EA039344B1 - Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение - Google Patents
Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA039344B1 EA039344B1 EA201990385A EA201990385A EA039344B1 EA 039344 B1 EA039344 B1 EA 039344B1 EA 201990385 A EA201990385 A EA 201990385A EA 201990385 A EA201990385 A EA 201990385A EA 039344 B1 EA039344 B1 EA 039344B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyrimidin
- pyridin
- amino
- pyrazol
- Prior art date
Links
Abstract
Раскрыты гетероциклические производные в качестве ингибитора JAK и его соли. Кроме того, также описано лекарственное средство, содержащее соединение и его соли в качестве активного ингредиента, и их применение в производстве лекарственного средства для лечения связанных с JAK киназой заболеваний, таких как заболевания иммунной системы, ревматоидный артрит и опухоли.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к классу гетероциклических соединений в качестве ингибиторов JAK, их солям и лекарственным средствам, содержащим указанные соединения или их соли в качестве активных ингредиентов, и относится к их применению в приготовлении лекарственных средств для лечения связанных с JAK целевых заболеваний, таких как заболевания иммунной системы, ревматоидный артрит и опухоли.
Уровень техники
Сигнальный путь JAK-STAT является цитокин-стимулированным путем трансдукции сигнала, открытым недавно, где JAK играет важную роль в подаче сигналов цитокинами. Нисходящие субстраты семейства киназ JAK включают преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT). JAK белок является важным членом этого пути, и аномальное увеличение активности часто приводит к наступлению заболевания. Многие заболевания связаны с аномальными клеточными реакциями сигнального пути JAK-STAT, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, костные заболевания, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, раки, сердечнососудистые заболевания, аллергию и астму, и болезнь Альцгеймера.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным заболеванием, обычно наблюдаемым в клинике, которое в основном характеризуется опуханием суставов, болью, скованностью, деформацией и тяжелым функциональным ухудшением. Частота случаев РА среди населения составляет 0,51,0%. Так как патогенез РА не ясен, его патологические процессы трудно контролировать, и частота инвалидизации является высокой, что серьезно ухудшает физическое и умственное здоровье пациентов и снижает качество жизни пациентов. Современные лекарственные средства, применяемые для лечения РА, в основном включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), модифицирующие болезнь антиревматические лекарственные средства (МБАРЛС) и лекарственные средства на основе антител. В течение длительного времени лекарственными средствами первой линии для РА являлись МБАРЛС. В 1988 первое МБАРЛС, метотрексат (МТХ), было одобрено FDA для лечения РА, что делает МТХ важной вехой в истории лечения РА. Лекарственное средство широко применяют, благодаря его преимуществам, таким как эффективность, переносимость, безопасность и т.д., но оно имеет серьезные побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту, дискомфорт в желудке и гепатотоксичность. Наоборот, недавно разработанные лекарственные средства на основе антител имеют хорошую эффективность и показатели безопасности для РА от умеренного до тяжелого. Однако, так как они нацелены на определенные цитокины, население, для которого они благоприятны, значительно ограничено, и кроме того стоимость лечения и введения инъекций также ограничивает продвижение таких лекарственных средств.
Последние 20 лет лечение РА достигло значительного улучшения, и состояние пациентов может эффективно контролироваться существующим режимом лечения. Однако пациенты с РА все еще сталкиваются с проблемами, такими как рецидивы заболевания, неудовлетворительный эффект от лечения, плохая долговременная переносимость и некоторые побочные эффекты. Более важно, качество жизни пациентов с РА, включая функционирование органов, таких как суставы, не в достаточной степени улучшается существующим лечением. Поэтому все еще существует крайняя клиническая необходимость в этой области, касающаяся восстановления нормальных функций пациентов.
Исследования показали, что основным лечением РА является вырабатывание большого количества цитокинов аутокринной системой одноядерных клеток/макрофагов, лимфоцитов и т.д., инфильтрованных в РА синовиальную ткань и клетки. Эти цитокины взаимодействуют и активируют сигнальный путь JAK/STAT (янускиназа/сигнальный преобразователь и активаторы сигнального пути транскрипции) через различные пути. При специфическом ингибировании сигнального пути JAK/STAT, каскадное усиление этих цитокинов может быть блокировано, тем самым улучшая симптомы поврежденных суставов у пациентов с РА. Поэтому сигнальный путь JAK/STAT является потенциальной целью для лечения РА. В ноябре 2012, пероральный ингибитор JAK Тофацитиниб был впервые одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита (РА) и стал первым успешным ингибитором киназы в данной области техники.
Сигнальный путь JAK-STAT является цитокин-стимулированным путем трансдукции сигнала, открытым недавно, где JAK играет важную роль в подаче сигнала цитокина. JAK киназа (обозначенная как JAK, включая четыре известных члена JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) является небольшим семейством цитоплазматических не рецепторных суперсемейств тирозинпротеинкиназы. JAK3 распределена в костном мозге и лимфатической системе, и JAK1, TYK2 и JAK2 широко распространены в различных клетках ткани. Когда JAK связывается с рецепторами цитокина на поверхности клетки, связанные с рецептором JAK активируются и, в свою очередь, рецепторы фосфорилируются. Это обеспечивает сайт рекрутинга для преобразователей цитоплазматического сигнала и активаторов белка транскрипции STAT (обозначенного как STAT, включая STAT1-4, STAT5a, STAT5b, STAT6). JAK фосфорилируют белок STAT, и последний переносится в ядро для регулирования экспрессии гена после димеризации. Этим путем является сигнальный путь JAK/STAT (O'Shea J. J., et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368:161-170).
Сигнальным путем JAK/STAT является сигнальный путь, стимулированный множеством цитокинов и рецепторов фактора роста, включая интерлейкины, интерфероны (IFN-α, IFN-β, IFN-γ), эритропоэтин
- 1 039344 (ЕРО), гранулоцитный-макрофаговый колониестимулирующий фактор (GM-CSF), соматотропин (GH), пролактин (PRL), тромбопоэтин (ТРО) и т.д., которые играют ключевую роль в пролиферации иммунных клеток и кровообразующих стволовых клеток, и биологическом процессе иммунного регулирования (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).
JAK1 может связываться с IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-26, IL-28, IFN-α, IFN-γ, IL-6 в семействе gp130, и другими рецепторами, содержащими γε, и т.д. (Rodig S. J., et al., Cell, 1998, 93:373-383). Метод генного нокаута JAK1 на мышиных моделях показывает, что этот фермент играет ключевую роль в регулировании биологического действия различных цитокиновых рецепторов, описанных выше (Kisseleva Т., et al., Gene, 2002, 285:1-24). JAK1 является новой целью в области заболеваний, таких как иммунные заболевания, воспаление и рак. Ингибиторы JAK1 могут применяться для лечения/профилактики аутоиммунных заболеваний и воспаления (Hornakova Т., et al., Blood, 2010, 115:3287-3295), таких как лейкоз, лимфома, меланома, артрит, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, синдром приобретенного иммунодефицита (Hou S., et al., Hum. Genet., 2013, 132:1049-1058) и подобные.
JAK2 играет важную роль в регулировании сигналов различных рецепторов, включая IL-3, IFN-γ, EPO, GH и подобные (Levy D. Е., et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3:651-662). Нокаут JAK2 в мышиной модели может привести к смерти анемичных животных (Schindler С., et al., J. Biol. Chem., 2007, 282:20059-20063); базовая мутация JAK2V617F на гене JAK2 у человека тесно связана с возникновением истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) при миелопролиферативных заболеваниях, и т.д. (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).
JAK3 регулирует подачу сигналов клетками через связывание с гамма со-цепью (γс) в комплексах рецептора цитокина, такого как IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21. Мутации JAK3 и γс могут привести к тяжелому комбинированному иммунодефициту (ТКИД) (Villa A., et al., Blood, 1996, 88:817-823). Аномальная активность JAK3 характеризуется значительным повышением в Т клетках и NK клетках и потерей функции В клетки, что сильно влияет на нормальные биологические функции иммунной системы. Основываясь на его функциональных характеристиках и специальном распределении в тканях, JAK3 становится привлекательной лекарственной целью для заболеваний, связанных с иммунной системой. Ее ингибиторы имеют большую ценность в клиническом применении для лечения/профилактики ревматоидного артрита (РА), болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, лейкоза, лимфомы, трансплантации органов и других заболеваний (Papageorgiou А. С., et al., 2004, Trends Pharm. Sci., 2004, 25:558-562).
TYK2 является первым членом семейства JAK и может быть активирована множеством рецепторов, таких как интерфероны (IFN), IL-10, IL-12, IL-23, IL-27 и подобные. У мышей потеря функции TYK2 может вызвать дефекты сигнальных путей различных цитокиновых рецепторов, что приводит к вирусной инфекции, пониженной антибактериальной и иммунной функции и повышенной вероятности легочной инфекции (Kisseleva Т., et al., 2002, Gene, 285:1-24). Кроме того, исследования Larner А.С group показали, что TYK2 может способствовать ингибированию роста и метастазов рака молочной железы (Zhang Q., et al., 2011, J. Interferon Cytokine Res., 31:671-677).
Так как JAK киназа вовлечена в различные физиологические процессы в теле, широкое ингибирование различных подтипов может иметь неблагоприятные последствия. Тофацитиниб применяют у пациентов с РА от умеренного до тяжелого при недостаточной реакции или переносимости МТХ. Наблюдают, что это вызывает определенные побочные эффекты при клинических исследованиях, включая инфекцию, туберкулез, опухоль, анемию, повреждение печени, повышение холестерина и подобные. Тофацитиниб оказывает значительное ингибирующее действие на JAK1, JAK2 и JAK3 подтипы. Так как активность JAK2 связана с дифференциации красных кровяных клеток и метаболизмом жиров, считают, что некоторые из указанных выше побочных эффектов связаны с не селективным профилем ингибирования лекарственного средства. Поэтому поиск селективных ингибиторов JAK1 и/или JAK3 становится новым направлением в исследовании лекарственных средств для РА.
В настоящее время, было доказано, что ингибиторы JAK полезны в лекарственных средствах для лечения заболеваний кровеносной системы, опухолей, ревматоидного артрита, псориаза и подобных. Изза значительного медицинского применения ингибиторов JAK в лекарственных средствах для множества родственных заболеваний, исследование и открытие таких соединений крайне благоприятны.
Сущность изобретения
Первым объектом данного изобретения является получения класса гетероциклических производных в качестве ингибиторов JAK.
В частности, соединения, раскрытые в представленном изобретении, выбирают из, но не ограничиваются ими, следующих структур:
- 2 039344
2- (3-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)
1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетонитрил;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2- (3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2- (3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетамид;
2-(3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетамид;
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид;
2-(4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2— трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2— трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2— трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
3-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
- 3 039344 или их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительно соединение, описанное здесь, выбирают из, но не ограничивают ими, из следующих структур:
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3карбоксамид;
3- (5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино )-1-(циклопропилсуль фонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино )-1-(циклопропилсуль фонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1диоксид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбоксамид 1,1-диоксид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(этилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбонитрил;
4-((2 — (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1-диоксид;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
1-((2 — (1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклобутанкарбонитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
(R)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4- 4 039344 ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(R)-2-((2-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(R)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино-2-метилбутаннитрил;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Терминология
Термин алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-12 атомов углерода в цепи, и примеры алкильной группы включают метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (t-Bu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и любую группу, которая считается эквивалентной указанным выше примерам по мнению специалиста в данной области техники и в соответствии с представленным описанием.
Термин алкокси относится к алкильной группе, определенной выше, которая связана с атомом кислорода. Алкоксигруппа присоединена к основной молекуле через атом кислорода.
Термин амино относится к -NH2 группе или моно- или диалкиламиногруппе.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, мостиковому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклическому кольцу, имеющему 3-12 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы в соответствующей связанной форме:
Термин арил относится к 5-6-членному карбоароматическому кольцу, такому как бензол; бициклическим кольцам, где по крайней мере одно из колец является карбоароматическим кольцом, таким как нафталин, антрацен и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклическим кольцам, где по крайней мере одно из колец является карбоароматическим кольцом, таким как флуорен.
Например, арильная группа включает 5-6-членное карбоароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, включающим один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что точка присоединения находится на карбоароматическом кольце. Двухвалентный радикал получается из замещенного производного бензола и свободной валентности атома на кольце, который обозначен как замещенный фениленовый радикал. Двухвалентный свободный радикал получают из одновалентного полициклического не содержащего углеводород радикала, наименование которого оканчивается на радикал, восстановлением свободной валентности атома водорода, где к наименованию добавляется ен после соответствующего одновалентного свободного радикала. Например, нафтильная группа, имеющая две точки присоединения, называется нафтиленовой группой. Однако арильная группа не содержит, и никаким образом не пересекается с гетероциклическими арильными группами, соответствующим образом определенными ниже. Таким образом, как определено здесь, если одно или более карбоароматических колец присоединено к гетероароматическому кольцу, полученная кольцевая система является ароматической гетероциклической группой, а не арильной группой.
Термин ароматическая гетероциклическая группа относится к
5-8-членному моноциклическому ароматическому углеводороду, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например, 1-4 гетероатома, и в некоторых вариантах, 1-3 гетероато ма, где другими атомами кольца являются атомы углерода;
8-12-членному бициклическому ароматическому углеводороду, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например, 1-4 гетероатома, и в некоторых вариантах, 1-3 гетероатома, где другими атомами кольца являются атомы углерода и, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим кольцом; и
Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной, моноциклической или полициклической, циклической углеводородной группе, содержащей 3-20 атомов в кольце, где
- 5 039344 один или боле атомов кольца выбирают из гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или S(O)m (где m равно целому числу 0-2), и оставшимися атомами кольца является углерод. Предпочтительно, имеет 312 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомами. Более предпочтительно, гетероциклоалкильное кольцо содержит 3-10 атомов в кольце, и более предпочтительно, гетероциклоалкильное кольцо содержит 5-6 атомов в кольце. Не ограничивающие примеры моноциклических гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и подобные. Полициклические гетероциклоалкильные группы включают спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклоалкильные группы. Гетероциклическое кольцо может быть замещено или не замещено, и если замещено, заместителем предпочтительно является одна или более из следующих групп, независимо выбранных из алкила, галоалкила, алкокси, алкиламино, галогена, гидроксила, амино, оксо, алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси, гидроксиалкила, карбокси или карбоксилата.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Термин гало означает хлор, фтор, бром или йод. Термин галоалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним или более атомами галогена.
Термин галоалкокси означает алкоксигруппу, определенную выше, которая замещена одним или более атомами галогена.
Термин ацил относится к R-C(O)-груnпе прямой, разветвленной или циклической конфигурации или их сочетанию, содержащей 1-10 атомов углерода, которые присоединены к основной структуре через гидроксильную функциональную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной, и алифатической или ароматической.
В представленном здесь варианте, если описанное соединение содержит основную группу, оно может образовывать соль с кислотой, и соль производного пиримидина может быть получена способом, известным специалисту в данной области техники.
Обычные кислые соли включают соли органической кислоты, соли неорганической кислоты и подобные. В общем, обычно применяемые соли органической кислоты включают цитрат, фумарат, оксалат, малат, лактат, сульфонат (например, камфорсульфонат, п-толуолсульфонат, метансульфонат и подобные) и т.д.; соли неорганической кислоты включают гидрогалогениды, сульфаты, фосфаты, нитраты и подобные.
Например, низшая алкилсульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или подобные могут образовывать мезилат, трифлат; и арилсульфоновая кислота, такая как бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или подобные может образовывать п-толуолсульфонат, бензолсульфонат; органическая карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота или подобные может образовывать соответствующие соли; аминокислота, такая как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, может образовывать глутамат или аспартат. Неорганическая кислота, такая как галогенводородная кислота (такая как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, хлористоводородная кислота), азотная кислота, карбоновая кислота, серная кислота или фосфорная кислота также могут образовывать соответствующие соли.
В представленном здесь варианте, если описанное соединение содержит кислую группу, оно может образовывать соль с основанием. Соль описанного здесь соединения может быть получена способом, хорошо известным в данной области техники. Например, оно может образовывать соль со щелочным металлом, таким как натрий, калий или литий; со щелочноземельным металлом, таким как кальций или барий; с другими металлами, такими как магний или алюминий; и также может образовывать соль с органическим основанием, таким как дициклогексиламин, гуанидин или триэтиламин.
Во втором аспекте, представлено лекарственное средство, в котором применяется соединение ингибитор JAK или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента. Указанное выше лекарственное средство может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, включая обычные в области фармацевтики разбавители, наполнители, связующие агенты, смачивающие агенты, разрыхлители, добавки, улучшающие абсорбцию, поверхностно-активные вещества, носители абсорбции, смазывающие агенты и т.д. Если необходимо, могут быть добавлены вкусовые добавки, подсластители и т.д. Описанное лекарственное средство может быть получено в различных формах, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пероральные жидкости и препараты для инъекций, и лекарственные средства в указанных выше различных лекарственных формах могут быть получены обычным в области фармацевтики способом.
В третьем аспекте, представлено гетероциклическое соединение в качестве ингибитора JAK, и его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис, псориаза у человека или животного, особенно для лечения заболеваний, связанных с JAK киназой.
Авторы данного изобретения подтверждают экспериментами, что некоторые из описанных здесь соединений обладают хорошим ингибирующим действием на JAK киназу, особенно JAK1, и обладают
- 6 039344 низким ингибирующим действием на JAK2, JAK3, что позволяет считать этот продукт селективным ингибитором JAK. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, обладает низкой токсичностью при лечении аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис и псориаза.
Подробное описание конкретных вариантов
Практика данного описания описана ниже в виде примеров, и специалист в данной области техники поймет, что модификации и замены соответствующих технических характеристик попадают в объем заявленного изобретения.
Пример 1. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетонитрил
Стадия
1.
3-(1-(1 -Этоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н пирроло [2,3-Ь]пиридин
2,7 г 3-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 3,2 г 1-(1этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 3 г карбоната калия и 90 мг Pd(dppf)Cl2 растворяют в 21 мл н-бутанола и 7 мл воды, нагревают до 100°C в течение 20 ч. Реакция завершается. Реакционный раствор концентрируют досуха и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,2 г масла.
Стадия 2. 3-(1Н-Пиразол-4-ил)-1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
1,2 г продукта со стадии 1 добавляют к 9 мл тетрагидрофурана и 22,5 мл H2O. Затем к смеси добавляют 3 мл 10% разбавленной хлористоводородной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Реакция завершается через 1 ч. Добавляют 30% гидроксид натрия для доведения рН до 7. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат (Na2SO4) и концентрируют с получением 1,0 г масла.
Стадия 3. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-азетидин-3-ил)ацетонитрил
0,5 г продукта со стадии 2 и 0,2 г 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила добавляют к 20 мл ацетонитрила. 10 мг ДБУ добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре и подвергают взаимодействию в течение 5 ч. После завершения реакции, смесь экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 0,6 г целевого продукта.
Стадия 4. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетонитрил.
К 0,5 г продукта со стадии 3 добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (тонкослойная хроматография (этилацетат/петролейный эфир 1:2)), смесь концентрируют досуха. 1 мл этилендиамина добавляют к ос- 7 039344 татку и подвергают взаимодействию в течение 2 ч. Смесь концентрируют досуха, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением целевого продукта (0,3 г).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=4,6 Гц,
1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,22 (д, J=8,8 Гц,
2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,25 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): 367,14 (М+1).
Пример 2. 2-(4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил
Синтез проводят по методике примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,36-8,31 (м, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 3,29 (д, 4Н), 3,13-2,96 (м, 4Н), 2,55 (д, 2Н). МС (ИЭР): 356,11 (М+1).
Пример 3. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил
Синтез проводят по методике примера 1.
Альтернативно, синтез проводят с применением следующих стадий.
Стадия 1. 2-(1,1-Диоксо-4-(4-(7-((2-(триметилсилил))этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетонитрил
В 250 мл круглодонную колбу добавляют 15 г 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 100 мл ацетонитрила при комнатной температуре под защитой азота и охлаждают до 0°C в ледяной бане. Затем добавляют 0,72 г ДБУ и 9,0 г 2-(1,1-диоксодигидро-2Нтиопиран-4(3H)-илиден)ацетонитрила, реакция продолжается при 0°C в течение 5 ч и затем смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре 20°C в течение ночи, пока исходные материалы не будут практически израсходованы. Реакцию отслеживают тонкослойной хроматографией. Твердое вещество фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют досуха. Твердое вещество осаждают добавлением этилацетата и затем промывают этилацетатом/н-гексаном с получением твердого вещества. Твердые вещества объединяют и сушат с получением 8 г продукта.
Стадия 2. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил.
г продукта со стадии 1 добавляют к 30 мл трифторуксусной кислоты и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (тонкослойная хроматография (этилацетат/петролейный эфир 1:2)), смесь концентрируют досуха. Добавляют 1 мл этилендиамина и подвергают взаимодействию в течение 2 ч. Смесь концентрируют досуха, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 2,6 г целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,15 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,00-3,17 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н). МС (ИЭР): 356,11 (М+1).
Пример 4. 2-(4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетонитрил
- 8 039344
Синтез проводят по методике примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,28-3,33 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н). МС (ИЭР): 356,11 (М+1).
Пример 5. 2-(4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетонитрил
Синтез проводят по методике примера 1. МС (ИЭР): 385,14 (М+1).
Пример 6. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетамид
0,3 г продукта из примера (1) и 10 мл метанола добавляют к 2 мл 1 М гидроксида натрия и подвергают взаимодействию при 50°C в течение 2 ч. рН доводят до 7 хлористо-водородной кислотой, метанол удаляют и фильтруют с получением целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,70 (с, 1Н), 8,33-8,23 (м, 3H), 7,99 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,12 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,46 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,35 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 3,20 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): 389,14 (М+1).
Пример 7. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Стадия 1. 2-(3-(4-Н-Пирроло [2,3-b] пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 ил)уксусная кислота
К 0,6 г продукта из примера (1) добавляют 4 мл 1 М гидроксида натрия и 20 мл метанола и подвергают взаимодействию при кипении с обратным холодильником в течение 10 ч. рН доводят до 6 хлористо-водородной кислотой и метанол удаляют. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют и фильтруют с получением 0,4 г целевого продукта.
Стадия 2. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид.
0,4 г продукта со стадии 1 растворяют в 5 мл сухого ДМФ и добавляют 0,18 г гидрохлорида N-(3
- 9 039344 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC.HCl). После перемешивания в течение 1 часа добавляют 0,1 г трифторэтиламина. Через 2 ч реакции смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют и затем очищают хроматографией на колонке с получением 0,3 г целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,68 (с, 1Н), 8,76 (м, 1Н), 8,24-8,28 (м, 3H), 7,78 (с, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,47 (д, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 1,24 (т, 3H). МС (ИЭР): 471,14 (М+1).
Пример 8. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,12 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 4,36 (д, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 1,23 (т, 3H). МС (ИЭР): 472,13 (М+1).
Пример 9. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин3-ηλ)-Ν-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 471,14 (М+1).
Пример 10. 2-(3-(4-( 1 Н-Пирроло[2,3 -Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-N-метилацетαмид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 403,15 (М+1).
Пример 11. 2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин3-ил)ацетамид
Получают по методике примера 6.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,72 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,14 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,5, 5,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,79 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 4,47 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,32 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,17 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ИЭР): 389,14 (М+1).
Пример 12. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
- 10 039344
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 458,12 (М+1).
Пример 13. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -ил)-N-метилацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 390,13 (М+1).
Пример 14. 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3-ил)ацетамид
Получают по методике примера 6. МС (ИЭР): 376,11 (М+1).
Пример 15. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-nиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 457,12 (М+1).
Пример 16. 2-(3-(4-(Ш-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -ил)-N-метилацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 389,14 (М+1).
Пример 17. 2-(3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид
- 11 039344
Получают по методике примера 6. МС (ИЭР): 375,12 (М+1).
Пример 18. 2-(4-(4-( 1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)ацетамид
Получают по методике примера 6.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 11,67 (с, 1Н), 8,37-8,27 (м, 2Н), 8,25 (дд, J=4,6 Гц, 1,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,12 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 3,21 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,55 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 3,08 (д, J=14,7 Гц, 2Н), 3,08 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 2,95 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 2,69 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,61 (с, 2Н). МС (ИЭР): 374,12 (М+1).
Пример 19. 2-(4-(4-( 1 Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,68 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,28-8,32 (м, 2Н), 8,24-8,25 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 2,65-3,34 (м, 8Н), 2,50 (м, 2Н). МС (ИЭР): 456,13 (М+1).
Пример 20. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-д]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 12,11 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 2, 83 (с, 2Н), 2,67 (м, 2Н). МС (ИЭР): 457,12 (М+1).
Пример 21. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 456,12 (М+1).
Пример 22. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил) -N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
- 12 039344
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 23. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид o<zo
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 486,15 (М+1).
Пример 24. 2-(4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид
Ч'Р
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 25. 2-(1-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,60 (с, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 8,22 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н). МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 26. 2-(1-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 485,15 (М+1).
Пример 27. 2-(1-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2трифторэтил)ацетамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 392,17 (М+1).
Пример 28. 3-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2трифторэтил)бутанамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 366,15 (М+1).
Пример 29. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2- 13 039344 трифторэтил) бутанамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 367,14 (М+1).
Пример 30. 3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2трифторэтил)бутанамид
Получают по методике стадии 2 примера 7. МС (ИЭР): 367,14 (М+1).
Пример 31. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
Стадия 1. Метил 3-((2-хлорпиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоксилат \ о
3,3 г 2,4-дихлорпиримидина и 5 г метил 3-амино-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоксилата растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Добавляют 5 мл ДИПЭА и подвергают взаимодействию при 40°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 6 г целевого продукта.
Стадия 2. 3-((2-Хлорпиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-карбоновая кислота
г продукта со стадии 1 растворяют в 10 мл. Добавляют 4 мл 2 М гидроксида калия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и добавляют хлористоводородную кислоту для доведения рН до 6. Смесь фильтруют и сушат с получением 1,6 г целевого продукта.
Стадия 3. 1 -(Метилсульфонил)-3-((2-( 1 -п-толуолсульфонил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)азетидин-3 -карбоновая кислота
В 24 мл диоксана/воды (5:1) добавляют 2 г продукта со стадии 2, 1,26 г 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксолан-2-ил)-1-п-толуолсульфонил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1,0 г карбоната калия и 0,1 г Pd(dppf)Cl2 и нагревают до 90°C и подвергают взаимодействию в течение 3 ч. Смесь доводят до рН 6 хлористоводородной кислотой и фильтруют. Фильтрат обрабатывают при пониженном давлении для удаления диоксана, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 1,8 г целевого продукта.
Стадия 4. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3-карбоновая кислота
- 14 039344
К 0,8 г продукта со стадии 3 добавляют 3 мл 2 М гидроксида калия и 10 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют, и рН доводят до 6 хлористо-водородной кислотой и фильтруют с получением 0,5 г целевого продукта.
Стадия 5. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид.
0,3 г продукта со стадии 4 растворяют в 5 мл сухого ДМФ. Добавляют 0,16 г гидрохлорида N-(3диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC.HCl) и перемешивают в течение 2 ч. Затем добавляют 0,098 г 2,2,2-трифторэтиламина и подвергают взаимодействию в течение 1 ч. После завершения реакции, смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с получением 0,2 г целевого продукта. МС (ИЭР): 470,12 (М+1).
Пример 32. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)aмино)-1-(этилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 484,13 (М+1).
Пример 33. 3 -((2-( 1 Н-Пирроло [2,3 -b] пиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3 -карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 496,13 (М+1).
Пример 34. 3-(5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)αзетидин-3-кαрбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 488,10 (М+1).
Пример 35. 3-(5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)aмино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 502,12 (М+1).
Пример 36. 3-(5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)αмино)-1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид
- 15 039344
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 514,12 (М+1).
Пример 37. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 498,15 (М+1).
Пример 38. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-И(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 412,16 (М+1).
Пример 39. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсуль фонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 524,16 (М+1).
Пример 40. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 516,16 (М+1).
Пример 41. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 530,16 (М+1).
Пример 42. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид
- 16 039344
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 542,16 (М+1).
Пример 43. 4-((2-( 1 Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил) тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 469,12 (М+1).
Пример 44. 4-((5-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 487,11 (М+1).
Пример 45. 3-((2-(Ш-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 384,12 (М+1).
Пример 46. 3-((2-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 385,12 (М+1).
Пример 47. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 385,12 (М+1).
Пример 48. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 370,1 (М+1).
- 17 039344
Пример 49. 3-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 32. МС (ИЭР): 371,1 (М+1).
Пример 50. 3-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил) азетидин-3 -карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 370,1 (М+1).
Пример 51. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Нтиопиран-4-карбонитрил 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 369,1 (М+1).
Пример 52. 4-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Нтиопиран-4-карбонитрил 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 370,1 (М+1).
Пример 53. 4-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрил 1,1 -диоксид
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 369,1 (М+1).
Пример 54. карбонитрил
1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3-
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 291,13 (М+1).
Пример 55. 1-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3карбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 292,13 (М+1).
Пример 56. 1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутанкарбонитрил
- 18 039344
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 291,13 (М+1).
Пример 57. 1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 305,15 (М+1).
Пример 58. 1-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 306,14 (М+1).
Пример 59. 1-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 305,14 (М+1).
Пример 60. (R)-2-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 293,14 (М+1).
Пример 61. (R)-2-((2-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 294,15 (М+1).
Пример 62. (R)-2-((2-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил
Получают по методике примера 31. МС (ИЭР): 293,15 (М+1).
Пример 63. Ингибирование JAK.
Исследование действия соединений на активность очищенной рекомбинантной JAK проводят, изучая ингибирующее действие соединений на JAK на ферментном уровне. Принцип эксперимента заключается в применении люминесцентного киназного анализа для определения содержания АДФ, полученного взаимодействием JAK с субстратом Poly (4:1 Glu, Tyr) пептида: после превращения АДФ в АТФ, АТФ может действовать как субстрат для люциферазной каталитической реакции Ultra-Glo, создавая оптический сигнал. Сигнал люминесценции положительно коррелируется с количеством АДФ и киназ- 19 039344 ной активностью. Поэтому ингибирующее действие соединений на рекомбинантную JAK определяют через наблюдение сигнала люминесценции, созданного реакцией JAK и субстрата, и выражают как IC50.
Методика эксперимента: 10 разных концентраций соединений инкубируют с JAK1, JAK2 и JAK3, соответственно, в течение 60 мин при 37°C. Затем добавляют субстрат и АТФ, смешивают и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 50 мин. Добавляют 25 мкл АДФ-Glo™ и смешивают в течение 2 мин. Реакцию проводят в течение 50 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мкл определяющего реагента и смешивают в течение 2 мин и инкубируют при комнатной температуре в течение 50 мин и определяют хемилюминометром. Результаты показаны в табл. 1.
Таблица 1. Результаты эксперимента ингибирования JAK описанными здесь соединениями
| Соединение | Ингибирование JAK1 1С50 (нМ) | Ингибирование JAK2 1С50(нМ) | Ингибированы е JAK3 1С50(нМ) |
| Соединение примера 1 | а | Ь | С |
| Соединение примера 2 | а | Ь | с |
| Соединение примера 3 | а | Ь | а |
| Соединение примера 4 | а | а | с |
| Соединение примера 5 | а | ь | а |
| Соединение примера 6 | с | с | с |
| Соединение примера 7 | с | с | с |
| Соединение примера 8 | с | с | с |
| Соединение примера 9 | с | с | с |
| Соединение примера 10 | с | с | с |
| Соединение примера 11 | с | с | с |
| Соединение примера 12 | Ь | b | с |
| Соединение примера 13 | с | с | с |
| Соединение примера 14 | Ь | Ь | с |
| Соединение примера 15 | а | Ь | а |
| Соединение примера 18 | а | с | а |
| Соединение примера 19 | Ь | с | |
| Соединение примера 20 | Ь | с | с |
| Соединение примера 21 | Ь | с | с |
| Соединение примера 22 | с | с | с |
| Соединение примера 23 | Ь | с | |
| Соединение примера 24 | ь | с | с |
| Соединение примера 25 | ь | с | Ь |
| Соединение примера 26 | ь | с | с |
| Соединение примера 27 | ь | с | с |
| Соединение примера 28 | с | ь | с |
| Соединение примера 29 | с | ь | а |
| Соединение примера 31 | с | с | ь |
| Соединение примера 32 | с | с | ь |
| Соединение примера 33 | с | с | ь |
| Соединение примера 34 | с | с | ь |
| Соединение примера 36 | ь | ||
| Соединение примера 37 | с | с | ь |
| Соединение примера 38 | с | с | ь |
| Соединение примера 39 | с | ь | |
| Соединение примера 42 | с | Ь | ь |
| Соединение примера 44 | с | b | ь |
| Соединение примера 45 | с | Ь | ь |
| Соединение примера 46 | с | с | с |
| Соединение примера 47 | с | с | ь |
| Соединение примера 48 | с | с | с |
| Соединение примера 49 | с | С | ь |
| Соединение примера 50 | с | с | С |
| Соединение примера 51 | с | с | ь |
| Соединение примера 52 | с | с | |
| Соединение примера 53 | с | с | ь |
| Соединение примера 54 | с | с | ь |
| Соединение примера 55 | с | с | с |
| Соединение примера 56 | с | с | с |
- 20 039344
| Соединение примера 57 | с | с | ь |
| Соединение примера 58 | С | С | С |
| Соединение примера 59 | С | С | ь |
| Соединение примера 60 | С | С | b |
| Соединение примера 61 | с | с | с |
| Соединение примера 62 | С | С | С |
Примечание: 1. (а) <20 нМ;
2. (b) >20 нМ - 50 нМ;
3. (с) >50 нМ.
В качестве примера, пример 3 сравнивают с результатами существующего ингибитора JAK в тех же экспериментальных условиях, и результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2. Сравнение ингибирующего действия описанного здесь соединения и существующих ингибиторов JAK на JAK
| Соединение | Ингибирование JAK1 1С50(нМ) | Ингибирование JAK2 1С50(нМ) | Ингибирование JAK3 1С50(нМ) |
| Соединение примера 3 | 10,5 | 22,0 | 19, 0 |
| Тофацитиниб | 20-50 | 20-50 | <20 |
| Руксолитиниб* | 3,3 | 2, 8 | 390 |
| Барицитиниб* | 5,9 | 5,5 | >400 |
Примечание: результаты тестирования Руксолитиниба и Барицитиниба* получают из заявки на новое лекарственное средство FDA.
Результаты показывают, что соединение из примера 3 обладает сильным ингибирующим действием на JAK1 и слабым ингибирующим действием на JAK2, что позволяет предположить более высокую селективность соединения в отношении JAK1, чем у Барицитиниба и Руксолитиниба (соединений, описанных в CN101448826A), и последние два положительных лекарственных средства не селективны в отношении JAK1 и JAK2.
Пример 64. Действие повторяемого введения описанного здесь соединения на гематологические параметры у крыс.
Берут 48 здоровых крыс Wistar, половину 5 и половину ^. Согласно массе тела их произвольно отбирают в контрольную группу (Veh). Соединение из примера 3 вводят зондом в дозах 1,5 мг-кг-1-с-1 и 4,5 мг-кг^-с’1. Руксолитиниб вводят зондом в дозе 4,5 мг-кг^-с’1. В каждую группу включены 12 крыс, половина 5 и половина ^. Лекарственное средство вводят зондом один раз в сутки в течение 4 недель и гематологические параметры исследуют через 1 день и через 2 дня после последнего введения.
Результаты: после прекращения введения для групп с пероральным введением соединения из примера 3 в дозах 1,5 мг-кг-1-с-1 и 4,5 мг-кг^-с’1, отсутствует значительное снижение значения гематологического параметра животных БКК по сравнению с контрольной группой (Veh) (P<0,05); для группы Луксолитиниба (соединения, описанного в CN101448826A) в дозе 4,5 мг-кг-1-с-1 отмечают значительное снижение значения гематологического параметра животных БКК по сравнению с контрольной группой (Veh) (Р<0,05), что позволяет предположить меньшие побочные эффекты у описанных здесь соединений при лечении ревматоидного артрита.
Результаты показали, что соединение из примера 3 обладает сильным ингибирующим действием на JAK1 и слабым ингибирующим действием на JAK2, что позволяет предположить более высокую селективность соединения в отношении JAK1 по сравнению с Барицитинибом и Руксолитинибом (соединением, описанным в CN 101448826 А), и последние два положительных лекарственных средства не селективны к JAK1 и JAK2.
Claims (6)
1. Соединение выбранное из следующих структур:
- 21 039344
- 22 039344
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где соединение выбирают из следующих структур:
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)ацетонитрил;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил) ацетонитрил;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-Nметилацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)N-метилацетамид;
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил) ацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N (2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)-N метилацетамид;
2-(3 -(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)- 1 Н-пиразол-1 -ил)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетамид;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)ацетамид;
2-(4-(4-( 1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1,1 -диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил) -N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил) -N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
- 23 039344
2-(4-(4-(7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-Ш-пиразол-1-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-N(2,2,2-трифторэтил)ацетамид;
2-(1-(4-(Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-Ш-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид;
2-(1-(4-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид;
2-(1-(4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)-N-(2,2,2-трифторэтил) ацетамид;
3-(4-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3-(4-(7Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
3 -(4-(7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бутанамид;
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.1, где соединение выбирают из следующих структур:
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)N-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)-N(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(циклопропилсульфонил)N-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксамид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1-диоксид;
4-((5-фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксамид 1,1-диоксид;
3 -((2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(этилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3 -((2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3 -((2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1 -(метилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
3-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-(метилсульфонил)азетидин-3карбонитрил;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 1,1-диоксид;
4-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 1,1-диоксид;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутан-3-карбонитрил;
- 24 039344
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклобутанкарбонитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
1-((2-(7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбо нитрил;
1-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентанкарбонитрил;
(К)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(К)-2-((2-(7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил;
(К)-2-((2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино-2-метилбутаннитрил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые носители.
5. Применение соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.4 для лечения связанных с JAK киназой (Янус-киназой) заболеваний.
6. Применение по п.5, где заболевание выбирают из аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис, псориаза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710037675 | 2017-01-19 | ||
| PCT/CN2017/094253 WO2018019222A1 (zh) | 2016-07-26 | 2017-07-25 | 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990385A1 EA201990385A1 (ru) | 2019-07-31 |
| EA039344B1 true EA039344B1 (ru) | 2022-01-17 |
Family
ID=67399637
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990386A EA039352B1 (ru) | 2017-01-19 | 2017-07-25 | Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение |
| EA201990385A EA039344B1 (ru) | 2017-01-19 | 2017-07-25 | Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990386A EA039352B1 (ru) | 2017-01-19 | 2017-07-25 | Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (2) | EA039352B1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101374839A (zh) * | 2006-01-17 | 2009-02-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类 |
| CN101448826A (zh) * | 2005-12-13 | 2009-06-03 | 因塞特公司 | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡咯和吡咯并[2,3-b]嘧啶 |
| CN101801971A (zh) * | 2005-09-30 | 2010-08-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作janus激酶抑制剂的脱氮嘌呤 |
| CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070208053A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-09-06 | Arnold Lee D | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
| JO3041B1 (ar) * | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
| MX2011012961A (es) * | 2009-06-05 | 2012-01-30 | Cephalon Inc | Preparacion y usos de derivados de 1,2,4-triazolo[1,5a]-piridina. |
| TWI462920B (zh) * | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
-
2017
- 2017-07-25 EA EA201990386A patent/EA039352B1/ru unknown
- 2017-07-25 EA EA201990385A patent/EA039344B1/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101801971A (zh) * | 2005-09-30 | 2010-08-11 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作janus激酶抑制剂的脱氮嘌呤 |
| CN101448826A (zh) * | 2005-12-13 | 2009-06-03 | 因塞特公司 | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡咯和吡咯并[2,3-b]嘧啶 |
| CN101374839A (zh) * | 2006-01-17 | 2009-02-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类 |
| CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA039352B1 (ru) | 2022-01-17 |
| EA201990385A1 (ru) | 2019-07-31 |
| EA201990386A1 (ru) | 2019-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA039357B1 (ru) | Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка | |
| KR102598246B1 (ko) | Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도 | |
| US9062046B2 (en) | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors | |
| RU2561104C2 (ru) | Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы | |
| RU2560153C2 (ru) | Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы | |
| RU2539568C2 (ru) | Пиразолопиримидиновые соединения-ингибиторы jak и способы | |
| US9593115B2 (en) | Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof | |
| US20040019210A1 (en) | Kinase inhibitors | |
| KR20120102669A (ko) | 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증 | |
| RU2764980C2 (ru) | Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы | |
| HUE035153T2 (en) | Condensed tetra- or pentacyclic dihydrodiazepinocarbazolone derivatives as PARP inhibitors | |
| WO2015058661A1 (zh) | Bcr-abl激酶抑制剂及其应用 | |
| EP3196194B1 (en) | Pyrimidine derivatives useful as selective jak3 and/or jak1 inhibitors | |
| US20230339977A1 (en) | Substituted heteroaryl compound, and composition and application thereof | |
| EA039344B1 (ru) | Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение | |
| CN105153150B (zh) | 一类吡啶盐类jak抑制剂、制备方法及其用途 | |
| TW202340212A (zh) | 治療性化合物及其使用方法 | |
| EA042956B1 (ru) | Ингибиторы пути jak1, предназначенные для лечения связанных с цитокинами нарушений |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TB4A | Correction of composition of inventors in a published eurasian patent |