RU2299884C2 - Производные вариолина, способы их получения (варианты), промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты) - Google Patents
Производные вариолина, способы их получения (варианты), промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2299884C2 RU2299884C2 RU2003103856/04A RU2003103856A RU2299884C2 RU 2299884 C2 RU2299884 C2 RU 2299884C2 RU 2003103856/04 A RU2003103856/04 A RU 2003103856/04A RU 2003103856 A RU2003103856 A RU 2003103856A RU 2299884 C2 RU2299884 C2 RU 2299884C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- groups
- substituted
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 212
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 59
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 30
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 5
- -1 NH 2 Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 11
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical class NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- JTQQDEMYPLKSDW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[2,3]pyrrolo[4,5-c]pyrimidin-9-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C2=C3C=CN=C(N)N3C3=NC=CC=C32)=N1 JTQQDEMYPLKSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 229930186114 Variolin Natural products 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECBGKYJKCNDID-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(I)=N1 SECBGKYJKCNDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMTPFBWHUOWTNN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC(Cl)=C1 PMTPFBWHUOWTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YEALCOGOAONVHA-UHFFFAOYSA-N (4-chloropyrimidin-2-yl)methanethiol Chemical compound SCC1=NC=CC(Cl)=N1 YEALCOGOAONVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *c1nc(-c(c2c3nccc2)c2[n]3c(N)ncc2)ccn1 Chemical compound *c1nc(-c(c2c3nccc2)c2[n]3c(N)ncc2)ccn1 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXDGIPMYJALRKV-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyrimidine Chemical compound IC1=NC=CC=N1 AXDGIPMYJALRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZIUQZRSHNDQTH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=NC(O)=C1 BZIUQZRSHNDQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DVLVVIQBSUSNRC-UHFFFAOYSA-N CSNc1nc(-c(c2c3nccc2)c2[n]3c(N)ncc2)ccn1 Chemical compound CSNc1nc(-c(c2c3nccc2)c2[n]3c(N)ncc2)ccn1 DVLVVIQBSUSNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VWAZMPDVARIFQV-UHFFFAOYSA-N Nc([n]1c2c3cccn2)nccc1c3-c1ccnc(N2CCCCC2)n1 Chemical compound Nc([n]1c2c3cccn2)nccc1c3-c1ccnc(N2CCCCC2)n1 VWAZMPDVARIFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JGNSVQGODIWUGL-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4]pyrrolo[3,5-a]pyrimidine Chemical group C1=NC=CC2=CC3=CC=CN=C3N21 JGNSVQGODIWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным вариолина, в том числе к и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые обладают противоопухолевой активностью и могут найти применение для лечения или профилактики раковых заболеваний, выбираемых из рака яичника, рака предстательной железы, рака молочной железы и меланомы. В соединении формулы (I)
каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C1-C12алкил, C1-C12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; R3 выбирают из группы, включающей ОН и ОМе; где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, C1-C12алкил, C1-C12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу, и когда группа R1 или R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо; арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляют собой карбоциклическую арильную группу, содержащую 6 атомов углерода в карбоциклическом кольце; аралкильная группа представляет C1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой; арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой; гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов в кольце, где гетероатомы в кольце выбираются из азота; заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, C1-C12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, C1-C4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген; его производные, в которых атом азота кватернизован. 9 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям, в частности к новым противоопухолевым аналогам вариолина В и дезоксивариолина В. Настоящее изобретение относится также к способам синтеза, в частности к способам получения как новых соединений по данному изобретению, так и известных соединений вариолина В и дезоксивариолина В, включая новые промежуточные соединения, получение которых является одной из составных частей таких способов синтеза. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым, ранее не описанным применениям известных соединений вариолина.
Предпосылки изобретения
Вариолины представляют новый класс морских алкалоидов, выделяемых из редкого, труднодоступного вида антарктической губки Kirkpatricka varialosa, типичным примером которых является вариолин В (1).
Все вариолины имеют конденсированное пиридо[3',2':4,5] пирроло[1,2-c]пиримидиновое ядро (2), в котором к атому углерода С5 присоединено либо гетероциклическое ароматическое кольцо, либо сложноэфирная группа, как это имеет место в вариолине В (1) и вариолине D (3).
Известно, что вариолины обладают противоопухолевой активностью и другими полезными свойствами. Полная структура и противоопухолевая активность указанных и родственных соединений описаны в статьях N.B.Perry et al., Tetrahedron, 1994, 50, 3987-92, и G.Trimurtulu et al., Tetrahedron, 1994, 50, 3993-4000. Однако до сих пор было показано, что вариолины, описанные в указанных статьях, обладают только ограниченным спектром противоопухолевой активности.
Ограниченная доступность природного сырья сделала необходимым поиск альтернативных способов синтеза природных соединений и родственных аналогов.
Способ синтеза родственного дезоксивариолина В (4) описан в статье M.Alvarez et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 315-317 (которая была опубликована до даты подачи настоящей заявки, но после дат приоритета).
Путь получения дезоксивариолина В, описанный в вышеуказанной статье, приведенной в качестве ссылки, включает в общей сложности не менее четырнадцати стадий, в процессе выполнения которых из 7-азаиндола образуют конденсированное трициклическое пиридопирролопиримидиновое ядро, затем осуществляют реакцию гетероарильного сочетания для введения четвертого ароматического кольца и получают промежуточное соединение (5). Замещая аминогруппу сульфоновой группой (6), получают дезоксивариолин В (4).
Однако, как указывалось выше, данный способ синтеза является длинным и сложным. Кроме того, в научной литературе отсутствует описание способа синтеза вариолина В (или любого природного вариолина).
Поэтому желательно создать способ, позволяющий синтезировать дезоксивариолин В и его производные при выполнении меньшего числа стадий по сравнению с описанным выше способом.
Желательно также создать способ, позволяющий синтезировать непосредственно вариолин В, а также его дезоксипроизводное.
Помимо этого, желательно получить новые соединения, обладающие противоопухолевой активностью, которая сравнима или превышает аналогичную активность природного вариолина В.
Способы синтеза по настоящему изобретению включают впервые разработанный способ получения вариолина В (1), обеспечивают короткое и быстрое получение дезоксивариолина В (4) и промежуточных соединений, таких как (5) и (6). Указанные промежуточные соединения использованы для получения новых противоопухолевых соединений, имеющих конденсированное трициклическое пиридопирролопиримидиновое ядро вариолинов.
Краткое изложение существа изобретения
В соответствии с данным изобретением разработаны новые способы синтеза вариолина В, дезоксивариолина В и подобных соединений, в которых используется преимущество скрытого элемента симметрии этих соединений. Новый подход позволяет создать структуру ядра вариолина, включающую конденсированное пиридопирролопиримидиновое ядро с присоединенным к нему гетероциклическим ароматическим кольцом в положении С5, в результате выполнения меньшего числа стадий по сравнению с известным способом синтеза.
Таким образом, простые моногетероароматические молекулы можно превратить в ряд новых и известных производных вариолина, обладающих потенциальным противоопухолевым лечебным действием.
Таким образом, первым объектом данного изобретения является
соединение формулы (I)
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, галоген, С=(О)Н, C(=O)R', CO2H, CO2R', C1-C12алкил, С1-С12галогеналкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;
R3 выбирают из группы, включающей Н, ОН и ОМе;
где R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;
и группа R1, R2 или R3 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-14-членное гетероциклическое кольцо;
арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода в карбоциклическом кольце либо в двух или более конденсированных кольцах;
аралкильная группа представляет С1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, имеющую от 5 до 14 атомов в одном кольце либо в двух или более конденсированных кольцах, в которых по крайней мере один атом в кольце выбирают из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, причем такая гетероциклическая ароматическая группа конденсирована с вышеуказанной арильной группой;
заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С1-С4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген;
его производные, в которых атом азота кватернизован,
его соли и сложные эфиры,
за исключением соединений, в которых
R1 означает амино, тиометил, метилсульфинил или метилсульфонил, R2 означает амино и R3 означает водород или
R1 и R2 означают амино и R3 означает гидрокси.
Данное изобретение относится также к способу синтеза как новых вышеописанных производных вариолина формулы (I), так и известных производных вариолина, описанных в известном уровне техники.
Вторым объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I)
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, галоген, С=(О)Н, C(=O)R', CO2H, CO2R', C1-C12алкил, С1-С12галогеналкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; и
R3 выбирают из группы, включающей Н, ОН и ОМе;
где R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;
и где группа R1, R2 или R3 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, где все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-14-членное гетероциклическое кольцо;
арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода в карбоциклическом кольце либо в двух или более конденсированных кольцах;
аралкильная группа представляет С1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, имеющую от 5 до 14 атомов в одном кольце либо в двух или более конденсированных кольцах, в которых по крайней мере один атом в кольце выбирают из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, причем такая гетероциклическая ароматическая группа сконденсирована с вышеуказанной арильной группой;
заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С1-С4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген;
его производных, в которых атом азота кватернизован,
и его солей и сложных эфиров,
который включает получение промежуточного соединения формулы (II)
где R1а, R2а и R3а означают любые группы, представленные соответственно R1, R2 и R3, и все такие группы, в которых реакционноспособные функциональные группы защищены, и
Y1 и Y2 означают группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры.
Как будет описано ниже, новые соединения формулы (I) проявляют биологическую активность против разных линий раковых клеток млекопитающих. Противоопухолевая активность указанных соединений направлена против лейкоза, рака легкого, рака ободочной кишки, рака почки, рака предстательной железы, рака яичника, рака молочной железы, сарком и меланом. Кроме того, известные соединения формулы (I) проявляют не описанную ранее активность против целого ряда раковых заболеваний.
Таким образом, третьим объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики рака у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества нового соединения по данному изобретению.
Четвертым объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики раковых заболеваний, выбираемых из рака яичника, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы и меланомы у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества нового соединения по данному изобретению или известного соединения вариолина.
Другие объекты данного изобретения относятся к стадиям синтеза некоторых предпочтительных соединений, более подробно описанных ниже, и промежуточных соединений, в частности соединений приведенной выше формулы (II).
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В соответствии с определениями, используемыми в настоящей заявке, алкильные группы могут представлять группы с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно имеющие от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению. В используемом здесь значении термин «алкил» за исключением особо оговоренных случаев относится к циклическим и нециклическим группам, причем циклические группы содержат по крайней мере три атома углерода в кольце.
Галогеналкильные группы представляют вышеуказанные алкильные группы (включая циклоалкильные группы), которые замещены одним или несколькими атомами галогена (предпочтительно атомами фтора, хлора, брома или иода) и предпочтительно имеют от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропильные группы, замещенные 1, 2 или 3 атомами галогена, которые могут иметь одинаковые или разные значения, в частности фторметил, фторхлорметил, трифторметил и трихлорметил, являются особенно предпочтительными галогеналкильными группами в соединениях по настоящему изобретению.
Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 2 до около 6 атомов углерода, гораздо предпочтительнее 2, 3 или 4 атома углерода. Термины «алкенил» и «алкинил» в используемом здесь значении относятся как к циклическим, так и нециклическим группам, причем нециклические группы с прямой или разветвленной цепью обычно являются более предпочтительными.
Предпочтительные алкоксильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько (но предпочтительно только одну) кислородных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Предпочтительные алкилтиогруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну или несколько (но предпочтительно только одну) простых тиоэфирных связей и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилтиогруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько сульфоксидных (SO) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилсуфинильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько сульфонильных (SO2) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилсульфонильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алканоильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, содержащие одну или несколько карбонильных (СО) групп и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода (включая углерод карбонильной группы). Алканоильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности формильные, ацетильные, пропионильные, бутирильные и изобутирильные группы, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алкиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну или несколько (но предпочтительно только одну) NH-связей и от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкиламиногруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности метиламино, этиламино, пропиламино и бутиламиногруппы, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные диалкиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат один или несколько (но предпочтительно только один) атомов азота, присоединенных к двум алкильным группам, каждая из которых может содержать от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкильные группы могут иметь одинаковые или разные значения. Диалкиламиногруппы, в которых каждая алкильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности диметиламино, диэтиламино, N-метилэтиламино, N-этилпропиламино, дипропиламино, дибутиламино и N-метилбутиламиногруппы, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алканоиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну NH-CO-связь, присоединенную к алкильной группе, содержащей от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алканоиламиногруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности формиламино, ацетиламино, пропиониламино и бутириламиногруппы, являются особенно предпочтительными. Ацетиламиногруппа является наиболее предпочтительной.
Предпочтительные диалканоиламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат один атом азота, присоединенный к двум вышеуказанным алканоильным группам, которые могут иметь одинаковые или разные значения и содержат от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Диалканоиламиногруппы, в которых каждая алканоильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности диформиламино, формилацетиламино, диацетиламино, дипропиониламино и дибутириламиногруппы, являются особенно предпочтительными. Диацетиламиногруппа является особенно предпочтительной.
Предпочтительные алкилсульфониламиногруппы в соединениях по настоящему изобретению содержат одну NH-SO2-связь, присоединенную к алкильной группе, содержащей от 1 до около 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и еще предпочтительнее от 1 до около 6 атомов углерода. Алкилсульфониламиногруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 атома углерода, в частности метансульфониламино, этансульфониламино, пропансульфониламино и бутансульфониламино, являются особенно предпочтительными.
В соединениях формулы (I) R1 предпочтительно выбирают из группы, включающей ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C(=O)R', CO2H, CO2R', C1-C12алкил, С1-С12галогеналкил, где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, NH2, С1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), аралкил или арилалкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, NH2, С1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), и, когда группа R1 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членное гетероциклическое кольцо.
Более предпочтительно R1 выбирают из группы, включающей OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2 и NHSO2R', где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена), аралкил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена), аралкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена), и, когда группа R1 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-10-членное гетероциклическое кольцо.
Еще предпочтительнее R1 выбирают из группы, включающей С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С1-С4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, С1-С4галогеналканоиламино, ариламино (где арильная часть может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой), бензиламино (где фенильная часть бензильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой), циннамоиламино или дициннамоиламино (где фенильная часть каждой циннамоильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой) или 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы через его атом азота.
Гораздо предпочтительнее R1 выбирают из группы, включающей метокси, тиометил, метилсульфинил, амино, метиламино, этиламино, бензиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино, дициннамоиламино, п-метоксибензиламино и пиперидино.
Наиболее предпочтительно R1 выбирают из группы, включающей амино, бензиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино, дициннамоиламино и п-метоксибензиламино.
R2 предпочтительно выбирают из группы, включающей OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C(=O)R', CO2H, CO2R', C1-C12алкил и С1-С12галогеналкил, где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, NH2, С1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), аралкил или арилалкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, NH2, С1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), и, когда группа R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-12-членное гетероциклическое кольцо.
Более предпочтительно R2 выбирают из группы, включающей OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2 и NHSO2R', где R' или каждую из R' независимо выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена), аралкил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена), аралкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, С1-С6алкокси и галогена), и, когда группа R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-10-членное гетероциклическое кольцо.
Еще предпочтительнее R2 выбирают из группы, включающей С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С1-С4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, С1-С4галогеналканоиламино, ариламино (где арильная часть может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой), бензиламино (где фенильная часть бензильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой), циннамоиламино или дициннамоиламино (где фенильная часть циннамоильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой) и 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы через его атом азота.
Гораздо предпочтительнее R2 выбирают из группы, включающей тиометил, метилсульфинил, амино, метиламино, этиламино, ацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино и п-метоксибензиламино.
Наиболее предпочтительно R2 выбирают из группы, включающей амино, ацетиламино, диацетиламино и п-метоксибензиламино.
R3 предпочтительно означает Н.
Как должно быть очевидно специалисту в данной области, приведенные выше предпочтительные определения R1, R2 и R3 могут быть объединены с образованием разных комбинаций, и все соединения, включающие такие комбинации вышеуказанных предпочтительных определений, входят в объем данного изобретения. Предпочтительной является комбинация, состоящая из двух вышеуказанных определений, и особенно предпочтительной является комбинация, включающая все три предпочтительных определения.
Приведенные ниже соединения являются наиболее предпочтительными:
N'-бисацетилдезоксивариолин;
N'-бисацетил-N-ацетилдезоксивариолин;
N'-бисацетил-N-бисацетилдезоксивариолин;
N'-ацетилдезоксивариолин;
N'-ацетил-N-ацетилдезоксивариолин;
N'-бисциннамоилдезоксивариолин;
N'-бисциннамоил-N-циннамоилдезоксивариолин;
N'-метансульфонилдезоксивариолин;
N'-трифторацетилдезоксивариолин;
2'-метоксидезоксивариолин;
2'-пиперидинилдезоксивариолин;
N'-этилдезоксивариолин;
N'-бутил-N'-метилдезоксивариолин;
N'-бензилдезоксивариолин.
Соединения формулы (I) содержат основную группу и поэтому могут образовывать соль. Тип таких солей не имеет принципиального значения для настоящего изобретения при условии, что в случае использования данного соединения для лечебных целей такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми, то есть более биологически активными, примерно такими же биологически активными или не менее биологически активными, чем свободные основания, и менее токсичными, примерно такими же токсичными или не более токсичными, чем свободные основания. Указанные свойства можно легко оценить, выполняя простые испытания, известные специалистам в данной области. Однако, когда соединение используют для других целей (например, в качестве промежуточного продукта в процессе получения другого соединения), вышеуказанное ограничение является необязательным. Примеры приемлемых солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, бензоат, оксалат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и сукцинат, и соли сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. Предпочтительными солями являются гидрохлорид, гидробромид, тартрат и сукцинат.
Некоторые соединения формулы (I) содержат карбоксильную группу и поэтому могут образовывать сложный эфир. Тип таких сложных эфиров не имеет принципиального значения для настоящего изобретения при условии, что в случае использования данного соединения для лечебных целей сложные эфиры должны быть фармацевтически приемлемыми, то есть более биологически активными, примерно такими же биологически активными или не менее биологически активными, чем свободные кислоты, и менее токсичными, примерно такими же токсичными или не более токсичными, чем свободные кислоты. Желательно, чтобы сложноэфирная группа была физиологически удаляемой, то есть чтобы сложный эфир легко превращался in vivo в свободную кислоту. Указанные свойства можно легко оценить, выполняя простые испытания, известные специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению содержат по крайней мере четыре третичные аминогруппы, из которых одна или несколько групп (но предпочтительно только одна группа) могут быть кватернизованы с образованием соли четвертичного аммония. В данном случае также присутствует противоион; примеры приемлемых противоионов приведены выше со ссылкой на соли. Способ кватернизации одного или нескольких атомов азота хорошо известен специалистам в данной области. Желательно, чтобы группа, присоединенная к третичной аминогруппе с образованием четвертичных аммониевых соединений, представляла С1-С6алкильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу.
Различные производные вариолина формулы (I), в том числе известные соединения вариолина, получают новым способом, который входит в объем настоящего изобретения.
Составной частью способа по данному изобретению является получение промежуточного соединения приведенной ниже формулы (II)
В промежуточном соединении формулы (II) R1а, R2а и R3а означают любые группы, представленные соответственно R1, R2 и R3, и все такие группы, в которых реакционноспособные функциональные группы защищены, и Y1 и Y2 означают группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры. Промежуточные соединения формулы (II) являются новыми соединениями и также входят в объем настоящего изобретения.
Для получения групп R1а, R2а и R3а с защищенными реакционноспособными функциональными группами можно использовать любые защитные группы, известные в данной области. В этой связи можно сослаться на издание T.W.Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
Любые группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры, можно использовать в качестве групп Y1 и Y2. Группа Y1 предпочтительно является гидроксильной группой или неустойчивой сложноэфирной группой, такой как ацетат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или трифторметансульфонат, более предпочтительно гидроксильной группой. Группа Y2 предпочтительно представляет атом галогена, более предпочтительно атом хлора.
Желательно, чтобы промежуточное соединение формулы (II) было симметричным, то есть R1а и R2а должны иметь одинаковые значения, как описано ниже. Это позволяет получить данное промежуточное соединение в результате добавления двух эквивалентов реагента к веществу-предшественнику, что в свою очередь уменьшает число стадий синтеза. Более предпочтительно R1а и R2а являются метилтиогруппами.
Промежуточное соединение формулы (II) можно получить несколькими способами. Один предпочтительный способ включает взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV)
где R3а и Y2 имеют указанные выше значения и М означает металл,
с соединением формулы (V)
где R1а и R2а имеют указанные выше значения.
В соединении формулы (IV) тип атома металла М не имеет принципиального значения при условии, что данное соединение является достаточно реакционноспособным для присоединения к соединению формулы (V). Примеры приемлемых металлированных соединений включают такие соединения, в которых М означает Li, Na, K, Mg или Zn; в металлированных соединениях, содержащих ионы двухвалентных металлов, может также присутствовать еще один противоион, такой как галоген, или такое соединение может представлять диметаллорганическое соединение. М предпочтительно означает Li.
Соединение формулы (IV) обычно получают in situ металлированием соответствующего галогенсодержащего соединения. Приемлемые реагенты хорошо известны в данной области, и такие примеры включают сам металл или другое более активное металлирующее соединение, например производное алкилметалла. Предпочтительными являются производные алкиллития и особенно предпочтительным является бутиллитий.
Соединение формулы (V) предпочтительно получают в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI)
где R1а имеет указанные значения и М означает металл,
с соединением формулы L1-CO-L2, где L1 и L2 имеют одинаковые или разные значения и представляют удаляемую группу.
В соединении формулы (VI) тип атома металла М не имеет принципиального значения при условии, что данное соединение является достаточно реакционноспособным для присоединения к соединению формулы L1-CO-L2. Примеры приемлемых металлированных соединений включают соединения, приведенные в качестве примеров для соединения формулы (IV). М предпочтительно означает Li.
Соединение формулы (VI) обычно получают in situ металлированием соответствующего галогенсодержащего соединения, то есть соединения формулы (VIII)
где R1а имеет указанные выше значения и Х означает атом галогена, предпочтительно бром или иод.
Соединение формулы (VIII), в которой R1а означает метилтио и Х означает хлор, можно приобрести коммерческим путем. Соответствующие соединения, в которых Х представляет атом другого галогена, можно получить из соответствующего хлорсодержащего соединения, как это описано в научной литературе, см. Majeed A.J.; Antonsen P.; Benneche T.; Undheim K., Tetrahedron, 1989, 45, 993, и в приведенном ниже справочном примере 1.
Приемлемые реагенты и способы металлирования соединения формулы (VIII) с получением соединения формулы (VI) хорошо известны в данной области. Такие примеры включают сам металл или другое более активное металлирующее соединение, например производное алкилметалла. Предпочтительными являются производные алкиллития и особенно предпочтительным является бутиллитий.
В соединении формулы L1-CO-L2 группы L1 и L2 могут иметь одинаковые или разные значения и представляют удаляемую группу, конкретный тип которой не имеет принципиального значения. Неограничивающими примерами приемлемых удаляемых групп являются галоген, С1-С6алкокси, ди(С1-С6алкил)амино, азотсодержащая гетероциклическая группа (особенно имидазол) или неустойчивая сложноэфирная группа, приведенная выше в определении Y1. Диэтилкарбонат является особенно предпочтительным примером соединения формулы L1-CO-L2.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) получают в результате взаимодействия вышеописанного промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII)
где R3а и Y2 имеют указанные выше значения и Z означает удаляемую группу.
В соединении формулы (VII) группа Z является удаляемой группой, примеры которой приведены выше со ссылкой на Y1, L1 и L2. Особенно предпочтительно, если Z представляет атом галогена, в частности хлора, так как два эквивалента металлированного соединения формулы (VI) можно в чистом виде добавлять к соединению формулы (VII).
После удаления групп Y1 и Y2 промежуточное соединение формулы (II) предпочтительно циклизуют с получением промежуточного соединения формулы (III)
где R1а, R2а и R3а имеют указанные выше значения.
Группы Y1 и Y2 предпочтительно удаляют в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с триалкилсиланом формулы RaRbRcSiH, где Ra, Rb и Rc могут иметь одинаковые или разные значения, и каждый из них представляет С1-С12алкильную группу. В качестве указанного реагента предпочтительно используют триэтилсилан.
Указанную реакцию предпочтительно выполняют в присутствии кислоты, конкретный тип которой не имеет принципиального значения. Предпочтительной является сильная органическая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или трифторуксусная кислота, и особенно предпочтительной является трифторуксусная кислота.
Промежуточное соединение формулы (III) затем можно превратить в соединение формулы (I) в результате взаимопревращения функциональных групп, способ выполнения которого известен специалистам в данной области. В качестве примера можно отметить, что аминогруппы известного соединения дезоксивариолина В (4), полученного способом по настоящему изобретению, можно легко превратить в разные функциональные производные, как это показано на схеме I и проиллюстрировано примерами ниже.
Схема I
В соответствии с альтернативным подходом можно получить другую группу аналогов, вводя функциональную группу в положении С5 гетероароматического кольца вариолинов. Это можно легко осуществить, окисляя промежуточное соединение (5) в сульфон (6) или сульфоксид (22), с последующим выполнением реакций нуклеофильного замещения, как это показано на схеме II.
Схема II
Два особенно важных взаимопревращения не были ранее описаны для вариолинов.
Поэтому еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), где R1 и R2 представляют аминогруппы и R3 имеет указанные выше значения, который включает:
а) обработку соединения формулы (III), где R1а и R2а представляют метилсульфинил и R3а имеет указанные выше значения, соединением формулы NH2Prot, где Prot означает аминозащитную группу, с получением соединения формулы (II), где R1а и R2а представляют защищенные аминогруппы и R3а имеет указанные выше значения, и
b) удаление аминозащитной группы с получением соединения формулы (I), где R1 и R2 представляют аминогруппы и R3 имеет указанные выше значения.
Тип аминозащитной группы не имеет принципиального значения. Примеры приемлемых защитных групп, способы их присоединения и удаления описаны в издании T.W.Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, 1991, которое приведено в качестве ссылки.
Защитная группа предпочтительно является замещенной или незамещенной бензильной группой или фталимидной группой, в частности п-метоксибензильной (РМВ) группой. Указанную группу можно удалить любым известным способом, например, в кислотных условиях (особенно в присутствии сильной органической кислоты, например трифторметансульфоновой кислоты или трифторуксусной кислоты), в окислительных условиях, например, в присутствии дихлордицианобензохинона (DDQ) или в восстановительных условиях, например, в присутствии водорода и палладиевого катализатора.
Предпочтительный вариант такого способа проиллюстрирован на приведенной ниже схеме III, где превращение дисульфоксида (20) в дезоксивариолин В (4) достигается в результате выполнения двух стадий через бис-амин (29).
Схема III
Еще одним объектом данного изобретения является способ получения соединения формулы (I), где R1 представляет метилтио- или аминогруппу, R2 представляет аминогруппу и R3 имеет значения, указанные в пункте 1, из соединения формулы (III), где R1а и R2а представляют метилтио и R3а имеет значения, указанные в пункте 19, который включает:
а) необязательное окисление соединения формулы (III), где R1а и R2а означают метилтио, в соединение формулы (III), где R1а и R2а представляют метилсульфинил, и
b) обработку соединения формулы (III), где R1а и R2а представляют метилтио или метилсульфинил, реагентом, выбираемым из азида натрия и аммиака.
На стадии необязательного окисления а) вышеописанного способа можно использовать любой окислитель, способный окислять простые тиоэфиры в сульфоксиды. Неограничивающие примеры приемлемых окислителей включают перекись водорода, периодат натрия, трет-BuOCl, перборат натрия и перкислоты, такие как перуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота (mCPBA) или монопероксифталат магния (ММРР), из которых предпочтительны перкислоты и особенно предпочтительна м-хлорпербензойная кислота (mCPBA).
Предпочтительный вариант такого способа проиллюстрирован на приведенной ниже схеме IV, где промежуточное соединение (19) превращают в дезоксивариолин В (4) в одну стадию через промежуточный сульфоксид (20).
Схема IV
Новая методика, используемая для создания структуры ядра вариолина, позволяет выполнить синтез дезоксивариолина В (4) из простого моногетероароматического исходного вещества (7) в результате выполнения всего пяти стадий. Указанный синтез гораздо короче последовательности синтеза дезоксивариолина В, описанной в известном уровне технике.
В альтернативном варианте такого способа, проиллюстрированном на приведенной ниже схеме V, промежуточный простой дитиоэфир (19) превращают в тиодезоксивариолин (5) в одну стадию посредством обработки раствором аммиака.
Схема V
Особенно предпочтительный вариант способа по настоящему изобретению проиллюстрирован на приведенной ниже схеме VI. Конкретные условия выполнения данного способа подробно описаны в примерах соединений, примерах способов получения и справочных примерах.
Новый способ синтеза по настоящему изобретению позволяет создать структуру ядра вариолина, включающую конденсированное пиридопирролопиримидиновое ядро, несущее гетероциклическое ароматическое кольцо в положении С5, как показано в формуле (13), из простого моногетероароматического исходного вещества (7) в результате выполнения всего четырех стадий.
Схема VI
Непосредственное манипулирование функциональной группой позволяет превратить промежуточное соединение (13) в известное соединение вариолина В (1) в результате выполнения еще четырех стадий, как это проиллюстрировано на приведенной ниже схеме VII.
Схема VII
Указанная короткая последовательность синтеза из восьми стадий с использованием коммерчески доступного исходного вещества (7) представляет впервые описанный способ синтеза вариолина В.
Подобная методика обеспечивает быстрое получение главного промежуточного соединения (19), используемого для синтеза дезоксивариолина В и родственных аналогов, как это проиллюстрировано на приведенной ниже схеме VIII и более подробно описано в примерах соединений, примерах способов получения и справочных примерах.
Схема VIII
Вышеописанные способы получения вариолина В или дезоксивариолина В можно легко модифицировать для получения других производных. В частности, данное изобретение относится к новым соединениям, которые можно получить из промежуточных соединений, полученных новым способом, который входит в объем настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способам синтеза вариолина В (1), дезоксивариолина В (4) и родственных промежуточных соединений, таких как соединение формулы (5), и к способам получения аналогов вариолина. Пути синтеза согласно данному изобретению включают несколько стадий превращения, обеспечивающих получение требуемого продукта. Каждая стадия сама по себе представляет способ, входящий в объем данного изобретения. Данное изобретение не ограничено описанными способами и может включать альтернативные способы, например соответствующее изменение порядка стадий превращения в случае необходимости.
В более подробном изложении синтез вариолина В в соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения включает восемь нижеследующих стадий:
(а) превращение коммерчески доступного 4-хлор-2-тиометилпиримидина (7) в иодзамещенное соединение (8);
(b) взаимодействие соединения (8) с диэтилкарбонатом с получением симметричного кетона (9);
(с) добавление соединения (9) к раствору литиированной формы производного пиридина (11) с получением триарилового спирта (12);
(d) последовательные дезоксигенирование и циклизацию триарилового спирта (12) с использованием триэтилсилана в сочетании с трифторуксусной кислотой;
(е) окисление промежуточного соединения (13) м-хлорпербензойной кислотой (mCPBA) в дисульфоксид (14);
(f) обработку соединения (14) п-метоксибензиламином с получением бис-амина (15);
(g) превращение метоксигруппы соединения (15) в спирт (16) с использованием этантиолата натрия;
(h) удаление п-метоксибензильных защитных групп соединения (16) при помощи трифторметансульфоновой кислоты с получением вариолина В (1).
Такой синтез проиллюстрирован на приведенной ниже схеме IX. Указанные способы более подробно рассмотрены в примерах соединений, примерах способов получения и справочных примерах.
Схема IX
В другой предпочтительной модификации исходное вещество (7) превращают в дезоксивариолин В в результате выполнения других приведенных ниже пяти стадий, которые включают:
(а) превращение коммерчески доступного 4-хлор-2-тиометилпиримидина (7) в иодзамещенное соединение (8);
(b) взаимодействие соединения (8) с производным пиридина (17) с получением триарилового спирта (18);
(с) последовательно осуществляемые дезоксигенирование и циклизацию триарилового спирта (18) с использованием триэтилсилана в сочетании с трифторуксусной кислотой;
(d) окисление простого дитиоэфира (19) м-хлорпербензойной кислотой (mCPBA) в дисульфоксид (20);
(е) обработку соединения (20) раствором аммиака с получением дезоксивариолина В (4).
Такой синтез проиллюстрирован на приведенной ниже схеме X. Указанные способы более подробно рассмотрены в примерах соединений, примерах способов получения и справочных примерах.
Схема Х
Как должно быть очевидно специалисту в данной области, описанные схемы реакций могут быть модифицированы и/или объединены различным образом, и соединения, полученные в результате таких изменений, входят в объем данного изобретения. В частности, исходное вещество и/или реагенты и реакции могут быть изменены для соответствия другим комбинациям замещающих групп в формулах с (I) по (VIII).
Фармацевтические композиции
Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) формы, предназначенные для перорального, местного или парентерального введения, которые могут содержать чистое соединение или в сочетании с любым носителем или другими фармакологически активными соединениями. При парентеральном введении указанные композиции должны быть стерильными.
Требуемые дозы соединений могут изменяться в зависимости от конкретного препарата, способа введения и, в особенности, локализации, хозяина и вида опухоли, которая требует лечения. При этом необходимо учитывать другие факторы, такие как возраст, масса тела, пол, режим питания, время введения, скорость выведения из организма, состояние нуждающегося субъекта, вводимые комбинации лекарственных средств, чувствительность к лекарственным средствам и тяжесть заболевания. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически с учетом максимально допустимой дозы.
Соединения или композиции по настоящему изобретению можно вводить любым приемлемым способом, таким как внутривенное вливание, пероральное, внутрибрюшинное и внутривенное введение.
Цитотоксическая активность
Соединения по настоящему изобретению испытаны в соответствии с описанной ниже методикой испытания.
Колориметрический анализ с использованием сульфородамина В (SRB) был адаптирован для количественного измерения роста и жизнеспособности клеток: см. Skehan, P.A. et al., J.Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 1107-1112. Указанный анализ выполняют с использованием 96-луночных микропланшетов для культуры клеток диаметром 9 мм (Faircloth G.T.; Stewart D. and Clement J.J., Journal of Tissue and Culture Methods, 1983, 11, 201-205; Mosmann, T. Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55-63).
Большинство линий клеток, полученных из Американской коллекции типовых культур (АТСС), относятся к разным типам злокачественных опухолей человека. Клетки выдерживают в среде RPMI 1640 с 10% FBS, содержащей 0,1 г/л пенициллина и 0,1 г/л сульфата стрептомицина, и затем инкубируют при 37°С, 5% СО2 и 98% влажности. Для выполнения экспериментов клетки собирают из субконфлюэнтных культур, используя трипсин, и повторно суспендируют в свежей среде до посева.
Клетки высевают на 96-луночные титрационные микропланшеты в количестве 5×103 клетки/лунку в 195 мкл аликвотах среды и оставляют для прикрепления к поверхности планшета, выращивая клетки в среде, не содержащей лекарственного средства, в течение 18 часов. Затем образцы подвергают воздействию 5 мкл аликвот лекарственных средств в концентрации от 10 до 10-8 мкг/мл, растворенных в ДМСО/EtOH (0,2% в физиологическом растворе с фосфатным буфером). После воздействия в течение 48 часов измеряют противоопухолевое действие SRB-методом: клетки фиксируют, добавляя 50 мкл холодной 50% (мас./об.) трихлоруксусной кислоты (ТСА), и инкубируют в течение 60 минут при 4°С. Планшеты промывают деионизированной водой и сушат. В каждую лунку титрационного микропланшета добавляют 100 мкл раствора SRB (0,4% мас./об. в 1% уксусной кислоте) и инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре. Несвязанный SRB удаляют, производя промывку 1% уксусной кислотой. Планшеты подвергают воздушной сушке и связанный краситель солюбилизируют трис-буфером. Оптическую плотность измеряют при помощи автоматического спектрофотометра для прочтения планшетов при одной длине волны, равной 490 нм.
Вычисляют средние значения ± стандартное отклонение для данных, полученных с использованием образцов из трех лунок. Указанным способом можно вычислить некоторые параметры реакции клеток: GI = торможение роста, TGI = полное торможение роста (цитостатический эффект) и LC = лизис клеток (цитотоксический эффект).
Результаты приведены в таблицах 1 и 2. Хотя соединения (1), (4), (5) и (6) сами по себе не входят в объем настоящего изобретения, результаты, приведенные в таблицах, свидетельствуют о противоопухолевой активности, которая ранее не была обнаружена у указанных соединений.
Данная заявка претендует на приоритет заявок на патент Великобритании №0017055.5, поданной 11 июля 2000 г, и №0030689.4, поданной 15 декабря 2000 г. Оба документа включены в данное описание изобретения в качестве ссылки в той части описания изобретения, которая полностью не отображается в описании изобретения настоящей заявки.
| Таблица 1 Данные исследования противоопухолевой активности in vitro |
|||||
| GI50 | 50% торможение роста | ||||
| TGI | Полное торможение роста (цитостатический эффект) | ||||
| LC50 | 50% чистый лизис клеток (цитотоксический эффект) | ||||
| Тип опухоли | NSCL кишки | ободочной | меланома | ||
| Соединение | Линия клеток | А-549 | НТ-29 | SW-620 | MEL-28 |
| Вариолин В1 (природный) | GI50 (M): | 7.Е-07 | 7.Е-07 | 1.Е-07 | 7.Е-07 |
| TGI (M): | 1.Е-06 | 1.Е-06 | 3.Е-07 | 1.Е-06 | |
| LC50 (M): | 3.Е-06 | 3.Е-06 | 2.Е-06 | 2.Е-06 | |
| Дезоксивариолин 4 | GI50 (M): | 1.Е-07 | 7.Е-08 | 7.Е-08 | 7.Е-08 |
| TGI (M): | 2.Е-07 | 2.Е-07 | 3.Е-07 | 1.Е-07 | |
| LC50 (M): | 4.Е-07 | 1.Е-05 | 1.Е-05 | 3.Е-07 | |
| Тиодезоксивариолин 5 | GI50 (M): | 1.Е-06 | 6.Е-07 | 3.Е-06 | 6.Е-08 |
| TGI (M): | 3.Е-06 | 2.Е-06 | 1.Е-05 | 3.Е-07 | |
| LC50 (M): | 1.Е-05 | 1.Е-05 | 3.Е-05 | 6.Е-06 | |
| Таблица 1 (продолжение) |
||||||||||||||||
| Тип опухоли | Яичника | Почки | Предстательной железы | Молочной железы | ||||||||||||
| Соединение | Линия клеток | OVCAR-3 | A498 | DU-145 | MCF-7 | MB-231 | ||||||||||
| Вариолин В1 (природный) | GI50 (M): | 1.Е-07 | 1.Е-07 | 7.Е-07 | 3.Е-07 | |||||||||||
| TGI (M): | 3.Е-07 | 3.Е-07 | 2.Е-06 | 1.Е-06 | ||||||||||||
| LC50 (M): | 2.Е-06 | 1.Е-06 | 2.Е-06 | 3.Е-06 | ||||||||||||
| Дезоксивариолин 4 | GI50 (M): | 1.Е-07 | 7.Е-08 | 1.Е-07 | 1.Е-07 | 7.Е-08 | ||||||||||
| TGI (M): | 3.Е-07 | 2.Е-07 | 3.Е-07 | 3.Е-07 | 3.Е-07 | |||||||||||
| LC50 (M): | 4.Е-07 | 7.Е-07 | 7.Е-06 | 4.Е-06 | 3.Е-05 | |||||||||||
| Тиодезоксивариолин 5 | GI50 (M): | 1.Е-06 | 6.Е-07 | 3.Е-07 | 2.Е-06 | 2.Е-06 | ||||||||||
| TGI (M): | 2.Е-06 | 2.Е-06 | 1.Е-06 | 6.Е-06 | 6.Е-07 | |||||||||||
| LC50 (M): | 3.Е-06 | 3.Е-06 | 3.Е-06 | 3.Е-05 | 1.Е-05 | |||||||||||
| Таблица 2 Данные исследования противоопухолевой активности in vitro (М) |
||||||||||||||||
| Соединение № | Молекулярная масса | R1 | R2 | R3 | ||||||||||||
| 19 | 339,4 | SMe | SMe | H | ||||||||||||
| 20 | 371,4 | SOMe | SOMe | H | ||||||||||||
| 22 | 324,4 | SOMe | NH2 | H | ||||||||||||
| 23а | 361,4 | N(Ac)2 | NH2 | H | ||||||||||||
| 23b | 403,4 | N(Ac)2 | NHAc | H | ||||||||||||
| 23c | 445,4 | N(Ac)2 | N(Ac)2 | H | ||||||||||||
| 23d | 319,3 | NHAc | NH2 | H | ||||||||||||
| 23e | 361,4 | NHAc | NHAc | H | ||||||||||||
| 24a | 407,4 | N(циннамил)2 | NH2 | H | ||||||||||||
| 24b | 667,7 | N(циннамил)2 | NHциннамил | H | ||||||||||||
| 26 | 373,3 | NHCOCF3 | NH2 | H | ||||||||||||
| 27 | 292,3 | OMe | NH2 | H | ||||||||||||
| 28d | 367,4 | NHBn | NH2 | H | ||||||||||||
| 28b | 305,3 | NHEt | NH2 | H | ||||||||||||
| 28a | 345,4 | пиперидинил | NH2 | H | ||||||||||||
| 28c | 347,42 | NMeBu | NH2 | H | ||||||||||||
| 29 | 517,6 | NHPMB | NHPMB | H | ||||||||||||
| 1 | 293,3 | NH2 | NH2 | OH | ||||||||||||
| 6 | 340,4 | SO2Me | NH2 | H | ||||||||||||
| Таблица 2 (продолжение) |
||||||||||||||||
| Соединение № | А-549 | НТ-29 | ||||||||||||||
| GI50 | TGI | LC50 | GI50 | TGI | LC50 | |||||||||||
| 19 | 5,9 10-6 | 1,2 10-5 | 2,9 10-5 | 5,9 10-6 | 1,5 10-5 | 2,9 10-5 | ||||||||||
| 20 | 5,4 10-5 | >1,3 10-4 | >1,3 10-5 | 1,1 10-4 | >1,3 10-4 | >1,3 10-4 | ||||||||||
| 22 | 1,2 10-6 | 6,2 10-6 | 9,2 10-5 | 9,2 10-7 | 1,5 10-5 | >1,5 10-4 | ||||||||||
| 23а | 2,8 10-7 | 1,4 10-6 | 2,8 10-6 | 1,4 10-7 | 2,8 10-7 | 2,8 10-6 | ||||||||||
| 23b | 7,4 10-7 | 2,0 10-6 | 7,4 10-6 | 1,0 10-7 | 1,7 10-6 | 2,5 10-6 | ||||||||||
| 23с | 2,2 10-6 | 1,3 10-5 | 2,2 10-5 | 1,1 10-6 | 2,0 10-6 | 1,8 10-5 | ||||||||||
| 23d | 6,3 10-7 | 1,6 10-6 | 3,2 10-6 | 6,3 10-7 | 1,6 10-6 | 3,2 10-6 | ||||||||||
| 23e | 2,2 10-6 | 5,5 10-6 | 2,8 10-5 | 5,5 10-6 | >2,8 10-5 | >2,8 10-5 | ||||||||||
| 24a | 1,2 10-7 | 1,2 10-6 | 1,2 10-5 | 4,9 10-6 | 1,2 10-5 | >1,2 10-4 | ||||||||||
| 24b | 3,0 10-6 | 7,5 10-6 | 7,5 10-5 | 1,5 10-6 | 1,5 10-5 | 7,5 10-5 | ||||||||||
| 26 | 2,7 10-7 | 1,3 10-6 | 2,7 10-5 | 8,0 10-7 | 1,3 10-5 | 1,1 10-4 | ||||||||||
| 27 | 6,8 10-8 | 3,4 10-7 | 2,7 10-6 | 1,7 10-7 | 3,4 10-7 | 3,4 10-5 | ||||||||||
| 28d | 1,4 10-6 | 2,7 10-6 | 2,7 10-5 | 1,4 10-6 | 2,4 10-6 | 2,2 10-5 | ||||||||||
| 28b | >3,3 10-5 | >3,3 10-5 | >3,3 10-5 | >3,3 10-5 | >3,3 10-5 | >3,3 10-5 | ||||||||||
| 28a | 8,7 10-6 | 2,3 10-5 | >2,9 10-5 | 5,8 10-6 | 2,0 10-5 | >2,9 10-5 | ||||||||||
| 28c | 2,9 10-6 | 8,7 10-6 | 2,3 10-5 | 2,9 10-6 | 8,7 10-6 | 2,3 10-5 | ||||||||||
| 29 | >9,7 10-5 | >9,7 10-5 | >9,7 10-5 | >9,7 10-5 | >9,7 10-5 | >9,7 10-5 | ||||||||||
| 1 | 1,7 10-7 | 6,8 10-7 | 1,7 10-4 | 1,0 10-6 | 1,7 10-5 | >1,7 10-4 | ||||||||||
| 6 | 4,4 10-6 | 1,5 10-4 | >1,5 10-4 | 2,9 10-5 | 1,5 10-4 | >1,5 10-4 | ||||||||||
Примеры
В приведенных ниже примерах описаны способы получения целевых и промежуточных соединений по настоящему изобретению. В примерах способов получения описаны способы получения известных соединений, входящие в объем настоящего изобретения. Получение промежуточных соединений, не входящих в объем настоящего изобретения, описано в справочных примерах.
Общая экспериментальная часть
За исключением особо оговоренных случаев все реакции выполняют в инертной атмосфере в предварительно высушенной стеклянной посуде. Все органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4 до концентрирования в вакууме. Температуры плавления определены в аппарате с нагревом Кофлера и не скорректированы.
Пример 1. Соединение 13
Смесь триарилового спирта 12 (100 мг, 0,237 ммоль) (полученного в приведенном ниже примере 16) и трифторуксусной кислоты (37 мкл, 0,48 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл). Образовавшийся оранжевый раствор переносят в пробирку Янга с резиновой мембраной, содержащую триэтилсилан (0,30 мл, 1,9 ммоль). В сильном потоке аргона мембрану заменяют тефлоновой® завинчивающейся крышкой и герметично закрытый реакционный сосуд нагревают при 100°С в течение 43 часов. Сосуд охлаждают, открывают и содержимое разводят СН2Cl2 (12 мл). Раствор нейтрализуют 5% раствором NaHCO3 (8 мл) и разделяют фазы. Водный слой повторно экстрагируют СН2Cl2 и органические экстракты обрабатывают стандартным способом. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, производя градиентное элюирование (48-75% EtOAc/гексаны), и получают в порядке элюирования:
(1) структуру ядра вариолина 13 в виде желтого твердого вещества (41 мг, 47%):
т.пл.: 192-194°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 2.65 (с, 3Н), 2.70 (с, 3H), 4.03 (с, 3Н), 6.92 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.40 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.71 (д, J=6.8 Гц, 1H), 7.98 (д, J=6.8 Гц, 1H), 8.48 (м, 2H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ 14.1, 14.9, 55.6, 101.9, 102.5, 108.5, 110.8, 117.7, 135.9, 138.6, 143.5, 144.3, 154.2, 155.6, 159.6, 161.1, 171.2; HRMS: вычислено для Cl7H15N5O32S2 (М+) 369.0718, найдено 369,0720,
и (2) нециклизованный простой эфир 13а в виде вязкой смолы (28 мг, 28%)
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 2.36 (с, 3Н), 2.44 (с, 3Н), 3.84 (с, 3Н) 6.57 (д, J=5.9 Гц, 1H), 6.80 (д, J=5.9 Гц, 1H), 7.17 (д, J=4.9 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 8.27 (д, J=5.9 Гц, 1H), 8.30 (д, J=5.9 Гц. 1H), 8.49 (д, J=4.9 Гц, 1H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ 14.0 (x2), 56.2, 71.8, 103.5, 106.4, 112.9, 120.8, 150.7, 152.5, 157.1. 158.0, 166.0, 167.1, 167.3, 172.1, 172.4; HRMS: вычислено для C17H16 35ClN5O2 32S2 (M+) 421.0434, найдено 421.0444.
Пример 2. Соединения 14 и 15
Бис-сульфид 13 (37 мг, 0,10 ммоль) растворяют в CHCl3 (5 мл) в атмосферных условиях и охлаждают на бане с температурой -40°С. Предварительно охлажденный (-40°С) раствор м-хлорпербензойной кислоты в CHCl3 (10 мг/мл) по каплям добавляют к раствору до полного исчезновения исходного вещества (использовано примерно 2 экв. m-CPBA) по результатам анализа ТСХ. Раствор нагревают до комнатной температуры и нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3. Полученный раствор повторно экстрагируют CH2Cl2 и после стандартной обработки получают желтое твердое вещество, которое в основном представляет смесь диастереомерных бис-сульфоксидов. Сырую смесь используют без очистки, однако бис-сульфоксиды 14 имеют нижеследующие спектроскопические характеристики.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) (большинство сигналов для диастереоизомеров совпадают, однако, поскольку они представляют несколько соединений, все указанные сигналы квалифицируются как мультиплеты): δ 3.02 (м, 3H), 3.19 (м, 3Н), 4.12 (м, 3Н), 7.00-7.01 (м, 1H), 7.98-7.99 (м, 1H), 8.12-8.14 (м, 1H), 8.48-8.49 (м, 1H), 8.64-8.67 (м, 1H), 8.79-8.81 (м, 1H).
Сырое окисленное вещество нагревают с избытком п-метоксибензиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль) при 85°С в течение 15 часов. Сырую красную пасту очищают флэш-хроматографией на силикагеле, производя градиентное элюирование (2,5-4% МеОН/CH2Cl2). Желтые фракции повторно хроматографируют, производя градиентное элюирование (от 50% EtOAc/CH2Cl2 до 100% EtOAc), и получают бис-амин 15 в виде желтого твердого вещества (43 мг, 78% на протяжении двух стадий).
Т.пл. 74-77°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3.81 (с, 6H), 3.99 (с, 3H), 4.66 (д, J=5.6 Гц, 2H), 4.85 (д, J=5.5 Гц, 2H), 5.51 (м, 1H), 6.82 (д, J=5.6 Гц, 1H), 6.89-6.91 (м, 4Н), 7.00 (д, J=5.2 Гц, 1H), 7.29 (м, 1H), 7.34 (д, J=8.5 Гц, 2H), 7.39 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.43 (м, 1H), 8.16 (д, J=5.6 Гц, 1H), 8.26 (д, J=5.1 Гц, 1H), 10.39 (м, 1H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ 44.3, 44.9, 55.3 (2×СН3), 55.5, 101.3, 101.6, 101.8, 111.4, 112.2, 114.0 (×2), 128.5, 128.8, 130.5, 131.4, 137,5, 141.5, 141.9, 144.7, 148.7, 154.6 (шир.), 158.7, 158.9, 159.4, 160.9, 162.6; HRMS: вычислено для C31H29N7О3 (M+) 547.2332, найдено 547.2334.
Пример 3. Соединение 16
NaH (60%, 60 мг, 1,5 ммоль) трижды промывают петролейным эфром и суспендируют в сухом ДМФА (1,5 мл). Перемешиваемую суспензию охлаждают на льду и по каплям добавляют этантиол (0,14 мл, 1,9 ммоль). После прекращения выделения газа прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Порцию раствора NaS в Et (1,1 мл) добавляют к раствору бис-амина 15 (40 мг, 0,073 ммоль) в сухом ДМФ (1,5 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 7 часов. Полученный раствор охлаждают, добавляют водный раствор NH4Cl и смесь экстрагируют EtOAc (3 раза). Органические экстракты трижды промывают водой, чтобы удалить ДМФА, и выполняют обычную обработку. Образовавшееся желтое твердое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН/CH2Cl2, и получают спирт 16 в виде желтого твердого вещества (34 мг, 87%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3.80 (с, 3Н), 3.81 (с, 3H), 4.61 (д, J=5.5 Гц, 2H), 4.85 (д, J=5.4 Гц, 2H), 5.35 (м, 1H), 6.76 (д, J=5.5 Гц, 1H), 6.88-6.92 (м, 4H), 7.03 (д, J=6.8 Гц, 1H), 7.06 (д, J=5.7 Гц, 1H), 7.32 (д, J=8.4 Гц, 2H). 7.40 (д, J=8.4 Гц, 2H), 7.68 (д, J=6.8 Гц, 1H), 8.05 (д, J=5.5 Гц, 1H), 8.29 (д, J=5.7 Гц, 1H), 10.94 (м, 1H), 15.75 (шир. с, 1H); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ 44.3, 45.2, 55.3 (2×СН3), 100.3, 100.5, 106.9, 107,5, 111.4, 114.1 (2×С), 128.8, 129.2, 130.2 (2×С), 137,5, 142.8, 143.8, 145.4, 149.7, 158.6, 158.9, 159.0, 159.5, 159.8, 160.0; HRMS: вычислено для C30H27N7О3 (M+) 533.2175, найдено 533.2185.
Пример 4. Соединение 19
Смесь спирта 18 (полученного в приведенном ниже примере 17) (1,04 г, 2,65 ммоль), триэтилсилана (3,4 мл, 21,5 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,81 мл, 10,6 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают, красный остаток растворяют в CH2Cl2 (40 мл) и добавляют насыщенный раствор NaHCO3. Коричневую смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и слои разделяют. Водный слой эктрагируют CH2Cl2 (3×50 мл), объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Красный остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента этилацетат:гексан (1:4) - этилацетат:гексан (1:3), и получают пиридопирролопиримидин 19 (0,3 г, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.64 (дд, J=8.1 и 1.7 Гц, 1H), 8.60 (дд, J=4.6 и 1.7 Гц, 1H), 8.51 (д, J=5.4 Гц, 1H), 8.06 (д, J=6.4 Гц, 1H), 7.82 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.51 (дд, J=8.5 и 4.6 Гц, 1H), 7.34 (д, J=5.4 Гц, 1H), 2.73 (с, 3H), 2.68 (с, 3H).
Пример 5. Соединения 20 и 29
Окисление бис-сульфида 19 в бис-сульфокид 20 осуществляют способом по примеру 2.
Смесь п-метоксибензиламина (2 мл) и бис-сульфинилдезоксивариолина 20 (30 мг, 8,1×10-5 моль) перемешивают при 95°С в течение 2 часов и упаривают при пониженном давлении. Красный остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента дихлорметан (DCM)/MeOH (0,2%) - DCM/MeOH (2%), и получают N',N-бис(п-метоксибензил)дезоксивариолин 29 (21 мг, 49%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 10.4 (шир.с, 1H), 8.56 (д, J=7.8 Гц, 1H), 8.31 (д, J=5.4 Гц, 1H), 8.27 (дд, J=5.2 и 1.1 Гц, 1H), 7.63 (д, J=6.8 Гц, 1H), 7.42-7.33 (м, 12H), 6.98 (д, J=5.4 Гц, 1 H), 6.93-6.89 (м, 4H), 5.52 (шир.с, 1H), 4.89 (д, J=5.4 Гц, 2H), 4.69 (д, J=5.9 Гц, 2H). 3.81 (с, 3H), 3.80 (с, 3H).
Пример 6. Соединение 28а
Пиперидин (0,04 мл, 0,4 ммоль) добавляют к раствору сульфинилдезоксивариолина 22 (7 мг, 2,1×10-5 моль) (полученного в приведенном ниже примере способа получения 5) в ТГФ (2 мл). Желтый раствор перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (3%), и получают пиперидинилдезоксивариолин 28а (5,6 мг, 78%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.63 (дд, J=8.4 и 1.5 Гц, 1H), 8.38 (дд, J=4.8 и 1.7 Гц, 1H), 8.35 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.60 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.50 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.46 (дд, J=8.0 и 4.6 Гц, 1H), 6.84 (д, J=5.4 Гц, 1H), 3.92 (шир.с, 4H), 1.73 (шир.с, 6H). MS (электрораспылительная ионизация, ESI) 346 (M+1).
Пример 7. Соединение 28b
Этиламин (0,34 мл, 2 М раствор в МеОН) добавляют к раствору сульфинилдезоксивариолина 22 (полученного в приведенном ниже примере способа получения 5) (11 мг, 3,4×10-5 моль) в ТГФ (2 мл). Желтый раствор перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (4%), и получают N'-этилдезоксивариолин 28b (5,5 мг, 53%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.67 (дд, J=7.9 и 1.4 Гц, 1H), 8.36 (д, J=4.4 Гц, 1H), 8.22 (д, J=4.8 Гц, 1H), 7.52 (шир.с, 2H), 7.45 (дд, J=7.8 и 4.1 Гц, 1H), 6.93 (д, J=5.1 Гц, 1H), 3.54 (д, J=6.8 Гц, 2H), 1.29 (т, J=7.0 Гц, 3H). (ESI) 306 (M+1).
Пример 8. Соединение 28с
Бутилметиламин (0,029 мл, 0,24 ммоль) добавляют к раствору сульфинилдезоксивариолина 22 (полученного в приведенном ниже примере способа получения 5) (8 мг, 2,4×10-5 моль) в ТГФ (2 мл). Желтый раствор перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (4%), и получают N'-бутилметилдезоксивариолин 28с (2 мг, 62% с учетом выделенного исходного вещества) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.75 (д, 1H), 8.41 (дд, 1H), 8.39 (д, J=5.5 Гц, 1H), 7.78 (д, J=6.5 Гц, 1H), 7.68 (д, J=6.5 Гц, 1H), 7.42 (дд, J=8.0 и 4.5 Гц, 1H), 6.89 (д, J=5.6 Гц, 1H), 3.60 (шир.с, 2H), 3.41 (с, 3H), 1.62 (шир.с, 4H), 1.05 (шир.с, 3H). (ESI) 348 (M+1).
Пример 9. Соединение 28d
Бензиламин (0,050 мл, 0,45 ммоль) добавляют к раствору сульфинилдезоксивариолина 22 (4 мг, 1,2×10-5 моль) в ТГФ (1,5 мл). Желтый раствор перемешивают при 70°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (4%), и получают N'-бензилдезоксивариолин 28d (2,1 мг, 47%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.81 (шир.с, 1H), 8.75 (д, J=7.1 Гц, 1H), 8.64 (д, J=6.0 Гц, 1H), 7.49-7.31 (м, 8H), 6.99 (д, J=6.2 Гц, 1H), 4.78 (д, J=5.8 Гц, 2H). (ESI) 368 (M+1).
Пример 10. Соединение 27
Раствор сульфонилдезоксивариолина 6 (полученного в приведенном ниже примере способа получения 5) (5,8 мг, 1,7×10-5 моль) в МеОН (2 мл) добавляют к раствору метоксида натрия в МеОН (2 мл) при 0°С. Желтый раствор перемешивают при 24°С в течение 4 часов, гасят насыщенным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (1%) - DCM/MeOH (3%), и получают метоксидезоксивариолин 27 (2,6 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.78 (dd, J=8.1 и 1.5 Гц, 1H), 8.51 (д, J=5.43 Гц, 1H), 8.41 (дд, J=4.6 и 1.5 Гц, 1H), 7.69 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.63 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.50 (дд, J=8.1 и 4.6 Гц, 1H), 7.34 (д, J=5.4 Гц, 1H), 4.14 (с, 3H). (ESI) 293 (M+1).
Пример 11. Соединение 26
Трифторуксусный ангидрид (6 мкл, 4,3х10-5 моль) добавляют к раствору дезоксивариолина 4 (4 мг, 1,4×10-5 моль) в ТГФ (1,5 мл). Желтый раствор перемешивают при 24°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в DCM (5 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (4 мл). Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%)-DCM/MeOH (4%), и получают N'-трифторацетилдезоксивариолин 26 (0,9 мг, 43% с учетом выделенного исходного вещества) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.99 (дд, J=8.4 и 1.1 Гц, 1H), 8.57 (д, J=5.6 Гц, 1H), 8.42 (дд, J=4.6 и 1.3 Гц, 1H). 7.91 (д, J=6.7 Гц, 1H), 7.79 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.3 и 4.3 Гц, 1H), 7.52 (д, J=5.6 Гц, 1H). (ESI) 374 (M+1).
Пример 12. Соединение 25
Метансульфонилхлорид (5,5 мкл, 5×10-5 моль) добавляют к раствору дезоксивариолина 4 (полученного в приведенном ниже примере способа получения 2 или 4) (5 мг, 1,8×10-5 моль) и Et3N (5 мкл, 3,6×10-5 моль) в ТГФ (1,5 мл). Желтый раствор перемешивают при 24°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в DCM (5 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (4 мл). Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (4%), и получают N'-метансульфонилдезоксивариолин 25 (1,5 мг, 46% с учетом выделенного исходного вещества) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.89 (дд, J=7.9 и 1.1 Гц, 1H), 8.76 (д, J=5.7 Гц, 1H), 8.42 (дд, J=4.2 и 1.2 Гц, 1H), 7.78 (д, J=6.4 Гц, 1H), 7.72 (д, J=6.5 Гц, 1H), 7.64 (д, J=5.6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8.3 и 4.3 Гц, 1H), 3.15 (с, 3H).
Пример 13. Соединения 24а и 24b
Циннамоилхлорид (9 мкл, 5,4×10-5 моль) добавляют к раствору дезоксивариолина 4 (5 мг, 1,8×10-5 моль) (полученного в приведенном ниже примере способа получения 2 или 4) и Et3N (12 мкл, 5,4×10-5 моль) в ТГФ (2 мл). Сразу же одной порцией добавляют диметиламинопиридин (DMAP) (1 мг, 0,9×10-5 моль), желтый раствор перемешивают при 24°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в DCM (5 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (4 мл). Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (1%) - DCM/MeOH (4%), и получают N'-бисциннамоилдезоксивариолин 24а (1,1 мг, 21% в расчете на выделенное исходное вещество) и N'-бисциннамоил-N-циннамоилдезоксивариолин 24b (0,6 мг, 9% с учетом выделенного исходного вещества) в виде желтых масел.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.78 (д, J=6.4 Гц, 1H), 8.69 (дд, J=7,4 и 1.1 Гц, 1H), 8.38 (дд, J=4.6 и 1.2 Гц, 1H), 7.91 (д, J=15.3 Гц, 2H), 7.64-7.32 (м, 14H), 6.90 (д, J=15.6 Гц, 2H). (ESI) 560 (M+Na), 538 (M+1).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.82 (д, J=6.4 Гц, 1H), 8.79 (дд, J=7,4 и 1.1 Гц, 1H), 8.58 (дд, J=4.6 и 1.3 Гц, 1H), 8.01-7.82 (м, 4H), 7.71 (д, J=15.3 Гц, 2H), 7.64 (дд, J=8.3 и 4.2 Гц, 1H), 7,58-7.31 (м, 16H), 6.90 (д, J=15.6 Гц, 3H). (ESI) 668 (M+1), 690 (M+Na).
Пример 14. Соединения 23а, 23b и 23с
Ацетилхлорид (3,5 мкл, 4,8×10-5 моль) добавляют к раствору дезоксивариолина 4 (9 мг, 3,2×10-5 моль) (полученного в приведенном ниже примере способа получения 2 или 4) и Et3N (9 мкг, 6,5×10-5 моль) в ТГФ (2 мл). Оранжевую суспензию перемешивают при 24°С в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в DCM (5 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (4 мл). Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (5%), и получают N'-бисацетилдезоксивариолин 23а (1 мг, 26% с учетом выделенного исходного вещества), N'-бисацетил-N-ацетилдезоксивариолин 23b (1 мг, 23% с учетом выделенного исходного вещества) и N'-бисацетил-N-бисацетилдезоксивариолин 23с (0,5 мг, 10% с учетом выделенного исходного вещества) в виде желтых масел.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.76 (д, J=5.6 Гц, 1H), 8.68 (дд, J=6.9 и 1.1 Гц, 1H), 8.42 (дд, J=4.1 и 1.2 Гц, 1H), 7.73 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.66 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.54-7.42 (м, 2H), 2.41 (с, 6H). (ESI) 384 (M+Na).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.82 (д, J=5.6 Гц, 1H), 8.72 (дд, J=7.8 и 1.2 Гц, 1H), 8.53 (дд, J=4.4 и 1.2 Гц, 1H), 7.90 (д, J=6.4 Гц, 1H), 7.87 (д, J=6.5 Гц, 1H), 7.70 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.60 (дд, J=8.3 и 4.9 Гц, 1H), 2.68 (с, 3H), 2.40 (с, 6H). (ESI) 426 (M+Na), 404 (М+1).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.88 (д, J=5.4 Гц, 1H), 8.63 (дд, J=8.3 и 1.7 Гц, 1H), 8.56 (дд, J=4.6 и 1.3 Гц, 1H), 8.36 (д, J=6.7 Гц, 1H), 7.99 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.75 (д, J=5.5 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8.3 и 4.6 Гц, 1H), 2.43 (с, 12H). (ESI) 468 (M+Na).
Пример 15. Соединения 23d и 23е
Ацетилхлорид (1,5 мкл, 1,8×10-5 моль) добавляют к раствору дезоксивариолина 4 (полученного в приведенном ниже примере способа получения 2 или 4) (5 мг, 1,8×10-5 моль) и Et3N (4 мкл, 2,7×10-5 моль) в ТГФ (1,5 мл) при -78°С. Оранжевую суспензию перемешивают в течение ночи, очень медленно повышая температуру до комнатной температуры, и затем упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в DCM (5 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (4 мл). Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (1%) - DCM/MeOH (4%), и получают N'-ацетил-N-ацетилдезоксивариолин 23d (1 мг, 26%) и N'-ацетилдезоксивариолин 23е (0,5 мг, 10%) в виде желтых масел.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.83 (дд, J=7,4 и 1.4 Гц, 1H), 8.52 (д, J=6.2 Гц, 1H), 8.41 (дд, J=4.2 и 1.4 Гц, 1H), 7.75-7.71 (м, 2H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7.39 (д, J=6.3 Гц, 1H), 2.43 (с, 3H). (ESI) 342 (M+Na).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.91 (дд, J=7.4 и 1.4 Гц, 1H), 8.58 (д, J=6.2 Гц, 1H), 8.52 (дд, J=4.2 и 1.4 Гц, 1H), 8.19 (д, J=6.4 Гц, 1H), 8.03 (шир.с, 1H), 7.85 (д, J=6.5 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=8.3 и 4.9 Гц, 1H), 7.39 (д, J=6.1 Гц, 1H), 2.65 (с, 3H), 2.43 (с, 3H). (ESI) 384 (M+Na).
Пример 16. Соединение 12
2-Хлор-4-метоксипиридин (11) (справочный пример 3) (0,633 г, 4,41 ммоль) растворяют в только что перегнанном ТГФ (18 мл) и реакционную смесь охлаждают до температуры ниже -90°С. н-BuLi в гексанах (1,6 М раствор, 2,9 мл, 4,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору в течение 17 минут, поддерживая температуру ниже -97°С. Оранжевый раствор перемешивают при -78°С в течение 1 часа, в результате чего он приобретает темно-красную окраску. Реакционную смесь вновь охлаждают до температуры ниже -90°С и в течение 11 минут добавляют раствор кетона (9) (1,14 г, 4,09 ммоль) в ТГФ (10 мл), поддерживая температуру ниже -90°С. Темную смесь перемешивают при -78°С в течение 3,5 часов, гасят метанолом и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь встряхивают с водным раствором NH4Cl, экстрагируют этилацетатом (3 раза) и подвергают стандартной обработке. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле, производя градиентное элюирование (70-75% EtOAc/гексаны), и получают триариловый спирт 12 в виде кремового твердого вещества (1,32 г, 76%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 2.49 (с, 6Н), 3.43 (с, 3Н), 6.55 (с, 1H), 6.76 (д, J=5.4 Гц, 1H), 7.39 (д, J=5.4 Гц, 2H), 8.25 (д, J=5.4 Гц, 1H), 8.46 (д, J=5.4 Гц, 2H); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ 14.1, 55.8, 78.0, 107.1, 113,7, 124.8, 149.8, 152.3, 157.2, 165.9, 171.0, 171.1; IR (раствор CDCl3): 3344 см-1; HRMS: вычислено для C17H16 35ClN5O2 32S2 (M+) 421.0434, найдено 421.0448.
Пример 17. Соединение 18
BuLi (6,9 мл, 2,5 М раствор в гексане) добавляют по каплям к раствору иодпиримидина 8 (справочный пример 1) (4,3 г, 17 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -100°С. Черный раствор перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. При помощи канюли добавляют раствор 2-хлорникотиноилхлорида 17 (1 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (7 мл), предварительно охлажденный при -78°С. Интенсивно окрашенную красную смесь перемешивают в течение 3 часов при -95°С и добавляют насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Красный остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента этилацетат:гексан (1:3,5) - этилацетат:гексан (1:1,5), и получают спирт 18 (1,3 г, 58%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.56 (д, J=5.1 Гц, 2H), 8.37 (дд, J=4.7 и 1.5 Гц, 1H), 7.39 (д, J=5.1 Гц, 2H), 7.22 (дд, J=7.8 и 1.9 Гц, 1H), 7.17 (дд, J=7.8 и 4.4 Гц, 1H), 2.48 (с, 6H).
Пример способа получения 1. Соединение 1 (вариолин)
(данное соединение не входит в объем настоящего изобретения)
Спирт 16 (полученный в приведенном выше примере 3) (33 мг, 0,062 ммоль) растворяют в чистой трифторметансульфоновой кислоте (0,4 мл) в атмосферных условиях. Колбу герметично закрывают и темно-красный раствор оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем колбу охлаждают на льду и по каплям добавляют МеОН (2 мл). В результате добавления концентрированного водного раствора аммиака (2 мл) образуется ярко-желтый осадок. Суспензию вводят в верхнюю часть хроматографической колонки, содержащей диоксид кремния для хроматографии с обращенной фазой, которую предварительно уравновешивают 50% МеОН/воды. Желтую суспензию вводят в колонку с 20% МеОН/воды (50 мл). Полярность системы элюирующих растворителей уменьшают до системы 80% МеОН/вода (50 мл) и затем до системы 85% МеОН/вода, содержащей 0,1% ТФУК, после чего начинается элюирование желтого продукта. Ярко-желтые фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая при этом вариолин В в виде его трифторацетата (соль). Добавляют МеОН (10 мл) и затем концентрированный водный раствор аммиака (1-2 мл), получая свободное основание. Растворители удаляют при пониженном давлении, продукт сушат (35°С, 0,03 мм рт.ст.) в течение ночи и получают вариолин В (1) (10 мг, 55%), который по всем характеристикам идентичен природному веществу.
Пример способа получения 2. Соединение 4 (дезоксивариолин)
(данное соединение не входит в объем настоящего изобретения)
Раствор mCPBA (Aldrich, 70%) (98 мг, 0,39 ммоль) в DCM (4 мл), предварительно высушенном над Na2SO4, добавляют по каплям к охлажденному (-30°С) раствору простого дитиоэфира 19 (пример 4) (61 мг, 0,18 ммоль) в DCM (5 мл). Желтый раствор перемешивают в течение 15 минут при 0°С. Добавляют насыщенный водный раствор Na2S2O3 (5 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Объединенные водные слои экстрагируют DCM (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Желтый остаток выливают в герметично закрытую пробирку с диоксаном (4 мл) и добавляют 32% раствор аммиака (8 мл). Коричневую смесь перемешивают в течение 14 часов при 85°С. Полученную желтую смесь упаривают в вакууме, добавляют DCM/MeOH (10:1) (11 мл) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Желтое твердое вещество очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (5%), и получают дезоксивариолин 4 (14 мг, 29%, 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8.92 (дд, J=8.1 и 1.5 Гц, 1H), 8.45 (дд, J=4.6 и 1.4 Гц, 1H), 8.22 (д, J=5.5 Гц, 1H), 7.68 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.63 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.1 и 4.6 Гц, 1H), 7.06 (д, J=5.4 Гц, 1H). (ESI) 278 (M+1).
Пример способа получения 3. Соединение 5 (тиодезоксивариолин)
(данное соединение не входит в объем настоящего изобретения)
32% раствор аммиака (3 мл) добавляют к раствору простого дитиоэфира 19 (пример 4) (12 мг, 0,035 ммоль) в диоксане (2 мл). Коричневую смесь перемешивают в течение 14 часов при 85°С в герметично закрытой пробирке. Образовавшуюся желтую смесь упаривают в вакууме, добавляют DCM (5 мл), раствор сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Желтое твердое вещество очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (3%), и получают тиодезоксивариолин 5 (8 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.72 (дд, J=8.1 и 1.5 Гц, 1H), 8.48 (д, J=5.4 Гц, 1H), 8.39 (дд, J=4.8 и 1.6 Гц, 1H), 7.66 (д, J=6.8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6.7 Гц, 1H), 7.48 (дд, J=8.1 и 4.6 Гц, 1H), 7.32 (д, J=5.3 Гц, 1H), 2.67 (с, 3H). (ESI) 309 (M+1).
Пример способа получения 4. Соединение 4 (дезоксивариолин)
(данное соединение не входит в объем настоящего изобретения)
N',N-бис(п-метоксибензил)дезоксивариолин 29 (пример 5) (15 мг, 2,9×10-5 моль) обрабатывают чистой трифторметансульфоновой кислотой (1,5 мл) и перемешивают в течение 17 часов при 24°С. Черный раствор упаривают при пониженном давлении, черную суспензию растворяют в DCM (4 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Водный слой экстрагируют DCM (3×5 мл) и объединенные органические слои сушат, фильтруют и упаривают. Коричневый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (1%) - DCM/MeOH (5%), и получают дезоксивариолин 4 (1,5 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8.92 (дд, J=8.1 и 1.5 Гц, 1H), 8.45 (дд, J=4.6 и 1.4 Гц, 1H), 8.22 (д, J=5.5 Гц, 1H), 7.68 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.63 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.1 и 4.6 Гц, 1H), 7.06 (д, J=5.4 Гц, 1H). (ESI) 278 (M+1).
Пример способа получения 5. Соединения 6 и 22
(данные соединения не входят в объем настоящего изобретения)
Раствор mCPBA (Aldrich, 70%) (70 мг, 0,30 ммоль) в DCM (3 мл), предварительно высушенном над Na2SO4, по каплям добавляют к раствору тиодезоксивариолина 5 (39 мг, 0,13 ммоль) в DCM (7 мл). Желтый раствор перемешивают в течение 2 часов при 24°С. Добавляют насыщенный водный раствор Na2S2O3 (5 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл). Объединенные водные слои экстрагируют DCM (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Желтый остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента DCM/MeOH (2%) - DCM/MeOH (5%), и получают сульфинилдезоксивариолин 22 (15 мг, 35%) в виде желтого масла и сульфонилдезоксивариолин 6 (25 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.86 (дд, J=8.1 и 1.5 Гц, 1H), 8.74 (д, J=5.6 Гц, 1H), 8.43 (дд, J=4.6 и 1.3 Гц, 1H), 7.77 (д, J=6.8 Гц, 1H), 7.72 (д, J=6.6 Гц, 1H), 7.67 (д, J=5.8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8.0 и 4.6 Гц, 1H), 3.02 (с, 3H). (ESI) 325 (M+1).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.80 (дд, J=8.1 и 1.4 Гц, 1H), 8.71 (д, J=5.6 Гц, 1H), 8.41 (дд, J=4.8 и 1.4 Гц, 1H), 7.76 (д, J=5.6 Гц, 1H), 7.74 (д, J=6.4 Гц, 1H), 7.64 (д, J=6.4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8.2 и 4.8 Гц, 1H), 3.40 (с, 3H).
Справочный пример 1. Соединение 8
Иодпиримидин 8 получают экпериментальным способом, описанным в научной литературе: Majeed A.J.; Antonsen O.; Benneche T.; Undheim K. Tetrahedron 1989, 45, 993.
Справочный пример 2. Соединение 9
Предварительно охлажденный (-97°С) раствор н-BuLi в гексанах (1,55 М, 10,0 мл, 15,5 ммоль) медленно добавляют в течение 21 минуты к раствору 4-иод-2-метилтиопиримидина (8) (3,90 г, 15,5 ммоль) в только что перегнанном ТГФ (47 мл) при -97°С (баня со смесью метанола и жидкого N2). Внимательно следят за тем, чтобы температура не поднималась выше -97°С. Закончив добавление, черную смесь перемешивают в течение 30 минут при -97°С, после чего в течение примерно 3 минут добавляют предварительно охлажденный (-97°С) раствор диэтилкарбоната (0,94 мл, 7,8 ммоль) в ТГФ (4 мл). Смесь выдерживают в течение 15 минут при -97°С, после чего баню оставляют нагреваться до -35°С в течение 2 часов и затем до комнатной температуры. Реакционную смесь встряхивают с водным раствором NH4Cl и экстрагируют EtOAc (3 раза). Сырое вещество подвергают обычной обработке и частично очищают вакуумной перегонкой в аппарате Кугельрора (160°С, 0,03 мм рт.ст.). Затем продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, производя градиентное элюирование (25, 30 и затем 50% EtOAc/гексаны), и получают чистый кетон 9 в виде желтого твердого вещества (1,14 г, 53%).
T.пл. 106-107°С; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 2.51 (с, 6H), 7.54 (д, J=4.9 Гц, 2H), 8.79 (д, J=4.9 Гц, 2H); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3): δ 14.2, 114.9, 158.8, 159.2, 173.2, 190.7; IR (KBr disc): 1695 см-1; HRMS: вычислено C10H11N4О32S2 (M+) 278.0296, найдено 278.0289.
Справочный пример 3. Соединение 11
4-Метокси-2-пиридон (10) (0,805 г, 6,43 ммоль) и только что перегнанный POCl3 (8 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Избыток POCl3 удаляют в вакууме, образовавшееся вязкое масло охлаждают на льду и осторожно нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3. Смесь экстрагируют EtOAc (3 раза) и экстракты обрабатывают обычным образом, получая при этом коричневое масло. Полученное вещество частично очищают вакуумной перегонкой в аппарате Кугельрора (100°С, 0,07 мм рт.ст.). Дистиллят растирают с петролейным эфиром и белый осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, продукт окончательно очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 30% EtOAc/гексаны, и получают 2-хлор-4-метоксипиридин (11) в виде бесцветного масла (0,586 г, 63%).
Claims (41)
1. Соединение формулы (I)
где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; и
R3 выбирают из группы, включающей ОН и ОМе,
где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу,
и когда группа R1 или R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляют собой карбоциклическую арильную группу, содержащую 6 атомов углерода в карбоциклическом кольце;
аралкильная группа представляет C1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов в кольце, где гетероатомы в кольце выбираются из азота;
заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, C1-C4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген;
его производные, в которых атом азота кватернизован,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, за исключением соединений, в которых
R1 и R2 означают амино и R3 означает гидрокси.
2. Соединение по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), аралкил и арилалкенил (арильная часть которых может быть необязательно замещена группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), и в котором, когда группа R1 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо.
3. Соединение по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2 и NHSO2R', где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси и галогена), аралкил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси и галогена), и аралкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-C6алкокси и галогена), и в котором, когда группа R1 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо.
4. Соединение по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С1-С4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, С1-С4галогеналканоиламино, ариламино (где арильная часть может быть необязательно замещена С1-С4алкоксигруппой), бензиламино (где фенильная часть бензильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксигруппой), циннамоиламино или дициннамоиламино (где фенильная часть каждой циннамоильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксигруппой) или 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы через его атом азота.
5. Соединение по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей метокси, тиометил, метилсульфинил, амино, метиламино, этиламино, бензиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино, дициннамоиламино, п-метоксибензиламино и пиперидино.
6. Соединение по п.1, в котором R1 выбирают из группы, включающей амино, бензиламино, ацетиламино, трифторацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино, дициннамоиламино и п-метоксибензиламино.
7. Соединение по п.1, в котором R2 выбирают из группы, включающей ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', С1-С12алкил и С1-С12галогеналкил, где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), аралкил или арилалкенил (арильная часть которых может быть необязательно замещена группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, NO2, CN и галогена), и в котором, когда группа R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо.
8. Соединение по п.1, в котором R2 выбирают из группы, включающей OR', SR', SOR', NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2 и NHSO2R', где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, арил (который может быть необязательно замещен группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси и галогена), аралкил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из С1-С6алкила, C1-С6алкокси и галогена), аралкенил (арильная часть которого может быть необязательно замещена группой, выбираемой из C1-С6алкила, C1-С6алкокси и галогена), и в котором, когда группа R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо.
9. Соединение по п.1, в котором R2 выбирают из группы, включающей С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, амино, C1-C4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С1-С4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, С1-С4галогеналканоиламино, ариламино (где арильная часть может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой), бензиламино (где фенильная часть бензильной части может быть необязательно замещена C1-C4алкоксильной группой), циннамоиламино или дициннамоиламино (где фенильная часть каждой циннамоильной части может быть необязательно замещена С1-С4алкоксильной группой) и 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы через его атом азота.
10. Соединение по п.1, в котором R2 выбирают из группы, включающей тиометил, метилсульфинил, амино, метиламино, этиламино, ацетиламино, диацетиламино, циннамоиламино и п-метоксибензиламино.
11. Соединение по п.1, в котором R2 выбирают из группы, включающей амино, ацетиламино, диацетиламино и п-метоксибензиламино.
12. Соединение по п.1, в котором R3 означает ОН.
13. Соединение по п.1, в котором R3 означает ОМе.
14. Соединения следующей формулы:
представляющие собой соединения с номерами, указанными в приведенной ниже таблице,
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в таблице:
где Me означает метил, Et - этил, Bu - бутил, Ac - ацетил, и NHPMB - п-метоксибензиламино.
15. Способ получения соединения формулы (I):
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; и
R3 выбирают из группы, включающей ОН и ОМе,
где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу,
и когда группа R1 или R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, содержащую 6 атомов углерода в карбоциклическом кольце;
аралкильная группа представляет C1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов в кольце, где гетероатомы в кольце выбираются из азота;
заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, C1-C4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген;
его производных, в которых атом азота кватернизован,
его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
который включает циклизацию промежуточного соединения формулы (II)
где R1a, R2a и R3a означают группы, представляющие собой либо непосредственно группы R1, R2 и R3 (соответственно), либо группы R1, R2 и R3 (соответственно), в которых реакционноспособные функциональные группы защищены; и
Y1 и Y2 означают группы, которые могут быть удалены с образованием конденсированной трициклической пиридопирролопиримидиновой кольцевой структуры,
с получением соединения формулы (III)
и, при необходимости, превращение любой из групп, обозначенных как R1a, R2a и R3a, в любую из групп, обозначенных как R1, R2 и R3 соответственно.
16. Способ по п.15, где Y1 означает гидроксильную группу.
17. Способ по п.15 или 16, где Y2 означает атом хлора.
18. Способ по любому из пп.15-17, где R1a=R2a.
19. Способ по п.18, где R1a и R2a означают метилтиогруппы.
20. Способ по любому из пп.15-19, который катализируют кислотой.
21. Способ по любому из пп.15-20, в котором в качестве промежуточного соединения формулы (III) используют соединение, полученное взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с триалкилсиланом формулы RaRbRcSiH, где Ra, Rb и Rc могут иметь одинаковые или разные значения, и каждый из них представляет C1-C12алкильную группу.
22. Способ по любому из пп.15-21, в котором используют промежуточное соединение формулы (II), полученное в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV)
где R3а и Y2 имеют значения, указанные в п.15, и М означает металл, с соединением формулы (V)
где R1a и R2a имеют значения, указанные в п.15.
23. Способ по любому из пп.15-21, в котором используют промежуточное соединение формулы (II), полученное в результате взаимодействия соединения формулы (VI)
где R1a имеет значения, определенные как указано в п.15, и М означает металл, с промежуточным соединением формулы (VII)
где R3а и Y2 имеют значения, определенные как указано в п.15, и Z означает удаляемую группу.
24. Способ получения соединения формулы (I)
где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; и
R3 выбирают из группы, включающей ОН и ОМе,
где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу,
и когда группа R1 или R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, содержащую 6 атомов углерода в карбоциклическом кольце;
аралкильная группа представляет C1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов в кольце, где гетероатомы в кольце выбираются из азота;
заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, C1-C4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген;
его производных, в которых атом азота кватернизован,
его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
включающий нижеследующие стадии:
a) превращение соединения формулы (VIII)
где R1a имеет значения, указанные в п.15, и Х означает атом галогена, в соединение формулы (VI), указанное в п.23;
b) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы L1-CO-L2, где L1 и L2 имеют одинаковые или разные значения и представляют удаляемую группу, с образованием соединения формулы (V), указанного в п.22;
с) взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (IV) с образованием соединения формулы (II), указанного в п.15;
d) циклизацию соединения формулы (II) с образованием соединения формулы (III), указанного в п.15;
e) превращение, при необходимости, любых групп, обозначенных как R1a, R2a и R3а, в любые группы, обозначенные как R1, R2 и R3 соответственно.
25. Способ получения соединения формулы (I)
где каждый из R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей H, ОН, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', C1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу; и
R3 выбирают из группы, включающей ОН и ОМе;
где группу R' или каждую из групп R' независимо выбирают из группы, включающей ОН, С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арилалкенил и замещенную или незамещенную гетероароматическую группу;
и когда группа R1 или R2 представляет группу формулы N(R')2 или N(COR')2, все группы R' могут иметь одинаковые или разные значения либо две группы R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
арильная группа и арильная часть аралкильной и арилалкенильной группы представляет карбоциклическую арильную группу, содержащую 6 атомов углерода в карбоциклическом кольце;
аралкильная группа представляет C1-С6алкильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
арилалкенильная группа представляет С2-С6алкенильную группу, замещенную вышеуказанной арильной группой;
гетероароматическая группа представляет гетероциклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов в кольце, где гетероатомы в кольце выбираются из азота;
заместители в арильных и гетероароматических группах и в арильной части аралкильных и арилалкенильных групп выбирают из группы, включающей С1-С12алкил, С1-С12галогеналкил, С1-С12алкокси, С1-С12алкилтио, NH2, C1-С6алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, C1-C4алканоиламино, ди(С1-С4алканоил)амино, NO2, CN и галоген;
его производных, в которых атом азота кватернизован,
его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, включающий нижеследующие стадии:
a) превращение соединения формулы (VIII), указанного в п.24, в соединение формулы (VI), указанное в п.23;
b) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), указанным в п.23, с образованием соединения формулы (II), указанного в п.15;
c) циклизацию соединения формулы (II) с образованием соединения формулы (III), указанного в п.15;
d) превращение при необходимости любых групп, обозначенных как R1a, R2a и R3a, в любые группы, обозначенные как R1, R2 и R3 соответственно.
26. Способ по п.15, где R1 и R2 представляют аминогруппы, а R3 имеет значения, указанные в п.15, который включает
a) обработку соединения формулы (III), где R1a и R2a представляют метилсульфинил, и R3а имеет значения, указанные в п.15, соединением формулы NH2Prot, где Prot означает аминозащитную группу, с образованием соединения формулы (III), где R1a и R2a представляют защищенную аминогруппу и R3а имеет значения, указанные в п.15; и
b) удаление аминозащитной группы с образованием соединения формулы (I), где R1 и R2 представляют аминогруппы и R3 имеет значения, указанные в п.15.
27. Способ по п.15, где R1 означает метилтио- или аминогруппу, R2 означает аминогруппу и R3 имеет значения, указанные в п.15, который включает
a) необязательное окисление соединения формулы (III), где R1a и R2a означают метилтио и R3а имеет значения, указанные в п.15, в соединение формулы (III), где R1a и R2a представляют метилсульфинил; и
b) обработку соединения формулы (III), где R1a и R2a представляют метилтио или метилсульфинил, реагентом, выбираемым из азида натрия и аммиака.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая эффективное количество фармакологически активного соединения вместе с носителем или разбавителем, в которой указанное фармакологически активное соединение является соединением по любому из пп.1-14.
29. Соединение по любому из пп.1-14, обладающее противоопухолевой активностью, для получения фармацевтической композиции.
30. Соединение по любому из пп.1-14, обладающее противоопухолевой активностью, для лечения или профилактики рака.
31. Соединение по любому из пп.1-14, обладающее противоопухолевой активностью, пригодное для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики рака.
32. Способ лечения или профилактики рака у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-14.
33. Соединение формулы (I) определенное как указано в п.15, предназначенное для лечения или профилактики раковых заболеваний, выбираемых из рака яичника, рака предстательной железы, рака молочной железы и меланомы.
34. Способ лечения или профилактики раковых заболеваний у млекопитающего, выбираемых из рака яичника, рака предстательной железы, рака молочной железы и меланомы, который включает введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), определенного как указано в п.15.
35. Соединение формулы (II)
где Y1 означает гидроксильную группу, Y2 означает атом галогена, R1a и R2a являются одинаковыми или различными и означают С1-С4-алкилтиогруппу, а R3а означает С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу.
36. Соединение по п.35, в котором Y2 означает атом хлора.
37. Соединение по п.35 или 36, где R1a=R2a.
38. Соединение по п.37, в котором R1a и R2a означают метилтиогруппы.
Приоритет по пунктам и признакам:
11.07.2000 по п.14, относящийся к соединению 19;
15.12.2000 по п.14, относящийся к соединениям 20 и 29;
11.07.2001 по пп.1-39.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0017055.5 | 2000-07-11 | ||
| GB0017055A GB0017055D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Synthesis |
| GB0030689A GB0030689D0 (en) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Synthesis |
| GB0030689.4 | 2000-12-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003103856A RU2003103856A (ru) | 2004-08-20 |
| RU2299884C2 true RU2299884C2 (ru) | 2007-05-27 |
Family
ID=26244637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003103856/04A RU2299884C2 (ru) | 2000-07-11 | 2001-07-11 | Производные вариолина, способы их получения (варианты), промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты) |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7320981B2 (ru) |
| EP (1) | EP1299388B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004502773A (ru) |
| KR (1) | KR100886161B1 (ru) |
| CN (1) | CN1324028C (ru) |
| AT (1) | ATE431349T1 (ru) |
| AU (3) | AU2001270783B2 (ru) |
| BR (1) | BR0112413A (ru) |
| CA (1) | CA2414200C (ru) |
| CY (1) | CY1109283T1 (ru) |
| DE (1) | DE60138707D1 (ru) |
| DK (1) | DK1299388T3 (ru) |
| ES (1) | ES2327210T3 (ru) |
| IL (2) | IL153682A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03000341A (ru) |
| NZ (1) | NZ523491A (ru) |
| PT (1) | PT1299388E (ru) |
| RU (1) | RU2299884C2 (ru) |
| SI (1) | SI1299388T1 (ru) |
| WO (1) | WO2002004447A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0019117D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Univ Barcelona | Derivatives of variolin B |
| GB0116966D0 (en) * | 2001-07-11 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | Anittumoral compounds |
| DE10260235B4 (de) | 2002-12-20 | 2010-10-28 | Infineon Technologies Ag | Verfahren zum Strukturieren einer Resistschicht und Negativ-Resistschicht |
| EP1633758B1 (en) | 2003-05-15 | 2011-11-23 | Arqule, Inc. | Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38 |
| WO2006010082A1 (en) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Arqule, Inc. | 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase |
| CA2584368A1 (en) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Arqule, Inc. | Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase |
| EP1666467A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-06-07 | Evotec AG | 11Beta-HSD1 Inhibitors |
| WO2006075591A1 (ja) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Kuraray Co., Ltd. | 樹脂組成物及びそれからなるフィルム |
| DE602006014540D1 (en) * | 2005-05-16 | 2010-07-08 | Irm Llc | Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0019117D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Univ Barcelona | Derivatives of variolin B |
| GB0116966D0 (en) | 2001-07-11 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | Anittumoral compounds |
-
2001
- 2001-07-11 KR KR1020027018072A patent/KR100886161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 DK DK01949663T patent/DK1299388T3/da active
- 2001-07-11 CA CA2414200A patent/CA2414200C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 PT PT01949663T patent/PT1299388E/pt unknown
- 2001-07-11 NZ NZ523491A patent/NZ523491A/en unknown
- 2001-07-11 AU AU2001270783A patent/AU2001270783B2/en not_active Revoked
- 2001-07-11 JP JP2002509312A patent/JP2004502773A/ja active Pending
- 2001-07-11 US US10/332,562 patent/US7320981B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 SI SI200130927T patent/SI1299388T1/sl unknown
- 2001-07-11 ES ES01949663T patent/ES2327210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 AT AT01949663T patent/ATE431349T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 CN CNB018153666A patent/CN1324028C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 DE DE60138707T patent/DE60138707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 RU RU2003103856/04A patent/RU2299884C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 IL IL15368201A patent/IL153682A0/xx unknown
- 2001-07-11 WO PCT/GB2001/003111 patent/WO2002004447A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-11 BR BR0112413-7A patent/BR0112413A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-11 EP EP01949663A patent/EP1299388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-11 MX MXPA03000341A patent/MXPA03000341A/es active IP Right Grant
- 2001-07-11 AU AU7078301A patent/AU7078301A/xx active Pending
-
2002
- 2002-12-26 IL IL153682A patent/IL153682A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-13 AU AU2006213946A patent/AU2006213946B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-08-11 CY CY20091100849T patent/CY1109283T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.M.FRESNEDA ET AL. Synthetic studies towards the 2-aminopyrimidine alkaloids variolins and meridianins from maririne origin. TETRAHEDRON LETTERS, 2000, v.41, p.4777-4780 J.MENDIOLA ET AL. Reaction of 2-bromomethylazoles and TosMIC:A Domino process to azolopyrimidines. Synthesis of Core Tricyclic of the variolins alkaloids. Organic LETTERS, 2000, v.2, no.21, p.3253-3256. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA03000341A (es) | 2004-04-05 |
| IL153682A (en) | 2010-05-31 |
| CN1324028C (zh) | 2007-07-04 |
| WO2002004447A1 (en) | 2002-01-17 |
| EP1299388B1 (en) | 2009-05-13 |
| ES2327210T3 (es) | 2009-10-27 |
| DE60138707D1 (de) | 2009-06-25 |
| DK1299388T3 (da) | 2009-08-31 |
| US20050014778A1 (en) | 2005-01-20 |
| KR100886161B1 (ko) | 2009-02-27 |
| CA2414200A1 (en) | 2002-01-17 |
| CN1630658A (zh) | 2005-06-22 |
| EP1299388A1 (en) | 2003-04-09 |
| KR20030017581A (ko) | 2003-03-03 |
| AU2006213946A1 (en) | 2006-10-05 |
| AU2001270783B2 (en) | 2006-06-15 |
| US7320981B2 (en) | 2008-01-22 |
| AU2006213946B2 (en) | 2008-01-10 |
| NZ523491A (en) | 2004-06-25 |
| CY1109283T1 (el) | 2014-07-02 |
| BR0112413A (pt) | 2003-05-27 |
| IL153682A0 (en) | 2003-07-06 |
| SI1299388T1 (sl) | 2009-12-31 |
| PT1299388E (pt) | 2009-08-13 |
| AU7078301A (en) | 2002-01-21 |
| CA2414200C (en) | 2010-05-04 |
| ATE431349T1 (de) | 2009-05-15 |
| JP2004502773A (ja) | 2004-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1765348B1 (en) | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines | |
| EP1948173B1 (en) | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods | |
| KR910001136B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP1673087B1 (en) | Alkoxy substituted imidazoquinolines | |
| WO2021143701A1 (zh) | 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 | |
| EP2312950B1 (en) | Compounds as kinase inhibitors | |
| AU2006223634A1 (en) | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines | |
| CA2549216A1 (en) | Sulfone substituted imidazo ring ethers | |
| AU2006216798A1 (en) | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods | |
| AU2005222391A1 (en) | HIV integrase inhibitors | |
| BR112013004750B1 (pt) | Derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase | |
| JP2003522773A (ja) | 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 | |
| RU2299884C2 (ru) | Производные вариолина, способы их получения (варианты), промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты) | |
| CZ8999A3 (cs) | Bicyklické heteroaromatické sloučeniny | |
| EP2842946B1 (en) | Quinazolinedione derivative | |
| CN117653636B (zh) | 含稠合双环类化合物的抗癌药及该化合物的制药用途 | |
| WO1994007895A1 (en) | Diindolo compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1294720B1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| CN116143806A (zh) | 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN117362323A (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 | |
| AU2001270783A1 (en) | Variolin derivatives as anti-cancer agents | |
| CA3191529A1 (en) | Heterocyclic compounds as cbp/ep300 bromodomain inhibitors | |
| CN116249692B (zh) | 吡唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2004536850A (ja) | バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）誘導体および制癌剤としてのその利用 | |
| US20040019064A1 (en) | Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110712 |