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 예를 들어 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vols. I-VI (Wiley-Interscience)]과 같은 참고 서적에 기술되어 있다.
당업자는 일부 경우에서 보호 기가 다단계 또는 단일단계 반응 순서 동안에 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 실제적으로, 보호 기는 분자에서의 상이한 부위/작용 기에서 화학적 변환의 준비로 특정 부위/작용 기를 가리거나 차단하기 위하여 사용된다. 특정 표적 또는 변환이 완료된 후 또는 합성 경로에서 나중의 일부 특정 단계에 있을 때, 보호 기는 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 보호 기의 도입, 사용 및 제거는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, (3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999)]에 철저하게 기술되어 있다.
조성물
일반식 I의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 결정질 또는 무정형 물질로서 투여될 수 있고, 단독으로 또는 본원에 기술된 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 추가로, 일반식 I의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물(들)은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 공동으로 제형으로서, 즉 약학 조성물로서 투여될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 “부형제”는 제형에서 일반식 I의 화합물(들)과 상기 기술된 바와 같이 존재할 수 있는 임의의 추가적인 치료적으로 활성인 제제(들) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 따라서, 부형제는, 예를 들어 담체, 비히클, 용매, 아쥬반트, 윤활제, 계면활성제, 결합제, 완충제, 희석제, 착향료, 착색제/색소, 붕해제, 유화제, 현탁제, 가소제, 가용화제, 충전제, 증량제 등과 같은 성분을 지칭하고 포함한다. 부형제(들)의 선택은 대체로 투여의 특정 방식; 용해도, 안정성 및 방출 프로파일에 대한 부형제(들)의 영향; 및 투여형의 성질과 같은 인자에 의존할 것이다. 당업자는 이러한 인자들의 목록이 총망라한 것이 아님을 용이하게 인식할 것이다. 일반식 I의 화합물(들) 및 (존재한다면) 임의의 추가적인 치료적으로 활성인 제제는 일반적으로 제형 또는 약학 조성물에서 활성 성분(들)으로서 지칭될 수 있다.
일반식 I의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 분명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐(경질 또는 연질 충전), 환약(pill), 분말, 서방성 또는 속방성 제형, 용액, 현탁액으로서의 경구 투여; 멸균용액, 현탁액 또는 에멀션으로서의 비경구 주입; 또는 연고 또는 크림으로서의 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 본원에 구체적으로 언급되지 않은 추가적인 투여형은 본 출원의 범주 내의 것으로서 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다.
제형 또는 약학 조성물에서 활성성분(들) 및 부형제(들)의 상대적인 양은 치료되는 대상의 동일성(identity), 크기 및 상태에 따라서, 그리고 또한 조성물이 투여되는 경로에 따라서 변할 것이다. 한 예로서, 조성물은 0.1%(w/w) 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일반식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 1회용(single unit dose)으로서 또는 1회용의 복수로서, 대량으로 제조, 포장, 유통 또는 판매될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, “단위 용량(unit dose)”은 소정 양의 활성 성분(들)을 포함하는 약학 조성물의 개별 양이다. 활성 성분(들)의 양은 일반적으로 대상에게 투여될 활성 성분(들)의 복용량 또는 예를 들어 상기 복용량의 1/2 또는 1/3과 같은 상기 복용량의 사용하기 편한 소량과 일반적으로 동일하다.
복용
복용량 처방 계획은 조정되어 최적의 원하는 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼러스(bolus)가 투여될 수 있고, 수회로 나뉜 용량이 시간이 지남에 따라 투여될 수 있으며 또는 치료 상황의 요건이 나타내는 바에 따라 용량이 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 처치/치료 효과의 균일성을 위하여 단위 투여형으로 약학 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 바와 같이, “단위 투여형” 또는 “단위 용량”은 그 자체로 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께, 치료될 환자 또는 대상에게 한번에 투여하기에 적합한 약제, 즉 약학 제형에서 활성 성분(들)의 물리적으로 분리된 양(들)을 지칭하며, 각각의 단위 용량은 소정 양의 계산된 활성 화합물(들)을 포함하여 필요한 약학 담체와 공동으로 원하는 치료적 효과를 만들어 낸다. 일반식 I의 화합물을 포함하는 단위 투여형의 보다 구체적인 조성물은, 예를 들어 (a) 화학 치료제의 특유의 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개인에서 민감성의 치료를 위한 상기 활성 화합물을 조제하는 당업계에 내재하는 제한과 같은 다양한 변수에 의하여 좌우되거나 이에 직접적으로 의존한다.
따라서, 숙련된 전문가는 본원에서 제공된 개시 내용에 기초하여 용량및 복용 처방 계획은 치료 업계에 익히 공지된 방법에 따라서 조정됨을 인식할 것이다. 즉, 최대의 허용할 수 있는 용량은 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하기 위하여 각각의 제제를 투여하는 시간적 필요조건대로 용이하게 수립될 수 있으며, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 처방 계획이 본원에서 예시되어 있지만, 이들 예는 본 발명을 실시하는데 있어서 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 처방 계획을 결코 제한하지 않는다.
복용량 및 복용 처방 계획은 완화될 상태의 유형 및 심각도에 따라서 변화할 수 있고 특정 시간(일 또는 시간)이 지남에 따라 단일 또는 다양한 용량, 즉 QD(하루에 한번), BID(하루에 두번) 등의 투여를 포함할 수 있음을 주목한다. 임의의 특정 대상 또는 환자에 대하여 구체적인 복용량 처방 계획은 약학 조성물의 투여 또는 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단 및 개별적 필요에 따라서 시간이 지남에 따라 조정될 필요가 있을 수 있음을 추가로 이해해야 한다. 예를 들어, 용량은 약동학 또는 약력학 파라미터에 기초하여 조정될 수 있으며, 상기 파라미터는 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 출원은 숙련된 전문가에 의해 결정된 바와 같이 환자 내 용량의 단계적 확대를 포함한다. 적절한 복용량(들) 및 복용 처방 계획(들)을 결정하는 절차 및 과정은 관련 업계에 익히 공지되어 있으며 숙련된 전문가에 의해 용이하게 확인될 것이다. 이와 같이, 당업자는 본원에 설명된 복용량 범위가 단지 예시적인 것이며 본원에 기술된 약학 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되는 것이 아님을 용이하게 인식 및 인정할 것이다.
지표
일반식 I의 다양한 화합물은 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성을 저해하거나 또는 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성화에 의한 또는 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성화에 의해 매개되는 하류 사건을 저해하는데 유용하다. 하나 초과의 티로신 키나아제의 활성을 저해함으로써, 화학식 I의 다양한 화합물은 종양 형성 및 진행과 같은 질병 상태의 기초가 되는 다양한 메커니즘을 잠재적으로 억제한다.
하나의 실시 형태에서, 일반식 I의 다양한 화합물은 (인간을 포함하여) 포유동물의 암에서 제어되지 않은 세포 증식, 항아포토시스 신호 전달, 종양 면역 회피, 전이, 혈관신생, 종양형성 및/또는 종양 성장을 저해 또는 억제하는데 유용하다. 이러한 암의 예는 고형 종양, 혈액암(hematopoietic cancer), 전립선암, 유방암, 결장암, 폐암(lung carcinoma), 난소암, 갑상선암, 신경교종, 백혈병 및 림프종을 포함한다.
국소 부착 키나아제(
FAK
)
보통의 휴지 세포와 비교하여, 발현 및 활성화 동안의 FAK는 다양한 고형 종양의 특징, 특히 골전이의 경향을 가진 종양, 구체적으로 유방암, 난소암, 갑상선암, 전립선암, 및 두경부편평상피암(HNSCC)의 특징이 있다(Zhao et al., 2009). 게다가, 발현 및 활성화 동안의 FAK는 이러한 악성 종양에서 향상된 침윤성 및 전이성의 표현형 및 종양 혈관신생과 연관되어 있고(Owens et al, 1995, 1996; Tremblay et al, 1996; Kornberg et al, 1998; Mc Clean et al 2005; Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007), 좋지 못한 예후 및 보다 짧은 전이 무진행 생존기간(metastasis-free survival)과 관련되어 있다. 종양에서 상승된 FAK 수준은 종종 FAK의 존재 장소의 확대에 의해, 즉 유방암에서 일어난다(Pylayeva et al., 2009). 증가된 FAK 유전자 복용량은 결장암 모델에서 비침윤성 암에서 침윤성 암으로의 이행 동안 일어난다(Agochiya et al., 1999). FAK 활성화는 또한 화학요법으로 유도된 아포토시스로부터 종양 세포를 보호하며, 이는 추가로 종양 생존 및 저항성에 기여한다(Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007; Halder et al, 2007). FAK 활성화는 또한, 다양한 p53 표적 유전자(p21, Bax)의 전사 활성을 억제하고 또한 p53의 프로테아좀 매개 분해를 촉진하는 p53과의 FAK의 상호작용을 통하여 키나아제 독립적 방식으로 종양 세포 생존을 촉진할 수 있다(Lim et al., 2008; Cance et al., 2008).
si-RNA(Halder et al, 2006), 우성음성(dominant-negative) FAK(Kohno et al, 2002) 및 소분자 FAK 저해제(Halder et al, 2007; Roberts et al, 2008)를 사용하여 다양한 고형 종양에서 수행된 다양한 개념증명(proof-of-concept) 연구는 안드로겐 독립적 전립선암, 유방암 및 HNSCC에 대하여 구체적으로 항종양/항혈관신생 전략으로서 FAK 저해의 치료적 유용성에 대한 전임상 증거(pre-clinical support)를 제공하였다. FAK 저해의 유용성은 골전이 확산 경향이 높은 유방암 및 안드로겐 독립적 전립선암의 관리에 특히 유용할 수 있다. 누드 래트(nude rat)에서의 인간 유방암(MDA-MB-231)의 전임상 모델에서, 소분자 FAK 저해제(PF-562,271)의 투여는 주요한 종양 성장 및 경골내(intra-tibial) 종양 확산을 저해하였고, 종양으로 유도된 골손실을 회복시켰다(Bagi et al, 2008). Roberts et al(2008)은 PF-562,271이 골 전이를 저해하였고, 골흡수를 방지하였으며, 골전이가 있는 또는 골전이가 없는 유방암 및 안드로겐 독립적 전립선암 환자에서 골형성을 증가시켰음을 보였고, 이는 이러한 특정 악성 종양에서 FAK 저해의 추가적인 이익을 뒷받침한다.
JAK2
대부분의 종양, 특히 고형 종양은 구성성 JAK2 활성화로 특징지어진다. 동물 모델에서 JAK2 저해제의 항종양 활성과 같은 JAK2 신호 전달의 종양 촉진 활성을 입증하는 커다란 전임상 증거가 있다. JAK2는 증가된 종양 세포 증식 및 생존, 증가된 종양 혈관신생 및 면역 회피를 포함하는 다양한 메커니즘을 통하여 종양 성장 및 진행에 기여한다. 당연히, JAK2/STAT 활성화는 더 악성이고 전이성인 표현형과 관련되며, 종종 난치성 및 재발성 질병과 연관된다. 반대로, 인간 종양에서 JAK3 활성화는 인간 종양에서 충분히 기록되어 있지 않으며, (일부 혈액암에서는 제외하고) 종양형성에서 중요한 역할을 하는 것으로 보이지 않는다. 다양한 연구는 JAK3 저해는 JAK2 저해제의 항종양 활성에 어떠한 명백한 추가적 이익도 제공하지 않음을 시사한다(Pesu, 2008). 따라서, JAK2의 차별적이거나 선택적인 저해는 항종양 치료에 대하여 보다 결정적인 표적이다.
JAK3
JAK3 발현은 일반적으로 특히 소위 공통 감마 사슬(c 수용체, IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, IL-21 등에 대한 수용체의 서브유닛)과 연관되는 조혈 세포로 제한된다. 이들 수용체는 중증복합면역결핍증(SCID)을 야기한 마우스에서 면역계 및 JAK3(또는 감마 수용체)의 유전적 제거(genetic ablation)의 적절한 작동에 중요하다. SCID 마우스는 흉선이 작고, 림프절이 없으며 흉선세포, CD8+ 및 NK 세포의 수가 감소되어 있고, 또한 B 세포의 발달이 심하게 손상되어 있다. 중요하게, 인간에서 JAK3 및 감마 사슬에서의 돌연변이는 매우 유사한 표현형을 야기하고 SCID의 대부분의 임상 사례를 차지한다. 따라서, JAK3의 저해는 면역 반응 및 심각한 면역결핍을 억제할 수 있다(Borie, 2003 및 O'Shea, 2004). 그 결과, JAK3 저해제는 이식 거부 및 자가면역 질병을 치료하는 면역억제제의 신규 부류로서 개발되었다. 가장 진보된 저해제인 CP-690,550은 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)를 포함한 다양한 동물 모델에서 이식편 거부를 방지하였고, 상기 저해제의 활성은 CD8 및 NK세포에서의 감소와 연관되었다. 임상 연구 I 단계 및 II 단계에서 CYP-690,550은 새로운 신장 동종이식(allograft) 수용자에서 임상적 효능을 나타냈지만, 그러나 감염 발생도가 증가하는 것이 또한 관찰되었다. 이식 후 6개월까지, 상당히 더 많은 환자가 치료 그룹에서 감염 및 사이토메갈로바이러스 질병이 발생하였다. 추가적으로, CP-690,550을 30mg BID로 투여받은 대상의 20%는 폴리오마바이러스 관련 신경병증(polyoma-associated nephropathy)이 발생하였다. 이러한 관찰은 JAK3 저해는 면역 결핍을 야기하며, 이는 암 환자에서 질병의 진행을 가속화하고 추가적인 독성으로 인하여 치료를 복잡하게 할 수 있음을 나타낸다. 특히, 다양한 독성 치료를 수회 겪은 암 환자는 종종 면역타협되고, 이러한 부분에서 추가적인 독성은 매우 바람직하지 않다.
상기한 내용을 고려하여, JAK3 보다 JAK2를 차별적으로 저해하는 화합물은 JAK3 저해와 연관된 면역억제 효과를 피하면서 항종양 활성을 나타내어야 한다. 비차별적 JAK2 저해제, 즉 이중 JAK2 /JAK3 저해제와 관련된 잠재적인 면역억제 독성은 용량 제한적일 수 있으며 치료범위(therapeutic window )를 감소시킬 수 있었다.
JAK2
/
STAT
JAK/STAT 경로는 사이토카인 및 성장 호르몬, 프로락틴 및 렙틴을 포함한 성장 인자 수용체로부터의 하류에서 주요 신호 전달 케스케이드이다(Rane et al. 2002; Levy et al. 2002; Baker et al. 2007). 신호 전달 케스케이드는 비수용체 티로신 키나아제, 야누스 키나아제(JAK) 및 전사 인자, STAT(signal transduction and transcription)의 패밀리로 이루어진다. 활성화된 JAK는 STAT를 인산화하고 활성화시켜, 핵으로 이동하는 호모다이머 및 헤테로다이머의 형성을 허용하여 STAT 의존성 유전자의 전사를 조절한다. 추가로, STAT는 Src 또는 Abl과 같은 비수용체 티로신 키나아제에 의해 직접적으로 인산화될 수 있다. 정상적인 생리학적 조건 하에서 JAK/STAT 신호 전달의 리간드 의존적 활성화는 일시적이며 엄격하게 조절된다(Alexander 2002; Shuai et al. 2003).
종양에서의
JAK
/
STAT
신호 전달
JAK 및 STAT의 구성성 활성화는 넓은 영역의 인간 암, 즉 고형암 및 혈액암 둘 다에서 일어나며, 종종 보다 악성이고 전이성인 표현형 및 난치성 종양과 관련된다(Ferrajoli et al. 2006; Yu et al. 2004). 대부분의 종양에서 JAK2/STAT 활성화는 사이토카인(IL-6, IL-4, GM-CSF)의 구성성 발현에 의해, 및/또는 사이토카인 신호 전달(SOCS) 패밀리 또는 포스파타아제 SHP-1의 억제제의 구성원을 포함하는 JAK/STAT 경로의 내재적인 억제제의 불활성화에 의해 매개된다. 일부 종양에서, JAK1(Flex et al. 2008), JAK2, JAK3 또는 JAK2 키메라 분자에서의 돌연변이의 활성화는 종양형성에 직접적으로 관련되어 있다. 추가로, JAK2의 존재 장소의 확대는 호지킨 림프종(HL)의 35% 및 원발성 종격동 B 세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBL) 사례의 50%에서 일어났다(Melzner et al. 2005). 혈액암 중에서, ABC-DLBCL은 높은 수준의 활성화된 STAT3을 발현하고 종래의 세포독성 치료에 대하여 저항성을 보이는 이러한 종양을 가지는 대부분의 비호지킨 림프종(NHL) 사망자 수를 차지한다. ABC-DLBCL 세포는 JAK2/STAT 신호 전달에 의존하며 siRNA 또는 소분자 JAK2 저해에 의한 STAT3의 불활성화는 이러한 종양 세포주에서 증식을 억제하였고 아포토시스를 유도하였다(Ding et al. 2008).
JAK1, JAK2 및 JAK3뿐만 아니라 STAT3 및 STAT5의 이소성 발현은 수용자 세포에서 종양유발 변환을 야기하며, 이는 활성화된 JAK2/STAT 경로는 다양한 고형암 및 혈액암에서 종양형성을 매개하는데 충분하였음을 입증한다(Bromberg et al.1999; Knoops et al. 2008; Scheeren et al. 2008). 전립선암, 유방암, 결장암, 폐암, 신경교종, 백혈병 및 림프종을 포함하는 다양한 종양 세포에서의 JAK2/STAT 신호 전달의 저해는 생체내에서 성장의 저해, 아포토시스의 유도 및 종양 성장의 억제를 야기한다(Yu et al. 2004; Li et al. 2004; Iwamaru et al. 2007; Gao et al. 2007; Ding et al. 2008). 종양 세포에서 구성성으로 활성화된 JAK2/STAT 신호 전달은 제어되지 않은 세포 증식 및 항아포토시스 신호 전달을 촉진하였을 뿐만 아니라, 종양 면역 회피 및 혈관신생을 매개하였다(Kortylewski et al. 2005; Nefedova et al. 2007). 그러므로, JAK/STAT 신호 전달의 저해제는 종양 형성 및 진행에 기초가 되는 다양한 메커니즘을 억제하는 잠재력을 제공한다.
분자 메커니즘:
JAK
/
STAT
매개된
종양 세포 생존
JAK2/STAT경로의 활성화는 Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, 서바이빈(survivin) 등을 포함하는 다양한 항아포토시스 단백질의 발현을 상향조절함으로써 종양 세포의 증가된 생존을 매개한다(Yu et al. 2004). 증가된 항아포토시스 신호 전달은 치료로 유도된 세포 사멸, 약물 저항성에 기여하는 주요 인자로부터 종양 세포를 보호한다. 많은 종양 모델에서, JAK2/STAT 신호 전달의 저해제는 항아포토시스 단백질의 발현을 억제하고, 아포토시스 임계값을 감소시키며 항암제 감수성(chemo-sensitization)을 유도하였다. AG490과 같은 비선택적인 JAK 저해제의 투여는 다양한 종양 세포주를 시스플라틴, 플루다라빈, 아드리아마이신 및 독소루비신을 포함한 다양한 표적 약물에 대하여 화학감작시켰다(Alas et al. 2003). 구성성 JAK2 활성화는 종종 근접분비(para-crine) 또는 자가분비(auto-crine) 방식으로 발현되는 사이토카인에 의해 촉발된다. 상승된 종양 및 순환 사이토카인 수준은 암 환자에서 빈번하게 검출되며 전이, 약물 저항성 및 질병 재발의 증가와 연관된다. IL-6의 높은 수준은 유방암, 췌장암, 폐암, HNSCC 및 다양한 림프종이 있는 환자의 50%에서 발견되었다(Grivennikov et al. 2008).
획득 약물 저항성은 JAK2/STAT 경로의 사이토카인 기반 적응 활성화에 의해 매개될 수 있고 JAK2 저해제의 투여에 의해 극복될 수 있었으며(Wang et al. 2008), 이는 세포 생존에서의 활성화된 JAK2/STAT 신호 전달의 역할에 대한 추가적인 지원 및 다양한 종양에서의 약물 저항성을 제공할 수 있다.
분자 메커니즘:
JAK
/
STAT
매개된
종양 면역 회피
종양 세포에서 JAK2/STAT 경로의 구성성 활성화는 종양 면역감시 및 수지상 세포(DC)의 성숙을 억제하고 T 조절 세포의 증식을 촉진한다. 종양 환경에서 DC의 비정상적인 분화 및 축적은 면역 회피에 대한 주요 기여자이고 구성성 JAK2/STAT 신호 전달에 의해 발현이 일어나는 종양 유래 사이토카인에 의해 매개된다(Nefedova et al. 2007). JCI-124에 의한 JAK2의 약리학적 저해는 세포 배양 및 동물 모델에서 DC의 성숙 차단을 극복하였고, 항종양 면역 반응을 촉진하였다(Nefedova et al. 2005). 이러한 문맥에서, JAK2 저해제는 치료의 유지관리기에서 면역자극제로서 다양한 종양에 대하여 사용될 수 있었다. DC에서 IL-6에 의하여 일어나는 JAK2/STAT 신호 전달에 의해 매개되는 면역 억제는 JAK2 활성화의 저해에 의하여 반전될 수 있었다(Bharaduwaj et al. 2007).
JAK2
/
STAT
신호 전달의
구성성
활성화: 내재적인 억제제의 불활성화:
정상적인 세포에서 JAK/STAT 경로의 활성화는 일시적이며, JAK의 활성을 직접적으로 저해할 수 있는 SOCS 패밀리 및 포스파타아제의 구성원인 내재적인 억제제에 의해 음성적으로 조절된다. 추가로, SOCS 단백질은 활성화된 JAK의 단백질 분해(proteosomal degradation)를 용이하게 한다. 종양에서, SOCS 단백질 및/또는 포스파타아제 SHP-1은 촉진제의 메틸화 또는 특정 결실에 의하여 자주 불활성화된다(Yoshikava et al. 2001; Weber at al. 2005; Melzner et al. 2006; Weniger et al. 2006).
임상적 의의:
JAK2/STAT 신호 전달의 내재적인 억제제의 광범위한 불활성화는, JAK2/STAT 경로의 구성성 활성화가 종양 세포의 성장/생존 이점에 대하여 중요한 것임을 시사하는 유전적으로 일어나는 선택적인 압력을 나타낸다. 다양한 종양에 존재하는 높은 수준의 사이토카인과 결합된 JAK2/STAT 경로의 내재적인 억제제의 빈번한 불활성화는 수많은 인간 종양에서 관찰되는 JAK2/STAT 신호 전달의 구성성 활성화에 대한 분자적 이유를 제공한다. 따라서, 구성성 JAK2 신호 전달을 가지는 종양은 종래의 진단 기술을 사용하여 그것의 JAK2 돌연변이 상태, STAT 활성화(pSTAT 수준) 또는 촉진자의 메틸화 프로파일을 통하여 용이하게 식별될 수 있으며, JAK2 저해제에 대하여 민감한 것으로 예측될 것이다.
이중
FAK
-
JAK2
저해제의 잠재적 이점:
상기 내용을 고려하면, FAK 및 JAK2 신호 전달의 동시 저해는 다양한 고형 종양의 암 치료 및 관리를 위한 매력적인 치료적 전략을 나타낸다(Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007). FAK 및 JAK2는 넓은 영역의 인간 종양에서 구성성으로 활성화되며 이들의 활성화는 재발되고 난치성이며 보다 전이성인 질병과 관련된다. 그러나, 두가지 키나아제 모두 상이한 메커니즘을 통하여 종양형성을 촉진한다. FAK는 주로 종양 세포 운동성, 침윤성 및 전이를 촉진함으로써, 그리고 또한 종양 연관 혈관신생을 촉진함으로써 종양형성에 기여한다. 반대로, JAK2/STAT 신호 전달은 종양 세포 증식 및 항아포토시스 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 항아포토시스 신호 전달은 다양한 치료법에 대하여 항암제 내성(chemoresistance)을 매개하는 것으로 보여졌다. 추가로, JAK/STAT 신호 전달은 종양 면역 회피를 매개한다. 따라서, 이중 FAK/JAK2 저해제는 종양 성장 및 진행에 기초가 되는 주요 메커니즘을 모두 잠재적으로 억제하여 우수한 항종양 효능을 나타낼 수 있다.
분자 수준에서, FAK 신호 전달은 종종 다른 종양유발 경로와 “동시에” 작동한다. FAK 활성화는 MAPK 및 AKT 경로를 포함하여 다양한 신호 전달 케스케이드를 개시하는 것으로 나타났지만, FAK 의존성 세포의 침윤성 및 전이를 매개하는 중요한 경로는 p130CAS/Crk/Rack 경로 및 작은 GTPase의 Rho 패밀리를 포함한다(Mitra et al., 2005; Zhao et al., 2009). 따라서, FAK의 저해는 JAK2 저해제에 의해 매개되는 JAK/STAT 및 AKT 경로의 억제를 보완하여야 하며, 이는 상승적인 항종양 활성에 대한 분자 체계(molecular framework)를 제공한다. 유방암의 유전자 마우스 모델에서, FAK의 손실은 증식하는 섬유아세포, 케라티노사이트 및 유방 상피 세포와 같은 정상적인 세포 유형의 능력에 영향을 미치지 않았지만, Ras 또는 PI3K에서 종양유발 돌연변이를 가지는 유방 종양 세포에 대하여 현저한 저해 효과를 나타내었다는 점을 주목하는 것이 중요하다(Pylayeva et al., 2009). 이러한 데이터는 FAK 및 JAK/STAT 둘 다의 신호 전달 경로의 활성화를 나타내는 이들 및 다른 종양 세포는 정상적인 세포에 관하여 이러한 이중 신호 전달 경로에 의존적임을 시사한다. 따라서 FAK 및 JAK2 둘 다의 동시 저해는 종양 세포 생존 및 악성 진행에 중요한 경로에 대하여 “더블 스트라이크(double strike)”를 제공할 수 있었다.
추가로, 이중 FAK/JAK2 저해제는 종래의 세포독성제를 이용한 조합 치료에 매우 잘 적합해야 한다. 구성성 JAK2/STAT 신호 전달은 항아포토시스 단백질, 구체적으로 Bcl2 패밀리 구성원, 서바이빈 및 IAP 단백질의 발현을 구동함으로써 항암제 내성에 기여한다. 다양한 연구는 (SiRNA 또는 우성음성 접근법에 의하여) FAK 신호 전달의 제거가 전임상 종양 동물 모델에서 독소루비신, 도세탁셀 및 젬시타빈을 포함한 다양한 제제의 항종양 효능을 증강시켰음을 입증한다(Chatzizacharias et al., 2007). 도세탁셀과 함께 TAE226에 의한 FAK의 약리학적 저해는 난소암 모델에서 강한 상승 효능 및 종양 퇴행을 달성하였다(Halder et al., 2007).
이중 FAK/JAK2 저해제는 활성화된 FAK 및 JAK2/STAT 신호 전달 경로에 의존하는 특정 암(예컨대, 호르몬 독립적 전립선암, 유방암, 결장암 및 HNSSC)에서 개선된 치료적 및/또는 임상적 효능에 대한 잠재력을 제공한다.
예시적인
치료적
적용
추가적인 종양 유형이 또한 관심이 있을 수 있지만, 몇몇 유형의 고형 종양은 이중 FAK/JAK2 저해제에 대한 잠재적인 치료적 및/또는 임상적 표적이다(Mahajan et al. 2005; Constantinescu et al. 2007; Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007). 고형 종양 중에서 3가지의 선택된 예가 하기에 강조되어 있다.
안드로겐 독립적 전립선암
JAK2/STAT5는 프로락틴 수용체로부터의 하류에서 주요 신호 전달 경로이다. 프로락틴은 전립선 세포에 대한 미토겐 및 생존 인자이고, 이의 발현은 높은 등급의 암종(high grade carcinoma)과 연관되어 있으며 안드로겐 독립적 종양형성에 기여한다(Dagvadorj et al. 2008). JAK2 저해는 프로락틴 매개 신호 전달을 억제하였다(Li et al. 2004). 활성화된 STAT5는 전립선 종양 표본의 50~60% 및 재발되는 안드로겐 독립적 전립선압의 95%에서 발견되었다. STAT5 인산화는 높은 등급의 종양과 관련되었고 초기 질병 재발의 전조가 되었다(Li et al. 2004; Tan et al. 2008). 전임상적으로, 전립선 종양 세포주에서 JAK2 또는 STAT5의 불활성화는 세포 성장을 제해하고 아포토시스를 유도하는데 충분하였다. 또한 STAT5 및 안드로겐 수용체는 안정한 복합체를 형성함이 입증되었고, 이러한 상호작용은 전사 인자 모두의 기능적 상승효과 및 증가된 활성을 야기하였으며, 이는 JAK2/STAT5 신호 전달과 연결된 안드로겐 독립적 세포 증식에 대한 다른 분자 메커니즘을 제공한다(Tan et al. 2008). 구성성 FAK 활성화 및 과발현은 공격성 및 전이성 전립선암과 자주 연관되어 있고 FAK는 안드로겐 독립적 전립선암 세포의 침윤성 표현형을 제어함이 잘 기록되어 있다. FAK 및 JAK2 둘 다의 역할에 대한 생물학적 및 기계적 기반을 고려하면, 안드로겐 독립적 전립선압의 침윤성 및 전이성 표현형에서(특히 이러한 악성 종양에서의 골용해성 전이(osteolytic metastases)에서 FAK의 역할에서), 이러한 커지는 충족되지 않은 의학적 필요를 해결하기 위한 FAK/JAK2 저해제의 유용성에 대한 강력한 이유가 있다. 현재, 호르몬 난치성 전립선암에 대한 어떠한 입수가능한 치료도 존재하지 않는다.
EGFR
의존적 유방암
유방암에서 구성성 EGFR 신호 전달은 JAK2/STAT 경로를 활성화시키고(Grivennikov et al 2008) 항아포토시스 단백질의 발현을 유도하여 IL-6의 발현을 상향조절한다. JAK2 저해는 돌연변이된 EGFR을 가지는 유방 종양 세포주의 성장 및 유도된 아포토시스를 억제하였다(Berishaj et al. 2007; Gao et al. 2007). 유방암이 있는 환자의 50%는 높은 수준의 종양 IL-6 발현 및 STAT3의 활성화가 있는 것으로 평가되었으며(Grivennikov et al. 2008), 이는 이들 종양이 JAK2 저해제에 반응할 것임을 시사한다. 주요한 종양에서 IL-6 및 pSTAT3의 상승된 발현은 좋지 못한 예후 및 치료법에 대한 저항성과 관련되었다. 유방 종양에서 FAK의 역할은 잘 수립되어 있다. FAK 유전자 좌위는 인간 유방 종양의 50% 초과에서 증폭되어 있고 증가된 복제수는 상당히 증가된 FAK 발현과 관련되어 있다(Pylayeva et al., 2009). 높은 수준의 FAK 발현은 전이성 유방 종양 및 보다 짧은 전이 무진행 생존과 강하게 관련되어 있다. 추가로, 다변량 분석은 상승된 FAK가 좋지 않은 결과의 독립적인 예측변수(predictor)이며 림프절 침범(lymph node involvement), ER 부정성 또는 좋지 않은 분화와 같은 많은 임상적으로 사용된 파라미터를 능가함을 입증하였다. 이러한 데이터는 FAK 과발현은 유방암의 종양형성에 기여함을 나타낸다. 유방암의 마우스 유전자 모델에서, Ras 의존성 종양형성 및 PI3K 의존성 종양형성은 종양의 개시, 유지 및 전이를 위하여 FAK 신호 전달을 필요로 하였다(Pylayeva et al., 2009; Lahlou et al., 2007).
두경부편평상피암(
HNSCC
)
JAK2/STAT 신호 전달의 SOCS3 억제제의 광범위한 불활성화(>90% 발생율)는, 인간 HNSCC의 높은 백분율로 활성화된 JAK2/STAT 신호 전달을 나타낸다. HNSCC에서 FAK의 역할 및 기능은 광범위하게 연구되었다(Kornberg 1998; Mitra et al, 2005; McClean et al 2005; 및 Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007). 200개 초과의 인간 HNSCC 임상적 표본의 면역조직화학 분석은 양성 과형성(benign hyperplastic), 조직 침투 전 이형성증 병변(pre-invasive dysplastic lesion) 및 100%의 림프절 전이를 포함하여 대부분의 주요한 HNSCC 샘플에서 발현 동안 FAK를 나타내었다. 전임상적으로, 피부 종양의 발암물질(carcinogen) 유도 전에 FAK의 결실은 양성 유두종 형성을 저해하였고, 양성 종양이 형성된 후에 FAK의 조건부 제거는 전이성 HNSCC으로의 악성 진행을 저해하였고(Mc Clean et al 2005; Kyu-Ho Han 및 McGonigal, 2007), 이는 HNSCC의 악성 진행과 함께 FAK 활성화의 직접적인 연관을 지지한다.
참고문헌
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분석, 모델 시스템 및 방법
본원에 기술된 화합물은 하기 기술된 바와 같이 다수의 상이한 키나아제의 활성을 저해하는 능력에 대하여 시험하였다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 시험된 적어도 하나 이상의 키나아제의 활성을 효과적으로 저해하는 것으로 발견되었다.
하나의 양태에서, 일반식 I의 다양한 화합물은 시험된 키나아제 중 하나를 저해할 수 있다. 이러한 화합물은 특정 키나아제를 선택적으로 저해 또는 차별적으로 저해하는 것으로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, 일반식 I의 특정 화합물은 FAK를 선택적으로 또는 차별적으로 저해할 수 있다. 대안적으로, 일반식 I의 특정 화합물은 JAK2를 선택적으로 또는 차별적으로 저해할 수 있다.
다른 양태에서, 일반식 I의 다양한 화합물은 시험된 키나아제 중 2가지를 저해할 수 있다. 이러한 화합물은 이중 저해제로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, 일반식 I의 특정 화합물은 JAK2 및 FAK 둘 다를 저해할 수 있다. 대안적으로, 일반식 I의 화합물은 시험된 다른 키나아제 중 하나에 더하여 FAK 또는 JAK2를 저해할 수 있다.
또 다른 양태에서, 일반식 III의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소를 차별적으로 저해할 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 일반식 III의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 20배 더 선택적일 수 있다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 III의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 약 25배 내지 약 200배 더 선택적일 수 있다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 III의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 적어도 30배 내지 약 150배 더 선택적일 수 있다.
또 다른 양태에서, 일반식 IV의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소를 차별적으로 저해할 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 일반식 IV의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 20배 더 선택적일 수 있다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 IV의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 약 25배 내지 약 200배 더 선택적일 수 있다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 IV의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 적어도 30배 내지 약 150배 더 선택적일 수 있다.
추가의 양태에서, 일반식 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소를 차별적으로 저해할 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 일반식 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 20배 더 선택적일 수 있다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 약 25배 내지 약 200배 더 선택적일 수 있다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 적어도 30배 내지 약 150배 더 선택적일 수 있다.
또한 추가의 양태에서, 일반식 III 내지 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 40배 더 선택적일 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 일반식 III 내지 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 적어도 50배 더 선택적일 수 있다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 일반식 III 내지 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 적어도 70배 더 선택적일 수 있다. 추가의 구체적인 실시 형태에서, 일반식 III 내지 V의 다양한 화합물은 시험관내에서 JAK2 효소에 대하여 적어도 90배 더 선택적일 수 있다.
시험관내
분석:
JAK 키나아제에 대한 효소 분석: 화합물을 시간분해 형광(time-resolved fluorescence, TRF) 검출 시스템을 사용하여 바큘로바이러스 발현 인간 JAK 키나아제(JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2)의 키나아제 활성을 저해하는 능력에 대하여 시험하였다. JAK1, JAK2 및 JAK3 분석은 96웰 코스타(Costar) 고결합 플레이트(Cat# 3922)에서 실행하였지만, TYK2 분석은 96웰 퍼킨엘머(PerkinElmer) 옐로우 고결합 플레이트(Cat# AAAND-0001)에서 실행하였다. 두가지 플레이트 유형 모두 37℃에서 2시간 동안 TBS에서 10μg/mL 뉴트라비딘(Neutravidin)(Pierce #31000)의 100μL/웰로 코팅한 다음, 37℃에서 1시간 동안 1μg/mL 15-mer 펩티드 기질(비오티닐-아미노-헥사노일-EQEDEPEGDYFEWLE-아미드, Infinity Biotech Research and Resource)의 100μL/웰로 코팅하였다. 20mM HEPES(pH 7.2), ATP(각각의 키나아제에 대하여 Km 수준), 1mM MnCl2, 0.1% BSA 및 시험 화합물(DMSO에서 희석됨; 분석에서 최종 2.5% DMSO)로 이루어지는 키나아제 분석 혼합물(총 부피 = 100μL/웰)을 분석 플레이트에 첨가하였다. 사용된 ATP의 농도는 JAK1, JAK2 및 TYK2에 대하여 0.2μM, JAK3에 대하여 0.1μM이었다. 효소(15ng/mL JAK2C318 Lot# JA2-2.1; 100ng/mL JAK1C300 Lot# JA1-4.1; 20ng/mL JAK3C341 Lot# JK3-2.1; 또는 50ng/mL TYK2C311 Lot# TY2-4.1)를 첨가하였고 반응을 실온에서 20분 동안 진행시켰다. 인산화된 생성물의 검출은 TBS-T(PerkinElmer #AD0041)의 0.25% BSA에서 1:5000 또는 1:10000으로 희석된, Eu-N1 표지된 PY100 항체의 100μL/웰을 첨가함으로써 실행하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 100μL의 향상 용액(enhancement solution)(PerkinElmer #1244-105)을 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 교반하였고, PerkinElmer EnVision® 2102 또는 2104 다중표지 플레이트 판독기를 사용하여 생성된 용액의 형광을 측정하였다. 저해 데이터를 ActivityBase를 사용하여 분석하였고 IC50 곡선은 XLFit를 사용하여 생성하였다.
FAK 및 PYK2 에 대한 효소 분석: 바큘로바이러스 발현 인간 FAK 및 PYK2의 키나아제 활성을 저해하는 화합물의 능력을 JAK2에 대하여 상기 기술된 96웰 플레이트 TRF 분석 시스템을 사용하여 측정하였다. 재조합 인간 전장(full-length) GST 태깅된 FAK(His 태깅된 src에 의해 시험관내에서 활성화됨)를 Invitrogen(Cat# PV3832 Lot# 493284A)으로부터 입수하였으나, PYK2(Lot# PKg-1.1)는 내부에서 생성하였다. FAK 키나아제 분석에 대하여, 반응 혼합물(총 부피 = 100μL/웰)은 20mM HEPES(pH 7.2), 10μM ATP, 5mM MgCl2, 0.5mM DTT, 0.1% BSA 및 시험 화합물(DMSO에서 희석됨; 분석에서 최종 2.5% DMSO)을 포함하였다. PYK2에 대하여, 100μL 분석 용액은 20mM HEPES(pH 7.2), 3μM ATP, 5mM MnCl2, 0.1% BSA 및 시험 화합물(DMSO에서 희석됨; 분석에서 최종 2.5% DMSO)로 이루어졌다. 효소(10ng/mL FAK 또는 25ng/mL PYK2)를 첨가하였고 반응을 실온에서 30분 동안 진행시켰다. 인산화된 생성물의 검출은 TBS-T(PerkinElmer #AD0041)의 0.25% BSA에서 1:75000으로 희석된, Eu-N1 표지된 PY100 항체의 100μL/웰을 첨가함으로써 실행하였다. 샘플을 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 100μL의 향상 용액(PerkinElmer #1244-105)을 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 교반하였고, PerkinElmer EnVision® 2102 또는 2104 다중표지 플레이트 판독기를 사용하여 생성된 용액의 형광을 측정하였다. 저해 데이터를 ActivityBase를 사용하여 분석하였고 IC50 곡선은 XLFit를 사용하여 생성하였다.
인슐린 수용체 카운터스크린( counterscreen ): 바큘로바이러스 발현 인간 βIRCD(Lot# hIRK-2.1)의 키나아제 활성의 저해를 96웰 플레이트(Greiner # 655074)를 사용하여 TRF 분석 시스템에서 측정하였다. 간단히, 각각의 플레이트를 TBS에서 20μg/mL 기질 용액(재조합 GST-PLCγ Lot # P5.1A)의 100μL/웰로 코팅하였다. 20mM HEPES(pH 7.2), 20μM ATP, 5mM MnCl2, 0.1% BSA 및 시험 화합물(DMSO에서 희석됨; 최종 2.5% DMSO)로 이루어지는 IR 분석 혼합물(총 부피 = 100μL/웰)을 분석 플레이트에 첨가하였다. 효소(20ng/mL βIRCD)를 첨가하였고 반응을 실온에서 20분 동안 진행시켰다. 인산화된 생성물의 검출은 Eu-N1 표지된 PY100 항체(PerkinElmer# AD0160; TBS-T의 0.25% BSA에서 1:10,000으로 희석됨)의 100μL/웰을 첨가함으로써 실행하였다. 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 50μL의 향상 용액(PerkinElmer #1244-105)을 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 교반하였고, PerkinElmer EnVision® 2102 또는 2104 다중표지 플레이트 판독기를 사용하여 생성된 용액의 형광을 측정하였다. 저해 데이터를 ActivityBase를 사용하여 분석하였고 IC50 곡선은 XLFit를 사용하여 생성하였다.
세포 야생형 JAK2 분석: 보존된(banked) irf-bla TF-1 세포를 빠르게 해동하였고, 변형된 DMEM/F12(Gibco Cat#12634), 0.5% FBS(Invitrogen Cat#26400-044), 2mM 글루타민(Gibco Cat#35050), 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신(Mediatech Cat#30-002-CI)을 포함하는 분석 배지 내로 1:20으로 희석하였다. 현탁액을 1500rpm에서 3분 동안 회전시켰고, 1.25 x 106세포/mL로 재현탁하였다. 분액(40μL/웰)을 검정 384웰의 투명한 바닥 플레이트(Corning Cat#3712) 내로 옮겼고, 40μL 배지를 배경 웰(background well)로 대신하였다. 분석 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 400x 최종 분석 농도로 DMSO에서 화합물 계열 희석물(½-로그, 10개 점 농도(point concentrations))을 Biomek NX Span-8 액체 취급기(liquid handler)를 이용하여 384웰의 폴리프로필렌 플레이트(NUNC Cat#264573)에서 만들었다.
화합물 또는 DMSO(100nL)를 Biomek FX-384의 핀툴 부착(pintool attachment)을 이용하여 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트를 1시간 동안 항온처리한 다음 분석 배지에서 희석된(분석에서 최종 농도 1ng/mL) GM-CSF(Invitrogen Cat# PHC2015)의 5μL/웰을 첨가하였다. 플레이트를 추가 5시간 동안 항온처리하였다. 전개는 웰당 8μL LiveBLAzer FRET β-락타마아제 로딩 용액(Invitrogen # K1095)의 첨가에 의해 개시하였고, 플레이트는 4시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 검출은 PerkinElmer Envision® 플레이트 판독기[하부 판독(bottom read), 일반적인 이중 거울, 여기 필터 405nm(8nm 대역폭), 방출 필터 535nm(25nm 대역폭) 및 460nm(25nm 대역폭)]에서 실행하였다. 각각의 분석 플레이트에 포함된 대조군은 세포가 없는 배경(n = 16); 양성 대조군/DMSO만 포함(n = 24) 및 음성 대조군/2μM로 CEP-0100501 포함(n = 24)이었다. 460nm 및 530nm 둘 다에서의 측정에 대하여 세포가 없는 대조군 웰의 평균 방출값을 각각의 세포 포함 웰의 방출값에서 빼었다. 배경이 제거된 웰의 460/530 비율을 측정하였고 저해 백분율을 460/530 비율을 사용하여 계산하였다. 저해 데이터를 XLFit(ActivityBase)에서 S자 모양의 용량-반응(가변 기울기) 방정식을 사용하여 비선형 퇴행을 분석하여 IC50 값을 결정하였다. 하부 및 상부에 대한 값을 0 및 100으로 각각 고정하였다. 각각의 화합물에 대하여, 평균 IC50 값을 적어도 3개의 독립적 측정의 평균으로서 기록하였다.
세포 JAK2 V617F 분석: 보존된(banked) irf-bla HEL 세포를 빠르게 해동하였고, Advanced-RPMI 1640 배지, 2mM 글루타민, 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 분석 배지 내로 1:20으로 희석하였다. 현탁액을 1500rpm에서 3분 동안 회전시켰고, 7.5 x 105세포/mL로 분석 배지에서 재현탁하였다. 세포를 분석 플레이트 내로 분배하였고, 항온처리하였으며, 야생형 분석에 대하여 기술된 바와 같이 저해제를 첨가하였다. 저해제 첨가 후, 분석 플레이이트를 6시간 동안 항온처리한 다음 β-락타마아제 로딩 용액을 첨가하였다. FRET 측정을 PerkinElmer Envision® 플레이트 판독기를 사용하여 실시하였다. 데이터 분석은 야생형 JAK2에 대하여 기술된 바와 같이 실행하였다.
세포 pFAK 및 FAK 분석: 선택된 인간 종양 세포주를 14시간 내지 16시간 동안 전체 배지(full medium)에 놓은 다음, 저해제로 처리하였다. 세포(50~60% 컨플루언시)를 PBS로 세정하였고 2시간 동안 표시된 농도로 저해제를 포함하는 무혈청 배지에서 항온처리하였다. 세포를 프로테아제 및 포스파타아제 저해제(웨스턴 블럿을 위하여)로 보충한 Triton계 용해 완충제에서 또는 ELISA 용해 완충제(BioSource)에서 용해하였다. 웨스턴 블럿을 위하여, 레인당 30~40μg 추출물을 PAGE로 분리하였고, 특이적인 항체를 사용하여 pFAK(BioSource, #44-624G) 및 FAK(세포 신호 전달, #3285) 발현을 평가하였다. pFAK 및 FAK에 대한 사전코팅된 ELISA 키트는 BioSource로부터 구입하였고 분석은 제조자의 추천에 따라 실행하였다. 포스포FAK의 발현을 총 FAK에 대하여 표준화하였고, 대조군을 100%로서 표기하였다.
본원에 기술된 화합물을 상기 기술된 절차에 따라서 시험하였다. 이들 시험 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
제조예
하기 또는 상기 표 1에 기술된 화합물은 하기 개괄된 절차 중 하나 이상에 따라 제조되었고 특성화된 일반식 I로 포함되는 화합물의 비제한적인 예들이다. 다양한 중간체 및 출발 재료의 제조 또한 하기에 기술되어 있다.
1H NMR(Nuclear Magnetic Resonance, 핵자기공명) 스펙트럼은 모든 경우에서 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(chemical shift, δ)은 주요 피크의 명칭에 대한 전통적인 약어를 사용하여 백만분율(parts per million, ppm)로 주어져 있다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, m = 다중항, dd = 이중항의 이중항(doublet of doublet), ddd= 이중항의 이중항의 이중항(doublet of doublet of doublet), q = 사중항, b = 폭이 넓음.
최종 화합물 및 중간체 또한 질량분석법(MS)으로 특성화하였고, (MH)+(molecular ion plus hydrogen) 및/또는 녹는점 범위로서 기록하였다.
실시예 1. 페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민.
1a) 아세토니트릴(6mL) 내 1-페닐-3-피리딘-2-일-티오우레아(1.0g, 4.4mmol) 및 디메틸 술페이트(0.45mL, 4.8mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류하여 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 휘발성 물질은 증발시켰다.
1b) 잔류물에 하이드록실아민 염산염(0.67g, 9.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.3mL, 19mmol) 및 디클로로메탄(8mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하였다. 표백 스크러버(bleach scrubber)에 연결된 질소 살포 튜브를 반응 플라스크에 장착하였다. 혼합물을 질소와 함께 살포하였다. 생성된 유성 액체를 에틸 아세테이트(100mL)와 물로 분할하였다. 유기층을 물(3 x 20mL)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
1c) -5℃에서 아세토니트릴(10mL) 내 잔류물에 탄산칼륨(1.5g, 11mmol)을 첨가한 후, 톨루엔(1:4, 포스겐:톨루엔, 2.6mL, 4.9mmol) 내에 20% 포스겐을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반한 다음, 실온까지 가온하였다. 추가적인 톨루엔(1.0mL) 내 20% 포스겐 및 탄산칼륨(1.0g)을 혼합물에 첨가하였고 48시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰고 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물로 분할하였다. 유기층을 물(3 x 20mL)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰고 생성물을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼, 헵탄에서 5%→100% 에틸 아세테이트의 용출 구배)를 이용하여 플래시 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민을 황색 고체(0.17g, 18%)로서 분리하였다. MP = 180~184℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46-8.42 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H). MS = 211 (MH)+.
실시예 2. [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
2a) 1,4-디옥산(100mL) 내 3-브로모-피리딘-2-일아민(9.72g, 56.2mmol)의 용액에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트(6.70mL, 56.7mmol)를 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 왁스질의 고체를 수득하였다. 회수된 물질을 헥산(250mL)과 함께 분쇄하였다. N-(3-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아를 분리하였고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 11.46 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.49 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS = 215 (MH)+.
2b) 메탄올(70mL) 및 에탄올(70mL)의 혼합물 내 하이드록실아민 염산염(17.4g, 25.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(26.0mL, 14.9mmol)의 교반된 현탁액에 N-(3-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고 여과하였으며, 메탄올, 물, 그 다음 메탄올로 세정하였다. 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민을 순백이 아닌 백색 고체(8.41g, 70%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.58 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H). MS = 213, 215 (MH)+.
2c) 오븐 건조된 튜브를 팔라듐 아세테이트(0.20g, 0.89mmol) 및 트리페닐포스핀(0.60g, 2.3mmol)으로 충전하였다. 튜브를 고진공 하에서 비우고 질소 기류 하에서 5분 동안 백플러싱(backflush)하였다. 1,4-디옥산(10mL)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에서 10분 동안 교반하였다. 물(10mL) 내 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 4.7mmol), 2-메톡시벤젠보론산(1.1g, 7.0mmol), N,N-디메틸포름아미드(10mL) 및 1.50M의 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 질소 하에서 교반한 다음 튜브를 밀봉하고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮겼고, 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 물(100mL)을 첨가하였고, 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과로 수집하였고, 물로 세정하였으며 공기 건조하였고, 에테르/디클로로메탄(4:1; 10mL)과 함께 분쇄하였으며, 여과하고 에테르로 세정하였다. 8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 89%)을 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.96 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS = 241 (MH)+.
2d) 오븐 건조된 튜브에 팔라듐 아세테이트(10.0 mg, 0.0445mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(75.0mg, 0.130mmol), 8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.4162mmol), 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(120.0mg, 0.4956mmol), 탄산세슘(270mg, 0.83mmol) 및 1,4-디옥산(5mL)을 첨가하였다. 튜브를 비우고 질소로 3번 백플러싱하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 디클로로메탄(10mL)으로 희석하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 디클로로메탄으로 세정하였으며 증발시켰다. 물질을 ISCO 자동화 정제 장치(아민 변형 실리카겔 컬럼, 헥산에서 5%→100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 표제 화합물인 [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민을 담황색 포말(0.034g, 20%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.39 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.2, 1H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 4H). MS = 402 (MH)+.
실시예 3.
[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-페닐-아민(0.054g, 41%)은 반응의 부산물이었으며, 순백이 아닌 백색 고체로서 분리하였다. MP = 141~145℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.42 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.5, 1.7, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). MS = 317 (MH)+.
실시예 4. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
4a) 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(0.75g, 3.5mmol) 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산(1.0g, 5.0mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.60g, 59%)로서 분리하였다. MP = 236~239℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.63 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.21 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.
4b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민 및 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-페닐-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(100.0mg, 0.4130mmol)으로부터 제조하였다. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민을 담황색 고체(0.063g, 40%)로서 분리하였다. MP = 244~246℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49-8.45 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.63 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.90-3.86 (m 4H), 3.14-3.09 (m, 7H). MS = 450 (MH)+.
실시예 5.
8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 상기 반응의 부산물이었으며, 황갈색 고체(0.039g, 31%)로서 분리하였다. MP = 197~201℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.10 (s, 3H). MS = 365 (MH)+.
실시예 6. (4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민.
6a) 8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 4.7mmol) 및 3-피리딜보론산(0.81g, 6.6mmol)으로부터 제조하였다. 반응의 생성물을 백색 고체(0.92g, 93%)로서 분리하였다. MP = 185~187℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.62-8.58 (m, 2H), 8.49 (ddd, J=8.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.4, 0.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.18 (br s, 2H). MS = 212 (MH)+.
6b) (4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민 및 페닐-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(70.0mg, 0.331mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(100.0mg, 0.4130mmol)으로부터 제조하였다. (4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민을 황색 고체(0.025g, 20%)로서 분리하였다. MP = 226~228℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 4H). MS = 373 (MH)+.
실시예 7.
페닐-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 상기 반응의 부산물이었으며, 황색 고체(0.007g, 7%)로서 분리하였다. MP = 211~212℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.16 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.46 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H). MS = 288 (MH)+.
실시예 8. [8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
8a) 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 4.7mmol) 및 2-메톡시피리딘-5-보론산(1.0g, 6.6mmol)으로부터 제조하였다. 반응의 생성물을 황갈색 고체(0.58g, 51%)로서 분리하였다. MP = 157~158℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). MS = 242 (MH)+.
8b) [8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민 및 페닐-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.4145mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(120.0mg, 0.4956mmol)으로부터 제조하였다. [8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민을 황색 고체(0.037g, 22%)로서 분리하였다. MP = 200~202℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.00-6.87 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.13-3.09 (m, 4H). MS = 403 (MH)+.
실시예 9.
페닐-(8-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 상기 반응의 부산물이었으며, 순백이 아닌 백색 고체(0.055g, 40%)로서 분리하였다. MP = 185~187℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.01 (s, 3H). MS = 318 (MH)+.
실시예 10. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘(0.10mL, 0.48mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.025g, 15%)로서 분리하였다. MP = 170~173℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49-8.45 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 4H), 1.86-1.87 (m, 4H). MS = 478 (MH)+.
실시예 11. (4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민.
11a) 8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 4.7mmol) 및 4-피리딜보론산(0.81g, 6.6mmol)으로부터 제조하였다. 반응의 생성물을 담황색 고체(0.54g, 54%)로서 분리하였다. MP = 209~215℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.69 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 2H), 8.65 (dd, J=6.5, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.94 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H). MS = 212 (MH)+.
11b) (4-모르폴린-4-일-페닐)-(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.4734mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(160.0mg, 0.6608mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.035g, 20%)로서 분리하였다. MP = 266~270℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H). MS = 373 (MH)+.
실시예 12. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
12a) N-(6-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아는 단계 2a와 유사한 방식으로 6-브로모-피리딘-2-일아민(1.0g, 5.8mmol)으로부터 제조하였다. 반응의 생성물을 황색 고체로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 12.03 (br s, 1H), 8.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS = 306 (MH)+.
12b) 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2b와 유사한 방식으로 N-(6-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아(1.8g, 5.9mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.71g, 56%)로서 분리하였다. MP = 203~205℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 7.40-7.32 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.26 (br s, 2H). MS = 215 (MH)+.
12c) [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(101.0mg, 0.4172mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.018g, 12%)로서 분리하였다. MP = 247~249℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.28-8.24 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 4H). MS = 450 (MH)+.
실시예 13. [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
13a) 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 4.7mmol) 및 3-(메탄술포닐) 페닐 보론산(1.0g, 5.0mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.99g, 73%)로서 분리하였다. MP = 173~183℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.64-8.60 (m, 1H), 8.59 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.78 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.29 (S, 3H). MS = 289 (MH)+.
13b) [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민 및 [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-페닐-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘(90.0μL, 0.434mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물인 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민을 황색 포말(0.047g, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.66 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.26 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.99 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 4H). MS = 478 (MH)+.
실시예 14.
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-페닐-아민은 상기 반응의 부산물이었으며, 순백이 아닌 백색 포말(0.031g, 24%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.68 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=6.7, 1.3 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J=7.7, 1.1, 1.1 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J=7.8, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 5H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.14 (s, 3H). MS = 365 (MH)+.
실시예 15. (8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민 및 페닐-(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 염기로서 소듐 tert-부톡시드(50.0mg, 0.520mmol)와 함께 8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.237mmol) 및 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘(58.8μL, 0.284mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물인 (8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민을 황색 고체(0.006g)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.87 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.2-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 4.02 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 1.73-1.64 (m, 4H). MS = 401 (MH)+.
실시예 16.
페닐-(8-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민은 반응의 부산물이었으며, 황색 포말(0.020g, 21%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.80 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.67-8.63 (m, 2H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.57-2.50 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 4H). MS = 477 (MH)+.
실시예 17. [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
표제 화합물은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(101.0mg, 0.4172mmol)으로부터 제조하였으며, 담황색 고체(0.025g, 16%)로서 분리하였다. MP = 202~204℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.68 (t, J=1.6, 1H), 8.46 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.73 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 7H). MS = 450 (MH)+.
실시예 18. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-피페리딘(110.0mg, 0.4581mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.039g, 25%)로서 분리하였다. MP = 229~234℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48-8.45 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.12-3.07 (m, 7H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 2H). MS = 448 (MH)+.
실시예 19. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민.
19a) 1,4-디옥산(50mL, 600mmol) 내 광유(3:2, 수소화나트륨: 광유, 1.0g, 25mmol)에 60%로 분산된 수소화나트륨의 현탁액에 3-브로모-피리딘-2-일아민(2.68g, 15.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 1-이소티오시아나토-4-메톡시-벤젠(2.35mL, 17.0mmol)을 현탁액에 천천히 첨가하였다. 느린 가스 발생을 유의하였고 현탁액을 슬러리로 천천히 농화하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고 휘발성 물질을 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 고체에 염화암모늄 포화 수용액(100mL)을 첨가하였다. 가스 발생 및 발열을 유의하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고 왁스질의 고체를 여과하였다. 고체를 에테르(50mL)와 함께 분쇄하였고, 여과하였으며 에테르로 세정하였다. 1-(3-브로모-피리딘-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)-티오우레아를 황색 고체(4.96g, 95%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 12.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (dd, J=4.8, 1.2 HZ, 1H), 8.24 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.15 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H). MS = 338, 340 (MH)+.
19b) 1,4-디옥산(180mL) 내 1-(3-브로모-피리딘-2-일)-3-(4-메톡시-페닐)-티오우레아(9.37g, 27.7mmol)의 현탁액에 디메틸 술페이트(2.60mL, 27.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 60℃에서 18시간 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 휘발성 물질은 증발시켰다. 잔류물에 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하였고 진탕하였다. 생성된 침전물을 여과하였으며, 물로 세정하였고, 디클로로메탄에 용해시켰으며, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 적색 점성 오일(9.44g)로 증발시켰고, 다음 단계에서 정제 없이 이용하였다.
19c) 1,4-디옥산(100mL) 내 적색 오일의 용액에 탄산칼륨(20.0g, 145mmol)을 첨가한 후, 하이드록실아민 염산염(9.6g, 140mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 휘발성 물질을 증발시켰고, 잔류물에 물(200mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였고, 물(2 x 100mL)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 오렌지색 왁스질의 고체(8.81g)로 증발시켰으며, 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용하였다.
19d) 아세토니트릴(100mL, 2000mmol) 내 오렌지색 왁스질의 고체 및 탄산칼륨(3.0g)의 현탁액에 톨루엔(1:4, 포스겐:톨루엔, 22mL, 42mmol) 내 20% 포스겐을 천천히 첨가함으로써 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 여과액을 수지로 증발시켰다. 잔류물에 물(100mL)을 첨가하였고 디클로로메탄(2 x100mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 용매 구배가 있는 아민 변형 실리카겔 컬럼(140g)을 가진 ISCO 자동화 정제 장치를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민을 황갈색 고체(5.2g, 58%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.67 (s, 1H), 8.79 (dd, J=6.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 3.72 (s, 3H). MS = 319, 321 (MH)+.
19e) 표제 화합물인 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.058g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(253.0mg, 0.7927mmol) 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산(175.0mg, 0.8749mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.21g, 67%)로서 분리하였다. MP = 208~212℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). MS = 395 (MH)+.
실시예 20. (2-메톡시-페닐)-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
20a) 1-(3-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-페닐)-티오우레아는 단계 19a와 유사한 방식으로 3-브로모-피리딘-2-일아민(5.0g, 29.0mmol) 및 1-이소티오시아나토-2-메톡시-벤젠(4.0mL, 29.0mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 황색 고체(8.46g, 86%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 13.62 (br s, 1H), 8.75-8.65 (m, 2H), 8.21 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.0, 1.6, Hz, 1H), 7.21 (dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.91 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). MS = 340 (MH)+.
20b) (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민은 단계 19b와 유사한 방식으로 1-(3-브로모-피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-페닐)-티오우레아(2.0g)로부터 제조하였다. 반응 생성물을 백색 고체(0.47g, 25%)로서 분리하였다. MP = 186~187℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.42 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.95 (ddd, J=8.1,8.1,1.1 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 3.90 (s, 3H). MS = 319, 321 (MH)+.
20c) (2-메톡시-페닐)-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 단계 2e와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.012g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 (4-트리플루오로메틸페닐)보론산(33.0mg, 0.174mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 백색 고체(0.032g, 53%)로서 분리하였다. MP = 184~186℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (dd, J=6.8, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.08-6.88 (m, 4H), 3.92 (s, 3H). MS = 385 (MH)+.
실시예 21. (2-메톡시-페닐)-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(2-메톡시-페닐)-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.012g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 (3-트리플루오로메틸페닐)보론산(33.0mg, 0.174mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 백색 고체(0.042g, 70%)로서 분리하였다. MP = 137~141℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (dd, J=6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 4H), 7.08-6.98 (m, 4H), 3.93 (s, 3H). MS = 385 (MH)+.
실시예 22. (2-메톡시-페닐)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민.
(2-메톡시-페닐)-(8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.012g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 페닐보론산(21.0mg, 0.172mmol)으로부터 제조하였으며, 백색 고체(0.012g, 24%)로서 분리하였다. MP = 155~157℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.44 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H), 3.91 (s, 3H). MS = 317 (MH)+.
실시예 23. 3-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-N-메틸-벤즈아미드.
3-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-N-메틸-벤즈아미드는 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.012g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 3-메틸아미노카르보닐벤젠보론산(31.0mg, 0.173mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.048g, 82%)로서 분리하였다. MP = 199~202℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48-8.44 (m, 2H), 8.40 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.07 (d, J=4.9 Hz, 3H). MS = 374 (MH)+.
실시예 24. 4-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-N-메틸-벤즈아미드.
4-[2-(2-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-N-메틸-벤즈아미드는 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.012g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐보론산(31.0mg, 0.173mmol)으로부터 제조하였으며, 담황색 고체(0.023g, 39%)로서 분리하였다. MP = 275~278℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48-8.45 (m, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 6.17 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.07 (d, J=4.7 Hz, 3H). MS = 374 (MH)+.
실시예 25. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민(100.0mg, 0.3133mmol) 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산(75.0mg, 0.375mmol)으로부터 제조하였으며, 담황색 고체(0.097g, 78%)로서 분리하였다. MP = 211~213℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.53-8.49 (m, 1H), 8.38 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08-6.89 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (s, 3H). MS = 395 (MH)+.
실시예 26. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민.
26a) 디클로로메탄(10mL) 내 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민(150.0mg, 0.3803mmol)의 현탁액에 디클로로메탄(1.2mL, 1.2mmol) 내 1.0M의 삼브롬화붕소를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 메탄올(5mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 추가 메탄올(10mL)을 첨가하였고 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 갈색 고체를 포화 탄산수소나트륨(10mL)에 현탁하였고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 고체로 증발시켰다. 4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페놀을 추가 정제 없이 담갈색 고체(0.115g, 80%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (dd, J=6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H). MS = 381 (MH)+.
26b) 아세토니트릴(1mL) 내 4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페놀(50.0mg, 0.131mmol), 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 염산염(27.0mg, 0.145mmol) 및 탄산칼륨(36.0mg, 0.260mmol)의 현탁액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 아세토니트릴(10mL)로 희석하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 오렌지색 수지로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(12g) 및 0%→10% 메탄올:디클로로메탄 용매 구배를 가진 ISCO 자동화 정제 장치를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 표제 화합물인 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민을 황색 포말(0.047g, 72%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.12 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H). MS = 494 (MH)+.
실시예 27. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-모르폴린(126.0mg, 0.5202mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.022g, 14%)로서 분리하였다. MP = 234~236℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (dd, J=6.6, 1.1 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.10 (s, 3H). MS = 450 (MH)+.
실시예 28. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 6-브로모-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(140.0mg, 0.5239mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 포말(0.049g, 30%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.65 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.00 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). MS = 475 (MH)+.
실시예 29. [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.3468mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-모르폴린(126.0mg, 0.5204mmol)으로부터 제조하였으며, 황갈색 포말(0.018g, 12%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.60-8.58 (m, 1H), 8.48 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.72 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.13 (s, 3H). MS = 450 (MH)+.
실시예 30. (4-메톡시-페닐)-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
오븐 건조된 튜브에 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol), 1-메틸-피페라진(21.0μL, 0.189), 팔라듐 아세테이트(7.0mg, 0.031mmol), 디시클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판(15.0mg, 0.0315mmol, X-Phos), 인산칼륨(83.0mg, 0.391mmol) 및 1,4-디옥산(3mL)을 첨가하였고, 질소 분위기 하에 두었다. 튜브를 비우고 질소로 3번 백플러싱하였다. 튜브를 밀봉하고 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 디클로로메탄(10mL)으로 희석하였다. 현탁액을 여과하였고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 아민 변형 실리카겔 컬럼(4.7g) 및 5%→100% 에틸 아세테이트: 헥산 용매 구배를 사용하는 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 표제 화합물을 황갈색 포말(0.025g, 47%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.04 (dd, J=6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.74 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS = 339 (MH)+.
실시예 31. 8-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-N-(4-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
8-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-N-(4-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 실시예 30과 유사한 방식으로 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드(25.0mg, 0.185mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.052g, 89%)로서 분리하였다. MP = 231~234℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (dd, J=6.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.77 (dd, J=7.7, 6.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 4H). MS = 374 (MH)+.
실시예 32. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
32a) 메탄올(25mL) 내 1-(4-브로모-페닐)-피페라진(1.47g, 6.10mmol) 및 아세트산(0.42mL, 7.4mmol)의 용액에 물/메탄올 내 37% 포름알데히드(56.7:37:6.3, 물:포름알데히드:메탄올, 5.6mL, 180mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 얼음/물 욕조에서 5℃까지 냉각시켰고 소듐 시아노보로하이드라이드(4.98g, 79.2mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고 실온까지 18시간 동안 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(200mL) 내로 천천히 붓고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 75mL)을 사용하여 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 유상의 고체로 증발시켰다. 물질을 고진공 하에 18시간 동안 두어 백색 고체(1.54g)를 수득하였다. 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진을 백색 고체(1.54g, 99%)로서 분리하였고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.36-7.31 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 255, 257 (MH)+.
32b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(29.0mg, 0.0530mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(73.0mg, 0.286mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물은 담황색 고체(0.022g, 18%)로서 분리하였다. MP = 242~244℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.63 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 33. [8-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민은 실시예 30과 유사한 방식으로 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 1-메탄술포닐-피페라진(29.0mg, 0.176mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물은 순백이 아닌 백색 고체(0.021g, 33%)로서 분리하였다. MP = 240~241℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (dd, J=6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.77 (dd, J=7.7, 6.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.71 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 4H), 2.83 (s, 3H). MS = 403 (MH)+.
실시예 34. [8-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민.
34a) 4-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 단계 19e와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(0.035g)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(150.0mg, 0.4700mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(160.0mg, 0.5174mmol)로부터 제조하였다. 반응 생성물을 투명한 점성 오일로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.30 (dd, J=6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS = 422 (MH)+.
34b) 디클로로메탄(2mL, 30mmol) 내 4-[2-(4-메톡시-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(100.0mg, 0.2372mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1mL, 10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음 수지로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20mL)에 용해시켰으며, 포화 수성 탄산칼륨과 함께 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하고 증발시켰다. (4-메톡시-페닐)-[8-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민을 황갈색 수지(0.047g, 62%)로서 분리하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.29 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.83 (dd, J=7.2, 6.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H). MS = 322 (MH)+.
34c) 디클로로메탄(2mL) 내 (4-메톡시-페닐)-[8-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(47.0mg, 0.146mmol) 및 트리에틸아민(31.0μL, 0.222mmol)의 용액에 메탄술포닐 염화물(14.0L, 0.181mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(20mL) 및 물(20mL)로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨(10mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 5%→100% 에틸 아세테이트:헥산 용매 구배를 사용하여 아민 변형 실리카겔 컬럼(4.7g)을 사용하는 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 표제 화합물인 [8-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민을 황색 고체(0.037g, 63%)로서 분리하였다. MP = 194~198℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.33 (dd, J=6.6, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.86 (dd, J=7.5, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H). MS = 400 (MH)+.
실시예 35. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
35a) 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진은 단계 32a와 유사한 방식으로 1-(3-브로모-페닐)-피페라진(1.33g, 5.52mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 담황색 오일(1.4g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.10 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J=7.8, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J=8.3, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). MS = 255, 257 (MH)+.
35b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.072g, 60%)로서 분리하였다. MP = 232~234℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 36. 6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
36a) N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아는 단계 2a와 유사한 방식으로 2-아미노-5-브로모피리딘(10.0g, 0.0578mol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 황색 고체로서 분리하였고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 12.14 (br s, 1H), 11.72 (br s, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS = 304, 306 (MH)+.
36b) 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2b와 유사한 방식으로 N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아로부터 제조하였다. 반응 생성물을 백색 고체(7.84g, 63%)로서 분리하였다. MP = 187~189℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.13 (br s, 2H). MS = 213, 215 (MH)+.
36c) 6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(200.0mg, 0.9388mmol) 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산(210.0mg, 1.050mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.158g, 58%)로서 분리하였다. MP = 301~303℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.08-9.05 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 4H), 7.86 (dd, J=9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.26 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.
36d) 6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.173mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(51.0mg, 0.211mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.011g, 14%)로서 분리하였다. MP = >300℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 4H). MS = 450 (MH)+.
실시예 37. [6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
37a) [6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 6-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.173mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(54.0mg, 0.212mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.009g, 10%)로서 분리하였다. MP = 260~264℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.68-8.67 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.68 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 38. N(8)-(4-메탄술포닐-페닐)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(4-메탄술포닐-페닐)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 30과 유사한 방식으로 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 4-메탄술포닐-페닐아민(33.0mg, 0.193mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물은 갈색 포말(0.013g, 20%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.08 (d,J=6.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (s, 3H). MS = 410 (MH)+.
실시예 39. (4-메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(4-메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(50.0mg)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(200.0mg, 0.6266mmol) 및 1H-피라졸-4-보론산(75.0mg, 0.670mmol)으로부터 제조하였으며, 갈색 고체(0.065g, 34%)로서 분리하였다. MP = 224~226℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 13.03 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.59 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H). MS = 307 (MH)+.
실시예 40. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시-페닐)-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(50.0mg)를 이용하여 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(3-메톡시-페닐)-아민(200.0mg, 0.6266mmol) 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산(150.0mg, 0.7499mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.097g, 39%)로서 분리하였다. MP = 204~206℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). MS = 395 (MH)+.
실시예 41. N(8)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 30과 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(75.0mg, 0.235mmol) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민(50.0mg, 0.280mmol)으로부터 제조하였으며, 황갈색 포말(0.025g, 26%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.84 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.02 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H). MS = 417 (MH)+.
실시예 42. [8-(1-메탄술포닐-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민.
[8-(1-메탄술포닐-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민은 단계 34c와 유사한 방식으로 (4-메톡시-페닐)-[8-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(100.0mg, 0.3264mmol)으로부터 제조하였으며, 순백이 아닌 백색 고체(0.078g, 62%)로서 분리하였다. MP = 196~198℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). MS = 385 (MH)+.
실시예 43. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.173mmol) 및 4-(4-브로모-벤질)-모르폴린(55.0mg, 0.215mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 포말(0.006g, 7%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.03 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 4H). MS = 464 (MH)+.
실시예 44. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.173mmol) 및 1-(4-브로모-벤질)-4-메틸-피페라진(56.0mg, 0.208mmol)으로부터 제조하였으며, 담황색 포말(0.010g, 12%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.54 (d. J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.02 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.46 (br s, 8H), 2.29 (s, 3H). MS = 477 (MH)+.
실시예 45. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술폰산 4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐 에스테르.
아세토니트릴(1mL) 내 4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페놀(100.0mg, 0.2629mmol) 및 트리에틸아민(55.0μL, 0.395mmol)의 현탁액에 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술포닐 플루오르화물(60.0μL, 0.341mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 물(25mL)과 에틸 아세테이트(25mL)로 분할하였다. 유기층은 포화 수성 염화나트륨으로 세정하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(12g) 및 에틸 아세테이트: 헥산 용매 구배를 사용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 포말(0.128g, 73%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H). MS = 663 (MH)+.
실시예 46. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.173mmol) 및 4-(3-브로모-벤질)-모르폴린(54.0mg, 0.211mmol)으로부터 제조하였으며, 오렌지색 포말(0.021g, 26%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 4H). MS = 464 (MH)+.
실시예 47. N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 30과 유사한 방식으로 (8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민(50.0mg, 0.157mmol) 및 2-메탄술포닐-페닐아민; 염산염(39.0mg, 0.188mmol)으로부터 제조하였으며, 황갈색 포말(0.022g, 34%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (s, 3H). MS = 410 (MH)+.
실시예 48. [8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
48a) 에탄올(30mL) 내 (4-브로모메틸페닐)보론산(2.0g, 9.3mmol) 및 소듐 메탄술피네이트(1.4g, 14mmol)의 현탁액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 건조하였고, 잔류물을 물에 현탁하였다. 침전물을 여과하였고, 물로 세정하여 공기 건조하였다. 반응 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(1.18g, 59%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.09 (s, 2H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.88 (s, 3H). MS = 135 (M-SO2CH3)+.
48b) 8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 촉매로서 Pd(dppf)Cl2(130.0mg)를 이용하여 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(200.0mg, 0.9388mmol) 및 (4-메탄술포닐메틸페닐)보론산(240.0mg, 1.121mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 담황색 고체(0.051g, 18%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.56 (dd, J=6.6, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.94 (s, 3H). MS = 303 (MH)+.
48c) [8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.165mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(51.0mg, 0.200mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포말(0.009g, 11%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.44-8.40 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 477 (MH)+.
실시예 49. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민.
49a) 건조 튜브가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 4-피페리딘-4-일-모르폴린(0.21g, 1.2mmol), 큐프릭 아세테이트(0.34g, 1.9mmol), 4-브로모벤젠보론산(0.50g, 2.5mmol), 피리딘(0.20mL, 2.5mmol) 및 디클로로메탄(5mL, 80mmol)으로 충전하였다. 청색 현탁액을 대기에 개방한 상태로 6일 동안 실온에서 교반하였다. 물(25mL)을 녹갈색 현탁액에 첨가하였고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨(25mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(40g) 및 0%→8% 메탄올: 디클로로메탄 용매 구배를 사용하는 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 4-[1-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-모르폴린을 황갈색 고체(0.168g, 41%)로서 분리하였다. MP = 146~149℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.32 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.93 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H). MS = 325, 327 (MH)+.
49b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50.0mg, 0.173mmol) 및 4-[1-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-모르폴린(65.0mg, 0.200mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.044g, 48%)로서 분리하였다. MP = 253~254℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H). MS = 533 (MH)+.
실시예 50. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민.
50a) 4-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘; 염산염은 단계 34c와 유사한 방식으로 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘; 염산염(1.0g, 3.6mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.94g)로서 분리하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.58 (br s, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.46 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H),2.83-2.70 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 4H). MS = 254, 256 (MH)+.
50b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘; 염산염(100.0mg, 0.3441mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포말(0.070g, 58%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H). MS = 462 (MH)+.
실시예 51. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민.
51a) 1-[1-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-피페라진은 단계 49a와 유사한 방식으로 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진(0.50g, 2.7mmol) 및 4-브로모벤젠보론산(0.50g, 2.5mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 황갈색 고체(0.077g, 9%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.32 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.85-2.35 (m, 14H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H). MS = 338, 340 (MH)+.
51b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민을 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(22.0mg, 0.0402mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(55.0mg, 0.191mmol) 및 1-[1-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-피페라진(70.0mg, 0.207mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.014g, 13%)로서 분리하였다. MP = 237~240℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.32 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.77-165 (m, 2H). MS = 546 (MH)+.
실시예 52. [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민.
52a) 8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(500.0mg, 2.347mmol) 및 4-이소프로필술포닐벤젠보론산(650.0mg, 2.850mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.317g, 42%)로서 분리하였다. MP = 175~177℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.21 (br s, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 6H). MS = 317 (MH)+.
52b) [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(48.0mg, 0.0877mmol)을 이용하여 8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.237mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(75.0mg, 0.294mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포말(0.051g, 44%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 HZ, 2H), 7.01-6.95 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.30-3.15 (m, 5H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H). MS = 491 (MH)+.
실시예 53. [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민.
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-{8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(48.0mg, 0.0878mmol)을 이용하여 8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.237mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(75.0mg, 0.294mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 포말(0.070g, 60%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31-3.19 (m, 5H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 6H). MS = 491 (MH)+.
실시예 54. N,N-디메틸-4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤젠술폰아미드.
54a) 4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드는 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(150.0mg, 0.7041mmol) 및 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드(210.0mg, 0.6748mmol)로부터 제조하였다. 반응 생성물을 황갈색 고체(0.074g, 34%)로서 분리하였다. MP = 188~190℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.21 (br s, 2H), 2.66 (s, 6H). MS = 318 (MH)+.
54b) N,N-디메틸-4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤젠술폰아미드는 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(48.0mg, 0.0878mmol)을 이용하여 4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(75.0mg, 0.294mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포말(0.034g, 29%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.45 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 55. [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
55a) 8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 0.0047mol) 및 2-메톡시벤젠보론산(1.1g, 0.0070mol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 갈색 고체(1.0g)로서 분리하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.96 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS = 241 (MH)+.
55b) [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(34.0mg, 0.0622mmol)을 이용하여 8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.312mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(90.0mg, 0.353mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 포말(0.063g, 49%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.39 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.61-2.56 (m. 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 415 (MH)+.
실시예 56. [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(34.0mg, 0.0622mmol)을 이용하여 8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.312mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(90.0mg, 0.353mmol)으로부터 제조하였으며, 담황색 포말(0.069g, 53%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.40 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 415 (MH)+.
실시예 57. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민.
57a) 4-[1-(3-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-모르폴린은 단계 49a와 유사한 방식으로 4-피페리딘-4-일-모르폴린(0.21g, 1.2mmol) 및 3-브로모페닐보론산(0.50g, 2.5mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 황갈색 수지(0.238g, 59%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.08 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 6H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H). MS = 325, 327 (MH)+.
57b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-[1-(3-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-모르폴린(100.0mg, 0.3075mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.035g, 25%)로서 분리하였다. MP = 230~236℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H). MS = 533 (MH)+.
실시예 58. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민.
58a) 1-[1-(3-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-피페라진은 단계 49a와 유사한 방식으로 3-브로모페닐보론산(0.50g, 2.5mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진(0.23g, 1.2mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 갈색 점성 오일(0.069mg, 16%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.78-2.33 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H). MS = 338, 340 (MH)+.
58b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(55.0mg, 0.191mmol) 및 1-[1-(3-브로모-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-피페라진(69.0mg, 0.204mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.035g, 34%)로서 분리하였다. MP = 237~239℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=6.9 Hz, 2H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.72-2.33 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H). MS = 546 (MH)+.
실시예 59. [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 포말(0.068g, 56%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.66 (s, 1H), 8.45 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00-6395 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 3.19-.314 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 60. [8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 포말(0.050g, 42%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.59 (s, 1H), 8.49-8.43 (m, 2H), 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=6.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 61. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민.
61a) 4-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘 염산염은 단계 34c와 유사한 방식으로 4-(3-브로모-페닐)-피페리딘; 염산염(1.0g, 3.6mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 백색 고체(0.43g, 41%)로서 분리하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.52 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.15-2.78 (m, 4H).
61b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘; 염산염(90.0mg, 0.310mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체(0.031g, 26%)로서 분리하였다. MP = 208~210℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.35 (S, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H). MS = 462 (MH)+.
실시예 62. N-메틸-N-(4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
62a) 아세톤(10mL) 내 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드(0.50g, 1.7mmol) 및 탄산칼륨(0.28g, 2.0mmol)의 현탁액에 요오드화메틸(0.12mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 분위기 하에서 교반한 다음 디클로로메탄(20mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하였고 증발시켰다. 물질을 18시간 동안 고진공에 두었다. N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드를 황색 고체(0.50g, 95%)로서 분리하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). MS = 312 (MH)+.
62b) N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드는 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(300.0mg, 1.408mmol) 및 N-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드(500.0mg, 1.607mmol)로부터 제조하였다. 반응 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.33g, 73%)로서 분리하였다. MP = 245~247℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.55 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.1, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). MS = 318 (MH)+.
62c) N-메틸-N-(4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드는 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(26.0mg, 0.0476mmol)을 이용하여 N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(70.0mg, 0.274mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체(0.027g, 23%)로서 분리하였다. MP = 205~206℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57-7.46 (m, 5H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 63. N-메틸-N-(4-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(4-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드는 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(26.0mg, 0.0476mmol)을 이용하여 N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(70.0mg, 0.274mmol)으로부터 제조하였으며, 황갈색 고체(0.038g, 33%)로서 분리하였다. MP = 202~204℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 64. [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
64a) 8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(504.7mg, 2.369mmol) 및 (4-트리플루오로메틸페닐)보론산(500.0mg, 2.632mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 황색 고체(0.64g, 97%)로서 분리하였다. MP = 186~187℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.62 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H). MS = 279 (MH)+.
64b) [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.270mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체(0.033g, 27%)로서 분리하였다. MP = 214~216℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.44 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.12 (dm J=8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 453 (MH)+.
실시예 65. [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.270mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 고체(0.043g, 35%)로서 분리하였다. MP = 234~236℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 435 (MH)+.
실시예 66. [8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
66a) 8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(0.50g, 2.3mmol) 및 2-(메틸술포닐)페닐보론산(0.56g, 2.8mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 담황색 고체(0.249g, 37%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.16 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.
66b) [8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포말(0.067g, 56%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 67. [8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(80.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였으며, 황색 포말(0.074g, 62%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49m (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 68. N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
68a) 5℃에서 12M의 염산(10.0mL) 내 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(0.961g, 4.51mmol) 및 염화구리(II) 2수화물(0.20g, 1.2mmol)의 냉각하고 교반한 현탁액에 물(2mL) 내 아질산나트륨(0.37g, 5.4mmol)의 용액을 적가하였다. 가벼운 가스 발생을 유의하였다. 혼합물을 30분 동안 5℃에서 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 물(80mL)로 희석하였고 생성된 침전물을 여과하였으며, 물로 세정하였고 공기 중에서 건조하였다. 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 담황색 고체(0.947g, 90%)로서 분리하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H). MS = 232, 234, 236 (MH)+.
68b) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-페닐)-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(105.0mg, 0.1815mmol)을 이용하여 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(234.0mg, 1.007mmol) 및 2-메탄술포닐-페닐아민; 염산염(220.0mg, 1.059mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 담황색 고체(0.115g, 35%)로서 분리하였다. MP = 180~182℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.52 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.2, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H). MS = 323, 325 (MH)+.
68c) N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(32.0mg, 0.0585mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-페닐)-아민(95.0mg, 0.294mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(70.0mg, 0.366mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 담갈색 포말(0.077g, 55%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.5, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS = 478 (MH)+.
실시예 69. N(2),N(8)-비스-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
69a) 2,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 단계 68a와 유사한 방식으로 브롬화구리(II)(0.140g, 0.627mmol) 및 48% 수성 브롬화수소산(5mL, 40mmol)과 함께 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(0.50g, 2.3mmol)으로부터 제조하였다. 반응 생성물을 담황색 고체(0.55g, 85%)로서 분리하였다. MP = 150~151℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.99 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1H). MS = 276, 278, 280 (MH)+.
69b) N(2),N(8)-비스-(2-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(42.0mg, 0.0726mmol)을 이용하여 2,8-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3611mmol) 및 2-메탄술포닐-페닐아민; 염산염(90.0mg, 0.433mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 순백이 아닌 백색 고체(0.022g, 13%)로서 분리하였다. MP = 271~273℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.17 (s, 1H), 8.71 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.88 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.11 (s, 3H). MS = 458 (MH)+.
실시예 70. 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
70a) 아세톤(25mL, 340mmol) 내 (4-브로모메틸페닐)보론산(2.00g, 9.31mmol), 티오모르폴린 1,1-디옥시드(1.50g, 11.1mmol) 및 탄산칼륨(2.60g, 18.8mmol)의 현탁액을 40℃에서 18시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시켰고 잔류물을 포화 수성 염화암모늄(100mL) 내에 현탁시켰다. 수성 물질을 왁스질의 고체로부터 디캔트(decant)하였고, 고체를 메탄올(50mL) 내에 용해시켰으며, 여과하여 불용성 염을 제거하였고, 증발시켰다. 4-[(4-보로노페닐)메틸]-티오모르폴린 1,1-디옥시드를 황갈색 포말로서 분리하였다. 원료는 추가 정제 없이 사용하였다.
70b) 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 4-[(4-보로노페닐)메틸]-티오모르폴린 1,1-디옥시드로부터 제조하였다. 반응 생성물을 다음 단계에서 이용하였다.
70c) 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(22.0mg, 0.0402mmol)을 이용하여 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(75.0mg, 0.210mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(65.0mg, 0.255mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포말(0.045g, 40%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.00 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 6H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.18-3.03 (m, 12H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 532 (MH)+.
실시예 71. 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(22.0mg, 0.0402mmol)을 이용하여 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(75.0mg, 0.210mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(65.0mg, 0.255mmol)으로부터 제조하였으며, 순백이 아닌 백색 고체(0.052g, 47%)로서 분리하였다. MP = 150~152℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.02 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.24-3.19 (m, 4H), 3.14-3.03 (m, 8H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 532 (MH)+.
실시예 72. N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(20.0mg, 0.0366mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-페닐)-아민(57.0mg, 0.176mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(37.0mg, 0.193mmol)으로부터 제조하였으며, 황갈색 포말(0.037g, 44%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.18-3.12 (m, 7H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 478 (MH)+.
실시예 73. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
73a) 1,4-디옥산(100mL) 내 6-브로모-피리딘-2-일아민(10.00g, 57.8mmol)의 용액에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트(6.80mL, 58.0mmol)를 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 왁스질의 고체를 수득하였으며, 이를 헥산(250mL)과 함께 분쇄하고 여과하였다. 회수된 고체는 원하는 N-(5-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아와 일치하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 12.10 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.60 (t, J = 15 Hz, 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz, 1H) 4.31 (q, J = 21.4 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.35 (14.4 Hz, 7.5 Hz, 3H). MS = 215 (MH)+.
73b) 메탄올(80mL) 및 에탄올(80mL)의 혼합물 내 하이드록실아민 염산염(20.0g, 288mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(30.0mL, 172mmol)의 교반된 현탁액에 N-(3-브로모-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고 여과하였으며, 메탄올, 물, 그 다음 메탄올로 세정하였다. 회수된 순백이 아닌 백색 고체는 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(9.04g, 74%)과 일치하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (br s, 2H) MS = 213, 215 (MH)+.
73c) 건조 튜브를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.29g, 1.1mmol), 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(2.98g, 14.0mmol), (4-메틸술포닐페닐)보론산(3.08g, 15.4mmol), 탄산나트륨(3.26g, 31.04mmol), 디옥산(30mL), N,N-디메틸포름아미드(60mL) 및 물(30mL)로 충전하였다. 튜브를 고진공 하에서 비우고 질소의 기류 하에서 3번 백플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 질소 하에서 교반한 다음 튜브를 밀봉하고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮겼고 감압 하에서 증발시켰다. 물(100mL)을 첨가하였고 용액을 디클로로메탄(3부분으로 나눈 50mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 고체를 에테르/디클로로메탄(4:1; 10mL)과 함께 분쇄하였고, 여과하였으며, 에테르로 세정하였다. 회수된 물질은 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.3g, 33%)과 일치하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H) 3.31 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.
73d) 오븐 건조된 튜브에 팔라듐 아세테이트(16.0mg, 0.0000713mol)를 첨가하였고, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(41.0mg, 0.0713mmol), 1,4-디옥산(5mL), 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘(87μL, 0.412mmol), 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.346mmol) 및 탄산세슘(240mg, 0.73mmol)을 모두 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 고진공으로 비우고 질소로 3번 재가압(repressurize)하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하고 증발시켰다. 물질을 디클로로메탄 용매 내 0%→20% 메탄올 구배가 있는 실리카겔 컬럼(40g)을 사용하는 ISCO 자동화 정제 장치를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민을 오렌지색 고무질의 고체(0.011g, 7%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.78 (br s, 2H), 1.24 (br s, 2H). MS = 478 (MH)+.
실시예 74.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-페닐-아민(0.022g, 17%)은 상기 반응의 부산물이었으며, 순백이 아닌 백색 고체로서 분리하였다. MP = 221℃ dec. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 3.34 (s, 3H). MS = 365 (MH)+.
실시예 75. 4-{4-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
오븐 건조된 튜브에 팔라듐 아세테이트(16.0mg, 0.0713mmol)를 첨가하였고, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(41.0mg, 0.0713mmol), 톨루엔(5mL), 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.142g, 0.412mmol), 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.346mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(71mg, 0.73mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 고진공으로 비우고 질소로 3번 재가압하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하고 증발시켰다. 물질을 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제하였다. 표제 화합물인 4-{4-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 갈녹색 분말(0.011g, 6%)로서 TFA 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). MS = 549 (MH)+.
실시예 76. (5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
76a) 5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 73c와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(3.00g, 14.0mmol) 및 페닐 보론산(1.8g, 15.0mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올을 사용하여 Isco 실리카겔 컬럼(80g) 상에서 크로마토그래피 후에 백색 분말(0.567g, 19%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H). MS = 210 (MH)+.
76b) (5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민은 실시예 75와 유사한 방식으로 5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.476mmol) 및 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘(119μl, 0.571mmol)으로부터 제조하였다. 표제 화합물인 (5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민을 순백이 아닌 백색 고체(0.0037g, 2%)로서 TFA 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.05 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (m, 7H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.80 - 3.40 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). MS = 400 (MH)+.
실시예 77. 4-[4-(5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100.0mg, 0.476mmol), 4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(194mg, 0.571mmol), 2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐(52mg, 0.095mmol), 팔라듐 아세테이트(10.67mg, 0.048mmol), 소듐 tert-부톡시드(137mg, 1.4mmol) 및 디옥산(2mL)은 모두 동시에 오븐 건조된 반응 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 고진공으로 비우고 질소로 3번 재가압하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하고 증발시켰다. 물질을 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제하였다. 표제 화합물을 TFA 염으로서 분리하였다. MP = 71~73℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (br s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.61 (m, 7H), 7.13 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). MS = 471 (MH)+.
실시예 78. [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민.
78a) 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 73C와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(3.00g, 14.0mmol) 및 3-메탄술포닐 페닐 보론산(3.08g, 15.0mmol)으로부터 제조하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~20% 메탄올의 구배를 사용하여 80g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(2.10g, 52%)을 베이지색 분말로서 분리하였다. MP = 181~182℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 16.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 16.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.
78b) [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(137mg, 0.475mmol) 및 4-(4-브로모-페닐)-모르폴린(138mg, 0.57mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~5% 메탄올을 사용하여 40g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 황색 분말로서 [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민(53.8mg, 24%)을 수득하였다. MP = 163℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.38 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 15.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (m, 4H). MS = 450 (MH)+.
실시예 79. [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시-페닐)-아민.
[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시페닐)-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100mg, 0.35mmol) 및 1-브로모-3-메톡시 벤젠(52μL, 0.42mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~5% 메탄올을 사용하여 12g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 황색 분말로서 [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-메톡시페닐)-아민(104mg, 75%)을 수득하였다. MP = 180℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.66 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 16.1 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 16.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). MS = 395 (MH)+.
실시예 80. [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메톡시-페닐)-아민.
[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메톡시페닐)-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(100mg, 0.35mmol) 및 1-브로모-2-메톡시 벤젠(52μL, 0.42mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~5% 메탄올을 사용하여 12g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 황색 분말로서 [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메톡시페닐)-아민(52mg, 38%)을 수득하였다. MP = 88℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.78 (br s, 1H), 8.79 (m. 1H), 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (t, J = 12.9, 8.2, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). MS = 395 (MH)+.
실시예 81. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75mg, 0.26mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(73mg, 0.28mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제한 후 황색 분말로서 [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민 TFA 염(19mg, 16%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H) 7.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.86 (m, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 82. [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75mg, 0.26mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(73mg, 0.28mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제한 후 황색 분말로서 [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민 TFA 염(7mg, 7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.90 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 16.1 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.85 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 83. N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
83a) N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-메탄술폰아미드는 단계 73c와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.80g, 8.45mmol) 및 3-메틸술포닐아미노페닐 보론산(2.0g, 9.30mmol)으로부터 제조하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~7% 메탄올의 구배를 사용하여 80g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-메탄술폰아미드(461mg, 18%)를 베이지색 분말로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.03 (br s, 2H), 3.08 (s, 3H). MS = 304 (MH)+.
83b) 5 N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-메탄술폰아미드(162mg, 0.534mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(150mg, 0.587mmol)은 실시예 77과 유사한 방식으로 혼합하여 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제한 후 황색 분말로서 N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-메탄술폰아미드 TFA 염(13.75mg, 5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.99 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 7.61 (m, 3H), 7.08-7.42 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (br s, 5H). MS = 478 (MH)+.
실시예 84. N-(4-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
84a) N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-메탄술폰아미드는 단계 73c와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.80g, 8.45mmol) 및 4-메틸술포닐아미노페닐 보론산(2.0g, 9.30mmol)으로부터 제조하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~15% 메탄올의 구배를 사용하여 40g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-메탄술폰아미드(389mg, 15%)는 베이지색 분말로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 17.1 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.09 (s, 3H). MS = 304 (MH)+.
84b) N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-메탄술폰아미드(162mg, 0.534mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(150mg, 0.587mmol)은 실시예 77과 유사한 방식으로 혼합하여 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제한 후 황색 분말로서 N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-메탄술폰아미드 TFA 염(14mg, 6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.13 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.86 (m, 5H). MS = 478 (MH)+.
실시예 85. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(125mg, 0.43mmol) 및 4-(4-브로모벤질)모르폴린(122mg, 0.48mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올(0~20%)을 사용하여 4g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 순백이 아닌 백색 분말로서 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민(73mg, 37%)을 수득하였다. MP = 222~223℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.30 (d, J = 6.42 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 3.55 (br s, 4H), 3.40 - 3.32 (m, 5H), 2.32 (br s, 4H). MS = 465 (MH)+.
실시예 86. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(125mg, 0.43mmol) 및 1-(4-브로모벤질)-4-메틸피페라진(129mg, 0.48mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올(0~20%)을 사용하여 4g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 황색 분말로서 [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민(82mg, 40%)을 수득하였다. MP = 207~208℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 5H), 2.46 - 2.18 (m, 8H), 2.14 (s, 3H). MS = 477 (MH)+.
실시예 87. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민.
[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(125mg, 0.43mmol) 및 4-(4-브로모벤질)모르폴린(122mg, 0.48mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올(0~20%)을 사용하여 4g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 순백이 아닌 백색 분말로서 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민(118mg, 59%)을 수득하였다. MP = 210~211℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.64 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.50, 1H), 7.89 (t, J = 15.0 Hz, 7.50 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 2H) 3.55 (m, 4H), 3.40 - 3.28 (m, 5H), 2.32 (m, 4H). MS = 464 (MH)+.
실시예 88. [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민.
[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(125mg, 0.43mmol) 및 1-(4-브로모벤질)-4-메틸피페라진(129mg, 0.48mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올(0~20%)을 사용하여 4g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 순백이 아닌 백색 분말로서 [5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민(91mg, 44%)을 수득하였다. MP = 232~234℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 17.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, 9.63 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 5H), 2.31 (br s, 8H), 2.15 (s, 3H). MS = 477 (MH)+.
실시예 89. [1-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아.
[1-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아는 24시간 동안 환류하는 THF 내 5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50mg, 0.20mmol) 및 1-(4-이소시아나토-페닐)-4-메틸-피페라진(133mg, 0.52mmol)으로부터 제조하였다. 반응물을 증발시켰고 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제하였다. 1-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 TFA 염(2.3mg, 3.3%)을 순백이 아닌 백색 필름으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, D3COD, δ, ppm): 8.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.89 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 3.50 - 3.25 (m, 8H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS = 506 (MH)+.
실시예 90. 1-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아.
[1-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아는 24시간 동안 환류하는 THF 내 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(50mg, 0.20mmol) 및 1-(4-이소시아나토-페닐)-4-메틸-피페라진(133mg, 0.52mmol)으로부터 제조하였다. 반응물을 증발시켰고 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제하였다. 1-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-우레아 TFA 염(1.4mg, 1.5%)을 순백이 아닌 백색 필름으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, D3COD, δ, ppm): 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.84 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 11H), 2.83 (s, 3H). MS = 506 (MH)+.
실시예 91. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(115mg, 0.40mmol) 및 p-브로모아니솔(82mg, 0.44mmol)로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올(0~10%)을 사용하여 12g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 황색 분말로서 [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민(17mg, 11%)을 수득하였다. MP = 229℃ (dec.). 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.54 - 7.71 (m, 4H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). MS = 395 (MH)+.
실시예 92. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75mg, 0.26mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(73mg, 0.29mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 디클로로메탄 내 메탄올(0~10%)을 사용하여 12g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제한 후 황색 분말로서 [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(52mg, 43%)을 수득하였다. MP = 251℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 15.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 463 (MH)+.
실시예 93. (4-메탄술포닐-페닐)-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(4-메탄술포닐-페닐)-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75mg, 0.26mmol) 및 1-브로모-4-메탄술포닐 벤젠(73mg, 0.29mmol)으로부터 제조하고, 용리액으로서 MeCN 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA를 사용하여 Phenomenex Luna 컬럼 상에서 예비 HPLC를 통하여 정제한 후 백색 분말로서 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민 TFA 염(11mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.36 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.74 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). MS = 484 (MH)+.
실시예 94. (3-메탄술포닐-페닐)-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(3-메탄술포닐-페닐)-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 77과 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75mg, 0.26mmol) 및 1-브로모-3-메탄술포닐 벤젠(73mg, 0.29mmol)으로부터 제조하고, 메탄올과 함께 분쇄한 후 백색 분말로서 (3-메탄술포닐-페닐)-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(47mg, 39%)을 수득하였다. MP = 279℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.55 (t, J = 17.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (s, 3H). MS = 443 (MH)+.
실시예 95. 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-(4-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
95a) 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 단계 73c와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(368mg, 1.73mmol) 및 4-[(4-보로노페닐)메틸]-티오모르폴린 1,1-디옥시드(0.512mg, 1.90mmol)로부터 제조하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 내 0~15% 메탄올의 구배를 사용하여 12g Isco 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(490mg, 79%)을 베이지색 포말로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.91 (s, 4H). MS = 358 (MH)+.
95b) 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(50mg, 0.140mmol) 및 1-브로모-4-메톡시 벤젠(29mg, 0.154mmol)은 실시예 77과 유사한 방식으로 혼합하여 베이지색 고체로서 5-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-N-(4-메톡시페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(28mg, 42%)을 수득하였다. 물질을 메탄올과 함께 분쇄를 통하여 정제하였다. MP = 241℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.67 (m, 6H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.15 (br s, 4H), 2.92 (br s, 4H). MS = 464 (MH)+.
실시예 96. [2-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-(3-니트로-벤질)-아민.
96a) 오븐 건조된 튜브에 팔라듐 아세테이트 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노) 크산텐을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 비우고 질소로 3번 퍼징하였다. 혼합물을 질소의 기류 하에 두었다. 질소 퍼징된1,4-디옥산을 첨가하였고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(실시예 68a), 3-니트로-벤질-염화암모늄 및 탄산세슘을 모두 동시에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 18시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하였고, 디클로로메탄으로 세정하였으며, 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다. ISCO 실리카겔 크로마토그래피(헥산 내 0~100% EtOAc)는 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-니트로-벤질)-아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.4 Hz, 7.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H). MS = 304.0 (MH)+.
96b) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-니트로-벤질)-아민을 피페라진 내에 용해하였고, 1-메틸- 및 반응물을 마이크로웨이브에서 60분 동안 200℃까지 가열하였다. 반응물을 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 농축하였다. 생성된 잔류물을 Gilson HPLC를 통하여 정제하여, 표제 화합물인 [2-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-(3-니트로-벤질)-아민을 황색 친액성 물질(lyophilate)(43%)로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.80 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 6.71 (dd, J= 6.7 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J =7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). MS = 368.1 (MH)+.
실시예 97.
(3-아미노-벤질)-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-아민은 반응의 부산물로서 회수하였으며, 갈색 친액성 물질(29%)로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.98 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.78 (bs, 2H), (6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 (bs, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). MS = 338.1 (MH)+.
실시예 98. (2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-니트로-벤질)-아민.
(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-니트로-벤질)-아민은 단계 96b와 유사한 방식으로 모르폴린을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물울 담황색 친액성 물질(8%)로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 6.82 (bs, 1H), 6.65 (dd, J= 7.4 Hz, 7.2 Hz, 1H) 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (bm, 4H), 3.46 (bm, 4H). MS = 355.0 (MH)+.
실시예 99. [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-피리딘-3-일메틸-아민.
[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-피리딘-3-일메틸-아민은 단계 96b와 유사한 방식으로 4-아미노-1-메틸피페리딘을 사용하여 제조하였다. 표제 생성물을 황색 필름(20%)으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ, ppm): 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 6.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.29 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 13.0 Hz, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.02 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63 (bd, J = 8.8 Hz, 2H). MS = 355.0 (MH)+.
실시예 101. N(2)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(2)-(2-모르폴린-4-일-에틸)-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민을 실시예 96b와 유사한 방식으로 N-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 암록색 필름(70%)으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ, ppm): 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.62 (8.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 7.2 Hz, 6.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (bm, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.62 (bm, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (bm, 2H). MS = 354.2 (MH)+.
실시예 102. 8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
102a) 8-브로모-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2a 및 2b와 유사한 방식으로 3-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민, 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 및 하이드록실아민 염산염으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.62 (bs, 2H). MS = 282.9 (MH)+.
102b) 8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산으로부터 제조하여 백색 고체(67%)를 제공하였다. MP = 236~237℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.28 (s, 1H), 8.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.58 (bs, 2H), 3.29 (s, 3H). MS = 356.33 (MH)+.
102c) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진으로부터 제조하였으며, 황색 고체(2% 수득률)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 3.32 (bm, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.67 (bm, 4H), 2.44 (s, 3H). MS = 531.1 (MH)+.
실시예 103. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진으로부터 제조하였으며, 황색 고체(21% 수득률)로서 분리하였다. MP = 126~134℃. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3, δ, ppm): 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.21 (bm, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.66 (bm, 4H), 2.40 (s, 3H). MS = 531.0 (MH)+.
실시예 104. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-6-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진으로부터 제조하였으며, 황색 고체(16% 수득률)로서 분리하였다. MP = 210~215℃. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3, δ, ppm): 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.21 (bm, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.66 (bm, 4H), 1.57 (s, 3H). MS = 532.1 (MH)+.
실시예 105. [6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-비스-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
105a) 80℃에서 아세트산(30.0mL, 528mmol) 내 5-플루오로-피리딘-2-일아민(3.00g, 26.8mmol)의 용액에 아세트산(5.50mL, 96.7mmol) 내 브롬(5.50mL, 107mmol)을 첨가하였다. 온도를 1시간동안 유지하였다. 반응물을 얼음 위로 붓고, 중화하였으며, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 ISCO 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일아민을 제공하였다. 6-플루오로-8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2a 및 2b와 유사한 방식으로 3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-일아민으로부터 제조하여 백색 고체(80%)로서 제공하였다. MP = 243~246℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.97 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.28 (bs, 2H). MS = 231.0 (MH)+.
105b) 6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산으로부터 제조하여 황갈색 고체(45%)로서 제공하였다. MP = 226~234℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.06-8.00 (m, 3H), 6.27 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H). MS = 307.0 (MH)+.
105c) [6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-비스-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진으로부터 형성하였으며, 황색 고체(14% 수득률)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.32 (m, 2H), 8.10 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40- 7.35 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (bm, 4H), 3.18 (bm, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.62 (bm, 4H), 2.58 (bm, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 106. [6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 6-플루오로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진으로부터 제조하였으며, 오렌지색 고체(23% 수득률)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.5 Hz, 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.62 (bm, 4H), 2.38 (s, 3H).
실시예 107. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
107a) 6-(4-메탄술포닐-페닐)-피라진-2-일아민은 단계 2c와 유사한 방식으로 6-클로로-피라진-2-일아민 및 (4-메틸술포닐페닐)보론산으로부터 제조하여 순백이 아닌 백색 고체(99%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, 7.6 Hz, 2H) 8.02 (d, 7.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 6.70 (bs, 2H), 3.26 (s, 3H).
107b) 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민은 단계 2a 및 2b와 유사한 방식으로 6-(4-메탄술포닐-페닐)-피라진-2-일아민으로부터 제조하였다. (37%), MS = 291.1 (MH)+.
107c) [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진으로부터 제조하였으며, 연오렌지색 친액성 물질(3% 수득률)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 10.0 ( s, 1H), 9.62 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 3H), 8.20 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (bd, 2H), 3.52 (bd, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.87 (s, 3H). MS = 464.1 (MH)+.
실시예 108. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민.
108a) 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-메틸-피페라진은, 혼합하고 마이크로웨이브용 바이알에서 2시간 동안 180℃까지 가열한 3,5-디브로모-피리딘(1.00g, 4.22mmol) 및 피페라진, 1-메틸-(0.936mL, 8.44mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에서 취하고 디클로로메탄 내 0~10% 메탄올을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 투명한 오일(37%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 3.25 (bm, 4H), 2.58 (bm, 4H), 2.35 (s, 3H).
108b) [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아민은 단계 2d와 유사한 방식으로 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민 및 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-메틸-피페라진으로부터 제조하였으며, 순백이 아닌 백색 친액성 물질(4% 수득률)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 10.5 (bs, 1H), 9.86 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J =7.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J =16.5 Hz, 2H), 3.84 (bm, 2H), 3.55 (bm, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (bm, 2H), 3.09 (bm, 2H), 2.88 (s, 3H). MS = 465.1 (MH)+.
실시예 109. N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
109a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-페닐)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250.0mg, 1.075mmol) 및 3-메탄술포닐-페닐아민; 염산염(245.0mg, 1.180mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.268g, 77%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.10 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H). MS = 323, 325 (MH)+.
109b) N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-페닐)-아민(75.0mg, 0.232mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(50.0mg, 0.261mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.009g, 8%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.02 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59-7.43 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 478 (MH)+.
실시예 110. N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-페닐)-아민(75.0mg, 0.232mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(50.0mg, 0.261mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.013g, 12%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.05 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 478 (MH)+.
실시예 111. N-메틸-N-(3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드.
111a) N-(3-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드는 2:1 에틸 아세테이트:메탄올(150mL) 내에서 10%의 탄소 상 팔라듐(50% 습윤도)(5:45:50, 팔라듐:카본 블랙:물, 5.71g, 2.68mmol) 및 수소(50psi)와 함께 Paar 장치를 사용한 수소화를 통하여 N-메틸-N-(3-니트로-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드(6.20g, 26.8mmol)(문헌 [J. Med . Chem., 2007, 50, 3431]에 기술된 바와 같이 제조함)으로부터 제조하였다. 혼합물을 수소의 흡착이 정지할 때까지 Paar 장치 상에서 진탕하였다. 혼합물을 탈기하였고, 질소로 백플러싱하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 갈색 고체(5.15g, 95%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.85 (dd, J=3.7, 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.08 (s, 3H). MS = 202 (MH)+.
111b) N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 N-(3-아미노-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드(238.0mg, 1.183mmol) 및 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250.0mg, 1.075mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.185g, 48%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.18-8.15 (m, 1H), 8.11 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (s, 3H). MS = 353, 355 (MH)+.
111c) N-메틸-N-(3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 사용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.212mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(45.0mg, 0.235mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.017g, 16%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11-8.06 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 518 (MH)+.
실시예 112. (4-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(4-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 사용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-브로모-4-메탄술포닐-벤젠(75.0mg, 0.319mmol)으로부터 제조하였다. 생성물은 황갈색 고체(0.063g, 55%)로서 분리하였다. MP = 280~282℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.56 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). MS = 443 (MH)+.
실시예 113. (3-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(3-메탄술포닐-페닐)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-브로모-3-메탄술포닐-벤젠(75.0mg, 0.319mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.089g, 77%)로서 분리하였다. MP = 230~234℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.11 (s, 6H). MS = 443 (MH)+.
실시예 114. N-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
114a) 아세톤(5mL) 내 티오모르폴린 1,1-디옥시드(0.36g, 2.7mmol) 및 탄산칼륨(0.37g, 2.7mmol)의 잘 교반된 현탁액에 1-브로모-4-클로로메틸-벤젠(0.50g, 2.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 에테르(100mL)에 현탁시켰고, 여과하여 고체로 증발시켰다. 물질을 ISCO 자동화 정제 장치(24g 실리카겔 컬럼, 헥산에서 10%→100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드를 백색 고체(0.72g, 97%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08-2.94 (m, 8H). MS = 304, 306 (MH)+.
114b) N-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드(90.0mg, 0.296mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.039g, 29%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 4H). MS = 512 (MH)+.
실시예 115. N-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
N-{4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드(90.0mg, 0.296mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 연오렌지색 포말(0.040g, 30%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 4H). MS = 512 (MH)+.
실시예 116. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(29.0mg, 0.0530mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(3-브로모-벤질)-4-메틸-피페라진(77.0mg, 0.286mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.036g, 29%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.70-2.32 (m, 8H), 2.29 (s, 3H). MS = 477 (MH)+.
실시예 117. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(29.0mg, 0.0530mmol)을 이용하여 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(3-브로모-벤질)-모르폴린(75.0mg, 0.293mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.042g, 35%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=4.5, 3.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 4H). MS = 464 (MH)+.
실시예 118. [5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민.
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 1-(3-브로모-벤질)-4-메틸-피페라진(77.0mg, 0.286mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.043, 35%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.1, 3.3 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.70-2.32 (m, 8H), 2.28 (s, 3H). MS = 477 (MH)+.
실시예 119. N-{4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드.
N-{4-[2-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드(80.0mg, 0.263mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 오렌지색 고체(0.083g, 65%)로서 분리하였다. MP = 177~180℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.45 (dd, J=6.7, 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 5H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, 8H), 2.90 (s, 3H). MS = 541 (MH)+.
실시예 120. N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
120a) 아세톤(10mL) 내 티오모르폴린 1,1-디옥시드(0.72g, 5.4mmol) 및 탄산칼륨(0.74g, 5.4mmol)의 현탁액에 브로모-3-클로로메틸-벤젠(0.62mL, 4.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며 왁스질의 고체로 증발시켰다. 물질을 ISCO 자동화 정제 장치(24g 실리카겔 컬럼, 헥산에서 10%→100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 4-(3-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드를 백색 고체(1.0g, 67%)로 응고하는 투명한 점성 오일로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.49 (s, 1H), 7.41 (ddd, J=6.9, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10-2.96 (m, 8H). MS = 304, 306 (MH)+.
120b) N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(29.0mg, 0.0530mmol)을 이용하여 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(3-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드(90.0mg, 0.296mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.046g, 34%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.52 (dd, J=6.7, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.H Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=7.4,0.9 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 11H). MS = 512 (MH)+.
실시예 121. N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
N-{3-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)메틸]페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 5-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(75.0mg, 0.260mmol) 및 4-(3-브로모-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드(90.0mg, 0.296mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.042g, 32%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J=4.3 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 8H). MS = 512 (MH)+.
실시예 122. N-메틸-N-[3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드.
122a) N-(3-아미노메틸-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드는 메탄올(100mL) 내 7M 암모니아에서 10%의 탄소 상 팔라듐(50% 습윤도)(5:45:50, 팔라듐:카본 블랙:물, 5.71g, 2.68mmol) 및 수소(50psi)와 함께 Paar 장치를 사용한 수소화를 통하여 N-(3-시아노-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드(3.35g, 15.8mmol)(문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1361-1363]에 기술된 바와 같이 제조함)로부터 제조하였다. 혼합물을 수소의 흡착이 정지할 때까지 Paar 장치 상에서 진탕하였다. 혼합물을 탈기하였고, 질소로 백플러싱하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 담황색 오일(3.20, 93%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.37 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H). MS = 216 (MH)+.
122b) N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.4302mmol) 및 N-(3-아미노메틸-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드(102.0mg, 0.4738mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.056g, 35%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.3, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). MS = 367, 369 (MH)+.
122c) N-메틸-N-[3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(47.0mg, 0.246mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.030g, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.40 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.63 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 522 (MH)+.
실시예 123. N-메틸-N-[3-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[3-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(47.0mg, 0.247mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.061g, 57%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (t, 5.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.10-2.00 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H). MS = 521 (MH)+.
실시예 124. N-메틸-N-[3-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[3-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(51.0mg, 0.247mmol)(문헌 [J. Med . Chem., 2006, 49, 4451-4454]에 기술된 바와 같이 제조함)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.021g, 19%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.42-8.39 (m, 1H), 7.85 (d, J=7.6 z, 1H), 7.80 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.27 (t, J=6.2, 1H), 4.77 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.90 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H). MS = 537 (MH)+.
실시예 125. N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-페닐)-아민(75.0mg, 0.232mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(53.0mg, 0.279mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.063g, 57%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H). MS = 477 (MH)+.
실시예 126. N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-페닐)-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-페닐)-아민(75.0mg, 0.232mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(58.0mg, 0.281mmol)(문헌 [J. Med . Chem., 2006, 49, 4451-4454]에 기술된 바와 같이 제조함)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.064g, 56%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.79 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.10 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 4H). MS = 493 (MH)+.
실시예 127. N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
127a) 둥근 바닥 플라스크를 탄산칼륨(0.56g, 4.0mmol) 및 아세톤(20mL)으로 충전하였다. 현탁액에 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드(1.0g, 3.4mmol)를 첨가한 후, 요오드메탄(0.25mL, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하였고 점성 오일로 증발시켰다. 물질을 고진공에 18시간 동안 두었다. N-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드를 담황색 고체(1.03g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.76-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). MS = 312 (MH)+.
127b) N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(500.0mg, 2.347mmol) 및 N-메틸-N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드(800.0mg, 2.571mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 백색 포말(0.529g, 71%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.57 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS = 318 (MH)+.
127c) N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(67.0mg, 0.262mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.033g, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=6.6, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 128. N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 1-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘(71.0mg, 0.263mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.018g, 15%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.31 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 5H), 2.64 (br s, 4H), 1.87-1.77 (m, 4H). MS = 507 (MH)+.
실시예 129. N-메틸-N-(3-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
129a) 물(3.7mL, 120mmol), 아세트산(0.25mL, 4.4mmol) 및 메탄올(20mL) 내 4-(3-브로모-페닐)-피페리딘; 염산염(1.0g, 3.6mmol), 37% 포름알데히드를 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 욕조 내에서 10℃까지 냉각하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(3.0g, 48mmol)를 조금씩 첨가하였다. 약간의 발열을 유의하였다. 혼합물을 교반하였고 18시간에 걸쳐서 실온까지 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(200mL)에 붓고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 75 ml)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 오일로 증발시켰다. 잔류물을 에테르(200mL) 내에서 분쇄하였고 여과하였다. 여과액을 오일(0.585g)로 증발시켰다. 오일을 에테르 내에 용해하고 교반하였다. 염화수소(에테르 내 2.0M, 2.0mL)를 적가하였고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였고 에테르로 세정하였다. 4-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘 염산염을 조(crude) 백색 고체(0.432g, 41%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.52 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.15-2.78 (m, 4H). MS = 254, 256 (MH)+.
129b) N-메틸-N-(3-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘; 염산염(76.0mg, 0.262mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.093g, 80%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H). MS = 491 (MH)+.
실시예 130. N-메틸-N-(2-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드.
130a) 둥근 바닥 플라스크를 탄산칼륨(0.56g, 4.0mmol) 및 아세톤(20mL)으로 충전하였다. 현탁액에 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드(1.0g, 3.4mmol)를 첨가한 후, 요오드메탄(0.25mL, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하였고 점성 오일로 증발시켰다. 물질을 18시간 동안 고진공에 두었다. N-메틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드를 백색 고체(1.01g, 95%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.81 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). MS = 334 (M+Na)+.
130b) N-[2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(625.0mg, 2.934mmol) 및 N-메틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드(1000.0mg, 3.2133mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 백색 고체(0.479g, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.52 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). MP = 209~211℃. MS = 318 (MH)+.
130c) N-메틸-N-(2-{2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.236mmol) 및 4-(3-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘; 염산염(76.0mg, 0.262mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.099g, 85%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (dd, J=6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.59-7.36 (m, 7H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H). MS = 491 (MH)+.
실시예 131. N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.212mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(50.0mg, 0.261mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.035g, 32%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.09 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 508 (MH)+.
실시예 132. N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.212mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(53.0mg, 0.257mmol)(문헌 [J. Med . Chem., 2006, 49, 4451-4454]에 기술된 바와 같이 제조함)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.023g, 21%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.09 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.11 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.09 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.67-2.57 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 4H). MS = 523 (MH)+.
실시예 133. N-메틸-N-(3-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.212mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(49.0mg, 0.258mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.029g, 27%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.09 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H). MS = 507 (MH)+.
실시예 134. N-(3-{[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드.
N-(3-{[2-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 4-메탄술포닐-페닐아민(39.0mg, 0.228mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.009g, 9%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS = 502 (MH)+.
실시예 135. N-(3-{[2-(3-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드.
N-(3-{[2-(3-메탄술포닐-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 3-메탄술포닐-페닐아민; 염산염(39.0mg, 0.188mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.010g, 11%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.53 (d, J=4.9 Hz0, 1H), 7.29 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.7 HZ, 1H), 5.36 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 6H). MS = 502 (MH)+.
실시예 136. N-메틸-N-[3-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[3-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(44.0mg, 0.230mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.037g, 35%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 522 (MH)+.
실시예 137. N-[3-({2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드.
N-[3-({2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피리딘-2-일]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(50.0mg, 0.226mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.049g, 43%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.40 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=6.7 HZ, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65-6.57 (m, 3H), 6.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.29 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 552 (MH)+.
실시예 138. N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
138a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(470.0mg, 2.022mmol) 및 2-메탄술포닐-벤질아민; 염산염(500.0mg, 2.255mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.45g, 66%)로서 분리하였다. MP = 161~163℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.43 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H). MS = 337, 339 (MH)+.
138b) N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(47.0mg, 0.246mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.035g, 32%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.68 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.19 9t, J=6.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 7H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 139. N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(47.0mg, 0.246mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.023g, 21%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.57 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.6 hZ, 1H), 5.33 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 140. N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(47.0mg, 0.247mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.042g, 38%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (d, J=8.2 Hz. 1H), 7.85 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H). MS = 491 (MH)+.
실시예 141. N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(51.0mg, 0.247mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.037g, 33%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.52 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.67 (br s, 4H), 1.89-1.76 (m, 4H). MS = 507 (MH)+.
실시예 142. (S)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올.
142a) 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 68a와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(1.0g, 3.46mmol)으로부터 제조하였으며, 담황색 고체(1.01g, 95%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.0 Hz. 1H), 3.29 (s, 3H). MS = 308 (MH)+.
142b) (S)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(36.0mg, 0.0658mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3249mmol) 및 (S)-1-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-2-올(84.0mg, 0.357mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.085g, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.62-2.55 (m 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H). MS = 507 (MH)+.
실시예 143. (R)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올.
(R)-1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-프로판-2-올은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(36.0mg, 0.0658mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3249mmol) 및 (R)-1-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-2-올(84.0mg, 0.357mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.105g, 63%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 5H), 3.10 (S, 3H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.43 -2.30 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H). MS = 507 (MH)+.
실시예 144. 1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-2-올.
1-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-2-올은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(36.0mg, 0.0658mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3249mmol) 및 1-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-프로판-2-올(89.0mg, 0.357mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.117g, 68%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.22 (s, 6H). MS = 521 (MH)+.
실시예 145. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(36.0mg, 0.0658mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3249mmol) 및 7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아민(88.0mg, 0.357mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.107g, 63%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (ddd, J=13.7, 13.7, 7.5 Hz, 2H), 2.76-2.51 (m, 7H), 2.10 (ddd, J=11.2, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 1.44 (dddd, J=23.3, 11.5, 11.5, 11.5 Hz, 2H). MS = 518 (MH)+.
실시예 146. N-메틸-N-(3-{[2-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{[2-(1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 5-아미노-1-메틸-1,3-디하이드로-인돌-2-온(37.0mg, 0.228mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 녹갈색 포말(0.017g, 17%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). MS = 493 (MH)+.
실시예 147. N-메틸-N-[2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
147a) 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-벤조니트릴(1.0g, 8.2mmol), N-메틸-메탄술폰아미드(1.0g, 9.2mmol), 탄산칼륨(1.7g, 12mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 25mL) 및 포화 수성 염화나트륨(25mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하고 왁스질의 고체로 증발시켰다. 회수된 고체는 헥산과 함께 분쇄하였고, 여과하여 건조하였다. N-(2-시아노-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드는 담황색 고체(0.74g, 42%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). MS = 211 (MH)+.
147b) N-(2-아미노메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드는 메탄올(50mL) 내 7M 암모니아에서 10%의 탄소 상 팔라듐(50% 습윤도)(5:45:50, 팔라듐:카본 블랙:물, 0.75g, 0.35mmol) 및 수소(50psi)와 함께 Paar 장치를 사용한 수소화를 통하여 N-(2-시아노-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(0.75g, 3.5mmol)로부터 제조하였다. 혼합물을 수소의 흡착이 정지할 때까지 Paar 장치 상에서 진탕하였다. 혼합물을 탈기하였고, 질소로 백플러싱하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 황갈색 점성 오일(0.76g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=7.6, 0.9, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=7.9, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.9, 0.8 HZ, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). MS = 215 (MH)+.
147c) N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.74g, 3.2mmol) 및 N-(2-아미노메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(0.76g, 3.5mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 백색 포말(0.847g, 72%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.87 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS = 366 (MH)+.
147d) N-메틸-N-[2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(44.0mg, 0.230mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.053g, 50%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.79 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.65 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.21 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 521 (MH)+.
실시예 148. N-메틸-N-[2-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[2-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(44.0mg, 0.230mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.054g, 50%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.22 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 521 (MH)+.
실시예 149. N-메틸-N-[2-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[2-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(44.0mg, 0.231mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.019g, 18%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.81 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.72 d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H). MS = 520 (MH)+.
실시예 150. N-메틸-N-[2-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[2-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(48.0mg, 0.233mmol)을 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.026g, 24%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.79 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.65 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.21 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 4H). MS = 536 (MH)+.
실시예 151. N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피리딘-3-일메틸-아민(75.0mg, 0.289mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(61.0mg, 0.319mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.075g, 63%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.66 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.08 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 415 (MH)+.
실시예 152. 2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올.
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-에탄올은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(33.0mg, 0.0604mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(75.0mg, 0.244mmol) 및 2-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올(60.0mg, 0.271mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.052g, 43%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 3.70 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.74-2.70 (m, 4H), 2.64 (t, J=5.3 Hz, 2H). MS = 493 (MH)+.
실시예 153. N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피리딘-3-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(33.0mg, 0.0604mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피리딘-3-일메틸-아민(75.0mg, 0.289mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(61.0mg, 0.319mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.017g, 14%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.18 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.7, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 415 (MH)+.
실시예 154. N(8)-피리딘-3-일메틸-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-피리딘-3-일메틸-N(2)-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(33.0mg, 0.0604mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-피리딘-3-일메틸-아민(75.0mg, 0.289mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(67.0mg, 0.325mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.031g, 25%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 4H). MS = 430 (MH)+.
실시예 155. N-{3-[(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드.
N-{3-[(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(26.0mg, 0.0476mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올(50.0mg, 0.226mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.052g, 46%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.17 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.62 (t, J=5.4 Hz, 2H). MS = 552 (MH)+.
실시예 156. N-메틸-N-[2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드.
156a) 아세톤(10mL) 내 N-메틸-메탄술폰아미드(0.61g, 5.6mmol) 및 탄산칼륨(1.0g, 7.6mmol)의 현탁액에 2-브로모메틸-벤조니트릴(1.0g, 5.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(30mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 황색 왁스질의 고체(1.2g)로 증발시켰다. N-(2-시아노-벤질)-N-메틸-메탄술폰아미드는 황색 왁스질의 고체(1.2g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.73-7.63 (m, 3H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). MS = 225 (MH)+.
156b) Paar 병(250mL)에 메탄올(50mL) 내 7M의 암모니아에서 10%의 탄소 상 팔라듐(50% 습윤도)(1.1g, 0.52mmol)을 첨가한 후, N-(2-시아노-벤질)-N-메틸-메탄술폰아미드(1.28g, 5.71mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하였고, 수소(50psi)로 충전하였다. 혼합물을 수소의 흡착이 정지할 때까지 Paar 장치 상에서 진탕하였다. 혼합물을 탈기하였고, 질소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하고 증발시켰다. N-(2-아미노메틸-벤질)-N-메틸-메탄술폰아미드를 황갈색 점성 오일(1.28g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). MS = 229 (MH)+.
156c) N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-벤질}-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 N-(2-아미노메틸-벤질)-N-메틸-메탄술폰아미드(540.0mg, 2.365mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.88 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 6.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.60 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). MS = 380 (MH)+.
156d) N-메틸-N-[2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(22.0mg, 0.0402mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-벤질}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.197mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(42.0mg, 0.220mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.006g, 6%)인 갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.50 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.70 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.65 (s, 3H). MS = 535 (MH)+.
실시예 157. N-메틸-N-[2-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[2-({2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(26.0mg, 0.0476mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-벤질}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.197mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(42.0mg, 0.220mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.006g, 6%)인 황갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 3H), 2.89-2.85 (m, 3H), 2.65 (s, 3H). MS = 535 (MH)+.
실시예 158. N-메틸-N-[2-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[2-({2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(26.0mg, 0.0476mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-벤질}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.197mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(45.0mg, 0.218mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.004g, 4%)인 갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.71 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.25 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H). MS = 550 (MH)+.
실시예 159. N-메틸-N-[2-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-[2-({2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-벤질]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(26.0mg, 0.0476mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-벤질}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.197mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(42.0mg, 0.221mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.007g, 7%)인 황갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.39 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.72 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 6H), 2.83-2.80 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H). MS = 534 (MH)+.
실시예 160. N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
160a) 3-메탄술포닐-벤질아민은 실시예 156b와 유사한 방식으로 3-메탄술포닐-벤조니트릴(0.984g, 5.43mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 오일(0.946g, 94%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). MS = 186 (MH)+.
160b) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 3-메탄술포닐-벤질아민(450.0mg, 2.429mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.429g, 59%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 4.59 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H). MS = 337, 339 (MH)+.
160c) N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(47.0mg, 0.246mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.004g, 4%)인 갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.50 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 6H), 2.92-2.82 (m, 6H). MS = 492 (MH)+.
실시예 161. N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(47.0mg, 0.246mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.003g, 3%)인 황갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 7H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 162. N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메탄술포닐-벤질)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(23.0mg, 0.0421mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메탄술포닐-벤질)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(47.0mg, 0.247mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염(0.005g, 5%)인 황갈색 친액성 물질로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H). MS = 491 (MH)+.
실시예 163. 3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
163a) 3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(475.0mg, 2.372mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 점성 오일(0.544g, 72%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.88 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.65-3.08 (m, 6H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
163b) 3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(78.0mg, 0.143mmol)을 이용하여 3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(500.0mg, 1.421mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(300.0mg, 1.568mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.284g, 39%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.81 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.66-3.05 (m, 10H), 2.63-2.52 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS = 507 (MH)+.
실시예 164. N(8)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
164a) 에탄올(70mL) 내 o-니트로벤질 브롬화물(5.71g, 26.4mmol) 및 소듐 메탄술피네이트(4.0g, 40.0mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 물(50mL)을 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였고, 물로 세정하였으며, 공기 건조하였다. 1-메탄술포닐메틸-2-니트로-벤젠을 황색 고체(5.36g, 94%)로서 분리하였다. MP = 115~117℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).
164b) 2-메탄술포닐메틸-페닐아민은 실시예 111a와 유사한 방식으로 1-메탄술포닐메틸-2-니트로-벤젠(1.0g, 4.6mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.84g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H). MS = 186 (MH)+.
164c) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 2-메탄술포닐메틸-페닐아민(440.0mg, 2.375mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.62g, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.93 (s, 3H). MS = 337, 339 (MH)+.
164d) N(8)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(47.0mg, 0.246mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.013g, 12%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.96 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 492 (MH)+.
실시예 165. N(8)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-N(2)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메탄술포닐메틸-페닐)-아민(75.0mg, 0.223mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(47.0mg, 0.247mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.016g, 15%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.97 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.69 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.01-2.93 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H). MS = 491 (MH)+.
실시예 166. N-메틸-N-(3-{[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드.
166a) -10℃에서 아세토니트릴(80mL) 내 2,3-디하이드로-1H-이소인돌(8.80g, 73.8mmol)의 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(36.1mL, 255mmol)을 적가하였다. 질산칼륨(7.50g, 74.2mmol)을 교반된 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨(100mL)을 천천히 첨가하였다. 격렬한 가스 발생을 유의하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였고 실온까지 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨(100mL)으로 염기성화하였다. 진한 현탁액을 여과하였다. 고체를 물(200mL)로 세척하였고, 디클로로메탄(300mL)에 용해시켜 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 황갈색 고체(17.97g)로 증발시켰다. 물질을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼 및 10%→100% 에틸 아세테이트:헥산)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 2,2,2-트리플루오로-1-(5-니트로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에탄온은 조 오렌지색 고체(16.8g, 85%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.28-8.23 (m, 1H), 8.20 (d, J=17.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=21.7, 8.40 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.02 (s, 2H). MS = 261 (MH)+.
166b) 0℃에서 아세토니트릴(300mL, 6000mmol) 내 2,2,2-트리플루오로-1-(5-니트로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에탄온(16.8g, 64.6mmol)의 용액에 33% 수성 수산화나트륨(100mL)을 격렬하게 교반하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 4시간 동안 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하였으며 검정 유성 물질로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 증발시켜 검정 점성 오일(12g)을 수득하였고, 고진공 하에 4시간 동안 두었다. 조 5-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 암갈색 왁스질의 고체(10g, 94%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.16-8.09 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H). MS = 165 (MH)+.
166c) N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내 조 5-니트로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(9.0g, 55mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.33g, 2.7mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(14mL, 60.0mmol)를 첨가하였으며, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물(150mL)을 첨가하였으며, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였고, 물로 세정하였으며 석션(suction)으로 건조하였다. 조 5-니트로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고체(7.88g, 54%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.20-8.09 (m, 2H), 7.41 (dd, J=21.1, 8.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 1.53 (s, 9H). MS = 287 (M+Na)+.
166d) 5-아미노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 111a와 유사한 방식으로 조 5-니트로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르(3.0g, 11mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 점성 오일(2.21g, 83%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.01 (dd, J=19.7, 8.1 Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 4.61-4.51 (m, 4H), 3.66 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H). MS = 235 (MH)+.
166e) 5℃에서 테트라하이드로푸란(13mL, 26mmol) 내 2.0M의 리튬 테트라하이드로보레이트의 냉각된 용액에 테트라하이드로푸란(50mL) 내 5-아미노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 4.3mmol)의 용액을 적가하였다. 가스 발생을 유의하였다. 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음 실온까지 가온하였고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 욕조에서 5℃까지 냉각하였고, 반응물을 황산나트륨 10수화물(decahydrate)(3g)을 첨가함으로써 퀀칭(quench)하였다. 가스 발생을 유의하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고 테트라하이드로푸란으로 세정하였다. 여과액을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 및 0%→20% 메탄올:디클로로메탄)를 통하여 정제하였다. 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민을 오렌지색 고체(0.271g, 43%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.86 (br s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS = 149 (MH)+.
166f) N-메틸-N-(3-{[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.204mmol) 및 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민(34.0mg, 0.229mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.048g, 49%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS = 479 (MH)+.
실시예 167. N-메틸-N-(2-{[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(2-{[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민(34.0mg, 0.229mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.052g, 53%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS = 478 (MH)+.
실시예 168. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(75.0mg, 0.244mmol) 및 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민(40.0mg, 0.270mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.049g, 48%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS = 420 (MH)+.
실시예 169. N-메틸-N-[3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
169a) 아세톤(10mL) 내 N-(3-브로모-페닐)-메탄술폰아미드(1.0g, 4.0mmol) 및 탄산칼륨(0.61g, 4.4mmol)의 현탁액에 요오드메탄(0.30mL, 4.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 디클로로메탄(30mL)으로 희석하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 감압 하에서 증발시켰다. N-(3-브로모-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드는 황갈색 점성 오일(1.08g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). MS = 286, 288 (MH)+.
169b) N,N-디메틸포름아미드(5mL) 내 N-(3브로모-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(1.0g, 3.8mmol) 및 시안화구리(0.78g, 8.7mmol)의 현탁액을 150℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 시안화칼륨(5g) 및 물(50mL)의 용액을 격렬하게 교반한 검정 혼합물에 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(2 x 30mL)로 세척한 다음 포화 수성 염화나트륨(30mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며 여과하였다. 여과액을 황색 오일(1.0g)로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 및 5%→50% 에틸 아세테이트:헥산)를 통하여 정제하였다. N-(3-시아노-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드를 황갈색 고체(0.184g, 23%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.69-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). MS = 211 (MH)+.
169c) -(3-아미노메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 156b와 유사한 방식으로 N-(3-시아노-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(0.184g, 0.875mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 점성 오일(0.184g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.39-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). MS = 215 (MH)+.
169d) N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(184.0mg, 0.7915mmol) 및 N-(3-아미노메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(188.0mg, 0.8773mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 수지(0.082g, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.89 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). MS = 366, 368 (MH)+.
169e) N-메틸-N-[3-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{3-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(82.0mg, 0.224mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(48.0mg, 0.251mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.024g, 21%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.82 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.19 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 521 (MH)+.
실시예 170. N(8)-(1-메탄술포닐-피롤리딘-2-일메틸)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
170a) 2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(475.0mg, 2.372mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 점성 오일(0.411g, 54%)로서 분리하였다. MS = 374, 376 (MH)+.
170b) 2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(63.0mg, 0.115mmol)을 이용하여 2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(400.0mg, 1.137mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(240.0mg, 1.255mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 수지(0.090g, 16%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.81-7.74 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.95 (dm J=8.8 Hz, 2H), 6.74-6.45 (m, 3H), 5.40-4.90 (m, 1H), 4.23-4.06 (m, 1H), 3.56-3.05 (m, 8H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 9H). MS = 507 (MH)+.
170c) 디클로로메탄(1mL) 내 2-({2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(90.0mg, 0.178mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.0547mL, 0.710mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 비스-트리플루오로아세트산 염인 조 N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N(8)-피롤리딘-2-일메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민을 적갈색 수지로서 분리하였다. 잔류물을 디클로로메탄(2mL)에 현탁하였고, 트리에틸아민(0.148mL, 1.06mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시켰고, 메탄술포닐 염화물(0.0165mL, 0.213mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음 실온까지 가온하였으며 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨(10mL) 내로 붓고 디클로로메탄(3 x 10mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(10mL)로 세척한 다음 포화 수성 염화나트륨(10mL)으로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 검정 수지로 증발시켰다. 잔류물을 Gilson 장치(0%→50% 아세토니트릴:물(w/ 0.1% TFA 변형제))를 사용하여 역상 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하였고, 포화 수성 탄산나트륨으로 염기성화하였으며, 디클로로메탄(3 x 10mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. N(8)-(1-메탄술포닐-피롤리딘-2-일메틸)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민을 담황색 포말(0.033g, 38%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.80 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.71 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.09 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.11-1.91 (m, 4H). MS = 485 (MH)+.
실시예 171. N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드.
171a) 탄산칼륨(1.2g, 8.7mmol)의 현탁액에 N-메틸-메탄술폰아미드(0.70g, 6.4mmol)를 첨가한 후 o-니트로벤질염화물(1.0g, 5.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 물(50mL)로 희석하였으며 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였고 물로 세정하였다. 고체를 디클로로메탄(25mL)에 용해하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 감압 하에서 증발시킨 다음 2시간 동안 고진공 하에 두었다. N-메틸-N-(2-니트로-벤질)-메탄술폰아미드를 오렌지갈색 고체(1.12g, 78%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). MS = 245 (MH)+.
171b) N-(2-아미노-벤질)-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 111a와 유사한 방식으로 N-메틸-N-(2-니트로-벤질)-메탄술폰아미드(1.12g, 4.58mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포도색 고체(0.90g, 92%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 2H), 4.28 (br s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). MS = 237 (M+Na)+.
171c) N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 N-(2-아미노-벤질)-N-메틸-메탄술폰아미드(507.0mg, 2.366mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.53g, 67%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.01 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). MS = 366 (MH)+.
171d) N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(44.0mg, 0.230mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.019g, 18%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.94 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 521 (MH)+.
실시예 172. N-메틸-N-(2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(44.0mg, 0.230mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.033g, 31%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.98 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 521 (MH)+.
실시예 173. N-메틸-N-(2-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(2-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(47.0mg, 0.228mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.017g, 15%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.95 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.58 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 4H). MS = 536 (MH)+.
실시예 174. N-메틸-N-(2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.205mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(44.0mg, 0.231mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.068g, 64%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.96 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H). MS = 520 (MH)+.
실시예 175. N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드.
175a) 아세톤(10mL) 내 [3-(브로모메틸)페닐]보론산(1.0g, 4.6mmol), N-메틸-메탄술폰아미드(0.56g, 5.1mmol) 및 탄산칼륨(1.9g, 14mmol)의 현탁액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며 감압 하에서 증발시켰다. 조 (3-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}페닐)보론산을 황색 점성 오일(1.08g, 88%)로서 분리하였다). MS = 266 (M+Na)+.
175b) N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.151mmol) 및 (3-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}페닐)보론산(650.0mg, 2.674mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 포말(0.331g, 44%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). MS = 351 (MH)+.
175c) N-메틸-N-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(24.0mg, 0.0439mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.214mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(45.0mg, 0.235mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.007g, 6%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 6.65 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 506 (MH)+.
실시예 176. N-메틸-N-(3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(24.0mg, 0.0439mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.214mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(45.0mg, 0.235mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.053g, 49%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz,1H), 6.97 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 506 (MH)+.
실시예 177. N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(24.0mg, 0.0439mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.214mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민(49.0mg, 0.238mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.050g, 45%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.41 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 4H). MS = 521 (MH)+.
실시예 178. N-메틸-N-(3-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(3-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-벤질)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(24.0mg, 0.0439mmol)을 이용하여 N-[3-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤질]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.214mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(45.0mg, 0.236mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.039g, 36%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H). MS = 505 (MH)+.
실시예 179. 4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
179a) 실온에서 아세토니트릴(10mL) 내 1-(3-니트로-페닐)-피페라진 염산염(1.0g, 4.1mmol) 및 탄산칼륨(0.62g, 4.5mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸디카르보네이트(1.0g, 4.6mmol)를 첨가하였고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL) 내로 붓고 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(50mL) 및 포화 수성 염화나트륨(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 감압 하에서 증발시켰다. 4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체(1.169g, 93%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). MS = 330 (M+Na)+.
179b) (3-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 111a와 유사한 방식으로 4-(3-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.17g, 3.81mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.993g, 94%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.05 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.22 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). MS = 278 (MH)+.
179c) 4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(90.0mg, 0.165mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 1.625mmol) 및 4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(500.0mg, 1.803mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.70g, 79%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). MS = 549 (MH)+.
실시예 180. 4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
180a) 4-(3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2c와 유사한 방식으로 1-브로모-3-니트로-벤젠(3.0g, 15mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(5.0g, 16mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 오일(3.95g, 88%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
180b) 4-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 111a와 유사한 방식으로 4-(3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 3.3mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 담자색 고체(0.84g, 92%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 1H), 1.80 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
180c) 4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(90.0mg, 0.165mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 1.625mmol) 및 4-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(500.0mg, 1.809mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.59g, 66%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.52 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 2H),7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.27 (br m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.83 (t, J=11.9 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.84 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS = 538 (MH)+.
실시예 181. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페라진-1-일-페닐)-아민.
디클로로메탄(1mL) 내 4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(250.0mg, 0.4556mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.40mL, 5.2mmol)을 적가하였고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석하였고, 포화 수성 탄산나트륨(10mL)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고 감압 하에서 증발시켰다. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페라진-1-일-페닐)-아민을 황색 포말(0.168g, 82%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 4H). MS = 449 (MH)+.
실시예 182. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 181과 유사한 방식으로 4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(250.0mg, 0.4565mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.153g, 75%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H). MS = 448 (MH)+.
실시예 183. 2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드.
아세토니트릴(2mL) 내 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페라진-1-일-페닐)-아민(100.0mg, 0.2229mmol), 2-클로로아세트아미드(23.0mg, 0.246mmol) 및 요오드화나트륨(3.0mg, 0.020mmol)의 현탁액을 교반하였고 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 현탁액을 실온까지 냉각시켰고, 물(30mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하였고 물로 세정하였다. 회수된 황색 고체를 메탄올(5mL)과 함께 분쇄하였고, 여과하였으며 밤새 고진공 하에 두었다. 2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드를 황색 고체(0.075g, 67%)로서 분리하였다. MP = 271~275℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (s, 1H), 8.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26-7.06 (m, 5H), 6.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H). MS = 506 (MH)+.
실시예 184. 2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드.
2-(4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드는 실시예 183과 유사한 방식으로 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민(100.0mg, 0.2234mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.073g, 61%)로부터 분리하였다. MP = 257~261℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.72 (s, 1H), 8.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H). MS = 505 (MH)+.
실시예 185. N-메틸-N-{2-[(메틸-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드.
185a) 실온에서 아세토니트릴(1mL, 20mmol) 내 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(250.0mg, 0.6834mmol)의 용액에 광유(33.0mg, 0.825mmol) 내 60%로 분산된 수소화나트륨을 첨가한 후 요오드메탄(46.80μL, 0.7517mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 추가적인 요오드메탄(10μL)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)로 퀀칭하였고 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 황갈색 수지로 증발시켰다. 회수된 물질을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼 24g, 20%→80% 에틸 아세테이트:헥산 용매 구배)를 사용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. N-(2-{[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드을 황갈색 포말(0.207g, 80%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.96 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.54-5.40 (br m, 1H), 5.06-4.90 (br m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). MS = 380, 382 (MH)+.
185b) N-메틸-N-{2-[(메틸-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(18.0mg, 0.0329mmol)을 이용하여 N-(2-{[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.197mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(42.0mg, 0.220mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.023g, 21%)로서 분리하였다. 7.94 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.70 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 5.35-5.23 (m, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 535 (MH)+.
실시예 186. (±)-(시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
186a) 둥근 바닥 플라스크에 팔라듐 아세테이트(0.49g, 2.2mmol), 트리페닐포스핀(2.38g, 9.06mmol) 및 1,4-디옥산(40mL)을 첨가하였다. 밝은 황색 현탁액이 생성될 때까지 혼합물을 15분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물(24.5mL, 36.8mmol) 내에 1-브로모-3-니트로-벤젠(3.0g, 15mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(5.0g, 16mmol) 및 1.50M의 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였고, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시켰고, 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 물(100mL)을 첨가한 다음 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(2 x 50mL) 및 포화 수성 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼 80g, 5%→25% 에틸 아세테이트:헥산 용매 구배)를 사용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 4-(3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일(3.95g, 88%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
186b) 디클로로메탄(5mL) 내 4-(3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.50g, 1.6mmol)의 용액에 m-CPBA 70~75%(0.57g, 2.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가한 후 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 40g 및 10%→80% 에틸 아세테이트:헥산 용매 구배)를 통하여 정제하였다. 6-(3-니트로-페닐)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일(0.335g, 64%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.22-3.98 (m, 1H), 3.90-3.62 (m, 2H), 3.31-3.14 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). MS = 343 (M+Na)+.
186c) (±)-(시스)-4-(3-아미노-페닐)-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 111a와 유사한 방식으로 6-(3-니트로-페닐)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.335g, 1.04mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.0286g, 94%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.72-6.50 (m, 3H), 4.31 (br s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). MS = 315 (M+Na)+.
186d) (±)-(시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(77.0mg, 0.141mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(270.0mg, 0.8773mmol) 및 (±)-(시스)-4-(3-아미노-페닐)-3-하이드록시-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(286.0mg, 0.9782mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.313g, 63%)로서 분리하였다. MP = 166~170℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.35 (br s, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS = 586 (M+Na)+.
실시예 187. {3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
187a) 아세토니트릴(10mL) 내 1-(3-니트로-페닐)-피페라진; 염산염(1.0g, 4.1mmol) 및 탄산칼륨(0.62g, 4.5mmol)의 현탁액에 1-플루오로-3-요오도-프로판(0.85g, 4.5mmol)을 첨가하였고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL) 내로 붓고 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨(10mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 1-(3-플루오로-프로필)-4-(3-니트로-페닐)-피페라진을 점성 오렌지색 오일(0.886g, 80%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J=47.2, 5.9, 5.9 Hz, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H). MS = 268 (MH)+.
187b) 3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아민은 실시예 111a와 유사한 방식으로 1-(3-플루오로-프로필)-4-(3-니트로-페닐)-피페라진(0.20g, 0.75mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 왁스질의 고체(0.18g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.04 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H). MS = 238 (MH)+.
187c) {3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(60.0mg, 0.110mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(220.0mg, 0.7148mmol) 및 3-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-페닐아민(180.0mg, 0.7585mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.264g, 73%)로서 분리하였다. MP = 157~169℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.93-2.40 (m, 6H), 2.08-1.90 (m, 2H). MS = 509 (MH)+.
실시예 188. (±)-(시스)-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-3-올.
(±)-(시스)-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-3-올은 실시예 181과 유사한 방식으로 (±)-(시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(204.0mg, 0.3619mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.111g, 66%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=6.7 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H). MS = 464 (MH)+.
실시예 189. N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드.
189a) 질소 분위기 하 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 2-에티닐-페닐아민(126.0mg, 1.075mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2mL, 10mmol)의 혼합물에 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250.0mg, 1.075mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(10.0mg, 0.0142mmol) 및 요오드화구리(I)(7.0mg, 0.037mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 0.1N 염산(100mL) 내로 붓고 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(2 x 20mL) 및 포화 수성 염화나트륨(20mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 예비 실리카겔 플레이트(20cm x 20cm 100% 디클로로메탄)를 사용하여 정제하였다. 2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐아민을 황색 고체(0.158g, 55%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 4.81 (br s, 2H). MS = 269, 271 (MH)+.
189b) 5℃에서 얼음/물 욕조에서 1,2-디클로로에탄(10mL) 내 2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐아민(840.0mg, 3.126mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8mL, 16mmol)의 냉각된 용액에 메탄술포닐 염화물(0.64mL, 8.2mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 0.1N 염산(50mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 20분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(50mL) 및 포화 수성 염화나트륨(50mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고 황갈색 고체(1.34g)로 증발시켰다. 테트라하이드로푸란(10mL) 내로부터의 황갈색 고체(1.34g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(12.50mL, 12.50mmol) 내 1.0M의 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 점성 오일을 수득하였다. 염산(2N, 30mL)을 점성 오일에 첨가하였고, 교반한 다음 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 40g, 20%→100% 에틸 아세테이트:헥산)를 통하여 정제하였다. N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐]-메탄술폰아미드를 황갈색 고체(0.90g, 83%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H). MS = 347, 349 (MH)+.
189c) 아세토니트릴(5mL) 내 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐]-메탄술폰아미드(900.0mg, 2.595mmol) 및 탄산세슘(950.0mg, 2.916mmol)의 현탁액에 요오드메탄(0.25mL, 4.0mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 뚜껑으로 덮고 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 회수된 고체를 물(30mL)과 함께 분쇄하였고, 여과하였으며 물로 세정한 다음 디클로로메탄(50mL)에 용해하였고 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드를 황갈색 고체(0.871g, 93%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). MS = 361, 363 (MH)+.
189d) N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(37.0mg, 0.0677mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(125.0mg, 0.3464mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(73.0mg, 0.382mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.138g, 77%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.40 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.86 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 7H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 516 (MH)+.
실시예 190. {3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 183과 유사한 방식으로 [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민 및 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(75.0mg, 0.526mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.164g, 65%)로서 분리하였다. MP = 217~219℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.50 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.04 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 3.24 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 8H), 2.94 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H). MS = 554 (MH)+.
실시예 191. (±)2-((시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드.
(±)2-((시스)-3-하이드록시-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드는 실시예 183과 유사한 방식으로 (±)-(시스)-4-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-3-올(70.0mg, 0.151mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.034g, 43%)로서 분리하였다. MP = 173~175℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.67 (s, 1H), 8.86 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H). MS = 521 (MH)+.
실시예 192. N-메틸-N-(2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.208mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(45.0mg, 0.235mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.055g, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 516 (MH)+.
실시예 193. N-메틸-N-{2-[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐]-페닐}-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-{2-[2-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐]-페닐}-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.208mmol) 및 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민(35.0mg, 0.236mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.004g, 4%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS = 473 (MH)+.
실시예 194. N-메틸-N-[2-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-에틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
Paar 병에 N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일에티닐}-페닐)-메탄술폰아미드(50.0mg, 0.0970mmol), 10%의 탄소 상 팔라듐(50% 습윤도)(25.0mg, 0.0117mmol) 및 2:1 에틸 아세테이트:메탄올(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하였고, 수소(38psi)로 충전하였다. 혼합물을 Paar 장치 상에서 1시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 탈기하였고, 질소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. N-메틸-N-[2-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-에틸)-페닐]-메탄술폰아미드를 담황색 포말(0.037g, 73%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.31 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 3H), 3.23-3.00 (m, 14H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 520 (MH)+.
실시예 195. N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-페닐)-메탄술폰아미드.
195a) 5℃에서 에테르(50mL) 내 2-아미노-벤조산 에틸 에스테르(10.0g, 60.5mmol)의 냉각하고 교반된 용액에 트리에틸아민(8.44mL, 60.5mmol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(50mL) 내 메탄술포닐 염화물(4.68mL, 60.5mmol)을 혼합물에 적가하였고, 1시간 동안 5℃에서 교반한 다은 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 교반하고 있는 혼합물에 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(2 x 50mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 따뜻한 메탄올(30mL)과 함께 30분 동안 교반하였고, 실온까지 냉각시켰다. 결정질 물질을 여과하였고, 최소한의 메탄올로 세정하였다. 2-메탄술포닐아미노-벤조산 에틸 에스테르를 백색 고체(7.0g, 48%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 10.52 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS = 266 (M+Na)+.
195b) 아세토니트릴(10mL) 내 2-메탄술포닐아미노-벤조산 에틸 에스테르(1.0g, 4.1mmol) 및 탄산세슘(1.5g, 4.5mmol)의 교반된 현탁액에 요오드메탄(0.28mL, 4.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(30mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며 증발시켰다. 2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-벤조산 에틸 에스테르를 투명한 점성 오일(1.08g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS = 280 (M+Na)+.
195c) 5℃에서 테트라하이드로푸란(0.630mL, 1.26mmol) 내 냉각하고 교반된 2.0M의 리튬 테트라하이드로보레이트 현탁액에 테트라하이드로푸란(10mL) 내 2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-벤조산 에틸 에스테르(1.08g, 4.20mmol)의 용액을 적가하였다. 가스 발생을 유의하였다. 혼합물을 10분 동안 5℃에서 교반한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시켰고 포화 수성 염화암모늄(5mL)을 적가하였다. 격렬한 가스 발생을 유의하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 30분 동안 실온까지 가온하였다. 황산나트륨을 첨가하여 알루미늄 염을 과립화하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며 증발시켰다. N-(2-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드를 황색 오일(0.931g, 100%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.74 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H). MS = 238 (M+Na)+.
195d) 건조 테트라하이드로푸란(50mL) 내 N-(2-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(0.90g, 4.2mmol) 및 사브롬화탄소(2.40g, 7.24mmol)의 교반된 혼합물에 트리페닐포스핀(1.90g, 7.23mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)과 함께 분쇄한 다음 여과하였고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 40g, 5%→100% 에틸 아세테이트:헥산)를 통하여 정제하였다. N-(2-브로모메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드를 담황색 고체(0.86g, 74%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.57-7.52 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 5.29-4.30 (br m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
195e) 건조 아세톤(5mL, 70mmol) 내 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(0.20g, 1.3mmol) 및 탄산세슘(0.47g, 1.4mmol)의 현탁액에 N-(2-브로모메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(0.40g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 물(30mL)과 함께 분쇄하였다. 물을 디캔트(decant)하였고, 왁스질의 고체를 디클로로메탄(30mL) 내에 용해시켰으며, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 회수된 물질을 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 40g 및 0%→10% 메탄올:디클로로메탄)를 통하여 정제하였다. N-[2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드를 오렌지색 점성 오일(0.129g, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.96 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.48 (br s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
195f) N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 68a와 유사한 방식으로 N-[2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(0.129g, 0.371mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.102g, 75%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.15 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.70-5.30 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). MS = 367, 369 (MH)+.
195g) N-메틸-N-(2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 N-[2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(102.0mg, 0.2781mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(60.0mg, 0.314mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(0.016g, 11%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.07 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.49 (br s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 522 (MH)+.
실시예 196. N-메틸-N-[2-((E)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-비닐)-페닐]-메탄술폰아미드.
196a) 1-프로판올(10mL) 내 디클로로메탄(1:1)(35mg, 0.043mmol)과 착화한 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.50g, 2.2mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(0.34g, 2.6mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 현탁액에 트리에틸아민(0.30mL, 2.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 질소 분위기 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였다. 여과액을 2N 염산(2 x 10mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 24g 및 0%→2% 메탄올:디클로로메탄)를 통하여 정제하였다. 2-클로로-8-비닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체(0.336g, 87%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.59 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J=11.2 Hz, 1H). MS = 180, 182 (MH)+.
196b) 아세토니트릴(20mL) 내 N-(2-브로모-페닐)-메탄술폰아미드(5.01g, 20.0mmol) 및 탄산세슘(7.2g, 22mmol)의 현탁액에 요오드메탄(1.4mL, 22mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(30mL)으로 희석하였고, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였으며, 증발시켰다. N-(2-브로모-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드를 연오렌지색 고체(5.22g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). MS = 286, 288 (MH)+.
196c) 질소 분위기 하에서 튜브를 2-클로로-8-비닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.5568mmol), N-(2-브로모-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드(140.0mg, 0.5300mmol), 팔라듐 아세테이트(4.0mg, 0.018mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(26.0mg, 0.0854mmol), 트리에틸아민(0.35mL, 2.5mmol) 및 아세토니트릴(1mL)로 충전하였다. 튜브를 밀봉하였고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰으며, 디클로로메탄(30mL)으로 희석하였고, 2N 염산(10mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 24g 및 10%→90% 에틸 아세테이트:헥산)를 통하여 정제하였다. N-{2-[(E)-2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-비닐]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드를 황갈색 포말(0.133g, 69%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.52 (d, J=16.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). MS = 363, 365 (MH)+.
196d) N-메틸-N-[2-((E)-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-비닐)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(30.0mg, 0.0549mmol)을 이용하여 N-{2-[(E)-2-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-비닐]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(133.0mg, 0.3666mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(70.0mg, 0.366mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.055g, 29%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=16.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 4H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.87 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS = 4518 (MH)+.
실시예 197. N-메틸-N-[2-(1-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-에틸)-페닐]-메탄술폰아미드.
197a) 둥근 바닥 플라스크를 (2-니트로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(4.22g, 21.6mmol)(문헌 [Organic Letters, 2009, 11, 1345-1348]에 기술된 바와 같이 제조함), 요오드메탄(2.8mL, 45mmol) 및 건조 디메틸 술폭시드(20mL)로 충전하였다. 탄산세슘(18g, 56mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(2 x 30mL) 및 포화 수성 염화나트륨(30mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 2-(2-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 적색 오일(3.24g, 71%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS = 232 (MH)+.
197b) 2-(2-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르는 실시예 111a와 유사한 방식으로 2-(2-니트로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.22g, 5.83mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 조 황갈색 오일(1.0g, 96%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.82 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.54 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS = 148 [(M-OCH3)]+.
197c) 2-(2-메탄술포닐아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르는 실시예 189b와 유사한 방식으로 2-(2-아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.0g, 5.6mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 점성 오일(0.843g, 59%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 1H). MS = 280 (M+Na)+.
197d) 2-[2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르는 실시예 189c와 유사한 방식으로 2-(2-메탄술포닐아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.843g, 3.28mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.880g, 99%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.56-1.44 (m, 3H). MS = 294 (M+Na)+.
197e) 메탄올(15mL) 및 물(10mL) 내 2-[2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(0.880g, 3.24mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물(0.687g, 16.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(3 x 30mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 2-[2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-페닐]-프로피온산을 황색 점성 오일(0.755g, 91%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.73 (br s, 1H), 7.51-7.28 (m, 4H), 4.53-4.34 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 3H), 3.05-2.98 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 3H). MS = 280 (M+Na)+.
197f) 디클로로메탄(25mL) 내 2-[2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-페닐]-프로피온산(0.755g, 2.93mmol) 및 디페닐포스포닉 아지드(0.95mL, 4.4mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.65mL, 4.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 5℃까지 냉각하였고, 2N 염산(30mL)을 첨가하였으며 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하였고 수성층을 디클로로메탄(2 x 10mL)으로 세척하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 tert-부틸 알코올(10mL, 100mmol)에 용해하였고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켰고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해하였다. 유기층을 포화 수성 탄산나트륨(30mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 용해하였고 트리플루오로아세트산(2mL, 20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시켰고 2N 염산(3 x 20mL)으로 추출하였다. 혼합한 산성 수성층을 2M 수산화나트륨으로 pH 10까지 염기성화하였다. 염기성 수성층을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. N-[2-(1-아미노-에틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드를 조 황갈색 점성 오일(0.380g, 56%)로서 분리하였다.
197g) N-{2-[1-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-에틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(350.0mg, 1.506mmol) 및 N-[2-(1-아미노-에틸)-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드(380.0mg, 1.664mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.315 g, 55%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.83-7.79 (m, 1H), 7.62-7.25 (m, 4H), 6.85-6.71 (m, 1H), 6.61-6.43 (m, 1H), 5.42-6.13 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 3H). MS = 402 (M+Na)+.
197h) N-메틸-N-[2-(1-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노}-에틸)-페닐]-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(18.0mg, 0.0329mmol)을 이용하여 N-{2-[1-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-에틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(75.0mg, 0.197mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(42.0mg, 0.220mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.008g, 8%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.77-7.25 (m, 8H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.65-6.30 (m, 3H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 3H), 3.19-3.13 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 3H). MS = 535 (MH)+.
실시예 198. {8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
198a) 8-(4-브로모-페닐)-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(1.0g, 4.5mmol) 및 4-브로모벤젠보론산(1.0g, 5.0mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(1.0g, 72%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.5 Hz, 1H). MS = 310, 312 (MH)+.
198b) 오븐 건조된 튜브에 8-(4-브로모-페닐)-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.90g, 2.9mmol), 메틸포스피노일메탄(0.24g, 3.1mmol)(WO 제2005/009348호에 기술된 바와 같이 제조함), 팔라듐 아세테이트(13.5mg, 0.0601mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(36.0mg, 0.0622mmol), 탄산세슘(1422.0mg, 4.3644mmol) 및 1,4-디옥산(9mL)을 첨가하였다. 튜브를 조심스럽게 비우고, 질소로 백플러싱하였다. 튜브를 밀봉하고 90℃에서 24시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고, 디클로로메탄(30mL)으로 희석하였으며, 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼 40g 및 0%→7% 디클로로메탄:메탄올)를 사용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 2-클로로-8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체(0.303g, 34%)로서 분리하였다. MP = 220~223℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.77 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS = 306, 308 (MH)+.
198c) {8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(28.0mg, 0.0512mmol)을 이용하여 2-클로로-8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3271mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(70.0mg, 0.366mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.097g, 64%)로서 분리하였다. MP = 243~246℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS = 461 (MH)+.
실시예 199. {8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2-메탄술포닐-에틸)-{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아민.
{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아민은 실시예 183과 유사한 방식으로 {8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민으로부터 제조하였다. 부산물을 순백이 아닌 백색 포말(0.070g, 33%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.39 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.08 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.19 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 8H). MS = 658 (MH)+.
실시예 200. N-메틸-N-(2-{[2-(7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-(2-{[2-(7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(100.0mg, 0.2733mmol) 및 7-모르폴린-4-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵텐-2-일아민(75.0mg, 0.304mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.019g, 12%)로서 분리하였다. MP = 118~135℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.81 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.50 (m, 9H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 2H). MS = 576 (MH)+.
실시예 201. N-(2-{[2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드.
N-(2-{[2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(100.0mg, 0.2733mmol) 및 이소퀴놀린-6-일아민(45.0mg, 0.312mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 포말(0.079g, 61%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.76 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 1H), 4.75 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS = 474 (MH)+.
실시예 202. N-메틸-N-{2-[(2-페닐아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드.
N-메틸-N-{2-[(2-페닐아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(25.0mg, 0.0457mmol)을 이용하여 -{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(100.0mg, 0.2733mmol) 및 아닐린(28.0μL, 0.307mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(0.049g, 42%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.82 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 4.73 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS = 423 (MH)+.
실시예 203. {8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아민.
203a) 디클로로메탄(3mL) 내 4-(3-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.50g, 1.6mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.2mL, 16mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하였다. 탄산세슘(0.60g, 1.8mmol), 요오드화나트륨(25.0mg, 0.167mmol) 및 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.26g, 1.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 혼합한 유기층을 물(2 x 20mL) 및 포화 수성 염화나트륨(20mL)으로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하여 증발시켰다. 1-(2-메탄술포닐-에틸)-4-(3-니트로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 오렌지색 점성 오일(0.381g, 75%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.23 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 5H), 2.82 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.61 (br s, 2H). MS = 311 (MH)+.
203b) 3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐아민은 실시예 111a와 유사한 방식으로 1-(2-메탄술포닐-에틸)-4-(3-니트로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(0.38g, 1.2mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 왁스질의 고체(0.34g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.09 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H). MS = 283 (MH)+.
203c) {8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-{3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐}-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(21.0mg, 0.0384mmol)을 이용하여 2-클로로-8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(75.0mg, 0.245mmol) 및 3-[1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐아민(78.0mg, 0.276mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.078g, 58%)로서 분리하였다. MP = 243~245℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 3.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 5H), 2.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.21 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.94 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 8H). MS = 552 (MH)+.
실시예 204. 1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-4-메틸-피페라진-2-온.
204a) 오븐 건조된 튜브에 1-요오도-3-니트로-벤젠(2.60g, 10.4mmol), 4-메틸-피페라진-2-온(1.00g, 8.76mmol), 요오드화구리(I)(85.0mg, 0.446mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민(0.14mL, 0.89mmol), 인산칼륨(3.75g, 17.7mmol) 및 1,4-디옥산(10mL)을 첨가하였다. 튜브를 조심스럽게 비우고 질소로 3번 백플러싱한 다음 밀봉하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고 디클로로메탄(20mL)으로 희석하였다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼 40g 및 0%→4% 메탄올:디클로로메탄)를 사용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 4-메틸-1-(3-니트로-페닐)-피페라진-2-온을 적갈색 왁스질의 고체(1.13g, 55%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.83 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). MS = 236 (MH)+.
204b) 1-(3-아미노-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온은 실시예 111a와 유사한 방식으로 4-메틸-1-(3-니트로-페닐)-피페라진-2-온(1.13g, 4.80mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 오렌지색 왁스질의 고체(0.95g, 96%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.67 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.76 (t, J=4.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). MS = 206 (MH)+.
204c) 1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-4-메틸-피페라진-2-온은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(27.0mg, 0.0494mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3249mmol) 및 1-(3-아미노-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온(75.0mg, 0.365mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.91 (s, 1H), 8.89 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). MP = 234~236℃. MS = 477 (MH)+.
실시예 205. 4-에틸-1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-2-온.
205a) 1-(3-니트로-페닐)-피페라진-2-온은 실시예 204a와 유사한 방식으로 피페라진-2-온(1.00g, 9.99mmol) 및 1-요오도-3-니트로-벤젠(3.00g, 12.0mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.77 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.28 (t, J=4.8 Hz, 2H). MS = 222 (MH)+.
205b) 실온에서 메탄올(10mL) 내 1-(3-니트로-페닐)-피페라진-2-온(0.629g, 2.84mmol), 아세트알데히드(0.20mL, 3.6mmol) 및 아세트산(0.50mL, 8.8mmol)의 용액에 고체 소듐 시아노보로하이드라이드(0.27g, 4.3mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 18시간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고 차가운 물을 천천히 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 디클로로메탄(3x 20mL)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 컬럼 40g 및 0%→5% 메탄올:디클로로메탄)를 사용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 4-에틸-1-(3-니트로-페닐)-피페라진-2-온을 노랑색을 띄는 오렌지색 점성 오일(0.497g, 70%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 3H).
205c) 1-(3-아미노-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온은 실시예 111a와 유사한 방식으로 4-에틸-1-(3-니트로-페닐)-피페라진-2-온(0.497g, 1.99mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.67-6.57 (m, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.53 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.19-1.12 (m, 3H). MS = 220 (MH)+.
205d) 4-에틸-1-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페라진-2-온은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(27.0mg, 0.0494mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3249mmol) 및 1-(3-아미노-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온(79.0mg, 0.360mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.059g, 37%)로서 분리하였다. MP = 210~212℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.04 (t, J=6.5 Hz. 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.58 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J=6.4 Hz, 3H). MS = 491 (MH)+.
실시예 206. [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민.
206a) 2-클로로-8-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-(4-브로모-페닐)-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3241mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진(66.0mg, 0.360mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.023g, 17%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.70-2.35 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H). MS = 411 (MH)+.
206b) [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-(8-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(5.0mg, 0.0091mmol)을 이용하여 2-클로로-8-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(23.0mg, 0.0560mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(12.0mg, 0.0627mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.014g, 44%)로서 분리하였다. MP = 222~225℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.33 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.81 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.70-2.38 (m, 13H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H). MS = 566 (MH)+.
실시예 207. 1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온.
1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(28.0mg, 0.0512mmol)을 이용하여 2-클로로-8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3271mmol) 및 1-(3-아미노-페닐)-4-메틸-피페라진-2-온(75.0mg, 0.365mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 담황색 고체(0.076g, 49%)로서 분리하였다. MP = 208~211℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS = 475 (MH)+.
실시예 208. 1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온.
1-(3-{8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(28.0mg, 0.0512mmol)을 이용하여 2-클로로-8-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100.0mg, 0.3271mmol) 및 1-(3-아미노-페닐)-4-에틸-피페라진-2-온(79.0mg, 0.360mmol)으로부터 제조하였다. MP = 205~207℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS = 489 (MH)+.
실시예 209. (1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(0.048g, 0.088mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.125g, 0.406mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-일아민(0.058g, 0.52mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.09g, 58%)로서 분리하였다. MP = 201~203℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.48 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.05 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.21 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.08 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.08 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.16 Hz, 3H). MS = 383 (MH)+.
실시예 210. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(0.048g, 0.088mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.200g, 0.65mmol) 및 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일아민(0.106g, 0.845mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 오렌지색 고체(0.157g, 61%)로서 분리하였다. MP = 194~196℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.65 (d, J=6.56 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.50 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.52 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.47 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.26 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H, 1.99 (s, 3H). MS = 397 (MH)+.
실시예 211. (1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
211a) 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(0.300g, 2.00mmol), 1-플루오로-4-메탄술포닐-벤젠(0.418g, 2.40mmol), N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 및 포타슘 tert-부톡시드(0.448g, 4.00mmol)의 잘 교반된 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰고, 디클로로메탄과 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 분할하였다. 수상을 디클로로메탄으로 2번 추출하였으며, 혼합한 유기층을 염수(brine)로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 예비 Gilson HPLC 방법으로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였으며, 이는 디클로로메탄, 메탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 분쇄하였다. 8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민을 백색 고체(125mg, 20%)로서 분리하였다. MP = 245~247℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.53 (d, J=6.56 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.77 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.73 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.76 Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.28 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.19 (s, 3H). MS = 305 (MH)+.
211b) 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 68a와 유사한 방식으로 제조하였다. 생성물을 황색 고체(0.455g, 80%)로서 분리하였다. MP = 202~204℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.44 (d, J=6.77 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.76 Hz, 3H), 7.08 (t, J=7.52 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H). MS = 324 (MH)+.
211c) (1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.065g, 0.20mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-일아민(0.029g, 0.26mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(45mg, 56%)로서 분리하였다. MP = 183~185℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.27 (s, 1H), 8.67 (d, J=6.51 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.72 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.74 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.29 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.29 Hz, 1H), 4.055 (q, J=7.18 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.06 Hz, 3H). MS = 399 (MH)+.
실시예 212. 4-{4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(0.048g, 0.088mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.48mmol) 및 4-(4-아미노-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.168g, 0.63mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(0.134g, 51%)로서 분리하였다. MP = 161~166℃에서 연화된 다음 207~209℃에서 녹음. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.52 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.00 Hz, 2H), 8.06 (d, J=7.89 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.45 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (t, J=6.89 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.04 (d, J=11.40 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.005 (d, J=11.77 Hz, 2H), 1.76 (q, J=12.21 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). MS = 538 (MH)+.
실시예 213. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-아민.
디클로로메탄(5mL) 내 4-{4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(100mg, 0.186mmol)의 잘 교반된 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(0.65mL, 8.77mmol)을 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰고, 디클로로메탄과 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 분할하였다. 유기층을 분리하였고 수성층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄, 메탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 결정화하였다. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-아민은 녹색에 가까운 노랑색(greenish-yellow) 고체(58mg, 71%)로서 분리하였다. MP = 154~159℃에서 연화된 다음 211~213℃에서 녹음. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.48 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.96 Hz, 2H), 8.06 (d, J=7.97 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7.45 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.04 Hz, 1H), 4.14 (t, J=11.29 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.035 (d, J=12.28 Hz, 2H), 2.58 (t, J=12.16 Hz, 2H), 1.935 (d, J=11.41 Hz), 1.68-182 (m, 2H). MS = 438 (MH)+.
실시예 214. [8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.070g, 0.21mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(0.056g, 0.29mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(56mg, 54%)로서 분리하였다. MP = 114~119℃에서 연화된 다음 199~201℃에서 녹음. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.76 (d, J=6.56 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.04 Hz, 2H), 7.10-7.11 (m, 3H), 6.46 (d, J=6.60 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.42 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 479 (MH)+.
실시예 215. (1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
215a) 2-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘(1.23g, 5.29mmol) 및 (4-트리플루오로메틸-페닐)보론산(1.23g, 6.50mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 백색 고체(0.95g, 62%)로서 분리하였다. MP = 163~165℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.65 (d, J=6.77 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.17 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.12 Hz, 1H). MS = 298 (MH)+.
215b) (1-에틸-1H-피라졸-4-일)-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.100g, 0.31mmol) 및 1-에틸-1H-피라졸-4-일아민(0.046g, 0.41mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(52mg, 44%)로서 분리하였다. MP = 162~164℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 8.77 (d, J= 6.36 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.76 Hz, 2H), 7.85-7.97 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (t, J=6.80 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.12 Hz, 2H), 1.36 (t, J=6.92 Hz, 3H). MS = 373 (MH)+.
실시예 216. [1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.100g, 0.33mmol) 및 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일아민(0.078g, 0.43mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 고체(78mg, 52%)로서 분리하였다. MP = 205~207℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.35 (s, 1H), 8,76 (d, J=6.44 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.00 Hz, 2H), 7.08-7.93 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.08 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.37 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.45 (s, 4H), 1.64 (s, 4H). MS = 442 (MH)+.
실시예 217. [8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.100g, 0.309mmol) 및 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일아민(0.072g, 0.402mmol)으로부터 합성하였다. 분리된 순수한 생성물은 디옥산 내 2N 염화수소로 처리하였다. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민 염산 염을 황갈색 고체(81mg, 56%)로서 분리하였다. MP = 146~149℃에서 연화된 다음 215~217℃에서 녹음. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.55 (brs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.13 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.23 Hz, 2H), 7.02 (t, J=6.93 Hz, 1H), 4.48 (brs, 2H), 4.18 (brs, 3H), 3.585 (d, J= 4.90 Hz, 2H), 3.43 (brs, 2H), 2.92 (brs, 2H), 1.95 (brs, 2H), 1.82 (brs, 2H). MS = 468 (MH)+.
실시예 219. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민.
219a) 4-니트로-1H-피라졸(5.00g, 44.22mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 염산염(8.86g, 52.42mmol), 아세토니트릴(50mL) 및 탄산칼륨(19.00g, 137.50mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰고, 물과 디클로로메탄으로 분할하였다. 수상을 디클로로메탄으로 2번 추출하였으며, 혼합한 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 농축하였다. 4-니트로-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸을 오렌지색 고체(8.50g, 91%)로서 분리하였다. MP = 39~41℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.27 (t, J= 6.22 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 1.80 (s, 4H). MS = 211 (MH)+.
219b) 4-니트로-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸(4.40g, 20.9mmol), 에탄올(100mL) 및 10% 탄소 상 팔라듐(0.41g, 30.7mmol)의 혼합물을 30psi에서 2시간 동안 수소 하에서 Paar 진탕기에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과하였고 여과액을 진공 중에서 증발시켰다. 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일아민을 오렌지색 오일로서 분리하였으며, 이는 실온에서 방치시 검정 고무질의 물질(3.10g, 82%)로 되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.14 (t, J=7.00 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.97 Hz, 4H), 2.52 (s, 4H), 1.765 (s, 4H). MS = 181 (MH)+.
219c) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(0.048g, 0.088mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.487mmol) 및 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일아민(0.105g, 0.585mmol)으로부터 합성하였다. 분리된 순수한 생성물은 디옥산 내 2N 염화수소로 처리하였다. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아민 염산염을 담녹색 고체(70mg, 30%)로서 분리하였다. MP = 155~161℃에서 연화된 다음에 234~236℃에서 녹음. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.47 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.80 (d, J=6.44 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.20 Hz, 2H), 8.105 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.09 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (t, J=6.88 Hz, 1H), 4.55 (t, J=5.88 Hz, 2H), 3.655 (d, J=5.44 Hz, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (brs, 2H), 2.00 (brs, 2H), 1.86 (brs, 2H). MS = 452 (MH)+.
실시예 223. 2-(-트리플루오로메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올의 합성.
2-(-트리플루오로메틸-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올은 실시예 224a로부터 부산물로서 분리하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(50mg, 5%)로서 분리하였다. MP = 274~276℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.65 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.49 Hz, 2H), 7.625 (d, J=8.57 Hz, 2H), 6.82-6.92 (m, 2H). MS = 295 (MH)+.
실시예 226. 7-[5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
226a) 2-클로로-5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(546.0mg, 2.35mmol) 및 2-(메톡시메틸)페닐보론산(545.0mg, 3.29mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 백색 고체(0.384g, 60%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.72-7.41 (m, 6H), 7.09-7.05 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H). MS = 274 (MH)+.
226b) N7-[5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(226.0mg, 0.41mmol)을 이용하여 2-클로로-5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(365.0mg, 1.33mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(350.0mg, 1.33mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 백색 포말(0.115g, 17%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 5H), 7.39-7.13 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.57-3.47 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). MS = 500, 501 (MH)+.
실시예 227. 1,1'-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-디일디-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린.
1,1'-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,5-디일디-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(500.0mg, 2.15mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(274.0mg, 2.04mmol)으로부터 제조하였다. 부산물을 갈색 고체(0.033g, 4%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.14 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 2.93 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.10-1.80 (m, 4H). MS = 382 (MH)+.
실시예 228. [5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
7-[5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(105.0mg, 0.210mmol)를 디클로로메탄(10mL) 내 3M 트리플루오로아세트산에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였으며, 탄산나트륨 용액(2x) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하여 농축하였다. 생성물을 포말(0.079g, 89%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98-2.81 (m, 8H), 2.02 (br s, 1H). MS = 400 (MH)+.
실시예 229. 2-{7-[5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
아세토니트릴(5mL) 내 5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민(70.0mg, 0.18mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.0484g, 0.350mmol), 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.0270mL, 0.263mmol)를 첨가한 후 요오드화나트륨(0.0263g, 0.175mmol)을 첨가하였고, 반응물을 70℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 클로로포름으로 희석하였고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 ISCO 자동화 정제 장치(염기성 알루미나 컬럼 및 디클로로메탄 내 0%→10% 메탄올)를 이용하여 플래시 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 생성물을 황색 포말(0.028g, 32%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H). MS = 485 (MH)+.
실시예 230. [3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-[5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 내 [5-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.100g, 0.250mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.103g, 0.751mmol), 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.053545g, 0.37548mmol)을 첨가한 후 요오드화나트륨(0.037g, 0.250mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 60℃에서 밤새 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 물로 여러 번 세척하였으며, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 농축하였다. 생성물을 담황색 포말(0.062g, 49%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.20-3.14 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 4H). MS = 506 (MH)+.
실시예 234. [5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
234a) 2-클로로-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.5g, 2.15mmol) 및 2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤젠보론산(0.71g, 3.23mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.7g, 82%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS = 328 (MH)+.
234b) 7-[5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.46g, 1.4mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.557g, 2.12mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.33g, 42%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.94 (brs, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.90 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). MS = 554 (MH)+.
234c) 7-[5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.33g, 6.00mmol)를 디클로로메탄(10mL, 156mmol)에 용해하였고, 트리플루오로아세트산(2mL, 20.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고 잔류물을 디클로로메탄과 1N 탄산나트륨으로 분할하였다. 물 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 농축하였다. [5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민을 포말(0.27g, 96%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.94 (brs, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.25 (brs, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H). MS = 454 (MH)+.
실시예 235. [5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-아민.
질소 분위기 하에서 N,N-디메틸포름아미드(5mL, 60mmol) 내 [5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.1g, 0.2mmol)에 탄산칼륨(0.09g, 0.6mmol), 2-클로로에틸 메틸 술피드(0.04mL, 0.4mmol)를 첨가한 후 요오드화나트륨(0.033g, 0.22mmol)을 첨가하였고, 반응물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물로 여러 번 세척한 다음 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 물질을 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 24g, 디클로로메탄 내 10% 메탄올)를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. [5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메틸술파밀-에티)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민을 고체(0.055g, 50%)로서 분리하였다. MP = 176~177℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.95 (brs, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7. 17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.90 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.84-2.63 (m, 8H), 2.16 (s, 3H). MS = 528 (MH)+.
실시예 236. [5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-아민.
236a) 2-클로로-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.5g, 2.15mmol) 및 2-메톡시-4-트리플루오로메틸벤젠보론산(0.71g, 3.23mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.5g, 70%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.1 HZ, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.303 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS = 328 (MH)+.
236b) 7-[5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 2-클로로-5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.5g, 1.5mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.6g, 2.0mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.27g, 32%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.69 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.75 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62-3.48 (m, 4H), 2.91-2.77 (m, 4H) 1.52 (s, 9H). MS = 554 (MH)+.
236c) [5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 234c와 유사한 방식으로 7-[5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.27g, 0.490mol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.20g, 90%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.9 Hz 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.80 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.03-2.92 (m, 4H), 2.91-2.84 (m, 4H). MS = 454 (MH)+.
실시예 237. 2-(7-[5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-[5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메틸술파밀-에티)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 235와 유사한 방식으로 [5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.118g, 0.26mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.047g, 0.387mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.041g, 29%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7. 21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.99 (s, 6H). MS = 539 (MH)+.
실시예 238. [3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 235와 유사한 방식으로 [5-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.167g, 0.368mmol) 및 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.11g, 0.77mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.13g, 63%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7. 20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 4H). MS = 560 (MH)+.
실시예 239. 5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아세트아미드.
239a) 5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민은 실시예 2c와 유사한 방식으로 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(0.5g, 2.3mmol) 및 2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤젠보론산(0.76g, 3.4mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.63g, 87%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.79-7.73 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.45 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H). MS = 309 (MH)+.
239b) 아세토니트릴(5mL, 100mmol) 내 5-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(0.076g, 0.25mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(0.02mL, 0.2mmol)과 함께 아세트산 무수물(0.015g, 0.15mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 형성되었으며 이를 디클로로메탄에서 취하였고, 1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였고 ISCO 자동화 정제 장치(실리카겔 40g, 헥산 내 5%→100% 에틸 아세테이트)를 이용하여 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 생성물을 고체(0.043g, 84%)로서 분리하였다. MP = 260~262℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.83-7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.6 (s, 3H). MS = 351 (MH)+.
실시예 241. 7-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
241a) 2-클로로-8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.71g, 3.0mmol) 및 2-메톡시메틸) 페닐보론산(0.71g, 4.3mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.82g, 98%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.55 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), MS = 328 (MH)+.
241b) 7-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.40g, 1.46mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.46g, 1.75mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.5g, 70%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.84-2.74 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). MS = 500 (MH)+.
실시예 242. [8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)아민.
[8-(2-메톡시메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 234c와 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.67g, 1.3mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.50g, 93%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.94 (brs, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.25 (brs, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.83 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H). MS = 400 (MH)+.
실시예 243. 7 [8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
243a) 2-클로로-8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.71g, 3.0mmol) 및 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-보론산(0.64g, 3.2mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.63g, 67%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.33-7.23 (m,2H), 7.36 (d, J=6 Hz, 1H), MS = 310 (MH)+.
243b) 7-[8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.78g, 2.5mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.99g, 3.778mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.78g, 58%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.62-3.45 (m, 4H), 2.84-2.74 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). MS = 536 (MH)+.
실시예 244. [8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)아민.
[8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 234c와 유사한 방식으로 7-[8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.17g, 2.18mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.90g, 95%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 10.39 (s, 1H), 9.1 (brs, 2H), 8.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), MS = 436 (MH)+.
실시예 245. [3-(2-메탄술포닐-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아민.
[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 235와 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.139g, 0.348mmol) 및 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.10g, 0.70mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.05g, 30%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 4H), 2.76-2.64 (m, 4H). MS = 506 (MH)+.
실시예 246. 2-(7-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-[8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 235와 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.07mL, 0.7mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.09g, 40%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.34 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 4H), MS = 485 (MH)+.
실시예 247. [8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)아민.
[8-(2-2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 235와 유사한 방식으로 [8-(2-2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민 및 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.092g, 0.64mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.03g, 17%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 4H), MS = 542 (MH)+.
실시예 248. 2-(7-[8-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N-N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-[8-(2-2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-에틸 아세트아미드는 실시예 235와 유사한 방식으로 [8-(2-2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.175g, 0.402mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.06mL, 0.6mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.04g, 19%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.78-2.67 (m, 4H), MS = 521 (MH)+.
실시예 249. 시클로프로판카르복시산 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드.
시클로프로판카르복시산 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드는 실시예 240b와 유사한 방식으로 8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2일-아민(0.07g, 0.2mmol) 및 시클로프로판카르보닐 염화물(0.021mL, 0.23mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.063g, 70%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.61 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.51-7.45 ( m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 2H), MS = 377 (MH)+.
실시예 254. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.5mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민(0.096g, 0.5mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.1g, 40%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.12 (d. J=8.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 4H). MS = 483 (MH)+.
실시예 255. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.5mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민(0.096g, 0.5mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.19g, 86%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d. J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 483 (MH)+.
실시예 256. [4-(3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐]-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-(3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.5mmol) 및 4-(3-아미노-페닐)피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.152g, 0.548mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.19g, 73%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.47 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). MS = 568 (MH)+.
실시예 257. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 234c와 유사한 방식으로 4-(3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐)피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.19g, 0.33mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.14g, 89%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.49 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 4H). MS = 468 (MH)+.
실시예 258. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.5mmol) 및 4-(모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민(0.130g, 0.58mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.19g, 81%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.77 (d, J=6.8 Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 4H). MS = 514 (MH)+.
실시예 259. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.130g, 0.4mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-4-에톡시)-페닐아민(0.099g, 0.48mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.087g, 44%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.43 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 4H). MS = 498 (MH)+.
실시예 260. [8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
260a) N-(3-하이드록시-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아는 실시예 2a와 유사한 방식으로 2-아미노-피리딘-3-올(4.00g, 0.0363mol)로부터 제조하였다. 반응의 생성물을 황색 고체로서 분리하였다.
260b) 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올은 실시예 2b와 유사한 방식으로 N-(3-하이드록시-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아(1.8g, 5.9mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 베이지색 고체(3.17g, 58%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.18 (bs, 1H), 8.02 (dd, J= 6.41 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.79 (bs, 2H). MS = 151.0 (MH)+.
260c) 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(0.200g, 1.33mmol)을 아세톤(1.9mL) 내에 현탁하였다. 1-(브로모메틸)-3-클로로-벤젠(0.184mL, 1.40mmol) 및 탄산칼륨(193mg, 1.40mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물로 희석하였으며, 디클로로메탄으로 추출하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 농축하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄에서 취하고, 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내 0~100% 에틸 아세테이트)를 통하여 정제하였다. 8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민을 방치시 응고되는 오일로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.17 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 6.99 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.94 (bs, 2H), 5.30 (s, 2H). MS = 275 (MH)+.
260d) [8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(95.0mg, 0.346mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(102mg, 0.399mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연오렌지색 고체(0.073g, 47%)로서 분리하였다. MP = 135~138℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.33 (s, 1H), 8.37 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 5H), 7.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 449 (MH)+.
실시예 261. [8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[4-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-(3-클로로-벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(95.0mg, 0.346mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(102mg, 0.399mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연오렌지색 고체(0.049g, 32%)로서 분리하였다. MP = 78~90℃(포말). 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.46 (s, 1H), 8.40 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.45-2.43 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). MS = 449 (MH)+.
실시예 262. 2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤조니트릴.
262a) 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-벤조니트릴은 실시예 260c와 유사한 방식으로 2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(0.200g, 1.33mmol) 및 2-브로모메틸-벤조니트릴(0.274mL, 1.40mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.21 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 -6.78 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.44 (s, 2H). MS = 266 (MH)+.
262b) 2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸} 벤조니트릴은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-벤조니트릴(115.0mg, 0.434mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(128mg, 0.500mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연오렌지색 고체(0.101g, 53%)로서 분리하였다. MP = 156~157℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.32 (s, 1H), 8.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H), 5.49( s, 2H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 440 (MH)+.
실시예 263. 2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤조니트릴.
2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸} 벤조니트릴은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸)-벤조니트릴(115.0mg, 0.434mmol) 및 1-(3-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진(128mg, 0.500mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 연오렌지색 고체(0.111g, 58%)로서 분리하였다. MP = 68~70℃(포말). 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.46 (s, 1H), 8.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.44-2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 440 (MH)+.
실시예 264. 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올.
264) 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올은 메탄올(10.0mL) 내 2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤조니트릴(30.0mg, 0.68mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(50% 습윤도)(5:45:50, 팔라듐:카본 블랙:물, 30mg, 0.14mmol)을 혼합한 것으로부터 제조하였으며, 수소(45psi) 분위기 하에서 3시간 동안 진탕하였다. 생성물을 겨자색의 고체(14.0mg, 63%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.45 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 6.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80-6.76 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 325.2 (MH)+.
실시예 265. (4-메탄술포닐-페닐)-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민.
265a) N-(3-메틸-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아는 실시예 2a와 유사한 방식으로 3-메틸-피리딘-2-일아민(3.93g, 0.0363mol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황색 고체로서 분리하였다.
265b) 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민은 실시예 2b와 유사한 방식으로 N-(3-메틸-2-피리디닐)-N'-카르보에톡시-티오우레아(8.6g, 36mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(3.96g, 74%)로서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.36 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.96 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H). MS = 149.0 (MH)+.
265c) (4-메탄술포닐-페닐)-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(500mg, 3.37mmol) 및 1-브로모-4-메탄술포닐-벤젠(973mg, 1.23mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(0.369g, 36%)로서 분리하였다. MP = 227~230℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.35 (s, 1H), 8.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 7.1 Hz, 1H0, 6.99 (dd, J= 7.1 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H). MS = 303 (MH)+.
실시예 266. 2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤즈아미드.
266) 2-{2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시메틸}-벤조니트릴(0.0300g, 0.0682mmol)을 디메틸 술폭시드(0.682mL, 9.62mmol)에 용해하였고, 0℃까지 냉각하였다. 물 내 과산화수소(9M, 0.341mL, 3.01mmol) 및 탄산칼륨(45.5mg, 0.329mmol)을 냉동한 혼합물에 첨가하였고, 그 다음 이를 실온까지 가온하였으며 추가 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시켰고, 물(11.4mL, 631mmol)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하였고 물로 세척하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 트리플루오로아세트산 염인 백색 친액성 물질(6mg, 20%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.61 (bs,1H), 9.55 (s, 1h), 8.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.55 (dd, J= 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.77 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H). MS = 303 (MH)+.
실시예 267. N-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드.
267) N-{3-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-아세트아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(70.6mg, 0.245mmol) 및 N-(3-브로모-페닐)-아세트아미드(52.4mg, 0.245mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 백색 친액성 물질(19mg, 18%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.89 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.83 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS = 422 (MH)+.
실시예 268. [8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-아민.
268a) 2-클로로-8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.50g, 2.15mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐보론산(0.72g, 3.23mmol)으로부터 제조하였다(0.115g, 16%). MP = 156~158℃. MS = 332 (MH)+.
268b) 7-[8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(0.26g, 0.47mmol)을 이용하여 2-클로로-8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.62g, 1.87mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.59g, 2.25mmol)로부터 제조하였다(0.089g, 8.5%). MP = 88~89℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). MS = 558 (MH)+.
268c) 디클로로메탄(2.0mL) 내 7-[8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.089mg, 0.16mmol)에 실온에서 트리플루오로아세트산(0.10mL, 1.6mmol)을 적가하였고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였으며, 5% 탄산나트륨 용액, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 농축하여 생성물인 [8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.052g, 83%)을 제공하였다. MS = 558 (MH)+.
268d) N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 내 [8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.022g, 0.044mmol)의 용액에 질소 하에서 1-클로로-2-메탄술포닐에탄(0.013g, 0.08mmol), 탄산칼륨(18.3mg, 0.132mmol) 및 요오드화나트륨의 촉매량을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다.반응물을 실온까지 냉각시켰고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 용액을 5%의 탄산수소나트륨 용액, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 농축하였다. 예비 TLC(실리카겔, 디클로로메탄 내 5% 메탄올)로 [8-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-아민(0.018g, 72%)을 제공하였다. MP = 110~112℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.52 (m, 6H). MS = 564 (MH)+.
실시예 269. [8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-[2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
269a) 2-클로로-8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 제조하였다(0.150g, 22%). MP = 88~89℃. MS = 317 (MH)+.
269b) [8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-[2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.058g, 21%). MP = 144~146℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.75 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). MS = 542 (MH)+.
실시예 270. [8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-아민.
[8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 [8-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-[2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아조핀-7-일]-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.12g, 86%). MP = 137~139℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.85 (m, 9H). MS = 442 (MH)+.
실시예 271. [4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
271a) 2-클로로-8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 제조하였다(0.47g, 84%). MP = 218~219℃. MS = 261 (MH)+.
271b) [4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.25g, 50%). MP = 101~103℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.75 (s, 1H), 8.80 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (m, 11H). MS = 501 (MH)+.
실시예 272. 8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 [4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.18g, 94%). MP = 184~186℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.01(m, 2H), 2.5-2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). MS = 401 (MH)+.
실시예 273. 2-(4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 268d와 유사한 방법으로 8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 제조하였다(0.085g, 70%). MP = 173~175℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.75 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 4H). MS = 486 (MH)+.
실시예 274. [8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-퀴놀린-6-일-아민.
[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-퀴놀린-6-일-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 퀴놀린-6-일아민으로부터 제조하였다(0.12g, 65%). MP = 247~249℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.18 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.10 (m,1H), 3.90 (s, 3H). MS = 369 (MH)+.
실시예 275. N,N-디메틸-2(4-{4-[8-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트아미드.
아세트산(1.3mL) 내 2-(4-{4-[8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드(25mg, 0.052mmol)의 용액에 요오드화나트륨(15.4mg, 0.103mmol)을 첨가하였고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 10% 티오황산나트륨 용액, 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 생성물을 예비 TLC(실리카겔, 디클로로메탄 내 10% 메탄올)로 정제하여 생성물(13mg, 54%)을 제공하였다. MP: >250℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 12.0 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.45 (t, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 4H). MS = 472 (MH)+.
실시예 276. 3-[2-(퀴놀린-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1H-피리딘-2-온.
3-[2-(퀴놀린-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]-1H-피리딘-2-온은 실시예 275와 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-퀴놀린-6-일-아민으로부터 제조하였다(0.010g, 71%). MP: >250℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 12.01 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.49 (t, 1H). MS = 355 (MH)+.
실시예 277. 4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
277a) 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-메톡시-5-트리플루오로메틸피리딘보론산으로부터 제조하였다(0.46g, 65%). MP = 183~185℃. MS = 329 (MH)+.
277b) [4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.233g, 41%). MP = 142~144℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.75 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (m, 11H). MS = 569 (MH)+.
실시예 278. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.21g, 93%). MP = 106~108℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). MS = 469 (MH)+.
실시예 279. 2-(4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 273과 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민으로부터 제조하였다(0.069g, 50%). MP = 122~124℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.61 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.14 (bs, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.84 (s,3H), 2.39 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 4H). MS = 554 (MH)+.
실시예 280. 4-{4-[8-(1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
280a) 2-클로로-8-([1-(4-플루오로-페닐)1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 1-(4-플루오로페닐)피라졸-4-보론산으로부터 제조하였다(0.45g, 67%).
280b) 4-{4-[8-(1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-([1-(4-플루오로-페닐)1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.077g, 23%). MP = 176~178℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.76 (m, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS = 554 (MH)+.
실시예 281. 4-{4-[8-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
281a) 디옥산(6.0mL) 내 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.47g, 2.00mmol)의 용액에 질소 하에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.256g, 0.28mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.324g, 0.56mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.52g, 4.00mmol) 및 아세트아미도티오페놀(0.37g, 2.20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3분 동안 탈기한 다음, 100℃까지 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하였고, 규조토를 통하여 여과하였으며, 디클로로메탄으로 세정하였고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 염소로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내 헥산에서 5% 메탄올)로 정제하여 N-[4-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일술파닐)-페닐]아세트아미드(0.51g, 80%)를 제공하였다. MP = 148~150℃. MS = 319 (MH)+.
281b) 4-{4-[8-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 N-[4-(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일술파닐)-페닐]아세트아미드 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.023g, 10%). MP = 226~228℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.2 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.18 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (m,2H), 1.42 (s, 9H). MS = 559 (MH)+.
실시예 282. 4-{4-[8-(1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
4-{4-[8-(1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.057g, 99%). MP = 245~247℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 7.94 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (m, 2H). MS = 454 (MH)+.
실시예 283. 2-[4-(4-{8-{1-(4-플루오로-페닐)1H-피라졸-4-일}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-[4-(4-{8-{1-(4-플루오로-페닐)1H-피라졸-4-일}-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 273과 유사한 방식으로 4-{4-[8-(1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민으로부터 제조하였다(0.026g, 44%). MP = 131~133℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.60 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.67 (m, 4H). MS = 539 (MH)+.
실시예 284. 4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
284a) n-부틸리튬(테트라하이드로푸란 내 2N, 1.87mmol)을 적가하면서 무수 테트라하이드로푸란(6.0mL) 내 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.29g, 1.25mmol)의 용액을 질소 하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 트리메틸보로네이트(0.213mL, 1.87mmol)를 첨가하였고, 반응물을 천천히 가온하였으며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염산 용액(2N, 2mL)을 첨가하였고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 추출하고 혼합하였으며, 농축하였다. 조 생성물을 에테르와 함께 분쇄하여 2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-보론산(0.174g, 69%)을 제공하였다. MP = 227~229℃. MS = 198 (MH)+.
284b) 2-클로로-8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-보론산으로부터 제조하였다(0.115g, 51%). MP =210℃(dec.). MS = 262 (MH)+.
284c) 4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.039g, 19%). MP = 193~195℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.75 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS = 502 (MH)+.
실시예 285. 4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.02g, 99%). MP = 219~221℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H). MS = 402 (MH)+.
실시예 286. 2-(4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 273과 유사한 방식으로 4-{4-[8-(5-메톡시-피라진-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민으로부터 제조하였다(0.009g, 20%). MP = 185~187℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.73 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 4H). MS = 487 (MH)+.
실시예 287. 4-{4-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
287a) 2-클로로-8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 1-p-톨릴-피라졸-4-보론산으로부터 제조하였다(0.40g, 68%).
287b) 4-{4-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.265g, 40%). MP = 124~125℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.60 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 3H). MS = 550 (MH)+.
실시예 288. {8-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
{8-[1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(실시예 280a) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 제조하였다(0.055g, 20%). MP = 216~218℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.53 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.67 (d, 2H), 7.92 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). MS = 469 (MH)+.
실시예 289. (4-피페리딘-4-일-페닐)-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(4-피페리딘-4-일-페닐)-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(1-p-톨릴-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.025g, 30%). MP = 216~218℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.48 (m, 2H). MS = 450 (MH)+.
실시예 290. N(8)-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
290a) 톨루엔(10mL) 내 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.23g, 0.99mmol), 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아민(0.226g, 1.19mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.185g, 0.2mmol), 디시클로헥실-(2'-4'-6'-트리이소프로필-비페닐-2-일)-포스판(0.19g, 0.4mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(0.29g, 3.0mmol)의 혼합물을 질소로 3분 동안 탈기한 다음 100℃에서 2시간 동안 아르곤 하에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 디클로로메탄으로 희석하였으며, 규조토를 통하여 여과하였고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 10% 탄산수소나트륨 용액, 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 조 생성물을 에테르 및 디클로로메탄과 함께 분쇄하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아민(0.23g, 68%)을 제공하였다. MP = 144~146℃. MS = 343 (MH)+.
290b) N(8)-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아민, 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 제조하였다(0.005g, 20%). MP = 198~200℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.44 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). MS = 498 (MH)+.
실시예 291. 7-[8-(2-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
291a) 2-클로로-8-(2-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-이소부톡시페닐보론산으로부터 제조하였다(0.46g, 70%). MS = 302 (MH)+.
291b) 7-[8-(2-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.300g, 61%). MP = 124~126℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.78 (m, 6H). MS = 528 (MH)+.
실시예 292. [8-(2-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리딘-2-일)-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]-피리딘-2-일)-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(2-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.025g, 30%). MP = 236~238℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (s, 1H), 8.73 (d,1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.76 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 0.78 (m, 6H). MS = 554 (MH)+.
실시예 293. 7-[8-(3-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
293a) 2-클로로-8-(3-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 3-이소부톡시페닐보론산으로부터 제조하였다(0.39g, 60%). MS = 302 (MH)+.
293b) 7-[8-(3-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(3-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.35g, 80%). MP = 116~118℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.60 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.00 (m, 6H). MS = 528 (MH)+.
실시예 294. [8-(3-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(3-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(3-이소부톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.20g, 88%). MP = 119~121℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.79 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.01 (m, 6H). MS = 428 (MH)+.
실시예 295. 7-[8-(2-이소부톡시-4-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
295a) 2-클로로-8-(2-이소부톡시-4-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-이소부톡시-4-메틸페닐보론산으로부터 제조하였다(0.48g, 71%). MS = 316 (MH)+.
295b) 7-[8-(2-이소부톡시-4-메틸페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-이소부톡시-4-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.34g, 67%). MP = 118~120℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.82 (m, 6H). MS = 542 (MH)+.
실시예 296. [8-(2-이소부톡시-4-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-이소부톡시-4-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(3-이소부톡시-4-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.24g, 92%). MP = 120~122℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.44 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.76 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.80 (m, 6H). MS = 442 (MH)+.
실시예 297. 7-[8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
297a) 2-클로로-8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 1-메틸-2H-인다졸-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 제조하였다(0.36g, 59%). MS = 284 (MH)+.
297b) 7-[8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.25g, 59%). MP = 146~148℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.60 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS + 510 (MH)+.
실시예 298. [8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.24g, 92%). MP = 127~129℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.51 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.74 (m, 9H). MS = 410 (MH)+.
실시예 299. [8-(2-이소프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-이소프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(2-이소프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.065g, 80%). MP = 98~100℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.75 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). MS = 414 (MH)+.
실시예 300. [8-(2-에톡시-4-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-에톡시-4-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.060g, 76%). MP = 100~102℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.48 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 2.76 (m, 9H), 1.18 (m, 3H). MS = 400 (MH)+.
실시예 301. [8-(2-시클로프로필메톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-시클로프로필메톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(2-시클로프로필메톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.076g, 91%). MP = 114~116℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 2.74 (m, 9H), 1.05 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.19 (m, 2H). MS = 426 (MH)+.
실시예 302. 7-[8-(2-이소프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
302a) 2-클로로-8-(2-이소프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-이소프로폭시페닐보론산으로부터 제조하였다(0.24g, 40%). MS = 288 (MH)+.
302b) 7-[8-(2-이소프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-이소프록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.35g, 82%). MP = 112~114℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.15 (m, 6H). MS = 514 (MH)+.
실시예 303. 7-[8-(2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
303a) 2-클로로-8-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-에톡시페닐보론산으로부터 제조하였다(0.42g, 71%). MS = 274 (MH)+.
303b) 7-[8-(2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-에톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.35g, 84%). MP = 127~129℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.18 (m, 3H). MS = 500 (MH)+.
실시예 304. 7-[8-(2-시클로프로필메톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
304a) 2-클로로-8-(2-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-시클로프로필메톡시페닐보론산으로부터 제조하였다(0.47g, 73%). MS = 300 (MH)+.
304b) 7-[8-(2-시클로프로필메톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.28g, 65%). MP = 130~132℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.18 (m, 2H). MS = 526 (MH)+.
실시예 305. [8-(2-이소부톡시-5-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-이소부톡시-5-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(3-이소부톡시-5-메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.074g, 91%). MP = 120~122℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.45 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.75 (m, 6H). MS = 442 (MH)+.
실시예 306. 7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
306a) 2-클로로-8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 5-클로로-2-프로폭시페닐보론산으로부터 제조하였다(0.46g, 66%). MS = 323 (MH)+.
306b) 7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.14g, 46%). MP = 127~129℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.60 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.78 (m, 3H). MS = 549 (MH)+.
실시예 307. [8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.075g, 92%). MP = 174~176℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 2.78 (m, 9H), 1.59 (m, 2H), 0.80 (m, 3H). MS = 448 (MH)+.
실시예 308. 2-{7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 273과 유사한 방식으로 [8-(5-클로로-2-프로폭시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민으로부터 제조하였다(0.022g, 56%). MP = 116~118℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 0.80 (m, 3H). MS = 533 (MH)+.
실시예 309. 7-[8-(5-클로로-2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
309a) 2-클로로-8-(2-에톡시-5-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 2c와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-에톡시-5-클로로-페닐보론산으로부터 제조하였다(0.46g, 66%). MS = 322 (MH)+.
309b) 7-[8-(5-클로로-2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 2d와 유사한 방식으로 리간드로서 2,2'-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐을 이용하여 2-클로로-8-(2-에톡시-5-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.15g, 53%). MP = 118~120℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (m, 3H). MS = 535 (MH)+.
실시예 310. [8-(5-클로로-2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민.
[8-(5-클로로-2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-7-일)-아민은 실시예 268c와 유사한 방식으로 7-[8-(5-클로로-2-에톡시-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아미노]1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다(0.011g, 10%). MP = 260~263℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 9H), 1.21 (m, 3H). MS = 434 (MH)+.
실시예 311. 7-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
311a) 슈렌크 플라스크(Schlenck flask)를 팔라듐 아세테이트(0.0966g, 0.430mmol), 트리페닐포스핀(0.4513g, 1.721mmol) 및 1,4-디옥산(6mL)으로 충전하였고, 혼합물이 밝은 황색이 될 때까지 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 물(4.3mL, 4.3mmol) 내 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.500g, 2.15mmol), 2-메톡시벤젠보론산(0.490g, 3.23mmol), N,N-디메틸포름아미드(10.00mL) 및 1.00N 탄산나트륨을 연속적으로 첨가하였고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였으며, 실온까지 냉각시켰고, 디클로로메탄으로 희석하였으며, 규조토를 통하여 여과하였고, 농축하였다. 반응물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내 10%→20% 에틸 아세테이트)를 통하여 정제하고 농축하여 2-클로로-8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.464g, 83%)을 제공하였다. MS = 260 (MH)+.
311b) 아르곤의 대기 하에서 오븐 건조된 슈렌크 플라스크에 2-클로로-8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.460g, 1.77mmol), 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.558g, 2.12mmol), 팔라듐 아세테이트(0.0875g, 0.390mmol), 2,2-비스-디시클로헥실포스파닐-비페닐(0.242g, 0.443mmol), 탄산세슘(1.44g, 4.43mmol)을 첨가한 후 1,4-디옥산(12.00mL)을 첨가하였고, 아르곤 분위기 하에서 5분 동안 탈기하였으며, 100℃에서 밤새 가열하였고, 실온에서 냉각하였으며, 디클로로메탄으로 희석하였고, 규조토를 통하여 여과하였으며 농축하였다. 반응물을 크로마토그래피(실리카겔, 20%~30% 에틸 아세테이트/헥산)를 통하여 정제하고 농축하여 7-[8-(2-메톡시-페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.744g, 87%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H) 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 1.41 (s, 9H): MS = 486 (MH)+.
실시예 312. [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
디클로로메탄(10.00mL) 내 7-[8-(2-메톡시-페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.740g, 1.52mmol)에 트리플루오로아세트산(2mL, 20mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며 농축하였다. 반응물을 디클로로메탄과 1N 탄산나트륨으로 분할하였고, 물/염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하여 [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.562g, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.58 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.69-3.10 (br m, 9H): MS = 386 (MH)+.
실시예 313. 2-{7-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
질소 분위기 하에서 아세토니트릴(7.00mL, 100mmol) 내 [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.150g, 0.389mmol)에 탄산칼륨(0.161g, 1.17mmol), 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.071g, 0.584mmol)를 첨가한 후 요오드화나트륨(0.0583g, 0.389mmol)을 첨가하였고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였으며, 농축하였다. 반응물을 디클로로메탄/물로 분할하였고, 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 생성물을 예비 TLC 플레이트(디클로로메탄 내 5% 메탄올)를 사용하여 정제하였고, 농축하여 고체(0.050g, 27%)를 제공하였다. MP = 102~105℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.60 (m, 4H): MS = 471 (MH)+.
실시예 314. [3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
314a) 질소 분위기 하에서 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 내 [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.256g, 0.664mmol)에 탄산칼륨(0.275g, 1.99mmol), 2-클로로에틸 메틸 술피드(0.0982mL, 0.996mmol)를 첨가한 후 요오드화나트륨(0.0996g, 0.664mmol)을 첨가하였고, 70℃에서 밤새 가열하였으며, 실온까지 냉각하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 물로 여러 번 세척하였으며, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조하였으며 농축하였다. 생성물을 예비 TLC 플레이트(디클로로메탄 내 5% 메탄올)를 사용하여 정제하였고, 농축하여 [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-아민(0.173g, 57%)을 제공하였다. MS = 460 (MH)+.
314b) 메탄올(5mL) 내 [8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메틸술파닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-아민(0.173g, 0.376mmol)에 물(2.5mL) 내 옥손(0.694g, 1.13mmol)을 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였으며 농축하였다. 반응물을 디클로로메탄/1N 탄산나트륨으로 분할하였고, 물/염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 생성물을 예비 TLC 플레이트(디클로로메탄 내 5% 메탄올)를 사용하여 정제하고 농축하여 [3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(0.025g, 14%)을 제공하였다. MP = 91~94℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 4H): MS = 492 (MH)+.
실시예 315. 7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
315a) 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 311a와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.500g, 2.15mmol) 및 2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤젠보론산(0.710g, 3.23mmol)으로부터 제조하여 생성물(0.636g, 90%)을 제공하였다. MS = 328 (MH)+.
315b) 7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.630g, 1.92mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.605g, 2.31mmol)로부터 제조하여 생성물(0.750g, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.41 (s, 9H): MS = 554 (MH)+.
실시예 316. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
316) [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.737g, 1.33mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)으로부터 제조하여 생성물(0.579g, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.62-3.00 (br m, 9H): MS = 454 (MH)+.
실시예 317. 2-{7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
317) 2-{7-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.200g, 0.441mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.068mL, 0.662mmol)로부터 제조하여 생성물(0.079g, 33%)을 제공하였다. MP = 113~116℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.55 (m, 4H): MS = 539 (MH)+.
실시예 318. 7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
318a) 2-클로로-8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘은 실시예 311a와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.500g, 2.15mmol) 및 2-에톡시-5-트리플루오로메틸벤젠보론산(0.755g, 3.23mmol)으로부터 제조하여 생성물(0.645g, 88%)을 제공하였다. MS = 342 (MH)+.
318b) 7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.640g, 1.87mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.590g, 2.25mmol)로부터 제조하여 생성물(1.06g, 99%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (t, 3H): MS = 568 (MH)+.
실시예 319. [8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.06g, 1.87mmol) 및 트리플루오로아세트산(3mL)으로부터 제조하여 생성물(0.800g, 92%)을 제공하였다. MP = 94~99℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.68-2.95 (br m, 9H), 1.22 (t, 3H): MS = 468 (MH)+.
실시예 320. [8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
320a) 메탄올(10mL) 내 2-클로로에틸 메틸 술피드(0.891mL, 9.04mmol)에 물(5mL) 내 옥손(11.12g, 18.08mmol)을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 농축하였다. 반응물을 디클로로메탄/1N 탄산나트륨으로 분할하였고, 물/염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하여 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(1.17g, 91%)을 제공하였다.
320b) N,N-디메틸포름아미드(5mL) 내 [8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.200g, 0.428mmol)에 탄산칼륨(0.177g, 1.28mmol), 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.122g, 0.856mmol)을 첨가한 후 요오드화나트륨(0.0641g, 0.428mmol)을 첨가하였고, 80℃에서 밤새 가열하였으며, 실온에서 냉각하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 물로 여러 번 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고 농축하였다. 생성물을 예비 TLC 플레이트(디클로로메탄 내 5% 메탄올)를 사용하여 정제하고 농축하여 [8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.140g, 57%)을 제공하였다. MP = 105~109℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.51 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.22 (t, 3H): MS = 574 (MH)+.
실시예 321. 2-{7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-에톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.200g, 0.428mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.066mL, 0.642mmol)로부터 제조하여 생성물(0.105g, 44%)을 제공하였다. MP = 197~200℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.51 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.22 (t, 3H): MS = 553 (MH)+.
실시예 322. [3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
[3-(2-메탄술포닐-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일]-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 320b와 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.200g, 0.441mmol) 및 1-클로로-2-메탄술포닐-에탄(0.126g, 0.882mmol)으로부터 제조하여 생성물(0.150g, 61%)을 제공하였다. MP = 194~196℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.60 (m, 4H): MS = 560 (MH)+.
실시예 323. 2-{7-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.150g, 0.372mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.0574mL, 0.558mmol)로부터 제조하여 생성물(0.035g, 19%)을 제공하였다. MP = 115~118℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.70-2.82 (br m, 7H), 2.55 (m, 4H): MS = 489 (MH)+.
실시예 324. 2-{7-[8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.066g, 0.160mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.025mL, 0.240mmol)로부터 제조하여 생성물(0.030g, 38%)을 제공하였다. MP = 101~105℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.60 (m, 4H): MS = 489 (MH)+.
실시예 325. 2-{7-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.044g, 0.100mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.0162mL, 0.157mmol)로부터 제조하여 생성물(0.025g, 47%)을 제공하였다. MP = 105~109℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.51 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.60 (m, 4H): MS = 506 (MH)+.
실시예 326. 2-{7-[8-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.150g, 0.312mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.048mL, 0.467mmol)로부터 제조하여 생성물(0.050g, 28%)을 제공하였다. MP = 108~112℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.22 (d, 6H): MS = 567 (MH)+.
실시예 327. 2-[4-(4-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-[4-(4-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.067g, 0.130mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.020mL, 0.190mmol)로부터 제조하여 생성물(0.020g, 26%)을 제공하였다. MP = 98~101℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.30 (br m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.55-1.72 (br m, 4H): MS = 603 (MH)+.
실시예 328. {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-{8-[2-(2,2-디플루오로에톡시-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.296g)을 제공하였다. MP = 104~108℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.30 (br m, 1H), 4.45 (m, 2H), 2.80 (br m, 9H): MS = 504 (MH)+.
실시예 329. 2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-트리플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.150g, 0.298mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.046mL, 0.447mmol)로부터 제조하여 생성물(0.060g, 34%)을 제공하였다. MP = 107~110℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.30 (br m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 4H): MS = 589 (MH)+.
실시예 330. 2-(4-{4-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.046g, 0.110mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.016mL, 0.159mmol)로부터 제조하여 생성물(0.010g, 18%)을 제공하였다. MP = 104~107℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.65 (m, 4H): MS = 520 (MH)+.
실시예 331. 2-{6-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{6-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민(0.077g, 0.190mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.029mL, 0.284mmol)로부터 제조하여 생성물(0.015g, 16%)을 제공하였다. MP = 103~106℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.53 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.70 (m, 2H): MS = 491 (MH)+.
실시예 332. 2-(4-{3-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{3-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.047g, 0.110mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.017mL, 0.160mmol)로부터 제조하여 생성물(0.012g, 21%)을 제공하였다. MP = 79~82℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H): MS = 520 (MH)+.
실시예 333. 4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.250g, 0.763mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.253g, 0.916mmol)로부터 제조하여 생성물(0.342g, 79%)을 제공하였다. MP = 100~103℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H) 7.05 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (br m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H): MS = 568 (MH)+.
실시예 334. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.342g, 0.603mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.239g, 85%)을 제공하였다. MP = 104~108℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.55 (br m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H): MS = 468 (MH)+.
실시예 335. 2-(4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.150g, 0.321mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.049mL, 0.481mmol)로부터 제조하여 생성물(0.060g, 34%)을 제공하였다. MP = 109~112℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (br m, 4H): MS = 553 (MH)+.
실시예 336. 6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.250g, 0.763mmol) 및 6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.284g, 1.14mmol)로부터 제조하여 생성물을 제공하였다. MP = 86~90℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H): MS = 540 (MH)+.
실시예 337. [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민.
[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.255g)을 제공하였다. MP = 99~103℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.63 (br m, 3H): MS = 440 (MH)+.
실시예 338. 2-{6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{6-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아민(0.150g, 0.341mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.053mL, 0.512mmol)로부터 제조하여 생성물(0.060g, 34%)을 제공하였다. MP = 99~102℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.51 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (br m, 4H): MS = 525 (MH)+.
실시예 339. 4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.150g, 0.484mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.161g, 0.581mmol)로부터 제조하여 생성물(0.191g, 72%)을 제공하였다. MP = 95~100℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (br m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (br m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H): MS = 550 (MH)+.
실시예 340. [8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.191g, 0.348mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.500mL)으로부터 제조하여 생성물(0.170g, 99%)을 제공하였다. MP = 208~212℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.10 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (br m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 2H): MS = 450 (MH)+.
실시예 341. 2-(4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(4-디플루오로메틸-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.160 g, 0.356mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.055mL, 0.534mmol)로부터 제조하여 생성물(0.035g, 18%)을 제공하였다. MP = 199~202℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (br m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (br m, 4H): MS = 535 (MH)+.
실시예 342. 4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.190g, 0.767mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.254g, 0.921mmol)로부터 제조하여 생성물을 제공하였다. MP = 88~91℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H): MS = 488 (MH)+.
실시예 345. [8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산(0.500mL)으로부터 제조하여 생성물(0.112g)을 제공하였다. MP = 244~247℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.20 br m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 388 (MH)+.
실시예 346. (2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 5-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산(0.500mL)으로부터 제조하여 생성물(0.025g)을 제공하였다. MP = 95~97℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.68 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.10 (br m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (br m, 1H). MS = 358 (MH)+.
실시예 347. 2-(4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313와 유사한 방식으로 [8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.092g, 0.240mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.037mL, 0.360mmol)로부터 제조하여 생성물(0.035g, 31%)을 제공하였다. MP = 209~212℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.64 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.64-1.70 (br m, 4H). MS = 473 (MH)+.
실시예 348. [8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.405g, 0.812mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)으로부터 제조하여 생성물(0.150g, 46%)을 제공하였다. MP = 88~90℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.60 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.35 (br m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 400 (MH)+.
실시예 349. 2-(4-{4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.150g, 0.375mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.057mL, 0.563mmol)로부터 제조하여 생성물(0.065g, 36%)을 제공하였다. MP = 178~179℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.61 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS = 485 (MH)+.
실시예 350. 4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.248g, 0.893mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.296g, 1.07mmol)로부터 제조하여 생성물(0.312g, 67%)을 제공하였다. MP = 98~102℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.63 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (br m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS = 518 (MH)+.
실시예 351. [8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.312g, 0.603mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.248g, 98%)을 제공하였다. MP = 98~101℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.61 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (br m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 418 (MH)+.
실시예 352. 2-(4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.150g, 0.359mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.055mL, 0.539mmol)로부터 제조하여 생성물(0.075g, 42%)을 제공하였다. MP = 237~240℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS = 503 (MH)+.
실시예 353. 4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.200g, 0.690mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.229g, 0.828mmol)로부터 제조하여 생성물(0.264g, 72%)을 제공하였다. MP = 93~95℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.15 (m, 6H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (br m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS = 530 (MH)+.
실시예 354. [8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.264g, 0.499mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.203g, 95%)을 제공하였다. MP = 94~97℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.15 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 430 (MH)+.
실시예 355. 2-(4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.188g, 0.438mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.067mL, 0.656mmol)로부터 제조하여 생성물(0.050g, 22%)을 제공하였다. MP = 222~223℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.10 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS = 515 (MH)+.
실시예 356. 4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.164g, 0.644mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.214g, 0.773mmol)로부터 제조하여 생성물(0.181g, 57%)을 제공하였다. MP = 96~100℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.70 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS = 495 (MH)+.
실시예 357. 4-[2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]벤조니트릴.
4-[2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]벤조니트릴은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.181g, 0.366mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.500mL)으로부터 제조하여 생성물(0.130g, 90%)을 제공하였다. MP = 228~232℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.70 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.60 (br m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 395 (MH)+.
실시예 358. 2-(4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 4-[2-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]벤조니트릴(0.111g, 0.281mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.043mL, 0.422mmol)로부터 제조하여 생성물(0.060g, 44%)을 제공하였다. MP = 245~246℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.71(s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS = 480 (MH)+.
실시예 359. 4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.250g, 0.900mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.298g, 1.08mmol)로부터 제조하여 생성물(0.253g, 41%)을 제공하였다. MP = 93~95℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.75 (br m, 2H), 2.55 (m, 1H) 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS = 518 (MH)+.
실시예 360. [8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.253g, 0.488mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.179g, 88%)을 제공하였다. MP = 95~98℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.64 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.55 (br m, 3H), 2.25 (br m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 418 (MH)+.
실시예 361. 4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 [3-(2-클로로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-페닐]-디메틸-아민(0.250g, 0.917mmol) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.304g, 1.10mmol)로부터 제조하여 생성물(0.288g, 61%)을 제공하였다. MP = 95~98℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.57 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (s, 1H) 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.80 (br m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS = 513 (MH)+.
실시예 362. 2-(4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.179g, 0.429mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.066mL, 0.643mmol)로부터 제조하여 생성물(0.105g, 49%)을 제공하였다. MP = 192~195℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.61 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS = 503 (MH)+.
실시예 363. [8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민.
[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.288g, 0.563mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.218g, 94%)을 제공하였다. MP = 104~108℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 3.65 (br m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.60 (br m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS = 413 (MH)+.
실시예 364. 2-(4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-{4-[8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.100g, 0.242mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.037mL, 0.364mmol)로부터 제조하여 생성물(0.060g, 50%)을 제공하였다. MP = 100~104℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.65 (m, 4H). MS = 498 (MH)+.
실시예 365. [8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민.
[8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민은 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.185g, 0.747mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(0.171g, 0.896mmol)으로부터 제조하고 실시예 313의 정제 방법을 사용하여 생성물(0.155g, 52%)을 제공하였다. MP = 194~196℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.45 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). MS = 403 (MH)+.
실시예 366. 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.371g, 1.20mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.471g, 1.80mmol)로부터 제조하여 생성물(0.388g, 60%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.22 (br m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS = 536 (MH)+.
실시예 367. {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.388g, 0.725mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.264g, 84%)을 제공하였다. MP = 87~90℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.22 (br m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.70 (br m, 9H). MS = 436 (MH)+.
실시예 368. 2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.100g, 0.230mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.035mL, 0.344mmol)로부터 제조하여 생성물(0.045g, 38%)을 제공하였다. MP = 213~215℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.22 (br m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (m, 7H), 2.55 (m, 4H). MS = 521 (MH)+.
실시예 369. 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.371g, 1.20mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.253g, 652mmol)로부터 제조하여 생성물(0.285g, 71%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.58 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.27 (br m, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). MS = 614 (MH)+.
실시예 370. {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.285g, 0.465mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)으로부터 제조하여 생성물(0.203g, 85%)을 제공하였다. MP = 128~131℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.56 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.22 (br m, 1H), 4.53 (m, 2H), 2.84 (br m, 8H), 2.67 (br m 1H), 2.50 (s, 3H). MS = 514 (MH)+.
실시예 371. 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.282g, 727mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.286g, 1.09mmol)로부터 제조하여 생성물(0.340g, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.28 (br m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS = 614 (MH)+.
실시예 372. {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.340g, 0.555mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.262g, 92%)을 제공하였다. MP = 122~125℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.48 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.28 (br m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.67-2.77 (br m, 9H). MS = 514 (MH)+.
실시예 373. 2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-메탄술포닐-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.127g, 0.247mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.038mL, 0.371mmol)로부터 제조하여 생성물(0.060g, 40%)을 제공하였다. MP = 128~130℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.50 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.28 (br m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.80 (m, 7H), 2.60 (m, 4H). MS = 599 (MH)+.
실시예 374. 7-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
7-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.272g, 914mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.360g, 1.37mmol)로부터 제조하여 생성물(0.203g, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.62 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS = 524 (MH)+.
실시예 375. (2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민.
(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-[8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.203g, 388mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로부터 제조하여 생성물(0.072g, 44%)을 제공하였다. MP = 88~91℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.55 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.75 (br m, 9H). MS = 424 (MH)+.
실시예 376. 7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.215g, 625mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.245g, 937mmol)로부터 제조하여 생성물(0.117g, 33%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.25 (br m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.82 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS = 571 (MH)+.
실시예 377. {8-[5-클로로-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
{8-[5-클로로-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.117g, 205mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로부터 제조하여 생성물(0.045g, 47%)을 제공하였다. MP = 102~105℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.25 (br m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.10 (br m, 1H), 2.79 (br m, 8H). MS = 470 (MH)+.
실시예 378. 2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-플루오로-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-플루오로-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-플루오로-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.097g, 0.210mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.033mL, 0.321mmol)로부터 제조하여 생성물(0.045g, 39%)을 제공하였다. MP = 218℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.53 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.23 (br m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (br m, 7H), 2.60 (m, 4H). MS = 539 (MH)+.
실시예 379. [8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
[8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-[8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.263g, 0.442mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로부터 제조하여 생성물(0.190g, 87%)을 제공하였다. MP = 102~103℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 2.62-2.75 (br m, 9H), 1.85 (m, 1H), 0.81 (d, 6H). MS = 496 (MH)+.
실시예 380. 2-{7-[8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐])-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-{7-[8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐])-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일}-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 [8-(2-이소부톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.085g, 0.170mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.026mL, 0.260mmol)로부터 제조하여 생성물(0.055g, 55%)을 제공하였다. MP = 105~107℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (m, 7 H), 2.55 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 0.80 (d, 6H). MS = 581 (MH)+.
실시예 381. 2-(7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[5-클로로-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.075g, 0.160mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.025mL, 0.239mmol)로부터 제조하여 생성물(0.030g, 34%)을 제공하였다. MP = 190~191℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.25 (br m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.75 (m, 7H), 2.55 (m, 4H). MS = 556 (MH)+.
실시예 382. 7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 디메틸아미드.
질소 분위기 하에서 디클로로메탄(4mL) 내 {8-[5-클로로-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.054g, 0.110mmol)에 트리에틸아민(0.0349g, 0.345mmol), N,N-디메틸카르바모일 염화물(0.0159mL, 0.172mmol)을 첨가한 후 4-디메틸아미노피리딘(0.0014g, 0.012mmol)을 첨가하였고, 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 농축하였다. 반응물을 디클로로메탄/물로 분할하였고, 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조하였고, 농축하였다. 생성물을 예비 TLC 플레이트(디클로로메탄 내 5% 메탄올)를 사용하여 정제하고 농축하여 7-{8-[5-클로로-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 디메틸아미드(0.030g, 48%)를 제공하였다. MP = 98~99℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.58 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.25 (br m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 2.74 (s, 6H). MS = 541 (MH)+.
실시예 383. 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르.
7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르는 실시예 311a 및 311b와 유사한 방식으로 2-클로로-8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.182g, 506mmol) 및 7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.199g, 759mmol)로부터 제조하여 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.54 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.10 (br m, 1H) 7.05 (m, 2H), 6.35 (br m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS = 586 (MH)+.
실시예 384. {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민.
{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민은 실시예 312와 유사한 방식으로 7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로부터 제조하여 생성물(0.111g)을 제공하였다. MP = 92~93℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.02 (br m, 1H), 6.30 (br m, 1H), 4.42 (m, 2H), 2.76 (br m, 9H). MS = 486 (MH)+.
실시예 385. 2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(7-{8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노}-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 313과 유사한 방식으로 {8-[2-(2,2-디플루오로-에톡시)-5-디플루오로메틸-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)-아민(0.065g, 0.130mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.045mL, 0.200mmol)로부터 제조하여 생성물(0.045g, 59%)을 제공하였다. MP = 200~201℃. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.49 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.02 (br m, 1H), 6.30 (br m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (m, 7H), 2.60 (m, 4H). MS = 571 (MH)+.
실시예 386. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일)-아민.
386a) 4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일아민은 N,N-디메틸포름아미드(35mL) 내에서 혼합한 6-클로로-피라진-2-일아민(1.00g, 7.72mmol) 및 1-메틸피페라진(942μL, 8.49mmol)으로부터 제조하였고 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 내로 붓고 3부분의 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 증발시켜 순백이 아닌 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 크로마토그래피(실리카겔 40g, 디클로로메탄 내 메탄올)를 통하여 정제하였다. 생성물을 방치시 응고되는 황갈색 오일로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm):7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.20 (s, 3H).
386b) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(133mg, 0.434mmol) 및 4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일아민(92.159mg, 0.47689mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 포말(28.64mg, 14.2%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm):10.07 (s, 1H), 8.91 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (t, J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.23 (s, 3H). MS = 465 (MH)+.
실시예 387. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
387a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(2.00g, 8.60mmol) 및 2-메톡시-벤질아민으로부터 제조하였다. 생성물을 방치시 응고되는 황갈색 오일(1.56g. 63%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.09 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.86 (t, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J=6.30 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).
387b) N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(100.00mg, 0.34634mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(74.2mg, 0.388mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(23.79mg, 15.5%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.70 (t, J=13.70, 6.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 444 (MH)+.
실시예 388. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
388a) N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(100.00mg, 0.34634mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(74.2mg, 0.388mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 갈색 포말(39.14mg, 25.4%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.12 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.09 (t, J=15.9, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J=15.0, 7.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J=14.5, 7.4 Hz, 1H) 6.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 444 (MH)+.
실시예 389. N-메틸-N-(2-{[2-(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드.
389a) N-메틸-N-(2-{[2-(4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드는 실시예 2d와 유사한 방식으로 N-{2-[(2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-메틸]-페닐}-N-메틸-메탄술폰아미드(130mg, 0.36mmol) 및 4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라지닐-6'-일아민(92.159mg, 0.47689mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 포말(28.64mg, 1.8%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 6.79-6.66 (m, 2H), 6.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 523 (MH)+.
실시예 390. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
390a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(2.00g, 8.60mmol) 및 3-메톡시-벤질아민(1.26mL, 9.72mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(1.90g. 77%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.08 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (s, 3H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
390b) N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(100.00mg, 0.34634mmol) 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(74.2mg, 0.388mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(36.85mg, 24%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 15.4, 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.20 (s, 3H). MS = 444 (MH)+.
실시예 391. N(8)-(4-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
391a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(4-메톡시-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(2.00g, 8.60mmol) 및 4-메톡시-벤젠메탄아민(1.26mL, 9.72mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(1.51g. 61%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.06 (d, J=6.90 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (t, J=14.4, 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H). MS = 289 (MH)+.
391b) N(8)-(4-메톡시-벤질)-N(2)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(74.2mg, 0.388mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(4-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(10.64mg, 7%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 4H), 6.68 (t, J= 13.9, 7.0 Hz, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 444 (MH)+.
실시예 392. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
392a) N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(74.2mg, 0.388mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(11.16mg, 7%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ, ppm): 7.85 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (t, J= 15.5, 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 444 (MH)+.
실시예 393. N(8)-(4-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
393a) N(8)-(4-메톡시-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(74.2mg, 0.388mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(4-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(9.16mg, 6%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ, ppm): 7.85(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.76 (t, J=14.4, 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.37 (s, 3H). MS = 444 (MH)+.
실시예 394. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
394a) N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol) 및 5-아미노-2-메톡시피리딘(48.11mg, 0.3875mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(41.48mg, 32%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ, ppm): 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.83-6.71 (m, 3H), 6.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS = 377 (MH)+.
실시예 395. N(8)-(2-플루오로-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
395a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-플루오로-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(2.00g, 8.60mmol) 및 2-플루오로벤질아민(1.11mL, 9.72mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(1.45g, 61%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.11(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.98 (t, J=14.0, 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.1 Hz, 2H).
395b) N(8)-(2-플루오로-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-플루오로-벤질)-아민(0.3227g, 1.166mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(223mg, 1.17mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(102.96mg, 20.5%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.19 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.43-7.06 (m, 7H), 6.74 (t, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 4.59 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 432 (MH)+.
실시예 396. N(8)-(4-플루오로-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
396a) (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(4-플루오로-벤질)-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 8-브로모-2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(2.00g, 8.60mmol) 및 4-플루오로벤질아민(1.11mL, 9.72mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(1.94g. 82%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.08 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (t, J=17.1, 8.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J=14.7, 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H).
396b) N(8)-(4-플루오로-벤질)-N(2)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(4-플루오로-벤질)-아민(0.288g, 1.04mol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(223mg, 1.17mol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(83.06mg, 18.5%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, pap): 9.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=12.8, 6.7 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.72 (t, J=14.3, 7.2 Hz, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.22 (s, 3H). MS = 432 (MH) +.
실시예 397. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol) 및 6-메틸-피리딘-3-일아민(41.91mg, 0.3875mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 황갈색 포말(6.49mg, 5%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.90 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (t, J=15.7, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS = 361 (MH)+.
실시예 398. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol) 및 3-아미노피리딘(36.47mg, 0.3875mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 포말(6.22mg, 5%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). MS = 347 (MH)+.
실시예 399. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol) 및 4-아미노피리딘(36.47mg, 0.3875mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 포말(3.63mg, 3%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.02 (s, 1H),8.32 (m, 2H), 8.00 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.23 (t, J=16.4, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). MS = 347 (MH)+.
실시예 400. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 3-아미노피리딘(36.47mg, 0.3875mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 포말(19.21mg, 16%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (s,1H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J=15.2, 8.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J=13.5, 6.6 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 4.47 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). MS = 347 (MH)+.
실시예 401. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 4-아미노피리딘(36.47mg, 0.3875mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 포말(4.14mg, 3.5%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 10.04 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.01 (d, J=6.7 Hz, 1H),7.68 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J=14.9, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J=14.3, 7.6 Hz, 1H), 6.40-6.31 (m, 2H), 4.47 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). MS = 347 (MH)+.
실시예 402. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 5-아미노-2-메톡시피리딘(96.31mg, 0.7758mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200.00mg, 0.69268mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(41.05mg, 16%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.3 Hz, 1H),7.93 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J=14.9, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J=14.9, 7.2 Hz, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS = 377 (MH)+.
실시예 403. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 6-메틸-피리딘-3-일아민(83.90mg, 0.7758mmol) 및 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200.00mg, 0.69268mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(23.23mg, 9%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.97 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J=15.1, 7.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J=14.1, 7.1 Hz, 1H), 6.32-6.23 (m, 2H), 4.47 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS = 361. (MH)+.
실시예 404. N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 N(8)-(2-메톡시-벤질)-N(2)-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민(200.00mg, 0.69268mmol) 및 2-메틸-피리딘-4-일아민(83.90mg, 0.7758mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(42.23mg, 17%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.92 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J=15.2, 7.3 Hz, 1H), 6.79 (t, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 6.34 (m, 2H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS = 361 (MH)+.
실시예 405. N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민.
N(8)-(3-메톡시-벤질)-N(2)-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 (2-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-(3-메톡시-벤질)-아민(99.9mg, 0.346mmol) 및 6-메틸-피리딘-3-일아민(41.91mg, 0.3875mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 적색 포말(8.55mg, 7%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 9.48 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J=15.8, 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.82-6.70 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). MS = 361 (MH)+.
실시예 406. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민은 마이크로웨이브용 바이알에서 혼합한 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250mg, 0.81mmol) 및 2-피리딘-2-일-에틸아민(0.97mL, 8.1mmol)으로부터 제조하였고, 200℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기층을 건조하였고, 여과하였으며 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Phenomenex Gemini-NX C18 AXIA 컬럼, 트리플루오로아세트산 변형제와 함께 물 내 아세토니트릴)를 통하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 포화 탄산수소나트륨 내에서 혼합하고 3부분의 디클로로메탄으로 추출함으로써 중화하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하였으며 증발시켜 밝은 황색 분말(195mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 3H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (t, J=14.6, 7.4 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.93 (t, J=14.1, 7.0 Hz, 2H). MS = 394 (MH)+.
실시예 407. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민.
407a) [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민은 실시예 406과 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250mg, 0.81mmol) 및 2-피리딘-3-일-에틸아민(0.95mL, 8.1mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 밝은 황색 분말(98.5mg, 31%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.39 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 15.1,7.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.04 (t, J=13.9, 7.3 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (m, 2H). MS = 394 (MH)+.
실시예 408. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-피리딘-3-일메틸-아민은 실시예 406과 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250mg, 0.81mmol) 및 3-(아미노메틸)-피리딘(0.82mL, 8.1mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 밝은 황색 분말(163mg, 53%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.64 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 12.8, 6.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (t, J=14.2, 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H). MS = 380 (MH)+.
실시예 409. [8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민.
[8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-피리딘-2-일메틸-아민은 실시예 406과 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(250mg, 0.81mmol) 및 C-피리딘-2-일-메틸아민(0.84mL, 8.1mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 밝은 황색 분말(207mg, 67%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.68 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.38 (d,J=7.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=15.5, 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (t, J=14.2, 6.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H). MS = 380 (MH)+.
실시예 410. 2-(4-3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노]-페닐)-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드.
2-(4-3-[8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아미노]-페닐)-피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드는 실시예 235a와 유사한 방식으로 [8-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아민(0.12g, 0.26mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.06g, 0.5mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 포말(0.034g, 24%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.87 (s, 3H). MS = 553 (MH)+.
실시예 411. N-[4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스핀안-4-일)페닐]-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
411a) 30mL 마이크로웨이브용 바이알 내 1-브로모-4-니트로벤젠(400mg, 2.00mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(120mg, 0.20mmol) 및 탄산세슘(734mg, 2.2mmol)의 혼합물을 퍼징하였고 질소로 다시 채웠다. 테트라하이드로푸란(20mL)을 첨가한 후 디에틸 포스파이트(0.360mL, 2.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 볼텍싱하였고, 45분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 처리하였다. 반응을 3번 반복하여 전체 양을 획득한 다음, 혼합한 반응 생성물을 크로마토그래피(120g 실리카겔, 헥산 내 5%→75% 에틸 아세테이트)를 통하여 정제하였다. (4-니트로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르를 밝은 황색 오일(969mg, 47%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 8.05-7.95 (m, 2H), 4.09 (m, 4H), 1.25 (t, J = 13.8, 7.4 Hz, 6H).
411b) N,N-디메틸포름아미드(1mL) 내 (4-니트로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르(2.31g, 8.91mmol)의 용액에 염화티오닐(3.25mL, 44.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였고, 실온까지 냉각시켰으며, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 사염화탄소로 여러 번 공비혼합하여 과량의 염화티오닐을 제거하였다. 다음 반응에서 4-니트로페닐포스포닉 이염화물을 조 생성물로 계속 진행하였다.
411c) -78℃에서 테트라하이드로푸란 내 4-니트로페닐포스포닉 이염화물(2.14g, 8.91mmol)의 용액에 비닐마그네슘 브롬화물(2.34g, 17.8mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 건조시키고 농축하였다. 4-(디비닐-포스피노일)니트로 벤젠을 갈황색 오일(1.69g, 85%)로서 분리하였다. MS = 224 (MH)+.
411d) 4-(디비닐-포스피노일)니트로 벤젠(1.69g, 7.56mmol), 물(10mL), 물 내1.0M의 수산화나트륨(7.56mL, 7.56mmol) 및 테트라하이드로푸란(10.0mL, 123mmol)의 혼합물을 에틸아민 염산염(678mg, 8.32mmol)으로 처리한 다음 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 에틸아민 염산염의 추가 부분을 추가하였고, 반응물을 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하였고, 포화 탄산수소나트륨 용액 내로 부었으며, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성층을 고체 염화나트륨으로 처리하였고, 추가적으로 4번 추출하여 모든 생성물을 분리하였다. 혼합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(40g 실리카겔 및 디클로로메탄 내 0%→10% 메탄올)를 통하여 정제하였다. 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-퍼하이드로-1,4-아자포스포린 4-옥시드를 황색 오일(300mg, 10%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, (D3C)2SO, δ, ppm): 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 18.46, 9.15 Hz, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 4H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.01 (t, J = 14.4, 7.5 Hz, 3H). MS = 269 (MH)+.
411e) 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-퍼하이드로-1,4-아자포스포린 4-옥시드(269.80mg, 1.0058mmol)를 에탄올(50mL) 내에 용해하였고, 10%의 탄소 상 팔라듐(90:10, 카본 블랙:팔라듐, 30mg, 2mmol), 에탄올 내 2.5M 염화수소(1.21mL, 3.02mmol) 및 50 PSI의 수소 가스로 처리하였다. 혼합물을 Parr 장치 상에서 5시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 탈기하였고, 질소로 백플러싱하였다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통하여 여과하였고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스핀안-4-일)아닐린 염산염(401mg, 145%)을 분리하였다. MS= 238 (MH)+.
411f) N-[4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스핀안-4-일)페닐]-8-[4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민은 실시예 2d와 유사한 방식으로 2-클로로-8-(4-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(133mg, 0.434mmol) 및 4-(1-에틸-4-옥시도-1,4-아자포스핀안-4-일)아닐린 염산염(131.01mg, 0.47689mmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 순백이 아닌 백색 고체(31.56mg, 14%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80-7.67 (m, 5H), 7.08 (t, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.13-2.90 (m, 7H), 2.61 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 4H), 1.13 (t, J = 13.6, 6.4 Hz, 3H). MS = 510 (MH)+.
Claims (28)
- 화학식 II의 화합물 또는 이의 염.
[화학식 II]
(여기에서,
R2A는 -TA-(CH2)q-UA-(CH2)r-VA 기이며, 여기에서 TA는 직접 결합, -CH=CH-, -C=C-, -O-, -S- 또는 -NR6A-로부터 선택되는 결합으로부터 선택되고, UA는 (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, VA는 H, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되며, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3A, R4A 및 R5A는 각각 독립적으로 H, OH, CN, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알콕시로부터 선택되며;
R6A는 H 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R7A는 각각 독립적으로 H 및 (C1-C8)알킬로부터 선택되며;
R12는 H이고, j는 0이며, R11은 OSO2할로(C1-C4)알킬, (C1-C8)알콕시, (C4-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 (C2-C14)헤테로시클로알킬은 비치환된 N-이소프로필-피페라지닐 또는 3H-[1,3,4] 옥사디아졸-2-온-5-일이 아니며 (C2-C9)헤테로아릴은 비치환된 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이 아니고 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬은 비치환된 CH2-트리아졸릴 또는 CH2-이미다졸릴이 아니라면 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R11은 H이고, h는 0이며, R12는 SO2(C1-C8)알킬, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
R11 및 R12는 합해져서 5원 내지 10원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리 또는 6원의 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있고, 여기에서 상기 헤테로시클릭 고리는 1개의 질소 원소를 포함하는 5원의 고리이며 상기 고리는 또한 옥소로 치환되지 않는다면 임의의 전술한 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
h, j, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 OH, CN, 옥소, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, NR7AR7A, (C1-C4)알킬-NR7AR7A, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, SO2R7A, (C1-C4)알킬-SO2R7A, (C1-C4)알킬-C(O)NR7AR7A, C(O)NR7AR7A, (C1-C4)알킬-SO2NR7AR7A, SO2NR7AR7A, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, COR7A, (C1-C4)알킬-COR7A, NR7ACOR7A, (C1-C4)알킬-NR7ACOR7A, NR7ASO2R7A, (C1-C4)알킬-NR7ASO2R7A, OSO2R7A, (C1-C4)알킬-OSO2R7A, POR7AR7A, (C1-C4)알킬-POR7AR7A, CO2R7A 또는 (C1-C4)알킬-CO2R7A로부터 선택됨.) - 제1항에 있어서, R5A, R4A, R3A 및 R12는 H이고, j는 0인 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R12는 H이고, j는 0이며, R11은 6원의 헤테로시클릭 고리, (C1-C8)알콕시; (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 임의의 전술한 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
- 제3항에 있어서, R11은 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아자포스핀아닐 및 티오모르폴리닐으로부터 선택되고, 여기에서 임의의 전술한 것은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
- 제4항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제3항에 있어서, R11은 (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시이며, 여기에서 상기 (C2-C14)헤테로시클로알킬 기는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제3항에 있어서, R11은 (C1-C8)알콕시인, 화합물 또는 이의 염.
- 제8항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 10원의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
- 제10항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 10원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
- 제12항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R11 및 R12는 합해져서 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6원의 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
- 제14항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항에 있어서, R11는 H이고, h는 0이며, R12는 SO2(C1-C8)알킬, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 H를 제외한 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 염.
[화학식 III]
(여기에서 R12는 SO2R7A, (C2-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C2-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬 및 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시로부터 선택되고, 여기에서 전술한 기 각각은 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R9는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는 SO2R7A, POR7AR7A, NR7ASO2R7A, 할로(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 (C2-C14)헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
j는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
여기에서 상기 선택적인 치환기는 각각 독립적으로 OH, CN, 옥소, NO2, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, (C3-C14)시클로알킬, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C14)시클로알킬옥시, (C3-C14)시클로알킬(C1-C4)알콕시, NR7AR7A, (C1-C4)알킬-NR7AR7A, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬, (C6-C10)아릴옥시, (C6-C10)아릴(C1-C4)알콕시, SO2R7A, (C1-C4)알킬-SO2R7A, (C1-C4)알킬-C(O)NR7AR7A, C(O)NR7AR7A, (C1-C4)알킬-SO2NR7AR7A, SO2NR7AR7A, (C2-C14)헤테로시클로알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬옥시, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬, (C2-C14)헤테로시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C4)알콕시, COR7A, (C1-C4)알킬-COR7A, NR7ACOR7A, (C1-C4)알킬-NR7ACOR7A, NR7ASO2R7A, (C1-C4)알킬-NR7ASO2R7A, OSO2R7A, (C1-C4)알킬-OSO2R7A, POR7AR7A, (C1-C4)알킬-POR7AR7A, CO2R7A 또는 (C1-C4)알킬-CO2R7A로부터 선택됨.) - 제22항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제22항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
- JAK2 또는 FAK 키나아제 중 적어도 하나의 저해를 나타내어 과증식 질병의 치료에 사용하는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염.
- 적어도 JAK2의 저해를 나타내며, 시험관내에서 JAK2 효소를 차별적으로 저해하여 질병 또는 장애의 치료에 사용하는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염.
- 시험관내에서 JAK3 효소보다 JAK2 효소에 대하여 적어도 20배 더 선택적인 제27항의 화합물 또는 이의 염의 용도.
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