WO2018000549A1 - [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型 - Google Patents

[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型 Download PDF

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WO2018000549A1
WO2018000549A1 PCT/CN2016/095503 CN2016095503W WO2018000549A1 WO 2018000549 A1 WO2018000549 A1 WO 2018000549A1 CN 2016095503 W CN2016095503 W CN 2016095503W WO 2018000549 A1 WO2018000549 A1 WO 2018000549A1
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李为民
何杨
张立
陈勃江
邱志新
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四川大学华西医院
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • R 2 and R 3 each independently represent one or more halogen atoms on the ring to which they are attached, or one or more C 1 -C 4 alkyl groups;
  • n 1, 2 or 3.
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic ring containing 0-1 oxygen atoms.
  • n 1
  • the invention also provides a process for the preparation of the compound of formula (I), comprising the steps of:
  • R 1 represents Cl, Br or I
  • R 2 - R 5 are as defined in claim 1, and R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen
  • the compound represented by the formula (Ia) is used as a raw material, and is subjected to an amino diazotization reaction to prepare a compound of the formula (Ib) after halogenation reaction;
  • R 1 represents a cyano group
  • R 2 - R 5 are as defined above
  • the compound represented by the formula (Ic) is used as a raw material, and reacted with CuCN to prepare a compound of the formula (Id).
  • the present invention also provides the use of the compound, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a JAK kinase inhibitor.
  • the present invention also provides the use of the compound, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of an antitumor drug.
  • the drug is a drug for treating lung cancer.
  • the lung cancer is non-small cell lung cancer.
  • the present invention also provides a novel crystal form of a novel structure of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivative.
  • the present invention provides the crystal form A of the compound represented by the formula (III),
  • the 2 ⁇ diffraction angles are 9.85 ⁇ 0.20, 10.13 ⁇ 0.20, 17.19 ⁇ 0.20, 17.48 ⁇ 0.20, 17.56 ⁇ 0.20, 17.64 ⁇ 0.20, 17.72 ⁇ 0.20, 19.36 ⁇ 0.20, 19.80 ⁇ 0.20, 19.97 ⁇ 0.20, 20.16 ⁇ 0.20, 20.22 ⁇ 0.20, 20.86 ⁇ 0.20, 21.01 ⁇ 0.20, 21.26 ⁇ 0.20, 23.84 ⁇ 0.20, 23.92 ⁇ 0.20, 24.43 ⁇ 0.20, 26.23 ⁇ 0.20, 27.55 ⁇ 0.20, 27.64 ⁇ 0.20 degrees Characteristic peaks.
  • the 2 ⁇ diffraction angle is 8.54 ⁇ 0.20, 9.85 ⁇ 0.20, 10.13 ⁇ 0.20, 13.55 ⁇ 0.20, 13.80 ⁇ 0.20, 14.50 ⁇ 0.20, 15.32 ⁇ 0.20, 16.32 ⁇ 0.20, 17.19.
  • the relative intensity values of the characteristic peaks of the 2 ⁇ diffraction angle are:
  • the crystal form has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG.
  • the present invention also provides the crystalline form B of the compound of the formula (IV),
  • the 2 ⁇ diffraction angle is 9.80 ⁇ 0.20, 14.93 ⁇ 0.20, 19.39 ⁇ 0.20. Characteristic peaks were found at 19.78 ⁇ 0.20, 22.95 ⁇ 0.20, 29.90 ⁇ 0.20, 30.20 ⁇ 0.20, 30.29 ⁇ 0.20, 38.03 ⁇ 0.20, 38.14 ⁇ 0.20, 46.06 ⁇ 0.20, 46.19 ⁇ 0.20, 54.34 ⁇ 0.20, 54.48 ⁇ 0.20 degrees.
  • the 2 ⁇ diffraction angles are 9.80 ⁇ 0.20, 10.57 ⁇ 0.20, 13.79 ⁇ 0.20, 14.93 ⁇ 0.20, 15.85 ⁇ 0.20, 17.63 ⁇ 0.20, 17.96 ⁇ 0.20, 18.27 ⁇ 0.20, 19.16.
  • the relative intensity values of the characteristic peaks of the 2 ⁇ diffraction angle are:
  • the crystal form has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, crystal form, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of an antitumor drug.
  • the drug is a drug for treating lung cancer.
  • the lung cancer is non-small cell lung cancer.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition which is prepared by using the aforementioned compound, crystal form, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable adjuvant. preparation.
  • treatment also includes relapse prevention or phase prevention, as well as treatment of acute or chronic signs, symptoms and/or dysfunction.
  • Treatment can be symptomatic treatment, such as inhibition of symptoms. It can be achieved in the short term, adjusted in the medium term, or it can be said to be long-term treatment, for example in maintenance therapy.
  • pharmaceutically acceptable means that a carrier, carrier, diluent, adjuvant, and/or salt formed is generally chemically or physically compatible with the other ingredients which comprise a pharmaceutical dosage form, and It is physiologically compatible with the receptor.
  • the C 1 -C 4 alkyl group means a C 1 , C 2 , C 3 , C 4 alkyl group, that is, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example.
  • the "salt" is an acid form and/or a base salt which forms a compound or a stereoisomer thereof with an inorganic and/or organic acid and a base, and also includes a zwitter ion salt (internal salt), and also includes a season.
  • An ammonium salt such as an alkylammonium salt.
  • the salt in the present invention may be a hydrochloride, a sulfate, a citrate, a besylate, a hydrobromide, a hydrofluoride, a phosphate, an acetate, a propionate or a dibutyl compound.
  • test results show that the compound of the present invention has obvious inhibitory effects on lung cancer cell lines A549 and H1299, and has broad market prospects.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Form A of the present invention using Cu-Ka radiation.
  • Form B of the present invention is an X-ray powder diffraction pattern of Form B of the present invention using Cu-Ka radiation.
  • reaction solution turned from yellow to black, and the reaction was continued for 3-5 hours. TLC was detected until the reaction was completed (developing agent: 5% CH 3 OH/CH 2 Cl 2 ); then, the reaction was quenched by adding 10 ml of water to the flask, transferred to a 50 ml beaker, extracted with CH 2 Cl 2 (3 ⁇ 50 ml), and the organic phases were combined, and 1 g of anhydrous magnesium sulfate was added and filtered. It was concentrated, dried and separated on silica gel column (silica gel 10 g, elution: 0% ⁇ 2.0% CH 3 OH / CH 2 Cl 2 ). The product was a pale yellow solid, yield and yield: 2.65 g (92%).
  • reaction solution was transferred to a 50 mL beaker and adjusted to neutral with K 2 CO 3 solution (1 g / 8 mL).
  • the organic phase was extracted with CH 2 Cl 2 (3 ⁇ 20 mL), and the organic phase was combined, 1 g of anhydrous magnesium sulfate was added, filtered, concentrated, dried, and purified on silica gel column (silica gel 10 g, elution: 0% ⁇ 3.0% CH 3 OH /CH 2 Cl 2 ).
  • the product was a yellow brown viscous solid, yield and yield: 165 mg (91%).
  • the bath was refluxed at 80 ° C for 1.5-2 hours, and no gas formation was observed; the reaction solution was transferred to a 50 mL beaker, the reaction solution was diluted with 5 mL of water, and the pH was adjusted to neutral with a saturated Na 2 CO 3 solution. CH 2 Cl 2
  • the organic phase was extracted (3 ⁇ 20mL), the organic phases were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate was added 1g, filtered, concentrated and dried to silica gel column chromatography (silica gel 12g, elution: 0% ⁇ 2% CH 3 OH /CH 2 Cl 2 ). The product was a yellow-green solid, yield and yield: 220 mg (83%).
  • MTT assay it is a yellow compound, a dye that accepts hydrogen ions, which acts on the respiratory chain in the mitochondria of living cells. Under the action of succinate dehydrogenase and cytochrome C, the tetrazolium ring is cracked to form blue.
  • the formanzan crystal, the amount of formazan crystals produced is only proportional to the number of living cells, and the reduced formanzan crystals can be dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and the optical density value (OD) at 490 nm is measured by a microplate reader. It can reflect the number of living cells.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Lung cancer cell lines A549 and H1299.
  • Inhibition rate (control - administration) / control ⁇ 100%
  • IC 50 half the inhibitory concentration
  • the compounds provided by the present invention have significant inhibitory effects on tumor cells and can be used for the prevention and/or treatment of tumor-related diseases, especially lung cancer, and have broad application prospects.

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Abstract

式(I)所示的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型。所述化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可以用于预防和/或治疗肿瘤相关疾病，尤其是肺癌，具有广泛的应用前景。

Description

[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型 技术领域
本发明涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型。
背景技术
目前，肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。
然而，尽管市场上已经存在多种治疗肺癌的药物，但是都存在着各种缺陷，例如生物利用度不高、专属性不强、毒副作用大等问题。而这些缺陷，往往是由于化合物本身的结构特点及其作用靶标所带来的，难以在进一步的研究开发中克服。
因此，本领域人员都希望合成出结构各异的多种化合物及其各种晶型以探索到新的作用靶标以克服前述缺陷。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种全新结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物。
本发明提供了式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：
Figure PCTCN2016095503-appb-000001
其中，
R1表示卤原子、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或者-N(C1-C4烷基)2；
R2和R3分别独立地表示无或其所连接环上的一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4烷基；
R4和R5分别独立地表示氢、卤原子或C1-C4烷基；或者，R4和R5与所其连接的氮原子一起形成包含0-1个氧原子或硫原子的5-7元杂环，所述杂环上的碳原子任选进一步被C1-C4烷基所取代；
n表示1、2或3。
进一步地，R1表示Cl、Br、I、-CN或-NH2。
进一步地，R2和R3均表示无。
进一步地，R4和R5与所其连接的氮原子一起形成包含0-1个氧原子的5-7元杂环。
进一步地，所述杂环为吗啉环。
进一步地，n为1。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure PCTCN2016095503-appb-000002
本发明还提供了一种制备所述式(Ⅰ)所述化合物的方法，包括下述步骤：
Figure PCTCN2016095503-appb-000003
其中，R1表示Cl、Br或I，R2-R5如权利要求1中所定义，且R4和R5不同时为氢；
以式(Ⅰa)所示化合物为原料，经氨基重氮化反应，卤代反应后制备得到式(Ⅰb)所示化合物；
或者，
Figure PCTCN2016095503-appb-000004
R1表示氰基，R2-R5如前述所定义，
以式(Ⅰc)所示化合物为原料，与CuCN反应制备得到式(Ⅰd)所示化合物。
本发明还提供了所述的化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备JAK激酶抑制剂类药物中的用途。
本发明还提供了所述的化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗肺癌的药物。
进一步地，所述肺癌是非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种全新结构的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的新晶型。
本发明提供了式(Ⅲ)所示化合物的晶型A，
Figure PCTCN2016095503-appb-000005
该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.85±0.20、10.13±0.20、17.19±0.20、17.48±0.20、17.56±0.20、17.64±0.20、17.72±0.20、19.36±0.20、19.80±0.20、19.97±0.20、20.16±0.20、20.22±0.20、20.86±0.20、21.01±0.20、21.26±0.20、23.84±0.20、23.92±0.20、24.43±0.20、26.23±0.20、27.55±0.20、27.64±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.54±0.20、9.85±0.20、10.13±0.20、13.55±0.20、13.80±0.20、14.50±0.20、15.32±0.20、16.32±0.20、17.19±0.20、17.48±0.20、17.56±0.20、17.64±0.20、17.72±0.20、19.36±0.20、19.80±0.20、19.97±0.20、20.16±0.20、20.22±0.20、20.86±0.20、21.01±0.2021.26±0.20、23.84±0.20、23.92±0.20、24.43±0.20、24.86±0.20、26.23±0.20、27.06±0.20、27.37±0.20、27.55±0.20、27.64±0.20、28.31±0.20、28.46±0.20、29.60±0.20、30.45±0.20、30.70±0.20、31.62±0.20、32.70±0.20、33.49±0.20、34.12±0.20、35.97±0.20、37.17±0.20、37.74±0.20、38.16±0.20、38.94±0.20、39.28±0.20、40.18±0.20、40.86±0.20、41.58±0.20、43.07±0.20、43.61±0.20、44.98±0.20、45.26±0.20、48.21±0.20、49.27±0.20、50.99±0.20、52.79±0.20、53.56±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％)
8.54±0.20 1.65 21.01±0.20 30.46 34.12±0.20 0.80
9.85±0.20 11.91 21.26±0.20 10.20 35.97±0.20 0.69
10.13±0.20 15.05 23.84±0.20 25.32 37.17±0.20 0.80
13.55±0.20 8.38 23.92±0.20 25.23 37.74±0.20 0.79
13.80±0.20 4.86 24.43±0.20 15.02 38.16±0.20 0.44
14.50±0.20 5.56 24.86±0.20 3.55 38.94±0.20 1.28
15.32±0.20 4.47 26.23±0.20 11.11 39.28±0.20 1.03
16.32±0.20 9.74 27.06±0.20 4.45 40.18±0.20 3.08
17.19±0.20 16.07 27.37±0.20 8.99 40.86±0.20 0.64
17.48±0.20 70.83 27.55±0.20 17.59 41.58±0.20 0.62
17.56±0.20 92.31 27.64±0.20 17.04 43.07±0.20 1.70
17.64±0.20 100.00 28.31±0.20 6.28 43.61±0.20 1.57
17.72±0.20 64.71 28.46±0.20 5.87 44.98±0.20 1.96
19.36±0.20 10.91 29.60±0.20 2.00 45.26±0.20 1.99
19.80±0.20 9.94 30.45±0.20 3.12 48.21±0.20 0.48
19.97±0.20 14.45 30.70±0.20 3.30 49.27±0.20 1.10
20.16±0.20 22.79 31.62±0.20 5.06 50.99±0.20 0.73
20.22±0.20 23.28 32.70±0.20 3.09 52.79±0.20 0.51
20.86±0.20 26.93 33.49±0.20 0.85 53.56±0.20 0.76
进一步地，该晶型具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了式(Ⅳ)所示化合物的晶型B，
Figure PCTCN2016095503-appb-000006
该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、14.93±0.20、19.39±0.20 19.78±0.20、22.95±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、10.57±0.20、13.79±0.20、14.93±0.20、15.85±0.20、17.63±0.20、17.96±0.20、18.27±0.20、19.16±0.20、19.39±0.20、19.60±0.20、19.78±0.20、22.03±0.20、22.95±0.20、23.62±0.20、24.92±0.20、25.47±0.20、26.82±0.20、26.98±0.20、27.97±0.20、29.34±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、31.11±0.20、32.41±0.20、33.49±0.20、34.61±0.20、35.60±0.20、36.28±0.20、37.22±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、40.80±0.20、42.00±0.20、43.06±0.20、43.75±0.20、44.40±0.20、45.50±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、48.57±0.20、49.91±0.20、53.79±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20、55.72±0.20、63.04±0.20度处有特征峰。
进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％)
9.80±0.20 10.05 25.47±0.20 1.74 38.14±0.20 16.87
10.57±0.20 8.27 26.82±0.20 2.81 40.80±0.20 1.96
13.79±0.20 4.63 26.98±0.20 7.87 42.00±0.20 2.58
14.93±0.20 100.00 27.97±0.20 3.52 43.06±0.20 5.89
15.85±0.20 5.03 29.34±0.20 6.48 43.75±0.20 1.43
17.63±0.20 6.26 29.90±0.20 13.39 44.40±0.20 1.67
17.96±0.20 4.02 30.20±0.20 93.68 45.50±0.20 0.80
18.27±0.20 5.25 30.29±0.20 58.25 46.06±0.20 28.08
19.16±0.20 9.56 31.11±0.20 5.96 46.19±0.20 14.10
19.39±0.20 17.24 32.41±0.20 3.31 48.57±0.20 1.03
19.60±0.20 8.59 33.49±0.20 0.21 49.91±0.20 1.50
19.78±0.20 20.38 34.61±0.20 1.35 53.79±0.20 1.86
22.03±0.20 3.25 35.60±0.20 1.51 54.34±0.20 20.77
22.95±0.20 21.63 36.28±0.20 1.95 54.48±0.20 10.88
23.62±0.20 1.73 37.22±0.20 1.53 55.72±0.20 2.16
24.92±0.20 5.04 38.03±0.20 32.97 63.04±0.20 0.99
进一步地，该晶型具有基本如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了前述的化合物、晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗肺癌的药物。
进一步地，所述肺癌是非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物它是以前述的化合物、晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，所述C1-C4的烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
试验结果显示，本发明的化合物对肺癌细胞株A549和H1299具有明显的抑制作用，具有广阔的市场前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型B的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下述实施例所用试剂来源如下：
Figure PCTCN2016095503-appb-000007
实施例1 2-氨基-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物1)的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000008
在25ml圆底烧瓶中加入2ml水、10ml 1,4-二氧六环，充分搅拌混匀，再依次加入4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯2.85g(9.40mmol)、K2CO3 1.30g(0.63mmol)、PdCl2dppf 0.34g(0.46mmol)、5-溴-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺2g(9.29mmol)，室温搅拌10分钟，反应液呈黄色；将反应瓶转移至油浴锅90℃回流，1小时后反应液由黄变黑，继续反应3-5小时，TLC检测至反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)；然后想烧瓶中加入10ml水终止反应，转移至50ml烧杯，CH2Cl2萃取(3×50ml)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→2.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色固体，产量及收率：2.65g(92％)。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,309.195；found,309.19.
1H NMRδ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.76(t,J＝4.4Hz,4H),3.59(s,2H),2.52(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ53.68,63.06,66.97,112.16,112.29,128.86,129.22,129.28,131.61,139.84,152.03,164.84.
实施例2 2-碘-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物2)的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000009
在25mL圆底烧瓶中加入2-胺-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶100mg(0.32mmol)和8mL乙腈，待底物室温搅拌溶解后，加入亚硝酸钠500mg(7.25mmol)，搅拌1分钟，再缓慢滴加由0.5mL 45％的HI溶液和2mL乙腈溶液配制的混合溶液，有红棕色气体生成，室温搅拌2小时后，再加入相同量的HI乙腈溶液继续反应2-3小时，TCL监测指反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)。将反应液转移至50mL烧杯，用K2CO3溶液(1g/8mL)调节至中性，溶液颜色由黑色变为黄色。CH2Cl2萃取有机相(3×20mL)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→1.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色固体，产量及收率：101mg(75％)。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,421.0525；found,421.0548.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),3.69(s,4H),3.53(s,2H),2.45(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ53.67,63.00,66.95,113.97,114.00,116.39,129.06,129.37,130.28,140.45,153.04.
实施例3 2-氰基-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物3)的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000010
在25mL圆底烧瓶中依次加入40mg CuCN(0.45mmol)、5mL吡啶和2-碘-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶100mg(0.24mmol)，室温搅拌，溶液呈浅黄色乳浊液液；烧瓶转移至油浴锅，110℃回流1.5小时；10mL CH2Cl2稀释反应液，随后分别用1mol/L NH3·H2O(2×5mL)、0.5mol/L HCl(3×10mL)处理反应液，CH2Cl2萃取，合并有机层，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→1.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色稠状体，产量及收率：35mg(46％)。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,320.1512；found,320.1609.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H)，7.76(dd,J＝8.9,7.2Hz,1H)，7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),3.82(s,4H),3.73(s,2H),2.63(s,4H).
实施例3 2-溴-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物4)的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000011
在25mL圆底烧瓶中加入2-胺-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶150mg(0.48mmol)和10mL乙腈，冰浴搅拌溶解，加入亚硝酸钠500mg(7.25mmol)，搅拌1分钟，再缓慢滴加由0.5mL 47％的HBr溶液和2mL乙腈溶液配制的混合溶液，搅拌反应2-3分钟，TCL监测指反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)。将反应液转移至50mL烧杯，用K2CO3溶液(1g/8mL)调节至中性。CH2Cl2萃取有机相(3×20mL)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→3.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为黄棕色粘稠固体，产量及收率：165mg(91％)。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,373.0664；found,373.0599.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(ddd,J＝16.0,8.9,4.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),3.75(t,J＝4.6Hz,4H),3.60(s,2H),2.52(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ29.70,53.68,63.01,63.97,114.16,114.21,129.02,129.37,130.38,130.60,140.76,144.66,152.52.
实施例5 2-氯-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物5)的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000012
在25mL圆底烧瓶中加入2-胺-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶250mg(0.80mmol)和8mL乙腈，冰浴搅拌溶解，加入亚硝酸钠50mg(0.73mmol)，搅拌1分钟，再缓慢滴加由0.2mL 37％的HCl水溶液，搅拌反应10-15分钟，有白色重氮盐沉淀生成，TCL监测至原料彻底消失(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)；再加入0.5mL37％的HCl水溶液溶解重氮盐，溶液显黄褐色透明液，将烧瓶移至油浴锅80℃回流1.5-2小时，观测至无气体生成；将反应液转移至50mL烧杯，加入5mL水稀释反应液，再用饱和Na2CO3溶液调节PH至中性。CH2Cl2萃取有机相(3×20mL)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶12g，洗脱：0％→2％CH3OH/CH2Cl2)。产物为黄绿色固体，产量及收率：220mg(83％)。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,329.1169；found,329.1156.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.69–7.63(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(dd,J＝5.7,2.8Hz,1H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),3.60(s,2H),2.52(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ29.70,53.67,63.00,63.97,114.26,114.28,129.00,129.38,130.36,130.66,140.85,152.12,156.03.
实施例6 2-氟-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物6)的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000013
在25mL塑料烧杯中加入2-胺-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶100mg(0.32mmol)和5mL吡啶，冰浴搅拌溶解，加入亚硝酸钠(50mg，0.73mmol)的水溶液1mL，冰浴搅拌2分钟，再缓慢滴加由0.2mL 40％的HF水溶液，搅拌反应30分钟后，移至室温搅拌24小时，TCL监测至产物不再变化(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)；加入5mL水稀释反应液，再用饱和K2CO3溶液调节至中性。CH2Cl2萃取有机相(3×20mL)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶6g，洗脱：0％→2％CH3OH/CH2Cl2)。产物为红棕色固体，产量及收率：10mg(10％)。
实施例7 2-氨基-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物1)晶型A的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000014
在25ml圆底烧瓶中加入2ml水、10ml 1,4-二氧六环，充分搅拌混匀，再依次加入4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯2.85g(9.40mmol)、K2CO3 1.30g(0.63mmol)、PdCl2dppf 0.34g(0.46mmol)、5-溴-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺2g(9.29mmol)，室温搅拌10分钟，反应液呈黄色；将反应瓶转移至油浴锅90℃回流，1小时后反应液由黄变黑，继续反应3-5小时，TLC检测至反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)；然后想烧瓶中加入10ml水终止反应，转移至50ml烧杯，CH2Cl2萃取(3×50ml)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→2.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色固体，产量及收率：2.65g(92％)。
称取产物500mg于20ml安瓿瓶中，缓慢加入50℃热乙醇溶解，不断震摇至产物完全溶解，转移至阴暗封闭处室温过夜，12小时后，得到无色产物晶型A。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,309.195；found,309.19.
1H NMRδ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.76(t,J＝4.4Hz,4H),3.59(s,2H),2.52(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ53.68,63.06,66.97,112.16,112.29,128.86,129.22,129.28,131.61,139.84,152.03,164.84.
图1为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型A的X射线粉末衍射图谱，具体参数如下：
Figure PCTCN2016095503-appb-000015
Figure PCTCN2016095503-appb-000016
实施例8 2-碘-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物2)晶型B的制备
Figure PCTCN2016095503-appb-000017
在25mL圆底烧瓶中加入2-胺-5-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶100mg(0.32mmol)和8mL乙腈，待底物室温搅拌溶解后，加入亚硝酸钠500mg(7.25mmol)，搅拌1分钟，再缓慢滴加由0.5mL 45％的HI溶液和2mL乙腈溶液配制的混合溶液，有红棕色气体生成，室温搅拌2小时后，再加入相同量的HI乙腈溶液继续反应2-3小时，TCL监测指反应结束(展开剂：5％CH3OH/CH2Cl2)。将反应液转移至50mL烧杯，用K2CO3溶液(1g/8mL)调节至中性，溶液颜色由黑色变为黄色。CH2Cl2萃取有机相(3×20mL)，合并有机相，加入1g无水硫酸镁，过滤，浓缩，干燥，硅胶层析柱分离(硅胶10g，洗脱：0％→1.0％CH3OH/CH2Cl2)。产物为淡黄色固体，产量及收率：101mg(75％)。
称取产物500mg于20ml安瓿瓶中，缓慢加入50℃热乙醇溶解，不断震摇至产物完全溶解，转移至阴暗封闭处室温过夜，12小时后，得到浅黄色产物晶型。
结构表征数据如下：
m/z calcd for[M+H]+,421.0525；found,421.0548.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),3.69(s,4H),3.53(s,2H),2.45(s,4H).
13C NMR(600MHz,CDCl3):δ53.67,63.00,66.95,113.97,114.00,116.39,129.06,129.37,130.28,140.45,153.04.
图2为使用Cu-Ka辐射，本发明晶型B的X射线粉末衍射图谱，具体参数如下：
Figure PCTCN2016095503-appb-000018
Figure PCTCN2016095503-appb-000019
Figure PCTCN2016095503-appb-000020
实施例9本发明化合物的药效试验
采用MTT检测法，其为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formanzan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比，还原生成的formanzan结晶可在二甲亚砜(DMSO)中溶解，利用酶标仪测定490nm处的光密度值(OD)值，即可反应出活细胞数量。
一、实验步骤
肺癌细胞株：A549和H1299。
实验用品：肺癌细胞株、细胞培养所需工具、MTT以及化合物母液为10mmol/L。
1、具体方法。
(3-1)复苏A549和H1299细胞，待状态良好时，即传代一次后细胞长到80％左右(即对数生长期)进行铺板(96孔板)。
(3-2)首先，收集细胞，通过计数板调整细胞悬液浓度，以每孔1000—10000个细胞接种到96孔板，具体每孔的细胞数依据不同细胞的生长速度和药物作用时间来确定，549铺5000和1299铺5000，每孔200ul(100ul的细胞悬液+100ul的不同浓度梯度的药物稀释液)，边孔(36个)加200ul的双无培养基，(为了防止边缘效应)。
(3-3)铺板加药后，根据24h、48h、72h处理，然后呈色，每孔加含20ulMTT溶液(5mg/mL)的培养液200ul，继续培养1-4h,终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内的培养上清液。每孔加150ulDMSO，在摇床上震荡15～20min，使结晶物充分溶解。
(3-4)比色：在酶标仪上测定，选择490或者570nm波长，从而测定各孔的光吸收 值，记录结果。
(3-5)计算
抑制率＝(对照-给药)/对照×100％
IC50(半数抑制浓度)时可根据不同浓度的抑制率用spass软件求算。
三、实验结果
A549每孔铺5000，作用48h，结果如下表1所示：
表1本发明化合物1～3对A549的抑制作用
Figure PCTCN2016095503-appb-000021
H1299每孔铺5000，作用48h，结果如下表2所示：
表2本发明化合物1～3对H1299的抑制作用
Figure PCTCN2016095503-appb-000022
综上所述，本发明提供的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，可以用于预防和/或治疗肿瘤相关疾病，尤其是肺癌，具有广泛的应用前景。

Claims (20)

  1. 式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：
    Figure PCTCN2016095503-appb-100001
    其中，
    R1表示卤原子、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或者-N(C1-C4烷基)2；
    R2和R3分别独立地表示无或其所连接环上的一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4烷基；
    R4和R5分别独立地表示氢、卤原子或C1-C4烷基；或者，R4和R5与所其连接的氮原子一起形成包含0-1个氧原子或硫原子的5-7元杂环，所述杂环上的碳原子任选进一步被C1-C4烷基所取代；
    n表示1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1表示Cl、Br、I、-CN或-NH2。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：R2和R3均表示无。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于：R4和R5与所其连接的氮原子一起形成包含0-1个氧原子的5-7元杂环。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述杂环为吗啉环。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于：n为1。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为如下化合物之一：
    Figure PCTCN2016095503-appb-100002
  8. 一种制备权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
    Figure PCTCN2016095503-appb-100003
    其中，R1表示Cl、Br或I，R2-R5如权利要求1中所定义，且R4和R5不同时为氢；
    以式(Ⅰa)所示化合物为原料，经氨基重氮化反应，卤代反应后制备得到式(Ⅰb)所示化合物；
    或者，
    Figure PCTCN2016095503-appb-100004
    R1表示氰基，R2-R5如权利要求1中所定义，
    以式(Ⅰc)所示化合物为原料，与CuCN反应制备得到式(Ⅰd)所示化合物。
  9. 式(Ⅲ)所示化合物的晶型A，其特征在于：
    Figure PCTCN2016095503-appb-100005
    该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.85±0.20、10.13±0.20、17.19±0.20、17.48±0.20、17.56±0.20、17.64±0.20、17.72±0.20、19.36±0.20、19.80±0.20、19.97±0.20、20.16±0.20、20.22±0.20、20.86±0.20、21.01±0.20、21.26±0.20、23.84±0.20、23.92±0.20、24.43±0.20、26.23±0.20、27.55±0.20、27.64±0.20度处有特征峰。
  10. 根据权利要求9所述的晶型A，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.54±0.20、9.85±0.20、10.13±0.20、13.55±0.20、13.80±0.20、14.50±0.20、 15.32±0.20、16.32±0.20、17.19±0.20、17.48±0.20、17.56±0.20、17.64±0.20、17.72±0.20、19.36±0.20、19.80±0.20、19.97±0.20、20.16±0.20、20.22±0.20、20.86±0.20、21.01±0.2021.26±0.20、23.84±0.20、23.92±0.20、24.43±0.20、24.86±0.20、26.23±0.20、27.06±0.20、27.37±0.20、27.55±0.20、27.64±0.20、28.31±0.20、28.46±0.20、29.60±0.20、30.45±0.20、30.70±0.20、31.62±0.20、32.70±0.20、33.49±0.20、34.12±0.20、35.97±0.20、37.17±0.20、37.74±0.20、38.16±0.20、38.94±0.20、39.28±0.20、40.18±0.20、40.86±0.20、41.58±0.20、43.07±0.20、43.61±0.20、44.98±0.20、45.26±0.20、48.21±0.20、49.27±0.20、50.99±0.20、52.79±0.20、53.56±0.20度处有特征峰。
  11. 根据权利要求10所述的晶型A，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
    2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 8.54±0.20 1.65 21.01±0.20 30.46 34.12±0.20 0.80 9.85±0.20 11.91 21.26±0.20 10.20 35.97±0.20 0.69 10.13±0.20 15.05 23.84±0.20 25.32 37.17±0.20 0.80 13.55±0.20 8.38 23.92±0.20 25.23 37.74±0.20 0.79 13.80±0.20 4.86 24.43±0.20 15.02 38.16±0.20 0.44 14.50±0.20 5.56 24.86±0.20 3.55 38.94±0.20 1.28 15.32±0.20 4.47 26.23±0.20 11.11 39.28±0.20 1.03 16.32±0.20 9.74 27.06±0.20 4.45 40.18±0.20 3.08 17.19±0.20 16.07 27.37±0.20 8.99 40.86±0.20 0.64 17.48±0.20 70.83 27.55±0.20 17.59 41.58±0.20 0.62 17.56±0.20 92.31 27.64±0.20 17.04 43.07±0.20 1.70 17.64±0.20 100.00 28.31±0.20 6.28 43.61±0.20 1.57 17.72±0.20 64.71 28.46±0.20 5.87 44.98±0.20 1.96 19.36±0.20 10.91 29.60±0.20 2.00 45.26±0.20 1.99 19.80±0.20 9.94 30.45±0.20 3.12 48.21±0.20 0.48 19.97±0.20 14.45 30.70±0.20 3.30 49.27±0.20 1.10 20.16±0.20 22.79 31.62±0.20 5.06 50.99±0.20 0.73 20.22±0.20 23.28 32.70±0.20 3.09 52.79±0.20 0.51 20.86±0.20 26.93 33.49±0.20 0.85 53.56±0.20 0.76
  12. 根据权利要求9所述的晶型A，其特征在于：该晶型具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
  13. 式(Ⅳ)所示化合物的晶型B，其特征在于：
    Figure PCTCN2016095503-appb-100006
    该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、14.93±0.20、19.39±0.2019.78±0.20、22.95±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20度处有特征峰。
  14. 根据权利要求13所述的晶型B，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在9.80±0.20、10.57±0.20、13.79±0.20、14.93±0.20、15.85±0.20、17.63±0.20、17.96±0.20、18.27±0.20、19.16±0.20、19.39±0.20、19.60±0.20、19.78±0.20、22.03±0.20、22.95±0.20、23.62±0.20、24.92±0.20、25.47±0.20、26.82±0.20、26.98±0.20、27.97±0.20、29.34±0.20、29.90±0.20、30.20±0.20、30.29±0.20、31.11±0.20、32.41±0.20、33.49±0.20、34.61±0.20、35.60±0.20、36.28±0.20、37.22±0.20、38.03±0.20、38.14±0.20、40.80±0.20、42.00±0.20、43.06±0.20、43.75±0.20、44.40±0.20、45.50±0.20、46.06±0.20、46.19±0.20、48.57±0.20、49.91±0.20、53.79±0.20、54.34±0.20、54.48±0.20、55.72±0.20、63.04±0.20度处有特征峰。
  15. 根据权利要求14所述的晶型B，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
    2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 2θ值(度) 相对强度(％) 9.80±0.20 10.05 25.47±0.20 1.74 38.14±0.20 16.87 10.57±0.20 8.27 26.82±0.20 2.81 40.80±0.20 1.96 13.79±0.20 4.63 26.98±0.20 7.87 42.00±0.20 2.58 14.93±0.20 100.00 27.97±0.20 3.52 43.06±0.20 5.89 15.85±0.20 5.03 29.34±0.20 6.48 43.75±0.20 1.43
    17.63±0.20 6.26 29.90±0.20 13.39 44.40±0.20 1.67 17.96±0.20 4.02 30.20±0.20 93.68 45.50±0.20 0.80 18.27±0.20 5.25 30.29±0.20 58.25 46.06±0.20 28.08 19.16±0.20 9.56 31.11±0.20 5.96 46.19±0.20 14.10 19.39±0.20 17.24 32.41±0.20 3.31 48.57±0.20 1.03 19.60±0.20 8.59 33.49±0.20 0.21 49.91±0.20 1.50 19.78±0.20 20.38 34.61±0.20 1.35 53.79±0.20 1.86 22.03±0.20 3.25 35.60±0.20 1.51 54.34±0.20 20.77 22.95±0.20 21.63 36.28±0.20 1.95 54.48±0.20 10.88 23.62±0.20 1.73 37.22±0.20 1.53 55.72±0.20 2.16 24.92±0.20 5.04 38.03±0.20 32.97 63.04±0.20 0.99
  16. 根据权利要求14所述的晶型B，其特征在于：该晶型具有基本如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
  17. 权利要求1-7、9-16任一项所述的化合物、晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗肺癌的药物。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其特征在于：所述肺癌是非小细胞肺癌。
  20. 一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-7、9-16任一项所述的化合物、晶型、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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