CN106117202B - 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型 - Google Patents

具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN106117202B
CN106117202B CN201610496719.8A CN201610496719A CN106117202B CN 106117202 B CN106117202 B CN 106117202B CN 201610496719 A CN201610496719 A CN 201610496719A CN 106117202 B CN106117202 B CN 106117202B
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
degree
ray powder
powder diffraction
relative intensity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610496719.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106117202A (zh
Inventor
李为民
何杨
张立
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
West China Hospital of Sichuan University
Original Assignee
West China Hospital of Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by West China Hospital of Sichuan University filed Critical West China Hospital of Sichuan University
Priority to CN201610496719.8A priority Critical patent/CN106117202B/zh
Priority to US16/314,329 priority patent/US10815231B2/en
Priority to PCT/CN2016/095503 priority patent/WO2018000549A1/zh
Publication of CN106117202A publication Critical patent/CN106117202A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106117202B publication Critical patent/CN106117202B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物的晶型A和式(Ⅱ)所示化合物的晶型B。本发明提供的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可以用于预防和/或治疗肿瘤相关疾病，尤其是肺癌。因此，其晶型具有广泛的应用前景。

Description

具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型。
背景技术
目前，肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。
然而，尽管市场上已经存在多种治疗肺癌的药物，但是都存在着各种缺陷，例如生物利用度不高、专属性不强、毒副作用大等问题。而这些缺陷，往往是由于化合物本身的结构特点及其作用靶标所带来的，难以在进一步的研究开发中克服。
因此，本领域人员都希望合成出结构各异的多种化合物及其各种晶型以及探索到新的作用靶标以克服前述缺陷。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种全新结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的新晶型。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物的晶型A，
该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.85±0.20、10.13±0.20、17.19±0.20、17.48±0.20、17.56±0.20、17.64±0.20、17.72±0.20、19.36±0.20、19.80±0.20、19.97±0.20、20.16±0.20、20.22±0.20、20.86±0.20、21.01±0.20、21.26±0.20、23.84±0.20、23.92±0.20、24.43±0.20、26.23±0.20、27.55±0.20、27.64±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.54±0.20、9.85±0.20、10.13±0.20、13.55±0.20、13.80±0.20、14.50±0.20、15.32±0.20、16.32±0.20、17.19±0.20、17.48±0.20、17.56±0.20、17.64±0.20、17.72±0.20、19.36±0.20、19.80±0.20、19.97±0.20、20.16±0.20、20.22±0.20、20.86±0.20、21.01±0.2021.26±0.20、23.84±0.20、23.92±0.20、24.43±0.20、24.86±0.20、26.23±0.20、27.06±0.20、27.37±0.20、27.55±0.20、27.64±0.20、28.31±0.20、28.46±0.20、29.60±0.20、30.45±0.20、30.70±0.20、31.62±0.20、32.70±0.20、33.49±0.20、34.12±0.20、35.97±0.20、37.17±0.20、37.74±0.20、38.16±0.20、38.94±0.20、39.28±0.20、40.18±0.20、40.86±0.20、41.58±0.20、43.07±0.20、43.61±0.20、44.98±0.20、45.26±0.20、48.21±0.20、49.27±0.20、50.99±0.20、52.79±0.20、53.56±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％)
8.54±0.20 1.65 21.01±0.20 30.46 34.12±0.20 0.80
9.85±0.20 11.91 21.26±0.20 10.20 35.97±0.20 0.69
10.13±0.20 15.05 23.84±0.20 25.32 37.17±0.20 0.80
13.55±0.20 8.38 23.92±0.20 25.23 37.74±0.20 0.79
13.80±0.20 4.86 24.43±0.20 15.02 38.16±0.20 0.44
14.50±0.20 5.56 24.86±0.20 3.55 38.94±0.20 1.28
15.32±0.20 4.47 26.23±0.20 11.11 39.28±0.20 1.03
16.32±0.20 9.74 27.06±0.20 4.45 40.18±0.20 3.08
17.19±0.20 16.07 27.37±0.20 8.99 40.86±0.20 0.64
17.48±0.20 70.83 27.55±0.20 17.59 41.58±0.20 0.62
17.56±0.20 92.31 27.64±0.20 17.04 43.07±0.20 1.70
17.64±0.20 100.00 28.31±0.20 6.28 43.61±0.20 1.57
17.72±0.20 64.71 28.46±0.20 5.87 44.98±0.20 1.96
19.36±0.20 10.91 29.60±0.20 2.00 45.26±0.20 1.99
19.80±0.20 9.94 30.45±0.20 3.12 48.21±0.20 0.48
19.97±0.20 14.45 30.70±0.20 3.30 49.27±0.20 1.10
20.16±0.20 22.79 31.62±0.20 5.06 50.99±0.20 0.73
20.22±0.20 23.28 32.70±0.20 3.09 52.79±0.20 0.51
20.86±0.20 26.93 33.49±0.20 0.85 53.56±0.20 0.76
进一步地，该晶型具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了式(Ⅱ)所示化合物的晶型B，
该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、14.93±0.20、19.39±0.2019.78±0.20、22.95±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、10.57±0.20、13.79±0.20、14.93±0.20、15.85±0.20、17.63±0.20、17.96±0.20、18.27±0.20、19.16±0.20、19.39±0.20、19.60±0.20、19.78±0.20、22.03±0.20、22.95±0.20、23.62±0.20、24.92±0.20、25.47±0.20、26.82±0.20、26.98±0.20、27.97±0.20、29.34±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、31.11±0.20、32.41±0.20、33.49±0.20、34.61±0.20、35.60±0.20、36.28±0.20、37.22±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、40.80±0.20、42.00±0.20、43.06±0.20、43.75±0.20、44.40±0.20、45.50±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、48.57±0.20、49.91±0.20、53.79±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20、55.72±0.20、63.04±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％)
9.80±0.20 10.05 25.47±0.20 1.74 38.14±0.20 16.87
10.57±0.20 8.27 26.82±0.20 2.81 40.80±0.20 1.96
13.79±0.20 4.63 26.98±0.20 7.87 42.00±0.20 2.58
14.93±0.20 100.00 27.97±0.20 3.52 43.06±0.20 5.89
15.85±0.20 5.03 29.34±0.20 6.48 43.75±0.20 1.43
17.63±0.20 6.26 29.90±0.20 13.39 44.40±0.20 1.67
17.96±0.20 4.02 30.20±0.20 93.68 45.50±0.20 0.80
18.27±0.20 5.25 30.29±0.20 58.25 46.06±0.20 28.08
19.16±0.20 9.56 31.11±0.20 5.96 46.19±0.20 14.10
19.39±0.20 17.24 32.41±0.20 3.31 48.57±0.20 1.03
19.60±0.20 8.59 33.49±0.20 0.21 49.91±0.20 1.50
19.78±0.20 20.38 34.61±0.20 1.35 53.79±0.20 1.86
22.03±0.20 3.25 35.60±0.20 1.51 54.34±0.20 20.77
22.95±0.20 21.63 36.28±0.20 1.95 54.48±0.20 10.88
23.62±0.20 1.73 37.22±0.20 1.53 55.72±0.20 2.16
24.92±0.20 5.04 38.03±0.20 32.97 63.04±0.20 0.99
进一步地，该晶型具有基本如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了所述晶型在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗肺癌的药物。
进一步地，所述肺癌是非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是前述的晶型，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
试验结果显示，本发明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示化合物对肺癌细胞株A549和H1299具有明显的抑制作用。因此，本发明的晶型A和晶型B均具有广阔的市场前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型B的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下述实施例所用试剂来源如下：
实施例1 2-氨基-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物1)晶型A的制备
在25ml圆底烧瓶中加入2ml水、10ml 1,4-二氧六环，充分搅拌混匀，再依次加入4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯2.85g(9.40mmol)、K2CO3 1.30g(0.63mmol)、PdCl2dppf0.34g(0.46mmol)、5-溴-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺2g(9.29mmol)，室温搅拌10分钟，反应液呈黄色；将反应瓶转移至油浴锅90℃回流，1小时后反应液由黄变黑，继续反应3-5小时，TLC检测至反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)；然后想烧瓶中加入10ml水终止反应，转移至50ml烧杯，CH2Cl2萃取(3×50ml)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→2.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色固体，产量及收率：2.65g(92％)。
称取产物500mg于20ml安瓿瓶中，缓慢加入50℃热乙醇溶解，不断震摇至产物完全溶解，转移至阴暗封闭处室温过夜，12小时后，得到无色产物晶型A。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,309.195；found,309.19.
1H NMR δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.76(t,J＝4.4Hz,4H),3.59(s,2H),2.52(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ53.68,63.06,66.97,112.16,112.29,128.86,129.22,129.28,131.61,139.84,152.03,164.84.
图1为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型A的X射线粉末衍射图谱，具体参数如下：
实施例2 2-碘-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物2)晶型B的制备
在25mL圆底烧瓶中加入2-胺-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶100mg(0.32mmol)和8mL乙腈，待底物室温搅拌溶解后，加入亚硝酸钠500mg(7.25mmol)，搅拌1分钟，再缓慢滴加由0.5mL 45％的HI溶液和2mL乙腈溶液配制的混合溶液，有红棕色气体生成，室温搅拌2小时后，再加入相同量的HI乙腈溶液继续反应2-3小时，TCL监测指反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)。将反应液转移至50mL烧杯，用K2CO3溶液(1g/8mL)调节至中性，溶液颜色由黑色变为黄色。CH2Cl2萃取有机相(3×20mL)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→1.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色固体，产量及收率：101mg(75％)。
称取产物500mg于20ml安瓿瓶中，缓慢加入50℃热乙醇溶解，不断震摇至产物完全溶解，转移至阴暗封闭处室温过夜，12小时后，得到浅黄色产物晶型。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,421.0525；found,421.0548.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),3.69(s,4H),3.53(s,2H),2.45(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ53.67,63.00,66.95,113.97,114.00,116.39,129.06,129.37,130.28,140.45,153.04.
图2为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型B的X射线粉末衍射图谱，具体参数如下：
实施例3 本发明化合物的药效试验
采用MTT检测法，其为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formanzan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比，还原生成的formanzan结晶可在二甲亚砜(DMSO)中溶解，利用酶标仪测定490nm处的光密度值(OD)值，即可反应出活细胞数量。
一、实验步骤
肺癌细胞株：A549和H1299。
实验用品：肺癌细胞株、细胞培养所需工具、MTT以及化合物母液为10mmol/L。
1、具体方法。
(3-1)复苏A549和H1299细胞，待状态良好时，即传代一次后细胞长到80％左右(即对数生长期)进行铺板(96孔板)。
(3-2)首先，收集细胞，通过计数板调整细胞悬液浓度，以每孔1000—10000个细胞接种到96孔板，具体每孔的细胞数依据不同细胞的生长速度和药物作用时间来确定，549铺5000和1299铺5000，每孔200ul(100ul的细胞悬液+100ul的不同浓度梯度的药物稀释液)，边孔(36个)加200ul的双无培养基，(为了防止边缘效应)。
(3-3)铺板加药后，根据24h、48h、72h处理，然后呈色，每孔加含20ulMTT溶液(5mg/mL)的培养液200ul，继续培养1-4h,终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内的培养上清液。每孔加150ulDMSO，在摇床上震荡15～20min，使结晶物充分溶解。
(3-4)比色：在酶标仪上测定，选择490或者570nm波长，从而测定各孔的光吸收值，记录结果。
(3-5)计算
抑制率＝(对照-给药)/对照×100％
IC50(半数抑制浓度)时可根据不同浓度的抑制率用spass软件求算。
三、实验结果
A549每孔铺5000，作用48h，结果如下表1所示：
表1本发明化合物1、2对A549的抑制作用
H1299每孔铺5000，作用48h，结果如下表2所示：
表2本发明化合物1、2对H1299的抑制作用
综上所述，本发明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示化合物对肺癌细胞株A549和H1299具有明显的抑制作。因此，本发明的晶型A和晶型B均具有广阔的市场前景。

Claims (8)

1.式(Ⅱ)所示化合物的晶型B，其特征在于：
该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、14.93±0.20、19.39±0.2019.78±0.20、22.95±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、10.57±0.20、13.79±0.20、14.93±0.20、15.85±0.20、17.63±0.20、17.96±0.20、18.27±0.20、19.16±0.20、19.39±0.20、19.60±0.20、19.78±0.20、22.03±0.20、22.95±0.20、23.62±0.20、24.92±0.20、25.47±0.20、26.82±0.20、26.98±0.20、27.97±0.20、29.34±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、31.11±0.20、32.41±0.20、33.49±0.20、34.61±0.20、35.60±0.20、36.28±0.20、37.22±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、40.80±0.20、42.00±0.20、43.06±0.20、43.75±0.20、44.40±0.20、45.50±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、48.57±0.20、49.91±0.20、53.79±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20、55.72±0.20、63.04±0.20度处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型B，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 9.80±0.20 10.05 25.47±0.20 1.74 38.14±0.20 16.87 10.57±0.20 8.27 26.82±0.20 2.81 40.80±0.20 1.96 13.79±0.20 4.63 26.98±0.20 7.87 42.00±0.20 2.58 14.93±0.20 100.00 27.97±0.20 3.52 43.06±0.20 5.89 15.85±0.20 5.03 29.34±0.20 6.48 43.75±0.20 1.43 17.63±0.20 6.26 29.90±0.20 13.39 44.40±0.20 1.67 17.96±0.20 4.02 30.20±0.20 93.68 45.50±0.20 0.80 18.27±0.20 5.25 30.29±0.20 58.25 46.06±0.20 28.08 19.16±0.20 9.56 31.11±0.20 5.96 46.19±0.20 14.10 19.39±0.20 17.24 32.41±0.20 3.31 48.57±0.20 1.03 19.60±0.20 8.59 33.49±0.20 0.21 49.91±0.20 1.50 19.78±0.20 20.38 34.61±0.20 1.35 53.79±0.20 1.86 22.03±0.20 3.25 35.60±0.20 1.51 54.34±0.20 20.77 22.95±0.20 21.63 36.28±0.20 1.95 54.48±0.20 10.88 23.62±0.20 1.73 37.22±0.20 1.53 55.72±0.20 2.16 24.92±0.20 5.04 38.03±0.20 32.97 63.04±0.20 0.99
4.根据权利要求3所述的晶型B，其特征在于：该晶型具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
5.权利要求1-4任一项所述的晶型在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗肺癌的药物。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肺癌是非小细胞肺癌。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-4任一项所述的晶型，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
CN201610496719.8A 2016-06-29 2016-06-29 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型 Active CN106117202B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610496719.8A CN106117202B (zh) 2016-06-29 2016-06-29 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型
US16/314,329 US10815231B2 (en) 2016-06-29 2016-08-16 [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine derivative and crystalline form thereof
PCT/CN2016/095503 WO2018000549A1 (zh) 2016-06-29 2016-08-16 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610496719.8A CN106117202B (zh) 2016-06-29 2016-06-29 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106117202A CN106117202A (zh) 2016-11-16
CN106117202B true CN106117202B (zh) 2018-06-26

Family

ID=57285581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610496719.8A Active CN106117202B (zh) 2016-06-29 2016-06-29 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106117202B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0909945A2 (pt) * 2008-06-20 2015-07-28 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak2 quinase em um paciente, kit para o tratamento de uma doença ou distúrbio responsivo à inibição da jak quinase"
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
MX2015017120A (es) * 2013-06-11 2016-10-05 Bayer Pharma AG Combinaciones para el tratamiento de cancer que comprende un inhibidor de la quinasa mps-1 y un inhibidor de la mitosis.

Also Published As

Publication number Publication date
CN106117202A (zh) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106008527B (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
CN101611007A (zh) 新颖的jnk抑制剂
CN106588885A (zh) 2‑取代芳环‑嘧啶类衍生物及制备和应用
CN110407856A (zh) 一种大环化合物及包含该化合物的组合物
CN101541803A (zh) 作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的新颖吡唑并嘧啶
CN106831790B (zh) 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN110483485A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN104672249A (zh) 鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN105153026B (zh) 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
CN113336735B (zh) 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途
CN106117202B (zh) 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型
CN110357852B (zh) 苯并嘧啶类化合物、制备方法和用途
CN107383015B (zh) 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用
CN103626769B (zh) 取代巯基六元芳杂环并咪唑类衍生物及其制备方法与应用
CN106188041B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶衍生物
CN110092798A (zh) 一种作为fgfr抑制剂的杂环化合物及其合成方法和应用
CN110041239B (zh) N-(苯甲酰基)-l-半胱氨酸甲酯类衍生物及其制备方法和用途
CN102942561A (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN103193742B (zh) 苍耳亭衍生物及其药物用途
CN105153162B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其应用
CN111333655A (zh) 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
KR20200037356A (ko) 피리다지논계 화합물, 그의 제조방법, 약학 조성물 및 용도
CN102796072B (zh) 茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用
CN108164490A (zh) 染料木素衍生物、其制备方法及应用
US10815231B2 (en) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine derivative and crystalline form thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant