CN103351410B - 1-二茂铁基-3-[（n-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮及其制备方法和应用 - Google Patents

1-二茂铁基-3-[（n-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮及其制备方法和应用，以1-甲酰基-2-取代苯并咪唑和乙酰基二茂铁为反应原料，以KF-Al2O3为催化剂，以乙醇为溶剂，进行反应，最终得到1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮。本发明采用了KF-Al2O3作为催化剂，因此，本发明反应时间短，且产率良好；另外，本发明操作简便、不会产生二次污染，符合工业生产的需要。同时，本发明的1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮化合物具有抗革兰氏菌的作用，能够在制备抗革兰氏菌药物中应用。

Description

1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮及其制备方法和应用。
背景技术
查尔酮，是合成黄酮类化合物的重要中间体，它对植物抵抗疾病、寄生虫等起重要作用。查尔酮的分子结构具有较大的柔性,能与不同的受体结合,因此其具有广泛的药理活性，如抗癌，抗肿瘤，抗炎等。近年来，作为重要有机合成中间体的二茂铁基查尔酮衍生物吸引了广泛科研工作者的兴趣，二茂铁基查尔酮通常是由乙酰基二茂铁与芳醛在乙醇中用常规加热方法制得，但这类方法普遍存在反应时间长、使用大量有机溶剂、后处理操作复杂等缺点。
发明内容
本发明提供了一种1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮及其制备方法和应用，该方法反应时间短，操作简便，产率良好，不会产生二次污染，符合工业生产的需要，所得产品能够在抗革兰氏菌药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明的1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮的结构式如下：
其中，R为甲基、乙基、丙基、苯氧亚甲基或萘氧亚甲基。
一种1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮的制备方法包括以下步骤：
1）向反应容器中加入Amol的乙酰基二茂铁、Bmol的1-甲酰基-2-取代苯并咪唑、Cmol的KF-Al2O3以及乙醇，然后混合均匀，再在回流条件下反应，反应过程中用TLC监测反应进程，直到TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，A:B:C=1:(1～2):(1～2)；
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮。
所述的步骤1）中加入的乙醇的质量浓度为95%，且加入量为DmL，D=(3000～5000)A。
所述的步骤1）回流反应是在带有回流冷凝器的微波炉中进行的。
所述的微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃。
所述的步骤1）中TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3，所述的步骤1）TLC检测出乙酰基二茂铁的原料点消失所需的时间为3～5min。
所述的步骤1）中1-甲酰基-2-取代苯并咪唑中的取代基为甲基、乙基、丙基、苯氧亚甲基或萘氧亚甲基。
所述的步骤2）中柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
1-二茂铁基-3-[（N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮在制备抗革兰氏菌药物中的应用。
所述的抗革兰氏菌药物为抗金黄色葡萄球菌药物、抗大肠杆菌药物或抗链球菌药物。
优选的，所述的步骤1）中反应器都是经过干燥处理的。
优选的，所述的步骤1）中A=0.001，B=0.0011，C=0.001，D=4ml。
本发明采用KF-Al2O3为催化剂，乙醇为溶剂，在微波辐射条件下使1-甲酰基-2-取代苯并咪唑和乙酰基二茂铁发生缩合反应，最终得到1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮化合物。由于本发明采用了KF-Al2O3作为催化剂，因此，本发明反应时间短，且产率良好；另外，本发明操作简便、不会产生二次污染，符合工业生产的需要。同时，本发明的1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮化合物具有抗革兰氏菌的作用，能够在制备抗革兰氏菌药物中应用。
进一步，本发明在微波炉中反应，反应只需3～5min，因此反应时间短。
附图说明
图1为本发明的反应方程式，其中，R为甲基，乙基，丙基，苯氧亚甲基或萘氧亚甲基。
具体实施方式
参见图1，本发明以1-甲酰基-2-取代苯并咪唑和乙酰基二茂铁为反应原料，以KF-Al2O3为催化剂，以质量分数为95％的乙醇为溶剂，进行微波辐射反应，最终得到1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下：
其中，R为甲基，乙基，丙基，苯氧亚甲基或萘氧亚甲基。
另外，本发明采用的1-甲酰基-2-取代苯并咪唑原料的制备方法参见申请号为：201310240208.6发明名称为“1-甲酰基-2-取代苯并咪唑及其制备方法和应用”，1-甲酰基-2-取代苯并咪唑原料的制备方法为：
1）向干燥的反应器中加入0.02mol的邻苯二胺、0.03mol的有机酸以及1.2mL质量浓度为36%的浓盐酸，然后回流反应，反应过程中通过TLC进行监测反应液，反应3h时，TLC检测出邻苯二胺的原料点消失，结束反应，得到反应混合物；将反应混合物冷却至室温，然后倒入烧杯中用质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液调节反应混合物的pH值至9-10，此时析出固体，将析出的固体抽滤，滤饼水洗至滤液呈中性，然后干燥，即得粉末状2-取代苯并咪唑；其中，步骤1）中TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；
2）向0.01mol的2-取代苯并咪唑中加入10mL的乙腈搅拌均匀，再加入2mL的甲酸回流反应，反应过程中通过TLC进行监测反应液，反应3h时，TLC检测出2-甲基苯并咪唑的原料点消失，结束反应，将回流反应的装置改换成减压蒸馏装置将得到的反应液蒸干，得固体；将固体转移至蒸发皿中，加入少量乙醇，用玻璃棒搅拌至干，使乙醇带走固体中的残余溶剂，得到1-甲酰基-2-取代基苯并咪唑；其中，步骤2）中TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3。
当有机酸为乙酸、丙酸、正丁酸、苯氧乙酸或萘氧乙酸时，上述方法得到的产品为对应为1-甲酰基-2-甲基苯并咪唑、1-甲酰基-2-乙基苯并咪唑、1-甲酰基-2-丙基苯并咪唑、1-甲酰基-2-苯氧亚甲基苯并咪唑以及1-甲酰基-2-萘氧亚甲基苯并咪唑。
表1给出了本发明制备出的一系列1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮的化学结构式及相应的化学命名。
表11-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮的化学结构式及相应的化学命名
下面结合实施例对本发明1-二茂铁基-3-[N-（2-取代苯并咪唑基）]-2-丙烯-1-酮的制备方法进行说明。
实施例1：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.0011mol的1-甲酰基-2-甲基苯并咪唑以及0.001mol的KF-Al2O3，再加入3mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到的反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应3min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为74％，m.p.:145-147℃；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
IR(KBr压片，ν/cm-1)：3100，3023，1890，1667，1645，1575，1435，1254，1089，819，742。
1HNMR(DMSO，400M，TMS内标，δ：ppm)：1.35(s,3H,CH3)；2.97(m,2H,CH2)；4.54(s,2H,C5H4)；4.69(s,5H,C5H5)；5.02(s,2H,C5H4)；6.59(d,1H,CH=)；6.73(d,1H,=CH)；7.67～7.81(m,4H,Ar-H)。
元素分析(%)：C21H18N2OFe理论值（实测值）：C，68.17（68.13）；H，4.87（4.90）；N，7.59（7.57）。
实施例2：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.0011mol的1-甲酰基-2-乙基苯并咪唑以及0.001mol的KF-Al2O3，再加入4mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应3min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-乙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为71％，m.p.:139-142℃；；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
IR(KBr压片，ν/cm-1)：3093，2922，2856，1631，1584，1451，1370，1091，821，742．
1HNMR(DMSO，400M，TMS内标，δ：ppm)：1.37(t，3H,-CH3)；2.95（m,2H,-CH2-）；4.50(s,2H,C5H4)；4.64(s,5H,C5H5)；4.95(s,2H,C5H4)；6.61(d,1H,CH=)；6.73(d,1H,=CH)；7.68～7.79(m,4H,Ar-H)．
元素分析(%)：C22H20N2OFe理论值（实测值）：C，68.74（68.77）；H，5.28（5.25）；N，7.31（7.29）。
实施例3：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.0011mol的1-甲酰基-2-丙基苯并咪唑以及0.001mol的KF-Al2O3，再加入5mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应4min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-丙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为71％，m.p.:145-149℃；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
IR(KBr压片，ν/cm-1)：3089，2715，1720，1645，1600，1320，823，740。
1HNMR(DMSO，400M，TMS内标，δ：ppm)：1.03(t,3H,CH3)；1.83(m,2H,CH2)；2.39(t,3H,CH2)；4.48(s,2H,C5H4)；4.66(s,5H,C5H5)；4.93(s,2H,C5H4)；6.63(d,1H,CH=)；6.77(d,1H,=CH)；7.69～7.81(m,4H,Ar-H)。
元素分析(%)：C23H22N2OFe理论值（实测值）：C，69.39（69.36）；H，5.54（5.57）；N，7.01（7.03）。
实施例4：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.0011mol的1-甲酰基-2-苯氧亚甲基苯并咪唑以及0.001mol的KF-Al2O3，再加入4mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应4min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3。
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-苯氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为79％，m.p.:151-153℃；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
IR(KBr压片，ν/cm-1)：3045，2800，1720，1648，1489，1441，1067，1017，827，739。
1HNMR(DMSO，400M，TMS内标，δ：ppm)：4.51(s,2H,C5H4)；4.65(s,5H,C5H5)；4.79(s,2H,-O-CH2)；4.94(s,2H,C5H4)；6.60(d,1H,CH=)；6.73(d,1H,=CH)；7.24(s,5H,Ph-)；7.7～7.86(m,4H,Ar-H)．
元素分析(%)：C27H22N2O2Fe理论值（实测值）：C，70.19（70.15）；H，4.82（4.80）；N，6.03（6.06）。
实施例5：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.0011mol的1-甲酰基-2-萘氧亚甲基苯并咪唑以及0.001mol的KF-Al2O3，再加入5mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到的反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应5min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-萘氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为77％，m.p.:155-159℃；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
IR(KBr压片，ν/cm-1)：3093，2724，1606，1536，1412，1338，1264，1187，1108，1027，827，745。
1HNMR(DMSO，400M，TMS内标，δ：ppm)：4.50(s,2H,C5H4)；4.64(s,5H,C5H5)；4.80(s,2H,-O-CH2)；4.95(s,2H,C5H4)；6.59(d,1H,CH=)；6.74(d,1H,=CH)；7.2～8.0(m,11H,Ar-H)。
元素分析(%)：C31H24N2O2Fe理论值（实测值）：C，72.70（72.67）；H，4.75（4.72）；N，5.49（5.47）。
实施例6：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.001mol的1-甲酰基-2-苯氧亚甲基苯并咪唑以及0.0015mol的KF-Al2O3，再加入4mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应5min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3。
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-苯氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为78％，m.p.:151-153℃；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
实施例7：
1）向干燥的反应容器中加入0.001mol的乙酰基二茂铁、0.002mol的1-甲酰基-2-丙基苯并咪唑以及0.002mol的KF-Al2O3，再加入5mL质量浓度为95％的乙醇，然后混合均匀，得到反应体系；将装有反应体系的反应容器置于带有回流冷凝器的微波炉中进行反应，设置微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃，反应过程中用TLC监测反应进程，反应5min，此时TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3；
2）将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得红色固体产品，即为1-二茂铁基-3-[N-(2-丙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，产率为71％，m.p.:145-149℃；其中，柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
抑菌试验：
本实验所采用的菌种为革兰氏菌，具体选择：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌，培养基为琼脂培养基。
实验过程：
1）实验对象溶液的配制：以DMSO（二甲基亚砜）为溶剂，将上述实施例1-5合成的1-二茂铁基-3-[N-(2-甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-乙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-丙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-苯氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-萘氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮分别成配制浓度为1.0mmol/L的溶液，备用；
2）用无菌接种环取经过卵育16～18h的新鲜菌液，用密划线法分别接种在琼脂为4mm厚的平皿上，将直径为24mm的消毒滤纸片放入备好的溶液内，浸泡12h后，取出放入平皿中，在37℃的培养箱中培养24h，再取出培养皿观察并记录抑菌圈的大小。
3）空白对照试验：将直径为24mm的消毒滤纸片放入盛有DMSO的溶液中，浸泡12h后，取出放入已接种细菌的平皿中，在37℃培养箱中培养24h后，取出培养皿观察并记录抑菌圈的大小（实验结果见表1）。
表1抑菌活性实验结果表
实验数据表明，本发明合成出的1-二茂铁基-3-[N-(2-甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-乙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-丙基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-苯氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮、1-二茂铁基-3-[N-(2-萘氧亚甲基苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮对选定的革兰氏菌有一定的抑制作用，证明其具有生理活性，如能通过进一步的研究，将有可能应用于医药领域。
本发明提供了一种简便的制备1-二茂铁基-3-[N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮的方法，该方法的实验过程简便，在微波辐射下进行反应，因此反应时间短，且后处理简单，产率较高，符合工业生产的需要。

Claims (6)

1.1-二茂铁基-3-[(N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮，其特征在于，该化合物的结构式如下：
其中，R为甲基、乙基、丙基、苯氧亚甲基或萘氧亚甲基。
2.一种1-二茂铁基-3-[(N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向反应容器中加入Amol的乙酰基二茂铁、Bmol的1-甲酰基-2-取代苯并咪唑、Cmol的KF-Al2O3以及乙醇，然后混合均匀，再在回流条件下反应，反应过程中用TLC监测反应进程，直到TLC监测出乙酰基二茂铁的原料点消失，停止反应；其中，A:B:C＝1:(1～2):(1～2)；
2)将反应混合物挥发至干，得黑褐色残渣，然后采用柱层析对黑褐色残渣进行分离提纯，干燥后得1-二茂铁基-3-[N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮；
所述的步骤1)中加入的乙醇的质量浓度为95％，且加入量为DmL，D＝(3000～5000)A；
所述的步骤1)中1-甲酰基-2-取代苯并咪唑中的取代基为甲基、乙基、丙基、苯氧亚甲基或萘氧亚甲基；
所述的步骤1)回流反应是在带有回流冷凝器的微波炉中进行的；
所述的微波炉的微波辐射功率为140W，反应温度为80℃。
3.根据权利要求2所述的1-二茂铁基-3-[(N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中TLC的展开剂是由乙酸乙酯和石油醚混合而成的，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3，所述的步骤1)TLC检测出乙酰基二茂铁的原料点消失所需的时间为3～5min。
4.根据权利要求2中所述的1-二茂铁基-3-[(N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中柱层析所采用的洗脱剂为体积比是1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
5.一种如权利要求2所述方法制备的1-二茂铁基-3-[(N-(2-取代苯并咪唑基)]-2-丙烯-1-酮在制备抗革兰氏菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗革兰氏菌药物为抗金黄色葡萄球菌药物、抗大肠杆菌药物或抗链球菌药物。
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