TW201300396A - 化合物及其用於治療與Ａβ相關疾病之用途 - Google Patents

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Kim Paulsen
Laszlo Rakos
Britt-Marie Swahn
Magnus Waldman
Didier Rotticci
Berg Stefan Von
Istvan Macsari
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Astrazeneca Ab
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Abstract

本發明係關於新穎式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽、包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法，及該等化合物作為藥劑用於治療及/或預防Aβ相關疾病之用途□

Description

化合物及其用於治療與Aβ相關疾病之用途
本發明係關於吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法及其作為藥劑用於治療及/或預防與Aβ相關之各種疾病之用途。
辨別阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)之主要神經病理事件係類澱粉β-肽(Aβ)在腦實質及腦血管中沈積。大量遺傳學、生物化學及活體內數據證實Aβ在最終導致AD之病理級聯中發揮關鍵作用。患者通常在六十歲或七十歲時出現早期症狀(普遍為記憶喪失)。隨著該疾病發展，癡呆增加且Aβ沈積升高。同時，微管相關蛋白τ之高度磷酸化形式在神經元內聚積，從而對神經功能產生過多不利影響。關於Aβ與τ病理學之間之時序關係的主要工作假說闡明在患有該疾病之人類及動物模型中Aβ沈積先於τ聚集。在此背景中，值得注意的是，調介此病理功能之Aβ之確切分子性質目前係人們認真研究之問題。最可能的是，存在自低階Aβ寡聚物至超分子組裝體(例如Aβ原纖維)範圍內之毒性物質之連續體。
Aβ肽係I型蛋白APP(Aβ類澱粉前體蛋白)之完整片段，APP係廣泛表現於人類組織中之蛋白。可在血漿、腦脊髓液(CSF)二者中並在培養細胞之培養基中發現Aβ，且其係因APP蛋白溶解而產生。存在兩種主要的可產生Aβ之APP裂解，所謂的β-裂解及γ-裂解。β-裂解產生Aβ之N末端，其係藉由跨膜天冬胺醯蛋白酶BACE1來催化。γ-裂解產生Aβ C末端且隨後釋放肽，其受稱作γ-分泌酶之多亞單位天冬胺醯蛋白酶影響。BACE1及γ-分泌酶二者在不同位點加工APP，從而產生具有不同長度及異源N-末端及C-末端之Aβ肽。本文所述之本發明涵蓋Aβ之所有N-末端變體。因此，為了簡便起見，符號Aβ將涵蓋所有N-末端變體。
γ-分泌酶之活性導致許多Aβ肽(例如Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42及Aβ43)解離，其中Aβ40最常見。此等肽對聚集體展示不同習性，且具體而言Aβ42易於形成寡聚物及纖維狀沈積。有趣的是，人類遺傳學有力地證實Aβ42作為阿茲海默氏病發病機制之關鍵調介物之關鍵作用。實際上，引發家族性阿茲海默氏病之150種以上不同突變導致所產生Aβ 42/40肽之比率增加或影響Aβ固有聚集行為。基於此知識，Aβ42已成為AD治療性幹預之主要靶(Beher D,Curr Top Med Chem 2008;8(1):34-7)。然而，由於γ-分泌酶催化許多具有重要生理功能之蛋白之蛋白分解，故在γ-分泌酶活性水平下必須小心地實施靶向Aβ42。其許多受質之一係Notch受體家族，Notch受體家族信號傳導對許多不同細胞命運決定過程(例如在胚胎形成期間及在成人中)至關重要。因此，在γ-分泌酶水平下Aβ42降低策略必須與維持Notch信號傳導不矛盾。
已提出可將γ-分泌酶干擾與降低Aβ42產生組合，因Notch信號傳導受損而未產生毒性副作用。舉例而言，已有報導假定將γ-分泌酶之變構調節使降低Aβ42產生與維持Notch信號傳導組合(Weggen等人Nature 414(6860),212-216(2003)；Kounnas等人Neuron 67,769-780(2010)；Zettl等人Trends Pharmacol. Sci. 31,402-410(2010))。另外，在(例如)以下專利中已提出干擾γ-分泌酶及Aβ產生之一些化合物：WO2005/054193、WO2005/013985、WO2004/073705、WO2007/135969、WO2007/139149、WO2005/115990、WO2008/097538、WO2008/099210、WO2008/100412、WO2007/125364、WO2009/020580、WO2010/053438及WO2010/132015。
本發明係關於抑制Aβ40及Aβ42產生、增加Aβ37及Aβ38含量並維持Notch信號傳導之新穎化合物。因此，此等化合物可用於預防及/或治療(例如)阿茲海默氏病(AD)。
在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物
其中：R1選自氫、C1-3-烷基、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-C(O)N(CH3)2及-CH2CN；R2選自C2-4-烷基(視情況經一或多個獨立地選自氟及羥基之取代基取代)、苯基、5或6員雜芳基、C3-6-碳環基及C4-6-雜環基(其中苯基、5或6員雜芳基、C3-6-碳環基及C4-6-雜環基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1-3-烷基及C1-3-烷氧基之取代基取代)；R3係包含至少一個氮原子之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基視情況經一或多個取代基取代，該取代基獨立地選自C1-3-烷基、氯、側氧基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHF2及-CH2F；R4係氫、甲氧基或氰基；R5係氫或氟；R6、R7及R8各獨立地選自氫及C1-3-烷基；或其醫藥上可接受之鹽；限制條件係該化合物不選自
‧　(R)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(R)-1-(8-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-2-苯基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)乙酮；
‧　(R)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(R)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；及
‧　(R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係氫、C1-3-烷基或-C(O)CH3；R2係C2-4-烷基(視情況經一或多個氟取代基取代)、苯基(視情況經一或多個獨立地選自鹵素及C1-3-烷氧基之取代基取代)、5或6員雜芳基(視情況經一或多個獨立地選自鹵素及C1-3-烷基之取代基取代)、C4-6-雜環基或C3-4-碳環基(視情況經一或多個鹵素取代基取代)；R3係包含至少一個氮原子之6員雜芳基、或包含至少兩個雜原子之5員雜芳基，其中至少一個係氮，且其中該5或6員雜芳基視情況經C1-3-烷基或側氧基取代；R4係氫、甲氧基或氰基；R5係氫或氟；且R6、R7及R8各獨立地係氫或甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氫、甲基或-C(O)CH3。在又一實施例中，R1係甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-(氟甲基)-3-氟丙基、苯基(視情況經氯取代)、吡啶基(視情況經氟或甲基取代)、噻唑基(視情況經甲基取代)、四氫呋喃基、環丙基或3,3-二氟環丁基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基或噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中任一者皆視情況經甲基或側氧基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係甲氧基或氰基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7及R8中之每一者獨立地係氫或甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係甲基；R2係2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-(氟甲基)-3-氟丙基、苯基(視情況經氯取代)、吡啶基(視情況經氟或甲基取代)、噻唑基(視情況經甲基取代)、四氫呋喃基、環丙基或3,3-二氟環丁基；R3係吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基或噻唑基、吡啶基或嘧啶基，其中任一者皆視情況經甲基或側氧基取代；R4係甲氧基或氰基；R5係氫；且R6、R7及R8各獨立地係氫或甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係甲基；R2係2-(氟甲基)-3-氟丙基；R3係經甲基取代之咪唑基；R4係甲氧基；R5係氫；且R6、R7及R8各係氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由下列組成之群：
‧　4,6-二甲基-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　[6-甲氧基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　(2-甲氧基-2'-甲基-[3,4']聯吡啶-6-基)-[6-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(R)-4-甲基-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(R)-4-甲基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　2-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-胺；
‧　[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
‧　(R)-5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
‧　N-[6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　6-[(2-乙基-4-甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)胺基]-3-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈；
‧　(2R)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(2S)-N-[3-氟-6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-[[(2S)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]胺基]吡啶-2-甲腈；
‧　(2R)-N-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；及
‧　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺。
在又一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由下列組成之群：
‧　(+)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(-)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(+)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(-)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(+)-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　(-)-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　(+)-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　(-)-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；
‧　(+)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
‧　(-)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；
‧　(+)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(-)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；
‧　(-)-(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1；
‧　(-)-(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2；
‧　(-)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；及
‧　(+)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺。
在又一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係
(+)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
在又一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，限制條件係個別地放棄該等特啶實例中之任一者。舉例而言，在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，限制條件係放棄化合物[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
在另一實施例中，本發明係關於化合物
2-氯-8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯或其鹽，
其可用作製備式(I)化合物之中間體。
在第二態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在第三態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防與Aβ相關之病變。
在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防與Aβ相關之病變，該等病狀選自由下列組成之群：唐氏症候群(Down's syndrome)、β-類澱粉血管病、腦類澱粉血管病、遺傳性腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病相關之神經退化、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、進行性核上麻痹及皮質基底退化。
在第四態樣中，本發明係關於治療或預防哺乳動物之與Aβ相關之病變之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明係關於治療或預防哺乳動物之與Aβ相關之病變之方法，該等病狀選自由下列組成之群：唐氏症候群、β-類澱粉血管病、腦類澱粉血管病、遺傳性腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病相關之神經變性、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆、進行性核上麻痹及皮質基底退化，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在第五態樣中，本發明係關於治療或預防哺乳動物之與Aβ相關之病變之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種認知增強劑、記憶增強劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑或非典型抗精神病藥劑。
在第六態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防與Aβ相關之病變之藥劑。
在一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防與Aβ相關之病變之藥劑，該等病狀選自由下列組成之群：唐氏症候群、β-類澱粉血管病、腦類澱粉血管病、遺傳性腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病相關之神經變性、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病相關之癡呆、進行性核上麻痹及皮質基底退化。
如本文所用，單獨或作為後綴或前綴使用之「烷基」意欲包括具有1個至4個碳原子之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者，或在提供特定碳原子數時意欲包括具有該特定碳原子數之基團。舉例而言，「C1-3-烷基」表示具有1個、2個或3個碳原子之烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
除非另有說明，否則術語「烷氧基」係指具有通式-O-R之基團，其中R選自烷基。舉例而言，「C1-3-烷氧基」表示具有1個、2個或3個碳原子之烷氧基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。
如本文所用，單獨或作為後綴或前綴使用之「碳烷基」意欲包括具有3個至6個環碳原子之環狀飽和烴基。碳環基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，「雜芳基」係指具有5個或6個環成員之單環雜芳族環且其中至少一個環成員選自硫、氧及氮。實例包含吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基及噻二唑基。
本文所用術語「可選」或「視需要」意指隨後所述的事件或情況可能但非必須發生，且說明書包括其中該事件或情況發生之情況及其中該事件或情況不發生之情況。
如本文所用，「醫藥上可接受」用於本文中係指彼等在合理地醫學診斷範疇內適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症、與合理地效益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用短語「保護基團」意指保護潛在反應性官能團免於不期望化學轉變之暫時取代基。該等保護基團之實例包括羧酸之酯、醇之矽烷基醚、及醛及酮相應之縮醛及縮酮。已廣泛概述保護基團化學之領域(例如參見Jarowicki,K.；Kocienski,P. Perkin Trans. 1,2001，第18期，第2109頁)。
本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物中母體化合物藉由製成其酸或鹼鹽而改變之形式。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。醫藥上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸所形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。該等習用無毒鹽包括衍生自無機酸(諸如鹽酸)之鹽。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適宜鹼或酸在水或有機溶劑或二者之混合物中反應製備；通常，使用非水性介質，例如二乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本發明之多種化合物可以特定幾何異構體或立體異構體形式存在。本發明考慮所有該等化合物，包括互變異構體、R-及S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其他混合物，皆屬於本發明之範疇內。在諸如烷基等取代基中可存在其他不對稱碳原子。所有該等異構體以及其混合物意欲包含於本發明中。本文所述化合物可具有不對稱中心。可以光學活性或外消旋形式來分離含有不對稱取代原子之本發明之化合物。業內已熟知如何製備光學活性形式，例如藉由拆分外消旋形式、自光學活性起始材料合成、或使用光學活性試劑合成。若需要，可藉由業內已知方法來實施外消旋物質之分離。除非特別指出特定立體化學或異構形式，否則意欲為所有對掌性、非對映異構及外消旋形式。
本文所用「互變異構體」意指其他因氫原子遷移而平衡時存在之結構異構體。舉例而言，發生酮-烯醇互變異構現象，其中所產生化合物具有酮及不飽和醇兩種特性。
本發明之化合物及醫藥上可接受之鹽進一步包括其水合物及其溶劑合物。
本說明書中所述之化合物及鹽可為同位素標記化合物(或「放射性標記」)。在彼情況下，一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然中通常所發現(即，天然存在)之原子質量或質量數的原子替代。可納入之適宜同位素之實例包括2H(對於氘亦寫作「D」)、3H(對於氚亦寫作「T」)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。所用放射性核素將取決於放射性標記衍生物之特定應用。舉例而言，對於活體內受體標記及競爭分析而言，納入3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物將通常係最有用的。對於放射成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常係最有用的。在一些實施例中，放射性核素係3H。在一些實施例中，放射性核素係14C。在一些實施例中，放射性核素係11C。在一些實施例中，放射性核素係18F。
本發明之化合物可經口、非經腸、口腔、陰道、直腸、吸入、注氣、經舌下、肌內、皮下、外敷、鼻內、腹膜腔內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內及注射至關節投與。
當確定特定患者之最適當個體療程及劑量水平時，劑量可端視投與途徑、疾病之嚴重程度、患者年齡及體重及主治醫師通常所考慮之其它因素而定。
對於自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，醫藥上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、可分散之顆粒、膠囊、扁囊劑(cachets)及栓劑。
固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑；其亦可為囊封材料。
在一些實施例中，本發明提供用於治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人類)之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其通常根據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。
本文所定義之Aβ相關病變之治療可施用單獨療法，或除本發明之化合物以外，可涉及與治療一或多種本文所提及之病況有價值之習用化學療法的聯合治療。該習用化學療法可包括一或多種下列藥劑種類：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑、認知及/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥。認知增強劑、記憶增強劑及乙醯膽鹼酯酶抑制劑包括多奈哌齊(onepezil)(ARICEPT)、加蘭他敏(galantamine)(REMINYL或RAZADYNE)、利斯的明(rivastigmine)(EXELON)、他克林(tacrine)(COGNEX)及美金剛(memantine)(NAMENDA、AXURA或EBIXA)。非典型抗精神病藥包括奧氮平(Olanzapine)(商品名為ZYPREXA)、阿立哌唑(Aripiprazole)(商品名為ABILIFY)、利哌酮(Risperidone)(商品名為RISPERDAL)、喹硫平(Quetiapine)(商品名為SEROQUEL)、氯氮平(Clozapine)(商品名為CLOZARIL)、齊拉西酮(Ziprasidone)(商品名為GEODON)及奧氮平/氟西汀(Fluoxetine)(商品名為SYMBYAX)。
此聯合治療可經由同時、依序或各別投用治療之個別組份來達成。該等組合產物使用本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含(i)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、(ii)其他治療劑或其醫藥上可接受之鹽及(iii)醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含(i)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、(ii)至少一種選自由乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑、認知增強劑、記憶增強劑及非典型抗精神病藥劑組成之群之試劑、及(iii)醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
額外習用化學療法可包括以下試劑類別中之一或多者：
(i)抗抑鬱藥，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾紮索南(elzasonan)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、雷美爾通(ramelteon)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫異西汀(thionisoxetine)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)及文拉法辛(venlafaxine)。
(ii)典型抗精神病藥，例如喹硫平。
(iii)抗精神病藥，例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、苯索定(benzisoxidil)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、二苯并氮卓(debenzapine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀、左旋佐匹克隆(eszopiclone)、易寧優(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、奧氮平、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩塞秦(phenothiazine)、苯基丁基六氫吡啶、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利哌立酮、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)及齊拉西酮(ziprasidone)。
(iv)抗焦慮藥，例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿紮哌隆類(azapirones)、苯二氮卓類(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽類(barbiturates)例如阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、巴利西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、伯替唑他(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)及唑拉西泮(zolazepam)。
(v)抗驚厥藥，例如卡馬西平、丙戊酸鹽、拉莫三嗪及加巴噴丁(gabapentin)。
(vi)阿茲海默爾氏病治療藥物，例如多奈哌齊、美金剛及他克林。
(vii)帕金森氏病治療藥物，例如司來吉蘭(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、力必平(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑(例如司立吉林(selegine)及雷沙吉蘭(rasagiline))、複合抑制劑(例如托卡朋(Tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁(Nicotine)激動劑、多巴胺激動劑及神經型一氧化氮合酶之抑制劑。
(viii)偏頭痛治療藥物，例如阿莫曲普坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、利舒脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)及佐米曲坦(zomitriptan)。
(ix)中風治療藥物，例如阿昔單抗(abciximab)、激活酶、NXY-059、胞磷膽鹼(citicoline)、克羅奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞頻諾坦(repinotan)及曲索羅地(traxoprodil)。
(x)尿失禁治療藥物，例如達菲那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦、索利那辛(solifenacin)及托特羅定(tolterodine)。
(xi)神經性疼痛治療藥物，例如加巴噴丁、利多卡因(lidoderm)及普瑞巴林(pregablin)。
(xii)傷害性疼痛治療藥物，例如塞來昔布(celecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、二氯酚酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)及撲熱息痛(paracetamol)。
(xiii)失眠症治療藥物，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、環庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、雷美爾通、咯來米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、紮來普隆(zaleplon)及唑吡坦(zolpidem)。
(xiv)情緒穩定劑，例如卡馬西平、雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸(valproic acid)及維拉帕米(verapamil)。
化合物之製備
下文將闡釋本發明之化合物之製備。
在以下製備方法中之每一者中，當所定義基團在反應條件下變化或不適於實施該方法時，可藉由有機合成化學中之習用程序(例如保護及/或去保護官能團)來容易地製備該基團(例如，參見Protection Groups in Organic Synthesis,T. W. Green,Wiley & Sons Inc.(1999))。
若需要，可改變反應製程步驟(例如引入取代基)之順序。技術人員可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。起始材料係購得或藉由熟習此項技術者容易地製備。可(例如)使用製備1及2方法來製備式(I)化合物。在下文製備方法中，PG代表保護基團或取代基。可在實施下文所提及之製程之前、期間或之後立即替代或交換PG。
其中L1及L2係鹵素；L3係Cl、Br、I或OS(O)2CH3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如請求項1中所定義。
步驟1
如上文所繪示藉由式(II)化合物(參見下文中間體之製備)與式(III)化合物之反應來獲得式(IV)化合物。該反應係在適宜溶劑(例如EtOH、MeOH、DMF、二噁烷、THF或2-甲基-THF)中、視情況在諸如三級胺(例如，三乙胺、二異丙基胺)等鹼存在下或在有機鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鈉)存在下在介於-78℃與150℃間之溫度下實施。添加催化量的碘化鉀可能係有利的。
另一選擇為，可在式(III)之胺存在下對式(XVI)之中間體(參見下文中間體之製備)實施還原胺化，形成式(IV)化合物。該反應係在適宜溶劑(例如MeOH、1,2-二氯乙烷、THF或MeCN)中、有時在觸媒(例如乙酸、硼酸、一水對-甲苯磺酸或苯甲酸)存在下實施。還原劑之實例包括氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉及癸硼烷。該反應通常係在惰性氣氛及介於0℃與100℃間之溫度下實施。
步驟2
經由分子內環閉合反應將式(IV)化合物轉化為式(V)化合物。該反應通常係在鹼存在下且在適宜溶劑(醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷、DMF及諸如此類)中實施。鹼之實例包括金屬氫化物(例如氫化鉀或氫化鈉)、無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鹽、碳酸銫、乙醇鈉或第三丁醇鈉)及有機鹼(例如三乙胺、二異丙基胺或吡啶)。反應溫度係(例如)約-78℃至約150℃。
步驟1及2可亦以一罐式程序實施，藉由使式(II)化合物與式(III)化合物(具有未受保護之醇官能團)在鹼(例如第三丁醇鈉)存在下在惰性溶劑(例如THF或2-甲基-THF)中反應，得到式(V)化合物。第一步驟之典型起始溫度係-78℃且然後將溫度增加至環境溫度以進行環閉合。
步驟3
使式(V)化合物與式(VI)之親核試劑在加熱下或在交叉偶合條件下反應以形成式(I)化合物。
在適宜式(VI)之親核試劑存在下加熱式(V)化合物，得到式(I)化合物。該反應通常係在鹼存在下且在適宜溶劑(醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷、DMF及諸如此類)中實施。鹼之實例包括金屬氫化物(例如氫化鉀或氫化鈉)、無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鹽、碳酸銫或乙醇鈉)及有機鹼(例如三乙胺、二異丙基胺或吡啶)。反應溫度係(例如)約-50℃至約150℃。
交叉偶合反應係將式(V)化合物轉化為式(I)化合物之替代方法。在觸媒(例如Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3)及配體(例如BINAP、dppf、2-(二環己基膦基)聯苯、2-(二-第三丁基膦基))聯苯或Xantphos)、適宜鹼(例如第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、戊醇鈉或碳酸銫)存在下在適宜溶劑(例如1,4-二噁烷)中將式(V)化合物與式(VI)化合物加熱(例如參見Accounts of Chemical Research,2002,35,717；及J. Am. Chem. Soc. 2003,125,6653)。
其中L1及L2係鹵素；L3係Cl或OH；R1、R2、R3、R4、R5、R6及R8係如請求項1中所定義；R7係H。
步驟1
在此步驟中，對式(VII)之甲酸(衍生物)及式(III)之胺實施脫水縮合，得到式(VIII)化合物。藉由本身已知方法(例如，使用縮合劑之方法或使用反應性衍生物之方法)來實施脫水縮合。
所用縮合劑之實例包括二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺及O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四-甲基脲鎓六氟磷酸鹽。其可單獨使用或與添加劑(例如，N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑)組合使用。上文反應通常係在適宜溶劑(例如，DCM、DMF、THF、吡啶)中實施且亦可存在適當鹼(例如，三乙胺、二異丙基甲基胺、氫氧化鈉)。
另一選擇為，可使諸如醯鹵及活性酯等反應性衍生物與式(III)之胺反應以形成式(VIII)化合物。該等反應性衍生物係在熟習此項技術者已知之標準條件下製備。使用諸如亞硫醯氯、草醯氯及三氯化磷等試劑單獨或在適宜溶劑(DCM、THF、二噁烷及諸如此類)存在下將式(VII)之羧酸轉化為醯鹵。通常在鹼(例如三乙胺、二異丙基胺或氫氧化鈉)存在下在適宜溶劑(THF、DCM、二噁烷及諸如此類)中在適當溫度(約-50℃至溶劑沸點)下將式(VII)之反應性衍生物與式(III)之胺混合，得到式(VIII)化合物。
步驟2
經由分子內環閉合反應將式(VIII)化合物轉化為式(IX)化合物。該反應通常係在鹼存在下且在適宜溶劑(醚、THF、2-甲基-THF、二噁烷、DMF及諸如此類)中實施。鹼之實例包括金屬氫化物(例如氫化鉀或氫化鈉)、無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鹽、乙醇鈉或第三丁醇鈉)及有機鹼(例如三乙胺、二異丙基胺或吡啶)。反應溫度係(例如)約-50℃至約150℃。
步驟3
如製備1步驟3之方法中所述使式(IX)化合物與式(VI)之親核試劑在加熱下或在交叉偶合條件下反應以形成式(X)化合物。
步驟4
式(I)化合物可藉由還原式(X)化合物中之醯胺官能團來製備。使式(X)化合物與還原劑(例如氫化鋁鋰、硼烷或羰基氫三(三苯基膦)銠(I)與二苯基矽烷之組合)在適宜溶劑(例如THF、2-甲基-THF或乙醚)中在介於約-50℃與溶劑沸點間之溫度下反應。
中間體之製備
其中L1及L2係鹵素；L3係Cl或Br；R6及R7係如請求項1中所定義。
步驟1
可藉由在0℃至環境溫度下用還原劑(例如存於諸如甲醇等溶劑中之硼氫化鈉或存於諸如THF等溶劑中之氫硼化鋰)處理式(XI)化合物來製備式(XII)化合物。
步驟2
可藉由在三苯基膦存在下在溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中在0℃至環境溫度下用鹵化試劑(例如N-溴琥珀醯亞胺或N-氯琥珀醯亞胺)處理式(XII)化合物來製備式(II)化合物。
一般方法
所用所有溶劑均係分析級且市售無水溶劑為反應常用溶劑。所用起始材料係自商業來源購得或根據文獻程序製得。
微波加熱係在生成器、啟動器或Smith合成器單模式微波腔中在2450 MHz下產生連續輻照而實施或另一選擇在CEM Discover LabMate儀器中實施。應瞭解，可使用微波來加熱反應混合物。
在以Z-梯度配備有4-核探針頭之Bruker DPX400 NMR光譜儀上實施NMR光譜，對於1H而言在400 MHz下作業，對於19F而言在376 MHz下作業且對於13C而言在100 MHz下作業。另一選擇為，在以Z-梯度配備有5 mm TCI經低溫冷卻之探針頭之Bruker 500 MHz Avance III NMR光譜儀上實施NMR光譜，對於1H而言在500 MHz下作業，對於13C而言在125 MHz下作業，且對於15N而言在50 MHz下作業。另一選擇為，在以Z-梯度配備有5 mm TXI探針頭之Bruker DRX600 NMR光譜儀上實施NMR光譜，對於1H而言在600 MHz下作業，對於13C而言在150 MHz下作業且對於15N而言在60 MHz下作業。另一選擇為，在配備有Varian 400 ATB PFG探針之Varian Mercury Plus 400 NMR光譜儀上實施NMR光譜，對於1H而言在400 MHz下作業且對於13C而言在100 MHz下作業。
除非另有說明，否則使用以下參考信號：(CD3)2SO δ2.50(1H)、δ 39.51(13C)之中線；CD3OD δ 3.31(1H)或δ 49.15(13C)之中線；CDCl3 δ 7.26(1H)及CDCl3 δ 77.16(13C)之中線；若溶劑含有0.03%至0.05% v/v四甲基矽烷，則使用δ 0.00(1H及13C)。
在LC-MS上實施LC-MS分析，LC-MS由下列組成：Waters樣品管理器2777C、Waters 1525μ二元幫浦、Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單相四極柱質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列探測器及Sedex 85 ELS探測器。該質譜儀配備有以正離子模式及負離子模式作業之電噴射離子源(ES)。所用管柱係Xbridge C18,3.0×50 mm,5 μm，其以2 ml/min之流速運行。另一選擇為，在Waters Acquity UPLC系統上實施UPLCMS分析，該系統由下列組成：Acquity自動進樣器、Acquity樣品組織器、Acquity管柱管理器、Acquity二元溶劑管理器、Acquity UPLC PDA探測器及Waters 3100質譜儀。該質譜儀配備有以正離子模式及負離子模式作業之ESCi離子源、電噴霧電離(ES)及/或大氣壓化學電離(APCI)。在以0.5 mL/min之流速運行之Acquity管柱UPLC BEH(C18 2.1×50 mm,1.7 μm)上實施分離。
另一選擇為，在120℃下在由Alliance 2795(LC)及Waters Micromass ZQ探測器組成之Waters MS上記錄質譜。該質譜儀配備有以陽離子模式或陰離子模式操作之電噴射離子源(ES)。質譜儀係在m/z 100與1000之間掃描，掃描時間為0.3 s。
LCMS之典型流動相系統由下列組成：
●　流動相A：存於5% CH3OH中之10 mM NH4OAc，及流動相B：CH3OH或
●　流動相A：存於MilliQ中之0.1% NH3，及流動相B：CH3OH。
通常施加自100% A至100% B之線性梯度。
在Waters FractionLynx系統上實施製備型層析，該系統具有組合自動流份收集器之自動進樣器(Waters 2767)、梯度幫浦(Waters 2525)、轉向管柱(Column Switch)(Waters CFO)及PDA(Waters 2996)。管柱；XBridge製備型C8 10 μm OBDTM 19 x 250 mm，具有保護管柱；XTerra製備型MS C8 10 μm 19 x 10 mm柱。流速20 mL/min。自218 nm至400 nm掃描PDA。UV觸發測定流份收集。施加B之線性梯度。
典型流動相系統係：
●　流動相A：存於MilliQ水中之95% 0.1 M NH4OAc及5% CH3OH，流動相B：100% CH3OH；或
●　流動相A：存於MilliQ水中之0.2%甲酸，及流動相B：100% CH3OH；或
●　流動相A：存於MilliQ水中之0.2% NH3，及流動相B：100% CH3OH。
另一選擇為，在使用Waters 2487二極體陣列之Waters製備型LC 4000系統上或在1 plus型Waters LC模組上實施製備型層析。所用管柱係Waters XTerra製備型C18,5 μm,30 X 100 mm(流速40 mL/min)或Phenomenex Luna C18,5 μm,21.6 X 250 mm(流速20 mL/min)。使用窄梯度利用乙腈/水來洗脫化合物，總運行時間介於20 min至30 min之間，其中水含有0.1%三氟乙酸或10 mM乙酸銨。
在配備有G1978A多模式離子源之Agilent HP1100系統上實施質量分析以測定純度，該系統由下列組成：G1379A微真空脫氣器、G1312A二元幫浦、G1367A孔板自動進樣器、G1316A恒溫管柱腔、G1315C二極體陣列探測器及G6120A質譜儀。將質譜儀設定為電噴霧電離(ES)並以正及負離子模式作業。所用管柱係以2.0 mL/min之流速運行之Kinetex C18 4.6×50,2.6 μm或XBridge C18 3.0×100 mm,3 μm。對空白及樣品二者使用線性梯度，以100% A(存於5% CH3CN中之A: 10 mM NH4OAc)開始並以100% B(B: CH3CN)結束。自210 nm至350 nm掃描PDA。UV觸發測定流份收集。
在Berger Multigram II系統上實施製備型層析以進行對掌性分離。所用方法闡述於實例中。
在Agilent HPLC系統上測定旋光性，該系統具有PDR對掌性探測器管柱：Chiralcel OD-H；4.6*250 mm；5 μm。流動相：100% EtOH。流速：1 mL/min。
在Combi Flash CompanionTM上使用RediSepTM正相急驟管柱或於Merck矽膠60(0.040-0.063 mm)上實施急驟層析。用於急驟層析之典型溶劑係下列混合物：氯仿/MeOH、DCM/MeOH、庚烷/EtOAc、氯仿/MeOH/氨(水溶液)及DCM/MeOH/NH3(水溶液)。
使用Costech儀器元素燃燒系統ECS4010針對C、H及N組成實施元素分析，其中氦氣流為100 mL/min(14 psi)，氧氣為20 mL/min(10 psi)，空氣為25 psi且以50 mL/min吹掃。所報告之分析係至少兩次運行中之最佳者。
使用特徵為AutoNom 2.2版之CambridgeSoft MedChem ELN v2.1,ChemDraw Ultra 7.0軟體(經Beilstein Informationssysteme許可)或根據IUPAC規則來命名化合物。
縮寫
aq.　水溶液
Ar　氬氣(或氬氣氣氛)
br　加寬
BINAP　2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
CI　化學電離
δ　以百萬份數(ppm)計之距標準之化學位移
d　雙重峰
DAST　4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基甲醯基胺基]-3-氟-苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺
DEA　二乙胺
DCM　二氯甲烷
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
dppf　1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EI　電子衝擊
eq　當量
ES　電噴霧
ELS　電子光散射
Et2O　乙醚
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
h　小時
HCl　鹽酸
HPLC　高效液相層析
IBX　2-二氧碘基苯甲酸
LC　液相層析
m　多重峰
mCPBA　3-氯苯羰基新戊酸
Me　甲基
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
min　分鐘
NBS　N-溴琥珀醯亞胺
NMR　核磁共振
MS　質譜分析
MTBE　甲基第三丁基醚
o.n.　過夜
Pd118　二氯[1,1'雙(二-第三丁基膦基))]二茂鐵鈀(II)
Pd2(dba)3　三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(OAc)2　乙酸鈀(II)
PDA　光電二極體陣列探測器
PPh3　三苯基膦
prep.　製備型
q　四重峰
quin　五重峰
r.t.　室溫(約21℃至25℃)
s　單峰
sat.　飽和
SFC　超臨界流體層析
t　三重峰
TEA　三乙胺
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
UV　紫外光
Xantphos　4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
實例
下列係本發明之化合物之一些非限制性實例。
實例1　4,6-二甲基-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
向存於DME(4 mL)中之8-氯-4,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例1d，300 mg,0.51 mmol)中添加5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例1f，89 mg,0.51 mmol)、碳酸銫(249 mg,0.76 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(17.8 mg,0.05 mmol)及乙酸鈀(11.4 mg,0.05 mmol)。將反應加熱至110℃，保持3×90 min。濾出固體並用DCM及異丙醇洗滌並丟棄。蒸發掉溶劑並首先使用急驟層析(存於DCM中之0-7% MeOH)且然後使用製備型HPLC來純化粗產物，得到標題化合物(34 mg,15%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.28-2.38(m,7 H) 2.46(s,3 H) 2.71(ddd,1 H) 2.94-2.99(m,2 H) 3.61-3.87(m,2 H) 4.34-4.44(m,1 H) 6.94(br. s.,1 H) 7.08(s,1 H) 7.48(s,1 H) 7.59(dd,1 H) 7.68(br. s.,1 H) 7.79(d,1 H) 8.29(d,1 H)。MS m/z 433.2[M+H]+。
實例1a　(2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲醇
在0℃下用1M硼烷-THF複合物(44.9 mL,44.9 mmol)處理存於THF(25 mL)中之2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸(CAS 62774-90-7,5 g,24.27 mmol)。使混合物升溫至室溫，過夜，添加飽和NaHCO3溶液(10 mL)並在室溫下攪拌1 h。藉由過濾來去除固體。在真空中去除有機溶劑。將存於水相中之粗產物分配於更多水與DCM之間。分離出有機相並經MgSO4乾燥。蒸發掉溶劑，得到標題化合物(4.22 g，90%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.49(d,3 H)4.83(s,2 H)7.15(s,1 H)。MS m/z 191.9[M+H]+。
實例1b　3-(溴甲基)-2,6-二氯-4-甲基吡啶
向存於DCM(25 mL)中之(2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(實例1a，4.1 g,21.35 mmol)中添加存於DCM(1.5 mL)中之PBr3(2.01 mL,21.3 mmol)。將反應加熱至回流，保持15 min，且然後使其恢復至室溫，添加飽和NaHCO3(10 mL)。分離出有機相，經MgSO4乾燥且然後蒸發掉溶劑，得到標題化合物(5.12 g,94%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.47(s,3 H)4.58(s,2 H)7.15(s,1 H)。MS m/z 255.8[M+H]+。
實例1c　1-(((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-4,4,4-三氟丁-2-醇
向存於MeCN(10 mL)中之4,4,4-三氟-1-(甲基胺基)丁-2-醇(實例1e，1 g,6.36 mmol)及TEA(0.89 mL,6.36 mmol)中添加存於MeCN(7 mL)中之3-(溴甲基)-2,6-二氯-4-甲基吡啶(實例1b，1.46 g,5.73 mmol)。在室溫下將反應攪拌20 min。蒸發掉溶劑。將粗產物分配於水與DCM之間。經MgSO4乾燥有機相且然後去除溶劑，得到標題化合物(1.8 g,95%)。MS m/z 333.0[M+H]+。
實例1d　8-氯-4,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
向存於THF(10 mL)中之氫化鈉(0.283 g,7.07 mmol)中添加存於THF(10 mL)中之1-(((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-4,4,4-三氟丁-2-醇(實例1c，1.8 g,5.44 mmol)。將反應加熱至50℃，保持20 min。用水淬滅反應並蒸發掉溶劑。觀察到兩種產物之50/50混合物。來在二氧化矽上純化粗產物(存於DCM中之0-7% MeOH)，但未分離成功。混合物原樣使用。MS m/z 295.6[M+H]+
實例1e　4,4,4-三氟-1-(甲基胺基)丁-2-醇
在微波裝置中將2-(2,2,2-三氟乙基)環氧乙烷(CAS 407-12-5,1.487 g,11.79 mmol)及存於EtOH中之33%甲胺(19.0 mL,153.3 mmol)加熱至80℃，保持30 min。蒸發掉溶劑，得到4,4,4-三氟-1-(甲基胺基)丁-2-醇(1.70 g,92%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.12-2.42(m,4 H),2.46(s,3 H),2.54(dd,1 H),2.74(dd,1 H),3.94-4.03(m,1 H)。
實例1f　5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺
將CuI(381 mg,2 mmol)、L-脯胺酸(461 mg,4 mmol)及碳酸鉀(2.76 g,20 mmol)添加至5-碘-吡啶-2-基胺(CAS 20511-12-0,2.2 g,10 mmol)及4-甲基-1H-咪唑(CAS 822-36-6,1.15 g,14 mmol)於無水DMSO(20 mL)中之溶液中。在90℃下加熱反應混合物，過夜，冷卻至室溫並用EtOAc(50 mL)稀釋，並經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液並首先藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之1-5% MeOH之梯度，隨後藉由製備型HPLC純化來純化殘餘物，得到標題化合物(650 mg,37%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δppm 2.29(s,3 H) 4.62(br. s.,2 H) 6.57(d,1 H) 6.87(s,1 H) 7.42(dd,1 H) 7.59(s,1 H) 8.12(d,1 H)。MS(ES) m/z 175.1[M+H]+。
實例2　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，104 mg,0.51 mmol)、8-氯-4,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例1d，150 mg,0.51 mmol)、第三丁醇鈉(73.4 mg,0.76 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(22.2 mg,0.04 mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(32.6 mg,0.04 mmol)添加至Radley管中，隨後添加甲苯(6 mL)。用氬氣沖洗反應混合物，並將混合物加熱至100℃並攪拌過夜。濾出固體並用DCM洗滌。在製備型HPLC上純化粗產物，得到標題化合物(23.0 mg,9.8%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.28(s,3 H) 2.32(s,3 H) 2.58-2.71(m,2 H) 2.82-2.90(m,2 H) 3.48-3.54(m,1 H) 3.75-3.80(m,1 H) 3.85(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.22-4.29(m,1 H) 7.14(d,1 H) 7.58(s,1 H) 7.82(d,1 H) 7.84(d,1 H) 8.02(s,1 H) 9.45(s,1 H)。MSm/z 463.2[M+H]+。
實例2a　6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺
方法1：
向MeCN(20 mL)及水(10.0 mL)中添加5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(CAS 1211533-83-3,2.2 g,10.8 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H吡唑(CAS 761446-44-0,2.93 g,14.1 mmol)及Suzuki混合s-phos[(二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(329 mg,0.8 mmol)、碳酸鉀(3025 mg,21.9 mmol)及乙酸鈀(II)(123 mg,0.55 mmol)]。將反應加熱至回流，保持1 h。將混合物冷卻至室溫並蒸發掉溶劑。添加DCM(10 mL)並形成沉澱。濾出1.5 g產物並用醚洗滌。在DCM中過夜，沉澱出80 mg另一產物。使用急驟層析(存於庚烷中之0-100% EtOAc)來純化母液中剩餘產物，產生總計1.67 g(76%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 3.82(s,3 H) 3.84(s,3 H) 5.85(s,2 H) 6.05(d,1 H) 7.59(d,1 H) 7.70(d,1 H) 7.86(s,1 H)。MS m/z 205.6[M+H]+。
方法2：
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(CAS 761446-44-0,205 mg,0.99 mmol)、碳酸鉀(340 mg,2.46 mmol)及Pd 118(32.1 mg,0.05 mmol)添加至存於二噁烷(3 mL)中之5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(CAS 1211533-83-3,200 mg,0.99 mmol)中。添加水(0.5 mL)並在微波反應器中將反應加熱至110℃，保持45 min。濾出固體並用DCM洗滌。蒸發掉溶劑並在二氧化矽上管柱層析使用存於DCM中之0-5% MeOH之梯度來純化粗產物，得到標題化合物(147 mg,73%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 3.83(s,3 H) 3.86(s,3 H) 5.84(s,2 H) 6.06(d,1 H) 7.59(d,1 H) 7.71(s,1 H) 7.87(s,1 H)。MS m/z 205[M+H]+。
實例3　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，60%純度，314 mg,0.67 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，137 mg,0.67 mmol)、乙酸鈀(15.07 mg,0.07 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(23.5 mg,0.07 mmol)及碳酸銫(328 mg,1.01 mmol)放置於微波小瓶中。蓋上小瓶並用氬氣沖洗。經由注射器添加DME(3 mL)並在微波裝置中將所得混合物加熱至100℃，保持2 h。用二氯甲烷稀釋反應混合物,過濾並濃縮。首先藉由管柱層析使用二氧化矽固定相及存於二氯甲烷中濃度自0增加至8%之甲醇梯度洗脫，且然後藉由反相HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(102 mg,34%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.35-2.44(m,1H),2.46(s,3H),2.66-2.80(m,1H),2.91-3.05(m,2H),3.60(d,1H),3.76(d,1H),3.95(s,3H),4.06(s,3H),4.40-4.48(m,1H),6.79(d,1H),7.14(s,1H),7.46(d,1H),7.60(d,1H),7.71(d,1H),7.79(s,1H),7.82(s,1H)。MS m/z 449.2[M+H]+。
實例3a　1-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-4,4,4-三氟丁-2-醇
將4,4,4-三氟-1-(甲基胺基)丁-2-醇(實例1e，0.696 g,4.43 mmol)及TEA(0.617 mL,4.43 mmol)添加至3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(CAS 58596-59-1,1.067 g,4.43 mmol)於MeCN(10 mL)中之溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌2 h。蒸發掉溶劑並將殘餘物分配於水與EtOAc之間。經MgSO4乾燥水相並濃縮，得到標題化合物(1.37 g,98%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.12-2.41(m,5H),2.45-2.62(m,2H),3.64(d,1H),3.75(d,1H),4.03-4.13(m,1 H),7.30(d,1H),7.71(d,1H)。MS m/z 317.4,319.4及321.4[M+H]+。
實例3b　8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
將第三丁醇鈉(162 mg,1.68 mmol)添加至1-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-4,4,4-三氟丁-2-醇(實例3a，485 mg,1.53 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中。將所得混合物加熱至40℃並攪拌16 h。再次添加第三丁醇鈉(50 mg,0.52 mmol)並再將混合物攪拌6 h。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析使用二氧化矽固定相及存於DCM中濃度自0增加至7%之MeOH梯度洗脫來純化殘餘物，得到以約7:2:1比率含有標題化合物與副產物及起始材料之混合物(314 mg)。此混合物原樣用於下一反應。MS m/z 281.6及283.5[M+H]+。
實例4　(+)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使用SFC層析[管柱：Chiralpak AD-H(21.2*250 mm)，流動相：40% EtOH;60% CO2，流速：50 ml/min]對實例3之異構體(0.200 g,0.45 mmol)實施對掌性分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1(72 mg,36%)。異構體1具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.30(s,3 H),2.59-2.74(m,2 H),2.81(dd,1 H),2.90-2.97(m,1 H),3.59(s,2 H),3.85(s,3 H),3.99(s,3 H),4.22-4.35(m,1 H),7.20(d,1 H),7.50-7.63(m,2 H),7.79-7.88(m,2 H),8.02(s,1 H),9.56(s,1 H)。MS m/z 449[M+H]+。
實例5　(-)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例4中實施分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2(69 mg,34%)。異構體2具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.30(s,3 H),2.59-2.74(m,2 H),2.81(dd,1 H),2.90-2.97(m,1 H),3.59(s,2 H),3.85(s,3 H),3.99(s,3 H),4.25-4.33(m,1 H),7.20(d,1 H),7.52-7.62(m,2 H),7.81-7.86(m,2 H),8.02(s,1 H),9.56(s,1 H)。MS m/z 449[M+H]+。
實例6　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2- 基 )-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例6a，109 mg,0.53 mmol)、乙酸鈀(II)(12.0 mg,0.05 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(18.7 mg,0.05 mmol)及碳酸銫(261 mg,0.80 mmol)稱重於微波小瓶中。蓋上小瓶並經由注射器添加粗製8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，150 mg,0.53 mmol)於DME(4 mL)中之溶液。用氬氣沖洗小瓶並在微波裝置中將反應混合物加熱至100℃，保持2 h。添加乙酸鈀(II) (12.0 mg,0.05 mmol)及2-(二環己基膦基)聯苯(18.7 mg,0.05 mmol)並將混合物加熱至100℃，保持2 h，此重複4次。用DCM稀釋反應混合物，過濾並濃縮。藉由在二氧化矽上管柱層析使用存於DCM中濃度自0增加至8%之MeOH梯度洗脫來純化殘餘物，得到一種物質，藉由HPLC對其實施進一步純化，得到標題化合物(8.0 mg,3.3%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.30(s,3 H),2.39(m,1 H),2.45(s,3 H),2.71(m,1 H),2.91-2.98(m,1 H),2.98-3.03(m,1 H),3.60(d,1 H),3.75(d,1 H),3.98(s,3 H),4.40-4.48(m,1 H),6.87(s,1 H),6.98(d,1 H),7.28(s,1 H),7.41-7.50(m,3 H),7.65(s,1 H)。MS m/z 449.2[M+H]+。
實例6a　6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基胺
在微波反應器中在氬氣氣氛下將5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(CAS 1211533-83-3,573 mg,2.82 mmol)、4-甲基-1H-咪唑(CAS 822-36-6,324 mg,3.95 mmol)、碘化亞銅(I)(107 mg,0.56 mmol)及碳酸銫(1839 mg,5.64 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物加熱至140℃，保持1 h，且然後在150℃下保持1 h。用DCM及MeOH稀釋反應混合物並經由矽藻土塞過濾。蒸發掉溶劑並藉由HPLC來純化殘餘物，得到標題產物(128 mg,22%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.11(m,3 H) 3.77(s,3 H) 6.05(d,1 H) 6.19(s,2 H) 6.92(t,1 H) 7.33(d,1 H) 7.54(d,1 H)。MS m/z 205.1[M+H]+。
實例7　[6-甲氧基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺
將乙酸鈀(II)(33 mg,0.15 mmol)及Xantphos(173 mg,0.29 mmol)添加至8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，140 mg,0.50 mmol)、6-甲氧基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(實例7d，108 mg，0.50 mmol)及碳酸銫(211 mg,0.64 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60 mL)稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5% MeOH來純化殘餘物，得到標題化合物(52 mg,23%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.31-2.45(m,1H),2.45(s,3 H) 2.57(s,3 H) 2.93-3.01(m,1 H) 3.61(d,1 H) 3.76(d,1 H) 4.11(s,3 H) 4.42-4.47(m,1 H) 6.84(d,1 H) 7.33(s,1 H) 7.50(d,1 H) 7.70(d,1 H) 7.93(s,1 H) 8.51(d,1 H) 9.06(d,1 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ ppm-63.82。ESMS m/z 461.1[M+H]+。
實例7a 　 5,6-二溴-吡啶-2-基胺
在0℃下將NBS(5.1 g,28.6 mmol)添加至6-溴-吡啶-2-基胺(CAS 19798-81-3,10 g,57.8 mmol)於MeCN(400 mL)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌1 h且然後添加第二份NBS(5.1 g,28.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應混合物濃縮至20 mL並用水(100 mL)稀釋。藉由過濾收集所沉澱固體，用熱水(3 x 100 mL)洗滌並在EtOH/Et2O中重結晶，得到標題化合物(12 g,82%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 4.60(br. s.,2 H),6.34(d,1 H),7.54(d,1 H)。ESMS m/z 250.8,252.8,254.8[M+H]+。
實例7b　5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺
在-20℃下將鈉金屬(1.8 g,78.2 mmol)以小份添加至無水MeOH(70 mL)中。在0℃下將溶液攪拌4 h並添加至含有5,6-二溴-吡啶-2-基胺(實例7a，10 g,39.8 mmol)之壓力容器中。在120℃下在密封管中將反應混合物加熱24 h。在減壓下去除溶劑並用水稀釋殘餘物。使用2 M HCl中和水相並用EtOAc(3 x 100 mL)萃取。經MgSO4乾燥合併之萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之5-15%丙酮之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(6.6 g,82%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.91(s,3H),4.31(br. s.,2 H),5.99(d,1 H),7.48(d,1 H)。ESMS m/z 202.8,204.8[M+H]+。
實例7c　6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-吡啶-2-基胺
將乙酸鉀(303 mg,3.08 mmol)添加至5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(實例7b，210 mg,1.03 mmol)及4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼基](523 mg,2.05 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃30 min並添加Pd(dppf)Cl2(226 mg,0.30 mmol)。在100℃下將反應混合物加熱3 h，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60 mL)稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析(矽膠預先經TEA中和)使用存於己烷中之30% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(72 mg,28%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.32(s,12 H) 3.88(s,3 H) 4.44(br. s.,2 H) 6.03(d,1 H) 7.78(d,1 H)。ESMS m/z 251.1[M+H]+。
實例7d　6-甲氧基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺
將PdCl2(PPh3)2(20 mg,0.02 mmol)添加至4-溴-6-甲基-嘧啶(74 mg,0.42 mmol)、6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-2-基胺(實例7c，72 mg,0.28 mmol)及K2CO3(115 mg,0.83 mmol)於DME:EtOH：水之混合物(6:2:1,14 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在100℃下在密封管中加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5-10% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(52 mg,57%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.54(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.62(br. s.,2 H) 6.22(d,1 H) 7.89(s,1 H) 8.39(d,1 H) 9.02(s,1 H)。ESMS m/z 217.1[M+H]+。
實例8　(2-甲氧基-2'-甲基-[3,4']聯吡啶-6-基)-[6-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺
將Pd(OAc)2(25 mg,0.11 mmol)及Xantphos(128 mg,0.22 mmol)添加至8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，105 mg,0.37 mmol)、2-甲氧基-2'-甲基-[3,4']聯吡啶-6-基胺(實例8b，80 mg,0.37 mmol)及碳酸銫(156 mg,0.47 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(60 mL)稀釋，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5% MeOH來純化殘餘物，得到標題化合物(70 mg,41%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.31-2.44(m,1 H) 2.45(s,3 H) 2.59(s,3 H) 2.64-2.78(m,1 H) 2.90-3.04(m,2 H) 3.59(d,1 H) 3.75(d,1 H) 4.00(s,3 H) 4.40-4.48(m,1 H) 6.90(d,1 H) 7.30-7.34(m,1 H) 7.36(s,1 H) 7.43(s,1 H) 7.47(d,1 H) 7.58(d,1 H) 7.63(d,1 H) 8.48(d,1 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ ppm -63.84。ESMS m/z 460.1[M+H]+。
實例8a　2-甲基-4-三丁基錫烷基-吡啶
在-78℃下將n-BuLi(5.1 mL,12.75 mmol，2.5 M存於己烷中)添加至4-溴-2-甲基-吡啶(2.0 g,11.6 mmol)於Et2O(100 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌15 min並添加Bu3SnCl(3.7 mL,13.72 mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌30 min，然後使其升溫至0℃並用飽和NaHCO3溶液淬滅。用Et2O(3 x 50 mL)萃取混合物，並經MgSO4乾燥合併之萃取物並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠預先經TEA中和)使用存於己烷中之5% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(2.1 g,47%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.88(t,9 H) 0.97-1.15(m,6 H) 1.24-1.37(m,6 H) 1.42-1.60(m,6 H) 2.51(s,3 H) 7.14(d,1 H) 7.21(s,1 H) 8.36(d,1 H)。
實例8b　2-甲氧基-2'-甲基-[3,4']聯吡啶-6-基胺
將Pd(PPh3)4(682 mg,0.59 mmol)添加至5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(實例7b，1.2 g,5.91 mmol)及2-甲基-4-三丁基錫烷基-吡啶(實例8a，2.7 g,8.12 mmol)於二甲苯(200 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在145℃下在密封管中加熱，過夜。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之50% EtOAc來純化殘餘物，獲得標題化合物(950 mg,75%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.57(s,3 H)3.92(s,3 H)4.47(br. s.,2 H)6.17(d,1 H)7.29(d,1 H)7.33(s,1 H)7.50(d,1 H)8.45(d,1 H)。ESMS m/z 216.0[M+H]+。
實例9　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
向存於DME(3 mL)中之8-氯-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例9e，207 mg,0.70 mmol)中添加6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，143 mg,0.70 mmol)、碳酸銫(342 mg,1.05 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(24.5 mg,0.07 mmol)及乙酸鈀(15.7 mg,0.07 mmol)。在N2氣氛下將反應加熱至110℃，保持60 min。濾出固體並用DCM洗滌，蒸發掉溶劑並藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至35:65作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(183 mg,56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.46(d,3 H) 2.50(s,3 H) 3.17(dd,1 H) 3.56-3.68(m,2 H) 3.91-3.98(m,4 H) 4.06(s,3 H) 5.36(dd,1 H) 6.69(d,1 H) 6.92(d,1 H) 7.29(s,1 H) 7.51(d,1 H) 7.69(d,1 H) 7.72(d,1 H) 7.78(s,1 H) 7.81(s,1 H)。MS m/z 464.5[M+H]+。
實例9a 　 (4-甲基-噻唑-2-基)-2-硝基-乙醇
在-10℃下將碳酸鉀(25.6 g,0.19 mol)及硝基甲烷(59 mL,1.10 mol)於EtOH(120 mL)中之混合物攪拌5 min。添加純淨4-甲基-2-噻唑甲醛(CAS 13750-68-0,11.8 g,0.09 mol)並使反應溫度在-10℃與-5℃之間維持1 h。過濾所得懸浮液並將碎冰(100 mL)添加至濾液中。然後用EtOAc(3×100 mL)萃取水層。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗製1-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-硝基-乙醇(15.0 g,86%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.43(s,3 H)4.00(br. s.,1 H) 4.74(dd,1 H) 4.98(dd,1 H) 5.68(d,1 H) 6.93(s,1 H)。MS m/z 189[M+H]+。
實例9b 2-胺基-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇
在Parr裝置中在氫氣氣氛(50 psi)下將(4-甲基-噻唑-2-基)-2-硝基-乙醇(實例9a，15.0 g,0.08 mol)及10%鈀碳(1.5 g,10 wt.%)於無水MeOH(200 mL)中之混合物震盪24 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物並將新鮮批次觸媒(10% Pd/C,1.5 g)添加至濾液中，並在氫氣氣氛(50 psi)下將所得混合物震盪24 h。重複此程序一次以上(總反應時間：72 h)並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5%至10% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(4.30 g,34%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.55(br. s.,2 H) 2.30(s,3 H) 2.66(dd,1 H) 2.87(dd,1 H) 4.62(dd,1 H) 6.06(br. s.,1 H) 7.09(s,1 H)。MS m/z 159[M+H]+。
實例9c 2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇
在0℃及N2氣氛下將存於MeOH(50 mL)中之2,6-二氯菸鹼醛(CAS 55304-73-9,2.78 g,15.80 mmol)、2-胺基-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例9b，2.5 g,15.80 mmol)及乙酸(0.45 mL,7.90 mmol)攪拌5 min且然後使其升溫至室溫並攪拌40 min。逐份添加氰基硼氫化鈉(1.489 g,23.70 mmol)，恢復惰性氣氛並在室溫下將混合物攪拌2 h。添加MeOH(含有1% NH3)以將pH調節至7且然後在真空中去除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100：0至40：60作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(4.2 g,84%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.42(d,3 H) 3.09-3.21(m,2 H) 3.65-3.81(m,2 H) 3.95(s,2 H) 5.06(t,1 H) 6.86(d,1 H) 7.28(d,1 H) 7.76(d,1 H)。MS m/z 318.5及320.5[M+H]+。
實例9d　8-氯-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將第三丁醇鈉(2.01 g,20.9 mmol)逐份添加至2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例9c，3.91 g,12.3 mmol)於THF(45 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物置於N2氣氛下，在0℃下攪拌5 min且然後使其升溫至室溫並攪拌過夜。添加更多的第三丁醇鈉(200 mg,2 mmol)並再將混合物攪拌1小時。將水添加至反應混合物中並分離各相。用EtOAc萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。在120 g二氧化矽管柱上使用DCM:(DCM:MeOH:NH3=90:10:1)=100:0至50:50之梯度來純化殘餘物。藉由相同層析法來純化一些流份，得到標題化合物(1.30 g,37.4%)。MS m/z 282.6[M+H]+。
實例9e　8-氯-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在室溫及N2氣氛下將甲醛37%(3.42 mL,46.0 mmol)及乙酸(0.132 mL,2.30 mmol)添加至8-氯-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例9d，1.296 g,4.60 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中。將混合物攪拌15 min且然後添加氰基硼氫化鈉(0.434 g,6.90 mmol)並在室溫下將反應攪拌20 h。添加MeOH(含有1% NH3)以將pH調節至7且然後在真空中去除溶劑。將飽和NaHCO3溶液及EtOAc添加至殘餘物中並分離各相。經無水硫酸鈉乾燥水層，過濾並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至50:50作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(768 mg,56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.46(d,3 H)2.51(s,3 H)3.20(dd,1 H)3.62(d,1 H)3.72(d,1 H)3.96(d,1 H)5.37(dd,1 H)6.93(d,1 H)7.13(d,1 H)7.55(d,1 H)。MS m/z 296.5[M+H]+。
實例10(+)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使用SFC層析[管柱：Chiralcel OJ-H；4.6*250 mm；5 μm；流動相：20% MeOH+0.1% DEA；80% CO2；流速：50 mL/min]來分離實例9之兩種異構體(140 mg,0.30 mmol)，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1(53 mg,38%)，其具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.37-2.40(m,6 H)2.98-3.06(m,1 H)3.44-3.51(m,1 H)3.63-3.81(m,2 H)3.86(s,3 H)4.01(s,3 H)5.33(s,1 H)7.00(d,1 H)7.31(d,1 H)7.65(d,1 H)7.80-7.87(m,3 H)8.02(s,1 H)9.74(s,1 H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例11　(-)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3，2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例10中對實例9實施對掌性分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2(48.0 mg,34%，第二個洗脫)，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.35-2.41(m,6 H) 3.01(dd,1 H) 3.47(d,1 H) 3.64-3.81(m,2 H) 3.86(s,3 H) 4.01(s,3 H) 5.34(dd,1 H) 7.00(d,1 H) 7.31(d,1 H) 7.65(d,1 H) 7.80-7.87(m,3 H) 8.02(s,1 H) 9.74(s,1 H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例12　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
使用8-氯-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例9e，50 mg，0.17 mmol)及6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例6a，34.5 mg,0.17 mmol)作為起始材料以與實例9類似之方式進行製備，得到標題化合物(16 mg,20%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.14(s,3 H) 2.37(s,3 H) 2.38(s,3 H) 2.99-3.06(m,1 H) 3.46(s,1 H) 3.66-3.81(m,2 H) 3.95(s,3 H) 5.33-5.37(m,1 H) 7.04(d,1 H) 7.07(s,1 H) 7.30(s,1 H) 7.64-7.71(m,3 H) 7.79(d,1 H) 9.96(s,1 H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例13　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
在微波中在100℃下將8-氯-2-環丙基-4,6-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例13c，0.2 g,0.79 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，0.16 g,0.79 mmol)、乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(0.018 g,0.04 mmol)及碳酸銫(0.387 g,1.19 mmol)於DME(3 mL)中之混合物加熱1 h。經由矽藻土過濾反應混合物並用DCM沖洗。蒸發掉溶劑並藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0-5%)之梯度來純化粗產物。收集含有產物之流份並藉由製備型層析來純化，得到標題化合物(14 mg,4.2%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.31-0.39(m,1 H),0.42(td,1 H),0.46-0.58(m,2 H),0.96-1.07(m,1 H),2.27(s,3 H),2.30(s,3 H),2.80-2.88(m,1 H),2.89-2.96(m,1 H),3.34-3.39(m,1 H),3.45(d,1 H),3.72(d,1 H),3.85(s,3 H),4.01(s,3 H),6.93(d,1 H),7.68(s,1 H),7.81-7.85(m,2 H),8.01(s,1 H),9.54(s,1 H)。MS m/z 421.5[M+H]+。
實例13a　1-環丙基-2-((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基胺基)乙醇
在室溫下將碳酸鉀(5.65 g,40.88 mmol)添加至3-(溴甲基)-2,6-二氯-4-甲基吡啶(實例1b，4.169 g,16.35 mmol)及2-胺基-1-環丙基乙醇(CAS 54120-02-4,2.15 g,21.26 mmol)於MeCN(35 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌4 h。過濾反應混合物並濃縮濾液。藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0-4%)之梯度來純化粗產物，得到標題化合物(2.66 g,59%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.13-0.18(m,1 H),0.20-0.25(m,1 H),0.30-0.35(m,2 H),0.73-0.82(m,1 H),2.44(s,3 H),2.54(dd,1 H),2.62(dd,1 H),2.92-2.98(m,1 H),3.79-3.83(m,2 H),4.52(d,1 H),7.46(s,1 H)。MS m/z 275.0,277.0及278.9[M+H]+。
實例13b　8-氯-2-環丙基-6-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將第三丁醇鈉(1.32 g,13.7 mmol)以兩份添加至1-環丙基-2-((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基胺基)乙醇(實例13a，2.51 g,9.13 mmol)於THF(20 mL)中之經攪拌溶液中。在10 min後去除冰水浴並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。再次添加0.5當量第三丁醇鈉並將反應攪拌6 h，再次添加0.5當量第三丁醇鈉並在室溫下將反應攪拌3天。添加MeOH以淬滅反應並蒸發掉溶劑。將殘餘物分配於飽和NaHCO3(水溶液)與DCM之間。分離出有機層並用DCM萃取水層。經NaSO4乾燥合併之有機層並濃縮，得到粗製8-氯-2-環丙基-6-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(2.35 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 239.0[M+H]+。
實例13c　8-氯-2-環丙基-4,6-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將甲醛(2.73 mL,98.6 mmol)及乙酸(0.565 mL,9.86 mmol)添加至8-氯-2-環丙基-6-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例13b，2.35 g,9.86 mmol)於MeOH(15 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下將反應攪拌15 min。將反應混合物冷卻至0℃並添加氰基硼氫化鈉(0.651 g,10.35 mmol)。在5 min後，在室溫下將反應混合物攪拌2 h，然後用少量MeOH淬滅。蒸發掉溶劑並將殘餘物分配於飽和NaHCO3(水溶液)與DCM之間。用DCM萃取水層。經Na2SO4乾燥合併有機層並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0-5%)之梯度來純化粗產物，得到標題化合物(1.30 g,52%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 0.29-0.37(m,1 H),0.37-0.44(m,1 H),0.46-0.59(m,2 H),0.96-1.07(m,1 H),2.28(s,3 H),2.31(s,3 H),2.79-3.00(m,2 H),3.39-3.48(m,1 H),3.50(d,1 H),3.76(d,1 H),7.08(s,1 H)。MS m/z 253.0[M+H]+。
實例14 　 ( R )-4-甲基-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將(R)-8-氯-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例14c，221 mg,0.80 mmol)、5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例1f，140 mg,0.80 mmol)、碳酸銫(393 mg,1.21 mmol)及乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(18.6 mg,0.04 mmol)添加至微波小瓶中。添加DME(2.5 mL)及EtOH(0.250 mL)。用氬氣沖洗反應混合物並在微波爐中在100℃下將混合物處理90 min。濾出固體並用DCM洗滌。去除溶劑並使用急驟層析(存於DCM中之0-10% MeOH)來純化粗產物，得到標題產物(76 mg,23%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.15(s,3 H) 2.36(s,3 H) 2.99-3.01(m,1 H) 3.60(m,1 H) 3.72(d,2 H) 5.10(dd,1 H) 7.31-7.36(m,2 H) 7.40(t,2 H) 7.46-7.49(m,2 H) 7.55-7.58(m,2 H) 7.61-7.64(m,1 H) 7.87(dd,1 H) 8.01(d,1 H) 8.46(d,1 H) 9.91(s,1 H)。MS m/z 413.2[M+H]+。
實例14a　(R)-2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-苯基乙醇
將N-乙基二異丙基胺(757 μl,4.34 mmol)添加至2,6-二氯-3-(氯甲基)吡啶(CAS 41789-37-1,568 mg,2.89 mmol)及(R)-2-胺基-1-苯基乙醇(CAS 2549-14-6,436 mg,3.18 mmol)於DMF中之溶液中並在室溫下將溶液攪拌16 h。在減壓下蒸發掉溶劑，將殘餘物溶於DCM中並用稀HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。使化合物在乙醚中結晶，得到標題產物(568 mg,66%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.64(d,2 H) 3.79(s,2 H) 4.66(m,1 H) 5.35(d,1 H) 7.23(m,1 H) 7.31(m,4 H) 7.55(d,1 H) 7.96(d,1 H)。
實例14b　(R)-2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-苯基乙醇
向(R)-2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-苯基乙醇(實例14a，565 mg,1.9 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加甲醛(0.177 mL,2.38 mmol)及乙酸(0.027 mL,0.48 mmol)。將所得混合物攪拌40 min，然後添加氰基硼氫化鈉(209 mg,3.33 mmol)。再繼續攪拌40 min且然後藉由添加水來淬滅反應。用EtOAc萃取混合物，用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥並蒸發，得到標題產物(598 mg,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.28(s,3 H) 2.53(m,1 H) 2.61(dd,1 H) 3.63(s,2 H) 4.73(m,1 H) 5.16(d,1 H) 7.25(m,5 H) 7.48(d,1 H) 7.84(d,1 H)。MS m/z 311,313[M+H]+。
實例14c　(R)-8-氯-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
方法1：
在氬氣氣氛下用己烷洗滌氫化鈉(84 mg,2.10 mmol)於礦物油中之60%分散液並在減壓下蒸發掉殘餘己烷。在氬氣氣氛下將無水氫化鈉懸浮於THF(2 mL)中，在冰水浴中冷卻懸浮液並經由注射器添加(R)-2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-苯基乙醇(實例14b，594 mg,1.91 mmol)於THF(8 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌5 min，用冰水浴冷卻且然後將溫度升高至室溫並繼續攪拌24 h。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥並蒸發，得到標題產物(518 mg,16%)。MS m/z 275,277[M+H]+。
方法2：
將乙酸(0.069 mL,1.20 mmol)添加至(R)-8-氯-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例14d，314 mg,1.20 mmol)及甲醛(37%水溶液，103 mg,1.26 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中。在室溫下將溶液攪拌30 min且然後添加氰基硼氫化鈉(114 mg,1.81 mmol)。將所得混合物攪拌1 h。藉由添加飽和NaHCO3水溶液來淬滅反應，在減壓下蒸發掉MeOH並用DCM萃取殘餘物水溶液。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並蒸發，得到標題產物(308 mg,93%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.96-3.03(m,1 H) 3.03-3.12(m,1 H) 3.75-3.82(m,1 H) 3.83-3.90(m,1 H) 5.19(dd,1 H) 7.26(d,1 H)7.34-7.38(m,1 H) 7.38-7.44(m,2 H) 7.44-7.49(m,2 H) 7.82(d,1 H)。MS m/z 275,277[M+H]+。
實例14d(R)-8-氯-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將氫化鈉(60%存於礦物油中，0.306 g,12.76 mmol)逐份添加至(R)-2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-苯基乙醇(實例14a，2.528 g,8.51 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中。在5 min後，在室溫下將反應混合物攪拌2 h且然後加熱至50℃，保持1 h。在室溫下將反應攪拌過夜，添加0.3當量氫化鈉(60%存於礦物油中)並在室溫下將反應攪拌一周。蒸發掉溶劑並將殘餘物分配於DCM與飽和NaHCO3(水溶液)之間。用DCM萃取水層2次。經MgSO4乾燥合併之有機相並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0-5%)之梯度來純化粗產物，得到標題化合物(1.716 g,77%)。1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 3.07(dd,1 H) 3.20(dd,1 H) 3.79(d,1 H) 4.03(d,1 H) 5.02(dd,1 H) 7.21(d,1 H) 7.34(t,1 H) 7.38-7.47(m,4 H) 7.75(d,1 H)。MS m/z 260[M+H]+。
實例15　(R)-4-甲基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例15a，119 mg,0.68 mmol)、乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(14.32 mg,0.03 mmol)及碳酸銫(302 mg,0.93 mmol)裝入微波中小瓶中，蓋上小瓶並用氬氣沖洗。經由注射器添加(R)-8-氯-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例14c，170 mg,0.62 mmol)於DME(4.5 mL)中之溶液，隨後添加EtOH(0.5 mL)。在微波裝置中將混合物加熱至100℃，保持1 h。過濾反應混合物並濃縮。藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於DCM中濃度自0增加至8%之MeOH梯度洗脫來純化殘餘物，得到標題化合物(76 mg,30%)。1H NMR(500 MHｚ,DMSO-d 6) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.93-3.05(m,2 H) 3.71(m,2 H) 3.85(s,3 H) 5.09(dd,1 H) 7.31-7.36(m,1 H) 7.38-7.45(m,3 H) 7.46-7.50(m,2 H) 7.60(s,2 H) 7.80(dd,1 H) 7.81-7.83(m,1 H) 8.07(s,1 H) 8.44(d,1 H) 9.71(s,1 H)。MS m/z 413.1[M+H]+及411.1[M-H]-。
實例15a　5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
使用氮將2-胺基-5-溴吡啶(CAS 1072-97-5,3.0 g,17.3 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2基)-1H-吡唑(CAS 761446-44-0,5.4 g,26.0 mmol)及碳酸鉀(3.6 g,26.0 mmol)於DME(60 mL)及水(10 mL)中之混合物脫氣15 min。添加[1,1'-雙(二-第三丁基膦基))-二茂鐵]二氯化鈀(II)(562 mg,0.87 mmol)並在90℃下在密封管中加熱反應混合物，過夜。將混合物冷卻至室溫並分配於EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間。分離出有機相並用EtOAc重新萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之2-5% MeOH之梯度來純化殘餘物。收集預期流份並在真空中濃縮，並用乙醚洗滌所獲得固體，得到標題化合物(2.0 g,66%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.94(s,3 H) 4.39(br. s.,2 H) 6.53(d,1 H) 7.50(m,2 H) 7.66(s,1 H) 8.21(d,1 H)。MS m/z 175.1[M+H]+。
實例16　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，0.093 g,0.46 mmol)、碳酸銫(0.223 g,0.68 mmol)及乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(10.54 mg,0.02 mmol)添加至微波小瓶中。添加存於DME(2 mL)中之8-氯-4-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例16d，0.132 g,0.46 mmol)。將反應置於N2氣氛下並在微波反應器中在110℃下加熱1 h。添加額外觸媒[乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(10.54 mg,0.02 mmol)]並再次在微波爐中將反應加熱至110℃，保持1 h。添加額外乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(10.54 mg,0.02 mmol)並在微波爐中將混合物加熱至110℃，保持3 h。添加額外乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(10.54 mg,0.02 mmol)及碳酸銫(50 mg)並在微波爐中在110℃下將反應加熱2 h。濾出固體並用DME洗滌。蒸發掉溶劑並藉由製備型HPLC來純化粗產物。藉由管柱層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至20:80作為梯度來進一步純化產物，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺(23 mg,11%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.47(s,3 H) 2.55(s,3 H) 3.23(d,1 H) 3.58(dd,1 H) 3.67(d,1 H) 3.90-3.98(m,4 H) 4.07(s,3 H) 5.33(d,1 H) 6.67(d,1 H) 7.15-7.21(m,2 H) 7.50-7.57(m,2 H) 7.64-7.72(m,2 H) 7.77-7.83(m,2 H) 8.51(dd,1 H)。MS m/z 458.6[M+H]+。
實例16a　2-溴-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇
在0℃下向存於MeOH(2 mL)中之2-溴-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙酮(CAS 220270-42-8,3.5 g,16.3 mmol)中緩慢添加硼氫化鈉(1.113 g,29.43 mmol)。在氣體停止逸出後，使反應保持室溫並攪拌1 h。藉由2 M HCl溶液將pH調節至7。在真空中去除MeOH，用水稀釋殘餘液體並藉由EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，得到產物(52 mg,51%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.38(s,3H)3.55(dd,1 H)3.68(dd,1 H)4.89(br. s.,1 H) 5.11(dd,1 H) 7.21(dd,1 H) 7.51-7.55(m,1 H) 8.44(d,1 H)。MS m/z 216.4[M+H]+。
實例16b　2-(甲基胺基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇
向2-溴-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例16a，2.1 g,9.72 mmol)中添加甲胺(2 M存於MeOH中，19.4 mL,38.9 mmol)及MeOH(14 mL)。將混合物等分於兩個20 mL微波小瓶之間。將反應加熱至100℃，保持5 min。合併混合物，在真空中去除溶劑並在二氧化矽管柱上使用DCM:MeOH(1%NH3)=100：0至50：50作為梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(1.61 g，定量)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.48(s,3 H) 2.89(s,3 H) 3.27(dd,1 H) 3.45-3.51(m,1 H) 5.65(dd,1 H) 7.24(dd,1 H) 7.57(d,1 H) 8.40(d,1 H)。MS m/z 167[M+H]+。
實例16c　2-(((2,6二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇
在0℃及N2氣氛下將2,6-二氯菸鹼醛(CAS 55304-73-9,1.71 g,9.69 mmol)、2-(甲基胺基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例16b，1.61 g,9.69 mmol)及乙酸(0.277 mL,4.84 mmol)於MeOH(21 mL)中之溶液攪拌75 min。逐份添加氰基硼氫化鈉(0.913 g,14.5 mmol)並在室溫下攪拌反應，過夜。然後添加MeOH(含有1% NH3)以將pH調節至7且然後在真空中去除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=80:20:1]=100:0至40:60作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(756 mg,24%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.34(s,3 H) 2.50(br. s.,3 H) 2.77(br. s.,2 H) 3.72-3.86(m,2 H) 5.07-5.16(m,1 H) 7.16(dd,1 H) 7.33(d,1 H) 7.48(dd,1 H) 7.88(dt,1 H) 8.36-8.40(m,1 H)。MS m/z 326.0[M+H]+。
實例16d 　 8-氯-4-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡 啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將第三丁醇鈉(0.334 g,3.48 mmol)以兩份添加至2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例16c，0.756 g,2.32 mmol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物置於N2氣氛下，在0℃下攪拌5 min且然後使其升溫至室溫並攪拌過夜。在真空中去除溶劑並用飽和NaHCO3溶液及EtOAc處理殘餘物並分離各相。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱上使用DCM:(DCM:MeOH:NH3=90:10:1)=100:0至50:50之梯度來純化粗製物，得到標題化合物(132 mg,20%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.44(s,3 H) 2.51-2.55(m,3 H) 3.22(dt,1 H) 3.61(dd,1 H) 3.72(dd,1 H) 3.94(d,1 H) 5.29-5.33(m,1 H) 7.09(d,1 H) 7.18(dd,1 H) 7.50-7.53(m,1 H) 7.54(d,1 H) 8.48(dd,1 H)。MS m/z 290.5[M+H]+。
實例17　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
將2-氯-8-環丙基-5,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例17 g，122 mg,0.48 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，99 mg,0.48 mmol)、Pd2(dba)3(11.05 mg,0.01 mmol)、BINAP(15.0 mg,0.02 mmol)及第三丁醇鈉(70 mg,0.72 mmol)稱重於微波小瓶中，蓋上小瓶並用氬氣沖洗。添加甲苯(4 mL)並在微波裝置中將混合物加熱至100℃，保持2 h。用DCM稀釋經冷卻反應混合物並過濾。濃縮混合物並藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於DCM中濃度自0增加至8%之MeOH梯度洗脫來純化，得到兩種非對映異構體混合物。然後對此混合物實施SFC層析[管柱：Chiralpak AD-H(21.2*250 mm)；流動相：30% IPA+0.1% DEA: 70% CO2；流速50 mL/min]，得到異構體1(31 mg,15%)，其係第一個洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.14(s,3 H) 2.37(s,3 H) 2.38(s,3 H) 2.99-3.06(m,1 H) 3.46(s,1 H) 3.66-3.81(m,2 H) 3.95(s,3 H) 5.33-5.37(m,1 H) 7.04(d,1 H) 7.07(s,1 H) 7.30(s,1 H) 7.64-7.71(m,3 H) 7.79(d,1 H) 9.96(s,1 H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例17a　2,6-二氯-N甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺
將TEA(4.81 g,47.5 mmol)添加至O,N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽於無水DCM(200 mL)中之冰冷溶液中，隨後緩慢添加存於DCM(20 mL)中之2,6-二氯-菸鹼醯氯(CAS 58584-83-1,5.0 g,23.8 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1 h。用水(5 mL)淬滅反應混合物，在減壓下濃縮並將殘餘物吸收於EtOAc(50 mL)中。用水、鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(5.58 g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.39(br. s.,3 H) 3.51(br. s.,3 H) 7.34(d,1 H) 7.65(d,1 H)。MS m/z 235.0[M+H]+。
實例17b 1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙酮
在-5℃及氮氣氣氛下將甲基溴化鎂於中之溶液(3.0 M,9.36 mL,28.1 mmol)逐滴添加至2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺(實例17a，5.5 g,23.4 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中。在-5℃下將反應混合物攪拌2 h，然後用飽和NH4Cl溶液淬滅並使其升溫至室溫，藉由過濾去除固體並在減壓下濃縮濾液。立即在小矽膠塞上使用存於己烷中之0至10% EtOAc之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(4.1 g,92%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.71(s,3 H) 7.37(d,1 H) 7.92(d,1 H)。
實例17c 1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇
在-10℃下將硼氫化鈉(0.816 g,21.6 mmol)以小份添加至1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙酮(實例17b，4.1 g,21.6 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中。經2 h使反應混合物升溫至室溫。然後用水(1 mL)淬滅反應並在減壓下去除溶劑。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之10% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(4.15 g,quantitative)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.50(d,3 H) 5.21(qd,1 H) 7.32(d,1 H) 7.94(d,1 H)。
實例17d 3-(1-溴-乙基)-2,6-二氯-吡啶
在0℃及氮氣氣氛下將三苯基膦(3.0 g,11.5 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(2.04 g,11.5 mmol)添加至1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙醇(實例17c，2.0 g,10.6 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌2 h並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之5% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(2.3 g,86%)，其立即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.02(d,3 H) 5.48(q,1 H) 7.28-7.39(m,1 H) 7.94(d,1 H)。MS m/z 256.0[M+H]+。
實例17e 　 1-環丙基-2-[1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙醇
在室溫下在氮氣氣氛下將2-胺基-1-環丙基-乙醇(CAS 54120-02-4,1.37 g,13.5 mmol)添加至碳酸銫(5.86 g,18.0 mmol)及3-(1-溴-乙基)-2,6-二氯-吡啶(實例17d，2.3 g,9.0 mmol)於無水DMF(50 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌過夜，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0%至5% MeOH之梯度來純化殘餘物，獲得標題化合物(1.35 g，定量)。MS m/z 275.1[M+H]+。
實例17f　2-氯-8-環丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在-40℃下將氫化鈉(95%粉末，0.214 g,8.47 mmol)添加至1-環丙基-2-[1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙基胺基]-乙醇(實例17e，2.12 g,7.7 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl(5.0 mL)淬滅反應並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc(50 mL)中並用水及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5% MeOH來純化殘餘物，得到標題化合物(1.82 g，定量)(非對映異構體混合物)。非對映異構體1：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.28-0.41(m,1 H) 0.54-0.76(m,3 H) 1.01-1.14(m,1 H) 1.51(d,4 H) 3.09-3.18(m,1 H) 3.19-3.30(m,1 H) 3.31-3.42(m,1 H) 4.01(q,1 H) 7.05(d,1 H) 7.49(d,1 H)。非對映異構體2：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.27-0.42(m,1 H) 0.52-0.76(m,3 H) 0.96-1.13(m,1 H) 1.48(d,3 H) 1.61(br. s.,1 H) 3.17-3.28(m,1 H) 3.31-3.48(m,2 H) 4.10(q,1 H) 7.00(d,1 H) 7.42(d,1 H)。MS m/z 239.1[M+H]+。
實例17g 2-氯-8-環丙基-5,6-二甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在室溫及氮氣氣氛下將2-氯-8-環丙基-5-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例17f，0.80 g,3.4 mmol)及多聚甲醛(4.0 g)於MeOH中之混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.55 g)並在室溫下將所得漿液攪拌24 h。濾出固體並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之MeOH(梯度0%至5%)來純化殘餘物，得到標題化合物(0.847 g，定量)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.25-0.50(m,1 H) 0.52-0.83(m,2 H) 0.71-0.84(m,1 H) 0.99-1.19(m,1 H) 1.50(d,3 H) 2.10-2.26(m,1 H) 2.97-3.29(m,1 H) 3.31-3.64(m,2 H) 3.90-4.40(m,1 H) 7.07(dd,1 H) 7.39-7.60(m,1 H)。MS m/z 253.2[M+H]+。
實例18　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例17中進行製備及分離，得到異構體2(31.6 mg,16%)，第二洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.14(s,3 H) 2.37(s,3 H) 2.38(s,3 H) 2.99-3.06(m,1 H) 3.46(s,1 H) 3.66-3.81(m,2 H) 3.95(s,3 H) 5.33-5.37(m,1 H) 7.04(d,1 H) 7.07(s,1 H) 7.30(s,1 H) 7.64-7.71(m,3 H) 7.79(d,1 H) 9.96(s,1 H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例19　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體3
按照實例17中進行製備及分離，得到異構體3(29 mg,14%)，第三洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 0.34(m,1 H) 0.62(m,2 H) 0.76(m,1 H) 1.12(m,1 H) 1.52(d,3 H) 2.46(s,3 H) 2.96(d,1 H) 3.43(m,1 H) 3.59(m,1 H) 3.79(m,1 H) 3.95(s,3 H) 4.07(s,3 H) 6.69(d,1 H) 7.15(s,1 H) 7.41(d,1 H) 7.64(d,1 H) 7.70(d,1 H) 7.79(s,1 H) 7.82(s,1 H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例20　2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體4
按照實例17中進行製備及分離，得到異構體4(29.7 mg,15%)，第四洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 0.31(m,1 H),0.63(m,2 H),0.74(m,1 H),1.09(m,1 H),1.52(br. s.,3 H),2.22(br. s.,3 H),3.20(m,1 H),3.39(m,2 H),3.95(s,3 H),4.08(s,3 H),4.29(m,1 H),6.69(d,1 H),7.16(s,1 H),7.48(d,1 H),7.71(m,2 H),7.80(s,1H),7.82(s,1H)。MS m/z 464.2[M+H]+。
實例21　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
將8-氯-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例21c，185 mg,0.60 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，122 mg,0.60 mmol)、Pd2(dba)3(13.7 mg,0.01 mmol)、BINAP(18.59 mg,0.03 mmol)及第三丁醇鈉(92 mg,0.96 mmol)稱重於微波小瓶中。添加甲苯(5 mL)並蓋上小瓶並用氬氣沖洗。在微波裝置中將混合物加熱至100℃，保持2 h。用DCM稀釋反應混合物並過濾。蒸發掉溶劑並藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於DCM中濃度自0增加至8%之MeOH之梯度來純化殘餘物，得到163 mg標題產物。藉由SFC層析[管柱：Chiralpak AD-H(21.2*250 mm)；流動相：40%EtOH+0.1% DEA；60% CO2；流速：50 mL/min]來分離對映異構體，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1(66.3 mg,23%)，第一洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.34(s,3 H),2.37(s,3 H),2.40(s,3 H),2.98-3.09(m,1 H),3.42(d,1 H),3.66(d,1 H),3.85(s,3 H),3.90(d,1 H),4.03(s,3 H),5.28(m,1 H),6.94(d,1 H),7.30(s,1 H),7.82(s,1 H),7.83-7.86(m,2 H),8.02(s,1 H),9.64(s,1 H)。MS m/z 478.7[M+H]+。
實例21a　2-((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇
在室溫下將碳酸鉀(1.529 g,11.06 mmol)添加至3-(溴甲基)-2,6-二氯-4-甲基吡啶(實例1b，1.128 g,4.42 mmol)及2-胺基-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例9b，0.7 g，4.42 mmol於MeCN(35 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌4 h，過濾並濃縮濾液。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至40:60作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(1.33 g,90%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.38-2.44(m,3 H)2.44-2.49(m,3 H)3.12-3.29(m,2 H)3.97(s,2 H)5.06(dd,1 H)6.85(d,1 H)7.13(s,1 H)。MS m/z 333.9[M+H]+。
實例21b　8-氯-6-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將第三丁醇鈉(0.435 g,4.53 mmol)以兩份添加至2-((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例21a，1.157 g,3.48 mmol)於2-甲基-THF(25 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物置於N2氣氛下並在45℃下攪拌6 h。將水添加至冷反應混合物中並分離各相。用EtOAc萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。藉由二氧化矽管柱使用DCM:(DCM:MeOH:NH3=90:10:1)=100:0至50:50之梯度(40 g管柱)來純化殘餘物，得到標題產物(530 mg,51%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.42-2.46(m,3 H) 3.36(dd,1 H) 3.78(dd,1 H) 3.92(d,1 H) 4.18(d,1 H) 5.22(dd,1 H) 6.92(d,1 H) 6.98(s,1 H)。MS m/z 296.6[M+H]+。
實例21c　8-氯-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在室溫及N2氣氛下將甲醛37%(1.31 mL,17.6 mmol)及乙酸(0.050 mL,0.88 mmol)添加至8-氯-6-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例21b，0.52 g,1.76 mmol)於MeOH(7 mL)中之溶液中。將混合物攪拌15 min且然後添加氰基硼氫化鈉(0.166 g,2.64 mmol)並在室溫下使其攪拌1 h，添加MeOH(含有1% NH3)以將pH調節至7，然後在真空中去除溶劑。將飽和NaHCO3溶液及EtOAc添加至粗製油中並分離各相。經無水硫酸鈉乾燥水層，過濾並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM: MeOH: NH3=90: 10: 1]=100: 0至55: 45作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(340 mg,62%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.41(br. s.,3 H) 2.45(d,3 H) 2.47-2.59(m,3 H) 3.11-3.33(m,1 H) 3.53-3.65(m,1 H) 3.75-3.90(m,1 H) 3.93-4.11(m,1 H) 5.25-5.43(m,1 H) 6.93(s,1 H) 7.04(s,1 H)。MS m/z 310.6[M+H]+。
實例22　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例21中進行合成及純化，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，對映異構體2(65.2 mg,23%)，第二洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.34(s,3 H),2.37(s,3 H),2.40(s,3 H),2.98-3.09(m,1 H),3.42(d,1 H),3.66(d,1 H),3.85(s,3 H),3.90(d,1 H),4.03(s,3 H),5.28(m,1 H),6.94(d,1 H),7.30(s,1 H),7.82(s,1 H),7.83-7.86(m,2 H),8.02(s,1 H),9.64(s,1 H)。MS m/z 478.7[M+H]+。
實例23　2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
藉由在85℃下在DME(2 mL)及水(0.100 mL)中與碳酸銫(181 mg,0.56 mmol)加熱5 min將乙醯氧基(2'-(二-第三丁基膦基))聯苯-2-基)鈀(8.59 mg,0.02 mmol)還原成Pd(0)。將8-氯-2-(3-氯苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例23d，115 mg,0.37 mmol)及5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺(實例23a，65 mg,0.37 mmol)添加至微波小瓶中。在微波爐中在100℃下將反應混合物處理180分鐘。濾出固體並用DCM洗滌。去除溶劑並使用急驟層析(存於DCM中之0-10% MeOH)來純化粗產物，得到標題化合物(32.0 mg,19%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.36(d,6 H)2.95-3.08(m,2 H)3.67-3.81(m,2 H)5.14-5.20(m,1 H)7.39-7.49(m,3 H)7.53-7.59(m,2H) 7.65(s,2 H) 8.03(dd,1 H) 8.63(d,1 H) 9.00(s,1 H) 10.03(s,1 H)。MS m/z 448.1[M+H]+。
實例23a 5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺
將CuI(285 mg，20莫耳%)、L-脯胺酸(345 mg，40莫耳%)及碳酸鉀(2.07 g,15.00 mmol)添加至5-溴-吡啶-2-基胺(CAS 1072-97-5,1.30 g,7.50 mmol)及3-甲基-1H-[1,2,4]三唑(CAS 7170-01-6,935 mg,11.3 mmol)於無水DMSO(5 mL)中之溶液中。在120℃下將反應混合物加熱5天，冷卻至室溫，用DCM稀釋並經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由反相純化(C18-管柱)使用存於水(含有1%NH4OH)中之20至50% MeOH之步進梯度來純化殘餘物，得到標題產物(153 mg,12%)。1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 2.41(s,3 H) 6.67(d,1 H) 7.75(dd,1 H) 8.24(d,1 H) 8.72(s,1 H)。MS(ES) m/z 176.2[M+H]+。
實例23b 1-(3-氯苯基)-2-(甲基胺基)乙醇
向2-(3-氯苯基)環氧乙烷(895 mg,5.79 mmol)中添加甲胺(434 μL,34.7 mmol)(8 M存於MeOH中)。在微波爐中將反應加熱至85℃，保持1 h。去除溶劑，得到標題化合物(1100 mg，定量)。MS(ES+) m/z 186.6[M+H]+。
實例23c　1-(3-氯苯基)-2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙醇
向存於乙腈(10 mL)中之1-(3-氯苯基)-2-(甲基胺基)乙醇(0.705 g,3.8 mmol)中添加3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(0.915 g,3.80 mmol)及碳酸鉀(0.630 g,4.56 mmol)。將反應攪拌16 h。去除溶劑並將粗產物分配於水與DCM之間，然後在二氧化矽上(存於庚烷中之0-30% EtOAc)將其純化，得到標題化合物(1.184 g,90%)。
實例23d　8-氯-2-(3-氯苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
向存於THF(10 mL)中之1-(3-氯苯基)-2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙醇(1.184 g,3.43 mmol)中添加氫化鈉(0.178 g,4.45 mmol)。將反應加熱至50℃，保持1 h。小心地添加水及DCM並震盪粗產物使其進入有機相中。蒸發掉溶劑並原樣使用粗產物(1.080 g，定量)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.99-3.10(m,2 H) 3.77-3.89(m,2 H) 5.24(dd,1 H) 7.27(d,1 H) 7.40-7.46(m,3 H) 7.54(s,1 H) 7.82(d,1 H)。MS(ES+) m/z 309.6[M+H]+。
實例24　2-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
使用8-氯-2-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例24c，115 mg,0.37 mmol)及5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺(實例23a，65 mg,0.37 mmol)作為起始材料以與實例23類似之方式進行製備，得到標題化合物(63.0 mg,38%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.36(d,6 H) 2.93-3.05(m,2 H) 3.67-3.80(m,2 H) 5.15(dd,1 H) 7.45-7.58(m,5 H) 7.65(s,2 H) 8.02(dd,1 H) 8.62(d,1 H) 9.00(s,1 H) 10.04(s,1 H)。MS m/z 448.2[M+H]+。
實例24a 1-(4-氯苯基)-2-(甲基胺基)乙醇
向2-(4-氯苯基)環氧乙烷(2.0 g,12.94 mmol)中添加甲胺(12.9 mL,103 mmol)(8 M存於MeOH中)。在微波反應器中在85℃下將反應加熱1 h。去除溶劑，得到標題化合物(2.5 g，定量)。MS(ES+) m/z 186.6[M+H]+。
實例24b 1-(4-氯苯基)-2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙醇
向存於乙腈(20 mL)中之1-(4-氯苯基)-2-(甲基胺基)乙醇(1.57 g,8.45 mmol)中添加3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(2.04 g,8.45 mmol)及碳酸鉀(1.40 g,10.1 mmol)。將反應攪拌16 h。去除溶劑並將粗產物分配於水與DCM之間，然後在二氧化矽上(存於庚烷中之0-30% EtOAc)將其純化，得到標題化合物(2.80 g,96%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.27(s,3 H) 2.51-2.54(m,1 H) 2.58-2.64(m,1 H) 3.63(s,2 H) 4.74(dt,1 H) 5.27(d,1 H) 7.30-7.37(m,4 H) 7.48(d,1 H) 7.84(d,1 H)。MS(ES+) m/z 345.6[M+H]+。
實例24c 8-氯-2-(4-氯苯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
向存於THF(10 mL)中之1-(4-氯苯基)-2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)乙醇(實例24b，2.79 g,8.09 mmol)中添加氫化鈉(0.42 g,10.5 mmol)。將反應加熱至50℃，保持1 h。小心地添加水及DCM並震盪粗產物使其進入有機相中。蒸發掉溶劑並原樣使用粗產物：產量：(2.41 g,96%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.35(s,3 H) 2.94-3.11(m,2 H) 3.75-3.89(m,2 H) 5.23(dd,1 H) 7.26(d,1 H) 7.44-7.51(m,4 H) 7.81(d,1 H)。MS(ES+) m/z 309.6[M+H]+。
實例25　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使實例25a之主要非對映異構體在MeOH中沉澱一次並在EtOH中沉澱兩次。藉由HPLC來純化剩餘物質，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺非對映異構體1(次要立體異構體)(39 mg,8.6%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.89-1.99(m,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.20-2.29(m,1 H),2.35(s,3 H),2.48(s,3 H),2.83(m,1 H),3.20(d,1 H),3.57(d,1 H),3.77-3.86(m,3 H),3.86-3.92(m,1 H),3.95(s,3 H),3.96-4.02(m,1 H),4.07(s,3 H),6.78(d,1 H),7.03(s,1 H),7.49(s,1 H),7.69(d,1 H),7.81(s,1 H),7.79(s,1 H)。MS m/z 451[M+H]+。
實例25a　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
使用6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，205 mg,1.00 mmol)及8-氯-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例25h，284 mg,1.00 mmol)作為起始材料以與實例21類似之方式進行製備，得到兩種非對映異構體之混合物，藉由管柱層析在矽膠上使用存於二氯甲烷中濃度自0增加至8%之甲醇梯度洗脫來將其純化。
實例25b　四氫-呋喃-2-甲醛
在室溫下將IBX(41.0 g,146.9 mmol)添加至糠醇(CAS 98-00-0,5.0 g,48.96 mmol)於MeCN(250 mL)中之溶液中。在80℃下將反應混合物加熱30 min並冷卻至室溫。藉由過濾去除固體並在減壓下濃縮濾液，得到粗製四氫-呋喃-2-甲醛(3.4 g,69%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
實例25c　2-硝基-1-(四氫-呋喃-2-基)-乙醇
在0℃下將硝基甲烷(5.0 mL)添加至四氫-呋喃-2-甲醛(實例25b，1.0 g,9.98 mmol)及DIPEA(2.6 g,19.98 mmol)於無水THF(10.0 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌30 min，同時使反應升溫至室溫並在減壓下去除揮發物。將殘餘物吸收於EtOAc(20 mL)中並用5%檸檬酸水溶液、5%NaHCO3水溶液及水洗滌有機相，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.74 g,46%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 4.65(dd,1 H) 4.51-4.38(m,1 H) 4.24(ddd,1 H) 3.96-3.85(m,2 H) 3.80(dddd,1 H) 2.08-1.83(m,4 H)。
實例25d 　 2-胺基-1-(四氫-呋喃-2-基)-乙醇
在室溫及氫氣氣氛(40 psi)下將2-硝基-1-(四氫-呋喃-2-基)-乙醇(實例25c，8.84 g,54.8 mmol)及活性碳鈀(10%,0.884 g)於無水MeOH(100 mL)中之混合物攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0-7% MeOH來純化殘餘物，得到標題化合物(2.8 g,53%)。1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 3.90-3.79(m,1 H) 3.76-3.67(m,2 H) 3.50-3.41(m,1 H) 2.82(dd,1 H) 2.59(dd,1 H) 2.02-1.77(m,4 H)。MS m/z 132.2[M+H]+。
實例25e　2-胺基-1-(四氫-呋喃-2-基)-乙醇鹽酸鹽
將2-胺基-1-(四氫-呋喃-2-基)-乙醇(實例25d，2.22 g,15.3 mmol)溶於無水乙醚(50 mL)中並在0℃下添加存於乙醚中之2 M HCl(15.3 mL,30.5 mmol)。藉由過濾來收集所沉澱固體並進行空氣乾燥，得到標題化合物(2.2 g,76%)。1H NMR(400 MHz,MeOD) δ ppm 3.93-3.81(m,1 H) 3.81-3.69(m,2 H) 3.61(td,1 H) 3.13(dd,1 H) 2.86(dd,1 H) 2.11-2.00(m,1 H) 1.99-1.76(m,3 H)。MS m/z 132.1[M+H]+。元素分析：計算值C6H14.15Cl1.15NO2C,41.63;H,8.24;N,8.09，實驗值C,41.69;H,8.32;N,8.50。
實例25f　2-((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(四氫呋喃-2-基)乙醇
將3-(溴甲基)-2,6-二氯-4-甲基吡啶(實例1b，1.56 g,6.13 mmol)及TEA(1.92 mL,13.8 mmol)添加至2-胺基-1-(四氫呋喃-2-基)乙醇鹽酸鹽(實例25e，1.06 g,6.31 mmol)於MeCN(2 mL)及DMF(2 mL)中之懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌2.5 h。在減壓下蒸發掉溶劑並將殘餘物溶於EtOAc中，用水及鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。蒸發並在真空中乾燥，得到標題化合物(1.625 g,87%)。MS m/z 305.0[M+H]+。
實例25g　2-(((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(四氫呋喃-2-基)乙醇
向2-((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(四氫呋喃-2-基)乙醇(實例25f，1.63 g,5.32 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液中依次添加甲醛(1.47 mL,53.2 mmol)、乙酸(0.381 mL,6.66 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.418 g,6.66 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3 h。將飽和NaHCO3水溶液添加至混合物中並蒸發掉溶劑。用EtOAc萃取殘餘物水溶液，經MgSO4乾燥合併之萃取物並蒸發。藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於DCM中濃度自0增加至10%之MeOH梯度洗脫來純化殘餘物，得到標題化合物(1.20 g,71%)。MS m/z 319.0[M+H]+。
實例25h 8-氯-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
將第三丁醇鈉(0.394 g,4.10 mmol)添加至2-(((2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(四氫呋喃-2-基)乙醇(實例25g，1.19 g,3.73 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至40℃，保持16h。用EtOAc稀釋經冷卻反應混合物並用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於DCM中濃度自0增加至10%之MeOH梯度洗脫來純化殘餘物，得到8-氯-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(0.859 g,81%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.87-1.96(m,2 H),2.08-2.18(m,1 H),2.18-2.27(m,1 H),2.33(s,3 H),2.44-2.51(m,3 H),2.80-3.00(m,1 H),3.12-3.22(m,1 H),3.52-3.65(m,1 H),3.73-3.91(m,4 H),3.94-4.00(m,1 H),6.92(s,1H)。MS m/z 283.6[M+H]+。
實例26 N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
使實例25a之主要非對映異構體在MeOH中沉澱一次並在EtOH中沉澱兩次。藉由HPLC來純化剩餘物質。來自沉澱及HPLC純化之N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺非對映異構體2(主要異構體)之合併產量為161 mg，5%。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.89-1.99(m,2 H),2.11-2.20(m,1 H),2.20-2.29(m,1 H),2.35(s,3 H),2.48(s,3 H),2.83(m,1 H),3.20(d,1 H),3.57(d,1 H),3.77-3.86(m,3 H),3.86-3.92(m,1 H),3.95(s,3 H),3.96-4.02(m,1 H),4.07(s,3 H),6.78(d,1 H),7.03(s,1 H),7.49(s,1 H),7.69(d,1 H),7.81(s,1 H),7.79(s,1 H)。MS m/z 454.2[M+H]+。
實例27　[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺
將乙酸鈀(0.023 g，5莫耳%)、Xantphos(0.118 g,30莫耳%)及碳酸銫(0.33 g,1.02 mmol)添加至2-氯-6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例27e，0.2 g,0.68 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(實例2a，0.139 g,0.68 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣混合物中。再將反應混合物用氮氣吹掃20 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1 h。用DCM(20 mL)稀釋反應混合物並經由小矽藻土墊過濾。在減壓下去除揮發物並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至10% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(160 mg,51%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.74-1.88(m,1 H) 1.91-2.05(m,1 H) 2.25-2.39(m,1 H) 2.43(s,3 H) 2.55-2.72(m,1 H) 2.79-3.00(m,2 H) 3.57(d,1 H) 3.69(d,1 H) 3.94(s,3 H) 4.01(s,3 H) 4.09-4.17(m,1 H) 6.76(d,1 H) 7.10(s,1 H) 7.44(d,1 H) 7.57(d,1 H) 7.70(d,1 H) 7.81(s,1 H) 7.78(s,1 H)。ESMS m/z 463.2[M+H]+。
實例27a　5,5,5-三氟-1-硝基-戊-2-醇
在-10℃下將剛剛製備之氫氧化鈉溶液(1.58 g,39.7 mmol，存於10 mL水中)逐滴添加至4,4,4-三氟丁醛(5.0 g,39.7 mmol)及硝基甲烷(2.42 g,39.66 mmol)於MeOH(50 mL)中之混合物中。將反應混合物升溫至0℃，攪拌1 h且然後用乙酸(5.0 mL)淬滅。在減壓下去除揮發物並用水(25 mL)稀釋殘餘物。用碳酸氫鈉(5.0 g)中和水相並用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物(2.0 g,27%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.68-1.84(m,2 H) 2.15-2.33(m,1 H) 2.35-2.51(m,1 H) 2.76(d,1 H) 4.35-4.41(m,3 H)。ESMS m/z 186.0[M-1]-。
實例27b　1-胺基-5,5,5-三氟-戊-2-醇
將Pd/C(10濕重%，0.2 g)添加至5,5,5-三氟-1-硝基-戊-2-醇(實例27a，2.0 g,10.7 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液中。在室溫及氫氣氣氛(32 psi)下將混合物震盪24 h。經由小矽藻土塞過濾混合物並在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(1.52 g,90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.53-1.71(m,2 H) 1.81(br.s,3 H) 2.09-2.27(m,1 H) 2.29-2.46(m,1 H) 2.52(dd,1 H) 2.90(dd,1 H) 3.50-3.58(m,1 H)。
實例27c　1-[(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-胺基]-5,5,5-三氟-戊-2-醇
在室溫及氮氣氣氛下將1-胺基-5,5,5-三氟-戊-2-醇(實例27b，2.6 g,15.56 mmol)添加至碳酸銫(6.08 g,18.67 mmol)及3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(CAS 58596-59-1,3.73 g,15.56 mmol)於無水DMF(20 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌過夜，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至5% MeOH之梯度來純化殘餘物，獲得標題化合物(2.6 g,53%)。ESMS m/z 318.9[M+H]+。
實例27d 2-氯-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在-40℃下將氫化鈉(95%粉末，0.262 g,9.84 mmol)添加至1-[(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-胺基]-5,5,5-三氟-戊-2-醇(實例27c，2.6 g,8.2 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液(5.0 mL)淬滅反應並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯(50 mL)中並用水及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至3% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(2.4 g，定量，對映異構體混合物)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.94(s,2 H) 3.01-3.17(m,1 H) 3.14-3.32(m,1 H) 3.61-3.79(m,1 H) 3.84-4.03(m,3 H) 4.54(d,2H)7.03(d,1 H)7.43(d,1 H)。
實例27e　2-氯-6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在室溫及氮氣氣氛下將2-氯-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例27d，2.6 g,3.4 mmol)及多聚甲醛(10.0 g)於MeOH(250 mL)中之混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.5 g)並在室溫下將所得漿液攪拌24 h。藉由過濾去除所沉澱固體並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至5% MeOH之梯度來純化殘餘物,得到標題化合物(1.39 g,51%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.75-1.88(m,1 H) 1.90-2.03(m,1 H) 2.25-2.39(m,1 H) 2.42(s,3 H) 2.56-2.73(m,1 H) 2.82-2.99(m,2 H) 3.57-3.76(m,2 H) 4.02-4.12(m,1 H) 4.87-5.01(m,1 H) 7.05(d,1 H) 7.46(d,1 H)。ESMS m/z 295.0[M+H]+。
實例28　[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺
將乙酸鈀(0.023 g，5莫耳%)、Xantphos(0.118 g，30莫耳%)及碳酸銫(0.33g,1.02 mmol)添加至2-氯-6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例27e，0.2 g,0.68 mmol)、6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基胺(實例6a，0.139 g,0.68 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃20 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1 h。用DCM(20 mL)稀釋反應混合物並經由小的矽藻土墊過濾。在減壓下去除揮發物並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至10% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(172 mg,55%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.82(m,1 H) 1.90-2.06(m,1 H) 2.30(s,2 H) 2.44(s,3 H) 2.55-2.71(m,1 H) 2.80-3.01(m,2 H) 3.59(d,1 H) 3.70(d,1 H) 3.99(s,3 H) 4.08(t,1 H) 6.81-6.98(m,2 H) 7.26(m,2 H) 7.29(br. s.,1 H) 7.41-7.53(m,3 H) 7.63(s,1 H)。ESMS m/z 461.1[M-1]-。
實例29　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體3
使用SFC層析[管柱：Chiralpak OJ-H(21.2*250 mm)流動相：20% EtOH+0.1% DEA；80% CO2；流速：50 mL/min]來分離N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4，5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺異構體(實例29f，147 mg,0.31 mmol)，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體3，第三洗脫異構體(24.5 mg,17%)。(未分離異構體1及2)1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.02(d,3 H) 2.37(s,3 H) 2.43(s,3 H) 3.43-3.51(m,2 H) 3.85(s,3 H) 4.01(s,3 H) 4.20(d,1 H) 5.46(d,1 H) 7.03(d,1 H) 7.25(s,1 H) 7.63(d,1 H) 7.79-7.87(m,3 H) 8.02(s,1 H) 9.72(s,1 H)。MS m/z 478.2[M+H]-。
實例29a　2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮
向溶於乙醚(35 mL)中並冷卻至-78℃之n-BuLi(存於庚烷中之1.6 M，18.8 mL,30.1 mmol)中緩慢添加溶於醚(35 mL)中之4-甲基噻唑(CAS 693-95-8,2.3 mL,25.1 mmol)。繼續攪拌30 min，然後緩慢添加溶於甲苯(10 mL)中之2-氯-1-嗎啉基丙-1-酮(CAS 54022-76-3,4.46 g,25.12 mmol)。使反應恢復至室溫並在室溫下攪拌1.5 h。用飽和NaHCO3淬滅反應。經MgSO4乾燥有機相且然後蒸發掉溶劑，得到2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮(4.71 g，定量)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.79(d,3 H),2.56(d,3 H),5.69(q,1 H),7.34(d,1 H)。MS m/z 189.9[M+H]+。
實例29b 2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇
在0℃下向存於MeOH(15 mL)中之2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-酮(實例29a，4.71 g,24.85 mmol)中逐份添加硼氫化鈉(1.410 g,37.27 mmol)。將反應混合物攪拌1.5 h。將粗產物分配於DCM與飽和NaHCO3之間。分離出有機相並去除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0至5%)之梯度來純化粗產物。收集純淨流份並彙集不純流份並再次使用存於DCM中之MeOH(0至3%)之梯度來純化，得到標題化合物(2.09 g,44%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 1.61(d,3 H),2.45(d,4 H),3.32(d,1 H),4.57(dd,1 H),4.97(dd,1 H),6.90(d,1 H)。MS m/z 192[M+H]+。
實例29c 2-(甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇
向2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇(實例29b，2.09 g,10.88 mmol)中添加甲胺(8M存於EtOH中之，13.60 ml,108.83 mmol)。在微波反應器中將反應加熱至85℃，保持40 min。蒸發掉溶劑，得到標題化合物(2.37 g，定量)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.24(d,3 H),2.43(d,3 H),2.44(s,3 H),3.41(s,1 H),4.69(d,1 H),6.85(d,1 H)。MS m/z 187[M+H]+。
實例29d 　 2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇
在室溫下將三乙胺(0.825 mL,5.92 mmol)添加至2-(甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇(實例29c，1.102 g,5.92 mmol)於MeCN(15 mL)中之經攪拌溶液中,緩慢添加存於MeCN(8 mL)中之3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(CAS 58596-59-1,1.425 g,5.92 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌1.5 h。蒸發掉溶劑。將粗產物分配於水與DCM之間。經MgSO4乾燥有機相並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0-5%)之梯度來純化粗產物,得到標題化合物(0.623 g,30%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05(d,3 H),1.53(d,1 H),2.19-2.23(m,3 H),2.28-2.31(m,3 H),2.98(t,1 H),3.57-3.67(m,1 H),3.78(d,1 H),4.47-4.56(m,1 H),4.73(dd,1 H),5.90(d,1 H),7.13(d,1 H),7.50(d,1 H),7.80(d,1 H)。MS m/z 346,348,350[M+H]+。
實例29e　8-氯-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在室溫下將第三戊醇鉀溶液(1.7 M存於甲苯中，1.06 mL,1.80 mmol)添加至2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-1-醇(實例29d，0.623 g,1.80 mmol)於甲苯(15 mL)中之經攪拌溶液中並在室溫下攪拌過夜。用水洗滌有機混合物,經MgSO4乾燥並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用存於DCM中之MeOH(0-5%)之梯度來純化粗產物，得到標題化合物(0.278 g,50%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.01(d,3 H),2.36-2.37(m,3 H),2.42(s,3 H),3.47(dd,1 H),3.66(d,1 H),4.20(d,1 H),5.59(d,1 H),7.28(s,1 H),7.30(d,1 H),7.83(d,1 H)。MS m/z 310[M+H]+。
實例29f　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2- 基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
向存於DME(3 mL)中之6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，0.086 g,0.42 mmol)中添加8-氯-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例29e，0.130 g,0.42 mmol)、碳酸銫(0.205 g,0.63 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(0.015 g,0.04 mmol)及乙酸鈀(9.4 mg,0.04 mmol)。在氬氣氣氛下將反應加熱至110℃，保持60 min。經由矽藻土過濾反應混合物，用DCM洗滌並蒸發掉溶劑。藉由二氧化矽急驟層析(存於DCM中之0-5% MeOH)來純化粗產物，得到標題化合物(0.147 g,73%)。MS m/z 478[M+H]+。
實例30　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體4
按照實例29之實例29f進行分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體4，第四洗脫異構體(28.9 mg,20%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.02(d,3 H) 2.37(s,3 H) 2.43(s,3 H) 3.44-3.50(m,2 H) 3.85(s,3 H) 4.01(s,3 H) 4.20(d,1 H) 5.46(d,1 H) 7.03(d,1 H) 7.25(s,1 H) 7.63(d,1 H) 7.79-7.86(m,3 H) 8.02(s,1 H) 9.72(s,1 H)。MS m/z 478.1[M+H]+。
實例31　[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-胺
將Pd(OAc)2(43 mg,0.19 mmol)及Xantphos(225 mg,0.38 mmol)添加至2-氯-8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例31d，190 mg,0.65 mmol)、6-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(實例2a，134 mg,0.65 mmol)及碳酸銫(275 mg,0.84 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1.5 h。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(40 mL)稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5% MeOH來純化殘餘物，得到標題化合物(100 mg,33%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.82(t,1 H) 2.43(s,3 H) 2.63(br. s.,1 H) 2.80-2.97(m,2 H) 3.56(d,1 H) 3.72(d,1 H) 3.94(s,3 H) 4.05(s,3 H) 4.15(br. s.,1 H) 4.57-4.67(m,3 H) 4.69-4.77(m,2 H) 6.87(d,1 H) 7.16(s,1 H) 7.42-7.53(m,2 H) 7.70(d,1 H) 7.82(s,1 H) 7.79(s,1 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ ppm -231.12,-226.85。ESMS m/z 459.1[M+H]+。
實例31a　5-氟-4-氟甲基-戊-1-烯
在-78℃下將2-烯丙基-丙二酸二乙酯(12 mL,0.06 mol)於無水THF(100 mL)中之溶液緩慢添加至LiAlH4(6.8 g,0.17 mol)於THF(400 mL)中之懸浮液中。使反應混合物達到室溫,攪拌過夜。且然後緩慢倒入冰(500 g)中。經由矽藻土墊過濾混合物並用EtOAc(3×200 mL)萃取。經MgSO4乾燥合併之萃取物並在真空中濃縮，得到9 g無色油狀粗製二醇。將該粗製二醇(9.0 g,0.077 mol)溶於DCM(200 mL)中並將溶液冷卻至-78℃。然後添加DAST(28.5 mL,0.23 mol)並使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NaHCO3溶液淬滅反應並分離各相。經MgSO4乾燥有機層並直接用於下一步驟，未分離出標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.01-2.10(m,1 H) 2.12-2.21(m,2 H) 4.34-4.45(m,1 H) 4.48-4.56(m,1 H) 5.01-5.17(m,2 H) 5.70-5.85(m,1 H)。
實例31b　5-氟-4-氟甲基-1-甲基胺基-戊-2-醇
在0℃下將mCPBA(26.7 g,173 mmol)添加至5-氟-4-氟甲基-戊-1-烯(實例31a，粗製物，77.5 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫，攪拌過夜。且然後用飽和KHSO3溶液淬滅。分離出有機相，用5% NaOH(20 mL)洗滌並經MgSO4乾燥。藉由在50℃下蒸餾來去除DCM，得到粗製2-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-環氧乙烷(7.6 g)。將粗製物溶於EtOH(20 mL)中並添加甲基胺(存於EtOH中之33 wt%，30 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌6 h且然後在真空中濃縮，得到5-氟-4-氟甲基-1-甲基胺基-戊-2-醇(8.5 g，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.77-1.87(m,1 H) 2.22-2.39(m,1 H) 2.50(dd,1 H) 2.79-2.83(m,1 H) 2.99-3.04(m,1 H) 4.46(d,1 H) 4.49(d,2 H) 4.61(d,2 H)。
實例31c　1-[(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-5-氟-4-氟甲基-戊-2-醇
製備I.　在0℃下將碳酸銫(3.5 g,10.7 mmol)添加至5-氟-4-氟甲基-1-甲基胺基-戊-2-醇(實例31b，1.5 g,8.97 mmol)及3-溴甲基-2,6-二氯-吡啶(CAS 58596-59-1,2.1 g,8.77 mmol)於DMF(30 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後用水(50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(3×40 mL)萃取。經MgSO4乾燥合併之萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之30% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(900 mg,31%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.38(ddd,1 H) 1.51(ddd,1 H) 2.27(s,3 H) 2.40-2.48(m,3 H) 3.58(d,1 H) 3.72(d,1 H) 3.84(tt,1 H) 4.39-4.50(m,2 H) 4.52-4.62(m,2 H) 7.29(d,1 H) 7.69(d,1 H)。
製備II.　將K2CO3(7.0 g,50.2 mmol)及3-溴甲基-2,6-二氯-吡啶(CAS 58596-59-1,12.1 g,50.2 mmol)添加至5-氟-4-氟甲基-1-甲基胺基-戊-2-醇(實例31b，12.1 g,50.2 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜並在真空中濃縮。用水及EtOAc分配殘餘物。分離兩相。使用EtOAc(x2)萃取水相。合併有機相、經MgSO4乾燥並濃縮。藉由層析在矽膠上使用EtOAc與庚烷(0%-50%)之混合物來純化殘餘物，得到油狀物。將該油狀物溶於MTBE(100 mL)中並用1N HCl(90 mL)酸化。分離出水相並用25% NaOH(12 mL)鹼化至pH 9。然後用MTBE萃取混合物，經MgSO4乾燥並濃縮，得到油狀標題化合物(9.4 g,57%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：ppm 1.31-1.43(m,1H),1.50(ddd,1 H),2.27(s,3 H),2.35-2.50(m,2 H),3.21-3.30(m,1 H),3.58(d,1 H),3.72(d,1 H),3.78-3.90(m,1 H),4.36-4.50(m,2 H),4.51-5.66(m,2 H),7.28(d,1 H),7.69(d,1 H)。
實例31d　2-氯-8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在0℃下將氫化鈉(存於礦物油中之57%，67 mg,1.6 mmol)添加至1-[(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺基]-5-氟-4-氟甲基-戊-2-醇(實例31c，製備I；400 mg,1.22 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中。在40℃下將反應混合物加熱3 h，然後冷卻至室溫，用飽和NH4Cl溶液淬滅並用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。經MgSO4乾燥合併之萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之80% EtOAc來純化殘餘物，得到標題化合物(305 mg,85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.60(ddd,1 H) 1.76-1.89(m,1 H) 2.42(s,3 H) 2.50-2.71(m,1 H) 2.81-2.97(m,2 H) 3.62(d,1 H) 3.72(d,1 H) 4.13-4.22(m,1 H) 4.45-4.57(m,2 H) 4.58-4.69(m,2 H) 7.04(d,1 H) 7.46(d,1 H)。
實例32　[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9- 氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺
製備I.　將Pd(OAc)2(47 mg,0.20 mmol)及Xantphos(239 mg,0.41 mmol)添加至2-氯-8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例31d，201 mg,0.69 mmol)、6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基胺(實例6a，141 mg,0.69 mmol)及碳酸銫(337 mg,1.03 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(40 mL)稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5% MeOH來純化殘餘物，得到標題化合物(144 mg,45%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.78-1.88(m,1 H) 2.29(s,3 H) 2.43(s,3 H) 2.52-2.71(m,2 H) 2.80-2.96(m,2 H) 3.57(d,1 H) 3.72(d,1 H) 3.98(s,3 H) 4.11-4.18(m,1 H) 4.49-4.78(m,5 H) 6.87(s,1 H) 7.05(d,1 H) 7.17(s,1 H) 7.32(d,1 H) 7.46(dd,2 H) 7.63(s,1 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ ppm -231.06,-226.98。ESMS m/z 459.2[M+H]+。
製備II.　在120℃下將6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基胺(實例6a，0.5 g,2.45 mmol)、2-氯-8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例31d，0.705 g,2.42 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(0.020 g,0.02 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(0.014 g,0.02 mmol)及第三戊醇鈉(0.400 g,3.64 mmol)於無水經脫氣甲苯(20 mL)中之混合物加熱18 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。用水(60 mL)處理殘餘物並用DCM(60 mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析使用0-100% DCM: MeOH: NH3(900: 90: 10)作為洗脫液來純化殘餘物，得到標題化合物(0.620 g,55.8%)。ESMS m/z 459[M+H]+。
實例33　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使用SFC[管柱：Chiralpak OJ-H(21.2*250 mm)，流動相：(15% EtOH/IPA(1:1)+0.1% DEA；85% CO2)，流速：50 mL/min]來分離N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺之四種異構體(實例33e，305 mg,0.66 mmol)，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1，第一洗脫異構體(51 mg,17%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34(d,3 H) 2.33(s,3 H) 2.52-2.80(m,3 H) 3.72(q,1 H) 3.85(s,3 H) 3.99(s,3 H) 4.24-4.36(m,1 H) 7.22(d,1 H) 7.52(d,1 H) 7.60(d,1 H) 7.82(d,1 H) 7.85(s,1 H) 8.02(s,1 H) 9.53(s,1 H)。MS m/z 463.1[M+H]+。
實例33a　1-胺基-4,4,4-三氟-丁-2-醇
在室溫下將甲醇氨(70 mL)添加至2-(2,2,2-三氟-乙基)-環氧乙烷(5.0 g,39.7 mmol)於MeOH(150 mL)中之溶液中，在壓力容器中在60℃下將反應混合物加熱3 h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，得到標題化合物(4.2 g,74%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.12-2.27(m,1 H) 2.27-2.42(m,1 H) 2.57-2.69(m,1 H) 2.92(dd,1 H) 3.83-3.97(m,1 H)。
實例33b　1-[1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙基胺基]-4,4,4-三氟-丁-2-醇
在室溫及氮氣氣氛下將1-胺基-4,4,4-三氟-丁-2-醇(實例33a，1.98 g,13.81 mmol)添加至碳酸銫(8.2 g,25.1 mmol)及3-(1-溴-乙基)-2,6-二氯-吡啶(實例1b，3.2 g,12.55 mmol)於無水DMF(100 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌過夜，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至5% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(1.5 g,38%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.36(d,3 H) 2.11-2.26(m,1 H) 2.27-2.41(m,1 H) 2.50-2.62(m,1 H) 2.73(dd,1 H) 3.88-4.09(m,1 H) 4.15-4.30(m,1 H) 7.31(d,1 H) 7.80(dd,1 H)。ESMS m/z 318.8[M+H]+。
實例33c　2-氯-5-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在-40℃下將氫化鈉(95%粉末，0.144 g,5.68 mmol)添加至1-[1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙基胺基]-4,4,4-三氟-丁-2-醇(實例33b，1.5 g,4.73 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液(5.0 mL)淬滅反應並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯(50 mL)中並用水及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至5% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(0.9 g,68%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.40-1.58(m,3 H) 2.32-2.55(m,1 H) 2.66-2.88(m,1 H) 3.10-3.26(m,1 H) 3.27-3.44(m,1 H) 3.92-4.07(m,1 H) 7.03-7.16(m,1 H) 7.41-7.58(m,1 H)。
實例33d　2-氯-5,6-二甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在室溫及氮氣氣氛下將2-氯-5-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例33c，0.9 g,3.21 mmol)及多聚甲醛(4.0 g)於MeOH(100 mL)中之混合物攪拌1 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.4 g)並在室溫下將所得漿液攪拌24 h。藉由過濾去除所沉澱固體並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至5% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(0.81 g,85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.46(t,3 H) 2.21(s,2 H) 2.29-2.51(m,4 H) 2.66-2.92(m,2 H) 3.10-3.31(m,1 H) 3.35-3.58(m,1 H) 3.79(d,1 H) 4.21(d,1 H) 4.33-4.46(m,1 H) 4.85-4.96(m,3 H) 7.10(dd,1 H) 7.47(dd,1 H)。ESMS m/z 295.0[M+H]+。
實例33e　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將乙酸鈀(0.023 g,5莫耳%)、Xantphos(0.118 g,30莫耳%)及碳酸銫(0.33 g,1.02 mmol)添加至2-氯-5,6-二甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例33d，0.2 g,0.68 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(實例2a，0.153 g,0.68 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃15 min且然後在微波反應器中在145℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM(20 mL)稀釋並經由小矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0至10% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(320 mg，定量)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 1.48(d,3 H) 1.58(br. s.,1 H) 2.23(s,1 H) 2.25-2.42(m,1 H) 2.44-2.50(m,1 H) 2.62-2.89(m,1 H) 3.00-3.35(m,1 H) 3.45-3.82(m,1 H) 3.94(s,3 H) 4.06(d,3 H) 4.13-4.55(m,1 H) 6.82(dd,1 H) 7.12(s,1 H) 7.38-7.53(m,1 H) 7.51-7.67(m,1 H) 7.68-7.76(m,1 H) 7.80(d,2 H)。ESMS m/z 463.1[M+H]+。
實例34　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例33中進行分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2，第二洗脫異構體(62 mg,20%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38(d,3 H) 2.09(s,3 H) 2.52-2.72(m,2 H) 2.98(dd,1 H) 3.13(dd,1 H) 3.85(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.11(q,1 H) 4,24-4.36(m,1 H) 7.22(d,1 H) 7.54(d,1 H) 7.67(d,1 H) 7.83(d,1 H) 7.85(s,1 H) 8.02(s,1 H) 9.55(s,1 H)。MS m/z 463.1[M+H]+。
實例35　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體3
按照實例33中進行分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體3，第三洗脫異構體(59 mg,19%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38(d,3 H) 2.09(s,3 H) 2.52-2.70(m,2 H) 2.98(dd,1 H) 3.14(dd,1 H) 3.85(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.12(q,1 H) 4.24-4.35(m,1 H) 7.22(d,1 H) 7.54(d,1 H) 7.67(d,1 H) 7.83(d,1 H) 7.85(d,1 H) 8.02(s,1 H) 9.55(s,1 H)。MS m/z 463.2[M+H]+。
實例36 N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體4
按照實例33中進行分離，得到N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體4，第四洗脫異構體(46 mg,15%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38(d,3 H) 2.09(s,3 H) 2.52-2.70(m,2 H) 2.98(dd,1 H) 3.14(dd,1 H) 3.85(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.12(q,1 H) 4.24-4.35(m,1 H) 7.22(d,1 H) 7.54(d,1 H) 7.67(d,1 H) 7.83(d,1 H) 7.85(d,1 H) 8.02(s,1 H) 9.55(s,1H)。MS m/z 463.2[M+H]+。
實例37　2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使用SFC層析[管柱：Chiralpak AD-H(21.2 * 250 mm)；流動相：25% EtOH+0.1% DEA: 80% CO2；流速50 mL/min]對2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺(實例37a，0.086 g,0.19 mmol)實施對掌性分離。蒸發掉溶劑並將殘餘物分配於水與DCM之間。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1，第一洗脫異構體(0.025 g,29%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.29(s,3 H),2.31-2.38(m,1 H),2.58-2.62(m,2 H),2.65-2.72(m,3 H),2.85(d,1 H),3.51-3.61(m,2 H),3.85(s,3 H),3.94-4.04(m,4 H),7.05(d,1 H),7.55(d,1 H),7.69(d,1 H),7.83-7.86(m,2 H),8.02(s,1 H),9.61(s,1 H)。MS m/z 457[M+H]+。
實例37a 2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將乙酸鈀(19 mg,0.083 mmol)及Xantphos(96 mg,0.16 mmol)添加至2-氯-8-(3,3-二氟-環丁基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例371，160 mg,0.55 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(實例2a，113 mg,0.55 mmol)及碳酸銫(235 mg,0.72 mmol)於二噁烷(15 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣吹掃20 min並在微波反應器中在145℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，並經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之2-5% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(140 mg,56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.36(m,1H) 2.42(s,3H) 2.75(m,6H) 3.57(d,1H) 3.67(d,1H) 3.94(s,3H) 3.98(t,1H) 4.05(s,3H) 6.82(d,1H) 7.10(s,1H) 7.43(d,1H) 7.52(d,1H) 7.70(d,1H) 7.78(s,1H) 7.81(s,1H)。ESMS m/z 457.17[M+H]+。
實例37b 3-側氧基-環丁烷甲腈
在5℃下經30至45分鐘時間將偏過碘酸鈉(284 g,1.32 mol)以小份添加至3-亞甲基環丁烷甲腈(30 g,370 mol)及一水三氯化釕(2.2莫耳%,1.5 g,7.23 mmol)於DCM-MeCN-水(645 mL:645 mL:945 mL)之混合物中之混合物中。在室溫下將反應混合物劇烈攪拌28 h。然後分離出有機相並用DCM(3 x 1500 mL)萃取水相。經由急驟矽膠小墊過濾合併之有機萃取物，並用2000 mL DCM洗滌該墊。經MgSO4乾燥濾液，過濾並在減壓下濃縮，得到3-側氧基-環丁烷甲腈(28 g,100%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.27(quin,1 H) 3.57(d,4 H)。
實例37c　3,3-二氟-環丁烷甲腈
在-10℃下將純淨DAST(94.9 g,0.59 mol)逐滴添加至3-側氧基-環丁烷甲腈(實例37b,28 g,294 mol)於DCM(1000 mL)中之溶液中。使反應升溫至室溫並攪拌24 h。然後將反應混合物緩慢倒入冰冷飽和NaHCO3溶液中。分離出有機層並用DCM(2×500 mL)重新萃取水相。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾並使用低溫水浴(<10℃)在減壓下小心地濃縮，得到3,3-二氟-環丁烷甲腈(40 g,82%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.92-3.05(m,5 H)。
實例37d　3,3-二氟-環丁烷甲酸
在室溫下將氫氧化鈉小球(16.39 g,0.41 mol)添加至3,3-二氟-環丁烷甲腈(實例37c，40 g,0.34 mol)於MeOH(500 mL)中之溶液中，隨後添加水(150 mL)。在室溫下攪拌所得混合物72 h且然後在60℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於水(50 mL)中並用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌以去除少量醯胺副產物。首先使用2 M HCl酸化水相(pH=1)且然後用DCM(3×50 mL)及乙醚(2×50 mL)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙醚與戊烷(2:1,500 mL)之混合物中並通過矽膠墊。在減壓下濃縮濾液,獲得3,3-二氟-環丁烷甲酸(37 g，定量)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.78-2.94(m,4 H) 2.95-3.11(m,1 H)。
實例37e　3,3-二氟-環丁烷甲酸乙酯
在室溫及氮氣氣氛下將碘乙烷(51.6 g,26.6 mL,330 mmol)添加至3-二氟-環丁烷甲酸(實例37d，30 g,220 mmol)及碳酸銫(71.8 g,220 mmol)於無水DMF(150 mL)中之混合物中。在室溫下將反應攪拌過夜並藉由過濾去除所沉澱固體。用水(200 mL)稀釋濾液並用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥並在部分真空及0℃下濃縮，得到3,3-二氟-環丁烷甲酸乙酯(36.4 g，定量)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.27-1.33(m,3 H) 2.73-2.89(m,4 H) 2.89-3.01(m,1 H) 4.08-4.15(m,2 H)。
實例37f　(3,3-二氟-環丁基)-甲醇
在-30℃及氮氣氣氛下將氫化鋁鋰溶液(2.0 M存於THF中，110.4 mL,221.7 mmol)逐滴添加至3,3-二氟-環丁烷甲酸乙酯(實例37e，36.4 g,221.75 mmol)於無水THF(1000 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。在0℃下用飽和氯化銨溶液小心地淬滅反應。藉由過濾去除沉澱並在分壓及0℃下濃縮濾液，得到(3,3-二氟-環丁基)-甲醇(11 g,41%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.64(d,2 H) 1.86(ddd,1 H) 2.26-2.44(m,2 H) 2.55-2.73(m,1 H) 3.69(d,1 H) 3.72-3.80(m,1 H)。
實例37g　3,3-二氟-環丁烷甲醛
在室溫下將(3,3-二氟-環丁基)-甲醇(實例37f，3.0 g,25 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液添加至氯鉻酸吡啶鎓(8.6 g,40 mmol)於DCM(50 mL)中之懸浮液中。在室溫下反應混合物攪拌1 h且然後用乙醚(100 mL)稀釋。經由矽膠塞(250至400網目)及矽藻土過濾反應混合物。在0℃下使用分壓來濃縮濾液，獲得3,3-二氟-環丁烷甲醛。使用相同量重複此程序併合併兩個批料，得到總產量3.2 g,(54%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.25-2.43(m,1 H)2.43-2.54(m,1 H)2.56-2.71(m,1 H)2.71-2.87(m,1 H)2.97-3.11(m,1 H)9.78(s,1 H)。
實例37h 　 1-(3,3-二氟-環丁基)-2-硝基-乙醇
在0℃下將二異丙基乙胺(4.31 g,33.33 mmol)添加至3,3-二氟-環丁烷甲醛(實例37 g，3.0 g,16.67 mmol)及硝基甲烷(5.0 mL，過量)於無水DCM(60 mL)中之混合物中。經1 h使反應混合物緩慢到達室溫且然後攪拌72 h。在減壓下去除揮發物並藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之0至10%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(2.85 g，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.59(br. s.,1 H)2.56-2.74(m,4 H)3.70(d,1 H)3.73-3.79(m,1 H)4.29-4.36(m,2 H)。ESMS m/z 183.0[M+H]+。
實例37i　2-胺基-1-(3,3-二氟-環丁基)-乙醇
將Pd/C(10濕重%，0.3 g)添加至1-(3,3-二氟-環丁基)-2-硝基-乙醇(實例37h，2.85 g,15.73 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液中。在室溫及氫氣氣氛(45 psi)下將混合物震盪24 h。經由矽藻土小塞來過濾混合物並在減壓下濃縮濾液，得到2-胺基-1-(3,3-二氟-環丁基)-乙醇(2.4 g,100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.14(br. s.,1 H) 2.29-2.45(m,1 H) 2.46(m,1 H) 2.46-2.73(m,3 H) 2.87(dd,1 H) 2.95(br. s.,2 H) 3.53-3.63(m,1 H) 3.69(m,1 H)。ESMS m/z 152.0[M+H]+。
實例37j　2-[(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-胺基]-1-(3,3-二氟-環丁基)-乙醇
將3-溴甲基-2,6-二氯-吡啶(CAS 58596-59-1,845 mg,3.52 mmol)添加至2-胺基-1-(3,3-二氟-環丁基)-乙醇(實例37i，638 mg,4.22 mmol)及碳酸銫(2.3 g,7.04 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，然後用DCM(200 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之25-50%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(376 mg,34%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.51(m,4H) 3.12(dd,1H) 3.65(t,1H) 4.54(m,3H) 7.32(d,1H) 7.74(d,1H)。
實例37k　2-氯-8-(3,3-二氟-環丁基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在0℃下將氫化鈉(138 mg,95%,5.76 mmol)添加至2-[(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-胺基]-1-(3,3-二氟-環丁基)-乙醇(實例37j，893 mg,2.88 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。再添加一份氫化鈉(70 mg,2.88 mmol)並在40℃下將反應混合物加熱，過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨淬滅並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。經硫酸鎂亁燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之2-5% MeOH之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(170 mg,22%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.38(m,2H) 2.66(m,4H) 2.96(m,1H) 3.20(dd,1H) 3.90(m,3H) 7.03(d,1H) 7.43(d,1H)。
實例37l　2-氯-8-(3,3-二氟-環丁基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯
在室溫下將2-氯-8-(3,3-二氟-環丁基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯(實例37k，170 mg,0.62 mmol)及多聚甲醛(850 mg,28 mmol)於MeOH(30 mL)中之混合物攪拌6 h，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(800 mg,3.77 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉溶液與DCM之間。分離各相並用DCM重新萃取水層。經硫酸鎂亁燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(163 mg,91%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 2.31(m,3H) 2.42(s,3H) 2.73(m,7H) 2.88(m,1H) 3.62(d,1H) 3.69(d,1H) 4.00(t,1H) 7.04(d,1H) 7.45(d,1H)。
實例38　2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例37進行分離，得到2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2，第二洗脫異構體(0.030 g,35%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.38(s,3 H) 2.50(s,3 H) 3.09(dd,1 H) 3.41(d,1 H) 3.69.(d,1 H) 3.93(s,3 H) 3.96(d,1 H) 4.06(s,3 H) 5.15-5.23(m,1 H) 6.53(d,1 H) 7.02(d,1 H) 7.37(s,1 H) 7.52(d,1 H) 7.57(s,1 H) 7.64(d,1 H) 7.75-7.83(m,3 H) 8.40(d,1 H)。MS m/z 457[M+H]+。
實例39　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將8-氯-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例39e，139 mg,0.47 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，106 mg,0.52 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(16.47 mg,0.05 mmol)、Pd(OAc)2(10.55 mg,0.05 mmol)及碳酸銫(383 mg,1.17 mmol)稱重於微波小瓶中，蓋上小瓶並添加DME(4 mL)。用氬氣沖洗小瓶並在微波反應器中加熱至100℃，保持1 h。用DCM稀釋反應混合物，過濾並蒸發掉溶劑。藉由管柱層析在二氧化矽上使用以存於DCM中之MeOH(0-6%)梯度洗脫來純化殘餘物，得到標題化合物(121 mg,75%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.49-2.52(m,3 H),2.53(s,3 H),3.20(m,1 H),3.57-3.72(m,2 H),3.91-4.00(m,4 H),4.07(s,3 H),5.35(d,1 H),6.72(d,1 H),7.23(s,1 H),7.43(m,1 H),7.53(d,1 H),7.71(app dd,2 H),7.80(s,1 H),7.82(s,1 H)。MS m/z 464[M+H]+。
實例39a　2-氯-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙酮
在0℃下將異丙基溴化鎂(CAS 920-39-8，1 M存於THF中，12.1 mL,12.1 mmol)逐滴添加至2-溴-5-甲基噻唑(CAS 41731-23-1,2.056 g,11.55 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中並在0℃下將所得溶液攪拌15 min。逐滴添加2-氯-1-嗎啉基乙酮(CAS 1440-61-5,2.078 g,12.70 mmol)於THF(5 mL)中之溶液並在0℃下將混合物攪拌45 min且然後在室溫下攪拌1.5 h。藉由添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應並用乙醚稀釋混合物。分離各相並用乙醚萃取水相。用檸檬酸、水及飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮，得到2-氯-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙酮(1.48 g,73%)。MS m/z 176,178[M+H]+。
實例39b　2-氯-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙醇
將硼氫化鈉(0.349 g,9.23 mmol)添加至2-氯-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙酮(實例39a，1.47 g,8.39 mmol)於MeOH(10 mL)及THF(5 mL)中之溶液中，同時保持溫度低於-20℃。將溫度保持在-20℃或以下，保持2 h，且然後緩慢使其升高至15℃並攪拌過夜。蒸發掉溶劑並將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液之間。乾燥有機相，過濾並蒸發掉溶劑，得到標題化合物(1.25 g,84%)。MS m/z 178,180[M+H]+。
實例39　2-(甲基胺基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙醇
將2-氯-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例39b，1.24 g,7.0 mmol)溶於甲胺(17.3 ml,140 mmol)於EtOH中之33%溶液中。將溶液加熱至80℃，保持3 h。在減壓下蒸發掉溶劑及過量甲基胺，得到1.659 g粗產物，其未經進一步純化即使用。
實例39d　2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙醇
將2-(甲基胺基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙醇HCl(實例39c，1.30 g,6.23 mmol)添加至3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(CAS58596-59-1,1.20 g,4.98 mmol)於MeCN(20 mL)中之溶液中，隨後添加TEA(1.39 mL,9.96 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌5 h。蒸發掉溶劑並將殘餘物分配於DCM與水之間，用DCM萃取水相並經MgSO4乾燥合併之萃取物並濃縮。藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於庚烷中濃度自0增加至50%之EtOAc梯度洗脫來純化殘餘物，得到標題化合物(1.13 g,68%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.38(s,3 H),2.43-2.48(m,3 H),2.88(m,1 H),3.05(m,1 H),3.73(d,1 H),3.84(d,1 H),5.06(dd,1 H),7.30(d,1 H),7.37(m,1 H),7.79(d,1 H)。MS m/z 332,334,336[M+H]+。
實例39e 8-氯-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
將2-甲基丁-2-醇鉀(1.7 M,1.98 mL,3.37 mmol)於甲苯中之溶液添加至2-(((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)(甲基)胺基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例39d，1.120 g,3.4 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌16 h。蒸發掉溶劑並藉由管柱層析在二氧化矽上使用存於庚烷中濃度自0增加至50%之乙酸乙酯梯度洗脫來純化殘餘物，得到標題化合物(0.504 g,50%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.47-2.50(m,3 H),2.52(s,3 H),3.21(dd,1 H),3.62(d,1 H),3.73(d,1 H),3.95(d,1 H),5.34(d,1 H),7.13(d,1 H),7.41(m,1 H),7.55(d,1 H)。MS m/z 296,298[M+H]+。
實例40　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
使用8-氯-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例39e，140 mg,0.47 mmol)及6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例6a，106 mg,0.52 mmol)作為起始材料按照實例39中進行製備，得到標題化合物(162 mg,74%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.29-2.33(m,3 H),2.49-2.51(m,3 H),2.52(s,3 H),3.17(dd,1 H),3.60(m,1 H),3.64-3.70(m,1 H),3.93(d,1 H),4.00(s,3 H),5.31-5.36(m,1 H),6.85-6.89(m,2 H),7.31(s,1 H),7.43(d,1 H),7.46(d,1 H),7.54(d,1 H),7.57(d,1 H),7.66(d,1 H)。MS m/z 464[M+H]+。
實例41　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2- f][1,4]氧氮呯-8-胺
將8-氯-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例41d，0.112 g,0.55 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，0.112 g,0.55 mmol)、第三丁醇鈉(0.079 g,0.82 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.034 g,0.05 mmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.025 g,0.03 mmol)添加至微波小瓶中並添加甲苯(3 mL)。用氮沖洗反應混合物並將混合物加熱至100℃並攪拌過夜。濾出固體並用DCM洗滌。藉由飽和NaHCO3溶液萃取有機溶液。經無水硫酸鈉乾燥有機層,過濾並濃縮。藉由管柱層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至20:80作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(170 mg,68%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ ppm 2.36(s,3 H) 2.55(br. s.,3 H) 3.12-3.24(m,1 H) 3.40-3.54(m,1 H) 3.70-3.80(m,1 H) 3.95(s,3 H) 3.99-4.04(m,1 H) 4.08(s,3 H) 5.18-5.28(m,1 H) 6.61(d,1 H) 7.18(s,1 H) 7.54(d,1 H) 7.59(d,1 H) 7.63-7.67(m,1 H) 7.68(d,1 H) 7.77(d,1 H) 7.80(d,2 H) 8.40(d,1 H)。MS m/z 458[M+H]+。
實例41a 2-胺基-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇
將存於無水DCM(70 mL)中之5-甲基吡啶-2-甲醛(CAS 4985-92-6,3.5 g,28.89 mmol)置於N2氣氛下並冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加氰化三甲基矽烷(4.62 mL,34.67 mmol)及碘化鋅(9.22 mg,0.03 mmol)之DCM-溶液(5 mL)。在完成添加後，在1.5 h下使混合物升溫至室溫且然後濃縮。用醚(70 mL)稀釋粗製物，冷卻至0℃並以兩份添加氫化鋁鋰(1.426 g,37.56 mmol)。使混合物升溫至室溫，過夜，然後再次冷卻回到0℃並用水(1.44 mL)、15%NaOH溶液(1.44 mL)及水(4.32 mL)處理。經由矽藻土過濾所得沉澱並用MeOH及醚洗滌。濃縮濾液並藉由管柱層析使用DCM:[MeOH(1% NH3)]=100:0至40:60之梯度來純化粗製物，得到標題化合物(1.57 mg,36%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.32(s,3 H)2.93(dd,1 H) 3.18(dd,1 H) 4.78(dd,1 H) 7.23-7.28(m,1 H) 7.46-7.54(m,1 H) 8.31-8.37(m,1 H)。MS m/z 153[M+H]+。
實例41b 2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇
在室溫下將碳酸鉀(3.56 g,25.79 mmol)添加至3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(CAS 58596-59-1,2.485 g,10.32 mmol)及2-胺基-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例41a，1.57 g,10.32 mmol)於MeCN(30 mL)/DCM(15 mL)中之溶液中且然後攪拌16 h。去除固體並在真空中去除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至40:60作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(1.02 g,32%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.31-2.39(m,3 H) 2.92(dd,1 H) 3.12(dd,1 H) 3.98(s,2 H) 4.92(dd,1 H) 7.24-7.29(m,2 H) 7.53(ddd,1 H) 7.85(d,1 H) 8.34-8.38(m,1 H)。MS m/z 312,314[M+H]+。
實例41c　8-氯-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧為呯
在0℃下將第三丁醇鈉(0.471 g,4.90 mmol)以兩份添加至2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例41b,1.02 g,3.27 mmol)於THF(17 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物置於N2氣氛下，在0℃下攪拌5 min且然後使其升溫至室溫並攪拌過夜。使溫度升高至45℃並攪拌4小時。添加第三丁醇鈉(60 mg)並在45℃下將混合物攪拌1 h並在室溫下過夜。將水添加至反應混合物中並分離各相。用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。在二氧化矽管柱上使用DCM:(DCM:MeOH:NH3=90:10:1)=100:0至0:100之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(210 mg,23%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.35(s,3 H) 3.32(dd,1 H) 3.74(dd,1 H) 4.01-4.14(m,2 H) 5.09(dd,1 H) 7.07(d,1 H) 7.51(d,1 H) 7.55-7.59(m,1 H) 7.61-7.67(m,1 H) 8.33-8.38(m,1 H) 。MS m/z 277,279[M+H]+。
實例41d　8-氯-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在室溫及N2氣氛下將甲醛(37%,0.567 mL,7.62 mmol)及乙酸(0.022 mL,0.38 mmol)添加至8-氯-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例41c，0.21 g,0.76 mmol)之MeOH溶液(3 mL)中。將混合物攪拌30 min且然後添加氰基硼氫化鈉(0.072 g,1.14 mmol)並在室溫下將反應攪拌過夜，添加MeOH(含有1% NH3)以將pH調節至7，且然後在真空中去除溶劑。將飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯添加至粗製油狀物中並分離各相。經無水硫酸鈉乾燥水層，過濾並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至20:80作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(159 mg,72%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.35(s,3 H) 2.52(s,3 H) 3.14(br. s.,1 H) 3.49(d,1 H) 3.77(d,1 H) 3.96(d,1 H) 5.20(d,1 H) 7.11(d,1 H) 7.52-7.60(m,2 H) 7.67(d,1 H) 8.38(dd,1 H)。MS m/z 290,292[M+H]+。
實例42　N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺(實例2a，66.3 mg,0.32 mmol)、8-氯-4-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例42d，94 mg,0.32 mmol)、第三丁醇鈉(46.8 mg,0.49 mmol)、外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(20.2 mg,0.03 mmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14.8 mg,0.02 mmol)添加至微波小瓶中且然後添加甲苯(2 mL)。用氮沖洗反應混合物並將混合物加熱至100℃並攪拌過夜。濾出固體並用DCM洗滌。藉由飽和NaHCO3溶液萃取有機溶液。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由管柱層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至20:80作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(64 mg,43%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.38(s,3 H) 2.50(s,3 H) 3.09(dd,1 H) 3.41(d,1 H) 3.69(d,1 H) 3.93(s,3 H) 3.96(d,1 H) 4.06(s,3 H) 5.15-5.23(m,1 H) 6.53(d,1 H) 7.02(d,1 H) 7.37(s,1 H) 7.52(d,1 H) 7.57(s,1 H) 7.64(d,1 H) 7.75-7.83(m,3 H) 8.40(d,1 H)。MS m/z 458[M+H]+。
實例42a　2-胺基-1-(4-甲基吡啶-2-基)乙醇
將存於無水DCM(70 mL)中之4-甲基吡啶-2-甲醛(CAS 53547-60-7,3.5 g,28.9 mmol)置於N2氣氛下並冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加氰化三甲基矽烷(4.62 mL,34.7 mmol)及碘化鋅(9.2 mg,0.03 mmol)之DCM(5 mL)溶液。在完成添加後，在1.5小時下使混合物升溫至室溫且然後濃縮。用醚(70 mL)稀釋粗製物，冷卻至0℃並以兩份添加氫化鋁鋰(1.43 g,37.6 mmol)。使混合物升溫至室溫，過夜，且然後冷卻回到0℃並用水(1.44 mL)、15% NaOH溶液(1.44 mL)及水(4.3 mL)處理。經由矽藻土過濾所得沉澱並用MeOH洗滌。濃縮濾液並藉由管柱層析使用DCM:[MeOH(1% NH3)]=100:0至50:50之梯度來純化粗製物，得到標題化合物(1.47 g,33%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ(ppm) 2.32-2.38(m,3 H) 2.96(dd,1 H) 3.23(dd,1 H) 4.80(dd,1 H) 7.01(d,1 H) 7.20(d,1 H) 8.36(d,1 H)。MS m/z 153[M+H]+。
實例42b　2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)乙醇
在室溫下將碳酸鉀(3.34 g,24.15 mmol)添加至2-胺基-1-(4-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例42a，1.47 g,9.66 mmol)及3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶(CAS 58596-59-1,2.33 g,9.66 mmol)之DCM(15 mL)/MeCN(30 mL)溶液中且然後攪拌16 h。去除固體並在真空中去除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至40:60作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(0.74 g,25%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.38(s,3 H) 2.84(dd,1 H) 3.06(dd,1 H) 3.91(s,2 H) 4.85(dd,1 H) 7.06(d,1 H) 7.16(d,1 H) 7.24-7.28(m,1 H) 7.76(d,1 H) 8.40(d,1 H)。MS m/z 312,314[M+H]+。
實例42c　8-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在0℃下將第三丁醇鈉(0.342 g,3.56 mmol)以兩份添加至2-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基胺基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)乙醇(實例42b，0.74 g,2.37 mmol)於THF(13 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物置於N2氣氛下下，在0℃下攪拌5 min且然後使其升溫至室溫並攪拌2天。然後將水添加至反應混合物中並分離各相。用乙酸乙酯萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。在二氧化矽上管柱使用DCM:(DCM:MeOH:NH3=90:10:1)=100:0至0:100之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(168 mg,26%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.40(s,3 H) 3.24(dd,1 H) 3.74(dd,1 H) 3.98-4.08(m,2 H) 5.04(dd,1 H) 7.05(d,1 H) 7.08(d,1 H) 7.51(d,1 H) 7.60(d,1 H) 8.39(d,1 H)。MS m/z 277[M+H]+。
實例42d　8-氯-4-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在室溫及N2氣氛下將甲醛(37%,0.454 mL,6.09 mmol)及乙酸(0.017 mL,0.30 mmol)添加至8-氯-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例42c,0.168 g,0.61 mmol)之MeOH(2 mL)溶液中。將混合物攪拌30 min且然後添加氰基硼氫化鈉(0.057 g,0.91 mmol)並在室溫下使其攪拌1 h，添加MeOH(含有1% NH3)以將pH調節至7並在真空中去除溶劑。將飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯添加至粗製油狀物中並分離各相。經無水硫酸鈉乾燥水層，過濾並濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用DCM:[DCM:MeOH:NH3=90:10:1]=100:0至20:80作為梯度來純化粗產物，得到標題化合物(99 mg,56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.41(s,3 H)2.54(s,3 H) 3.10-3.21(m,1 H) 3.47-3.58(m,1 H) 3.81(s,1 H) 3.98(d,1 H) 5.21(d,1 H) 7.05(d,1 H) 7.12(d,1 H) 7.56(d,1 H) 7.62(d,1 H) 8.41(d,1 H)。MS m/z 290,292[M+H]+。
實例43 5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；異構體1
藉由微波輻照將5-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(實例43a，0.2 g,0.86 mmol)、8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，0.243 g,0.86 mmol)、乙酸鈀(II)(0.019 g,0.09 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(0.050 g,0.09 mmol)及第三戊醇鈉(0.114 g,1.04 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之混合物加熱至120℃，保持30 min。使混合物冷卻。添加DCM(5 mL)並混合物經由矽藻土短墊過濾。收集濾液並藉由旋轉蒸發去除溶劑。將粗產物添加至矽膠管柱中並用存於DCM中之0-5% MeOH洗脫。合併所收集流份並藉由旋轉蒸發去除溶劑。藉由對掌性SFC(Chiralcel OD-H管柱；4.6*250 mm；5 μm，使用甲醇/CO2(20:80)作為洗脫液以50 mL/min之流速)來純化殘餘物，得到5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，異構體1，第一洗脫異構體(0.055 g,27%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.31(br. s.,3 H) 2.67(m,2 H) 2.83(br. s.,1 H) 2.95(d,1 H) 3.47(s,3 H) 3.61(br. s.,2 H) 3.92(s,3 H) 4.30(t,1 H) 6.41(d,1 H) 7.25(d,1 H) 7.58(m,3 H) 7.66(dd,1 H) 7.87(d,1 H) 9.66(s,1 H)。MS(ES+) m/z 476.1[M+H]+。
實例43a 5-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在氬氣下將存於二噁烷(10 mL)中之1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮(CAS 1002309-52-5,1.088 g,4.63 mmol)、5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(CAS 1211533-83-30,94 g,4.63 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.113 g,0.14 mmol)及碳酸鉀(2M水溶液)(6 mL,12.00 mmol)加熱至80℃，保持1 h。使混合物冷卻並經由矽藻土短墊過濾。用EtOAc(100 mL)洗滌墊。收集濾液並藉由旋轉蒸發去除溶劑。將粗產物添加至矽膠管柱中並用存於DCM中之0-3% MeOH洗脫。合併所收集流份並藉由旋轉蒸發去除溶劑。將殘餘物重新溶於DCM中並用飽和Na2CO3水溶液洗滌混合物，經K2CO3乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發去除溶劑，得到標題化合物(0.402 g,37%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 3.44(s,3 H) 3.78(s,3 H) 5.98(s,2 H) 6.07(d,1 H) 6.37(d,1 H) 7.33(d,1 H) 7.56(dd,1 H) 7.72(d,1 H)。MS(ES+) m/z 232.1[M+H]+。
實例44 5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；異構體2
按照實例43中進行分離，得到5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，異構體2，第二洗脫異構體(0.051 g,25%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.32(m,3 H) 2.67(m,2 H) 2.83(m,1 H) 2.96(m,1H) 3.47(s,3 H) 3.61(d,2 H) 3.92(s,3 H) 4.30(br. s.,1 H) 6.41(d,1 H) 7.25(d,1 H) 7.58(m,3 H) 7.66(dd,1 H) 7.87(d,1 H) 9.66(br. s.,1 H)。MS(ES+) m/z 476.1[M+H]+。
實例45 ( R )-5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在120℃下將(R)-8-氯-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例14c，300 mg,1.09 mmol)、5-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(實例43a，253 mg,1.09 mmol)、乙酸鈀(II)(24.5 mg,0.11 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(63.2 mg,0.11 mmol)及第三戊醇鈉(144 mg,1.31 mmol)混合於二噁烷(3 mL)中並在微波反應器中處理40 min。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮。使用急驟管柱層析使用存於DCM中之0-6% MeOH(1% NH3)來純化殘餘物，得到標題化合物(180 mg,35%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.53(br. s.,3 H) 3.13(br. s.,2 H) 3.61(s,3 H) 3.65-3.80(m,1 H) 3.90(br. s.,1 H) 3.97-4.07(m,3 H) 5.14(br. s.,1 H) 6.57-6.67(m,2 H) 7.13-7.26(m,1 H) 7.30-7.37(m,1 H) 7.37-7.45(m,3 H) 7.45-7.50(m,2 H) 7.50-7.60(m,3 H) 7.74(d,1H),MS(ES+) m/z 470[M+H]+。
實例46　N-[6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將Pd(OAc)2(34 mg,0.15 mmol)及Xantphos(174 mg,0.30 mmol)添加至8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，142 mg,0.50 mmol)、6-甲氧基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺(46a,110 mg,0.50 mmol)及碳酸銫(212 mg,0.65 mmol)於二噁烷(12 mL)中之經脫氣混合物中並在微波反應器中在145℃下將反應混合物加熱1.5 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5% MeOH來純化殘餘物，得到52 mg(23%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.33-2.43(m,1 H) 2.45(s,3 H) 2.70(d,1 H) 2.75(s,3 H) 2.91-3.03(m,2 H) 3.61(d,1 H) 3.76(d,1 H) 4.09(s,3 H) 4.43(d 1 H) 6.81(d,1 H) 7.32(s,1 H) 7.50(d,1 H) 7.71(s,1 H) 7.87(d,1 H) 8.50-8.60(m,2 H)。19F NMR (376 MHz,CDC13) δ ppm -63.76。ESMS m/z 461.1[M+H]+。
實例46a　6-甲氧基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基胺
將PdCl2(PPh3)2(413 mg,0.58 mmol)添加至4-溴-2-甲基-嘧啶(1.02 g,5.89 mmol)、6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-2-基胺2(實例7c，2.2 g,8.79 mmol)及K2CO3(2.43 g,17.6 mmol)於DME、EtOH及H2O之混合物(6:2:1,200 mL)中之經脫氣混合物中。在100℃下在密封管中將反應混合物加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並過濾。在真空中去除揮發物並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之5至10% EtOAc之梯度來純化殘餘物，得到610 mg(48%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.74(s,3 H) 4.06(s,3 H) 6.29(d,1 H) 8.27(d,1 H) 8.45(d,1 H) 8.55(d,1 H)。ESMS m/z 217.0[M+H]+。
實例47　N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將6-甲氧基-5-(2-甲基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(實例47c，323 mg,1.57 mmol)添加至8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，442 mg,1.57 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中並使用氮氣使混合物脫氣20分鐘。然後添加乙酸鈀(53 mg,0.24 mmol)、Xantphos(274 mg,0.47 mmol)及碳酸銫(667 mg,2.05 mmol)並再將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘。在微波反應器中在145℃下將反應混合物加熱1小時，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0至2%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到290 mg標題化合物(41%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.43(s,3 H) 2.47-2.61(m,4 H) 2.62-2.78(m,1 H) 2.85-2.94(m,1 H) 2.99-3.07(m,1 H) 3.62-3.75(m,2 H) 4.08(s,3 H) 4.32-4.41(m,1 H) 7.21(s,1 H) 7.26(d,1 H) 7.49-7.55(m,1 H) 7.55-7.60(m,1 H) 7.88(d,1 H)。ESMS m/z 448[M-1]-。
實例47a　2-甲基-噁唑
將2-甲基-噁唑-4-甲酸(CAS 23012-10-4,10.00 g,78.68 mmol)溶於剛剛經蒸餾之喹啉(30 mL)中。添加氧化銅(II)(30 mg，催化)且反應容器配備有蒸餾裝置。在約200℃下加熱反應混合物直至透明液體開始蒸餾(管柱頭處於80℃至120℃下，大氣壓力)。藉由蒸餾來純化粗產物(5.63 g)(油浴處於115℃至120℃下，管柱頭處於80℃下，大氣壓力)，得到3.50 g(54%)2-甲基-噁唑。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.47(s,3 H) 7.00(s,1 H) 7.54(s,1 H)。
實例47b　三甲基-(2-甲基噁唑-5-基)錫烷
在-78℃下經5分鐘將n-BuLi(2.5 M存於己烷中，11.6 mL,29.1 mmol)逐滴添加至2-甲基-噁唑(實例47a，1.86 g,22.4 mmol)於無水乙醚(40 mL)中之溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，然後使其升溫至0℃並攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至-78℃並經5分鐘逐滴添加氯三甲基錫烷(4.01 g,20.15 mmol)於無水乙醚(20 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌30分鐘且然後使其升溫至室溫並攪拌過夜。添加水(20 mL)並用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮，提供三甲基-(2-甲基噁唑-5-基)錫烷，其未經進一步純化即用於下一步驟。
實例47c 6-甲氧基-5-(2-甲基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺
將四(三苯基膦)鈀(0)(0.43 g,0.37 mmol)添加至三甲基-(2-甲基噁唑-5-基)錫烷(實例47b，22.4 mmol)及5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(實例7b，1.5 g,7.4 mmol)於o-二甲苯(120 mL)中之經脫氣溶液中。在140℃下在密封管中加熱反應混合物，過夜。然後使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟層析用存於己烷中之10-50%乙酸乙酯之梯度洗脫來純化殘餘物，得到6-甲氧基-5-(2-甲基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(0.55 g,36%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.48(s,3 H)3.99(s,3 H) 4.41(br. s.,2 H)6.15(d,1 H)7.18(s,1 H)7.74(d,1 H)。ESMS m/z 206[M+H]+。
實例48　6-[(2-乙基-4-甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)胺基]-3-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈
將6-胺基-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-甲腈(實例48c，213 mg,1.07 mmol)添加至8-氯-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例3b，300 mg,1.07 mmol)於無水1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中並使用氮氣使混合物脫氣20分鐘。添加乙酸鈀(36 mg,0.16 mmol)、Xantphos(186 mg,0.32 mmol)及碳酸銫(453 mg,1.39 mmol)並使反應混合物再脫氣10分鐘。在微波反應器中在145℃下將反應混合物加熱1小時，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。首先藉由急驟層析用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇之梯度洗脫且然後藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物(99.7 mg,21%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.27(s,3 H) 2.44(s,3 H) 2.46-2.60(m,1 H) 2.61-2.77(m,1 H) 2.85-2.96(m,1 H) 2.98-3.06(m,1 H) 3.63-3.76(m,2 H) 4.31-4.41(m,1 H) 7.19(s,1 H) 7.35(d,1 H) 7.63(d,1 H) 7.81(d,1 H) 7.92(s,1 H) 8.20(d,1 H)。ESMS m/z 442[M-1]-。
實例48a 6-胺基-吡啶-2-甲腈
向2-胺基-6-溴-吡啶(22.9 g,132 mmol)、鋅粉(2.06 g,31.7 mmol)及氰化鋅(10.1 g,86.0 mmol)於無水N,N-二甲基乙醯胺(230 mL)中之混合物中添加dppf(2.97 g,5.29 mmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.40 g,2.65 mmol)。使用氮氣將反應混合物脫氣20分鐘且然後在95℃下在密封管中加熱3小時。添加水(100 mL)並用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於己烷中之10-50%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，得到10.50 g(67%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.56(br. s.,2 H) 6.69(d,1 H) 7.02(d,1 H) 7.46-7.55(m,1 H)。
實例48b　6-胺基-3-溴-吡啶-2-甲腈
將6-胺基-吡啶-2-甲腈(實例48a，10.5 g,88.1 mmol)溶於二氯甲烷與甲醇之混合物(1:1,200 mL)中。一次性添加四丁基三溴化銨(51.0 g,105.8 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下去除揮發物並用二氯甲烷(200 mL)研磨所得殘餘物並藉由過濾來收集所沉澱產物。在真空中濃縮濾液並再次用二氯甲烷研磨殘餘物，並藉由過濾來收集產物，得到10 g(合併之批料)產物。在真空中濃縮濾液並藉由急驟層析使用存於己烷中之10-50%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，提供額外3.04 g 6-胺基-3-溴-吡啶-2-甲腈，得到總產量為13.0g,(67%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.66(d,1 H) 6.80(br. s.,2 H) 7.73(d,1 H)。ESMS m/z 198,200[M+H]+。
實例48c　6-胺基-3-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈
將4-甲基咪唑(7.46 g,90.9 mmol)、碘化亞銅(2.31 g,12.1 mmol)及碳酸銫(29.6 g,90.9 mmol)添加至6-胺基-3-溴-吡啶-2-甲腈(實例48b，6.0 g,30 mmol)於DMF(65 mL)中之溶液中。使用真空將所得懸浮液脫氣並用氮吹掃。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘且然後在密封管中在120℃下加熱，過夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加鹽水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)，並經由矽藻土墊過濾所獲得混合物。將濾液轉移至分液漏斗中並分離各相。用鹽水(3 x 100 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於二氯甲烷(50 mL)與甲醇(10 mL)之混合物中，並藉由過濾來收集沉澱。在真空中濃縮濾液並藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之2-10%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到6-胺基-3-溴-吡啶-2-甲腈，合併產量為1.86 g(31%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.14(s,3 H) 6.80(d,1 H) 6.89(s,2 H) 7.15(br. s.,1 H) 7.60(d,1 H) 7.80(br. s.,1 H)。ESMS m/z 200[M+H]+。
實例49　(2 R )-N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將乙酸鈀(19 mg,0.08 mmol)、Xantphos(97 mg,0.17 mmol)及碳酸銫(236 mg,0.72 mmol)添加至(2R)-8-氯-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例14c，153 mg,0.56 mmol)及6-甲氧基-5-(2-甲基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(實例47c，114 mg,0.56 mmol)於無水1,4-二噁烷(9 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣再吹掃10分鐘且然後在微波反應器中在145℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟層析用存於二氯甲烷中之0-2%甲醇之梯度洗脫來純化殘餘物，得到產物，藉由在乙醚中結晶將其進一步純化。用戊烷洗滌所收集固體並在真空下乾燥，提供78.6 mg(41%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.48(s,6 H) 3.09(d,2 H) 3.73-3.87(m,2 H) 4.09(s,3 H) 5.07-5.13(m,1 H) 7.02(d,1 H) 7.20(s,1 H) 7.31-7.37(m,1 H) 7.38-7.44(m,2 H) 7.50(d,2 H) 7.62-7.67(m,1 H) 7.67-7.73(m,1 H) 7.87(d,1 H)。ESMS m/z 444[M-1]-。
實例50　(2 S )-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使用SFC層析[管柱：Chiralcel OD-H(4.6*250 mm；5 μm)流動相：20% MeOH: 80% CO2；流速50 mL/min]對(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺(實例50f，138 mg,0.290 mmol)實施對掌性分離，得到47 mg(34%)異構體1，第一洗脫異構體。
實例50a　2-氯-1-(5-氟-2-吡啶基)乙酮
在室溫下將溶於甲苯(10 mL)中之2-溴-5-氟吡啶(3.88 g,22 mmol)緩慢添加至異丙基氯化鎂(13.2 mL,26.4 mmol,2M in THF)於甲苯(30 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌3.5小時，冷卻至0℃並緩慢添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺(3.64 g,26.4 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液。在0℃下將反應混合物攪拌2.5小時，用飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋並用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。經無水硫酸鎂乾燥合併之萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到3.75 g(98%)標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 5.07(s,2H),7.56(td,1H),8.17(dd,1H),8.50(d,1H)。
實例50b　(1R)-2-氯-1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇
將Noyoris觸媒(Angew. Chem. Int. Eng. 1997,(36) 285-288；90 mg,0.15 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中冷卻至0℃。添加2-氯-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙酮(實例50a，500 mg,2.89 mmol)，隨後添加甲酸與TEA之混合物(5:2,1 mL)。在0℃下將反應混合物攪拌5分鐘且然後在室溫下攪拌45分鐘。添加甲醇(5 mL)並將所得混合物攪拌5分鐘。然後在真空中將混合物濃縮至約50%體積，用飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋，並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。用水及鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之20-30%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，得到358 mg(71%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.84(m,3H),4.97(m,1H),7.46(m,2H),8.44(s,1H)。
實例50c　(1S)-1-(5-氟-2-吡啶基)-2-(甲基胺基)乙醇
將甲基胺(2 mL，33重量%存於乙醇中)添加至(1R)-2-氯-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙醇(實例50b，358 mg,2.05 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中並在60℃下在密封管中將反應混合物加熱48小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾並在真空中濃縮，得到390 mg，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.77(s,3H),3.16(dd,1H),3.40(dd,1H),3.72(m,1H),5.30(m,1H),7.45(m,1H),7.61(m,1H),8.33(d,1H)。
實例50d(1S)-2-[1-(2,6-二氯-3-吡啶基)乙基-甲基-胺基]- 1-(5-氟-2-吡啶基)乙醇
在室溫下將(1S)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2-甲基胺基-乙醇(實例50c，1.2 g,7.06 mmol)、3-(1-溴-乙基)-2,6-二氯-吡啶(實例17d，1.8 g,7.06 mmol)及碳酸銫(4.6 g,14.1 mmol)於DMF(30 mL)中之混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯將混合物稀釋至200 mL體積，經由矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之30-50%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，得到1.1 g(46%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.34(m,3H),2.34(m,3H),2.57(m,1H),2.71(m,1H),3.90(m,1H),4.13(m,1H),4.79(m,1H),7.25(m,1H),7.42(m,2H),7.66(m,1H),8.36(m,1H)。
實例50e 　 (2S)-8-氯-2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在室溫下將氫化鈉(161 mg,1.68 mmol,95%)添加至(1S)-2-{[1-(2,6-二氯-吡啶-3-基)-乙基]-甲基-胺基}-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙醇(實例50d，523 mg,1.52 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中。在45℃下加熱反應混合物，過夜，冷卻至室溫且然後添加飽和氯化銨及水。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取混合物並經無水硫酸鎂乾燥合併之萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到440 mg標題化合物(94%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.53(d,3H),3.25(d,1H),3.46(m,1H),3.58(dd,1H),3.87(q,1H),5.20(m,1H),7.14(m,1H),7.46(m,1H),7.54(m,1H),7.80(m,1H),8.39(m,1H)。
實例50f　(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
使用氮氣將(2S)-8-氯-2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例50e，300 mg,0.98 mmol)、6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(實例2a，200 mg,0.98 mmol)及碳酸銫(414 mg,1.27 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣20分鐘。然後添加乙酸鈀(33 mg,0.15 mmol)及Xantphos(169 mg,0.30 mmol)並在微波反應器中在145℃下將反應混合物加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土塞過濾並在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之2-5%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到300 mg物質，藉由製備型HPLC將其進一步純化，得到173 mg(37%)標題化合物。1H(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.56(m,3H) 2.28(s,3H) 3.35(m,1H) 4.00(m,1H) 3.93(s,3H) 4.07(s,3H) 5.22(m,1H) 6.57(t,1H) 7.26(s,1H) 7.48(m,2H) 7.62(m,1H) 7.81(m,5H) 8.48(s,1H)。ESMS m/z 476.2[M+H]+。
實例51　(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例50中對(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺(實例50f)實施對掌性分離，得到59 mg(43%)異構體2，第二洗脫異構體。
實例52 　 (-)-(2 S )-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
使用SFC層析[管柱：Chiralcel OD-H；4.6*250 mm；5 μm；流動相：20% MeOH；80% CO2；流速：50 mL/min]對(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺(實例52a，143 mg,0.30 mmol)實施對掌性分離，得到37 mg(26%)異構體1，第一洗脫異構體，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.13(s,3 H),2.43(s,3 H),3.04(d,1 H),3.53(dd,1 H),3.84(d,1 H),3.95(s,3 H),5.17(d,1 H),6.95(d,1 H),7.06(s,1 H),7.64(t,2 H),7.69(d,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.80-7.86(m,1 H),8.57(d,1 H),9.93(s,1 H)。MS m/z 476.2[M+H]+。
實例52a (2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
使用氮氣將(2S)-8-氯-2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例50e，300 mg,0.98 mmol)、6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例6a，200 mg,0.98 mmol)及碳酸銫(414 mg,1.27 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣20分鐘。添加乙酸鈀(33 mg,0.15 mmol)及Xantphos(169 mg,0.30 mmol)並在微波反應器中在145℃下將反應混合物加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並經由矽藻土塞過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析(梯度洗脫，存於二氯甲烷中之2%至8%甲醇)來純化殘餘物，得到300 mg物質，藉由製備型HPLC將其進一步純化，得到170 mg(36%)標題化合物。1H(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.26(m,3H)1.56(d,3H) 2.00(m,1H) 2.28(s,3H) 3.36(m,1H) 4.00(s,3H) 4.20(m,1H) 5.22(m,1H) 6.68(m,1H) 6.87(s,1H) 7.48(m,7H) 8.41(br.s)。ESMS m/z 476.2[M+H]+。
實例53　(-)-(2 S )-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例52中對(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺實施對掌性分離，得到41 mg(29%)異構體2，第二洗脫異構體，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.46(d,3 H),2.10-2.19(m,3 H),3.26(dd,1 H),3.34-3.41(m,1 H),3.96(s,3 H),4.29(q,1 H),5.12(dd,1 H),6.92(d,1 H),7.06(s,1 H),7.64(d,1 H),7.67(d,1 H),7.69(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.83(td,1 H),7.90(d,1 H),8.56(d,1 H),9.96(s,1 H)。MS m/z 476.2[M+H]+。
實例54　(2 S )-N-[3-氟-6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
將乙酸鈀(0.023 g，15莫耳%)、Xantphos(0.117 g，30莫耳%)及碳酸銫(0.23 g,1.02 mmol)添加至(2S)-8-氯-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例54e，0.20 g,0.68 mmol)及3-氟-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(實例54f，151 mg,0.68 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣再吹掃20分鐘且然後在微波反應器中在145℃下加熱1小時。用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物並經由矽藻土小墊過濾。在減壓下去除揮發物並藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0%至10%甲醇之梯度來純化殘餘物，且然後藉由製備型HPLC將其進一步純化，獲得96 mg(29%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.46(s,3 H) 2.51(s,3 H) 3.13(dd,2 H) 3.47(s,2 H) 3.56-3.77(m,2 H) 3.84-4.00(m,7 H) 5.36(d,1 H) 6.54(d,1 H) 6.76(d,1 H) 6.91(s,1 H) 7.16-7.33(m,1 H) 7.43(d,1 H) 8.07(d,1 H)。ESMS m/z 482.0[M+H]+。
實例54a　2-氯-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮
在-78℃下將存於乙醚中之丁基鋰(2.5 M,24.2 mL,0.06 mol)添加至4-甲基噻唑(5.0 g,0.05 mol)於無水乙醚(100 mL)中之溶液中。在-78℃下將反應混合物攪拌30分鐘並添加溶於無水甲苯(20 mL)中之N-(氯乙醯基)-嗎啉(9.1 g,0.055 mol)。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，然後用飽和NaHCO3溶液淬滅並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。經無水MgSO4乾燥合併之萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之0-30%乙酸乙酯之梯度來純化殘餘物，得到4.8 g(55%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.54(s,3 H) 4.96(s,2 H) 7.34(s,1 H)。ESMS m/z 175.9[M+H]+。
實例54b　(1R)-2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇
在0℃下向剛剛製備之「Noyoris觸媒」(Angew. Chem. Int. Eng. 1997,36,285-288；546 mg，20莫耳%)於無水DMF中之溶液中添加2-氯-1-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮(實例54a，4.8 g,27.3 mmol)，隨後添加甲酸與三乙胺之混合物(5:2,10 mL)。然後在室溫下將反應混合物攪拌2小時，添加甲醇(2.5 mL)並繼續攪拌5分鐘。在減壓下去除揮發物並將殘餘物吸收於乙醚-二氯甲烷混合物(4:1,200 mL)中。用飽和NaHCO3溶液(150 mL)、鹽水洗滌有機相，經無水MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(3.7 g,76%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.44(s,3 H) 3.24(d,1 H) 3.85(dd,1 H) 4.03(dd,1 H) 5.17(ddd,1 H) 6.90(s,1 H)。ESMS m/z 178.0[M+H]+。
實例54c　(1S)-2-(甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇
將甲基胺於乙醇中之溶液(35%,20 mL)添加至(1R)-2-氯-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例54b，3.7 g,20.8 mmol)於無水乙醇(200 mL)中之溶液中。在65℃下將反應混合物加熱48小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(3.0 g,84%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.37(s,3 H) 2.87(s,3 H) 3.40(dd,1 H) 3.61(dd,1 H) 5.62-5.73(m,1 H) 6.90(s,1 H)。ESMS m/z 173.0[M+H]+。
實例54d　(1S)-2-[(2,6-二氯-3-吡啶基)甲基-甲基-胺基]-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇
在室溫及氮氣氣氛下將(1S)-2-(甲基胺基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例54c，3.0 g,17.4 mmol)添加至碳酸銫(11.35 g,34.8 mmol)及3-溴甲基-2,6-二氯-吡啶((CAS 58596-59-1,4.2 g,17.4 mmol)於無水DMF(100 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌過夜，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於二氯甲烷中之0%至5%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到標題化合物(2.0 g,35%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.33(s,3 H) 2.43(s,3 H) 2.74-2.85(m,1 H) 2.97-3.06(m,1 H) 3.58-3.72(m,1 H) 3.72-3.86(m,1 H) 3.97(br. s.,1 H) 5.07(dd,1 H) 6.84(s,1 H) 7.24-7.34(m,1 H) 7.71(d,1 H)。ESMS m/z 333.9[M+H]+。
實例54e　(2S)-8-氯-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯
在-78℃下將氫化鈉(95%粉末，0.193 g,7.22 mmol)添加至(1S)-2-[(2,6-二氯-3-吡啶基)甲基-甲基-胺基]-1-(4-甲基噻唑-2-基)乙醇(實例54d，2.0 g,6.02 mmol)於無水THF(100 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液(5.0 mL)淬滅反應並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯(100 mL)中並用水及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於二氯甲烷中之0%至7%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到0.8 g(45%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.45(s,4 H) 2.49(s,3 H) 3.18(dd,1 H) 3.60(d,1 H) 3.70(d,1 H) 3.95(d,1 H) 5.35(dd,1 H) 6.92(s,1 H) 7.12(d,1 H) 7.54(d,1 H)。ESMS m/z 296.0[M+H]+。
實例54f　3-氟-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
將4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基胺(1.54 g,7.0 mmol，如US4818276中所述進行製備)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2基)-1H-吡唑(2.18 g,10.5 mmol)及碳酸鉀(1.45 g,10.5 mmol)於二甲氧基乙烷、乙醇及水之混合物(7:2:1,20 mL)中之混合物用氮氣吹掃15分鐘。添加[1,1'-雙(二-第三丁基膦基))-二茂鐵]二氯化鈀(II)(137 mg,0.21 mmol)並在密封管中在90℃下加熱反應混合物，過夜。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並過濾。用水、鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0.5%至2%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到970 mg(63%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.71(br. s.,2 H) 3.82(s,3 H) 3.92(s,3 H) 6.38(d,1 H) 7.13(d,1 H) 7.71(s,1 H) 7.74(s,1 H)。(ES) m/z 222.0[M+1]+。
實例55　3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-[[(2 S )-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]胺基]吡啶-2-甲腈
將6-胺基-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-甲腈(實例48c，146 mg,0.74 mmol)添加至(2S)-8-氯-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例54e，200 mg,0.68 mmol)於無水1,4-二噁烷(12 mL)中之溶液中並將混合物用氮氣吹掃20分鐘。添加乙酸鈀(24 mg,0.10 mmol)、Xantphos(117 mg,0.20 mmol)及碳酸銫(286 mg,0.88 mmol)並將反應混合物再脫氣10分鐘。在微波反應器中在145℃下將反應混合物加熱1小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用存於二氯甲烷中之0-5%甲醇之梯度來純化殘餘物，得到151 mg物質，藉由製備型HPLC將其進一步純化，得到標題化合物(61.7 mg 20%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.27(s,3 H) 2.43(s,3 H) 2.51(s,3 H) 3.12(dd,1 H) 3.56(d,1 H) 3.73-3.81(m,1 H) 3.83-3.92(m,1 H) 5.34(d,1 H) 7.18(d,2 H) 7.50(d,1 H) 7.71(d,1 H) 7.84(d,1 H) 7.92(s,1 H) 8.08(d,1 H)。ESMS m/z 457[M-1]-。
實例56　(2 R )-N-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
在氮氣氣氛下將TFA(1%存於DCM中，10 mL)添加至4-[2-甲氧基-6-[[(2R)-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]胺基]-3-吡啶基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(實例56b，0.11 g,0.208 mmol)於無水DCM(10 mL)中之冰冷溶液中。使反應混合物升溫至室溫，攪拌過夜且然後使用飽和NaHCO3溶液(5.0 mL)中和。分離出有機相，經無水MgSO4乾燥並在真空中濃縮，得到64 mg(72%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.49(s,3 H) 3.10(d,2 H) 3.49(s,1 H) 3.69(s,1 H) 3.88(d,1 H) 4.07(s,3 H) 5.11(s,1 H) 6.58(d,1 H) 7.22(br. s.,1 H) 7.33(d,1 H) 7.39(t,2 H) 7.43-7.49(m,2 H) 7.53(d,1 H) 7.70(d,1 H) 7.77(d,1 H) 7.96(s,2 H)。ESMS m/z 429.1[M+H]+。
實例56a　4-(6-胺基-2-甲氧基-3-吡啶基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯；
將PdCl2(PPh3)2(0.18 g,0.25 mmol)添加至5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(實例7b，1.0 g,4.02 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(CAS 552846-17-0,2.17 g,7.39 mmol)及K2CO3(1.02 g,7.39 mmol)於DME與水之混合物(6:2,140 mL)中之經脫氣混合物中。在90℃下在密封管中加熱反應混合物，過夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由急驟管柱層析使用存於己烷中之0-50% EtOAc之梯度來純化殘餘物，得到1.2 g(84%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24(s,9 H) 3.97(s,3 H) 4.36(br. s.,2 H) 6.14(d,1 H) 7.59(d,1 H) 8.01(s,1 H) 8.37(s,1 H)。
實例56b　4-[2-甲氧基-6-[[(2R)-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]胺基]-3-吡啶基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
將乙酸鈀(0.023 g，5莫耳%)、Xantphos(0.118 g，30莫耳%)及碳酸銫(0.33 g,1.02 mmol)添加至(R)-8-氯-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例14c，0.26 g,0.946 mmol)及4-(6-胺基-2-甲氧基-3-吡啶基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(實例56a，0.280 g,0.946 mmol)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣混合物中。將反應混合物用氮氣再吹掃20分鐘且然後在微波反應器中在145℃下加熱1小時。用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物並經由矽藻土小墊過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析使用存於DCM中之0%至10%甲醇之梯度，隨後藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到120 mg(25%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.68(s,9 H) 2.50(s,3 H) 3.11(d,1 H) 3.12(s,1 H) 3.64-3.77(m,1 H) 3.89(d,1 H) 4.08(s,3 H) 5.07-5.19(m,1 H) 6.59(d,1 H) 7.33(d,1 H) 7.39(t,2 H) 7.44-7.50(m,2 H) 7.54(d,2 H) 7.70(d,1 H) 7.81(d,1 H) 8.05(s,1 H) 8.43(s,1 H)。ESMS m/z 529.2[M+H]+。
實例57　(+)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
藉由SFC層析[管柱：Chiralcel OD-H；(4.6*250 mm；5 μm)；流動相：20% MeOH；80% CO2；流速：50 mL/min]來分離N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺之對映異構體(實例27)，得到42 mg(27%)異構體1(第一洗脫異構體)，其具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.71-1.83(m,2 H) 2.30(s,3 H) 2.55-2.67(m,2 H) 2.69-2.77(m,1 H) 2.90-2.96(m,1 H) 3.56(s,2 H) 3.86(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.01-4.08(m,1 H) 7.01-7.04(m,1 H) 7.54-7.58(m,1 H) 7.69-7.73(m,1 H) 7.84(dd,2 H) 8.02(s,1 H) 9.59(s,1 H)。MS(ES+) m/z 463.2[M+H]+。
實例58　(-)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例57中分離N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺之對映異構體(實例27)，得到38 mg(25%)異構體2(第二洗脫異構體)，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.71-1.83(m,2 H) 2.30(s,3 H) 2.55-2.67(m,2 H) 2.69-2.77(m,1 H) 2.90-2.96(m,1 H) 3.56(s,2 H) 3.86(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.01-4.08(m,1 H) 7.01-7.04(m,1 H) 7.54-7.58(m,1 H) 7.69-7.73(m,1 H) 7.84(dd,2 H) 8.02(s,1 H) 9.59(s,1 H)。MS(ES+) m/z 463.2[M+H]+。
實例59　(-)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
藉由SFC層析[管柱：Chiralpak OD-H；(21.2*250 mm)；流動相：30% IPA+0.1% DEA；80% CO2，流速：50 ml/min]來分離N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺之異構體(實例59a，120 mg,0.25 mmol)，得到異構體1(18 mg,15%)，第一洗脫異構體，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.71-1.83(m,2 H) 2.30(s,3 H) 2.55-2.67(m,2 H) 2.69-2.77(m,1 H) 2.90-2.96(m,1 H) 3.56(s,2 H) 3.86(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.01-4.08(m,1 H) 7.01-7.04(m,1 H) 7.54-7.58(m,1 H) 7.69-7.73(m,1 H) 7.84(dd,2 H) 8.02(s,1 H) 9.59(s,1 H)。MS(ES+) m/z 478[M+H]+。
實例59a　N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺
向存於DME(3 mL)中之8-氯-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(實例29e，0.130 g,0.42 mmol)中添加6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺(實例6a，86 mg,0.42 mmol)、碳酸銫(0.205 g,0.63 mmol)、2-(二環己基膦基)聯苯(15 mg,0.04 mmol)及乙酸鈀(9.42 mg,0.04 mmol)。在氬氣氣氛下將反應加熱至110℃，保持60 min。經由矽藻土過濾反應混合物，用DCM洗滌並蒸發掉溶劑。藉由二氧化矽急驟層析(存於DCM中之0-5%MeOH)來純化粗產物，得到N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺(120 mg,60%)。MS(ES+) m/z 478[M+H]+。
實例60　(+)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例59中分離異構體，得到N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺異構體2(31 mg,26%)，其係第二洗脫異構體，具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.71-1.83(m,2 H) 2.30(s,3 H) 2.55-2.67(m,2 H) 2.69-2.77(m,1 H) 2.90-2.96(m,1 H) 3.56(s,2 H) 3.86(s,3 H) 4.00(s,3 H) 4.01-4.08(m,1 H) 7.01-7.04(m,1 H) 7.54-7.58(m,1 H) 7.69-7.73(m,1 H) 7.84(dd,2 H) 8.02(s,1 H) 9.59(s,1 H)。MS(ES+) m/z 478[M+H]+。
實例61　(+)-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；異構體1
藉由SFC層析[管柱：Chiralcel OD-H；4.6*250 mm；5 μm；流動相：20% MeOH；80% CO2；流速：50 mL/min]對[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺之對映異構體(實例28，167 mg,0.36 mmol)實施對掌性分離，得到異構體1(59 mg,35%)，第一洗脫異構體，其具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.71-1.83(m,2 H) 2.14(d,3 H) 2.30(s,3 H) 2.55-2.66(m,2 H) 2.69-2.78(m,1 H) 2.89-2.96(m,1 H) 3.57(s,2 H) 3.93(s,3 H) 4.01-4.09(m,1 H) 7.06-7.09(m,2 H) 7.57-7.72(m,4 H) 9.82(s,1 H)。MS(ES+) m/z 463.2[M+H]+。
實例62　(-)-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；異構體2
按照實例61中分離實例28之對映異構體，得到[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺異構體2(57 mg,34%)，第二洗脫異構體，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.70-1.83(m,2 H) 2.14(d,3 H) 2.30(s,3 H) 2.55-2.66(m,2 H) 2.70-2.78(m,1 H) 2.89-2.96(m,1 H) 3.57(s,2 H) 3.93(s,3 H) 4.02-4.09(m,1 H) 7.06-7.09(m,2 H) 7.57-7.66(m,2 H) 7.66-7.71(m,2 H) 9.80-9.83(m,1 H)。MS(ES+) m/z 463.2[M+H]+。
實例63　N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲 基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
藉由SFC層析[管柱：Chiralcel OD-H；4.6*250 mm；5 μm；流動相：20% MeOH；80% CO2；流速：50 mL/min]對N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺之對映異構體(實例47，224 mg,0.50 mmol)實施對掌性分離，得到異構體1(66 mg,59%)，第一洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.30(s,3 H) 2.45(s,3 H) 2.59-2.77(m,2 H) 2.83(dd,1 H) 2.90-2.98(m,1 H) 3.61(s,2 H) 4.04(s,3 H) 4.26-4.34(m,1 H) 7.21(s,1 H) 7.26(d,1 H) 7.56-7.65(m,2 H) 7.82(d,1 H) 9.85(s,1 H)。MS(ES+) m/z 450.6[M+H]+。
實例64　N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體2
按照實例63中分離實例47之對映異構體，得到N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺異構體2(65 mg,58%)，第二洗脫異構體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.30(s,3 H) 2.45(s,3 H) 2.59-2.77(m,2 H) 2.83(dd,1 H) 2.90-2.98(m,1 H) 3.61(s,2 H) 4.04(s,3 H) 4.26-4.34(m,1 H) 7.21(s,1 H) 7.26(d,1 H) 7.56-7.65(m,2 H) 7.82(d,,1 H) 9.85(s,1 H)。MS(ES+) m/z 450.5[M+H]+。
實例65　(-)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；異構體1
藉由SFC層析[管柱：Chiralcel AD-H；4.6*250 mm；5 μm；流動相：(25% EtOH+0.1% DEA)；80% CO2；流速：50 mL/min]對N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺之對映異構體(實例40，127 mg,0.27 mmol)實施對掌性分離，得到異構體1(46 mg,36%)，第一洗脫異構體，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.14(d,3 H) 2.37(s,3 H) 2.46(d,3 H) 3.02(dd,1 H) 3.43(d,1 H) 3.65-3.79(m,2 H) 3.95(s,3 H) 5.32(d,1 H) 7.05-7.10(m,2 H) 7.49(d,1 H) 7.65-7.68(m,2 H) 7.71(d,1 H) 7.73-7.77(m,1 H) 9.95(s,1 H)。MS(ES+) m/z 464.2[M+H]+。
實例66　(+)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2
按照實例65中分離實例40之對映異構體(127 mg,0.27 mmol))，得到N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺異構體2(43 mg,34%)，第二洗脫異構體，其具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.14(d,3 H) 2.37(s,3 H) 2.46(d,3 H) 3.02(dd,1 H) 3.43(d,1 H) 3.65-3.79(m,2 H) 3.95(s,3 H) 5.32(d,1 H) 7.05-7.10(m,2 H) 7.49(d,1 H) 7.65-7.68(m,2 H) 7.71(d,1 H) 7.73-7.77(m,1 H) 9.95(s,1 H)。MS(ES+) m/z: 464.2(M+H)+。
實例67　(+)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；異構體1
藉由SFC層析[管柱：Chiralcel OJ-H；(4.6*250 mm；5 μm)；流動相：20% MeOH；80% CO2；流速：50 mL/min]對[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺之對映異構體(實例32，製備I；150 mg,0.33 mmol)實施對掌性分離，得到異構體1(49 mg,33%)，第一洗脫異構體，其具有正旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.52(ddd,1 H),1.65-1.75(m,1 H),2.14(s,3 H),2.30(s,3 H),2.71(dd,1 H),2.90(d,1 H),3.58(s,2 H),3.93(s,3 H),4.07-4.16(m,1 H),4.48-4.55(m,1 H),4.55-4.64(m,2 H),4.64-4.72(m,1 H),7.07(s,1 H),7.20(d,1 H),7.57(d,2 H),7.63(d,1 H),7.70(d,1 H),9.78(s,1 H)。MS(ES+) m/z 459.2[M+H]+。
實例68　(-)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；異構體2
按照實例67中分離實例32之對映異構體(製備I；127 mg,0.27 mmol)，得到[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺，異構體2(49 mg,33%)，第二洗脫異構體，其具有負旋光性。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.52(ddd,1 H),1.65-1.75(m,1 H),2.14(s,3 H),2.30(s,3 H),2.71(dd,1 H),2.90(d,1 H),3.58(s,2 H),3.93(s,3 H),4.07-4.16(m,1 H),4.48-4.55(m,1 H),4.55-4.64(m,2 H),4.64-4.72(m,1 H),7.07(s,1 H),7.20(d,1 H),7.57(d,2 H),7.63(d,1 H),7.70(d,1 H),9.78(s,1 H)。MS(ES+) m/z 459.2[M+H]+。
生物分析
使用以下方法測試該等化合物對Aβ形成之活性水平：
將化合物稀釋於100% DMSO中且在使用前儲存於20℃下。使用達爾伯克氏改良伊戈爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagles medium)(DMEM)來培養穩定地表現具有瑞典型突變(Swedish mutation)之APP(APPswe)的人類胚腎(HEK)細胞系，該培養基補充有4500 g/l葡萄糖、具有10% FBS之丙酮酸鈉及GlutaMAX、分別為100 U/ml之青黴素-鏈黴素(PEST)、1x非必需胺基酸(NEAA)、10 μM Hepes、100 μg/ml Zeocine。在約80%鋪滿時用PBS洗滌細胞，使用稀釋於PBS中之1x胰蛋白酶/EDTA使細胞脫離培養瓶，重新懸浮於細胞培養基中並以約10000-15000個細胞/孔平鋪於384孔經聚-d-離胺酸塗佈之細胞培養板中之25 μL細胞培養基中。視情況，解凍經冷凍保存之細胞(冷凍並在-140℃下儲存於90%細胞培養基及10% DMSO中)，洗滌並如上文平鋪。然後，在37℃及5% CO2下將細胞培育15 h至24 h，然後更換細胞培養基。將來自所製備化合物板之經x200稀釋之含有測試化合物之新鮮培養基添加至細胞中，然後在37℃及5% CO2下進一步培育4至6小時。在經測試化合物培育後，使用Meso Scale Discovery(MSD)中之電化學螢光分析技術來分析細胞培養基所分泌之Aβ肽(包括Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38及Aβ37)之量以及總Aβ含量與所產生對抗不同Aβ肽之特異性抗體。Aβ42、Aβ40及Aβ38抗體購自MSD且Aβ37及Aβ39係自製。使用購自MSD之6E10與4G8抗Aβ抗體之組合來量測總Aβ。通常藉由量測細胞溶解產物中之ATP含量(ViaLight)來分析化合物之潛在細胞毒性作用。
使用以下方法來測試化合物對Notch細胞內結構域向細胞核中釋放及易位之活性水平：
將化合物稀釋於100% DMSO中並在使用前儲存於20℃下。使用達爾伯克氏改良伊戈爾氏培養基(DMEM)在T75 cm2或T225 cm2細胞培養瓶中培養過表現Notch1-E-人類-myc構建體之人類胚腎細胞系(稱為HEK/ΔENotch)，該培養基補充有4500 g/l葡萄糖、具有10% FBS之丙酮酸鈉及GlutaMAX、分別為100 U/ml之青黴素-鏈黴素(PEST)、1x非必需胺基酸(NEAA)、10 μM Hepes及100 μg/ml潮黴素。在約80%鋪滿時用PBS洗滌細胞，使用稀釋於PBS中之1x胰蛋白酶/EDTA使細胞脫離燒瓶底部，重新懸浮於細胞培養基中並以約10000個細胞/孔平鋪於384孔板中之25 μL細胞培養基中。視情況，解凍經冷凍保存之細胞(冷凍並在-140℃下儲存於90%細胞培養基及10% DMSO中)，洗滌並如上文平鋪。然後在37℃及5% CO2下將細胞培育15 h至24 h，然後用來自所製備化合物板之經x200稀釋之含有3 μM乳胞素及測試化合物之新鮮培養基替代細胞培養基，得到0.5%最終DMSO濃度，且最高化合物濃度通常為25 μM。然後用測試化合物將細胞培育4 h至6 h，然後固定、洗滌並用NICD抗體(兔Notch 1(C-20))進行免疫染色。使用ImageXpress獲取細胞溶質/膜及細胞核螢光圖像並隨後分析細胞核及細胞溶質螢光比率。
通常藉由細胞核面積或細胞個數來分析化合物之潛在毒性作用。
結果
本發明之化合物之Aβ42釋放之典型IC50值係在約1 nM至約1000 nM範圍內。總Aβ及Notch釋放之典型IC50值係在約500 nM至約50000 nM範圍內。實例性化合物之生物學數據於下文表1中給出。
表1：本發明之化合物之Aβ42、總Aβ及Notch釋放之IC50值。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物 其中：R1選自氫、C1-3-烷基、-C(O)CH3、-CH2CH2OCH3、-C(O)N(CH3)2及-CH2CN；R2選自C2-4-烷基(視情況經一或多個獨立地選自氟及羥基之取代基取代)、苯基、5或6員雜芳基、C3-6-碳環基及C4-6-雜環基(其中該苯基、5或6員雜芳基、C3-6-碳環基及C4-6-雜環基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1-3-烷基及C1-3-烷氧基之取代基取代)；R3係包含至少一個氮原子之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基視情況經一或多個獨立地選自C1-3-烷基、氯、側氧基(oxo)、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHF2及-CH2F之取代基取代；R4係氫、甲氧基或氰基；R5係氫或氟；R6、R7及R8各獨立地選自氫及C1-3-烷基；或其醫藥上可接受之鹽；限制條件係該化合物不選自(R)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯(oxazepin)-8-胺；(R)-1-(8-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基胺基)-2-苯基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基)乙酮；(R)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(R)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；及(R)-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係氫、C1-3-烷基或-C(O)CH3。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係C2-4-烷基(視情況經一或多個氟取代基取代)、苯基(視情況經一或多個獨立地選自鹵素及C1-3-烷氧基之取代基取代)、5或6員雜芳基(視情況經一或多個獨立地選自鹵素及C1-3-烷基之取代基取代)、C4-6-雜環基或C3-4-碳環基(視情況經一或多個鹵素取代基取代)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係包含至少一個氮原子之6員雜芳基，或包含至少兩個雜原子且其中至少一個係氮之5員雜芳基，且其中該5或6員雜芳基視情況經C1-3-烷基或側氧基取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係甲氧基或氰基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係氫。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6、R7及R8各獨立地係氫或甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其選自由下列組成之群：4,6-二甲基-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；[6-甲氧基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；(2-甲氧基-2'-甲基-[3,4']聯吡啶-6-基)-[6-甲基-8-(2,2,2-三氟-乙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(R)-4-甲基-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(R)-4-甲基-N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；2-環丙基-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；2-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,6-二甲基-2-(四氫呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-胺；[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；2-(3,3-二氟環丁基)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；(R)-5-(2-甲氧基-6-(4-甲基-2-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基胺基)吡啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；6-[(2-乙基-4-甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基)胺基]-3-(4-甲基咪唑-1-基)吡啶-2-甲腈；(2R)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(2S)-N-[3-氟-6-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；3-(4-甲基咪唑-1-基)-6-[[(2S)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-基]胺基]吡啶-2-甲腈；(2R)-N-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4-甲基-2-苯基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；及N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其選自由下列組成之群：(+)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(-)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(+)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(-)-N-(6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(+)-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；(-)-[6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；(+)-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；(-)-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-[6-甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-胺；(+)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；(-)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺；(+)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(-)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；(-)-(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體1；(-)-(2S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-N-[6-甲氧基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4,5-二甲基-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺，異構體2；(-)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；及(+)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-3,4-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧氮呯-8-胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係(+)-[8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯-2-基]-[6-甲氧基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組合。
  12. 如請求項11之組合物，其另外包含至少一種認知增強劑、記憶增強劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑或非典型抗精神病劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防Aβ相關之病變。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防Aβ相關之病變，該等病變選自由下列組成之群：唐氏症候群(Down's syndrome)、β-類澱粉血管病、腦類澱粉血管病、遺傳性腦出血、與認知損傷相關之病症、MCI(「輕度認知損傷」)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、記憶喪失、與阿茲海默氏病相關之注意力缺乏症狀、與阿茲海默氏病相關之神經退化、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、進行性核上麻痹及皮質基底退化。
  16. 一種治療或預防哺乳動物Aβ相關病變之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種治療或預防哺乳動物Aβ相關病變之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種認知增強劑、記憶增強劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑或非典型抗精神病劑。
  18. 一種化合物，其係2-氯-8-(3-氟-2-氟甲基-丙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-9-氧雜-1,6-二氮雜-苯并環庚烯或其鹽。
  19. 一種如請求項18之化合物或其鹽之用途，其在式(I)化合物之製備中作為中間體。
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