BRPI0914927B1

BRPI0914927B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0914927B1
Application number: BRPI0914927-9A
Authority: BR
Inventors: Kevin Michael Foote; Clifford David Jones; Patrick Ple; Bernard Christophe Barlaam
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2009-06-15
Publication date: 2020-10-06
Also published as: US8569298B2; MX2010014057A; AU2009261764A1; CN102124000B; KR101695501B1; EP2303861A1; ES2472323T3; WO2009153589A1; CR11854A; JP5551689B2; DOP2010000390A; AU2009261764B2; EP2303861B1; ECSP10010695A; BRPI0914927A2; EA020807B1; EA201100032A1; CA2726508C; JP2011524411A; CN102124000A

Abstract

composto, composição farmacêutico, métodos para inibir a função de fak e de tratamento de um câncer, uso de um composto, e, processo para preparar um composto a presente invenção diz respeito a compostos que inibem a função cinase de adesão focal, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que as contenham como o ingrediente ativo, ao seu uso como medicamentos e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento em animais de sangue quente tais como seres humanos de doenças tais como câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção diz respeito a novos derivados de piridina, aos processos para a sua preparação e às composições que as contenham. Além disso, a presente invenção diz respeito ao uso dos derivados de piridina em terapia, particularmente métodos para o tratamento e prevenção de cânceres.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A cinase de adesão focal (FAK) é um membro da subfamília não receptora de tirosina cinases de proteína e é expressada em vários tecidos e tipos de célula. FAK atua como um modulador inicial na cascata da sinalização da integrina de modo que a integrina agrupando-se em resposta a vários estímulos resulta na autofosforilação de FAK em Tyr397. Isto cria um motivo que é reconhecido por várias proteínas contendo o domínio SH2, tais como src. O complexo FAK-src liga e fosforila muitas moléculas a jusante tais como p130Cas, proteína-2 ligada ao receptor do fator de crescimento (Grb2) e fosfoinositida-3 cinase (PI3K) transduzindo deste modo sinais por muitos caminhos diferentes, complexos que interagem entre si1.

[0003] Em células normais FAK regula várias funções celulares básicas tais como proliferação e crescimento, proteção da apoptose, adesão e disseminação, invasão e migração de. A expressão, atividade ou sinalização de FAK elevada está associada com a malignidade em uma variedade de células cancerosas levando à promoção da proliferação de célula cancerosa, invasão in vitro aumentada e um aumento nas metástases in vivo4.

[0004] Adicionalmente FAK parece ser uma molécula chave na ativação de vários caminhos de iniciação iniciada pelos fatores angiogênicos, incluindo a proliferação, migração e diferenciação. A deleção de célula endotelial específica de FAK revelou que a mesma é crucial para a estabilidade vascular durante o desenvolvimento vascular3.

[0005] Portanto FAK pode ser útil no tratamento da angiogênese patológica, por exemplo, como uma terapia anti-angiogênica em doenças tais como o câncer e retinopatia. Os inibidores de FAK também podem ter efeitos benéficos na proliferação ou capacidade invasiva de células de tumor2. Existe evidência emergente de uma correlação potencial entre a expressão de FAK com transformação maligna e portanto a inibição de FAK pode diminuir a progressão da doença.

[0006] Os Pedidos de Patente Internacionais WO 2008/115369, WO 2008/073687, WO 2007/072158, WO 2007/0633848, WO 2006/074057, WO 2006/021457, WO 2006/021454, WO 2005/123191, WO 2005/016894, WO 2004/080980 e WO 2001/64655 divulgam compostos que são estabelecidos ter propriedades inibidoras de FAK. O composto PF-00562271 está em desenvolvimento inicial como um inibidor de FAK para o uso no tratamento de câncer.

[0007] Existe entretanto uma necessidade para descobrir outros compostos que sejam inibidores de FAK, particularmente compostos com propriedades de droga farmacocinéticas e farmacodinâmicas apropriadas e também que exibam perfil(s) de seletividade apropriada(s) contra outras cinases e receptores. 1. Chatzizacharias, N. A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(10): 1315-1328 2. Angelucci, A et al. Current Pharmaceutical Design. 2007; 13: 2129-2145 3. Braren, R. et al. JCB 2006; 1: 151-162 4. Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18: 516- 523 5. Chatzizacharias, N. A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] De acordo com a presente invenção, os requerentes pelo presente descobriram novos compostos de piridina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que possuem a atividade inibidora de FAK e são conformemente esperados serem úteis quanto a sua atividade anti-proliferação e/ou pró-apoptótica e/ou anti-invasiva e/ou anti-motilidade de célula e/ou anti-angiogênica e em métodos de tratamento do corpo humano ou animal, por exemplo na inibição do crescimento de tumor e metástase em cânceres. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dos ditos compostos de piridina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, às composições farmacêuticas que as contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso na produção da atividade anti- proliferação e/ou pró-apoptótica e/ou anti-invasiva e/ou anti-motilidade de célula e/ou anti-angiogênica em animais de sangue quente tais como o ser humano.

[0009] Também de acordo com a presente invenção os requerentes fornecem métodos de usar tais compostos de piridina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, no tratamento de câncer.

[00010] As propriedades dos compostos reivindicados nesta invenção são esperados ser de valor no tratamento de estados de doença associados com a proliferação de célula e angiogênese patológica. Por “angiogênese patológica” é intencionado angiogênese indesejável que resulta em uma condição médica ou de doença indesejáveis tais como doenças oculares com proliferação de vaso retinal, por exemplo degeneração macular relacionada com a idade (AMD). A angiogênese patológica também ocorre em muitos tumores sólidos tais como aqueles aqui mencionados e os compostos de acordo com a invenção podem ser úteis na inibição de tal angiogênese. Particularmente os compostos de acordo com a invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são esperados ser úteis no tratamento de cânceres (tumores sólidos e leucemia), por exemplo no tratamento ou profilaxia de cânceres selecionados de câncer esofágico, mieloma, hepatocelular, câncer pancreático, câncer cervical, tumor de ewings, neuroblastoma, sarcoma de kaposis, câncer ovariano, câncer mamário, câncer colorretal, câncer prostático, câncer vesical, melanoma, câncer pulmonar - câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC) e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma e leucemia; particularmente câncer ovariano, câncer mamário, câncer colorretal, câncer prostático, câncer pancreático e câncer pulmonar - NSCLC e SCLC.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00011] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula I:

em que:

[00012] o anel Q é selecionado de pirazolila e imidazolila;

[00013] R1 é selecionado de halo, trifluorometila, ciclopropila, ciano, alquila C1-4 e alcóxi C1-4;

[00014] n é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R2 podem ser os mesmos ou diferentes ;

[00015] R2 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, ureído, sulfonilamino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C2-6, alquinilóxi C2-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1- 6) amino, N,N-(alquila C1-6)2 amino, N’-(alquila C1-6) ureído, N’,N’- (alquila C1-6)2 ureído, N’-(alquila C1-6) -N-(alquila C1-6) ureído, N’,N’- (alquila C1-6)2 -N-(alquila C1-6)ureído, alcanoíla C1-6 amino, N- (alquila C1-6)-alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N- (alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que a é 0 a 2, alquila C1-6 sulfonilamino, N-(alquila C1-6) aminossulfonila, N,N- (alquila C1-6)2 aminossulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) alcóxi C1-6 carbonil-carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilaminocarbonila, N-(alquila C1-6) alquila C1-6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- e heteroaril-X3-;

[00016] em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[00017] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

[00018] ou dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, hetero-aromático ou heterocíclico, anel carbocíclico, heterocíclico, hetero-aromático este pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R9; e em que se o dito anel heterocíclico ou heteroaromático assim formado contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10; e em que um carbocíclico ou heterocíclico assim formado opcionalmente carrega 1 substituinte oxo;

[00019] R3 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, alquila C1-4 e alcóxi C1-4; e em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, alcóxi C1-4, N-(alquila C1-4) amino e N,N-(alquila C1-4)2 amino;

[00020] R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, alcóxi C1-4, N-(alquila C1-4) amino e N,N-(alquila C1-4)2 amino;

[00021] ou R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados foram um anel de heterociclila de 4 ou 5 membros, anel de heterociclila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais alquila C1-4;

[00022] ou o grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (posição 3 do anel fenila) forma um anel heterocíclico, anel heterocíclico este que contém um grupo - C(O)N(R3) como um membro do anel; em que R3 é como mais acima definido, ou o membro do anel N(R3) junto com um membro do anel adjacente junto forma um anel heterocíclico;

[00023] e em que qualquer anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 ou NR3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1- 4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e em que se o dito anel de heterociclila contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R3b selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila C1-4) carbamoíla;

[00024] R5 é selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila C1-6)2 amino, alcanoíla C1- 6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)b em que b é 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclil-X7-, heterociclil-X8- e heteroaril-X9-;

[00025] e em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais grupos selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, N-(alquila C1-4) amino, N,N- (alquila C1-4)2 amino, carbociclil-X10-, heterociclil-X11 - e heteroaril- X12-; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R5 contém uma porção de -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1- 4) carbamoíla, N,N-(alquila C1-4) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

[00026] e em que qualquer heterociclila dentro de R5 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

[00027] R5a é selecionado de hidrogênio e halo;

[00028] R5b e R5c são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, alcanoíla C1-4, alcanoilóxi C1-4, N-(alquila C1-4) amino, N,N-(alquila C1-4)2 amino, alcanoíla C1-4 amino, N-(alquila C1-4) carbamoíla, N,N-(alquila C1-4)2 carbamoíla, alquila C1-4 S(O)c em que c é 0 a 2, alcóxi C1-4 carbonila, alcóxi C1-4 carbonilamino, N- (alquila C1-4) sulfamoíla, N,N-(alquila C1-4)2 sulfamoíla e alquila C1-4 sulfonilamino;

[00029] e em que R5b e R5c podem ser de modo opcionalmente independente substituídos no carbono por um ou mais grupos selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alcóxi C1-4, N- (alquila C1-4) amino e N,N-(alquila C1-4)2 amino;

[00030] R6 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;

[00031] R7 e R9 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1- 6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila C1-6)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N- (alquila C1-6)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclil-X4-, heterociclil-X5- e heteroaril-X6-; em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e em que se qualquer heterociclila em R7 e R9 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[00032] e em que qualquer heterociclila dentro de R7 e R9 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo;

[00033] R8, R10 e R12 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R8, R10 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13; e

[00034] R11 e R13 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etil- carbamoila, N,N-dimetilcarbamoila, N,N-dietilcarbamoila, N-metil-N- etil-carbamoila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etil- sulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etil- sulfamoila, N,N-dimetilsulfamoila, N,N-dietilsulfamoila e N-metil-N-etil- sulfamoila;

[00035] X1, X2 e X3 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -S-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-;

[00036] X4, X5 e X6 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, - OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-;

[00037] X7, X8 e X9 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -S-, C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-

[00038] X10, X11 e X12 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)C-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SCR- e -N(R20)C(R21)2-; e

[00039] R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 e é independentemente 0-2;

[00040] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00041] Neste relatório descritivo o termo “alquila” inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada. As referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” aos grupos específicos apenas para a versão de cadeia reta e as referências aos grupos alquila individuais de cadeia ramificada tais como “isopropila” são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, “alquila C1-6” inclui alquila C1-4, alquila C1-3, propila, isopropila e t- butila. Uma conversão similar se aplica a outros radicais, por exemplo “fenilalquila C1-6” inclui fenilalquila C1-4, benzila, 1-feniletila e 2- feniletila.

[00042] O termo “Cm-n” ou “grupo Cm-n,” usado sozinho ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo tendo man átomos de carbono.

[00043] Um grupo “alquileno,” “alquenileno,” ou “alquinoleno” é um grupo alquila, alquenila, ou alquinila que está posicionado entre e serve para conectar outros dois grupos químicos. Assim, “alquileno C1-6” significa um radical de hidrocarboneto linear saturado bivalente de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado saturado bivalente de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e outros.

[00044] “alquenileno C2-6” significa um radical de hidrocarboneto linear bivalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado bivalente de três a seis átomos de carbono, que contém pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, como em etenileno, 2,4-pentadienileno e outros.

[00045] “alquinoleno C2-6” significa um radical de hidrocarboneto linear bivalente de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto ramificado bivalente de três a seis átomos de carbono, que contém pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, como em etinileno, propinileno e butinileno e outros.

[00046] “cicloalquila C3-7” significa um anel de hidrocarboneto que contém de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou biciclo[2,2,1 ]heptila.

[00047] “cicloalquenila C3-7” significa um anel de hidrocarboneto que contém pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila ou cicloeptenila, tais como 3- cicloexen-1- ila, ou ciclooctenila.

[00048] “cicloalquila C3-7 alquileno C1-6” significa um grupo cicloalquila C3-7 covalentemente ligado a um grupo alquileno C1-6, ambos dos quais são aqui definidos.

[00049] O termo “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

[00050] “Haloalquila” significa alquila substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos halo, por exemplo, -CH2CI, -CF3, - CH2CF3, -CH2CCI3 e outros.

[00051] Os termos “heterociclila”, “heterocíclico” ou “heterociclo” significam um sistema(s) de anel heterocíclico monocíclico não aromático saturado ou parcialmente saturado, fundido, ligado em ponte, ou espiro bicíclico. O termo heterociclila inclui tanto espécies monovalentes quanto espécies bivalentes. Os anéis monocíclicos heterocíclicos que contêm de cerca de 3 a 12 (adequadamente de 3 a 7) átomos do anel, com de 1 a 5 (adequadamente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. Os heterociclos bicíclicos que contêm de 7 a 17 átomos membros, adequadamente de 7 a 12 átomos membros, no anel. Anéis heterocíclicos bicíclicos podem ser usados, espiro, sistemas de anel ligados em ponte. Os exemplos dos grupos heterocíclicos incluem éteres cíclicos tais como oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, dioxanila e éteres cíclicos substituídos. Os heterociclos que contêm nitrogênio incluem, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrotriazinila, tetraidro-pirazolila e outros. O enxofre típico que contém heterociclos inclui tetraidrotienila, diidro-1,3-ditiol, tetraidro2H- tiopirana e hexaidrotiepina. Outros heterociclos incluem diidro- oxatiolila, tetraidro-oxazolila, tetraidro-oxadiazolila, tetraidrodioxazolila, tetraidro-oxatia-zolila, hexaidrotriazinila, tetraidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidropirimidinila, dioxolinila, octaidrobenzofuranila, octaidro-benzimidazolila e octaidrobenzotiazolila. Para os heterociclos que contêm enxofre, os heterociclos de enxofre oxidados que contêm grupos SO ou SO2 também são incluídos. Os exemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetraidrotienila e tiomorfolinila tais como 1,1-dióxido de tetra-hidrotieno e 1,1-dióxido de tiomorfolinila. Um valor adequado para um grupo heterociclila que carrega 1 ou 2 oxo (=0) ou tioxo (=S) substituintes é, por exemplo, 2-oxopirrolidinila, 2- tioxopirrolidinila, 2-oxoimida-zolidinila, 2-tioxoimidazolidinila, 2- oxopiperidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5-dioxoimidazolidinila ou 2,6- dioxopiperidinila. Os grupos heterociclila particulares são heterociclilas saturadas monocíclicas de 3 a 7 membros que contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrotienila, tetraidrotienila 1,1-dióxido, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila ou homopiperazinila. Como a pessoa habilitada avaliaria, qualquer heterociclo pode ser ligado a um outro grupo por intermédio de qualquer átomo adequado, tal como por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Entretanto, referência aqui a piperidino ou morfolino refere-se a um anel piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila que é ligado por intermédio do nitrogênio do anel.

[00052] Por “sistemas de anel ligados em ponte” é intencionado sistemas de anel em que dois anéis compartilham mais do que dois átomos, ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Os exemplos dos sistemas de anel de heterociclila ligados em ponte incluem, aza-biciclo-[2,2,1 ]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1 ]heptano, azabiciclo[2,2,2]-octano, aza-biciclo[3,2,1]octano e quinuclidina.

[00053] “Heterociclil-alquila C1-6” significa um grupo heterociclila covalentemente ligado a um grupo alquileno C1-6, ambos dos quais são aqui definidos.

[00054] Os termos “heteroarila” ou “heteroaromático” significam um anel aromático, bi ou policíclico que incorpora um ou mais (por exemplo de 1 a 4, particularmente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O termo heteroarila inclui tanto espécies monovalentes quanto espécies bivalentes. Os exemplos dos grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos que contêm de cinco a doze membros do anel e mais usualmente de cinco a dez membros do anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico de 9 ou 10 membros, por exemplo uma estrutura bicíclica formada a partir de anéis de cinco e seis membros ou dois anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroátomo único. Em uma outra forma de realização, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo qualquer grupo substituinte amino do anel, será menos do que cinco.

[00055] Os exemplos dos heteroarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila, benzofuranila, indolila, iso- indolila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, indazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, iso- quinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, naftiridinila, carbazolila, fenazinila, benzisoquinolinila, piridopirazinila, tieno[2,3-b]- furanila, 2H-furo[3,2-b]-piranila, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1H- pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]- piridazinila, imidazo[2,1 -b]tiazolila, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila. “Heteroarila” também abrange parcialmente sistemas de anel aromático bi ou policíclico em que pelo menos um anel é um anel aromático e um ou mais do(s) outro(s) anel(éis) é um anel não aromático, saturado ou parcialmente saturado, contanto que pelo menos um anel contenha um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os exemplos dos grupos heteroarila parcialmente aromáticos incluem por exemplo, tetraidroisoquinolinila, tetraidro-quinolinila, 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroq uinol inila, diidrobenztienila, diidrobenzfuranila, 2,3-diidrobenzo-[1,4]dioxinila, benzo[1,3]d ioxol i la, 2,2-dioxo-1,3-diidro-2-benzotienila, 4,5,6,7- tetraidrobenzofuranila, indolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridinila, 1,2,3,4-tetraidropirido[2,3-b]pirazini la e 3,4-d i idro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazinila

[00056] Os exemplos dos grupos heteroarila de 5 membros incluem mas não são limitados a grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.

[00057] Os exemplos dos grupos heteroarila de seis membros incluem mas não são limitados a piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.

[00058] Um grupo heteroarila biciclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel de pirazina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos no anel; l) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; n) um anel de cicloexila fundido a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que contém 1,2 ou 3 heteroátomos no anel; e o) um anel de ciclopentila fundido a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.

[00059] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem mas não são limitados a grupos benzfuranila, benztiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benztiazolila, benziso-tiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adeninila, guaninila), indazolila, benzodioxolila e pirazolopiridinila.

[00060] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila biciclicos que contêm dois anéis de cinco membros fundidos incluem mas não são limitados a grupos quinolinila, isoquinolinila, cromanila, tiocromanila, cromenila, isocromenila, cromanila, isocromanila, benzodioxanila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quina-zolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

[00061] “Heteroarilalquila C1-6” significa um grupo heteroarila covalentemente ligado a um grupo alquileno C1-6, ambos dos quais são aqui definidos. Os exemplos dos grupos heteroaralquila incluem piridin-3-ilmetila, 3-(benzofuran-2-il)propila e outros.

[00062] O termo “arila” significa um anel cíclico ou policíclico aromático tendo de 5 a 12 átomos de carbono. O termo arila inclui tanto espécies monovalentes quanto espécies bivalentes. Os exemplos dos grupos arila incluem, mas não são limitados a, fenila, bifenila, naftila e outros.

[00063] O termo “arilalquila C1-6” significa um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquileno C1-6, ambos dos quais são aqui definidos. Os exemplos dos grupos arilalquila C1-6 incluem benzila, feniletila e outros

[00064] Um grupo “carbociclila”, “carbocíclico” ou “carbociclo” é um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou não saturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos; em que um grupo - CH2- dentro do carbocíclico opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-. Particularmente “carbociclila” é um anel monocíclico que contém 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico que contém de 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para “carbociclila” incluem cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7 e arila, por exemplo “carbociclila” inclui ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, ciclo-exenila, 4-oxocicloex-1-ila, 3-oxocicloept- 5-en-1 -ila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.

[00065] Este relatório descritivo também faz uso de vários termos compósitos para descrever os grupos que compreendem mais do que uma funcionalidade. Tais termos devem ser interpretados como é entendido na técnica. Por exemplo heterociclil-alquila Cm-n que compreende alquila Cm-n substituído por heterociclila e N-(alquila C1- 6) alcóxi C1-6 carbonilamino que compreende um N-(alquila C1- 6)amino substituído por um grupo carbonila, grupo carbonila este que é substituído por um grupo alcóxi C1-6 isto é, alcóxi C1-6 é ligado a amino através de um grupo carbonila isto é, -N(alquila C1-6)-C(0)-0 alquila C1-6.

[00066] Os exemplos para os substituintes dentro do composto da fórmula I são listados abaixo. Muitos destes exemplos também serão aplicados para outros valores Cm-n, por exemplo, os exemplos para alquila C1-4 também incluem metila, etila, propila, isopropila e terc- butila. Os exemplos incluem (mas não necessariamente limitados a):

[00067] para halo: flúor, cloro, bromo e iodo;

[00068] para alquila C1-6: metila, etila, propila, isopropila e terc- butila;

[00069] para alquenila C2-6: vinila, isopropenila, alila e but-2- enila;

[00070] para alquinila C2-6:etinila, 2-propinila e but-2-inila;

[00071] para alcóxi C1-6: metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi;

[00072] para alquenilóxi C2-6: vinilóxi e alilóxi;

[00073] para alquinilóxi C2-6: etinilóxi e 2-propinilóxi;

[00074] para alquila C1-6 tio: metiltio, etiltio e propiltio;

[00075] para alquila C1-6 sulfinila: metilsulfinila e etilsulfinila;

[00076] para alquila C1-6 sulfonila: metilsulfonila e etilsulfonila;

[00077] para N-(alquila C1-6) amino: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino;

[00078] para N,N-(alquila C1-6)2 amino:dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metil-amino e diisopropilamino;

[00079] para alcóxi C1-6 carbonila: metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi-carbonila e terc-butoxicarbonila;

[00080] para N-(alquila C1-6) carbamoíla: N-metilcarbamoíla, N- etilcarbamoíla e N-propilcarbamoíla;

[00081] para N,N-(alquila C1-6)2

[00082] carbamoíla: N,N-dimetilcarbamoíla, N-etil-N- metilcarbamoíla e N,N-dietilcarbamoíla;

[00083] para alcanoíla C1-6: formila, acetila e propionila;

[00084] para alcanoilóxi C1-6: acetóxi e propionilóxi;

[00085] para alcanoilamino C1-6: acetamido e propionamido;

[00086] para N-(alquila C1-6)-

[00087] alcanoilamino C1-6: N-metilacetamido e N-metil- propionamido;

[00088] para N-(alquila C1-6)sulfamoíla:N-metilsulfamoíla e N- etilsulfamoíla;

[00089] para N,N-(alquila C1-6)2

[00090] sulfamoíla: N,N-dimetilsulfamoíla;

[00091] para alquila C1-6 sulfonilamino: metanossulfonilamino e metano-sulfonilamino;

[00092] para N-(alquila C1-6) alquila C1-6

[00093] sulfonilamino: N-metilmetanossulfonil-amino e N- metilmetanossulfonil-amino;

[00094] para alquila C1-6

[00095] sulfonilaminocarbonila: metilsulfonilaminocarbonila;

[00096] para N-(alquila C1-6) alquila C1-6

[00097] sulfonilaminocarbonila: N-metil-metil- sulfonilaminocarbonila;

[00098] para N’-(alquila C1-6) ureido: N’-metilureido e N’- etilureido;

[00099] para N’,N’-(alquila C1-6)2 ureido: N’,N’-dimetilureido e N’-metil-N’ etilureido;

[000100] para N—(alquila C1-6)-,

[000101] N’-(alquila C1-6) ureido: N,N’-dimetilureido, N-metil-N’- etilureido e N-etil-N’-metilureido;

[000102] para N’,N’-(alquila C1 -6)2-N-

[000103] (alquila C1-6)ureido: N,N’,N’-trimetilureido;

[000104] para alcóxi C1-6 carbonilamino: metoxicarbonilamino, etóxi- carbonil-amino e terc-butóxi-carbonil-amino;

[000105] para N-(alquila C1-6) alcóxi C1-6

[000106] carbonilamino: N-metil-metoxicarbonil-amino e N-metil- etoxicarbonil-amino.

[000107] O termo “opcionalmente substituído” refere-se a grupos, estruturas, ou moléculas que são substituídos e aqueles que não são substituídos.

[000108] Onde substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais” grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou dos substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados. “Um ou mais” inclui (mas não é limitado a) “1, 2 ou 3”, “1 ou 2”e“1”.

[000109] Quando, como aqui definido que, por exemplo, R2 é carbociclil-X1- e por exemplo, X1, é um grupo de ligação -N(R14)C(O)- , é o átomo de nitrogênio, não o átomo de carbono, do grupo de ligação N(R14)C(O)- que é ligado ao grupo carbociclila. O mesmo princípio aplica-se a outros grupos da fórmula “carbociclil-X-”, “heterociclil-X” e “heteroaril-X-” aqui definidos, por exemplo quando, R2 é heterociclil-X3- e X3 é N(R20)C(R21)2- o átomo de nitrogênio do grupo de ligação -N(R20) C(R21)2- é ligado ao heterociclila. Será entendido que quando por exemplo, heterociclil-X3- é heterociclil-N(R14)C(O)- o dito grupo heterociclila é adequadamente ligado ao grupo -N(Ri4)C(O)- por um carbono do anel.

[000110] Onde aqui é estabelecido que o grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5cjunto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico, anel heterocíclico este que contém um grupo -C(O)N(R3)- como um membro do anel, o anel assim formado é fundido ao anel de fenila tal que o composto da fórmula I assim formado é da fórmula I’:

em que:

[000111] o anel Q, n, R1, R2, R5, R5a, R5b e R6 são como mais acima definidos; e

[000112] o anel A é um heterocíclico que contém o grupo C(O)N(R3) como um membro do anel; em que R3 é como mais acima definido; ou o membro do anel N(R3) junto com um membro do anel adjacente juntos formam um anel heterocíclico;

[000113] e em que o anel A ou qualquer anel heterocíclico formado pelo membro do anel NR3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e em que se o dito anel de heterociclila contém uma porção de -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R3b selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila C1- 4) carbamoíla.

[000114] O anel A é adequadamente um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros monocíclico fundido ao anel de fenila, anel heterocíclico este que é opcionalmente substituído como mais acima definido. Por exemplo, nos compostos da fórmula I’ o grupo da fórmula:

[000115] Pode ser por exemplo

[000116] Em que em cada caso o anel A é opcionalmente substituído como mais acima definido;

[000117] R5, R5a e R5b são como mais acima definidos; e

[000118] R3 é como mais acima definido ou o membro do anel N(R3) junto com um membro do anel adjacente juntos formam um anel heterocíclico, anel heterocíclico este que é opcionalmente substituído como mais acima definido.

[000119] Quando como mais acima definido ou o membro do anel N(R3) junto com um membro do anel adjacente juntos formam um anel heterocíclico, o composto da fórmula I é da fórmula I”

em que:

[000120] o anel Q, n, R1, R2, R5, R5a, R5b e R6 são como mais acima definidos;

[000121] o anel A é um heterociclila que contém o grupo C(O)N(R3) como um membro do anel (anel este que é fundido ao anel de fenila na fórmula I”);

[000122] o anel B é um anel de heterociclila (anel este que é fundido ao anel A na fórmula I”);

[000123] e em que o anel A e o anel B podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila Ci- 4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e em que se o dito anel de heterociclila contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R3b selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila C1-4) carbamoíla.

[000124] Adequadamente o anel B é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que é fundido ao anel A. Por exemplo, nos compostos da fórmula I” o grupo da fórmula:

[000125] pode ser, por exemplo:

[000126] em que em cada caso os anéis A e B são opcionalmente substituído como mais acima definidos; e R5, R5a e R5b são como mais acima definidos.

[000127] Quando R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterociclila de 4 ou 5 membros, o anel de heterociclila assim formado é um anel saturado ou parcialmente saturado de 4 ou 5 membros que é ligado ao grupo carbonila na fórmula I por um nitrogênio do anel. Por exemplo R3 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam azetidin-1-ila ou pirrolidin-1 -ila. Como mencionado mais acima, o anel assim formado é opcionalmente substituído no carbono por alquila C1- 4 tal como metila.

[000128] os vários grupos funcionais e substituintes que compõem os compostos da fórmula I são tipicamente escolhidos tal que o peso molecular do composto da fórmula I não exceda 1000. Mais usualmente, o peso molecular do composto será menos do que 750, por exemplo menos do que 700, ou menos do que 650, ou menos do que 600, ou menos do que 550. mais preferivelmente, o peso molecular é menos do que 525 e por exemplo, é 500 ou menos.

[000129] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico ou maléico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

[000130] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferentes na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são chamados de “isômeros”. Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de “estereoisômeros”. Os estereoisômeros que não são imagem de espelho um do outro são chamados de “diaestereômeros” e aqueles que não são imagens de espelho sobrepostas um do outro são chamados de “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, o mesmo é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que as moléculas giram o plano da luz polarizada e designada como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como um mistura deste. Uma mistura que contém porções iguais dos enantiômeros é chamada de uma “mistura racêmica”.

[000131] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centro assimétricos; tais compostos portanto podem ser produzidos como estereoisômeros individuais (R)- ou (S)- ou como misturas destes. A menos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações é intencionado a incluir tanto os isômeros individuais quanto as misturas, racêmicas ou de outro modo, destes. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver o debate no Capítulo 4 da “Advanced Organic Chemistry”, 4a edição J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 2001), por exemplo pela síntese dos materiais de partida opticamente ativos ou pela resolução de forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ter centros geométricos isoméricos (E- e Z- isômeros). Deve ser entendido que a presente invenção abrange todos os isômeros ópticos, diaestereoisômeros e geométricos e misturas destes que possuem a atividade inibidora de FAK.

[000132] Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula I podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas que possuem a atividade inibidora de FAK.

[000133] Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula I podem exibir polimorfismo e que a invenção abrange todas as tais formas que possuem a atividade inibidora de FAK.

[000134] Os compostos da fórmula I podem existir em várias formas tautoméricas diferentes e as referências aos compostos da fórmula I incluem todas as tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são não obstante abrangidas pela fórmula I. Os exemplos das formas tautoméricas incluem formas de ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol e nitro/aci-nitro.

[000135] Os compostos da fórmula I que contém uma função de amida também pode formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula I que contém uma função de amida também inclui o N-óxido. Onde um composto contém várias funções de amina, um ou mais que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Os exemplos particulares dos N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio e um nitrogênio que contém heterociclo. Os N-óxidos pode ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente de oxidação tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido como ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.

[000136] Os compostos da fórmula I podem ser administrados na forma de uma pró-droga que é decomposto no corpo humano ou animal para a liberação de um composto da invenção. Uma pró-droga pode ser usada para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Uma pró-droga pode ser formada quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequados ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Os exemplos das pró-drogas incluem derivados de éster cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo alcóxi ou um grupo hidróxi em um composto da fórmula I e derivados de amina clicáveis in vivo que podem ser formados em um grupo alcóxi ou um grupo amino em um composto da fórmula I.

[000137] Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I como definidos mais acima quando feito disponível pela síntese orgânica e quando tornado disponível dentro do corpo humano ou animal por meio de clivagem de uma pró-droga do mesmo. Consequentemente, a presente invenção inclui aqueles compostos da fórmula I que são produzidos pelos meios sintéticos orgânicos e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio de metabolismo de um composto precursor, que é um composto da fórmula I pode ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.

[000138] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I é um que é fundamentado no julgamento médico razoável como sendo adequado para a administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem a toxicidade imprópria.

[000139] Várias formas da pró-droga foram descritas, por exemplo nos seguintes documentos :- a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, etal. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design e Appliction of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8. 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, etal., Chem. Pharm. Bull., 32. 692 (1984); g) T. Higuchi e V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.

[000140] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo alcóxi é, por exemplo, um éster clivável in vivo deste, um éster clivável in vivo de um composto da fórmula I que contém um grupo alcóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido precursor. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de alquila C1-6 tais como metila, etila e terc-butila, ésteres de alcóxi C1-6 metila tais como ésteres de metoximetila, ésteres de alcanoilóxi C1-6 metila tais como ésteres de pivaloiloximetila, ésteres de 3-ftalidila, ésteres de cicloalquila C3-8 carbonilóxi- alquila C1-6 tais como ésteres ciclopentilcarbonilóxi-metila e 1-cicloexilcarboniloxietila, ésteres de 2- oxo-1,3-dioxolenil-metila tais como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-ilmetila e ésteres alcóxi C1-6 carbonilóxi alquila C1-6 tais como ésteres de metoxicarboniloximetila e 1-metoxicarboniloxietila.

[000141] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster clivável in vivo ou éter do mesmo. Um éster clivável in vivo ou éter de um composto da fórmula I que contém um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável ou éter que é clivado no corpo humano ou animal para produzir 0 composto hidróxi precursor. Os grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos). Outros grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos alcanoíla C1-4 tais como acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos, grupos alcóxi C1-10 carbonila tais como grupos etoxicarbonila, N,N-carbamoíla (C1-6)2, 2-dialquilamino-acetila e 2- carboxiacetila. Os exemplos dos substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N- dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1 -ilmetila e 4-(alquila C1-4)piperazin-1-ilmetila. Os grupos que formam éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos a-aciloxialquila tais como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.

[000142] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo alcóxi é, por exemplo, um amida deste clivável in vivo, por exemplo, um amida formado com uma amina tal como amónia, um alquila C1-4 amina tal como metilamina, um (alquila C1-4)2 amina tal como dimetilamina, N-etil-N- metilamina ou dietilamina, um alcóxi C1-4 alquila C2-4 amina tal como 2-metoxietilamina, um fenil-alquila C1-4 amina tal como benzilamina e aminoácidos tais como glicina ou um éter dos mesmos.

[000143] Uma pró-droga farmaceuticamente aceitável adequada de um composto da fórmula I que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo deste. As amidas farmaceuticamente adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo uma amida formada com grupos alcanoíla C1-10 tais como um acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos. Os exemplos dos substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N- dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4-(alquila C1-4)piperazin-1-ilmetila.

[000144] Os efeitos in vivo de um composto da fórmula I podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados dentro do corpo humano ou animal depois da administração de um composto da fórmula I. Como estabelecido mais acima, os efeitos in vivo de um composto da fórmula I também podem ser exercidos por meio de metabolismo de um composto precursor (uma pró-droga).

[000145] “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui: 1. prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não desenvolva em um mamífero que pode estar exposto a ou predisposto à doença mas ainda não experienciou ou demonstrou os sintomas da doença; 2. inibir a doença, isto é, impedir ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou 3. aliviar a doença, isto é, causando a regressão da doença ou seus sintomas clínicos.

[000146] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa aquela quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e da sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

[000147] A frase “composto da invenção” significa aqueles compostos que são aqui divulgados, tanto genérica quanto especificamente.

[000148] Os compostos novos particulares da invenção incluem, por exemplo, os compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, a menos que de outro modo estabelecido, cada um do anel Q, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R6 e n tem cada um dos significados definidos mais acima ou em qualquer um dos parágrafos (1) a (89) a seguir:- (1) R é selecionado de halo, trifluorometila, ciclopropila e ciano (particularmente halo, trifluorometila e ciano). (2) R é selecionado de flúor, cloro, bromo, trifluorometila e ciclopropila. (3) R é selecionado de flúor, cloro, ciano e trifluorometila. (4) R1 é halo. (5) R é selecionado de flúor e cloro. (6) R é flúor. (7) R é cloro. (8) R é ciano. (9) R é trifluorometila. (10) R2 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-β) alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci- 6)2 carbamoíla, alquila Ci-6tio, alcóxi Ci-6 carbonila, cicloalquila C3-7-X1- , fenil-X1-, heterociclil-X2- e heteroaril-X3-;

[000149] em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000150] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo;

[000151] R7 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-e)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila Ci-β) sulfamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, cicloalquila C3-7-X4-, fenil-X4-, heterociclil-X5- e heteroaril-X6-;

[000152] em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetil- amino, dietilamino e N-metil-N-etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000153] e em que qualquer heterociclila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo;

[000154] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β) carbamoíla, benzila, benzil-oxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

[000155] em que R8 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, amino, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetil- amino, dietilamino e N-metil-N-etilamino; e

[000156] X1, X2 e X3 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -S-, C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2

[000157] X45 X5 e X6 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, - OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-; e

[000158] R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 e e é de 0 a 2. (11) R2 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla Ci-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-6)2 amino, alcanoílamino C1-6, N-(alquila C1-6)- alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla e alcóxi C1-6 carbonila, ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-; (ii) fenil-X1-; (iii) heterociclil-X2-, que heterociclila é um anel de heterociclila não aromático, saturado ou parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 membros ou um bicíclico fundido, espiro, ou heterociclila ligado em ponte que contém de 7 a 12 átomos do anel, heterociclila este que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e (iv) heteroaril-X3-, que heteroarila é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros monociclico ou um anel biciclico de 9 ou 10 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;

[000159] e em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000160] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000161] R7 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N- (alquila C1-6) amino, N,N-(alquila C1-6)2 amino, alcanoílamino C1-6, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi Ci-6 carbonilamino, N-(alquila Ci-e) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 sulfamoíla e alquila Ci-6 sulfonilamino, ou R7 é selecionado de: (a) cicloalquila C3-7-X4-; (b) fenil-X4-, (c) heterociclil-X5-, heterociclila este que é um anel não aromático saturado ou parcialmente saturado monociclico de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e (d) heteroaril-X6-, heteroarila este que é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros monociclico que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;

[000162] em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetil- amino, dietilamino e N-metil-N-etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000163] e em que qualquer heterociclila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000164] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, benzila, benzil-oxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

[000165] em que R8 e R12 pode ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, amino, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetil- amino, dietilamino e N-metil-N-etilamino;

[000166] X1, X2 e X3 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)-;

[000167] X4, X5 e X6 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - S(O)e-, -SO2N(R15)- e -N(R15)SO2-; e

[000168] R22, R14 e R15 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 e e é 0 a 2. (12) R2 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-e)2 amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquila Ci- β) alcanoilamino C1-6, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci-β)2 carbamoíla e alcóxi C1-6 carbonila, ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-; (ii) fenil-X1-; (iii) heterociclil-X2-, heterociclila este que é um anel heterociclila não aromático, saturado ou parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 membros (por exemplo selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, piperazinila, tetraidrotienila, tetra-hidrotienila 1,1-dióxido, homopiperidinila, homopiperazinila, diazepanila, quinuclidinila e tetraidropiridazinila (tais como 1,4,5,6-tetraidropiridazin-3-ila); e (iv) heteroaril-X3-, heteroarila este que é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclico que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre (por exemplo furanila, tienila, pirrolila, 1,3-oxazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, isotiazolila, imidazolila, 1,2,4-triazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila);

[000169] e em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000170] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000171] R7 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonil- amino, N-(alquila Ci-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-6)2 sulfamoíla e alquila C1-6 sulfonilamino, ou R7 é selecionado de: (ai) cicloalquila C3-7-X4-; (bi) fenil-X4-, (ci) heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, piperazinila, tetra- hidrotienila, tetraidrotienila 1,1-dióxido, homopiperidinila, homo- piperazinila e diazepanila; e (di) heteroaril-X6-, heteroarila este que é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros monociclico que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre (por exemplo furanila, tienila, pirrolila, 1,3-oxazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila);

[000172] em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N-etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000173] e em que qualquer heterociclila ou cicloalquila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000174] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

[000175] em que R8 e R12 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, amino, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N-etilamino;

[000176] X1, X2, X3, X4, X5 e X6 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -S-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- e - C(O)N(R14)-; e

[000177] R22 e R14 Sã0 independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.6. (13) R2 é selecionado de halo, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, N-(alquila Ci-β) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla Ci-β amino, N-(alquila Ci-e)-alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-β) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-; e (ii) heterociclil-X2-, heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, piperazinila, tetra- hidrotienila, tetraidrotienila 1,1-dióxido, homopiperidinila, homo- piperazinila, quinuclidinila e tetraidropiridazinila (tais como 1,4,5,6- tetra-hidropiridazin-3-il);

[000178] e em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000179] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000180] R7 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2- 6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N- (alquila C1-6) amino, N,N-(alquila C1-6)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila Ci-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 sulfamoíla e alquila C1-6 sulfonilamino, ou R7 é selecionado de: (ai) cicloalquila C3-7-X4-; (bi) fenil-X4-, (ci) heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, homopiperazinila e diazepanila; e (di) heteroaril-X6-, heteroarila este que é selecionado de furanila, tienila, pirrolila, 1,3-oxazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,4- triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila;

[000181] em que R7 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclo-propila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N-etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000182] e em que qualquer heterociclila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000183] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-e) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla;

[000184] em que R8 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi e etóxi; e

[000185] X1, X2, X4, X5 e X6 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- e - C(O)N(R14)-; e

[000186] R22 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci-6. (14) R2 é selecionado de ciano, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila Ci-e)- alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila Ci-6) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-, em que X1 é selecionado de uma ligação direta, -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)_ θ pi4 θ hidrogênio ou alquila C1-4; (ii) heterociclil-X2-, em que X2 é uma ligação direta, heterociclila este que é ligado pelo carbono a X2 e é um heterociclila não aromático saturado ou parcialmente saturado (por exemplo um anel de heterociclila não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre); (iii) heterociclil-X2-, em que X2 é -C(O)N(R14)- ou - N(R14)C(O)- e R14é hidrogênio ou alquila C1-4, heterociclila este que é ligado pelo carbono ou nitrogênio a X2 e é um heterociclila não aromático saturado ou parcialmente saturado (por exemplo um anel de heterociclila não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ); (iv) heterociclil-X2-, em que X2 é -C(O)-, heterociclila este que é ligado pelo nitrogênio a X2 e é um heterociclila não aromático saturado ou parcialmente saturado que contém pelo menos 1 heteroátomo de nitrogênio (por exemplo um anel de heterociclila não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico de 3 a 7 membros que contém 1 heteroátomo de nitrogênio e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ; e (v) heteroaril-X3-, em que X3 é selecionado de -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)- e R14 é hidrogênio ou alquila C1-4, (por exemplo 0 heteroarila é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclico ou um anel de heteroarila de 9 ou 10 membros bicíclico, particularmente 0 heteroarila é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclico que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ); e em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000187] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo; R7 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila CI-Θ) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-e) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O), em que c é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 sulfamoíla e alquila C1-6 sulfonilamino, ou R7 é selecionado de: (ai) cicloalquila C3-7-X4-; (bi) fenil-X4-, (ci) heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de um heterociclila de 4 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, por exemplo, azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, homopiperazinila e diazepanila; e (di) heteroaril-X6-, heteroarila este que é selecionado de um heteroarila de 5 ou 6 membros, por exemplo furanila, tienila, pirrolila, 1,3-oxazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,4-triazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila;

[000188] em que R7 podem ser de modo opcionalmente independente substituído no carbono por um ou mais R11; e em que se qualquer heterociclila ou heteroarila em R7, contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000189] e em que qualquer heterociclila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000190] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alcanoíla Ci-6, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

[000191] em que R8 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13;

[000192] X4, X5 e X6 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e- ,-SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, - OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-;

[000193] R14, R15, R16, R17( R18) R19( R20J R21 θ R22 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci-6 e e é de 0 a 2; e

[000194] R11 e R13 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etil- carbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N- etil-carbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etil- sulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etil- sulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, N,N-dietilsulfamoíla e N-metil-N-etil- sulfamoíla. (15) R2 é selecionado de ciano, trifluorometóxi, trifluorometila, alquila Ci-β, alcóxi Ci-6, alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila Ci-6) alcanoil-amino Ci-6, N-(alquila Ci-e) carbamoíla e N,N-(alquila Ci- 6)2 carbamoíla, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7;

[000195] ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-, em que X1 é selecionado de uma ligação direta, -O-, -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)- e R14 é hidrogênio ou alquila C1-4; (ii) heterociclil-X2-, em que X2 é uma ligação direta, heterociclila este que é ligado pelo carbono a X2 e é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, piperazinila, tetraidrotienila, tetraidrotienila 1,1-dióxido, homopiperidinila, homopiperazinila, quinuclidinila e tetraidropiridazinila (tal como 1,4,5,6- tetraidropiridazin-3-ila); e

[000196] que cicloalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000197] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000198] R7 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-6)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-e) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-e)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é de 0 a 2, alcóxi Ci.6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 sulfamoíla e alquila C1-6 sulfonilamino, ou R7 é selecionado de: (ai) cicloalquila C3-7-X4-; (bi) fenil-X4-, (ci) heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, homopiperazinila e diazepanila; e

[000199] em que R7 podem ser de modo opcionalmente independente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N- etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000200] e em que qualquer heterociclila ou cicloalquila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000201] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alcanoíla Ci-6, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-β) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla;

[000202] em que R8 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi e etóxi;

[000203] X4 e X5 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)-; e

[000204] R22 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci-6. (16) R2 é selecionado de ciano, alquila Ci-e e alcóxi Ci-6, em que alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7;

[000205] ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-, em que X1 é selecionado de uma ligação direta, -O-, -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)- e R14 é hidrogênio ou alquila C1-4; (ii) heterociclil-X2-, em que X2 é uma ligação direta, heterociclila este que é ligado pelo carbono a X2 e é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, piperazinila, tetra- hidrotienila, tetraidrotienila 1,1-dióxido, homopiperidinila, homo- piperazinila, quinuclidinila e tetraidropiridazinila (tal como 1,4,5,6- tetraidropiridazin-3-ila); e

[000206] que cicloalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8;

[000207] e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo; R7 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila Ci-e) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-e)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 sulfamoíla e alquila C1-6 sulfonilamino, ou R7 é selecionado de: (ai) cicloalquila C3-7-X4-; (bi) fenil-X4-, (ci) heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, homopiperazinila e diazepanila;

[000208] em que R7 podem ser de modo opcionalmente independente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N- etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000209] e em que qualquer heterociclila ou cicloalquila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000210] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alcanoíla Ci-6, alquila Ci-6 sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-β) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla;

[000211] em que R8 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi e etóxi;

[000212] X4 e X5 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)-;

[000213] R22 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci-6. (17) R2 é selecionado de ciano, alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6, em que alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7;

[000214] ou R2 é selecionado de: (i) cicloalquila C3-7-X1-, em que X1 é selecionado de uma ligação direta, -O-, -N(R14)C(O)- e -C(O)N(R14)- e R14 é hidrogênio ou alquila C1-4; (ii) heterociclil-X2-, em que X2 é uma ligação direta, heterociclila este que é ligado pelo carbono a X2 e é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, piperidinila, piperazinila, tetra- hidrotienila, tetraidrotienila 1,1-dióxido, homopiperidinila, homo- piperazinila, quinuclidinila e tetraidropiridazinila (tais como 1,4,5,6- tetraidropiridazin-3-ila); e Δπim

[000215] que cicloalquila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituinte oxo;

[000216] R7 é selecionado de halo, hidróxi, amino, carbamoíla, alquila Ci-β, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci-β)2 carbamoíla, cicloalquila C3-7 e heterociclila, heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, homopiperazinila e diazepanila;

[000217] e em que R7 podem ser de modo opcionalmente independente substituídos no carbono por um ou mais R11 selecionado de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N- etilamino; e em que se qualquer heterociclila em R7 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12;

[000218] e em que qualquer heterociclila ou cicloalquila dentro de R7 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo;

[000219] R8 e R12 são independentemente selecionados de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-β) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla;

[000220] em que R8 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13 selecionado de halo, hidróxi, ciclopropila, ciclobutila, metóxi e etóxi; e

[000221] R14é selecionado de hidrogênio ou alquila C1-6. (18) R2 é selecionado de ciano, metila, metóxi, ciclopropila, metila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7a; ou

[000222] R2 é alquila C1-4 (preferivelmente metila, etila, isopropila, isobutila ou terc-butila), alquila C1-4 este que pode ser opcionalmente substituído por grupos 1,2 ou 3 halo, hidróxi ou metóxi; ou

[000223] R2 é heterociclil-X2-, em que X2 é uma ligação direta, heterociclila este que é ligado pelo carbono a X2 e é selecionado de tetraidropiranila, piperidinila e piperazinila heterociclila este que podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7b e em que se um heterociclila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega um substituinte oxo;

[000224] R7a é selecionado de N-(alquila Ci-6) carbamoíla ou N,N- (alquila Ci-β)2 carbamoíla, ou R7a é heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e diazepanila;

[000225] em que R7a podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R11 selecionado de metila, metóxi, metilamino, dimetilamino, dietilamino; e R7a pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por metila;

[000226] R7bé metila ou acetila;

[000227] R8 é selecionado de metila, etila, acetila, metila, metóxi- carbonila, carbamoíla, N-(metil)carbamoíla e N,N-(metil)2 carbamoíla;

[000228] X5 é -C(O)- ou -C(O)NR14; e

[000229] R14 é hidrogênio, metila ou etila. (19) R2 é selecionado de ciano, metila, metóxi, ciclopropila, metila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7a; ou

[000230] R2 é heterociclil-X2-, em que X2 é uma ligação direta, heterociclila este que é ligado pelo carbono a X2 e é selecionado de tetraidropiranila, piperidinila e piperazinila heterociclila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R7b e em que se um heterociclila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega um substituinte oxo;

[000231] R7a é selecionado de N-(alquila C1-6) carbamoíla ou N,N- (alquila C1-6)2 carbamoíla, ou R7a é heterociclil-X5-, heterociclila este que é selecionado de pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e diazepanila;

[000232] em que R7a pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11 selecionado de metila, metóxi, metilamino, dimetilamino, dietilamino; e R7a pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por metila;

[000233] R8 é selecionado de metila, etila, acetila, metila, metóxi- carbonila, carbamoíla, N-(metil)carbamoíla e N,N-(metil)2 carbamoíla;

[000234] em que X5 é -C(O)- ou -C(O)NR14; e

[000235] R14 é hidrogênio, metila ou etila. (20) R2 é selecionado de alquila Ci-4 (opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo, hidróxi ou alcóxi C1-4), alcóxi C1-4, ciano, ciclopropila, alquila C1-4 aminocarbonila, N,N-(alquila (>-4)2 amino carbonila; ou

[000236] R2 é um anel heterocíclico selecionado de piperidila, piperazinila e tetraidropiranila anel este que é por si só opcionalmente substituído por metila ou acetila e opcionalmente carrega um substituinte oxo; ou

[000237] R2 é 2-oxoetila opcionalmente substituído (preferivelmente na posição 2) por um anel heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolino e 1,4-diazepanila anel este que por si só é opcionalmente substituído por metila, metilamino, ou dimetilamino; ou

[000238] R2 é carbamoilmetila opcionalmente substituído no nitrogênio por 2-metoxietila, 2-dimetilaminoetila, 3-dimetilamino- propila, piperidila ou 1-metilpiperidila e carbamoilmetila este que é opcionalmente ainda substituído no nitrogênio por metila. (21) R2 é selecionado de metila, metóxi, ciano e ciclopropila; ou

[000239] R2 é um anel heterocíclico selecionado de piperidila, piperazinila e tetraidropiranila anel este que é por si só opcionalmente substituído por metila ou acetila e opcionalmente carrega um substituinte oxo; ou

[000240] R2 é 2-oxoetila opcionalmente substituído (preferivelmente na posição 2) por um anel heterocíclico selecionado de pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolino e 1,4- diazepanila anel este que por si só é opcionalmente substituído por metila, metilamino, ou dimetilamino; ou

[000241] R2 é carbamoilmetila opcionalmente substituído no nitrogênio por 2-metoxietila, 2- dimetilaminoetila, 3-dimetilamino- propila, piperidila ou 1-metilpiperidila e carbamoilmetila este que é opcionalmente ainda substituído no nitrogênio por metila. (22) R2 é selecionado de metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, metoximetila, 2-hidroxietila, metóxi, ciano, ciclopropila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, piperid-4-ila, 1 -metilpiperid-4-ila, 1 -acetilpiperid-4-ila, piperid-3-ila, 6- oxopiperidin-3-ila, 1 -metilpiperazin-4-ila, tetraidropiran-4-ila, 2-oxo-2- pirrolidin-1 -il-etila, 2-(3-metilaminopirrolidin-1 -i l)-2-oxoeti la, 2-(4- dimetilaminopiperid-1 -il)-2-oxoetila, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetila, 2-morfolino-2-oxo-etila, 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetila, 2-{N-[2- (dimetilamino)-etil]amino}-2-oxoetila, 2-{N-[3- (dimetilamino)propil]amino}-2-oxoetila, 2-[N-(2-metoxietil)amino]-2- oxoetila, 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-2-oxoetila e 2-[metil-(1- metilpiperid-4-il)amino]-2-oxoetila. (23) R2 é selecionado de metila, metóxi, ciano, ciclopropila, piperid-4-ila, 1 -metilpiperid-4-ila, 1 -acetilpiperid-4-ila, piperid-3-ila, 6- oxopiperidin-3-ila, 1 -metilpiperazin-4-ila, tetraidropiran-4-ila, 2-oxo-2- pirrolidin-1 -iletila, 2-(3-metilaminopirrolidin-1 -i l)-2-oxoeti la, 2-(4-di- metilaminopiperid-1 -i l)-2-oxoeti la, 2-(4-metilpiperazin-1 -i l)-2-oxoeti I a, 2- morfolino-2-oxoetila, 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetila, 2-{N-[2- (dimetilamino)etil]amino}-2-oxoetila, 2-{N-[3-(dimetilamino)propil]- amino}-2-oxoetila, 2-[N-(2-metoxietil)amino]-2-oxoetila, 2-[N-(2-metóxi- etil)-N-metilamino]-2-oxoetila e 2-[metil-(1-metil-4-piperidil)-amino]-2- oxoetila. (24) R2 é metila. (25) n é 1,2 ou 3. (26) n é 2 ou 3. (27) n é 1 ou 2. (28) n é 3 (29) n é 2 (30) n é 1. (31) o anel Q é selecionado de pirazol e imidazol. (32) o anel Q é selecionado de:

[000242] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I. (33) O anel Q é selecionado de

[000243] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I (34) O anel Q é selecionado de

[000244] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I (35) O anel Q é

[000245] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I. (36) O anel Q é

[000246] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I. (37) o anel Q é

[000247] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I. (38) o anel Q é

[000248] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH na fórmula I.

[000249] Como será avaliado o anel Q em (31) a (38) acima é opcionalmente substituído por grupos n R2 como mais acima definido, por exemplo n e R2 são como definido em qualquer de (10) a (30) acima. (39) O grupo na fórmula I da fórmula:

[000250] é selecionado de 1,3-dimetilpirazol-4-ila, 5-metóxi-2- metilpirazol-3-ila, 1 -metilpirazol-4-ila, 1,5-dimetilpirazol-3-ila, 1-(1- metilpiperid-4-il)-pirazol-4-ila, 1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)pirazol-4-ila, 1 -[2-(4-metil-1,4-diazepan-1 - i I )-2-oxoeti I] pi razol-4-i la, 1 -(2-morfolino-2- oxo-etil)-pirazol-4-ila, 1-{2-[2-metoxietil(metil)amino]-2-oxoetil]pirazol-4- ila, 1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxoetil]pirazol-4-ila, 2,5-dimetilpirazol- 3-ila, 1 -(1 -aceti I pi perid-4-i I) pi razo l-4-i I a, 1 -tetraid ro piran-4-i I pi razol-4-i la, 5-meti I-1 H-pi razo l-3-i I a, 5-ciclopropi 1-1 H-pirazol-3-ila, 1 -metil-imidazol- 4-ila, 1-(piperdin-4-il)pirazol-4-ila, 1-(1-metilpiperid-4-il)-pirazol-4-ila, 1- [N-(2-metoxietil)carbamoilmetil]pirazol-4-ila, 1-[N-(2-metoxietil)-N-metil- carbamoilmetil]pirazol-4-ila, 1-[N-(2-dimetilamino-etil)carbamoilmetil]- pi razol-4-i I a, 1 -(2-morfolino-2-oxoetil)pirazol-4-ila, 1 -(piperid-3-il)- pirazol-4-ila, 1 -[2-[metil(1 -metilpiperid-4-il)amino]-2-oxoetil]pirazol-4-ila, 1-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-pirazol-4-ila, 1-[(3R)-6- oxopi perid i n-3-i I] pi razo l-4-i la, 1 -[N-(3- dimetil-aminopropil)carbamoil- meti I] p i razol-4-i I a e 1 -[2-(3-metilamino-pirrolidinl-il)-2-oxoetil]pirazol-4- ila.

[000251] O grupo na fórmula I da fórmula:

[000252] é adicionalmente selecionado de 1,5-dimetilpirazol-4-ila, 1- etil-3-metil-pirazol-4-ila, 1 -isobutilpirazol-4-ila, 1-etilpirazol-4-ila, 1,3,5- trimetil-pirazol-4-ila, 1 -isopropilpirazol4-ila, 1-metil-3- trifluorometilpirazol-4-ila, 1,3-dimetilpirazol-5-ila, 1 -metilpirazol5-ila, 1- meti l-3-ciclo pro pi l-pi razol-5-i la, 1 -eti I pi razo I-5- i la, 1 -tercbutil-3-etil-4- meti I pi razol-5- i la, 1 - pi perid i n-4-i I pirazol-3-i la, 4-ciano-5-(4- metilpiperazidin-1 - i I) pi razo l-3-i la, 1 -meti I pirazo l-3-i I a, 1 -eti I pi razol-3-i I a, 1-metil-3-metoxipirazol-5-ila, 3-metilpirazol-4-ila, 1-metil-3- metoxipirazol-4-ila, 1-metil-3-cianopirazol-4-ila, 1-metil-3- (metoximetil)pirazol-4-ila, 1-metil-3-(metilamino-carbonil)-pirazol-4-ila, 1 -metil-3-(dimetilaminocarbonil)-pirazol-4-ila, 1 -(2-h i d róxi-eti I) pi razo I-4- ila, 1-difluorometil-3-metil-pirazol-4-ila e 1 -isopropil-3-metilpirazol-4-ila. (40) O grupo na fórmula I da fórmula:

[000253] é 1,3-dimetilpirazol-4-ila, 1,3-dimetilpirazol-5-ila ou 1,3,5- trimetilpirazol-4-ila. (41) R3 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, alquila C1-4 e alcóxi C-i-4. (42) R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4. (43) R3 é selecionado de hidróxi e alcóxi C1-4 (particularmente R3 é alcóxi Ci-4 tal como metóxi). (44) R3 é alquila C1-4. (45) R3 é metila. (46) R3 é hidrogênio. (47) R3 é alquila C1-4 e R4 é hidrogênio. (48) R3 é alcóxi C1-4. (49) R3 é metóxi. (50) R3 é etóxi. (51) R3 é alcóxi C1-4 e R4 é hidrogênio. (52) R3 é metóxi e R4 é hidrogênio. (53) R3 é etóxi e R4 é hidrogênio. (54) R3 é metóxi e R4 é metila. (55) R3 é selecionado de hidróxi e alcóxi C1-4 (particularmente R3 é alcóxi C1-4 tal como metóxi) e R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4. (56) R3 e R4 são ambos hidrogênio. (57) R3 e R4 são ambos independentemente alquila C1-4. (58) R3 é metila e R4 é hidrogênio. (59) R4 é hidrogênio. (60) R4 é metila. (61) O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é da fórmula:

em que:

[000254] R3, R5, R5a, R5b e R6 têm qualquer um dos valores aqui definidos;

[000255] f é 0 ou 1;

[000256] X é selecionado de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(Rx)-, - OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, - S(O2)CH2-, -N(Rx)CH2-, -CH2- e - (CH2)2- em que Rx é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila C1-4) carbamoíla;

[000257] e em que o anel A podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo (preferivelmente alquila C1-4 tal como metila).

[000258] Como será constatado quando f é 0, o anel A é um anel de heterociclila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é da fórmula: R6

(62) O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é da fórmula:

[000259] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e R3, R5, R5a, R5be R6têm qualquer um dos valores aqui definidos. (63) O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual 0 mesmo está ligado e 0 grupo R5c junto com 0 átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é da fórmula:

[000260] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a como aqui definidos e R3, R5 , R5a, R5b e R6 têm qualquer um dos valores aqui definidos. (64) O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é da fórmula:

[000261] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a como aqui definidos e R3, R5 , R5a, R5b e R6 têm qualquer um dos valores aqui definidos. (65) O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é da fórmula:

[000262] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a como aqui definidos e R3, R5 , R5a, R5b e R6 têm qualquer um dos valores aqui definidos. (66) R5 é hidrogênio, halo, ciano, sulfamoíla, sulfonilamino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4 ou heterociclil-X8- em que X8 é uma ligação direta e heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetraidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila e homopiperazinila e em heterociclila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais grupos selecionados de halo, amino, hidróxi, metila, etila, prop-2- ila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N-etilamino; e em que se um heterociclila contém uma porção cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila Ci-4)carbamoíla. (67) R5 é hidrogênio, halo, ciano, sulfamoíla, sulfonilamino, alquila C1-4, alcóxi C1-4 ou heterociclil-X8- em que X8 é uma ligação direta e heterociclila este que é selecionado de azetidinila, tetraidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homo-piperidinila e homopiperazinila e em heterociclila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais grupos selecionados de halo, amino, hidróxi, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e N-metil-N-etil-amino; e em que se um heterociclila contém uma porção cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila Ci-4sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N- (alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila C1-4) carbamoíla. (68) R5 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquila Ci-4S(0)j (onde j é 0, 1 ou 2) ou heterociclila, heterociclila este que pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por alquila C1-4. (69) R5 é hidrogênio, halo, metila, metóxi, metiltio, morfolino ou piperazinila em que piperazinila pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por alquila C1-4. (70) R5 é hidrogênio, halo ou piperazinila em que piperazinila pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por alquila C1-4. (71) R5 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, metóxi, metiltio, morfolino, 4-metilpiperazinila ou 4-isopropilpiperazinila. (72) R5 é hidrogênio, flúor, 4-metilpiperazinila ou 4-isopropil-piperazinila. (73) R5 é hidrogênio ou flúor. (74) R5 é hidrogênio. (75) R5 é hidrogênio ou halo. (76) R5cé hidrogênio ou flúor. (77) R5c é hidrogênio. (78) R5b é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4 e alquila Ci-4sulfonila. (79) R5b é hidrogênio, flúor, cloro, metila, metóxi ou metil- sulfonila. (80) R5b é hidrogênio, flúor, cloro ou metila. (81) R5b é hidrogênio ou flúor. (82) R5b é hidrogênio. (83) R5'é hidrogênio, halo ou alcóxi C1-4. (84) R5’ é hidrogênio, flúor ou metóxi. (85) R5cé hidrogênio ou flúor(particularmente hidrogênio). (86) R5’ é hidrogênio ou metóxi. (87) R6 é hidrogênio. (88) R6 é alquila C1-4, por exemplo metila. (89) R6 é hidrogênio ou metila.

[000263] Em uma forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[000264] o anel Q é pirazolila;

[000265] R1 é selecionado de flúor e cloro (particularmente R1 é cloro, mais particularmente R1 é flúor);

[000266] n é 1 ou 2;

[000267] R2 é como definido mais acima, por exemplo como definido em qualquer um de (10) a (24) acima;

[000268] R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e alcóxi C1-3 (particularmente R3 é hidrogênio ou alquila C1-3);

[000269] R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-3 (por exemplo R3 é alquila C1-3 tal como metila e R4 é hidrogênio); ou

[000270] O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é selecionado de:

[000271] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo;

[000272] R5, R5a, R5b e R5’ são como mais acima definido; e

[000273] R6 é hidrogénio.

[000274] Nesta forma de realização, também pode ser 3.

[000275] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[000276] o anel Q é pirazolila;

[000277] R1 é ciano;

[000278] n é 1 ou 2;

[000279] R2 é como definido mais acima, por exemplo como definido em qualquer um de (10) a (24) acima;

[000280] R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e alcóxi C1-3 (particularmente R3 é hidrogênio ou alquila C1-3);

[000281] R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-3 (por exemplo R3 é alquila C1-3 tal como metila e R4 é hidrogênio); ou

[000282] O grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é selecionado de:

[000283] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e R3, R5, R5a, R5b e R6 têm qualquer um dos valores aqui definidos. R5, R5a, R5b e R5’ são como mais acima definidos; e

[000284] R6 é hidrogênio.

[000285] Nesta forma de realização, também pode ser be 3.

[000286] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[000287] o anel Q é pirazolila;

[000288] R1 é trifluorometila;

[000289] n é 1 ou 2;

[000290] R2 é como definido mais acima, por exemplo como definido em qualquer um de (10) a (24) acima;

[000291] R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e alcóxi C1-3 (particularmente R3 é hidrogênio ou alquila C1-3);

[000292] R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-3 (por exemplo R3 é alquila C1-3 tal como metila e R4 é hidrogênio); ou

[000293] o grupo C(O)NR3R4 junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado e o grupo R5c junto com o átomo de carbono ao qual o mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é selecionado de:

[000294] em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; R5, R5a, R5b e R5’ são como mais acima definidos;

[000295] R6 é hidrogênio.

[000296] Nesta forma de realização, n também pode ser 3.

[000297] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula la:

em que:

[000298] o anel Q, R2, R5, R5a, R5b, R5c e n têm qualquer um dos valores aqui definidos;

[000299] R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4 e alcóxi C1-4 (particularmente R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4, mais particularmente R3 é alquila C1-4 tal como metila); e R6 é hidrogênio.

[000300] Em uma forma particular de realização no composto da fórmula la, R3 é alquila C1-4 tal como metila e R4 é hidrogênio.

[000301] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula la (como mostrado acima), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:

[000302] o anel Q é selecionado de:

[000303] R1 é trifluorometila; R2 é como definido no (20) acima e mais particularmente como definido no (22) acima; n é 1, 2 ou 3; R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4 e alcóxi C1-4 (particularmente R3 é selecionado de alquila C1-4 tal como metila e alcóxi C1-4 tal como metóxi); R5 é hidrogênio, halo ou piperazinila em que piperazinila pode ser opcionalmente substituído no nitrogênio por alquila C1-4; R5c é hidrogênio ou halo; R5b é selecionado de hidrogênio, halo, alquila C1- 4, alcóxi C1-4 e alquila C1-4 sulfonila; R5c é hidrogênio, halo ou alcóxi C1-4; e R6 é hidrogênio.

[000304] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula la (como mostrado acima), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:

[000305] 0 anel Q é selecionado de:

[000306] R1 é trifluorometila; R2 é metila; n é 2 ou 3; R3 é metila ou metóxi; R5 hidrogênio ou flúor R5a é hidrogênio ou flúor R5b é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro ou metila (particularmente hidrogênio ou flúor); R5c é hidrogênio ou metóxi; e R6 é hidrogênio.

[000307] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula la (como mostrado acima), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:

[000308] 0 grupo na fórmula la da fórmula:

[000309] é selecionado de 1,3-dimetilpirazol-4-ila, 1,3-dimetilpirazol- 5-ila ou 1,3,5-trimetilpirazol-4-ila; R1 é trifluorometila; R3 é metila ou metóxi; R5 hidrogênio ou flúor R5a é hidrogênio ou flúor R5b é selecionado de hidrogênio ou flúor R5c é hidrogênio ou metóxi; e R6 é hidrogênio.

[000310] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula lb:

em que:

[000311] o anel Q, R’, R2, R5, R5a, R5b e n têm qualquer um dos valores aqui definidos;

[000312] R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e R6 é hidrogênio.

[000313] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula lc:

em que:

[000314] o anel Q, R1, R2, R5, R5a, R5b e n têm qualquer um dos valores aqui definidos;

[000315] R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e R6 é hidrogênio.

[000316] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula Id:

em que:

[000317] o anel Q, R1, R2, R5, R5a, R5b e n têm qualquer um dos valores aqui definidos;

[000318] R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e R6 é hidrogênio.

[000319] Nos compostos das fórmulas la, lb, lc, Id um valor particular para R1 é halo (Por exemplo R1 é cloro. Alternativamente R1 é flúor).

[000320] Nos compostos das fórmulas la, lb, lc, Id (particularmente lb, lc, Id) um valor particular para R1 é ciano.

[000321] Nos compostos das fórmulas la, lb, lc, Id um valor particular para R1 é trifluorometila.

[000322] Nos compostos das fórmulas la, lb, lc, Id um valor particular para R5 é hidrogênio. Nos compostos das fórmulas la, lb, lc, Id um valor particular para R5 é flúor.

[000323] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5 é piperazinila opcionalmente substituído por alquila C1-4.

[000324] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5a é hidrogênio ou flúor.

[000325] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5a é hidrogênio.

[000326] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5b é hidrogênio. Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5b é flúor.

[000327] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5c é hidrogênio ou flúor.

[000328] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5c é hidrogênio.

[000329] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R5c é metóxi.

[000330] Nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para R3 é hidrogênio ou alquila C1-3. Particularmente, R3 é alquila C1-3 tal como metila ou etila (particularmente R3 é metila).

[000331] Particularmente, R3 é alcóxi C1-3 tal como metóxi.

[000332] Em uma outra forma de realização nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para n é 1 ou 2 e R2 tem qualquer dos valores definidos mais acima. Por exemplo R2 é como definido em qualquer um de (10) a (24) acima.

[000333] Em uma outra forma de realização nos compostos das fórmulas la, lb, Ic, Id um valor particular para n é 1 e R2 tem qualquer dos valores definidos mais acima. Por exemplo R2 é como definido em qualquer um de (10) a (24) acima.

[000334] Em uma outra forma de realização nos compostos das fórmulas la, lb, lc o anel Q é

[000335] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH nas fórmulas la, lb, lc e Id e o anel Q é opcionalmente substituído por grupos n R2 como aqui definidos, tais como n é 2 ou 3 e R2 é qualquer um de (20) ou (22).

[000336] Em uma outra forma de realização nos compostos das fórmulas la, lb, lc o anel Q é selecionado de

[000337] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH nas fórmulas la, lb, lc e Id e o anel Q é opcionalmente substituído por grupos n R2 como aqui definidos.

[000338] Consequentemente em uma outra forma de realização é fornecido um composto da fórmula I das fórmulas la, lb, lc ou Id como mais acima definidos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[000339] o anel Q é selecionado de

[000340] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH nas fórmulas la, lb, lc e Id e o anel Q é opcionalmente substituído por grupos n R2;

[000341] R1 é selecionado de cloro e flúor (Particularmente R1 é cloro. Mais particularmente R1 é flúor);

[000342] R3 é alquila C1-3 tal como metila;

[000343] R5 é hidrogênio ou piperazinila opcionalmente substituído por alquila C1-4;

[000344] R5a, R5b e R5c (onde presente) são hidrogênio;

[000345] R6 é hidrogênio;

[000346] n é 1,2 ou 3; e

[000347] R2 tem qualquer dos valores aqui definidos, por exemplo como definido em qualquer um de (10) a (24). Particularmente netas forma de realização o grupo nas fórmulas la, lb, Ic e Id da fórmula:

[000348] é como definido in (39) ou (40) acima.

[000349] Consequentemente em uma outra forma de realização é fornecido um composto da fórmula I das fórmulas la, lb, lc ou Id como mais acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[000350] o anel Q é selecionado de

[000351] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH nas fórmulas la, lb e lc; e o anel Q é opcionalmente substituído por grupos n R2 como aqui definidos;

[000352] R1 é ciano;

[000353] R3 é alquila C1-3 tal como metila;

[000354] R5 é hidrogênio ou piperazinila opcionalmente substituído por alquila C1-4;

[000355] R5a, R5b e R5c (onde presente) são hidrogênio;

[000356] R6 é hidrogênio;

[000357] n é 1,2 ou 3; e

[000358] R2 tem qualquer dos valores aqui definidos, por exemplo como definido em qualquer um de (10) a (24). Particularmente netas forma de realização o grupo nas fórmulas la, lb, lc e Id da fórmula:

[000359] é como definido no (39) ou (40) acima.

[000360] Consequentemente em uma outra forma de realização é fornecido um composto da fórmula I da fórmula la, lb, lc ou Id como mais acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[000361] o anel Q é selecionado de

[000362] em que mostra o ponto de ligação do anel Q ao grupo NH nas fórmulas la, lb e lc; e o anel Q é opcionalmente substituído por grupos n R2 como aqui definido;

[000363] R1 é trifluorometila;

[000364] R3 é alquila C1-3 tal como metila ou alcóxi C1-3 tal como metóxi;

[000365] R5 é hidrogênio, flúor ou piperazinila opcionalmente substituído por alquila C1-4; R5a e R5b são independentemente hidrogênio ou flúor

[000366] R5c (onde presente) é hidrogênio, flúor ou metóxi;

[000367] R6 é hidrogênio;

[000368] n é 2 ou 3; e

[000369] R2 tem qualquer dos valores aqui definidos, por exemplo como definido em qualquer um de (10) a (24). Particularmente netas forma de realização o grupo nas fórmulas la, lb, lc e Id da fórmula:

[000370] é como definido in (39) ou (40) acima.

[000371] Em uma outra forma de realização da invenção é fornecido um composto da fórmula I selecionado de:

[000372] 2-[[5-ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000373] 2-[[5-ciano-2-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]piridin-4- il]amino]-N- metil-benzamida;

[000374] 2-[[5-ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metóxi-N-metil-benzamida;

[000375] 4-[(2-metil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]-6-[(1- metilpirazol-4- il)amino]piridino-3-carbonitrila;

[000376] 6-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-[(2-metil-1-oxo-3,4- diidroiso- quinolin-8- il)amino]piridino-3-carbonitrila;

[000377] 6-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-4-[(2-metil-1-oxo-3,4- diidroiso- quinolin-8-il)amino]piridino-3-carbonitrila;

[000378] 4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]-6-[[1 -(1 - metil-4- piperidil)pirazol-4-il]amino]piridino-3-carbonitrila;

[000379] 6-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4- diidroiso- quinolin-8- il)amino]piridino-3-carbonitrila;

[000380] 6-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-[[7-(4-isopropilpiperazin- 1 -il)-2- metil-3-oxoisoindolin-4-il]amino]piridino-3-carbonitrila;

[000381] 2-[[2-[( 1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000382] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000383] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metoxibenzamida;

[000384] 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metóxi benzamida;

[000385] 2-[[5-cloro-2-[[1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -i l-eti l)pi razol-4- il]amino]-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000386] 2-[[5-cloro-2-[[1 -[2-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)-2-oxo- etil]pirazol-4-il]- amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000387] 2-[[5-cloro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-N-metil-benzamida;

[000388] 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(2-metóxi-etil-metil-amino)-2-oxo- etil]pirazol-4-il]- amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000389] 2-[[5-cloro-2-[[1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -i l)-2-oxo-eti I] pi razol-4- il]amino]- 4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000390] 2-[[5-cloro-2-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-il)amino]piridin-4- il]amino]-N- metil-benzamida;

[000391] 2-[[5-cloro-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000392] 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000393] 2-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000394] 2-[[5-cloro-2-[[1 -(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000395] 2-[[2-[[1 -(1 -acetil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-5-cloro-4- piridil]amino] -N-metil-benzamida;

[000396] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000397] 2-[[5-cloro-2-[(1-tetraidropiran-4-ilpirazol-4-il)amino]-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000398] 2-[[5-cloro-2-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-4- il]amino]-N- metil-benzamida;

[000399] 2-[[5-cloro-2-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-4- piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000400] 2-[[5-cloro-2-[(1-metilimidazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000401] 2-[[5-cloro-2-[[1 -(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000402] 2-[[5-cloro-2-[[1 -(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]- N-metóxi-N-metil-benzamida;

[000403] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metóxi- N-metil-benzamida;

[000404] 6-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 4-metil-2,3 -diidrol ,4-benzoxazepin-5-ona;

[000405] 8-[[5-cloro-2-[[1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -i l-eti I )pi razol-4- il]amino]-4- piridil]amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000406] 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2- piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metóxi-etil)acetamida;

[000407] 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2- piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metóxi-etil)-N-metil- acetamida;

[000408] 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2- piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-dimetilaminoetil)acetamida;

[000409] 8-[[5-cloro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000410] 8-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2- metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona;

[000411] 8-[[5-cloro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]- 2-metil3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000412] 8-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]- 2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000413] 8-[[2-[[1-(1-acetil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-5-cloro-4- piridil]- amino]-2-metil3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000414] 8-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000415] 8-[[5-cloro-2-[[1 -(4-p i perid i I) pi razol-4-i l]amino]-4- piridil]amino]-2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000416] 8-[[5-cloro-2-[[1 -(3-p i perid i I) pi razol-4-i l]amino]-4- piridil]amino]-2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000417] 7-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 2-metil- isoindolin-1 -ona;

[000418] 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metil-5- (4-metilpiperazin-1 -il)benzamida;

[000419] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- N-metil-5- (4-metilpiperazin-1 -il)benzamida;

[000420] 7-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 4-(4-iso-propilpiperazin-1 -i l)-2-meti l-isoi ndol i n-1 -ona;

[000421] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 3-fluoro- N-metil-benzamida;

[000422] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 6-fluoro- N-metil-benzamida;

[000423] 2-[[5-fluoro-2-[[1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -i l-eti I) pi razol-4- il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000424] 2-[[5-fluoro-2-[[1 -[2-[metil-(1 -metil-4-piperidil)amino]-2-oxo- etil]-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000425] 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(2-metóxi-etil-metil-amino)-2-oxo- etil]pirazol-4-il]- amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000426] 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo- etil]pirazol-4-il]- amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000427] 2-[[5-fluoro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]- 4-piridil]- amino]-N-metil-benzamida;

[000428] 2-[[2-[[ 1 -[2-(4-dimetilamino-1 -pi perid i I )-2-oxo-eti I] pi razol-4- il]amino]-5- fluoro-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000429] 2-[[5-fluoro-2-[[1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -i I )-2-oxo-eti I] pi razol- 4-il]- amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000430] 2-[[5-fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000431] 2-[[5-fluoro-2-[(1 -tetraidropiran-4-ilpirazol-4-il)amino]-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000432] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000433] 2-[[5-fluoro-2-[[1 -(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-N-metil-benzamida;

[000434] 8-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]- 2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000435] 8-[[5-fluoro-2-[[1-[(3R)-6-oxopiperidin-3-il]pirazol-4- il]amino]piridin-4- il]amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000436] 8-[[5-fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2- metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona;

[000437] 8-[[5-fluoro-2-[(1 -tetraidropiran-4-ilpirazol-4-il)amino]-4- piridil]amino]- 2-metil3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000438] 8-[[5-fluoro-2-[[1 -(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000439] 8-[[5-fluoro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]-2- metiI-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000440] 8-[[5-fluoro-2-[[1-(3-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]-2- metiI-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000441] 8-[[5-fluoro-2-[[1 -(4-piperidil)pirazol-3-il]amino]-4- piridil]amino]-2- metiI-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000442] 8-[[5-fluoro-2-[[1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -i l-eti I) pi razol-4- il]amino]-4- piridil]amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000443] N-(3-dimetilaminopropi1)-2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo- 3,4-diidroiso- quinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]acetamida;

[000444] N-(2-dimetilaminoetil)-2-[44[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4- diidroiso-quinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]acetamida;

[000445] 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2- piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metóxi-etil)acetamida;

[000446] 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2- piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metoxietil)-N-metil- acetamida;

[000447] 8-[[5-fluoro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]- 4-piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000448] 8-[[5-fluoro-2-[[1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -i I )-2-oxo-eti I] pi razol- 4-il]-amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000449] 8-[[5-fluoro-2-[[1 -[2-(3-metilaminopirrolidin-1 -il)-2-oxo- etil]pirazol-4- il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1- ona;

[000450] 7-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]- 4-(4-iso- propilpiperazin-1 -il)-2-metil-isoindolin-1 -ona; e

[000451] 3-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2-piridil]-amino]-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-pirazol-4- carbonitrila;

[000452] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000453] Além disso, a invenção também fornece um composto da fórmula (I) selecionado de qualquer um de:

[000454] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 5-fluoro- N-metil-benzamida;

[000455] 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 4-fluoro- N-metil-benzamida;

[000456] 8-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 2-metil3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000457] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 6-metóxi-N-metil-benzamida;

[000458] 6-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona;

[000459] 8-[[5-cloro-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2- metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona;

[000460] 8-[[5-cloro-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]- 2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000461] 8-[[5-cloro-2-[(1,5-d imetiI pirazol-4-il)amino]-4-pirid il]amino]- 2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000462] 8-[[5-cloro-2-[(1 -etil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-4- piridil]amino]-2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000463] 8-[[5-cloro-2-[(5-ciclopropi 1 -2-metil-pirazol-3-il)amino]-4- piridil]amino]- 2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000464] 8-[[5-cloro-2-[(2-etilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2- metiI-3,4-di- hidroisoquinolin-1 -ona;

[000465] 8-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2- metiI-3,4-di- hidroisoquinolin-1 -ona;

[000466] 8-[[2-[(2-terc- b uti 1 -5-etil-4-metil-pirazol-3-il)amino]-5-cloro- 4-piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000467] 8-[[5-cloro-2-[(1-isobutilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2- metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona;

[000468] N-metil-2-[[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]- amino]benzamida;

[000469] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000470] 2-[[2-[(1,5-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000471] 2-[[2-[(1-etil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]- amino]-N-metil-benzamida;

[000472] 2-[[2-[(1-etilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000473] 2-[[2-[(1-etilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000474] 2-[[2-[(5-ciclopropi 1 -2-metil-pirazol-3-il)amino]-5- (trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000475] 2-[[2-[(2-etilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000476] 2-[[2-[(1-isobutilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-N- metil-benzamida;

[000477] N-metil-2-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4- il)amino]-4- piridil]amino]benzamida;

[000478] 2-[[2-[(1-isopropilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-benzamida;

[000479] N-metil-2-[[2-[[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]amino]-5- (trifluoro- metil)-4-piridil]amino]benzamida;

[000480] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 5-metóxi-N-metil-benzamida;

[000481] 2-[[2-[( 1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N,4- dimetil-benzamida;

[000482] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N,5- dimetil-benzamida;

[000483] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 4-metóxi-N-metil-benzamida;

[000484] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 4-fluoro-N-metil-benzamida;

[000485] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 3-fluoro-N-metil-benzamida;

[000486] 5-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)- 4-piridil]-amino]-N-metil-benzamida;

[000487] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metóxi-benzamida;

[000488] 4-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)- 4-piridil]- amino]-N-metil-benzamida;

[000489] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-5-metilsulfanil-benzamida;

[000490] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil5-morfolino-benzamida;

[000491] 2-[[2-[( 1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metil-4-metilsulfonil-benzamida;

[000492] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 6-metóxi-N-metil-benzamida;

[000493] 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2-piridil]- amino]-N,1-dimetil-pirazol-3-carboxamida;

[000494] 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2-piridil]- amino]-N,N,1-trimetil-pirazol-3-carboxamida;

[000495] 8-[[5-cloro-2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]- 2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000496] 8-[[5-cloro-2-[[3-(metóxi-metil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000497] 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]-2-piridiI]- amino]-1 -metil-pirazol-3-carbonitrila;

[000498] 8-[[5-cloro-2-[(3-metóxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-4- piridil]amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000499] N,1-dimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5- (trifluorometil)-2- piridil]amino]pirazol-3-carboxamida;

[000500] N,N,1-trimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5- (trifluorometil)-2- piridil]amino]pirazol-3-carboxamida;

[000501] N-metil-2-[[2-[(3-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5- (trifluorometil)-4- piridil]amino]benzamida;

[000502] 2-[[2-[[3-(metóxi-metil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-5- (trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000503] 2-[[2-[(3-ciano-1-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]- amino]-N-metil-b enz amida;

[000504] 2-[[2-[(3-metóxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)- 4-piridil]- amino]-N-metil-benzamida;

[000505] 8-[[5-cloro-2-[(1-isopropi1-3-metil-pirazol-4-il)amino]-4- piridil]amino]- 2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona;

[000506] 2-[[2-[(1-isopropi1-3-metil-pirazol-4-il)amino]-5- (trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000507] 2-[[2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5- (trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000508] 8-[[5-cloro-2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000509] 8-[[5-cloro-2-[[1-(2-hidróxi-etil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4- piridil]- amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona;

[000510] 2-[[2-[[1 -(2-hidróxi-etil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5- (trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida;

[000511] 2-[[2-[( 1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N,6-dimetóxi-benzamida;

[000512] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N-metóxi-benzamida;

[000513] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- N,6-dimetóxi-benzamida;

[000514] 2-[[2-[( 1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 4-fluoro-N-metóxi-benzamida;

[000515] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 4-fluoro-N-metóxi-benzamida;

[000516] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]- 4-fluoro-N-metil-benzamida;

[000517] 2-metóxi-N-metil-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5- trimetilpirazol-4-il)-amino]-4-piridil]amino]benzamida;

[000518] N,2-dimetóxi-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-tri meti I pi razol-4- il)amino]- 4-piridil]amino]benzamida;

[000519] N-metóxi-2-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-tri meti I pirazol-4- il)amino]-4- piridil]amino]benzamida;

[000520] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]-amino]- N-etóxi-benzamida;

[000521] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]-amino]-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida;

[000522] 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]-amino]- 5-fluoro-N-metóxi-benzamida; e

[000523] 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]-amino]- 5-fluoro-N-metóxi-benzamida;

[000524] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Síntese

[000525] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em várias vias usando métodos análogos aos métodos bem conhecidos da síntese orgânica. Mais especificamente, os novos compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas aqui descritas. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições aqui propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, são escolhidos para serem as condições padrão para essa reação. É entendido por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes, que não são compatíveis com as condições de reação, estará evidente a uma pessoa habilitada na técnica e métodos alternativos devem ser então usados.

[000526] Será avaliado que durante certos dos seguintes processos certos substituintes podem requerer proteção para prevenir sua reação indesejada. O químico habilitado avaliará quando tal proteção é requerida e como tais grupos de proteção podem ser colocados no lugar e mais tarde removidos.

[000527] Para os exemplos de grupos de proteção ver um dos muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, ‘Protective Grupos in Organic Sinthesis’ Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente como descrito na literatura ou conhecido pelo químico habilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com o mínimo de distúrbio de grupos em outro lugar na molécula.

[000528] Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

[000529] Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcóxi-carbonila, por exemplo um grupo metóxi-carbonila, etóxi-carbonila ou terc-butóxi-carbonila, um grupo arilmetóxi-carbonila, por exemplo benzilóxi-carbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcóxi- carbonila ou um grupo arila pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo terc-butóxi- carbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetóxi carbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

[000530] Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo arila, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um alcanoíla ou um grupo arila pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio, hidróxido de sódio ou amónia. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

[000531] Um grupo de proteção adequado para um grupo alcóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um grupo etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um uma grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

[000532] As resinas também podem ser usadas como um grupo de proteção.

[000533] Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.

[000534] Os compostos da fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos, podem ser preparados por qualquer processo conhecido ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados para preparar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo, são fornecidos como uma outra característica da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos pelos procedimentos padrão da química orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-lnterscience), Jerry March). A preparação de tais materiais de partida é descrita dentro dos exemplos anexos não limitantes. Alternativamente, os materiais de partida necessários são obtidos pelos procedimentos análogos a aqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico.

[000535] A presente invenção também fornece que os compostos da fórmula I, ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser preparados por um processo (a) a (d) como segue (em que as variáveis são como definidas acima a menos que de outro modo estabelecido):

Processo (a)

[000536] A ligação catalisada por paládio na presença de uma base adequada de um composto da fórmula II:

[000537] em que R1, R3, R4, R5, R5a, R5b, R5’ θ R6 são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário,

[000538] e Lg1 é um grupo deslocável adequado,

[000539] com um composto da fórmula III:

[000540] em que o anel Q, R2 e n são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário; ou

Processo (b)

[000541] a ligação catalisada por paládio na presença de uma base adequada de um composto da fórmula IV:

[000542] em que o anel Q, R1, R2 e n são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário,

[000543] e Lg2 é um grupo deslocável adequado, com um composto da fórmula V:

[000544] em que R3, R4, R5, R5a, R5b, R5c e R6 são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário; ou

[000545] Processo (b’)

[000546] a ligação de um composto da fórmula IV (como mostrado acima) com um composto da fórmula V (como mostrado acima) sob condições ácidas; ou

Processo (c)

[000547] a ligação de um composto da fórmula VI ou derivado reativo do mesmo:

[000548] em que o anel Q, R1, R2, R5, R5a R5b R5Cj r6 e n são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário,

[000549] com um amina da fórmula VII:

[000550] em que R3 e R4 são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário; ou

Processo (d)

[000551] para a preparação daqueles compostos da fórmula I em que um R2 é ligado ao anel Q por um grupo -N(R14)C(O)- ou um grupo -N(R14)C(O)CH2- a ligação de um composto da fórmula VIII, ou derivado reativo do mesmo:

[000552] em que o anel Q, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R5c e R6 são como mais acima definidos, exceto qualquer grupo funcional é protegido se necessário,

[000553] com uma amina apropriada tal que a ligação com o composto da fórmula VIII dá um substituinte R2 ligado a amida como mais acima definido;

[000554] e depois disto, se necessário (em qualquer ordem): (i) converter um composto da fórmula I em um outro composto da fórmula I; (ii) remover quaisquer grupos de proteção; e (iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I.

Condições de Reação para o Processo (a)

[000555] Um grupo deslocável conveniente Lg1 é, por exemplo, um grupo halo, alcanossulfonilóxi ou arilsulfonilóxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, 4-nitro- benzenossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi. Lg 1 é selecionado tal que é mais instável do que o grupo R1. Por exemplo quando R1 é flúor um Lg1 adequado é cloro.

[000556] A reação é vantajosamente realizada na presença de base. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica tal como, por exemplo, um metal alcalino ou carbonato de metal alcalino terroso ou hidróxido, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de cálcio. Alternativamente uma tal base é, por exemplo, um terc-butóxido de metal alcalino tal como sódio ou terc-butóxido de potássio. Uma base particular é carbonato de césio.

[000557] A reação de ligação é realizada na presença de um catalisador de paládio. Adequadamente o catalisador é formado in situ pela reação de uma fonte em paládio tal como acetato de paládio (II) com um ligando adequado, particularmente um fósforo que contém ligando tal como 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantfos).

[000558] A reação é adequadamente efetuada na presença de uma solvente ou diluente inerte, por exemplo um solvente aprótico bipolar tal como N,N-dimetilformamida, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2- ona ou sulfóxido de dimetila; um hidrocarboneto tal como tolueno; ou um éter tal como dioxano. A reação é convenientemente efetuada em temperatura elevada, por exemplo, na faixa de por exemplo, de 50 a 180 °C (ou o ponto de ebulição do solvente), adequadamente a cerca de 150 °C.

[000559] Os compostos da fórmula II podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na química orgânica. Os métodos representativos são ilustrados nos Exemplos aqui descritos. Por exemplo os compostos da fórmula II podem ser preparados de acordo com o Esquema de Reação 1

[000560] em que Lg3 é um grupo deslocável adequado tal como iodo ou cloro.

[000561] A reação é realizada sob condições análogas àquelas descritas para o Processo (a) acima ou sob condições fortemente básicas (tal como usando hidreto de sódio em THF a tipicamente 60 °C), as condições escolhidas devem permitir a formação do ânion de anilina.

[000562] Os compostos da fórmula III são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Condições de Reação para o Processo (b)

[000563] Lg2 é um grupo deslocável adequado tal como iodo ou cloro.

[000564] A reação é realizada sob condições análogas àquelas descritas para o Processo (a) acima.

[000565] Os compostos da fórmula IV podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na química orgânica. Os métodos representativos são ilustrados nos Exemplos aqui descritos. Por exemplo os compostos da fórmula IV podem ser preparados de acordo com o Esquema de Reação 2:

[000566] em que Lg1 é como mais acima definido, por exemplo flúor ou cloro.

[000567] A reação é adequadamente realizada em temperatura elevada, por exemplo a cerca de 80 °C.

[000568] Os compostos da fórmula IV também podem ser preparados de acordo com o Esquema de Reação 3:

[000569] Os compostos da fórmula V são comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Condições de Reação para o Processo (b’)

[000570] A ligação de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V sob condições ácidas podem envolver, por exemplo, ácido tolueno sulfônico em solventes tal como cicloexanol. Uma tal reação é adequadamente realizada em uma temperatura elevada tal como 160 °C. Para reações de tal tipo, Lg2 é tipicamente cloro e R1 é tipicamente ciano.

Condições de Reação para o Processo (c)

[000571] A reação de ligação pode ser realizada usando métodos padrão for a ligação de ácidos e aminas. A reação de ligação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ligação adequado. Os reagentes de ligação de peptideo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de ligação adequada por exemplo tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil- urônio (TBTU) ou hexafluoro-fosfato O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), ou por exemplo carbonildiimidazol ou um carbodimida tal como dicicloexilcarbodiimida ou N-etil-N’-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), opcionalmente na presença de uma catalisador tal como dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina ou 2-hidróxi-piridino-N-óxido, opcionalmente na presença de uma base por exemplo um trialquilamina tal como trietilamina ou N- etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas tal como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina.

[000572] A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente inerte adequado. Os solventes adequados incluem por exemplo um solvente aprótico bipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetila; diclorometano; benzeno ou tetraidrofurano. A reação de ligação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa ode -40 a 40° C, adequadamente em torno da temperatura ambiente.

[000573] Um “derivado reativo” do ácido da fórmula VI é um derivado do ácido carboxílico que reagirá com a amina da fórmula VII para dar a amina correspondente. Um derivado reativo adequado do ácido carboxílico da fórmula VI é, por exemplo, um haleto de acila, por exemplo um cloreto de acila formado pela reação do ácido e um cloreto do ácido inorgânico, por exemplo cloreto de tienila; um anidrido misto, por exemplo um anidrido formado pela reação do ácido e um cloroformiato tal como cloroformiato de isobutila; um éster ativo, por exemplo um éster formado pela reação do ácido e um fenol tal como pentafluorofenol, um éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenila ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol ou N-hidroxibenzotriazol; ou um acil azida, por exemplo uma azida formada pela reação do ácido e azida tal como difenilfosforil azida; um cianeto de acila, por exemplo um cianeto formado pela reação de um ácido e um cianeto tal como cianeto de dietilfosforila. A reação de tais derivados reativos do ácido carboxílico com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo elas podem ser reagidas na presença de uma base, tal como aquela descrita acima e em um solvente adequado, tal como aquele descrita acima. A reação com um derivado reativo pode ser convenientemente realizada em uma temperatura como descrito acima.

[000574] Os compostos da fórmula VI podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na química orgânica. Os métodos representativos são ilustrados nos Exemplos aqui descritos.

[000575] Os compostos da fórmula VII são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.

Condições de Reação para o Processo (d)

[000576] A reação de ligação pode ser realizada usando condições análogas àquelas descritas no processo (c) acima. O processo (d) é adequado para preparar os compostos da fórmula I em que um substituinte R2 é ligado ao anel Q por uma ligação de amida (-N(R14) C(O)- ou -N(R14)C(O)CH2). Consequentemente o processo (c) é adequado para preparar os compostos da fórmula I onde R2 é, por exemplo carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- e heteroaril-X3-, em que X1, X2 e X3 são -N(R14)C(O)-; grupos estes que podem ser opcionalmente substituídos como aqui descritos. Como será entendido, o amina correspondente é reagido com o composto da fórmula VIII para dar a amida desejada. Por exemplo onde R2 é heterociclil-N(R14)C(O)-, do composto da fórmula VIII é reagido com um amina da fórmula heterociclil-NH(R14) para dar o R2 ligado à amida requerida.

[000577] É esperado que os métodos análogos possam ser usados para preparar substituintes R2 que são ligados ao anel B por um ligação de -C(O)N(R14)- pela reação de um composto da fórmula VIII em que o grupo alcóxi é substituído por uma amina, com um ácido carboxílico apropriado.

[000578] Os compostos da fórmula VIII podem ser preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na química orgânica. Os métodos representativos são ilustrados nos Exemplos.

[000579] Os compostos da fórmula I também podem ser obtidos pela modificação de um substituinte em ou introduzir um substituinte em um outro composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo. As transformações químicas adequadas são bem conhecidas por aqueles na técnica da química orgânica.

[000580] Será avaliado que certos dos vários substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromáticas adequadas ou geradas pelas modificações do grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos acima mencionados e como tais são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidas na técnica química. Os exemplos particulares das reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo de halógeno. Os exemplos particulares das modificações incluem a redução de um grupo nitro para um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.

[000581] Quando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I é requerido, por exemplo um sal de adição de ácido ou base, o mesmo pode ser obtido, por exemplo, pela reação do composto da fórmula I com um ácido ou base adequados usando um procedimento convencional. Os métodos para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a seguir da reação de um composto da fórmula I com um ácido ou base o sal requerido pode ser precipitado da solução pela supersaturação da solução que contém o composto da fórmula I. A super saturação pode ser obtida usando técnicas bem conhecidas, por exemplo pelo esfriamento da solução, pela remoção do solvente pela evaporação ou pelo adição de um anti-solvente adequado para precipitar o sal.

[000582] Para facilitar a isolação de um composto da fórmula I durante a sua preparação, o composto pode ser preparado na forma de um sal que não seja um sal farmaceuticamente aceitável. O sal resultante pode ser depois modificado pelas técnicas convencionais para dar um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Tais técnicas de modificação de sal são bem conhecidas e incluem, por exemplo técnicas de troca iônica ou re-precipitação do composto a partir da solução na presença de um contra ion farmaceuticamente aceitável como descrito acima, por exemplo pela re-precipitação na presença de um ácido farmaceuticamente aceitável adequado para dar o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável requerido de um composto da fórmula I.

[000583] Os estereoisômeros dos compostos da fórmula I podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo cromatografia ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser isolados pela separação de um racemato por exemplo pela cristalização fracionária, resolução ou HPLC. Os diastereoisômeros podem ser isolados pela separação em virtude das propriedades físicas diferentes dos diastereoisômeros, por exemplo, pela cristalização fracionária, HPLC ou cromatografia cintilante. Alternativamente estereoisômeros particulares podem ser feitos pela síntese quiral a partir de materiais de partida quirais sob condições que não causarão a racemização ou epimerização, ou pela derivatização, com um reagente quiral. Quando um estereoisômero específico é isolado o mesmo é adequadamente isolado substancialmente livre de outros estereoisômeros, por exemplo que contém menos do que 20 %, particularmente menos do que 10 % e mais particularmente menos do que 5 % em peso de outros estereoisômeros.

[000584] Na seção de síntese acima e a seguir, a expressão “solvente inerte” refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos em uma maneira que adversamente afete o rendimento do produto desejado.

[000585] As Pessoas habilitadas na técnica avaliarão que, de modo a se obter os compostos da invenção em uma alternativa e em algumas ocasiões, de maneira mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas mais acima podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em estágio diferente na via global (isto é, as transformações químicas podem ser realizadas em intermediários diferentes daqueles associados mais acima com uma reação particular).

[000586] Certos dos intermediários usados nos processos descritos acima para a preparação dos compostos da fórmula I formam um outro aspecto da invenção

Atividade Biológica

[000587] Os seguintes ensaios podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de FAK.

(a) Ensaio de Enzima In Vitro Princípio do ensaio

[000588] Um ensaio de ELISA intercalado com um ponto final colorimétrico de 3,3’,5,5’-tetrametil benzidina (TMB) foi usado de modo a determinar o nível de efeito dos compostos selecionados dobre a inibição da atividade da enzima de tirosina cinase de proteína FAK. Um peptideo que contém tirosina sintética é revestido sobre uma superfície plástica, o nível de fosforilação destes resíduos de tirosina pela enzima de cinase na presença de inibidores é medido usando um anticorpo que se liga especificamente aos resíduos de tirosina fosforilados. A quantidade de anticorpo ligado ao substrato é proporcional ao nível de catálise de enzima.

Protocolo de ensaio para identificar inibidores da Cinase de Adesão Focal (FAK).

[000589] Uma unidade de manuseio de líquido automatizada PlateMate Plus® 384 com uma cabeça de ponta descartável de 100 pl foi usada para realizar todas as adições de reagente que não o composto e uma lavadora de placa Tecan 384PW com 384 cabeças foi usada para todas as etapas de lavagem. Inicialmente as placas de poliestireno de 384 reservatórios Matrix (Cat #: 4311) foram revestidas com 40 pl/reservatório de uma solução a 0,0375 mg/ml de poli peptideo sintético (poliGAT, Sigma Cat #: P3899) dissolvido em solução salina tamponada com fosfato (PBS). As placas foram armazenadas durante a noite a 4 °C. Imediatamente antes de usar a solução de revestimento foi aspirada e cada reservatório lavado com 2 X 100 pl de PBS + 0,05 % de Tween 20. Para remover o fosfato em excesso, os reservatórios foram depois lavados com 2 X 100 pl de tampão de HEPES a 50 mM pH 7,4. As placas foram manchadas a seco antes da adição dos compostos. Os compostos foram testados em uma faixa de dose de 12 pontos, um Labcyte Echo 550 foi usado para dispensar os compostos em volumes de nl e retroenchido com DMSO. A concentração final do composto no ensaio foi dependente da concentração de partida do composto. Para um composto de carga de 10 mM a dose ensaio final variou de 100 pM abaixo de 0,1 nM em etapas na unidade de semi log, o ponto de dose final conteve composto a 0,01 nM. Os reservatórios de controle que contém 120 nl de DMSO (Max) ou 120 nl de 10 mM de estaurosporina (LC Laboratories, Boston, USA Cat #: S-9300) (Min) foram incluídas em cada placa. 10 pl de sulfóxido de dimetila a 5 % v/v (DMSO, Fisher Scientific) foram adicionados a cada reservatório imediatamente antes da adição de 10 pl de uma solução de co-fator que contém 80 mM de MgCI2 (Sigma Cat #: M1028); 80 mM de MnCI2 (Sigma Cat #: M1787); ATP em uma concentração calculada para permitir que a velocidade de reação inicial progrida até metade da velocidade máxima (Km para ATP) (Sigma Cat #: A7699). Uma adição final de 20 pl de solução de enzima que contém 100 mM de HEPES pH 7,4; 0,2 mM de vanadato de sódio (Sigma Cat #: 56508); 0,2 g/l de albumina sérica bovina (BSA, Sigma Cat #: A7888); 0,2 mM de ditiotreitol (Sigma Cat #: 5545); 0,1 % de Triton X100 (Sigma Cat #: X100); enzima FAK (20 ml) foi feita a cada reservatório para iniciar a condução do ensaio. A enzima de FAK foi gerada a partir de uma cultura de inseto infectada com baculovírus que contém a sequência de DNA que codifica o domínio da cinase rotulada com 6 His (GenBank NP 722560).

[000590] As placas foram deixadas na temperatura ambiente por 25 minutos antes que 10 pl de ácido etilenodiaminotetraacético 500 mM (EDTA) fosse adicionado para interromper o ensaio e os reservatórios foram imediatamente lavados 3 X 100 pl com PBS + 0,05 % de Tween 20. Um anticorpo 4G10 (Millipore Cat #: 16-105; 16-184) com uma peroxidase de rábano diretamente conjugada (HRP) foi usada para detectar a fosforilação do substrato pela FAK. 40 pl de PBS + 0,05 % de Tween 20 que contém 0,5 % de BSA e 0,10 ml de anticorpo foram adicionados a cada reservatório e deixada por 1 hora na temperatura ambiente para permitir que o anticorpo se ligue. Depois deste período os reservatórios foram mais uma vez lavados com 3 X 100 pl de PBS + 0,05 % de Tween 20. TMB (Sigma Cat #: T2885) foi usado como um substrato para o HRP. O tampão de fosfato-citrato foi feito usando cápsulas fornecidas pela Sigma (Cat #: P4922) seguindo as diretrizes dos fabricantes. TMB foi dissolvido em uma concentração de 1 mg/ml em DMSO e deixado a uma concentração final de 0,05 mg/ml com o tampão de fosfor-citrato. 40 pl da solução de TMB foram adicionados a cada reservatório de ensaio e deixados por 30 minutos para a cor azul se desenvolver. Para fixar a cor 20 pl de ácido sulfúrico 2 M foram adicionados a cada reservatório, as mudanças de cor de azul para amarelo. As placas foram lidas em um Perkin Elmer Envision usando filtros de densidade óptica de 450 nM de comprimento de onda. A análise de dados automatizada foi realizada pela importação dos arquivos de dados brutos da leitora em Origin®. Usando os sinais de Máx médios e Min médios em cada placa para ancorar o topo e o fundo da curva, a densidade óptica foi plotada contra a concentração de composto. A IC50 foi depois extrapolada da forma da curva. (b) Ensaio de Célula In Vitro Princípio do Ensaio

[000591] Este ensaio usa HEK293 que são transitoriamente transfectadas com um plasmídeo que codifica para FAK humana de tamanho natural alvejada com CMyc, usando lipofectamina 2000. As células são transfectadas durante a noite, antes do tratamento com composto por uma hora. As células são depois lisadas e levadas para a fase seguinte do ensaio, que é um Ensaio Imunossorvente Ligado à Enzima intercalado de fase sólida. O ensaio usa placas pré-revestidas com anticorpo anti-cMyc para destruir a cinase rotulada com o cMyc e depois detecta com um anticorpo de FAK anti-pY397. Em outra incubação com IgG-HRP anti-coelho e incubação subsequente com QuantaBIu, um produto fluorescente é formado, que pode ser medido em uma leitora óptica. A intensidade deste produto fluorescente é diretamente proporcional à concentração de FAK [pY397] presente no lisado original.

[000592] Um lavador Tecan Power foi usado para todas as etapas de lavagem e um Wellmato ou Multidrop foi usado para realizar todas as adições que não de composto.

[000593] As células HEK293 foram rotineiramente cultivadas em FCS a 10 % (Sigma F7524) mais 1 % de L-glutamina (Gibco 25030) em MEM de Earle (Gibco 21090). As células foram semeadas em uma densidade de 3 a 4 x 106 células por frasco T175 para ser cerca de 85 % confluentes depois de 2 a 3 dias em cultura. No primeiro dia do ensaio as células foram descoladas do seu suporte de cultura enxaguando-se as células nos frascos uma vez com 12 ml de HBSS (Gibco 14170) antes de levantar com 2 ml de Accutase/ frasco (Innovative Cell Technologies Inc Cat # AT104). Meio de Plaqueamento Pré-Aquecido (1 % de FCS (Sigma F7524) mais 1 % de L-glutamina (Gibco 25030) em MEM de Earle (Gibco 21090)) foi adicionado a cada frasco (13 ml por frasco) e as células reunidas. As células foram contadas usando um Coulter Counter e diluídas com Meio de Plaqueamento a 3,6 x 105 células/ml. As células foram transfectadas em suspensão pela adição de mistura de transfecção a uma razão de 5:1 v/v (para uma placa de 96 reservatórios 10 ml de suspensão de célula + 2 ml de mistura de transfecção) e turbilhonando suavemente para misturar. A mistura de transfecção foi preparada incubando-se 24 pl de Lipofectamina 2000 (Invitrogen Cat # 11668019) com 809 pl de OptiMEM (Gibco 31985) por placa, na temperatura ambiente por 5 minutos. Nesse meio tempo a mistura de DNA foi preparada pela adição de 20 pg de plasmídeo pcDNA3.2 Fak cmyc (GenBank NP 722560) a 816 pl de OptiMEM (Gibco 31985) por placa. Uma quantidade igual (v/v) de Lipofectamina 2000 /OptiMEM foi adicionada às soluções de DNA/OptiMEM para formar a mistura de transfecção, que foi incubada na temperatura ambiente por 20 minutos antes de adicionado às células. Uma cabeça estéril foi usada para semear as células/mistura de transfecção a 100 pl /reservatório em uma concentração de célula final de 3 x 105 células/ml em placas BD Biocoat revestidas com poli-D-lisina (Becton Dickinson Cat #35 6461). As células foram deixadas sedimentar nas placas por cerca de 2 minutos antes de colocar no incubador. As placas foram incubadas a 37 °C em um incubador de CO2 a 5 % durante a noite.

[000594] As placas de ELISA foram preparadas pela diluição de anticorpo monoclonal de camundongo c-myc 9E10 (internamente gerado) em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a uma concentração final de 5 pg/ml, 50 pl por reservatório foram adicionados às placas de 96 reservatórios de alta ligação (Greiner 655077). As placas foram seladas e incubadas durante a noite a 4 °C. No dia seguinte as placas de ELISA foram lavadas com 2 x 400 pl de PBS- Tween para remover o anticorpo não ligado. As placas foram bloqueadas na temperatura ambiente por >1 hora pela adição de 50 pl/reservatório de BSA a 3 % (Sigma A8022) em PBS-Tween.

[000595] Os compostos foram dosados às células em uma faixa de dose de 6 ou 8 pontos, um Labcyte Echo 500 foi usado para dispensar os compostos em volumes de nl e retroenchidos com DMSO. A concentração de topo foi de 3 pM decrescendo em etapas de meio log. Os reservatórios de controle que contém DMSO ou composto foram incluídos em cada placa. A seguir da dosagem as placas de célula foram retornadas para o incubador por 1 hora. A solução de meio/composto foi aspirada dos reservatórios e as células lisadas pela adição de 70 pl /reservatório de tampão de lise (concentração final de 25 mM de Tris/HC1 (interno), 3 mM de EDTA (interno), 3 mM de EGTA (Sigma E4378), 50 mM de NaF (Sigma S6508), 2 mM de Ortovanadato (Sigma S6508), 0,27 M de Sacarose (Sigma S0389), 10 mM de Beta- glicerofosfato (Sigma G6251), 5 mM de pirofosfato de sódio (Sigma S6422), 0,5 % de Triton X-100 (Sigma X100), tabletes de coquetel de inibidor de protease completo (Roche #1 697 498 ou #1 836 153)). As placas foram incubadas na temperatura ambiente por 10 a 30 minutos. 50 pl de lisado de célula foram transferidos para placas de ELISA pré- lavadas (2 x 400 pl de PBS-Tween) usando um PlacaMate Plus. As placas foram seladas e incubadas a 4 °C durante a noite.

[000596] No dia seguinte as placas de ELISA foram lavadas com 2 x 400 pl de PBS-Tween. 50 pl de solução de anticorpo primário (pY397 FAK (Biosource 44-624G (policlonal) ou 44-625G (monoclonal)) diluído 1/2000 em 3 % de BSA (Sigma A8022) em PBS-0,05 %) foram adicionados por reservatório e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. O anticorpo não ligado foi removido pela lavagem com 2 x 400 pl de PBS-Tween. 50 pl de solução de anticorpo secundário (HRP anti- coelho de cabra (Cell Signalling CS7074) diluídos a 1/5000 em 3 % de BSA (Sigma A8022) em PBS-0,05 %) foram adicionados por reservatório e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. O anticorpo não ligado foi removido pela lavagem com 2 x 400 pl de PBS-Tween. O kit de substrato de peroxidase fluorigênica QuantaBIu (Pierce #15169) foi usado como o substrato para HRP.

[000597] A Solução de Peróxido foi diluída 1/10 com Solução de Substrato. 35 pl/reservatório de Solução de Trabalho foram adicionados por reservatório e incubados na temperatura ambiente por 90 minutos. A reação foi interrompida pela adição de 35 pl de Solução de Parada (fornecida no kit). A fluorescência foi lida em um Tecan Ultra usando um Filtro de Excitação de 340 nm e um Filtro de Emissão de 465 nm.

[000598] Uma variante do Ensaio de Célula in vitro (b) é como segue:

Princípio do Ensaio

[000599] Este ensaio usa HEK293 que são transitoriamente transfectadas com um plasmídeo que codifica para FAK humano de tamanho natural rotulado com CMyc, usando lipofectamina 2000. As células criopreservadas que foram transfectadas por 5 horas são cultivadas durante a noite, antes do tratamento com o composto por 11/2 a 2 horas. As células são depois lisadas e levadas para a fase seguinte do ensaio, que é um Ensaio Imunossorvente Ligado à Enzima intercalado de fase sólida. O ensaio usa placas pre-revestidas com anticorpo anti-cMyc para destruir a cinase rotulada com cMyc e depois detecta com um anticorpo de FAK anti-pY397. Em outra incubação com IgG-HRP anti-coelho e incubação subsequente com QuantaBIu, um produto fluorescente é formado, que pode ser medido em uma leitora óptica. A intensidade deste produto fluorescente é diretamente proporcional à concentração de FAK [pY397] presente no lisado original.

Ensaio de protocolo para identificar inibidores da Cinase de Adesão Focal (FAK).

[000600] Um lavador Tecan Power foi usado para todas as etapas de lavagem e um Wellmate ou Multidrop foi usado para realizar todas as adições de reagente que não composto.

[000601] As células HEK293 que crescem em fábricas de célula de 10 camadas foram transitoriamente transfectadas com um plasmídeo que codifica FAK rotulado com 3’ cMyc, de tamanho natural (GenBank NP 722560) usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Cat # 11668019). 5 horas após a transfecção, as células foram descoladas do seu suporte de cultura e criopreservadas. Para cada ensaio, o número requerido de frascos foi descongelado, recolocado em suspensão em meio de ensaio de célula (DMEM (Gibco # 41966) que contém 1 % de FCS (Sigma F7524) e HEPES (Gibco # 15630)) e girado para remover o DMSO no meio de crio-preservação. As células foram recolocadas em suspensão em meio de ensaio de célula e a contagem de célula ajustada até 1,25 x 105 /ml. As células foram semeadas usando um Wellmate em placas BD Biocoat revestidas com poli-D-lisina (Becton Dickinson Cat #35 6461) placas de 384 reservatório e foram deixadas aderir durante a noite em 37 °C em um incubador com CO2 a 5 %.

[000602] As placas de ELISA foram preparadas diluindo-se anticorpo monoclonal de camundongo c-myc 9B 11 (Cell Signaling # cs2276) em solução salina tamponada com fosfato (PBS/A) a uma concentração final de 1 pg/ml, 20 pl por reservatório foram adicionados às placas de 384 reservatórios de alta ligação pretas (Greiner 781077). As placas foram seladas e incubadas durante a noite a 4 °C. No dia seguinte as placas de ELISA foram lavadas com 3 x 400 pl de PBS-Tween para remover o anticorpo não ligado. As placas foram bloqueadas na temperatura ambiente por >1 hora pela adição de 40 pl de BSA a 3 % (Sigma A8022) em PBS-Tween.

[000603] Os compostos foram dosados às células em uma faixa de dose de 8 pontos, um Labcyte Echo 500 foi usado para dispensar os compostos em volumes de nl e retroenchidos com DMSO. A concentração de topo foi de 3,125 pM decrescendo em etapas de meio log. Os reservatórios de controle que contém DMSO ou composto foram incluídos em cada placa. A seguir da dosagem as placas de célula foram retornadas para o incubador por 11/2 a 2 horas. O meio/solução de composto foi aspirado dos reservatórios e as células lisadas pela adição de 40 pl/reservatório de tampão de lise (concentração final de 25 mM de Tris/HCI (interno), 3 mM de EDTA (interno), 3 mM de EGTA (Sigma E4378), 50 mM de NaF (Sigma S6508), 2 mM de Ortovanadato (Sigma S6508), 0,27 M de Sacarose (Sigma S0389), 10 mM de Beta-glicerofosfato (Sigma G6251), 5 mM de pirofosfato de sódio (Sigma S6422), 0,5 % de Triton X-100 (Sigma X100), tabletes de Coquetel de Inibidor de Protease Completo (Roche #1 697 498 ou #1 836 153)). As placas foram incubadas na temperatura ambiente por 10 a 30 minutos. 15 pl de lisado de célula foram transferidos para placas de ELISA pré-lavadas (3 x 400 pl de PBS-Tween) usando um PlateMate Plus. As placas foram seladas e incubadas a 4 °C durante a noite.

[000604] No dia seguinte as placas de ELISA foram lavadas com 3 x 400 pl de PBS-Tween. 20 pl de solução de anticorpo primário (pY397 FAK (Biosource 44-624G (policlonal)) diluído 1/2000 em BSA a 3 % (Sigma A8022) em PBS-Tween) foram adicionados por reservatório e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. O anticorpo não ligado foi removido lavando-se com 3 x 400 pl de PBS-Tween. 20 pl de solução de anticorpo secundária (HRP anti-coelho de cabra (Cell Signalling CS7074) diluída 1/5000 em BSA a 3 % (Sigma A8022) em PBS-Tween) foram adicionados por reservatório e incubados na temperatura ambiente por 1 hora. O anticorpo não ligado foi removido lavando-se com 3 x 400 pl de PBS-Tween. O kit de substrato de peroxidase fluorigênico QuantaBIu (Pierce #15169) foi usado como o substrato para HRP.

[000605] Solução de Peróxido foi diluída 1/10 com Solução de Substrato. 20 pl/reservatório de Solução de Trabalho foram adicionados por reservatório e incubados na temperatura ambiente por 90 minutos. A reação foi interrompida pela adição de 20 pl de Solução de Parada (fornecidas no kit). A fluorescência foi lida em um Tecan Safire Comprimento de onda de excitação de 325 nm e um Comprimento de onda de emissão de 425 nm.

[000606] Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula I variem com a mudança estrutural como esperado, os compostos da fórmula I, foram descobertos ser ativos nas triagens acima. No geral a atividade possuída pelos compostos da fórmula I, pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos testes (a) e (b) acima:

[000607] Teste (a): - IC50 menor do que 25 pM (os compostos preferidos têm um IC50 de menos do que 5 pM, mais preferivelmente menor do que 1 pM);

[000608] Teste (b): - A concentração máxima dos compostos usados no Teste (b) foi de 3 pM. Consequentemente, os compostos preferidos têm um IC50 de menos do que 3 pM. Certos compostos testados requerem concentrações maiores do que 3 pM para determinar a IC50. Para tais compostos a IC50 não foi determinada. Por via de exemplo, a atividade para os seguintes compostos foi observada quando medida em um ensaio substancialmente como descrito acima em relação ao teste de Ensaio de Enzima in vitro (a):

[000609] A menos que de outro modo indicado na tabela acima (indicado por *) cada composto foi testado pelo menos duas vezes no ensaio (n > 1) e o valor de IC50 quotado é a média geométrica dos valores de IC50 medidos. Portanto, como será entendido, os valores de IC50 quotados acima não são absolutos e outras medições do valor de IC50 para um composto pode resultar em um valor de IC50 médio geométrico diferente. Composições farmacêuticas

[000610] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[000611] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para 0 uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração pela insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para a dosagem retal).

[000612] As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes de cor, adoçantes, agentes flavorizante e/ou preservantes.

[000613] Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso em terapia de infecção é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano os sintomas de infecção, para diminuir a progressão da infecção, ou para reduzir em pacientes com sintomas de infecção o risco de piorar.

[000614] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem unitária necessariamente variarão dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração oral aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente ativo, (adequado de 0,5 mg a 1 g de ingrediente ativo, por exemplo de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo e mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo de 1 a 30 mg) combinados com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total.

[000615] O tamanho da dose para os propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da fórmula I naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

[000616] No uso de um composto da invenção para propósitos terapêuticos ou profiláticos o mesmo no geral será administrado de modo que uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal são recebidos, dados se requerido em doses divididas. No geral doses mais baixas serão administradas quando uma via precursora é utilizada. Assim, por exemplo, para a administração intravenosa ou intraperitoneal, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal no geral será usada. Similarmente, para a administração pela inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. A administração oral também pode ser adequada, particularmente na forma de tablete. Tipicamente, as formas de dosagem unitária conterão de cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção e uma dose unitária pode ser administrada de uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes ao dia ou mais frequentemente se requerido.

[000617] Os compostos da presente invenção são esperados possuir, entre outras, propriedades antitumor que acredita-se surjam da inibição de FAK, por exemplo os compostos podem exibir atividade anti-proliferação e/ou pró-apoptótica e/ou anti-invasiva e/ou anti- motilidade de célula e/ou anti-angiogênica. Tais compostos são prováveis ser úteis no tratamento, por exemplo de tumores ativados por FAK, particularmente como um agente anticâncer.

[000618] Consequentemente, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela FAK, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor de FAK em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento. Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para o tratamento de células malignas caracterizado pela inibição de FAK. Particularmente os compostos da invenção podem ser usados para produzir atividade anti-proliferação e/ou pró-apoptóticos e/ou anti- invasivos e/ou anti-motilidade de célula e/ou atividade anti-angiogênica eficaz mediada sozinha ou em parte pela inibição da função de FAK. Particularmente, os compostos da presente invenção são esperados ser úteis na prevenção ou tratamento destes tumores que são sensíveis à inibição de FAK que estão envolvidos por exemplo, na angiogênese, proliferação e nas etapas de transdução de sinal que direcionam a proliferação, invasão, migração e particularmente angiogênese destas células de tumor. Consequentemente os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos, incluindo câncer. Os tumores benignos ou malignos podem afetar qualquer tecido e incluem tumores não sólidos tais como leucemia, melanoma múltiplo ou linfoma e também tumores sólidos, por exemplo cânceres do duto biliar, ósseo (incluindo tumor de ewing), vesical, cerebral/CNS, mamário, colorretal, endometrial, gástrico, da cabeça e pescoço, hepático, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula não pequena e câncer pulmonar de célula pequena), neuronal (incluindo neuroblastoma), esofágico, ovariano, pancreático, prostático, renal, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical e vulvar e sarcoma de kaposi. Os compostos da invenção são esperados ser úteis no tratamento da angiogênese patogênica (angiogênese patológica), por exemplo no tratamento de cânceres como mais acima descritos e outras doenças em que a angiogênese inapropriada ou patogênica ocorra tal como degeneração macular relacionada com a idade (AMD) assim como cânceres que envolvem um tumor sólido.

[000619] Em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido mais acima para o uso como um medicamento.

[000620] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento.

[000621] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento ou profilaxia de um câncer, por exemplo um câncer que envolve um tumor sólido.

[000622] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, da cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos.

[000623] Ainda em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento ou profilaxia da angiogênese patológica.

[000624] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso na inibição de FAK.

[000625] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

[000626] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um câncer, por exemplo um câncer que envolve um tumor sólido.

[000627] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, da cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos.

[000628] Ainda em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da angiogênese patológica.

[000629] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o uso na inibição de FAK.

[000630] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

[000631] Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definidos antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito inibidor de FAK em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

[000632] Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definidos antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

[000633] Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

[000634] Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido antes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento ou profilaxia de angiogênese patológica.

[000635] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método para inibir a angiogênese patológica em um ser humano ou animal que compreende administrar ao dito ser humano ou animal em necessidade da dita inibição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000636] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método para inibir FAK que compreende administrar a um animal ou ser humano em necessidade da dita inibição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000637] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de profilaxia ou tratamento de uma doença mediada em parte ou apenas pela FAK que compreende administrar a um animal ou ser humano em necessidade da dita profilaxia ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000638] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de tratamento de um ser humano ou animal que sofrem de câncer que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000639] Em outra forma de realização a presente invenção fornece um método de profilaxia ou tratamento de câncer que compreende administrar a um ser humano ou animal em necessidade de tal profilaxia ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000640] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de profilaxia ou tratamento de um ser humano ou animal que sofre de uma doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, da cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumor tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos, que compreendem administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000641] Em uma outra forma de realização a presente invenção fornece um método de profilaxia ou tratamento da angiogênese patológica que compreende administrar ao dito ser humano ou animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Terapias de Combinação

[000642] O tratamento anticâncer definido mais acima pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor: - (i) outras drogas antiproliferativas/antineoplásticas e combinações dos mesmos, como usado na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan, temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo gencitabina e antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidróxi-uréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere e inibidores da polocinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotóxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas LHRH ou agonistas LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tal como finasterida; (iii) agentes anti-invasão (por exemplo inibidores da família da c-Src cinase como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metil- piperazin-1-il)etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6- metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-2-metilpirimidin-4- ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), e bositinib-(SKI-606) e inibidores da metaloproteinase como marimastat, inibidores da função de receptor ativador do plasminogênio da urocinase ou anticorpos para Heparanase); (iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo tais inibidores incluem os anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptina®], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos de receptor do fator de crescimento divulgados por Stern et al. Critical reviews in oncology/ haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); tais inibidores também incluem inibidores da tirosina cinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina cinase da família de EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino-propóxi)- quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores da tirosina cinase de erbB2 tal como lapatinib, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; inibidores da família do fator de crescimento de insulina; inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta tal como imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores da serina/treonina cinases (por exemplo inibidores da sinalização de Ras/Raf tal como inibidores da farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43- 9006), tipifarnib (R115777) e lonafarnib (SCH66336)), inibidores da sinalização de célula através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores da abl cinase, inibidores da PI3 cinase, inibidores da P1t3 cinase, inibidores da CSF-1R cinase, receptor de IGF (fator de crescimento equivalente a insulina) inibidores da cinase; inibidores da aurora cinase (por exemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores da cinase dependente de ciclina tal como inibidores de CDK2 e/ou CDK4; (v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento de célula endotelial vascular, [por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial anti- vascular bevacizumab (Avastin®) e por exemplo, um inibidor da tirosina cinase receptora de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) e 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1 - ilpropóxi)-quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 dentro da WO 00/47212), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função avl33 da integrina e angiostatina)]; (vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 eWO 02/08213; (vii) um antagonista do receptor de endotelina, por exemplo zibotentan (ZD4054) ou atrasentan; (viii) terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti- sentido de anti-ras; (ix) Métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, métodos de GDEPT (terapia de pró- droga de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles que usam citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima da nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como a terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e (x) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos.

[000643] Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

[000644] De acordo com este aspecto da invenção é fornecida uma combinação adequada para o uso no tratamento de um câncer (por exemplo um câncer que envolve um tumor sólido) que compreende um composto da fórmula I como definido mais acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e qualquer um dos agentes antitumor listados sob (i) a (ix) acima.

[000645] Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[000646] Aqui, onde o termo “combinação” é usado deve ser entendido que isto se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção “combinação” refere-se à administração simultânea. Em um outro aspecto da invenção “combinação” refere-se à administração separada. Em um outro aspecto da invenção “combinação” refere-se à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, a demora na administração do segundo componente não deve ser tal como para perder o efeito benéfico da combinação.

[000647] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[000648] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso na produção de efeito inibidor de FAK em um animal de sangue quente tal como o ser humano. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido.

[000649] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos.

[000650] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000651] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de FAK em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000652] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, na fabricação de um medicamento para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000653] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima, na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000654] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima para o uso no tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000655] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima para o uso na produção de um efeito inibidor de FAK em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000656] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima para o uso como um agente antiangiogênico no tratamento de um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000657] De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima para o uso no tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[000658] Portanto em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar um câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[000659] Em uma característica adicional da invenção, é fornecida a produção de um efeito inibidor de FAK em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[000660] Em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar angiogênese patogênica em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[000661] Em uma característica adicional da invenção, é fornecido um método de tratar doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovário, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, do duto biliar, ósseo, vesical, cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, dérmico, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumor tais como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[000662] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima.

[000663] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um kit que compreende: a) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma primeira forma de dosagem unitária; b) um agente antitumor selecionado de um listado sob (i) a (ix) aqui acima; em uma segunda forma de dosagem unitária; e c) meios recipientes para conter as ditas primeira e segunda formas de dosagem.

Exemplos

[000664] A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos em que, no geral: (i) as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, na faixa de 17 a 25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio a menos que de outro modo estabelecido; (ii) no geral, o curso das reações foi seguido pela espectrometria de massa cromatografia líquida (LCMS); os tempos de reação que são dados não são necessariamente o mínimo atingíveis; (iii) quando necessário, as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro, os procedimentos de trabalho foram realizados usando técnicas de separação de camada tradicionais, evaporações foram realizadas pela evaporação rotativa a vácuo ou em um Genevac HT-4 / EZ-2. (iv) os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente o máximo atingível e quando necessário, as reações foram repetidas se uma quantidade maior do produto de reação foi requerido; (v) no geral, as estruturas dos produtos finais da fórmula I foram confirmados pela ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou técnicas espectrais de massa; os dados espectrais de massa de eletropulverização foram obtidos usando um Waters ZMD ou Waters ZQ LC/espectrômetro de massa adquirindo dados de ion tanto positivos quanto negativos, no geral, apenas ions que dizem respeito à estrutura precursora são relatados; a menos que de outro modo estabelecido, os valores de mudanças químicas de RMN de próton foram medidos na escala delta a 300 ou 400 MHz usando um Bruker DPX300, um Bruker AV400, um Bruker 33 DRX400, ou um Bruker DPX400 com sondas QNP. As seguintes abreviações foram usadas: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo; (vi) a menos que de outro modo estabelecido os compostos que contém um átomo de carbono e/ou enxofre assimétrico não foram resolvidos; (vii) os intermediários não foram necessariamente purificados de maneira completa mas as suas estruturas e pureza foram avaliadas pela TLC, HPLC analítica, infra-vermelho (IR) e/ou análise de RMN; (viii) a menos que de outro modo estabelecido, a cromatografia de coluna (pelo procedimento cintilante) e cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em sílica Kieselgel Merck (Art. 9385); (ix) os seguintes métodos de HPLC analítica foram usados; no geral, a sílica de fase reversa foi usada com uma razão de fluxo de cerca de 1 ml por minuto e a detecção foi pela Espectrometria de Massa em Eletropulverização e pela absorbância de UV em um comprimento de onda de 254 nm; (x) onde certos compostos foram obtidos como um sal de adição de ácido, por exemplo um sal de mono-cloridreto ou um sal de di-cloridreto, a estequiometria do sal foi fundamentada no número e natureza dos grupos básicos no composto, a estequiometria exata do sal no geral não foi determinada, por exemplo por meio dos dados da análise elementar; (xi) os compostos foram purificados por i) cromatografia em sílica cintilante usando sílica Kieselgel Merck (Art. 9385); ii) a cromatografia de troca de cátion forte (SCX) usando coluna Isolute SPE flash SCX-2 (International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK) ou iii) HPLC de fase reversa usando uma coluna Waters FractionLynx XBridge C18 OBD (5 g de sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) eluindo com misturas decrescentemente polares de água (que contém 1 a 5 % de amónia) e MeCN com ultra violeta ou detecção de MS; (xii) onde estabelecido, as reações foram realizadas em um dos seguintes reatores de microonda: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator ou CEM Explorer; (xiii) as seguintes abreviações foram usadas: EtOAc: acetato de etila DCM diclorometano DMA: N-dimetilacetamida DMF: N,N-dimetilformamida MeOH: metanol THF: tetraidrofurano DIAD: azodicarboxilato de diisopropila DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina HATU: hexafluorofosfato de O-(7- Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio DME: dimetoxietano EÍ2O: éter dietílico tBuOMe: éster metil terc-butílico Exemplo 1.01 2-[[5-Ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridillaminol-N-metil- Benzamida

[000665] 2-[(2-Cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida (200 mg, 0,70 mmol), acetato de paládio (II) (12,53 mg, 0,06 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (155 mg, 1,40 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenil-fosfino)xanteno (48,4 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (273 mg, 0,84 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml). A mistura foi purgada por 5 minutos com nitrogênio e depois aquecida a 90 °C por 24 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução NH3 de 7 N em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o exemplo 1.01 (126 mg, 50 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,12 (3H, s), 2,84 (3H, d), 3,77 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,21 (1H, ddd), 7,58 (2H, d), 7,79 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, d), 10,28 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 362,11.

[000666] A 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) O hidreto de sódio (2,345 g, 58,64 mmol) foi adicionado às porções a uma mistura de 2-amino-N-metil-benzamida (2,201 g, 14,66 mmol), em THF (40 ml) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois 4,6-dicloropiridino-3- carbonitrila (2,536 g, 14,66 mmol) foi adicionada às porções (cátion - exoterma e efervescência); a mistura foi depois aquecida durante a noite a 60 °C. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois diluída com EtOAc (200 ml). A mistura foi lavada sequencialmente com a água (200 ml), água (150 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (200 ml). A camada orgânica foi filtrada e o resíduo lavado com a água seguido pelo EtOAc e depois deixado secar para deixar 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metil- benzamida (0,687g, 16 % de rendimento). O filtrado foi secado em MgSO4 e depois evaporado para deixar um sólido. O sólido foi cristalizado a partir de MeOH/Et2O para produzir uma segunda safra de 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida (2,471 g, 59 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,76 (3H, t), 7,10 (1H, d), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,57 (2H, dd), 7,72 - 7,74 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,68 (1H, d), 10,63 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 286,98 e 288,94.

[000667] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao exemplo 1.01.

# Rx Nome Espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ Espectro de massa m/z (ESI-F) (M + H)+ 1.02a / N"\ II 0 F 2-[[5-ciano-2-[(5- metóxi-2- metilpirazol-3- il)amino]piridin-4- il]amino]-N- metil- benzamida 2,78 (3H, d), 3,48 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,49-7,58 (2H, m), 7,73 (1H, dd), 8,35 (1H, s), 8,67 (1H, d), 9,19 (1H, s), 10,31 (1H, s) 378,32

[000668] a A 5-metóxi-2-metilpirazol-3-amina, usada como material de partida, foi preparada como segue: i) Uma mistura de 5-amino-2H-pirazol-3-ol (49,55 g, 0,50 mol) em CH2CI2 (1000 ml) foi aquecida ao refluxo por 15 minutos e depois esfriada em um banho de gelo. A trifenilfosfina (157,38 g, 0,60 mol) foi adicionada seguida pela adição às gotas de DIAD (118,95 ml, 0,60 mol) em um período de 50 minutos, mantendo a temperatura entre -5 a 2 °C. A mistura foi agitada por uma hora a 0 °C e depois MeOH (24,305 ml, 0,60 mol) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura agitada por 1 hora. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente depois agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com CH2CI2. O filtrado foi extraído com HCI 2 N (2 x 300 ml) e a fase aquosa foi ajustada até 0 pH 9 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 500 ml) e os extratos orgânicos combinados foram evaporados para deixar um óleo orgânico. O óleo purificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 5 a 10 % de MeOH em CH2CI2. Tais funções menos polares foram combinadas e evaporadas e o resíduo repurificado pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 5 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para deixar 5- metóxi-2-metilpirazol-3-amina (3,982 g, 6 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 3,34 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 5,13 (s, 2H). Exemplo 1.03 2-[[5-Ciano-2-1 (1,3-dimetilpirazol-4-il)amino14-piridil] aminol-N-metóxi- N-metil-benzamida

[000669] Uma mistura de 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N- metóxi-N-metil-benzamida (100 mg, 0,32 mmol), acetato de paládio (II) (5,67 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (21,92 mg, 0,04 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (70,2 mg, 0,63 mmol) e carbonato de césio (123 mg, 0,38 mmol) foi colocada em suspensão em dioxano (2 ml). A mistura foi purgada por 5 minutos com nitrogênio e depois aquecida a 90 °C por 1 hora. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois usando uma solução de NH3 7 N em MeOH. As frações que contêm o produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o exemplo 1.03 (37 mg, 30 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,02 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,69 (3H, s), 6,08 (1H, s), 7,28 (1H, td), 7,41 (1H, d), 7,48 - 7,56 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,49 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 392,49.

[000670] A 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metóxi-N-metil- benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) O hidreto de sódio (0,888 g, 22,20 mmol) foi adicionado às porções a uma mistura de 2-amino-N-metóxi-N-metil-benzamida (1,00 g, 5,55 mmol), em THF (30 ml) esfriado até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos e depois 4,6-dicloropiridino-3- carbonitrila (0,960 g, 5,55 mmol) foi adicionada às porções e a mistura aquecida durante a noite a 60 °C. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois diluída com EtOAc (50 ml). A mistura foi lavada sequencialmente com a água (50 ml), uma solução saturada de NaHCO3 (50 ml), água (25 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e depois evaporada. O resíduo foi a partir de Et2O/MeOH para produzir 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metóxi-N-metil- benzamida (0,602 g, 34 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 3,15 (3H, s), 3,47 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m), 8,45 (1H, s), 9,33 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 317,28 e 319,30.

[000671] A 2-amino-N-metóxi-N-metil-benzamida pode ser preparada como descrito na literatura (Frye, S. V.; Johnson, M. C.; Valvano, N. L. Síntese de 2-aminobenzofenonas por intermédio da troca rápida de halógeno-lítio na presença de uma 2-amino-N-metóxi-N-metil- benzamida. JOC, 1991,56(11), 3750-2). Exemplo 1.04 4-[(2-Metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]6-[(1 -metilpirazol-4- il)amino]piridino-3-carbonitrila

[000672] 6-Cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino] - piridino-3-carbonitrila (100 mg, 0,32 mmol), acetato de paládio (II) (5,74 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (22,20 mg, 0,04 mmol), 1-metilpirazol-4-amina (62,1 mg, 0,64 mmol) e carbonato de césio (125 mg, 0,38 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (2 ml). A mistura foi purgada por 5 minutos com nitrogênio e depois aquecida a 90 °C por 1 hora. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução de NH3 7 N em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 1.04 (12,30 mg, 10 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,96 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,79 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,94 (1H, t), 7,42 (3H, dd), 7,87 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,25 (1H, s), 11,40 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 374,41.

[000673] A 6-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)-amino] piridino-3-carbonitrila, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) O hidreto de sódio (2,78 g, 69,46 mmol) foi adicionado às porções à 8-amino-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (3,06 g, 17,37 mmol), em THF (8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos e depois 4,6-dicloropiridino-3-carbonitrila (3,00 g, 17,37 mmol) foi adicionado às porções e a mistura aquecida durante a noite a 60 °C. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois diluída com EtOAc (100 ml). A mistura foi lavada sequencialmente com a água (100 ml), uma solução saturada de NaHCCh (100 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (100 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporada. O resíduo foi carregado em uma coluna de SCX e 0 produto foi eluído usando uma mistura de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 50 a 70 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm 0 produto requerido foram combinadas e evaporadas para produzir 6-cloro-4-[(2-metil-1-oxo- 3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]piridino-3-carbo-nitrila (1,149 g, 21 % de rendimento). As frações mistas foram combinadas e repurificadas pela cromatografia de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de EtOAc em CH2C2. As frações que contêm 0 produto requerido foram combinadas e evaporadas para deixar 6-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8- il)amino]piridino-3-carbonitrila (1,287 g, 24 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 2,98 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,58 (2H, t), 7,07 (1H, dd), 7,36 (1H, s), 7,48 - 7,52 (2H, m), 8,63 (1H, s), 12,00 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 313,34 e 315,33.

[000674] A 8-amino-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona, usada como material de partida, pode ser preparada como descrito na literatura (Glossop, S. C. A microwave-assisted alternative synthesis of 8-amino- 2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-one. Synthesis, 2007, 7, 981-983) ou como segue: a) Uma mistura de 1-terc-butóxi-N,N,N’,N’-tetrametil- metanodiamina (300 ml, 1452,80 mmol) e 2-metil-6-nitrobenzonitrila (75 g, 462,55 mmol) foi aquecida a 100 °C por 4 horas. A mistura foi evaporada e 0 resíduo agitado vigorosamente em isoexano (1500 ml) por 2 horas. A mistura foi filtrada e 0 resíduo lavado com isoexano (2 x 500 ml) e depois secado ao ar para produzir (E)-2-(2- (dimetilamino)vinil)-6-nitrobenzonitrila (96 g, 95 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 2,98 (6H, s), 5,52 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,60 - 7,70 (2H, m); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 218,50. b) cloridreto de metilamina (131 g, 1933,49 mmol) foi adicionado a uma suspensão de (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-6-nitro- benzonitrila (84 g, 386,70 mmol) em MeOH (840 ml) e água (840 ml). A mistura foi aquecida a 50 °C por 17 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (1000 ml), agitada por 30 minutos e depois filtrada. O sólido foi secado ao ar para produzir (E)-2-(2-(metilamino)vinil)-6-nitrobenzonitrila (71,1 g, 90 % de rendimento) que foi usada na etapa seguinte sem outra purificação; espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 2,74 (3H, d), 5,41 (1H, d), 6,93 - 7,03 (1H, m), 7,50 - 7,70 (3H, m), 7,96 - 8,01 (1H, m). c) O ácido sulfúrico (26,2 ml, 492,13 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de (E)-2-(2-(metilamino)vinil)-6- nitrobenzonitrila (50 g, 246,07 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (78 g, 369,10 mmol) em DME (1000 ml) esfriado até -10 °C. A mistura foi agitada a -10 °C por 10 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por mais 20 minutos. A mistura foi vertida em água (1000 ml), basificada até o pH 10 com uma solução 2 N de NaOH e depois extraída com EtOAc (3 x 750 ml). Os orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e depois evaporados para produzir 2-metil-8-nitro-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-imina (45,5g) que foi usada no estágio seguinte sem outra purificação. d) A etapa seguinte realizada em 9 lotes separados. 2- Metil-8-nitro-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-imina (5 g, 24,36 mmol) e argila montmorilonita K10 (2,5 g) foram colocados em suspensão em uma mistura de água (20 ml) e acetonitrila (30 ml). A mistura foi aquecida a 150 °C por 90 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os lotes separados foram combinados e a mistura foi depois filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 2- metil-8-nitro-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona (23,00 g, 51 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 3,00 - 3,08 (5H, m), 3,60 (2H, t), 7,53 -7,67 (3H, m); Espectro de massa: m/z (ES+) (M + H)+ = 207,58. e) Uma mistura de 2-metil-8-nitro-3,4-diidroisoquinolin- 1(2H)-ona (23 g, 111,54 mmol) e 5 % de paládio em carbono (4,6 g, 1,08 mmol) em MeOH (230 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 5 atm e 25 °C por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Dicalite® e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 8-amino-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona (17,33 g, 88 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 2,80 (2H, t), 2,96 (3H, s), 3,43 (2H, t), 6,26 - 6,32 (1H, m), 6,50 - 6,55 (1H, m), 6,84 (2H, s), 7,00 - 7,06 (1H, m); Espectro de massa m/z (ES+) (M + H)+ = 177,44.

[000675] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 1.04.

[000676] a A 1-(1-metilpiperidin-4-il)pirazol-4-amina, usada comomaterial de partida, foi preparada como segue:a) DIAD (84 ml, 424,76 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução esfriada de 1 -metilpiperidin-4-ol (39,1 g, 339,81 mmol), a trifenilfosfina (111 g, 424,76 mmol) e 4-nitro-1H-pirazol (32,02 g, 283,18 mmol) em THF (550 ml) a 0 °C (Cuidado: exoterma). A solução resultante foi filtrada por 5 minutos, deixada aquecer até a temperatura ambiente depois agitada por 16 horas. A mistura foi particionada entre CH2CI2 (600 ml) e HC1 1 M (400 ml). A fase orgânica foi separada e depois lavada com HCI 1 M (2 x 250 ml). As fases aquosas combinadas foram feitas básicas pela adição de solução a 40 % de NaOH e depois extraídas com CH2CI2 (2 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaCI, secada em MgSO4 e depois evaporada. O resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 1-metil-4-(4-nitropirazol-1- il)piperidina (28,5 g, 48 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 1,94 - 2,07 (6H, m), 2,21 (3H, s), 2,85 - 2,87 (2H, m), 4,20 - 4,27 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,93 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 211,30. b) Uma mistura de 1-metil-4-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)- piperidina (24,05 g, 114,40 mmol) e 5 % de paládio em carbono (5 g, 2,4 mmol) em EtOH (240 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 25 °C por 16 horas.

[000677] A mistura foi filtrada e 0 filtrado evaporado para deixar 1-(1- metil-piperidin-4-il)pirazol-4-amina (16,39 g, 79 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 1,93 - 2,03 (3H, m), 2,10 - 2,16 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,79 (1H, br s), 2,94 - 2,97 (2H, m), 3,97 - 4,05 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,14 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 181,29.b Alternativamente 0 exemplo 1.08 pode ser preparado como segue: 8- Amino-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (5,36 g, 30,44 mmol), 4-cloro-6- (1,3-dimetilpirazol-4-ilamino)piridino-3-carbonitrila (5,8 g, 23,42 mmol) e hidrato do ácido 4-toluenossulfônico (4,90 g, 25,76 mmol) foram colocados em suspensão em cicloexanol (56,9 ml, 538,59 mmol). A reação foi aquecida até 160 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente sob agitação e tBuOMe (200 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com tBuOMe e redissolvido em DCM (400 ml). A solução foi lavada com solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio (400 ml) e a fase aquosa extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com a água, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O produto bruto (15 g) purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 6 % de MeOH em EtOAc/DCM (1/1). O solvente foi evaporado até a secura para produzir um sólido (7,3 g) e agitado em tBuOMe (100 ml) durante a noite. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com tBuOMe e secado até um peso constante para produzir o composto do título (7,50 g, 83 %) como um sólido branco.

[000678] 4-Cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4-ilamino)piridino-3-carbonitrila foi preparada como segue:

[000679] 4,6-Dicloropiridino-3-carbonitrila (9,60 g, 55,49 mmol), N- (1,3-dimetilpirazol-4-il)acetamida (8,5 g, 55,49 mmol, ver o Exemplo 2,02), acetato de paládio (II) (0,374 g, 1,66 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (1,926 g, 3,33 mmol) e carbonato de césio (27,1 g, 83,23 mmol) foram pesados em um frasco. Dioxano (110 ml) foi adicionado e argônio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos na temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente com agitação, a água (275 ml) foi adicionada seguida pela adição às porções de hidróxido de lítio hidratado (6,99 g, 166,47 mmol). A solução foi deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com a água e secado. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1: 1). O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi triturado em Et2θ e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com Et2θ e secado até um peso constante para produzir 4-cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4-ilamino)piridino-3-carbonitrila (6 g, 43,7 %) como um sólido amarelo claro. Espectro de 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 2,15 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 248. Exemplo 1.09 6-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]4-[[7-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxo-isoindolin-4-il]amino]piridino-3-carbonitrila

[000680] 6-Cloro-4-[[2-metil-3-oxo-7-(4-propan-2-ilpiperazin-1 H- isoindol-4-il]amino]piridino-3-carbonitrila (100 mg, 0,24 mmol), acetato de paládio (II) (4,23 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis- (difenilfosfino)xanteno (16,34 mg, 0,03 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4- amina (52,3 mg, 0,47 mmol) e carbonato de césio (92 mg, 0,28 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (2 ml). A mistura foi purgada por 5 minutos com nitrogênio e depois aquecida a 90 °C por 1 hora. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução de NH3 7 N em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 1.09 (31 mg, 26 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 1,02 (6H, d), 2,09 (3H, s), 2,60 (4H, t), 2,68 - 2,73 (1H, m), 3,01 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,49 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,86 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,26 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 500,33.

[000681] A 6-cloro-4-[[2-metil-3-oxo-7-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)- 1H-isoindol-4-il]amino]piridino-3-carbonitrila, usada como material de partida, foi preparado como segue: a) O hidreto de sódio (0,557 g, 13,93 mmol) foi adicionado às porções a 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H- isoindol-1-ona (1,004 g, 3,48 mmol), em THF (30 ml) na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois 4,6- dicloropiridino-3- carbonitrila (0,602 g, 3,48 mmol) foi adicionada às porções e a mistura aquecida durante a noite a 60 °C. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois diluída com EtOAc (50 ml). A mistura foi lavada sequencialmente com a água (50 ml), uma solução saturada de NaHCOs (50 ml), água (25 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (20 ml). A mistura foi filtrada e a camada orgânica separada, secada em Na2SO4 e depois evaporada. O resíduo foi triturado em Et2θ e MeOH e a mistura filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 5 a 10 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para deixar 6-cloro-4-[[2-metil-3-oxo-7-(4-propan-2-ilpiperazin-1 -il)-1 H- isoindol-4-il]amino]piridino-3-carbonitrila (316 mg, 21 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,02 (6H, d), 2,60 (4H, t), 2,70 (1H, t), 3,02 - 3,08 (7H, m), 4,51 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 8,53 (1H, d), 9,68 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 425,30.

[000682] A 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1 -il)-3H-iso- indol-1-ona, usada como material de partida, pode ser preparada como descrito na literatura (Kawahara, E.; Miyake, T.; Roesel, J. Preparation of pirimidine compounds as FAK and/or ALK inhibitors, WO 2006021457). Exemplo 2.01 2-[[2-[(115-Dimetilpirazol-3-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridillaminol-N- metil-benzamida

[000683] 1,5-Dimetilpirazol-3-amina (50,6 mg, 0,45 mmol), 2-[[2- cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metil-benzamida (100 mg, 0,30 mmol), terc-butóxido de sódio (43,7 mg, 0,45 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (35,1 mg, 0,06 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona) paládio (27,8 mg, 0,048 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (3 ml) e a mistura aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução de NH3 7 N em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para deixar exemplo 2.01 (28,4 mg, 23 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,18 (3H, s), 2,77 (3H, d), 3,55 (3H, s), 5,93 (1H, s), 7,08 - 7,11 (1H, m), 7,52 - 7,55 (1H, m), 7,61 - 7,63 (2H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 8,21 (1H, d), 8,64 (1H, q), 9,36 (1H, s), 10,25 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 405,07.

[000684] A 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metil- benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue:

[000685] a) Carbonato de césio (3,40 g, 10,43 mmol) foi adicionado à 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (1,604 g, 5,22 mmol), acetato de paládio (II) (0,094 g, 0,42 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil- fosfino)xanteno (0,362 g, 0,63 mmol) e 2-amino-N-metil-benzamida (0,784 g, 5,22 mmol) em dioxano (40 ml). A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 24 horas sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi filtrada através de Celite depois purificada diretamente pela cromatografia em sílica eluindo com uma mistura de 50 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para deixar 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil]piridin-4-il]amino]-N- metil-benzamida (1,168 g, 68 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,76 (3H, d), 7,24 (2H, dd), 7,57 (2H, ddd), 7,74 (1H, dd), 8,49 (1H, d), 8,71 (1H, d), 10,54 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 329,99 e 331,95. Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao exemplo 2.01.

[000686] a Alternativamente o exemplo 2.02 podem ser preparado como segue:

[000687] 9,9-Dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,606 g, 1,05 mmol), acetato de paládio (II) (0,118 g, 0,52 mmol), 2-amino-N-metil- benzamida (2,67 g, 17,80 mmol) e N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5- (trifluorometil)piridin-2-amina (4 g, 10,47 mmol) foram dissolvidos em dioxano (120 ml) e argônio foi borbulhado através da mistura por 5 minutos. Carbonato de césio (6,82 g, 20,94 mmol) foi adicionado e argônio borbulhado através da mistura por mais 5 minutos. A reação foi agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente com agitação, diluída com DCM, filtrada e o filtrado concentrado. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1: 1). O solvente foi evaporado até a secura, dando uma espuma gomosa. 60 ml de tBuOMe foram adicionados e a solução resultante foi filtrada na temperatura ambiente por 15 minutos. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com tBuOMe e secado até um peso constante para produzir o composto do título (3,60 g, 85 %) como um sólido bege claro. Início de fusão de 203 °C

[000688] Os picos de difração de raio X no pó mais proeminentes para este material cristalino são listados abaixo:

[000689] A N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)-piridin-2- amina usada como material de partida foi feito como segue:

[000690] O anidrido acético (27,2 ml, 243,89 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de cloridreto de 1,3-dimetil-pirazol-4- amina (12 g, 81,30 mmol) e acetato de potássio (7,98 g, 81,30 mmol) em EtOAc (250 ml) a 25 °C. A suspensão foi agitada por 1 hora e o insolúvel foi removido pela filtração. Depois da evaporação do solvente, o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 % até 10 % de MeOH em DCM. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi triturado em Et2θ. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com Et2θ e secado até um peso constante para produzir N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)acetamida. O filtrado foi concentrado e purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir mais N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)acetamida. Os dois lotes foram combinados para dar N-(1,3- dimetil- pirazol-4-il)acetamida (6,40 g, 51,4 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de 1H RMN: (500 MHz, DMSO) δ 1,99 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,80 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 154.

[000691] O hidreto de sódio (1,732 g, 41,13 mmol) foi adicionado à N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)acetamida (6,3 g, 41,1 mmol) dissolvido em THF (80 ml) sob nitrogênio. A suspensão clara resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos depois a 35 °C por 15 minutos e depois 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (6,02 g, 19,6 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 35 °C por 20 minutos depois a 45 °C por 30 minutos, dando uma solução púrpura clara. A mistura resultante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, extinta com a água (30 ml) e hidróxido de lítio hidratado (2,466 g, 58,75 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com a água, salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas para produzir o produto bruto. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em DCM. As frações que contêm o produto puro foram evaporadas até a secura, sonificadas em éter de petróleo depois coletadas pela filtração, lavadas com éter de petróleo e secadas até um peso constante para produzir N-(1,3- dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5-(trifluoro-metil)piridin-2-amina (3,5 g, 9,16 mmol, 46,8 %) como um sólido branco.

[000692] Outra purificação de frações impuras pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 20 % de EtOAc em DCM para produzir mais N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)- piridin-2-amina (0,59 g, 1,544 mmol, 7,88 %) como um óleo incolor que solidificou em repouso. Espectro de 1H RMN: (500 MHz, CDCh) õ 2,16 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,22 (bs, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 383 Exemplo 3.01 2-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridillamino]-N-metóxi- benzamida

[000693] 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxibenzamida (0,1 g, 0,32 mmol), 1,3- dimetilpirazol-4-amina (0,053 g, 0,48 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,037 g, 0,06 mmol) e terc- butóxido de sódio (0,046 g, 0,48 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml) e purgados com nitrogênio. Bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0,029 g, 0,050 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução de 0,35N NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.01 (6,0 mg, 5 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) 6 2,06 (3H, s), 3,69 - 3,71 (6H, m), 6,66 (1H, s), 7,08 - 7,13 (1H, m), 7,50 - 7,60 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,95 - 7,99 (2H, m), 9,43 (1H, s), 11,87 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 387,03 e 389,02.

[000694] A 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxibenzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Paládio acetato (0,071 g, 0,32 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio à 2-amino-N-metoxibenzamida (1,32 g, 7,94 mmol) em dioxano (80 ml) que contém 2,5- dicloro-4-iodopiridina (2,176 g, 7,94 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,276 g, 0,48 mmol) e carbonato de césio (5,18 g, 15,89 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 18 horas e depois a 85 °C por mais 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite depois concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com MeOH e depois carregado em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução 7 N de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi triturado com Et20 para deixar 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxibenzamida (0,823 g, 33 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 3,66 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,56 - 7,64 (2H, m), 8,27 (1H, s), 9,66 (1H, s), 11,88 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 311,93 e 313,96 e 315,92.

[000695] A 2,5-dicloro-4-iodopiridina, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Uma solução de 2,5-dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) em THF (17 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de n-BuLi em isoexano (33,8 ml, 67,57 mmol) e diisopropilamina (9,63 ml, 67,57 mmol) em THF (68,0 ml) esfriada a -78 °C, em um período de 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 30 minutos e depois uma solução de h (17,49 g, 68,92 mmol) em THF (17,0 ml) foi adicionada às gotas. A solução resultante foi filtrada a -78 °C por 1 hora e depois extinta com a água (75 ml) e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com Et2θ (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e depois evaporadas. O resíduo foi triturado com CH2CI2 para dar um sólido que foi secado sob vácuo para produzir 2,5-dicloro-4-iodopiridina (9,72 g, 53 % de rendimento). O filtrado foi evaporado e 0 resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 50 a 100 % de CH2CI2 em isoexano. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas e 0 resíduo triturado com MeOH para deixar uma segunda safra de 2,5-dicloro-4-iodopiridina (5,74 g, 31 % de rendimento); espectro de1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,85 (1H, s), 8,34 (1H, s).

[000696] A 2-amino-N-metoxibenzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Cloridreto de O-metilidroxilamina (1,253 g, 15,00 mmol) foi adicionado até 1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (anidrido isatóico) (1,631 g, 10 mmol) em THF (50 ml) que contém DIPEA (2,79 ml, 16,00 mmol). A solução resultante foi filtrada na temperatura ambiente por 4 horas e depois aquecida a refluxo por 17 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml) e depois carregado em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução de NH3 7 N em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas para produzir 2-amino-N- metóxi-benzamida (1,410 g, 85 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 3,67 (3H, s), 6,26 (2H, s), 6,48 (1H, m), 6,70 (1H, dd), 7,15 (1H, m), 7,31 (1H, dd), 11,36 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 167,41.

[000697] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.01.

Exemplo 3.03 2-[[-5-Cloro-2-[[ 1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino1-N-metil-benzamida

[000698] Ácido 2-[4-[[5-Cloro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]- piridin-2-il]amino]-pirazol-1 -il]acético (50 mg, 0,125 mmol) foi dissolvido em DMA (4 ml). Pirrolidina (0,083 ml, 1,00 mmol) foi adicionada, seguida pela adição às gotas de uma solução de HATU (57 mg, 0,150 mmol) em DMA (1 ml). A mistura foi agitada a 22 °C por 16 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi particionado entre CH2CI2 (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e depois extraída com CH2CI2 (10 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de 2 a 4 % de MeOH (que contém 10 % de NH3 aquoso) em CH2CI2. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o exemplo 3.03 (12 mg, 21 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (400 MHz, DMSO) δ 1,79 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,31 (2H, t), 3,46 (2H, t), 4,94 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,11 (1H, dd), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,65 (1H, q), 8,70 (1H, s), 10,06 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 454,4 e 456,3.

[000699] O ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]- piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) Terc-butóxido de sódio (876 mg, 9,12 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dicloridreto do ácido 2-(4- aminopirazol-1-il)-acético (542 mg, 2,53 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml). 2-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida (300 mg, 1,01 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (94 mg, 0,16 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante foi purgada com nitrogênio. Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (74,2 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 150 °C por 60 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e o resíduo particionado entre CH2CI2 (60 ml) e uma solução 0,1 N de NaOH (60 ml). A camada aquosa foi separada, lavada com CH2CI2 (30 ml) e depois ajustada até 0 pH 4 pela adição de uma solução 2 N de HCI. A mistura foi filtrada e 0 filtrado evaporado. O resíduo foi triturado com uma mistura 1: 1 de CH2Cl2/MeOH (150 ml), filtrado e 0 sólido lavado com uma mistura 1: 1 de CH2Cl2/MeOH (3 x 150 ml). Os filtrados combinados foram evaporados para produzir 0 ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[[2- (metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1 -il]- acético (300 mg, 74 % de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,78 (3H, d), 4,41 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,10 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,51 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, q), 10,04 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 401,3 e 403,3.

[000700] A 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida, usada como materialxxxxxxx de partida, foi preparada como segue: a) Acetato de paládio (II) (0,393 g, 1,75 mmol) foi adicionado à 2,5-dicloro-4-iodopiridina (12 g, 43,81 mmol), 2-amino-N- metil-benzamida (6,58 g, 43,81 mmol), carbonato de césio (28,6 g, 87,63 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1,521 g, 2,63 mmol) em dioxano (600 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 18 horas, deixada esfriar até a temperatura ambiente depois filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo triturado com CH2CI2 para deixar 2-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida (6,306 g, 48 % de rendimento). A solução de CH2CI2 foi evaporada e 0 resíduo triturado com CH2CI2 para deixar uma segunda safra de 2-[(2,5-dicloropiridin-4- il)amino]-N-metil-benzamida (1,87 g, 14 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,78 (2H, d), 7,19 - 7,21 (2H, m), 7,54 - 7,60 (2H, m), 7,73 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,70 (1H, d), 10,41 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 296,0 e 298,0 e 300,0.

[000701] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao exemplo 3.03.

Exemplo 3.08 2-[[5-Cloro-2-[(5-metóxi-2-metilpirazol-3-IL)amino]pirídin-4-il]aminol-Ni metil-benzamida

[000702] 2-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida (92 mg, 0,31 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (36 mg, 0,062 mmol), 5-metóxi-2-metilpirazol-3-amina (51 mg, 0,40 mmol) e terc- butóxido de sódio (45 mg, 0,466 mmol) foram adicionados ao 1,4- dioxano anidro (3 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona) paládio (28 mg, 0,049 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 150 °C em um reator de microonda por 30 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois uma solução de HCI 2 M em MeOH (0,30 ml) foi adicionada. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com a solução 0,7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 3.08 (28 mg, 23 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 2,78 (3H, d), 3,48 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,67 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,71 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,62 - 8,70 (2H, m), 10,09 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 387,51 e 389,54.

[000703] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.08.

[000704] a A 1-[4-(4-aminopirazol-1-il)piperidin-1-]etanona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) DIAD (3,40 ml, 17,25 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 4-nitro-1H-pirazol (1,3 g, 11,50 mmol), 1-(4- hidroxipiperidin-1-il)etanona (1,975 g, 13,80 mmol) e a trifenilfosfina (3,77 ml, 17,25 mmol) em THF (25 ml) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 10 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com CH2CI2 (100 ml) e depois lavada com HCI 2 M (100 ml). A camada aquosa foi separada, basificada com NaOH 2 M e depois extraída com CH2CI2 (3 x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e depois evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 1 -[4-(4-nitropirazol-1 -il)piperidin-1 -iljetanona (1,320 g, 48 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 1,74 - 1,84 (1H, m), 1,89 - 1,95 (1H, m), 1,99 - 2,07 (3H, m), 2,12 - 2,15 (1H, m), 2,66 - 2,75 (1H, m), 3,15 - 3,24 (1H, m), 3,47 - 3,53 (1H, m), 3,87 - 3,95 (2H, m), 4,48 - 4,59 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,94 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 239,01. b) Uma mistura de 1-[4-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-1- iljetanona (1,32 g, 5,54 mmol) e 10 % de paládio em carbono (0,147 g, 0,139 mmol) em EtOH (100 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e 0 filtrado adicionado diretamente a uma coluna de SCX. 0 produto desejado foi eluído usando uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm foram combinadas e evaporadas para produzir 1-[4-(4-aminopirazol-1-il)piperidin-1-il]etanona (0,724 g, 63 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 1,46 - 1,91 (3, m), 2,02 (3H, s), 2,63 - 2,72 (1H, m), 3,11 - 3,18 (1H, m), 3,34 - 3,41 (1H, m), 3,77 (2H, s), 3,87 (1H, d), 4,14 - 4,24 (1H, m), 4,40 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 209,06.

[000705] bA 1-tetraidropiran-4-ilpirazol-4-amina, usada como material de partida, foi preparado como segue: a) Uma solução de DIAD (2,95 ml, 15,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a uma solução agitada de tetraidro-2H-piran-4-ol (1,226 g, 12,00 mmol), a trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) e 4-nitro- 1H-pirazol (1,131 g, 10 mmol) em THF (15 ml) esfriada até 0 °C, em um periodo de 60 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 1 hora e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e depois uma mistura de 20 % de EtOAc em isoexano (40 ml) foi adicionada ao resíduo com agitação rápida . A mistura foi agitada por 20 minutos e depois filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 30 a 55 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavado sequencialmente com uma solução 2 M de NaOH (2 x 75 ml), água (2 x 50 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (2 x 50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporado para deixar 4-nitro- 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (1,77 g, 90 % de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; Espectro de massa: m/z (ESI-) (M-H)- = 196,41. b) Uma mistura de 10 % de paládio em carbono (177 mg, 0,17 mmol) e 4-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (1,77 g, 8,98 mmol) em EtOH (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite depois evaporada. O resíduo foi carregado em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma mistura de NH3 0,7 M em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 1-tetraidropiran-4- ilpirazol-4-amina (1,123 g, 75 % de rendimento); 1H RMN espectro: (300 MHz, DMSO) δ 1,97 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,01 (2H, dt), 4,15 (1H, dquinteto), 6,99 (1H, s), 7,10 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 168,39. Exemplo 3.19 2-[[5-Cloro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino1-4-piridil] amino]-N-metil- benzamida

[000706] Uma mistura de 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil- benzamida (100 mg, 0,34 mmol), 4-(4-aminopirazol-1-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,34 mmol), acetato de paládio (II) (3,03 mg, 0,01 mmol), carbonato de césio (220 mg, 0,68 mmol) e 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (11,72 mg, 0,02 mmol) foi colocada em suspensão em DMA (2 ml). A mistura foi aquecida a 150 °C por 3 horas em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e eluída primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm o produto foram combinadas e depois evaporadas. O resíduo foi agitado em uma solução 1,0 M de HCI em EÍ2O na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 3.19 (9 mg, 6 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,16 - 2,24 (4H, m), 2,78 (3H, d), 3,03 - 3,08 (2H, m), 3,37 - 3,42 (2H, m), 4,39 - 4,47 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,95 (1H, t), 7,42 (1H, s), 7,45 - 7,52 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,20 - 8,32 (2H, m), 10,03 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 426,0 e 428,0.

[000707] o 4-(4-aminopirazol-1 -il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) DIAD (3,92 ml, 19,90 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 4-nitro-1H-pirazol (1,5 g, 13,27 mmol), 4- hidróxi-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,67 g, 13,27 mmol) e a trifenilfosfina (5,22 g, 19,90 mmol) em THF (30 ml) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 10 minutos depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com isoexano (80 ml) e EtOAc (20 ml) e depois vigorosamente agitada. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com isoexano (20 ml). Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 4-(4-nitropirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (3,63 g, 92 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) 1,42 (9H, s), 1,79 - 1,84 (2H, m), 2,01 - 2,05 (2H, m), 2,87 - 2,98 (2H, m), 4,40 - 4,47 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,95 (1H, s). b) Uma mistura de 4-(4-nitropirazol-1-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (3,63 g, 12,25 mmol) e 10 % de paládio em carbono (0,326 g, 0,31 mmol) em EtOH (200 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado carregado em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 4-(4-aminopirazol-1- il)piperidino-1 - carboxilato de terc-butila (2,100 g, 64 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,41 (9H, s), 1,65 - 1,74 (2H, m), 1,89 - 1,92 (2H, m), 2,81 - 2,93 (2H, m), 3,75 (2H, s), 3,99 (2H, d), 4,09 - 4,16 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 211,0. Exemplo 3.20 2-[[5-Cloro-2-[[ 1 -(1 -metil-4-piperidil)pirazol-4-illaminol-4-piridil]-amino]- N-metóxi-N-metil-benzamida

[000708] 2-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-N-metóxi-N-metil- benzamida (0,1 g, 0,31 mmol), 1-(1-metilpiperidin-4-il)pirazol-4-amina (0,083 g, 0,46 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (10,64 mg, 0,02 mmol), carbonato de césio (0,200 g, 0,61 mmol) e acetato de paládio (II) (2,75 mg, 0,01 mmol) foram colocados em suspensão em DMA (2 ml). A mistura foi aquecida a 150 °C por 2 horas em um reator de microonda, uma outra porção de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil- fosfino)xanteno (10,64 mg, 0,02 mmol) e acetato de paládio (II) (2,75 mg, 0,01 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 150 °C por 1 hora no reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. O produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução de NH3 7 M em MeOH. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.20 (21 mg, 14 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,82 - 2,05 (6H, m), 2,17 (3H, s), 2,80 -2,88 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,94 - 4,02 (1H, m), 6,26 (1H, d), 7,21 - 7,27 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,46 - 7,53 (3H, m), 7,81 - 7,85 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,51 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 470,08 e 472,02.

[000709] A 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metóxi-N-metil- benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Acetato de paládio (II) (0,066 g, 0,29 mmol) foi adicionado à 2,5-dicloro-4-iodopiridina (2 g, 7,30 mmol), 2-amino-N- metóxi-N-metil-benzamida (1,316 g, 7,30 mmol), carbonato de césio (4,76 g, 14,60 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,254 g, 0,44 mmol) em dioxano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 18 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 2-[(2,5-dicloro-piridin-4-il)amino]-N-metóxi-N-metil-benzamida (0,775 g, 33 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 3,18 (3H, s), 3,48 (3H, s), 6,61 (1H, d), 7,34 - 7,40 (1H, m), 7,45 - 7,47 (1H, m), 7,54 - 7,57 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,47 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 326,0 e 328,0 e 330,0.

[000710] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.20.

Exemplo 3.22 6-[[5-Cloro-2-1 (1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridil] amino]-4-metil-2,3- diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona

[000711] 6-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-4-metil-2,3-diidro-1,4- benzoxazepin-5-ona (118 mg, 0,35 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (58,2 mg, 0,52 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (40,4 mg, 0,07 mmol) e terc-butóxido de sódio (50,3 mg, 0,52 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio (32,0 mg, 0,056 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto foi primeiro eluído com MeOH e depois usando uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.22 (39,0 mg, 27 % de rendimento); 1H RMN espectro: (300 MHz, DMSO) δ 2,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,69 (3H, s), 4,32 (2H, t), 6,66 (1H, s), 6,77 - 6,80 (1H, m), 7,32 - 7,34 (1H, m), 7,46 (1H, t), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,00 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 413,05 e 415,02.

[000712] A 6-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-4-metil-2,3-diidro-1,4- benzoxazepin5-ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) 2,5-Dicloro-4-iodopiridina (0,2 g, 0,73 mmol), 6-amino-4- metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (0,140 g, 0,73 mmol), acetato de paládio (II) (6,56 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)- xanteno (0,025 g, 0,04 mmol) e carbonato de césio (0,476 g, 1,46 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e 0 produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 6-[(2,5-dicloropiridin-4- il)amino]-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (0,118 g, 48 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 3,10 (3H, s), 3,55 (2H, t), 4,34 (2H, t), 6,88 - 6,91 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,36 - 7,39 (1H, m), 7,50 (1H, t), 8,26 (1H, s), 9,31 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 337,96 e 339,99 e 341,96.

[000713] A 6-amino-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) O hidreto de sódio (8,81 g, 220,38 mmol) foi adicionado às porções ao 2-(metilamino)etanol (16,55 g, 220,38 mmol) em THF (500 ml) a 0 °C em um período de 10 minutos sob uma atmosfera de argônio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 1 hora e depois 2-amino-6- fluorobenzonitrila (20 g, 146,92 mmol) foi adicionada em uma porção e a mistura aquecida a 85 °C por 2 horas. A mistura foi extinta com a água e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 ml) e a mistura lavada sequencialmente com a água (2 x 300 ml) e depois com uma solução saturada de NaCI (300 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 %, de uma solução 7 M de NH3 em MeOH, em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram evaporadas para produzir 2-amino-6-(2-metilamino-etóxi)benzonitrila (12,08 g, 43 % de rendimento); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 192,43. b) Hidróxido de potássio (32 g, 570,35 mmol) foi adicionado em uma porção a 2-amino-6-(2-metilaminoetóxi)benzonitrila (16 g, 83,67 mmol) em etanol (160 ml). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 2 dias. A mistura foi depois diluída com a água (1000 ml) e acidificada até ~ pH 1 com HCI 2 M. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e 0 produto foi primeiro eluído usando MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 ácido 2-amino-6-(2-metilaminoetóxi)benzóico que foi usado sem outra purificação. c) HATU (35,0 g, 92,04 mmol) foi adicionado em uma porção ao ácido 2-amino-6-(2-metilaminoetóxi)benzóico (17,59 g, 83,67 mmol) e DIPEA (15,92 ml, 92,04 mmol) em DMF (200 ml) e a solução resultante foi filtrada por 1 hora. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em EtOAc (500 ml). A mistura foi lavada sequencialmente com uma solução saturada de Na2CO3 (500 ml), água (500 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (500 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 6-amino-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1,635 g, 10 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 3,09 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 5,74 (br s, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,08 (appt t, 1H); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 193,41. Exemplo 3.23 8-[[5-Cloro-2-[[ 1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]aminol-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000714] Uma mistura de ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4- diidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (60 mg, 0,141 mmol) foi colocada em suspensão em DMA (4 ml). Pirrolidina (71 pl, 0,843 mmol) foi adicionada, seguida pela adição às gotas de uma solução de HATU (64 mg, 0,169 mmol) em DMA (1 ml). A mistura foi agitada a 22 °C por 16 horas e depois evaporada. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com CH2CI2 (10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados e 0 resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de 2 a 4 % (que contém 10 % de NH3 aquoso) em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.23 (37 mg, 55 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (400 MHz, DMSO) δ 1,80 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,07 (3H, s), 3,33 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,59 (2H, t), 5,00 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,48 - 7,55 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,19 (1H, s), 11,70 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 480,4 e 482,3.

[000715] O ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroiso- q u i nol i n-8-i l)ami no] pi rid i n-2-i l]am i no] pi razol-1 -il]acético, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) Terc-butóxido de sódio (805 mg, 8,38 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dicloridreto do ácido 2-(4- aminopirazol-1-il)acético (498 mg, 2,33 mmol) in 1,4-dioxano (15 ml) a 22 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e sonificada por 5 minutos e depois 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (300 mg, 0,93 mmol) e 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (86 mg, 0,15 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante foi purgada com nitrogênio. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (68,2 mg, 0,075 mmol) foi adicionado e a mistura purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 150 °C por 60 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e 0 resíduo particionado entre CH2CI2 (150 ml) e uma solução 0,1 N de NaOH (150 ml). A camada aquosa foi separada, lavada com CH2CI2 (100 ml) e depois ajustada até 0 pH 4 com a solução 2 N de HCI. A solução aquosa foi lavada com CH2CI2 (100 ml), filtrada e depois evaporada. O resíduo foi triturado com uma mistura 1: 1 de CH2Cl2/MeOH (150 ml) e 0 sólido resultante filtrado e depois lavado com uma mistura 1: 1 de C^Ch/MeOH. Os filtrados combinados foram evaporados para deixar 0 ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo- 3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]-piridin-2-il]amino]pirazol-1 -iljacético (250 mg, 63 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,71 (2H, s), 6,81 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,43 - 7,50 (2H, m), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,86 (1H, s), 11,23 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 427,33 e 429,29.

[000716] A 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroiso- quinolin-1-ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Acetato de paládio (II) (0,093 g, 0,41 mmol) foi adicionado à 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,360 g, 0,62 mmol), carbonato de césio (6,76 g, 20,74 mmol), 2,5-dicloro-4- iodopiridina (2,84 g, 10,37 mmol) e 8-amino-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona (1,827 g, 10,37 mmol) em dioxano (100 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 18 horas depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavado sequencialmente com uma solução saturada de NaHCOs (50 ml), água (50 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada em MgSÜ4 e depois evaporada. O resíduo foi triturado com Et20 para deixar um sólido. O sólido purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (2,398 g, 72 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,97 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,57 (2H, t), 7,00 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,44-7,51 (2H, m), 8,31 (1H, s), 11,63 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 322,29 e 324,28 e 326,29.

[000717] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.23.

Exemplo 3.28 8-[[5-Cloro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]4-piridillaminol-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona

[000718] 1-Metilpirazol-4-amina (39,2 mg, 0,40 mmol), 8-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,31 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (35,9 mg, 0,06 mmol) e terc-butóxido de sódio (44,7 mg, 0,47 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (3,5 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio (28,2 mg, 0,049 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução 0,7 M de NH3 em MeOH. As frações que contém o produto foram evaporados e o resíduo purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 3.28 (12,90 mg, 11 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 3,02 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,62 (2H, t), 3,84 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,95 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,50 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,72 (1H, s), 11,27 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 383,03 e 384,99.

[000719] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.28.

Exemplo 3.33 8-[[5-Cloro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridill aminol-2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000720] 8-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroiso- quinolin-1-ona (70 mg, 0,22 mmol), 4-(4-aminopirazol-1-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (145 mg, 0,54 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis- (difenilfosfino)xanteno (25,1 mg, 0,04 mmol) e terc-butóxido de sódio (31,3 mg, 0,33 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (6 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) (19,90 mg, 0,022 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Uma solução de 4 M de HCI em 1,4-dioxano (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo carregada em uma coluna de SCX. O produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução 0,35 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.33 (13 mg, 13 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,72 - 1,76 (2H, m), 1,89 - 1,92 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,02 - 3,04 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,09 - 4,15 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,88 - 6,91 (1H, m), 7,36 - 7,37 (1H, m), 7,42 - 7,45 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,63 (1H, s), 11,21 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 452,44.

[000721] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.33.

[000722] a O 3-(4-aminopirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc- butila, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) Uma solução de DIAD (2,95 ml, 15,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada em um período de 60 minutos a uma solução agitada de 3- hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,415 g, 12,00 mmol), a trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) e 4-nitro-1 H-pirazol (1,131 g, 10 mmol) em THF (15 ml) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 1 hora e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e depois uma mistura de 20 % de EtOAc em isoexano (40 ml) foi adicionada com agitação rápida. Depois de 20 minutos a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 40 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas. As frações mistas foram combinadas e evaporadas e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 40 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 3-(4-nitropirazol-1- il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,045 g, 69 % de rendimento); Espectro de massa: m/z (ESI-) (M - H)- = 295,45. b) Uma mistura de 10 % de paládio em carbono (0,048 g, 0,045 mmol) foi adicionada à 3-(4-nitropirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (475 mg, 1,60 mmol) em EtOH (16 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado. O resíduo foi carregado em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 0,7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 3-(4- aminopirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (213 mg, 50 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,39 (9H, s), 1,44 -1,57 (1H, m), 1,68- 1,75 (1H, m), 1,83-2,01 (1H, m), 2,06 - 2,15 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,06 (1H, dd), 3,82 - 4,02 (2H, m), 4,14 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,10 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 267,46. Exemplo 3.35 7-[[5-Cloro-2-1 (1,3-dimetilpirazol-4-il)aminol4-piridil1 aminol-2-metil- isoindolin-1-ona

[000723] 7-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3H-isoindol-1 -ona (156 mg, 0,51 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (84 mg, 0,76 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (58,6 mg, 0,10 mmol) e terc- butóxido de sódio (73,0 mg, 0,76 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio (46,4 mg, 0,081 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.35 (27,0 mg, 14 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,11 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,44 - 7,47 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9,53 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 383,05 e 385,02.

[000724] A 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3H-isoindol-1 -ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Uma mistura de 2,5-dicloro-4-iodopiridina (0,2 g, 0,73 mmol), 7-amino-2-metil-3H-isoindol-1-ona (0,118 g, 0,73 mmol), acetato de paládio (II) (6,56 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis- (difenilfosfino)xanteno (0,025 g, 0,04 mmol) e carbonato de césio (0,476 g, 1,46 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e 0 produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. Um sólido recuperado do topo da coluna foi lavado com a água, secado a vácuo e combinado com o resíduo evaporado para produzir 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3H-isoindol-1-ona (0,160 g, 71 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 3,07 (3H, s), 4,50 (2H, s), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,56 - 7,63 (2H, m), 8,36 (1H, s), 9,80 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 308,01 e 309,97 e 311,99.

[000725] A 7-amino-2-metil-3H-isoindol-1-ona, usada como material de partida, pode ser preparada como descrito na literatura (Garcia- Echeverria, C.; Kanazawa, T.; Kawahara, E.; Masuya, K.; Matsuura, N.; Miyake, T.; Ohmori, O.; Umemura, I. Preparação de 2,4- di(fenilamino)pirimidinas novas úteis no tratamento de doenças neoplásticas, distúrbios inflamatórios do sistema imune. WO 2004080980). Exemplo 3.36 2-[[5-Cloro-2-1(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]4-piridil]amino]-N-metil-5- (4-metilpiperazin-1-il)benzamida

[000726] Uma mistura de 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-5- (4-metilpiperazin1-il)benzamida (0,15 g, 0,38 mmol), 1,5-dimetil- pirazol-3-amina (0,042 g, 0,38 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil- fosfino)xanteno (0,013 g, 0,02 mmol), carbonato de césio (0,248 g, 0,76 mmol) e acetato de paládio (II) (3,42 mg, 0,02 mmol) foi colocada em suspensão em DMA (2 ml). A mistura foi aquecida a 150 °C por 1 hora em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.36 (0,013 g, 7 % de rendimento); 1H RMN espectro: (300 MHz, DMSO) õ 2,17 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,68 - 2,77 (4H, m), 2,73 (2H, d), 3,17 - 3,30 (4H, m), 3,56 (3H, s), 5,86 (1H, s), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,44 - 7,49 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,86 (1H, s), 9,56 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+= 469,2 e 471,1.

[000727] A 2-[(2,5-d icloropirid i n-4-i l)ami no]- N-meti l-5-(4-meti l-pi perazi n-l- il)benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Uma mistura de 2,5-dicloro-4-iodopiridina (0,56 g, 2,04 mmol), 2-amino-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (0,508 g, 2,04 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,071 g, 0,12 mmol), carbonato de césio (1,332 g, 4,09 mmol) e acetato de paládio (II) (0,018 g, 0,08 mmol) foi coloca em suspensão em DMA (15 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C por 1 hora em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e 0 produto eluído primeiro usando MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)- benzamida como um aduto de DMA (0,990 g); 1H RMN espectro: (300 MHz, DMSO) δ 2,23 (3H, s), 2,44 - 2,50 (4H, m), 2,73 (3H, d), 3,16 - 3,21 (4H, m), 6,90 (1H, s), 7,10 - 7,14 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,40 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,58 (1H, d), 9,67 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 394,09.

[000728] A 2-amino-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida, usada como material de partida, pode ser preparada como descrito na literatura (Imbach, P.; Kawahara, E.; Konishi, K.; Matsuura, N.; Miyake, T.; Ohmori, O.; Roesel, J.; Teno, N.; Umemura, I. Preparação de derivados de bis(arilamino)pirimidina como agentes antitumor. WO 2006021454).

[000729] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 3.36.

Exemplo 3.38 7-[[5-Cloro-2-1 (1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridil]amino]-4-(4- isopropilpiperazin-1 -il)-2-metil-isoindolin-1 –ona

[000730] Uma mistura de 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-4- (4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (0,20 g, 0,46 mmol), 1,3- dimetilpirazol-4-amina (0,061 g, 0,55 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,053 g, 0,09 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,066 g, 0,69 mmol) foi colocada em suspensão em dioxano (5 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilideno- acetona)paládio (0,042 g, 0,073 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro usando MeOH e depois com uma solução 0,35 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 3.38 (0,050 g, 21 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 1,00 - 1,03 (6H, m), 2,10 (3H, s), 2,55 - 2,62 (4H, m), 2,65 - 2,72 (1H, m), 2,98 - 3,01 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,07 (1H, s), 9,32 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 509,06.

[000731] A 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2- ilpiperazin-1 -il)-3H-isoindol-1 -ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Uma mistura de 2,5-dicloro-4-iodopiridina (0,40 g, 1,46 mmol), 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1 -i l)-3H-isoi ndol-1 - ona (0,421 g, 1,46 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,051 g, 0,09 mmol), carbonato de césio (0,952 g, 2,92 mmol) e acetato de paládio (II) (0,013 g, 0,06 mmol) foi colocados em suspensão em DMA (15 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C por 1 hora em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 7-[(2,5-dicloropiridin-4- il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-il-piperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (0,630 g, 99 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,01 - 1,18 (3H, d), 2,60 - 2,64 (4H, m), 3,04 - 3,09 (5H, m), 4,51 (2H, s), 7,16 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, d), 8,28 (1H, s), 9,59 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 434,0 e 436,0 e 438,0. Exemplo 3.39 2-[[5-Cloro-2-1 (1,3-dimetilpirazol-4-il)amino14-piridil] amino]-3-fluoro-N- metil-benzamida

[000732] 1,3-Dimetilpirazol-4-amina (53,1 mg, 0,48 mmol), 2-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-3-fluoro-N-metil-benzamida (100 mg, 0,32 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (36,8 mg, 0,06 mmol) e terc-butóxido de sódio (45,9 mg, 0,48 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (3 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio (28 mg, 0,049 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em uma coluna de SCX. O produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução 0,7 M de NH3 em MeOH e as frações puras foram evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 0 Exemplo 3.39 (37,7 mg, 30 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,02 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,67 (3H, s), 5,84 (1H, d), 7,31 (1H, td), 7,45 - 7,54 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,63 - 8,95 (2H, m); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 389,3 e 391,3.

[000733] A 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-3-fluoro-N-metil- benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Acetato de paládio (II) (35,9 mg, 0,16 mmol) foi adicionado à 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (139 mg, 0,24 mmol), carbonato de césio (2604 mg, 7,99 mmol), 2,5-dicloro-4- iodopiridina (1094 mg, 4,00 mmol) e 2-amino-3-fluoro-N-metil- benzamida (672 mg, 4,00 mmol) em dioxano (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 24 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e 0 resíduo dissolvido em EtOAc (150 ml) e depois lavado sequencialmente com uma solução saturada de NaHCOs (100 ml), água (100 ml) e depois com uma solução saturada de NaCI (100 ml). A camada orgânica foi secada em MgSÜ4 e depois evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram evaporadas para produzir 2-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-3-fluoro-N-metil-benzamida (624 mg, 50 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 2,74 (3H, d), 6,39 (1H, d), 7,42 (1H, td), 7,49 - 7,59 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,64 (1H, m), 9,31 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 314,20 e 316,20 e 318,17.

[000734] A 2-amino-3-fluoro-N-metil-benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) 1,1’-carbonoildiimidazol (1,946 g, 12,00 mmol) foi adicionado em uma porção ao ácido 2-amino-3-fluorobenzóico (1,551 g, 10 mmol) em THF (25 ml) na temperatura ambiente e a suspensão resultante agitada por 18 horas. Uma solução 2 N de metilamina em THF (7,50 ml, 15,00 mmol) foi adicionada e a solução resultante agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em EtOAc (100 ml). A solução foi lavada sequencialmente com a água (2 x 50 ml) e uma solução saturada de NaCI (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSÜ4 e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e a mistura lavada sequencialmente com uma solução 2 M de NaOH (50 ml), água (50 ml) e depois com uma solução saturada de NaCI (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporada para produzir 2-amino-3-fluoro-N-metil-benzamida (1,349 g, 80 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, CDCh) δ 2,91 (3H, d), 5,52 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,49 (1H, td), 6,93 - 7,04 (2H, m); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 169,34. Exemplo 3.40 2-[[5-Cloro-2-1 (1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridill amino]-6-fluoro-N- metil-benzamida

[000735] 1,3-Dimetilpirazol-4-amina (70,8 mg, 0,64 mmol), 2-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-6-fluoro-N-metil-benzamida (100 mg, 0,32 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (36,8 mg, 0,06 mmol) e terc-butóxido de sódio (45,9 mg, 0,48 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (3 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio (28 mg, 0,049 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 150 °C por 1 hora em um reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a mistura foi acidificada com uma solução 2 M de HCI em MeOH. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 0,7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 3.40 (46,4 mg, 38 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) õ 1,99 (3H, s), 2,71 (3H, d), 3,62 (3H, s), 6,53 (1H, d), 6,92 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,42 (1H, td), 7,73 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,49 (1H, m), 8,68 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 389,3 e 391,3.

[000736] A 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-6-fluoro-N-metil- benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Uma mistura de acetato de paládio (II) (53,4 mg, 0,24 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (206 mg, 0,36 mmol), carbonato de césio (3875 mg, 11,89 mmol), 2-amino-6-fluoro-N-metil- benzamida (1000 mg, 5,95 mmol) e 2,5-dicloro-4-iodopiridina (1710 mg, 6,24 mmol) em dioxano (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 ml) e a mistura lavada sequencialmente com uma solução saturada de NaHCOa (2 x 100 ml), água (100 ml) e depois com uma solução saturada de NaCI (100 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 2-[(2,5-dicloropiridin-4- il)-amino]-6-fluoro-N-metil-benzamida (486 mg, 26 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,74 (3H, d), 6,96 (1H, d), 7,15 (1H, ddd), 7,37 (1H, d), 7,54 (1H, td), 8,26 (1H, s), 8,54 (1H, m), 9,09 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 314,26 e 316,21 e 318,23.

[000737] A 2-amino-6-fluoro-N-metil-benzamida, usada como material de partida, pode ser preparada como descrito na literatura (Engelhardt, H.; Reiser, U.; Zahn, S. K.; Hauptmann, R.; Steegmaier, M.; Guertler, U.; Hoffmann, M.; Grauert, M.; Stadtmueller, H. Preparation of 2-arylaminopyrimidines as polo-like kinase inhibitors. EP1598343). Exemplo 3.41 2-[[5-cloro-2-[( 1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridil]- amino]-5-fluoro-N-metil-benzamida

[000738] 1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-amina e 2-(2,5-dicloropiridin-4- ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida foram reagidos de acordo com o procedimento do Exemplo 3.40 para produzir 2-(5- cloro-2-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-ilamino)piridin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida (16,1 mg) como um sólido bege. Espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,06 (3H, s), 2,77 (3H, d), 3,69 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,72 (1H, m), 9,70 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 389

[000739] A 2-(2,5-dicloropiridin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metil-benzamida usada como material de partida foi preparada a partir de 2-amino-5- fluoro-N-metil-benzamida (585 mg, 3,48 mmol; preparada a partir do ácido 2-amino-5-fluorobenzóico de acordo com o procedimento do Exemplo 3.39, material de partida; Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 169) e 2,5-dicloro-4- iodopiridina (1000 mg, 3,65 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 3.40, material de partida: 145 mg, sólido. Espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) 6 2,76 (3H, d), 7,05 (1H, d), 7,42 (1H, td), 7,57 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,72 (1H, m), 9,99 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 314. Exemplo 3.42 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-piridil]amino]-4-fluoro-N- metil-benzamida

[000740] 1,3-Dimetilpirazol-4-amina e 2-(2,5-dicloropiridin-4-il- amino)-4-fluoro-N-metil-benzamida foram reagidos de acordo com o procedimento do Exemplo 3.40 para produzir 2-(5-cloro-2-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-ilamino)piridin-4-ilamino)-4-fluoro-N-metil-benzamida (23 mg) como um sólido bege. Espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,02 (3H, s), 2,71 (3H, d), 3,64 (3H, s), 6,72 (1H, d), 6,86 (1H, td), 7,27 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H, m), 10,43 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 389

[000741] A 2-(2,5-dicloropiridin-4-ilamino)-4-fluoro-N-metil-benzamida usada como material de partida foi preparada a partir de 2-amino-4- fluoro-N-metil-benzamida (585 mg, 3,48 mmol; preparada a partir do ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de acordo com o procedimento do Exemplo 3.39, material de partida; Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 169) e 2,5-dicloro-4-iodopiridina (1000 mg, 3,65 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 3.40, material de partida: 120 mg, sólido. Espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,77 (3H, d), 7,03 (1H, td), 7,35 (1H, d), 7,48 (1H, ddd), 7,80 (1H, dd), 8,32 (1H, s), 8,73 (1H, m), 10,78 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 314. Exemplo 4.01 2-[[5-Fluoro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida

[000742] Ácido 2-[4-[[5-Fluoro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]- piridin-2-il]amino]pirazol-1 -il]acético (60 mg, 0,156 mmol) foi dissolvido em DMA (4 ml). Pirrolidina (78 pl, 0,936 mmol) foi adicionada, seguida pela adição às gotas de uma solução de HATU (71 mg, 0,187 mmol) em DMA (1 ml). A mistura foi agitada a 22 °C por 16 horas e depois evaporada. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e depois extraída com CH2CI2 (10 ml). Os extratos combinados foram evaporados e 0 resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de 2-4 % de MeOH (que contém 10 % de NH3 aquoso) em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 4.01 (29 mg, 42 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (4H, m), 2,79 (3H, d), 3,44 (4H, m), 4,93 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,66 (1H, q), 10,11 (1H, s); Espectro de massajri/z (ESI+) (M + H)+ = 438,5.

[000743] O ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]- piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) Reação realizada em 2 lotes: Terc-butóxido de sódio (773 mg, 8,05 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dicloridreto do ácido 2-(4-aminopirazol-1-il)acético (0,478 g, 2,23 mmol) em 1,4- dioxano (15 ml) a 22 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e sonificada por 5 minutos e depois 2-[(2-cloro-5-fluoropiridin- 4-il)amino]-N-metil-benzamida (250 mg, 0,90 mmol) e 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (82 mg, 0,15 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante foi purgada com nitrogênio. Tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (65 mg, 0,071 mmol) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida até 150 °C por 60 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Ambos os botes foram combinados e depois evaporados. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 (150 ml) e uma solução 0,1 N de NaOH (150 ml). A camada aquosa foi separada, lavada com CH2CI2 (100 ml) e depois ajustada até 0 pH 4 pela adição de uma solução 2 N de HCI. A mistura aquosa foi lavada com CH2CI2 (100 ml), filtrada e depois evaporada. O resíduo foi triturado com uma mistura 1:1 de C^Ch/MeOH (150 ml) e a mistura resultante filtrada. O sólido foi lavado com uma mistura 1:1 de C^Ch/MeOH (3 x 150 ml) e os filtrados combinados evaporados para produzir ácido 2-[4-[[5-fluoro- 4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (440 mg, 64 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,79 (3H, d), 4,69 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,08 (1H, ddd), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,55 (1H, ddd), 7,73 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,70 (1H, q), 10,10 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 385,34.

[000744] A 2-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-N-metil-benzamida, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Carbonato de césio (651 mg, 2,00 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-N-metil-benzamida (150 mg, 1,00 mmol), 2- cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (257 mg, 1,00 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (35 mg, 0,06 mmol) e acetato de paládio (II) (9 mg, 0,04 mmol) em dioxano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e 0 resíduo lavado com CH2CI2 (20 ml). O filtrado foi evaporado e 0 resíduo foi depois dissolvido em CH2CI2 (40 ml) e lavado sequencialmente com uma solução saturada de NaHCOs (25 ml), água (25 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSCU e depois evaporado para deixar um sólido. O sólido foi triturado em CH2CI2 para produzir 2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-ilamino)-N-metil- benzamida (231 mg, 83 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300,132 MHz, d6 DMSO + d4 Ácido acético): δ 2,76 (3H, s), 7,19 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,50 - 7,58 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 8,19 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 280,0 e 282,0.

[000745] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 4.01.

Exemplo 4.08 2-[[5-Fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

[000746] Uma mistura de 1-metilpirazol-4-amina (41,7 mg, 0,43 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (41,4 mg, 0,07 mmol), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (32,7 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (51,5 mg, 0,54 mmol) e 2-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]- N-metil-benzamida (100 mg, 0,36 mmol) foi colocada em suspensão em dioxano (3 ml). A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e o produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 4.08 (51,2 mg, 42 % de rendimento); espectro de 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 2,78 (3H, d), 3,77 (3H, s), 6,66 - 6,68 (1H, m), 7,07 - 7,10 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,47 - 7,56 (2H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,91 -7,92 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,64 (1H, q), 10,08 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 341,04.

[000747] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 4.08.

Exemplo 4.12 8-[[2-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]5-fluoro-4-piridil] amino]-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona

[000748] Uma mistura de 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,33 mmol), 1,3-dimetil- pirazol-4-amina (48 mg, 0,43 mmol), terc-butóxido de sódio (51,5 mg, 0,54 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (41,4 mg, 0,07 mmol) em dioxano anidro (3 ml) foi desgaseificada com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)paládio (32,7 mg, 0,057 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda. MeOH foi adicionado e a mistura carregada em uma coluna de SCX. O produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 4.12 (50,1 mg, 40 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): õ 2,09 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,70 (3H, s), 6,83 - 6,85 (2H, m), 7,38 -7,43 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,89 (2H, t), 11,24 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 381,56.

[000749] A 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 - ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: (a) 8-amino-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (1,369 g, 7,77 mmol), carbonato de césio (5,06 g, 15,54 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis-(difenilfosfino)xanteno (0,270 g, 0,47 mmol), acetato de paládio (II) (0,070 g, 0,31 mmol) foram adicionados na ordem a uma mistura de 2- cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (2,000 g, 7,77 mmol) em dioxano (150 ml) a 20 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 4 horas e depois deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite e 0 resíduo lavado com CH2CI2 (20 ml). O filtrado foi evaporado e 0 resíduo dissolvido em CH2CI2 (100 ml) e depois lavado sequencialmente com a água (2 x 150 ml) e uma solução saturada de NaCI (100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e depois evaporada para deixar um sólido. O sólido foi triturado com EÍ2O e depois secada sob vácuo para produzir 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4- il)amino]-2-metil-3,4-diidroiso-quinolin-1-ona (2,117 g, 89 % de rendimento); 1H RMN espectro (300 MHz, DMSO): δ 2,97 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 6,97 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,47 - 7,49 (2H, m), 8,26 (1H, d), 11,66 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 306,39 e 308,36.

[000750] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 4.12.

[000751] a A (R)-5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Uma solução de DIAD (2,95 ml, 15,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada em um período de 60 minutos a uma solução agitada de (S)-5-hidroxipiperidin-2-ona (1,382 g, 12,00 mmol), a trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) e 4-nitro-1H-pirazol (1,131 g, 10 mmol) em THF (15 ml) esfriado até 0 °C, sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 1 hora e foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e uma mistura de 20 % de EtOAc em isoexano (60 ml) foi adicionada com agitação rápida . A mistura foi agitada por 20 minutos e depois filtrada. O sólido foi lavado primeiro com EtOAc e depois com Et20 e depois secado ao ar para produzir (5R)-5-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-2-ona (1,623 g, 77 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 2,29 (4H, m), 3,56 (2H, dd), 4,75 (1H, m), 7,59 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,96 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 211,41. b) Uma mistura de 10 % de paládio em carbono (118 mg, 0,11 mmol) e (5R)-5-(4-Nitropirazol-1-il)piperidin-2-ona (1,625 g, 7,73 mmol) em EtOH (50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e carregada em uma coluna de SCX. O produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução 0,7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir (R)-5-(4-amino- 1 H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (1,343 g, 96 % de rendimento); espectro de1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 2,12 (4H, m), 3,35 (2H, dd), 3,76 (2H, s), 4,33 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,41 (1H, s, NH); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 181,38. Exemplo 4.17 8-[[5-Fluoro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil- 3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000752] Uma mistura de 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,33 mmol), 4-(4-amino- pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (114 mg, 0,43 mmol), terc-butóxido de sódio (51,5 mg, 0,54 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis- (difenilfosfino)xanteno (41,4 mg, 0,07 mmol) em dioxano anidro (3 ml) foi desgaseificado com nitrogênio e depois bis(dibenzilidenoacetona)- paládio (32,7 mg, 0,057 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 150 °C por 30 minutos em um reator de microonda. MeOH (0,40 ml) foi adicionado e a mistura carregada em uma coluna de SCX. O produto foi primeiro eluído com MeOH e depois com uma solução 7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi agitado em uma solução de HCI em dioxano (2 ml) durante a noite depois purificado diretamente pela HPLC preparativa. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 4.17 (1,8 mg, 1 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 1,70 - 1,79 (2H, m), 1,89 (2H, d), 2,26 - 2,28 (2H, m), 2,54 (1H, d), 2,60 - 2,64 (1H, m), 2,71 - 2,74 (2H, m), 2,96 (1H, d), 3,00 (1H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 (2H, t), 4,06 -4,14; Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)1 = 436,63.

[000753] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 4.17.

[000754] a O 4-(3-aminopirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc- butila, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) DIAD (5,22 ml, 26,53 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de 3-nitro-1H-pirazol (2 g, 17,69 mmol), 4-hidróxi- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (3,56 g, 17,69 mmol) e a trifenil- fosfina (5,80 ml, 26,53 mmol) em THF (30 ml) esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi filtrada a 0 °C por 10 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com isoexano (80 ml) e EtOAc (20 ml) e vigorosamente agitada. A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com isoexano (20 ml). Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 20 a 100 % de EtOAc em isoexano. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 4-(3-nitropirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,874 g, 17 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 1,42 (9H, s), 1,77 - 1,83 (2H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,87 - 2,93 (2H, m), 4,04 - 4,09 (2H, m), 4,49 - 4,55 (1H, m), 7,07 (1H, d), 8,13 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M-tBu+H)+ = 240,98. b) 4-(3-nitropirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (874 mg, 2,95 mmol) e 10 % de paládio em carbono (78 mg, 0,074 mmol) em EtOH (20 ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 4-(3-aminopirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila como um duto de CH2CI2 (820 mg); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 1,41 (9H, s), 1,64 -1,73 (2H, m), 1,88 - 1,91 (2H, m), 2,81 - 2,92 (2H, m), 3,97 - 4,01 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,37 (1H, d), 7,34 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M-tBu+H)+ = 211,43. Exemplo 4.20 8-[[5-Fluoro-2-[[ 1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)pirazol-4-il]amino]-4- piridillaminol-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000755] Acido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroiso-quinolin- 8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1 -il]acético (50 mg, 0,121 mmol) foi dissolvido em DMA (4 ml). Pirrolidina (0,081 ml, 0,974 mmol) foi adicionada, seguida por uma adição às gotas de uma solução de HATU (56 mg, 0,146 mmol) em DMA (1 ml). A mistura foi agitada a 22 °C por 16 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e depois extraída com CH2CI2 (10 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados e 0 resíduo foi depois purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de 2 a 4 % de MeOH (que contém 10 % NH3 aquoso) em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 4.20 (11 mg, 20 % de rendimento); espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 1,78 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,31 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,56 (2H, t), 4,93 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,41 - 7,47 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,59 (1H, s), 11,28 (1H, s); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 464,4.

[000756] O ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-diidroiso- q u i nol i n-8-i l)ami no] pi rid i n-2-i l]am i no] pi razol-1 -il]acético, usado como material de partida, foi preparado como segue: a) A reação realizada em 2 lotes: terc-butóxido de sódio (778 mg, 8,09 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dicloridreto do ácido 2-(4-aminopirazol-1-il)acético (481 mg, 2,25 mmol) em 1,4- dioxano (15 ml) a 22 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e sonificada por 5 minutos e depois 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin- 4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (275 mg, 0,90 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (84 mg, 0,15 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante purgada com nitrogênio. Tris- (dibenzilidenoacetona) dipaládio (66 mg, 0,072 mmol) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 150 °C por 60 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Os dois lotes foram combinadas e a mistura foi evaporada. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 (150 ml) e uma solução 0,1 N de NaOH (150 ml). A camada aquosa foi separada, lavada com CH2CI2 (100 ml) e depois ajustada até 0 pH 4 com a solução 2 N de HCI. A mistura aquosa foi lavada com CH2CI2 (100 ml), filtrada e depois evaporada. O resíduo foi triturado com uma mistura 1:1 de CF^Ch/MeOH (150 ml). A mistura foi filtrada e 0 resíduo lavado com uma mistura 1:1 de CF^Ch/MeOH. Os filtrados combinados foram evaporados para dar o ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2- metil-1 -oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol- 1-il]acético (400 mg, 54 % de rendimento); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+= 411,37.

[000757] Os seguintes compostos foram preparados em uma via análoga ao Exemplo 4.20.

Exemplo 4.27 8-[[5-Fluoro-2-[[ 142-(3-metilaminopirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]pirazol-4- illaminol-4-piridillaminol-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000758] Ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroiso- quinolin- 8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (50 mg, 0,121 mmol) foi dissolvido em DMA (4 ml). N-metil-N-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc- butila (0,195 g, 0,974 mmol) foi adicionado, seguido por uma adição às gotas de uma solução de HATU (56 mg, 0,146 mmol) em DMA (1 ml). A mistura foi agitada a 22 °C por 16 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre CH2CI2 (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e depois extraída com CH2CI2 (10 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados e 0 resíduo foi depois purificado pela cromatografia em sílica, eluindo com uma mistura de 2 a 4 % de MeOH (que contém 10 % de NH3 aquoso) em CH2CI2. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1 de C^Ch/MeOH (5 ml) e HCI 4 M em dioxano (1 ml) e a mistura agitada por 16 horas a 22 °C. A mistura foi evaporada e 0 resíduo dissolvido em C^CL/MeOH e carregada em uma coluna de SCX (que foi equilibrada com 30 % de MeOH em DCM). O produto foi eluído com uma mistura de 30 % de MeOH em CH2CI2 e depois com uma mistura de 30 % de MeOH (que contém NH3 3 M) em CH2CI2. As frações que contém 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 4.27 (36 mg, 60 % de rendimento); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 493,5. Exemplo 4.28 7-[[2-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]5-fluoro-4-’piridil]amino]-4-(4- isopropilpiperazin-1 -il)-2-metil-isoindolin-1 –ona

[000759] Uma mistura de 7-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2- metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (150 mg, 0,36 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (80 mg, 0,72 mmol), carbonato de césio (234 mg, 0,72 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (24,92 mg, 0,04 mmol) e acetato de paládio (II) (6,45 mg, 0,03 mmol) foi colocada em suspensão em DMA (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 150 °C por 60 minutos em um reator de microonda e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml) e a solução feita ácido (pH 6) pelo adição de HCI 2 M. A mistura foi carregada em uma coluna de SCX e 0 produto eluído primeiro com MeOH e depois com uma solução 0,7 M de NH3 em MeOH. As frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas e 0 resíduo foi depois purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm 0 produto foram combinadas e evaporadas para produzir o Exemplo 4.28 (45,4 mg, 26 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 1,02 (6H, d), 2,11 (3H, s), 2,60 (4H, t), 2,70 (1H, m), 2,99 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,86 - 7,93 (3H, m), 9,26 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 493,44.

[000760] A 7-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan- 2-ilpiperazinl-il)-3H-isoindol-1 -ona, usada como material de partida, foi preparada como segue: a) Carbonato de césio (960 mg, 2,95 mmol) foi adicionado à 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (425 mg, 1,47 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (379 mg, 1,47 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (51,2 mg, 0,09 mmol) e acetato de paládio (II) (13,23 mg, 0,06 mmol) em dioxano (15 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 18 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e depois o filtrado evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 ml) e a solução lavada sequencialmente com uma solução saturada de NaHCOs (75 ml), água (75 ml) e finalmente com uma solução saturada de NaCI (75 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e depois evaporada. O resíduo foi triturado com Et2θ e secada para produzir 7-[(2-cloro-5- fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H- isoindol-1-ona (432 mg, 70 % de rendimento); espectro de 1H RMN (300,132 MHz, CDCh): δ 1,11 (6H, d), 2,70 (4H, m), 2,76 (1H, m), 3,07 (4H, m), 3,18 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,33 - 7,41 (2H, m), 8,06 (1H, d), 9,40 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 418,31. Exemplo 4.29 3-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]2- piridil]amino]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrila

[000761] Uma mistura de 3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- pirazol-4carbonitrila (68 mg, 0,33 mmol), 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4- il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,33 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (23 mg, 0,04 mmol), acetato de paládio (II) (6 mg, 0,026 mmol) e carbonato de césio (215 mg, 0,66 mmol) em DMA (2 ml) foi aquecida por 1 hora em um reator de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com DMA e depois carregada em uma coluna de SCX. A mistura foi primeiro eluída com a água seguido por MeOH antes eluindo com um solução 0,7 N de NH3 θm MeOH. As frações que contém 0 produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa e as frações que contêm o produto foram combinadas e evaporadas para produzir 0 Exemplo 4.29; espectro de 1H RMN (300,132 MHz, DMSO): δ 2,20 (3H, s), 2,41 (4H, t), 2,98 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,29 (4H?, m, oculto sob 0 pico de água), 3,58 (2H, t), 6,97 (1H, dd), 7,44 - 7,51 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,96 (2H, s), 8,25 (1H, d), 11,56 (1H, d); Espectro de massa: m/z (ESI+) (M + H)+ = 476,76.

[000762] A 3-amino-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-pirazol-4-carbo- nitrila, usada como material de partida, pode ser preparada como descrito na literatura (Tomcufcik, A. S.; Meyer, W. E.; Tseng, S. S. Pyrazolylpiperazines. US4562189). Exemplo 5.01 8-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000763] Uma suspensão de 8-amino-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1- ona (23,06 mg, 0,13 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5- (trifluorometil)piridin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol, Ex. 2.02), acetato de paládio (II) (1,469 mg, 6,54 1 =01), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)- xanteno (7,57 mg, 0,01 mmol) e carbonato de césio (85 mg, 0,26 mmol) em dioxano (1 ml) foi agitada a 80 °C durante a noite sob nitrogênio.

[000764] Os mesmos reagentes foram dissolvidos em DMA (1 ml) e selados em um tubo de microonda. O argônio foi borbulhado através da mistura de reação depois a reação foi aquecida até 150 °C em um período de 30 minutos em um reator de microonda. Os brutos foram combinados, vertidos em uma coluna de gel de sílica e purificados pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1:1). O solvente foi evaporado até a secura. A trituração com umas poucas gotas de MeCN deu um sólido que foi absorvido em Et2O, coletado pela filtração e secado para produzir o composto do título (19 mg, 33,7 %) como um sólido branco. Espectro de 1H RMN (500 MHz, CDCh): 2,16 (s, 3H), 2,90 - 2,99 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,51 - 3,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); Espectro de massa: ESI + M H+ 431. Exemplo 5.02 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6- metóxi-N-metil-benzamida

[000765] Uma suspensão de 2-amino-6-metóxi-N-metil-benzamida (2,48 g, 13,8 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5-(trifluoro-metil] piridin-2-amina (2,63 g, 6,88 mmol), acetato de paládio (II) (0,077 g, 0,34 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,398 g, 0,69 mmol) e carbonato de césio (4,48 g, 13,77 mmol) em dioxano (37 ml) foi desgaseificada com argônio e agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluida com EtOAc (80 ml), lavada com a água (1 x 50 ml) e salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir um óleo. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com EtOAc e depois 3 a 8 % de MeOH em EtOAc. O solvente foi evaporado até a secura para produzir uma espuma que foi dissolvido em DCM (12 ml). Um sólido formou-se depois de uns poucos minutos e este foi filtrado e secado para dar o composto do título como um sólido branco (1,570 g, 52,5 %). Espectro de 1H RMN (500 MHz, CDCh): 2,15 (s, 3H), 2,97 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44 (q, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,56 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+435.

[000766] Os picos de difração de raio X no pó mais proeminentes para este material cristalino são listados abaixo:

[000767] 2-Amino-6-metóxi-N-metil-benzamida usada como material de partida foi preparada como segue:

[000768] Fosfeno (4,72 ml, 8,97 mmol; 20 % em tolueno) foi adicionado às gotas a uma solução de ácido 2-amino-6- metóxibenzóico (1 g, 5,98 mmol) em hidróxido de sódio 2 N aquoso (6,28 ml, 12,56 mmol) e água (15 ml) esfriada até 0 °C em um período de 15 minutos, mantendo a temperatura de 0 a 5 °C. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por 15 minutos. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com a água, seguido por uma pequena quantidade de acetonitrila e éter e secado sob vácuo a 40 °C para produzir 5-metóxi-1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (0,760 g, 65,8 %) como um sólido bege. 40 % de metilamina aquosa (1,57 ml, 18,1 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada de 5-metóxi-1H- 3,1-benzoxazino-2,4-diona (700 mg, 3,62 mmol;) em água (5 ml). A solução resultante foi filtrada na temperatura ambiente por 36 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com carbonato de sódio saturado aquoso, água e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e evaporada para produzir 2-amino-6-metóxi-N- metil-benzamida (457 mg, 70,0 %) como um sólido branco. Espectro de 1H RMN (500 MHz, DMSO): 2,73 (d, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,79 (bs, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,98 (q, 1H). Exemplo 5.03 6-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4- metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona

[000769] 6-Amino-4-metil-2,3-diidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (151 mg, 0,79 mmol, ver o Exemplo 3.22) e N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4- iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,39 mmol) foram reagidos usando os procedimentos no Exemplo 5.02. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (sílica C18 5 microns, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e misturas decrescentemente polares de água (que contém 0,2 % de carbonato de amónio) e acetonitrila como eluente, seguidas pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1:1). O solvente foi evaporado até a secura e triturado em uma mistura de 30 % de tBuOMe em pentano para dar o composto do títulos como uma espuma branca clara (95 mg, 54 %). Espectro de 1H RMN (500 MHz, CDCh): 2,15 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH1 447. Exemplo 6.01 8-[[5-cloro-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]4-’piridillamino]-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona

[000770] 8-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroiso- quinolin-1-ona (100 mg, 0,31 mmol, Exemplo 3.23), 1 -Metilpirazol-5- amina (60,3 mg, 0,62 mmol), carbonato de césio (121 mg, 0,37 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (28,7 mg, 0,05 mmol) e acetato de paládio (II) (5,57 mg, 0,02 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (2 ml) e selados em um tubo. A reação foi desgaseificada, purgada com nitrogênio e aquecida até 100 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, lavada com DCM e concentrada até a secura. A mistura de reação foi purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (5 microns sílica, 30 mm diâmetro, 150 mm comprimento de 100 mm) e misturas decrescentemente polares de água (que contém 0,2 % de carbonato de amónio) e acetonitrila como eluente. As frações foram evaporados até a secura para produzir 8-(5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-5- ilamino)piridin-4-ilamino)-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona (83 mg, 69,8 %) como um sólido cinza. Espectro de 1H RMN (500 MHz, DMSO): 2,95 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 6,19 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,26 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+383.

[000771] Os seguintes exemplos foram feitos pela reação de 8-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona e a amino - eteroarila correspondente usando os procedimentos acima, exceto que a mistura foi aquecida por 18 horas:

[000772] a sal de cloridreto de l-etil-3-metilpirazol-4-amina foi usado ao invés da base livre e carbonato de césio (303 mg, 0,93 mmol, 3 equivalentes comparados à 8-[(2,5-dicloropiridin4-il)amino]-2-metil-3,4- diidroiso-quinolin-1-ona) foram usados. Exemplo 8.01 N-metil-2-[[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]- aminojbenzamida

[000773] 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metil- benzamida (100 mg, 0,30 mmol, Exemplo 2,01), 1-metilpirazol-5-amina (58,9 mg, 0,61 mmol), carbonato de césio (119 mg, 0,36 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (28,1 mg, 0,05 mmol) e acetato de paládio (II) (5,45 mg, 0,02 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (1,5 ml) em um tubo selado. A reação foi desgaseificada, purgada com nitrogênio e aquecida até 100 °C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (sílica C18 5 microns, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm, taxa de fluxo de 40 ml / minuto) e misturas decrescentemente polares de água (que contém 0,2 % carbonato de amónio) e acetonitrila como eluente. As frações que contêm o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o composto do título (62 mg, 52,4 %) como um sólido laranja claro. Espectro de 1H RMN (500 MHz, DMSO): 2,77 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,68 (q, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 391.

[000774] Os seguintes exemplos foram feitos pela reação de 2-[[2- cloro-5-(trifluorometil]piridin-4-il]amino]-N-metil-benzamida e a aminoeteroarila correspondente usando os procedimentos acima:

[000775] a 2-[[2-cloro-5-(trifluorometir piridin-4-il]amino]-N-meti benzamida (3,36 g, 10,19 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (1,133 g, 10,19 mmol), acetato de paládio (II) (0,183 g, 0,82 mmol), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,943 g, 1,63 mmol) e carbonato de césio (3,98 g, 12,23 mmol) foram misturados juntos em dioxano (60 ml). A reação foi desgaseificada com argônio e foi agitada a 90 °C por 3 horas sob argônio. A mistura de reação foi filtrada, lavada com DCM e o filtrado foi concentrado até a secura. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 2 a 8 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para dar um sólido laranja. Este sólido foi recristalizado a partir de acetonitrila e o sólido cristalino resultante foi coletado pela filtração, lavado com acetonitrila e secado até um peso constante em uma estufa a vácuo a 60 °C para produzir o composto do título (1,875 g, 4,64 mmol, 45,5 %) como um sólido cristalino laranja claro.

[000776] Os picos de difração de raio X no pó mais proeminentes para este material cristalino são listados abaixo:

[000777] O filtrado foi concentrado até a secura e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa usando uma coluna de fase reversa de Waters X-Bridge (5 microns sílica, diâmetro de 30 mm, 150 mm comprimento) e as misturas decrescentemente polares de água (que contém 0,2 % carbonato de amónio) e acetonitrila como eluente. As frações foram evaporadas até a secura e o sólido remanescente foi cristalizado a partir de acetonitrila. O sólido cristalino resultante foi coletado pela filtração, lavado com acetonitrila e secado até um peso constante em uma estufa a vácuo a 60 °C para produzir mais composto do título (0,309 g, 0,764 mmol, 7,50 %) como um sólido branco.

[000778] b O sal de cloridreto de pirazol foi usado ao invés da base livre e carbonato de césio (2,2 equivalentes comparados a 8-[(2,5- dicloro-piridin-4-iI)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona) foi usado.

[000779] c O sal de tri-cloridreto de pirazol foi usado ao invés da base livre e carbonato de césio (5 equivalentes comparados a 8-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona) foi usada.

[000780] d O sal de cloridreto de pirazol foi usado ao invés da base livre e carbonato de césio (2,5 equivalentes comparados a 8-[(2,5- dicloro-piridin-4-iI)amino]-2-metiI-3,4-diidroisoquinoIin-1 -ona) foi usada. Exemplo 10

[000781] O espectro de RMN nos Exemplos 10.01 a 10.13 foram registrados em um espectrômetro de RMN JEOL Eclipse 270 funcionando a 270 MHz (em torno da 20 °C). Exemplo 10.01 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5- metóxi-N-metil-benzamida

[000782] Gás de nitrogênio foi borbulhado em 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (19 mg) e acetato de paládio (II) (4 mg) em dioxano (4 ml) por 5 minutos. 2-Amino-5- metóxi-N-metil-benzamida (101 mg), N-(1,3-d i metil pi razol-4- i l)-4-iodo-5-(trif I uorometi I) pirid i n-2- amina (126 mg) e carbonato de césio (215 mg) foram depois adicionados e a reação foi aquecida em uma temperatura de banho de óleo de 90 °C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e DCM (15 ml) foi adicionado. Depois de agitar por 5 minutos a suspensão foi filtrada e a torta de filtro lavada com DCM (15 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: de 3 % a 6 % de MeOH em DCM). As frações contendo o produto foram combinadas e concentrada a vácuo. Depois de secar por 3 dias a 40 °C, o composto do título foi obtido como um sólido marrom avermelhado claro (121 mg, 85 % de rendimento), espectro de 1H RMN (270 MHz, CDCh): 2,11 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,30 (q, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,34 (bs, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+435.

[000783] Os seguintes compostos foram obtidos usando as anilinas correspondentes de acordo com o procedimento no Exemplo 10.01: Exemplo 10.02 2-[[2-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]- N,4- dimetil-benzamida

A anilina usada: 2-amino-N,4-dimetil-benzamida

[000784] A reação foi aquecida em uma temperatura de banho de óleo de 95 °C por 90 minutos depois por mais 90 minutos e agitada durante a noite. O dioxano desgaseificado adicional (3,7 ml) foi adicionado e a reação aquecida por mais 3 horas em uma temperatura de banho de óleo de 95 °C.

[000785] O eluente: de 2 % a 5 % de MeOH em DCM para a purificação. 95 mg, 68 % de rendimento do composto do título como um sólido vermelho tijolo. Espectro de 1H RMN (270 MHz, CDCh): 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,14 (q, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 419. Exemplo 10.03 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,5- dimetil-benzamida

[000786] A anilina usada: 2-amino-N,5-dimetil-benzamida

[000787] 119 mg, 86 % de rendimento do composto do título como um sólido branco amarelado. Espectro de 1H RMN (270 MHz, CDCh): 2,13 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,95 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 6,13 (q, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,28 (bs, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+419. Exemplo 10.04 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-’piridil]amino]-4- metóxi-N-metil-benzamida

[000788] A anilina usada: 2-amino-4-metóxi-N-metil-benzamida

[000789] Eluente: de 2 % a 10 % de MeOH em DCM para a purificação. 113 mg, 79 % de rendimento do composto do título como um sólido branco amarelado. Espectro de 1H RMN (270 MHz, CDCh): 2,13 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 6,03 (q, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,09 (bs, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 435. Exemplo 10.05 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4- fluoro-N-metil-benzamida

[000790] A anilina usada: 2-amino-4-fluoro-N-metil-benzamida

[000791] Eluente: de % a 10 % de MeOH em DCM para a purificação. 108 mg, 78 % de rendimento do composto do título como um sólido branco amarelado. Espectro de 1H RMN (270 MHz, CDCh): 2,15 (s, 3H), 2,96 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 6,02 (bs, 1H), 6,34 (bs, 1H), 6,65 (ddd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,11 (bs, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 423. Exemplo 10.06 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-3- fluoro-N-metil-benzamida

[000792] A anilina usada: 2-amino-3-fluoro-N-metil-benzamida

[000793] Eluente: de 3 % a 5,5 % de MeOH em DCM para a purificação. 72 mg, 52 % de rendimento do composto do título como um sólido branco amarelado. Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,01 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,87 (bs, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 1H), 7,43 - 7,62 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,73 (q, 1H), 9,19 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 423. Exemplo 10.07 5-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida

[000794] A anilina usada: 2-amino-5-cloro-N-metil-benzamida

[000795] Eluente: de 3 % a 5,5 % de MeOH em DCM para a purificação. 127 mg, 88 % de rendimento do composto do título como um sólido bege. Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,05 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,61 (bs, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,80 (q, 1H), 10,07 (s, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+ 439. Exemplo 10.08 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- metóxi-benzamida

[000796] A anilina usada: 2-amino-N-metoxibenzamida

[000797] Eluente: de 3 % a 6 % de MeOH em DCM para a purificação em gel de sílica - seguido pela HPLC preparativa. 67 mg, 48 % de rendimento do composto do título como um sólido bege. Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,05 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,60 (bs, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,457,60 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,52 (bs, 1H), 11,93 (bs, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+ 421.

[000798] O material cristalino foi preparado como segue:

[000799] 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,303 g, 0,52 mmol), acetato de paládio (II) (0,059 g, 0,26 mmol), 2-amino-N- metoxibenzamida (1,479 g, 8,90 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4- iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2 g, 5,23 mmol) e carbonato de césio (3,41 g, 10,47 mmol) foram pesados em um frasco de fundo redondo. Dioxano (60 ml) foi adicionado e o argônio foi borbulhado através da mistura por 10 minutos. A suspensão foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente com agitação, diluída com DCM e MeOH. Gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (150 g) eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1:1). O solvente foi evaporado até a secura, dando. 35 ml de tBuOMe foi adicionado e a solução resultante foi filtrada na temperatura ambiente por 3 horas. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com tBuOMe e secado até um peso constante para produzir o composto do título (1,53 g, 3,64 mmol, 69,5 %) como um sólido branco. Este sólido foi absorvido em um mínimo de acetonitrila, aquecido até 100 °C e mais acetonitrila foi adicionado até que a solubilização completa fosse obtida. A solução foi filtrada e deixada esfriar até a temperatura ambiente durante a noite. Os cristais resultantes foram coletados pela filtração e secados até o peso constante sob alto vácuo (7,10-2 mbar) a 50 °C por 1 hora, para dar o composto do título (1,2 g, 2,63 mmol, 50,2 %) como um sólido branco cristalino.

[000800] Os picos de difração de raio X no pó mais proeminentes para este material cristalino são listados abaixo:

Exemp o 10.09 4-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]- aminol-N-metil-benzamida

[000801] A anilina usada: 2-amino-4-cloro-N-metil-benzamida

[000802] Eluente: de 3 % a 5,5 % de MeOH em DCM. 127 mg, 88 % de rendimento do composto do título como um sólido bege. Espectro de1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,06 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,70 (S, 3H), 7,12 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,75 (q, 1H), 10,39 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MIT439. Exemplo 10.10 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- metil-5-metilsulfanil-benzamida

[000803] A anilina usada: 2-amino-4-metilsulfanil-N-metil-benzamida

[000804] Eluente: de 3 % a 5,5 % de MeOH em DCM. 68 mg, 46 % de rendimento do composto do título como um sólido bege. Espectro de1H RMN (270 MHz, CDCh): 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,96 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,14 (q, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,50 (bs, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,48 (bs, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 451. Exemplo 10.11 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- metil-5-morfolino-benzamida

[000805] A anilina usada: 2-amino-N-metil-5-(4-morfolino)benzamida

[000806] Eluente: de 3 % a 8 % de MeOH em DCM. 179 mg, rendimento quantitativo do composto do título como um sólido verde amarronzado claro. Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,03 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 3,04 - 3,22 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,71 - 3,87 (m, 4H), 6,41 (bs, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,59 (q, 1H), 9,41 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 490. Exemplo 10.13 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- metil-4-metilsulfonil-benzamida

[000807] A anilina usada: 2-amino-4-metilsulfonil-N-metil-benzamida

[000808] Eluente: de 3 % a 6 % de MeOH em DCM. 124 mg, 78 rendimento do composto do título como um sólido castanho claro. Espectro de 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,09 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 2,99 - 3,16 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,79 - 3,90 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,07 (bs, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 483.

[000809] A análise usada nos Exemplos 10.01 a 10.13 foram comercialmente disponíveis ou aplicados a partir do ácido antranílico correspondente:

[000810] 2-amino-4-fluoro-N-metil-benzamida (usado no exemplo 10,05) Carbonil-1,1’-diimidazol (1,26 g) foi adicionado ao ácido 2- amino-4-fluorobenzóico (1,0 g) em THF (16,3 ml). Depois de agitar durante a noite uma solução de metilamina em THF (2M, 4,9 ml) foi adicionada e a reação agitada por 3 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc (100 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml). As fases foram separadas e os orgânicos foram lavados com a água (2 x 100 ml) e depois salmoura saturada aquosa (30 ml). Os orgânicos foram secados (MgSO4, 15 g), filtrados e concentrados a vácuo para dar o produto bruto (0,9 g). Este material purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 40 g, eluente 3 % de MeOH em DCM) para dar 2-amino-4- fluoro-N-metil-benzamida (0,6 g). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,69 (d, 3H), 6,28 (ddd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,74 (bs, 2H), 7,48 (dd, 1H), 8,16 (q, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 169.

[000811] 2-amino-N-metoxibenzamida (usada no exemplo 10.08)

[000812] Cloridreto de O-metilidroxilamina (1,79 g) foi adicionado à anidrido isatóico (2,34 g) em THF (72 ml) e DIPEA (4 ml). A reação foi agitada por 3 horas e depois aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi depois esfriada e concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc (100 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml). As fases foram separadas e os orgânicos foram lavados com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml). Os orgânicos foram extraídos com HCI 1 M (4 x 25 ml), a fase aquosa basificada com carbonato de potássio (-15 g) e os orgânicos descartados. O aquoso foi depois extraído com EtOAc (3 x 75 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4, 20 g) e concentrados. O produto foi secado durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar 2-amino-N-metoxibenzamida (1,18 g, 50 % de rendimento). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 3,66 (s, 3H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,14 (ddd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 11,40 (bs, 1H ; Espectro de massa: ESI+ MH+ 167.

[000813] 2-amino-4-cloro-N-metil-benzamida (usada no exemplo 10.09)

[000814] Carbonil-1,1’-diimidazol (1,70 g) foi adicionado ao ácido 2- amino-4-clorobenzóico (1,50 g) em THF (22,2 ml). Depois de agitar durante a noite uma solução de metilamina em THF (2 M, 6,6 ml) foi adicionada e a reação agitada por 3 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc (100 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml). Os orgânicos foram depois lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) e depois água (2 x 100 ml). Os orgânicos foram extraídos com HCI 1 M (4 x 25 ml, depois 2 x 100 ml depois 50 ml), a fase aquosa basificada com carbonato de potássio (-50 g) e os orgânicos descartados. O aquoso foi depois extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4, 10 g) e concentrados para dar 2-amino-4-cloro-N-metil-benzamida (1,2 g, 74 %).

[000815] De acordo com os procedimentos descritos acima, os seguintes intermediários foram preparados a partir do material apropriado:

[000816] A partir do ácido 2-amino-5-metoxibenzóico (2,16 g); 2- amino-5-metóxi-N-metil-benzamida 1,41 g (61 % de rendimento). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,71 (d, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,95 (bs, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,18 (q, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+ 181.

[000817] A partir do ácido 2-amino-4-metilbenzóico (3,06 g); 2- amino-N,4-dimetil-benzamida como um sólido bege 2,4 g, (72 % de rendimento). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,14 (s, 3H), 2,68 (d, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,39 (bs, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,06 (q, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 165.

[000818] A partir do ácido 2-amino-5-metilbenzóico (1,17 g); 2- amino-N,5-dimetil-benzamida 0,98 g (77 % de rendimento). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,14 (s, 3H), 2,69 (d, 3H), 6,15 (bs, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,11 (q, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 165.

[000819] A partir do ácido 4-metoxiantranilico (2,16 g); 2-amino-4- metóxi-N-metil-benzamida 0,78 g, (33 % de rendimento). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,67 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,07 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,60 (bs, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,97 (q, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+ 181.

[000820] A partir do ácido 2-amino-3-fluorobenzóico (1,03 g); 2- amino-3-fluoro-N-metil-benzamida 0,856 g (77 % de rendimento).

[000821] A partir do ácido 2-amino-5-clorobenzóico (1,46 g); 2- amino-5-cloro-N-metil-benzamida 1,4 g (89 % de rendimento).

[000822] A partir do ácido 2-amino-4-(metilsulfanil)benzóico (0,20 g); 2-amino-4-(metilsulfanil)-N-metil-benzamida 0,11 g (51 % de rendimento).

[000823] A partir do ácido 2-amino-4-(metilsulfonil)benzóico (1,51 g); 2-amino-4-(metilsulfonil)-N-metil-benzamida 1,1 g (69 % de rendimento). Espectro de 1H RMN (270 MHz, CD3OD): 2,88 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (s parcialmente escondido pelo CD2HOH, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (d, 1H) ; Espectro de massa: ESI+ MH+ 229.

[000824] 2-amino-N-metil-5-(4-morfolino)-benzamida

[000825] Morfolina (2,87 ml) foi adicionada à uma solução do ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (3,03 g) em DMSO (16,3 ml) e a reação foi aquecida até 90 °C por 14 horas. A reação foi esfriada e a água (100 ml) foi adicionada. Depois de agitar por 10 minutos a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com a água (50 ml). O ácido cítrico (4 g) foi carregado ao filtro, fazendo com que mais do produto precipitasse. A torta de filtro foi lavada com mais água (500 ml) depois o filtrado acidificado foi filtrado e lavado com a água (300 ml). O sólido foi secado durante a noite a 40 °C sob vácuo para dar ácido 5-(4- morfolino)-2-nitrobenzóico (3,05 g, 74 % de rendimento).

[000826] Carbonil-1,1’-diimidazol (2,65 g) foi adicionado ao ácido 5- (4-morfolino)-2-nitrobenzóico (3,44 g) em THF (34 ml). Depois de agitar durante a noite uma solução de metilamina em THF (2 M, 10,2 ml) foi adicionada e a reação agitada por 3 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo particionado entre EtOAc (150 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (75 ml) em água (75 ml). As fases foram separadas e o aquoso foi lavado com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4, 30 g) e concentrados para dar 3,3 g do material. Este material foi agitado em uma solução de metilamina em THF (2M, 25 ml) em THF (25 ml) durante a noite. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo particionado entre EtOAc (350 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (75 ml). As fases foram separadas e o aquoso foi lavado com EtOAc (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4, 30 g) e concentrados a vácuo. Quando um volume de aproximadamente de 20 ml foi atingido a suspensão foi filtrada. O sólido resultante foi secado para dar N-metil-5-(4-morfolino)-2- nitrobenzamida (1,6 g , 44 %).

[000827] Uma solução de N-metil-5-(4-morfolino)-2-nitrobenzamida (1,6 g) em MeOH (120 ml) foi agitada com 10 % de paládio em carbono (1 g) sob hidrogênio durante a noite. A reação foi depois filtrada e lavada com MeOH (120 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 2-amino-N-metil-5-(4-morfolino)-benzamida como um sólido que foi secado a 40 °C durante a noite (1,47 g, rendimento quantitativo). Espectro de 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,70 (d, 3H), 2,88 - 2,94 (m, 4H), 3,66 - 3,74 (m, 4H), 5,94 (bs, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,15 (q, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 236. Exemplo 11 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]-amino]-6- metóxi-N-metil-benzamida

[000828] 2-(2-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metóxi-N- metil-benzamida (305 mg, 0,85 mmol), 1,3-dimetilpirazol-5-amina (94 mg, 0,85 mmol), acetato de paládio (II) (15,23 mg, 0,07 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (78 mg, 0,14 mmol) e carbonato de césio (331 mg, 1,02 mmol) foram misturados juntos em dioxano (6 ml). A mistura de reação foi desgaseificado com argônio e foi agitada a 90 °C por 8 horas sob argônio. Depois de esfriar, a mistura de reação foi filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 1 a 5 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir o composto do título (118 mg, 32 %) como um sólido bege- rosa claro.

[000829] Este composto foi cristalizado a partir de clorofórmio e o sólido cristalino resultante foi coletado pela filtração, lavado com clorofórmio e secado até um peso constante em uma estufa a vácuo a 60 °C para produzir (79 mg, 0,182 mmol, 21,45 %) como um sólido cristalino branco. Espectro de 1H RMN (500 MHz, DMSO): 2,08 (s, 3H), 2,73 (d, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (q, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 435.

[000830] A seguinte forma cristalina foi caracterizada: 2-(2-Cloro-5- (trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metóxi-N-metil-benzamida (1,66 g, 4,61 mmol), 1,3-dimetilpirazol-5-amina (0,523 g, 4,71 mmol), acetato de paládio (II) (0,083 g, 0,37 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)- xanteno (0,427 g, 0,74 mmol) e carbonato de césio (1,804 g, 5,54 mmol) foram misturados juntos em dioxano (30 ml). A reação foi desgaseificado com argônio e foi agitada a 90 °C por 3 horas sob argônio. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado e purificado duas vezes pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 4 % de MeOH em DCM/EtOAc (60:40). O solvente foi evaporado até a secura para produzir 2-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilamino)-5-(trifluoro- metil]piridin-4-ilamino)-6-metóxi-N-metil-benzamida (0,882 g, 44,0 %) como um sólido bege. 150 mg deste material foram dissolvidos em acetonitrila, concentrados e diluídos com DCM. Os cristais apareceram lentamente. O sólido cristalino resultante foi coletado pela filtração, lavado com DCM e secado até um peso constante para produzir 2-[[2- [(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6- metóxi-N-metil-benzamida (110 mg, 32,3 %) como um sólido cristalino branco. Início de fusão de 163 °C

[000831] Os picos de difração de raio X no pó mais proeminentes para este material cristalino são listados abaixo:

[000832] 2-(2-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metóxi-N- metil-benzamida usada como material de partida foi feito como segue:

[000833] 2-Cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (420 mg, 1,37 mmol), 2-amino-6-metóxi-N-metil-benzamida (246 mg, 1,37 mmol), acetato de paládio (II) (24,54 mg, 0,11 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(- difenilfosfino)xanteno (126 mg, 0,22 mmol) e carbonato de césio (534 mg, 1,64 mmol) foram misturados juntos em dioxano (8 ml). A reação foi desgaseificada com argônio e foi agitada a 90 °C durante a noite (15 horas) sob argônio. A mistura de reação foi filtrada, lavada com DCM e o filtrado foi concentrado até a secura. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 10 a 30 % de EtOAc em éter de petróleo. O solvente foi evaporado até a secura para produzir 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6- metóxi-N-metil-benzamida (325 mg, 66 %) como um sólido branco. Esoectro de 1H RMN (500 MHz, DMSO): 2,68 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,19 (q, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 360. Exemplo 12

[000834] O espectro de RMN para os exemplos 12.01 a 12.12 foram registrados em um Espectrômetro de RMN JEOL Eclipse 270 funcionando a 270 MHz (em torno da 20 °C). Procedimento geral

[000835] 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroiso- quinolin-1-ona (120 mg), acetato de paládio (II) (7 mg, 8 % em mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg, 17 % em mol), carbonato de césio (140 mg, 1,2 equiv.) e a amina apropriada (2 equiv.) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml) em um tubo selado. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, o vaso purgado com nitrogênio e a mistura agitada a 100 °C por 16 a 60 horas [Nota: se a reação foi incompleta depois deste período mais acetato de paládio (II) (7 mg) foi adicionado ou os orgânicos colocados em suspensão foram separados por filtração, seguidos pela re- introdução de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg), carbonato de césio (140 mg) e acetato de paládio (II) (7 mg) à mistura de reação], Na conclusão, a mistura de reação foi passada através de um tampão de gel de sílica (2 g) lavando com DCM (50 ml) e o solvente concentrado sob vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF : água, 1:1 (6 ml) e purificação por intermédio de. HPLC prep realizada (MeOH : TFA; 99,9 : 0,1).

[000836] Os seguintes exemplos foram obtidos: Exemplo 12.01 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]2- piridil]- amino]-N, 1 -dimetil-pirazol-3-carboxamida

[000837] Obtida a partir de 4-amino-N,1-dimetilpirazol-3- carboxamida; 55 mg.

[000838] espectro de 1H RMN (CDCh) 2,96 (d, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,75 - 6,80 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+MH+440.

[000839] O material de partida, 4-amino-N,1-dimetilpirazol-3- carboxamida, foi preparado como segue:

[000840] Até o ácido 1-metil-4-nitropirazol-3-carboxílico (2,0 g) em THF (30 ml) foi carregado carbonil-1 ,T-diimidazol (1,9 g) em 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite antes de esfriar até 0 °C. Uma solução de metilamina em THF (12 ml de uma solução 2 M) foi adicionada e a reação agitada por 1 hora. A camada de THF foi separada e concentrada a vácuo. O óleo bruto purificado pela cromatografia de coluna em sílica (25 g), eluindo com 100 % de EtOAc (500 ml) para dar N,1-dimetil-4-nitropirazol-3- carboxamida, 976 mg.

[000841] N,1-Dimetil-4-nitropirazol-3-carboxamida (1,23 g) foi dissolvida em MeOH (30 ml) e 10 de % Pd/C (0,3 g, 50 % úmido) foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite e o catalisador separado por filtração. O solvente foi removido a vácuo para produzir 4-amino-N,1- dimetilpirazol-3-carboxamida, 1,1 g. Espectro de RMN: (CDCh) 2,93 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 4,41 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,89 (s, 1H); Espectro de massa: MH+155 Exemplo 12.02 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]2-piridil] amino]-N,N,1-trimetil-pirazol-3-carboxamida

[000842] Obtida a partir de 4-amino-N,N,1-trimetilpirazol-3- carboxamida; 46 mg; purificada por intermédio de cromatografia de coluna (4 g SiO2; EtOAc:heptano, 1:1).

[000843] espectro de 1H RMN (CDCI3) 2,96 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 454.

[000844] O material de partida, 4-amino-N,N,1-trimetilpirazol-3- carboxamida, foi preparado como segue:

[000845] Até ácido 1-metil-4-nitropirazol-3-carboxílico (2,0 g) em THF (30 ml) foi carregado carbonil-1 ,T-diimidazol (1,9 g) em 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite antes esfriada até 0 °C. Uma solução de dimetilamina em THF (12 ml de uma solução 2 M) foi adicionada e a reação agitada por 1 hora. A camada de THF foi separada e concentrada a vácuo. O produto bruto purificado pela cromatografia de coluna em sílica (30 g), eluindo com 100 % de EtOAc (300 ml) para dar N,N,1-trimetil-4-nitropirazol-3- carboxamida, 1235 mg.

[000846] N,N,1-Trimetil-4-nitropirazol-3-carboxamida (1,22 g) foi dissolvida em MeOH (35 ml) e 10 % de Pd/C (0,3 g, 50 % úmido) foi adicionada. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite e o catalisador separado por filtração. O solvente foi removido a vácuo para produzir 4-amino-N,N,1-trimetilpirazol-3- carboxamida, 810 mg. Espectro de RMN: (CDCI3) 3,06 (m, 3H), 3,44 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 6,90 (s, 1H); Espectro de massa: MH+169 Exemplo 12,03 8-[[5-Cloro-2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]4-piridil]amino]-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1-ona

[000847] Usando o procedimento geral do Exemplo 12, 4-[[5-cloro-4- [(2-metil-1 -oxo-3,4-diidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]-3- metilpirazol-1 -carboxilato de terc-butila, 68 mg foram obtidos a partir de 4-amino-3-metilpirazol-1-carboxilato terc-butila. A uma solução agitada de 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1 -oxo-3,4-d i id roisoq u i nol i n-8-i I )- amino]-piridin-2-il]amino]-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butila (68 mg) em EtOAc (0,6 ml) foi adicionado HCI/EtOAc (4 M, 1,0 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e extinta com bicarbonato de potássio aq. (0,53 g, 3 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml), os extratos orgânicos combinados secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por intermédio de um ‘método de captura e liberação’ (2 g de isolute cintilante SCX-2, eluindo com 100 % de MeOH depois amónia metanólica 0,5 M -> 7 M) produziu o composto do título que foi combinado com um segundo lote; 59 mg. Espectro de 1H RMN (metanol-d3) 2,03 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+383.

[000848] O material de partida, 4-amino-3-metilpirazol-1 -carboxilato de terc-butila, foi preparado como segue:

[000849] Ao 3-metil-4-nitropirazol (0,5 g) em THF (20 ml) foi adicionada trietilamina (0,55 ml) seguida por uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (0,86 g) em THF (5 ml). A reação foi agitada por 16 horas, água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 m1). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados, filtrados e o solvente removido a vácuo para produzir o material bruto (1,1 g) como um sólido rosa. A cromatografia de coluna em sílica (25 g), eluindo com 1:2 EtOAc-Heptano (300 ml) deu 3-metil-4-nitropirazol-1-carboxilato de terc-butila, 815 mg, 91 % de rendimento.

[000850] 3-metil-4-nitropirazol-1-carboxilato de terc-butila (815 mg) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e hidrogenado na temperatura ambiente por 40 horas com 10 % de Pd/C (0,2 g, 50 % úmido). O catalisador foi separado por filtração e o solvente removido a vácuo. A cromatografia de coluna em sílica (4 g), eluindo com 1:1 EtOAc- heptano (500 ml) deu 4-amino-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc- butila (400 mg). Exemplo 12.04 8-[[5-cloro-2-[[3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]- amino]2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000851] Obtida a partir de 3-(metoximetil)-1-metilpirazol-4-amina, 43 mg

[000852] espectro de 1H RMN (CDCI3) 2,96 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,60(s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 427.

[000853] O material de partida, 3-(metoximetil)-1-metilpirazol-4- amina, foi preparado como segue:

[000854] O H2SO4 concentrado (0,4 ml) foi adicionado ao ácido 1- metil-4-nitropirazol-3-carboxilico (2,02 g) em MeOH (40 ml) e a mistura aquecida ao refluxo por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em EtOAc (60 ml) depois lavado com a água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada, filtrado e concentrado para dar 1-metil-4-nitropirazol-3- carboxilato de metila, 1,96 g.

[000855] Alumino hidreto de diisobutila (34,2 ml de uma solução 1 M solução em tolueno) foi adicionado à uma solução de 1-metil-4-nitro- pirazol-3-carboxilato de metila (2,92 g) em THF anidro (100 ml) a -20 °C em um período de 5 minutos. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois vertida em o ácido cítrico (100 ml). A fase orgânica foi separada e o aquoso lavado com EtOAc (4 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas, filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi colocado em coluna em sílica (50 g), eluindo com EtOAc. As frações de produto foram combinadas e lavadas com solução sat. aq. de L- tartarato de sódio e potássio (3 x 100 m1) e salmoura (100 ml). O solvente foi removido a vácuo para produzir (1-metil-4-nitropirazol-3- il)metanol como um sólido amarelo claro, 2,0 g , 74 %.

[000856] (1-Metil-4-nitropirazol-3-il)metanol (2,0 g) foi dissolvido em THF (80 ml) e NaH (0,6 g, 60 % em óleo) adicionado a < 5 °C. Depois de 30 minutos, sulfato de dimetila (1,92 g) foi adicionado e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. Um adicional de 0,5 de NaH eq foi carregado e a reação aquecida a 50 °C por 30 minutos. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e água adicionada às gotas (10 ml), depois a mistura foi vertida em 5 % de amónia aq. (100 ml). A fase orgânica foi separada e o aquoso extraído com EtOAc (4 x 50 m1). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5 % de amónia aq. (2 x 50 m1), salmoura (50 ml), depois secadas, filtradas e concentradas a vácuo para produzir 3-(metoxi meti l)-1-meti I-4- nitropirazol, 2,03 g, 94 %.

[000857] 10 % em peso de Pd/C (50 % úmido) (2 g) foram adicionados a uma solução agitada de 3-(metoximetil)-1-metil-4- nitropirazol (2,02 g) em MeOH (60 ml) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e a torta lavada com EtOAc (200 ml). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo marrom. A cromatografia de coluna subsequente (SiO2; 100 % de EtOAc) do material bruto deu 3- (metoximetil)-1-metilpirazol-4-amina (1,18 g, 70 %) como um líquido marrom. Espectro de RMN: (CDCI3) 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,91 (s, 1H)

[000858] Exemplo 12.05 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-314-diidroisoquinolin-8-il)amino]2-piridil]- amino]-1-metil-pirazol-3-carbonitrila

[000859] Obtida a partir de 4-amino-1-metilpirazol-3-carbonitrila, 55 mg; purificada por intermédio de cromatografia de coluna (alumina neutra 5 g; EtOAc : heptano 1:1).

[000860] Espectro de 1H RMN (CDCI3) 2,98 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 408.

[000861] O material de partida, 4-amino-1-metilpirazol-3-carbonitrila, foi preparado como segue:

[000862] 1-Metil-4-nitropirazol-3-carbonitrila (2,0 g) foi dissolvida em DCM (30 ml) e 10 % de Pd/C (0,3 g, 50 % úmido) adicionada. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi separado por filtração e a solução vertida sobre uma coluna de sílica (15g). O produto foi eluído com 100 % de EtOAc (100 m1) para produzir 4-amino-1-metilpirazol-3-carbonitrila, 1,277 g. Espectro de massa: MH+123 Exemplo 12.06 8-[[5-cloro-2-[(3-metóxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]4-piridil]amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000863] Obtida a partir de 3-metóxi-1-metilpirazol-4-amina, 53 mg.

[000864] espectro de 1H RMN (CDCh) 2,95 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,66 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,25 (t parcialmente escondido pelo CHCI3, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+413.

[000865] O material de partida, 3-metóxi-1-metilpirazol-4-amina foi preparado como segue:

[000866] Carbonato de potássio (4,42 g) foi adicionado à uma solução de 3-metóxi-4-nitro-1 H-pirazol (3,05 g) em DMF (35 ml) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. Iodeto de metila (6,6 ml) foi adicionado lentamente e a solução agitada por mais 3 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e a fase aquosa extraída com EtOAc (4 x 50 m1). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (50 ml), salmoura (50 ml) e secados (sulfato de magnésio). O solvente foi removido a vácuo para dar 3-metóxi-1-metil-4-nitropirazol como um sólido amarelo claro (3,90 g, que contém ~ 20 % em peso de DMF).

[000867] 3-Metóxi-1-metil-4-nitropirazol (2,9 g) foi dissolvido em MeOH (100 ml) na temperatura ambiente e Pd/C (0,58 g, 50 % úmido) foi adicionado. A solução foi purgada com nitrogênio por 10 minutos, seguida por hidrogénio por 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma torta de celite, lavada com EtOAc (200 m1) e os voláteis removido sob vácuo para dar o produto bruto como um óleo vermelho profundo. A cromatografia de coluna (SiO2; 50:50, EtOAc:heptano), seguida por outra purificação por intermédio de um ‘método de captura e liberação’ (2 g isoluto cintilante SCX-2, eluindo com 100 % de MeOH depois amónia metanólica (0,5 M a 7 M) forneceu 3-metóxi-1-metilpirazol-4-amina como um líquido azul profundo (0,551 g). Espectro de RMN: (CDCI3) 2,35 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,83 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 128.

[000868] Similarmente a partir de 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4- il]amino]-N-metil-benzamida e a amina apropriada, os seguintes compostos foram obtidos: Exemplo 12.07 N,1-dimetil-4[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5-(trifluorometil)-2- piridil]amino]pirazol-3-carboxamida

[000869] 60 mg; espectro de 1H RMN (CDCh) 2,95 (d, 3H), 2,98 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,15 (q, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,75 (q, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,31-7,57 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+448. Exemplo 12.08 N,N,1-trimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5-(trifluorometil)-2- piridil]amino]pirazol-3-carboxamida

[000870] 64 mg; espectro de 1H RMN (CDCh) 2,98 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,14 (q, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 462; purificado por intermédio de cromatografia de coluna (4 g silica; EtOAc:heptano, 1:1). Exemplo 12.09 N-metil-2-[[2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]benzamida

[000871] A partir de 4-amino-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc- butila foi obtido 3-metil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5- (trifluorometil) piridin-2-il]amino]pirazol-1-carboxilato de terc-butila (72 mg). Este composto (72 mg) foi dissolvido em EtOAc (2 ml) em um tubo selado e HCII EtOAc (4 M, 2,3 ml) adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas seguida pela adição constante de DCM (3 ml) e carbonato de potássio aq. (2,8 g em 4,8 ml de água). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 ml), os extratos orgânicos combinados secado (Na2SO4) e concentrados sob vácuo para dar o produto bruto como sólido amarelo. O produto bruto foi re- dissolvido em DCM/MeOH (15:1) e agitado com carbonato de potássio (0,1 g) por 30 minutos depois filtrado e concentrado a vácuo para dar o produto final como um sólido branco (40 mg). Espectro de 1H RMN (metanol-d3) 2,02 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 391. Exemplo 12.10 2-[[2-[[3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida

[000872] 63 mg; espectro de iH RMN (CDCh) 2,97 (d, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,17 (q, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 435. Exemplo 12.11 2-[[2-[(3-ciano-1-metil-pirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]- amino]-N-metil-benzamida

[000873] 89 mg; purificado por intermédio de cromatografia de coluna (alumina neutra 5g; EtOAc : heptano 1: 1); espectro de 1H RMN (DMSO) 2,75 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,73 (q, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 416. Exemplo 12.12 2-[[2-[(3-metóxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]- amino]-N-metil-benzamida

[000874] 82 mg, espectro de 1H RMN (CDCh) 2,97 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); Espectro de massa: ES I + MH+ 421. Exemplo 13

[000875] O espectro de RMN para o exemplo 13.01 a 13.06 foram registrados em um Espectrômetro de RMN JEOL Eclipse 270 funcionando a 270 MHz (em torno de 20 °C) Procedimento geral

[000876] 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4- diidroisoquinolin-1 -ona ou 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]- N-metil-benzamida (120 mg), acetato de paládio (II) (7 mg, 8 % em mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg, 17 % em mol), carbonato de césio (140 mg, 1,2 equiv.) e a pirazol amina apropriada (2 equiv.) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml) em um tubo selado. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, o vaso purgado com nitrogênio e a mistura agitada a 100 °C por 60 horas [Nota: se a reação foi incompleta depois deste período mais acetato de paládio (II) (7 mg) foi adicionado ou os orgânicos colocados em suspensão foram separados por filtração, seguido pela re-introdução de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg), carbonato de césio (140 mg) e acetato de paládio (II) (7 mg) à mistura de reação]. Na conclusão, a mistura de reação foi dissolvida em MeOH (30 ml) e absorvida em SiO2 (2 g)

[000877] As pirazol aminas apropriadas foram preparadas a partir dos nitropirazóis correspondentes como segue:

[000878] O nitropirazol correspondente (1,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml). Pd / C (10 %, 20 % p/p) foi adicionado e enxaguado no vaso com MeOH (1 ml). O vaso foi purgado com nitrogênio por 5 minutos seguido por hidrogênio e depois agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. [Nota: Se a reação foi incompleta depois deste tempo, o catalisador foi separado por filtração e catalisador fresco adicionado e o procedimento de hidrogenação repetido como acima]. Na conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de sílica (0,5 g) e o solvente removido a vácuo. Este procedimento foi usado para preparar:

[000879] 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)etanol (171 mg) a partir de 240 mg de 2-(3-metil-4-Nitropirazol-1-il)etanol, Espectro de massa: MH+ 142 1 -isopropil-3-metil-pirazol-4-amina (133 mg) a partir de 220 mg de 1-isopropil-3-metil-4-nitropirazol RMN Espectro: (CDCh) 1,38 - 1,47 (m, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,98 (s, 1H); e 1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-amina (210 mg) a partir de 270 mg de 3-metil-4-nitro-1-(difluorometil)pirazol. Exemplo 13.01 8-[[5-Cloro-2-[[1-isopropil-3-metil-pirazol-4-il]amino]4-piridil]amino]-2- metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000880] Este composto foi preparado a partir de 8-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona e 1 - isopropil-3-metil-pirazol-4-amina.

[000881] cromatografia de coluna (SiO2, 20 equiv.; 95:5; DCM:MeOH) seguido pela TLC preparativa realizada (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 pM, Analtech, 100 % de EtOAc). Obtida a partir disto foram 25 mg do composto do título.

[000882] espectro de 1H RMN (CDCI3) 1,43 (d, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,29 - 4,43, (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H) 7,24 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 425.

[000883] 1-isopropil-3-metil-pirazol-4-amina foi obtida a partir de 1- isopropil-3-metil-4-nitropirazol. Este material de partida foi preparado como segue:

[000884] A uma solução agitada de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,3 g, 2,4 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,4 g, 2,9 mmol) e 2-iodopropano (0,72 ml, 7,2 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída em éter (4 x 30 ml). Os extrato etéreos combinados foram secados (MgSOd) e o solvente removido sob vácuo para dar um óleo amarelo claro. Várias purificações foram realizadas por intermédio da cromatografia de coluna (SÍO2; 200 equiv. 100 % de DCM) para dar 1-isopropil-3-metil-4-nitropirazol (11 mg, 93 % de pureza isomérica). Isto foi combinado com um outro lote (110 mg, identicamente purificado). Exemplo 13.02 2-[[2-[(1-isopropil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluoro-metil)-4- piridil]amino]-N-metil-benzamida

[000885] Este composto foi preparado a partir de 2-[[2-cloro-5- (trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metil-benzamida e 1 -isopropi I-3- metil-pirazol-4-amina.

[000886] A cromatografia de coluna do material bruto (SiO2, 20 equiv.; 95:5; EtOAc:MeOH) seguido por 2 TLC prep. foi realizada (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 pM, Analtech, 95:5; EtOAc:MeOH e SiO2: 20 x 20 cm; 1000 pM, Analtech, 100 % de éter); 12 mg espectro de 1H RMN (metanol-D3) 1,33 (d, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 4,27 - 4,30 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+433 Exemplo 13.03 2-[[2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4- piridillaminol-N-metil-benzamida

[000887] Este composto foi preparado a partir de 2-[[2-cloro-5- (trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metil-benzamida e l-(difluorometil)- 3-metil-pirazol-4-amina.

[000888] A cromatografia de coluna realizada (SiO2, 50 equiv.; 50: 50; EtOAc : MeOH) seguido por SCX-2 ‘captura e liberação’ (2 g isolute cintilante SCX-2, eluindo com 100 % de MeOH depois de amónia metanólica 0,5 M —> 7M) e outra cromatografia de coluna (SiO2, 50 equiv.; DCM : MeOH; 95:5) para dar 38 mg de produto.

[000889] Espectro de 1H RMN (CDCI3) 2,20 (s, 3H), 2,95 (d, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,22 (q, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 441

[000890] 1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-amina foi obtida a partir de 3-metil-4-nitro-1-(difluorometil)pirazol. Este material de partida foi preparado como segue: 3-Metil-4-nitro-1H-pirazol (0,35 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml), Carbonato de potássio (0,86 g, 6,2 mmol) foi adicionada e a mistura agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. A solução resultante foi purgada com clorodifluorometano por 5 horas tempo depois do qual nenhum material de partida permaneceu. A mistura foi cuidadosamente vertida em H20 (100 ml) e extraída em éter (5 x 30 ml). Os extratos etéreos combinados foram secados (MgSO-i) e o solvente removido para dar um óleo amarelo (0,65 g). Cromatografia de coluna (SÍO2; 100 g, 50 / 50: DCM : heptano) foi realizado para dar 3-metil-4-nitro-1-(difluorometil)pirazol como um óleo incolor (200 mg) Exemplo 13.04 8-[[5-cloro-2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino1-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000891] Este composto foi preparado a partir de 8-[(2,5-dicloropiridin-4- il)amino]-2-metil3,4-diidroisoquinolin-1-ona e 1-(difluorometil)-3-metil- pirazol-4-amina. A cromatografia de coluna (SÍO2, 50 equiv.; 50: 50; EtOAc : MeOH) seguida pela recristalização a partir de MeOH quente (1 a 2 ml) forneceu 64 mg do produto desejado. Espectro de 1H RMN (CDCh) 2,22 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,25 (dd parcialmente escondido pelo CHCh, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 433 Exemplo 13.05 8-[[5-cloro-2-[[1-(2-hidróxi-etil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4- piridil]amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona

[000892] Este composto foi preparado a partir de 8-[(2,5- dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-diidroisoquinolin-1-ona e 2-(4- amino-3-metil-pirazol-1-il)etanol. Cromatografia de coluna (SÍO2, 50 equiv.; 95:5; EtOAc : MeOH) seguido pela TLC prep. (SÍO2: 20 x 20 cm; 1000 pM, Analtech, EtOAc:MeOH; 95:5) forneceu 45 mg do composto desejado. Espectro de 1H RMN (CDCh) 2,09 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,25 (bs, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,86-3,95 (m, 2H), 4,05 - 4,10 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 11,09 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 427

[000893] 2-(4-Amino-3-metil-pirazol-1-il)etanol foi obtido a partir de 2- (3-metil-4-Nitropirazol-1-il)etanol. Este material de partida foi preparado como segue:

[000894] A uma solução agitada de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (15,7 g) em tolueno (525 ml) foi adicionado carbonato de potássio (20,5 g). A suspensão foi agitada por 20 minutos na temperatura ambiente seguido pela adição de bromoacetato de etila (16,5 ml). A mistura foi aquecida a 80 °C e agitada durante a noite. Mais bromo acetato de etila (6,5 ml) foi adicionado e a mistura de reação agitada por mais 12 h a 80 °C. No esfriamento, a mistura foi filtrada dos sólidos colocados em suspensão, lavando com DCM (100 ml) e secado (Na2SO4). Os voláteis foram removidos a vácuo para dar um óleo amarelo (35 g). A coluna seca (SÍO2, 420 g; 1440 pM, Merck, 100 % de DCM) cromatografia foi realizada no material volumoso (25 g) dando 0 material enriquecido no isômero desejado.

[000895] A cromatografia de coluna cintilante seca foi repetida no material enriquecido no isômero desejado até que 2,4 g de 2-(3-metil- 4-nitropirazol-1-il)acetato de etila (> 90 % de material isomericamente puro) foi obtido.

[000896] A uma solução agitada do 2-(3-metil-4-nitropirazol-1- il)acetato de etila (0,69 g, 3,24 mmol) em THF (24 ml) a -20 °C sob N2 foi adicionado hidreto de diisobutilaluminio (1 M em tolueno, 6,5 ml) em 5 min. mantendo a temperatura abaixo de -20 °C. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em ácido cítrico sat. aq. (60 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (4 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com L-tartarato de sódio e potássio sat. aq. (3 x 20 ml) e salmoura (30 ml), secado (MgSO4) e o solvente removido para dar 2-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)etanol como um óleo amarelo claro (0,50 g, 91 %). Espectro de massa: MH+172 Exemplo 13.06 2-[[2-[[1-(2-hidróxi-etil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4- piridil]amino1-N-metil-benzamida

[000897] Este composto foi preparado a partir de 2-[[2-cloro-5- (trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metil-benzamida e 2-(4-amino-3- metil-pirazol-1-il)etanol. A TLC Prep. realizada (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 pM, Analtech, eluído duas vezes com DCM:MeOH; 95:5). Foram obtidos 45 mg de produto.

[000898] Espectro de 1H RMN (CDCI3) 2,11 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 3,40 (bs, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,25 (q, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,22 (s, 1H); Espectro de massa: ESI+ MH+ 435

Exemplo 14

[000899] O espectro de RMN para os exemplos 14.01 a 14.03 foram registrados em um BRUKER AVANCE 500 MHz a 24 °C. Exemplo 14.01 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]- N,6- dimetóxi-benzamida

[000900] 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34,1 mg, 0,06 mmol), acetato de paládio (II) (7,93 mg, 0,04 mmol), 2-amino-N,6- dimetoxibenzamida (131 mg, 0,67 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo- 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,39 mmol) e carbonato de césio (256 mg, 0,79 mmol) foram pesados em um frasco de, selado e dioxano (5 ml) foi adicionado. O argônio foi borbulhado através da mistura por 5 minutos. A reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com DCM e MeOH. Gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (25 g) eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1:1). O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi triturado em EtzO e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com Et2θ e secado até um peso constante para produzir o composto do título (131 mg, 74,1 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de RMN: (DMSOde) 2,04 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,31 (bs, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 451.

[000901] A 2-amino-N,6-dimetoxibenzamida usada como material de partida foi fabricada como segue:

[000902] Uma mistura do ácido 2-amino-6-metóxi-benzóico (4,6 g, 27,52 mmol) e carbonil-1,1’-dimidazol (5,35 g, 33,02 mmol) em THF (70 ml) foi agitada a 21 °C sob nitrogênio por 3 dias. N,N-diisopropil-N- etil-amina (1,667 ml, 9,57 mmol) e cloridreto de O-metilhidroxilamina (0,545 ml, 7,18 mmol) foram adicionados. A solução foi aquecida a 50 °C por 3 horas. Depois de esfriar e concentração sob vácuo, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, água e salmoura, secada em sulfato de magnésio, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 10 a 20 % de EtOAc em DCM para produzir 2-amino-N,6- dimetoxibenzamida (318 mg, 33,9 %) como um sólido branco. Espectro de massa: MH+ 197; Espectro de RMN: (DMSOde) 3,67 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,57 (bs, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H)

[000903] Os seguintes compostos foram obtidos a partir de N-(1,3- dimetilpirazol-5-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,39 mmol) e as anilinas correspondentes usando os procedimentos no Exemplo 14.01: Exemplo 14.02 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- metóxi-benzamida

[000904] Triturado em Et2O

[000905] 99 mg como um sólido branco amarelado, 60 %; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,58 (bs, 1H), 11,92 (bs, 1H) ; Espectro de massa: MH+ 421 Exemplo 14.03 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]-amino]- N,6- dimetóxi-benzamida

[000906] Triturado em tBuOMe

[000907] 124 mg como um sólido branco amarelado, 70 %; Espectro de RMN: (DMSOdβ) 2,06 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 451

[000908] A N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)-piridin-2- amina usada como material de partida foi fabricada como segue:

[000909] Uma suspensão de 2,5-dimetilpirazol-3-amina (1 g, 9,00 mmol), acetato de potássio (0,971 g, 9,90 mmol) e o anidrido acético (1,002 ml, 9,00 mmol) em EtOAc (25 ml) foi agitada a 25 °C durante a noite. Gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)acetamida (1,400 g, 102 %) como um óleo amarelo claro. Espectro de massa: MH+ 154

[000910] Hidreto de sódio (0,385 g, 9,14 mmol) foi adicionado à N- (2,5-dimetilpirazol-3-il)acetamida (1,4 g, 9,14 mmol) dissolvido em THF (20 ml) sob nitrogênio. A suspensão clara resultante foi agitada a 35 °C por 30 minutos depois 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (1,338 g, 4,35 mmol) foi adicionada. DMF (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, extinta com água (20 ml). Hidróxido de lítio hidratado (0,548 g, 13,06 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e água, as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (40 g) eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em DCM. Depois da coleta das frações e da evaporação dos solventes, o sólido resultante foi triturado em éter de petróleo, coletado pela filtração, lavado com éter de petróleo e secado até um peso constante para produzir N-(2,5- dimetilpirazol-3-il)-4-iodo-5-(trifluoro-metil)piridin-2-amina (900 mg, 54,1 %) como um sólido branco amarelado.

[000911] Espectro de RMN: (CDCh) 2,29 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,56 (bs, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,30 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 383

Exemplo 15

[000912] O espectro de RMN para os exemplos 15.01 a 15.08 foram registrados em um BRUKER AVANCE 500 MHz a 24 °C. Exemplo 15.01 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridillamino]-4- fluoro-N-metóxi-benzamida

[000913] 2-amino-4-fluoro-N-metoxibenzamida (90 mg, 0,49 mmol) e N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (110 mg, 0,29 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento do exemplo 14.01. Depois da cromatografia, o solvente foi evaporado até a secura, o resíduo triturado em tBuOMe e o precipitado resultante foi coletado pela filtração e secado até um peso constante para produzir o composto do título (50 mg, 39,6 %) como um sólido branco. Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,08 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,71 (bs, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,24 (1, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,99 (bs, 1H), 11,95 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 439

[000914] A 2-amino-4-fluoro-N-metoxibenzamida usada como material de partida foi preparada como segue:

[000915] Carbonato de bis(triclorometila) (3,73 g, 12,57 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido 2-amino-4-fluorobenzóico (1,3 g, 8,38 mmol) em hidróxido de sódio (2 N em água) (8,80 ml, 17,60 mmol) e água (9 ml) na temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 15 minutos depois tolueno (9,00 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com a água, seguido por 20 % de acetronitrila em Et20 (10 ml) e secado sob vácuo a 40 °C para produzir 7-fluoro-1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (0,852 g, 56,1 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de RMN: (DMSOdβ) 6,88 (dd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 11,87 (s, 1H). 7-fluoro-1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (0,85 g, 4,69 mmol) foi adicionado à solução agitada de cloridreto de O-metil-hidroxilamina (1,960 g, 23,47 mmol) em uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (11,73 ml, 23,47 mmol) a 25 °C. A solução resultante foi filtrada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com a água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM para produzir 2-amino-4-fluoro-N- metoxibenzamida (0,390 g, 45,1 %) como um sólido cristalino branco. Espectro de RMN: (DMSOd6) 3,67 (s, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,47 (ddd, 1H), 6,62 (bs, 2H), 7,37 (dd, 1H), 11,40 (s, 1H)

[000916] Os compostos do exemplo 15.02 até 15.08 foram obtidos usando os procedimentos do exemplo 14.01. Exemplo 15.02 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)aminol-5-(trifluorometil)-4-piridil]-amino]-4- fluoro-N-metóxi-benzamida

[000917] Este composto foi preparado a partir de N-(1,3-dimetiIpirazol- 5-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina e 2-amino-4-fluoro-N- metoxibenzamida. 81 mg, 48 %; triturado em Et20; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,08 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,04 (bs, 1H), 11,96 (bs, 1H); Espectro de massa: MH+ 439. Exemplo 15.03 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4- fluoro-N-metil-benzamida

[000918] Este composto foi preparado a partir de N-(1,3- dimetilpirazol-5-il)-4-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina e 2-amino-4- fluoro-N-metil-benzamida. 54 mg, 33 %; triturado em tBuOMe; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,08 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (q, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,65 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 423. Exemplo 15.04 2-Metóxi-N-metil-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)- amino]-4-piridil]amino]benzamida

[000919] Este composto foi obtido a partir de 4-iodo-5-(trifluorometil)- N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina e 2-amino-6-metóxi-N-metil- benzamida. Aquecida por 6 horas; trituração em pentano depois lavado com muito pouco Et20; 89 mg, 68 %; Espectro de RMN: (DMSOde) 1,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,02 (bs, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,34 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,27 (q, 1H), 8,74 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 449.

[000920] A 4-iodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)-piridin- 2-amina usada como material de partida foi fabricada como segue:

[000921] Uma suspensão de 1,3,5-trimetilpirazol-4-amina (1 g, 7,99 mmol), acetato de potássio (0,862 g, 8,79 mmol) e o anidrido acético (0,889 ml, 7,99 mmol) em EtOAc (25 ml) foi agitado a 25 °C durante a noite. Gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)acetamida (1,390 g, 104 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa: MH+ 168

[000922] N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)acetamida (1,142 g, 6,83 mmol) foi adicionado ao hidreto de sódio (0,288 g, 6,83 mmol) colocados em suspensão em DMF desgaseificado com nitrogênio (5 ml) sob nitrogênio.

[000923] A suspensão clara resultante foi agitada a 35 °C por 30 minutos depois 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (1 g, 3,25 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora e extinta com a água (20 ml). Hidróxido de lítio hidratado (0,409 g, 9,76 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e depois diluída com EtOAc e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (40 g) eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em DCM para produzir 4-iodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2- amina (350 mg, 27,2 %) como um sólido branco amarelado. Espectro de RMN: (CDCh a 297 °K) 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,16 (bs, 1H), 6,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 397. Exemplo 15.05 N,2-dimetóxi-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetil-pirazol-4-il)amino]4- piridil]amino]benzamida

[000924] Este composto foi obtido a partir de 4-iodo-5-(trifluorometil)-N- (1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina e 2-amino-N,6-dimetoxibenzamida. 81 mg, 60 %; aquecida por 6 horas; trituração em Et2θ; Espectro de RMN: (DMSOdθ) 1,91 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (bs, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,39 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 465. Exemplo 15.06 N-metóxi-2-[[5-(trifluorometil)-2-1(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]4- piridil]amino]benzamida

[000925] Este composto foi obtido a partir de 4-iodo-5-(trifluorometil)- N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina e 2-amino-N- metoxibenzamida. Aquecida por 18 horas; trituração em Et2θ, 79 mg, 62 %; Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,93 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,21 (bs, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,47 (bs, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Espectro de massa: MH+ 435; Exemplo 15.07 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)aminol5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- etóxi-benzamída

[000926] Este composto foi obtido a partir de 4-iodo-5-(trifluorometil)- N-(1,3- dimetilpirazol-5-il)piridin-2-amina e 2-amino-N-etóxi-benzamida. Aquecida por 14 horas (adição de mais catalisador depois de 12 horas); dissolvido em EÍ2O e precipitado pela adição de éter de petróleo; 127 mg, 74,5 % como um sólido branco. Espectro de RMN: (DMSOd6) 1,19 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,92 (q, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,56 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H); Espectro de massa: MH+ 435

[000927] A 2-amino-N-etóxi-benzamida usada como material de partida foi preparada como segue:

[000928] 1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (372 mg, 2,28 mmol) foi adicionado às porções a uma solução agitada de cloridreto de O- etilhidroxilamina (890 mg, 9,12 mmol) e hidróxido de sódio 2N (4,56 ml, 9,12 mmol) em água (15 ml) esfriado com um banho de gelo. A solução resultante foi filtrada por 2 horas deixando o banho de gelo aquecer lentamente. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. EtOAc (20 ml) foi adicionado e as 2 fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas até a secura. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 30 % de EtOAc em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir 2-amino-N-etóxi-benzamida (339 mg, 82 %) como um óleo amarelo claro que cristalizou no repouso. Espectro de RMN: (DMSOde) 1,19 (t, 3H), 3,89 (q, 2H), 6,25 (bs, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 11,28 (bs, 1H); Espectro de massa: M - H-179. Exemplo 15.08 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N- (2-hidróxi-etóxi)benzamida

[000929] Este composto foi obtido a partir de 4-iodo-5-(trifluorometil)- N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)piridin-2-amina e 2-amino-N-(2-hidróxi- etóxi)benzamida. Aquecida por 14 horas (adição de mais catalisador depois de 12 horas); triturado em EtzO e éter de petróleo e o precipitado resultante foi sonificado por 10 minutos, 86 mg, 49 % como um sólido amarelo. Espectro de RMN: (DMSOde) 2,07 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,57 - 3,64 (m, 2H), 3,87 - 3,95 (m, 2H), 4,74 (bs, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,57 (bs, 1H), 11,91 (bs, 1H); Espectro de massa: MH+ 451

[000930] A 2-amino-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida usada como material de partida foi fabricada como segue:

[000931] 1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (320 mg, 1,96 mmol) e hemissulfato de 2-(aminoóxi)etanol (990 mg, 3,92 mmol) foram reagidos usando os procedimentos do exemplo 15.07, material de partida. O produto bruto purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 80 % de EtOAc em DCM. O solvente foi evaporado até a secura para produzir 2-amino-N-(2-hidróxi-etóxi)benzamida (256 mg, 66,5 %) como um óleo amarelo claro que solidificou no repouso. Espectro de RMN: (DMSOd6) 3,57 - 3,64 (m, 2H), 3,85 - 3,92 (m, 2H), 4,75 (bs, 1H), 6,27 (bs, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 11,39 (bs, 1H); Espectro de massa: MH+197 Exemplo 16

[000932] A pirazol amina apropriada (0,36 mmol), acetato de paládio (II) (5,43 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (28,0 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (118 mg, 0,36 mmol) foram pesados em um frasco de microonda e selado. 2-[[2-cloro-5- (trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxibenzamida (110 mg, 0,30 mmol) dissolvida em dioxano (4 ml) foi adicionada e argônio foi borbulhado através da mistura por 5 minutos. A mistura resultante foi agitada a 95 °C. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, gel de sílica foi adicionada e a mistura foi concentrada para produzir o produto bruto, purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc/DCM (1:1). O solvente foi evaporado até a secura, o resíduo gomoso resultante foi triturado em um solvente especificado, coletado pela filtração e secado para produzir o composto desejado como um sólido. Exemplo 16.01 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)aminol-5-(trifluorometil)-4-piridil]-amino]-5- fluoro-N-metóxi-benzamida

[000933] Este composto foi preparado usando 1,3-dimetilpirazol-5- amina. Tempo de aquecimento: 2 horas; triturado em tBuOMe/pentano (1:1); 55 mg, 39 %; Espectro de RMN: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,42 (dd. 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,20 (bs, 1H), 11,94 (bs, z1H); Espectro de massa: MH+ 439

[000934] A 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N- metoxibenzamida usada como material de partida foi preparada como segue:

[000935] Usando os procedimentos no exemplo 15.01, o ácido 2- amino-5-fluorobenzóico (1,5 g, 9,67 mmol) foi convertido na 6-fluoro- 1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (1,2 g, 68,5 %) como um sólido amarelo claro; e a 6-fluoro-1H-3,1-benzoxazino-2,4-diona (1,05 g, 5,80 mmol) convertida em 2-amino-5-fluoro-N-metoxibenzamida (0,344 g, 32,2 %) como um sólido amarelo claro depois da purificação por 2 cromatografias cintilantes em gel de sílica (eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em DCM; eluindo com 20 % de EtOAc em DCM). Espectro de RMN: (DMSOde) 3,68 (s, 3H), 6,19 (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 11,48 (bs, 1H)

[000936] 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (0,502 g, 1,63 mmol), 2-amino-5-fluoro-N-metoxibenzamida (0,344 g, 1,68 mmol), acetato de paládio (II) (0,029 g, 0,13 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,151 g, 0,26 mmol) e carbonato de césio (0,638 g, 1,96 mmol) foram pesados em um frasco de microonda e selado. Dioxano (10,3 ml) foi adicionado e argônio borbulhado através da mistura de reação seguido por agitação a 90 °C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada para produzir o bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 20 to 50 % de EtOAc. O solvente foi evaporado até a secura para produzir 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5- fluoro-N-metóxi-benzamida (0,240 g, 40 %) como um óleo amarelo que cristalizou no repouso. Espectro de RMN: (DMSOd6) 3,62 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,43 - 7,51 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 11,88 (bs, 1H); Espectro de massa: MH+ 364 Exemplo 16.02 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]5-(trífluorometil)-4-piridil]amino]-5- fluoro-N-metóxi-benzamida

[000937] Este composto foi preparado usando 1,3-dimetilpirazol-4- amina. Tempo de aquecimento: 3,5 horas; triturado em Et20; 57 mg, 40 %; Espectro de RMN: (DMSOde) 2,05 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,45 (bs, 1H), 7,42 (dd. 1H), 7,45 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,95 (bs, 1H); Espectro de massa: MH+ 439

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I:

em que: o anel Q é selecionado de pirazolila e imidazolila; R1 é selecionado de halo, trifluorometila, ciclopropila, ciano, alquila C1-4 e alcóxi C1-4; n é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R2 podem ser os mesmos ou diferentes ; R2 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, ureído, sulfonilamino, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C1-6, alcóxi C2-6, alquenilóxi C2-6, alquinilóxi C2-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila Ci-β) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, N’-(alquila Ci-β) ureído, N’,N’-(alquila Ci-β)2 ureído, N’-(alquila Ci-e)-N-(alquila Ci-β) ureído, N’,N’-(alquila Ci-e)2-N- (alquila Ci-e) ureído, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-e)-alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila Ci-β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que a é de 0 a 2, alquila C1-6 sulfonilamino, N- (alquila Ci-e) aminossulfonila, N,N-(alquila Ci-β)2 aminossulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila CI-Θ) alcóxi Ci.6 carbonilcarbonilamino, alquila C1-6 sulfonilaminocarbonila, N-(alquila Ci-β) alquila C1-6 sulfonilaminocarbonila, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- e heteroaril-X3-; em que R2 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R2 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; e em que qualquer heterociclila dentro de R2 opcionalmente carrega de 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; ou dois grupos R2 adjacentes juntos com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, hetero-aromático ou heterocíclico, anel carbocíclico, heterocíclico, hetero-aromático este podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R9; e em que se o dito anel heterocíclico ou heteroaromático assim formado contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R10; e em que um carbocíclico ou heterocíclico assim formado opcionalmente carrega 1 substituinte oxo; R3é selecionado de hidrogênio, hidróxi, alquila C1-4 e alcóxi C1-4; e em que R3 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, alcóxi Ci- 4, N-(alquila C1-4) amino e N,N-(alquila Ci-4)2 amino; R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e θm que R4 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, amino, alcóxi C1-4, N-(alquila Ci- 4) amino e N,N-(alquila Ci-4)2 amino; ou R3 e R4 juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados foram um anel de heterociclila de 4 ou 5 membros, anel de heterociclila este que pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais alquila C1-4; ou 0 grupo C(O)NR3R4 junto com 0 átomo de carbono ao qual 0 mesmo está ligado e 0 grupo R5c junto com 0 átomo de carbono ao qual 0 mesmo está ligado (posição 3 do anel fenila) forma um anel heterocíclico, anel heterocíclico este que contém um grupo -C(O)N(R3) como um membro do anel; em que R3 é como mais acima definido, ou o membro do anel N(R3) junto com um membro do anel adjacente juntos formam um anel heterocíclico; e em que qualquer anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 ou NR3 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila Ci- 4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e em que se o dito anel de heterociclila contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por R3b selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla e N,N-(alquila C1-4) carbamoíla; R5 é selecionado de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci-β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 carbamoíla, alquila Ci- eS(O)b em que b é de 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-β)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclil-X7-, heterociclil-X8- e heteroaril-X9-; e em que R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais grupos selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alquila C1-4, alcóxi C1-4, N-(alquila C1-4) amino, N,N- (alquila Ci-4)2 amino, carbociclil-X10-, heterociclil-X11- e heteroaril-X12-; e em que se um heterociclila ou heteroarila dentro de R5 contém uma porção de -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-4, alcanoíla C1-4, alquila C1-4 sulfonila, alcóxi C1-4 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-4) carbamoíla, N,N-(alquila C1-4) carbamoíla, benzila, benzilóxi-carbonila, benzoíla e fenilsulfonila; e em que qualquer heterociclila dentro de R5 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; R5aé selecionado de hidrogênio e halo; R5b e R5c são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, alcanoíla C1-4, alcanoilóxi C1-4, N-(alquila C1-4) amino, N,N-(alquila CI-4)2 amino, alcanoíla C1-4 amino, N-(alquila C1-4) carbamoíla, N,N- (alquila 0-4)2 carbamoíla, alquila C1-4 S(O)c em que c é de 0 a 2, alcóxi C1-4 carbonila, alcóxi C1-4 carbonilamino, N-(alquila C1-4) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci-4)2sulfamoíla e alquila C1-4 sulfonilamino; e em que R5b e R5c podem ser de modo opcionalmente independente substituídos no carbono por um ou mais grupos selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, alcóxi 0-4, N-(alquila C1-4) amino e N,N-(alquila 61-4)2 amino; R6é selecionado de hidrogênio e alquila O-4j R7 e R9 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla 0-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila Ci-β)2 amino, alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)d em que d é de 0 a 2, alcóxi 0-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonilamino, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N- (alquila Ci-6)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclil-X4-, heterociclil-X5- e heteroaril-X6-; em que R7 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais RH; e em que se qualquer heterociclila em R7 e R9 contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12; e em que qualquer heterociclila dentro de R7 e R9 opcionalmente carrega 1 ou 2 substituintes oxo ou tioxo; R8, R10 e R12 são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alcanoíla Ci-6, alquila Ci-β sulfonila, alcóxi Ci-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci-β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-β) carbamoíla, benzila, benzilóxi-carbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R8, R10 e R12 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R13; e R11 e R13 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etil- carbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-N- etil-carbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etil- sulfonila, metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, N-metilsulfamoíla, N-etil- sulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, N,N-dietilsulfamoíla e N-metil-N-etil- sulfamoíla; X1, X2 e X3 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -S-, C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - IψR^∞lψR1?)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-; X4> X5 e X6 são independentemente selecionados de uma hgaçao direta, -O-, -N(R22)_> -C(O)-, N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SQ2_ -N(R16)CON(R17)-, - OC(R18)2-, -SC(R19)2- e - N(R2O)C(R21)2~; ’ A e X9 são independentemente selecionados de uma hgaçao direta, -O-, -N(R22)-, -S-, C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, - N(R16)CON(R17)_ -OC(R18)2-, -SC(R19)2- e -N(R20)C(R21)2-; X10 Y11 ’ A e X12 são independentemente selecionados de uma hgaçao direta, -O-, -N(R22)_> C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R )-, -N(RI5)SQ2_ _N(R16)CON(R17)_ -OC(R18)2-, -SC(R19)2-; e - N(R2O)C(R21)2-; e R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C1-6 e e é independentemente de 0 a 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de halo, trifluorometila, cloro e ciano.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é alcóxi C1-4 e R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o anel Q é pirazolila; R1 é selecionado de flour e cloro; N é 1 ou 2; R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-3 e alcóxi C1-3; R4 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-3; ou 0 grupo C(O)NR3R4 junto com 0 átomo de carbono ao qual 0 mesmo está ligado e 0 grupo R5c junto com 0 átomo de carbono ao qual 0 mesmo está ligado (na posição 3 no anel de fenila) forma um anel heterocíclico fundido ao anel de fenila tal que a anilina na posição 4 no anel de piridina na fórmula I é selecionada de:

em que o anel heterocíclico assim formado pelo membro do anel C(O)NR3R4 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R3a selecionado de alquila C1-4, alcóxi C1-4, halo, ciano, hidróxi e oxo; e R6 é hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, flúor, 4- metilpiperazinil ou 4-isopropilpiperazinil.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5a é hidrogênio.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5b é hidrogênio.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5c é hidrogênio.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença neoplástica tal como carcinoma da mama, ovariano, pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena e câncer bronquioalveolar), colônico, retal, prostático, duto biliar, ósseo, vesical, cabeça e pescoço, renal, hepático, tecido gastrointestinal, esofágico, pancreático, pele, testicular, tireoidal, uterino, cervical, vulvar ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas incluindo CLL e CML, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores tal como melanoma, melanoma múltiplo, fibrossarcoma e osteossarcoma e tumores cerebrais malignos.

14. Uso de uma combinação, caracterizada pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de um câncer, em que a combinação compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reividincações 1 a 11, e Pazopanibe.