TW202241889A - 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 - Google Patents

Abstract

本揭示案提供可用於抑制JAK2之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑化合物及其組合物。

Description

作為JAK2抑制劑之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑

本發明係有關可用於抑制JAK2之6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑化合物及其組合物。

傑納斯激酶2 (Janus kinase 2, JAK2)係參與JAK-STAT信號傳導路徑之非受體酪胺酸激酶，其在諸如免疫性、細胞分裂及細胞死亡等細胞過程中起作用。JAK-STAT路徑之功能障礙與多種疾病有關，包括癌症及其他增殖性疾病，以及免疫系統之疾病。舉例而言，基本上所有 BCR-ABL1陰性骨髓增殖性贅瘤均與使JAK2活化之突變相關。特定而言， JAK2V617F係骨髓增殖性贅瘤中最為常見之突變，其在所有患者中之發生率為大約70%，且在患有真性紅血球過多症之患者中高達95%。(Vainchenker, W., Kralovics, R. Blood 2017, 129(6):667-79)。即便是較不常見之突變(諸如 MPL及 CALR中之突變)亦已顯示引起JAK2之活化，從而起始及/或驅動疾病進展。(Vainchenker, W.等人，F1000Research 2018, 7 (F1000 Faculty Rev):82)。此外， JAK2中之多型性與各種自體免疫疾病及發炎性疾患有關，諸如牛皮癬及發炎性腸病。(O’Shea, J. J.等人，Ann. Rheum. Dis. 2013年4月，72:ii111-ii115)。經由JAK2以及JAK家族之其他成員之信號傳導增加亦與異位性皮膚炎相關。(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1):33-40)。

基於JAK (例如JAK2)抑制劑之結合模式對其進行分類。目前批准之所有JAK抑制劑均為I型抑制劑，其為結合激酶結構域之活性構形中的ATP結合位點從而阻斷催化之彼等抑制劑(Vainchenker, W.等人)。然而，觀察到I型抑制劑使JAK2活化環之磷酸化增加且可能在某些患者中產生獲得性抗性(Meyer S. C., Levine, R. L. Clin. Cancer Res. 2014, 20(8):2051-9)。另一方面，II型抑制劑結合激酶結構域之非活性構形中之ATP結合位點，且因此可避免I型抑制劑所觀察到的高度磷酸化(Wu, S. C.等人，Cancer Cell 2015年7月13日，28(1):29-41)。

本揭示案提供可用於抑制JAK2之化合物。在一些實施例中，所提供之化合物可尤其用於治療及/或預防與JAK2相關之疾病、病症或疾患。

在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：

I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、W、X、Y、Z、R ¹及R ^a係如本文中所定義。

相關申請案

本申請案主張2020年12月23日提出申請之美國申請案第63/130,251號、2021年7月2日提出申請之美國申請案第63/218,097號及2021年11月9日提出申請之美國申請案第63/277,337號之優先權及權益，該等申請案各自之全部內容係以引用之方式併入本文中。 化合物及定義

本發明之化合物包括上文所概述之彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步闡釋。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York：2001中，其全部內容係以引用之方式併入本文中。

除非另有說明，否則本文所繪示之結構意欲包括結構之所有立體異構(例如鏡像異構或非鏡像異構)形式，以及結構之所有幾何或構形異構形式。舉例而言，考慮每一立體中心之R及S構形作為本揭示案之一部分。因此，所提供化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本揭示案之範圍內。舉例而言，在一些情形下，表1顯示化合物之一或多種立體異構物，且除非另有指示，否則代表每一單獨之立體異構物及/或作為混合物。除非另有說明，否則所提供化合物之所有互變異構形式均在本揭示案之範圍內。

除非另有指示，否則本文所繪示之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多種同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構(包括用氘或氚置換氫，或用 ¹³C或 ¹⁴C富集碳置換碳)之化合物係在本揭示案之範圍內。

脂肪族：術語「脂肪族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」或「脂環族」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有指定，否則脂肪族基團含有1-12個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子(例如C _1-6)。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子(例如C _1-5)。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子(例如C _1-4)。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子(例如C _1-3)，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子(例如C _1-2)。適宜脂肪族基團包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基、炔基及其雜合體。在一些實施例中，「脂肪族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之視情況經取代之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈烴鏈，其與分子之其餘部分具有單一連接點。

烷基：術語「烷基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有(除非另有指定) 1-12個、1-10個、1-8個、1-6個、1-4個、1-3個或1-2個碳原子(例如C _1-12、C _1-10、C _1-8、C _1-6、C _1-4、C _1-3或C _1-2)之視情況經取代之直鏈或具支鏈飽和烴基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。

碳環基 ：如本文所用，術語「碳環基」、「碳環(carbocycle及carbocyclic ring)」係指如本文所闡述具有3至14個成員之飽和或部分不飽和環狀脂肪族單環、雙環或多環系統，其中脂肪族環系統如本文所闡述視情況經取代。碳環基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、降莰基、金剛烷基及環辛二烯基。在一些實施例中，「碳環基」(或「脂環族」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之視情況經取代之單環C ₃-C ₈烴或視情況經取代之C ₇-C ₁₀雙環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。在一些實施例中，環烷基具有3-6個碳。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳香族單環或多環系統。例示性單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。

烯基：術語「烯基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有至少一個雙鍵且具有(除非另有指定) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C _2-12、C _2-10、C _2-8、C _2-6、C _2-4或C _2-3)之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴鏈。例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基。

炔基：術語「炔基」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時係指具有至少一個三鍵且具有(除非另有指定) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C _2-12、C _2-10、C _2-8、C _2-6、C _2-4或C _2-3)之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基。例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及庚炔基。

芳基 ：術語「芳基」係指具有總計6至14個環成員(例如C _6-14)之單環及雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳香族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在一些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統，其包括(但不限於)可帶有一或多個取代基之苯基、萘基、蒽基及諸如此類。除非另有指定，否則「芳基」為烴。

雜芳基：術語「雜芳基」及「雜芳-」在單獨使用或作為更大部分之一部分使用時(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子(例如5員至6員單環雜芳基或9員至10員雙環雜芳基)；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外亦具有1至5個雜原子之單環或雙環基團。例示性雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基及苯并異噁唑基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、脂環族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳香族環上(亦即，具有1至3個雜原子之雙環雜芳基環)。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4 H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮及苯并異噁唑基。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。

雜原子：如本文所用之術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。

雜環：如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的3員至8員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子以外亦具有一或多個(諸如一至四個)如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR ⁺(如在N-取代之吡咯啶基中)。雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而得到穩定結構，且任一環原子均可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。雙環雜環亦包括其中雜環與一或多個芳基、雜芳基或脂環族環稠合之基團。例示性雙環雜環基團包括吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基及四氫喹啉基。雙環雜環亦可為螺環系統(例如7員至11員螺環稠合雜環，其除碳原子以外亦具有一或多種如上文所定義之雜原子(例如一種、兩種、三種或四種雜原子))。

部分不飽和 ：如本文所用，術語「部分不飽和」在提及環部分時意指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳香族(例如芳基或雜芳基)部分。

患者或個體：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指出於(例如)實驗、診斷、預防、化妝及/或治療目的，向其投與或可向其投與所提供組合物之任何生物體。典型患者或個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，患者或個體患有或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體展示病症或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，患者或個體已診斷患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體正在接受或已接受某一療法以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。

經取代或 視情況經取代：如本文所闡述，本揭示案之化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」不管前面是否有術語「視情況」均意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。「經取代」適用於一或多個自結構為顯式或隱式之氫(例如

係指至少

；且

係指至少

、

或

)。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。由本發明設想之取代基組合較佳為可形成穩定或化學可行化合物之彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所提供之一或多個目的而經受各條件以容許其產生、偵測且在某些實施例中其回收、純化及使用時，其並不發生實質性變化。描述為「經取代」之基團較佳具有1至4個取代基、更佳1或2個取代基。描述為「視情況經取代」之基團可未經取代或如上文所闡述「經取代」。

「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地為鹵素；-(CH ₂) _0-4R ^o；-(CH ₂) _0-4OR ^o；-O(CH ₂) _0-4R ^o、-O-(CH ₂) _0-4C(O)OR ^o；-(CH ₂) _0-4CH(OR ^o) ₂；-(CH ₂) _0-4SR ^o；-(CH ₂) _0-4Ph，其可經R ^o取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph，其可經R ^o取代；-CH=CHPh，其可經R ^o取代；-(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基，其可經R ^o取代；-NO ₂；-CN；-N ₃；-(CH ₂) _0-4N(R ^o) ₂；-(CH ₂) _0-4N(R ^o)C(O)R ^o；-N(R ^o)C(S)R ^o；-(CH ₂) _0-4N(R ^o)C(O)NR ^o ₂；-N(R ^o)C(S)NR ^o ₂；-(CH ₂) _0-4N(R ^o)C(O)OR ^o；-N(R ^o)N(R ^o)C(O)R ^o；-N(R ^o)N(R ^o)C(O)NR ^o ₂；-N(R ^o)N(R ^o)C(O)OR ^o；-(CH ₂) _0-4C(O)R ^o；-C(S)R ^o；-(CH ₂) _0-4C(O)OR ^o；-(CH ₂) _0-4C(O)SR ^o；-(CH ₂) _0-4C(O)OSiR ^o ₃；-(CH ₂) _0-4OC(O)R ^o；-OC(O)(CH ₂) _0-4SR ^o；-(CH ₂) _0-4SC(O)R ^o；-(CH ₂) _0-4C(O)NR ^o ₂；-C(S)NR ^o ₂；-C(S)SR ^o；-SC(S)SR ^o、-(CH ₂) _0-4OC(O)NR ^o ₂；-C(O)N(OR ^o)R ^o；-C(O)C(O)R ^o；-C(O)CH ₂C(O)R ^o；-C(NOR ^o)R ^o；-(CH ₂) _0-4SSR ^o； -(CH ₂) _0-4S(O) ₂R ^o；-(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR ^o；-(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R ^o；-S(O) ₂NR ^o ₂；-(CH ₂) _0-4S(O)R ^o；-N(R ^o)S(O) ₂NR ^o ₂；-N(R ^o)S(O) ₂R ^o；-N(OR ^o)R ^o；-C(NH)NR ^o ₂；-P(O) ₂R ^o；-P(O)R ^o ₂；-OP(O)R ^o ₂；-OP(O)(OR ^o) ₂；-SiR ^o ₃；-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R ^o) ₂；或-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R ^o) ₂，其中每一R ^o可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C _1-6脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph、-CH ₂-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R ^o與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。

R ^o(或兩個獨立出現之R ^o與其中間原子一起形成之環)上的適宜單價取代基獨立地為鹵素、-(CH ₂) _0-2R ^l、-(鹵基R ^l)、-(CH ₂) _0-2OH、-(CH ₂) _0-2OR ^l、-(CH ₂) _0-2CH(OR ^l) ₂、-O(鹵基R ^l)、-CN、-N ₃、-(CH ₂) _0-2C(O)R ^l、-(CH ₂) _0-2C(O)OH、-(CH ₂) _0-2C(O)OR ^l、-(CH ₂) _0-2SR ^l、-(CH ₂) _0-2SH、-(CH ₂) _0-2NH ₂、-(CH ₂) _0-2NHR ^l、-(CH ₂) _0-2NR ^l ₂、-NO ₂、-SiR ^l ₃、-OSiR ^l ₃、-C(O)SR ^l、-(C _1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR ^l或-SSR ^l，其中每一R ^l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C _1-4脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R ^o之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括以下：=O (「側氧基」)、=S、=NNR ^* ₂、=NNHC(O)R ^*、=NNHC(O)OR ^*、=NNHS(O) ₂R ^*、=NR ^*、=NOR ^*、-O(C(R ^* ₂)) _2-3O-或-S(C(R ^* ₂)) _2-3S-，其中每一獨立出現之R ^*選自氫、如下文所定義可經取代之C _1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR ^* ₂) _2-3O-，其中每一獨立出現之R ^*選自氫、可如下文所定義經取代之C _1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

R ^*之脂肪族基團上之適宜取代基包括鹵素、-R ^l、-(鹵基R ^l)、-OH、-OR ^l、-O(鹵基R ^l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^l、-NH ₂、-NHR ^l、-NR ^l ₂或-NO ₂，其中每一R ^l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-C(O)C(O)R ^†、-C(O)CH ₂C(O)R ^†、-S(O) ₂R ^†、-S(O) ₂NR ^† ₂、-C(S)NR ^† ₂、-C(NH)NR ^† ₂或-N(R ^†)S(O) ₂R ^†；其中每一R ^†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C _1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R ^†與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

R ^†之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地為鹵素、-R ^l、-(鹵基R ^l)、-OH、-OR ^l、-O(鹵基R ^l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ^l、-NH ₂、-NHR ^l、-NR ^l ₂或-NO ₂，其中每一R ^l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂肪族、-CH ₂Ph、-O(CH ₂) _0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。

治療：如本文所用，術語「治療(treat)」(以及「治療(treatment或treating)」)係指部分或完全緩和、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或疾患之一或多種症狀、特徵及/或病因、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發病率之療法的任何投與。在一些實施例中，此治療可針對不展現相關疾病、病症及/或疾患之徵象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或疾患之早期徵象的個體。或者或另外，此治療可針對展現相關疾病、病症及/或疾患之一或多種已確立徵象之個體。在一些實施例中，治療可針對已診斷為患有相關疾病、病症及/或疾患之個體。 所提供之化合物

本揭示案提供式I化合物：

I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W為CR ^w或N； X為CR ^x或N； Y為CR ^y或N； Z為-O-或-NR ^z-； R ^w、R ^x及R ^y各自獨立地為氫、鹵素、-OR ²、-N(R ²) ₂、-SR ²、視情況經取代之C _1-6脂肪族或-CN； R ^z為氫或視情況經取代之C _1-6脂肪族； R ¹為視情況經取代之C _1-6脂肪族； 每一R ²獨立地為氫或視情況經取代之C _1-6脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 環B為視情況經取代之9員至16員雙環或三環芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員雙環雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜環基； L為共價鍵或二價C _1-3直鏈或具支鏈烴鏈；且 R ^a為氫、鹵素、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。

在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物：

II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^x及R ^y係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III化合物：

III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、Z、R ¹、R ^a及R ^y係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式IV化合物：

IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、Z、R ¹、R ^a及R ^x係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式I-A化合物：

I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、W、X、Y、Z、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中；且： 環B1為視情況經取代之環，其選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環B1與環B2稠合； 環B2為視情況經取代之環，其選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環B2視情況(i)進一步與環B3稠合， 或(ii)環B2與環B3組合形成螺環；且 環B3當存在時為視情況經取代之環，其選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，本揭示案提供式II-A化合物：

II-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B1、環B2、L、Z、R ¹、R ^a、R ^x及R ^y係如上文針對式I-A所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III-A化合物：

III-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B1、環B2、L、Z、R ¹、R ^a及R ^y係如上文針對式I-A所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式IV-A化合物：

IV-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B1、環B2、L、Z、R ¹、R ^a及R ^x係如上文針對式I-A所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式I-B化合物：

I-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、W、X、Y、Z、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中；且： R ^b為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R’、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R’、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 每一R’獨立地為視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基；且 n為1、2或3。

在一些實施例中，本揭示案提供式I-B化合物，其中環A、環B、L、W、X、Y、Z、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中；且： R ^b為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R’、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R’、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。

在一些實施例中，本揭示案提供式II-B化合物：

II-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b、R ^x及R ^y係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III-B化合物：

III-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b及R ^y係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式IV-B化合物：

IV-B 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b及R ^x係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式I-C化合物：

I-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、W、X、Y、Z、R ¹、R ^a及R ^b係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式II-C化合物：

II-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b、R ^x及R ^y係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III-C化合物：

III-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b及R ^y係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式IV-C化合物：

IV-C 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b及R ^x係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式I-D化合物：

I-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、W、X、Y、Z、R ¹、R ^a及R ^b係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式II-D化合物：

II-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b、R ^x及R ^y係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III-D化合物：

III-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b及R ^y係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式IV-D化合物：

IV-D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、L、Z、R ¹、R ^a、R ^b及R ^x係如上文針對式I-B所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式I-E化合物：

I-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、W、X、Y、Z、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式II-E化合物：

II-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R ¹、R ^a、R ^x及R ^y係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式III-E化合物：

III-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R ¹、R ^a及R ^y係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在一些實施例中，本揭示案提供式IV-E化合物：

IV-E 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、Z、R ¹、R ^a及R ^x係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，W為CR ^w。在一些實施例中，W為N。

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，X為CR ^x。在一些實施例中，X為N。

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，Y為CR ^y。在一些實施例中，Y為N。

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，W為CR ^w或N，X為CR ^x或N，且Y為CR ^y或N，且W、X及Y中不超過一者為N。在一些實施例中，W為CR ^w或N，X為CR ^x或N，且Y為CR ^y或N，且W、X及Y中不超過兩者為N。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，Z為-O-。在一些實施例中，Z為-NR ^z-。在一些實施例中，Z為-NH-。

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D及I-E中之任一者之一些實施例中，R ^w為氫、鹵素或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^w為氫。在一些實施例中，R ^w為鹵素。在一些實施例中，R ^w為氟。在一些實施例中，R ^w為氯。在一些實施例中，R ^w為-OR ²。在一些實施例中，R ^w為-OR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，Y為N，W為CR ^w，且R ^w為-OR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^w為-N(R ²) ₂。在一些實施例中，R ^w為-SR ²。在一些實施例中，R ^w為-SR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，Y為N，W為CR ^w，且R ^w為-SR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^w為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^w為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ^w為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^w為視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^w為視情況經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ^w為視情況經取代之甲基(例如視情況經一或多個氟取代之甲基)。在一些實施例中，R ^w為-CN。

在式I、II、IV、I-A、II-A、IV-A、I-B、II-B、IV-B、I-C、II-C、IV-C、I-D、II-D、IV-D、I-E、II-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，R ^x為氫、鹵素、-CN、-OR ²或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^x為氫、鹵素、-CN、-O(C _1-4烷基)或視情況經一或多個鹵素取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^x為氫、鹵素、-OR ²或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^x為氫、鹵素、-O(C _1-4烷基)或視情況經一或多個鹵素取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^x為氫、鹵素或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^x為氫。在一些實施例中，R ^x為鹵素。在一些實施例中，R ^x為氟。在一些實施例中，R ^x為氯。在一些實施例中，R ^x為-OR ²。在一些實施例中，R ^x為-OR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)。在一些實施例中，R ^x為-O(C _1-4烷基)。在一些實施例中，R ^x為-OCH ₃。在一些實施例中，R ^x為-N(R ²) ₂。在一些實施例中，R ^x為-SR ²。在一些實施例中，R ^x為-SR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^x為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^x為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ^x為視情況經取代之C _1-6烷基(例如視情況經一或多個氟取代之C _1-6烷基)。在一些實施例中，R ^x為視情況經取代之C _1-4烷基(例如視情況經一或多個氟取代之C _1-4烷基)。在一些實施例中，R ^x為視情況經取代之C _1-2烷基(例如視情況經一或多個氟取代之C _1-2烷基)。在一些實施例中，R ^x為視情況經取代之甲基(例如視情況經一或多個氟取代之甲基，例如-CHF ₂)。在一些實施例中，R ^x為-CN。

在式I、II、III、I-A、II-A、III-A、I-B、II-B、III-B、I-C、II-C、III-C、I-D、II-D、III-D、I-E、II-E及III-E中之任一者之一些實施例中，R ^y為氫、鹵素或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^y為氫。在一些實施例中，R ^y為鹵素。在一些實施例中，R ^y為氟。在一些實施例中，R ^y為氯。在一些實施例中，R ^y為-OR ²。在一些實施例中，R ^y為-OR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，W為N，Y為CR ^y，且R ^y為-OR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^y為-N(R ²) ₂。在一些實施例中，R ^y為-SR ²。在一些實施例中，R ^y為-SR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，W為N，Y為CR ^y，且R ^y為-SR ²，其中R ²為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^y為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^y為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ^y為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^y為視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^y為視情況經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ^y為視情況經取代之甲基(例如視情況經一或多個氟取代之甲基)。在一些實施例中，R ^y為-CN。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，R ^z為氫。在一些實施例中，R ^z為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^z為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ^z為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^z為視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^z為未經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^z為視情況經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ^z為未經取代之C _1-2烷基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，R ¹為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ¹為未經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ¹為未經取代之C _1-2烷基。在一些實施例中，R ¹為甲基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，每一R ²獨立地為氫或視情況經取代之C _1-4脂肪族。在一些實施例中，每一R ²獨立地為氫或視情況經取代之C _1-2脂肪族。在一些實施例中，每一R ²為氫。在一些實施例中，每一R ²獨立地為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，每一R ²獨立地為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，每一R ²獨立地為視情況經取代之C _1-4脂肪族。在一些實施例中，每一R ²獨立地為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-4脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-4脂肪族)。在一些實施例中，每一R ²獨立地為視情況經取代之C _1-2脂肪族。在一些實施例中，每一R ²獨立地為氫或C _1-6烷基。在一些實施例中，每一R ²獨立地為氫或C _1-4烷基。在一些實施例中，每一R ²獨立地為氫或C _1-2烷基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-CN、-OR°、-O(CH ₂) _1-4R ^o、-SR°、-N(R°) ₂、-NO ₂、-C(O)R°、-C(O)OR°、-C(O)NR° ₂、-OC(O)R°、-OC(O)NR° ₂、-OC(O)OR°、-OS(O) ₂R°、-OS(O) ₂NR° ₂、-N(R°)C(O)R°、-N(R°)S(O) ₂R°、-S(O) ₂R°、-SO ₂NR° ₂及-S(O) ₂OR°，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自以下之基團取代：-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-S(O) ₂R ^†及-S(O) ₂NR ^† ₂。在一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-CN、-OR°、-SR°、-N(R°) ₂、-NO ₂、-C(O)R°、-C(O)OR°、-C(O)NR° ₂、-OC(O)R°、-OC(O)NR° ₂、-OC(O)OR°、-OS(O) ₂R°、-OS(O) ₂NR° ₂、-N(R°)C(O)R°、-N(R°)S(O) ₂R°、-S(O) ₂R°、-SO ₂NR° ₂及-S(O) ₂OR°，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自以下之基團取代：-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-S(O) ₂R ^†及-S(O) ₂NR ^† ₂。在一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-CN、-OR°、-O(CH ₂) _1-4R ^o、-N(R°) ₂及-C(O)NR° ₂，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自-R ^†之基團取代。在一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自側氧基、鹵素及R°之基團取代，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自-R ^†之基團取代。在一些實施例中，環A (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自鹵素及R°之基團取代，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自-R ^†之基團取代。

在一些實施例中，環A視情況經一或多個R ^b取代(亦即除經-L-R ^a取代以外)，其中R ^b係如上文式I-B中所定義且闡述於本文之類別及亞類中。在一些實施例中，在化合價容許之情形下，環A經零個、一個、兩個、三個、四個或五個R ^b取代。

在一些實施例中，環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，環A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環A不為視情況經取代之苯基。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡唑基或噻唑基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡啶基、吡啶酮基、嗒嗪酮基、嘧啶基、嘧啶酮基或嘧啶二酮基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡啶酮基或嗒嗪酮基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之吡啶酮基。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員雙環雜芳基。

在一些實施例中，環A為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A不為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環A為視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環碳環基。

在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A不為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員飽和或部分不飽和雙環雜環基(例如視情況經取代之六氫呋喃并[3,2-b]呋喃)。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，L為共價鍵。在一些實施例中，L為二價C _1-3直鏈或具支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為二價C _1-2直鏈或具支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為亞甲基(亦即-CH ₂-)。在一些實施例中，L為-CH ₂CH ₂-。在一些實施例中，L為-CH ₂CH ₂CH ₂-。在一些實施例中，L為共價鍵或-CH ₂-。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，R ^a為鹵素、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為氫、鹵素、視情況經取代之C _1-6脂肪族、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之C _1-6脂肪族、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為氫、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C _1-4烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、3員至6員環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為選自以下之視情況經取代之基團：C _1-4烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、3員至6員環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為選自以下之視情況經取代之基團：C _1-4烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、3員至6員環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至6員飽和單環雜環基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。

在一些實施例中，R ^a為氫。在一些實施例中，R ^a不為氫。

在一些實施例中，R ^a為鹵素。在一些實施例中，R ^a為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R ^a為氟。在一些實施例中，R ^a為氯。在一些實施例中，R ^a不為鹵素。在一些實施例中，R ^a不為氟。在一些實施例中，R ^a不為氯。在一些實施例中，當L為共價鍵時，R ^a不為鹵素。在一些實施例中，當L為共價鍵時，R ^a不為氟。在一些實施例中，當L為共價鍵時，R ^a不為氯。

在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個鹵素、-CN、-O(C _1-6烷基)或-OH取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個鹵素、-CN、-O(C _1-6烷基)或-OH取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個鹵素、-CN、-O(C _1-6烷基)或-OH取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^a為-CH ₃、-CH ₂CN、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CH(OH)CH ₃、-CH(CH ₃)CH ₂CN、-CH ₂C(CH ₃) ₂OCH ₃或-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂OH。在一些實施例中，R ^a為-CH ₃、-CH ₂CN、-CH ₂CH ₂CN、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CH(OH)CH ₃、-CH(CH ₃)CH ₂CN、-CH ₂C(CH ₃) ₂OCH ₃或-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂OH。在一些實施例中，R ^a為-CH ₃、-CD ₃、-CF ₃、-CH ₂CN、_-CH ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂CN、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OH、-CH ₂CHF ₂、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CH(OH)CH ₃、-CH(CH ₃)CH ₂CN、-CH ₂C(CH ₃) ₂OCH ₃或-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂OH。在一些實施例中，當L為共價鍵時，R ^a不為-CF ₃。

在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之苯基。

在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員單環雜芳基，其視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之吡唑基或咪唑基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之吡唑基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代之吡唑基或咪唑基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代之吡唑基。在一些實施例中，R ^a為

或

。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，R ^a為吡啶基。在一些實施例中，R ^a為

。

在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個-CN或-OH取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之3員至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之4員至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個-CN或-OH取代之3員至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個-CN或-OH取代之4員至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之3員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之4員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之5員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之7員飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^a為

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個視情況經取代之C _1-6烷基或-OH取代。在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、視情況經取代之C _1-6烷基、-C(O)(C _1-6烷基)或-OH取代。在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、-OH、-O(C _1-4烷基)、-N(C _1-4烷基) ₂、-C(O)(C _1-6烷基)、-CN或視情況經取代之C _1-6烷基取代。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個視情況經取代之C _1-6烷基或-OH取代。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4員至6員飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、視情況經取代之C _1-6烷基、-C(O)(C _1-6烷基)或-OH取代。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，其視情況經一或多個鹵素、-OH、-O(C _1-4烷基)、-N(C _1-4烷基) ₂、-C(O)(C _1-6烷基)、-CN或視情況經取代之C _1-6烷基取代。在一些實施例中，R ^a為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之氮雜環丁基或氧雜環丁基。在一些實施例中，R ^a為

、

、

、

、

或

。在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個視情況經取代之C _1-6烷基或-OH取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個鹵素、-OH或視情況經取代之C _1-6烷基取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個鹵素、-OH、-O(C _1-4烷基)、-N(C _1-4烷基) ₂、-CN或視情況經取代之C _1-6烷基取代之吡咯啶基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R ^a為

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或

。在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡嗪基。在一些實施例中，R ^a為視情況經一或多個鹵素、-OH、-O(C _1-4烷基)或視情況經取代之C _1-6烷基取代之四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡嗪基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之四氫吡喃基、嗎啉基或六氫吡嗪基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之四氫吡喃基。在一些實施例中，R ^a為

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或

。在一些實施例中，當L為-CH ₂-時，R ^a不為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，當L為-CH ₂-時，R ^a不為

。在一些實施例中，R ^a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之氧氮雜環庚基或二氮雜環庚基。在一些實施例中，R ^a為

或

。

在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之未經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至8員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為視情況經取代之2-氧雜螺[3.3]庚烷基或4-氧雜螺[2.4]庚烷基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員飽和螺環雙環雜環基。在一些實施例中，R ^a為

、

、

、

或

。

在一些實施例中，R ^a選自由以下組成之群：

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及

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在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，

為-R ^a(亦即L為共價鍵)。在一些實施例中，

為-(C _1-3伸烷基)-R ^a(亦即L為C _1-3直鏈或具支鏈烴鏈)。在一些實施例中，

為-(C _1-2伸烷基)-R ^a(亦即L為C _1-2直鏈或具支鏈烴鏈)。在一些實施例中，

為-CH ₂-R ^a(亦即L為C ₁烴鏈)。在一些實施例中，

為-CH ₂CH ₂-R ^a(亦即L為C ₂直鏈烴鏈)。在一些實施例中，

為-CH ₂CH ₂CH ₂-R ^a(亦即L為C ₃直鏈烴鏈)。

在式I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D及IV-D中之任一者之一些實施例中，如化合價規則所容許，R ^b可至多出現五次，且各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R’、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R’、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，如化合價規則所容許，R ^b可至多出現五次，且各自獨立地為鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R’、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R’、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-N(R) ₂、-C(O)N(R) ₂、視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為氫、視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-N(R) ₂、-C(O)N(R) ₂、視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-OCH ₂R、-N(R) ₂、-C(O)N(R) ₂、視情況經取代之C _1-4烷基或視情況經取代之C ₃-C ₄環烷基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為氫、視情況經取代之C _1-4烷基或視情況經取代之C ₃-C ₄環烷基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為視情況經取代之C _1-4烷基或視情況經取代之C ₃-C ₄環烷基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-OR、-OCH ₂R、-N(R) ₂、-C(O)N(R) ₂、視情況經取代之C _1-4烷基或視情況經取代之C ₃-C ₄環烷基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為視情況經一或多個鹵素或-CN取代之C _3-4環烷基或C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^b在每次出現時獨立地為視情況經一或多個鹵素取代之C _3-4環烷基或C _1-4烷基。

在一些實施例中，R ^b為氫。

在一些實施例中，R ^b為鹵素。在一些實施例中，R ^b為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R ^b為氟。在一些實施例中，R ^b為氯。在一些實施例中，R ^b不為鹵素。在一些實施例中，R ^b不為氟。在一些實施例中，R ^b不為氯。

在一些實施例中，R ^b為-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R、-SO ₂N(R) ₂或-SO ₃R’。在一些實施例中，R ^b為-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R、-SO ₂N(R) ₂或-SO ₃R’。在一些實施例中，R ^b為-CN、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R、-SO ₂N(R) ₂或-SO ₃R’。在一些實施例中，R ^b不為-OR。在一些實施例中，R ^b不為-OSi(tBu)(Me) ₂、

或

。

在一些實施例中，R ^b為-CN。

在一些實施例中，R ^b為-OR。在一些實施例中，R ^b為-OR，其中R為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-OR，其中R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-OR，其中R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-OR，其中R為視情況經取代之氮雜環丁基或吡咯啶基。在一些實施例中，R ^b為-OR，其中R為視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代之氮雜環丁基或吡咯啶基。在一些實施例中，R ^b為

或

。

在一些實施例中，R ^b為-O(CH ₂) _nR。在一些實施例中，R ^b為-OCH ₂R。在一些實施例中，R ^b為-O(CH ₂) _nR，其中R為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-O(CH ₂) _nR，其中R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-O(CH ₂) _nR，其中R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-O(CH ₂) _nR，其中R為視情況經取代之氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基。在一些實施例中，R ^b為-O(CH ₂) _nR，其中R為視情況經一或多個C _1-6烷基(例如甲基)取代之氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基。在一些實施例中，R ^b為

、

或

。

在一些實施例中，R ^b為-N(R) ₂。在一些實施例中，R ^b為-N(C _1-6脂肪族) ₂。在一些實施例中，R ^b為-N(C _1-6烷基) ₂。在一些實施例中，R ^b為-N(C _1-4烷基) ₂。在一些實施例中，R ^b為-N(C _1-2烷基) ₂。在一些實施例中，R ^b為-N(CH ₃) ₂。

在一些實施例中，R ^b為-C(O)N(R) ₂。在一些實施例中，R ^b為-C(O)N(R) ₂，其中每一R獨立地為氫或視情況經取代之C _1-6脂肪族，或兩個R一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為-C(O)N(R) ₂，其中每一R獨立地為氫或視情況經取代之C _1-6烷基，或兩個R一起形成具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ^b為

、

或

。

在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^b為視情況經鹵素、-CN及-N(C _1-4烷基) ₂中之一或多者取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^b為視情況經鹵素及-CN中之一或多者取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ^b為視情況經一或多個鹵素取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，每一R ^b獨立地選自由以下組成之群：-CF ₃、-C(CH ₃) ₃、-C(CH ₃) ₂CN及-CF ₂CF ₃。在一些實施例中，每一R ^b獨立地選自由以下組成之群：-CH ₃、-CF ₃、-CH ₂N(CH ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃、-C(CH ₃) ₂CN及-CF ₂CF ₃。在一些實施例中，當環A為苯基時，R ^b不為-CF ₃。在一些實施例中，當環A為苯基時，R ^b不為

。

在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之C ₃-C ₆環烷基。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b為環丙基。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ^b為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。

在一些實施例中，R ^b為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，R ^b為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。

在一些實施例中，R ^b不為氟、-OR或-CF ₃。在一些實施例中，R ^b不為氟、-CF ₃、-OSi(tBu)(Me) ₂、

或

。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，視情況經取代之

為

。在一些實施例中，視情況經取代之

為視情況經取代之

或

。在一些實施例中，視情況經取代之

為視情況經取代之

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，

為

或

。在一些實施例中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，

為

或

。在一些實施例中，

為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，

選自由以下組成之群：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

、

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、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

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、

、

、

、

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、

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、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

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、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及

。

在式I、II、III、IV、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D及IV-D中之任一者之一些實施例中，環B (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-CN、-OR°、-SR°、-N(R°) ₂、-NO ₂、-C(O)R°、-C(O)OR°、-C(O)NR° ₂、-OC(O)R°、-OC(O)NR° ₂、-OC(O)OR°、-OS(O) ₂R°、-OS(O) ₂NR° ₂、-N(R°)C(O)R°、-N(R°)S(O) ₂R°、-S(O) ₂R°、-SO ₂NR° ₂及-S(O) ₂OR°，及(ii)在可取代氮原子上視情況經一或多個選自以下之基團取代：-R ^†、-NR ^† ₂、-C(O)R ^†、-C(O)OR ^†、-S(O) ₂R ^†及-S(O) ₂NR ^† ₂。在一些實施例中，環B (i)在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：側氧基、鹵素、R°、-CN、-OR°及-N(R°) ₂，及(ii)在可取代氮上視情況經-R ^†取代。在一些實施例中，環B在可取代碳原子上視情況經一或多個獨立地選自-CN及R°之基團取代。

在一些實施例中，環B之雙環或多環環系統中之每一環含有至少一個雜原子。在一些實施例中，環B之雙環或多環環系統之一個且僅一個環不含雜原子。

在一些實施例中，環B之雙環或多環環系統中之每一環均為芳香族。在一些實施例中，環B之雙環或多環環系統之一個且僅一個環為芳香族。在一些實施例中，環B之雙環或多環環系統中沒有環為芳香族。

在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員雙環雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜芳基。

在一些實施例中，環B為視情況經取代之9員至16員雙環或三環芳基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之9員至10員雙環芳基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之9員雙環芳基(例如與苯環稠合之5員碳環)。在一些實施例中，環B不為經取代之二氫茚基(例如經一或多個鹵素取代之二氫茚基)。在一些實施例中，環B為視情況經取代之10員雙環芳基(例如萘基或與苯環稠合之6員碳環)。

在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-O(視情況經取代之C _1-6烷基)、-O(視情況經取代之C _3-6碳環基)、-NH(視情況經取代之C _1-6烷基)、-NH(視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)、-N(視情況經取代之C _1-6烷基) ₂、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)、視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)及具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和雜環基(例如具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)取代。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基，其視情況經一或多個-O(C _1-6烷基)、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)及視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)取代。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基，其視情況經一或多個鹵素、-O(C _1-6烷基)、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)及視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)取代。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員至10員雙環雜芳基，其視情況經選自由以下組成之群之一或多者取代：-O(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員至10員雙環雜芳基，其視情況經選自由以下組成之群之一或多者取代：鹵素、-O(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個鹵素或-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員至10員雙環雜芳基，其視情況經選自由以下組成之群之一或多者取代：鹵素、-O(C _1-4烷基)、-NH(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個鹵素或-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員至10員雙環雜芳基，其視情況經一或多個選自以下之基團取代：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及

。

在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員雙環雜芳基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員雙環雜芳基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員雙環雜芳基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-O(視情況經取代之C _1-6烷基)、-O(視情況經取代之C _3-6碳環基)、-NH(視情況經取代之C _1-6烷基)、-NH(視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)、-N(視情況經取代之C _1-6烷基) ₂、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)、視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)及具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和雜環基(例如具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)取代。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其視情況經一或多個-O(C _1-6烷基)、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)及視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)取代。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其視情況經一或多個鹵素、-O(C _1-6烷基)、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)及視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)取代。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其視情況經選自由以下組成之群之一或多者取代：-O(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其視情況經選自由以下組成之群之一或多者取代：鹵素、-O(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個鹵素或-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其視情況經選自由以下組成之群之一或多者取代：鹵素、-O(C _1-4烷基)、-NH(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個鹵素或-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之吡唑[1,5-a]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡啶基或噻唑并[5,4-b]吡啶基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之吡唑[1,5-a]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]嗒嗪基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、3 H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,5-b]嗒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡啶基或噻唑并[5,4-b]吡啶基。在一些實施例中，環B不為視情況經取代之噻唑并[5,4-b]吡啶基(例如經-NHC(O)(C ₃環烷基)取代之噻唑并[5,4-b]吡啶基)。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員雙環雜芳基。在一些實施例中，環B不為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員雙環雜芳基(例如喹唑啉基)。

在一些實施例中，環B為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜芳基。在一些實施例中，環B為視情況經取代之5,6,7,8-四氫環戊[4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶基。

在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員雙環雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員稠合雙環雜環基。

在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員雙環雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員稠合雙環雜環基。在一些實施例中，環B不為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7員螺環雙環雜環基(例如2-氧雜螺[3.3]庚烷基)。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員雙環雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之9員雙環雜環基。在一些實施例中，環B不為具有1個氮之9員雙環雜環基(例如6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶基)。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員雙環雜環基。

在一些實施例中，環B為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜環基。

在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：

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、

、

及

。

在一些實施例中，環B為

，其中環B1及環B2係如式I-A中所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中；且環B1與環B2稠合；且環B2視情況(i)進一步與環B3稠合或(ii)環B2與環B3組合形成螺環。

在一些實施例中，環B1為視情況經取代之環，其選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，環B1為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，當環B1為苯基時，環B2含有至少一個雜原子。

在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基，其視情況經一或多個鹵素或C _1-6烷基取代。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之未經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，環B1為視情況經取代之吡唑。在一些實施例中，環B1為視情況經取代之吡咯或吡唑。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B1為視情況經取代之吡啶、嗒嗪或嘧啶(例如視情況經一或多個鹵素或C _1-6烷基取代之吡啶、嗒嗪或嘧啶)。

在一些實施例中，環B1為視情況經取代之5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，當環B1為視情況經取代之5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基時，環B2含有至少一個雜原子。在一些實施例中，當環B2不為芳香族時，環B1為視情況經取代之5員至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，環B1為視情況經取代之5員至6員部分飽和單環碳環基。

在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，當環B2不為芳香族時，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員部分飽和單環雜環基。

在一些實施例中，與環B2稠合的視情況經取代之環B1選自由以下組成之群：

、

、

、

及

。

在一些實施例中，環B2為視情況經取代之環，其選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，環B2為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，當環B2為苯基時，環B1含有至少一個雜原子。

在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基，其視情況經一或多個側氧基、鹵素、-O(視情況經取代之C _1-6烷基)、-O(視情況經取代之C _3-6碳環基)、-NH(視情況經取代之C _1-6烷基)、-NH(視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)、-N(視情況經取代之C _1-6烷基) ₂、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)、視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)及具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和雜環基(例如具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)取代。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基，其視情況經一或多個-O(C _1-6烷基)、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經取代之C _1-6烷基)及視情況經取代之C _3-6碳環基(例如視情況經取代之C _3-6環烷基)取代。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基，其視情況經一或多個-O(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基取代。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基，其視情況經一或多個-O(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個鹵素或-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基取代。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基，其視情況經一或多個鹵素、-O(C _1-4烷基)、-NH(C _1-4烷基)、-CN、視情況經一或多個鹵素或-O(C _1-4烷基)取代之C _1-4烷基及C _3-4環烷基取代。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻吩或噻唑。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之未經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之吡啶或吡嗪。在一些實施例中，環B2為吡啶或吡嗪。在一些實施例中，環B2不為吡啶。

在一些實施例中，環B2為視情況經取代之5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，當環B2為視情況經取代之5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基時，環B1含有至少一個雜原子。在一些實施例中，當環B1不為芳香族時，環B2為視情況經取代之5員至6員飽和單環碳環基。在一些實施例中，環B2為視情況經取代之5員至6員部分飽和單環碳環基。

在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，當環B1 (及環B3，若存在)不為芳香族時，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員部分飽和單環雜環基。

在一些實施例中，與環B1稠合的視情況經取代之環B2選自由以下組成之群：

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、

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、

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、

、

及

。

在一些實施例中，環B1及環B2二者均為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基，且環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之6員單環雜芳基，且環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員單環雜芳基。

在一些實施例中，環B2進一步與環B3稠合。在一些實施例中，環B2與環B3組合形成螺環。

在一些實施例中，環B3當存在時為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，環B3為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，環B3為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，環B3當不與芳香族環B2稠合時，為3員至7員飽和單環碳環基。在一些實施例中，環B3為3員至7員部分飽和單環碳環基。在一些實施例中，環B3為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環B3當不與芳香族環B2稠合時，為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和單環雜環基。在一些實施例中，環B3為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員部分飽和單環雜環基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，每一R獨立地為氫或視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C _1-6脂肪族(例如視情況經一或多個具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基取代之C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R為視情況經取代之C _1-6烷基(例如視情況經一或多個具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基取代之C _1-6烷基)。在一些實施例中，R為視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，R為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且視情況經一或多個C _1-6烷基取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且視情況經一或多個C _1-6烷基取代之4員至6員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-1個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子之4員至6員飽和單環雜環基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，R’為視情況經取代之C _1-6脂肪族。在一些實施例中，R’為視情況經取代之直鏈或具支鏈C _1-6脂肪族(亦即視情況經取代之非環狀C _1-6脂肪族)。在一些實施例中，R’為視情況經取代之C _1-6烷基。在一些實施例中，R’為3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E中之任一者之一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B及IV-B中之任一者之一些實施例中，化合物不為：

在一些實施例中，當環A為苯基時，R ^a不為氟、氯、-CF ₃或

。在一些實施例中，當環A為苯基且L為共價鍵時，R ^a不為氟、氯、-CF ₃或

。

在一些實施例中，當環A為苯基時，R ^b不為氟、-OR、-CF ₃或

。

在一些實施例中，當環A為苯基時，R ¹為未經取代之C _1-6烷基(例如未經取代之C _1-4烷基，例如未經取代之C _1-2烷基)。在一些實施例中，當環A為苯基時，R ¹不為-C(O)OC(CH ₃) ₃。

在一些實施例中，當環A為苯基時，環B不為

。

在一些實施例中，當環A為苯基時，環B不為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員雙環雜芳基(例如喹唑啉基)。

在一些實施例中，當環A為苯基時，環B未經取代。

在一些實施例中，當環A為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基(例如環己基)時，則R ^b不為-OR。

在一些實施例中，當環A為3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基(例如環己基)時，則R ^a不為氫。

在一些實施例中，當環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員飽和雙環雜環基(例如六氫呋喃并[3,2-b]呋喃)時，則R ^b不為-OR。

在一些實施例中，當環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8員飽和雙環雜環基(例如六氫呋喃并[3,2-b]呋喃)時，則R ^a不為氫。

在一些實施例中，本揭示案提供選自表1之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本揭示案涵蓋如下認識：所提供之化合物(例如)與其他已知化合物相比展示某些合意特性。舉例而言，在一些實施例中，所提供之化合物在一或多種生物化學或細胞分析(例如本文所闡述之JAK2結合分析或SET2-pSTAT5細胞分析)中較其他已知化合物更強效及/或具有一或多種使其更適於藥物開發之其他特性，諸如優於其他激酶之選擇性及/或更佳之ADME (吸收、分佈、代謝及排泄)性質，包括(但不限於)更佳之滲透性、細胞毒性、肝細胞穩定性、溶解度及/或血漿蛋白質結合概況(例如基於隨後實例中所闡述之分析)。在一些實施例中，所提供之化合物在本文所闡述之一或多種分析中(例如)與其他已知化合物相比展示某些合意特性。不希望受任何特定理論束縛，本揭示案涵蓋如下認識：6-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑較相應5-雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑可展示某些更合意之特性(諸如在本文所闡述之一或多種分析中更佳之性質)。

在一些實施例中，所提供之化合物係以鹽形式(例如醫藥學上可接受之鹽形式)提供及/或利用。除非另有指示，否則對本文所提供化合物之提及應理解為包括對其鹽之提及。醫藥學上可接受之鹽形式為此項技術中所已知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)中對醫藥學上可接受之鹽予以詳細闡述。

應瞭解，在整個本揭示案中，除非另有指示，否則對式I化合物之提及亦意欲包括式II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E，以及本文所揭示之此等式之化合物種類。 製備所提供之化合物

所提供之化合物通常可藉由隨後之方案及實例中所闡述之製程製得。在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I化合物，其中Z為-NH-)：

其中環A、環B、L、W、X、Y、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備中間體A.2：使中間體A.1與硫光氣在適宜鹼(例如NaHCO ₃)存在下接觸。在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物A-1：使中間體A.2與中間體A.3-1在適宜偶合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)及/或適宜鹼(例如第三丁醇鉀)存在下接觸。在一些實施例中，製備化合物A-1之製程進一步包含在適宜條件下之去保護步驟。在一些實施例中，製備化合物A-1之製程進一步包含在適宜條件下之官能化步驟(例如氰化、甲基化或乙醯化)。

在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I化合物，其中Z為-NR ^z-或-O-)：

其中LG為適宜脫離基(例如鹵素，例如氯或溴)，且環A、環B、L、W、X、Y、Z、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物B：使中間體B.1與中間體B.2在適宜鹼(例如K ₃PO ₄、K ₂CO ₃或Cs ₂CO ₃)存在下接觸。在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物B：使中間體B.1與中間體B.2在適宜鹼(例如K ₃PO ₄、K ₂CO ₃或Cs ₂CO ₃)、適宜金屬錯合物(例如鈀錯合物，諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II))及視情況適宜配位體(例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽)存在下接觸。在一些實施例中，製備化合物B之製程進一步包含在適宜條件下之去保護步驟。在一些實施例中，製備化合物B之製程進一步包含在適宜條件下之官能化步驟(例如氰化、甲基化或乙醯化)。

在一些實施例中，根據以下方案製備所提供之化合物(例如式I化合物，其中環B經-OR或-N(R) ₂部分取代)：

其中LG ²為適宜脫離基(例如鹵素，例如氟或氯)，且環A、環B、L、W、X、Y、Z、R、R ¹及R ^a係如上文針對式I所定義且以單獨及組合兩種方式闡述於本文之類別及亞類中。因此，在一些實施例中，藉由包含以下之製程來製備化合物C：使中間體C.1與適宜RO-H或(R) ₂N-H化合物視情況在適宜鹼(例如tBuOK)存在下接觸。在一些實施例中，可藉由本文所闡述之製程來製備中間體C.1，諸如上文方案中針對化合物A-1或化合物B之合成所闡述之製程。

在一些實施例中，藉由包含闡述於實例部分中之純化方法之製程獲得所提供之化合物。在一些此等實施例中，化合物為第1溶析異構物。在一些此等實施例中，化合物為第2溶析異構物。在一些實施例中，化合物為第3溶析異構物。在一些實施例中，化合物為第4溶析異構物。在一些實施例中，化合物為第5、第6、第7、第8或更靠後之溶析異構物。 組合物

本揭示案亦提供組合物，其包含本文所提供之化合物與一或多種其他組分。在一些實施例中，所提供之組合物包含及/或遞送本文所闡述之化合物(例如式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E之化合物)。

在一些實施例中，所提供之組合物為醫藥組合物，其包含及/或遞送本文所提供之化合物(例如式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E及IV-E之化合物)且進一步包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物通常含有有效達成期望治療效應、同時避免不良副作用或使其最小化之量的活性劑(例如本文所闡述之化合物)。在一些實施例中，所提供之醫藥組合物包含本文所闡述之化合物及一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗黏附劑及/或抗靜電劑等。所提供之醫藥組合物可呈多種形式，包括口服劑型、局部乳霜、局部貼劑、離子電滲形式、栓劑、鼻用噴霧及/或吸入器、滴眼劑、眼內注射形式、儲積形式以及可注射及可輸注溶液。製備醫藥組合物之方法為此項技術中所熟知。

在一些實施例中，以單位劑型調配所提供之化合物以便於投與及統一劑量。如本文所用之表述「單位劑型」係指供投與給個體之活性劑(例如本文所闡述之化合物)之物理離散單元。通常，每一此單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，單位劑型含有整個單次劑量之劑。在一些實施例中，投與一個以上單位劑型以達成總單次劑量。在一些實施例中，需要或預期需要投與多個單位劑型，以達成預期效應。單位劑型可例如為含有預定量之一或多種活性劑之液體醫藥組合物、含有預定量之一或多種活性劑之固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊或諸如此類)、含有預定量之一或多種活性劑之持續釋放調配物或含有預定量之一或多種活性劑之藥物遞送裝置等。

可使用有效治療本文所闡述之任何疾病或病症或減輕其嚴重程度之任何量及任何投與途徑來投與所提供之組合物。 用途

本揭示案提供本文所闡述之化合物及組合物之用途。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物可用於醫學(例如作為療法)。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物在研究中可用作(例如)生物分析中之分析工具及/或對照化合物。

在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與所提供化合物或組合物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供向患有或易患與JAK2相關之疾病、病症或疾患之個體投與所提供化合物或組合物之方法。

在一些實施例中，所提供之化合物可用作JAK2抑制劑。在一些實施例中，所提供之化合物可用作II型JAK2抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體中的JAK2之方法，其包括投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制生物樣品中的JAK2之方法，其包括使該樣品與所提供之化合物或組合物接觸。

JAK (例如JAK2)與多種疾病、病症及疾患有關，諸如骨髓增殖性贅瘤(Vainchenker, W.等人，F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):82)、異位性皮膚炎(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1), 33-40)及急性呼吸症候群、過度發炎及/或細胞介素風暴症候群( The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0)。因此，在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向該個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與JAK2之過表現相關。

在一些實施例中，本揭示案提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供治療增殖性疾病之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。

在一些實施例中，本揭示案提供治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，血液惡性病為白血病(例如慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病或急性單核球性白血病)。在一些實施例中，血液惡性病為淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤)。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為NK/T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓增殖性贅瘤(例如真性紅血球過多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓發育不良症候群。

在一些實施例中，本揭示案提供治療發炎性疾病、病症或疾患(例如急性呼吸症候群、過度發炎及/或細胞介素風暴症候群(包括與COVID-19相關之彼等症候群)或異位性皮膚炎)之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。

在一些實施例中，所提供之化合物或組合物係作為組合療法之一部分投與。如本文所用，術語「組合療法」係指使個體同時暴露於兩種或更多種治療或預防方案(例如兩種或更多種治療劑或預防劑)之彼等情形。在一些實施例中，該兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，此等方案可依序投與(例如第一方案之所有「劑量」均在投與第二方案之任何劑量之前投與)；在一些實施例中，此等劑係以重疊投藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向接受組合中之其他劑或用藥程式之個體投與一或多種劑或用藥程式。為清晰起見，組合療法不要求個別劑以單一組合物一起投與(或甚至必須同時投與)，但在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可以組合組合物一起投與。

舉例而言，在一些實施例中，將所提供之化合物或組合物投與給正在接受或已接受一或多種額外療法(例如抗癌療法及/或解決此抗癌療法之一或多種副作用之療法，或以其他方式提供姑息性照護)之個體。例示性額外療法包括BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))、BET抑制劑(例如米維布塞(mivebresib))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、LSD1抑制劑(例如IMG-7289)及CXCR2抑制劑。JAK2抑制劑與BCL2、HDAC、BET及蛋白酶體抑制劑之有用組合已在源自皮膚性T細胞淋巴瘤患者之細胞中得到證實(Yumeen, S.等人，Blood Adv. 2020, 4(10), 2213-2226)。JAK2抑制劑與LSD1抑制劑之組合在骨髓增殖性贅瘤之小鼠模型中展示良好功效(Jutzi, J.S.等人，HemaSphere 2018, 2(3), http://dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000054)。已顯示，CXCR2活性調節涉及腫瘤生長、血管生成及/或轉移之信號傳導路徑，包括JAK-STAT3路徑(Jaffer, T., Ma, D. Transl. Cancer Res. 2016, 5(增刊4), S616-S628)。 實例

如下文實例中所闡述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法繪示本揭示案之某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用於如本文所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。 中間體之製備 中間體 Int-1 之製備：( S)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-1.1 之合成。向配備有迪安-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)及冷凝器之圓底燒瓶中裝填5-(第三丁基)-1 H-吡唑-3-胺(5.0 g, 35.92 mmol，1.0當量)、2,5-己二酮(4.09 g, 35.92 mmol，1.0當量)、甲苯(100 mL)及幾滴乙酸(催化性)。將反應混合物加熱至回流持續3小時。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-1.1。MS (ES): m/z218.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-1.2 及 Int-1.3 之合成。將 Int-1.1(2.5 g, 11.50 mmol，1.0當量)、( R)-甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(1.91 g, 11.50 mmol，1.0當量)及碳酸銫(7.49 g, 23 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在氮氣下在70℃下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-1.2。MS (ES): m/z287.4 [M+H] ⁺及 Int-1.3。MS (ES): m/z248.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-1.4 之合成。向 Int-1.3(0.120 g, 0.417 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1, 2 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(0.287 g, 4.17 mmol，10當量)。於微波反應器中將反應混合物在120℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，藉由2 N氫氧化鈉鹼化且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-1.4。MS (ES): m/z210.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-1 之合成。在0℃下向 Int-1.4(0.070 g, 0.334 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.140 g, 1.67 mmol，5.0當量)於水(1 mL)中之溶液，之後添加硫光氣(0.096 g, 0.835 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-1。MS (ES): m/z252.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-2 之製備：( R)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-2之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-1.2製備化合物 Int-2。MS (ES): m/z252.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-3 之製備：5-氟- N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺

化合物 Int-3.1 之合成。在0℃下將過氧化氫(30 wt%, 31 mL)逐滴添加至濃硫酸(60 mL)中。在0℃下向溶液中逐滴添加3,5-二氟吡啶-2-胺(5.0 g, 38.43 mmol，1.0當量)於濃硫酸(60 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其小心地傾倒在碎冰上並攪拌。利用飽和碳酸氫鈉水溶液使水性混合物鹼化。藉由過濾去除沈澱物且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-3.1。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 8.35 (bs, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H)。

化合物 Int-3 之合成。在0℃下向 Int-3.1(2.3 g, 14.37 mmol，1.0當量)於乙腈(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%, 1.1 mL, 14.37 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-3。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.93 (bs, 1H), 7.78-7.75 (d, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)。 中間體 Int-4 之製備：4-氯-5-氟- N-甲基-2-硝基吡啶-3-胺

化合物 Int-4.1 之合成。向3,5-二氟吡啶-2-胺(10 g, 76.87 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，61.4 mL, 153.7 mmol，2.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌40 min。添加六氯乙烷(36.3 g, 153.7 mmol，2.0當量)，且將反應混合物在-78℃下攪拌30-40 min。小心地添加飽和氯化銨溶液以淬滅反應。使混合物升溫至室溫且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-4.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.98-7.94 (m, 1H), 6.48 (bs, 2H)。

化合物 Int-4.2 之合成。在室溫下將濃硫酸(3 mL，6體積)逐滴添加至過硫酸鉀(2.05 g, 7.6 mmol，2.5當量)中且攪拌15 min。向混合物中以小份添加 Int-4.1(0.5 g, 3.04 mmol，1.0當量)，維持溫度為30℃-40℃。將反應混合物在室溫下攪拌3-4 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌，用飽和碳酸氫鈉鹼化且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%-3%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-4.2。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H)。

化合物 Int-4 之合成。在0℃下向 Int-4.2(0.970 g, 4.99 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%, 0.8 mL, 9.98 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10-20 min。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-4。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 2.79 (d, 3H)。 中間體 Int-5 之製備：( R)-3-異硫氰基-5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-5.1 之合成。在50℃下向氫化鈉(6.2 g, 156.18 mmol，3.0當量)於THF (100 mL)中之懸浮液中添加2,2,3,3,3-五氟丙酸乙基酯(10 g, 52.06 mmol，1.0當量)及乙腈(1.68 mL, 52.06 mmol，1.0當量)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌4 h。在減壓下濃縮該反應混合物。向混合物中添加4 N鹽酸且用二乙醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-5.1。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

化合物 Int-5.1 之合成。將 Int-5.1(6.0 g, 32.07 mmol，1.0當量)及水合肼(98%, 3.14 mL, 64.14 mmol，2.0當量)於乙醇(60 mL)中之混合物加熱至回流持續12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-5.2。MS (ES): m/z202.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-5.3 之合成。將 Int-5.2(3.0 g, 14.92 mmol，1.0當量)、己烷-2,5-二酮(1.87 g, 16.41 mmol，1.1當量)及乙酸(0.2 mL，催化性)於甲苯(30 mL)中之混合物加熱至回流持續4-5 h。將其傾倒至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-5.3 。MS (ES): m/z280.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-5.5 之合成。將 Int-5.3(0.700 g, 2.51 mmol，1.0當量)、( S)-甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(0.416 g, 2.51 mmol，1.0當量)及碳酸銫(2.44 g, 7.53 mmol，3.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃-90℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-5.5 。MS (ES): m/z350.3 [M+H] ⁺及 1.7b(0.100 g，產率：11.42%)。MS (ES): m/z350.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-5.6 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-5.5製備化合物 Int-5.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z272.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-5 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-5.6製備化合物 Int-5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z314.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-6 之製備：( S)-3-異硫氰基-5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-6 之合成。遵循 Int-5之合成中所闡述之程序，自 Int-5.3及( R)-甲磺酸四氫呋喃-3-基酯製備化合物 Int-6。MS (ES): m/z314.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-7 之製備：( S)-2-(3-異硫氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈

化合物 Int-7.1 之合成。向1 H-吡唑-3-胺(10.0 g, 120.35 mmol，1.0當量)及己烷-2,5-二酮(13.74 g, 120.35 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加乙酸(催化性)。利用迪安-斯達克分水器將反應混合物加熱至回流以去除水。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.1。MS (ES): m/z162.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-7.2 之合成。將 Int-7.1(15 g, 93.05 mmol，1.0當量)、( R)-甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(18.56 g, 111.66 mmol，1.2當量)及碳酸銫(60.48 g, 186.01 mmol，2.0當量)於DMF (150 mL)中之混合物在80℃-90℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.2。MS (ES): m/z232.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-7.3 之合成。在-78℃下向 Int-7.2(10 g, 43.23 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，22.5 mL, 56.19 mmol，1.3當量)且攪拌1 h。向溶液中添加DMF (7.3 mL, 95.10 mmol，2.2當量)，且將反應混合物在-78℃下攪拌30-40 min。小心地添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應。使混合物升溫至室溫且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.3。

化合物 Int-7.4 之合成。在0℃下向 Int-7.3(3.5 g, 13.50 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.62 g, 16.2 mmol，1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-7.4。

化合物 Int-7.5 之合成。在0℃下向 Int-7.4(2.5 g, 9.57 mmol，1.0當量)及三乙胺(4.0 mL, 28.71 mmol，3.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加MsCl (1.1 mL, 14.35 mmol，1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.5。MS (ES): m/z280.7 [M+H] ⁺。

化合物 Int-7.6 之合成。向 Int-7.5(2.0 g, 7.15 mmol，1.0當量)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.97 g, 14.3 mmol，2.0當量)，之後添加三甲基氰矽烷(1.415 g, 14.3 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.6。MS (ES): m/z271.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-7.7 之合成。在0℃下向 Int-7.6(1.0 g, 3.70 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.592 g, 14.8 mmol，4.0當量)且攪拌20 min。向混合物中添加碘甲烷(2.1 g, 14.8 mmol，4.0當量)，且使其升溫至室溫，攪拌30 min。將其傾倒至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，22%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.7。MS (ES): m/z299.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-7.8 之合成。向 Int-7.7(0.3 g, 1.01 mmol，1.0當量)於水(10 mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(3 mL)且在120℃下攪拌30 min。將反應混合物傾倒至冰-飽和碳酸氫鈉水溶液混合物中，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 Int-7.8。MS (ES): m/z221.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-7 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-7.8製備化合物 Int-7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-7。MS (ES): m/z263.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-8 之製備：( R)-2-(3-異硫氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈

化合物 Int-8 之合成。遵循 Int-7之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物 。MS (ES): m/z263.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-9 之製備：( S)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-9.1 之合成。在0℃下向( R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(25 g, 133.52 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液中添加三乙胺(46.5 mL, 333.8 mmol，2.5當量)，之後添加甲磺醯氯(15.56 mL, 200.28 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-9.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 5.24 (bs, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.12 (bs, 2H), 1.41 (s, 9H)。

化合物 Int-9.3 之合成。將 Int-1.1(15 g, 69.02 mmol，1.0當量)、 Int-9.1(27 g, 103.5 mmol，1.5當量)及碳酸銫(56 g, 172.5 mmol，2.5當量)於DMF (150 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%-12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-9.3。MS (ES): m/z387.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-9.4 之合成。在0℃下向 Int-9.3(4.5 g, 11.64 mmol，1.0當量)於THF (45 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中，69.8 mL, 69.84 mmol，6.0當量)，且將反應混合物在70℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫且藉由添加飽和無水硫酸鈉水溶液淬滅。經由Celite®墊過濾反應混合物且用二乙醚沖洗。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-9.4。MS (ES): m/z301.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-9.5 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-9.4製備化合物 Int-9.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7%-8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到 Int-9.5 。MS (ES): m/z223.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-9 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-9.5製備化合物 Int-9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z265.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-10 之製備：( R)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-10 之合成。遵循 Int-9之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-10。 中間體 Int-11a 及 Int-11b 之製備：1-((3 S,4 R)-4-(苄基氧基)四氫呋喃-3-基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑 及1-((3 S,4 R)-4-(苄基氧基)四氫呋喃-3-基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 反式 - (±)-Int-11.1 之合成。將化合物 Int-1.1(40 g, 184 mmol，1.0當量)、3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(23.77 g, 276 mmol，1.5當量)及碳酸銫(239 g, 736 mmol，4.0當量)於DMF (400 mL)中之混合物在90℃下攪拌6 h。將其傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 反式 - (±)-Int-11.1。MS (ES): m/z304.3 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-11.2 之合成。向氫化鈉(0.514 g, 12.85 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之懸浮液中添加 反式 - (±)-Int-11.1(2.6 g, 8.57 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液且在70℃下攪拌1 h，之後添加苄基溴(1.22 mL, 10.28 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌7 h。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 反式 - (±)-Int-11.2。MS (ES): m/z394.4 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-11.3 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-11.2製備化合物 反式 - (±)-Int-11.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，80%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z316.3 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - Int-11.4a 及 反式 - Int-11.4b 之分離。藉由HPLC (管柱：CHIRALCAL OX-H (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於2-丙醇中；流量= 20 mL/min)分離 反式 - (±)-Int-11.3(0.970 g)之鏡像異構物，得到第一溶析流份( 反式 - Int-11.4a，MS (ES): m/z:316.3 [M+H] ⁺)及第二溶析流份( 反式 - Int-11.4b，MS (ES): m/z:316.3 [M+H] ⁺)。(*絕對立體化學未確認。)

化合物 反式 - Int-11a 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 反式 - Int-11.4a製備化合物 反式 - Int-11a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z358.4 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - Int-11b 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 反式 - Int-11.4b製備化合物 反式 - Int-11b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z358.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-12 之製備：( S)-5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 Int-12.1 之合成。在0℃下向 Int-9.3(4.1 g, 10.61 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，之後添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-12.1。MS (ES): m/z287.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-12.2 之合成。將 Int-12.1(2.0 g, 6.98 mmol，1.0當量)、1-氟-2-碘乙烷(1.82 g, 10.47 mmol，1.5當量)及碳酸鉀(2.89 g, 20.94 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物在120℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-12.2。MS (ES): m/z333.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-12.3 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-12.2製備化合物 Int-12.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z255.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-12 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-12.3製備化合物 Int-12。 中間體 Int-13 之製備：( R)-5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 Int-13 之合成。遵循 Int-12之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-13。 中間體 Int-14 之製備：5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-14.1 之合成。在室溫下將濃硫酸(60 mL，6體積)逐滴添加至過硫酸鉀(54.31 g, 201.15 mmol，2.8當量)中且攪拌15 min。向混合物中以小份添加 Int-1.1(10 g, 71.84 mmol，1.0當量)，維持溫度為30℃-40℃。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用飽和碳酸氫鈉鹼化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-14.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 1.29 (s, 9H)。

化合物 Int-14.2 之合成。向 Int-14.1(1.2 g, 7.09 mmol，1.0當量)及甲磺酸2-氧雜螺[3.3]庚-6-基酯(2.05 g, 10.64 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.91 g, 21.27 mmol，3.0當量)，且將反應混合物在80℃-90℃下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-14.2 。MS (ES): m/z266.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-14.3 之合成。向 Int-14.2(0.200 g, 0.753 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1, 5 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.210 g, 3.765 mmol，5當量)，之後添加氯化銨(0.203 g, 3.765 mmol，5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，過濾且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-14.3。MS (ES): m/z236.3 [M+H] ⁺。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

化合物 Int-14 之合成。遵循 Int-7之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-14。 中間體 Int-15 之製備：5-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 Int-15.1 之合成。向 Int-1.1(2.5 g, 11.50 mmol，1.0當量)及三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(3.69 g, 17.26 mmol，1.5當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸銫(11.2 g, 34.5 mmol，3.0當量)，且將反應混合物在80℃-90℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-15.1。MS (ES): m/z282.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-15.2 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-15.1製備化合物 Int-15.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z204.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-15 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-15.2製備化合物 Int-15。 中間體 Int-16a 及 Int-16b 之製備。( S)-1-(2-(苄基氧基)丙基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑 及( R)-1-(2-(苄基氧基)丙基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 (±)-Int-16.1 之合成。在0℃下向氫化鈉(2.88 g, 72.04 mmol，1.5當量)於THF (25 mL)中之懸浮液中添加2-羥基丙酸甲基酯(5.0 g, 48.03 mmol，1.0當量)於THF (25 mL)中之溶液且攪拌1 h，之後添加苄基溴(6.85 mL, 57.63 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-16.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.39-7.30 (m, 5H), 4.59-4.56 (d, 1H), 4.46-4.43 (d, 1H), 4.16-4.11 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

化合物 (±)-Int-16.2 之合成。在0℃下向 (±)-Int-16.1(3.0 g, 15.45 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1M於THF中，39 mL, 38.62 mmol，2.5當量)。將反應混合物攪拌1 h，且藉由添加飽和無水硫酸鈉水溶液淬滅。經由Celite®墊過濾去除沈澱物且用乙酸乙酯沖洗。分離有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-16.2。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.65-4.62 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.33 (bs, 1H), 1.10 (s, 3H)。

化合物 (±)-Int-16.3 之合成。在0℃下向 (±)-Int-16.2(2.5 g, 15.04 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三乙胺(6.3 mL, 45.12 mmol，3.0當量)，之後添加甲磺醯氯(2.3 mL, 30.08 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-16.3。粗產物不經進一步純化即使用。

化合物 (±)-Int-16.4 之合成。添加 Int-1.1(1.9 g, 8.74 mmol，1.0當量)、 (±)-Int-16.3(2.9 g, 12.24 mmol，1.4當量)及碳酸銫(8.54 g, 26.22 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物，在80℃下攪拌4 h。將其傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%-2%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-16.4。MS (ES): m/z366.45 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-16.5 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-16.4製備化合物 (±)-Int-16.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z288.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-16.5a 及 Int-16.5b 之分離。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IG (250 mm × 21 mm, 5 µm)，移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於2-丙醇中；流量= 20 mL/min)分離( ±)-Int-16.5之鏡像異構物，得到第一溶析流份( Int-16.5a, MS (ES): m/z288.4 [M+H] ⁺)及第二溶析流份( Int-16.5b, MS (ES): m/z288.4 [M+H] ⁺)。(*絕對立體化學未確認。) 中間體 Int-17 之製備：5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-17.1 之合成。在0℃下向3-羥基二氫呋喃-2(3 H)-酮(25 g, 244.8 mmol，1.0當量)及咪唑(38.3 g, 563.04 mmol，2.3當量)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液中添加第三丁基二苯基氯矽烷(80.7 g, 293.76 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 17.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.74-7.65 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.03 (s, 9H)。

化合物 Int-17.2 之合成。在15℃下向 Int-17.1(40 g, 117.48 mmol，1.0當量)於THF (120 mL)及二乙醚(120 mL)中之溶液中添加異丙氧基鈦(16.69 g, 58.74 mmol，0.5當量)，之後添加乙基溴化鎂(3.0 M於二乙醚中，117.5 mL, 352.4 mmol，3.0當量)。將其在15℃下攪拌1 h且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至飽和氯化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-17.2。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.73-7.67 (m, 4H), 7.47-7.39 (m, 6H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 1H), 0.18-0.17 (m, 1H)。

化合物 Int-17.3 之合成。在0℃下向 Int-17.2(32 g, 86.35 mmol，1.0當量)於吡啶(320 mL)中之溶液中分多次添加對甲苯磺醯氯(32.81 g, 172.7 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，且將其加熱至回流持續2 h。在反應完成後，將反應混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-17.3。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.67-7.64 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.79-0.66 (m, 3H), 0.31-0.22 (m, 1H)。

化合物 Int-17.4 之合成。在0℃下向 Int-17.3(25 g, 70.91 mmol，1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨(1 M於THF中，142 mL, 141.82 mmol，2.0當量)且攪拌30 min。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-17.4。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 4.12-3.99 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 1H)。

化合物 Int-17.5 之合成。在0℃下向 Int-17.4(4.9 g, 42.93 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加氯鉻酸吡啶鎓(27.68 g, 128.79 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在反應完成後，添加二乙醚，且藉由過濾去除沈澱物。在減壓下濃縮濾液，獲得 Int-17.5。其不經進一步純化即用於下一步驟中。

化合物 Int-17.6 之合成。向 Int-17.5(2.5 g, 22.3 mmol，1.0當量)於乙醇(25 mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁基酯(3.24 g, 24.53 mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱至回流持續12 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-17.6。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H)。

化合物 Int-17.7 之合成。向 Int-17.6(1.1 g, 4.86 mmol，1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液中分多次添加氰基硼氫化鈉(0.301 g, 4.86 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌，用1 N氫氧化鈉溶液中和且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-17.7。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 6.59 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.44 (bs, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.09-1.06 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 1H), 0.56 (bs, 1H)。

化合物 Int-17.8 之合成。在0℃下向 Int-17.8(1.0 g, 4.38 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加4 M於二噁烷中之鹽酸(11 mL, 43.8 mmol，10當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。在反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，獲得 Int-17.8。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.12 (bs, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.29 (bs, 4H), 0.66-0.54 (m, 4H)。

化合物 Int-17.9 之合成。向 Int-17.8(0.700 g, 4.25 mmol，1.0當量)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加5,5-二甲基-2,4-二側氧基己酸乙基酯(0.851 g, 4.25 mmol，1.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續12 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-17.9。MS (ES): m/z293.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-17.10 之合成。在0℃下向 Int-17.9(0.610 g, 2.09 mmol，1.0當量)於乙醇-水(8:2, 10 mL)中之溶液中添加粉狀氫氧化鈉(0.334 g, 8.36 mmol，4.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其轉移至冰-水中。利用1 N HCl溶液將pH調整至2且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物與二乙醚一起研磨，獲得 Int-17.10。MS (ES): m/z265.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-17.11 之合成。向 Int-17.10(0.4 g, 1.51 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.42 mL, 3.02 mmol，2.0當量)於第三丁醇(6 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.622 g, 2.26 mmol，1.5當量)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。將其轉移至冰冷水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-17.11。MS (ES): m/z497.6 [M+H] ⁺。

化合物 Int-17.12 之合成。向 Int-17.11(0.4 g, 0.805 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:0.4, 10 mL)中之溶液中添加20%氫氧化鉀水溶液(2.0 mL)，且於微波反應器中將反應混合物在160℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-17.12。MS (ES): m/z236.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-17 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-17.12製備化合物 Int-17。MS (ES): m/z278.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-18 之製備：( S)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-18.1 之合成。將 Int-12.1(1.0 g, 3.49 mmol，1.0當量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.582 g, 4.19 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(1.44 g, 10.47 mmol，3.0當量)及碘化鉀(0.028 g, 0.174 mmol，0.05當量)於DMF (10 mL)中之混合物在120℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-18.1 。MS (ES): m/z345.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-18.2 之合成。遵循化合物 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-18.1製備化合物 Int-18.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%-5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z223.3 [M+H] ⁺。

Int-18 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-18.2製備化合物 Int-18。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z309.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-19 之製備：( R)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑

Int-19 之合成。遵循化合物 Int-18之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-19。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z309.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-20 之製備：2-(5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑-1-基)乙腈

化合物 Int-20.1 之合成。在0℃下向 Int-1.1(5.0 g, 23.01 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中分多次添加氫化鈉(3.6 g, 92.04 mmol，4.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h，之後逐滴添加溴乙腈(13.7 g, 115.08 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-20.1。MS (ES): m/z257.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-20.2 之合成。向 Int-20.1(0.465 g, 1.82 mmol，1.0當量)於水(20 mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(10 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌10 min。將其傾倒至冰-水中，之後添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-20.2。MS (ES): m/z179.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-20 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-20.2製備化合物 Int-20。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z221.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-21 之製備：1-((1 r,3 r)-3-(苄基氧基)環丁基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 Int-21.1 之合成。在0℃下向3-(苄基氧基)環丁-1-酮(10 g, 56.75 mmol，1.0當量)於甲醇(100 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(6.4 g, 170.2 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-21.1。MS (ES): m/z179.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-21.2 之合成。在0℃下向 Int-21.1(3.0 g, 16.83 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.0 mL, 21.87 mmol，1.3當量)，之後添加甲磺醯氯(1.7 mL, 21.87 mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-21.2。MS (ES): m/z257.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-21.3 之合成。將 Int-1.1(3.2 g, 12.48 mmol，1.0當量)、 Int-21.2(2.71 g, 12.48 mmol，1.0當量)及碳酸銫(8.13 g, 24.96 mmol，2.0當量)於DMF (30 mL)中之混合物在80℃-90℃下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%-12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-21.3 。MS (ES): m/z378.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-21.4 之合成。遵循化合物 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-21.3製備化合物 Int-21.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，24%-28%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z300.4 [M+H] ⁺。

化合物Int -21 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-21.4製備化合物 Int-21。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z342.5 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-22 之製備：5-(第三丁基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-胺

化合物 Int-22.1 之合成。於微波反應器中將5-(第三丁基)噻唑-2-胺(2.0 g, 12.80 mmol，1.0當量)、酞酸酐(3.79 g, 25.60 mmol，2.0當量)、三乙胺(5.4 mL, 38.4 mmol，3.0當量)於甲苯(20 mL)中之溶液在200℃下攪拌2 h。將其轉移至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-22.1 。MS (ES): m/z287.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-22.2 之合成。向 Int-22.1(2.1 g, 7.33 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NBS (6.5 g, 36.6 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-22.2。MS (ES): m/z366.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-22.3 之合成。在0℃下向 Int-22.2(1.9 g, 5.2 mmol，1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加肼(0.34 mL, 10.4 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-22.3。MS (ES): m/z236.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-22.4 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 Int-22.3(1.0 g, 4.25 mmol，1.0當量)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.5 g, 12.76 mmol，3.0當量)及碳酸鉀(1.76 g, 12.76 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下，添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM錯合物(0.173 g, 0.212 mmol，0.05當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在130℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-22.4。MS (ES): m/z225.3 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-22 之合成 。將雷尼鎳(Raney nickel, 0.2 g)及化合物 Int-22.4(0.250 g, 1.11 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣氛下攪拌12 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 (±)-Int-22。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z227.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-23 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-23.1 之合成。將5-溴-3-硝基吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g, 22.83 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(6.6 g, 47.94 mmol，2.1當量)於DMF (50 mL)中之混合物攪拌15 min，之後添加碘甲烷(3.56 g, 25.11 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-23.1。MS (ES): m/z234.02 [M+H] ⁺。

化合物 Int-23.2 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 Int-23.1(0.7 g, 3.0 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(0.774 g, 9.0 mmol，3.0當量)、磷酸鉀(1.9 g, 9.0 mmol，3.0當量)及三環己基膦(0.168 g, 0.6 mmol，0.2當量)於甲苯(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加乙酸鈀(II) (0.336 g, 1.5 mmol，0.5當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-23.2。MS (ES): m/z195.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-23.3 之合成 。將化合物 Int-23.2(0.182 g, 0.93 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.1 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-23.3。MS (ES): m/z165.21 [M+H] ⁺。

化合物 Int-23 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-23.3製備化合物 Int-23。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z207.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-24 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-24.1 之合成。將5-溴-3-硝基吡啶-2(1 H)-酮(1.0 g, 4.57 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.57 g, 11.42 mmol，2.5當量)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌15 min，之後添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.698 g, 5.02 mmol，1.1當量)。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7%-8%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-24.1。MS (ES): m/z278.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-24.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-24.1製備化合物 Int-24.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z239.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-24.3 之合成 。遵循化合物 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-24.2製備化合物 Int-24.3。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z209.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-24 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-24.3製備化合物 Int-24。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z251.3 [M+H] ⁺。 中間體 順式 -(±)-Int-25 之製備：1-(2-(苄基氧基)環戊基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 順式 - (±)-Int-25.1 之合成。在0℃下向化合物 反式 - (±)-Int-11.1(1.6 g, 5.31 mmol，1.0當量)、4-硝基苯甲酸(1.77 g, 10.62 mmol，2.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(3.17 g, 7.96 mmol，1.5當量)於甲苯(35 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(1.38 g, 7.96 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 順式 - (±)-Int-25.1。MS (ES): m/z451.4 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-25.2 之合成。向 順式 - (±)-Int-25.1(0.8 g, 1.78 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.96 g, 14.24 mmol，8.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 順式 - (±)-Int-25.2。MS (ES): m/z302.4 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-25.3 之合成。在0℃下向 順式 - (±)-Int-25.2(0.5 g, 1.66 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.132 g, 3.32 mmol，2.0當量)且攪拌20 min，之後添加苄基溴(0.3 mL, 2.49 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 順式 - (±)-Int-25.3。MS (ES): m/z392.5 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-25.4 之合成。遵循化合物 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-25.3製備化合物 順式 - (±)-Int-25.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，28%-30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z314.4 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-25 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-25.4製備化合物 順式 - (±)-Int-25。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z356.5 [M+H] ⁺。 中間體 Int-26 之製備：3-(3-胺基-5-(第三丁基)-1 H-吡唑-1-基)丙腈

化合物 Int-26.1 之合成。向 Int-1.1(15 g, 69.02 mmol，1.0當量)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加丙烯腈(5.4 mL, 82.8 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%-15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-26.1 。MS (ES): m/z271.3 [M+H] ⁺。

化合物Int -26 之合成。向 Int-26.1(1.9 g, 7.03 mmol，1.0當量)於水(20 mL)中之懸浮液中添加三氟乙酸(7 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌10 min。將其傾倒至冰-水中，之後添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-26。MS (ES): m/z193.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-27 之製備：1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-環丙基-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-27.1 之合成。遵循 Int-24.1之合成中所闡述之程序，自5-溴-3-硝基吡啶-2(1 H)-酮製備化合物 Int-27.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z354.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-27.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-27.1製備化合物 Int-27.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，37%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z315.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-27.3 之合成 。向 Int-27.2(0.400 g, 1.27 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.355 g, 6.35 mmol，5.0當量)，之後添加氯化銨(0.342 g, 6.35 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中，過濾且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-27.3。MS (ES): m/z285.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-27 之合成。遵循化合物 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-27.3製備化合物 Int-27。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z326.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-28 之製備：1-((2 S,3 S)-2-((苄基氧基)甲基)四氫呋喃-3-基)-5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑

化合物 Int-28.2 之合成。向 Int-28.1(150 g, 619 mmol，1.0當量)於吡啶(3000 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(15.124, 123.8 mmol，0.2當量)，之後添加第三丁基二苯基氯矽烷(189.7 mL, 742.8 mmol，1.2當量)，且將混合物在室溫下攪拌15 h。將其轉移至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-28.2。MS (ES): m/z481.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-28.3 之合成。向 Int-28.2(140 g, 291 mmol，1.0當量)於雙(三甲基矽基)胺(2100 mL)中之溶液中添加硫酸銨(76.8 g, 582 mmol，2.0當量)，且將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-28.3。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.71-7.69 (m, 4H), 7.52-7.42 (m, 6H), 6.42-6.39 (m, 1H), 4.51-4.49 (d, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.14 (s, 9H)。

化合物 Int-28.4 之合成 。向 Int-28.3(90 g, 210 mmol，1.0當量)於甲醇(900 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(57.9 g, 420 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌3 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-28.4。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.70-7.68 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 6.57-6.56 (m, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 1.53-1.51 (d, 1H), 1.07 (s, 9H)。

化合物 Int-28.5 之合成 。將木炭載鈀(10 g)及 Int-28.4(36 g, 101 mmol，1.0當量)於異丙醇(350 mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-28.5。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.70-7.67 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.75-7.74 (d, 1H), 1.08 (s, 9H)。

化合物 Int-28.6 之合成。向化合物 Int-28.5(25 g, 70.12 mmol，1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中添加4-硝基苯甲酸(35.13 g, 210.36 mmol，3.0當量)，之後添加三苯基膦(55.11 g, 210.36 mmol，3.0當量)，且使反應混合物冷卻至0℃。向混合物中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(42.49 g, 210.36 mmol，3.0當量)，且將混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒至冰-水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-28.6 。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 8.27-8.25 (d, J= 8.8  Hz, 2H), 8.11-8.09 (d, J= 8.8  Hz, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, J= 6.8  Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 2H), 5.80-5.78 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.09 (s, 9H)。

化合物 Int-28.7 之合成。向 Int-28.6(16 g, 31.64 mmol，1.0當量)於甲醇(320 mL)及水(160 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13.09 g, 94.92 mmol，3.0當量)，且將混合物在室溫下攪拌5 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-28.7。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.72-7.68 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 6H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.28 (bs, 1H), 1.08 (s, 9H)。

化合物 Int-28.8 之合成。在0℃下向 Int-28.7(5.7 g, 15.99 mmol，1.0當量)及三乙胺(6.7 mL, 47.97 mmol，3.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(2.5 mL, 31.98 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-28.8。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.71-7.68 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 6H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.18 (bs, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)。

化合物 Int-28.9 之合成 。在0℃下向 Int-28.8(5.4 g, 12.42 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1 M於THF中，18.6 mL, 18.63 mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-28.9 。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 5.39-5.36 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H)。

化合物 Int-28.10 及 Int-28.11 之合成。向 Int-1.1(1.1 g, 5.06 mmol，1.0當量)及 Int-28.9(1.5 g, 7.59 mmol，1.5當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加碳酸銫(8.2 g, 25.3 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃-90℃下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-28.10 。MS (ES): m/z318.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-28.11 之合成 。在0℃下向 Int-28.10(0.380 g, 1.2 mmol，1.0當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.072 g, 1.8 mmol，1.5當量)且攪拌10 min。向混合物中添加苄基溴(0.246 g, 1.44 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-28.11。MS (ES): m/z408.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-28.12 之合成。遵循 Int-1.4之合成中所闡述之程序，自 Int-28.11製備化合物 Int-28.12。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z330.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-28 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-28.12製備化合物 Int-28。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z372.5 [M+H] ⁺。 中間體 Int-29 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-1-(四氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-29.1 之合成。在氮氣下向3-硝基吡啶-2(1 H)-酮(3 g, 14.28 mmol，1.0當量)及2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.4 g, 17.14 mmol，1.2當量)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加乙酸銅(2.60 g, 14.28 mmol，1.0當量)及三乙胺(5.0 mL, 35.7 mmol，2.5當量)。將反應物在80℃下攪拌5 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-29.1 。MS (ES): m/z222.20 [M+H] ⁺。

化合物 Int-29.2 之合成。將 Int-29.1(1.2 g, 5.40 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.5 g)於甲醇(15 mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-29.2。MS (ES): m/z195.23 [M+H] ⁺。

化合物 Int-29.3 之合成。在0℃下向 Int-29.2(0.500 g, 2.57 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.07 mL, 7.71 mmol，3.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(0.51 mL, 5.14 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-29.3。MS (ES): m/z237.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-29.4 之合成。向 Int-29.3(0.4 g, 1.69 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NBS (0.448 g, 2.53 mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，80%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-29.4。MS (ES): m/z316.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-29.5 之合成。遵循 Int-27.2之合成中所闡述之程序，自 Int-29.4製備化合物 Int-29.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z277.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-29.6 之合成 。向化合物 Int-29.5(0.185 g, 0.669 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.846 g, 13.38 mmol，20.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-29.6。MS (ES): m/z235.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-29 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-29.6製備化合物 Int-29。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z277.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-30 之製備： 順式 -5-環丙基-1-((3-羥基環丁基)-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-30.1 之合成。向2-側氧基-2 H-吡喃-3-甲酸甲基酯(5.0 g, 32.44 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之冷卻溶液中添加 順式 -3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(5.21 g, 42.17 mmol，1.3當量)，之後添加二異丙基乙胺(11.1 mL, 64.88 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。添加 N-乙基- N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.7 g, 45.36 mmol，1.4當量)及4-二甲基胺基吡啶(0.989 g, 8.11 mmol，0.25當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-30.1。MS (ES): m/z224.09 [M+H] ⁺。

化合物 Int-30.2 之合成。向 Int-30.1(1.3 g, 5.82 mmol，1.0當量)於THF:水(15 mL, 2:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.22 g, 29.1 mmol，5.0當量)，且將混合物在室溫下攪拌24 h。在減壓下濃縮該混合物。向殘餘物中添加水，且在10℃下利用1 N鹽酸使混合物酸化以將pH調整為約6-6.5。用DCM中之10%甲醇萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-30.2。MS (ES): m/z210.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-30.3 之合成。將 Int-30.2(0.8 g, 3.82 mmol，1.0當量)、三乙胺(0.91 mL, 6.49 mmol，1.7當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(1.36 g, 4.96 mmol，1.3當量)於第三丁醇(15 mL)中之溶液在氮氣下在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-30.3。MS (ES): m/z281.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-30.4 之合成。在0℃下向 Int-30.3(0.4 g, 1.43 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之冷卻溶液中分多次添加NBS (0.354 g, 2.00 mmol，1.4當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-30.4。MS (ES): m/z360.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-30.5 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-24.1製備化合物 Int-24.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z321.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-30.6 之合成 。在0℃下向 Int-30.5(0.059 g, 0.184 mmol，1當量)於二噁烷(2 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加於二噁烷中之4 N鹽酸(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-30.6。MS (ES): m/z221.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-30 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-30.6製備化合物 Int-30。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z263.3 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-31 之製備。( ±) -5-環丙基-3-異硫氰基-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-31.1 之合成。在-78℃下向3,4-二氫-2 H-吡喃(20 g, 238 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加於DCM (100 mL)中之溴(12.2 mL, 238 mmol，1.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h，且使其升溫至室溫，攪拌16 h。在室溫下逐滴添加於DCM (100 mL)中之三乙胺(66 mL, 476 mmol，2.0當量)且接著攪拌5 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，向該殘餘物中添加二乙醚且藉由過濾去除固體。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，藉由真空蒸餾(80℃, 0.02 mmHg)純化該殘餘物，得到 Int-31.1。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): 6.68 (s, 1H), 4.02-4.00 (t, J= 4 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H)。

化合物 Int-31.2 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使 Int-31.1(8 g, 49.08 mmol，1.0當量)、3-胺基吡啶-2(1 H)-酮(6.48 g, 58.89 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(13.6 g, 98.16 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物脫氣。添加碘化銅(1.4 g, 7.40 mmol，0.15當量)及1,2-二甲基乙二胺(1.60 mL, 14.72 mmol，0.30當量)。使反應混合物脫氣5 min且在110℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-31.2。MS (ES): m/z193.09 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-31.3 之合成。將 Int-31.2(8 g, 41.62 mmol，1.0當量)及木炭載鈀(4 g)於甲醇(100 mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，得到 (±)-Int-31.3。MS (ES): m/z195.11 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-31.4 之合成。在0℃下向 (±)-Int-31.3(2 g, 10.30 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.33 mL, 30.9 mmol，3.0當量)及乙酸酐(1.55 mL, 16.49 mmol，1.6當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其轉移至水中且用DCM萃取。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，0%-5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-31.4。MS (ES): m/z237.12 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-31.5 之合成。向 (±)-Int-31.4(0.9 g, 3.81 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NBS (1.017 g, 5.71 mmol，1.5當量)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-31.5。MS (ES): m/z316.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-31.6 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-31.5製備化合物 (±)-Int-31.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，100%乙酸乙酯)純化產物。MS (ES): m/z277.3 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-31.7 之合成 。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-31.6製備化合物 (±)-Int-31.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z235.3 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-31 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-31.7製備化合物 (±)-Int-31。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z277.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-32 之製備。 順式 -3-胺基-1-(-3-(苄基氧基)環丁基)-5-環丙基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-32.1 之合成 。向化合物 Int-21.1(8.9 g, 49.94 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加4-硝基苯甲酸(10.01 g, 59.92 mmol，1.2當量)，之後添加三苯基膦(26.16 g, 99.88 mmol，2.0當量)，且使反應混合物冷卻至0℃。向混合物中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(20.17 g, 99.88 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-32.1。MS (ES): m/z328.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-32.2 之合成 。將 Int-32.1(9.2 g, 28.11 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(11.63 g, 84.33 mmol，3.0當量)於甲醇(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-32.2。MS (ES): m/z179.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-32.3 之合成 。在0℃下向 Int-32.2(4.2 g, 23.56 mmol，1.0當量)及三乙胺(4.9 mL, 35.34 mmol，1.5當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(2.36 mL, 30.62 mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-32.3。MS (ES): m/z257.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-32.4 之合成。將 Int-32.3(3.5 g, 15.15 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(4.18 g, 30.3 mmol，2.0當量)及 N-(5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯胺(3.88 g, 15.15 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-32.4。MS (ES): m/z392.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-32.5 之合成 。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-32 .4製備化合物 Int-32.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z353.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-32 之合成。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-32.5製備化合物 Int-32。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z311.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-33 之製備。 反式 -3-(苄基氧基)環丁基)-5-環丙基-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-33.3 之合成 。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-21.2製備化合物 Int-33.3。

化合物 Int-33 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-33.3製備化合物 Int-33。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z381.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-34及 Int-35 之製備： 反式 -3-(5-環丙基-3-異硫氰基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)環丁烷-1-甲腈及 順式 -3-(5-環丙基-3-異硫氰基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)環丁烷-1-甲腈

化合物 Int-34.1 之合成。在0℃下向3-側氧基環丁烷-1-甲腈(1.0 g, 10.52 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中分多次添加硼氫化鈉(0.778 g, 21.04 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-34.1。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): 4.35-4.27 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.00 (bs, 1H)。

化合物 Int-34.2 之合成 。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自 Int-34.1製備化合物 Int-34.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): 5.03-4.96 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.87-2.61 (m, 2H)。

化合物 Int-34.3 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-34.2製備化合物 Int-34.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z 311.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-34.4 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-34.3製備化合物 Int-34.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z272.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-34.5 及 Int-34.6 之合成。將 Int-34.4(0.150 g, 0.552 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.52 g, 11.04 mmol，20當量)於甲醇(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)、之後 SFC純化殘餘物，得到 Int-34.5，MS (ES): m/z 230.3 [M+H] ⁺及 Int-34.6，MS (ES): m/z 230.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-34 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-34.5製備化合物 Int-34。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z272.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-35 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-34.6製備化合物 Int-35。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z272.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-36 之製備：1-(3-(苄基氧基)-2-甲基丙基)-5-環丙基-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)-Int-36.1 之合成。向氫化鈉(5.32 g, 133.15 mmol，1.2當量)於THF (50 mL)中之懸浮液中添加2-甲基丙烷-1,3-二醇(10 g, 110.96 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液且在50℃下攪拌2 h。向混合物中添加苄基溴(13.2 mL, 110.96 mmol，1.0當量)，且將混合物在60℃下攪拌12 h。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-36.1。MS (ES): m/z181.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-36.2 之合成。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-36.1製備化合物 (±)-Int-36.2。產物不經純化即用於下一步驟中。

化合物 (±)-Int-36.3 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-36.2及5-溴-3-硝基吡啶-2(1 H)-酮製備化合物 (±)-Int-36.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到 (±)-Int-36.3。MS (ES): m/z382.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-36.4 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-36.3製備化合物 (±)-Int-36.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z343.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-36.5 之合成。遵循 Int-27.3之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-36.4製備化合物 (±)-Int-36.5。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z313.4 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-36 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-36.5製備化合物 (±)-Int-36。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z355.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-37 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-37.1 之合成。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇製備化合物 Int-37.1。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z193.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-37.2 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-37.1及 N-(5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯胺製備化合物 Int-37.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z328.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-37.3 之合成 。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-37.2製備化合物 Int-37.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z289.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-37.4 之合成。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-37.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z247.2 [M+H] ⁺。

化合物Int -37 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-37.4製備化合物 Int-37。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:289.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-38 之製備：5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1-(氧雜環丁-3-基)-1 H-吡唑

化合物 Int-38.1 之合成。將化合物 Int-1.1(2.0 g, 11.82 mmol，1.0當量)、3-碘氧雜環丁烷(4.35 g, 23.64 mmol，2.0當量)及碳酸銫(7.68 g, 23.64 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物在90℃下攪拌48 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-38.1。MS (ES): m/z226.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-38.2 之合成。向 Int-38.1(0.360 g, 1.6 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.448 g, 8.0 mmol，5.0當量)，之後添加氯化銨(0.432 g, 8.0 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中，過濾且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-38.2。MS (ES): m/z196.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-38 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-38.2製備化合物 Int-38。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z238.3 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-39 之製備：3-(3-胺基-5-環丙基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)丁腈

化合物 (±)-Int-39.1 之合成。向3-胺基-5-溴吡啶-2(1 H)-酮(1 g, 5.29 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加( E)-丁-2-烯腈(2.13 g, 31.74 mmol，6.0當量)，之後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.64 g, 4.23 mmol，0.8當量)。將反應混合物於微波中在140℃下攪拌2 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-39.1。MS (ES): m/z 257.1 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-39 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 (±)-Int-39.1(0.510 g, 1.99 mmol，1.0當量)、環丙基三氟硼酸鉀(0.530 g, 3.58 mmol，1.8當量)及磷酸三鉀(0.843 g, 3.98 mmol，2.0當量)於甲苯(9 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加乙酸鈀(II) (0.222 g, 0.995 mmol，0.5當量)及2-雙環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯(0.278 g, 0.597 mmol，0.3當量)，且使混合物再次脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%-35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-39。MS (ES): m/z218.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-40 之製備：1-((1 s,3 s)-3-(苄基氧基)環丁基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-40.1 之合成。在0℃下向5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g, 30.66 mmol，1.0當量)於濃硫酸(25 mL)中之溶液中添加發煙硝酸(8 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌6 h。將其轉移至碎冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-40.1。MS (ES): m/z209.10 [M+H] ⁺。

化合物 Int-40.2 之合成 。將 Int-40.1(8.0 g, 38.44 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(3.0 g)於甲醇(30 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-40.2。MS (ES): m/z179.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-40.3 之合成。將 Int-40.2(6.5 g, 36.49 mmol，1.0當量)及乙酸酐(17 mL, 182.45 mmol，5.0當量)於甲苯(25 mL)中之溶液加熱至回流持續2 h。在減壓下濃縮該溶液，得到粗製材料，藉由與二乙醚一起研磨純化該粗製材料，得到 Int-40.3。MS (ES): m/z 221.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-40.4 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-40.3及 Int-32.3製備化合物 Int-40.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z381.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-40.5 之合成 。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-40.4製備化合物 Int-40.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z339.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-40 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-40.5製備化合物 Int-40。產物不經純化即使用。 中間體 Int-41 之製備：3-異硫氰基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-41.1 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-40.3及 Int-37.1製備化合物 Int-41.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z317.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-41.2 之合成。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-41.1製備化合物 Int-41.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z275.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-41 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-41.2製備化合物 Int-41。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:317.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-42 之製備：3-異硫氰基-1-(3-嗎啉基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-42.1 之合成。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自3-嗎啉基丙-1-醇製備化合物 Int-42.1。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z224.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-42.2 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-42.1及 Int-40.3製備化合物 Int-42.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z348.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-42.3 之合成。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-42.2製備化合物 Int-42.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z306.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-42 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-42.3製備化合物 Int-42。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:348.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-43 之製備：1-(3-(5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮

化合物 Int-43.1 之合成。將 Int-1.1(1.0 g, 5.91 mmol，1.0當量)、3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(3.68 g, 13 mmol，2.2當量)及碳酸鉀(2.44 g, 17.73 mmol，3.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，23%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-43.1。MS (ES): m/z325.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-43.2 之合成。在0℃下向 Int-43.1(0.300 g, 0.924 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL)且攪拌30 min。將其在減壓下濃縮，得到 Int-43.2。MS (ES): m/z:225.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-43.3 之合成。在0℃下向 Int-43.2(0.3 g, 0.886 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.37 mL, 2.658 mmol，3.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.13 mL, 1.772 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製材料。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化此粗製材料，得到 Int-43.3。MS (ES): m/z267.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-43.4 之合成。將 Int-43.3(0.150 g, 0.563 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.075 g)於甲醇(2 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-43.4。MS (ES): m/z237.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-43 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-43.4製備化合物 Int-43。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z279.3 [M+H] ⁺。 中間體 反式 - (±)-Int-44 之製備： 反式 -1-(2-(苄基氧基)環丁基)-5-環丙基-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-44.1 之合成。在0℃下向環丁酮(12 g, 171 mmol，1.0當量)於氯仿(120 mL)中之溶液中逐滴添加溴(27.3 g, 171 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰/飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用亞硫酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-44.1。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): 5.18-4.99 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H)。

化合物 Int-44.2 之合成。在0℃下向 N-(5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯胺(10 g, 43.28 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中分多次添加氫化鈉(3.46 g, 86.56 mmol，2.0當量)且攪拌30 min，之後添加 Int-44.1(9.67 g, 64.92 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-44.2。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): 9.62 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。

化合物 Int-44.3 之合成。向 Int-44.2(1.8 g, 6.02 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)及THF (5 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(0.445 g, 12.04 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌10 min。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 順式 - (±)-Int-44.3MS (ES): m/z 302.1 [M+H] ⁺及 反式 - (±)-Int-44.4。MS (ES): m/z 302.1 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-44.5 之合成。在0℃下向 反式 - (±)-Int-44.4(0.250 g, 0.830 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.066 g, 1.66 mmol，2.0當量)且攪拌30 min，之後添加苄基溴(0.30 mL, 2.49 mmol，3.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 反式 - (±)-Int-44.5。MS (ES): m/z392.2 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-44.6 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-44.5製備化合物 反式 - (±)-Int-44.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%-35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z353.2 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-44.7 之合成。向 反式 - (±)-Int-44.6(0.100 g, 0.283 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.339 g, 8.49 mmol，30當量)於水(0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在55℃-60℃下攪拌30 min。在減壓下濃縮該反應混合物，得到殘餘物，使其吸收於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 反式 - (±)-Int-44.6。MS (ES): m/z 311.4 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-44 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-44.7製備化合物 反式 - (±)-Int-44。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z353.3 [M+H] ⁺。 中間體 順式 -(±)-Int-45 之製備： 順式 -1-(2-(苄基氧基)環丁基)-5-環丙基-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)-Int-45.1 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.5之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-44.3製備化合物 順式 - (±)-Int-45.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z392.2 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-45.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-45.1製備化合物 順式 - (±)-Int-45.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%-35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z353.2 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-45.3 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-45.2製備化合物 順式 - (±)-Int-45.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 311.4 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-45 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-45.3製備化合物 順式 - (±)-Int-45。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z353.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-46 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-1-(3-嗎啉基丙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-46.1 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 N-(5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯胺及 Int-42.1製備化合物 Int-46.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z359.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-46.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-46.1製備化合物 Int-46.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z320.2 [M+H] ⁺。

化合物Int -46.3 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自 Int-46.2製備化合物 Int-46.3。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z 278.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-46 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-46.3製備化合物 Int-46。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:320.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-47 之製備：4-(2-(5-環丙基-3-異硫氰基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)乙基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯

化合物 Int-47.1 之合成。在0℃下向4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 8.68 mmol，1.0當量)及三乙胺(3.0 mL, 21.7 mmol，2.5當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.94 mL, 12.15 mmol，1.4當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-47.1。其不經純化即使用。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 4.03 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 8H), 2.33 (bs, 4H), 1.43 (s, 9H)。

化合物 Int-47.2 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-47.1製備化合物 Int-47.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z444.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-47.3 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-47.2製備化合物 Int-47.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，55%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z405.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-47.4 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自 Int-47.3製備化合物 Int-47.4。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z 363.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-47 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-47.4製備化合物 Int-47。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:405.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-48 之製備：1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-48.1 之合成。向 Int-40.1(0.5 g, 2.4 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.662 g, 4.8 mmol，2.0當量)於DMF (7 mL)中之混合物中添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.775 g, 3.6 mmol，1.5當量)。將反應混合物在110℃下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-48.1。MS (ES): m/z343.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-48.2 之合成。遵循 Int-27.3之合成中所闡述之程序，自 Int-48.1製備化合物 Int-48.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z313.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-48 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-48.2製備化合物 Int-48。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z355.3 [M+H] ⁺。 中間體 反式 -(±)-Int-49 之製備： 反式 -1-(-2-(苄基氧基)環丁基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-49.1 之合成。在0℃下向 Int-40.3(10 g, 45.42 mmol，1.0當量)及 Int-44.1(10.15 g, 68.13 mmol，1.5當量)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.62 mL, 0.62 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-49.1。MS (ES): m/z 289.2[M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-49.2 及 反式 - (±)-Int-49.3 之合成。向 Int-49.1(0.640 g, 2.22 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(0.164 g, 4.44 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌10 min。將其傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 順式 - (±)-Int-49.2。MS (ES): m/z 291.1 [M+H] ⁺及 反式 - (±)-Int-49.3。MS (ES): m/z 291.1 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-49.3 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.5之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-49.2製備化合物 反式 - (±)-Int-49.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z381.2 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-49.4 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-49.3製備化合物 反式 - (±)-Int-49.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 339.3 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-49 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-49.4製備化合物 反式 - (±)-Int-49。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z381.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-50 之製備：3-胺基-5-環丙基-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-50.1 之合成。向2,2-二甲基環氧乙烷(60 g, 832 mmol，1.0當量)於甲醇(300 mL)中之溶液中添加濃硫酸。將反應混合物加熱至回流持續5 h。利用甲醇氫氧化鉀使其中和至pH = 7。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由分級蒸餾純化殘餘物，得到 Int-50.1(沸點：136℃-140℃)。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 3.51 (s, 2H), 3.46 (bs, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.19 (s, 6H)。

化合物 Int-50.2 之合成。在0℃下向 Int-50.1(4.5 g, 43.21 mmol，1.0當量)於吡啶(37 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(3.011 g, 15.85 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰冷鹽酸水溶液中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-50.2。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 7.83-7.81 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.37-7.35 ( J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.17 (s, 6H)。

化合物 Int-50.3 之合成。向 N-(5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯胺(2.0 g, 8.66 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.585 g, 25.98 mmol，3.0當量)，之後添加 Int-50.2(2.68 g, 10.39 mmol，1.2當量)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-50.3。MS (ES): m/z318.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-50.4 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-50.3製備化合物 Int-50.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z279.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-50 之合成。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-50.4製備化合物 Int-50。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 237.3 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-51 之製備：3-異硫氰基-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-51.1 之合成。在-78℃下向3,4-二氫-2 H-吡喃(20 g, 238 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加於DCM (100 mL)中之溴(12.2 mL, 238 mmol，1.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h。使其升溫至室溫且攪拌16 h。向反應混合物中逐滴添加於DCM (100 mL)中之三乙胺(66 mL, 476 mmol，2.0當量)且攪拌5 h。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加二乙醚。藉由過濾去除沈澱物。在減壓下濃縮濾液。藉由真空蒸餾(80℃, 0.02 mmHg)純化殘餘物，得到 Int-51.1。 ¹H NMR (400 M Hz, CDCl ₃): 6.68 (s, 1H), 4.02-4.00 (t, J= 4 Hz, 2H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H)。

化合物 Int-51.2 之合成。向 Int-40.2(0.7 g, 3.93 mmol，1.0當量)及 Int-51.1(0.960 g, 5.90 mmol，1.5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.084 g, 7.86 mmol，2.0當量)，且藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使混合物脫氣。添加碘化銅(0.149 g, 0.786 mmol，0.2當量)及1,2-二甲基乙二胺(0.138 g, 1.572 mmol，0.4當量)。使反應混合物再脫氣5 min且在110℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-51.1。MS (ES): m/z261.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-51.3 之合成。將 Int-51.2(0.472 g, 1.81 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.4 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，得到 (±)-Int-51.3。MS (ES): m/z263.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-51 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-51.3製備化合物 (±)-Int-51。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z305.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-52 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮

化合物 Int-52.1 之合成。遵循 Int-51.2之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-溴吡啶-2(1 H)-酮及3-溴吡啶製備化合物 Int-52.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z267.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-52.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-52.1製備化合物 Int-52.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z228.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-52.3 之合成 。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-52.2製備化合物 Int-52.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z270.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-53 之製備：3-異硫氰基-5-(三氟甲基)-2 H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮

化合物 Int-53.1 之合成。遵循 Int-51.2之合成中所闡述之程序，自 Int-40.2及3-溴吡啶製備化合物 Int-53.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z256.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-53 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-53.1製備化合物 Int-53。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z298.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-54 之製備：5-環丙基-3-異硫氰基-1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-54.1 之合成。遵循 Int-51.2之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-溴吡啶-2(1 H)-酮及4-溴-1-甲基-1 H-吡唑製備化合物 Int-54.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z270.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-54.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-54.1製備化合物 Int-54.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z231.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-54 之合成 。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-54.2製備化合物 Int-54。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z273.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-55 之製備：6-環丙基-4-異硫氰基-2-甲基嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 Int-55.1 之合成。在0℃下向3,6-二氯嗒嗪-4-胺(0.9 g, 5.49 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.579 g, 12.07 mmol，2.2當量)且攪拌10 min。逐滴添加特戊醯氯(0.7 mL, 5.76 mmol，1.05當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將其轉移至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-55.1。MS (ES): m/z230.6 [M+H] ⁺。

化合物 Int-55.2 之合成。將 Int-55.1(1.1 g, 4.43 mmol，1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h。將其轉移至冰中，攪拌且用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將沈澱固體過濾出且充分乾燥，得到 Int-55.2。MS (ES): m/z271.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-55.3 之合成。在室溫下向 Int-55.2(0.7 g, 3.05 mmol，1.0當量)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.841 g, 6.1 mmol，2.0當量)且攪拌15 min，之後添加碘甲烷(0.519 g, 3.66 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，得到 Int-55.3。MS (ES): m/z244.6 [M+H] ⁺。

化合物 Int-55.4 之合成。向 Int-55.3(0.350 g, 1.44 mmol，1.0當量)於二甲基乙醯胺(2 mL)、水(1 mL)及乙醇(0.7 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(0.27 g, 3.16 mmol，2.2當量)、碳酸銫(0.938 g, 2.88 mmol，2.0當量)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (0.090 g, 0.129 mmol，0.09當量)。於微波反應器中將反應混合物在150℃下加熱30 min。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-55.4。MS (ES): m/z250.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-55.5 之合成 。向 Int-55.4(0.155 g, 0.621 mmol，1.0當量)於甲醇(2.5 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25%於甲醇中，0.4 mL, 1.86 mmol，3.0當量)。將反應混合物在65℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-55.5。MS (ES): m/z166.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-55 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-55.5製備化合物 Int-55。產物不經純化即使用 。MS (ES): m/z208.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-56 之製備：5-環丙基-1-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-56.1 之合成。將3,3-二氟吡咯啶(10.0 g, 93.37 mmol，1.0當量)、三乙胺(3.0 mL, 21.7 mmol，3.0當量)及3-溴丙-1-醇(25.95 g, 186.7 mmol，2.0當量)於THF (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 h。將其轉移至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-56.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 4.43 (bs, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H)。

化合物Int -56.2 之合成。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自 Int-56.1製備化合物 Int-56.2。產物不經純化即使用。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 4.26-4.22 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H)。

化合物 Int-56.3 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-56.2製備化合物 Int-56.3。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z379.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-56.4 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-56 .3製備化合物 Int-56.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z340.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-56.5 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自 Int-56.4製備化合物 Int-56.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 298.3 [M+H ⁺。

化合物 Int-56 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-56.5製備化合物 Int-56。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:340.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-57 之製備：1-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-57.1 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-40.3及 Int-56.2製備化合物 Int-57.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z368.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-57.2 之合成。遵循 Int-29.6之合成中所闡述之程序，自 Int-57 .1製備化合物 Int-57.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，28%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z 326.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-57 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-57.2製備化合物 Int-57。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:368.3 [M+H] ⁺。 中間體 順式 -(±)-Int-58 之製備： 順式 -1-(2-(苄基氧基)環丁基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)-Int-58.1 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-49.3之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-49.2製備化合物 順式 - (±)-Int-58.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z381.2 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-58.2 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int-58.1製備化合物 順式 - (±)-Int-58.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 339.3 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-58 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-Int -58.2製備化合物 順式 - (±)-Int-58。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z381.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-59 之製備：1-乙基-4-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪

化合物 Int-59.1 之合成。在0℃下向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(10 g, 48.75 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加四氟硼酸 O-(苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓(18.4 g, 58.5 mmol，1.2當量)。將反應混合物攪拌30 min。向混合物中添加1-乙基六氫吡嗪(6.67, 58.5 mmol，1.2當量)，之後添加 N, N-二異丙基乙胺(24 mL, 146.25 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌3 h。將其轉移至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-59.1。MS (ES): m/z302.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-59.2 之合成。在0℃下向 Int-59.1(2 g, 6.64 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰溶液(1 M於THF中) (19.9 mL, 19.92 mmol，3.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-59.2。MS (ES): m/z288.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-59 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-59.2製備化合物 Int-59。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z330.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-60 之製備：1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪

化合物 Int-60 之合成。遵循 Int-59之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-60。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z316.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-61 之製備：2-異硫氰基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶

化合物 Int-61 .1 之合成。在-78℃下向δ-戊內酯(10 g, 99.88 mmol，1.0當量)及碘甲烷(24.8 mL, 399.52 mmol，4.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中，219 mL, 219.7 mmol，2.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-61.1。MS (ES): m/z129.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-61.2 之合成。在-78℃下向二異丙胺(4.88 g, 48.37 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中，24.2 mL, 60.46 mmol，1.25當量)。將反應混合物攪拌5 min，之後添加乙腈(2.5 mL, 48.37 mmol，1.0當量)。將反應混合物攪拌10 min，且向其中添加於THF (30 mL)中之化合物 Int-61.1(6.20 g, 48.37 mmol，1.0當量)。將反應混合物在5℃下攪拌6 h。將其傾倒在冷的飽和氯化銨溶液上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-61.2。MS (ES): m/z170.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-61 .3 之合成。向 Int-61.2(3.9 g, 23.05 mmol，1.0當量)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加鹽酸肼(2.35 g, 34.57 mmol，1.5當量)，之後添加碳酸鉀(4.77 g, 34.57 mmol，1.5當量)。將反應混合物加熱至回流持續16 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於DCM中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-61.3。MS (ES): m/z184.26 [M+H] ⁺。

化合物Int -61.4 之合成。向 Int-61.3(1.1 g, 6.0 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(2.15 mL, 30 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-61.4。MS (ES): m/z166.24 [M+H] ⁺。

化合物 Int-61 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-61.4製備化合物 Int-61。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z208.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-62 之製備：2-(2-(苄基氧基)乙基)-6-環丙基-4-異硫氰基嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物Int -62.1 之合成。向 Int-55.2(3.5 g, 15.24 mmol，1.0當量)及碳酸銫(9.9 g, 30.48 mmol，2.0當量)於DMF (35 mL)中之懸浮液中添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.28 g, 15.24 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，得到 Int-62.1。MS (ES): m/z364.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-62.2 之合成。遵循 Int-55.4之合成中所闡述之程序，自 Int-62.1製備化合物 Int-62.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z370.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-62.3 之合成。遵循 Int-55.5之合成中所闡述之程序，自 Int-62.2製備化合物 Int-62.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物 。MS (ES): m/z286.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-62 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-62.3製備化合物 Int-62。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，14%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z328.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-63 之製備：3-異硫氰基-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-63.1 之合成。將 Int-40.1(1.0 g, 4.81 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(1.3 g, 9.62 mmol，2.0當量)及碘甲烷(1.0 g, 7.21 mmol，1.5當量)於DMF (15 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-63.1。MS (ES): m/z223.12 [M+H] ⁺。

化合物 Int-63.2 之合成。將化合物 Int-63.1(0.57 g, 2.57 mmol，1.0當量)於甲醇(18 mL)中及碳載10%鈀(0.3 g)之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，獲得 Int-63.2。MS (ES): m/z193.14 [M+H] ⁺。

化合物 Int-63 之合成。遵循 Int-59之合成中所闡述之程序，自 63.2製備化合物 Int-63。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z192.15 [M+H] ⁺。 中間體 Int-64 之製備：5-環丙基-1-(3-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)丙基)-3-異硫氰基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-64.1 之合成。在室溫下向3,3-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(1.0 g, 6.35 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.42 mL, 31.75 mmol，5.0當量)，之後添加3-溴丙-1-醇(1.76 g, 12.7 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h。將其傾倒在水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-64.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 4.43 (bs, 1H), 3.43-3.42 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 4H)。

化合物 Int-64.2 之合成。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自 Int-64.1製備化合物 Int-64.2。產物不經純化即用於下一步驟中。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 4.28-4.27 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 4H), 1.82 (bs, 2H)。

化合物 Int-64.3 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-64.1及 N-(5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯胺製備化合物 Int-64.3。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z393.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-64.4 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-64.3製備化合物 Int-64.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z354.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-64.5 之合成。向 Int-64.4(0.180 g, 0.509 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.814 g, 20.36 mmol，40當量)於水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在55℃-60℃下加熱3 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物添加至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-64.5。MS (ES): m/z312.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-64 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-64.5製備化合物 Int-64。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z354.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-65 之製備：2-(3-胺基-5-環丙基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)乙腈

化合物 Int-65.1 之合成。向5-溴-3-硝基吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g, 45.66 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(18.9 g, 136.98 mmol，3.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中添加2-溴乙酸甲基酯(10.48 g, 68.50 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌5 min。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-65.1。MS (ES): m/z292.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-65.2 之合成。遵循 Int-27.3之合成中所闡述之程序，自 Int-65.1製備化合物 Int-65.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z262.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-65.3 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-65.2製備化合物 Int-65.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z223.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-65.4 之合成。將 Int-65.3(1.0 g, 4.59 mmol，1.0當量)及氨(7 N於甲醇中，50 mL)之溶液在室溫下攪拌12 h。在減壓下濃縮該溶液，得到粗製化合物，將該粗製化合物與二乙醚一起研磨，得到 Int-65.4。MS (ES): m/z208.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-65 之合成。向 Int-65.4(0.640 g, 3.09 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加五氧化磷(0.877 g, 6.18 mmol，2.0當量)，且在80℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-65。MS (ES): m/z190.0 [M+H] ⁺。 中間體 Int-66 之製備：1-(3-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)丙基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-66.1 之合成。遵循 Int-32.4之合成中所闡述之程序，自 Int-40.3及 Int-64.2製備化合物 Int-66.1。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z382.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-66.2 之合成。遵循 反式 - (±)-Int-44.7之合成中所闡述之程序，自Int -66.1製備化合物 Int-66.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z340.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-66 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-66.2製備化合物 Int-66。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z382.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-67 之製備：( R)-6-環丙基-4-異硫氰基-2-(四氫呋喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 Int-67.1 之合成。將 Int-55.3(10 g, 43.54 mmol，1.0當量)、碳酸銫(35.4 g, 108.85 mmol，2.5當量)及( S)-甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(14.47 g, 87.08 mmol，2.0當量)於DMF (100 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-67.1。MS (ES): m/z300.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-67.2 之合成。向 Int-67.1(1.3 g, 4.34 mmol，1.0當量)於二甲基乙醯胺(10 mL)、水(5 mL)及乙醇(2 mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(1.12 g, 13.01 mmol，3.0當量)、碳酸銫(2.82 g, 8.68 mmol，2.0當量)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (0.304 g, 0.434 mmol，0.1當量)。於微波反應器中將反應混合物在150℃下加熱15 min。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-67.2。MS (ES): m/z306.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-67.3 之合成。向 Int-67.2(0.345 g, 1.13 mmol，1.0當量)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25%於甲醇中，0.4 mL, 1.695 mmol，1.5當量)。將反應混合物在65℃下加熱1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-67.3。MS (ES): m/z222.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-67 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-67.3製備化合物 Int-67。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z264.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-68 之製備：( S)-6-環丙基-4-異硫氰基-2-(四氫呋喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 Int-68 之合成。遵循 Int-67之合成中所闡述之程序，自 Int-55.3製備化合物 Int-68。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z264.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-69 之製備：3-異硫氰基-1-甲基-5-(全氟乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-69.1 之合成。向3-硝基吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g, 35.69 mmol，1.0當量)於乙酸(23 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加濃硫酸(0.7 mL)及過碘酸(2.03 g, 8.92 mmol，0.25當量)。將反應混合物在90℃下攪拌15 min，之後分多次添加碘(3.6 g, 14.27 mmol，0.4當量)。將反應混合物攪拌20 min。使其冷卻且添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(25 mL)。藉由過濾收集沈澱固體，且用硫代硫酸鈉(25 mL)、接著水沖洗。使固體在真空下乾燥，得到 Int-69.1。MS (ES): m/z266.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-69.2 之合成。向 Int-69.1(4.5 g, 16.92 mmol，1.0當量)於DMF (45 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(5.83 g, 42.3 mmol，2.5當量)且攪拌30 min，之後添加碘甲烷(2.86 g, 20.30 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上並攪拌。藉由過濾收集沈澱固體且在真空下乾燥，得到 Int-69.2。MS (ES): m/z280.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-69.3 之合成。向氯化銅(I) (0.706 g, 7.14 mmol，2.0當量)於DMF (12 mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鉀(1.6 g, 14.28 mmol，4.0當量)，且在室溫下攪拌1 h。在50℃下逐滴添加2,2,3,3,3-五氟丙酸乙基酯(1.37 g, 7.14 mmol，2.0當量)且攪拌30 min。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.574 g, 3.57 mmol，1.0當量)。使反應混合物升溫至室溫，添加 Int-69.2(1.0 g, 3.57 mmol，1.0當量)且在80℃下攪拌20 h。使其冷卻至室溫，轉移至稀鹽酸中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-69.3。MS (ES): m/z273.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-69.4 之合成。向 Int-69.3(0.180 g, 0.661 mmol，1.0當量)於2-丙醇:水(2:1, 6 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.185 g, 3.305 mmol，5.0當量)，之後添加乙酸(0.198 g, 3.305 mmol，5.0當量)。將反應混合物在100℃下加熱3 h。將其傾倒在冰-水上，過濾且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-69.4。MS (ES): m/z243.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-69 之合成。向 Int-69.4(0.125 g, 0.516 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.182 g, 1.032 mmol，2.0當量)，之後添加咪唑(0.010 g, 0.154 mmol，0.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-69。MS (ES): m/z285.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-70 之製備：3-異硫氰基- N-(2-嗎啉基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺

化合物 Int-70.1 之合成。向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.5 g, 2.13 mmol，1.0當量)及2-嗎啉基乙-1-胺(0.359 g, 2.76 mmol，1.3當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(1.214 g, 3.195 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。添加N,N-二異丙基乙胺(1.1 mL, 6.39 mmol，3.0當量)，且攪拌16 h。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-70.1。MS (ES): m/z348.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-70.2 之合成。將化合物 Int-70.1(0.300 g, 0.863 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.200 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-70.2。MS (ES): m/z318.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-70 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-70.2製備化合物 Int-70。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z359.9 [M+H] ⁺。 中間體 順式 - (±)-Int-71 之製備： 順式 -2-(3-胺基-5-(第三丁基)-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇

化合物 Int-71.1 之合成。在0℃下向環丁酮(20 g, 285 mmol，1.0當量)於氯仿(120 mL)中之溶液中逐滴添加溴(14.7 mL, 285 mmol，1.0當量)於氯仿(80 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰冷飽和碳酸氫鈉溶液上並攪拌。分離有機層，用亞硫酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且不經純化即用於下一步驟。

化合物 Int-71.2 之合成。在0℃下向5-(第三丁基)-3-硝基-1 H-吡唑(4.0 g, 23.64 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中分多次添加氫化鈉(1.89 g, 47.28 mmol，2.0當量)且攪拌30 min，之後添加 Int-71.1(來自前一步驟之氯仿溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-71.2。MS (ES): m/z238.3[M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-71.3 之合成。向 Int-71.2(1.9 g, 8.01 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(0.608 g, 16.02 mmol，2.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 順式 - (±)-Int-71.3。MS (ES): m/z240.1 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-Int-71 之合成。將化合物 順式 - (±)-Int-71.3(0.300 g, 1.25 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.150 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 順式 - (±)-Int-71。MS (ES): m/z210.1 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-72 之製備：6-環丙基-4-異硫氰基-2-(四氫-2 H-吡喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 Int-72.1 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使 Int-55.3(2 g, 8.71 mmol，1.0當量)、 Int-31.1(2.13 g, 13.06 mmol，1.5當量)及碳酸鉀(2.40 g, 17.42 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物脫氣。添加碘化銅(0.330 g, 1.74 mmol，0.2當量)及1,2-二甲基乙二胺(0.306 g, 3.48 mmol，0.4當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物且利用於己烷中之20%乙酸乙酯溶析化合物，得到 Int-72.1。MS (ES): m/z312.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-72.2 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-72.1製備化合物 Int-72.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯)純化產物。MS (ES): m/z318.3 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-72.3 之合成。將 Int-72.2(0.610 g, 1.92 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.300 g)於乙酸乙酯(20 mL)中之混合物在室溫下在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用乙酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 (±)-Int-72.3。MS (ES): m/z320.4 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-72.4 之合成。向 (±)-Int-72.3(0.310 g, 0.970 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25%於甲醇中，0.42 mL, 1.94 mmol，2.0當量)。將反應混合物在65℃下加熱1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-72.4。MS (ES): m/z236.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-72 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-72.4製備化合物 (±)-Int-72。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到 1.7(0.149 g, 56.43%)。MS (ES): m/z278.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-73 之製備：4-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)嗎啉

化合物 Int-73.1 之合成。向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(3.0 g, 14.62 mmol，1.0當量)及嗎啉(1.91 g, 21.93 mmol，1.5當量)於DCM (60 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(2.96 g, 21.93 mmol，1.5當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.18 g, 21.93 mmol，1.5當量)、 N,N-二異丙基乙胺(5.65 g, 43.86 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌3 h。將反應混合物傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-73.1。MS (ES): m/z275.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-73.2 之合成。在0℃下向 Int-73.1(1 g, 3.65 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加硼烷-THF (1.04 mL, 10.95 mmol，3.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫且添加6 N鹽酸溶液(5 mL)。將其加熱至回流再持續2 h，冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-73.2。MS (ES): m/z261.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-73 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-73.2製備化合物 Int-73。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化粗產物。MS (ES): m/z303.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-74 之製備：6-異硫氰基-2,3,3-三甲基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮

化合物 Int-47.1 之合成。經30 min之時期向2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g, 4.90 mmol，1.0當量)於0.2 M乙酸水溶液(20 mL)中之溶液中添加硝酸(2.08 mL, 49 mmol，10當量)、溴(0.86 g, 5.39 mmol，1.1當量)，之後添加2.5 M硝酸銀水溶液(2.5 mL, 6.37 mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得 Int-74.1。MS (ES): m/z284.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-74.2 之合成。在0℃下向 Int-74.1(1.6 g, 5.65 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.82 mL, 11.3 mmol，2.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續4-5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得 Int-74.2。MS (ES): m/z298.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-74.3 之合成。向 Int-74.2(0.710 g, 2.39 mmol，1.0當量)於四氯化碳(10 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.425 g, 2.39 mmol，1.0當量)，之後添加偶氮二異丁腈(0.078 g, 0.478 mmol，0.2當量)。將反應混合物加熱至回流持續1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-74.3。MS (ES): m/z362.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-74.4 之合成。向 Int-74.3(0.480 g, 1.33 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加氫氧化銨水溶液(2.5 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌且加熱至回流持續4 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-74.4。MS (ES): m/z281.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-74.5 之合成。在0℃下向 Int-74.4(0.205 g, 0.732 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(0.175 g, 3.66 mmol，5.0當量)且攪拌20 min。向混合物中添加碘甲烷(0.620 g, 4.39 mmol，6.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-74.5。MS (ES): m/z323.2 [M+H] ⁺。

化合物Int -74.6 之合成。向 Int-74.5(0.135 g, 0.419 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加L-脯胺酸(0.019 g, 0.167 mmol，0.4當量)、碘化銅(0.046 g, 0.251 mmol，0.6當量)、碳酸鉀(0.289 g, 2.095 mmol，5.0當量)，之後添加氫氧化銨溶液(2 mL)。將反應混合物在90℃-100℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-74.6。MS (ES): m/z259.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-74 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-74.6製備化合物 Int-74。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z301.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-75 之製備：6-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯

化合物 Int-75.1 之合成。在0℃下向6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 9.47 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(1.439 g, 37.88 mmol，4.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得 Int-75.1。MS (ES): m/z214.3 [M+H] ⁺。

化合物Int -75.2 之合成。遵循 Int-32.3之合成中所闡述之程序，自 Int-75.1製備化合物 Int-75.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z292.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-75.3 之合成。遵循 Int-1.3之合成中所闡述之程序，自 Int-75.2及5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-胺製備化合物 Int-75.3。藉由製備型HPLC分離異構物。MS (ES): m/z347.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-75 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-75.3製備化合物 Int-75。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z389.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-76 之製備：3-異硫氰基-1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-76.1 之合成。在0℃下向5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g, 30.66 mmol，1.0當量)於濃硫酸(25 mL)中之溶液中添加發煙硝酸(8 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌6 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-76.1。MS (ES): m/z209.10 [M+H] ⁺。

化合物 Int-76.2 之合成。將化合物 Int-76.1(8.0 g, 38.44 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(3.0 g)於甲醇(30 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-76.2。MS (ES): m/z179.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-76.3 之合成。使 Int-76.2(0.3 g, 2.81 mmol，1.0當量)、4-溴-1-甲基-1 H-吡唑(0.451 g, 2.81 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.775 g, 5.6 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物中脫氣15 min。添加碘化銅(0.106 g, 0.56 mmol，0.2當量)及 N, N-二甲基乙二胺(0.098 g, 1.12 mmol，0.4當量)。將反應混合物在110℃下加熱16 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-76.3。MS (ES): m/z259.1 [M] ⁺。

化合物 Int-76 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-76.3製備化合物 Int-76。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z301.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-77 之製備：2-(第三丁基)-3-乙基-5-異硫氰基嘧啶-4(3 H)-酮

化合物 Int-77.1 之合成。將2-硝基乙酸乙基酯(4.0 g, 30.05 mmol，1.0當量)及 N, N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(6.25 g, 52.58 mmol，1.75當量)之混合物在室溫下攪拌1 h。向混合物中添加乙醇(80 mL)、第三丁基胍鹽酸鹽(4.52 g, 33.06 mmol，1.1當量)及三乙胺(8.3 mL, 60.1 mmol，2.0當量)。將其加熱至回流持續8 h。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-77.1。MS (ES): m/z198.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-77.2 之合成。向化合物 Int-77.1(0.200 g, 1.01 mmol，1.0當量)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.209 g, 1.51 mmol，1.5當量)及碘乙烷(0.173 g, 1.11 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-77.2。MS (ES): m/z226.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-77.3 之合成。將化合物 Int-77.2(0.120 g, 0.532 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.060 g)於甲醇(3 mL)及氯仿(3 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-77.3。MS (ES): m/z196.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-77 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-77.3製備化合物 Int-77。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z238.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-78 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

化合物 Int-78.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(0.500 g, 2.08 mmol，1.0當量)、1-甲基六氫吡嗪(0.834 g, 8.33 mmol，4.0當量)及碳酸銫(1.35 g, 4.16 mmol，2.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加碘化銅(0.197 g, 1.04 mmol，0.5當量)及8-羥基喹啉(0.090 g, 0.624 mmol，0.3當量)且再脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-78.1。MS (ES): m/z260.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-78 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-78.1製備化合物 Int-78。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z302.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-79 之製備：4,4-二氟-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)六氫吡啶

化合物 Int-79.1 之合成。將4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g, 4.87 mmol，1.0當量)、4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(1.15 g, 7.31 mmol，1.5當量)、1-羥基苯并三唑(0.986 g, 7.30 mmol，1.5當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.39 g, 7.30 mmol，1.5當量)及N,N -二異丙基乙胺(2.5 mL, 14.61 mmol，3.0當量)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰冷水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-79.1。MS (ES): m/z309.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-79.2 之合成。在0℃下向 Int-79.1(0.680 g, 2.21 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚(0.63 mL, 6.63 mmol，3.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫且添加6 N鹽酸(5 mL)。將反應混合物加熱至回流再持續2 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰冷8 N氫氧化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-79.2。MS (ES): m/z295.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-79 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-79.2製備化合物 Int-79。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z337.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-80 之製備：3,3-二氟-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)六氫吡啶

化合物 Int-80 之合成。藉由遵循 Int-79之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-80。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化終產物。MS (ES): m/z337.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-81 之製備：( S)-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基吡咯啶

化合物 Int-81.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸及( S)-3-甲氧基吡咯啶製備化合物 Int-81.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-81.2 之合成。在0℃下向 Int-81.1(0.270 g, 0.936 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，2.8 mL, 2.808 mmol，3.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續30 min。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-81.2。MS (ES): m/z275.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-81 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-81.2製備化合物 Int-81。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z317.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-82 之製備：( R)-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基吡咯啶

化合物Int -82.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸及( R)-3-甲氧基吡咯啶製備化合物 Int-82.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-82.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-82.1製備化合物 Int-82.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z275.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-82 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-82.2製備化合物 Int-82。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z317.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-83 之製備：1-環丙基-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-83.1 之合成。藉由空氣鼓泡穿過10 min使3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(5.0 g, 24.03 mmol，1.0當量)、環丙基三氟硼酸鉀(7.11 g, 48.06 mmol，2.0當量)、2,2'-聯吡啶(3.74 g, 24.03 mmol，1.0當量)、碳酸鈉(5.60 g, 52.86 mmol，2.2當量)及乙酸銅(II) (4.34 g, 24.03 mmol，1.0當量)之混合物經空氣飽和。將反應混合物在80℃下攪拌36 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使用於己烷中之20%乙酸乙酯藉由管柱純化殘餘物，得到 Int-83.1。MS (ES): m/z248.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-83.2 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 Int-83.1製備化合物 Int-83.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z219.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-83 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-83.2製備化合物 Int-83。使用於己烷中之50%乙酸乙酯藉由管柱純化產物。MS (ES): m/z261.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-84 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1 H-咪唑

化合物 Int-84.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(0.500 g, 2.08 mmol，1.0當量)、4-甲基-1 H-咪唑(0.205 g, 2.5 mmol，1.2當量)及碳酸銫(1.35 g, 4.16 mmol，2.0當量)於二甲亞碸(5 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加碘化銅(0.055 g, 0.291 mmol，0.14當量)及8-羥基喹啉(0.042 g, 0.291 mmol，0.14當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌6 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-84.1。MS (ES): m/z242.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-84 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-84.1製備化合物 Int-84。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z291.5 [M+H] ⁺。 中間體 Int-85 之製備：( S)-3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺

化合物 Int-85.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及( S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽製備化合物 Int-85.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z319.1 [M+H] ⁺。

化合物Int -85.2 之合成。將化合物 Int-85.1(0.810 g, 2.55 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.400 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-85.2。MS (ES): m/z289.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-85.3 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-85.2製備化合物 Int-85.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z275.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-85 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-85.3製備化合物 Int-85。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z317.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-86 之製備：( R)-3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺

化合物 Int-86 之合成。遵循 Int-85之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-86。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z317.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-87 之製備：3,3-二氟-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-87.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸及3,3-二氟吡咯啶製備化合物 Int-87.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z295.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-87.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-87.1製備化合物 Int-87.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z281.2 [M+H] ⁺。

化合物 I-87 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-87.2製備化合物 Int-87。藉由於己烷中之20%乙酸乙酯管柱層析純化產物。MS (ES): m/z323.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-88 之製備：( S)-3-(苄基氧基)-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-88.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸及( S)-3-(苄基氧基)吡咯啶鹽酸鹽製備化合物 Int-88.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z365.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-88.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-88.1製備化合物 Int-88.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z351.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-88 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-88.2製備化合物 Int-88。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z393.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-89 之製備：( R)-3-(苄基氧基)-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-89 之合成。遵循 Int-88之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-89。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z393.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-90 之製備：3-氟-1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷

化合物 Int-90.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物 Int-90.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物，得到 Int-90.1。MS (ES): m/z263.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-90.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-90.1製備化合物 Int-90.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物，得到 Int-90.2。MS (ES): m/z249.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-90 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-90.2製備化合物 Int-90。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z291.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-91 之製備：1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基氮雜環丁烷

化合物 Int-91.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物 Int-91.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-91.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-91.1製備化合物 Int-91.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z260.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-91 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-91。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z303.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-92 之製備：4-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)嗎啉

化合物 Int-92.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及嗎啉製備化合物 Int-92.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，33%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z305.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-92.2 之合成。遵循 Int-85.2之合成中所闡述之程序，自 Int-92.1製備化合物 Int-92.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-92.3 之合成。遵循 Int-79.2之合成中所闡述之程序，自 Int-92.2製備化合物 Int-92.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z261.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-92 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-92.3製備化合物 Int-92。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z303.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-93 之製備：3-氟-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷

化合物 Int-93.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物 Int-93.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，26%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z293.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-93.2 之合成。遵循 Int-85.2之合成中所闡述之程序，自 Int-93.1製備化合物 Int-93.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z263.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-93.3 之合成。遵循 Int-79.2之合成中所闡述之程序，自 Int-93.2製備化合物 Int-93.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z249.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-93 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-93.3製備化合物 Int-93。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z249.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-94 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)-3-甲氧基氮雜環丁烷

化合物 Int-94.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物 Int-94.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，27%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z305.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-94.2 之合成。遵循 Int-85.2之合成中所闡述之程序，自 Int-94.1製備化合物 Int-94.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z275.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-94.3 之合成。遵循 Int-79.2之合成中所闡述之程序，自 Int-94 .2製備化合物 Int-94.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z261.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-94 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-94.3製備化合物 Int-94。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化產物。MS (ES): m/z303.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-95 之製備：3,3-二氟-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-95.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及3,3-二氟吡咯啶製備化合物 Int-95.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z325.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-95.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-95.1製備化合物 Int-95.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z295.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-95.3 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-95.2製備化合物 Int-95.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z281.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-95 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-95.3製備化合物 Int-95。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z323.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-96 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲氧基六氫吡啶

化合物 Int-96.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及4-甲氧基六氫吡啶製備化合物 Int-96.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，13%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z333.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-96.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自Int -96.1製備化合物 Int-96.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z303.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-96.3 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-96.2製備化合物 Int-96.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，23%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-96 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-96.3製備化合物 Int-96。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z331.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-97 之製備：1-異丙基-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-97.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸及2-丙基溴製備化合物 Int-97.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z251.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-97.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-97.1製備化合物 Int-97.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z221.2 [M+H] ⁺。

化合物Int -97 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-97.3製備化合物 Int-97。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z263.0 [M+H] ⁺。 中間體 Int-98 之製備：2-(氮雜環丁-1-基)-5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶

化合物 Int-98.1 之合成。向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.0 g, 9.61 mmol，1.0當量)添加五氯化磷(2.79 g, 13.45 mmol，1.4當量)，之後添加磷醯氯(2.2 mL, 24.02 mmol，2.5當量)。將反應混合物在110℃下攪拌8 h。在減壓下濃縮該反應混合物，得到殘餘物，將其溶解於DCM中且用2 N氫氧化鈉洗滌。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-98.1。MS (ES): m/z227.54 [M+H] ⁺。

化合物 Int-98.2 之合成。將 Int-98.1(1.5 g, 6.62 mmol，1.0當量)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.756 g, 8.08 mmol，1.22當量)、碳酸鉀(3.19 g, 23.17 mmol，3.5當量)及18-冠醚-6 (150 mg, 10% w/w)於乙腈(40 mL)中之混合物加熱至回流持續8 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，28%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-98.2。MS (ES): m/z248.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-98.3 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-98.2製備化合物 Int-98.3。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z218.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-98 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-98.3製備化合物 Int-98。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z260.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-99 之製備：( R)-3-(苄基氧基)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-99.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及( R)-3-(苄基氧基)吡咯啶鹽酸鹽製備化合物 Int-99.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z365.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-99.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-99.1製備化合物 Int-99.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z351.39 [M+H] ⁺。

化合物 Int-99 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-99.2製備化合物Int -99。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z393.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-100 之製備：( S)-3-(苄基氧基)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-100.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及( S)-3-(苄基氧基)吡咯啶鹽酸鹽製備化合物 Int-100.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z365.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-100.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-100.1製備化合物 Int-100.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z351.39 [M+H] ⁺。

化合物 Int-100 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-100.2製備化合物 Int-100。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z393.5 [M+H] ⁺。 中間體 Int-101 之製備：(4-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基六氫吡啶

化合物 Int-101.1 之合成。在0℃下向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(0.500 g, 2.39 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中分多次添加氫化鈉(0.143 g, 3.58 mmol，1.5當量)且攪拌30 min，之後添加1-甲基六氫吡啶-4-醇(0.33 g, 2.87 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-101.1。MS (ES): m/z305.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-101.2 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 Int-101.1製備化合物 Int-101.2。使用於DCM中之3.5%甲醇藉由管柱純化產物。MS (ES): m/z275.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-101 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-101.2製備化合物 Int-101。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z317.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-102 之製備：(1-(2-(苄基氧基)乙基)-4-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪

化合物 Int-102.1 之合成。將((2-溴乙氧基)甲基)苯(2 g, 9.30 mmol，1.0當量)及六氫吡嗪(1.2 g, 13.95 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，過濾且將濾液在減壓下濃縮。利用2 M鹽酸使此殘餘物酸化且用DCM萃取。分離水層，且用固體氫氧化鈉鹼化並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-102.1。MS (ES): m/z221.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-102.2 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及 Int-102.1製備化合物 Int-102.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z408.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-102.3 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-102.2製備化合物 Int-102.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z394.2 [M+H] ⁺。

化合物Int -102 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-102.3製備化合物 Int-102。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化產物。MS (ES): m/z436.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-103 之製備：1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪

化合物 Int-103.1 之合成。向2,2-二氟乙-1-醇(0.500 g, 6.09 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(1.53 mL, 9.14 mmol，1.5當量)及三乙胺(1.7 mL, 12.18 mmol，2.0當量)，且在0℃下攪拌30 min。向溶液中添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(0.908 g, 4.88 mmol，0.8當量)。將其在室溫下攪拌9 h，傾倒在水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙基於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-103.1。MS (ES): m/z251.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-103.2 之合成。向 Int-103.1(0.410 g, 1.64 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加於二噁烷(3 mL)中之鹽酸，在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮該溶液。藉由在二乙醚中研磨純化殘餘物，得到 Int-103.2。MS (ES): m/z151.2 [M-HCl] ⁺。

化合物 Int-103.3 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及 Int-103.2製備化合物 Int-103.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z338.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-103.4 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-103.3製備化合物 Int-103.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z324.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-103 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-103.4製備化合物 Int-103。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z366.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-104 之製備：( R)-3-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯

化合物 Int-104.1 之合成。遵循 Int-101.1之合成中所闡述之程序，自1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯及( R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯製備化合物 Int-104.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，16%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z377.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-104.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-104.1製備化合物 Int-104.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z347.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-104 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-104.2製備化合物 Int-104。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%乙基甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z389.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-105 之製備：( S)-3-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯

化合物 Int-105.1 之合成。遵循 Int-101.1之合成中所闡述之程序，自1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯及( S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯製備化合物 Int-105.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，16%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到 Int-105.1，MS (ES): m/z377.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-105.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-105.1製備化合物 Int-105.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z347.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-105 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-105.2製備化合物 Int-105。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%乙基甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z389.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-106 之製備：1-(5-氟-4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯基)- N, N-二甲基甲胺

化合物 Int-106.1 之合成。在0℃下向5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(3 g, 14.42 mmol，1.0當量)於THF (150 mL)中之溶液中添加硼烷-THF複合物(1 M於THF中，72.1 mL, 72.1 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙基於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-106.1MS (ES): m/z195.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-106.2 之合成。在0℃下向 Int-106.1(1.2 g, 6.18 mmol，1.0當量)及三乙胺(2.58 mL, 18.54 mmol，3.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.71 mL, 9.27 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-106.2。MS (ES): m/z273.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-106.3 之合成。向 Int-106.2(1.3 g, 4.78 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.7 mL, 11.95 mmol，2.5當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加N,N 二甲胺(2 M於THF中，4.78 mL, 9.56 mmol，2.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌4 h。將其傾倒在冰冷水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙基於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-106.3。MS (ES): m/z221.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-106.4 之合成。在0℃下向 Int-106.3(0.700 g, 3.16 mmol，1.0當量)於硫酸(7 mL)中之溶液中分多次添加硝酸鉀(0.478 g, 4.74 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，且用碳酸氫鈉中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙基於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-106.4 。MS (ES): m/z267.1 [M+H] ⁺。

化合物Int -106.5 之合成。向 Int-106.4(0.400 g, 1.50 mmol，1.0當量)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加鋅粉(0.975 g, 15.0 mmol，10.0當量)及氯化銨(0.810 g, 1.50 mmol，10.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙基於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-106.5 。MS (ES): m/z237 [M+H] ⁺。

化合物 Int-106 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-106.5製備化合物 Int-106。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙基於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z279.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-107 之製備：1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈

化合物 Int-107.1 之合成。向1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(2.0 g, 9.75 mmol，1.0當量)於1,2-二氯乙烷(30 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.73 g, 9.75 mmol，1.0當量)，之後添加偶氮二異丁腈(0.159 g, 0.975 mmol，0.1當量)。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰冷水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-107.1。MS (ES): m/z284.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-107.2 之合成。向 Int-107.2(1.5 g, 5.28 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(0.751 g, 6.34 mmol，1.2當量)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.18 g, 15.84 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌4 h。將其傾倒在冰冷水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-107.2。MS (ES): m/z286.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-107.3 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 Int-107.2製備化合物 Int-107.3。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z256.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-107 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-107.3製備化合物 Int-107。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z298 [M+H] ⁺。 中間體 Int-108 之製備：3-異硫氰基-1-(甲基- d3)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-108.1 之合成。向化合物3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(0.300 g, 1.44 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.596 g, 4.32 mmol，3.0當量)於DMF (6 mL)中之混合物中添加氘化碘甲烷(0.271 g, 1.87 mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-108.1。MS (ES): m/z226.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-108.2 之合成。向 Int-108.1(0.160 g, 0.710 mmol，1.0當量)於2-丙醇:水(2:1) (3 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.199 g, 3.55 mmol，5.0當量)，之後添加乙酸(0.213 g, 3.55 mmol，5.0當量)。將反應混合物在100℃下加熱2 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。使用於DCM中之5%甲醇藉由管柱純化殘餘物，得到 Int-108.2。MS (ES): m/z196.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-108 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-108.2製備化合物 Int-108。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z237.8 [M+H] ⁺。 中間體 Int-109 之製備：3-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯

化合物 Int-109.1 之合成。將1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(0.600 g, 2.87 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.18 g, 8.60 mmol，3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在0℃下攪拌30 min，且添加3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.595 g, 3.44 mmol，1.2當量)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將其傾倒在水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-109.1。MS (ES): m/z363.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-109.2 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 Int-109.1製備化合物 Int-109.2。使用於己烷中之15%乙酸乙酯藉由管柱純化產物。MS (ES): m/z333.1 [M+H] ⁺。

化合物Int -109 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-109.2製備化合物 Int-109。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z375.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-110 之製備：1-苄基-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-110.1 之合成。向3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(1.0 g, 4.81 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.33 g, 9.62 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物中添加苄基溴(1.23 g, 7.21 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-110.1。MS (ES): m/z299.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-110.2 之合成。將 Int-110.1(0.800 g, 2.68 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.750 g, 13.4 mmol，5.0當量)及乙酸(0.804 g, 13.4 mmol，5.0當量)於2-丙醇(10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物，轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-110.2。MS (ES): m/z269.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-110 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-110.2製備化合物 Int-110。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z311.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-111 之製備：2-氟-5-異硫氰基-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺

化合物 Int-111.1 之合成。在0℃下向2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g, 4.81 mmol，1.0當量)於濃硫酸(5 mL)中之溶液中添加發煙硝酸(1 mL)。將反應混合物在55℃下攪拌2 h。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-111.1。MS (ES): m/z254.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-111.2 之合成。將 Int-111.1(0.900 g, 3.56 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.450 g)於乙酸乙酯(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-111.2。MS (ES): m/z224 [M+H] ⁺。

化合物 Int-111.3 之合成。向 Int-111.2(0.600 g, 2.69 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加二甲胺(2 M於THF中，1.6 mL, 3.22 mmol，1.2當量)，之後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(1.53 g, 4.03 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。向此中添加N,N-二異丙基乙胺(1.04 g, 8.07 mmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-111.3。MS (ES): m/z251.20 [M+H] ⁺。

化合物 Int-111 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-111.3製備化合物 Int-111。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化產物。MS (ES): m/z293.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-112 之製備：( S)-3-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基吡咯啶

化合物 Int-112.1 之合成。遵循 Int-101.1之合成中所闡述之程序，自1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯及( S)-1-甲基吡咯啶-3-醇製備化合物 Int-112.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z291.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-112.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-105.1製備化合物 Int-105.2。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z261.1 [M+H] ⁺。

化合物Int -112 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-112.2製備化合物 Int-112。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z303.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-113 之製備：( R)-3-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-甲基吡咯啶

化合物 Int-113 之合成。遵循 Int-112之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-113。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化終產物。MS (ES): m/z303.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-114 之製備：5-環丙基-2-異硫氰基-4,6-二甲基嘧啶

化合物 Int-114.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使於1,4-二噁烷(5 mL)中之5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-胺(0.5 g, 2.47 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(0.619 g, 7.4 mmol，3當量)及碳酸銫(2.41 g, 7.4 mmol，3.0當量)之混合物脫氣。添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.060 g, 0.074 mmol，0.03當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化此殘餘物，得到 Int-114.1。MS (ES): m/z164.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-114 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-114.1製備化合物 Int-114。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z206.28 [M+H] ⁺。 中間體 Int-115 之製備：3-氟-2-異硫氰基-6,6-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪

化合物 Int-115.1 之合成。向3-胺基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(10 g, 64.45 mmol，1.0當量)於乙腈(200 mL)中之溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子雙環[2.2.2]辛烷-雙(四氟硼酸酯) (10 g, 28.22 mmol，0.4當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化此粗製物，得到 Int-115.1。MS (ES): m/z174.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-115.2 之合成。向 Int-115.1(3.8 g, 21.95 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加2,5-己二酮(2.51 g, 21.95 mmol，1.0當量)及乙酸(催化性)。利用迪安-斯達克分水器使反應混合物回流以去除水持續72 h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-115.2。MS (ES): m/z252.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-115.3 之合成。將 Int-115.2(1.9 g, 7.56 mmol，1.0當量)、3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.02 g, 7.56 mmol，1.0當量)及碳酸銫(4.91 g, 15.12 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物在70℃下攪拌5 h。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化此粗製物，得到 Int-115.3。MS (ES): m/z306.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-115.4 之合成。在0℃下向 Int-115.3(0.5 g, 1.64 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，2.5 mL, 2.46 mmol，1.5當量)且攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，26%乙酸乙酯於己烷中)純化此粗製物，得到 Int-115.4。MS (ES): m/z263.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-115.5 之合成。向 Int-115.4(0.200 g, 0.759 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(2.0 mL)且在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-115.5。MS (ES): m/z264.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-115.6 之合成。向 Int-115.5(0.149 g, 0.565 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1) (8 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(1.95 g, 28.25 mmol，50當量)，且將反應混合物在120℃下攪拌3-4 h。使其冷卻至室溫，轉移至2 N氫氧化鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-115.6。MS (ES): m/z186.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-115 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-115.6製備化合物 Int-115。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z228.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-116 之製備：5-異硫氰基-1-甲基-6-側氧基-3-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲腈

化合物 Int-116.1 之合成。向3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(5 g, 24.3 mmol，1.0當量)及喹啉(2.0 g, 15.55 mmol，0.64當量)之混合物中逐滴添加氧氯化磷(15 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌2 h。使反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋，之後添加稀鹽酸(2 N)。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-116.1, MS (ES): m/z227.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116.2 之合成。在-40℃下向 Int-116.1(4.0 g, 17.66 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲醇鈉(25%於甲醇中，4.2 mL, 19.42 mmol，1.1當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20 min。將其傾倒在冰冷1 N鹽酸上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 Int-116.1，MS (ES): m/z223.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116.3 之合成。將化合物 Int-116.2(3.6 g, 16.21 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(1.30 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣下攪拌3 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-116.3。MS (ES): m/z192.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116.4 之合成。在-40℃下向 Int-116.3(2.9 g, 15.09 mmol，1.0當量)於DMF (48 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(2.68 g, 15.09 mmol，1.0當量)且攪拌1.5 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-116.4。MS (ES): m/z271.8 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116.5 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 Int-116.4(1.8 g, 6.64 mmol，1.0當量)、氰化鋅(0.388 g, 3.32 mmol，0.5當量)及鋅粉(0.043 g, 0.66 mmol，0.1當量)於DMF (15 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.15 g, 1.99 mmol，0.3當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (1.82 g, 1.99 mmol，0.3當量)且脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，23%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-116.5。MS (ES): m/z218.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116.6 之合成。在0℃下向 Int-116.5(0.270 g, 1.24 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中緩慢添加三溴化硼(1 M於二氯甲烷中，3.7 mL, 3.72 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰冷飽和碳酸氫鈉溶液上且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-116.6。MS (ES): m/z203.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116.7 之合成。向 Int-116.6(0.2 g, 0.984 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.176 g, 1.28 mmol，1.3當量)且攪拌30 min。向混合物中添加碘甲烷(0.153 g, 1.082 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌3 h，傾倒在冰-水上並攪拌。藉由過濾收集沈澱固體，且藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，23%乙酸乙酯於己烷中)進一步純化，得到 Int-116.7。MS (ES): m/z218.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-116 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-116.7製備化合物 Int-116。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z260.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-117 之製備：3-異硫氰基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑

化合物 Int-117.1 之合成。在0℃下向2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮(0.600 g, 5.35 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(0.203 g, 5.35 mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得 Int-117.1。MS (ES): m/z115.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-117.2 之合成。在0℃下向 Int-117.1(0.540 g, 4.73 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.64 mL, 11.82 mmol，2.5當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.71 mL, 9.46 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-117.2。MS (ES): m/z193.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-117.3 之合成。向 Int-117.2(0.4 g, 2.08 mmol，1.0當量)及5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-胺(0.314 g, 2.08 mmol，1.0當量)於DMF (7 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.352 g, 4.16 mmol，2.0當量)，且將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得 Int-117.3。MS (ES): m/z248.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-117 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-117.3製備化合物 Int-117。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z290.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-118 之製備：4-(苄基氧基)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶

化合物 Int-118.1 之合成。遵循 Int-101.1之合成中所闡述之程序，自1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯及4-(苄基氧基)六氫吡啶製備化合物 Int-118.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z381.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-118.2 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 Int-118.1製備化合物 Int-118.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z351.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-118 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-118.2製備化合物 Int-118。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z393.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-119 之製備：( R)-3-(苄基氧基)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶

化合物Int -119.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(0.9 g, 3.75 mmol，1.0當量)、( R)-3-(苄基氧基)吡咯啶鹽酸鹽(1.2 g, 5.62 mmol，1.5當量)及碳酸銫(4.89 g, 15.0 mmol，4.0當量)於DMF (9 mL)中之混合物脫氣。接著在氬氣氛下添加碘化銅(0.213 g, 1.125 mmol，0.3當量)及8-羥基喹啉(0.163 g, 1.125 mmol，0.3當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-119.1。MS (ES): m/z337.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-119 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-119.1製備化合物 Int-119。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z379.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-120 之製備：( S)-3-(苄基氧基)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶

化合物 Int-120 之合成。遵循 Int-119之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-120。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z379.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-121 之製備：(( S)-2-((3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶

化合物 Int-121.1 之合成。遵循 Int-101.1之合成中所闡述之程序，自1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯及( S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯製備化合物 Int-121.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-17%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z391.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-121.2 之合成。遵循 Int-23.3之合成中所闡述之程序，自 Int-121.1製備化合物 Int-121.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%-23%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z361.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-121.3 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-121.2製備化合物 Int-121.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%-65%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-121 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-121.3製備化合物 Int-121。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z317.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-122 之製備：(( R)-2-((3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯啶

化合物 Int-122 之合成。遵循 Int-121之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-122。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z317.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-123 之製備：5-環戊基-2-異硫氰基-4,6-二甲基嘧啶

化合物 Int-123.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-胺(0.500 g, 2.47 mmol，1.0當量)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.44 g, 7.42 mmol，3.0當量)及碳酸銫(2.41 g, 7.42 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.060 g, 0.074 mmol，0.03當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-123.1。MS (ES): m/z190.3 [M+H] ⁺。

化合物 Int-123.2 之合成。於高壓釜中將 Int-123.1(0.350 g, 1.85 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.200 g)於甲醇中之混合物在60℃下在氫氣(100 psi)下攪拌16 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾，用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-123.2。MS (ES): m/z192.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-123 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-123.2製備化合物 Int-123。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到 Int-123。MS (ES): m/z234.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-124 之製備：4-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基六氫吡啶

化合物 Int-124.1之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.0 g, 4.17 mmol，1.0當量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(2.79 g, 12.50 mmol，3.0當量)及碳酸鉀(1.72 g, 12.50 mmol，3.0當量)於DMF (25 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) (0.304 g, 0.417 mmol，0.1當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌16 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-124.1。MS (ES): m/z257.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-124.2 之合成。於高壓釜中將 Int-124.1(0.600 g, 2.34 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.300 g)於乙醇中之混合物在60℃下在氫壓(100 psi)下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾，用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-124.2。MS (ES): m/z259.1 [M+H] ⁺。

化合物Int -124 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-124.2製備化合物 Int-124。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z300.9 [M+H] ⁺。 中間體 Int-125 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)- N, N-二甲基甲胺

化合物 Int-125.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及二甲胺鹽酸鹽製備化合物 Int-125.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z233.1 [M+H] ⁺。

化合物Int -125.2 之合成。遵循 Int-79.2之合成中所闡述之程序，自 Int-125.1製備化合物 Int-125.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z219.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-125 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-125.2製備化合物 Int-125。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z260.9 [M+H] ⁺。 中間體 Int-126 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷

化合物 Int-126.1 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及氮雜環丁烷鹽酸鹽製備化合物 Int-126.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z245.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-126.2 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-126.1製備化合物 Int-126.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z231.0 [M+H] ⁺。

化合物Int -126 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-126.2製備化合物 Int-126。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z272.9 [M+H] ⁺。 中間體 Int-127 之製備：3-(苄基氧基)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷

化合物 Int-127.1 之合成。在0℃下向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 5.77 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.346 g, 8.66 mmol，1.5當量)且攪拌30 min，之後添加苄基溴(1.18 g, 6.92 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-127.1。MS (ES): m/z264.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-127.2 之合成。在0℃下向 Int-127.1(1.05 g, 3.99 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加4 M於二噁烷中之鹽酸(7 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在二乙醚中研磨純化殘餘物，得到 Int-127.2。MS (ES): m/z164.2 [M-HCl] ⁺。

化合物 Int-127.3 之合成。遵循 Int-79.1之合成中所闡述之程序，自3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸及 Int-127.2製備化合物 Int-127.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z351.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-127.4 之合成。遵循 Int-81.2之合成中所闡述之程序，自 Int-127.3製備化合物 Int-127.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z337.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-127 之合成。遵循 Int-69之合成中所闡述之程序，自 Int-127.4製備化合物 Int-127。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z379.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-128 之製備：3-異硫氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)- Int-128.1 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮(2.0 g, 11.23 mmol，1.0當量)、(±)-3-溴四氫呋喃(3.39 g, 22.46 mmol，2.0當量)及碳酸鉀(4.64 g, 33.69 mmol，3.0當量)於DMF (20 mL)中之混合物脫氣。添加碘化銅(0.428 g, 2.24 mmol，0.2當量)及1,2-二甲基乙二胺(0.395 g, 4.49 mmol，0.4當量)，且再脫氣5 min。將混合物在110℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物且化合物在於己烷中之25%乙酸乙酯中溶析，得到 (±)-Int-128.1。MS (ES): m/z249.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-128 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-128.1製備化合物 (±)-Int-128。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z290.8 [M+H] ⁺。 中間體 Int-129 之製備：3-胺基-5-環丙基-6-氟-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-129.1 之合成。在0℃下向2,6-二氯-3-硝基吡啶(50 g, 259 mmol，1.0當量)於THF (500 mL)及甲醇(9.4 mL, 233 mmol，0.9當量)中之溶液中分多次添加氫化鈉(10.3 g, 259 mmol，1.0當量)。添加後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌16 h。將其傾倒在冰冷水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-129.1。MS (ES): m/z189.3 [M+H] ⁺。

化合物Int -129.2 之合成。於高壓釜中將 Int-129.1(27 g, 143 mmol，1.0當量)及氨(7 N於水中，11 mL)於THF (270 mL)中之溶液在100℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-129.2。MS (ES): m/z170.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-129.3 之合成。在0℃下向 Int-129.2(6.0 g, 35.47 mmol，1.0當量)於DMF (60 mL)中之溶液中分多次添加N-溴琥珀醯亞胺(12.62 g, 70.94 mmol，2.0當量)，且將反應混合物攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-129.2。MS (ES): m/z248.9 [M+H] ⁺。

化合物 Int-129.4 之合成。在0℃下向氫化氟化吡啶溶液(60 mL)中分多次添加 Int-129 .3(5.3 g, 21.37 mmol，1.0當量)，之後添加亞硝酸鈉(2.90 g, 42.74 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-129.4。MS (ES): m/z252.01 [M+H] ⁺。

化合物 Int-129.5 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 Int-129.4製備化合物 Int-129.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，49%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z222.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-129.6 之合成。向 Int-129.5(1.3 g, 5.88 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中緩慢添加三溴化硼(18 mL, 14 v/w)，且在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在冰上，用碳酸氫鈉中和且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-129.6。MS (ES): m/z208.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-129.7 之合成。將 Int-129.6(0.380 g, 1.84 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.507 g, 3.68 mmol，2.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物在0℃下攪拌30 min。添加碘甲烷(0.261 g, 1.84 mmol，1.0當量)，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且過濾出沈澱產物，充分乾燥。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-129.7。MS (ES): m/z222.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-129 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 Int-129.7製備化合物 Int-129。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，42%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z183.2 [M+H] ⁺。 中間體 (±)- 反式 - Int-130 之製備： 反式-3-(5-(第三丁基)-3-異硫氰基-1 H-吡唑-1-基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯

化合物 (±)-Int-130.1 之合成。將6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(50 g, 269 mmol，1.0當量)於三乙胺氫氟酸鹽(51.9 g, 322.8 mmol，1.2當量)中之溶液在100℃下攪拌16 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-130.1。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400MHz): δ 5.02-4.90 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.85-3.50 (m, 4H), 2.70 (bs, 1H), 1.47 (s, 9H)。

化合物 (±)-Int-130.2 之合成。在0℃下向化合物 (±)-Int-130.1(27 g, 131.56 mmol，1.0當量)、4-硝基苯甲酸(43.97 g, 263.12 mmol，2.0當量)及三苯基膦(68.93 g, 263.12 mmol，2.0當量)於THF (540 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(53.15 g, 263.12 mmol，2.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-130.2。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 8.43-8.40 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.35-8.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.92-4.75 (m, 6H), 1.19 (s, 9H)。

化合物 (±)-Int-130.3 之合成。向 (±)-Int-130.2(25 g, 70.55 mmol，1.0當量)於THF (125 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(2 N於水中，150 mL)，且在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-130.3。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 5.53-5.52 (m, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.19 (bs, 1H), 3.60-3.25 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。

化合物 (±)-Int-130.4 之合成。在-10℃下向 (±)-Int-130.3(10 g, 48.73 mmol，1.0當量)、吡啶(19.2 g, 243.65 mmol，5.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(27.48 g, 97.46 mmol，2.0當量)且攪拌2 h。將其轉移至冰-飽和檸檬酸溶液中，且藉由添加碳酸氫鈉將pH調整至5。用DCM萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-130.4。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 5.51-5.36 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 3.83-3.35 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。

化合物 (±)-Int-130.5 之合成。將 (±)-Int-130.4(4.0 g, 23.64 mmol，1.0當量)及5-(第三丁基)-3-硝基-1 H-吡唑(4.8 g, 28.37 mmol，1.2當量)及碳酸銫(23 g, 70.92 mmol，3.0當量)於DMF (100 mL)中之混合物在95℃下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-130.5。MS (ES): m/z357.2 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-130.6 之合成。將化合物 (±)-Int-130.5(0.500 g, 1.40 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.250 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣氛下攪拌30 min。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 (±)-Int-130.6。MS (ES): m/z327.1 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-130 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-130.6製備化合物 (±)-Int-130。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化產物。MS (ES): m/z369.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-131 之製備：5-(氮雜環丁-1-基)-2-異硫氰基-4,6-二甲基嘧啶

化合物 Int-131.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-胺(0.500 g, 2.47 mmol，1.0當量)、氮雜環丁烷(0.706 g, 12.37 mmol，5.0當量)、第三丁醇鈉(0.711 g, 7.41 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.071 g, 0.123 mmol，0.05當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.045 g, 0.049 mmol，0.02當量)，且脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在150℃下攪拌30 min。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-131.1。MS (ES): m/z 179.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-131 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-131.1製備化合物 Int-131。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化產物。MS (ES): m/z221.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-132-a 及 Int-132-b 之製備：( R)-2-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶及( S)-2-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶

化合物 Int-132.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(2.5 g, 10.42 mmol，1.0當量)、(1-(第三丁氧基羰基)-1 H-吡咯-2-基)硼酸(4.4 g, 20.83 mmol，2.0當量)及碳酸鈉(3.31 g, 31.26 mmol，3.0當量)於二甲氧基乙烷(25 mL)中之混合物脫氣。添加四(三苯基膦)鈀(0) (1.2 g, 1.042 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-132.1。MS (ES): m/z 327.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-132.2 之合成。將化合物 Int-132.1(2.1 g, 6.44 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(1.0 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-132.2。MS (ES): m/z331.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-132.3 及 Int-132.4 之合成。在0℃下向 Int-132.2(1.37 g, 4.15 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，29 mL, 29.05 mmol，7.0當量)。將反應混合物攪拌至回流持續30 min。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK AD-H (250 mm × 21 mm, 5 um)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於丙烷2-醇中；流量：30 mL/min)分離外消旋物，得到第一溶析流份( Int-132.3)及第二溶析流份( Int-132.4)。MS (ES): m/z:245.1 [M+H] ⁺。(*絕對立體化學未測定。)

化合物 Int-132-a 之合成。向 Int-132.3(0.100 g, 0.409 mmol，1.0當量)及咪唑(0.008 g, 0.122 mmol，0.3當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.241 g, 1.354 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-132-a。MS (ES): m/z287.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-132-b 之合成。遵循 Int-132-a之合成，自 Int-132.4製備化合物 Int-132-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z287.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-133 之製備：( R)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)- N, N-二甲基吡咯啶-3-胺

化合物 Int-133.1 之合成。向3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1 g, 4.87 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(0.986 g, 7.30 mmol，1.5當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.39 g, 7.30 mmol，1.5當量)及N,N -二異丙基乙胺(4.25 mL, 24.35 mmol，5.0當量)，且在室溫下攪拌30 min。向混合物中添加( R)- N, N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.723 g, 6.34 mmol，1.3當量)，且在室溫下攪拌4 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 Int-133.1。MS (ES): m/z302.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-133.2 之合成。在0℃下向 Int-133.1(0.400 g, 1.33 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，4.0 mL, 3.99 mmol，3.0當量)。將反應混合物攪拌至回流持續2 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-133.2。MS (ES): m/z288.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-133 之合成。遵循 Int-69之合成，自 Int-133.2製備化合物 Int-133。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z330.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-134 之製備：( S)-1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)- N, N-二甲基吡咯啶-3-胺

化合物 Int-134 之合成。遵循 Int-133之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-134。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化終產物。MS (ES): m/z330.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-135 之製備：4-異硫氰基- N, N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

化合物 Int-135 .1 之合成。於微波反應器中將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(0.500 g, 2.54 mmol，1.0當量)於二甲胺(2 M於THF中，5 mL)中之溶液在190℃下攪拌12 h。使反應混合物冷卻至室溫，且藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)進行純化，得到 Int-135.1。MS (ES): m/z 206.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-135 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-135.1製備化合物 Int-135。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，己烷)純化產物。MS (ES): m/z248.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-135 之製備：3-((3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯

化合物 Int-136.1 之合成。在0℃下向3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 4.78 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.286 g, 7.17 mmol，1.5當量)，且攪拌30 min。向反應混合物中添加1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.07 g, 5.74 mmol，1.2當量)，且在0℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中且過濾出沈澱固體，用水洗滌，充分乾燥，得到 Int-136.1。MS (ES): m/z:377.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-136.2 之合成。將 Int-136.1(0.700 g, 1.86 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.700 g)於甲醇中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-136.2。MS (ES): m/z 347.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-136 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-136.2製備化合物 Int-136。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z389.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-137 之製備：( R)-3-異硫氰基-1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑

化合物 Int-137.1 之合成 。將5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-胺(1.0 g, 6.62 mmol，1.0當量)、( S)-甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(2.20 g, 13.24 mmol，2.0當量)及碳酸銫(6.45 g, 19.86 mmol，3.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在100℃下攪拌12 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-137.1。MS (ES): m/z222.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-137 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-137.1製備化合物 Int-137。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z264.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-138 之製備：1-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-138.1 之合成。將3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1 g, 4.87 mmol，1.0當量)、1-羥基苯并三唑(0.723 g, 6.34 mmol，1.3當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.39 g, 7.30 mmol，1.5當量)及N,N -二異丙基乙胺(4.25 mL, 24.35 mmol，5.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。向反應混合物中添加吡咯啶(0.0.450 g, 6.34 mmol，1.3當量)且攪拌4 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-138.1。MS (ES): m/z259.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-138.2 之合成。在0℃下向 Int-138.1(0.700 g, 2.71 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1M於THF中，8.1 mL, 8.13 mmol，3.0當量)。將反應混合物攪拌至回流持續2 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-138.2。MS (ES): m/z245.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-138 之合成。向 Int-138.2(0.450 g, 1.84 mmol，1.0當量)及咪唑(0.037 g, 0.552 mmol，0.3當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.651 g, 3.68 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-138。MS (ES): m/z287.2 [M+H] ⁺。 中間體 (±)- Int- 139 之製備： 反式 -1-(4-(苄基氧基)四氫呋喃-3-基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑

化合物 (±)- Int- 139.1 之合成 。於配備有迪安-斯達克分水器之圓底燒瓶中，將5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-胺(10.0 g, 66.18 mmol，1.0當量)、己烷-2,5-二酮(7.55 g, 66.18 mmol，1.0當量)及乙酸(催化性)於甲苯(100 mL)中之溶液攪拌至回流以去除水。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int- 139.1。MS (ES): m/z230.3 [M+H]+。

化合物 (±)- Int- 139.2 之合成 。將化合物 (±)-Int-139.1(6 g, 26.18 mmol，1.0當量)、3,6-二氧雜雙環[3.1.0]己烷(3.38 g, 39.27 mmol，1.5當量)及碳酸銫(25.52 g, 78.54 mmol，3.0當量)於DMF (60 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-139.2。MS (ES): m/z316.4 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-139.3 之合成。在室溫下向 (±)-Int-139.2(0.460 g, 1.46 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.052 g, 2.19 mmol，1.5當量)，且攪拌30 min。向反應混合物中添加苄基溴(0.27 g, 1.60 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌12小時。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-139.3。MS (ES): m/z406.5 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-139.4 之合成。向 (±)-Int-139.3(0.200 g, 0.493 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(1.5 g, 24.65 mmol，50當量)。將反應混合物在100℃下攪拌9 h。將其轉移至冰-水中，之後添加6 N氫氧化鈉，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%-2.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-139.4。MS (ES): m/z328.4 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-139 之合成。遵循用於合成 I-69之程序，自 (±)-Int-139.4製備化合物 (±)-Int-139。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%-3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z370.2 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-140 之製備：4-異硫氰基-2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶

化合物 Int-140.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.0 g, 5.09 mmol，1.0當量)、 1.1(2.99 g, 15.26 mmol，3.0當量)及碳酸鉀(2.10 g, 15.26 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(7 mL)及水(3 mL)中之混合物脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM錯合物(0.207 g, 0.254 mmol，0.05當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌3 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，38%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-140.1。MS (ES): m/z 231.0 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-140.2 之合成。將化合物 Int-140.1(0.409 g, 1.78 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.4 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 (±)-Int-140.2。MS (ES): m/z233.1 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-140 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 (±)-Int-140.2製備化合物 (±)-Int-140。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-141 之製備：( R)-1-(3-胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)- N, N-二甲基吡咯啶-3-胺

化合物 Int-141.1 之合成。在-78℃下向2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯(1 g, 4.12 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰溶液(2.0 M於THF中，3.09 mL, 6.18 mmol，1.5當量)，且攪拌30 min。向該溶液中添加DMF (0.361 g, 4.94 mmol，1.2當量)且攪拌15 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-141.1。MS (ES): m/z272.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-141.2 之合成。將 Int-141.1(0.570 g, 2.10 mmol，1.0當量)及( R)- N, N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.480 g, 4.21 mmol，2.0當量)於無水DCM (25 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。向該溶液中添加氰基硼氫化鈉(0.396 g, 6.3 mmol，3.0當量)且攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-141.2。MS (ES): m/z370.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-141 之合成。向 Int-141.2(0.245 g, 0.663 mmol，1.0當量)、L-脯胺酸(0.030 g, 0.265 mmol，0.4當量)、碳酸鉀(0.457 g, 3.315 mmol，5.0當量)於二甲亞碸(5 mL)中之混合物中添加氫氧化銨水溶液(1 mL)及碘化銅(0.075 g, 0.397 mmol，0.6當量)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-141。MS (ES): m/z306.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-142 之製備：(( S)-1-(3-胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苄基)- N, N-二甲基吡咯啶-3-胺

化合物 Int-142 之合成。遵循 Int-141之合成中所闡述之程序製備化合物 Int-142。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於DCM中)純化終產物。MS (ES): m/z370.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-143 之製備： 反式 -1-(3-(苄基氧基)環丁基)-3-異硫氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 Int-143.1 之合成 。在0℃下向3-(苄基氧基)環丁-1-酮(10 g, 56.75 mmol，1.0當量)於甲醇(60 mL)中之溶液中分多次添加硼氫化鈉(4.2 g, 113.63 mmol，2.0當量)，且攪拌2 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-143.1。MS (ES): m/z179.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-143.2 之合成。在0℃下向 Int-143.1(9.1 g, 51.06 mmol，1.0當量)及三乙胺(17.5 mL, 127.8 mmol，2.5當量)於DCM (45 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(4.7 mL, 61.34 mmol，1.2當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-143.2。MS (ES): m/z257.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-143.3 之合成。將 Int-143.2(1.94 g, 7.57 mmol，1.0當量)、碳酸銫(6.15 g, 18.94 mmol，2.5當量)及 Int-40.3(3.0 g, 13.63 mmol，1.8當量)於DMF (20 mL)中之混合物在90℃下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用於己烷中之15%乙酸乙酯藉由combi flash層析純化殘餘物，得到 Int-143.3。MS (ES): m/z381.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-143.4 之合成。將 Int-143.3(1.5 g, 3.94 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(10.89 g, 78.94 mmol，20當量)於甲醇(5 mL)中之混合物在110℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用於己烷中之12%乙酸乙酯藉由combi flash層析純化殘餘物，得到 Int-143.4。MS (ES): m/z339.4 [M+H] ⁺。

化合物 Int-143 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-143.4製備化合物 Int-143。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z381.4 [M+H] ⁺。 中間體 Int-144 之製備：4-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)-1,4-氧氮雜環庚烷

化合物 Int-144.1 之合成。將4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.400 g, 1.95 mmol，1.0當量)、1-羥基苯并三唑(0.395 g, 2.90 mmol，1.5當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.559 g, 2.9 mmol，1.5當量)及N,N -二異丙基乙胺(1.0 g, 7.8 mmol，4.0當量)於DCM (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌15 min，之後添加1,4-氧氮雜環庚烷(0.295 g, 2.92 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-144.1。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-144.2 之合成。在0℃下向 Int-144.1(0.320 g, 1.11 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚(1 M於THF中，3.0 mL, 3.0 mmol，3.0當量)。將反應混合物攪拌至回流持續2 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-144.2。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-144 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-144.2製備化合物 Int-144。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z317.1 [M+H] ⁺。 中間體 Int-145 之製備：4-((4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺

化合物 Int-145.1 之合成 。將1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(5 g, 24.96 mmol，1.0當量)、碘乙烷(5.8 g, 37.44 mmol，1.5當量)及碳酸鉀(6.8 g, 49.92 mmol，2.0當量)於乙腈(25 mL)中之混合物攪拌至回流持續20 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM溶析液中)純化殘餘物，得到 Int-145.1。MS (ES): m/z229.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-145.2 之合成。向 Int-145.1(1.0 g, 4.38 mmol，1當量)於鹽酸溶液(於二乙醚中) (2 M, 10 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。過濾該反應混合物，得到粗製物，藉由與二乙醚一起研磨進一步純化該粗製物，得到 Int-145.2。MS (ES): m/z129.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-145.3 之合成。將4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.639 g, 3.12 mmol，1.0當量)、1-羥基苯并三唑(0.893 g, 4.68 mmol，1.5當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.631 g, 4.68 mmol，1.5當量)於DCM (12 mL)中之溶液在0℃下攪拌15 min。向該溶液中添加 Int-145.2(0.400 g, 3.12 mmol，1.0當量)及N,N -二異丙基乙胺(2.01 g, 15.6 mmol，5.0當量)，且在0℃下攪拌3 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由使用二乙醚研磨純化殘餘物，得到 Int-145.3。MS (ES): m/z316.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-145 之合成。在0℃下向 Int-145.3(0.450 g, 1.43 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(2 M於THF中，3.5 mL, 7.14 mmol，5.0當量)。將反應混合物攪拌至回流持續1 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-145。MS (ES): m/z302.5 [M+H] ⁺。 中間體 Int-146 之製備：4-((4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺

化合物 Int-146.1 之合成。在-78℃下向δ-戊內酯(10 g, 99.88 mmol，1.0當量)及碘甲烷(24.8 mL, 399.52 mmol，4.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中，219 mL, 219.7 mmol，2.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-146.1。MS (ES): m/z129.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-146.2 之合成。在-78℃下向二異丙胺(4.88 g, 48.37 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰溶液(2.5M於己烷中，24.2 mL, 60.46 mmol，1.25當量)。將反應混合物攪拌5 min，之後添加乙腈(2.5 mL, 48.37 mmol，1.0當量)。將反應混合物攪拌10 min，且向其中添加於THF (30 mL)中之化合物 Int-146.1(6.20 g, 48.37 mmol，1.0當量)。將反應混合物在5℃下攪拌6 h。將其傾倒在冷的飽和氯化銨溶液上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-146.2。MS (ES): m/z170.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-146 .3 之合成。向 Int-146.2(3.9 g, 23.05 mmol，1.0當量)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加鹽酸肼(2.35 g, 34.57 mmol，1.5當量)，之後添加碳酸鉀(4.77 g, 34.57 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌至回流持續16 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%-4%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-146.3。MS (ES): m/z184.26 [M+H] ⁺。

化合物 Int-146.4 之合成。向 Int-146.3(1.1 g, 6.0 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(2.15 mL, 30 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 Int-146.4。MS (ES): m/z166.24 [M+H] ⁺。

化合物 Int-146 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-146.4製備化合物 Int-146。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z208.3 [M+H] ⁺。 中間體 Int-147 之製備：1-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶

化合物 Int-147.1 之合成。在0℃下向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.500 g, 2.44 mmol，1.0當量)、1-羥基苯并三唑(0.362 g, 2.68 mmol，1.1當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.699 g, 3.66 mmol，1.5當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.260 g, 3.66 mmol，1.5當量)及N,N -二異丙基乙胺(1.57 g, 12.2 mmol，5.0當量)，且在室溫下攪拌3 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由使用二乙醚研磨純化殘餘物，得到 Int-147.1。MS (ES): m/z259.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-147.2 之合成。在0℃下向 Int-147.1(0.500 g, 1.94 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(2 M於THF中) (2.9 mL, 5.82 mmol，3.0當量)。使反應混合物回流1 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-147.2。MS (ES): m/z245.5 [M+H] ⁺。

化合物 Int-147 之合成。遵循 I-138之合成中所闡述之程序合成化合物 Int-147。MS (ES): m/z287.2 [M+H] ⁺。 中間體 (±)-Int-148 之製備：2-(4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡咯啶

化合物 Int-148.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(3.0 g, 12.5 mmol，1.0當量)、(1-(第三丁氧基羰基)-1 H-吡咯-2-基)硼酸(3.9 g, 18.7 mmol，1.5當量)及碳酸鈉(5.2 g, 50.02 mmol，4.0當量)於二甲氧基乙烷(40 mL)中之混合物脫氣。添加四(三苯基膦)鈀(0) (1.2 g, 1.3 mmol，0.9當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-148.1。MS (ES): m/z 327.32 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-Int-148.2 之合成。將化合物 Int-148.1(1.4 g, 4.29 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(1.0 g)於甲醇(38 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌7 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 (±)-Int-148.2。MS (ES): m/z331.35 [M+H]+。

化合物 (±)-Int-148.3 之合成。在0℃下向 (±)-Int-148.2(1.2 g, 3.63 mmol，1.0當量)於THF (14 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，25 mL, 25.41 mmol，7.0當量)。將反應混合物攪拌至回流持續30 min。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 (±)-Int-148.3。MS (ES): m/z245.26[M+H]+。

化合物 (±)-Int-148 之合成。遵循用於合成 I-69之程序，自 (±)-Int-148.3製備化合物 (±)-Int-148。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%-3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z287.32[M+H]+。 中間體 Int-149-a 及 Int-149-b 之製備：( S)-2-((3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基六氫吡啶及( R)-2-((3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基六氫吡啶

化合物 (±)-Int-149.1 之合成。在0℃下向(1-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇(1.0 g, 4.78 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.286 g, 11.95 mmol，2.5當量)且攪拌30 min。向混合物中添加1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(0.617 g, 4.78 mmol，1.0當量)，且在0℃下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 (±)-Int-149.1。MS (ES): m/z319.30 [M+H] ⁺。

化合物 Int-149.3 及 Int-149.4 之合成。將化合物 (±)-Int-149.1(0.900 g, 2.83 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.450 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IG (250 mm × 4.6 mm, 5 um)；移動相：0.1% DEA於甲醇中；流量：10 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-149.2)及第二溶析流份( I-149.3)。MS (ES): m/z289.1。(*絕對立體化學未測定。)

化合物 Int-149-a 之合成。遵循用於合成 I-69之程序，自 Int-148.2製備化合物 Int-149-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%-3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z331.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-149-b 之合成。遵循用於合成 I-69之程序，自 Int-148.3製備化合物 Int-149-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z331.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-150 之製備：6-(3-異硫氰基-5-(三氟甲基)苄基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

化合物 Int-150.1 之合成。將3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.0 g, 9.75 mmol，1.0當量)、1-羥基苯并三唑(0.682 g, 4.8 mmol，0.5當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.59 g, 29.3 mmol，3.0當量)及N,N -二異丙基乙胺(6.78 mL, 39.0 mmol，4.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌30 min。向該溶液中添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1.16 g, 11.70 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌12 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-150.1。MS (ES): m/z287.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-150.2 之合成。在-10℃下向 Int-150.1(0.800 g, 0.346 mmol，1.0當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，2.7 mL, 2.7 mmol，3.0當量)且攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-150.2。MS (ES): m/z273.1 [M+ H] ⁺。

化合物 Int-150 之合成。遵循用於合成 I-69之程序，自 Int-150.2製備化合物 Int-150。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z315.0 [M+H] ⁺。 中間體 Int-151 之製備：4,4-二氟-2-異硫氰基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶

化合物 Int-151.1 之合成 。向1 H-吡唑-3,5-二甲酸二乙基酯(100 g, 471 mmol，1.0當量)及4-溴丁酸乙基酯(91.92 g, 471 mmol，1.0當量)於乙腈(1000 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(64.99 g, 471 mmol，1.0當量)，且將反應混合物在80℃下攪拌4 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由與二乙醚一起研磨純化殘餘物，得到 Int-151.1。MS (ES): m/z327.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.2 之合成 。在室溫下向 Int-151.1(120 g, 367 mmol，1.0當量)於甲苯(1000 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中) (403 mL, 403.7 mmol，1.1當量)。將反應混合物在90℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由與二乙醚一起研磨純化殘餘物，得到 Int-151.2。 m/z: 281.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.3 之合成 。向 Int-151.2(65 g, 231 mmol，1.0當量)中添加鹽酸:水(2:1, 600 mL)，且將反應混合物在100℃下加熱6 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於乙腈-THF (1:4, 250 mL)中且將溶液在減壓下濃縮，得到 Int-151.3。MS (ES): m/z181.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.4 之合成 。向 Int-151.3(38 g, 210 mmol，1.0當量)於DMF (4000 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(57.96 g, 420 mmol，2.0當量)，之後添加碘甲烷(15.7 mL, 252 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-151.4。MS (ES): m/z195.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.5 之合成 。向 Int-151.4(22 g, 113.29 mmol，1.0當量)於1,2-二氯乙烷(130 mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(150 mL, 1132.9 mmol，10.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌5天。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-151.5。MS (ES): m/z217.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.6 之合成 。向 Int-151.5(11.2 g, 51.81 mmol，1.0當量)於THF (110 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(4.35 g, 103.62 mmol，2.0當量)及水(11 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中，且藉由添加2 M鹽酸將pH調整至5。用乙酸乙酯萃取產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-151.6。MS (ES): m/z203.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.7 之合成 。向 Int-151.6(8.0 g, 39.57 mmol，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(11 mL, 79.14 mmol，2.0當量)，之後添加苄醇(21.4 g, 197.85 mmol，5.0當量)及二苯基磷醯基疊氮化物(21.77 g, 79.14 mmol，2.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗製材料。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)進一步純化此粗製材料，得到 Int-151.7。MS (ES): m/z308.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151.8 之合成 。將 Int-151.7(5.4 g, 17.57 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(2.0 g)於甲醇(100 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該混合物，用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 Int-151.8。MS (ES): m/z 174.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-151 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-151.8製備化合物 Int-151。其不經純化即使用。MS (ES): m/z216.2 [M+H] ⁺。 中間體 Int-152 之製備：3-異硫氰基-1-(7-氧雜螺[3.5]壬-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑

化合物 Int-152.1 之合成。在0℃下向4-亞甲基四氫-2 H-吡喃(5.0 g, 50.95 mmol，1.0當量)、鋅銅偶(71.73 g, 560.45 mmol，11.0當量)於第三丁基甲醚(100 mL)中之混合物中添加雙光氣(37.10 g, 204.08 mmol，4.0當量)於二甲氧基乙烷(40 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌18 h。經由Celite®墊過濾，且將濾液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-152.1。MS (ES): m/z:210.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-152.2 之合成。將 Int-152.1(8.9 g, 42.58 mmol，1.0當量)、於甲醇中之飽和氯化銨溶液(200 mL)及鋅(27.67 g, 425.8 mmol，10.0當量)之混合物在室溫下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物，用二乙醚沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-152.2。MS (ES): m/z:141.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-152.3 之合成。在0℃下向 Int-152.2(3.9 g, 27.82 mmol，1.0當量)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.308 g, 8.34 mmol，0.3當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-152.3。MS (ES): m/z:143.1 [M+H] ⁺。

化合物 Int-152.4 之合成。在0℃下向 Int-152.3(3.0 g, 21.1 mmol，1.0當量)及三乙胺(8.8 mL, 63.3 mmol，3.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(2.4 mL, 31.65 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 Int-152.4。MS (ES): m/z:221.0 [M+H] ⁺。

化合物Int -152.5 之合成。將 Int-139.1(2.8 g, 12.22 mmol，1.0當量)、 Int-152.4(4.04 g, 18.32 mmol，1.3當量)及碳酸銫(7.94 g, 24.44 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在90℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 Int-152.5。MS (ES): m/z354.2 [M+H] ⁺。

化合物 Int-152.6 之合成。向 Int-152.5(1.5 g, 4.24 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1, 50 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(11.4 g, 169.6 mmol，40當量)。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。將其轉移至冰-水中，且藉由添加2 N氫氧化鈉中和。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 Int-152.6。MS (ES): m/z276.0 [M+H] ⁺。

化合物 Int-152 之合成。遵循 Int-1之合成中所闡述之程序，自 Int-152.6製備化合物 Int-152。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化產物。MS (ES): m/z318.2 [M+H] ⁺。 所提供化合物之製備 實例 1 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-((2-環丙基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 1.1 之合成。向5-甲氧基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(18 g, 121 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(180 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(0.711 g, 3.12 mmol，0.025當量)，之後添加氫氧化鈉粉末(14.5 g, 363 mmol，3.0當量)。使反應混合物冷卻至0℃且添加苄基磺醯氯(26.62 g, 151.25 mmol，1.25當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2-3 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物，且用二氯甲烷沖洗固體。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 1.1。MS (ES): m/z289.3 [M+H] ⁺。

化合物 1.2 之合成。在-78℃下向 1.1(22 g, 76.30 mmol，1.0當量)及二異丙胺(17.2 mL, 122.08 mmol，1.6當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，48.8 mL, 122.08 mmol，1.6當量)且攪拌1 h。向混合物中添加碘(38.72 g, 152.6 mmol，2.0當量)於THF (200 mL)中之溶液，且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 1.2。MS (ES): m/z415.2 [M+H] ⁺。

化合物 1.3 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 1.2(15 g, 36.21 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(4.14 g, 48.16 mmol，1.33當量)、磷酸鉀(28.13 g, 132.5 mmol，3.66當量)及三環己基膦(2.23 g, 7.96 mmol，0.22當量)於甲苯(150 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加乙酸鈀(II) (0.894 g, 3.98 mmol，0.11當量)，且藉由氬氣流鼓泡穿過5 min脫氣。將反應混合物在110℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%二氯甲烷於己烷中)純化殘餘物，得到 1.3。MS (ES): m/z329.4 [M+H] ⁺。

化合物 1.4 之合成 。在-30℃下向 1.3(6.0 g, 18.27 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1 M於二氯甲烷中，40 mL, 40.19 mmol，2.2當量)且攪拌2 h。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 1.4。MS (ES): m/z315.3 [M+H] ⁺。

化合物 1.5 之合成。將 1.4(3.1 g, 9.86 mmol，1.0當量)、 Int-3(1.69 g, 9.86 mmol，1.0當量)及碳酸鈉(2.09 g, 19.72 mmol，2.0當量)於DMF (30 mL)中之混合物在110℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 1.5。MS (ES): m/z466.5 [M+H] ⁺。

化合物 1.6 之合成 。將化合物 1.5(1.7 g, 3.65 mmol，1.0當量)及碳載10 wt%鈀(0.800 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 1.6 。MS (ES): m/z436.5 [M+H] ⁺。

化合物 1.7 之合成。向 1.6(0.100 g, 0.229 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加 Int-2(0.057 g, 0.229 mmol，1.0當量)，之後添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.131 g, 0.687 mmol，3.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 1.7。MS (ES): m/z:653.7 [M+H] ⁺。

I-1 之合成 。向 1.7(0.046 g, 0.070 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(0.4 mL)。將混合物在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-1。MS (ES): m/z:513.69 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.07 (bs, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H)。 實例 2 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-((2-環丙基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 2.1 之合成。遵循 1.7之合成中所闡述之程序，自 1.6及 Int-1製備化合物 2.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:653.7 [M+H] ⁺。

I-2 之合成 。遵循 I-1之合成中所闡述之程序，自 2.1製備化合物 I-2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.8%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:513.75 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.49 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.03 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.84 (bs, 2H)。 實例 3 ： (( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-1-甲基-6-((3-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 3.1 之合成。向5-溴-6-氯吡啶-3-醇(10 g, 47.98 mmol，1.0當量)於丙酮(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.94 g, 57.57 mmol，1.2當量)，之後添加苄基溴(9.02 g, 52.77 mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱至回流持續3 h。使其冷卻至室溫，傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 3.1。

化合物 3.2 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使 3.1(10.8 g, 36.17 mmol，1.0當量)、三苯基膦(0.758 g, 2.89 mmol，0.08當量)於甲苯(100 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(13.05 g, 36.17 mmol，1.0當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.65 g, 1.80 mmol，0.05當量)。將反應混合物在氬氣下在110℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 3.2。MS (ES): m/z262.3 [M+H] ⁺。

化合物 3.3 之合成。將 3.2(4.1 g, 15.67 mmol，1.0當量)及肼(98%, 16 mL，4.0當量)之混合物在120℃下攪拌5 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 3.3。MS (ES): m/z240.14 [M+H] ⁺。

化合物 3.4 之合成 。在0℃下向氫化鈉(0.301 g, 7.53 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之懸浮液中添加 3.3(1.2 g, 5.02 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液。將其攪拌30 min，且添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(1.0 g, 6.02 mmol，1.2當量)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌30 min。將其傾倒至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 3.4。MS (ES): m/z370.56 [M+H] ⁺。

化合物 3.5 之合成 。將化合物 3.4(0.690 g, 1.87 mmol，1.0當量)、碳載10%鈀(0.350 g)及於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌5 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 3.5。MS (ES): m/z280.37 [M+H] ⁺。

化合物 3.6 之合成。將 3.5(0.450 g, 1.61 mmol，1.0當量)、 Int-3(0.33 g, 1.93 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.555 g, 4.02 mmol，2.5當量)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 3.6。MS (ES): m/z431.6 [M+H] ⁺。

化合物 3.7 之合成 。向 3.6(0.450 g, 1.05 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.323 g, 5.77 mmol，5.5當量)，之後添加氯化銨(0.283 g, 5.25 mmol，5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌3 h。將其傾倒在冰-水上，過濾且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 3.7。MS (ES): m/z401.4 [M+H] ⁺。

化合物 3.8 之合成。向 3.7(0.320 g, 0.798 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加1,1’-硫代羰基二咪唑(0.710 g, 3.99 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫且傾倒在冰-水上。藉由過濾收集固體且於己烷中研磨，得到 3.8。MS (ES): m/z:443.6 [M+H] ⁺。

化合物 3.9 之合成。在0℃下向 3.8(0.300 g, 0.677 mmol，1.0當量)於乙酸(4 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.082 g, 1.015 mmol，1.5當量)，之後添加溴(0.378 g, 2.36 mmol，3.5當量)，且將反應混合物攪拌10 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 3.9。MS (ES): m/z 490.4 [M+H] ⁺。

化合物 3.10 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 3.9(0.060 g, 0.122 mmol，1.0當量)、 Int-2.3(0.031 g, 0.147 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(0.050 g, 0.366 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之混合物脫氣。向該混合物中添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.014 g, 0.024 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.011 g, 0.012 mmol，0.1當量)。使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在氬氣下在110℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 3.10。MS (ES): m/z:618.5 [M+H] ⁺。

I-3 之合成 。向 3.10(0.036 g, 0.058 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，0.46 mL, 0.464 mmol，8.0當量)，且在80℃下攪拌2 h。將其傾倒至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-3。MS (ES): m/z:488.49 [M+H]； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 13.24 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.50-7.49 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。 實例 4 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-1-甲基-6-((3-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 4.1 之合成。遵循 3.10之合成中所闡述之程序，自 3.9及 Int-1.4製備化合物 4.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:618.5 [M+H] ⁺。

I-4 之合成 。遵循 I-3之合成中所闡述之程序，自 4.1製備化合物 I-4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.2%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:488.77 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 13.24 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.44-8.43 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.98-7.97 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 5 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((2-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 5.1 之合成。向3-甲基-1 H-吡唑-5-胺(5 g, 51.48 mmol，1.0當量)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加2-溴丙二醛(7.77 g, 51.48 mmol，1.0當量)，之後添加對甲苯磺酸(0.548 g, 2.88 mmol，0.056當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將粗產物與乙醇一起研磨，得到 5.1。MS (ES): m/z211.8 [M-H] ⁺。

化合物 5.2 之合成。向 5.1(3.5 g, 16.51 mmol，1.0當量)於甲醇(70 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(5.54 g, 99.06 mmol，6.0當量)。將反應混合物在65℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。接著將反應混合物用1 N鹽酸中和且用乙酸乙酯萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 5.2。MS (ES): m/z149.95 [M+H] ⁺。

化合物 5.3 之合成。將 5.2(1.4 g, 9.39 mmol，1.0當量)、 Int-4(1.93 g, 9.39 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(3.23 g, 23.47 mmol，2.5當量)於DMF (15 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，經由Celite墊過濾，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 5.3。MS (ES): m/z335.2 [M+H] ⁺。

化合物 5.4 之合成 。向 5.3(0.400 g, 1.2 mmol，1.0當量)於乙醇-水(2:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.336 g, 6.0 mmol，5.0當量)，之後添加氯化銨(0.324 g, 6.0 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，過濾且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 5.4。MS (ES): m/z305.2 [M+H] ⁺。

I-5 之合成。將 5.4(0.200 g, 0.656 mmol，1.0當量)及 Int-2(0.164 g, 0.656 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF (2 mL)中且添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.187 g, 0.984 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-5。MS (ES): m/z:522.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.01 (s, 1H), 8.82-8.81 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.60-8.59 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.57-6.55 (m, 2H), 5.27 (bs, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。 實例 6 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((2-甲基吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-6 之合成。遵循 I-5之合成中所闡述之程序，自 5.4及 Int-1製備化合物 I-6。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:522.4 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.00 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.59-8.58 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.55-6.54 (m, 2H), 5.26 (bs, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 7 ：( R)-7-氯-1-甲基- N-(5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 7.1 之合成。遵循 5.1之合成中所闡述之程序製備化合物 7.1。於乙醇中研磨產物。MS (ES): m/z197.8 [M+H] ⁺。

化合物 7.2 之合成。遵循 5.2之合成中所闡述之程序製備化合物 7.2。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z135.94 [M+H] ⁺。

化合物 7.3 之合成。遵循 5.3之合成中所闡述之程序製備化合物 7.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，24%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z321.1 [M+H] ⁺。

化合物 7.4 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序製備化合物 7.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z291.1 [M+H] ⁺。

I-7 之合成。將 7.4(0.085 g, 0.292 mmol，1.0當量)及 Int-5(0.091 g, 0.292 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液在室溫下攪拌6 h。向混合物中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.167 g, 0.876 mmol，3.0當量)，且將其加熱至回流持續24 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.9%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-7。MS (ES): m/z:570.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.90-8.89 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H)。 實例 8 ：( S)-7-氯-1-甲基- N-(5-(全氟乙基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 I-8 之合成。遵循 I-7之合成中所闡述之程序，自 7.4及 Int-6製備化合物 I-8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.9%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:570.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.90-8.89 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H)。 實例 9 ：(( R)-5-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-甲腈

化合物 9.1 之合成。在-40℃下向5-甲氧基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(5 g, 33.75 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加一氯化碘(1 M於二氯甲烷中，50 mL, 50.62 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用二氯甲烷萃取。將有機層用硫代硫酸鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 9.1。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 9.2 之合成。向 9.1(5.5 g, 20.07 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(55 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(1.138 g, 5.01 mmol，0.25當量)，之後添加氫氧化鈉粉末(2.4 g, 60.21 mmol，3.0當量)。使反應混合物冷卻至0℃，且添加苄基磺醯氯(4.41 g, 25.08 mmol，1.25當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物且用二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 9.2。MS (ES): m/z415.3 [M+H] ⁺。

化合物 9.3 之合成 。在-78℃下向 9.2(6.3 g, 15.21 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1 M於二氯甲烷中，114 mL, 114 mmol，7.5當量)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌2 h。將其傾倒至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 9.3。MS (ES): m/z401.1 [M+H] ⁺。

化合物 9.4 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 9.3(4.2 g, 10.50 mmol，1.0當量)及氰化鋅(0.859 g, 7.35 mmol，0.7當量)於DMF (20 mL)及水(20 mL)中之溶液脫氣。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.480 g, 0.525 mmol，0.05當量)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.581 g, 1.05 mmol，0.1當量)，且將反應混合物在氬氣下在120℃下加熱1 h。將其傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，22%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 9.4。MS (ES): m/z300.3 [M+H] ⁺。

化合物 9.5 之合成。將 9.4(2.7 g, 9.02 mmol，1.0當量)、 Int-3(1.54 g, 9.02 mmol，1.0當量)及碳酸鈉(1.91 g, 18.04 mmol，2.0當量)於DMF (30 mL)中之混合物在120℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 9.5。MS (ES): m/z451.2 [M+H] ⁺。

化合物 9.6 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 9.5製備化合物 9.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z421.2 [M+H] ⁺。

化合物 9.7 之合成。遵循 1.7之合成中所闡述之程序，自 9.6及 Int-2製備化合物 9.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:638.5 [M+H] ⁺。

I-9 之合成 。向 9.7(0.060 g, 0.094 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(0.5 mL)且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-9。MS (ES): m/z:498.5 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.01(s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 5.2Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.09-8.08 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.04-8.03 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。 實例 10 ：( S)-5-((2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-甲腈

化合物 10.1 之合成。遵循 1.7之合成中所闡述之程序，自 9.6及 Int-1製備化合物 10.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:638.5 [M+H] ⁺。

I-10 之合成 。遵循 I-9之合成中所闡述之程序，自 10.1製備化合物 I-10。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:498.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 5.2Hz, 1H), 8.42-8.41 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.09-8.08 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.04-8.03 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。 實例 11 ： (( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-((3-(甲氧基甲基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 11.1 之合成。在0℃下向5-溴-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(20 g, 101.5 mmol，1.0當量)於丙酮(400 mL)中之溶液中分多次添加N-碘琥珀醯亞胺(25 g, 111.65 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，且過濾沈澱出之產物並充分乾燥，獲得 11.1。MS (ES): m/z323.1 [M+H] ⁺。

化合物 11.2 之合成。在0℃下向 11.1(21.0 g, 65.03 mmol，1.0當量)於DMF (200 mL)中之溶液中以小份添加氫化鈉(3.9 g, 97.54 mmol，1.5當量)。將其攪拌1 h，且接著添加4-甲苯磺醯氯(13.59 g, 71.53 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰-水上，且過濾沈澱產物並乾燥，獲得 11.2。MS (ES): m/z477.4 [M+H] ⁺。

化合物 11.3 之合成 。在0℃下向 11.2(26 g, 54.49 mmol，1.0當量)於THF (260 mL)中之溶液中添加異丙基溴化鎂(1 M於THF中，59.9 mL, 59.93 mmol，1.1當量)。將其攪拌30 min且添加DMF (8.3 mL, 108.98 mmol，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將其轉移至飽和氯化銨中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 11.3。MS (ES): m/z379.3 [M+H] ⁺。

化合物 11.4 之合成。在0℃下向 11.3(12 g, 31.64 mmol，1.0當量)於甲醇(120 mL)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(1.75 g, 47.46 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，且過濾沈澱出之產物，充分乾燥，獲得 11.4。MS (ES): m/z381.3 [M+H] ⁺。

化合物 11.5 之合成。向 11.4(9 g, 23.61 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液中添加氧化銀(27.26 g, 118.05 mmol，5.0當量)，之後添加碘甲烷(7.3 mL, 118.05 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將其傾倒在冰-水上，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 11.5。MS (ES): m/z395.5 [M+H] ⁺。

化合物 11.6 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 11.5(5.1 g, 12.90 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(4.24 g, 16.77 mmol，1.3當量)及乙酸鉀(4.24 g, 38.7 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物脫氣。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.471 g, 0.645 mmol，0.05當量)，且將反應混合物在氬氣下在80℃下加熱24 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物且用二氯甲烷沖洗。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (50 mL)及水(10 mL)中，之後在10℃下添加過硼酸鈉(3.94 g, 25.8 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 11.6(2.3 g, 53.63%)。MS (ES): m/z333.4 [M+H] ⁺。

化合物 11.7 之合成。將 11.6(2.3 g, 6.92 mmol，1.0當量)、 Int-3(1.18 g, 6.92 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(2.38 g, 17.3 mmol，2.5當量)於DMF (25 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 11.7。MS (ES): m/z484.4 [M+H] ⁺。

化合物 11.8 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 11.7製備化合物 11.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z454.6 [M+H] ⁺。

化合物 11.9 之合成。遵循 I-7之合成中所闡述之程序，自 11.8及 Int-2製備化合物 11.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:671.6 [M+H] ⁺。

I-11 之合成 。向 11.9(0.095 g, 0.141 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈉水溶液(15 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-11。MS (ES): m/z:517.4 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.65 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.58-7.57 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.53-7.52 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.44-7.43 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 12 ： (( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-6-((3-(甲氧基甲基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 12.1 之合成。遵循 I-7之合成中所闡述之程序，自 11.8及 Int-1製備化合物 12.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:671.6 [M+H] ⁺。

I-12 之合成 。遵循 I-11之合成中所闡述之程序，自 12.1製備化合物 I-12。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:517.4 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.65 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.58-7.57 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.53-7.52 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.44-7.43 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 13 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 13.1 之合成。在0℃下向氫化鈉(3.2 g, 80.55 mmol，1.2當量)於無水THF (100 mL)中之懸浮液中添加苄醇(7.97 g, 73.84 mmol，1.1當量)，且攪拌15 min。向混合物中以小份添加3,5-二氯嗒嗪(10 g, 67.13 mmol，1.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 13.1。MS (ES): m/z221.2 [M+H] ⁺。

化合物 13.2 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 13.1(6.8 g, 30.82 mmol，1.0當量)、環丙烷甲醯胺(7.87 g, 92.45 mmol，3.0當量)及碳酸鉀(12.75 g, 92.45 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(70 mL)中之混合物脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(3.56 g, 6.16 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(2.82 g, 3.082 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在氬氣下在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 13.2。MS (ES): m/z:270.3 [M+H] ⁺。

化合物 13.3 之合成。向 13.2(5.7 g, 21.17 mmol，1.0當量)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加水(50 mL)，之後添加氫氧化鈉(8.46 g, 211.7 mmol，10當量)。將反應混合物加熱至回流持續1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 13.3。MS (ES): m/z:202.1 [M+H] ⁺。

化合物 13.4 之合成。向 13.3(3.6 g, 17.89 mmol，1.0當量)於異丙醇(70 mL)中之溶液中添加氯乙醛(22.7 mL, 178.9 mmol，10當量)，之後添加碳酸氫鈉(3.00 g, 35.78 mmol，2.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 13.4。MS (ES): m/z:226.2 [M+H] ⁺。

化合物 13.5 之合成 。將化合物 13.4(3.1 g, 13.76 mmol，1.0當量)及氫氧化鈀(碳載20 wt%，1.5 g)於甲醇(30 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 13.5。MS (ES): m/z136.2 [M+H] ⁺。

化合物 13.6 之合成。遵循 5.3之合成中所闡述之程序製備化合物 13.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z321.5 [M+H] ⁺。

化合物 13.7 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 13.6製備化合物 13.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z291.3 [M+H] ⁺。

I-13 之合成 。在0℃下向 13.7(0.150 g, 0.515 mmol，1.0當量)及 Int-1(0.155 g, 0.619 mmol，1.2當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，1.54 mL, 1.545 mmol，3.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，且使其升溫至室溫並攪拌14 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-13。MS (ES): m/z:508.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.09 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.24 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 14 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-14 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-2製備化合物 I-14。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:508.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66-7.65 (d, J= 1.2Hz, 1H), 7.23-7.22 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.56 (bs, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 15 ：( R)-6-([1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒嗪-7-基氧基)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 15.1 之合成。向3,5-二氯嗒嗪(5.0 g, 33.56 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉溶液(50 mL, 10 v/w)，且在100℃下攪拌4 h。將其轉移至冰冷1 N鹽酸中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 15.1。MS (ES): m/z130.96 [M+H] ⁺。

化合物 15.2 之合成 。向 15.1(3.0 g, 22.98 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加水合肼(60 mL, 20 v/w)，且在130℃下攪拌16 h。將其在減壓下濃縮，得到 15.2。MS (ES): m/z127.2 [M+H] ⁺。

化合物 15.3 之合成 。將 15.2(2.1 g, 16.65 mmol，1.0當量)於甲酸(21 mL, 10 v/w)中之溶液在130℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮該溶液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 15.3。MS (ES): m/z137.2 [M+H] ⁺。

化合物 15.4 之合成。向 15.3(0.810 g, 5.95 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加 Int-4(1.22 g, 5.95 mmol，1.0當量)，之後添加碳酸鉀(2.463 g, 17.85 mmol，3.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 15.4。MS (ES): m/z322.2 [M+H] ⁺。

化合物15 .5 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 15.4製備化合物 15.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z292.3 [M+H] ⁺。

I-15 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 15.5及 Int-2製備化合物 I-15。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:509.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 9.59-9.57 (d, J= 8Hz, 1H), 8.89-8.88 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, d, J= 2.4Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 16 ：( S)-6-([1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒嗪-7-基氧基)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-16 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 15.5及 Int-1製備化合物 I-16。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.9%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:509.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.06 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.90-8.89 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, d, J= 2.4Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 17 ：( S)-2-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈

I-17 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 7.4及 Int-7製備化合物 I-17。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.9%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:519.39 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 8.90-8.89 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 6.80 (bs, 2H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 2H), 2.34 (bs, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.82 (s, 6H)。 實例 18 ：( R)-2-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈

I-18 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 7.4及 Int-8製備化合物 I-18。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:519.75 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.26 (s, 1H), 8.89-8.88 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.16-8.16 (m, 2H), 6.79 (bs, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.33 (bs, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.82 (s, 6H)。 實例 19 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(噻吩并[2,3- b]吡啶-5-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 19.1 之合成。向噻吩并[2,3- b]吡啶-5-醇(1.0 g, 6.61 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加 Int-4(1.36 g, 6.61 mmol，1.0當量)，之後添加碳酸鉀(2.28 g, 16.52 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，且過濾沈澱產物並乾燥，獲得 19.1。MS (ES): m/z337.5 [M+H] ⁺。

化合物19 .2 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 19.1製備化合物 19.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z307.6 [M+H] ⁺。

I-19之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 19.2及 Int-9製備化合物 I-19。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:537.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.68-7.67 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J= 6.0Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.08 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 20 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(噻吩并[2,3- b]吡啶-5-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-20 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 19.2及 Int-10製備化合物 I-20。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:537.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.68-7.67 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J= 6.0Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.33 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 21 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 21.1 之合成。將4-溴-1 H-吡唑(30 g, 204.12 mmol，1.0當量)、碳酸銫(99.5 g, 306.18 mmol，1.5當量)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(44.23 g, 224.5 mmol，1.1當量)於乙腈(200 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，且在減壓下去除大部分溶劑。將殘餘物添加至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 21.1。MS (ES): m/z263.3 [M+H] ⁺。

化合物 21.2 之合成。在-78℃下向二異丙胺(30.7 mL, 212.8 mmol，1.6當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，85 mL, 212.8 mmol，1.6當量)，且攪拌30 min。向混合物中添加 21.1(35 g, 133 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液，之後添加DMF (18 mL, 239.4，1.8當量)，且將反應混合物攪拌1 h。藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅該反應混合物且用乙酸乙酯萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 21.2。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.67-4.66 (d, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.16-1.13 (t, 6H)。

化合物 21.3 之合成 。向 21.2(22 g, 75.56 mmol，1.0當量)於2-甲基-THF (44 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(88 mL)及水(44 mL)。將混合物在40℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且在減壓下去除大部分溶劑。將殘餘物溶解於乙醇(120 mL)中，且添加乙酸(12.9 mL, 226.68 mmol，3.0當量)及乙酸銨(17.45, 226.68 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於2-甲基-THF (400 mL)及水(400 mL)中。向其中以小份添加碳酸鉀以調整pH = 8。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 21.3。MS (ES): m/z199.8 [M+H] ⁺。

化合物 21.4 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 21.3(12 g, 60.6 mmol，1.0當量)及苄醇(13 g, 121.2 mmol，2.0當量)於甲苯(120 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加碳酸銫(59.08 g, 181.8 mmol，3.0當量)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(4.29 g, 18.18 mmol，0.3當量)及碘化銅(1.72 g, 9.09 mmol，0.15當量)。使其脫氣5 min且在氬氣下在90℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 21.4。MS (ES): m/z226.3 [M+H] ⁺。

化合物 21.5 之合成 。將化合物 21.4(1.3 g, 5.77 mmol，1.0當量)及碳載鈀(10 wt%, 0.650 g)於甲醇(15 mL)中之混合物在氫氣下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 21.5。MS (ES): m/z136.2 [M+H] ⁺。

化合物 21.6 之合成。向 21.5(0.450 g, 3.33 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加 Int-4(0.684 g, 3.33 mmol，1.0當量)，之後添加碳酸鉀(0.919 g, 6.66 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，經由Celite墊過濾，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 21.6。MS (ES): m/z321.2 [M+H] ⁺。

化合物 21.7 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 21.6製備化合物 21.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z291.3 [M+H] ⁺。

I-21之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-2製備化合物 I-21。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:508.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 9.02-9.01 (d, J= 1.2Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 5.2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 22 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-22 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-1製備化合物 I-22。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:508.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 3.6Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 5.2Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 23 ：(3 R,4 S)-4-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇 及(3 S,4 R)-4-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇

化合物 反式 - 23.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 反式 - Int-11a製備化合物 反式 - 23.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:614.5 [M+H] ⁺。

I-23 之合成。在0℃下向 反式 - 23.1(0.045 g, 0.073 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.1 mL)且攪拌5 min。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 I-23。MS (ES): m/z:524.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.06 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 3.2Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.56-5.55 (m, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。(*絕對立體化學未測定。)

化合物 反式 - 24.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 反式 - Int -11b製備化合物 反式 - 24.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到 反式 - 24.1。MS (ES): m/z:614.5 [M+H] ⁺。

I-24 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - 24.1製備化合物 I-24。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:524.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.06 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 3.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.56-5.55 (m, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。(*絕對立體化學未測定。) 實例 25 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-25 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-12製備化合物 I-25。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:554.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23-7.22 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.49 ( bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.13 (bs, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 26 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-26 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-13製備化合物 I-26。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.4%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:553.04 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23-7.22 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.10-08 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.13 (bs, 1H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 27 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(噻唑并[5,4- b]吡啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 27.1 之合成。將2,5-二溴吡啶-3-胺(20 g, 79.39 mmol，1.0當量)及硫氫化鈉(13.35 g, 238.17 mmol，3.0當量)於2-戊醇(200 mL)中之溶液在120℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物在己烷中研磨，得到 27.1。MS (ES): m/z206.4[M+H] ⁺。

化合物 27.2 之合成。將 27.1(5.2 g, 25.36 mmol，1.0當量)及原甲酸三乙酯(50 mL)之混合物在120℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，傾倒至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%-6%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 27.2。MS (ES): m/z215.1[M+H] ⁺。

化合物 27.3 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 27.2(2.4 g, 11.16 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(3.68 g, 14.50 mmol，1.3當量)及乙酸鉀(2.18 g, 22.32 mmol，2.0當量)於甲苯(25 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.407 g, 0.558 mmol，0.05當量)，且將其在氬氣下在100℃下加熱1.5 h。將其傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 27.3。MS (ES): m/z181.1 [M+H] ⁺。

化合物 27.4 之合成。向 27.3(2.0 g, 11.11 mmol，1.0當量)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(3.41 g, 11.11 mmol，1.0當量)於水(10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其轉移至1 N鹽酸中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 27.4。MS (ES): m/z153.1 [M+H] ⁺。

化合物 27.5 之合成。遵循 7.3之合成中所闡述之程序，自 27.4及 Int-4製備化合物 27.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物。MS (ES): m/z338.2 [M+H] ⁺。

化合物 27.6 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 27.5製備化合物 27.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z308.3 [M+H] ⁺。

I-27 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 27.6及 Int-10製備化合物 I-27。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:538.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 28 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(噻唑并[5,4- b]吡啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-28 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 27.6及 Int-9製備化合物 I-28。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:538.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 29 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-29 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-12製備化合物 I-29。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:553.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.00 (s, 1H), 9.01-9.00 (d, J= 1.2Hz, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.61-4.59 (t, 1H), 4.49-4.47 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 5H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。 實例 30 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-30 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-13製備化合物 I-29。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:553.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.00 (s, 1H), 9.02-9.01 (d, J= 1.2Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.62-4.60 (t, 1H), 4.50-4.48 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 5H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 31 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-31 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-9製備化合物 I-31。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:521.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.08 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.30 (bs, 4H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。 實例 32 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-32 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-10製備化合物 I-32。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.1%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:521.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 9.02-9.01 (d, J= 0.8Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.32 (bs, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 33 ： N-(5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-33 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-14製備化合物 I-33。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:534.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 2.8Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。 實例 34 ： N-(5-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-34 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-15製備化合物 I-34。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:502.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.31 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。 實例 35 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-35 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-9製備化合物 I-35。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:521.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.45 (bs, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.23 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 36 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-36 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-10製備化合物 I-36。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:521.03 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.61 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (bs, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 37 ：( S)-1-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)丙-2-醇 及( R)-1-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)丙-2-醇

化合物 37.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7 及 Int-16a製備化合物 37.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:587.5 [M+H] ⁺。

I-37 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 37.1製備化合物 I-37。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:496.41 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.98-4.97 (d, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.95 (bs, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.15-1.14 (d, 3H)。(*絕對立體化學未測定)。

化合物 38.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-16b製備化合物 38.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:587.4 [M+H] ⁺。

I-38 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 38.1製備化合物 I-38。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:496.41 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.98-4.97 (d, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.95 (bs, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.15-1.14 (d, 3H)。(*絕對立體化學未測定。) 實例 39 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(噻唑并[5,4- b]吡啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 39.1 之合成。在-20℃下向 N-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙醯胺(15 g, 87.14 mmol，1.0當量)及N-甲醯基嗎啉(26.1 mL, 261.4 mmol，3.0當量)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.0 M於THF中，200 mL, 200.4 mmol，2.3當量)。添加後，將反應混合物在相同溫度下攪拌2 h。將其傾倒至冷的檸檬酸一水合物(60.4 g)及氯化鈉(15 g)之水溶液中，且將混合物在0℃下攪拌15 min。分離有機層，用50%磷酸氫二鉀水溶液、之後鹽水洗滌。使其經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 39.1。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.46 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。

化合物 39.2 之合成。在0℃下向 39.1(1.0 g, 5.0 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(0.65 mL, 5.0 mmol，1.0當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%-40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 39.2。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12-6.86 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。

化合物 39.3 之合成。向 39.2(1.8 g, 8.10 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(3 mL)。將反應混合物加熱至回流持續1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。向殘餘物中添加冰-水，且藉由飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%-20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 39.3。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.44-7.18 (m, 1H), 6.54 (s, 2H)。

化合物 39.4 之合成。在室溫下將濃硫酸(5 mL，6體積)逐滴添加至過硫酸鉀(3.56 g, 13.21 mmol，2.8當量)中且攪拌15 min。向混合物中分多次添加 39.3(0.850 g, 4.72 mmol，1.0當量)，維持溫度為30℃-40℃。將反應混合物在室溫下攪拌3-4 h。將其傾倒至碎冰中，攪拌且用飽和碳酸氫鈉鹼化。用乙酸乙酯萃取水性混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 39.4。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 7.28-6.91 (m, 1H)。

化合物 39.5 之合成。在0℃下向 39.4(0.155 g, 0.737 mmol，1.0當量)於乙腈(3 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%, 0.06 mL, 0.737 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2-3 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 39.5。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 7.96 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 2.86 (d, 3H)。

化合物 39.6 之合成。向 39.5(0.300 g, 1.36 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加 27.4(0.309 g, 2.03 mmol，1.5當量)，之後添加碳酸鉀(0.469 g, 3.4 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由與二乙醚一起研磨純化殘餘物，得到 39.6 。(0.295 g, 61.55%)。MS (ES): m/z354.2 [M+H] ⁺。

化合物 39.7 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 39.6製備化合物 39.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z324.3 [M+H] ⁺。

I-39 之合成。遵循 1.7之合成中所闡述之程序，自 39.7及 Int-9製備化合物 I-39。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:554.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): ): δ 10.09 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.63-8.62 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.66-7.40 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.30 (bs, 4H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。 實例 40 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(噻唑并[5,4- b]吡啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-40 之合成。遵循 1.7之合成中所闡述之程序，自 39.7及 Int-10製備化合物 I-40。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:554.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): ): δ 10.10 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.67-7.41 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.31 (bs, 4H), 2.19-2.18 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 41 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(4-氧雜螺[2.4]庚-7-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 (±)-I-41 之合成。在0℃下向 21.7(0.100 g, 0.343 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加 Int-17(0.095 g, 0.343 mmol，1.0當量)，之後添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，1.0 mL, 1.029 mmol，3.0當量)。將反應混合物攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (5 mL)中且添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.131 g, 0.686 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 (±)-I-41。MS (ES): m/z:534.9 [M+H] ⁺。

I-41a 及 I-41b 之分離 。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：0.1% DEA於甲醇中；流量= 20 mL/min)分離( ±)-I-41之鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-41a)及第二溶析流份( I-41b)。

I-41a ：MS (ES): m/z:534.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.02-8.00 (d, J= 8Hz, 2H), 7.86-7.84 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.9-0.84 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)。

I-41b ：MS (ES): m/z:534.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.02-8.00 (d, J= 8Hz, 2H), 7.86-7.84 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.9-0.84 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)。 實例 42 ： N-(5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺

I-42 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 7.4及 Int-14製備化合物 I-42。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:535.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 2.8Hz, 1H), 8.18-8.17 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。 實例 43 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 43.1 之合成。遵循 39.6之合成中所闡述之程序，自 39.5及 21.5製備化合物 43.1。藉由與二乙醚一起研磨純化產物。MS (ES): m/z337.5 [M+H] ⁺。

化合物 43.2 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 43.1製備化合物 43.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z307.3 [M+H] ⁺。

I-43 之合成。遵循 I-41之合成中所闡述之程序，自 43.2及 Int-12製備化合物 I-43。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:569.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): ): δ 10.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.65-8.64 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.81-7.58 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.62-4.60 (t, 2H), 4.50-4.48 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 44 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-44 之合成。遵循 I-41之合成中所闡述之程序，自 43.2及 Int-13製備化合物 I-43。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z:569.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.65-8.64 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.81-7.58 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.62-4.60 (t, 2H), 4.50-4.48 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 45 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-6-(噻吩并[2,3- b]吡啶-5-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 45.1 之合成。向 19.2(0.642 g, 2.09 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(1.86 g, 10.45 mmol，5.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且傾倒至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體且與己烷一起研磨，得到 45.1。MS (ES): m/z:349.5 [M+H] ⁺。

化合物 45.2 之合成。向 45.1(0.545 g, 1.56 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)及 N-甲基吡咯啶(5 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.5 M於甲醇中，7.8 mL, 3.9 mmol，2.5當量)及碘化銅(0.059 g, 0.312 mmol，0.2當量)之溶液。將反應混合物在氬氣下在130℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 45.2。MS (ES): m/z:345.1 [M+H] ⁺。

化合物 45.3 之合成 。在0℃下向 45.2(0.135 g, 0.391 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加硫醯氯(0.4 mL, 4.995 mmol，37當量)。將反應混合物攪拌30 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 45.3。MS (ES): m/z 347.1 [M+H] ⁺。

I-45 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 45.3(0.050 g, 0.144 mmol，1.0當量)、 Int-9.5(0.032 g, 0.144 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(0.091 g, 0.432 mmol，3.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (0.034 g, 0.043 mmol，0.3當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-45。MS (ES): m/z:533.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.80 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.69-7.68 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (bs, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.20 (m, 2H)。 實例 46 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-6-(噻吩并[2,3- b]吡啶-5-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-46 之合成 。遵循 I-45之合成中所闡述之程序，自 45.3製備化合物 I-46。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-46。MS (ES): m/z:533.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.68 (bs, 1H), 7.35 (bs, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.19 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.96 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.20 (m, 2H)。 實例 47 ：(3 R,4 S)-4-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇 及(3 S,4 R)-4-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇

化合物 47.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 反式 - Int-11a製備化合物 47.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:614.1 [M+H] ⁺。

I-47 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 47.1製備化合物 I-47。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:524.3 [M+H] ⁺，LCMS純度：100%, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.00 (s, 1H), 9.01-9.00 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。(*絕對立體化學未測定。)

化合物 48.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 反式 - Int-11b製備化合物 48.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:614.1 [M+H] ⁺。

I-48 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 48.1製備化合物 I-48。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:524.3 [M+H] ⁺，LCMS純度：100%, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 9.02-9.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。(*絕對立體化學未測定。) 實例 49 ： N-(5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-49 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-14製備化合物 I-49。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:534.4 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。 實例 50 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 50.1 之合成。遵循 45.1之合成中所闡述之程序，自 21.7製備化合物 50.1。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:333.5 [M+H] ⁺。

化合物 50.2 之合成。遵循 45.2之合成中所闡述之程序，自 50.1製備化合物 50.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:329.3 [M+H] ⁺。

化合物 50.3 之合成 。遵循 45.3之合成中所闡述之程序，自 50.2製備化合物 50.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 306.7 [M+H] ⁺。

I-50 之合成 。遵循 Int-45之合成中所闡述之程序，自 50.3製備化合物 I-50。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:549.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 實例 51 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-51 之合成。在-78℃下向 43.2(0.025 g, 0.081 mmol，1.0當量)及 Int-18(0.038 g, 0.122 mmol，1.5當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中) (0.36 mL, mmol，2.2當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (5 mL)中，且添加 N-(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.093 g, 0.489 mmol，3.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-51。MS (ES): m/z:581.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.50 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 6H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 實例 52 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-52 之合成。遵循 Int-51之合成中所闡述之程序，自 43.2及 Int-19製備化合物 I-52。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:581.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.50 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.25 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08-2.90 (m, 6H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 實例 53 ： N-(5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 53.1 之合成。向 43.2(0.280 g, 0.914 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(0.813 g, 4.57 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且傾倒至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體且與己烷一起研磨，得到 53.1。MS (ES): m/z:349.0 [M+H] ⁺。

化合物 53.2 之合成。在0℃下向 53.1(0.230 g, 0.660 mmol，1.0當量)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.160 g, 1.98 mmol，3.0當量)，之後添加溴(0.528 g, 3.3 mmol，5.0當量)。將反應混合物攪拌10 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 53.2。MS (ES): m/z 396.1 [M+H] ⁺。

I-53 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 53.2(0.025 g, 0.063 mmol，1.0當量)、 Int-14.3(0.018 g, 0.075 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(0.021 g, 0.157 mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.007 g, 0.012 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.006 g, 0.0063 mmol，0.1當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-53。MS (ES): m/z:550.1 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.50 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。 實例 54 ：2-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)乙腈

I-54 之合成。遵循 1.7之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-20製備化合物 I-54。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:477.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 實例 55 ： 反式 -3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇

化合物 55.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-21製備化合物 55.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:598.2 [M] ⁺。

I-55 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 55.1製備化合物 I-55。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:508.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.23-5.17 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。 實例 56 ：( R)-5-(第三丁基)- N-(7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-胺 及( S)-5-(第三丁基)- N-(7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-4-(四氫呋喃-3-基)噻唑-2-胺

化合物 56.1 之合成。遵循 45.1之合成中所闡述之程序，自 13.7製備化合物 56.1。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:333.5 [M+H] ⁺。

化合物 56.2 之合成 。遵循 45.3之合成中所闡述之程序，自 56.1製備化合物 56.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 336.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-56-a 及 I-56-b 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 56.2(0.097 g, 0.289 mmol，1.0當量)、 (±)-Int-22(0.066 g, 0.289 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.099 g, 0.722 mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.033 g, 0.057 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.025 g, 0.028 mmol，0.1當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在130℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到外消旋物 I-56。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-56-a)及第二溶析流份( I-56-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-56-a ：MS (ES): m/z:525.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.09 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.24 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H)。

I-56-b ：MS (ES): m/z:525.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66-7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.23-7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 57 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-57 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-23製備化合物 I-57。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:463.5 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H)。 實例 58 ：5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1 H)-酮

I-58 之合成 。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-24.3製備化合物 I-58。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:503.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.18 (bs, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.83 (bs, 1H), 0.89-0.88 (m, 2H), 0.59 (bs, 2H)。 實例 59 ：5-環丙基-3-((7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-59 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 53.2及 Int-23.3製備化合物 I-59。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:479.6 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88-7.62 (m, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H)。 實例 60 ：(1 R,2 S)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環戊-1-醇 及(1 S,2 R)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環戊-1-醇

化合物 順式 - (±)-60.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 順式 - (±)-Int-25製備化合物 順式 - (±)-60.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:613.1 [M+H] ⁺。

I-60-a 及 I-60-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-60.1製備外消旋物 I-60。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:522.4 [M+H] ⁺。使外消旋物經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：22 mL/min)，得到第一溶析流份( I-60-a)及第二溶析流份( I-60-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-60-a ：MS (ES): m/z:522.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

I-60-b ：MS (ES): m/z:522.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 61 ：3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)丙腈

化合物 61.1 之合成。遵循 45.1之合成中所闡述之程序，自 21.7製備化合物 61.1。產物不經純化即使用。MS (ES): m/z:333.2 [M+H] ⁺。

化合物61 .2 之合成。遵循 53.2之合成中所闡述之程序，自 61.1製備化合物 61.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 380.2 [M+H] ⁺。

I-61 之合成。遵循 Int-45之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-26製備化合物 I-61。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:491.5 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.02-9.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-8.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.42-4.39 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.14-3.10 (t, 2H), 1.40 (s, 9H)。 實例 62 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-62 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 51.3(0.050 g, 0.151 mmol，1.0當量)、 Int-13.3(0.046 g, 0.181 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(0.096 g, 0.453 mmol，3.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (0.035 g, 0.045 mmol，0.3當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌2 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-62。MS (ES): m/z:549.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 實例 63 ：2-(5-(第三丁基)-3-((7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)乙腈

I-63 之合成 。遵循 Int-45之合成中所闡述之程序，自 53.2及 Int-20.2製備化合物 I-63。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:493.03 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70-8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.84-7.58 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。 實例 64 ：5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-64 之合成 。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-23.3製備化合物 I-64。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:459.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.00-8.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.22-7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H)。 實例 65 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(2-羥基乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物65 .1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-27製備化合物 65.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:584.0 [M+H] ⁺。

I-65 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 65.1製備化合物 I-65。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:493.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.02-6.00 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.23 (bs, 4H)。 實例 66 ：((2 S,3 S)-3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-基)甲醇

化合物 66.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-28製備化合物 66.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:629.1 [M+H] ⁺。

I-66之合成 。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 66.1製備化合物 I-66。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:538.4 [M+H] ⁺，LCMS純度：98.54%， ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.39 (bs, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 實例 67 ：5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶-2(1 H)-酮

I-67 之合成 。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-29.6製備化合物 I-67。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:529.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.00-8.99 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.75-1.74 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。 實例 68 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(四氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶-2(1 H)-酮

I-68 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-29製備化合物 I-68。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:533.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4Hz 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20-8.19 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 2H)。 實例 69 ：(1 R,2 S)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環戊-1-醇 及(1 S,2 R)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環戊-1-醇

化合物 順式 - (±)-69.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 順式 - (±)-Int-25.4製備化合物 順式 - (±)-69.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:608.5 [M+H] ⁺。

化合物 I-69-a 及 I-69-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-69.1製備外消旋物 I-69。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離：(管柱：CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:甲醇(50:50)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-69-a)及第二溶析流份( I-69-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-69-a ：MS (ES): m/z:518.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.98-8.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。

I-69-b：MS (ES): m/z:518.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.72 (s, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.03-5.02 (d, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 實例 70 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

I-70 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 順式 - Int-30製備化合物 I-70。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:519.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J= 4.4 Hz 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz 1H), 7.24 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.77-2.76 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.91 (bs, 1H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H)。 實例 72 ：(1 R,2 S)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環戊-1-醇 及(1 S,2 R)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-(二氟甲基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環戊-1-醇

化合物 順式 - (±)-71.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 53.2及 順式 - (±)-Int-25.4製備化合物 順式 - (±)-71.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:628.5 [M+H] ⁺。

化合物 I-71-a 及 I-71-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-71.1製備外消旋物 I-71。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:538.1 [M+H] ⁺。使其經受SFC分離(管柱：CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A)液體二氧化碳，(B) 0.1% DEA於甲醇中；流量：80 mL/min)，得到第一溶析流份( I-71-a)及第二溶析流份( I-71-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-71-a ：MS (ES): m/z:538.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.53-8.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (bs, 1H),7.75-7.48 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

I-71-b ：MS (ES): m/z:538.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H),7.76-7.49 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 實例 72 ：( R)-5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮 及( S)-5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 I-72-a 及 I-72-b 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 (±)-Int-31.7製備外消旋物 I-72。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-72-a)及第二溶析流份( I-72-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-72-a ：MS (ES): m/z:529.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。

I-72-b ：MS (ES): m/z:529.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.98-7.97 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。 實例 73 ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 I-73-a 及 I-73-b 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 (±) -Int-31 製備外消旋物 I-73。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-72-a)及第二溶析流份( I-72-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-72-a ：MS (ES): m/z:533.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。

I-72-b：MS (ES): m/z:533.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。 實例 74 ： 順式 -5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 74.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-32製備化合物 74.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:605.5 [M+H] ⁺。

I-74 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 74.1製備化合物 I-74。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:515.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.77-2.76 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.91 (bs, 1H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H)。 實例 75 ： 反式 -5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 75.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-33.3製備化合物 75.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:605.5 [M+H] ⁺。

I-75 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 75.1製備化合物 I-75。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:515.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.25 (bs, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.24-5.23 (d, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 4H), 1.91-1.86 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 2H)。 實例 76 ：(3 R,4 S)-4-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇 及(3 S,4 R)-4-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇

化合物 76.1 之合成。向2-氯嘧啶-5-醇(25 g, 191.5 mmol，1.0當量)於DMF (250 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79.3 g, 574.5 mmol，3.0當量)，之後添加碘甲烷(32.63 g, 229.8 mmol，1.2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 76.1。MS (ES): m/z145.5 [M+H] ⁺。

化合物 76.2 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 76.1(21 g, 145.2 mmol，1.0當量)於二甲基乙醯胺(200 mL)中之溶液脫氣。在氬氣氛下添加氰化鋅(18.68 g, 159.7 mmol，1.1當量)，且使混合物脫氣5 min。向混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0) (8.38 g, 7.26 mmol，0.05當量)，且將反應混合物在160℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 76.2。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.78-8.75 (m, 2H), 4.03 (s, 3H)。

化合物 76.3 之合成 。將化合物76.2 (2.6 g, 19.24 mmol，1.0當量)及雷尼鎳 (1.3 g)於甲醇(25 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌12 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 76.3。MS (ES): m/z140.2 [M+H] ⁺。

化合物 76.4 之合成。在室溫下向 76.3(2.3 g, 16.53 mmol，1.0當量)及三乙胺(6.9 mL, 49.59 mmol，3.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加環丙基羰基氯(1.81 g, 17.35 mmol，1.05當量)，且將混合物攪拌1 h。將其轉移至冰中，攪拌且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 76.4。MS (ES): m/z208.2 [M+H] ⁺。

化合物 76.5 之合成。將 76.4(0.910 g, 4.39 mmol，1.0當量)於氧氯化磷(9 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，藉由飽和碳酸氫鈉中和，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 76.5。MS (ES): m/z190.2 [M+H] ⁺。

化合物 76.6 之合成。在0℃下向 76.5(0.385 g, 2.03 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三溴化硼(5.8 mL, 60.9 mmol，30當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 76.6。MS (ES): m/z176.1 [M+H] ⁺。

化合物 76.7 之合成。將 76.6(0.285 g, 1.63 mmol，1.0當量)、 Int-4(0.334 g, 1.63 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.674 g, 4.89 mmol，3.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物在60℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾，傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 76.7。MS (ES): m/z361.5 [M+H] ⁺。

化合物 76.8 之合成 。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 76.7製備化合物 76.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z331.5 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - 76.9-a 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 76.8及 反式 - Int -11a製備化合物 反式 - 76.9-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:655.1 [M+H] ⁺。(*絕對立體化學未測定。)

I-76 -a 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - 76.9-a製備化合物 I-76-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:565.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.55-5.54 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.95-0.87 (m, 4H)。(*絕對立體化學未測定。)

化合物 反式 - 76.9-b 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 76.8及 反式 - Int -11b製備化合物 反式 - 76.9-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:655.1 [M+H] ⁺。

I-76-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - 76.9-b製備化合物 I-76-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:564.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.21-8.20 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.54-5.53 (d, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.93-0.83 (m, 4H)。 實例 77 ： 反式 -3-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)環丁烷-1-甲腈

I-77 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-34製備化合物 I-77。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:528.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (bs, 2H), 7.87-7.86 (d, J= 4.4 Hz 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)。 實例 78 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(2-羥基乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 78.1 之合成。向吡唑并[1,5- a]吡啶(2.0 g, 16.93 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加磷醯氯(4.75 mL, 50.79 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。使其在減壓下濃縮，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM中且用2 N氫氧化鈉洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 78.1。MS (ES): m/z147.1 [M+H] ⁺。

化合物 78.2 之合成。在0℃下向 78.1(2.2 g, 15.05 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加氟化鉀(1.30 g, 22.57 mmol，1.5當量)，之後添加間氯過氧苯甲酸(3.88 g, 22.57 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其冷卻至0℃且添加飽和碳酸氫鈉溶液，並將混合物攪拌30 min。分離有機層，用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 78.2。MS (ES): m/z163.2 [M+H] ⁺。

化合物 78.3 之合成 。向 78.2(1.6 g, 9.87 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.81 g, 49.35 mmol，5.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。過濾該反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 78.3。MS (ES): m/z135.1 [M+H] ⁺。

化合物 78.4 之合成。遵循 76.7之合成中所闡述之程序，自 78.3及 Int-4製備化合物 78.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z320.5 [M+H] ⁺。

化合物 78.5 之合成 。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 78.4製備化合物 78.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z290.7 [M+H] ⁺。

化合物 78.6 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-27製備化合物 78.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:583.0 [M+H] ⁺。

I-78 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 78.6製備化合物 I-78。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:492.6 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.63-8.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.27-8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H)。 實例 79 ： 反式 -3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 79.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-33製備化合物 79.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:609.1 [M+H] ⁺。

I-79 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 79.1製備化合物 I-79。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:518.5 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.63-8.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02-7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.16 (t, J= 6.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.88 ( J= 6.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.24-5.23 (m, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.61-0.60 (m, 2H)。 實例 80 ： 順式 -3-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)環丁烷-1-甲腈

I-80 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-35製備化合物 I-80。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:528.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): ): δ 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0 Hz 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16-8.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz 1H), 7.68-7.67 (d, J= 2.0 Hz 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.23 (bs, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)。 實例 81 ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)-81.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 (±)-Int -36製備化合物 (±)-81.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:612.1 [M+H] ⁺。

I-81-a及 I-81-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 (±)-81.1製備外消旋物 I-81。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z521.2 [M+H] ⁺。使其經受HPLC純化(管柱：CHIRALPAK IH (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:甲醇(30:70)中；流量：18 mL/min)，得到第一溶析流份( I-81-a)及第二溶析流份( I-81-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-81-a ：MS (ES): m/z:521.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H),7.18 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.00 (bs, 3H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.25 (bs, 3H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.88-0.87 (m, 4H)。

I-81-b：MS (ES): m/z:521.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H),7.18 (s, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.00 (bs, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.84-1.83 (m, 1H), 1.25 (bs, 3H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.88-0.87 (m, 4H)。 實例 82 ：((2 S,3 S)-3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-6-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-基)甲醇

化合物 82.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 7.4及 Int-28製備化合物 82.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:629.2 [M+H] ⁺。

I-82 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 82.1製備外消旋物 I-82。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:538.7 [M+H] ⁺，LCMS純度：100%，HPLC純度：100%，手性HPLC：99.17%, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.04 (bs, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 實例 83 ：((2 S,3 S)-3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-(咪唑并[1,2- b]嗒嗪-7-基氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-基)甲醇

化合物 83.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 13.7及 Int-28製備化合物 83.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:629.2 [M+H] ⁺。

I-83 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 83.1製備化合物 I-83。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:538.2 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.92 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。 實例 84 ：3-((7-氯-6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-84 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 76.8及 Int-23製備化合物 I-84。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:503.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.30-8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.79 (bs, 1H), 0.94-0.89 (m, 4H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.59-0.56 (m, 2H)。 實例 85 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2(1 H)-酮

I-85 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-37製備化合物 I-85。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:545.14 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.24 (bs, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.72 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.90 (bs, 2H), 1.58 (bs, 2H), 1.25 (bs, 1H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 2H)。 實例 86 ： N-(5-(第三丁基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-86 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-39製備化合物 I-86。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:494.5 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.0-4.95(m, 4H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 實例 87 ：((2 S,3 S)-3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-2-基)甲醇

化合物 87.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 76.8及 Int-28製備化合物 87.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:668.8 [M+H] ⁺。

I-87 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 87.1製備化合物 I-87。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:578.6 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.89-4.88 (d, 1H), 4.38-4.37 (d, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (bs, 1H), 0.94-0.89 (m, 4H)。 實例 88 ： 反式 -3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇

化合物 88.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 76.8及 Int-21製備化合物 88.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:639.1 [M+H] ⁺。

I-88 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 88.1製備化合物 I-88。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:548.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 2H), 4.18 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.75-2.74 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.95-0.91 (m, 4H)。 實例 89 ： 反式 -3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 89.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-40製備化合物 89.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:637.7 [M+H] ⁺。

I-89 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 89.1製備化合物 I-89。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:547.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H)。 實例 90 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-90 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-41製備化合物 I-90。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:573.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.4z, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.73 (bs, 2H), 4.58 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 4H)。 實例 91 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-嗎啉基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-91 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-42製備化合物 I-91。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:604.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.4z, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (bs, 4H), 2.34 (bs, 6H), 1.95-1.94 (m, 2H)。 實例 92 ：3-((6-((1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 92.1 之合成。在0℃下向氫化鈉(0.060 g, 1.51 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之懸浮液中添加5-溴-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(0.2 g, 1.01 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液，且將混合物攪拌30 min，之後添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(0.250 g, 1.51 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 92.1。MS (ES): m/z328.3 [M] ⁺。

化合物 92.2 之合成 。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 92.1(0.250 g, 0.761 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(0.386 g, 1.52 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.148 g, 1.52 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.111 g, 0.152 mmol，0.2當量)，且使混合物再脫氣5 min。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(7 mL)及乙腈(7 mL)中，之後添加過氧化氫水溶液(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 92.2。MS (ES): m/z266.3 [M+H] ⁺。

化合物 92.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 92.2及 Int-4製備化合物 92.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z451.6 [M+H] ⁺。

化合物 92.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 92.3製備化合物 92.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z421.4 [M+H] ⁺。

化合物 92.5 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 92.4及 Int-23製備化合物 92.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:594.1 [M+H] ⁺。

I-92 之合成 。向 92.5(0.030 g, 0.051 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨(1 M於THF中，0.5 mL, 0.51 mmol，10當量)，且在80℃下攪拌8 h。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-92： m/z:463.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 13.71 (s, 1H), 8.54 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.84 (bs, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.61 (bs, 2H)。 實例 93 ：(3 R,4 S)-4-(5-(第三丁基)-3-((6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇 及(3 S,4 R)-4-(5-(第三丁基)-3-((6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇

化合物 93.1 之合成。遵循 76.7之合成中所闡述之程序，自 76.6及 39.5製備化合物 93.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z377.5 [M+H] ⁺。

化合物 93.2 之合成 。將 93.1(0.500 g, 1.33 mmol，1.0當量)及木炭載鈀(0.25 g)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌16 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由與正戊烷一起研磨純化殘餘物，得到 93.2。MS (ES): m/z347.2 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-Int-93.3 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 93.2及 反式 - (±)-Int-11製備化合物 反式 - (±)-Int-93.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:670.1 [M+H] ⁺。

I-93-a 及 I-93-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-Int-93.3製備外消旋物 I-93。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:580.6 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:甲醇(50:50)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-93-a)及第二溶析流份( I-93-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-93 -a ：MS (ES): m/z:580.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.32-8.31 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.63-7.36 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84-6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.64 (bs, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.38 (bs, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.10-1.00 (m, 4H)。

I-93-b ：MS (ES): m/z:580.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.33-8.29 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.65-7.38 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85-6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.38 (bs, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.10-1.01 (m, 4H)。 實例 94 ：1-(3-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮

I-94 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-43製備化合物 I-94。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:535.7 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.17 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。 實例 95 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 S,2 S)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 R,2 R)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 反式 - (±)-95.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 反式 - (±)-Int-44製備化合物 反式 - (±)-95.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:610.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-95-a 及 I-95-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-95.1製備外消旋物 I-95。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-95-a)及第二溶析流份( I-95-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-95-a：MS (ES): m/z:519.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.23-8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.62-5.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.88 (bs, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-95-b ：MS (ES): m/z:519.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.24-8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.63-5.61 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.89 (bs, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.64-0.63 (m, 2H)。 實例 96 ： 反式 -3-(5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)環丁烷-1-甲腈

I-96 之合成 。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-34.5製備化合物 I-96。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:524.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz):δ 9.01 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J= 4.4Hz 1H), 7.68-7.67 (d, J= 2.0Hz 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.46 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.67-0.66 (m, 2H)。 實例 97 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-嗎啉基丙基)吡啶-2(1 H)-酮

I-97 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-42製備化合物 I-97。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:576.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 5H), 3.58 (bs, 4H), 2.34-2.31 (m, 6H), 1.87-1.82 (m, 3H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H)。 實例 98 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 R,2 S)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 S,2 R)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)-98.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 順式 - (±)-Int-45製備化合物 順式 - (±)-98.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:610.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-98-a 及 I-98-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-98.1製備外消旋物 I-98。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-98-a)及第二溶析流份( I-98-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-98-a：MS (ES): m/z:519.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.23-8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.62-5.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.89 (bs, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-98-b：MS (ES): m/z:519.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.63-5.62 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.88 (bs, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.64-0.63 (m, 2H)。 實例 99 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 S,2 S)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 R,2 R)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 反式 - (±)-99.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 反式 - (±)-Int-44製備化合物 反式 - (±)-99.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:609.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-99-a 及 I-99-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-99.1製備外消旋物 I-99。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z518.2 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-99-a)及第二溶析流份( I-99-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-99-a：MS (ES): m/z:518.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.62-8.61 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.01-8.00 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.51-7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.89 (bs, 1H), 5.61-5.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.91-1.87 (bs, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 0.87 (bs, 2H), 0.62 (bs, 2H)。

I-99-b：MS (ES): m/z:518.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.63-8.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.01-8.00 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20-7.16 (t, J= 7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.88 (t, J= 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.62-5.60 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.91-1.87 (bs, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H)。 實例 100 ：5-環丙基-1-(2-羥基乙基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 100.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-27製備化合物 100.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:582.1 [M+H] ⁺。

化合物 100.2 之合成。向 100.1(0.110 g, 0.188 mmol，1.0當量)於甲醇(1.1 mL)及 N-甲基吡咯啶(6 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(25%, 0.4 mL, 1.88 mmol，10.0當量)及碘化銅(0.010 g, 0.056 mmol，0.3當量)。將反應混合物在110℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 100.2。MS (ES): m/z:578.5 [M+H] ⁺。

I-100 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 100.1製備化合物 I-100。藉由與二乙醚一起研磨純化產物。MS (ES): m/z:488.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.60-8.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 6.4  Hz, 2H), 7.53-7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H)。 實例 101 ：( S)-5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 101.1 之合成。向 78.5(4.5 g, 15.53 mmol，1.0當量)於THF (135 mL)中之溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(16.58 g, 93.18 mmol，6.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫且傾倒至冰-水中。藉由過濾收集固體且與己烷一起研磨，得到 101.1。MS (ES): m/z:332.5 [M+H] ⁺。

化合物 101.2 之合成。遵循 100.2之合成中所闡述之程序，自 101.1製備化合物 101.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:328.3 [M+H] ⁺。

化合物 101.3 之合成 。遵循 45.3之合成中所闡述之程序，自 101.2製備化合物 101.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 330.7 [M+H] ⁺。

化合物 I-101-a及 I-101-b 之合成 。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 101.3及 (±)-Int-31.7製備外消旋物 I-101。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 528.3 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-101-a)及第二溶析流份( I-101-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-101-a：MS (ES): m/z:528.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.60-8.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.94-7.93 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17-7.14 (t, J= 7.2 Hz,8.4 Hz, 1H), 6.89-6.85 (t, J= 6.4 Hz,6.8 Hz, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.67-6.62 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.93 (bs, 1H), 1.84-1.83 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H)。

I-101-b ：MS (ES): m/z:528.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.60-8.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.14 (t, J= 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.85 (t, J= 6.4 Hz,6.8 Hz, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.68-6.62 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H)。 實例 102 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 102.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-47製備化合物 102.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z661.1 [M+H] ⁺。

I-102 之合成。在0℃下向 102.1(0.090 g, 0.136 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl並攪拌1 h。將其轉移至冰冷碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF-甲醇(2:1, 5 mL)中，之後添加甲醛(0.010 g, 0.34 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min，且在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.018 g, 0.272 mmol，2.0當量)。將其在室溫下攪拌30 min，之後傾倒至冰-水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-102。MS (ES): m/z574.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.64-8.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09-7.08 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.84-6.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.10 (bs, 2H), 4.00 (s, 4H), 2.00 (bs, 1H), 1.82 (bs, 1H), 1.56 (bs。4H), 1.40 (s, 2H), 1.24 (bs, 6H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。 實例 103 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 103.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-48製備化合物 103.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:610.5 [M+H] ⁺。

I-103 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 103.1製備化合物 I-103。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:520.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.03 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 2H)。 實例 104 ：5-環丙基-1-((1 R,2 S)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮 及5-環丙基-1-((1 S,2 R)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)-104.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 順式 - (±)-Int-45.3製備化合物 順式 - (±)-104.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:605.5 [M+H] ⁺。

化合物 I-104-a 及 I-104-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 104.1製備外消旋物 I-104。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:515.3 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-104-a)及第二溶析流份( I-104-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-104-a：MS (ES): m/z:515.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-104-b：MS (ES): m/z:515.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。 實例 105 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-((1 S,2 S)-2-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-((1 R,2 R)-2-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 105.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 反式 - (±)-Int-49製備化合物 105.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:638.0 [M+H] ⁺。

化合物 I-105-a及 I-105-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 105.1製備外消旋物 I-105。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z547.9 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-105-a)及第二溶析流份( I-105-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-105-a ：MS (ES): m/z:547.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H)。

I-105-b ：MS (ES): m/z:547.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H)。 實例 106 ：5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶-2(1 H)-酮

I-106 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 Int-50製備化合物 I-106。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:531.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.09 (s, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.82 (bs, 1H), 1.12 (s, 6H), 0.88-0.87 (m, 2H), 0.55-0.54 (m, 2H)。 實例 107 ：( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 I-107-a 及 I-107-b 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 (±)-Int -51製備外消旋物 I-107。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IC (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於甲醇中，(B) 0.1% DEA於乙腈中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-107-a)及第二溶析流份( I-107-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-107-a：MS (ES): m/z:561.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H)。

I-107-b：MS (ES): m/z:561.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H)。 實例 108 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮

I-108 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-52製備化合物 I-108。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:526.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (bs, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.55 (bs, 1H), 0.88 (bs, 2H), 0.66 (bs, 2H)。 實例 109 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-2 H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮

I-109 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-53製備化合物 I-109。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:554.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73-8.69 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)。 實例 110 ：5-環丙基-1-((1 S,2 S)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮 及5-環丙基-1-((1 R,2 R)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 110.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 反式 - (±)-Int-44製備化合物 110.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:605.5 [M+H] ⁺。

化合物 I-110-a 及 I-110-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 110.1製備外消旋物 I-110。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:515.3 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-110-a)及第二溶析流份( I-110-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-110-a ：MS (ES): m/z:515.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-110-b ：MS (ES): m/z:515.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。 實例 111 ： 反式 -5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 111.1 之合成。遵循 53.2之合成中所闡述之程序，自 101.2製備化合物111 .1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 375.2 [M+H] ⁺。

化合物 111.2 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 111.1及 Int-33.3製備化合物 111.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:604.5 [M+H] ⁺。

I-111 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 111.2製備化合物 I-111。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:514.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.61-8.59 (d, J= 7.2  Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.15 (t, J= 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.86 (t, J= 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.25-5.24 (m, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 2H)。 實例 112 ： 順式 -5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 112.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 111.1及 Int-32製備化合物 112.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:604.5 [M+H] ⁺。

I-112 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 112.1製備化合物 I-112。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:514.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.61-8.59 (d, J= 7.2  Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19-7.15 (t, J= 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.87 (t, J= 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.78-2.77 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 2H)。 實例 113 ：1-((1 S,2 S)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及1-((1 R,2 R)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 反式 - (±)-113.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 反式 - (±)-Int-49.4製備化合物 反式 - (±)-113.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:633.5 [M+H] ⁺。

I-113-a及 I-113-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-113.1製備外消旋物 I-113。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-113-a)及第二溶析流份( I-113-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-113-a ：MS (ES): m/z:543.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.64-8.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H)。

I-113-b ：MS (ES): m/z:543.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.64-8.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H)。 實例 114 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 R,2 S)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-((1 S,2 R)-2-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)114.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 順式 - (±)-Int-58製備化合物 順式 - (±)-114.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:609.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-114-a 及 I-114-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-114.1製備外消旋物 I-114。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z518.2 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-114-a)及第二溶析流份( I-114-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-114-a：MS (ES): m/z:518.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.64-8.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.01 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.53-7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.63-5.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-114-b：MS (ES): m/z:518.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.63-8.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.01-8.00 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.51-7.49 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.62-5.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H)。 實例 115 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)吡啶-2(1 H)-酮

I-115 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-54製備化合物 I-115。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:528.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.03 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.67-0.66 (m, 2H)。 實例 116 ：4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-甲基嗒嗪-3(2 H)-酮

I-116 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-55製備化合物 I-116。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:463.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 2H)。 實例 117 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)吡啶-2(1 H)-酮

I-117 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-56製備化合物 I-117。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z596.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05-9.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.47 (bs, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H)。 實例 118 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-118 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-57製備化合物 I-118。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z624.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05-9.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07-8.06 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.17 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.89 (bs, 2H), 2.69 (bs, 2H), 2.25 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 1.25 (bs, 2H)。 實例 119 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-((1 R,2 S)-2-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-((1 S,2 R)-2-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)-119.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 順式 - (±)-Int-58製備化合物 順式 - (±)-119.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:638.0 [M+H] ⁺。

化合物 I-119-a及 I-119-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-119.1製備外消旋物 I-119。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z547.9 [M+H] ⁺。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-119-a)及第二溶析流份( I-119-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-119-a ：MS (ES): m/z:547.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71-8.70 (m, 1H), 8.63-8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H)。

I-119-b ：MS (ES): m/z:547.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71-8.70 (m, 1H), 8.63-8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H)。 實例 120 ：7-氯-1-甲基- N-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-120 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-60製備化合物 I-120。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z:572.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8Hz 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8Hz 1H), 7.73-7.71 (d, J= 8.8Hz 1H), 4.03 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.29 (bs, 2H)。 實例 121 ：( S)-3-(5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)丁腈 及( R)-3-(5-環丙基-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)丁腈

化合物 I-121-a 及 I-121-b 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 51.3及 (±)- Int-39製備外消旋物 I-121。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-121-a)及第二溶析流份( I-121-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-121-a ：MS (ES): m/z:512.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.43-8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.81 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.64-1.62 (d, 3H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。

I-121-b ：MS (ES): m/z:512.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45-8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.81 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.12-3.11 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.65-1.64 (d, 3H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H)。 實例 122 ：5-環丙基-1-((1 R,2 R)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮 及5-環丙基-1-((1 S,2 S)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 反式 - (±)-122.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 111.1及 反式 - (±)-122.1製備化合物 反式 - (±)-122.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化。MS (ES): m/z:604.5 [M+H] ⁺。

I-122-a及 I-122-b 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-122.1製備外消旋物 I-122。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。使其經受HPLC分離：(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-122-a)及第二溶析流份( I-122-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-122-a ：MS (ES): m/z:514.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.61-8.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.96-7.94 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-122-b ：MS (ES): m/z:514.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.61-8.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.96-7.94 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。 實例 123 ：5-環丙基-1-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

I-123 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 111.1及 Int-56.5製備化合物 I-123。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物，得到標題化合物。MS (ES): m/z591.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.60-8.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.93 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.53-7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 3H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)。 實例 124 ：2-((3-((7-氯-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-4-基)氧基)乙-1-醇

化合物 124.1 之合成。將((均三甲苯基磺醯基)氧基)胺基甲酸第三丁基酯(335 g, 1060 mmol，1.0當量)於三氟乙酸(770 mL，2.3體積)中之溶液在0℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒在冰-水上並攪拌。藉由過濾收集沈澱固體，用水沖洗並風乾。將此粗產物溶解於DCM中，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 124.1。MS (ES): m/z216.6 [M+H] ⁺。

化合物 124.2 之合成。在0℃下向2-氯吡嗪(100.0 g, 873.12 mmol，1.0當量)於DCM (750 mL)中之溶液中添加 124.1(225.2 g, 1047 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在二乙醚上並攪拌。藉由過濾收集固體且溶解於DMF (1250 mL)中。在0℃下向溶液中添加三甲胺(279.6 g, 2769 mmol，2.0當量)，之後逐滴添加丙炔酸乙酯(271.3 g, 2769 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其傾倒在鹽水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(6.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 124.2。MS (ES): m/z226.5 [M+H] ⁺。

化合物 124.3 之合成。在-78℃下向 124.2(34.8 g, 154.23 mmol，1.0當量)於THF (700 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(於DCM中之1 M溶液，771 mL, 771.15 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其小心地傾倒在1 N鹽酸水溶液上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 124.3。MS (ES): m/z184.2 [M+H] ⁺。

化合物 124.4 之合成。向 124.3(18.5 g, 100.77 mmol，1當量)於DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (106.8 g, 251.92 mmol，2.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 124.4。MS (ES): m/z182 [M+H] ⁺。

化合物 124.5 之合成。在0℃下向 124.4(11 g, 60.58 mmol，1當量)於DCM (400 mL)中之溶液中逐滴添加間氯過氧苯甲酸(15.5 g, 90.87，1.5當量)及三氟乙酸(0.690 g, 6.05 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌7 h。將其傾倒在碳酸氫鈉水溶液上且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，26%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 124.5。MS (ES): m/z170.5 [M+H] ⁺。

化合物 124.6 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 124.5及 Int-4製備化合物 124.6。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z356.1 [M+H] ⁺。

化合物 124.7 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 124.6製備化合物 124.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物，得到 124.7。MS (ES): m/z326.1 [M+H] ⁺。

化合物 124.8 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-61製備化合物 124.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物，得到 124.8。MS (ES): m/z499.1 [M+H] ⁺。

化合物 124.9 之合成。在0℃下向 124.8(0.050 g, 0.100 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙-1-醇(0.045 g, 0.150 mmol，1.5當量)，之後添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.25 mL, 0.25 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 124.9。MS (ES): m/z763.3 [M+H] ⁺。

I-124 之合成 。在0℃下向 124.9(0.035 g, 0.059 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (於THF中之1 M溶液，0.17 mL, 0.177 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-124。MS (ES): m/z524.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (bs, 2H), 7.37-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.95 (bs, 5H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.31 (s, 6H)。 實例 125 ：7-氯- N-(4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-125 之合成。在室溫下向 124.8(0.030 g, 0.024 mmol，1.0當量)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加甲胺(2 M於THF中) (0.3 mL)，且在70℃下攪拌12 h。使其在減壓下濃縮。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-125。MS (ES): m/z493.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.24 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.95 (bs, 3H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.37 (bs, 2H), 2.04 (bs, 2H), 1.69 (bs, 2H), 1.32 (s, 6H)。 實例 126 ：4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-(2-羥基乙基)嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 126.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-62製備化合物 126.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z584 [M+H] ⁺。

I-126 之合成。在0℃下向 126.1(0.075 g, 0.128 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.25 mL)且攪拌5 min。將其傾倒在冰與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物上且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-126。MS (ES): m/z493.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (bs, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H)。 實例 127 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 127.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-63製備化合物 127.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物，得到 127.1 。MS (ES): m/z526.2 [M+H] ⁺。

I-127 之合成。在0℃下向 127.1(0.030 g, 0.057 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加2-嗎啉基乙-1-醇(0.008 g, 0.062 mmol，1.1當量)，之後添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.11 mL, 0.114 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-127。MS (ES): m/z620.20 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.27 (bs, 4H)。 實例 128 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-128 之合成。將 127.1(0.030 g, 0.057 mmol，1.0當量)及甲胺溶液(2 M於THF中，0.3 mL)於甲醇(1 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-128。MS (ES): m/z520.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50-7.49 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.01 (bs, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。 實例 129 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)丙基)吡啶-2(1 H)-酮

I-129 之合成 。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-64製備化合物 I-129。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z610.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.98 (bs, 5H), 2.67-2.61 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 4H), 1.88-1.81 (m, 5H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.58-0.57 (m, 2H)。 實例 130 ：(1 r,3 r)-3-(5-(第三丁基)-3-((6-((6-環丙基咪唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)氧基)-7-甲氧基-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇

化合物 130.1 之合成。向 76.8(0.8 g, 2.42 mmol，1.0當量)於THF (8 mL)中之溶液中添加1,1’-硫代羰基二咪唑(2.15 g, 12.1 mmol，5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫且轉移至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體且與己烷一起研磨，得到 130.1。MS (ES): m/z373.5 [M+H] ⁺。

化合物 130.2 之合成。遵循 100.2之合成中所闡述之程序，自 130.1製備化合物 130.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物，得到 130.2。MS (ES): m/z369.3 [M+H] ⁺。

化合物 130.3 之合成。在0℃下向 130.2(0.150 g, 0.407 mmol，1.0當量)添加於乙酸中之氫溴酸(3 mL)，之後添加溴(0.325 g, 2.305 mmol，5.0當量)。將反應混合物攪拌10 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 130.3。MS (ES): m/z416.2 [M+H] ⁺。

化合物 130.4 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 130.3製備化合物130 .4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z634.5 [M+H] ⁺。

I-130 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 130.4製備化合物 I-130。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z544.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.55 (bs, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.89 (bs, 2H), 2.45 (bs, 2H), 2.14 (bs, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (bs, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.96-0.95 (m, 2H)。 實例 131 ：5-環丙基-1-((1 R,2 S)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮 及5-環丙基-1-((1 S,2 R)-2-羥基環丁基)-3-((7-甲氧基-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 順式 - (±)-131.1 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 101.1及 順式 - (±)-Int-45.3製備化合物 順式 - (±)-131.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z604.5 [M+H] ⁺。

化合物 順式 - (±)-131.2 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 順式 - (±)-131.1製備化合物 順式 - (±)-131.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z514.5 [M+H] ⁺。

I-131-a 及 I-131-b 之分離。使用HPLC (管柱CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)分離 順式 - (±)-131.2，得到第一溶析流份( I-131-a)及第二溶析流份( I-131-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-131-a.MS (ES): m/z514.5 [M+H] ⁺，LCMS純度：100%, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.61-8.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.96-7.94 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 0.89-0.88 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。

I-131 -b.MS (ES): m/z514.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.60-8.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.95-7.93 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.63-5.61 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H)。 實例 132 ：2-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)乙腈

I-132 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過10 min使 61.2(0.090 g, 0.237 mmol，1.0當量)、 Int-65(0.054 g, 0.284 mmol，1.2當量)及磷酸三鉀(0.150 g, 0.711 mmol，3.0當量)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加甲磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (0.056 g, 0.0711 mmol，0.3當量)，再次脫氣5 min。將反應混合物在70℃下攪拌4 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-132。MS (ES): m/z488.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.35-7.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H)。 實例 133 ：3-((7-氯-6-((4-((1 R,2 R)-2-羥基環丁氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-6-((4-((1 S,2 S)-2-羥基環丁氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 133.1 之合成。向1,2-雙((三甲基矽基)氧基)環丁-1-烯(10 g, 43.39 mmol，1.0當量)於丙酮:水(20:1, 50 mL)中之溶液中添加於二氧化矽中之三氯化鐵(0.050 g, 0.5%w/w)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 133.1。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz): δ 5.02-5.00 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H)。

化合物 133.2 之合成。向化合物 133.1(2.2 g, 25.55 mmol，1.0當量)中添加三乙胺(5.16 g, 51.1 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌10 min，之後添加第三丁基二苯基氯矽烷(14.05 g, 51.1 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物傾倒在鹽水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 133.2。MS (ES): m/z325.6 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-133.3 及 順式 - (±)-133.4 之合成。在0℃下向 133.2(2.2 g, 6.78 mmol，1.0當量)於甲醇(15 mL)中之溶液中分多次添加硼氫化鈉(0.501 g, 13.56 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%-10%乙酸乙酯於己烷中及12%-15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，分別得到 反式 - (±)-133.3，MS (ES): m/z327.3 [M+H] ⁺，及 順式 - (±)-133.3，MS (ES): m/z327.2 [M+H] ⁺。

化合物 133.5 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-23製備化合物 133.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z498.3 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-133.6 之合成。遵循 I-127之合成中所闡述之程序，自 133.5及 反式 - (±)-133.3製備化合物 反式 - (±)-133.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物，得到 反式 - (±)-133.6 。MS (ES): m/z788.2 [M+H] ⁺。

化合物 I-133-a 及 I-133-b 之合成。在0℃下向 反式 - (±)-133.6(0.080 g, 0.101 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，0.5 mL, 0.505，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5 h。將其轉移至冰-水中，且藉由過濾收集沈澱固體並與甲醇一起研磨，得到外消旋物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-133-a)及第二溶析流份( I-133-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-133-a ：MS (ES): m/z549.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.50 (s, 1H), 8.30-8.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.81 (bs, 1H), 1.37 (bs, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.87-0.86 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。

I-133-b ：MS (ES): m/z549.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.50 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 2H), 0.86-0.84 (m, 2H), 0.58-0.57 (m, 2H)。 實例 134 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-134 之合成。遵循 I-128之合成中所闡述之程序，自 133.5製備化合物 I-134。藉由與甲醇一起研磨純化產物。MS (ES): m/z492.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.84-6.83 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00-2.99 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.82 (bs, 1H), 0.88-0.87 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H)。 實例 135 ：3-((7-氯-6-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-135 之合成。遵循 I-127之合成中所闡述之程序，自 133.5及2-甲氧基乙-1-醇製備化合物 I-135。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-135。MS (ES): m/z537.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.51 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.82 (bs, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。 實例 136 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-136 之合成。遵循 I-127之合成中所闡述之程序，自 133.5及2-嗎啉基乙-1-醇製備化合物 I-136。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z592.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.29-8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.46-4.43 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 4H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.28 (bs, 4H), 1.83-1.79 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H)。 實例 137 ：( S)-2-((5-(第三丁基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 137.1 之合成。將 I-22(0.110 g, 0.216 mmol，1.0當量)及碘化鈉(0.323 g, 2.16 mmol，10當量)於乙腈(2 mL)中之混合物在160℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 137.1。MS (ES): m/z600.1 [M] ⁺。

I-137 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 137.1(0.075 g, 0.125 mmol，1.0當量)及氰化鋅(0.016 g, 0.137 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.014 g, 0.012 mmol，0.1當量)，且再脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在170℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-137。MS (ES): m/z499.4 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.75-8.74 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.24 (bs, 1H), 1.57 (bs, 2H), 1.40 (s, 9H)。 實例 138 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)丙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-138 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-66製備化合物 I-138。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z639.1 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.64 (bs, 2H)。 實例 139 ：3-((7-氯-6-((4-((1 R,2 R)-2-羥基環丁氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及3-((7-氯-6-((4-((1 S,2 S)-2-羥基環丁氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 139.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-63製備化合物 139.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z526.2 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-139.2 之合成。遵循 I-127之合成中所闡述之程序，自 139.1及 反式 - (±)-133.3製備化合物 反式 - (±)-139.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z816.2 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - (±)-I-139 之合成。遵循 I-133之合成中所闡述之程序，自 反式 - (±)-139.2製備化合物 反式 - (±)-I-139。藉由與甲醇一起研磨純化產物。MS (ES): m/z577.5 [M+H] ⁺。

I-139-a 及 I-139-b 。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:甲醇(50:50)中；流量= 20 mL/min)分離 反式 - (±)-139，得到第一溶析流份( I-139-a)及第二溶析流份( I-139-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I- 139 -a：MS (ES): m/z577.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.33-7.32 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 3.89 (bs, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H)。

I-139-b：MS (ES): m/z577.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.97 (bs, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.34 (d, J=4.8Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 1H)。 實例 140 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-嗎啉基吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 140.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-48製備化合物 140.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z646.3 [M+H] ⁺。

化合物140 .2 之合成。將 140.1(0.150 g, 0.232 mmol，1.0當量)於嗎啉(3 mL)中之溶液在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫且轉移至冰-水中。藉由過濾收集沈澱固體且在真空下乾燥，得到 140.2。MS (ES): m/z696.8 [M+H] ⁺。

化合物 I-140 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 100.1製備化合物 I-140。藉由與二乙醚一起研磨純化產物。MS (ES): m/z607.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.2 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.51 (s, 4H)。 實例 141 ：3-((7-氯-6-((4-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(2-羥基乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 141.1 之合成。在-10℃下將((均三甲苯基磺醯基)氧基)胺基甲酸第三丁基酯(335 g, 1060 mmol，1.0當量)溶解於三氟乙酸(770 mL，2.3體積)中，且在0℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上並攪拌。藉由過濾收集沈澱固體，用水沖洗且在真空下乾燥。將產物溶解於DCM中，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 141.1。MS (ES): m/z216.6 [M+H] ⁺。

化合物 141.2 及 141.3 之合成。在0℃下向 141.1(25.0 g, 257.7 mmol，1.0當量)於DCM (250 mL)中之溶液中添加3-氟吡啶(55.4 g, 257.7 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌90 min。將其傾倒在二乙醚上並攪拌。藉由過濾收集固體並風乾。將產物溶解於DMF (500 mL)中，且在0℃下添加三甲胺(98.3 g, 973.4 mmol，2.0當量)，之後添加丙炔酸乙酯(95.39 g, 973.4 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌72 h。將其傾倒在鹽水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 141.2，MS (ES): m/z209.1 [M] ⁺及141.3, MS (ES): m/z209.1 [M] ⁺。

化合物 141.4 之合成。在0℃下向 141.3(1.5 g, 7.20 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(1 M於THF中，14.4 mL, 14.4 mmol，2.0當量)。使反應混合物回流30 min。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 141.4。MS (ES): m/z167.1 [M+H] ⁺。

化合物 141.5 之合成。向 141.4(1.0 g, 6.02 mmol，1當量)於DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(6.38 g, 15.05 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，26%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 141.5。MS (ES): m/z165.0 [M+H] ⁺。

化合物 141.6 之合成。在0℃下向 141.5(0.400 g, 7.43 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(0.800 g, 11.14 mmol，1.5當量)及三氟乙酸(0.1 mL, 0.74 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，使用30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 141.6。MS (ES): m/z153.1 [M+H] ⁺。

化合物 141.7 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 141.6及 Int-4製備化合物 141.7。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z337.5 [M+H] ⁺。

化合物 141.8 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 141.7製備化合物141 .8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z308.4 [M+H] ⁺。

化合物 141.9 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 141.8及 Int-27製備化合物 141.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z600.7 [M+H] ⁺。

I-141 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 141.9製備化合物 I-141。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z511 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.53-8.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28-8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)。 實例 142 ：( R)-4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-(四氫呋喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮

I-142 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-67製備化合物 I-142。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z519.5 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.81 (bs, 2H)。 實例 143 ：( S)-4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-(四氫呋喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮

I-143 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-68製備化合物 I-143。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z519.5 [M+H] ⁺； ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53-7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.81 (bs, 2H)。 實例 144 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(全氟乙基)吡啶-2(1H)-酮

I-144 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-69.4製備化合物 I-144。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z541.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05-9.04 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。 實例 145 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)- N-(2-嗎啉基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺

I-145 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-70製備化合物 I-145。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z616.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (bs, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.19-7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (bs, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.16 (s, 4H)。 實例 146 ：7-氯- N-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-146 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-59製備化合物 I-146。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z586.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): ): δ 9.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18-8.17 (d, J= 5.2 Hz 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz 1H), 7.74-7.72 (d, J= 8.4 Hz 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.47 (bs, 4H), 2.40-2.34 (m, 6H), 1.03-0.99 (t, 3H)。 實例 147 ：(1 R,2 S)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇 及(1 S,2 R)-2-(5-(第三丁基)-3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇

化合物 I-147-a 及 I-147-b 之合成。遵循 Int-45之合成中所闡述之程序，自 61.2及 順式 - (±)-Int-71製備外消旋物 順式 - (±)-I-147。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)進行分離，得到第一溶析流份( I-147-a)及第二溶析流份( I-147-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-147-a：MS (ES): m/z508.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.14-5.12 (m, 2H), 4.51 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。

I-147-b ：MS (ES): m/z508.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.14-5.12 (m, 2H), 4.51 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。 實例 148 ：( R)-4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-(四氫-2 H-吡喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮 及( S)-4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-(四氫-2 H-吡喃-3-基)嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 I-148-a 及 I-148-b 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 (±)-Int-72製備外消旋物 I-148。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z533.4 [M+H] ⁺。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-148-a)及第二溶析流份( I-148-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-148-a ：MS (ES): m/z533.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.65-8.63 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.08-7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 0.92 (bs, 2H), 0.78 (bs, 2H)。

I-148-b ：MS (ES): m/z533.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.64-8.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.08-7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.80 (bs, 2H)。 實例 149 ：7-氯-1-甲基- N-(4-(嗎啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-149 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-73製備化合物 I-149。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.4 Hz 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J= 8.8 Hz 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz 1H), 7.76-7.74 (d, J= 8.8 Hz 1H), 4.03 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 6H), 2.41 (s, 4H)。 實例 150 ：2-((5-(第三丁基)-1-((3 S,4 R)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈 及2-((5-(第三丁基)-1-((3 R,4 S)-4-羥基四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 反式 - 150.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 反式 - Int-11a製備化合物 反式 - 150.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物，得到 反式 - 150.1 。MS (ES): m/z615.1 [M+H] ⁺。

化合物 反式 - 150.2 之合成。向 反式 - 150.1(0.160 g, 0.260 mmol，1.0當量)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碘化鈉(0.389 g, 2.6 mmol，10當量)，且將反應混合物在160℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 反式 - 150.2。MS (ES): m/z706.4 [M] ⁺。

化合物 反式 - 150.3 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 反式 - 150.2(0.070 g, 0.099 mmol，1.0當量)及氰化鋅(0.119 g, 0.108 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.011 g, 0.009 mmol，0.1當量)，再次脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在170℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 反式 - 150.3。MS (ES): m/z605.5 [M] ⁺。

I-150-a 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 反式 - 150.3製備化合物 I-150-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z515.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.58-5.57 (m, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。(*絕對立體化學未測定。)

I-150-b之合成 。遵循 I-150-a之合成中所闡述之程序，自 反式 - Int-11b製備化合物 I-150-b。藉由在矽膠上急速管柱層析純化產物。MS (ES): m/z515.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.58-5.57 (m, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。(*絕對立體化學未測定。) 實例 151 ： 順式 -3-((7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 151.1 之合成。在室溫下向 141.2(6 g, 28.82 mmol，1.0當量)於乙醇(100 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(5.7 g, 144.23 mmol，5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由稀鹽酸中和殘餘物，且藉由過濾收集沈澱固體並在真空下乾燥，得到 151.1。MS (ES): m/z181.2 [M+H] ⁺。

化合物 151.2 之合成。向 151.1(3.5 g, 19.43 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(4.8 g, 58.33 mmol，3.0當量)，之後添加N-溴琥珀醯亞胺(3.45 g, 19.43 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌6 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 151.2。MS (ES): m/z216.1 [M+H] ⁺。

化合物 151.3 之合成。向 151.2(3 g, 13.95 mmol，1.0當量)於甲苯中之溶液中添加苄醇(1.51 g, 14.01 mmol，2.5當量)，之後添加碳酸銫(9.11 g, 28.03 mmol，2.0當量)。藉由氬氣鼓泡穿過15 min使反應混合物脫氣。添加碘化銅(0.133 g, 0.70 mmol，0.05當量)及3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.330 g, 1.39 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min且在120℃下攪拌24 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，24%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 151.3。MS (ES): m/z243.2 [M+H] ⁺。

化合物 151.4 之合成。在0℃下向 151.3(1.8 g, 7.43 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(1.8 mL，1體積)。將反應混合物攪拌15 min。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，28%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 151.4。MS (ES): m/z153.1 [M+H] ⁺。

化合物 151.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 151.4及 Int-4製備化合物 151.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z338.5 [M+H] ⁺。

化合物 151.6 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 151.5製備化合物 151.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z308.7 [M+H] ⁺。

化合物 151.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.6及 Int-32製備化合物 151.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z626.7 [M+H] ⁺。

化合物 I-151 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 151.7製備化合物 I-151。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z536.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.256-5.25 (m, 1H), 4.39 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.33 (bs, 2H), 1.90 (bs, 1H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.62 (bs, 2H)。 實例 152 ： 反式 -3-((7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(3-羥基環丁基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 152.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.6及 Int-33製備化合物 152.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z626.2 [M+H] ⁺。

化合物 I-152 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 152.1製備化合物 I-152。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z536.65 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98-8.97 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H)。 實例 153 ：4-((7-氯-6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-(2-羥基乙基)嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 153.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使6-溴吡唑并[1,5- a]吡啶(1 g, 5.08 mmol，1.0當量)、2-甲氧基乙-1-醇(0.772 g, 10.15 mmol，2.0當量)及碳酸銫(4.95 g, 15.24 mmol，3.0當量)於甲苯(30 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.357 g, 0.762 mmol，0.15當量)及烯丙基氯化鈀(II)二聚體(0.092 g, 0.254 mmol，0.05當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 153.1。MS (ES): m/z193.2 [M+H] ⁺。

化合物 153.2 之合成。向 153.1(0.610 g, 3.17 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加磷醯氯(1.45 g, 9.51 mmol，3.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用2 N氫氧化鈉洗滌。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到壓力。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 153.2。MS (ES): m/z221.0 [M+H] ⁺。

化合物 153.3 之合成。在0℃下向 153.2(0.450 g, 2.04 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)，之後添加間氯過氧苯甲酸(0.351 g, 2.04 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其冷卻至0℃且添加飽和碳酸氫鈉溶液。將混合物攪拌30 min且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 153.3。MS (ES): m/z209.1 [M+H] ⁺。

化合物 153.4 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 153.3及 Int-4製備化合物 153.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z394.5 [M+H] ⁺。

化合物 153.5 之合成。遵循 3.7之合成中所闡述之程序，自 153.4製備化合物 153.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z364.4 [M+H] ⁺。

化合物153 .6 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 153.5及 Int-62製備化合物 153.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z657.9 [M+H] ⁺。

I-153 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 153.6製備化合物 I-153。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z567.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.81 (bs, 2H)。 實例 154 ：6-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基氧基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)胺基)-2,3,3-三甲基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮

化合物 I-154 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-74製備化合物 I-154。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z556.7 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.46-8.45 (d, J= 1.6 Hz 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 5.2 Hz 1H), 4.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。 實例 155 ：3-((7-氯-6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-(2-羥基乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 155.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 153.5及 Int-27製備化合物 155.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-155。MS (ES): m/z657.1 [M+H] ⁺。

I-155 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 155.1製備化合物 I-155。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z567.3 [M+H, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.95-4.94 (m, 1H), 4.16 (bs, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.40 (bs, 2H), 1.83 (bs, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.58-0.57 (m, 2H)。 實例 156 ：1-(6-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮

化合物 156.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-75製備化合物 156.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z645.8 [M+H] ⁺。

化合物 156.2之合成 。在0℃下向 156.1(0.080 g, 0.124 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.42 g, 3.72 mmol，30當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒在冰冷飽和碳酸氫鈉溶液上且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 156.2。MS (ES): m/z545.5 [M+H] ⁺。

I-156 之合成。在0℃下向 156.2(0.050 g, 0.091 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.013 g, 0.136 mmol，1.5當量)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(0.009 g, 0.091 mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用DCM萃取。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.6%甲醇於DCM中)對此進行純化，得到 I-156。MS (ES): m/z587.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.57-10.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.00 (bs, 4H), 3.88 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H)。 實例 157 ：1-甲基-2-((2-側氧基-5-(三氟甲基)-2 H-[1,3'-聯吡啶]-3-基)胺基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 157.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-53製備化合物 157.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z553.6 [M+H] ⁺。

I-157 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 157.1(0.100 g, 0.180 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.002 g, 0.036 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.105 g, 0.9 mmol，5.0當量)於DMA (4 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.024 g, 0.027 mmol，0.15當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.029 g, 0.054 mmol，0.3當量)，且再脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在170℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.9%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-157。MS (ES): m/z543.4 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71-8.68 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.56-7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 3.98 (s, 3H)。 實例 158 ： 反式 -2-((5-(第三丁基)-1-(3-羥基環丁基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 158.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-21製備化合物 158.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z598.2 [M] ⁺。

化合物 158.2 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 158.1製備化合物 158.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z589.3 [M+H] ⁺。

I-158 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 158.2製備化合物 I-158。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z499.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91-7.90 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.23-5.20 (m, 2H), 4.47 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.33 (bs, 2H), 1.34 (s, 9H)。 實例 159 ：1-甲基-2-((1-(3-嗎啉基丙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 159.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-42製備化合物 159.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z603.2 [M] ⁺。

I-159 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 159.1製備化合物 I-159。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z594.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.69-8.68 (d, J= 6.8z, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.15 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.55 (bs, 4H), 2.33 (bs, 6H), 1.92 (bs, 2H)。 實例 160 ：2-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 160.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-48製備化合物 160.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z610.0 [M] ⁺。

化合物 160.2 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 160.1製備化合物 160.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z601.2 [M+H] ⁺。

I-160 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 160.2製備化合物 I-160。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z511.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56-7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.00 (bs, 1H), 4.19 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (bs, 2H)。 實例 161 ：3-((7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 I-161 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.5及 Int-76製備化合物 160.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z574.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10- 8.09 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。 實例 162 ： 順式 -3-((7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 162.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.5及 Int-40製備化合物 162.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z654 [M+H] ⁺。

I-162 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 162.1製備化合物 I-162。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z563.8 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.99-8.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H)。 實例 163 ：3-((7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 163.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.5及 Int-48製備化合物 163.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z628.8 [M+H] ⁺。

化合物 I-163 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 163.1製備化合物 I-163。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z538.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.97 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.19 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (bs, 2H), 3.18 (bs, 1H)。 實例 164 ：2-(第三丁基)-5-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-3-乙基嘧啶-4(3 H)-酮

I-164 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-77製備化合物 I-164。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z494.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (bs, 3H)。 實例 165 ：5-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮

化合物 165.1 之合成。在0℃下向5-硝基嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(10 g, 63.66 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(6.36 g, 159.15 mmol，2.5當量)。將反應混合物攪拌2 h。添加碘甲烷(26.9 g, 190.98 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 165.1。MS (ES): m/z186.0 [M+H] ⁺。

化合物165 .2 之合成。將 165.1(5.0 g, 27.01 mmol，1.0當量)及環丙胺(23.9 g, 418.6 mmol, 15.5當量)於乙醇(50 mL)中之溶液加熱至回流持續48 h。在減壓下濃縮該溶液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 165.2。MS (ES): m/z212.0 [M+H] ⁺。

化合物 165.3 之合成。將 165.2(0.500 g, 2.37 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.663 g, 11.85 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.063 g, 1.185 mmol，0.5當量)於乙醇(4 mL)、THF (4 mL)及水(3 mL)中之混合物在75℃下攪拌1 h。過濾該混合物，且將濾液轉移至水中並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙基於己烷中)純化殘餘物，得到 165.3。MS (ES): m/z182.1 [M+H] ⁺。

I-165 之合成 。遵循 Int-45之合成中所闡述之程序，自 165.3及 61.2製備化合物 I-165。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)進行純化。MS (ES): m/z479.8 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.35 (bs, 1H), 1.02-1.01 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H)。 實例 166 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((5-嗎啉基吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 166.1 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過5 min使5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶(1.5 g, 7.61 mmol，1.0當量)、乙酸鈀(0.102 g, 0.456 mmol，0.06當量)、2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘(0.473 g, 0.761 mmol，0.1當量)、碳酸銫(3.70 g, 11.41 mmol，1.5當量)於甲苯(15 mL)中之混合物脫氣。添加嗎啉(1.32 g, 15.22 mmol，2.0當量)，且再脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在160℃下攪拌30 min。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 166.1。MS (ES): m/z204.2 [M] ⁺。

化合物 166.2 之合成。在0℃下向 166.1(1.2 g, 5.90 mmol，1.0當量)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺(1.50 g, 5.90 mmol，1.0當量)且攪拌5 min。將其傾倒在硫代硫酸鈉溶液上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，0.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 166.2。MS (ES): m/z330.1 [M+H] ⁺。

化合物 166.3 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使 166.2(0.800 g, 2.43 mmol，1.0當量)、苄醇(0.656 g, 6.07 mmol，2.5當量)及碳酸銫(1.57 g, 4.86 mmol，2.0當量)於甲苯(20 mL)中之混合物脫氣。添加碘化銅(0.023 g, 0.121 mmol，0.05當量)及3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.057 g, 0.243 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min且加熱至110℃持續16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 166.3。MS (ES): m/z310.2 [M+H] ⁺。

化合物 166.4 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 166.3製備化合物 166.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z220.2 [M+H] ⁺。

化合物 166.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 166.4及 Int-4製備化合物 166.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z405.5 [M+H] ⁺。

化合物 166.6 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 166.5製備化合物 166.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z375.5 [M+H] ⁺。

I-166 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 166.6及 Int-63製備化合物 I-166。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z575.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.60-8.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45-8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.54-6.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 4H)。 實例 167 ： 順式 -2-((1-(3-羥基環丁基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 167.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-40製備化合物 167.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z637.3 [M+H] ⁺。

化合物 167.2 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 167.1製備化合物 167.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z627.4 [M+H] ⁺。

I-167 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 167.2製備化合物 I-167。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z537.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.03 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.83-2.82 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H)。 實例 168 ：2-((5-(第三丁基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 168.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 21.7(0.500 g, 1.72 mmol，1.0當量)及氰化鋅(0.402 g, 3.44 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.198 g, 0.172 mmol，0.1當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在160℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 168.1。MS (ES): m/z282.2 [M+H] ⁺。

I-168 之合成。在0℃下向 168.1(0.070 g, 0.248 mmol，1.0當量)及 Int-38(0.071 g, 0.298 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.74 mL, 0.744 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中，且添加三氯化鐵(0.120 g, 0.744 mmol，3.0當量)。使反應混合物回流10 min。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-168。MS (ES): m/z484.9 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.72-8.71 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.01-4.99 (m, 2H), 4.92-4.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 實例 169 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-169 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.6 及 Int-9製備化合物 I-169。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物： m/z538.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 3H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.58 (bs, 1H), 2.35-2.34 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 實例 170 ：(( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-((6-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-170 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 151.6 及 Int-10製備化合物 I-170。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-170。MS (ES): m/z538.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 9.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.03 (bs, 4H), 3.17 (bs, 1H), 2.89 (bs, 3H), 2.35 (bs, 2H), 2.20 (bs, 1H), 2.01 (bs, 1H), 1.39 (s, 9H)。 實例 171 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 171.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-76製備化合物 171.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z592.1 [M+H] ⁺。

I-171 之合成。在室溫下向 171.1(0.045 g, 0.076 mmol，1.0當量)於甲醇(2.0 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中，0.4 mL)，且在80℃下攪拌12 h。使其在減壓下濃縮。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-171。MS (ES): m/z586.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆+TFA, 400 MHz): δ 9.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。 實例 172 ：7-氯-1-甲基- N-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-172 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-78製備化合物 I-172。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%甲醇於DCM中)純化產物。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.47 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (bs, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 2.26 (s。3H), 1.24 (s, 4H)。 實例 173 ：7-氯- N-(4-((4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-173 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7 及 Int-79製備化合物 I-173。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z593.1 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.45 (bs, 4H), 2.03-1.96 (m, 4H)。 實例 174 ：7-氯- N-(4-((3,3-二氟六氫吡啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-174 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7 及 Int-80製備化合物 I-174。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z592.9 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.69 (bs, 2H)。 實例 175 ：( S)-7-氯- N-(4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-175 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-81.2製備化合物 I-175。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 9.03 (s,1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (bs, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.00 (bs, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H)。 實例 176 ：( R)-7-氯- N-(4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-176 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-82.2製備化合物 I-176。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.64 (s, 1H), 9.03 (s,1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92 (bs, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.00 (bs, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H)。 實例 177 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-177 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-63製備化合物 I-177。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z490.7 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 實例 178.3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 178.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-83製備化合物 178.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z552.1 [M+H] ⁺。

I-178 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 178.1製備化合物 I-178。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z546.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.67-8.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.57 (bs, 1H), 1.25 (bs, 4H)。 實例 179 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-2 H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮

化合物 179.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-53製備化合物 179.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z589.3 [M+H] ⁺。

I-179 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 179.1製備化合物 I-179。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z583.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.25 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 4.01-3.99 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H)。 實例 180 ：7-氯-1-甲基- N-(3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-180 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-84製備化合物 I-180。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z539.9 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。 實例 181 ：( S)-7-氯- N-(3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-181 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-85.3製備化合物 I-181。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.7 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 9.03-9.02 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (bs, 1H), 3.68 (bs, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.68 (bs, 2H), 2.34 (bs, 2H), 2.00 (bs, 1H), 1.69 (bs, 1H)。 實例 182 ：( R)-7-氯- N-(3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 I-182 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-86.3製備化合物 I-182。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 9.02 (bs, 1H), 8.70-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (bs, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.67 (bs, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.00 (bs, 1H), 1.69 (bs, 1H)。 實例 183 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((5-嗎啉基吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 183.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 166.6及 Int-48製備化合物 183.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z695.8 [M+H] ⁺。

I-183 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 183.1製備化合物 I-183。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z605.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.80-6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 6H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.19 (bs, 4H)。 實例 184 ：7-氯-6-((4-氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 184.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-87製備化合物 184.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z614.2 [M+H] ⁺。

I-184 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 184.1製備化合物 I-184。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18-8.17 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.02-4.01 (bs, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.75-2.74 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H)。 實例 185 ：( S)-1-(4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇

化合物 185.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-88製備化合物 185.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z649.8 [M+H] ⁺。

I-185 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 185.1製備化合物 I-185。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.64 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (bs, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 1.60 (bs, 2H)。 實例 186 ：( R)-1-(4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇

化合物 186.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-89製備化合物 186.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z649.5 [M+H] ⁺。

I-186 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 186.1製備化合物 I-186。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.04 (bs, 2H), 1.60 (bs, 2H)。 實例 187 ：2-((5-(第三丁基)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-187 之合成。遵循 I-168之合成中所闡述之程序，自 168.1及 Int-14製備化合物 I-187。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z524.5 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.73-8.72 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (bs, 2H), 1.81-1.79 (d, J= 6.8 Hz 2H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (bs, 2H)。 實例 188 ：氮雜環丁-1-基(4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-乙基吡啶-2-基)甲酮

化合物 188.1 之合成。向2,6-二氯吡啶-4-胺(10 g, 61.35 mmol，1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加21%乙醇鈉(20 mL, 61.35 mmol，1.0當量)，且在150℃下攪拌10 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 188.1。MS (ES): m/z173.2 [M+H] ⁺。

化合物 188.2 之合成。向 188.1(4.6 g, 26.65 mmol，1.0當量)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加氯化鋁(8.86 g, 66.62 mmol，2.5當量)。將反應混合物在110℃下攪拌2 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 188.2。MS (ES): m/z145.4 [M+H] ⁺。

化合物 188.3 之合成。向 188.2(2.2 g, 15.22 mmol，1.0當量)及苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺) (5.43 g, 15.22 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.3 mL, 38.05 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 188.3。MS (ES): m/z277.5 [M+H] ⁺。

化合物 188.4 之合成。藉由氬氣流鼓泡10 min使 188.3(1.97 g, 7.12 mmol，1.0當量)於甲醇(50 mL)中之溶液脫氣。添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-DCM錯合物(1.16 g, 1.42 mmol，0.2當量)，之後添加三乙胺(1.98 mL, 14.24 mmol，2.0當量)。將反應混合物在一氧化碳氣氛下在70℃-80℃下攪拌3-4 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 188.4。MS (ES): m/z187.5 [M+H] ⁺。

化合物 188.5 之合成。於微波反應器中將 188.4(0.800 g, 4.29 mmol，1.0當量)、四(三苯基膦)鈀(0) (0.495 g, 0.429 mmol，0.1當量)及三丁基乙烯基錫(6.79 g, 21.45 mmol，5.0當量)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液在150℃下攪拌4 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 188.5。MS (ES): m/z178.9 [M+H] ⁺。

化合物 188.6 之合成。在氫氣下攪拌化合物 188.5(0.312 g, 1.75 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.150 g)於甲醇(10 mL)中之混合物，將反應混合物吹掃2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到 188.6。MS (ES): m/z181.1 [M+H] ⁺。

化合物 188.7 之合成。在0℃下向 188.6(0.180 g, 0.998 mmol，1.0當量)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.280 g, 3.00 mmol，3.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.64 g, 4.99 mmol，5.0當量)，之後添加三甲基鋁溶液(2.0 M於甲苯中，2.0 mL, 3.99 mmol，4.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌10 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 188.7。MS (ES): m/z206.1 [M+H] ⁺。

I-188 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 188.7製備化合物 I-188。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-188。MS (ES): m/z504.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (bs, 2H), 8.07-8.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.67 (bs, 2H), 4.09-4.04 (m, 6H), 1.29 (bs, 6H)。 實例 189 ：7-氯- N-(4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 189.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-90製備化合物 189.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z582.2 [M+H] ⁺。

化合物 I-189 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 189.1製備化合物 I-189。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z576.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.29-5.15 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.99 (s, 2H)。 實例 190 ：7-氯- N-(4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 190.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-91製備化合物 190.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z594.0 [M+H] ⁺。

I-190 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 190.1製備化合物 I-190。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (bs, 2H), 7.77-7.76 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (bs, 4H), 2.57 (bs, 2H)。 實例 191 ：( S)-7-氯- N-(4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 191.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及Int -91製備化合物 191.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.1 [M+H] ⁺。

I-191 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 191.1製備化合物 I-191。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.2 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.79-7.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.73 (bs, 2H), 2.02 (bs, 2H), 1.71 (bs, 2H)。 實例 192 ：( R)-7-氯-6-((4-氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 192.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-82製備化合物 192.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.2 [M+H] ⁺。

I-192 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 192.1製備化合物 I-192。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.2 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.79-7.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.73 (bs, 2H), 2.02 (bs, 2H), 1.71 (bs, 2H)。 實例 193 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-193 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-128製備化合物 I-193。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z511.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.30-7.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (bs, 3H), 2.95-2.94 (d, 3H)。 實例 194 ：7-氯-1-甲基- N-(3-(嗎啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-194 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-92製備化合物 I-194。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.29 ( s, 1H)。4.02 (s, 3H), 3.60 (bs, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.41 (bs, 4H)。 實例 195 ：7-氯- N-(3-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-195 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-93製備化合物 I-195。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z547.11 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.32-5.15 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H)。 實例 196 ：7-氯- N-(3-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-196 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-94製備化合物 I-196。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.30 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.87-7.86 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.71 (bs, 2H), 3.56 (bs, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (bs, 2H)。 實例 197 ：7-氯- N-(3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-197 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-95製備化合物 I-197。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z578.9 [M] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (bs, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H)。 實例 198 ：7-氯- N-(3-((4-甲氧基六氫吡啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-198 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-96製備化合物 I-198。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z587.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.68 (bs, 2H), 2.14 (bs, 2H), 1.84 (bs, 2H), 1.46 (bs, 2H)。 實例 199 ：4-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-甲基嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 199.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-55製備化合物 199.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z499.1 [M+H] ⁺。

I-199 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 199.1製備化合物 I-199。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z493.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.23 (bs, 1H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.81 (bs, 2H)。 實例 200 ：5-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-3-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲腈

I-200 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-116.7製備化合物 I-200。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z516.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.64 (s, 1H), 9.07 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H)。 實例 201 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(全氟乙基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 201.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-69製備化合物 201.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z576.2 [M] ⁺。

I-201 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 201.1製備化合物 I-201。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z569.9 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H)。 實例 202 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-異丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物202 .1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-97製備化合物 202.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z554.2[M+H] ⁺。

I-202 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 202.1製備化合物 I-202。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z548.9 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H), 1.44-1.43 (d, 6H)。 實例 203 ： N-(6-(氮雜環丁-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-203 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-98製備化合物 I-203。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z516.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.01 (bs, 2H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 4.15-4.13 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H)。 實例 204 ：( R)-1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇

化合物 204.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-99製備化合物 204.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z650.8 [M+H] ⁺。

I-204 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 204.1製備化合物 I-204。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.24 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H)。 實例 205 ：( S)-1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇

化合物 205.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-100製備化合物 205.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z650.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-205 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 205.1製備化合物 I-205。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 2.78-2.77 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H)。 實例 206 ：7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-206 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-101製備化合物 I-206。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z573.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (bs, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.69- 2.63 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (bs, 2H), 1.72 (bs, 2H)。 實例 207 ：2-(4-(4-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-(三氟甲基)苄基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-醇

化合物 207.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-102製備化合物 207.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z693.0 [M+H] ⁺。

I-207 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 207.1製備化合物 I-207。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17-8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.73-7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 5H), 2.67-2.57 (m, 10H)。 實例 208.7-氯- N-(4-((4-(2,2-二氟乙基)六氫吡嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-208 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7 及 Int-103製備化合物 I-208。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z622.1 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16-8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.25-6.00 (m, 1H), 4.78 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (bs, 2H), 2.67-2.57 (m, 8H)。 實例 209 ：( R)-7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 209.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-104製備化合物 209.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z646.0 [M+H] ⁺。

化合物 209.2 之合成。在0℃下向 209.1(0.105 g, 0.162 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之鹽酸(4.0 M, 2 mL)，且在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 209.2。MS (ES): m/z545.8 [M+H] ⁺。

I-209 之合成。在0℃下向 210.2(0.065 g, 0.119 mmol，1.0當量)於甲醇(7.5 mL)中之溶液中添加甲醛(0.017 g, 0.595 mmol，5.0當量)及乙酸(0.017 g, 0.297 mmol，2.5當量)。10 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075 g, 0.357 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰冷水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-209。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (bs, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.90-2.68 (m, 6H), 2.02 (bs, 1H)。 實例 210 ：( S)-7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-210 之合成。遵循 I-209之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-105製備化合物 I-210。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%甲醇於DCM中)純化終產物。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺，LCMS純度：100%，HPLC純度：98.46%，手性HPLC純度：99.81%， ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 10.03 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 3.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.08 (bs, 2H), 2.87 (bs, 1H), 2.57 (bs, 5H), 2.02 (bs, 1H)。 實例 211 ：5-環丙基-3-((7-甲氧基-6-((4-甲氧基吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-211 之合成。在室溫下向 133.5(0.100 g, 0.201 mmol，1.0當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(5 N於甲醇中，1.0 mL)，之後添加碘化銅(0.007 g, 0.040 mmol，0.2當量)。將混合物在100℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-211。MS (ES): m/z489.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.81 (bs, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H)。 實例 212 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 212.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-63製備化合物 212.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z490.5 [M+H] ⁺。

I-212 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 212.1製備化合物 I-212。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z481.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。 實例 213 ： 順式 -3-((7-氯-6-((5-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 213.1 之合成。使2-氯-4-氟吡啶(20 g, 152.05 mmol，1.0當量)、乙炔基三甲基矽烷(32.86 g, 334.51 mmol，2.2當量)、雙(乙腈)二氯鈀(II) (1.96 g, 7.6 mmol，0.05當量)及2-雙環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(0.723 g, 1.52 mmol, 0.01當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮(140 mL)中之混合物脫氣30 min。在氬氣氛下添加三乙胺(30.7 g, 304.1 mmol，2.0當量)且脫氣5 min。將反應混合物在55℃下攪拌24 h。將其傾倒在鹽水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 213.1。MS (ES): m/z194.3 [M+H] ⁺。

化合物 213.2 之合成。在0℃下向 213.1(3.8 g, 19.66 mmol，1.0當量)於DCM (38 mL)中之溶液中添加O-(均三甲苯基磺醯基)-羥胺(4.2 g, 19.66 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。使其在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於DMF (25 mL)中，之後添加碳酸鉀(8.1 g, 58.98 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將其傾倒在鹽水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 213.2。MS (ES): m/z209.1 [M+H] ⁺。

化合物 213.3 之合成。在室溫下向 213.2(1.2 g, 5.76 mmol，1.0當量)於氯仿(18 mL)中之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(1.42 g, 6.33 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 213.3。MS (ES): m/z335.2 [M+H] ⁺。

化合物 213.4 之合成。在0℃下向 213.3(1.3 g, 3.89 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨(1 M於THF中，1.3 mL，1體積)。將反應混合物在室溫下攪拌4-5 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，16%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 213.4。MS (ES): m/z263.0 [M+H] ⁺。

化合物 213.5 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過15 min使 213.4(0.400 g, 1.53 mmol，1當量)、苄醇(0.413 g, 3.82 mmol，2.5當量)及碳酸銫(0.994 g, 3.06 mmol，2當量)於甲苯中之混合物脫氣。添加碘化銅(0.020 g, 0.107 mmol，0.07當量)及3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.036 g, 0.153 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min且加熱至120℃持續24 h。將反應混合物傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，24%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 213.5。MS (ES): m/z243.1 [M+H] ⁺。

化合物 213.6 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 213.5製備化合物 213.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，28%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z153.1 [M+H] ⁺。

化合物 213.7 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 213.6及 Int-4製備化合物 213.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z338.5 [M+H] ⁺。

化合物 213.8 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 213.7製備化合物 213.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z308.6 [M+H] ⁺。

化合物 213.9 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 213.8及 Int-40製備化合物 213.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化終產物。MS (ES): m/z655.0 [M+H] ⁺。

I-213 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 213.9製備化合物 I-213。藉由在二乙醚中研磨純化產物。MS (ES): m/z564.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.66-8.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 4H), 3.02-3.01 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H)。 實例 214 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 214.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-40製備化合物 214.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z672.2 [M+H] ⁺。

化合物 214.2 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 214.1製備化合物 214.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z666.7 [M+H] ⁺。

I-214 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 214.2製備化合物 I-214。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.87 (s, 1H), 865 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.01-2.99 (d, 3H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H)。 實例 215 ：7-氯- N-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-215 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-106製備化合物 I-215。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z536.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)。 實例 216 ：1-(4-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈

化合物 216.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-107製備化合物 216.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z589.1 [M+H] ⁺。

I-216 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 216.1製備化合物 I-216。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z583.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (bs, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.00-2.99 (d, 3H)。 實例 217 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(甲基- d3)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 217.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-108製備化合物 217.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z529 [M+H] ⁺。

I-217 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 217.1製備化合物 I-217。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z523.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.00-2.99 (d, 3H)。 實例 218 ：7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 218.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-109製備化合物 218.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z632.0[M+H] ⁺。

化合物 218.2 之合成。在0℃下向 218.1(0.080 g, 0.126 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物，得到殘餘物，將該殘餘物與二乙醚一起研磨，得到 218.2。MS (ES): m/z531.8 [M+H] ⁺。

I-218 之合成。向 218.2(0.050 g, 0.094 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲醛(0.014 g, 0.47 mmol，5.0當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.039 g, 0.188 mmol，2.0當量)及乙酸(0.1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-218。MS (ES): m/z545.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): 9.66 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (bs, 2H), 3.05 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H)。 實例 219 ：7-氯-1-甲基- N-(3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 219.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-84製備化合物 219.1。藉由管柱使用於DCM中之2.8%甲醇純化產物。MS (ES): m/z575.2 [M+H] ⁺。

I-219 之合成 。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 219.1製備化合物 I-219。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z569.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.78-7.77 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.26-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.20 (s, 3H)。 實例 220 ：7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 220.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-78製備化合物 220.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z593.2 [M+H] ⁺。

I-220 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 220.1製備化合物 I-220。藉由與甲醇一起研磨純化產物。MS (ES): m/z587.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28-7.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.84 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.05 (bs, 4H), 3.02-3.01 (d, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (bs, 6H)。 實例 221 ：1-甲基-3-((1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 221.1 之合成。向 Int-3(0.1 g, 0.584 mmol，1.0當量)及碳酸鈉(0.153 g, 1.46 mmol，2.5當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加 124.5(0.099 g, 0.584 mmol，1.0當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 221.1。MS (ES): m/z321.5 [M+H] ⁺。

化合物 221.2 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 221.1製備化合物 221.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z291.2 [M+H] ⁺。

化合物 221.3 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 221.2及 Int-63製備化合物 221.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z491.6 [M+H] ⁺。

I-221 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 221.3製備化合物 I-221。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z486.43[M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.75 (d, 3H), 3.08 (s, 3H)。 實例 222 ：3-((6-((4-(苄基(甲基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)氧基)-5-環丙基-1-異丙基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 222.1 之合成。在0℃下向1 M氫氧化鈉水溶液(51 mL, 135 mmol，1.0當量)中添加吡啶-2,3-二醇(15 g, 135 mmol，1.0當量)。15 min後，在0℃下添加硫酸二甲酯(12.8 mL, 135 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。利用乙酸將其中和至pH 7且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 222.1。MS (ES): m/z126.2 [M+H] ⁺。

化合物 222.2 之合成。在0℃下向 222.1(4.0 g, 31.97 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(6.79 g, 38.36 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 222.2。MS (ES): m/z205.1 [M+H] ⁺。

化合物 222.3 之合成。向 222.2(2.0 g, 9.8 mmol，1.0當量)於二甲氧基乙烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(7.96 g, 24.5 mmol，2.5當量)，且在室溫下攪拌15 min。向混合物中添加2-溴丙烷(2.41 g, 19.61 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將其傾倒在冰-水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.1%甲醇於二氯甲烷中)純化殘餘物，得到 222.3。MS (ES): m/z247.1 [M+H] ⁺。

化合物 222.4 之合成。遵循 Int-23.2之合成中所闡述之程序，自 222.3製備化合物 222.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於二氯甲烷中)純化產物。MS (ES): m/z180.2 [M+H] ⁺。

化合物 222.5 之合成。在0℃下向 222.4(0.950 g, 4.58 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.88 mL, 9.16 mmol，2.0當量)。將反應混合物攪拌30 min。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液上，攪拌且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於二氯甲烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 222.5。MS (ES): m/z194.3 [M+H] ⁺。

化合物 222.6 之合成。向 124.6(0.8 g, 2.25 mmol，1.0當量)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加N-二異丙基乙胺(0.870 g, 6.75 mmol，3.0當量)，之後添加N-甲基苄胺(1.361 g, 11.25 mmol，5.0當量)，且將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 222.6。MS (ES): m/z440.5 [M+H] ⁺。

化合物 222.7 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 222.6製備化合物 222.7。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z410.5 [M+H] ⁺。

化合物 222.8 之合成。向 222.7(0.490 g, 1.20 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加硫代羰基二咪唑(1.068 g, 6.0 mmol，5.0當量)。將反應混合物加熱至回流持續1 h。使其在減壓下濃縮，得到殘餘物，將該殘餘物轉移至水中且過濾沈澱產物並充分乾燥，得到 222.8。MS (ES): m/z452.8 [M+H] ⁺。

化合物 222.9 之合成。向 222.8(0.390 g, 0.862 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.237 g, 1.724 mmol，2.0當量)，之後添加碘甲烷(0.134 g, 0.948 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上並攪拌。藉由過濾收集沈澱固體且在真空下乾燥，得到 222.9。MS (ES): m/z466.7 [M+H] ⁺。

化合物 222.10 之合成。向 222.9(0.310 g, 0.665 mmol，1.0當量)於乙腈:水(1:1) (10 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀複合鹽(0.857 g, 1.396 mmol，2.1當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 222.10。MS (ES): m/z498.6 [M+H] ⁺。

化合物 222.11 之合成。將 222.10(0.180 g, 0.361 mmol，1.0當量)、 222.5(0.069 g, 0.361 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.149 g, 1.083 mmol，3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌4 h。將其傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 222.11。MS (ES): m/z611.9 [M+H] ⁺。

I-222 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 222.11製備化合物 I-222。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z521.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (bs, 1H), 5.02 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.34-1.33 (d, 6H), 1.25 (bs, 1H), 1.10 (bs, 2H), 0.78 (bs, 2H)。 實例 223 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 223.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-110製備化合物 223.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.2%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z602.2 [M+H] ⁺。

化合物 223.2 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 223.1製備化合物 223.2。藉由與甲醇一起研磨純化產物。MS (ES): m/z596.5 [M+H] ⁺。

I-223 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 223.2製備化合物 I-223。藉由與甲醇一起研磨純化產物。MS (ES): m/z506.8 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 12.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.00-2.99 (d, 3H)。 實例 224 ：3-((7-氯-6-((4-甲氧基吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-224 之合成 。將 127.1(0.050 g, 0.095 mmol，1.0當量)於甲醇鈉溶液(25%於甲醇中，3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮該溶液。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-224。MS (ES): m/z521.06 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.28 (bs, 2H), 8.21-8.19 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。 實例 225 ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-((4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-225 之合成。向 127.1(0.050 g, 0.095 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加( S)-四氫呋喃-3-胺(0.082 g, 0.951 mmol，10.0當量)，之後添加碳酸鉀(0.026 g, 0.190 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌3天。使其冷卻至室溫，轉移至冰冷水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-225。MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.29 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.32-6.31 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 6H), 2.35-2.25 (m, 2H)。 實例 226 ：5-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-氟- N, N-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺

化合物 226.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-111製備化合物 226.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z584.1 [M+H] ⁺。

I-226 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 226.1製備化合物 I-226。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z577.9 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 8.36 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.94 (s, 3H)。 實例 227 ：7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 227.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-101製備化合物 227.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.2 [M+H] ⁺。

I-227 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 227.1製備化合物 I-227。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z603.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.5 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H)。 實例 228 ：( S)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 228.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-112製備化合物 228.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z594.3 [M+H] ⁺。

I-228 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 228.1製備化合物 I-228。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.26 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.04 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.02-3.01 (d, 3H), 2.86 (bs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (bs, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.58 (bs, 1H)。 實例 229 ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 229.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-113製備化合物 229.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物，得到 229.1。MS (ES): m/z594.3 [M+H] ⁺。

I-229 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 229.1製備化合物 I-229。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.86 (bs, 2H), 5.02 (bs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.81 (bs, 2H), 2.38 (bs, 5H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.58 (bs, 1H)。 實例 230 ：2-(第三丁基)-5-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-3-乙基嘧啶-4(3 H)-酮

化合物 230.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-77製備化合物 230.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z529.2 [M+H] ⁺。

I-230 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 230.1製備化合物 I-230。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z523.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (bs, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。 實例 231 ：7-氯- N-(5-環丙基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 I-231 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-114製備化合物 I-231。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z462.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.18 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 1.71 (bs, 1H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.53-0.52 (m, 2H)。 實例 232 ： N-(7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-3-氟-6,6-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-胺

化合物 I-232 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-115製備化合物 I-232。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z485.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.32 (s, 6H)。 實例 233 ：5-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-側氧基-3-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-甲腈

化合物 233.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-116製備化合物 233.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z551.1 [M+H] ⁺。

I-233 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 233.1製備化合物 I-233。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z546.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.05 (bs, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.69-2.67 (d, 3H)。 實例 234 ：6-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2,3,3-三甲基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮

化合物 234.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-74製備化合物 234.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z592.1 [M+H] ⁺。

I-234 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 234.1製備化合物 I-234。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z586.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 1.55 (s, 6H)。 實例 235 ：7-氯- N-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 235.1之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-106製備化合物 235.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z570.2 [M+H] ⁺。

I-235 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 235.1製備化合物 I-235。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z563.9 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.24 (s 6H)。 實例 236 ： N-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 236.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-177製備化合物 236.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z580.9 [M+H] ⁺。

I-236 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 236.1製備化合物 I-236。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z575.1 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.01-3.00 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 4H)。 實例 237 ：1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)六氫吡啶-4-醇

化合物 237.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-118製備化合物 237.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z650.0 [M+H] ⁺。

I-237 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 237.1製備化合物 I-237。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z559.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H)。 實例 238 ：( R)-1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-醇

化合物 238.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-119製備化合物 238.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z636.1 [M+H] ⁺。

I-238 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 238.1製備化合物 I-238。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z545.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.04-5.03 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H)。 實例 239 ：( S)-1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-醇

化合物 239.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-120製備化合物 239.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z636.1 [M+H] ⁺。

I-239 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 239.1製備化合物 I-239。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z545.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.04-5.03 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 1H)。 實例 240 ：1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-2-((1,1,2-三甲基-3-側氧基-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 I-240 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-234製備化合物 I-240。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z577.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30-7.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.97-2.96 (d, 3H), 1.53 (s, 6H)。 實例 241 ：( S)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 241.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-121製備化合物 241.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.2 [M+H] ⁺。

I-241 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 241.1製備化合物 I-241。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82-6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.13 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.09 (bs, 1H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.57 (bs, 3H), 2.05 (bs, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H)。 實例 242 ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 242.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-122製備化合物 242.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.2 [M+H] ⁺。

I-242 之合成 。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 242.1製備化合物 I-242。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z603.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82-6.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.14 (bs, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.09 (bs, 1H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.57 (bs, 3H), 2.07 (bs, 2H), 1.78-1.70 (m, 4H)。 實例 243 ：( S)-7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-243 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-121製備化合物 I-243。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z: 573.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.08 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.00 (bs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (bs, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.72 (bs, 2H)。 實例 244 ：( R)-7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-244 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-122製備化合物 I-244。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.09 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.02 (bs, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (bs, 2H), 2.02 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H)。 實例 245 ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)-245.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 (±)-Int-51製備化合物 (±)-245.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z596.36 [M+H] ⁺。

化合物 I-245-a 及 I-245-b 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 (±)-245.1製備外消旋物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z590.5 [M+H] ⁺。使其經受手性HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中；(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-245-a)及第二溶析流份( I-245-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-245-a ：MS (ES): m/z590.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (bs, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.09 (bs, 1H), 2.00 (bs, 1H), 1.75 (bs, 2H)。

I-245-b ：MS (ES): m/z590.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.09 (bs, 1H), 2.00 (bs, 1H), 1.76 (bs, 2H)。 實例 246 ：7-氯- N-(3-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 246.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-93製備化合物 246.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z582.1 [M+H] ⁺。

I-246 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 246.1製備化合物 I-246。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.47-7.46 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.29-5.15 (m, 1H), 4.03-4.02 (d, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.99 (s, 3H)。 實例 247 ：7-氯- N-(3-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 247.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-94製備化合物 247.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z594.2 [M+H] ⁺。

I-247 之合成：遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 247.1製備化合物 I-247。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:588.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHz): δ 9.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.26 (bs, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.34 (bs, 2H), 3.18-3.16 (d, 3H), 2.99-2.94 (m, 4H)。 實例 248 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((4-((2-嗎啉基乙基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 248.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-63製備化合物 248.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z526.2 [M+H] ⁺。

I-248之合成 。將 248.1(0.060 g, 0.114 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(0.047 g, 0.342 mmol，3.0當量)及2-嗎啉基乙-1-胺(0.16 g,0.125 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之混合物在70℃下攪拌72 h。過濾該混合物且將濾液轉移至水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物。MS (ES): m/z619.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (bs, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (bs, 3H), 3.42 (bs, 4H), 2.38 (bs, 4H)。 實例 249 ：( S)-7-氯- N-(3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 249.1 之合成。在-78℃下向 124.7(0.100 g, 0.307 mmol，1.0當量)及 Int-85(0.116 g, 0.369 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中) (0.9 mL, 0.921 mmol，3.0當量)且攪拌30 min。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF (3 mL)中，且添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.175 g, 0.921 mmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下加熱2 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物。MS (ES): m/z608.2 [M+H] ⁺。

I-249 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 249.1製備化合物 I-249。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.3 [M+H] ⁺, 1H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.27 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.85-6.84 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (bs, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03-3.01 (d, 3H), 2.75 (bs, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.71 (bs, 2H)。 實例 250 ：( R)-7-氯- N-(3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 250.1 之合成。遵循 249.1之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-86製備化合物 250.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z608.2 [M+H] ⁺。

I-250 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 250.1製備化合物 I-250。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.4 [M+H] ⁺, 1H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (bs, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02-3.00 (d, 3H), 2.75 (bs, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.72 (bs, 2H)。 實例 251 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 251.1 之合成。遵循 249.1之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-9製備化合物 251.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z642.3 [M+H] ⁺。

I-251 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 251.1製備化合物 I-251。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z550.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.79-6.78 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.08 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.00-2.99 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.34-2.31 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)。 實例 252 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 252.1 之合成。遵循 249.1之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-10製備化合物 252.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z642.4 [M+H] ⁺。

I-252 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 252.1製備化合物 I-252。藉由製備型HPLC純化產物。MS (ES): m/z551.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (bs, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.26 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.34-2.25 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)。 實例 253 ：7-氯- N-(5-環戊基-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-253 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 24.7及 Int-123製備化合物 I-253。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z490.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 10.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (bs, 1H), 2.42 (s, 6H), 1.94 (bs, 2H), 1.85 (bs, 2H), 1.70 (bs, 4H)。 實例 254 ：7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 254.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-124製備化合物 254.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z592.2 [M+H] ⁺。

I-254 之合成 。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 254.1製備化合物 I-254。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z586.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (bs, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.60 (bs, 4H), 1.97 (bs, 4H), 1.33 (s, 3H)。 實例 255 ：7-氯- N-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 255.1 之合成。遵循 249.1之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-125製備化合物 255.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z552.1 [M+H] ⁺。

I-255 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 255.1製備化合物 I-255。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z546.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56 (bs, 2H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.25 (bs, 6H)。 實例 256 ： N-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-256 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 24.7及 Int-126製備化合物 I-256。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z529.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (bs, 2H), 2.08 (bs, 2H), 1.24 (bs, 4H)。 實例 257 ：1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇

化合物 257.1 之合成。向5-溴-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(10.0 g, 50.75 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(0.230 g, 1.015 mmol，0.02當量)，之後添加粉狀氫氧化鈉(6.33 g, 158.3 mmol，3.12當量)且冷卻至0℃。向混合物中添加苄基磺醯氯(11.16 g, 63.43 mmol，1.25當量)，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物且用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®, DCM)純化殘餘物，得到 257.1。MS (ES): m/z338.1 [M+H] ⁺。

化合物 257.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過5 min使 257.1(2.0 g, 5.93 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(3.02 g, 11.86 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(1.16 g, 11.86 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液脫氣。向混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.868 g, 1.186 mmol，0.2當量)，且再脫氣5 min。將反應混合物在100℃下加熱30 min。使其冷卻至室溫且轉移至冰冷水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加乙腈(70 mL)、甲醇(70 mL)及過氧化氫(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰冷水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 257.2。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 257.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 257.2及 Int-4製備化合物 257.3。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z460.5 [M+H] ⁺。

化合物 257.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 257.3製備化合物 257.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z430.2 [M+H] ⁺。

I-257 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 257.4及 Int-63製備化合物 I-257。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z490.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.69 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 實例 258 ：1-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇

化合物 258.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-127製備化合物 258.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z636.0 [M+H] ⁺。

I-258 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 258.1製備化合物 I-258。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z545.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (bs, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.82 (bs, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.41 (bs, 2H), 2.68 (bs, 4H)。 實例 259 ：7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺

化合物 259.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-109製備化合物 259.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物，得到 259.1。MS (ES): m/z666.3 [M+H] ⁺。

化合物 259.2 之合成。在0℃下向 259.1(0.120 g, 0.180 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其在減壓下濃縮，得到殘餘物，將該殘餘物與二乙醚一起研磨，得到 259.2。MS (ES): m/z566.2 [M+H] ⁺。

化合物 259.3 之合成。向 259.2(0.100 g, 0.176 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加甲醛(0.026 g, 0.880 mmol，5.0當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.074 g, 0.352 mmol，2.0當量)及乙酸(0.1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物傾倒在冰-水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 259.3。MS (ES): m/z579.9 [M+H] ⁺。

I-259 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 259.3製備化合物 I-259。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z574.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 5.02 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.61 (bs, 2H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.36 (s, 3H)。 實例 260 ：6-((1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 260.1 之合成。在0℃下向5-溴-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(5.0 g, 25.25 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(1.5 g, 37.87 mmol，1.5當量)，且將反應混合物攪拌15 min，之後添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(6.32 g, 37.87 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將其傾倒在水上且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 260.1。MS (ES): m/z328.1 [M+H] ⁺。

化合物 260.2 之合成。藉由氬氣流鼓泡穿過5 min使 260.1(5.2 g, 15.84 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(8.04 g, 31.68 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(3.10 g, 31.68 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液脫氣。向混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(2.31 g, 3.168 mmol，0.2當量)，且再脫氣5 min。將其在100℃下攪拌30 min，冷卻至室溫，轉移至冰冷水中，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加乙腈(100 mL)、甲醇(100 mL)及過氧化氫(30 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將其傾倒在冰冷水上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到 260.2。MS (ES): m/z266.2 [M+H] ⁺。

化合物 260.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 260.2及 Int-4製備化合物 260.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z451.6 [M+H] ⁺。

化合物 260 .4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 260.3製備化合物 260.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z421.3 [M+H] ⁺。

化合物 260.5 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 260.4及 Int-63製備化合物 260.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z622.8 [M+H] ⁺。

化合物 260.6 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 260.5製備化合物 260.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z612.5 [M+H] ⁺。

I-260 之合成。向 260.6(0.110 g, 0.179 mmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨(1 M於THF中，4 mL)，且在80℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-260。MS (ES): m/z482.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 13.82 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.61-8.60 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (bs, 2H), 7.99-7.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。 實例 261 ：3-((6-((1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-7-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-261 之合成。向 260.5 (0.160 g, 0.257 mmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨(5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-261。MS (ES): m/z491.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 13.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63-8.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.54-8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65-7.64 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 實例 262 ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)-262.1 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 (±)-Int-128製備化合物 (±)-262.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z582.1 [M+H] ⁺。

化合物 I-262-a 及 I-262-b 之合成。向 (±)-262.1(0.140 g, 0.240 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中，1.4 mL)，且在80℃下攪拌16 h。使其在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 µm)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於異丙醇:乙腈(70:30)中；流量= 20 mL/min)分離外消旋物，得到第一溶析流份( I-262-a)及第二溶析流份( I-262-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-262-a：MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.14 (bs, 2H)。

I-262-b：MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.00-2.99 (d, 3H), 2.16 (bs, 2H)。 實例 263 ： N-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 263.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-126製備化合物 263.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z564.3 [M+H] ⁺。

I-263 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 263.1製備化合物 I-263。藉由在二乙醚中研磨純化產物。MS (ES): m/z558.2 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27-7.26 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (bs, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.14 (s, 2H)。 實例 264 ：1-(3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇

化合物 264.1 之合成。遵循 249.1之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-127製備化合物 264.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z670.3 [M+H] ⁺。

化合物 264.2 之合成。遵循 I-171之合成中所闡述之程序，自 264.1製備化合物 264.2。藉由在甲醇中研磨純化產物。MS (ES): m/z664.8 [M+H] ⁺。

I-264 之合成。遵循 I-23之合成中所闡述之程序，自 264.2製備化合物 I-264。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z574.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.26 (s, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.58 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (bs, 2H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.62 (bs, 4H)。 實例 265 ：6-((1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-265 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-257製備化合物 I-265。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z481.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 11.82 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22-8.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 266 ：3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-6-氟-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-266 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-129製備化合物 I-266。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z481.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。 實例 I-267-a 及 I-267-b ： N-(5-(第三丁基)-1-((3 R,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及 N-(5-(第三丁基)-1-((3 S,4 S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 (±)-267.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 (±)- 反式 - Int-130製備化合物 (±)-267.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z626.1 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-267.2 之合成。在0℃下向 (±)-267.1(0.125 g, 0.199 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)且攪拌30 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 (±)-267.2。MS (ES): m/z525.5 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-I-267 之合成。向 (±)-267.2(0.080 g, 0.152 mmol，1.0當量)及甲醛(0.022 g, 0.76 mmol，5.0當量)於甲醇(2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.096 g, 0.456 mmol，3.0當量)及乙酸(0.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 (±)-I-267。MS (ES): m/z539.3 [M+H] ⁺。

I-267-a 及 I-276-b 。將 (±)-I-267提交至HPLC分離(管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 um)；移動相：(A) 0.1% DEA於己烷中，(B) 0.1% DEA於丙-2-醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)，得到第一溶析流份( I-267-a)及第二溶析流份( I-267-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-267-a ：MS (ES): m/z539.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.89 (bs, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 5.35 (bs, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。

I-267-b ：MS (ES): m/z539.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.89 (bs, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.49 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 3.97 (bs, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。 實例 I-268 ： N-(5-(氮雜環丁-1-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-268 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-131製備化合物 I-268。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-268(0.040 g，產率：20.32%)。MS (ES): m/z477.3 [M+H] ⁺，LCMS純度：100%，HPLC純度：99.07%, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H), 4.02-4.01 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.19-2.17 (m, 2H)。 實例 I-269-a 及 I-269-b ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( S)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 269.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-132 -a製備化合物 269.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 578.2 [M+H] ⁺。

I-269-a 之合成。向 269.1(0.061 g, 0.105 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中，0.6 mL)，且在70℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I_269-a。MS (ES): m/z572.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.04-4.03 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.17 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H)。(*絕對立體化學未測定。)

化合物 I-269-b 之合成。遵循 I-269-a之合成中所闡述之程序，自化合物 124.7及 Int-132-b製備化合物 I-269-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z572.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (bs, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.16 (bs, 2H), 1.82 (bs, 2H), 1.57 (bs, 2H)。(*絕對立體化學未測定。) 實例 I-270-a 及 I-270-b ：( R)-7-氯-1-甲基- N-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( S)-7-氯-1-甲基- N-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-270-a 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-132.3製備化合物 I-270-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z543.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.23-3.22 (m, 2H), 2.35 (bs, 1H), 2.16 (bs, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.62 (bs, 2H)。

I-270-b 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-132.4製備化合物 I-270-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z543.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.32 (bs, 1H), 2.15 (bs, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.61 (bs, 2H)。 實例 I-271 ：( R)-7-氯- N-(3-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-271 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-133.2製備化合物 I-271。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z587.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.70 (bs, 2H), 2.63-2.62 (m, 2H), 2.31 (bs, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.86 (bs, 1H), 1.64 (bs, 1H)。 實例 I-272 ：( R)-7-氯- N-(3-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-272 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-134.2製備化合物 I-272。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z587.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.73 (bs, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.33 (bs, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.65-1.64 (m, 1H)。 實例 I-273 ： N-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-6-((4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I- 273 之合成。在0℃下向 236.1(0.054 g, 0.093 mmol，1.0當量)及2-甲氧基乙-1-醇(0.008 g, 0.111 mmol，1.2當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.28 mL, 0.279 mmol，3.0當量)，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-273。MS (ES): m/z620.2 [M] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.78 (m, 4H)。 實例 I-274 ： N ⁴-(7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)- N ², N ²-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺

I-274 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-135製備化合物 I-274。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z504.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.10 (s, 6H)。 實例 I-275 ：7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 275.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-136製備化合物 275.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 680.1 [M+H] ⁺。

化合物 275.2 之合成。在0℃下向 275.1(0.070 g, 0.103 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)，且攪拌30 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 275.2。MS (ES): m/z580.3 [M+H] ⁺。

化合物 275.3 之合成。向 275.2(0.059 g, 0.101 mmol，1.0當量)、甲醛(0.015 g, 0.505 mmol，5.0當量)及乙酸(0.1 mL)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加，在0℃下攪拌20 min。向反應溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.064 g, 0.303 mmol，3.0當量)，且攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 275.3。MS (ES): m/z594.1 [M+H] ⁺。

I-275 之合成。向 275.3(0.060 g, 0.101 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(1 M於THF中，0.6 mL)，且在70℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-275。MS (ES): m/z588.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.20-4.09 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.33 (bs, 3H), 3.01-2.99 (m, 4H), 2.8 (bs, 1H), 2.24 (s, 3H)。 實例 I-276 ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 276.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-137製備化合物 276.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z555.1 [M+H] ⁺。

I-276 之合成。向 276.1(0.042 g, 0.075 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(1 M於THF中，0.4 mL)，且在80℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-276。MS (ES): m/z549.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.81-6.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 2.98-2.97 (d, 3H), 2.33 (bs, 2H)。 實例 I-277 ：7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)- N-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-277 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-138製備化合物 I-277。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z543.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.34 (bs, 4H), 1.74 (bs, 4H)。 實例 I-278 ：1-(6-(3-((7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮

化合物 278.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-75製備化合物 278.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z645.1 [M+H] ⁺。

化合物 278.2 之合成。在0℃下向 278.2(0.120 g, 0.186 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.4 mL, 5.58 mmol，30當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 278.2。MS (ES): m/z544.5 [M+H] ⁺。

I-278 之合成。在0℃下向 278.2(0.075 g, 0.137 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.021 g, 0.205 mmol，1.5當量)，之後逐滴添加乙酸酐(0.028 g, 0.137 mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-278。MS (ES): m/z586.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.50 (s, 1H), 8.62-8.60 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51-7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 4.14 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (bs, 1H), 3.87 (bs, 1H), 2.78-2.76 (m, 4H), 1.75 (s, 3H)。 實例 I-279-a 及 I-279-b ：(3 R,4 S)-4-(3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇 及(3 S,4 R)-4-(3-((7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇

化合物 (±)-279.1 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 (±)-Int -139製備化合物 (±)-279.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z661.7 [M+H] ⁺。

化合物 (±)-279.2 之合成 。向 (±)-279.1(0.030 g, 0.045 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中) (0.4 mL)，且在85℃下攪拌6 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由使用甲醇研磨純化殘餘物，得到 (±)-279.2。MS (ES): m/z656.5 [M+H] ⁺。

化合物 I-279-a 及 I-279-b 之合成 。在0℃下向 (±)-279.2(0.023 g, 0.035 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.05 mL)且攪拌5 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物。藉由HPLC (管柱CHIRALPAK IB-N (250mm × 4.6mm, 5 um)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於丙-2-醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)分離外消旋物，得到第一溶析流份( I-129-a)及第二溶析流份( I-129-b)。(*絕對立體化學未測定。)

I-129-a ：MS (ES): m/z565.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.39 (bs, 2H), 7.23-7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H)。

I-129-b ：MS (ES): m/z565.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.39 (bs, 2H), 7.23-7.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H)。 實例 I-280-a 及 I-280-b ：(( S)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( R)-7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(2-(四氫呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 280.1 及 280.2 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 124.7 及 (±)-Int-140製備 280.1與 280.2之外消旋混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK AD-H (250 mm * 21 mm, 5 um)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於丙-2-醇中；流量：20 mL/min)對其進行分離，得到第一溶析流份( 280.1)及第二溶析流份( 280.2)。MS (ES): m/z566.2 [M+H] ⁺。(*絕對立體化學未測定。)

I-280-a 之合成。向 280.1(0.031 g, 0.054 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中，0.5 mL)，且在70℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-280-a。MS (ES): m/z560.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.99 (bs, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H)。

I-280-b 之合成。向 280.2(0.033 g, 0.058 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中，0.5 mL)，且在70℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-280-b。MS (ES): m/z560.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.25 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.83-6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.99 (bs, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H)。 實例 I-281 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((5-嗎啉基吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 281.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過15 min使5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶(2.0 g, 10.15 mmol，1.0當量)、碳酸銫(4.9 g, 15.22 mmol，1.5當量)、(2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘) (0.631 g, 1.01 mmol，0.1當量)及乙酸鈀(0.136 g, 0.609 mmol，0.06當量)於甲苯(20 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下逐滴添加嗎啉(1.76 g, 20.30 mmol，2.0當量)，且脫氣15 min。於微波中將反應混合物在160℃下攪拌1 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 281.1。MS (ES): m/z204.2 [M+H] ⁺。

化合物 281.2 之合成。在0℃下向 281.1(1.5 g, 7.38 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中分多次添加N-溴琥珀醯亞胺(1.4 g, 8.11 mmol，1.1當量)。使反應物升溫至室溫且攪拌15 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 281.2。MS (ES): m/z283 [M+H] ⁺。

化合物 281.3 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過15 min使 281.2(0.800 g, 2.84 mmol，1.0當量)、苄醇(0.765 g, 7.092 mmol，2.5當量)、碳酸銫(1.8 g, 5.68 mmol，2.0當量)於甲苯(8 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.100 g, 0.426 mmol，0.15當量)及碘化銅(0.03 g, 0.198 mmol，0.07當量)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，27%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 281.3。MS (ES): m/z310.4 [M+H] ⁺。

化合物 281.4 之合成 。將化合物 281.3(0.470 g, 1.52 mmol，1.0當量)及木炭載鈀(0.117 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 281.4。MS (ES): m/z220.2 [M+H] ⁺。

化合物 281.5 之合成。將 281.4(0.180 g, 0.821 mmol，1.0當量)、 Int-4(0.185 g, 0.903 mmol，1.1當量)及碳酸鉀(0.226 g, 1.642 mmol，2.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌35 min。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 281.5。MS (ES): m/z405.5 [M+H] ⁺。

化合物 281.6 之合成 。向 281.5(0.100 g, 0.247 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1, 8 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.069 g, 1.23 mmol，5.0當量)，之後添加氯化銨(0.066 g, 1.23 mmol，5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 1281.6。MS (ES): m/z375.5 [M+H] ⁺。

化合物 281.7 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 281.6 及 Int-63製備化合物 281.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z575.21 [M+H] ⁺。

I-281 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 281.7(0.050 g, 0.086 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.001 g, 0.017 mmol，0.2當量)、氰化鋅(0.039 g, 0.34 mmol，5.0當量)於N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.005 g, 0.005 mmol，0.07當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.007 g, 0.013 mmol，0.15當量)，且脫氣5 min。於微波中將反應混合物在200℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-281。MS (ES): m/z566.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.88-6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.54, (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 4H)。 實例 I-282 ：( R)-7-氯- N-(3-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 282.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-133製備化合物 282.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.2%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z621.2 [M+H] ⁺。

I-282 之合成。向 282.1(0.040 g, 0.064 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(1 M於THF中，0.4 mL)，且在70℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-282。MS (ES): m/z616.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82-6.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.71 (bs, 2H), 2.62 (bs, 6H), 2.18-1.94 (m, 4H), 1.55 (bs, 1H)。 實例 I-283 ：(( R)-7-氯- N-(3-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-283 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-141.1製備化合物 I-283。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z604.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.40 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81-3.69 (m, 1H), 2.80 (bs, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.34 (bs, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H)。 實例 I-284 ：7-氯-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 284.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-138製備化合物 284.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。 m/z578.2 [M+H] ⁺。

I-284 之合成。向 284.1(0.042 g, 0.075 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(1 M於THF中，0.4 mL)，且在80℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-284。MS (ES): m/z572.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.72 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.83 (bs, 1H), 4.94 (bs, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (bs, 4H), 1.91 (bs, 4H)。 實例 I-285 ：(( S)-7-氯- N-(3-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 I-285 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-142製備化合物 I-285。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z604.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.38 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.80 (bs, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.88 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H)。 實例 I-286 ：( S)-7-氯- N-(3-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 286.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-134製備化合物 286.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z621.3 [M+H] ⁺。

I-286 之合成。向 286.1(0.050 g, 0.080 mmol，1.0當量)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(1 M於THF中，0.5 mL)，且在70℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-286。MS (ES): m/z616.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.82-6.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77-3.61 (m, 2H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.71 (bs, 2H), 2.62 (bs, 6H), 2.18-1.94 (m, 4H), 1.55 (bs, 1H)。 實例 I-287 ：7-氯- N-(4,6-二甲基-5-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 287.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-胺(2.0 g, 9.90 mmol，1.0當量)、吡咯啶(1.76 g, 24.75 mmol，2.5當量)及第三丁醇鈉(2.85 g, 29.70 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.286 g, 0.495 mmol，0.05當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.226 g, 0.247 mmol，0.025當量)，且脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在150℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到 287.1。MS (ES): m/z193.2 [M+H] ⁺。

I-287 之合成 。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-142製備化合物 I-285。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z491.40 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.95 (s, 3H)。 實例 I-288 ：3-((7-氯-6-((3-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 288.1 之合成。向5-溴-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(5.0 g, 25.38 mmol，1.0當量)於乙腈(500 mL)中之溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子雙環[2.2.2]辛烷-雙(四氟硼酸酯) (13 g, 38.07 mmol，1.5當量)，之後添加乙酸(125 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗製物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 288.1。MS (ES): m/z 216.03 [M+H] ⁺。

化合物 288.2 之合成。向 288.1(0.623 g, 2.90 mmol，1.0當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(0.013 g, 0.072 mmol，0.025當量)，之後添加氫氧化鈉粉末(0.347 g, 8.70 mmol，3.0當量)。使其冷卻至0℃且添加苄基磺醯氯(0.611 g, 3.62 mmol，1.25當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾該反應混合物且用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 288.2。MS (ES): m/z291.31 [M+H] ⁺。

化合物 288.3 之合成。在氬氣氛下藉由氬氣鼓泡穿過5 min使 288.2(0.590 g, 2.03 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(1.03 g, 4.06 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.398 g, 4.06 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液脫氣。向混合物中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.297 g, 0.406 mmol，0.2當量)且脫氣5 min。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 288.3。MS (ES): m/z403.25 [M+H] ⁺。

化合物 288.4 之合成 。向 288.3(0.410 g, 1.02 mmol，1.0當量)於乙腈(25 mL)及甲醇(25 mL)中之溶液中添加過氧化氫(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 288.4。MS (ES): m/z293.28 [M+H] ⁺。

化合物 288.5 之合成 。將 288.4(0.205 g, 0.701 mmol，1.0當量)、碳酸鈉(0.148 g, 1.40 mmol，2.0當量)及 Int-4(0.087 g, 0.420 mmol，0.6當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。過濾反應混合物，且將濾液轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 288.5。MS (ES): m/z478.85 [M+H] ⁺。

化合物 288.6 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 288.5製備化合物288 .6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物，得到 288.6。MS (ES): m/z448.87 [M+H] ⁺。

化合物 288.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 288.6及 Int-63製備化合物 288.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z448.99 [M+H] ⁺。

I-288 之合成。向 288.7(0.109 g, 0.168 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(1 mL)且在80℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-288。MS (ES): m/z508.1[M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.59 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (bs, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 I-289 ：6-((3-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-289 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-288製備化合物 I-289。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z499.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 I-290 ：1-甲基-6-((2-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 290.1 之合成。向5-甲氧基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(7.9 g, 53.32 mmol，1.0當量)於DCM (250 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(0.242 g, 1.33 mmol，0.025當量)，之後添加氫氧化鈉粉末(7.3 g, 159.9 mmol，3.0當量)。使其冷卻至0℃且添加苄基磺醯氯(11.74 g, 66.65 mmol，1.25當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 290.1。MS (ES): m/z289.3 [M+H] ⁺。

化合物 290.2 之合成。在-78℃下向 290.1(5.2 g, 18.04 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰溶液(2.0 M於THF中，18 mL, 36.8 mmol，2.0當量)並攪拌30 min，之後添加碘甲烷(4.5 mL, 72.16 mmol，4.0當量)，且在相同溫度下攪拌15 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 290.2。MS (ES): m/z303.1 [M+H] ⁺。

化合物 290.3 之合成。在-78℃下向 290.2(1.7 g, 5.29 mmol，1.0當量)於DCM (34 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1 M於DCM中，42 mL, 42.16 mmol，7.5當量)且攪拌3 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 290.3。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 290.4 之合成 。將 290.3(1.0 g, 3.47 mmol，1.0當量)、碳酸鈉(0.736 g, 6.94 mmol，2.0當量)及 Int-4(0.427 g, 2.08 mmol，0.6當量)於DMF (7 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。過濾反應混合物，且將濾液轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 290.4。MS (ES): m/z474.5 [M+H] ⁺。

化合物 290.5 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 290.4製備化合物 290.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z448.6 [M+H] ⁺。

化合物 290.6 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 290.5及 Int-63製備化合物 290.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z645.03 [M+H] ⁺。

化合物 290.7 之合成。向 290.6(0.200 g, 0.310 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(1 mL)且在80℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 290.7。MS (ES): m/z504.87[M+H] ⁺。

I-290 之合成 。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 290.7製備化合物 I-290。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z495.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 實例 I-291 ：6-((6-甲氧基吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 291.1 之合成。將6-溴吡唑并[1,5- a]吡啶(1.5 g, 7.61 mmol，1.0當量)、於甲醇中之甲醇鈉(1 M, 15 mL)及碘化銅(2.9 g, 15.3 mmol，2.0當量)之溶液在120℃下攪拌2 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 291.1。MS (ES): m/z149.2 [M+H] ⁺。

化合物 291.2 之合成。在0℃下向 291.1(0.9 g, 6.07 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中分多次添加N-溴琥珀醯亞胺(2.16 g, 12.14 mmol，2.0當量)。使其升溫至室溫且攪拌15 min。將其轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 291.2。MS (ES): m/z228.5 [M+H] ⁺。

化合物 291.3 之合成 。向 291.2(0.840 g, 3.7 mmol，1.0當量)於甲苯(8 mL)中之混合物中添加苄醇(0.994 g, 9.25 mmol，2.5當量)，之後添加碳酸銫(2.3 g, 7.4 mmol，2.0當量)。藉由氬氣鼓泡穿過15 min使反應混合物脫氣。在氬氣氛下添加3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.173 g, 0.736 mmol，0.2當量)及碘化銅(0.069 g, 0.37 mmol，0.1當量)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 291.3(0.440 g, 46.77%)。MS (ES): m/z255.4 [M+H] ⁺。

化合物 291.4 之合成 。將化合物 291.3(0.440 g, 1.73 mmol，1.0當量)及木炭載鈀(0.110 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 291.4。MS (ES): m/z165.2 [M+H] ⁺。

化合物 291.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 291.4製備化合物 291.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z350.5 [M+H] ⁺。

化合物291 .6 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 291.5製備化合物 291.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到 291.6。MS (ES): m/z320.5 [M+H] ⁺。

化合物 I-291.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 291.6及 Int-63製備化合物 291.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z520.21 [M+H] ⁺。

I-291 之合成。遵循 I-281之合成中所闡述之程序，自 291.7製備化合物 I-291。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z511.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.62-8.61 (s, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.05 (d, J= 9.6 Hz 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 I-292 ：3-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡唑并[1,5- a]吡啶-6-甲腈

化合物 292.1 之合成。將6-溴吡唑并[1,5- a]吡啶(4.0 g, 20.3 mmol，1.0當量)、四(三苯基膦)鈀(0) (2.3 g, 2.0 mmol，0.1當量)及氰化鋅(2.37 g, 20.3 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，16%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 292.1。MS (ES): m/z144.15 [M+H] ⁺。

化合物 292.2 之合成。向 292.1(2.0 g, 13.97 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加磷醯氯(6.4 g, 41.9 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM中且用2 N氫氧化鈉洗滌。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到壓力。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 292.2。MS (ES): m/z172.16 [M+H] ⁺。

化合物 292.3 之合成。在0℃下向 292.2(1.1 g, 6.43 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(49.1 mL, 0.643 mmol，0.1當量)，之後添加間氯過氧苯甲酸(1.65 g, 9.6 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其冷卻至0℃且添加飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30 min且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 292.3。MS (ES): m/z 160.15 [M+H] ⁺。

化合物 292.4 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 292.3及 Int-4製備化合物 292.4。過濾產物反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物。MS (ES): m/z345.72 [M+H] ⁺。

化合物 292 .5 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 292.4製備化合物 292.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z315.73 [M+H] ⁺。

化合物 I-292 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 291.5及 I-63製備化合物 I-292。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z515.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.56 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (bs, 2H), 7.70-7.67 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。 實例 I-293 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((2-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 293.1 之合成。向5-甲氧基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(7.9 g, 53.32 mmol，1.0當量)及苄基三乙基氯化銨(0.242 g, 1.33 mmol，0.025當量)於DCM (250 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉粉末(7.3 g, 159.9 mmol，3.0當量)。在0℃下向反應混合物中添加苄基磺醯氯(11.74 g, 66.65 mmol，1.25當量)，且使其升溫至室溫，攪拌2 h。經由Celite®墊過濾且用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 293.1。MS (ES): m/z289.3 [M+H] ⁺。

化合物 293.2 之合成。在-78℃下向 293.1(5.2 g, 18.04 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰溶液(2.0 M於THF中，18 mL, 36.8 mmol，2.0當量)且攪拌30 min，之後添加碘甲烷(4.5 mL, 72.16 mmol，4.0當量)。使混合物升溫至溫度15 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 293.2。MS (ES): m/z303.1 [M+H] ⁺。

化合物 293.3 之合成。在-78℃下向 293.2(1.7 g, 5.29 mmol，1.0當量)於DCM (34 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1 M於DCM中) (42 mL, 42.16 mmol，7.5當量)，且攪拌3 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 293.3。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 293.4 之合成 。將 293.3(1.0 g, 3.47 mmol，1.0當量)、碳酸鈉(0.736 g, 6.94 mmol，2.0當量)及 Int-4(0.427 g, 2.08 mmol，0.6當量)於DMF (7 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。過濾反應混合物，且將濾液轉移至水中，攪拌並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 293.3。MS (ES): m/z474.5 [M+H] ⁺。

化合物 293.5 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 293.4製備化合物 293.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z448.6 [M+H] ⁺。

化合物 293.6 之合成 。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 293.5及 Int-63製備化合物 293.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z645.0 [M+H] ⁺。

I-293 之合成。向 293.6(0.200 g, 0.310 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(1 mL)且在80℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-293。MS (ES): m/z504.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.35 (bs, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 實例 I-294 ：3-((7-氯-6-((2-環丙基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 294.1 之合成。在-78℃下向 293.1(2.0 g, 6.94 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰溶液(2.0 M於THF中，14 mL, 13.88 mmol，2.0當量)且攪拌30 min，之後添加碘(5.29 g, 20.83 mmol，3.0當量)。使反應物升溫至室溫且攪拌15 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 294.1。MS (ES): m/z415.2 [M+H] ⁺。

化合物 294.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 294.1(0.910 g, 2.20 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(0.245 g, 2.86 mmol，1.3當量)、磷酸鉀(1.67 g, 7.91 mmol，3.6當量)及三環己基膦(0.123 g, 0.439 mmol，0.2當量)於甲苯(15 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加乙酸鈀(II) (0.049 g, 0.219 mmol, 0.17當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌4 h。使其冷卻至室溫，經由Celite®墊過濾。將濾液轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 294.2。MS (ES): m/z329.2 [M+H] ⁺。

化合物 294.3 之合成 。在-78℃下向化合物 294.2(0.610 g, 1.86 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1 M於DCM中，14 mL, 13.87 mmol，7.5當量)且攪拌3 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，43%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 294.3。MS (ES): m/z315.3 [M+H] ⁺。

化合物 294.5 之合成 。遵循 293.4之合成中所闡述之程序，自 294.4及 Int-4製備化合物 294.5。粗產物不經純化即使用。MS (ES): m/z500.8 [M+H] ⁺。

化合物 294.6 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 294.5製備化合物294 .6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z470.7 [M+H] ⁺。

化合物 294.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 294.6及 Int-63製備化合物 294.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.0 [M+H] ⁺。

I-294 之合成。遵循 I-293之合成中所闡述之程序，自 294.7製備化合物 I-294。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z530.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.85 (bs, 2H)。 實例 I-295 ： 反式 -3-((7-氯-6-((4-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(3-羥基環丁基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 295.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 141.8及 Int-143製備化合物 295.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z655.7 [M+H] ⁺。

I-295 之合成。在0℃下向 295.1(0.050 g, 0.076 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.1 mL)且攪拌5 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-295。MS (ES): m/z564.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55-8.53 (d , J= 6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 5.29-5.28 (d, J= 4.0 Hz 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.68 (bs, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H)。 實例 I-296 ：6-((2-環丙基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 296.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 I-294(0.139 g, 0.207 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.007 g, 0.041 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.012 g, 0 .103 mmol，0.5當量)於N,N-二甲基乙醯胺(11 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.056 g, 0.062 mmol，0.3當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.025 g, 0.031 mmol，0.15當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在210℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 296.1。MS (ES): m/z661.4 [M+H] ⁺。

I-296 之合成。遵循 I-293之合成中所闡述之程序，自 296.1製備化合物 I-296。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z521.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.03 (bs 2H), 0.85 (bs, 2H)。 實例 I-297 ： 反式 -6-((4-氟吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-2-((1-(3-羥基環丁基)-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 297.1 之合成 。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 295.1製備化合物 297.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z645.4 [M+H] ⁺。

I-297 之合成。在0℃下向 297.1(0.040 g, 0.062 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.1 mL)，且攪拌5 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-297。MS (ES): m/z555.21 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60-8.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (bs, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H)。 實例 I-298 ： N-(4-((1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-7-氯-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 I-298 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-44製備化合物 I-298。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.82-7.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 6H), 3.64 (bs, 2H), 2.66 (bs, 2H), 1.84 (bs, 2H)。 實例 I-299 ：6-((3-甲氧基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 299.1 之合成。將5-溴-2-氯菸鹼酸甲基酯(2.0 g, 7.98 mmol，1.0當量)及水合肼(13 mL)於乙醇(40 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，38%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 299.1。MS (ES): m/z215.0 [M+H] ⁺。

化合物 299.2 之合成。在0℃下向 299.1(0.903 g, 4.22 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(25 mL)中之溶液中分多次添加氫化鈉(0.253 g, 6.3 mmol，1.5當量)且攪拌30 min，之後添加4-甲氧基苄基氯(0.986 g, 6.3 mmol，4.8當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中並攪拌。藉由過濾收集沈澱固體且在真空下乾燥，得到 299.2。MS (ES): m/z 335.1 [M+H] ⁺。

化合物 299.3 之合成。在0℃下向 299.2(0.589 g, 1.76 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.101 g, 2.1 mmol，1.2當量)，且攪拌30 min。向混合物中添加碘甲烷(0.298 g, 2.1 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，22%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 299.3。MS (ES): m/z349.0 [M+H] ⁺。

化合物 299.4 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 299.3(0.207 g, 5.09 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(0.300 g, 1.1 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.107 g, 1.1 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(7 mL)及水(3 mL)中之混合物脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM錯合物(0.087 g, 0.11 mmol，0.2當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在111℃下攪拌1 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 299.4。MS (ES): m/z 396.1 [M+H] ⁺。

化合物 299.5 之合成。在0℃下向 299.4(0.230 g, 0.581 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加乙腈(10 mL)及過氧化氫(8 mL)，且攪拌5 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，22%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 299.5。MS (ES): m/z286.2 [M+H] ⁺。

化合物 299.6 之合成。將 299.5(0.700 g, 4.33 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(1.1 g, 7.9 mmol，3.0當量)及 Int-4(0.910 g, 4.33 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，42%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 299.6。MS (ES): m/z471.6 [M+H] ⁺。

化合物 299.7 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 299.6製備化合物 299.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z441.7 [M+H] ⁺。

化合物 299.8 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 299.7及 Int-63製備化合物 299.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:642.01[M+H] ⁺。

化合物 299.9 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 299.8製備化合物 299.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z632.58。

化合物 I-299 之合成 。在0℃下向 299.9(0.069 g, 0.109 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.3 mL)且攪拌5 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-299。MS (ES): m/z512.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.97 (bs, 6H), 3.66 (s, 3H)。 實例 I-300 ：6-((3-氰基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 300.1 之合成。在-40℃下向5-甲氧基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(1.0 g, 6.75 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加一氯化碘(8 mL, 152 mmol，22當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 300.1。MS (ES): m/z275.1 [M+H] ⁺。

化合物 300.2 之合成。向 300.1(0.9 g, 3.28 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(0.018 g, 0.082 mmol，0.025當量)，之後添加氫氧化鈉粉末(0.393 g, 9.84 mmol，3.0當量)。使其冷卻至0℃且添加苄基磺醯氯(0.721 g, 4.1 mmol，1.25當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 300.2。MS (ES): m/z415.1 [M+H] ⁺。

化合物 300.3 之合成 。在-78℃下向 300.2(0.850 g, 2.05 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1 M於DCM中，15 mL, 15.37 mmol，7.5當量)，且攪拌3 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 300.3。MS (ES): m/z401.0 [M+H] ⁺。

化合物 300.4 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 300.3(0.640 g, 1.6 mmol，1.0當量)、氰化鋅(0.131 g, 1.12 mmol，0.7當量)於DMF (4 mL)及水(4 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.073 g, 0.08 mmol，0.05當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.088 g, 0.16 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 300.4。MS (ES): m/z300.2 [M+H] ⁺。

化合物 300.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 300.4及 Int-4製備化合物 300.5。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z485.5 [M+H] ⁺。

化合物 300.6 之合成 。向 300.5(0.470 g, 0.969 mmol，1.0當量)於異丙醇(5 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.271 g, 4.84 mmol，5.0當量)，之後添加乙酸(0.290 g, 4.84 mmol，5.0當量)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將此反應混合物轉移至飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 300.6。MS (ES): m/z455.5 [M+H] ⁺。

化合物 300.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 300.6及 Int-63製備化合物 300.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z656.0 [M+H] ⁺。

化合物 300.8 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 300.7(0.200 g, 0.305 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.004 g, 0.061 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.178 g, 1.525 mmol，5.0當量)於N,N-二甲基乙醯胺(8 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.041 g, 0.045 mmol，0.15當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.050 g, 0.091 mmol，0.30當量)，且脫氣5 min。於微波中將反應混合物在220℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 300.8。MS (ES): m/z646.4 [M+H] ⁺。

I-300 之合成 。向 300.8(0.060 g, 0.070 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(0.5 mL)且在室溫下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-300。MS (ES): m/z506.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 I-301 ：7-氯- N-(4-((4-乙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-301 之合成。遵循 I-53之合成中所闡述之程序，自 61.2及 Int-145製備化合物 I-301。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z600.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.81-7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.68-2.65 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.06-1.03 (m, 3H)。 實例 I-302 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 302.1 之合成。向6-溴吡唑并[1,5- a]吡啶(5.0 g, 25.38 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加磷醯氯(11.6 g, 76.1 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用2 N氫氧化鈉、之後鹽水洗滌。對其進行分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 302.1。MS (ES): m/z226.0 [M+H] ⁺。

化合物 302.2 之合成。在0℃下向 302.1(3.6 g, 16.0 mmol，1.0當量)於DCM (17 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.2 mL, 1.6 mmol，0.1當量)，之後添加間氯過氧苯甲酸(4.12 g, 24.0 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其冷卻至0℃，且藉由飽和碳酸氫鈉將pH調整至中性。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，接著添加碳酸鉀(4.41 g, 32.0 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 302.2。MS (ES): m/z 214.0 [M+H] ⁺。

化合物 302.3 之合成。向 302.2(2.3 g, 10.80 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.4 g, 32.39 mmol，3.0當量)，攪拌5 min，之後添加苄基溴(1.92 mL g, 16.1 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 302.3。MS (ES): m/z304.1 [M+H] ⁺。

化合物 302.4 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 302.3(2.1 g, 6.93 mmol，1.0當量)、甲基胺基甲酸第三丁基酯(2.73 g, 20.78 mmol，3.0當量)及碳酸銫(0.830 g, 2.56 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(35 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.798 g, 1.3 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.634 g, 0.693 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 302.4。MS (ES): m/z354.2 [M+H] ⁺。

化合物 302.5 之合成。將化合物 302.4(1.4 g, 3.96 mmol，1.0當量)及20%氫氧化鈀(0.800 g)於甲醇(20 mL)及THF (20 mL)中之混合物在氫氣下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 302.5。MS (ES): m/z264.1 [M+H] ⁺。

化合物 302.6 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 302.5及 Int-4製備化合物 302.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z449.6[M+H] ⁺。

化合物 302.7 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 302.6製備化合物 302.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z419.7 [M+H] ⁺。

化合物 302.8 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 302.7及 Int-63製備化合物 302.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:620.0 [M+H] ⁺。

化合物 I-302 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 302.8製備化合物 I-302。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z510.2, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31-7.28 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.75-5.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.70-2.69 (d, 3H)。 實例 I-303 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-303 之合成 。在0℃下向 302.8(0.050 g, 0.080 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)，且攪拌5 min。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗產物與二乙醚一起研磨，得到 I-303。MS (ES): m/z:519.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82-6.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.70-5.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.67-2.66 (d, 3H)。 實例 I-304 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 304.1 之合成 。在0℃下向2-溴吡嗪(432.0 g, 2720 mmol，1.0當量)於DCM (5180 mL)中之溶液中添加 124.1(701.9 g, 3260 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至二乙醚中，攪拌且藉由過濾收集沈澱物(691 g)。在0℃下向殘餘物於DMF (2160 mL)中之溶液中添加三甲胺(372.2 g, 3685 mmol，2.0當量)，之後添加丙炔酸乙酯(361.16 g, 3685 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其傾倒至鹽水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 304.1。MS (ES): m/z271.1 [M+H] ⁺。

化合物 304.2 之合成 。在-78℃下向 304.1(20.0 g, 74.05 mmol，1.0當量)於THF (400 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(於DCM中之1 M溶液，222 mL, 222.15 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至2 M鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 1304.2。MS (ES): m/z229.2 [M+H] ⁺。

化合物 304.3 之合成 。在0℃下向 304.2(12.3 g, 53.94 mmol，1當量)於DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(45.84 g, 107.88 mmol，2當量)且攪拌1 h。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，47%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 304.3。MS (ES): m/z227 [M+H] ⁺。

化合物 304.4 之合成。在0℃下向 304.3(7.7 g, 34.11 mmol，1當量)於DCM (154 mL)中之溶液中逐滴添加間氯過氧苯甲酸(60%) (8.7 g, 51.16，1.5當量)及三氟乙酸(0.392 g, 3.4 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物傾倒至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，27%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 304.4。MS (ES): m/z215.5 [M+H] ⁺。

化合物 304.5 之合成。向 304.4(3.7 g, 17.29 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(4.7 g, 34.58 mmol，2.0當量)於DMF (55 mL)中之溶液中添加苄基溴(18.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 304.5。MS (ES): m/z305.3 [M+H] ⁺。

化合物 304.6 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 304.5(3.2 g, 10.52 mmol，1.0當量)、 N-甲基環丙烷甲醯胺(2.6 g, 31.56 mmol，3.0當量)及碳酸銫(10.25 g, 31.56 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.2 g, 2.1 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.962 g, 1.052 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在120℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 304.6。MS (ES): m/z323.5 [M+H] ⁺。

化合物 304.7 之合成。將化合物 304.6(2.2 g, 6.82 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(1.1 g)於甲醇:THF (1:1) (44 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 304.7。MS (ES): m/z233.2 [M+H] ⁺。

化合物 304.8 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 304.7及 Int-4製備化合物 304.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z418.5 [M+H] ⁺。

化合物 304.9 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 304.8製備化合物 304.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z388.5 [M+H] ⁺。

化合物 304.10 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-63製備化合物 304.10。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.6 [M+H] ⁺。

I-304 之合成 。向 304.10(0.030 g, 0.051 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.020 g, 0.51 mmol，10當量)於水(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-304。MS (ES): m/z520.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.13 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。 實例 I-305 及 I-306 ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)-305.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 (±)-Int-128製備化合物 (±)-305.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 645.0 [M+H] ⁺。

化合物 I-305 及 I-306 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 (±)-305.1製備外消旋物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm * 21 mm, 5 um)；移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於丙-2-醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-305)及第二溶析流份( I-306)。(*絕對立體化學未測定。)

I-305 ：MS (ES): m/z576.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.72-2.71 (d, 3H), 2.14 (bs, 2H)。

I-306 ：MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.16-6.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.47 (bs, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.15 (bs, 2H)。 實例 I-307 ：( S)-7-氯- N-(3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 307.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-85製備化合物 307.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.0 [M+H] ⁺。

I- 307 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 307.1製備化合物 I-307。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.14-6.13 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (bs, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.67 (bs, 2H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.60 (bs, 2H)。 實例 I-308 ：( R)-7-氯- N-(3-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 308.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-86製備化合物 308.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.90 [M+H] ⁺。

I-308 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 308.1製備化合物 I-308。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z603.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.15-6.13 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (bs, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.0 (bs, 2H), 1.60 (bs, 2H) 1.23 (bs, 2H)。 實例 I-309: N-(7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-3-氟-6,6-二甲基-6,7-二氫-4 H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-2-胺

化合物 309.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-115製備化合物 309.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z 581.9 [M+H] ⁺。

I-309 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 309.1製備化合物 I-309。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z513.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.72-2.71 (d, 3H), 1.34 (s, 6H)。 實例 I-310 ： N-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 310.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-117製備化合物 310.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於二氯甲烷中)純化產物，得到 310.1。MS (ES): m/z644.03 [M+H] ⁺。

I-310 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 310.1製備化合物 I-310。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物，得到 I-310。MS (ES): m/z575.6 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.59 (bs, 1H), 6.16-6.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.72-2.71 (d, 3H), 2.34 (bs, 2H), 1.25 (bs, 2H)。 實例 I-311 ：6-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2,3,3-三甲基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮

化合物 311.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-74製備化合物 311.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z655.0 [M+H] ⁺。

I-311 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 311.1製備化合物 I-311。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，6.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z586.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.15-6.13 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.73-2.71 (d, 3H), 1.54 (s, 6H)。 實例 I-312 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

化合物 312.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-23製備化合物 312.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z561.2 [M+H] ⁺。

I-312 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 312.1製備化合物 I-312。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z493.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 1.23 (bs, 1H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.58-0.57 (m, 2H)。 實例 I-313 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-異丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 313.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-97製備化合物 313.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z617.0 [M+H] ⁺。

I-313 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 313.1製備化合物 I-313。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z548.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.17-6.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.73-2.72 (d, 3H), 1.46-1.44 (d, 6H)。 實例 I-314 ：( S)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 314.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-112製備化合物 314.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，13.0%甲醇於DCM中)純化產物，得到 1.2(0.062 g，產率：91.63%)。MS (ES): m/z657.1 [M+H] ⁺。

I-314 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 314.1製備化合物 I-314。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，14%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.99 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.91 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H)。 實例 I-315 ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 315.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-113製備化合物 315.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，13.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z657.3 [M+H] ⁺。

I-315 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 315.1製備化合物 I-315。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，14%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.91 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.73-2.72 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H)。 實例 I-316 ：7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 316.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-138製備化合物 316.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z641.1 [M+H] ⁺。

I-316 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 315.1製備化合物 I-316。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z572.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (bs, 2H),7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 2.71-2.70 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.73 (bs, 4H), 1.33-1.23 (m, 4H)。 實例 I-317 ：4-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-6-環丙基-2-甲基嗒嗪-3(2 H)-酮

化合物 317.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-55製備化合物 317.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z562.1 [M+H] ⁺。

I-317 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 316.1製備化合物 I-317。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z493.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.21 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 1.99 (bs, 1H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.80 (bs, 2H)。 實例 I-318 ： 33-((7-甲氧基-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 318.1 之合成。向 Int-4.1(0.500 g, 0.164 mmol, 1.0 eq)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加甲醇鈉溶液(0.5 M於甲醇中，9.1 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 318.1。MS (ES): m/z161.5 [M+H] ⁺。

化合物 318.2 之合成。在0℃下將濃硫酸(5.2 mL)逐滴添加至過硫酸鉀(1.77 g, 6.56 mmol，2.0當量)中，且攪拌15 min。向混合物中分多次添加 318.1(0.525 g, 3.28 mmol，1.0當量)，同時維持反應溫度為30℃-40℃。將其在室溫下攪拌18 h，轉移至碎冰中，攪拌，且用飽和碳酸氫鈉鹼化並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 318.2。MS (ES): m/z161.5 [M+H] ⁺。

化合物 318.3 之合成。向 318.2(0.385 g, 2.03 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40 wt%, 0.094 g, 3.04 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 318.3。MS (ES): m/z202.5 [M+H] ⁺。

化合物 318.4 之合成 。將 318.3(0.230 g, 1.14 mmol，1.0當量)、 304.7(0.318 g, 1.37 mmol，1.2當量)及碳酸鉀(0.471 g, 3.4 mmol，3.0當量)於DMF (7 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 318.4。MS (ES): m/z414.5 [M+H] ⁺。

化合物 318.5 之合成。將 318.4(0.180 g, 0.435 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.146 g, 2.61 mmol，6.0當量)、氯化銨(0.140 g, 2.61 mmol，6.0當量)於乙醇:水(3:1, 8 mL)中之溶液在100℃下攪拌10 h。將其轉移至冰-水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 318.5。MS (ES): m/z384.5 [M+H] ⁺。

化合物 318.6 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 318.5及 Int-63製備化合物 318.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z584.3 [M+H] ⁺。

I-318 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 318.6製備化合物 I-318。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z516.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.61-8.60 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 8.10 (bs, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.11-6.10 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, J= 4 Hz, 3H)。 實例 I-319 ：6-((3-(甲氧基甲基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 319.1 之合成。在-78℃下向二異丙基胺基鋰溶液(2 M於THF中，14.65 mL, 29.31 mmol，1.3當量)中添加於THF (40 mL)中之5-溴-2-氟吡啶(5.16 g, 29.32 mmol，1.3當量)，且攪拌30 min。向混合物中添加 N,2-二甲氧基- N-甲基乙醯胺(3.0 g, 22.55 mmol，1.0當量)，且攪拌45 min。將其轉移至氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 319.1。MS (ES): m/z249.1 [M+H] ⁺。

化合物 319.2 之合成 。在室溫下向 319.2(1.4 g, 5.64 mmol，1.0當量)於異丙醇(30 mL)中之溶液中添加水合肼(1.4 g, 28.2 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 319.2。MS (ES): m/z243.1 [M+H] ⁺。

化合物 319.3 之合成。在0℃下向氫化鈉(0.074 g, 3.1 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加 319.2(0.500 g, 2.07 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液，且攪拌30 min。向混合物中添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(0.412 g, 2.48 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 319.3。MS (ES): m/z373.2 [M+H] ⁺。

化合物 319.4 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過30 min使 319.3(0.450 g, 1.21 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(0.778 g, 3.02 mmol，2.5當量)及乙酸鉀(0.355 g, 3.63 mmol，3當量)於1,4二噁烷(9 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.088 g, 0.121 mmol，0.1當量)。將反應混合物在80℃下攪拌6 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 319.4MS (ES): m/z420.1 [M+H] ⁺。

化合物 319.5 之合成。向 319.4(0.450 g, 1.07 mmol，1.0當量)於乙腈:甲醇(1:1, 10 mL)中之溶液中添加過氧化氫水溶液(9 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 319.5。MS (ES): m/z310.2 [M+H] ⁺。

化合物 319.6 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 319.5及 Int-4製備化合物 319.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z496.5 [M+H] ⁺。

化合物 319.7 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 319.6製備化合物 319.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z466.5 [M+H] ⁺。

化合物 319.8 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 319.7及 Int-63製備化合物 319.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z666.7 [M+H] ⁺。

化合物 319.9 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 319.8製備化合物 319.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z656 [M+H] ⁺。

I-319 之合成。向 319.9(0.095 g, 0.144 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨溶液(1 M於THF中，1 mL)，且在80℃下攪拌12 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-319。MS (ES): m/z526.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66-8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61-8.60 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98-7.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.27(s, 3H)。 實例 I-320 ：1-甲基-3-((1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 I-320在 I-302之合成中作為副產物分離出。MS (ES): m/z485.3, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25-7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81-6.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.68 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。 實例 I-321 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 321.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-83製備化合物 321.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z614.1 [M+H] ⁺。

I-321 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 321.1製備化合物 I-321。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z546.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.16-6.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.73-2.72 (d, 3H), 2.57 (bs, 1H), 1.25 (bs, 4H)。 實例 I-322 ：6-((1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 322.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 257.4及 Int-117製備化合物 322.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z686.0 [M+H] ⁺。

化合物 322.2 之合成。遵循 296.1之合成中所闡述之程序，自 322.1製備化合物 322.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z676.4 [M+H] ⁺。

I-322 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 322.2製備化合物 I-322。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z536.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.25 (bs, 4H)。 實例 I-323：3-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)-5-甲基吡唑并[1,5- a]吡嗪-4(5 H)-酮

化合物 323.1 之合成。向4-氯吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-醇(1.0 g, 5.90 mmol，1.0當量)於DMF (22 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.63 g, 11.83 mmol，2.0當量)且攪拌5 min，之後添加苄基溴(1.11 g, 6.50 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 323.1。MS (ES): m/z260.5 [M+H] ⁺。

化合物 323.2 之合成。將 323.1(0.910 g, 231mmol 1.0當量)於20%氫氧化鈉水溶液(10 mL)中之溶液加熱至100℃持續2 h。用水稀釋反應混合物且用檸檬酸中和。藉由過濾收集沈澱固體且在真空下乾燥，得到 323.2。MS (ES): m/z242.1 [M+H] ⁺。

化合物 323.3 之合成。在室溫下向 323.2(0.510 g, 2.11 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.071 g, 2.96 mmol，1.4當量)且攪拌30 min，之後添加碘甲烷(0.330 g, 2.32 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 323.3。MS (ES): m/z256.2 [M+H] ⁺。

化合物 323.4 之合成。將 323.3(0.280 g, 1.10 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.140 g)於甲醇(3 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 323.4。MS (ES): m/z166.15 [M+H] ⁺ 。

化合物 323.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 323.4及 Int-4製備化合物 323.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z351.72 [M+H] ⁺。

化合物 323.6 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 323.5製備化合物 323.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z321.74M+H] ⁺。

I-323 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 323.6及 Int-63製備化合物 I-323。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z521.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.10-7.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 實例 I-324： 33-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)-2 H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮

化合物 324.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-53製備化合物 324.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z652.0[M+H] ⁺。

I-324 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 324.1製備化合物 I-324。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z583.1[M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 3H), 8.21 (bs, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.11-8.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.17-6.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.73-2.72 (d, 3H)。 實例 I-325 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(甲基- d3)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 325.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-108製備化合物 325.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z591.97 [M+H] ⁺。

I-325 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 324.1製備化合物 I-324。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z523.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.16-6.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.73-2.71 (d, 3H)。 實例 I-326 ：7-氯- N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 326.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-87製備化合物 326.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z677.05 [M+H] ⁺。

I-326 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 326.1製備化合物 I-326。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z609.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.73-2.71 (d, 3H), 2.31-2.28 (m, 2H)。 實例 I-327 ： 77-氯- N-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 327.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-125製備化合物 327.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z615.0 [M+H] ⁺。

I-327 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 327.1製備化合物 I-327。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z546.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.14-6.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.87 (bs, 2H), 2.73-2.72 (d, 3H), 2.68 (s, 6H)。 實例 I-328 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 328.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-76製備化合物 328.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z655.3 [M+H] ⁺。

I-328 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 328.1製備化合物 I-328。藉由與甲醇一起研磨純化產物。MS (ES): m/z586.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, J= 4.8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.17-3.16 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。 實例 I-329 ： 11-甲基-6-((3-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 329.1 之合成。在0℃下向5-溴-3-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(2.0 g, 9.48 mmol，1.0當量)及苄基三乙基氯化銨(0.043 g, 0.189 mmol，0.02當量)於DCM(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉粉末(1.13 g, 28.44 mmol，3.0當量)。向混合物中添加苄基磺醯氯(2.08 g, 11.85 mmol，1.25當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 329.1。MS (ES): m/z352.1 [M+H] ⁺。

化合物 329.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過5 min使 329.1(1.5 g, 4.27 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(2.16 g, 8.54 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.836 g, 8.54 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.062 g, 0.085 mmol，0.02當量)且脫氣5 min。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(10 mL)及甲醇(10 mL)中，且用過氧化氫(10 mL)在室溫下處理16 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 329.2。MS (ES): m/z 289.1 [M+H] ⁺。

化合物 329.3 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 329.2及 Int-4製備化合物 329.3。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z474.5 [M+H] ⁺。

化合物 329.4 之合成。向 329.3(0.390 g, 0.822 mmol，1.0當量)於異丙醇:水(1:1, 10 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.230 g, 4.11 mmol，5.0當量)，之後添加乙酸(0.221 g, 4.11 mmol，5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.4%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 329.4。MS (ES): m/z444.5 [M+H] ⁺。

化合物 329.5 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 329.4及 Int-63製備化合物 329.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z645.3 [M+H] ⁺。

化合物 329.6 之合成。遵循 300.8之合成中所闡述之程序，自 329.5製備化合物 329.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:635.4 [M] ⁺。

I-329 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 329.6製備化合物 I-329。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z495.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.47 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。 實例 I-330 ：6-((1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 330.1 之合成。在0℃下向氫化鈉(60%, 1.6 g, 40.40 mmol，1.5當量)於DMF (30 mL)中之懸浮液中添加5-溴-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(4 g, 20.20 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液且攪拌15 min。向混合物中添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(4.048 g, 24.24 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌3 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 330.1。MS (ES): m/z329.2 [M+H] ⁺。

化合物 330.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 330.1(3.5 g, 10.66 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(4.9 g, 19.40 mmol，1.82當量)及乙酸鉀(1.9 g, 19.40 mmol，1.82當量)於1,4二噁烷(25 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.155 g, 0.213 mmol，0.02當量)。將反應混合物在80℃下攪拌18 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加過氧化氫水溶液(18 mL)且在室溫下攪拌5 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 330.2。MS (ES): m/z266.2 [M+H] ⁺。

化合物 330.3 之合成。將 330.2(1.5 g, 5.65 mmol，1.3當量)、 Int-4(0.893 g, 4.35 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.8 g, 1.938 mmol，3.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物在90℃下攪拌3 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 330.3。MS (ES): m/z451.5 [M+H] ⁺。

化合物 330.4 之合成 。向 330.4(1.2 g, 2.66 mmol，1.0當量)於異丙醇:水(2:1, 18 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.582 g, 10.4 mmol，4.0當量)，之後添加乙酸(0.798 g, 13.3 mmol，5.0當量)。將反應混合物在90℃下攪拌3 h。將其轉移至冰-水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 330.4。MS (ES): m/z421.5 [M+H] ⁺。

化合物 330.5 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 330.4及 Int-117製備化合物 330.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z677.7 [M+H] ⁺。

化合物 330.6 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 330.5(0.065 g, 0.096 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.001 g, 0.019 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.005 g, 0.048 mmol，0.5當量)於N,N-二甲基乙醯胺(7 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.013 g, 0.014 mmol，0.15當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.015 g, 0.028 mmol，0.3當量)，且脫氣5 min。於微波中將反應混合物在210℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 330.6。MS (ES): m/z656 [M+H] ⁺。

I-330 之合成。向 330.6(0.029 g, 0.043 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加四正丁基氟化銨溶液(1 M於THF中，1 mL)，且在80℃下攪拌6 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-330。MS (ES): m/z537.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.79 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.60 (bs, 2H), 1.32 (bs, 2H)。 實例 I-331 ：(( S)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 331.1 之合成。在0℃下向 304.9(0.040 g, 0.126 mmol，1.5當量)及 Int-121(0.032 g, 0.084 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.25 mL, 0.252 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加THF (5 mL)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.144 g, 0.252 mmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 331.1。MS (ES): m/z671.0 [M+H] ⁺。

I-331 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 331.1製備化合物 I-331。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.08 (bs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.21 (bs, 2H), 1.94 (bs, 2H)。 實例 I-332 ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 332.1 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-122製備化合物 332.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.2 [M+H] ⁺。

I-332 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 332.1製備化合物 I-332。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.16-6.14 (d, J= 5.2HZ, 1H), 4.12 (bs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.73-2.71 (d, 3H), 2.47 (bs, 3H), 2.44 (bs, 2H), 2.05 (bs, 2H), 1.75 (bs, 2H)。 實例 I-333 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((3-(三氟甲基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 333.1 之合成。在-78℃下向二異丙基胺基鋰(2 M於THF中，14.2 mL, 28.41 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氟吡啶(5.0 g, 28.41 mmol，1.0當量)，且在-78℃下攪拌30 min。在-78℃下向混合物中添加2,2,2-三氟乙酸乙基酯(4.43 g, 31.25 mmol，1.1當量)且攪拌30 min。將其轉移至氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。在室溫下向殘餘物中添加異丙醇(50 mL)及水合肼(2.96 g, 59.25 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌18 h。使其冷卻至室溫，轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 333.1。MS (ES): m/z267.1 [M+H] ⁺。

化合物 333.2 之合成。在0℃下向氫化鈉(0.523 g, 21.8 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之懸浮液中添加 333.1(2.9 g, 10.90 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液且攪拌5 min。向混合物中添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(2.36 g, 14.17 mmol，1.3當量)，且在室溫下攪拌30 min。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 333.2。MS (ES): m/z397.2 [M+H] ⁺。

化合物 333.3 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過5 min使 333.2(1.8 g, 4.54 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(2.3 g, 9.08 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.889 g, 9.08 mmol，2.0當量)於1,4二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.066 g, 0.0908 mmol，0.02當量)。將反應混合物在100℃下攪拌18 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 333.3。MS (ES): m/z444.1 [M+H] ⁺。

化合物 333.4 之合成。將化合物 333.3(1.5 g, 3.38 mmol，1.0當量)及過氧化氫溶液(20 mL)在室溫下攪拌8 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 333.4。MS (ES): m/z334.2 [M+H] ⁺。

化合物 333.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 333.4及 Int-4製備化合物 333.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z519.5 [M+H] ⁺。

化合物 333.6 之合成 。向 333.5(0.850 g, 1.64 mmol，1.0當量)於乙醇:水(2:1, 8 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.459 g, 8.2 mmol，5.0當量)，之後添加乙酸(0.492 g, 8.2 mmol，5.0當量)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，過濾，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 333.6。MS (ES): m/z489.5 [M+H] ⁺。

化合物 333.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 333.6及 Int-63製備化合物 333.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z690.7 [M+H] ⁺。

化合物 333.8 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 333.7製備化合物 333.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z680.4 [M+H] ⁺。

I-333 之合成。向 333.8(0.075 g, 0.110 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)，且在室溫下攪拌24 h。在減壓下濃縮反應混合物。向粗製材料於甲醇(3 mL)中之溶液中添加水(1 mL)、三甲胺(1 mL)且在室溫下攪拌18 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-333。MS (ES): m/z550.5 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.74 (s, 1H), 8.79-8.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 I-334 ：1-甲基-6-((4-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 334.1 之合成。在0℃下向5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(9.0 g, 48.12 mmol，1.0當量)於DMF (180 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(6.5gm, 57.74 mmol，1.2當量)，之後添加N-碘琥珀醯亞胺(16.16 g, 72.18 mmol，1.5當量)。將反應混合物在55℃下攪拌2 h。將其轉移至硫代硫酸鈉水溶液中，添加飽和碳酸氫鈉溶液並攪拌。藉由過濾收集褐色固體，且藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1%甲醇於DCM中)進行純化，得到 334.1。MS (ES): m/z313.1 [M+H] ⁺。

化合物 334.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 334.1.1(10 g, 31.96 mmol，1.0當量)、乙炔基三甲基矽烷(4.08 g, 41.5 mmol，1.3當量)及三乙胺(21.8 mL, 159.8. mmol，5.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.336 g, 0.479 mmol，0.015當量)及碘化銅(0.122 g, 0.639 mmol，0.02當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 334.2。MS (ES): m/z284.1 [M+H] ⁺。

化合物 334.3 之合成。向 334.2(8 g, 28.24 mmol，1.0當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮(80 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，56.48 mL, 56.48 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 334.3。MS (ES): m/z212.3 [M+H] ⁺。

化合物 334.4 之合成 。在0℃下向 334.3(3.0 g, 14.21 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.511 g, 21.31 mmol，1.5當量)，且攪拌30 min。向混合物中添加苄基磺醯氯(3.2 g, 18.47 mmol，1.3當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 334.4。MS (ES): m/z352.1 [M+H] ⁺。

化合物 334.5 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過30 min使 333.4(1.7 g, 4.84 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(1.59 g, 6.29 mmol，1.3當量)及乙酸鉀(1.4 g, 14.52 mmol，3當量)於1,4二噁烷(17 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.176 g, 0.242 mmol，0.05當量)。將反應混合物在90℃下攪拌5 h。將反應混合物傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 334.5。MS (ES): m/z399.1 [M+H] ⁺。

化合物 334.6 之合成。向 334.5(1.7 g, 4.27 mmol，1.0當量)於乙腈:甲醇(1:1, 17 mL)中之溶液中添加過氧化氫水溶液(8.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，45%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 334.6。MS (ES): m/z289.2 [M+H] ⁺。

化合物 334.7 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自化合物 334.6及 Int-4製備化合物 334.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z474.5 [M+H] ⁺。

化合物 334.8 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 334.7製備化合物 334.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z444.5 [M+H] ⁺。

化合物 334.9 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 334.8及 Int-63製備化合物 334.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z645.7 [M+H] ⁺。

化合物 334.10 之合成。遵循 300.8之合成中所闡述之程序，自 334.9製備化合物 334.10。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物，得到 334.10。MS (ES): m/z635.3 [M+H] ⁺。

I-334 之合成。向 334.10(0.070 g, 0.110 mmol，1.0當量)於甲醇:THF (4:1, 2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.044 g, 1.1 mmol，40當量)於水(1 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物轉移至水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-334。MS (ES): m/z495.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.52(s, 3H)。 實例 I-335 ：6-((4-氟-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 335.1 之合成。在0℃下向4-溴-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(10.0 g, 50.75 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.46 g, 60.9 mmol，1.2當量)，且攪拌10 min。向混合物中添加三異丙基氯矽烷(20.462 g, 106.57 mmol，2.1當量)，且在0℃下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，己烷)純化殘餘物，得到 335.1。MS (ES): m/z354.1 [M+H] ⁺。

化合物 335.2 之合成 。在-78℃下向 335.1(4.0 g, 11.32 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於THF中) (6.79 mL, 16.98 mmol，1.5當量)，且攪拌15 min.，之後添加N-氟苯磺醯亞胺(4.27 g, 13.58 mmol，1.2當量)於THF (10 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌15 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 1335.2。MS (ES): m/z293.1 [M+H] ⁺。

化合物 335.3 之合成。在-78℃下向 335.2(1.4 g, 4.79 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加第二丁基鋰(1.3 M於THF中，8.1 mL, 10.53 mmol，2.2當量)，且攪拌1 h。向該溶液中添加於THF (20 mL)中之(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧氮丙啶(2.74 g, 11.97 mmol，2.5當量)且攪拌1 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 335.3。MS (ES): m/z309.1 [M+H] ⁺。

化合物 335.4 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 335.3 及 Int-4製備化合物 335.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z338.5 [M+H] ⁺。

化合物 335.5 之合成 。在0℃下向 335.4(0.300 g, 0.888 mmol，1.0當量)及苄基三乙基氯化銨(0.004 g, 0.0177 mmol，0.02當量)於DCM (7 mL)中之溶液中添加粉狀氫氧化鈉(0.110 g, 2.77 mmol，3.12當量)。向混合物中添加苄基磺醯氯(0.155 g, 0.888 mmol，1.0當量)，且在0℃下攪拌30 min。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 335.5。MS (ES): m/z478.1 [M+H] ⁺。

化合物 335.6 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 335.5製備化合物 335.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z448.5 [M+H] ⁺。

化合物 335.7 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 335.6及 Int-63製備化合物 335.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z508.7 [M+H] ⁺。

I-335 之合成。遵循 300.8之合成中所闡述之程序，自 335.7製備化合物 I-335。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z499.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33-8.30 (d, J= 9.6, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 實例 I-336 ： 11-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 336.1 之合成。在0℃下向 302.2(1.0 g, 4.69 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.6 g, 11.72 mmol，2.5當量)於DMF (20 mL)中之混合物中添加苄基溴(1.25 g, 7.035 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，18%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 336.1。MS (ES): m/z304.3 [M+H] ⁺。

化合物 336.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使2-二(第三丁基)膦基-2′,4′,6′-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯(0.162 g, 0.346 mmol，0.15當量)、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(0.042 g, 0.115 mmol，0.05當量)及碳酸銫(1.12 g, 3.46 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之懸浮液脫氣。在氬氣氛下添加 336.1(0.700 g, 2.31 mmol，1.0當量)及2-嗎啉基乙-1-醇(0.605 g, 4.62 mmol，2.0當量)，且脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在80℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 336.2。MS (ES): m/z354.5 [M+H] ⁺。

化合物 336.3 之合成。將化合物 336.2(0.350 g, 0.990 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.115 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 336.3。MS (ES): m/z264.2 [M+H] ⁺。

化合物 336.4 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 336.3及 Int-4製備化合物 336.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z449.5 [M+H] ⁺。

化合物 336.5 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 336.4製備化合物 336.5。在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z419.5 [M+H] ⁺。

化合物 336.6 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 336.5及 Int-63製備化合物 336.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z620.3 [M+H] ⁺。

I-336 之合成 。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 336.6(0.070 g, 0.113 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.001 g, 0.002 mmol，0.02當量)及氰化鋅(0.065 g, 0.565 mmol，5當量)於N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.007 g, 0.008 mmol，0.07當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.009 g, 0.016 mmol，0.15當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在200℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-336。MS (ES): m/z610.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (bs, 4H), 3.60 (bs, 4H), 2.73 (bs, 5H)。 實例 I-337 ：6-((3-環丙基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 337.1 之合成。在0℃下向氫化鈉(2.4 g, 102.0 mmol，2.0當量)於DMF (50 mL)中之懸浮液中添加5-溴-3-碘-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(20 g, 61.74 mmol，1.0當量)於DMF (110 mL)中之溶液，且攪拌15 min。向混合物中添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(14.36 g, 86.5 mmol，1.7當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 337.1。MS (ES): m/z455.1 [M+H] ⁺。

化合物 337.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 337.1(2.0 g, 4.40 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(1.51 g, 17.6 mmol，4.0當量)及磷酸鉀(0.107 g, 1.1 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM錯合物(0.018 g, 0.022 mmol，0.05當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌1 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 337.2。MS (ES): m/z 369.2 [M+H] ⁺。

化合物 337.3 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 337.2(0.700 g, 1.9 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(0.578 g, 2.2 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.371 g, 3.7 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物脫氣。向混合物中添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM錯合物(0.067 g, 0.09 mmol，0.02當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在111℃下攪拌1 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 337.3。MS (ES): m/z 416.1 [M+H] ⁺。

化合物 337.4 之合成。在0℃下向 337.3(0.550 g, 1.32 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)及乙腈(10 mL)中之溶液中添加過氧化氫(8 mL)且攪拌6 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 337.4。MS (ES): m/z306.1 [M+H] ⁺。

化合物 337.5 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 337.4及 Int-4製備化合物 337.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，42%乙酸乙酯於己烷中)純化產物殘餘物。MS (ES): m/z492.0[M+H] ⁺。

化合物 337.6 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 337.5製備化合物 337.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z462.0 [M+H] ⁺。

化合物 337.7 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 337.6及 Int-63製備化合物 337.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z:662.1 [M+H] ⁺。

化合物 337.8 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 337.7製備化合物 337.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z652.0 [M+H] ⁺。

I-337 之合成。在0℃下向 337.8(0.090 g, 0.138 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)，且攪拌2 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向甲醇-水之混合物中之殘餘物添加三乙胺(1.5 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-337。MS (ES): m/z:522.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.31 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 0.96 (bs, 4H)。 實例 I-338 ：7-氯- N-(4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 338.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-146製備化合物 338.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z562.05 [M+H] ⁺。

I-338 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 338.1製備化合物 I-338。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z493.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.13-6.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.71-2.69 (d, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.23 (bs, 2H)。 實例 I-339 ：7-氯-1-甲基- N-(3-(4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 339.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-84製備化合物 339.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z638.02 [M+H] ⁺。

I-339 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 339.1製備化合物 I-339。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z569.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.16-6.15 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.73-2.72 (d, 3H), 2.21 (s, 3H)。 實例 I-340 ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(1-(四氫呋喃-3-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 340.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-137製備化合物 340.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z617.99 [M+H] ⁺。

I-340 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 340.1製備化合物 I-340。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z549.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.13-6.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.71 (bs, 2H), 2.71-2.69 (d, 3H), 2.67 (bs, 2H)。 實例 I-341 ：1-甲基-6-((3-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 341.1 之合成。在0℃下向氫化鈉(0.750 g, 18.0 mmol，2.0當量)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加5-溴-3-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶(2 g, 9.43 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液，且攪拌15 min。向混合物中添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷(2.6 g, 16.0 mmol，1.7當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 341.1。MS (ES): m/z343.1 [M+H] ⁺。

化合物 341.2 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 341.1(2.7 g, 7.89 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(4.0 g, 15.7 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(1.5 g, 15.7 mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷(25 mL)及水(5 mL)中之混合物脫氣。添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) DCM錯合物(0.115 g, 0.15 mmol，0.02當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在80℃下攪拌8 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 341.2。MS (ES): m/z 390.3 [M+H] ⁺。

化合物 341.3 之合成。在0℃下向 341.2(2.20 g, 5.65 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)及乙腈(10 mL)中之溶液中添加過氧化氫(20 mL)，且攪拌8 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中以得到純的)純化殘餘物，得到 341.3。MS (ES): m/z280.2 [M+H] ⁺。

化合物 341.4 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 341.3 及 Int-4製備化合物 341.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z468.6 [M+H] ⁺。

化合物 341.5 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 341.4製備化合物 341.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z436.0 [M+H]+。

化合物 341.6 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 341.5及 Int-63製備化合物 341.6。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，50%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z:636.1 [M+H]+。

化合物 341.7 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 341.6製備化合物 341.7。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，61.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z626.5 [M+H] ⁺。

I-341 之合成。在0℃下向 341.7(0.090 g, 0.143 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)，且攪拌2 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加甲醇(4 mL)、水(2 mL)及三乙胺(1.5 mL)，且在室溫下攪拌3 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-341。MS (ES): m/z:496.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.35 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 實例 I-342 ：1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-2-((4-(吡咯啶-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 I-342 之合成。在0℃下向 168.1(0.050 g, 0.177 mmol，1.0當量)及 Int-147(0.081 g, 0.284 mmol，1.6當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M於THF中，0.53 mL, 0.531 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加甲醇(5 mL)及三氯化鐵(0.086 g, 0.531 mmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌30 min。使其冷卻至室溫，傾倒至冰-水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-342。MS (ES): m/z534.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.86 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.77-8.76 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J= 4.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.25 (s, 2H)。 實例 I-343 及 I-344 ：( S)-7-氯-1-甲基- N-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( R)-7-氯-1-甲基- N-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-343 及 I-344 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 (±)-Int-148製備外消旋物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。藉由SFC (管柱：CHIRALPAK AD-H (250 mm * 21 mm, 5 um)；移動相：(A)液體CO ₂(B) 0.1%二乙胺於丙-2-醇:乙腈(50:50)中；流量：80 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-343)及第二溶析流份( I-344)。(*絕對立體化學未測定。)

I-343：MS (ES): m/z543.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16-8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.17 (bs, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.54 (bs, 1H)。

I-343：MS (ES): m/z543.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.19 (bs, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.79 (bs, 2H), 1.56 (bs, 1H)。 實例 I-345 ： 22-(第三丁基)-5-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-3-乙基嘧啶-4(3 H)-酮

化合物 345.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-77製備化合物 345.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z592.0 [M+H] ⁺。

I-345 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 345.1製備化合物 I-345。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z523.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.72-2.71 (d, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (bs, 3H)。 實例 I-346 ：( S)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 346.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-9製備化合物 346.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z619.1 [M+H] ⁺。

I-346 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 346.1製備化合物 I-346。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z550.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.72-2.71 (d, 3H), 2.68 (bs, 7H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (bs, 2H)。 實例 I-347 ：( R)- N-(5-(第三丁基)-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑-3-基)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 347.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-10製備化合物 347.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z619.1 [M+H] ⁺。

I-347 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 347.1製備化合物 I-347。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z550.3 [M+H] ⁺，LCMS純度：95.40%， ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.71-2.69 (d, 3H), 2.68 (bs, 7H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (bs, 2H)。 實例 I-348 ：5-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-2-氟- N, N-二甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺

化合物 348.1 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-111製備化合物 348.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z647.1 [M+H] ⁺。

I-348 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 347.1製備化合物 I-347。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z578.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35-8.34 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.72-2.71 (d, 3H)。 實例 I-349 ：6-((3-甲氧基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 349.1 之合成。向5-溴-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(40.0 g, 203.01 mmol，1.0當量)於乙酸(92 mL)中之溶液中添加水(184 mL)，之後添加六亞甲基四胺(39.8 g, 284.34 mmol，1.4當量)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且過濾沈澱固體，在真空下乾燥，得到 349.1。MS (ES): m/z226.1 [M+H] ⁺。

化合物 349.2 之合成 。向 349.1(30.0 g, 133.31 mmol，1.0當量)及三乙胺(22.74 mL, 166.63 mmol，1.25當量)於THF (750 mL)中之溶液中添加苄基磺醯氯(21.65 mL, 159.97 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，12%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 349.2。MS (ES): m/z366.1 [M+H] ⁺。

化合物 349.3 之合成。在0℃下向 349.2(5.0 g, 13.69 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(3.53 g, 20.53，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌8 h。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 349.3。MS (ES): m/z354.5 [M+H] ⁺。

化合物 349.4 之合成。向 349.3(2.0 g, 5.66 mmol，1.0當量)於甲醇:THF (1:1, 80 mL)中之溶液中添加三甲基矽基重氮甲烷溶液(1 M於THF中，15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。添加幾滴乙酸以淬滅反應且在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 349.4。MS (ES): m/z368.1 [M+H] ⁺。

化合物 349.5 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過30 min使 349.4(1.2 g, 3.27 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(1.65 g, 6.54 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.640 g, 6.54 mmol，2當量)於1,4二噁烷(12 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.047 g, 0.065 mmol，0.02當量)。將反應混合物在80℃下攪拌6 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 349.5。MS (ES): m/z415.1 [M+H] ⁺。

化合物 349.6 之合成。將化合物 349.5(1.2 g, 2.90 mmol，1.0當量)與過氧化氫水溶液(6 mL)一起在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 349.6。MS (ES): m/z305.2 [M+H] ⁺。

化合物 349.7 之合成。向 349.6(0.600 g, 1.97 mmol，1.0當量)及 Int-4(0.323 g, 1.576 mmol，0.8當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.815 g, 5.91 mmol，3.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌1 h。將其轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 349.7。MS (ES): m/z490.5 [M+H] ⁺。

化合物 349.8 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 349.7製備化合物 349.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z460.5 [M+H] ⁺。

化合物 349.9 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 349.7及 Int-63製備化合物 349.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，75%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z661.7 [M+H] ⁺。

化合物 349.10 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 349.9製備化合物 349.10。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，70%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z651.3 [M+H] ⁺。

I-349 之合成。向 349.10(0.070 g, 0.106 mmol，1.0當量)於甲醇:THF (1:1, 4 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.042 g, 1.06 mmol，10當量)於水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌30 min。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物轉移至冷水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由與甲醇一起研磨純化殘餘物，得到 I-349。MS (ES): m/z511.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。 實例 I-350-a 及 I-350-b ：( S)-7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基六氫吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( R)-7-氯-1-甲基- N-(3-((1-甲基六氫吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

I-350-a 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-149-a製備化合物 I-350-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z587.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.66 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.17 (bs, 2H), 4.02 (bs, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (bs, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.57 (bs, 2H)。

I-350-b 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-149-b製備化合物 I-350-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z587.3 [M+H] ⁺, LCMS ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.73 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (bs, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (bs, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (bs, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.56 (bs, 2H)。 實例 I-351 ：7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 351.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-78製備化合物 351.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z656.0 [M+H] ⁺。

I-351 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 351.1製備化合物 I-351。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z587.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.44 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 4H)。 實例 I-352-a 及 I-352-b ：( S)-3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 及( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-(四氫-2 H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 (±)-352.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 (±)-Int-51製備化合物 (±)-352.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z659.0 [M+H] ⁺。

化合物 I-351-a 及 I-351-b 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 (±)-352.1製備外消旋物。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。藉由HPLC (管柱：CHIRALPAK IB-N (250 mm × 4.6 mm, 5 um)，移動相：(A) 0.1% DEA於正己烷中，(B) 0.1% DEA於丙-2-醇:乙腈(70:30)中；流量：20 mL/min)分離鏡像異構物，得到第一溶析流份( I-351-a)及第二溶析流份( I-351-b)。

I-351-a ：MS (ES): m/z590.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.12-6.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.88 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 2.72-2.70 (d, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H)。

I-351-b：MS (ES): m/z590.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.72-2.70 (d, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.01 (bs, 2H)。 實例 I-353 ：7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 353.1 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-124製備化合物 353.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z655.10 [M+H] ⁺。

I-353 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 353.1製備化合物 I-353。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z586.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.15-6.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.67 (bs, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (bs, 2H), 1.85 (bs, 2H), 1.23 (bs, 4H)。 實例 I-354 ：3-((7-氯-6-((4-氟-6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 354.1 之合成。在0℃下向5-氟-1λ ³,3-溴苯海明(5-fluoro-1λ ³,3-bromazine, 50.0 g, 284.0 mmol，1.0當量)於DCM (2180 mL)中之溶液中添加 O-(均三甲苯基磺醯基)羥胺(78.77 g, 365.9 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至二乙醚中且藉由過濾收集固體。在0℃下向固體添加DMF (175 mL)及三甲胺(76.0 mL, 571.0 mmol，2.0當量)，之後添加丙炔酸乙酯((55.7 g, 568.0 mmol，2.0當量))。將反應混合物在室溫下攪拌48 h。將其轉移至鹽水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(4%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 354.1。MS (ES): m/z288.0 [M+H] ⁺。

化合物 354.2 之合成 。在-78℃下向 354.1(4.1 g, 14.28 mmol，1.0當量)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(於DCM中之1 M溶液，42 mL, 42.0 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至2 M鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 354.2。MS (ES): m/z246.1 [M+H] ⁺。

化合物 354.3 之合成 。向 354.2(3.1 g, 12.65 mmol，1.0當量)於DCM (60 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(4.44 g, 25.3 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。將其轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 354.3。MS (ES): m/z243.8 [M+H] ⁺。

化合物 354.4 之合成。在0℃下向 354.3(2.3 g, 9.46 mmol，1當量)於DCM (154 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(60%, 3.2 g, 18.9 mmol，2.0當量)及三氟乙酸(0.1 g, 0.946 mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 354.4。MS (ES): m/z232.1 [M+H] ⁺。

化合物 354.5 之合成。向 354.4(0.900 g, 3.9 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.07 g, 7.7 mmol，2.0當量)於DMF (7 mL)中之混合物中添加苄基溴(0.9 mL)，且在室溫下攪拌30 min。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 354.5。MS (ES): m/z322.0 [M+H] ⁺。

化合物 354.6 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 354.5(0.550 g, 1.71 mmol，1.0當量)、環丙基甲醯胺(2.6 g, 31.56 mmol，3.0當量)及碳酸銫(10.25 g, 31.56 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.2 g, 2.1 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.962 g, 1.052 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌1 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 354.6。MS (ES): m/z340.2 [M+H] ⁺。

化合物 354.7 之合成。將化合物 1.7(0.385 g, 1.13 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.200 g)於甲醇:THF (1:1, 30 mL)中之混合物在氫氣下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 354.7。MS (ES): m/z250.1 [M+H] ⁺。

化合物 354.8 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 354.7及 Int-4製備化合物 354.8。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，22%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z435.6 [M+H] ⁺。

化合物 354.9 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 354.8製備化合物 354.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z405.5 [M+H] ⁺。

化合物 354.10 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 354.9及 Int-63製備化合物 354.10。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z605.8 [M+H] ⁺。

I-354 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 354.10製備化合物 I-354。MS (ES): m/z537.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。 實例 I-355 ：3-((7-氯-6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-355 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 153.5及 Int-63製備化合物 I-355。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z564.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.15 (bs, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。 實例 I-356 ： N-(3-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 356.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-150製備化合物 356.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z669.08 [M+H] ⁺。

I-356 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 356.1製備化合物 I-356。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z600.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.63 (bs, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (bs, 2H), 3.20 (bs, 4H), 2.71 (bs, 3H)。 實例 I-357 ： N-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 357.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-126製備化合物 357.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，9.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z627.0 [M+H] ⁺。

I-357 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 357.1製備化合物 I-357。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z558.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.16-6.14 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.21 (bs, 4H), 1.23 (bs, 2H)。 實例 I-358 ：7-氯- N-(3-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 358.1 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-93製備化合物 358.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z645.0 [M+H] ⁺。

I-358 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 358.1製備化合物 I-358。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z576.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (bs, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.17 ( bs, 1H), 2.71-2.70 (d, 3H)。 實例 I-359-a 及 I-359-b ：( R)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺 及( S)-7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 359.1 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-132-a製備化合物 359.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z641.0 [M+H] ⁺。

I-359-a 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 359.1製備化合物 I-359-a。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.67 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.33 (bs, 3H), 2.15 (bs, 1H), 1.23 (bs, 4H)。

化合物 359.2 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-132-b製備化合物 359.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，7.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z641.0 [M+H] ⁺。

I-359-b 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 359.2製備化合物 I-359-b。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，10.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z573.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.20 (bs, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.14 (bs, 3H), 1.60 (bs, 2H), 1.23 (bs, 2H)。 實例 I-360 ：( S)-7-氯- N-(4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 360.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-81製備化合物 360.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.0 [M+H] ⁺。

I-360 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 360.1製備化合物 I-360。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.14-6.13 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.60 (bs, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.69 (bs, 2H)。 實例 I-361 ：( R)-7-氯- N-(4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 361.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-82製備化合物 361.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.0 [M+H] ⁺。

I-361 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 360.1製備化合物 I-360。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H), 2.60 (bs, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.69 (bs, 2H)。 實例 I-362 ： 22-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 362.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 21.7及 Int-151製備化合物 362.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z471.6 [M+H] ⁺。

I-362 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 362.1(0.050 g, 0.106 mmol，1.0當量)、鋅塵(0.001 g, 0.021 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.024 g, 0.212 mmol，2.0當量)於N,N-二甲基乙醯胺(4 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.009 g, 0.010 mmol，0.1當量)及1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.005 g, 0.010 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。於微波反應器中將反應混合物在170℃下攪拌3 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-362。MS (ES): m/z463.1, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-7.91 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.15 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.19 (bs, 2H), 1.24 (bs, 2H)。 實例 I-363 ：3-((7-氯-6-((6-甲氧基吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 363.1 之合成。將 336.1(1.0 g, 3.29 mmol，1.0當量)及甲醇鈉溶液(25%於甲醇中，15 mL)之溶液在80℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到 363.1。MS (ES): m/z256.1 [M+H] ⁺。

化合物 363.2 之合成。將化合物 363.1(0.500 g, 1.96 mmol, 1.0eq)及碳載10%鈀(0.500 g)於甲醇(10 mL)及THF (1mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，獲得 363.2。MS (ES): m/z166.2 [M+H] ⁺。

化合物 363.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 363.2及 Int-4製備化合物 363.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z351.5 [M+H] ⁺。

化合物 363.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 363.3製備化合物 363.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物，得到 363.4。MS (ES): m/z321.6 [M+H] ⁺。

I-363 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 AAA及 Int-63製備化合物 I-363。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z521.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (bs, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 實例 I-364 ：6-((6-甲氧基吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-364 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-363製備化合物 I-364。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z512.0 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 實例 I-365 ：3-((7-氯-6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 365.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 336.1(1 g, 5.08 mmol，1.0當量)、2-甲氧基乙-1-醇(0.772 g, 10.15 mmol，2.0當量)及碳酸銫(4.95 g, 15.24 mmol，3.0當量)於甲苯(30 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.357 g, 0.762 mmol，0.15當量)及烯丙基氯化鈀(II)二聚體(0.092 g, 0.254 mmol，0.05當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 365.1。MS (ES): m/z300.1 [M+H] ⁺。

化合物 365.2 之合成。將化合物 1.2(0.580 g, 2.83 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.250 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 365.2。MS (ES): m/z210.2 [M+H] ⁺。

化合物 365.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 365.2及 Int-4製備化合物 365.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z395.5 [M+H] ⁺。

化合物 365.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 365.3製備化合物 365.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z365.6 [M+H] ⁺。

I-365 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 365.4及 Int-63製備化合物 I-365。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z565.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 7H)。 實例 I-366 ：2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-(吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 366.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 78.5及 Int-151製備化合物 366.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z471.6 [M+H] ⁺。

I-366 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 366.1製備化合物 I-366。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z462.2, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 1.55 (bs, 2H)。 實例 I-367 ：6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-367 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-365製備化合物 I-367。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z556.3，LCMS純度：100%，HPLC純度：99.15%, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.35-4.33 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.70-3.68 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。 實例 I-368 ：6-((3-(二甲基胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 368.1 之合成。在0℃下向5-溴-2-氯菸鹼酸(10 g, 42.29 mmol，1.0當量)及DMF (1 mL)於DCM (100 mL)中之溶液中添加草醯氯(7.99 g, 63.43 mmol，1.5當量)，且攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到 368.1。MS (ES): m/z255.1 [M+H] ⁺。

化合物 368.2 之合成。向 368.1(10 g, 39.23 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加二甲胺鹽酸鹽(7.3 g, 90.22 mmol，2.3當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 368.2。MS (ES): m/z264.1 [M+H] ⁺。

化合物 368.3 之合成。向 368.2(3.6 g, 13.66 mmol，1.0當量)於THF (36 mL)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson’s reagent) (11.03 g, 27.32 mmol，2.0當量)。將溶液加熱至回流持續15 min。使其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，11%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 368.3。MS (ES): m/z280.1 [M+H] ⁺。

化合物 368.4 之合成。向 368.3(3.0 g, 10.73 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(30 mL)中之溶液中添加水合肼(5.36 g, 107.3 mmol，10當量)，且在120℃下攪拌5 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，26%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 368.4。MS (ES): m/z242.1 [M+H] ⁺。

化合物 368.5 之合成 。在0℃下向 365.4(1.3 g, 5.39 mmol，1.0當量)、苄基三乙基氯化銨(0.024 g, 0.107 mmol，0.02當量)及氫氧化鈉(0.646 g, 16.17 mmol，3.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加苄基磺醯氯(1.18 g, 6.73 mmol，1.25當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將其轉移至冰-水中，攪拌，且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 368.5。MS (ES): m/z382.1 [M+H] ⁺。

化合物 368.6 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過30 min使 368.5(0.910 g, 2.39 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇)二硼(1.21 g, 3.02 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(0.295 g, 3.02 mmol，2.0當量)於DMF (18 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(0.034 g, 0.047 mmol，0.02當量)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。將其傾倒至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 368.6。MS (ES): m/z429.1 [M+H] ⁺。

化合物 368.7 之合成。向 368.6(0.900 g, 2.10 mmol，1.0當量)於乙腈:甲醇(1:1, 27 mL)中之溶液中添加過氧化氫水溶液(18 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 368.7。MS (ES): m/z318.2 [M+H] ⁺。

化合物 368.8 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 368.7及 Int-4製備化合物 368.8。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z504.5 [M+H] ⁺。

化合物 368.9 之合成 。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 368.8製備化合物 368.9。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，0.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z474.5 [M+H] ⁺。

化合物 368.10 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 368.9及 Int-63製備化合物 368.10。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z675.7 [M+H] ⁺。

化合物 368.11 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 368.10製備化合物 368.11。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z665.3 [M+H] ⁺。

I-368 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 368.11製備化合物 I-368。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z525.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.97 (s, 6H)。 實例 I-369 ：2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 369.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 365.4及 Int-151製備化合物 369.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z545.5 [M+H] ⁺。

I-369 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 369.1製備化合物 I-369。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z536.52, [M+H] ⁺,% ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.16 (bs, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 4H), 2.19 (bs, 2H), 1.55 (bs, 2H)。 實例 I-370 ：6-((1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 370.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 365.4及 Int-151製備化合物 369.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z603.1 [M+H] ⁺。

化合物 370.2 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 370.1製備化合物 370.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.1%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z593.5 [M+H] ⁺。

I-370 之合成。在0℃下向 370.2(0.070 g, 0.138 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)，且攪拌2 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。用甲醇(2 mL)及水(2 mL)稀釋殘餘物，之後添加三乙胺(1.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。將其轉移至冰-飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.3%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-370。MS (ES): m/z463.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.79 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.17 (bs, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.47 (bs, 2H), 2.20 (bs, 2H)。 實例 I-371 ：7-氯-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)- N-(3-((1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 371.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-101製備化合物 371.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z671.1 [M+H] ⁺。

I-371 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 371.1製備化合物 I-371。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z601.3 [M-H] ⁺。 實例 1-372 ：7-氯- N-(4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-胺

化合物 372.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 304.9及 Int-151製備化合物 372.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z657.0 [M+H] ⁺。

I-372 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 372.1製備化合物 I-372。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z588.2 [M+H] ⁺。 實例 I-373：2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-6-((4-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 373.1 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 124.7及 Int-151製備化合物 373.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z507.1 [M+H] ⁺。

化合物 373.2 之合成。向 373.1(0.060 g, 0.118 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加甲胺溶液(2 M於THF中，0.6 mL)，且將反應混合物在70℃下攪拌6 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由在甲醇中研磨純化殘餘物，得到 373.2。MS (ES): m/z501.6 [M+H] ⁺。

I-373 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 373.2製備化合物 I-373。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z492.7 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.82 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29-7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80-6.79 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.14 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.96-2.95 (d, 3H), 2.45 (bs, 2H), 2.18 (bs, 2H)。 實例 I-374：2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-6-((6-甲氧基吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 374.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 291.6及 Int-151製備化合物 374.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z501.7 [M+H] ⁺。

I-374 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 373.2製備化合物 I-373。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z492.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.46 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (bs, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.46 (bs, 2H), 2.20 (bs, 2H)。 實例 I-375 ：3-((7-氯-6-((6-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-環丙基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮

I-375 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 365.4及 Int-23製備化合物 I-375。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z537.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (bs, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.56 (bs, 1H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.58-0.57 (m, 2H)。 實例 I-376 ：3-((7-氯-1-甲基-6-((6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 376.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使二-第三丁基(2′,4′,6′-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基-[1,1′-聯苯]-2-基)膦(0.154 g, 0.329 mmol，0.1當量)、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(0.060 g, 0.164 mmol，0.05當量)及碳酸銫(1.60 g, 4.93 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中脫氣。在氬氣氛下添加 304.5(1.0 g, 3.29 mmol，1.0當量)及2-嗎啉基乙-1-醇(0.862 g, 6.58 mmol，2.0當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在90℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 376.1。MS (ES): m/z355.5 [M+H] ⁺。

化合物 376.2 之合成。將化合物 376.1(0.500 g, 1.41 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.500 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌30 min。經由Celite®墊過濾反應混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 376.2。MS (ES): m/z265.2 [M+H] ⁺。

化合物 376.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 376.2及 Int-4製備化合物 376.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z450.5 [M+H] ⁺。

化合物 376.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 376.3製備化合物 376.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z420.5 [M+H] ⁺。

I-376 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 376.4及 Int-63製備化合物 I-376。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z620.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.31 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.71 (bs, 2H), 2.68(bs, 4H)。 實例 I-377 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((6-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

I-377 之合成 。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 I-376製備化合物 I-377。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z610.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.72 (s, 4H)。 實例 I-378 ：2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-6-((3-甲氧基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 378.1 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 299.7及 Int-151製備化合物 378.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z623.7 [M+H] ⁺。

化合物 378.2 之合成。遵循 I-157之合成中所闡述之程序，自 378.1製備化合物 378.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z613.3 [M+H] ⁺。

I-378 之合成。在0℃下向 378.2(0.050 g, 0.081 mmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌35 min。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物轉移至碳酸氫鈉水溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-378。MS (ES): m/z493.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.20 (bs, 2H), 1.56 (bs, 2H)。 實例 I-395 ：6-((4-氟-6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 379.1 之合成。藉由氬氣鼓泡穿過10 min使 354.5(1.3 g, 4.05 mmol，1.0當量)、胺基甲酸第三丁基酯(1.42 g, 12.14 mmol，3.0當量)及碳酸銫(3.9 g, 12.14 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物脫氣。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.234 g, 0.404 mmol，0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.185 g, 0.202 mmol，0.05當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌6 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，15%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 379.1。MS (ES): m/z358.2 [M+H] ⁺。

化合物 379.2 之合成。在0℃下向 379.1(1.0 g, 2.8 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.134 g, 5.6 mmol，2.0當量)，且攪拌30 min。向混合物中添加碘甲烷(0.477 g, 3.3 mmol，1.3當量)，且在室溫下攪拌2 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，17%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物。向殘餘物中添加甲醇:THF (1:1,30 mL)及木炭載10%鈀(0.500 g)。將混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 379.2。MS (ES): m/z282.1 [M+H] ⁺。

化合物 379.3 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 379.2及 Int-4製備化合物 379.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z467.7 [M+H] ⁺。

化合物 379.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 379.3製備化合物 379.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z437.5 [M+H] ⁺。

化合物 379.5 之合成。遵循 I-13之合成中所闡述之程序，自 379.4及 Int-63製備化合物 379.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z637.6 [M+H] ⁺。

I-379 之合成 。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 379.5製備化合物 I-379。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.7%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z528.1, ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.62-8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.74(bs, 1H), 5.84-5.82 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.71-2.70 (d, 3H)。 實例 1-396 ：1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-6-((4-甲基-6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 396.1 之合成。向1 H-吡唑-3-甲酸乙基酯(100 g, 713.56 mmol，1.0當量)及碳酸銫(417 g, 1284.4 mmol，1.8當量)於DMF (1000 mL)中之混合物中添加2-氯乙腈(64.6 g, 856.27 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌16 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 396.1。MS (ES): m/z180.1 [M+H] ⁺。

化合物 396.2 之合成。向 396.1(38 g, 212.08 mmol，1.0當量)於三氟乙酸(230 mL)中之溶液中添加濃硫酸(110.7 g, 1130.38 mmol，5.33當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物。向殘餘物中添加冰-水且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到 396.2。MS (ES): m/z198.0 [M+H] ⁺。

化合物 396.3 之合成。向 1396.2(40 g, 202.85 mmol，1.0當量)於乙醇:THF (8:2, 400 mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(46.7 g, 486.84 mmol，2.4當量)，且在70℃下攪拌16 h。使其在減壓下濃縮，得到 396.3。其不經進一步純化即用於下一步驟。

化合物 396.4 之合成。向 396.3(55 g, 363 mmol，1.0當量)與氧氯化磷(550 mL)之懸浮液中添加吡啶鹽酸鹽(41.74 g, 363 mmol，1.0當量)。將反應混合物在120℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物轉移至冰-水中，用飽和碳酸氫鈉中和，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、之後鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到 396.4。MS (ES): m/z189.0 [M+H] ⁺。

化合物 396.5 之合成。向 396.4(8.7 g, 46.27 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷:水(1:1, 90 mL)中之溶液中添加三甲基硼氧六環(50%於THF中，23 mL, 92.54 mmol，2.0當量)及碳酸鈉(7.35 g, 69.40 mmol，1.5當量)。使反應混合物脫氣30 min。在氬氣氛下添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) DCM錯合物(3.38 g, 4.627 mmol，0.1當量)。將反應混合物在70℃下攪拌4 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 396.5。MS (ES): m/z168.5 [M+H] ⁺。

化合物 396.6 之合成。使 396.5(6.5 g, 38.78 mmol，1.0當量)、環丙基甲醯胺(16.48 g, 193.9 mmol，5.0當量)及碳酸銫(31.51 g, 96.95 mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物脫氣10 min。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(4.48 g, 7.756 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (3.56 g, 3.878 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，35%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 396.6。MS (ES): m/z217.1 [M+H] ⁺。

化合物 396.7 之合成。在0℃下向 396.6(3.2 g, 14.80 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.888 g, 22.2 mmol，1.5當量)，且攪拌30 min。向混合物中添加碘甲烷(2.62 g, 18.5 mmol，1.25當量)，且在室溫下攪拌12 h。將其轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 396.7。MS (ES): m/z231.2 [M+H] ⁺。

化合物 396.8 之合成。在0℃下向 396.7(1.9 g, 8.25 mmol，1.0當量)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(2.78 g, 12.37 mmol，1.5當量)，且攪拌30 min。將其轉移至飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 396.8。MS (ES): m/z357.1 [M+H] ⁺

化合物 396.9 之合成。使 396.8(1.5 g, 4.21 mmol，1.0當量)、苄醇(1.36 g, 12.63 mmol，3.0當量)及碳酸銫(3.42 g, 10.52 mmol，2.5當量)於甲苯(20 mL)中之混合物脫氣10 min。在氬氣氛下添加2.3,4, 7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.149 g, 0.631 mmol，0.15當量)及碘化銅(0.056 g, 0.294 mmol，0.07當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在100℃下攪拌12 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，25%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 396.9。MS (ES): m/z337.1 [M+H] ⁺。

化合物 396.10 之合成。將化合物 396.9(0.270 g, 0.802 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.125 g)於甲醇(5 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 396.10。MS (ES): m/z247.2 [M+H] ⁺。

化合物 396.11 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 396.10及 Int-4製備化合物 396.11。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z432.5 [M+H] ⁺。

化合物 396.12 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 396.11製備化合物 396.12。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z402.5 [M+H] ⁺。

化合物 396.13 之合成。遵循 331.1之合成中所闡述之程序，自 396.12及 Int-63製備化合物 396.13。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z602.7 [M+H] ⁺。

化合物 396.14 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 396.13製備化合物 396.14。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z593.3 [M+H] ⁺。

化合物 396.15 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 396.14製備化合物 396.15。產物不經純化即用於下一步驟中。MS (ES): m/z543.2 [M+H] ⁺。

I-396 之合成。在0℃下向 396.15(0.010 g, 0.018 mmol，1.0當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(0.1 mL)，之後添加三乙胺(0.1 mL)且攪拌2 h。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇(1 mL)及碳酸鉀(0.010 g)在室溫下處理30 min。過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，2.7%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-396。MS (ES): m/z525.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。 實例 I-397 ：3-((7-氯-6-((6-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 397.1 之合成。使二-第三丁基(2′,4′,6′-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基-[1,1′-聯苯]-2-基)膦(0.154 g, 0.329 mmol，0.1當量)、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(0.060 g, 0.164 mmol，0.05當量)及碳酸銫(1.60 g, 4.93 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之懸浮液脫氣10 min。在氬氣氛下添加 304.5(1.0 g, 3.29 mmol，1.0當量)及2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙-1-醇(1.98 g, 6.58 mmol，2.0當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在90℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.6%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 397.1。MS (ES): m/z524.5 [M+H] ⁺。

化合物 397.2 之合成。將化合物 397.1(0.510 g, 0.973 mmol，1.0當量)及木炭載10%鈀(0.500 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣下攪拌30 min。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到 397.2。MS (ES): m/z434.4 [M+H] ⁺。

化合物 397.3 之合成。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 397.2及 Int-4製備化合物 397.3。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z620.1 [M+H] ⁺。

化合物 397.4 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 397.3製備化合物 397.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.4%甲醇於DCM中)純化產物，得到 397.4。MS (ES): m/z590.1 [M+H] ⁺。

化合物 397.5 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 397.3及 Int-63製備化合物 397.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z790.1 [M+H] ⁺。

I-397 之合成。在0℃下向 397.5(0.035 g, 0.044 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨溶液(1 M於THF中，0.5 mL)，且攪拌30 min。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-397。MS (ES): m/z551.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 8.84-8.83 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.61-8.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H)。 實例 I-398 ：2-((3-((7-氯-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)氧基)乙-1-醇

化合物 398.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 397.3及 Int-63製備化合物 397.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z763.1 [M+H] ⁺。

I-398 之合成。在0℃下向 398.1(0.038 g, 0.049 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨溶液(1 M於THF中，0.5 mL)，且攪拌30 min。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，4.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-398。MS (ES): m/z524.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 9.99 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 5H), 3.73-3.72 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.30 (s, 6H)。 實例 I-399 ：2-((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)胺基)-6-((3-(甲氧基甲基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 399.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 319.7及 Int-151製備化合物 399.1。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z647.0 [M+H] ⁺。

化合物 399.2 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 399.1製備化合物 399.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，1.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z637.5 [M+H] ⁺。

I-399 之合成。在0℃下向 399.2(0.080 g, 0.125 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)，且攪拌2 h。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。用甲醇(5 mL)及水(2 mL)稀釋殘餘物，之後添加三乙胺(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌8 h。將其轉移至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-399。MS (ES): m/z507.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 13.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.25 (s, 3H), 2.46 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H)。 實例 I-400：6-((1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-(7-氧雜螺[3.5]壬-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 400.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 260.4及 Int-152製備化合物 400.1。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z705.0 [M+H] ⁺。

化合物 400.2 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 400.1製備化合物 400.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z695.5 [M+H] ⁺。

I-400 之合成。遵循 I-333之合成中所闡述之程序，自 400.2製備化合物 I-400。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.2%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z565.4 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 13.79 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.91-4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.45 (bs, 4H), 1.70 (bs, 2H), 1.62 (bs, 2H)。 實例 I-401 ：6-((1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-基)氧基)-2-((1-(7-氧雜螺[3.5]壬-2-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-7-甲腈

化合物 401.1 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 257.4及 Int-152製備化合物 401.1。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®, 50%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z714.1 [M+H] ⁺。

化合物 401.2 之合成。遵循 330.6之合成中所闡述之程序，自 401.1製備化合物 401.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，60%乙酸乙酯於己烷中)純化產物。MS (ES): m/z704.5 [M+H] ⁺。

I-401 之合成。向 401.2(0.080 g, 0.113 mmol，1.0當量)於甲醇(5 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉(0.180 g, 4.52 mmol，40當量)於水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物轉移至水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化殘餘物，得到 I-401。MS (ES): m/z564.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 11.80 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.19-8.18 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.45 (bs, 4H), 1.70 (bs, 2H), 1.62 (bs, 2H)。 實例 I-402 ：( R)-3-((7-氯-1-甲基-6-((4-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

I-402 之合成。將 139.1(0.050 g, 0.095 mmol，1.0當量)、( R)-四氫呋喃-3-胺(0.082 g, 0.951 mmol，10.0當量)及碳酸鉀(0.026 g, 0.190 mmol，2.0當量)於THF (3 mL)中之混合物在70℃下攪拌3天。使其冷卻至室溫，轉移至冰冷水中且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到 I-142。MS (ES): m/z576.2 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.32-6.31 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 6H), 2.34-2.23 (m, 2H)。 實例 I-403 ：3-((7-氯-6-((6-((2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基)胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 403.1 之合成。使 304.5(1.0 g, 3.29 mmol，1.0當量)、 1.1(0.839 g, 9.86 mmol，3.0當量)及碳酸銫(3.2 g, 9.86 mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物脫氣10 min。在氬氣氛下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.380 g, 0.658 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.301 g, 0.329 mmol，0.1當量)，且脫氣5 min。將反應混合物在110℃下攪拌5 h。使其冷卻至室溫，轉移至水中，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，20%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 403.1。MS (ES): m/z309.2 [M+H] ⁺。

化合物 403.2 之合成。向 403.1(0.9 g, 2.92 mmol，1.0當量)及1-(2-氯乙基)-3,3-二氟吡咯啶(0.594 g, 3.50 mmol，1.2當量)於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(0.840 g, 8.76 mmol，3.0當量)，且在120℃下攪拌30 min。將其轉移至水中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，30%乙酸乙酯於己烷中作為溶析液)純化殘餘物，得到 403.2。MS (ES): m/z442.3 [M+H] ⁺。

化合物 403.3 之合成。將 403.3(0.200 g, 0.453 mmol，1.0當量)及碳載10%鈀(0.100 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌30 min。經由Celite®墊過濾該混合物且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液，得到 403.3。MS (ES): m/z352.1 [M+H] ⁺。

化合物 403.4 之合成 。遵循 19.1之合成中所闡述之程序，自 403.3及 Int-4製備化合物 403.4。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，100%乙酸乙酯)純化產物。MS (ES): m/z537.6 [M+H] ⁺。

化合物 403.5 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 403.4製備化合物 403.5。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，2.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z507.5 [M+H] ⁺。

化合物 403.6 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 403.5及 Int-63製備化合物 403.6。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z707.9 [M+H] ⁺。

I-403 之合成 。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 403.6製備化合物 I-403。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，4.8%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z639.3 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.96 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.68 (bs, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H)。 實例 I-404 ：1-甲基-3-((1-甲基-6-((6-(甲基胺基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)氧基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮

化合物 404.1 之合成。將 Int-3(0.3 g, 1.75 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(0.483 g, 3.5 mmol，2.0當量)及 304.7(0.407 g, 1.75 mmol，1.0當量)於DMF (6 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將其轉移至冰-水中且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，40%乙酸乙酯於己烷中)純化殘餘物，得到 404.1。MS (ES): m/z384.1 [M+H] ⁺。

化合物 404.2 之合成。遵循 5.4之合成中所闡述之程序，自 404.1製備化合物 404.2。藉由在矽膠上急速管柱層析(CombiFlash®，3.0%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z354.0 [M+H] ⁺。

化合物 404.3 之合成。遵循 I-51之合成中所闡述之程序，自 404.2及 Int-63製備化合物 404.3。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，3.9%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z554.3 [M+H] ⁺。

I-404 之合成。遵循 I-304之合成中所闡述之程序，自 404.3製備化合物 I-404。藉由在矽膠上管柱層析(CombiFlash®，4.5%甲醇於DCM中)純化產物。MS (ES): m/z486.1 [M+H] ⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400M Hz): δ 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14-6.13 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.74-2.73 (d, 3H)。 JAK2 結合分析

JAK2 (JH1結構域催化性，Y1007F、Y1008F)激酶在瞬時轉染之HEK293細胞中表現為與NFkB之DNA結合結構域之N末端融合物，且隨後加DNA標籤以用於qPCR偵測。將鏈黴抗生物素蛋白包覆之磁珠用生物素化小分子配位體在室溫下處理30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。將結合配位體之珠粒用過量生物素封阻且用封阻緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mmol/L DTT)洗滌，以去除未結合之配位體並降低非特異性噬菌體結合。藉由在1×結合緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.1% BSA、1 mmol/L DTT)中將激酶、結合配位體之親和珠粒及測試化合物組合來彙集結合反應。將測試化合物在100% DMSO中製備為111×儲備液，且直接稀釋至分析孔中。所有反應均係以0.02 mL之最終體積在聚丙烯384孔板中實施。使分析板在室溫下振盪培育1小時，且用洗滌緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。接著將珠粒重新懸浮於溶析緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.5 μmol/L非生物素化之親和配位體)中，且在室溫下振盪培育30分鐘。藉由qPCR量測溶析物中之激酶濃度。

上述JAK2 JH1結構域結合分析之結果呈現於表2中。表示為「A」之化合物之K _d＜ 10 nM；表示為「B」之化合物之K _d≥ 10 nM且＜ 50 nM；表示為「C」之化合物之K _d≥ 50 nM且＜ 1 µM；表示為「D」之化合物之K _d≥ 1 µM且＜ 5 µM。 表 2

化合物	JAK2 K d
I-1	B
I-2	B
I-3	A
I-4	A
I-5	B
I-6	B
I-7	B
I-8	B
I-9	C
I-10	D
I-11	A
I-12	A
I-13	B
I-14	B
I-15	C
I-16	B
I-17	B
I-18	B
I-19	B
I-20	C
I-21	A
I-22	A
I-23	B
I-24	C
I-25	B
I-26	C
I-27	B
I-28	B
I-29	A
I-30	A
I-31	A
I-32	A
I-33	B
I-34	A
I-35	B
I-36	C
I-37	A
I-38	A
I-39	B
I-40	B
I-41-a	A
I-41-b	A
I-42	B
I-43	B
I-44	C
I-45	B
I-46	C
I-47	A
I-48	A
I-49	A
I-50	B
I-51	B
I-52	B
I-53	A
I-54	B
I-55	A
I-56-a	B
I-56-b	B
I-57	A
I-58	A
I-59	A
I-60-a	B
I-60-b	A
I-61	A
I-62	B
I-63	B
I-64	A
I-65	A
I-66	A
I-67	A
I-68	A
I-69-a	C
I-69-b	B
I-70	A
I-71-a	C
I-71-b	B
I-72-a	A
I-72-b	A
I-73-a	A
I-73-b	A
I-74	A
I-75	A
I-76-a	B
I-76-b	B
I-77	A
I-78	A
I-79	A
I-80	A
I-81-a	A
I-81-b	A
I-82	B
I-83	B
I-84	A
I-85	A
I-86	A
I-87	B
I-88	B
I-89	A
I-90	A
I-91	A
I-92	A
I-93-a	B
I-93-b	C
I-94	A
I-95-a	A
I-95-b	A
I-96	B
I-97	A
I-98-a	A
I-98-b	A
I-99-a	A
I-99-b	A
I-100	B
I-101-a	A
I-101-b	A
I-102	A
I-103	A
I-104-a	A
I-104-b	A
I-105-a	A
I-105-b	A
I-106	B
I-107-a	A
I-107-b	A
I-108	A
I-109	A
I-110-a	A
I-110-b	B
I-111	A
I-112	A
I-113-a	B
I-113-b	B
I-114-a	A
I-114-b	A
I-115	A
I-116	A
I-117	A
I-118	B
I-119-a	A
I-119-b	A
I-120	A
I-121-a	A
I-121-b	A
I-122-a	A
I-122-b	A
I-123	B
I-124	A
I-125	B
I-126	A
I-127	B
I-128	A
I-129	B
I-130	B
I-131-a	A
I-131-b	B
I-132	A
I-133-a	A
I-133-b	A
I-134	A
I-135	A
I-136	B
I-137	B
I-138	B
I-139-a	A
I-139-b	A
I-140	B
I-141	A
I-142	A
I-143	A
I-144	A
I-145	B
I-146	A
I-147-a	A
I-147-b	A
I-148-a	A
I-148-b	B
I-149	A
I-150-a	B
I-150-b	B
I-151	A
I-152	A
I-153	A
I-154	A
I-155	A
I-156	A
I-157	A
I-158	A
I-159	A
I-160	A
I-161	A
I-162	A
I-163	A
I-164	B
I-165	D
I-166	A
I-167	A
I-168	B
I-169	A
I-170	B
I-171	A
I-172	A
I-173	B
I-174	B
I-175	B
I-176	A
I-177	A
I-178	A
I-179	A
I-180	A
I-181	A
I-182	A
I-183	A
I-184	C
I-185	A
I-186	A
I-187	B
I-188	A
I-189	B
I-190	B
I-191	B
I-192	B
I-193	A
I-194	A
I-195	A
I-196	A
I-197	A
I-198	A
I-199	A
I-200	B
I-201	A
I-202	A
I-203	B
I-204	A
I-205	A
I-206	A
I-207	A
I-208	C
I-209	B
I-210	A
I-211	A
I-212	A
I-213	B
I-214	A
I-215	A
I-216	B
I-217	A
I-218	A
I-219	B
I-220	B
I-221	B
I-222	B
I-223	A
I-224	A
I-225	A
I-226	B
I-227	B
I-228	B
I-229	B
I-230	C
I-231	A
I-232	A
I-233	C
I-234	B
I-235	B
I-236	A
I-237	B
I-238	A
I-239	A
I-240	C
I-241	A
I-242	A
I-243	A
I-244	A
I-245-a	A
I-245-b	B
I-246	B
I-247	B
I-248	A
I-249	B
I-250	B
I-251	A
I-252	B
I-253	A
I-254	A
I-255	A
I-256	A
I-257	A
I-258	A
I-259	B
I-260	A
I-261	A
I-262-a	A
I-262-b	A
I-263	A
I-264	B
I-265	A
I-266	A
I-267-a	B
I-267-b	C
I-268	C
I-269-a	B
I-269-b	B
I-270-a	A
I-270-b	A
I-271	A
I-272	A
I-273	B
I-274	B
I-275	B
I-276	B
I-277	A
I-278	A
I-279-a	A
I-279-b	A
I-280-a	B
I-280-b	B
I-281	A
I-282	B
I-283	B
I-284	B
I-285	B
I-286	B
I-287	B
I-288	B
I-289	B
I-290	B
I-291	A
I-292	A
I-293	B
I-294	B
I-295	B
I-296	B
I-297	A
I-298	A
I-299	A
I-300	C
I-301	A
I-302	B
I-303	A
I-304	A
I-305	A
I-306	B
I-307	C
I-308	B
I-309	A
I-310	C
I-311	B
I-312	A
I-313	A
I-314	A
I-315	A
I-316	B
I-317	B
I-318	B
I-319	A
I-320	B
I-321	A
I-322	B
I-323	B
I-324	C
I-325	B
I-326	C
I-327	B
I-328	B
I-329	A
I-330	A
I-331	A
I-332	A
I-333	B
I-334	B
I-335	A
I-336	A
I-337	A
I-338	A
I-339	A
I-340	A
I-341	A
I-342	B
I-343	A
I-344	A
I-345	B
I-346	B
I-347	C
I-348	B
I-349	A
I-350-a	A
I-350-b	A
I-351	B
I-352-a	B
I-352-b	B
I-353	A
I-354	A
I-355	A
I-356	B
I-357	C
I-358	C
I-359-a	C
I-359-b	C
I-360	C
I-361	C
I-362	B
I-363	B
I-364	B
I-365	A
I-366	A
I-367	A
I-368	A
I-369	A
I-370	A
I-373	A
I-374	A
I-375	A
I-376	A
I-377	A
I-378	A
I-395	A
I-396	B
I-397	A
I-398	A
I-399	A
I-400	A
I-401	B
I-402	A
I-403	A
I-404	B

JAK 家族選擇性分析

藉由比較所提供之化合物在上述JAK2結合分析中之JAK2結合親和力(K _d)與其對一或多種其他激酶之結合親和力(K _d)來評估該等化合物之選擇性。如下測定對其他激酶之結合親和力：在源自BL21菌株之大腸桿菌(E. Coli)宿主中製備帶激酶標籤之T7噬菌體品系。使大腸桿菌生長至對數期並感染T7噬菌體，且在32℃下振盪培育直至溶解為止。將溶解物離心且過濾以去除細胞碎片。剩餘激酶在HEK-293細胞中產生且隨後加DNA標籤以用於qPCR偵測。將鏈黴抗生物素蛋白包覆之磁珠用生物素化小分子配位體在室溫下處理30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。將結合配位體之珠粒用過量生物素封阻且用封阻緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT)洗滌，以去除未結合之配位體並降低非特異性結合。藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17× PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中將激酶、結合配位體之親和珠粒及測試化合物組合來彙集結合反應。將測試化合物在100% DMSO中製備為111×儲備液。使用具有三個DMSO對照點之11點3倍化合物稀釋系列測定Kd。藉由聲學轉移(非接觸式分配)將用於Kd量測之所有化合物分配於100% DMSO中。接著將化合物直接稀釋至分析中，使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應均係在聚丙烯384孔板中實施。每一反應之最終體積為0.02 ml。使分析板在室溫下振盪培育1小時，且用洗滌緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。接著將珠粒重新懸浮於溶析緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM非生物素化之親和配位體)中，且在室溫下振盪培育30分鐘。藉由qPCR量測溶析物中之激酶濃度。與一或多種其他激酶相比，對JAK2展現更佳結合親和力之化合物視為JAK2選擇性化合物。在一些實施例中，所提供之化合物對JAK2之選擇性可能優於以下激酶中之一或多者：JAK1、JAK3及Tyk2。 SET2-pSTAT5 細胞分析

此分析量測攜帶V617F突變之組成型活性原發性血小板減少症細胞中JAK2介導之pSTAT5信號傳導之抑制。將細胞自燒瓶收穫至細胞培養基中，且對細胞數目進行計數。用培養基稀釋細胞，且將100 µL細胞懸浮液(50000個/孔)添加至96孔細胞培養板之每一孔中。將測試化合物溶液添加至分析板。將板用蓋子覆蓋，且置於37℃ 5% CO ₂培育器中4小時。4小時後，使細胞旋轉，且將細胞團粒用100 µL冷的PBS重新懸浮。接著，使細胞在4℃及4000 rpm下再次旋轉5 min。吸出PBS，且向每一細胞團粒添加25 µL溶解緩衝液(含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合劑)。將細胞溶解物在4℃下振盪20 min以使細胞完全溶解。使細胞溶解物在4℃及4000 rpm下旋轉15 min，且接著將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下。使用Meso-scale discovery (MSD)如下對板進行分析：利用於PBS中之捕獲抗體(40 µL/孔)包覆標準MSD板且在4℃下振盪培育過夜。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(含有0.1% Tween® 20清潔劑之Tris緩衝鹽水，TBST)洗滌三次。接著用150 µL封阻緩衝液(5% BSA於TBST中)封阻MSD板且在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將樣品溶解物添加至MSD板(25 µL/孔)中且在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將偵測抗體(在抗體偵測緩衝液1% BSA於1×TBST中製備)添加至MSD板中，且將該等板在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將二級偵測抗體(在抗體偵測緩衝液1% BSA於1×TBST中製備)添加至MSD板中，且將該等板在室溫及600 rpm下振盪1 h。將MSD板用150 µL/孔之1× MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。向板(150 µL/孔)中添加MSD讀取緩衝液(1×)，且用水自4×稀釋。使用MSD成像儀器根據製造商之說明書使板成像。 Caco2 滲透性分析

Caco-2細胞之製備：分別向Transwell®插槽之每一孔及儲器中添加50 μL及25 mL細胞培養基。接著，使HTS Transwell®板在細胞接種前在37℃、5% CO ₂下培育1小時。利用培養基將Caco-2細胞稀釋至6.86×105個細胞/mL，且將50 μL細胞懸浮液分配至96孔HTS Transwell®板之濾孔中。將細胞在細胞培養培育器中於37℃、5% CO ₂、95%相對濕度下培養14-18天。每隔一天更換細胞培養基，更換開始時間不得晚於初始平鋪後24小時。

儲備溶液之製備：在DMSO中製備10 mM測試化合物儲備溶液。在DMSO中以10 mM之濃度製備陽性對照儲備溶液。在此分析中使用地高辛(digoxin)及普萘洛爾(propranolol)作為對照化合物。

細胞單層完整性之評價：自儲器及每一Transwell®插槽中去除培養基且更換為預溫熱之新鮮培養基。使用Millicell上皮伏特-歐姆量測系統(Millipore, USA)量測跨越單層之跨上皮電阻(TEER)。在量測完成後，將板放回至培育器。根據以下方程式計算TEER值：TEER量測值(歐姆)×膜面積(cm ²) = TEER值(歐姆• cm ²)。TEER值大於230歐姆• cm ²指示Caco-2單層品質良好。

分析程序：將Caco-2板自培育器中移除且用預溫熱之HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)洗滌兩次，且接著在37℃下培育30分鐘。在DMSO中稀釋對照化合物儲備溶液以獲得1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)稀釋以獲得5 μM工作溶液。在DMSO中稀釋測試化合物儲備溶液以獲得1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)稀釋以獲得5 μM工作溶液。培育系統中DMSO之最終濃度為0.5%。為測定藥物在頂端向基底外側方向上之轉運速率，將75 μL之5 μM測試化合物工作溶液添加至Transwell®插槽(頂端區室)中，且向接收板孔(基底外側區室)中填充235 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)。為測定藥物在基底外側向頂端方向上之轉運速率，將235 μL之5 μM測試化合物工作溶液添加至接收板孔(基底外側區室)中，且接著向Transwell®插槽(頂端區室)中填充75 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)。藉由將50 μL之5 μM工作溶液轉移至96深孔板之孔中，之後添加200 μL含有適當內標準品(IS)之冷甲醇來製備時間0樣品。將板在37℃下培育2小時。在培育結束時，將50 μL來自供體側(對於Ap→Bl流動為頂端區室，且對於Bl→Ap為基底外側區室)及接收側(對於Ap→Bl流動為基底外側區室，且對於Bl→Ap為頂端區室)之樣品轉移至新的96孔板之孔中，之後添加4體積含有適當內標準品(IS)之冷乙腈或甲醇。使樣品渦旋5分鐘，且接著以3,220 g離心40分鐘。在LC-MS/MS分析之前，將100 µL上清液等分試樣與適當體積之超純水混合。為測定2小時轉運期後之螢蝦黃滲漏量，在超純水中製備螢蝦黃儲備溶液，且用HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)稀釋以達到最終濃度為100 μM。將100 μL螢蝦黃溶液添加至每一Transwell®插槽(頂端區室)中，之後用300 μL之HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)填充接收板(基底外側區室)中之孔。將板在37℃下培育30分鐘。直接自頂端及基底外側孔(使用基底外側出入孔)中移除80 μL樣品且轉移至新的96孔板之孔中。在螢光讀板儀中在485 nM激發及530 nM發射下量測螢蝦黃螢光(以監測單層完整性)信號。 細胞毒性分析

將HEK293T細胞自燒瓶收穫至細胞培養基中，且接著對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋至期望密度，且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養板之每一孔中。將板用蓋子覆蓋且在室溫下以1,000 RPM旋轉1分鐘，且接著轉移至37℃ 5% CO ₂培育器中過夜。以10 mM DMSO儲備溶液溶解測試化合物。接著將45 μL儲備溶液轉移至384 PP板中。藉由使用TECAN (EVO200)液體處置器將15 μL化合物轉移至30 μL DMSO中實施3倍10點稀釋。使板在室溫下以1,000 RPM旋轉1分鐘，且在板振盪器上振盪2分鐘。藉由使用液體處置器Echo550將40 nL經稀釋之化合物自化合物源板轉移至細胞板中。在化合物處理48小時後，對化合物處理板實施CTG偵測：將板自培育器中移除且在室溫下平衡15分鐘。將30 μL CellTiter-Glo試劑添加至每一待偵測孔中。接著將板置於室溫下達30 min，之後在EnVision上讀數。利用以下公式計算抑制活性：抑制% = 100 × (LumHC - Lum樣品) / (LumHC -LumLC)，其中HC為自僅經0.1% DMSO處理之細胞獲得之讀數且LC為來自經10 μL星狀孢菌素處理之細胞之讀數。使用XLFit (方程式201)計算IC ₅₀值。 肝細胞穩定性分析

在DMSO中製備測試化合物及陽性對照之10 mM儲備溶液。藉由將198 μL 50%乙腈/50%水與2 μL 10 mM儲備溶液合併使儲備溶液稀釋至100 μM。在該分析中使用維拉帕米(verapamil)作為陽性對照。使冷凍保存之肝細胞小瓶於37℃水浴中輕輕搖晃解凍。將內容物傾倒至50 mL解凍培養基錐形管中。使小瓶在室溫下以100 g離心10分鐘。將解凍培養基吸出且用無血清培育培養基重新懸浮肝細胞，得到約1.5 × 106個細胞/mL。使用台盼藍拒染法(Trypan Blue exclusion)對細胞存活率及密度進行計數，且接著用無血清培育培養基將細胞稀釋至0.5×106個活細胞/mL之工作細胞密度。將活細胞為0.5×106個/mL之一部分肝細胞煮沸5 min，之後添加至板中作為陰性對照以消除酶活性，從而使得應觀察到極少或沒有受質周轉。將198 μL肝細胞等分試樣分配至96孔未包覆板之每一孔中。將板置於培育器中大約10分鐘。將2 μL 100 μM測試化合物等分試樣及2 μL陽性對照添加至未包覆96孔板之各別孔中以起始反應。測試化合物之最終濃度為1 μM。以一式兩份實施此分析。將板在培育器中培育經設計之時間點。將25 μL內容物轉移且與6體積(150 μL)含有內標準品(100 nM阿普唑侖(alprazolam)、200 nM拉貝洛爾(labetalol)、200 nM咖啡因及200 nM雙氯芬酸)之冷乙腈混合，以在0、15、30、60、90及120分鐘之時間點終止反應。使樣品以3,220 g離心25分鐘，且使用150 μL上清液等分試樣進行LC-MS/MS分析。 動力學溶解度分析

在DMSO中以10 mM之濃度製備測試化合物之儲備溶液，且在DMSO中以30 mM之濃度製備對照化合物之儲備溶液。在該分析中使用雙氯芬酸作為陽性對照。將30 µL每一化合物之儲備溶液置於其96孔架中，之後將970 µL PBS (pH 4.0及pH 7.4)添加至無蓋溶解度樣品板之每一小瓶中。本研究以一式兩份實施。向每一小瓶中添加一個攪拌棒，且接著使用模製PTDE/SIL 96孔板蓋密封小瓶。將溶解度樣品板轉移至Thermomixer comfort板振盪器且在室溫下以1100 rpm振盪培育2小時。2小時培育後，使用大磁鐵將攪拌棒移除，且將來自溶解度樣品板之所有樣品轉移至過濾板中。藉由真空歧管過濾所有樣品。用甲醇稀釋過濾樣品。藉由LC-MS/MS分析樣品，且使用耦合有質譜峰鑑別及定量之LC針對DMSO中具有已知濃度之標準品進行定量。如下計算測試化合物之溶解度值，其中INJ VOL為注射體積，DF為稀釋因子，且STD為標準品：

血漿蛋白質結合分析

在DMSO中以200 μM之濃度製備測試化合物及對照化合物之工作溶液，且接著將工作溶液摻加至血漿中。化合物之最終濃度為1 μM。DMSO之最終濃度為0.5%。在該分析中使用酮康唑(ketoconazole)作為陽性對照。使透析膜在超純水中浸泡60分鐘以使條帶分離，接著在20%乙醇中浸泡20分鐘，最後在透析緩衝液中浸泡20分鐘。根據製造商之說明書組裝透析設置。每一單元含有150 μL血漿樣品，且用等體積之透析緩衝液(PBS)透析。以一式兩份實施該分析。將透析板密封，且於培育器中在37℃及5% CO ₂下以100 rpm培育6小時。在培育結束時，將50 μL來自緩衝液室及血漿室之樣品轉移至96孔板之孔中。向每一緩衝液樣品中添加50 μL血漿，且向所收集之血漿樣品中補充等體積之PBS。添加400 μL含有內標準品(IS，100 nM阿普唑侖、200 nM拉貝洛爾、200 nM伊米帕明(imipramine)及2 μM酮洛芬(ketoplofen))之沈澱緩衝液乙腈以沈澱蛋白質並釋放化合物。使樣品渦旋2分鐘且以3,220 g離心30分鐘。藉由150 µL乙腈(含有內標準品):超純H ₂O = 1:1稀釋50 µL上清液等分試樣，且使用該混合物進行LC-MS/MS分析。

儘管吾人已闡述本發明之眾多實施例，但顯而易見，可對基本實例加以改動以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式所代表之具體實施例界定。

Claims (57)

1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   

   I 其中： W為CR ^w或N； X為CR ^x或N； Y為CR ^y或N； Z為-O-或-NR ^z-； R ^w、R ^x及R ^y各自獨立地為氫、鹵素、-OR ²、-N(R ²) ₂、-SR ²、視情況經取代之C _1-6脂肪族或-CN； R ^z為氫或視情況經取代之C _1-6脂肪族； R ¹為視情況經取代之C _1-6脂肪族； 每一R ²獨立地為氫或視情況經取代之C _1-6脂肪族； 環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基； 環B為視情況經取代之9員至16員雙環或三環芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員雙環雜環基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜環基； L為共價鍵或二價C _1-3直鏈或具支鏈烴鏈；且 R ^a為氫、鹵素、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
2. 如請求項1之化合物，其中該化合物不為：

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   。
3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
4. 如請求項1或2之化合物，其中環A為視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。
5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中環A為視情況經取代之苯基。
7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R ^a為鹵素、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R ^a為氫、鹵素、視情況經取代之C _1-6脂肪族、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R ^a為視情況經取代之C _1-6脂肪族、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R ^a為視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7員至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基。
11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中：

    

    在化合價容許之情形下經1-5個R ^b取代；且 每一R ^b獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R’、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R’、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基； 每一R’獨立地為視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基；且 n為1、2或3。
12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中：

    

    為

    

    ；且 R ^b為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-N(R) ₂、-NO ₂、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)N(R) ₂、-OC(O)R’、-OC(O)N(R) ₂、-OC(O)OR、-OSO ₂R、-OSO ₂N(R) ₂、-N(R)C(O)R’、-N(R)SO ₂R’、-SO ₂R’、-SO ₂N(R) ₂、-SO ₃R’、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基； 每一R獨立地為氫、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或兩個R在連接至同一氮原子時一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基；且 每一R’獨立地為視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環基。
13. 如請求項11之化合物，其中每一R ^b獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-O(CH ₂) _nR、-N(R) ₂、-C(O)N(R) ₂、視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。
14. 如請求項11至13中任一項之化合物，其中R ^b為氫、視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基。
15. 如請求項11至14中任一項之化合物，其中R ^b為視情況經取代之C _1-4烷基或視情況經取代之C ₃-C ₄環烷基。
16. 如請求項11至15中任一項之化合物，其中

    

    為

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    或

    

    。
17. 如請求項11至16中任一項之化合物，其中

    

    為

    

    、

    

    、

    

    、

    

    或

    

    。
18. 如請求項11至17中任一項之化合物，其中

    

    為

    

    或

    

    。
19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為共價鍵。
20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L為-CH ₂-。
21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之10員至16員多環雜芳基。
22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環雜芳基。
23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基，且視情況經一或多個側氧基、鹵素、-O(視情況經取代之C _1-6烷基)、-O(視情況經取代之C _3-6碳環基)、-NH(視情況經取代之C _1-6烷基)、-NH(視情況經取代之3員至6員飽和雜環基)、-N(視情況經取代之C _1-6烷基) ₂、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族、視情況經取代之C _3-6碳環基或具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至6員飽和或部分不飽和雜環基取代。
24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中環B為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基，且視情況經一或多個-O(C _1-6烷基)、-CN、視情況經取代之C _1-6脂肪族或視情況經取代之C _3-6碳環基取代。
25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： 環B為

    

    ； 環B1為視情況經取代之環，其選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環B1與環B2稠合； 環B2為視情況經取代之環，其選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、5員至6員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員飽和或部分不飽和單環雜環基； 其中環B2視情況(i)進一步與環B3稠合， 或(ii)環B2與環B3組合形成螺環；且 環B3當存在時為視情況經取代之環，其選自苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員至6員單環雜芳基、3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。
26. 如請求項25之化合物，其中環B1為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。
27. 如請求項25或26之化合物，其中環B選自由以下組成之群：

    

    、

    

    、

    

    、

    

    及

    

    。
28. 如請求項25至27中任一項之化合物，其中環B2為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員單環雜芳基。
29. 如請求項25至28中任一項之化合物，其中環B選自由以下組成之群：

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    及

    

    。
30. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R ¹為C _1-4烷基。
31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W為CR ^w。
32. 如請求項31之化合物，其中R ^w為氫。
33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中W為N。
34. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X為CR ^x。
35. 如請求項34之化合物，其中R ^x為氫、鹵素、-CN、-OR ²或視情況經取代之C _1-6脂肪族。
36. 如請求項34之化合物，其中R ^x為氫、鹵素、-OR ²或視情況經取代之C _1-6脂肪族。
37. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中X為N。
38. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為CR ^y。
39. 如請求項38之化合物，其中R ^y為氫。
40. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中Y為N。
41. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Z為-O-。
42. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中Z為-NR ^z-。
43. 如請求項42之化合物，其中R ^z為氫。
44. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-A：

    

    I-A 或其醫藥學上可接受之鹽。
45. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-B：

    

    I-B 或其醫藥學上可接受之鹽。
46. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-C：

    

    I-C 或其醫藥學上可接受之鹽。
47. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-D：

    

    I-D 或其醫藥學上可接受之鹽。
48. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式I-E：

    

    I-E 或其醫藥學上可接受之鹽。
49. 一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
50. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
51. 一種抑制個體中之JAK2之方法，其包括投與如請求項1至59中任一項之化合物或如請求項50之組合物。
52. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至49中任一項之化合物或如請求項50之組合物。
53. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至49中任一項之化合物或如請求項50之組合物。
54. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至49中任一項之化合物或如請求項50之組合物。
55. 如請求項54之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。
56. 一種治療骨髓增殖性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至49中任一項之化合物或如請求項50之組合物。
57. 如請求項56之方法，其中該骨髓增殖性贅瘤為真性紅血球過多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。