KR100886161B1 - 항암제로서의 배리올린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 배리올린 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO
2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, 할로겐, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬(aralkyl), 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고; R3는 H, OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고; 상기 각각의 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1
-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고, 그리고, 상기 R1, R2, 또는 R3는 N(R')2 또는 N(COR')2의 화학식을 가지며, 각각의 R'은 동일하거나 서 로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있다. 이러한 화합물들은 일정 범위의 포유류 암세포주에 대한 활성을 나타낸다. 신규 및 공지의 배리올린 화합물에 대한 새로운 합성방법을 신규 중간체와 함께 개시하였다. 공지 배리올린 화합물의 새로운 항암 활성 또한 기재하였다.
Description
본 발명은 항암제, 특히 배리올린 B 및 데옥시배리올린 B의 신규 항암제 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 합성방법, 특히 본 발명의 신규 화합물 및 공지의 화합물인 배리올린 B 및 데옥시배리올린 B 모두를 생산하기 위한 합성방법에 관한 것이며, 그러한 합성방법의 일부를 형성하는 신규 중간체를 포함한다. 게다가, 본 발명은 공지의 배리올린 화합물의 새로운, 이전에는 공개되지 않았던 적응증에 관한 것이다.
배리올린은 귀하고, 접근하기 어려운 남극의 스폰지(Antarctic sponge) Kirkpatricka varialosa로부터 추출된 새로운 그룹의 해양 알칼로이드이며, 배리올린 B(Variolin B)(1)이 전형적인 예이다.
배리올린은 모두 융합된 피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-c]피리미딘 핵(2)을 함유하고, 배리올린 B(1) 및 배리올린 D(3)과 같이 헤테로시클릭 방향족 고리 또는 에스테르기가 C5에 결합되어 있다.
배리올린은 항암 활성 및 다른 유용한 특성을 갖는다고 알려져 있다. 이러한 화합물 및 관련 화합물의 완전한 구조 및 항암 활성은 N.B. Perry 등 Tetrahedron, 1994, 50, 3987-92, 및 G. Trimurtulu 등, Tetrahedron, 1994, 50, 3993-4000에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에 기재된 배리올린은 지금까지 단지 제한된 범위의 항암 활성을 나타낸다고 증명되었을 뿐이다.
천연 물질의 제한된 유용성으로 인하여 천연 화합물 및 관련 유사체의 대체 합성방법의 연구가 이루어졌다.
관련 데옥시배리올린 B(4)를 생산하기 위한 합성방법이 M. Alvarez 등, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 315-317(본 발명의 출원일 이전에 발행되었으나, 우 선일 이전에 발행된 것이다)에 기재되어 있다.
참고문헌에 기재된 데옥시배리올린 B로의 합성 경로는 최소 14 단계를 포함하며, 여기에서 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 핵은 7-아자인돌로부터 제조되며, 이후에 헤테로아릴 커플링 반응을 이용함으로써 네 번째 방향족 고리를 도입하여 중간체(5)를 생성시킨다. 유도된 술폰기(6)를 아미노기로 치환시키면 데옥시배리올린 B(4)가 생성된다:
그러나, 상기한 바와 같이, 이러한 합성은 길고 복잡하다. 더욱이, 배리올린 B(또는 어떤 천연 배리올린 또한)의 합성방법은 보고되어 있지 않다.
그러므로, 상기 방법보다 더 적은 단계로 데옥시배리올린 B 및 그의 유사체를 합성할 수 있는 방법을 제공하는 것은 바람직하다.
데옥시 유도체 뿐만 아니라 배리올린 B 자체를 합성할 수 있는 방법을 제공하는 것 또한 바람직하다.
더욱이, 천연 배리올린 B에 필적하거나 더 우수한 항암 활성을 갖는 새로운 화합물을 제공하는 것도 바람직하다.
본 발명의 합성방법은 배리올린 B(1)의 제 1 제조방법을 제공하고, 데옥시배리올린 B(4) 및 (5) 와 (6)과 같은 중간체의 짧고 신속한 제조방법을 제공한다. 이러한 중간체는 배리올린의 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 핵을 함유하는 새로운 항암제의 제조에 사용된다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 배리올린 B, 데옥시배리올린 B, 및 그 유사한 화합물을 생산하기 위한 새로운 합성방법을 이러한 화합물의 숨겨진 등방성 요소를 이용하여 개발하였다. 이러한 새로운 접근에 의해 이전의 기술보다 더 적은 단계로, C5에 헤테로시클릭 방향족 고리를 갖는 융합된 피리도피롤로피리미딘 핵으로 구성된 핵 배리올린 골격의 제조가 이루어졌다.
그러므로, 단순한 단일헤테로방향족 분자를 항암 치료 활성을 갖는 많은 신규 배리올린과 공지의 배리올린으로 변형시키는 것이 가능하다.
그러므로, 제 1 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공한다:
상기에서:
R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH
2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, 할로겐, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2
R', C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12
알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬(aralkyl), 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 그리고
R3는 H, OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;
상기 각각의 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2
-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,
그리고, 상기 R1, R2, 또는 R3는 N(R')2 또는 N(COR')2
의 화학식을 가지며, 각 각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;
상기 아릴기와 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;
상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;
상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;
상기 헤테로방향족 기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이며;
아릴 및 헤테로방향족 기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;
단, 상기 화합물 중 R1이 아미노, 티오메틸, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐이고, R2가 아미노이고, R3가 수소이거나;
R1 및 R2가 아미노이고 R3가 히드록시인 화합물은 제외한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 신규 배리올린 유도체 및 선행기술에 기재된 것과 같은 공지의 배리올린 유도체 모두를 생산하기 위한 합성방법을 제공한다.
그러므로, 제 2 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기에서:
R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH
2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, 할로겐, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2
R', C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12
알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬(aralkyl), 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 그리고
R3는 H, OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;
상기 각각의 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2
-C12 알케닐, C2-C12 알 키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,
그리고, 상기 R1, R2, 또는 R3는 N(R')2 또는 N(COR')2
의 화학식을 가지며, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;
상기 아릴기와 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;
상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;
상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;
상기 헤테로방향족 기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이며;
아릴 및 헤테로방향족 기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;
상기 방법은 화학식 2의 중간체를 제조하는 단계를 포함한다:
상기에서:
R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 갖는 기 중 어느 것도 가능하며, 모든 그러한 기의 반응성 관능기는 보호되어 있고; 그리고 Y1 및 Y2는 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 고리 구조를 생산하기 위해 제거될 수 있는 기이다.
하기한 바와 같이, 화학식 1의 신규 화합물은 포유류 암세포주에 대한 생물학적 활성이 입증되었다. 이러한 화합물의 항암 활성은 백혈병, 폐암, 대장암, 신장암, 전립선암, 난소암, 유방암, 육종 및 흑색종을 포함한다. 더욱이, 화학식 1의 공지 화합물은 공개되지 않은 광범위한 암에 대한 활성을 나타낸다.
그러므로, 제 3의 측면에서, 본 발명은 포유류에서 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 및 흑색종으로부터 선택된 암의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 그러한 치료가 필요한 포유류에게 본 발명의 신규 화합물 또는 선행기술의 배리올린 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이후에 보다 상세하게 기재하게 될 어떤 바람직한 화합물 및 중간체 화합물, 특히 상기 화학식 2의 화합물의 합성방법을 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 출원에 사용된 정의에서, 알킬기는 직선 또는 분지의 체인일 수 있으며, 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 메틸, 에틸, 및 이소프로필을 포함한 프로필이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 시클릭기가 비록 최소 3개의 탄소 고리 원자를 포함한다고 할지라도 달리 변경하지 않는다면 시클릭 및 비시클릭기를 말한다.
할로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자(바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드)로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬기(시클로알킬기를 포함)이며, 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 동일하거나 서로 다른 1, 2, 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필기를 포함한 프로필, 특히 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 및 트리클로로메틸이 본 발명의 특히 바람직한 할로알킬기이다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐 및 알키닐기는 하나 이상의 불포화 결합을 가지며, 2개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 여기에 사용된 용어 알케닐 및 알키닐은 비록 직선 또는 분지의 비시클릭기가 일반적으로 보다 바람직하다고 하더라도 시클릭 및 비시클릭기 모두를 말한다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알콕시기는 하나 이상의(그러나 바람직하게는 오직 하나) 산소 결합을 가지고 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬티오기는 하나 이상의(그러나 바람직하게는 오직 하나) 티오에테르 결합을 가지며, 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬술피닐기는 하나 이상의 설폭시드(SO)기를 가지며, 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬술포닐기는 하나 이상의 술포닐(SO2)기 를 가지며, 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알카노일기는 하나 이상의 카르보닐(CO)기를 가지며, 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자(카르보닐 탄소를 포함)를 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬아미노기는 하나 이상의(그러나 바람직하게는 오직 하나) NH 결합을 가지며, 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노기, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 디알킬아미노기는 두 개의 알킬기에 결합된 하나 이상의(그러나 바람직하게는 오직 하나) 질소 원자를 가지며, 각각의 알킬기는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 상기 알킬기는 동일하거나 서로 다를 수 있다. 각각의 알킬기가 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸에틸아미노, N-에틸프로필아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 및 N-메틸부틸아미노기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알카노일아미노기는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기에 결합된 하나의 NH-CO- 결합을 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노기, 특히 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노기가 특히 바람직하다. 아세틸아미노기가 특히 더 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 디알카노일아미노기는 상기 정의된 바와 같은 두 개의 알카노일기에 결합된 하나의 질소 원자를 가지며, 알카노일기 각각은 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 각각의 알카노일기가 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 디알카노일아미노기, 특히 디포르밀아미노, 포르밀아세틸아미노, 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노 및 디부티릴아미노기가 특히 바람직하다. 디아세틸아미노기가 특히 더 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬술포닐아미노기는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기에 결합된 하나의 NH-SO2- 결합을 갖는다. 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 특히 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 프로판술포닐아미노 및 부탄술포닐아미노기가 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물에서, R1은 OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C(=O)R', CO2H, CO2
R', C1-C12 알킬, 및 C1-C12 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것이고,
상기 각각의 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, 아릴(C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다), 아랄킬 또는 아릴알케닐(아릴 모이어티는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1
-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택적으로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R1은 N(R')2 또는 N(COR')2의 화학식을 가지며, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수 있고, 또는 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-12 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
보다 바람직하게는, R1은 OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, 및 NHSO2R'으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 각각의 R'은 C1
-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴(C1-C6 알킬, C1-C6
알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다), 아랄킬(아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C
6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다), 아랄케닐(아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 R1은 N(R')2 또는 N(COR')2의 화학식을 가지며, 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-10 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
더욱 바람직하게는, R1은 각각 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, C1-C4 할로알카노일아미노, 아릴아미노(아릴 모이어티는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있다), 벤질아미노(벤질 모이어티의 페닐 부분은 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있다), 신나모일아미노, 또는 디신나모일아미노(각각의 신나모일 모이어티의 페닐 부분은 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있다), 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 부착된 5- 내지 7- 멤버의 질소 함유 헤테로시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
더더욱 바람직하게는, R1은 메톡시, 테오메틸, 메틸술피닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 디아세틸아미노, 신나모일아미노, 디신나모일아미노, p-메톡시벤질아미노, 및 피페리디노로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 R1은 아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 디아세틸아미노, 신나모일아미노, 디신나모일아미노, 및 p-메톡시벤질아미노로부터 선택된다.
R2는 바람직하게는 OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2
, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C(=O)R', CO2H, CO2R', C1
-C12 알킬, 및 C1-C12 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것이고,
상기 각각의 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, 아릴(C
1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다), 아랄킬 또는 아릴알케닐(아릴 모이어티는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1
-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택적으로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R1은 N(R')2 또는 N(COR')2의 화학식을 가지며, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수 있고, 또는 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-12 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
보다 바람직하게는, R2는 OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, 및 NHSO2R'으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고, 각각의 R'은 C1
-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴(C1-C6 알킬, C1-C6
알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다), 아랄킬(아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C
6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다), 아랄케닐(아릴 모이어티 가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있다)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 R2은 N(R')2 또는 N(COR')2의 화학식을 가지며, 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-10 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
더욱 바람직하게는, 상기 R2는 각각 C1-C4 알콕시, C1-C4
알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, C1-C4 할로알카노일아미노, 아릴아미노(아릴 모이어티는 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있다), 벤질아미노(벤질 모이어티의 페닐 부분은 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있다), 신나모일아미노, 또는 디신나모일아미노(각각의 신나모일 모이어티의 페닐 부분은 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있다), 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 부착된 5- 내지 7- 멤버의 질소 함유 헤테로시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
더더욱 바람직하게는, R2는 티오메틸, 메틸술피닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 신나모일아미노, 및 p-메톡시벤질아미노로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 및 p-메톡시벤질아미노로부터 선택된다.
바람직하게는, R3는 H이다.
당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 쉽게 알 수 있듯이, R1, R2, 및 R3의 바람직한 정의는 다양한 방법으로 조합될 수 있으며, 상기 바람직한 정의의 그러한 조합으로 포함되는 화합물들은 본 발명의 일부로 여겨져야 한다. 이러한 정의의 두 개의 조합이 바람직하며, 세 개 모두의 바람직한 정의의 조합이 특히 바람직하다.
다음 화합물이 가장 바람직하다:
N'-비스아세틸데옥시배리올린(bisacetyldeoxyvariolin);
N'-비스아세틸-N-아세틸데옥시배리올린;
N'-비스아세틸-N-비스아세틸데옥시배리올린;
N'-아세틸데옥시배리올린;
N'-아세틸-N-아세틸데옥시배리올린;
N'-비스신나모일데옥시배리올린;
N'-비스신나모일-N-신나모일데옥시배리올린;
N'-메탄술포닐데옥시배리올린;
N'-트리플루오로아세틸데옥시배리올린;
2'-메톡시데옥시배리올린;
2'-피페리디닐데옥시배리올린;
N'-에틸데옥시배리올린;
N'-부틸-N'-메틸데옥시배리올린; 및
N'-벤질데옥시배리올린.
화학식 1의 화합물은 염기성 기를 함유하며, 그러므로 염을 형성할 수 있다. 화합물이 치료 목적으로 사용될 때, 염이 약제학적으로 허용 가능한, 즉 유리 염기성 화합물보다 생물학적으로 더 활성이 있거나, 생물학적으로 동등한 활성이 있거나, 또는 과도하게 생물학적 활성이 떨어지지 않고, 유리 염기성 화합물보다 독성이 더 적거나, 독성이 동일하거나, 과도하게 독성이 더 크지 않다면, 그러한 염의 특성은 본 발명에 중요하지 않다. 이것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 매우 명백한 간단한 시험으로 확인할 수 있다. 그러나, 상기 화합물이 다른 목적으로 사용될 경우에는(예를 들어, 다른 화합물의 제조에서 중간체로서 사용), 이러한 제한조차 적용되지 않는다. 적절한 염의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산염; 아세테이트, 벤조에이트, 옥살레이트, 말레이트(maleate), 퓨마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 숙시네이트와 같은 유기산염; 및 메탄술포네이트, 벤제술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 술폰산염이 있다. 바람직한 염에는 염산염, 브롬산염, 타르트레이트염 및 숙시네이트염이 있다.
화학식 1의 화합물 중 일부는 카르복시기를 함유하며, 그러므로 에스테르를 형성할 수도 있다. 화합물이 치료 목적으로 사용될 때, 에스테르가 약제학적으로 허용 가능한, 즉 유리산 화합물보다 생물학적으로 더 활성이 있거나, 생물학적으로 동등한 활성이 있거나, 또는 과도하게 생물학적 활성이 떨어지지 않고, 유리산 화합물보다 독성이 더 적거나, 독성이 동일하거나, 과도하게 독성이 더 크지 않다면, 그러한 에스테르의 특성은 본 발명에 중요하지 않다. 에스테르기는 생리학적으로 제거되는 것이 바람직하다, 즉 에스테르는 in vivo에서 유리산으로 쉽게 변환된다. 이것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 매우 명백한 간단한 시험으로 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 최소 네 개의 삼급 아민기를 함유하며, 그 중 하나 이상(그러나 바람직하게는 오직 하나)이 사급화 되어 사급 아민염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에, 반대이온이 또한 존재한다; 적절한 반대이온의 예로는 상기 염들로 한정된다. 질소 원자(들)를 사급화 하는 방법은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 매우 명백하다. 삼급 아미노기에 부착되어 사급 암모늄 종을 형성하는 기는 C1-C6 알킬기가 바람직하며, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
공지의 배리올린 화합물을 포함한 화학식 1의 배리올린 유도체는 본 발명의 일부를 형성하는 새로운 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 방법의 한 요소로서 하기 화학식 2의 중간체의 형성을 포함한다.
[화학식 2]
화학식 2의 중간체에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 갖는 기 중 어느 것도 가능하며, 모든 그러한 기의 반응성 관능기는 보호되어 있고; 그리고 Y1 및 Y2는 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 고리 구조를 생산하기 위해 제거될 수 있는 기이다. 화학식 2의 중간체는 신규 화합물이고 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
R1a, R2a, 및 R3a 기를 보호된 반응성 관능기로 하기 위해서 당해 기술분야에 공지된 어떠한 보호기도 사용될 수 있다. 이와 관련하여, T.W. Greene 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991을 참조하면 된다.
융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 고리 구조를 생산하기 위해 제거될 수 있는 어떠한 기도 Y1 및 Y2 로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, Y1은 히드록시기이거나 아세테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 불안정한 에스테르기, 보다 바람직하게는 히드록시기이다. 바람직하게는, Y2는 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
화학식 2의 중간체는 대칭, 즉 R1a 및 R2a 가 동일한 것이 바람직하다: 하기 하는 바와 같이, 이것으로 인해 두 개의 동일한 시약을 전구체에 부가함으로써 중간체가 제조될 수 있다; 이것은 결과적으로 합성과정을 짧게 만든다. 보다 바람직하게는, R1a 및 R2a 모두가 메틸티오기이다.
화학식 2의 중간체는 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 가지 바람직한 방법은 화학식 4의 중간체 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것에 의한 다:
상기에서, R3a 및 Y2는 상기에서 정의된 바와 같고, M은 금속이다:
상기에서, R1a 및 R2a는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 4의 화합물에서, 상기 화합물이 화학식 5의 화합물에 부가반응을 할 정도로 충분히 반응성이 있다면 금속 원자 M의 특성은 특별히 중요하지 않다. 적절한 금속화된 종의 예로는 M이 Li, Na, K, Mg 또는 Zn인 것이 있다; 이가 금속 이온을 갖는 금속화된 종의 경우에, 할로겐과 같은 다른 반대이온이 또한 존재할 수 있으며, 또는 상기 화합물이 디유기금속(diorganometallic) 종의 형태일 수 있다. M이 Li 인 것이 바람직하다.
화학식 4의 화합물은 해당 할로 화합물을 금속화함으로써 전형적으로 in situ로 제조된다. 적절한 시약은 당해 기술분야게 잘 알려져 있으며, 그 예로는 금속 자체 또는 알킬금속 유도체와 같은 보다 활성이 있는 금속화 화합물이 있다. 알킬리튬 유도체가 바람직하고, 부틸리튬이 특히 바람직하다.
바람직하게는 화학식 6의 중간체 화합물을 화학식 L1-CO-L2의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 생성시킨다.
상기에서, R1a는 상기에서 정의된 바와 같고 M은 금속이며, 상기 L1 및 L2는 동일하거나 서로 다르고 각각은 이탈기를 나타낸다.
화학식 6의 화합물에서, 상기 화합물이 화학식 L1-CO-L2 의 화합물에 부가반응을 할 정도로 충분히 반응성이 있다면 금속 원자 M의 특성은 중요하지 않다. 적절한 금속화된 종의 예로는 화학식 4의 화합물과 관련하여 상기 정의되고 예시된 것이 있다. M이 Li 인 것이 바람직하다.
화학식 6의 화합물은 해당 할로 화합물, 즉 화학식 8의 화합물을 금속화시킴으로써 전형적으로 in situ로 생성시킨다.
상기에서, R1a는 상기 정의한 바와 같고 X는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다.
R1a가 메틸티오이고 X가 클로로인 화학식 8의 화합물은 상업적으로 입수 가능하다. X가 또 다른 할로겐 원자인 해당 화합물은 문헌(Majeed, A.J.; Antonsen. O.; Benneche, T.; Undheim, K. Tetrahedron, 1989, 45, 993 및 하기 참조 실시예 1 참조)에 기재된 바와 같이 해당 클로로 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 8의 화합물을 금속화하여 화학식 6의 화합물을 생성시키는데 적절한 시약 및 방법이 당해 기술분야에 알려져 있다. 그러한 예로는 금속 자체 또는 알킬금속 유도체와 같은 또 다른 보다 활성이 있는 금속화 화합물이 있다. 알킬리튬 유도체가 바람직하며 부틸리튬이 특히 바람직하다.
화학식 L1-CO-L2의 화합물에서, L1 및 L2는 동일하거나 서로 다를 수 있고, 각각은 이탈기를 나타내며, 그것의 정확한 특성은 특별히 중요하지 않다. 적절한 이탈기의 비제한적 실시예로는 할로겐, C1-C6 알콕시, 디(C1-C6 알킬)아미노, 질소-함유 헤테로시클릭(특히 이미다졸) 또는 상기 Y1과 관련하여 정의한 바와 같은 불안 정한 에스테르기가 있다. 디에틸 카보네이트는 화학식 L1-CO-L2의 화합물의 특히 바람직한 예이다.
선택적인 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물은 화학식 6의 중간체 화합물을 화학식 7의 중간체 화합물과 반응시킴으로써 생성시킨다:
상기에서, R3a 및 Y2는 상기에서 정의된 바와 같고, Z는 이탈기이다.
화학식 7의 화합물에서, Z는 이탈기이며, 그것의 예는 Y1, L1, 및 L2와 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 화학식 6의 금속화된 화합물 2 당량이 깨끗하게 화학식 7의 화합물에 부가될 수 있기 때문에, Z는 할로겐 원자, 특히 염소인 것이 바람직하다.
Y1 및 Y2의 제거 시, 바람직하게는 화학식 2의 중간체가 고리화되어 화학식 3의 중간체가 생성된다:
상기에서, R1a, R2a, 및 R3a는 상기에서 정의된 바와 같다.
Y1 및 Y2의 제거는 바람직하게는 화학식 2의 중간체를 화학식 RaRb
RcSiH의 트리알킬실란과 반응시킴으로써 이루어지며, 상기 Ra, Rb, 및 Rc는 동일하거나 서로 다를 수 있으며, 각각은 C1-C12 알킬기를 나타낸다. 바람직하게는 트리에틸실란이 시약으로서 사용된다.
상기 반응은 바람직하게는 산 존재 하에서 수행되며, 산의 정확한 특성은 특별히 중요하지 않다. p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강한 유기산이 바람직하며, 트리플루오로아세트산이 특히 바람직하다.
그리고 나서, 화학식 3의 중간체 화합물은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 일반적인 특성인 관능기 상호변환에 의해 화학식 1의 화합물로 변환될 수 있다. 예로써, 본 발명의 방법에 의해 제조된 공지의 화합물 배리올린 B(4)의 아민기는 도해 1에 나타낸 바와 같이 다양한 관능기화 유도체로 쉽게 변환될 수 있으며, 하기에 나타내었다.
[도해 1]
선택적인 접근방법으로서, 유사체의 다른 기는 배리올린의 C5 헤테로방향족 고리의 관능기화에 의해 생성될 수 있다. 이것은 도해 2에 나타낸 바와 같이 중간체(5)를 술폰(6) 또는 술폭시드(22)로 산화시킨 다음, 친핵성 치환반응을 시킴으로써 쉽게 이루어질 수 있다.
[도해 2]
배리올린을 위한 두 개의 특별히 중요한 상호변환은 이전에는 증명되지 않았었다.
그러므로, 또 다른 측면에서 본 발명은 다음 단계를 포함하는, R1 및 R2가 아미노기이고 R3는 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) R1a 및 R2a는 메틸술피닐이고 R3a는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 Prot가 아미노-보호기인 화학식 NH2Prot의 화합물로 처리하여, R1a 및 R2a
는 보호된 아미노기이고 R3a는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계; 그리고
b) 아미노-보호기를 제거하여, R1 및 R2는 아미노기이고 R3는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계.
아미노 보호기의 특성은 특별히 중요하지 않다. 적절한 보호기, 그들의 부착, 및 그들의 제거의 예는 참고문헌인 T.W. Greene 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991에 나와 있다.
보호기가 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 프탈리마이드기(phthalimide), 특히 p-메톡시벤질(PMB)기인 것이 바람직하다. 상기 기는 산(특히 강 유기산, 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산) 조건 하, 예를 들어 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ)과 같은 산화 조건 하, 또는 예를 들어 수소 및 팔라듐 촉매와 같은 환원 조건 하에서와 같은 종래의 방법으로 제거될 수 있다.
그러한 방법의 바람직한 구체예를 하기 도해 3에 나타내었으며, 디술폭시드(20)의 데옥시배리올린 B(4)로의 변환은 비스-아민(29)를 경유한 두단계로 이루어진다.
[도해 3]
또 다른 측면에서, 다음 단계를 포함하는, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기에서 R1은 메틸티오 또는 아미노기, R2는 아미노기이고, R3는 상기에서 정의된 바와 같고, R1a 및 R2a는 메틸티오이고 R3a는 상기에서 정의된 바와 같다
a) 선택적으로 R1a 및 R2a가 메틸티오인 화학식 3의 화합물을 R1a 및 R
2a가 메틸술피닐인 화학식 3의 화합물로 산화시키는 단계; 및
b) R1a 및 R2a가 메틸티오 또는 메틸술피닐인 화학식 3의 화합물을 소듐 아자이드 및 암모니아로부터 선택된 시약으로 처리하는 단계.
티오에테르를 술폭시드로 산화시킬 수 있는 어떠한 산화제도 상기 방법의 선택적인 산화 단계 a)를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 적절한 산화제의 비제한적 예로는 과산화수소, 소듐 퍼요오데이트, t-BuOCl, 소듐 퍼보레이트, 및 과아세트산, m-클로로퍼벤조산(mCPBA), 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트(MMPP)와 같은 과산이 있으며, 그 중 과산이 바람직하며 mCPBA가 특히 바람직하다.
그러한 방법의 예를 하기 도해 4에 나타내었으며, 여기서 중간체 19는 술폭시드 중간체(20)을 경유하여 단일 단계로 데옥시배리올린 B(4)로 변환된다.
[도해 4]
핵 배리올린 골격을 제조하기 위해 이용된 신규 방법에 의해 데옥시배리올린 B(4)의 합성이 간단한 모노헤테로방향족 출발 물질(7)로부터 단지 총 다섯 단계를 거쳐 완성될 수 있다. 이러한 방법은 선행 기술에 기재된 데옥시 배리올린 B의 합성방법보다 현저히 더 짧다.
하기 도해 5에 나타낸 그러한 방법의 선택적인 구체예에서, 디티오에테르 중간체(19)는 암모니아 용액으로 처리하는 단일 단계에 의해 티오데옥시배리올린(5)로 변환된다.
[도해 5]
본 발명의 방법의 특히 바람직한 구체예를 하기의 도해 6에 나타내었다. 정확한 조건은 실시예, 방법 실시예, 및 참고예에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 새로운 합성 방법으로, 간단한 모노헤테로방향족 출발물질(7)로부터 단지 네 단계를 거쳐 C5에 헤토로시클릭 방향족 고리를 갖는 융합된 피리도피롤로피리미딘 핵으로 구성된 (13)과 같은 핵 배리올린 골격을 제조하는 것이 가능하다.
[도해 6]
그리고 나서, 직접적인 관능기의 조작으로 하기 도해 7에 나타낸 바와 같이, 네 단계를 거쳐 중간체 (13)을 공지의 화합물 배리올린 B(1)로 변환시키는 것이 가능하다.
[도해 7]
상업적으로 입수 가능한 출발물질(7)로부터의 이러한 짧은 여덟 단계는, 배리올린 B의 제조를 위해 가장 먼저 보고된 합성방법이다.
하기의 도해 8에 나타내고 실시예, 방법 실시예, 및 참고예에 보다 상세하게 기재한 바와 같이, 유사한 방법은 데옥시배리올린 B 및 관련 유사체의 합성에 유용한 주요 중간체(19)로의 신속한 접근을 제공한다.
[도해 8]
배리올린 B 또는 데옥시배리올린 B를 제조하는 상기 방법은 다른 유사체를 형성하기 위해 편의적으로 변경을 가할 수 있다. 특히, 본 발명은 본 발명의 일부인 새로운 방법에 의해 제조되는 중간체로부터 제조될 수 있는 새로운 화합물을 제공한다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 배리올린 B(1), 데옥시배리올린 B(4) 및 (5)와 같은 관련 중간체의 제조를 위한 합성방법을 제공하고, 그에 따른 배리올린 유사체의 제조를 위한 합성방법을 제공한다. 본 발명의 상기 합성방법 각각은 원하는 생성물에 도달할 수 있는 수많은 변형 단계를 포함한다. 각 단계는 그 자체가 본 발명에 따른 방법이다. 본 발명은 예를 든 방법으로 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 변형 단계의 순서를 적절히 변화시키는 것과 같이 선택적인 방법이 제공될 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따른 배리올린 B의 합성은 다음 여덟 단계를 포함한다:
(a) 상업적으로 입수 가능한 4-클로로-2-티오메틸피리미딘(7)을 요오드 화합 물(8)로 변환시키는 단계,
(b) (8)을 디에틸 카보네이트와 반응시켜 대칭 케톤(9)를 생성시키는 단계,
(c) 피리딘 유도체(11)의 산화리튬화 형태(lithiated form)의 용액에 (9)를 부가하여 트리아릴 알코올(12)을 형성시키는 단계,
(d) 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 조합을 사용하여 트리아릴 알코올(12)을 탠덤(tandem) 탈산소화 및 고리화 반응시키는 단계,
(e) 중간체(13)을 mCPBA로 산화시켜 디술폭시드(14)를 생성시키는 단계,
(f) (14)를 p-메톡시벤질아민으로 처리하여 비스-아민(15)를 생성시키는 단계,
(g) (15)의 메톡시기를 소듐 에탄티올레이트를 사용하여 알코올(16)로 변환시키는 단계,
(h) (16)의 p-메톡시벤질 보호기를 트리플산(triflic acid)로 제거하여 배리올린 B(1)을 생성시키는 단계.
이러한 합성방법을 하기 도해 9에 나타내었다. 사용된 상기 방법에 대한 보다 상세한 설명을 실시예, 방법 실시예 및 참고예에 나타내었다.
[도해 9]
또 하나의 바람직한 구체예에서, 다음의 다섯 단계를 더 포함하여 출발물질(7)을 데옥시배리올린 B로 변형시킨다.
(a) 상업적으로 입수 가능한 4-클로로-2-트리메틸피리미딘(7)을 요오드 화합물(8)로 변환시키는 단계,
(b) (8)을 피리딘 유도체(17)과 반응시켜 트리아릴 알코올(18)을 생성시키는 단계,
(c) 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 조합을 사용하여 트리아릴알코 올(18)을 탠덤 탈산소화 및 고리화 반응시키는 단계,
(d) mCPBA를 사용하여 디티오에테르(19)를 디술폭시드(20)로 산화시키는 단계;
(e) (20)을 암모니아 용액으로 처리하여 데옥시배리올린 B(4)를 생성시키는 단계.
이러한 합성을 하기 도해 10에 나타내었다. 사용된 상기 방법에 대한 보다 상세한 설명을 실시예, 방법 실시예 및 참고예에 나타내었다.
[도해 10]
당업자들이 쉽게 알 수 있듯이, 여기에 기재된 반응 도해는 여러 방법으로 변경 및/또는 조합될 수 있으며, 그리하여 생성되는 화합물은 본 발명의 일부로 여겨져야 한다. 특히, 출발물질 및/또는 시약 그리고 반응은 화학식 1 내지 8에서의 치환기의 다른 조합에 적절하게 변화될 수 있다.
약제학적 조성물
약제학적 조성물의 예로는 적절한 조성을 가지며 경구, 국소, 또는 비경구 투여를 위한 여하한 고체(정제, 환제, 캡슐, 과립제, 등), 또는 액체(액제, 현탁제 또는 유제)가 있으며, 그들은 순수한 화합물을 함유하거나 어떠한 담체 또는 다른 약리학적 활성 화합물을 조합하여 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 비경구로 투여 시 멸균이 필요할 수도 있다.
상기 화합물의 정확한 제형은 구체적인 제제화, 적용양상, 및 치료되는 특정 위치, 숙주 및 암에 따라 달라질 것이다. 나이, 체중, 성(sex), 식이, 반응 감수성 및 질병의 심각 정도와 같은 다른 인자 또한 고려해야 할 것이다. 투여는 계속적으로 또는 주기적으로 최대내용량 내에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 정맥주입, 경구제제, 복강내 투여, 및 정맥내 투여와 같은 어떠한 적절한 방법으로도 투여할 수 있다.
세포독성 활성
본 발명의 화합물을 하기 프로토콜에 따라 시험하였다.
술포로다민 B(SRB) 반응을 이용한 비색 어세이(assay)를 적용하여 세포성장 및 생존을 정량적으로 측정하였다: Skehan, P.A. 등 J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112 참조. 어러한 형태의 어세이는 직경 9mm의 96 웰 세포배양 마이크로플레이트를 이용한다(Faircloth, G.T.; Stewart, D. 및 Clement, J.J., Journal of Tissue and Culture Methods, 1983, 11, 201-205; Mosmann, T. Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55-63.).
서로 다른 인간의 암 종류로부터 유래된 대부분의 세포주를 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 얻었다. 세포를 RPMI 1640 10% FBS에서 보존하고, 0.1g/l 페니실린 및 0.1g/l 황산 스트렙토마이신을 추가한 다음, 37℃, 5% CO2 및 98% 습도에서 배양하였다. 실험을 위해, 세포를 트립신을 사용한 서브콘플루언트(subconfluent) 배양으로부터 획득하고 평판배양하기 전에 신선한 배지에서 재현탁 하였다.
96 웰 미세적정 플레이트에 195㎕ 배지의 분액에서 웰당 5x103 개의 세포를 접종하고, 세포를 18시간동안 약물이 없는 배지에서 증식시킴으로써 플레이트 표면에 부착되도록 하였다. 이후에, DMSO/EtOH(0.2% PS 완충용액)에 10 내지 10-8 ㎍/ml 범위로 용해시킨 것의 5㎕ 분액을 샘플로서 사용하였다. 48시간동안 노출시킨 후에, 항암효과를 SRB 방법으로 측정하였다: 차가운 50%(w/v) 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕를 부가하여 세포를 고정시키고 4℃에서 약 60분간 배양하였다. 플레이트를 탈이온수로 세척하고 건조하였다. SRB 용액(1% 아세트산에서 0.4% w/v) 100㎕를 각각의 미세적정 웰에 부가하고 10분동안 실온에서 배양하였다. 비결합된 SRB를 1% 아세트산으로 세척하여 제거하였다. 플레이트를 공기로 건조하고 결합된 스테인(stain)을 Tris 완충용액으로 용해시켰다. 490nm의 단일 파장에서 자동화된 분광광도계 플레이트 리더로 광학 밀도를 읽었다.
삼중의(triplicate) 웰 데이타의 평균 +/- SD 값을 계산하였다. 세포 반응 의 어떤 파라미터를 계산할 수 있다: GI= 성장억제, TGI= 총 성장억제(세포증식억제 효과) 및 LC= 세포 사멸(세포독성 효과).
결과를 하기 표 1 및 2에 나타내었다. 화합물 (1), (4), (5) 및 (6) 그 자체가 본 발명의 일부가 아니라 할 지라도, 표에 공개된 상기 결과는 이러한 화합물에 대해 이전에는 공개되지 않았던 항암 활성을 증명한다.
본 출원은 2000년 7월 11일 출원한 GB 출원번호 0017055.5 및 2000년 12월 15일에 출원한 GB 출원번호 0030689의 우선권을 주장한다. 두 개 모두의 문헌 내용은 본 명세서에 명백하게 재생되지 않았으나 공개가 이루어진 정도로, 전체로서 참고로 여기에 통합되다.
[표 1]
항암 in-vitro 데이터
GI50 50% 성장억제
TGI 총 성장억제(세포증식억제 효과)
LC50 50% 순 세포사멸(세포독성 효과)
[표 2]
항암 in-vitro 데이터(M)
실시예
본 발명의 화합물 및 중간체들을 제조하기 위한 방법이 하기 실시예들에 서술되어 있다. 하기 방법 실시예들에는 본 발명에 따라서 공지의 화합물들을 제조하기 위한 방법들이 서술되어 있다. 본 발명의 일부분이 아닌, 중간체 화합물들의 제조는 참고예들에 서술되어 있다.
일반적 실험 사항들
다르게 언급되지 않은 이상, 모든 반응들은 미리 건조된 유리 용기 중의 불활성 대기 하에서 수행되었다. 모든 유기 추출액들은 물 및 브라인 (brine)으로 세척되었으며, 진공에서 건조시키기 전에 MgSO4 상에서 건조되었다. 녹는 점들은 코플러 열-단계 장치 (Kofler hot-stage apparatus) 상에서 결정되었으며, 수정되지 않았다.
실시예 1: 화합물 13
트리아릴 알코올 12 (100mg, 0.237mmol) (하기 실시예 16에 서술된 바와 같이 제조됨)의 혼합물 및 트리플루오로아세트산 (37㎕, 0.48mmol)을 1,2-디클로로에탄 (0.5mL)에 용해시켰다. 결과물인 오렌지 용액을, 고무 격벽이 구비되고 트리에틸실란 (0.30mL, 1.9mmol)을 포함하는, Young's 튜브로 이전하였다. 아르곤의 강한 흐름 하에서, 격벽을 테플론
스크류-캡으로 대체하고, 밀봉된 반응 용기를 100℃에서 43시간 동안 가열하였다. 냉각 이후에, 용기를 열고, 내용물을 CH2Cl2 (12mL)로 희석하였다. 용액을 5% NaHCO3 용액 (8mL)으로 중화하고, 상들을 분리하였다. 수 성층을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고, 유기 추출물은 표준 방법에 따라서 작업하였다. 미처리 (crude) 물질의 정제는, 농도 구배 용출 (48 내지 75% EtOAc/헥산)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 하기 순서로 용출하였다:
(1) 황색 고체 (41mg, 47%)로서, 배리올린 코어 구조 13:
및 (2) 점성 검 (viscous gum) (28mg, 28%)으로서, 비환상 에테르 13a
실시예 2: 화합물 14 및 15
비스-술피드 13 (37mg, 0.10mmol)을 대기 조건 하에서 CHCl3 (5mL)에 용해시키고, -40℃ 배쓰에서 냉각시켰다. 미리 냉각된 (-40℃) CHCl3 (10mg/mL) 중의 m-클로로과벤조산 (m-chloroperbenzoic acid)의 용액을, TLC 분석이 출발 물질 (사용된 m-CPBA의 약 2당량)이 완전히 소모되었음을 지시할 때까지, 상기 용액에 방울로 첨가하였다. 용액의 온도를 실온까지 상승시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중성화하였다. 이것을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하고, 표준 방법에 따라서 작업한 후에, 황색 고체를 얻었으며, 이는 주로 비스-술폭사이드 디아스테레오머들의 혼합물이었다. 미처리 혼합물은 정제 없이 사용되었으나, 비스-술폭사이드 14는 하기 분광학적 특성들을 지니고 있었다.
미처리 산화 물질을 과량의 p-메톡시벤질아민 (0.15mL, 1.1mmol)로 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 미처리 적색 페이스트를 농도 구배 용출 (2.5 내지 4% MeOH/CH2Cl2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 황색 분획들에 대해 농도 구배 용출 (50% EtOAc/CH2Cl2 내지 100% EtOAc)을 사용하여 다시 크로마토그래피하여 비스-아민 15를 황색 고체로서 얻었다 (43mg, 78% 2단계).
실시예 3: 화합물 16
NaH (60%, 60mg, 1.5mmol)를 페트로륨 에테르로 3회 세척하고, 건조 DMF (1.5mL) 중에 현탁시켰다. 교반된 현탁액을 얼음에서 냉각시키고, 에탄티올 (0.14mL, 1.9mmol)을 방울로 첨가하였다. 기체 휘발 (gas evolution)이 진정된 이후에, 청정 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. NaSEt 용액 (1.1mL)의 분획을 건조 DMF (1.5mL) 중의 비스-아민 15 (40mg, 0.073mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각한 이후에, 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 3회 세척하여 DMF를 제거하고, 통상적으로 작업을 수행하였다. 얻어진 황색 고체를 플래시 크로마토그래피에 의하여 실리카겔 상에서 3% MeOH/CH2Cl2를 용출액으로 사용하여 정제함으로써 알코올 16을 황색 고체 (34mg, 87%)로서 얻었다.
실시예 4: 화합물 19
알코올 18 (하기 실시예 17에 서술된 바와 같이 제조) (1.04g, 2.65mmol), 트리에틸실란 (3.4ml, 21.5mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.81ml, 10.6mmol)을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 적색 잔류물을 CH2Cl2 (40ml)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 50ml)로 추출하고, 조합 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 적색 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산 1:4 내지 에틸 아세테이트:헥산 1:3을 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 피리도피롤로피리미딘 19 (0.3g, 33%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
실시예 5: 화합물 20 및 29
비스-술피드 19 내지 비스-술피드 20의 산화를 실시예 2에 서술된 것과 동일한 방법에 의하여 수행하였다.
p-메톡시벤질아민 (2ml) 및 비스-술피닐데옥시배리올린 20 (30mg, 8.1x10-5 mol)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 적색 잔류물을 DCM/MeOH(0.2%) 내지 DCM/MeOH (2%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N,N'-비스(p-메톡시벤질)데옥시배리올린 29 (21mg, 49%)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 6: 화합물 28a
피페리딘 (0.04ml, 0.4mmol)을, THF (2ml) 중의 술피닐데옥시배리올린 22의 용액 (7mg, 2.1x10-5mol) (하기 실시예 5에 서술된 방법에 따라서 제조)에 첨가하였다. 황색 용액을 70℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (3%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 피페리디닐데옥시배리올린 28a (5.6mg, 78%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 7: 화합물 28b
에틸아민 (0.34ml, 메탄올 중의 2M)을, THF (2ml) 중의 술피닐데옥시배리올린 22 (하기 방법 실시예 5에 서술된 바와 같이 제조) (11mg, 3.4 x 10-5몰)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 70℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-에틸데옥시배리올린 28b (5.5mg, 53%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 8: 화합물 28c
부틸메틸아민 (0.029mol, 0.24mmol)을, THF (2ml) 중의 술피닐데옥시배리올린 22 (하기 방법 실시예 5에 서술된 바에 따라 제조)의 용액 (8mg, 2.4 x10-5mol)에 첨가하였다. 황색 용액을 70℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-부틸메틸데옥시배리올린 28c (2mg, 회수된 출발 물질 대비 62%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 9: 화합물 28d
벤질아민 (0.050mol, 0.45mmol)을, THF (1.5ml) 중의 술피닐데옥시배리올린 22의 용액 (4mg, 1.2 x10-5mol)에 첨가하였다. 황색 용액을 70℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-벤질데옥시배리올린 28d (2mg, 회수된 출발 물질 대비 62%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 10: 화합물 27
메탄올 (2ml) 중의 술포닐데옥시배리올린 6 (하기 방법 실시예 5에 서술된 바에 따라 제조) (5.8mg, 1.7x10-5mol)을, 0℃에서 메탄올 (2ml) 중의 소듐 메톡사이드의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 24℃에서 4시간 동안 교반하고, NH4Cl의 포화 용액으로 중지 (quench)시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(1%) 내지 DCM/MeOH (3%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, 메톡시배리올린 27 (2.6mg, 53%)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 11: 화합물 26
트리플루오로아세트산 무수물 (6㎕, 4.3x10-5mol)을, THF (1.5ml) 중의 데옥시배리올린 4의 용액 (4mg, 1.4x10-5mol)에 첨가하였다. 황색 용액을 24℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM (5ml)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액 (4ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-트리플루오로아세틸데옥시배리올린 26 (0.9mg, 회수된 출발 물질 대비 43%)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 12: 화합물 25
메탄술포닐 클로라이드 (5.5㎕, 5x10-5mol)를, THF (1.5ml) 중의 데옥시배리올린 4의 용액 (하기 방법 실시예 2 또는 4에 서술된 바에 따라 제조) (5mg, 1.8x10-5mol) 및 THF (1.5ml) 중의 Et3N (5㎕, 3.6x10-5mol)에 첨가하였다. 황색 용액을 24℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM (5ml)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액 (4ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-메탄술포닐데옥시배리올린 25 (1.5mg, 회수된 출발 물질 대비 46%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 13: 화합물 24a 및 24b
신나모일 클로라이드 (9㎕, 5.4x10-5mol)를, THF (2ml) 중의 데옥시배리올린 4 (하기 방법 실시예 2 또는 4에 서술된 바에 따라 제조) (5mg, 1.8x10-5mol) 및 Et3N (12㎕, 5.4x10-5mol)의 용액에 첨가하였다. 즉시, DMAP (1mg, 0.9x10-5mol)를 일부분에 첨가하고, 황색 용액을 24℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM (5ml)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액 (4ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(1%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-비스신나모일데옥시배리올린 24a (1.1mg, 회수된 출발 물질 대비 21%) 및 N'-비스신나모일-N-시나모일데옥시배리올린 24b (0.6mg, 회수된 출발 물질 대비 9%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 14: 화합물 23a, 23b, 및 23c
아세틸클로라이드 (3.5㎕, 4.8x10-5mol)를, THF (2ml) 중의 데옥시배리올린 4 (하기 방법 실시예 2 또는 4에 서술된 바에 따라 제조) (9mg, 3.2x10-5mol) 및 Et3N (9㎕, 6.5x10-5mol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 슬러리를 24℃에서 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM (5ml)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액 (4ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (5%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-비스아세틸데옥시배리올린 23a (1mg, 회수된 출발 물질 대비 26%) 및 N'-비스아세틸-N-아세틸데옥시배리올린 23b (1mg, 회수된 출발 물질 대비 23%) 및 N'-비스아세틸-N-비스아세틸데옥시배리올린 23c (0.5mg, 회수된 출발 물질 대비 10%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 15: 23d 및 23e
아세틸클로라이드 (1.5㎕, 1.8x10-5mol)를, -78℃에서, THF (1.5ml) 중의 데옥시배리올린 4 (하기 방법 실시예 2 또는 4에 서술된 바에 따라 제조) (5mg, 1.8x10-5mol) 및 Et3N (4㎕, 2.7x10-5mol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 슬러리를 온도롤 매우 느리게 상승시켜 실온에 도달할 때까지 밤새도록 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM (5ml)에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액 (4ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 증발시켰다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(1%) 내지 DCM/MeOH (4%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여, N'-아세틸-N-아세틸데옥시배리올린 23d (1mg, 26%) 및 N'-아세틸 데옥시배리올린 23e (0.5mg, 10%)를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 16: 화합물 12
2-클로로-4-메톡시피리딘 (11) (참고예 3) (0.633g, 4.41mmol)을 신선하게 증류된 THF (18mL)에 용해시키고, 반응을 -90℃ 이하로 냉각시켰다. 헥산 (1.6M, 2.9mL, 4.5mmol) 중의 n-BuLi를 교반된 용액에 17분에 걸쳐 첨가하여 주고, 온도를 -97℃ 이하로 유지하였다. 오렌지색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 주면, 용액의 색이 포도주-적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -90℃ 이하로 재냉각시켜주고, THF (10mL) 중의 케톤 (9) (1.14g, 4.09mmol)의 용액을 11분 동안 첨가하여 주었으며, 온도를 -90℃ 이하로 유지하였다. 암색 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하였으며, 메탄올로 중지시키고, 온도를 실온까지 상승시켰다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 흔들어주고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였으며, 표준 작업을 수행하였다. 미처리 혼합물을, 농도 구배 용출액 (70 내지 75% EtOAc/헥산)을 사용한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 트리아릴 알코올 12를 크림색 고체 (1.32g, 76%)로서 얻었다.
실시예 17: 화합물 18
BuLi (6.9ml, 헥산 중의 2.5M)를, -100℃에서 THF (50ml) 중의 요오도피리미딘 8 (참고예 1)의 용액 (4.3g, 17mmol)에 방울로 첨가하였다. 흑색 용액을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 미리 -78℃로 냉각된, THF (7ml) 중의 2-클로로니코티노일 클로라이드 17 (1g, 5.7mmol)의 용액을 캐뉼라 (cannula)를 통하여 첨가하여 주었다. 진한 적색 혼합물을 -95℃에서 3시간 동안 교반하고, NH4Cl (50ml)의 포화 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (3x100ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 적색 잔류물을, 에틸 아세테이트:헥산 1:3.5 내지 에틸 아세테이트:헥산 1:1.5를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여 옅은 오렌지색 고체로서 알코올 18 (1.3g, 58%)을 얻었다.
방법 실시예 1: 화합물 1 (배리올린)
(본 화합물은 본 발명의 일부는 아니다.)
알코올 16 (상기 실시예 3에 서술된 바에 따라 제조) (33mg, 0.062mmol)을 대기 조건 하에서, 순수 트리플산 (neat triflic acid) (0,4mL)에 용해시켰다. 플라스크를 밀봉하고, 진한 적색 용액을 실온에서 5시간 동안 방치하였다. 플라스크를 얼음에서 냉각시키고, MeOH (2mL)를 방울로 첨가하였다. 농축된 수성 암모니아의 첨가 (2mL)로 밝은 황색 침전을 얻었다. 현탁액을, 50% MeOH/물로 평형을 이룬 역상 실리카를 포함하는, 크로마토그래피 컬럼의 상단에 가하였다. 황색 현탁액을 20% MeOH/물 (50mL)을 구비한 컬럼에 가하였다. 용출 용매 시스템의 극성을 80% MeOH/물 (50mL)까지 감소시킨 다음, 0.1% TFA를 포함하는 85% MeOH/물까지 감소시키자, 이때부터 황색 산물이 용출되기 시작하였다. 밝은 황색 분획을 조합 및 진공에서 농축시켜 배리올린 B를 그 트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다. MeOH (10mL)을 가하고, 농축 수성 암모니아 (1 내지 2mL)를 가하여 유리 염기를 얻었다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 밤새도록 건조 (35℃, 0.03mm Hg)시키면, 배리올린 B (1) (10mg, 55%)를 얻을 수 있었으며, 이는 천연 물질과 모든 면에서 동일하였다.
방법 실시예 2: 화합물 4 (데옥시배리올린)
(본 화합물은 본 발명의 일부는 아니다.)
Na2SO4로 미리 건조된, DCM (4ml) 중의 mCPBA (Aldrich 70%)의 용액 (98mg, 0.39mmol)을, DCM (5ml) 중의 디티오에테르 19 (실시예 4) (61mg, 0.18mmol)의 냉각된 용액 (-30℃)에 방울로 가하였다. 황색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 용액 (5ml)을 첨가하고, 유기층을 NaHCO3 (5ml)의 포화 용액으로 세척하였다. 조합된 수성층을 DCM (3x10ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축하였다. 황색 잔류물을 디옥산 (4ml)을 포함하는 밀봉된 튜브에 붓고, 암모니아 용액 32% (8ml)를 첨가하였다. 갈색 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 결과물인 황색 혼합물을 진공에서 증발시키고, DCM/MeOH (10:1) (11ml)를 첨가하고, 용액을 건조 및 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (5%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여 데옥시배리올린 4 (14mg, 29%, 2단계)를 황색 고체로서 얻었다.
방법 실시예 3: 화합물 5 (티오데옥시배리올린)
(본 화합물은 본 발명의 일부는 아니다.)
암모니아 용액 32% (3ml)를 디옥산 (2ml) 중의 디티오에테르 19 (실시예 4) (12mg, 0.035mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 혼합물을 밀봉 튜브 내 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 결과물인 황색 혼합물을 진공에서 증발시키고, DCM (5ml)을 첨가하고, 용액을 건조 및 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 고체를 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (3%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여 티오데옥시배리올린 5 (8mg, 73%)를 황색 고체로서 얻었다.
방법 실시예 4: 화합물 4 (데옥시배리올린)
(본 화합물은 본 발명의 일부는 아니다.)
N',N-비스(p-메톡시벤질)데옥시배리올린 29 (실시예 5) (15mg, 2.9x10-5mol)를 순수 트리플산 (1.5ml)으로 처리하고 24℃에서 17시간 동안 교반하였다. 흑색 용액을 감압 하에서 증발시키고, 흑색 슬러리를 DCM (4ml)에 용해시키고, NaHCO3 (5ml) 포화 용액으로 세척하였다. 수성층을 DCM (3x5ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 갈색 잔류물을 DCM/MeOH(1%) 내지 DCM/MeOH (5%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여 데옥시배리올린 4 (1.5mg, 19%)를 황색 고체로서 얻었다.
방법 실시예 5: 화합물 6 및 22
(본 화합물은 본 발명의 일부는 아니다.)
Na2SO4로 미리 건조된 DCM (3ml) 중의 mCPBA (Aldrich 70%)의 용액 (70 mg, 0.30mmol)을, DCM (7ml) 중의 티오데옥시배리올린 5 (39mg, 0.13mmol)의 용액에 방울씩 첨가하였다. 황색 용액을 24℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O
3 용액 (5ml)을 첨가하고, 유기층을 NaHCO3 (5ml)의 포화 용액으로 세척하였다. 조합 수성층을 DCM (3x20ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축하였다. 황색 잔류물을 DCM/MeOH(2%) 내지 DCM/MeOH (5%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여 술피닐데옥시배리올린 22 (15mg, 35%)를 황색 오일로서, 그리고 술포닐데옥시배리올린 6 (25mg, 58%)를 황색 고체로서 얻었 다.
참고예 1: 화합물 8
요오도피리미딘 8을 문헌: Majeed, A.J.; Antonsen.O.; Benneche, T.; Undheim, K. Tetrahedron 1989, 45, 993.에 개시된 실험 방법에 따라서 제조하였다.
참고예 2: 화합물 9
헥산 (1.55M, 10.0mL, 15.5mmol) 중의 n-BuLi의 미리 냉각된 (-97℃) 용액을, 21분 동안에 걸쳐서, -97℃에서 (메탄올/액체 N2 배쓰), 신선 증류된 THF (47mL) 중의 4-요오도-2-메틸티오피리미딘 (8) (3.90g, 15.5mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 온도가 -97℃ 이상으로 상승하지 않도록 방지하기 위하여 주의를 기울였다. 첨가가 끝난 다음에, 어두운 색의 혼합물을 -97℃에서 30분 동안 교반하였고, THF (4mL) 중의 미리 냉각된 (-97℃) 디에틸 카르보네이트 (0.94mL, 7.8분) 용액을 약 3분 동안에 걸쳐서 첨가하였다. 15분 후에, -97℃에서 배쓰의 온도가, 2시간에 걸쳐서, -35℃까지 상승되도록 하였고, 다시 실온까지 상승되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl과 함께 흔들어 주고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 통상적인 작업 이후에, 미처리 물질을, Kugelrohr 장치 내에서 진공 증류에 의하여 부분적으로 정제하였다 (160℃, 0.03mmHg). 더 이상의 정제는 농도 구배 용출 (25, 30 및 50% EtOAc/헥산)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 달 성함으로써, 순수 케톤 9를 황색 고체로서 얻었다 (1.14g, 53%).
참고예3: 화합물 11
4-메톡시-2-피리돈 (10) (0.805g, 6.43mmol) 및 신선 증류된 POCl3 (8mL)를 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 진공에서 제거하고, 결과물인 점성 오일을 얼음에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중성화하였다. 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하고, 추출물을 표준 방식으로 작업하여 갈색 오일을 얻었다. 이러한 물질을 Kugelrohr 장치 내에서 진공 증류에 의하여 부분적으로 정제하였다 (100℃, 0.07mm Hg). 증류액을 페트로륨 에테르로 연마 (triturate)하고, 백색 침전을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 30% EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 최종 정제함으로써, 2-클로로-4-메톡시피리딘 (11)을 무색 오일 (0.586g, 63%)로서 얻었다.
Claims (44)
- 화학식 1의 화합물, C1-C6 알킬기가 3급 아미노기에 부착되어 형성되는 질소 원자가 4급인 그들의 유도체, 또는 그들의 염:[화학식 1]
화학식 1에서:R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고;R3는 OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;상기 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,상기 R1 또는 R2가 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;상기 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴기와 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;상기 헤테로방향족기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족기이며;아릴 및 헤테로방향족기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;단, 상기 화합물 중 R1 및 R2가 아미노이고 R3가 히드록시인 화합물은 제외한다. - 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R'로 구성된 군으로부터 선택된 것이고,상기 R'은 OH; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아랄킬 또는 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,상기 R1이 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수 있고, 또는 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-12 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, 및 NHSO2R'으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고,상기 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아랄킬; 아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,상기 R1이 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-10 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 C1-C4 알콕시; C1-C4 알킬티오; C1-C4 알킬술피닐; 아미노; C1-C4 알킬아미노; 디(C1-C4 알킬)아미노; C1-C4 알카노일아미노; 디(C1-C4 알카노일)아미노; C1-C4 할로알카노일아미노; 아릴 모이어티가 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴아미노; 벤질 모이어티의 페닐 부분이 C1-C4 알콕시기로로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질아미노; 각각의 신나모일 모이어티의 페닐 부분이 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 신나모일아미노 또는 디신나모일아미노; 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 부착된 5- 내지 7- 멤버의 질소 함유 헤테로시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 디아세틸아미노, 신나모일아미노, 디신나모일아미노, p-메톡시벤질아미노, 및 피페리디노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 아미노, 벤질아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 디아세틸아미노, 신나모일아미노, 디신나모일아미노, 및 p-메톡시벤질아미노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, 및 NHSO2R'로 구성된 군으로부터 선택된 것이고,상기 R'은 OH; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로부터 선택적으로 치환될 수 있는 아랄킬 또는 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,상기 R1이 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, R'은 동일하거나 서로 다를 수 있고, 또는 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-12 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, 및 NHSO2R'으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고,상기 R'은 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴; 아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아랄킬; 아릴 모이어티가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,상기 R2가 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 두 개의 R'은 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-10 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 각각 C1-C4 알콕시; C1-C4 알킬티오; C1-C4 알킬술피닐; 아미노; C1-C4 알킬아미노; 디(C1-C4 알킬)아미노; C1-C4 알카노일아미노; 디(C1-C4 알카노일)아미노; C1-C4 할로알카노일아미노; 아릴 모이어티가 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴아미노; 벤질 모이어티의 페닐 부분이 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질아미노; 각각의 신나모일 모이어티의 페닐 부분이 C1-C4 알콕시기로 선택적으로 치환될 수 있는 신나모일아미노 또는 디신나모일아미노; 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 부착된 5- 내지 7- 멤버의 질소 함유 헤테로시클릭 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 메틸티오, 메틸술피닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 신나모일아미노, 및 p-메톡시벤질아미노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 및 p-메톡시벤질아미노로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 OH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 OMe 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- R1, R2, 및 R3가 하기 표에 나타낸 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물 중에서 선택된 화합물:[화학식 1]
상기 표에서, Me는 메틸, Et는 에틸, Bu는 부틸, Ac는 아세틸, Bn은 벤질, 그리고 NHPMB는 p-메톡시벤질아미노를 나타낸다. - 화학식 2의 중간체를 고리화하여 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계; 및R1a, R2a, 및 R3a가 반응성 관능기가 보호되어 있는 기인 경우에, 그 기를 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기로 전환시키는 단계를 포함하는,화학식 1의 화합물, C1-C6 알킬기가 3급 아미노기에 부착되어 형성되는 질소 원자가 4급인 그들의 유도체, 또는 그들의 염을 제조하는 방법:[화학식 1]
화학식 1에서:R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 그리고R3는 OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;상기 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,그리고, 상기 R1 또는 R2가 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;상기 아릴기와 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;상기 헤테로방향족기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족기이며;아릴 및 헤테로방향족기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다;[화학식 2]
화학식 2에서:R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기 중 어느 것도 가능하며, 모든 그러한 기의 반응성 관능기는 보호되어 있고; 그리고 Y1 및 Y2는 화학식 3의 화합물을 생성시키기 위해, 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 고리 구조를 생산하기 위해 제거될 수 있는 기이다:[화학식 3]
- 제 15 항에 있어서, 상기 Y1은 히드록시기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 Y2는 염소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 R1a = R2a 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 R1a 및 R2a는 메틸티오기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 방법은 산-촉매화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 2의 중간체를, Ra, Rb, 및 Rc는 동일하거나 서로 다를 수 있으며 각각은 C1-C12 알킬기를 나타내는 화학식 RaRbRcSiH의 트리알킬실란과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 화학식 2의 중간체는 화학식 4의 중간체 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 4]
화학식 4에서, R3a 및 Y2는 제 15 항에서 정의된 바와 같고, M은 금속이다:[화학식 5]
화학식 5에서, R1a 및 R2a는 제 15 항에서 정의된 바와 같다. - 제 15 항에 있어서, 상기 화학식 2의 중간체는 화학식 6의 중간체 화합물을 화학식 7의 중간체 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 6]
화학식 6에서, R1a는 제 15 항에서 정의된 바와 같고 M은 금속이다:[화학식 7]
화학식 7에서, R3a 및 Y2는 제 15 항에서 정의된 바와 같고, Z는 이탈기 이다. - a) 화학식 8의 화합물을 화학식 6의 화합물로 변환시키는 단계:[화학식 8]
[화학식 6]
상기 화학식에서, R1a는 R1이 나타내는 어느 한 기를 나타내며, 그 중 모든 반응성 작용기는 보호되며; X는 할로겐 원자이며, M은 금속이다:b) 화학식 6의 화합물을 화학식 L1-CO-L2의 화합물(여기에서, L1 및 L2는 동일하거나 서로 다르고, 각각은 이탈기를 나타낸다)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성시키는 단계:[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R1a 및 R2a는 각각 R1 및 R2가 나타내는 어느 한 기를 나타내며, 그 중 모든 반응성 작용기는 보호된다;c) 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 형성시키는 단계:[화학식 4]
[화학식 2]
상기 화학식에서,R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기 중 어느 한 기를 나타내며, 그러한 기 중 모든 반응성 작용기는 보호되어 있고; Y1 및 Y2는 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 고리 구조를 생성시키도록 제거될 수 있고; M은 금속이다;d) 화학식 2의 화합물을 고리화하여 화학식 3의 화합물을 형성시키는 단계[화학식 3]
상기 화학식에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기 중 어느 한 기를 나타내며, 그러한 기 중 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다;e) R1a, R2a, 및 R3a가 반응성 관능기가 보호되어 있는 기인 경우에, 그 기를 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기로 전환시키는 단계를 포함하는,화학식 1의 화합물, C1-C6 알킬기가 3급 아미노기에 부착되어 형성되는 질소 원자가 4급인 그들의 유도체, 또는 그들의 염을 제조하는 방법:[화학식 1]
화학식 1에서:R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 그리고R3는 OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;상기 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,상기 R1 또는 R2가 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;상기 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴기와 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;상기 헤테로방향족 기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이며;아릴 및 헤테로방향족 기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. - a) 화학식 8의 화합물을 화학식 6의 화합물로 변환시키는 단계:[화학식 8]
[화학식 6]
상기 화학식에서, R1a는 R1이 나타내는 어느 한 기를 나타내며, 그 중 모든 반응성 작용기는 보호되며,; X는 할로겐 원자이며, M은 금속이다:b) 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키는 단계:[화학식 7]
상기에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기 중 어느 한 기를 나타내며, 그러한 기 중 모든 반응성 작용기는 보호되어 있고; 그리고 Y1 및 Y2는 융합된 트리시클릭 피리도피롤로피리미딘 고리 구조를 생성시키도록 제거될 수 있고; M은 금속이다;c) 화학식 2의 화합물을 고리화하여 화학식 3의 화합물을 형성시키는 단계:[화학식 3]
상기 화학식에서, R1a, R2a, 및 R3a는 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기 중 어느 한 기를 나타내며, 그러한 기 중 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다;d) R1a, R2a, 및 R3a가 반응성 관능기가 보호되어 있는 기인 경우에, 그 기를 각각 R1, R2, 및 R3가 나타내는 기로 전환시키는 단계를 포함하는,화학식 1의 화합물, C1-C6 알킬기가 3급 아미노기에 부착되어 형성되는 질소 원자가 4급인 그들의 유도체, 또는 그들의 염을 제조하는 방법:[화학식 1]
화학식 1에서:R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고; 그리고R3는 OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;상기 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,상기 R1 또는 R2가 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;상기 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴기와 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;상기 헤테로방향족 기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이며;아릴 및 헤테로방향족 기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. - 제 15 항에 있어서,a) R1a 및 R2a는 메틸술피닐이고 R3a는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 Prot가 아미노-보호기인 화학식 NH2Prot의 화합물로 처리하여 R1a 및 R2a는 보호된 아미노기이고 R3a는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계: 및b) 아미노-보호기를 제거하여, R1 및 R2는 아미노기이고 R3는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 R1 및 R2는 아미노기이고 R3는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
- 제 15 항에 있어서,a) 선택적으로 R1a 및 R2a가 메틸티오이고 R3a가 제 15 항에서 정의된 바와 같은 화학식 3의 화합물을 R1a 및 R2a가 메틸술피닐인 화학식 3의 화합물로 산화시키는 단계; 및b) R1a 및 R2a가 메틸티오 또는 메틸술피닐인 화학식 3의 화합물을 소듐 아자이드 및 암모니아로부터 선택된 시약으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 R1은 메틸티오 또는 아미노기, R2는 아미노기이고, R3는 제 14 항에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
- 화학식 2의 중간체를 고리화하여 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계; 및R1a 및 R2a가 반응성 관능기가 보호되어 있는 기인 경우에, 그 기를 각각 R1 및 R2가 나타내는 기로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:[화학식 1]
화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 SCH3, SOCH3, SO2CH3, NH2, 및 NH(4-메톡시벤질)로 구성된 기에서 선택되고,R3는 H 이다;[화학식 2]
화학식 2에서, R1a 및 R2a는 각각 SCH3이고; R3a는 수소이고; Y1은 H 또는 OH이며; Y2는 클로로이다;[화학식 3]
화학식 3에서, R1a 및 R2a는 각각 SCH3이고; R3a는 수소이다. - 제 28 항에 있어서, Y1은 히드록시기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 상기 방법은 산-촉매화 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 화학식 2의 중간체를 트리에틸실란과 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 화학식 2의 중간체는 화학식 6의 중간체 화합물을 화학식 7의 중간체 화합물과 반응시킴으로써 생성되는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 6]
상기에서, R1a는 SCH3이고 M은 금속이다;[화학식 7]
상기에서, R3a는 H이고, Y2 및 Z 모두는 클로로이다. - 제 28 항에 있어서,(a) 화학식 3의 화합물을 산화시켜 R1 및 R2가 각각 독립적으로 SOCH3 또는 SO2CH3인 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계; 및(b) R1 및 R2가 각각 독립적으로 SOCH3 또는 SO2CH3인 화학식 1의 화합물을 4-메톡시벤질아민으로 처리함으로써 R1 및 R2가 각각 4-메톡시벤질아미노기인 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, R1 및 R2가 각각 4-메톡시벤질아미노기인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 33 항에 있어서, 4-메톡시벤질기를 제거함으로써 R1 및 R2 각각이 모두 아미노기인 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 33 항에 있어서, 단계 a)가 R1 및 R2 각각이 SOCH3인 화학식 1의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- a) 화학식 8의 화합물을 화학식 6의 화합물로 전환시키는 단계:[화학식 8]
[화학식 6]
상기에서, R1a는 SCH3이고; X는 클로로 또는 요오도이며; M은 리튬이다;b) 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키는 단계:[화학식 7]
[화학식 2]
상기에서, R1a 및 R2a는 각각 SCH3이고; R3a는 수소이며; Y는 H 또는 OH이고; Y2 및 Z는 모두 클로로이다;c) 화학식 2의 화합물을 고리화하여 화학식 3의 화합물을 형성시키는 단계;[화학식 3]
상기에서, R1a 및 R2a는 각각 SCH3이며; R3a는 수소이다;d) R1a 및 R2a가 반응성 관능기가 보호되어 있는 기인 경우에, 그 기를 각각 R1 및 R2가 나타내는 기로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:[화학식 1]
화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 SCH3, SOCH3, SO2CH3, NH2, 및 NH(4-메톡시벤질)로 구성된 기에서 선택되고;R3는 H 이다. - 약리학적 활성 화합물로서 유효한 양의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 유효한 양의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 암을 치료 또는 예방하는 방법.
- 유효한 양의 화학식 1의 화합물, C1-C6 알킬기가 3급 아미노기에 부착되어 형성되는 질소 원자가 4급인 그들의 유도체, 또는 그들의 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 및 흑색종으로부터 선택된 암을 치료 또는 예방하는 방법:[화학식 1]
화학식 1에서:R1 및 R2는 각각 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', 및 치환된 또는 비치환된 헤테로방향족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고;R3는 OH 및 OMe로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;상기 R'은 OH, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아랄킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고,상기 R1 또는 R2가 N(R')2 또는 N(COR')2일 경우, 각각의 R'은 동일하거나 서로 다를 수도 있고, 또는 두 개의 R'이 R'이 부착된 질소 원자와 함께 5-14 멤버의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며;상기 아랄킬기 및 아릴알케닐기의 아릴기와 아릴 모이어티는 하나의 카보시클릭 고리 또는 두 개 이상의 융합된 고리에서 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카보시클릭 아릴기이고;상기 아랄킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;상기 아릴알케닐기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된 C2-C6 알케닐기이고;상기 헤테로방향족 기는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나의 고리 또는 둘이나 그 이상의 융합된 고리에서 5개 내지 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 기이며;아릴 및 헤테로방향족 기의 치환기와 아랄킬 및 아릴알케닐기의 아릴 모이어티의 치환기는 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알킬티오, NH2, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알카노일아미노, 디(C1-C4 알카노일)아미노, NO2, CN 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;단, 상기 화합물 중 R1 및 R2가 아미노이고 R3가 히드록시인 화합물은 제외한다. - 화학식 2의 화합물:[화학식 2]
화학식 2에서,R1a 및 R2a는 SR'이고, 여기에서 R'은 독립적으로 C1-12 알킬이며, R3a는 OH 또는 OMe이고;Y1은 히드록실, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 또는 트리플루오로메탄술포네이트이고, Y2는 할로겐이다. - 제 40 항에 있어서, 상기 Y1은 히드록시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서, 상기 Y2는 염소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 40 항에 있어서, R1a = R2a 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 43 항에 있어서, 상기 R1a 및 R2a는 메틸티오기인 것을 특징으로 하는 화합물.
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