RU2561104C2 - Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы - Google Patents
Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2561104C2 RU2561104C2 RU2011101901/04A RU2011101901A RU2561104C2 RU 2561104 C2 RU2561104 C2 RU 2561104C2 RU 2011101901/04 A RU2011101901/04 A RU 2011101901/04A RU 2011101901 A RU2011101901 A RU 2011101901A RU 2561104 C2 RU2561104 C2 RU 2561104C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridin
- triazolo
- phenyl
- ylamino
- benzamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 203
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 81
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 10
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 2
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 231
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- PHTMVIAGTMTVSK-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(N)N=C21 PHTMVIAGTMTVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UMTXARMDDKHOMC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(methoxymethyl)phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 UMTXARMDDKHOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKNAKDBVAVNWIN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 RKNAKDBVAVNWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQGFRYQVXOVEEB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound S1C(C)=NC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 IQGFRYQVXOVEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASPAEUUKKQJNLA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(N)N=C3C=CC=2)=C1 ASPAEUUKKQJNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANUQVYSAJHCSBP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(N)N=C3C=CC=2)=C1 ANUQVYSAJHCSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- RNWDIZUHBRVTKH-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-(3-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound N12N=C(NC(=O)OC)N=C2C=CC=C1C1=CC=CC(C(C)C)=C1 RNWDIZUHBRVTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IISDRAXWLWGAMQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=CC2=N1 IISDRAXWLWGAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVTWEPCMCUVRME-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 NVTWEPCMCUVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBCRTYKIRNAPBK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(OCCN5CCCC5)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 RBCRTYKIRNAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBSLCPYTZZIFGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-1,3-oxazol-5-amine Chemical compound O1C(C)=NC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 CBSLCPYTZZIFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FNARWDXLOSICLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoyl]piperazin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CC(=O)NCC4)N=C3C=CC=2)=C1 FNARWDXLOSICLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOUBCFMFDXHIQM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-(furan-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NCC=4OC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 VOUBCFMFDXHIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDZSKRRWAZXJID-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(OC)C=CC=3)=CC=CC2=N1 QDZSKRRWAZXJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJRSBWBQWUUYAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 RJRSBWBQWUUYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMQFXDIMKFIMCG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)N4CCOCC4)N=C3C=CC=2)=C1 ZMQFXDIMKFIMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXORRSQHJPSWEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 WXORRSQHJPSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCLMTOAQWBBGCE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(C)N=CC=3)=NN12 GCLMTOAQWBBGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMXSRRBRFGEWQZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 VMXSRRBRFGEWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIDAQLLEYPSGIB-UHFFFAOYSA-N 5-n-[5-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-2-n,2-n-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=NC(=CC=3)N(C)C)=NN12 UIDAQLLEYPSGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZISXMOLDLAIDDZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]-(3-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=CC2=N1 ZISXMOLDLAIDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLWFFRYPUBAAEP-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylpyridin-2-yl)-5-(3-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4N=CC=C(C)C=4)N=C3C=CC=2)=C1 SLWFFRYPUBAAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLUUYHGBSDTQMU-UHFFFAOYSA-N n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-(4-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 MLUUYHGBSDTQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 36
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 3
- AFWSMRNIJREWOQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 AFWSMRNIJREWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IBJBVEYYRONSKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-piperazin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCCN1CCNCC1 IBJBVEYYRONSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZVRGHXYZPJQXCT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[2-(pyridin-2-ylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4N=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 ZVRGHXYZPJQXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 2
- TXIXVGQRECQEPJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-[4-[[5-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CC(C)CC(C)C4)N=C3C=CC=2)=C1 TXIXVGQRECQEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLTPLOLKGAJBDP-CQSZACIVSA-N (3r)-1-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(N4C[C@H](O)CCC4)=CC=CC3=N2)=C1 XLTPLOLKGAJBDP-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=NO1 IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJGHCJYYKDMTAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(N4CCC(O)CC4)=CC=CC3=N2)=C1 WJGHCJYYKDMTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBUIPGWSZYAVNN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=CC2=N1 SBUIPGWSZYAVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGCRJRVFQZXCAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CN(N)NN21 QGCRJRVFQZXCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1 IFFLKGMDBKQMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTBLITBOIHVCOR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound N1(CCNCC1)CCC1=C(C(=O)N)C=CC=C1 YTBLITBOIHVCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEKQGIHFHVUIQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]benzamide Chemical compound CN1CCC(CC1)CC1=C(C(=O)N)C=CC=C1 GEKQGIHFHVUIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LTLUGKUGUCBQDY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound CC1CC(C)CN(C=O)C1 LTLUGKUGUCBQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWLVBXIAMFZCLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-N-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1C(N=C2N1C=CC=C2)NC1=CC=C(C=C1)OCCOC VWLVBXIAMFZCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLELRDDFFNYLKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)C#N)=CC=CC3=N2)=C1 XLELRDDFFNYLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTPXPESXSMYMST-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[3-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=CC3=N2)=C1 MTPXPESXSMYMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJQJSDJBQUYCHW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylanilino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=CC2=N1 RJQJSDJBQUYCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNUXEIGGAUZYSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-carboxyanilino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=CC=CC2=N1 SNUXEIGGAUZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKBMPVHRWOBSLX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 RKBMPVHRWOBSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHPFGAGDIJRNIY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(C=4C=CC(=CC=4)C#N)=CC=CC3=N2)=C1 MHPFGAGDIJRNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHVQYXUPQZRKTB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=CC(=CC=4)C#N)=CC=CC3=N2)=N1 AHVQYXUPQZRKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGSHFWWOUBAXBN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(=CC=3)C#N)=CC=CC2=N1 GGSHFWWOUBAXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLIGMGXQPDBSAP-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-acetamidophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(NC(C)=O)C=CC=3)=CC=CC2=N1 BLIGMGXQPDBSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYDBDXBCMLFEIM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-acetamidophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-(piperidin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NCC4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 JYDBDXBCMLFEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICRNGWMIFCMHGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-acetamidophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(NC(C)=O)C=CC=3)=CC=CC2=N1 ICRNGWMIFCMHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLWVQORVHDMHJM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-acetamidophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(O)=O)N=C3C=CC=2)=C1 LLWVQORVHDMHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXJYKOVTVSHURC-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=NN12 JXJYKOVTVSHURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWDLFUOCDYSHKA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=CC2=N1 VWDLFUOCDYSHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAAUYXHVVKGJTD-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=CC2=N1 IAAUYXHVVKGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKDSULFQGOHELL-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-(piperidin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NCC4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 WKDSULFQGOHELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBJDRNCUDAOOLN-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=CC2=N1 JBJDRNCUDAOOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQQMWAXTQGYJIT-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NC4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 VQQMWAXTQGYJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDVOFEGRLQAGEM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=CC2=N1 HDVOFEGRLQAGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGXXZDGWXYATII-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NC4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 FGXXZDGWXYATII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFWZGCDMAMHLGV-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(O)=O)N=C3C=CC=2)=C1 UFWZGCDMAMHLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGOSXIUPGINHBN-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(O)=O)N=C3C=CC=2)=C1 XGOSXIUPGINHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYRPLEYVPOTCNG-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-(2-piperazin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NCCN4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 IYRPLEYVPOTCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZCGZLNKBUYOER-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NC4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 PZCGZLNKBUYOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEILKRAUXSAQCA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(O)=O)N=C3C=CC=2)=C1 OEILKRAUXSAQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKCQMOHBDOMJGM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C#N)N=C3C=CC=2)=C1 QKCQMOHBDOMJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTTOZDGRKCANSS-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=CC2=N1 BTTOZDGRKCANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGTWATNCBLFUKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=CC2=N1 JGTWATNCBLFUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZAVZNGXNYJQKW-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-(piperidin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C(=O)NCC3CCNCC3)=NN12 AZAVZNGXNYJQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSWKGAKCBMNPNK-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C(=O)NC3CCNCC3)=NN12 ZSWKGAKCBMNPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGVJKXMSKWRGKO-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=CC2=N1 LGVJKXMSKWRGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXPWSRBWEWEAMR-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=NN12 WXPWSRBWEWEAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSQUQPRVDNNTES-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=NN12 SSQUQPRVDNNTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJZXZQIZRWRTMB-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C(=O)NC3CCNCC3)=NN12 UJZXZQIZRWRTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBJXYYDVKOGCLW-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[3-(dimethylamino)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(O)=O)N=C3C=CC=2)=C1 OBJXYYDVKOGCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJNNLGADBPTAKY-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[3-(propan-2-ylsulfamoyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(O)=O)N=C3C=CC=2)=C1 IJNNLGADBPTAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLVKVLJFCQOHRD-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)=CC=CC2=N1 FLVKVLJFCQOHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQHMPFYZUCOCJT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C(=C1)C=NN1CC1=CC=CC=C1 KQHMPFYZUCOCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDKSOZIUXNTQGQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzylpyrazol-4-yl)-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(C4=CN(CC=5C=CC=CC=5)N=C4)=CC=CC3=N2)=C1 HDKSOZIUXNTQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAXQGLOPTAXVDA-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethylpyrazol-4-yl)-n-(3-methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NN(CC)C=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(C)C=CC=3)=NN12 RAXQGLOPTAXVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLNARZRVDSWYGS-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethylpyrazol-4-yl)-n-(6-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NN(CC)C=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3N=C(C)C=CC=3)=NN12 CLNARZRVDSWYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FELCZVOCCTYYKD-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=NC(N)=NN12 FELCZVOCCTYYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVDKBBFNHWALEO-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrazol-4-yl)-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(C4=CN(C)N=C4)=CC=CC3=N2)=C1 GVDKBBFNHWALEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHEBIEQYMOTOFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C1=CC=CC=C1F DHEBIEQYMOTOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDWQHQJPXIWKFV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C(=CC=CC=3)C)=CC=CC2=N1 HDWQHQJPXIWKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOTGHNXHFRMCOQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XOTGHNXHFRMCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRYXOADMFLBMGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-difluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C1=CC(F)=CC(F)=C1 NRYXOADMFLBMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPIPXLRNULLIGD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-4-methoxyphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 PPIPXLRNULLIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAOKJVXACPNFIB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-n-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC=CC=3)=NN12 BAOKJVXACPNFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLFJXSCQEGOAKI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=CC2=N1 GLFJXSCQEGOAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBDYPEMFTCWFNK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(CN5CCOCC5)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 PBDYPEMFTCWFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSOKEBYQLAQOHK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=CC2=N1 FSOKEBYQLAQOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFQBYZKZCUTDSO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-n-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 IFQBYZKZCUTDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJHGFXJOVLXYQV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-n-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 MJHGFXJOVLXYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYOXPCFSMIWZJE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-n-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CN=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 TYOXPCFSMIWZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKXZGEOFVUUTAJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-(4-piperidin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 QKXZGEOFVUUTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXFDRGYEJMBIMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC(=CC=4)N4CCOCC4)N=C3C=CC=2)=C1 UXFDRGYEJMBIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JALASKROLQGGJK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-(6-piperidin-4-ylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC(=CC=4)C4CCNCC4)N=C3C=CC=2)=C1 JALASKROLQGGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMNCJUFUJOEFLD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(OCCN5CCOCC5)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 XMNCJUFUJOEFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEFOERYLVMYANT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(CN5CCOCC5)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 AEFOERYLVMYANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQKQYUMQQKDGOV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[4-(oxan-4-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C4CCOCC4)N=C3C=CC=2)=C1 YQKQYUMQQKDGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFOIOKWMCDWGDB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(OC(F)(F)F)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 PFOIOKWMCDWGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWSAIQLHUYWMCU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)N=C3C=CC=2)=C1 SWSAIQLHUYWMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKTDGWVNAQHLBC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[6-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC(CN5CCOCC5)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 DKTDGWVNAQHLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NABCZGHAEZWHPP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 NABCZGHAEZWHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYDLNWMQTGIDGN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CN=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 KYDLNWMQTGIDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYCOXELJZHONBW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-propan-2-ylphenyl)-n-pyridin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4N=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 VYCOXELJZHONBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMHROQUKJVQYFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-propan-2-ylphenyl)-n-pyrimidin-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4N=CC=CN=4)N=C3C=CC=2)=C1 LMHROQUKJVQYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJFGTHXULVCNNR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(N)=CC=3)=CC=CC2=N1 UJFGTHXULVCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIPPDLJVMCLKQX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethylphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 WIPPDLJVMCLKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILOUCIFZZBHQLE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(C)N=CC=3)=NN12 ILOUCIFZZBHQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTQKOKYNJUHXIA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VTQKOKYNJUHXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGHLUJPQBREWTL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(F)=CC=3)=CC=CC2=N1 NGHLUJPQBREWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVHFIRHKUWBQRF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-n-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC=CC=3)=NN12 YVHFIRHKUWBQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGGBUMAYYFNUQL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=NN12 ZGGBUMAYYFNUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHTOBTARAVHOCL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CC(OC)CCN1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(C)N=CC=3)=NN12 VHTOBTARAVHOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLNJPUFMTAGEBK-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=CC=CC2=NC(N)=NN12 KLNJPUFMTAGEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBTAYMNEFQLEDK-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-n-(2-methylpyridin-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(C)N=CC=3)=NN12 FBTAYMNEFQLEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SINOQPDKWYHQBA-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-n-(6-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3N=C(C)C=CC=3)=NN12 SINOQPDKWYHQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWRDAZFQQQGBKD-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(oxolan-3-yl)pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound O1CC(CC1)N1N=CC(=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N=2)N TWRDAZFQQQGBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAUWYDPVHFRAFM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(dimethylamino)phenyl]-n-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 UAUWYDPVHFRAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWINPDVUYUWFQI-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HWINPDVUYUWFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTFHXOHMAXOHGT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C=2N3N=C(N)N=C3C=CC=2)C=C1 FTFHXOHMAXOHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NN1 MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQFSBPVCHDKNPX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)N4CCN(C)CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 XQFSBPVCHDKNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APYAINWPJKBCRW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(methoxymethyl)phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound COCC=1C=C(C=CC=1)C=1C=CC=2N(C=1C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)N=C(N=2)N APYAINWPJKBCRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAQGADCDNPURBN-UHFFFAOYSA-N 6-n-[5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(F)C=CC=4)=CC=CC3=N2)=N1 MAQGADCDNPURBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVYJCXXIDYHSBO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC=CC=2N1N=C(N=2)NC1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C=1C=C(C=CC=1)C1=CC=CC=2N1N=C(N=2)NC1=CC=C(C=C1)C UVYJCXXIDYHSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCYUIOGDOXCQBE-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=CC=C1)C1=NN2C(C=CC=C2C2=CC(=CC=C2)S(=O)(=O)C)=N1 Chemical compound CN(C1=CC=CC=C1)C1=NN2C(C=CC=C2C2=CC(=CC=C2)S(=O)(=O)C)=N1 UCYUIOGDOXCQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRMKXZVHPZXUDS-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C=1C=CC=2N(C=1C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)N=C(N=2)N Chemical compound CN1N=CC(=C1)C=1C=CC=2N(C=1C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)N=C(N=2)N QRMKXZVHPZXUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYHNCQUUZNIZMF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)NC2=CC(=C(C(=O)NC1CCNCC1)C=C2)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)NC2=CC(=C(C(=O)NC1CCNCC1)C=C2)C LYHNCQUUZNIZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBNCPXOOPUGPDZ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=2N1N=C(N=2)N)N Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=2N1N=C(N=2)N)N NBNCPXOOPUGPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKUFDGFDNLPDMS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)N1C(N=C2N1C=CC=C2)NC1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)N1C(N=C2N1C=CC=C2)NC1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1 CKUFDGFDNLPDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAIFYUKYONOZIO-UHFFFAOYSA-N [3-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]methanol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=C(CO)C=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 PAIFYUKYONOZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXEWXXLLCURAPV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-anilino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N3N=C(NC=4C=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)C=C1 PXEWXXLLCURAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDFGBOSORZDRRM-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(3,5-difluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(F)C=C(F)C=4)=CC=CC3=N2)=C1 MDFGBOSORZDRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJTOMNNHMWAQMF-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(3-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]-(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=CC2=N1 XJTOMNNHMWAQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZWXZYKLHBFQD-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)N4CCOCC4)N=C3C=CC=2)=C1 ZDZWXZYKLHBFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGOHCXXQTNSEFE-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(CO)N=CC=3)=NN12 AGOHCXXQTNSEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLYOZSKIVIBFMN-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(CO)=CC=3)=NN12 KLYOZSKIVIBFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKWBNVWRUKSYRY-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1CC(OC)CCN1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(CO)N=CC=3)=NN12 XKWBNVWRUKSYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVLLMEXOSONGOQ-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NN(CC(C)C)C=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(CO)N=CC=3)=NN12 IVLLMEXOSONGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDNUQPVZETXEDV-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(N=CC=4)C(F)(F)F)=CC=CC3=N2)=C1 BDNUQPVZETXEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- JHJVABPXUQKQPX-UHFFFAOYSA-N n,5-bis(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(F)C=CC=4)=CC=CC3=N2)=C1 JHJVABPXUQKQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBNXUMZCOKIDZ-UHFFFAOYSA-N n,5-bis(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=CC3=N2)=C1 WKBNXUMZCOKIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDWWZOLAXUDYGW-UHFFFAOYSA-N n,5-bis[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)=CC=CC2=N1 DDWWZOLAXUDYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZIQTMPDVKSITC-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-[[5-[3-(propan-2-ylsulfamoyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)C(=O)NC4CCN(C)CC4)N=C3C=CC=2)=C1 TZIQTMPDVKSITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWXGFKBPXKKZFS-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C(=CC=CC=4)F)N=C3C=CC=2)=C1 JWXGFKBPXKKZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIEGGLZFSGHDTR-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C(=CC=CC=3)F)=NN12 WIEGGLZFSGHDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGIIOCCBGLHASR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-4-yl)-5-(3-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=C(C)N=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 MGIIOCCBGLHASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVXSAQHHUCFTJI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-4-yl)-5-(4-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=C(C)N=CC=3)=NN12 IVXSAQHHUCFTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWWIQWPRCNAJP-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-4-yl)-5-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(N=CC=4)C(F)(F)F)=CC=CC3=N2)=C1 YMWWIQWPRCNAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHUASGAHEDBYJK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-4-yl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)=CC=CC3=N2)=C1 YHUASGAHEDBYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOHTWOXEZDOMTF-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(F)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 OOHTWOXEZDOMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBHBPDMRHDAPJT-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 WBHBPDMRHDAPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXZZUWJOIFHODN-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=CC2=N1 TXZZUWJOIFHODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWZYSIRNQJFYTO-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 ZWZYSIRNQJFYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBWDUJKLAJKKST-UHFFFAOYSA-N n-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-(3-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(=CC=4)N4CCOCC4)N=C3C=CC=2)=C1 KBWDUJKLAJKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBORTVFTRMECOE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=CC3=N2)=C1 JBORTVFTRMECOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJJSQTFIXVQVDK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=CC3=N2)=C1 KJJSQTFIXVQVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJRIDUAEVPJZHR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=CC3=N2)=C1 DJRIDUAEVPJZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNZYMWBOWFNQTR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C3=CN(C)N=C3)=CC=CC2=N1 MNZYMWBOWFNQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEFMGFQXNLZBQW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 XEFMGFQXNLZBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGQQVGJDJXVAEG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(OC(F)(F)F)C=CC=3)=CC=CC2=N1 AGQQVGJDJXVAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWYXXHGRZXBLOC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC=CC=3)=CC=CC2=N1 NWYXXHGRZXBLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYSVDLGVDQYXLO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-pyrimidin-5-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=NC=NC=3)=CC=CC2=N1 PYSVDLGVDQYXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWLMPNHBWGLNCU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 HWLMPNHBWGLNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQYSPDOUWDREGU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(F)C=CC=3)=CC=CC2=N1 SQYSPDOUWDREGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBZNCTOMIDMMNX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 QBZNCTOMIDMMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPDQPUZXKNPIEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)=CC=CC2=N1 BPDQPUZXKNPIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXSPHWRZCYEXOQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]phenyl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 IXSPHWRZCYEXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUBMCYBSPCHTPZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=CC3=N2)=C1 PUBMCYBSPCHTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSFGFEDCZIBUGO-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-3-yl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C(N=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 XSFGFEDCZIBUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQQDQQCRSIJDDM-UHFFFAOYSA-N n-[6-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(N=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 RQQDQQCRSIJDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRTPHTNCIQBBBT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(C)(=O)=O)=CC=CC2=N1 KRTPHTNCIQBBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOAOKKNSVMZHAF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C=CC=4)S(C)(=O)=O)=CC=CC3=N2)=C1 QOAOKKNSVMZHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYBMILGRROLQNF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-5-(3-propan-2-ylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 PYBMILGRROLQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPIKVMJUTWFQAD-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 RPIKVMJUTWFQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJUWSAWCSFKVIW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methoxy-5-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)=NN12 OJUWSAWCSFKVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCFIPVYRBULSHR-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[2-(pyridin-3-ylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 OCFIPVYRBULSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSZULENUTWKJQK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[2-(pyridin-4-ylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CN=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 RSZULENUTWKJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAKZETCMXWAZEB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4N=CC=CN=4)N=C3C=CC=2)=C1 CAKZETCMXWAZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXSPJJFBCLOSCK-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C=CC=3)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=CC2=N1 BXSPJJFBCLOSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 abstract description 48
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 42
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 28
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 19
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 19
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 18
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 13
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 8
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KGUHUVQIJHGHLX-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=NC2=N1 KGUHUVQIJHGHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 5
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 4
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- QQLGIYPVGUXAOA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(CN4CCOCC4)=CC=3)=CC=CC2=N1 QQLGIYPVGUXAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBKJIXOTOCCQOD-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]benzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(C=O)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 GBKJIXOTOCCQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 3
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 3
- 231100000619 immunotoxicology Toxicity 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical class CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035886 specific defense system Effects 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004613 tight binding model Methods 0.000 description 3
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZZNBQLBGSVOOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1C1CCOCC1 GZZNBQLBGSVOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNJTVTMGCUGXDT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound N12N=C(NC(=O)CNC(=O)C)N=C2C=CC=C1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 UNJTVTMGCUGXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQPULYYMTVWZJF-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(I)N=C3C=CC=2)=C1 BQPULYYMTVWZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFMYMKFNCRQLTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-bromoanilino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(Br)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 PFMYMKFNCRQLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEHZWOBPONLEEH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 YEHZWOBPONLEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- WNGOPKGWJNIWCU-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-(oxan-4-yl)pyrazole Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=NN1C1CCOCC1 WNGOPKGWJNIWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYKOJCQPZFP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylsulfonylphenyl)-n-[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC4=CN(N=C4)C4CCOCC4)N=C3C=CC=2)=C1 SZNYYKOJCQPZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWWRXYIZEVDGKY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 OWWRXYIZEVDGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVGFHUIJNZRKFW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(N)N=C21 TVGFHUIJNZRKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGAKPSPVKNDQGQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound IC1=CC=C2NN=NC2=N1 XGAKPSPVKNDQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710148535 Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- LVWAIEFOPIEZGB-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]phenyl]methanol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(CO)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 LVWAIEFOPIEZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KBBGEMAIBQZBMX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[(6-methylpyridin-2-yl)carbamothioyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC(C)=N1 KBBGEMAIBQZBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- QXVQODGTWOXFNL-UHFFFAOYSA-N n-(6-fluoropyridin-3-yl)-5-(3-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(NC=4C=NC(F)=CC=4)N=C3C=CC=2)=C1 QXVQODGTWOXFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035781 nonspecific defense system Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWLFBMVIGQONC-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-ylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 QSWLFBMVIGQONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 0 *c(cc1)ccc1C(N(CCC1)C[C@@]1O)=O Chemical compound *c(cc1)ccc1C(N(CCC1)C[C@@]1O)=O 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- AFIWFKWVUXNMNS-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(I)=NN12 AFIWFKWVUXNMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMNFKAQJXWIPM-UHFFFAOYSA-N 2-iodotriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NN(I)N=C21 VOMNFKAQJXWIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFNDZRUWWFAOF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2N3N=C(N)N=C3C=CC=2)=C1 DLFNDZRUWWFAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWJZFQQTDGVBOX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CN1CCOCC1 KWJZFQQTDGVBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010061430 Arthritis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPIGAJBHAKNNN-OAQYLSRUSA-N CC(C)(C)[C@@H](CO)NC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](CO)NC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O QVPIGAJBHAKNNN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- OJYOUSJUWYNMQK-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cccc(-c2cccc3nc(Nc4nc(C)ccc4)n[n]23)c1 Chemical compound CC(C)c1cccc(-c2cccc3nc(Nc4nc(C)ccc4)n[n]23)c1 OJYOUSJUWYNMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNMWVYTNCDPRP-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C)C1)CN1C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O Chemical compound CC(CC(C)C1)CN1C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O SZNMWVYTNCDPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGFEQIYTGYBLP-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCC1NC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O Chemical compound CC(CC1)CCC1NC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O CQGFEQIYTGYBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWOHVFAXOXHELV-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cc(C(F)(F)F)ccc3)cccc2n1)=O Chemical compound CN(C)C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cc(C(F)(F)F)ccc3)cccc2n1)=O HWOHVFAXOXHELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOSPAZLXRKXLE-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CCNC(c(cc2)ccc2Nc2n[n]3c(-c4cccc(Cl)c4)cccc3n2)=O)CC1 Chemical compound CN1CCN(CCNC(c(cc2)ccc2Nc2n[n]3c(-c4cccc(Cl)c4)cccc3n2)=O)CC1 DQOSPAZLXRKXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISFVVAIYUGEHI-UHFFFAOYSA-N COCCNC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cc(Cl)ccc3)cccc2n1)=O Chemical compound COCCNC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cc(Cl)ccc3)cccc2n1)=O XISFVVAIYUGEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNMMUHPLTYBJJ-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1-c1cccc2nc(Nc3ccc(N4CCCCC4)nc3)n[n]12 Chemical compound COc(cc1)ccc1-c1cccc2nc(Nc3ccc(N4CCCCC4)nc3)n[n]12 PUNMMUHPLTYBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- DCGDRVDCPULJAN-GFCCVEGCSA-N Cc(cc1)ccc1C(N(CCC1)C[C@@H]1O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1C(N(CCC1)C[C@@H]1O)=O DCGDRVDCPULJAN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CUHDFUSSIKANLR-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CNC(c(cc2)ccc2Nc2n[n]3c(-c4cccc(Cl)c4)cccc3n2)=O)[o]1 Chemical compound Cc1ccc(CNC(c(cc2)ccc2Nc2n[n]3c(-c4cccc(Cl)c4)cccc3n2)=O)[o]1 CUHDFUSSIKANLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108030004793 Dual-specificity kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102100036509 Erythropoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710102442 Erythropoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710142062 Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 229940123917 Lipid kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022932 Nuclear receptor coactivator 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710115512 Nuclear receptor coactivator 5 Proteins 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEZYDZFGKNUET-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cc(Cl)ccc3)cccc2n1)NCCCN1CCCC1 Chemical compound O=C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cc(Cl)ccc3)cccc2n1)NCCCN1CCCC1 KKEZYDZFGKNUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAXRIFPHFRFLQ-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(C(F)(F)F)c3)cccc2n1)NC1CCNCC1 Chemical compound O=C(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(C(F)(F)F)c3)cccc2n1)NC1CCNCC1 IJAXRIFPHFRFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOESNOPPQWTQIN-UHFFFAOYSA-N O=CNCCNC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O Chemical compound O=CNCCNC(c(cc1)ccc1Nc1n[n]2c(-c3cccc(Cl)c3)cccc2n1)=O MOESNOPPQWTQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032721 Philadelphia Chromosome Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 108700036252 Tyrosine Kinase 2 Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002882 aselizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N benzyl (ne)-n-phenylmethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)/N=N/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950001563 felvizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049921 human JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 208000018615 immunodeficiency 35 Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000002625 immunotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000386 immunotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007688 immunotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- BRXBXIRPUVOWRZ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-4-[[5-(4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C1NC1=NN2C(C=3C=CC(OC)=CC=3)=CC=CC2=N1 BRXBXIRPUVOWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011146 organic particle Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000857 p40 protein Proteins 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000002805 secondary assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы. В формуле IRпредставляет собой Н, C(O)OR, где Rозначает Н или C-Cалкил, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из C-Cалкила, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, C-Cалкокси, группой NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой Н, C-Cалкил, необязательно замещенный C-Cалкокси или морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C-Cалкилом, или морфолино, или группой S(O)R, где Rозначает C-Cалкил; OR, где Rозначает Н, CF, C-Cалкил, необязательно замещенный C-Cалкокси, NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой Н или C-Cалкил, гетероциклилом, выбранным из морфолинила и пирролидинила; галогена; CN; CF; группы S(O)R, где Rозначает C-Cалкил, группы S(O)NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой Н, C-Cалкил, группы NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой Н или C-Cалкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил; гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, пиперазинила, необязательно замещенного C-Cалкилом или С-CалкоксиC-Cалкилом, морфолинила и пиперидинила; группы C(O)NRR, где Rи Rнезависимо представляют собой H, C-Cалкил, C-Cциклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, или пиперидинил, необязательно замещенный C-Cалкилом, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный ацетилом, морфолино или пиперидинил, замещенный гидрокси; другие значения R, а также значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к конкретным соединениям, струк
Description
Область изобретения
Триазолопиридиновые соединения формулы I, которые являются ингибиторами Janus киназ, например, JAK2 киназы, а также композиции, содержащие эти соединения, и способы применения, включая, но не ограничиваясь этим, in vitro, in situ и in vivo диагностику или лечение клеток млекопитающих.
Предпосылки изобретения
Миелопролиферативные расстройства (MPD) зарождаются в гематопоэтических стволовых клетках, и их изначальным проявлением является повышенное количество преимущественно нормальных клеток миелоидного происхождения. Можно сделать первичное разграничение между Philadelphia-хромосома-положительными (Ph+) и Philadelphia-хромосома-отрицательными (Ph-). Ph+ MPD приводит к хроническому миелогенному лейкозу и стимулируется bcr-abl гибридным белком, который стимулирует пролиферацию гематопоэтических клеток. Ph-MPD можно далее подразделить на три разные расстройства по соответствующим различиям, такие как истинная полицитемия (PV), идиопатическая тромбоцитемия (ET) и идиопатический миелофиброз (IMF). Dameshek, W., Blood 6(4):372-375 (1951). Пациенты с PV страдают от повышенного количества эритроцитов, тогда как пациенты с ET имеют повышенные уровни циркуляции тромбоцитов. Если их не лечить, оба этих заболевания могут привести к угрожающим жизни тромботическим явлениям. У пациентов с IMF имеет место фиброз костного мозга с последующим смещением гематопоэза в селезенку и печень. Это сначала приводит к спленомегалии, за которой следует анемия на поздних стадиях этого заболевания по мере того, как гематопоэз становится непродуктивным. Эти пациенты имеют плохой прогноз, хотя в определенных условиях возможно такое лечение, как аллогенный трансплантат костного мозга. Не существует какого-либо известного лечения Ph-MPD заболеваний.
Активирующая мутация тирозиновой киназы JAK2 связана с PV, ET, IMF и другими заболеваниями. Практически все пациенты с PV и около 50% пациентов с ET и IMF имеют такую мутацию. Morgan, K.J. и Gilliland, D. G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008). Эта мутация представляет собой замену валина фенилаланином в положении 617 в зрелом человеческом JAK2 белке (V617F). Дополнительные мутации в JAK2, в основном обнаруженные в экзоне 12 и называемые экзон 12 мутациями, также обладают активирующим эффектом и могут привести к MPD. Кроме того, T875N мутацию связывали с мегакариобластным лейкозом. Наконец, JAK2 гибридные белки были идентифицированы при острых лейкозах.
Функцией V617F мутации является активирование JAK2, что приводит к MPD. В немутированной форме, JAK2 является связанной с цитокиновыми рецепторами (т.е. EPO-R, TPO-R и другими) и становится активированной, только если сам рецептор активируется в результате стимуляции родственным цитокиновым лигандом. Гематопоэз в целом затем регулируется через присутствие лигандов. Например, цитокин эритропоэтин (EPO) стимулирует гематопоэтические клетки-предшественники, давая начало эритроцитам. Мутация, которая разобщает связь между JAK2 активацией и EPO, поэтому приводит к повышенным уровням эритроцитов. Аналогично этому, тромбопоэтин (TPO) регулирует рост тромбоцитов путем связывания с TPO-R, который, в свою очередь, также осуществляет передачу сигнала через JAK2. Таким образом, повышенные уровни тромбоцитов также могут быть результатом аберрантной активации JAK2.
Существует необходимость в соединениях, которые ингибируют JAK2, что могло бы быть благоприятным для пациентов с JAK2-стимулируемыми миелопролиферативными расстройствами, а также другими заболеваниями, которые являются восприимчивыми к ингибированию JAK2. Такие заболевания включают заболевания, при которых JAK2 активируется в результате мутации или амплификации, а также заболевания, при которых JAK2 активация является частью онкогенного каскада. Различные клеточные линии опухолей и образцы опухолей имеют высокие уровни фосфо-STAT3, который представляет собой ген-мишень JAK2.
JAK1 была изначально идентифицирована в скрининговом анализе для определения новых киназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 является функционально и физически связанной с интерфероном типа I (например, IFNальфа), интерфероном типа II (например, IFNгамма), IL-2 и IL-6 комплексами цитокиновых рецепторов (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Мыши с JAK1-“нокаутом” умирают перинатально из-за дефектов в передаче сигнала LIF рецептором (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Исследование тканей, полученных от мышей с JAK1-“нокаутом”, показало, что эта киназа играет критическую роль в IFN, IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6 путях. Гуманизированное моноклональное антитело, мишенью которого является IL-6 путь (Tocilizumab), было недавно одобрено Европейской Комиссией для лечения ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой формы (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).
JAK3 связывается исключительно гамма общей для цитокиновых рецепторов цепью, которая присутствует в IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 комплексах цитокиновых рецепторов. JAK3 является критической для развития и пролиферации лимфоидных клеток, и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID) (O' Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl): S121-S131). На основании ее роли в регуляции лимфоцитов, JAK3 и JAK3-опосредуемые пути стали мишенью для иммуносупрессивных показаний (например, отторжение трансплантата и ревматоидный артрит) (Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878).
TYK2 связывается с интерфероном типа I (например, IFNальфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 комплексами цитокиновых рецепторов (Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O' Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). Согласно с этим, первичные клетки, выделенные у человека с дефицитом TYK2, являются дефектными по передаче сигнала интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Полностью человеческое моноклональное антитело, мишенью которого является p40 субъединица, общая для IL-12 и IL-23 цитокинов (Ustekinumab), было недавно одобрено Европейской Комиссией для лечения бляшковидного псориаза от умеренной до тяжелой формы (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, антитело, направленно действующее на IL-12 и IL-23 пути, прошло клинические испытания для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).
Краткое описание изобретения
Один вариант воплощения включает соединение формулы I:
его энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, определенное ниже.
Еще один вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или более киназ Janus, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Еще один вариант воплощения включает набор для лечения заболевания или расстройства, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK. Набор включает первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, и инструкции по применению.
Подробное описание изобретения
Далее подробно описаны некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы при помощи сопровождающих их структур и формул. Хотя изобретение далее описано в связи с перечисленными вариантами воплощения, должно быть понятно, что не предусматривается ограничение изобретения этими вариантами воплощения. Наоборот, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно было бы использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае, когда один или несколько из включенных в заявку литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определение терминов, использование терминов, описанные технологические процедуры или т.п., преимущество отдается настоящей заявке.
Термин “алкил” относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, где алкильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкильный радикал включает от одного до восемнадцати атомов углерода (C1-C18). В других примерах, алкильный радикал представляет собой C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, или C1-C3. Примеры алкильных групп включают C1-C8 углеводородные группы, такие как метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил и 1-октил.
Термин “алкенил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” ориентации или, альтернативно, “E” и “Z” ориентации. В одном примере, алкенильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C2-C18). В других примерах, алкенильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил или винил (-CH=CH2), проп-1-енил (-CH=CHCH3), проп-2-енил (-CH2CH=CH2), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-иен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекса-1,3-диенил.
Термин “алкинил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, по меньшей мере, с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью, где алкинильный радикал, необязательно, может быть замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, алкинильный радикал включает от двух до восемнадцати атомов углерода (C2-C18). В других примерах, алкинильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), проп-1-инил (-C≡CCH3), проп-2-инил (пропаргил, -CH2C≡CH), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.
“Циклоалкил” относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой группе, при этом циклоалкильная группа, необязательно, может быть замещена независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, циклоалкильная группа включает от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12). В других примерах, циклоалкил представляет собой C3-C10 или C5-C10. В других примерах, циклоалкильная группа, в виде моноцикла, представляет собой C3-C6 или C5-C6. В другом примере, циклоалкильная группа, в виде бицикла, представляет собой C7-C12. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Примеры структуры бициклических циклоалкилов, содержащих от 7 до 12 кольцевых атомов включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Примеры связанных мостиковой связью бициклических циклоалкилов включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.
“Арил” относится к циклической ароматической углеводородной группе, необязательно замещенной независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, арильная группа включает 6-20 атомов углерода (C6-C20). В другом примере, арильная группа представляет собой C6-C9. В другом примере, арильная группа представляет собой C6 арильную группу. Арильные группы могут быть представлены в приведенных в качестве примера структурах как “Ar”. Арил включает бициклическую группу, включающую ароматическое кольцо с конденсированным неароматическим или частично насыщенным кольцом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталинил, антраценил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и подобные.
“Галоген” относится к F, Cl, Br или I.
“Гетероциклил” относится к насыщенной или частично ненасыщенной (т.е., содержащей одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) циклической группе, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Гетероциклильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В одном варианте воплощения, гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие от 1 до 9 углеродных кольцевых членов (C1-C9). В других примерах, гетероциклил включает моноциклы или бициклы, содержащие C1-C5, C3-C5 или C4-C5. Примеры бициклических систем включают, но не ограничиваются этим, [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6], или [6,6] системы. Еще в одном варианте воплощения, гетероциклил включает связанные мостиковой связью кольцевые системы, содержащие [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] и [4.1.0] структуры и содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Еще в одном варианте воплощения, гетероциклил включает спирогруппы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O, S и P. Гетероциклильная группа может представлять собой связанную по углероду группу или связанную по гетероатому группу. “Гетероциклил” включает гетероциклильную группу, конденсированную с циклоалкильной группой.
Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются этим, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, триазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Примерами гетероциклильной группы, где кольцевой атом замещен оксогруппой (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, том 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.
Термин “гетероарил” относится к ароматическому карбоциклическому радикалу, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Гетероарильные группы, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. В одном примере, гетероарильная группа содержит от 1 до 9 углеродных кольцевых атомов (C1-C9). В других примерах, гетероарильная группа представляет собой C1-C5, C3-C5 или C5-C10. В одном варианте воплощения, примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические 5-, 6- и 7-членные кольца, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Еще в одном варианте воплощения, примеры гетероарильных групп включают конденсированные кольцевые системы, включающие от 8 до 20 атомов, где, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. “Гетероарил” включает гетероарильные группы, конденсированные с арильной, циклоалкильной или гетероциклильной группой. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная или гетероарильная группа является C-присоединенной. В качестве примера, а не для ограничения, связанные по углероду гетероциклилы включают размещение связывания в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. (2-пиридил, 3- пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил).
В некоторых вариантах воплощения, гетероциклильная или гетероарильная группа является N-присоединенной. В качестве примера, а не для ограничения, связанная по азоту гетероциклильная или гетероарильная группа включает размещение связывания в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких ORa, NRcRd, оксо и галогена, и арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкила), где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких ORa, NRcRd, оксо и галогена, и арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил), где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила, где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила, где Ra, Rc и Rd определены ниже для Формулы I.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила, где Rc и Rd определены ниже для Формулы I. Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила, где Rc и Rd определены ниже для Формулы I.
В одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH, NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил). Еще в одном варианте воплощения, для Формулы I, алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH, NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил).
“Лечить” и “лечение” включает как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупредительные меры, где целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или уменьшение тяжести симптомов состояния заболевания и ремиссию (либо частичную, либо полную), не зависимо от того, являются ли они определяемыми или нет. “Лечение” также может означать пролонгирование периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания без лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, у которых уже имеется такое состояние или расстройство, а также тех, которые имеют предрасположенность к такому состоянию или расстройству, (например, через генетическую мутацию), или тех, у которых необходимо предотвратить такое состояние или расстройство.
Фраза “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет начало развития одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) опухолевые метастазы; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическими. Для терапии рака, эффективность, например, может быть измерена путем определения времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).
Термин “биодоступность” относится к системной доступности (т.е. уровням в крови/плазме) определенного количества лекарственного средства, вводимого пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, который указывает определение как времени (скорость), так и общего количества (степень) лекарственного средства, которое достигает общего кровотока из вводимой лекарственной формы.
Термины “рак” и “раковый” относятся к физиологическому состоянию, или описывают такое состояние, у млекопитающих, которое типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. “Опухоль” включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, не-мелкоклеточный рак легкого (“NSCLC”), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную карциному или карциному матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
“Химиотерапевтическое средство” представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech, Inc./OSI Pharm.), Трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech, Inc.); Ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech, Inc/Biogen Idec, Inc.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), Сутент (SU111248, Pfizer), Летрозол (FEMARA®, Novartis), Иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), Лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; соединения на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлоротриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (“Ara-C”); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N. J.), ABRAXANE® (без Кремофора), препараты паклитаксела в форме наночастиц, полученные методами инженерии на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.
Также в определение “химиотерапевтическое средство” включены: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование действия гормона на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный цитозиновый аналог 1,3-диоксолана); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибитор киназы липидов; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, RaIf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы VEGF (например, ANGIOZYME®),и (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) анти-ангиогенные средства; и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтической активностью в качестве средств, используемых в сочетании с ингибиторами Janus киназ по настоящему изобретению, включают: адалимумаб, этанерсепт, инфликсимаб, алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинезумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб, тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, утроксазумаб, устекинумаб, висилизумаб и анти-интерлейкин-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories), который представляет собой рекомбинантное, имеющее полную длину исключительно человеческой последовательности IgG1 λ антитело, генетически модифицированное для распознавания интерлейкин-12 p40 белка.
Термин “пролекарство”, как он используется в настоящей заявке, относится к форме предшественника или производного фармацевтически активного вещества, которая является менее эффективной для пациента или цитотоксичной для опухолевых клеток по сравнению с исходным лекарственным средством и способно ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, фосфат-содержащие пролекарства, тиофосфат-содержащие пролекарства, сульфат-содержащие пролекарства, пептид-содержащие пролекарства, D-аминокислотно-модифицированые пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактам-содержащие пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарства или содержащие необязательно замещенный фенилацетамид пролекарства, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное цитотоксическое свободное лекарственное средство. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть дериватизированы с получением формы пролекарства для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, химиотерапевтические средства, описанные выше.
“Липосома” представляет собой небольшую везикулу, состоящую из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого как соединение формулы I и, необязательно, химиотерапевтическое средство) млекопитающему. Компоненты липосом обычно расположены с образованием бислоя, подобно расположению липидов биологических мембран.
Термин “вкладыш в упаковку” относится к инструкциям, обычно включаемым в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию, касающуюся показаний, применения, дозировки, введения, противопоказаний, и/или предупреждения относительно применения таких терапевтических продуктов.
Термин “хиральный” относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении с их зеркальным отражением, тогда как термин “ахиральный” относится к молекулам, которые совпадают при наложении с их зеркальным отражением.
Термин “стереоизомеры” относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
“Диастереомер” относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, такими как температура плавления, температура кипения, спектральные свойства и реакционная способность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.
“Энантиомеры” относятся к стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отражением друг друга.
Стереохимические определения и преобразования, используемые в настоящей заявке, как правило, находятся в соответствии с S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскостно-поляризованного света. При описании оптически активного соединения, префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для указания знака вращения плоскостно-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для какой-либо определенной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальным отражением друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть указан как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом, что может иметь место при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или способе. Термины “рацемическая смесь” и “рацемат” относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных разновидностей, лишенных оптической активности.
Фраза “фармацевтически приемлемая соль”, как она используется в настоящей заявке, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения формулы I. Примеры солей включают, но не ограничиваются этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, иодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может предполагать включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую частицу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более чем один заряженный атом в своей структуре. Случаи, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут включать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
“Сольват” относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения формулы I. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются этим, воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин “гидрат” относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.
Термин “защитная группа” или “Pg” относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы в процессе взаимодействия других функциональных групп в соединении. Например, “амино-защитная группа” представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, фталимидо, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, “гидрокси-защитная группа” относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие гидрокси-защитные группы включают ацетил, триалкилсилил, диалкилфенилсилил, бензоил, бензил, бензилоксиметил, метил, метоксиметил, триарилметил и тетрагидропиранил. “Карбокси-защитная группа” относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные карбокси-защитные группы включают -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их использование см. в T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; и P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003.
Термин “пациент” включает пациентов-людей и пациентов-животных. Термин “животное” включает домашних животных (например, собак, кошек и лошадей), сельскохозяйственных животных, животных зоопарков, морских животных, птиц и другие подобные виды животных.
Фраза “фармацевтически приемлемый” указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или млекопитающим, которого ими лечат.
Термины “соединение по настоящему изобретению” и “соединения по настоящему изобретению” и “соединения формулы I”, если не указано иное, включают соединения формулы I и их стереоизомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства. Если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения формулы I, где один или несколько атомов водорода замещены дейтерием или тритием или один или несколько атомов углерода замещены 13C- или 14C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения.
“Воспалительное расстройство”, как этот термин используется в настоящей заявке, может относиться к любому заболеванию, расстройству или синдрому, при котором чрезмерный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к чрезмерным воспалительным симптомам, поражению ткани хозяина или потере функции ткани. “Воспалительное расстройство” также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.
“Воспаление”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к локализованному защитному ответу, вызванному поражением или разрушением тканей, служащему для разрушения, разбавления или ограждения (секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление определенным образом связано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть вызвано инфекцией патогенными организмами и вирусами и неинфицирующими средствами, например, травма или реперфузия после инфаркта миокарда или удара, иммунный ответ чужеродного антигена и аутоиммунные ответы. Соответственно, воспалительные расстройства, которые можно лечить соединениями Формулы I, охватывают расстройства, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.
“Специфическая защитная система” относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспаления, являющегося результатом ответа специфической защитной системы, включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и аллергическую реакцию замедленного типа, опосредованную Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение твердых трансплантированных тканей и органов, например, трансплантата почки и костного мозга, и болезнь трансплантат-против-хозяина (GVHD) являются дополнительными примерами воспалительных реакций специфической защитной системы.
Термин “неспецифическая защитная система”, как он используется в настоящей заявке, относится к воспалительным расстройствам, которые опосредованы лейкоцитами, которые не обладают такой способностью, как иммунологическая память (например, гранулоциты и макрофаги). Примеры воспаления, которое является результатом, по меньшей мере, частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, связанное с такими состояниями, как (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) или синдромы полиорганного поражения; реперфузионное поражение; острый гломерулонефрит; аллергический артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные расстройства центральной нервной системы, такие как удар; термический ожог; воспалительное заболевание кишечника; синдромы, связанные с трансфузией гранулоцитов; и цитокин-индуцированная токсичность.
“Аутоиммунное заболевание”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любой группе расстройств, где поражение ткани связано с гуморальным или клеточно-опосредованным ответом систем самого организма.
“Аллергическое заболевание”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любым симптомам, поражению ткани или потере функции ткани, являющимся результатом аллергии. “Артритное заболевание”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, имеющим различную этиологию. “Дерматит”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, имеющим различную этиологию. “Отторжение трансплантата”, как этот термин используется в настоящей заявке, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся потерей функции трансплантированной и окружающих тканей, болью, воспалением, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения расстройств, связанных с воспалительной клеточной активацией.
“Воспалительная клеточная активация” относится к индукции под действием стимулов (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, антигены или ауто-антитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или клеточно-поверхностной экспрессии новых или повышенного количества медиаторов (включая, но не ограничиваясь этим, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, но не ограничиваясь этим, моноциты, макрофаги, T лимфоциты, B лимфоциты, гранулоциты (т.е. полиморфонуклеарные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области должно быть понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, постоянному присутствию или усилению воспалительного расстройства.
Термин “NSAID” является акронимом для “не-стероидного противовоспалительного лекарственного средства” и представляет собой терапевтическое средство с анальгетическим, антипиретическим (понижающим повышенную температуру тела и облегчающим боль без потери сознания) и, в более высоких дозах, с противовоспалительными эффектами (уменьшающими воспаление). Термин “не-стероидный” используется для разграничения этих лекарственных средств и стероидов, которые (среди других прочих разнообразных эффектов) обладают подобным эйкозаноид-подавляющим противовоспалительным действием. В качестве анальгетиков, NSAIDs являются необычными, поскольку они являются ненаркотическими. NSAIDs включают аспирин, ибупрофен и напроксен. NSAIDs обычно показаны для лечения острых или хронических состояний, при которых присутствуют боль и воспаление. NSAIDs, в основном, показаны для симптоматического облегчения следующих состояний: ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные артропатии (например, анкилоизирующий спондилит, псориатический артрит, синдром рейтера, острая подагра, дисменорея, метастатическая костная боль, головная боль и мигрень, послеоперационная боль, боль от слабой до умеренной в результате воспаления и поражения ткани, пирексия, непроходимость кишечника и почечная колика. Большинство NSAIDs действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы, ингибируя изоферменты циклооксигеназу-1 (COX-1) и циклооксигеназу-2 (COX-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая сама образуется из клеточного фосфолипидного бислоя под действием фосфолипазы A2). Простагландины действуют (помимо прочего) как молекулы-посредники в процессе воспаления. Ингибиторы COX-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Термины “JAK киназа” и “Janus киназа” относятся к JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 протеинкиназам.
ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK
В одном варианте воплощения обеспечиваются соединение формулы I и содержащие его фармацевтические препараты, которые являются полезными для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, которые являются восприимчивыми к ингибированию JAK киназ.
Еще один вариант воплощения включает соединения формулы I:
их энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой H, C(O)ORa, фенил или C1-C9 гетероарил, где указанные фенил и гетероарил необязательно замещены 1-6 группами R6;
R2 представляет собой фенил, C1-C9 гетероарил или C1-C9 гетероциклил, где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R7;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F или Cl, при условии, что когда R1 представляет собой H, тогда R4 представляет собой H, CH3, CH2CH3, F или Cl;
R6 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CN, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, CF3 (C0-C5 алкил)C1-C5 гетероарил, (C0-C5 алкил)C1-C5 гетероциклил, (C0-C5 алкил)C3-C6 циклоалкил, (C0-C5 алкил)C6-C9 арил, C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(С1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из (C0-C5 алкил)ORa, оксо, галогена, CF3, (C0-C5 алкил)NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)RC;
R7 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, C(O)(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, CF3, OCF3, C(O)NRa(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, S(O)1-2Ra, S(O)NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, CN, нитро, где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd, оксо и C1-C4 алкила;
Ra и Rb независимо представляют собой H, ORC, C(O)O(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил, C6 арил или C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила; или
Ra и Rb вместе с атомом, с которым они связаны, образуют C1-C5 гетероциклил, необязательно замещенный оксо, галогеном или C1-C3 алкилом; и
Rc и Rd независимо представляют собой H, C1-C3 алкил, C3-C6 циклоалкил или фенил, где указанные алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH или NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил).
Еще один вариант воплощения включает соединения формулы I:
их энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлем соли, где:
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой H, C(O)ORa, фенил или C1-C9 гетероарил, где указанные фенил и гетероарил необязательно замещены 1-6 группами R6;
R2 представляет собой фенил, C1-C9 гетероарил или C1-C9 гетероциклил, где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-6 группами R7;
R3, R4 и R5 независимо представляют собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F или Cl, при условии, что когда R1 представляет собой H, тогда R4 представляет собой H, CH3, CH2CH3, F или Cl;
R6 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CN, C1-C5 гетероарил, C1-C5 гетероциклил, C3-C6 циклоалкил, C6-C9 арил, C(O)OR3, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил);
R7 независимо представляет собой H, C1-С6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, CN, нитро, где указанные алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и указанный арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила;
Ra и Rb независимо представляют собой H, ORC, C(O)O(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил, C6 арил или C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила; или
Ra и Rb вместе с атомом, с которым они связаны, образуют C1-C5 гетероциклил; и
Rc и Rd независимо представляют собой H, C1-C3 алкил, C3-C6 циклоалкил или фенил, где указанные алкил, циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, CH3 OH, NH2, C(O)O(C1-C6 алкил) и C(O)NH(C1-C6 алкил).
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или C1-C9 гетероарил, где указанные фенил и гетероарил необязательно замещены 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 2 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 группой R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный группой C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), где указанные гетероциклил необязательно замещен оксо, C1-C3-алкилом, C(O)(C1-C4 алкил) или фтором. В одном примере этого варианта воплощения, Ra представляет собой H, C0-C5 алкил представляет собой C0-C3 алкил и C1-C5 гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперизинил или морфолинил, необязательно замещенный оксо, C1-C3-алкилом, C(O)(C1-C4 алкил) или фтором. В другом примере этого варианта воплощения, Ra представляет собой H, C0-C5 алкил представляет собой C0 алкил и C1-C5 гетероциклил представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный группой CH3.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой C1-C9 гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, C1-C9 гетероарил представляют собой пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил или фуропиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1-4 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 2 группами R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 группой R6.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или C1-C5 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами R6. В одном примере, R1 представляет собой фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 группами R6. В одном примере, R1 представляет собой фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 группами R6, где R6 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CF3, C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(С1-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил). В одном примере, R1 представляет собой фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил или пиридил, необязательно замещенный 1 группой R6, где R6 независимо представляет собой C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(С1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 1-3 группами R6, где R6 независимо представляет собой C1-C3 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CF3, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, (C0-C5 алкил)C1-C5 гетероциклил или C(O)ORa, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb и галогена, и указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из (C0-C5 алкил)ORa, оксо, галогена, CF3, (C0-C5 алкил)NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)Rc. В одном примере, R1 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения к Формуле I.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 1 группой R6, где R6 независимо представляет собой C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C6 арил), где указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном примере, R1 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения к Формуле I.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой C1-C5 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами R6. В одном примере, R1 представляет собой пиразолил, оксазолил или тиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R6, где R6 представляет собой C1-C6 алкил или (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил). В одном примере, указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
В одном примере, R1 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения к Формуле I.
В одном варианте воплощения, R6 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, CN, C1-C5 гетероарил, C4-C5 гетероциклил, C3-C6 циклоалкил, C6 арил, C(O)OR3, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb, C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой C4-C5 гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из OH, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 1,1-диоксотетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперизинил, тетрагидропиранил, тианил, морфолинил, пиридизинил или гексагидропиримидинил.
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперизинил или морфолинил.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой (C0-C6 алкил)ORa или (C0-C6 алкил)NRaRb.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой (C0-C3 алкил)ORa или (C0-C3 алкил)NRaRb.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой галоген.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой F или Cl.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой S(O)1-2NRaRb. В одном примере, R6 представляет собой S(O)2NH2.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой NRaC(O)Rb. В одном примере, R6 представляет собой NHCOCH3.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C3-C6 циклоалкил), C(O)NRa(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероарил), C(O)NRa(C1-C5 алкил)NRaRb, C(O)NRa(C1-C5 алкил)(C6 арил), где указанный алкил, необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой C(O)ORa, C(O)(C0-C5 алкил)NRaRb или C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные арил, гетероциклил, гетероарил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкила и C(O)(C1-C4 алкил).
В одном варианте воплощения, R6 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, (C0-C6 алкил)C3-C6 циклоалкил или C(O)(C0-C5 алкил)(C1-C5 гетероциклил), где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, NRcRd, оксо и галогена, и указанные гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, оксо, галогена, CF3, NRcRd, C1-C4 алкил, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклила и C(O)(C1-C4 алкил). В одном примере, R6 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R6 представляет собой (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила. В одном примере, R7 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила.
В одном варианте воплощения, R6 выбран из следующих:
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой H.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой C(O)ORa, где Ra независимо представляет собой H, ORc, C(O)O(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил, C6 арил или C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил, арил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из C1-C4 алкила, (C0-C3 алкил)ORc, оксо, галогена, NRcRd и C4-C5 гетероциклила.
В одном варианте воплощения, R3, R4 и R5 независимо представляют собой H, CH3, CF3 или F, при условии, что когда R1 представляет собой H, тогда R4 представляет собой H, CH3 или F.
В одном варианте воплощения, R3, R4 и R5 независимо представляют собой H или F.
В одном варианте воплощения, R3, R4 и R5 представляют собой H.
В одном варианте воплощения, R3 представляет собой OCH3.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, C1-C9 гетероарил или C3-C5 гетероциклил, где фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 2 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 2 группами R7, где R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, OCF3, OCH3, NH2, NO2, CH2NH2, F, Cl, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C3 алкил), SO2NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(O)Ra, C(O)ORa, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, C(O)(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил или C(O)NRa(C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен C1-C4 алкилом.
В одном примере, R2 выбран из
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный 1 или 2 группами R7, где R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероарил, (C0-C6 алкил)C1-C5 гетероциклил или (C0-C6 алкил)C3-C6 циклоалкил, где указанные алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо, NRaRb, ORa и галогена, и указанные арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила. В одном примере, R2 выбран из
где волнистая линия представляет точку присоединения в Формуле I.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 группой R7.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, (C0-C6 алкил)(C6-C9 арил), галоген, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, CN, нитро, где указанный алкил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из оксо и галогена, и указанный арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из ORa, галогена, CF3, NRcRd и C1-C4 алкила.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой C1-C4 алкил, (C0-C6 алкил)ORa, (C0-C6 алкил)NRaRb, галоген, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6 алкил), SO2NRaRb, CN или нитро.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой C3-C6 циклоалкил.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой NH2, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NO2, OCF3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2NH(CH(CH3)2), S(O)2NH(C(CH3)3), CN, CF3, F, Cl, NHC(O)CH3 или S(O)2CH3, C(O)N(CH3)2, CO2H, S(O)CH3, циклопентил, 1-гидроксиэтил, 1-аминоэтил или CH2CF3.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой C1-C9 гетероарил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, C1-C9 гетероарил представляет собой пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил или фуропиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный 1-3 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляют собой пиридинил или пиразолил, необязательно замещенный 1 группой R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляют собой 1H-индазолил.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой CH3, CH2(фенил), CH2CH(CH3)2 или CF3.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой C3-C5 гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 1-3 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 2 группами R7.
В одном варианте воплощения, R2 представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил, необязательно замещенный 1 группой R7.
В одном варианте воплощения, R7 независимо представляет собой CH3, CH2CH3, OH или OCH3.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6; и R2 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R6; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R6; и R2 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 группами R7.
В одном варианте воплощения, гетероциклил представляет собой пиперидинил, морфолинил или пиперизинил.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 группами R6; и R2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R6; и R2 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-4 группами R7.
В одном варианте воплощения, R1 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 1-3 группами R6, где R6 независимо представляет собой C1-C3 алкил, галоген, CF3 или C(O)ORa; и R2 представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный 2 группами R7, где R7 независимо представляет собой C1-C6 алкил, OCF3, OCH3, NH2, CH2NH2, F, Cl, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C3 алкил), SO2NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(O)Ra, C(O)ORa.
Еще один вариант воплощения включает соединение, выбранное из:
Еще один вариант воплощения включает соединения формулы I, выбранные из соединений Примеров 1-438.
Еще один вариант воплощения включает соединение формулы I, которое имеет Ki и/или EC50 значение, которое является более селективным, по меньшей мере, в 15 раз, альтернативно, в 10 раз или 5 раз или более в ингибировании активности одной киназы Janus по сравнению с ингибированием активности каждой из других киназ Janus.
Еще в одном варианте воплощения, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 10 раз более селективным по сравнению с одной из или любой из комбинаций JAK1, JAK3 и TYK2. В одном примере, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 10 раз более селективным по сравнению со всеми JAK1, JAK3 и TYK2. В другом примере, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 8 раз более селективным по сравнению со всеми JAK1, JAK3 и TYK2. В другом примере, соединения формулы I имеют значение Ki для ингибирования JAK2, которое, по меньшей мере, является примерно в 5 раз более селективным по сравнению со всеми JAK1, JAK3 и TYK2.
Соединения формулы I могут содержать асимметрические или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая, но не ограничиваясь этим: диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение формулы I включает двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси, охватываются объемом настоящего изобретения. Как отдельные изомеры положения, так и смеси изомеров положения, например, которые образуются в результате N-окисления пиримидинильных и пиррозолильных колец, или E и Z формы соединений формулы I (например, оксимные группы) также входят в объем настоящего изобретения.
В структурах, представленных в настоящей заявке, где стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, в этом случае все стереоизомеры предусматриваются и включены как соединения по настоящему изобретению. Когда стереохимия указана заштрихованным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию, в этом случае такой стереоизомер указан и определен таким образом.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что изобретение, как определено в формуле изобретения, охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
В одном варианте воплощения, соединения формулы I могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охватываются объемом настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Термин “таутомер” или “таутомерная форма” относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопреобразуемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопреобразования через миграцию протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопреобразования путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения формулы I, которые идентичны соединениям, представленным в настоящей заявке, но отличаются тем, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно присутствующих в природе. Все изотопы любого конкретно определенного атома или элемента предусматриваются объемом настоящего изобретения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы I, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I, соответственно. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы I (например, соединения, меченные 3H и 14C) являются полезными в анализах распределения соединения и/или тканевого субстрата. Меченные тритием (т.е. 3H) и углерод-14 (т.е. 14C) изотопы являются полезными для простоты их получения и возможности определения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H) может дать некоторые терапевтические преимущества как результат большей метаболической стабильности (например, увеличенный in vivo период полужизни или потребность в более низких дозах), и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Позитрон испускающие изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F, являются полезными для исследований методом позитрон-эмиссионной томографии (PET) для определения заполненности субстрата рецепторами. Изотопно-меченные соединения формулы I, как правило, можно получить, следуя процедурам, аналогичным тем, которые раскрыты на Схемах и/или в примерах в настоящей заявке ниже, путем замещения не меченного изотопом реагента изотопно-меченным реагентом.
СИНТЕЗ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ-ИНГИБИТОРОВ JAK
Соединения формулы I могут быть синтезированы с использованием путей синтеза, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, можно использовать способы, хорошо известные в области химии, в дополнение к описанию, содержащемуся в настоящей заявке, или в свете этого описания. Исходные вещества, как правило, являются доступными из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, могут быть получены способами, общее описание которых можно найти в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные через Beilstein online database)) или Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984. Способы синтеза триазолопиридинов также раскрыты в: WO 02/38572 и WO 2006/038116.
Соединения формулы I могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, включающих, по меньшей мере, 2, например, от 5 до 1000 соединений или от 10 до 100 соединений формулы I. Библиотеки соединений формулы I могут быть получены с использованием комбинаторного подхода 'расщепление и смешивание' или путем множественного параллельного синтеза с использованием либо фазы раствора, либо или твердофазной химии, используя процедуры, известные специалистам в данной области. Таким образом, в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается библиотека соединений, включающая, по меньшей мере, 2 соединения формулы I, их энантиомеры, диастериомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В целях иллюстрации, Схемы реакций 1-6, представленные ниже, представляют пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных реакционных стадий можно найти в разделе “Примеры” ниже. Специалистам в данной области должно быть понятно, что можно использовать другие пути синтеза, чтобы синтезировать соединения по настоящему изобретению. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты описаны на Схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами с получением широкого ряда различных производных и/или реакционных условий. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете настоящего раскрытия с использованием традиционных химических приемов, хорошо известных специалистам в данной области.
При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита отдаленной функциональной группы (например, первичный или вторичный амин) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите может варьировать в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие амино-защитные группы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите легко может определить специалист в данной области. Общее описание защитных групп и их использование можно найти в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ с использованием общих способов, проиллюстрированных на Схемах реакций 1-6 ниже.
Схема реакций 1
Например, соединения формулы I можно синтезировать, как показано на Схеме реакций 1. Общее промежуточное соединение, 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин (4), которое является доступным из 2-амино-6-бромпиридина (2), можно подвергнуть катализируемым палладием реакциям сочетания, таким как реакция Сузуки, с бороновыми кислотами или боронатными сложными эфирами с получением соединений формулы 5. Катализируемое палладием аминирование арил или гетероарил галогенидов с использованием триазолопиридинамина 5 обеспечивает соединения формулы 1a, где Ra, Rb, R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 2
Схема реакций 2 иллюстрирует синтез соединений формул 1b и 1c. Катализируемое палладием аминирование метоксикарбонил-замещенных фенилгалогенидов или метоксикарбонил-замещенных гетероарилгалогенидов 6 с использованием триазолопиридинамина 5 обеспечивает соединения формулы 7. Гидролиз соответствующих сложных метиловых эфиров дает карбоновые кислоты 1b, которые можно подвергнуть стандартным способам образования амида с получением амидов 1c, где Ra, Rb, R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 3
Альтернативный способ синтеза соединений формулы I проходит через 2-иодтриазолопиридин 8, как показано на Схеме реакций 3. Диазотирование триазолопиридинамина 5 и in situ иодидное замещение дают иодтриазолопиридин 8. Катализируемое палладием аминирование иодтриазолопиридина 8 при помощи аминов дает соединения формулы 1a, где R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 4
Схема реакций 4 иллюстрирует синтез соединений формулы 1d. Катализируемое палладием аминирование триазолопиридинамина 5 галогенфенил- или галогенгетероарил-замещенными N-метокси-N-метиламидами дает соединения формулы 10. Восстановление N-метокси-N-метиламида 10 с использованием литийалюминийгидрида обеспечивает соответствующий альдегид 11. Восстановительное аминирование альдегида 11 при помощи аминов и восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, обеспечивает амин 1d, где Ra, Rb, R1 и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 5
Синтез соединений формулы 1e с использованием последовательных катализируемых палладием аминирований представлен на Схеме реакций 5. Катализируемое палладием аминирование 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (4) при помощи аминов RaRbNH обеспечивает амино-замещенные соединения формулы 12. Последующее катализируемое палладием аминирование триазолопиридинамина 12 арилгалогенидами или гетероарилгалогенидами дает соединения формулы 1e, где Ra, Rb и R1 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Схема реакций 6
Карбаматы формулы 1f можно синтезировать, как проиллюстрировано на Схеме реакций 6, путем обработки триазолопиридинамина 5 хлороформиатами, где Ra и R2 имеют значения, определенные выше для Формулы I.
Должно быть понятно, что когда существуют подходящие функциональные группы, соединения различных формул или любые промежуточные соединения, используемые для их получения, могут быть далее дериватизированы при помощи одного или нескольких стандартных способов синтеза с использованием реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные приемы замещения включают традиционные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.
В следующем примере, группы первичного амина или вторичного амина могут быть преобразованы в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') путем ацилирования. Ацилирование может достигаться путем взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или путем взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии подходящего агента сочетания, такого HATU (Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Подобным образом, аминовые группы могут быть преобразованы в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR"SO2R') путем взаимодействия с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Группы первичного или вторичного амина могут быть преобразованы в группы мочевины (-NHCONR'R" или -NRCONR'R") путем взаимодействия с подходящим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Амин (-NH2) можно получить путем восстановления нитро (-NO2) группы, например, при помощи каталитического гидрирования с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например, метанол. Альтернативно, преобразование можно осуществить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
В следующем примере, группы амина (-CH2NH2) можно получить путем восстановления нитрилов (-CN), например, при помощи каталитического гидрирования с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, или никеля ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, например, от около -78°C до температуры кипения растворителя.
В следующем примере, группы амина (-NH2) можно получить из карбоновокислотных групп (-CO2H) путем преобразования в соответствующий ацилазид (-CON3), перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).
Альдегидные группы (-CHO) могут быть преобразованы в аминовые группы (-CH2NR'R")) путем восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, если это необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре около комнатной температуры.
В следующем примере, альдегидные группы могут быть преобразованы в алкенильные группы (-CH=CHR') путем реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием подходящего фосфорана или фосфоната, в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.
Альдегидные группы можно получить путем восстановления сложноэфирных групп (таких как -CO2Et) или нитрилов (-CN) с использованием диизобутилалюминийгидрида в подходящем растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы можно получить путем окисления спиртовых групп с использованием любого подходящего окислителя, известного специалистам в данной области.
Сложноэфирные группы (-CO2R') могут быть преобразованы в соответствующую кислотную группу (-CO2H) путем катализируемого кислотой или основанием гидролиза, в зависимости от природы R. Если R представляет собой трет-бутил, можно осуществить катализируемый кислотой гидролиз, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или путем обработки неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в водном растворителе.
Карбоновокислотные группы (-CO2H) могут быть преобразованы в амиды (CONHR' или -CONR'R") путем взаимодействия с подходящим амином в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
В следующем примере, карбоновые кислоты могут быть гомологизированы на один углерод (т.е. -CO2H до -CH2CO2H) путем преобразования в соответствующий хлорангидрид кислоты (-COCl) с последующим синтезом Арндта-Айстерта.
В следующем примере, -OH группы могут быть образованы из соответствующего сложного эфира (например, -CO2R') или альдегида (-CHO) путем восстановления с использованием, например, комплексного металлогидрида, такого как литийалюминийгидрид, в диэтиловом простом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, спирт можно получить путем восстановления соответствующей кислоты (-CO2H) с использованием, например, литийалюминийгидрида в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Спиртовые группы могут быть преобразованы в удаляемые группы, такие как атомы галогена или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметан) с получением соответствующего хлорида. Также в реакции можно использовать основание (например, триэтиламин).
В другом примере, спиртовые, фенольные или амидные группы могут быть алкилированы путем сочетания фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить путем депротонирования с использованием подходящего основания, например, гидрида натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.
Ароматические галогеновые заместители в соединениях можно подвергнуть реакции обмена галоген-металл путем обработки основанием, например, литиевым основанием, таким как н-бутил или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, около -78°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим гашением электрофилом для введения желаемого заместителя. Таким образом, например, формильную группу можно ввести с использованием N,N-диметилформамида в качестве электрофила. Ароматические галогеновые заместители, альтернативно, можно подвергнуть катализируемым металлом (например, палладием или медью) реакциям для введения, например, кислотного, сложноэфирного, циано, амидного, арильного, гетероарильного, алкенильного, алкинильного, тио- или амино заместителей. Подходящие процедуры, которые можно использовать, включают процедуры, описанные Геком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.
Ароматические галогеновые заместители также можно подвергнуть нуклеофильному замещению после взаимодействия с подходящим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Для получения преимущества, такую реакцию можно осуществить при повышенной температуре в присутствии микроволнового облучения.
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
Что касается каждой из иллюстративных Схем, может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или ряда стадий подвергают разделению и/или очистке (далее - разделяют) до желаемой степени гомогенности при помощи процедур, традиционно используемых в данной области. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазовой и с нормальной фазой; хроматографию исключения по размеру; ионно-обменную хроматографию; методы и оборудование для хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию в малом объеме; хроматографию в псевдоожиженном слое (SMB) и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы тонкослойной и флэш-хроматографии малого объема.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания с непрореагировавшим исходным веществом, побочным продуктом реакции или подобными, или обеспечивающим иным образом возможность выделения желаемого продукта. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или подобные. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае щелочного вещества, основания в случае кислотного вещества, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатообразующие агенты, такие как краун-эфиры, реагенты для жидкость/жидкостной ионной экстракции (LIX) или подобные.
Выбор подходящих способов разделения зависит от природы присутствующих веществ. Например, температура кипения и молекулярная масса в дистилляции и сублимации, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп в хроматографии, стабильность веществ в кислотной и щелочной среде в мультифазной экстракции и т.п. Специалист в данной области сможет применить способ, который наиболее вероятно обеспечит желаемое разделение.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционированная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и преобразования (например, гидролиз) индивидуальных диастереоизомеров до соответствующих чистых энантиомеров. Также, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий своего стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и осуществить выделение любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение при помощи фракционированной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с использованием хиральных агентов дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. Смотри: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
Диастереомерные соли могут быть образованы путем взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобных, с асимметрическими соединениями, содержащими кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей можно индуцировать при помощи фракционированной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, субстрат, который подлежит разделению, подвергают взаимодействию с энантиомером хирального соединения с получением диастереомерной пары (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы путем взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными агентами дериватизации, такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый эфир, например, (-)ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)), рацемической смеси и анализ спектра ЯМР на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с использованием хроматографии с нормальной или обращенной фазой, следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). При помощи способа (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить методом хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы (Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно разделить способами, используемыми для разделения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Изомеры положения, например, E и Z формы, соединений формулы I и промежуточных соединений, используемых для их синтеза, можно наблюдать с использованием методов исследования, таких как ЯМР и аналитическая ВЭЖХ. Для некоторых соединений, где энергетический барьер для взаимопревращения достаточно высокий, E и Z изомеры можно разделить, например, при помощи препаративной ВЭЖХ.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
Предыдущие исследования показали, что выделенные киназные домены JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека фосфорилируют пептидные субстраты в in vitro киназных анализах (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Каталитически активный киназный домен JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека очищали из экстрактов клеток насекомых SF9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусным вектором экспрессии, кодирующим JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназные домены человека (JAK1 аминокислотные остатки N852-D1154 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P23458, JAK2 аминокислотные остатки D812-G1132 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности NP_004963.1; JAK3 аминокислотные остатки S783-S1124 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P52333, и TYK2 аминокислотные остатки N873-C1187 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P29597). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов можно измерить различными прямыми и косвенными способами, включая количественное определение фосфорилирования пептидных субстратов, выделенных из человеческого JAK3 белка (Saltzman et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов измеряли in vitro путем отслеживания фосфорилирования происходящих из JAK3 пептидов с использованием метода Caliper LabChip (см. Примеры).
Соединения по настоящему изобретению испытывали на их способность ингибировать активность и активацию Janus киназы (первичные анализы) и на их биологические эффекты на рост клеток (вторичные анализы), как описано в настоящей заявке. Соединения, имеющие ИК50 меньше чем 10 мкМ (предпочтительно меньше чем 5 мкМ, более предпочтительно меньше чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно меньше чем 0,5 мкМ) в подходящем анализе активности и активации Janus киназы (см. Примеры A и B) и EC50 меньше чем 20 мкМ (предпочтительно меньше чем 10 мкМ, более предпочтительно меньше чем 5 мкМ, наиболее предпочтительно меньше чем 1 мкМ) в подходящих клеточных анализах (см. Пример C), являются полезными в качестве ингибиторов Janus киназы.
ВВЕДЕНИЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности одной или более киназ Janus, выбранных из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, у пациента. Указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Еще один вариант воплощения включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2 у пациента. Способ включает стадию введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В одном варианте воплощения, заболевание или состояние представляет собой рак, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормонально-зависимое заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные расстройства, деструктивные костные расстройства, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния с T-клеточной активацией, расстройства ЦНС или миелопролиферативное расстройство.
В одном варианте воплощения, заболевание или состояние представляет собой рак.
В одном варианте воплощения, заболевание представляет собой миелопролиферативное расстройство.
В одном варианте воплощения, миелопролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию, идиопатическую тромбоцитемию, миелофиброз или хронический миелогенный лейкоз (CML).
В одном варианте воплощения, рак представляет собой рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, мужских половых желез, полового члена, мочеполовых путей, семиному, рак пищевода, гортани, желудочный рак, рак желудка, желудочно-кишечного тракта, кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, меланому, рак легкого, мелкоклеточную карциному легкого, не-мелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), аденокарциному легкого, сквамозную карциному легкого, рак толстой кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, папиллярный рак, рак мочевого пузыря, печени, желчных протоков, почки, кости, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, волосистоклеточный рак, рак внутриротовой полости и гортани (оральный), губы, языка, рта, слюнной железы, гортани, тонкого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, анальный рак, рак почки, предстательной железы, вульвы, щитовидной железы, толстого кишечника, эндометрия, матки, головного мозга, центральной нервной системы, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак головы, рак шеи, болезнь Ходжкина или лейкоз.
В одном варианте воплощения, сердечно-сосудистое заболевание представляет собой рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда или застойную сердечную недостаточность.
В одном варианте воплощения, нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Гентингтона и церебральную ишемию, а также нейродегенеративное заболевание, являющееся результатом травмы, глутаматной нейротоксичности или гипоксии.
В одном варианте воплощения, воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит или аллергические реакции замедленного типа.
В одном варианте воплощения, воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
В одном варианте воплощения, аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку или рассеянный склероз.
Оценку лекарственно-индуцированной иммуносупрессии, вызываемой соединениями по настоящему изобретению, можно осуществить с использованием in vivo функциональных испытаний, таких как модели грызунов с индуцированным артритом, и терапевтическое или профилактическое лечение для оценки индекса заболевания, Т-клеточно-зависимого ответа антитела (TDAR) и аллергической реакции замедленного типа (DTH). Другие in vivo системы, включая мышиные модели защиты хозяин против инфекций или опухолевую резистентность (Burleson GR, Dean JH and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995) могут быть рассмотрены для выяснения природы или механизмов наблюдаемой иммуносупрессии. Системы in vivo испытаний можно дополнить общепринятыми in vitro или ex vivo функциональными анализами оценки иммунокомпетентности. Эти анализы могут включать B или Т-клеточную пролиферацию в ответ на митогены или специфические антигены, измерение сигнальной активности через один или несколько Janus киназных путей в B или T-клетках или иммортализованных B или T-клеточных линиях, измерение клеточно-поверхностных маркеров в ответ на B или Т-клеточную передачу сигнала, активности природных киллерных клеток (NK), активности тучных клеток, дегрануляции тучных клеток, фагоцитоза или киллерной активности макрофагов, и окислительного выброса нейтрофилов и/или хемотаксиса. В каждом из этих испытаний, может быть включено определение продукции цитокинов специфическими эффекторными клетками (например, лимфоцитами, NK, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами). Анализы in vitro и ex vivo можно использовать как в предклинических, так и в клинических испытаниях с использованием лимфоидных тканей и/или периферической крови (House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods; 19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29).
Коллаген-индуцированный артрит (CIA), 6-недельное детальное исследование с использованием аутоиммунного механизма для имитации человеческого артрита; крысиная и мышиная модели (Пример 68). Коллаген-индуцированный артрит (CIA) является одной из наиболее широко используемых животных моделей человеческого ревматоидного артрита (RA). Воспаление суставов, которое развивается у животных с CIA, сильно напоминает воспаление, наблюдаемое у пациентов с RA. Блокирование фактора некроза опухоли (TNF) является эффективным лечением CIA, и это также является высоко эффективной терапией для лечения RA пациентов. CIA опосредован как Т-клетками, так и антителами (B-клетки). Считается, что макрофаги играют важную роль в опосредовании поражения ткани при развитии заболевания. CIA индуцируют путем иммунизации животных коллагеном, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда (CFA). Чаще всего его индуцируют у мышей линии DBA/1, но это заболевание также можно индуцировать у крыс Lewis.
Существуют достоверные доказательства того, что B-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Терапевтические средства на основе белков, которые истощают B-клетки, такие как Ритуксан, являются эффективными против аутоантитело-стимулируемых воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477). CD69 представляет собой маркер ранней активаци в лейкоцитах, включая T-клетки, тимоциты, B-клетки, NK-клетки, нейтрофилы и эозинофилы. Анализ CD69 с использованием цельной крови человека (Пример 69) определяет способность соединений ингибировать продукцию CD69 B-лимфоцитами в человеческой цельной крови, активируемой перекрестным связыванием поверхностного IgM с козлиным F(ab')2 анти-человеческим IgM.
Т-клеточно-зависимый ответ антитела (TDAR) представляет собой прогнозирующий анализ для испытания иммунной функции, когда нужно исследовать потенциальные иммунотоксические эффекты соединений. Клеточный анализ IgM-бляшкообразования (PFC) с использованием эритроцитов овцы (SRBC) в качестве антигена является в настоящее время общепринятым и узаконенным стандартным испытанием. TDAR, как было подтверждено, является высокопрогнозируемым анализом для определения воздействия иммунотоксичности на взрослых особей у мышей на основании данных US National Toxicology Program (NTP) (M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210). Применимость этого анализа исходит из того факта, что он представляет собой холистическое измерение, включающее некоторые важные компоненты иммунного ответа. TDAR является зависимым от функций следующих клеточных компартментов: (1) антиген-презентирующие клетки, такие как макрофаги или дендритные клетки; (2) Т-хелперные клетки, которые являются критическими игроками в генезисе ответа, а также в изотипическом переключении; и (3) B-клетки, которые являются конечными эффекторными клетками и является ответственными за продукцию антитела. Химически-индуцированные изменения в любом компартменте могут вызвать существенные изменения TDAR в целом (M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108). Обычно этот анализ осуществляют либо как ELISA для измерения растворимого антитела (R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175), либо как клеточный анализ бляшкообразования (или образования антитела) (L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227) для определения клеток плазмы, секретирующих антиген-специфические антитела. Антиген, который выбирают, представляет собой либо цельные клетки (например, эритроциты овцы), либо растворимые белковые антигены (T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135).
Соединение формулы I можно вводить любым путем, подходящим для заболевания или состояния, подлежащего лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный. Для локального иммуносупрессивного лечения, соединения можно вводить путем введения в область поражения, включая введение путем перфузии или иное контактирование трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Должно быть понятно, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение формулы I вводят перорально, оно может быть сформулировано в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.п. с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение формулы I вводят парентерально, оно может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым парентеральным наполнителем и в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.
Доза для лечения человека, являющегося пациентом, может находиться в пределах от около 10 мг до около 1000 мг соединения формулы I. Типичная доза может составлять от около 100 мг до около 300 мг соединения формулы I. Дозу можно вводить один раз в день (QD), два раза в день (BID) или более часто, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, дистрибуцию, метаболизм и скорость выведения конкретного соединения из организма. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозу и режим введения. При пероральном введении пилюли, капсулы или таблетки можно вводить ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Схему введения можно повторять для нескольких циклов терапии.
Еще один вариант воплощения аспекта настоящего изобретения обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке, у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния. Также обеспечивается применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человека, страдающего от такого расстройства.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Еще один вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция также включает дополнительное терапевтическое средство, выбранное из анти-пролиферативного средства, антивоспалительного средства, иммуномодуляторного средства, нейротропного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусного средства, средства для лечения гематологических расстройств, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных расстройств.
В одном варианте воплощения, соединение формулы I присутствует в фармацевтическом препарате в количестве, которое определяемым образом ингибирует JAK2 киназную активность, а также фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
В одном варианте воплощения, соединение формулы I присутствует в фармацевтическом препарате в количестве, которое определяемым образом ингибирует JAK2 киназную активность, и является в 10 или более раз более селективным в ингибировании JAK2 киназной активности по сравнению с ингибированием каждой из JAK1, JAK3 и Tyk-2 активности.
В одном варианте воплощения, соединение формулы I присутствует в фармацевтическом препарате в количестве, которое определяемым образом ингибирует активность Janus киназы, и является более селективным, по меньшей мере, в 15 раз, альтернативно в 10 раз или в 5 раз или более в ингибировании активности одной Janus киназы по сравнению с ингибированием активности каждой из других JAK1, JAK2, JAK3 и/или Tyk-2.
Типичный препарат получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухаемые полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобные вещества. Конкретный носитель, разбавитель или эксципиент, который используют, зависит от средств и целей, для которых применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбирают на основании растворителей, которые специалисты в данной области считают безопасными (GRAS) для введения млекопитающим. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.п. и их смеси. Препарат также может включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, веществ, делающих композицию непрозрачной, агентов скольжения, вспомогательных технологических добавок, красителей, подсластителей, ароматизаторов, отдушек и других известных добавок, чтобы обеспечить представление лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или содержащей его фармацевтической композиции) в элегантной форме или способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Препараты могут быть получены с использованием традиционных процедур растворения и смешивания. Например, сыпучее лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения, такая как в комплексе с циклодекстриновым производным или другим известным комплексообразующим веществом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению типично формулируют в фармацевтические лекарственные формы для обеспечения легко контролируемого дозирования лекарственного средства и для обеспечения для пациента возможности соответствия предписанному режиму.
Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована различным образом, в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для продажи включает контейнер, содержащий помещенный в него фармацевтический препарат в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутыли (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать приспособление против неправильного вскрытия контейнера, препятствующее доступу к содержимому упаковки по неосторожности. Кроме того, контейнер имеет прикрепленную на нем этикетку, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может включать подходящие предупреждения.
Фармацевтические препараты и составы соединения формулы I могут быть получены для различных путей и типов введения. Соединение формулы I, имеющее желаемую степень чистоты, необязательно, является смешанным с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.) в форме лиофилизированного препарата, тонкоизмельченного порошка или водного раствора. Формулирование можно осуществлять путем смешивания, при температуре окружающей среды при подходящем pH и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые не являются токсичными для реципиентов при используемых дозах и концентрациях. pH состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в пределах от около 3 до около 8. Состав в ацетатном буфере при pH 5 представляет собой подходящий вариант воплощения.
Ингибирующее соединение для использования в настоящем изобретении предпочтительно является стерильным. Соединение обычно хранят в виде твердой композиции, хотя лиофилизированные препараты или водные растворы являются приемлемыми.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению формулируют, дозируют и вводят, т.е. количества, концентрации, схемы введения, курс, наполнители и путь введения, в соответствии с обычной медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, которое лечат, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, участок доставки средства, способ введения, схему введения и другие факторы, известные специалистам в области практической медицины. “Терапевтически эффективное количество” соединения, предназначенное для введения, определяется в зависимости от таких факторов и представляет собой минимальное количество, необходимое для предотвращения, облегчения или лечения расстройства. Такое количество предпочтительно ниже количества, которое является токсичным для хозяина.
В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эффективное количество ингибитора для парентерального введения в расчете на дозу должно находиться в пределах около 0,01-100 мг/кг, например, от около 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичные начальные пределы для используемого соединения составляют от 0,3 до 15 мг/кг/день.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов при используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмонийхлорид; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; фенол, бутил или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (меньше чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, которые получают, например, путем коацервации или межфазной полимеризации на границе раздела фаз, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли-(метилметацилата), соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, нано-частицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях. Такие технологии раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть получены препараты замедленного высвобождения. Подходящие примеры препаратов замедленного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, при этом такие матрицы присутствуют в виде формованных изделий, например, пленки или микрокапсулы. Примеры матриц замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (Патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (микросферы для инъекций, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролидацетата) и поли-D-(-)-3-оксимасляная кислота.
Препараты, используемые для in vivo введения, должны быть стерильными, что легко достигается путем фильтрования через стерильные фильтровальные мембраны.
Препараты включают такие, которые являются подходящими для путей введения, подробно описанных в настоящей заявке. Препараты для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Методы и препараты в основном сможно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который составляет один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают путем однородного и тесного приведения в ассоциацию активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или теми и другими, и затем, если это необходимо, формования продукта.
Препараты соединения формулы I, подходящие для перорального введения, могут быть получены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения формулы I.
Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, могут иметь покрытие или насечку и, необязательно, могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Таблетки, драже, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры могут быть получены для перорального применения. Препараты соединения формулы I, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, для получения препарата с приятным вкусом. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который является подходящим для получения таблеток, являются приемлемыми. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными методами, включая микроинкапсулирование для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, обеспечивая, таким образом, продолжительное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать замедляющие высвобождение вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или с воском.
Что касается инфекций глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, препараты предпочтительно наносят в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ингредиенты) в количестве, например, от 0,075 до 20% масс/масс. В случае препарата в виде мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо с водосмешиваемой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в виде крема с основой для крема масло-в-воде.
Если желательно, водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Желательно, когда препараты для местного применения включают соединение, которое усиливает абсорбцию или пенетрацию активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей пенетрации через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть образована из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может включать только эмульгатор (иначе называемый эмульгентом), желательно, чтобы она включала смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включение как масла, так и жира. Вместе, эмульгатор(эмульгаторы) с или без стабилизатора(стабилизаторов) составляют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в композици по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси и эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующее вещество, такое как натрий карбоксиметилцеллюлоза, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие средства, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкилоксида (например, этиленоксида, пропиленоксида) с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, такие как этил или н-пропил п-гидрокси-бензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтическая композиция соединения формулы I может быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии со способом, известным из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат в форме лиофилизированного порошка. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также можно использовать в препаратах для инъекций.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения отдельной лекарственной формы, может варьировать в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, препараты с высвобождением, рассчитанным по времени, предназначенные для перорального введения людям, могут содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, скомпаундированного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя, которое может варьировать от около 5 до около 95% от общего количества композиции (масса:масса). Фармацевтическую композицию можно получить для обеспечения легко отмеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, чтобы обеспечить возможность инфузии подходящего объема со скоростью около 30 мл/час.
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и не-водные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и не-водные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в такой композиции в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности, около 1,5% масс/масс.
Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, включающие активный ингредиент в основе с приданным приятным вкусом, обычно представляющей собой сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.
Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в пределах от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в пределах от 0,1 до 500 микрон с инкрементом в микронах, например, 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.п.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот, чтобы достичь альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены в соответствии с традиционными способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, указанные выше, которые используют для лечения или профилактики ВИЧ инфекций, как описано ниже.
Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащие, помимо активного ингредиента, такие носители, которые известны из уровня техники как подходящие.
Препараты могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, герметично запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии с необходимостью только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для немедленного использования, получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, таких, которые описаны выше. Предпочтительные стандартные лекарственные формы представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или суб-единицу дозы, как указано в настоящей заявке выше, или ее подходящую долю, активного ингредиента.
Изобретение, кроме того, обеспечивает ветеринарные композиции, включающие, по меньшей мере, один активный ингредиент, определенный выше, вместе с используемым в ветеринарии носителем для него. Используемые в ветеринарии носители представляют собой вещества, полезные для целей введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые иначе являются инертными или приемлемыми в ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим путем, который желательно использовать.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединение формулы I можно объединить в фармацевтическом комбинированном препарате, или схеме введения в виде комбинированной терапии, с вторым соединением, которое обладает анти-гиперпролиферативными или химиотерапевтическими свойствами, которое является полезным для лечения заболевания или расстройства, восприимчивого к ингибированию JAK киназы, например, гиперпролиферативного расстройства (например, рака), или которое является полезным для лечения другого расстройства, указанного в настоящей заявке. Второе соединение в фармацевтическом комбинированном препарате или схеме введения предпочтительно обладает активностью, дополняющей активность соединения формулы I в такой комбинации, таким образом, чтобы они не влияли друг на друга негативным образом. Такие молекулы подходящим образом присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предполагаемых целей.
Еще в одном варианте воплощения, соединения формулы I можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения заболеваний или расстройств, описанных в настоящей заявке, таких как иммунологическое расстройство (например, псориаз или воспаление). В некоторых вариантах воплощения, соединение формулы I объединяют в фармацевтическом комбинированном препарате, или схеме введения в виде комбинированной терапии, с вторым терапевтическим соединением, которое обладает противовоспалительным действием или которое является полезным для лечения воспаления, расстройства, связанного с иммунным ответом. Второе терапевтическое средство может представлять собой NSAID или другое противовоспалительное средство. В одном варианте воплощения, композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в сочетани с терапевтическим средством, таким как NSAID.
Еще один вариант воплощения, поэтому, включает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности киназы JAK2 у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I и, кроме того, включающий введение второго химиотерапевтического средства.
Комбинированную терапию можно вводить в режиме одновременного или последовательного введения. При последовательном введении, комбинацию можно вводить с использованием двух или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных препаратов или единого фармацевтического препарата и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно имеется период времени, в течение которого оба (или все) активных средства одновременно проявляют свою биологическую активность.
Подходящие дозы для любого из указанных выше совместно вводимых средств являются такими, которые используют в настоящее время, и они могут быть уменьшены, благодаря совместному действию (синергизму) найденного нового средства и других химиотерапевтических средств или лечений.
Комбинированная терапия может обеспечивать “синергизм” и давать “синергический эффект”, т.е. эффект, который достигается при использовании вместе активных ингредиентов, превышает сумму эффектов, которые получают в результате отдельного использования соединений. Синергический эффект может быть получен, когда активные ингредиенты: (1) совместно формулируют и обеспечивают их одновременное введение или доставку в виде комбинированного препарата, представляющего собой стандартную дозу; (2) вводят поочередно или параллельно в виде отдельных препаратов; или (3) вводят по какой-либо другой схеме. При доставке с использованием чередующейся терапии, синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, с использованием разных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, при чередующейся терапии, эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. периодически, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
МЕТАБОЛИТЫ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Еще один вариант воплощения включает in vivo метаболические продукты вводимого соединения формулы I. Такие продукты могут, например, образовываться в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, дезэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения.
Продукты метаболизма типично идентифицируют путем получения радиоактивно меченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по настоящему изобретению, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, больше чем около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечивая достаточный период времени для метаболизма (типично от около 30 секунд до 30 часов), и выделения продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяют, поскольку они являются меченными (тогда как другие выделяют с использованием антител, способных связываться с эпитопами, выживающими в метаболите). Структуры метаболитов определяют обычным способом, например, при помощи МС, ЖХ/МС или ЯМР анализа. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же способом, как традиционные способы исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Продукты конверсии, при условии, что они не обнаружены in vivo каким-либо иным образом, являются полезными в диагностических анализах для определения терапевтических доз соединения формулы I.
ПРОМЫШЛЕННЫЕ ИЗДЕЛИЯ
Еще один вариант воплощения включает набор для лечения заболевания или расстройства, являющегося восприимчивым к ингибированию JAK киназы. Набор включает:
(a) первую фармацевтическую композицию, включающую соединени формулы I; и
(b) инструкции по применению.
Еще в одном варианте воплощения, набор, кроме того, включает:
(c) вторую фармацевтическую композицию, которая включает химиотерапевтическое средство.
В одном варианте воплощения, инструкции включают инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения указанной первой и второй фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте воплощения, первая и вторая композиции содержатся в отдельных контейнерах.
В одном варианте воплощения, первая и вторая композиции содержатся в одном и том же контейнере.
Контейнеры для использования включают, например, бутфли, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.п. Контейнеры могут быть выполнены из разлиных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер включает соединение формулы I или композицию такого соединения, которое является эффективным для лечения состояния, и может иметь стерильное приспособление для доступа к его содержимому (например, контейнер может представлять собой пакет или флакон с внутривенным раствором, имеющий пробку, прокалываемую гиподермической иглой для инъекций). Контейнер включает композицию, включающую, по меньшей мере, одно соединение формулы I. Этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию используют для лечения определенного состояния, такого как рак. В одном варианте воплощения, этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию, включающую соединение формулы I, можно использовать для лечения определенного расстройства. Кроме того, этикетка или вкладыш в упаковку может указывать, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, имеющим расстройство, характеризуещееся чрезмерной или нарушенной киназной активностью. Этикетка или вкладыш в упаковку также может указывать, что композицию можно использовать для лечения других расстройств.
Изделие может включать (a) первый контейнер с соединением формулы I, содержащемся в нем; и (b) второй контейнер с второй фармацевтической композицией, содержащейся в нем, где вторая фармацевтическая композиция включает химиотерапевтическое средство. Изделие в этом варианте воплощения настоящего изобретения может также включать вкладыш в упаковку, указывающий, что первое и второе соединения можно использовать для лечения пациентов, подверженных риску удара, тромбообразования или тромбоза. Альтернативно или дополнительно, изделие может также включать второй (или третий) контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может также включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В одном варианте воплощения, соединения формулы I можно использовать для контроля JAK протеинкиназ, тирозиновых киназ, дополнительных сериновых/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью. Таким образом, они являются полезными в качестве фармакологических стандартов для использования в разработке новых биологических испытаний, анализов и для поиска новых фармакологических средств.
Соединения формулы I могут быть проанализированы на их способность модулировать активность JAK протеинкиназ, тирозиновых киназ, дополнительных сериновых/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью, in vitro и in vivo. In vitro анализы включают биохимические и клеточные анализы, которые определяют ингибирование киназной активности. Другие in vitro анализы обеспечивают количественное определение способности соединения формулы I связываться с киназами, и это можно измерить либо путем радиоактивного мечения соединения формулы I перед связыванием, выделения комплекса соединение формулы I/киназа и определения радиоактивно связанного количества, либо путем осуществления конкурентного эксперимента, где соединение формулы I инкубируют с известными радиомеченными лигандами. Эти и другие полезные in vitro анализы хорошо известны специалистам в данной области.
В целях иллюстрации изобретения включены следующие примеры. Однако должно быть понятно, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что описанные химические реакции легко можно адаптировать для получения других соединений формулы I, и альтернативные способы получения соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения. Например, синтез непроиллюстрированных соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть успешно осуществлен с использованием модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, путем подходящей защиты мешающих реакции групп, путем использования других подходящих реагентов, известных из уровня техники, отличных от тех, которые описаны, и/или путем осуществления рутинных модификаций реакционных условий. Альтернативно, другие реакции, раскрытые в настоящей заявке или известные из уровня техники, признаются как применимые для получения других соединений по настоящему изобретению.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Соединения формулы I могут быть проанализированы на их способность модулировать активность JAK протеинкиназ, тирозиновых киназ, дополнительных сериновых/треониновых киназ и/или киназ с двойной специфичностью, in vitro и in vivo. In vitro анализы включают биохимические и клеточные анализы, которые определяют ингибирование киназной активности. Другие in vitro анализы обеспечивают количественное определение способности соединения формулы I связываться с киназами, и это можно измерить либо путем радиоактивного мечения соединения формулы I перед связыванием, выделения комплекса соединение формулы I/киназа и определения радиоактивно связанного количества, либо путем осуществления конкурентного эксперимента, где соединение формулы I инкубируют с известными радиомеченными лигандами. Эти и другие полезные in vitro анализы хорошо известны специалистам в данной области.
Предыдущие исследования показали, что выделенные киназные домены JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека фосфорилируют пептидные субстраты в in vitro киназных анализах (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Каталитически активный киназный домен JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 человека очищали из экстрактов клеток насекомых SF9, инфицированных рекомбинантным бакуловирусным вектором экспрессии, кодирующим JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназные домены человека (JAK1 аминокислотные остатки N852-D1154 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P23458, JAK2 аминокислотные остатки D812-G1132 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности NP_004963.1; JAK3 аминокислотные остатки S783-S1124 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P52333, и TYK2 аминокислотные остатки N873-C1187 в соответствии с нумерацией GenBank номер доступа последовательности P29597). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов можно измерить различными прямыми и косвенными способами, включая количественное определение фосфорилирования пептидных субстратов, выделенных из человеческого JAK3 белка (Saltzman et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). Активность JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2 киназных доменов измеряли in vitro путем отслеживания фосфорилирования происходящих из JAK3 пептидов с использованием метода Caliper LabChip (см. Примеры).
Пример A
Протокол анализа ингибирования JAK2
Активность выделенного JAK2 киназного домена измеряли путем отслеживания фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr), флуоресцентно меченного по N-концу 5-карбоксифлуоресцеином, с использованием метода Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) Примеров 1-438, осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и добавляли к 50 мкл киназных реакционных смесей, содержащих 0,2 нМ очищенного JAK2 фермента, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидного субстрата, 25 мкМ АТФ, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT при конечной DMSO концентрации 2%. Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микротитровальных планшетах в течение 30 минут и затем останавливали путем добавления 25 мкл EDTA, содержащей раствор (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), получая конечную концентрацию EDTA 50 мМ. После завершения киназной реакции, количество фосфорилированного продукта определяли как долю от общего количества пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000 в соответствии с указаниями изготовителя. Значения Ki затем определяли с использованием модели сильной связи Моррисона. Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Пример B
Протокол анализа ингибирования JAK1 и TYK2
Активность выделенного JAK1 или TYK2 киназного домена измеряли путем отслеживания фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr), флуоресцентно меченного по N-концу 5-карбоксифлуоресцеином, с использованием метода Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) Примеров 1-438, осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и добавляли к 50 мкл киназных реакционных смесей, содержащих 1,5 нМ JAK1, 0,2 нМ очищенного JAK2 или 1 нМ очищенного TYK2 фермента, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидного субстрата, 25 мкМ АТФ, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT, при конечной концентрации DMSO 2%. Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микротитровальных планшетах в течение 30 минут и затем останавливали путем добавления 25 мкл EDTA, содержащей раствор (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), получая конечную концентрацию EDTA 50 мМ. После завершения киназной реакции, количество фосфорилированного продукта определяли как долю от общего количества пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000, в соответствии с указаниями изготовителя. Значения Ki затем определяли с использованием модели сильной связи Моррисона. Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Пример C
Протокол анализа ингибирования JAK3
Активность выделенного JAK3 киназного домена измеряли путем отслеживания фосфорилирования пептида, происходящего из JAK3 (Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg), флуоресцентно меченного по N-концу 5-карбоксифлуоресцеином, с использованием метода Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Для определения констант ингибирования (Ki) Примеров 1-438, осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и добавляли к 50 мкл киназных реакционных смесей, содержащих 5 нМ очищенного JAK3 фермента, 100 мМ Hepes pH7,2, 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидного субстрата, 5 мкМ АТФ, 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT, при конечной концентрации DMSO 2%. Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых микротитровальных планшетах в течение 30 минут и затем останавливали путем добавления 25 мкл EDTA, содержащей раствор (100 мМ Hepes pH 7,2, 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), получая конечную концентрацию EDTA 50 мМ. После завершения киназной реакции, количество фосфорилированного продукта определяли как долю от общего количества пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip 3000, в соответствии с указаниями изготовителя. Значения Ki затем определяли с использованием модели сильной связи Моррисона. Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol, 63:437-467 (1979).
Пример D
Клеточные фармакологические анализы
Активность соединений 1-443 определяли в клеточных анализах, которые разработаны для измерения Janus киназа-зависимой передачи сигнала. Осуществляли серийные разведения соединений в DMSO и инкубировали с Set-2 клетками (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany), которые экспрессируют JAK2V617F мутантный белок, в 96-луночных микротитровальных планшетах в течение 1 часа при 37°C в RPMI среде, при конечной плотности клеток 105 клеток на лунку и конечной концентрации DMSO 0,57%. Опосредованные соединениями эффекты на STAT5 фосфорилирование затем измеряли в лизатах инкубированных клеток с использованием метода Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland), в соответствии с протоколом изготовителя, и определяли значения EC50. Альтернативно, серийно разведенные соединения добавляли к NK92 клеткам (American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA) в 96-луночных микротитровальных планшетах в RPMI среде, при конечной плотности клеток 105 клеток на лунку и конечной концентрации DMSO 0,57%. Человеческий рекомбинантный IL-12 (R&D systems; Minneapolis, MN) затем добавляли при конечной концентраци 10 нг/мл в микротитровальные планшеты, содержащие NK92 клетки и соединение, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°C. Опосредованные соединениями эффекты на STAT4 фосфорилирование затем измеряли в лизатах инкубированных клеток с использованием метода Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland), в соответствии с протоколом изготовителя, и определяли значения EC50.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Аббревиатуры
CD3OD Дейтерированный метанол
DCM Дихлорметан
DIPEA Диипропилэтиламин
DMSO Диметилсульфоксид
DMF Диметилформамид
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
HCl Хлористоводородная кислота
HM-N Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомовой земли
IMS промышленные метилированные спирты
MeOH Метанол
POCl3 Оксихлорид фосфора
NaH Гидрид натрия
Na2SO4 Сульфат натрия
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
Pd(PPh3)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
NEt3 Триэтиламин
Pd2dba3 Трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Si-SPE Предварительно заполненный картридж Isolute® для флэш-хроматографии на диоксиде кремния
Si-ISCO Предварительно заполненный картридж ISCO® для флэш-хроматографии на диоксиде кремния
ТГФ Тетрагидрофуран
Общие экспериментальные условия
1H ЯМР спектры записывали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400МГц) с 5-мм зондом тройного резонанса. Химические сдвиги выражали в м.д. относительно тетраметилсилана. Использовали следующие аббревиатуры: шир. = уширенный сигнал, с = синглет, д - дублет, дд = двойной дублет, т = триплет, кв. = квартет, м = мультиплет.
Эксперименты с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (RT) и ассоциированных масс-ионов осуществляли с использованием одного из следующих способов.
Способ A: Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором. Для этой системы использовали колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Исходная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B) в течение первой минуты, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение следующих 5 минут.
Способ B: Эксперименты осуществляли на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором и 100-позиционным автоматическим пробоотборником, с использованием колонки Phenomenex Luna C18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение первых 0,50 минут, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение следующих 0,50 минут.
Микроволновые эксперименты осуществляли с использованием устройства Biotage Initiator 60™ или CEM Explorer®. Достигаемые температуры 40-250°C, и достигаемое давление до 30 бар.
В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры представлены в градусах Цельсия. Реагенты закупали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, описанные ниже, как правило, осуществляли при положительном давлении азота или аргона или с использованием осушительной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы, как правило, были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную емкость сушили в печи и/или при помощи нагревания.
Колоночную хроматографию осуществляли с использованием системы Combiflash (изготовитель: Teledyne Isco), включающей колонку с силикагелем. 1H ЯМР спектры записывали на устройстве Varian, работающем при 400 МГц. 1H ЯМР спектры получали в виде растворов в CDCl3, d6-DMSO или d4 MeOH (указаны в м.д.), с использованием хлороформа в качестве ссылочного стандарта (7,25 м.д.). При указании мультиплетности пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), шир. (уширенный), дд (дублет дублетом), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если они представлены, указаны в Герцах (Гц).
ПРИМЕР 1
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Этил [(6-метилпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамат
К охлажденному льдом раствору 2-амино-6-бромпиридина (25,0 г, 0,144 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (400 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (19,9 г, 0,152 ммоль, 1,05 экв.) по каплям. Реакционную смесь нагревали до 24°C. Через 21 час реакционную смесь концентрировали в вакууме (~20 мм рт.ст.). Остаток разбавляли этилацетатом (600 мл) и полученный органический раствор промывали последовательно водой (2×200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (43,7 г).
5-Бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Раствор этил [(6-метилпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамата (43,7 г, 0,144 ммоль, 1 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (51,3 г, 0,738 ммоль, 5,13 экв.) и диизопропилэтиламина (75,2 мл, 0,432 ммоль, 3,00 экв.) в 1:1 смеси метанол/этанол (500 мл) нагревали до 70°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 24°C и полученные твердые вещества фильтровали. Твердые вещества промывали холодной водой (2×100 мл) и сушили в вакууме (~1 мм рт.ст.) с получением продукта в виде белого твердого вещества (24,4 г, 79,5%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 7,32-7,38 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,23 (ушир.с, 2H).
5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Бифазный раствор 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (0,800 г, 3,76 ммоль, 1,00 экв.), 3-(2-пропил)фенилбороновой кислоты (0,739 г, 4,51 ммоль, 1,20 экв.), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (0,264 г, 0,376 ммоль, 0,100 экв.) в ацетонитриле (6 мл) и 1,0M водном растворе карбоната натрия (6 мл) нагревали в микроволновой печи до 160°C в течение 2 минут. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Собранную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (2,5% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде липкого твердого вещества (567 мг, 63%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ: 7,74 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,36-7,48 (м, 4H), 6,79 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 4,46 (ушир.с, 2H), 3,01 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H).
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Суспензию 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (88,9 мг, 0,352 ммоль, 1,00 экв.), 4-хлор-2-метилпиридина (53,9 мг, 0,423 ммоль, 1,20 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (17,6 мг, 0,0369 ммоль, 0,105 экв.), карбонат цезия (237 мг, 0,727 ммоль, 2,06 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (10,0 мг, 0,0109 ммоль, 0,0310 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали в микроволновой печи до 210°C в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме (~1 мм рт.ст.). Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Собранную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала белое твердое вещество (65,5 мг, 54%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 10,13 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,63-7,72 (м, 2H), 7,44-7,55 (м, 4H), 7,25 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6H).
ПРИМЕР 2
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид
5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Суспензию 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (5,1 г, 24 ммоль, 1 экв.), 3-хлорфенилбороновой кислоты (3,8 г, 24 ммоль, 1,0 экв.), карбоната цезия (9,4 г, 29 ммоль, 1,2 экв.), тетракистрифенилфосфинпалладия (2,7 г, 2,4 ммоль, 0,1 экв.) нагревали до 150°C в течение 1 часа в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Целит. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (30% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде твердого вещества (3,5 г, 61%). ЖХМС (ESI) m/z: 244,9.
Метил 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино}бензоат
Раствор 5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (1,46 г, 5,97 ммоль, 1 экв.), метил 4-иодбензоата (1,57 г, 5,99 ммоль, 1,00 экв.), диацетата палладия (134 мг, 0,597 ммоль, 0,100 экв.), карбоната цезия (1,96 г, 6,02 ммоль, 1,01 экв.) и XantPhos (173 мг, 0,299 ммоль, 0,050 экв.) в 1,4-диоксане нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток разбавляли метанолом и водой. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой, изопропанолом и гексаном. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,85 г, 80%). ЖХМС (ESI) m/z: 379,0.
4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино)бензойная кислота
Раствор метил 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино}бензоата (0,50 г, 1,3 ммоль, 1 экв.) в 2M водном растворе гидроксида натрия и 1,4-диоксане перемешивали при температуре около 80-90°C. Через 3 часа реакционную смесь нейтрализовали при помощи 6н водного раствора хлористоводородной кислоты до pH=4-5. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали последовательно водой, изопропанолом и гексаном. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (330 мг, >85% чистота по данным ВЭЖХ). ЖХМС (ESI) m/z: 365,0.
4-(5-(3-Хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид
К раствору 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил]амино}бензойной кислоты (182 мг, 0,499 ммоль, 1 экв.), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (228 мг, 0,600 ммоль, 1,20 экв.) и диизопропилэтиламина (97 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.) в 1:2 смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (5 мл) добавляли трет-бутил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилат (120 мг, 0,60 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при температуре 30°C в течение ночи, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в 1:1 смеси трифторуксусная кислота/тетрагидрофуран (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителя полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (39,5 мг, 17%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,98 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,94-7,97 (м, 1H), 7,86 (с, 3H), 7,61-7,75 (м, 6H),7,29-7,32 (м, 3H), 3,30-3,40 (м, 3H), 3,00 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (ESI) m/z: 447,0.
ПРИМЕР 3
5-(4-метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-αlпиридин-2-амин
Раствор 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (1,5 г, 7,0 ммоль, 1 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида (500 мг, 0,7 ммоль 0,1 экв.) в ацетонитриле (10 мл) и 1M водном растворе карбоната натрия (10 мл) нагревали при 120°C в течение 3 минут в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и полученный раствор промывали водой (2x) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (2→10% метанола в дихлорметане) давала продукт (1,4 г, 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,90 (д, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 4,25 (с, 2H). ES-MS m/z 241,0.
2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин
К раствору 5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (825 мг, 3,43 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (1,77 г, 10,3 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли раствор иодида калия (1,42 г, 8,55 ммоль) и нитрита натрия (474 мг, 6,87 ммоль) в воде (2 мл) при 24°C. Через 18 часов к реакционной смеси добавляли этилацетат. Полученный раствор промывали водой (2x) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с использованием ISCO CombiFlash (2→5% метанол в дихлорметане) давала 2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин (950 мг, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,90 (д, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,05 (т, 3H). ES-MS m/z 351,9.
5-(4-Метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Раствор 4-(4-аминофенил)-1-метилпиперазина (163 мг, 0,86 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (54 мг, 0,11 ммоль), трет-бутоксида натрия (103 мг, 1 ммоль) и 2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридина (150 мг, 0,43 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) дегазировали путем откачки газа из реакционного сосуда с последующей продувкой при помощи N2 (3x). К этой смеси добавляли трисдибензилиденацетон-биспалладий (52 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь снова дегазировали. Реакционную смесь нагревали до 100°C. Через 2 часа добавляли уксусную кислоту (60 мг, 1 ммоль), полученную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала продукт (60 мг, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD), δ: 8,10 (д, 2H), 7,7 (м, 1H), 7,6 (д, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,0 (д, 2H), 3,9 (с, 3H), 3,2 (т, 4H), 2,7 (т, 4H), 2,4 (с, 3H). ES-MS m/z 415,3.
ПРИМЕР 4
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
4-бром-N-метокси-N-метилбензамид
Раствор 4-бромбензоилхлорида (4,67 г, 21,3 ммоль), диизопропилэтиламина (3,78 мл, 46,8 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина (2,18 г, 22,3 ммоль) в этилацетате (100 мл) нагревали до 45°C. Через 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Собранную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (гексан→этилацетат в гексане) давала продукт в виде ржаво-коричневого твердого вещества (4,12 г, 79%). ЖХМС (ESI) m/z: 244.
N-метокси-4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина, в Примере 1, но с замещением 4-бром-N-метокси-N-метилбензамидом и 5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амином. ЖХМС (ESI) m/z: 404.
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)бензальдегид
(4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазолоπ[1,5-αlпиридин-2-иламино)фенил)метанол
К раствору литийалюминийгидрида (20 ммоль, 1M в тетрагидрофуране) при -78°C добавляли раствор N-метокси-4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамида (215 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (4,5 мл) в течение 25 минут. Через 1 час избыточное количество литийалюминийгидрида гасили путем добавления воды и добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали последовательно 1M раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (гексан→этилацетат в гексане) давала альдегид в виде желтого твердого вещества (56 мг, 30%), ЖХМС (ESI) m/z: 345 и спирт в виде белого твердого вещества (10,8 мг, 9%), ЖХМС (ESI) m/z: 347.
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Раствор 4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)бензальдегида (47 мг, 0,14 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (65 мкл, 0,70 ммоль) и 4 Å молекулярные сита в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при температуре 24°C. Через 18 часов к реакционной смеси добавляли цианоборогидрид натрия (100 мг, 2 ммоль). Через 1 час реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Собранную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала ржаво-коричневое твердое вещество (18,6 мг, 34%). ЖХМС (ESI) m/z: 404. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,51 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,8, 2H), 7,62 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,7, 1H), 7,20 (д, J=8,4, 2H), 7,16-7,10 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,39 (т, J=5,7, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,17 (д, J=5,2, 2H), 2,63 (т, J=5,7, 2H).
ПРИМЕР 5
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Суспензию 5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (69,2 мг, 0,325 ммоль, 1 экв.), 4-метоксипиперидина (150 мг, 1,3 ммоль, 4,0 экв.), карбоната цезия (212 мг, 0,652 ммоль, 2,00 экв.), XPhos (16,9 мг, 0,0354 ммоль, 0,109 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (9,3 мг, 0,010 ммоль, 0,031 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали до 180°C в условиях микроволнового облучения в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (95:5 дихлорметан/метанол) давала белое твердое вещество (557 мг, 67%). ЖХМС (ESI) m/z: 248,3. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ: 7,32 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 4,39 (ушир.с, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,89 (м, 2H).
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина, в Примере 1, но с замещением 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амином. ЖХМС (ESI) m/z: 339,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 10,01 (с, 1H), 8,19-8,22 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,19 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,08 (м, 2H), 1,73 (м, 2H).
ПРИМЕР 6
Метиловый эфир [5-(3-изопропилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
К раствору 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амина (23,6 мг, 0,0935 ммоль, 1 экв.) в пиридине добавляли метилхлорформиат (36,1 мкл, 0,468 ммоль, 5,00 экв.) при 24°C. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала белое твердое вещество (17,7 мг, 61%). ЖХМС (ESI) m/z: 311,2. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6), δ: 10,45 (с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,65-7,72 (м, 2H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,28 (дд, J=7,0, 1,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Примеры 7-230, представленные в Таблице 1 (см.в графической части), получали, в основном, следуя процедурам описанных выше примеров. Для каждого соединения, представленного в Таблице 1, номер примера, которому следовали, указан в графе “Способ”.
ПРИМЕР 231
N-(4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолин
Раствор 4-(4-бромбензил)морфолина (2,0 г, 7,8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,4 г, 9,4 ммоль), ацетат калия (1,1 г, 12 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорида (660 мг, 0,1 ммоль) в DMF нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3×50 мл). Собранную органическую фракцию сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта, который использовали без дополнительной очистки (2 г, 84% выход).
5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Раствор 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина (1,9 г, 6,3 ммоль), 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (1 г, 5 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорида (250 мг, 0,63 ммоль) и карбоната цезия (4,1 г, 12,6 ммоль) в 10:1 смеси диметоксиэтан/вода (11 мл) нагревали при 140°C в условиях микроволнового облучения в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и полученную суспензию фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир -> этилацетат) с получением продукта (1 г, 69% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 310.
N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию 5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (0,50 г, 1,6 ммоль), 1-бром-4-хлорбензола (340 мг, 1,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (147 мг, 0,16 ммоль), карбоната цезия (782 мг, 2,4 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (94 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученную суспензию фильтровали через целит. Концентрирование фильтрата в вакууме давало неочищенный продукт, который очищали методом колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир -> этилацетат) с получением продукта (300 мг, 44% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 421.
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (300 мг, 0,7 ммоль), 1-метилпиперазина (356 мг, 3,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65 мг, 0,07 ммоль), карбоната цезия (456 мг, 1,4 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (410 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) подвергали микроволновому нагреву при 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (300 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением черного остатка, который очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (10% метанола в дихлорметане) с получением продукта (38,9 мг 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 7,96 (д, J=8 Гц, 2H), 7,52-7,42 (м, 6H), 6,92-6,87 (м, 3H), 6,68 (м, 1H), 3,79-3,72 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 3,18-3,12 (м, 4H), 2,6-2,55 (м 4H), 2,55-2,48 (м, 4H), 2,33 (с, 3H). ЖХМС (ESI) m/z: 484,1.
ПРИМЕР 232
N-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензальдегид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения метил 4-{[5-(3-хлорфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-ил] амино}бензоата, и используя некритические изменения.
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору 4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензальдегида (150 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли диметиламин (1 M в ТГФ) (3,6 г, 28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 24°C в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия. Через 16 часов смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии давала желаемый продукт (61 мг, 37% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 421,9.
ПРИМЕР 233
N-(4-(Метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)фенил)метанол
К раствору 4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)бензальдегида (450 мг, 1,15 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли борогидрид натрия (22 мг, 0,57 ммоль) при 24°C. Через 3 часа реакционную смесь фильтровали через Целит. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии с получением желаемого продукта (300 мг, 67% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 395,1.
N-(4-(Метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
К раствору (4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламино)фенил)метанола (200 мг, 0,51 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) последовательно добавляли гидроксид калия (28 мг, 0,51 ммоль) и иодметан. Через 3 часа реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Собранный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии давала желаемый продукт (45 мг, 12%). ЖХМС (ESI) m/z: 409,0.
ПРИМЕР 234
N-трет-Бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид
3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-трет-бутилбензолсульфонамид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5-[3-(пропан-2-ил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
3-(2-(4-бромфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-трет-бутилбензолсульфонамид
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5 N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид
Раствор 3-(2-(4-бромфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-трет-бутилбензолсульфонамида (150 мг, 0,3 ммоль) и иодида меди(I) (57 мг, 0,3 ммоль) в 2-(пирролидин-1-ил)этаноле (2 мл) нагревали при 140°C в атмосфере азота. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до 20°C и разбавляли этилацетатом (100 мл). Раствор промывали водой. Собранную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографи давала желаемый продукт (58,5 мг, 36% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 535,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,44 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,21-8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 8,10-7,99 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,66-7,57 (м, 5H), 7,24-7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 6,90-6,88 (д, J=8 Гц, 2H), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 3H), 2,89-3,05 (м, 3H), 1,83-1,79 (м, 4H), 1,11 (с, 9H).
ПРИМЕР 235
N-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 5 N-(4-хлорфенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина, и используя некритические изменения.
N-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Раствор N-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амина (250 мг, 0,65 ммоль) в 1-метилпиперазине (500 мг, 5 ммоль) нагревали при 140°C. Через 16 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промывали водой и собранную органическую фазу концентрировали. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии давала желаемый продукт (101 мг). ЖХМС (ESI) m/z: 464,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ: 8,69 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,16-8,14 (д, J=8 Гц, 1H), 8,03-8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81-7,67 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,68-6,64 (м 2H), 3,42-3,34 (м, 4H), 3,10 (с, 3H), 2,48-2,45 (м, 4H), 2,47 (с, 3H).
ПРИМЕР 236
2-Метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин
2-ацетамидо-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)ацетамид
К раствору N-ацетилглицина (406 мг, 3,47 ммоль, 5,00 экв.) в пиридине (10 мл) добавляли трифенилфосфин (910 мг, 3,47 ммоль, 5,00 экв.) при 0°C. Через 5 минут добавляли тетрабромид углерода (1,15 г, 3,47 ммоль, 5,0 экв.) и полученный раствор желтого цвета поддерживали при 0°C в течение 1,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин (0,200 г, 0,693 ммоль, 1 экв.) при 0°C. Через 5 минут реакционную смесь нагревали до 24°C и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси последовательно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), хлороформ и метанол. Раствор концентрировали и полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (10% метанола, 1% гидроксида аммония в дихлорметане) с получением продукта в виде белого твердого вещества (220 мг, 78% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65 (с, 1H), 8,29 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1 H), 8,08 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 7,85-7,70 (м, 2H), 7,66 (дд, J=8,9, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).
2-Метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин
Раствор 2-ацетамидо-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)ацетамида (46 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) и реагента Лоуссона (190 мг, 0,48 ммоль, 4,0 экв.) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли водой и этилацетатом. Продукт собирали путем фильтрования и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением продукта (20 мг, 40% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,41 (с, 1H), 8,71 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,37 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,33 (с, 3H), 2,52 (с, 3H).
ПРИМЕР 237
2-Метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)оксазол-5-амин
К охлажденному льдом раствору трифенилфосфина (101 мг, 0,387 ммоль, 5,00 экв.) в пиридине (0,5 мл) добавляли иод (0,980 г, 0,387 ммоль, 5,00 экв.). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли раствор 2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)тиазол-5-амина (0,030 г, 0,08 ммоль, 1 экв.) в пиридине (0,5 мл). Реакционную смесь поддерживали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до 24°C. Через 2 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом колоночной флэш-хроматографии (10% метанола, 1% гидроксида аммония в дихлорметане) давала желтое масло (6,0 мг, 20% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,76 (м, 1H), 8,30 (дд, J=14,9, 7,9 Гц, 1H), 8,11 (т, J=10,1 Гц, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,70 (м, 1H), 7,63-7,45 (м, 2H), 7,29 (дд, J=21,1, 7,3 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
ПРИМЕР 238
5-(3-(Метилсульфонил)фенил)-N-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
4-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол
Использовали процедуру Zabierek, A. A.; Konrad, K. M.; Haidle, A. M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2996.
К раствору 4-нитро-1H-пиразола (0,40 мг, 3,5 ммоль, 1 экв.), 4-гидрокси-тетрагидропирана (0,36 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (1,1 г, 4,2 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при 20°C добавляли дибензилазодикарбоксилат (1,1 г, 4,6 ммоль, 1,3 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 5 минут. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (40% этилацетат в гексане) с получением продукта в виде белого твердого вещества (568 мг, 81% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,64 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,15-3,94 (м, 2H), 3,72-3,45 (м, 2H), 2,24-1,95 (м, 4H).
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин
Раствор 4-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразола (568 мг, 2,88 ммоль, 1 экв.) в метаноле пропускали для циркулирования через H-Cube® проточный реактор гидрирования (ThalesNano), снабженный картриджем с катализатором палладием на углероде, при 50°C. Собранный раствор концентрировали в вакууме с получением продукта, который использовали без дополнительной очистки (458 мг, 95% выход). ЖХМС (ESI) m/z: 168,0.
2-иод-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин
Получали, следуя процедуре, описанной для получения 2-иод-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина, и используя некритические изменения.
5-(3-(Метилсульфонил)фенил)-N-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин
Суспензию 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амина (50,0 мг, 0,299 ммоль, 1,2 экв.), 2-иод-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (0,100 г, 0,249 ммоль, 1 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (17,0 мг, 0,019 ммоль, 0,075 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (21,6 мг, 0,037 ммоль, 0,150 экв.) и трет-бутоксида натрия в диоксане (2 мл) нагревали при 160°C в течение 15 минут в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь распределяли между полунасыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка методом препаративной ВЭЖХ давала продукт (11,5 мг, 11% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ: 9,28 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=16,6, 8,8 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (д, J=11,1 Гц, 2H), 3,52-3,39 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,89 (м, 4H).
Примеры 239-438, представленные в Таблице 2 (см.в графической части), получали, в основном, следуя процедурам описанных выше примеров. Для каждого соединения, представленного в Таблице 2, номер примера, которому следовали, указан в графе “Способ”.
Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано в определенной степени конкретно, должно быть понятно, что настоящее раскрытие приведено только в качестве примера, и что специалисты в данной области могут использовать различные изменения в комбинировании и расположении частей, без отступления от сути и объема настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.
Claims (19)
1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой
Н, C(O)ORa, где Ra означает Н или C1-C6 алкил,
фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из C1-C6 алкила, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, C1-C6 алкокси, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси или морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, или морфолино, или группой S(O)1-2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил;
ORa, где Ra означает Н, CF3, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, NRcRd, где Rc и Rd независимо представляют собой Н или C1-C3 алкил, гетероциклилом, выбранным из морфолинила и пирролидинила;
галогена; CN; CF3; группы S(O)2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил, группы S(O)2NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил;
гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, пиперазинила, необязательно замещенного C1-C6 алкилом или С1-C6алкоксиC1-C6алкилом, морфолинила и пиперидинила;
группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, или пиперидинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, или вмести с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный ацетилом, морфолино или пиперидинил, замещенный гидрокси;
группы С(О)NH(С1-С4алкил), где алкил замещен C3-C6 циклоалкилом, гидрокси, C1-C6 алкокси, тетрагидрофуранилом, фуранилом, который в свою очередь может быть замещен C1-C6 алкилом, пиперидинилом, который в свою очередь может быть замещен C1-C6 алкилом, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил или фенил, или вмести с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил иди морфолино, или группой C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C3-C6 циклоалкил;
пиридинил, необязательно замещенный галогеном, пиперидинилом, необязательно замещенным C1-C6 алкилом, C1-C6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или морфолино, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, пиперидинил или морфолино, или группой NRaC(O)Rb, где Ra и Rb означают H или C1-C6 алкил;
тиазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
оксазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
изоксазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
пиримидинил или
пиразолил, замещенный тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пиперидинилом, замещенным C1-C6 алкилом, или C1-C6 алкилом, который в свою очередь может быть замещен тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пирролидинилом или пиперидинилом, замещенным C1-C6 алкилом;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, C1-C6 алкила, необязательно замещенного морфолино или пиперазинилом, который в свою очередь замещен C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, группы S(О)2 (C1-C6алкил), группы S(O)2 NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6алкил, необязательно замещенный морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6алкилом, группы NHC(O)Rb, где Rb означает С1-С6алкил;
пиразолил, замещенный C1-C6 алкилом, который дополнительно может быть замещен фенилом;
пиридинил, необязательно замещенный CF3 или группой C(O)NRaRb, где Ra и Rb означают H или пиперидинил;
индазолил;
пиримидинил;
пиперидинил, замещенный гидрокси или C1-C6алкокси; или пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом;
R3, R4 и R5 означают водород.
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой
Н, C(O)ORa, где Ra означает Н или C1-C6 алкил,
фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из C1-C6 алкила, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, C1-C6 алкокси, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси или морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, или морфолино, или группой S(O)1-2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил;
ORa, где Ra означает Н, CF3, C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, NRcRd, где Rc и Rd независимо представляют собой Н или C1-C3 алкил, гетероциклилом, выбранным из морфолинила и пирролидинила;
галогена; CN; CF3; группы S(O)2Ra, где Ra означает C1-C6 алкил, группы S(O)2NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил;
гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, пиперазинила, необязательно замещенного C1-C6 алкилом или С1-C6алкоксиC1-C6алкилом, морфолинила и пиперидинила;
группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, или пиперидинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, или вмести с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный ацетилом, морфолино или пиперидинил, замещенный гидрокси;
группы С(О)NH(С1-С4алкил), где алкил замещен C3-C6 циклоалкилом, гидрокси, C1-C6 алкокси, тетрагидрофуранилом, фуранилом, который в свою очередь может быть замещен C1-C6 алкилом, пиперидинилом, который в свою очередь может быть замещен C1-C6 алкилом, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой H, C1-C6 алкил или фенил, или вмести с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил иди морфолино, или группой C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C3-C6 циклоалкил;
пиридинил, необязательно замещенный галогеном, пиперидинилом, необязательно замещенным C1-C6 алкилом, C1-C6 алкилом, необязательно замещенным гидрокси или морфолино, группой NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, необязательно замещенный C1-C6алкилом, пиперидинил или морфолино, или группой NRaC(O)Rb, где Ra и Rb означают H или C1-C6 алкил;
тиазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
оксазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
изоксазолил, замещенный C1-C6 алкилом;
пиримидинил или
пиразолил, замещенный тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пиперидинилом, замещенным C1-C6 алкилом, или C1-C6 алкилом, который в свою очередь может быть замещен тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пирролидинилом или пиперидинилом, замещенным C1-C6 алкилом;
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, C1-C6 алкила, необязательно замещенного морфолино или пиперазинилом, который в свою очередь замещен C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, группы S(О)2 (C1-C6алкил), группы S(O)2 NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, группы NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6 алкил, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом, группы C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо означают H или C1-C6алкил, необязательно замещенный морфолино, или вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, замещенный C1-C6алкилом, группы NHC(O)Rb, где Rb означает С1-С6алкил;
пиразолил, замещенный C1-C6 алкилом, который дополнительно может быть замещен фенилом;
пиридинил, необязательно замещенный CF3 или группой C(O)NRaRb, где Ra и Rb означают H или пиперидинил;
индазолил;
пиримидинил;
пиперидинил, замещенный гидрокси или C1-C6алкокси; или пиперазинил, замещенный C1-C6 алкилом;
R3, R4 и R5 означают водород.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, который необязательно замещен, как определено в п. 1, или гетероарил, выбранный из пиридинила, который необязательно замещен, как определено в п. 1, тиазолила, замещенного C1-C6 алкилом, оксазолила, замещенного C1-C6 алкилом, пиразолила, который замещен, как определено в п. 1, пиримидинила и изоксазолила, который замещен, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 2, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
4. Соединение по п. 2, где R1 представляет собой гетероарил, выбранный из пиридинила, который необязательно замещен, как определено в п. 1, тиазолила, замещенного C1-C6 алкилом, оксазолила, замещенного C1-C6 алкилом, пиразолила, который замещен, как определено в п. 1, пиримидинила и изоксазолила, который замещен, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 4, где указанный гетероарил представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой Н.
7. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой C(O)ORa, где Ra независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
8. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
9. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой гетероарил, выбранный из пиразолила, который замещен, как определено в п. 1, пиридинила, который необязательно замещен, как определено в п. 1, индазолила и пиримидинила.
10. Соединение по п. 9, где указанный гетероарил представляет собой пиридинил, который необязательно замещен, как определено в п. 1, или пиразолил, который замещен, как определено в п. 1.
11. Соединение по п. 1, где указанный R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила и пиперазинила, которые замещены, как определено в п. 1.
12. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
13. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила и пиперазинила, замещенных, как определено в п. 1.
14. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
15. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как показано в п. 1; и R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила и пиперазинила, замещенных, как определено в п. 1.
16. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
17. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1; и R2 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный, как определено в п. 1.
18. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил) [1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;
5-(4-метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
метиловый эфир [5-(3-изопропилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N,N-диметил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-амино-2-метил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(1-метил-пирролидин-2-ил)-этил]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензойная кислота;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-{4-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-фенил}-амин;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидини-4-илметил-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-(5-п-толил-4-триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензонитрил;
4-[2-(2-гидроксиметил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензамид;
[5-(3-амино-4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
N-трет-бутил-2-метокси-5-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
{4-[(2-метокси-этиламино)-метил]-фенил)[5-(4-метоксифенил)]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
{4-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-метанол;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-циклогексил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-диметиламино-этил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,N-диметил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(4-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-циклогексил-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
{4-[5-(3,5-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
{4-[5-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
(2-метил-пиридин-4-ил)-[5-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
(R)-1-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пиперидин-3-ол;
(2-хлор-пиридин-4-ил)-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-2-метил-пиридин-4-ил)амин;
{4-[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-метокси-3-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)амин;
N-метил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-2-морфолин-4-ил-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν,Ν-диметил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
{4-[5-(4-этил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-метокси-2-метил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-этил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
{4-[5-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N,N-диметил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-илэтил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N,N-диметил-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-диметиламино-этил)-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-метил-пиперидин-4-ил-пропил)-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
5-(3,5-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
4-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
4-[2-(6-метил-пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил)-амин;
[5-(4-этил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
N-циклогексил-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)амин;
(4-морфолин-4-ил-фенил)-[5-(4-трифторметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-гидрокси-циклогексил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-метил-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(4-метиламино-циклогексил)-бензамид;
5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
{4-[5-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-циклопропилкарбамоилметил-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-фениламино-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((R)-2-гидрокси-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(1-метил-пирролидин-2-ил)-этил]-бензамид;
1-(4-{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоил}-пиперазин-1-ил)-этанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(5-метил-фуран-2-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-фуран-2-илметил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(4-метил-циклогексил)-бензамид;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил)амин;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-метил-пиридин-2-ил)-амин;
[5-(4-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(3,4-диметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-3-метил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-ил)-амин;
N5-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-N2,N2-диметил-пиридин-2,5-диамин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
трет-бутиловый эфир (2-{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоиламино}-этил)-карбаминовой кислоты;
4-{4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоил}-пиперазин-2-он;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-метокси-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-циклогексил-бензамид;
3-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
(2-метил-пиридин-4-ил)-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклопропил-метил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклобутил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-трет-бутил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-зтил]-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-4-метил-пропил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
4-[2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
(4-морфолин-4-ил-фенил)-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
4-(2-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]амин;
Ν,N-диметил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
5-(3,5-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
N-изопропил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-[2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-[2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензолсульфонамид;
метиловый эфир [5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-карбаминовой кислоты;
5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
N-трет-бутил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин;
2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)оксазол-5-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(S)-1-(2-(2-гидроксиметил)-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пиперидин-3-ол;
1-(2-(2-метилпиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ол;
(3,5-диметилпиперидин-1-ил)(4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)метанон;
4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-(фениламино)этил)-бензамид;
Ν-(2-метоксиэтил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(циклогексилметил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(4-диэтиламино)бутил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(3-(изопропиламино)пропил-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν(2-диметиламино)этил)-бензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-(этиламино)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)(3,5-диметилпиперидин-1-ил)метанон;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N(2-фениламино)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-метоксиэтил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(циклогексилметил)-бензамид;
4-(5-(4-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-карбоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
(5-(3-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(4-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин);
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
N-(2-фторфенил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,5-бис(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(2-метокси-5-(2-(4-морфолинофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-илфенил)ацетамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
N-(2-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(диметиламино)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(диметиламино)фенил)-N-(2-фторфенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-диметиламино)фенил)-N-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-(пиримидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
6-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)никотинамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(5-хлорпиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
5-(3-фторфенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-фторфенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(о-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил;
N-трет-бутил-3-(2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(4-фторфенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(1Н-индазол-4-ил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-метоксифенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3,5-дифторфенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(2-фторфенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(пиперидин-4-ил)-бензамид;
Ν-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)(фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-цианофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(4-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)метанол;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(пиримидин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(2-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(3,4-дифторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид;
5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,5-бис(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(о-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν,Ν-диметилбензамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
3-(5-(3-N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)-бензамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-о-толил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(4-аминофенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-o-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-фенил-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-o-толил-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-изопропил-4-(2-(фениламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид;
(4-метилпиперазин-1-ил)(4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил)метанон;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-метилсульфонил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(2-метоксифенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(4-морфолинофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(пиридин-4-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(пиридин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-Ν-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-o-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N2-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,6-диамин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-морфолинофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид;
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N2-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пиридин-2,6-диамин;
5-(3-фторфенил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-морфолинофенил)-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-хлорфенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-5-(пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(4-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)метанол;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензонитрил;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(4-(метилсульфонил)-(фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(6-метилпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пиридин-2,4-диамин;
N-(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-ацетамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
3-метил-N-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)изоксазол-5-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-пиколинамид;
N(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-(морфолинометил)-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)(морфолино)-метанон;
N-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
(4-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)-метанол;
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)метанол;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν,Ν-диметил-3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
N-(3-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N,5-бис(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-(метилсульфонилметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-((3-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
5-[3-(пропан-2-ил)фенил]-N-(2-метилпиридин-4-ил) [1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;
5-(4-метоксифенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
N-(4-((2-метоксиэтиламино)метил)фенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-N-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-2-амин;
метиловый эфир [5-(3-изопропилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N,N-диметил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-амино-2-метил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(1-метил-пирролидин-2-ил)-этил]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-ацетиламино-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензойная кислота;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(3-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-{4-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-фенил}-амин;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидини-4-илметил-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-(5-п-толил-4-триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензонитрил;
4-[2-(2-гидроксиметил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензамид;
[5-(3-амино-4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
N-трет-бутил-2-метокси-5-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
5-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
{4-[(2-метокси-этиламино)-метил]-фенил)[5-(4-метоксифенил)]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
{4-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-метанол;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-циклогексил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-диметиламино-этил)-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,N-диметил-бензамид;
4-[5-(4-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(4-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-метансульфонил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-циклогексил-4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
{4-[5-(3,5-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
{4-[5-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
(2-метил-пиридин-4-ил)-[5-(2-трифторметил-пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
(R)-1-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-пиперидин-3-ол;
(2-хлор-пиридин-4-ил)-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-2-метил-пиридин-4-ил)амин;
{4-[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-метокси-3-нитро-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)амин;
N-метил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-2-морфолин-4-ил-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν,Ν-диметил-4-(5-м-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
{4-[5-(4-этил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-метокси-2-метил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-этил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
{4-[5-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N,N-диметил-4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-илэтил)-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N,N-диметил-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-диметиламино-этил)-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-метил-пиперидин-4-ил-пропил)-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
5-(3,5-дифтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
4-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
4-[2-(6-метил-пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
[5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил)-амин;
[5-(4-этил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
N-циклогексил-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
Ν-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-этил)-4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
[5-(4-фтор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)амин;
(4-морфолин-4-ил-фенил)-[5-(4-трифторметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-амино-2-метил-пропил)-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-(2-диметиламино-этил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(4-трифторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-гидрокси-циклогексил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-пиперидин-4-ил-метил-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-метил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(4-метиламино-циклогексил)-бензамид;
5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
{4-[5-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-пиридин-2-ил}-метанол;
[5-(4-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-циклопропилкарбамоилметил-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-фениламино-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((R)-2-гидрокси-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-пиперидин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(1-метил-пирролидин-2-ил)-этил]-бензамид;
1-(4-{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоил}-пиперазин-1-ил)-этанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(5-метил-фуран-2-илметил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-фуран-2-илметил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-бензамид;
{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-фенил}-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-метанон;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(4-метил-циклогексил)-бензамид;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(6-метил-пиридин-2-ил)амин;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-метил-пиридин-2-ил)-амин;
[5-(4-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(3,4-диметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-3-метил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-ил)-амин;
N5-[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-N2,N2-диметил-пиридин-2,5-диамин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
трет-бутиловый эфир (2-{4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоиламино}-этил)-карбаминовой кислоты;
4-{4-[5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензоил}-пиперазин-2-он;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(2-метокси-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(3-морфолин-4-ил-пропил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-илметил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-пиперидин-4-ил-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν-циклогексил-бензамид;
3-[2-(2-метил-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
(2-метил-пиридин-4-ил)-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-амин;
4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклогексил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклопропил-метил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-илметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-циклобутил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-трет-бутил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-пиперазин-1-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-диметиламино-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-метил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-зтил]-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-4-[5-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N-пиперидин-4-ил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
Ν-(2-амино-4-метил-пропил)-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-хлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
N,N-диметил-4-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-бензамид;
4-[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино]-Ν,Ν-диметил-бензамид;
[5-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
4-[2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензонитрил;
(4-морфолин-4-ил-фенил)-[5-(3-трифторметил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
4-(2-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;
[5-(4-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]амин;
Ν,N-диметил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
5-(3,5-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
[5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-(4-морфолин-4-ил-фенил)-амин;
N-изопропил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-[2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-[2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-бензолсульфонамид;
метиловый эфир [5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-карбаминовой кислоты;
5-(3-изопропил-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;
N-трет-бутил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}-бензолсульфонамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)тиазол-5-амин;
2-метил-N-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)оксазол-5-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(S)-1-(2-(2-гидроксиметил)-пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пиперидин-3-ол;
1-(2-(2-метилпиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-пиперидин-4-ол;
(3,5-диметилпиперидин-1-ил)(4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)метанон;
4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-(фениламино)этил)-бензамид;
Ν-(2-метоксиэтил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(циклогексилметил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(4-диэтиламино)бутил)-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(3-(изопропиламино)пропил-4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-метилбензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν(2-диметиламино)этил)-бензамид;
4-(5-(3-ацетамидофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-(этиламино)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)(3,5-диметилпиперидин-1-ил)метанон;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N(2-фениламино)этил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(2-метоксиэтил)-бензамид;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(циклогексилметил)-бензамид;
4-(5-(4-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-карбоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бензамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
(5-(3-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(4-фторфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин);
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(4-метилциклогексил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)бензойная кислота;
N-(2-фторфенил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,5-бис(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(2-метокси-5-(2-(4-морфолинофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-илфенил)ацетамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
4-(5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-бензамид;
4-(5-(3-(N-изопропилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
N-(2-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(диметиламино)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(диметиламино)фенил)-N-(2-фторфенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-диметиламино)фенил)-N-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-(пиримидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-изопропилфенил)-N-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
6-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)никотинамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(5-хлорпиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
4-(5-(3-(диметиламино)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
5-(3-фторфенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-фторфенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(о-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил;
N-трет-бутил-3-(2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(4-фторфенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(1Н-индазол-4-ил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-метоксифенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3,5-дифторфенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(2-фторфенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(пиперидин-4-ил)-бензамид;
Ν-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)(фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метилфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-цианофениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(4-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)метанол;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N-м-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(пиримидин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(2-фторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-3-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(пиридин-4-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-трет-бутил-3-(2-(3,4-дифторфениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид;
5-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,5-бис(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(о-толиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-Ν,Ν-диметилбензамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
3-(5-(3-N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(пиперидин-4-ил)-бензамид;
3-(5-(3-(N-трет-бутилсульфамоил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид;
N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-о-толил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(4-аминофенил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-o-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-фенил-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-o-толил-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-изопропил-4-(2-(фениламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид;
(4-метилпиперазин-1-ил)(4-(2-(фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил)метанон;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(4-метилсульфонил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(2-метоксифенил)-Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-морфолиноэтокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(4-морфолинофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(пиридин-4-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(пиридин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(2-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-Ν-(2-морфолиноэтил)-бензамид;
N-трет-бутил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-o-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N2-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,6-диамин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(фторфенил)-N-(4-морфолинофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид;
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N2-(5-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пиридин-2,6-диамин;
5-(3-фторфенил)-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-фторфенил)-N-(4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-морфолинофенил)-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-[4-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(4-хлорфенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-5-(пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(4-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)метанол;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензонитрил;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(4-(метилсульфонил)-(фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(пиримидин-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(4-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν-(6-метилпиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-метилпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пиридин-2,4-диамин;
N-(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)-ацетамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-п-толил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
3-метил-N-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)изоксазол-5-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-пиколинамид;
N(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-(морфолинометил)-пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
(4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)(морфолино)-метанон;
N-(6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
(4-(5-(3-метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)-метанол;
N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(4-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
(3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)фенил)метанол;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
Ν,Ν-диметил-3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
N-(3-((диметиламино)метил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
3-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензамид;
N,5-бис(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-(метилсульфонилметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-((3-(метоксиметил)фенил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-метил-4-(5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламино)-бензолсульфонамид;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
N-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(6-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-Ν-(1-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
5-(3-(метилсульфонил)фенил)-N-(1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин;
Ν-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7451008P | 2008-06-20 | 2008-06-20 | |
US61/074,510 | 2008-06-20 | ||
PCT/US2009/048041 WO2009155565A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-06-19 | Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011101901A RU2011101901A (ru) | 2012-07-27 |
RU2561104C2 true RU2561104C2 (ru) | 2015-08-20 |
Family
ID=41434472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011101901/04A RU2561104C2 (ru) | 2008-06-20 | 2009-06-19 | Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20100035875A1 (ru) |
EP (1) | EP2296475A4 (ru) |
JP (1) | JP5595389B2 (ru) |
KR (1) | KR20110031475A (ru) |
CN (1) | CN102131390A (ru) |
AU (1) | AU2009259867A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0909945A2 (ru) |
CA (1) | CA2726844C (ru) |
CL (1) | CL2010001486A1 (ru) |
IL (1) | IL209764A0 (ru) |
MX (1) | MX336271B (ru) |
PE (1) | PE20110063A1 (ru) |
RU (1) | RU2561104C2 (ru) |
SG (1) | SG178807A1 (ru) |
WO (1) | WO2009155565A1 (ru) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101412339B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-06-25 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도 |
GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
PE20110063A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-16 | Genentech Inc | DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK |
MX2010014005A (es) * | 2008-06-20 | 2011-02-15 | Genentech Inc | Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos. |
JO3041B1 (ar) | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
TWI453207B (zh) * | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
AU2011211410B2 (en) * | 2009-02-13 | 2013-01-31 | Fovea Pharmaceuticals Sa | [1,2,4] triazolo [1,5-A] pyridines as kinase inhibitors |
CA2751517A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Fovea Pharmaceuticals | [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors |
US8815894B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
CN102459258B (zh) | 2009-06-05 | 2015-11-25 | 赛福伦公司 | 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途 |
JO3030B1 (ar) | 2009-06-26 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات |
TWI462920B (zh) | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
WO2012000970A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
KR20130110163A (ko) | 2010-08-27 | 2013-10-08 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 트리아졸로피라진 유도체들 |
WO2012078504A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Cephalon, Inc. | TREATMENT OF CHRONIC INFLAMMATION WITH A 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVE |
EP2648728B1 (en) * | 2010-12-06 | 2016-04-27 | Cephalon, Inc. | Janus kinase 2 (jak2) inhibitor for the treatment of lupus |
EP3409278B8 (en) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
WO2013157021A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Advinus Therapeutics Limited | Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
JP6472803B2 (ja) * | 2013-09-05 | 2019-02-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾロピリジン化合物、その組成物及び使用方法 |
EP3079694A1 (en) * | 2013-12-11 | 2016-10-19 | Cephalon, Inc. | Treatment of multiple sclerosis with a 1,2,4-triazolo [1,5a]pyridine derivative |
GB201402071D0 (en) | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
GB201402070D0 (en) | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders |
US10815231B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-10-27 | West China Hospital, Sichuan University | [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine derivative and crystalline form thereof |
CN106117202B (zh) * | 2016-06-29 | 2018-06-26 | 四川大学华西医院 | 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型 |
CN106188041B (zh) * | 2016-06-29 | 2017-12-08 | 四川大学华西医院 | [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶衍生物 |
ES2934507T3 (es) | 2017-05-31 | 2023-02-22 | Chemocentryx Inc | Anillos fusionados en 5-5 como inhibidores de C5a |
US10562896B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-02-18 | Chemocentryx, Inc. | 6-5 fused rings as C5a inhibitors |
JP7253557B2 (ja) | 2017-12-22 | 2023-04-06 | ケモセントリックス,インコーポレイティド | C5aR阻害剤としてのジアリール置換5,5-縮合環化合物 |
WO2019126424A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Chemocentryx, Inc. | DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS |
GB201801355D0 (en) * | 2018-01-26 | 2018-03-14 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds |
IL277608B2 (en) | 2018-04-02 | 2023-09-01 | Chemocentryx Inc | Prodrugs of conjugated c5ar antagonists |
EP3773560A4 (en) | 2018-04-13 | 2022-01-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | PIM KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS AND CANCER-ASSOCIATED FIBROSIS |
US10836763B2 (en) | 2018-09-04 | 2020-11-17 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5 to 7 membered heterocyclic amides as JAK inhibitors |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
CN113710661B (zh) * | 2019-04-02 | 2022-11-22 | 上海睿跃生物科技有限公司 | 治疗癌症的化合物和方法 |
WO2020215094A1 (en) | 2019-04-18 | 2020-10-22 | The Johns Hopkins University | Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof |
EP4011880A4 (en) * | 2019-08-06 | 2023-09-13 | Jiangsu Carephar Pharmaceutical Co., Ltd | JAK KINASE INHIBITOR AND USE THEREOF |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
US11845107B2 (en) | 2020-04-10 | 2023-12-19 | S+S Industries Technology Llc | Methods for protecting oilfield operational components from damage from fluid flow |
EP4146639A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-03-15 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CN117120052A (zh) * | 2020-10-13 | 2023-11-24 | 约翰斯·霍普金斯大学 | 取代的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)噻吩-2-甲酰胺衍生物及其用途 |
TW202241889A (zh) | 2020-12-23 | 2022-11-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
WO2023009708A1 (en) * | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Ajax Therapeutics, Inc. | Heteroaryloxy triazolo- and imidazo-azines as jak2 inhibitors |
WO2023086319A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
WO2024097653A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Sumitomo Pharma America, Inc. | Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6355653B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
US6514989B1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives |
RU2004114278A (ru) * | 2001-10-08 | 2005-10-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Амид 8-амино-[1.2.4]триазоло-[1.5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты |
US20080014189A1 (en) * | 2002-11-15 | 2008-01-17 | Pierce Albert C | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4847256A (en) * | 1986-10-16 | 1989-07-11 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
EP1330458B1 (en) | 2000-11-03 | 2009-06-03 | Dow AgroSciences LLC | N-( 1,2,4 triazoloazinyl) thiophenesulfonamide compounds as herbicides |
US6693116B2 (en) | 2001-10-08 | 2004-02-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Adenosine receptor ligands |
BR0309475A (pt) * | 2002-04-23 | 2005-03-01 | Shionogi & Co | Derivados de pirazolo-[1,5-a]-pirimidina e inibidores de nad(p)h oxidase que contêm os mesmos |
US7119200B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7605155B2 (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-20 | Schering Corporation | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US8580782B2 (en) * | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) * | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7161003B1 (en) * | 2002-09-04 | 2007-01-09 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US20070270408A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-11-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
US20060241134A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-10-26 | Altana Pharma Ga | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
US7132435B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Compounds |
ES2578254T3 (es) | 2003-12-03 | 2016-07-22 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Inhibidores de cinasas basados en azol |
MXPA06007640A (es) | 2004-01-12 | 2007-04-17 | Cytopia Res Pty Ltd | Inhibidores de quinasa selectivos. |
US7306631B2 (en) * | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
MXPA06014637A (es) * | 2004-06-25 | 2007-02-12 | Amgen Inc | Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades. |
WO2006038116A2 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents |
AR054416A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
WO2006096270A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase |
US20060270694A1 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | JAK kinase inhibitors and their uses |
WO2006119542A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Cytopia Research Pty Ltd | A crystal structure and uses thereof |
NZ563454A (en) | 2005-06-08 | 2011-03-31 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway |
WO2007013673A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
MY159449A (en) * | 2005-12-13 | 2017-01-13 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CA2633035C (en) | 2005-12-15 | 2016-05-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and their uses |
PE20070978A1 (es) | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
JP2009528388A (ja) | 2006-03-02 | 2009-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Pi3キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
AU2007291190A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
AU2007315234A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
JP2010524911A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 5−アミノピラゾール−3−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用 |
WO2009017954A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
EP2181112A1 (en) * | 2007-08-31 | 2010-05-05 | Merck Serono S.A. | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
GB0719803D0 (en) * | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
UA101493C2 (ru) * | 2008-03-11 | 2013-04-10 | Инсайт Корпорейшн | Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak |
AU2009238590A1 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
MX2010014005A (es) * | 2008-06-20 | 2011-02-15 | Genentech Inc | Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos. |
PE20110063A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-16 | Genentech Inc | DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK |
WO2010010184A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors |
WO2010010186A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010010188A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
WO2010010189A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
TWI453207B (zh) * | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
CN102459258B (zh) * | 2009-06-05 | 2015-11-25 | 赛福伦公司 | 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途 |
EP2788000B1 (en) | 2011-12-06 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
GB201211309D0 (en) | 2012-06-26 | 2012-08-08 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Process for preparing membranes |
-
2009
- 2009-06-19 PE PE2010001174A patent/PE20110063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-19 RU RU2011101901/04A patent/RU2561104C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-19 CA CA2726844A patent/CA2726844C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-19 JP JP2011514866A patent/JP5595389B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-19 US US12/488,406 patent/US20100035875A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-19 SG SG2012012076A patent/SG178807A1/en unknown
- 2009-06-19 EP EP09767873.4A patent/EP2296475A4/en not_active Withdrawn
- 2009-06-19 CN CN200980132602XA patent/CN102131390A/zh active Pending
- 2009-06-19 WO PCT/US2009/048041 patent/WO2009155565A1/en active Application Filing
- 2009-06-19 KR KR1020117001402A patent/KR20110031475A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-19 BR BRPI0909945-0A patent/BRPI0909945A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-19 MX MX2010014002A patent/MX336271B/es unknown
- 2009-06-19 AU AU2009259867A patent/AU2009259867A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-05 IL IL209764A patent/IL209764A0/en unknown
- 2010-12-20 CL CL2010001486A patent/CL2010001486A1/es unknown
-
2012
- 2012-06-21 US US13/529,946 patent/US8889673B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-11 US US14/483,485 patent/US20140378449A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-10-08 US US14/878,774 patent/US20160024089A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6355653B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
US6514989B1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives |
RU2004114278A (ru) * | 2001-10-08 | 2005-10-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Амид 8-амино-[1.2.4]триазоло-[1.5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты |
US20080014189A1 (en) * | 2002-11-15 | 2008-01-17 | Pierce Albert C | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011525193A (ja) | 2011-09-15 |
KR20110031475A (ko) | 2011-03-28 |
US20160024089A1 (en) | 2016-01-28 |
PE20110063A1 (es) | 2011-02-16 |
CA2726844A1 (en) | 2009-12-23 |
BRPI0909945A2 (pt) | 2015-07-28 |
CA2726844C (en) | 2016-08-30 |
US20100035875A1 (en) | 2010-02-11 |
SG178807A1 (en) | 2012-03-29 |
JP5595389B2 (ja) | 2014-09-24 |
US20120264747A1 (en) | 2012-10-18 |
MX336271B (es) | 2016-01-13 |
EP2296475A1 (en) | 2011-03-23 |
CN102131390A (zh) | 2011-07-20 |
US8889673B2 (en) | 2014-11-18 |
CL2010001486A1 (es) | 2011-05-06 |
EP2296475A4 (en) | 2014-03-05 |
AU2009259867A1 (en) | 2009-12-23 |
WO2009155565A1 (en) | 2009-12-23 |
US20140378449A1 (en) | 2014-12-25 |
IL209764A0 (en) | 2011-02-28 |
MX2010014002A (es) | 2011-02-15 |
RU2011101901A (ru) | 2012-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2561104C2 (ru) | Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы | |
US9434732B2 (en) | Triazolopyridine JAK inhibitor compounds and methods | |
JP5763057B2 (ja) | ヤーヌスキナーゼ阻害剤化合物および方法 | |
US8637526B2 (en) | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods | |
CN110678467A (zh) | 治疗化合物和组合物及其使用方法 | |
KR20190045302A (ko) | 8-(아제티딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일 화합물 및 이의 조성물 및 사용 방법 | |
CN111587250A (zh) | 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170620 |