JP2014505718A - Ｆａｋ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

ＦＡＫ阻害剤として使用するための、式（Ｉ）：
Figure 2014505718

（式中、Ｒ1又はＲ2は環状アミン基であり、Ｒ5はカルボニル含有置換基を有する芳香族基である）の化合物。

Description

本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ２（ＰＴＫ２）としても知られる接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）及びＶＥＧＦＲ３を阻害する２，４，５−置換ピリミジン並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、このような化合物をがん等の増殖性疾患の予防及び／又は治療に使用する方法にも関する。
方向性を持った細胞遊走は、胚発生、創傷治癒、血管新生、腫瘍浸潤、転移を含めた多くの生理的及び病的過程において重要である。細胞を刺激して方向性を持って移動させる細胞外シグナルの伝達は、細胞外マトリックスタンパク質に結合する膜貫通インテグリン、増殖因子（例えば、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＶＥＧＦ）のその同族の受容体の細胞外ドメインへの作用を含めた多数の過程によって引き起こされ得る。
ＦＡＫは、膜貫通インテグリン及び増殖因子受容体の両方からのシグナルを仲介する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、これらの多様な細胞外シグナルを調整し、外部環境を通って細胞が方向性を持って移動するようにこれらのシグナルを統合するにあたって中心的な役割を果たすと報告されている（Ｔｏｍａｒ ａｎｄ Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００９，２１，６７６−６８３）。
インテグリンのクラスタ形成又は増殖因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ）の活性化は、Ｙ３９７でのＦＡＫ自己リン酸化を促進する。リン酸化されたＹ３９７ ＦＡＫは次にｃ−Ｓｒｃ（本明細書ではＳｒｃと称する）に結合し、Ｓｒｃが仲介するＹ５７６及びＹ５７７でのＦＡＫのリン酸化が起きて活性なＦＡＫ−Ｓｒｃ複合体が生じる。この活性なＦＡＫ−Ｓｒｃは次に、細胞接着、遊走、浸潤、細胞の生存、増殖、化学療法耐性の獲得、転移等の過程に影響する多数の生化学的経路を介したシグナル伝達を促進する（Ｂｒｕｎｔｏｎ ａｎｄ Ｆｒａｍｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：２００８，８，４３７−４３２及びＣｈａｔｚｉｚａｃｈａｒｉａｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ：２００７，１１（１０），１３１５−１３２８）。
細胞接着
細胞接着におけるＦＡＫの役割に取り組んだ機能性の研究は、ＦＡＫが接着斑の構築（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ：１９９６，３８０，５３８−５４０）及び接着斑のターンオーバー（Ｆｉｎｃｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１９９５，１０（１１），２２４７−２２５２）の両方に寄与することを示唆している。ヒト及びマウスの両方の細胞株における、ＦＡＫタンパク質レベルの低下をもたらすＲＮＡｉによるＦＡＫの阻害は、インビトロで、フィブロネクチン／ラミニンをコーティングしたプレートへの細胞接着の低下を示している（Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００８，３３（１），２１５−２２４）。
細胞遊走
ＦＡＫが細胞遊走の主要制御因子であるとの強力なエビデンスがある（Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ ａｎｄ Ｂｏｌｏｇｎａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ：２００７，１３，２１２９−２１４５及びＭｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００５，６，５６−６８）。ＦＡＫ−／−マウスの胎仔から採取した細胞は、接着斑のターンオーバーが損なわれる結果としての遊走の減少を示す（Ｉｌｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ：１９９５，３７７，５３９−５４４）。更に、接着斑からＦＡＫを外すと細胞遊走は減少するが（Ｇｉｌｍｏｒｅ ａｎｄ Ｒｏｍｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ：１９９６，７（８），１２０９−１２２４）、ＣＨＯ細胞における過剰発現は遊走を刺激する（Ｃａｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ：１９９６，７，１７８７−１７９４）。加えて、ヒト及びマウスの両方の細胞株における、ＦＡＫタンパク質レベルの低下をもたらすＲＮＡｉによるＦＡＫの阻害は、インビトロでの走触性遊走アッセイにおいて細胞遊走を低下させると判明している（Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００８，３３（１），２１５−２２４）。
細胞浸潤
ＦＡＫ活性化は、マトリックス分解性の浸潤性挙動を強化すると判明している。細胞アポトーシス感受性タンパク質（ＣＡＳ）を介したＦＡＫ−Ｓｒｃシグナル伝達（Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００８，２７：１５）は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９を含めたマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現につながる。ＦＡＫ−Ｓｒｃ活性化はまた、エンドフィリンＡ２のリン酸化を介したＭＭＰ１４の細胞表面での発現を促進する。次に、ＭＭＰ１４は、ＭＭＰ２を、プロＭＭＰ２のその活性型への切断により活性化する（Ｓｉｅｓｓｅｒ ａｎｄ Ｈａｎｋｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００６，１２（１１），３２３３−３２３７）。浸潤性が高いがん細胞は、浸潤突起として知られる特殊化されたアクチンが豊富な細胞外マトリックス分解性膜突起を形成し、浸潤突起は、ＭＭＰ等のマトリックス分解性のプロテアーゼが豊富である。ＦＡＫ及びＳｒｃの両方が、浸潤突起の形成に関与すると判明している（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００９，１８５（２），３５７−３７０）。
細胞の生存
ＦＡＫが細胞の生存において重要な役割を果たすことが示されている。ＦＡＫの活性化は、アノイキス（不適切な細胞外マトリックス環境に応答してのアポトーシス）の抑制をもたらすと判明している（Ｆｒｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１９９６，１３４（３），７９３−７９９及びＸｕ ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．１９９６，７（４），４１３−４１８）。複数の研究が、ＦＡＫは複数の下流経路を活性化させることによってアノイキスを線維芽細胞及び上皮細胞の両方において抑制すると実証している（Ｚｏｕｑ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ：２００８，１２２，３５７−３６７）。ヒトの腸管のクリプト細胞において、ＦＡＫとβ１インテグリンとの会合とそれに続くＳｒｃとの結合を通じたシグナル伝達は、ＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔ−１シグナル伝達を介した抗アポトーシス性タンパク質Ｂｃｌ−ＸL及びＭｃｌ−１の発現を上方制御する。また、ＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔ−１シグナル伝達はアポトーシス促進性のアクチベータＢａｘ及びＢａｋの発現の下方制御を行い、アポトーシス促進性の感作物質Ｂａｄのリン酸化を引き起こし、ｐ３８βの活性化をアンタゴナイズする。ＦＡＫ／Ｓｒｃが解離すると、アポトーシス／アノイキスを引き起こすものであるｐ３８βの持続的な／強化された活性化が起きる（Ｂｏｕｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：２００８，１３，５３１−５４２）。
細胞増殖
ＦＡＫ又はβ１インテグリンの発現における減少とそれに伴うβ１−ＦＡＫシグナル伝達軸の分裂は、肺に散らばった微小転移細胞の初期増殖の減少につながる。３Ｄ培養Ｄ２細胞を使用すると、ＦＡＫ Ｙ３９７、Ｙ８６１のリン酸化と増殖能力との間に強い相関関係が観察された（Ｓｈｉｂｕｅ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．ＰＮＡＳ ２００９，１０６（２５），１０２９０−１０２９５）。ＦＡＫを過剰発現するように遺伝子導入を行ったＨＬ−６０細胞は、コントロールのＨＬ−６０細胞の１．５倍の速度で倍増すると判明している。研究によって、ＦＡＫを過剰発現している細胞におけるサイクリンＤ３発現及びＣＤＫ活性の著しい惹起が明らかとなった。多数の研究においてＦＡＫ活性化と関連付けられている過程であるＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔ−１シグナル伝達の活性化は、サイクリンの発現／活性化の蓋然的な原因であると特定された（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：２００３，１５．５７５−５８３）。
化学療法耐性の獲得
シスプラチン感受性卵巣がん細胞株ＯＡＷ４２をシスプラチン処理及び続く回復のサイクルに繰り返し曝露すると、化学療法耐性があるＯＡＷ４２−Ｒ細胞が形成された。この化学療法耐性の原因を突き止めようとする研究により、ＦＡＫが、感受性細胞及び化学療法耐性細胞の両方において構成上不可欠的に活性であることが明らかとなった。しかしながら、Ｙ３９７ ＦＡＫのリン酸化の阻害は、ＯＡＷ４２細胞においてシスプラチンでの処理によって誘発されたものの、ＯＡＷ４２−Ｒ細胞では誘発されなかった（Ｐｏｕｌａｉｎ ａｎｄ ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ．Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００６，１０１，５０７−５１９）。ＦＡＫ阻害の化学療法耐性への効果は、インビトロ及びインビボでＦＡＫ阻害剤ＴＡＥ２２６を単独又はドセタキセルと組み合わせて使用して、タキサン感受性（ＳＫＯＶ３ｉｐ１及びＨｅｙＡ８）及びタキサン耐性（ＨｅｙＡ８−ＭＤＲ）卵巣がん細胞株においても研究されている。ＴＡＥ２２６は構造：
Figure 2014505718
 を有し、国際公開第２００４／０８０９８０号及び国際公開第２００５／０１６８９４号パンフレットに記載されている。インビトロで、ＴＡＥ２２６は、ＦＡＫのリン酸化をＹ３９７及びＹ８６１の両方の部位で阻害し、細胞増殖を時間、用量依存的に阻害し、タキサン感受性細胞株及びタキサン耐性細胞株においてそれぞれドセタキセル介在性の増殖阻害を１０倍及び２０倍強化した。インビボでは、ＴＡＥ２２６によるＦＡＫ阻害は、ビヒクルで処理したコントロールと比較して、腫瘍量をＨｅｙＡ８、ＳＫＯＶ３ｉｐ１及びＨｅｙＡ８−ＭＤＲモデルにおいて有意に減少させた（４６−６４％）。しかしながら、最大の効力は、３つの全てのモデルにおいて、ＴＡＥ２２６とドセタキセルとを同時投与した場合に観察された（８５−９７％の減少）。加えて、ドセタキセルと組み合わせたＴＡＥ２２６は、腫瘍を有するマウスの生存期間を有意に延ばした（Ｈａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ：２００７，６７（２２），１０９７６−１０９８３）。
転移能
ＦＡＫタンパク質レベルの役割と、動物モデルにおける腫瘍の進行とのその関係を調べた研究が幾つかある。ＦＡＫ＋／−マウスを用いたマウスの皮膚がん発症モデルにおいて、ＦＡＫタンパク質の発現低下は、ＦＡＫ＋／＋野生型コントロール群マウスと比較して、乳頭腫の形成の減少（４６％）と相関関係にあった（ＭｃＬｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００１，６１，８３８５−８３８９）。ヒト乳がん細胞を使用して、研究者は、ＦＡＫ ｓｉＲＮＡ処理細胞は、ヌードマウスでの同所性移植後に肺への転移が阻害されたと示した（Ｂｅｎｌｉｍａｍｅ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００５，１７１，５０５−５１６）。４Ｔ１マウス乳がん細胞におけるＦＡＫに対する短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）を使用した同様の実験では、乳腺への同所性移植後、肺への転移が阻害された（Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：２００６，２５，４４２９−４４４０）。４Ｔ１マウス乳がん細胞におけるドミナントネガティブ発現によるＦＡＫ阻害によって、マウスにおける腫瘍の増殖及び血管新生は減少した（Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：２００６，２５，５９６９−５９８４）。乳がんの遺伝子導入モデルの乳腺上皮におけるＦＡＫ機能を混乱させるためのＣｒｅ／ｌｏｘＰ組み換え系の使用により、前がん性の過形成の細胞腫とそれに続く転移への移行にはＦＡＫの発現が必要であることが実証された。腫瘍の進行における観察された減速は更に乳腺上皮の増殖の障害と相関関係があり、これはＦＡＫが乳房腫瘍の進行において極めて重要な役割を果たすことを示唆している（Ｌａｈｌｏｕ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ＵＳＡ：２００７，１０４（５１），２０３０２−２０３０７）。
上記の観察結果と合致して、ＦＡＫ ｍＲＮＡ及び／又はタンパク質の過剰発現は、結腸直腸がん（ｄｅ Ｈｅｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００８，３４（１１），１２５３−１２６１）、前立腺がん（Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｌ．，Ｗ．Ｈａｕｃｋ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ：１９９６，６８（２），１６４−１７１）、乳がん（Ｗａｔｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００５，９３（６），６９４−６９８）及びメラノーマ（Ｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００５，６５（２１），９８５１−６０）を含めた多数のヒトのがんにおいて報告されている。更に、ＦＡＫの過剰発現は、これらのがんのより悪性度が高い表現型と相関関係にあることが多い。
つまり、ＦＡＫ阻害剤を、細胞接着、細胞遊走、細胞浸潤、細胞増殖及び化学療法耐性の低下に応用できるかもしれないことを示唆する強力なエビデンスがある。更に、ＦＡＫ阻害剤を、不適切な細胞外マトリックス環境にある細胞のアポトーシスの惹起及び血管新生の減少に応用できる可能性がある。
当然のことながら、ＦＡＫ活性と組み合わせた他のチロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼでの活性は、がん等の増殖性疾患の治療に有益となり得る。
例えば、局所リンパ節に転移があるメラノーマ患者では、血管内皮増殖因子受容体ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）が過剰発現している（Ｍｏｕａｗａｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ：２００９，４５，１４０７−１４１４）。異常な発現レベルの内因性受容体チロシンキナーゼリガンドも、多くのヒトのがんで観察されている。例えば、ＶＥＧＦＲ３のリガンドである血管内皮増殖因子Ｃ、Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄ）の発現レベルは、初期の浸潤性子宮頸がんにおけるリンパ性転移及びリンパ管浸潤と深い相関関係にある（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，２８）。
したがって、ＦＡＫ及びＶＥＧＦＲ３を選択的に阻害する化合物は、がん等の増殖性疾患の治療に有用となり得る。
ＦＡＫを阻害すると報告されている２種の化合物はＰＦ−５６２２７１及びＰＦ−５７３２２８である。
Figure 2014505718
 ＰＦ−５６２２７１は国際公開第２００４／０５６７８６号、国際公開第２００４／０５６８０７号、国際公開第２００５／０２３７８０号、国際公開第２００７／０６３３８４号のパンフレット及びＲｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８，６８（６），１９３５−１９４４に記載されている。
ＰＦ−５７３２２８は、Ｓｌａｃｋ−Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（２０），１４８４５−１４８５２に記載されている。
これらの具体的に記載された化合物に加えて、別種のＦＡＫ阻害剤が、国際公開第２００８／１２９３８０号パンフレット、国際公開第２００８／１１５３６９号パンフレット、国際公開第２００９／１０５４９８号パンフレット、米国特許出願公開２０１０／１１３４７５号明細書、国際公開第２００９／１４３３８９号パンフレット、国際公開第２００９／０７１５３５号パンフレット、国際公開第２０１０／０５５１１７号パンフレット、国際公開第２０１０／０５８０３０号パンフレット、国際公開第２０１０／０５８０３２号パンフレット、国際公開第２００７／１４０２２２号パンフレット及び国際公開第２００９／０２４３３２号パンフレットに開示されている。
国際公開第２００４／０８０９８０号パンフレット 国際公開第２００５／０１６８９４号パンフレット 国際公開第２００４／０５６７８６号パンフレット 国際公開第２００４／０５６８０７号パンフレット 国際公開第２００５／０２３７８０号パンフレット 国際公開第２００７／０６３３８４号パンフレット 国際公開第２００８／１２９３８０号パンフレット 国際公開第２００８／１１５３６９号パンフレット 国際公開第２００９／１０５４９８号パンフレット 米国特許出願公開第２０１０／１１３４７５号明細書 国際公開第２００９／１４３３８９号パンフレット 国際公開第２００９／０７１５３５号パンフレット 国際公開第２０１０／０５５１１７号パンフレット 国際公開第２０１０／０５８０３０号パンフレット 国際公開第２０１０／０５８０３２号パンフレット 国際公開第２００７／１４０２２２号パンフレット 国際公開第２００９／０２４３３２号パンフレット
Ｔｏｍａｒ ａｎｄ Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００９，２１，６７６−６８３ Ｂｒｕｎｔｏｎ ａｎｄ Ｆｒａｍｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：２００８，８，４３７−４３２ Ｃｈａｔｚｉｚａｃｈａｒｉａｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ：２００７，１１（１０），１３１５−１３２８ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ：１９９６，３８０，５３８−５４０ Ｆｉｎｃｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１９９５，１０（１１），２２４７−２２５２ Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００８，３３（１），２１５−２２４ Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ ａｎｄ Ｂｏｌｏｇｎａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ：２００７，１３，２１２９−２１４５ Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００５，６，５６−６８ Ｉｌｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ：１９９５，３７７，５３９−５４４ Ｇｉｌｍｏｒｅ ａｎｄ Ｒｏｍｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ：１９９６，７（８），１２０９−１２２４ Ｃａｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ：１９９６，７，１７８７−１７９４ Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００８，３３（１），２１５−２２４ Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００８，２７：１５ Ｓｉｅｓｓｅｒ ａｎｄ Ｈａｎｋｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００６，１２（１１），３２３３−３２３７ Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００９，１８５（２），３５７−３７０ Ｆｒｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１９９６，１３４（３），７９３−７９９ Ｘｕ ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．１９９６，７（４），４１３−４１８ Ｚｏｕｑ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ：２００８，１２２，３５７−３６７ Ｂｏｕｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：２００８，１３，５３１−５４２ Ｓｈｉｂｕｅ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．ＰＮＡＳ ２００９，１０６（２５），１０２９０−１０２９５ Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：２００３，１５．５７５−５８３ Ｐｏｕｌａｉｎ ａｎｄ ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ．Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００６，１０１，５０７−５１９ Ｈａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ：２００７，６７（２２），１０９７６−１０９８３ ＭｃＬｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００１，６１，８３８５−８３８９ Ｂｅｎｌｉｍａｍｅ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：２００５，１７１，５０５−５１６ Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：２００６，２５，４４２９−４４４０ Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：２００６，２５，５９６９−５９８４ Ｌａｈｌｏｕ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ＵＳＡ：２００７，１０４（５１），２０３０２−２０３０７ ｄｅ Ｈｅｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：２００８，３４（１１），１２５３−１２６１ Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｌ．，Ｗ．Ｈａｕｃｋ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ：１９９６，６８（２），１６４−１７１ Ｗａｔｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００５，９３（６），６９４−６９８ Ｈｅｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：２００５，６５（２１），９８５１−６０ Ｍｏｕａｗａｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ：２００９，４５，１４０７−１４１４ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００９，２８ Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８，６８（６），１９３５−１９４４ Ｓｌａｃｋ−Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（２０），１４８４５−１４８５２
発明者は、ＦＡＫ阻害剤として効果的であり且つＶＥＧＦＲ３を阻害する特定の種類の化合物を発見した。これらの化合物は、ＶＥＧＦＲ１、ＩＧＦ−１Ｒ（インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＲ（インスリン受容体）、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）等のキナーゼよりＦＡＫに対して選択性を示し得る。加えて、本発明の化合物は、チトクロムｐ４５０酵素、具体的には２Ｃ９及び３Ａ４アイソフォームの阻害に高い選択性を有し得る。更に、本発明の化合物は、グルタチオンとの付加体を形成する傾向が低くなり得る。
第１の態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2014505718
 の化合物を提供し、式中、
Ｒ1は、Ｈ及び
Figure 2014505718
 から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、Ｈ及びＣＨ3から選択され、
ＲN7及びＲN8は、Ｈ及びＣＨ3から独立して選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
Ｒ2は、Ｈ及び
Figure 2014505718
 から選択され、
ＲN5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
Ｒ1及びＲ2の一方だけがＨであり、
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって基：−ＣＨ2−Ｎ（ＲN12）−Ｃ2Ｈ4−を形成し、ＲN12はＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
Ｒ4は、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＦ2Ｈ及びＣＮから選択され、
Ｒ5は、以下の式：
Figure 2014505718
 の基から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、（ＣＨＲC1）n1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ1及び（ＣＨ2）n2Ｃ（Ｏ）ＯＺ2から選択され、
ｎ１は１であり、
ＲC1はＨ又はＭｅであり、
ＲN13はＨ又はＣＨ3であり、
Ｚ1はＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、
ｎ２は１であり、
Ｚ2はＣＨ3であり、
ＲN13及びＺ1の一方だけがＣＨ3になり得て、
Ｒ7は、存在する場合、Ｈ及び（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲM1）Ｙ1から選択され、
ｍ１は０又は１であり、
ＲM1はＨであり、
Ｙ1はＨ、Ｍｅ又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6及びＲ7の両方が存在する場合、一方はＨであり、もう一方はＨではなく、Ｒ6だけが存在する場合、これはＨではなく、
Ｒ8は、存在する場合、Ｈであり、あるいはＲ7がＣ（＝Ｏ）ＮＨ2の場合、Ｒ8は、存在する場合、Ｈ及びＣ1-2アルキルから選択される。
本発明の第２の態様では、第１の態様の化合物と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む組成物を提供する。
本発明の第３の態様では、治療法で使用するための第１の態様の化合物を提供する。
本発明の第４の態様では、ＦＡＫ及びＶＥＧＦＲ３の阻害により改善される疾患を治療するための薬物の調製における、第１の態様の化合物の使用を提供する。本発明の第４の態様では、ＦＡＫ ＶＥＧＦＲ３の阻害により改善される疾患の治療法において使用するための第１の態様の化合物も提供する。
本発明の更なる態様では、ヒト又は動物の身体の治療法で使用するための、好ましくは医薬組成物の形態である本明細書に記載されるような活性化合物を提供する。
本発明の別の態様では、インビトロ又はインビボでのＦＡＫ及びＶＥＧＦＲ３の阻害方法を提供し、この方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載されるような活性化合物と接触させることを含む。
基Ｒ1−Ｒ8のそれぞれについて以下でより詳しく論じる。
Ｒ1
Ｒ1は、以下の構造：
Figure 2014505718
 の１つを有し得る。
Ｒ1がＨの場合、Ｒ2（以下で論じる）はＨではない。
ＲN1、ＲN2及びＲN3のそれぞれは独立してＨ、Ｃ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、ＲN4は、Ｈ又はメチルから選択される。ＲN7はＨ又はメチルである。ＲN7及びＲN8は、独立してＨ及びＣＨ3から選択される。ＲN9、ＲN10及びＲN11のそれぞれもまた、独立してＨ、Ｃ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。
Ｒ2
Ｒ2は、以下の構造：
Figure 2014505718
 の１つを有し得る。
Ｒ2がＨの場合、Ｒ1（上で論じた）はＨではない。
ＲN5及びＲN6は、独立してＨ、Ｃ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。
Ｒ1及びＲ2
Ｒ1及びＲ2が一緒になって基：−ＣＨ2−Ｎ（ＲN12）−Ｃ2Ｈ4−を形成する場合、
Figure 2014505718
ＲN12は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。
Ｒ4
Ｒ4は、ＣＦ3、ハロ（ハロゲン）（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ2Ｈ及びＣＮから選択される。
一部の実施形態において、ハロ（ハロゲン）の基はＣｌ又はＢｒである。
Ｒ5
Ｒ5は、以下の式：
Figure 2014505718
 の基から選択される。
Ｒ6
Ｒ6は、Ｈ、（ＣＨＲC1）n1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN13）Ｚ1及び（ＣＨ2）n2Ｃ（Ｏ）ＯＺ2から選択され、
ｎ１は１であり、
ＲC1はＨ又はＭｅであり、
ＲN13はＨ又はＣＨ3であり、
Ｚ1はＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、
ｎ２は１であり、
Ｚ2はＣＨ3であり、
ＲN13及びＺ1の一方だけがＣＨ3になり得る。
Ｒ6がＨの場合、Ｒ7（以下で論じる）はＨではない。
Ｒ6が（ＣＨＲC1）n1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN6）Ｚ1の場合、Ｒ6は、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ3ＯＣＨ3、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3及びＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ3ＯＣＨ3から選択され得る。
Ｒ6が（ＣＨ2）n2Ｃ（Ｏ）ＯＺ2の場合、Ｒ6はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3である。
Ｒ7
Ｒ7は、Ｈ及び（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲM1）Ｙ1から選択され、
ｍ１は０又は１であり、
ＲM1はＨであり、
Ｙ1は、Ｈ、Ｍｅ又はＯＣＨ3である。
Ｒ7がＨの場合、Ｒ6（上で論じた）はＨではない。加えて、Ｒ7が存在しない場合、Ｒ6（上で論じた）はＨではない。
Ｒ7が（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲM1）Ｙ1の場合、Ｒ7は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3及びＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ3から選択され得る。
Ｒ8
Ｒ8は、Ｒ7がＣ（＝Ｏ）ＮＨ2である場合を除いてＨであり、あるいはＣ1-2アルキル、すなわちメチル又はエチルになり得る。
他の形態を含む
上記には、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和及び保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に言及する場合、そのアニオン（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ-）、塩又は溶媒和物、また慣用の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に言及する場合、そのアミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩又は溶媒和物、例えばアミノ基のヒドロクロリド塩、慣用の保護形態も含まれる。同様に、ヒドロキシル基に言及する場合、そのアニオン形態（−Ｏ-）、塩又は溶媒和物、またヒドロキシル基の慣用の保護形態も含まれる。
異性体、塩、溶媒和物、保護形態及びプロドラッグ
特定の化合物は、１種以上の特定の幾何学的、光学的、エナンチオマー的、ジアステレオマー的、エピマー的、立体異性的、互変異性的、立体配座的又はアノマー的形態で存在し得て、以下に限定するものではないが、シス−及びトランス型、Ｅ−及びＺ型、ｃ−、ｔ−及びｒ型、エンド−及びエキソ型、Ｒ−、Ｓ−及びメソ型、Ｄ−及びＬ型、ｄ−及びＩ型、（＋）及び（−）型、ケト−、エノール及びエノレート型、ｓｙｎ−及びａｎｔｉ型、シンクリナル−及びアンチクリナル型、α−及びβ型、アキシアル及びエカトリアル型、ボート−、チェア−、ツイスト−、エンベロープ及びハーフチェア型並びにこれらの組み合わせが含まれ、以下、集合的に「異性体」（又は「異性体形態」）と称する。
以下で論じるように互変異性体を除いて、本明細書で使用の用語「異性体」から特に除外されるのは、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ又はｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ）異性体（すなわち、空間における原子の位置だけではなく原子間の連結が異なる異性体）であることに留意されたい。例えば、メトキシ基：−ＯＣＨ3に言及する場合、その構造異性体ヒドロキシメチル基：−ＣＨ2ＯＨのことであるとは解釈されない。同様に、オルトクロロフェニルに言及する場合、その構造異性体メタ−クロロフェニルのことだとは解釈されない。しかしながら、ある種類の構造に言及する場合、その種類の範囲内の構造的な異性体形態も含まれ得る（例えば、Ｃ1-7アルキルはｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルはオルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む。
上で述べた除外は、例えば以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにおけるような互変異性体、例えばケト−、エノール−及びエノレート型には関係しない。
Figure 2014505718
用語「異性体」に特に含まれるものは、１個以上の同位体の置換を伴う化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含めたいずれの同位体形態にもなり得て、Ｃは、12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含めたいずれの同位体形態にもなり得て、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含めたいずれの同位体形態にもなり得る等である。
特に指定しない限り、特定の化合物に言及する場合、その（全体的又は部分的）ラセミ混合物及び他の混合物を含めた全てのそのような異性体形態が含まれる。このような異性体形態の調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化、クロマトグラフィ）方法は、当該分野で公知であるか、あるいは本明細書で教示された方法又は公知の方法を公知のやり方で適合させることで容易に得られる。
特に指定しない限り、特定の化合物に言及する場合、以下で論じるように例えばそのイオン、塩、溶媒和物及び保護形態も含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容可能な塩を調製し、精製し及び／又は取り扱うことが便利又は望ましい場合もある。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で論じられている。
例えば、化合物がアニオン性である又はアニオン性になり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-になり得る）を有するならば、塩は適切なカチオンと共に形成され得る。適切な無機カチオンの例には、以下に限定するものではないが、Ｎａ+、Ｋ+等のアルカリ金属イオン、Ｃａ2+、Ｍｇ2+等のアルカリ土類カチオン及びＡｌ+3等の他のカチオンが含まれる。適切な有機カチオンの例には、以下に限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が含まれる。幾つかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、塩素、メグルミン、トロメタミン、またアミノ酸、例えばリシン、アルギニン由来のものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4+である。
化合物がカチオン性である又はカチオン性になり得る官能基（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+になり得る）を有するならば、塩は適切なアニオンと共に形成され得る。適切な無機アニオンの例には、以下に限定するものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸に由来するものが含まれる。適切な有機アニオンの例には、以下に限定するものではないが、以下の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸及びグルコン酸由来のものが含まれる。適切な高分子アニオンの例には、以下に限定するものではないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが含まれる。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し及び／又は取り扱うのが便利又は望ましい場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体に言及する通常の意味で使用される。溶媒が水の場合は、溶媒和物を便宜上水和物と称し得て、例えば一水和物、二水和物、三水和物等である。活性化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し及び／又は取り扱うのが便利又は望ましい場合もある。本明細書で使用の用語「化学的に保護された形態（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ）」は、１個以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護された、すなわち保護された又は保護基（マスクされた若しくはマスキング基又はブロックされた若しくはブロッキング基としても知られる）の形態にある化合物のことである。反応性官能基を保護することによって、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を与えることなく行うことができ、保護基を、通常は次のステップにおいて、残りの分子に実質的に影響を与えることなく除去し得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９９）を参照のこと。
例えば、ヒドロキシ基はエーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えばｔ−ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）若しくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリル若しくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＯＡｃ）として保護され得る。
例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれアセタール又はケタールとして保護され得て、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば第１級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）2）に変換される。このアルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大幅に過剰量の水を使用した加水分解により容易に再生される。
例えば、アミン基は、例えばアミド又はウレタンとして、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ3）、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として、２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ4Ｃ6Ｈ5、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として又は適切なケースにおいてはＮ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護され得る。
例えば、カルボン酸基は、エステル、例えばＣ1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）、Ｃ1-7ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ1-7トリハロアルキルエステル）、トリＣ1-7アルキルシリル−Ｃ1-7アルキルエステル、Ｃ5-20アリール−Ｃ1-7アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）又はアミド、例えばメチルアミドとして保護され得る。
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3）として保護され得る。
活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し及び／又は取り扱うのが便利又は望ましい場合もある。本明細書で使用の用語「プロドラッグ」は、代謝された場合に（例えば、インビボ）、望ましい活性化合物をもたらす化合物のことである。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、活性化合物より活性は低いが有利な取扱い性、投与性又は代謝特性をもたらし得る。例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステルである（例えば、生理学的に許容可能な代謝的に不安定なエステル）。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性な薬剤が得られる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護してから、例えば親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化と、必要に応じた続く脱保護によって形成され得る。このような代謝的に不安定なエステルの例には、ＲがＣ1-7アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）、Ｃ1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、アシルオキシ−Ｃ1-7アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、例えばピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシルオキシエチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが含まれる。
また、一部のプロドラッグを酵素的に活性化すると、活性化合物又は更なる化学反応により活性化合物がもたらされる化合物が得られる。例えば、プロドラッグは糖誘導体又は他のグリコシド結合体になり得て、あるいはアミノ酸エステル誘導体になり得る。
選択性
他のキナーゼ、例えばＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＣＤＫに優先してＦＡＫ及びＶＥＧＦＲ３を阻害する化合物の選択性を、生化学的なアッセイの結果により実証することができる（例えば、後述のＦＡＫキナーゼアッセイ及びＶＥＧＦＲ３アッセイを参照のこと）。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ１及び／又はＶＥＧＦＲ２に優先して選択的にもなり得る。
チトクロムｐ４５０酵素、具体的には２Ｃ９及び３Ａ４アイソフォームの阻害に優先してのＦＡＫに対する化合物の選択性は、標準的な阻害アッセイを用いて判断し得る。
本発明の化合物がどの程度グルタチオンと付加体を形成しやすいかは、Ｗａｌｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．２００８，１８，６０７１−６０７７に記載のプロトコルに従って判断し得る。
更なる実施形態
以下の実施形態及び好ましいものは適宜、互いに組み合わせ得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。これらの実施形態の幾つかにおいては、ＲN1がＣ（＝Ｏ）Ｍｅであることが好ましくなり得る。これらの実施形態の他のものにおいては、ＲN1がＨ、メチル又はエチルであることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN2は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN2がＨ及びメチルから選択されるのが好ましくなり得る。これらの実施形態の他のものにおいては、ＲN2がエチルであることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN3は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN3がＨ及びメチルから選択されることが好ましくなり得る。これらの実施形態の他のものにおいては、ＲN3がエチルであることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN4は、Ｈ及びメチルから選択される。これらの実施形態においては、ＲN4がＨであることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN7及びＲN8は共にＨである又は共にメチルである。これらの実施形態の幾つかにおいては、ＲN7及びＲN8が共にＨであることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN9は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN9がＨであることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN10は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN10はＨ及びメチルから選択されることが好ましくなり得る。
他の実施形態において、Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
Figure 2014505718
 であり、ＲN11は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN11がＨであることが好ましくなり得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は
Figure 2014505718
 であり、ＲN5は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN5がＨ及びメチルから選択されることが好ましくなり得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は
Figure 2014505718
 であり、ＲN6は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN6がＨ及びメチルから選択されることが好ましくなり得る。
Ｒ1がＨであり、Ｒ2が
Figure 2014505718
 であることが更に好ましくなり得る。
幾つかの実施形態においては、Ｒ1及びＲ2が一緒になって基：−ＣＨ2−Ｎ（ＲN12）−Ｃ2Ｈ4−を形成する場合、ＲN12は、Ｈ及びＣ1-3アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル）から選択される。これらの実施形態においては、ＲN12がＨ及びメチルから選択されることが好ましくなり得て、またＲN12がメチルであることが更に好ましくなり得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ4は、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ2Ｈ及びＣＮから選択される。
更なる実施形態において、Ｒ4は、ＣＦ3、Ｃｌ及びＣＦ2Ｈから選択される。更なる実施形態において、Ｒ4は、ＣＦ3及びＣｌから選択される。Ｒ4がＣＦ3であることが好ましくなり得る。
幾つかの実施形態においては、Ｒ5が、以下の式：
Figure 2014505718
 の基であることが好ましくなり得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ5は
Figure 2014505718
 から選択される基である。
これらの実施形態において、Ｒ5は、好ましくは、Ｒ5e及びＲ5cから選択され得て、より好ましくはＲ5eになり得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ7はＨであり、Ｒ6は（ＣＨＲC1）n1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN6）Ｚ1である。
更なる実施形態において、Ｒ7はＨであり、Ｒ6は、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3から選択される。
Ｒ7がＨであり、Ｒ6が、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3から、より好ましくはＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択されるのが好ましくなり得る。
幾つかの実施形態において、Ｒ6はＨであり、Ｒ7は（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲM1）Ｙ1である。
更なる実施形態において、Ｒ6はＨであり、Ｒ7は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3から選択される。
Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＣ（Ｏ）ＮＨ2であることが好ましくなり得る。
Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＣ（Ｏ）ＮＨ2である幾つかの実施形態において、Ｒ8はメチルである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ5が以下の式：
Figure 2014505718
 の基であることが好ましくなり得る。
本発明の選択された実施形態において、化合物は式Ｉａ：
Figure 2014505718
 のものになり得て、Ｒ1aは、
Figure 2014505718
 から選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、Ｈ及びＣＨ3から選択される。
ＲN2、ＲN3及びＲN4に関する上記の好みはここでもあてはまる。
本発明の選択された実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
Figure 2014505718
 のものになり得て、Ｒ1bは、
Figure 2014505718
 から選択され、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN4は、Ｈ及びＣＨ3から選択され、
ＲN7及びＲN8は、独立してＨ及びＣＨ3から選択され、
ＲN9は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN10は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
ＲN11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択される。
ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN4、ＲN7、ＲN8、ＲN9、ＲN10及びＲN11に関する上記の好みはここでもあてはまる。
特に、Ｒ1bが
Figure 2014505718
 から選択され、
ＲN2bは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
ＲN3bは、Ｈ及びメチルから選択され、
ＲN4bはＨであり、
ＲN9bはＨであり、
ＲN10は、Ｈ及びメチルから選択される
である式Ｉｂの化合物。
本発明の実施形態は、化合物１−４０を含めた実施例の化合物である。特に興味深い実施形態には、化合物４、５、８、１１及び１６が含まれる。特に興味深い更なる実施形態には、化合物２１、２２、２５、３１及び３６が含まれる。
一般合成法
本発明の化合物は、以下の一般合成法及び実験の項で詳述する手順を用いて調製することができる。記載の反応条件は説明の便宜上のものであって、非限定的である。
上記のような式Ｉの化合物は以下で概要を述べる合成ストラテジーにより調製することができ、上記の定義があてはまる。
スキームＡ
Figure 2014505718
式Ｆ１の化合物を、式Ｆ２の置換された市販の又は合成のアニリン（スキームＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＬで調製）と反応させると、式Ｆ３の中間体（Ｌ1及びＬ2は同一又は異なり得て、またＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ2Ｍｅを含み得て、Ｒ4＝ＣＦ3、ハロゲン、ＣＦ2Ｈ又はＣＮである）が生成され得る。
市販のアニリンの例は、
Figure 2014505718
 であり、Ｒ1及びＲ2が一緒になって基：ＣＨ2−Ｎ（ＲN12）−Ｃ2Ｈ4−を形成する化合物の調製に有用である。
Ｌ1及びＬ2が異なって位置選択的な置換が可能な式Ｆ１の化合物を調製し得て（スキームＢを参照のこと）、あるいはＬ1＝Ｌ2の場合、適切な反応条件を採用することによって（溶媒、反応温度、ジエチルエーテル中のルイス酸、例えばＺｎＣｌ2の追加の選択）、Ｌ1をＬ2に優先して選択的に置換することができる。位置化学混合物及び２置換が得られたら、位置異性体を、クロマトグラフィで分離し得る。
Ｌ1＝Ｌ2である式Ｆ１の化合物は市販されていて、例えば２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、２，４，５−トリクロロピリミジン、２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン、２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン、２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジンであり、あるいは市販の開始材料から容易に調製し得る。Ｒ4＝ＣＦ3であり、Ｌ1とＬ2とが異なっていることが望ましい場合は、スキームＢで概説する方法を採用し得る。
スキームＢ
Figure 2014505718
市販の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ１）を、選択的にナトリウムチオメトキシドと塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下で反応させると、２−チオメチル−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ２）が得られる。２位及び４位での違いが更に必要である、あるいは追加の活性化が望ましい場合は、２−チオメチル−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ２）を更に、例えばフィンケルシュタイン条件下での２−チオメチル−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ３）への変換及び／又はｍＣＰＢＡでの酸化により反応させると対応するスルホンが得られる。
スキームＣ
Figure 2014505718
市販の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｇ４）又はその塩をＢｏｃ無水物と反応させるとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ５）が得られる。触媒、例えばパラジウム／チャコールの存在下での水素化を通じた続く還元により、対応するアニリンｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ６）が得られる。
スキームＤ
Figure 2014505718
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ９）は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ８）を得るための市販のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ７）と式Ｆ４の化合物（Ｌ3＝Ｉ又はＢｒ）とのブーフヴァルトタイプ反応におけるカップリングにより調製することができる。触媒、例えばパラジウム／チャコールの存在下での水素での還元により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ９）が得られる。
スキームＥ
Figure 2014505718
Ｇ６の対応する４−ピペリジン類似体は、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１０）のビニルトリフレートＧ１１への変換から始まる一連の反応により調製することができる。Ｇ１１の（４−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１２）とのスズキタイプの反応におけるカップリングにより、テトラヒドロピリジン（Ｇ１３）が得られる。触媒、例えばパラジウム／チャコールの存在下での水素化を通じた続く還元により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１４）が得られる。
スキームＦ
Figure 2014505718
Ｇ９の対応する４−（３−アミノフェニル）ピペリジン類似体は、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１０）のビニルトリフレートＧ１１への変換から始まる一連の反応により調製することができる。Ｇ１１の（３−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１５）とのスズキタイプの反応におけるカップリングにより、テトラヒドロピリジン（Ｇ１６）が得られる。触媒、例えばパラジウム／チャコールの存在下での水素化を通じた続く還元により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１７）が得られる。
スキームＧ
Figure 2014505718
Ｇ１４の３−（４−アミノフェニル）ピペリジン位置異性体を、式Ｆ５（Ｌ3＝Ｉ又はＢｒ）の市販の化合物とピリジン−３−イルボロン酸（Ｇ１８）とのスズキタイプの反応により３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｇ１９）を生成することで調製することができる。Ｇ１９の水素での触媒、例えば酸化白金の存在下での還元により４−（ピペリジン−３−イル）アニリン（Ｇ２０）が得られ、これをＢｏｃ無水物を使用して保護し得て、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２１）が得られる。
スキームＨ
Figure 2014505718
Ｇ１４の２−（４−アミノフェニル）ピペリジン位置異性体を、式Ｆ５の市販の化合物（Ｌ3＝Ｉ又はＢｒ）とピリジン−２−イルボロン酸（Ｇ２２）とのスズキタイプの反応における反応により２−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｇ２３）を生成することで調製することができる。Ｇ２３の水素での触媒、例えば酸化白金の存在下での還元により４−（ピペリジン−２−イル）アニリン（Ｇ２４）が得られ、これをＢｏｃ無水物を使用して保護し得て、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｇ２５）が得られる。
スキームＩ
Figure 2014505718
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ２９）を、市販のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（Ｇ２６）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｇ２７）の熱条件下での求核芳香族置換によりｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ２８）を得ることで調製することができる。Ｇ２８の水素での触媒、例えば１０％のパラジウム／チャコールの存在下での還元により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｇ２９）が得られる。
スキームＪ
Figure 2014505718
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ３２）を、市販の１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（Ｇ３０）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ７）での求核置換によりｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ３１）を得ることで調製することができる。水素での触媒、例えば１０％のパラジウム／チャコールの存在下での続く還元により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｇ３２）が得られる。
スキームＫ
Figure 2014505718
市販のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ３３）を、ビニルトリフレート（Ｇ３４）、（Ｇ３５）の混合物にトリフラミド（ｔｒｉｆｌａｍｉｄｅ）及び適切な塩基、例えばＮａＨＭＤＳの存在下で変換することができる。この混合物を（４−ニトロフェニル）ボロン酸（Ｇ１２）とスズキ条件下でカップリングすると、ジヒドロピロール（Ｇ３６）、（Ｇ３７）が得られる。この混合物を、水素を使用して触媒、例えば１０％のパラジウム／チャコールの存在下で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ３８）が得られる。
スキームＬ
Figure 2014505718
市販の２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（Ｇ３９）を還元及び環化すると、エポキシド（Ｇ４０）が得られる。このエポキシドをトシルアミドで開環し、（２−ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネートで環化するとモルホリン（Ｇ４２）が得られる。スルホンアミドを開裂させ、続いてＢｏｃ無水物で再保護するとカルバメート（Ｇ４４）が得られる。ヒドラジンを使用し、塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下で還元すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｇ４５）が得られる。
スキームＭ
Figure 2014505718
式Ｆ６の化合物を反応させることによって式Ｆ７のエステルを生成し得て、ここでＸ＝Ｂｒ又はＩであり、Ｒ8＝Ｈ又はＭｅであり、Ｙは、単結合、−ＣＨ2−及びＣＨＣＨ3−から選択される。ＲO1＝ｔ−Ｂｕの場合、Ｂｏｃ無水物を使用し得て、あるいはＲO1＝Ｍｅの場合、酸、例えば硫酸の存在下でメタノールを使用して所望のエステルを生成し得る。式Ｆ７のエステルを式Ｆ８の末端アセチレンとソナガシラタイプのカップリングで反応させると式Ｆ９のアセチレンが得られ、ここでＲ9＝ＴＭＳ、ＴＥＳ又は（ＣＨ3）2ＣＯＨである。次に、Ｒ9を除去することによって、式Ｆ１０の化合物を生成し得る。Ｒ9＝ＴＭＳ又はＴＥＳの場合、炭酸カリウム又はテトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウムを使用してこの変換を引き起こし得る。Ｒ9＝（ＣＨ3）2Ｃ*ＯＨの場合、還流トルエン中の水素化ナトリウムを使用し得る。
スキームＮ
Figure 2014505718
式Ｆ３のピリミジンを式Ｆ１０の末端アセチレンと反応させると、ソナガシラタイプのカップリングにおいて式Ｆ１１のアセチレンが得られる。式Ｆ１１の化合物中のアセチレンを、水素ガスを使用し、遷移金属触媒の存在下、式Ｆ２６のアルカンに還元し得る。用いる触媒及び条件の正確な選択は、Ｒ4の性質に左右される。例えば、Ｒ4＝ＣＦ3の場合、１０％のＰｄ／Ｃを使用し得て、Ｒ4＝Ｃｌの場合は酸化白金を利用する。次に、式Ｆ１２のエステルを脱保護すると、式Ｆ１３のカルボン酸が得られる。ＲO1＝Ｍｅの場合、水酸化リチウム溶液を使用し得る。ＲO1＝ｔ−Ｂｕの場合、酸性溶液、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用し得る。当然のことながら、酸性条件下、Ｒ1及びＲ2のＢｏｃ保護基も開裂する。
スキームＯ
Figure 2014505718
式Ｆ１３のカルボン酸を、式Ｆ１４のアミドに、適切なアミン又はアンモニア塩を使用し、ペプチドカップリング剤、例えばＨＡＴＵの存在下、変換することができる。
スキームＰ
Figure 2014505718
あるいは、ＲO1＝Ｍｅの場合、式Ｆ１２のエステルを直接、式Ｆ１４のアミドに、アミンとの高温での反応により変換し得る。
スキームＱ
Figure 2014505718
右側の芳香環にラクタムが縮合した分子が必要な場合、式Ｆ１５の化合物を式Ｆ８の末端アセチレンとソナガシラタイプのカップリングで反応させることができ、式Ｆ１６のアセチレンが得られ、ここでＲ9＝ＴＭＳ、ＴＥＳ又は（ＣＨ3）2Ｃ*ＯＨである。次に、Ｒ9を除去することによって、式Ｆ１７の化合物を生成し得る。Ｒ9＝ＴＭＳ又はＴＥＳの場合、炭酸カリウム又はテトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウムを使用してこの変換を引き起こし得る。Ｒ9＝（ＣＨ3）2Ｃ*ＯＨの場合、還流トルエン中の水素化ナトリウムを使用し得る。
次に、式Ｆ１７の化合物を式Ｆ３の化合物にカップリングすることができ（スキームＮのように）、上述したように更に反応に供し得る。
スキームＲ
Figure 2014505718
ラクタムを含有し、Ｒ1又はＲ2にＢｏｃ保護基が存在する（ＲN1−ＲN12の位置）式Ｆ１４の化合物又はその類似体を次に、酸性条件下で例えばジクロロメタン溶液中のトリフルオロ酢酸を使用して脱保護すると、式Ｆ１８の対応する親化合物がもたらされ得る。
スキームＳ
Figure 2014505718
次に、式Ｆ１８の化合物を、アミン官能基の誘導体化により更に修飾し得る。例えば、ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN4、ＲN5、ＲN6、ＲN7、ＲN8、ＲN9、ＲN10、ＲN11又はＲN12＝Ｍｅの式Ｆ１９の化合物を、ホルムアルデヒドとの、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下での還元的アルキル化により調製し得る。ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN5、ＲN6、ＲN7、ＲN8、ＲN9、ＲN10、ＲN11又はＲN12＝Ｅｔの誘導体は、アセトアルデヒドとのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下での還元的アルキル化により調製し得る。ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲN5、ＲN6、ＲN7、ＲN8、ＲN9、ＲN10、ＲN11又はＲN12＝アセチルの式Ｆ１９の化合物を、式Ｆ１８の化合物の適切なアシル化剤、例えば無水酢酸との反応により調製し得る。
あるいは、Ｒ5＝ヘテロアリールである化合物が望ましい場合、Ｆ１０のヘテロアリール類似体を、スキームＴ、Ｕ及びＶで概説するように調製し得る。これらのヘテロアリールアセチレンを式Ｆ３の化合物にカップリングし、次にスキームＮ、Ｏ、Ｐ、Ｒ及びＳにおいて上述したものと同様のやり方で更に反応に供することができる。
スキームＴ
Figure 2014505718
ピラジン含有類似体の場合、２，３−ジ−クロロピラジン（Ｇ４６）を、エチルアセテートとＬｉＨＭＤＳの存在下で反応させると、エステルＧ４７が得られる。Ｇ４７をＴＭＳアセチレンとソナガシラ条件下でカップリングさせると、アセチレンＧ４８が得られる。ＴＢＡＦを使用してトリメチルシリル基を除去すると、エチル２−（３−エチニルピラジン−２−イル）アセテート（Ｇ４９）が得られる。
スキームＵ
Figure 2014505718
ピリミジン類似体の場合、ジエチルスクシネート（Ｇ５０）及びエチルホルメート（Ｇ５１）を縮合すると、ナトリウム金属の存在下、アルデヒドＧ５２が得られる。チオウレアを使用した環化により、４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン（Ｇ５３）が得られる。ラネーニッケルを使用して脱硫するとピリミドンＧ５４が得られ、これをオキシ塩化リンを使用して４−クロロピリミジンＧ５５に変換することができる。ＴＥＳ−アセチレンのソナガシラ条件下でのカップリングとそれに続くＴＢＡＦを使用したトリエチルシリル基の除去により、エチル２−（４−エチニルピリミジン−５−イル）アセテート（Ｇ５７）が得られる。
スキームＶ
Figure 2014505718
３−ピリジルアセテートの場合、２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｇ５８）をＮ−オキシドＧ５９に酸化することができる。オキシ塩化リンでの塩素化により２−クロロピリジンＧ６０が得られ、これを水酸化ナトリウムで酢酸Ｇ６１に加水分解することができる。メタノールを使用したエステル生成により、２−クロロピリジンエステルＧ６２が得られる。ＴＥＳ−アセチレンのソナガシラ条件下でのカップリングとそれに続くＴＢＡＦを使用したトリエチルシリル基の除去により、メチル２−（２−エチニルピリジン−３−イル）アセテート（Ｇ６４）が得られる。
あるいは、Ｆ１０に類似したヘテロアリールアセチレンを、スキームＷでのようにヒドロボリレートするとビニルボランが得られる。これらをスズキ反応を用いて式Ｆ３の化合物にカップリングし、次にスキームＮ、Ｏ、Ｐ、Ｒ及びＳにおいて上述したものと同様のやり方で更に反応に供することができる。
スキームＷ
Figure 2014505718
メチル２−ブロモイソニコチネート（Ｇ６５）をソナガシラ条件を用いてカップリングすると、アセチレンＧ６６が得られる。トリメチルシリル基をＴＢＡＦで除去すると末端アセチレンＧ６７が得られ、これをヒドロボリレートすると（Ｅ）−メチル２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）イソニコチネート（Ｇ６８）が得られる。
Ｒ4＝ＣＦ3及びＲ8＝Ｈである式Ｆ１２の化合物を生成するための別のストラテジーは、スキームＸで概説するように式Ｆ２２の化合物を調製することである。
スキームＸ
Figure 2014505718
Ｒ8＝Ｈである式Ｆ１０のエステルの４−ヨード−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｇ３）とのソナガシラ条件下でのカップリングにより、式Ｆ２０のアセチレンが得られる。ＭＣＰＢＡを使用した酸化により、式Ｆ２１のスルホンが得られる。水素を使用した、触媒、例えば１０％のパラジウム／チャコールの存在下でのアセチレンの還元により、式Ｆ２２の化合物が得られる。
式Ｆ２２の化合物を式Ｆ２のアニリンと酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で反応させると式Ｆ１２の化合物が得られ、次にこの化合物を上述したように更に反応に供することができる。
本発明の化合物の使用
本発明では、活性化合物、具体的には活性な２，４，５−置換ピリミジンを提供する。
本明細書で使用の用語「活性（である）」とはＦＡＫ活性及びＶＥＧＦＲ３の活性を阻害可能な化合物のことであり、具体的には、固有活性を有する化合物（薬剤）とこのような化合物のプロドラッグの両方が含まれ、プロドラッグそれ自体は、固有活性を殆ど又は全く示さない。
特定の化合物によってもたらされるＦＡＫ及びＶＥＧＦＲ３阻害を評価するために用い得るアッセイについては、以下の実施例で説明する。
本発明では更に、ＦＡＫ阻害、またＶＥＧＦＲ３の活性を細胞において阻害する方法を提供し、この方法は、この細胞を好ましくは薬学的に許容可能な組成物の形態にある有効量の活性化合物と接触させることを含む。このような方法は、インビトロ又はインビボで実践し得る。
本発明では更に、ＦＡＫ活性及びＶＥＧＦＲ３の活性を阻害する活性化合物並びにＦＡＫ活性及びＶＥＧＦＲ３の活性を阻害する方法の方法を提供し、この方法は、インビトロであるかインビボであるかに関係なく、細胞を有効量の活性化合物と接触させることを含む。
活性化合物を、例えば治療対象候補が問題の化合物での治療から利益を得られそうか否かを判断するためのインビトロのアッセイの一部としても使用し得る。
本発明では更に、ヒト又は動物の身体の治療法において使用するための活性化合物を提供する。このような方法は、このような被験体に、治療有効量の活性化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含み得る。
ある病態を治療する文脈において使用される用語「治療」とは、概して、ヒトであるか動物（例えば、獣医学用途において）であるかに関わらず、ある望ましい治療効果、例えばその病態の進行の阻害が達成される治療及び療法のことであり、進行速度の低下、進行速度の停止、その病態の改善及びその病態の治癒が含まれる。予防対策としての治療（すなわち、予防法）も含まれる。
本明細書で使用の用語「治療有効量」とは、ある望ましい治療効果を生じさせるのに効果的な、合理的な利益／リスク比の活性化合物又は活性化合物を含有する材料、組成物若しくは剤形の量のことである。
がん
本発明では、抗がん剤である活性化合物を提供する。当業者ならば、候補化合物が、特定の細胞型の前駆病態を、単体又は組み合わせで治療できるか否かを容易に判断することができる。
がんの例には、以下に限定するものではないが、骨がん、脳幹神経膠腫、乳がん、副腎がん、肛門部のがん、膀胱がん、内分泌系のがん、食道がん、頭部又は頸部のがん、腎臓又は尿管のがん、肝臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮頸がん、子宮内膜の細胞腫、卵管の細胞腫、腎盂の細胞腫、膣の細胞腫、外陰部の細胞腫、慢性又は急性白血病、結腸がん、皮膚黒色腫又は眼球内黒色腫、血液学的悪性腫瘍、ホジキン病、肺がん、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、卵巣がん、膵がん、下垂体腺腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、軟部組織の肉腫、皮膚がん、脊髄軸腫瘍、胃がん、子宮がんが含まれる。
以下に限定するものではないが、肺、胃腸管（例えば腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含めたいずれの型の細胞も治療し得る。
上で定義した抗がん治療は単独の療法として適用し得るが、あるいは本発明の化合物に加えて、慣用の外科手術、放射線療法又は化学療法も併用し得る。このような化学療法は、以下の種類の抗腫瘍薬の１種以上を含み得る：
（ｉ）腫瘍内科学で使用するような他の抗増殖／抗悪性腫瘍薬及びこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、葉酸代謝拮抗剤、例えば５フルオロウラシル、テガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン等のアントラサイクリン）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソール、ドセタキセル（タキソテール）等のタキソイド、ポロキナーゼ阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン）
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン）並びにフィナステリド等の５*−レダクターゼ;
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０、国際特許出願第０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）、４−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ、ＳＫＩ−６０６、Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００３），６３（２），３７５−８１）等のｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体）;
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴ］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［アービタックス、Ｃ２２５］、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９に開示されている全ての増殖因子又は増殖因子受容体抗体）が含まれる。このような阻害剤にはチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ７７４）、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ等の血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂＩキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、ＡＸ３９４５９）並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれる;
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの等の血管新生抑制剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴ）、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４、国際公開第０１／３２６５１号パンフレットに記載の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１、国際公開第００／４７２１２号パンフレットに記載の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、国際公開第９８／３５９８５号）、ＳＵ１１２４８（スニチニブ、国際公開第０１／６０８１４号）等のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第９７／２２５９６号、第９７／３００３５号、第９７／３２８５６号及び第９８／１３３５４号パンフレットに開示のもの等の化合物、他の作用機序による化合物（例えば、リノマイド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤、アンジオスタチン）］
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、国際特許出願第９９／０２１６６号、第００／４０５２９号、第００／４１６６９号、第０１／９２２２４号、第０２／０４４３４号及び第０２／０８２１３号パンフレットに開示の化合物
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンス等の上で挙げた標的が対象のもの
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２等の異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を向上させるアプローチを含めた遺伝子療法アプローチ
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによる遺伝子導入等の、患者の腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエクスビボ及びインビボのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイン遺伝子導入樹状細胞等の遺伝子導入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン遺伝子導入腫瘍細胞系を使用したアプローチ、抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含めた免疫療法アプローチ
特に興味深い組み合わせは、ドセタキセルとの組み合わせである。興味深い他の考えられ得る組み合わせには、ゲムシタビン、シスプラチン及びカンプトテシンプロドラッグのイリノテカンとの組み合わせが含まれる。
投与
活性化合物又は活性化合物を含む医薬組成物を、被験体に、任意の都合のよい投与経路で投与し得て、全身的／末梢的な投与であるか所望の作用部位での投与かは問わず、以下に限定するものではないが、経口投与（例えば、経口摂取）、局所投与（例えば、経皮投与、鼻腔内投与、眼球内投与、頬側投与、舌下投与を含む）、経肺投与（例えば、口又は鼻を経由しての例えばエアロゾルを使用した吸入療法又はガス注入療法による）、経直腸投与、経膣投与、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内へのものを含めた注射、例えば皮下、筋肉内へのデポ剤の注入による非経口投与が含まれる。被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、霊長目の動物、類人猿（例えば、有尾（長尾）のサル、無尾（短尾）のサル）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、無尾（短尾）のサル（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、ギボン）又はヒトになり得る。
製剤
活性化合物を単体で投与することも可能だが、少なくとも１種の上で定義したような活性化合物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、バッファ、安定剤、保存料、滑沢剤又は当業者に公知の他の材料、また任意で他の治療薬又は予防薬と共に含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
したがって、本発明は更に、上で定義したような医薬組成物と、少なくとも１種の上で定義したような活性化合物を、本明細書に記載されるような１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、バッファ、アジュバント、安定剤又は他の材料と共に混合することを含む医薬組成物の製造方法とを提供する。
本明細書で使用の用語「薬学的に許容可能な」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／リスク比の化合物、材料、組成物及び／又は剤形のことである。各担体、賦形剤等も、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容可能」なものでなくてはならない。
適切な担体、賦形剤等は、標準的な薬学の教科書、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０．に記載されている。
製剤は適宜、単位剤形として提供し得て、また薬学の分野で周知の任意の方法で調製し得る。そのような方法には、活性化合物と、１種以上の補助成分を構成する担体とを会合させるステップが含まれる。概して、製剤は、活性化合物を液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一且つ密接に会合させ、次に必要に応じて生成物を成形することで調製する。
製剤は、液剤、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸薬、アンプル剤、坐剤、ペッサリー、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、ミスト剤、フォーム剤、ローション剤、オイル剤、ボーラス剤、舐剤又はエアロゾル剤の形態になり得る。
経口投与（例えば、経口摂取による）に適した製剤は、それぞれ既定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤等の個別の単位、散剤若しくは顆粒剤、水性若しくは非水性の液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤、水中油型乳濁液剤若しくは油中水型乳濁液剤、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として提供し得る。
錠剤は、任意で１種以上の補助成分を使用して、慣用の手段、例えば圧縮又は成型により形成し得る。圧縮錠は、任意で１種以上の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー又は希釈剤（例えば、ラクトース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋型ポビドン、架橋型ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）及び保存料（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸）と混合した自由流動形態（粉末、顆粒等）の活性化合物を適切な機械で圧縮することで調製し得る。成型錠は、適切な機械において、不活性な液状希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成型することで形成し得る。錠剤には任意でコーティングを施したり、溝を入れたりし得て、また例えば様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して活性化合物がゆっくりと、すなわち徐放されて所望の放出プロファイルが得られるように製剤し得る。錠剤に任意で腸溶コーティングを施して胃以外の腸の一部で放出が起きるようにし得る。
局所投与（例えば、経皮投与、鼻腔内投与、眼球内投与、頬側投与、舌下投与）に適した製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤又はオイル剤として製剤し得る。あるいは、製剤は、活性化合物を任意で１種以上の賦形剤又は希釈剤と共に含浸させた包帯又は絆創膏等のパッチ又はドレッシング材を含み得る。
口内局所投与に適した製剤には、風味付け基剤（通常はスクロース、アラビアゴム又はトラガカント）中に活性化合物を含むロゼンジ剤、不活性基剤（例えば、ゼラチン、グリセリン、スクロース、アラビアゴム）中に活性化合物を含むトローチ剤及び適切な液体担体中に活性化合物を含むマウスウォッシュが含まれる。
また、眼への局所投与に適した製剤には、活性化合物を適切な担体（特には、活性化合物用の水性溶媒）中に溶解又は懸濁させた点眼剤が含まれる。
担体が固形物である経鼻投与に適した製剤には、例えば約２０−約５００ミクロンの範囲内の粒径を有する粗い散剤が含まれ、嗅ぐ、すなわち鼻の近くに保持した散剤の入った容器から鼻腔を通して迅速に吸引するやり方で投与する。担体が、例えば鼻腔スプレー、点鼻薬として投与するための又はネブライザによるエアロゾル投与のための液体である適切な製剤には、活性化合物の水性又は油性の溶液剤が含まれる。
吸引による投与に適した製剤には、適した高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適切なガス）を使用した加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提供されるものが含まれる。
皮膚を介した局所投与に適した製剤には、軟膏剤、クリーム剤及び乳濁液剤が含まれる。軟膏剤として製剤する場合、活性化合物を任意で、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に使用し得る。あるいは、活性化合物を、水中油型クリーム基剤を使用したクリーム剤に製剤し得る。要望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも約３０重量％の多価アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、これらの混合物）を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を介した活性化合物の吸収又は浸透を強化する化合物を含み得る。このような真皮浸透性強化剤の例には、ジメチルスルホキシド及びその関連する類似体が含まれる。
局所乳濁液剤として製剤する場合、油相は任意で乳化剤（エマルジェントとしても知られる）だけを含み得る。あるいは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪若しくは油又は脂肪及び油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。また、油及び脂肪の両方を含めることが好ましい。一緒になって、安定剤を伴う又は伴わない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び／又は脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
適切なエマルジェント及び乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。乳濁製剤に使用されることが多い殆どの油への活性化合物の溶解性は極めて低くなり得るため、乳濁液剤に適した油又は脂肪の選択は、所望の見た目上の特性を達成することに基づく。このため、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するのに適した粘稠性を備えた、べたべたせず、染みにならず且つ洗い落とすことができる製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性のアルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰ（登録商標）として知られる分岐鎖エステルのブレンド物を使用し得て、最後の３種が好ましいエステルである。これらを、必要とされる特性に応じて単体で又は組み合わせて使用し得る。
あるいは、白色ワセリン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油等の高融点の脂質を使用することができる。
直腸投与に適した製剤は、例えばカカオバター又はサリチレートを含む適切な基剤を使用した坐剤として提供し得る。
経膣投与に適した製剤は、活性化合物に加えて当該分野で適当であると公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供し得る。
非経口投与（例えば、皮膚注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射及び皮内注射を含めた注射による投与）に適した製剤には、水性及び非水性の等張性、発熱物質非含有及び無菌の注射液（酸化防止剤、バッファ、保存料、安定剤、静菌剤及び製剤が目的とする投与対象の血液と等張となるようにする溶質を含有し得る）並びに水性及び非水性の無菌の懸濁液（懸濁化剤、増粘剤及びリポソーム又は血液成分若しくは１種以上の器官に化合物を送り届けるように設計された他の微粒子系を含み得る）が含まれる。このような製剤での使用に適した等張性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル注射液が含まれる。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ−約１０μｇ／ｍＬ、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ−約１μｇ／ｍＬである。製剤は、単位用量の入った又は複数回分の用量が入った密閉容器（例えば、アンプル、バイアル）で提供し得て、また使用直前に無菌の液体担体（例えば、注射用水）の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。即席の注射溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製し得る。製剤は、リポソーム又は血液成分若しくは１種以上の器官に活性化合物を送り届けるように設計された他の微粒子系の形態になり得る。
用量
当然のことながら、活性化合物及び活性化合物を含む組成物の適当な用量は患者によって変化し得る。最適な用量を決定する際は一般的に、本発明の治療に伴うリスク又は有害な副作用に対して治療効果のレベルのバランスをとる必要がある。選択する用量レベルは様々な要因に左右され、以下に限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時期、化合物の排出速度、治療期間、併用する他の薬剤、化合物及び／又は材料、患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康状態並びに既往歴が含まれる。化合物の量及び投与経路は最終的には担当医の判断に委ねられるが、一般的に、用量は、実質的な害又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果が得られる局所濃度を作用部位で達成するものである。
生体への投与は、治療の全期間を通じて１回で又は連続的に又は断続的に（例えば、適当な間隔をあけて分割した用量で）行うことができる。最も効果的な投与手段及び投与量を決定する方法は当業者に周知であり、また療法に使用する製剤、療法の目的、治療対象の標的細胞及び治療対象の被験体に応じて変動する。単回の又は複数回にわたる投与は、治療を担当する医師が選択する用量レベル及びパターンで行うことができる。
概して、活性化合物の適切な用量は、被験体の体重１キログラムあたり１日約１００μｇ−約２５０ｍｇである。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグ等である場合、投与量は親化合物を基準として計算され、したがって使用する実際の重量は比例的に増加する。
以下は実施例だが、これらは本発明を説明するためのものにすぎず、本明細書に記載の本発明の範囲を限定することを意図してはいない。
頭字語
便宜上、多くの化学部分を周知の省略記号を使用して表していて、これらには、以下に限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）及びアセチル（Ａｃ）が含まれる。
便宜上、多くの化合物を周知の省略記号を使用して表していて、これらには、以下に限定するものではないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（メチレンクロリド、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１，２−ジクロロエテン（ＤＣＥ）が含まれる。
全般的な実験の詳細
特に断りがない限り、概括すると以下の通りである。
1ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｅｉｌｄ ｐｌｕｓ（４００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ６００（６００ＭＨｚ）分光計で記録した。シグナルの多重度は、以下の省略記号：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（マルチプレット）で示す。観察された全てのカップリング定数Ｊをヘルツで報告する。13Ｃ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ３００（７５ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｅｉｌｄ ｐｌｕｓ（１００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ６００（１５０ＭＨｚ）分光計を使用してブロードバンドデカップルモードで記録した。
ＬＣ／ＭＳデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍａｘ（ＬＣＭＳ−Ａ）、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ３１００システム（ＬＣＭＳ−Ｂ）又はＡｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズＳｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ−Ｃ）を使用して作成した。
ＬＣＭＳ法Ａ（ＬＣＭＳ−Ａ）
機器：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍａｘ
ポンプ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣ Ｐｕｍｐ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ３μ Ｃ１８ ２０ｘ４．０ｍｍ １１０Ａ
注入体積：１０μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ギ酸
グラジエント：１０−１００％Ｂ、１０分間
検出：１００−６００ｎｍ
ＭＳ条件：
イオンソース：イオントラップ
イオンモード：ＥＳポジティブ
温度：３００℃
キャピラリＶ−２５
検出：イオン計数
走査範囲：８０−１０００Ａｍｕ
走査時間：０．２秒
アクイジション時間：１０分間
ＬＣＭＳ法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｂ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ３１００−Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２５４５−Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＯ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＴＭ Ｃ１８ ５μｍ ４．６ｘ１００ｍｍ
注入体積：１０μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ギ酸
グラジエント：１０−１００％Ｂ、１０分間
流量：１．５ｍＬ／分
検出：１００−６００ｎｍ
ＭＳ条件：
イオンソース：シングル四重極
イオンモード：ＥＳポジティブ
ソース温度：１５０℃
脱溶媒温度：３５０℃
検出：イオン計数
キャピラリ（ＫＶ）−３．００
コーン（Ｖ）：３０
エクストラクタ（Ｖ）：３
ＲＦレンズ（Ｖ）：０．１
走査範囲：１００−１０００Ａｍｕ
走査時間：０．５秒
アクイジション時間：１０分
ガス流
脱溶媒Ｌ／時間−６５０
ＬＣＭＳ法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｃ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１００シリーズＳｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣ
ポンプ：１２００シリーズＧ１３１１Ａ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ
オートサンプラ：１２００シリーズＧ１３２９Ａ Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｔｅｄ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
検出器：１２００シリーズＧ１３１４Ｂ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ８（２） ５μ ５０ｘ４．６ｍｍ １００Ａ
カラム温度：３０℃
注入体積：５μＬ
溶媒Ａ：水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ギ酸
グラジエント：５−１００％Ｂ、１０分間
検出：２５４ｎｍ又は２１４ｎｍ
ＭＳ条件：
イオンソース：四重極
イオンモード：マルチモード−ＥＳ
乾燥ガス温度：３００℃
ベーパライザ温度：２００℃
キャピラリ電圧（Ｖ）：２０００（正）
キャピラリ電圧（Ｖ）：４０００（負）
走査範囲：１００−１０００
ステップサイズ：０．１秒
アクイジション時間：１０分
分析薄層クロマトグラフィを、Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムバックプレートで行い、プレートを紫外線下での蛍光クエンチング又は酸性アニスアルデヒド若しくは塩基性過マンガン酸カリウムへの浸漬により可視化した。フラッシュクロマトグラフィを、標準的なＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カートリッジを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ社のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲＦ精製システム又はＧｒａｃｅ若しくはＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで行った。
必要に応じて、無水溶媒を、Ｂｒａｕｎ精製システムを使用して調製した又はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
実施例１：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１）
４−（４’−ニトロフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．１５ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（４．９３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で２０時間にわたって撹拌した。この混合物に水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色−オレンジ色の固形物が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１）（４．８９５ｇ、収率７８％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１０−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．１３分；ｍ／ｚ ２０８．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１）（３．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．５００ｇ）のスラリーを添加した。次に、得られた懸濁液を力強く、水素雰囲気下、室温で４２時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（７ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物（Ｉ２）（２．９２ｇ、収率９９％）が淡いピンク色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．７２−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．４５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．４０分；ｍ／ｚ ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．３９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン混合物（８０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、ジエチルエーテル中の１．０ＭのＺｎＣｌ2の溶液（１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を慎重に２０分かけて添加し、反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌し続けた。１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ２）（２．９２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて０℃で、続いて１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のトリエチルアミンの溶液（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物が室温まで温まるにまかせ、１８時間にわたって撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、未精製で黄色の油性固形物を水（４００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を３０分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により回収し、固形物を水（１０ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題の化合物（Ｉ３）（４．７５ｇ、収率９８％）がベージュ色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５６分；ｍ／ｚ ４５６．２、４５８．１［Ｍ−Ｈ］-。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ５）
ドライＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４：Ｐｅｎｇ，Ｃ．ｅｔ ａｌ；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００８，３５０，２３５９−２３６４の手順又は下で詳述する通りに調製）（０．１１４ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）（０．２３０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、シクロヘキサン中、０−８０％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ５）（０．２６７ｇ、収率８９％）がオレンジ色のガラス質の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６７分；ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ５）（０．２５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）及び無水エタノール（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．２００ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で１８時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（７ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物（Ｉ６）（０．２１１ｇ、収率８４％）が黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．７８分；ｍ／ｚ ６００．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ７）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ６）（０．２１１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、３時間にわたって４０℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ７）（０．１９５ｇ、収率９６％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３２分；ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ８）
リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ７）（０．１９５ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（１０ｍＬ）及びドライＤＭＦ（２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（０．１２８ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると未精製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−１０％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ８）（０．１３３ｇ、収率６８％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．１３−２．９５（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．１８分；ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ８）（０．１３１ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．８５７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を室温で２４時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）をオイルに添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固形物をＤＣＭ（約５ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返すと、表題の化合物（１）（０．１０４ｇ、収率９６％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ、６Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７７４分；ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｉ４の合成：メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）
Figure 2014505718
（ａ）メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（Ｉ９）
２−（２−ヨードフェニル）酢酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させた。硫酸（２５０μＬ）を添加し、反応混合物を撹拌し、８０℃、窒素下で１６時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発により除去した。残留物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％のＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させると、表題の化合物（Ｉ９）（５．２０ｇ、９９％）が透明な液体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。
（ｂ）メチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ１０）
メチル２−（２−ヨードフェニル）アセテート（Ｉ９）（４．６５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２９５ｍｇ、４２１μｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（８０．０ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を窒素下、オーブン乾燥させた反応フラスコに入れた。（トリメチルシリル）アセチレン（２．８０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）、ドライ脱気ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去すると黒色の残留物が得られ、これをシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−５％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１０）（４．６３ｇ、９９％）が淡褐色の液体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６４分。
（ｃ）メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）
メチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ１０）（４．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間にわたって撹拌してから、１０％のＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で蒸発させると、暗褐色／黒色の残留物が得られた。この残留物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−１０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４）（２．７６ｇ、８３％）が赤色の液体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例２：３−（２−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（２）
Figure 2014505718
（ａ）１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｉ１１）
４−（４’−ニトロフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）に、ギ酸（１．５５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド水溶液（３．０６ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器において添加し、この反応物を１２０℃で３分間にわたって加熱した。冷却した反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離し、ブライン水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると未精製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中、０−６０％のメタノール（１％のアンモニア溶液を含有））、表題の化合物（Ｉ１１）（０．６３６ｇ、収率７０％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．０７−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間１．４５分；ｍ／ｚ ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）１−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（Ｉ１２）
１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｉ１１）（０．６３２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．２００ｇ）のスラリーを添加した。次に、得られた懸濁液を力強く水素雰囲気下、室温で１８時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（７ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物（Ｉ１２）（０．５３７ｇ、収率９８％）がピンク色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．７０−６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．５１−６．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間０．９８分；ｍ／ｚ １９２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ１３）
氷浴、窒素下にあるＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（エーテル中、１．０Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を氷浴下で２時間にわたって撹拌し、次にナトリウムメタンチオレート（０．８８８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、反応物をゆっくりと室温にした。１８時間後、反応物を２ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、有機物を減圧下での蒸発により除去した。水性残留物をブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、慎重に蒸発させると、淡黄色のオイルが得られた。クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２ｘ４０ｇ シリカカートリッジ、０−２０％のＤＣＭ／ｎ−ヘキサン）と続く溶媒の慎重な蒸発により（４０℃、４００ｍｍＨｇ、次に室温、２００ｍｍＨｇ）、表題の化合物（Ｉ１３）（２．１４９ｇ、収率８２％）が無色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間７．９５分；ｍ／ｚ ２２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。注：Ｉ１３は揮発性である。
（ｄ）４−ヨード−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ１４）
４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ１３）（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、次にヨウ化ナトリウム（９．８０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化水素酸（５８％；７０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４８時間にわたって暗所で撹拌し、次に水（２００ｍＬ）で希釈するとすぐに無色の固形物が沈殿した。この沈殿物を濾過により回収し、中性になるまで１０％のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。得られた固形物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に２時間にわたって減圧乾燥させると、表題の化合物（Ｉ１４）（３．９５６ｇ、５７％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３０分、ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードベンゾエート（Ｉ１５）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−ヨード安息香酸（５．０６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ2Ｏ（４．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−ＤＭＡＰ（０．６２４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温、窒素雰囲気下で６４時間にわたって撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄してから、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（０−５０％のジクロロメタン／石油ベンゼン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１５）（６５％、４．０２ｇ）が無色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８、０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８８分。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（Ｉ１６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードベンゾエート（Ｉ１５）（４．０２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、得られた溶液を、窒素のバブリングにより脱気した。トリエチルアミン（９．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、次にこの混合物を１０分間にわたって撹拌してからＴＭＳ−アセチレン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた混合物を１８時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（０−１０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１６）（３．５７ｇ、９９％）がクリーム色の結晶性の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、１．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間７．４６分。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルベンゾエート（Ｉ１７）
０℃、窒素下にあるＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（Ｉ１６）（４．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を０℃で１時間、次に室温で１６時間にわたって撹拌した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（０−５％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１７）（２．７２ｇ、８４％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）ベンゾエート（Ｉ１８）
ｔ−ブチル３−エチニルベンゾエート（Ｉ１７）（１．６０３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ１４）（１．６４７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．３１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．３５５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．２３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物を、１２０℃、マイクロ波照射下で２５分間にわたって加熱した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで２回精製すると（１０−２０％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃、次に５０−１００％のＤＣＭ／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１８）（０．６２４ｇ、３１％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）。
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ１９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）ベンゾエート（Ｉ１８）（０．６２４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．２０６ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2をこの混合物に５分間にわたってバブリングしてから、室温で２０時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。この手順を１０％のＰｄ／Ｃ（０．２１２ｇ）及び２０％のパールマン触媒（０．３１６ｇ）をそれぞれ使用して２回繰り返すと、表題の化合物（Ｉ１９）が黄色のオイルとして得られ、これを更に精製することなく反応させた。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間７．１４分。
（ｊ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ１９）（０．６３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＭＣＰＢＡ（０．９７５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に０℃で溶解させた。得られた溶液が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を１６時間にわたって継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭでトリチュレートした。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭで再度トリチュレートし、沈殿物を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（２０−１００％のＤＣＭ／石油ベンジン、４０−６０℃、０−５０％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ２０）（０．３６０ｇ、５３％）が黄色の半固形物としてＮＭＲで純度７０％で得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．４０分；ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ−ｔ−ＢｕＯ］+、４５３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
（ｋ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２１）
１−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（Ｉ１２）（０．０７１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２０）（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びトス酸一水和物（０．０８８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をマイクロ波容器内で合わせ、ドライジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−１００％のＭｅＯＨ）、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ２１）（０．０２５ｇ、収率２０％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．００（ｍ、８Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．４１分；ｍ／ｚ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｌ）３−（２−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２１）（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ドライＤＣＭ（３ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．１７７ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を３５℃で２時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、トルエン（約２ｍＬ）を残留物に添加し、溶媒を真空下で除去すると、黄色の固形物が得られた。この材料をドライＴＨＦ（３ｍＬ）及びドライＤＭＦ（０．２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０１２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（０．０１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この生成物をＤＣＭ（約４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に溶解させ、溶媒を真空下で除去した。この工程をＤＣＭだけで３回繰り返すと、表題の化合物（２）（０．０１７ｇ、２ステップで収率７６％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ、８Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７５分；ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３：２−（２−（２−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３）
Figure 2014505718
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．００５ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（３）（１４．５ｍｇ、収率９７％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、６Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７４分；ｍ／ｚ ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）
Figure 2014505718
（ａ）３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｉ２２）
窒素脱気ドライＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ピリジンボロン酸（０．５９２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５８ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮乾固させた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、２０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ２２）（０．５９０ｇ、収率７３％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、２．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．６２分；ｍ／ｚ ２０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２３）
１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中の３−（４−ニトロフェニル）ピリジン（Ｉ２２）（０．５９０ｇ、２．９４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ2（０．０５９ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次に、この反応物を、４０ｐｓｉの水素雰囲気にパール（Ｐａｒｒ）ハイドロゲネータにおいて２４時間にわたって曝露し、触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた黄色の固形物を再度、１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、ＰｔＯ2（０．０５９ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を４０ｐｓｉの水素雰囲気にパールハイドロゲネータにおいて２４時間にわたって曝露し、反応混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）及び水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮すると、未精製材料（０．７２０ｇ）が淡褐色のガラス質の固形物として得られた。この材料をＤＣＭ（２５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４３８ｍＬ、１０．３１５ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（０．６７５ｇ、３．０９４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、ピンク色の発泡体が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−５５％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ２３）（０．４３５ｇ、２ステップで収率５３％）がピンク色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．９１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．４７（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝２４．４、１２．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．３３（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８６分；ｍ／ｚ １７７．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２４）
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．３５５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン混合物（３０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、ジエチルエーテル中の１．０ＭのＺｎＣｌ2の溶液（１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を慎重に２０分間かけて添加し、この反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌し続けた。１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２３）（０．４３１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて０℃、続いて１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２６１μＬ、１．８７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この反応物が室温まで温まるにまかせ、６０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた油性の残留物を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を３０分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により回収し、固形物を水で洗浄し（５ｘ１０ｍＬ）、高真空下で乾燥させると、表題の化合物（Ｉ２４）（０．６３８ｇ、収率９０％）が淡いピンク色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８９分；ｍ／ｚ ４５５．３ Ｍ−Ｈ］-。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２５）
ドライＤＭＦ（７ｍＬ）中のメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）（０．１３７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．３６６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２４）（０．３００ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−７０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ２５）（０．３１０ｇ、収率７９％）が黄色の粘性のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３４（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．９８分；ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ−Ｃ4Ｈ9（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２５）（０．３０２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び無水エタノール（８ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で１８時間にわたって撹拌してから触媒をセライトでの濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物を再度ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）及び無水エタノール（８ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で２４時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（７ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色の粘性のオイルが得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ２６）（０．２４９ｇ、収率８２％）が淡黄色の粘性のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、６Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間７．１１分；ｍ／ｚ ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ２７）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０５２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２６）（０．２４９ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２時間にわたって４０℃、次に２０時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ２７）（０．２５０ｇ、収率１００％）がオフホワイトの油性の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ、６Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１３−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３４（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．７１分；ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２８）
リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ２７）（０．２４６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（１０ｍＬ）及びドライＤＭＦ（２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（０．１６０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で４５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−１０％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ２８）（０．１８６ｇ、収率７７％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５７分；ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２８）（０．１８４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．２１ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を室温で１時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をＤＣＭ（約７ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返すと、表題の化合物（４）（０．１１０ｇ、収率７２％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４１（ｍ、２Ｈ）。３個の脂肪族プロトンは残留ＤＭＳＯにより不明瞭になった。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８１分；ｍ／ｚ ４８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５：２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（５）
Figure 2014505718
無水メタノール（２ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（４）（０．０２１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．００６ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４６ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で１時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（５）（２０ｍｇ、収率９３％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝２４．８、１２．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８６分；ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６：３−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（６）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２９）
ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２０）（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トス酸一水和物（０．０４４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチルピペラジニル−１−イル）アニリン（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０−１５０℃にマイクロ波照射下で３０分間にわたって加熱した。次に、この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（１％のＮＨ3水溶液を伴う０−１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ２９）（０．０４８ｇ、５２％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．４５分；ｍ／ｚ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）３−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）安息香酸（Ｉ３０）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ２９）（０．０４８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。次に、この反応物を３５分間にわたって室温で撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間にわたって撹拌し、次に、揮発性物質を蒸発により真空下で除去した。残留物をトルエン（２ｘ２０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ３０）が計量可能な（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率で得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−アセトン）δ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．９３分；ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）３−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）安息香酸（Ｉ３０）（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、得られた溶液を１０分間にわたって撹拌してから、ＮＨ4ＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。次に、得られた混合物を一晩（１６時間）、室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジを使用して乾燥させてから、減圧下で濃縮した。次に、有機残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（ＭｅＯＨ中の１％のＮＨ4ＯＨを伴う０−３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（６）（０．０２８ｍｇ、５８％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８０分；ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７：２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（７）
Figure 2014505718
（ａ）メチル３−エチニルベンゾエート（Ｉ３１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルベンゾエート（Ｉ１７）（１．５０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をドライＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３５．９ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮し、トルエンを添加し、次に真空下で除去すると、淡黄色の固形物が得られた。この材料をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、濃縮Ｈ2ＳＯ4（約１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を６５℃で２０時間にわたって撹拌した。室温まで冷却してから、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ３１）（１．１３６ｇ、２ステップで収率９６％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．８４分。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３２）
ドライＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル３−エチニルベンゾエート（Ｉ３１）（０．１０５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．３０８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）（０．２５０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱し、真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ３２）（０．１８２ｇ、収率５７％）がオレンジ色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８２分；ｍ／ｚ ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−（メトキシカルボニル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３２）（０．１８０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で１８時間にわたって撹拌してから、反応物に窒素ガスをフラッシングし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のパールマン触媒（０．１５０ｇ）を添加した。雰囲気を再度水素ガス（バルーン）に変更し、反応物をバルーンで封止し、２０時間にわたって室温で撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると黄色のオイルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−４０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ３３）（０．１２０ｇ、収率６６％）が黄色の発泡体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２１−２．９９（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８６分；ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）リチウム３−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ３４）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−（メトキシカルボニル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３３）（０．１１７ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１７時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ３４）（０．１０５ｇ、収率９１％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１７−２．９８（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３０分；ｍ／ｚ ５７２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−カルバモイルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３５）
リチウム３−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンゾエート（Ｉ３４）（０．１００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（７ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（０．０６７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で６０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ３５）（０．０７３ｇ、収率７４％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ、８Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−カルバモイルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３５）（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．２８２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返すと、表題の化合物（７）（０．０４３ｇ、収率７５％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９６（ｍ、８Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７１分；ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（８）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ３６）
窒素脱気ドライＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロピリジン（０．８１６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルボロン酸（１．００ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７．１９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３６ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．１３４ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２４時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮乾固させた。この未精製材料をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、淡黄色の固形物が得られた。この材料（０．３６５ｇ）を１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ＰｔＯ2（０．０３６ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次に、反応物を４０ｐｓｉの水素雰囲気にパールハイドロゲネータにおいて２４時間にわたって供し、次にセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）及び水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮すると、未精製材料（０．４６０ｇ）が淡褐色−ピンクの油性の固形物として得られた。この材料を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．８８９ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（０．４１８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２０時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ３６）（０．１２２ｇ、３ステップで収率８％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ６．８５−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２７（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．９４分；ｍ／ｚ １７７．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ３７）
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１０１ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン混合物（１０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、ジエチルエーテル中の１．０ＭのＺｎＣｌ2溶液（０．５３０ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を慎重に２０分かけて添加した。添加後、反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌し続け、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ３６）（０．１２２ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて０℃で、続いて１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０７４μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、この反応物が室温まで温まるにまかせ、６０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物を水（４０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を４０分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により回収し、固形物を水（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題の化合物（Ｉ３７）（０．１３５ｇ、収率６７％）が淡いピンク色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．９６分；ｍ／ｚ ４５５．２、４５７．２Ｍ−Ｈ］-。
（ｃ）２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉ３８）
２−ヨードフェニル酢酸（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（７０ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１３４ｇ、８．３９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６０９ｇ、８．３９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３１８ｍＬ、３０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（２．９３３ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で１７時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ３８）（１．７５５ｇ、収率８８％）がベージュ色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７７分；ｍ／ｚ ２６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）２−（２−エチニルフェニル）アセトアミド（Ｉ３９）
ドライＴＨＦ（５０ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉ３８）（１．７５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１９４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０６４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２７ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間にわたって撹拌し、ＴＭＳ−アセチレン（１．５２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、ベージュ色の固形物が得られた。この材料をドライＴＨＦ（２５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、２．８０５ｍＬ、２．８０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この溶液をこの温度で１時間１５分にわたって撹拌してから、水（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、未精製生成物が得られた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−２０％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ３９）（０．２３９ｇ、２ステップで収率２２％）がベージュ色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７１分；ｍ／ｚ １６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４０）
ドライＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（２−エチニルフェニル）アセトアミド（Ｉ３９）（０．０５４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ３７）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱した。反応物を真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−５％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ４０）（０．１２２ｇ、収率７４％）が黄色のガラス質の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、５．２９−５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−１．２２（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５２分；ｍ／ｚ ５７８．３［Ｍ−Ｈ］-。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４０）（０．１２０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２０％のパールマン触媒（０．０６０ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で２０時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると淡黄色のゴムが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ １２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４１）（０．０９０ｇ、収率７４％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．３１−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２３（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５９分；ｍ／ｚ ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４１）（０．０８７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ドライＤＣＭ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．３５１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この反応物を室温で２２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると淡黄色の固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返すと、表題の化合物（８）（０．０６４ｇ、収率８９％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８４分；ｍ／ｚ ４８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９：２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（９）
Figure 2014505718
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−ピペリジン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（８）（０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で２．５時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物（９）（０．０２２ｇ、収率９１％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ、６Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８８分；ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０：２−（２−（２−（２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１０）
Figure 2014505718
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトアルデヒド（０．００９０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で１８時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物（１０）（０．０１６ｇ、収率７６％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１３−２．９４（ｍ、８Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。４個の脂肪族プロトンは残留ＤＭＳＯにより不明瞭になった。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８２分；ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ４２）
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中、２Ｍ；１５．１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴加し、この混合物を３０分間にわたって撹拌し続けた。次に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６．４６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて反応物に滴加し、この混合物を３０分間にわたって−７８℃で撹拌し続けた。次に、得られた混合物が室温まで温まるにまかせ、２４時間にわたって撹拌した。溶媒を部分的に除去し（約８０ｍＬ）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（５０ｍＬ）をこの溶液に添加し、層を分離した。次に、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．２Ｍのクエン酸溶液（５０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−１０％のジエチルエーテル、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４２）（２．４８ｇ、５０％）がオレンジ色のオイルとして得られ、これを−１８℃まで冷却して結晶化した；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０５ − ４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ４３）
２ＭのＮａ2ＣＯ3（５．６６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルボロン酸（０．８３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ４２）（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．３８４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．３０８ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を８５−９０℃で４時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させると、暗赤色のオイルが得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４３）（０．６８３ｇ、５０％）が淡褐色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２４−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．１４−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｂｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３９分；ｍ／ｚ ２４９［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+、２０５［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４４）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ４３）（０．５７０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の溶液に添加した。この反応物を室温で２４時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４４）（０．４６ｇ、８９％）が、結晶性の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．０２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｂｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、ピークは溶媒により不明瞭になった）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７７分；ｍ／ｚ ２２１［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+、１７７［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４５）
塩化亜鉛（Ｅｔ2Ｏ中、１．０Ｍ）（１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．３８４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、Ｎ2ガス流下で添加した。この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌し、次に、１：１のＤＣＥ／ｔＢｕＯＨ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４４）（０．４５３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、１：１のＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中のＮＥｔ3（０．２５１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。この反応混合物を力強く、最後の添加から更に３０分間にわたって０℃で、次に室温で２４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去すると褐色の油性の残留物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過すると、表題の化合物（Ｉ４５）（０．６５８ｇ、８８％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８１分；ｍ／ｚ ４０１［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+、３５７［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４６）
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）中のメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）（０．０６９ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４５）（０．１５０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．００９０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１５分間にわたって加熱した。反応物を冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグで濾過し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（シクロヘキサン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ４６）（０．１５７ｇ、８０％）が褐色の粘性のオイルとして得られた。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４７）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４６）（０．１５７ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（９５ｍｇ）の溶液に添加した。この反応物を室温で２４時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると淡黄色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４７）（０．１２８ｇ、８１％）が、淡黄色の粘性のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ、ピークはＣＤＣｌ3により不明瞭になった）、４．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ、Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間７．０２分；ｍ／ｚ ６２１［Ｍ＋Ｎａ］+、５９９［Ｍ＋Ｈ］+、５４３［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+、４９９［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｇ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ４８）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２７ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４７）（０．１２８ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ４８）（０．１３０ｇ）が淡黄色の粘性のオイルとして得られた。
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４９）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４．６μＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（６ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）中のリチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ４８）（０．１３０ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。１０分後、炭酸アンモニウム（８４．８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を１回で、撹拌した反応混合物に添加した。この反応物を１８時間にわたって室温で撹拌し続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色の固形物が得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−８０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ４９）（９０．８ｍｇ、７０％）が白色の泡状の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、ピークはＣＤＣｌ3により不明瞭になった）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂ ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、ピークは水ピークにより不明瞭になった）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．４８分；ｍ／ｚ ６０６［Ｍ＋Ｎａ］+、５８４［Ｍ＋Ｈ］+、５２８［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+、４８４［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｉ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）
トリフルオロ酢酸（０．５９５ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を、ドライＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４９）（９０．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を室温で２３時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ）との間で分配した。これら２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると白色の固形物が得られ、これをＤＣＭ（２ｍＬ）及びシクロヘキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過すると、表題の化合物（１１）（６３ｍｇ、８４％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．４６（ｍ、ピークはＤＭＳＯにより不明瞭になった）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、３．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８４分；ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（１２）
Figure 2014505718
（ａ）メチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）プロパノエート（Ｉ５０）
２ＭのＬＤＡ溶液（１．２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ１０）（０．３０６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、この混合物を３０分間にわたって撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．１５５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をゆっくりと室温まで１．５時間かけて温めた。次に、この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し続けてから、ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−５％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ５０）（０．２９７ｇ、９２％）が黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、ピークはＣＤＣｌ3により不明瞭になった）、７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
（ｂ）メチル２−（２−エチニルフェニル）プロパノエート（Ｉ５１）
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液；２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（２−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）プロパノエート（Ｉ５０）（０．２９７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この反応物を５０分間にわたって０℃で撹拌し、次に減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油性の残留物が得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（シクロヘキサン中、０−５％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ５１）（０．１９２ｇ、８９％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．９２分；ｍ／ｚ １８９［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ５２）
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）中のメチル２−（２−エチニルフェニル）プロパノエート（Ｉ５１）（０．０７４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４５）（０．１５０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０２３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００９０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１５分間にわたって加熱した。この反応物を冷却し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグに通し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（シクロヘキサン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ５２）（０．１０８ｇ、５４％）が、褐色の粘性のオイルとして得られた。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ５３）
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ５２）（０．１０８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の懸濁液に添加した。この反応物を室温で２４時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、褐色の残留物が得られた。この残留物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に再溶解させ、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（５５ｍｇ）の懸濁液に添加した。この反応物を、室温で２４時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると褐色の粘性のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−１５％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ５３）（８４．３ｍｇ、７７％）が淡黄色の粘性のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、５Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ；ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間７．１５分；ｍ／ｚ ６３５［Ｍ＋Ｎａ］+、６１３［Ｍ＋Ｈ］+、５５７［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+。
（ｅ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパノエート（Ｉ５４）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１７．３ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ５３）（０．０８４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ５４）（８６ｍｇ）が淡黄色の粘性のオイルとして得られた。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ５５）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１．１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．５μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（６ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）中のリチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパノエート（Ｉ５４）（０．０８６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム（５４．６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を１回で、撹拌した反応混合物に１０分後に添加した。この反応物を室温で１８時間にわたって撹拌し続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色の固形物が得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−８５％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ５５）（６５．２ｍｇ、７７％）が白色の泡状の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ、ピークはＣＤＣｌ3により不明瞭になった）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂ ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、ピークは水ピークにより不明瞭になった）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６０分；ｍ／ｚ ６２０［Ｍ＋Ｎａ］+、５９８［Ｍ＋Ｈ］+、５４２［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+、４９８［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）プロパンアミド（１２）
トリフルオロ酢酸（０．４１７ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ドライＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ５５）（６５．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。この反応物を、室温で２３時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると淡黄色の固形物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、ここにシクロヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収すると、表題の化合物（１２）（２５ｍｇ、４７％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．１８（ｍ、ピークは水ピークにより不明瞭になった）、３．１４−２．９５（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．４６（ｍ、ピークはＤＭＳＯにより不明瞭になった）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｑｄ、Ｊ＝１２．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．９１分；ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３：２−（２−（２−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１３）
Figure 2014505718
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１）（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ドライＤＣＭ（２ｍＬ）、ドライＴＨＦ（１ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．００８ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応物を室温で５時間にわたって撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物（１３）（０．０１９ｇ、収率８７％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１３−２．９５（ｍ、８Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．６２分；ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４：Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１４）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ５６）
リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ７）（０．１３０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（７ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５３ｍＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。メチルアミンヒドロクロリド（０．０５９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で６０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色の固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−６０％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ５６）（０．０９１ｇ、収率６９％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ、８Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２７分；ｍ／ｚ ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ５６）（０．０８７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．２２２ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この反応物を室温で６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物（１４）（０．０６８ｇ、収率９４％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ａ：保持時間４．３７分；ｍ／ｚ ４９９．６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５：Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）
アセトアミド（１５）
Figure 2014505718
（ａ）２−ヨード−６−メチル安息香酸（Ｉ５７）
窒素雰囲気下のドライＤＭＦ（６０ｍＬ）中のｏ−トルイル酸（２．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2（０．３３０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、１７時間にわたって撹拌した。室温まで冷却してから、反応物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ５７）（３．５６ｇ、収率９２％）が褐色の油性の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．３６分。
（ｂ）メチル２−ヨード−６−メチルベンゾエート（Ｉ５８）
窒素雰囲気下のＤＣＭ（３０ｍＬ）及びメタノール（８ｍＬ）中の２−ヨード−６−メチル安息香酸（Ｉ５７）（２．５０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中、２．０Ｍ、９．５４ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を０℃で４５分間にわたって撹拌し、次に２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）をクエンチした反応物に添加し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色のオイルが得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ５８）（２．００ｇ、収率７６％）が無色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．０、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．０８分；ｍ／ｚ ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）７−ヨードイソインドリン−１−オン（Ｉ５９）
メチル２−ヨード−６−メチルベンゾエート（Ｉ５８）（２．００ｇ、７．２４５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．４１８ｇ、７．９６９ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（５０ｍＬ）中で撹拌し、ベンゾイルペルオキシド（７５％ｗ／ｗ、０．２３４ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で１８時間にわたって撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、沈殿物をシクロヘキサン（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、得られた褐色のオイルをＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。アンモニア水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を力強く１７時間にわたって撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを真空下で除去した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。シリカゲルを添加し、揮発性物質を真空下で除去すると、シリカゲル上に吸収された未精製材料が得られた。この材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−２０％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ５９）（０．７５７ｇ、収率４０％）がベージュ色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．０６分；ｍ／ｚ ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）７−（（トリメチルシリル）エチニル）イソインドリン−１−オン（Ｉ６０）
ドライＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−ヨードイソインドリン−１−オン（Ｉ５９）（０．２３３ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．５０１ｍＬ、３．５９８ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（０．０３５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、最後に（トリメチルシリル）アセチレン（０．２９２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で３０分間、次に１０分間にわたって加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、次にシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、ジクロロメタン中、０−４６％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ６０）（０．１２０ｇ、収率４９％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、９Ｈ）、０．６６（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．４４分；ｍ／ｚ ２７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）７−エチニルイソインドリン−１−オン（Ｉ６１）
窒素雰囲気下のドライＴＨＦ（８ｍＬ）中の７−（（トリメチルシリル）エチニル）イソインドリン−１−オン（Ｉ６０）（０．１７２ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、０．６９７ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この溶液をこの温度で１．５時間にわたって撹拌し、次に水（２ｍＬ）を添加してクエンチした。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固形物が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、ＤＣＭ中、０−８０％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ６１）（０．０７６ｇ、収率７６％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５６分、ｍ／ｚ １５８．１［Ｍ＋Ｈ］+
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−オキソイソインドリン−４−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ６２）
ドライＤＭＦ（７ｍＬ）中の７−エチニルイソインドリン−１−オン（Ｉ６１）（０．０７４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）（０．１８０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−５％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ６２）（０．１５１ｇ、収率６６％）がオレンジ色のゴムとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ））、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２３分、ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−オキソイソインドリン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ６３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−オキソイソインドリン−４−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ６２）（０．１４９ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（６ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の２０％のパールマン触媒（０．０９０ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で１８時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると黄色の固形物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−５％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ６３）（０．０８４ｇ、収率５６％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ａ：保持時間５．８６分；ｍ／ｚ ５８３．５［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｈ）７−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソインドリン−１−オン（１５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−オキソイソインドリン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ６３）（０．０８０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．２１０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この反応物を室温で１時間にわたって撹拌し、次に３５℃で更に３０分間にわたって撹拌した。更にトリフルオロ酢酸（０．１００ｍＬ）を添加し、この反応物を更に３５℃で更に３０分間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、次にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると油性の固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程を２回繰り返してからサンプルを更に高真空下で乾燥させると、表題の化合物（１５）（０．０５０ｇ、収率７５％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ａ：保持時間４．４０分；ｍ／ｚ ４８３．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６：２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１６）
Figure 2014505718
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中、３７％；１５．６μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を１回でこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、白色の固形物が得られた。この固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びシクロヘキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、次に濾過すると、表題の化合物（１６）（１９ｍｇ、７３％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８６分；ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７：２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１７）
Figure 2014505718
（ａ）メチル２−（２−（（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ６４）
４−ヨード−２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｉ１４）（２．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４３８ｍｇ、６２５μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１９ｍｇ、６２５μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を、オーブン乾燥させたマイクロ波反応バイアルに窒素下で入れた。メチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）（１．３１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１００℃、マイクロ波照射下で１０分間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次に残留物をシリカ上にＤＣＭから吸着させた。この事前に吸着させた材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−２５％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ６４）（１．５７１ｇ、６９％）がオレンジ色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．２９（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、３Ｈ）。
（ｂ）メチル２−（２−（（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ６５）
メチル２−（２−（（２−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ６４）（３．１４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（７０％；４．６５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、次にこの反応混合物が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を一晩継続した。この未精製混合物を１０％のＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で蒸発させると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−５０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ６５）（２．８７６ｇ、８４％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．９０分；ｍ／ｚ ４２１．０（Ｍ＋Ｎａ）、３９９．１（Ｍ＋１）、３６７．０（Ｍ−ＯＭｅ）、３３９．１（Ｍ−ＣＯＯＭｅ）。
（ｃ）メチル２−（２−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ６６）
メチル２−（２−（（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ６５）（１．５０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次に１０％のＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で１６時間にわたって室温で撹拌した。この未精製反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると黄色の液体が得られ、これをシリカ上に吸着させた。シリカ上に吸着させた材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ６６）（１．３８ｇ、９１％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．０７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．９２分；ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｎａ）、４０３．１（Ｍ＋１）、４０１．１（Ｍ−１）、３７１．１（Ｍ−ＯＭｅ）、３４３．１（Ｍ−ＣＯＯＭｅ）。
（ｄ）メチル２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ６７）
３−（４−メチルピペリジン−１−ニル）アニリン（３６．０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、次にメチル２−（２−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ６６）（５０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（４８μＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃、マイクロ波照射下で１０分間にわたって撹拌した。得られた混合物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題の化合物（Ｉ６７）が黄色の液体として得られた（６９ｍｇ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．１０分；ｍ／ｚ ５１４．３（Ｍ＋１）。この手順を繰り返し、反応生成物を、続く合成ステップに進めるために合わせた。
（ｅ）２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ｉ６８）
メチル２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ６７）（１５０ｍｇ、２９２μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（３６．７ｍｇ、８７６μｍｏｌ）を添加した。水（２ｍＬ）、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次に揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、次に濃縮ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると、オレンジ色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題の化合物（Ｉ６８）（１２０ｍｇ、８２％）が黄色の結晶性の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１１．０４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、残留水シグナルにより部分的に不明瞭になった）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ、８Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．９２分；ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋１）、４９８．２（Ｍ−１）、４５４．３（Ｍ−ＣＯＯＨ）。
（ｆ）２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１７）
２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ｉ６８）（７５．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次にＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、３３９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７ｕＬ、３３９μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をエチルアセテートで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ3で洗浄し、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で蒸発させると、クリーム色の固形物が得られた。このクリーム色の固形物をシリカ上に吸着させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題の化合物（１７）（２３．３ｍｇ、２８％）がクリーム色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｂｓ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．４３分；ｍ／ｚ ４９９．７。
実施例１８：Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１８）
Figure 2014505718
２−（２−（２−（２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ｉ６８）（７５．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次にＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、３３９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、３３９μｍｏｌ）及びメチルアミン（エタノール中、８．０Ｍ；２００μＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をエチルアセテートで希釈し、１０％のＮａＨＣＯ3で洗浄し、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に減圧下で蒸発させると、クリーム色の固形物が得られた。このクリーム色の固形物をシリカ上に吸着させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題の化合物（１８）（９．０ｍｇ、１０％）が固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、４．４、１．９Ｈｚ、６Ｈ）、６．７１−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８６分；ｍ／ｚ ５１３．３。
実施例１９：２−メチル−５−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（１９）
Figure 2014505718
（ａ）５−ブロモ−２−メチルベンズアミド（Ｉ６９）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル安息香酸（０．５３８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２８９ｇ、３．３９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．８００ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間にわたって撹拌してからＮＨ4ＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、次に１６時間にわたって室温で撹拌し続けた。この混合物を水中に注ぎ、０℃で２０分間にわたって冷却してから得られた沈殿物を真空濾過で回収すると、表題の化合物が得られた（Ｉ６９）（０．２９２ｇ、５５％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８９分；ｍ／ｚ ２１４、２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）２−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（Ｉ７０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンズアミド（Ｉ６９）（０．２９２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０４９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．５７０ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．２１０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２５分間にわたって加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（０−２０％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ７０）（０．１９０ｇ、６０％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、０．２２（ｓ、９Ｈ）。
（ｃ）５−エチニル−２−メチルベンズアミド（Ｉ７１）
０℃の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（Ｉ７０）（０．１９０ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１．０ＭのＴＢＡＦ溶液を添加した。次に、この混合物をＮ2下、０℃で１０分間、次に室温で３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次に水で希釈した。得られた沈殿物を真空濾過で回収すると、表題の化合物（Ｉ７１）（０．０８７ｇ、６７％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−カルバモイル−４−メチルフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ７２）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−エチニル−２−メチルベンズアミド（Ｉ７１）（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ３）（０．１０５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間にわたって加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（０−１００％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ７２）（０．０９２ｇ、６９％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２２分；ｍ／ｚ ５８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−カルバモイル−４−メチルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ７３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−カルバモイル−４−メチルフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ７２）（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．１１６ｇ）の混合物を一晩、Ｈ2雰囲気下で撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、次に減圧下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し（０−１００％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃）、生成物をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過で回収すると、表題の化合物（Ｉ７３）（２９．５ｍｇ、３２％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、８Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．１８分；ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）２−メチル−５−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（１９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−カルバモイル−４−メチルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ７３）（０．０２９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．１００ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩（１６時間）、室温で撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた有機懸濁液を１０％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２００ｍＬ）に溶解させ、一晩（１６時間）撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１０％のＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に相分離カートリッジを使用して乾燥させてから減圧下で濃縮すると、表題の化合物（１９）（５．１ｍｇ、２１％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、８Ｈ）、２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７６分；ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０：２−（２−（２−（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２０）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７４）
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．２００ｇ、５．９９２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロニトロベンゼン（０．７０５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れ、次にアセトニトリル（２０ｍＬ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．７７８ｍＬ、９．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分間にわたって加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び２ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ７４）（１．０４０ｇ、６５％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．０６−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ、１１Ｈ）。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７５）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７４）（１．０３８ｇ、３．２３０ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．２００ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。この反応物をバルーンで封止し、室温で１８時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去するとピンク色の固形物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィにより、石油ベンジン中、０−８０％のエチルアセテート、４０−６０℃のグラジエントで精製すると、表題の化合物（Ｉ７５）（０．７３０ｇ、７８％）が紫−褐色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝２３．７、１１．３、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ））。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間０．３８分；ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７６）
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン混合物（３０ｍＬ）中、０℃で撹拌した。ジエチルエーテル（２．９０３ｍＬ、２．９０３ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＺｎＣｌ2溶液を慎重に１０分間にわたって添加し、添加後、反応物を０℃で３０分間にわたって撹拌し続けた。１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７５）（０．７０５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて０℃で滴加し、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のＮＥｔ3（０．４０５ｍＬ、２．９０３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴加し、この反応物が室温まで温まるにまかせ、１８時間にわたって撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、未精製の油性の固形物を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を３０分間にわたって超音波処理し、生成物を濾過により分離し、固形物を水（１０ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。この材料を更にシリカゲルクロマトグラフィにより、石油ベンジン中、０−５０％のエチルアセテート、４０−６０℃のグラジエントで精製すると、表題の化合物（Ｉ７６）（０．７３０ｇ、６４％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４−１．３４（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３６分；ｍ／ｚ ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）メチル２−（２−（（２−（（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ７７）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７６）（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８７μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分間にわたって１０ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて超音波処理し、これにＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５４．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）（３０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１２０℃まで２０分間にわたってマイクロ波照射下で加熱した。冷却後、この反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィにグラジエント溶出（石油ベンジン中、０−１００％のエチルアセテート、４０−６０℃）を用いて供すると、表題の化合物（Ｉ７７）及びホモカップリングされたアセチレンの混合物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
（ｅ）メチル２−（２−（２−（２−（（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ７８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）中の未精製メチル２−（２−（（２−（（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）フェニル）アセテート（Ｉ７７）の溶液に２０％のＰｄ（ＯＨ）2（０．９２ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させると褐色の固形物が得られ、これをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、次に超音波処理した。得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物（Ｉ７８）（２１１ｍｇ、２９％）が黄褐色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．４９（ｍ、５Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１２．２、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．８７分；ｍ／ｚ ６１４［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７９）
水酸化リチウム一水和物（４３．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のメチル２−（２−（２−（２−（（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ７８）（２１１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。有機物を真空下で除去し、次に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次に、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去すると、白色の固形物が得られた。この固形物をドライＴＨＦ（１０ｍＬ）及びドライＤＭＦ（２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０１ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（２０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、この反応物を室温で３日間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮すると黄色の固形物が得られ、これを少量のアセトンに溶解させ、石油ベンジン、４０−６０℃で沈殿させると、表題の化合物（Ｉ７９）（１３８ｍｇ、６５％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１５−２．９３（ｍ、Ｊ＝１５．２、６．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．３０分；ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）２−（２−（２−（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２０）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ７９）（１３８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、ドライジクロロメタン（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で添加した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この反応物を室温で一晩、撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮すると黄色の固形物が得られ、これをアセトン（約２ｍＬ）に溶解させ、石油ベンジン、４０−６０℃で沈殿させると、表題の化合物（２０）（４７ｍｇ、４１％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）７．３２−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．０３−６．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１８−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．６０（ｍ、Ｊ＝３４．４、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、Ｊ＝１５．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．６４分；ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１：２−（２−（２−（２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２１）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ８０）
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ６６）（０．６７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）をマイクロ波管に入れ、２分間にわたって超音波処理し、次にマイクロ波照射下、１００℃で２０分間にわたって加熱した。冷却した混合物を濃縮し、トルエン（３ｘ２０ｍＬ）で同時蒸発させ、メタノール中の１０ｇＳＣＸカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール（２００ｍＬ）、次に１％のメタノールメチルアミン（２００ｍＬ）を使用した溶出に供した。このメタノールメチルアミン溶出液を濃縮すると、褐色のオイル（０．８５０ｇ）が得られた。このオイルをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ無水物（５４９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間にわたってオイルバブラで撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ相を乾燥させ（相分離フィルタ）、蒸発させた。クロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇシリカカートリッジ、０−５０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）により、表題の化合物（Ｉ８０）（５２０ｍｇ、５４％）が黄色のシロップとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ、ＣＤＣｌ3とオーバーラップ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．９３分；ｍ／ｚ ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｍ／ｚ ５１５．０［Ｍ＋ｔＢｕ＋２Ｈ］+。
（ｂ）リチウム２−（２−（２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ８１）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ８０）（５２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１８時間後、ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（Ｉ８１）（４１４ｍｇ、収率８１％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０２（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．１４−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５１分；ｍ／ｚ ５５７．１［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+、５０１．１［Ｍ−ｔＢｕ−Ｌｉ＋３Ｈ］+、４５７．１［Ｍ−Ｌｉ−Ｂｏｃ＋３Ｈ］+；ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ−Ｌｉ］-。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ８２）
リチウム２−（２−（２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ８１）（２０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。３分間の撹拌後、炭酸アンモニウム（２１２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に添加し、次にエチルアセテート（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供し（１２ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートすると、表題の化合物（Ｉ８２）（１３８ｍｇ、６７％）がオフホワイトの発泡体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、ＣＨＣｌ3とオーバーラップ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３６分；ｍ／ｚ ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］+、５００．０［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、４５６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+；ｍ／ｚ ５５４．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｄ）２−（２−（２−（２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２１）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ８２）（１３６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を一緒に室温で撹拌した。３時間後、この溶液を濃縮し、残留物を１Ｍの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液をエチルアセテート（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ蒸発させると、表題の化合物（２１）（８１．６ｍｇ、収率７４％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７６分；ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４５４．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２２：２−（２−（２−（２−（（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２２）
Figure 2014505718
（ａ）２−（４−ニトロフェニル）オキシラン（Ｉ８３）
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中で撹拌し、この懸濁液を氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を１回で添加し、５分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で更に１６時間にわたって撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（Ｉ８３）（１．２９６ｇ、収率９９％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２５−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．４２分。
（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｉ８４）
トシルアミド（０．６９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ニトロフェニル）オキシラン（Ｉ８３）（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を９０℃で撹拌した。４時間後、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ８４）がオレンジ色の固形物として得られた（３６３ｍｇ、収率３８％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔｄ、Ｊ＝６．２、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．５５分、ｍ／ｚ ３３５．０［Ｍ−Ｈ］-。
（ｃ）２−（４−ニトロフェニル）−４−トシルモルホリン（Ｉ８５）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｉ８４）（０．６１０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で５分間にわたって超音波処理し、０℃まで窒素下で冷却した。ＮａＨ（０．２２０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の６０％分散液を添加し、この混合物を５分間にわたって撹拌してから（２−ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．２１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１７時間にわたって撹拌し、この間に冷却浴を室温にした。エチルアセテート（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をエチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇシリカカートリッジ、０−４０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ８５）（４３３ｍｇ、８８％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２２−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．６、２．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２０分；ｍ／ｚ ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）２−（４−ニトロフェニル）モルホリン（Ｉ８６）
２−（４−ニトロフェニル）−４−トシルモルホリン（Ｉ８５）（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、フェノール（６７０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及び３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２．２ｍＬ）の混合物を、封止した管（マイクロ波管、慣用の加熱）内で７５℃で２０時間にわたって加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をメタノール中の１０ｇ ＳＣＸカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、次に１％のメタノールメチルアミン（１００ｍＬ）での溶出に供した。メチルアミン溶出液を蒸発させると、表題の化合物（Ｉ８６）（２０４ｍｇ、８３％）が黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２７−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔｄ、Ｊ＝１１．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間１．４９、１．５８分；ｍ／ｚ ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ８７）
２−（４−ニトロフェニル）モルホリン（Ｉ８６）（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次にＤＭＡＰ（１２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びＢｏｃ無水物（０．２６５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（１２ｇシリカカートリッジ、０−４０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ８７）（０．２３０ｇ、７８％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２６−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２３分；ｍ／ｚ ２０９．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ８８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ８７）（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、活性炭（２０ｍｇ）、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、メタノール（１ｍＬ）及びヒドラジン水和物（１６２ｍｇ、５０％で１．６２ｍｍｏｌ）を一緒に５時間にわたって還流させた。この混合物をコットンで濾過し、コットンをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、９５％のエタノール（３ｍＬ）及びエチルアセテート（２ｍＬ）に再度溶解させた。水（１ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１７３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてインジウム粉末（１５３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間にわたって還流させ、次に濾過した。回収した固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に合わせた濾液を水（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（相分離フィルタ）、蒸発させた。残留物を９５％のエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、還流させながら更に水（１ｍＬ）中のインジウム粉末（１５３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１７３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。回収した固形物を順次エチルアセテート（２５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液水相を分離し、エチルアセテート（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（１２ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ８８）（５１．４ｍｇ、収率５７％）の黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７２分；ｍ／ｚ １７９．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ８９）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ８８）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−（２−（２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ６７）（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール（１．２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．１２ｍＬ）中、マイクロ波照射下（１００℃／２０分）で加熱した。この混合物を濃縮し、トルエンから蒸発させ、メタノール（１ｍＬ）中の５ｇ ＳＣＸカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次に１％のメチルアミン／メタノール（５０ｍＬ）での溶出に供した。塩基性溶出液を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏｃ無水物（０．０６２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物をシリカゲル上に蒸発させ、クロマトグラフィに供すると（１２ｇシリカカートリッジ、０−６０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ８９）（４６ｍｇ、収率４２％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ、ＣＨＣｌ3とのオーバーラップ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、１．５１−１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８８分；ｍ／ｚ ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］+、５４５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+。
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ｉ９０）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ８９）（４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを３に６ＭのＨＣｌで調節した。この混合物をエチルアセテート（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させると、表題の化合物（Ｉ９０）（３９ｍｇ、収率８５％）が淡黄色のシロップとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝１１．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．４９分；ｍ／ｚ ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］+、５３１．０［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、４８７．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+；ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ９１）
２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）酢酸（Ｉ９０）（３９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸アンモニウム（３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色の混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次に水（３０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）に添加した。この混合物をエチルアセテート（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（４ｇ失活＊シリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン中の１％のイソプロピルアミン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ９１）（２３．３ｍｇ、収率６０％）が無色のガラスとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ、５Ｈ、ＣＨＣｌ3とオーバーラップ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．００（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２９分；ｍ／ｚ ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］+、５３０．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、６０８．１［Ｍ＋Ｎａ］+；ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ−Ｈ］-。
＊カートリッジは、３体積のエチルアセテート中の１％のイソプロピルアミンで処理し、続いて３体積（グラジエント：１００−０％）のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃中の１％のイソプロピルアミンですすぐことで失活させた。
（ｊ）２−（２−（２−（２−（（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレート（Ｉ９１）（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）と共に撹拌した。１８時間後、この混合物を濃縮し、残留物を１０％のＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）及びブライン（１ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をエチルアセテート（５ｘ３ｍＬ）で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させると、表題の化合物（２２）（１７ｍｇ、８９％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７５分；ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+、５０８．０［Ｍ＋Ｎａ］+；ｍ／ｚ ４８４．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２３：２−（２−（２−（２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド
Figure 2014505718
トリエチルアミン（３４．６μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２３．４μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮すると白色の固形物が得られ、これをＤＣＭ（約２ｍＬ）及びシクロヘキサン（約１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物（２３）（２４ｍｇ、７２％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、ピークは溶媒により不明瞭になった）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．８９分；ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４：２−（２−（２−（２−（（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２４）
Figure 2014505718
無水メタノール（２ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２０）（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を室温で２．５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去すると、未精製で黄色のオイルが得られた。この未精製のオイルをシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：ＥｔＯＡｃ中、０−１００％のＭｅＯＨ）、表題の化合物（２４）（１１ｍｇ、３５％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、Ｊ＝９．９、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、７Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、３．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７７分；ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋１］+。
実施例２５：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２５）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９２）
１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、力強く撹拌したＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５８３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を２時間にわたって撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を５分間にわたって静置し、次に濾過した。回収した固形物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させると、表題の化合物（Ｉ９２）（１．５２３ｇ、収率９５％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３２−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５８分、ｍ／ｚ ２６６．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、２２２．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９２）（０．５００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、エチルアセテート（１００ｍＬ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を水素雰囲気下、５０ｐｓｉで振盪させた。２時間後、この混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィに供すると（１２ｇシリカカートリッジ、０−６０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ９３）（３２７ｍｇ、収率７２％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間１．８０分；ｍ／ｚ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９４）
１：１のジクロロエタン：ｔｅｒｔ−ブタノール中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５４６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、０℃に窒素下で冷却した。１．０Ｍのジエチルエーテル（３．４３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）中の塩化亜鉛（ＩＩ）の溶液を添加し、この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌した。１：１のジクロロエタン：ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９３）（０．６６７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を３０分かけて、続いて１：１のジクロロエタン：ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を一晩撹拌し、この間に氷浴を室温にした。この混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィに供すると（４０ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）残留物が得られ、これを石油ベンジン、４０−６０℃でトリチュレートすると、表題の化合物（Ｉ９４）（０．９７６ｇ、９０％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．００（ｂｒ、溶媒とオーバーラップ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：５．０８分；ｍ／ｚ ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ−Ｈ］-。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９４）（０．５００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−エチニルフェニル）アセテート（Ｉ４）（０．２０３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３７ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を窒素で１０分間にわたって脱気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びトリエチルアミン（０．７３８ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波照射下（１００℃／２０分）で加熱し、次に濃縮した。残留物のクロマトグラフィにより（１２ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ９５）（１９２ｍｇ、収率３０％）が褐色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．３０分；ｍ／ｚ ６１０．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｍ／ｚ ６０８．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９５）（１９０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を力強く、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と共に水素雰囲気下で撹拌した。２後、この反応物をパール管にエチルアセテート（１０ｍＬ）の助けを借りて移し、この混合物を４５ｐｓｉで水素化した。１８時間後、パールマン触媒（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を添加し、この混合物を水素下、４０ｐｓｉで振盪させた。３時間後、この混合物をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、セライトをエチルアセテート（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、５％の塩化リチウム溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物（Ｉ９６）（１２７ｍｇ、収率６６％）が黄色のシロップとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．６３分；ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ６１２．１［Ｍ−Ｈ］-。
（ｆ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ９７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９６）（１２０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮し、残留物をトルエンから蒸発させると、表題の化合物（Ｉ９７）が黄褐色の固形物として得られ、これを精製せずに使用した。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．１７分；ｍ／ｚ ６００．２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+；５４４．１［Ｍ−ｔＢｕ−Ｌｉ＋３Ｈ］+；ｍ／ｚ ５９８．２［Ｍ−Ｌｉ］-。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９８）
未精製リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ９７）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（２１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８．０μＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）とで分配し、水相を更なるエチルアセテート（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせたエチルアセテート相をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（４ｇシリカカートリッジ、エチルアセテート／石油ベンジン中、４０−６０℃の１％のイソプロピルアミンの２０−１００％のグラジエント、次にエチルアセテート中のメタノール／１％のイソプロピルアミンの０−５％のグラジエント）残留物が得られ、これをクロマトグラフィに供すると（１２ｇシリカカートリッジ、エチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃中の１％のイソプロピルアミンの８０−１００％のグラジエント）、表題の化合物（Ｉ９８）（３４ｍｇ、エステルから２ステップでの収率２９％）が白色の発泡体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、８Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．０８分；ｍ／ｚ ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］+、４９９．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+；ｍ／ｚ ５９７．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｈ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９８）（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間にわたって室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を１０％のＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）に懸濁させ、エチルアセテート（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートすると、表題の化合物（２５）（２７．５ｍｇ、９８％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．１４−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５２分；ｍ／ｚ ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２６：２−（３−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２６）
Figure 2014505718
（ａ）エチル２−（３−クロロピラジン−２−イル）アセテート（Ｉ９９）
０℃、窒素下にあるトルエン（１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＬｉＨＭＤＳの溶液に、２，３−ジクロロピラジン（０．６９９ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）及びエチルアセテート（０．７２５ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩、１８時間にわたって撹拌し、氷浴が室温まで温まるにまかせた。この混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（４０ｇシリカカートリッジ、０−２５％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ９９）（０．４１４ｇ、収率３１％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．１６分。
（ｂ）エチル２−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセテート（Ｉ１００）
シュレンク管内のエチル２−（３−クロロピラジン２−イル）アセテート（Ｉ９９）（０．４１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７２ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を３真空／窒素サイクルで脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン（０．８６６ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この管に窒素をフラッシングし、封止し、９０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（４０ｇシリカカートリッジ、０−３０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１００）（０．３８６ｇ、収率７２％）が黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４７−８．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．２８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．２０分；ｍ／ｚ ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）エチル２−（３−エチニルピラジン−２−イル）アセテート（Ｉ１０１）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル）アセテート（Ｉ１００）（０．３８６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＴＢＡＦ溶液を添加した。この混合物を２分間にわたって撹拌し、次に水（１５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（Ｉ１０１）（０．２０９ｇ、収率７５％）が黄色−褐色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５０−８．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８８分；ｍ／ｚ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピラジン−２−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４３）（１４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−エチニルピラジン−２−イル）アセテート（Ｉ１０１）（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（２ｍＬ）をマイクロ波管に入れ、窒素で１０分間にわたって脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びトリエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下で加熱した（１２０℃／１５分）。冷却した混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上に蒸発させた。クロマトグラフィにより（１２ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１０２）（９５．５ｍｇ、収率５２％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６−８．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−３．９９（ｍ、６Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．７３分；ｍ／ｚ ６３３．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５５５．０［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、５１１．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+；ｍ／ｚ ６０９．１［Ｍ−Ｈ］-。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピラジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピラジン−２−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０２）（１８７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）のスラリーを添加した。この混合物を３回の真空／水素サイクルでパージし、次に力強く水素雰囲気下で撹拌した。１７時間後、この混合物をセライトで濾過し、セライトをエチルアセテート（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を１：１の水：飽和ブライン（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（Ｉ１０３）（１４２ｍｇ、７６％）が黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｓ）、２．７０（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．６、１２．９、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．７６分；ｍ／ｚ ６１５．１［Ｍ＋Ｈ］+、５５９．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、５１５．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピラジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピラジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０３）（１４２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、次に水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４８．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で１７時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を２回、トルエンから蒸発させ、次にＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１８１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、残留物を１：３の飽和ブライン：水（３０ｍＬ）とエチルアセテート（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をエチルアセテート（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、次に合わせたエチルアセテート相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（１２ｇシリカカートリッジ、２０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃、次に１００％のエチルアセテートを１０カラム体積）、表題の化合物（Ｉ１０４）（６６．２ｍｇ、収率４９％）が無色のシロップとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ）、２．５８（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．５、１２．８、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：６．１７分；ｍ／ｚ ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］+、５３０．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+、４８６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+；ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｇ）２−（３−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピラジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１０４）（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で１７時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）に懸濁させ、この混合物をエチルアセテート（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（２６）（４７ｍｇ、収率８５％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、溶媒とオーバーラップ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．３６分；ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４８４．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２７：２−（３−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２７）
Figure 2014505718
２−（３−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２６）（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、３７％のホルムアルデヒド（２６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３時間にわたって撹拌した。この溶液を濃縮し、残留物を１０％の水酸化ナトリウム（１ｍＬ）に懸濁させた。５分後、ブライン（２ｍＬ）を添加し、この混合物をエチルアセテート（５ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（２７）（３４ｍｇ、収率７７％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５３分；ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２８：２−（２−（２−（２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２８）
Figure 2014505718
２−（２−（２−（２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２１）（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、３７％の水性ホルムアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間にわたって撹拌し、次にナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温での２時間にわたる撹拌後、この混合物を濃縮し、残留物を１０％のＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で５分間にわたって処理した。ブライン（２ｍＬ）を添加し、この混合物をエチルアセテート（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせたエチルアセテート抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させると、表題の化合物（２８）（２２．８ｍｇ、収率８８％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７８分；ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４６８．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２９：２−（４−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２９）
Figure 2014505718
（ａ）ジエチル２−ホルミルスクシネート（Ｉ１０５）
ジエチルスクシネート（２６．１ｇ、２５．０ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）及びエチルホルメート（１１．１ｇ、１２．１ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）の混合物を１．５時間かけて、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中のナトリウム（３．４０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃、窒素下で滴加した。添加完了後、撹拌を室温で１７時間にわたって継続した。水（１２０ｍＬ）を慎重に得られた懸濁液に添加し、撹拌を、全ての固形物が溶解するまで継続した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をｐＨ５に１１ＮのＨＣｌを使用して酸性化し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、酸性化層のエーテル抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次に減圧下で蒸発乾固させると、表題の化合物（Ｉ１０５）（１６．５ｇ）が黄色の流動性の液体として得られた。未精製生成物を更には精製せず、以下のステップで直接使用した。
（ｂ）エチル２−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０６）
ナトリウムエトキシド（６．１０５ｇ、８９．７１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍＬ）に窒素雰囲気下で添加し、続いて無水エタノール（３０ｍＬ）中のジエチル−２−ホルミルスクシネート（Ｉ１０５）（未精製、１６．５ｇ）及びチオウレア（６．８２９ｇ、８９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流下、１時間にわたって加熱し、次に室温まで冷却し、室温で撹拌を１６時間にわたって継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると褐色で油性の固形物が得られた。冷たい酢酸水溶液（１５％；１２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を超音波処理し、次に０℃で全ての残留物が懸濁するまで撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収した。このフィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題の化合物（Ｉ１０６）（６．３１ｇ、２ステップで収率１９％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間２．９２分；ｍ／ｚ ２１３．０［Ｍ−Ｈ］-。
（ｃ）エチル２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０７）
水中のラネーニッケル懸濁液（Ａｌｄｒｉｃｈ；２５ｍＬ）を、水（２００ｍＬ）中のエチル２−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０６）（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で添加した。得られた懸濁液を還流下、２０時間にわたって加熱し、次に室温で更に７０時間にわたって撹拌した。この混合物をセライトの薄いパッドで濾過し、フィルターケーキを温水（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させると、淡青色の固形物が得られた（約１．８ｇ）。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を超音波浴で微細な懸濁固形物が得られるまで超音波処理した。この微細な懸濁液を還流下、力強く撹拌しながら１時間にわたって加熱し、熱いままセライトのパッドで濾過し、フィルターケーキを熱いジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発乾固させると、表題の化合物（Ｉ１０７）（１．０１ｇ、収率４０％）が白色のふわふわした固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間２．０５分；ｍ／ｚ １８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）エチル２−（４−クロロピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０８）
エチル２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０７）（０．８６８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ3（６ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を還流するまで５分間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。この反応物をゆっくりと水（３００ｍＬ）に添加し、水溶液をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ１０８）（０．８８５ｇ、収率９３％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．０９分；ｍ／ｚ ２０１．１、２０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）エチル２−（４−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０９）
ドライＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０８）（０．８２３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（１．７１５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（０．１２４ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４４ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０７８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及び最後に（トリエチルシリル）アセチレン（１．４７０ｍＬ、８．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２５分間にわたって加熱し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−３０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１０９）（１．１７６ｇ、収率９４％）が黄色−オレンジ色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ、９Ｈ）、０．７７−０．６７（ｍ、６Ｈ）ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６４分；ｍ／ｚ ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）エチル２−（４−エチニルピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１１０）
窒素雰囲気下のドライＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（４−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１０９）（１．１７４ｇ、３．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．２４３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、４．０４９ｍＬ、４．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この反応物をこの温度で５分間にわたって撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、褐色のオイルが得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−６０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１１０）（０．３９７ｇ、収率５４％）が褐色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７８分；ｍ／ｚ １９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１１）
ドライＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−（４−エチニルピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１１０）（０．１４６ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４５）（０．２５０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン（０．３０５ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（０．０１０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱し、次に真空下で濃縮すると、褐色のゴムが得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−７０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１１１）（０．０９３ｇ、収率２７％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、１１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６４分；ｍ／ｚ ６０９．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１１）（０．１０８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％；０．０４０ｇ）をこの溶液に添加し、雰囲気を水素ガス（バルーン）に変更した。反応物をバルーンで封止し、室温で２２時間にわたって撹拌した。触媒をセライトでの濾過により除去し、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると灰色がかった半固形物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−７０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１１２）（０．０９６ｇ、収率８８％）が淡黄色の発泡体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ、１１Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６５分；ｍ／ｚ ６１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｉ）リチウム２−（４−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１１３）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０２０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１２）（０．０９６ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ１１３）（０．０９６ｇ、定量的）が淡黄色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．１９分；ｍ／ｚ ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｊ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１４）
リチウム２−（４−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロ−メチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）アセテート（Ｉ１１３）（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（７ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。炭酸アンモニウム（０．０７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、この反応物を室温で２４時間にわたって撹拌した。更なる試薬を添加し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１１ｇ）、ＥＤＣＩ（０．０１６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ）及び炭酸アンモニウム（０．０３５ｇ）、この反応物を更に２０時間にわたって３５℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、油性の固形物が得られた。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると（Ｉｓｏｌｅｒａ Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇ Ｓｉカートリッジ、石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃、次にＥｔＯＡｃ中、０−１０％のメタノール）、表題の化合物（Ｉ１１４）（０．０７６ｇ、収率８３％）が淡黄色の発泡体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、１１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．１２分；ｍ／ｚ ５８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｋ）２−（４−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（５−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１１４）（０．０７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．２９８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この反応物を室温で２３時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を残留物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色のゴムが得られた。メタノール（約５ｍＬ）及びシクロヘキサン（約１５ｍＬ）をこの生成物に添加し、揮発性物質の一部を真空下で除去すると（約５０％）黄色のオイルが得られ、これは溶媒溶液から分離され、慎重に新しいフラスコにピペットで移された。除去した溶液を真空下で濃縮し、次に更に高真空下で乾燥させると、淡黄色のゴムが得られた。ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を添加し、この溶液を真空下で濃縮した。この方法を２回ジエチルエーテルで繰り返すと、表題の化合物（２９）（３５ｍｇ、収率５６％）が淡い黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．４、１２．９、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．４６分；ｍ／ｚ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３０：２−（４−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロ−メチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド（３０）
Figure 2014505718
無水メタノール（２ｍＬ）中の２−（４−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２９）（０．０２９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２．５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮すると固形物が得られ、これをＤＣＭ（約１０ｍＬ）及びメタノール（約１ｍＬ）に溶解させ、真空下で濃縮した。この工程をＤＣＭだけで２回繰り返した。得られたオフホワイトの固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、シクロヘキサンを添加した（約１０ｍＬ）。この懸濁液を超音波処理し、生成物を濾過により回収した。固形物を石油ベンジン、４０−６０℃（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、続いて高真空下で乾燥させると、表題の化合物（３０）（０．０１７ｇ、収率５７％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５２分；ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３１：２−（２−（２−（２−（（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３１）
Figure 2014505718
アセトアルデヒド（８４．５μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（１１）（９１．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６３８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応物を室温で２４時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。シクロヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で除去すると黄褐色の固形物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃；次にＥｔＯＡｃ中、０−７５％のＭｅＯＨ）、白色の固形物が得られた。この固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びシクロヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過すると、表題の化合物（３１）（４０．７ｍｇ、４２％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｔｔ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝２４．８、１２．４、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．９０分；ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３２：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３２）
Figure 2014505718
（ａ）（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｉ１１５）
３０％の過酸化水素（１２ｍＬ）を酢酸（４０ｍＬ）中の３−ピリジルアセトニトリル（７．５０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を９５℃で２０時間にわたって加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、室温で７２時間にわたって撹拌した。次に、水（３５ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。水（２ｘ１００ｍＬ）を残留物に添加し、溶液を減圧下で濃縮した。残留水を、トルエン（２ｘ１００ｍＬ）を使用して共沸により除去すると、表題の化合物（Ｉ１１５）（８．３ｇ、９７％）が淡黄色の固形物として得られ、これを更に精製することなく使用した。
（ｂ）（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１１６）
（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｉ１１５）（４．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと、ＰＯＣｌ3（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を８０℃まで１０−１５分毎に５−７℃ずつ上昇させながら加熱した。次に、この反応物を還流下、３時間にわたって加熱した。過剰なＰＯＣｌ3を蒸留により除去し、褐色の残留物を慎重に冷水（２００ｍＬ）に注いだ。次に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３００ｍＬ）を慎重に添加した。固形ＮａＨＣＯ3を何回かに分けてこの水性混合物に気体の発生が停止するまで添加した。水層を２つに分離し（各２５０ｍＬ）、それぞれをＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ）、２つの異性化合物の混合物が得られた。この混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで再精製すると（石油ベンジン中、０−４０％のジエチルエーテル、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１１６）（０．９３２ｇ、２０％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄｔ、Ｊ＝７．６、１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５０分；ｍ／ｚ １５３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（Ｉ１１７）
１５％ｗ／ｗのＮａＯＨ（１５ｍＬ）の溶液を、（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（Ｉ１１６）（０．９３２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を還流下、３５分間にわたって加熱し、次に室温まで冷却した。この混合物を更に０℃まで冷却し、次に濃縮ＨＣｌ（約５ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化した。この懸濁液を１時間にわたって氷浴中で静置した。沈殿物を濾過し、冷たいプロパン−２−オール（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄すると、表題の化合物（Ｉ１１７）（１．０５ｇ、１００％）がオフホワイトの固形物としてられた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１２．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．０６分；ｍ／ｚ １７２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）メチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１１８）
塩化アセチル（０．６５１ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（Ｉ１１７）（１．０４８ｇ、６．１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を還流下、２０時間にわたって加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去するとオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−４０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１１８）（０．８６３ｇ、７６％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．０４分；ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）メチル２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１１９）
脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリエチルシリルアセチレン（０．５７９ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（０．９０１ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１１８）（０．２００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７５．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（３０．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で２０時間にわたって加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグに通し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄した。水（７５ｍＬ）を濾液に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（シクロヘキサン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ１１９）（０．３５３ｇ）が褐色のオイルとして得られ、これを更に精製することなく使用した；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、９Ｈ）、０．７５−０．６７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５５分；ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）メチル２−（２−エチニルピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１２０）
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍの溶液；０．２０７ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（２−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１１９）（５０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この反応物を２分間にわたって０℃で撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で希釈した。次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると褐色で油性の残留物が得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（シクロヘキサン中、０−５５％のＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（Ｉ１２０）（２５．９ｍｇ、８６％）がオレンジ色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、ピークは溶媒により不明瞭になった）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７４分；ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１２１）
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のメチル２−（２−エチニルピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１２０）（４３．６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（１０７μＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４５）（８７．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（５．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間にわたって加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグに通し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−４０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２１）（８１．５ｍｇ、７２％）が褐色の粘性のオイルとして得られ、これを更に精製することなく使用した。
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１２２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１２１）（８１．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応物を、室温で２４時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。この反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去するとオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−４０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２２）（６１．４ｍｇ、７５％）が粘性のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．０１分；ｍ／ｚ ６２２［Ｍ＋Ｎａ］+、６００［Ｍ＋Ｈ］+、５４４［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+。
（ｉ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１２３）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１９．１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１２２）（９０．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、表題の化合物（Ｉ１２３）（８１．３ｍｇ、９１％）が淡黄色の粘性のオイルとして得られた。
（ｊ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１２４）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（６ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）中のリチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１２３）（８１．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム（１０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１回で１０分後、この撹拌反応混合物に添加した。この反応物を、室温で１８時間にわたって撹拌し続けた。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、淡黄色のオイルが得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２４）（６６．３ｍｇ、８３％）が白色の半固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．４０−５．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、ピークは溶媒により不明瞭になった）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．２５分；ｍ／ｚ ６０７［Ｍ＋Ｎａ］+、５８５［Ｍ＋Ｈ］+、５２９［Ｍ−tブチル＋２Ｈ］+。
（ｋ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３２）
トリフルオロ酢酸（０．３３７ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、ドライＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１２４）（６４．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加し、この反応物を室温で２３時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると黄色の固形物が得られ、これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びシクロヘキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。沈殿物を濾過すると、表題の化合物（３２）（３５．５ｍｇ、５３％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、４Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、ピークは溶媒により不明瞭になった）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｑｄ、Ｊ＝１２．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間１．５０、１．５９分；ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３３：２−（２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３３）
Figure 2014505718
ホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中、３７ｗｔ％；１６．５μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３２）（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を１回で添加し、この反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、白色の固形物が得られた。この固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びシクロヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過すると、表題の化合物（３３）（１６ｍｇ、７２％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間１．５１、１．５７９分；ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３４：２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソニコチンアミド（３４）
Figure 2014505718
（ａ）メチル２−（（トリメチルシリル）エチニル）イソニコチネート（Ｉ１２５）
メチル２−ブロモニコチネート（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１６２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（４４．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥させた反応フラスコに窒素下で入れ、次にＴＭＳ−アセチレン（７８５μＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、ドライで脱気したＴＨＦ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次に減圧下で蒸発させると黒色の残留物が得られ、これをシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより（ＳｉＯ2、０−２０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２５）（７０８．６ｍｇ、収率６６％）が暗色の液体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７５−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３８分；ｍ／ｚ ２３４．１［Ｍ＋１］+。
（ｂ）メチル２−エチニルイソニコチネート（Ｉ１２６）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２−（（トリメチルシリル）エチニル）イソニコチネート（Ｉ１２５）（８．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（５１．４ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を１時間にわたって継続した。この反応混合物をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させると、暗褐色／黒色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィで精製すると（ＳｉＯ2、０−２０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２６）（４．５ｇ、８１％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、１Ｈ）。
（ｃ）（Ｅ）−メチル２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）イソニコチネート（Ｉ１２７）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−エチニルイソニコチネート（Ｉ１２６）（１００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（１．８４ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１８９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．７ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間にわたって窒素下で撹拌した。この未精製の反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、溶媒を減圧下、蒸発により除去した。クロマトグラフィで精製すると（ＳｉＯ2、０−２０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２７）（１４１．３ｍｇ、７９％）が黄色の液体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、１２Ｈ）。
（ｄ）（Ｅ）−メチル２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ビニル）イソニコチネート（Ｉ１２８）
２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ４５）（１００ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）イソニコチネート（Ｉ１２７）（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を窒素下、９０℃で１６時間にわたって撹拌した。この未精製混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより（ＳｉＯ2、０−５０％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１２８）（１１０ｍｇ、８６％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．８４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．９３分；ｍ／ｚ ５８４．２１［Ｍ＋１］+、５８２．１［Ｍ−１］-、５２８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２］+。
（ｅ）メチル２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソニコチネート（Ｉ１２９）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ビニル）イソニコチネート（Ｉ１２８）（１１０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で１６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、表題の化合物（Ｉ１２９）（７０ｍｇ、６３％）が黄色の液体として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．７５分；ｍ／ｚ ５８６．１［Ｍ＋１］+、５８４．２［Ｍ−１］-。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（４−カルバモイルピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３０）
ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソニコチネート（Ｉ１２９）（７０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると黄色の固形物が得られ、これをドライＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をエチルアセテートで希釈した。得られた溶液を１０％のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次に有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィで精製すると（ＳｉＯ2、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１３０）（５０ｍｇ、５０％）が無色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７−６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．１８−５．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｔｔ、Ｊ＝１０．４、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．０４分；ｍ／ｚ ５７１．２［Ｍ＋１Ｃ、５６９．２［Ｍ−１］-、５１５．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２］+。
（ｇ）２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソニコチンアミド（Ｉ１３１）
トリフルオロ酢酸（１００μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（２−（４−カルバモイルピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３０）（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィで精製すると（ＳｉＯ2、０−５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題の化合物（Ｉ１３１）（２８ｍｇ、６８％）が無色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１．６Ｈｚ、５Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．７、１３．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．４４分；ｍ／ｚ ４７１．１［Ｍ＋１］+、４６９．１［Ｍ−１］-。
（ｈ）２−（２−（２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソニコチンアミド（３４）
ホルムアルデヒド溶液（３７％、水性；２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ドライＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）イソニコチンアミド（Ｉ１３１）（２８ｍｇ、６０μｍｏｌ）の溶液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間にわたって窒素下で撹拌した。エチルアセテートを添加し、得られた溶液をシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより（ＳｉＯ2、０−５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題の化合物（３４）（１４ｍｇ、４９％）が無色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５０分；ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋１］+、４８３．１［Ｍ−１］-。
実施例３５：２−（２−（２−（２−（（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３５）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｉ１３２及びＩ１３３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（０．９２５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。１５分間にわたる撹拌後、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を−７８℃で更に３時間にわたって撹拌し、次に室温で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を１０％のＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、２０−８０％のジクロロメタン、４０−６０℃）、表題の化合物の混合物（Ｉ１３２及びＩ１３３）（１．４４ｇ、９０％）が淡黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ、８Ｈ）、１．４１（ｓ、１８Ｈ）。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｉ１３４及びＩ１３５）
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（５．７０ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルボロン酸（０．９０９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１３４及び１３５）（１．４４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．３８５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．５７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の脱気混合物に添加した。この反応混合物を、８０−９０℃で４時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させ、有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させると、暗赤色のオイルが得られた。このオイルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−２０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物の混合物（Ｉ１３４及びＩ１３５）（０．４４２ｇ、３４％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４１−８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．２４−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、６．４３−６．３３（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４８（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．３１（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３６）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｉ１３４及びＩ１３５）（０．４４２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（２５５ｍｇ）の溶液に添加した。この反応物を、室温で１７時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。この反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１３６）（０．３０７ｇ、７７％）が褐色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８８分；ｍ／ｚ １６３．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３７）
塩化亜鉛（Ｅｔ2Ｏ中、１．０Ｍ）（１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、窒素ガス流下で添加した。この混合物を１時間にわたって０℃で撹拌し、次に１：１のＤＣＥ／ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３６）（０．３０７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、１：１のＤＣＥ／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のＮＥｔ3（０．１８０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を０℃で滴加した。最後の添加後、この反応混合物を力強く更に３０分間にわたって０℃で撹拌し、次に室温で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去すると褐色で油性の残留物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に懸濁させた。沈殿物を濾過すると、表題の化合物（Ｉ１３７）（０．４４９ｇ、８７％）が淡黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．６８分；ｍ／ｚ ４４３．０［Ｍ＋Ｈ］+、４４１．１［Ｍ−Ｈ］-。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３８）
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のメチル２−エチニルベンゾエート（Ｉ４）（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３７）（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１５）の混合物に添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１５分間にわたって加熱した。この反応物を冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグに通し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去すると、暗褐色の残留物が得られた。この残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−２０、次に２０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１３８）（０．５３ｇ、９０％）がオレンジ色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．８２分；ｍ／ｚ ５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３９）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３８）（０．５２７ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．５００ｇ）の溶液に添加した。この反応物を、室温で２４時間にわたって水素雰囲気下で撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、黄色のオイルが得られた。これをＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ中の１０％のＰｄ／Ｃ（０．５００ｇ、１当量）のスラリーを添加した。この反応物をＨ2雰囲気下、室温で更に２４時間にわたって撹拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると黄色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−４５％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１３９）（０．１２６ｇ、２４％）が褐色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ、６Ｈ）、３．９１−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝２１．１、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．９１分；ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］+、６０７［Ｍ＋Ｎａ］+。
（ｇ）リチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ１４０）
ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．０１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３当量）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１３９）（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で７０時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物（Ｉ１４０）（０．１２ｇ、９９％）が淡黄色のオイルとして得られた；ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．５６分；ｍ／ｚ ５７１．１［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+、５１５．１［Ｍ−Ｌｉ−tブチル＋２Ｈ］+、４７１．１［Ｍ−Ｌｉ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+、５６９．２［Ｍ−Ｌｉ−Ｈ］-。
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４１）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ドライＴＨＦ（６ｍＬ）及びドライＤＭＦ（１ｍＬ）中のリチウム２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセテート（Ｉ１４０）（１２４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム（１０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１回で撹拌反応混合物に１０分後に添加し、この反応物を室温で２３時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留溶液をＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（６５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、淡黄色のオイルが得られた。この未精製材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると（石油ベンジン中、０−８０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１４１）（７６ｍｇ、６２％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、４Ｈ、溶媒により不明瞭になった）、５．３６（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間６．３７分；ｍ／ｚ ５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+、５６８．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｉ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３５）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４１）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、黄色の固形物が得られた。この固形物をシクロヘキサンに懸濁させ、濾過すると、褐色の固形物（４２ｍｇ）が得られた。この生成物を更にＲＰ−ＨＰＬＣで精製した（Ｗａｔｅｒｓ、Ｈ2Ｏ中、０−８０％のＣＨ3ＣＮ、流量１０ｍＬ／分で２０分）。生成物を含有している画分を２ＭのＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ１０）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物（３５）（１７ｍｇ、２７％）が褐色のオイルとして得られた；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｄｔｄ、Ｊ＝１０．１、７．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．８４分；ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６：２−（２−（２−（２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（３６）
Figure 2014505718
２−（２−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（２５）（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解させた。３７％のホルムアルデヒド溶液（７μＬ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を力強く室温で２時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を１０％の水酸化ナトリウム（１ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）に懸濁させ、次にエチルアセテート（５ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物をＤＣＭから蒸発させると、表題の化合物（３６）（１０．３ｍｇ、収率９４％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＤ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｑｄ、Ｊ＝６．８、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、８Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：４．７０分；ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ+］；ｍ／ｚ ５１１．０［Ｍ−Ｈ］-。
実施例３７：３−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（３７）
Figure 2014505718
（ａ）３−ヨードベンズアミド（Ｉ１４２）
３−ヨード安息香酸（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次に塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び濃縮アンモニア水溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。６０分後、水（２００ｍＬ）を添加し、更に３０分後、得られた沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥させると、表題の化合物（Ｉ１４２）（１．９７ｇ、収率９９％）が白色の粉末として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．２９分、ｍ／ｚ ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（Ｉ１４３）
３−ヨードベンズアミド（Ｉ１４２）（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４２ｇ、５ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７７ｇ、１０ｍｏｌ％）、ＤＭＦ（４ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）を、マイクロ波管に入れた。この混合物を１０分間にわたって窒素で脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン（０．６９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１５分間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、４０ｇシリカカートリッジ、０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１４３）（０．５６９ｇ、収率６５％）が褐色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８８（ｔｄ、Ｊ＝１．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．９４分、ｍ／ｚ ２１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）３−エチニルベンズアミド（Ｉ１４４）
３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（Ｉ１４３）（０．５６５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを添加した。２時間後、この反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させると、表題の化合物（Ｉ１４４）（０．３５７ｇ、収率９５％）が黄褐色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．７４分、ｍ／ｚ １４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−カルバモイルフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ９４）（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−エチニルベンズアミド（Ｉ１４４）（１０２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、窒素で５分間にわたって脱気した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１５分間にわたって加熱し、次に室温に冷却した。冷却した混合物を５％の炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）に添加し、得られた混合物をエチルアセテート（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエチルアセテート相を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、次に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１２ｇシリカカートリッジ、２０−１００％のエチルアセテート／石油ベンジン、４０−６０℃、次に０−１０％のメタノール／エチルアセテート）、表題の化合物（Ｉ１４５）（１０７ｍｇ、収率２９％）が黄色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．０６分；ｍ／ｚ ５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+、５２５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］+；ｍ／ｚ ５７９．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−カルバモイルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（３−カルバモイルフェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４５）（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）の懸濁液をＤＭＦ（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中、３０℃、水素下で１８時間にわたって撹拌した。濾過後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：４ｇシリカカートリッジ、０−２％のメタノール／エチルアセテート）、表題の化合物（Ｉ１４６）（６６．６ｍｇ、収率６３％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．５０（ｍ、８Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．０５分；ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ５８３．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｆ）３−（２−（２−（（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ベンズアミド（３７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−カルバモイルフェネチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４６）（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を１０％の水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）との間で分配した。水相をエチルアセテート（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、次に合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン（２ｘ２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｘ０．５ｍＬ）で洗浄すると、表題の化合物（３７）（２２ｍｇ、収率４０％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．５２分；ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例３８：２−（２−（２−（２−（（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３８）
Figure 2014505718
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３２）（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間にわたって室温、不活性雰囲気下で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をエチルアセテート（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をエチルアセテート（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物をクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：Ｃ−１８逆相カラム、Ｈ2Ｏ中、０−１００％のＭｅＣＮ）、表題の化合物（３８）（２２ｍｇ、２８％）がオフホワイトの固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、４Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｑ、Ｊ＝１１．７、１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｑｄ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．１６分；ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３９：２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３９）
Figure 2014505718
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４７）
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１９９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）中のメチル２−（２−エチニルピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ１２０）（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ２４）（０．２１７ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０３３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０１４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０１９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間にわたって加熱し、次に冷却し、１０分間にわたって脱気し、マイクロ波照射下、１２０℃で更に２０分間にわたって加熱した。冷却した混合物をエチルアセテートで希釈し、得られた溶液をセライトプラグに通し、エチルアセテート（２５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を除去すると褐色の固形物が得られ、これをクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：２５ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン中、０−４０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１４７）（０．０６１ｇ、２２％）が得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．０６（ｍ）３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ）、１．７０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４８）
ＤＭＦ（９ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４７）（０．０６１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．０７０ｇ）のスラリーを添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間にわたって撹拌した。この未精製反応混合物をエチルアセテートで希釈し、次にセライトのパッドで濾過した。このセライトをエチルアセテートで洗浄し、濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをＤＭＦ（９ｍＬ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．０７０ｇ）のスラリーを添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で更に１９時間にわたって撹拌した。この未精製反応混合物をエチルアセテートで希釈し、次にセライトのパッドで濾過した。このセライトをエチルアセテートで洗浄し、濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：２５ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン中、０−５０％のＥｔＯＡｃ、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１４８）（０．０３０ｇ、４９％）が黄色のオイルとして得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ、４Ｈ、ＮＨ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−３．９９（ｍ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ）、１．９１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間＝６．００分、ｍ／ｚ ６００．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）酢酸（Ｉ１４９）
ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１４８）（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間にわたって撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去し、残留物をエチルアセテート（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をエチルアセテート（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次に溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物（Ｉ１４９）（０．０２９ｇ、９９％）が白色の固形物として得られた。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間５．５０分、ｍ／ｚ＝５８６．１［Ｍ＋Ｈ］+、５８４．２［Ｍ−Ｈ］-。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１５０）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ドライＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）酢酸（Ｉ１４９）（２９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。炭酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１回で１０分後に添加し、次に撹拌を室温で１７時間にわたって継続した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を更に添加し、次に炭酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１回で１０分後に添加した。得られた溶液を２５℃で２４時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をエチルアセテート（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をエチルアセテート（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供すると（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ：１０ｇシリカカートリッジ、０−１００％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃、次に１０ｇシリカカートリッジ、５０−１００％のＥｔＯＡｃ／石油ベンジン、４０−６０℃）、表題の化合物（Ｉ１５０）（０．０２３ｇ、７７％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５−３．９６（ｍ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
（ｅ）２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３９）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（２−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピリジン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ１５０）（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１７時間にわたって撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去した。残留物をエチルアセテート（５０ｍＬ）と２．０ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、次に有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから真空下で蒸発させると、表題の化合物（３９）（１８ｍｇ、９４％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間４．１２分、ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］+、４８３．１［Ｍ−Ｈ］-。
実施例４０：２−（２−（２−（２−（（４−（１−エチルピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（４０）
Figure 2014505718
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．０μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（（４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（３９）（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を５分間にわたって撹拌し、次にブロモエタン（４．０μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間にわたって室温で継続した。ブロモエタン（４．０μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を更に追加し、この反応混合物を更に１６時間にわたって室温で撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残留物をエチルアセテート（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をエチルアセテート（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過と続く減圧下での溶媒の除去によりベージュ色の固形物が得られ、これを質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣに供すると、表題の化合物（４０）（６．２ｍｇ、３６％）が白色の固形物として得られた；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２２（ｍ、ｄ4−ＭｅＯＨにより部分的に不明瞭になった）、３．１９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ法Ｃ：保持時間＝４．２０分、ｍ／ｚ＝５１３．２［Ｍ＋Ｈ］+、５１１．２［Ｍ−Ｈ］-。
バイオアッセイ
本発明の化合物の活性を、生化学的及び細胞学的アッセイを用いて分析することができる。
ＦＡＫでの一次効力を、Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）テクノロジーバイオケミカルアッセイを用いて評価することができる。
この結合の動力学を、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ５１センサを使用した表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）テクノロジーアッセイにより更に研究することによって、Ｋa、ｋd、ひいてはＫDを確立し得る。極めて強力な化合物の場合に起こり得るように、タンパク質からのオフレートが大きくオンレートを上回る場合、ＫDは、タンパク質／リガンド結合親和性の正確な尺度となる。
細胞内でＦＡＫを阻害する本発明の化合物の能力を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社の機器ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を使用して行うＥＬＩＳＡタイプのアッセイで評価することができる。このアッセイにおいては、Ｙ３９７−ＦＡＫのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力を判定する。
非ＦＡＫ活性に起因する細胞増殖の阻害に対する本発明の化合物の効果を、適切な細胞株を使用した２Ｄ増殖アッセイを用いて評価し得る。これによって本発明の化合物の標的以外での活性及び潜在的な毒性がわかる。したがって、Ｙ３９７−ＦＡＫのリン酸化及び２Ｄ増殖の阻害の比較は、ＦＡＫ特異的な介在作用及び標的以外での活性に起因する潜在的な毒性の尺度となる。
ＶＥＧＦＲ３での一次効力は、Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）テクノロジーバイオケミカルアッセイを用いて評価することができる。
細胞内でＶＥＧＦＲ３を阻害する本発明の化合物の能力は、ＥＬＩＳＡタイプのアッセイで評価することができる。
ＦＡＫバイオケミカルＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ
ビオチン標識したペプチドを基質（アミノ酸配列：ビオチン−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2）として使用する。ＦＡＫ酵素を昆虫細胞において、６個のヒスチジンアミノ酸及びタバコエッチウイルス（ＴｅＶ）切断配列でＮ末端をタグ付けした触媒ドメイン（アミノ酸４１１−６８６）として発現させた。細胞の超音波処理による溶解後、キナーゼを、Ｎｉ固定化金属アフィニティクロマトグラフィ、Ｎ末端グリシンが残るＴｅＶ切断及びゲル濾過により精製した。１５μｌのアッセイ反応物を、Ｇｒｅｉｎｅｒブランドの白色３８４ウェル低容量プレートに入れた。全ての反応物は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭのＮａ3ＶＯ4、０．０１％（ｗ／ｖ）のニワトリ卵白からのアルブミン、１１１ｎＭのペプチド基質、８０μＭのＡＴＰ及び４ｎｇ／反応物のＦＡＫ酵素を含有し、ネガティブコントロール反応物では酵素を除外した。化合物を、ＤＭＳＯ中で作成した希釈系列から体積１００ｎｌで添加し、ポジティブ及びネガティブコントロール反応物には同じ体積のＤＭＳＯを化合物を入れずに添加した。プレートを接着シールで封止し、９０分間にわたって３０℃でインキュベートした。反応を停止させ、検出試薬を同時に添加した。生成物の量を、ストレプトアビジンをコーティングしたドナー及び抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタビーズを使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ビーズ間の増幅蛍光として定量化した。５μｌの１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する各反応物に（ｐＨ７．４）、２５ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０及び各ビーズタイプ６．２５μｇ／ｍｌを添加した。プレートを６時間にわたってインキュベートしてから、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダによりＨＴＳ Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）モードで読み取りを行った。ＩＣ50値は、同じプレート上のコントロールと比較しての各反応物についての阻害率（％Ｉ）を計算し（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）。ＣＮ／ＣＰはそれぞれネガティブ／ポジティブ反応物の平均である）、次にこの％Ｉデータ対化合物濃度［Ｉ］を％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））にフィットさせることによって得られ、ここでＡは下方漸近線であり、Ｂは上方漸近線であり、ＣはＩＣ50値であり、Ｄはスロープファクターである。
Figure 2014505718
ＦＡＫ Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＳＰＲアッセイ
化合物の結合パラメータを、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ５１センサを使用して測定した。抗ＧＳＴ抗体を、製造業者の推奨に従い、一級アミンのカップリングによりＣＭ５チップに固定した。
ランニングバッファ（０．０１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．００５％の界面活性剤Ｐ２０、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１％のＤＭＳＯ）において、Ｎ末端ＧＳＴ融合精製ＦＡＫ酵素は、スポット１、２の両方に捕捉された。続いて、各サイクルの開始時に３０ｎＭのＰＦ５６２，２７１をロードすることによってスポット１をブロックした。試験化合物の濃度系列を、スポットに２５℃で注入した。特異的結合を、スポット２及び１のシグナル間の差として計算し、続いて溶媒補正を行った。１サイト結合モデルにフィットさせると運動速度定数ｋd及びｋa並びに平衡結合定数ＫD＝ｋd／ｋaが得られた。
予想ＫD＜５ｎＭの化合物に関し、Ｎ末端ＧＳＴ融合精製ＦＡＫ酵素は、抗ＧＳＴ抗体をコーティングしたチップのスポット２だけに捕捉された。化合物の注入サイクル後、チップ表面を、１０ｍＭのグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ２．２）で再生してから酵素を再度捕捉させた。結合センサーグラムを、上述したようにして分析した。
Figure 2014505718
Ｐ３９７Ｙ−ＦＡＫ阻害ＭＳＤプラットフォーム細胞バイオマーカーアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいてインビトロ活性について試験し得る。
９６ウェルプレート（カタログ番号：ＭＡ６０００、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に、濃度１ｍｇ／ｍＬに事前にＰＢＳ中で希釈した３０μＬ／ウェルのマウスモノクローナルＦＡＫ抗体［６３Ｄ５］（カタログ番号：ａｂ７２１４０、Ａｂｃａｍ）をコーティングする。これらのプレートを接着フィルムで封止し、１６時間にわたって４℃でインキュベートする。次に、抗体をプレートからはじいて落とし、１５０μＬの３％［ｗ／ｖ］のＢｌｏｃｋｅｒ Ａ（カタログ番号：Ｒ９３ＡＡ−１、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加した。プレートを接着フィルムで再度封止し、室温で、中程度の速度に設定した振盪機上で２時間にわたってインキュベートした。次に、プレートを３回、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で洗浄してから、後述する細胞溶解産物を添加した。
化合物での処理の２日前に、細胞をＴ１５０細胞培養フラスコに１：２で分割する。当日、化合物で処理する前に、２００００個の細胞を含有する２００μＬの培地を、白色、透明底の、ＴＣで処理したμｃｌｅａｒ（登録商標）９６ウェルマイクロタイタープレート（カタログ番号：６５５０９８、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）の全てのウェルに播種し、プレートを３７℃、５％のＣＯ2で３６時間にわたってインキュベートする。次に、１μＬ／ウェルの化合物を、ＤＭＳＯで調製した希釈系列から添加する。ネガティブコントロールのウェルには化合物の入っていない同体積のＤＭＳＯを入れ、ポジティブコントロールのウェルには、同体積のＤＭＳＯ中の２μＭのコントロール化合物を入れる。細胞を１時間にわたって３７℃、５％のＣＯ2で処理する。次に、培地／化合物をはじき、５５μＬ／ウェルの氷冷完全溶解バッファを添加する。完全溶解バッファは、１０ｍＬの不完全溶解バッファ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ １００）あたり１錠のＰｈｏｓＳＴＯＰ完全ホスファターゼ阻害剤（カタログ番号：０４９０６８３７００１、Ｒｏｃｈｅ）及び１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ（登録商標）ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（カタログ番号：０４６９３１５９００１、Ｒｏｃｈｅ）の添加により調製する。プレートを氷上で３０分間にわたってインキュベートし、５分毎に３０秒間にわたって高速でプレートを振盪させる。４０μＬ／ウェルの細胞溶解産物を、上述した、コーティングを施し、ブロックし、洗浄した９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。この９６ウェルプレートを接着フィルムで封止し、１６時間にわたって４℃でインキュベートする。次に、プレートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄し、空にする。２５μＬ／ウェルの検出溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０中の１％［ｗ／ｖ］のＢｌｏｃｋｅｒ Ａ（カタログ番号：Ｒ９３ＡＡ−１、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、１：６００のウサギポリクローナルＦＡＫ ｐｈｏｓｐｈｏ Ｙ３９７抗体（カタログ番号：ａｂ３９９６７、Ａｂｃａｍ）、１：１０００の抗ウサギスルホ標識抗体（カタログ番号：Ｒ３２ＡＢ−１、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）及び１：４０の再構成したＢｌｏｃｋｅｒ Ｄ−Ｍ（カタログ番号：Ｄ６０９−０１００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ））を添加し、プレートを接着フィルムで再封止し、１時間にわたって室温で中程度の速度に設定したプレート振盪機上でインキュベートする。次に、プレートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１５ＭのＮａＣｌ及び０．０２％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液で３回洗浄し、空にする。次に、１５０μＬ／ウェルのＲｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔ＋界面活性剤（カタログ番号：Ｒ９２ＴＣ−１、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加し、ｐＦＡＫ−３９７レベルを、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社の機器ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を使用して定量化する。
ＩＣ50値を、まず各溶解産物について同じプレート上のコントロールに対する阻害率（％Ｉ）を計算することで求め（％Ｉ＝（Ｓ−ＣＰ）／（ＣＮ−ＣＰ））、ここでＳはサンプルの結果、ＣＮはＤＭＳＯだけで処理したネガティブコントロールの平均結果であり、ＣＰは、２μＭの処理したポジティブコントロールの平均結果である。％Ｉを化合物濃度［Ｉ］に対してプロットし、データを以下の式：％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））を用いてフィットさせ、ここでＡは下方漸近線であり、Ｂは上方漸近線であり、ＣはＩＣ50値であり、Ｄはスロープファクターである。
Figure 2014505718
２Ｄ細胞増殖アッセイ
細胞を播種する２日前に、細胞を１：４でＴ７５細胞培養フラスコに分割する。このアッセイでは、様々ながん細胞株を利用することができる。
細胞を播種する当日、１０００−５０００個の細胞を含有する１００μＬ／ウェルの培地を、９６ウェルマイクロタイタープレート（カタログ番号：６５５１８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ）に加える。ただしウェルＧ１２及びＨ１２には１００μｌの培地を加える。２枚目のプレートには、１列の細胞を同じ濃度で播種する。この第２のプレートはｔ＝０プレートとして知られ、試験薬を添加する前の相対細胞数の計算に使用する。細胞の入ったプレートを２４時間にわたって３７℃／５％のＣＯ2でインキュベートする。次に、０．５μＬ／ウェルの化合物を、ＤＭＳＯで調製した希釈系列から添加する。既知の効力を有する化合物を各プレートセットに含めることによって、アッセイの性能を評価する。ネガティブコントロールのウェルには、化合物の入っていない同体積のＤＭＳＯを入れる。バックグラウンドシグナルを、培地だけを入れたウェルから求める。ｔ＝０のプレートの読み取りを、他のプレートに化合物を加えた日に、レサズリン系試薬（以下を参照のこと）を添加して行う。次に、化合物を添加した、細胞が入ったプレートを、３日間にわたって３７℃、５％のＣＯ2でインキュベートする。
３日間にわたるインキュベーション後、細胞増殖を、以下の典型的な組成：ＰＢＳバッファ中のレサズリン、Ｓｉｇｍａ、番号：Ｒ７０１７−１Ｇ、０．０１５％ｗ／ｖ、メチレンブルー、Ｓｉｇｍａ、番号：ＭＢ−１（２５ｇ）、０．００２５％ｗ／ｖ、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム、Ｓｉｇｍａ、番号：Ｐ８１３１−１００Ｇ、０．０３３ｗ／ｖ、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物、Ｓｉｇｍａ、番号：Ｐ９３８７−１００Ｇ、０．０４２％ｗ／ｖの２０μｌ／ウェルのレサズリン系試薬の添加により定量化する。（５７９Ex／５８４Em）での又はその近くでの蛍光の測定に先立って、プレートをレサズリン系試薬と共に１−４時間にわたってインキュベートする（３７℃、５％のＣＯ2）。
同じプレート上のコントロールに対しての処理を施した各ウェルについての増殖阻害率（％Ｉ）を、式：％Ｉ＝（Ｓ−Ｂ）−（Ｔ0−Ｂ）／（ＣＮ−Ｂ）−（Ｔ0−Ｂ）を用いて計算し、ここでＳはサンプルの結果であり、Ｂはバックグラウンド蛍光であり、Ｔ0はｔ＝０値であり、ＣＮはＤＭＳＯだけで処理したネガティブコントロールの平均結果である。ＩＣ５０を求めるためには、％Ｉを化合物濃度［Ｉ］に対してプロットし、データを以下の式：％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））を用いてフィットさせ、ここでＡは下方漸近線であり、Ｂは上方漸近線であり、ＣはＩＣ50値であり、Ｄはスロープファクターである。
Figure 2014505718
ＶＥＧＦＲ３バイオケミカルアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいて、インビトロ活性について試験し得る。ビオチン標識したペプチドを基質として使用する（アミノ酸配列：ビオチン−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2）。ＶＥＧＦＲ３細胞質ドメイン（アミノ酸７９８−１２９８）を、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質（「酵素」）として購入した。１５μｌのアッセイ反応物を、Ｇｒｅｉｎｅｒブランドの白色３８４ウェル低容量プレートに入れる。全ての反応物が、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、５０μＭのＮａ3ＶＯ4、０．０１％（ｗ／ｖ）のニワトリ卵白からのアルブミン、１ｍＭのジチオスレイトール、１１１ｎＭのペプチド基質、５００μＭのＡＴＰ及び３．８ｎｇ／反応酵素を含有し、ネガティブコントロール反応物からは酵素を除外した。化合物を、ＤＭＳＯで調製した希釈系列から体積１００ｎｌで添加し、ポジティブ及びネガティブコントロール反応物には同じ体積のＤＭＳＯを化合物を入れずに添加した。プレートを接着シールで封止し、９０分間にわたって３０℃でインキュベートした。反応を停止させ、検出試薬を以下のようにして同時に添加した。生成物の量を、ストレプトアビジンをコーティングしたドナー及び抗ホスホチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタビーズを使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ビーズ間の増幅蛍光として定量化した。５μｌの１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する各反応物に（ｐＨ７．４）、２５ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０及び各ビーズタイプ６．２５μｇ／ｍｌを添加した。プレートを６時間にわたってインキュベートしてから、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）プレートリーダによりＨＴＳ Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）モードで読み取りを行った。ＩＣ50値は、同じプレート上のコントロールに対する各反応物についての阻害率（％Ｉ）を計算し（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）。ＣＮ／ＣＰはそれぞれネガティブ／ポジティブ反応物の平均である）、次にこの％Ｉデータ対化合物濃度［Ｉ］を％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））にフィットさせることによって得られ、ここでＡは下方漸近線であり、Ｂは上方漸近線であり、ＣはＩＣ50値であり、Ｄはスロープファクターである。
上記のアッセイを、一部のケースでは若干修正した形でも行った（以下で*をつけて示す）。これらのケースでは、ＶＥＧＦＲ３細胞質ドメイン（アミノ酸８１８−１１７７、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ３５９１６の９４９−１００２を欠く）を発現させ、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質を使用するのではなく、Ｎ末端ヘキサ−Ｈｉｓ融合タンパク質（「酵素」）として精製した。
Figure 2014505718
Ｆｌｔ４ Ｐｈｏｓｐｈｏ ＥＬＩＳＡアッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいてインビトロ活性について試験し得る。
成人のヒト皮膚微小リンパ管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ−ｄＬｙＡＤ）（カタログ番号：ＣＣ−２８１０、Ｌｏｎｚａ）を、透明底の、ＴＣで処理した１２ウェルプレート（カタログ番号：６６５１８０、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）内に、Ｅｎｄｏｇｒｏ ＭＶ完全培地（カタログ番号：ＳＣＭＥ００４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中、２０００００個の細胞／ウェル（容量１ｍＬ）で播種し、プレートを３７℃、５％のＣＯ2で６時間にわたってインキュベートした。この培地をＥｎｄｏｇｒｏ基本培地（カタログ番号：ＳＣＭＥ−ＢＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）＋０．１％のＢＳＡ（カタログ番号：Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）に置き換え、細胞を更にインキュベートした（一晩、３７℃、５％のＣＯ2）。
９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（カタログ番号：４３９４５４、Ｎｕｎｃ）を、１００μＬのトータルＶＥＧＦＲ２捕捉抗体（パート番号：８４１８８８、ヒトトータルＶＥＧＦＲ３／Ｆｌｔ４ ＥＬＩＳＡキット、カタログ番号：ＤＹＣ３４９１、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）又はホスホＶＥＧＦＲ３捕捉抗体（パート番号：８４１８８５、ヒトホスホＶＥＧＦＲ３／Ｆｌｔ４ ＥＬＩＳＡキット、カタログ番号：ＤＹＣ２７２４、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）でコーティングした。プレートを覆い、室温で一晩インキュベートした。コーティング抗体をはじいて落とし、プレートを３回、ウォッシュバッファ（リン酸緩衝食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｎＭのＫＣＬ、８．１ｎＭのＮａ2ＨＰＯ4、１．５ｍＬのＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．２−７．４）、０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。次に、３００μＬのブロッキングバッファ（ＰＢＳ中の５％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ ２０、５％ｗ／ｖのスクロース）をウェルに加え、プレートを２時間にわたって室温でインキュベートした。ブロッキング溶液をはじき、プレートを３回洗浄し、空にした。
化合物の希釈系列を、Ｅｎｄｏｇｒｏ基本培地（カタログ番号：ＳＣＭＥ−ＢＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）＋０．１％のＢＳＡ（カタログ番号：Ａ８４１２、Ｓｉｇｍａ）中、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度で調製した。４３９μＬのサンプル又はビヒクルコントロールを細胞単層に添加した。細胞を１時間にわたって３７℃、５％のＣＯ2で処理する。２５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＶＥＧＦ−Ｃ（カタログ番号：２１７９−ＶＣ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をウェルに加え、プレートを更に１０分間にわたって３７℃、５％のＣＯ2でインキュベートした。
培地及び化合物を除去し、細胞単層をダルベッコリン酸緩衝食塩水（カタログ番号：２１６００−０４４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。１３０μＬの細胞溶解バッファをウェルに加え、細胞溶解産物を回収し、管に移し、氷上で保管した。完全溶解バッファを、１ｍＬのＰｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ（登録商標）抽出試薬（カタログ番号：７１２９６、Ｍｅｒｃｋ）あたり１０μＬのプロテアーゼインヒビターカクテル（カタログ番号：Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０μＬのＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド、カタログ番号：Ｐ７６２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍＭのＤＭＳＯストックとして調製）を添加することで調製した。
次に、回収したサンプルを、１：２にＩＣ Ｄｉｌｕｅｎｔ ＃１８（５％のＴｗｅｅｎ ２０／ＰＢＳ）で希釈し、１００μＬをトータル及びホスホＶＥＧＦＲ３をコーティングし、ブロックし、洗浄した９６ウェルプレートに移し、２時間にわたって室温でインキュベートした。次に、プレートを上述したように３回ウォッシュバッファで洗浄し、空にした。トータルＶＥＧＦＲ３を検出するために、ＩＣ Ｄｉｌｕｅｎｔ ＃１（１％ｗ／ｖのＢＳＡ（カタログ番号：Ａ７９０６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）／ＰＢＳ）で希釈した１００μＬの検出抗体（トータルＶＥＧＦＲ３キット中のトータルＶＥＧＦＲ３検出抗体パート番号：８４１８８８）をウェルに加え、プレートを２時間にわたって室温でインキュベートした。次に、プレートをウォッシュバッファで３回洗浄し、空にした。ＩＣ ｄｉｌｕｅｎｔ ＃１で希釈した１００μＬのストレプトアビジン−ＨＰＲ（トータルＶＥＧＦＲ３キット中のストレプトアビジン−ＨＲＰ、パート番号：８９０８０３）をウェルに加え、室温で２０分間にわたってインキュベートし、続いて上述したように洗浄した。１００μＬの基質溶液（ＥＬＩＳＡ用の３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）液体基質系、カタログ番号：Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、プレートを２０分間にわたって暗所において室温でインキュベートし、続いて５０μＬのストップ溶液（２ＮのＨ2ＳＯ4）を添加した。
トータルＶＥＧＦＲ３レベルを、４５０ｎｍフィルタを取り付けたＭｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔプレートリーダ及びＡｓｃｅｎｔソフトウェアを用いて定量化した。
ホスホＶＥＧＦＲ３を検出するために、１００μＬの検出抗体（ホスホＶＥＧＦＲ３キット中の抗ホスホ−チロシン−ＨＲＰ検出抗体、パート番号：８４１４０３）をＩＣ Ｄｉｌｕｅｎｔ ＃１（１％ｗ／ｖのＢＳＡ／ＰＢＳ）で希釈してウェルに加え、プレートを２時間にわたって室温でインキュベートした。次に、プレートを上述したようにウォッシュバッファで３回洗浄し、空にした。１００μＬの基質溶液（ＥＬＩＳＡ用の３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）液体基質系、カタログ番号：Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、プレートを２０分間にわたって暗所において室温でインキュベートし、続いて５０μＬのストップ溶液（２ＮのＨ2ＳＯ4）を添加した。
ホスホＶＥＧＦＲ３レベルを、４５０ｎｍフィルタを取り付けたＭｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔプレートリーダ及びＡｓｃｅｎｔソフトウェアを用いて定量化した。
ＩＣ50値を、以下の式：
Figure 2014505718
 に従ってトータルＶＥＧＦＲ３に対するホスホＶＥＧＦＲ３のレベルをまず計算することによって求め、ここでＳＲＰはサンプル相対ホスホレベルであり、ＳＰはホスホＶＥＧＦＲ３測定値であり、ＳＴはトータルＶＥＧＦＲ３測定値である。
次に、ビヒクルコントロール（ＶＥＧＦ−Ｃ刺激）に対する各溶解産物の阻害率（％Ｉ）を、以下の式：
Figure 2014505718
 に従って計算し、ここでＳＲＰは上で計算したようなサンプル相対ホスホレベルである。
％Ｉを化合物濃度に対してプロットし、データを、シグモイド用量反応曲線（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４）を以下の式（Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））と共に使用してフィットさせ、ここでＸは濃度の対数であり、Ｙは反応である。Ｙはボトムから始まり、Ｓ字形状を描いてトップに向かう。
Figure 2014505718

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014505718
     の化合物であって、式中、
    Ｒ1は、Ｈ及び
    Figure 2014505718
     から選択され、
    ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    ＲN2は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    ＲN3は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    ＲN4は、Ｈ及びＣＨ3から選択され、
    ＲN7及びＲN8は、Ｈ及びＣＨ3から独立して選択され、
    ＲN9は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    ＲN10は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    ＲN11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    Ｒ2は、Ｈ及び
    Figure 2014505718
     から選択され、
    ＲN5は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    ＲN6は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    Ｒ1及びＲ2の一方だけがＨであり、
    あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって基：−ＣＨ2−Ｎ（ＲN12）−Ｃ2Ｈ4−を形成し、ＲN12はＨ、Ｃ1-3アルキル及びＣ（＝Ｏ）Ｍｅから選択され、
    Ｒ4は、ＣＦ3、ハロゲン、ＣＦ2Ｈ及びＣＮから選択され、
    Ｒ5は、以下の式：
    Figure 2014505718
     の基から選択され、
    Ｒ6は、Ｈ、（ＣＨＲC1）n1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲN6）Ｚ1及び（ＣＨ2）n2Ｃ（Ｏ）ＯＺ2から選択され、
    ｎ１は１であり、
    ＲC1はＨ又はＭｅであり、
    ＲN12はＨ又はＣＨ3であり、
    Ｚ1はＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3であり、
    ｎ２は１であり、
    Ｚ2はＣＨ3であり、
    ＲN12及びＺ1の一方だけがＣＨ3になり得て、
    Ｒ7は、存在する場合、Ｈ及び（ＣＨ2）m1Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲM1）Ｙ1から選択され、
    ｍ１は０又は１であり、
    ＲM1はＨであり、
    Ｙ1はＨ、Ｍｅ又はＯＣＨ3であり、
    Ｒ6及びＲ7の一方はＨではなく、
    Ｒ8は、存在する場合、Ｈであり、あるいはＲ7がＣ（＝Ｏ）ＮＨ2の場合、Ｒ8は、Ｈ及びＣ1-2アルキルから選択される
    ことを特徴とする化合物。
  2. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN1はＣ（＝Ｏ）Ｍｅである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN1はＨ、メチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN2はＨ、メチル及びエチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN3はＨ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN4はＨ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN7及びＲN8は共にＨである又は共にメチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN9はＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN10はＨ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ2はＨであり、Ｒ1は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN11はＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ1はＨであり、Ｒ2は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN5はＨ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ1はＨであり、Ｒ2は
    Figure 2014505718
     であり、ＲN6はＨ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ4は、ＣＦ3、Ｃｌ及びＣＦ2Ｈから選択される、請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ4はＣＦ3である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ5は、以下の式：
    Figure 2014505718
     の基である、請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ5は、
    Figure 2014505718
     から選択される基である、請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ7はＨであり、Ｒ6は、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3から選択される、請求項１５又は１６に記載の化合物。
  18. Ｒ7はＨであり、Ｒ6は、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ7はＨであり、Ｒ6は、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ6はＨであり、Ｒ7は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2及びＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3から選択される、請求項１５又は１６に記載の化合物。
  21. Ｒ6はＨであり、Ｒ7はＣ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ8はメチルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ5は、以下の式：
    Figure 2014505718
     の基である、請求項１−１４のいずれかに記載の化合物。
  24. 組成物であって、
    請求項１−２３のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことを特徴とする組成物。
  25. 治療法で使用するための、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物。
  26. ＦＡＫの阻害により改善される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  27. ＦＡＫの阻害により改善される疾患の治療法で使用するための、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物。
  28. ヒト又は動物の身体の治療法で使用するための、請求項１−２３のいずれかに記載の化合物。
  29. インビトロ又はインビボでＦＡＫを阻害する方法であって、
    細胞を、有効量の請求項１−２３のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む
    ことを特徴とする方法。
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