CN103319430A - 蒎烷基异噁唑啉类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蒎烷基异噁唑啉类化合物及其合成方法和应用。该蒎烷基异噁唑啉类化合物,先以(-)-α-蒎烯为原料,经选择性氧化得到(+)-2-羟基-3-蒎酮;再取(+)-2-羟基-3-蒎酮再与芳香醛进行羟醛缩合,得到4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮;然后在催化剂作用下,4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮与盐酸羟胺进行环化,即可。本发明的蒎烷基异噁唑啉类化合物,具有高效杀菌、抑菌活性的化合物,以克服天然杀菌、抑菌剂所存在的来源少、价格高的缺点,对真菌、细菌具有很好的抑制活性能力。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种蒎烷基异噁唑啉类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
长期以来,广泛应用的化学杀菌抑菌剂主要是有机酸及其盐类,如苯甲酸及其钠盐,山梨酸及其钠、钾盐,丙酸及其钠、钙盐等。它们都对细菌和霉菌有很强的抑制作用,但其毒性都较高,有些品种如苯甲酸钠等被世界卫生组织禁止使用。由于目前大部分合成的抑菌、杀菌剂或多或少存在合成路线长、价格高或者对环境、人或者动植物等可能带来多方面的不良影响而引起人们的普遍关注。为了克服合成抑菌、杀菌剂所存在的不足,人们把研究的目光转向生物质资源的开发与利用,因为生物质资源是生物活性化合物的天然宝库,而且也取得了一定的进展,人们已经从植物、微生物中提取得到一些抗真菌、细菌、病毒、线虫、杀虫、除草等活性物质,从植物中探寻性的活性先导物或通过类推合成或生物合理设计新药物的开发成为农药和药物化学和毒理学研究的热点。然而,直接从植物资源中分离具有良好抑菌、杀菌活性化合物存在来源少或者活性小、价格昂贵等而难于广泛推广使用等诸多缺点。
异噁唑啉类化合物是一类具有诸多生物活性的芳杂环化合物,在医药和农药领域的研究和应用极其广泛,如天然蝇蕈醇是含异噁唑啉环骨架的化合物,具有抗癌、抗菌及安神功能。由于天然异噁唑啉类化合物存在种类少且含量低,合成化合物得到快速发展。如合成的5,6-二氢-4H-环戊烷并异噁唑-3-胺是一种广谱性杀菌剂,对真菌和细菌均有很好的杀菌和抑菌效果,可用于涂料、高分子乳液、金属切削液、洗涤剂、化妆品、胶黏剂以及塑料制品等领域,Barbachyn等设计合成了含有异噁唑啉母核的系列化合物,通过活性筛选发现部分物质有比利奈唑胺更好的抗菌活性和良好的药代性质。磺胺甲基异恶唑则具有抗菌谱广,抗菌作用强,对大多数革兰阳性及阴性菌均有抑菌作用,适用于呼吸系统、泌尿系统及肠道感染等,能阻碍细菌生长,对葡萄球菌及大肠杆菌作用特别强,用作饲料添加剂对禽霍乱效果好。
发明内容
发明目的:针对现有技术中存在的不足,本发明的目的是提供一种蒎烷基异噁唑啉类化合物,能够满足抑制真菌、细菌的使用需求。本发明的另一目的是提供上述蒎烷基异噁唑啉类化合物的合成方法。本发明还有一目的是提供上述蒎烷基异噁唑啉类化合物的在抑制真菌、细菌的应用。
技术方案:为了实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为:
蒎烷基异噁唑啉类化合物,结构通式如下:
式中,Ar为苯基、对氯苯基、对甲基苯基、呋喃基等芳香烃基。
所述的蒎烷基异噁唑啉类化合物,包括化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4),具体如下:
化合物(1):3,3a,4,5,6,7-六氢-3-苯基-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯并异噁唑,结构式如下:
化合物(2):3,3a,4,5,6,7-六氢-3-(4′-氯苯基)-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯并异噁唑,结构式如下:
化合物(3):3,3a,4,5,6,7-六氢-3-(4′-甲基苯基)-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯异噁唑,结构式如下:
化合物(4):3,3a,4,5,6,7-六氢-3-(2′-呋喃基)-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯异噁唑,结构式如下:
一种蒎烷基异噁唑啉类化合物的合成方法:先以(-)-α-蒎烯为原料,经选择性氧化得到(+)-2-羟基-3-蒎酮;再取(+)-2-羟基-3-蒎酮再与芳香醛进行羟醛缩合,得到4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮;然后在催化剂作用下,4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮与盐酸羟胺进行环化,即可得到蒎烷基异噁唑啉类化合物。具体反应式为:
蒎烷基异噁唑啉类化合物的合成方法的具体制备过程如下:
1)在配有搅拌器、温度计和加料漏斗的500mL三口烧瓶中,依次加入(-)-α-蒎烯13.60g,丙酮110mL和去离子水12mL,冰浴冷却至0~5℃,分批加入31.61g充分碾细的高锰酸钾(1.5~2h内加完,控制反应体系温度,防止温度过高冲料),在室温下继续反应6h(GC跟踪监测);反应结束后,用砂芯漏斗过滤,再用丙酮(10mL×3)洗涤固体残渣。用旋转浓缩仪回收丙酮,剩余物中加入30mL乙酸乙酯,用饱和食盐水洗涤至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后,再减压蒸馏,收集120~122℃/2.66kPa馏分,得到12.72g无色固体,产率75.6%,纯度为98.3%(GC);
2)将(+)-2-羟基-3-蒎酮、芳香醛、溶剂和碱性催化剂依次加入配有搅拌器、温度计和冷凝器的三口烧瓶中,控温反应(GC跟踪监测);反应液中加入去离子水,用乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗至中性,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物,再经乙酸乙酯/石油醚重结晶得到4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物;
3)将4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮、盐酸羟胺、溶剂和碱性催化剂依次加入配有温度计、搅拌器和冷凝器的三口烧瓶中,控温反应(GC跟踪监测)。反应结束后,反应液中加入饱和食盐水,用乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到黄色粘稠粗产物。粗产物加少量乙酸乙酯溶解,放置长出晶体,向其中加入适量的环己烷,搅拌洗涤,抽滤即得晶体产物。
所述的蒎烷基异噁唑啉类化合物在制备真菌、细菌的杀菌剂或抑菌剂中的应用。
有益效果:与现有技术相比,本发明的优点包括:在众多天然提取物中,作为松节油主要成分的α-蒎烯是其中最为丰富的一种单萜类化合物,利用α-蒎烯特有的手性结构合成手性蒎烷基异噁唑啉类化合物,筛选具有高效杀菌、抑菌活性的化合物,以克服天然杀菌、抑菌剂所存在的来源少、价格高的缺点。本发明的合成方法,即通过氧化(-)-α-蒎烯得到(+)-2-羟基-3-蒎酮,(+)-2-羟基-3-蒎酮再与芳醛反应生成4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮,4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮再与盐酸羟胺进行环化得到手性蒎烷基异噁唑啉类化合物。手性蒎烷基异噁唑啉类化合物对白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)、大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)等具有很好的抑制活性能力。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,在阅读了本发明之后,本领域技术人员对本发明的各种等同形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
以下实施例中,中间体和产物的纯度以气相色谱方法测定,采用Agilent7890A气相色谱仪;EI-MS用美国Agilent5975C质谱仪。红外光谱(IR)采用美国Nicolet380FT-IR红外光谱仪测定。核磁共振谱(NMR)采用Bruker AV500Hz核磁共振仪测定。薄层色谱用硅胶板采用德国Baker-flex Silica gel IB-F商品硅胶板。旋光度采用上海光学仪器厂生产的WZZ-2S型自动旋光仪测定。柱层析用硅胶为青岛海洋化工厂生产。
实施例1 (+)-2-羟基-3-蒎酮的制备
本实施例中,(+)-2-羟基-3-蒎酮的制备,参照文献[(-)-α-蒎烯选择性氧化合成(+)-2-羟基-3-蒎酮的研究,生物质化学工程,2012,46(6):0-34]中公开的方法进行。所制备的(+)-2-羟基-3-蒎酮,为无色透明固体,产率75.6%,纯度为98.3%(GC)。分子式C10H16O2;m.p.38.1~39.0℃; 1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:0.74(s,3H,9-CH3),1.22(s,3H,8-CH3),1.23(s,3H,10-CH3),1.58(d,J=11.0Hz,1H,7α-CH),1.94~1.98(m,2H,7β-CH,4α-CH),2.27~2.29(m,1H,5-CH),2.46(s,2H,1-CH,4β-CH),3.02(s,1H,OH);13CNMR(CDCl3,500MHz)δ:22.5,24.8,27.0,28.1,38.1,38.9,42.7,49.6,76.6,213.6;FT-IR(KBr)ν:3449(νO—H),2975(νasC —H,CH3),2917(νasC—H,CH2),2872(νsC—H,CH3),1716(νC=O),1472(δsC —H,CH2),1370(δsC—H,CH3),1326(δC—O),1165(νasC—O,C-OH)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):168(M+,3),153(M+-CH3,1),150(M+-H2O,1),140(M+-CO,3),125(M+-CO-CH3,14),111(19),99(100),83(11),81(14),71(99),55(15)。
实施例2 4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮的制备
4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮的制备,参照文献[4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物的合成及其紫外吸收特征研究。有机化学,2012,32(12):2287-2293]中公开的方法进行。
合成的4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮的母体骨架碳原子编号如下式所示。
(1)4-苯亚甲基-2-羟基-3-蒎酮的制备
在配有氮气保护装置、温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入1.68g2-羟基-3-蒎酮,1.27g苯甲醛,10mL叔丁醇,在电磁搅拌下加入0.44g叔丁醇钾(醛酮总质量的15%)后,升温至70℃反应4h,2-羟基-3-蒎酮转化率达97.9%,选择性达97.5%(GC跟踪监测)。冷却后,反应液中加入30mL饱和食盐水,用60mL乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到红棕色粘稠物。粗产物经10mL乙酸乙酯/20mL石油醚重结晶得1.88g无色透明晶体,产率73.4%,纯度为99.5%(GC)。
产品表征:m.p.103.5~104.5℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.85(s,3H,9-CH3),1.39(s,3H,8-CH3),1.40(s,3H,10-CH3),1.83(d,J=10.5Hz,1H,7α-CH),2.11(t,J=6.1Hz,1H,7β-CH),2.52~2.56(m,1H,1-CH),3.28(t,J=6.1Hz,1H,5-CH),5.37(s,1H,OH);苯基:7.34~7.36(m,3H,3',4',5'-CH),7.42(d,J=7.3Hz,2H,2',6'-CH),7.50(s,1H,11-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:23.74,25.09,26.80,28.28,39.50,42.71,50.50,74.68,128.25,128.47,129.24,131.74,134.94,140.81,201.24;FT-IR(KBr)ν:3474(νO—H),2974(νasC—H,CH3),2914(νasC—H,CH2),2866(νsC—H,CH2),1697(νC=O),1613(νC=C),1493,1469(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1050,1011(τC— H,苯环C—H面内弯曲振动),838,696(τC—H,苯环C—H面外弯曲振动)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):256(M+,10),238(M+-H2O,7),223(M+-H2O-CH3,3),213(M+-C3H7,29),187(13),157(26),129(40),115(27),99(100),91(37),77(14),65(6),55(7)。
(2)4-(4′-氯苯亚甲基)-2-羟基-3-蒎酮的合成
在配有氮气保护装置、温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入1.68g2-羟基-3-蒎酮,1.69g对氯苯甲醛,10mL20%NaOH溶液。在电磁搅拌下70℃反应3h,2-羟基-3-蒎酮转化率达98.9%,选择性达97.8%(GC跟踪监测)。冷却后,反应液中加入30mL饱和食盐水,用60mL乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到黄色粘稠物。粗产物经10mL乙酸乙酯/20mL石油醚重结晶得2.17g无色透明晶体,产率74.6%,纯度为99.7%(GC)。
产品表征:m.p.103.9~105.0℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.83(s,3H,9-CH3),1.37(s,3H,8-CH3),1.38(s,3H,10-CH3),1.83(d,J=10.55Hz,1H,7α-CH),2.10(t,J=6.1Hz,1H,7β-CH),2.51~2.56(m,1H,1-CH),3.22(t,J=6.1Hz,1H,5-CH),5.39(s,1H,OH),7.36(d,J=8.45Hz,2H,3',5'-CH);苯基:7.44(d,J=8.2Hz,2H,2',6'-CH),7.46(s,1H,11-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:23.70,25.05,26.76,28.20,39.50,42.70,50.46,74.65,128.48,130.41,130.99,132.89,133.80,141.38,201.07;FT-IR(KBr)ν:3468(νO—H),2973(νasC—H,CH3),2917(νasC—H,CH2),2866(νsC—H,CH2),1698(νC=O),1615(νC=C),1488(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1094(νC—Cl),1051,1012(τC—H,苯环C—H面内弯曲振动),840(τC—H,苯环C—H面外弯曲振动),800cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):290(M+,7),272(4),247(21),234(3),221(13),191(17),165(11),141(10),127(20),99(100),81(7),77(6),55(6)。
(3)4-(4′-甲基苯亚甲基)-2-羟基-3-蒎酮的合成
在配有氮气保护装置、温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入1.68g2-羟基-3-蒎酮,1.44g对甲基苯甲醛,10mL叔丁醇,在电磁搅拌下加入0.31g(醛酮总质量的10%)叔丁醇钾后,升温至70℃反应3h,2-羟基-3-蒎酮转化率达99.3%,选择性达98.2%(GC跟踪监测)。冷却后,反应液中加入30mL饱和食盐水,用60mL乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到红棕色粘稠物。粗产物经10mL乙酸乙酯/20mL石油醚重结晶得2.12g无色透明晶体,产率78.4%,纯度为99.0%(GC)。
产品表征:m.p.125.8~126.3℃, 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.83(s,3H,9-CH3),1.38(s,3H,8-CH3),1.39(s,3H,10-CH3),1.83(d,J=10.45Hz,1H,7α-CH),2.10(t,J=6.1Hz,1H,7β-CH),2.51~2.55(m,1H,1-CH),3.29(t,J=6.1Hz,1H,5-CH),5.35(s,1H,OH);苯基:2.32(s,3H,ArCH3),7.20~7.25(m,4H,2',3',5',6'-CH),7.47(s,1H,11-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:20.79,23.71,25.10,26.83,28.29,39.50,42.73,50.53,74.68,129.06,129.25,131.82,132.08,137.92,140.16,201.20;FT-IR(KBr)ν:3474(νO—H),2975(νasC— H,CH3),2920(νasC—H,CH2),2869(νsC—H,CH2),1697(νC=O),1611(νC=C),1509,1469(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1052,1011(τC—H,苯环C—H面内弯曲振动),841(τC—H,苯环C—H面外弯曲振动),811cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):270(M+,11),252(M+-H2O,6),237(4),227(29),212(9),201(21),199(6),185(5),171(38),165(8),157(14),143(31),141(20),129(25),115(23),105(32),99(100),91(12),79(12),65(6)。
(4)4-(呋喃-2′-亚甲基)-2-羟基-3-蒎酮的合成
在配有氮气保护装置、温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入1.68g2-羟基-3-蒎酮,1.06g糠醛,10mL无水乙醇,在电磁搅拌下加入0.27g(醛酮总质量的10%)乙醇钠后,常温(20±5℃)下反应1h,2-羟基-3-蒎酮转化率达99.8%,选择性达97.2%(GC跟踪监测),反应液加入10mL10%稀盐酸溶液和30mL饱和食盐水,再用60mL乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到黑色粘稠物。粗产物经10mL乙酸乙酯/20mL石油醚多次重结晶得1.04g浅红色透明晶体,产率42.3%,纯度为100.0%(GC)。
产品表征:m.p.97.3~97.5℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.79(s,3H,9-CH3),1.37(s,3H,8-CH3),1.42(s,3H,10-CH3),1.82(d,J=10.55Hz,1H,7α-CH),2.09(t,J=6.1Hz,1H,7β-CH),2.53~2.58(m,1H,1-CH),3.72(t,J=6.15Hz,1H,5-CH),5.33(s,1H,OH);呋喃基:6.59(dd,J=3.45,1.80Hz,1H,4'-CH),6.86(d,J=3.4Hz,1H,5'-CH),7.19(s,1H,11-CH),7.79(d,J=1.65Hz,1H,3'-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:23.77,25.09,26.99,28.13,39.43,43.42,50.56,74.67,112.24,116.69,118.26,137.23,144.90,151.13,201.04;FT-IR(KBr)ν:3470(νO—H),3119(ν=C—H),2975(νasC—H,CH3),2931(νasC—H,CH2),2919(νsC—H,CH3),2870(νsC—H,CH2),1693(νC=O),1607(νC=C),1548,1472(νC=C,呋喃环C=C环伸缩振动),1053,1011(τC —H,呋喃环C—H面内弯曲振动),745(τC—H,呋喃环C—H面外弯曲振动)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):246(M+,23),228(10),213(3),203(46),188(12),177(46),159(11),147(44),133(8),119(16),99(100),81(33),77(16),65(18),55(15)。
实施例3 蒎烷基异噁唑啉类化合物的制备
合成的蒎烷基异噁唑啉类化合物的母体骨架碳原子编号如下式所示。
(1)化合物(1)3,3a,4,5,6,7-六氢-3-苯基-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯并异噁唑的制备:
在配有温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入0.64g4-苯亚甲基-2-羟基-3-蒎酮,0.35g盐酸羟胺,10mL无水乙醇,电磁搅拌下加入5mL20%NaOH溶液后,升温至60℃反应1~2h,4-苯亚甲基-2-羟基-3-蒎酮转化率98.2%(GC跟踪监测)。冷却后,反应液中加入30mL饱和食盐水,用60mL乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到黄色粘稠粗产物。粗产物加少量乙酸乙酯溶解,放置5天长出晶体,向其中加入适量的环己烷,搅拌洗涤,抽滤即得白色针状晶体产物,产率71.5%,纯度为99.6%(GC)。
产品表征:m.p.56.8~58.3℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.70(s,3H,10-CH3),1.00(s,3H,9-CH3),1.35(s,3H,11-CH3),1.53(t,J=6.05Hz,1H,4-CH),1.88(d,J=10.75Hz,1H,8α-CH),1.99(t,J=6.1Hz,1H,8β-CH),2.36~2.40(m,1H,6-CH),2.45(d,J=9.65Hz,1H,3a-CH),3.63(d,J=9.65Hz,1H,3-CH),5.43(s,1H,O-H);苯基:7.22~7.31(m,5H,2′,3′,4′,5′,6′-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:23.16,24.49,26.59,26.93,38.94,40.00,46.25,50.83,52.74,75.12,127.03,127.61,127.62,136.47,213.00;FT-IR(KBr)ν:3442(νO—H),2972(νasC—H,CH3),2920(νasC—H,CH2),2869(νsC—H,CH2),1706(νC=N),1496,1476,1450(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1093,1043,765,726(νN—O),704(τC—H,苯环C—H面外弯曲振动)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):253(M+—H2O,62),252(29),239(14),238(79),224(9),212(14),211(48),210(100),196(4),185(12),171(21),170(52),156(26),144(20),143(22),135(17),134(28),130(32),129(46),128(16),117(17),116(13),115(17),107(20),106(24),105(18),91(46),90(56),89(81),79(20),77(35),67(24),65(14),53(16),51(14)。
(2)化合物(2)3,3a,4,5,6,7-六氢-3-(4′-氯苯基)-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯异噁唑的制备:
在配有温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入0.73g4-(4′-氯苯亚甲基)-2-羟基-3-蒎酮,0.26g盐酸羟胺,10mL无水乙醇,电磁搅拌下加入5mL20%NaOH溶液后,升温至60℃反应1~2h(GC跟踪监测)。得到白色针状晶体产物,产率74.6%,纯度为99.2%(GC)。
产品表征:m.p.143.9~144.8℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.72(s,3H,10-CH3),1.03(s,3H,9-CH3),1.36(s,3H,11-CH3),1.51(t,J=6.05Hz,1H,4-CH),1.91(d,J=10.75Hz,1H,8α-CH),2.01(t,J=6.1Hz,1H,8β-CH),2.38~2.42(m,1H,6-CH),2.53(d,J=9.55Hz,1H,3a-CH),3.66(d,J=9.65Hz,1H,3-CH),5.45(s,1H,O-H);苯基:7.29~7.35(m,5H,2′,3′,5′,6′-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:23.10,24.44,26.57,26.86,38.91,40.00,45.46,50.81,52.74,75.06,127.63,129.33,131.63,135.57,212.68;FT-IR(KBr)ν:3442(νO—H),2971(νasC—H,CH3),2923(νasC—H,CH2),2872(νsC—H,CH2),1707(νC=N),1492,1473(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1091,1042,841(τC—H,苯环C—H面外弯曲振动),758,742(νN—O)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):287(M+—H2O,23),286(10),274(11),272(33),258(5),246(18),245(19),244(42),219(5),205(11),204(22),190(13),177(5),170(9),164(10),155(8),154(9),143(30),142(11),135(9),134(15),128(13),127(10),125(16),124(14),115(11),109(13),107(11),91(13),89(100),79(13),77(20),67(18),63(18),53(17),51(9)。
(3)化合物(3)3,3a,4,5,6,7-六氢-3-(4′-甲基苯基)-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯异噁唑的制备:
在配有温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入0.68g4-(4′-甲基苯亚甲基)-2-羟基-3-蒎酮,0.21g盐酸羟胺,10mL无水乙醇,电磁搅拌下加入5mL20%NaOH溶液后,升温至60℃反应1~2h(GC跟踪监测)。得到白色针状晶体产物,产率69.8%,纯度为99.3%(GC)。
产品表征:m.p.130.9~131.4℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.69(s,3H,10-CH3),0.99(s,3H,9-CH3),1.34(s,3H,11-CH3),1.53(t,J=6.05Hz,1H,4-CH),1.88(d,J=10.7Hz,1H,8α-CH),1.98(t,J=6.05Hz,1H,8β-CH),2.34~2.38(m,2H,6,3a-CH),3.57(d,J=9.7Hz,1H,3-CH),5.40(s,1H,O-H);苯基:2.25(s,3H,Ar-CH3),7.07(d,J=8.0Hz,2H,3′,5′-CH),7.13(d,J=7.95Hz,2H,2′,6′-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:20.64,23.10,24.45,26.59,26.88,38.91,39.66,46.16,50.85,52.71,75.05,127.46,128.22,133.42,135.95,213.02;FT-IR(KBr)ν:3439(νO—H),2973(νasC—H,CH3),2922(νasC—H,CH2),2872(νsC—H,CH2),1706(νC=N),1517,1472(νC=C,苯环C=C环伸缩振动),1092,1043,839(τC—H,苯环C—H面外弯曲振动),756,733(νN—O)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):267(M+—H2O,48),266(22),253(11),252(58),238(8),226(12),225(36),224(79),210(5),199(9),198(5),185(18),184(44),171(11),170(57),158(13),157(18),144(32),143(60),135(16),134(22),130(18),129(13),128(23),120(21),119(14),118(20),109(25),107(20),105(51),104(43),103(100),93(11),91(50),79(33),78(99),77(87),67(35),65(31),54(25),53(34),51(24)。
(4)化合物(4)3,3a,4,5,6,7-六氢-3-(2′-呋喃基)-5,5,7-三甲基-7-羟基-4,6-亚甲基桥-2,1-苯异噁唑的制备:
在配有温度计和冷凝器的50mL三口烧瓶中,依次加入0.68g化合物4-(呋喃-2′-亚甲基)-2-羟基-3-蒎酮,0.87g盐酸羟胺,10mL无水乙醇,电磁搅拌下加入5mL20%NaOH溶液后,升温至70℃反应2~3h(GC跟踪监测)。得到浅红色晶体,产率56.4%,纯度为99.5%(GC)。
产品表征:m.p.125.1~125.6℃; 1HNMR(DMSO,500MHz)δ:蒎烷基:0.72(s,3H,10-CH3),1.26(s,3H,9-CH3),1.32(s,3H,11-CH3),1.66(t,J=6.0Hz,1H,4-CH),1.84(d,J=10.8Hz,1H,8α-CH),2.01(t,J=6.1Hz,1H,8β-CH),2.39~2.43(m,1H,6-CH),2.60(d,J=10.2Hz,1H,3a-CH),3.48(d,J=10.2Hz,1H,3-CH),5.42(s,1H,OH);呋喃基:6.17(d,J=2.6Hz,1H,4′-CH),6.39(s,1H,5′-CH),7.56(s,1H,3′-CH);13CNMR(DMSO,500MHz)δ:22.87,24.51,26.53,26.87,38.88,40.64,40.75,50.75,51.88,75.06,107.51,110.39,142.44,151.17,212.60;FT-IR(KBr)ν:3423(νO—H),2971(νasC—H,CH3),2923(νasC—H,CH2),2869(νsC—H,CH2),1709(νC=N),1505,1472(νC=C,呋喃环C=C环伸缩振动),1094,1050,1011(τC—H,呋喃环C—H面内弯曲振动),774(τC—H,呋喃环C—H面外弯曲振动),736(νN—O)cm-1;EI-MS(70eV)m/z(%):243(M+—H2O,24),242(11),228(26),214(5),201(25),200(43),186(4),184(6),175(15),174(8),161(12),160(14),148(7),147(8),146(23),134(25),133(18),132(19),121(12),120(9),119(9),117(10),109(24),107(22),106(17),105(21),96(14),95(12),94(15),93(13),91(26),82(14),81(37),80(36),79(31),78(12),77(29),67(32),66(10),65(18),55(16),54(20),53(33),52(100),51(40)。
实施例4 抑菌试验
1)供试菌种
白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)、大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)均由商业途径购得。
2)培养基的制备
真菌培养用马铃薯葡萄糖琼胶培养基(PDA培养基)的制备:称取200g洗净并去皮的马铃薯丁置于1000mL水中,煮沸30min后,用4层纱布过滤,再加入20.0g葡萄糖和18.0g琼脂,加热融化后再补足水至1000mL,分装于三角瓶中,分别塞上棉花塞,在121℃下灭菌20min后备用。
细菌培养用牛肉膏蛋白胨培养基(NA培养基)的制备:称取5.0g牛肉膏、10.0g蛋白胨、1.0g葡萄糖、5.0g氯化钠和18.0g琼脂加入到1000mL水中,加热溶解,用10%NaOH溶液调节pH至7.0~7.2,本实验省略过滤,分装于三角瓶中,分别塞上棉花塞,在121℃下灭菌20min后备用。
3)菌悬液的制备
将测试用细菌和真菌分别接种于无菌的NA和PDA平板培养基上。细菌于35℃下培养24h;真菌于28℃下培养72h。用接种针分别挑取少许已活化的菌体置于装有无菌生理盐水的试管中,振荡摇匀,制成一系列106~107CFU/mL的菌悬液。
4)最低抑菌浓度(MIC)测定
最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)采用二倍稀释法测定。先将第2孔到第12孔加入75μL无菌水,再将待测化合物和阳性对照品酮康唑及卡那霉素分别用DMSO配成500μg/mL的溶液150μL加到第1个孔,在96孔分析板上进行二倍稀释,从第1到第12孔配成一系列的浓度梯度(500μg/mL~0.244μg/mL),每孔含75μL溶液,以纯的DMSO作为参照。然后向每个孔中加入75μL预先配好的菌悬液,充分摇匀。最后将96孔分析板在30℃下培养,细菌培养24h,真菌培养48h后观察,以不产生混浊的最低浓度的孔对应的浓度作为该样品对该测试菌的最低抑菌浓度。每个样品对每种测试菌重复三次,结果取平均值。
5)试验结果
表1化合物(1)~(4)的最低抑菌浓度
a阳性对照(Positive control):细菌为卡那霉素,真菌为酮康唑。
从表1数据可知,手性蒎烷基异噁唑啉类化合物对白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.tropicalis)、大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)等具有很好的抑制活性能力,在制备真菌、细菌的杀菌剂或抑菌剂中将有广泛的用途。
Claims (6)
2.权利要求1所述的蒎烷基异噁唑啉类化合物的合成方法,其特征在于:先以(-)-α-蒎烯为原料,经选择性氧化得到(+)-2-羟基-3-蒎酮;再取(+)-2-羟基-3-蒎酮再与芳香醛进行羟醛缩合,得到4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮;然后在催化剂作用下,4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮与盐酸羟胺进行环化,即可得到蒎烷基异噁唑啉类化合物。
3.根据权利要求2所述的蒎烷基异噁唑啉类化合物的合成方法,其特征在于,具体步骤如下:
1)在配有搅拌器、温度计和加料漏斗的500mL三口烧瓶中,依次加入(-)-α-蒎烯13.60g,丙酮110mL和去离子水12mL,冰浴冷却至0~5℃,分批加入31.61g充分碾细的高锰酸钾,在室温下继续反应6h;反应结束后,用砂芯漏斗过滤,再用丙酮洗涤固体残渣;用旋转浓缩仪回收丙酮,剩余物中加入30mL乙酸乙酯,用饱和食盐水洗涤至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后,再减压蒸馏,收集120~122℃/2.66kPa馏分,得到无色固体;
2)将(+)-2-羟基-3-蒎酮、芳香醛、溶剂和碱性催化剂依次加入配有搅拌器、温度计和冷凝器的三口烧瓶中,控温反应;反应液中加入去离子水,用乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗至中性,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物,再经乙酸乙酯/石油醚重结晶得到4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物;
3)将4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮、盐酸羟胺、溶剂和碱性催化剂依次加入配有温度计、搅拌器和冷凝器的三口烧瓶中,控温反应;反应结束后,反应液中加入饱和食盐水,用乙酸乙酯分3次萃取,合并的有机相经饱和食盐水洗涤至中性,经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到黄色粘稠粗产物。粗产物加少量乙酸乙酯溶解,放置长出晶体,向其中加入适量的环己烷,搅拌洗涤,抽滤即得晶体产物。
4.根据权利要求3所述的蒎烷基异噁唑啉类化合物的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述高锰酸钾在1.5~2h内加完。
5.权利要求1所述的蒎烷基异噁唑啉类化合物再制备真菌、细菌的杀菌剂或抑菌剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述的真菌、细菌包括白色念珠菌、黑曲霉、热带假丝酵母、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和荧光假单胞菌。
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