JP5937111B2 - Fak阻害剤 - Google Patents
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Description
細胞接着におけるFAKの役割に取り組んだ機能性の研究は、FAKが接着斑の構築(Richardson and Parsons.Nature:1996,380,538−540)及び接着斑のターンオーバー(Fincham et al.Oncogene:1995,10(11),2247−2252)の両方に寄与することを示唆している。ヒト及びマウスの両方の細胞株における、FAKタンパク質レベルの低下をもたらすRNAiによるFAKの阻害は、インビトロで、フィブロネクチン/ラミニンをコーティングしたプレートへの細胞接着の低下を示している(Tsutsumi et al.International Journal of Oncology:2008,33(1),215−224)。
FAKが細胞遊走の主要制御因子であるとの強力なエビデンスがある(Angelucci and Bologna.Current Pharmaceutical Design:2007,13,2129−2145及びMitra et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology:2005,6,56−68)。FAK−/−マウスの胎仔から採取した細胞は、接着斑のターンオーバーが損なわれる結果としての遊走の減少を示す(Ilic et al.Nature:1995,377,539−544)。更に、接着斑からFAKを外すと細胞遊走は減少するが(Gilmore and Romer.Molecular Biology of the Cell:1996,7(8),1209−1224)、CHO細胞における過剰発現は遊走を刺激する(Cary et al.Journal of Cell Science:1996,7,1787−1794)。加えて、ヒト及びマウスの両方の細胞株における、FAKタンパク質レベルの低下をもたらすRNAiによるFAKの阻害は、インビトロでの走触性遊走アッセイにおいて細胞遊走を低下させると判明している(Tsutsumi et al.International Journal of Oncology:2008,33(1),215−224)。
FAK活性化は、マトリックス分解性の浸潤性挙動を強化すると判明している。細胞アポトーシス感受性タンパク質(CAS)を介したFAK−Srcシグナル伝達(Liao et al.Journal of Experimental and Clinical Cancer Research:2008,27:15)は、MMP2、MMP9を含めたマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現につながる。FAK−Src活性化はまた、エンドフィリンA2のリン酸化を介したMMP14の細胞表面での発現を促進する。次に、MMP14は、MMP2を、プロMMP2のその活性型への切断により活性化する(Siesser and Hanks.Clinical Cancer Research:2006,12(11),3233−3237)。浸潤性が高いがん細胞は、浸潤突起として知られる特殊化されたアクチンが豊富な細胞外マトリックス分解性膜突起を形成し、浸潤突起は、MMP等のマトリックス分解性のプロテアーゼが豊富である。FAK及びSrcの両方が、浸潤突起の形成に関与すると判明している(Chan et al.Journal of Chemical Biology:2009,185(2),357−370)。
FAKが細胞の生存において重要な役割を果たすことが示されている。FAKの活性化は、アノイキス(不適切な細胞外マトリックス環境に応答してのアポトーシス)の抑制をもたらすと判明している(Frisch et al Journal of Cell Biology.1996,134(3),793−799及びXu et al Cell Growth and Differentiation.1996,7(4),413−418)。複数の研究が、FAKは複数の下流経路を活性化させることによってアノイキスを線維芽細胞及び上皮細胞の両方において抑制すると実証している(Zouq et al.Journal of Cell Science:2008,122,357−367)。ヒトの腸管のクリプト細胞において、FAKとβ1インテグリンとの会合とそれに続くSrcとの結合を通じたシグナル伝達は、PI3−K/Akt−1シグナル伝達を介した抗アポトーシス性タンパク質Bcl−XL及びMcl−1の発現を上方制御する。また、PI3−K/Akt−1シグナル伝達はアポトーシス促進性のアクチベータBax及びBakの発現の下方制御を行い、アポトーシス促進性の感作物質Badのリン酸化を引き起こし、p38βの活性化をアンタゴナイズする。FAK/Srcが解離すると、アポトーシス/アノイキスを引き起こすものであるp38βの持続的な/強化された活性化が起きる(Bouchard et al.Apoptosis:2008,13,531−542)。
FAK又はβ1インテグリンの発現における減少とそれに伴うβ1−FAKシグナル伝達軸の分裂は、肺に散らばった微小転移細胞の初期増殖の減少につながる。3D培養D2細胞を使用すると、FAK Y397、Y861のリン酸化と増殖能力との間に強い相関関係が観察された(Shibue and Weinberg.PNAS 2009,106(25),10290−10295)。FAKを過剰発現するように遺伝子導入を行ったHL−60細胞は、コントロールのHL−60細胞の1.5倍の速度で倍増すると判明している。研究によって、FAKを過剰発現している細胞におけるサイクリンD3発現及びCDK活性の著しい惹起が明らかとなった。多数の研究においてFAK活性化と関連付けられている過程であるPI3−K/Akt−1シグナル伝達の活性化は、サイクリンの発現/活性化の蓋然的な原因であると特定された(Yamamoto et al.Cellular Signaling:2003,15.575−583)。
シスプラチン感受性卵巣がん細胞株OAW42をシスプラチン処理及び続く回復のサイクルに繰り返し曝露すると、化学療法耐性があるOAW42−R細胞が形成された。この化学療法耐性の原因を突き止めようとする研究により、FAKが、感受性細胞及び化学療法耐性細胞の両方において構成上不可欠的に活性であることが明らかとなった。しかしながら、Y397 FAKのリン酸化の阻害は、OAW42細胞においてシスプラチンでの処理によって誘発されたものの、OAW42−R細胞では誘発されなかった(Poulain and co−workers.Gynaecologic oncology:2006,101,507−519)。FAK阻害の化学療法耐性への効果は、インビトロ及びインビボでFAK阻害剤TAE226を単独又はドセタキセルと組み合わせて使用して、タキサン感受性(SKOV3ip1及びHeyA8)及びタキサン耐性(HeyA8−MDR)卵巣がん細胞株においても研究されている。TAE226は構造:
FAKタンパク質レベルの役割と、動物モデルにおける腫瘍の進行とのその関係を調べた研究が幾つかある。FAK+/−マウスを用いたマウスの皮膚がん発症モデルにおいて、FAKタンパク質の発現低下は、FAK+/+野生型コントロール群マウスと比較して、乳頭腫の形成の減少(46%)と相関関係にあった(McLean et al.Cancer Research:2001,61,8385−8389)。ヒト乳がん細胞を使用して、研究者は、FAK siRNA処理細胞は、ヌードマウスでの同所性移植後に肺への転移が阻害されたと示した(Benlimame et al.Journal of Cell Biology:2005,171,505−516)。4T1マウス乳がん細胞におけるFAKに対する短いヘアピンRNA(shRNA)を使用した同様の実験では、乳腺への同所性移植後、肺への転移が阻害された(Mitra et al.Oncogene:2006,25,4429−4440)。4T1マウス乳がん細胞におけるドミナントネガティブ発現によるFAK阻害によって、マウスにおける腫瘍の増殖及び血管新生は減少した(Mitra et al.Oncogene:2006,25,5969−5984)。乳がんの遺伝子導入モデルの乳腺上皮におけるFAK機能を混乱させるためのCre/loxP組み換え系の使用により、前がん性の過形成の細胞腫とそれに続く転移への移行にはFAKの発現が必要であることが実証された。腫瘍の進行における観察された減速は更に乳腺上皮の増殖の障害と相関関係があり、これはFAKが乳房腫瘍の進行において極めて重要な役割を果たすことを示唆している(Lahlou et al.PNAS USA:2007,104(51),20302−20307)。
R1は、H及び
RN1は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN2は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN3は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN4は、H及びCH3から選択され、
RN7及びRN8は、H及びCH3から独立して選択され、
RN9は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN10は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN11は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R2は、H及び
RN5は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN6は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R1及びR2の一方だけがHであり、
あるいはR1及びR2は一緒になって基:−CH2−N(RN12)−C2H4−を形成し、RN12はH、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R4は、CF3、ハロゲン、CF2H及びCNから選択され、
R5は、以下の式:
R6は、H、(CHRC1)n1C(O)N(RN13)Z1及び(CH2)n2C(O)OZ2から選択され、
n1は1であり、
RC1はH又はMeであり、
RN13はH又はCH3であり、
Z1はH、CH3又はOCH3であり、
n2は1であり、
Z2はCH3であり、
RN13及びZ1の一方だけがCH3になり得て、
R7は、存在する場合、H及び(CH2)m1C(O)N(RM1)Y1から選択され、
m1は0又は1であり、
RM1はHであり、
Y1はH、Me又はOCH3であり、
R6及びR7の両方が存在する場合、一方はHであり、もう一方はHではなく、R6だけが存在する場合、これはHではなく、
R8は、存在する場合、Hであり、あるいはR7がC(=O)NH2の場合、R8は、存在する場合、H及びC1-2アルキルから選択される。
R4は、CF3、ハロ(ハロゲン)(すなわち、F、Cl、Br、I)、CF2H及びCNから選択される。
R6は、H、(CHRC1)n1C(O)N(RN13)Z1及び(CH2)n2C(O)OZ2から選択され、
n1は1であり、
RC1はH又はMeであり、
RN13はH又はCH3であり、
Z1はH、CH3又はOCH3であり、
n2は1であり、
Z2はCH3であり、
RN13及びZ1の一方だけがCH3になり得る。
R7は、H及び(CH2)m1C(O)N(RM1)Y1から選択され、
m1は0又は1であり、
RM1はHであり、
Y1は、H、Me又はOCH3である。
R8は、R7がC(=O)NH2である場合を除いてHであり、あるいはC1-2アルキル、すなわちメチル又はエチルになり得る。
上記には、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和及び保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)に言及する場合、そのアニオン(カルボキシレート)形態(−COO-)、塩又は溶媒和物、また慣用の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に言及する場合、そのアミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えばアミノ基のヒドロクロリド塩、慣用の保護形態も含まれる。同様に、ヒドロキシル基に言及する場合、そのアニオン形態(−O-)、塩又は溶媒和物、またヒドロキシル基の慣用の保護形態も含まれる。
特定の化合物は、1種以上の特定の幾何学的、光学的、エナンチオマー的、ジアステレオマー的、エピマー的、立体異性的、互変異性的、立体配座的又はアノマー的形態で存在し得て、以下に限定するものではないが、シス−及びトランス型、E−及びZ型、c−、t−及びr型、エンド−及びエキソ型、R−、S−及びメソ型、D−及びL型、d−及びI型、(+)及び(−)型、ケト−、エノール及びエノレート型、syn−及びanti型、シンクリナル−及びアンチクリナル型、α−及びβ型、アキシアル及びエカトリアル型、ボート−、チェア−、ツイスト−、エンベロープ及びハーフチェア型並びにこれらの組み合わせが含まれ、以下、集合的に「異性体」(又は「異性体形態」)と称する。
他のキナーゼ、例えばIGF−1R、IR、CDKに優先してFAK及びVEGFR3を阻害する化合物の選択性を、生化学的なアッセイの結果により実証することができる(例えば、後述のFAKキナーゼアッセイ及びVEGFR3アッセイを参照のこと)。本発明の化合物は、VEGFR1及び/又はVEGFR2に優先して選択的にもなり得る。
以下の実施形態及び好ましいものは適宜、互いに組み合わせ得る。
RN2は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN3は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN4は、H及びCH3から選択される。
RN1は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN2は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN3は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN4は、H及びCH3から選択され、
RN7及びRN8は、独立してH及びCH3から選択され、
RN9は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN10は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN11は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択される。
RN2bは、H、メチル及びエチルから選択され、
RN3bは、H及びメチルから選択され、
RN4bはHであり、
RN9bはHであり、
RN10は、H及びメチルから選択される
である式Ibの化合物。
本発明の化合物は、以下の一般合成法及び実験の項で詳述する手順を用いて調製することができる。記載の反応条件は説明の便宜上のものであって、非限定的である。
本発明では、活性化合物、具体的には活性な2,4,5−置換ピリミジンを提供する。
本発明では、抗がん剤である活性化合物を提供する。当業者ならば、候補化合物が、特定の細胞型の前駆病態を、単体又は組み合わせで治療できるか否かを容易に判断することができる。
(i)腫瘍内科学で使用するような他の抗増殖/抗悪性腫瘍薬及びこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド(temozolamide)、ニトロソウレア)、代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、葉酸代謝拮抗剤、例えば5フルオロウラシル、テガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア)、抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン等のアントラサイクリン)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソール、ドセタキセル(タキソテール)等のタキソイド、ポロキナーゼ阻害剤)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン)
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン)並びにフィナステリド等の5*−レダクターゼ;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530、国際特許出願第01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキシアミド(ダサチニブ、BMS−354825、J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)、4−((2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ)−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−3−カルボニトリル(ボスチニブ、SKI−606、Cancer research (2003),63(2),375−81)等のc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンT]、抗−EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[アービタックス、C225]、Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29に開示されている全ての増殖因子又は増殖因子受容体抗体)が含まれる。このような阻害剤にはチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI774)、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ等の血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43−9006))、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c−kit阻害剤、abIキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528、AX39459)並びにCDK2及び/又はCDK4阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの等の血管新生抑制剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチンT)、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474、国際公開第01/32651号パンフレットに記載の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171、国際公開第00/47212号パンフレットに記載の実施例240)、バタラニブ(PTK787、国際公開第98/35985号)、SU11248(スニチニブ、国際公開第01/60814号)等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第97/22596号、第97/30035号、第97/32856号及び第98/13354号パンフレットに開示のもの等の化合物、他の作用機序による化合物(例えば、リノマイド、インテグリンavb3機能の阻害剤、アンジオスタチン)]
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4、国際特許出願第99/02166号、第00/40529号、第00/41669号、第01/92224号、第02/04434号及び第02/08213号パンフレットに開示の化合物
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS 2503、抗−rasアンチセンス等の上で挙げた標的が対象のもの
(viii)例えば、異常なp53又は異常なBRCA1若しくはBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を向上させるアプローチを含めた遺伝子療法アプローチ
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによる遺伝子導入等の、患者の腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエクスビボ及びインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイン遺伝子導入樹状細胞等の遺伝子導入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン遺伝子導入腫瘍細胞系を使用したアプローチ、抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含めた免疫療法アプローチ
活性化合物又は活性化合物を含む医薬組成物を、被験体に、任意の都合のよい投与経路で投与し得て、全身的/末梢的な投与であるか所望の作用部位での投与かは問わず、以下に限定するものではないが、経口投与(例えば、経口摂取)、局所投与(例えば、経皮投与、鼻腔内投与、眼球内投与、頬側投与、舌下投与を含む)、経肺投与(例えば、口又は鼻を経由しての例えばエアロゾルを使用した吸入療法又はガス注入療法による)、経直腸投与、経膣投与、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内へのものを含めた注射、例えば皮下、筋肉内へのデポ剤の注入による非経口投与が含まれる。被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科の動物(例えば、マウス)、イヌ科の動物(例えば、イヌ)、ネコ科の動物(例えば、ネコ)、ウマ科の動物(例えば、ウマ)、霊長目の動物、類人猿(例えば、有尾(長尾)のサル、無尾(短尾)のサル)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、無尾(短尾)のサル(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、ギボン)又はヒトになり得る。
活性化合物を単体で投与することも可能だが、少なくとも1種の上で定義したような活性化合物を、1種以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、バッファ、安定剤、保存料、滑沢剤又は当業者に公知の他の材料、また任意で他の治療薬又は予防薬と共に含む医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
当然のことながら、活性化合物及び活性化合物を含む組成物の適当な用量は患者によって変化し得る。最適な用量を決定する際は一般的に、本発明の治療に伴うリスク又は有害な副作用に対して治療効果のレベルのバランスをとる必要がある。選択する用量レベルは様々な要因に左右され、以下に限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時期、化合物の排出速度、治療期間、併用する他の薬剤、化合物及び/又は材料、患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康状態並びに既往歴が含まれる。化合物の量及び投与経路は最終的には担当医の判断に委ねられるが、一般的に、用量は、実質的な害又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果が得られる局所濃度を作用部位で達成するものである。
便宜上、多くの化学部分を周知の省略記号を使用して表していて、これらには、以下に限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n−ブチル(nBu)、tert−ブチル(tBu)、n−ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)が含まれる。
特に断りがない限り、概括すると以下の通りである。
機器:Finnigan LCQ Advantage Max
ポンプ:Finnigan Surveyor LC Pump
Finnigan Surveyor Autosampler
Finnigan Surveyor PDA Detector
逆相HPLC分析
カラム:Gemini 3μ C18 20x4.0mm 110A
注入体積:10μL
溶媒A:水0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル0.1%ギ酸
グラジエント:10−100%B、10分間
検出:100−600nm
イオンソース:イオントラップ
イオンモード:ESポジティブ
温度:300℃
キャピラリV−25
検出:イオン計数
走査範囲:80−1000Amu
走査時間:0.2秒
アクイジション時間:10分間
機器:Waters ZQ 3100−Mass Detector
Waters 2545−Pump
Waters SFO System Fluidics Organizer
Waters 2996 Diode Array Detector
Waters 2767 Sample Manager
逆相HPLC分析
カラム:XBridge TM C18 5μm 4.6x100mm
注入体積:10μL
溶媒A:水0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル0.1%ギ酸
グラジエント:10−100%B、10分間
流量:1.5mL/分
検出:100−600nm
イオンソース:シングル四重極
イオンモード:ESポジティブ
ソース温度:150℃
脱溶媒温度:350℃
検出:イオン計数
キャピラリ(KV)−3.00
コーン(V):30
エクストラクタ(V):3
RFレンズ(V):0.1
走査範囲:100−1000Amu
走査時間:0.5秒
アクイジション時間:10分
ガス流
脱溶媒L/時間−650
機器:Agilent 6100シリーズSingle Quad LC/MS
Agilent 1200シリーズHPLC
ポンプ:1200シリーズG1311A Quaternary pump
オートサンプラ:1200シリーズG1329A Thermostatted Autosampler
検出器:1200シリーズG1314B Variable Wavelength Detector
逆相HPLC分析
カラム:Luna C8(2) 5μ 50x4.6mm 100A
カラム温度:30℃
注入体積:5μL
溶媒A:水0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル0.1%ギ酸
グラジエント:5−100%B、10分間
検出:254nm又は214nm
イオンソース:四重極
イオンモード:マルチモード−ES
乾燥ガス温度:300℃
ベーパライザ温度:200℃
キャピラリ電圧(V):2000(正)
キャピラリ電圧(V):4000(負)
走査範囲:100−1000
ステップサイズ:0.1秒
アクイジション時間:10分
4−(4’−ニトロフェニル)ピペラジンヒドロクロリド(5.00g、20.5mmol)をDCM(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(7.15mL、51.3mmol)、続いてBoc無水物(4.93g、22.6mmol)で処理し、反応物を室温で20時間にわたって撹拌した。この混合物に水(100mL)及びDCM(70mL)を添加し、層を分離した。水層をDCM(100mL)で抽出し、有機物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色−オレンジ色の固形物が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、120g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I1)(4.895g、収率78%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.10−8.04(m、2H)、7.04−6.97(m、2H)、3.48(m、8H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.13分;m/z 208.2[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I1)(3.24g、10.5mmol)を、EtOAc(90mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、EtOAc(10mL)中の10%のPd/C(0.500g)のスラリーを添加した。次に、得られた懸濁液を力強く、水素雰囲気下、室温で42時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(7x10mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(I2)(2.92g、収率99%)が淡いピンク色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ6.72−6.66(m、2H)、6.52−6.45(m、2H)、4.60(s、2H)、3.44−3.39(m、4H)、2.87−2.79(m、4H)、1.41(s、9H)。LCMS法C:保持時間4.40分;m/z 278.2[M+H]+。
2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.39g、11.0mmol)を、1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン混合物(80mL)中、0℃で撹拌し、ジエチルエーテル中の1.0MのZnCl2の溶液(12.6mL、12.6mmol)を慎重に20分かけて添加し、反応物を0℃で30分間にわたって撹拌し続けた。1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(40mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I2)(2.92g、10.5mmol)の溶液を15分かけて0℃で、続いて1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(40mL)中のトリエチルアミンの溶液(1.76mL、12.6mmol)を滴加し、反応物が室温まで温まるにまかせ、18時間にわたって撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、未精製で黄色の油性固形物を水(400mL)に懸濁させ、この懸濁液を30分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により回収し、固形物を水(10x20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題の化合物(I3)(4.75g、収率98%)がベージュ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.45(s、1H)、8.72(s、1H)、7.50(d、J=8.5Hz、2H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、3.50−3.42(m、4H)、3.09−3.02(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.56分;m/z 456.2、458.1[M−H]-。
ドライDMF(6mL)中のメチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4:Peng,C.et al;Adv.Synth.Catal.2008,350,2359−2364の手順又は下で詳述する通りに調製)(0.114g、0.653mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.280mL、2.01mmol)、続いてtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I3)(0.230g、0.502mmol)、トリフェニルホスフィン(0.020g、0.075mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.035g、0.050mmol)及びCuI(0.014g、0.075mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、シクロヘキサン中、0−80%のEtOAc)、表題の化合物(I5)(0.267g、収率89%)がオレンジ色のガラス質の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.27(br s、1H)、8.76(s、1H)、7.65−7.49(m、4H)、7.49−7.38(m、2H)、6.95(d、J=9.1Hz、2H)、3.94(s、2H)、3.61(s、3H)、3.51−3.42(m、4H)、3.09−3.00(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.67分;m/z 596.3[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I5)(0.250g、0.420mmol)を、EtOAc(8mL)及び無水エタノール(10mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(4mL)中の10%のPd/C(0.200g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で18時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(7x10mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(I6)(0.211g、収率84%)が黄色の固形物として得られた。LCMS法C:保持時間6.78分;m/z 600.3[M+H]+。
LiOH.H2O(0.044g、1.06mmol)を、THF(10mL)、水(2.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I6)(0.211g、0.352mmol)に添加した。得られた混合物を、3時間にわたって40℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(100mL)及び2MのNaOH水溶液(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(70mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I7)(0.195g、収率96%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.02(s、1H)、8.61(s、1H)、7.64−7.55(m、2H)、7.26−7.14(m、4H)、6.97−6.91(m、2H)、3.65(s、2H)、3.50−3.41(m、4H)、3.10−2.93(m、8H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.32分;m/z 586.3[M+H]+。
リチウム2−(2−(2−(2−((4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I7)(0.195g、0.333mmol)を、ドライTHF(10mL)及びドライDMF(2mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.049g、0.37mmol)、EDCI(0.070g、0.37mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.232mL、1.33mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(0.128g、1.332mmol)を1回で添加し、反応物を室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(70mL)及び飽和NaHCO3水溶液(70mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(70mL)、ブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると未精製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−10%のメタノール)、表題の化合物(I8)(0.133g、収率68%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.01(s、1H)、8.61(s、1H)、7.65−7.56(m、2H)、7.44(s、1H)、7.26−7.13(m、4H)、6.98−6.89(m、3H)、3.52−3.41(m、6H)、3.13−2.95(m、8H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.18分;m/z 585.3[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I8)(0.131g、0.224mmol)を、DCM(7mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.857mL、11.2mmol)をこの溶液に添加し、反応物を室温で24時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(70mL)及び2MのNaOH水溶液(70mL)をオイルに添加し、層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固形物をDCM(約5mL)及びメタノール(約1mL)に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をDCMだけで2回繰り返すと、表題の化合物(1)(0.104g、収率96%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.96(s、1H)、8.60(s、1H)、7.61−7.53(m、2H)、7.43(br s、1H)、7.25−7.13(m、4H)、6.98−6.86(m、3H)、3.50(s、2H)、3.12−3.05(m、2H)、3.04−2.94(m、6H)、2.86−2.78(m、4H)。LCMS法C:保持時間4.774分;m/z 485.2[M+H]+。
2−(2−ヨードフェニル)酢酸(5.00g、19.1mmol)を反応フラスコに入れ、MeOH(150mL)に溶解させた。硫酸(250μL)を添加し、反応混合物を撹拌し、80℃、窒素下で16時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発により除去した。残留物をエチルアセテート(100mL)に溶解させ、10%のNaHCO3(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させると、表題の化合物(I9)(5.20g、99%)が透明な液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85(dd、J=7.9、1.0Hz、1H)、7.35−7.27(m、2H)、6.97(ddd、J=7.9、7.0、2.1Hz、1H)、3.81(s、2H)、3.72(s、3H)。
メチル2−(2−ヨードフェニル)アセテート(I9)(4.65g、16.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(295mg、421μmol)及びCu(I)I(80.0mg、421μmol)を窒素下、オーブン乾燥させた反応フラスコに入れた。(トリメチルシリル)アセチレン(2.80mL、20.2mmol)、ドライ脱気THF(20mL)及びトリエチルアミン(20mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去すると黒色の残留物が得られ、これをシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−5%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I10)(4.63g、99%)が淡褐色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.48(dd、J=7.5、0.8Hz、1H)、7.32−7.14(m、3H)、3.84(s、2H)、3.71(s、3H)、0.26(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.64分。
メチル2−(2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アセテート(I10)(4.63g、19.0mmol)をDCM(200mL)に溶解させ、TBAF(THF中、1.0M)(28.5mL、28.5mmol、1.5当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間にわたって撹拌してから、10%のNaHCO3(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で蒸発させると、暗褐色/黒色の残留物が得られた。この残留物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−10%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I4)(2.76g、83%)が赤色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.52(dd、J=7.6、1.1Hz、1H)、7.43−7.16(m、3H)、3.88(d、J=9.6Hz、2H)、3.77−3.52(m、3H)、3.28(s、1H)。
4−(4’−ニトロフェニル)ピペラジンヒドロクロリド(1.00g、4.10mmol)に、ギ酸(1.55mL、41.0mmol)及び37%のホルムアルデヒド水溶液(3.06mL、41.0mmol)をマイクロ波容器において添加し、この反応物を120℃で3分間にわたって加熱した。冷却した反応混合物に、EtOAc(100mL)及び2MのNaOH水溶液(70mL)を添加した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、層を分離し、ブライン水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると未精製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、EtOAc中、0−60%のメタノール(1%のアンモニア溶液を含有))、表題の化合物(I11)(0.636g、収率70%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.07−8.01(m、2H)、7.05−6.99(m、2H)、3.48−3.40(m、4H)、2.46−2.39(m、4H)、2.21(s、3H)。LCMS法C:保持時間1.45分;m/z 222.2[M+H]+。
1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(I11)(0.632g、2.86mmol)をEtOAc(45mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、EtOAc(5mL)中の10%のPd/C(0.200g)のスラリーを添加した。次に、得られた懸濁液を力強く水素雰囲気下、室温で18時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(7x10mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(I12)(0.537g、収率98%)がピンク色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ6.70−6.64(m、2H)、6.51−6.45(m、2H)、4.54(s、2H)、2.94−2.84(m、4H)、2.46−2.36(m、4H)、2.19(s、3H)。LCMS法C:保持時間0.98分;m/z 192.3[M+H]+。
氷浴、窒素下にあるTHF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.50g、11.5mmol)の溶液に、塩化亜鉛(II)(エーテル中、1.0M、13.8mL、13.8mmol)を滴加した。この混合物を氷浴下で2時間にわたって撹拌し、次にナトリウムメタンチオレート(0.888g、12.7mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、反応物をゆっくりと室温にした。18時間後、反応物を2MのHCl(15mL)でクエンチし、有機物を減圧下での蒸発により除去した。水性残留物をブライン(15mL)で希釈し、DCM(3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、慎重に蒸発させると、淡黄色のオイルが得られた。クロマトグラフィ(Biotage Isolera、2x40g シリカカートリッジ、0−20%のDCM/n−ヘキサン)と続く溶媒の慎重な蒸発により(40℃、400mmHg、次に室温、200mmHg)、表題の化合物(I13)(2.149g、収率82%)が無色のオイルとして得られた;1H NMR(600MHz、CDCl3)δ8.66(s、1H)、2.61(s、3H)。LCMS法C:保持時間7.95分;m/z 229.1[M+H]+。注:I13は揮発性である。
4−クロロ−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(I13)(5.00g、21.9mmol)を反応フラスコに入れ、次にヨウ化ナトリウム(9.80g、65.6mmol)及びヨウ化水素酸(58%;70mL)を添加した。この反応混合物を48時間にわたって暗所で撹拌し、次に水(200mL)で希釈するとすぐに無色の固形物が沈殿した。この沈殿物を濾過により回収し、中性になるまで10%のNaHCO3溶液で洗浄した。得られた固形物を水(100mL)で洗浄し、次に2時間にわたって減圧乾燥させると、表題の化合物(I14)(3.956g、57%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、2.58(s、3H)。LCMS法C:保持時間6.30分、m/z 321.0[M+H]+。
DCM(25mL)中の3−ヨード安息香酸(5.06g、20.4mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のBoc2O(4.90g、22.5mmol)の溶液及びジクロロメタン(5mL)中の4−DMAP(0.624g、5.11mmol)を添加した。得られた溶液を室温、窒素雰囲気下で64時間にわたって撹拌した。得られた混合物を水(100mL)とジクロロメタン(50mL)との間で分配し、層を分離した。有機層を水(2x100mL)で洗浄してから、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(0−50%のジクロロメタン/石油ベンゼン、40−60℃)、表題の化合物(I15)(65%、4.02g)が無色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.30(dd、J=1.6、1.6Hz、1H)、7.95(ddd、J=7.8、1.5、1.1Hz、1H)、7.85(ddd、J=7.9、1.8、1.1Hz、1H)、7.16(ddd、J=7.8、7.8、0.2Hz、1H)、1.59(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.88分。
tert−ブチル3−ヨードベンゾエート(I15)(4.02g、13.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.38g、0.33mmol)及びヨウ化銅(I)(0.13g、0.68mmol)の混合物を無水THF(50mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、得られた溶液を、窒素のバブリングにより脱気した。トリエチルアミン(9.2mL、66mmol)を添加し、次にこの混合物を10分間にわたって撹拌してからTMS−アセチレン(3.8mL、27mmol)を添加した。次に、得られた混合物を18時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(0−10%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I16)(3.57g、99%)がクリーム色の結晶性の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.06(ddd、J=1.7、1.7、0.5Hz、1H)、7.92(ddd、J=7.9、1.3、1.3Hz、1H)、7.60(ddd、J=7.7、1.4、1.4Hz、1H)、7.35(ddd、J=7.8、7.8、0.5Hz、1H)、1.59(s、9H)、0.26(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.46分。
0℃、窒素下にあるTHF(100mL)中のtert−ブチル3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート(I16)(4.40g、16.0mmol)の溶液に、THF中の1.0MのTBAF(20.0mL、20.0mmol)を添加した。次に、この混合物を0℃で1時間、次に室温で16時間にわたって撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、エチルアセテート(100mL)で希釈し、水(3x100mL)で洗浄した。次に、有機抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(0−5%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I17)(2.72g、84%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.09(dd、J=1.5、1.5Hz、1H)、7.97(ddd、J=7.9、1.5、1.5Hz、1H)、7.63(ddd、J=7.7、1.4、1.4Hz、1H)、7.38(ddd、J=7.8、7.8、0.5Hz、1H)、3.11(s、1H)、1.59(s、9H)。
t−ブチル3−エチニルベンゾエート(I17)(1.603g、7.93mmol)、4−ヨード−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(I14)(1.647g、5.15mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.316g、0.45mmol)、PPh3(0.355g、1.35mmol)、Cu(I)I(0.232g、1.22mmol)及びトリエチルアミン(4.00mL、28.7mmol)をDMF(20mL)中で合わせ、得られた混合物を、120℃、マイクロ波照射下で25分間にわたって加熱した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで2回精製すると(10−20%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃、次に50−100%のDCM/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I18)(0.624g、31%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.73(d、J=0.8Hz、1H)、8.25(m、1H)、8.08(m、1H)、7.78(m、1H)、7.48(m、1H)、2.63(s、3H)、1.61(s、9H)。
tert−ブチル3−((2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)ベンゾエート(I18)(0.624g、1.58mmol)及び10%のPd/C(0.206g)をTHF(20mL)に溶解させ、H2をこの混合物に5分間にわたってバブリングしてから、室温で20時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。この手順を10%のPd/C(0.212g)及び20%のパールマン触媒(0.316g)をそれぞれ使用して2回繰り返すと、表題の化合物(I19)が黄色のオイルとして得られ、これを更に精製することなく反応させた。LCMS法C:保持時間7.14分。
tert−ブチル3−(2−(2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ベンゾエート(I19)(0.630g、1.58mmol)及びMCPBA(0.975g、3.96mmol)の混合物をDCM(20mL)に0℃で溶解させた。得られた溶液が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を16時間にわたって継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をDCMでトリチュレートした。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をDCMで再度トリチュレートし、沈殿物を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(20−100%のDCM/石油ベンジン、40−60℃、0−50%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I20)(0.360g、53%)が黄色の半固形物としてNMRで純度70%で得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.06(s、1H)、7.85(m、2H)、7.38(m、2H)、3.42(m、2H)、3.36(s、3H)、3.24(m、2H)、1.60(s、10H)。LCMS法C:保持時間6.40分;m/z 357.1[M−t−BuO]+、453.1[M+Na]+。
1−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(I12)(0.071g、0.372mmol)、tert−ブチル3−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ベンゾエート(I20)(0.100g、0.232mmol)及びトス酸一水和物(0.088g、0.465mmol)をマイクロ波容器内で合わせ、ドライジオキサン(3mL)を添加した。この反応物をマイクロ波照射下、150℃で30分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−100%のMeOH)、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をEtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)に溶解させ、層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、有機物を合わせ、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物(I21)(0.025g、収率20%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.98(s、1H)、8.59(s、1H)、7.76−7.69(m、2H)、7.57−7.37(m、4H)、6.90(d、J=9.1Hz、2H)、3.19−3.00(m、8H)、2.48−2.40(m、4H)、2.21(s、3H)、1.52(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.41分;m/z 542.3[M+H]+。
tert−ブチル3−(2−(2−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ベンゾエート(I21)(0.025g、0.046mmol)を、ドライDCM(3mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.177mL、2.31mmol)をこの溶液に添加し、反応物を35℃で2時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、トルエン(約2mL)を残留物に添加し、溶媒を真空下で除去すると、黄色の固形物が得られた。この材料をドライTHF(3mL)及びドライDMF(0.2mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.009g、0.064mmol)、EDCI(0.012g、0.064mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.048mL、0.276mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(0.018g、0.18mmol)を1回で添加し、反応物を室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この生成物をDCM(約4mL)及びMeOH(約1mL)に溶解させ、溶媒を真空下で除去した。この工程をDCMだけで3回繰り返すと、表題の化合物(2)(0.017g、2ステップで収率76%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.97(s、1H)、8.60(s、1H)、7.95(br s、1H)、7.79(s、1H)、7.75−7.66(m、1H)、7.57−7.47(m、2H)、7.40−7.30(m、3H)、6.94−6.86(m、2H)、3.14−3.01(m、8H)、2.47−2.42(m、4H)、2.21(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.75分;m/z 485.3[M+H]+。
窒素脱気ドライDMF(20mL)中の1−ヨード−4−ニトロベンゼン(1.00g、4.02mmol)の溶液に、3−ピリジンボロン酸(0.592g、4.82mmol)、Cs2CO3(5.23g、16.1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.158g、0.602mmol)及びPd(OAc)2(0.090g、0.40mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で18時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮乾固させた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、20−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I22)(0.590g、収率73%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.90(d、J=1.8Hz、1H)、8.70(dd、J=4.8、1.5Hz、1H)、8.39−8.32(m、2H)、7.93(ddd、J=7.9、2.4、1.7Hz、1H)、7.78−7.72(m、2H)、7.44(ddd、J=7.9、4.8、0.8Hz、1H)。LCMS法C:保持時間4.62分;m/z 201.1[M+H]+。
1MのHCl(3mL)及びメタノール(30mL)中の3−(4−ニトロフェニル)ピリジン(I22)(0.590g、2.947mmol)の溶液に、PtO2(0.059g)を窒素雰囲気下で添加した。次に、この反応物を、40psiの水素雰囲気にパール(Parr)ハイドロゲネータにおいて24時間にわたって曝露し、触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた黄色の固形物を再度、1MのHCl(3mL)及びメタノール(30mL)に溶解させ、PtO2(0.059g)を窒素雰囲気下で添加した。反応物を40psiの水素雰囲気にパールハイドロゲネータにおいて24時間にわたって曝露し、反応混合物をセライトで濾過し、セライトをEtOAc(3x10mL)及び水(3x10mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮すると、未精製材料(0.720g)が淡褐色のガラス質の固形物として得られた。この材料をDCM(25mL)、DMF(5mL)及びメタノール(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.438mL、10.315mmol)、続いてBoc無水物(0.675g、3.094mmol)で処理した。この反応物を室温で20時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(70mL)で抽出し、有機物を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、ピンク色の発泡体が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−55%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I23)(0.435g、2ステップで収率53%)がピンク色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ6.91−6.86(m、2H)、6.52−6.47(m、2H)、4.88(s、2H)、3.99−3.80(m、2H)、2.80−2.54(m、2H)、2.37(tt、J=11.6、3.7Hz、1H)、1.85−1.75(m、1H)、1.70−1.62(m、1H)、1.53(ddd、J=24.4、12.4、3.3Hz、1H)、1.46−1.33(m、10H)。LCMS法C:保持時間4.86分;m/z 177.2[M−Boc+2H]+。
2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.355g、1.64mmol)を1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン混合物(30mL)中、0℃で撹拌し、ジエチルエーテル中の1.0MのZnCl2の溶液(1.87mL、1.87mmol)を慎重に20分間かけて添加し、この反応物を0℃で30分間にわたって撹拌し続けた。1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(10mL)中のtert−ブチル3−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I23)(0.431g、1.56mmol)の溶液を15分間かけて0℃、続いて1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(10mL)中のトリエチルアミン(0.261μL、1.871mmol)の溶液を滴加した。この反応物が室温まで温まるにまかせ、60時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた油性の残留物を水(200mL)に懸濁させ、この懸濁液を30分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により回収し、固形物を水で洗浄し(5x10mL)、高真空下で乾燥させると、表題の化合物(I24)(0.638g、収率90%)が淡いピンク色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.62(s、1H)、8.78(s、1H)、7.61(d、J=8.5Hz、2H)、7.26(d、J=8.6Hz、2H)、4.05−3.87(m、2H)、2.94−2.63(m、2H)、2.57(ddd、J=11.2、7.7、3.7Hz、1H)、1.87(d、J=12.8Hz、1H)、1.75−1.54(m、2H)、1.51−1.35(m、10H)。LCMS法C:保持時間6.89分;m/z 455.3 M−H]-。
ドライDMF(7mL)中のメチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(0.137g、0.788mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.366mL、2.63mmol)、続いてtert−ブチル3−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I24)(0.300g、0.657mmol)、トリフェニルホスフィン(0.026g、0.098mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.046g、0.066mmol)及びCuI(0.019g、0.098mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−70%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I25)(0.310g、収率79%)が黄色の粘性のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.44(s、1H)、8.81(s、1H)、7.73−7.60(m、3H)、7.54(td、J=7.6、1.3Hz、1H)、7.50−7.34(m、2H)、7.24(d、J=8.6Hz、2H)、4.02−3.87(m、4H)、3.61(s、3H)、2.90−2.51(m、4H)、1.88(d、J=12.0Hz、1H)、1.76−1.55(m、2H)、1.51−1.34(m、10H)。LCMS法C:保持時間6.98分;m/z 539.2[M−C4H9(t−Bu)+H]+。
tert−ブチル3−(4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I25)(0.302g、0.508mmol)を、EtOAc(12mL)及び無水エタノール(8mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(4mL)中の10%のPd/C(0.250g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で18時間にわたって撹拌してから触媒をセライトでの濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物を再度EtOAc(12mL)及び無水エタノール(8mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、EtOAc(4mL)中の10%のPd/C(0.250g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で24時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(7x10mL)で洗浄し、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色の粘性のオイルが得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−50%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I26)(0.249g、収率82%)が淡黄色の粘性のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.18(s、1H)、8.67(s、1H)、7.72−7.64(m、2H)、7.26−7.16(m、6H)、4.02−3.89(m、2H)、3.76(s、2H)、3.57(s、3H)、3.10−2.95(m、4H)、2.91−2.66(m、2H)、2.61−2.51(m、1H)、1.88(d、J=11.8Hz、1H)、1.75−1.54(m、2H)、1.43(m、10H)。LCMS法C:保持時間7.11分;m/z 599.3[M+H]+。
LiOH.H2O(0.052g、1.25mmol)を、THF(10mL)、水(2.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I26)(0.249g、0.416mmol)に添加した。得られた混合物を2時間にわたって40℃、次に20時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(70mL)及び2MのNaOH水溶液(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(70mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I27)(0.250g、収率100%)がオフホワイトの油性の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.23(s、1H)、8.64(s、1H)、7.72−7.60(m、2H)、7.25−7.00(m、6H)、4.01−3.88(m、2H)、3.48(s、2H)、3.13−2.92(m、4H)、2.86−2.63(m、2H)、1.91−1.81(m、1H)、1.72−1.54(m、2H)、1.48−1.34(m、10H)。LCMS法C:保持時間6.71分;m/z 585.3[M+H]+。
リチウム2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I27)(0.246g、0.416mmol)を、ドライTHF(10mL)及びドライDMF(2mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.067g、0.50mmol)、EDCI(0.096g、0.50mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.290mL、1.66mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(0.160g、1.66mmol)を1回で添加し、反応物を室温で45時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(70mL)及び飽和NaHCO3水溶液(70mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(70mL)で抽出し、合わせた有機層を水(70mL)、ブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−10%のメタノール)、表題の化合物(I28)(0.186g、収率77%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.17(s、1H)、8.67(s、1H)、7.69(d、J=8.6Hz、2H)、7.44(br s、1H)、7.28−7.11(m、6H)、6.93(br s、1H)、4.02−3.89(m、2H)、3.50(s、2H)、3.15−3.07(m、2H)、3.06−2.98(m、2H)、2.89−2.67(m、2H)、2.61−2.51(m、1H)、1.88(d、J=11.1Hz、1H)、1.74−1.55(m、2H)、1.50−1.35(m、10H)。LCMS法C:保持時間6.57分;m/z 584.3[M+H]+。
tert−ブチル3−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I28)(0.184g、0.315mmol)を、DCM(10mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(1.21mL、15.8mmol)をこの溶液に添加し、反応物を室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(100mL)及び2MのNaOH水溶液(70mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(70mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をDCM(約7mL)及びメタノール(約1mL)に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をDCMだけで2回繰り返すと、表題の化合物(4)(0.110g、収率72%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.13(s、1H)、8.65(s、1H)、7.69−7.62(m、2H)、7.44(s、1H)、7.26−7.12(m、6H)、6.93(s、1H)、3.50(s、2H)、3.15−3.06(m、2H)、3.06−2.90(m、4H)、2.60−2.43(m、3H)、1.85(d、J=11.1Hz、1H)、1.69−1.61(m、1H)、1.61−1.41(m、2H)。3個の脂肪族プロトンは残留DMSOにより不明瞭になった。LCMS法C:保持時間4.81分;m/z 484.3[M+H]+。
ジオキサン(3.0mL)中のtert−ブチル3−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ベンゾエート(I20)(0.072g、0.17mmol)、トス酸一水和物(0.044g、0.231mmol)及び3−(4−メチルピペラジニル−1−イル)アニリン(0.055g、0.29mmol)の混合物を、140−150℃にマイクロ波照射下で30分間にわたって加熱した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(1%のNH3水溶液を伴う0−10%のMeOH/EtOAc)、表題の化合物(I29)(0.048g、52%)が得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(ddd、J=7.4、1.6、1.6Hz、1H)、7.37(m、4H)、7.23(m、1H)、7.04(dd、J=7.9、1.4Hz、1H)、6.69(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、3.27(m、4H)、3.14(m、4H)、2.58(m、4H)、2.35(s、3H)、1.59(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.45分;m/z 542.3[M+H]+。
DCM(3mL)中のtert−ブチル3−(2−(2−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ベンゾエート(I29)(0.048g、0.088mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。次に、この反応物を35分間にわたって室温で撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(2x10mL)に溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(3mL)に溶解させ、TFA(0.5mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間にわたって撹拌し、次に、揮発性物質を蒸発により真空下で除去した。残留物をトルエン(2x20mL)に溶解させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I30)が計量可能な(quantative)収率で得られた;1H NMR(400MHz、d6−アセトン)δ9.14(s、1H)、8.62(s、1H)、7.96(s、1H)、7.89(d、J=7.7Hz、1H)、7.74(bs、1H)、7.54(d、J=7.7Hz、1H)、7.44(dd、J=7.6、7.6Hz、1H)、7.34(bd、J=8.0Hz、1H)、7.25(dd、J=8.1、8.1Hz、1H)、6.77(dd、J=8.1、1.8Hz、1H)、3.60(m、4H)、3.47(m、4H)、3.20(m、4H)、2.94(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.93分;m/z 486.2[M+H]+。
DMF(2mL)中の3−(2−(2−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)安息香酸(I30)(0.048g、0.10mmol)及びHATU(0.051g、0.13mmol)の溶液にDIPEA(0.068mL、0.39mmol)を添加し、次に、得られた溶液を10分間にわたって撹拌してから、NH4OH(0.2mL)を添加した。次に、得られた混合物を一晩(16時間)、室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジを使用して乾燥させてから、減圧下で濃縮した。次に、有機残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(MeOH中の1%のNH4OHを伴う0−30%のMeOH/EtOAc)、表題の化合物(6)(0.028mg、58%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.07(s、1H)、8.67(s、1H)、7.95(s、1H)、7.78(s、1H)、7.72(m、1H)、7.54(s、1H)、7.38(m、2H)、7.34(m、1H)、7.14(d、J=5.2Hz、2H)、6.64(m、1H)、3.10(m、8H)、2.42(m、4H)、2.19(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.80分;m/z 485.3[M+H]+。
tert−ブチル3−エチニルベンゾエート(I17)(1.50g、9.37mmol)をドライDCM(70mL)に溶解させ、TFA(35.9mL、468mmol)を慎重に添加した。反応物を室温で3時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮し、トルエンを添加し、次に真空下で除去すると、淡黄色の固形物が得られた。この材料をメタノール(50mL)に溶解させ、濃縮H2SO4(約1mL)を添加し、得られた溶液を65℃で20時間にわたって撹拌した。室温まで冷却してから、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)をゆっくりと添加した。層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物(I31)(1.136g、2ステップで収率96%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.17(t、J=1.5Hz、1H)、8.03−8.00(m、1H)、7.66(dt、J=7.7、1.4Hz、1H)、7.41(td、J=7.8、0.4Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.12(s、1H)。LCMS法C:保持時間5.84分。
ドライDMF(6mL)中のメチル3−エチニルベンゾエート(I31)(0.105g、0.655mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.308mL、2.18mmol)、続いてtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I3)(0.250g、0.546mmol)、トリフェニルホスフィン(0.021g、0.082mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.038g、0.055mmol)及びCu(I)I(0.016g、0.082mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−50%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I32)(0.182g、収率57%)がオレンジ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.28(br s、1H)、8.78(s、1H)、8.16−8.03(m、2H)、7.90(d、J=7.8Hz、1H)、7.69(t、J=7.9Hz、1H)、7.55(d、J=9.0Hz、2H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、3.90(s、3H)、3.50−3.41(m、4H)、3.11−2.99(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.82分;m/z 582.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−((3−(メトキシカルボニル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I32)(0.180g、0.309mmol)を、ドライDMF(10mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(10mL)中の10%のPd/C(0.100g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で18時間にわたって撹拌してから、反応物に窒素ガスをフラッシングし、EtOAc(5mL)中のパールマン触媒(0.150g)を添加した。雰囲気を再度水素ガス(バルーン)に変更し、反応物をバルーンで封止し、20時間にわたって室温で撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(5x10mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると黄色のオイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−40%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I33)(0.120g、収率66%)が黄色の発泡体として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.01(s、1H)、8.60(s、1H)、7.88−7.77(m、2H)、7.61−7.39(m、4H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.52−3.42(m、4H)、3.21−2.99(m、8H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.86分;m/z 586.3[M+H]+。
LiOH.H2O(0.025g、0.60mmol)を、THF(7mL)、水(1.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(3−(メトキシカルボニル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I33)(0.117g、0.200mmol)に添加した。得られた混合物を室温で17時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(80mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x80mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I34)(0.105g、収率91%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.00(s、1H)、8.60(s、1H)、7.85−7.74(m、2H)、7.56−7.48(m、2H)、7.47−7.35(m、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、3.50−3.41(m、4H)、3.17−2.98(m、8H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.30分;m/z 572.3[M+H]+。
リチウム3−(2−(2−((4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ベンゾエート(I34)(0.100g、0.173mmol)を、ドライTHF(7mL)及びドライDMF(1mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.028g、0.21mmol)、EDCI(0.040g、0.21mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.121mL、0.693mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(0.067g、0.69mmol)を1回で添加し、反応物を室温で60時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(70mL)及び飽和NaHCO3水溶液(70mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(70mL)で抽出し、合わせた有機層を水(70mL)、ブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I35)(0.073g、収率74%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.00(s、1H)、8.61(s、1H)、7.95(s、1H)、7.79(s、1H)、7.75−7.68(m、1H)、7.54(d、J=8.6Hz、2H)、7.40−7.29(m、3H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、3.50−3.41(m、4H)、3.14−3.00(m、8H)、1.42(s、9H)。
tert−ブチル4−(4−((4−(3−カルバモイルフェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I35)(0.070g、0.12mmol)を、DCM(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.282mL、3.68mmol)をこの溶液に添加し、反応物を室温で18時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(50mL)及び2MのNaOH水溶液(50mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をDCM(約10mL)及びメタノール(約1mL)に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をDCMだけで2回繰り返すと、表題の化合物(7)(0.043g、収率75%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.96(s、1H)、8.60(s、1H)、7.95(s、1H)、7.79(s、1H)、7.74−7.66(m、1H)、7.56−7.47(m、2H)、7.40−7.29(m、3H)、6.94−6.82(m、2H)、3.15−2.96(m、8H)、2.86−2.79(m、4H)。LCMS法C:保持時間4.71分;m/z 471.2[M+H]+。
窒素脱気ドライDMF(20mL)中の2−クロロピリジン(0.816g、7.19mmol)の溶液に、4−ニトロフェニルボロン酸(1.00g、5.99mmol)、Cs2CO3(7.19g、24.0mmol)、トリフェニルホスフィン(0.236g、0.899mmol)及びPd(OAc)2(0.134g、0.599mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で24時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮乾固させた。この未精製材料をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、淡黄色の固形物が得られた。この材料(0.365g)を1MのHCl(1.5mL)及びメタノール(15mL)に溶解させ、PtO2(0.036g)を窒素雰囲気下で添加した。次に、反応物を40psiの水素雰囲気にパールハイドロゲネータにおいて24時間にわたって供し、次にセライトで濾過し、セライトをEtOAc(3x10mL)及び水(3x10mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮すると、未精製材料(0.460g)が淡褐色−ピンクの油性の固形物として得られた。この材料を無水メタノール(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.889mL、6.38mmol)、続いてBoc無水物(0.418g、1.91mmol)で処理した。反応物を室温で20時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(70mL)で抽出し、有機物を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I36)(0.122g、3ステップで収率8%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ6.85−6.78(m、2H)、6.57−6.51(m、2H)、5.14(d、J=3.7Hz、1H)、4.98−4.89(m、2H)、3.85(d、J=13.0Hz、1H)、2.70−2.57(m、1H)、2.19(d、J=13.9Hz、1H)、1.73−1.61(m、1H)、1.57−1.44(m、2H)、1.44−1.27(m、11H)。LCMS法C:保持時間4.94分;m/z 177.3[M−Boc+2H]+。
2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.101g、0.464mmol)を、1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン混合物(10mL)中、0℃で撹拌し、ジエチルエーテル中の1.0MのZnCl2溶液(0.530mL、0.530mmol)を慎重に20分かけて添加した。添加後、反応物を0℃で30分間にわたって撹拌し続け、1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(4mL)中のtert−ブチル2−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I36)(0.122g、0.441mmol)の溶液を15分間かけて0℃で、続いて1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(4mL)中のトリエチルアミン(0.074μL、0.530mmol)の溶液を滴加し、この反応物が室温まで温まるにまかせ、60時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物を水(40mL)に懸濁させ、この懸濁液を40分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により回収し、固形物を水(5x10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題の化合物(I37)(0.135g、収率67%)が淡いピンク色の固形物として得られた。LCMS法C:保持時間6.96分;m/z 455.2、457.2M−H]-。
2−ヨードフェニル酢酸(2.00g、7.63mmol)を、ドライTHF(70mL)及びドライDMF(10mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.134g、8.396mmol)、EDCI(1.609g、8.396mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.318mL、30.53mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(2.933g、30.53mmol)を1回で添加し、反応物を室温で17時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(150mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物(I38)(1.755g、収率88%)がベージュ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.82(dd、J=7.9、0.9Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.36−7.28(m、2H)、7.02−6.94(m、2H)、3.55(s、2H)。LCMS法C:保持時間4.77分;m/z 262.0[M+H]+。
ドライTHF(50mL)及びドライDMF(10mL)中の2−(2−ヨードフェニル)アセトアミド(I38)(1.75g、6.70mmol)の窒素脱気溶液に、Pd(PPh3)4(0.194g、0.168mmol)、Cu(I)I(0.064g、0.34mmol)、トリエチルアミン(3.27mL、23.5mmol)を添加した。この混合物を10分間にわたって撹拌し、TMS−アセチレン(1.52mL、10.7mmol)を添加した。次に、この反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、ベージュ色の固形物が得られた。この材料をドライTHF(25mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、TBAF(THF中、1.0M、2.805mL、2.805mmol)を0℃で滴加した。この溶液をこの温度で1時間15分にわたって撹拌してから、水(5mL)を添加した。この反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、未精製生成物が得られた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−20%のメタノール)、表題の化合物(I39)(0.239g、2ステップで収率22%)がベージュ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.21(dd、J=7.6、1.1Hz、1H)、7.18−7.05(m、3H)、7.04−6.98(m、1H)、6.70(s、1H)、4.08(s、1H)、3.36(s、2H)。LCMS法C:保持時間4.71分;m/z 160.2[M+H]+。
ドライDMF(4mL)中の2−(2−エチニルフェニル)アセトアミド(I39)(0.054g、0.788mmol)及びtert−ブチル2−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I37)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.159mL、1.138mmol)、トリフェニルホスフィン(0.011g、0.043mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.020g、0.028mmol)及びCuI(0.008g、0.04mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱した。反応物を真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−5%のメタノール)、表題の化合物(I40)(0.122g、収率74%)が黄色のガラス質の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.48(s、1H)、8.82(s、1H)、7.73(d、J=8.7Hz、2H)、7.65−7.55(m、1H)、7.55−7.47(m、1H)、7.47−7.33(m、3H)、7.16(d、J=8.5Hz、2H)、7.01(s、1H)、5.29−5.22(m、1H)、3.92(d、J=13.1Hz、1H)、3.70(s、2H)、2.71(t、J=13.3Hz、1H)、2.34−2.24(m、1H)、1.82−1.68(m、1H)、1.54(d、J=11.3Hz、2H)、1.45−1.22(m、11H)。LCMS法C:保持時間6.52分;m/z 578.3[M−H]-。
tert−ブチル2−(4−((4−((2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I40)(0.120g、0.207mmol)を、ドライDMF(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(5mL)中の20%のパールマン触媒(0.060g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で20時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(5x10mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると淡黄色のゴムが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage、Isolera 12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I41)(0.090g、収率74%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.20(s、1H)、8.67(s、1H)、7.73(d、J=8.7Hz、2H)、7.43(s、1H)、7.26−7.21(m、1H)、7.20−7.09(m、5H)、6.89(s、1H)、5.31−5.19(m、1H)、3.92(d、J=13.2Hz、1H)、3.49(s、2H)、3.16−2.98(m、4H)、2.71(t、J=11.8Hz、1H)、2.29(d、J=13.2Hz、1H)、1.75(t、J=11.0Hz、1H)、1.58−1.50(m、2H)、1.46−1.23(m、11H)。LCMS法C:保持時間6.59分;m/z 584.3[M+H]+。
tert−ブチル2−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I41)(0.087g、0.15mmol)を、ドライDCM(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.351mL、4.58mmol)をこの溶液に添加し、この反応物を室温で22時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると淡黄色の固形物が得られ、これをDCM(約10mL)及びメタノール(約1mL)に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をDCMだけで2回繰り返すと、表題の化合物(8)(0.064g、収率89%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.15(s、1H)、8.66(s、1H)、7.70−7.62(m、2H)、7.44(s、1H)、7.30(d、J=8.6Hz、2H)、7.26−7.12(m、4H)、6.92(s、1H)、3.54−3.47(m、3H)、3.15−2.97(m、5H)、2.71−2.59(m、1H)、1.84−1.76(m、1H)、1.67(d、J=12.4Hz、1H)、1.61−1.50(m、1H)、1.46−1.27(m、3H)。LCMS法C:保持時間4.84分;m/z 484.3[M+H]+。
リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、2M;15.1mL、30.1mmol)を、THF(50mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(3.00g、15.1mmol)の溶液に−78℃で滴加し、この混合物を30分間にわたって撹拌し続けた。次に、THF(60mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.46g、18.1mmol)の溶液を30分間かけて反応物に滴加し、この混合物を30分間にわたって−78℃で撹拌し続けた。次に、得られた混合物が室温まで温まるにまかせ、24時間にわたって撹拌した。溶媒を部分的に除去し(約80mL)、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)でクエンチした。DCM(50mL)をこの溶液に添加し、層を分離した。次に、水層をDCM(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、0.2Mのクエン酸溶液(50mL)、1MのNaOH(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−10%のジエチルエーテル、40−60℃)、表題の化合物(I42)(2.48g、50%)がオレンジ色のオイルとして得られ、これを−18℃まで冷却して結晶化した;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.76(s、1H)、4.05 − 4.04(m、2H)、3.63(t、J=5.6Hz、2H)、2.46−2.43(m、2H)、1.47(s、9H)。
2MのNa2CO3(5.66mL、11.3mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(20mL)中の4−ニトロフェニルボロン酸(0.831g、4.98mmol)、tert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I42)(1.50g、4.53mmol)、LiCl(0.384g、9.06mmol)及びPd(PPh3)4(1.308g、1.132mmol)の混合物に添加した。この反応混合物を85−90℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をEtOAc(100mL)に溶解させ、有機層をH2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させると、暗赤色のオイルが得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−20%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I43)(0.683g、50%)が淡褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.24−8.16(m、2H)、7.55−7.47(m、2H)、6.23(s、1H)、4.14−4.12(m、2H)、3.66(t、J=5.7Hz、2H)、2.55(bs、2H)、1.50(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.39分;m/z 249[M−Boc+2H]+、205[M−tブチル+2H]+。
EtOH(5mL)及びDMF(5mL)中のtert−ブチル4−(4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I43)(0.570g、1.87mmol)の溶液を、DMF(10mL)中の10%のPd/C(200mg)の溶液に添加した。この反応物を室温で24時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(130mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−50%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I44)(0.46g、89%)が、結晶性の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.02−6.96(m、2H)、6.67−6.61(m、2H)、4.21(bs、2H)、3.57(s、2H)、2.77(t、J=12.2Hz、2H)、2.53(tt、J=12.1、3.5Hz、1H)、1.77(d、J=13.3Hz、2H)、1.64−1.50(m、ピークは溶媒により不明瞭になった)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間4.77分;m/z 221[M−tブチル+2H]+、177[M−Boc+2H]+。
塩化亜鉛(Et2O中、1.0M)(1.97mL、1.97mmol)を、1:1のDCE/t−BuOH(10mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.384g、1.77mmol)の溶液に0℃、N2ガス流下で添加した。この混合物を1時間にわたって0℃で撹拌し、次に、1:1のDCE/tBuOH(7mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I44)(0.453g、1.64mmol)を添加した。次に、1:1のDCE/t−BuOH(8mL)中のNEt3(0.251mL、1.80mmol)の溶液を0℃で滴加した。この反応混合物を力強く、最後の添加から更に30分間にわたって0℃で、次に室温で24時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去すると褐色の油性の残留物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−20%のEtOAc、40−60℃)、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をMeOH(10mL)及び水(10mL)に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過すると、表題の化合物(I45)(0.658g、88%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.60(s、1H)、8.77(d、J=0.5Hz、1H)、7.59(d、J=8.5Hz、2H)、7.23(d、J=8.6Hz、2H)、4.13−3.98(m、2H)、2.80(bs、2H)、2.69−2.61(m、1H)、1.74(d、J=12.4Hz、2H)、1.53−1.39(m、11H)。LCMS法C:保持時間6.81分;m/z 401[M−tブチル+2H]+、357[M−Boc+2H]+。
ジメチルホルムアミド(2mL)及びトリエチルアミン(0.183mL、1.31mmol)中のメチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(0.069g、0.394mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(2mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I45)(0.150g、0.328mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.023g、0.033mmol)、Cu(I)I(0.0090g、0.049mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.013g、0.049mmol)の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で15分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、混合物をEtOAcで希釈し、セライトプラグで濾過し、エチルアセテート(50mL)で洗浄した。水(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(シクロヘキサン中、0−20%のEtOAc)、表題の化合物(I46)(0.157g、80%)が褐色の粘性のオイルとして得られた。
DMF(15mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I46)(0.157g、0.264mmol)の溶液を、DMF(5mL)中の10%のPd/C(95mg)の溶液に添加した。この反応物を室温で24時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると淡黄色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−20%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I47)(0.128g、81%)が、淡黄色の粘性のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(d、J=0.4Hz、1H)、7.59−7.54(m、2H)、7.39(s、1H)、7.28−7.17(m、ピークはCDCl3により不明瞭になった)、4.25(bs、2H)、3.75(s、2H)、3.68(s、3H)、3.17−3.04(m、4H)、2.81(t、J=12.1Hz、2H)、2.64(tt、J=11.8、3.4Hz、1H)、1.83(d、J=13.0Hz、2H)、1.67−1.59(m、2H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.02分;m/z 621[M+Na]+、599[M+H]+、543[M−tブチル+2H]+、499[M−Boc+2H]+。
LiOH.H2O(0.027g、0.647mmol)を、THF(7mL)、水(1.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I47)(0.128g、0.214mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I48)(0.130g)が淡黄色の粘性のオイルとして得られた。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(32.8mg、0.243mmol)、EDCI(46.6mg、0.243mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(84.6μL、0.486mmol)を、ドライTHF(6mL)及びドライDMF(1mL)中のリチウム2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I48)(0.130g、0.221mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。10分後、炭酸アンモニウム(84.8mg、0.883mmol)を1回で、撹拌した反応混合物に添加した。この反応物を18時間にわたって室温で撹拌し続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、分液漏斗に移し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(2x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色の固形物が得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−80%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I49)(90.8mg、70%)が白色の泡状の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、7.53(m、3H)、7.31−7.23(m、ピークはCDCl3により不明瞭になった)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、5.37(s、1H)、5.29(s、1H)、4.25(b s、2H)、3.72(s、2H)、3.15−3.03(m、4H)、2.80(t、J=12.4Hz、2H)、2.69−2.59(m、1H)、1.83(d、J=12.6Hz、2H)、1.68−1.55(m、ピークは水ピークにより不明瞭になった)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.48分;m/z 606[M+Na]+、584[M+H]+、528[M−tブチル+2H]+、484[M−Boc+2H]+。
トリフルオロ酢酸(0.595mL、7.78mmol)を、ドライDCM(5mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I49)(90.8mg、0.156mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で23時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、EtOAc(30mL)と2MのNaOH(30mL)との間で分配した。これら2つの層を分離し、水層をEtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると白色の固形物が得られ、これをDCM(2mL)及びシクロヘキサン(10mL)に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過すると、表題の化合物(11)(63mg、84%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.13(s、1H)、8.65(s、1H)、7.67−7.64(m、2H)、7.44(s、1H)、7.27−7.12(m、6H)、6.93(s、1H)、3.50(s、2H)、3.14−3.06(m、2H)、3.02−2.99(m、4H)、2.62−2.46(m、ピークはDMSOにより不明瞭になった)、1.67(d、J=11.4Hz、2H)、1.49(qd、J=12.5、3.9Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.84分;m/z 484[M+H]+。
2MのLDA溶液(1.24mL、2.48mmol)を、THF(10mL)中のメチル2−(2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アセテート(I10)(0.306g、1.24mmol)の溶液に−78℃で添加し、この混合物を30分間にわたって撹拌した。次に、ヨウ化メチル(0.155mL、2.48mmol)を添加し、この反応混合物をゆっくりと室温まで1.5時間かけて温めた。次に、この反応混合物を室温で18時間にわたって撹拌し続けてから、NH4Cl(20mL)の飽和溶液でクエンチした。次に、EtOAc(20mL)を添加し、層を分離した。水層を更にEtOAc(2x20mL)で抽出した。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−5%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I50)(0.297g、92%)が黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.49−7.44(m、1H)、7.33−7.24(m、ピークはCDCl3により不明瞭になった)、7.21−7.17(m、1H)、4.25(q、J=7.2Hz、1H)、3.67(s、3H)、1.51(d、J=7.2Hz、3H)、0.26(s、9H)。
TBAF(THF中の1Mの溶液;2.28mL、2.28mmol)の溶液を、THF(10mL)中のメチル2−(2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)プロパノエート(I50)(0.297g、1.14mmol)の溶液に0℃で添加した。この反応物を50分間にわたって0℃で撹拌し、次に減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(20mL)に溶解させた。有機溶液を飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油性の残留物が得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(シクロヘキサン中、0−5%のEtOAc)、表題の化合物(I51)(0.192g、89%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.53−7.48(m、1H)、7.36−7.28(m、2H)、7.24−7.20(m、1H)、4.31(q、J=7.2Hz、1H)、3.67(s、3H)、3.28(s、1H)、1.50(d、J=7.2Hz、3H)。LCMS法C:保持時間5.92分;m/z 189[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(2mL)及びトリエチルアミン(0.183mL、1.31mmol)中のメチル2−(2−エチニルフェニル)プロパノエート(I51)(0.074g、0.39mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(2mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I45)(0.150g、0.328mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.023g、0.033mmol)、CuI(0.0090g、0.049mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.013g、0.049mmol)の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で15分間にわたって加熱した。この反応物を冷却し、混合物をEtOAcで希釈し、セライトプラグに通し、エチルアセテート(50mL)で洗浄した。水(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(シクロヘキサン中、0−20%のEtOAc)、表題の化合物(I52)(0.108g、54%)が、褐色の粘性のオイルとして得られた。
EtOAc(5mL)及びDMF(10mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−((2−(1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I52)(0.108g、0.177mmol)の溶液を、EtOAc(5mL)中の10%のPd/C(80mg)の懸濁液に添加した。この反応物を室温で24時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、褐色の残留物が得られた。この残留物をDMF(15mL)に再溶解させ、DMF(5mL)中の10%のPd/C(55mg)の懸濁液に添加した。この反応物を、室温で24時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると褐色の粘性のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−15%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I53)(84.3mg、77%)が淡黄色の粘性のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.59−7.54(m、2H)、7.38(s、1H)、7.33−7.30(m、1H)、7.25−7.17(m、5H)、4.25(s、2H)、4.11(q、J=7.1Hz、1H)、3.64(s、3H)、3.23−3.02(m、4H)、2.81(t、J=12.0Hz、2H)、2.64(tt、J=12.0、3.4Hz、1H)、1.83(d、J=12.9Hz、2H)、1.67−1.59(m、2H)、1.50−1.48(d、J=7.0Hz、3H;s、9H)。LCMS法C:保持時間7.15分;m/z 635[M+Na]+、613[M+H]+、557[M−tブチル+2H]+。
LiOH.H2O(17.3mg、0.413mmol)を、THF(7mL)、水(1.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I53)(0.084g、0.137mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(1x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I54)(86mg)が淡黄色の粘性のオイルとして得られた。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.1mg、0.156mmol)、EDCI(30.0mg、0.156mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(54.5μL、0.313mmol)を、ドライTHF(6mL)及びドライDMF(1mL)中のリチウム2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)プロパノエート(I54)(0.086g、0.142mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム(54.6mg、0.569mmol)を1回で、撹拌した反応混合物に10分後に添加した。この反応物を室温で18時間にわたって撹拌し続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、次に飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色の固形物が得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−85%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I55)(65.2mg、77%)が白色の泡状の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.51(d、J=8.5Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.40−7.36(m、1H)、7.30−7.17(m、ピークはCDCl3により不明瞭になった)、5.37(s、1H)、5.20(s、1H)、4.25(b s、2H)、4.01(q、J=7.1Hz、1H)、3.17−3.02(m、4H)、2.80(t、J=12.3Hz、2H)、2.64(tt、J=12.3、3.6Hz、1H)、1.83(d、J=12.7Hz、2H)、1.67−1.59(m、ピークは水ピークにより不明瞭になった)、1.56(d、J=7.2Hz、3H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.60分;m/z 620[M+Na]+、598[M+H]+、542[M−tブチル+2H]+、498[M−Boc+2H]+。
トリフルオロ酢酸(0.417mL、5.46mmol)を、ドライDCM(8mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I55)(65.2mg、0.109mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を、室温で23時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(20mL)と2MのNaOH(20mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると淡黄色の固形物が得られ、これをEtOAc(2mL)に溶解させ、ここにシクロヘキサン(10mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収すると、表題の化合物(12)(25mg、47%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.14(s、1H)、8.67(s、1H)、7.68−7.65(m、2H)、7.42−7.34(m、1H)、7.26−7.12(m、6H)、6.87(s、1H)、3.86(q、J=7.0Hz、1H)、3.44−3.18(m、ピークは水ピークにより不明瞭になった)、3.14−2.95(m、5H)、2.64−2.46(m、ピークはDMSOにより不明瞭になった)、1.68(d、J=13.0Hz、2H)、1.49(qd、J=12.1、2.4Hz、2H)、1.31(d、J=7.0Hz、3H)。LCMS法C:保持時間4.91分;m/z 498[M+H]+。
リチウム2−(2−(2−(2−((4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I7)(0.130g、0.220mmol)を、ドライTHF(7mL)及びドライDMF(1mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.036g、0.26mmol)、EDCI(0.051g、0.26mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.879mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。メチルアミンヒドロクロリド(0.059g、0.88mmol)を1回で添加し、反応物を室温で60時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(80mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(70mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−60%のメタノール)、表題の化合物(I56)(0.091g、収率69%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.00(s、1H)、8.61(s、1H)、7.93−7.86(m、1H)、7.63−7.56(m、2H)、7.24−7.12(m、4H)、6.96−6.89(m、2H)、3.54−3.42(m、6H)、3.14−2.93(m、8H)、2.56(d、J=4.6Hz、3H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.27分;m/z 599.3[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I56)(0.087g、0.15mmol)を、DCM(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.222mL、2.906mmol)をこの溶液に添加し、この反応物を室温で6時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(70mL)及び2MのNaOH水溶液(70mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x70mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると固形物が得られ、これをDCM(約10mL)及びメタノール(約1mL)に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をDCMだけで2回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物(14)(0.068g、収率94%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.97(s、1H)、8.60(s、1H)、7.93−7.85(m、1H)、7.60−7.53(m、2H)、7.23−7.12(m、4H)、6.91−6.86(m、2H)、3.50(s、2H)、3.14−3.06(m、2H)、3.02−2.93(m、6H)、2.87−2.80(m、4H)、2.56(d、J=4.6Hz、3H)。LCMS法A:保持時間4.37分;m/z 499.6[M+H]+。
窒素雰囲気下のドライDMF(60mL)中のo−トルイル酸(2.00g、14.7mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.64g、16.2mmol)、続いてPd(OAc)2(0.330g、1.47mmol)を添加した。得られた反応混合物を100℃まで加熱し、17時間にわたって撹拌した。室温まで冷却してから、反応物を水(100mL)及びEtOAc(150mL)で希釈し、層を分離し、水層をEtOAc(2x100mL)で抽出し、合わせた有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物(I57)(3.56g、収率92%)が褐色の油性の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(d、J=7.9Hz、1H)、7.21(d、J=7.6Hz、1H)、7.02(t、J=7.8Hz、1H)、2.44(s、3H)。LCMS法C:保持時間5.36分。
窒素雰囲気下のDCM(30mL)及びメタノール(8mL)中の2−ヨード−6−メチル安息香酸(I57)(2.50g、9.54mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中、2.0M、9.54mL、19.1mmol)を滴加した。この反応物を0℃で45分間にわたって撹拌し、次に2MのHCl水溶液(50mL)でクエンチした。DCM(150mL)をクエンチした反応物に添加し、層を分離した。水層をDCM(100mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色のオイルが得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−20%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I58)(2.00g、収率76%)が無色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.65(ddd、J=7.9、1.0、0.5Hz、1H)、7.19−7.15(m、1H)、6.99(t、J=7.8Hz、1H)、3.95(s、3H)、2.33(s、3H)。LCMS法C:保持時間6.08分;m/z 277.0[M+H]+。
メチル2−ヨード−6−メチルベンゾエート(I58)(2.00g、7.245mmol)及びNBS(1.418g、7.969mmol)をクロロベンゼン(50mL)中で撹拌し、ベンゾイルペルオキシド(75%w/w、0.234g、0.724mmol)を添加した。この反応物を90℃で18時間にわたって撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、沈殿物をシクロヘキサン(4x10mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、得られた褐色のオイルをTHF(50mL)で希釈した。アンモニア水溶液(20mL)を添加し、混合物を力強く17時間にわたって撹拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、THFを真空下で除去した。DCM(150mL)を添加し、層を分離し、水層をDCM(2x100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。シリカゲルを添加し、揮発性物質を真空下で除去すると、シリカゲル上に吸収された未精製材料が得られた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−20%のメタノール)、表題の化合物(I59)(0.757g、収率40%)がベージュ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.93(dd、J=7.8、0.7Hz、1H)、7.46(dd、J=7.5、0.8Hz、1H)、7.26−7.21(m、1H)、7.10(br s、1H)、4.37(d、J=0.6Hz、2H)。LCMS法C:保持時間5.06分;m/z 260.0[M+H]+。
ドライDMF(6mL)中の7−ヨードイソインドリン−1−オン(I59)(0.233g、0.899mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.501mL、3.598mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(0.035g、0.14mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.063g、0.090mmol)、CuI(0.026g、0.14mmol)、最後に(トリメチルシリル)アセチレン(0.292mL、1.63mmol)を添加した。次に、この反応混合物をマイクロ波照射下、100℃で30分間、次に10分間にわたって加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、次にシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、ジクロロメタン中、0−46%のEtOAc)、表題の化合物(I60)(0.120g、収率49%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.47(s、1H)、7.60−7.51(m、2H)、7.49(dd、J=6.7、2.0Hz、1H)、4.32(s、2H)、1.03(t、J=7.9Hz、9H)、0.66(q、J=7.9Hz、6H)。LCMS法C:保持時間6.44分;m/z 272.2[M+H]+。
窒素雰囲気下のドライTHF(8mL)中の7−((トリメチルシリル)エチニル)イソインドリン−1−オン(I60)(0.172g、0.634mmol)の溶液に、TBAF(THF中、1.0M、0.697mL、0.697mmol)を0℃で滴加した。この溶液をこの温度で1.5時間にわたって撹拌し、次に水(2mL)を添加してクエンチした。この反応混合物を真空下で濃縮し、DCM(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(70mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCM(70mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、12g Siカートリッジ、DCM中、0−80%のEtOAc)、表題の化合物(I61)(0.076g、収率76%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.59(s、1H)、7.61−7.50(m、3H)、4.39(s、1H)、4.33(s、2H)。LCMS法C:保持時間4.56分、m/z 158.1[M+H]+
ドライDMF(7mL)中の7−エチニルイソインドリン−1−オン(I61)(0.074g、0.47mmol)及びtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I3)(0.180g、0.393mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.219mL、1.57mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(0.015g、0.059mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.028g、0.039mmol)及びCuI(0.011g、0.059mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−5%のメタノール)、表題の化合物(I62)(0.151g、収率66%)がオレンジ色のゴムとして得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.32(s、1H)、8.77(s、1H)、8.72(s、1H)、7.75−7.67(m、2H)、7.67−7.64(m、1H)、7.60−7.56(m、2H))、6.95(d、J=9.1Hz、2H)、4.40(s、2H)、3.51−3.42(m、4H)、3.11−3.00(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.23分、m/z 579.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−((3−オキソイソインドリン−4−イル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I62)(0.149g、0.258mmol)を、ドライDMF(6mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(6mL)中の20%のパールマン触媒(0.090g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で18時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(5x10mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると黄色の固形物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Biotage Isolera、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−5%のメタノール)、表題の化合物(I63)(0.084g、収率56%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.98(s、1H)、8.57(s、1H)、8.48(s、1H)、7.62−7.55(m、2H)、7.44(t、J=7.4Hz、1H)、7.38(d、J=7.3Hz、1H)、7.17(br d、J=6.0Hz、1H)、6.92(d、J=9.0Hz、2H)、4.31(s、2H)、3.56(t、J=7.6Hz、2H)、3.51−3.41(m、4H)、3.12(t、J=7.5Hz、2H)、3.08−2.98(m、4H)、1.42(s、9H)。LCMS法A:保持時間5.86分;m/z 583.5[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(3−オキソイソインドリン−4−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I63)(0.080g、0.137mmol)を、DCM(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.210mL、2.75mmol)をこの溶液に添加し、この反応物を室温で1時間にわたって撹拌し、次に35℃で更に30分間にわたって撹拌した。更にトリフルオロ酢酸(0.100mL)を添加し、この反応物を更に35℃で更に30分間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、次にEtOAc(70mL)及び2MのNaOH水溶液(70mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x70mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると油性の固形物が得られ、これをDCM(約10mL)に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程を2回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物(15)(0.050g、収率75%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.94(s、1H)、8.56(s、1H)、8.48(s、1H)、7.59−7.52(m、2H)、7.47−7.36(m、2H)、7.23−7.11(m、1H)、6.87(d、J=9.0Hz、2H)、4.31(s、2H)、3.56(t、J=7.6Hz、2H)、3.11(t、J=7.4Hz、2H)、3.01−2.95(m、4H)、2.86−2.79(m、4H)。LCMS法A:保持時間4.40分;m/z 483.8[M+H]+。
4−ヨード−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(I14)(2.00g、6.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(438mg、625μmol)、CuI(119mg、625μmol)及びトリフェニルホスフィン(164mg、625μmol)を、オーブン乾燥させたマイクロ波反応バイアルに窒素下で入れた。メチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(1.31g、7.49mmol)、THF(20mL)及びTEA(10mL)を添加し、得られた混合物を100℃、マイクロ波照射下で10分間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次に残留物をシリカ上にDCMから吸着させた。この事前に吸着させた材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−25%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I64)(1.571g、69%)がオレンジ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=0.8Hz、1H)、7.68(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、7.50−7.29(m、3H)、3.93(s、2H)、3.71(d、J=3.4Hz、3H)、2.62(d、J=3.4Hz、3H)。
メチル2−(2−((2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)フェニル)アセテート(I64)(3.14g、8.57mmol)をDCM(150mL)に溶解させ、得られた溶液を0℃まで冷却した。mCPBA(70%;4.65g、18.9mmol)を添加し、次にこの反応混合物が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を一晩継続した。この未精製混合物を10%のNaHCO3(200mL)で洗浄し、層を分離した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で蒸発させると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−50%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I65)(2.876g、84%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.13(d、J=0.7Hz、1H)、7.73(dd、J=7.6、0.9Hz、1H)、7.54−7.46(m、1H)、7.44−7.32(m、2H)、3.94(s、2H)、3.77−3.67(m、3H)、3.43(s、3H)。LCMS法C:保持時間5.90分;m/z 421.0(M+Na)、399.1(M+1)、367.0(M−OMe)、339.1(M−COOMe)。
メチル2−(2−((2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)フェニル)アセテート(I65)(1.50g、3.76mmol)をDMF(30mL)に溶解させ、次に10%のPd/C(750mg)を添加した。得られた懸濁液を、H2(1atm)下で16時間にわたって室温で撹拌した。この未精製反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると黄色の液体が得られ、これをシリカ上に吸着させた。シリカ上に吸着させた材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I66)(1.38g、91%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.07(d、J=0.7Hz、1H)、7.30−7.12(m、4H)、3.72(s、2H)、3.68(s、3H)、3.41−3.35(m、2H)、3.35(s、3H)、3.20(dd、J=9.6、6.3Hz、2H)。LCMS法C:保持時間5.92分;m/z 425.1(M+Na)、403.1(M+1)、401.1(M−1)、371.1(M−OMe)、343.1(M−COOMe)。
3−(4−メチルピペリジン−1−ニル)アニリン(36.0mg、186μmol)をトリフルオロエタノール(1mL)に溶解させ、次にメチル2−(2−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I66)(50mg、124μmol)、続いてトリフルオロ酢酸(48μL)を添加した。得られた混合物を100℃、マイクロ波照射下で10分間にわたって撹拌した。得られた混合物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−10%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I67)が黄色の液体として得られた(69mg)。LCMS法C:保持時間5.10分;m/z 514.3(M+1)。この手順を繰り返し、反応生成物を、続く合成ステップに進めるために合わせた。
メチル2−(2−(2−(2−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I67)(150mg、292μmol)をTHF(10mL)に溶解させ、次にLiOH.H2O(36.7mg、876μmol)を添加した。水(2mL)、次にMeOH(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、次に揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。残留物をMeOH(3mL)に溶解させ、次に濃縮HClでpH2−3に酸性化した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると、オレンジ色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−20%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I68)(120mg、82%)が黄色の結晶性の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ11.04(bs、1H)、10.12(s、1H)、8.68(s、1H)、7.44(m、1H)、7.35(m、1H)、7.24−7.18(m、5H)、6.72(m、1H)、3.77−3.74(m、残留水シグナルにより部分的に不明瞭になった)、3.44(m、3H)、3.17−3.03(m、8H)、2.78(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.92分;m/z 500.3(M+1)、498.2(M−1)、454.3(M−COOH)。
2−(2−(2−(2−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)酢酸(I68)(75.0mg、169μmol)をDMF(1mL)に溶解させ、次にHATU(129mg、339μmol)、DIPEA(57uL、339μmol)及び塩化アンモニウム(181mg、3.39mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をエチルアセテートで希釈し、10%のNaHCO3で洗浄し、層を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で蒸発させると、クリーム色の固形物が得られた。このクリーム色の固形物をシリカ上に吸着させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−10%のMeOH/DCM)、表題の化合物(17)(23.3mg、28%)がクリーム色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CD3CN)δ8.57(s、1H)、8.34(s、1H)、7.58(s、1H)、7.30−7.16(m、5H)、7.09(d、J=8.0Hz、1H)、6.71(dd、J=8.2、1.9Hz、1H)、3.61(s、2H)、3.27(t、J=4.9Hz、4H)、3.19−3.03(m、4H)、2.92(bs、4H)、2.91(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.43分;m/z 499.7。
DMF(8mL)中の5−ブロモ−2−メチル安息香酸(0.538g、2.50mmol)及びHATU(1.289g、3.390mmol)の混合物に、DIPEA(0.800mL、4.59mmol)を添加した。この混合物を10分間にわたって撹拌してからNH4OH(0.50mL)を添加し、次に16時間にわたって室温で撹拌し続けた。この混合物を水中に注ぎ、0℃で20分間にわたって冷却してから得られた沈殿物を真空濾過で回収すると、表題の化合物が得られた(I69)(0.292g、55%);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.58(d、J=2.1Hz、1H)、7.45(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)、7.12(d、J=8.2Hz、1H)、5.68(bs、2H)、2.44(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.89分;m/z 214、216[M+H]+。
DMF(3mL)中の5−ブロモ−2−メチルベンズアミド(I69)(0.292g、1.36mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.049g、0.070mmol)、トリフェニルホスフィン(0.054g、0.21mmol)及びヨウ化銅(0.036g、0.19mmol)の混合物にトリエチルアミン(0.570mL、4.09mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.210mL、1.49mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、120℃で25分間にわたって加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(0−20%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I70)(0.190g、60%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.80(s、1H)、7.40(m、3H)、7.24(d、J=7.9Hz、1H)、2.36(s、3H)、0.22(s、9H)。
0℃の、THF(4mL)中の2−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド(I70)(0.190g、0.819mmol)の溶液に、THF(0.5mL)中の1.0MのTBAF溶液を添加した。次に、この混合物をN2下、0℃で10分間、次に室温で3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次に水で希釈した。得られた沈殿物を真空濾過で回収すると、表題の化合物(I71)(0.087g、67%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.80(s、1H)、7.41(m、3H)、7.25(d、J=7.7Hz、1H)、4.17(s、1H)、2.36(s、3H)。
DMF(2mL)中の5−エチニル−2−メチルベンズアミド(I71)(0.041g、0.25mmol)、tert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I3)(0.105g、0.230mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g、0.016mmol)、トリフェニルホスフィン(0.010g、0.038mmol)及びヨウ化銅(I)(0.010g、0.53mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.091mL、0.65mmol)を添加した。次に、この混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間にわたって加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(0−100%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I72)(0.092g、69%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.24(s、1H)、8.75(s、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.58(m、4H)、7.39(m、1H)、6.96(d、J=9.0Hz、2H)、3.46(dd、J=6.3、3.3Hz、4H)、3.06(m、4H)、2.42(s、3H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.22分;m/z 581.2[M+H]+。
DMF(5mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−((3−カルバモイル−4−メチルフェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I72)(0.092g、0.16mmol)及び10%のPd/C(0.116g)の混合物を一晩、H2雰囲気下で撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し(0−100%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、生成物をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過で回収すると、表題の化合物(I73)(29.5mg、32%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.00(s、1H)、8.61(s、1H)、7.66(s、1H)、7.55(d、J=9.0Hz、2H)、7.33(s、1H)、7.25(s、1H)、7.16(m、2H)、6.94(d、J=9.1Hz、2H)、3.46(m、4H)、3.04(m、8H)、2.32(s、3H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.18分;m/z 585.3[M+H]+。
DCM(2mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(3−カルバモイル−4−メチルフェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I73)(0.029g、0.054mmol)にTFA(0.100mL、1.36mmol)を添加し、この混合物を一晩(16時間)、室温で撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(10mL)に溶解させた。得られた有機懸濁液を10%のNaOH水溶液(10mL)で洗浄し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた有機物を水(15mL)で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物をDCM(4mL)及びTFA(0.200mL)に溶解させ、一晩(16時間)撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にEtOAc(15mL)で希釈した。得られた溶液を10%のNaOH水溶液(15mL)で洗浄し、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、次に相分離カートリッジを使用して乾燥させてから減圧下で濃縮すると、表題の化合物(19)(5.1mg、21%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.96(s、1H)、8.60(s、1H)、7.67(s、1H)、7.53(d、J=9.0Hz、2H)、7.33(s、1H)、7.25(s、1H)、7.16(m、2H)、6.90(d、J=9.1Hz、2H)、3.01(m、8H)、2.83(m、4H)、2.32(s、3H)。LCMS法C:保持時間4.76分;m/z 485.1[M+H]+。
tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(1.200g、5.992mmol)及び4−フルオロニトロベンゼン(0.705g、4.99mmol)を30mLのマイクロ波バイアルに入れ、次にアセトニトリル(20mL)、続いてジイソプロピルエチルアミン(1.778mL、9.986mmol)を添加した。この反応物をマイクロ波照射下、150℃で15分間にわたって加熱した。この反応混合物をEtOAc(200mL)及び2MのHCl水溶液(150mL)で希釈し、層を分離し、水層をEtOAc(2x100mL)で抽出し、有機物を合わせ、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物(I74)(1.040g、65%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.06−7.99(m、2H)、7.03−6.97(m、2H)、6.88(d、J=7.5Hz、1H)、4.01−3.93(m、2H)、3.62−3.47(m、1H)、3.13−3.02(m、2H)、1.85−1.74(m、2H)、1.44−1.30(m、11H)。
tert−ブチル(1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(I74)(1.038g、3.230mmol)を、ドライDMF(15mL)、EtOAc(15mL)及び無水EtOH(15mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(5mL)中の10%のPd/C(0.200g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。この反応物をバルーンで封止し、室温で18時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(5x10mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去するとピンク色の固形物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィにより、石油ベンジン中、0−80%のエチルアセテート、40−60℃のグラジエントで精製すると、表題の化合物(I75)(0.730g、78%)が紫−褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.81(d、J=8.6Hz、2H)、6.64(d、J=8.7Hz、2H)、4.55−4.41(m、1H)、3.64−3.32(m、5H)、2.72(t、J=11.0Hz、2H)、2.08−1.98(m、2H)、1.56(ddd、J=23.7、11.3、3.9Hz、2H)、1.45(s、9H))。LCMS法C:保持時間0.38分;m/z 292.0[M+H]+。
2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.551g、2.54mmol)を、1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン混合物(30mL)中、0℃で撹拌した。ジエチルエーテル(2.903mL、2.903mmol)中の1.0MのZnCl2溶液を慎重に10分間にわたって添加し、添加後、反応物を0℃で30分間にわたって撹拌し続けた。1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(15mL)中のtert−ブチル(1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(I75)(0.705g、2.42mmol)の溶液を15分間かけて0℃で滴加し、1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(15mL)中のNEt3(0.405mL、2.903mmol)の溶液を15分間かけて滴加し、この反応物が室温まで温まるにまかせ、18時間にわたって撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、未精製の油性の固形物を水(200mL)に懸濁させ、この懸濁液を30分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により分離し、固形物を水(10x20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させた。この材料を更にシリカゲルクロマトグラフィにより、石油ベンジン中、0−50%のエチルアセテート、40−60℃のグラジエントで精製すると、表題の化合物(I76)(0.730g、64%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.41(s、1H)、8.71(s、1H)、7.46(d、J=7.7Hz、2H)、6.92(d、J=8.9Hz、2H)、6.84(d、J=7.1Hz、1H)、3.60(d、J=12.4Hz、2H)、2.69(t、J=10.9Hz、2H)、1.78(d、J=10.9Hz、2H)、1.54−1.34(m、11H)。LCMS法C:保持時間6.36分;m/z 474.1[M+H]+。
DMF(6mL)中のtert−ブチル(1−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(I76)(550mg、1.17mmol)、CuI(15mg、0.12mmol)、トリフェニルホスフィン(31mg、0.117mmol)及びトリエチルアミン(487μL、3.50mmol)の懸濁液を5分間にわたって10mLのマイクロ波バイアルにおいて超音波処理し、これにPdCl2(PPh3)2(54.0mg、0.077mmol)及びメチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(305mg、1.75mmol)を添加し、この反応物を120℃まで20分間にわたってマイクロ波照射下で加熱した。冷却後、この反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィにグラジエント溶出(石油ベンジン中、0−100%のエチルアセテート、40−60℃)を用いて供すると、表題の化合物(I77)及びホモカップリングされたアセチレンの混合物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
DMF(10mL)及びトリエチルアミン(1mL)中の未精製メチル2−(2−((2−((4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)フェニル)アセテート(I77)の溶液に20%のPd(OH)2(0.92g)を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをEtOAc(3x75mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させると褐色の固形物が得られ、これをMeOH(25mL)に懸濁させ、次に超音波処理した。得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物(I78)(211mg、29%)が黄褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.97(s、1H)、8.60(s、1H)、7.55(d、J=9.0Hz、2H)、7.29−7.15(m、4H)、6.96−6.78(m、3H)、3.76(s、2H)、3.64−3.49(m、5H)、3.38(s、2H)、3.11−3.00(m、2H)、3.00−2.91(m、2H)、2.68(t、J=12.0Hz、2H)、1.80(d、J=10.7Hz、2H)、1.48(ddd、J=15.0、12.2、3.5Hz、2H)、1.39(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.87分;m/z 614[M+H]+。
水酸化リチウム一水和物(43.0mg、1.03mmol)を、THF(10mL)、MeOH(1.0mL)及び水(1.5mL)中のメチル2−(2−(2−(2−((4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I78)(211mg、0.344mmol)の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。有機物を真空下で除去し、次に2MのNaOH水溶液(100mL)を添加した。得られた溶液をEtOAc(2x100mL)で抽出し、次に、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去すると、白色の固形物が得られた。この固形物をドライTHF(10mL)及びドライDMF(2mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg、0.53mmol)、EDCI(101g、0.529mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(246μL、1.41mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(203mg、2.12mmol)を1回で添加し、この反応物を室温で3日間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)に溶解させた。層を分離し、水層をEtOAc(70mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮すると黄色の固形物が得られ、これを少量のアセトンに溶解させ、石油ベンジン、40−60℃で沈殿させると、表題の化合物(I79)(138mg、65%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.97(s、1H)、8.60(s、1H)、7.56(d、J=8.9Hz、2H)、7.44(s、1H)、7.27−7.12(m、4H)、6.96−6.81(m、4H)、3.58(d、J=12.7Hz、2H)、3.50(s、2H)、3.15−2.93(m、J=15.2、6.3Hz、4H)、2.67(t、J=12.0Hz、2H)、1.79(d、J=11.4Hz、2H)、1.55−1.42(m、2H)、1.39(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.30分;m/z 599[M+H]+。
tert−ブチル(1−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(I79)(138mg、0.231mmol)を、ドライジクロロメタン(10mL)に窒素雰囲気下で添加した。トリフルオロ酢酸(1.0mL、13mmol)をこの溶液に添加し、この反応物を室温で一晩、撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮すると黄色の固形物が得られ、これをアセトン(約2mL)に溶解させ、石油ベンジン、40−60℃で沈殿させると、表題の化合物(20)(47mg、41%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.96(d、J=6.3Hz、1H)、8.60(d、J=1.4Hz、1H)、7.56(t、J=7.8Hz、2H)、7.44(s、1H)7.32−7.10(m、4H)、7.03−6.84(m、3H)、3.70−3.53(m、2H)、3.50(s、2H)、3.18−2.91(m、4H)、2.85−2.60(m、J=34.4、8.4Hz、3H)、1.84−1.70(m、2H)、1.69−1.54(m、J=15.3、6.6Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.64分;m/z 499[M+H]+。
tert−ブチル6−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.500g、2.01mmol)、メチル2−(2−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I66)(0.675g、1.68mmol)、トリフルオロエタノール(3mL)及びTFA(0.3mL)をマイクロ波管に入れ、2分間にわたって超音波処理し、次にマイクロ波照射下、100℃で20分間にわたって加熱した。冷却した混合物を濃縮し、トルエン(3x20mL)で同時蒸発させ、メタノール中の10gSCXカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール(200mL)、次に1%のメタノールメチルアミン(200mL)を使用した溶出に供した。このメタノールメチルアミン溶出液を濃縮すると、褐色のオイル(0.850g)が得られた。このオイルをDCM(5mL)に溶解させ、Boc無水物(549mg、2.52mmol)を添加した。得られた混合物を18時間にわたってオイルバブラで撹拌し、次にDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。水層をDCM(2x50mL)で抽出し、合わせたDCM相を乾燥させ(相分離フィルタ)、蒸発させた。クロマトグラフィ(Isolera、40gシリカカートリッジ、0−50%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)により、表題の化合物(I80)(520mg、54%)が黄色のシロップとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.45(s、2H)、7.38(s、1H)、7.28−7.18(m、CDCl3とオーバーラップ)、7.10(d、J=8.5Hz、1H)、4.56(s、2H)、3.75(s、2H)、3.70−3.62(m、5H)、3.17−3.03(m、4H)、2.85(t、J=5.6Hz、2H)、1.50(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.93分;m/z 571.1[M+H]+、m/z 515.0[M+tBu+2H]+。
tert−ブチル6−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(I80)(520mg、0.91mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、水(5mL)中の水酸化リチウム水和物(76mg、1.8mmol)の溶液を添加した。18時間後、THFを減圧下で除去し、混合物を水(10mL)で希釈し、エチルアセテート(3x50mL)で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させると、表題の化合物(I81)(414mg、収率81%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.36(s、1H)、8.65(s、1H)、7.64(s、1H)、7.59(d、J=8.4Hz、1H)、7.20−7.02(m、5H)、4.45(s、2H)、3.54(t、J=5.8Hz、2H)、3.17(s、2H)、3.14−2.98(m、4H)、2.76(t、J=5.7Hz、2H)、1.43(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.51分;m/z 557.1[M−Li+2H]+、501.1[M−tBu−Li+3H]+、457.1[M−Li−Boc+3H]+;m/z 555.1[M−Li]-。
リチウム2−(2−(2−(2−((2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I81)(205mg、0.37mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、HATU(154mg、0.41mmol)を添加した。3分間の撹拌後、炭酸アンモニウム(212mg、2.20mmol)及びDIPEA(0.26mL、1.5mmol)を添加し、この混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。得られた混合物を水(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(10mL)に添加し、次にエチルアセテート(3x50mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(2x50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供し(12gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートすると、表題の化合物(I82)(138mg、67%)がオフホワイトの発泡体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、7.57(s、1H)、7.43(d、J=8.9Hz、2H)、7.29−7.26(m、CHCl3とオーバーラップ)、7.10(d、J=8.4Hz、1H)、5.36(d、J=14.4Hz、2H)、4.55(s、2H)、3.73(s、2H)、3.65(s、2H)、3.15−3.04(m、4H)、2.85(t、J=5.8Hz、2H)、1.50(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.36分;m/z 556.1[M+H]+、500.0[M−tBu+2H]+、456.1[M−Boc+2H]+;m/z 554.2[M−H]-。
tert−ブチル6−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(I82)(136mg、0.245mmol)、DCM(10mL)及びTFA(1mL)を一緒に室温で撹拌した。3時間後、この溶液を濃縮し、残留物を1Mの水酸化ナトリウム(25mL)で処理した。得られた懸濁液をエチルアセテート(3x50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ蒸発させると、表題の化合物(21)(81.6mg、収率74%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.06(s、1H)、8.65(s、1H)、7.51(s、1H)、7.48(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.26−7.21(m、1H)、7.19−7.13(m、3H)、6.96(d、J=8.3Hz、1H)、6.90(s、1H)、3.81(s、2H)、3.49(s、2H)、3.17(d、J=3.1Hz、1H)、3.14−3.06(m、2H)、3.05−2.97(m、2H)、2.94(t、J=5.9Hz、2H)、2.67(t、J=5.6Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.76分;m/z 456.1[M+H]+;m/z 454.1[M−H]-。
2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(1.9g、7.9mmol)をメタノール(30mL)中で撹拌し、この懸濁液を氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.33g、8.7mmol)を1回で添加し、5分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。3時間後、炭酸カリウム(1.1g、7.9mmol)を添加し、この混合物を室温で更に16時間にわたって撹拌した。メタノールを蒸発させ、水(50mL)を添加し、この混合物をDCM(3x100mL)で抽出した。合わせたDCM相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させると、表題の化合物(I83)(1.296g、収率99%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.25−8.18(m、2H)、7.50−7.41(m、2H)、3.96(dd、J=4.1、2.5Hz、1H)、3.23(dd、J=5.5、4.1Hz、1H)、2.78(dd、J=5.5、2.5Hz、1H)。LCMS法C:保持時間5.42分。
トシルアミド(0.69g、4.0mmol)、2−(4−ニトロフェニル)オキシラン(I83)(0.33g、2.0mmol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(46mg、0.20mmol)及び炭酸カリウム(28mg、0.20mmol)をジオキサン(1.0mL)に懸濁させ、得られた混合物を90℃で撹拌した。4時間後、この混合物を室温まで冷却し、DCM(15mL)に注いだ。得られた混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(Isolera、40gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I84)がオレンジ色の固形物として得られた(363mg、収率38%);1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.19−8.13(m、2H)、7.64−7.59(m、2H)、7.57−7.52(m、2H)、7.34(d、J=7.9Hz、2H)、7.27(s、1H)、5.82(d、J=4.5Hz、1H)、4.71(dd、J=10.7、6.0Hz、1H)、2.92(td、J=6.2、1.7Hz、2H)、2.36(s、3H)。LCMS法C:保持時間5.55分、m/z 335.0[M−H]-。
N−(2−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(I84)(0.610g、1.34mmol)をDCM(20mL)中で5分間にわたって超音波処理し、0℃まで窒素下で冷却した。NaH(0.220g、5.44mmol)の60%分散液を添加し、この混合物を5分間にわたって撹拌してから(2−ブロモエチル)ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート(1.21g、2.72mmol)を添加した。この混合物を17時間にわたって撹拌し、この間に冷却浴を室温にした。エチルアセテート(200mL)、飽和塩化アンモニウム(80mL)及び水(20mL)を添加し、層を分離した。水相をエチルアセテート(2x100mL)で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(Isolera、40gシリカカートリッジ、0−40%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I85)(433mg、88%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.22−8.18(m、2H)、7.63−7.59(m、2H)、7.52−7.48(m、2H)、7.33(dd、J=8.5、0.6Hz、2H)、4.71(dd、J=10.2、2.6Hz、1H)、4.10(ddd、J=11.6、3.4、1.4Hz、1H)、3.87(td、J=11.6、2.7Hz、1H)、3.82−3.77(m、1H)、3.65(ddt、J=11.6、2.8、1.6Hz、1H)、2.51(td、J=11.6、3.4Hz、1H)、2.43(s、3H)、2.18(dd、J=11.5、10.3Hz、1H)。LCMS法C:保持時間6.20分;m/z 363.0[M+H]+。
2−(4−ニトロフェニル)−4−トシルモルホリン(I85)(430mg、1.19mmol)、フェノール(670mg、7.12mmol)及び33%のHBr/AcOH(2.2mL)の混合物を、封止した管(マイクロ波管、慣用の加熱)内で75℃で20時間にわたって加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をメタノール中の10g SCXカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール(200mL)で洗浄し、次に1%のメタノールメチルアミン(100mL)での溶出に供した。メチルアミン溶出液を蒸発させると、表題の化合物(I86)(204mg、83%)が黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.27−8.18(m、2H)、7.57−7.51(m、2H)、4.63(dd、J=10.3、2.5Hz、1H)、4.13−4.04(m、1H)、3.82(td、J=11.3、3.1Hz、1H)、3.13(dd、J=12.3、2.5Hz、1H)、3.06−2.92(m、2H)、2.74(dd、J=12.3、10.3Hz、1H)。LCMS法C:保持時間1.49、1.58分;m/z 209.1[M+H]+。
2−(4−ニトロフェニル)モルホリン(I86)(200mg、0.961mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、次にDMAP(12mg、10mol%)及びBoc無水物(0.265mL、1.15mmol)を添加した。1時間後、この混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水相をDCM(2x20mL)で抽出し、合わせたDCM抽出物を乾燥させ(疎水性フリット)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(12gシリカカートリッジ、0−40%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I87)(0.230g、78%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.26−8.19(m、2H)、7.60−7.53(m、2H)、4.53(dd、J=10.5、2.6Hz、1H)、4.17(br s、1H)、4.05(dd、J=11.5、2.4Hz、1H)、3.97(br s、1H)、3.70(td、J=11.7、2.8Hz、1H)、3.06(t、J=11.2Hz、1H)、2.84−2.67(m、1H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.23分;m/z 209.1[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシレート(I87)(100mg、0.324mmol)、活性炭(20mg)、塩化鉄(III)六水和物(9mg、10mol%)、メタノール(1mL)及びヒドラジン水和物(162mg、50%で1.62mmol)を一緒に5時間にわたって還流させた。この混合物をコットンで濾過し、コットンをDCM(5mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、95%のエタノール(3mL)及びエチルアセテート(2mL)に再度溶解させた。水(1mL)中の塩化アンモニウム(173mg、3.24mmol)の溶液、続いてインジウム粉末(153mg、1.30mmol)を添加した。この混合物を4時間にわたって還流させ、次に濾過した。回収した固形物をDCM(20mL)で洗浄し、次に合わせた濾液を水(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で希釈した。水相をDCM(2x25mL)で洗浄し、合わせたDCM抽出物を乾燥させ(相分離フィルタ)、蒸発させた。残留物を95%のエタノール(3mL)に溶解させ、還流させながら更に水(1mL)中のインジウム粉末(153mg、1.30mmol)及び塩化アンモニウム(173mg、3.24mmol)で処理した。3時間後、この混合物を水(10mL)で希釈し、濾過した。回収した固形物を順次エチルアセテート(25mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄した。濾液水相を分離し、エチルアセテート(2x25mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(12gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I88)(51.4mg、収率57%)の黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.19−7.12(m、2H)、6.71−6.63(m、2H)、4.33−4.25(m、1H)、4.03−3.85(m、3H)、3.73−3.60(m、3H)、3.02(s、1H)、2.84(s、1H)。LCMS法C:保持時間4.72分;m/z 179.1[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシレート(I88)(50mg、0.18mmol)及びメチル2−(2−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I67)(72mg、0.18mmol)を、トリフルオロエタノール(1.2mL)及びTFA(0.12mL)中、マイクロ波照射下(100℃/20分)で加熱した。この混合物を濃縮し、トルエンから蒸発させ、メタノール(1mL)中の5g SCXカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール(50mL)で洗浄し、次に1%のメチルアミン/メタノール(50mL)での溶出に供した。塩基性溶出液を濃縮し、ジクロロメタン(5mL)に溶解させた。Boc無水物(0.062mL、0.27mmol)を添加し、この混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。混合物をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィに供すると(12gシリカカートリッジ、0−60%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I89)(46mg、収率42%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.55(s、1H)、7.64(d、J=8.6Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.37(d、J=8.5Hz、2H)、7.29−7.18(m、CHCl3とのオーバーラップ)、4.41(d、J=8.4Hz、1H)、4.08(m、3H)、3.76(s、2H)、3.73−3.64(m、4H)、3.16−2.98(m、5H)、2.85(s、1H)、1.51−1.47(m、9H)。LCMS法C:保持時間6.88分;m/z 601.1[M+H]+、545.1[M−tBu+2H]+。
tert−ブチル2−(4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシレート(I89)(46mg、0.077mmol)をTHF(2mL)に溶解させ、水(0.5mL)中の水酸化リチウム水和物(6.0mg、0.15mmol)を添加した。18時間後、この混合物を濃縮し、水(5mL)で希釈し、pHを3に6MのHClで調節した。この混合物をエチルアセテート(3x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させると、表題の化合物(I90)(39mg、収率85%)が淡黄色のシロップとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.52(s、1H)、7.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.35−7.27(m、4H)、4.38(d、J=10.1Hz、1H)、4.07−3.80(m、5H)、3.67(td、J=11.7、2.7Hz、1H)、3.06(s、4H)、2.84(s、2H)、1.47(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.49分;m/z 587.1[M+H]+、531.0[M−tBu+2H]+、487.1[M−Boc+2H]+;m/z 585.2[M−H]-。
2−(2−(2−(2−((4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)酢酸(I90)(39mg、0.066mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、炭酸アンモニウム(38mg、0.40mmol)、HATU(28mg、0.073mmol)及びDIPEA(0.046mL、0.27mmol)を添加した。この黄色の混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、次に水(30mL)及びブライン(10mL)に添加した。この混合物をエチルアセテート(3x30mL)で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(4g失活*シリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン中の1%のイソプロピルアミン、40−60℃)、表題の化合物(I91)(23.3mg、収率60%)が無色のガラスとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、7.78(s、1H)、7.61(d、J=8.4Hz、2H)、7.37(d、J=8.5Hz、2H)、7.31−7.19(m、5H、CHCl3とオーバーラップ)、5.58(s、1H)、5.42(s、1H)、4.40(d、J=8.5Hz、1H)、4.08−3.84(m、3H)、3.74−3.63(m、3H)、3.16−3.00(m、5H)、2.85(s、1H)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.29分;m/z 586.1[M+H]+、530.1[M−tBu+2H]+、608.1[M+Na]+;m/z 584.1[M−H]-。
*カートリッジは、3体積のエチルアセテート中の1%のイソプロピルアミンで処理し、続いて3体積(グラジエント:100−0%)のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃中の1%のイソプロピルアミンですすぐことで失活させた。
tert−ブチル2−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシレート(I91)(23mg、0.039mmol)を、DCM(3mL)及びTFA(0.3mL)と共に撹拌した。18時間後、この混合物を濃縮し、残留物を10%のNaOH水溶液(1mL)及びブライン(1mL)に懸濁させた。この混合物をエチルアセテート(5x3mL)で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させると、表題の化合物(22)(17mg、89%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.19(s、1H)、8.67(s、1H)、7.74−7.67(m、2H)、7.42(s、1H)、7.27(d、J=8.6Hz、2H)、7.25−7.21(m、1H)、7.19−7.14(m、3H)、6.91(s、1H)、4.32(dd、J=10.1、2.1Hz、1H)、3.86(d、J=10.9Hz、1H)、3.58(dt、J=11.2、7.2Hz、1H)、3.50(s、2H)、3.15−2.98(m、4H)、2.89(dd、J=12.3、2.2Hz、1H)、2.72(d、J=5.2Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.75分;m/z 486.1[M+H]+、508.0[M+Na]+;m/z 484.1[M−H]-。
1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(1.08g、5.00mmol)を、力強く撹拌したDMF(5mL)中のtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.02g、5.50mmol)及び炭酸ナトリウム(0.583g、5.50mmol)の混合物に室温で添加し、得られた混合物を2時間にわたって撹拌した。水(25mL)を添加し、得られた懸濁液を5分間にわたって静置し、次に濾過した。回収した固形物を水(25mL)で洗浄し、空気乾燥させると、表題の化合物(I92)(1.523g、収率95%)が得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32−8.10(m、2H)、7.51(d、J=8.8Hz、2H)、3.59(s、2H)、3.52−3.39(m、4H)、2.43−2.34(m、4H)、1.45(s、9H)。LCMS法C:保持時間4.58分、m/z 266.1[M−tBu+2H]+、222.1[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル4−(4−ニトロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I92)(0.500g、1.56mmol)、エチルアセテート(100mL)及び10%のPd/C(150mg)を水素雰囲気下、50psiで振盪させた。2時間後、この混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィに供すると(12gシリカカートリッジ、0−60%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I93)(327mg、収率72%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.11−7.05(m、2H)、6.67−6.61(m、2H)、3.62(s、2H)、3.43−3.37(m、6H)、2.40−2.30(m、4H)、1.45(s、9H)。LCMS法C:保持時間1.80分;m/z 292.1[M+H]+。
1:1のジクロロエタン:tert−ブタノール中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.546g、2.52mmol)を、0℃に窒素下で冷却した。1.0Mのジエチルエーテル(3.43mL、3.34mmol)中の塩化亜鉛(II)の溶液を添加し、この混合物を1時間にわたって0℃で撹拌した。1:1のジクロロエタン:tert−ブタノール(20mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I93)(0.667g、2.29mmol)を30分かけて、続いて1:1のジクロロエタン:tert−ブタノール(10mL)中のトリエチルアミン(0.351mL、2.52mmol)を滴加した。この混合物を一晩撹拌し、この間に氷浴を室温にした。この混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィに供すると(40gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)残留物が得られ、これを石油ベンジン、40−60℃でトリチュレートすると、表題の化合物(I94)(0.976g、90%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.68(d、J=0.6Hz、1H)、7.85(d、J=8.6Hz、2H)、7.51(d、J=8.6Hz、2H)、4.30(s、2H)、3.27−3.00(br、溶媒とオーバーラップ)、1.47(s、9H)。LCMS法C:5.08分;m/z 472.1[M+H]+;m/z 470.1[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I94)(0.500g、1.06mmol)及びメチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(0.203g、1.17mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(37mg、5mol%)を添加した。この混合物を窒素で10分間にわたって脱気し、次にヨウ化銅(I)(10mg、5mol%)及びトリエチルアミン(0.738mL、5.30mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波照射下(100℃/20分)で加熱し、次に濃縮した。残留物のクロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I95)(192mg、収率30%)が褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.63(s、1H)、7.68(dd、J=7.6、1.0Hz、1H)、7.59(d、J=8.4Hz、2H)、7.50(s、1H)、7.42(dd、J=7.5、1.4Hz、1H)、7.38−7.29(m、4H)、3.95(s、2H)、3.70(s、3H)、3.50(s、2H)、3.45−3.40(m、4H)、2.43−2.35(m、4H)、1.45(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.30分;m/z 610.1[M+H]+、m/z 608.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I95)(190mg、0.312mmol)を力強く、DMF(10mL)中の10%のPd/C(100mg)と共に水素雰囲気下で撹拌した。2後、この反応物をパール管にエチルアセテート(10mL)の助けを借りて移し、この混合物を45psiで水素化した。18時間後、パールマン触媒(100mg)及びトリエチルアミン(0.2mL)を添加し、この混合物を水素下、40psiで振盪させた。3時間後、この混合物をエチルアセテート(50mL)で希釈し、セライトで濾過し、セライトをエチルアセテート(2x25mL)で洗浄した。濾液をエチルアセテート(100mL)で希釈し、5%の塩化リチウム溶液(3x100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物(I96)(127mg、収率66%)が黄色のシロップとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.63−7.56(m、2H)、7.46(s、1H)、7.31(d、J=8.5Hz、2H)、7.26−7.17(m、4H)、3.75(s、2H)、3.68(s、3H)、3.50(s、2H)、3.46−3.40(m、4H)、3.17−3.05(m、4H)、2.45−2.34(m、4H)、1.45(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.63分;m/z 614.2[M+H]+;m/z 612.1[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I96)(120mg、0.196mmol)をTHF(4mL)に溶解させ、水(1mL)中の水酸化リチウム水和物(25mg、0.59mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、次に濃縮し、残留物をトルエンから蒸発させると、表題の化合物(I97)が黄褐色の固形物として得られ、これを精製せずに使用した。LCMS法C:保持時間5.17分;m/z 600.2[M−Li+2H]+;544.1[M−tBu−Li+3H]+;m/z 598.2[M−Li]-。
未精製リチウム2−(2−(2−(2−((4−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I97)をDMF(2mL)に溶解させ、塩化アンモニウム(210mg、3.92mmol)、HATU(149mg、0.392mmol)及びDIPEA(68.0μL、0.392mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)とエチルアセテート(50mL)とで分配し、水相を更なるエチルアセテート(2x50mL)で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブライン(3x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(4gシリカカートリッジ、エチルアセテート/石油ベンジン中、40−60℃の1%のイソプロピルアミンの20−100%のグラジエント、次にエチルアセテート中のメタノール/1%のイソプロピルアミンの0−5%のグラジエント)残留物が得られ、これをクロマトグラフィに供すると(12gシリカカートリッジ、エチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃中の1%のイソプロピルアミンの80−100%のグラジエント)、表題の化合物(I98)(34mg、エステルから2ステップでの収率29%)が白色の発泡体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.62(s、1H)、7.57(d、J=8.5Hz、2H)、7.31(d、J=8.5Hz、2H)、7.29−7.20(m、8H)、5.38(s、2H)、3.73(s、2H)、3.49(s、2H)、3.46−3.39(m、4H)、3.16−3.04(m、4H)、2.44−2.34(m、4H)、1.45(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.08分;m/z 599.1[M+H]+、499.1[M−Boc+2H]+;m/z 597.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I98)(34mg、0.057mmol)をDCM(4mL)に溶解させ、TFA(0.4mL)を添加した。得られた混合物を16時間にわたって室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を10%のNaOH水溶液(2mL)及びブライン(3mL)に懸濁させ、エチルアセテート(4x5mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートすると、表題の化合物(25)(27.5mg、98%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.17(s、1H)、8.66(s、1H)、7.72−7.66(m、2H)、7.26−7.20(m、3H)、7.20−7.13(m、3H)、6.90(s、1H)、3.49(s、2H)、3.37(s、2H)、3.14−2.98(m、4H)、2.67(t、J=4.7Hz、4H)、2.26(s、4H)。LCMS法C:保持時間4.52分;m/z 499.1[M+H]+;m/z 497.1[M−H]-。
0℃、窒素下にあるトルエン(14.8mL、14.8mmol)中の1.0MのLiHMDSの溶液に、2,3−ジクロロピラジン(0.699mL、6.71mmol)及びエチルアセテート(0.725mL、7.38mmol)を添加した。この混合物を一晩、18時間にわたって撹拌し、氷浴が室温まで温まるにまかせた。この混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(3x100mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(40gシリカカートリッジ、0−25%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I99)(0.414g、収率31%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.46(d、J=2.5Hz、1H)、8.31(d、J=2.5Hz、1H)、4.22(q、J=7.1Hz、2H)、4.03(s、2H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間5.16分。
シュレンク管内のエチル2−(3−クロロピラジン2−イル)アセテート(I99)(0.410g、2.04mmol)、DMF(6mL)、トリエチルアミン(2mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(72mg、5mol%)及びヨウ化銅(I)(19mg、5mol%)の混合物を3真空/窒素サイクルで脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン(0.866mL、6.13mmol)を窒素下で添加した。この管に窒素をフラッシングし、封止し、90℃に加熱した。18時間後、この混合物を冷却し、水(50mL)に注いだ。飽和塩化アンモニウム(50mL)を添加し、この混合物をジエチルエーテル(3x100mL)で抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(40gシリカカートリッジ、0−30%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I100)(0.386g、収率72%)が黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.47−8.41(m、2H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、4.05(s、2H)、1.26(t、J=7.1Hz)、0.28(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.20分;m/z 263.1[M+H]+。
THF(15mL)中のエチル2−(3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−イル)アセテート(I100)(0.386g、1.47mmol)を0℃に冷却し、THF(1.84mL、1.84mmol)中の1.0MのTBAF溶液を添加した。この混合物を2分間にわたって撹拌し、次に水(150mL)に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテル(2x150mL)で抽出し、合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させると、表題の化合物(I101)(0.209g、収率75%)が黄色−褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.50−8.47(m、2H)、4.21(q、J=7.1Hz、2H)、4.08(s、2H)、3.49(s、1H)、1.26(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間4.88分;m/z 191.1[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I43)(140mg、0.306mmol)、エチル2−(3−エチニルピラジン−2−イル)アセテート(I101)(64mg、0.34mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(11mg、5mol%)及びDMF(2mL)をマイクロ波管に入れ、窒素で10分間にわたって脱気した。ヨウ化銅(I)(3mg、5mol%)及びトリエチルアミン(0.192mL、1.38mmol)を窒素下で添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下で加熱した(120℃/15分)。冷却した混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上に蒸発させた。クロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I102)(95.5mg、収率52%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.47(s、1H)、8.87(d、J=0.5Hz、1H)、8.76−8.71(m、2H)、7.63(d、J=8.6Hz、2H)、7.23(d、J=8.6Hz、2H)、4.15−3.99(m、6H)、2.80(s、2H)、2.70−2.63(m、1H)、1.80−1.70(m、2H)、1.55−1.44(m、2H)、1.42(s、9H)、1.14(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.73分;m/z 633.1[M+Na]+、555.0[M−tBu+2H]+、511.1[M−Boc+2H]+;m/z 609.1[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−((3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピラジン−2−イル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I102)(187mg、0.306mmol)をDMF(20mL)及びトリエチルアミン(0.1mL)に溶解させ、DMF(2mL)中の10%のPd/C(0.100g)のスラリーを添加した。この混合物を3回の真空/水素サイクルでパージし、次に力強く水素雰囲気下で撹拌した。17時間後、この混合物をセライトで濾過し、セライトをエチルアセテート(200mL)で洗浄した。合わせた濾液を1:1の水:飽和ブライン(4x100mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させると、表題の化合物(I103)(142mg、76%)が黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.51(d、J=0.6Hz、1H)、8.42(d、J=2.6Hz、1H)、8.34(d、J=2.6Hz、1H)、7.48(d、J=8.3Hz、2H)、7.20−7.13(m、2H)、4.21(dd、J=11.4、1.8Hz、2H)、4.15(q、J=7.1Hz、2H)、3.97(s、2H)、3.37(s、4H)、2.87(br s)、2.70(tt、J=11.9、3.3Hz、1H)、1.83(d、J=12.4Hz、2H)、1.59(ddd、J=25.6、12.9、4.4Hz、2H)、1.48(s、9H)、1.21(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.76分;m/z 615.1[M+H]+、559.1[M−tBu+2H]+、515.1[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピラジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I103)(142mg、0.231mmol)をTHF(10mL)及びメタノール(5mL)に溶解させ、次に水(2.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(48.0mg、1.16mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で17時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を2回、トルエンから蒸発させ、次にDMF(20mL)に溶解させ、塩化アンモニウム(62mg、1.2mmol)、HOBt(47mg、0.35mmol)、PyBOP(181mg、0.347mmol)及びDIPEA(0.161mL、0.924mmol)を添加した。2時間後、この混合物を水(1mL)でクエンチし、濃縮し、残留物を1:3の飽和ブライン:水(30mL)とエチルアセテート(20mL)との間で分配した。水相をエチルアセテート(3x20mL)で洗浄し、次に合わせたエチルアセテート相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(12gシリカカートリッジ、20−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃、次に100%のエチルアセテートを10カラム体積)、表題の化合物(I104)(66.2mg、収率49%)が無色のシロップとして得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.40(d、J=0.6Hz、1H)、8.29(d、J=2.6Hz、1H)、8.24(d、J=2.5Hz、1H)、7.40(d、J=8.3Hz、2H)、7.09−7.01(m、2H)、4.10(d、J=13.3Hz、2H)、3.81−3.75(m、2H)、3.34−3.23(m、4H)、2.76(br s)、2.58(tt、J=12.0、3.4Hz、1H)、1.71(d、J=12.2Hz、2H)、1.47(ddd、J=25.5、12.8、4.3Hz、2H)、1.38(s、9H)。LCMS法C:6.17分;m/z 586.1[M+H]+、530.1[M−tBu+2H]+、486.1[M−Boc+2H]+;m/z 584.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピラジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I104)(66mg、0.11mmol)、DCM(20mL)及びTFA(2mL)を室温で17時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を10%のNaOH(10mL)及びブライン(10mL)に懸濁させ、この混合物をエチルアセテート(4x20mL)で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させると、表題の化合物(26)(47mg、収率85%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.05(s、1H)、8.64(s、1H)、8.42(d、J=2.5Hz、1H)、8.39(d、J=2.5Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.54(d、J=6.7Hz、2H)、7.14(d、J=8.4Hz、2H)、7.08(s、1H)、3.78(s、2H)、3.07−2.97(m、2H)、2.63−2.53(m、溶媒とオーバーラップ)、1.67(d、J=12.1Hz、2H)、1.55−1.43(m、2H)、1.23(s、1H)。LCMS法C:保持時間4.36分;m/z 486.1[M+H]+;m/z 484.1[M−H]-。
ジエチルスクシネート(26.1g、25.0mL、0.150mol)及びエチルホルメート(11.1g、12.1mL、0.150mol)の混合物を1.5時間かけて、ジエチルエーテル(120mL)中のナトリウム(3.40g、0.150mol)の撹拌懸濁液に0℃、窒素下で滴加した。添加完了後、撹拌を室温で17時間にわたって継続した。水(120mL)を慎重に得られた懸濁液に添加し、撹拌を、全ての固形物が溶解するまで継続した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。次に、水層をpH5に11NのHClを使用して酸性化し、ジエチルエーテル(3x100mL)で抽出し、酸性化層のエーテル抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、次に減圧下で蒸発乾固させると、表題の化合物(I105)(16.5g)が黄色の流動性の液体として得られた。未精製生成物を更には精製せず、以下のステップで直接使用した。
ナトリウムエトキシド(6.105g、89.71mmol)を無水エタノール(150mL)に窒素雰囲気下で添加し、続いて無水エタノール(30mL)中のジエチル−2−ホルミルスクシネート(I105)(未精製、16.5g)及びチオウレア(6.829g、89.71mmol)を添加した。この反応混合物を還流下、1時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却し、室温で撹拌を16時間にわたって継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると褐色で油性の固形物が得られた。冷たい酢酸水溶液(15%;120mL)を添加し、得られた混合物を超音波処理し、次に0℃で全ての残留物が懸濁するまで撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収した。このフィルターケーキを水(100mL)で洗浄し、乾燥させると、表題の化合物(I106)(6.31g、2ステップで収率19%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.44(s、1H)、4.05(q、J=7.1Hz、2H)、3.28(s、2H)、1.17(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間2.92分;m/z 213.0[M−H]-。
水中のラネーニッケル懸濁液(Aldrich;25mL)を、水(200mL)中のエチル2−(4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)アセテート(I106)(3.0g、14mmol)の撹拌懸濁液に室温で添加した。得られた懸濁液を還流下、20時間にわたって加熱し、次に室温で更に70時間にわたって撹拌した。この混合物をセライトの薄いパッドで濾過し、フィルターケーキを温水(200mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させると、淡青色の固形物が得られた(約1.8g)。ジクロロメタン(250mL)を添加し、得られた懸濁液を超音波浴で微細な懸濁固形物が得られるまで超音波処理した。この微細な懸濁液を還流下、力強く撹拌しながら1時間にわたって加熱し、熱いままセライトのパッドで濾過し、フィルターケーキを熱いジクロロメタン(200mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発乾固させると、表題の化合物(I107)(1.01g、収率40%)が白色のふわふわした固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.12(s、1H)、8.00−7.97(m、1H)、4.19(q、J=7.1Hz、2H)、3.49(s、2H)、1.28(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間2.05分;m/z 183.1[M+H]+。
エチル2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)アセテート(I107)(0.868g、4.77mmol)にPOCl3(6mL)を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を還流するまで5分間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。この反応物をゆっくりと水(300mL)に添加し、水溶液をDCM(3x100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物(I108)(0.885g、収率93%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.93(s、1H)、8.61(s、1H)、4.21(q、J=7.1Hz、2H)、3.76(s、2H)、1.28(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間5.09分;m/z 201.1、203.1[M+H]+。
ドライDMF(15mL)中のエチル2−(4−クロロピリミジン−5−イル)アセテート(I108)(0.823g、4.10mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(1.715mL、12.31mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(0.124g、0.473mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(0.144g、0.205mmol)、Cu(I)I(0.078g、0.410mmol)及び最後に(トリエチルシリル)アセチレン(1.470mL、8.204mmol)を添加した。次に、この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で25分間にわたって加熱し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Isolera Biotage、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−30%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I109)(1.176g、収率94%)が黄色−オレンジ色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.08(s、1H)、8.68(s、1H)、4.18(q、J=7.1Hz、2H)、3.80(s、2H)、1.26(t、J=7.1Hz、3H)、1.10−1.01(m、9H)、0.77−0.67(m、6H)LCMS法C:保持時間6.64分;m/z 305.1[M+H]+。
窒素雰囲気下のドライTHF(40mL)中のエチル2−(4−((トリエチルシリル)エチニル)ピリミジン−5−イル)アセテート(I109)(1.174g、3.856mmol)の溶液に、酢酸(0.243mL、4.24mmol)、続いてTBAF(THF中、1.0M、4.049mL、4.049mmol)を0℃で滴加した。この反応物をこの温度で5分間にわたって撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びDCM(100mL)に注いだ。層を分離し、水層をDCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、褐色のオイルが得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Isolera Biotage、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−60%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I110)(0.397g、収率54%)が褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.11(s、1H)、8.72(s、1H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、3.81(s、2H)、3.56(s、1H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間4.78分;m/z 191.1[M+H]+。
ドライDMF(15mL)中のエチル2−(4−エチニルピリミジン−5−イル)アセテート(I110)(0.146g、0.766mmol)及びtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I45)(0.250g、0.547mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.305mL、2.19mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.016g、0.055mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.019g、0.027mmol)及びCu(I)I(0.010g、0.055mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮すると、褐色のゴムが得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Isolera Biotage、40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−70%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I111)(0.093g、収率27%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.50(s、1H)、9.23(s、1H)、8.97(s、1H)、8.88(s、1H)、7.63(d、J=8.6Hz、2H)、7.23(d、J=8.6Hz、2H)、4.14−4.04(m、4H)、3.96(s、2H)、2.81(br s、2H)、2.70−2.61(m、1H)、1.75(d、J=11.9Hz、2H)、1.53−1.37(m、11H)、1.14(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.64分;m/z 609.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−((5−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I111)(0.108g、0.177mmol)を、ドライDMF(10mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。EtOAc(2mL)中のPd/C(10重量%;0.040g)をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス(バルーン)に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で22時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAc(5x20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると灰色がかった半固形物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Isolera Biotage、12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−70%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I112)(0.096g、収率88%)が淡黄色の発泡体として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.06(s、1H)、9.00(s、1H)、8.64(s、1H)、8.59(s、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、2H)、7.16(d、J=8.6Hz、2H)、4.11−4.04(m、4H)、3.83(s、2H)、3.28−3.21(m、4H)、2.79(br s、2H)、2.68−2.58(m、1H)、1.74(d、J=13.1Hz、2H)、1.52−1.38(m、11H)、1.14(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.65分;m/z 615.1[M+H]+。
LiOH.H2O(0.020g、0.468mmol)を、THF(7mL)、水(1.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(5−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピリミジン−4−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I112)(0.096g、0.156mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(70mL)及び2MのNaOH水溶液(80mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x70mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I113)(0.096g、定量的)が淡黄色の固形物として得られた。LCMS法C:保持時間6.19分;m/z 587.1[M+H]+。
リチウム2−(4−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロ−メチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ピリミジン−5−イル)アセテート(I113)(0.092g、0.16mmol)をドライTHF(7mL)及びドライDMF(1mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.023g、0.17mmol)、EDCI(0.033g、0.17mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.109mL、0.624mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム(0.075g、0.78mmol)を1回で添加し、この反応物を室温で24時間にわたって撹拌した。更なる試薬を添加し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.011g)、EDCI(0.016g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL)及び炭酸アンモニウム(0.035g)、この反応物を更に20時間にわたって35℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(70mL)及び飽和NaHCO3水溶液(70mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x70mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、油性の固形物が得られた。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(Isolera Biotage、12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中、0−10%のメタノール)、表題の化合物(I114)(0.076g、収率83%)が淡黄色の発泡体として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.03(s、1H)、8.94(s、1H)、8.64(s、1H)、8.53(s、1H)、7.64(br s、1H)、7.55(d、J=7.6Hz、2H)、7.16(d、J=8.6Hz、2H)、7.11(br s、1H)、4.12−4.04(m、2H)、3.57(s、2H)、3.30−3.21(m、4H)、2.77(br s、2H)、2.68−2.58(m、1H)、1.74(d、J=12.7Hz、2H)、1.53−1.37(m、11H)。LCMS法C:保持時間6.12分;m/z 586.1[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(5−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリミジン−4−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I114)(0.076g、0.13mmol)を、DCM(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.298mL、3.89mmol)をこの溶液に添加し、この反応物を室温で23時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(70mL)及び2MのNaOH水溶液(70mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x70mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(2x50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色のゴムが得られた。メタノール(約5mL)及びシクロヘキサン(約15mL)をこの生成物に添加し、揮発性物質の一部を真空下で除去すると(約50%)黄色のオイルが得られ、これは溶媒溶液から分離され、慎重に新しいフラスコにピペットで移された。除去した溶液を真空下で濃縮し、次に更に高真空下で乾燥させると、淡黄色のゴムが得られた。ジエチルエーテル(5mL)及びメタノール(1mL)を添加し、この溶液を真空下で濃縮した。この方法を2回ジエチルエーテルで繰り返すと、表題の化合物(29)(35mg、収率56%)が淡い黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.91(s、1H)、8.53−8.50(m、2H)、7.52(d、J=8.2Hz、2H)、7.21−7.16(m、2H)、3.70(s、2H)、3.42−3.34(m、4H)、3.27−3.20(m、2H)、2.84(td、J=12.5、2.6Hz、2H)、2.70(tt、J=12.2、3.9Hz、1H)、1.89(d、J=13.7Hz、2H)、1.72(ddd、J=16.4、12.9、4.0Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.46分;m/z 486.1[M+H]+。
30%の過酸化水素(12mL)を酢酸(40mL)中の3−ピリジルアセトニトリル(7.50g、63.5mmol)の溶液に添加し、この混合物を95℃で20時間にわたって加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、室温で72時間にわたって撹拌した。次に、水(35mL)を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。水(2x100mL)を残留物に添加し、溶液を減圧下で濃縮した。残留水を、トルエン(2x100mL)を使用して共沸により除去すると、表題の化合物(I115)(8.3g、97%)が淡黄色の固形物として得られ、これを更に精製することなく使用した。
(1−オキシピリジン−3−イル)アセトニトリル(I115)(4.00g、29.8mmol)をゆっくりと、POCl3(50mL)の撹拌溶液に添加した。この混合物を80℃まで10−15分毎に5−7℃ずつ上昇させながら加熱した。次に、この反応物を還流下、3時間にわたって加熱した。過剰なPOCl3を蒸留により除去し、褐色の残留物を慎重に冷水(200mL)に注いだ。次に、飽和NaHCO3溶液(300mL)を慎重に添加した。固形NaHCO3を何回かに分けてこの水性混合物に気体の発生が停止するまで添加した。水層を2つに分離し(各250mL)、それぞれをEtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−100%のEtOAc)、2つの異性化合物の混合物が得られた。この混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで再精製すると(石油ベンジン中、0−40%のジエチルエーテル、40−60℃)、表題の化合物(I116)(0.932g、20%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.41(dd、J=4.8、1.8Hz、1H)、7.90(ddt、J=7.6、1.7、0.7Hz、1H)、7.34(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、3.87(s、2H)。LCMS法C:保持時間4.50分;m/z 153[M+H]+。
15%w/wのNaOH(15mL)の溶液を、(2−クロロピリジン−3−イル)アセトニトリル(I116)(0.932g、6.11mmol)に添加した。この混合物を還流下、35分間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を更に0℃まで冷却し、次に濃縮HCl(約5mL)でpH1まで酸性化した。この懸濁液を1時間にわたって氷浴中で静置した。沈殿物を濾過し、冷たいプロパン−2−オール(3x15mL)で洗浄すると、表題の化合物(I117)(1.05g、100%)がオフホワイトの固形物としてられた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ12.63(s、1H)、8.32(dd、J=4.8、1.9Hz、1H)、7.86(dd、J=7.5、1.9Hz、1H)、7.41(dd、J=7.5、4.8Hz、1H)、3.75(s、2H)。LCMS法C:保持時間4.06分;m/z 172[M+H]+。
塩化アセチル(0.651mL、9.16mmol)を、MeOH(30mL)中の(2−クロロピリジン−3−イル)酢酸(I117)(1.048g、6.108mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を還流下、20時間にわたって加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をDCM(100mL)と飽和NaHCO3(100mL)との間で分配した。層を分離し、水層をDCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去するとオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−40%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I118)(0.863g、76%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.34(dd、J=4.8、1.9Hz、1H)、7.88(dd、J=7.5、1.9Hz、1H)、7.43(dd、J=7.5、4.8Hz、1H)、3.86(s、2H)、3.65(s、3H)。LCMS法C:保持時間5.04分;m/z 186[M+H]+。
脱気したDMF(3mL)中のトリエチルシリルアセチレン(0.579mL、3.23mmol)の溶液及びトリエチルアミン(0.901mL、6.47mmol)を、脱気したDMF(4mL)中のメチル2−(2−クロロピリジン−3−イル)アセテート(I118)(0.200g、1.08mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(75.6mg、0.108mmol)、Cu(I)I(30.8mg、0.162mmol)及びトリフェニルホスフィン(42.4mg、0.162mmol)の混合物に添加し、得られた混合物を90℃で20時間にわたって加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、セライトプラグに通し、エチルアセテート(100mL)で洗浄した。水(75mL)を濾液に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(シクロヘキサン中、0−50%のEtOAc)、表題の化合物(I119)(0.353g)が褐色のオイルとして得られ、これを更に精製することなく使用した;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.50(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、7.62(dd、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.22(dd、J=7.8、4.8Hz、1H)、3.86(s、2H)、3.70(s、3H)、1.05(t、J=7.9Hz、9H)、0.75−0.67(m、6H)。LCMS法C:保持時間6.55分;m/z 290[M+H]+。
TBAF(THF中、1Mの溶液;0.207mL、0.207mmol)の溶液を、THF(2mL)中のメチル2−(2−((トリエチルシリル)エチニル)ピリジン−3−イル)アセテート(I119)(50.0mg、0.173mmol)の溶液に0℃で添加した。この反応物を2分間にわたって0℃で撹拌し、次に飽和NaHCO3(20mL)で希釈した。次に、EtOAc(20mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x20mL)で抽出し、次に合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると褐色で油性の残留物が得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(シクロヘキサン中、0−55%のEtOAc)、表題の化合物(I120)(25.9mg、86%)がオレンジ色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.52(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、7.65(dd、J=7.9、1.6Hz、1H)、7.29−7.24(m、ピークは溶媒により不明瞭になった)、3.87(s、2H)、3.72(s、3H)、3.35(s、1H)。LCMS法C:保持時間4.74分;m/z 176[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(2mL)中のメチル2−(2−エチニルピリジン−3−イル)アセテート(I120)(43.6mg、0.249mmol)の溶液及びトリエチルアミン(107μL、0.765mmol)を、ジメチルホルムアミド(2mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I45)(87.4mg、0.191mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg、0.019mmol)、Cu(I)I(5.5mg、0.029mmol)及びトリフェニルホスフィン(7.5mg、0.017mmol)の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で10分間にわたって加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、セライトプラグに通し、エチルアセテート(100mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(70mL)と水(50mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(70mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−40%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I121)(81.5mg、72%)が褐色の粘性のオイルとして得られ、これを更に精製することなく使用した。
DMF(10mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−((3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I121)(81.5mg、0.137mmol)の溶液を、DMF(7mL)中の10%のPd/C(170mg)の溶液に添加した。この反応物を、室温で24時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。この反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去するとオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−40%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I122)(61.4mg、75%)が粘性のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、8.46(dd、J=4.8、1.7Hz、1H)、7.56−7.50(m、3H)、7.49(s、1H)、7.19−7.14(m、2H)、7.12(dd、J=7.7、4.8Hz、1H)、4.23(bs、2H)、3.72(s、2H)、3.70(s、3H)、3.40−3.33(m、2H)、3.32−3.23(m、2H)、2.80(t、J=12.1Hz、2H)、2.62(tt、J=12.1、3.5Hz、1H)、1.81(d、J=12.9Hz、2H)、1.65−1.55(m、2H)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.01分;m/z 622[M+Na]+、600[M+H]+、544[M−tブチル+2H]+。
LiOH.H2O(19.1mg、0.455mmol)を、THF(7mL)、水(1.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I122)(90.9mg、0.152mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I123)(81.3mg、91%)が淡黄色の粘性のオイルとして得られた。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20.4mg、0.151mmol)、EDCI(29.0mg、0.151mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.192mL、1.10mmol)を、ドライTHF(6mL)及びドライDMF(1mL)中のリチウム2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ピリジン−3−イル)アセテート(I123)(81.3mg、0.137mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム(106mg、1.10mmol)を1回で10分後、この撹拌反応混合物に添加した。この反応物を、室温で18時間にわたって撹拌し続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色のオイルが得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I124)(66.3mg、83%)が白色の半固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.50(d、J=0.4Hz、1H)、8.49(dd、J=4.8、1.7Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.54(dd、J=7.7、1.7Hz、1H)、7.51(d、J=8.7Hz、2H)、7.19−7.13(m、3H)、5.40−5.35(m、2H)、4.23(s、2H)、3.68(s、2H)、3.41−3.35(m、2H)、3.32−3.24(m、2H)、2.80(t、J=12.6Hz、2H)、2.63(tt、J=12.0、3.4Hz、1H)、1.81(d、J=12.5Hz、2H)、1.65−1.57(m、ピークは溶媒により不明瞭になった)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.25分;m/z 607[M+Na]+、585[M+H]+、529[M−tブチル+2H]+。
トリフルオロ酢酸(0.337mL、4.40mmol)を、ドライDCM(15mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I124)(64.3mg、0.110mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加し、この反応物を室温で23時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(40mL)と2MのNaOH(50mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると黄色の固形物が得られ、これをDCM(5mL)及びシクロヘキサン(15mL)に懸濁させた。沈殿物を濾過すると、表題の化合物(32)(35.5mg、53%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.05(s、1H)、8.64(s、1H)、8.36(dd、J=4.8、1.7Hz、1H)、7.62−7.55(m、3H)、7.53(s、1H)、7.18(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、7.15(d、J=8.6Hz、2H)、7.00(s、1H)、3.53(s、2H)、3.24(s、4H)、3.02(d、J=11.9Hz、2H)、2.61−2.52(m、ピークは溶媒により不明瞭になった)、1.67(d、J=11.3Hz、2H)、1.49(qd、J=12.2、3.8Hz、2H)。LCMS法C:保持時間1.50、1.59分;m/z 485[M+H]+。
メチル2−ブロモニコチネート(1.00g、4.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(162mg、0.231mmol)、トリフェニルホスフィン(60.7mg、0.231mmol)及びCu(I)I(44.1mg、0.231mmol)をオーブン乾燥させた反応フラスコに窒素下で入れ、次にTMS−アセチレン(785μL、5.55mmol)、ドライで脱気したTHF(5mL)及びトリエチルアミン(5mL)を添加した。得られた混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、次に減圧下で蒸発させると黒色の残留物が得られ、これをシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより(SiO2、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I125)(708.6mg、収率66%)が暗色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.75−8.61(m、1H)、7.98(dd、J=1.0、0.4Hz、1H)、7.74(dd、J=5.1、1.6Hz、1H)、3.94(s、3H)、0.26(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.38分;m/z 234.1[M+1]+。
THF(150mL)中のメチル2−((トリメチルシリル)エチニル)イソニコチネート(I125)(8.00g、34.2mmol)の溶液に、TBAF(THF中、1.0M)(51.4mL、51.4mmol)を0℃で添加した。得られた溶液が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を1時間にわたって継続した。この反応混合物をエチルアセテート(50mL)で希釈し、10%のNaHCO3(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させると、暗褐色/黒色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィで精製すると(SiO2、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I126)(4.5g、81%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.73(dd、J=5.1、0.9Hz、1H)、8.01(dd、J=1.5、0.9Hz、1H)、7.80(dd、J=5.1、1.6Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.22(s、1H)。
THF(5mL)中のメチル2−エチニルイソニコチネート(I126)(100mg、0.621mmol)、Cu(I)Cl(1.84mg、0.0186mmol)、NaOtBu(3.6mg、0.037mmol)、ビスピナコラトジボロン(189mg、3.74mmol)、キサントホス(10.7mg、0.0937mmol)及びメタノール(40mg、1.2mmol)の溶液を、室温で4時間にわたって窒素下で撹拌した。この未精製の反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、溶媒を減圧下、蒸発により除去した。クロマトグラフィで精製すると(SiO2、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I127)(141.3mg、79%)が黄色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.70(dd、J=5.0、0.6Hz、1H)、7.93−7.90(m、1H)、7.67(dt、J=4.4、2.2Hz、1H)、7.46(d、J=18.3Hz、1H)、6.67(d、J=18.3Hz、1H)、3.91(s、3H)、1.27(s、12H)。
2.0MのNa2CO3水溶液(0.3mL)を、1,4−ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I45)(100mg、0.103mmol)、(E)−メチル2−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)イソニコチネート(I127)(76mg、0.26mmol)、Pd(PPh3)4(75mg、0.66mmol)、LiCl(28mg、0.66mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を窒素下、90℃で16時間にわたって撹拌した。この未精製混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより(SiO2、0−50%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I128)(110mg、86%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.84(d、J=4.9Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.14(d、J=15.1Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.88(dd、J=15.1、1.6Hz、1H)、7.80(dd、J=4.9、1.5Hz、1H)、7.60(d、J=8.5Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.25(m、1H)、4.33−4.19(m、2H)、4.00(s、3H)、2.82(m、2H)、2.67(m、1H)、1.85(d、J=12.7Hz、2H)、1.64(dd、J=12.5、4.0Hz、2H)、1.59(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.93分;m/z 584.21[M+1]+、582.1[M−1]-、528.1[M−tBu+2]+。
MeOH(10mL)中の(E)−メチル2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ビニル)イソニコチネート(I128)(110mg、0.188mmol)及び10%のPd/C(20mg)の懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で16時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、表題の化合物(I129)(70mg、63%)が黄色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.68(dd、J=5.1、0.7Hz、1H)、8.51(s、1H)、7.76(s、1H)、7.66(dd、J=5.1、1.5Hz、1H)、7.54−7.47(m、3H)、7.18(t、J=5.5Hz、2H)、4.22(s、2H)、3.93(d、J=3.9Hz、3H)、3.43−3.35(m、2H)、3.34−3.26(m、2H)、2.80(t、J=12.1Hz、2H)、2.63(d、J=3.5Hz、1H)、1.82(d、J=12.3Hz、2H)、1.67−1.54(m、2H)、1.48(d、J=7.1Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.75分;m/z 586.1[M+1]+、584.2[M−1]-。
THF(5mL)、水(1mL)及びMeOH(0.5mL)中のメチル2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)イソニコチネート(I129)(70.0mg、0.120mmol)及びLiOH.H2O(15mg、0.36mmol)の溶液を、室温で4時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると黄色の固形物が得られ、これをドライDMF(4mL)に溶解させた。HATU(133mg、0.350mmol)、DIPEA(60μL、0.034mmol)及び塩化アンモニウム(187mg、3.50mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をエチルアセテートで希釈した。得られた溶液を10%のNaHCO3水溶液で洗浄し、次に有機層を乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィで精製すると(SiO2、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I130)(50mg、50%)が無色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.67(dd、J=5.1、0.7Hz、1H)、8.51(s、1H)、7.60(s、1H)、7.55(s、1H)、7.53(d、J=8.6Hz、2H)、7.44(dd、J=5.1、1.6Hz、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、6.37−6.20(m、1H)、6.18−5.96(m、1H)、4.22(s、2H)、3.34(tt、J=10.4、5.0Hz、4H)、2.63(s、1H)、1.81(d、J=12.7Hz、2H)、1.73(s、2H)、1.60(dd、J=12.7、4.1Hz、2H)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.04分;m/z 571.2[M+1C、569.2[M−1]-、515.2[M−t−Bu+2]+。
トリフルオロ酢酸(100μL、0.131mmol)を、DCM(4mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(4−カルバモイルピリジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I130)(50mg、88μmol)の溶液に添加し、得られた混合物を1時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィで精製すると(SiO2、0−50%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I131)(28mg、68%)が無色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.55(d、J=5.2Hz、1H)、8.49(s、1H)、7.74(s、1H)、7.61(dd、J=5.2、1.3Hz、1H)、7.53(d、J=8.3Hz、2H)、7.17(d、J=8.5Hz、2H)、3.46(d、J=12.7Hz、2H)、3.37(t、J=7.0Hz、2H)、3.27(dt、J=3.2、1.6Hz、5H)、3.18−3.04(m、2H)、2.83(ddd、J=12.1、8.7、3.6Hz、1H)、2.03(d、J=13.8Hz、2H)、1.88(ddd、J=16.7、13.6、3.8Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.44分;m/z 471.1[M+1]+、469.1[M−1]-。
ホルムアルデヒド溶液(37%、水性;24μL、0.30mmol)を、ドライMeOH(2mL)中の2−(2−(2−((4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)イソニコチンアミド(I131)(28mg、60μmol)の溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(63mg、0.30mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間にわたって窒素下で撹拌した。エチルアセテートを添加し、得られた溶液をシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより(SiO2、0−50%のMeOH/DCM)、表題の化合物(34)(14mg、49%)が無色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.58(d、J=4.9Hz、1H)、8.51(s、1H)、7.73(s、1H)、7.61(dd、J=5.2、1.6Hz、1H)、7.53(d、J=8.5Hz、2H)、7.18(d、J=8.6Hz、2H)、3.51−3.31(m、4H)、2.99(d、J=11.7Hz、2H)、2.56−2.44(m、1H)、2.32(s、3H)、2.15(d、J=2.8Hz、2H)、1.87−1.70(m、4H)。LCMS法C:保持時間4.50分;m/z 485.1[M+1]+、483.1[M−1]-。
THF(20mL)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.01g、5.50mmol)の撹拌溶液に、THF(7mL)中のtert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(0.925g、5.00mmol)の溶液を−78℃で滴加した。15分間にわたる撹拌後、THF(12mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.79g、5.00mmol)を添加し、この反応混合物を−78℃で更に3時間にわたって撹拌し、次に室温で1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を10%のNaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、20−80%のジクロロメタン、40−60℃)、表題の化合物の混合物(I132及びI133)(1.44g、90%)が淡黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.65(s、1H)、5.66(d、J=17.5Hz、2H)、4.21−4.09(m、8H)、1.41(s、18H)。
2MのNa2CO3水溶液(5.70mL、9.09mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)中の4−ニトロフェニルボロン酸(0.909g、1.52mmol、1.2当量)、tert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(134及び135)(1.44g、4.54mmol)、LiCl(0.385g、9.08mmol)及びPd(PPh3)4(1.57g、1.36mmol)の脱気混合物に添加した。この反応混合物を、80−90℃で4時間にわたって撹拌した。得られた混合物をEtOAc(70mL)に溶解させ、有機層をH2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させると、暗赤色のオイルが得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−20%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物の混合物(I134及びI135)(0.442g、34%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.41−8.32(m、2H)、8.24−8.19(m、2H)、7.81−7.73(m、2H)、7.52(dd、J=8.8、2.4Hz)、6.43−6.33(m、1H)、4.58−4.48(m、4H)、4.42−4.31(m、4H)、1.52(s、9H)、1.51(s、9H)。
EtOH(10mL)及びDMF(10mL)中のtert−ブチル4−(4−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(I134及びI135)(0.442g、1.52mmol)の溶液を、DMF(10mL)中の10%のPd/C(255mg)の溶液に添加した。この反応物を、室温で17時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。この反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(130mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−50%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I136)(0.307g、77%)が褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.02(d、J=8.4Hz、2H)、6.64(d、J=8.4Hz、2H)、3.85−3.49(m、4H)、3.43−3.29(m、1H)、3.29−3.15(m、2H)、2.18(d、J=6.5Hz、1H)、1.97−1.85(m、1H)、1.47(d、J=4.7Hz、9H)。LCMS法C:保持時間4.88分;m/z 163.2[M−Boc+H]+。
塩化亜鉛(Et2O中、1.0M)(1.40mL、1.40mmol)を、1:1のDCE/t−BuOH(10mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(180μL、1.29mmol)の溶液に0℃、窒素ガス流下で添加した。この混合物を1時間にわたって0℃で撹拌し、次に1:1のDCE/tBuOH(10mL)中のtert−ブチル3−(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I136)(0.307g、1.17mmol)を添加した。次に、1:1のDCE/t−BuOH(5mL)中のNEt3(0.180mL、1.29mmol、1.1当量)の溶液を0℃で滴加した。最後の添加後、この反応混合物を力強く更に30分間にわたって0℃で撹拌し、次に室温で16時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去すると褐色で油性の残留物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−50%のEtOAc、40−60℃)、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をMeOH(15mL)及び水(15mL)に懸濁させた。沈殿物を濾過すると、表題の化合物(I137)(0.449g、87%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.56(s、1H)、7.53(d、J=8.5Hz、2H)、7.40(s、1H)、7.26(s、2H)、3.92−3.73(m、1H)、3.69−3.51(m、1H)、3.48−3.22(m、3H)、2.26(s、1H)、2.03−1.90(m、1H)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.68分;m/z 443.0[M+H]+、441.1[M−H]-。
ジメチルホルムアミド(3mL)中のメチル2−エチニルベンゾエート(I4)(0.21g、1.2mmol)の溶液及びトリエチルアミン(0.57mL、4.1mmol)を、ジメチルホルムアミド(4mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I137)(0.45g、1.0mmol、1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(71mg、0.10mmol)、Cu(I)I(30mg、0.15mmol)及びトリフェニルホスフィン(40mg、0.15mmol、0.15)の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で15分間にわたって加熱した。この反応物を冷却し、この混合物をEtOAcで希釈し、セライトプラグに通し、EtOAc(60mL)で洗浄した。水(50mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−20、次に20−50%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I138)(0.53g、90%)がオレンジ色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.62(s、1H)、7.68(dd、J=7.7、1.0Hz、1H)、7.58(d、J=8.4Hz、2H)、7.47−7.41(m、2H)、7.39−7.30(m、4H)、7.24(s、1H)、3.96(s、2H)、3.87−3.75(m、1H)、3.70(s、3H)、3.68−3.52(m、1H)、3.48−3.22(m、3H)、2.30−2.21(m、1H)、2.02−1.94(m、1H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.82分;m/z 581.1[M+H]+。
EtOH(10mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I138)(0.527g、0.906mmol)の溶液を、DMF(6mL)中の10%のPd/C(0.500g)の溶液に添加した。この反応物を、室温で24時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(80mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、黄色のオイルが得られた。これをDMF/EtOH(1:1、10mL)に溶解させ、DMF中の10%のPd/C(0.500g、1当量)のスラリーを添加した。この反応物をH2雰囲気下、室温で更に24時間にわたって撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(80mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると黄色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−45%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I139)(0.126g、24%)が褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.58(d、J=8.2Hz、2H)、7.39(s、1H)、7.30−7.17(m、6H)、3.91−3.72(m、2H)、3.75(s、2H)、3.68(s、3H)、3.66−3.52(m、1H)、3.47−3.21(m、3H)、3.17−3.04(m、4H)、2.23(d、J=20.4Hz、1H)、1.97(dd、J=21.1、10.2Hz、1H)、1.48(d、J=3.1Hz、9H)。LCMS法C:保持時間6.91分;m/z 585[M+H]+、607[M+Na]+。
LiOH.H2O(0.015g、0.65mmol、3当量)を、THF(7mL)、水(1.5mL)及びメタノール(1mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I139)(0.13g、0.22mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で70時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をEtOAc(50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(I140)(0.12g、99%)が淡黄色のオイルとして得られた;LCMS法C:保持時間6.56分;m/z 571.1[M−Li+2H]+、515.1[M−Li−tブチル+2H]+、471.1[M−Li−Boc+2H]+、569.2[M−Li−H]-。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(38.0mg、0.28mmol)、EDCI(50.0mg、0.32mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(187μL、1.08mmol)を、ドライTHF(6mL)及びドライDMF(1mL)中のリチウム2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I140)(124mg、0.215mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム(101mg、1.08mmol)を1回で撹拌反応混合物に10分後に添加し、この反応物を室温で23時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をEtOAc(65mL)で希釈し、飽和NaHCO3(65mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、淡黄色のオイルが得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−80%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I141)(76mg、62%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、8.02(s、1H)、7.56(d、J=7.4Hz、2H)、7.29−7.20(m、4H、溶媒により不明瞭になった)、5.36(d、J=21.2Hz、2H)、3.89−3.76(m、1H)、3.66−3.51(m、2H)、3.45−3.27(m、4H)、3.15−3.04(m、4H)、2.29−2.25(m、1H)、2.01−1.94(m、1H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.37分;m/z 570.1[M+H]+、568.2[M−H]-。
DCM(20mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I141)の溶液にTFA(4.0mL)を添加し、この反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc(10mL)及び2MのNaOH(10mL)に溶解させた。有機層をEtOAc(2x10mL)で抽出し、合わせた層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、黄色の固形物が得られた。この固形物をシクロヘキサンに懸濁させ、濾過すると、褐色の固形物(42mg)が得られた。この生成物を更にRP−HPLCで精製した(Waters、H2O中、0−80%のCH3CN、流量10mL/分で20分)。生成物を含有している画分を2MのNaOHで塩基性化し(pH10)、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(35)(17mg、27%)が褐色のオイルとして得られた;1H−NMR(400MHz、d4−MeOD)δ8.56(d、J=0.6Hz、1H)、7.73−7.68(m、2H)、7.33−7.16(m、6H)、3.67(s、2H)、3.60−3.46(m、2H)、3.42−3.33(m、2H)、3.14(m、5H)、2.45(dtd、J=10.1、7.1、3.4Hz、1H)、2.18−2.05(m、1H);LCMS法C:保持時間4.84分;m/z 470.1[M+H]+。
3−ヨード安息香酸(2.00g、8.06mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、次に塩化オキサリル(1.4mL、16mmol)及びDMF(0.05mL)を添加し、得られた混合物を2時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をTHF(20mL)及び濃縮アンモニア水溶液(10mL)に溶解させた。60分後、水(200mL)を添加し、更に30分後、得られた沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥させると、表題の化合物(I142)(1.97g、収率99%)が白色の粉末として得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ8.23(t、J=1.8Hz、1H)、7.90(ddd、J=7.9、1.7、1.0Hz、1H)、7.86(ddd、J=7.8、1.7、1.0Hz、1H)、7.24(t、J=7.8Hz、1H)。LCMS法C:保持時間5.29分、m/z 248.1[M+H]+。
3−ヨードベンズアミド(I142)(1.00g、4.05mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.142g、5mol%)、ヨウ化銅(I)(0.077g、10mol%)、DMF(4mL)及びジイソプロピルアミン(12mL)を、マイクロ波管に入れた。この混合物を10分間にわたって窒素で脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン(0.69mL、4.9mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、120℃で15分間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィに供すると(Biotage Isolera、40gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I143)(0.569g、収率65%)が褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.88(td、J=1.8、0.5Hz、1H)、7.78(ddd、J=7.8、1.8、1.2Hz、1H)、7.63−7.59(m、1H)、7.40(td、J=7.8、0.5Hz、1H)、6.05(br s、1H)、5.67(br s、1H)、0.26(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.94分、m/z 218.2[M+H]+。
3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド(I143)(0.565g、2.60mmol)をTHF(33mL)に溶解させ、THF(3.25mL、3.25mmol)中の1MのTBAFを添加した。2時間後、この反応物を水(200mL)に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテル(3x200mL)で抽出した。合わせたエーテル相をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させると、表題の化合物(I144)(0.357g、収率95%)が黄褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.92(t、J=1.5Hz、1H)、7.83−7.79(m、1H)、7.64(dt、J=7.7、1.4Hz、1H)、7.42(td、J=7.8、0.5Hz、1H)、6.07(br s、1H)、5.77(br s、1H)、3.13(s、1H)。LCMS法C:保持時間4.74分、m/z 146.2[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I94)(0.30g、0.64mmol)、3−エチニルベンズアミド(I144)(102mg、0.70mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、10mol%)、トリフェニルホスフィン(17mg、10mol%)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(22mg、5mol%)、DMF(3mL)及びトリエチルアミン(0.443mL、3.18mmol)をマイクロ波管に入れ、窒素で5分間にわたって脱気した。得られた混合物をマイクロ波照射下、120℃で15分間にわたって加熱し、次に室温に冷却した。冷却した混合物を5%の炭酸カリウム水溶液(150mL)に添加し、得られた混合物をエチルアセテート(3x150mL)で抽出した。合わせたエチルアセテート相を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、次に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(Biotage Isolera:12gシリカカートリッジ、20−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃、次に0−10%のメタノール/エチルアセテート)、表題の化合物(I145)(107mg、収率29%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.46(s、1H)、8.84(s、1H)、8.17(s、1H)、8.09(t、J=1.7Hz、1H)、8.04(dt、J=7.9、1.4Hz、1H)、7.77(dt、J=7.8、1.3Hz、1H)、7.71−7.66(m、2H)、7.66−7.52(m)、7.27(d、J=8.6Hz、2H)、3.44(s、2H)、2.33−2.26(m、4H)、1.38(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.06分;m/z 581.1[M+H]+、525.1[M−tBu+2H]+;m/z 579.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−((3−カルバモイルフェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I145)(105mg、0.18mmol)及びPd/C(75mg)の懸濁液をDMF(5mL)及びトリエチルアミン(0.15mL)中、30℃、水素下で18時間にわたって撹拌した。濾過後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィに供すると(Biotage Isolera:4gシリカカートリッジ、0−2%のメタノール/エチルアセテート)、表題の化合物(I146)(66.6mg、収率63%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.20(s、1H)、8.67(s、1H)、7.93(s、1H)、7.79(s、1H)、7.74−7.50(m、8H)、7.40−7.35(m、2H)、7.33(s、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、2H)、3.43(s、2H)、3.17−3.04(m、4H)、2.36−2.23(m、4H)、1.38(s、9H)。LCMS法C:保持時間5.05分;m/z 585.2[M+H]+;m/z 583.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−(3−カルバモイルフェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I146)(65mg、0.11mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、次にTFA(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を10%の水酸化ナトリウム(25mL)とエチルアセテート(25mL)との間で分配した。水相をエチルアセテート(3x25mL)で抽出し、次に合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン(2x2mL)及びDCM(2x0.5mL)で洗浄すると、表題の化合物(37)(22mg、収率40%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.19(s、1H)、8.66(s、1H)、7.94(s、1H)、7.78(s、1H)、7.74−7.64(m、3H)、7.40−7.35(m、2H)、7.35−7.29(m、1H)、7.23(d、J=8.2Hz、2H)、3.38(s、2H)、3.17−3.02(m、4H)、2.75−2.61(m、4H)、2.29(s、4H)。LCMS法C:保持時間4.52分;m/z 485.1[M+H]+;m/z 483.1[M−H]-。
THF(1mL)及びトリエチルアミン(0.199mL、1.43mmol)中のメチル2−(2−エチニルピリジン−3−イル)アセテート(I120)(0.100g、0.571mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(3mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I24)(0.217g、0.476mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.033g、0.048mmol)、Cu(I)I(0.014g、0.071mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.019g、0.071mmol)の混合物に添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、次に冷却し、10分間にわたって脱気し、マイクロ波照射下、120℃で更に20分間にわたって加熱した。冷却した混合物をエチルアセテートで希釈し、得られた溶液をセライトプラグに通し、エチルアセテート(250mL)で洗浄した。揮発性物質を除去すると褐色の固形物が得られ、これをクロマトグラフィに供すると(Biotage Isolera:25gシリカカートリッジ、石油ベンジン中、0−40%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I147)(0.061g、22%)が得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.63(s、1H)、8.62(d、J=1.2Hz、1H)、7.72(dd、J=7.9、1.3Hz、1H)、7.57(d、J=8.4Hz、2H)、7.54(s、1H)、7.35(dd、J=7.9、4.7Hz、1H)、7.23(d、J=8.5Hz、1H)、4.30−4.06(m)3.95(s、2H)、3.71(s、3H)、2.84−2.58(m、3H)、2.06−1.98(m)、1.70−1.66(m、2H)、1.69−1.51(m、2H)、1.47(s、9H)。
DMF(9mL)及びトリエチルアミン(1mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−((3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I147)(0.061g、0.10mmol)の溶液に、DMF(3mL)中のPd/C(0.070g)のスラリーを添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で16時間にわたって撹拌した。この未精製反応混合物をエチルアセテートで希釈し、次にセライトのパッドで濾過した。このセライトをエチルアセテートで洗浄し、濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをDMF(9mL)及びトリエチルアミン(1mL)に溶解させた。DMF(3mL)中のPd/C(0.070g)のスラリーを添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で更に19時間にわたって撹拌した。この未精製反応混合物をエチルアセテートで希釈し、次にセライトのパッドで濾過した。このセライトをエチルアセテートで洗浄し、濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをクロマトグラフィに供すると(Biotage Isolera:25gシリカカートリッジ、石油ベンジン中、0−50%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I148)(0.030g、49%)が黄色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.50(s、1H)、8.46(dd、J=4.8、1.7Hz、1H)、7.61−7.46(m、4H、NH)、7.19(d、J=8.6Hz、2H)、7.12(dd、J=7.7、4.8Hz、1H)、4.35−3.99(m)、3.72(s、2H)、3.70(s、3H)、3.37(J=7.4Hz、2H)、3.28(t、J=6.9Hz、2H)、2.80−2.57(m、3H)、2.07−1.95(m)、1.91−1.69(m、2H)、1.69−1.50(m、3H)、1.46(s、9H)。LCMS法C:保持時間=6.00分、m/z 600.2[M+H]+。
THF(7mL)、水(1.5mL)及びMeOH(1mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−(2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I148)(0.030g、0.050mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.020g、0.48mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17時間にわたって撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去し、残留物をエチルアセテート(10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。層を分離し、水層をエチルアセテート(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次に溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(I149)(0.029g、99%)が白色の固形物として得られた。LCMS法C:保持時間5.50分、m/z=586.1[M+H]+、584.2[M−H]-。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg、0.15mmol)、EDCI.HCl(32mg、0.17mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(45μL、0.26mmol)を、ドライDMF(5mL)中の2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)ピリジン−3−イル)酢酸(I149)(29mg、0.051mmol)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム(50mg、0.52mmol)を1回で10分後に添加し、次に撹拌を室温で17時間にわたって継続した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20.0mg、0.15mmol)、EDCI.HCl(32mg、0.17mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(45μL、0.26mmol)を更に添加し、次に炭酸アンモニウム(50mg、0.52mmol)を1回で10分後に添加した。得られた溶液を25℃で24時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をエチルアセテート(10mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)との間で分配した。水層をエチルアセテート(2x10mL)で抽出し、次に合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(Biotage Isolera:10gシリカカートリッジ、0−100%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃、次に10gシリカカートリッジ、50−100%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I150)(0.023g、77%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.49(s、1H)、8.46(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、7.77(br s、1H)、7.57−7.44(m、3H)、7.19(d、J=8.5Hz、2H)、7.14(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、5.63(d、J=22.0Hz、2H)、4.35−3.96(m)、3.67(s、2H)、3.41−3.33(m、2H)、3.27(t、J=6.9Hz、2H)、2.83−2.58(m、3H)、2.01−1.99(m、1H)、1.80−1.71(m、1H)、1.68(s、3H)、1.65−1.52(m、2H)、1.46(s、9H)。
DCM(7mL)中のtert−ブチル3−(4−((4−(2−(3−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリジン−2−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I150)(23mg、0.039mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。得られた溶液を室温で17時間にわたって撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去した。残留物をエチルアセテート(50mL)と2.0MのNaOH溶液(50mL)との間で分配し、次に有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させてから真空下で蒸発させると、表題の化合物(39)(18mg、94%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ8.52(s、1H)、8.37(dd、J=4.9、1.6Hz、1H)、7.67(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.27−7.17(m、3H)、3.68(s、2H)、3.39−3.32(m、2H)、3.27(d、J=8.7Hz、2H)、3.21−3.14(m、2H)、2.82−2.70(m、3H)、2.07−1.94(m、1H)、1.94−1.83(m、1H)、1.80−1.64(m、2H)。LCMS法C:保持時間4.12分、m/z=485.1[M+H]+、483.1[M−H]-。
本発明の化合物の活性を、生化学的及び細胞学的アッセイを用いて分析することができる。
ビオチン標識したペプチドを基質(アミノ酸配列:ビオチン−Glu−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu−Glu−Glu−Glu−Glu−Ala−Tyr−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2)として使用する。FAK酵素を昆虫細胞において、6個のヒスチジンアミノ酸及びタバコエッチウイルス(TeV)切断配列でN末端をタグ付けした触媒ドメイン(アミノ酸411−686)として発現させた。細胞の超音波処理による溶解後、キナーゼを、Ni固定化金属アフィニティクロマトグラフィ、N末端グリシンが残るTeV切断及びゲル濾過により精製した。15μlのアッセイ反応物を、Greinerブランドの白色384ウェル低容量プレートに入れた。全ての反応物は、10mMのHEPES(pH7.4)、25mMのNaCl、10mMのMgCl2、0.01%(v/v)のTween−20、50μMのNa3VO4、0.01%(w/v)のニワトリ卵白からのアルブミン、111nMのペプチド基質、80μMのATP及び4ng/反応物のFAK酵素を含有し、ネガティブコントロール反応物では酵素を除外した。化合物を、DMSO中で作成した希釈系列から体積100nlで添加し、ポジティブ及びネガティブコントロール反応物には同じ体積のDMSOを化合物を入れずに添加した。プレートを接着シールで封止し、90分間にわたって30℃でインキュベートした。反応を停止させ、検出試薬を同時に添加した。生成物の量を、ストレプトアビジンをコーティングしたドナー及び抗ホスホチロシン(P−Tyr−100)アクセプタビーズを使用して、PerkinElmer社のAlphaScreen(登録商標)ビーズ間の増幅蛍光として定量化した。5μlの10mMのHEPESを含有する各反応物に(pH7.4)、25mMのNaCl、100mMのEDTA、0.01%(v/v)のTween−20及び各ビーズタイプ6.25μg/mlを添加した。プレートを6時間にわたってインキュベートしてから、PerkinElmer社のEnVision(登録商標)プレートリーダによりHTS Alphascreen(登録商標)モードで読み取りを行った。IC50値は、同じプレート上のコントロールと比較しての各反応物についての阻害率(%I)を計算し(%I=(I−CN)/(CP−CN)。CN/CPはそれぞれネガティブ/ポジティブ反応物の平均である)、次にこの%Iデータ対化合物濃度[I]を%I=(A+((B−A)/(1+((C/[I])^D))))にフィットさせることによって得られ、ここでAは下方漸近線であり、Bは上方漸近線であり、CはIC50値であり、Dはスロープファクターである。
化合物の結合パラメータを、Biacore(登録商標)S51センサを使用して測定した。抗GST抗体を、製造業者の推奨に従い、一級アミンのカップリングによりCM5チップに固定した。
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいてインビトロ活性について試験し得る。
細胞を播種する2日前に、細胞を1:4でT75細胞培養フラスコに分割する。このアッセイでは、様々ながん細胞株を利用することができる。
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいて、インビトロ活性について試験し得る。ビオチン標識したペプチドを基質として使用する(アミノ酸配列:ビオチン−Glu−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu−Glu−Glu−Glu−Glu−Ala−Tyr−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2)。VEGFR3細胞質ドメイン(アミノ酸798−1298)を、N末端GST融合タンパク質(「酵素」)として購入した。15μlのアッセイ反応物を、Greinerブランドの白色384ウェル低容量プレートに入れる。全ての反応物が、10mMのHEPES(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.01%(v/v)のTween−20、50μMのNa3VO4、0.01%(w/v)のニワトリ卵白からのアルブミン、1mMのジチオスレイトール、111nMのペプチド基質、500μMのATP及び3.8ng/反応酵素を含有し、ネガティブコントロール反応物からは酵素を除外した。化合物を、DMSOで調製した希釈系列から体積100nlで添加し、ポジティブ及びネガティブコントロール反応物には同じ体積のDMSOを化合物を入れずに添加した。プレートを接着シールで封止し、90分間にわたって30℃でインキュベートした。反応を停止させ、検出試薬を以下のようにして同時に添加した。生成物の量を、ストレプトアビジンをコーティングしたドナー及び抗ホスホチロシン(P−Tyr−100)アクセプタビーズを使用して、PerkinElmer社のAlphaScreen(登録商標)ビーズ間の増幅蛍光として定量化した。5μlの10mMのHEPESを含有する各反応物に(pH7.4)、25mMのNaCl、100mMのEDTA、0.01%(v/v)のTween−20及び各ビーズタイプ6.25μg/mlを添加した。プレートを6時間にわたってインキュベートしてから、PerkinElmer社のEnVision(登録商標)プレートリーダによりHTS Alphascreen(登録商標)モードで読み取りを行った。IC50値は、同じプレート上のコントロールに対する各反応物についての阻害率(%I)を計算し(%I=(I−CN)/(CP−CN)。CN/CPはそれぞれネガティブ/ポジティブ反応物の平均である)、次にこの%Iデータ対化合物濃度[I]を%I=(A+((B−A)/(1+((C/[I])^D))))にフィットさせることによって得られ、ここでAは下方漸近線であり、Bは上方漸近線であり、CはIC50値であり、Dはスロープファクターである。
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいてインビトロ活性について試験し得る。
Claims (29)
- 式(I):
R1は、H及び
RN1は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN2は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN3は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN4は、H及びCH3から選択され、
RN7及びRN8は、H及びCH3から独立して選択され、
RN9は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN10は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN11は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R2は、H及び
RN5は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN6は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R1及びR2の一方だけがHであり、
あるいはR1及びR2は一緒になって基:−CH2−N(RN12)−C2H4−を形成し、RN12はH、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R4は、CF3、ハロゲン、CF2H及びCNから選択され、
R5は、以下の式:
R6は、H、(CHRC1)n1C(O)N(RN6)Z1及び(CH2)n2C(O)OZ2から選択され、
n1は1であり、
RC1はH又はMeであり、
RN12はH又はCH3であり、
Z1はH、CH3又はOCH3であり、
n2は1であり、
Z2はCH3であり、
RN12及びZ1の一方だけがCH3になり得て、
R7は、存在する場合、H及び(CH2)m1C(O)N(RM1)Y1から選択され、
m1は0又は1であり、
RM1はHであり、
Y1はH、Me又はOCH3であり、
R6及びR7の一方はHではなく、
R8は、存在する場合、Hであり、あるいはR7がC(=O)NH2の場合、R8は、H及びC1-2アルキルから選択される
ことを特徴とする化合物。 - R4は、CF3、Cl及びCF2Hから選択される、請求項1−12のいずれかに記載の化合物。
- R4はCF3である、請求項13に記載の化合物。
- R7はHであり、R6は、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NHCH3、CHCH3C(O)NH2及びCHCH3C(O)NHCH3から選択される、請求項15又は16に記載の化合物。
- R7はHであり、R6は、CH2C(O)NH2、CHCH3C(O)NH2及びCH2C(O)NHCH3から選択される、請求項17に記載の化合物。
- R7はHであり、R6は、CH2C(O)NH2及びCHCH3C(O)NH2から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R6はHであり、R7は、C(O)NH2、C(O)NHCH3、CH2C(O)NH2及びCH2C(O)NHCH3から選択される、請求項15又は16に記載の化合物。
- R6はHであり、R7はC(O)NH2である、請求項20に記載の化合物。
- R8はメチルである、請求項21に記載の化合物。
- 組成物であって、
請求項1−23のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことを特徴とする組成物。 - 治療法で使用するための、請求項1−23のいずれかに記載の化合物。
- FAKの阻害により改善される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1−23のいずれかに記載の化合物の使用。
- FAKの阻害により改善される疾患の治療法で使用するための、請求項1−23のいずれかに記載の化合物。
- ヒト又は動物の身体の治療法で使用するための、請求項1−23のいずれかに記載の化合物。
- インビトロ又はインビボ(ただしヒトの体内を除く)でFAKを阻害する方法であって、
細胞を、有効量の請求項1−23のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む
ことを特徴とする方法。
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CA2463989C (en) * | 2001-10-17 | 2012-01-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
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GB0305929D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
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