JP5551689B2 - ピリジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規のピリジン誘導体、それらの製造方法、および、それらを含む組成物に関する。加えて本発明は、治療におけるピリジン誘導体の使用、具体的には癌の治療および予防方法におけるピリジン誘導体の使用に関する。
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、タンパク質チロシンキナーゼの非受容体サブファミリーを構成する１種であり、これらは様々な組織および細胞型で発現される。ＦＡＫは、インテグリンのシグナル伝達カスケードにおける初期の調節因子として作用し、それにより様々な刺激に応答してインテグリンのクラスターが形成され、ＦＡＫのＴｙｒ３９７における自己リン酸化が起こる。それにより、ｓｒｃのようなタンパク質を含む様々なＳＨ２ドメインによって認識されるモチーフが形成される。ＦＡＫ−ｓｒｃ複合体は、ｐ１３０Ｃａｓ、増殖因子受容体結合タンパク質−２（Ｇｒｂ２）、および、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のような多くの下流分子と結合し、それらをリン酸化し、それによって相互作用する多くの様々な複雑な経路を介してシグナルが導入される１。
正常な細胞において、ＦＡＫは、増殖や成長、アポトーシスからの保護、癒着、ならびに細胞の拡散、浸潤および移動のような様々な基礎的な細胞機能を調節する。様々な癌細胞において、高められたＦＡＫの発現、活性またはシグナル伝達は悪性腫瘍に関連しており、それにより癌細胞増殖の促進、インビトロでの浸潤の増加、および、インビボでの転移の増加が起こる４。
加えて、ＦＡＫは、増殖、移動および分化などの血管新生因子によって開始される数々のシグナル伝達経路の活性化において主要な分子のようである。特定の内皮細胞におけるＦＡＫ欠失によって、血管の発達中に血管を安定化するのに重要であることが解明された３。
それゆえに、ＦＡＫは、異常な血管新生の治療において、例えば癌および網膜疾患のような病気における抗血管新生療法として有用な場合もある。またＦＡＫ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖または浸潤する能力に有益な作用を有する可能性がある２。ＦＡＫ発現と悪性転換との間に相関があり、それゆえにＦＡＫ阻害は病気の進行を遅らせる可能性があるという新たな証拠がある。
国際特許出願ＷＯ２００８／１１５３６９、ＷＯ２００８／０７３６８７、ＷＯ２００７／０７２１５８、ＷＯ２００７／０６３３８４８、ＷＯ２００６／０７４０５７、ＷＯ２００６／０２１４５７、ＷＯ２００６／０２１４５４、ＷＯ２００５／１２３１９１、ＷＯ２００５／０１６８９４、ＷＯ２００４／０８０９８０、および、ＷＯ２００１／６４６５５は、ＦＡＫ阻害特性を有すると述べられている化合物を開示している。化合物ＰＦ−００５６２２７１は、癌治療に使用するためのＦＡＫ阻害剤として初期に開発されたものである。
しかしながら、ＦＡＫ阻害剤、特に適切な薬物動態学的および薬力学的な薬物特性を有する化合物であって、さらに他のキナーゼおよび受容体に対しても適切な選択性プロファイルを示すようなさらなる化合物を見出する必要がある。
1. Chatzizacharias, N.A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(10):1315-1328
2. Angelucci, A et al. Current Pharmaceutical Design. 2007; 13:2129-2145
3. Braren, R. et al. JCB 2006; 1:151-162
4. Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18:516-523
5. Chatzizacharias, N.A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650。
1. Chatzizacharias, N.A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(10):1315-1328
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4. Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18:516-523
5. Chatzizacharias, N.A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650。
Chatzizacharias, N.A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(10):1315-1328
Angelucci, A et al. Current Pharmaceutical Design. 2007; 13:2129-2145
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Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18:516-523
Chatzizacharias, N.A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650。
従って本発明によれば、本出願人は、新規のピリジン化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を見出し、この化合物または塩はＦＡＫ阻害活性を有するため、それらの増殖抑制性、および／または、アポトーシス促進性、および／または、抗浸潤性、および／または、細胞運動抑制性、および／または、抗血管新生活性のために有用であること、および、ヒトまたは動物の体の治療方法において有用であること、例えば腫瘍増殖および癌転移の阻害において有用であることが予想される。本発明はまた、前記ピリジン化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）において、増殖抑制性、および／または、アポトーシス促進性、および／または、抗浸潤性、および／または、細胞運動抑制性、および／または、抗血管新生活性を生じさせるのに使用するための医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。
また本発明によれば、本出願人は、癌治療におけるこのようなピリジン化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用方法も提供する。
本発明で特許請求された化合物の特性は、細胞増殖および異常な血管新生に関連する病態の治療において有用であると予想される。「異常な血管新生」は、網膜血管の増殖を伴う眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）のような望ましくない医学的な状態または病気を引き起こす望ましくない血管新生を意味する。また異常な血管新生は、本明細書で述べられた固形腫瘍のような多くの固形腫瘍でも起こり、さらに本発明に係る化合物は、このような血管新生の阻害において有用な場合もある。特に、本発明に係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、癌（固形腫瘍および白血病）の治療、例えば食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、および、白血病；具体的には、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、ならびに、肺癌（ＮＳＣＬＣ、および、ＳＣＬＣ）から選択される癌の治療または予防において有用であることが予想される。
本発明で特許請求された化合物の特性は、細胞増殖および異常な血管新生に関連する病態の治療において有用であると予想される。「異常な血管新生」は、網膜血管の増殖を伴う眼疾患、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）のような望ましくない医学的な状態または病気を引き起こす望ましくない血管新生を意味する。また異常な血管新生は、本明細書で述べられた固形腫瘍のような多くの固形腫瘍でも起こり、さらに本発明に係る化合物は、このような血管新生の阻害において有用な場合もある。特に、本発明に係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、癌（固形腫瘍および白血病）の治療、例えば食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、リンパ腫、および、白血病；具体的には、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、ならびに、肺癌（ＮＳＣＬＣ、および、ＳＣＬＣ）から選択される癌の治療または予防において有用であることが予想される。
本発明の第一の形態によれば、式Ｉ：
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、
式中：
環Ｑは、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され；
Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；ここでＲ２の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、ウレイド、スルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボシクリル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ２−、および、ヘテロアリール−Ｘ３−から選択され；
ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
または、２つの隣接するＲ２基が、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環、芳香族複素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環、複素環または芳香族複素環は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ９で置換されていてもよく；および、ここで、このようにして形成された前記複素環または芳香族複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１０から選択される基で置換されていてもよく；および、上記式中、このようにして形成された炭素環または複素環は任意に、１個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；および、ここでＲ３は任意に、炭素においてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、ここでＲ４は任意に、炭素においてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と共に、４または５員環のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）と、Ｒ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）は、（フェニル環における第３位で）複素環を形成し、ここでこの複素環は環員として−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−基を含み；ここでＲ３は上記で定義された通りであるか、または、Ｎ（Ｒ３）環員が隣接する環員と共に複素環を形成する；
および、ここで、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３環員によって形成されたあらゆる複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｘ７−、ヘテロシクリル−Ｘ８−、および、ヘテロアリール−Ｘ９−から選択され；
および、ここでＲ５は任意に、炭素においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｘ１０−、ヘテロシクリル−Ｘ１１−、および、ヘテロアリール−Ｘ１２−から選択される１個またはそれより多くの基で置換されていてもよく；および、ここでＲ５内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ５内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ５ａは、水素およびハロから選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｃ（ここでｃは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；
および、ここでＲ５およびＲ５ｃは独立して、任意に、炭素において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ９は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｘ４−、ヘテロシクリル−Ｘ５−、および、ヘテロアリール−Ｘ６−から選択され；ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７およびＲ９中のいずれかのヘテロシクリルがＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７およびＲ９内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここでＲ８、Ｒ１０およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；および、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、独立して、０〜２である。
式中：
環Ｑは、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され；
Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；ここでＲ２の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、ウレイド、スルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボシクリル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ２−、および、ヘテロアリール−Ｘ３−から選択され；
ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
または、２つの隣接するＲ２基が、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環、芳香族複素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環、複素環または芳香族複素環は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ９で置換されていてもよく；および、ここで、このようにして形成された前記複素環または芳香族複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１０から選択される基で置換されていてもよく；および、上記式中、このようにして形成された炭素環または複素環は任意に、１個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され；および、ここでＲ３は任意に、炭素においてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、ここでＲ４は任意に、炭素においてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と共に、４または５員環のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）と、Ｒ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）は、（フェニル環における第３位で）複素環を形成し、ここでこの複素環は環員として−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−基を含み；ここでＲ３は上記で定義された通りであるか、または、Ｎ（Ｒ３）環員が隣接する環員と共に複素環を形成する；
および、ここで、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３環員によって形成されたあらゆる複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｘ７−、ヘテロシクリル−Ｘ８−、および、ヘテロアリール−Ｘ９−から選択され；
および、ここでＲ５は任意に、炭素においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｘ１０−、ヘテロシクリル−Ｘ１１−、および、ヘテロアリール−Ｘ１２−から選択される１個またはそれより多くの基で置換されていてもよく；および、ここでＲ５内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ５内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ５ａは、水素およびハロから選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｃ（ここでｃは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；
および、ここでＲ５およびＲ５ｃは独立して、任意に、炭素において、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ９は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｘ４−、ヘテロシクリル−Ｘ５−、および、ヘテロアリール−Ｘ６−から選択され；ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７およびＲ９中のいずれかのヘテロシクリルがＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７およびＲ９内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここでＲ８、Ｒ１０およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；および、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、独立して、０〜２である。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。例えば「プロピル」のように個別のアルキル基が述べられる場合、これは直鎖型のみを示し、例えば「イソプロピル」のように個別の分岐鎖アルキル基が述べられる場合、これは分岐鎖型のみを示す。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルを含む。同様の慣例がその他のラジカルにも適用され、例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、フェニルＣ１〜４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、および、２−フェニルエチルを含む。
用語「Ｃｍ〜ｎ」または「Ｃｍ〜ｎ基」は、単独で用いられるか、または、接頭辞として用いられるが、これは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するのに役立つアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。従って、「Ｃ１〜６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和２価炭化水素ラジカル、または、３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖飽和２価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどである。
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するのに役立つアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。従って、「Ｃ１〜６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和２価炭化水素ラジカル、または、３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖飽和２価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどである。
「Ｃ２〜６アルケニレン」は、例えばエテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどで見られるように、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する直鎖２価炭化水素ラジカル、または、３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖２価炭化水素ラジカルを意味する。
「Ｃ２〜６アルキニレン」は、例えばエチニレン、プロピニレンおよびブチニレンなどで見られるように、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する直鎖２価炭化水素ラジカル、または、３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖２価炭化水素ラジカルを意味する。
「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
「Ｃ３〜７シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む炭化水素環を意味し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、または、シクロヘプテニル、例えば３−シクロヘキセン−１−イル、または、シクロオクテニルである。
「Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルキレン」は、Ｃ１〜６アルキレン基に共有結合で結合したＣ３〜７シクロアルキル基を意味し、これらはいずれも本明細書において定義した通りである。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、１種またはそれより多くの同一または異なるハロ原子でで置換されたアルキルを意味し、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などである。
「ハロアルキル」は、１種またはそれより多くの同一または異なるハロ原子でで置換されたアルキルを意味し、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などである。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、非芳香族の、飽和または部分的に飽和した単環式、縮合環、架橋環またはスピロ二環式の複素環系を意味する。用語ヘテロシクリルは、１価の化学種と２価の化学種との両方を含む。単環複素環は、約３〜１２（適切には３〜７）個の環原子を含み、環中に窒素、酸素または硫黄から選択される１〜５（適切には１、２または３）個のヘテロ原子を有する。二環式複素環は、環中に７〜１７員の原子、適切には７〜１２員の原子を含む。二環式複素環は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。ヘテロ環式基の例としては、環状エーテル、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および、置換された環状エーテルが挙げられる。窒素を含む複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが挙げられる。典型的な硫黄を含む複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、および、ヘキサヒドロチエピンが挙げられる。その他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、および、オクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含む複素環の場合、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化硫黄複素環も含まれる。例えば、テトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホンの形態が挙げられ、例えば、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシド、および、チオモルホリニル１，１−ジオキシドである。１または２個のオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基として適切な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、または、２，６−ジオキソピペリジニルである。具体的なヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む３〜７員環の飽和単環ヘテロシクリルであり、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、または、ホモピペラジニルが挙げられる。当業者であれば理解しているものと思われるが、どの複素環も、いずれかの適切な原子を介してその他の基に連結されていてもよく、例えば炭素または窒素原子を介して連結されていてもよい。しかしながら、本明細書においてピペリジノまたはモルホリノと述べられる場合は、それらは、環の窒素を介して連結しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を意味する。
「架橋環系」は、２つの環が２個より多くの原子を共有する環系を意味する（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著，第４版，ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１３１〜１３３頁，１９９２年を参照）。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、および、キヌクリジンが挙げられる。
「ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキレン基に共有結合で結合したヘテロシクリル基を意味し、これらはいずれも本明細書において定義した通りである。
用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、１個またはそれより多くの（例えば１〜４個、具体的には１、２または３個の）、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を包含する芳香族単環、二環または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は、１価の化学種と２価の化学種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２の環員を含む単環式および二環式基であり、より一般的には、５〜１０の環員を含む単環式および二環式基である。このようなヘテロアリール基は、例えば、５または６員環の単環式環、または、９または１０員環の二環式環であってもよく、例えば、融合した５員の環と６員の環とから形成された二環式構造、または、２個の融合した６員の環であってもよい。それぞれの環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子を含むと予想され、より一般的には、２個以下の、例えば単一のヘテロ原子を含むと予想される。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、または、インドールまたはピロール窒素の場合のように、実質的に非塩基性であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の全てのアミノ基の置換基を含み、５未満と予想される。
用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、１個またはそれより多くの（例えば１〜４個、具体的には１、２または３個の）、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を包含する芳香族単環、二環または多環式環を意味する。ヘテロアリールという用語は、１価の化学種と２価の化学種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２の環員を含む単環式および二環式基であり、より一般的には、５〜１０の環員を含む単環式および二環式基である。このようなヘテロアリール基は、例えば、５または６員環の単環式環、または、９または１０員環の二環式環であってもよく、例えば、融合した５員の環と６員の環とから形成された二環式構造、または、２個の融合した６員の環であってもよい。それぞれの環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子を含むと予想され、より一般的には、２個以下の、例えば単一のヘテロ原子を含むと予想される。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、または、インドールまたはピロール窒素の場合のように、実質的に非塩基性であってもよい。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の全てのアミノ基の置換基を含み、５未満と予想される。
ヘテロアリールの例しては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インタゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フルオ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。また「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香環であり、他方の環のうち１個またはそれより多くが非芳香族の飽和または部分的に飽和した環であり、ただし少なくとも１個の環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個またはそれより多くのヘテロ原子を含む、部分的に芳香族の二環または多環式環系も包含する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
５員環のヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、および、テトラゾリル基が挙げられる。
６員環のヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、および、トリアジニルが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基は、例えば以下から選択される基であってもよい：
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したイソオキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環に融合したシクロヘキシル環；および、
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環に融合したシクロペンチル環。
二環式ヘテロアリール基は、例えば以下から選択される基であってもよい：
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したイソオキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に融合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環に融合したシクロヘキシル環；および、
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環の芳香族複素環に融合したシクロペンチル環。
５員環に融合した６員の環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、これらに限定されないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インタゾリル、ベンゾジオキソリル、および、ピラゾロピリジニル基が挙げられる。
２つの融合した６員の環を含む二環式ヘテロアリール基の具体的な例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、および、プテリジニル基が挙げられる。
「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキレン基に共有結合で結合したヘテロアリール基を意味し、これらはいずれも本明細書において定義した通りである。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香環を意味する。アリールという用語は、１価の化学種と２価の化学種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
用語「アリールＣ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキレン基に共有結合で結合したアリール基を意味し、これらはいずれも本明細書において定義した通りである。アリールＣ１〜６アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。
「カルボシクリル」、「炭素環」または「カルボサイクル」基は、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の単環または二環式の３〜１２個の原子を含む炭素環であり；ここで炭素環内の−ＣＨ２−基は任意に−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。具体的には、「カルボシクリル」は、５または６個の原子を含む単環式環、または、９または１０個の原子を含む二環式環である。「カルボシクリル」として適切な値としては、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、および、アリールが挙げられ、例えば「カルボシクリル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキサ−１−イル、３−オキソシクロヘプタ−５−エン−１−イル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、または、１−オキソインダニルが挙げられる。
また本明細書は、１個より多くの官能性を含む基を説明するために数々の合成語も使用している。このような用語は当業界において認識されている通りに解釈されることとする。例えばヘテロシクリルＣｍ〜ｎアルキルは、ヘテロシクリルで置換されたＣｍ〜ｎアルキルを含み、さらに、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノは、カルボニル基で置換されたＮ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノを含み、ここでこのカルボニルはＣ１〜６アルコキシ基で置換されており、すなわちＣ１〜６アルコキシは、カルボニル基、すなわち−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルを介してアミノに連結している。
式Ｉで示される化合物内の置換基の例は、以下に列挙した通りである。またこれらの例の多くはその他のＣｍ〜ｎ値にも適用されるものとし、例えば、Ｃ１〜４アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルも含む。例としては、以下が挙げられる（ただし必ずしもこれらに限定されない）：
ハロの場合：フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨード；
Ｃ１〜６アルキルの場合：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ２〜６アルケニルの場合：ビニル、イソプロペニル、アリル、および、ブタ−２−エニル；
Ｃ２〜６アルキニルの場合：エチニル、２−プロピニル、および、ブタ−２−イニル；
Ｃ１〜６アルコキシの場合：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および、ブトキシ；
Ｃ２〜６アルケニルオキシの場合：ビニルオキシ、および、アリルオキシ；
Ｃ２〜６アルキニルオキシの場合：エチニルオキシ、および、２−プロピニルオキシ；
Ｃ１〜６アルキルチオの場合：メチルチオ、エチルチオ、および、プロピルチオ；
Ｃ１〜６アルキルスルフィニルの場合：メチルスルフィニル、および、エチルスルフィニル；
Ｃ１〜６アルキルスルホニルの場合：メチルスルホニル、および、エチルスルホニル；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノの場合：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、および、ブチルアミノ；
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノの場合：ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、ジイソプロピルアミノ；
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルの場合：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイルの場合：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、および、Ｎ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｃ１〜６アルカノイルの場合：ホルミル、アセチル、および、プロピオニル；
Ｃ１〜６アルカノイルオキシの場合：アセトキシ、および、プロピオニルオキシ；
Ｃ１〜６アルカノイルアミノの場合：アセトアミド、および、プロピオンアミド；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノの場合：Ｎ−メチルアセトアミド、および、Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルの場合：Ｎ−メチルスルファモイル、および、Ｎ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノの場合：メタンスルホニルアミノ、および、エタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノの場合：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ、および、Ｎ−メチルエタンスルホニルアミノ；
Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルの場合：メチルスルホニルアミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルの場合：Ｎ−メチル−メチルスルホニルアミノカルボニル；
Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイドの場合：Ｎ’−メチルウレイド、および、Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２ウレイドの場合：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、および、Ｎ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−−（Ｃ１〜６アルキル）−，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイドの場合：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド、および、Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイドの場合：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド；
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノの場合：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノの場合：Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ、および、Ｎ−メチル−エトキシカルボニルアミノ。
ハロの場合：フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨード；
Ｃ１〜６アルキルの場合：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ２〜６アルケニルの場合：ビニル、イソプロペニル、アリル、および、ブタ−２−エニル；
Ｃ２〜６アルキニルの場合：エチニル、２−プロピニル、および、ブタ−２−イニル；
Ｃ１〜６アルコキシの場合：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および、ブトキシ；
Ｃ２〜６アルケニルオキシの場合：ビニルオキシ、および、アリルオキシ；
Ｃ２〜６アルキニルオキシの場合：エチニルオキシ、および、２−プロピニルオキシ；
Ｃ１〜６アルキルチオの場合：メチルチオ、エチルチオ、および、プロピルチオ；
Ｃ１〜６アルキルスルフィニルの場合：メチルスルフィニル、および、エチルスルフィニル；
Ｃ１〜６アルキルスルホニルの場合：メチルスルホニル、および、エチルスルホニル；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノの場合：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、および、ブチルアミノ；
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノの場合：ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、ジイソプロピルアミノ；
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルの場合：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイルの場合：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、および、Ｎ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
Ｃ１〜６アルカノイルの場合：ホルミル、アセチル、および、プロピオニル；
Ｃ１〜６アルカノイルオキシの場合：アセトキシ、および、プロピオニルオキシ；
Ｃ１〜６アルカノイルアミノの場合：アセトアミド、および、プロピオンアミド；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノの場合：Ｎ−メチルアセトアミド、および、Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルの場合：Ｎ−メチルスルファモイル、および、Ｎ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノの場合：メタンスルホニルアミノ、および、エタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノの場合：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ、および、Ｎ−メチルエタンスルホニルアミノ；
Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルの場合：メチルスルホニルアミノカルボニル；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニルの場合：Ｎ−メチル−メチルスルホニルアミノカルボニル；
Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイドの場合：Ｎ’−メチルウレイド、および、Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２ウレイドの場合：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、および、Ｎ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−−（Ｃ１〜６アルキル）−，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイドの場合：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド、および、Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイドの場合：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド；
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノの場合：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノの場合：Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ、および、Ｎ−メチル−エトキシカルボニルアミノ。
用語「任意に置換されていてもよい」は、置換された基、構造または分子か、置換されていない基、構造または分子のいずれかを意味する。
任意の置換基が「１個またはそれより多くの」基から選択される場合、当然のことながら、この定義は、特定の基のうちいずれか１つから選択される全ての置換基、または、特定の基のうち２つまたはそれより多くから選択される置換基を含む。「１個またはそれより多くの」は、「１、２または３個の」、「１または２個の」および「１個の」を含む（ただしこれらに限定されない）。
任意の置換基が「１個またはそれより多くの」基から選択される場合、当然のことながら、この定義は、特定の基のうちいずれか１つから選択される全ての置換基、または、特定の基のうち２つまたはそれより多くから選択される置換基を含む。「１個またはそれより多くの」は、「１、２または３個の」、「１または２個の」および「１個の」を含む（ただしこれらに限定されない）。
本明細書において定義されるように、例えば、Ｒ２がカルボシクリル−Ｘ１−であり、例えばＸ１が−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−結合基である場合、カルボシクリル基に結合しているのは、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−結合基の炭素原子ではなく窒素原子である。同じ原理が、本明細書において定義された式「カルボシクリル−Ｘ−」、「ヘテロシクリル−Ｘ」および「ヘテロアリール−Ｘ−」のその他の基にも適用され、例えば、Ｒ２が、ヘテロシクリル−Ｘ３−であり、Ｘ３が−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−である場合、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−リンカー基の窒素原子が、ヘテロシクリルに結合している。当然のことながら、例えばヘテロシクリル−Ｘ３−がヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−である場合、前記ヘテロシクリル基は、環の炭素を介して−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−基に結合していることが適切である。
本明細書において、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）複素環を形成し、ここでこの複素環は環員として−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−基を含むと述べられる場合、このようにして形成された環はフェニル環に融合しており、このようにして形成された式Ｉで示される化合物は、式Ｉ’で示される形態になる：
式中：
環Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり；および、
環Ａは、環員として基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）を含む複素環であり；ここでＲ３は上記で定義された通りであり；または、Ｎ（Ｒ３）環員が隣接する環員と共に複素環を形成する；
および、ここで、環ＡまたはＮＲ３環員によって形成されたあらゆる複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよい。
環Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり；および、
環Ａは、環員として基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）を含む複素環であり；ここでＲ３は上記で定義された通りであり；または、Ｎ（Ｒ３）環員が隣接する環員と共に複素環を形成する；
および、ここで、環ＡまたはＮＲ３環員によって形成されたあらゆる複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよい。
環Ａは、適切には、フェニル環に融合した５、６または７員環の単環複素環であり、この複素環は、上記で定義されたように任意に置換されていてもよい。例えば式Ｉ’で示される化合物において、以下の式：
で示される基は、例えば以下で示すものであってもよい：
式中、それぞれのケースにおいて、環Ａは上記で定義されたように任意に置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ５およびＲ５ｂは上記で定義された通りであり；および、
Ｒ３は上記で定義された通りであるか、または、Ｎ（Ｒ３）環員は、隣接する環員と共に、複素環を形成し、ここでこの複素環は、上記で定義されたように任意に置換されていてもよい。
Ｒ５、Ｒ５およびＲ５ｂは上記で定義された通りであり；および、
Ｒ３は上記で定義された通りであるか、または、Ｎ（Ｒ３）環員は、隣接する環員と共に、複素環を形成し、ここでこの複素環は、上記で定義されたように任意に置換されていてもよい。
上記で定義された通りであるか、または、Ｎ（Ｒ３）環員が隣接する環員と共に複素環を形成する場合、式Ｉで示される化合物は、式Ｉ’’で示され：
式中：
環Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり；
環Ａは、環員として基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）を含むヘテロシクリルであり（この環は、式Ｉ’’においてフェニル環に融合している）；
環Ｂは、ヘテロシクリル環であり（この環は、式Ｉ’’において環Ａに融合している）；
および、ここで、環Ａ、および、環Ｂは任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよい。
環Ｑ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり；
環Ａは、環員として基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）を含むヘテロシクリルであり（この環は、式Ｉ’’においてフェニル環に融合している）；
環Ｂは、ヘテロシクリル環であり（この環は、式Ｉ’’において環Ａに融合している）；
および、ここで、環Ａ、および、環Ｂは任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよい。
適切には、環Ｂは、環Ａに融合している５または６員環の複素環である。例えば、式Ｉ’’で示される化合物において、以下の式：
で示される基は、例えば以下のものであってもよい：
式中、それぞれのケースにおいて、環ＡおよびＢは、上記で定義されたように任意に置換されていてもよく；および、Ｒ５、Ｒ５およびＲ５ｂは上記で定義された通りである。
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と共に４または５員環のヘテロシクリル環を形成する場合、このようにして形成されたヘテロシクリル環は、式Ｉ中のカルボニル基に環の窒素を介して連結した、飽和または部分的に飽和した４または５員の環である。例えばＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、または、ピロリジン−１−イルを形成する。上記で述べたように、このようにして形成された環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル（例えばメチル）で置換されていてもよい。
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と共に４または５員環のヘテロシクリル環を形成する場合、このようにして形成されたヘテロシクリル環は、式Ｉ中のカルボニル基に環の窒素を介して連結した、飽和または部分的に飽和した４または５員の環である。例えばＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と共に、アゼチジン−１−イル、または、ピロリジン−１−イルを形成する。上記で述べたように、このようにして形成された環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル（例えばメチル）で置換されていてもよい。
式Ｉで示される化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、式Ｉで示される化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。本化合物の分子量は、より一般的には７５０未満と予想され、例えば７００未満、または、６５０未満、または、６００未満、または、５５０未満である。より好ましくは、分子量は、５２５未満であり、例えば５００またはそれ未満である。
本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩は、例えば、本発明の化合物の十分な塩基性を有する酸付加塩であり、例えば、例えば無機酸または有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の化合物の十分な酸性を有する適切な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理的に許容できるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間配列の点で異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配列の点で異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば不斉中心が４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが存在する可能性がある。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置で特徴付けることができ、これは、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ配列規則で示されるか、または、分子が偏光面を回転させる方式で示され、さらに、右旋性または左旋性として（すなわちそれぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーのいずれかとして存在する場合もあるし、または、それらの混合物として存在する場合もある。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、１個またはそれより多くの不斉中心を有する可能性がある；従ってこのような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として生成してもよいし、または、それらの混合物として生成してもよい。特に他の指定がない限り、本明細書および請求項における具体的な化合物の記述または命名は、個々のエナンチオマーの両方および混合物、それらのラセミ体またはその他の形態を含むこととする。立体化学の決定方法および立体異性体の分離は当業界公知であり（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第４版，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニューヨーク，２００１）の第４章における考察を参照）、例えば、光学的に活性な出発原料からの合成、または、ラセミ体の変換によってなされる。本発明の化合物のうちいくつかは、幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有する可能性がある。当然のことながら、本発明は、ＦＡＫ阻害活性を有する全ての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
また当然ながら、式Ｉで示される所定の化合物は、溶媒和の形態で存在していてもよいし、同様に非溶媒和の形態で存在していてもよく、例えば水和物の形態で存在していてもよい。当然のことながら、本発明は、このようなＦＡＫ阻害活性を有する全ての溶媒和型も包含する。
また当然ながら、所定の式Ｉで示される化合物は多型を示す可能性があり、本発明は、このようなＦＡＫ阻害活性を有する全ての形態も包含する。
式Ｉで示される化合物は、多数の異なる互変異性体の形態で存在していてもよく、式Ｉで示される化合物と述べられる場合、このような形態全てが含まれる。誤解を避けるためにいえば、化合物が数種の互変異性体の形態のうち１つの形態で存在する可能性があるが、１つの形態しか具体的に説明されていない場合、または、示されていない場合でも、その他の全ての形態が式Ｉに包含される。互変異性体の形態の例としては、ケト型、エノール型およびエノラート型が挙げられ、例えば、以下の互変異性の対が挙げられる：ケト／エノール（以下で説明される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、および、ニトロ／アシニトロ。
式Ｉで示される化合物は、多数の異なる互変異性体の形態で存在していてもよく、式Ｉで示される化合物と述べられる場合、このような形態全てが含まれる。誤解を避けるためにいえば、化合物が数種の互変異性体の形態のうち１つの形態で存在する可能性があるが、１つの形態しか具体的に説明されていない場合、または、示されていない場合でも、その他の全ての形態が式Ｉに包含される。互変異性体の形態の例としては、ケト型、エノール型およびエノラート型が挙げられ、例えば、以下の互変異性の対が挙げられる：ケト／エノール（以下で説明される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、および、ニトロ／アシニトロ。
またアミン官能基を含む式Ｉで示される化合物は、Ｎ−酸化物を形成する可能性がある。本明細書においてアミン官能基を含む式Ｉで示される化合物と述べられる場合は、Ｎ−酸化物も含む。化合物が数々のアミン官能基を含む場合、１個またはそれより多くの窒素原子が酸化されてＮ−酸化物が形成される場合もある。Ｎ−酸化物の具体的な例は、第三アミン、または、窒素を含む複素環窒素原子のＮ−酸化物である。Ｎ−酸化物は、それに対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で処理することによって形成することができる（例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，第４版，ワイリー・インターサイエンス，頁を参照）。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって作製することができ、この手法において、アミン化合物は、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応する。
式Ｉで示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態学的特性を変えるために用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物に特性を修飾する基を取り付けることができる適切な基または置換基が含まれていれば形成することができる。プロドラッグの例としては、インビボで切断可能なエステル誘導体（ここでエステルは、式Ｉで示される化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成される可能性がある）、および、インビボで切断可能なアミド誘導体（ここでアミドは、式Ｉで示される化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成される可能性がある）が挙げられる。
従って、本発明は、有機合成によって提供された上記で定義された式Ｉで示される化合物、および、ヒトまたは動物の体内でそれらのプロドラッグの切断によって提供された上記で定義された式Ｉで示される化合物を含む。従って、本発明は有機合成法で製造された式Ｉで示される化合物も含み、さらに、ヒトまたは動物の体内で前駆体化合物の代謝によって製造された化合物も含み、すなわち式Ｉで示される化合物は、合成によって製造された化合物であってもよいし、または、代謝によって製造された化合物であってもよい。
式Ｉで示される化合物の適切な医薬的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を有さず、かつ不都合な毒性も有さず、ヒトまたは動物の体に投与するのに適した、適度な医学的判断に基づくプロドラッグである。
例えば以下の文献に、様々なプロドラッグの形態が説明されている：−
ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder等編 (Academic Press, 1985)；
ｂ）Design of Pro-drugs, H. Bundgaard編(Elsevier, 1985)；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編、および、
H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, H. Bundgaard編, p. 113-191(1991)；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)；
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および、
h)E. Roche(editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder等編 (Academic Press, 1985)；
ｂ）Design of Pro-drugs, H. Bundgaard編(Elsevier, 1985)；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編、および、
H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, H. Bundgaard編, p. 113-191(1991)；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)；
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692(1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および、
h)E. Roche(editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
カルボキシ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉで示される化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親の酸を生じる医薬的に許容されるエステルである。カルボキシの場合の適切な医薬的に許容されるエステルとしては、Ｃ１〜６アルキルエステル、例えば、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルエステル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばシクロペンチルカルボニルオキシメチル、および、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチル、および、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉで示される化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親のヒドロキシ化合物を生じる医薬的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基の場合、適切な医薬的に許容されるエステルを形成する基としては、無機エステル、例えばリン酸エステル（例えば、ホスホルアミド酸の環状エステルも含む）が挙げられる。ヒドロキシ基の場合、さらなる適切な医薬的に許容されるエステルを形成する基としては、Ｃ１〜１０アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、および、２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環の置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、および、４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基の場合、適切な医薬的に許容されるエーテルを形成する基としては、α−アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、および、ピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えばインビボで切断可能なそれらのアミドであり、例えばアミンと形成されたアミド、例えばアンモニア、Ｃ１〜４アルキルアミン、例えばメチルアミン、（Ｃ１〜４アルキル）２アミン、例えばジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、または、ジエチルアミン、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン、例えば２−メトキシエチルアミン、フェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン、例えばベンジルアミン、および、アミノ酸、例えばグリシン、または、それらのエステルが挙げられる。
アミノ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで切断可能なそれらのアミド誘導体である。適切な医薬的に許容されるアミノ基由来のアミドとしては、例えば、Ｃ１〜１０アルカノイル基と形成されたアミド、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換ベンゾイル、および、フェニルアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環の置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、および、４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
インビボでの式Ｉで示される化合物の作用は、部分的に、式Ｉで示される化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成された１種またはそれより多くの代謝産物によって発揮される可能性がある。上述したように、インビボでの式Ｉで示される化合物の作用もまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮される可能性がある。
病気を「治療すること」または病気の「治療」は、以下を含む：
１．病気を予防すること、すなわち病気の影響を受けた可能性がある、または、病気に罹りやすいが、未だ病気の症状を経験していないか、または病気の症状を示していない哺乳動物において、病気の臨床症状が発症しないようにすること；
２．病気を抑制すること、すなわち、病気またはその臨床症状の発症を停止または減少させること；または、
３．病気を緩和すること、すなわち、病気またはその臨床症状を軽減させること。
１．病気を予防すること、すなわち病気の影響を受けた可能性がある、または、病気に罹りやすいが、未だ病気の症状を経験していないか、または病気の症状を示していない哺乳動物において、病気の臨床症状が発症しないようにすること；
２．病気を抑制すること、すなわち、病気またはその臨床症状の発症を停止または減少させること；または、
３．病気を緩和すること、すなわち、病気またはその臨床症状を軽減させること。
「治療有効量」は、病気を治療するために哺乳動物に投与した場合、このような病気の治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、病気およびその重症度、ならびに治療しようとする哺乳動物の年齢、重量などに応じて様々であると予想される。
成句「本発明の化合物」は、本明細書において開示された化合物を意味し、概略的に開示された化合物と具体的に開示された化合物との両方を含む。
本発明の具体的な新規の化合物としては、例えば、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられ、ここで、特に他の指定がない限り、環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびｎはそれぞれ、上記で定義された、または以下の段落（１）〜（８９）のいずれかで定義された意味のいずれかを有する：−
（１）Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および、シアノ（具体的には、ハロ、トリフルオロメチル、および、シアノ）から選択される。
本発明の具体的な新規の化合物としては、例えば、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられ、ここで、特に他の指定がない限り、環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびｎはそれぞれ、上記で定義された、または以下の段落（１）〜（８９）のいずれかで定義された意味のいずれかを有する：−
（１）Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、および、シアノ（具体的には、ハロ、トリフルオロメチル、および、シアノ）から選択される。
（２）Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、および、シクロプロピルから選択される。
（３）Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、および、トリフルオロメチルから選択される。
（３）Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、および、トリフルオロメチルから選択される。
（４）Ｒ１は、ハロである。
（５）Ｒ１は、フルオロ、および、クロロから選択される。
（６）Ｒ１は、フルオロである。
（５）Ｒ１は、フルオロ、および、クロロから選択される。
（６）Ｒ１は、フルオロである。
（７）Ｒ１は、クロロである。
（８）Ｒ１は、シアノである。
（９）Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
（８）Ｒ１は、シアノである。
（９）Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
（１０）Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、フェニル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ２−、および、ヘテロアリール−Ｘ３−から選択され；
ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−、フェニル−Ｘ４−、ヘテロシクリル−Ｘ５−、および、ヘテロアリール−Ｘ６−から選択され；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−および−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−および−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；および、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、０〜２である。
ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−、フェニル−Ｘ４−、ヘテロシクリル−Ｘ５−、および、ヘテロアリール−Ｘ６−から選択され；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−および−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−および−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；および、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、０〜２である。
（１１）Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択されるか、または、Ｒ２は以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−；
（ｉｉ）フェニル−Ｘ１−；
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここで該ヘテロシクリルは、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環であるか、または、二環式の融合した、７〜１２個の環原子を含むスピロまたは架橋ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み；および、
（ｉｖ）ヘテロアリール−Ｘ３−、ここで該ヘテロアリールは、５または６員環の単環式ヘテロアリール環、または、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９または１０員環の二環式環であり；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員の環であり；および、
（ｄ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−から選択され；および、
Ｒ２２、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、０〜２である。
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−；
（ｉｉ）フェニル−Ｘ１−；
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここで該ヘテロシクリルは、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環であるか、または、二環式の融合した、７〜１２個の環原子を含むスピロまたは架橋ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み；および、
（ｉｖ）ヘテロアリール−Ｘ３−、ここで該ヘテロアリールは、５または６員環の単環式ヘテロアリール環、または、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９または１０員環の二環式環であり；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員の環であり；および、
（ｄ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−および−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−から選択され；および、
Ｒ２２、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、０〜２である。
（１２）Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルから選択されるか、または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−；
（ｉｉ）フェニル−Ｘ１−；
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここで該ヘテロシクリルは、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環であり、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアゼパニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、
（ｉｖ）ヘテロアリール−Ｘ３−、ここで該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり（例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニル）；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；および、
（ｄｉ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり（例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニル）；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−；
（ｉｉ）フェニル−Ｘ１−；
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここで該ヘテロシクリルは、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環であり、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアゼパニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、
（ｉｖ）ヘテロアリール−Ｘ３−、ここで該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり（例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニル）；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；および、
（ｄｉ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり（例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、または、ピラジニル）；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（１３）Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択されるか、または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−；および、
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；および、
（ｄｉ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、および、ピラジニルから選択され；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−；および、
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；および、
（ｄｉ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、および、ピラジニルから選択され；
ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（１４）Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択される、
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルは、Ｘ２に連結した炭素であり、非芳香族の飽和または部分的に飽和したヘテロシクリル（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環）であり；
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素または窒素であり、非芳香族の飽和または部分的に飽和したヘテロシクリル（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環）であり；
（ｉｖ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで該ヘテロシクリルは、窒素でＸ２に連結しており、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含む、非芳香族の飽和または部分的に飽和したヘテロシクリル（例えば、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含む、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環）であり；および、
（ｖ）ヘテロアリール−Ｘ３−、ここでＸ３は、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり（例えば、該ヘテロアリールは、５または６員環の単環式ヘテロアリール環であるか、または、９または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、具体的には該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環である）；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｃ（ここでｃは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４〜７員環のヘテロシクリルから選択され、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルであり；および、
（ｄｉ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、５または６員環のヘテロアリール、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、および、ピラジニルから選択され；
ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−および−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、０〜２であり；および、
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルは、Ｘ２に連結した炭素であり、非芳香族の飽和または部分的に飽和したヘテロシクリル（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環）であり；
（ｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素または窒素であり、非芳香族の飽和または部分的に飽和したヘテロシクリル（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環）であり；
（ｉｖ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで該ヘテロシクリルは、窒素でＸ２に連結しており、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を含む、非芳香族の飽和または部分的に飽和したヘテロシクリル（例えば、１個の窒素ヘテロ原子を含み、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含む、非芳香族の飽和または部分的に飽和した単環式の３〜７員環のヘテロシクリル環）であり；および、
（ｖ）ヘテロアリール−Ｘ３−、ここでＸ３は、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり（例えば、該ヘテロアリールは、５または６員環の単環式ヘテロアリール環であるか、または、９または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、具体的には該ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式ヘテロアリール環である）；
および、ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールがＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｃ（ここでｃは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む４〜７員環のヘテロシクリルから選択され、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルであり；および、
（ｄｉ）ヘテロアリール−Ｘ６−、ここで該ヘテロアリールは、５または６員環のヘテロアリール、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３−チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、および、ピラジニルから選択され；
ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−および−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、０〜２であり；および、
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
（１５）Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択される、それらはそれぞれ、任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；および、
ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において、１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ４、および、Ｘ５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；および、
ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において、１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ４、および、Ｘ５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（１６）Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここでＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、ここでシクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において、１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ４、および、Ｘ５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、ここでシクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択されるか、または、Ｒ７は、以下から選択される：
（ａｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ４−；
（ｂｉ）フェニル−Ｘ４−、
（ｃｉ）ヘテロシクリル−Ｘ５−、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において、１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；
Ｘ４、および、Ｘ５は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｒ２２およびＲ１４は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（１７）Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され、ここでＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、ヘテロシクリルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
および、ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において、１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
または、Ｒ２は、以下から選択される：
（ｉ）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｘ１−、ここでＸ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−から選択され、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜４アルキルであり；
（ｉｉ）ヘテロシクリル−Ｘ２−、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、および、テトラヒドロピリダジニル（例えば、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）から選択され；および、
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および、ヘテロシクリルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
および、ここでＲ７は独立して、任意に、炭素において、１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７中のいずれかのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７内のいずれかのヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、任意に１または２個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択され；
ここでＲ８およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびエトキシから選択されるＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｒ１４は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択される。
（１８）Ｒ２は、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピルから選択され、ここで該メチルは、任意に炭素において１個またはそれより多くのＲ７ａで置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチル）であり、ここで該Ｃ１〜４アルキルは、任意に１、２または３個のハロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、ヘテロシクリル−Ｘ２−であり、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルは炭素でＸ２に連結しており、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７ｂで置換されていてもよく、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは、任意にオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７ａは、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、または、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択されるか、または、Ｒ７ａは、ヘテロシクリル−Ｘ５−であり、ここで該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
ここでＲ７ａは任意に、炭素において１個またはそれより多くのメチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチルから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、Ｒ７ａは任意に、窒素においてメチルで置換されていてもよく；
Ｒ７ｂは、メチルまたはアセチルであり；
Ｒ８は、メチル、エチル、アセチル、メチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイルから選択され；
Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４であり；および
Ｒ１４は、水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチル）であり、ここで該Ｃ１〜４アルキルは、任意に１、２または３個のハロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、ヘテロシクリル−Ｘ２−であり、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルは炭素でＸ２に連結しており、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７ｂで置換されていてもよく、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは、任意にオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７ａは、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、または、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択されるか、または、Ｒ７ａは、ヘテロシクリル−Ｘ５−であり、ここで該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
ここでＲ７ａは任意に、炭素において１個またはそれより多くのメチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチルから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、Ｒ７ａは任意に、窒素においてメチルで置換されていてもよく；
Ｒ７ｂは、メチルまたはアセチルであり；
Ｒ８は、メチル、エチル、アセチル、メチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイルから選択され；
Ｘ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４であり；および
Ｒ１４は、水素、メチルまたはエチルである。
（１９）Ｒ２は、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピルから選択され、ここで該メチルは、任意に炭素において１個またはそれより多くのＲ７ａで置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、ヘテロシクリル−Ｘ２−であり、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７ｂで置換されていてもよく、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは、任意にオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７ａは、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、または、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択されるか、または、Ｒ７ａは、ヘテロシクリル−Ｘ５−であり、ここで該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
ここでＲ７ａは任意に、炭素において１個またはそれより多くのメチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチルから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、Ｒ７ａは任意に、窒素においてメチルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、メチル、エチル、アセチル、メチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイルから選択され；
ここでＸ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４であり；および
Ｒ１４は、水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ２は、ヘテロシクリル−Ｘ２−であり、ここでＸ２は直接結合であり、該ヘテロシクリルはＸ２に連結した炭素であり、該ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７ｂで置換されていてもよく、ここでＲ２内のヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、任意にＲ８から選択される基で置換されていてもよく；および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは、任意にオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ７ａは、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、または、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイルから選択されるか、または、Ｒ７ａは、ヘテロシクリル−Ｘ５−であり、ここで該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され；
ここでＲ７ａは任意に、炭素において１個またはそれより多くのメチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチルから選択されるＲ１１で置換されていてもよく；および、Ｒ７ａは任意に、窒素においてメチルで置換されていてもよく；
Ｒ８は、メチル、エチル、アセチル、メチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイルから選択され；
ここでＸ５は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４であり；および
Ｒ１４は、水素、メチルまたはエチルである。
（２０）Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル（任意に、１、２または３個のハロ、ヒドロキシ、または、Ｃ１〜４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニルから選択され；または、
Ｒ２は、ピペリジル、ピペラジニル、および、テトラヒドロピラニルから選択される複素環であり、該環は、それ自身、任意にメチルまたはアセチルで置換されていてもよく、さらに該環は任意に、オキソ置換基を担っていてもよく；または、
Ｒ２は、２−オキソエチルであり、ここで該２−オキソエチルは、任意にピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノおよび１，４−ジアゼパニルから選択される複素環で置換されていてもよく（好ましくは第２位で）、ここで該環は、それ自身、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノで任意に置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、カルバモイルメチルであり、ここで該カルバモイルメチルは任意に、窒素において２−メトキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、ピペリジルまたは１−メチルピペリジルで置換されていてもよく、さらに該カルバモイルメチルはさらに、任意に窒素においてメチルで置換されていてもよい。
Ｒ２は、ピペリジル、ピペラジニル、および、テトラヒドロピラニルから選択される複素環であり、該環は、それ自身、任意にメチルまたはアセチルで置換されていてもよく、さらに該環は任意に、オキソ置換基を担っていてもよく；または、
Ｒ２は、２−オキソエチルであり、ここで該２−オキソエチルは、任意にピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノおよび１，４−ジアゼパニルから選択される複素環で置換されていてもよく（好ましくは第２位で）、ここで該環は、それ自身、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノで任意に置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、カルバモイルメチルであり、ここで該カルバモイルメチルは任意に、窒素において２−メトキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、ピペリジルまたは１−メチルピペリジルで置換されていてもよく、さらに該カルバモイルメチルはさらに、任意に窒素においてメチルで置換されていてもよい。
（２１）Ｒ２は、メチル、メトキシ、シアノ、および、シクロプロピルから選択され；または、
Ｒ２は、ピペリジル、ピペラジニル、および、テトラヒドロピラニルから選択される複素環であり、該環は、それ自身、任意にメチルまたはアセチルで置換されていてもよく、さらに該環は任意に、オキソ置換基を担っていてもよく；または、
Ｒ２は、２−オキソエチルであり、ここで該２−オキソエチルは、任意にピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノおよび１，４−ジアゼパニルから選択される複素環で置換されていてもよく（好ましくは第２位で）、ここで該環は、それ自身、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノで任意に置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、カルバモイルメチルであり、ここで該カルバモイルメチルは任意に、窒素において２−メトキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、ピペリジルまたは１−メチルピペリジルで置換されていてもよく、さらに該カルバモイルメチルはさらに、任意に窒素においてメチルで置換されていてもよい。
Ｒ２は、ピペリジル、ピペラジニル、および、テトラヒドロピラニルから選択される複素環であり、該環は、それ自身、任意にメチルまたはアセチルで置換されていてもよく、さらに該環は任意に、オキソ置換基を担っていてもよく；または、
Ｒ２は、２−オキソエチルであり、ここで該２−オキソエチルは、任意にピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノおよび１，４−ジアゼパニルから選択される複素環で置換されていてもよく（好ましくは第２位で）、ここで該環は、それ自身、メチル、メチルアミノまたはジメチルアミノで任意に置換されていてもよく；または、
Ｒ２は、カルバモイルメチルであり、ここで該カルバモイルメチルは任意に、窒素において２−メトキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、ピペリジルまたは１−メチルピペリジルで置換されていてもよく、さらに該カルバモイルメチルはさらに、任意に窒素においてメチルで置換されていてもよい。
（２２）Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピペリド−４−イル、１−メチルピペリド−４−イル、１−アセチルピペリド−４−イル、ピペリド−３−イル、６−オキソピペリジン−３−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−ジメチルアミノピペリド−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル、２−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル、２−｛Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル、２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル、２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−オキソエチル、および、２−［メチル−（１−メチルピペリド−４−イル）アミノ］−２−オキソエチルから選択される。
（２３）Ｒ２は、メチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル、ピペリド−４−イル、１−メチルピペリド−４−イル、１−アセチルピペリド−４−イル、ピペリド−３−イル、６−オキソピペリジン−３−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−ジメチルアミノピペリド−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル、２−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル、２−｛Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル、２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル、２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−オキソエチル、および、２−［メチル−（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］−２−オキソエチルから選択される。
（２４）Ｒ２は、メチルである。
（２５）ｎは、１、２または３である。
（２６）ｎは、２または３である。
（２５）ｎは、１、２または３である。
（２６）ｎは、２または３である。
（２７）ｎは、１または２である。
（２８）ｎは、３である。
（２９）ｎは、２である。
（２８）ｎは、３である。
（２９）ｎは、２である。
（３０）ｎは、１である。
（３１）環Ｑは、ピラゾール、および、イミダゾールから選択される。
（３２）環Ｑは、以下から選択される：
（３１）環Ｑは、ピラゾール、および、イミダゾールから選択される。
（３２）環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
（３３）環Ｑは、以下から選択される：
（３３）環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
（３４）環Ｑは、以下から選択される：
（３４）環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
（３５）環Ｑは、以下に示す通りである：
（３５）環Ｑは、以下に示す通りである：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
（３６）環Ｑは、以下に示す通りである：
（３６）環Ｑは、以下に示す通りである：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
（３７）環Ｑは、以下に示す通りである：
（３７）環Ｑは、以下に示す通りである：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
（３８）環Ｑは、以下に示す通りである：
（３８）環Ｑは、以下に示す通りである：
式中、
は、環Ｑの式Ｉ中のＮＨ基への結合点を示す。
当然ながら、上記の（３１）〜（３８）に記載された環Ｑは任意に、ｎ個の上記で定義されたＲ２基で置換されていてもよく、例えばｎおよびＲ２は上記の（１０）〜（３０）のいずれかで定義された通りである。
当然ながら、上記の（３１）〜（３８）に記載された環Ｑは任意に、ｎ個の上記で定義されたＲ２基で置換されていてもよく、例えばｎおよびＲ２は上記の（１０）〜（３０）のいずれかで定義された通りである。
（３９）以下の式：
で示される式Ｉ中の基は、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピラゾール−４−イル、１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル、１−｛２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピラゾール−４−イル、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピラゾール−４−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イル、１−（１−アセチルピペリド−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−（ピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−（１−メチルピペリド−４−イル）ピラゾール−４−イル、１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］ピラゾール−４−イル、１−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］ピラゾール−４−イル、１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルメチル］ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ピラゾール−４−イル、１−（ピペリド−３−イル）ピラゾール−４−イル、１−［２−［メチル（１−メチルピペリド−４−イル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル、１−［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピラゾール−４−イル、１−［（３Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル、１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］ピラゾール−４−イル、および、１−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピラゾール−４−イルから選択される。
以下の式：
で示される式Ｉ中の基は、追加で、１，５−ジメチルピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチルピラゾール−４−イル、１−イソブチルピラゾール−４−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル、１−イソプロピルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−５−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾール−５−イル、１−ピペリジン−４−イルピラゾール−３−イル、４−シアノ−５−（４−メチルピペラジジン−１−イル）ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−エチルピラゾール−３−イル、１−メチル−３−メトキシピラゾール−５−イル、３−メチルピラゾール−４−イル、１−メチル−３−メトキシピラゾール−４−イル、１−メチル−３−シアノピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（メチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（ジメチルアミノカルボニル）ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−３−メチルピラゾール−４−イル、および、１−イソプロピル−３−メチルピラゾール−４−イルから選択される。
（４０）以下の式：
で示される式Ｉ中の基は、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、または、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルである。
（４１）Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される。
（４１）Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される。
（４２）Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
（４３）Ｒ３は、ヒドロキシ、および、Ｃ１〜４アルコキシ（具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり、例えばメトキシである）から選択される。
（４３）Ｒ３は、ヒドロキシ、および、Ｃ１〜４アルコキシ（具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり、例えばメトキシである）から選択される。
（４４）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである。
（４５）Ｒ３は、メチルである。
（４６）Ｒ３は、水素である。
（４５）Ｒ３は、メチルである。
（４６）Ｒ３は、水素である。
（４７）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４は、水素である。
（４８）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシである。
（４９）Ｒ３は、メトキシである。
（４８）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシである。
（４９）Ｒ３は、メトキシである。
（５０）Ｒ３は、エトキシである。
（５１）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり、Ｒ４は、水素である。
（５２）Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ４は、水素である。
（５１）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり、Ｒ４は、水素である。
（５２）Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ４は、水素である。
（５３）Ｒ３は、エトキシであり、Ｒ４は、水素である。
（５４）Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ４は、メチルである。
（５５）Ｒ３は、ヒドロキシ、および、Ｃ１〜４アルコキシ（具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり、例えばメトキシである）から選択され、Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
（５４）Ｒ３は、メトキシであり、Ｒ４は、メチルである。
（５５）Ｒ３は、ヒドロキシ、および、Ｃ１〜４アルコキシ（具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルコキシであり、例えばメトキシである）から選択され、Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
（５６）Ｒ３およびＲ４はいずれも、水素である。
（５７）Ｒ３およびＲ４はいずれも、独立して Ｃ１〜４アルキルである。
（５８）Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、水素である。
（５７）Ｒ３およびＲ４はいずれも、独立して Ｃ１〜４アルキルである。
（５８）Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、水素である。
（５９）Ｒ４は、水素である。
（６０）Ｒ４は、メチルである。
（６１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成することにより、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示される形態になり：
（６０）Ｒ４は、メチルである。
（６１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成することにより、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示される形態になり：
式中：
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
ｆは、０または１であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−から選択され、ここでＲｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択され；
および、ここで、環Ａは任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよい（好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル）。
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
ｆは、０または１であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｘ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）２−から選択され、ここでＲｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択され；
および、ここで、環Ａは任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよい（好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル）。
当然ながら、ｆが０である場合、環Ａは、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示されるような５員環のヘテロシクリル環である：
（６２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成することにより、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する。
（６３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）と、Ｒ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成することにより、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、本明細書において定義されるように炭素において１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する。
（６４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）と、Ｒ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成することにより、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、本明細書において定義されるように炭素において１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する。
（６５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）と、Ｒ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成することにより、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下の式で示される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、本明細書において定義されるように炭素において１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する。
（６６）Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、スルファモイル、スルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、または、ヘテロシクリル−Ｘ８−であり、ここでＸ８は直接結合であり、および、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、および、ホモピペラジニルから選択され、および、ここで該ヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロパ−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択される基で置換されていてもよく；および、ここで、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される基で置換されていてもよい。
（６７）Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、スルファモイル、スルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または、ヘテロシクリル−Ｘ８−であり、ここでＸ８は直接結合であり、および、ここで該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、および、ホモピペラジニルから選択され、ここで該ヘテロシクリルは任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択される基で置換されていてもよく；および、ここで、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される基で置換されていてもよい。
（６８）Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｊ（ここでｊは、０、１または２である）、または、ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは任意に、窒素においてＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
（６９）Ｒ５は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、モルホリノ、または、ピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは任意に、窒素においてＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
（７０）Ｒ５は、水素、ハロ、または、ピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは任意に、窒素においてＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
（７１）Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、モルホリノ、４−メチルピペラジニル、または、４−イソプロピルピペラジニルである。
（７１）Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、モルホリノ、４−メチルピペラジニル、または、４−イソプロピルピペラジニルである。
（７２）Ｒ５は、水素、フルオロ、４−メチルピペラジニル、または、４−イソプロピルピペラジニルである。
（７３）Ｒ５は、水素またはフルオロである。
（７３）Ｒ５は、水素またはフルオロである。
（７４）Ｒ５は、水素である。
（７５）Ｒ５ａは、水素またはハロである。
（７６）Ｒ５ａは、水素またはフルオロである。
（７５）Ｒ５ａは、水素またはハロである。
（７６）Ｒ５ａは、水素またはフルオロである。
（７７）Ｒ５ａは、水素である。
（７８）Ｒ５ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および、Ｃ１〜４アルキルスルホニルから選択される。
（７８）Ｒ５ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および、Ｃ１〜４アルキルスルホニルから選択される。
（７９）Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、または、メチルスルホニルである。
（８０）Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。
（８０）Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、クロロまたはメチルである。
（８１）Ｒ５ｂは、水素またはフルオロである。
（８２）Ｒ５ｂは、水素である。
（８３）Ｒ５ｃは、水素、ハロまたはＣ１〜４アルコキシである。
（８２）Ｒ５ｂは、水素である。
（８３）Ｒ５ｃは、水素、ハロまたはＣ１〜４アルコキシである。
（８４）Ｒ５ｃは、水素、フルオロ、または、メトキシである。
（８５）Ｒ５ｃは、水素またはフルオロである（具体的には水素である）。
（８６）Ｒ５ｃは、水素、または、メトキシである。
（８５）Ｒ５ｃは、水素またはフルオロである（具体的には水素である）。
（８６）Ｒ５ｃは、水素、または、メトキシである。
（８７）Ｒ６は、水素である。
（８８）Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチルである。
（８９）Ｒ６は、水素、または、メチルである。
（８８）Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチルである。
（８９）Ｒ６は、水素、または、メチルである。
本発明の実施態様において、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ１は、フルオロ、および、クロロから選択され（具体的には、Ｒ１は、クロロであり、より具体的には、Ｒ１は、フルオロである）；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、上記で定義された通りであり、例えば上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである）；
Ｒ４は、水素、および、Ｃ１〜３アルキルから選択され（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である）；または、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ１は、フルオロ、および、クロロから選択され（具体的には、Ｒ１は、クロロであり、より具体的には、Ｒ１は、フルオロである）；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、上記で定義された通りであり、例えば上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである）；
Ｒ４は、水素、および、Ｃ１〜３アルキルから選択され（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である）；または、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃは上記で定義された通りであり；および、
Ｒ６は、水素である。
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃは上記で定義された通りであり；および、
Ｒ６は、水素である。
この実施態様において、ｎは、３であってもよい。
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ１は、シアノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、上記で定義された通りであり、例えば上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである）；
Ｒ４は、水素、および、Ｃ１〜３アルキルから選択され（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である）；または、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ１は、シアノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、上記で定義された通りであり、例えば上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである）；
Ｒ４は、水素、および、Ｃ１〜３アルキルから選択され（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である）；または、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書において定義された値のいずれかを有する。
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃは上記で定義された通りであり；および、
Ｒ６は、水素である。
この実施態様において、ｎは、３であってもよい。
Ｒ６は、水素である。
この実施態様において、ｎは、３であってもよい。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、上記で定義された通りであり、例えば上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである）；
Ｒ４は、水素、および、Ｃ１〜３アルキルから選択され（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である）；または、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、上記で定義された通りであり、例えば上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである）；
Ｒ４は、水素、および、Ｃ１〜３アルキルから選択され（例えば、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である）；または、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基（それが結合している炭素原子と共に）とＲ５ｃ基（それが結合している炭素原子と共に）とが、（フェニル環における第３位で）フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
上記式中、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４環員によって形成された複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃは上記で定義された通りであり；
Ｒ６は、水素である。
Ｒ６は、水素である。
この実施態様において、ｎは、３であってもよい。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、式Ｉａで示されるそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、式Ｉａで示されるそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
式中：
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、より具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、例えばメチルである）；および、
Ｒ６は、水素である。
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、より具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルであり、例えばメチルである）；および、
Ｒ６は、水素である。
具体的な実施態様において、式Ｉａで示される化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチルであり、Ｒ４は、水素である。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉａで示される化合物（上記で示した通り）、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
本発明のその他の実施態様において、式Ｉａで示される化合物（上記で示した通り）、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；Ｒ２は上記の（２０）で定義された通りであり、より具体的には上記の（２２）で定義された通りであり；ｎは、１、２または３であり；Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択され（具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、および、Ｃ１〜４アルコキシ、例えばメトキシから選択される）；Ｒ５は、水素、ハロまたはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは任意に、窒素においてＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５ａは、水素またはハロであり；Ｒ５ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および、Ｃ１〜４アルキルスルホニルから選択され；Ｒ５ｃは、水素、ハロ、または、Ｃ１〜４アルコキシであり；および、Ｒ６は、水素である。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉａで示される化合物（上記で示した通り）、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
環Ｑは、以下から選択される：
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；Ｒ２は、メチルであり；ｎは、２または３であり；Ｒ３は、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５は、水素またはフルオロであり；Ｒ５ａは、水素またはフルオロであり；Ｒ５ｂは、水素、フルオロ、クロロ、または、メチルから選択され（具体的には、水素またはフルオロ）；Ｒ５ｃは、水素またはメトキシであり；および、Ｒ６は、水素である。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉａで示される化合物（上記で示した通り）、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
以下の式：
以下の式：
で示される式Ｉａ中の基は、１，３−ジメチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、または、１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イルから選択され；Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；Ｒ３は、メチルまたはメトキシであり；Ｒ５は、水素またはフルオロであり；Ｒ５ａは、水素またはフルオロであり；Ｒ５ｂは、水素またはフルオロから選択され；Ｒ５ｃは、水素またはメトキシであり；および、Ｒ６は、水素である。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、式Ｉｂで示されるそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
式中：
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、Ｒ６は、水素である。
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、Ｒ６は、水素である。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、式Ｉｃで示されるそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
式中：
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、Ｒ６は、水素である。
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、Ｒ６は、水素である。
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物、または、式Ｉｄで示されるそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
式中：
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、Ｒ６は、水素である。
環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびｎは、本明細書において定義された値のいずれかを有する；
Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、Ｒ６は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ１に関する具体的な値は、ハロである（例えば、Ｒ１はクロロである。あるいはＲ１はフルオロである）。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ（具体的には、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ）で示される化合物において、Ｒ１に関する具体的な値は、シアノである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ（具体的には、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ）で示される化合物において、Ｒ１に関する具体的な値は、シアノである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ１に関する具体的な値は、トリフルオロメチルである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５に関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５に関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５に関する具体的な値は、フルオロである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５に関する具体的な値は、ピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５に関する具体的な値は、ピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ａに関する具体的な値は、水素またはフルオロである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ａに関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ａに関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｂに関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｂに関する具体的な値が、フルオロである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｂに関する具体的な値が、フルオロである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｃに関する具体的な値は、水素またはフルオロである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｃに関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｃに関する具体的な値は、水素である。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ５ｃに関する具体的な値が、メトキシである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ３に関する具体的な値は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである。具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであるか、または、エチルである（具体的には、Ｒ３は、メチルである）。具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、例えばメトキシである。
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、Ｒ３に関する具体的な値は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである。具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであるか、または、エチルである（具体的には、Ｒ３は、メチルである）。具体的には、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、例えばメトキシである。
さらなる実施態様において、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、ｎに関する具体的な値は、１または２であり、Ｒ２は上記で定義された値のいずれかを有する。例えばＲ２は上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
その他の実施態様において、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄで示される化合物において、ｎに関する具体的な値は、１であり、Ｒ２は上記で定義された値のいずれかを有する。例えばＲ２は上記の（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
その他の実施態様において、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃで示される化合物において、環Ｑは、以下に示す通りである：
式中、
は、環Ｑの式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ中のＮＨ基への結合点を示し、環Ｑは、本明細書において定義されるようにｎ個のＲ２基で任意に置換されていてもよく、例えばｎは２または３であり、Ｒ２は（２０）または（２２）のいずれか一種である。
その他の実施態様において、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃで示される化合物において、環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ中のＮＨ基への結合点を示し、環Ｑは、本明細書において定義されるようにｎ個のＲ２基で任意に置換されていてもよい。
従って、さらなる実施態様において、上記で定義されたような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される式Ｉの化合物、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
従って、さらなる実施態様において、上記で定義されたような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される式Ｉの化合物、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ中のＮＨ基への結合点を示し、環Ｑは、ｎ個のＲ２基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１は、クロロ、および、フルオロから選択され（具体的には、Ｒ１が、クロロである。より具体的には、Ｒ１は、フルオロである）；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ５は、水素またはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃ（存在する場合）は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、１、２または３であり；および、
Ｒ２は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
Ｒ１は、クロロ、および、フルオロから選択され（具体的には、Ｒ１が、クロロである。より具体的には、Ｒ１は、フルオロである）；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ５は、水素またはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃ（存在する場合）は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、１、２または３であり；および、
Ｒ２は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
具体的には、この実施態様において、以下の式：
で示される式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ中の基は上記の（３９）または（４０）で定義された通りである。
従って、さらなる実施態様において、上記で定義されたような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される式Ｉの化合物、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
従って、さらなる実施態様において、上記で定義されたような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される式Ｉの化合物、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ中のＮＨ基への結合点を示し；および、環Ｑは、本明細書において定義されるようにｎ個のＲ２基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１は、シアノであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ５は、水素またはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃ（存在する場合）は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、１、２または３であり；および、
Ｒ２は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
Ｒ１は、シアノであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ５は、水素またはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５およびＲ５ｃ（存在する場合）は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、１、２または３であり；および、
Ｒ２は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。
具体的には、この実施態様において、以下の式：
で示される式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ中の基は上記の（３９）または（４０）で定義された通りである。
従って、さらなる実施態様において、上記で定義されたような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される式Ｉの化合物、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
従って、さらなる実施態様において、上記で定義されたような式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される式Ｉの化合物、または、それらの医薬的に許容される塩が提供され、式中：
環Ｑは、以下から選択される：
式中、
は、環Ｑの式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ中のＮＨ基への結合点を示し；および、環Ｑは、本明細書において定義されるようにｎ個のＲ２基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチル、または、Ｃ−１−３アルコキシであり、例えばメトキシであり；
Ｒ５は、水素、フルオロまたはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ５ｂは、独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ５ｃ（存在する場合）は、水素、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、２または３であり；および、
Ｒ２は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。具体的には、この実施態様において、以下の式：
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、例えばメチル、または、Ｃ−１−３アルコキシであり、例えばメトキシであり；
Ｒ５は、水素、フルオロまたはピペラジニルであり、ここで該ピペラジニルは、任意にＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ５ｂは、独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ５ｃ（存在する場合）は、水素、フルオロまたはメトキシであり；
Ｒ６は、水素であり；
ｎは、２または３であり；および、
Ｒ２は、本明細書において定義された値のいずれかを有し、例えば（１０）〜（２４）のいずれか１つで定義された通りである。具体的には、この実施態様において、以下の式：
で示される式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、および、Ｉｄ中の基は上記の（３９）または（４０）で定義された通りである。
本発明のその他の実施態様において、以下から選択される式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−シアノ−２−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−６−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−［［７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−［［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−［２−（２−メトキシエチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−クロロ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
６−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［２−［［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−クロロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−［メチル−（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（２−メトキシエチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［［１−［２−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［（３Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
７−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン；および、
３−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル。
本発明のその他の実施態様において、以下から選択される式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される：
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−シアノ−２−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−６−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−［［７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−［［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−［２−（２−メトキシエチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−クロロ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１−メチルイミダゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
６−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［２−［［１−（１−アセチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−クロロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−［メチル−（１−メチル−４−ピペリジル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（２−メトキシエチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［［１−［２−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［（３Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル］アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［（１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
７−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン；および、
３−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル。
加えて、本発明はまた、以下のいずれか１つから選択される式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する：
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
６−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−４−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−クロロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−イソブチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ−メチル−２−［［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−エチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−イソブチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［［２−［［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−メチルスルファニル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリノ−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−４−メチルスルホニル−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド；
８−［［５−クロロ−２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル；
８−［［５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ，１−ジメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−［［２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（３−シアノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［５−クロロ−２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［［２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ，２−ジメトキシ−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−エトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；および、
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド。
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
６−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−エチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−４−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−クロロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［（１−イソブチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ−メチル−２−［［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−エチル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−エチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（５−シクロプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（２−エチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１−イソブチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［［２−［［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−メチルスルファニル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリノ−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−４−メチルスルホニル−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド；
８−［［５−クロロ−２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル；
８−［［５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｎ，１−ジメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−［［２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（３−シアノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［５−クロロ−２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［［２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ，２−ジメトキシ−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−エトキシ−ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；および、
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド。
合成
本発明の化合物は、よく知られている有機合成方法に類似した方法を用いた多数の方法で製造することができる。より具体的には、本発明の新規の化合物は、本明細書において説明される反応および技術を用いて製造することができる。以下で説明される合成方法の説明において、当然のことながら、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ法などの全ての提示された反応条件は、その反応に標準的な条件になるように選択される。有機合成の当業者であれば当然のことながら、分子の様々な部分に存在する官能性は、提示された試薬および反応に適合していなければならない。このような反応条件に適合していない置換基に対する制限は当業者にとっては明らかであると予想され、その場合は代わりの方法を用いなければならない。
本発明の化合物は、よく知られている有機合成方法に類似した方法を用いた多数の方法で製造することができる。より具体的には、本発明の新規の化合物は、本明細書において説明される反応および技術を用いて製造することができる。以下で説明される合成方法の説明において、当然のことながら、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ法などの全ての提示された反応条件は、その反応に標準的な条件になるように選択される。有機合成の当業者であれば当然のことながら、分子の様々な部分に存在する官能性は、提示された試薬および反応に適合していなければならない。このような反応条件に適合していない置換基に対する制限は当業者にとっては明らかであると予想され、その場合は代わりの方法を用いなければならない。
当然のことながら、以下の所定の方法中に、ある種の置換基が、それらの望ましくない反応を防ぐために保護を必要とする場合がある。熟練した化学者であれば、このような保護が必要な時期、どのようにしてこのような保護基を適切な位置に置いて、その後除去するかを理解しているものと思われる。
保護基の例については、その主題についての多数の一般的な教本のいずれかを参照すればよく、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（出版社：ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ））がある。保護基は、必要に応じて、問題の保護基の除去に関して文献で説明されているような、または、熟練した化学者によく知られたあらゆる便利な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の場所にある基の障害を最小限にして達成されるように選択される。
従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいてこのような基を保護することが望ましい場合がある。
アミノまたはアルキルアミノ基の場合の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は必然的に保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば適切な塩基での加水分解によって除去してもよく、このような塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。あるいはアシル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって、または、例えばホウ酸トリス（トリフルオロ酢酸塩）のようなルイス酸での処理によって除去してもよい。一級アミノ基の場合の適切な代りの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒドラジンでの処理によって除去してもよい。
ヒドロキシ基の場合の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基、または、アロイル基は、例えば適切な塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、このような塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアが挙げられる。あるいはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
カルボキシ基の場合の適切な保護基は、例えば、エステルを形成する基、例えばメチルまたはエチル基（これらは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去してもよい）、または、例えばｔ−ブチル基（これらは、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって除去してもよい）、または、例えばベンジル基（これらは例えば炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよい）である。
また保護基として、樹脂を使用することもできる。
上記保護基は、合成中のあらゆる都合のよい段階で、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて除去することができる。
上記保護基は、合成中のあらゆる都合のよい段階で、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて除去することができる。
式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグは、化学的に関連する化合物の製造に適用可能なことがわかっているあらゆる方法によって製造が可能である。このような方法は、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグを製造するのに用いられる場合、本発明のさらなる特徴として提供されるものであり、これらを以下の代表的な例によって説明する。必要な出発原料は有機化学の標準的手法により得ることができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）），Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈを参照）。このような出発原料の製造は、添付の非限定的な実施例で説明する。あるいは、必要な出発原料は、有機化学者の通常の技術の範囲内である説明された手法と類似した手法によって入手が可能である。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、本プロドラッグは、以下のように方法（ａ）〜（ｄ）によって製造することができる（ここで可変値は、特に他の指定がない限り上記で定義された通りである）：
方法（ａ）
適切な塩基の存在下で、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とをパラジウム触媒でカップリングすること：
方法（ａ）
適切な塩基の存在下で、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とをパラジウム触媒でカップリングすること：
［ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護され、
Ｌｇ１は適切な置換可能な基である］：
Ｌｇ１は適切な置換可能な基である］：
［ここで環Ｑ、Ｒ２およびｎは上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護される］；または、
方法（ｂ）
適切な塩基の存在下で、式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物とをパラジウム触媒によりカップリングすること：
方法（ｂ）
適切な塩基の存在下で、式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物とをパラジウム触媒によりカップリングすること：
［ここで環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護され、
Ｌｇ２は適切な置換可能な基である］：
Ｌｇ２は適切な置換可能な基である］：
［ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護される］；または、
方法（ｂ’）
式ＩＶで示される化合物（上記で示した通り）と式Ｖで示される化合物（上記で示した通り）とを、酸性条件下でカップリングすること；または、
方法（ｃ）
式ＶＩで示される化合物またはそれらの反応性誘導体と式ＶＩＩで示されるアミンとをカップリングすること：
方法（ｂ’）
式ＩＶで示される化合物（上記で示した通り）と式Ｖで示される化合物（上記で示した通り）とを、酸性条件下でカップリングすること；または、
方法（ｃ）
式ＶＩで示される化合物またはそれらの反応性誘導体と式ＶＩＩで示されるアミンとをカップリングすること：
［ここで環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６およびｎは上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護される］：
［ここでＲ３およびＲ４は上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護される］；または、
方法（ｄ）
Ｒ２がＮ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−基または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−基によって環Ｑに連結している上記式Ｉで示される化合物を製造するために、式ＶＩＩＩで示される化合物、またはそれらの反応性誘導体：
方法（ｄ）
Ｒ２がＮ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−基または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−基によって環Ｑに連結している上記式Ｉで示される化合物を製造するために、式ＶＩＩＩで示される化合物、またはそれらの反応性誘導体：
［ここで環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義された通りであり、ただし必要に応じていずれかの官能基が保護される］
と、適切なアミンとをカップリングして、そのような式ＶＩＩＩで示される化合物とのカップリングによって上記で定義されたようなアミドに連結したＲ２置換基が得られるようにすること；
および、その後必要に応じて（あらゆる順番で）：
（ｉ）式Ｉで示される化合物を式Ｉで示されるその他の化合物に変換すること；
（ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；および、
（ｉｉｉ）式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩を形成すること。
と、適切なアミンとをカップリングして、そのような式ＶＩＩＩで示される化合物とのカップリングによって上記で定義されたようなアミドに連結したＲ２置換基が得られるようにすること；
および、その後必要に応じて（あらゆる順番で）：
（ｉ）式Ｉで示される化合物を式Ｉで示されるその他の化合物に変換すること；
（ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；および、
（ｉｉｉ）式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩を形成すること。
方法（ａ）に関する反応条件
便利な置換可能な基Ｌｇ１は、例えば、ハロ、アルカンスルホニルオキシ、または、アリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。Ｌｇ１は、基Ｒ１よりも不安定になるように選択される。例えばＲ１がフルオロ場合、適切なＬｇ１はクロロである。
便利な置換可能な基Ｌｇ１は、例えば、ハロ、アルカンスルホニルオキシ、または、アリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。Ｌｇ１は、基Ｒ１よりも不安定になるように選択される。例えばＲ１がフルオロ場合、適切なＬｇ１はクロロである。
上記反応は、塩基の存在下で行うことが有利である。適切な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または、炭酸カルシウムである。あるいはこのような塩基は、例えば、アルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシドであり、例えばナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。具体的な塩基は、炭酸セシウムである。
カップリング反応は、適切なパラジウム触媒の存在下で行われる。適切には、このような触媒は、インサイチュで、酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム源と適切なリガンドとを反応させることによって形成され、このようなリガンドとしては、具体的には、リンを含むリガンド、例えば９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）が挙げられる。
上記反応は、適切には、不活性溶媒、または、希釈剤、例えば双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えばトルエン；または、エーテル、例えばジオキサンの存在下で実行される。上記反応は、都合のよい形態としては高温で実行され、例えば例えば５０〜１８０℃（または溶媒の沸点）の範囲で、適切には約１５０℃で実行される。
式ＩＩで示される化合物は、有機化学における熟練者によく知られている方法を用いて製造してもよい。代表的な方法は、本明細書に記載される実施例で説明される。例えば式ＩＩで示される化合物は、以下の反応スキーム１に従って製造してもよい：
式中、Ｌｇ３は適切な置換可能な基であり、例えばヨードまたはクロロである。
上記反応は、上記の方法（ａ）で説明された条件と類似の条件下で、または、強塩基性の条件下（例えば、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム溶液を用いて、典型的には６０℃で）で行われる。このようにして選択された条件により、アニリンのアニオンの形成が可能になると予想される。
上記反応は、上記の方法（ａ）で説明された条件と類似の条件下で、または、強塩基性の条件下（例えば、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム溶液を用いて、典型的には６０℃で）で行われる。このようにして選択された条件により、アニリンのアニオンの形成が可能になると予想される。
式ＩＩＩで示される化合物は、市販されているか、文献で既に知られているか、または、当業界公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法（ｂ）に関する反応条件
Ｌｇ２は適切な置換可能な基であり、例えばヨードまたはクロロである。
方法（ｂ）に関する反応条件
Ｌｇ２は適切な置換可能な基であり、例えばヨードまたはクロロである。
上記反応は、上記の方法（ａ）で説明された条件と類似の条件下で行われる。
式ＩＶで示される化合物は、有機化学における熟練者によく知られている方法を用いて製造してもよい。代表的な方法は、本明細書に記載される実施例で説明される。例えば式ＩＶで示される化合物は、反応スキーム２に従って製造してもよい：
式ＩＶで示される化合物は、有機化学における熟練者によく知られている方法を用いて製造してもよい。代表的な方法は、本明細書に記載される実施例で説明される。例えば式ＩＶで示される化合物は、反応スキーム２に従って製造してもよい：
式中Ｌｇ１は上記で定義された通りであり、例えばフルオロまたはクロロである。
上記反応は、適切には高温で行われ、例えば約８０℃で行われる。
式ＩＶで示される化合物は、反応スキーム３に従って製造してもよい：
上記反応は、適切には高温で行われ、例えば約８０℃で行われる。
式ＩＶで示される化合物は、反応スキーム３に従って製造してもよい：
式Ｖで示される化合物は、市販されているか、または、それらは文献で既に知られているか、または、それらは、当業界公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法（ｂ’）に関する反応条件
酸性条件下での式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物とのカップリングは、例えば、シクロヘキサノールのような溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸を用いてもよい。このような反応は、適切には高温で行われ、例えば１６０℃で行われる。このタイプの反応の場合、Ｌｇ２は、典型的にはクロロであり、Ｒ１は、典型的にはシアノである。
方法（ｂ’）に関する反応条件
酸性条件下での式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物とのカップリングは、例えば、シクロヘキサノールのような溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸を用いてもよい。このような反応は、適切には高温で行われ、例えば１６０℃で行われる。このタイプの反応の場合、Ｌｇ２は、典型的にはクロロであり、Ｒ１は、典型的にはシアノである。
方法（ｃ）に関する反応条件
カップリング反応は、酸とアミンとのカップリングに関する標準的な方法を用いて行ってもよい。カップリング反応は、適切なカップリング試薬の存在下で行うことが便利である。適切なカップリング試薬として、当業界でよく知られている標準的なペプチドカップリング試薬を用いてもよく、このような試薬としては、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸塩（ＨＡＴＵ）、または、例えばカルボニルジイミダゾール、または、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）が挙げられ、ここでこのような反応は任意に、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、または、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−酸化物のような触媒の存在下で行ってもよいし、任意に、例えばトリ−アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、または、２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば２，６−ルチジン、または、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下で行ってもよい。
カップリング反応は、酸とアミンとのカップリングに関する標準的な方法を用いて行ってもよい。カップリング反応は、適切なカップリング試薬の存在下で行うことが便利である。適切なカップリング試薬として、当業界でよく知られている標準的なペプチドカップリング試薬を用いてもよく、このような試薬としては、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸塩（ＨＡＴＵ）、または、例えばカルボニルジイミダゾール、または、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）が挙げられ、ここでこのような反応は任意に、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、または、２−ヒドロキシ−ピリジン−Ｎ−酸化物のような触媒の存在下で行ってもよいし、任意に、例えばトリ−アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、または、２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば２，６−ルチジン、または、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下で行ってもよい。
上記反応は、適切な不活性溶媒の存在下で行うことが便利である。適切な溶媒としては、例えば、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシド；ジクロロメタン；ベンゼン、または、テトラヒドロフランが挙げられる。カップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲温度で行うことが便利であり、適切にはほぼ室温で行われる。
式ＶＩで示される酸の「反応性誘導体」は、式ＶＩＩで示されるアミンと反応してそれに対応するアミドを生じると予想されるカルボン酸誘導体である。適切な式ＶＩで示されるカルボン酸の反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシルであり、例えば酸と無機酸の塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成された塩化アシルであり；混合型の無水物、例えば酸と、クロロギ酸イソブチルのようなクロロホルメートとの反応によって形成された無水物；活性エステル、例えば、酸と、フェノール、例えばペンタフルオロフェノール、エステル、例えばペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸塩、または、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、または、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応によって形成されたエステル；または、アジ化アシル、例えば、酸と、アジ化ジフェニルホスホリルのようなアジ化物との反応によって形成されたアジ化物；シアン化アシル、例えば、酸とシアン化ジエチルホスホリルのようなシアニドとの反応によって形成されたシアニドが挙げられる。このようなカルボン酸の反応性誘導体とアミンとの反応は当業界公知であり、例えばこれらは、上述したような塩基の存在下で、例えば上述したような適切な溶媒中で反応させてもよい。このような反応性誘導体との反応は、上述のような温度で行われることが都合のよい場合もある。
式ＶＩで示される化合物は、有機化学における熟練者によく知られている方法を用いて製造してもよい。代表的な方法は、本明細書に記載される実施例で説明される。
式ＶＩＩで示される化合物は、市販されているか、文献において既に知られているか、または、これらは当業界公知の標準的な方法によって製造することができる。
式ＶＩＩで示される化合物は、市販されているか、文献において既に知られているか、または、これらは当業界公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法（ｄ）に関する反応条件
カップリング反応は、上記の方法（ｃ）で説明した条件と類似した条件を用いて行ってもよい。方法（ｄ）は、式Ｉで示され、Ｒ２置換基がアミドでの連結（−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２）を介して環Ｑに連結している化合物の製造に適している。従って方法（ｃ）は、式Ｉで示され、Ｒ２が例えばカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ２−、および、ヘテロアリール−Ｘ３−であり、ここでＸ１、Ｘ２およびＸ３が−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（これらの基は、任意に本明細書において説明されているように置換されていてもよい）である化合物の製造に適している。当然のことながら、それに対応するアミンと式ＶＩＩＩで示される化合物とが反応して、望ましいアミドが生じる。例えばＲ２がヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−である場合、式ＶＩＩＩで示される化合物と、ヘテロシクリル−ＮＨ（Ｒ１４）という式で示されるアミンとが反応して、必要なアミドとＲ２との連結が形成される。
カップリング反応は、上記の方法（ｃ）で説明した条件と類似した条件を用いて行ってもよい。方法（ｄ）は、式Ｉで示され、Ｒ２置換基がアミドでの連結（−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２）を介して環Ｑに連結している化合物の製造に適している。従って方法（ｃ）は、式Ｉで示され、Ｒ２が例えばカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、カルボシクリル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ２−、および、ヘテロアリール−Ｘ３−であり、ここでＸ１、Ｘ２およびＸ３が−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−（これらの基は、任意に本明細書において説明されているように置換されていてもよい）である化合物の製造に適している。当然のことながら、それに対応するアミンと式ＶＩＩＩで示される化合物とが反応して、望ましいアミドが生じる。例えばＲ２がヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−である場合、式ＶＩＩＩで示される化合物と、ヘテロシクリル−ＮＨ（Ｒ１４）という式で示されるアミンとが反応して、必要なアミドとＲ２との連結が形成される。
類似した方法を用いて、式ＶＩＩＩで示されカルボキシ基がアミンで置換された化合物と適切なカルボン酸とを反応させることによって、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−連結で環Ｂに連結しているＲ２置換基が製造可能であると予想される。
式ＶＩＩＩで示される化合物は、有機化学における熟練者によく知られている方法を用いて製造してもよい。代表的な方法は、実施例で説明される。
式Ｉで示される化合物はまた、その他の式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ中の置換基を修飾したり、または、それらに置換基を導入することにより得てもよい。適切な化学転換は、有機化学分野でよく知られている。
式Ｉで示される化合物はまた、その他の式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ中の置換基を修飾したり、または、それらに置換基を導入することにより得てもよい。適切な化学転換は、有機化学分野でよく知られている。
当然のことながら、本発明の化合物中の様々な環の置換基のうちある種のものは、上述の方法の前またはその直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、従来の官能基の修飾によって生成してもよく、このような方法は、そのようなものとして本発明の形態に含まれる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は、化学技術においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で、例えばハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例としては、例えばニッケル触媒との接触水素化による、または、加熱しながら塩酸の存在下での鉄と処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩、例えば酸または塩基付加塩が必要な場合、これは、例えば従来の手法を用いて式Ｉで示される化合物と適切な酸または塩基とを反応させることによって得てもよい。医薬的に許容される塩の製造方法は当業界公知である。例えば、式Ｉで示される化合物と酸または塩基との反応の後、式Ｉで示される化合物を含む溶液を過飽和させることによって溶液から必要な塩を沈殿させてもよい。過飽和はよく知られた技術を用いて達成してもよく、例えば溶液を冷却すること、蒸発によって溶媒を除去すること、または、適切な抗溶媒を添加して塩を沈殿させることによって達成してもよい。
製造中における式Ｉで示される化合物の単離を容易にするために、本化合物は、医薬的に許容される塩ではない塩の形態で製造してもよい。その後に、得られた塩を従来技術によって修飾して、医薬的に許容される本化合物の塩を得てもよい。このような塩の修飾技術はよく知られており、例えばイオン交換技術、または、上述のような医薬的に許容される対イオンの存在下での溶液からの本化合物の再沈殿などの技術があり、例えば適切な医薬的に許容される酸の存在下で再沈殿させることによって要求される式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩を得ることができる。
式Ｉで示される化合物の立体異性体は従来技術を用いて分離してもよく、このような技術としては、例えばクロマトグラフィー、または、分別結晶法が挙げられる。エナンチオマーは、ラセミ化合物の分離によって単離してもよく、例えば分別結晶法、変換またはＨＰＬＣによって単離してもよい。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理特性に基づく分離によって単離してもよく、例えば、分別結晶法、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離してもよい。あるいは、特定の立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさないと予想される条件下で、キラル体の出発原料からのキラル合成によって製造してもよいし、または、キラル試薬を用いた誘導体化によって製造してもよい。特定の立体異性体を単離する場合、実質的にその他の立体異性体を含まない状態で単離されることが適切であり、例えば、その他の立体異性体は、２０重量％未満、具体的には１０重量％未満、より具体的には５重量％未満しか含まれない。
上記および下記の合成の章において、「不活性溶媒」という表現は、出発原料、試薬、中間体または生成物と、望ましい生成物の生産に悪影響を与えるような反応を起こさない溶媒を意味する。
当業者であれば当然のことながら、上記以外の方法で、ある種の場合によってはより便利な方式で本発明の化合物を得るために、本明細書の上記で述べられたそれぞれの処理工程を異なる順番で行ってもよく、および／または、それぞれの反応を経路全体のうち異なる段階で行ってもよい（すなわち、上記した特定の反応に関連する中間体とは異なる中間体に対して化学転換を行ってもよい）。
上記で説明した式Ｉで示される化合物の製造方法で用いられる所定の中間体は、本発明のさらなる形態を形成する。
生物活性
本発明の化合物のＦＡＫ阻害剤としての作用を測定するために以下の分析を用いることができる。
生物活性
本発明の化合物のＦＡＫ阻害剤としての作用を測定するために以下の分析を用いることができる。
（ａ）インビトロでの酵素分析
分析原理
選択された化合物のＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの酵素活性を阻害する作用のレベルを決定するために、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）による比色法の評価項目を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡ分析を使用する。合成チロシンを含むペプチドでプラスチック表面をコーティングし、阻害剤の存在下でのこれらのチロシン残基のキナーゼ酵素によるリン酸化レベルを、リン酸化されたチロシン残基に特異的に結合する抗体を用いて測定する。基質に結合した抗体の量は、酵素の触媒作用のレベルに比例する。
分析原理
選択された化合物のＦＡＫタンパク質チロシンキナーゼの酵素活性を阻害する作用のレベルを決定するために、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）による比色法の評価項目を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡ分析を使用する。合成チロシンを含むペプチドでプラスチック表面をコーティングし、阻害剤の存在下でのこれらのチロシン残基のキナーゼ酵素によるリン酸化レベルを、リン酸化されたチロシン残基に特異的に結合する抗体を用いて測定する。基質に結合した抗体の量は、酵素の触媒作用のレベルに比例する。
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害剤を同定するための分析プロトコール
全ての化合物以外の試薬を添加を行うために、１００μｌの使い捨てチップヘッドを備えたプレートメイト・プラス（ＰｌａｔｅＭａｔｅ ＰｌｕｓＴＭ）３８４自動液体操作ユニットを用い、全ての洗浄工程のために、３８４個のヘッドを備えたテカン（Ｔｅｃａｎ）３８４ＰＷプレートウォッシャーを用いた。まず、マトリックス３８４ウェルポリスチレンプレート（カタログ番号：４３１１）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解させた合成ポリペプチド（ポリＧＡＴ（ｐｏｌｙＧＡＴ），シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号：Ｐ３８９９）の溶液（０．０３７５ｍｇ／ｍｌ）を４０μｌ／ウェルでコーティングした。プレートを４℃で一晩保存した。使用直前に、コーティング溶液を吸引して除き、各ウェルを２×１００μｌのＰＢＳ＋０．０５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０で洗浄した。続いて余剰のリン酸塩を除去するために、ウェルを、２×１００μｌの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。プレートを、化合物を添加する前に拭き取って乾燥させた。化合物を１２の適用ポイントの範囲にわたり試験し、ラボサイト・エコー５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて、化合物をｎｌ単位の量で分配し、ＤＭＳＯを再充填した。この分析における化合物の最終濃度は、開始時の化合物濃度に依存していた。１０ｍＭストック化合物の場合、最終的な分析適用量を半対数単位の工程で１００μＭから０．１ｎＭの範囲にし、最後の適用ポイントで化合物が０．０１ｎＭ含まれるようにした。各プレート中、１２０ｎｌのＤＭＳＯ（最大）、または、１２０ｎｌの１０ｍＭスタウロスポリン（ＬＣラボラトリーズ（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），ボストン，米国カタログ番号：Ｓ−９３００）（最小）を含むコントロールウェルを用いた。８０ｍＭのＭｇＣｌ２（シグマカタログ番号：Ｍ１０２８）；８０ｍＭのＭｎＣｌ２（シグマのカタログ番号：Ｍ１７８７）；初期の反応速度が最大速度（ＡＴＰに関するＫｍ）の半分で進行するように計算された濃度のＡＴＰ（シグマのカタログ番号：Ａ７６９９）を含む、補因子溶液１０μｌを添加する直前に、１０μｌの５％ｖ／ｖジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を各ウェルに添加した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）；０．２ｍＭのバナジン酸ナトリウム（シグマのカタログ番号：Ｓ６５０８）；０．２ｇ／ｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマのカタログ番号：Ａ７８８８）；０．２ｍＭのジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｒｅｉｔｏｌ）（シグマのカタログ番号：５５４５）；０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ１００（シグマのカタログ番号：Ｘ１００）；ＦＡＫ酵素（２μｌ／ｍｌ）を含む酵素溶液２０μｌを各ウェルに最後に添加して、分析のための操作を開始させた。ＦＡＫ酵素は、６Ｈｉｓタグを有するキナーゼドメインをコードするＤＮＡ配列を含むバキュロウイルス（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿７２２５６０）に感染させた昆虫培養物から生成した。
全ての化合物以外の試薬を添加を行うために、１００μｌの使い捨てチップヘッドを備えたプレートメイト・プラス（ＰｌａｔｅＭａｔｅ ＰｌｕｓＴＭ）３８４自動液体操作ユニットを用い、全ての洗浄工程のために、３８４個のヘッドを備えたテカン（Ｔｅｃａｎ）３８４ＰＷプレートウォッシャーを用いた。まず、マトリックス３８４ウェルポリスチレンプレート（カタログ番号：４３１１）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解させた合成ポリペプチド（ポリＧＡＴ（ｐｏｌｙＧＡＴ），シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号：Ｐ３８９９）の溶液（０．０３７５ｍｇ／ｍｌ）を４０μｌ／ウェルでコーティングした。プレートを４℃で一晩保存した。使用直前に、コーティング溶液を吸引して除き、各ウェルを２×１００μｌのＰＢＳ＋０．０５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０で洗浄した。続いて余剰のリン酸塩を除去するために、ウェルを、２×１００μｌの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。プレートを、化合物を添加する前に拭き取って乾燥させた。化合物を１２の適用ポイントの範囲にわたり試験し、ラボサイト・エコー５５０（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて、化合物をｎｌ単位の量で分配し、ＤＭＳＯを再充填した。この分析における化合物の最終濃度は、開始時の化合物濃度に依存していた。１０ｍＭストック化合物の場合、最終的な分析適用量を半対数単位の工程で１００μＭから０．１ｎＭの範囲にし、最後の適用ポイントで化合物が０．０１ｎＭ含まれるようにした。各プレート中、１２０ｎｌのＤＭＳＯ（最大）、または、１２０ｎｌの１０ｍＭスタウロスポリン（ＬＣラボラトリーズ（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），ボストン，米国カタログ番号：Ｓ−９３００）（最小）を含むコントロールウェルを用いた。８０ｍＭのＭｇＣｌ２（シグマカタログ番号：Ｍ１０２８）；８０ｍＭのＭｎＣｌ２（シグマのカタログ番号：Ｍ１７８７）；初期の反応速度が最大速度（ＡＴＰに関するＫｍ）の半分で進行するように計算された濃度のＡＴＰ（シグマのカタログ番号：Ａ７６９９）を含む、補因子溶液１０μｌを添加する直前に、１０μｌの５％ｖ／ｖジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を各ウェルに添加した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）；０．２ｍＭのバナジン酸ナトリウム（シグマのカタログ番号：Ｓ６５０８）；０．２ｇ／ｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマのカタログ番号：Ａ７８８８）；０．２ｍＭのジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｒｅｉｔｏｌ）（シグマのカタログ番号：５５４５）；０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ１００（シグマのカタログ番号：Ｘ１００）；ＦＡＫ酵素（２μｌ／ｍｌ）を含む酵素溶液２０μｌを各ウェルに最後に添加して、分析のための操作を開始させた。ＦＡＫ酵素は、６Ｈｉｓタグを有するキナーゼドメインをコードするＤＮＡ配列を含むバキュロウイルス（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿７２２５６０）に感染させた昆虫培養物から生成した。
プレートを室温で２５分間放置し、その後１０μｌの５００ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を添加して分析を止め、ウェルを即座に３×１００μｌのＰＢＳ＋０．０５％トゥイーン２０で洗浄した。直接結合したホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識した４Ｇ１０抗体（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）カタログ番号：１６−１０５；１６−１８４）を用いて、ＦＡＫによる基質のリン酸化を検出した。０．５％ＢＳＡおよび０．１μｌ／ｍｌの抗体を含むＰＢＳ＋０．０５％トゥイーン２０（４０μｌ）を各ウェルに添加し、そのまま室温で１時間放置し、抗体を結合させた。この時間が経過した後、ウェルを再度３×１００μｌのＰＢＳ＋０．０５％トゥイーン２０で洗浄した。ＨＲＰの基質としてＴＭＢ（シグマのカタログ番号：Ｔ２８８５）を用いた。シグマによって供給されたカプセル（カタログ番号：Ｐ４９２２）を用いて、製造元のガイドラインに従ってリン酸−クエン酸緩衝液を作製した。ＴＭＢをＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、最終濃度をリン酸−クエン酸緩衝液で０．０５ｍｇ／ｍｌまで下げた。４０μｌのＴＭＢ溶液を各分析ウェルに添加し、青色を発色させるためにそのまま３０分間放置した。色を固定するために２０μｌの２Ｍ硫酸を各ウェルに添加したところ、色が青色から黄色に変化した。波長４５０ｎＭの光学密度フィルターを用いたパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）・エンヴィジョン（ＥｎＶｉｓｉｏｎ）でプレートを読み取った。
読取装置からの生データのファイルをオリジン（ＯｒｉｇｉｎＴＭ）にインポートすることによって自動データ解析を行った。各プレートにおける平均最大および平均最低シグナルを用いて曲線の上部と底部を固定し、光学密度を化合物濃度に対してプロットした。次に曲線の形状からＩＣ５０を外挿した。
（ｂ）インビトロでの細胞分析
分析原理
この分析は、ｃＭｙｃ−タグを有する全長ヒトＦＡＫをコードするプラスミドでリポフェクトアミン２０００を用いて一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３を使用した。細胞を一晩トランスフェクションし、その後、化合物で１時間処理した。続いて細胞を溶解させ、これを次の分析相、すなわち固相サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ−Ｉｍｍｕｎｏ−Ｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）に用いた。この分析は、抗ｃＭｙｃ抗体で予めコーティングしたプレートを使用してｃＭｙｃタグを有するキナーゼを引き下し、続いて抗ｐＹ３９７ＦＡＫ抗体を検出した。抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰでさらにインキュベートし、続いてカンタブル（Ｑｕａｎｔａｂｌｕ）でインキュベートすると、蛍光生成物が形成され、これを光学的読取装置で測定することができる。この蛍光生成物の強度はもとの溶解産物に存在するＦＡＫ［ｐＹ３９７］の濃度に正比例する。
分析原理
この分析は、ｃＭｙｃ−タグを有する全長ヒトＦＡＫをコードするプラスミドでリポフェクトアミン２０００を用いて一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３を使用した。細胞を一晩トランスフェクションし、その後、化合物で１時間処理した。続いて細胞を溶解させ、これを次の分析相、すなわち固相サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ−Ｉｍｍｕｎｏ−Ｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）に用いた。この分析は、抗ｃＭｙｃ抗体で予めコーティングしたプレートを使用してｃＭｙｃタグを有するキナーゼを引き下し、続いて抗ｐＹ３９７ＦＡＫ抗体を検出した。抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰでさらにインキュベートし、続いてカンタブル（Ｑｕａｎｔａｂｌｕ）でインキュベートすると、蛍光生成物が形成され、これを光学的読取装置で測定することができる。この蛍光生成物の強度はもとの溶解産物に存在するＦＡＫ［ｐＹ３９７］の濃度に正比例する。
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害剤を同定するための分析プロトコール
全ての洗浄工程にテカンのパワー・ウォッシャーを用い、全ての化合物以外の試薬を添加を行うために、ウェルメイト（Ｗｅｌｌｍａｔｅ）またはマルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）のいずれかを用いた。
全ての洗浄工程にテカンのパワー・ウォッシャーを用い、全ての化合物以外の試薬を添加を行うために、ウェルメイト（Ｗｅｌｌｍａｔｅ）またはマルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）のいずれかを用いた。
１０％ＦＣＳ（シグマＦ７５２４）、それに加えてイーグルＭＥＭ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）２１０９０）中の１％Ｌ−グルタミン（ギブコ２５０３０）で、ＨＥＫ２９３細胞をルーチンで培養した。細胞をＴ１７５フラスコ１つあたり３〜４×１０６細胞の密度で植え付け、２〜３日培養した後に約８５％の密集度になった。分析の第１日目に、フラスコ中の細胞を１２ｍｌのＨＢＳＳ（ギブコ１４１７０）で１回洗い流し、その後フラスコ（イノベーティブ・セル・テクノロジーズ社（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）カタログ番号ＡＴ１０４）１つあたり２ｍｌのアキュターゼ（Ａｃｃｕｔａｓｅ）で細胞を持ち上げて、それらの培養支持体から細胞を取り外した。予め温めた平板培養用培地（イーグルＭＥＭ（ギブコ２１０９０）中の１％ＦＣＳ（シグマＦ７５２４）、それに加えて１％Ｌ−グルタミン（ギブコ２５０３０））を各フラスコに添加し（フラスコ１つあたり１３ｍｌ）、細胞をプールした。コールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターを用いて細胞を数え、平板培養用培地で３．６×１０５細胞／ｍｌに希釈した。トランスフェクションミックスを５：１（ｖ／ｖ）の比率で添加することによって（９６ウェルプレートの場合、１０ｍｌの細胞懸濁液＋２ｍｌトランスフェクションミックス）細胞を懸濁液中でトランスフェクションし、穏やかに渦巻き状にかき混ぜて混合した。トランスフェクションミックスは、２４μｌのリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号１１６６８０１９）を、プレート１つあたり８０９μｌのＯｐｔｉＭＥＭ（ギブコ３１９８５）と共に室温で５分間インキュベートすることによって製造された。一方、ＤＮＡミックスは、２０μｇのｐｃＤＮＡ３．２Ｆａｋ＿ｃｍｙｃプラスミド（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿７２２５６０）を、プレート１つあたり８１６μｌのＯｐｔｉＭＥＭ（ギブコ３１９８５）に添加することによって製造された。等量（ｖ／ｖ）のリポフェクトアミン２０００／ＯｐｔｉＭＥＭをＤＮＡ／ＯｐｔｉＭＥＭ溶液に添加してトランスフェクションミックスを形成し、これを室温で２０分間インキュベートした後に細胞に添加した。滅菌したヘッドを用いて、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングしたＢＤバイオコート（ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ）プレート（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）カタログ番号３５ ６４６１）に、細胞／トランスフェクション混合物を１００μｌ／ウェルで最終的な細胞濃度が３×１０５ 細胞／ｍｌになるように植え付けた。細胞がプレートに定着するように約２分間そのままにし、その後、インキュベーターに置いた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩、インキュベートした。
ＥＬＩＳＡプレートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中でｃ−ｍｙｃ９Ｅ１０マウスモノクローナル抗体（社内で生成した）を５μｇ／ｍｌの最終濃度に希釈することによって製造し、ウェルあたり５０μｌを、黒色のハイバインド（ｈｉｇｈ−ｂｉｎｄ）９６ウェルプレート（グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）６５５０７７）に添加した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートした。次の日、ＥＬＩＳＡプレートを、２×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄して、未結合の抗体を除去した。プレートに５０μｌ／ウェルのＰＢＳ−トゥイーン中の３％ＢＳＡ（シグマＡ８０２２）を添加することによってプレートを室温で１時間より長くブロックした。
６または８の適用ポイントの範囲にわたり化合物を細胞に与え、ラボサイト・エコー５００を用いて化合物をｎｌ単位の量で分配し、ＤＭＳＯを再充填した。最大濃度は３μＭであり、半対数工程で濃度を低くした。ＤＭＳＯまたは化合物を含むコントロールウェルを各プレート中でインキュベートした。細胞を投与した後、プレートをインキュベーターに１時間戻した。培地／化合物の溶液をウェルから吸い出し、７０μｌ／ウェルの溶解緩衝液（最終濃度２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ（社内で製造）、３ｍＭのＥＤＴＡ（社内で製造）、３ｍＭのＥＧＴＡ（シグマＥ４３７８）、５０ｍＭのＮａＦ（シグマＳ６５０８）、２ｍＭのオルトバナジウム酸塩（シグマＳ６５０８）、０．２７Ｍスクロース（シグマＳ０３８９）、１０ｍＭのベータ−グリセロリン酸塩（シグマＧ６２５１）、５ｍＭのピロリン酸ナトリウム（シグマＳ６４２２）、０．５％トリトンＸ−１００（シグマＸ１００）、プロテアーゼ阻害剤を全種類含むカクテルタブレット（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）番号１６９７４９８、または、番号１８３６１５３））を添加することによって細胞を溶解させた。プレートを室温で１０〜３０分間インキュベートした。５０μｌの細胞溶解産物を、プレートメイト・プラスを用いて予め洗浄したＥＬＩＳＡプレート（２×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーン）に移した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートした。
次の日、ＥＬＩＳＡプレートを２×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄した。ウェルあたり５０μｌの一次抗体溶液（ｐＹ３９７ＦＡＫ（バイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）４４−６２４Ｇ（ポリクローナル）、または、４４−６２５Ｇ（モノクローナル））、これらをＰＢＳ−０．０５％中の３％ＢＳＡ（シグマＡ８０２２）で１／２０００に希釈）を添加し、室温で１時間インキュベートした。未結合の抗体を、２×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄することによって除去した。ウェルあたり５０μｌの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＨＲＰ（セル・シグナリング（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）ＣＳ７０７４）、これを、ＰＢＳ−０．０５％中の３％ＢＳＡ（シグマＡ８０２２）中で１／５０００に希釈した）を添加し、室温で１時間インキュベートした。未結合の抗体を、２×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄することによって除去した。カンタブルの蛍光発生ペルオキシダーゼ基質キット（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）番号１５１６９）をＨＲＰの基質として用いた。
過酸化物溶液を基質溶液で１／１０に希釈した。ウェルあたり３５μｌ／ウェルの使用溶液を添加し、室温で９０分間インキュベートした。反応を、３５μｌの停止溶液（キットに提供されていたもの）の添加によって止めた。テカン・ウルトラ（Ｕｌｔｒａ）で３４０ｎｍの励起フィルター、および、４６５ｎｍの発光 フィルターを用いて蛍光を読み取った。
インビトロでの細胞分析（ｂ）の改変法は以下の通りである：
分析原理
この分析は、ｃＭｙｃ−タグを有する全長ヒトＦＡＫをコードするプラスミドでリポフェクトアミン２０００を用いて一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３を使用する。５時間トランスフェクションされた凍結保存した細胞を一晩培養し、その後、化合物で１時間半〜２時間処理した。続いて細胞を溶解させ、次の分析相、すなわち固相サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ−Ｉｍｍｕｎｏ−Ｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）に用いる。この分析は、抗ｃＭｙｃ抗体で予めコーティングしたプレートを使用してｃＭｙｃタグを有するキナーゼを引き下し、続いて抗ｐＹ３９７ＦＡＫ抗体を検出した。抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰでさらにインキュベートし、続いてカンタブルでインキュベートすると、蛍光生成物が形成され、これを光学的読取装置で測定することができる。この蛍光生成物の強度はもとの溶解産物に存在するＦＡＫ［ｐＹ３９７］の濃度に正比例する。
分析原理
この分析は、ｃＭｙｃ−タグを有する全長ヒトＦＡＫをコードするプラスミドでリポフェクトアミン２０００を用いて一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３を使用する。５時間トランスフェクションされた凍結保存した細胞を一晩培養し、その後、化合物で１時間半〜２時間処理した。続いて細胞を溶解させ、次の分析相、すなわち固相サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ−Ｉｍｍｕｎｏ−Ｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）に用いる。この分析は、抗ｃＭｙｃ抗体で予めコーティングしたプレートを使用してｃＭｙｃタグを有するキナーゼを引き下し、続いて抗ｐＹ３９７ＦＡＫ抗体を検出した。抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰでさらにインキュベートし、続いてカンタブルでインキュベートすると、蛍光生成物が形成され、これを光学的読取装置で測定することができる。この蛍光生成物の強度はもとの溶解産物に存在するＦＡＫ［ｐＹ３９７］の濃度に正比例する。
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害剤を同定するための分析プロトコール
全ての洗浄工程にテカンのパワー・ウォッシャーを用い、全ての化合物以外の試薬を添加を行うために、ウェルメイトまたはマルチドロップのいずれかを用いた。
全ての洗浄工程にテカンのパワー・ウォッシャーを用い、全ての化合物以外の試薬を添加を行うために、ウェルメイトまたはマルチドロップのいずれかを用いた。
１０層のセルファクトリーで増殖させたＨＥＫ２９３細胞を、３’ｃＭｙｃタグを有する全長ＦＡＫ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿７２２５６０）をコードするプラスミドでリポフェクトアミン２０００（インビトロジェンカタログ番号１１６６８０１９）を用いて一時的にトランスフェクションした。トランスフェクションから５時間後、これらの細胞をそれらの培養支持体から取り外し、凍結保存した。各分析の際に、必要な数のバイアルを融解させ、１％ＦＣＳ（シグマＦ７５２４）およびＨＥＰＥＳ（ギブコ番号１５６３０））を含む細胞分析培地（ＤＭＥＭ（ギブコ番号４１９６６）に再懸濁し、沈降させて凍結保存用培地中のＤＭＳＯを除去した。これらの細胞を細胞分析培地に再懸濁し、細胞数を１．２５×１０５／ｍｌに調節した。ウェルメイトを用いて、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされたＢＤバイオコートプレート（ベクトン・ディッキンソン，カタログ番号３５６４６１）の３８４ウェルプレートに細胞を植え付け、これらをそのまま５％ＣＯ２のインキュベーター中で、３７℃で一晩定着させた。
ＥＬＩＳＡプレートを、ｃ−ｍｙｃ９Ｂ１１（セル・シグナリング番号ｃｓ２２７６）マウスモノクローナル抗体をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ／Ａ）で１μｇ／ｍｌの最終濃度に希釈することによって製造し、これを黒色のハイバインド３８４ウェルプレート（グライナー７８１０７７）にウェルあたり２０μｌ添加した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートした。次の日、ＥＬＩＳＡプレートを、３×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄して未結合の抗体を除去した。ＰＢＳ−トゥイーン中の４０μｌ／ウェルの３％ＢＳＡ（シグマＡ８０２２）を添加することによってプレートを室温で１時間より長くブロックした。
８つの適用ポイントの範囲にわたり化合物を細胞に与え、ラボサイト・エコー５００を用いて化合物をｎｌ単位の量で分配し、ＤＭＳＯを再充填した。最大濃度は３．１２５μＭであり、半対数工程で濃度を低くした。ＤＭＳＯまたは化合物を含むコントロールウェルを各プレート中でインキュベートした。細胞を投与した後、プレートをインキュベーターに１時間半〜２時間戻した。培地／化合物の溶液をウェルから吸い出し、４０μｌ／ウェルの溶解緩衝液（最終濃度２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ（社内で製造）、３ｍＭのＥＤＴＡ（社内で製造）、３ｍＭのＥＧＴＡ（シグマＥ４３７８）、５０ｍＭのＮａＦ（シグマＳ６５０８）、２ｍＭのオルトバナジウム酸塩（シグマＳ６５０８）、０．２７Ｍスクロース（シグマＳ０３８９）、１０ｍＭのベータ−グリセロリン酸塩（シグマＧ６２５１）、５ｍＭのピロリン酸ナトリウム（シグマＳ６４２２）、０．５％トリトンＸ−１００（シグマＸ１００）、プロテアーゼ阻害剤を全種類含むカクテルタブレット（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）番号１６９７４９８、または、番号１８３６１５３））を添加することによって細胞を溶解させた。プレートを室温で１０〜３０分間インキュベートした。１５μｌの細胞溶解産物を、プレートメイト・プラスを用いて予め洗浄した ＥＬＩＳＡプレート（３×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーン）に移した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートした。
次の日、ＥＬＩＳＡプレートを、３×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄した。ウェルあたり２０μｌの一次抗体溶液（ｐＹ３９７ＦＡＫ（バイオソース４４−６２４Ｇ（ポリクローナル））、これを、ＰＢＳ−トゥイーン中の３％ＢＳＡ（シグマＡ８０２２）で１／２０００に希釈した）を添加し、室温で１時間インキュベートした。未結合の抗体を、３×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄することによって除去した。ウェルあたり２０μｌの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＨＲＰ（セル・シグナリングＣＳ７０７４）、これを、ＰＢＳ−トゥイーン中の３％ＢＳＡ（シグマＡ８０２２）中で１／５０００に希釈した）を添加し、室温で１時間インキュベートした。未結合の抗体を、３×４００μｌのＰＢＳ−トゥイーンで洗浄することによって除去した。カンタブルの蛍光発生ペルオキシダーゼ基質キット（ピアース番号１５１６９）をＨＲＰの基質として用いた。
過酸化物溶液を基質溶液で１／１０に希釈した。ウェルあたり２０μｌ／ウェルの使用溶液を添加し、室温で９０分間インキュベートした。反応を、２０μｌの停止溶液（キットに提供されていたもの）の添加によって止めた。テカン・サフィア・エクサイテーション（ＳａｆｉｒｅＥｘｃｉｔａｔｉｏｎ）で３２５ｎｍの波長、および、４２５ｎｍの発光波長を用いて蛍光を読み取った。
式Ｉで示される化合物の薬理学的特性は、予想された構造変化に応じて様々であるが、式Ｉで示される化合物は、上記のスクリーンで活性を示すことがわかった。一般的に、式Ｉで示される化合物が有する活性は、上記の試験（ａ）および（ｂ）のうち１種またはそれより多くにおいて、以下の濃度または用量で示される可能性がある：
試験（ａ）：−２５μＭ未満のＩＣ５０（好ましい化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０を有する）；
試験（ｂ）：−試験（ｂ）で用いられる化合物の最大濃度は、３μＭであった。従って好ましい化合物は、３μＭ未満のＩＣ５０を有する。試験された化合物のうちいくつかは、ＩＣ５０を決定するためには３μＭより高い濃度が必要であったと予想される。このような化合物の場合、ＩＣ５０は決定されなかった。
試験（ａ）：−２５μＭ未満のＩＣ５０（好ましい化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０、より好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０を有する）；
試験（ｂ）：−試験（ｂ）で用いられる化合物の最大濃度は、３μＭであった。従って好ましい化合物は、３μＭ未満のＩＣ５０を有する。試験された化合物のうちいくつかは、ＩＣ５０を決定するためには３μＭより高い濃度が必要であったと予想される。このような化合物の場合、ＩＣ５０は決定されなかった。
一例として、実質的に上記でインビトロでの酵素分析試験（ａ）に関して説明したのと同様の分析で測定した際の以下の化合物の活性を観察した：
上記の表において特に他の指定がない限り（＊で表示）、分析において各化合物を少なくとも２回試験し（ｎ＞１）、記載されたＩＣ５０値は測定されたＩＣ５０値の幾何平均である。従って、当然のことながら上記で引用されたＩＣ５０値は絶対値ではなく、さらなる化合物のＩＣ５０値測定で異なる相乗平均のＩＣ５０値が得られる場合がある。
医薬組成物
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義したような、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義したような、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末または顆粒、シロップ、または、エリキシルとして）、外用での使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性または油性溶液、または、懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉、または、液体エアロゾルとして）、通気による投与（例えば、微粉として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹膜内または筋肉内投与のための滅菌水性または油性溶液として、または、直腸投与用の坐剤として）に適した形態であってもよい。
本発明の組成物は、従来の手法により、当業界公知の従来の医薬品賦形剤を用いて得てもよい。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれより多くの着色剤、甘味剤、香料、および／または、保存剤を含んでいてもよい。
感染治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、具体的にはヒトにおいて、感染の症状を軽減する、感染の進行を遅くする、または、感染の症状を示す患者において悪化の危険を減少させるのに十分な量である。
単一の投薬形態を製造するために１種またはそれより多くの賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療される宿主および具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えばヒトへの経口投与を目的とした調合物は、一般的に、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性成分（適切には０．５ｍｇ〜１ｇの活性成分、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性物質、より適切には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含むと予想され、ここでこのような活性成分は、適切で便利な量の賦形剤と共に配合され、このような量は、組成物総量の約５〜約９８重量パーセント範囲で様々であってよい。
式Ｉで示される化合物の治療または予防目的のための用量の規模は、当然ながら、周知の医療の原則に従って、動物または患者の状態の性質および重症度、年齢および性別、ならびに投与経路に応じて様々であると予想される。
治療または予防目的に本発明の化合物を使用する際、本発明の化合物は、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が摂取されるように投与されると予想され、必要があれば数回に分けた用量で供与してもよい。一般的に、非経口経路が用いられる場合、比較的低い用量が投与されると予想される。従って、例えば静脈内または腹膜内投与、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般的に用いられると予想される。同様に、吸入による投与の場合、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。また経口投与は、特に錠剤の形態を有することが適切な場合がある。典型的には、１回投与量は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含むと予想される、単位用量は、１日に１回、２回、３または４回で投与してもよく、または、必要があればそれより多い回数で投与してもよい。
本発明の化合物は、数あるなかでも、ＦＡＫの阻害に起因すると考えられる抗腫瘍特性を有すると予想されており、例えば本化合物は、増殖抑制性、および／または、アポトーシス促進性、および／または、抗浸潤性、および／または、細胞運動抑制性、および／または、抗血管新生活性を示す可能性がある。このような化合物は、例えばＦＡＫによって促進される腫瘍の治療において、具体的には抗癌剤として有用である可能性が高い。
従って本発明の化合物は、ＦＡＫが単独で、または部分的に介在する病気または医学的な状態の治療において有用であることが予想され、すなわち本化合物は、このような治療が必要な温血動物においてＦＡＫ阻害作用を生じさせるのに用いることができる。従って本発明の化合物は、ＦＡＫの阻害を特徴とする悪性細胞の治療方法を提供する。具体的には、本発明の化合物は、ＦＡＫ機能の阻害が単独で、または、部分的に介在する、増殖抑制性、および／または、アポトーシス促進性、および／または、抗浸潤性、および／または、細胞運動抑制性、および／または、抗血管新生活性作用を生じさせるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、例えば、これらの腫瘍細胞の増殖、浸潤、移動を促進させる血管新生、増殖およびシグナル伝達工程、具体的には血管新生に関与するＦＡＫの阻害に対して感受性を示す腫瘍の予防または治療において有用であることが予想される。従って本発明の化合物は、癌などの過剰増殖性の障害の治療において有用な可能性がある。良性または悪性腫瘍はあらゆる組織に影響を与える可能性があり、このような腫瘍としては、非固形腫瘍、例えば白血病、多発性骨髄腫、または、リンパ腫が挙げられ、さらに、固形腫瘍、例えば胆管癌、骨癌（ユーイング腫瘍を含む）、膀胱癌、脳／ＣＮＳの癌、乳癌、結腸癌直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞肺癌、および、小細胞肺癌を含む）、ニューロン系の癌（神経芽細胞腫を含む）、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、および、外陰癌、ならびにカポジ肉腫も挙げられる。本発明の化合物は、病因となる血管新生（異常な血管新生）、例えば、上述したような癌、および、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）のような、不適切な血管新生または病因となる血管新生が起こるその他の病気、加えて固形腫瘍が関与する癌の治療において有用であることが予想される。
本発明のその他の形態において、医薬品として使用するための、上記で定義したような式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
その他の実施態様において、本発明は、医薬品製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、医薬品製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、癌の治療または予防、例えば固形腫瘍が関与する癌使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、腫瘍性疾患、例えば乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性脳腫瘍の治療または予防に使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、異常な血管新生の治療または予防に使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、ＦＡＫの阻害に使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、ＦＡＫの阻害に使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍が関与する癌を治療または予防するための医薬品製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、癌、例えば固形腫瘍が関与する癌を治療または予防するための医薬品製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性脳腫瘍のような腫瘍性疾患を治療または予防するための医薬品製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、異常な血管新生を治療または予防するための医薬品製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、ＦＡＫの阻害に使用するための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための医薬品の製造における、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）においてＦＡＫ阻害作用を生じさせることに使用するための、本明細書において上記で定義されたような式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせることに使用するための、本明細書において上記で定義されたような式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態において、固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための、本明細書において上記で定義されたような式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態において、異常な血管新生の治療または予防に使用するための、本明細書において上記で定義されたような式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
その他の実施態様において、本発明は、ヒトまたは動物における異常な血管新生の阻害方法を提供し、本方法は、前記阻害が必要な前記ヒトまたは動物に、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
さらなる実施態様において、本発明は、ＦＡＫの阻害方法を提供し、本方法は、前記阻害が必要な動物またはヒトに、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
さらなる実施態様において、本発明は、ＦＡＫが部分的に介在するか、または、ＦＡＫが単独で介在する病気の予防または治療方法を提供し、本方法は、前記予防または治療が必要な動物またはヒトに、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
その他の実施態様において、本発明は、癌に罹ったヒトまたは動物の治療方法を提供し、本方法は、前記ヒトまたは動物に、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
さらなる実施態様において、本発明は、癌の予防または治療の方法を提供し、本方法は、このような予防または治療が必要なヒトまたは動物に、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
その他の実施態様において、本発明は、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性の脳腫瘍のような腫瘍性疾患に罹ったヒトまたは動物の予防または治療方法を提供し、本方法は、前記ヒトまたは動物に、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
その他の実施態様において、本発明は、異常な血管新生の予防または治療方法を提供し、本方法は、前記ヒトまたは動物に、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。
組み合わせ療法
上記で定義された抗癌治療は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、以下の種類の抗癌剤のうち１種またはそれより多くを含んでいてもよい：−
（ｉ）その他の増殖抑制剤／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、例えば臨床腫瘍学で用いられているようなものが挙げられ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、および、ニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン、および、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、および、ビノレルビン、および、タキソイド様タキソール、および、タキソテール、および、ポロキナーゼ阻害剤）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン）が挙げられる；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、および、エキセメスタン）、および、５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドが挙げられる；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤様の４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）、および、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、および、メタロプロテイナーゼ阻害剤様のマリマスタット、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼに対する抗体］が挙げられる；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［セツキシマブ、Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，第５４巻，１１〜２９頁によって開示されたあらゆる増殖因子または増殖因子受容体抗体）；このような阻害剤としてはさらに、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ、および／または、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｒ１１５７７７）、および、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼが介在する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、および、ＡＸ３９４５９）、および、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２、および／または、ＣＤＫ４阻害剤が挙げられる；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害する抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ））、および、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、および、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４で開示されたものような化合物、および、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、および、アンギオスタチン）］が挙げられる；
（ｖｉ）血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンＡ４、および、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、
ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、および、ＷＯ０２／０８２１３で開示された化合物が挙げられる；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ）（ＺＤ４０５４）、または、アトラセンタンが挙げられる；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とするアンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）遺伝子治療アプローチ、例えば異常なｐ５３、または、異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療が挙げられる；および、
（ｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボにおけるアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞のアネルギーを減少させるアプローチ、例えばサイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなのようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチが挙げられる。
上記で定義された抗癌治療は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、以下の種類の抗癌剤のうち１種またはそれより多くを含んでいてもよい：−
（ｉ）その他の増殖抑制剤／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、例えば臨床腫瘍学で用いられているようなものが挙げられ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、および、ニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン、および、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、および、ビノレルビン、および、タキソイド様タキソール、および、タキソテール、および、ポロキナーゼ阻害剤）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン）が挙げられる；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、および、エキセメスタン）、および、５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドが挙げられる；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤様の４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）、および、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、および、メタロプロテイナーゼ阻害剤様のマリマスタット、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、または、ヘパラナーゼに対する抗体］が挙げられる；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［セツキシマブ、Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，第５４巻，１１〜２９頁によって開示されたあらゆる増殖因子または増殖因子受容体抗体）；このような阻害剤としてはさらに、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ、および／または、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｒ１１５７７７）、および、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼが介在する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、および、ＡＸ３９４５９）、および、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２、および／または、ＣＤＫ４阻害剤が挙げられる；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害する抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ））、および、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、および、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４で開示されたものような化合物、および、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、および、アンギオスタチン）］が挙げられる；
（ｖｉ）血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンＡ４、および、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、
ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、および、ＷＯ０２／０８２１３で開示された化合物が挙げられる；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ）（ＺＤ４０５４）、または、アトラセンタンが挙げられる；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とするアンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）遺伝子治療アプローチ、例えば異常なｐ５３、または、異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療が挙げられる；および、
（ｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボにおけるアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞のアネルギーを減少させるアプローチ、例えばサイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなのようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチが挙げられる。
このような組み合わせ治療は、治療の個々の構成要素を同時に、連続的に、または、別々に投与することによって達成してもよい。このような組み合わせ製品は、本明細書において上述された用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内のその他の製薬的に活性な物質とを用いる。
この本発明の形態によれば、癌（例えば固形腫瘍が関与する癌）の治療に使用するのに適した組み合わせが提供され、本組み合わせは、上記で定義された式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩と、上記の（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙された抗癌剤のいずれか１種とを含む。
本発明のさらなる形態において、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
本明細書において、用語「組み合わせ」が用いられる場合、当然のことながら、これは、同時の、別々の、または、連続的な投与を意味する。本発明の一形態において、「組み合わせ」は、同時投与を意味する。本発明のその他の形態において、「組み合わせ」は、別々の投与を意味する。本発明のさらなる形態において、「組み合わせ」は、連続的な投与を意味する。投与が連続的であるか、または、別々である場合、第二の構成要素の投与を遅延させることは、例えば本組み合わせの有益なの作用を失わせるようなことは起こらないと予想される。
本発明のさらなる形態によれば、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）においてＦＡＫ阻害作用を生じさせることに使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、腫瘍性疾患、例えば乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性脳腫瘍の治療または予防に使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてＦＡＫ阻害作用を生じさせることに使用するための医薬品の製造における、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）における固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための医薬品の製造における、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）における腫瘍性疾患、例えば乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性脳腫瘍の治療または予防に使用するための医薬品の製造における、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）における癌の治療に使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）においてＦＡＫ阻害作用を生じさせることに使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）において固形腫瘍の治療において抗血管形成剤として使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
本発明のその他の特徴によれば、温血動物（例えばヒト）における腫瘍性疾患、例えば乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性脳腫瘍の治療または予防に使用するための、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせた、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。
それゆえに、本発明のさらなる特徴において、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）における癌の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせて、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴において、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）においてＦＡＫ阻害作用を生じさせることが提供され、ここでこのような方法は、前記動物に、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせて、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴において、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）における病因となる血管新生の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせて、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴において、治療が必要な温血動物（例えばヒト）における、腫瘍性疾患、例えば乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、白血病およびリンパ腫、例えばＣＬＬおよびＣＭＬ、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性の脳腫瘍の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量を、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせて投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤と組み合わせて、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含むキットが提供される。
本発明のさらなる形態によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第一の１回投与量の、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の１回投与量の、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段。
ａ）第一の１回投与量の、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の１回投与量の、本明細書で上述された（ｉ）〜（ｉｘ）で列挙されたいずれか１種から選択される抗癌剤；および、
ｃ）前記第一および第二の剤形を包含させるための容器手段。
ここで、以下の実施例において本発明を説明するが、全般的に以下の通りとする：
（ｉ）特に他の指定がない限り、操作は例えば窒素またはアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で、周囲温度、すなわち１７〜２５℃で行った；
（ｉｉ）全般的に、一連の反応を行った後、続いて高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）を行った；示された反応時間は、必ずしも到達可能な最小時間というわけではない；
（ｉｉｉ）必要な場合には、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、従来の相分離技術を用いてワークアップ法を行い、真空中でのロータリーエバポレーション、または、ジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＨＴ−４／ＥＺ−２のいずれかによって蒸発を行った。
（ｉ）特に他の指定がない限り、操作は例えば窒素またはアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で、周囲温度、すなわち１７〜２５℃で行った；
（ｉｉ）全般的に、一連の反応を行った後、続いて高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）を行った；示された反応時間は、必ずしも到達可能な最小時間というわけではない；
（ｉｉｉ）必要な場合には、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、従来の相分離技術を用いてワークアップ法を行い、真空中でのロータリーエバポレーション、または、ジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＨＴ−４／ＥＺ−２のいずれかによって蒸発を行った。
（ｉｖ）収率が表示されている場合、これは必ずしも到達可能な最大値ではなく、必要に応じて、より大量の反応生成物が必要な場合には反応を繰り返した；
（ｖ）全般的に、式Ｉで示される最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／またはマススペクトル技術によって確認した；エレクトロスプレーマススペクトルのデータは、陽イオンおよび陰イオンデータの両方を得るためのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＭＤ、または、ウォーターズＺＱＬＣ／マススペクトロメーターを用いて得たが、一般的には親の構造に関するイオンのみを報告した；特に他の指定がない限り、プロトンＮＭＲ化学シフト値は、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ３００、ブルカーＡＶ４００、ブルカー３３ＤＲＸ４００、または、ＱＮＰプローブを備えたブルカーＤＰＸ４００を用いて、３００または４００ＭＨｚでデルタスケールで測定された。以下の略語を用いた：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広範；
（ｖｉ）特に他の指定がない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含む化合物は分析されなかった；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製されたわけではないが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、および／または、ＮＭＲ解析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）特に他の指定がない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）、および、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、メルク（Ｍｅｒｃｋ）キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（商品番号９３８５）で行った；
（ｉｘ）以下の分析ＨＰＬＣ法を用いた；一般的に、逆相シリカは、流速約１ｍｌ／分で使用し、検出は、エレクトロスプレーマススペクトロメトリー、および、波長２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度によってなされた；
（ｘ）所定の化合物が酸付加塩（例えば一塩酸塩または二塩酸塩）として得られた場合、その塩の化学量論は化合物中の塩基性の基の数と性質を基礎とし、一般的にはその塩の正確な化学量論は例えば元素分析データによって決定することはなかった；
（ｘｉ）化合物を、以下の方法によって精製した：ｉ）メルクのキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（商品番号９３８５）を用いたフラッシュシリカクロマトグラフィー；ｉｉ）アイソリュート（ｉｓｏｌｕｔｅ）ＳＰＥフラッシュＳＣＸ−２カラム（インターナショナル・ソルベント・テクノロジー社（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ），ミッドグラモーガン，英国）を用いた強陽イオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィー、または、ｉｉｉ）ウォーターズのフラクションリンクスＸブリッジ（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＸＢｒｉｄｇｅ）Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を用いて、極性が徐々に減少する水（１〜５％アンモニアを含む）とＭｅＣＮとの混合物で溶出させ、紫外線またはＭＳ検出のいずれかを用いた逆相ＨＰＬＣ；
（ｘｉｉ）特に述べられた場合、反応は、以下のマイクロ波反応器のいずれか１つでわれた：バイオタージ・イニシエーター（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、パーソナル・ケミストリー・エムリス・オプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）、パーソナル・ケミストリー・スミスクリエーター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ）、または、ＣＥＭエクスプローラー（ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）；
（ｘｉｉｉ）以下の略語を用いた：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｔＢｕＯＭｅ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
（ｖ）全般的に、式Ｉで示される最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／またはマススペクトル技術によって確認した；エレクトロスプレーマススペクトルのデータは、陽イオンおよび陰イオンデータの両方を得るためのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＭＤ、または、ウォーターズＺＱＬＣ／マススペクトロメーターを用いて得たが、一般的には親の構造に関するイオンのみを報告した；特に他の指定がない限り、プロトンＮＭＲ化学シフト値は、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ３００、ブルカーＡＶ４００、ブルカー３３ＤＲＸ４００、または、ＱＮＰプローブを備えたブルカーＤＰＸ４００を用いて、３００または４００ＭＨｚでデルタスケールで測定された。以下の略語を用いた：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広範；
（ｖｉ）特に他の指定がない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含む化合物は分析されなかった；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製されたわけではないが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、および／または、ＮＭＲ解析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）特に他の指定がない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）、および、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、メルク（Ｍｅｒｃｋ）キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（商品番号９３８５）で行った；
（ｉｘ）以下の分析ＨＰＬＣ法を用いた；一般的に、逆相シリカは、流速約１ｍｌ／分で使用し、検出は、エレクトロスプレーマススペクトロメトリー、および、波長２５４ｎｍにおけるＵＶ吸光度によってなされた；
（ｘ）所定の化合物が酸付加塩（例えば一塩酸塩または二塩酸塩）として得られた場合、その塩の化学量論は化合物中の塩基性の基の数と性質を基礎とし、一般的にはその塩の正確な化学量論は例えば元素分析データによって決定することはなかった；
（ｘｉ）化合物を、以下の方法によって精製した：ｉ）メルクのキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（商品番号９３８５）を用いたフラッシュシリカクロマトグラフィー；ｉｉ）アイソリュート（ｉｓｏｌｕｔｅ）ＳＰＥフラッシュＳＣＸ−２カラム（インターナショナル・ソルベント・テクノロジー社（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ），ミッドグラモーガン，英国）を用いた強陽イオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィー、または、ｉｉｉ）ウォーターズのフラクションリンクスＸブリッジ（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＸＢｒｉｄｇｅ）Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を用いて、極性が徐々に減少する水（１〜５％アンモニアを含む）とＭｅＣＮとの混合物で溶出させ、紫外線またはＭＳ検出のいずれかを用いた逆相ＨＰＬＣ；
（ｘｉｉ）特に述べられた場合、反応は、以下のマイクロ波反応器のいずれか１つでわれた：バイオタージ・イニシエーター（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、パーソナル・ケミストリー・エムリス・オプティマイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）、パーソナル・ケミストリー・スミスクリエーター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ）、または、ＣＥＭエクスプローラー（ＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）；
（ｘｉｉｉ）以下の略語を用いた：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｔＢｕＯＭｅ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
実施例１．０１
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．５３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（１５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４８．４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２７３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で５分間パージし、続いて９０℃で２４時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例１．０１を得た（１２６ｍｇ，５０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.12 (3H, s), 2.84 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.21 (1H, ddd), 7.58 (2H, d), 7.79 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, d), 10.28 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 362.11。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.12 (3H, s), 2.84 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.21 (1H, ddd), 7.58 (2H, d), 7.79 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, d), 10.28 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 362.11。
出発原料として用いられる２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）水素化ナトリウム（２．３４５ｇ，５８．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．２０１ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、窒素雰囲気下で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（２．５３６ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した（発熱および発泡に注意すること）；続いてこの混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２００ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をろ過し、残留物を水、続いてＥｔＯＡｃで洗浄し、続いてそのまま乾燥させたところ、２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドが残留した（０．６８７ｇ，１６％収率）。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、固体が残留した。この固体を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化し、２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２．４７１ｇ，５９％収率）の２回目の回収を得た；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, t), 7.10 (1H, d), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.57 (2H, dd), 7.72 - 7.74 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.68 (1H, d), 10.63 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 286.98, および, 288.94。
ａ）水素化ナトリウム（２．３４５ｇ，５８．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．２０１ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、窒素雰囲気下で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（２．５３６ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した（発熱および発泡に注意すること）；続いてこの混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２００ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をろ過し、残留物を水、続いてＥｔＯＡｃで洗浄し、続いてそのまま乾燥させたところ、２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドが残留した（０．６８７ｇ，１６％収率）。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、固体が残留した。この固体を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化し、２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２．４７１ｇ，５９％収率）の２回目の回収を得た；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, t), 7.10 (1H, d), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.57 (2H, dd), 7.72 - 7.74 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.68 (1H, d), 10.63 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 286.98, および, 288.94。
以下の化合物を、実施例１．０１と同様の方法で製造した。
ａ出発原料として用いられる５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−アミンを以下のように製造した：
ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（４９．５５ｇ，０．５０ｍｏｌ）の混合物を１５分間加熱還流し、続いて氷槽中で冷却した。トリフェニルホスフィン（１５７．３８ｇ，０．６０ｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＡＤ（１１８．９５ｍＬ，０．６０ｍｏｌ）を５０分にわたり一滴ずつ添加し、−５〜２℃の温度を維持した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（２４．３０５ｍＬ，０．６０ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をそのままにして室温に温め、続いて一晩撹拌した。この混合物をろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を２ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で抽出し、水相を、水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ９に調節した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させたところ、オレンジ色の油が残留した。この油を、シリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨの混合物で溶出させて精製した。比較的極性が低い分画を合わせ、蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ混合物で溶出させて再度精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−アミンが残留した（３．９８２ｇ，６％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.34 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 5.13 (s, 2H)。
ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（４９．５５ｇ，０．５０ｍｏｌ）の混合物を１５分間加熱還流し、続いて氷槽中で冷却した。トリフェニルホスフィン（１５７．３８ｇ，０．６０ｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＡＤ（１１８．９５ｍＬ，０．６０ｍｏｌ）を５０分にわたり一滴ずつ添加し、−５〜２℃の温度を維持した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（２４．３０５ｍＬ，０．６０ｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をそのままにして室温に温め、続いて一晩撹拌した。この混合物をろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を２ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で抽出し、水相を、水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ９に調節した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させたところ、オレンジ色の油が残留した。この油を、シリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨの混合物で溶出させて精製した。比較的極性が低い分画を合わせ、蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ混合物で溶出させて再度精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−アミンが残留した（３．９８２ｇ，６％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.34 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 5.13 (s, 2H)。
実施例１.０３
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−シアノ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２１．９２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（７０．２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１２３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で５分間パージし、続いて９０℃で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液を用いて溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例１．０３を得た（３７ｍｇ，３０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.28 (1H, td), 7.41 (1H, d), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 392.49。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.28 (1H, td), 7.41 (1H, d), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 392.49。
出発原料として用いられる２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）水素化ナトリウム（０．８８８ｇ，２２．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．００ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で０℃に冷却した一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で２０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（０．９６０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから結晶化し、２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．６０２ｇ，３４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.15 (3H, s), 3.47 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 8.45 (1H, s), 9.33 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 317.28, および, 319.30。
ａ）水素化ナトリウム（０．８８８ｇ，２２．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．００ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で０℃に冷却した一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で２０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（０．９６０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから結晶化し、２−［（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．６０２ｇ，３４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.15 (3H, s), 3.47 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 8.45 (1H, s), 9.33 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 317.28, および, 319.30。
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドは、文献（Frye, S. V.; Johnson, M. C.; Valvano, N. L. Synthesis of 2-aminobenzophenones via rapid halogen-lithium exchange in the presence of a 2-amino-N-methoxy-N-methylbenzamide. JOC, 1991, 56(11), 3750-2）で説明されているようにして製造してもよい。
実施例１．０４
４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−６−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．７４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２２．２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−アミン（６２．１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１２５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で５分間パージし、続いて９０℃で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例１．０４を得た（１２．３０ｍｇ，１０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.96 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, t), 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.94 (1H, t), 7.42 (3H, dd), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.40 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 374.41。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.96 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, t), 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.94 (1H, t), 7.42 (3H, dd), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.40 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 374.41。
出発原料として用いられる６−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを以下のように製造した：
ａ）水素化ナトリウム（２．７８ｇ，６９．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３．０６ｇ，１７．３７ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で２０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（３．００ｇ，１７．３７ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（１００ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＳＣＸカラムにローディングし、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ混合物を用いて生成物を溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の５０〜７０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。必要な生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、６−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを得た（１．１４９ｇ，２１％収率）。このようにして混合した分画を合わせ、シリカクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて再度精製した。必要な生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、６−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルが残留した（１．２８７ｇ，２４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.98 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.58 (2H, t), 7.07 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.63 (1H, s), 12.00 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 313.34, および, 315.33。
ａ）水素化ナトリウム（２．７８ｇ，６９．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３．０６ｇ，１７．３７ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で２０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（３．００ｇ，１７．３７ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（１００ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＳＣＸカラムにローディングし、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ混合物を用いて生成物を溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の５０〜７０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。必要な生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、６−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを得た（１．１４９ｇ，２１％収率）。このようにして混合した分画を合わせ、シリカクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて再度精製した。必要な生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、６−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルが残留した（１．２８７ｇ，２４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.98 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.58 (2H, t), 7.07 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.63 (1H, s), 12.00 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 313.34, および, 315.33。
出発原料として用いられる８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンは、文献（Ｇｌｏｓｓｏｐ，Ｓ．Ｃ．Ａ ｍｉｃｒｏｗａｖｅ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ８−ａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−１−ｏｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，７，９８１−９８３）で説明されているようにして製造してもよいし、または、以下のように製造してもよい：
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（３００ｍＬ，１４５２．８０ｍｍｏｌ）、および、２−メチル−６−ニトロベンゾニトリル（７５ｇ，４６２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物をイソヘキサン（１５００ｍＬ）中で２時間力強く撹拌した。この混合物をろ過し、残留物をイソヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、続いて風乾させ、（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た（９６ｇ，９５％収率）；
1 H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3): δ 2.98 (6H, s), 5.52 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.60 - 7.70 (2H, m); マススペクトル:m/z (ESI+)(M+H)+ = 218.50。
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（３００ｍＬ，１４５２．８０ｍｍｏｌ）、および、２−メチル−６−ニトロベンゾニトリル（７５ｇ，４６２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物をイソヘキサン（１５００ｍＬ）中で２時間力強く撹拌した。この混合物をろ過し、残留物をイソヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、続いて風乾させ、（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−６−ニトロベンゾニトリルを得た（９６ｇ，９５％収率）；
1 H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3): δ 2.98 (6H, s), 5.52 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.60 - 7.70 (2H, m); マススペクトル:m/z (ESI+)(M+H)+ = 218.50。
ｂ）メチルアミン塩酸塩（１３１ｇ，１９３３．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８４０ｍＬ）および水（８４０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−６−ニトロベンゾニトリル（８４ｇ，３８６．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を５０℃で１７時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を水（１０００ｍＬ）に注入し、３０分撹拌し、続いてろ過した。この固体を風乾させ、（Ｅ）−２−（２−（メチルアミノ）ビニル）−６−ニトロベンゾニトリル（７１．１ｇ，９０％収率）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた；
1 H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO): δ 2.74 (3H, d), 5.41 (1H, d), 6.93 - 7.03 (1H, m), 7.50 - 7.70 (3H, m), 7.96 - 8.01 (1H, m)。
1 H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO): δ 2.74 (3H, d), 5.41 (1H, d), 6.93 - 7.03 (1H, m), 7.50 - 7.70 (3H, m), 7.96 - 8.01 (1H, m)。
ｃ）硫酸（２６．２ｍｌ、４９２．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０００ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−（メチルアミノ）ビニル）−６−ニトロベンゾニトリル（５０ｇ，２４６．０７ｍｍｏｌ）、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｇ，３６９．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一部ずつ添加し、−１０℃に冷却した。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、さらに２０分間撹拌した。この混合物を水（１０００ｍＬ）に注入し、２ＮのＮａＯＨ溶液で約ｐＨ１０になるまで塩基性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５０ｍＬ）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させ、２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（４５．５ｇ）を得て、これをそれ以上精製しないで次の段階に用いた。
ｄ）以下の工程を９個の別々のバッチで行った。２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イミン（５ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）、および、モンモリロナイトＫ１０クレイ（２．５ｇ）を、水（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で９０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。別々のバッチを合わせて、続いてこの混合物をろ過し、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（２３．００ｇ，５１％収率）；
1 H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO): δ 3.00 - 3.08 (5H, m), 3.60 (2H, t), 7.53 - 7.67 (3H, m); マススペクトル: m/z (ES+)(M+H)+ = 207.58。
1 H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO): δ 3.00 - 3.08 (5H, m), 3.60 (2H, t), 7.53 - 7.67 (3H, m); マススペクトル: m/z (ES+)(M+H)+ = 207.58。
ｅ）ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）中の２−メチル−８−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２３ｇ，１１１．５４ｍｍｏｌ）、および、５％炭素担持パラジウム（４．６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で、５ａＴＭおよび２５℃で１８時間撹拌した。この混合物をダイカライト（ＤｉｃａｌｉｔｅＴＭ）に通過させてろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た（１７．３３ｇ，８８％収率）；
1 H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO): δ 2.80 (2H, t), 2.96 (3H, s), 3.43 (2H, t), 6.26 - 6.32 (1H, m), 6.50 - 6.55 (1H, m), 6.84 (2H, s), 7.00 - 7.06 (1H, m); マススペクトル
m/z (ES+)(M+H)+ = 177.44。
1 H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO): δ 2.80 (2H, t), 2.96 (3H, s), 3.43 (2H, t), 6.26 - 6.32 (1H, m), 6.50 - 6.55 (1H, m), 6.84 (2H, s), 7.00 - 7.06 (1H, m); マススペクトル
m/z (ES+)(M+H)+ = 177.44。
以下の化合物を、実施例１．０４と同様の方法で製造した。
ａ出発原料として用いられる１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−アミンを以下のように製造した：
ａ）ＤＩＡＤ（８４ｍＬ，４２４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オール（３９．１ｇ，３３９．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１１ｇ，４２４．７６ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３２．０２ｇ，２８３．１８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に０℃で（注意：発熱性）一滴ずつ添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、そのまま室温に温め、続いて１６時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）とで分配した。有機相を分離し、続いて１ＭのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を４０％ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性にし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、１−メチル−４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジンを得た（２８．５ｇ，４８％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.94 - 2.07 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.85 - 2.87 (2H, m), 4.20 - 4.27 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.93 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 211.30。
ａ）ＤＩＡＤ（８４ｍＬ，４２４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オール（３９．１ｇ，３３９．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１１ｇ，４２４．７６ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３２．０２ｇ，２８３．１８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に０℃で（注意：発熱性）一滴ずつ添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、そのまま室温に温め、続いて１６時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）とで分配した。有機相を分離し、続いて１ＭのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を４０％ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性にし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、１−メチル−４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジンを得た（２８．５ｇ，４８％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.94 - 2.07 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.85 - 2.87 (2H, m), 4.20 - 4.27 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.93 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 211.30。
ｂ）ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中の１−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（２４．０５ｇ，１１４．４０ｍｍｏｌ）、および、５％炭素担持パラジウム（５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で（１ａＴＭ）、２５℃で１６時間撹拌した。
この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させたところ、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−アミンが残留した（１６．３９ｇ，７９％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.93 - 2.03 (3H, m), 2.10 - 2.16 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.79 (1H, br s), 2.94 - 2.97 (2H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 181.29。
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.93 - 2.03 (3H, m), 2.10 - 2.16 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.79 (1H, br s), 2.94 - 2.97 (2H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 181.29。
ｂあるいは実施例１．０８は、以下のように製造してもよい：
８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（５．３６ｇ，３０．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（５．８ｇ，２３．４２ｍｍｏｌ）、および、４−トルエンスルホン酸水和物（４．９０ｇ，２５．７６ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサノール（５６．９ｍｌ、５３８．５９ｍｍｏｌ）に懸濁した。この反応液を、２．５時間にわたり１６０℃に加熱した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、ｔＢｕＯＭｅ（２００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（１５ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１）中の０〜６％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、固体を得て（７．３ｇ）、ｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（７．５０ｇ，８３％）。
８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（５．３６ｇ，３０．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（５．８ｇ，２３．４２ｍｍｏｌ）、および、４−トルエンスルホン酸水和物（４．９０ｇ，２５．７６ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサノール（５６．９ｍｌ、５３８．５９ｍｍｏｌ）に懸濁した。この反応液を、２．５時間にわたり１６０℃に加熱した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、ｔＢｕＯＭｅ（２００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（１５ｇ）をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１）中の０〜６％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、固体を得て（７．３ｇ）、ｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（７．５０ｇ，８３％）。
４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリルを以下のように製造した：
フラスコ中に、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（９．６０ｇ，５５．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミド（８．５ｇ，５５．４９ｍｍｏｌ，実施例２．０２を参照）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３７４ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．９２６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２７．１ｇ，８３．２３ｍｍｏｌ）を量り入れた。ジオキサン（１１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで室温で５分間泡立てた。得られた懸濁液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、水（２７５ｍＬ）を添加し、続いて水酸化リチウム水和物を一部ずつ添加した（６．９９ｇ，１６６．４７ｍｍｏｌ）。この溶液をそのまま室温で３０分間撹拌したままにした。得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（６ｇ，４３．７％）を薄黄色の固体として得た。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 248。
フラスコ中に、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（９．６０ｇ，５５．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミド（８．５ｇ，５５．４９ｍｍｏｌ，実施例２．０２を参照）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３７４ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．９２６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２７．１ｇ，８３．２３ｍｍｏｌ）を量り入れた。ジオキサン（１１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで室温で５分間泡立てた。得られた懸濁液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、水（２７５ｍＬ）を添加し、続いて水酸化リチウム水和物を一部ずつ添加した（６．９９ｇ，１６６．４７ｍｍｏｌ）。この溶液をそのまま室温で３０分間撹拌したままにした。得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、４−クロロ−６−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（６ｇ，４３．７％）を薄黄色の固体として得た。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 248。
実施例１．０９
６−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−［［７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−［［７−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
６−クロロ−４−［［２−メチル−３−オキソ−７−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１６．３４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（５２．３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（９２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で５分間パージし、続いて９０℃で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例１．０９を得た（３１ｍｇ，２６％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.02 (6H, d), 2.09 (3H, s), 2.60 (4H, t), 2.68 - 2.73 (1H, m), 3.01 (4H, t), 3.06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.26 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 500.33。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.02 (6H, d), 2.09 (3H, s), 2.60 (4H, t), 2.68 - 2.73 (1H, m), 3.01 (4H, t), 3.06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.26 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 500.33。
出発原料として用いられる６−クロロ−４−［［２−メチル−３−オキソ−７−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを以下のように製造した：
ａ）水素化ナトリウム（０．５５７ｇ，１３．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１．００４ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）に、室温で、窒素雰囲気下で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（０．６０２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。この混合物をろ過し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２ＯおよびＭｅＯＨ中で粉砕し、この混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、６−クロロ−４−［［２−メチル−３−オキソ−７−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルが残留した（３１６ｍｇ，２１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.02 (6H, d), 2.60 (4H, t), 2.70 (1H, t), 3.02 - 3.08 (7H, m), 4.51 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 9.68 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 425.30。
ａ）水素化ナトリウム（０．５５７ｇ，１３．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１．００４ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）に、室温で、窒素雰囲気下で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌し、続いて４，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（０．６０２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。この混合物をろ過し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２ＯおよびＭｅＯＨ中で粉砕し、この混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、６−クロロ−４−［［２−メチル−３−オキソ−７−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルが残留した（３１６ｍｇ，２１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.02 (6H, d), 2.60 (4H, t), 2.70 (1H, t), 3.02 - 3.08 (7H, m), 4.51 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 9.68 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 425.30。
出発原料として用いられる７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンは、文献（Ｋａｗａｈａｒａ，Ｅ．；Ｍｉｙａｋｅ，Ｔ．；Ｒｏｅｓｅｌ，Ｊ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＦＡＫ ａｎｄ／ｏｒ ＡＬＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＷＯ２００６０２１４５７）で説明されているようにして製造してもよい。
実施例２．０１
２−［［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１，５−ジメチルピラゾール−３−アミン（５０．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、実施例２．０１が残留した（２８．４ｍｇ，２３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.18 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.55 (3H, s), 5.93 (1H, s), 7.08 - 7.11 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.64 (1H, q), 9.36 (1H, s), 10.25 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 405.07。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.18 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.55 (3H, s), 5.93 (1H, s), 7.08 - 7.11 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.64 (1H, q), 9.36 (1H, s), 10.25 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 405.07。
出発原料として用いられる２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）炭酸セシウム（３．４０ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６０４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３６２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．７８４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で８０℃で２４時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、続いて直接的にシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの混合物で溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドが残留した（１．１６８ｇ，６８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, d), 7.24 (2H, dd), 7.57 (2H, ddd), 7.74 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 8.71 (1H, d), 10.54 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 329.99, および, 331.95。
ａ）炭酸セシウム（３．４０ｇ，１０．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６０４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３６２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．７８４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で８０℃で２４時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、続いて直接的にシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃの混合物で溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させたところ、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドが残留した（１．１６８ｇ，６８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, d), 7.24 (2H, dd), 7.57 (2H, ddd), 7.74 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 8.71 (1H, d), 10.54 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 329.99, および, 331.95。
以下の化合物を、実施例２．０１と同様の方法で製造した。
ａあるいは実施例２．０２は、以下のように製造してもよい：
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．６０６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．６７ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶解させ、この混合物をアルゴンで５分間泡立てた。炭酸セシウム（６．８２ｇ，２０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をアルゴンでさらに５分間泡立てた。この反応液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、ゴム様の発泡体を得た。６０ｍＬのｔＢｕＯＭｅを添加し、得られた溶液を室温で１５分撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を薄いベージュ色の固体として得た（３．６０ｇ，８５％）。溶融開始温度は２０３℃であった。この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．６０６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．６７ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶解させ、この混合物をアルゴンで５分間泡立てた。炭酸セシウム（６．８２ｇ，２０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をアルゴンでさらに５分間泡立てた。この反応液を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、ＤＣＭで希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、ゴム様の発泡体を得た。６０ｍＬのｔＢｕＯＭｅを添加し、得られた溶液を室温で１５分撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を薄いベージュ色の固体として得た（３．６０ｇ，８５％）。溶融開始温度は２０３℃であった。この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
出発原料として用いられるＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを、以下のように作製した：
無水酢酸（２７．２ｍＬ，２４３．８９ｍｍｏｌ）を、２５℃で、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の１，３−ジメチル−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１２ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（７．９８ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に一滴ずつ添加した。この懸濁液を１時間撹拌し、溶けなかったものをろ過によって除去した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０％〜１０％ＭｅＯＨ溶液で溶出させて精製した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕した。得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミドを得た。ろ液を濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーでゲルでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、追加のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミドを得た。これら２つのバッチを合わせ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミド（６．４０ｇ，５１．４％）をオフホワイト色の固体として得た。
1 H NMRスペクトル: (500 MHz, DMSO) δ 1.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 154。
無水酢酸（２７．２ｍＬ，２４３．８９ｍｍｏｌ）を、２５℃で、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の１，３−ジメチル−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１２ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（７．９８ｇ，８１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に一滴ずつ添加した。この懸濁液を１時間撹拌し、溶けなかったものをろ過によって除去した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０％〜１０％ＭｅＯＨ溶液で溶出させて精製した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕した。得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミドを得た。ろ液を濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーでゲルでＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、追加のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミドを得た。これら２つのバッチを合わせ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミド（６．４０ｇ，５１．４％）をオフホワイト色の固体として得た。
1 H NMRスペクトル: (500 MHz, DMSO) δ 1.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 154。
水素化ナトリウム（１．７３２ｇ，４１．１３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させたＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アセトアミド（６．３ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた軽い懸濁液を室温で１５分撹拌し、続いて３５℃で１５分間撹拌し、続いて２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で２０分間撹拌し、続いて４５℃で３０分間撹拌し、明るい紫色の溶液を得た。得られた混合物をそのまま室温に冷却させ、水（３０ｍＬ）でクエンチし、水酸化リチウム水和物（２．４６６ｇ，５８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブライン、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。純粋な生成物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、石油エーテル中で超音波破砕し、続いてろ過によって回収し、石油エーテルで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．５ｇ，９．１６ｍｍｏｌ、４６．８％）を白色の固体として得た。
純粋でない分画を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーでＤＣＭ中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出させることによってさらに精製し、追加のＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを無色の油として得て（０．５９ｇ，１．５４４ｍｍｏｌ、７．８８％）、これをそのままにして凝固させた。
1 H NMRスペクトル:(500 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.22 (bs, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 383。
1 H NMRスペクトル:(500 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.22 (bs, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 383。
実施例３．０１
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシベンズアミド（０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（０．０５３ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０３７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、窒素でパージした。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０２９ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで、続いてＭｅＯＨ中の０．３５ＮＮＨ３の溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．０１を得た（６．０ｍｇ，５％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.69 - 3.71 (6H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.50 - 7.60 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.95 - 7.99 (2H, m), 9.43 (1H, s), 11.87 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 387.03, および, 389.02。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.69 - 3.71 (6H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.50 - 7.60 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.95 - 7.99 (2H, m), 9.43 (1H, s), 11.87 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 387.03, および, 389.02。
出発原料として用いられる２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）酢酸パラジウム（０．０７１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．１７６ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２７６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（５．１８ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８０ｍＬ）中の、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１．３２ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いて８５℃でさらに２４時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕したところ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシベンズアミドが残留した（０．８２３ｇ，３３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.66 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 8.27 (1H, s), 9.66 (1H, s), 11.88 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 311.93, および, 313.96, および, 315.92。
ａ）酢酸パラジウム（０．０７１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．１７６ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２７６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（５．１８ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８０ｍＬ）中の、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１．３２ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いて８５℃でさらに２４時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕したところ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシベンズアミドが残留した（０．８２３ｇ，３３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.66 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 8.27 (1H, s), 9.66 (1H, s), 11.88 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 311.93, および, 313.96, および, 315.92。
出発原料として用いられる２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンを以下のように製造した：
ａ）ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリジン（１０ｇ，６７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、イソヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（３３．８ｍＬ，６７．５７ｍｍｏｌ）、および、ＴＨＦ（６８．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．６３ｍＬ，６７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で１時間にわたり−７８℃に冷却した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１７．０ｍＬ）中のＩ２溶液（１７．４９ｇ，６８．９２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、続いて水（７５ｍＬ）でクエンチし、そのまま室温に温めた。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、固体を得て、これを真空中で乾燥させ、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンを得た（９．７２ｇ，５３％収率）。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで粉砕したところ、２回目の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンの回収物が残留した（５．７４ｇ，３１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (1H, s), 8.34 (1H, s)。
ａ）ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリジン（１０ｇ，６７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、イソヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（３３．８ｍＬ，６７．５７ｍｍｏｌ）、および、ＴＨＦ（６８．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．６３ｍＬ，６７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で１時間にわたり−７８℃に冷却した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１７．０ｍＬ）中のＩ２溶液（１７．４９ｇ，６８．９２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、続いて水（７５ｍＬ）でクエンチし、そのまま室温に温めた。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、固体を得て、これを真空中で乾燥させ、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンを得た（９．７２ｇ，５３％収率）。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで粉砕したところ、２回目の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジンの回収物が残留した（５．７４ｇ，３１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (1H, s), 8.34 (1H, s)。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（１．２５３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２．７９ｍｌ，１６．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（無水イサト酸）（１．６３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、続いて１７時間加熱還流した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させ、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを得た（１．４１０ｇ，８５％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.67 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.48 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 7.15 (1H, m), 7.31 (1H, dd), 11.36 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 167.41。
ａ）Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（１．２５３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２．７９ｍｌ，１６．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（無水イサト酸）（１．６３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、続いて１７時間加熱還流した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させ、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを得た（１．４１０ｇ，８５％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.67 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.48 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 7.15 (1H, m), 7.31 (1H, dd), 11.36 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 167.41。
以下の化合物を、実施例３．０１と同様の方法で製造した。
実施例３．０３
２−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［４−［［５−クロロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させた。ピロリジン（０．０８３ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ溶液（５７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ３水溶液を含む）の混合物で溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．０３を得た（１２ｍｇ，２１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (400 MHz, DMSO) δ 1.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.31 (2H, t), 3.46 (2H, t), 4.94 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.11 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.65 (1H, q), 8.70 (1H, s), 10.06 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 454.4, および, 456.3。
1 H NMRスペクトル: (400 MHz, DMSO) δ 1.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.31 (2H, t), 3.46 (2H, t), 4.94 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.11 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.65 (1H, q), 8.70 (1H, s), 10.06 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 454.4, および, 456.3。
出発原料として用いられる２−［４−［［５−クロロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を以下のように製造した：
ａ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７６ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（５４２ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７４．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再度窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）とで分離させた。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で（３０ｍＬ）洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ４に調節した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した（３×１５０ｍＬ）。合わせたろ液を蒸発させ、２−［４−［［５−クロロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（３００ｍｇ，７４％収率）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 4.41 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, q), 10.04 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 401.3, および, 403.3。
ａ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７６ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（５４２ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７４．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再度窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）とで分離させた。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で（３０ｍＬ）洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ４に調節した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した（３×１５０ｍＬ）。合わせたろ液を蒸発させ、２−［４−［［５−クロロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（３００ｍｇ，７４％収率）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 4.41 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, q), 10.04 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 401.3, および, 403.3。
出発原料として用いられる２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（６００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１２ｇ，４３．８１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．５８ｇ，４３．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．６ｇ，８７．６３ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．５２１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、そのまま室温に冷却させ、続いてろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕したところ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドが残留した（６．３０６ｇ，４８％収率）。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕したところ、２回目に残留した２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを回収した（１．８７ｇ，１４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (2H, d), 7.19 - 7.21 (2H, m), 7.54 - 7.60 (2H, m), 7.73 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.70 (1H, d), 10.41 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 296.0, および, 298.0, および, 300.0。
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（６００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１２ｇ，４３．８１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．５８ｇ，４３．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．６ｇ，８７．６３ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．５２１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、そのまま室温に冷却させ、続いてろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕したところ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドが残留した（６．３０６ｇ，４８％収率）。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕したところ、２回目に残留した２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを回収した（１．８７ｇ，１４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (2H, d), 7.19 - 7.21 (2H, m), 7.54 - 7.60 (2H, m), 7.73 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.70 (1H, d), 10.41 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 296.0, および, 298.0, および, 300.0。
以下の化合物を、実施例３．０３と同様の方法で製造した。
実施例３．０８
２−［［５−クロロ−２−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（９２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−メチルピラゾール−３−アミン（５１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に添加した。この混合物を窒素でパージし、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。この混合物をＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．０８を得た（２８ｍｇ，２３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 3.48 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.71 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.62 - 8.70 (2H, m), 10.09 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 387.51, および, 389.54。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 3.48 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.71 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.62 - 8.70 (2H, m), 10.09 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 387.51, および, 389.54。
以下の化合物を、実施例３．０８と同様の方法で製造した。
ａ出発原料として用いられる１−［４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンを以下のように製造した：
ａ）ＤＩＡＤ（３．４０ｍＬ，１７．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン（１．９７５ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（３．７７ｍＬ，１７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、続いて２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、２ＭのＮａＯＨで塩基性にし、続いてＣＨ２ＣＬ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、１−［４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンを得た（１．３２０ｇ，４８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.74 - 1.84 (1H, m), 1.89 - 1.95 (1H, m), 1.99 - 2.07 (3H, m), 2.12 - 2.15 (1H, m), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.15 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.87 - 3.95 (2H, m), 4.48 - 4.59 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.94 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 239.01。
ａ）ＤＩＡＤ（３．４０ｍＬ，１７．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノン（１．９７５ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（３．７７ｍＬ，１７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、続いて２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、２ＭのＮａＯＨで塩基性にし、続いてＣＨ２ＣＬ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、１−［４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンを得た（１．３２０ｇ，４８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.74 - 1.84 (1H, m), 1.89 - 1.95 (1H, m), 1.99 - 2.07 (3H, m), 2.12 - 2.15 (1H, m), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.15 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.87 - 3.95 (2H, m), 4.48 - 4.59 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.94 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 239.01。
ｂ）ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−［４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン（１．３２ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）、および、１０％炭素担持パラジウム（０．１４７ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ろ液をＳＣＸ カラムに直接添加した。望ましい生成物をＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液を用いて溶出させた。含む分画を合わせ、蒸発させ、１−［４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンを得た（０．７２４ｇ，６３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.46 - 1.91 (3, m), 2.02 (3H, s), 2.63 - 2.72 (1H, m), 3.11 - 3.18 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.87 (1H, d), 4.14 - 4.24 (1H, m), 4.40 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 209.06。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.46 - 1.91 (3, m), 2.02 (3H, s), 2.63 - 2.72 (1H, m), 3.11 - 3.18 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.87 (1H, d), 4.14 - 4.24 (1H, m), 4.40 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 209.06。
ｂ出発原料として用いられる１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−アミンを以下のように製造した：
ａ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液（２．９５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．２２６ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、窒素雰囲気下で６０分にわたり０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。残留物に、この混合物を真空中で濃縮し、続いてイソヘキサン（４０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの混合物を素早く撹拌しながら添加した。この混合物を２０分間撹拌し、続いてろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の３０〜５５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ溶液（２×７５ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７７ｇ，９０％収率）が残留し、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた；
マススペクトル：m/z （ESI-）（M-H）- = １９６.４１。
ａ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液（２．９５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．２２６ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、窒素雰囲気下で６０分にわたり０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。残留物に、この混合物を真空中で濃縮し、続いてイソヘキサン（４０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの混合物を素早く撹拌しながら添加した。この混合物を２０分間撹拌し、続いてろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の３０〜５５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ溶液（２×７５ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７７ｇ，９０％収率）が残留し、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた；
マススペクトル：m/z （ESI-）（M-H）- = １９６.４１。
ｂ）ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（１７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７７ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で水素雰囲気下で２０時間撹拌した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３混合物で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−アミンを得た（１．１２３ｇ，７５％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.97 (4H, m), 3.44 (2H, m), 4.01 (2H, dt), 4.15 (1H, d五重項), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 168.39。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.97 (4H, m), 3.44 (2H, m), 4.01 (2H, dt), 4.15 (1H, d五重項), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 168.39。
実施例３．１９
２−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（９０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１．７２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ溶液中で室温で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．１９を得た（９ｍｇ，６％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.16 - 2.24 (4H, m), 2.78 (3H, d), 3.03 - 3.08 (2H, m), 3.37 - 3.42 (2H, m), 4.39 - 4.47 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.42 (1H, s), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.20 - 8.32 (2H, m), 10.03 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 426.0, および, 428.0。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.16 - 2.24 (4H, m), 2.78 (3H, d), 3.03 - 3.08 (2H, m), 3.37 - 3.42 (2H, m), 4.39 - 4.47 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.42 (1H, s), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.20 - 8.32 (2H, m), 10.03 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 426.0, および, 428.0。
出発原料として用いられるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を以下のように製造した：
ａ）ＤＩＡＤ（３．９２ｍＬ，１９．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（２．６７ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（５．２２ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を、イソヘキサン（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて力強く撹拌した。この混合物をろ過し、この固体をイソヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（３．６３ｇ，９２％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) 1.42 (9H, s), 1.79 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.05 (2H, m), 2.87 - 2.98 (2H, m), 4.40 - 4.47 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.95 (1H, s)。
ａ）ＤＩＡＤ（３．９２ｍＬ，１９．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（２．６７ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（５．２２ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を、イソヘキサン（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて力強く撹拌した。この混合物をろ過し、この固体をイソヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（３．６３ｇ，９２％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) 1.42 (9H, s), 1.79 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.05 (2H, m), 2.87 - 2.98 (2H, m), 4.40 - 4.47 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.95 (1H, s)。
ｂ）ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３．６３ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）、および、１０％炭素担持パラジウム（０．３２６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ろ液をＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（２．１００ｇ，６４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.41 (9H, s), 1.65 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.81 - 2.93 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, d), 4.09 - 4.16 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 211.0。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.41 (9H, s), 1.65 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.81 - 2.93 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, d), 4.09 - 4.16 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 211.0。
実施例３．２０
２−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［［１−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラゾール−４−アミン（０．０８３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０．６４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２００ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で２時間加熱した。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０．６４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をさらに追加で添加し、この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．２０を得た（２１ｍｇ，１４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.82 - 2.05 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.94 - 4.02 (1H, m), 6.26 (1H, d), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.46 - 7.53 (3H, m), 7.81 - 7.85 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.51 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 470.08, および, 472.02。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.82 - 2.05 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.94 - 4.02 (1H, m), 6.26 (1H, d), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.46 - 7.53 (3H, m), 7.81 - 7.85 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.51 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 470.08, および, 472.02。
出発原料として用いられる２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．３１６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７６ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２５４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．７７５ｇ，３３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.18 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.61 (1H, d), 7.34 - 7.40 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.54 - 7.57 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.47 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 326.0, および, 328.0, および, 330.0。
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．３１６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７６ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２５４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．７７５ｇ，３３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.18 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.61 (1H, d), 7.34 - 7.40 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.54 - 7.57 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.47 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 326.0, および, 328.0, および, 330.0。
以下の化合物を、実施例３．２０と同様の方法で製造した。
実施例３．２２
６−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン
６−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン
６−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン（１１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（５８．２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４０．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３２．０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液を用いて溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．２２を得た（３９．０ｍｇ，２７％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.69 (3H, s), 4.32 (2H, t), 6.66 (1H, s), 6.77 - 6.80 (1H, m), 7.32 - 7.34 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.00 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 413.05, および, 415.02。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.69 (3H, s), 4.32 (2H, t), 6.66 (1H, s), 6.77 - 6.80 (1H, m), 7.32 - 7.34 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.00 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 413.05, および, 415.02。
出発原料として用いられる６−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オンを以下のように製造した：
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン（０．１４０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０．４７６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、６−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オンを得た（０．１１８ｇ，４８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.10 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.34 (2H, t), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.50 (1H, t), 8.26 (1H, s), 9.31 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 337.96, および, 339.99, および, 341.96。
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン（０．１４０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０．４７６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、６−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オンを得た（０．１１８ｇ，４８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.10 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.34 (2H, t), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.50 (1H, t), 8.26 (1H, s), 9.31 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 337.96, および, 339.99, および, 341.96。
出発原料として用いられる６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オンを以下のように製造した：
ａ）水素化ナトリウム（８．８１ｇ，２２０．３８ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり０℃で、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（１６．５５ｇ，２２０．３８ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いて２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ，１４６．９２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を８５℃で２時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、続いて蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を水（２×３００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ中の、ＣＨ２Ｃｌ２中の７ＭのＮＨ３溶液の０〜１０％の濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、２−アミノ−６−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゾニトリルを得た（１２．０８ｇ，４３％収率）；
マススペクトル： m/z（ESI+）（M+H）+ = １９２.４３。
ａ）水素化ナトリウム（８．８１ｇ，２２０．３８ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり０℃で、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（１６．５５ｇ，２２０．３８ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いて２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ，１４６．９２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、この混合物を８５℃で２時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、続いて蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を水（２×３００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ中の、ＣＨ２Ｃｌ２中の７ＭのＮＨ３溶液の０〜１０％の濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、２−アミノ−６−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゾニトリルを得た（１２．０８ｇ，４３％収率）；
マススペクトル： m/z（ESI+）（M+H）+ = １９２.４３。
ｂ）水酸化カリウム（３２ｇ，５７０．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１６０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゾニトリル（１６ｇ，８３．６７ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加した。得られた混合物を９０℃で２日間加熱した。続いてこの混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌで約ｐＨ１に酸性化した。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、最初にＭｅＯＨを用いて、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液を用いて生成物を溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−アミノ−６−（２−メチルアミノエトキシ）安息香酸を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
ｃ）ＨＡＴＵ（３５．０ｇ，９２．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−６−（２−メチルアミノエトキシ）安息香酸（１７．５９ｇ，８３．６７ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（１５．９２ｍＬ，９２．０４ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（５００ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでのイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オンを得た（１．６３５ｇ，１０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.09 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.74 (br s, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.08 (appt t, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 193.41。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.09 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.74 (br s, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.08 (appt t, 1H); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 193.41。
実施例３．２３
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（６０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（４ｍＬ）に懸濁した。ピロリジン（７１μｌ，０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ溶液（６４ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２２℃で１６時間撹拌し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、２〜４％のＣＨ２Ｃｌ２混合物（１０％ＮＨ３水溶液を含む）で溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．２３を得た（３７ｍｇ，５５％収率）；
1 H NMRスペクトル: (400 MHz, DMSO) δ 1.80 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.07 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.59 (2H, t), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.48 - 7.55 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.19 (1H, s), 11.70 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 480.4, および, 482.3。
1 H NMRスペクトル: (400 MHz, DMSO) δ 1.80 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.07 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.59 (2H, t), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.48 - 7.55 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.19 (1H, s), 11.70 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 480.4, および, 482.3。
出発原料として用いられる２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を以下のように製造した：
ａ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０５ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を、２２℃で 窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（４９８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を撹拌し、５分間超音波破砕し、続いて８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）とで分離させた。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調節した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕し、得られた固体 ろ過し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させたところ、２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸が残留した（２５０ｍｇ，６３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.71 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.23 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 427.33, および, 429.29。
ａ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０５ｍｇ，８．３８ｍｍｏｌ）を、２２℃で 窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（４９８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を撹拌し、５分間超音波破砕し、続いて８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（３００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）とで分離させた。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調節した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕し、得られた固体 ろ過し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させたところ、２−［４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸が残留した（２５０ｍｇ，６３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.71 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.23 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 427.33, および, 429.29。
出発原料として用いられる８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを以下のように製造した：
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３６０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．７６ｇ，２０．７４ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．８４ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）、および、８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．８２７ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、続いて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕したところ、固体が残留した。この固体をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを得た（２．３９８ｇ，７２％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.97 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, t), 7.00 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.63 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 322.29, および, 324.28, および, 326.29。
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１００ｍＬ）中の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３６０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．７６ｇ，２０．７４ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２．８４ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）、および、８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．８２７ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、続いて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕したところ、固体が残留した。この固体をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを得た（２．３９８ｇ，７２％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.97 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, t), 7.00 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.63 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 322.29, および, 324.28, および, 326.29。
以下の化合物を、実施例３．２３と同様の方法で製造した。
実施例３．２８
８−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
１−メチルピラゾール−４−アミン（３９．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２８．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を蒸発させ、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．２８を得た（１２．９０ｍｇ，１１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.02 (2H, t), 3.12 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.72 (1H, s), 11.27 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 383.03, および, 384.99。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.02 (2H, t), 3.12 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.72 (1H, s), 11.27 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 383.03, および, 384.99。
以下の化合物を、実施例３．２８と同様の方法で製造した。
実施例３．３３
８−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１４５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２５．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．９０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ溶液を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＳＣＸカラムにローディングした。生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．３５ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．３３を得た（１３ｍｇ，１３％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.02 - 3.04 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.09 - 4.15 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.36 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.45 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.63 (1H, s), 11.21 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 452.44。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.02 - 3.04 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.09 - 4.15 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.36 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.45 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.63 (1H, s), 11.21 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 452.44。
以下の化合物を、実施例３．３３と同様の方法で製造した。
ａ出発原料として用いられるｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を以下のように製造した：
ａ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液（２．９５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を６０分にわたり、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（２．４１５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、続いてイソヘキサン（４０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの混合物を素早く撹拌しながら添加した。２０分間後、この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。混合した分画を合わせ、蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（２．０４５ｇ，６９％収率）；
マススペクトル： m/z （ESI-）（M-H）- = ２９５.４５。
ａ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液（２．９５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を６０分にわたり、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（２．４１５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、続いてイソヘキサン（４０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの混合物を素早く撹拌しながら添加した。２０分間後、この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。混合した分画を合わせ、蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（２．０４５ｇ，６９％収率）；
マススペクトル： m/z （ESI-）（M-H）- = ２９５.４５。
ｂ）１０％炭素担持パラジウム（０．０４８ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４７５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この混合物を室温で水素雰囲気下で２０時間撹拌した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（２１３ｍｇ，５０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.39 (9H, s), 1.44 - 1.57 (1H, m), 1.68 - 1.75 (1H, m), 1.83 - 2.01 (1H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.82 - 4.02 (2H, m), 4.14 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.10 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 267.46。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.39 (9H, s), 1.44 - 1.57 (1H, m), 1.68 - 1.75 (1H, m), 1.83 - 2.01 (1H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.82 - 4.02 (2H, m), 4.14 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.10 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 267.46。
実施例３．３５
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−イソインドリン−１−オン
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−イソインドリン−１−オン
７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１５６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（８４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（５８．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３．０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４６．４ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．３５を得た（２７．０ｍｇ，１４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.11 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.53 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 383.05, および, 385.02。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.11 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.53 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 383.05, および, 385.02。
出発原料として用いられる７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オンを以下のように製造した：
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、７−アミノ−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン（０．１１８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０．４７６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。カラムのトップから回収した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、蒸発させた後の残留物と合わせて、７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オンを得た（０．１６０ｇ，７１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.07 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 - 7.63 (2H, m), 8.36 (1H, s), 9.80 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 308.01, および, 309.97, および, 311.99。
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、７−アミノ−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン（０．１１８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０．４７６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。カラムのトップから回収した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させ、蒸発させた後の残留物と合わせて、７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オンを得た（０．１６０ｇ，７１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 3.07 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 - 7.63 (2H, m), 8.36 (1H, s), 9.80 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 308.01, および, 309.97, および, 311.99。
出発原料として用いられる７−アミノ−２−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オンは、文献（Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，Ｃ．；Ｋａｎａｚａｗａ，Ｔ．；Ｋａｗａｈａｒａ，Ｅ．；Ｍａｓｕｙａ，Ｋ．；Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｎ．；Ｍｉｙａｋｅ，Ｔ．；Ｏｈｍｏｒｉ，Ｏ．；Ｕｍｅｍｕｒａ，Ｉ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ２，４−ｄｉ（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＷＯ２００４０８０９８０）で説明されているようにして製造してもよい。
実施例３．３６
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチルピラゾール−３−アミン（０．０４２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．４２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で１時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．３６を得た（０．０１３ｇ，７％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.68 - 2.77 (4H, m), 2.73 (2H, d), 3.17 - 3.30 (4H, m), 3.56 (3H, s), 5.86 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 469.2, および, 471.1。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.68 - 2.77 (4H, m), 2.73 (2H, d), 3.17 - 3.30 (4H, m), 3.56 (3H, s), 5.86 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 469.2, および, 471.1。
出発原料として用いられる２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．５６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．５０８ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０７１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３２ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（１５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で１時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨを用いて、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液を用いて溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドをＤＭＡ付加物として得た（０．９９０ｇ）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 - 2.50 (4H, m), 2.73 (3H, d), 3.16 - 3.21 (4H, m), 6.90 (1H, s), 7.10 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.58 (1H, d), 9.67 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 394.09。
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．５６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．５０８ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０７１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３２ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（１５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で１時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨを用いて、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液を用いて溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドをＤＭＡ付加物として得た（０．９９０ｇ）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 - 2.50 (4H, m), 2.73 (3H, d), 3.16 - 3.21 (4H, m), 6.90 (1H, s), 7.10 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.58 (1H, d), 9.67 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 394.09。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドは、文献（Ｉｍｂａｃｈ，Ｐ．；Ｋａｗａｈａｒａ，Ｅ．；Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｋ．；Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｎ．；Ｍｉｙａｋｅ，Ｔ．；Ｏｈｍｏｒｉ，Ｏ．；Ｒｏｅｓｅｌ，Ｊ．；Ｔｅｎｏ，Ｎ．；Ｕｍｅｍｕｒａ，Ｉ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｓ（ａｒｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ．ＷＯ２００６０２１４５４）で説明されているようにして製造してもよい。
以下の化合物を、実施例３．３６と同様の方法で製造した。
実施例３．３８
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン
７−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン
７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（０．０６１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０５３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０４２ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨを用いて、続いてＭｅＯＨ中の０．３５ＭのＮＨ３溶液を用いて溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．３８を得た（０．０５０ｇ，２１％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.00 - 1.03 (6H, m), 2.10 (3H, s), 2.55 - 2.62 (4H, m), 2.65 - 2.72 (1H, m), 2.98 - 3.01 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.32 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 509.06。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.00 - 1.03 (6H, m), 2.10 (3H, s), 2.55 - 2.62 (4H, m), 2.65 - 2.72 (1H, m), 2.98 - 3.01 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.32 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 509.06。
出発原料として用いられる７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンを以下のように製造した：
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．４０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（０．４２１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０５１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（１５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で１時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンを得た（０．６３０ｇ，９９％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.01 - 1.18 (3H, d), 2.60 - 2.64 (4H, m), 3.04 - 3.09 (5H, m), 4.51 (2H, s), 7.16 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.59 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 434.0, および, 436.0, および, 438.0。
ａ）２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．４０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（０．４２１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０５１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（１５ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で１時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、７−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンを得た（０．６３０ｇ，９９％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.01 - 1.18 (3H, d), 2.60 - 2.64 (4H, m), 3.04 - 3.09 (5H, m), 4.51 (2H, s), 7.16 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.59 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 434.0, および, 436.0, および, 438.0。
実施例３．３９
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（５３．１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３６．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、続いてＳＣＸカラムにローディングした。生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させ、純粋な分画を蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、実施例３．３９を得た（３７．７ｍｇ，３０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.84 (1H, d), 7.31 (1H, td), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.63 - 8.95 (2H, m); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389.3, および, 391.3。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.84 (1H, d), 7.31 (1H, td), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.63 - 8.95 (2H, m); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389.3, および, 391.3。
出発原料として用いられる２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５．９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１３９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０４ｍｇ，７．９９ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０９４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６７２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（６２４ｍｇ，５０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, d), 6.39 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.49 - 7.59 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.64 (1H, m), 9.31 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314.20, および, 316.20, および, 318.17。
ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５．９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１３９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６０４ｍｇ，７．９９ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０９４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６７２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２４時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（６２４ｍｇ，５０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, d), 6.39 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.49 - 7.59 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.64 (1H, m), 9.31 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314.20, および, 316.20, および, 318.17。
出発原料として用いられる２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９４６ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．５５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加し、得られた懸濁液を１８時間撹拌した。ＴＨＦ（７．５０ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）中の２Ｎメチルアミン溶液を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を２ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させ、２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．３４９ｇ，８０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, CDCl3) δ 2.91 (3H, d), 5.52 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.49 (1H, td), 6.93 - 7.04 (2H, m); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 169.34。
ａ）１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９４６ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．５５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）に一部ずつ添加し、得られた懸濁液を１８時間撹拌した。ＴＨＦ（７．５０ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）中の２Ｎメチルアミン溶液を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を２ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させ、２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．３４９ｇ，８０％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, CDCl3) δ 2.91 (3H, d), 5.52 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.49 (1H, td), 6.93 - 7.04 (2H, m); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 169.34。
実施例３．４０
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（７０．８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３６．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁した。この混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、この混合物をＭｅＯＨ中の２ＭのＨＣｌ溶液で酸性化した。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例３．４０を得た（４６．４ｍｇ，３８％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, s), 2.71 (3H, d), 3.62 (3H, s), 6.53 (1H, d), 6.92 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.49 (1H, m), 8.68 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 389.3, および, 391.3。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, s), 2.71 (3H, d), 3.62 (3H, s), 6.53 (1H, d), 6.92 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.49 (1H, m), 8.68 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 389.3, および, 391.3。
出発原料として用いられる２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）ジオキサン（５０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３．４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２０６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８７５ｍｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０００ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、および、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１７１０ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃で１８時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（４８６ｍｇ，２６％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, d), 6.96 (1H, d), 7.15 (1H, ddd), 7.37 (1H, d), 7.54 (1H, td), 8.26 (1H, s), 8.54 (1H, m), 9.09 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314.26, および, 316.21, および, 318.23。
ａ）ジオキサン（５０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３．４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２０６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８７５ｍｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０００ｍｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、および、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１７１０ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃で１８時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでイソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、２−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（４８６ｍｇ，２６％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, d), 6.96 (1H, d), 7.15 (1H, ddd), 7.37 (1H, d), 7.54 (1H, td), 8.26 (1H, s), 8.54 (1H, m), 9.09 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314.26, および, 316.21, および, 318.23。
出発原料として用いられる２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、文献（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ，Ｈ．；Ｒｅｉｓｅｒ，Ｕ．；Ｚａｈｎ，Ｓ．Ｋ．；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｒ．；Ｓｔｅｅｇｍａｉｅｒ，Ｍ．；Ｇｕｅｒｔｌｅｒ，Ｕ．；Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｍ．；Ｇｒａｕｅｒｔ，Ｍ．；Ｓｔａｄｔｍｕｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＥＰ１５９８３４３）で説明されているようにして製造してもよい。
実施例３．４１
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、および、２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを実施例３．４０に記載の手法に従って反応させ、２−（５−クロロ−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体として得た（１６．１ｍｇ）。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.69 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.72 (1H, m), 9.70 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.69 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.72 (1H, m), 9.70 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389。
出発原料として用いられる２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、実施例３．４０に記載の手法に従って（出発原料：１４５ｍｇ，固体）、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（５８５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ；これは、実施例３．３９に記載の手法に従って２−アミノ−５−フルオロ安息香酸から製造された。出発原料；マススペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ １６９）、および、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）から製造した。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, d), 7.05 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.57 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.72 (1H, m), 9.99 (1H, s);マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, d), 7.05 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.57 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.72 (1H, m), 9.99 (1H, s);マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314。
実施例３．４２
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−クロロ−２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン、および、２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを実施例３．４０に記載の手法に従って反応させ、２−（５−クロロ−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体として得た（２３ｍｇ）。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 2.71 (3H, d), 3.64 (3H, s), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, td), 7.27 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.63 (1H, m), 10.43 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 2.71 (3H, d), 3.64 (3H, s), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, td), 7.27 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.63 (1H, m), 10.43 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 389。
出発原料として用いられる２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、実施例３．４０に記載の手法に従って（出発原料：１２０ｍｇ，固体）、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（５８５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ；これは、実施例３．３９に記載の手法に従って２−アミノ−４−フルオロ安息香酸から製造された。出発原料；マススペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝ １６９）、および、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）から製造した。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.77 (3H, d), 7.03 (1H, td), 7.35 (1H, d), 7.48 (1H, ddd), 7.80 (1H, dd), 8.32 (1H, s), 8.73 (1H, m), 10.78 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.77 (3H, d), 7.03 (1H, td), 7.35 (1H, d), 7.48 (1H, ddd), 7.80 (1H, dd), 8.32 (1H, s), 8.73 (1H, m), 10.78 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 314。
実施例４．０１
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［４−［［５−フルオロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（６０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させた。ピロリジン（７８μｌ，０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ溶液（７１ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２２℃で１６時間撹拌し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ３水溶液を含む）の混合物で溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．０１を得た（２９ｍｇ，４２％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (4H, m), 2.79 (3H, d), 3.44 (4H, m), 4.93 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.66 (1H, q), 10.11 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 438.5。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (4H, m), 2.79 (3H, d), 3.44 (4H, m), 4.93 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.66 (1H, q), 10.11 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 438.5。
出発原料として用いられる２−［４−［［５−フルオロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を以下のように製造した：
ａ）反応を２つのバッチで行った：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７３ｍｇ，８．０５ｍｍｏｌ）を、２２℃で、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（０．４７８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を撹拌し、５分間超音波破砕し、続いて２−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で６０分間にわたり１５０℃に加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。両方のバッチを合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ４に調節した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕し、得られた混合物をろ過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を蒸発させ、２−［４−［［５−フルオロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を得た（４４０ｍｇ，６４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.79 (3H, d), 4.69 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.08 (1H, ddd), 7.33 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.55 (1H, ddd), 7.73 (1H, dd), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.70 (1H, q), 10.10 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 385.34。
ａ）反応を２つのバッチで行った：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７３ｍｇ，８．０５ｍｍｏｌ）を、２２℃で、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（０．４７８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を撹拌し、５分間超音波破砕し、続いて２−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で６０分間にわたり１５０℃に加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。両方のバッチを合わせ、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ４に調節した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕し、得られた混合物をろ過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を蒸発させ、２−［４−［［５−フルオロ−４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を得た（４４０ｍｇ，６４％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.79 (3H, d), 4.69 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.08 (1H, ddd), 7.33 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.55 (1H, ddd), 7.73 (1H, dd), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.70 (1H, q), 10.10 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 385.34。
出発原料として用いられる２−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ａ）炭酸セシウム（６５１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２５７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた懸濁液を８０℃で２４時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で（２０ｍＬ）洗浄した。ろ液を蒸発させ、続いて残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２５ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、固体が残留した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕し、２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（２３１ｍｇ，８３％収率）；
1 H NMRスペクトル(300.132 MHz, d6 DMSO + d4 酢酸): δ 2.76 (3H, s), 7.19 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 8.19 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 280.0, および, 282.0。
ａ）炭酸セシウム（６５１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２５７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた懸濁液を８０℃で２４時間加熱した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で（２０ｍＬ）洗浄した。ろ液を蒸発させ、続いて残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（２５ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、固体が残留した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕し、２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（２３１ｍｇ，８３％収率）；
1 H NMRスペクトル(300.132 MHz, d6 DMSO + d4 酢酸): δ 2.76 (3H, s), 7.19 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 8.19 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 280.0, および, 282.0。
以下の化合物を、実施例４．０１と同様の方法で製造した。
実施例４．０８
２−［［５−フルオロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［５−フルオロ−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
１−メチルピラゾール−４−アミン（４１．７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４１．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３２．７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および、２−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．０８を得た（５１．２ｍｇ，４２％収率）；
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.66 - 6.68 (1H, m), 7.07 - 7.10 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.47 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.91 - 7.92 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.64 (1H, q), 10.08 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 341.04。
1 H NMRスペクトル: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.66 - 6.68 (1H, m), 7.07 - 7.10 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.47 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.91 - 7.92 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.64 (1H, q), 10.08 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 341.04。
以下の化合物を、実施例４．０８と同様の方法で製造した。
実施例４．１２
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（４８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４１．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３２．７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。ＭｅＯＨを添加し、この混合物をＳＣＸカラムにローディングした。生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．１２を得た（５０．１ｍｇ，４０％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.09 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, t), 3.70 (3H, s), 6.83 - 6.85 (2H, m), 7.38 - 7.43 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.89 (2H, t), 11.24 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 381.56。
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.09 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, t), 3.70 (3H, s), 6.83 - 6.85 (2H, m), 7.38 - 7.43 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.89 (2H, t), 11.24 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 381.56。
出発原料として用いられる８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを以下のように製造した：
（ａ）８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．３６９ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０６ｇ，１５．５４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２７０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、２０℃で、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．０００ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた懸濁液を８０℃で４時間加熱し、続いて室温で一晩放置した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で（２０ｍＬ）洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、続いて水（２×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、固体が残留した。この固体をＥｔ２Ｏで粉砕した、続いて真空中で乾燥させ、８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを得た（２．１１７ｇ，８９％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.97 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 6.97 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.26 (1H, d), 11.66 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 306.39, および, 308.36。
（ａ）８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．３６９ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．０６ｇ，１５．５４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２７０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、２０℃で、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．０００ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた懸濁液を８０℃で４時間加熱し、続いて室温で一晩放置した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で（２０ｍＬ）洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、続いて水（２×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させたところ、固体が残留した。この固体をＥｔ２Ｏで粉砕した、続いて真空中で乾燥させ、８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンを得た（２．１１７ｇ，８９％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.97 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 6.97 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.26 (1H, d), 11.66 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 306.39, および, 308.36。
以下の化合物を、実施例４．１２と同様の方法で製造した。
ａ出発原料として用いられる（Ｒ）−５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オンを以下のように製造した：
ａ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液（２．９５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を、６０分にわたり、窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（１．３８２ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、イソヘキサン（６０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの混合物を素早く撹拌しながら添加した。この混合物を２０分間撹拌し、続いてろ過した。この固体を最初にＥｔＯＡｃで、続いてＥｔ２Ｏで洗浄し、続いて空気中で乾燥させ、（５Ｒ）−５−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オンを得た（１．６２３ｇ，７７％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (4H, m), 3.56 (2H, dd), 4.75 (1H, m), 7.59 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.96 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 211.41。
ａ）ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ溶液（２．９５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を、６０分にわたり、窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（１．３８２ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）、および、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、イソヘキサン（６０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの混合物を素早く撹拌しながら添加した。この混合物を２０分間撹拌し、続いてろ過した。この固体を最初にＥｔＯＡｃで、続いてＥｔ２Ｏで洗浄し、続いて空気中で乾燥させ、（５Ｒ）−５−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オンを得た（１．６２３ｇ，７７％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (4H, m), 3.56 (2H, dd), 4.75 (1H, m), 7.59 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.96 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 211.41。
ｂ）ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％炭素担持パラジウム（１１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−５−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オン（１．６２５ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ＳＣＸカラムにローディングした。生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、（Ｒ）−５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オンを得た（１．３４３ｇ，９６％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.12 (4H, m), 3.35 (2H, dd), 3.76 (2H, s), 4.33 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.41 (1H, s, NH); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 181.38。
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 2.12 (4H, m), 3.35 (2H, dd), 3.76 (2H, s), 4.33 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.41 (1H, s, NH); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 181.38。
実施例４．１７
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１１４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４１．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３２．７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）を添加し、この混合物をＳＣＸカラムにローディングした。生成物を最初にＭｅＯＨで溶出させ、続いてＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物をジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ溶液中で一晩撹拌し、続いてそのまま分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．１７を得た（１．８ｍｇ，１％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.70 - 1.79 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.26 - 2.28 (2H, m), 2.54 (1H, d), 2.60 - 2.64 (1H, m), 2.71 - 2.74 (2H, m), 2.96 (1H, d), 3.00 (1H, s), 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.06 - 4.14; マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 436.63。
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.70 - 1.79 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.26 - 2.28 (2H, m), 2.54 (1H, d), 2.60 - 2.64 (1H, m), 2.71 - 2.74 (2H, m), 2.96 (1H, d), 3.00 (1H, s), 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.06 - 4.14; マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 436.63。
以下の化合物を、実施例４．１７と同様の方法で製造した。
ａ出発原料として用いられるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を以下のように製造した：
ａ）ＤＩＡＤ（５．２２ｍＬ，２６．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（３．５６ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（５．８０ｍＬ，２６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を、イソヘキサン（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで希釈し、力強く撹拌した。この混合物をろ過し、残留物をイソヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（０．８７４ｇ，１７％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.42 (9H, s), 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.87 - 2.93 (2H, m), 4.04 - 4.09 (2H, m), 4.49 - 4.55 (1H, m), 7.07 (1H, d), 8.13 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M-tBu+H)+ = 240.98。
ａ）ＤＩＡＤ（５．２２ｍＬ，２６．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（３．５６ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（５．８０ｍＬ，２６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いてそのまま室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を、イソヘキサン（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで希釈し、力強く撹拌した。この混合物をろ過し、残留物をイソヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出させることで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た（０．８７４ｇ，１７％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.42 (9H, s), 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.87 - 2.93 (2H, m), 4.04 - 4.09 (2H, m), 4.49 - 4.55 (1H, m), 7.07 (1H, d), 8.13 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M-tBu+H)+ = 240.98。
ｂ）ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８７４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）、および、１０％炭素担持パラジウム（７８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いて溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩をＣＨ２Ｃｌ２付加物として得た（８２０ｍｇ）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.41 (9H, s), 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.88 - 1.91 (2H, m), 2.81 - 2.92 (2H, m), 3.97 - 4.01 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.37 (1H, d), 7.34 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M-tBu+H)+ = 211.43。
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.41 (9H, s), 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.88 - 1.91 (2H, m), 2.81 - 2.92 (2H, m), 3.97 - 4.01 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.37 (1H, d), 7.34 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M-tBu+H)+ = 211.43。
実施例４．２０
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−フルオロ−２−［［１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させた。ピロリジン（０．０８１ｍＬ，０．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ溶液（５６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２２℃で１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、続いて残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％ＭｅＯＨの混合物（１０％ＮＨ３水溶液を含む）で溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．２０を得た（１１ｍｇ，２０％収率）；
1 H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO): δ 1.78 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.56 (2H, t), 4.93 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.59 (1H, s), 11.28 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 464.4。
1 H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO): δ 1.78 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.56 (2H, t), 4.93 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.59 (1H, s), 11.28 (1H, s); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 464.4。
出発原料として用いられる２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を以下のように製造した：
ａ）反応を２つのバッチで行った：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７８ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を、２２℃で、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（４８１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を撹拌し、５分間超音波破砕し、続いて８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２７５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。これら２つのバッチを合わせ、この混合物を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調節した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕した。この混合物をろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を得た（４００ｍｇ，５４％収率）；
マススペクトル： m/z（ESI+）（M+H）+ = ４１１.３７。
ａ）反応を２つのバッチで行った：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７８ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を、２２℃で、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−アミノピラゾール−１−イル）酢酸二塩化水素化物（４８１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を撹拌し、５分間超音波破砕し、続いて８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２７５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、および、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素でパージした。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。これら２つのバッチを合わせ、この混合物を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調節した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（１５０ｍＬ）で粉砕した。この混合物をろ過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物で洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸を得た（４００ｍｇ，５４％収率）；
マススペクトル： m/z（ESI+）（M+H）+ = ４１１.３７。
以下の化合物を、実施例４．２０と同様の方法で製造した。
実施例４．２７
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−フルオロ−２−［［１−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
２−［４−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］酢酸（５０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に溶解させた。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イルカルバミン酸塩（０．１９５ｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ溶液（５６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２２℃で１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。水層を分離し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を蒸発させ、続いて残留物をシリカでのクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％ＭｅＯＨの混合物（１０％ＮＨ３水溶液を含む）で溶出させて精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を、ジオキサン（１ｍＬ）中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および４ＭのＨＣｌの１：１混合物に溶解させ、この混合物を１６時間２２℃で撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸカラム（ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨで平衡化した）にローディングした。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＭｅＯＨの混合物で、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＭｅＯＨの混合物（３ＭのＮＨ３を含む）で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．２７を得た（３６ｍｇ，６０％収率）；
マススペクトル： m/z（ESI+）（M+H）+ = ４９３.５。
マススペクトル： m/z（ESI+）（M+H）+ = ４９３.５。
実施例４．２８
７−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン
７−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリジル］アミノ］−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−イソインドリン−１−オン
７−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（８０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２４．９２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で６０分間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を２ＭのＨＣｌの添加によって酸性にした（ｐＨ６）。この混合物をＳＣＸカラムにローディングし、生成物をまずＭｅＯＨで、続いてＭｅＯＨ中の０．７ＭのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、続いて残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．２８を得た（４５．４ｍｇ，２６％収率）；
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.02 (6H, d), 2.11 (3H, s), 2.60 (4H, t), 2.70 (1H, m), 2.99 (4H,m), 3.06 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.86 - 7.93 (3H, m), 9.26 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 493.44。
1 H NMRスペクトル (300 MHz, DMSO): δ 1.02 (6H, d), 2.11 (3H, s), 2.60 (4H, t), 2.70 (1H, m), 2.99 (4H,m), 3.06 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.86 - 7.93 (3H, m), 9.26 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+ = 493.44。
出発原料として用いられる７−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンを以下のように製造した：
ａ）炭酸セシウム（９６０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（４２５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（３７９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（５１．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、続いてろ液を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（７５ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させ、７−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンを得た（４３２ｍｇ，７０％収率）；
1 H NMRスペクトル(300.132 MHz, CDCl3): δ 1.11 (6H, d), 2.70 (4H, m), 2.76 (1H, m), 3.07 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.33 - 7.41 (2H, m), 8.06 (1H, d), 9.40 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 418.31。
ａ）炭酸セシウム（９６０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１５ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オン（４２５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（３７９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（５１．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱し、続いてそのまま室温に冷却させた。この混合物をろ過し、続いてろ液を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（７５ｍＬ）の飽和溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させ、７−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−４−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−オンを得た（４３２ｍｇ，７０％収率）；
1 H NMRスペクトル(300.132 MHz, CDCl3): δ 1.11 (6H, d), 2.70 (4H, m), 2.76 (1H, m), 3.07 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.33 - 7.41 (2H, m), 8.06 (1H, d), 9.40 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 418.31。
実施例４．２９
３−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３−［［５−フルオロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、８−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温に冷却させ、ＤＭＡで希釈し、続いてＳＣＸカラムにローディングした。この混合物を、最初に水で溶出させ、続いてＭｅＯＨで溶出させ、その後ＭｅＯＨ中の０．７ＮのＮＨ３溶液で溶出させた。生成物を含む分画を合わせ、蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む分画を合わせ、蒸発させ、実施例４．２９を得た；
1 H NMRスペクトル(300.132 MHz, DMSO): δ 2.20 (3H, s), 2.41 (4H, t), 2.98 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.29 (4H?, m,水のピークの下に隠れた), 3.58 (2H, t), 6.97 (1H, dd), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.96 (2H, s), 8.25 (1H, d), 11.56 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 476.76。
1 H NMRスペクトル(300.132 MHz, DMSO): δ 2.20 (3H, s), 2.41 (4H, t), 2.98 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.29 (4H?, m,水のピークの下に隠れた), 3.58 (2H, t), 6.97 (1H, dd), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.96 (2H, s), 8.25 (1H, d), 11.56 (1H, d); マススペクトル: m/z (ESI+)(M+H)+= 476.76。
出発原料として用いられる３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルは、文献（Ｔｏｍｃｕｆｃｉｋ，Ａ．Ｓ．；Ｍｅｙｅｒ，Ｗ．Ｅ．；Ｔｓｅｎｇ，Ｓ．Ｓ．Ｐｙｒａｚｏｌｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ．ＵＳ４５６２１８９）で説明されているようにして製造してもよい。
実施例５．０１
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
ジオキサン（１ｍｌ）中の８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（２３．０６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ、実施例２．０２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４６９ｍｇ，６．５４μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７．５７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で一晩、８０℃で撹拌した。
同じ反応物をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波管中に密封した。この反応混合物をアルゴンで泡立て、続いてこの反応液をマイクロ波反応器中で３０分にわたり１５０℃に加熱した。粗生成物を合わせ、シリカゲルカラム上に注ぎ、フラッシュクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。数滴のＭｅＣＮで粉砕することによって固体を得て、これをＥｔ２Ｏに溶解させ、ろ過によって回収し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１９ｍｇ，３３．７％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): 2.16 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.513.58 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 431。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): 2.16 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.513.58 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 431。
実施例５．０２
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ジオキサン（３７ｍＬ）中の２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．４８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．６３ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３９８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（４．４８ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで脱気し、１００℃で３時間撹拌した。
この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、水（１×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の３〜８％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、発泡体を得て、これをＤＣＭに溶解させた（１２ｍｌ）。固体が２〜３分後に形成され、これをろ過し、乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１．５７０ｇ，５２．５％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+435。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+435。
この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
出発原料として用いられる２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを以下のように製造した：
ホスゲン（４．７２ｍｌ，８．９７ｍｍｏｌ；２０％トルエン溶液）を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６．２８ｍｌ，１２．５６ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、１５分にわたり０℃に冷却し、温度を０〜５℃に維持した。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、水、続いて少量のアセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させ、５−メトキシ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオンをベージュ色の固体として得た（０．７６０ｇ，６５．８％）。４０％メチルアミン水溶液（１．５７ｍｌ，１８．１ｍｍｏｌ）を、水（５ｍｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（７００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で３６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体として得た（４５７ｍｇ，７０．０％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.73 (d, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.79 (bs, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.98 (q, 1H)。
ホスゲン（４．７２ｍｌ，８．９７ｍｍｏｌ；２０％トルエン溶液）を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６．２８ｍｌ，１２．５６ｍｍｏｌ）および水（１５ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、１５分にわたり０℃に冷却し、温度を０〜５℃に維持した。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、水、続いて少量のアセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させ、５−メトキシ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオンをベージュ色の固体として得た（０．７６０ｇ，６５．８％）。４０％メチルアミン水溶液（１．５７ｍｌ，１８．１ｍｍｏｌ）を、水（５ｍｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（７００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で３６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体として得た（４５７ｍｇ，７０．０％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.73 (d, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.79 (bs, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.98 (q, 1H)。
実施例５．０３
６−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン
６−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン
６−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン（１５１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，実施例３．２２を参照）、および、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を実施例５．０２に記載の手法を用いて反応させた。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズＸ−ブリッジ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，流速４０ｍｌ／分間）、および、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの混合物を用いて、続いてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、ペンタン中の３０％ｔＢｕＯＭｅの混合物で粉砕し、表題の化合物を明るい白色の発泡体として得た（９５ｍｇ，５４％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 447。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 447。
実施例６．０１
８−［［５−クロロ−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ、実施例３．２３）、１−メチルピラゾール−５−アミン（６０．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２８．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、試験管中に密封した。この反応液を脱気し、窒素でパージし、１２時間にわたり１００℃に加熱した。この反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。この反応混合物を、分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズＸ−ブリッジ逆相カラム（５ミクロンのシリカ，直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）、および、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの混合物を用いて精製した。その分画を乾燥するまで蒸発させ、８−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを灰色の固体として得た（８３ｍｇ，６９．８％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.95 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.19 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.26 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 383。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.95 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.19 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.26 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 383。
以下の実施例を、上記の手法を用いて（ただし、この混合物を１８時間加熱したことを除く）８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンと、それに対応するアミノヘテロアリールとを反応させることによって製造した：
ａ遊離塩基の代わりに１−エチル−３−メチルピラゾール−４−アミン塩酸塩を用い、炭酸セシウム（３０３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンに対して３当量）を用いた。
実施例８．０１
Ｎ−メチル−２−［［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
Ｎ−メチル−２−［［２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，実施例２．０１）、１−メチルピラゾール−５−アミン（５８．９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２８．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、封管中でジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁した。この反応液を脱気し、窒素でパージし、１８時間にわたり１００℃に加熱した。この反応混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズＸ−ブリッジ逆相カラム（Ｃ−１８，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ，流速４０ｍｌ／分間）、および、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの混合物を用いて精製した。望ましい化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を薄いオレンジ色の固体として得た（６２ｍｇ，５２．４％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.77 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 391。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.77 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 391。
以下の実施例を、上記の手法を用いて、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドと、それに対応するアミノヘテロアリールとを反応させることによって製造した：
ａ２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（３．３６ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミン（１．１３３ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１８３ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．９４３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（３．９８ｇ，１２．２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）中で一緒に混合した。この反応液をアルゴンで脱気し、これを９０℃で３時間撹拌した アルゴン下で。この反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の２〜８％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、オレンジ色の固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶化し、得られた結晶質固体をろ過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で一定の重量になるまで６０℃で乾燥させ、表題の化合物を透明なオレンジ色の結晶質固体として得た（１．８７５ｇ，４．６４ｍｍｏｌ，４５．５％）。
この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
ろ液を乾燥するまで濃縮し、残留物を、分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズＸ−ブリッジ逆相カラム（５ミクロンのシリカ，直径３０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）、および、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの混合物を用いて精製した。得られた分画を乾燥するまで蒸発させ、残留した固体をアセトニトリルから結晶化した。得られた結晶質固体をろ過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で一定の重量になるまで６０℃で乾燥させ、追加の表題の化合物を白色の固体として得た（０．３０９ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ，７．５０％）。
ｂ遊離塩基の代わりにピラゾール塩酸塩を用い、炭酸セシウム（８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンに対して２．２当量）を用いた。
ｃ遊離塩基の代わりにピラゾール三塩酸塩を用い、炭酸セシウム（８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンに対して５当量）を用いた。
ｄ遊離塩基の代わりにピラゾール塩酸塩を用い、炭酸セシウム（８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンに対して２．５当量）を用いた。
実施例１０
実施例１０．０１〜１０．１３におけるＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲスペクトロメーターＪＥＯＬイクリプス２７０（ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＪＥＯＬ Ｅｃｌｉｐｓｅ２７０）を２７０ＭＨｚ（約２０℃）で稼働させて記録した。
実施例１０．０１〜１０．１３におけるＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲスペクトロメーターＪＥＯＬイクリプス２７０（ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ＪＥＯＬ Ｅｃｌｉｐｓｅ２７０）を２７０ＭＨｚ（約２０℃）で稼働させて記録した。
実施例１０．０１
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
窒素ガスで、ジオキサン（４ｍＬ）中の９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１９ｍｇ）、および、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を５分間泡立てた。２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０１ｍｇ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２６ｍｇ）、および、炭酸セシウム（２１５ｍｇ）を添加し、続いてこの反応液を９０℃のオイルバス温度で一晩加熱した。この反応液を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に添加した。５分間撹拌した後に、懸濁液をろ過し、ろ過ケークをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶出液：ＤＣＭ中の３％〜６％ＭｅＯＨ溶液）。生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮した。４０℃で３日間乾燥させた後、表題の化合物を薄い赤褐色の固体として得た（１２１ｍｇ，８５％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.11 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.30 (q, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.11 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.30 (q, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
以下の化合物を、それに対応するアニリンを用いて実施例１０．０１に記載の手法に従って得た：
実施例１０．０２
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド
実施例１０．０２
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドである。この反応液を９５℃のオイルバス温度でで９０分間加熱し、続いてさらに９０分間加熱し、一晩撹拌した。追加の脱気したジオキサン（３．７ｍｌ）を添加し、この反応液を９５℃のオイルバス温度でさらに３時間加熱した。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の２％〜５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物を赤レンガ色の固体として得た（９５ｍｇ，６８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 419。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の２％〜５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物を赤レンガ色の固体として得た（９５ｍｇ，６８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 419。
実施例１０．０３
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，５−ジメチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミドである。表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１９ｍｇ，８６％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.13 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.28 (d.1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 419。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.13 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.28 (d.1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 419。
実施例１０．０４
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の２％〜１０％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１３ｍｇ，７９％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.13 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 6.03 (q, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の２％〜１０％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１３ｍｇ，７９％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.13 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 6.03 (q, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
実施例１０.０５
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の２％〜１０％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１０８ｍｇ，７８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 423。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の２％〜１０％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１０８ｍｇ，７８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.15 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 423。
実施例１０．０６
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（７２ｍｇ，５２％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.01 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.87 (bs, 1H), 7.24-7.40 (m, 1H), 7.43-7.62 (m, 2H), 7.78 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (q, 1H), 9.19 (s, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 423。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（７２ｍｇ，５２％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.01 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.87 (bs, 1H), 7.24-7.40 (m, 1H), 7.43-7.62 (m, 2H), 7.78 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (q, 1H), 9.19 (s, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 423。
実施例１０．０７
５−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
５−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１２７ｍｇ，８８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.05 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.61 (bs, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.80 (q, 1H), 10.07 (s, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 439。
溶出液：精製用として、ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１２７ｍｇ，８８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.05 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.61 (bs, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.80 (q, 1H), 10.07 (s, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 439。
実施例１０．０８
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドである。
溶出液：シリカゲルでの精製のために、続いて分取用ＨＰＬＣのためにＤＣＭ中の３％〜６％ＭｅＯＨを用いた。表題の化合物をベージュ色の固体として得た（６７ｍｇ，４８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.60 (bs, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 11.93 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 421。
溶出液：シリカゲルでの精製のために、続いて分取用ＨＰＬＣのためにＤＣＭ中の３％〜６％ＭｅＯＨを用いた。表題の化合物をベージュ色の固体として得た（６７ｍｇ，４８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.60 (bs, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 11.93 (bs, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 421。
結晶質の物質を以下のように製造した：
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３０３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１．４７９ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（３．４１ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り入れた。ジオキサン（６０ｍｌ）を添加し、この混合物をアルゴンで１０分間泡立てた。この懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇ）でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。３５ｍＬのｔＢｕＯＭｅを添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１．５３ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，６９．５％）。この固体を最低限のアセトニトリルに溶解させ、１００℃に加熱し、完全に溶解するまでさらにアセトニトリルを添加した。この溶液をろ過し、そのまま室温に一晩冷却した。得られた結晶をろ過によって回収し、高真空下（７．１０−２ｍｂａｒ）で一定の重量になるまで５０℃で１時間乾燥させ、表題の化合物を結晶質の白色の固体として得た（１．２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，５０．２％）。
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３０３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１．４７９ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（３．４１ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に量り入れた。ジオキサン（６０ｍｌ）を添加し、この混合物をアルゴンで１０分間泡立てた。この懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらそのまま室温に冷却させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇ）でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。３５ｍＬのｔＢｕＯＭｅを添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、ｔＢｕＯＭｅで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１．５３ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，６９．５％）。この固体を最低限のアセトニトリルに溶解させ、１００℃に加熱し、完全に溶解するまでさらにアセトニトリルを添加した。この溶液をろ過し、そのまま室温に一晩冷却した。得られた結晶をろ過によって回収し、高真空下（７．１０−２ｍｂａｒ）で一定の重量になるまで５０℃で１時間乾燥させ、表題の化合物を結晶質の白色の固体として得た（１．２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，５０．２％）。
この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
実施例１０．０９
４−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−クロロ−２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１２７ｍｇ，８８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.06 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (q, 1H), 10.39 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 439。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１２７ｍｇ，８８％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.06 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (q, 1H), 10.39 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 439。
実施例１０．１０
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−メチルスルファニル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−メチルスルファニル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−４−メチルスルファニル−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をベージュ色の固体として得た（６８ｍｇ，４６％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.14 (q, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.48 (bs, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 451。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜５．５％ＭｅＯＨ。
表題の化合物をベージュ色の固体として得た（６８ｍｇ，４６％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.14 (q, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.48 (bs, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 451。
実施例１０．１１
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリノ−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−５−モルホリノ−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリノ）ベンズアミドである。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜８％ＭｅＯＨ。
定量可能な収率の表題の化合物を薄い緑褐色の固体として得た（１７９ｍｇ）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.03 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 3.04-3.22 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 4H), 6.41 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (q, 1H), 9.41 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 490。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜８％ＭｅＯＨ。
定量可能な収率の表題の化合物を薄い緑褐色の固体として得た（１７９ｍｇ）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.03 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 3.04-3.22 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 4H), 6.41 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (q, 1H), 9.41 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 490。
実施例１０．１３
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−４−メチルスルホニル−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−４−メチルスルホニル−ベンズアミド
用いられるアニリン：２−アミノ−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチルベンズアミドである。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜６％ＭｅＯＨ。
表題の化合物を薄い黄褐色の固体として得た（１２４ｍｇ，収率７８）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.09 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.99-3.16 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.90 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.02 (q, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.07 (bs, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 483。
溶出液：ＤＣＭ中の３％〜６％ＭｅＯＨ。
表題の化合物を薄い黄褐色の固体として得た（１２４ｍｇ，収率７８）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CDCl3): 2.09 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.99-3.16 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.90 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.02 (q, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.07 (bs, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 483。
実施例１０．０１〜１０．１３で用いられるアニリンは市販のものであるか、または、対応するアントラニル酸から製造した：
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１０．０５で使用）
カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．２６ｇ）を、ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ）に添加した。一晩撹拌した後、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ、４．９ｍｌ）を添加し、この反応液を３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。相を分離させ、有機物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，１５ｇ）、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た（０．９ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２，４０ｇ，溶出液：ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．６ｇ）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.69 (d, 3H), 6.28 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.74 (bs, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.16 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 169。
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１０．０５で使用）
カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．２６ｇ）を、ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ）に添加した。一晩撹拌した後、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ、４．９ｍｌ）を添加し、この反応液を３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。相を分離させ、有機物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ブライン水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，１５ｇ）、ろ過し、真空中で濃縮し、粗生成物を得た（０．９ｇ）。この物質をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２，４０ｇ，溶出液：ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．６ｇ）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.69 (d, 3H), 6.28 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.74 (bs, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.16 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 169。
２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド（実施例１０．０８で使用）
Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（１．７９ｇ）を、ＴＨＦ（７２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）中の無水イサト酸（２．３４ｇ）に添加した。この反応液を３時間撹拌し、続いて一晩加熱還流した。続いてこの反応液をを冷却し、真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。相を分離させ、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を１ＭのＨＣｌで抽出し（４×２５ｍＬ）、水相を炭酸カリウム（約１５ｇ）で塩基性にし、有機物を捨てた。続いて水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，２０ｇ）、濃縮した。生成物を４０℃で真空中で一晩乾燥させ、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを得た（１．１８ｇ，５０％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 3.66 (s, 3H), 6.29 (bs, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 11.40 (bs, 1H ; マススペクトル: ESI+ MH+ 167。
Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（１．７９ｇ）を、ＴＨＦ（７２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）中の無水イサト酸（２．３４ｇ）に添加した。この反応液を３時間撹拌し、続いて一晩加熱還流した。続いてこの反応液をを冷却し、真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解させた。相を分離させ、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を１ＭのＨＣｌで抽出し（４×２５ｍＬ）、水相を炭酸カリウム（約１５ｇ）で塩基性にし、有機物を捨てた。続いて水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，２０ｇ）、濃縮した。生成物を４０℃で真空中で一晩乾燥させ、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを得た（１．１８ｇ，５０％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 3.66 (s, 3H), 6.29 (bs, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 11.40 (bs, 1H ; マススペクトル: ESI+ MH+ 167。
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１０．０９で使用）
カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．７０ｇ）を、ＴＨＦ（２２．２ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１．５０ｇ）に添加した。一晩撹拌した後、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ、６．６ｍｌ）を添加し、この反応液を３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解させた。続いて有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、続いて水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を１ＭのＨＣｌで抽出し（４×２５ｍＬ，続いて２×１００ｍＬ、続いて５０ｍＬ）、水相を炭酸カリウム（約５０ｇ）で塩基性にし、有機物を捨てた。続いて水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，１０ｇ）、濃縮し、２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．２ｇ，７４％）。
カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．７０ｇ）を、ＴＨＦ（２２．２ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１．５０ｇ）に添加した。一晩撹拌した後、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ、６．６ｍｌ）を添加し、この反応液を３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解させた。続いて有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、続いて水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を１ＭのＨＣｌで抽出し（４×２５ｍＬ，続いて２×１００ｍＬ、続いて５０ｍＬ）、水相を炭酸カリウム（約５０ｇ）で塩基性にし、有機物を捨てた。続いて水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，１０ｇ）、濃縮し、２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．２ｇ，７４％）。
上述の手法に従って、以下の中間体を適切な物質から製造した：
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（２．１６ｇ）から製造；２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．４１ｇ，６１％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.71 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.95 (bs, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 8.18 (q, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 181。
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（２．１６ｇ）から製造；２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．４１ｇ，６１％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.71 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.95 (bs, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 8.18 (q, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 181。
２−アミノ−４−メチル安息香酸（３．０６ｇ）から製造；２−アミノ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドをベージュ色の固体として得た（２．４ｇ，７２％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.14 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 6.30 (d, 1H), 6.39 (bs, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.06 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 165。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.14 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 6.30 (d, 1H), 6.39 (bs, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.06 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 165。
２−アミノ−５−メチル安息香酸（１．１７ｇ）から製造；２−アミノ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミドを得た（０．９８ｇ，７７％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.14 (s, 3H), 2.69 (d, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.11 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 165。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.14 (s, 3H), 2.69 (d, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.11 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 165。
４−メトキシアントラニル酸（２．１６ｇ）から製造；２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．７８ｇ，３３％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.67 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.07 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.60 (bs, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (q, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 181。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.67 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.07 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.60 (bs, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (q, 1H) ; マススペクトル: ESI+ MH+ 181。
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．０３ｇ）から製造；２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．８５６ｇ，７７％収率）。
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．４６ｇ）から製造；２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．４ｇ，８９％収率）。
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．４６ｇ）から製造；２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．４ｇ，８９％収率）。
２−アミノ−４−（メチルスルファニル）安息香酸（０．２０ｇ）から製造；２−アミノ−４−（メチルスルファニル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０．１１ｇ，５１％収率）。
２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（１．５１ｇ）から製造；２−アミノ−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（１．１ｇ，６９％収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CD3OD): 2.88 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.31 (sはCD2HOHによって部分的に隠れていた, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.57 (d, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 229。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, CD3OD): 2.88 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.31 (sはCD2HOHによって部分的に隠れていた, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.57 (d, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 229。
２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリノ）−ベンズアミド
モルホリン（２．８７ｍＬ）をＤＭＳＯ（１６．３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（３．０３ｇ）溶液に添加し、この反応液を１４時間にわたり９０℃に加熱した。この反応液を冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、この混合物をろ過し、ろ過ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にクエン酸（４ｇ）を入れることによって、より多くの生成物を沈殿させた。ろ過ケークを追加の水（５００ｍＬ）で洗浄し、続いてこの酸性化したろ液をろ過し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。この固体を４０℃で真空中で一晩乾燥させ、５−（４−モルホリノ）−２−ニトロ安息香酸を得た（３．０５ｇ，７４％収率）。
モルホリン（２．８７ｍＬ）をＤＭＳＯ（１６．３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（３．０３ｇ）溶液に添加し、この反応液を１４時間にわたり９０℃に加熱した。この反応液を冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、この混合物をろ過し、ろ過ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にクエン酸（４ｇ）を入れることによって、より多くの生成物を沈殿させた。ろ過ケークを追加の水（５００ｍＬ）で洗浄し、続いてこの酸性化したろ液をろ過し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。この固体を４０℃で真空中で一晩乾燥させ、５−（４−モルホリノ）−２−ニトロ安息香酸を得た（３．０５ｇ，７４％収率）。
カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（２．６５ｇ）を、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の５−（４−モルホリノ）−２−ニトロ安息香酸（３．４４ｇ）に添加した。一晩撹拌した後、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ，１０．２ｍｌ）を添加し、この反応液を３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）中の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）とで分離させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，３０ｇ）、濃縮し、３．３ｇの物質を得た。この物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＴＨＦ（２Ｍ，２５ｍＬ）中のメチルアミン溶液中で一晩撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）とで分離させた。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４，３０ｇ）、真空中で濃縮した。体積がおよそ２０ｍＬに達したら、懸濁液をろ過した。得られた固体を乾燥させ、Ｎ−メチル−５−（４−モルホリノ）−２−ニトロベンズアミドを得た（１．６ｇ，４４％）。
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中のＮ−メチル−５−（４−モルホリノ）−２−ニトロベンズアミド（１．６ｇ）の溶液を１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）と共に水素下で一晩撹拌した。続いてこの反応液ををろ過し、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−モルホリノ）−ベンズアミドを茶色の固体として得て、これを４０℃で一晩乾燥させた（１．４７ｇ，定量可能な収率）。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.70 (d, 3H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 4H), 5.94 (bs, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.15 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 236。
1 H NMRスペクトル (270 MHz, DMSO): 2.70 (d, 3H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 4H), 5.94 (bs, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.15 (q, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 236。
実施例１１
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−５−アミン（９４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（３３１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）中で一緒に混合した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、これを９０℃でアルゴン下で８時間撹拌した。冷却した後、この反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を薄いベージュピンク色の固体として得た（１１８ｍｇ，３２％）。
この化合物を、クロロホルムから結晶化し、得られた結晶質固体をろ過によって回収し、クロロホルムで洗浄し、真空オーブン中で一定の重量になるまで６０℃で乾燥させ、白色の結晶質固体として得た（７９ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ，２１．４５％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO):2.08 (s, 3H), 2.73 (d, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (q, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+435。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO):2.08 (s, 3H), 2.73 (d, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (q, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+435。
以下の結晶性形状を特徴付けた：
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．６６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−５−アミン（０．５２３ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８３ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．４２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１．８０４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で一緒に混合した。この反応液をアルゴンで脱気し、これを９０℃でアルゴン下で３時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）中の０〜４％ＭｅＯＨで溶出させて２回精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体として得た（０．８８２ｇ，４４．０％）。１５０ｍｇのこの物質をアセトニトリルに溶解させ、濃縮し、ＤＣＭで希釈した。結晶がゆっくりが出現した。得られた結晶質固体をろ過によって回収し、ＤＣＭで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを白色の結晶質固体として得た（１１０ｍｇ，３２．３％）。溶融開始温度は１６３℃であった。この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．６６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピラゾール−５−アミン（０．５２３ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８３ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．４２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１．８０４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で一緒に混合した。この反応液をアルゴンで脱気し、これを９０℃でアルゴン下で３時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）中の０〜４％ＭｅＯＨで溶出させて２回精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色の固体として得た（０．８８２ｇ，４４．０％）。１５０ｍｇのこの物質をアセトニトリルに溶解させ、濃縮し、ＤＣＭで希釈した。結晶がゆっくりが出現した。得られた結晶質固体をろ過によって回収し、ＤＣＭで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを白色の結晶質固体として得た（１１０ｍｇ，３２．３％）。溶融開始温度は１６３℃であった。この結晶質の物質に関する最も顕著なＸ線粉末回折ピークは、以下に列挙したした通りである：
出発原料として用いられる２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、以下のように作製した：
２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４２０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（５３４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中で一緒に混合した。反応液をアルゴンで脱気し、これを９０℃でアルゴン下で一晩（１５時間）撹拌した。この反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、石油エーテル中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体として得た（３２５ｍｇ，６６％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.68 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.19 (q, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 360。
２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４２０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２４６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（５３４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中で一緒に混合した。反応液をアルゴンで脱気し、これを９０℃でアルゴン下で一晩（１５時間）撹拌した。この反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、石油エーテル中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色の固体として得た（３２５ｍｇ，６６％）。
1 H NMRスペクトル (500 MHz, DMSO): 2.68 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.19 (q, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 360。
実施例１２
実施例１２．０１〜１２．１２に関するＮＭＲスペクトルを、２７０ＭＨｚ（約２０℃で）で稼働させたＮＭＲスペクトロメーターＪＥＯＬエクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）２７０で記録した。
実施例１２．０１〜１２．１２に関するＮＭＲスペクトルを、２７０ＭＨｚ（約２０℃で）で稼働させたＮＭＲスペクトロメーターＪＥＯＬエクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）２７０で記録した。
一般的な方法
８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，８ｍｏｌ％）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ，１７ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ，１．２当量）、および、適切なアミン（２当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）に封管中で懸濁した。この混合物を窒素で５分間脱気し、その容器を窒素でパージし、この混合物を撹拌した １００℃で１６〜６０時間［注：この期間の後に反応が不完全であった場合、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加するか、または、懸濁された無機物をろ過して除き、続いて反応混合物に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を再度導入するかのいずれかを行う］。完了したら、この反応混合物をシリカゲルのプラグ（２ｇ）に通過させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物を１：１のＤＭＦ：水（６ｍｌ）に溶解させ、プレップＨＰＬＣで精製した（ＭｅＯＨ：ＴＦＡ；９９．９：０．１）。
８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，８ｍｏｌ％）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ，１７ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ，１．２当量）、および、適切なアミン（２当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）に封管中で懸濁した。この混合物を窒素で５分間脱気し、その容器を窒素でパージし、この混合物を撹拌した １００℃で１６〜６０時間［注：この期間の後に反応が不完全であった場合、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加するか、または、懸濁された無機物をろ過して除き、続いて反応混合物に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を再度導入するかのいずれかを行う］。完了したら、この反応混合物をシリカゲルのプラグ（２ｇ）に通過させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物を１：１のＤＭＦ：水（６ｍｌ）に溶解させ、プレップＨＰＬＣで精製した（ＭｅＯＨ：ＴＦＡ；９９．９：０．１）。
以下の実施例を得た：
実施例１２．０１
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１２．０１
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，１−ジメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
これは、４−アミノ−Ｎ，１−ジメチルピラゾール−３−カルボキサミドから得た；５５ｍｇ。
1 H NMRスペクトル (CDCl3) 2.96 (d, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.75-6.80 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+440。
1 H NMRスペクトル (CDCl3) 2.96 (d, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.75-6.80 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+440。
出発原料の４−アミノ−Ｎ，１−ジメチルピラゾール−３−カルボキサミドを以下のように製造した：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）に、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．９ｇ）を１時間かけて室温で入れた。この反応液を一晩撹拌し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ溶液を１２ｍｌ）を添加し、この反応液を１時間撹拌した。ＴＨＦ層を分離し、真空中で濃縮した。その原油をシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し（２５ｇ）、１００％ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で溶出させて、Ｎ，１−ジメチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミド（９７６ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）に、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．９ｇ）を１時間かけて室温で入れた。この反応液を一晩撹拌し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ溶液を１２ｍｌ）を添加し、この反応液を１時間撹拌した。ＴＨＦ層を分離し、真空中で濃縮した。その原油をシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し（２５ｇ）、１００％ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で溶出させて、Ｎ，１−ジメチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミド（９７６ｍｇ）を得た。
Ｎ，１−ジメチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミド（１．２３ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，５０％湿った）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、触媒をろ過して除いた。溶媒を真空中で除去し、４−アミノ−Ｎ，１−ジメチルピラゾール−３−カルボキサミド（１．１ｇ）を得た。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.93 (s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.89 (s, 1H); マススペクトル: MH+155。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.93 (s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.89 (s, 1H); マススペクトル: MH+155。
実施例１２．０２
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−ピラゾール−３−カルボキサミド
これは、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチルピラゾール−３−カルボキサミドから得られた；４６ｍｇ；カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１）を介して精製した。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.96 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 454。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.96 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 454。
出発原料の４−アミノ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチルピラゾール−３−カルボキサミドを以下のように製造した：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）に、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．９ｇ）を１時間かけて室温で入れた。この反応液を一晩撹拌し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦ（２Ｍ溶液を１２ｍｌ）中のジメチルアミン溶液を添加し、この反応液を１時間撹拌した。ＴＨＦ層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し（３０ｇ）、１００％ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で溶出させて、Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミドを得た（１２３５ｍｇ）。
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）に、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（１．９ｇ）を１時間かけて室温で入れた。この反応液を一晩撹拌し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦ（２Ｍ溶液を１２ｍｌ）中のジメチルアミン溶液を添加し、この反応液を１時間撹拌した。ＴＨＦ層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し（３０ｇ）、１００％ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で溶出させて、Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミドを得た（１２３５ｍｇ）。
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボキサミド（１．２２ｇ）をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，５０％湿った）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、触媒をろ過して除いた。溶媒を真空中で除去し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチルピラゾール−３−カルボキサミド（８１０ｍｇ）を得た。
NMRスペクトル: (CDCl3) 3.06 (m, 3H), 3.44 (m,3H), 3.78 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 6.90 (s, 1H); マススペクトル: MH+169。
NMRスペクトル: (CDCl3) 3.06 (m, 3H), 3.44 (m,3H), 3.78 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 6.90 (s, 1H); マススペクトル: MH+169。
実施例１２．０３
８−［［５−クロロ−２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
実施例１２の一般的な方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸塩（６８ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸塩から得た。ＥｔＯＡｃ（０．６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］ピリジン−２−イル］アミノ］−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸塩（６８ｍｇ）の撹拌溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，１．０ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、炭酸水素カリウム水溶液（０．５３ｇ，３ｍｌ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。「キャッチ・アンド・リリース」法（２ｇのアイソリュート・フラッシュＳＣＸ−２で、１００％ＭｅＯＨ、続いてアンモニアのメタノール溶液を０．５Ｍから７Ｍに変化させて溶出させた）によって精製することによって、表題の化合物を得て、これを第二のバッチと組み合わせた；５９ｍｇ。
1H NMRスペクトル (メタノール-d3) 2.03 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 383。
1H NMRスペクトル (メタノール-d3) 2.03 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 383。
出発原料のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸塩を以下のように製造した：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロピラゾール（０．５ｇ）に、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８６ｇ）溶液を添加した。この反応液を１６時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物（１．１ｇ）をピンク色の固体として得た。カラムシリカでのクロマトグラフィー（２５ｇ）で、１：２のＥｔＯＡｃ−ヘプタン（３００ｍｌ）で溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−カルボン酸塩を得た（８１５ｍｇ，９１％収率）。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロピラゾール（０．５ｇ）に、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８６ｇ）溶液を添加した。この反応液を１６時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物（１．１ｇ）をピンク色の固体として得た。カラムシリカでのクロマトグラフィー（２５ｇ）で、１：２のＥｔＯＡｃ−ヘプタン（３００ｍｌ）で溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−カルボン酸塩を得た（８１５ｍｇ，９１％収率）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−カルボン酸塩（８１５ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ，５０％含水）を用いて室温で４０時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を真空中で除去した。カラムシリカでのクロマトグラフィー（４ｇ）で、１：１のＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出させて（５００ｍｌ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ）を得た。
実施例１２．０４
８−［［５−クロロ−２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
これは、３−（メトキシメチル）−１−メチルピラゾール−４−アミンから得られた（４３ｍｇ）。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.96 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 427。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.96 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 427。
出発原料の３−（メトキシメチル）−１−メチルピラゾール−４−アミンを以下のように製造した：
濃Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．０２ｇ）に添加し、この混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後に、この反応液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解させ、続いて水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、メチル１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸塩を得た（１．９６ｇ）。
濃Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．０２ｇ）に添加し、この混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後に、この反応液を真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解させ、続いて水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、メチル１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸塩を得た（１．９６ｇ）。
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液を３４．２ｍｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチル１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸塩（２．９２ｇ）の溶液に−２０℃で５分にわたり添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、続いて飽和クエン酸（１００ｍｌ）に注入した。有機相を分離し、水性の相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ（５０ｇ）のカラムにローディングし、ＥｔＯＡｃで溶出させた。生成物の分画を合わせ、Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（３×１００ｍｌ）、および、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、（１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−イル）メタノールを薄黄色の固体として得た（２．０ｇ，７４％）。
（１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−イル）メタノール（２．０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨ（０．６ｇ，油中に６０％）を５℃より低い温度で添加した。３０分後、硫酸ジメチル（１．９２ｇ）を添加し、この反応液を室温で一晩撹拌した。追加の０．５当量のＮａＨをを入れ、この反応液を３０分かけて５０℃に温めた。この反応液を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）を一滴ずつ添加し、続いてこの混合物を５％アンモニア水溶液（１００ｍｌ）に注入した。有機相を分離し、水性ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、５％アンモニア水溶液（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、続いて乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、３−（メトキシメチル）−１−メチル−４−ニトロピラゾールを得た（２．０３ｇ，９４％）。
１０％含水のＰｄ／Ｃ（５０％含水）（２ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の３−（メトキシメチル）−１−メチル−４−ニトロピラゾール（２．０２ｇ）の撹拌溶液に添加し、この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物ををセライトのプラグに通過させてろ過し、ケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。揮発物質を減圧下で除去し、粗生成物を茶色の油として得た。それに続いて粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ＥｔＯＡｃ）で処理し、３−（メトキシメチル）−１−メチルピラゾール−４−アミン（１．１８ｇ，７０％）を茶色の液体として得た。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.9 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.9 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)。
実施例１２．０５
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
４−［［５−クロロ−４−［（２−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−２−ピリジル］アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボニトリル
これは、４−アミノ−１−メチルピラゾール−３−カルボニトリルから得られた（５５ｍｇ）；カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ５ｇ；ＥｔＯＡｃ：ヘプタンは、１：１）を介して精製した。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.98 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 408。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.98 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 408。
出発原料の４−アミノ−１−メチルピラゾール−３−カルボニトリルを以下のように製造した：
１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボニトリル（２．０ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，５０％含水）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒をろ過して除き、この溶液をシリカカラム（１５ｇ）に注いだ。生成物を１００％ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で溶出させ、４−アミノ−１−メチルピラゾール−３−カルボニトリルを得た（１．２７７ｇ）。
マススペクトル： MH+ １２３。
１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボニトリル（２．０ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，５０％含水）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒をろ過して除き、この溶液をシリカカラム（１５ｇ）に注いだ。生成物を１００％ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で溶出させ、４−アミノ−１−メチルピラゾール−３−カルボニトリルを得た（１．２７７ｇ）。
マススペクトル： MH+ １２３。
実施例１２．０６
８−［［５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
これは、３−メトキシ−１−メチルピラゾール−４−アミンから得られた（５３ｍｇ）。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.95 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.25 (tはCHCl3によって部分的に隠れていた, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 413。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.95 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.25 (tはCHCl3によって部分的に隠れていた, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 413。
出発原料の３−メトキシ−１−メチルピラゾール−４−アミンを以下のように製造した：
炭酸カリウム（４．４２ｇ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０５ｇ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で５分間撹拌した。ヨウ化メチル（６．６ｍｌ）をゆっくり添加し、この溶液を室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、３−メトキシ−１−メチル−４−ニトロピラゾールを薄黄色の固体として得た（３．９０ｇ，約２０％含水のＤＭＦを含む）。
炭酸カリウム（４．４２ｇ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０５ｇ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で５分間撹拌した。ヨウ化メチル（６．６ｍｌ）をゆっくり添加し、この溶液を室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去し、３−メトキシ−１−メチル−４−ニトロピラゾールを薄黄色の固体として得た（３．９０ｇ，約２０％含水のＤＭＦを含む）。
３−メトキシ−１−メチル−４−ニトロピラゾール（２．９ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．５８ｇ，５０％含水）を添加した。この溶液を窒素で１０分間パージし、続いて水素で２．５時間パージした。この反応混合物をセライトのケークを通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄し、揮発物質を真空中で除去し、粗生成物を深紅色の油として得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０：５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で、続いてさらなる「キャッチ・アンド・リリース」法（２ｇのアイソリュート・フラッシュＳＣＸ−２）で１００％ＭｅＯＨ、続いてアンモニアのメタノール溶液（０．５Ｍから７Ｍ）で溶出させて精製し、３−メトキシ−１−メチルピラゾール−４−アミンを深い青色の液体として得た（０．５５１ｇ）。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.83 (s, 1H); マススペクトル: MH+128。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.83 (s, 1H); マススペクトル: MH+128。
同様に、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドおよび適切なアミンから以下の化合物を得た：
実施例１２．０７
Ｎ，１−ジメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１２．０７
Ｎ，１−ジメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド
６０mg； 1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.95 (d, 3H), 2.98 (d, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.15 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.57 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 448。
実施例１２．０８
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラゾール−３−カルボキサミド
６４mg； 1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.98 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.14 (q, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+462;カラムクロマトグラフィー(4gのシリカ;EtOAc:ヘプタンは1:1)を介して精製した。
実施例１２．０９
Ｎ−メチル−２−［［２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
Ｎ−メチル−２−［［２−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピラゾール−１−カルボン酸塩から、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［［４−［［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸塩を得た（７２ｍｇ）。この化合物（７２ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に封管中で溶解させ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，２．３ｍｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、続いてＤＣＭ（３ｍｌ）および炭酸カリウム水溶液（水４．８ｍｌ中に２．８ｇ）を一定に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）中に再溶解させ、炭酸カリウム（０．１ｇ）と共に３０分間撹拌し、続いてろ過し、真空中で濃縮し、最終産物を白色の固体として得た（４０ｍｇ）。
1H NMRスペクトル (メタノール-d3) 2.02 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 391。
1H NMRスペクトル (メタノール-d3) 2.02 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 391。
実施例１２．１０
２−［［２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［［３−（メトキシメチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
６３mg； 1H NMRスペクトル(CDCl3) 2.97 (d, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.17 (q, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
実施例１２．１１
２−［［２−［（３−シアノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（３−シアノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
８９mg；カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ ５g；EtOAc ：ヘプタンは、１： １）を介して精製した； 1H NMRスペクトル (DMSO) 2.75 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (q, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 416。
実施例１２．１２
２−［［２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（３−メトキシ−１−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
８２ｍｇ，1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.97 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 6.12 (q, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 421。
実施例１３
実施例１３．０１〜１３．０６に関するＮＭＲスペクトルを、２７０ＭＨｚ（約２０℃で）で稼働させたＮＭＲスペクトロメーターＪＥＯＬエクリプス２７０で記録した。
実施例１３．０１〜１３．０６に関するＮＭＲスペクトルを、２７０ＭＨｚ（約２０℃で）で稼働させたＮＭＲスペクトロメーターＪＥＯＬエクリプス２７０で記録した。
一般的な方法
８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、または、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，８ｍｏｌ％）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ，１７ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ，１．２当量）、および、適切なピラゾールアミン（２当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）に封管中で懸濁した。この混合物を窒素で５分間脱気し、その容器を窒素でパージし、この混合物を１００℃で６０時間撹拌した［注：この期間の後に反応が不完全であった場合、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加するか、または、懸濁された無機物をろ過して除き、続いて反応混合物に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を再度投入するかのいずれかを行う］。完了したら、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＳｉＯ２（２ｇ）に吸収させ、適切なピラゾールアミンをそれに対応するニトロピラゾールから以下のようにして製造した：
それに対応するニトロピラゾール（１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０％ｗ／ｗ）を添加し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で容器に洗い流した。この容器を窒素で５分間パージし、続いて水素でパージし、続いて水素雰囲気下で一晩撹拌した。［注：この時間が経過した後で反応が不完全な場合、触媒をろ過して除き、新しい触媒を添加し、この水素化法を上述した通りに繰り返した］。反応が完了したら、この反応混合物をシリカのプラグ（０．５ｇ）に通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去した。この手法を用いて、以下を製造した：
２４０ｍｇの２−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）エタノールから、２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノール（１７１ｍｇ）を製造し（マススペクトル：ＭＨ＋１４２）、
２２０ｍｇの１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロピラゾールから、１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−アミン（１３３ｍｇ）を製造し（NMRスペクトル: (CDCl3) 1.38-1.47 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 6.98 (s, 1H));および、
２７０ｍｇの３−メチル−４−ニトロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾールから、１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−アミン（２１０ｍｇ）を製造した。
８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、または、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（１２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，８ｍｏｌ％）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ，１７ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ，１．２当量）、および、適切なピラゾールアミン（２当量）を、ジオキサン（５ｍｌ）に封管中で懸濁した。この混合物を窒素で５分間脱気し、その容器を窒素でパージし、この混合物を１００℃で６０時間撹拌した［注：この期間の後に反応が不完全であった場合、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を添加するか、または、懸濁された無機物をろ過して除き、続いて反応混合物に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４ｍｇ）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）を再度投入するかのいずれかを行う］。完了したら、この反応混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＳｉＯ２（２ｇ）に吸収させ、適切なピラゾールアミンをそれに対応するニトロピラゾールから以下のようにして製造した：
それに対応するニトロピラゾール（１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０％ｗ／ｗ）を添加し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で容器に洗い流した。この容器を窒素で５分間パージし、続いて水素でパージし、続いて水素雰囲気下で一晩撹拌した。［注：この時間が経過した後で反応が不完全な場合、触媒をろ過して除き、新しい触媒を添加し、この水素化法を上述した通りに繰り返した］。反応が完了したら、この反応混合物をシリカのプラグ（０．５ｇ）に通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去した。この手法を用いて、以下を製造した：
２４０ｍｇの２−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）エタノールから、２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノール（１７１ｍｇ）を製造し（マススペクトル：ＭＨ＋１４２）、
２２０ｍｇの１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロピラゾールから、１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−アミン（１３３ｍｇ）を製造し（NMRスペクトル: (CDCl3) 1.38-1.47 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 6.98 (s, 1H));および、
２７０ｍｇの３−メチル−４−ニトロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾールから、１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−アミン（２１０ｍｇ）を製造した。
実施例１３．０１
８−［［５−クロロ−２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
この化合物を、８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、および、１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−アミンから製造した。
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０当量；９５：５；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、続いて分取ＴＬＣを行った（ＳｉＯ２：２０×２０ｃｍ；１０００μＭ，アナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ），１００％ＥｔＯＡｃ）。これから、２５ｍｇの表題の化合物が得られた。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 1.43 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 4.29-4.43, (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H) 7.24 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 425。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 1.43 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 4.29-4.43, (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H) 7.24 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 425。
１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−アミンを、１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロピラゾールから得た。この出発原料を以下のように製造した：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（０．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、および、２−ヨードプロパン（０．７２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、エーテル（４×３０ｍＬ）に抽出した。合わせたエーテル性の抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、薄黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２００当量の１００％ＤＣＭ）で数回精製を行い、１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロピラゾールを得た（１１ｍｇ，異性体純度９３％）。これをもう一方のバッチ（１１０ｍｇ，同じように精製）と合わせた。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（０．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、および、２−ヨードプロパン（０．７２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、エーテル（４×３０ｍＬ）に抽出した。合わせたエーテル性の抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、薄黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２００当量の１００％ＤＣＭ）で数回精製を行い、１−イソプロピル−３−メチル−４−ニトロピラゾールを得た（１１ｍｇ，異性体純度９３％）。これをもう一方のバッチ（１１０ｍｇ，同じように精製）と合わせた。
実施例１３．０２
２−［［２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
この化合物を、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド、および、１−イソプロピル−３−メチル−ピラゾール−４−アミンから製造した。
粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２０当量；９５：５；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）、続いて２プレップＴＬＣ（ＳｉＯ２：２０×２０ｃｍ；１０００μＭ，アナルテック，９５：５；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、および、ＳｉＯ２：２０×２０ｃｍ；１０００μＭ，アナルテック，１００％エーテル）を行った（１２ｍｇ）。
1H NMRスペクトル (メタノール-D3) 1.33 (d, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 433。
1H NMRスペクトル (メタノール-D3) 1.33 (d, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 433。
実施例１３．０３
２−［［２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
この化合物を、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド、および、１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−アミンから製造した。
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０当量；５０：５０；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を行い、続いてＳＣＸ−２「キャッチ・アンド・リリース」（２ｇのアイソリュート・フラッシュＳＣＸ−２で、１００％ＭｅＯＨ、続いてアンモニアのメタノール溶液を０．５Ｍから７Ｍに変化させて溶出させた）を行い、さらにカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０当量；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９５：５）を行うことによって、３８ｍｇの生成物を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.20 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.22 (q, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 441。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.20 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.22 (q, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 441。
１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−アミンを、３−メチル−４−ニトロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾールから得た。この出発原料を以下のように製造した：
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。得られた溶液をクロロジフルオロメタンで５時間パージし、その時間が経過した後、出発原料は残っていなかった。この混合物を慎重にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、エーテル（５×３０ｍＬ）に抽出した。合わせたエーテル性の抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、黄色の油を得た（０．６５ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００ｇ，５０／５０：ＤＣＭ：ヘプタン）を行って、３−メチル−４−ニトロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾールを無色の油として得た（２００ｍｇ）。
３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。得られた溶液をクロロジフルオロメタンで５時間パージし、その時間が経過した後、出発原料は残っていなかった。この混合物を慎重にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注入し、エーテル（５×３０ｍＬ）に抽出した。合わせたエーテル性の抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、黄色の油を得た（０．６５ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００ｇ，５０／５０：ＤＣＭ：ヘプタン）を行って、３−メチル−４−ニトロ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾールを無色の油として得た（２００ｍｇ）。
実施例１３．０４
８−［［５−クロロ−２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［［１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
この化合物を、８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、および、１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−ピラゾール−４−アミンから製造した。
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０当量；５０：５０；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を行い、続いて温かいＭｅＯＨ（１〜２ｍＬ）から再結晶化させることによって、６４ｍｇの望ましい生成物を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.22 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.25 (ddはCHCl3によって部分的に隠れていた, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 433。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.22 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.25 (ddはCHCl3によって部分的に隠れていた, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 433。
実施例１３．０５
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
８−［［５−クロロ−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−ピリジル］アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン
この化合物を、８−［（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、および、２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノールから製造した。
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０当量；９５：５；ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）、続いてプレップＴＬＣ（ＳｉＯ２：２０×２０ｃｍ；１０００μＭ，アナルテック，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；９５：５）を行うことによって、４５ｍｇの望ましい化合物を得た。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.09 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.25 (bs, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.14-7.29 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 427。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.09 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.25 (bs, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.14-7.29 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 427。
２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノールを、２−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）エタノールから得た。この出発原料を以下のように製造した：
トルエン（５２５ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１５．７ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２０．５ｇ）を添加した。この懸濁液を室温で２０分間撹拌し、続いてブロモ酢酸エチル（１６．５ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。追加のブロモ酢酸エチル（６．５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。冷却したら、この混合物から懸濁された固体をろ過して除き、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物質を真空中で除去して、黄色の油を得た（３５ｇ）。このバルク原料（２５ｇ）に乾燥したカラム（ＳｉＯ２，４２０ｇ；１４〜４０μＭ，メルク，１００％ＤＣＭ）クロマトグラフィーを行い、望ましい異性体が高濃度化された物質を得た。
トルエン（５２５ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１５．７ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２０．５ｇ）を添加した。この懸濁液を室温で２０分間撹拌し、続いてブロモ酢酸エチル（１６．５ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。追加のブロモ酢酸エチル（６．５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。冷却したら、この混合物から懸濁された固体をろ過して除き、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発物質を真空中で除去して、黄色の油を得た（３５ｇ）。このバルク原料（２５ｇ）に乾燥したカラム（ＳｉＯ２，４２０ｇ；１４〜４０μＭ，メルク，１００％ＤＣＭ）クロマトグラフィーを行い、望ましい異性体が高濃度化された物質を得た。
望ましい異性体が高濃度化された物質に、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーを繰り返し、その結果、２．４ｇのエチル２−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）酢酸塩（異性体純度が高い物質が９０％を超える）を得た。
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のエチル２−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）酢酸塩（０．６９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃、Ｎ２下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液，６．５ｍＬ）を５分かけて添加した。温度を−２０℃より低く維持した。この溶液を一晩そのままにして室温に温めた。この反応混合物を飽和クエン酸水溶液（６０ｍＬ）に注入した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＬ−酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（３×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、２−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）エタノールを薄黄色の油として得た（０．５０ｇ，９１％）。マススペクトル： MH+ １７２。
実施例１３．０６
２−［［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピラゾール−４−イル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
この化合物を、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド、および、２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）エタノールから製造した。
プレップＴＬＣ（ＳｉＯ２：２０×２０ｃｍ；１０００μＭ，アナルテック，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で２回溶出させた）を行った。４５ｍｇの生成物が得られた。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.11 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.40 (bs, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.25 (q, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
1H NMRスペクトル (CDCl3) 2.11 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.40 (bs, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.25 (q, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); マススペクトル: ESI+ MH+ 435。
実施例１４
実施例１４．０１〜１４．０３に関するＮＭＲスペクトルを、２４℃でブルカーＡＶＡＮＣＥ５００ＭＨｚで記録した。
実施例１４．０１〜１４．０３に関するＮＭＲスペクトルを、２４℃でブルカーＡＶＡＮＣＥ５００ＭＨｚで記録した。
実施例１４．０１
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．９３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ，６−ジメトキシベンズアミド（１３１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（２５６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中に量り入れ、密封し、ジオキサン（５ｍｌ）を添加した。この混合物をアルゴンで５分間泡立てた。この反応液を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２５ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３１ｍｇ，７４．１％）。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.31 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.38 (s, 1H); マススペクトル: MH+ 451。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.31 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.38 (s, 1H); マススペクトル: MH+ 451。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ，６−ジメトキシベンズアミドを、以下のように作製した：
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（４．６ｇ，２７．５２ｍｍｏｌ）、および、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（５．３５ｇ，３３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２１℃、窒素下で３日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン（１．６６７ｍｌ，９．５７ｍｍｏｌ）、および、Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（０．５４５ｍｌ，７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３時間にわたり５０℃に加熱した。冷却し、真空中で濃縮した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、２−アミノ−Ｎ，６−ジメトキシベンズアミド（３１８ｍｇ，３３．９％）を白色の固体として得た。
マススペクトル：MH+ １９７； NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.57 (bs, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H)。
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（４．６ｇ，２７．５２ｍｍｏｌ）、および、カルボニル−１，１’−ジイミダゾール（５．３５ｇ，３３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２１℃、窒素下で３日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン（１．６６７ｍｌ，９．５７ｍｍｏｌ）、および、Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（０．５４５ｍｌ，７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３時間にわたり５０℃に加熱した。冷却し、真空中で濃縮した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、２−アミノ−Ｎ，６−ジメトキシベンズアミド（３１８ｍｇ，３３．９％）を白色の固体として得た。
マススペクトル：MH+ １９７； NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.57 (bs, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H)。
以下の化合物を、実施例１４．０１に記載の手法を用いて、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびそれに対応するアニリンから得た。
実施例１４．０２
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して、オフホワイト色の固体として得た（９９ｍｇ，６０％）； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H), 11.92 (bs, 1H) ; マススペクトル: MH+ 421。
実施例１４．０３
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ，６−ジメトキシ−ベンズアミド
ｔＢｕＯＭｅ中で粉砕し、オフホワイト色の固体として得た（１２４ｍｇ，７０％）；NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); マススペクトル: MH+ 451。
出発原料として用いられるＮ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを、以下のように作製した：
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中の２，５−ジメチルピラゾール−３−アミン（１ｇ，９．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９７１ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）、および、無水酢酸（１．００２ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、Ｎ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アセトアミド（１．４００ｇ，１０２％）を薄黄色の油として得た。
マススペクトル： MH+ １５４。
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中の２，５−ジメチルピラゾール−３−アミン（１ｇ，９．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９７１ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）、および、無水酢酸（１．００２ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、Ｎ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アセトアミド（１．４００ｇ，１０２％）を薄黄色の油として得た。
マススペクトル： MH+ １５４。
水素化ナトリウム（０．３８５ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＮ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アセトアミド（１．４ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた軽い懸濁液を３５℃で３０分間撹拌し、続いて２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３３８ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水酸化リチウム水和物（０．５４８ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。分画を回収して、溶媒を蒸発させた後、得られた固体を石油エーテル中で粉砕し、ろ過によって回収し、石油エーテルで洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させ、Ｎ−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９００ｍｇ，５４．１％）をオフホワイト色の固体として得た。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.29 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.56 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); マススペクトル: MH+383。
NMRスペクトル: (CDCl3) 2.29 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.56 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); マススペクトル: MH+383。
実施例１５
実施例１５．０１〜１５．０８に関するＮＭＲスペクトルを、２４℃でブルカーＡＶＡＮＣＥ５００ＭＨｚで記録した。
実施例１５．０１〜１５．０８に関するＮＭＲスペクトルを、２４℃でブルカーＡＶＡＮＣＥ５００ＭＨｚで記録した。
実施例１５．０１
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド（９０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を実施例１４．０１に記載の手法に従って反応させた。クロマトグラフィーの後、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をｔＢｕＯＭｅ中で粉砕し、得られた沈殿をろ過によって回収し、一定の重量になるまで乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（５０ｍｇ，３９．６％）。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.71 (bs, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.24 (1, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H), 11.95 (s, 1H); マススペクトル: MH+ 439。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.71 (bs, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.24 (1, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H), 11.95 (s, 1H); マススペクトル: MH+ 439。
出発原料として用いられる２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドを以下のように製造した：
ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（３．７３ｇ，１２．５７ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液）（８．８０ｍＬ，１７．６０ｍｍｏｌ）および水（９ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．３ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、続いてトルエン（９．００ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、続いてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２０％アセトニトリルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させ、７−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオンをオフホワイト色の固体として得た（０．８５２ｇ，５６．１％）。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 6.88 (dd, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 11.87 (s, 1H)。
ビス（トリクロロメチル）炭酸塩（３．７３ｇ，１２．５７ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液）（８．８０ｍＬ，１７．６０ｍｍｏｌ）および水（９ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．３ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、続いてトルエン（９．００ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、続いてＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２０％アセトニトリルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させ、７−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオンをオフホワイト色の固体として得た（０．８５２ｇ，５６．１％）。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 6.88 (dd, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 11.87 (s, 1H)。
７−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（０．８５ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．７３ｍｌ，２３．４７ｍｍｏｌ）中のＯ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（１．９６０ｇ，２３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に水とブラインとで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製し、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドを白色の結晶質固体として得た（０．３９０ｇ，４５．１％）。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.67 (s, 3H), 6.30 (dd, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.62 (bs, 2H), 7.37 (dd, 1H), 11.40 (s, 1H)。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.67 (s, 3H), 6.30 (dd, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.62 (bs, 2H), 7.37 (dd, 1H), 11.40 (s, 1H)。
実施例１５．０２〜１５．０８に記載の化合物を、実施例１４．０１に記載の手法を用いて得た。
実施例１５．０２
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
実施例１５．０２
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
この化合物を、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドから製造した。
８１ｍｇ，４８％；Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 439。
８１ｍｇ，４８％；Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 439。
実施例１５．０３
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
この化合物を、Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドから製造した。
５４ｍｇ，３３％；ｔＢｕＯＭｅ中で粉砕した； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (q, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.65 (s, 1H) ; マススペクトル: MH+ 423。
５４ｍｇ，３３％；ｔＢｕＯＭｅ中で粉砕した； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (q, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.65 (s, 1H) ; マススペクトル: MH+ 423。
実施例１５．０４
２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
この化合物を、４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドから得た。６時間加熱し；ペンタン中で粉砕し、続いて極少量のＥｔ２Ｏで洗浄した； ８９ｍｇ，６８%； NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.92 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.02 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.74 (s, 1H); マススペクトル: MH+449。
出発原料として用いられる４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを、以下のように作製した：
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中の１，３，５−トリメチルピラゾール−４−アミン（１ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８６２ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、および、無水酢酸（０．８８９ｍＬ，７．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（１．３９０ｇ，１０４％）。
マススペクトル： MH+ １６８。
ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中の１，３，５−トリメチルピラゾール−４−アミン（１ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８６２ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、および、無水酢酸（０．８８９ｍＬ，７．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で一晩撹拌した。シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（１．３９０ｇ，１０４％）。
マススペクトル： MH+ １６８。
Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．１４２ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、窒素で脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（０．２８８ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた軽い懸濁液を３５℃で３０分間撹拌し、続いて２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。水酸化リチウム水和物（０．４０９ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を添加した、この混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離させ、有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ）でＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た（３５０ｍｇ，２７．２％）。
NMRスペクトル: (CDCl3 at 297 °K) 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.16 (bs, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H); マススペクトル: MH+397。
NMRスペクトル: (CDCl3 at 297 °K) 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.16 (bs, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H); マススペクトル: MH+397。
実施例１５．０５
Ｎ，２−ジメトキシ−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
Ｎ，２−ジメトキシ−６−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
この化合物を、４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−Ｎ，６−ジメトキシベンズアミドから得た。８１ｍｇ，６０％；６時間加熱した；Ｅｔ２Ｏ中で粉砕； NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.91 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (bs, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (bs, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); マススペクトル: MH+465。
実施例１５．０６
Ｎ−メトキシ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
Ｎ−メトキシ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−ピリジル］アミノ］ベンズアミド
この化合物を、４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミドから得た。１８時間加熱した；Ｅｔ２Ｏ中で粉砕，７９ｍｇ，６２％； NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.21 (bs, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); マススペクトル: MH+435。
実施例１５．０７
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−エトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−エトキシ−ベンズアミド
この化合物を、４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−Ｎ−エトキシベンズアミドから得た。１４時間加熱した（１２時間後に追加の触媒を添加した）；Ｅｔ２Ｏに溶解させ、石油エーテルの添加によって白色の固体として沈殿させた；１２７ｍｇ，７４．５％。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.19 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 11.80 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 435。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.19 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 11.80 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 435。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−エトキシベンズアミドを以下のように製造した：
１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（３７２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、氷槽で冷却した水（１５ｍＬ）中のＯ−エチル塩酸ヒドロキシルアミン（８９０ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム２Ｎ（４．５６ｍＬ，９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一部ずつ添加した。得られた溶液を、ゆっくり温めるために氷槽から取り除きながら２時間撹拌した。この反応液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、２つの相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−アミノ−Ｎ−エトキシベンズアミドを薄黄色の油として得て（３３９ｍｇ，８２％）、これをそのままにして結晶化させた。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.19 (t, 3H), 3.89 (q, 2H), 6.25 (bs, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 11.28 (bs, 1H); マススペクトル: M-H- 179。
１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（３７２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、氷槽で冷却した水（１５ｍＬ）中のＯ−エチル塩酸ヒドロキシルアミン（８９０ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム２Ｎ（４．５６ｍＬ，９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一部ずつ添加した。得られた溶液を、ゆっくり温めるために氷槽から取り除きながら２時間撹拌した。この反応液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、２つの相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−アミノ−Ｎ−エトキシベンズアミドを薄黄色の油として得て（３３９ｍｇ，８２％）、これをそのままにして結晶化させた。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 1.19 (t, 3H), 3.89 (q, 2H), 6.25 (bs, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 11.28 (bs, 1H); マススペクトル: M-H- 179。
実施例１５．０８
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
この化合物を、４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１，３−ジメチルピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン、および、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドから得た。１４時間加熱した（１２時間後に追加の触媒を添加した）；Ｅｔ２Ｏおよび石油エーテル中で粉砕し、得られた沈殿を１０分間超音波破砕し、黄色の固体を得た（８６ｍｇ，４９％）。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.74 (bs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H), 11.91 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 451。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.74 (bs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H), 11.91 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 451。
出発原料として用いられる２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを、以下のように作製した：
１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（３２０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、および、２−（アミノオキシ）エタノールヘミ硫酸塩（９９０ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を実施例１５．０７の出発原料に記載の手法を用いて反応させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを薄黄色の油として得て（２５６ｍｇ，６６．５％）、これをそのままにして凝固させた。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.57-3.64 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 6.27 (bs, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 11.39 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 197。
１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（３２０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、および、２−（アミノオキシ）エタノールヘミ硫酸塩（９９０ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を実施例１５．０７の出発原料に記載の手法を用いて反応させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを薄黄色の油として得て（２５６ｍｇ，６６．５％）、これをそのままにして凝固させた。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.57-3.64 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 6.27 (bs, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 11.39 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 197。
実施例１６
適切なピラゾールアミン（０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２８．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１１８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中に量り入れ、密封した。ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をアルゴンで５分間泡立てた。得られた混合物を９５℃で撹拌した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、得られたゴム様の残留物を特定の溶媒中で粉砕した、ろ過によって回収し、乾燥させ、望ましい化合物を固体として得た。
適切なピラゾールアミン（０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２８．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（１１８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中に量り入れ、密封した。ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をアルゴンで５分間泡立てた。得られた混合物を９５℃で撹拌した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、得られたゴム様の残留物を特定の溶媒中で粉砕した、ろ過によって回収し、乾燥させ、望ましい化合物を固体として得た。
実施例１６．０１
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
この化合物を、１，３−ジメチルピラゾール−５−アミンを用いて製造した。
加熱時間：２時間；ｔＢｕＯＭｅ／ペンタン（１：１）中で粉砕した；５５ｍｇ，３９％； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 11.94 (bs, z1H); マススペクトル: MH+ 439。
加熱時間：２時間；ｔＢｕＯＭｅ／ペンタン（１：１）中で粉砕した；５５ｍｇ，３９％； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 11.94 (bs, z1H); マススペクトル: MH+ 439。
出発原料として用いられる２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドを以下のように製造した：
実施例１５．０１に記載の手法を用いて、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１．５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（１．２ｇ，６８．５％）に変換して薄黄色の固体を得た；および、６−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（１．０５ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドに変換し（０．３４４ｇ，３２．２％）、２回のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出；ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した後、薄黄色の固体を得た。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.68 (s, 3H), 6.19 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 11.48 (bs, 1H)。
実施例１５．０１に記載の手法を用いて、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１．５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（１．２ｇ，６８．５％）に変換して薄黄色の固体を得た；および、６−フルオロ−１Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（１．０５ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミドに変換し（０．３４４ｇ，３２．２％）、２回のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出；ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した後、薄黄色の固体を得た。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.68 (s, 3H), 6.19 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 11.48 (bs, 1H)。
２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５０２ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド（０．３４４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１５１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（０．６３８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中に量り入れ、密封した。ジオキサン（１０．３ｍｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで泡立て、続いて９０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、シリカゲルを添加し、この混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで、２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、２−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミドを黄色の油として得て（０．２４０ｇ，４０％）、これをそのままにして結晶化させた。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.62 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 11.88 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 364。
NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.62 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 11.88 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 364。
実施例１６．０２
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
２−［［２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド
この化合物を、１，３−ジメチルピラゾール−４−アミンを用いて製造した。加熱時間： ３.５時間；Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した； ５７ｍｇ，４０%； NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.45 (bs, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.95 (bs, 1H); マススペクトル: MH+ 439。
Claims (14)
- 式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩であって：
環Ｑは、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択され；
Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；ここでＲ２の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、ウレイド、スルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ウレイド、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である）、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボシクリル−Ｘ１−、ヘテロシクリル−Ｘ２−、および、ヘテロアリール−Ｘ３−から選択され；
ここでＲ２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ７で置換されていてもよく；および、
ここでＲ２内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｒ８から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ２内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
または、２つの隣接するＲ２基が、それらが結合している炭素原子と共に、炭素環、芳香族複素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環、複素環または芳香族複素環は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ９で置換されていてもよく；および、ここで、このようにして形成された前記複素環または芳香族複素環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１０から選択される基で置換されていてもよく；および、ここでこのようにして形成された炭素環または複素環は任意に、１個のオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、および、Ｃ１〜４アルコキシから選択され；および、ここでＲ３は任意に、炭素においてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；および、ここでＲ４は任意に、炭素においてヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される１個またはそれより多くの置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と共に、４または５員環のヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく；
または、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基がそれが結合している炭素原子と共に、及び、Ｒ５ｃ基がそれが結合している炭素原子（フェニル環の第３位）と共に、複素環を形成し、ここでこの複素環は環員として−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−基を含み；ここでＲ３は上記で定義された通りであるか、または、Ｎ（Ｒ３）環員は、隣接する環員と共に複素環を形成する；
および、ここで、このようにしてＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４またはＮＲ３環員によって形成されたあらゆる複素環は任意に、炭素においてＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびオキソから選択される１個またはそれより多くのＲ３ａで置換されていてもよく；および、ここで、前記ヘテロシクリル環が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択されるＲ３ｂで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここでｂは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｘ７−、ヘテロシクリル−Ｘ８−、および、ヘテロアリール−Ｘ９−から選択され；
および、ここでＲ５は任意に、炭素においてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル−Ｘ１０−、ヘテロシクリル−Ｘ１１−、および、ヘテロアリール−Ｘ１２−から選択される１個またはそれより多くの基で置換されていてもよく；および、ここでＲ５内のヘテロシクリルまたはヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ５内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ５ａは、水素およびハロから選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｃ（ここでｃは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、および、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；
および、ここでＲ５およびＲ５ｃは独立して、任意に、炭素において１個またはそれより多くのハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ９は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｄ（ここでｄは０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｘ４−、ヘテロシクリル−Ｘ５−、および、ヘテロアリール−Ｘ６−から選択され；ここでＲ７は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１１で置換されていてもよく；および、ここでＲ７およびＲ９中のいずれかのヘテロシクリルがＮＨ−部分を含む場合、窒素は任意にＲ１２から選択される基で置換されていてもよく；
および、ここでＲ７およびＲ９内のいずれかのヘテロシクリルは任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を担っていてもよく；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここでＲ８、Ｒ１０およびＲ１２は任意に、炭素において１個またはそれより多くのＲ１３で置換されていてもよく；および、
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ７、Ｘ８およびＸ９は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；
Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１７）−、−ＯＣ（Ｒ１８）２−、−ＳＣ（Ｒ１９）２−、および、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｒ２１）２−から選択され；および、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、ｅは、独立して、０〜２である、
上記化合物、または、それらの医薬的に許容される塩。 - Ｒ １ が、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ１が、クロロである、請求項２に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ ３ が、Ｃ １〜４ アルコキシであり、Ｒ ４ が、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ ６ が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中：
環Ｑは、ピラゾリルであり；
Ｒ １ は、フルオロおよびクロロから選択され；
ｎは、１または２であり；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １〜３ アルキルおよびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ４ は、水素およびＣ １〜３ アルキルから選択され；または、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 基が、それが結合している炭素原子と共に、Ｒ ５ｃ 基と、それが結合している炭素原子と共に（フェニル環における第３位で）、フェニル環に融合した複素環を形成し、式Ｉ中のピリジン環における第４位にあるアニリンが以下から選択される形態になり：
Ｒ ６ は、水素である、
上記化合物、または、それらの医薬的に許容される塩。 - Ｒ ５ が、水素、フルオロ、４−メチルピペラジニル、または、４−イソプロピルピペラジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ ５ が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ ５ａ が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ５ｂが、水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- Ｒ ５ｃ が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
- 医薬的に許容される希釈剤またはキャリアーと共に、請求項１〜１１のいずれか一項で定義された式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および、細気管支肺胞上皮癌）、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織の癌、食道癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、陰門癌またはその他の組織の癌、加えて、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびにその他の腫瘍のタイプ、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、線維肉腫および骨肉腫、ならびに悪性脳腫瘍のような腫瘍性疾患を治療または予防するための医薬品製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩と、パゾパニブとを組み合わせてなる癌の治療剤。
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