CN104031078A - 一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，属于医药中间体合成领域，合成方法包括以下步骤：S1.螯合反应：在反应釜中依次加入醋酸酐、冰乙酸，搅拌并加入无水氯化锌，滴加硼酸三乙酯，滴加完成后搅拌反应再加入加替环合酯，在70～100℃反应至加替环合酯转化完全；S2.后处理：将反应釜中液体冷却结晶，离心过滤，所得固体分别用纯化水和乙醇打浆后再次离心过滤，固体干燥后制得盐酸莫西沙星中间体。本发明方法具有操作容易、合成简单、收率高的优点，采用本发明方法制备的产品收率在85%以上，纯度可达99%以上，水分≤2%。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacinhydrochloride)，如式(Ⅰ)所示，化学名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是第四代喹诺酮类光谱抗菌药。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌、非典型性微生物(如支原体、衣原体)具有光谱抗菌活性。盐酸莫西沙星于1999年首先在德国上市，同年12月在美国上市，目前在我国上市的剂型包括注射液和片剂，主要用于治疗患有上呼吸道感染和下呼吸道感染的患者。
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-甲酸-O3,O4-二醋酸合硼酯是合成盐酸莫西沙星的重要中间体，分子式如(Ⅱ)所示，而现有技术关于此中间体的合成工艺复杂、操作繁琐、步骤多，且收率低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，该法具有操作容易、合成路线简单、收率高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，它包括以下步骤：
S1.螯合反应：在反应釜中加入醋酸酐、冰乙酸，搅拌并加入无水氯化锌，升温至反应釜内温度为40～70℃时滴加硼酸三乙酯，滴加完成后搅拌反应，再加入加替环合酯，保持反应温度为70～100℃，反应至加替环合酯转化完全，用TLC追踪反应；
S2.后处理：将反应釜中液体冷却结晶，离心过滤，所得固体分别用纯化水和乙醇打浆后再次离心过滤，固体干燥后制得盐酸莫西沙星中间体；
所述中间体为：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-甲酸-O3,O4-二醋酸合硼酯；
反应式如下：
式中，OMe为甲氧基，OEt为乙氧基。
进一步地，所述硼酸三乙酯与加替环合酯的重量比为0.5～1:1。
进一步地，步骤S1中所述反应釜中滴加硼酸三乙酯后，搅拌反应的时间为3～5h。
进一步地，步骤S2中所述结晶温度为15～25℃，结晶时间为20～25h。
进一步地，步骤S2中所述纯化水和乙醇打浆的具体方法为：将所得固体先用纯水打浆2次，每次20～30min，过滤浆液，固体再用乙醇打浆20～30min。
进一步地，步骤S2中所述干燥为温度55～65℃热风干燥3～5h。
本发明具有以下优点：本发明是以加替环合酯和硼酸三乙酯为原料，通过螯合反应生成盐酸莫西沙星中间体中间体1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-甲酸-O3,O4-二醋酸合硼酯，本发明方法具有操作容易、合成路线简单、收率可达85％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，它包括以下步骤：
S1.螯合反应：在反应釜中依次加入280g醋酸酐、120g冰乙酸，搅拌并加入5g无水氯化锌；升温，当反应釜内温度为40℃时滴加硼酸三乙酯80g，滴加完成后继续保持温度搅拌3h，完成后加入150g加替环合酯，升温至70℃，用TLC追踪反应至加替环合酯转化完全；
S2.后处理：反应完毕后使釜内温度降至15℃搅拌结晶20h，离心过滤，所得结晶固体用纯化水打浆2次，每次20min，过滤浆液，再用乙醇打浆20min，再次离心过滤，所得固体采用55℃的热风干燥3h，制得盐酸莫西沙星中间体137g，收率为88.2％，HPLC纯度99.2％，水分含量为1.2％。
实施例2：一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，它包括以下步骤：
S1.螯合反应：在反应釜中依次加入280g醋酸酐、120g冰乙酸，搅拌并加入5g无水氯化锌，升温，当反应釜内温度为50℃时滴加硼酸三乙酯120g，滴加完成后继续搅拌5h，完成后加入150g加替环合酯，升温至75℃，用TLC追踪反应至加替环合酯转化完全；
S2.后处理：反应完毕后使釜内温度降至25℃搅拌结晶25h，用离心机离心过滤，所得结晶固体用纯化水打浆2次，每次30min，过滤浆液，再用乙醇打浆30min，再次离心过滤，所得固体采用65℃的热风干燥5h，制得盐酸莫西沙星中间体143g，收率为92.1％，HPLC纯度99.55％，水分含量为1.1％。
实施例3：一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，它包括以下步骤：
S1.螯合反应：在反应釜中依次加入300g醋酸酐、120g冰乙酸，搅拌并加入5g无水氯化锌；升温，当反应釜内温度为58℃时滴加硼酸三乙酯150g，滴加完成后继续搅拌3.5h，完成后加入150g加替环合酯，升温至90℃，用TLC追踪反应至加替环合酯转化完全；
S2.后处理：反应完毕后使釜内温度降至18℃搅拌结晶28h，离心过滤，所得结晶固体用纯化水打浆2次，每次23min，过滤浆液，再用乙醇打浆25min，再次离心过滤，所得固体采用58℃的热风干燥4h，制得盐酸莫西沙星中间体140g，收率为90.2％，HPLC纯度99.46％，水分含量为1.3％。
实施例4：一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，它包括以下步骤：
S1.螯合反应：在反应釜中依次加入300g醋酸酐、120g冰乙酸，搅拌并加入5g无水氯化锌；升温，当反应釜内温度为70℃时滴加硼酸三乙酯100g，滴加完成后继续搅拌4.2h，完成后加入150g加替环合酯，通蒸汽升温至80℃，用TLC追踪反应至加替环合酯转化完全；
S2.后处理：反应完毕后使釜内温度降至20℃搅拌结晶30h，离心过滤，所得结晶固体用纯化水打浆2次，每次25min，过滤浆液，固体再用乙醇打浆28min，再次离心过滤，所得固体采用62℃的热风干燥4.8h，制得盐酸莫西沙星中间体135g，收率为86.9％，HPLC纯度99.67％，水分含量为1.0％。
上述原料均为市售产品，硼酸三乙酯的生产厂商为南通鸿志化工有限公司，加替环合酯的生产厂商为江西晨阳药业有限公司。
Claims (6)
1.一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
S1.螯合反应：在反应釜中加入醋酸酐、冰乙酸，搅拌并加入无水氯化锌，升温至反应釜内温度为40～70℃时滴加硼酸三乙酯，滴加完成后搅拌反应，再加入加替环合酯，保持反应温度为70～100℃，反应至加替环合酯转化完全；
S2.后处理：将反应釜中液体冷却结晶，离心过滤，所得固体分别用纯化水和乙醇打浆后再次离心过滤，固体干燥后制得盐酸莫西沙星中间体；
所述中间体为：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉基-3-甲酸-O3,O4-二醋酸合硼酯；
反应式如下：
式中，OMe为甲氧基，OEt为乙氧基。
2.如权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，其特征在于，所述硼酸三乙酯与加替环合酯的重量比为0.5～1:1。
3.如权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述反应釜中滴加硼酸三乙酯后，搅拌反应的时间为3～5h。
4.如权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述结晶温度为15～25℃，结晶时间为20～30h。
5.如权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述纯化水和乙醇打浆的具体方法为：将所得固体先用纯水打浆2次，每次20～30min，过滤浆液，固体再用乙醇打浆20～30min。
6.如权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述干燥为温度55～65℃热风干燥3～5h。
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