CN102459258A - 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途 - Google Patents

1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及通式I的化合物以及其盐类，其中X、R1A、R1B、R2、R3、R4、以及R5是如在此限定的。本申请还涉及治疗过度增生性疾病或紊乱的组合物和方法。

Description

1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途
概述
本申请涉及以下具有通式I的化合物
Figure BDA0000116111580000011
其中：
X选自C或N，条件是当X是N、R3是不存在时；R1A和R1B各自独立地选自：H和基团-W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z，其中W选自：键、-CONR6-、或-SO2-；并且Y和Z各自独立地选自：键、H、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、(C2-C9)杂环烷氧基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，条件是R1A和R1B均不是H，或
R1A和R1B与它们所连接的氮原子一起形成(C2-C14)杂环烷基基团，该基团可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
R5和R2中一个是基团-T-(CH2)q-U-(CH2)r-V，其中T选自：键、-O-、-S-、-S O-、-CO-、-CONR6-、-COO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6CONR6-、或-NR6-，并且U和V各自独立地选自：键、H、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；并且另一个选自：H、-OH、-CN、-NO2、卤素、-NR7R7、-SO2R7、-OSO2R7、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，
其中这些上述的基团除H、-OH、-CN、-NO2、以及卤素之外的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
R3和R4各自独立地选自：H、-OH、-CN、-NO2、卤素、-NR7R7、-SO2R7、OSO2R7、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H、-OH、-CN、-NO2、以及卤素之外的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
每个R6是独立地选自H和(C1-C8)烷基；
每个R7独立地选自：H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳氧基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
n、m、q、以及r各自独立地选自：0、1、2、或3；并且
其中所述任选的取代基各自独立地选自：H、-OH、-CN、NO2、氧代、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、-NR6R6、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、-SO2R6、-C(O)NR6R6、-SO2NR6R6、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、-COR6、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-OSO2R6、或-CO2R6。
本申请还涉及具有通式I的化合物的盐类以及含有具有通式I的化合物的组合物或它们的盐类。具有通式I的化合物和它们的药学上可接受的盐类对于治疗由一种或多种酪氨酸激酶(例如像，FAK(黏着斑激酶)和JAK(两面神激酶(Janus kinase))介导的疾病或紊乱是有用的。
背景
受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)是跨越细胞膜的酶类，并且具有一个细胞外配体结合域、一个跨膜结构域、以及一个细胞质(细胞内)酪氨酸激酶结构域(催化性结构域)。这种细胞内部分通过将RPTK底物蛋白中的特异性酪氨酸残基磷酸化而参与了细胞的信号转导，这些RPTK底物蛋白进而触发了其他的转导事件(信号扩布)。作为结果，酪氨酸激酶影响了细胞反应的多个方面，例如增殖、生长、分化、迁移、代谢作用、以及程序性细胞死亡(凋亡)。已经显示这些酪氨酸激酶中有许多经常发生突变和/或在多种人类疾病状态下(例如像乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠、和/或胃癌)、白血病、卵巢癌、以及胰腺癌)异常表达。
介导与过度增生性疾病状态相关联的不同细胞相应的RPTK的一些实例包括：c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGRr、FGFr、以及EGFR。这样，选择性地抑制或调整一种或多种酪氨酸激酶活性的化合物可以在哺乳动物中在多种过度增生性疾病状态或紊乱中提供显著的治疗性益处。
FAK(黏着斑激酶)和JAK(两面神激酶)、lck、src、abl、或丝氨酸/苏氨酸(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)是非受体(细胞质)蛋白酪氨酸激酶(NRPTK)的例子。起初，在细胞生长和分化的背景中NRPTK被识别，但是随后NRPTK的组成性激活或异常表达(abherrent expresion)已经被认为是与在哺乳动物中特征在于异常细胞生长(特别是癌症)的疾病相关联的。
两面神激酶家族(JAK)由四个成员组成：JAK1、JAK2、JAK3、以及TYK2。这一激酶家族向细胞因子和一些生长因子受体的下游发送信号。例如，转录因子的STAT(信号转导和转录)家族是针对JAK的主要的、但不是唯一的靶标。组成型JAK/STAT信号传导被认为在许多不同类型肿瘤的肿瘤生成和进展中通过促进肿瘤发病机理的多重机制(包括细胞增殖、抗凋亡信号传导、血管新成、以及肿瘤免疫逃避)来发挥一种关键性的作用(Yu et al.2004)。此外，在许多肿瘤类型中、而并非在正常的组织中发现了组成型激活的JAK/STAT信号(Yuet al.2004；Benekli et al.2003)。JAK/STAT通路介导针对凋亡的抗性的能力是特别重要的，因为大多数抗癌药物通过诱导凋亡来影响肿瘤。
黏着斑激酶(FAK)是一种在进化方面保守的非受体酪氨酸激酶，这种酶位于黏着斑、与ECM(细胞外基质)相接触的细胞位点，这种酶作为由整联蛋白受体和多种受体酪氨酸激酶(包括EGF-R、HER2、IGF-R1、PDGF-R以及VEGF-R2和TIE-2)信号传导的一个关键性转导物而发挥作用(Parsons，2003；Han and McGonigal，2007)。这种整联蛋白激活的FAK形成了一种具有Src的二元复合物，它可以使其他底物磷酸化并且触发多重信号通路。考虑到FAK与多种SH2-和SH3-结构域效应物蛋白相结合以及磷酸化在介导信号转导中的中心作用(Mitra et al.2005)，经激活的FAK在正常细胞和恶性细胞中在介导细胞粘附、迁移、形态发生、增殖、以及存活方面发挥一种中心作用(Mitra et al.2005；McClean et al.2005；and Kyu-Ho Han and McGonigal，2007)。在肿瘤中，FAK激活介导了不依赖贴壁的细胞(癌细胞的真质标记(hallmark)之一)的存活。此外，FAK的过量表达和活化似乎与在这些恶性肿瘤中增强的侵袭性和新陈代谢的表现型、以及肿瘤血管新生相关联(Owens et al，1995，1996；Tremblay et al，1996；Kornberget al，1998；Mc Clean et al 2005；Kyu-Ho Han and McGonigal，2007)，并且与不良预后以及较短的无转移生存率有关。
详细说明
以下提供了在此所说明或披露的这些化合物的额外的非限制性详细情况，包括具有通式I的化合物、具有通式I的化合物的亚属(subgenuse)和不同的物种和/或实施方案、中间产物、以及所感兴趣的其他化合物。在此使用的章节标题仅仅是出于索引和搜索的目的，并且不应该被解释为以任何方式进行限制。
在一个方面，本申请提供并且说明了具有通式I的化合物：
Figure BDA0000116111580000051
或它们的盐类，其中
X选自：C或N，条件是当X是N、R3不存在时；
R1A和R1B各自独立地
选自：H和基团-W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z，其中W选自：键，-CONR6-、或-SO2-；并且Y和Z各自独立地选自：键，H、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中，这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，条件是R1A和R1B都不是H；或
R1A和R1B与它们所连接的氮原子一起形成(C2-C14)杂环烷基基团，该基团可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
R5和R2中一个是基团-T-(CH2)q-U-(CH2)r-V，其中T选自：键，-O-、-S-、-S O-、-CO-，-CONR6-、-COO-、-CONR6-、-NR6CO-、-NR6CONR6-、或-NR6-，并且U和V各自独立地选自：键，H、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；并且另一个选自：H、-OH、-CN、-NO2、卤素、-NR7R7、-SO2R7、-OSO2R7、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，
其中这些上述的基团除H、-OH、-CN、-NO2、以及卤素之外的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
R3和R4各自独立地选自：H、-OH、-CN、-NO2、卤素、-NR7R7、-SO2R7、OSO2R7、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述基团除H、-OH、-CN、-NO2、以及卤素之外的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
每个R6独立地选自：H和(C1-C8)烷基；
每个R7独立地选自：H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳氧基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代；
n、m、q、以及r各自独立地选自：0、1、2、或3；并且
其中所述任选的取代基各自独立地选自：H、-OH、-CN、氧代、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、-NR6R6、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、-SO2R6、-C(O)NR6R6、-SO2NR6R6、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、-COR6、-NR6COR6、-NR6SO2R6、-OSO2R6、或-CO2R6。
在另一方面，本申请涉及具有通式I的化合物、或它们的盐类，其中R5是基团-T-(CH2)q-U-(CH2)r-V，其中T是键，并且U和V各自独立地选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团中的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R2是H。在一些特定的实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R2、R3和R4中的一个或多个是H。在另外的特定实施方案中，R2、R3和R4中没有一个是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式I的化合物、或它们的盐类，其中R5是基团-T-(CH2)q-U-(CH2)r-V，其中T选自：-O-、-S-、-SO-、-NR6CO-、-NR6CONR6-、或-NR6-，并且U和V中的至少一个选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团中的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R2是H。在一些特定的实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R4、R3、或R2中的至少一个是H。在另外的特定实施方案中，R4、R3、或R2中没有一个是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式I的化合物、或它们的盐类，其中R1A和R1B中一个是-W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z，其中Y和Z各自独立地选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R2是H。在其他特定的实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R4、R3、或R2中的至少一个是H。在另外的特定实施方案中，R4、R3、或R2中没有一个是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式I的化合物、或它们的盐类，其中R1A和R1B中一个是-W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z，并且其中Z是至少用以下基团之一取代的：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R2是H。在其他特定的实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R4、R3、或R2的至少一个是H。在另外的特定实施方案中，R4、R3、或R2中没有一个是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式I的化合物、或它们的盐类，其中R1A和R1B与它们所连接的氮原子一起形成(C2-C14)杂环烷基基团，该基团可以任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R2是H。在其他特定的实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R4、R3、或R2中的至少一个是H。在仍又其他特定的实施方案中，R2是H，并且R4和R3之一或这二者均是H。在另外的特定实施方案中，R4、R3、或R2中没有一个是H。在又其他特定的实施方案中，R5是H。在仍又另外的特定实施方案中，R5是H，并且R3和R4中的至少一个是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式Ia的化合物
Figure BDA0000116111580000101
或它们的盐类，其中X、R4、R3、R1A、R1B、T、q、U、V、以及r是如在化学式I中所说明，并且其中V是至少用以下基团之一取代的：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团中的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。具有通式Ia的化合物的示例性实施方案包括(但不限于)以下化合物，例如：
Figure BDA0000116111580000102
在具有化学式Ia的化合物的其他特定实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R3和R4均不是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式Ib的化合物
Figure BDA0000116111580000111
或它们的盐类，其中r是0，V是H，并且X、R4、R3、R1A、R1B、T、以及q是如化学式I所说明，并且其中U选自：(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、以及(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团中的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。具有通式Ib的化合物的示例性实施方案包括(但不限于)以下化合物，例如：
Figure BDA0000116111580000112
在具有化学式Ib的化合物的其他特定实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R3和R4均不是H。在仍又其他具体的实施方案中，R3和R4均是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式Ic的化合物
或它们的盐类，其中所有这些变体是如化学式I中所限定。在一些特定的实施方案中，R5是H。在其他特定的实施方案中，T选自：-O-、-S-、-SO-、-NR6CO-、-NR6CONR6-、或-NR6-，并且U和V中的至少一个选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团中的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。在具有化学式Ic的化合物的其他特定实施方案中，R3和R4中的至少一个是H。在另外的特定实施方案中，R3、R4、以及R5中的一个或多个是H。在又另外的特定实施方案中，没有一个R3、R4、以及R5是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式Id的化合物
Figure BDA0000116111580000122
或它们的盐类，其中R1A或R1B中一个是-W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z，并且其中Y和Z各自独立地选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，并且X、W、R2、R3、R4、R5、n、m、以及R1A或R1B中的另一个是如在化学式I中所说明。在一些特定的实施方案中，R2是H。在其他特定的实施方案中，R2、R3、R4、R5中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R2和R5中的一个是H。在另外的特定实施方案中，R2是H，R3和R4之一或这二者均是H，并且Z是用以下各项种的至少一个取代的：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
在另一方面，本申请涉及以下通式Ie的化合物
Figure BDA0000116111580000131
或它们的盐类，其中R1A或R1B中一个是-W-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z，其中Y和Z各自独立地选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；并且U和V这二者均选自：(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；并且X、W、T、R2、R3、R4、n、m、r、q、以及R1A或R1B中的另一个是如在化学式I中所说明。在一些特定的实施方案中，R2是H。在其他特定的实施方案中，R2、R3、R4中的至少一个是H。在又其他特定的实施方案中，R2是H，并且R3和R4中一个是H。在其另外的特定实施方案中，R2是H，并且R3和R4这二者均不是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式II的化合物：
Figure BDA0000116111580000141
II
或它们的盐类，其中：
R2A是基团-TA-(CH2)q-UA-(CH2)r-VA，其中TA选自键，该键选自：直键、-CH＝CH-、或-C≡C-、-O-、-S-、或-NR6A-，并且UA选自：(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，并且VA选自：H、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
R3A、R4A、以及R5A各自独立地选自：H、OH、CN、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、以及卤(C1-C4)烷氧基；
R6A选自：H和(C1-C4)烷基；
R7A各自独立地选自：H和(C1-C8)烷基；
R12是H，j是0，并且R11选自：OSO2卤(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C4-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，条件是(C2-C14)杂环烷基不是未取代的N-异丙基-哌嗪基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、(C2-C9)杂芳基不是未取代的三唑基或四唑基、并且(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基不是未取代的CH2-三唑基或CH2-咪唑基；
或
R11是H，h是0，并且R12选自：SO2(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
或
R11和R12可以一起形成5至10元的碳环或杂环的环或6元杂芳香族的环，其中以上的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代，条件是当所述杂环的环是包含氮原子的5元环时所述环不是还被氧代所取代；
h、j、q、以及r各自独立地选自：0、1、2、或3；并且
其中所述任选的取代基各自独立地选自：OH、CN、氧代、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、NR7AR7A、(C1-C4)烷基-NR7AR7A、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、SO2R7A、(C1-C4)烷基-SO2R7A、(C1-C4)烷基-C(O)NR7AR7A、C(O)NR7AR7A、(C1-C4)烷基-SO2NR7AR7A、SO2NR7AR7A、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、COR7A、(C1-C4)烷基-COR7A、NR7ACOR7A、(C1-C4)烷基-NR7ACOR7A、NR7ASO2R7A、(C1-C4)烷基-NR7ASO2R7A、OSO2R7A、(C1-C4)烷基-OSO2R7A、POR7AR7A、(C1-C4)烷基-POR7AR7A、CO2R7A或(C1-C4)烷基-CO2R7A。
在另一方面，本申请涉及具有通式II的化合物、或它们的盐类，其中R2A是基团-TA-(CH2)q-UA-(CH2)r-VA，并且UA选自：(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R5A、R4A、R3A和R12是H，j是0，并且UA是(C6-C10)芳基，它可以任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，UA是苯基，它可以任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R5A、R4A、R3A和R12是H，j是0，并且UA是(C2-C9)杂芳基，它可以任选地如以上所说明的被取代。在又其他特定的实施方案中，UA是吡啶基、吡唑基、吲唑基、或吡嗪基，所有这些可以任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R5A、R4A、R3A和R12是H，j是0，并且UA是(C2-C14)杂环烷基，它可以任选地如以上所说明的被取代。在一些特定的实施方案中，UA是哌嗪基、硫代吗啉基、哌啶基、四氢哌啶基、吡咯烷基、氮杂磷杂环己基(azaphosphinanyl)、或二氢吡啶基，所有这些可以任选地如以上所说明的被取代。在一些额外的特定实施方案中，UA是苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，它可以任选地如以上所说明的被取代。
在另一方面，本申请涉及具有通式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、R3A、以及R12是H，j是0，并且R11是如以上所限定。在一些特定的实施方案中，TA是直键，R5A、R4A、R3A、以及R12是H，j是0，并且R11是6元杂环的环，该环可任选地是用1至4个之间的取代基取代。在其他特定的实施方案中，R11是6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，可任选地如以上所说明的被取代，并且UA选自：(C6-C10)芳基和(C2-C9)杂芳基。在其他特定的实施方案中，R11选自：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂磷杂环己基、以及硫代吗啉基，其中以上的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐选自以下各项：
N-[4-(1-乙基-4-氧化-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯基]-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，
8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，
(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，
(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺，
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺，
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺，
N，N-二甲基-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯磺酰胺，
[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
N-甲基-N-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
N-{4-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，
N-{4-[2-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
[2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
N，N-二甲基-2-(4-{4-[8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-(4-{8-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
{8-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-[4-(4-{8-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(1-对-甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
(4-哌啶-4-基-苯基)-[8-(1-对-甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
2-[4-(4-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-(4-{4-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
2-(4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
4-[2-(4-哌啶-4-基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-苯基氰，
2-(4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
4-{4-[8-(3-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
2-(4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
[8-(3-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺，
N-甲基-N-[2-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
2-(4-{4-[8-(3-二甲氨基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。
在其他特定的实施方案中，TA是-NR6A-、R5A、R4A、R3A，并且R12是H，j是0，并且R11是6元杂环的环，该环可任选地是用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R11是6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，可任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R11选自：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、以及硫代吗啉基，其中以上的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。在具体的实施方案中，具有通式II的一种化合物、或其盐选自以下各项：
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[3-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺，
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺，
N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-[2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[2-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-{3-[(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[2-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺，
N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
N(8)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-[3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
N(8)-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-(2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-{2-[(甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[2-(1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，以及N(8)-(4-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。
在其他特定的实施方案中，TA是-O-、R5A、R4A、R3A，并且R12是H，j是0，并且R11是6元杂环的环，该环可任选地是用1至4个之间的取代基取代。在其他特定的实施方案中，R11是6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，可任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有通式II的一种化合物、或其盐选自以下各项：
N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧甲基}-苯基)-甲磺酰胺、[8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺、以及2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧甲基}-苯基腈。
在又其他特定的实施方案中，TA是-S-、R5A、R4A、R3A，并且R12是H，j是0，并且R11选自：6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在具体的实施方案中，具有通式II的一种化合物、或其盐是4-{4-[8-(4-乙酰氨基-苯基硫烷基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在另外的特定实施方案中，TA是-CH＝CH-、R5A、R4A、R3A、以及R12是H，j是0，并且R11选自：6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在具体的实施方案中，具有通式II的一种化合物、或其盐是N-甲基-N-[2-((E)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺。
在另外的特定实施方案中，TA是-C≡C-，R5A、R4A、R3A、以及R12是H，j是0，并且R11选自：6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐是N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺。
在又其他特定的实施方案中，R11选自：6元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代，TA是直键，R5A、R3a、以及R12是H，j是0，并且R4A是卤(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐选自：[8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以及[6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。
在另一方面，本申请涉及具有通式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、R3a、以及R12是H，j是0，并且R11是可以任选地用1至4个之间的取代基取代的(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基。在一些特定的实施方案中，TA是直键，并且R11是一个5或6元的杂环烷基(C1-C4)烷氧基基团，其中(该杂环烷基部分的)至少一元是氮原子，可任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R11是吡咯基-(C1-C4)烷氧基以及吗啉基-(C1-C4)烷氧基，它们中的任何一种可以是任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐选自：
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，
(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺，以及
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺。
在其他特定的实施方案中，TA是-NR6A-，并且R11是一个5或6元的杂环烷基(C1-C4)烷氧基基团，其中(该杂环烷基部分的)至少一元是氮原子，可任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R11是吡咯基-(C1-C4)烷氧基，它可以任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐选自：
N-甲基-N-[3-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺，
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺，
N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-[2-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
N(8)-吡啶-3-基甲基-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-[2-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺，以及
N-甲基-N-(2-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、R3a、以及R12是H，j是0，并且R11是(C1-C8)烷氧基。在一些特定的实施方案中，TA是直键。在其他特定的实施方案中，TA是-NR6A-。在一些具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐选自以下各项：
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
(4-甲氧基-苯基)-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
8-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，
[8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
[8-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，
(4-甲氧基-苯基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，以及
[8-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺。
在其他具体的实施方案中，具有化学式II的一种化合物、或其盐选自以下各项：
N(8)-(4-甲磺酰基-苯基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，以及N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、以及R3A是H，并且R11和R12一起形成5至10元杂环的环，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，TA是直键，并且R11和R12一起形成5至7元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在其他特定的实施方案中，TA是-NR6A-，并且R11和R12一起形成5至7元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在其他特定的实施方案中，TA是-C≡C-，并且R11和R12一起形成5至7元杂环的环，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在另外的特定实施方案中，R11和R12与它们所连接的这些原子一起形成二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、以及四氢-苯并[d]氮杂基部分(moiety)，它们中的任何一种可以是任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自：
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-胺，
7-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000292
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000293
-7-基)-胺，
7-[8-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000294
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000295
-7-基)-胺，
[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000296
-7-基]-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
2-{7-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000297
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[8-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000298
-7-基]-胺，
2-{7-[8-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000301
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000302
-7-基]-胺，
7-[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000303
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000304
-7-基)-胺，
7-[8-(2-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000305
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-胺，
7-[8-(3-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000307
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(3-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000308
-7-基)-胺，
7-[8-(2-异丁氧基-4-甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000309
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-异丁氧基-4-甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-胺，
7-[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003011
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003012
-7-基)-胺，
[8-(2-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003013
-7-基)-胺，
[8-(2-乙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003014
-7-基)-胺，
[8-(2-环丙基甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-胺，
7-[8-(2-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000311
-3-羧酸叔丁酯，
7-[8-(2-乙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000312
-3-羧酸叔丁酯，
7-[8-(2-环丙基甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000313
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-异丁氧基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000314
-7-基)-胺，
7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000315
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000316
-7-基)-胺，
2-{7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000317
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
7-[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯，
[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000319
-7-基)-胺，
7-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003110
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003111
-7-基)-胺，
2-{7-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003112
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003113
-7-基]-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003114
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-胺，
2-{7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000321
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000322
-3-羧酸叔丁酯，
[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000323
-7-基)-胺，
[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000324
-7-基]-胺，
2-{7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000326
-7-基]-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
2-{7-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000327
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-{7-[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000328
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-{7-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-{7-[8-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003210
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003211
-7-基)-胺，
2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003212
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺，
2-{6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-{6-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000331
-3-羧酸叔丁酯，
{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000332
-7-基)-胺，
2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000333
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000334
-3-羧酸叔丁酯，
{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000335
-7-基)-胺，
7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000336
-3-羧酸叔丁酯，
{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000337
-7-基)-胺，
2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000338
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
7-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000339
-3-羧酸叔丁酯，
(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003310
-7-基)-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003311
-3-羧酸叔丁酯，
{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00001161115800003312
-7-基)-胺，
2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-氟-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000341
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000342
-7-基)-胺，
2-{7-[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000343
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-(7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000345
-3-羧酸二甲酰胺，
7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000346
-3-羧酸叔丁酯，
{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000347
-7-基)-胺，
2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000348
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。
在其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自：N-甲基-N-(3-{[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺以及N-甲基-N-(2-{[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺。
在又其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R11和R12一起形成5至10元的碳环的环，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R5A、R4A、以及R3A是H，并且R11和R12一起形成6或7元碳环的环，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，TA是直键。在其他特定的实施方案中，TA是-NR6A-。
在一些具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自以下各项：[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺以及[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-胺。
在其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是N-甲基-N-(2-{[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R11和R12一起形成6元杂芳香族的环，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R5A、R4A、以及R3A是H，并且R11和R12一起形成6元杂芳香族的环，其中至少一元是氮原子，该环可以任选地如以上所说明的被取代。在一些特定的实施方案中，R11和R12与它们所连接的这些原子一起形成异喹啉基或喹啉基，它们中的任何一种可以是任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自：N-(2-{[2-(异喹啉-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-喹啉-6-基-胺，以及3-[2-(喹啉-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-1H-吡啶-2-酮。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R11是H，h是0，并且R12选自：SO2(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，并且R12是如以上所限定。在一些特定的实施方案中，R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，并且TA是直键。在另外的特定实施方案中，R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，并且TA是-O-。在又另外的特定实施方案中，R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，并且TA是-NR6A-。在仍又另外的特定实施方案中，R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，并且TA是-C≡C-。在仍又另外的特定实施方案中，TA是直键，R5A和R3A是H，R11是H，h是0，并且R4A是卤(C1-C4)烷基。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，TA是直键，并且R12是6元杂环烷基，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R12选自可任选地取代的哌啶基。在其他特定的实施方案中，R12是可任选地取代的哌嗪基。在又其他特定的实施方案中，R12是可任选地取代的吗啉基。在另外的特定实施方案中，R12是可任选地取代的硫代吗啉基。在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自以下各项：
4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺，
{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺，
(±)-顺式-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
(±)-(顺式)-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-3-醇，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺，
(±)2-(顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
N-甲基-N-(3-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
2-(4-{3-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
2-(4-{3-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-{3-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-甲基-N-(2-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，以及
{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-胺。
在其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自以下各项：
{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
(S)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，
(R)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-2-醇，
N-甲基-N-(3-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-(4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
{3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺，
[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-4-甲基-哌嗪-2-酮，
4-乙基-1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(8-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，
1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮，以及
1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮。
在其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自：N-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
在又其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自：
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，以及
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，并且R12是SO2(C1-C4)烷基。在一些特定的实施方案中，TA是直键。在其他特定的实施方案中，TA是-NR6A-。在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是(3-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。在其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是N-(3-{[2-(3-甲磺酰基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，TA是直键，并且R12是(C1-C8)烷氧基。在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、以及R3A是H，R11是H，h是0，TA是-O-，并且R12是一个6元的杂环烷基基团，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自：
2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧甲基}-苯基腈，
[8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧甲基}-苯甲酰胺，以及
[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、R3A、以及R6A是H，R11是H，h是0，TA是-NR6A-，并且R12是一个6元的杂环烷基基团，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代的。在一些特定的实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代，并且UA是苯基，它可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。在另外的特定实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代，并且UA是苯基，它可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
在具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自以下各项：
N-甲基-N-(3-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[3-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺，以及
N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
在其他具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐选自以下各项：
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-[2-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺，
N-甲基-N-[2-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺，
N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N-甲基-N-(2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺，
N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-N*2*-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(4-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，
N(8)-(2-氟-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，以及N(8)-(4-氟-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、R3A、以及R6A是H，R11是H，h是0，TA是直键，并且R12是一个6元的杂环烷基基团，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代，并且UA是(C2-C9)杂芳基，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代，并且UA是一个5元杂芳基，它可以是任选地如以上所说明的被取代。在其他特定的实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代，并且UA是吡唑基，它可以是任选地如以上所说明的被取代。在一个具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是{8-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式II的化合物、或它们的盐类，其中R5A、R4A、R3A、以及R6A是H，R11是H，h是0，TA是-C≡C-，并且R12是一个6元的杂环烷基基团，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R12是哌嗪基，它可以是任选地如以上所说明的被取代，并且UA是苯基，它可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。在一个具体的实施方案中，具有化学式II的化合物、或其盐是N-甲基-N-(2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺。
在另一方面，本申请涉及具有化学式III的化合物：
Figure BDA0000116111580000431
其中R12选自：SO2R7A、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
R9选自：SO2R7A、POR7AR7A、NR7ASO2R7A、卤(C1-C4)烷基、卤素、或(C2-C14)杂环烷基，任选地用1至4个之间的取代基取代；
j选自：0、1、2、或3；并且
其中所述任选的取代基各自独立地选自：OH、CN、氧代、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、NR7AR7A、(C1-C4)烷基-NR7AR7A、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、SO2R7A、(C1-C4)烷基-SO2R7A、(C1-C4)烷基-C(O)NR7AR7A、C(O)NR7AR7A、(C1-C4)烷基-SO2NR7AR7A、SO2NR7AR7A、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、COR7A、(C1-C4)烷基-COR7A、NR7ACOR7A、(C1-C4)烷基-NR7ACOR7A、NR7ASO2R7A、(C1-C4)烷基-NR7ASO2R7A、OSO2R7A、(C1-C4)烷基-OSO2R7A、POR7AR7A、(C1-C4)烷基-POR7AR7A、CO2R7A或(C1-C4)烷基-CO2R7A。
在另一方面，本申请涉及具有通式III的化合物、或它们的盐类，其中R12是SO2(C1-C8)烷基。在具体的实施方案中，具有化学式III的一种化合物、或其盐是(3-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。
在另一方面，本申请涉及具有通式III的化合物、或它们的盐类，其中R12是(C1-C8)烷氧基。在具体的实施方案中，具有化学式III的一种化合物、或其盐是[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺。
在另一方面，本申请涉及具有通式III的化合物、或它们的盐类，其中R12是一个6元的杂环烷基基团，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R12是哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、以及吗啉基，它们中的任何一个可以是任选地如以上所说明的被取代。在具体的实施方案中，具有化学式III的一种化合物、或其盐选自以下各项：
4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
(S)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，
4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇，
{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
N-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺，
(±)-顺式-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，
(R)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-2-醇，
(±)-(顺式)-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-3-醇，
N-甲基-N-(4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，
{3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，
(±)2-(顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-胺，
1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-4-甲基-哌嗪-2-酮，
4-乙基-1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(8-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，
1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮，以及
1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮。
在另一方面，本申请涉及具有通式IV的化合物：
Figure BDA0000116111580000471
或它们的盐类，其中j、R7A和R12是如以上所限定。
在一些特定的实施方案中，R7A是(C1-C8)烷基，并且R12是SO2(C1-C8)烷基。在其他特定的实施方案中，R7A是(C1-C8)烷基，并且R12是(C1-C8)烷氧基。在又其他特定的实施方案中，R7A是(C1-C8)烷基，并且R12是一个6元的杂环烷基，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在又其他特定的实施方案中，R7A是(C1-C8)烷基，并且R12选自：哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、以及吗啉基，它们中的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。
在具体的实施方案中，具有化学式IV的一种化合物、或其盐是(3-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。
在其他具体的实施方案中，具有化学式IV的一种化合物、或其盐是[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺。
在又其他具体的实施方案中，具有化学式IV的一种化合物、或其盐选自以下各项：
4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
(S)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，
4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇，
{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
N-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺，
(±)-顺式-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，
(R)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇，
2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，
1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-2-醇，
(±)-(顺式)-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-3-醇，
{3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺，
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，
(±)2-(顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺，
1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-4-甲基-哌嗪-2-酮，以及4-乙基-1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮。在另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物
Figure BDA0000116111580000501
或它们的盐类，其中：
R3A、R4A、以及R5A各自独立地选自：H、OH、CN、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、以及卤(C1-C4)烷氧基；
R7A选自：H和(C1-C8)烷基；
R8选自：SO2R7A、NR7ACOR7A、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
R9选自：SO2R7A、POR7AR7A、NR7ASO2R7A、卤(C1-C4)烷基、卤素、或(C2-C14)杂环烷基，任选地用1至4个之间的取代基取代；
R10选自：H和烷基(C1-C4)烷基，任选地用SO2(C1-C4)取代；
g选自：0、1、2、或3；并且
其中所述任选的取代基各自独立地选自：OH、CN、氧代、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、NR7AR7A、(C1-C4)烷基-NR7AR7A、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、SO2R7A、(C1-C4)烷基-SO2R7A、(C1-C4)烷基-C(O)NR7AR7A、C(O)NR7AR7A、(C1-C4)烷基-SO2NR7AR7A、SO2NR7AR7A、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、COR7A、(C1-C4)烷基-COR7A、NR7ACOR7A、(C1-C4)烷基-NR7ACOR7A、NR7ASO2R7A、(C1-C4)烷基-NR7ASO2R7A、OSO2R7A、(C1-C4)烷基-OSO2R7A、POR7AR7A、(C1-C4)烷基-POR7AR7A、CO2R7A或(C1-C4)烷基-CO2R7A。
在另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物、或它们的盐类，其中R3A、R4A、R5A、以及R10是H。
在另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物、或它们的盐类，其中R3A、R4A、R5A、以及R10是H，并且R9选自：SO2(C1-C8)烷基。
在另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物、或它们的盐类，其中R3A、R4A、R5A、以及R10是H，并且R8是6元杂环烷基，其中至少一元是氮原子，任选地用1至4个之间的取代基取代。在一些特定的实施方案中，R8选自：哌嗪基、哌啶基、吗啉基，并且硫代吗啉基，它们中的任何一种可以是任选地如以上所说明的被取代。在一些特定的实施方案中，R9是SO2(C1-C8)烷基，并且R8选自：哌嗪基、哌啶基、吗啉基，并且硫代吗啉基，它们中的任何一个可以是任选地如以上所说明的被取代。
在另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物、或它们的盐类，其中R3A、R4A、R5A、以及R10是H，并且R8是SO2(C1-C4)烷基。
在另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物、或它们的盐类，其中R3A、R4A、R5A、以及R10是H，并且R8是(C1-C4)烷氧基。
另一方面，本申请涉及具有通式V的化合物、或它们的盐类，其中R3A、R4A、R5A、以及R10是H，并且R8是NHCO(C1-C4)烷基。
在另一方面，本申请涉及在此说明的化合物的药学上可接受的盐类。
在另一方面，本申请涉及包括具有通式I的一种或多种化合物、或它们的一种盐的组合物。在一些特定的实施方案中，该盐是一种药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂。在其他特定的实施方案中，该组合物进一步包括至少一个额外的治疗活性剂。
在另一方面，本申请涉及治疗由FAK(黏着斑激酶)或JAK(两面神激酶)中的至少一种所介导的疾病或紊乱的方法。在一些实施方案中，该疾病或紊乱是由FAK和JAK2中的至少一种介导的。在一些特定的实施方案中，该疾病或紊乱是癌症。
在另一方面，本申请涉及治疗由FAK(黏着斑激酶)介导的疾病或紊乱的方法，这些方法包括给予治疗有效量的一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本申请涉及治疗由JAK2(两面神激酶2)介导的疾病或紊乱的方法，这些方法包括给予治疗有效量的一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该方法进一步包括给予至少一个额外的治疗活性剂。
在另一方面，本申请涉及用于治疗一种过度增生性疾病或紊乱的方法，对于这种疾病或紊乱FAK或JAK2中的至少一个的抑制被指明，这些方法包括给予治疗有效量的一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，该方法进一步包括给予至少一种额外的治疗活性剂。
在另一方面，本申请涉及用于治疗一种过度增生性疾病或紊乱的方法，对于这种疾病或紊乱至少JAK2的抑制被指明，这些方法包括给予治疗有效量的一种具有通式III的化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，具有化学式III的一种化合物在体外优选地抑制JAK2酶。在其他特定的实施方案中，与JAK3酶相比具有化学式III的化合物在体外对JAK2酶的选择性超过至少大约20倍。
在另一方面，本申请涉及用于治疗一种过度增生性疾病或紊乱的方法，对于这种疾病或紊乱至少JAK2的抑制被指明，这些方法包括给予治疗有效量的一种具有通式IV的化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，具有化学式IV的一种化合物在体外优选地抑制JAK2酶。在其他特定的实施方案中，与JAK3酶相比具有化学式IV的化合物在体外对JAK2酶的选择性超过至少大约20倍。
在另一方面，本申请涉及用于治疗一种过度增生性疾病或紊乱的方法，对于这种疾病或紊乱至少JAK2的抑制被指明，这些方法包括给予治疗有效量的一种具有通式V的化合物或其药学上可接受的盐。在一些特定的实施方案中，具有化学式V的一种化合物在体外优选地抑制JAK2酶。在其他特定的实施方案中，与JAK3酶相比具有化学式V的化合物在体外对JAK2酶的选择性超过至少大约20倍。
定义
在此说明的化合物类和中间产物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘社)命名系统进行命名。应当理解，除非做出相反地表示，“具有通式I的化合物”和“具有化学式I的化合物”是指并且包括由化学式I、连同化学式Ia至Ie、以及化学式II至化学式V(全部包括在内)所说明的和/或由其提及的任何和全部化合物，以及它们的所有盐类。
在此说明的不同的包含烃的部分(moiety)可以使用在该部分中指示最小和最大的碳原子数的前缀(即“(Ca-Cb)”)进行说明。例如，(Ca-Cb)烷基指示整数“a”至整数“b”(全部包括在内)个碳原子的一个烷基部分。某些部分还可以根据具有或没有专门涉及的一个具体的原子或整体结构的最小和最大元数来进行说明。例如，术语“a至b元”或“具有a至b之间的元”是指具有整数“a”至整数“b”个碳原子数(全部包括在内)的一个部分。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“烷基”和“(C1-C8)烷基”是指直链或支链的烃基团，这些基团含有如以上说明的必需的碳原子数目。如在此所使用的，烷基基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。烷基基团的代表性例子包括但不限于：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“烷氧基”、“烷氧基”和“(C1-C8)烷氧基”是指直链或支链的烃基团，这些基团含有如以上说明的、键合至一个氧原子上的必需的碳原子数目。如在此所使用的，烷氧基基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。烷氧基基团的代表性例子包括但不限于：例如，甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“链烯基”和“(C1-C8)链烯基”是指直链或支链的烃基团，这些基团含有如以上说明的必需的碳原子数目、以及至少一个双键。如在此所使用的，链烯基基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。链烯基基团的代表性例子包括但不限于：例如，乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“炔基”和“(C1-C8)炔基”是指直链或支链的烃基团，这些基团含有如以上说明的必需的碳原子数目，以及一个三键。如在此所使用的，炔基基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。炔基基团的代表性例子包括但不限于：例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“芳香族的”是指单环的和多环的环系统，这些系统含有4n+2π电子，其中n是一个整数。如在此所使用的，芳香族的是指并且包括仅包含碳原子的环系统(即“芳基”)、连同包含至少一个选自N、O或S的杂原子的环系统(即“杂芳香族的”或“杂芳基”)。如在此所使用的，一个芳香族环系统可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“非芳香族的”是指一个单环的或多环的环系统，该环系统具有至少一个分离的双键，即并非共轭π系统的一部分的一个双键。如在此所使用的，非芳香族的是指并且包括仅包含碳原子的环系统、连同包含至少一个选自N、O或S的杂原子的系统。一个非芳香族环系统可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“芳基”和“(C6-C10)芳基”是指单环的和多环的芳香烃环系统，这些系统含有如以上所说明的必需的碳原子数目，它们可以是在任何位置任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括苯基和萘基，它们中的任何一个可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“芳烷基”和“(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基”是指如以上所限定的烷基基团、具有如以上所限定的一个芳基基团作为一个取代基。芳烷基基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，苄基、苯乙基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“芳氧基”、“(C6-C10)芳氧基”、“芳烷基氧基”、“芳基烷氧基”、以及“(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基”是指如以上所限定的芳基基团，这些基团是对应地直接键合至如以上所限定的一个氧原子或一个烷氧基基团上。这些基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，苯氧基、苄氧基、苯基乙氧基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“碳环的”和“碳环”是指单环的和多环的环系统，这些系统在该环或这些环中仅包含碳原子(即，烃环系统)、而未考虑或提及芳香性。因此，碳环的和碳环是指并且包括饱和的或不饱和的、芳香族的或非芳香族的环系统、连同具有完全饱和的、芳香族的和/或非芳香族部分的环系统。术语碳环的和碳环进一步包括桥联、稠合的、以及螺环的环系统。碳环可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，环丙基、环丁基、1，3-二甲基环戊基、环己基、苯基、萘基、环己烯基、2，3-二氢-茚基、1，2，3，4-四氢-萘、螺[3.4]辛基、双环[2.2.1]庚-5-烯基、金刚烷基、降莰烷基、二环[2.2.1]庚基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“卤”和“卤素”包括氟、氯、溴、以及碘原子和取代基。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“卤烷基”和“卤(C1-C4)烷基”是指如以上所限定的烷基基团，这些基团具有如以上所限定的由卤素原子替代的一个或多个氢原子。应当理解，其中在一个卤烷基基团中存在超过一个卤素原子，这些卤素原子可以是相同的或不同的、和/或可以位于相同的碳原子上或位于不同的碳原子上。卤烷基基团的代表性例子包括但不限于：例如，二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、3-溴代-2-氯-丙基、2，2-二溴代乙基、2-溴代-2-氯-乙基、1，1，2，2，3，3，4，4-八氟-丁基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“卤烷氧基”和“卤(C1-C4)烷氧基”是指如以上所限定的、键合至一个氧原子上的卤烷基基团。卤烷氧基基团的代表性例子包括但不限于：例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、2，2-二溴代乙氧基、3-溴代-2-氯-丙氧基、1，1，2，2，3，3，4，4-八氟-丁氧基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“环烷基”和“(C3-C14)环烷基”是指单环的和多环的烃环系统，这些系统含有如以上所说明的必需的碳原子数目，这些系统可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。这些术语是指并且包括完全饱和的或包含至少一个双键的环系统，连同具有完全饱和的、芳香族的或非芳香族的部分的环系统，例如像1，2，3，4-四氢-萘基。应当理解，这些术语进一步是指并且包括桥联和/或稠合的多环结构(例如像四氢-5H-苯并环庚烯基、二环[3.2.1]辛基、二环[5.2.0]壬基、二环[2.2.1]庚-5-烯基、以及类似基团)，连同螺环的环系统(例如像螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、以及类似基团)。环烷基基团的其他代表性例子包括但不限于：例如，环丙基、甲基环丙基、环丁基、环丁烯基、异丙基环丁基、环戊基、1，3-二甲基环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、降冰片基、十氢萘基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“环烷氧基”和“(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基”是指一个环烷基基团，该基团具有如以上所说明的必需的碳原子数目、对应地直接键合至一个氧原子或一个烷氧基基团上。如在此所使用的，这些基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，环丙基氧、环丁基氧、环戊基氧、2-环戊基-乙氧基、环己基-甲氧基、环己-3-氧基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“杂环烷基”、“(C2-C14)杂环烷基”、“杂环”、以及“杂环的”是指单环的和多环的环系统，这些系统包含如以上所说明的必需求的碳原子数目以及至少一个选自P、N、O、或S的杂原子。这些基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。这些术语进一步是指并且包括完全饱和的或包含至少一个双键的环系统，连同具有完全饱和的、芳香族的和/或非芳香族的部分的环系统，例如像1，2，3，4-四氢喹啉基。应当理解，多环的杂环烷基基团进一步包括稠合的、桥联以及螺环的环系统、以及其中P、N或S被氧化的环系统，例如像，即1，1-二氧化物-硫代吗啉基(1，1-二氧化硫代吗啉基)、1-氧代-哌啶基或4-氧代-氮杂磷杂环己基。杂环烷基基团的代表性例子包括但不限于：例如，环氧乙烷基、噻喃基(thiaranyl)、吖丙啶基、环氧丙烷基、硫杂环丁基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、1，4-氧硫杂环己基(oxathianyl)、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-二噻烷基、哌嗪基、1，4-氮硫杂环己基(azathianyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基、氮杂
Figure BDA0000116111580000581
基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧杂硫杂环庚基(oxathiepanyl)、1，4-氧杂氮杂
Figure BDA0000116111580000582
基(oxaazepanyl)、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫杂氮杂基、1，4-氮杂磷杂环己基、1，4-二氮杂
Figure BDA0000116111580000584
基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂
Figure BDA0000116111580000585
基、色满基、色烯基、异噁恶唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、二氢吲哚基、八氢-1H-吲哚基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3，4-二氢-2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000586
基、二氢-1H-异吲哚基等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“杂环烷基烷基”和“(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基”是指如以上所限定的烷基基团，这些基团具有如以上所限定的一个杂环烷基基团作为一个取代基。杂环烷基烷基基团可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，哌啶基甲基、吡咯烷基乙基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“杂环烷氧基”、“(C2-C14)杂环烷氧基”、“杂环烷基烷氧基”和“(C2-C14)杂环烷氧基”和“(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基”对应地是指如以上所限定的、键合至一个氧原子上的一个杂环烷基或一个杂环烷基烷基基团，它可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，吡咯烷-3-基氧、哌啶-4-基氧、氮杂
Figure BDA0000116111580000591
-4-基氧、吡咯烷-1-基-乙氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、等等。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“杂芳基”、“(C2-C9)杂芳基”以及“杂芳香族的”是指单环的和多环的芳香族的环系统，这些系统含有如以上所说明的必需的碳原子数目、以及至少一个选自N、O、或S的杂原子。如在此所使用的，一个杂芳香族环系统是指并且包括多环的环系统，这些环系统包含芳香族部分，而该环系统的其他部分可以是完全饱和的或非芳香族的。杂芳香族环可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。代表性的例子包括但不限于：例如，吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基(吡啶基团)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]苯硫基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure BDA0000116111580000601
-2-酮、1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580000602
-2-酮、2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000116111580000603
-1-酮、1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000116111580000604
-3-酮、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure BDA0000116111580000605
基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000116111580000607
基、等等。如在此所使用的，
Figure BDA0000116111580000608
表示一个连接点。
如在此以它自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“键”是指并且包括直键、一个双键(它可以表示为-CH＝CH-)或一个三键(它可以表示为-C≡C-)，除非另外明确地指明。
如在此以它自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“药学上可接受的”表明所指实的实体(例如像载体、运载体、稀释剂、赋形剂、盐或前体药物)总体上是在化学和/或物理学方面与其他成分(包括一种配制品)相适合的、和/或总体上是在生理学方面和其接受者相适合的。
如在此以它们自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“一位或多位受试者”和“一位或多位患者”是指哺乳动物，包括人类。
如在此以它自身单独使用或与另一个或另一些术语相结合使用的，“取代的”表明一种分子上的一个氢原子已经被一个不同的原子或多个原子的组替换，并且替换该氢原子的原子或多个原子的组是一个“取代基”。应当理解，术语“取代基”、“多个取代基”、“部分”、“多个部分”、“基团”、或“多个基团”当与短语“......任选地由1至4个之间...取代”相结合使用时是指一个或多个取代基，除非另外指明。
如在此所使用的，取代基的代表性例子包括但不限于：例如，氢(可以表示为H)、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基(可以表示为-COOH)、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、羟基(可以表示为-OH)、硝基(可以表示为-NO2)、氰基(可以表示为-CN)、氨基(可以表示为-NH2)、单-(C1-C4)烷氨基或二-(C1-C4)烷氨基(可以表示为-NHR、-NRR或-N(R)2)、氧代(可以表示为＞＝O或碳基)、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基碳基(可以表示为-COOR)、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基(可以表示为-SOR)、(C1-C4)烷基磺酰基(可以表示为-SO2R)、(C1-C4)烷基硫化物(可以表示为-SR)、单-(C1-C4)烷氨基羰基和二-(C1-C4)烷氨基羰基(可以表示为NH2CO-、-NHCO-、-NRCO-、NR2CO-)、(C1-C8)酰基硫代、(C1-C6)酰氧基、PO((C1-C4)烷基)2、等等。
如在此所使用的，“进行治疗”、“治疗的”、以及“治疗”，不论单独使用或与另一个或另一些术语结合使用，包括防止性的(例如，预防性的)、改善的、姑息的、以及治愈的用途和结果、或它们的任何组合。应当理解，术语“防止”和“防止性的”以及“预防性的”不是绝对的而是是指以下用途和结果，其中给予一种化合物或组合物减少了一种病况、症状、或疾病状态的可能性或严重性，和/或延迟一种病况、症状、或疾病状态的发作达一段时间。在一些实施方案中，术语“进行治疗”、“治疗的”、和“治疗”是指治愈用途和结果、连同减少或降低在此所说明的一种具体的病况、症状、紊乱、或疾病的用途和结果。
如在此所使用的，术语“治疗性的”和“治疗有效量”不论单独使用或与另一种或另一些术语结合使用都表示一种化合物、组合物、或药物的量值，该量值(a)治疗或防止一种具体的疾病、病况或紊乱；(b)缓解、改善或消除一种具体的疾病、病况或紊乱的一种或多种症状；(c)防止或延迟在此所说明的一种具体的疾病、病况或紊乱的一种或多种症状的发作。应当理解，术语“治疗性的”和“治疗有效的”涵盖了以上的(a)-(c)作用中的任何一种作用(单独或与其他(a)-(c)中的任何一种作用相组合)。
如在此所使用的，一种“治疗活化剂”不论单独使用或与另一个或另一些术语结合使用都是指以下任何化合物(即，一种药物)，该药物已经被发现用于治疗一种疾病或紊乱、并且没有被化学式I说明。
在此说明的这些化合物(包括最终产物和中间产物)其自身可以被分离和使用、或可以按一种盐的形式被分离。应当理解，术语“一种或多种盐”和“一种或多种盐形式”使用它们本身或与另一个或另一些术语结合使用涵盖了所有的无机盐和有机盐，包括如在此定义的工业上可接受的盐类、以及如在此定义的药学上可接受的盐类，除非另作说明。如在此所使用的，工业上可接受的盐类是总体上适合于制造和/或加工(包括纯化)、连同用于运输和存储的盐类，但是可能不是典型地给予用于临床或治疗用途的盐类。工业上可接受的盐类可以在实验室规模上(即，几克或更少的)、或在一种较大的规模上(即，高达并且包括一千克或更多)进行制备。如在此所使用的，药学上可接受的盐类是总体上在化学和/或物理学方面与其他成分(包括一种配制品)相适合的盐类、和/或是总体上在生理学方面与它们的接受者相适合的盐类。药学上可接受的盐类可以在实验室规模上(即，几克或更少)、或在一种较大的规模上(即，高达并且包括一千克或更多)进行制备。应当理解，药学上可接受的盐类不局限于典型地给予的或被批准(由规管机构，如FDA)用于人类临床或治疗用途的盐类。普通的技术员将会容易地理解：一些盐既是工业上可接受的又是药学上可接受的盐。应当理解，所有这些盐(包括混合的盐形式)是在本申请的范围之内。
总体上，本申请的盐类可以在一种化合物(包括中间产物)的分离和/或纯化期间在原位置进行制备，或通过将该化合物(或中间产物)与一种适当的有机酸或无机酸或碱(在合适时)分开进行反应、并且因此将形成的盐类分离来进行制备。在该盐中电离作用的程度可以从完全离子化至几乎无离子化而发生变化。在实践中，这些不同的盐可以被沉淀(使用或不用加入一种或多种共溶剂和/或抗溶剂)，并且通过过滤作用进行收集；或这些盐可以通过一种或多种溶剂的蒸发而被回收。本申请的盐类还可以经由一种“盐转换”或离子交换作用/加倍置换反应(即，其中一种离子被另一种具有相同电荷的离子(全部或部分))置换而形成。本领域内的普通技术人员将会理解可以使用一种单一方法或多种方法的组合来制备这些盐和/或将它们分离。
代表性的盐类包括但是不局限于：乙酸盐、天冬氨酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、以及类似盐。代表性的盐类的其他例子包括碱性的或碱土金属阳离子(例如，钠、锂、钾、钙、镁、以及类似物)，连同非毒性铵、季铵、以及胺阳离子(包括但不局限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、赖氨酸、精氨酸、苄星青霉素G、胆碱、氨丁三醇、二醇胺、甘氨酸、葡甲胺、醇胺、以及类似物)。
具有化学式I的某些化合物可能具有两个或多个不对称的中心，并且因此能够以多种立体异构构型存在。所有，此类化合物可以作为多种对映异构体的混合物、和/或作为单独的(纯的)对映异构体、连同非对应异构体以及不同的非对应异构体的混合物而被合成和/或分离。应当理解，本申请包括所有此类对映异构体和非对应异构体、以及它们的所有比例的混合物。
在实践中，使用本领域内的普通技术人员已知的方法可以实现纯对映异构体的拆分和分离，例如通过形成非对映异构的盐类(这些盐可以例如通过结晶而被分离)；通过形成非对映异构的衍生物或复合物(这些衍生物或复合物可以例如通过结晶、气液相色谱或液相色谱而被分离)；将一种对映异构体与一种对映异构体特异的试剂进行选择性的反应(例如，酶促酯化作用)；或在一个手性环境中气液相色谱或液相色谱(例如，在具有一种结合的手性配体的手性支持物上或在一种手性溶剂的存在下)。应当理解，其中所希望的立体异构物是通过如以上说明的一种分离操作被转变为另一种化学实体，要求进一步的步骤来释放所希望的对映异构体形式。可替代地，这些特异的立体异构体可以通过使用一种旋光起始材料、通过使用多种旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成、或通过将一种立体异构物转变成为另一种(通过不对称的转化或反转)来进行合成。
对于具有通式I、包含一种或多种额外的立构中心的那些化合物，本领域内的普通技术人员将会理解在此所展示并讨论的这些化合物的所有非对映异构体和非对映异构的混合物在本申请的范围之内。作为非对映异构体存在的具有化学式I的化合物可以通过本领域内的普通技术人员所已知的方法进行分离，例如通过结晶、气液相色谱或液相色谱。可替代地，在合成过程中中间产物(作为消旋混合物存在)可以通过本领域内的普通技术人员所已知的方法经受拆分，例如通过形成非对映异构盐类(这些盐可以例如通过结晶而被分离)；通过形成非对映异构的衍生物或复合物(例如通过结晶、气液相色谱或液相色谱)；将一种对映异构体与一种对映异构体特异的试剂进行选择性反应(例如，酶促酯化作用)；或在一个手性环境中气液相色谱或液相色谱(例如，在具有一种结合的手性配体的手性支持物上或在一种手性溶剂的存在下)。应当理解，其中所希望的立体异构物通过如以上所说明的分离操作之一被转变为另一种化学实体，要求进一步的步骤来释放所希望的对映异构体形式。可替代地，特异性的立体异构体可以通过使用多种旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成、或通过将一种立体异构物转变成为另一种(通过不对称的转化或翻转)来进行合成。
应当理解，“具有化学式I的化合物”、“具有通式I的化合物”或仅仅是“化合物”不论使用它们本身或与另一个或另一些术语组合使用都涵盖了处于基本上纯的形式的此类化合物以及它们的所有盐的全部立体异构体，即顺式和反式异构体、连同旋光异构体(即R和S对映异构体)，和/或以上异构体以任何比例的任何混合物。这种理解延伸到药物组合物和治疗方法，这些药物组合物和治疗方法采用或包括：具有通式I的一种或多种化合物(它们自身或与额外试剂组合)。应当进一步理解，任何提及的具有化学式I的化合物包括由化学式I、连同化学式Ia至化学式Ie、以及化学式II至V(全部包括在内)所说明的化合物。
本申请的化合物可以作为前体药物来进行给药。术语“前体药物”是指一种化合物，该化合物在体内被转化以产生具有化学式I的一种化合物。这种体内转化可以通过不同的机制发生，例如在血液或其他生物学流体中的水解。
具有化学式I的一种化合物的药物前体可以按照常规的方式来形成，在该化合物中具有一种或多种官能团(例如，一种氨基、羟基、或羧基基团)。例如，若具有化学式I的一种化合物含有一种羧酸官能团，一种药物前体可以包括：(1)通过将该酸基团的一个氢替换为一个基团(例如，(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基)所形成的一种酯；(2)通过将该酸基团的氢替换为多种基团(例如，-(CR2)COOR’)所形成的一种激活的酯，其中CR2是一种间隔物，并且R可以是多种基团(例如，H或甲基)，并且R’可以是多种基团(例如，(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；和/或(3)通过将该酸的氢替换为多种基团(例如，CHROCOOR’)所形成的一种碳酸盐，其中R可以是多种基团(例如，H或甲基)，并且R’可以是多种基团(例如，(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基)。类似地，若具有化学式I的一种化合物包含一种醇官能团，一种药物前体可以经由该醇的氢替换为多种基团(例如，(C1-C6)链烷酰氧基甲基或(C1-C6)链烷酰氧基芳基)、或通过经由用例如一种氨基酸进行缩合形成一种酯来形成。其中具有化学式I的一种化合物包含一种第一或第二氨基基团，一种药物前体可以包括例如通过该氨基基团的这些氢中的一个或两个氢替换为(C1-C10)链烷酰基或(C6-C10)芳酰基而形成的一种酰胺。胺类的其他前体药物对于本领域内的普通技术人员而言是所熟知。可替代地，具有化学式I的某些化合物它们本身可以作为具有化学式I的其他化合物的前体药物。
关于前体药物和它们的用途的讨论可以在以下文献中发现：例如“Prodrugs as Novel Delivery Systems，”T.Higuchi and W.Stella，Vol.14of the ACS Symposium Series，and Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。替换基团的其他例子可以在以上提及的参考文献中发现。
制备物和实例
总体上，具有通式I的化合物可以通过在本申请的制备、方案、以及实验部分中所说明的这些方法进行制备，和/或通过额外的或替代性的处理过程、以及在化学领域中已知的操作与熟练的从业人员的知识相结合进行制备。应当理解，在以下的说明、反应方案、制备、以及实验中所列出的这些方法旨在说明性的目的、并且不应被解释为限制本披露的范围。
在实践中可以使用或采用替代性的试剂、中间产物、起始材料、合成路线、以及方法，特别是考虑到本披露的范围连同本领域内的普通技术人员的知识。此类替代方案以及变更应当被理解为在本申请和这些权利要求的精神和范围之内。
除非另外指明，在这些制备和方案中显示或提及的变量X、R1A、R1B、R2、R3、R4、以及R5是如以上限定或如在权利要求中所限定。在以下这些反应方案中，应当理解对于其中X是N的多种化合物而言，变量R3是不存在的。
尽管特定的实施方案或当个的化合物将参考具体的方案、制备、和/或例子而说明，应当理解这些实施方案或化合物仅说明了落在本申请的范围和精神内的更多的通用说明、类属(genera)、化学式、物种、实施方案、以及化合物中的少数(即，一个子集)。因此，这些特定的实施方案和化合物不应该以任何方式被解释为对本披露的范围的限制。
通用合成
方案1
如在方案1中所示，具有化学式I的不同化合物可以通过在一种布赫瓦尔德型(Buchwald-type)交叉偶合反应中将对应的取代基(其中LG表示一种离去基团，例如卤素或三氟甲磺酸盐(-O-SO2-CF3))引入适当的经取代的胺(IN-1-1)中、或适当的经取代的杂环(IN-1-2)中来进行制备。这种偶联反应可以在本领域内所熟知的多种条件下进行，例如像在2，2′-二(二环己基膦)-1，1’-联苯基或4，5-二(二环己基膦)-9，9-二甲基呫吨、以及一种碱(例如像碳酸钠、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾)的存在下、在一种适当的溶剂或溶剂混合物(例如像二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、以及二噁烷)中使用乙酸钯(Pd(OAc)2)。这种反应在适当的温度下(例如像在大约50℃至大约180℃之间)进行适当的时间(例如，在8至48小时之间)。交叉偶合反应的变化在本领域内是熟知的，并且可以在需要时被施用和/或采用在此所说明的这些操作中。
具有化学式I的不同化合物还可以经由亲核置换来进行制备。
Figure BDA0000116111580000681
方案1A
如在方案1A中所示，一种适当功能化的中间产物(IN-1-2)(其中LG表示一种卤素(例如氯))可以与一种令人希望的胺进行反应，其中R1A和R1B不是芳基或杂芳基。在实践中，所希望的胺可以用作一种溶剂用于该反应。这种反应典型地在升高的温度(热或微波)下进行(例如像在80℃和200℃之间)进行适当的时间，例如像在大约1小时至大约4小时之间。置换反应在本领域内是熟知的，并且替代性的条件和/或起始材料可以被容易地施用于提供具有化学式I的多种化合物。
另一种替代性的制备是在方案1B中所示。
Figure BDA0000116111580000691
方案1B
如以上所示，用碳酰氯处理一种适当取代的N-羟基胍中间产物(IN-1B-1)(其中R1A或R1B是芳基)在一种无机碱(例如像碳酸钾)的存在下产生了具有化学式I的不同化合物。典型地，这种碳酰氯在一种溶剂或多种溶剂的混合物(例如像乙腈(ACN)和甲苯)中被稀释，并且在低温下(例如像在-10℃至0℃之间)逐滴加入到该反应混合物中。这种反应被允许逐渐加温至环境温度，并且搅动达适当的时间，例如像在24小时至48小时之间。这种转化在本领域内是熟知的，并且替代性的条件和/或起始材料可以被容易地施用于提供具有化学式I的化合物。例如参见Org.Proc.Res.Dev.，2006，10(6)，1167-1171。
铃木型(Suzuki-type)交叉偶合反应也可以用于制备具有化学式I的不同化合物。
Figure BDA0000116111580000692
方案1C
如在方案1C中所示，不同的取代基(例如，R2和R5)可以经由一种适当的硼试剂(例如，一种芳基硼酸或酯)被引入到适当的杂环中间产物(IN-1C-1和IN-1C-2)中，其中LG表示一种卤素或三氟甲磺酸盐。同样，不同的取代基(例如，R2和R5)可以经由一种适当的硼试剂(例如，一种芳基卤或芳基三氟甲磺酸盐)被引入至适当的杂环中间产物(IN-1C-1和IN-1C-2)中，其中LG表示一种硼酸或硼酸酯。典型地，这种反应在一种钯催化剂(例如像四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、以及一种碱(例如，三乙基胺(TEA)、碳酸钠以及碳酸铯)的存在下，在一种溶剂或多种溶剂(例如，二噁烷、DMF、四氢呋喃(THF)、以及水)的混合物中进行。这种反应在适当的温度(例如像在大约50℃至大约180℃之间)下进行了适当的时间(例如在8小时至48小时之间)。替代性的交叉偶合条件、试剂、以及起始材料在本领域内是熟知的，并且可以被容易地施用于影响在此说明的转化。
可替代地，对于其中LG是一种卤素(例如，溴)、并且R5取代基是例如‘O’连接的的化合物而言，引入该取代基可以使用硫酸铜(CuSO4)以及一种强碱(例如，氢氧化钾(KOH))在一种高沸点的溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷(DME))中实现。类似的转化在本领域内是已知的。例如参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，12(2002)，185-187。
具有通式IN-1-1的不同中间产物可以如在方案2所示进行制备。
Figure BDA0000116111580000701
方案2
如以上所示，具有通式IN-1-1的不同中间产物可以是经由对应的硫脲IN-2-1的环化作用进行制备的。典型地，对于其中例如X是碳和/或R4和R3是多种取代基(例如像卤素、或卤烷基)的化合物而言，用羟基胺以及一种胺碱(例如，二异丙基乙胺(DIEA)或DMAP在一种质子溶剂或多种溶剂(例如像甲醇(MeOH)、以及乙醇(EtOH))的混合物中处理IN-2-1产生了所希望的环化产物。这种反应在适当的温度下(例如像环境温度至大约60℃)进行适当的时间(例如像在大约2至大约8小时之间)。这种转化在本领域内是熟知的，并且替代性的条件和/或起始材料可以被容易地施用于提供具有通式IN-1-1的多种中间产物。例如参见Synthesis，2003，11，1649-1652。
具有通式IN-1A-1的不同中间产物可以如在方案2A所示进行制备。
方案2A
如以上所示，具有通式IN-1A-1的不同中间产物(其中Hal表示一种卤素，例如像氯)可以从对应的氨基衍生物IN-2A-1进行制备。在催化量的一种铜(II)卤化物(例如CuCl2)的存在下用亚硝酸钠处理这种适当的胺(IN-2A-1)提供了所希望的卤化产物IN-1A-1。典型地，这种转化是在低温下(例如，在0℃至大约环境温度之间)在对应的无机酸(即HCl)的溶液中进行的。卤化作用反应在本领域内是熟知的，并且替代性的条件和/或起始材料可以被容易地施用于提供具有通式IN-1A-1的多种中间产物。
可替代地，具有通式IN-1A-1的不同中间产物可以如在方案2B中所示进行制备。
方案2B
如以上所示，一种适当的经取代的二卤衍生物(IN-2B-1或IN-2B-2)(其中Hal和Hal2是不同的卤素原子)可以经历与适当的取代基(例如像R5或R2)进行的布赫瓦尔德型交叉偶合反应来提供具有通式IN-1A-1的对应中间产物。典型地，对于其中Hal是一个氯原子并且Hal2是一个溴原子的化合物而言，这种反应在与方案1中所说明的条件相类似的那些条件下进行。具有化学式IN-2B-1和IN-2B-2的不同的二卤衍生物可以使用已知的操作、或由化学文献改编的操作、或如在此所说明进行制备。
具有通式IN-1B-1的中间产物可以如在方案2C中所示进行制备。
Figure BDA0000116111580000722
方案2C
如以上所示，具有化学式IN-1B-1的中间产物可以是在一种胺碱(例如，二异丙基乙胺(DIEA))的存在下在用盐酸羟基胺(NH2OH·HCl)处理之后从所对应的甲基化的硫代亚氨酸酯(thioimidate)IN-2B-1进行制备的。典型地，这种反应在一种适当的溶剂(例如，二噁烷)中、在升高的温下(例如像在大约80℃至大约100℃之间)进行。这种甲基含硫的亚氨酸酯中间产物IN-2B-1可以使用已知的操作、或由化学文献改编的操作、或如在此所说明从所对应的氨基杂环SM-1进行制备。例如参见Org.Proc.Res.Dev.，2006，10(6)，1167-1171。
具有通式IN-2-1的不同中间产物可以如在方案2D所示进行制备。
Figure BDA0000116111580000731
方案2D
具有通式IN-2-1的不同硫脲可以从一种适当的经取代的氨基杂环(SM-1)进行制备。例如，对于其中R2是羟基(OH)的化合物而言，在一种适当的溶剂(例如像乙腈或二噁烷)中用N-羰乙氧基异硫氰酸酯处理SM-1提供了具有通式IN-2-1的对应的羟基硫脲。典型地，这种反应在环境温度下进行适当的时间，例如像在大约12小时至大约24小时之间。具有化学式IN-2-1的其他中间产物可以如在此所说明的、或经由在化学文献中所说明的标准或改进的操作进行制备。例如参见Synthesis，2003，11，1649-1652。具有通式SM-1的起始材料可以购买或也可以使用本领域内已知的操作或如在此所说明进行制备。
没有在此专门说明的其他有用的中间产物以及衍生物总体上可以使用本领域内已知的转化和/或反应顺序、与本领域的普通技术人员的知识相结合从适当取代的材料中进行制备。这类操作说明于参考书中，例如像Compendium of Organic Synthetic Methods，Vols.I-VI(Wiley-Interscience))。
本领域的普通技术人员将会理解：在一些情况下，在一种多步骤或单一步骤的反应顺序过程中可以要求多种保护基团。在实践中，一个保护基团用来掩蔽或封阻一个具体的位点/官能团，为在分子中在一个不同的位点/官能团上的一种化学变化作准备。在一种具体的靶标或转化完成之后或在一条合成路线中一些具体的步骤之后，可以使用本领域的普通技术人员所熟知的方法将该保护基团除去。这些保护基团的引入、用途和去除充分地说明于Protective Groups in Organic Synthesis(3rd Ed.，John Wiley & Sons，1999)中。
组合物
具有通式I的化合物和此类化合物的药学上可接受的盐类可以作为结晶或无定形的材料进行给药，并且可以单独给药或与在此说明的其他化合物中的一种或多种进行结合给药。此外，具有通式I的化合物和此类化合物的药学上可接受的盐类可以与一种或多种其他治疗活化剂进行结合给药。总体上，这种或这些化合物将会作为一种配制品(即，药物组合物)与一种或多种药学上可接受的赋形剂进行结合给药。如在此所使用的，术语“赋形剂”是指在配制品中除具有通式I的这种或这些化合物以外的任何成分、以及可能存在的如以上说明的任何额外的一种或多种治疗活化剂。因此，赋形剂是指并且包括以下成分，例如像：载体、运载体、溶剂、佐剂、润滑剂、表面活性剂、粘合剂、缓冲剂、稀释剂、调味剂、着色剂/染料、崩解剂、乳化剂、悬浮剂、增塑剂、增溶剂、填充剂、膨胀剂、以及类似物。这种或这些赋形剂的选择将主要取决于以下因素，例如：具体的给药方式，这种或这些赋形剂对溶解度、稳定性、以及释放曲线的影响、以及这种剂型的性质。本领域内的普通技术人员将容易理解这些因素的列表不是穷尽的。具有通式I的这种或这些化合物、以及任何额外的治疗活化剂(若存在)总体上可被称为在一种配制品或药物组合物中的这种或这些活性成分。
适合于递送具有通式I的化合物的药物组合物以及用于它们的制备方法对于本领域内的普通技术人员而言将是容易清楚的。此类组合物以及用于它们的制备方法可以发现于，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中。
这种药物组合物可以(例如)处于适合于作为一种片剂、胶囊(硬填充或软填充)、药丸、粉末、持续释放或立即释放的配制品、溶液、悬浮液用于口服的形式；或处于适合于作为一种无菌的溶液、悬浮液或乳剂用于胃肠外注射的形式；或处于适合于作为一种软膏或乳膏用于局部给药的形式。没有在此专门提及的额外剂型将被本领域的普通技术人员容易地理解为在本申请的范围之内。
在一种配制品或药物组合物中这种或这些活性成分以及这种或这些赋形剂的相对量将发生变化，这取决于所治疗的受试者的身份、尺寸、以及状况，并且进一步取决于给予该组合物所采用的途径。举例来说，该组合物可以包括在0.1％和100％(重量/重量)之间的活性成分。
包括具有通式I的一种或多种化合物的药物组合物可以作为一个单一的单位剂量、或作为多个单一的单位剂量进行制备、包装、分配、或批量出售。如在此所使用的，一个“单位剂量”是一种药物组合物的一种分离的量，包括预先确定量的这种或这些活性成分。这种或这些活性成分的量值总体上等于将给予受试者的这种或这些活性成分的剂量、或这种剂量的一个方便的部分(例如像这种剂量的一半或三分之一)。
给药
可以对给药方案进行调整以提供最适宜的令人希望的反应。例如，可给予一种快速灌注剂，可以随时间给予几个分开的剂量，或根据治疗情况的紧急程度所示按比例减少或增加该剂量。尤为有利的是出于给药方便以及治疗/治疗效应的一致性而将药物组合物配制为一种单位剂型。如在此所使用的，“单位剂型”或“单位剂量”提及它们自身或与另一个或另一些术语相组合，是指药物的一个或多个物理学分散的量值，即在一种药物配制品中适合于对有待治疗的患者或受试者进行一次性给药的这种或这些活性成分；每一个单位剂量包含预先确定的量的一种或多种活性物质，这种或这些化合物被计算为产生与所要求的药用载体相关联的令人希望的治疗作用。包括具有通式I的化合物的单位剂型的更加具体的组合物是由以下变量决定并且直接取决于这些变量，例如像：(a)该化疗剂的独特的特性以及有待实现的具体的治疗性或预防性作用，以及(b)对这种用于在个体中治疗敏感性的活性化合物进行混合的领域中固有的限制。
因此，熟练的行家基于在此提供的披露将理解该剂量和给药方案是根据治疗领域内所熟知的方法进行调整的。换言之，可以容易地确立最大耐受剂量，并且还可以确定为患者提供一种可检出的治疗益处的有效量，同样也可以确定对于给予每种试剂以便为该患者提供可检出的治疗益处的当时要求。因此，尽管某些剂量和给药方案在此进行例证，这些例子决不限制可能在本发明的实践中提供给患者的剂量和给药方案。
值得注意的是，剂量和给药方案可以随将有待缓解的病况的类型和严重程度而发生变化，并且可以包括在一段特别的时间段内(数天或数小时)给予单一剂量或多个剂量，即QD(每日一次)、BID(每日两次)、等等。应当进一步理解的是，对于任何具体的受试者或患者，特定的给药方案可能需要随着时间、根据个人需要以及给药人员的专业判断或监督药物组合物的给药而进行调整。例如，可以基于药物代谢动力学或药效学的参数对剂量进行调整，这些参数可以包括临床效果，例如毒性效应和/或实验室数值。因此，本申请涵盖了正如熟练的行家所确定的患者体内剂量增加。用于确定这种或这些适当的剂量和给药方案的操作和处理在相关领域内是熟知的，并且将容易地由熟练的行家进行确定。这样，普通技术人员应当容易地理解和认识到在此列出的这些剂量范围仅仅是示例性的、并且不是旨在限制在此所说明的这些药用组合物的范围或实践。
适应症
具有通式I的不同化合物在抑制一种或多种酪氨酸激酶的活性、或在抑制由一种或多种酪氨酸(tryosine)激酶的激活产生或介导的下游事件方面是有用的。通过抑制超过一种的酪氨酸激酶的活性，具有化学式I的不同化合物可以潜在性地阻抑多种疾病状况(例如，肿瘤形成和进展)背后的机制。
在一个实施方案中，具有通式I的不同化合物在抑制或阻抑哺乳动物(包括人类)癌症中未受控的细胞增殖、抗凋亡信号传导、肿瘤免疫逃避、转移、血管新生、肿瘤生成、和/或肿瘤生长方面是有用的。此类癌症的例子包括：实体瘤、造血细胞癌、前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、白血病以及淋巴瘤。
黏着斑激酶(FAK)
与正常休眠细胞相比，FAK的过量表达和激活是多种实体瘤的一种真质标记，特别是那些具有骨转移倾向的肿瘤，尤其是乳癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌、以及HNSCC癌(Zhao et al.，2009)。此外，FAK的过量表达和激活与在这些恶性肿瘤中增强的侵袭性以及新陈代谢表型以及肿瘤血管新生相关联(Owens et al，1995，1996；Tremblay etal，1996；Kornberg et al，1998；Mc Clean et al 2005；Kyu-Ho Han andMcGonigal，2007)，并且与不良预后和较短的无转移生存率有关。在肿瘤中升高的FAK水平经常是由FAK基因座(即在乳癌中)的扩增所引起的(Pylayeva et al.，2009)。在一种结肠癌模型中，在从非侵袭性向侵袭性癌的转换过程中出现了增加的FAK基因量(Agochiya et al.，1999)。FAK激活还保护肿瘤细胞免于化学治疗诱导的凋亡，进一步导致了肿瘤存活和抗性(Kyu-Ho Han and McGonigal，2007；Halder et al，2007)。FAK激活还能够经由其与p53的相互作用以一种非激酶依赖的方式促进肿瘤细胞存活，这种相互作用阻抑了多种p53靶基因(p21、Bax)的转录激活，并且还促进蛋白酶体介导的p53的降解(Lim et al.，2008；Cance et al.，2008)。
在不同的实体瘤中使用si-RNA(Halder et al，2006)、显性阴性的FAK(Kohno et al，2002)、以及小分子FAK抑制剂(Halder et al，2007；Roberts et al，2008)进行的多项概念支持性研究已经提供了针对FAK抑制作为一种抗肿瘤/抗血管新生的策略(特异性地针对非雄激素依赖的前列腺癌、乳癌、以及HNSCCs)的治疗效用的临床前支持。FAK抑制的效用可能在乳癌和非雄激素依赖的前列腺癌(它们具有针对骨转移扩散的一种高倾向)的处理中是特别有用的。在裸鼠中在人类乳癌(MDA-MB-231)的临床前模型中，给予一种小分子FAK抑制剂(PF-562,271)抑制了原发性肿瘤生长以及胫骨内的肿瘤扩散、并且修复了肿瘤诱导的骨损失(Bagi et al，2008)。Roberts等(2008)显示在乳房癌和非雄激素依赖的前列腺癌的患者(具有和没有骨转移)中，PF-562,271抑制了骨转移、防止骨吸收、并且增加成骨作用，在这些特定的恶性肿瘤中支持FAK抑制的一种额外益处。
JAK2
大多数肿瘤(特别是实体瘤)的特征是组成型JAK2激活。存在着大量临床前的证据证明JAK信号传导的促进肿瘤的活性，例如在动物模型中JAK2抑制剂的抗肿瘤活性。JAK2通过多种机制(包括增加的肿瘤细胞增殖和存活、增加的肿瘤血管新生和免疫逃避)导致肿瘤生长和进展。并非出人意料的是，JAK2/STAT激活是与更加恶性且转移性的表现型有关，并且经常是与一种难治且复发的疾病相关联。相比之下，JAK3激活在人类肿瘤中没有较好得到证明，并且在肿瘤生成中似乎并未发挥一种关键性作用(除了在一些造血细胞肿瘤内之外)。不同的研究提示JAK3抑制没有给予针对JAK2抑制剂的抗肿瘤活性的明显的额外益处(Pesu，2008)。因此，JAK2的优选的或选择性的抑制是用于抗肿瘤疗法的一种更加关键的目标。
JAK3
JAK3表达总体上是局于造血细胞中，其中它特异性地与所谓的常见的γ链(γc受体，针对IL-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21、及其他的多种受体的一种亚基)相关联。这些受体对于免疫系统适当发挥作用是至关重要的，并且在小鼠中将JAK3(或γ受体)遗传性切除导致了一种严重联合免疫缺陷(SCID)。SCID小鼠具有小胸腺、不存在淋巴结、以及数目减少的胸腺细胞、CD8+和NK细胞；而且，B细胞的发育被严重损害。重要的是，在人类的JAK3和γ链中的突变导致一种非常相似的表型，并且占SCID的大多数临床情况。因此，抑制JAK3可以导致免疫反应的抑制以及严重的免疫缺陷(Borie，2003and O’Shea，2004)。因此，JAK3抑制剂已经被开发为一类新颖的免疫抑制剂来治疗移植排斥和自身免疫疾病。最先进的抑制剂CP-690,550在多种动物模型中(包括在恒河猴中)防止移植排斥，并且其活性与CD8和NK细胞的减少相关联。在I期和II期的临床研究中，CYP-690,550在重新肾异体移植接受者中显示出临床效力；然而，也观测到了增加的感染发生率。经过移植后6个月，在一个治疗组中显著更多的患者发生感染以及巨细胞病毒疾病。另外，接受30mg的BIDCP-690,550的受试者中有20％发生了与多瘤相关联的肾病。这些观察结果表明JAK3抑制导致了免疫缺陷，在癌症患者中免疫缺陷可以加速疾病的进程以及由于额外的毒性所产生的复杂治疗。特别是，经历了多轮不同的且有毒的疗法的癌症患者经常是免疫妥协的，并且在这种区域中额外的毒性是很不希望的。
鉴于以上所述，优选地抑制JAK2超过JAK3的化合物应当显示抗肿瘤的活性、同时避免与JAK3抑制相关联的免疫抑制效应。这些潜在的免疫抑制剂毒性与非优选的JAK2抑制剂(即，双重JAK2/JAK3抑制剂)相关，可能是剂量限制性的并且可以减小治疗窗。
JAK2/STAT
JAK/STAT通路是细胞因子和生长因子受体(包括生长激素、催乳素、以及瘦蛋白)下游的主要信号传导级联(Rane et al.2002；Levy etal.2002；Baker et al.2007)。这种信号传导级联是由非受体酪氨酸激酶家族、两面神激酶(JAK)以及转录因子STAT(信号转导和转录)组成。激活的JAK将STAT磷酸化并将其激活，允许同源二聚体和异源二聚体的形成，这些二聚体转位至细胞核中以调节STAT依赖的基因的转录。此外，STAT可以通过非受体酪氨酸激酶(像Src或Abl)被直接磷酸化。在正常的生理条件下，JAK/STAT信号传导的配体依赖性激活是短暂的、并且受到严格调节(Alexander 2002；Shuai et al.2003)。
在多种肿瘤中的JAK/STAT信号
JAK和STAT的组成型激活在广谱的人类癌症(实体癌和造血细胞癌这二者)中存在，并且经常与一种更加恶性且转移的表型以及难治的肿瘤有关(Ferrajoli et al.2006；Yu et al.2004)。在大多数肿瘤中，JAK2/STAT激活是通过多种细胞因子(IL-6、IL-4、GM-CSF)的组成型表达和/或通过JAK/STAT通路的内源性阻遏物(包括细胞因子信号(SOCS)家族或磷酸酶SHP-1的抑制基因的成员)的失活所介导的。在一些肿瘤中，在JAK1(Flex et al.2008)、JAK2、JAK3、或JAK2嵌合分子中激活突变直接涉及到肿瘤生成。此外，JAK2基因座的扩增在35％的霍奇金氏淋巴瘤(HL)以及50％的原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)的病例中发生(Melzner et al.2005)。在血液学癌症中，ABC-DLBCL占据了以下肿瘤的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)死亡率的大多数，这些肿瘤表达高水平的激活的STAT3、并且显示对常规细胞毒性疗法的抗性。ABC-DLBCL细胞是依赖于JAK2/STAT信号传导以及STAT3失活的，这是通过在这些肿瘤细胞系中阻抑增殖和诱导凋亡的siRNA或小分子JAK2抑制来进行的(Ding et al.2008)。
JAK1、JAK2、以及JAK3连同STAT3和STAT5的异位表达导致受体细胞中的致癌性转化，证明了激活的JAK2/STAT通路足以在不同的实体肿瘤和血液学肿瘤中介导肿瘤生成(Bromberg et al.1999；Knoops et al.2008；Scheeren et al.2008)。在不同的肿瘤细胞(包括前列腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、神经胶质瘤、以及白血病和淋巴瘤)中抑制JAK2/STAT信号传导导致了生长的阻抑、凋亡的诱导、以及体内肿瘤生长的抑制(Yu et al.2004；Li et al.2004；Iwamaru et al.2007；Gao et al.2007；Ding et al.2008)。在肿瘤细胞中组成性激活的JAK2/STAT信号传导不仅促进了未受控制的细胞增殖和抗凋亡信号传导，而且介导了肿瘤免疫逃避和血管新生(Kortylewski et al.2005；Nefedova et al.2007)。因此，JAK/STAT信号传导的抑制剂提供了抑制肿瘤形成和进展之后的多种机制的潜在性。
分子机制：JAK/STAT-介导的肿瘤细胞存活
JAK2/STAT通路的激活通过上调多种抗凋亡蛋白(包括Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1、存活素、以及其他)的表达而介导了增加的肿瘤细胞存活(Yu et al.2004)。增加的抗凋亡信号传导保护肿瘤细胞免于治疗诱导的细胞死亡(导致耐药性的一种主要因素)。在许多肿瘤模型中，JAK2/STAT信号传导的抑制剂抑制抗凋亡蛋白的表达，降低凋亡阈值，并且诱导化学敏化作用。给予非选择性的JAK抑制剂(像AG490)使不同的肿瘤细胞系对多种靶向药物(包括顺铂、氟达拉滨、亚德里亚霉素以及阿霉素)化学敏化(Alas et al.2003)。组成性JAK2激活时经常通过以旁分泌或自分泌的方式表达的细胞因子触发的。升高的肿瘤和循环细胞因子水平经常在癌症患者中检测出，并且与增加的转移、耐药性以及疾病复发相关联。在患有乳癌、胰腺癌、以及肺癌、HNSCC、以及不同的淋巴瘤的患者中有50％发现高水平的IL-6(Grivennikov et al.2008)。
所获得的耐药性是可以由JAK2/STAT通路的一种细胞因子驱动的适应性激活而介导的，并且可以通过给予JAK2抑制剂而被克服(Wang et al.2008)，这为激活的JAK2/STAT信号传导在细胞存活中的作用以及在多种肿瘤中的耐药性提供了额外的支持。
分子机制：JAK/STAT-介导的肿瘤免疫逃避
在肿瘤细胞中JAK2/STAT通路的组成性激活抑制了肿瘤免疫监视作用和树突细胞(DC)成熟，并且促进T调节细胞的增殖。在肿瘤环境中DC的异常分化和积聚是对免疫逃避的主要导致因素，并且是由肿瘤衍生的细胞因子介导的，这些细胞因子的表达是由组成性JAK2/STAT信号传导驱动的(Nefedova等人的2007)。由JCI-124对JAK2的药理学抑制克服了DC成熟阻断，并且在细胞培养和动物模型中促进抗肿瘤的免疫反应(Nefedova et al.2005)。在这种背景下，JAK2抑制剂能够在治疗的维持期中作为免疫促进剂用来对抗多种肿瘤。在DC中由IL-6-驱动的JAK2/STAT信号传导所介导的免疫抑制可以通过JAK2激活的阻抑而被逆转(Bharaduwaj et al.2007)。
JAK2/STAT信号传导的组成性激活：内源阻遏物的失活
在正常细胞中JAK/STAT通路的激活是短暂的，并且是由内源性抑制基因(SOCS家族和磷酸酶的成员)负性调节的，这些抑制基因可以直接抑制JAK的活性。此外，SOCS蛋白促进了激活的JAK的蛋白酶性降解。在肿瘤中，SOCS蛋白和/或磷酸酶SHP-1是经常通过启动子甲基化作用或特异性缺失而失活的(Yoshikava et al.2001；Weber atal.2005；Melzner et al.2006；Weniger et al.2006)。
临床意义：
JAK2/STAT信号传导的内源性抑制基因的广泛失活表明一种遗传驱动的选择性压力，这提示JAK2/STAT通路的组成性激活对于肿瘤细胞的生长/存活优势是至关重要的。JAK2/STAT通路的内源性阻遏物的频繁失活与存在于多种肿瘤之中的高水平细胞因子相组合提供了针对在许多人类肿瘤中所观测到的JAK2/STAT信号传导的组成性激活的一种分子基本原理。因此，具有组成性JAK2信号传导的肿瘤可以容易地使用常规诊断技术经由它们的JAK2突变状况、STAT激活(pSTAT水平)或启动子甲基化作用特点进行识别，并且可以预测对JAK2抑制剂的敏感性。
双重FAK-JAK2抑制剂的潜在优点：
基于以上考虑，同时抑制FAK和JAK2信号传导代表了针对癌症治疗和处理多种实体瘤的一种具有吸引力的治疗策略(Kyu-Ho Han andMcGonigal，2007)。FAK和JAK2在广谱的人类肿瘤中被组成性地激活，并且它们的激活与一种复发的、难治的并且更易转移的疾病有关。然而，这两种激酶均通过不同的机制促进肿瘤生成。FAK有助于肿瘤生成主要通过促进肿瘤细胞运动性、侵袭性的和转移、并且还通过促进肿瘤相关联的血管生成。相比之下，JAK2/STAT信号传导在肿瘤细胞增殖和抗凋亡信号中发挥至关重要的作用。后者已经显示介导对多种疗法的化学抗性。另外，JAK/STAT信号传导介导了肿瘤免疫逃避。因此，一种双重FAK/JAK2抑制剂可以潜在地抑制构成肿瘤生长和进展的基础的所有主要机制，产生一种优越的抗肿瘤效力。
在分子水平，FAK信号传导经常与其他致癌通路“平行”地运行。尽管FAK激活已经显示出启动多重信号传导级联(包括MAPK和AKT通路)，这种介导FAK-依赖的细胞侵袭和转移的至关重要的通路涉及p130CAS/Crk/Rack通路以及Rho家族的小GTP酶(Mitra et al.，2005；Zhao et al.，2009)。因此，FAK的抑制应当与JAK/STAT的抑制、以及由JAK2抑制剂介导的AKT通路相互补充，提供针对协同的抗肿瘤活性的一种分子骨架。重要的是指出：在乳癌的遗传小鼠模型中，FAK的损失没有影响正常细胞类型(例如，成纤维细胞、角质化细胞、以及乳房上皮细胞)增殖的能力，但是对在Ras或PI3K中携带致癌突变的乳房肿瘤细胞发挥明显的抑制作用(Pylayeva et al.，2009)。这些数据提示：相对于正常细胞，显示出FAK和JAK/STAT信号传导通路激活的这些及其他肿瘤细胞是依赖于这些双重信号通路的。因此，同时抑制FAK和JAK2可以提供一种“双重打击”来对抗对于肿瘤细胞存活和恶性进展至关重要的通路。
另外，一种双重FAK/JAK2抑制剂应当很好地适合与常规的细胞毒剂进行组合治疗。组成性JAK2/STAT信号传导通过驱动多种抗凋亡蛋白(尤其是Bcl 2-家族成员、存活素、以及IAP蛋白)的表达有助于化学抗性。多项研究证明：在临床前肿瘤动物模型中，FAK信号传导的切除(通过SiRNA或显性阴性的方法)加强了不同药剂的抗肿瘤效力，这些药剂包括阿霉素、多西他赛、以及吉西他滨(Chatzizacharias等、2007)。由TAE226与多西他赛相结合对FAK的药理学抑制在一种卵巢癌模型中达到一种强协同效力和肿瘤退化(Halder et al.，2007)。
一种双重FAK/JAK2抑制剂在那些依赖于激活的FAK和JAK2/STAT信号传导通路的特异性癌症(例如，非激素依赖的前列腺癌、乳癌、结肠癌以及HNSSC)中提供了针对改进治疗和/或临床效力的潜在性。
示例性的治疗应用
几种类型的实体瘤是针对双重FAK/JAK2抑制剂的潜在性的治疗靶点和/或临床靶点，尽管额外的肿瘤类型也可能是感兴趣的(Mahajanet al.2005；Constantinescu et al.2007；Kyu-Ho Han and McGonigal，2007)。实体瘤的三个选定的例子在以下突出显示。
雄激素非依赖的前列腺癌
JAK2/STAT5是催乳素受体下游的一种主要信号传导通路。催乳素是一种促细胞分裂原以及针对前列腺细胞的存活因素，并且其表达是与高等级癌相关联的，并且促进非雄激素依赖的肿瘤生成(Dagvadorjet al.2008)。JAK2抑制阻抑了催乳素介导的信号传导(Li et al.2004)。在50％-60％的前列腺肿瘤标本中、以及在95％的复发的非雄激素依赖的前列腺癌中发现了激活的STAT5。STAT5磷酸化作用与高等级肿瘤有关，并且是一种早期疾病再发生的预测指标(Li et al.2004；Tan et al.2008)。在临床前阶段，在前列腺肿瘤细胞系中JAK2或STAT5的失活足以抑制细胞生长并且诱导凋亡。还已经证明了：STAT5与这种雄激素受体形成了稳定的复合物；这种相互作用导致了一种功能性协同作用并且增加了这两种转录因子的活性，提供了对于与JAK2/STAT5信号传导相关联的非雄激素依赖的细胞增殖的另一种分子机制(Tan etal.2008)。它很好地证明：组成性FAK激活以及过量表达是经常与进攻性并且转移的前列腺癌相关联的，并且FAK控制了非雄激素依赖的前列腺癌细胞的侵袭表型。考虑到对于FAK和JAK2这二者的作用的生物学和机械学基础，在非雄激素依赖的前列腺癌的侵袭和转移表型中(并且特别是FAK在这种恶性肿瘤的溶骨转移中的作用)存在着对于使用抑制FAK/JAK2抑制剂来解决这种增长的未满足的医学需求的一种强有力的基本原理。目前，对于激素难治的前列腺癌还没有可以接受的治疗。
EGFR-依赖性乳腺癌
在乳癌中组成性EGFR信号传导上调了IL-6的表达，激活JAK2/STAT通路(Grivennikov等2008)，并且诱导抗凋亡蛋白的表达。JAK2的抑制阻抑了携带突变EGFR的乳房肿瘤细胞系的生长以及诱导的凋亡(Berishaj et al.2007；Gao et al.2007)。所评估的患有乳癌的患者中有50％具有高水平的肿瘤IL-6表达和STAT3的激活(Grivennikovet al.2008)，这提示这些肿瘤应对JAK2抑制剂会是应答的。在原发性肿瘤中IL-6和pSTAT3的升高的表达与一种不良预后有以及对治疗的抗性有关。FAK在乳房肿瘤中的作用已经很好地得以确定。该FAK基因位点在超过50％的人类乳房肿瘤中被扩增，并且增加的拷贝数与显著增加的FAK表达有关(Pylayeva et al.，2009)。高水平的FAK表达与转移性乳房肿瘤、以及较短的无转移存活率强力地相关。另外，这种多变量分析证明了升高的FAK是不良结果的一种独立的预侧因素，并且它优于许多临床上使用的参数，如淋巴结的参与、ER阴性、或不良的分化。这些数据表明FAK过量表达有助于乳癌的肿瘤生成。在乳癌的小鼠遗传模型中，Ras和PI3K依赖的肿瘤生成要求FAK信号传导用于肿瘤的起始、维持、以及转移(Pylayeva et al.，2009；Lahlou etal.，2007)。
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
JAK2/STAT信号传导的SOCS3抑制基因的广泛失活(大于90％发生率)是在高比例的人类HNSCC中激活的JAK2/STAT信号传导的指示物。FAK在HNSCC中的作用与功能已经做了广泛地研究(Kornberg 1998；Mitra et al，2005；McClean et al 2005；and Kyu-Ho Hanand McGonigal，2007)。超过200份人类HNSCC的临床标本的免疫组织化学分析揭示了：FAK在大多数原发HNSCC标本中(包括良性的增生、预侵袭性的混合体型损害、以及100％的淋巴结转移)的过量表达。在临床前阶段，在皮肤肿瘤的致癌物质诱导之前FAK的删除抑制了良性乳头瘤的形成，并且在良性肿瘤已经形成之后FAK的条件性切除抑制了它们恶性发展成转移性HNSCC(Mc Clean et al 2005；Kyu-HoHan and McGonigal，2007)，支持FAK激活与HNSCC的恶性发展的一种直接相关性。
参考文献
以上提及了多篇科学论文以便更加充分地说明本申请所涉及的领域的状况。以下提供了这些参考文献的全部引用。
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测定和模型系统以及方法
对在此所说明的这些化合物测试它们抑制如以下所说明的多种不同激酶的活性的能力。总体上，发现具有化学式I的这些化合物有效地抑制了所测试的这些激酶中的至少一种或多种的活性。
在一方面，具有通式I的不同化合物可以抑制所测试的这些激酶中的一种。此类化合物可以被称为选择性地抑制或优选地抑制一种具体的激酶。例如，具有通式I的具体化合物可以选择性地或优选地抑制FAK。可替代地，具有通式I的具体化合物可以选择性地或优选地抑制JAK2。
在另一方面，具有通式I的不同化合物可以抑制所测试的这些激酶中的两种。此类化合物可以被称为双重抑制剂。例如，具有通式I的具体化合物可以抑制JAK2和FAK这二者。可替代地，具有通式I的化合物除了所测试的其他激酶中的一种之外还可以抑制FAK或JAK2。
在又另一方面，具有通式III的不同化合物在体外可以优选地抑制JAK2酶。在一些特定的实施方案中，与JAK3酶相比具有通式III的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可超过至少20倍。在其他特定的实施方案中，具有通式III的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高大约25倍至大约200倍之间。在又其他特定的实施方案中，具有通式III的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高至少约30倍至大约150倍之间。
在仍另一方面，具有通式IV的不同化合物在体外可以优选地抑制JAK2酶。在一些特定的实施方案中，与JAK3酶相比具有通式IV的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可超过对至少20倍。在其他特定的实施方案中，具有通式IV的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高大约25倍至大约200倍之间。在又其他特定的实施方案中，具有通式IV的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高至少约30倍至大约150倍之间。
在另一方面，具有通式V的不同化合物在体外可以优选地抑制JAK2酶。在一些特定的实施方案中，与JAK3酶相比具有通式V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可超过至少20倍。在其他特定的实施方案中，具有通式V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高大约25倍至大约200倍之间。在又其他特定的实施方案中，具有通式V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高至少约30倍至大约150倍之间。
在又另一方面，与JAK3酶相比具有通式III至V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可超过至少40倍。在一些特定的实施方案中，具有通式III至V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高至少50倍。在其他特定的实施方案中，具有通式III至V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高至少70倍。在另外的特定实施方案中，具有通式III至V的不同化合物在体外对JAK2酶的选择性可以高至少90倍。
体外测定：
对于JAK激酶的酶测定：使用时间分辨荧光(TRF)检测系统对于多种化合物抑制杆状病毒表达的人类JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3、或TYK2)激酶活性的能力进行测试。这些JAK1、JAK2、以及JAK3测定是在96孔Costar高结合板(Cat#3922)中进行的，而TYK2测定是在96孔PerkinElmer黄色高结合板(Cat#AAAND-0001)中进行的。两种板型均在37℃下用处于TBS中的100μL/孔的10μg/mL中性亲和素(Neutravidin，Pierce#31000)包被达2小时，之后跟随在37℃下用100μL/孔的1μg/mL的15-单体单位(15-mer)肽底物(生物素基-氨基-己酰-EQEDEPEGDYFEWLE-酰胺，Infinity Biotech Research andResource)达1小时。这种激酶测定混合物(总体积＝100μl/孔)是由20mM HEPES(pH 7.2)、ATP(对于每种激酶的Km水平)、1mM MnCl2、0.1％BSA组成的，并且将测试化合物(在DMSO中稀释；在测定中最终为2.5％DMSO)加入该测定板。所使用的ATP浓度如下：对于JAK1、JAK2、以及TYK2为0.2μM，对于JAK3为0.1μM。将酶(15ng/mLJAK2C318Lot#JA2-2.1；100ng/mL JAK1C300Lot#JA1-4.1；20ng/mLJAK3C341Lot#JK3-2.1；或50ng/mL TYK2C311Lot#TY2-4.1)加入，并且允许这种反应在室温下进行20分钟。磷酸化产物的检出是通过加入100μl/孔的Eu-N1标记的PY100抗体(在TBS-T(PerkinElmer#AD0041)中的0.25％BSA中按1∶5000或1∶10000稀释)来进行的。将样品在室温下孵育1小时，之后跟随加入100μl的增强溶液(PerkinElmer#1244-105)。将这些板搅动10分钟，并且使用PerkinElmer2102或2104多标记微孔板检测仪来测量所得到的溶液的荧光。使用ActivityBase来分析抑制数据，并且使用XLFit产生IC50曲线。
对于FAK和PYK2的酶测定：使用如以上说明的针对JAK2的96-孔板TRF测定系统来测量多种化合物抑制杆状病毒表达的人类FAK和PYK2的激酶活性的能力。重组人类全长GST-标记的FAK(通过组氨酸-标记的src体外激活)是获自Invitrogen(Cat#PV3832Lot#493284A)，而PYK2(Lot#PKg-1.1)是由本机构产生的。对于FAK激酶测定，反应混合物(总体积＝100μl/孔)包含20mM HEPES(pH7.2)、10μM ATP、5mM MnCl2、0.5mM DTT、0.1％BSA，以及测试化合物(在DMSO中稀释；在测定中最终为2.5％DMSO)。对于PYK2，这种100μL的测定溶液是由20mM HEPES(pH 7.2)、3μM ATP、5mMMnCl2、0.1％BSA、以及测试化合物(在DMSO中稀释；在测定中最终为2.5％DMSO)组成的。加入酶(10ng/mL FAK或25ng/mL PYK2)，并且允许这种反应在室温下进行30分钟。磷酸化产物的检侧是通过加入100μl/孔的Eu-N1标记的PY100抗体(在TBS-T中(PerkinElmer#AD0041)的0.25％BSA中按1∶75000稀释)进行的。将样品在室温下孵育达1小时，之后跟随加入100μl的增强溶液(PerkinElmer#1244-105)。将这些板搅动10分钟，并且使用PerkinElmer
Figure BDA0000116111580000971
2102或2104多标记微孔板检测仪来测量所得到的溶液的荧光。使用ActivityBase分析抑制数据，并且使用XLFit产生IC50曲线。
胰岛素受体计数筛选：在TRF测定系统中使用96-孔板(Greiner#655074)测量了杆状病毒表达的人类βIRCD(Lot#hIRK-2.1)的激酶活性的抑制。简言之，每个板用处于TBS中的100μL/孔的20μg/mL底物溶液(重组GST-PLCγ，Lot#P5.1A)进行包被。这种IR测定混合物(总体积＝100μl/孔)是由20mM HEPES(pH 7.2)、20μM ATP、5mM MnCl2、0.1％BSA组成的，并且将测试化合物(在DMSO中稀释；最终为2.5％DMSO)加入这些测定板。加入酶(20ng/mL βIRCD)，并且允许这种反应在室温下进行20分钟。磷酸化产物的检测试通过加入100μl/孔的Eu-N1标记的PY100抗体(PerkinElmer#AD0160；在TBS-T中的0.25％BSA中按1∶10,000稀释)来进行的。在37℃下孵育1小时之后跟随加入50μL的增强溶液(PerkinElmer#1244-105)。将这些板搅动10分钟，并且使用PerkinElmer
Figure BDA0000116111580000972
2102或2104多标记微孔板检测仪来测量所得到的溶液的荧光。使用ActivityBase来分析抑制数据，并且使用XLFit产生IC50曲线。
细胞野生型JAK2测定：将库存的irf-bla TF-1细胞快速解冻并且按1∶20稀释到测定培养基中，该测定培养基包含改进的DMEM/F12(Gibco Cat#12634)、0.5％FBS(Invitrogen Cat#26400-044)、2mM谷氨酰胺(Gibco Cat#35050)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Mediatech货号#30-002-CI)。将该悬浮液以1500rpm旋转3分钟，并且以1.25x 106个细胞/mL重悬。将多个等分部分(40μl/孔)转移进入黑色384-孔干净的底板(Corning Cat#3712)；40μL培养基替换为背景孔。在37℃、5％CO2下将该测定板孵育过夜。在384-孔聚丙烯板(NUNC Cat#264573)中利用Biomek NX Span-8液体处理机在DMSO中对化合物进行连续稀释(1/2-对数、十个点浓度)，达到400x的最终测定浓度。
利用Biomek FX-384移液头接触将化合物或DMSO(100nL)加入测定板中。在加入5μL/孔的GM-CSF(Invitrogen Cat#PHC2015)(在测定培养基中稀释(在测定中终浓度为1ng/mL))之前将该测定板孵育1小时。将该板再孵育5小时。通过每个孔加入8μL的LiveBLAzer FRET β-内酰胺酶负载溶液(Invitrogen#K1095)启动显色，并且在室温下将该板孵育达4小时。在PerkinElmer
Figure BDA0000116111580000981
(底部读取，总体上双重反映，激发光滤光器405nm(8nm谱带宽度)、发散滤光器535nm(25nm谱带宽度)以及460nm(25nm谱带宽度))上进行检测。每个测定板上所包含的对照物如下：无细胞背景(n＝16)；阳性对照/仅有DMSO(n＝24)、以及阴性对照/2μM的CEP-0100501(n＝24)。将无细胞对照孔的平均发散从每个含有细胞的孔的发散(对于460nm和530nm这两者的测量值)中减去。确定这些减去背景的孔的460/530比值，并且使用这种460/530比值来计算抑制百分数。使用在XLFit(ActivityBase)中的S型剂量响应(可变的斜率)方程、通过非线性回归分析抑制资料以确定IC50值。将底部和顶部的值对应地固定为0和100。对于每一种化合物，平均的IC50值被报告为至少3个独立确定值的平均数。
细胞JAK2V617F测定：将库存的irf-bla HEL细胞快速解冻，并且按1∶20稀释到测定培养基中，该测定培养基包含Advanced-RPMI1640培养基、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素、以及100μg/mL链霉素。将该悬浮液以1500rpm旋转3分钟，并且以7.5x 105个细胞/mL重悬于测定培养基中。将细胞分配到测定板中、孵育，并且如针对野生型测定所说明的加入抑制剂。在加入抑制剂之后，在加入β-内酰胺酶负载溶液之前将这些测定板孵育6小时。使用PerkinElmer
Figure BDA0000116111580000991
微孔板检测仪进行FRET的测量。如针对野生型JAK2所说明的进行数据分析。
细胞pFAK和FAK测定：将所选择的人类肿瘤细胞系在用抑制剂处理之前置于一种全培养基中14-16小时。用PBS漂洗细胞(50-60％汇合)，并且在以指示的浓度在包含抑制剂的一种无血清培养基中孵育2小时。将细胞在一种基于Triton的裂解缓冲液(补充着蛋白酶和磷酸酶抑制剂(用于蛋白质印迹))或在一种ELISA裂解缓冲液(BioSource)中裂解。对于蛋白质印迹法，通过PAGE来分离每个泳道30-40μg提取物，并且将特异性抗体用来评价pFAK(BioSource，#44-624G)和FAK(Cell Signaling，#3285)的表达。针对pFAK和FAK的预包被ELISA试剂盒购自BioSource，并且根据制造商的推荐进行分析。将磷酸化的FAK的表达归一化为总FAK，并且将对照物指定为100％。
根据以上说明的操作来测试在此所说明的这些化合物。这些测试的结果在以下表1中列出：
Figure BDA0000116111580000992
Figure BDA0000116111580001001
Figure BDA0000116111580001011
Figure BDA0000116111580001031
Figure BDA0000116111580001041
Figure BDA0000116111580001051
Figure BDA0000116111580001071
Figure BDA0000116111580001081
Figure BDA0000116111580001091
Figure BDA0000116111580001101
Figure BDA0000116111580001111
Figure BDA0000116111580001121
Figure BDA0000116111580001151
Figure BDA0000116111580001161
Figure BDA0000116111580001191
Figure BDA0000116111580001201
Figure BDA0000116111580001211
Figure BDA0000116111580001221
Figure BDA0000116111580001231
Figure BDA0000116111580001241
Figure BDA0000116111580001251
Figure BDA0000116111580001271
Figure BDA0000116111580001281
制备实例：
以下或在以上表1中所说明的这些化合物是由通式I所涵盖的多种化合物的非限制性实例，这些化合物根据以下列出的这些操作的一种或多种进行制备和表征。以下还说明了不同的中间产物和起始材料的制备。
在所有情况下1H NMR(核磁共振)谱与这些预计的结构一致。使用用来指示主锋的常规缩写以百万分之一(ppm)给出特征性的化学位移(δ)：S＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、m＝多重峰、dd＝双二重峰、ddd＝双二重峰的双峰、q＝四峰、b＝宽的。
还通过质谱学(MS)对最终的化合物以及中间产物进行表征，并且报告为(MH)+，即该分子离子加上氢、和/或熔点范围。
实例1
苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺
Figure BDA0000116111580001282
1a)将1-苯基-3-吡啶-2-基-硫脲(1.0g，4.4mmol)和硫酸二甲酯(0.45mL，4.8mmol)在乙腈(6mL)中的悬浮液在回流下加热4小时。将混合物冷却到室温，并且将挥发物蒸发。
1b)向残余物中加入盐酸羟胺(0.67g，9.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.3mL，19mmol)以及二氯甲烷(8mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10mL)。将连接至一个漂白涤气器的一个氮气喷射管安装至反应烧瓶。对混合物喷射氮气。将生成的油性液体在乙酸乙酯(100mL)与水之间分配。将有机层用水(3x 20mL)洗涤、经硫酸镁干燥、并且进行过滤。将溶剂在减压下蒸发。
1c)向在-5℃下的在乙腈(10mL)中的残余物中加入碳酸钾(1.5g，11mmol)，随后逐滴加入20％的在甲苯中的碳酰氯(1∶4，碳酰氯∶甲苯，2.6mL，4.9mmol)。将混合物在-5℃下搅拌1小时，然后将其加温到室温。向混合物中加入额外的20％的在甲苯(1.0mL)中的碳酰氯以及碳酸钾(1.0g)，并且搅拌48小时。将挥发物蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水之间分配。将有机层用水(3x 20mL)洗涤、经硫酸镁干燥、并且进行过滤。将溶剂在减压下蒸发，并且通过快速色谱法将产物进行纯化，该快速色谱法使用一种ISCO自动纯化装置(硅胶柱，洗脱梯度为在庚烷中的5％→100％乙酸乙酯)。分离出苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺，为一种黄色固体(0.17g，18％)。MP＝180-184℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46-8.42(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.31(br s，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.90-6.85(m，1H).MS＝211(MH)+。
实例2
[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
2a)向3-溴-吡啶-2-基胺(9.72g，56.2mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中逐滴加入乙氧羰基异硫氰酸酯(6.70mL，56.7mmol)。将混合物在氮气气氛下搅拌18小时。将挥发物蒸发以产生一种蜡质的固体。将回收的材料用己烷(250mL)研磨。分离出N-(3-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：11.46(s，1H)，11.43(s，1H)，8.49(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).MS＝215(MH)+。
2b)向在甲醇(70mL)和乙醇(70mL)的混合物中的盐酸羟胺(17.4g，25.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(26.0mL，14.9mmol)的经搅拌的悬浮液中加入N-(3-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其加热至60℃持续18小时。将该悬浮液冷却到室温、过滤、并且用甲醇、水、然后是甲醇进行漂洗。分离出8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，为一种灰白色固体(8.41g，70％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.58(d，J＝6.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(t，J＝7.0Hz，1H)，6.25(s，2H).MS＝213，215(MH)+。
2c)向一个烘干的管中加入乙酸钯(0.20g，0.89mmol)以及三苯膦(0.60g，2.3mmol)。将该管在高真空下抽真空，并且在氮气流下反冲5分钟。加入1，4-二噁烷(10mL)，并且将混合物在氮气下搅拌10分钟。加入8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，4.7mmol)、2-甲氧基苯硼酸(1.1g，7.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、以及在水(10mL)中的1.50M的碳酸钠。将混合物在氮气下在室温下搅拌2分钟，然后将该管密封并且在80℃下加热18小时。将混合物转移到一个圆底烧瓶中，并且将挥发物在减压下蒸发。当形成一种沉淀时，加入水(100mL)并且将混合物搅拌。通过过滤将固体收集、用水对其进行漂洗、风干、用醚/二氯甲烷(4∶1；10mL)研磨、进行过滤、并且用醚漂洗。分离出8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(t，J＝7.0Hz，1H)，5.96(br s，2H)，3.73(s，3H).MS＝241(MH)+。
2d)向一个烘干的管中加入乙酸钯(10.0mg，0.0445mmol)以及9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(75.0mg，0.130mmol)、8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.4162mmol)、4-(4-溴-苯基)-吗啉(120.0mg，0.4956mmol)、碳酸铯(270mg，0.83mmol)、以及1，4-二噁烷(5mL)。将该管抽真空，并且用氮气反冲三次。将该管密封，并且在80℃下加热72小时。将混合物冷却到室温、用二氯甲烷(10mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗并进行蒸发。通过色谱法将材料进行纯化，该色谱法使用一种ISCO自动纯化装置(胺改性的硅胶柱，在己烷中的5％→100％乙酸乙酯)。分离出标题化合物[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，为一种浅黄色泡沫(0.034g，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.39(dd，J＝6.7，1.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.05(d，J＝8.2，1H)，6.96-6.87(m，3H)，6.67(s，1H)，3.89-3.85(m，4H)，3.81(s，3H)，3.12-3.08(m，4H).MS＝402(MH)+。
实例3[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯基-胺(0.054g，41％)，为该反应的一个副产物，并且被分离为一种灰白色固体。MP＝141-145℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.42(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，1.7，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.93(t，J＝7.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.82(s，3H).MS＝317(MH)+。
实例4
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001321
4a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(0.75g，3.5mmol)和(4-甲基磺酰苯基)硼酸(1.0g，5.0mmol)制备了8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将产物分离，为褐色固体(0.60g，59％)。MP＝236-239℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.63(d，J＝6.3Hz，1H)，8.38(d，J＝7.9Hz，2H)，8.03(d，J＝7.9Hz，2H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，6.21(brs，2H)，3.28(s，3H).MS＝289(MH)+。
4b)以一种与实例2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(100.0mg，0.4130mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺和[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯基-胺。分离出[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，为一种浅黄色固体(0.063g，40％)。MP＝244-246℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49-8.45(m，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.11-8.06(m，2H)，7.63(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.73(s，1H)，3.90-3.86(m 4H)，3.14-3.09(m，7H).MS＝450(MH)+。
实例58-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，为以上反应的一个副产物，并且被分离为一种褐色固体(0.039g，31％)。MP＝197-201℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，8.26-8.21(m，2H)，8.11-8.06(m，2H)，7.66(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.94(s，1H)，3.10(s，3H).MS＝365(MH)+。
实例6
(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
6a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，4.7mmol)和3-吡啶硼酸(0.81g，6.6mmol)制备了8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应的产物分离，为一种白色固体(0.92g，93％)。MP＝185-187℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62-8.58(m，2H)，8.49(ddd，J＝8.1，1.8，1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.4，0.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.01(t，J＝7.0Hz，1H)，6.18(br s，2H).MS＝212(MH)+。
6b)以一种与实例2d类似的方式，从8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(70.0mg，0.331mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(100.0mg，0.4130mmol)制备了(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺和苯基-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺。分离出(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，为一种黄色固体(0.025g，20％)。MP＝226-228℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.16(d，J＝1.9Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.46-8.41(m，2H)，7.61(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.45(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.00-6.93(m，3H)，6.69(s，1H)，3.90-3.86(m，4H)，3.14-3.09(m，4H).MS＝373(MH)+。
实例7苯基-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，为以上反应的一个副产物，并且被分离为一种黄色固体(0.007g，7％)。MP＝211-212℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.48(d，J＝6.8Hz，1H)，8.44(ddd，J＝7.8，1.8，1.8Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.46(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.87(s，1H).MS＝288(MH)+。
实例8
[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001341
8a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，4.7mmol)和2-甲氧基吡啶-5-硼酸(1.0g，6.6mmol)制备了8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应的产物分离，为一种褐色固体(0.58g，51％)。MP＝157-158℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，8.54(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.97(t，J＝6.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12(s，2H)，3.92(s，3H).MS＝242(MH)+。
8b)以一种与实例2d类似的方式，从8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.4145mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(120.0mg，0.4956mmol)制备了[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺和苯基-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺。分离出[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，为一种黄色固体(0.037g，22％)。MP＝200-202℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.75(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝6.3Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.00-6.87(m，4H)，6.67(s，1H)，4.01(s，3H)，3.90-3.85(m，4H)，3.13-3.09(m，4H).MS＝403(MH)+。
实例9苯基-(8-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，为以上反应的一个副产物，并且被分离为一种灰白色固体(0.055g，40％)。MP＝185-187℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(d，J＝6.5Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，2H)，7.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，2H)，7.03-6.94(m，2H)，6.92-6.85(m，2H)，4.01(s，3H).MS＝318(MH)+。
实例10
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001351
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(0.10mL，0.48mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.025g，15％)。MP＝170-173℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49-8.45(m，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.10-8.06(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.70(s，1H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67-2.60(m，4H)，1.86-1.87(m，4H).MS＝478(MH)+。
实例11
(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
Figure BDA0000116111580001361
11a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，4.7mmol)和4-吡啶硼酸(0.81g，6.6mmol)制备了8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应的产物分离，为一种浅黄色固体(0.54g，54％)。MP＝209-215℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.69(dd，J＝4.8，1.4Hz，2H)，8.65(dd，J＝6.5，0.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.7，1.6Hz，2H)，7.94(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.03(t，J＝6.8Hz，1H)，6.24(s，2H).MS＝212(MH)+。
11b)以一种与步骤2d类似的方式，从8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.4734mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(160.0mg，0.6608mmol)制备了(4-吗啉-4-基-苯基)-(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺。将标题化合物分离，为黄色固体(0.035g，20％)。MP＝266-270℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.86(d，J＝6.5Hz，1H)，8.75-8.70(m，2H)，8.23-8.20(m，2H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.14(t，J＝7.0Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，3.76-3.72(m，4H)，3.05-3.00(m，4H).MS＝373(MH)+。
实例12
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
12a)以一种与步骤2a类似的方式，从6-溴-吡啶-2-基胺(1.0g，5.8mmol)制备了N-(6-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲。将反应的产物分离，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：12.03(br s，1H)，8.81(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(br s，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).MS＝306(MH)+。
12b)以一种与步骤2b类似的方式，从N-(6-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲(1.8g，5.9mmol)制备了5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将产物分离，为一种灰白色固体(0.71g，56％)。MP＝203-205℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：7.40-7.32(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，6.26(br s，2H).MS＝215(MH)+。
12c)以一种与步骤2d类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(101.0mg，0.4172mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.018g，12％)。MP＝247-249℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.28-8.24(m，2H)，8.15-8.11(m，2H)，7.55-7.51(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.04-7.01(m，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.68(s，1H)，3.90-3.85(m，4H)，3.15(s，3H)，3.14-3.10(m，4H).MS＝450(MH)+。
实例13
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001381
13a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，4.7mmol)和3-(甲磺酰基)苯基硼酸(1.0g，5.0mmol)制备了8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种灰白色固体(0.99g，73％)。MP＝173-183℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.64-8.60(m，1H)，8.59(t，J＝1.6Hz，1H)，8.50-8.46(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.78(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.29(S，3H).MS＝289(MH)+。
13b)以一种与步骤2d类似的方式，从8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(90.0L，0.434mmol)制备了[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺和[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯基-胺。分离出标题化合物8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，为一种黄色泡沫(0.047g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.66(t，J＝1.7Hz，1H)，8.47-8.44(m，1H)，8.39-8.35(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.26(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，6.99(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.91(s，1H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H)，2.68-2.58(m，4H)，1.85-1.78(m，4H).MS＝478(MH)+。
实例14[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯基-胺，为以上反应的一个副产物，并且被分离为一种灰白色泡沫(0.031g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.68(t，J＝1.8Hz，1H)，8.49(dd，J＝6.7，1.3Hz，1H)，8.38(ddd，J＝7.7，1.1，1.1Hz，1H)，8.01(ddd，J＝7.8，1.3，1.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.70-7.60(m，5H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.91(s，1H)，3.14(s，3H).MS＝365(MH)+。
实例15
(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001391
以一种与步骤2d类似的方式，用叔丁醇钠(50.0mg，0.520mmol)作为碱，从8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.237mmol)和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(58.8μL，0.284mmol)制备了(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺和苯基-(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺。分离出标题化合物(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，为一种黄色固体(0.006g)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.59(s，1H)，8.87(d，J＝6.6Hz，1H)，8.74-8.71(m，2H)，8.2-8.20(m，2H)，8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，6.94-6.89(m，2H)，4.02(t，J＝5.9Hz，2H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H)，2.55-2.50(m，4H)，1.73-1.64(m，4H).MS＝401(MH)+。
实例16苯基-(8-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，为该反应的一个副产物，并且被分离为一种黄色泡沫(0.020g，21％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.80(d，J＝6.5Hz，1H)，8.67-8.63(m，2H)，8.14-8.10(m，2H)，8.05(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，7.02-6.97(m，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，2.57-2.50(m，4H)，1.74-1.66(m，4H).MS＝477(MH)+。
实例17
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(101.0mg，0.4172mmol)制备了标题化合物，并且将其分离为一种浅黄色固体(0.025g，16％)。MP＝202-204℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.68(t，J＝1.6，1H)，8.46(dd，J＝6.9，0.9Hz，1H)，8.39-8.35(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.73(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.01-6.94(m，3H)，6.72(s，1H)，3.90-3.86(m，4H)，3.14-3.10(m，7H).MS＝450(MH)+。
实例18
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001402
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和1-(4-溴-苯基)-哌啶(110.0mg，0.4581mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.039g，25％)。MP＝229-234℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48-8.45(m，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.11-8.06(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.01-6.95(m，3H)，6.68(s，1H)，3.12-3.07(m，7H)，1.77-1.70(m，4H)，1.60-1.53(m，2H).MS＝448(MH)+。
实例19
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001411
19a)向氢化钠在矿物油中的60％的分散体(3∶2，氢化钠∶矿物油，1.0g，25mmol)在1，4-二噁烷(50mL，600mmol)中的悬浮液中加入3-溴-吡啶-2-基胺(2.68g，15.5mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌5分钟。将1-异硫氰酸基-4-甲氧基-苯(2.35mL，17.0mmol)缓慢加入到该悬浮液中。注意到缓慢的气体释放，并且该悬浮液缓慢增稠成一种浆料。将混合物在室温下搅拌18小时，并且将挥发物蒸发以产生一种褐色固体。向该固体中加入饱和的水性氯化铵溶液(100mL)。注意到气体释放和放热。将混合物搅拌30分钟，并且将蜡质固体过滤。将固体用醚(50mL)研磨、进行过滤、并且用醚进行漂洗。分离出1-(3-溴-吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲，为一种黄色固体(4.96g，95％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：12.85(s，1H)，8.75(s，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.2HZ，1H)，8.24(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.15(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，3.77(s，3H).MS＝338，340(MH)+。
19b)向1-(3-溴-吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲(9.37g，27.7mmol)在1，4-二噁烷(180mL)中的悬浮液中加入硫酸二甲酯(2.60mL，27.5mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后将其在60℃下加热18小时至完全反应。将混合物冷却到室温，并且将挥发物蒸发。向残余物中加入饱和的水性碳酸钠并且进行摇动。将生成的沉淀过滤、用水漂洗、溶解在二氯甲烷中、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种红色粘性的油(9.44g)，并且将其用于下一步骤而未经纯化。
19c)向该红色的油在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(20.0g，145mmol)，随后加入盐酸羟胺(9.6g，140mmol)。将悬浮液在90℃下加热4天。将混合物冷却到室温，并且过滤通过一个硅藻土塞段，将挥发物蒸发，并且向残余物中加入水(200mL)。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取、用水(2x 100mL)洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种橙色的蜡质固体(8.81g)，并且将其用于下一步骤而未经进一步纯化。
19d)向该橙色的蜡质固体和碳酸钾(3.0g)在乙腈(100mL，2000mmol)中的悬浮液中通过缓慢加入来加入20％的在甲苯中的碳酰氯(1∶4，碳酰氯∶甲苯，22mL，42mmol)。将混合物搅拌36小时。将该悬浮液过滤通过一个硅藻土塞段，并且将滤液蒸发至一种树脂。向残余物中加入水(100mL)，并且用二氯甲烷(2x100mL)进行萃取。将有机层经硫酸镁(mganesium sulfate)干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用具有一个胺改性的硅胶柱(140g)、具有乙酸乙酯∶己烷的溶剂梯度的ISCO自动纯化装置。分离出(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺，为一种褐色固体(5.2g，58％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.67(s，1H)，8.79(dd，J＝6.7，0.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，6.94-6.88(m，3H)，3.72(s，3H).MS＝319，321(MH)+。
19e)以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.058g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(253.0mg，0.7927mmol)和(4-甲基磺酰苯基)硼酸(175.0mg，0.8749mmol)制备了标题化合物[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.21g，67％)。MP＝208-212℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.71(s，1H)，3.82(s，3H)，3.10(s，3H).MS＝395(MH)+。
实例20
(2-甲氧基-苯基)-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580001431
20a)以一种与步骤19a类似的方式，从3-溴-吡啶-2-基胺(5.0g，29.0mmol)和1-异硫氰酸基-2-甲氧基-苯(4.0mL，29.0mmol)制备了1-(3-溴-吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲。将反应产物分离，为一种黄色固体(8.46g，86％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：13.62(br s，1H)，8.75-8.65(m，2H)，8.21(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.6，Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.91(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，3.93(s，3H).MS＝340(MH)+。
20b)以一种与步骤19b类似的方式，从1-(3-溴-吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲(2.0g)制备了(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺。将反应产物分离，为一种白色固体(0.47g，25％)。MP＝186-187℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.42(d，J＝6.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.95(ddd，J＝8.1，8.1，1.1Hz，1H)，6.91-6.88(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)，3.90(s，3H).MS＝319，321(MH)+。
20c)以一种与步骤2e类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.012g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和(4-三氟甲苯基)硼酸(33.0mg，0.174mmol)制备了(2-甲氧基-苯基)-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将反应产物分离，为一种白色固体(0.032g，53％)。MP＝184-186℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(dd，J＝6.8，0.9Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.08-6.88(m，4H)，3.92(s，3H).MS＝385(MH)+。
实例21
(2-甲氧基-苯基)-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.012g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和(3-三氟甲苯基)硼酸(33.0mg，0.174mmol)制备了(2-甲氧基-苯基)-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将反应产物分离，为一种白色固体(0.042g，70％)。MP＝137-141℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(dd，J＝6.7，0.9Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71-7.58(m，4H)，7.08-6.98(m，4H)，3.93(s，3H).MS＝385(MH)+。
实例22
(2-甲氧基-苯基)-(8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.012g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和苯基硼酸(21.0mg，0.172mmol)制备了(2-甲氧基-苯基)-(8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺，并且将其分离为一种白色固体(0.012g，24％)。MP＝155-157℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.44(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.61(s，1H)，7.56(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.98-6.88(m，3H)，3.91(s，3H).MS＝317(MH)+。
实例23
3-[2-(2-甲氧基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000116111580001452
以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.012g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和3-甲基氨羰基苯硼酸(31.0mg，0.173mmol)制备了3-[2-(2-甲氧基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.048g，82％)。MP＝199-202℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48-8.44(m，2H)，8.40(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.07-6.99(m，4H)，6.30(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.07(d，J＝4.9Hz，3H).MS＝374(MH)+。
实例24
4-[2-(2-甲氧基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000116111580001461
以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.012g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和4-(N-甲基氨羰基)苯基硼酸(31.0mg，0.173mmol)制备了4-[2-(2-甲氧基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-N-甲基-苯甲酰胺，并且将其分离为一种浅黄色固体(0.023g，39％)。MP＝275-278℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48-8.45(m，1H)，8.41-8.37(m，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64-7.59(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，6.17(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.07(d，J＝4.7Hz，3H).MS＝374(MH)+。
实例25
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001462
以一种与步骤2c类似的方式，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(100.0mg，0.3133mmol)和(4-甲基磺酰苯基)硼酸(75.0mg，0.375mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺，并且将其分离为一种浅黄色固体(0.097g，78％)。MP＝211-213℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.53-8.49(m，1H)，8.38(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.61(s，1H)，7.08-6.89(m，4H)，3.92(s，3H)，3.11(s，3H).MS＝395(MH)+。
实例26
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺
26a)向[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(150.0mg，0.3803mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中逐滴加入1.0M的在二氯甲烷中的三溴化硼(1.2mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后缓慢加入甲醇(5mL)。将混合物蒸发至干燥。加入额外的甲醇(10mL)，并且将混合物蒸发至干燥。将棕色固体悬浮在饱和碳酸氢钠(10mL)中，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种固体。分离出4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯酚，而未经进一步纯化，为一种浅棕色固体(0.115g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(dd，J＝6.7，0.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.72(br s，1H)，3.09(s，3H).MS＝381(MH)+。
26b)将4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯酚(50.0mg，0.131mmol)、4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(27.0mg，0.145mmol)以及碳酸钾(36.0mg，0.260mmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液在70℃下加热18小时。将混合物冷却到室温、用乙腈(10mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且蒸发至一种橙色树脂。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法了使用具有硅胶柱(12g)以及0％→10％的甲醇∶二氯甲烷溶剂梯度的ISCO自动纯化装置。分离出标题化合物[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺，为一种黄色泡沫(0.047g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(d，J＝6.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.00(t，J＝7.0Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.73(s，1H)，4.12(t，J＝5.8Hz，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.10(s，3H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.62-2.55(m，4H).MS＝494(MH)+。
实例27
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和4-(3-溴-苯基)-吗啉(126.0mg，0.5202mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.022g，14％)。MP＝234-236℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(dd，J＝6.6，1.1Hz，1H)，8.26-8.22(m，2H)，8.10-8.05(m，2H)，7.66(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.36(t，J＝2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.85(s，1H)，6.59(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，3.91-3.87(m，4H)，3.24-3.20(m，4H)，3.10(s，3H).MS＝450(MH)+。
实例28
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺
Figure BDA0000116111580001491
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘(140.0mg，0.5239mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-胺，并且将其分离为一种黄色泡沫(0.049g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(dd，J＝6.7，1.1Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，8.10-8.05(m，2H)，7.65(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.00(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.10(s，3H)，1.74-1.66(m，4H)，1.33(s，6H)，1.28(s，6H).MS＝475(MH)+。
实例29
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001492
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.3468mmol)和4-(3-溴-苯基)-吗啉(126.0mg，0.5204mmol)制备了[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，并且将其分离为一种褐色泡沫(0.018g，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.60-8.58(m，1H)，8.48(dd，J＝6.7，1.1Hz，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.58(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.91-3.86(m，4H)，3.25-3.20(m，4H)，3.13(s，3H).MS＝450(MH)+。
实例30
(4-甲氧基-苯基)-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580001501
向一个烘干的管中加入(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)、1-甲基-哌嗪(21.0μL，0.189)、乙酸钯(7.0mg，0.031mmol)、二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯基-2-基)-膦(15.0mg，0.0315mmol，X-Phos)、磷酸钾(83.0mg，0.391mmol)以及1，4-二噁烷(3mL)，并且保持在氮气气氛下。将该管抽真空，并且用氮气反冲三次。将该管密封，并且在100℃下加热18小时。将混合物冷却到室温，并且用二氯甲烷(10mL)进行稀释。将悬浮液过滤，并且将滤液蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用胺改性的硅胶柱(4.7g)以及5％→100％的乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度。将标题化合物分离，为一种褐色泡沫(0.025g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.04(dd，J＝6.5，1.0Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，6.74(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.80(s，3H)，3.55-3.45(m，4H)，2.71-2.65(m，4H)，2.39(s，3H).MS＝339(MH)+。
实例31
8-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580001511
以一种与实例30类似的方式，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和硫代吗啉1，1-二氧化物(25.0mg，0.185mmol)制备了8-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。产物分离为一种褐色固体(0.052g，89％)。MP＝231-234℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(dd，J＝6.4，1.1Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，6.94-6.89(m，2H)，6.77(dd，J＝7.7，6.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.12-4.06(m，4H)，3.81(s，3H)，3.28-3.23(m，4H).MS＝374(MH)+。
实例32
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001512
32a)向1-(4-溴-苯基)-哌嗪(1.47g，6.10mmol)和乙酸(0.42mL，7.4mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入37％的在水/甲醇中的甲醛(56.7∶37∶6.3，水∶甲醛∶甲醇，5.6mL，180mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将悬浮液在冰/水浴中冷却到5℃，并且以小部分加入氰基硼氢化钠(4.98g，79.2mmol)。将混合物搅拌，并且加温到室温持续18小时。将该混合物缓慢地倒入饱和的水性氯化铵(200mL)中，并且搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(3x75mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种油性固体。将材料在高真空下放置18小时以产生一种白色固体(1.54g)。分离出1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪，为一种白色固体(1.54g，99％)，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.36-7.31(m，2H)，6.82-6.76(m，2H)，3.20-3.15(m，4H)，2.60-2.55(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝255，257(MH)+。
32b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(29.0mg，0.0530mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(73.0mg，0.286mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将反应产物分离，为浅黄色固体(0.022g，18％)。MP＝242-244℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(dd，J＝6.7，1.1Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.10-8.06(m，2H)，7.63(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.67(s，1H)，3.20-3.15(m，4H)，3.10(s，3H)，2.62-2.58(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例33
[8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001521
以一种与实例30类似的方式，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和1-甲磺酰基-哌嗪(29.0mg，0.176mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺。将标题化合物分离，为一种灰白色固体(0.021g，33％)。MP＝240-241℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(dd，J＝6.5，1.1Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，6.77(dd，J＝7.7，6.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.71(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50-3.45(m，4H)，2.83(s，3H).MS＝403(MH)+。
实例34
[8-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
34a)以一种与步骤19e类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(0.035g)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(150.0mg，0.4700mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(160.0mg，0.5174mmol)制备了4-[2-(4-甲氧基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。将反应产物分离，为一种澄清的粘性油。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.30(dd，J＝6.6，1.0Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.84(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.23-4.19(m，2H)，3.81(s，3H)，3.73-3.67(m，2H)，2.69-2.62(m，2H)，1.50(s，9H).MS＝422(MH)+。
34b)向4-[2-(4-甲氧基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.2372mmol)在二氯甲烷(2mL，30mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL，10mmol)。将混合物在室温下搅拌4天，然后蒸发至一种树脂。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且用饱和的水性碳酸钾搅拌10分钟。将有机层分离、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出(4-甲氧基-苯基)-[8-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，为一种黄棕色树脂(0.047g，62％)，并且将其使用而未经进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.29(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.32(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.83(dd，J＝7.2，6.7Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.64(m，2H)，3.17(t，J＝5.7Hz，2H)，2.61-2.55(m，2H).MS＝322(MH)+。
34c)向(4-甲氧基-苯基)-[8-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺(47.0mg，0.146mmol)和三乙胺(31.0uL，0.222mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(14.0μL，0.181mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)进行稀释。将有机层用水和饱和的水性碳酸氢钠(10mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物纯化，该色谱法使用胺改性的硅胶柱(4.7g)，使用5％→100％的乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度。分离出标题化合物[8-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，为一种黄色固体(0.037g，63％)。MP＝194-198℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.33(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.32(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.86(dd，J＝7.5，6.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.81(s，3H)，3.57(t，J＝5.7Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.84-2.78(m，2H).MS＝400(MH)+。
实例35
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001541
35a)以一种与步骤32a类似的方式，从1-(3-溴-苯基)-哌嗪(1.33g，5.52mmol)制备了1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪。将反应产物分离，为一种浅黄色油(1.4g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.10(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.1，2.1Hz，1H)，6.95(ddd，J＝7.8，1.7，0.7Hz，1H)，6.83(ddd，J＝8.3，2.4，0.6Hz，1H)，3.23-3.18(m，4H)，2.58-2.54(m，4H)，2.35(s，3H).MS＝255，257(MH)+。
35b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.072g，60％)。MP＝232-234℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，2H)，8.08(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.84(s，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.25(m，4H)，3.10(s，3H)，2.63-2.58(m，4H)，2.38(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例36
6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
36a)以一种与步骤2a类似的方式，从2-氨基-5-溴吡啶(10.0g，0.0578mol)制备了N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲。将反应产物分离，为一种黄色固体，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：12.14(br s，1H)，11.72(br s，1H)，8.67-8.55(m，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H).MS＝304，306(MH)+。
36b)以一种与步骤2b类似的方式，从N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲制备了6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种白色固体(7.84g，63％)。MP＝187-189℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.2，1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝9.4Hz，1H)，6.13(br s，2H).MS＝213，215(MH)+。
36c)以一种与步骤2c类似的方式，从6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(200.0mg，0.9388mmol)和(4-甲基磺酰苯基)硼酸(210.0mg，1.050mmol)制备了6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种灰白色固体(0.158g，58％)。MP＝301-303℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.08-9.05(m，1H)，8.06-7.97(m，4H)，7.86(dd，J＝9.2，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝9.1Hz，1H)，6.15(s，2H)，3.26(s，3H).MS＝289(MH)+。
36d)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.173mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(51.0mg，0.211mmol)制备了[6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.011g，14％)。MP＝＞300℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.41(s，1H)，9.28(s，1H)，8.09(d，J＝7.7Hz，2H)，8.03-7.96(m，3H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.28(s，3H)，3.05-3.00(m，4H).MS＝450(MH)+。
实例37
[6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001561
37a)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.173mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(54.0mg，0.212mmol)制备了[6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.009g，10％)。MP＝260-264℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.68-8.67(m，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.68(dd，J＝9.1，1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，6.64(s，1H)，3.20-3.15(m，4H)，3.11(s，3H)，2.62-2.58(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例38
N(8)-(4-甲磺酰基-苯基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
以一种与实例30类似的方式，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和4-甲磺酰基-苯胺(33.0mg，0.193mmol)制备了N(8)-(4-甲磺酰基-苯基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将标题化合物分离，为一种棕色泡沫(0.013g，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.08(d，J＝6.1Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，2H)，7.35-7.30(m，3H)，6.95-6.90(m，3H)，6.85-6.80(m，1H)，6.58(s，1H)，3.82(s，3H)，3.07(s，3H).MS＝410(MH)+。
实例39
(4-甲氧基-苯基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580001581
以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(50.0mg)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(200.0mg，0.6266mmol)和1H-吡唑-4-硼酸(75.0mg，0.670mmol)制备了(4-甲氧基-苯基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，并且将其分离为一种棕色固体(0.065g，34％)。MP＝224-226℃.1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：13.03(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.59(d，J＝6.5Hz，1H)，8.49(s，2H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，3.73(s，3H).MS＝307(MH)+。
实例40
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺
以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(50.0mg)作为催化剂，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺(200.0mg，0.6266mmol)和(4-甲基磺酰苯基)硼酸(150.0mg，0.7499mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.097g，39％)。MP＝204-206℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.1Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，2H)，8.08(d，J＝7.7Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.92(s，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.10(s，3H).MS＝395(MH)+。
实例41
N(8)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580001591
以一种与实例30类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(75.0mg，0.235mmol)和1-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(50.0mg，0.280mmol)制备了N(8)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，并且将其分离为一种褐色泡沫(0.025g，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.84(d，J＝6.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，2H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.38(d，J＝7.7Hz，1H)，4.64(d，J＝7.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.81-3.74(m，2H)，3.63-3.53(m，1H)，3.02(t，J＝11.4Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)，1.81-1.69(m，2H).MS＝417(MH)+。
实例42
[8-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001592
以一种与步骤34c类似的方式，从(4-甲氧基-苯基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺(100.0mg，0.3264mmol)制备了[8-(1-甲磺酰基-1H-吡唑
-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，并且将其分离为一种灰白色固体(0.078g，62％)。MP＝196-198℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，9.19(s，1H)，8.84(s，1H)，8.74(d，J＝6.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝7.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.65(s，3H).MS＝385(MH)+。
实例43
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001601
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.173mmol)和4-(4-溴-苄基)-吗啉(55.0mg，0.215mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，并且将其分离为一种黄色泡沫(0.006g，7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(t，J＝6.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.74-3.69(m，4H)，3.48(s，2H)，3.11(s，3H)，2.48-2.43(m，4H).MS＝464(MH)+。
实例44
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001611
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.173mmol)和1-(4-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪(56.0mg，0.208mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种浅黄色泡沫(0.010g，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，2H)，8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.54(d.J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，7.02(t，J＝6.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.49(s，2H)，3.11(s，3H)，2.46(br s，8H)，2.29(s，3H).MS＝477(MH)+。
实例45
1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基酯
Figure BDA0000116111580001612
向4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯酚(100.0mg，0.2629mmol)和三乙胺(55.0μL，0.395mmol)在乙腈(1mL)中的悬浮液中加入1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰基氟化物(60.0μL，0.341mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其在水(25mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。将有机层用饱和的水性氯化钠进行漂洗、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用硅胶柱(12g)和乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度。将标题化合物分离，为一种浅黄色泡沫(0.128g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，2H)，8.09(d，J＝7.8Hz，2H)，7.71-7.64(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，7.11(s，1H)，7.08(t，J＝7.0Hz，1H)，3.10(s，3H).MS＝663(MH)+。
实例46
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001621
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.173mmol)和4-(3-溴-苄基)-吗啉(54.0mg，0.211mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，并且将其分离为一种橙色泡沫(0.021g，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.4Hz，2H)，8.09(d，J＝7.3Hz，2H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.87(s，1H)，3.75-3.70(m，4H)，3.54(s，2H)，3.11(s，3H)，2.52-2.45(m，4H).MS＝464(MH)+。
实例47
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580001631
以一种与实例30类似的方式，从(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺(50.0mg，0.157mmol)和2-甲磺酰基-苯胺盐酸盐(39.0mg，0.188mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，并且将其分离为一种褐色泡沫(0.022g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(s，1H)，8.11(d，J＝7.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.47(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，2H)，6.81-6.76(m，1H)，6.68(s，1H)，3.81(s，3H)，3.14(s，3H).MS＝410(MH)+。
实例48
[8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001632
48a)将(4-溴甲基苯基)硼酸(2.0g，9.3mmol)和甲烷亚磺酸钠(1.4g，14mmol)在乙醇(30mL)中的悬浮液在60℃下加热24小时。将混合物蒸发至干燥，并且将残余物悬浮在水中。将沉淀过滤、用水漂洗、并且进行风干。将反应产物分离，为一种灰白色固体(1.18g，59％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.09(s，2H)，7.79(d，J＝7.9Hz，2H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，4.47(s，2H)，2.88(s，3H).MS＝135(M-SO2CH3)+。
48b)以一种与步骤2c类似的方式，用Pd(dppf)Cl2(130.0mg)作为催化剂，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(200.0mg，0.9388mmol)和(4-甲磺酰基甲基苯基)硼酸(240.0mg，1.121mmol)制备了8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种浅黄色固体(0.051g，18％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.56(dd，J＝6.6，1.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(dd，J＝ 7.3，7.3Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.55(s，2H)，2.94(s，3H).MS＝303(MH)+。
48c)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.165mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(51.0mg，0.200mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色泡沫(0.009g，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.44-8.40(m，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60-7.54(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，7.00-6.93(m，3H)，6.70(s，1H)，4.32(s，2H)，3.21-3.14(m，4H)，2.83(s，3H)，2.66-2.56(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝477(MH)+。
实例49
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001641
49a)向配备有一个干燥管的一个圆底烧瓶中加入4-哌啶-4-基-吗啉(0.21g，1.2mmol)、乙酸铜(0.34g，1.9mmol)、4-溴苯硼酸(0.50g，2.5mmol)、吡啶(0.20mL，2.5mmol)、以及二氯甲烷(5mL，80mmol)。将蓝色的悬浮液在室温下敞开在空气中搅拌6天。将水(25mL)加入到绿棕色的悬浮液中，并且搅拌10分钟。将混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和的水性氯化钠(25mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用硅胶柱(40g)和0％→8％的甲醇∶二氯甲烷溶剂梯度。分离出4-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-吗啉，为一种褐色固体(0.168g，41％)。MP＝146-149℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，2H)，3.76-3.71(m，4H)，3.68(d，J＝12.8Hz，2H)，2.71(t，J＝12.3Hz，2H)，2.60-2.54(m，4H)，2.37-2.27(m，1H)，1.93(d，J＝11.3Hz，2H)，1.69-1.58(m，2H).MS＝325，327(MH)+。
49b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50.0mg，0.173mmol)和4-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-吗啉(65.0mg，0.200mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.044g，48％)。MP＝253-254℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(d，J＝6.3Hz，1H)，8.23(d，J＝7.5Hz，2H)，8.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.1Hz，2H)，7.01-6.95(m，3H)，6.68(s，1H)，3.77-3.72(m，4H)，3.69-3.62(m，2H)，3.10(s，3H)，2.74-2.65(m，2H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36-2.28(m，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.75-1.63(m，2H).MS＝533(MH)+。
实例50
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001651
50a)以一种与步骤34c类似的方式，从4-(4-溴-苯基)-哌啶盐酸盐(1.0g，3.6mmol)制备了4-(4-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐。将反应产物分离，为一种灰白色固体(0.94g)，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.58(br s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，2H)，3.46(d，J＝11.4Hz，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.83-2.70(m，4H)，2.00-1.87(m，4H).MS＝254，256(MH)+。
50b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(4-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐(100.0mg，0.3441mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色泡沫(0.070g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.01(t，J＝6.7Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.10(s，3H)，3.01-2.94(m，2H)，2.51-2.41(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.01(m，2H)，1.87-1.77(m，4H).MS＝462(MH)+。
实例51
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺
Figure BDA0000116111580001661
51a)以一种与步骤49a类似的方式，从1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(0.50g，2.7mmol)和4-溴苯硼酸(0.50g，2.5mmol)制备了1-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-
哌嗪。反应产物分离为一种褐色固体(0.077g，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，6.79(d，J＝7.7Hz，2H)，3.72-3.65(m，2H)，2.85-2.35(m，14H)，2.00-1.90(m，2H)，1.73-1.60(m，2H).MS＝338，340(MH)+。
51b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(22.0mg，0.0402mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(55.0mg，0.191mmol)和1-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-哌嗪(70.0mg，0.207mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺。将标题化合物分离，为黄色固体(0.014g，13％)。MP＝237-240℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.7Hz，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-6.95(m，3H)，6.66(s，1H)，3.70-3.62(m，2H)，3.10(s，3H)，2.73-2.32(m，11H)，2.30(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.77-165(m，2H).MS＝546(MH)+。
实例52
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺
Figure BDA0000116111580001671
52a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(500.0mg，2.347mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(650.0mg，2.850mmol)制备了8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种灰白色固体(0.317g，42％)。MP＝175-177℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.64(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.4Hz，2H)，7.96(d，J＝7.5Hz，2H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.21(br s，2H)，3.54-3.42(m，1H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H).MS＝317(MH)+。
52b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(48.0mg，0.0877mmol)作为配体，从8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.237mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(75.0mg，0.294mmol)制备了[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺。将标题化合物分离，为一种黄色泡沫(0.051g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(d，J＝6.7Hz，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，2H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8HZ，2H)，7.01-6.95(m，3H)，6.69(s，1H)，3.30-3.15(m，5H)，2.63-2.58(m，4H)，2.36(s，3H)，1.36(d，J＝6.7Hz，6H).MS＝491(MH)+。
实例53
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺
Figure BDA0000116111580001681
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(48.0mg，0.0878mmol)作为配体，从8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.237mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(75.0mg，0.294mmol)制备了[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{8-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-胺，并且将其分离为一种黄色泡沫(0.070g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.7Hz，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，2H)，8.01(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.85(s，1H)，6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，3.31-3.19(m，5H)，2.63-2.58(m，4H)，2.38(s，3H)，1.35(d，J＝6.7Hz，6H).MS＝491(MH)+。
实例54
N，N-二甲基-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯磺酰胺
Figure BDA0000116111580001691
54a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(150.0mg，0.7041mmol)和N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺(210.0mg，0.6748mmol)制备了4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺。将反应产物分离，为一种褐色固体(0.074g，34％)。MP＝188-190℃.1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88-7.82(m，3H)，7.03(t，J＝6.8Hz，1H)，6.21(br s，2H)，2.66(s，6H).MS＝318(MH)+。
54b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(48.0mg，0.0878mmol)作为配体，从4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(75.0mg，0.294mmol)制备了N，N-二甲基-4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯磺酰胺。将标题化合物分离，为一种黄色泡沫(0.034g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.45(d，J＝6.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.00-6.95(m，3H)，6.69(s，1H)，3.20-3.15(m，4H)，2.78(s，6H)，2.63-2.58(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例55
[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001701
55a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，0.0047mol)和2-甲氧基苯硼酸(1.1g，0.0070mol)制备了8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种棕色固体(1.0g)，并且将其使用而未经进一步纯化。1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(t，J＝7.0Hz，1H)，5.96(br s，2H)，3.73(s，3H).MS＝241(MH)+。
55b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(34.0mg，0.0622mmol)作为配体，从8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.312mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(90.0mg，0.353mmol)制备了[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种浅黄色泡沫(0.063g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.39(d，J＝6.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，2H)，6.91-6.86(m，1H)，6.65(s，1H)，3.81(s，3H)，3.17-3.12(m，4H)，2.61-2.56(m.4H)，2.36(s，3H).MS＝415(MH)+。
实例56
[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001711
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(34.0mg，0.0622mmol)作为配体，从8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.312mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(90.0mg，0.353mmol)制备了[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种浅黄色泡沫(0.069g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.94-6.89(m，2H)，6.79(s，1H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.27-3.22(m，4H)，2.60-2.55(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝415(MH)+。
实例57
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001712
57a)以一种与步骤49a类似的方式，从4-哌啶-4-基-吗啉(0.21g，1.2mmol)和3-溴苯基硼酸(0.50g，2.5mmol)制备了4-[1-(3-溴-苯基)-哌啶-4-基]-吗啉。将反应产物分离，为一种褐色树脂(0.238g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.08(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，3.75-3.68(m，6H)，2.79-2.70(m，2H)，2.60-2.55(m，4H)，2.37-2.28(m，1H)，1.97-1.89(m，2H)，1.68-1.56(m，2H).MS＝325，327(MH)+。
57b)以一种与步骤2d
类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-[1-(3-溴-苯基)-哌啶-4-基]-吗啉(100.0mg，0.3075mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.035g，25％)。MP＝230-236℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，2H)，8.08(d，J＝7.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.01(d，J＝6.7Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(d，J＝11.7Hz，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.10(s，3H)，2.78(t，J＝11.8Hz，2H)，2.63-2.58(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，1.97(d，J＝12.7Hz，2H)，1.74-1.62(m，2H).MS＝533(MH)+。
实例58
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺
Figure BDA0000116111580001721
58a)以一种与步骤49a类似的方式，从3-溴苯基硼酸(0.50g，2.5mmol)和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(0.23g，1.2mmol)制备了1-[1-(3-溴-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-哌嗪。将反应产物分离，为一种棕色的粘性油(0.069mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72(d，J＝11.7Hz，2H)，2.78-2.33(m，11H)，2.30(s，3H)，1.93(d，J＝12.9Hz，2H)，1.69-1.57(m，2H).MS＝338，340(MH)+。
58b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(55.0mg，0.191mmol)和1-[1-(3-溴-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-哌嗪(69.0mg，0.204mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.035g，34％)。MP＝237-239℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.5Hz，1H)，8.25(d，J＝6.9Hz，2H)，8.08(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.82(s，1H)，6.60(d，J＝7.9Hz，1H)，3.81(d，J＝11.4Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.77(t，J＝12.2Hz，2H)，2.72-2.33(m，9H)，2.30(s，3H)，1.96(d，J＝11.2Hz，2H)，1.75-1.63(m，2H).MS＝546(MH)+。
实例59
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001731
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色泡沫(0.068g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.66(s，1H)，8.45(d，J＝6.5Hz，1H)，8.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝6.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00-6395(m，3H)，6.70(s，1H)，3.19-.314(m，4H)，3.12(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例60
[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001741
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[8-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色泡沫(0.050g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.59(s，1H)，8.49-8.43(m，2H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝6.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.25(m，4H)，3.13(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例61
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001742
61a)以一种与步骤34c类似的方式，从4-(3-溴-苯基)-哌啶盐酸盐(1.0g，3.6mmol)制备了4-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐。将反应产物分离，为一种白色固体(0.43g，41％)，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.52(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.37-7.21(m，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.75(s，3H)，2.15-2.78(m，4H)。
61b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐(90.0mg，0.310mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种褐色固体(0.031g，26％)。MP＝208-210℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝7.3Hz，2H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91-6.85(m，2H)，3.10(s，3H)，3.01(d，J＝10.9Hz，2H)，2.57-2.45(m，1H)，2.35(S，3H)，2.11-2.03(m，2H)，1.92-1.83(m，4H).MS＝462(MH)+。
实例62
N-甲基-N-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺。
62a)向N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(0.50g，1.7mmol)和碳酸钾(0.28g，2.0mmol)在丙酮(10mL)中的悬浮液中加入甲基碘(0.12mL，2.0mmol)。将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌18小时、然后用二氯甲烷(20mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗并进行蒸发。使材料经受高真空18小时。分离出N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺，为一种黄色固体(0.50g，95％)，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.83(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.82(s，3H)，1.34(s，12H).MS＝312(MH)+。
62b)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(300.0mg，1.408mmol)和N-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(500.0mg，1.607mmol)制备了N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺。将反应产物分离，为一种灰白色固体(0.33g，73％)。MP＝245-247℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.55(d，J＝5.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.72(d，J＝7.1，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，6.98(t，J＝6.2Hz，1H)，6.11(s，2H)，3.29(s，3H)，2.98(s，3H).MS＝318(MH)+。
62c)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(26.0mg，0.0476mmol)作为配体，从N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(70.0mg，0.274mmol)制备了N-甲基-N-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺。将标题化合物分离，为一种褐色固体(0.027g，23％)。MP＝205-206℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝6.5Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57-7.46(m，5H)，6.99-6.91(m，3H)，6.66(s，1H)，3.38(s，3H)，3.19-3.14(m，4H)，2.90(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例63
N-甲基-N-(4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580001761
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(26.0mg，0.0476mmol)作为配体，从N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(70.0mg，0.274mmol)制备了N-甲基-N-(4-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺，并且将其分离为一种褐色固体(0.038g，33％)。MP＝202-204℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.9Hz，1H)，8.06(d，J＝7.4Hz，2H)，7.58(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.83(s，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.30-3.25(m，4H)，2.90(s，3H)，2.63-2.58(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例64
[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580001771
64a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(504.7mg，2.369mmol)和(4-三氟甲苯基)硼酸(500.0mg，2.632mmol)制备了8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种黄色固体(0.64g，97％)。MP＝186-187℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.62(d，J＝6.3Hz，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88-7.80(m，3H)，7.02(t，J＝6.8Hz，1H)，6.18(s，2H).MS＝279(MH)+。
64b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.270mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色固体(0.033g，27％)。MP＝214-216℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.44(d，J＝6.5Hz，1H)，8.12(dm J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝7.4Hz，2H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)，7.00-6.93(m，3H)，6.66(s，1H)，3.20-3.15(m，4H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝453(MH)+。
实例65
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580001781
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.270mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(0.043g，35％)。MP＝234-236℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，3.30-3.25(m，4H)，2.62-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝435(MH)+。
实例66
[8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001791
66a)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(0.50g，2.3mmol)和2-(甲磺酰)苯基硼酸(0.56g，2.8mmol)制备了8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将反应产物分离，为一种浅黄色固体(0.249g，37％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.56(d，J＝6.6Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(d，J＝7.1Hz，1H)，6.93(d，J＝6.9Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.16(s，3H).MS＝289(MH)+。
66b)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将标题化合物分离，为一种黄色泡沫(0.067g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(t，J＝7.0Hz，1H)，7.67(t，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，6.99-6.91(m，3H)，6.57(s，1H)，3.17-3.12(m，4H)，2.97(s，3H)，2.61-2.56(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例67
[8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001801
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(80.0mg，0.314mmol)制备了[8-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色泡沫(0.074g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49m(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(t，J＝6.8Hz，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，3.24-3.19(m，4H)，2.96(s，3H)，2.59-2.54(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例68
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
68a)向8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(0.961g，4.51mmol)和氯化铜(II)二水合物(0.20g，1.2mmol)在12M的盐酸(10.0mL)中的一个冷却的、搅拌的5℃的悬浮液中逐滴加入亚硝酸钠(0.37g，5.4mmol)在水(2mL)中的溶液。注意到温和的气体释放。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。将黄色的混合物用水(80mL)稀释，并且将生成的沉淀过滤、用水漂洗、并且在空气中干燥。分离出8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，为一种浅黄色固体(0.947g，90％)，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.98(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H).MS＝232，234，236(MH)+。
68b)以一种与步骤2d类似的方式，用9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(105.0mg，0.1815mmol)作为配体，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(234.0mg，1.007mmol)和2-甲磺酰基-苯胺盐酸盐(220.0mg，1.059mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苯基)-胺。将反应产物分离，为一种浅黄色固体(0.115g，35％)。MP＝180-182℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.52(s，1H)，8.18(d，J＝6.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.51(d，J＝8.2，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H)，3.12(s，3H).MS＝323，325(MH)+。
68c)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(32.0mg，0.0585mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苯基)-胺(95.0mg，0.294mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(70.0mg，0.366mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将标题化合物分离，为一种浅棕色泡沫(0.077g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(s，1H)，8.11(d，J＝6.5，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.43(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，3.33-3.25(m，4H)，3.13(s，3H)，2.70-2.57(m，4H)，2.39(s，3H).MS＝478(MH)+。
实例69
N(2)，N(8)-双-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580001821
69a)以一种与步骤68a类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(0.50g，2.3mmol)与溴化铜(II)(0.140g，0.627mmol)和48％的水性氢溴酸(5mL，40mmol)制备了2，8-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将反应产物分离，为一种浅黄色固体(0.55g，85％)。MP＝150-151℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.99(d，J＝6.7Hz，1H)，8.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H).MS＝276，278，280(MH)+。
69b)以一种与步骤2d类似的方式，用9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(42.0mg，0.0726mmol)作为配体，从2，8-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3611mmol)和2-甲磺酰基-苯胺盐酸盐(90.0mg，0.433mmol)制备了N(2)，N(8)-双-(2-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将标题化合物分离，为一种灰白色固体(0.022g，13％)。MP＝271-273℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.17(s，1H)，8.71(d，J＝9.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.14(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0Hz，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，6.88(t，J＝7.0Hz，1H)，3.15(s，3H)，3.11(s，3H).MS＝458(MH)+。
实例70
5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
70a)将(4-溴甲基苯基)硼酸(2.00g，9.31mmol)、硫代吗啉1，1-二氧化物(1.50g，11.1mmol)和碳酸钾(2.60g，18.8mmol)在丙酮(25mL，340mmol)中的悬浮液在40℃下加热18小时，然后将其冷却到室温。将挥发物蒸发，并且将残余物悬浮在饱和的水性氯化铵(100mL)中。将水相从蜡质固体中倾倒出，并且将固体溶解在甲醇(50mL)中、过滤以除去不溶解的盐类、并且进行蒸发。分离出4-[(4-二羟硼基苯基)甲基]-硫代吗啉1，1-二氧化物，为一种褐色泡沫。使用粗材料，而未经进一步纯化。
70b)以一种与步骤2c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和4-[(4-二羟硼基苯基)甲基]-硫代吗啉1，1-二氧化物制备了5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将反应产物用于下一步骤。
70c)以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(22.0mg，0.0402mmol)作为配体，从5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(75.0mg，0.210mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(65.0mg，0.255mmol)制备了5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将标题化合物分离，为一种黄色泡沫(0.045g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.00(d，J＝7.0Hz，2H)，7.52-7.43(m，6H)，6.98-6.91(m，3H)，6.67(s，1H)，3.76(s，2H)，3.18-3.03(m，12H)，2.62-2.56(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝532(MH)+。
实例71
5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580001841
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(22.0mg，0.0402mmol)作为配体，从5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(75.0mg，0.210mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(65.0mg，0.255mmol)制备了5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，并且将其分离为一种灰白色固体(0.052g，47％)。MP＝150-152℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.02(d，J＝7.7Hz，2H)，7.55-7.42(m，5H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.0Hz，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.24-3.19(m，4H)，3.14-3.03(m，8H)，2.58-2.53(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝532(MH)+。
实例72
N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580001842
以一种与步骤2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(20.0mg，0.0366mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苯基)-胺(57.0mg，0.176mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(37.0mg，0.193mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，并且将其分离为一种褐色泡沫(0.037g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(s，1H)，8.11(d，J＝6.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57-7.45(m，4H)，7.11(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，2H)，6.78(t，J＝7.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.18-3.12(m，7H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝478(MH)+。
实例73
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001851
73a)向6-溴-吡啶-2-基胺(10.00g，57.8mmol)在1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中逐滴加入乙氧羰基异硫氰酸酯(6.80mL，58.0mmol)。将混合物在氮气气氛下搅拌18小时。将挥发物蒸发以产生一种蜡质的固体，将该蜡质固体用己烷(250mL)研磨并且进行过滤。所回收的固体与所希望的N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲一致，并且将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：12.10(s，1H)，8.80(d，J＝7.9Hz，1H)，8.25(br s，1H)，7.60(t，J＝15Hz，8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)4.31(q，J＝21.4Hz，7.5Hz，2H)，1.35(14.4Hz，7.5Hz，3H).MS＝215(MH)+。
73b)向在甲醇(80mL)和乙醇(80mL)的混合物中的盐酸羟胺(20.0g，288mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30.0mL，172mmol)的经搅拌的悬浮液中加入N-(3-溴-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其加热至60℃持续18小时。将该悬浮液冷却到室温、过滤、并且用甲醇、水、然后是甲醇进行漂洗。所回收的灰白色固体与5-溴-[1，2，4]三
唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(9.04g，74％)一致。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：7.36(m，2H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(br s，2H)MS＝213，215(MH)+。
73c)向一个干燥的管中加入四(三苯膦)钯((0)tetrakis(triphenylphopshine)palladium(0))(1.29g，1.1mmol)、5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.98g，14.0mmol)、(4-甲基磺酰苯基)硼酸(3.08g，15.4mmol)、碳酸钠(3.26g，31.04mmol)、二噁烷(30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(60mL)以及水(30mL)。将该管用高真空抽真空，并且在氮气流下反冲三次。将混合物在氮气下在室温下搅拌2分钟，然后将该管密封并且在80℃下加热18小时。将混合物转移到一个圆底烧瓶中，并且在减压下蒸发。加入水(100mL)，并且将溶液用二氯甲烷(3部分，50mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。将固体用醚/二氯甲烷(4∶1；10mL)研磨、进行过滤、并且用醚进行漂洗。所回收的材料与5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲胺(1.3g，33％)一致。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.21(d，J＝8.0Hz，2H)8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.44(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.10(br s，2H)3.31(s，3H).MS＝289(MH)+。
73d)向一个烘干的管中一次性加入乙酸钯(16.0mg，0.0000713mol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(41.0mg，0.0713mmol)、1，4-二噁烷(5mL)、1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(87μL，0.412mmol)、5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.346mmol)、以及碳酸铯(240mg，0.73mmol)。将反应混合物用高真空抽真空，并且用氮气再增压三次。将该管密封，并且在80℃下加热24小时。将混合物冷却到室温、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗并进行蒸发。通过色谱法将材料进行纯化，该色谱法使用一种ISCO自动纯化装置，该装置使用一个硅胶柱(40g)、连同在二氯甲烷中的0％→20％甲醇的溶剂梯度。分离出[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，为一种橙色的胶粘性固体(0.011g，7％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(s，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝9.6Hz，2H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H).6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，4.10(br s，2H)，3.34(s，3H)，2.54(s，2H)，1.78(br s，2H)，1.24(br s，2H).MS＝478(MH)+。
实例74[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯基-胺(0.022g，17％)，为以上反应的一种副产物，并且将其分离为一种灰白色固体。MP＝221℃dec.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.66(s，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(m，4H)，7.28(m，3H)，6.87(m，1H)，3.34(s，3H).MS＝365(MH)+。
实例75
4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580001871
向一个烘干的管中一次性加入乙酸钯(16.0mg，0.0713mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(41.0mg，0.0713mmol)、甲苯(5mL)、4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.142g，0.412mmol)、5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.346mmol)、以及叔丁醇钠(71mg，0.73mmol)。将反应混合物用高真空抽真空，并且用氮气再增压三次。将该管密封，并且在80℃下加热24小时。将混合物冷却到室温、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗并进行蒸发。通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液将材料纯化。分离出标题化合物4-{4-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为TFA盐，为一种棕绿色粉末(0.011g，6％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(br s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(m，2H)，7.57(m，2H)，7.28(m，1H)，6.99(m，2H)，3.52-3.45(m，4H)，3.34(s，3H)，3.04(s，4H)，1.42(s，9H).MS＝549(MH)+。
实例76
(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001881
76a)以一种与步骤73c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(3.00g，14.0mmol)和苯基硼酸(1.8g，15.0mmol)制备了5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。在Isco硅胶柱(80g)上使用在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液进行色谱分析之后，产物被分离为一种白色粉末(0.567g，19％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：7.94(d，J＝6.9Hz，2H)，7.52(m，4H)，7.37(m，1H)，7.02(d，J＝6.5Hz，1H)，6.02(s，2H).MS＝210(MH)+。
76b)以一种与实例75类似的方式，从5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.476mmol)和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(119μl，0.571mmol)制备了(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺。分离出标题化合物(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺，为TFA盐，为一种灰白色固体(0.0037g，2％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.05(br s，1H)，9.48(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(m，7H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，4.25(m，2H)，3.80-3.40(m，4H)，3.12(m，2H)，2.03(m，2H)，1.89(m，2H).MS＝400(MH)+。
实例77
4-[4-(5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向一个烘干的反应管中一起加入5-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100.0mg，0.476mmol)、4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(194mg，0.571mmol)、2，2’-双(二环己基膦)-1，1’-联苯基(52mg，0.095mmol)、乙酸钯(10.67mg，0.048mmol)、叔丁醇钠(137mg，1.4mmol)、以及二噁烷(2mL)。将反应混合物用高真空抽真空，并且用氮气再增压三次。将该管密封，并且在80℃下加热24小时。将混合物冷却到室温、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗并进行蒸发。通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液，将材料纯化。将标题化合物分离，为TFA盐。MP＝71-73℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(br s，1H)，8.04(m，2H)，7.61(m，7H)，7.13(m，3H)，3.58-3.48(m，4H)，3.11(m，4H)，1.43(s，9H).MS＝471(MH)+。
实例78
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001901
78a)以一种与步骤73c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(3.00g，14.0mmol)和3-甲磺酰基苯基硼酸(3.08g，15.0mmol)制备了5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。在80g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的0％-20％的甲醇梯度作为洗脱液将残余物纯化。分离出5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.10g，52％)，为一种米色粉末。MP＝181-182℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.45(s，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(t，J＝16.1Hz，8.5Hz，1H)，7.55(t，J＝16.1Hz，8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，6.09(s，2H)，3.30(s，3H).MS＝289(MH)+。
78b)以一种与实例77类似的方式，从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(137mg，0.475mmol)和4-(4-溴-苯基)-吗啉(138mg，0.57mmol)制备了[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，以便在40g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的0％-5％的甲醇作为一个洗脱液进行纯化之后产生[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(53.8mg，24％)，为一种黄色粉末。MP＝163℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.38(s，1H)，8.76(m，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(t，J＝15.5Hz，8.5Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.57(m，3H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.50Hz，2H)，3.73(m，4H)，3.33(s，3H)，2.99(m，4H).MS＝450(MH)+。
实例79
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001911
以一种与实例77类似的方式，从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100mg，0.35mmol)和1-溴-3-甲氧基苯(52μL，0.42mmol)制备了[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧苯基)-胺，以便在12g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的0％-5％的甲醇作为一个洗脱液进行纯化之后产生[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-甲氧苯基)-胺(104mg，75％)，为一种黄色粉末。MP＝180℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.66(s，1H)，8.62(m，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(t，J＝16.1Hz，8.0Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(t，J＝16.5Hz，8.0Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.0Hz，2.7Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.33(s，3H).MS＝395(MH)+。
实例80
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001912
以一种与实例77类似的方式，从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(100mg，0.35mmol)和1-溴-2-甲氧基苯(52μL，0.42mmol)制备了[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲氧苯基)-胺，在12g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的0％-5％的甲醇作为一个洗脱液进行纯化之后产生[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲氧苯基)-胺(52mg，38％)，为一种黄色粉末。MP＝88℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.78(br s，1H)，8.79(m.1H)，8.36(d，J＝7.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.1Hz，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.89(t，J＝12.9，8.2，1H)，7.72(m，1H)，7.65(d，J＝9.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝5.9Hz，1H)，6.92(m，2H)，3.87(s，3H)，3.32(s，3H).MS＝395(MH)+。
实例81
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001921
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75mg，0.26mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(73mg，0.28mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以便通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化之后产生[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺TFA盐(19mg，16％)，为一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.46(s，1H)，8.31(d，J＝9.6Hz，2H)，8.14(d，J＝9.6Hz，2H)，7.66(m，2H)7.57(d，J＝12.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝11.2Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.34(s，3H)，3.16(m，2H)，2.91(m，2H)，2.86(m，3H).MS＝463(MH)+。
实例82
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
以一种与实例77类似的方式，从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75mg，0.26mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(73mg，0.28mmol)制备了[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以便通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化之后产生[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺TFA盐(7mg，7％)，为一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.90(br s，1H)，9.46(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(t，J＝16.1Hz，8.0Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.60(m，3H)，7.33(d，J＝6.5Hz，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.33(s，3H)，3.16(m，2H)，2.91(m，2H)，2.85(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例83
N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580001932
83a)以一种与步骤73c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.80g，8.45mmol)和3-甲磺酰氨基苯基硼酸(2.0g，9.30mmol)制备了N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰胺。在80g的Isco硅胶柱上、使用在二氯甲烷中的0-7％的甲醇梯度作为洗脱液将残余物纯化。分离出N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰胺(461mg，18％)，为一种米色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.03(br s，2H)，3.08(s，3H).MS＝304(MH)+。
83b)以一种与实例77类似的方式，将N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰胺(162mg，0.534mmol)与1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(150mg，0.587mmol)合并，以便通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化之后产生N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苯基)-甲磺酰胺TFA盐(13.75mg，5％)，为一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.99(s，1H)，9.41(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.3Hz，1H)，7.50-7.61(m，3H)，7.08-7.42(m，3H)，6.93(d，J＝7.2Hz，2H)，3.67(m，2H)，3.18(m，4H)，3.07(s，3H)，2.86(br s，5H).MS＝478(MH)+。
实例84
N-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580001941
84a)以一种与步骤73c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.80g，8.45mmol)和4-甲磺酰氨基苯基硼酸(2.0g，9.30mmol)制备了N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰胺。在40g的Isco硅胶柱上、使用在二氯甲烷中的0-15％的甲醇梯度作为洗脱液将残余物纯化。分离出N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰胺(389mg，15％)，为一种米色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.06(s，1H)，7.96(d，J＝10.7Hz，2H)，7.49(t，J＝17.1Hz，7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，3H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.01(s，2H)，3.09(s，3H).MS＝304(MH)+。
84b)以一种与实例77类似的方式，将N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-苯基]-甲磺酰胺(162mg，0.534mmol)与1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(150mg，0.587mmol)合并，以便通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化之后产生N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-苯基)-甲磺酰胺TFA盐(14mg，6％)，为一种黄色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.13(s，1H)，9.40(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝9.6Hz，2H)，4.16(m，2H)，3.68(m，2H)，3.20(m，3H)，3.12(s，3H)，2.86(m，5H).MS＝478(MH)+。
实例85
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(125mg，0.43mmol)和4-(4-溴苄基)吗啉(122mg，0.48mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，以便在4g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的甲醇(0-20％)作为洗脱液进行纯化之后产生5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(73mg，37％)，为一种灰白色粉末。MP＝222-223℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.66(s，1H)，8.32(d，J＝7.50Hz，2H)，8.15(d，J＝7.50Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.30(d，J＝6.42Hz，1H)，7.20(d，J＝8.60Hz，2H)，3.55(br s，4H)，3.40-3.32(m，5H)，2.32(br s，4H).MS＝465(MH)+。
实例86
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580001961
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(125mg，0.43mmol)和1-(4-溴苄基)-4-甲基哌嗪(129mg，0.48mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，以便在4g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的甲醇(0-20％)作为洗脱液进行纯化之后产生[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺(82mg，40％)，为一种黄色粉末。MP＝207-208℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.64(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(m，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(d，J＝7.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，2H)，3.40-3.33(m，5H)，2.46-2.18(m，8H)，2.14(s，3H).MS＝477(MH)+。
实例87
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001971
以一种与实例77类似的方式，从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(125mg，0.43mmol)和4-(4-溴苄基)吗啉(122mg，0.48mmol)制备了[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺，以便在4g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的甲醇(0-20％)作为洗脱液进行纯化之后产生5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(118mg，59％)，为一种灰白色粉末。MP＝210-211℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.64(s，1H)，8.78(s，1H)，8.36(d，J＝7.50Hz，1H)，8.11(d，J＝7.50，1H)，7.89(t，J＝15.0Hz，7.50Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.63(m，3H)，7.35(d，J＝7.50Hz，1H)，7.18(d，J＝9.6Hz，2H)3.55(m，4H)，3.40-3.28(m，5H)，2.32(m，4H).MS＝464(MH)+。
实例88
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
以一种与实例77类似的方式，从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(125mg，0.43mmol)和1-(4-溴苄基)-4-甲基哌嗪(129mg，0.48mmol)制备了[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺，以便在4g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的甲醇(0-20％)作为洗脱液进行纯化之后产生[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺(91mg，44％)，为一种灰白色粉末。MP＝232-234℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(br s，1H)，8.78(s，1H)，8.36(d，J＝7.50Hz，1H)，8.11(d，J＝7.50Hz，1H)，7.87(t，J＝17.1Hz，8.5Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，3H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，9.63Hz，2H)，3.37-3.30(m，5H)，2.31(br s，8H)，2.15(s，3H).MS＝477(MH)+。
实例89
[1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
Figure BDA0000116111580001981
从5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50mg，0.20mmol)和1-(4-异氰酸基-苯基)-4-甲基-哌嗪(133mg，0.52mmol)在回流THF下持续24小时，制备了[1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲。将反应蒸发，并且通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化。分离出[1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲TFA盐(2.3mg，3.3％)，为一种灰白色的膜。1H NMR(400MHz，D3COD，δ，ppm)：8.62(s，1H)，8.34(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71-7.89(m，3H)，7.40(m，3H)，7.02(d，J＝7.50Hz，2H)，3.50-3.25(m，8H)，3.19(s，3H)，2.96(s，3H).MS＝506(MH)+。
实例90
1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲
Figure BDA0000116111580001991
从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(50mg，0.20mmol)和1-(4-异氰酸基-苯基)-4-甲基-哌嗪(133mg，0.52mmol)在回流THF下持续24小时，制备了[1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲。将反应蒸发，并且通过制备型HPLC、在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化。分离出1-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-脲TFA盐(1.4mg，1.5％)，为一种灰白色的膜。1H NMR(400MHz，D3COD，δ，ppm)：8.28(d，J＝8.6Hz，2H)，8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71-7.84(m，2H)，7.38(m，3H)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，3.50-3.20(m，11H)，2.83(s，3H).MS＝506(MH)+。
实例91
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580001992
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(115mg，0.40mmol)和对-溴苯甲醚(82mg，0.44mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，以便在12g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的甲醇(0-10％)作为洗脱液进行纯化之后产生[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(17mg，11％)，为一种黄色粉末。MP＝229℃(dec.).1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.43(s，1H)，8.32(d，J＝7.50Hz，2H)，8.14(d，J＝7.50Hz，2H)，7.54-7.71(m，4H)，7.27(d，J＝6.4Hz，1H)，6.87(d，J＝7.5Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.34(s，3H).MS＝395(MH)+。
实例92
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002001
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75mg，0.26mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(73mg，0.29mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以便在12g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的甲醇(0-10％)作为洗脱液进行纯化之后产生[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(52mg，43％)，为一种黄色粉末。MP＝251℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，2H)，8.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61-7.72(m，2H)，7.53(s，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(t，J＝15.0Hz，8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45(d，J＝7.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.04(s，4H)，2.44(s，4H)，2.22(s，3H).MS＝463(MH)+。
实例93
(4-甲磺酰基-苯基)-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580002011
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75mg，0.26mmol)和1-溴-4-甲磺酰基苯(73mg，0.29mmol)制备了(4-甲磺酰基-苯基)-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，以便通过制备型HPLC在Phenomenex Luna柱上使用0.1％的在MeCN中的TFA以及0.1％的在水中的TFA作为洗脱液进行纯化之后产生(4-甲磺酰基-苯基)-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺TFA盐(11mg，43％)，为一种白色粉末。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.36(s，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，2H)，8.17(d，J＝8.6Hz，2H)7.74(m，6H)，7.37(s，1H)，3.34(s，3H)，3.13(s，3H).MS＝484(MH)+。
实例94
(3-甲磺酰基-苯基)-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580002012
以一种与实例77类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75mg，0.26mmol)和1-溴-3-甲磺酰基苯(73mg，0.29mmol)制备了(3-甲磺酰基-苯基)-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺，以便在用甲醇研磨之后产生(3-甲磺酰基-苯基)-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺(47mg，39％)，为一种白色粉末。MP＝279℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.18(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.70-7.81(m，3H)，7.55(t，J＝17.4Hz，8.0Hz，1H)，7.36-7.45(m，2H)，3.30(s，3H)，3.17(s，3H).MS＝443(MH)+。
实例95
5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-(4-甲氧苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580002021
95a)以一种与步骤73c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(368mg，1.73mmol)和4-[(4-二羟硼基苯基)甲基]-硫代吗啉1，1-二氧化物(0.512mg，1.90mmol)制备了5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。在12g的Isco硅胶柱上使用在二氯甲烷中的0-15％的甲醇梯度作为洗脱液将残余物纯化。分离出5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(490mg，79％)，为一种米色泡沫。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(m，3H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.78(s，2H)，3.15(s，4H)，2.91(s，4H).MS＝358(MH)+。
95b)以一种与实例77类似的方式，将5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.140mmol)与1-溴-4-甲氧基苯(29mg，0.154mmol)合并，以产生5-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-(4-甲氧苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(28mg，42％)，为一种米色固体。通过用甲醇研磨将材料进行纯化。MP＝241℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.37(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.67(m，6H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.69(s，3H)，3.15(br s，4H)，2.92(br s，4H).MS＝464(MH)+。
实例96
[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-(3-硝基-苄基)-胺
Figure BDA0000116111580002031
96a)向一个烘干的管中加入乙酸钯以及9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨。将混合物在真空下抽真空，并且用氮气吹扫三次。将该混合物保持在氮气流下。加入氮气吹扫的1，4-二噁烷，并且在室温下搅拌30分钟。一起加入8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(来自实例68a)、3-硝基-苄基-氯化胺、以及碳酸铯。将混合物在室温下搅拌10分钟。在冷却到室温之前，将该管密封并且在80℃下加热18小时。将混合物过滤通过一个c盐塞段、用二氯甲烷漂洗并且进行蒸发以提供一种棕色固体。ISCO硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)给出了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-硝基-苄基)-胺。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.28(s，1H)，8.10(d，J＝6.8Hz，2H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.47(m，1H)，6.95(dd，J＝7.4Hz，7.7Hz，1H)，6.47(d，J＝7.6Hz，1H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H).MS＝304.0(MH)+。
96b)将(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-硝基-苄基)-胺溶解在1-甲基哌嗪中，并且将反应在微波中加热到200℃持续60分钟。将反应用水进行稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层经MgSO4干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将所生成的残余物通过Gilson HPLC进行纯化以提供标题化合物，获得了[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-(3-硝基-苄基)-胺，它为一种黄色冻干物(lyophilate)(43％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.80(bs，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.7Hz，7.7Hz，1H)，6.87(bs，1H)，6.71(dd，J＝6.7Hz，7.3Hz，1H)，6.32(d，J＝7.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.23(d，J＝14Hz，2H)，3.51(d，J＝11.8Hz，2H)，3.28(m，2H)，3.17(m，2H)，2.50(s，3H).MS＝368.1(MH)+。
实例97回收(3-氨基-苄基)-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-胺，为该反应的一种副产物，并且被获得为一种棕色冻干物(29％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.98(bs，1H)，7.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.25(bs，1H)，7.03(m，2H)，6.90(m，1H)，6.71(m，1H)，6.78(bs，2H)，(6.25(d，J＝7.6Hz，1H)，4.43(bs，2H)，4.21(m，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H).MS＝338.1(MH)+。
实例98
(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-硝基-苄基)-胺
Figure BDA0000116111580002041
以一种与步骤96b类似的方式，使用吗啉制备了(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-硝基-苄基)-胺。获得了标题化合物，为一种浅黄色冻干物(8％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.25(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.83(m，2H)，6.82(bs，1H)，6.65(dd，J＝7.4Hz，7.2Hz，1H)6.27(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.72(bm，4H)，3.46(bm，4H).MS＝355.0(MH)+。
实例99
[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-吡啶-3-基甲基-胺
Figure BDA0000116111580002051
以一种与步骤96b类似的方式，使用4-氨基-1-甲基哌啶制备了[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-吡啶-3-基甲基-胺。将标题产物分离，为一种黄色的膜(20％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ，ppm)：8.75(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.9Hz，6.8Hz，1H)，7.77(d，J＝6.5Hz，1H)，6.68(m，1H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，4.69(m，2H)，4.29(bd，J＝13.6Hz，2H)，3.02(dd，J＝13.0Hz，2H)，2.86(bs，1H)，2.02(bd，J＝12.4Hz，2H)，1.63(bd，J＝8.8Hz，2H).MS＝355.0(MH)+。
实例101
N(2)-(2-吗啉-4-基-乙基)-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002052
以一种与步骤96b类似的方式，使用N-(2-氨乙基)吗啉制备了N(2)-(2-吗啉-4-基-乙基)-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将标题化合物分离，为一种深绿色的膜(70％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ，ppm)：8.87(s，1H)，8.77(d，J＝5.4Hz，1H)，8.62(8.0Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.89(d，J＝6.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.2Hz，6.9Hz，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.95(bm，4H)，3.81(m，2H)，3.62(bm，2H)，3.51(m，2H)，3.31(bm，2H).MS＝354.2(MH)+。
实例102
8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002061
102a)以一种与步骤2a-b类似的方式，从3-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-基胺、乙氧羰基异硫氰酸酯、以及盐酸羟胺制备了8-溴-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.24(s，1H)，8.08(s，1H)，6.62(bs，2H).MS＝282.9(MH)+。
102b)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和(4-甲基磺酰苯基)硼酸制备了8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，以给出一种白色固体(67％)。MP＝236-237℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.28(s，1H)，8.42(d，J＝7.8Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，2H)，6.58(bs，2H)，3.29(s，3H).MS＝356.33(MH)+。
102c)以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(产率2％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.84(s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，2H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81(s，1H)，6.95(m，2H)，6.64(d，1H)，3.32(bm，4H)，3.14(s，3H)，2.67(bm，4H)，2.44(s，3H).MS＝531.1(MH)+。
实例103
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002071
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(产率21％)。MP 126-134℃.1H NMR(400MHz，(CDCl3，δ，ppm)：8.82(s，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，2H)，8.13(d，J＝7.3Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.21(bm，4H)，3.13(s，3H)，2.66(bm，4H)，2.40(s，3H).MS＝531.0(MH)+。
实例104
[8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BDA0000116111580002072
以一种与步骤2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(产率16％)。MP 210-215℃.1H NMR(400MHz，(CDCl3，δ，ppm)：8.79(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝7.3Hz，2H)，7.90(d，1H)，7.80(s，1H)，7.49(d，J＝ 8.2Hz，2H)，6.99(d，J＝ 8.2Hz，2H)，6.96(d，1H)，6.88(s，1H)，3.21(bm，4H)，3.13(s，3H)，2.66(bm，4H)，1.57(s，3H).MS＝532.1(MH)+。
实例105
[6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-双-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002081
105a)向在乙酸(30.0mL，528mmol)中的5-氟-吡啶-2-基胺(3.00g，26.8mmol)的80℃的溶液中加入在乙酸(5.50mL，96.7mmol)中的溴(5.50mL，107mmol)。将温度维持1小时。将该反应倒在冰上、进行中和、并且用EtOAc进行萃取。将有机层用ISCO硅胶色谱进行纯化以给出3-溴-5-氟-吡啶-2-基胺。以一种与步骤2a-b类似的方式，从3-溴-5-氟-吡啶-2-基胺制备了6-氟-8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，以给出一种白色固体(80％)。MP＝243-246℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.97(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.28(bs，2H).MS＝231.0(MH)+。
105b)以一种与步骤2c类似的方式，从8-溴-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和(4-甲基磺酰苯基)硼酸制备了6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，以给出一种褐色固体(45％)。MP＝226-234℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.00(s，1H)，8.43(d，J＝7.8Hz，2H)，8.06-8.00(m，3H)，6.27(bs，2H)，3.28(s，3H).MS＝307.0(MH)+。
105c)以一种与步骤2d类似的方式，从6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪制备了[6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-双-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种黄色固体(产率14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.32(m，2H)，8.10(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，7.01(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，3.31(bm，4H)，3.18(bm，4H)，3.12(s，3H)，2.62(bm，4H)，2.58(bm，4H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)。
实例106
[6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002091
以一种与步骤2d类似的方式，从6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪制备了[6-氟-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种橙色固体(产率23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.45(s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，2H)，8.11(d，J＝7.7Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝11.5Hz，7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.9Hz，2H)，6.76(s，1H)，3.27(bm，4H)，3.12(s，3H)，2.62(bm，4H)，2.38(s，3H)。
实例107
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
107a)以一种与步骤2c类似的方式，从6-氯-吡嗪-2-基胺和(4-甲基磺酰苯基)硼酸制备了6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡嗪-2-基胺，以给出一种灰白色固体(99％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.39(s，1H)，8.25(d，7.6Hz，2H)8.02(d，7.6Hz，2H)，7.95(s，1H)，6.70(bs，2H)，3.26(s，3H)。
107b)以一种与步骤2a-b类似的方式，从6-(4-甲磺酰基-苯基)-吡嗪-2-基胺制备了5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺。(37％)，MS＝291.1(MH)+。
107c)以一种与步骤2d类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，并且将其分离为一种浅橙色冻干物(产率3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.0(s，1H)，9.62(bs，1H)，9.14(s，1H)，8.42-8.40(m，3H)，8.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.18(m，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72(bd，2H)，3.52(bd，2H)，3.39(s，3H)，3.17(m，2H)，2.93(m，2H)，2.87(s，3H).MS＝464.1(MH)+。
实例108
[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺
Figure BDA0000116111580002111
108a)从3，5-二溴-吡啶(1.00g，4.22mmol)和1-甲基哌嗪(0.936mL，8.44mmol)(将它们合并并且在一个微波小瓶中加热到180℃持续2小时)制备了1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲基-哌嗪。将反应混合物吸收在二氯甲烷中，并且通过硅胶色谱(在二氯甲烷中的0-10％甲醇)进行纯化以给出一种澄清的油(37％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.29(m，1H)，3.25(bm，4H)，2.58(bm，4H)，2.35(s，3H)。
108b)以一种与步骤2d类似的方式，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺和1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲基-哌嗪制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺，并且将其分离为一种灰白色冻干物(产率4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.5(bs，1H)，9.86(bs，1H)，9.22(s，1H)，8.49(s，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，2H)，8.05(d，J＝16.5Hz，2H)，3.84(bm，2H)，3.55(bm，2H)，3.38(s，3H)，3.20(bm，2H)，3.09(bm，2H)，2.88(s，3H).MS＝465.1(MH)+。
实例109.N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002112
109a)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250.0mg，1.075mmol)和3-甲磺酰基-苯胺盐酸盐(245-0mg，1.180mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苯基)-胺。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.268g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.10(d，J＝6.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.03(s，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，3.09(s，3H).MS＝323，325(MH)+。
109b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苯基)-胺(75.0mg，0.232mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(50.0mg，0.261mmol)制备了N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.009g，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.02(d，J＝6.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.59-7.43(m，5H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.79(t，J＝7.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.19-3.14(m，4H)，3.07(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝478(MH)+。
实例110.N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002121
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苯基)-胺(75.0mg，0.232mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(50.0mg，0.261mmol)制备了N(8)-(3-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.013g，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.05(d，J＝6.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.81(t，J＝7.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，3.30-3.25(m，4H)，3.08(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝478(MH)+。
实例111.N-甲基-N-(3-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002131
111a)使用Paar装置，用10％钯碳(湿度50％)(5∶45∶50，钯∶碳黑∶水，5.71g，2.68mmol)和氢(50psi)，在2∶1的乙酸乙酯∶甲醇(150mL)中，通过氢化作用，从N-甲基-N-(3-硝基-吡啶-2-基)-甲磺酰胺(6.20g，26.8mmol)制备了(如在J.Med.Chem.，2007，50，3431中所述而制备)N-(3-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺。将混合物在Paar装置上摇动，直到氢的吸附停止为止。将混合物脱气、用氮气反冲、过滤通过一个硅藻土塞段、并且用二氯甲烷漂洗。将滤液在减压下蒸发。将产物分离，为棕色固体(5.15g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.85(dd，J＝3.7，2.5Hz，1H)，7.10-7.08(m，2H)，4.24(brs，2H)，3.23(s，3H)，3.08(s，3H).MS＝202(MH)+。
111b)以一种与实例2d类似的方式，从N-(3-氨基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(238.0mg，1.183mmol)和8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250.0mg，1.075mmol)制备了N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.185g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.18-8.15(m，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.07(s，3H).MS＝353，355(MH)+。
111c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.212mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(45.0mg，0.235mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.017g，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11-8.06(m，2H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.78-6.73(m，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.29-3.24(m，4H)，3.09(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝518(MH)+。
实例112.(4-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580002141
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-溴-4-甲磺酰基-苯(75.0mg，0.319mmol)制备了(4-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为褐色固体(0.063g，55％)。MP＝280-282℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.56(d，J＝5.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.77(d，J＝7.3Hz，2H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.14-7.09(m，1H)，3.11(s，3H)，3.06(s，3H).MS＝443(MH)+。
实例113.(3-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-溴-3-甲磺酰基-苯(75.0mg，0.319mmol)制备了(3-甲磺酰基-苯基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种黄色固体(0.089g，77％)。MP＝230-234℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.55(d，J＝6.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.26(d，J＝7.9Hz，2H)，8.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.17(s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，3.11(s，6H).MS＝443(MH)+。
实例114.N-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580002152
114a)向硫代吗啉1，1-二氧化物(0.36g，2.7mmol)和碳酸钾(0.37g，2.7mmol)在丙酮(5mL)中的一种充分搅拌的悬浮液中加入1-溴-4-氯甲基-苯(0.50g，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。将混合物过滤，并且将挥发物蒸发。将残余物悬浮在醚(100mL)中、进行过滤、并且蒸发至一种固体。通过色谱法将材料进行纯化，该色谱法使用了ISCO自动纯化装置(24g硅胶柱，在己烷中的10％→100％乙酸乙酯)。分离出4-(4-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物，为一种白色固体(0.72g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.08-2.94(m，8H).MS＝304，306(MH)+。
114b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(4-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(90.0mg，0.296mmol)制备了N-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.039g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.7Hz，1H)，8.23(d，J＝7.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，3.62(s，2H)，3.10(s，3H)，3.08-3.03(m，4H)，3.02-2.97(m，4H).MS＝512(MH)+。
实例115.N-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-5-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580002161
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(4-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(90.0mg，0.296mmol)制备了N-{4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-5-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将产物分离，为一种浅橙色泡沫(0.040g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.25(d，J＝7.9Hz，2H)，8.14(d，J＝7.4Hz，2H)，7.59-7.56(m，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，6.94(s，1H)，3.61(s，2H)，3.16(s，3H)，3.08-3.03(m，4H)，3.01-2.96(m，4H).MS＝512(MH)+。
实例116.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002171
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(29.0mg，0.0530mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和1-(3-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪(77.0mg，0.286mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.036g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.54(s，2H)，3.10(s，3H)，2.70-2.32(m，8H)，2.29(s，3H).MS＝477(MH)+。
实例117.[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580002181
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(29.0mg，0.0530mmol)作为配体，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(3-溴-苄基)-吗啉(75.0mg，0.293mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺。将产物分离，为黄色泡沫(0.042g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.27(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59-7.47(m，4H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝4.5，3.9Hz，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，3.73-3.67(m，4H)，3.50(s，2H)，3.15(s，3H)，2.50-2.42(m，4H).MS＝464(MH)+。
实例118.[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002182
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
(75.0mg，0.260mmol)和1-(3-溴-苄基)-4-甲基-哌嗪(77.0mg，0.286mmol)制备了[5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.043g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.27(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.45-7.43(m，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，3.50(s，2H)，3.15(s，3H)，2.70-2.32(m，8H)，2.28(s，3H).MS＝477(MH)+。
实例119.N-{4-[2-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002191
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[4-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和4-(4-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(80.0mg，0.263mmol)制备了N-{4-[2-({4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺。将产物分离，为一种橙色固体(0.083g，65％)。MP＝177-180℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.45(dd，J＝6.7，1.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60-7.52(m，5H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.62(s，2H)，3.39(s，3H)，3.08-2.96(m，8H)，2.90(s，3H).MS＝541(MH)+。
实例120.N-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580002201
120a)向硫代吗啉1，1-二氧化物(0.72g，5.4mmol)和碳酸钾(0.74g，5.4mmol)在丙酮(10mL)中的一种悬浮液中加入溴-3-氯甲基-苯(0.62mL，4.9mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且蒸发至一种蜡质的固体。通过色谱法将材料进行纯化，该色谱法使用ISCO自动纯化装置(24g硅胶柱，在己烷中的10％→100％乙酸乙酯)。分离出4-(3-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物，为一种澄清的粘性油，该粘性油被固化成一种白色固体(1.0g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.49(s，1H)，7.41(ddd，J＝6.9，1.9，1.9Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，3.62(s，2H)，3.10-2.96(m，8H).MS＝304，306(MH)+。
120b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(29.0mg，0.0530mmol)作为配体，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(3-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(90.0mg，0.296mmol)制备了N-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.046g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.52(dd，J＝6.7，1.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.H Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.48(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(t，J＝7.1Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，3.70(s，2H)，3.13-3.01(m，11H).MS＝512(MH)+。
实例121.N-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-5-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580002211
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从5-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(75.0mg，0.260mmol)和4-(3-溴-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(90.0mg，0.296mmol)制备了N-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-5-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.042g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8..26(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝4.3Hz，1H)，6.96-6.91(m，2H)，3.65(s，2H)，3.16(s，3H)，3.07-2.97(m，8H).MS＝512(MH)+。
实例122.N-甲基-N-[3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002212
122a)使用Paar装置，用10％钯碳(湿度50％)(5∶45∶50，钯∶碳黑∶水，5.71g，2.68mmol)和氢(50psi)，在7M的在甲醇(100mL)中的氨中，通过氢化作用，从N-(3-氰基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(3.35g，15.8mmol)制备了(如在J.Heterocyclic Chemistry，1979，16，1361-1363中所述而制备)
N-(3-氨甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺。将混合物在Paar装置上摇动，直到氢的吸附停止为止。将混合物脱气、用氮气反冲、过滤通过一个硅藻土塞段、并且用二氯甲烷漂洗。将滤液在减压下蒸发。将产物分离，为浅黄色的油(3.20g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.37(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.26(s，3H)，3.08(s，3H).MS＝216(MH)+。
122b)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.4302mmol)和N-(3-氨甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(102.0mg，0.4738mmol)制备了N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色固体(0.056g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝4.6Hz，1H)，8.11(d，J＝6.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.26(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62(d，J＝6.3，2H)，3.24(s，3H)，3.16(s，3H).MS＝367，369(MH)+。
122c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(47.0mg，0.246mmol)制备了N-甲基-N-[3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.030g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.40(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝6.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29-7.24(m，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.63(t，J＝7.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.28(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28(t，J＝6.2Hz，1H)，4.76(d，J＝6.3Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.18-3.13(m，4H)，3.09(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝522(MH)+。
实例123.N-甲基-N-[3-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002231
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(47.0mg，0.247mmol)制备了N-甲基-N-[3-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.061g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69-6.62(m，2H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29(t，5.8Hz，1H)，4.77(d，J＝6.2Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.09(s，3H)，3.01-2.94(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，3.10-2.00(m，2H)，1.87-1.73(m，4H).MS＝521(MH)+。
实例124.N-甲基-N-[3-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002232
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(51.0mg，0.247mmol)制备了(如在J.Med.Chem.，2006，49，4451-4454中所述而制备)N-甲基-N-[3-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并
[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.021g，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.42-8.39(m，1H)，7.85(d，J＝7.6z，1H)，7.80(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.64(t，J＝7.4Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.29(d，J＝7.8Hz，1H)，5.27(t，J＝6.2，1H)，4.77(d，J＝6.4Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.09(s，3H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68-2.58(m，4H)，1.86-1.76(m，4H).MS＝537(MH)+。
实例125.N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002241
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苯基)-胺(75.0mg，0.232mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(53.0mg，0.279mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.063g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(s，1H)，8.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.58-7.48(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.83-6.77(m，2H)，3.14(s，3H)，3.01-2.94(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.87-1.73(m，4H).MS＝477(MH)+。
实例126.N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002251
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苯基)-胺(75.0mg，0.232mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(58.0mg，0.281mmol)制备了(如在J.Med.Chem.，2006，49，4451-4454中所述而制备)N(8)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.064g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(s，1H)，8.11(d，J＝6.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79(t，J＝6.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.68-2.58(m，4H)，1.86-1.76(m，4H).MS＝493(MH)+。
实例127.N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺
127a)将碳酸钾(0.56g，4.0mmol)和丙酮(20mL)装入一个圆底烧瓶。向该悬浮液中加入N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(1.0g，3.4mmol)，随后加入碘代甲烷(0.25mL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)进行稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗、并且蒸发至一种粘性的油。使材料经受高真空18小时。分离出N-甲基-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺，为浅黄色固体(1.03g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.76-7.70(m，2H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.86(s，3H)，1.35(s，12H).MS＝312(MH)+。
127b)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(500.0mg，2.347mmol)和N-甲基-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(800.0mg，2.571mmol)制备了N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种白色泡沫(0.529g，71％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.57(d，J＝6.5Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，6.12(s，2H)，3.31(s，3H)，3.01(s，3H).MS＝318(MH)+。
127c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(67.0mg，0.262mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.033g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝6.6，1H)，8.13(s，3H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.44(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.64(s，1H)，3.42(s，3H)，3.19-3.14(m，4H)，2.89(s，3H)，2.63-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例128.N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002271
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(71.0mg，0.263mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.018g，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.31(d，J＝6.4Hz，1H)，8.13(s，3H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98-6.90(m，3H)，6.68(s，1H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.96-2.88(m，5H)，2.64(br s，4H)，1.87-1.77(m，4H).MS＝507(MH)+。
实例129.N-甲基-N-(3-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002272
129a)将4-(3-溴-苯基)-哌啶盐酸盐(1.0g，3.6mmol)、在水中的37％的甲醛(3.7mL，120mmol)、乙酸(0.25mL，4.4mmol)以及甲醇(20mL)的混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物在冰/水浴中冷却到10℃。逐滴加入氰基硼氢化钠(3.0g，48mmol)。注意到温和的放热。将混合物搅拌，并且在18小时内加温到室温。将该混合物倒入饱和的水性氯化铵(200mL)中，并且在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(3x 75ml)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种油。将残余物在醚(200mL)中研磨、并且进行过滤。将滤液蒸发至一种油(0.585g)。将该油溶解在醚中并且进行搅拌。逐滴加入氯化氢(在醚中2.0M，2.0mL)，并且搅拌30分钟。将沉淀过滤，并且用醚进行漂洗。分离出4-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐，为一种粗制的白色固体(0.432g，41％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.52(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.37-7.21(m，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.75(s，3H)，2.15-2.78(m，4H).MS＝254，256(MH)+。
129b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[3-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和4-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐(76.0mg，0.262mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.093g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(d，J＝6.6Hz，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，6.98(t，J＝7.1Hz，1H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.42(s，3H)，3.03-2.96(m，2H)，2.90(s，3H)，2.55-2.45(m，1H)，2.34(s，3H)，2.12-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H).MS＝491(MH)+。
实例130.N-甲基-N-(2-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002281
130a)将碳酸钾(0.56g，4.0mmol)和丙酮(20mL)装入一个圆底烧瓶。向该悬浮液中加入N-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(1.0g，3.4mmol)，随后加入碘代甲烷(0.25mL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)进行稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗、并且蒸发至一种粘性的油。使材料经受高真空18小时。分离出N-甲基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺，为一种白色固体(1.01g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.81(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.9，7.9，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，3.32(s，3H)，2.93(s，3H).MS＝334(M+Na)+。
130b)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(625.0mg，2.934mmol)和N-甲基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(1,000.0mg，3.2133mmol)制备了N-[2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种白色固体(0.479g，51％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.52(d，J＝6.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(t，J＝7.1Hz，1H)，5.94(s，2H)，3.10(s，3H)，2.85(s，3H).MP＝209-211℃.MS＝318(MH)+。
130c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.236mmol)和4-(3-溴-苯基)-1-甲基-哌啶盐酸盐(76.0mg，0.262mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.099g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(dd，J＝6.8，0.9Hz，1H)，7.59-7.36(m，7H)，7.28-7.23(m，1H)，6.98(t，J＝7.1Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.17(s，3H)，3.02-2.95(m，2H)，2.74(s，3H)，2.53-2.43(m，1H)，2.34(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.89-1.78(m，4H).MS＝491(MH)+。
实例131.N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002301
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.212mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(50.0mg，0.261mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.035g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.09(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，8.06(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.74(t，J＝7.3Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.33(s，3H)，3.19-3.14(m，4H)，3.10(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝508(MH)+。
实例132.N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002302
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.212mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(53.0mg，0.257mmol)制备了(如在J.Med.Chem.，2006，49，4451-4454中所述而制备)N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.023g，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.09(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，6.74(t，J＝7.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.10(s，3H)，2.09(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67-2.57(m，4H)，1.87-1.77(m，4H).MS＝523(MH)+。
实例133.N-甲基-N-(3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002311
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.212mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(49.0mg，0.258mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.029g，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.09(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.76(t，J＝7.0Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.01-2.94(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.87-1.74(m，4H).MS＝507(MH)+。
实例134.N-(3-{[2-(4-甲磺酰基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和4-甲磺酰基-苯胺(39.0mg，0.228mmol)制备了N-(3-{[2-(4-甲磺酰基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离为一种褐色泡沫(0.009g，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，7.92-7.83(m，4H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.74(t，J＝7.5Hz，1H)，6.38(d，J＝7.7Hz，1H)，5.37(t，J＝6.4Hz，1H)，4.78(d，J＝6.3Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.10(s，3H)，3.05(s，3H).MS＝502(MH)+。
实例135.N-(3-{[2-(3-甲磺酰基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002322
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和3-甲磺酰基-苯胺盐酸盐(39.0mg，0.188mmol)制备了N-(3-{[2-(3-甲磺酰基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.010g，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.42(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.53(d，J＝4.9Hz0，1H)，7.29(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.72(t，J＝7.5Hz，1H)，6.36(d，J＝7.7HZ，1H)，5.36(t，J＝6.3Hz，1H)，4.78(d，J＝6.1Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.10(s，6H).MS＝502(MH)+。
实例136.N-甲基-N-[3-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002331
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(44.0mg，0.230mmol)制备了N-甲基-N-[3-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.037g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝4.6，1.6Hz，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.06(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.30(d，J＝7.7Hz，1H)，5.29(t，J＝6.3Hz，1H)，4.76(d，J＝6.2Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.29-3.24(m，4H)，3.09(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝522(MH)+。
实例137.N-[3-({2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(50.0mg，0.226mmol)制备了N-[3-({2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.049g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.40(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝6.7HZ，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，6.65-6.57(m，3H)，6.28(d，J＝7.7Hz，1H)，5.29(t，J＝6.1Hz，1H)，4.76(d，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.32(s，3H)，3.18-3.13(m，4H)，3.09(s，3H)，2.63-2.58(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝552(MH)+。
实例138.N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002342
138a)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(470.0mg，2.022mmol)和2-甲磺酰基-苄胺盐酸盐(500.0mg，2.255mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苄基)-胺。将产物分离，为一种黄色固体(0.45g，66％)。MP＝161-163℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，6.88(t，J＝7.5Hz，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43(t，J＝5.9Hz，1H)，4.98(d，J＝6.1Hz，2H)，3.15(s，3H).MS＝337，339(MH)+。
138b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(47.0mg，0.246mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.035g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝6.5Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.41(d，J＝7.7Hz，1H)，5.199t，J＝6.1Hz，1H)，4.96(d，J＝6.1Hz，2H)，3.20-3.14(m，7H)，2.69-2.58(m，4H)，2.39(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例139.N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002351
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(47.0mg，0.246mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.023g，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，6.72-6.67(m，2H)，6.57(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.43(d，J＝7.6hZ，1H)，5.33(t，J＝6.1Hz，1H)，4.96(d，J＝6.2Hz，2H)，3.29-3.24(m，4H)，3.16(s，3H)，2.61-2.56(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例140.N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002361
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(47.0mg，0.247mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.042g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(d，J＝8.2Hz.1H)，7.85(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(t，J＝7.4Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29(t，J＝6.1Hz，1H)，4.96(d，J＝6.1Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.01-2.94(m，2H)，2.50-2.39(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.86-1.73(m，4H).MS＝491(MH)+。
实例141.N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002362
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(51.0mg，0.247mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.037g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝6.6Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.52(t，J＝6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(t，J＝7.5Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28(t，J＝6.0Hz，1H)，4.96(d，J＝6.2Hz，2H)，4.12(t，J＝5.6Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.96-2.88(m，2H)，2.67(br s，4H)，1.89-1.76(m，4H).MS＝507(MH)+。
实例142.(S)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
Figure BDA0000116111580002371
142a)以一种与实例68a类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(1.0g，3.46mmol)制备了2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，并且将其分离为一种浅黄色固体(1.01g，95％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.03(d，J＝6.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，2H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(t，J＝7.0Hz.1H)，3.29(s，3H).MS＝308(MH)+。
142b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(36.0mg，0.0658mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3249mmol)和(S)-1-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇(84.0mg，0.357mmol)制备了(S)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇。
将产物分离，为一种黄色泡沫(0.085g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.1Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.87(s，1H)，6.61-6.57(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.33-3.21(m，5H)，3.10(s，3H)，2.90-2.82(m，2H)，2.62-2.55(m 2H)，2.43-2.30(m，2H)，1.17(d，J＝6.1Hz，3H).MS＝507(MH)+。
实例143.(R)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇
Figure BDA0000116111580002381
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(36.0mg，0.0658mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3249mmol)和(R)-1-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇(84.0mg，0.357mmol)制备了(R)-1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.105g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.1Hz，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.88(s，1H)，6.59(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.33-3.21(m，5H)，3.10(S，3H)，2.90-2.82(m，2H)，2.62-2.55(m，2H)，2.43-2.30(m，2H)，1.17(d，J＝6.1Hz，3H).MS＝507(MH)+。
实例144.1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure BDA0000116111580002391
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(36.0mg，0.0658mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3249mmol)和1-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(89.0mg，0.357mmol)制备了1-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙-2-醇。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.117g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(t，J＝7.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.59(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.29-3.23(m，4H)，3.10(s，3H)，2.87-2.81(m，4H)，2.42(s，2H)，1.22(s，6H).MS＝521(MH)+。
实例145.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-2-基)-胺
Figure BDA0000116111580002392
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(36.0mg，0.0658mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3249mmol)和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-2-基胺(88.0mg，0.357mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-2-基)-胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.107g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(t，J＝7.1Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.73-3.67(m，4H)，3.10(s，3H)，2.85(ddd，J＝13.7，13.7，7.5Hz，2H)，2.76-2.51(m，7H)，2.10(ddd，J＝11.2，11.2，11.2Hz，2H)，1.44(dddd，J＝23.3，11.5，11.5，11.5Hz，2H).MS＝518(MH)+。
实例146.N-甲基-N-(3-{[2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002401
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和5-氨基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(37.0mg，0.228mmol)制备了N-甲基-N-(3-{[2-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种绿棕色泡沫(0.017g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(t，J＝7.3Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.31(d，J＝7.8Hz，1H)，5.31(t，J＝6.2Hz，1H)，4.76(d，J＝6.2Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.32(s，3H)，3.21(s，3H)，3.09(s，3H).MS＝493(MH)+。
实例147.N-甲基-N-[2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002411
147a)向一个圆底烧瓶中加入2-氟-苄腈(1.0g，8.2mmol)、N-甲基-甲磺酰胺(1.0g，9.2mmol)、碳酸钾(1.7g，12mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将混合物在80℃下加热18小时。将混合物冷却到室温并且加入水(50mL)。将混合物用乙酸乙酯(75mL)进行萃取。将有机层用水(2x 25mL)以及饱和的水性氯化钠(25mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发至一种蜡质的固体。将回收的固体用己烷研磨、进行过滤并干燥。分离出N-(2-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为一种浅黄色固体(0.74g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H).MS＝211(MH)+。
147b)使用Paar装置，用10％钯碳(湿度50％)(5∶45∶50，钯∶碳黑∶水，0.75g，0.35mmol)和氢(50psi)，在7M的在甲醇(50mL)中的氨中，通过氢化作用，从N-(2-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.75g，3.5mmol)制备了N-(2-氨甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺。将混合物在Paar装置上摇动，直到氢的吸附停止为止。将混合物脱气、用氮气反冲、过滤通过一个硅藻土塞段、并且用二氯甲烷漂洗。将滤液在减压下蒸发。将产物分离，为一种褐色粘性的油(0.76g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(ddd，J＝7.6，0.9，0.9Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.9，1.3，1.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.9，0.8HZ，1H)，4.00(br s，2H)，3.26(s，3H)，2.99(s，3H).MS＝215(MH)+。
147c)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.74g，3.2mmol)和N-(2-氨甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.76g，3.5mmol)制备了N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种白色泡沫(0.847g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.87(d，J＝6.5Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.40-7.28(m，3H)，6.84(t，J＝7.5Hz，1H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.38(t，J＝5.4Hz，1H)，4.73(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.00(s，3H).MS＝366(MH)+。
147d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(44.0mg，0.230mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.053g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.79(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.28(m，3H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，5.21(t，J＝6.0Hz，1H)，4.71(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，3.00(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝521(MH)+。
实例148.N-甲基-N-[2-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002421
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(44.0mg，0.230mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.054g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.24-7.18(m，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71-6.64(m，2H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，6.37(d，J＝7.7Hz，1H)，5.22(t，J＝6.1Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.28-3.23(m，4H)，3.00(s，3H)，2.61-2.56(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝521(MH)+。
实例149.N-甲基-N-[2-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002431
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(44.0mg，0.231mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.019g，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.81(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.38-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69-6.64(m，2H)，6.37(d，J＝7.7Hz，1H)，5.23(t，J＝5.9Hz，1H)，4.72d，J＝6.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.02-2.95(m，5H)，2.50-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.88-1.74(m，4H).MS＝520(MH)+。
实例150.N-甲基-N-[2-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002432
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(48.0mg，0.233mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.026g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.79(d，J＝6.7Hz，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.38-7.28(m，3H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.36(d，J＝7.7Hz，1H)，5.21(t，J＝5.7Hz，1H)，4.72(d，J＝6.1Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.00(s，3H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66-2.59(m，4H)，1.85-1.77(m，4H).MS＝536(MH)+。
实例151.N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002441
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-吡啶-3-基甲基-胺(75.0mg，0.289mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(61.0mg，0.319mmol)制备了N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.075g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.66(s，1H)，8.55(d，J＝4.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.31-7.25(m，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.30(d，J＝7.7Hz，1H)，5.08(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50(d，J＝5.8Hz，2H)，3.17-3.13(m，4H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝415(MH)+。
实例152.2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(33.0mg，0.0604mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(75.0mg，0.244mmol)和2-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(60.0mg，0.271mmol)制备了2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙醇。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.052g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.1Hz，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.87(s，1H)，6.62-6.58(m，1H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，3.30-3.26(m，4H)，3.11(s，3H)，3.74-2.70(m，4H)，2.64(t，J＝5.3Hz，2H).MS＝493(MH)+。
实例153.N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002452
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(33.0mg，0.0604mmol)
作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-吡啶-3-基甲基-胺(75.0mg，0.289mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(61.0mg，0.319mmol)制备了N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡啶-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.017g，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.66(s，1H)，8.56(d，J＝4.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，5.18(t，J＝5.5Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7，2H)，3.28-3.23(m，4H)，2.61-2.56(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝415(MH)+。
实例154.N(8)-吡啶-3-基甲基-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002461
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(33.0mg，0.0604mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-吡啶-3-基甲基-胺(75.0mg，0.289mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(67.0mg，0.325mmol)制备了N(8)-吡啶-3-基甲基-N(2)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.031g，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.67(s，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.25(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(t，J＝7.1Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.31(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(t，J＝5.4Hz，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.66-2.59(m，4H)，1.85-1.77(m，4H).MS＝430(MH)+。
实例155.N-{3-[(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002471
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(26.0mg，0.0476mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(50.0mg，0.226mmol)制备了N-{3-[(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.052g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝4.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.29(d，J＝7.7Hz，1H)，5.33-5.28(m，1H)，4.17(d，J＝6.1Hz，2H)，3.67(t，J＝5.3Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.18-3.13(m，4H)，3.09(s，3H)，2.72-2.67(m，4H)，2.62(t，J＝5.4Hz，2H).MS＝552(MH)+。
实例156.N-甲基-N-[2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002472
156a)向N-甲基-甲磺酰胺(0.61g，5.6mmol)和碳酸钾(1.0g，7.6mmol)在丙酮(10mL)中的一种悬浮液中加入2-溴甲基-苄腈(1.0g，5.1mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且蒸发至一种黄色蜡质的固体(1.2g)。分离出N-(2-氰基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺，为黄色蜡质的固体(1.2g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.73-7.63(m，3H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，4.56(s，2H)，2.95(s，3H)，2.84(s，3H).MS＝225(MH)+。
156b)向Paar瓶(250mL)中加入10％钯碳(湿度50％)(1.1g，0.52mmol)，随后加入N-(2-氰基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺(1.28g，5.71mmol)在7M的在甲醇(50mL)中的氨中的溶液。将该混合物脱气，并用氢气(50pSi)填充。将混合物在Paar装置上摇动，直到氢的吸附停止为止。将该混合物脱气，并保持在氮气气氛下。将混合物过滤通过一个硅藻土塞段、用二氯甲烷漂洗，并且进行蒸发。分离出N-(2-氨甲基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺，为褐色粘性的油(1.28g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36-7.24(m，3H)，4.40(s，2H)，3.99(s，2H)，2.89(s，3H)，2.72(s，3H).MS＝229(MH)+。
156c)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和N-(2-氨甲基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺(540.0mg，2.365mmol)制备了N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.88(d，J＝6.7Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.38-7.30(m，3H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，5.25-5.19(m，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H)，4.40(s，2H)，2.87(s，3H)，2.73(s，3H).MS＝380(MH)+。
156d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(22.0mg，0.0402mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.197mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(42.0mg，0.220mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色冻干物，为三氟乙酸盐(0.006g，6％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.50(br s，1H)，9.20(s，1H)，7.94(d，J＝6.7Hz，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(t，J＝7.4Hz，1H)，6.34(br s，1H)，6.24(d，J＝7.4Hz，1H)，4.62-4.59(m，2H)，4.40(s，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.23-3.13(m，2H)，3.03(s，3H)，2.92-2.82(m，4H)，2.65(s，3H).MS＝535(MH)+。
实例157.N-甲基-N-[2-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002491
以与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(26.0mg，0.0476mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.197mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(42.0mg，0.220mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色冻干物，为三氟乙酸盐(0.006g，6％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(br s，1H)，9.32(s，1H)，7.96(d，J＝6.5Hz，1H)，7.39-7.26(m，6H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝7.1Hz，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，6.44-6.39(m，1H)，6.24(d，J＝7.3Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.40(s，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.24-3.14(m，3H)，3.03(s，3H)，3.00-2.92(m，3H)，2.89-2.85(m，3H)，2.65(s，3H).MS＝535(MH)+。
实例158.N-甲基-N-[2-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002501
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(26.0mg，0.0476mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.197mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(45.0mg，0.218mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色冻干物，为三氟乙酸盐(trifluoractic acid salt)(0.004g，4％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(br s，1H)，9.26(s，1H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(t，J＝6.9Hz，1H)，6.36(br s，1H)，6.25(d，J＝7.2Hz，1H)，4.63-4.59(m，2H)，4.40(s，2H)，4.24(t，J＝4.9Hz，2H)，3.64-3.54(m，4H)，3.18-3.09(m，2H)，3.03(s，3H)，2.65(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.95-1.85(m，2H).MS＝550(MH)+。
实例159.N-甲基-N-[2-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002502
以与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(26.0mg，0.0476mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苄基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.197mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(42.0mg，0.221mmol)制备了N-甲基-N-[2-({2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苄基]-甲磺酰胺。将产物分离，为褐色冻干物，为三氟乙酸盐(0.007g，7％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.39(s，1H)，9.21(br s，1H)，7.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(t，J＝7.2Hz，1H)，6.39(br s，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，4.63-4.59(m，2H)，4.40(s，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.10-3.00(m，6H)，2.83-2.80(m，3H)，2.65(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.84-1.72(m，2H).MS＝534(MH)+。
实例160.N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002511
160a)以一种与实例156b类似的方式，从3-甲磺酰基-苄腈(0.984g，5.43mmol)制备了3-甲磺酰基-苄胺。将产物分离，为一种浅黄色的油(0.946g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.93(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.06(s，3H).MS＝186(MH)+。
160b)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和3-甲磺酰基-苄胺(450.0mg，2.429mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苄基)-胺。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.429g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.97(s，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.35(d，J＝7.8Hz，1H)，5.51-5.44(m，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，3.07(s，3H).MS＝337，339(MH)+。
160c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(47.0mg，0.246mmol)制备了N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种棕色冻干物，为三氟乙酸盐(0.004g，4％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.50(br s，1H)，9.17(s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.70(t，J＝7.5Hz，1H)，6.64(brs，1H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65-4.60(m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.23-3.13(m，6H)，2.92-2.82(m，6H).MS＝492(MH)+。
实例161.N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(47.0mg，0.246mmol)制备了N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为褐色冻干物，为三氟乙酸盐(0.003g，3％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(br s，1H)，9.30(s，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(t，J＝7.3Hz，1H)，6.69(brs，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，4.65-4.62(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.24-3.13(m，7H)，3.01-2.92(m，2H)，2.89-2.86(m，3H).MS＝492(MH)+。
实例162.N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002531
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(23.0mg，0.0421mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲磺酰基-苄基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(47.0mg，0.247mmol)制备了N(8)-(3-甲磺酰基-苄基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为褐色冻干物，为三氟乙酸盐(0.005g，5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.37(s，1H)，9.23(br s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(t，J＝7.1Hz，1H)，6.68(br s，1H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，4.65-4.61(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.19(s，3H)，3.12-3.00(m，2H)，2.85-2.79(m，3H)，2.76-2.68(m，1H)，2.04-1.96(m，2H)，1.85-1.71(m，2H).MS＝491(MH)+。
实例163.3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580002532
163a)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和3-氨甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(475.0mg，2.372mmol)制备了3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为浅黄色粘性的油(0.544g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.88(d，J＝6.6Hz，1H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，4.98(br s，1H)，3.65-3.08(m，6H)，2.64-2.51(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.47(s，9H)。
163b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(78.0mg，0.143mmol)作为配体，从3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.421mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(300.0mg，1.568mmol)制备了3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.284g，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.81(d，J＝6.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(t，J＝7.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，4.75(br s，1H)，3.66-3.05(m，10H)，2.63-2.52(m，5H)，2.36(s，3H)，2.15-2.04(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.46(s，9H).MS＝507(MH)+。
实例164.N(8)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002541
164a)将邻硝基苄溴(5.71g，26.4mmol)和甲烷亚磺酸钠(4.0g，40.0mmol)在乙醇(70mL)中的一种悬浮液在室温下搅拌18小时。将挥发物在减压下蒸发。向残余物中加入水(50mL)并且搅拌30分钟。将悬浮液过滤、用水漂洗、并且进行风干。分离出1-甲磺酰基甲基-2-硝基-苯，为一种黄色固体(5.36g，94％)。MP＝115-117℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，4.80(s，2H)，2.91(s，3H)。
164b)以一种与实例111a类似的方式，从1-甲磺酰基甲基-2-硝基-苯(1.0g，4.6mmol)制备了2-甲磺酰基甲基-苯胺。将产物分离，为一种灰白色固体(0.84g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86-6.76(m，2H)，4.30(s，2H)，4.28(br s，2H)，2.87(s，3H).MS＝186(MH)+。
164c)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和2-甲磺酰基甲基-苯胺(440.0mg，2.375mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-胺。将产物分离，为一种褐色固体(0.62g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.02(d，J＝5.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.41(m，3H)，6.89-6.81(m，2H)，4.41(s，2H)，2.93(s，3H).MS＝337，339(MH)+。
164d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(47.0mg，0.246mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.013g，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.96(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.67(t，J＝7.1Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.18-3.13(m，4H)，2.94(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝492(MH)+。
实例165.N(8)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002561
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-胺(75.0mg，0.223mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(47.0mg，0.247mmol)制备了N(8)-(2-甲磺酰基甲基-苯基)-N(2)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.016g，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.97(d，J＝6.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，7.23-7.15(m，3H)，6.87-6.84(m，2H)，6.69(t，J＝7.3Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.01-2.93(m，5H)，2.50-2.40(m，1H)，2.32(s，3H)，2.09-2.01(m，2H)，1.87-1.74(m，4H).MS＝491(MH)+。
实例166.N-甲基-N-(3-{[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002562
166a)向2，3-二氢-1H-异吲哚(8.80g，73.8mmol)在乙腈(80mL)中的处于-10℃的一种冷却的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(36.1mL，255mmol)。向搅拌的混合物中一次性加入硝酸钾(7.50g，74.2mmol)。将混合物在-10℃下搅拌1小时。向该混合物中缓慢加入饱和的水性碳酸氢钠(100mL)。注意到有力的气体释放。将混合物搅拌1小时，并且允许其加温到室温。将混合物用饱和的水性碳酸钠(100mL)进行碱化。将浓厚的悬浮液过滤。
将固体用水(200mL)洗涤、溶解在二氯甲烷(300mL)中、并且进行分离。将有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种褐色固体(17.97g)。通过快速色谱法将材料进行纯化，该快速色谱法使用了ISCO自动纯化装置(硅胶柱，以及10％→100％的乙酸乙酯∶己烷)。分离出2，2，2-三氟-1-(5-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮，为一种粗制的橙色固体(16.8g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.28-8.23(m，1H)，8.20(d，J＝17.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝21.7，8.40Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.02(s，2H).MS＝261(MH)+。
166b)在有力的搅拌下向2，2，2-三氟-1-(5-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮(16.8g，64.6mmol)在乙腈(300mL，6000mmol)中的处于0℃的一种溶液中缓慢加入33％的水性氢氧化钠(100mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后允许其加温到室温持续4小时。然后将反应混合物转移到一个分液漏斗中，并且将多个层分开。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且蒸发至一种深色的油性物质。将残余物溶解在二氯甲烷(500mL)中，并且被分开。将有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发以产生一种深色粘性的油(12g)，并且将其在高真空下放置4小时。分离出粗制的5-硝基-2，3-二氢-1H-异吲哚，为一种深棕色蜡质的固体(10g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.16-8.09(m，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36(s，4H).MS＝165(MH)+。
166c)向粗制的5-硝基-2，3-二氢-1H-异吲哚(9.0g，55mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.33g，2.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的一种搅拌的溶液中加入二-叔丁基碳酸氢盐(14mL，6.0.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入水(150mL)，并且将混合物有力地搅拌30分钟。将生成的沉淀过滤、用水漂洗、并且通过抽吸进行干燥。分离出粗制的5-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯，为棕色固体(7.88g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.20-8.09(m，2H)，7.41(dd，J＝21.1，8.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.74(s，2H)，1.53(s，9H).MS＝287(M+Na)+。
166d)以一种与实例111a类似的方式，从粗制的5-硝基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(3.0g，11mmol)制备了5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种棕色粘性的油(2.21g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.01(dd，J＝19.7，8.1Hz，1H)，6.62-6.52(m，2H)，4.61-4.51(m，4H)，3.66(br s，2H)，1.51(s，9H).MS＝235(MH)+。
166e)向2.0M的在四氢呋喃中的四氢硼酸锂处于5℃的一种冷却的溶液(13mL，26mmol)中逐滴加入5-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.0g，4.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的一种溶液。注意到气体释放。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后使其加温到室温并且搅拌24小时。将混合物在冰/水浴中冷却到5℃，并且通过加入硫酸钠十水合物(3g)将反应骤冷。注意到气体释放。将混合物在室温下搅拌2小时。将该悬浮液过滤通过一个硅藻土塞段，并且用四氢呋喃漂洗。将滤液经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过快速色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱以及0％→20％的甲醇∶二氯甲烷)。分离出2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺，为一种橙色固体(0.271g，43％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.37(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86(br s，2H)，3.64(s，2H)，3.62(s，2H)，2.42(s，3H).MS＝149(MH)+。
166f)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.204mmol)和2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(34.0mg，0.229mmol)制备了N-甲基-N-(3-{[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺。将产物分离，为褐色泡沫(0.048g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.53(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.66(t，J＝7.4Hz，1H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，5.33-5.29(m，1H)，4.77(d，J＝6.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.32(s，3H)，3.09(s，3H)，2.60(s，3H).MS＝479(MH)+。
实例167.N-甲基-N-(2-{[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002591
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(34.0mg，0.229mmol)制备了N-甲基-N-(2-{[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.052g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.70-6.65(m，2H)，6.37(d，J＝7.7Hz，1H)，5.23(t，J＝5.7Hz，1H)，4.73(d，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.31(s，3H)，3.01(s，3H)，2.60(s，3H).MS＝478(MH)+。
实例168.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-胺
Figure BDA0000116111580002592
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(75.0mg，0.244mmol)和2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(40.0mg，0.270mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.049g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.7Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝7.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，3.94(s，2H)，3.88(s，2H)，3.09(s，3H)，2.61(s，3H).MS＝420(MH)+。
实例169.N-甲基-N-[3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002601
169a)向N-(3-溴-苯基)-甲磺酰胺(1.0g，4.0mmol)和碳酸钾(0.61g，4.4mmol)在丙酮(10mL)中的一种悬浮液中加入碘代甲烷(0.30mL，4.8mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时、用二氯甲烷(30mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且在减压下蒸发。分离出N-(3-溴-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为一种褐色粘性的油(1.08g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.53(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，3.32(s，3H)，2.86(s，3H).MS＝286，288(MH)+。
169b)将N-(3-溴-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(1.0g，3.8mmol)和氰化铜(0.78g，8.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的一种悬浮液在150℃下加热18小时。将混合物冷却到室温。将氰化钾(5g)和水(50mL)的一种溶液加入到有力地搅拌的深色混合物中，并且搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层用水(2x 30mL)，然后用饱和的水性氯化钠(30mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、并且进行过滤。将滤液蒸发至一种黄色的油(1.0g)。通过快速色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱以及5％→50％的乙酸乙酯∶己烷)。分离出N-(3-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为一种褐色固体(0.184g，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.69-7.64(m，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.49(m，1H)，3.36(s，3H)，2.88(s，3H).MS＝211(MH)+。
169c)以一种与实例156b类似的方式，从N-(3-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.184g，0.875mmol)制备了N-(3-氨甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色粘性的油(0.184g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.39-7.33(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，3.90(s，2H)，3.33(s，3H)，2.86(s，3H).MS＝215(MH)+。
169d)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(184.0mg，0.7915mmol)和N-(3-氨甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(188.0mg，0.8773mmol)制备了N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色树脂(0.082g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，6.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.83(s，3H).MS＝366，368(MH)+。
169e)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{3-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(82.0mg，0.224mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(48.0mg，0.251mmol)制备了N-甲基-N-[3-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.024g，21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，4H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(t，J＝7.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.29(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(t，J＝5.6Hz，1H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.17-3.13(m，4H)，2.81(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝521(MH)+。
实例170.N(8)-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580002621
170a)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和2-氨甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(475.0mg，2.372mmol)制备了2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种黄色粘性的油(0.411g，54％)。MS＝374，376(MH)+.
170b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(63.0mg，0.115mmol)作为配体，从2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，1.137mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(240.0mg，1.255mmol)制备了2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种褐色树脂(0.090g，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.81-7.74(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，6.95(dm J＝8.8Hz，2H)，6.74-6.45(m，3H)，5.40-4.90(m，1H)，4.23-4.06(m，1H)，3.56-3.05(m，8H)，2.63-2.57(m，4H)，2.36(s，3H)，2.05-1.80(m，4H)，1.56-1.44(m，9H).MS＝507(MH)+。
170c)向2-({2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90.0mg，0.178mmol)在二氯甲烷(1mL)中的一种溶液中加入三氟乙酸(0.0547mL，0.710mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后将挥发物在减压下蒸发。分离出粗制的N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N(8)-吡咯烷-2-基甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺作为双三氟乙酸盐，作为一种红棕色树脂。将残余物悬浮在二氯甲烷(2mL)中，并且加入三乙胺(0.148mL，1.06mmol)。将混合物冷却到5℃，并且加入甲磺酰氯(0.0165mL，0.213mmol)。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后使其加温到室温并且搅拌1小时。将该反应混合物倒入饱和水性碳酸钠(10mL)中，并且用二氯甲烷(3x 10mL)进行萃取。将合并的有机层用水(10mL)，然后用饱和的水性氯化钠(10mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种深色树脂。通过反相色谱法将残余物进行纯化，该反相色谱法使用Gilson装置(0％→50％的乙腈∶水(重量/0.1％TFA改性剂))。将所希望的部分收集、用饱和的水性碳酸钠进行碱化、并且用二氯甲烷(3x 10mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁(mganiesium sulfate)干燥、进行过滤并蒸发。分离出N(8)-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺，为一种浅黄色泡沫(0.033g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(t，J＝7.4Hz，1H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.09(t，J＝6.4Hz，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，3.39-3.25(m，2H)，3.18-3.13(m，4H)，2.88(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H)，2.11-1.91(m，4H).MS＝485(MH)+。
实例171.N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002631
171a)向碳酸钾(1.2g，8.7mmol)的悬浮液中加入N-甲基-甲磺酰胺(0.70g，6.4mmol)，接着加入邻硝基苄氯(1.0g，5.8mmol)。将混合物在50℃下加热18小时。将混合物冷却到室温，并且用水(50mL)进行稀释并且搅拌30分钟。将生成的沉淀过滤，并且用水进行漂洗。将固体溶解在二氯甲烷(25mL)中、经硫酸镁干燥、进行过滤、在减压下蒸发、然后在真空下放置2小时。分离出N-甲基-N-(2-硝基-苄基)-甲磺酰胺，为一种橙棕色固体(1.12g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.96(s，3H)，2.88(s，3H).MS＝245(MH)+。
171b)以一种与实例111a类似的方式，从N-甲基-N-(2-硝基-苄基)-甲磺酰胺(1.12g，4.58mmol)制备了N-(2-氨基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种深紫色固体(0.90g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71-6.66(m，2H)，4.28(br s，2H)，4.19(s，2H)，2.89(s，3H)，2.73(s，3H).MS＝237(M+Na)+。
171c)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和N-(2-氨基-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺(507.0mg，2.366mmol)制备了N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.53g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.90-6.81(m，2H)，4.36(s，2H)，3.02(s，3H)，2.76(s，3H).MS＝366(MH)+。
171d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(44.0mg，0.230mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.019g，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.94(d，J＝6.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.36(s，2H)，3.18-3.13(m，4H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝521(MH)+。
实例172.N-甲基-N-(2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002651
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(44.0mg，0.230mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.033g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.98(d，J＝6.5Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.11(m，3H)，6.96(s，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.70(t，J＝7.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.28-3.23(m，4H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)，2.61-2.56(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝521(MH)+。
实例173.N-甲基-N-(2-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002652
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(47.0mg，0.228mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.017g，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.95(d，J＝6.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46-7.31(m，3H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(t，J＝7.1Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.36(s，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93-2.87(m，5H)，2.78(s，3H)，2.68-2.58(m，4H)，1.85-1.78(m，4H).MS＝536(MH)+。
实例174.N-甲基-N-(2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002661
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.205mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(44.0mg，0.231mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.068g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.96(d，J＝6.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.70(t，J＝7.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.95(d，J＝11.2Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.87-1.73(m，4H).MS＝520(MH)+。
实例175.N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002671
175a)将[3-(溴甲基)苯基]硼酸(1.0g，4.6mmol)、N-甲基-甲磺酰胺(0.56g，5.1mmol)以及碳酸钾(1.9g，14mmol)在丙酮(10mL)中的一种悬浮液在室温下搅拌6小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且在减压下蒸发。分离出粗制的(3-{[甲基(甲磺酰)氨基]甲基}苯基)硼酸，为一种黄色粘性的油(1.08g，88％)。MS＝266(M+Na)+。
175b)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.151mmol)和(3-{[甲基(甲磺酰)氨基]甲基}苯基)硼酸(650.0mg，2.674mmol)制备了N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.331g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.1Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.92(s，3H)，2.84(s，3H).MS＝351(MH)+。
175c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(24.0mg，0.0439mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.214mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(45.0mg，0.235mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.007g，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝6.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00-6.91(m，3H)，6.65(s，3H)，4.42(s，2H)，3.19-3.14(m，4H)，2.87(s，3H)，2.83(s，3H)，2.63-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝506(MH)+。
实例176.N-甲基-N-(3-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002681
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(24.0mg，0.0439mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.214mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(45.0mg，0.235mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.053g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.6Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.58(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.29-3.25(m，4H)，2.88(s，3H)，2.83(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝506(MH)+。
实例177.N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002682
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(24.0mg，0.0439mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.214mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺(49.0mg，0.238mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.050g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.41(d，J＝6.5Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.58(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.91(m，3H)，6.68(s，1H)，4.42(s，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.83(s，3H)，2.67-2.57(m，4H)，1.87-1.77(m，4H).MS＝521(MH)+。
实例178.N-甲基-N-(3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002691
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(24.0mg，0.0439mmol)作为配体，从N-[3-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.214mmol)和4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺(45.0mg，0.236mmol)制备了N-甲基-N-(3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-苄基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.039g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.5Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.59(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(t，J＝7.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.42(s，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，2.83(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.87-1.73(m，4H).MS＝505(MH)+。
实例179.4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
179a)向1-(3-硝基-苯基)-哌嗪盐酸盐(1.0g，4.1mmol)和碳酸钾(0.62g，4.5mmol)在乙腈(10mL)中的处于室温的一种悬浮液加入二-叔丁基碳酸氢盐(1.0g，4.6mmol)，并且在室温下搅拌3天。将混合物倒入水(50mL)中，并且用二氯甲烷(3x 50mL)进行萃取。将合并的有机层用水(50mL)以及饱和的水性氯化钠(50mL)进行洗涤。将有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且在减压下蒸发。分离出4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为一种黄色固体(1.169g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.72(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，3.63-3.58(m，4H)，3.27-3.21(m，4H)，1.49(s，9H).MS＝330(M+Na)+。
179b)以一种与实例111a类似的方式，从4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.17g，3.81mmol)制备了(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种黄色固体(0.993g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.26-6.22(m，2H)，3.61(br s，2H)，3.57-3.53(m，4H)，3.12-3.07(m，4H)，1.48(s，9H).MS＝278(MH)+。
179c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(90.0mg，0.165mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，1.625mmol)和4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.803mmol)制备了4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.70g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.89(s，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.63-3.58(m，4H)，3.22-3.17(m，4H)，3.10(s，3H)，1.50(s，9H).MS＝549(MH)+。
实例180.4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580002711
180a)以一种与实例2c类似的方式，从1-溴-3-硝基-苯(3.0g，15mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，16mmol)制备了4-(3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种黄色的油(3.95g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.23(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，6.20(br s，1H)，4.12(s，2H)，3.70-3.65(m，2H)，2.56(s，2H)，1.50(s，9H)。
180b)以一种与实例111a类似的方式，从4-(3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)制备了4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种浅紫色固体(0.84g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56-6.52(m，2H)，4.22(br s，2H)，3.62(br s，2H)，2.82-2.72(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，1.80(d，J＝13.0Hz，2H)，1.68-1.53(m，2H)，1.48(s，9H)。
180c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(90.0mg，0.165mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，1.625mmol)和4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.809mmol)制备了4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.59g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.52(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，4.27(br m，2H)，3.10(s，3H)，2.83(t，J＝11.9Hz，2H)，2.73-2.63(m，1H)，1.84(d，J＝13.1Hz，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.49(s，9H).MS＝538(MH)+。
实例181.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580002721
向4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，0.4556mmol)在二氯甲烷(1mL)中的一种溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.40mL，5.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并且逐滴加入饱和的水性碳酸钠(10mL)。将混合物搅拌30分钟。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x 10mL)进行洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且在减压下蒸发。分离出[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺，为一种黄色泡沫(0.168g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.23(t，J＝8.3Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，3.24-3.19(m，4H)，3.10(s，3H)，3.09-3.04(m，4H).MS＝449(MH)+。
实例182.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺
以一种与实例181类似的方式，从4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，0.4565mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.153g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.1Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.10(s，3H)，2.83-2.75(m，2H)，2.71-2.61(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.78-1.66(m，2H).MS＝448(MH)+。
实例183.2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺
将[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺(100.0mg，0.2229mmol)、2-氯乙酰胺(23.0mg，0.246mmol)以及碘化钠(3.0mg，0.020mmol)在乙腈(2mL)中的一种悬浮液搅拌，并在70℃下加热6小时。将该悬浮液冷却到室温、用水(30mL)进行稀释。将沉淀过滤，并且用水进行漂洗。将回收的黄色固体用甲醇(5mL)研磨、进行过滤、并且在高真空下放置过夜。分离出2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，并且将其为一种黄色固体(0.075g，67％)。MP＝271-275℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(s，1H)，8.86(d，J＝6.5Hz，1H)，8.43(d，J＝7.5Hz，2H)，8.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.26-7.06(m，5H)，6.50(d，J＝6.5Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.20-3.15(m，4H)，2.93(s，2H)，2.64-2.58(m，4H).MS＝506(MH)+。
实例184.2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺
以一种与实例183类似的方式，从[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺(100.0mg，0.2234mmol)制备了2-(4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺。将产物分离，为一种灰白色固体(0.073g，61％)。MP＝257-261℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.72(s，1H)，8.88(d，J＝6.5Hz，1H)，8.45(d，J＝7.8Hz，2H)，8.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.15(m，3H)，7.10(s，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.95(d，J＝10.8Hz，2H)，2.90(s，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.23-2.13(m，2H)，1.84-1.72(m，4H).MS＝505(MH)+。
实例185.N-甲基-N-{2-[(甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002751
185a)向N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(250.0mg，0.6834mmol)在乙腈(1mL，20mmol)中的处于室温的一种溶液中加入氢化钠在矿物油中的60％的分散体(33.0mg，0.825mmol)，接着加入碘代甲烷(46.80uL，0.7517mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入额外的碘代甲烷(10uL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)骤冷，并且用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种褐色树脂。通过色谱法将回收的材料进行纯化，该色谱法使用了ISCO自动纯化装置(硅胶柱24g，20％→80％乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度)。分离出N-(2-{[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为褐色泡沫(0.207g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.96(d，J＝6.6Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，6.89-6.84(m，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54-5.40(br m，1H)，5.06-4.90(br m，1H)，3.32(s，3H)，3.24(s，3H)，3.01(s，3H).MS＝380，382(MH)+。
185b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(18.0mg，0.0329mmol)作为配体，从N-(2-{[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.197mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(42.0mg，0.220mmol)制备了N-甲基-N-{2-[(甲基-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.023g，21％)。7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.28(m，3H)，6.88(d，J＝8.1Hz，2H)，6.70(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57-6.50(m，2H)，5.35-5.23(m，1H)，5.12-5.00(m，1H)，3.23(s，3H)，3.15-3.10(m，4H)，3.07(s，3H)，2.99(s，3H)，2.63-2.58(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝535(MH)+。
实例186.(±)-(顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580002761
186a)向一个圆底烧瓶中加入乙酸钯(0.49g，2.2mmol)、三苯膦(2.38g，9.06mmol)以及1，4-二噁烷(40mL)。将混合物在氮气气氛下搅拌15分钟，直到生成一种亮黄色悬浮液为止。加入1-溴-3-硝基-苯(3.0g，15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，16mmol)、以及在水中的1.50M的碳酸钠(24.5mL，36.8mmol)。将混合物搅拌，并在80℃下加热24小时。将混合物冷却到室温，并且将挥发物在减压下蒸发。向残余物中加入水(100mL)，然后用二氯甲烷(3x 50mL)进行萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)以及饱和的水性氯化钠(50mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用了ISCO自动纯化装置(硅胶柱80g，5％→25％乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度)。分离出4-(3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，为一种黄色的油(3.95g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.23(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，6.20(br s，1H)，4.12(s，2H)，3.70-3.65(m，2H)，2.56(s，2H)，1.50(s，9H)。
186b)向4-(3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的一种溶液中加入m-CPBA 70-75％(0.57g，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。通过加入饱和的水性硫代硫酸钠溶液、接着加入饱和的水性碳酸氢钠将反应骤冷。将混合物搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱40g以及10％→80％的乙酸乙酯∶己烷溶剂梯度)。分离出6-(3-硝基-苯基)-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯，为一种黄色的油(0.335g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.24(s，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，4.22-3.98(m，1H)，3.90-3.62(m，2H)，3.31-3.14(m，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，1.49(s，9H).MS＝343(M+Na)+。
186c)以一种与实例111a类似的方式，从6-(3-硝基-苯基)-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(0.335g，1.04mmol)制备了(±)-(顺式)-4-(3-氨基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为褐色泡沫(0.0286g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72-6.50(m，3H)，4.31(br s，2H)，3.93(br s，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.87-2.69(m，2H)，2.28-2.15(m，1H)，1.64-1.52(m，4H)，1.48(s，9H).MS＝315(M+Na)+。
186d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(77.0mg，0.141mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(270.0mg，0.8773mmol)和(±)-(顺式)-4-(3-氨基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(286.0mg，0.9782mmol)制备了(±)-(顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种黄色固体(0.313g，63％)。MP＝166-170℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，2H)，8.09(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝6.8Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，4.35(br s，2H)，4.02(br s，1H)，3.11(s，3H)，3.08-3.00(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.36-2.24(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.50(s，9H).MS＝586(M+Na)+。
实例187.{3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
187a)向1-(3-硝基-苯基)-哌嗪盐酸盐(1.0g，4.1mmol)和碳酸钾(0.62g，4.5mmol)在乙腈(10mL)中的一种悬浮液中加入1-氟-3-碘-丙烷(0.85g，4.5mmol)，并且在室温下搅拌3天。将混合物倒入水(50mL)中，并且用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和的水性氯化钠(10mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出1-(3-氟-丙基)-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪，为一种粘性橙色的油(0.886g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.71(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，4.54(ddd，J＝47.2，5.9，5.9Hz，2H)，3.32-3.27(m，4H)，2.65-2.60(m，4H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.85(m，2H).MS＝268(MH)+。
187b)以一种与实例111a类似的方式，从1-(3-氟-丙基)-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(0.20g，0.75mmol)制备了3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺。将产物分离，为一种褐色蜡质的固体(0.18g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.04(t，J＝8.1Hz，1H)，6.36(d，J＝8.3Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.21(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62-4.44(m，2H)，3.60(br s，2H)，3.20-3.15(m，4H)，2.62-2.57(m，4H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.85(m，2H).MS＝238(MH)+。
187c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(60.0mg，0.110mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(220.0mg，0.7148)和3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺(180.0mg，0.7585mmol)制备了{3-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(0.264g，73％)。MP＝157-169℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64-4.48(m，2H)，3.30(br s，4H)，3.11(s，3H)，2.93-2.40(m，6H)，2.08-1.90(m，2H).MS＝509(MH)+。
实例188.(±)-(顺式)-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-3-醇
Figure BDA0000116111580002791
以一种与实例181类似的方式，从(±)-(顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(204.0mg，0.3619mmol)制备了(±)-(顺式)-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-3-醇。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.111g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝6.7Hz，1H)，6.97-6.92(m，2H)，3.91(br s，1H)，3.23(d，J＝12.8Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.92(d，J＝12.5Hz，1H)，2.85(d，J＝12.3Hz，1H)，2.76(t，J＝12.6Hz，1H)，2.26-2.13(m，1H)，1.72-1.65(m，2H).MS＝464(MH)+。
实例189.N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺
189a)向2-乙炔基-苯胺(126.0mg，1.075mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2mL，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的处于室温的混合物中在氮气气氛下加入8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250.0mg，1.075mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(10.0mg，0.0142mmol)以及碘化铜(I)(7.0mg，0.037mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后将其倒入0.1N的盐酸(100mL)中，并且用乙酸乙酯(3x 30mL)进行萃取。将合并的有机层用水(2x 20mL)以及饱和的水性氯化钠(20mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。使用制备型硅胶板(20cm x 20cm 100％二氯甲烷)将残余物纯化。分离出2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯胺，为一种黄色固体(0.158g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.7Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，6.77-6.67(m，2H)，4.81(br s，2H).MS＝269，271(MH)+。
189b)向2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯胺(840.0mg，3.126mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，16mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的、在冰/水浴中处于5℃的一种冷却的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.64mL，8.2mmol)。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。将0.1N的盐酸(50mL)加入到反应混合物中、搅拌20分钟、然后用乙酸乙酯(3x 50mL)进行萃取。将合并的有机层用水(50mL)以及饱和的水性氯化钠(50mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发至一种褐色固体(1.34g)。向该褐色固体(1.34g)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中加入1.0M的在四氢呋喃中的四-正丁基氟化铵(12.50mL，12.50mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将挥发物蒸发以产生一种粘性的油。将盐酸(2N，30mL)加入到粘性的油中并搅拌，然后用乙酸乙酯(3x 50mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱40g，20％→100％的乙酸乙酯∶己烷)。分离出N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯基]-甲磺酰胺，为一种褐色固体(0.90g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.7Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H)，3.17(s，3H).MS＝347，349(MH)+。
189c)向N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯基]-甲磺酰胺(900.0mg，2.595mmol)和碳酸铯(950.0mg，2.916mmol)在乙腈(5mL)中的一种悬浮液中加入碘代甲烷(0.25mL，4.0mmol)。给反应烧瓶加盖，并且将混合物在室温下搅拌过周末。将挥发物蒸发。将回收的固体用水(30mL)研磨、进行过滤、并且用水漂洗、然后溶解在二氯甲烷(50mL)中、并且将其分开。将有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，为一种褐色固体(0.871g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.1Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.21(s，3H).MS＝361，363(MH)+。
189d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(37.0mg，0.0677mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(125.0mg，0.3464mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(73.0mg，0.382mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.138g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.40(d，J＝6.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，2H)，6.86(t，J＝7.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.61(s，3H)，3.23-3.16(m，7H)，2.63-2.58(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝516(MH)+。
实例190.{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580002821
以一种与实例183类似的方式，从[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺和1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(75.0mg，0.526mmol)制备了{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.164g，65％)。MP＝217-219℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.50(d，J＝6.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，2H)，8.09(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.04(t，J＝6.5Hz，1H)，6.90-6.85(m，2H)，3.24(t，J＝6.5Hz，2H)，3.12-3.05(m，8H)，2.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.85-1.72(m，2H).MS＝554(MH)+。
实例191.(±)2-((顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺
Figure BDA0000116111580002822
以与实例183类似的方式，从(±)-(顺式)-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-3-醇(70.0mg，0.151mmol)制备了(±)2-((顺式)-3-羟基-4-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺。将产物分离，为一种黄色固体(0.034g，43％)。MP＝173-175℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.67(s，1H)，8.86(d，J＝6.3Hz，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，2H)，8.07(d，J＝7.7Hz，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.12(m，3H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，4.44(d，J＝9.3Hz，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.29(s，3H)，2.95-2.82(m，4H)，2.62-2.55(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，1.62-1.55(m，1H).MS＝521(MH)+。
实例192.N-甲基-N-(2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002831
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.208mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(45.0mg，0.235mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.055g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.31-3.26(m，4H)，3.22(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝516(MH)+。
实例193.N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002841
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.208mmol)和2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(35.0mg，0.236mmol)制备了N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.004g，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.47-7.35(m，3H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.89(t，J＝7.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.90(s，2H)，3.61(s，3H)，3.21(s，3H)，2.61(s，3H).MS＝473(MH)+。
实例194.N-甲基-N-[2-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002842
向Paar瓶中加入N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺(50.0mg，0.0970mmol)、10％钯碳(湿度50％)(25.0mg，0.0117mmol)、以及2∶1的乙酸乙酯∶甲醇(10mL)。将该混合物脱气，并用氢气(38pSi)填充。将混合物在Paar装置中摇动1小时。将该混合物脱气，并保持在氮气气氛下。将混合物过滤通过一个硅藻土塞段，并且用二氯甲烷漂洗。将滤液蒸发。分离出N-甲基-N-[2-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，为一种浅黄色泡沫(0.037g，73％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.31(s，1H)，8.58(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.23(d，J＝7.0Hz，1H)，6.92-6.84(m，3H)，3.23-3.00(m，14H)，2.48-2.43(m，4H)，2.22(s，3H).MS＝520(MH)+。
实例195.N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002851
195a)向2-氨基-苯甲酸乙酯(10.0g，60.5mmol)在乙醚(50mL)中的处于5℃的一种冷却的搅拌的溶液中加入三乙胺(8.44mL，60.5mmol)。向混合物中逐滴加入在乙酸乙酯(50mL)中的甲磺酰氯(4.68mL，60.5mmol)，在5℃下搅拌1小时，然后在室温下持续18小时。将水(100mL)加入到搅拌的混合物中，并且用乙酸乙酯(3x 50mL)进行萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)以及饱和的水性氯化钠进行洗涤。将有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。将残余物用暖的甲醇(30mL)搅拌30分钟，并且冷却到室温。将结晶的材料过滤，并且用最小量的甲醇进行漂洗。分离出2-甲磺酰氨基-苯甲酸乙酯，为一种白色固体(7.0g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.52(br s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，3.06(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).MS＝266(M+Na)+。
195b)向2-甲磺酰氨基-苯甲酸乙酯(1.0g，4.1mmol)和碳酸铯(1.5g，4.5mmol)在乙腈(10mL)中的一种搅拌的悬浮液中加入碘代甲烷(0.28mL，4.5mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时、然后用二氯甲烷(30mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且进行蒸发。分离出2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯甲酸乙酯，为一种澄清粘性的油(1.08g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.96(s，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H).MS＝280(M+Na)+。
195c)向2.0M的在四氢呋喃中的四氢硼酸锂(0.630mL，1.26mmol)的、处于5℃的一种冷却的搅拌的悬浮液中逐滴加入2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯甲酸乙酯(1.08g，4.20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的一种溶液。注意到气体释放。将混合物在5℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。将混合物冷却到5℃。并且逐滴加入饱和的水性氯化铵(5mL)。注意到有力的气体释放。将混合物搅拌15分钟，然后使其加温到室温持续30分钟。将硫酸钠加入到成粒状的铝(alumnium)盐中。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且进行蒸发。分离出N-(2-羟甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为一种黄色的油(0.931g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，4.74(br s，2H)，3.29(s，3H)，2.98(s，3H)，2.90-2.81(m，1H).MS＝238(M+Na)+。
196d)向N-(2-羟甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.90g，4.2mmol)和四溴化碳(2.40g，7.24mmol)在干的四氢呋喃(50mL)中的一种搅拌的混合物中加入三苯膦(1.90g，7.23mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将挥发物在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯(30mL)研磨、然后过滤、并且在减压下蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱40g，5％→100％的乙酸乙酯∶己烷)。分离出N-(2-溴甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为一种浅黄色固体(0.86g，74％)，1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.57-7.52(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，5.29-4.30(br m，2H)，3.34(s，3H)，2.98(s，3H)。
195e)向2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(0.20g，1.3mmol)和碳酸铯(0.47g，1.4mmol)在干的丙酮(5mL，70mmol)中的一种悬浮液中加入N-(2-溴甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.40g，1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其在40℃下加热18小时。将混合物冷却到室温，并且将挥发物蒸发。将残余物用水(30mL)进行研磨。将水倾倒出，并且将蜡质的固体溶解在二氯甲烷(30mL)中并且用水进行洗涤。将有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将回收的材料进行纯化(硅胶柱40g和0％→10％的甲醇∶二氯甲烷)。分离出N-[2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，为一种橙色粘性的油(0.129g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.96(d，J＝6.7Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.40-7.28(m，3H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(t，J＝7.1Hz，1H)，5.48(brs，2H)，4.44(s，2H)，3.31(s，3H)，2.99(s，3H)。
196f)以一种与实例68a类似的方式，从N-[2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(0.129g，0.371mmol)制备了N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色固体(0.102g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(t，J＝6.8Hz，1H)，5.70-5.30(m，2H)，3.32(s，3H)，2.99(s，3H).MS＝367，369(MH)+。
195g)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从N-[2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(102.0mg，0.2781mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(60.0mg，0.314mmol)制备了N-甲基-N-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(0.016g，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.07(d，J＝6.7Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(t，J＝7.3Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.49(br s，2H)，3.32(s，3H)，3.18-3.13(m，4H)，2.99(s，3H)，2.62-2.57(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝522(MH)+。
实例196.N-甲基-N-[2-((E)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002881
196a)向8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.50g，2.2mmol)、乙烯三氟硼酸钾(0.34g，2.6mmol)以及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷络合(1∶1)(35mg，0.043mmol))在1-丙醇(10mL)中的一种悬浮液中加入三乙胺(0.30mL，2.2mmol)。将混合物在氮气气氛下在90℃下加热6小时。将混合物冷却到室温，并且将挥发物在减压下蒸发。将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释、并且过滤通过一个硅藻土塞段。将滤液用2N的盐酸(2x 10mL)以及饱和的水性氯化钠进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱24g以及0％→2％的甲醇∶二氯甲烷)。分离出2-氯-8-乙烯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，为一种白色固体(0.336g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-6.94(m，2H)，6.59(d，J＝17.6Hz，1H)，5.70(d，J＝11.2Hz，1H).MS＝180，182(MH)+。
196b)向N-(2-溴-苯基)-甲磺酰胺(5.01g，20.0mmol)和碳酸铯(7.2g，22mmol)在乙腈(20mL)中的一种悬浮液中加入碘代甲烷(1.4mL，22mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时、然后用二氯甲烷(30mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且进行蒸发。分离出N-(2-溴-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为一种浅橙色固体(5.22g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.06(s，3H).MS＝286，288(MH)+。
196c)在氮气气氛下向一个管中加入2-氯-8-乙烯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.5568mmol)、N-(2-溴-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(140.0mg，0.5300mmol)、乙酸钯(4.0mg，0.018mmol)以及三-邻甲苯基膦(26.0mg，0.0854mmol)、三乙胺(0.35mL，2.5mmol)、以及乙腈(1mL)。将该管密封，并且将混合物在100℃下加热18小时、然后冷却到室温、用二氯甲烷(30mL)稀释、并且用2N的盐酸(10mL)进行洗涤。将有机层分开、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化(硅胶柱24g以及10％→90％的乙酸乙酯∶己烷)。分离出N-{2-[(E)-2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-乙烯基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺，为一种褐色泡沫(0.133g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.52(d，J＝16.1Hz，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46-7.30(m，3H)，7.20-7.05(m，2H)，3.36(s，3H)，3.19(s，3H).MS＝363，365(MH)+。
196d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(30.0mg，0.0549mmol)作为配体，从N-{2-[(E)-2-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-乙烯基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(133.0mg，0.3666mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(70.0mg，0.366mmol)制备了N-甲基-N-[2-((E)-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色固体(0.055g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝16.4Hz，1H)，8.31(d，J＝6.3Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.43-7.28(m，4H)，6.98(d，J＝7.8Hz，2H)，6.87(t，J＝6.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.35(s，3H)，3.20-3.15(m，4H)，3.03(s，3H)，2.63-2.58(m，4H)，2.36(s，3H).MS＝4518(MH)+。
实例197.N-甲基-N-[2-(1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002891
197a)向一个圆底烧瓶中加入(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(4.22g，21.6mmol)(如在Organic Letters，2009，11，1345-1348中所述而制备)、碘代甲烷(2.8mL，45mmol)、以及干的二甲亚砜(20mL)。加入碳酸铯(18g，56mmol)，并且将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌18小时。加入水(50mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)进行萃取。将合并的有机层用水(2x 30mL)以及饱和的水性氯化钠(30mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出2-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯，为一种红色的油(3.24g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H).MS＝232(MH)+。
197b)以一种与实例111a类似的方式，从2-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯(1.22g，5.83mmol)制备了2-(2-氨基-苯基)-丙酸甲酯。将产物分离，为一种粗制褐色的油(1.0g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(t，J＝7.5Hz，1H)，6.70(d，J＝7.9Hz，1H)，3.99(br s，2H)，3.82(q，J＝7.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H).MS＝148[(M-OCH3)]+。
197c)以一种与实例189b类似的方式，从2-(2-氨基-苯基)-丙酸甲酯(1.0g，5.6mmol)制备了2-(2-甲磺酰氨基-苯基)-丙酸甲酯。将产物分离，为一种黄色粘性的油(0.843g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.37-7.21(m，3H)，4.05(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.07(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，1H).MS＝280(M+Na)+。
197d)以一种与实例189c类似的方式，从2-(2-甲磺酰氨基-苯基)-丙酸甲酯(0.843g，3.28mmol)制备了2-[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-丙酸甲酯。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.880g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.26(m，3H)，4.47-4.30(m，1H)，3.70-3.63(m，3H)，3.28-3.22(m，3H)，2.99(s，3H)，1.56-1.44(m，3H).MS＝294(M+Na)+。
197e)向2-[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-丙酸甲酯(0.880g，3.24mmol)在甲醇(15mL)和水(10mL)中的一种溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.687g，16.4mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用二氯甲烷(3x 30mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出2-[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-丙酸，为一种黄色粘性的油(0.755g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.73(br s，1H)，7.51-7.28(m，4H)，4.53-4.34(m，1H)，3.32-3.25(m，3H)，3.05-2.98(m，3H)，1.56-1.40(m，3H).MS＝280(M+Na)+。
197f)向2-[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-丙酸(0.755g，2.93mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.95mL，4.4mmol)在二氯甲烷(25mL)中的一种溶液中加入三乙胺(0.65mL，4.7mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时然后冷却到5℃，并且加入2N的盐酸(30mL)，并且将混合物搅拌10分钟。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(2x 10mL)进行洗涤。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。将残余物溶解在叔丁醇(10mL，100mmol)中，并且在80℃下加热18小时。将挥发物蒸发，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。将有机层用饱和的水性碳酸钠(30mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且加入三氟乙酸(2mL，20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并且用2N的盐酸(3x 20mL)进行萃取。将合并的酸性水层用2M的氢氧化钠碱化到pH 10。将碱性的水层用二氯甲烷(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出N-[2-(1-氨基-乙基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺，为一种粗制褐色粘性的油(0.380g，56％)。
197g)以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(350.0mg，1.506mmol)和N-[2-(1-氨基-乙基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺(380.0mg，1.664mmol)制备了N-{2-[1-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-乙基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.315g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.83-7.79(m，1H)，7.62-7.25(m，4H)，6.85-6.71(m，1H)，6.61-6.43(m，1H)，5.42-6.13(m，2H)，3.35-3.26(m，3H)，3.08-3.00(m，3H)，1.70-1.53(m，3H).MS＝402(M+Na)+。
197h)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(18.0mg，0.0329mmol)作为配体，从N-{2-[1-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-乙基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(75.0mg，0.197mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(42.0mg，0.220mmol)制备了N-甲基-N-[2-(1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.008g，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.77-7.25(m，8H)，7.00-6.93(m，2H)，6.65-6.30(m，3H)，5.40-5.24(m，1H)，5.00-4.91(m，1H)，3.35-3.29(m，3H)，3.19-3.13(m，4H)，3.07-3.01(m，3H)，2.63-2.58(m，4H)，2.36(s，3H)，1.72-1.55(m，3H).MS＝535(MH)+。
实例198.{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580002921
198a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(1.0g，4.5mmol)和4-溴苯硼酸(1.0g，5.0mmol)制备了8-(4-溴-苯基)-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种灰白色固体(1.0g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.1Hz，2H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.1Hz，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H).MS＝310，312(MH)+。
198b)向一个烘干的管中加入8-(4-溴-苯基)-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.90g，2.9mmol)、甲基膦酰基甲烷(0.24g，3.1mmol)(如在WO2005/009348中所述而制备)、乙酸钯(13.5mg，0.0601mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(36.0mg，0.0622mmol)、碳酸铯(1422.0mg，4.3644mmol)、以及1，4-二噁烷(9mL)。将该管小心地抽真空，并且用氮气反冲。将该管密封并且在90℃下加热24小时、然后冷却到室温、用二氯甲烷(30mL)稀释、过滤通过一个硅藻土塞段、并且进行蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用了ISCO自动纯化装置(硅胶柱40g以及0％→7％的二氯甲烷∶甲醇)。分离出2-氯-8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，为一种白色固体(0.303g，34％)。MP＝220-223℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.55(d，J＝6.9Hz，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，2H)，7.94-7.86(m，2H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝6.9Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H).MS＝306，308(MH)+。
198c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(28.0mg，0.0512mmol)作为配体，从2-氯-8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3271mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(70.0mg，0.366mmol)制备了{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(0.097g，64％)。MP＝243-246℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92-7.84(m，2H)，7.63-7.50(m，1H)，7.34(s，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.84(s，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，3.30-3.25(m，4H)，2.63-2.58(m，4H)，2.37(s，3H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H).MS＝461(MH)+。
实例199.{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2-甲磺酰基-乙基)-{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-胺
Figure BDA0000116111580002931
以一种与实例183类似的方式，从{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺制备了{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-胺。将副产物分离，为一种灰白色泡沫(0.070g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.39(d，J＝6.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.87-7.80(m，2H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.08(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.1Hz，1H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，3.58(t，J＝7.1Hz，2H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10-3.03(m，5H)，2.98(s，3H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)，2.56(t，J＝12.2Hz，1H)，2.19(t，J＝11.6Hz，2H)，1.93(d，J＝12.1Hz，2H)，1.81-1.69(m，8H).MS＝658(MH)+。
实例200.N-甲基-N-(2-{[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002941
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(100.0mg，0.2733mmol)和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-2-基胺(75.0mg，0.304mmol)制备了N-甲基-N-(2-{[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.019g，12％)。MP＝118-135℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.81(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.37-7.28(m，5H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(t，J＝7.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.36(d，J＝7.4Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，4.72(d，J＝5.1Hz，2H)，3.70(br s，4H)，3.31(s，3H)，3.01(s，3H)，2.91-2.50(m，9H)，2.15-2.00(m，2H)，1.53-1.35(m，2H).MS＝576(MH)+。
实例201.N-(2-{[2-(异喹啉-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002951
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(100.0mg，0.2733mmol)和异喹啉-6-基胺(45.0mg，0.312mmol)制备了N-(2-{[2-(异喹啉-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.079g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.09(s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.62(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝6.8Hz，2H)，7.40-7.28(m，3H)，7.18(s，1H)，6.76(t，J＝7.0Hz，1H)，6.44(d，J＝7.3Hz，1H)，5.39-5.32(m，1H)，4.75(d，J＝5.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.02(s，3H).MS＝474(MH)+。
实例202.N-甲基-N-{2-[(2-苯氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580002952
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(25.0mg，0.0457mmol)作为配体，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(100.0mg，0.2733mmol)和苯胺(28.0uL，0.307mmol)制备了N-甲基-N-{2-[(2-苯氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺。将产物分离，为一种褐色泡沫(0.049g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.82(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.49(m，1H)，7.37-7.28(m，5H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.68(t，J＝7.0Hz，1H)，6.38(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，4.73(d，J＝5.9Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.00(s，3H).MS＝423(MH)+。
实例203.{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-胺
Figure BDA0000116111580002961
203a)向4-(3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的一个溶液中加入三氟乙酸(1.2mL，16mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将挥发物蒸发。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入碳酸铯(0.60g，1.8mmol)、碘化钠(25.0mg，0.167mmol)、以及1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.26g，1.8mmol)。将混合物在50℃下加热18小时然后冷却到室温并且加入水(30mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取。将合并的有机层用水(2x 20mL)和饱和的水性氯化钠(20mL)进行洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。分离出1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(3-硝基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶，为一种橙色粘性的油(0.381g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.23(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.27(s，2H)，3.23(t，J＝6.5Hz，2H)，3.07-3.01(m，5H)，2.82(t，J＝5.5Hz，2H)，2.61(br s，2H).MS＝311(MH)+。
203b)以一种与实例111a类似的方式，从1-(2-甲磺酰基-乙基)-4-(3-硝基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.38g，1.2mmol)制备了3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯胺。将产物分离，为一种黄色蜡质的固体(0.34g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.61(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56-6.52(m，2H)，3.62(br s，2H)，3.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.02(d，J＝10.6Hz，2H)，2.90(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝12.2Hz，1H)，2.15(t，J＝11.4Hz，2H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75-1.63(m，2H).MS＝283(MH)+。
203c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(21.0mg，0.0384mmol)作为配体，从2-氯-8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(75.0mg，0.245mmol)和3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯胺(78.0mg，0.276mmol)制备了{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-{3-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(0.078g，58％)。MP＝243-245℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(d，J＝6.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.1Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11-3.05(m，5H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝12.7Hz，1H)，2.21(t，J＝11.6Hz，2H)，1.94(d，J＝12.7Hz，2H)，1.84-1.71(m，8H).MS＝552(MH)+。
实例204.1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-4-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000116111580002971
204a)向一个烘干的管中加入1-碘-3-硝基-苯(2.60g，10.4mmol)、4-甲基-哌嗪-2-酮(1.00g，8.76mmol)、碘化铜(I)(85.0mg，0.446mmol)、(1R，2R)-N，N′-二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.14mL，0.89mmol)、磷酸钾(3.75g，17.7mmol)、以及1，4-二噁烷(10mL)。将该管小心地抽真空并且用氮气反冲三次然后密封。将混合物在90℃下加热24小时然后冷却到室温并且用二氯甲烷(20mL)进行稀释。将混合物通过一个硅藻土塞段过滤，并且将滤液蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用一个ISCO自动纯化装置(硅胶柱40g和0％→4％的甲醇∶二氯甲烷)。分离出4-甲基-1-(3-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮，为一种红棕色蜡质的固体(1.13g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.20(s，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，3.79(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.83(t，J＝5.2Hz，2H)，2.42(s，3H).MS＝236(MH)+。
204b)以一种与实例111a类似的方式，从4-甲基-1-(3-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(1.13g，4.80mmol)制备了1-(3-氨基-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮。将产物分离，为一种橙色蜡质的固体(0.95g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，6.66-6.57(m，3H)，3.71(brs，2H)，3.67(t，J＝4.7Hz，2H)，3.26(s，2H)，2.76(t，J＝4.7Hz，2H)，2.40(s，3H).MS＝206(MH)+。
204c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(27.0mg，0.0494mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3249mmol)和1-(3-氨基-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮(75.0mg，0.365mmol)制备了1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-4-甲基-哌嗪-2-酮。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.91(s，1H)，8.89(d，J＝6.6Hz，1H)，8.44(d，J＝8.2Hz，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，3.68-3.63(m，2H)，3.29(s，3H)，3.13(s，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.31(s，3H).MP＝234-236℃.MS＝477(MH)+。
实例205.4-乙基-1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮
205a)以一种与实例204a类似的方式，从哌嗪-2-酮(1.00g，9.99mmol)和1-碘-3-硝基-苯(3.00g，12.0mmol)制备了1-(3-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，3.77(t，J＝4.9Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.28(t，J＝4.8Hz，2H).MS＝222(MH)+。
205b)向1-(3-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(0.629g，2.84mmol)、乙醛(0.20mL，3.6mmol)以及乙酸(0.50mL，8.8mmol)在甲醇(10mL)中的处于室温的一个溶液中以小部分加入固体氰基硼氢化钠(0.27g，4.3mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发，并且将冷水缓慢加入到残余物中。将混合物搅拌15分钟然后用二氯甲烷(3x20mL)进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤并蒸发。通过色谱法将残余物进行纯化，该色谱法使用一个ISCO自动纯化装置(硅胶柱40g和0％→5％的甲醇∶二氯甲烷)。分离出4-乙基-1-(3-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮，为一种黄橙色粘性的油(0.497g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，1.20-1.14(m，3H)。
205c)以一种与实例111a类似的方式，从4-乙基-1-(3-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(0.497g，1.99mmol)制备了1-(3-氨基-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67-6.57(m，3H)，3.71(br s，2H)，3.69-3.63(m，2H)，3.30(s，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.53(q，J＝6.8Hz，2H)，1.19-1.12(m，3H).MS＝220(MH)+。
205d)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(27.0mg，0.0494mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3249mmol)和1-(3-氨基-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮(79.0mg，0.360mmol)制备了4-乙基-1-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮。将产物分离，为一种黄色固体(0.059g，37％)。MP＝210-212℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(d，J＝7.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.04(t，J＝6.5Hz.1H)，6.96-6.92(m，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.36(s，2H)，3.10(s，3H)，2.88-2.83(m，2H)，2.58(q，J＝7.0Hz，2H)，1.18(t，J＝6.4Hz，3H).MS＝491(MH)+。
实例206.[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(8-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
Figure BDA0000116111580003001
206a)以一种与实例2d类似的方式，从8-(4-溴-苯基)-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3241mmol)和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(66.0mg，0.360mmol)制备了2-氯-8-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.023g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.40(d，J＝6.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.10(t，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，3.87(d，J＝12.5Hz，2H)，2.82(t，J＝12.6Hz，2H)，2.70-2.35(m，9H)，2.30(s，3H)，1.95(d，J＝11.9Hz，2H)，1.75-1.60(m，2H).MS＝411(MH)+。
206b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(5.0mg，0.0091mmol)作为配体，从2-氯-8-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(23.0mg，0.0560mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(12.0mg，0.0627mmol)制备了[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(8-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺。将产物分离，为一种黄色固体(0.014g，44％)。MP＝222-225℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.33(d，J＝6.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(d，J＝13.2Hz，2H)，3.31-3.26(m，4H)，2.81(t，J＝12.2Hz，2H)，2.70-2.38(m，13H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，1.94(d，J＝11.6Hz，2H)，1.75-1.63(m，2H).MS＝566(MH)+。
实例207.1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000116111580003011
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(28.0mg，0.0512mmol)作为配体，从2-氯-8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3271mmol)和1-(3-氨基-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮(75.0mg，0.365mmol)制备了1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-甲基-哌嗪-2-酮。将产物分离，为一种浅黄色固体(0.076g，49％)。MP＝208-211℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝6.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(t，J＝7.1Hz，1H)，6.97-6.90(m，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.32(s，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.43(s，3H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H).MS＝475(MH)+。
实例208.1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮
Figure BDA0000116111580003021
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(28.0mg，0.0512mmol)作为配体，从2-氯-8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(100.0mg，0.3271mmol)和1-(3-氨基-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮(79.0mg，0.360mmol)制备了1-(3-{8-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-酮。MP＝205-207℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝6.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.68(s，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.35(s，2H)，2.88-2.83(m，2H)，2.57(q，J＝7.0Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).MS＝489(MH)+。
实例209.(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003022
一种与实例2d类似的方式，用2，2-双-二环己基膦基-联苯基(0.048g，0.088mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.125g，0.406mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-基胺(0.058g，0.52mmol)制备了(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(0.09g，58％)。MP＝201-203℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.37(s，1H)，8.78(d，J＝6.48Hz，1H)，8.42(d，J＝8.05Hz，2H)，8.06(d，J＝8.09Hz，2H)，7.94(d，J＝7.21Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.48(s，1H)，7.12(t，J＝7.08Hz，2H)，4.10(q，J＝7.08Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.37(t，J＝7.16Hz，3H).MS＝383(MH)+。
实例210.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-胺
Figure BDA0000116111580003031
以一种与实例2d类似的方式，用2，2-双-二环己基膦基-联苯基(0.048g，0.088mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.200g，0.65mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基胺(0.106g，0.845mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-胺。将产物分离，为一种橙色固体(0.157g，61％)。MP＝194-196℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.65(d，J＝6.56Hz，1H)，8.37(d，J＝7.50Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.04(d，J＝7.52Hz，2H)，7.86(d，J＝7.47Hz，1H)，7.04(t，J＝7.26Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.27(s，3H)，2.09(s，3H，1.99(s，3H).MS＝397(MH)+。
实例211.(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
211a)将2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(0.300g，2.00mmol)、1-氟-4-甲磺酰基-苯(0.418g，2.40mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(2mL)以及叔丁醇钾(0.448g，4.00mmol)的一个充分搅拌的混合物在氩气氛下在130℃下加热18小时。将反应混合物在真空中蒸发并且在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在真空中蒸发以提供一种粗产物。通过制备型Gilson HPLC法将粗产物进行纯化以产生一种纯的产物，该产物是从二氯甲烷、甲醇、醚、以及己烷的一个混合物中研磨出。分离出8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，为一种白色固体(125mg，20％)。MP＝245-247℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.53(d，J＝6.56Hz，1H)，7.87(d，J＝8.77Hz，2H)，7.36(d，J＝7.73Hz，1H)，7.15(d，J＝8.76Hz，2H)，6.92(t，J＝7.28Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.19(s，3H).MS＝305(MH)+。
211b)以一种与实例68a类似的方式制备了2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种黄色固体(0.455g，80％)。MP＝202-204℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.44(d，J＝6.77Hz，1H)，7.98(d，J＝8.08Hz，2H)，7.21(t，J＝7.76Hz，3H)，7.08(t，J＝7.52Hz，1H)，3.09(s，3H).MS＝324(MH)+。
211c)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.065g，0.20mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-基胺(0.029g，0.26mmol)制备了(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(45mg，56％)。MP＝183-185℃.1H NMR (400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.27(s，1H)，8.67(d，J＝6.51Hz，1H)，7.89(d，J＝7.72Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.45(d，J＝7.74Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，J＝7.29Hz，2H)，7.00(t，J＝7.29Hz，1H)，4.055(q，J＝7.18Hz，2H)，3.20(s，3H)，1.32(t，J＝7.06Hz，3H).MS＝399(MH)+。
实例212.4-{4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003051
以一种与实例2d类似的方式，用2，2-双-二环己基膦基-联苯基(0.048g，0.088mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.48mmol)和4-(4-氨基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.168g，0.63mmol)制备了4-{4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种褐色固体(0.134g，51％)。MP＝在161-166℃下软化然后在207-209℃下熔化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.37(s，1H)，8.78(d，J＝6.52Hz，1H)，8.42(d，J＝8.00Hz，2H)，8.06(d，J＝7.89Hz，2H)，7.94(d，J＝7.45Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(t，J＝6.89Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.04(d，J＝11.40Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.91(s，2H)，2.005(d，J＝11.77Hz，2H)，1.76(q，J＝12.21Hz，2H)，1.42(s，9H).MS＝538(MH)+。
实例213.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-胺
Figure BDA0000116111580003061
向4-{4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.186mmol)在二氯甲烷(5mL)中的一个充分搅拌的溶液中在室温下逐滴加入三氟乙酸(0.65mL，8.77mmol)。1小时之后，将反应混合物在真空中蒸发并且在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、进行过滤并蒸发。使粗产物从二氯甲烷、甲醇、醚、以及己烷的一个混合物中结晶。分离出[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-胺，为一种淡绿的黄色固体(58mg，71％)。MP＝在154-159℃下软化然后在211-213℃下熔化。1H NMR (400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.37(s，1H)，8.79(d，J＝6.48Hz，1H)，8.42(d，J＝7.96Hz，2H)，8.06(d，J＝7.97Hz，2H)，7.94(d，J＝7.45Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.49(s，1H)，7.12(t，J＝7.04Hz，1H)，4.14(t，J＝11.29Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.035(d，J＝12.28Hz，2H)，2.58(t，J＝12.16Hz，2H)，1.935(d，J＝11.41Hz)，1.68-182(m，2H).MS＝438(MH)+。
实例214.[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003062
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.070g，0.21mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.056g，0.29mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(56mg，54％)。MP＝在114-119℃下软化然后在199-201℃下熔化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.76(d，J＝6.56Hz，1H)，7.89(d，J＝8.00Hz，2H)，7.50(d，J＝7.69Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.21(d，J＝8.04Hz，2H)，7.10-7.11(m，3H)，6.46(d，J＝6.60Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.04(s，4H)，2.42(s，4H)，2.22(s，3H).MS＝479(MH)+。
实例215.(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003071
215a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4-三唑并[1，5-a]吡啶(1.23g，5.29mmol)和(4-三氟甲基-苯基)硼酸(1.23g，6.50mmol)制备了2-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种白色固体(0.95g，62％)。MP＝163-165℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.65(d，J＝6.77Hz，1H)，8.12(d，J＝8.09Hz，2H)，7.80(d，J＝8.17Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40Hz，1H)，7.22(t，J＝7.12Hz，1H).MS＝298(MH)+。
215b)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.100g，0.31mmol)和1-乙基-1H-吡唑-4-基胺(0.046g，0.41mmol)制备了(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(52mg，44％)。MP＝162-164℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.37(s，1H)，8.77(d，J＝6.36Hz，1H)，8.38(d，J＝7.76Hz，2H)，7.85-7.97(m，3H)，7.81(s，1H)，7.47(s，1H)，7.11(t，J＝6.80Hz，1H)，4.10(q，J＝7.12Hz，2H)，1.36(t，J＝6.92Hz，3H).MS＝373(MH)+。
实例216.[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003081
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.100g，0.33mmol)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺(0.078g，0.43mmol)制备了[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[8-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种褐色固体(78mg，52％)。MP＝205-207℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.35(s，1H)，8，76(d，J＝6.44Hz，1H)，8.38(d，J＝8.00Hz，2H)，7.08-7.93(m，3H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，7.11(t，J＝7.08Hz，1H)，4.17(t，J＝6.37Hz，2H)，2.80(t，J＝6.24Hz，2H)，2.45(s，4H)，1.64(s，4H).MS＝442(MH)+。
实例217.[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺
Figure BDA0000116111580003082
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.100g，0.309mmol)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺(0.072g，0.402mmol)合成了[8-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺。将分离的纯的产物用在二噁烷中的2N的氯化氢处理。分离出[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺盐酸盐，为一种褐色固体(81mg，56％)。MP＝在146-149℃下软化然后在215-217℃下熔化。1H NMR (400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.55(brs，1H)，9.45(s，1H)，8.66(d，J＝6.26Hz，1H)，7.89(d，J＝8.13Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.48(s，2H)，7.46(s，1H)，7.22(d，J＝8.23Hz，2H)，7.02(t，J＝6.93Hz，1H)，4.48(brs，2H)，4.18(brs，3H)，3.585(d，J＝4.90Hz，2H)，3.43(brs，2H)，2.92(brs，2H)，1.95(brs，2H)，1.82(brs，2H).MS＝468(MH)+。
实例219.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺
Figure BDA0000116111580003091
219a)将4-硝基-1H-吡唑(5.00g，44.22mmol)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(8.86g，52.42mmol)、乙腈(50mL)以及碳酸钾(19.00g，137.50mmol)的一个混合物在氩气氛下在80℃下加热16小时。将反应混合物在真空中蒸发并且在水和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、进行过滤并浓缩。分离出4-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑，为一种橙色固体(8.50g，91％)。MP＝39-41℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.29(s，1H)，8.06(s，1H)，4.27(t，J＝6.22Hz，2H)，2.95(t，J＝6.17Hz，2H)，2.55(s，4H)，1.80(s，4H).MS＝211(MH)+。
219b)将4-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑(4.40g，20.9mmol)、乙醇(100mL)以及10％钯碳(0.41g，30.7mmol)的一个混合物在一个Paar摇床中在30psi下在氢气下氢化2小时。将反应混合物经硅藻土塞段过滤，并且将滤液在真空中蒸发。分离出1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺，为一种橙色的油，该油在室温下静置后变成一种深色胶粘性材料(3.10g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.15(s，1H)，7.08(s，1H)，4.14(t，J＝7.00Hz，2H)，2.88(t，J＝6.97Hz，4H)，2.52(s，4H)，1.765(s，4H).MS＝181(MH)+。
219c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2-双-二环己基膦基-联苯基(0.048g，0.088mmol)作为配体，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.487mmol)和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺(0.105g，0.585mmol)合成了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺。将分离的纯的产物用在二噁烷中的2N的氯化氢处理。分离出[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-胺盐酸盐，为一种浅绿色固体(70mg，30％)。MP＝在155-161℃下软化然后在234-236℃下熔化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.47(s，1H)，9.57(s，1H)，8.80(d，J＝6.44Hz，1H)，8.45(d，J＝8.20Hz，2H)，8.105(d，J＝8.20Hz，2H)，7.99(d，J＝7.09Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.63(s，1H)，7.17(t，J＝6.88Hz，1H)，4.55(t，J＝5.88Hz，2H)，3.655(d，J＝5.44Hz，2H)，3.48(brs，2H)，3.32(s，3H)，2.99(brs，2H)，2.00(brs，2H)，1.86(brs，2H).MS＝452(MH)+。
实例223.2-(-三氟甲基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇的合成
分离出2-(-三氟甲基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇，为来自实例224a的一个副产物。将产物分离，为一种灰白色固体(50mg，5％)。MP＝274-276℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.65(brs，1H)，10.03(s，1H)，8.29(br s，1H)，7.86(d，J＝8.49Hz，2H)，7.625(d，J＝8.57Hz，2H)，6.82-6.92(m，2H).MS＝295(MH)+。
实例226.7-[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003112
226a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(546.0mg，2.35mmol)和2-(甲氧基甲基)苯基硼酸(545.0mg，3.29mmol)制备了2-氯-5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种白色固体(0.384g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.72-7.41(m，6H)，7.09-7.05(m，1H)，4.30(br s，2H)，3.16(s，3H).MS＝274(MH)+。
226b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基(226.0mg，0.41mmol)作为配体，从2-氯-5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(365.0mg，1.33mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003113
-3-羧酸叔丁酯(350.0mg，1.33mmol)制备了N7-[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003114
-3-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种白色泡沫(0.115g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.42(m，5H)，7.39-7.13(m，3H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.57-3.47(m，4H)，3.20(s，3H)，2.85-2.78(m，4H)，1.49(s，9H).MS＝500，501(MH)+。
实例227.1，1′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二基二-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure BDA0000116111580003121
以一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500.0mg，2.15mmol)和1，2，3，4-四氢-喹啉(274.0mg，2.04mmol)制备了1，1′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二基二-1，2，3，4-四氢喹啉。将副产物分离，为一种棕色固体(0.033g，4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.15-7.05(m，3H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.69-6.62(m，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.88-3.83(m，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.10-1.80(m，4H).MS＝382(MH)+。
实例228.[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003122
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003123
将7-[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003124
-3-羧酸叔丁酯(105.0mg，0.210mmol)在二氯甲烷(10mL)中的3M的三氟乙酸中搅拌30分钟。将挥发物蒸发并且将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用碳酸钠溶液(2x)和盐水进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤并浓缩。将产物分离，为一种泡沫(0.079g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58-7.41(m，5H)，7.25-7.21(m，1H)，7.16-7.04(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.20(s，3H)，2.98-2.81(m，8H)，2.02(br s，1H).MS＝400(MH)+。
实例229.2-{7-[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
向[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003133
-7-基)-胺(70.0mg，0.18mmol)在乙腈(5mL)中的一个溶液中加入碳酸钾(0.0484g，0.350mmol)、2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.0270mL，0.263mmol)，接着加入碘化钠(0.0263g，0.175mmol)，并且将反应在70℃下加热2.5小时并且冷却到室温。将反应用氯仿进行稀释、用水然后用盐水进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤并浓缩。通过快速色谱法将残余物进行纯化，该快速色谱法使用一个ISCO自动纯化装置(碱性氧化铝柱和在二氯甲烷中的0％→10％的甲醇)。将产物分离，为一种黄色泡沫(0.028g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.42(m，5H)，7.27(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.26(s，2H)，3.20(s，3H)，3.14(s，3H)，2.97(s，3H)，2.88-2.83(m，4H)，2.69-2.63(m，4H).MS＝485(MH)+。
实例230.[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003134
-7-基]-[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003135
向[5-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003136
-7-基)-胺(0.100g，0.250mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的一个溶液中加入碳酸钾(0.103g，0.751mmol)、1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.053545g，0.37548mmol)，接着加入碘化钠(0.037g，0.250mmol)，并且将反应在60℃下加热过夜然后冷却到室温。将反应用乙酸乙酯稀释、用水洗涤几次、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、并且进行浓缩。将产物分离，为一种浅黄色泡沫(0.062g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.42(m，5H)，7.31-7.29(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.08(s，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，4.35(br s，2H)，3.20-3.14(m，5H)，3.06(s，3H)，3.01(t，J＝6.1Hz，2H)，2.87-2.82(m，4H)，2.71-2.64(m，4H).MS＝506(MH)+。
实例234.[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003141
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003142
234a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，2.15mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲基苯硼酸(0.71g，3.23mmol)制备了2-氯-5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种泡沫(0.7g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.68-7.62(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝6.8Hz，1H)，3.87(s，3H).MS＝328(MH)+。
234b)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.46g，1.4mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003143
-3-羧酸叔丁酯(0.557g，2.12mmol)制备了7-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003151
-3-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种泡沫(0.33g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.94(brs，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.90(brs，1H)，3.88(s，3H)，3.60-3.48(m，4H)，2.89-2.78(m，4H)，1.52(s，9H).MS＝554(MH)+。
234c)将7-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003152
-3-羧酸叔丁酯(0.33g，6.00mmol)溶解在二氯甲烷(10mL，156mmol)中，并且加入三氟乙酸(2mL，20.0mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将溶剂去除，并且将残余物在二氯甲烷与1N的碳酸钠之间分配。用水和盐水洗涤、经硫酸钠干燥、并且进行浓缩。分离出[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003153
-7-基)-胺，为一种泡沫(0.27g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.94(brs，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.25(brs，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz 1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.83(brs，1H)，3.86(s，3H)，3.01-2.92(m，4H)，2.90-2.83(m，4H).MS＝454(MH)+。
实例235.[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-(2-甲基硫烷基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003154
-7-基]-胺
Figure BDA0000116111580003155
在氮气气氛下向在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol)中的[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-7-基)-胺(0.1g，0.2mmol)中加入碳酸钾(0.09g，0.6mmol)、2-氯乙基甲硫醚(0.04mL，0.4mmol)，接着加入碘化钠(0.033g，0.22mmol)，并且将反应加热到80℃过夜。将反应用乙酸乙酯稀释、并且用水然后用盐水洗涤几次、并且经硫酸钠干燥。通过色谱法将材料进行纯化，该色谱法使用一个ISCO自动纯化装置(硅胶24g，在二氯甲烷中的10％的甲醇)。分离出[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-(2-甲基氨磺酰-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003162
-7-基]-胺，为一种固体(0.055g，50％)。MP＝176-177℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.95(brs，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.90(brs，1H)，3.89(s，3H)，2.94-2.84(m，4H)，2.84-2.63(m，8H)，2.16(s，3H).MS＝528(MH)+。
实例236.[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-(2-甲基硫烷基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003163
-7-基]-胺
Figure BDA0000116111580003164
236a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，2.15mmol)和2-甲氧基-4-三氟甲基苯硼酸(0.71g，3.23mmol)制备了2-氯-5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种泡沫(0.5g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.73(m，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1HZ，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.303(s，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，3.87(s，3H).MS＝328(MH)+。
236b)从2-氯-5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，1.5mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯(0.6g，2.0mmol)制备了7-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种泡沫(0.27g，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.69(d，J＝7.99Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝7.99Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.75(brs，1H)，3.86(s，3H)，3.62-3.48(m，4H)，2.91-2.77(m，4H)1.52(s，9H).MS＝554(MH)+。
236c)以一种与实例234c类似的方式，从7-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003173
-3-羧酸叔丁酯(0.27g，0.490mol)制备了[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-7-基)-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.20g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz 1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.80(brs，1H)，3.86(s，3H)，3.03-2.92(m，4H)，2.91-2.84(m，4H).MS＝454(MH)+。
实例237.2-(7-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003175
-7-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003181
以一种与实例235类似的方式，从[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003182
-7-基)-胺(0.118g，0.26mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.047g，0.387mmol)制备了2-(7-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲基氨磺酰-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003183
-7-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。将产物分离，为一种泡沫(0.041g，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.91(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.39(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.91(s，1H)，4.67-4.56(m，4H)，3.89(s，3H)，3.21(s，2H)，3.17-3.09(m，4H)，2.99(s，6H).MS＝539(MH)+。
实例238.[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003184
-7-基]-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003191
以一种与实例235类似的方式，从[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003192
-7-基)-胺(0.167g，0.368mmol)和1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.11g，0.77mmol)制备了[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003193
-7-基]-[5-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.13g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.78(s，1H)，3.86(s，3H)，3.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90-2.81(m，4H)，2.73-2.62(m，4H).MS＝560(MH)+。
实例239.5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003194
239a)以一种与实例2c类似的方式，从5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺(0.5g，2.3mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲基苯硼酸(0.76g，3.4mmol)制备了5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2基-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.63g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.79-7.73(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，6.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.45(brs，2H)，3.85(s，3H).MS＝309(MH)+。
239b)向5-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2基-胺(0.076g，0.25mmol)在乙腈(5mL，100mmol)中的一个搅拌的溶液中加入处于0℃的乙酸酐(0.015g，0.15mmol)连同吡啶(0.02mL，0.2mmol)。将该反应在室温下搅拌一小时。形成了白色固体，将其吸收在二氯甲烷中并且用1N的盐酸和盐水进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并且通过色谱法进行纯化，该色谱法使用一个ISCO自动纯化装置(硅胶40g，在己烷中的5％→100％乙酸乙酯)。将产物分离，为一种固体(0.043g，84％)。MP＝260-262℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.83-7.77(m，2H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.6(s，3H).MS＝351(MH)+。
实例241.7-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003201
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003202
241a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.71g，3.0mmol)和2-甲氧基甲基)苯基硼酸(0.71g，4.3mmol)制备了2-氯-8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种泡沫(0.82g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.55(d，J＝6.3Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.50-7.43(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.27(s，3H)，MS＝328(MH)+。
241b)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.40g，1.46mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003211
-3-羧酸叔丁酯(0.46g，1.75mmol)制备了7-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种泡沫(0.5g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)，7.51-7.42(m，4H)，7.00-6.89(m，3H)，6.79(s，1H)，3.62-3.45(m，4H)，3.29(s，3H)，2.84-2.74(m，4H)，1.52(s，9H).MS＝500(MH)+。
实例242.[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003213
-7-基)胺
Figure BDA0000116111580003214
以一种与实例234c类似的方式，从[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003215
-3-羧酸叔丁酯(0.67g，1.3mmol)制备了[8-(2-甲氧基甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003216
-7-基)-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.50g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.94(brs，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.25(brs，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz 1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.83(brs，1H)，3.86(s，3H)，3.01-2.92(m，4H)，2.90-2.83(m，4H).MS＝400(MH)+。
实例243.7-[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-氨基]-1，2，4，5-四氢-3--苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003217
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003221
243a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.71g，3.0mmol)和2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸(0.64g，3.2mmol)制备了2-氯-8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。将产物分离，为一种泡沫(0.63g，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.67(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.36(d，J＝6Hz，1H)，MS＝310(MH)+。
243b)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.78g，2.5mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003222
-3-羧酸叔丁酯(0.99g，3.778mmol)制备了7-[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003223
-3-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种泡沫(0.78g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝6Hz，1H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)，7.51-7.42(m，4H)，7.00-6.89(m，3H)，6.79(s，1H)，3.62-3.45(m，4H)，2.84-2.74(m，4H)，1.52(s，9H).MS＝536(MH)+。
实例244.[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003224
-7-基)胺
Figure BDA0000116111580003225
以一种与实例234c类似的方式，从7-[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003231
-3-羧酸叔丁酯(1.17g，2.18mmol)制备了[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003232
-7-基)胺。将产物分离，为一种泡沫(0.90g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.39(s，1H)，9.1(brs，2H)，8.62(d，J＝6.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.49(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，3.44-3.32(m，4H)，3.29-3.16(m，4H)，MS＝436(MH)+。
实例245.[3-(2-甲磺酰基-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003233
-7-基)-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]胺
以一种与实例235类似的方式，从[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003235
-7-基)-胺(0.139g，0.348mmol)和1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.10g，0.70mmol)制备了[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003236
-7-基]-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.05g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.36-7.30(m，1H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.39(s，2H)，3.28(s，3H)，3.18-3.14(m，2H)，3.09(s，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.84-2.79(m，4H)，2.76-2.64(m，4H).MS＝506(MH)+。
实例246.2-(7-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003241
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例235类似的方式，从[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003243
-7-基)-胺和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.07mL，0.7mmol)制备了2-(7-[8-(2-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003244
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。将产物分离，为一种泡沫(0.09g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.78(s，1H)，4.38(s，2H)，3.30(s，2H)，3.17(s，3H)，3.00(s，3H)，2.98-2.87(m，4H)，2.75-2.64(m，4H)，MS＝485(MH)+。
实例247.[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003245
-7-基)胺
Figure BDA0000116111580003246
以一种与实例235类似的方式，从[8-(2-2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003247
-7-基)-胺和1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.092g，0.64mmol)制备了[8-(2-2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003251
-7-基)-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.03g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.21-3.14(m，2H)，3.09(s，3H)，3.05-2.99(m，2H)，2.98-2.88(m，4H)，2.85-2.77(m，4H)，MS＝542(MH)+。
实例248.2-(7-[8-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003252
-3-基)-N-N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例235类似的方式，从[8-(2-2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003254
-7-基)-胺(0.175g，0.402mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.06mL，0.6mmol)制备了2-(7-[8-(2-2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003255
-3-基)-N，N-二甲基-乙基乙酰胺。将产物分离，为一种泡沫(0.04g，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(t，J＝6.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.30(s，2H)，3.16(s，3H)，2.99(s，3H)，2.98-2.89(m，4H)，2.78-2.67(m，4H)，MS＝521(MH)+。
实例249.环丙烷羧酸[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
Figure BDA0000116111580003261
以一种与实例240b类似的方式，从8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2基-胺(0.07g，0.2mmol)和环丙烷碳酰氯(0.021mL，0.23mmol)制备了环丙烷羧酸[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。将产物分离，为一种泡沫(0.063g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.61(d，J＝6.7Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.60-7.50(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，3.86(s，3H)，1.56(m，1H)，1.19-1.14(m，2H)，1.01-0.95(m，2H)，MS＝377(MH)+。
实例254.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003262
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.5mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.096g，0.5mmol)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.1g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，2H)，7.12(d.J＝8.2Hz，1H)，6.99-6.90(m，3H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.21-3.11(m，4H)，3.06(s，3H)，2.65-2.55(m，4H).MS＝483(MH)+。
实例255.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003271
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.5mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.096g，0.5mmol)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.19g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝6.4Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d.J＝7.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.58(d，J＝7.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.28-3.22(m，4H)，2.64-2.55(m，4H)，2.37(s，3H).MS＝483(MH)+。
实例256.[4-(3-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.5mmol)和4-(3-氨基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.152g，0.548mmol)制备了4-(3-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将产物分离，为一种泡沫(0.19g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(d，J＝6.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(d，J＝6.1Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.87(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.89-2.75(m，2H)，2.73-2.63(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.73-1.63(m，4H)，1.52(s，9H).MS＝568(MH)+。
实例257.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺
以一种与实例234c类似的方式，从4-(3-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.19g，0.33mmol)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.14g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.90-6.84(m，2H)，3.89(s，3H)，3.31-3.21(m，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.73-2.61(m，1H)，1.84-1.71(m，4H).MS＝468(MH)+。
实例258.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.5mmol)和4-(吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺(0.130g，0.58mmol)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.19g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝5.7Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.77(d，J＝6.8Hz，1H)6.71(s，1H)6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.89(s，3H)，3.78-3.71(m，4H)，2.86-2.76(m，2H)，2.64-2.56(m，4H).MS＝514(MH)+。
实例259.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003291
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.130g，0.4mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-4-乙氧基)-苯胺(0.099g，0.48mmol)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种泡沫(0.087g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.43(d，J＝6.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(d，J＝6.7Hz，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.73(s，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.89(s，3H)，2.95-2.86(m，2H)，2.69-2.60(m，4H)，1.87-1.79(m，4H).MS＝498(MH)+。
实例260.[8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003301
260a)以一种与实例2a类似的方式，从2-氨基-吡啶-3-醇(4.00g，0.0363mol)制备了N-(3-羟基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲。将反应的产物分离，为一种黄色固体。
260b)以一种与实例2b类似的方式，从N-(3-羟基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲(1.8g，5.9mmol)制备了2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇。将产物分离，为一种米色固体(3.17g，58％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.18(bs，1H)，8.02(dd，J＝6.41Hz，1.2Hz，1H)，6.71-6.64(m，2H)，5.79(bs，2H).MS＝151.0(MH)+。
260c)将2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(0.200g，1.33mmol)悬浮在丙酮(1.9mL)中。加入1-(溴甲基)-3-氯-苯(0.184mL，1.40mmol)和碳酸钾(193mg，1.40mmol)，并且将反应混合物加热到80℃持续1小时。将反应混合物冷却到室温、用水稀释、用二氯甲烷萃取、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将生成的油吸收在二氯甲烷中并且通过色谱法(硅胶，在己烷中的0-100％的乙酸乙酯)进行纯化。分离出8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺，为一种油，该油在静置下固化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.44-7.42(m，3H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79-6.75(m，1H)，5.94(bs，2H)，5.30(s，2H).MS＝275(MH)+。
260d)以一种与实例2d类似的方式，从8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(95.0mg，0.346mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(102mg，0.399mmol)制备了[8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种浅橙色固体(0.073g，47％)。MP＝135-138℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.33(s，1H)，8.37(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.51-7.44(m，5H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91-6.86(m，3H)，5.35(s，2H)，3.04-3.01(m，4H)，2.46-2.44(m，4H)，2.22(s，3H).MS＝449(MH)+。
实例261.[8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003311
以一种与实例2d类似的方式，从8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(95.0mg，0.346mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(102mg，0.399mmol)制备了[8-(3-氯-苄氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。将产物分离，为一种浅橙色固体(0.049g，32％)。MP＝78-90℃(泡沫).1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.46(s，1H)，8.40(d，J＝6.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.32(s，1H)，7.13-7.09(m，3H)，6.93-6.90(m，1H)，6.49-6.45(m，1H)，5.36(s，2H)，3.12-3.10(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)，2.20(s，3H).MS＝449(MH)+。
实例262.2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苄腈
262a)以一种与实例260c类似的方式，从2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(0.200g，1.33mmol)和2-溴甲基-苄腈(0.274mL，1.40mmol)制备了2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苄腈。将产物分离，为一种白色固体。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.78(m，1H)，5.94(s，2H)，5.44(s，2H).MS＝266(MH)+。
262b)以一种与实例2d类似的方式，从2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苄腈(115.0mg，0.434mmol)和1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(128mg，0.500mmol)制备了2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}苄腈。将产物分离，为一种浅橙色固体(0.101g，53％)。MP＝156-157℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.32(s，1H)，8.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝4.5Hz，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98-6.88(m，3H)，5.49(s，2H)，3.04-3.02(m，4H)，2.47-2.44(m，4H)，2.22(s，3H).MS＝440(MH)+。
实例263.2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苄腈
Figure BDA0000116111580003321
以一种与实例2d类似的方式，从2-(2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基)-苄腈(115.0mg，0.434mmol)和1-(3-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪(128mg，0.500mmol)制备了2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}苄腈。将产物分离，为一种浅橙色固体(0.111g，58％)。MP＝68-70℃(泡沫).1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.46(s，1H)，8.43(d，J＝6.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.33(s，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝4.8Hz，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.47-6.44(m，1H)，5.50(s，2H)，3.12-3.09(m，4H)，2.44-2.42(m，4H)，2.22(s，3H).MS＝440(MH)+。
实例264.2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
Figure BDA0000116111580003331
264)将2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苄腈(30.0mg，0.68mmol)与10％钯碳(湿度50％)(5∶45∶50，钯∶碳黑∶水，30.mg，0.14mmol)在甲醇(10.0mL)中合并，并且在氢气气氛(45psi)下摇动3小时，制备了2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇。将产物分离，为一种芥菜色固体(14.0mg，63％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.45(bs，1H)，9.12(s，1H)，8.21(dd，J＝6.4Hz，1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80-6.76(m，2H)，3.04-3.02(m，4H)，2.47-2.44(m，4H)，2.22(s，3H).MS＝325.2(MH)+。
实例265.(4-甲磺酰基-苯基)-(8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺
Figure BDA0000116111580003332
265a)以一种与实例2a类似的方式，从3-甲基-吡啶-2-基胺(3.93g，0.0363mol)制备了N-(3-甲基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲。将产物分离，为一种黄色固体。
265b)以一种与实例2b类似的方式，从N-(3-甲基-2-吡啶基)-N′-乙氧羰基-硫脲(8.6g，36mmol)制备了8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺。将产物分离，为一种灰白色固体(3.96g，74％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.36(d，J＝6.6Hz，1H)，7.21(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝6.8Hz，6.8Hz，1H)，5.96(bs，2H)，2.39(s，3H).MS＝149.0(MH)+。
265c)以一种与实例2d类似的方式，从8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(500mg，3.37mmol)和1-溴-4-甲磺酰基-苯(973mg，1.23mmol)制备了(4-甲磺酰基-苯基)-(8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(0.369g，36％)。MP＝227-230℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.35(s，1H)，8.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42(d，J＝7.1Hz，1H0，6.99(dd，J＝7.1Hz，7.1Hz，1H)，3.14(s，3H).MS＝303(MH)+。
实例266.2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苯甲酰胺
266)将2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氧代甲基}-苄腈(0.0300g，0.0682mmol)溶解在二甲基亚砜(0.682mL，9.62mmol)中并且冷却到0℃。将在水中的过氧化氢(9M，0.341mL，3.01mmol)和碳酸钾(45.5mg，0.329mmol)加入到冷冻的混合物中，然后允许该混合物加温到室温并且搅拌另外的30分钟。将溶液冷却到0℃并且加入水(11.4mL，631mmol)。将沉淀产物过滤出并且用水进行洗涤。通过反相色谱法将反应混合物进行纯化。将产物分离，为一种白色冻干物，为三氟乙酸盐(6mg，20％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.61(bs，1H)，9.55(s，1h)，8.37(d，J＝ 6.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.42(m，3H)，7.33-7.32(m，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.55(dd，J＝8.3Hz，1.6Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.77(d，J＝13.9Hz，2H)，3.51(d，J＝12.8Hz，2H)，3.21-3.16(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.87(d，J＝4.4Hz，3H).MS＝303(MH)+。
实例267.N-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003351
267)以一种与实例2d类似的方式，从8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(70.6mg，0.245mmol)和N-(3-溴-苯基)-乙酰胺(52.4mg，0.245mmol)制备了N-{3-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺。将产物分离，为一种白色冻干物(19mg，18％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.89(s，1H)，9.77(s，1H)，8.83(d，J＝6.5Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，3.29(s，3H)，2.06(s，3H).MS＝422(MH)+。
实例268.[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003352
-7-基]-胺
Figure BDA0000116111580003353
268a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.50g，2.15mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯基硼酸(0.72g，3.23mmol)制备了2-氯-8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.115g，16％)。MP＝156-158℃.MS＝332(MH)+。
268b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基(0.26g，0.47mmol)作为配体，从2-氯-8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.62g，1.87mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003354
-3-羧酸叔丁酯(0.59g，2.25mmol)制备了7-[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003361
-3-羧酸叔丁酯(0.089g，8.5％)。MP＝88-89℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.87(d，1H)，8.1(m，1H)，7.88(d，1H)，7.75(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(t，1H)，7.10(d，1H)，3.50(m，4H)，2.75(m，4H)，1.40(s，9H).MS＝558(MH)+。
268c)向在二氯甲烷(2.0mL)中的7-[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003362
-3-羧酸叔丁酯(0.089mg，0.16mmol)中在室温下逐滴加入三氟乙酸(0.10mL，1.6mmoL)，并且将反应在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发，并且将残余物用二氯甲烷稀释、用5％的碳酸钠溶液、盐水进行洗涤、经硫酸钠干燥、并且进行浓缩以给出产物[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003363
-7-基)-胺(0.052g，83％)。MS＝558(MH)+。
268d)在氮气下向[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-胺(0.022g，0.044mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的一个溶液中加入1-氯-2-甲磺酰基乙烷(0.013g，0.08mmoL)、碳酸钾(18.3mg，0.132mmol)、以及催化量的碘化钠。将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却到室温、用乙酸乙酯稀释，并且将溶液用5％的碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤、经硫酸钠干燥、并且进行过滤。制备型TLC(硅胶，在二氯甲烷中的5％甲醇)给出了[8-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003365
-7-基]-胺(0.018g，72％)。MP＝110-112℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.87(d，1H)，8.1(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(d，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.10(t，1H)，7.05(d，1H)，3.02(s，3H)，2.85(m，2H)，2.75(m，4H)，2.52(m，6H).MS＝564(MH)+。
实例269.[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-[2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003366
-7-基]-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003371
269a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，22％)。MP＝88-89℃.MS＝317(MH)+。
269b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-[2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003373
7-基]-3-羧酸叔丁酯(0.058g，21％)。MP＝144-146℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.75(s，1H)，8.90(d，1H)，8.1(m，1H)，7.88(d，1H)，7.75(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(t，1H)，7.10(d，1H)，3.45(m，4H)，2.75(m，4H)，1.40(s，9H).MS＝542(MH)+。
实例270.[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003374
-7-基]-胺
Figure BDA0000116111580003375
以一种与实例268c类似的方式，从[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-[2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003376
-7-基]-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003381
-7-基]-胺(0.12g，86％)。MP＝137-139℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.90(d，1H)，8.1(m，1H)，7.88(d，1H)，7.75(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(t，1H)，7.10(d，1H)，2.85(m，9H).MS＝442(MH)+。
实例271.[4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003382
271a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.47g，84％)。MP＝218-219℃.MS＝261(MH)+。
271b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了[4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，50％)。MP＝101-103℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.75(s，1H)，8.80(d，J＝6.58Hz，1H)，8.25(m，1H)，8.05(d，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.02(m，4H)，4.05(m，2H)，3.90(s，3H)，2.6-2.8(m，3H)，1.65(m，2H)，1.40(m，11H).MS＝501(MH)+。
实例272.8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003391
以一种与实例268c类似的方式，从[4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.18g，94％)。MP＝184-186℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.80(d，1H)，8.25(d，1H)，8.05(d，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.02(m，4H)，3.90(s，3H)，3.01(m，2H)，2.5-2.6(m，4H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H).MS＝401(MH)+。
实例273.2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例268d类似的方式，从8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺制备了2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.085g，70％)。MP＝173-175℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.75(s，1H)，8.80(d，1H)，8.25(m，1H)，8.05(d，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，2H)，7.02(m，4H)，4.05(m，2H)，3.90(s，3H)，3.20(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.75(s，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，2H)，1.60(m，4H).MS＝486(MH)+。
实例274.[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-喹啉-6-基-胺
Figure BDA0000116111580003401
以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和喹啉-6-基胺制备了[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-喹啉-6-基-胺(0.12g，65％)。MP＝247-249℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.18(s，1H)，8.88(d，J＝6.58Hz，1H)，8.75(d，1H)，8.45(d，1H)，8.25(d，1H)，8.15(t，1H)，7.85-7.90(m，2H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.10(m，1H)，3.90(s，3H).MS＝369(MH)+。
实例275.N，N-二甲基-2(4-{4-[8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003402
向2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(25mg，0.052mmol)在乙酸(1.3mL)中的一个溶液中加入碘化钠(15.4mg，0.103mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌3小时。将溶剂蒸发，并且将残余物用二氯甲烷进行稀释。将二氯甲烷溶液用10％的硫代硫酸钠溶液和盐水进行洗涤、然后经硫酸钠干燥、并且进行浓缩。通过制备型TLC(硅胶，在二氯甲烷中的10％的甲醇)将产物进行纯化以给出产物(13mg，54％)。MP：＞250℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：12.0(bs，1H)，9.60(s，1H)，8.88(d，J＝6.58Hz，1H)，8.75(d，1H)，8.45(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(m，1H)，7.20(m，2H)，7.05(t，1H)，6.45(t，1H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.90(m，2H)，2.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.10(m，2H)，1.85-1.90(m，4H).MS＝472(MH)+。
实例276.3-[2-(喹啉-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000116111580003411
以一种与实例275类似的方式，从[8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-喹啉-6-基-胺制备了3-[2-(喹啉-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]-1H-吡啶-2-酮(0.010g，71％)。MP：＞250℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：12.01(bs，1H)，10.18(s，1H)，8.88(d，1H)，8.75(d，1H)，8.45(d，1H)，8.25(d，1H)，7.95(t，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.05(t，1H)，6.49(t，1H).MS＝355(MH)+。
实例277.4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003412
277a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-甲氧基-5-三氟甲基吡啶硼酸制备了2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.46g，65％)。MP＝183-185℃.MS＝329(MH)+。
277b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了[4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.233g，41％)。MP＝142-144℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.75(s，1H)，8.80(d，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55(d，2H)，7.02(m，3H)，4.05(m，2H)，3.90(s，3H)，2.6-2.8(m，3H)，1.65(m，2H)，1.40(m，11H).MS＝569(MH)+。
实例278.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003421
以一种与实例268c类似的方式，从4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.21g，93％)。MP＝106-108℃.1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.80(d，1H)，8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55(d，2H)，7.10(m，3H)，3.90(s，3H)，3.01(m，2H)，2.50(m，4H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H).MS＝469(MH)+。
实例279.2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例273类似的方式，从[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺制备了2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.069g，50％)。MP＝122-124℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.61(s，1H)，8.83(d，1H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，7.80(m，1H)，7.59(m，2H)，7.14(m，3H)，3.99(s，3H)，3.14(bs，2H)，3.05(s，3H)，2.93(m，2H)，2.84(s，3H)，2.39(m，1H)，2.13(m，2H)，1.58-1.73(m，4H).MS＝554(MH)+。
实例280.4-{4-[8-(1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003432
280a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和1-(4-氟苯基)吡唑-4-硼酸制备了2-氯-8-([1-(4-氟-苯基)1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.45g，67％)。
280b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-([1-(4-氟-苯基)1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了4-{4-[8-(1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.077g，23％)。MP＝176-178℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(s，1H)，9.26(s，1H)，8.76(m，2H)，7.95(m，3H)，7.65(m，2H)，7.45(m，2H)，7.15(m，2H)，7.09(m，1H)，4.08(m，2H)，2.80(m，2H)，2.63(m，1H)，1.73(m，2H)，1.48(m，2H)，1.42(s，9H).MS＝554(MH)+。
实例281.4-{4-[8-(4-乙酰氨基-苯基硫烷基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003441
281a)在氮气下向8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.47g，2.00mmol)在二噁烷(6.0mL)中的一个溶液中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.256g，0.28mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(0.324g，0.56mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.52g，4.00mmol)、以及乙酰氨基苯硫酚(0.37g，2.20mmol)。将混合物用氮气脱气3分钟、然后加热到100℃持续14小时。将反应冷却到室温、通过硅藻土塞段过滤、用二氯甲烷洗涤、并且进行浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、并且进行浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷到在二氯甲烷中的5％甲醇)将粗制品进行纯化以给出N-[4-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基硫烷基)-苯基]乙酰胺(0.51g，80％)。MP＝148-150℃.MS＝319(MH)+。
281b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从N-[4-(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基硫烷基)-苯基]乙酰胺和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了4-{4-[8-(4-乙酰氨基-苯基硫烷基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.023g，10％)。MP＝226-228℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.2(s，1H)，9.69(s，1H)，8.62(d，1H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.49(m，2H)，7.12(m，2H)，6.91(m，1H)，4.18(bs，2H)，2.78(bs，2H)，2.58(m，1H)，2.04(s，3H)，1.66(m，2H)，1.51(m，2H)，1.42(s，9H).MS＝559(MH)+。
实例282.4-{4-[8-(1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003451
以一种与实例268c类似的方式，从4-{4-[8-(1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了4-{4-[8-(1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.057g，99％)。MP＝245-247℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.59(s，1H)，9.23(s，1H)，8.69(m，2H)，7.94(m，3H)，7.66(m，2H)，7.43(m，2H)，7.18(m，2H)，7.08(m，1H)，3.00(m，2H)，2.56(m，4H)，1.65(m，2H)，1.47(m，2H).MS＝454(MH)+。
实例283.2-[4-(4-{8-{1-(4-氟-苯基)1H-吡唑-4-基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003452
以一种与实例273类似的方式，从4-{4-[8-(1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺制备了2-[4-(4-{8-{1-(4-氟-苯基)1H-吡唑-4-基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(0.026g，44％)。MP＝131-133℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.60(s，1H)，9.29(s，1H)，8.68(d，2H)，7.95(m，3H)，7.66(m，2H)，7.47(m，2H)，7.20(m，2H)，7.10(m，1H)，3.13(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.84(s，3H)，2.41(m，1H)，2.14(m，2H)，1.67(m，4H).MS＝539(MH)+。
实例284.4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003461
284a)当逐滴加入正丁基锂(在四氢呋喃中2N，1.87mmol)时，将8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.29g，1.25mmol)在无水四氢呋喃(6.0mL)中的一个溶液在氮气下冷却到-78℃。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入硼酸三甲酯(0.213mL，1.87mmol)，将反应缓慢加温并且在室温下搅拌2小时。加入盐酸溶液(2N，2mL)，并且将反应搅拌1小时、然后用二氯甲烷萃取、进行合并、并且进行浓缩。将粗制品用醚研磨以给出2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-硼酸(0.174g，69％)。MP＝227-229℃.MS＝198(MH)+。
284b)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-硼酸制备了2-氯-8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.115g，51％)。MP＝210℃(dec.).MS＝262(MH)+。
284c)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.039g，19％)。MP＝193-195℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.75(s，1H)，9.69(s，1H)，8.87(d，1H)，8.49(m，1H)，8.35(m，1H)，7.65(m，2H)，7.20(m，3H)，4.08(m，2H)，4.02(s，3H)，2.80(m，2H)，2.62(m，1H)，1.72(m，2H)，1.51(m，2H)，1.40(s，9H).MS＝502(MH)+。
实例285.4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003471
以一种与实例268c类似的方式，从4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.02g，99％)。MP＝219-221℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.74(s，1H)，9.67(s，1H)，8.84(d，1H)，8.50(s，1H)，8.34(m，1H)，7.64(m，2H)，7.18(m，3H)，4.00(s，3H)，3.00(m，2H)，2.57(m，4H)，1.70(m，2H)，1.48(m，2H).MS＝402(MH)+。
实例286.2-(4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例273类似的方式，从4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺制备了2-(4-{4-[8-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.009g，20％)。MP＝185-187℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.73(s，1H)，9.68(s，1H)，8.84(d，1H)，8.51(s，1H)，8.35(m，1H)，7.66(m，2H)，7.21(m，3H)，4.00(s，3H)，3.14(s，2H)，3.05(s，3H)，2.93(m，2H)，2.82(s，3H)，2.43(m，1H)，2.13(m，2H)，1.60-1.75(m，4H).MS＝487(MH)+。
实例287.4-{4-[8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003482
287a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和1-对甲苯基-吡唑-4-硼酸制备了2-氯-8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.40g，68％)。
287b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了4-{4-[8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.265g，40％)。MP＝124-125℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.60(s，1H)，9.24(s，1H)，8.68(d，1H)，8.64(s，1H)，7.98(m，1H)，7.77(m，2H)，7.66(m，2H)，7.40(m，2H)，7.21(m，2H)，4.08(m，2H)，2.80(m，2H)，2.62(m，1H)，2.38(s，3H)，1.73(m，2H)，1.48(m，2H)，1.41(s，3H).MS＝550(MH)+。
实例288.{8-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003491
以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(实例280a)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备了{8-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(0.055g，20％)。MP＝216-218℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.53(s，1H)，9.25(s，1H)，8.67(d，2H)，7.92(m，3H)，7.43(m，3H)，7.12(m，3H)，6.50(m，1H)，3.12(m，4H)，2.43(m，4H)，2.21(s，3H).MS＝469(MH)+。
实例289.(4-哌啶-4-基-苯基)-[8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003492
以一种与实例268c类似的方式，从4-{4-[8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备了(4-哌啶-4-基-苯基)-[8-(1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺(0.025g，30％)。MP＝216-218℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(s，1H)，9.22(s，1H)，8.68(d，1H)，8.65(s，1H)，7.98(m，1H)，7.78(m，2H)，7.65(m，2H)，7.36(m，2H)，7.20(m，2H)，7.09(m，1H)，3.02(m，2H)，2.57(m，4H)，2.38(s，3H)，1.66(m，2H)，1.48(m，2H).MS＝450(MH)+。
实例290.N(8)-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580003501
290a)将8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.23g，0.99mmol)、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺(0.226g，1.19mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.185g，0.2mmol)、二环己基-(2’-4’-6’-三异丙基-联苯基-2-基)-膦(0.19g，0.4mmol)、以及叔丁醇钠(0.29g，3.0mmol)在甲苯(10mL)中的一个混合物用氮气脱气3分钟，然后在氩下在100℃下加热2小时。将反应冷却到室温、用二氯甲烷稀释、通过硅藻土塞段过滤、并且进行浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释、用10％碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤、经硫酸钠干燥、并且进行浓缩。将粗制品用醚和二氯甲烷进行研磨以给出(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-胺(0.23g，68％)。MP＝144-146℃.MS＝343(MH)+。
290b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2′-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-胺和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备了N(8)-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺(0.005g，20％)。MP＝198-200℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.44(s，1H)，8.37(d，1H)，7.61(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，7.16(m，2H)，7.09(m，1H)，6.93(m，1H)，6.48(m，1H)，3.97(s，3H)，3.10(m，4H)，2.45(m，4H)，2.21(s，3H).MS＝498(MH)+。
实例291.7-[8-(2-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯
291a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-异丁氧基苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.46g，70％)。MS＝302(MH)+。
291b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003513
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(2-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003514
-3-羧酸叔丁酯(0.300g，61％)。MP＝124-126℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.74(d，1H)，7.57(m，2H)，7.47(m，1H)，7.39(m，2H)，7.12(m，1H)，7.03(m，3H)，3.78(m，2H)，3.38(m，4H)，2.77(m，4H)，1.86(m，1H)，1.41(s，9H)，0.78(m，6H).MS＝528(MH)+。
实例292.[8-(2-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]-吡啶-2-基)-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003515
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003521
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(2-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]-吡啶-2-基)-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003523
-7-基)-胺(0.025g，30％)。MP＝236-238℃.1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(s，1H)，8.73(d，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，3H)，7.14(m，1H)，7.04(m，1H)，7.04(m，2H)，6.98(m，1H)，3.78(m，2H)，2.76(m，9H)，1.85(m，1H)，0.78(m，6H).MS＝554(MH)+。
实例293.7-[8-(3-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003524
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003525
293a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和3-异丁氧基苯基硼酸制备了2-氯-8-(3-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.39g，60％)。MS＝302(MH)+。
293b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(3-异丁氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003526
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(3-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯(0.35g，80％)。MP＝116-118℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.60(s，1H)，8.76(d，1H)，7.75(s，1H)，7.66(m，1H)，7.49(m，2H)，7.42(m，1H)，7.00-7.08(m，3H)，3.84(m，2H)，3.45(m，4H)，2.80(m，4H)，2.04(m，1H)，1.41(s，9H)，1.00(m，6H).MS＝528(MH)+。
实例294.[8-(3-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003531
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003532
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(3-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003533
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(3-异丁氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003534
-7-基)-胺(0.20g，88％)。MP＝119-121℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.76(d，1H)，7.84(m，1H)，7.76(s，1H)，7.69(m，1H)，7.47(m，1H)，7.42(m，2H)，7.10(m，1H)，7.00(m，2H)，3.83(m，2H)，2.79(m，8H)，2.06(m，1H)，1.01(m，6H).MS＝428(MH)+。
实例295.7-[8-(2-异丁氧基-4-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003535
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003536
295a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-异丁氧基-4-甲基苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-异丁氧基-4-甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.48g，71％)。MS＝316(MH)+。
295b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-异丁氧基-4-甲基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(2-异丁氧基-4-甲基苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003541
-3-羧酸叔丁酯(0.34g，67％)。MP＝118-120℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.74(d，1H)，7.41(m，3H)，7.20(m，1H)，7.02(m，3H)，3.73(m，2H)，3.45(m，4H)，2.76(m，4H)，2.31(s，3H)，1.82(m，1H)，1.41(s，9H)，0.82(m，6H).MS＝542(MH)+。
实例296.[8-(2-异丁氧基-4-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003542
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003543
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(3-异丁氧基-4-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003544
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-异丁氧基-4-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003545
-7-基)-胺(0.24g，92％)。MP＝120-122℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.44(s，1H)，8.73(d，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，3H)，7.17(m，1H)，6.97-7.00(m，3H)，3.72(m，2H)，2.76(m，9H)，2.28(s，3H)，1.82(m，1H)，0.80(m，6H).MS＝442(MH)+。
实例297.7-[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003546
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003547
297a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和1-甲基-2H-吲唑-4-硼酸频哪醇酯制备了2-氯-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.36g，59％)。MS＝284(MH)+。
297b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003551
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003552
-3-羧酸叔丁酯(0.25g，59％)。MP＝146-148℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.60(s，1H)，8.84(d，J＝6.58Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85(m，1H)，7.75(m，2H)，7.55(m，1H)，7.46(m，2H)，7.18(m，1H)，7.04(m，1H)，4.12(s，3H)，3.42(m，4H)，2.76(m，4H)，1.41(s，9H).MS+510(MH)+。
实例298.[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003554
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003555
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003556
-7-基)-胺(0.24g，92％)。MP＝127-129℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.51(s，1H)，8.84(d，J＝6.58Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.75(m，2H)，7.54(m，1H)，7.39(m，2H)，7.15(m，1H)，6.97(m，1H)，4.12(s，3H)，2.74(m，9H).MS＝410(MH)+。
实例299.[8-(2-异丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003557
-7-基)-胺
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(2-异丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003562
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-异丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003563
-7-基)-胺(0.065g，80％)。MP＝98-100℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(s，1H)，8.73(d，1H)，7.59(m，2H)，7.40(m，2H)，7.35(s，1H)，7.04(m，2H)，6.97(m，1H)，4.57(m，1H)，2.75(m，9H)，1.17(m，6H).MS＝414(MH)+。
实例300.[8-(2-乙氧基-4-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003564
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003565
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003566
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-乙氧基-4-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003567
-7-基)-胺(0.060g，76％)。MP＝100-102℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.48(s，1H)，8.73(d，1H)，7.59(m，2H)，7.41(m，2H)，7.36(s，1H)，7.15(m，1H)，7.06(m，2H)，6.99(m，1H)，4.06(m，2H)，2.76(m，9H)，1.18(m，3H).MS＝400(MH)+。
实例301.[8-(2-环丙基甲氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003571
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(2-环丙基甲氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003572
-3-羧酸叔丁酯(0.076g，91％)制备了[8-(2-环丙基甲氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003573
-7-基)-胺。MP＝114-116℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.48(s，1H)，8.75(d，1H)，7.61(m，2H)，7.39(m，2H)，7.34(s，1H)，7.14(m，1H)，7.04(m，2H)，6.99(m，1H)，3.88(m，2H)，2.74(m，9H)，1.05(m，1H)，0.39(m，2H)，0.19(m，2H)。MS＝426(MH)+。
实例302.7-[8-(2-异丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003574
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003575
302a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-异丙氧基苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.24g，40％)。MS＝288(MH)+。
302b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-异丙基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003576
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(2-异丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003577
-3-羧酸叔丁酯(0.35g，82％)。MP＝112-114℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.73(d，1H)，7.60(m，2H)，7.48(s，1H)，7.38(m，2H)，7.17(m，1H)，7.05(m，3H)，4.57(m，1H)，3.44(m，4H)，2.80(m，4H)，1.41(s，9H)，1.15(m，6H)。MS＝514(MH)+。
实例303.7-[8-(2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003581
-3-羧酸叔丁酯
303a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-乙氧基苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-乙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.42g，71％)。MS＝274(MH)+。
303b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-乙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003583
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003584
-3-羧酸叔丁酯(0.35g，84％)。MP＝127-129℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.75(d，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，1H)，7.40(m，2H)，7.15(m，1H)，7.05(m，3H)，4.06(m，2H)，3.42(m，4H)，2.76(m，4H)，1.41(s，9H)，1.18(m，3H)。MS＝500(MH)+。
实例304.7-[8-(2-环丙基甲氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003585
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003586
304a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-环丙基甲氧苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-环丙基甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.47g，73％)。MS＝300(MH)+.
304b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-环丙基甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003591
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(2-环丙基甲氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003592
-3-羧酸叔丁酯(0.28g，65％)。MP＝130-132℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.73(d，1H)，7.60(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，2H)，7.15(m，1H)，7.04(m，3H)，3.87(m，2H)，3.44(m，4H)，2.75(m，4H)，1.43(s，9H)，1.06(m，1H)，0.39(m，2H)，0.18(m，2H)。MS＝526(MH)+。
实例305.[8-(2-异丁氧基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003593
-7-基)-胺
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(3-异丁氧基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003595
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(2-异丁氧基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003596
-7-基)-胺(0.074g，91％)。MP＝120-122℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.45(s，1H)，8.71(d，1H)，7.54(m，1H)，7.36(m，3H)，7.18(m，1H)，7.02(m，2H)，6.97(m，1H)，3.72(m，2H)，2.75(m，9H)，2.29(s，3H)，1.80(m，1H)，0.75(m，6H)。MS＝442(MH)+。
实例306.7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003597
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003598
306a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和5-氯-2-丙氧基苯基硼酸制备了2-氯-8-(5-氯-2-丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.46g，66％)。MS＝323(MH)+。
306b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(5-氯-2-丙氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003601
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003602
-3-羧酸叔丁酯(0.14g，46％)。MP＝127-129℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.60(s，1H)，8.76(d，1H)，7.72(s，1H)，7.65(m，1H)，7.42(m，3H)，7.20(m，1H)，7.05(m，2H)，3.97(m，2H)，3.43(m，4H)，2.77(m，4H)，1.59(m，2H)，1.41(s，9H)，0.78(m，3H)。MS＝549(MH)+。
实例307.[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003603
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003604
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003605
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003606
-7-基)-胺(0.075g，92％)。MP＝174-176℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.77(d，J＝6.58Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，7.39(m，2H)，7.17(m，1H)，7.06(m，1H)，6.99(m，1H)，3.96(m，2H)，2.78(m，9H)，1.59(m，2H)，0.80(m，3H)。MS＝448(MH)+。
实例308.2-{7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003607
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003611
以一种与实例273类似的方式，从[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003612
-7-基)-胺制备了2-{7-[8-(5-氯-2-丙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003613
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.022g，56％)。MP＝116-118℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.75(d，1H)，7.71(s，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，3H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，6.99(m，1H)，3.96(m，2H)，3.26(s，2H)，3.06(s，3H)，2.82(s，3H)，2.76(m，4H)，2.62(m，4H)，1.60(m，2H)，0.80(m，3H)。MS＝533(MH)+。
实例309.7-[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003615
309a)以一种与实例2c类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和2-乙氧基-5-氯-苯基硼酸制备了2-氯-8-(2-乙氧基-5-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。MS＝322(MH)+。
309b)以一种与实例2d类似的方式，用2，2’-双-二环己基膦基-联苯基作为配体，从2-氯-8-(2-乙氧基-5-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003616
-3-羧酸叔丁酯制备了7-[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003617
-3-羧酸叔丁酯。MP＝118-120℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(s，1H)，8.77(d，1H)，7.72(s，1H)，7.67(m，1H)，7.47(m，3H)，7.20(m，1H)，7.05(m，2H)，4.06(m，2H)，3.43(m，4H)，2.77(m，4H)，1.41(s，9H)，1.22(m，3H)。MS＝535(MH)+。
实例310.[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003621
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003622
以一种与实例268c类似的方式，从7-[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基氨基]1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003623
-3-羧酸叔丁酯制备了[8-(5-氯-2-乙氧基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
Figure BDA0000116111580003624
-7-基)-胺(0.011g，10％)。MP＝260-263℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.59(s，1H)，8.76(d，1H)，7.73(s，1H)，7.64(m，1H)，7.46(m，3H)，7.18(m，1H)，7.03(m，2H)，4.05(m，2H)，2.86-2.95(m，9H)，1.21(m，3H)。MS＝434(MH)+。
实例311.7-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003625
-3-羧酸叔丁酯
311a)将一种Schlenck烧瓶用乙酸钯(0.0966g，0.430mmol)、三苯膦(0.4513g，1.721mmol)、以及1，4-二噁烷(6mL)装填，并且将该混合物搅拌达5分钟直到它变成亮黄色。依次加入8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.500g，2.15mmol)、2-甲氧基苯硼酸(0.490g，3.23mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、以及在水中的1.00N碳酸钠(4.3mL，4.3mmol)，并且将该反应在80℃下加热过夜，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经过硅藻土过滤，并且浓缩。将该反应通过色谱法进行纯化(硅胶在己烷中的10％→20％乙酸乙酯)并且浓缩以给出2-氯-8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.464g，83％)。MS＝260(MH)+。
311b)在氩气氛下向一种烘干的Schlenck烧瓶中加入2-氯-8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.460g，1.77mmol)、7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯(0.558g，2.12mmol)、乙酸钯(0.0875g，0.390mmol)、2，2-双-二环己基膦基-联苯基(0.242g，0.443mmol)、碳酸铯(1.44g，4.43mmol)，随后是1，4-二噁烷(12.00mL，)并且在氩气氛下脱气达5分钟，并且在100℃下加热过夜，在室温下冷却，用二氯甲烷稀释，经过硅藻土过滤，并且浓缩。将该反应通过色谱法进行纯化(硅胶20％-30％乙酸乙酯/己烷)并且浓缩以给出7-[8-(2-甲氧基-苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003632
-3-羧酸叔丁酯(0.744g，87％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.78(d，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，2H)，7.35(s，1H)7.15(m，1H)，7.05(m，3H)，3.74(s，3H)，3.48(m，4H)，2.78(m，4H)，1.41(s，9H)：MS＝486(MH)+。
实例312.[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003633
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003634
向在二氯甲烷中(10.00mL)的7-[8-(2-甲氧基-苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003635
-3-羧酸叔丁酯(0.740g，1.52mmol)加入三氟乙酸(2mL，20mmol)，并且将该反应在室温下搅拌2小时并且浓缩。将该反应在二氯甲烷和1N碳酸钠之间分配，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以给出[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003641
-7-基)-胺(0.562g，96％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.58(s，1H)，8.74(d，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，7.18(m，1H)，6.95-7.10(m，3H)，3.74(s，3H)，2.69-3.10(br m，9H)：MS＝386(MH)+。
实例313.2-{7-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003642
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003643
在氮气氛下向在乙腈中(7.00mL，100mmol)的[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-胺(0.150g，0.389mmol)加入碳酸钾(0.161g，1.17mmol)、2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.071g，0.584mmol)，随后为碘化钠(0.0583g，0.389mmol)，在70℃下加热1小时并且浓缩。使该反应在二氯甲烷/水之间分配，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，、并且浓缩。将该产物使用制备型TLC板纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)并且浓缩以给出一种固体(0.050g，27％)。MP＝102-105℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.75(d，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，7.18(d，1H)，6.95-7.10(m，3H)，3.74(s，3H)，3.28(s，2H)，3.05(s，3H)，2.81(s，3H)，2.75(m，4H)，2.60(m，4H)：MS＝471(MH)+。
实例314.[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003651
314a)在氮气氛下向在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003652
-7-基)-胺(0.256g，0.664mmol)加入碳酸钾(0.275g，1.99mmol)、2-氯乙基甲硫醚(0.0982mL，0.996mmol)，随后为碘化钠(0.0996g，0.664mmol)，在70℃下加热过夜，并且冷却至室温。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤几次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，、并且浓缩。将该产物使用制备型TLC板纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)并且浓缩以给出[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲基硫烷基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-胺(0.173g，57％)。MS＝460(MH)+。
314b)向在甲醇(5mL)中的[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲基硫烷基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003654
-7-基]-胺(0.173g，0.376mmol)加入在水中(2.5mL)的过硫酸氢钾制剂(0.694g，1.13mmol)并且在室温下搅拌达2小时，并且浓缩。使该反应在二氯甲烷/1N碳酸钠之间分配，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将该产物使用制备型TLC板纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)并且浓缩以给出[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003655
-7-基]-[8-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺(0.025g，14％)。MP＝91-94℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.75(d，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(s，1H)，7.18(d，1H)，7.05(m，3H)，3.75(s，3H)，3.28(m，2H)，3.18(s，3H)，2.85(m，2H)，2.75(m，4H)，2.58(m，4H)：MS＝492(MH)+。
实例315.7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003661
-3-羧酸叔丁酯
315a)以一种与实例311a类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.500g，2.15mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲基苯硼酸(0.710g，3.23mmol)制备了2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶以给出产物(0.636g，90％)。MS＝328(MH)+。
315b)以一种与实例311b类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.630g，1.92mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003663
-3-羧酸叔丁酯(0.605g，2.31mmol)制备了7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003664
-3-羧酸叔丁酯以给出产物(0.750g，71％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(m，3H)，7.05(m，2H)，3.85(s，3H)，3.42(m，4H)，2.75(m，4H)，1.41(s，9H)：MS＝554(MH)+。
实例316.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003665
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580003666
316)以一种与实例312类似的方式，从7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003671
-3-羧酸叔丁酯(0.737g，1.33mmol)和三氟乙酸(2mL)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺以给出产物(0.579g，96％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，2.62-3.00(br m，9H)：MS＝454(MH)+。
实例317.2-{7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003674
317)以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003675
-7基)-胺(0.200g，0.441mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.068mL，0.662mmol)制备了2-{7-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003676
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.079g，33％)。MP＝113-116℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，3.18(s，2H)，3.05(s，3H)，2.80(s，3H)，2.75(m，4H)，2.55(m，4H)：MS＝539(MH)+。
实例318.7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003681
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003682
318a)以一种与实例311a类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.500g，2.15mmol)和2-乙氧基-5-三氟甲基苯硼酸(0.755g，3.23mmol)制备了2-氯-8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶以给出产物(0.645g，88％)。MS＝342(MH)+。
318b)以一种与实例311b类似的方式，从2-氯-8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.640g，1.87mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯(0.590g，2.25mmol)制备了7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003684
-3-羧酸叔丁酯以给出产物(1.06g，99％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.78(d，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(d，1H)，7.42(m，2H)，7.35(d，1H)，7.08(t，1H)，7.00(d，1H)，4.15(q，2H)，3.42(m，4H)，2.78(m，4H)，1.41(s，9H)，1.22(t，3H)：MS＝568(MH)+。
实例319.[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003685
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580003691
以一种与实例312类似的方式，从7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯(1.06g，1.87mmol)和三氟乙酸(3mL)制备了[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺以给出产物(0.800g，92％)。MP＝94-99℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.59(s，1H)，8.78(d，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，1H)，7.38(m，3H)，7.08(t，1H)，6.95(d，1H)，4.15(q，2H)，2.68-2.95(br m，9H)，1.22(t，3H)：MS＝468(MH)+。
实例320.[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003694
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580003695
320a)向在甲醇(10mL)中的2-氯乙基甲硫醚(0.891mL，9.04mmol)加入在水(5mL)中的过硫酸氢钾制剂(11.12g，18.08mmol)，并且将该反应在室温下搅拌过夜并且浓缩。使该反应在二氯甲烷/1N碳酸钠之间分配，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩以给出1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(1.17g，91％)。
320b)向在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003701
-7-基)-胺(0.200g，0.428mmol)加入碳酸钾(0.177g，1.28mmol)、1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.122g，0.856mmol)、随后为碘化钠(0.0641g，0.428mmol)，并且在80℃下加热过夜，然后在室温下冷却。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤几次，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将该产物使用制备型TLC板纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)并且浓缩以给出[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺(0.140g，57％)。MP＝105-109℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.51(s，1H)，8.78(d，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，1H)，7.40(m，3H)，7.08(t，1H)，6.95(d，1H)，4.15(q，2H)，3.28(m，2H)，3.05(s，3H)，2.85(m，2H)，2.75(m，4H)，2.55(m，4H)，1.22(t，3H)：MS＝574(MH)+。
实例321.2-{7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003703
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003704
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003705
-7基)-胺(0.200g，0.428mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.066mL，0.642mmol)制备了2-{7-[8-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003706
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.105g，44％)。
MP＝197-200℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.51(s，1H)，8.78(d，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，1H)，7.38(m，3H)，7.08(t，1H)，6.95(d，1H)，4.15(q，2H)，3.28(s，2H)，3.05(s，3H)，2.80(s，3H)，2.75(m，4H)，2.55(m，4H)，1.22(t，3H)：MS＝553(MH)+。
实例322.[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003711
-7-基]-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
Figure BDA0000116111580003712
以一种与实例320b类似的方式，从[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)-胺(0.200g，0.441mmol)和1-氯-2-甲磺酰基-乙烷(0.126g，0.882mmol)制备了[3-(2-甲磺酰基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003714
-7-基]-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺以给出产物(0.150g，61％)。MP＝194-196℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.80(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(m，3H)，7.08(t，1H)，7.00(d，1H)，3.85(s，3H)，3.28(m，2H)，3.05(s，3H)，2.85(m，2H)，2.75(m，4H)，2.60(m，4H)：MS＝560(MH)+。
实例323.2-{7-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003715
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003721
以一种与实例313类似的方式，从[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003722
-7基)-胺(0.150g，0.372mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.0574mL，0.558mmol)制备了2-{7-[8-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003723
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.035g，19％)。MP＝115-118℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.77(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.38(s，1H)，7.25(m，1H)，7.18(m，1H)，7.08(t，1H)，7.00(d，1H)，3.75(s，3H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.70-2.82(br m，7H)，2.55(m，4H)：MS＝489(MH)+。
实例324.2-{7-[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003724
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003725
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺(0.066g，0.160mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.025mL，0.240mmol)制备了2-{7-[8-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003727
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.030g，38％)。MP＝101-105℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.55(d，1H)，7.42(d，1H)，7.32(s，1H)，7.05(m，3H)，6.88(m，1H)，3.77(s，3H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.82(s，3H)，2.75(m，4H)，2.60(m，4H)：MS＝489(MH)+。
实例325.2-{7-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003731
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003733
-7基)-胺(0.044g，0.100mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.0162mL，0.157mmol)制备了2-{7-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003734
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.025g，47％)。MP＝105-109℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.51(s，1H)，8.77(d，1H)，7.55(m，2H)，7.42(d，1H)，7.32(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，7.02(m，2H)，3.79(s，3H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.82(s，3H)，2.75(m，4H)，2.60(m，4H)：MS＝506(MH)+。
实例326.2-{7-[8-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003735
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003736
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003737
-7基)-胺(0.150g，0.312mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.048mL，0.467mmol)制备了2-{7-[8-(2-异丙氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003738
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.050g，28％)。MP＝108-112℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.77(d，1H)，8.00(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，4.75(m，1H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.82(s，3H)，2.75(m，4H)，2.55(m，4H)，1.22(d，6H)：MS＝567(MH)+。
实例327.2-[4-(4-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003741
以一种与实例313类似的方式，从{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.067g，0.130mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.020mL，0.190mmol)制备了2-[4-(4-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.020g，26％)。MP＝98-101℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.80(d，1H)，8.08(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(m，2H)，7.45(d，1H)，7.10(m，3H)，6.30(br m，1H)，4.49(m，2H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.82(s，3H)，2.38(m，1H)，2.12(m，2H)，1.55-1.72(br m，4H)：MS＝603(MH)+。
实例328.{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003742
-7-基)-胺
Figure BDA0000116111580003751
以一种与实例312类似的方式，从7-{8-[2-(2，2-二氟乙氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯和三氟乙酸(1mL)制备了8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003753
-7-基)-胺以给出产物(0.296g)。MP＝104-108℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.78(d，1H)，8.09(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.45(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，6.30(br m，1H)，4.45(m，2H)，2.80(br m，9H)：MS＝504(MH)+。
实例329.2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003754
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003755
以一种与实例313类似的方式，从{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003756
-7基)-胺(0.150g，0.298mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.046mL，0.447mmol)制备了2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003757
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.060g，34％)。MP＝107-110℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.79(d，1H)，8.09(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.45(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，6.30(br m，1H)，4.45(m，2H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.85(s，3H)，2.75(m，4H)，2.58(m，4H)：MS＝589(MH)+。
实例330.2-(4-{4-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003761
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.046g，0.110mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.016mL，0.159mmol)制备了2-(4-{4-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.010g，18％)。MP＝104-107℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.79(d，1H)，7.58(m，4H)，7.25(s，1H)，7.15(m，3H)，7.05(m，1H)，3.78(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.92(m，2H)，2.85(s，3H)，2.35(m，1H)，2.12(m，2H)，1.65(m，4H)：MS＝520(MH)+。
实例331.2-{6-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003762
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺(0.077g，0.190mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.029mL，0.284mmol)制备了2-{6-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.015g，16％)。MP＝103-106℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.53(s，1H)，8.78(d，1H)，7.58(m，2H)，7.42(m，2H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，6.92(d，1H)，3.78(s，3H)，3.54(s，2H)，3.28(s，2H)，3.05(s，3H)，2.85(s，3H)，2.78(m，2H)，2.70(m，2H)：MS＝491(MH)+。
实例332.2-(4-{3-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003771
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.047g，0.110mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.017mL，0.160mmol)制备了2-(4-{3-[8-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.012g，21％)。MP＝79-82℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.59(s，1H)，8.77(d，1H)，7.60(m，3H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，2H)，7.05(m，1H)，6.75(d，1H)，3.78(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.80(s，3H)，2.35(m，1H)，2.15(m，2H)，1.65(m，4H)：MS＝520(MH)+。
实例333.4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003781
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.250g，0.763mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.253g，0.916mmol)制备了4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.342g，79％)。MP＝100-103℃。1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，2H)，7.35(d，1H)7.05(m，3H)，4.05(m，2H)，3.85(s，3H)，2.80(br m，2H)，2.60(m，1H)，1.72(m，2H)，1.50(m，2H)，1.41(s，9H)：MS＝568(MH)+。
实例334.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003782
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.342g，0.603mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.239g，85％)。MP＝104-108℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，2H)，7.35(d，1H)，7.05(m，3H)，3.85(s，3H)，3.00(m，2H)，2.55(br m，4H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)：MS＝468(MH)+。
实例335.2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003791
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.150g，0.321mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.049mL，0.481mmol)制备了2-(4-{4-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.060g，34％)。MP＝109-112℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，2H)，7.35(d，1H)，7.05(m，3H)，3.85(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.82(s，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，2H)，1.65(br m，4H)：MS＝553(MH)+。
实例336.6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.250g，0.763mmol)和6-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(0.284g，1.14mmol)制备了6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯以给出产物。MP＝86-90℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.59(s，1H)，8.78(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.45(m，2H)，7.38(d，1H)，7.05(m，2H)，4.40(m，2H)，3.85(s，3H)，3.52(m，2H)，2.75(m，2H)，1.42(s，9H)：MS＝540(MH)+。
实例337.[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺
Figure BDA0000116111580003801
以一种与实例312类似的方式，从6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸(1mL)制备了[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺以给出产物(0.255g)。MP＝99-103℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，3H)，7.05(t，1H)，6.85(d，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，2H)，2.92(m，2H)，2.63(brm，3H)：MS＝440(MH)+。
实例338.2-{6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003802
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-胺(0.150g，0.341mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.053mL，0.512mmol)制备了2-{6-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.060g，34％)。MP＝99-102℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.51(s，1H)，8.79(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，3H)，7.05(t，1H)，6.90(d，1H)，3.85(s，3H)，3.52(s，2H)，3.28(s，2H)，3.05(s，3H)，2.82(s，3H)，2.70(br m，4H)：MS＝525(MH)+。
实例339.4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003811
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.150g，0.484mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.161g，0.581mmol)制备了4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.191g，72％)。MP＝95-100℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(s，1H)，8.78(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，3H)，7.32(s，1H)，7.25(m，1H)，7.15(d，2H)，7.10(br m，1H)，7.05(m，1H)，4.10(m，2H)，3.78(s，3H)，2.78(br m，2H)，2.55(m，1H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，9H)：MS＝550(MH)+。
实例340.[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.191g，0.348mmol)和三氟乙酸(0.500mL)制备了[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.170g，99％)。MP＝208-212℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(s，1H)，8.78(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，3H)，7.32(s，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，3H)，7.10(br m，1H)，3.78(s，3H)，3.28(br m，3H)，2.92(m，2H)，2.65(m，1H)，1.83(m，2H)，1.65(m，2H)：MS＝450(MH)+。
实例341.2-(4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003822
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.160g，0.356mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.055mL，0.534mmol)制备了2-(4-{4-[8-(4-二氟甲基-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.035g，18％)。MP＝199-202℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，8.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，3H)，7.32(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，7.10(br m，1H)，7.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.12(s，2H)，3.05(s，3H)，2.90(m，2H)，2.82(s，3H)，2.38(m，1H)，2.10(m，2H)，1.65(br m，4H)：MS＝535(MH)+。
实例342.4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003831
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.190g，0.767mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.254g，0.921mmol)制备了4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物。MP＝88-91℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.79(d，1H)，8.22(m，2H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.35(m，2H)，7.15(d，2H)，7.10(m，1H)，4.05(m，2H)，2.80(m，2H)，2.60(m，1H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，9H)：MS＝488(MH)+。
实例345.[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯和三氟乙酸(0.500mL)制备了[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.112g)。MP＝244-247℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(s，1H)，8.79(d，1H)，8.22(m，2H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.35(m，2H)，7.12(m，3H)，3.00(m，2H)，2.55(m，3H)，2.20br m，1H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝388(MH)+。
实例346.(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
以一种与实例312类似的方式，从5-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸(0.500mL)制备了(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺以给出产物(0.025g)。MP＝95-97℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.68(s，1H)，8.80(d，1H)，7.85(d，1H)，7.80(s，1H)，7.70(m，2H)，7.52(m，1H)，7.45(m，1H)，7.18(d，1H)，7.10(t，1H)，7.00(d，1H)，4.10(br m，4H)，3.86(s，3H)，3.40(br m，1H)。MS＝358(MH)+。
实例347.2-(4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003842
以一种与实例313类似的方式，从[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.092g，0.240mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.037mL，0.360mmol)制备了2-(4-{4-[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.035g，31％)。MP＝209-212℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.64(s，1H)，8.79(d，1H)，8.22(m，2H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.35(m，2H)，7.12(m，3H)，3.13(s，2H)，3.05(s，3H)，2.92(m，2H)，2.82(s，3H)，2.40(m，1H)，2.12(m，2H)，1.64-1.70(brm，4H)。MS＝473(MH)+。
实例348.[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003851
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.405g，0.812mmol)和三氟乙酸(2mL)制备了[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.150g，46％)。MP＝88-90℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.60(s，1H)，8.78(d，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，3H)，7.40(m，1H)，7.15(m，3H)，7.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.00(m，2H)，2.55(m，3H)，2.35(br m，1H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝400(MH)+。
实例349.2-(4-{4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003861
以一种与实例313类似的方式，从[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.150g，0.375mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.057mL，0.563mmol)制备了2-(4-{4-[8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.065g，36％)。MP＝178-179℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.61(s，1H)，8.78(d，1H)，7.85(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(m，3H)，7.40(m，1H)，7.15(m，3H)，7.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.92(m，2H)，2.85(s，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，2H)，1.65(m，4H)。MS＝485(MH)+。
实例350.4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003862
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.248g，0.893mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.296g，1.07mmol)制备了4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.312g，67％)。MP＝98-102℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.63(s，1H)，8.83(d，1H)，7.60(m，3H)，7.25(m，3H)，7.10(m，3H)，4.05(m，2H)，3.90(s，3H)，2.80(br m，2H)，2.60(m，1H)，1.45(m，2H)，1.75(m，2H)，1.41(s，9H)。MS＝518(MH)+。
实例351.[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003871
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.312g，0.603mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.248g，98％)。MP＝98-101℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.61(s，1H)，8.83(d，1H)，7.60(m，3H)，7.25(m，3H)，7.10(m，3H)，3.90(s，3H)，3.05(m，2H)，2.55(br m，4H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝418(MH)+。
实例352.2-(4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003872
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.150g，0.359mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.055mL，0.539mmol)制备了2-(4-{4-[8-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.075g，42％)。MP＝237-240℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(s，1H)，8.82(d，1H)，7.60(m，3H)，7.25(m，3H)，7.10(m，3H)，3.90(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.85(s，3H)，2.35(m，1H)，2.10(m，2H)，1.65(m，4H)。MS＝503(MH)+。
实例353.4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003881
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.200g，0.690mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.229g，0.828mmol)制备了4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.264g，72％)。MP＝93-95℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.77(d，1H)，7.52(m，3H)，7.15(m，6H)，4.05(m，2H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)，2.88(br m，2H)，2.60(m，1H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，9H)。MS＝530(MH)+。
实例354.[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003882
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.264g，0.499mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.203g，95％)。MP＝94-97℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.78(d，1H)，7.52(m，3H)，7.15(m，6H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，3.05(m，2H)，2.55(m，4H)，1.62(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝430(MH)+。
实例355.2-(4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.188g，0.438mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.067mL，0.656mmol)制备了2-(4-{4-[8-(2，3-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.050g，22％)。MP＝222-223℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.77(d，1H)，7.52(m，3H)，7.10(m，6H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.90(m，2H)，2.80(s，3H)，2.40(m，1H)，2.12(m，2H)，1.65(m，4H)。MS＝515(MH)+。
实例356.4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003901
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.164g，0.644mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.214g，0.773mmol)制备了4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.181g，57％)。MP＝96-100℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.70(s，1H)，8.85(d，1H)，8.40(d，2H)，8.00(m，3H)，7.62(d，2H)，7.15(m，3H)，4.05(m，2H)，2.80(br m，2H)，2.60(m，1H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，9H)。MS＝495(MH)+。
实例357.4-[2-(4-哌啶-4-基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]苯基氰
Figure BDA0000116111580003902
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.181g，0.366mmol)和三氟乙酸(0.500mL)制备了4-[2-(4-哌啶-4-基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]苯基氰以给出产物(0.130g，90％)。MP＝228-232℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.70(s，1H)，8.85(d，1H)，8.40(d，2H)，8.00(m，3H)，7.62(d，2H)，7.15(m，3H)，3.05(m，2H)，2.60(br m，4H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝395(MH)+。
实例358.2-(4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003911
以一种与实例313类似的方式，从4-[2-(4-哌啶-4-基-苯氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基]苯基氰(0.111g，0.281mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.043mL，0.422mmol)制备了2-(4-{4-[8-(4-氰基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.060g，44％)。MP＝245-246℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.71(s，1H)，8.87(d，1H)，8.40(d，2H)，8.00(m，3H)，7.62(d，2H)，7.15(m，3H)，3.12(s，2H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.80(s，3H)，2.40(m，1H)，2.12(m，2H)，1.65(m，4H)。MS＝480(MH)+。
实例359.4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003912
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.250g，0.900mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.298g，1.08mmol)制备了4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.253g，41％)。MP＝93-95℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(s，1H)，8.79(d，1H)，7.80(m，1H)，7.58(m，3H)，7.15(m，3H)，6.98(m，2H)，4.05(m，2H)，3.85(s，3H)，2.75(br m，2H)，2.55(m，1H)1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，9H)。MS＝518(MH)+。
实例360.[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
Figure BDA0000116111580003921
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.253g，0.488mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.179g，88％)。MP＝95-98℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.64(s，1H)，8.78(d，1H)，7.80(m，1H)，7.58(m，3H)，7.15(m，3H)，6.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.05(m，2H)，2.55(br m，3H)，2.25(br m，1H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝418(MH)+。
实例361.4-{4-[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003922
以一种与实例311a和311b类似的方式，从[3-(2-氯-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-苯基]-二甲基-胺(0.250g，0.917mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.304g，1.10mmol)制备了4-{4-[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯以给出产物(0.288g，61％)。MP＝95-98℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.57(s，1H)，8.74(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(s，1H)7.32(m，2H)，7.15(m，3H)，6.80(d，1H)，4.05(m，2H)，3.00(s，6H)，2.80(br m，2H)，2.60(m，1H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.41(s，9H)。MS＝513(MH)+。
实例362.2-(4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003931
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.179g，0.429mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.066mL，0.643mmol)制备了2-(4-{4-[8-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.105g，49％)。MP＝192-195℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.61(s，1H)，8.79(d，1H)，7.80(m，1H)，7.58(m，3H)，7.15(m，3H)，6.98(m，2H)，3.85(s，3H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，2.92(m，2H)，2.85(s，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，2H)，1.65(m，4H)。MS＝503(MH)+。
实例363.[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺
以一种与实例312类似的方式，从4-{4-[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.288g，0.563mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺以给出产物(0.218g，94％)。MP＝104-108℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，8.74(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(s，1H)，7.32(m，2H)，7.15(m，3H)，6.80(d，1H)，3.65(br m，1H)，3.15(m，2H)，3.00(s，6H)，2.60(br m，3H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。MS＝413(MH)+。
实例364.2-(4-{4-[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003942
以一种与实例313类似的方式，从[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.100g，0.242mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.037mL，0.364mmol)制备了2-(4-{4-[8-(3-二甲基氨基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.060g，50％)。MP＝100-104℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，8.75(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(s，1H)，7.32(m，2H)，7.15(m，3H)，6.80(d，1H)，3.15(s，2H)，3.05(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.82(s，3H)，2.45(m，1H)，2.15(m，2H)，1.65(m，4H)。MS＝498(MH)+。
实例365.[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺
Figure BDA0000116111580003951
以一种与实例311a和311b类似的方式用来自313的纯化方法从2-氯-8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.185g，0.747mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.171g，0.896mmol)制备了[8-(4-氟-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以给出产物(0.155g，52％)：MP＝194-196℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，8.78(d，1H)，8.20(m，2H)，7.85(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.10(m，3H)，6.45(m，1H)，3.12(m，4H)，2.46(m，4H)，2.23(s，3H)。MS＝403(MH)+。
实例366.7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003952
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003953
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.371g，1.20mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003954
-3-羧酸叔丁酯(0.471g，1.80mmol)制备了7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003955
-3-羧酸叔丁酯以给出产物(0.388g，60％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.75(d，1H)，7.70(m，1H)，7.65(m，1H)，7.42(m，3H)，7.26(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，6.22(br m，1H)，4.39(m，2H)，3.45(m，4H)，2.76(m，4H)，1.41(s，9H)。MS＝536(MH)+。
实例367.{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003961
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580003962
以一种与实例312类似的方式，从7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003963
-3-羧酸叔丁酯(0.388g，0.725mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺以给出产物(0.264g，84％)。MP＝87-90℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.46(s，1H)，8.75(d，1H)，7.65(m，2H)，7.42(m，2H)，7.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.22(br m，1H)，4.32(m，2H)，2.70(br m，9H)。MS＝436(MH)+。
实例368.2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003966
以一种与实例313类似的方式，从{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺(0.100g，0.230mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.035mL，0.344mmol)制备了2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003968
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.045g，38％)。MP＝213-215℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.77(d，1H)，7.65(m，2H)，7.40(m，2H)，7.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.22(br m，1H)，4.35(m，2H)，3.22(s，2H)，3.05(s，3H)，2.75(m，7H)，2.55(m，4H)。MS＝521(MH)+。
实例369.7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003971
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003972
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.371g，1.20mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003973
-3-羧酸叔丁酯(0.253g，652mmol)制备了7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003974
-3-羧酸叔丁酯以给出产物(0.285g，71％)：1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.58(s，1H)，8.82(d，1H)，7.94(d，1H)，7.74(s，1H)，7.68(m，2H)，7.48(d，1H)，7.37(s，1H)，7.05(m，2H)，6.27(br m，1H)，4.52(m，2H)，3.45(m，4H)，2.77(m，4H)，2.50(s，3H)，1.41(s，9H)。MS＝614(MH)+。
实例370.{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003975
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580003976
以一种与实例312类似的方式，从7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003981
-3-羧酸叔丁酯(0.285g，0.465mmol)和三氟乙酸(2mL)制备了{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003982
-7基)-胺以给出产物(0.203g，85％)。MP＝128-131℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.56(s，1H)，8.82(d，1H)，7.95(d，1H)，7.72(s，1H)，7.65(m，2H)，7.40(d，1H)，7.32(s，1H)，7.09(t，1H)，7.01(d，1H)，6.22(br m，1H)，4.53(m，2H)，2.84(br m，8H)，2.67(br m 1H)，2.50(s，3H)。MS＝514(MH)+。
实例371.7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003983
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580003984
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.282g，727mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003985
-3-羧酸叔丁酯(0.286g，1.09mmol)制备了7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯以给出产物(0.340g，76％)：1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.80(d，1H)，8.22(s，1H)，8.00(d，1H)，7.69(d，1H)，7.48(m，2H)，7.38(s，1H)，7.10(t，1H)，7.00(d，1H)，6.28(br m，1H)，4.54(m，2H)，3.44(m，4H)，3.23(s，3H)，2.76(m，4H)，1.41(s，9H)。MS＝614(MH)+。
实例372.{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺
Figure BDA0000116111580003991
以一种与实例312类似的方式，从7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003992
-3-羧酸叔丁酯(0.340g，0.555mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺以给出产物(0.262g，92％)。MP＝122-125℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.48(s，1H)，8.80(d，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(m，2H)，7.32(s，1H)，7.10(t，1H)，6.98(d，1H)，6.28(br m，1H)，4.54(m，2H)，3.23(s，3H)，2.67-2.77(br m，9H)。MS＝514(MH)+。
实例373.2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003994
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580003995
以一种与实例313类似的方式，从{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003996
-7基)-胺(0.127g，0.247mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.038mL，0.371mmol)制备了2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580003997
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.060g，40％)。MP＝128-130℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.50(s，1H)，8.81(d，1H)，8.20(s，1H)，8.00d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(m，2H)，7.32(s，1H)，7.10(t，1H)，6.98(d，1H)，6.28(br m，1H)，4.54(m，2H)，3.25(m，5H)，3.10(s，3H)，2.80(m，7H)，2.60(m，4H)。MS＝599(MH)+。
实例374.7-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004001
-3-羧酸叔丁酯
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.272g，914mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004003
-3-羧酸叔丁酯(0.360g，1.37mmol)制备了7-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004004
-3-羧酸叔丁酯以给出产物(0.203g，44％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.62(s，1H)，8.83(d，1H)，8.65(s，1H)，8.40(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(m，2H)，7.50(m，2H)，7.15(t，1H)，7.05(d，1H)，3.45(m，4H)，2.75(m，4H)，1.41(s，9H)。MS＝524(MH)+。
实例375.(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004005
-7基)-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺
以一种与实例312类似的方式，从7-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004007
-3-羧酸叔丁酯(0.203g，388mmol)和三氟乙酸(1mL)制备了(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004008
-7基)-[8-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-胺以给出产物(0.072g，44％)。MP＝88-91℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.55(s，1H)，8.83(d，1H)，8.65(s，1H)，8.40(d，1H)，7.95(d，1H)，7.82(m，2H)，7.50(m，2H)，7.15(t，1H)，7.05(d，1H)，2.75(br m，9H)。MS＝424(MH)+。
实例376.7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004011
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580004012
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.215g，625mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004013
-3-羧酸叔丁酯(0.245g，937mmol)制备了7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004014
-3-羧酸叔丁酯以给出产物(0.117g，33％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.78(d，1H)，7.80(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(m，3H)，7.30(m，1H)，7.05(m，2H)，6.25(br m，1H)，4.35(m，2H)，3.45(m，4H)，2.82(m，4H)，1.41(s，9H)。MS＝571(MH)+。
实例377.{8-[5-氯-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004015
-7基)-胺
以一种与实例312类似的方式，从7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004017
-3-羧酸叔丁酯(0.117g，205mmol)和三氟乙酸(0.5mL)制备了{8-[5-氯-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺以给出产物(0.045g，47％)。MP＝102-105℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.52(s，1H)，8.78(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(m，2H)，7.30(d，1H)，7.05(t，1H)，7.00(d，1H)，6.25(br m，1H)，4.35(m，2H)，3.10(br m，1H)，2.79(br m，8H)。MS＝470(MH)+。
实例378.2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-氟-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004022
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580004023
以一种与实例313类似的方式，从{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-氟-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺(0.097g，0.210mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.033mL，0.321mmol)制备了2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-氟-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004025
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.045g，39％)。MP＝218℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.53(s，1H)，8.78(d，1H)，7.62(m，2H)，7.40(m，2H)，7.29(m，2H)，7.00(m，2H)，6.23(br m，1H)，4.35(m，2H)，3.22(s，2H)，3.05(s，3H)，2.80(br m，7H)，2.60(m，4H)。MS＝539(MH)+。
实例379.[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004026
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580004027
以一种与实例312类似的方式，从7-[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-羧酸叔丁酯(0.263g，0.442mmol)和三氟乙酸(0.5mL)制备了[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004032
-7基)-胺以给出产物(0.190g，87％)。MP＝102-103℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(s，1H)，8.78(d，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.35(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，3.87(d，2H)，2.62-2.75(br m，9H)，1.85(m，1H)，0.81(d，6H)。MS＝496(MH)+。
实例380.2-{7-[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基])-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004033
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580004034
以一种与实例313类似的方式，从[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004035
-7基)-胺(0.085g，0.170mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.026mL，0.260mmol)制备了2-{7-[8-(2-异丁氧基-5-三氟甲基-苯基])-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004036
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.055g，55％)。MP＝105-107℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.50(s，1H)，8.78(d，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.35(m，3H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，3.87(d，2H)，3.25(s，2H)，3.05(s，3H)，2.75(m，7H)，2.55(m，4H)，1.90(m，1H)，0.80(d，6H)。MS＝581(MH)+。
实例381.2-(7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004041
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580004042
以一种与实例313类似的方式，从{8-[5-氯-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004043
-7基)-胺(0.075g，0.160mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.025mL，0.239mmol)制备了2-(7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004044
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.030g，34％)。MP＝190-191℃.1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.78(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(m，3H)，7.30(d，1H)，7.05(m，2H)，6.25(br m，1H)，4.35(m，2H)，3.22(s，2H)，3.05(s，3H)，3.75(m，7H)，2.55(m，4H)。MS＝556(MH)+。
实例382.7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004045
-3-羧酸二甲酰胺
Figure BDA0000116111580004046
在氮气氛下向在二氯甲烷(4mL)中的{8-[5-氯-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004047
-7基)-胺(0.054g，0.110mmol)加入三乙胺(0.0349g，0.345mmol)、N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.0159mL，0.172mmol)，随后用4-二甲基氨基吡啶(0.0014g，0.012mmol)，并且在室温下搅拌达3小时，并且浓缩。使该反应在二氯甲烷/水之间分配，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将该产物使用制备型TLC板纯化(在二氯甲烷中的5％甲醇)并且浓缩以给出7-{8-[5-氯-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004051
-3-羧酸二甲酰胺(0.030g，48％)。MP＝98-99℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.58(s，1H)，8.78(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.48(m，3H)，7.30(d，1H)，7.05(m，2H)，6.25(br m，1H)，4.38(m，2H)，3.28(m，4H)，2.84(m，4H)，2.74(s，6H)。MS＝541(MH)+。
实例383.7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004052
-3-羧酸叔丁酯
Figure BDA0000116111580004053
以一种与实例311a和311b类似的方式，从2-氯-8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶(0.182g，506mmol)和7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004054
-3-羧酸叔丁酯(0.199g，759mmol)制备了7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004055
-3-羧酸叔丁酯以给出产物：1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.54(s，1H)，8.78(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(m，2H)，7.42(m，3H)，7.10(br m，1H)7.05(m，2H)，6.35(br m，1H)，4.43(m，2H)，3.40(m，4H)，2.75(m，4H)，1.41(s，9H)。MS＝586(MH)+。
实例384.{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004056
-7基)-胺
Figure BDA0000116111580004057
以一种与实例312类似的方式，从7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004061
-3-羧酸叔丁酯和三氟乙酸(0.5mL)制备了{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7基)-胺以给出产物(0.111g)。MP＝92-93℃。1HNMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.47(s，1H)，8.78(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(m，2H)，7.42(m，3H)，7.05(m，2H)，7.02(br m，1H)，6.30(br m，1H)，4.42(m，2H)，2.76(br m，9H)。MS＝486(MH)+。
实例385.2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004063
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580004064
以一种与实例313类似的方式，从{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004065
-7基)-胺(0.065g，0.130mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.045mL，0.200mmol)制备了2-(7-{8-[2-(2，2-二氟-乙氧基)-5-二氟甲基-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0000116111580004066
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺以给出产物(0.045g，59％)。MP＝200-201℃。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.49(s，1H)，8.78(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(m，2H)，7.42(m，3H)，7.05(m，2H)，7.02(br m，1H)，6.30(br m，1H)，4.42(m，2H)，3.22(s，2H)，3.05(s，3H)，2.80(m，7H)，2.60(m，4H)。MS＝571(MH)+。
实例386.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基)-胺
Figure BDA0000116111580004071
386a)从合并在N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的6-氯-吡嗪-2-基胺(1.00g，7.72mmol)和1-甲基哌嗪(942L，8.49mmol)制备了4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基胺，并且在100℃下加热过夜。将该反应倒入水中，并且用3份二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发以产生一种灰白色固体。将这种固体通过色谱法进行纯化(硅胶40g，在二氯甲烷中的甲醇)。将产物分离，为一种黄褐色的油，该油在静置时固化。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：7.33(s，1H)，7.16(s，1H)，5.93(s，2H)，3.40(s，4H)，2.36(s，4H)，2.20(s，3H)。
386b)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(133mg，0.434mmol)和4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基胺(92.159mg，0.47689mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基)-胺。将产物分离，为一种灰白色泡沫(28.64mg，14.2％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.07(s，1H)，8.91(d，J＝6.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.41(d，J＝8.5Hz，2H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.23(t，J＝14.5，7.4Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.56(s，4H)，2.40(s，4H)，2.23(s，3H)。MS＝465(MH)+。
实例387.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004072
387a)一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，8.60mmol)和2-甲氧基-苄胺制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺。将产物分离，为一种黄褐色的油，该油在静置时固化(1.56g。63％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.09(d，J＝6.7Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.04-6.93(m，3H)，6.86(t，J＝14.5，7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝7.9Hz，1H)，4.43(d，J＝6.30Hz，2H)，3.86(s，3H)。
387b)以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(100.00mg，0.34634mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(74.2mg，0.388mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(23.79mg，15.5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.07(s，1H)，7.93(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.70(t，J＝13.70，6.9Hz，1H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，6.09(m，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.02(s，4H)，2.45(s，4H)，2.22(s，3H)。MS＝444(MH)+。
实例388.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(100.00mg，0.34634mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(74.2mg，0.388mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种棕色泡沫(39.14mg，25.4％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.12(s，1H)，7.96(d，J＝6.4Hz，1H)，7.25(m，4H)，7.09(t，J＝15.9，7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(t，J＝15.0，7.9Hz，1H)，6.73(t，J＝14.5，7.4Hz，1H)6.46(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10(m，1H)，4.48(d，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.12(s，4H)，2.45(s，4H)，2.22(s，3H)。MS＝444(MH)+。
实例389.N-甲基-N-(2-{[2-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000116111580004091
389a)一种与实例2d类似的方式，从N-{2-[(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基)-甲基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(130mg，0.36mmol)和4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基胺(92.159mg，0.47689mmol)制备了N-甲基-N-(2-{[2-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡嗪基-6′-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺。将产物分离，为一种灰白色泡沫(28.64mg，1.8％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.71(s，1H)，8.80(s，1H)，7.98(d，J＝6.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.28(m，3H)，6.79-6.66(m，2H)，6.22(d，J＝8.6Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.55(s，4H)，3.26(s，3H)，3.12(s，3H)，2.41(s，4H)，2.22(s，3H)。MS＝523(MH)+。
实例390.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004101
390a)一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，8.60mmol)和3-甲氧基-苄胺(1.26mL，9.72mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(1.90g。77％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.96(s，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，1H)，4.44(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)。
90b)以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(100.00mg，0.34634mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(74.2mg，0.388mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(36.85mg，24％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.03(s，1H)，7.92(d，J＝6.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝15.4，8.1Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68(t，J＝14.6，7.4Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.29(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.03(s，4H)，2.46(s，4H)，2.20(s，3H)。MS＝444(MH)+。
实例391.N(8)-(4-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。
Figure BDA0000116111580004102
391a)一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，8.60mmol)和4-甲氧基-苯甲胺(1.26mL，9.72mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(1.51g，61％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.06(d，J＝6.90Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(m，1H)，6.94(t，J＝14.4，7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.4Hz，2H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(d，J＝6.1Hz，2H)，3.71(s，3H)。MS＝289(MH)+。
391b)以一种与实例2d类似的方式，从4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(74.2mg，0.388mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)制备了N(8)-(4-甲氧基-苄基)-N(2)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(10.64mg，7％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.03(s，1H)，7.92(d，J＝6.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，4H)，6.68(t，J＝13.9，7.0Hz，1H)，6.29(m，2H)，4.42(m，2H)，3.72(s，3H)，3.03(s，4H)，2.47(s，4H)，2.22(s，3H)。MS＝444(MH)+。
实例392.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004111
392a)种与实例2d类似的方式，从3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(74.2mg，0.388mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(11.16mg，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ，ppm)：7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.24(t，J＝15.5，7.8Hz，1H)，7.19-7.09(m，2H)，6.99(s，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(t，J＝14.2，7.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.8Hz，1H)，6.41(d，J＝7.5Hz，1H)，4.48(m，2H)，3.77(s，3H)，3.24(s，4H)，2.65(s，4H)，2.37(s，3H)。MS＝444(MH)+。
实例393.N(8)-(4-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
393a)一种与实例2d类似的方式，从3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(74.2mg，0.388mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)制备了N(8)-(4-甲氧基-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(9.16mg，6％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ，ppm)：7.85(d，J＝5.9Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.19-7.08(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(t，J＝14.4，7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝7.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.78(s，3H)，3.23(s，4H)，2.64(s，4H)，2.37(s，3H)。MS＝444(MH)+。
实例394.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004122
394a)一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(48.11mg，0.3875mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(41.48mg，32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ，ppm)：8.42(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.98(s，2H)，6.83-6.71(m，3H)，6.40(d，J＝7.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)。MS＝377(MH)+。
实例395.N(8)-(2-氟-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
395a)一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，8.60mmol)和2-氟苄胺(1.11mL，9.72mmol)制备了(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-氟-苄基)-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(1.45g，61％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.11(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39-7.26(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，6.98(t，J＝14.0，7.3Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(d，J＝6.1Hz，2H)。
395b)以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-氟-苄基)-胺(0.3227g，1.166mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(223mg，1.17mmol)制备了N(8)-(2-氟-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(102.96mg，20.5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.19(s，1H)，7.98(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.06(m，7H)，6.74(t，J＝14.3，7.1Hz，1H)，6.46(d，J＝8.6Hz，1H)，6.35(m，2H)，4.59(d，J＝6.4Hz，2H)，3.11(s，4H)，2.45(s，4H)，2.22(s，3H)。MS＝432(MH)+。
实例396.N(8)-(4-氟-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004141
396a)一种与实例2d类似的方式，从8-溴-2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，8.60mmol)和4-氟苄胺(1.11mL，9.72mmol)制备了2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(4-氟-苄基)-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(1.94g，82％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，1H)，7.13(t，J＝17.1，8.6Hz，2H)，6.95(t，J＝14.7，7.3Hz，1H)，6.42(d，J＝7.8Hz，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)。
396b)以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(4-氟-苄基)-胺(0.288g，1.04mol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(223mg，1.17mol)制备了N(8)-(4-氟-苄基)-N(2)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为红色泡沫(83.06mg，18.5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，pap)：9.16(s，1H)，7.96(d，J＝6.3Hz，1H)，7.43(t，J＝12.8，6.7Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.18-7.06(m，3H)，6.72(t，J＝14.3，7.2Hz，1H)，6.45(m，2H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，3.11(s，4H)，2.45(s，4H)，2.22(s，3H)。MS＝432(MH)+。
实例397.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004142
以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)和6-甲基-吡啶-3-基胺(41.91mg，0.3875mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种黄褐色的泡沫(6.49mg，5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.90(s，1H)，8.19(d，J＝6.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.48(s，1H)，7.24(t，J＝15.7，8.0Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.79(m，2H)，6.64(m，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝6.1Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.40(s，3H).MS＝361(MH)+.
实例398.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004151
以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)和3-氨基吡啶(36.47mg，0.3875mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种灰白色泡沫(6.22mg，5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.65(s，1H)，8.89(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.97(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，6.97(s，2H)，6.82-6.72(m，2H)，6.62(m，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50(d，J＝6.1Hz，2H)，3.72(s，3H)。MS＝347(MH)+。
实例399.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004161
以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)和4-氨基吡啶(36.47mg，0.3875mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种灰白色泡沫(3.63mg，3％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.02(s，1H)，8.32(m，2H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.23(t，J＝16.4，8.2Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.79(m，2H)，6.67(m，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝6.1Hz，2H)，3.72(s，3H)。MS＝347(MH)+。
实例400.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004162
以一种与实例2d类似的方式，从3-氨基吡啶(36.47mg，0.3875mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种灰白色泡沫(19.21mg，16％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.68(s，1H)，8.88(s，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.20(m，3H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(t，J＝15.2，8.1Hz，1H)，6.77(t，J＝13.5，6.6Hz，1H)，6.31(m，2H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)。MS＝347(MH)+。
实例401.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004171
以一种与实例2d类似的方式，从4-氨基吡啶(36.47mg，0.3875mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种灰白色泡沫(4.14mg，3.5％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：10.04(s，1H)，8.32(m，2H)，8.01(d，J＝6.7Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.24(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(t，J＝14.9，7.6Hz，1H)，6.80(t，J＝14.3，7.6Hz，1H)，6.40-6.31(m，2H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)。MS＝347(MH)+。
实例402.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004172
以一种与实例2d类似的方式，从5-氨基-2-甲氧基吡啶(96.31mg，0.7758mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200.00mg，0.69268mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(41.05mg，16％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.93(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(t，J＝14.9，7.2Hz，1H)，6.78(d，J＝9.4Hz，1H)，6.72(t，J＝14.9，7.2Hz，1H)，6.29(m，2H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)。MS＝377(MH)+。
实例403.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004181
以一种与实例2d类似的方式，从6-甲基-吡啶-3-基胺(83.90mg，0.7758mmol)和(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺(200.00mg，0.69268mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(23.23mg，9％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.51(s，1H)，8.74(s，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝6.7Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(t，J＝15.1，7.4Hz，1H)，6.75(t，J＝14.1，7.1Hz，1H)，6.32-6.23(m，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.39(s，3H)。MS＝361.(MH)+。
实例404.N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
一种与实例2d类似的方式，从N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺(200.00mg，0.69268mmol)和2-甲基-吡啶-4-基胺(83.90mg，0.7758mmol)制备了N(8)-(2-甲氧基-苄基)-N(2)-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(42.23mg，17％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.92(s，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.48(s，1H)，7.24(m，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(t，J＝15.2，7.3Hz，1H)，6.79(t，J＝14.6，7.5Hz，1H)，6.34(m，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.40(s，3H)。MS＝361(MH)+。
实例405.N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺
Figure BDA0000116111580004191
以一种与实例2d类似的方式，从(2-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(99.9mg，0.346mmol)和6-甲基-吡啶-3-基胺(41.91mg，0.3875mmol)制备了N(8)-(3-甲氧基-苄基)-N(2)-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，8-二胺。将产物分离，为一种红色泡沫(8.55mg，7％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：9.48(s，1H)，8.74(s，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝6.7Hz，1H)，7.23(t，J＝15.8，7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.82-6.70(m，2H)，6.57(m，1H)，6.31(d，J＝7.8Hz，1H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.40(s，3H)。MS＝361(MH)+。
实例406.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺
Figure BDA0000116111580004192
从合并在一个微波小瓶中的2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg，0.81mmol)和2-吡啶-2-基-乙基胺(0.97mL，8.1mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺，并且加热至200℃达2小时。将该反应混合物用水进行稀释，用乙酸乙酯进行萃取，并且将有机相干燥、过滤、并且浓缩。通过反相色谱法(Phenomenex Gemini-NX C18AXIA柱子、在水中的乙腈、具有三氟乙酸改性剂)将残余物纯化。通过合并在饱和碳酸氢钠中将包含产物的部分进行中和并且用3份二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且蒸发以产生一种亮黄色的粉末(195mg，61％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.70(d，J＝6.7Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.42-8.35(m，3H)，8.04(d，J＝7.9Hz，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.04(t，J＝14.6，7.4Hz，1H)，6.93(m，1H)，3.51(m，2H)，3.28(s，3H)，2.93(t，J＝14.1，7.0Hz，2H)。MS＝394(MH)+。
实例407.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺
Figure BDA0000116111580004201
408a)一种与实例406类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg，0.81mmol)和2-吡啶-3-基-乙基胺(0.95mL，8.1mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺。将产物分离，为一种亮黄色的粉末(98.5mg，31％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.71(d，J＝6.4Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，2H)，8.03(d，J＝7.4Hz，2H)，7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(t，J＝15.1，7.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，7.04(t，J＝13.9，7.3Hz，1H)，6.86(m，1H)，3.62(m，2H)，3.28(s，3H)，3.06(m，2H)。MS＝394(MH)+。
实例408.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺
Figure BDA0000116111580004211
以一种与实例406类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg，0.81mmol)和3-(氨甲基)-吡啶(0.82mL，8.1mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺。将产物分离，为一种亮黄色的粉末(163mg，53％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.64(d，J＝6.5Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.44(m，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(t，J＝12.8，6.4Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.04(t，J＝14.2，7.2Hz，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.28(s，3H)。MS＝380(MH)+。
实例409.[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺
Figure BDA0000116111580004212
以一种与实例406类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg，0.81mmol)和C-吡啶-2-基-甲基胺(0.84mL，8.1mmol)制备了[8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺。将产物分离，为一种亮黄色的粉末(207mg，67％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.68(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.38(d，J＝7.7Hz，2H)，8.04(d，J＝7.9Hz，2H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(t，J＝15.5，7.9Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，7.04(t，J＝14.2，6.9Hz，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，3.28(s，3H)。MS＝380(MH)+。
实例410.2-(4-3-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基]-苯基)-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000116111580004221
以一种与实例235a类似的方式，从[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-(3-哌啶-4-基-苯基)-胺(0.12g，0.26mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.06g，0.5mmol)制备了2-(4-(-[8-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-氨基]-苯基)-哌啶-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。将产物分离，为一种泡沫(0.034g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(d，J＝6.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝6.4Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝6.4Hz，1H)，6.89-6.85(m，2H)，3.88(s，3H)，3.24(s，2H)，3.17-3.12(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.98(s，3H)，2.59-2.48(m，1H)，2.30-2.16(m，2H)，1.87(s，3H)。MS＝553(MH)+。
实例411.N-[4-(1-乙基-4-氧化-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)苯基]-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0000116111580004222
411a)用氮气吹扫并且回填一个30mL微波小瓶中的1-溴基-4-硝基苯(400mg，2.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.20mmol)、以及碳酸铯(734mg，2.2mmol)的一种混合物。加入四氢呋喃(20ml)，随后为亚磷酸二乙酯(0.360mL，2.8mmol)。使该混合物涡旋，然后在120℃下微波达45分钟。反应被重复三次以实现总规模，然后就爱你个这些合并的反应混合物通过色谱法(120g硅胶，在己烷中的5％→75％乙酸乙酯)纯化。将(4-硝基-苯基)-膦酸二乙酯分离，为一种淡黄色油(969mg，47％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，5.93(s，2H)，3.40(s，4H)，2.36(s，4H)，2.20(s，3H)，8.05-7.95(m，2H)，4.09(m，4H)，1.25(t，J＝13.8，7.4Hz，6H)。
411b)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的一种(4-硝基-苯基)-膦酸二乙酯(2.31g，8.91mmol)的一种溶液中添加亚硫酰二氯(3.25mL，44.6mmol)。将该混合物加热以回流达2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。使该残余物与四氯化碳使共沸若干次以去除过量亚硫酰二氯。4-硝基苯基二氯化膦(4-Nitrophenylphosphonic dichloride)被以粗品带到下一个反应。
411c)在-78℃下向在四氢呋喃中的一种4-硝基苯基二氯化膦溶液(2.14g，8.91mmol)中添加乙烯基溴化镁(2.34g，17.8mmol)。在-78℃下将该溶液搅拌达一小时，然后通过添加氯化铵溶液来淬灭。用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有机层进行干燥并且浓缩。分离出4-(二乙烯基-膦酰基)硝基苯，为一种褐黄色油(1.69g，85％)。MS＝224(MH)+。
411d)乙胺盐酸盐(678mg，8.32mmol)处理4-(二乙烯基-膦酰基)硝基苯(1.69g、7.56mmol)、水(10mL)、1.0M在水中的氢氧化钠(7.56mL，7.56mmol)、以及四氢呋喃(10.0mL、123mmol)，然后在105℃下加热达一小时。添加另外一部分的乙胺盐酸盐并且将该反应加热另外2小时。使该反应冷却、倒入饱和碳酸氢钠溶液中、并且用二氯甲烷萃取。用固体氯化钠处理该水层并且萃取另外4次以分离所有产物。将合并的有机层经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行蒸发。经由色谱法(40g硅胶和在二氯甲烷中的0％→10％甲醇)纯化该残余物。分离出1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-全氢化-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-氧化物，为黄色油(300mg，10％)。1H NMR(400MHz，(D3C)2SO，δ，ppm)：8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(t，J＝18.46，9.15Hz，2H)，2.91-2.75(m，4H)，2.51-2.46(m，2H)，2.29(m，2H)，1.96(m，2H)，1.01(t，J＝14.4，7.5Hz，3H)。MS＝269(MH)+。
411e)用10％的钯碳(炭黑∶钯为90∶10，30mg，2mmol)、2.5M的在乙醇中的氯化氢(1.21mL，3.02mmol)、以及50PSI的氢气处理溶解在乙醇(50mL)中的1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-全氢化-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-氧化物(269.80mg，1.0058mmol)。将混合物在一个Paar装置中摇动5小时。用氮气将该混合物脱气并且回洗。将该混合物通过一个硅藻土塞段进行过滤，并且用乙醇洗涤。将滤液蒸发。分离4-(1-乙基-4-氧化-1，4-氮杂磷杂环己烷-4-基)盐酸苯胺(401mg，145％)。MS＝238(MH)+。
411f)以一种与实例2d类似的方式，从2-氯-8-(4-甲磺酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(133mg，0.434mmol)以及4-(1-乙基-4-氧化-1，4-氮杂瞵-4-基)盐酸苯胺(131.01mg，0.47689mmol)制备了N-[4-(1-乙基-4-氧化-1，4-氮杂瞵-4-基)苯基]-8-[4-(甲磺酰)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。将产物分离，为一种灰白色固体(31.56mg，14％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，2H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80-7.67(m，5H)，7.08(t，J＝13.6，7.0Hz，1H)，3.13-2.90(m，7H)，2.61(m，2H)，2.27-2.02(m，4H)，1.13(t，J＝13.6，6.4Hz，3H)。MS＝510(MH)+。

Claims (28)

1.式II的化合物或其盐
其中：
R2A是基团-TA-(CH2)q-UA-(CH2)r-VA，其中TA选自键、该键选自：直键、-CH＝CH-、或-C≡C-、-O-、-S-、或-NR6A-，并且UA选自：(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，并且VA选自：H、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
R3A、R4A、以及R5A各自独立地选自：H、OH、CN、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C1-C4)烷基、以及卤(C1-C4)烷氧基；
R6A选自H和(C1-C4)烷基；
每个R7A独立地选自：H和(C1-C8)烷基；
R12是H，j是0，并且R11选自：OSO2卤(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C4-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代，条件是(C2-C14)杂环烷基不是未取代的N-异丙基-哌嗪基或3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮-5-基、(C2-C9)杂芳基不是未取代的三唑基或四唑基、并且(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基不是未取代的CH2-三唑基或CH2-咪唑基；
或
R11是H，h是0，并且R12选自：SO2(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
或
R11和R12可以一起形成5至10元的碳环或杂环的环或6元杂芳香族的环，其中以上的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代，条件是当所述杂环的环是包含氮原子的5元环时所述环不是还被氧代所取代；
h、j、q、以及r各自独立地选自：0、1、2、或3；并且
其中所述任选取代基各自独立地选自：OH、CN、氧代、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、NR7AR7A、(C1-C4)烷基-NR7AR7A、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、SO2R7A、(C1-C4)烷基-SO2R7A、(C1-C4)烷基-C(O)NR7AR7A、C(O)NR7AR7A、(C1-C4)烷基-SO2NR7AR7A、SO2NR7AR7A、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、COR7A、(C1-C4)烷基-COR7A、NR7ACOR7A、(C1-C4)烷基-NR7ACOR7A、NR7ASO2R7A、(C1-C4)烷基-NR7ASO2R7A、OSO2R7A、(C1-C4)烷基-OSO2R7A、POR7AR7A、(C1-C4)烷基-POR7AR7A、CO2R7A或(C1-C4)烷基-CO2R7A。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中R5A、R4A、R3A、以及R12是H，并且j是0。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中R12是H、j是0、并且R11选自：6元杂环、(C1-C8)烷氧基；(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基；其中以上的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其中R11选自哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂磷杂环己基、以及硫代吗啉基，其中以上的任何一种可以任选地用1至4个之间的取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000051
Figure FDA0000116111570000061
Figure FDA0000116111570000071
Figure FDA0000116111570000081
Figure FDA0000116111570000091
Figure FDA0000116111570000101
Figure FDA0000116111570000111
Figure FDA0000116111570000121
Figure FDA0000116111570000131
Figure FDA0000116111570000141
Figure FDA0000116111570000151
Figure FDA0000116111570000171
Figure FDA0000116111570000181
Figure FDA0000116111570000191
Figure FDA0000116111570000201
Figure FDA0000116111570000211
6.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其中R11是(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基，其中所述(C2-C14)杂环烷基团选自5或6元杂环烷基基团。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000241
Figure FDA0000116111570000251
Figure FDA0000116111570000261
8.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其中R11是(C1-C8)烷氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000271
Figure FDA0000116111570000281
10.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中R11和R12可以一起形成5至10元的碳环的环，任选地用1至4个之间的取代基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000291
12.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中R11和R12可以一起形成5至10元的杂环，任选地用1至4个之间的取代基取代。
13.根据权利要求12所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000292
Figure FDA0000116111570000301
Figure FDA0000116111570000311
Figure FDA0000116111570000321
Figure FDA0000116111570000331
Figure FDA0000116111570000341
Figure FDA0000116111570000351
Figure FDA0000116111570000361
Figure FDA0000116111570000371
Figure FDA0000116111570000391
Figure FDA0000116111570000401
Figure FDA0000116111570000411
14.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中R11和R12可以一起形成6元杂芳香族环，任选地用1至4个之间的取代基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
16.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其中R11是H，h是0，并且R12选自：SO2(C1-C8)烷基、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团除H之外各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代。
17.根据权利要求16所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000441
Figure FDA0000116111570000451
Figure FDA0000116111570000461
18.根据权利要求16所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000471
Figure FDA0000116111570000481
Figure FDA0000116111570000501
Figure FDA0000116111570000511
19.根据权利要求16所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000512
Figure FDA0000116111570000521
20.根据权利要求16所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000522
Figure FDA0000116111570000541
21.根据权利要求16所述的化合物、或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000552
Figure FDA0000116111570000561
22.根据权利要求16所述的化合物、或其盐，具有化学式III的结构：
Figure FDA0000116111570000562
其中R12选自：SO2R7A、(C2-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、卤(C2-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、以及(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基，其中这些上述的基团各自可以是任选地用1至4个之间的取代基取代；
R9选自：SO2R7A、POR7AR7A、NR7ASO2R7A、卤(C1-C4)烷基、卤素、或(C2-C14)杂环烷基，任选地用1至4个取代基取代；
j选自：0、1、2、或3，并且
其中所述任选取代基各自独立地选自：OH、CN、氧代、NO2、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷基、卤(C1-C4)烷氧基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C14)环烷氧基、(C3-C14)环烷基(C1-C4)烷氧基、NR7AR7A、(C1-C4)烷基-NR7AR7A、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳氧基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷氧基、SO2R7A、(C1-C4)烷基-SO2R7A、(C1-C4)烷基-C(O)NR7AR7A、C(O)NR7AR7A、(C1-C4)烷基-SO2NR7AR7A、SO2NR7AR7A、(C2-C14)杂环烷基、(C2-C14)杂环烷氧基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷基、(C2-C14)杂环烷基(C1-C4)烷氧基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C4)烷氧基、COR7A、(C1-C4)烷基-COR7A、NR7ACOR7A、(C1-C4)烷基-NR7ACOR7A、NR7ASO2R7A、(C1-C4)烷基-NR7ASO2R7A、OSO2R7A、(C1-C4)烷基-OSO2R7A、POR7AR7A、(C1-C4)烷基-POR7AR7A、CO2R7A或(C1-C4)烷基-CO2R7A。
23.根据权利要求22所述的化合物，或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000571
Figure FDA0000116111570000581
Figure FDA0000116111570000591
Figure FDA0000116111570000601
Figure FDA0000116111570000611
Figure FDA0000116111570000621
Figure FDA0000116111570000631
24.根据权利要求22所述的化合物，或其盐，它选自以下各项：
Figure FDA0000116111570000641
Figure FDA0000116111570000651
Figure FDA0000116111570000661
Figure FDA0000116111570000671
Figure FDA0000116111570000681
25.一种组合物，该组合物包括根据权利要求1至24中任何一项所述的化合物，或其盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
26.根据权利要求1至24中任何一项所述的化合物、或其盐，用于在过度增生性疾病的治疗中的用途，对于这种疾病，JAK2或FAK激酶的至少一种的抑制被指明。
27.根据权利要求1至24中任何一项所述的化合物，或其盐，用于在疾病或紊乱的治疗中的用途，对于这种疾病或紊乱，至少JAK2的抑制被指明，其中该化合物或其盐优选在体外抑制该JAK2酶。
28.根据权利要求27所述的用途，其中与JAK3酶相比该化合物、或其盐在体外对于JAK2酶的选择性超过至少20倍。
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