PT1896470E - Derivados de pirrolopiridina como inibidores de proteína-quinase - Google Patents

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alkyl
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Nathanael S Gray
Barun Okram
Pingda Ren
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Scripps Research Inst
Irm Llc
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Description

ΕΡ 1 896 47Ο/PT
DESCRIÇÃO "Derivados de pirrolopiridina como inibidores de proteína-quinase" ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO Campo da Invenção A invenção proporciona uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos de utilização desses compostos para tratar ou prevenir doenças ou desordens associadas com actividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doenças ou desordens que envolvem activação anormal das quinases CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e KDR.
Antecedentes
As proteina-quinases representam uma grande família de proteínas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares e manutenção do controlo sobre a função celular. Uma listagem parcial, não limitante, destas quinases inclui: tirosina-quinases tais como FLT3, Tie2, TrkB, KDR e o receptor do factor de crescimento de fibroblastos, FGFR3; e serina/treonina-quinases tais como as CDK Aurora, Jak2, Rock e CAMKII. Observou-se actividade aberrante de quinase em muitos estados de doença incluindo desordens proliferativas benignas e malignas assim como doenças resultantes da activação inapropriada dos sistemas imunitário e nervoso.
Os novos compostos da presente invenção inibem a actividade de uma ou mais proteina-quinases e esperam-se, portanto, úteis no tratamento de doenças associadas a quinases. como
Em WO 2004/016610 descrevem-se compostos com a fórmula geral seguinte, que se diz possuírem actividade inibidores da quinase Itk: 2 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Η
Nesta fórmula, ο grupo R1 representa um grupo fenilo.
Em WO 98/47899 descrevem-se compostos com a formula geral seguinte, que se diz terem actividade como inibidores da produção de várias citoquinas inflamatórias:
Nesta fórmula, o grupo R5 representa um grupo fenilo.
Em WO 02/04447 descrevem-se compostos com a fórmula geral seguinte, que se diz apresentarem actividade antitumoral:
WO 2005/095400 foi publicado em 13 de Outubro de 2005, após a data de prioridade do presente pedido e portanto da data de apresentação do presente pedido. Entrou em Fase Regional Europeia, e portanto tem relevância nos termos do Artigo 54(3) da CPE nas partes do presente pedido abrangidas pela data de prioridade. Este documento descreve compostos com a fórmula geral seguinte, que se diz terem actividade como inibidores de JAK e outras quinases:
3 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção proporciona compostos seleccionados entre as Fórmulas Ia, Ib e Ic:
em que: n é seleccionado entre 0,1 e 2;
Ri é seleccionado entre halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-ç,, alquilo Ci—6 substituído com halogéneo e alcoxi Ci-6 substituído com halogéneo; R2 é seleccionado entre aril C6-io~alguil° C0-4 e heteroaril C5-10-alquilo C0-4; em que o referido arilo ou heteroarilo de R2 está opcionalmente substituído com 1-3 radicais independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo Ci_6 substituído com halogéneo, alcoxi C1-6 substituído com halogéneo, -(0)0-2^5, -COOR5, -C(0)NR5R6 e -NR5C(0)R6; em que R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Ci-6,' e R6 é seleccionado entre arilo C6-io e heteroarilo C5-10; em que o referido arilo ou heteroarilo de R6 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6 substituído com halogéneo e alcoxi C1-6 substituído com halogéneo; X é seleccionado entre CR7 ou N; em que R7 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Ci_6; e os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis; com a condição de que o composto não seja
4
ΕΡ 1 896 47Ο/PT
Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, em mistura com um ou mais excipientes adequados. É aqui também descrito um método de tratamento de uma doença num animal em que a inibição de actividade de quinase, particularmente actividade das CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e/ou KDR, pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, método este que compreende a administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um seu derivado N-óxido, seus isómeros individuais e mistura dos seus isómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença num animal em que a actividade de quinase, particularmente actividade das CDK, Aurora, Jack2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e/ou KDR, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de Fórmula I e dos seus derivados N-óxido, derivados pró-fármacos, derivados protegidos, isómeros individuais e mistura de isómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições "Alquilo", como grupo e como elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquilo substituído com halogéneo, e alcoxi, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Alcoxi Ci_4 inclui, metoxi, etoxi, e semelhantes. Alquilo substituído com halogéneo inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo, e semelhantes. 5
ΕΡ 1 896 47Ο/PT "Arilo" significa uma montagem de anel aromático monociclico ou biciclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou naftilo, preferivelmente fenilo. "Arileno" significa um radical bivalente derivado de um grupo arilo. "Heteroarilo" é como definido acima para arilo onde um ou mais dos membros do anel de carbonos indicado pode estar substituído por um heteroátomo. Por exemplo heteroarilo C5_8 inclui piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxolo, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa uma montagem de anel saturado ou parcialmente insaturado, monociclico, biciclico fundido ou policiclico em pontes, contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, cicloalquilo C3_i0 inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como definido no presente pedido, desde que um ou mais dos carbonos do anel indicados, estejam substituídos por uma porção seleccionada entre -0-, -N=, -NR-, -C(0)-, -S-, -S(0)- ou — S (0) 2 — , em que R é hidrogénio, alquilo C1-4 ou um grupo protector de azoto. Por exemplo, heterocicloalquilo C3-8, como utilizado no presente pedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilo, etc. "Halogéneo" (ou halo) preferivelmente representam cloro ou fluoro, mas podem também ser bromo ou iodo. "Painel de Quinases" é uma listagem de quinases compreendendo Abl(humana), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNKlal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rato) , Met, CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3p, Syk, 6 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ IGF-1R, Tie-2, ΙΚΚβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ΖΑΡ-70, ΙΤΚ, AMPK(rato), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, 3ΑΡΚ2β, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, ΒΤΚ, ΜΑΡΚΑΡ-Κ3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, ΜΙΝΚ, SRPK1, CDK3/ciclinaE, ΜΚΚ4(m), ΤΑΚ1, CDK5/ρ2 5, ΜΚΚ6(h), ΤΒΚ1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MATl, ΜΒΟΚβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CKld, MST2, ΖΙΡΚ, C-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, ΝΕΚ2, DDR2, ΝΕΚ6, DMPK, ΡΑΚ4, DRAK1, PAR-ΙΒα, EphAl, ΡΌΘΕΡβ, EphA2, Pim-1, EphA5, ΡΚΒβ, EphB2, ΡΚΟβΙ, EphB4, PKC5, FGFR1, PKCrp FGFR2, PKC0, FGFR4, PKD2, Fgr, ΡΚΰΙβ, Fltl, PRK2, Hck, ΡΥΚ2, ΗΙΡΚ2, Ret, ΙΚΚα, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2a2, Rse, JNK3, Rskl(h), ΡΙ3 Κγ, ΡΙ3 Κδ e Ρΐ3-Κβ. Os compostos da invenção são rastreados contra o painel de quinases (tipo selvagem e/ou sua mutação) e inibem a actividade de pelo menos um dos membros do referido painel. "Formas mutantes de BCR-Abl" significa alterações únicas ou múltiplas de aminoácidos na sequência do tipo selvagem. As mutações em BCR-ABL actuam destruindo pontos de contacto críticos entre a proteína e o inibidor (por exemplo, Gleevec, e semelhantes), mais frequentemente, por indução de uma transição do estado inactivo para o activo, i.e. para uma conformação na qual BCR-ABL e Gleevec sejam incapazes de se ligar. A partir de análises de amostras clínicas, o repertório de mutações encontrado em associação com o fenótipo resistente tem aumentado lenta mas inexoravelmente ao longo do tempo. As mutações parecem agrupar-se em quatro regiões principais. Um grupo de mutações (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui aminoácidos que formam a volta de ligação de fosfato para ATP (também conhecida como a volta P) . Um segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) pode ser encontrado no local de ligação a Gleevec e interactua directamente com o inibidor através de ligações de hidrogénio ou interacções de Van der Waals. 0 terceiro grupo de mutações (M351T, E355G) agrupa-se em estreita proximidade com o domínio catalítico. 0 quarto grupo de mutações (H396R/P) está localizado na volta de activação, cuja conformação é o interruptor molecular que controla a activação/inactivação da quinase. Mutações pontuais de BCR-ABL associadas com resistência a Gleevec detectadas em pacientes de LMC e LLA incluem: M224Y, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, 7 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ F382L, L387M, L387F, Η396Ρ, H396R, Α397Ρ, S4I7Y, Ε459Κ, e F486S (As posições de aminoácido, indicadas pelo código de uma letra, são da sequência da GenBank, número de acesso AAB60394, e correspondem a ABL tipo la; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4). A menos que afirmado em contrário na presente invenção, Bcr-Abl refere-se a formas de tipo selvagem e mutantes da enzima. "Tratar" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou abater uma doença e/ou os seus sintomas.
Descrição das Concretizações Preferidas A presente invenção proporciona compostos e composições para o tratamento de uma doença relacionada com quinase, particularmente doenças relacionadas com as quinases CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e KDR.
Numa concretização, com referência a compostos de Fórmula Ia, Ib e Ic, n é seleccionado entre 0 e 1; Ri é alcoxi Ci-6; e R2 é seleccionado entre aril C6-io-alquilo C0-4 e heteroaril C5-io-alquilo C0-4; em que o referido arilo ou heteroarilo de R2 está opcionalmente substituído com 1-3 radicais independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, alquilo Ci_5 substituído com halogéneo, -S(O)0_2R5, -COOR5 e -NR5C(0)R6; em que R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo C1-6; e R6 é arilo C6-io opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre Ci-6alquilo substituído com halogéneo.
Noutra concretização, Ri é metoxi; R2 é seleccionado entre fenilo, benzilo e piridinilo; em que o referido fenilo, benzilo ou piridinilo de R2 está opcionalmente substituído com 1 a 2 radicais independentemente seleccionados entre cloro, bromo, fluoro, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C002R5, -S(0)2R5 e -NHC(0)R6; em que R5 é seleccionado entre metilo e etilo; e R6 é fenilo opcionalmente substituído com trifluorometilo.
Os compostos preferidos da invenção são seleccionados entre (3-Clorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (4-Fluorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- 8 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ il)pirimidin-2-il]amina; [4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxifenil)amina; [4-(lH-Pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)amina; (3,4-Difluorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]- (4-trifluorometilfenil)amina; éster etílico do ácido 4 —[4—(1H— Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino ]benzóico; (3-
Metoxifenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-i1]amina; (3-Fluorobenzil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3, 5-Dimetoxifenil)-[4-(lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (2-Metilpiridin-4- il)- [ 4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (2-Cloropiridin-4-il)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2—i1]amina; (2-Metoxipiridin-4-il)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (4-Metanos sulfonilfenil) — [4—(1H— pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; Piridin-4-il-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (4-
Metilpirimidin-2-il)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2—il]amina; (3-Bromofenil)-[4-(1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Clorofenil)-[4-(1-metil-lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil) amina; (3-Bromo-4-metilfenil)-[4-(1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; 2—{4—[2—(3-Bromofenilamino)-pirimidin-4-il]pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etanol; 2—{4—[2—(3— Trifluorometilfenilamino)pirimidin-4-il]pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etanol; 2—{4—[2—(3-Clorofenilamino)pirimidin-4-il]pirrolo-[2,3-b]piridin-l-ilJetanol; 2—{4—[2—(3-Bromo-4-metilfenilamino)-pirimidin-4-il]pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etanol; {4-[1-(2-Aminoetil)-1H-pirrolo[ 2,3-b]piridin-4-il]pirimidin-2-il} — (3 — bromofenil)amina; {4-[1-(2-Aminoetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il]pirimidin-2-il}-(3-bromofenil)-met ilamina; {4— [1—(2 —
Aminoetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]pirimidin-2-il}—(4— trifluorometilfenil)amina; N-{4-Meti1-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]fenil}-3-trifluorometilbenzamida; [ 4-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(4-trifluorometilfenil) amina; (3,5-Dimetoxifenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (3,5-Difluorofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Bromofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Metoxifenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (4-Clorofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- 9
ΕΡ 1 896 47Ο/PT pirimidin-2-il]amina; éster etílico do ácido 4-[4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]benzóico; N- { 4-Metil-3- [4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometilbenzamida; (3-Clorofenil)-[4-(4-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; [ 4 —(4 —
Metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluoro-metilfenil)amina; (3-Bromofenil)-[4-(4-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; N-{4-Metil-3-[4-(lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-ilamino]fenil}-3-trifluoro-metilbenzamida; N-Etil-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; N-(2-Metoxietil)-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonamida; N-(3-Metoxipropil)-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; N-(3-Metoxipropil)-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(2-metil-lH- pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Clorofenil)-[4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(2-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]- (3-trifluorometilfenil)amina; N-(2-Metoxietil)-4-[4-(2-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; N-(3-Metoxipropil)-4-[4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3-
Clorofenil)-[4-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(ÍH-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]- (3-trifluorometilfenil)amina; (3-Clorofenil)-[4-(lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Bromofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]amina; e [4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]- (3-trifluorometilfenil)amina.
Outros compostos preferidos da invenção estão detalhados nos Exemplos e na Tabela I, infra.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção modulam a actividade de quinases e, como tal, são úteis para o tratamento de doenças ou desordens em que quinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Os exemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições aqui descritos e contra 10 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ as quais os métodos aqui descritos são úteis incluem, mas não se lhes limitam, as CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e KDR. A tirosina-quinase Abelson (i.e. Abl, c-Abl) está envolvida na regulação do ciclo celular, na resposta celular a stress genotóxico, e na transmissão de informação acerca do ambiente celular através de sinalização de integrina. No global, parece que a proteína Abl tem um papel complexo como módulo celular que integra sinais de várias fontes extracelulares e intracelulares e que influencia decisões em relação ao ciclo celular e à apoptose. A tirosina-quinase Abelson inclui subtipos derivados tais como a fusão quimérica (oncoproteína) BCR-Abl com actividade de tirosina-quinase desregulada ou a v-Abl. A BCR-Abl é crítica na patogénese de 95% das leucemias mielogénicas crónicas (LMC) e 10% das leucemias linfocíticas agudas (LLA). A STI-571 (Gleevec) é um inibidor da tirosina-quinase oncogénica BCR-Abl e é utilizada para o tratamento de leucemia mielóide crónica (LMC). Contudo, alguns pacientes na etapa de crise blástica da LMC são resistentes a STI-571 devido a mutações na quinase BCR-Abl. Foram relatadas mais de 22 mutações até à data, sendo as mais comuns G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Os compostos da presente invenção inibem a quinase abl, especialmente a quinase v-abl. Os compostos da presente invenção inibem também a quinase BCR-Abl de tipo selvagem e mutações da quinase BCR-Abl e portanto são adequados para o tratamento de cancro e doenças tumorais positivos para Bcr-abl, tais como leucemias (especialmente leucemia mielóide crónica e leucemia linfoblástica aguda, onde se encontram especialmente mecanismos de acção apoptóticos), e apresentam também efeitos no subgrupo de células estaminais leucémicas assim como potencial para a purificação destas células in vitro após remoção das referidas células (por exemplo, remoção de medula óssea) e reimplantação das células depois de terem sido separadas de células cancerosas (por exemplo, reimplantação de células de medula óssea purificadas). A via de sinalização da MEK-ERK Ras-Raf medeia a resposta celular a sinais de crescimento. A Ras está mutada numa forma oncogénica em -15% do cancro humano. A família Raf pertence à 11 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ das serina/treonina-proteína-quinases e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1). 0 foco no facto da Raf ser um alvo de fármacos centrou-se na relação da Raf como um efector a jusante da Ras. Contudo, dados recentes sugerem que a B-Raf pode ter um papel proeminente na formação de determinados tumores sem necessidade de um alelo de Ras activado (Nature 417, 949 - 954 (01 Jul 2002). Em particular, foram detectadas mutações de B-Raf numa grande percentagem de melanomas malignos.
Os tratamentos médicos existentes para o melanoma estão limitados na sua eficácia, especialmente nos estádios tardios de melanomas. Os compostos da presente invenção também inibem processos celulares que envolvem a quinase b-Raf, proporcionando uma nova oportunidade terapêutica para o tratamento de cancros humanos, especialmente para o melanoma.
Os compostos da presente invenção também inibem processos celulares que envolvem a quinase c-Raf. A c-Raf é activada pelo oncogene ras, que está mutado num grande número de cancros humanos. Portanto a inibição da actividade de quinase de c-Raf pode proporcionar uma maneira de prevenir o crescimento tumoral mediado por ras [Campbell, S.L., Oncogene, 17, 1395 (1998) ] . O PDGF (Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas) é um factor de crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um importante papel tanto no crescimento normal como também na proliferação celular patológica, tal como se observa na carcinogénese e em doenças das células do músculo liso de vasos sanguíneos, por exemplo na aterosclerose e na trombose. Os compostos da invenção podem inibir a actividade do receptor de PDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doenças tumorais, tais como gliomas, sarcomas, tumores da próstata e tumores do cólon, da mama e do ovário.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados não apenas como substância inibidora tumoral, por exemplo no cancro do pulmão de células pequenas, mas também como um agente para tratar desordens proliferativas não malignas, tais como aterosclerose, trombose, psoríase, esclerodermia e fibrose, assim como para a protecção de células estaminais, 12 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ por exemplo para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterapêuticos, tais como 5-fluoruracilo, e na asma. Os compostos da invenção podem especialmente ser utilizados para o tratamento de doenças que respondem a uma inibição da quinase receptora de PDGF.
Os compostos da presente invenção apresentam efeitos úteis no tratamento de desordens que surgem em resultado de transplantação, por exemplo, transplantação alogénica, especialmente rejeição de tecidos, tais como especialmente bronquiolite obliterativa (BO), i.e. uma rejeição crónica de transplantes alogénicos do pulmão. Em contraste com pacientes sem BO, os que têm BO apresentam frequentemente uma elevada concentração de PDGF nos fluidos de lavagem broncoalveolar.
Os compostos da presente invenção são também eficazes em doenças associadas a migração e proliferação de células do músculo liso vascular (onde PDGF e PDGF-R também desempenham frequentemente um papel), tais como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as suas consequências para a proliferação ou migração de células do músculo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados por administração dos compostos da presente invenção, e também por investigação dos seus efeitos no espessamento da íntima vascular após lesão mecânica in vivo. A família trk de receptores de neurotrofinas (trkA, trkB, trkC) promove a sobrevivência, o crescimento e a diferenciação dos tecidos neuronais e não neuronais. A proteína TrkB é expressa em células do tipo neuroendócrino no intestino delgado e no cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos nódulos linfáticos e do baço, e nas camadas granulares da epiderme (Shibayama e Koizumi, 1996). A expressão da proteína TrkB foi associada a uma progressão desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. A TkrB é, além disso, expressa em células cancerosas da próstata mas não em células normais. A via de sinalização a jusante dos receptores trk envolve a cascata de activação de MAPK através dos genes Shc, Ras activado, ERK-1 e ERK-2, e a via de transdução de PLC-gamal (Sugimoto et al.r 2001). 13 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ A quinase c-Src transmite sinais oncogénicos de muitos receptores. Por exemplo, a sobre-expressão de EGFR ou HER2/neu em tumores conduz à activação constitutiva de c-src, que é caracteristica das células malignas mas está ausente em células normais. Por outro lado, ratinhos deficientes na expressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando uma participação chave de c-src na função de osteoclastos e um possível envolvimento em desordens relacionadas. A família Tec de quinases, Bmx, uma proteína-tirosina-quinase não receptora, controla a proliferação de células cancerosas epiteliais mamárias.
Mostrou-se que o receptor do factor de crescimento de fibroblastos 3 exerce um efeito regulador negativo no crescimento ósseo e na inibição de proliferação de condrócitos. A displasia tanatofórica é causada por diferentes mutações no receptor do factor de crescimento de fibroblastos 3, e uma mutação, a TDII FGFR3, tem uma actividade de tirosina-quinase constitutiva que activa o factor de transcrição Statl, conduzindo à expressão de um inibidor do ciclo celular, paragem do crescimento e desenvolvimento ósseo anormal (Su et ai., Nature, 1997, 386, 288-292). A FGFR3 é também frequentemente expressa em múltiplos cancros do tipo mieloma. Os inibidores de actividade de FGFR3 são úteis no tratamento de doenças auto-imunes ou inflamatórias mediadas por células T incluindo, mas não se lhes limitando, artrite reumatóide (AR), artrite de colagénio II, esclerose múltipla (EM), lúpus eritematoso sistémico (LES), psoríase, diabetes de início juvenil, doença de Sjogren, doença da tiróide, sarcoidose, uveíte auto-imune, doença inflamatória dos intestinos (colite de Crohn e ulcerativa), doença celíaca e miastenia grave. A actividade de quinase sérica e regulada por glucocorticóides (SGK), está correlacionada com actividades de canais iónicos perturbadas, em particular, dos canais de sódio e/ou potássio, e os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de hipertensão. 14 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição de crescimento tumoral e vascularização e também uma diminuição em metástases pulmonares durante infecções adenovirais ou durante injecções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek) em modelos de xenoenxerto de tumor da mama e melanoma. Os inibidores de Tie2 podem ser utilizados em situações onde ocorre inapropriadamente neovascularização (i.e. em retinopatia diabética, inflamação crónica, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crónica devida a degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cancros). A Lck desempenha um papel na sinalização de células T. Ratinhos que não têm o gene Lck têm uma pobre capacidade de desenvolver timócitos. A função de Lck como activador positivo de sinalização de células T sugere que os inibidores de Lck podem ser úteis para o tratamento de doença auto-imune tal como a artrite reumatóide.
As JNK, juntamente com outras MAPK, foram implicadas como possuindo um papel na mediação da resposta celular ao cancro, agregação de plaquetas induzida por trombina, desordens de imunodeficiência, doenças auto-imunes, morte celular, alergias, osteoporose e doença cardíaca. Os alvos terapêuticos relacionados com activação da via de JNK incluem leucemia mielogénica crónica (LMC), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, cancro e doenças neurodegenerativas. Em resultado da importância da activação de JNK associada com doença hepática ou episódios de isquemia hepática, os compostos da invenção podem também ser úteis para tratar várias desordens hepáticas. Foi também relatado um papel para JNK na doença cardiovascular como no enfarte do miocárdio ou na insuficiência cardíaca congestiva pois mostrou-se que a JNK medeia respostas hipertróficas a várias formas de stress cardíaco. Demonstrou-se que a cascata de JNK também desempenha um papel na activação de células T, incluindo activação do promotor de IL-2. Assim, os inibidores de JNK podem ter valor terapêutico para alteração de respostas imunitárias patológicas. Foi também estabelecido um papel para a activação de JNK em vários cancros, sugerindo a utilização potencial de inibidores de JNK no cancro. Por exemplo, JNK activada constitutivamente está associada a tumorigénese mediada por 15
ΕΡ 1 896 47Ο/PT HTLV-1 [Oncoqene _13 :135-42 (1996)]. A JNK pode desempenhar um papel no sarcoma de Kaposi (SK). Outros efeitos proliferativos de outras citoquinas implicadas na proliferação de SK, tais como factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), IL-β e TNFa, podem também ser mediados por JNK. Em adição, a regulação do gene c-jun em células transformadas com p210 BCR-ABL corresponde à actividade de JNK, sugerindo um papel para os inibidores de JNK no tratamento de leucemia mielogénica crónica (LMC) [Blood 9_2:2450-60 (1998) ] .
Crê-se que determinadas condições proliferativas anormais estão associadas com a expressão de raf e crê-se, portanto, serem responsivas a inibição da expressão de raf. Niveis de expressão anormalmente elevados da proteína raf estão também implicados na transformação e proliferação celular anormal. Crê-se também que estas condições proliferativas anormais são responsivas a inibição da expressão de raf. Por exemplo, crê-se que a expressão da proteína c-raf desempenha um papel na proliferação celular anormal uma vez que foi relatado que 60% de todas as linhas celulares de carcinoma pulmonar expressam níveis invulgarmente elevados de ARNm e proteína c-raf. Outros exemplos de condições proliferativas anormais são as desordens hiper-proliferativas tais como cancros, tumores, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogénese, psoríase, aterosclerose e proliferação de células do músculo liso nos vasos sanguíneos, tais como estenose ou restenose após angioplast ia. A via de sinalização celular da qual a raf faz parte também foi implicada em desordens inflamatórias caracterizadas por proliferação de células T (activação e crescimento de células T) , tais como rejeição de enxertos de tecidos, choque por endotoxinas e nefrite glomerular, por exemplo.
As proteína-quinases activadas por stress (SAPK) são uma família de proteína-quinases que representam o penúltimo passo nas vias de transdução de sinal que resultam na activação do factor de transcrição c-jun e na expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvida na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas na reparação de ADN que é danificado devido a insultos genotóxicos. Portanto, os agentes que inibem a actividade de SAPK numa célula impedem a reparação do ADN e sensibilizam a célula a agentes que 16 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ induzem danos no ADN ou inibem a síntese de ADN e induzem a apoptose de uma célula ou que inibem a proliferação celular.
As proteína-quinases activadas por mitogénios (MAPK) são membros de vias de transdução de sinal conservadas que activam factores de transcrição, factores de tradução e outras moléculas alvo em resposta a uma variedade de sinais extracelulares. As MAPK são activadas por fosforilação num motivo de fosforilação duplo possuindo a sequência Thr-X-Tyr por proteína-quinase-quinases activadas por mitogénios (MKK). Em eucariotas superiores, o papel fisiológico da sinalização da MAPK foi correlacionado com eventos celulares tais como proliferação, oncogénese, desenvolvimento e diferenciação. Assim, a capacidade de regular a transdução de sinal através destas vias (particularmente através de MKK4 e MKK6) pode conduzir ao desenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas para doenças humanas associadas com a sinalização de MAPK, tais como doenças inflamatórias, doenças auto-imunes e cancro. A família das proteína-quinases S6 ribossómicas humanas consiste em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K e p70S6 Kb). As proteína-quinases S6 ribossómicas desempenham importantes funções pleotrópicas, e entre elas um papel chave na regulação da tradução de ARNm durante a biossíntese de proteínas (Eur. J. Biochem 2000 November; 267 (21) : 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1) :100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2) :65 — 77) . A fosforilação da proteína ribossómica S6 por p70S6 foi também implicada na regulação da motilidade celular (Immunol. Cell Biol. 2000 August ;7_8 ( 4) : 44 7-51) e no crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2 0 0 0; 6_5:101-27), e portanto pode ser importante na metástase tumoral, na resposta imunitária e na reparação de tecidos assim como noutras condições de doença.
As SAPK (também denominadas "jun N-terminal quinases" ou "JNK") são uma família de proteína-quinases que representam o penúltimo passo nas vias de transdução de sinal que resultam na activação do factor de transcrição c-jun e na expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvido na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas na 17 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ reparação de ADN que é danificado devido a insultos genotóxicos. Agentes que inibem a actividade de SAPK numa célula impedem a reparação de ADN e sensibilizam a célula a modalidades terapêuticas do cancro que actuam induzindo danos no ADN. A BTK desempenha um papel na doença auto-imune e/ou inflamatória tal como lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatóide, vasculites múltiplas, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave e asma. Devido ao papel da BTK na activação de células B, os inibidores de BTK são úteis como inibidores de actividade patogénica mediada por células B, tal como produção de auto-anticorpos, e são úteis para o tratamento de linfoma e leucemia de células B. A CHK2 é um membro da família de quinases de verificação (quinases checkpoint) das serina/treonina-proteína-quinases e está envolvida num mecanismo utilizado para a vigilância de danos no ADN, tais como danos causados por mutagénios ambientais e espécies de oxigénio reactivo endógenas. Em resultado, está implicada como supressor tumoral e alvo para terapia do cancro. A CSK influencia o potencial metastático de células cancerosas, particularmente do cancro do cólon.
Fes é uma proteína-tirosina-quinase não receptora que foi implicada numa variedade de vias de transdução de sinal de citoquinas assim como na diferenciação de células mielóides. A Fes é também um componente chave da maquinaria de diferenciação de granulócitos. A actividade da tirosina-quinase receptora Flt3 está implicada em leucemias e na síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25% da LMA as células de leucemia expressam uma forma constitutivamente activa de tirosina-quinase FLT3 auto-fosforilada (p) na superfície celular. A actividade de p-FLT3 confere uma vantagem de crescimento e sobrevivência nas células leucémicas. Os pacientes com leucemia aguda, cujas células de leucemia expressam actividade de quinase p-FLT3, têm um pobre resultado clínico global. A inibição de 18 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ actividade de quinase p-FLT3 induz apoptose (morte celular programada) das células leucémicas.
Os inibidores de IKKa e ΙΚΚβ (1 & 2) são terapêuticos para doenças que incluem artrite reumatóide, rejeição de transplantes, doença inflamatória dos intestinos, osteoartrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, aterosclerose, psoriase, esclerose múltipla, icto, lúpus eritematoso sistémico, doença de Alzheimer, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, hemorragia subaracnóide ou outras doenças ou desordens associadas com a produção excessiva de mediadores inflamatórios no cérebro e no sistema nervoso central). A Met está associada com a maioria dos tipos dos cancros humanos principais e a expressão está frequentemente correlacionada com fracos prognósticos e metástase. Os inibidores de Met são terapêuticos para doenças que incluem cancros tais como o cancro do pulmão, NSCLC (cancro do pulmão de células não pequenas), cancro dos ossos, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular, cancro uterino, cancro ovariano, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, tumores ginecológicos (e.g., sarcomas uterinos, carcinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (e.g., cancro das glândulas tiróide, paratiróide ou supra-renais), sarcomas de tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou do uréter (e.g., carcinoma de células renais, carcinoma do pélvis renal), malignidades pediátricas, neoplasmas do sistema nervoso central (e.g., linfoma primário do CNS, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral ou adenomas da pituitária), cancros do sangue tais como leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, etc., esófago de Barrett (síndrome pré-maligno) doença cutânea neoplásica, psoriase, micoses fungóides e hipertrofia prostática benigna, doenças relacionadas com diabetes tais como retinopatia diabética, 19 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ isquemia retinal e neovascularização retinal, cirrose hepática, doença cardiovascular tal como aterosclerose, doença imunológica tal como doença auto-imune e doença renal. Preferivelmente, a doença é cancro tal como leucemia mielóide aguda e cancro colorrectal. A quinase 2 relacionada com Nima (Nek2) é uma proteína-quinase regulada pelo ciclo celular com actividade máxima no início da mitose que se localiza no centrossoma. Estudos funcionais implicaram a Nek2 na regulação da separação do centrossoma e na formação do fuso. A proteína Nek2 está 2 a 5 vezes mais elevada em linhas celulares derivadas de uma gama de tumores humanos incluindo os cervicais, ovarianos, da próstata, e particularmente da mama.
As doenças ou condições mediadas por p70S6K incluem, mas não se lhes limitam, desordens proliferativas, tais como cancro e esclerose tuberosa.
Existem crescentes evidências de que a terapia com inibidores de quinase funciona consistente e fiavelmente contra cancros em que a quinase alvo do fármaco é constitutivamente activada por mutações génicas. Existem múltiplos relatórios de mutações encontradas em quinases resultantes de um processo natural de selecção tumoral. Uma listagem não limitante destes exemplos incluem: b-raf V599E mutante em mais de 60% de casos de melanoma; Flt3-ITD mutantes em 3 0% de casos de LMA; mutações c-kit em pacientes de GIST; PDGFRa em GIST e HES; PDGFRP em LMMC, Pi3K mutantes em cancros do cólon e gástricos e glioblastomas; e EGFR mutantes em 10% de cancros do pulmão (responsivos a Iressa®) e em glioblastomas.
De acordo com o anterior, é aqui descrito um método para prevenção ou tratamento de quaisquer das doenças ou desordens descritas acima num indivíduo com necessidade deste tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz (Veja-se, "Administração e Composições Farmacêuticas", infra) de um composto de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Para qualquer das utilizações anteriores, a dosagem 20 ΕΡ 1 896 47Ο/PT necessária variará dependendo do modo de administração, da condição particular a tratar e do efeito pretendido.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na especialidade, quer individualmente quer em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em geral, é indicado que se obtêm resultados satisfatórios sistemicamente com dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, e.g. seres humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrados, e.g. em doses divididas até quatro vezes por dia ou na forma retardada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de ca. 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g., oralmente, e.g., na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g., na forma de soluções ou suspensões injectáveis, topicamente, e.g., na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, e.g., aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, goma adragante, 21
ΕΡ 1 896 47Ο/PT metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. As composições injectáveis podem ser soluções ou suspensões aquosas isotónicas, e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um transportador. Um transportador pode incluir solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos são na forma de um penso compreendendo um membro de suporte posterior, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade para entregar o composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo sobre a pele. Podem também ser utilizadas formulações transdérmicas de matriz. As formulações adequadas para aplicação tópica, e.g., na pele e nos olhos, são preferivelmente soluções aquosas, unguentos, cremes ou géis bem conhecidos na especialidade.
Estes podem conter agentes solubilizantes, estabilizantes, melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outras substâncias imunomoduladoras ou anti-inflamatórias, por exemplo quando utilizadas em combinação com ciclosporina, rapamicina ou ascomicina, ou seus análogos imunossupressores, por exemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou compostos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de 22 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ mofetilo, 15-desoxiespergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligandos, ou outros compostos imunomoduladores, tais como CTLA41g. Quando os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados variarão evidentemente dependendo do tipo de co-fármaco empregue, do fármaco especifico empregue, da condição a tratar e assim por diante. A invenção proporciona também combinações farmacêuticas, e.g. um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como aqui divulgado, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração.
Nos termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares como aqui utilizados pretende-se abranger a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único paciente, e pretende-se incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. A expressão "combinação farmacêutica" como aqui utilizada significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui combinações fixas e não fixas dos ingredientes activos. A expressão "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. A expressão "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente na forma de entidades separadas seja simultânea, concorrente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que esta administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. Esta última também se aplica a terapia com cocktail, e.g. a administração de 3 ou mais ingredientes activos. 23 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Processos para Preparar Compostos da Invenção A presente invenção inclui também processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reacções descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos protectores convencionais de acordo com a prática corrente, por exemplo, veja-se T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como mostra o Esquema Reaccional I seguinte:
Esquema Reaccional I
em que n, Ri e R2 são como definido no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula Ia pode ser sintetizado por reacção de um composto de fórmula 2 com um composto de fórmula 3 na presença de um solvente adequado (por exemplo, sec-butanol, e semelhantes). A reacção prossegue numa gama de temperaturas de cerca de 20°C a cerca de 80°C e pode demorar até cerca de 24 horas até estar completa.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como mostrado no Esquema Reaccional II seguinte: 24 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Esquema Reaccional II
5 Η2Ν—R2 (6) Η
Ib em que n, Ri e R2 são como definido no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula Ib pode ser sintetizado por reacção de um composto de fórmula 5 com um composto de fórmula 6 na presença de um solvente adequado (por exemplo, sec-butanol, e semelhantes) e um catalisador adequado (por exemplo, ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado, e semelhantes). A reacção prossegue numa gama de temperaturas de cerca de 60°C a cerca de 130 °C e pode demorar até cerca de 24 horas até estar completa.
Alternativamente, os compostos de Fórmula Ib podem ser sintetizados por reacção de um composto de fórmula 5 com um composto de fórmula 6 na presença de um solvente adequado (por exemplo, dioxano, e semelhantes) e um catalisador adequado (por exemplo, acetato de paládio, e semelhantes) e um ligando adequado (por exemplo, XantPhos, e semelhantes). A reacção prossegue numa gama de temperaturas de cerca de 60°C a cerca de 130 °C e pode demorar até cerca de 24 horas até estar completa.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como mostrado no Esquema reaccional III seguinte:
Esquema Reaccional III
H (4) Ib em que n, Ri e R2 são como definido no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser sintetizado por reacção de um 25 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ composto de fórmula 4 com um composto de fórmula 3 na presença de um solvente adequado (por exemplo, sec-butanol, e semelhantes). A reacção prossegue numa gama de temperaturas de cerca de 20 °C a cerca de 80 °C e pode demorar até cerca de 24 horas até estar completa.
Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos Adicionais para a Preparação de Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado na forma de um sal de adição de um ácido farmaceuticamente aceitável por reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, pode preparar-se um sal de adição de uma base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou de intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparados a partir da forma correspondente de sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo um composto da invenção numa forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, e semelhantes) . Um composto da invenção numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no correspondente ácido livre por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc.).
Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (e.g., enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, tricloreto, tribrometo de fósforo, ou similares) num 26 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ solvente orgânico inerte adequado (e.g. acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) de 0 a 80°C.
Os derivados pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos das pessoas competentes na matéria (e.g., para mais detalhes veja-se Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, os pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reacção de um composto da invenção não derivatizado com um agente de carbamilação adequado (e.g., 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para- nitrofenilo, ou similares).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos das pessoas competentes na matéria. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis na criação de grupos protectores e sua remoção, pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, na forma de solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados na forma dos seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereómeros e recuperação dos enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução dos enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, são preferidos complexos dissociáveis (e.g., sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereómeros têm propriedades fisicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser prontamente separados tomando vantagem destas dissemelhanças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia, ou 27 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente resolvente, por qualquer meio prático que não resulte na racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser preparados através de um processo, que envolve: (a) o dos esquemas reaccionais I, II ou III; e (b) opcionalmente, conversão de um composto da invenção num sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente, conversão de uma forma de sal de um composto da invenção numa forma que não de sal; (d) opcionalmente, conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção num N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente, conversão de uma forma de N-óxido de um composto da invenção na sua forma não oxidada; (f) opcionalmente, resolução de um isómero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isómeros; (g) opcionalmente, conversão de um composto da invenção não derivatizado num derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente, conversão de um derivado pró-fármaco de um composto da invenção na sua forma não derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na especialidade ou como divulgado nos Exemplos que se seguem.
Um perito na especialidade notará que as transformações anteriores são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que podem similarmente ser utilizados outros métodos bem conhecidos. 28 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Exemplos A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos que se seguem que ilustram a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a invenção.
Exemplo 1 4-[2-(fenilamino substituído)pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Preparação de lH-pirrolo[2,3-b]piridino-7-óxido 2
o A uma solução de 7-azaindole (lOg, 84,6 mmol) em acetato de etilo (80 ml) adiciona-se mCPBA (18,96 g, 103,21 mmol) a 0°C durante 30 minutos. Leva-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e agita-se durante 3 horas. Arrefece-se 29 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ então a 0°C e agita-se durante 1 hora. Filtra-se o resíduo, lava-se com acetato de etilo e seca-se para produzir N-óxido na forma de um sal de mCPBA.
Arrefece-se uma suspensão do sal anterior em água (80 ml) a 15°C e adiciona-se K2C03 a 30% para aumentar o pH para 10. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e mantém-se a agitação durante 1 hora. Filtra-se o resíduo e lava-se com H20 fria (10 ml). Seca-se então para proporcionar 7g de N-óxido.
Preparação de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (3)
Br
H
Arrefece-se a 0°C uma suspensão de 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-7-óxido (6 g, 44,8 mmol) e brometo de tetrametilamónio (5,17, 34 inmol) em DMF (60 ml). Após agitação durante 15 minutos adiciona-se anidrido metanossulfónico (7,8 g, 44,8 mmol) à mesma temperatura. Leva-se a suspensão à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas. Verte-se então a mistura reaccional sobre água (100 ml) e neutraliza-se a solução com NaOH a 50%. Arrefece-se a solução entre 0 e 10°C. Filtra-se então o sólido resultante e seca-se para produzir 4-bromo-7-azaindole: ΧΗ RMN 600 MHz (DMSO-d6) δ 10,81 (s lg, 1H), 8,36 (d, J= 3,2 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 4,1 Hz, 1H) , 6,79 (d, J= 3,6 Hz, 1H) ; MS mlz 198,1 (M+ 1).
Preparação de 4-acetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (5) CK / 03
H
Dissolve-se 4-bromo-7-azaindole (1 g, 5 mmol) em THF (15 ml) e arrefece-se a -78°C. Adiciona-se lentamente n-BuLi (5,25 ml, solução 2 M, 2,1 eq.) à mesma temperatura ao longo de 10 minutos. Após agitação durante 45 minutos, adiciona-se lentamente N-metoxi-N-metilacetamida (1,1 ml, 10,5 mmol) à mesma temperatura. Leva-se a mistura reaccional de novo à 30 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ temperatura ambiente e agita-se durante 3 horas. Extingue-se então a reacção por adição de NH4C1 saturado (2 ml) a -78°C. Trata-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se a camada orgânica com salmoura e seca-se sobre NaS04. A evaporação do solvente sob vácuo resultou no composto bruto que é purificado por cromatografia em coluna de silica-gel utilizando hexano/acetato de etilo como eluente: ΧΗ RMN 600 MHz (DMSO-dg) δ 11,02 (s lg, 1H) , 8,41 (d, J= 3,2 Hz, 1H) , 7,53 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 4,4 Hz, 1H) , 6,09 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H); MS m/z 161,1 (M + 1).
Preparação de Enaminona (7)
Uma mistura de 4-acetil-7-azaindole (lg, 6,2 mmol) e reagente de Bredereck (2,56 ml, 12,4 mmol) é irradiada por microondas a 110°C durante 1 hora. Remove-se o excesso de reagente sob vácuo para produzir enaminona que é utilizada para o passo seguinte sem outra purificação.
Preparação de 4-[2-(fenilamino substituído)pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (9).
Aquece-se a 130°C, durante 24 horas, uma mistura de enaminona (35 mg, 0,16 mmol), nitrato de 3-bromofenilguanidina (48,57 mg, 0,178 mmol), LiOH (11,5 mg, 48 mmol) em sec-butanol (1 ml). Remove-se o solvente sob vácuo e purifica-se o sólido bruto resultante submetendo-o a LC-MS de fase inversa para obter o composto do título: ΧΗ RMN 600 MHz (DMSO-de) δ 11,92 (s lg, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,65 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 8,38 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J= 2 Hz, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,65 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J= 2 Hz, 1H) , 7,50 (d, 31
ΕΡ 1 896 47Ο/PT J= 5,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H); MS m/z 366,2 (M + 1).
Exemplo 2a e 2b
Piridin-2-il-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2- il] amina_(2a)_&_(3-Bromo-4-metilfenil) - [4- (1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina (2b)
Br
Br
Preparação de 4-[2-cloropirimidin-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (11)
A uma solução de 4-bromo-7-azaindole (500mg, 2,5 mmol) em THF adiciona-se n-BuLi (2,6 ml, solução 2 M em hexanos, 2,1 eq.) a -78°C. mantém-se a mistura reaccional em agitação à mesma temperatura durante 45 minutos. Adiciona-se então 2-cloropirimidina (314,9 mg, 2,75 mmol) em THF em gotas a -78°C. Após agitação durante mais 2 horas, adiciona-se lml de água e continua-se a agitação durante mais 20 minutos. 32 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Adiciona-se então DDQ (618,7mg, 2,75 mmol) em THF à mesma temperatura e ajusta-se a mistura reaccional a 0°C e agita-se durante 1 hora. Extingue-se com NaOH 1 N e trata-se com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com solução saturada de NaHC03, salmoura e água. Seca-se o solvente orgânico combinado (MgSCh) e evapora-se para obter o composto de azaindole 4-pirimidino-substituído em bruto. Purifica-se o composto por cromatografia em coluna de silica-gel utilizando hexano/acetato de etilo como eluente: ΧΗ RMN 600 MHz (DMSO-d6) δ 12,05 (s lg, 1H) , 8,91 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 8,41 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s lg, 1H), 7,09 (s lg, 1H); MS m/z 231,0 (M + 1).
Preparação de (3-bromo-4-metilfenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)pirimidin-2-il]-amina (13)
Carrega-se um frasco Smith (2-5 mL) com 11 (26,5 mg, 0,115 mmol), 3-bromo-4-metilanilina (42,54 mg, 0,23 mmol) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (4,4mg, 0,023 mmol), sec-BuOH (0,5 mL). Após purga com Árgon, sela-se o frasco e irradia-se a 100°C durante 1,5 horas num sintetizador Smith. Submete-se a solução resultante a purificação por LC-MS de fase inversa para obter o composto do titulo: MS m/z 380,04 (M + 1) .
Preparação de piridin-2-il-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina (15)
:ΓΌ A uma solução de 4-[2-cloropirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (26,5 mg, 0,12 mmol) em dioxano (1 mL) adiciona-se Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,0115 mM), XantPhose (9,98 mg, 33
ΕΡ 1 896 47Ο/PT 0,017 mmol), CsC03 (112,40 mg, 0,345 mmol) e 2-aminopiridina (16,17 mg, 0,172 mmol). Purga-se o frasco com Árgon, tapa-se e submete-se a radiação de microondas durante 10 minutos a 150°C. Filtra-se então e evapora-se em vácuo. Separa-se o composto desejado por LC-MS de fase inversa para obter o composto do titulo: 1H RMN 600 MHz (DMSO-dg) δ 11,97 (s lg, 1H), 11,55 (s lg, 1H), 8,79 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,37-8,35 (m, 2H), 8,12 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 2H), 7,70 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J =4,8 Hz, 1H) , 7, 25-7, 20 (m, 2H) ; (M + 1); MS m/z 289,10 (M + 1).
Exemplo 3 (3-Clorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina
R
H 1, R = H 16, R = OMe 3 eq. AICI3/CH2CI2
18, R-OMe
sec-BuOHM/24h
NH V .HNO3
21, R = H 22, R -OMe 4-Metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (16) OMe
Sintetiza-se 4-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina a partir de 7-azaindole utilizando o procedimento relatado. [Cottan, 34 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ Η.Β.; Girfis, N.S.; Robins, R.K. Journal of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(2), 317-25]. 3-Acetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (17)
Dissolve-se 7-azaindole (1 g, 8,4 mmol) em diclorometano e adiciona-se a solução a uma suspensão de AICI3 (5,6g, 42 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, adiciona-se lentamente cloreto de acetilo (1,8 ml, 25,2 mmol) à mesma temperatura e mantém-se a agitação durante 2 horas. Depois de completa a reacção (HPLC analítica), arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e adicionam-se 3 ml de metanol cuidadosamente de modo a extinguir a reacção. Concentra-se a mistura reaccional e lava-se o resíduo com hexanos. Neutraliza-se então o resíduo com solução de NaOH a 30% e extracta-se com diclorometano. Lava-se o filtrado (salmoura), seca-se (MgSC^) e evapora-se para produzir o produto bruto. Obtém-se o produto puro por recristalização com hexanos/diclorometano.
Preparação de Enaminona (19)
Irradia-se uma mistura de 3-acetil-7-azaindole (lg, 6,2 mmol) e reagente de Bredereck (2,5 equiv.) por microondas a 110°C durante 1 hora. Remove-se o reagente em excesso sob vácuo para produzir enaminona que é utilizada sem outra purificação. 35 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Preparação de (3-clorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)pirimidin-2-il]-amina (21)
Aquece-se a 130°C durante 24 horas uma mistura de enaminona (35 mg, 0,16 mmol), nitrato de 3-clorofenilguanidina (41,29 mg, 0,178 equiv) , LiOH (11,5 mg, 48 mmol) em sec-butanol (1 ml) . Remove-se o solvente e lava-se o resíduo com H20 e hexano para obter o composto desejado. O composto é purificado submetendo-o a LC-MS de fase inversa para obter o composto do titulo: ΧΗ RMN 600 MHz (DMSO-d6) δ 12,41 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H), 8,90 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 2,8, 1H) , 8,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,85- 7,83 (m, 2H), 7,39 (d, J= 2,4 Hz, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,24 (dd, J= 7,6, 4,4 Hz, 1H); MS m/z 322,14 (M + 1).
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos anteriores, utilizando os materiais de partida apropriados, obtêm-se os seguintes compostos de Fórmula I, como identificado na Tabela 1.
Tabela 1
36 ΕΡ 1 896 47Ο/PT Númerodo Composto
Estrutura
Dados Físicos 2H RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS {m/z)
δ 11,87 (s lg, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,55 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,61 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 3,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 5,2Hz, 1H), 7,12-6,98 (m, 3H); MS 306,llm/z (M + 1).
δ 11,88 (s lg, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 5,2 Hz, 1H) , 7,59 (t, J= 3,2 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,04-7,03 (m, 2H),; MS m/z 372,09 (M + 1).
δ 11,85 (s lg, 1H), 10,01 (s, 1H) , 8,59 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,30-8,29 (m, 1H), 8,27 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 4,8, 1H) , 7,53-7,52 (m, 1H), 7,47 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,42 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H),; MS m/z 356,12 (M + 1).
MS m/z 324,2 (M + 1).
MS m/z 356,15 (M + 1). 37
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número Dados Físicos do Estrutura 2H RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou Composto MS {m/z) 7 MS m/z 360,13 (M+ 1) . w H 8 H ίΥΌτΟΜβ MS m/z 318,12 (M + 1) . W H F 1 9 H Π 1ψ.Ν MS m/z 320,2 (M+ 1). ço H 10 H .N. ,N. /¾. .OMe f v n Ks? OMe H MS m/z 348,1 (M+ 1). (fVBYV U^N δ 12,04 (s lg, 1H), 11,39 (s, 1H) , 8,91 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,52 11 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,27-8,22 (m, 1H) , 8,09-8,08 (m, 1H), 7,90 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 2,62 (s, 3H) ; H MS m/z 303,13 (M + 1) . 38
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS {m/z) 12 w H MS m/z 323,07 (M + 1). 13 /ΜγΝγ^γΟΜβ w H MS m/z 319,13 (M + 1) . 14 fVY^l V ^S02 X_ 1 W H MS m/z 366,21 (M + 1). 15 H r'lVN''r^ í Ί Π Ί ÇQ H MS m/z 289,11 (M + 1). 16 (VyV 'Ljí.n w H MS m/z 304,3 (M + 1). 39
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS (m/z) 17 cj/aBr MS m/z 380,04 (M + 1). 18 cYty' MS m/z 336,21 (M + 1). 19 í i T T MS m/z 370,15 (M + 1). 20 í T | T òo MS m/z 394,04 (M + 1). 21 H ^ΝγΝγ^γΒΓ w OH MS m/z 410, 15 (M + 1) .
40 ΕΡ 1 896 47Ο/PT Númerodo Composto
Estrutura
Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS {m/z) 22
MS m/z 400,13 (M + 1). 23
MS m/z 366,20 (M + 1). 24
MS m/z 424,10 (M + 1) 25
MS m/z 409,18 (M + 1) 26
MS m/z 423,21 (M + 1) 41
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos 2H RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS (m/z) 27 rVVl- VN “^CF, nh2 MS m/z 399,25 (M + 1). 28 MS m/z 489, 14 (M + 1) . 29 JτN (V, ^ΝΓ N CF3 H δ 12,52 (s, 1H), 10,08 (s, 1H) , 9,17 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,2, 1H), 8,54 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 7,6, 4,4 Hz, 1H); MS m/z356,32 (M + 1). 30 Λ-N ^ N)—NH y—OMe ^n~N MeO H δ 12,34 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,01 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, J= 5,2, 1H), 8,36 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,6, 1H), 7,24 (dd, J= 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,19 (t, J= 2,0 Hz, 1H); MS m/z 348,37 (M + 1) . 31 /r~N H MS m/z 324, 09 (M + 1) . 42
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS (m/z) 32 /r-N <f X)-NH frf O-* H MS m/z 366,02 (M + 1). 33 V %— NH ^ >N K if^r\ \ / 0Me H MS m/z 318,14 (M + 1). 34 /7~n ( y-nh n ci H MS m/z 322,01 (M + 1). 35 λ~ν N)~nh ^[>Γ M C02Et H MS m/z 360,14 (M+ 1). 36 /r~N Γ^Υχ- N^~NH 1 0 CF3 H MS m/z 489,33 (M + 1). 37 λ-Ν <f V- NH OMe \=[yj \ rM Ò-° H MS m/z 352,21 (M + 1). 43
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS (m/z) 38 r-N N)—NH H MS m/z 386,32 (M + 1) . 39 /r-N V-NH H MS m/z 396,09 (M + 1) . 40 JL 11 ^ ? jOt N' b MS m/z 489,21 (M + 1) . 41 H IJ Ia ja / A °^o 03 MS m/z 395,01 (M + 1). 42 (Λχ T XX °Me 03 MS m/z 425, 12 (M + 1) . 43 (Ϋχχ h \^N N^--v^OMe /1 oA 03 MS m/z 439,13 (M + 1). 44
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS {m/z) 44 /r-H { %—NH rrT & - H MS m/z 439,15 (M + 1) . 45 (χν N H MS m/z 439,15 (M + 1). 46 H ^ΝγΝγ^γα Ln (XV- ^Ι'Γ'Ν ™ H MS m/z 336,21 (M + 1). 47 MS m/z 370,12 (M + 1) . 48 &XXa^ I o^o OMe Ocv MS m/z 439,14 (M + 1). 49 (VtX h ΝΑ-,Ν^/χ/ΟΜβ JL_ °'A'o (XV MS m/z 453,16 (M + 1). 45
ΕΡ 1 896 47Ο/PT Número do Composto Estrutura Dados Físicos ΧΗ RMN 400 MHz (DMSO-dj) e/ou MS {m/z) 50 eAy* çq· MS m/z 367,01 (M + 1). 51 íV» N H MS m/z 323,05 (M + 1). 52 ÇTTJ CCn N 1 H MS m/z 357,12 (M + 1). 53 L 1 Λ «li) = MS m/z 322,14 (M + 1). 54 JL JL ^ HN Ν"||ΥΛ> JÒ W MS m/z 366,21 (M + 1). 55 L 1 Λ HN''N'^J| j \ ,,ώ Λ MS m/z 356,12 (M + 1). 46 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Ensaios
Os compostos da invenção são ensaiados para medir a sua capacidade para inibir as quinases CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e KDR. FGFR3 (Ensaio Enzimático) 0 ensaio de actividade de quinase com FGFR3 purificada (Upstate) é realizado num volume final de 10 pL contendo 0,25 pg/mL de enzima em tampão de quinase (Tris-HCl 30 mM, pH7,5, MgCl2 15 mM, MnCl2 4,5 mM, Na3V04 15 pM e BSA a 50 pg/mL), e substratos (biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) a 5 pg/mL e ATP 3pM). Fazem-se duas soluções: a primeira solução de 5 pl contém a enzima FGFR3 em tampão de quinase e foi primeiro dispensada em ProxiPlate® de formato de 384 poços (Perkin-Elmer) seguindo-se a adição de 50 nL de compostos dissolvidos em DMSO, depois adicionaram-se 5 pl da segunda solução que contém o substrato (poli-EY) e ATP em tampão de quinase a cada um dos poços. Incubam-se as reacções à temperatura ambiente durante uma hora, param-se por adição de 10 pL de mistura de detecção de HTRF, que contém Tris-HCl 30 mM, pH7,5, KF 0,5 M, ETDA 50 mM, BSA a 0,2 mg/mL, estreptavidina-XL665 a 15 pg/mL (CIS-US, Inc.) e anticorpo anti-fosfotirosina conjugado com criptato a 150 ng/mL (CIS-US, Inc.). Após uma hora de incubação à temperatura ambiente para permitir a interacção estreptavidina-biotina, lêem-se os sinais de fluorescência resolvidos no tempo num Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Calculam-se os valores de IC50 por análise de regressão linear da percentagem de inibição de cada composto em 12 concentrações (diluição de 1:3 a partir de 50 pM até 0,28 nM). Neste ensaio, os compostos da invenção têm uma IC50 na gama de 10 nM a 2 pM. FGFR3 (Ensaio Celular)
Os compostos da invenção são testados quanto à sua capacidade de inibir a proliferação de células transformadas Ba/F3-TEL-FGFR3, que é dependente da actividade de quinase celular de FGFR3. As Ba/F3-TEL-FGFR3 são cultivadas até 800 000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino como meio de cultura. As células 47 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ são dispensadas numa placa de formato de 384 poços a 5000 células/poço em 50 pL de meio de cultura. Os compostos da invenção são dissolvidos e diluídos em dimetilsufóxido (DMSO). Fazem-se doze pontos de diluições em série de 1:3 em DMSO para criar um gradiente de concentrações variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. Adicionam-se às células 50 nL de compostos diluídos e incuba-se durante 48 horas numa incubadora de cultura celular. Adiciona-se às células AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems), que pode ser utilizado para monitorar o ambiente redutor criado pelas células em proliferação, na concentração final de 10%. Após mais quatro horas de incubação numa incubadora de cultura celular a 37°C, quantificam-se os sinais de fluorescência do AlamarBlue® reduzido (Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) no Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Calculam-se os valores de IC50 por análise de regressão linear da percentagem de inibição de cada composto em 12 concentrações. FLT3 (Ensaio Celular)
Estudam-se os efeitos de compostos da invenção sobre a actividade celular de FLT3 utilizando métodos idênticos aos descritos acima para a actividade celular de FGFR3, excepto utilizando Ba/F3-FLT3-ITD em vez de Ba/F3-TEL-FGFR3.
Upstate QuinaseProfiler™ - Ensaio de ligação a filtros radioenzimático
Os compostos da invenção são avaliados quanto à sua capacidade de inibir membros individuais do painel de quinases. Os compostos são testados em duplicado numa concentração final de 10 μΜ seguindo este protocolo genérico. Note-se que a composição do tampão de quinase e os substratos variam para as diferentes quinases incluídas no painel "Upstate QuinaseProfiler™". Misturam-se num tubo de Eppendorf em gelo, tampão de quinase (2,5pL, lOx - contendo MnCl2 quando necessário), quinase activa (0,001-0,01 Unidades; 2,5pL), péptido específico ou Poli(Glu4-Tyr) (5-500μΜ ou ,01mg/ml) em tampão de quinase e tampão de quinase (50μΜ; 5pL). Adiciona-se mistura Mg/ATP (10pL; MgCl2 67:5 (ou 33, 75) mM, ATP 450 (ou 225) μΜ e 1 μΟί/μΙ de [y-32P]-ATP (3000Ci/mmol)) e incuba-se a reacção a cerca de 30°C durante cerca de 10 minutos. 48 ΕΡ 1 896 470/ΡΤ
Salpica-se a mistura reaccional (20yL) sobre um quadrado de 2cm x 2cm de papel P81 (fosfocelulose, para substratos peptídicos positivamente carregados) ou Whatman N.° 1 (para substrato peptídico Poli(Glu4-Tyr)). Lavam-se os quadrados de ensaio 4 vezes, durante 5 minutos cada, com ácido fosfórico a 0,75% e lavam-se uma vez com acetona durante 5 minutos. Transferem-se os quadrados de ensaio para um frasco de cintilação, adicionam-se 5 ml de cocktail de cintilação e quantifica-se a incorporação de 32P (cpm) no substrato peptídico com um contador de cintilação Beckman. Calcula-se a percentagem de inibição para cada reacção.
Os compostos de Fórmula I, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, exibem valiosas propriedades farmacológicas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos no presente pedido. Por exemplo, os compostos de Fórmula I apresentam preferivelmente uma IC50 na gama de 1 x IO-10 a 1 x 10“5 M, preferivelmente inferior a 500nM, 400nM, 300nM e 200nM para pelo menos uma das quinases listadas no painel de quinases. Os compostos de Fórmula I, numa concentração de ΙΟμΜ, preferivelmente apresentam uma percentagem de inibição superior a 50%, preferivelmente superior a cerca de 70%, contra as quinases CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e/ou KDR.
Lisboa, 2010-08-19

Claims (8)

  1. ΕΡ 1 896 47Ο/PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado entre a Fórmula Ia, Ib e Ic: H (fli)
    Ia Ib Ic O em que: n é seleccionado entre 0, 1 e 2; Ri é seleccionado entre halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquilo Ci-6 substituído com halogéneo e alcoxi Ci-6 substituído com halogéneo; R2 é seleccionado entre aril C6-io~alquilo Co-4 e heteroaril C5-10-alquilo C0-4; em que o referido arilo ou heteroarilo de R2 está opcionalmente substituído com 1-3 radicais independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquilo Ci_6 substituído com halogéneo, alcoxi Ci_6 substituído com halogéneo, -S (¢))0-2^5/- -COOR5, -C(0)NRsR6 e -NR5C(0)R6; em que R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Ci_6; e R6 é seleccionado entre arilo C6-io e heteroarilo C5-i0; em que o referido arilo ou heteroarilo de R6 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquilo Ci_6 substituído com halogéneo e alcoxi Ci_6 substituído com halogéneo; X é seleccionado entre CR7 ou N; em que R7 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo C1-6,' e os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis; com a condição de que o composto não seja
    ou
    ΕΡ 1 896 47Ο/PT 2/4
  2. 2. Composto da reivindicação 1 em que; n é seleccionado entre 0 e 1; rx é alcoxi Ci_6; r2 é seleccionado entre aril C6-io-alquilo C0-4 e heteroaril C5-10-alquilo C0-4; em que o referido arilo ou heteroarilo de R2 está opcionalmente substituído com 1-3 radicais independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 substituído com halogéneo, -S(0)o-2R5f -COOR5, e -NR5C(0)R6; em que R5 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo Ci_6; e R6 é arilo C6-io opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre alquilo C1-6 substituído com halogéneo.
  3. 3. Composto da reivindicação 2 em que: Ri é metoxi; R2 é seleccionado entre fenilo, benzilo e piridinilo; em que o referido fenilo, benzilo ou piridinilo de R2 está opcionalmente substituído com 1 a 2 radicais independentemente seleccionados entre cloro, bromo, fluoro, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -C002Rs, -S(0)2Rs e -NHC(0)R6; em que R5 é seleccionado entre metilo e etilo; e R6 é fenilo opcionalmente substituído com trifluorometilo.
  4. 4. Composto da reivindicação 1 seleccionado entre (3-Clorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-amina; (4-Fluorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2 — i1]amina; [4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxifenil)amina; [4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)amina; (3, 4-Difluoro-fenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [ 4-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-(4-trifluoro-metilfenil)amina; éster etílico do ácido 4-[4-(lH- Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzóico; (3- Metoxifenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Fluorobenzil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3,5-Dimetoxifenil)-(4-(lH-pirrolo-[2, 3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (2-Metilpiridin-4-il)-[ 4 - (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (2- Cloropiridin-4-il)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (2-Metoxipiridin-4-il)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (4-Metanossulfonilfenil)-[4-(1H- ΕΡ 1 896 47Ο/PT 3/4 pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; Piridin-4-il-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (4-Metilpirimidin-2-il)-[4-(lH-pirrolo(2,3-b]piridin-4-il)pirimidin- 2- i1]amina; (3-Bromofenil)-[4-(1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Clorofenil)-[4-(1-metil-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(1-Metil-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina; (3-Bromo-4-metilfenil)-[4-(1-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; 2-{4-[2-(3-Bromofenilamino)-pirimidin-4-il]pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etanol; 2—{4— [2—(3 — Trifluorometilfenilamino)pirimidin-4-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etano1; 2-{4-[2-(3-Clorofenilamino)pirimidin-4-il]pirrolo- [2,3-b]piridin-l-ilJetanol; 2—{4—[2—(3-Brorno-4-metilfenilamino)-pirimidin-4-il]pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etanol; {4— [1—(2 — Aminoetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]pirimidin-2-il} — (3 — bromofenil)amina; { 4-[1-(2-Aminoetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]pirimidin-2-il}-(3-bromofenil)metilamina; {4-[1-(2-Aminoetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]pirimidin-2-il}-(4-trifluoro-metilfenil)amina; N-{4-Metil-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]fenil}-3-trifluorometilbenzamida; [ 4- (ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(4-trifluoro-metilfenil)amina; (3,5-Dimetoxifenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (3,5-Difluorofenil)-[4-(1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Bromofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Metoxifenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; (4-Clorofenil)-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]amina; éster etílico do ácido 4-[4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]benzóico; N-{4-Metil-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometilbenzamida; (3-Clorofenil)-[4-(4-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; [4 —(4 — Metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)amina; (3-Bromofenil)-[4-(4-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina; N-{4-Meti1-3-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-ilamino]fenil}- 3- trifluorometilbenzamida; N-Etil-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 4- il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; N-(2-Metoxietil)- 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonamida; N-(3-Metoxipropil)-4-[4-(lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; N-(3- Metoxipropil)-4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2- ΕΡ 1 896 470/ΡΤ 4/4 ilamino]benzenossulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(2-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Clorofenil)- [4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(2-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]- (3-trifluorometilfenil)amina; N-(2-Metoxietil)-4-[4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; N-(3-Metoxipropil)-4-[4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-ilamino]benzenossulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(lH-pirazolo[3,4-b)piridin-4-il)pirimidin-2-i1]amina; ( 3- Clorofenil)-[4-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]amina; [4-(ÍH-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]- (3-trifluorometilfenil)amina; (3-Clorofenil)-[4-(lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]amina; (3-Bromofenil)- [ 4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]amina; e [4 —(1H— Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)amina.
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Reivindicação 1 em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto da reivindicação 1 para utilização no tratamento de uma doença em que a inibição da actividade de quinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia da doença.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que a quinase é seleccionada entre as CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e KDR.
  8. 8. Utilização de um composto da reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratamento de uma doença num animal em que a actividade de quinase das CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 e KDR contribui para a patologia e/ou a sintomatologia da doença. Lisboa, 2010-08-19
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