CZ8999A3 - Bicyklické heteroaromatické sloučeniny - Google Patents

Bicyklické heteroaromatické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ8999A3
CZ8999A3 CZ9989A CZ8999A CZ8999A3 CZ 8999 A3 CZ8999 A3 CZ 8999A3 CZ 9989 A CZ9989 A CZ 9989A CZ 8999 A CZ8999 A CZ 8999A CZ 8999 A3 CZ8999 A3 CZ 8999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyl
formula
alkyl
group
indazol
Prior art date
Application number
CZ9989A
Other languages
English (en)
Inventor
George Stuart Cockerill
Malcolm Clive Carter
Stephen Barry Guntrip
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614763.2A external-priority patent/GB9614763D0/en
Priority claimed from GBGB9625492.5A external-priority patent/GB9625492D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd. filed Critical Glaxo Group Ltd.
Publication of CZ8999A3 publication Critical patent/CZ8999A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká skupiny bicyklických heteroaromatických sloučenin, způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje. Zvláště se vynález týká bioisosterů chinolinových a chinazolinových derivátů, které mají inhibiční účinek na bílkovinnou tyrosinkinázu.
Dosavadní stav techniky
Proteinová tyrosinkináza katalyzuje fosforylaci specifických tyrosylových zbytků v různých bílkovinách, které se účastní řízení buněčného růstu a diferenciace buněk podle publikací A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research,
1990, 2, 97 až 111, S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, až 64, J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377 až 387, R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267 až 277, A. C. Chán. Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394 až 401. Proteinové tyrosinkinázy je možno klasifikovat jako kinázy receptorové, například EGFr, c-ěrbB-2, tf^met, tie-2, PDGFr,
FGFr nebo kinázy nereceptorové, například c-src. lek, Zap70.
Bylo prokázáno, že nevhodná nebo neřízená aktivace řady těchto kináz, například aberantní účinnost těchto enzymů, jak k ní dochází při příliš vysoké expresi nebo mutaci může vyvolat neřízený růst buněk.
I
Aberantní účinnost bílkovinných tyrosinkináz, například c-ergB-2, c-src, c-met, EGFr a PDGFr se předpokládá u vzniku lidských zhoubných nádorů. Zvýšená účinnost EGFr praděpodobně například podporuje vznik plicních nádorů z jiných než malých buněk a také nádorů močového měchýře, hlavy a Šíje, zvýšená # účinnost c-ergB-2 se předpokládá u zhoubných nádorů mléčné j žlázy, vaječníků, žaludku a slinivky. Inhibice uvedeného ·· ··*· • · · ·« • · · ►· ..
typu enzymů by tedy mohla být součástí léčení nádorů svrchu uvedených typů.
Aberantní účinnost tyrosinkínázy se rovněž předpokládá u celé řady dalších poruch, jako jsou lupenka, podle , Dvir a další, J. Cell. Biol., 1991, 113, 857 až 865, fibro| sa, atherosklerosa, restenosa podle Suchdunger a další, Proč.
,í Nati. Acad. Sci., USA, 1991, 92, 2258 až 2262, autoimunitní onemocnění, alergie, asthma, odmítnutí transplantátu podle Klausner a Samelson, Cell., 1991, 64, 875 až 878, zánětlivé stavy podle Berkois, Blood, 1992, 79(9), 2446 až 2454, thrombosy podle Salari a další, FEBS, 1990, 263(1), 104 až 108 a systémová onemocnění nervového systému podle Ohmichi a další, Biochemistry, 1992, 31, 4034 až 4039. Inhibitory specifických tyrosínkináz by měly při použití pří těchto onemocněních, například v případě PDGF-R u restenosy a EGF-R u lupénky vést k dobrým léčebným účinkům u těchto chorob. Sloučeniny P561ck a zap 70 jsou navrhovány u chorobných stavů, v nichž T-buňky jsou hyperaktivní, jako jsou rheumatoldní arthritida,. autoimunitní onemocnění, alergie, asthma a odmítnutí štěpu. Tvorba nových cév je rovněž spojena s řadou chorobných stavů, jako jsou vznik nádorů, lupenka nebo rheumatoidní arthritis, tuto tvorbu cév je rovněž možno potlačit působením uvedených látek podle L. K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50 až 63.
V EP 0635507 se popisuje, skupina tricyklických chínazolinových derivátů obecného vzorce
·· ···· • · ··« •····»·
- 3 12 kde R a R společně tvoří specifikované, případně substituované skupiny, obsahující nejméně ječen heteroatom za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu, v němž se v poloze 6 chinazolinovéno kruhu nachází- atom dusíku, R nezávisle znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo alkanoylamino skup inu o 2 až 4 atomech uhlíku. V uvedeném patentovém spisu se prokazuje, že tyrosinkinázy jsou obecně důležité pro přenos biochemických signálů, zahajujících replikaci buněk a jsou často ve zvýšeném množství nebo se zvýšenou účinností přítomny v případech běžných zhoubných nádorů u člověka, například u nádoru mléčné žlázy podle Sainsbury a další, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458. Předpokládá se, že inhibitory receptorové tyrosinkinázy by mohly být využity jako inhibitory růstu buněk zhoubných nádorů u savců podle Yaish a další, Science, 199, 242, 933. Tento dokument tedy navrhuje použití chinazolinových derivátů, schopných vyvolat inhibici receptorové chinolinkinázy k potlačení tumorigenního fenotypú.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/15758 se popisují aryl- a heteroarylchinazolinové deri^ty obecného vzorce
kde X znamená chemickou vazbu, 0, S, SO, SO^, C=C, C=C, CH^ · nebo NH, Ar znamená fenyl, naftyl, naftalenyl, indoly1, pyridyl, piperidinyl, piperazinyl, dihydrochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienyl, índanyl, pyrazolyl a 1,4-benzo·· *· ’ · · dioxanyl a R^, Rg a R? nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkylthioskupinu, cykloalkyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupínu, aralkoxyskupinu, aryl, atom halogenu, halogenalkyl, karboxyskupinu nebo karbalkoxyskupinu, jako inhibitory receptorové tyrosinkinázy CSF-1R a/nebo p551ck'.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/19774 se popisují bicyklické deriváty obecného vzorce
R, kde A až E znamenají atomy dusíku nebo uhlíku, přičemž nejméně jeden ze symbolů A až Σ znamená atom dusíku, nebo znamenají dva sousední atomy společně N, 0 nebo S, znamená vodík nebo alkyl, n = 0, 1 nebo 2, m = 0 až 3 a Rp znamená případně substituovaný alkyl, alkoxy skup Lnu1/ cykloalkoxyskupinu nebo tvoří dvě skupiny Rp společně uhlíkový nebo heterocyklický kruh. V přihlášce se uvádí, že uvedené látky vyvolávají inhibicí tyrosinkinázy pro epidermální růstový faktor a navrhuje se použití k léčení zhoubných nádorů, lupenky, ledvinových chorob, zánětu slinivky břišní a také použití k antikoncepci.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/07657 se popisují pyrimido/5,4-d/pyriraidinové deriváty obecného vzorce ·· ····
kde Ra znamená atom vodíku nebo alkyl, Rb znamená fenyl, popřípadě substituovaný a Rc znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylaryl, aralkyl, hydroxyskupinu, případně substituovanou alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu, merkaptoskupinu, případně substituovaný alkyl- nebo arylsulfenyl, -sulfinyl nebo -sulfonyl a substituovanou alkyleniminoskupinu, jako inhibitory EGF-R.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/09294 se uvádějí chinolinové a chinazolinové deriváty obecného vzorce
g kde· X znamená N nebo CH, Y znamená 0, S, CH^O a NH, R znamená fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzylmerkaptoskupinu, benzylamlnoskupinu, benzyl, anilinovou skupinu, benzoyl, anilinokarbonyl, anilinomethyl, fenylethinyl, fenylethenyl, fenylethyl, fenylthioskupinu, fenylsulfonyl, benzylthioskupinu,
4444 1 · · 4 ··· ··· benzylsulfonyl, fenylthiomethyl, fenylsulfonylmethyl, fenoxymethyl, thienylmethoxy skupinu, f uranyImethoxySkupinu,'Cykloid 2 3 3' hexyl, nebo cyklohexylmethoxyskupinu a R , R , R a R znamenají celou rabu substituentů, převážně nezahrnujících heterocyklické kruhové systémy, tyto látky jsou uváděny jako inhibitory proteinové receptorové tyrosinkinázy, zvláště jako inhibitory c-erbB-2 a/nebo p561ck.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/15118 jsou popisovány chinazolinové deriváty obecného vzorce
kde X znamená 0, S, SO, SO^, CH^, 0CH2, CHgO nebo CO, Q znamená fenyl, naftyl a různé 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny, n = 0, 1, 2 nebo 3, R nezávisle znamenají atom halogenu, triíluormethyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylamínoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo alkanoyl1 aminoskupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, m = 1, 2 nebo 3 a R znamená celou řadu možných substituentů, převážně nezahrnujících heteroacyklické kruhové systémy, tyto látky jsou uváděny jako inhibitory receptorových tyrosinkináz, zvláště jako inhibitory EGF-R.
·♦ ···· ·♦ ♦♦ • · · • 4 ·· «»
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/15128 se popisují pyrido/2,3-d/pyrímidinové a naftyridinové deriváty obecného vzorce
R, kde X znamená CH nebo Ν, B znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo NRgR^, Ar znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo pyridyl a Rj, Rj, R^ a R^· nezávisle znamenají vodík, aminoskupinu, aikylaminoskupínu o 1 až 8 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku v každé alkylové části, ne substituované nebo substituované aromatické nebo heteroaromatické skupiny a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 8 atomech uhlíku.
Mezinárodní patentová přihláška WO 96/16960 uvádí chinazolinové deriváty obecného vzorce
kde m = 1 nebo 2, R^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, n = 1, 2 nebo 3, o
R nezávisle znamenají vodík, atom halogenu nebo alkyl o 1 • 0 0000
·· ·· ** ·· • ♦ « • · ·♦ až 4 atomech uhlíku nebo znamená R skupinu, obsahující aryl nebo heteroaryl včetně pyridylmethoxyskupiny a benzoylové skupiny a Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný 5nebo 9-členný, atomem dusíku vázaný heteroaryl, obsahující až 4 atomy dusíku, zvláště imičazol-l-yl, imidazolín-l-yl, benzimidazol-l-yl, pyrazol-l-yl a 1,2,4-triazol-l-yl, tyto látky jsou považovány za inhibitory receptorové tyrosinkinázy, zvláště za inhibitory EGF-R.
Vynález si klade za úkol navrhnout účinné látky, vhodné pro léčení poruch, zprostředkovaných přes účinnost bílkovinné tyrosinkinázy.
Kromě léčení nádorů by mělo být navrhovanými látkami možné léčit také další poruchy, zprostředkované přes účinnost tyrosinkinázy, přičemž by mělo docházet k přednostní inhibici příslušné tyrosinkinázy.
Bylo prokázáno, že široké spektrum inhibice bílkovinné tyrosinkinázy nezajistí vždy optimální léčení, například v případě nádorů a v některých případech může být na škodu vzhledem k tomu, že uvedené enzymy mají JMšadní úlohu i při řízení růstu normálních buněk.
Vynález si proto klade za úkol navrhnout účinné látky, které by přednostně vyvolávaly inhibici určitých bílkovinných tyrosinkináz, jako EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70, a fyn. Zvláště výhodná by mohla být přednostní inhibice malých skupin bílkovinných tyrosinkináz, například c-erbB-2 a c-erbB-4 nebo c-erbB-2, c-erbB-4 a EGF-R.
Účinné látky podle vynálezu by současně s inhibici bílkovinné tyrosinkinázy měly mít co nejmenší množství ne žádoucích vedlejších účinků.
* • 4
4
4 4 • 44 • 4 4444 * 4
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří heterocyklické sloučeniny, které je možno využít k léčení poruch, zprostředkovaných bílkovinnými tyrosinkinázami a které zvláště mají protínádorové vlastnosti. Specificky jsou heterocykllcké sloučeniny podle vynálezu účinnými inhibitory bílkovinných tyrosinkináz, například EGF-r, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap7O a fyn a umožňují tedy klinické léčení různých typů uvedených onemocnění.
Vynález předpokládá zejména použití uvedených látek k léčení zhoubného bujení u člověka, může jít například o nádory mléčné žlázy, plicní nádory z jiných než malých buněk, nádory vaječníků, žaludku a slinivky břišní, zvláště těch, při jejichž vzniku se účastní EGFr nebo erbB-2. Vynález zahrnuje například sloučeniny, které jsou vysoce účinné proti bílkovin· né tyrosinkináze c-erbB-2, často účinnější než proti receptorové kináze EGF, takže je tyto látky možno využít k léčení nádorů, jejichž růst je podporován účinností c-erbB-2. Vynález však zahrnuje také sloučeniny, které jsou vysoce účinné jak proti receptorové kináze c-erbB-2, tak proti kináze EGF-R, takže je možno tyto látky využít k' léčení širší škály zhoubných nádorů.
Vynález tedy zvláště navrhuje možnost léčit poruchy, zprostředkované účinností určité bílkovinné tyrosinkinázy inhibicí příslušné tyrosinkinázy relativně selektivním způsobem a tak snížit na nejmenší míru vznik nežádoucích vedlejších účinků.
Podstatu vynálezu tedy tvoří bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I ·* **·4
• · ···· 4444
4« ·· 44 • · 4 • 4 · ··· 44«
X znamená N nebo CH,
Y znamená skupinu WÍCH^), (CH2)W nebo W, kde W znamená
0, S(0) , kde m =. 0, 1 nebo 2 nebo NRa, kde Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
H
R znamená fenyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S(0) , kde m má svrchu uvedený význam, za předpokladu, že kruh neobsahuje dva sousedící atomy 0 nebo S(O) , přičemž fenylový zbytek nebo heterocyklický kruh jsou popřípadě substituovány jednou nebo větším počtem skupin R1 a n = 0 nebo 1 , r! se nezávisle volí ze skupiny aminoskupina, atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, karboxylová skupina, formyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxy skupina, karbamoyl, ureidoskupina, guanidinová skupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupina o 3 až 8 atomech uhlíku, alkylcykloalkoxyskupina o 4 až 8 atomech uhlíku v alkylové Části, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoyl, Ν,Ν-dialkylkarbamoyl, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyaminoskupina, alkoxyaminoskupina ·> 44 • · 4 * ·
♦ 4 ·
····9999 • 4 4444
4 9 • 4 · •4 ·· • · 4 4
4' 4 • 44 ··
4« 44 o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyaminoskupina o 2 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, dialkylaminoalkylenaminoskupina, alkylaminoalkylenalkylaminoskupina nebo hydroxyalkylenalkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové i v alkylenové části, fenyl, fenoxyskupina, 4-pyridon-l-yl, pyrrolidin -1-yl, imidazol-l-yl, piperidinová, morfolinová nebo thiomorfolinová skupina, thiomorfolin-l-oxid, thiomorfolin-1,1-dioxid, piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, dioxolanyl, alkylthioskupina o 1 až 8 atomech uhlíku, arylthioskupina, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, arylsulfinýl, arylsulfonyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, alkoxyalkyl, karboxyalkyl, formylalkyl, alkoxykarbonylalkyl, karbamoylalkyl, alkylkarbamoylaiky1, N,N-dialkyl karbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, fenylalkyl, 4-pyridon-l-yl-alkyl, pyrrolidin-l-yl alkyl, imidazol-l-ylalkyl^piperidinoalkyl, morfolinoalkyl, thiomorfolinoalkyl, thiomorfolino-1-oxidalkyl, thiomorfolino-l,l-dioxidalkyl, piperazin-1-ylalkyl, alkylpiperazln-l-yl-alkyl vždy o 1 až 4 ato· mech uhlíku ve všech alkylových částech, hydroxy-C2_4~ -alkoxy-C1_4 alkyl, C^_4 alkoxy-C2_4 alkoxy-C-^ alkyl, hyčroxy-Cg_4 alkylamino-C^^ alkyl, 0^_4 alkoxy-C2_4 alkylamino-C^ 4 alkyl, C1_4 alkylthio-C1_4 alkyl, hydroxy-C2_4 alkylthio-C1_4 alkyl, C.^ alkoxy-C2_4 alkylthio-C1_4 alkyl, fenoxyalkyl, anilinoalkyl, fenylthio alky 1, kyanoalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, halogenalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, C2 4 alkanoyloxy-C2 4 alkoxyskupina, C1_4~alkoxy-C2 4 alkoxyskupina,
• * · · · • · *44 ·«· karboxyalkoxyskupina, formylalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkoxyskupina, karbamoylalkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, N-C^_4 alkylkarbamoyl-C.,^ alkoxyskupina, N,N-di-/C^ 4 alkyl/karbamoyl-C^ 4 alkoxyskupina, aminoalkoxyskupina o 2 až 4 atomech uhlíku, 4 alkylamino-Cg_4 alkoxyskupina, di-/C^_4~ alkyl/amino-C,,_4 alkoxyskupina, di/C^^ 4 alkyl-C2_4 alkoxy/amino-Cg 4 alkoxyskupina, C2 4 alkanoyloxyskupina, hydroxy-C2 4 alkanoyloxyskupina, 4 alkoxy-C2 4 alkanoyloxyskupina, fenylalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové Části, fenoxyalkoxyskupina, anilinoalkoxyskupina, fenylthioalkoxyskupina, 4-pyridon-l-yl-alkoxyskupina, piperidinoalkoxyskupina, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina, imidazol-l-yl-alkoxyskupina, morfolinoalkoxyskupina, thiomorfolinoalkoxyskupina, thiomorfolino-1-oxidalkoxyskupina, thiomorfolino-1,1-dioxidalkoxyskupina, piperazin-l-ylalkoxyskupina, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxyskupina vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
C2-4 alkanoyloxy-C2_4 alkylaminoskupina, C^_4 alkoxy-C2 4 alkylaminoskupina, karboxy-C^^ alkylaminoskupina, 4 alkoxykarbonyl-C^_4 alkylaminoskupina, karbamoyl-C^ 4 alkylaminoskupina, N-C^ 4 alkylkarbamoyl-C^_4 alkylaminoskupina, Ν,Ν-di/C^ 4 alkyl/karbamoyl-C1_4 alkylaminoskupina, amino-C2_4 alkylaminoskupina, C-^ 4 alkylamino-C 4 alkylaminoskupina, di-/^ 4 alkyl/amino-C2_4 aÍKylaminoskupina, fenylalkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylaminoskupina, ánilinoalkylaminoskupina, 4-pyridon-l-ylaikylaminoskupina, pyrrolidin-l-ylalkylaminoskupina, imidazol-l-ylaiky1aminoskupina, piperidinoalkylaminoskupina, morfolinoalkylaminoskupina, 'thiomorfolinoalkylaminoskupina, thiomorf olino-l-oxid-alkylaminoskupina , thiomorfolino-1,1dioxidalkylaminoskupina, piperazin-l-yl-alkylaminoskupina,
Φ •»· • · • 0 0 • 0 0 ·
000· ·· 000* • * *
0
0 0 »0 1 ·· 0 «·· 000 » * ·· ·· vždy o 2 až A atomech uhlíku v alkylových částech,
4-/0^ alkyl/piperazin-l-yl-C^-^-alkylaminoskupina, fenylthioalkylaminoskupina o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, alkanoylaminoskupina o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina o i až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfonylaminoskupina, alkylsulfinylaminoskupina, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části, benzamidoskupina, benzensulfonamidoskupina, 3-fenylureidoskupina, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl, halogenalkanoylaminoskupina,' hydroxyalkanoylamínoskupina vždy o 2 až 4 atomech uhlíku v alkanoylové Části, hydroxy-C2_Zj alkanoyl-C^ alkylaminoskupina, alkoxy-C^ alkanoylaminoskupina, karboxy-C2 4 alkanoylaminoskupina, alkoxykarbonyl-Cg alkanoylaminoskupina, karbamoyl-C,,^-alkanoylaminoskupina, N-C^ 4 alkylkarbamoyl-C2_4 alkanoylaminoskupina, N,N-di/C^_zf alkyl/karbamoyl-C2_4_ -alkanoylaminoskupina, amino-C2 4 alkanoylaminoskupina, 4 alkylamino-C2 4 alkanoylaminoskupina nebo di/C^_4 alkyl/amino-C2 4 alkanoylaminoskupina, přičemž benzamido- nebo benzensulfonamidosubstituent na jakékoliv anilinové skupině, fenoxyskupine nebo fenylové skupině v substituentu R mohou popřípadě nést jeden nebo dva atomy halogenu, alkylové zbytky nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a jakýkoliv substituent, obsahující heterocyklický kruh, může popřípadě nést jeden nebo dva atomy halogenu, alkylové zbytky nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku na uvedeném kruhu a jakýkoliv substituent, obsahující heterocyklický kruh může na tomto kruhu nést jednu nebo dvě oxoskupiny nebo thioxoskupiny, nebo
1 2 3 4 1 5
R znamená některou ze skupin Μ -Μ -Μ -Μ , Μ -M nebo
Μ1^2^3 -M6, kde *··. ** * · · ··· *·»· ·* 44·» • ,· 4 * • 4 ,’ * * > · • · · 4 ♦· ·» * ·· ; * · *4 ·
Μ znamená alkyl ο 1 až 4 atomech uhlíku, v němě je popřípadě jedna ze skupin CH? nahrazena CO,
M2 znamená NR^2 nebo CR^2R^', kde R^2 a nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
M znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
J» znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo chybí, .12, ,13 ,14„15 ,14-,15 znamená CN, NR SÍOj^R , S(O) NRX RiJ, C0NRRJ
S(0) R^2 nebo CO?p3\ kde ?32, R^2 a m mají svrchu m ' 14 1= uvedený význam a R a R “ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S(0) , a jakýkoliv atom dusíku v kruhu je popřípadě substituován alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a kruh popřípadě nese jednu nebo dvě oxoskupiny nebo thioxoškupiny, , 14 15
M znamena skupinu NR 'R , .,5
15 de R a R mají svrchu uvedený význam nebo H znamená skupinu
kde t znamená 2 až 4 a R'0 znamená OH, O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu NR^4R^2 a
M znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu NE^R^5, kde R·1·4 a R^'' mají svrchu uvedený význam, nebo
5- nebo 6-Slenný heterocyklický kruhový systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, znamená 0 až 3 nebo v případě, že p = 2 nebo 3, tvoří dvě sousední skupiny R methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, popřípadě substituovanou,
• φ **·φ ···· ·· ···· i · · • · φ • · · • · · · ·♦ Φ· ·· • ♦ φ • · φ ·· · φφ • φφ' »
• Φ
R znamená atom vodíku nebo halogenu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vědy o 1 až 4 atomech uhlíku,
U znamená 5- až 10-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém, v nichž jsou popřípadě jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem, nezávisle zvoleným ze skupiny N, 0 a S(0) , kde m = O, 1 nebo 2, přičemž kruhový systém je substituován nejméně jednou nezávisle volenou skupinou R a popřípadě substituován nejmé4 · ne jednou nezávisle volenou skupinou R za předpokladu, že U má význam, odlišný od fenylové skupiny,
R^ nezávisle znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, kde všechny alkylové skupiny a alkoxylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethyl,
7
R nezávisle znamenají skupinu ZR , v níž je Z vázáno na 7
R přes skupinu (CH„) , v níž p = O. 1 nebo 2 a Z zna& p mená některou ze skupin VfCHg), VCČFg), (CH^V, (CF^JV, V(CRR#), V(CHR) nebo V, kde R a R' znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku a V znamená uhlovodíkový zbytek, obsahující 0, 1 nebo 2 atomy uhlíku, karbonyl, dikarbonyl, CH(OH), CH{CN), sulfonamidovou nebo amidoT_ vou skupinu, 0, S(0) nebo NR , kde R° znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R? znamená případně substituovaný cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo případně substituovanou 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-člennou kruhovou uhlíkovou nebo heterocyklickou skupinu, nebo znamená R° skupinu ZR , kde Z znamená
V\ **7
NR , přičemž NR° a Rz společně tvoří popřípadě substituovanou 5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-člennou kruhovou uhlíkovou nebo heterocyklickou skupinu, ·« 99 • · · 9 • · • 9 • 9
9999 9999 •9 9999
9 « 9 • 9 • 9 9 ·· 99 * · 9 • 9 9 99 9
9 '·«99
9
A znamená kondenzovaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, obsahující 1 až 5 heteroatomů, které mohou být stejné nebo různé a volí se ze skupiny N, 0 nebo S(0)m, kde m má svrchu uvedený význam, přičemž heterocyklický kruh obsahuje celkem 1, 2 nebo 3 dvojné vazby včetně vazby v pyridinovém nebo pyrimidinovém kruhu, s nímž je kondenzován za předpokladu, že heterocyklický kruh netvoří část purinu a kondenzovaný heterocyklický kruh neobsahuje dva sousedící atomy 0 nebo S(0)m> jakož i soli těchto sloučenin.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž solváty sloučenin obecného vzorce I.
Heterocyklické skupiny obsahují jeden nebo větší počet kruhů, které mohou být nasycené, nenasycené nebo aromatické a mohou nezávisle obsahovat v každém kruhu jeden nebo větší počet heteroatomů.
Uhlíkové kruhové skupiny obsahují jeden nebo větší počet kruhů, které mohou být nezávisle nasycené, nenasycené nebo aromatické a které obsahují pouze uhl-íR a vodík,
5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebe 10-členné heterocyklické skupiny se volí ze skupiny furan, dioxolan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrrolidin, pyran, pyridin, pyrimidin, morfolin, piperidin, oxazol, isoxazol, oxazolin, oxazolidin, thiazol, isothiazol, thiadiazol, benzofuran, indol, isoindol, chinazolin, chinolin, ísochinolin a ketal.
5-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-členné kruhové uhlíkové skupiny se volí ze skupiny fenyl, benzyl, inden, naftalen, tetralin, dekalin, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl a cykloheptyl.
.·· *· • · · « • » • a *»♦· aaaa *· ···· ·· «♦ • * · a • · · a a a a·· aaa • · a ** aa
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Alkylové skupiny, obsahující tři a více atomů uhlíku mohou mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec.
V jednom z možných provedení má svrchu uvedený význam s výjimkou případu, v němž jakýkoliv substituent s obsahem heterocyklického kruhu může nést na tomto kruhu jednu nebo dvě oxoskupiny nebo thioxoskupiny a R14 a R15 mají svrchu uvedený význam s výjimkou případu, že tyto substituenty tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo
6-členný kruh, nesoucí jednu nebo dvě oxoskupiny nebo thioxoskupiny až na to, že R^ může znamenat 4-pyridon-l-yl, 4-pyridon-l-ylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
4-pyridon-l-ylalkoxyskupinu o 2 až 4 atomech uhlíku v alko- xylové části, 4-pyridon-l-yl-alkylaminoskupinu o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 2-oxopyrrolidin-l-yl nebo
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl.
V jednom z dalších možných provedení X = N.
Podle dalšího možného provedení Y znamená NR , NR (CHp) nebo (CHpjNR13, s výhodou znamená Y skupinu NRb, v níž Rb s výhodou znamená atom vodíku nebo methyl.
V dalším možném provedení R znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovaný alespoň jednou skupinou r\ která se volí ze skupiny aminoskupina, atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupina, formyl, karboxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsufonyl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, dioxolanyl, hydroxyalkyl nebo hydroxyalkanoylalkylamínoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Částí.
·· ···· * · · •' *·
Podle dalšího provedení n = 0 a každý ze symbolů R1 se volí ze skupiny aminoskupina, atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupina, formyl, karboxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, aikylamínoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, dioxolanyl, benzyloxyskupina nebo hydroxyalkanoylalkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části.
Ve výhodném provedení n = 0, p = 1 a R1 se volí ze skupiny aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, zvláště dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nejvýhodněji dimethylamínoskupina nebo methylethylaminoskupina.
V dalším provedení n = 0 a^R3 se volí. ze skupiny , ΜΧ5 nebo M1-?!2-?·!3 -M5 ve svrchu uvedeném významu a p = 1 ..
Podle dalšího provedení R znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh ve svrchu uvedeném významu, substituovaný substituentem Rx, který se volí ze skuliny ΝΓ-Μ -Μ -Μ , t K 12 3 6
Μ -M3 nebo Μ -M -M° ve svrchu uvedeném významu a p = O.
3 4
V dalším možném provedení znamená skupina Μ -Μ -M zbytek kyseliny alfa-, beta- nebo gamma-aminokarboxylové, sulfinové nebo sulfonové nebo alkylester těchto kyselin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jejich amid nebo alkylamid nebo diamid vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech.
M3 s výhodou znamená CH^, CO, Cí^CHg nebo CHgCO, zvláště CHg.
•· Α» « · « 1
A A
A · ♦ A
A A A
A
A
A A V
A * A ••AA AAA • A
A A A • A A A * AAA
A
A A • A
A ·
12 12 M s výhodou znamená skupinu NR , v níž R má svrchu uvedený význam a s výhodou znamená vodík nebo methyl.
M s výhodou znamená CH^, CHgCH^ nebo propyl.
znamená CH^, ethyl, propyl nebo isopropyl nebo chybí
M4 s výhodou znamená některou ze skupin SOR^3, S02R13,
NR12SO„R13, CO„R13 nebo C0NRl4R15, kde R12 a R13 mají svrchu 14 15 , uvedený význam a R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště výhodně znamenají r!2, R^3, R·1-4 a R15 nezávisle atom vodíku nebo methyl.
..5 ., j , .„14-15 „14 _15
M s výhodou znamena skupinu NR R , v niz R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny N nebo 0, přičemž jakýkoliv atom dusíku v kruhu je popřípadě substituován alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinou, nebo M znamená skupinu vzorce
(CHý, N '
W1· r’6/xo £
kde t znamená 2 nebo 3 a R znamená OH, NH^, N(alkyl)2 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo 0-alkyl o 1 až 4 16 atomech uhlíku, s výhodou znamená R skupinu NH^ nebo N(CH3)2
14 15 14
M rovněž s výhodou znamená skupinu NR R , v níž R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště vodík, methyl, ethyl nebo isopropyl.
- 20 »* r « a · ’··· ·· » • * · ·· · · » » | . ..·· · ···* • * · · · · »·· * ® · · · a a a ···· ··· ·« ·· > *,*
Μθ s výhodou znamená skupinu NR^^R^^, v níž R^ a nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny N nebo 0, přičemž jakýkoliv atom dusíku v uvedeném kruhu je popřípadě substituován alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinou, nebo znamená heterocyklický kruhový systém o 5 nebo 6 členech, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny N nebo 0.
Podle dalšího výhodného provedení znamená skupina O Q 4 z
Μ -Μ -M zbytek alfa-aminokarboxylové kyseliny nebo jejího methylesteru nebo amidu.
Podle ještě dalšího výhodného provedení znamená skupina 2 3 4
Μ -Μ -M zbytek kyseliny alfa-, beta- nebo gamma-aminosulfinové nebo sulfonové, zvláště beta- nebo gamma-aminosulfinové nebo sulfonové a zvláště výhodně kyseliny beta-aminosulfonové nebo jejího methylesteru.
3 4
Podle zvláště výhodného provedení Μ -Μ -M znamená methy1sulfonylethylaminoskupinu, methylsulfinylethylaminoskupínu, methylsulfonylpropylaminosk'upiru5^';’methylsulfinylpropylaminoskupinu, methylsulfonamidoethylaminoskupinu, sarkosinamidoskupinu, zbytek glycinu, glycinamidu, methylesteruglycinu nebo acetylaminoethylaminoskupinu.
V dalším zvláště výhodném provedení M znamená piperazinyl, methylpiperazinyl, piperidinyl, prolinamidoskupinu nebo N,N-dimethylproplinamidoskupinu.
V dalším zvláště výhodném provedení znamená isopropylaminoskupinu nebo N-morfolinylovou skupinu.
·· ·»·« • » · · »· ··
5
Podle dalšího zvláště výhodného provedení Μ -M znamená isopropylacetamidoskupinu nebo N-morfolínoacetamidoskupinu.
? 3 6
Podle dalšího zvláště výhodného provedení M-M -M znamená pyrídylaminoskupinu, cyklopropylaminoskupinu, N(piperidin-4-yl)-N-methylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoprop-2-ylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethylaminoskupinu nebo tetrahydrofuranomethylaminoskupinu, s výhodou pyridylaminoskupinu.
V jednom z dalších provedení se R volí ze skupiny fenyl, furan, thiofen,· pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, oxazol, isoxazol, oxadíazol, thiazoi, isothiazol, triazol, tetrazol a imidazol nebo hydrogenované deriváty kterékoliv ze svrchu uvedených skupin. .
V dalším výhodném provedení se R volí ze skupiny fenyl, furan, imidazol, tetrazol, triazol, pyrrolidin, piperazin, piperidin a oxadíazol.
Podle dalšího možného provedení se R1 nezávisle volí ze skupiny aminoskupina, atom vodíku neb'0 halogenu, hydroxyskupina, formyl, karboxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, benzyloxyskupina, hydroxyalkyl nebo hydroxyalkanoylalkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech.
p
Podle jednoho provedení znamená R atom vodíku, alkyl, alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu, s výhodou methyl nebo vodík a zvláště vodík.
• 4 ······*«
Podle dalšího provedení R^ znamená vodík, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nitroskupinu nebo trifluormethyl, s výhodou atom vodíku nebo halogenu nebo methyl,, zvláště atom vodíku,
Podle jednoho z výhodných provedení R znamená případně substituovaný fenyl, dioxolanyl, thienyl, cyklohexyl nebo pyridyl.
Podle dalšího provedení Z chybí nebo znamená atom kyslíku, CH2, NRb, NRb(CH2), (CH2)NRb, CH(CH3), O(CH2), (CH)CN, 0(CF2), (CH )0, (CF2)O, S(CH2), S(0)m, karbonyl nebo dikarbonyl, kde Rb znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Podle jednoho z výhodných provedení Z znamená atom kyslíku, dikarbonyl, OCH2, CH2(CN), S(0)m nebo NRb, kde Rb znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
β
V dalším výhodném provedení R znamená benzyl, halogendihalogen- a trihalogenbenzyl, alfa-methylbenzyl, fenyl, halogen-, dihalogen- a trihalogenfenyl, pýřidyl, pyridylmethyl, pyridyloxyskupinu, pyridylmethoxy-, thienylmethoxy-, dioxolanylmethoxy-, cyklohexylmethoxy- nebo fenoxyskupinu, halogen-, dihalogen- a trihalogenfenoxyskupinu, fenylthioskupinu, benzyloxyskupinu, halogen-, dihalogen- a trihalogenbenzyloxyskupinu, alkoxybenzyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, fenyloxalyl nebo benzensulfonyl, zvláště výhodně benzyl, fluorbenzyl, benzyloxyskupinu, fluorbenzyloxyskupinu, pyridylmethyl, fenyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu nebo fluorfenoxyskupinu.
V dalším možném provedení se R° nachází v poloze para vzhledem ke skupině Y.
7
V případě, že skupina Z chybí, pak R = R .
Podle dalšího provedení znamená A «
• 94«
s výhodou
a zvláště výhodně
• 9 ··99
19·· 9··9
Jeden nebo oba kruhy, tvořící mono- nebo bicyklický kruhový systém U mohou být aromatické nebo nearomatické.
z c
Skupina R a R° mohou být na kruhový systém vázány přes atom uhlíku nebo přes heteroatom kruhového systému. Kruhový systém jako takový může být vázán na přemosrující skupinu přes atom uhlíku nebo heteroatom. R4 a R mohou být vázány na kterýkoliv kruh v případě, že U znamená bicyklický kruhový systém, jsou však s výhodou vázány na kruh, který není vázán na přemostující skupinu Y.
Jako příklad mono- nebo bicyklických skupin ve významu U je možno uvést isoindenyl, indenyl, indanyl, naftyl, 1,2-dihydronaftyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, 2H-pyranyl, thiofenyl, ΙΗ-azepinyl, oxepinyl, thiepinyl, azocinyl, 2H-oxocinyl, thieno/2,3.b/furanyl, thianaftenyl, indolyl, indolinyl, isondolyl, isoindolinyl, indolizinyl, 1H-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-lH-benzimidazolyl, lH-indazolyl, 2,3-dihydro-lH-indazolyl, benzoxazolyl, 2,3-dihydrobenzoxazolyl, benzo/c/isoxazolyl, benzo/d/isoxazolyl, 2,3-dihydrobenzo/d/isoxazolyl, benzothíazolyl, 2,3-dihydrobenzothia.zolyl, benzo/c/isothiazolyl, benzo/d/isothiazolyl, 2,3-dihydrobenzo/d/isothiazolyl, lH-benzotriazřóíyl, benzo/c/furanyl, benzo/c//l,2,3/thiadíazolyl, benzo/d//l,2,3/oxadiazolyl, benzo/d//l,2,3/thiadiazolyl, chlnolyl, 1,2-dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, isochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, chinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, lH-l,4-benzoxazinyl, 2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzothiazinyl nebo 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazinyl.
Vhodnými významu pro U jsou indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, lH-indazolyl, 2,3-dihydro-lH-indazolyl, lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-lH-benzimidazolyl nebo 1H-benzotriazolyl.
44* 9
4 • 4 ·4
- 25 Podle dalšího provedení se případné substituenty pro uhlíkový nebo heterocyklický kruh, přítomné v jakékoliv dostupné poloze volí z následující skupiny:
(CH2)qS(O)m-CMalkyl. (CH2)qS(0)m-C3.6cyWoalkyl, (CH2)qSO2NR8R9, (CH2)qNR8R9, (CH2)qCO2R8. (CH2)„OR8. (CH2)„CONR8R9, (CH2)qNR8COR9, (CH2)qCORa, (CH2)„R8, NR8SO2R9a· S(O)„R8.
kde q znamená celé číslo 0 až 4 a m znamená 0, 1 nebo 2,
9
R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, nebo 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, přičemž tyto kruhy mohou být stejné nebo různé a mohou obsahovat 1 nebo větší počet heteroatomů ze skupiny N, 0 nebo S(0)m za předpokladu, že heterocyklický kruh neobsahuje dva sousedící atomy 0 nebo S(0) .
Podle dalšího provedení se případné substituenty na uhlíkovém nebo heterocyklickém kruhu volí ze skupiny morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, dioxolan, oxothiolan a oxidy těchto látek, dithiolan a jeho oxidy, dioxan, pyridin, pyrimidin, pyraž®^ pyridazin, furan, thiofuran, pyrrol, triazin, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, oxadiazol a thiadiazol.
Dalšími případnými substituenty na uhlíkovém kruhu nebo heterocyklické skupině a také na dalších případně substituovaných skupinách mohou být například hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylthioskupina nebo alkylkarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové. části, karboxylát a alkoxykarboxylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové Části.
• 0
0 0 ·
00
0 00
0 0000 0«00
Podle dalšího provedení X znamená N, A znamená pyridinový kruh, p = 0, η = 1 a skupina R je vázána v poloze 6 pyridopyrimidínového kruhového systému.
. ‘wiSiSiiii ϋίΟζηθϋί provedeni x ζ.ηαΐπϋηϋ π, a zuarnená pyx‘i— dinopvý kruh, n = 0, p = 1 a skupina R1 je vázána v poloze 6 pyridopyrimidínového kruhového systému.
Ve, výhodném provedení vynálezu se vynález týká sloučeniny vzorce I nebo jejich solí nebo solvátů, v nichž X známená N, Y znamená NR ·, kde R znamená atom vodíku nebo alkyl ořl až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, R znamená furan, thio.fen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tetrazol, triazol, dioxolan, nebo částečně nebo úplně hydrogenovaný derivát kterékoliv z těchto skupin, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem skupin r\ které se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupina, formyl, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, amiňoskupina,
1,3—dioxolan—2—yl, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina,
I hydroxyalkanoylalkylaminoskupina, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové i alkanoylové části, p = 0, R znamená aťom;'vodíku, R znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indolyl, benzimidazolyl, nebo indazolyl, s výhodou indazolyl a R^ znamená fenyl, benzyl, álfa-methylbenzoyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu, fluorfenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fluorbenzyloxyskupinu.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí nebo solvátů, v nichž X znamená N, Y znamená NR , kde R i znamená atom vodíku nebo alkyl o,1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, R znamená furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazip, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tetrazol, • 9·9
•999 9 ♦ *
9 9 · 9
9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 >9999999 ·9 9 ·
- 27 triazol, dioxolan nebo Částečně nebo plně hydrogenované deriváty kterékoliv z těchto skupin, popřípadě substituované skupinou R která se volí ze skupiny methylsulfonylethylaminomethyl, methylsulfonylethylaminokarbonyl, methylsulfinylethylaminomethyl, methylsulfinylethylaminokarbonyl, methylsulfonylpropylaminomethyl, methylsulfinylpropylaminomethyl, methylsulfonylpropylaminokarbonyl, methylsulfinylpropylaminokarbonyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)methyl, rnethylsulfOnylethyl-(methylamino) karbony 1, methylsulfinylethyl-(methylamino)methyl, methylsulf inylethyl^· (methylamino)karbonyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfinylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)karbonyl, methylsulfinylpropyl(methylamino)karbony1, methylsulfonamidoethylaminomethyl, methylsulfonamidopropylaminomethyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinamidomethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl,. piperazinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, piperidinylmethyl, N-(prolinamido)methyl, (N,N-dimethylprolinamido)methyi, pyridylaminomethyl, cyklopropylaminomethyl, N-(piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoprop-2-ylaminomethyl, N-(2-dimethylaminomethyl)-N-ethylaminomethyl, isopropylacetamidoskupina, N-morfolinylacetamidoskupina nebo tetrahydrofurarfómethylaminomethyl a popřípadě dále substituované jednou nebo větším počtem alky1 2 lových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku, p = 0, R znamená atom vodíku, R4 znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indolyl, g
benzimidazolyl nebo indazolyl, s výhodou indazolyl a R znamená. fenyl, benzyl, alfa-methylber.zyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu, fluorfenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fluorbenzyloxyskupinu.
Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí nebo solvátů, v nichž X znamená Ν, Y znamená NRa, kde Ra znamená atom vodíku • · • · ···· ·· • · · 9 9 9 »
9 9 »99» • fc · · *·· ··· • · · · * ·· ·· ·· *· nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, n = 0, skupiny R^ se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupina, formyl, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-dioxolan-2-yl, benzyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, hydroxyalkanoylalkylaminoskupina, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové i alkenoylové části, methylsulfonylethylaminomethyl, methylsulfonylethylaminokarbonyl, methylsulfinylethylaminomethyl, methylsulfinylethylaminokarbonyl, methylsulfonylpropylaminomethyl, methylsulfinylpropylaminomethyl, methylsulfonylpropylaminokarbonyl, methylsulfinylpropylaminokarbonyl, me thylsulfonylethyl-(methylamino)methyl, methylsulfonylethyl(methylamino)karbony1, methylsulfinylethyl-(methylamino)methyl, methylsulfinylethyl-(methylamino)karbonyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfinylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfonylpropyl-(methylamino)karbony1, methylsulfinylpropyl-(methylamino)karbonyl, methylsulfonamidoethylaminomethyl, methylsulfonamidopropylaminomethyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinamidomethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piprazinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, piperidinylmethyl, N-(prolinamido)methyl, (Ν,Ν-dimethylprolinamidďfmethyl, pyridylaminomethyl, cyklopropylaminomethyl, N-(piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoprop-2-ylaminomethyl,
N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethylaminomethyl, isopropylacetamidoskupina, N-morfolinylacetamidoskupina nebo tetrahydro2 , 4 furanomethylaminomethyl, R znamena atom vodíku, R znamena atom vodíku nebo methyl, U znamená indolyl, benzimidazolyl nebo indazolyl, s výhodou indazolyl a R° znamená fenyl, benzyl, alfa-methýlbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu, fluorfenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fluorbenzyloxyskupinu.
•4 · * 4 • 4 · · 44 • 4 • 4·· ·»·· ·* 4 · 4
4 4 4 • · 4 4
4 4 4
4 4
4 4 444
4
44
Ve zvláště výhodném provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí nebo solvátů, v nichž X znamená N, Y znamená NR , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh,
R znamená furanový, imidazolový, triazolový, oxadiazolcvý, pyrrolidinový, piperidinový nebo piperazinový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem substituentů r\ které se volí ze skupiny 1,3-dioxolan-2-yl, formyl, karboxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, prolinamidomethyl, isopropylacetamidoskupina, N-morfolinylacetamidoskupina, methylsulfonylethylaminomethyl nebo methylsulfonylethylaminokarbonyl, p = 0, R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indazoly-1, indolyl nebo benzimiθ dazolyl, s výhodou indazolyl a R znamená benzyl, fluorbenzyl, pyridylmethyl nebo benzensulfonyl.
V dalším zvláště výhodném provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí nebo solvátů, v nichž X znamená N, Y znamená NR , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, n = 0, R1 se volí ze skupiny vodík, atom halogenu, benzyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, hydroxyalkanoylalkylaminosRupina vždy o 1 až atomech uhlíku v alkylové nebo alkenoylové části, s výho2 4 dou dimethylaminoskupina, R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indazolyl, indolyl nebo benzimidazolyl, s výhodou indazolyl a R° znamená benzyl, fluorbenzyl, pyridylmethyl nebo benzensulfonyl.
Jako výhodné sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(Q-chlorpyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin,
N4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,5-diamin, «9 ·*··
9 9 9 9
9 9 9 9 » 9 999 999
999 *999 • 9 99 (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-6-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (2-benzyl-lH-benzimidazol-5~yl)-(6-chlorpyrido/3,4-d/pyrimidín-4-yl)amin,
N4-(l-benzyl-lH-indol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
N4-(2-benzyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin·, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-/1,3-dioxolan-2-yl/furan-2-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin,
5-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-y 1)furan-2-karbaldehyd, amid kyseliny (2S)-l-(5-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-6-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-karboxylové, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-y1)amin,
N6,N6-dimethyl-N4-(l-pyridin-2-ylmethyl-lH-indazol-5-yl)pyrido/3,4-d/pyrimičin-4,6-diamin,
N6,N6-dimethyl-N4-(l-pyridin-3-ylmethyl-lH-indazol-5-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
N4-(l-benzyl-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethyl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
N4-(1—(3-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, * ·'
N4-(l-(3-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
N4-(l-(4-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-y1)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
N4-(l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-N6 jNe-dimethylpyridoúj' /3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, ,4 N4-(3-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-N6,N6-dimethyl/3,4-d/► pyrimidin-4,6-diamin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-imidazol-l-yI-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(1,2,4-triazol-l-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)-amin, ' (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(1,2,3-triazol-2-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(1,2,3-triazol-lo-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-y1)amin, (1-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-pyrrolidin-l-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-piperídin-l-yl)-pyrido/3,4-d/j pyrimidin-4-yl)amin,
N4-(1-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6-ethyl-N6-methyl-pyrido* /3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
2-(4-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl)piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamid,
2-(4-(4-(1-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)pyrido/3,4-d/pyrimidin -6-yl)piperazin-l-yl)-l-morfolin-4-yl-ethanol, «* ·#«· t v · > t * li a 9
I b « ·
I · · · » a1 a · • « 9 9 9 9'
- 32 ** «· * · ♦
9' • · ·»««··« (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-methy1-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-(3-fluor-benzyl)-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (1 ‘-benzy l-lH-indol-5-yl)-(6-chlorpyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, *·» (1-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (1-benzyl-lH-indazolyl-5-yl)-(6-benzyloxypyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino Jmethyl) furan-2-yl) -pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-y 1) amin,
5-/4-( 1-benzyl-lH-indazol-5-y lamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl/furan-2-karboxylová kyselina,
2- methansulfonylethylamid kyseliny 5-/4-(1-benzyl-lH-indazol -5-ylamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl/furan-2-karboxylové,
N4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6-methyl^pýřido/3,4-d/pyrimidIn-4,6-diamin,
N4-/1- (4-hydroxybenzyl) -lH-indazol-5-yl) -N6, N6-dimethy 1pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, a soli nebo solváty těchto látek, zvláště farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
N4-/1-( S, R-alf a-methylbenzyl) -lH-ind:azol-5-yl/-N6,N6-dimethyl pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
A · · ·
A A A · • A A A
AA A AAA
A A • A AA
- 33 AA ΑΑΑΑ ··«* ΑΑΑΑ
A A A • A A • A ·
A A « A • A A ·
N4-(3-benzylsulfonyl-lH-indazol-6-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/-pyrimidÍn-4,6-diamin,
N4-( 3-benzyl-lH-indazol-6-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrlmidin-4,6-diamin, a soli nebo solváty těchto látek, zvláště farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
N4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyridin-4,6-diamin,
N4-(l-(3-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
N4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6-ethyl-N6-methylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino) methyl)furan-2-yl)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin,
N4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6-methylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, jakož i soli nebo solváty těchto látek, zvláště farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve stereoisomerních formách, mohou například obsahovat nejméně jeden asymetrický atom uhlíku nebo mohou vytvářet isomery cis-trans. Jednotlivé stereoisomery, to znamená enanciomery a díastereoisomery a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu. Je zřejmé, že sloučeniny vzorce I mohou existovat i v jiné tautomerní formě, než jaká je znázorněna ve • 4 ···
4« • 4 4 · 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 •••44144 44 ·4 • 4 · 4 4 • · 4 «ί 4 • · 444 4·4 • #4 ·♦ ·· vzorci, tyto odlišné tautomerní formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují například adiční soli s kyselinami, vytvořená na atomu dusíku ve sloučenině vzorce I. Léčebná účinnost závisí na zbytku sloučeniny podle vynálezu, podstata druhé složky je méně důležitá, i když pro léčebné a preventivní účely musí být tato složka přijatelná z farmaceutického zlediska. Jako příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno uvést soli, odvozené od anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, methafosforečná, dusičná a sírová, nebo od organické kyseliny, jako jsou kyselina vinná, octová, trifluoroctová, citrónová, jablečná, mléčná, fumarová, benzoová, glykolová, glukonová, jantarová a methansulfonové a arylsulfonové kyseliny, například kyselina p-toluensulfonová.
Součást podstaty vynálezů tvoří také způsob výroby slou cenin obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu, postup spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vjžWřce II
L
kde o
A, X, n, p a R mají svrchu uvedený význam, a
L, L' a L jsou odštěpitelné skupiny,
- 35 *«*« se sloučeninou obecného vzorce III
UYH ** ·* • · · · · · « • » ♦ · » * · * · » * ♦ · * · « ···· ···» ·· (III) kde U a Y mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) nacez se
b) v případě, že n = 1, nechá tato látka reagovat s příslušným reakčním činidlem pro zavedení skupiny R do kruhu A místo skupiny L* a
c) v případě, že p má význam, odlišný od 0, uskuteční se reakce s příslušným reakčním činidlem k zavedení substituentu R do kruhu A místo skupiny L a
d) popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I při použití příslušných reakčních činidel.
Je také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu nechá reagovat s příslušnými reakčními činidly pro zavedení skupin R a R do kruhu A místo odpovídajících odštěpítelných skupin, načež se takto získaný produkt dále uvedeného vzorce V nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
ttK rti. í( cl til eeecí etice o r
cé) teti . < ť.c et cti>
Při''přúvádění' vařiánty'<'féťo’falternativy je možno', získat š^lóučéninu''obecného' .vzorce V α V£pr-pA5ů, aa ,(Rjn <' p «é -eápO, (V)íFÁjyL.h fl” je /, n;'‘sri^sat · ' fckuptny* Ttótí^.nynup' > WlÁ&ta .vaodný .,p.;+&v.u «:^,ό·ΦΛ;η, v níchá K* snamepj wboítisávaný ue ; í~ny.l >*-.,·co hetc-oí -ď’ .-. < 'tj, nya·* · reakcí sl-oučeniny.obecnéhofvzorce jVI,.
VhP Oi
Rf• * .Λ4· 1
>*ν· s-příslušnými reakčními činidly k zavedení skupin ve významu R^^a/íR -do^kruhu A za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
s...následno.u, reakcí pro zavedení odštěpitelné skupiny L. Například atom^chloru v tomto významu-je možno navázat -reakcí odpovídajícího 3,4-dihydropyrimidonu se směsí.tetrachlormethanu' a trifenyifosfinu v příslušném Rozpouštědle·^
0« * 0 0 *0 0000
- 36 0i • » 0 • 00 • · 0 ♦ · 0 ·· 0·
00 0 0 0 ·
0 0 0
000 00»
0
00
Při provádění varianty této alternativy je možno získat sloučeninu obecného vzorce V
(V) reakcí*s louč eniny “obecného -vzorce^VZ
0tHNW4M
(VI)' s příslušnými reakčními Činidly k zavedení skupin ve významu rI a R do kruhu A za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
s následnou reakcí pro zavedení odstěpitelné skupiny L. Například atom chloru v tomto významu je možno navázat reakcí odpovídajícího 3,4-dihydropyrimidonu se směsí tetrachlorethanu a trifehylfosfinu v příslušném rozpouštědle.
*· o • »· * • >
φ · * • φ ···· «ι·· • ft «φφφ * · φ • φ * φ φ φ φ >» φ «φ φ· ·· Φ«
Φ · Β Φ Φ Φ Φ • ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Zjednodušené modifikace těchto obecných postupů padají v úvahu v případě, že
i) p = 0 a η = 1 nebo v případě, že ii) n = 0 a p má význam, odlišný od 0.
Skupinu R je tedy možno na kruh A navázat náhradou vhodné odštěpitelné skupiny. Tento postup je zvláště vhodný pro přípravu sloučenin, v nichž R znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo heterocyklický kruhový systém, tyto látky je napříkíaď’'možno~připravitreakcí-Odpovídající-«, ho aryl- nebo heteroarylcínanového derivátu s odpovídající sloučeninou obecného vzorce IV s odštěpitelnou skupinou L' v příslušné poloze kruhu.
Skupiny R1 je rovněž možno navázat na kruh A náhradou za příslušné odštěpitelné skupiny. Tento postup je zvláště vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž je skupina R^ vázána na kruh A atomem dusíku. Tyto látky je například možno získat reakcí aminu, odpovídajícího skupině R1 s odpovídající sloučeninou, která má v příslušné poloze na kruhu A jako substituent atom ha£#|fenu.
Reakční činidla, použitá k uskutečnění substituce skupinami R a R1 na kruhu A mohou za určitých okolností obsahovat i příslušné ochranné skupiny, které jsou v oboru známé pro ochranu určitých funkčních skupin. Tento postup může být vhodný například v případě, že některá ze skupin R nebo R^ obsahuje volnou aminoskupinu. Tyto ochranné skupiny je po ukončení substituce na kruhu A možno odstranit běžnými postupy. V tomto smyslu je možno odkázat na souhrnnou publikaci T, V. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York,1991· ' 44 » ·· · · · · · « 9 9 9 9 · • · 4 4 4 4 9 « 4 • 4 · 4 · ·· 444444 • 4 44·· 4 4
4444 4*44 ♦· 4» ·♦ *·
- 38 Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného.vzorce I ve svrchu uvedeném významu, přičemž postup se provádí v následujících stupních:
a) nechá se reagovat sloučenina vzorce IV ve svrchu uvedeném významu s příslušným reakčním činidlem nebo reakčními činidly za vzniku sloučeniny, v níž skupina i/ (v případě, že n = 1) nebo skupina nebo skupiny L (v případě, že p má význam, odlišný od 0), je nebo jsou nahrazeny příslušně funkcionalizovanou skupinou Z, načež se
b) skupina ~Z přěvederna,*skůpihu'R i *náhradou*skupiny^ L-——— nebo na skupinu R^ náhradou skupiny L působením příslušných reakčních Činidel,
c) uskuteční se reakce s příslušnými reakčními činidly pro zavedení druhého ze substituentů R a R11 na kruh A náhradou zbývající odštěpitelné skupiny L a L a
d) popřípadě se takto získaná sloučenina vzorce I převede působením příslušných reakčních činidel na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
.. ίϊ?' ,
Uvedené postupy jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, v němž R nese nebo R1 představuje substituent
M^-M2 *-M2-M4, nebo M^-M2-M2 -M® ve svrchu uvedeném vý2 12 známu, kde M znamená skupinu NR . V takových případech nese skupina Z s výhodou koncovou formylovou skupinu CHO.
Uvedené postupy jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, v němž
i) p = 0, η = 1 a R nese substituent ze skupiny nebo M^-M^-M2 -M2 ve svrchu, uvedeném významu,
12 kde M znamená NR , nebo • i ΠΜ ·· φφ • » Φ ♦ · · ««< Φ • · Φ Φ. Φ Φ Φ Φ · • · Φ Φ · · « ·»· »♦·
Φ · ΦΦ*Φ · Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ*Φ Φ* ·* ΦΦ ·Φ
- 39 1 1 ? 3 4 ii) p=l,n=OaR se volí ze skupiny Μ -Μ -Μ -Μ ,
12 3 6
M-M3 nebo Μ -Μ -Μ -M ve svrchu uvedeném významu, , 12 kde M znamena NR
V případě, že Z nese formylovou skupinu, je možno tuto látku snadno připravit z odpovídající sloučeniny, substituo:-j váné dioxolanylovou skupinou, například hydrolýzou v kyselém prostředí. Sloučeninu, substituovanou dioxolanylovou skupi'í nou je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce IV s. příslušným reakčním činidlem k náhradě příslušné odštěpitelné sku, .._pin.v substituentem, nesoucím dioxolanylový kruh. Takovým reakčním činidlem může být*’napříkl'ad'’příslůšný-*heteroarylcínan.*
V případe, že Z nese koncovou formylovou skupinu, je možno tuto látku připravit reakcí sloučeniny vzorce IV s příslušným derivátem heteroarylcínanu. Tyto deriváty se dodávají nebo je možno snadno připravit s použitím běžných postupů. Možnost přípravy látek, v nichž R nese uvedené substituenty je znázorněna v následujícím schématu:
(Ch7
\'
O
O (CH2)—CHO
r;:
ff1· ór:
a ΐ’<ϊ »C -οι·· or-pr v.'.
t c C ο « i E cí t ς t ¢. c c c t O.: p C C «1 c c cúr It c Γ. < I c < 0 •trtOC 0 o f« rj OC ('.£ QC, i)
4' l
Výsledné sloučeniny je pak možno převést například na- odpovídající cínanové deriváty.g pf ' j . r. V ·./<··. i : ‘ A , » i- r * *
Analogické postupy je možno použít pro fenyl a jiné heterocyklické'kruhové .systémy a také pro-.přípravu-Sloučenin, v nichž R1 znamená některým zesvrchu uvedených substituentů. Ί f- ?·.....SC' i.' ilj v ·' ís. /';<'4·· ' ·’.· ’
Vhodným^postupem. může ubýt·} například reakcersloučéniny,» ‘ V; níž,; skupina Z nese koncovou formylovou .skupinu i'Cto t znamená.-CHO nebOr-alkylen-rCHO s alky lenovou, částí yo Ir až j3j-atomech- r uhl í ku) i.· s e4.s 1 o.uče n inou .obecného.vzore e HM L-M -M j 'se. s 1 o uč e . ninou vzorce HM -Μ -M nebosefsloučeninou^obecného vzorce 5 2 12 :HM , ikde M* znamená NR . Reakce s’. výhodou'zahrnuje reduktivní aminaci působením-^příslušného redukčního , činidla,ýnapří- . klad triacetoxyhydroborátu -sodného.
Podobné postupy je možno použít v případě, že ve skupi1 2 ně M jbyla jedna ze skupin CH nahrazena skupinou CO a M *znamená NR . V případě potřeby je možno za určitých okol,ností chránit ketonovou skupinu běžnými.postupy tak, aby reeduktivni aminace zasáhla pouze aldehydovou.funkční skupinu. . Při „výrobě těch sloučenin, v;hichž.jé ve skupině M1?
skupina CH^, sousedící s M nahrazena, skupinou CO,.'.bude · vhodný.postup spočívat v reakci sloučeniny , v níž-skupina ·
Z nese skupinu -alkylen-CO H s·alkylenovou částí o 0 až 3 2 3 4 atomech uhlíku, se sloučeninou vzorce HM -Μ -M , se slou23*6 5 2 ceninou· vzorce HM -Μ --M nebo se sloučeninou HM , kde M
Í2 , znamená ‘NR .
Analogický postup jako svrchu je možno použít také v případě, že k substituci kruhu A skupinami. R a R^ dochází před reakcí se sloučeninou vzorce'III.
• »
Podle další možné modifikace je možno skupinu Z převést na skupinu R syntézou substituovaného nebo nesubsti- 42 ·* *« • · * «· ··· ·· ·· • · · · · · · • t··· ···· • ϊ ( · · » * ·*· ··· * . · · · · · * ··«· ···· ·· ·· ·· ·*
KCN.CuCN, l-methyl-2-pyrrolidinon·
(i) (RCO), nebo RCOC1 nebo jiný aktivovaný derivát (ii) tepio
(i) POClj (ii) UNH,, MeCN Reflux
♦ 4 · ·
• 4 • 4
Postupy tohoto typu jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němě R nese substituent ze ί o q 4 i ς skupiny Μ -Μ -Μ -Μ , Μ -M nebo Μ -Μ -Μ -M ve svrchu uve2 12 13 děném významu, kde M znamená CR R včetně sloučenin, v nichž v je jedna ze skupin CH^ nahrazena skupinou CO.
Tyto postupy jsou zvláště vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž
i) p=0,n=laR nese substituent ze skupiny
....... Μ'^-Μ5 nebo Γ?-Μ23 -M3 ve svrchu uveděném významu, kde M znamená skupinu CR R nebo ' .....
12 3 4 ii) p = 1, n = 0 a R se volí ze skupiny Μ -Μ -Μ -Μ ,
12 3 6
M nebo Μ -Μ -Μ -M ve svrchu uvedeném významu,
12 13 kde M znamená skupinu CR R .
Vhodné odštěpitelné skupiny ve významu L, i/a L jsou v oboru známé a zahrnují například atom halogenu, jako cníoI ru a bromu, sulfonyloxyskupinu, jako methansulfonyloxyskupinu nebo toluen-p-sulfonyloxyskupinu,alkoxyskupinu nebo zbytek triflátu.
Svrchu uvedená vazná reakce se sloučeninou obecného vzorce III dobře probíhá v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku, například isopropanolu, halogenovaného uhlovodíku, etheru, eromatického uhlovodíku nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, jako acetonu nebo acetonitrilu při běžně užívaných teplotách, například 0 až 150, s výhodou 10 až 100 a zvláště 50 až 100 °C.
Reakci je popřípadě možno provádět v přítomnosti baze v případě, že Y znamená NH. Jako příklad vhodných baží je možno uvést organický amin, jako triethylamin nebo uhličitan kovu alkalických zemin, jejich hydrid nebo hydroxid, nebo uhličitan, hydrid nebo hydroxid alkalického kovu, jako • a »· l « · · » · * e a « ·«· /
4· ··»· sodíku nebo draslíku. V případě, že YH znamená OH nebo SH, je zapotřebí reakci provádět v přítomnosti baze a v tomto případě není produkt získán ve formě soli.
Sloučeniny vzorce I v případě, že Y znamená NRĎ, je možno připravit ve formě soli s kyselinou HL, kde L má svrchu uvedený význam nebo ve volné formě zpracováním soli působením baze, jak bylo svrchu uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce II a III, reakční činidlo pró^navázání^sub stituentů-R— a-»R-a*reakční.činidla.pro„pře^ vádění skupiny Z na skupiny R^ nebo R jsou běžně dodávané látky nebo je možno je snadno syntetizovat při použití postupů, běžných pro organickou syntézu.
Jak již bylo svrchu uvedeno, získané sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I chemickou přeměnou příslušného substituentu nebo substituentů při použití běžných chemických postupů, tak jak jsou popsány například v souhrnné publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, III. vydání, Wiley Interscience, 1985.
Například skupinu R1 je možno navázat jako substituent na kruh A náhradou jiné skupiny R^, která je odštěpitelná. Tento postup je zvláště vhodný pro přípravu těch sloučenin vzorce I, v nichž je skupina R1 vázána na kruh A atomem dusíku. Takové látky je možno získat například reakcí aminu, odpovídajícího skupině R1 s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, nesoucí v příslušné poloze na kruhu A jako substituent atom halogenu.
Podobně skupinu R je možno navázat na kruh A náhradou jiné skupiny R1, která je odštěpitelná. Tento postup je zvláště vhodný pro přípravu těch látek, v nichž R znamená fenyl nebo heterocyklický kruhový systém. Takové sloučeniny ·
4 4* •fc 4444
4 4 4 · · • 4 4 · 4 · 4 · 4 * 4 · 4
44*4 4444 44 «4
444 ·44
4
4 · je například možno připravit reakcí odpovídajícího arylnebo heteroarylcínanového derivátu s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, nesoucí v příslušné poloze kruhu A, jako substituent atom halogenu.
Sloučeninu, obsahující alkyl- nebo arylmerkaptoskupinu, je například možno oxidovat na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu při použití organického peroxidu, například benzoylperoxidu nebo vhodného anorganického
R oxidačního činidla, například OXONE .
Sloučeninu, obsahující jako substituent nitroskupinu je možno redukovat na odpovídající aminderivát například při použití vodíku a příslušného katalyzátoru v případě, že sloučenina neobsahuje další redukovatelné skupiny, nebo při použití Raneyova niklu a hydrazinhydrátu.
Aminoskupiny a hydroxylové skupiny mohou být acylovány při použití chloridu nebo anhydridu kyseliny za příslušných podmínek. Je také možno odštěpit acetátovou skupinu nebo amidoskupinu za vzniku hydroxyskupiny nebo aminoskupiny, například působením zředěného vodného roztoku· baze.
Mimoto je možno reakcí aminoskupiny jako substituentu s trifosgenem a dalším aminem, jako vodným amoniakem nebo dimethylaminem získat produkt, substituovaný močovinou.
Aminoskupinu jako substituent je rovněž možno převést na dimethylaminoskupinu reakcí s kyselinou mravenčí a kyanohydroborátem sočným.
Formyl jako substituent je možno převést na hydroxymethylovou nebo karboxylovou skupinu běžnou redukcí nebo oxidací.
Všechny svrchu uvedené chemické přeměny je možno využít také k přeměně sloučeniny obecného vzorce II na jinou sloučeninu «*
00 a
• 0 a ·· 0000 · « *0 «0 obecného vzorce II před jakoukoliv následnou reakcí nebo k převedení sloučeniny vzorce III na jinou sloučeninu vzorce III před jakoukoliv následnou reakcí.
Různé meziprodukty, užívané při svrchu uvedených postupech, například některé ze sloučenin obecných vzorců II, III, IV, V, VI a VII jsou nové látky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají protinádorovou»účinnost,„jak„je wžno prokázat inhibicí bílkovinné tyrosinkinázy c-erbB-2, c-erbB-4 a/nebo EGF-r a také působě·^1 ním těchto látek na buněčné linie, jejichž růst je závislý na účinnosti tyrosinkinázy c-erbB-2 nebo EGF-r.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je tedy možno podle vynálezu použít k léčebným účelům, zvláště k léčení poruch, zprostředkovaných poruchami účinnosti bílkovinné tyrosinkinázy, jde zejména o zhoubné nádory a další svrchu uvedené poruchy. Sloučeniny podle vynálezu tedy jsou zvláště vhodné pro léčení poruch, způsobených poruchami účinky*enzymů e-erbB-2 a/nebo EGF-r, jde zejména o zhoubné nádory mléčné žlázy, vaječníků, Žaludku, slinivky břišní, močového měchýře, hlavy a šíje a o plicní nádory z jiných než malých buněk a také o lupenku.·
K uvedenému účelu se nemocným podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zhoubných nádorů.
• · · 4 4
- 47 • 4 44 • * 4 · · • · · * 4 « 9 4 • 4 · · »
4444 ·· · *
• 4 4
999 99 9 • 4
4* 44
Součástí podstaty vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení lupenky.
I když je možno podávat sloučeniny podle vynálezu a j ejichso1inebosolvátyj akochemi c ké—látky-;—j e-výho dné—j e·---— zpracovávat na farmaceutické prostředky.
Podstatu vynálezu proto tvoří také farmaceutický pro-------,..Γ.π„středek.,který^obsahuje^ jako svou účinnou_složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít lékovou formu s obsahem předem určené jednotlivé dávky účinné látky. Může jít například o 0,5 mg až 1 g, s výhodou 70 až 700 mg a zvláště 5 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I, v závislosti na léčeném onemocnění, na způsobu podání a na věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného.
Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podání jakoukoliv vhodnou cestou, například perorálně včetně podání ústní sliznicí nebo pod jazyk, rektálně, do nosu, místně včetně podání ústní sliznicí, pod jazyk nebo transdermálně, dále do pochvy nebo parenterálně, včetně podkožního, nitrosvalového, nitrožilního nebo intradermálního podání.
Prostředky uvedených typů je možno připravit známým způsobem, například zpracováním účinné složky spolu s nosičem nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou mít dělenou formu, může například jít o kapsle nebo tablety, prášky nebo granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách, poživatelné pěny nebo šlehané vý· «φφφ
*· «φ ·» «φφφ φφ φ* *·«· · * · φ · φ ί * φφφφ φφφ* * φ φ · φ φ ρ φφφφφ* φφ φ φ « φ φ*
ΦΦΦφφφφ φφ φφ φφ «φ robky, nebo také emulze typu olej ve vodě nebo emulze typu voda v oleji.
Farmaceutické prostředky pro transdermální podání jsou například náplasti, určené pro bezprostřední styk s pokožkou po delší časové období. Účinnou složku je možno z náplasti “ ·“ ' ' ‘ 1 ·' * 1 ' I ... . . . _ * vpravit do organismu například ί’οηί_οίο'Γ6ΖΌυ“ροά±β-*ραΜ-ΓΚβοβ—
Pharmaceutical Research, 3(6), 318, 1986.
«1,
Farmaceutické prostředky pro místní podání mohou mít f0rmu.mazání,^krémů,tasuspenzí, emulzí, prášků, roztoků, past, ’ - · -I -ť
........... gelů, aerosolů, sprejů nebo olejovitých prostředků.
Pro léčení očí nebo jiných zevních tkání, jako pokožky nebo ústní sliznice je možno zpracovat účinné látky například na krémy nebo mazání pro místní podání. V případě mazání se účinná složka užije v základu parafínového typu nebo typu, mísitelného s vodou... Účinnou složku je rovněž možno zpracovat na krém při použití základu typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky, upravené^ro místní podání do oka zahrnují oční kapky, v nichž je účinná složka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle.
Farmaceutické prostředky, upravené pro místní podání * na ústní sliznici zahrnují pastilky, tablety pro rozpouštění pod jazykem a ústní vody.
Farmaceutické prostředky pro rektální podání jsou například Čípky nebo nálevy.
Farmaceutické prostředky pro podání do nosu mohou být například pevné prášky s průměrem částic 20 až 500 mikrometrů, ·· φ« ·
♦ · ♦ · * · » « * · • ·
- 49 tyto prášky se podávají tak zvaným šňupáním, to znamená rychlou inhalací do nosních průchodů ze zásobníku, přidržovaného blízko nosu. Vhodnými prostředky v kapalném^iosiči jsou nosní kapky nebo spreje včetně roztoků účinné látky ve vodě nebo v oleji.
F armac e utické~prost ře dky ' p r op o dán-i—i-nhalací-zahrnují prášky nebo rozprašované aerosoly, které jsou podávány při. použití různých typů aerosolových,zařízení, rozprašovačů nebo insuflačních přístrojů s odměrnými ventily.
“-‘“••tlllb·» Ulifmimf!—ΤΊΪ·.ΙΐπίΐυιΙ_ I-..IIII ·
U farmaceutických prostředků pro podání do™pochv^mů^·”.......
že jít o pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání jsou například vodné nebo nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpustné látky pro dosažení isotonocity s krví příjemce, dále může jít o vodné nebo nevodné sterilní suspenze, popřípadě obsahující suspenzní činidla a zahuštovadla.
Tyto prostředky mohou být uloženy do ampulí s jednotlivou dávkou nebo lékovek s obsahem většího počtu- dávek a mohou být také skladovány v lyofilizované formě, k níž se těsně před podáním přidá sterilní kapalný nosič, například voda pro injekční podání. Injekční roztoky a suspenze je možno těsně před podáním připravit také ze sterilních prášků, gramulátů nebo tablet.
Výhodné lékové formy jsou takové formy, které obsahují denní dávku nebo její podíl.
Je zřejmé, že kromě uvedených složek mohou farmaceutické prostředky obsahovat ještě další pomocné látky, běžně užívané pro jednotlivé typy takových prostředků, například prostředky pro perorální podání mohou obsahovat chutové látky.
···«···· « ·
- 50 Účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu bude záviset na řadě faktorů, například na věku a hmotnosti nemocného, na léčeném stavu a jeho závažnosti na použitém prostředku a na způsobu podání, výslednou dávku vždy určí ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Účinné množství sloučeniny podle vynálezu pro léčení zhoubných ná~~ ”dorůV~íiapríkl^^álidFů~flusTéhd~střeva~nehd''mréčné“žlázy~se ' bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce za den, s výhodou v rozmezí 1 až 10 mg/kg denně. To znamená, že pro nemocného s hmotností 70 kg se bude denní. dávka pohybovat _v ^rozmezí ^TO^až^JOOjmg ^přicemŽ^to- , to množství je možno podat najednou, avšak obvykle se podává ve formě 2, 3, 4, 5 nebo 6 dílčích dávek v průběhu dne. Účinné množství soli nebo solvátu je nutno přepočítat na účinné množství volné látky.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli a solváty je možno podávat jako takové nebo spolu s dalšími účinnými látkami. Při léčení zhoubných nádorů může například jít o kombinaci s dalšími chemickými látkami, hormony nebo protilátkami. Při kombinačním léčení se tedy podává nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo&.solvát a nejméně jedna další farmaceuticky účinná látka. Sloučeniny obecného vzorce I a další farmaceuticky účinné látky mohou být podávány společně nebo odděleně a v případě, že se podávají odděleně, mohou být podávány současně nebo následně v jakémkoliv pořadí. Množství sloučeniny obecného vzorce I a dalších 1 účinných látek je nutno volit tak, aby bylo dosaženo požadovaného kombinovaného léčebného účinku.
Vynález bude dále osvětlen na základě určitých provedení vynálezu formou příkladů. Fyzikální údaje pro jednotlivé sloučeniny jsou v souladu s uvedenou strukturou těchto látek.
• 9
- 51 ^H-NMR-spektra byla získána na spektrofotometru Bruker AMX500 při 500 MHz nebo na zařízení Bruker při 300 MHz nebo na zařízení Bruker AC25O nebo Bruker AM250 při 250 MHz. Hodnoty J jsou uvedeny v Hz. Hmotová spektra byla získána při použití přístrojů VG Micromass Platform (elektrosprej pozitivní nebo negativní), HP5989A (thermosprej pozitivní nebo Finnigan-MAT LCQ (iontová past). Analytická chromatografie na tenké vrstvě, tle, byla užita k ověření čistoty některých meziproduktů, které nemohly být izolovány nebo které byly příliš nestálé pro úplnou charakteristiku, a také ke sledován í p růb ě hu “ j e dn o tli výe h- re akc í-. -P o kud * ne ní*· uve de no -* j i n ak byla tle prováděna na silikagelu, Merck Siliča Gel. 60 F254. Pokud není uvedeno jinak, byla chromatografie na sloupci za účelem čištění některých látek prováděna při použití silikagelu Merck Silica gel 60, šarže 1.09385, průměr částic 230 až 400 mesh, při použití uvedeného systému rozpouštědel pod tlakem.
Petrol znamená petrolether, jde o frakce s teplotou varu v rozmezí 40 až 60 nebo 60 až 80 °C.
Ether znamená diethylether.
DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin.
DMF znamená dimethylformamid.
DMSO znamená dimethylsulfoxid.
THF znamená tetrahydrofuran.
TMEDA znamená Ν,Ν,Ν'jíT-tetramethylendiamin.
TFA znamená kyselinu trifluoroctovou.
HPLC je vysokotlaká kapalinová chromatografie.
RT je doba retence.
Použitelné preparativní postupy byly popsány v přihláškách WO 96/09294, WO 97/03069 a WO 97/13771 stejně jako použitelné meziprodukty.
- 52 Obecné postupy
A. Reakce aminů s bicyklickými látkami s obsahem 4-chlorpyrimidinového kruhu
Bicyklická látka a amin se smísí v rozpouštědle, jako -—~acetonl'tr±Tu’*a-“vaří“~podzpětným~chXa‘dičeniT~P.o“ukončení“reakce (tle) se reakční směs nechá zchladnout, vzniklá suspenze se zředí, například acetonem, pevný podíl se odfiltruje a suší při 60 °C ve vakuu za vzniku hydrochloridu produktu. Volnou látku je možno připravit působením baze, jako.triethylaminu.
3. Reakce produktu ze stupně A s derivátem heteroarylcínu
Míchaná směs ze stupně A s obsahem odštěpítelné skupiny, jako chloru, bromu, jodu nebo triflátu, heteroarylcínem a katalyzátor na bázi paladia, jako bis-(trifenylfosfinjpaladium (II) chlorid nebo 1,4-bis(difenylfosfin)butanpaladium (II) chlorid, připravená podle C. E. Hausecroft a další, Inorg. Chem., 1991, 30(1), 125 až 130, se zahřívají k varu pod zpětným chladičem v bezvodém dioxanu pod dusíkem do ukončení reakce. Pak se směs čistí chromatografii.
C. Reakce produktu ze stupně A s druhým aminem
Produkt ze stupně A s obsahem odštěpítelné skupiny, ja ko atomu chloru, se rozpustí v přebytku požadovaného aminu nebo jeho roztoku a zahřeje v tlakové nádobě například 17 hodin na teplotu 130 °C. Zchlazená směs se obecně čistí chromatografií na oxidu křemičitém.
44 k 4 4 I ___Β,Ε-2-ϊ_®_^_θ_2_ί___y_2_2.á_l_e_z_u *4 444 4
Příprava meziproduktů
Příprava 1-benzyl-5-nitro-1H-indolu
Ku 4,20 gj ( 0,074 molu)J hydroxidu draselného’, ( ve formě”rozdrcených“pelet) Jbylo*přiaáno''2070‘'ml'5“vysušěň'ého’di:^™™“ methylsulf oxiduj a poté, co byla vzniklá směs míchána v atmosféře dusíku po dobu 5,0 minutj byly k ní přidány 3,0 gj ( 0,019 molu)J5-nitroindoluJ ( komerční produkt )J a vzniklá; červeně zbarvená reakční směs, byla míchána při teplotě místnosti*, po dobu 30,0 minut.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu minus 10,0°CJ a poté, když bylo ku reakční směsi přidáno pomalu 4,40 mlj ( 0,037 molu)j benzylbromidu,. byla reakční směs během 40,0 minut, vytemperována za stálého míchání, na teplotu místnosti. Po následném přidání 50,0 mlj vody, byla směs extrahována 2 x se 200,QWlJ diethyletheru. Po oddělení organické; a vodné fáze, byly organické extrakty 4x promyty s 50,9 mlj vodyj vysušeny se síranem sodnýmj a odpařeny až na pevný zbytek; olejovité konzistence.
Přebytek benzylbromidu byl odstraněn rozpuštěním celého zbytku v 50,0 ml diethyletheru; a neředěním vzniklého roztoku s 50,0 mlj benzinuj ( 40 - 60°C.)J Poté, co byl z tohoto roztoku postupně odstraněn za vakua diethylether,. byla zbylá, žlutě zbarvená, pevná látka, nasuspendována do benzinu. Poté byla pevná látka zfiltrovánaj promyta s hojným množstvím benzinuj ( 40 - 60°C)J a následně byla vysušena.
Bylo získáno 2,40 gj žádaného, v nadpise uvedeného 1-benzyl- 54 »4 • · · » · v • »44
4 · 4 4
4 4 4 *·4 · 4 «· · » Β *4·4 ··
4 4 4 4
4 4 4 4 · 444 ··«
4 4 4 • 4 4 4 4 4
5-nitro-1H-indolu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky; a ve výtěžku 51,0%»
Teplota tání : 102,0 - 104,0°c;
WMRJ delta-H;/.?H£/-DMS0 :
'0
Λ-5-3-Μ-1Η;_3_._·,^Η^)_μ8-,-00·--(-1-Η^ά^σ--=*^-6Ό-Ή-)-;-7778·;·~(ΊΉ',
3.; 2-H 7,6s; ( ih; d.; j = 9,70-H); 7,36 - 7,20; ( 5h; m.;
2'- h; 3'- h; 4'- h; 5'- h; 6'- h ); 6,81; (ih; 3.; 3-H );
5,n; ( 2h; s.; ch2).
Příprava 5-smino-1-benzy1-1H-indolu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,51 gj ( 0,02 molu); 1benzyl-5-nitroindolu; ve směsi, připravené smícháním 25,0 mi; ethylacetátu; a 25,0 mi; methanolu; byl opatrně přidán ku 45,0 mgj 10%ního palladia na aktivním uhlí; a výsledná suspenze byla míchána v atmosféře vodíku, při teplotě místnosti.
Poté, co byla reakce dokončena, (kontrola analysou pomocí chromatografie na tenké vrstvěj nebo propočtením spotřeby vodíku); byla suspenze zfiltrována přes vrstvu křemeliny Hyflo^J a získaný filtrát byl odpařen do sucha.
Bylo získáno 0,40 gj žádaného, v nadpise uvedeného 5-amino-1-benzylindoluj ve formě bělavě zabarvené, pevné látky; a ve výtěžku 91,0%.
Teplota tání : 66,0 - 68,0°c;
NMs; delt8-H;/2H,/-DMS0 :
7,30 - 7,12; ( 6H; m.; 2-h; 2-h; 3. h; 4- h; 5- h;
Φ· • φ »ΦΦ·
Příprava 2-benzyl-5-nitro-1H-benzylimidazolu
Směs,, připravená smícháním 1,54 g't 4-nitro-o-fenylendiamiňuj a 2,04 gj fenyloctové kyseliny; v 16,0 mlj 5Nyrozíoku
teplotě 110,0°C; po dobu 22,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a shromážděná, pevná a černě zbarvená látka,, byla izolována filtrací. Výsledný surový zbytek byl poté adsorbován na oxid křemičitý; a chromatografován.
Bylo získáno 0,84 gj žádaného; v nadpise uvedeného 2-benzyl-5-nitro-1H-benzimidazolu;, ve formě purpurově zbarvené látky, pěnovítého charakteru,
NMP; delta-H; ( CDC13): .
Hmotnostní spektrometrie^. m/z;(M+1)+:
Příprava 5-amino-2-benzyl-1H-benziaiidazolu *4 44
4« 4
4 4 4 • Η »· 4 ♦ 4
4* 44
4444 ♦ 4 • »4 ·
M*t 44*4
4 4 » 4
4 « 4
4*
V; nadpise uvedená, žádaná sloučenins, byla připravena z 5-nitro-2-benzylbenzimidazolu; analogickým redukčním postupem; popsaným výše, v rámci přípravy 5-amino-l-benzyl-1H-indolu..
Hmotnostní spektrometrie Jm/zJ (1,1+1)^: 224,0',
Viz- t:a-ké-publřkovaný po31up“v~ordbbrnemčasopise JTHéTtTČhemT; 23; 1109 - 13; /1986/ ).
Příprava :
1- N-benzyl-5-nitro-1H-ind8zolu;
2- N-benzyl-5-nitro-1H-indazoluJ
Směs, připravená ža stálého míchání smícháním 50,0 gj 5-nitroindazoluí 46,60 gj ( 1,10 ekvivalentu ); uhličitanu draselného; a 57,60 gj (1,10 ekvivalentu); benzylbromiduj ve 500,0 mi; N,N-d i methylf ormamidu·. byla zahřívána při teplotě
75,O°C; po dobu 4,:0 hodin*
Po skončení výše popsané operace ,^ýla reakční směs ochlazena; a poté, kdy bylo ku směsi přidáno postupně 500,0 ml; vody J byl vysrážený produkt odfiltrován; a promyt s 50,0 mi; vodyj a následně byl při teplotě místnosti na vzduchu vysušen.
Hmotnost,, získané žádané; a v nadpise uvedené sloučeniny, která byla ve formě žlutě zbarvené; pevné látky, byla 72,30 g; t.j, výtěžek 93,0%.
Teplota tání : 95,0 - 97,0°CJ
Analysa vysokovýkonnou,, kapalinovou chromatografií; (Pertisil 5', dichlormethanj 4,0 ml/min.J 250 nm ):
*» ι«·«
0* *· * · · · • 0 • 0 • · 0··· 0000 • 0 ·
0 0 • · · 0 • 0 00 ·· «0 0 0 0 0 • 0 0 · «00 000 ·
0 0
Poměr izomerůj t.j. iN-benzylJ : 2N-benzyl*, = 63 : 37J ( RI-1N; 2,40 min.’, RT-2N; 6,60 min.
Ku zři1trovánému roztoku směsi 100,0 gj regioízomerů; ve 470,0 ml acetonu,, bylo postupně přidáno při teplotě místnosti,
---a—za—3ΐέ-1έΗο-πτί-ο&άη’Η~1567Θ--πτ1—vodyÝ~a~vznilclá~smirs~byTa“ mlcTfé^“ na po dobu 1,0 hodiny.,
Výsledná, žlutě zbarvená, krystalická látka, byls odfiltrována; a následně byla vysušena při teplotě místnosti ná vzduchu.
Bylo získáno 36,40 gj, materiálu; ve výtěžku 34,0%.
Teplota tání : 1 24,0 - 126,,O°C.;,
Analysou,s.vysokovýkonnou, kapalinovou chromatografii, byl zjištěn poměr izomerů 1-N-benzyl : 2-N-benzyl: » 96 : 4J
NMR,\ delta-H; ( CDCl^):
5,58; ( 2h; s.; gh2 ); 7,12 - 7,15; ( 2h;), 8 7,22 - 7,29;(3H.),;· -( fenyl); 7,33; ( 1HJ d.-t.J-J = 1,0 HzJ a 9,0 Hz', H-7 ); 8,15*, ( ih;, d.d.; j = 2,00 h2; a 9,00 hz.; h-^; s,19J( ih; a.; j = 1,00 Hz; h-3 ); 8,67; ( ih; a.a.; j = \oo hz; 8 2,0 hz; h-4).
Viz také publikovaný postup v rámci francouzské patentové přihlášky; ( F.R-56OO; 8.ledna; 1968..
Příprava 5-amino-1-N-benzyl-1H-indazolu ·· ·» φ · · φ • · • · • * •ΦΦΦ φφφφ ♦Φ φφφφ φ φ φ • · φ φφφ · • · · φ • φ φ φ φφ ·· φ · · φ • φ φ · φ Φφφ ··♦ φ φ
Suspenze, připravená ze 400,0 gj 1-benzyl-5-nitroinóezolu‘, v 5,0 litrech ethanoluj bvls hydrogenována za přítomnosti 20,0 gj 5%ní platiny na aktivním uhlí; při teplotě 50,0-60,0°c; a tlaku 0,1MPa.. Po úplném spotřebování vodíku,, byl obsah reakční nádoby zahřát na teplotu 70,0°c; vypuštěn; a ještě horký byl žfiltrován. Získaný filtrát byl zahuštěn na cca 4,0 litryj. přičemž nastala částečná krystalizace.
Po skonČerfí^vyše popsané operace, byly ku reakční směsi postupně; za stálého míchání, přidány 4,0 litry vodyj a tato směs byla míchána při teplotě 5,QOCJ přes noc.. Výsledná krystalická látka byla odfiltrována; a následně byla při teplotě místnosti,, ns^vzduchuj/ysušena.. 7-, .....- ....., - - ../,-- ·- -Τ-Γ -Bylo získáno 305,0 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 86,0%.
Teplota tání *. 150,0 - 152,O°C;
Analysou s vysokovýkonnou, kapalinovou chromatografii; Supercosil ABZ +J gradientově eluce se směsí 0,05% kyseliny trifluoroctové ve vodě/0,5% kyseliny triíluoroctové v acetonitrilw;
1,50 ml/min.; 220 nm; bylo zjištěno :
<í 1% odpovídajícího 2-N-izomeruJ (RT-1NJ 6,03 min.*, ET-2NJ
5.29 min* ).
NMRJ delta-HJ CDCl-j):
3.30 - 3,80; ( 2H; široký s.J NH^ ); 5,47J (2HJ s.J CH2 );
6,74; ( ih; d.d.; j = 2,0 Hz; s s,oo Hz; h-6 ); 6,87; ( ih; d.d.J J - 1,00 Hz; a 2,0 Hz J H-4)J 7,06 - 7,HJ ( 3HJ); a 7,17 - 7,25J ( 3H)-fenyi; a H-7 )J 7,77; ( ΊΗ; d.J J = 1,0 HzJ H-3 ).
Viz také publikovaný postup v rámci francouzské patentové přihlášky;( FR 5600 J 8.1ednaJ 1968 ).
»[4 4 4
4> » 4 4
444 ·44 ·
• 4 44 »4 ř · 4 «
Μ*· ···· · ·
4 4 • « · · * 4
4« 44 «4 444»
Příprava 1-benzyl-3?-methyl-5-nitro-1H-ind8zolu
Směs,, připravená smícháním 0,24 gj 5-fluor-5-nitroacetofenonuj ( H.SatoJ se sp.J Bioorgenic and Medicinal Chemistry LettersJ 5J(3)J 233 - 236 J /1 995/)J s 0,73 mlj; trie thy laminuj a 0,255 gj dihydřochioridu benzylhydrazinuj ve 20,0 mlj ethanolu„ byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičemj v atmo'3feře“du'sfkuJ^pO~dbbur8A3'níl '
Po skončení výše popsané operace, byla.reakčni směs ochlazena; a pevný produkt byl izolován filtrací.
Bylo získáno 0,.16 gj žádaného, v nadpise uvedeného 1benzyl-3-me thyl-5-ni troindazoluj. ,ve^ formě, pevné látky Ť^imr. ,__
Hmotnostní spektrometrie Jm/zJ,(M+1 )+:
268,.o;
Příprava 1-benzyl-l-methyl-IH-indazol-5-yl-aminu
Směs, připravená smícháním 0,15 gj 1-benzyl-3-methyl-5nitroindazoluj v 15,0 mlj tetrahydrofurgp.u,., byla za atmosferického tlaku vodíku reagována s 0,05 gj5%ňí· platiny na aktivním uhlí-J při teplotě místnosti.
Poté, co byla spotřeba vodíku dokončena, byla reakčni směs zfiltrovánaj. a za vakua byla zahuštěnaJ a byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt..
Hmotnostní spektrometrie J,m/z J (M+1) + :
268, OJ,
99
9» 9999 • 9
9 • 9*99 9 · « • 9 9
9 9 • 9 * 9 * 9 9
9 «9 9· » »9 9
19 »
999 »9« • 9 *9
Další amino-indazolové meziprodukty
Relevantní nitro-substituovsný 1H-indazol,. byl reagován s baží, jako na př, uhličitanem draselnými nebo hydroxidem sodným;, ve vhodném rozpouštědle, jako je na př, scetonj nebo acetonitril, —__.Po-přidání^příslušného-a-ry-lha-logenidu^nebO-heterparyl^— halogenidu, byla reakční směs zahřívána;, nebo míchána při teplotě místnosti,, pres noc. Následujícím zahuštěním za vakua; a chromatografii na oxidu křemičitém,, byly získány žádané’, Η substituované nitro-1HTindazoly. _ _Jtfi , . ... - I ..1,1,1 ||j||||l-i;|-./.1— -lri.ll I . .1 ' - ' »- «. -w,·—». . - I.,
Hydrogenace byla provedena analogickým postupem s přípravou 5-amino-1-benzy1-1H-indoluJ popsaným výše.
Aminy, připravené podobnými postupy; a specificky použité ku přípravě sloučenin v rámci dále popsaných Příkladů, zahr nují :
5-amino-1-benzyl-1H-indazol;
Hmotnostní spektrometrie} m/zj(M+1)+: 224,OJ
5-amino-1-(2 --fluorbenzyl)-1H-inda zolJ
Hmotnostní spektrometrie; m/z;(M+1)+: 242,OJ
5-amino-l-(3- fluorbenzyl)-1 H-indazolJ
Hmotnostní spektrometrie i m/zJ(M+1)+: 242,OJ
5-amino-1-(4- fluorbenzyl)-1H-indazolJ
Hmotnostní spektrometrie; m/zJ(M+1)+: 242,OJ
4··«
225 ro;.
»4 44 * ♦ · • · • 4 • * «444 ·»*· • · · 4 · 4 4 • 4 4 * 4 * 4
4 4 * ··· ···
4«« « 4
4· «« 4 4
5-amino-1-( 2-py ridy lmethyl)-1H-inda zol;
Hmotnostní spektrometrie; m/z', (M+1)+ :
5-amino-1-( 3-pyridylmethyl)-1 H-inda zol *,
Hmotnostní spektrometrie? m/z* (M+1)+ ;
__.—~-5-amino^W—2-,4-di-fluorbenzyl4-TH-ind&zOl·;“^--— Hmotnostní spektrometrie; m/zj (M+1 )+ ·: 26O,QJ ··>
fr >
5-amino-1-( 3,5-difluorbenzyl)-1H-indazolJ
Hmotnostní spektrometrie; m/zj (M+1) + : 260.0!
______-—Lu-. —t - n 1- -ni .* »« m -iR»* «η*· ,wwOstatní aminy,, připravené těmito postupy, zahrnují ::
5-amino-1-( 4-pyriaylmethyl)-1H-indazoi;
Hmotnostní spektrometrie; m/zj (M+1)+ ; 225,OJ
-Benzensulfonylindol-5-yl-emin;
byl připraven dle postupu, popsaném v odborném časopise J.Org.Chem. ;,55í 1379 - 90J, /1990/;
Příprava 3-benzensulfonylindol-6-yl-aminu
Analogickým postupem, popsaným výše, byl hydrogenován
3-benzensulfonyl-6-nitroindoi; ( K.Wojciechowski, a M.MakoszeJ • · IMl • *· * · · · Φ • · · · ···· * ♦ · · · · ······ :Tet,Lett,J 25ί (42)J str,4793J/1984/J a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, m; delta-HJ /2H6/-MI3OJ ::
11,64; ( ih; s. ); 7,94; ( 2h; m. ); 7,81; ( ih; s, )j 7,57; ( 3h; m. ); 7,49; ( ih; a.; ); 6,00; ('ihj's. ); 6,55; ( ih; d.a.; ); 5,40; f 2h; s. ).
Příprava N-5-/N-terc.-butoxykarbonyl)-amino/-2-chlorpyridinu
Roztok,, připravený za stálého..mí cháni rozpuštěním 47,30 gj kyseliny 6-chlornikotinové; ( kyselina Č-chlor-3-pyridinkerboxylová); 89,60 gj difenylfosforylaziduj a 46,0 mlj triethylaminuj ve 240,0, ml J t-butanolu, byl zahříván v atmosféře dusíkuj za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a za vakua zahuštěna► Výsledný zbytek sirupovité konzistence byl nalit do 3,0 litrů rychle míchaného 0,33 NJ vodného roztoku uhličitanu sodného,. Výsledná sraženina byla poté, co byla míchána po dobu 1,0 hodiny; následně zfiltrována.
Výsledný pevný produkt byl promyt s vodou;, a poté byl za vakua vysušen při teplotě 70,0°C,
Bylo získáno 62,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny', ve formě slabě hnědě zbarvené; pevné látky.
Teplota tání :: 144,0 - 146,O°CJ
NMRJ delta-HJ /2H6/-DMSCX :
8,25; ( 1H; a.; ); 7,95;. ( ih; š.d. ); 7,25; ( ik; a.; ); 6,65; ( ih; š.s. ); 1,51; ( 9h; 3. ).
• Φφ* · · φ φ φ * · • φ φφφ φφφφ • · φφ φ φ · φφφ φφφ φφφφ φφ«
Hmotnostní spektrometrie*, m/z*, (Μ+1)+:
29, ο;.
Tento materiál lze následně převést na přís-lušně substituované pyridopyrimidinové meziprodukty, dle postupů,popsaných v rámci Mezinárodní patentové přihlášky 95/19774J a v odborných časopisech J,Med.Chem.J 39J str.1823 - 1S35J /1996/J a J.Chem. Soc.Perkin Trans.;, 1;, str.2221 - 2226*/1996/.
Specifické sloučeniny, připravované těmito postupy,.
zatirnujί Ί':Γ' m 'T'ni1 - '' - > f- »- —*6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-on;
a
4,6-dichlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin
Příprava 2-N,N-dimethylamino-4-nitropyridinu
V 10,0 ml; vodného dimethylaminu;(25%)J bylo reagováno 0,64 gj
2-chlor-4-nitropyridinu, při zahřívání-JizCrefluxu pod zpětným chladičem; po dobu 30,0 minut..
Poté, co byla reakční směs zředěna s vodou; a zfiltrována, byl pevný produkt promyt s vodou; a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 0,67 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. NMRj delta-H;/2H6/-HMSO; :
9,,05; ( ih; ó.; ); 8,30; (ih; d.d, ); 6,84; ( ih; d. ); 3,28;
( 6h; s. ).
• A · A A A • · ·· ♦♦ • · V · 4 • · · 4 • lil ·Μ« *
Přípravě 2-N,W-dimethylamino-4-aminopyridinu
Směs, připravená smícháním 0,67 gj 2-N,N-dimethylamino-4nitropyridinu v 50,0 mlj ethanoluJ byla přidána ku Wnímu palladiu na aktivním uhlí, a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku*. Poté, když byle reakce ukončena, byla suspen(R} ze zfiltrována přes vrstvu křemeliny Hyflo , a filtrát byl následně za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 0,49; gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. NMRj delta-HJ' /2H6/-DMSQ: :
7757;-(-lHj*dr*)J*6;88J(*-1HJ ^.07^)7-6741;(1HJ~d7)j*4,39;—* ( 2h; š.s. ); 3,so; ( óhj a. )j +
Hmotnostní spektrometrieJ m/žj /+1 ); 138,OJ
Příprava N-(4-N',N'- dimethylaminopyrid-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu
Směs, připravená v atmosféře dusíku smícháním .1,37 gj 2-N, N-dimethylamino-4-aminopyridinuJ ve 20,0 mlj dichlormethanuj byla během 5,0 minut reagována s 1,53 mlj triethylaminuj a 1,32 gj pivaloylchloridu. Po uplynutí 16,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána při teplotě místnosti v klidu, byla naředěna s dichlormethanemj. promyta s vodou; a po vysušení byla zahuštěna.
Bylo získáno 2,20 gj žádanéJ v nadpise uvedené sloučeniny. KMRj delta-HJ /2H6/-DMS0 :
9,20j (ih; s. ); 8,22; ( ihj a. )j 7,70; (ihj d.d. ); 6,6o;
• * • · · ····· ( ih; a. ); 2,98; ( 6h; s. ); 1,20; (§hj s. ),
Hmotnostní spektrometrie*, m/zJtM+1 ): 222,OJ
Příprava 2-(N,N-dimethylsmino)-5-(2,2-dimethylpropionemid )-pyridin-4-karboxylové kyselinySměs, připravená v.,.atmosféře dusíku; a při chlazeni ne mi-. ňu3 7Ó,O°Č^1,10 gj N-(4-nJN'; -dimethylaminopyrid-3-y 1)-2,2dimethylpropionamiduj ve vysušeném tetrahydrofuranuj byla smíchána s 1,45 gj Ν,Ν,Ν,'Ν- te tramě thy lethylendiaminu (TMEDA)J a s 8,0 mlj ( 1,60 M)J butyllithis.
Vzniklá reakční směs byla během 3,0. hodin vy temperována ns teplotu 0GC; a poté byla opět vychlazena na teplotu minus 70,0°G... Poté byla reakční směs probublávóna po dobu 1,0 hodiny s oxidem uhličitým; a výsledná sněs byla v atmosféře oxidu uhličitého vytemperována na teplotu místnosti*, a byla míchána po dobu 16,0 hodin..
Poté byla výsledná reakční směs za vakua zahuštěna*, a vytřepána mezi ether a vodu.. ?o odděleni vodné a organické fáze, byla vodná vrstva za vakua zahuštěna*,, a byl získán 1,0 gj žádané; v nadpise uvedené sloučeniny..
NMRj delta-HJ /2Hg/-DMSO. :
13,5o; (ih; s. ); 9,22; ( ih; s. ); 7,26; (ih; s. ); 2,95;
(6HJ s. )J 1,20; ( 9HJ s. h
Hmotnostní spektrometrie', m/z.J (M+1+)J '266, OJ
9 9
9 4 · 9 ·
44444494 ·· 4 4
Přípravě 5-smino-2-( Ν,Ν-dimethylamino)-pyridin-4-karboxylové kyseliny
Kyselina 2-(N,N-dimethylamino)-5-(2,2-dimethylpropionamid)-pyridin-4-karboxylováJ ( 0,50 g)J byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, za přítomnosti 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové,, po dobu 5,0 hodin* Poté byla reakční směs ochlazena; a odpařena do sucha.
Bylo získáno 0,54 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
NMRJ delta-HJ /2Hg/-DMS0 ::
——-s ri 5 ýd h;-s .*) ;~7v35 ;-(~2h;*š . š ( 6h; s. ).
)6; 70; - (-1 h;-st~) ;~3yio;
Hmotnostní spektrometrie;m/z; (í-1+1+)::
182,o;
Příprava 6-(Ν,Ν-dimethylamino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-onu
Kyselina 5-emino-2-(Ν,Ν-dimethylaéřino)-pyridin-4-karboxylová; ( 0,54 g ); byla smíchána se 3,12 gj formamidinu.acetátu; ve 20,0 mi; ledové kyseliny octové; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 16,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena, za vakua byla odpařena do sucha, a vytřepána mezi ethylacetát; a vodu, Fo oddělení organické; a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a za vakua byla zahuštěna poté, co byla dříve zchromatografována na oxidu křemičitém,
Bylo získáno 0,25 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
NMB; delta-H, CUCly.
'· 9 »· * * 9 · 9 » 9
9,10; ( ih; d. ); s,so; ( ih; s, ); 8,31; ( ih; s. ); 7,07;
( ih; s. ); 3,20; ( éh; a*. ).
Hmotnostní spektrometrieJ m/z,J(M+1+): 191,o;
iaké alternativním postupem, zahrnujícím zahřívání směsi r připravené smícháním 26,14 gj: 6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4onu; s 2Ní roztokem dime thyůaminu ve 200,,0 ml ethanolu ’ po dobu 3 dnů v Parrově bombě.; při teplotě 130,0°C*, a následném ochlazení reakční směsi; jejím zfiltrovaní;. a mechanickým zpracováním z isopropanolu, bylo získáno 16,61 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě_žlut ě^z b a rve né pevné„ 1 á tky»
4Hmotnostní spektrometrie! m/z.*,( M+1 ): 191,0J
Příprava 4-chlor-6-(N,N-dimethylamino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu
V atmosféře dusíku; a při teplotě^místnosti, byla připravena směs, sestávající z opatrně smíchaných 12,0 gj 6-(N,N-dime thy lamino )-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-onu·; se 42,0 ml, oxychloridu fosforečného; a 18,0 mi; triethylaminu,která byla ponechána v klidu po dobu 1,0 hodiny; a poté byla po dobu 1,0 hodiny zahřívána na teplotu 50f0oO.
Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna; azeotropicky zpracována s toluenem; 8 poté, co byla vyjmuta do ethylacetátu, byla promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného! vysušena; a za vakua byla zahuštěna*
Bylo získáno 10,34 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
HER;, delta-HJ GDG1 ::
·· «4 ··
44 4 4 * 4
4444 »»·· • 4 4 ·· »4
9,13; ( 1H; S. ); s,74; ( ih; s. ); 6,69; (ih; 3. ); 3,25;(óh; a.. )►
Příprava 6-kyan-pyrido-/3,,4-d/-pyrimidin-4-onu
Směs, připravená smícháním.10,0 gj 6-chlor-pyrido-/3,4d/-pyrimidin>4-onu; ve 100),0 mi;.. l-methýl-2-pyrrolidinonuJ. hy—la-resgována-se-l 0; 5 S-gJ^jodidu* módného a* 7^10' gj^kysníču1...........
draselného; v atmosféře dusíku;, a při teplotě 215,0°C;, po dobu 72,0 hodin,.
Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno dalších 3,58,g; kyanidu draselného; a reakční směs byla zahřívána dále při teplotě 230,0°C; po dobu 70,0 hodin. Poté byl z reakční směsi odstraněn destilací za sníženého tlaku 1methyl-2-pyrrolidinon; a výsledný zbytek byl adsorbován na oxid křemičitý.
Po hásledné chromatografií, bylo získáno 2,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bélově zbarvené„ pevné látky,.
NWj delta-H;/2H6/-DMSQ> :..
13,oo; ( ih; š.s. ); 9„25; ( ih; s. ); 8,55; ( ih; s, ); 8,50;
( ih; s. ).
φ
Hmotnostní spektrometrie; m/zj (M-1 ); 171,.0;
·· 4444 * · ·
4. 4 • 4
4 4 ·· 44
4 4·
4 4 4
4 « 4
444 444
4 • 4 44
Příprava 6-( 1,2,3,4-tetrszol-5-yl)-pyrido-/3,4-d/J-pyrimidin4-onu
Směs, připravená smícháním 0,30 g* 6-kyan-pyrido-/3,4-d/pyrimidin-4-onu; ve 2,0 ml; diglymu’(t, j. bis-(2-methoxyethyl)ether = 2,5,8-trioxanonanJ); se 0,49 gj tributylstanniumazidem; byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 15,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena, a následně byla vytřepáns mezi ethylacetát, a vodu.. Po oddělení organické a vodné fáze,, byla vodná vrstva dále extra_ hována a ethylece tátem.-,0d.dělená„vodná^vr3tva-byla*poté*,zs*ve-” kua zahuštěna, a výsledný zbytek byl vyjmut do methanolu; a anor gBnické složky byly odstraněny filtrací.
Následným zahuštěním bylo získáno 1,40 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky, NMR,* delta-H;/2H6/-(DMSO):
8,96; ( ih; s. ); 8,50; ( ih; s. ); 8,27; ( ih; s. ).
A
Hmotnostní spektrometrieJm/zJ(M+1+);: 216,0;
Příprava 6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4 onu
Směs, připravená smícháním 1,40 gj 6-(1,2,3,4-tetrazol-5yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-onu; s 10,0 mi; acetenhydridu; byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla ochlazená reakční směs adsorbována na oxid křemičitý; a následně byla přečištěna • 4 4444 • · · 4 «4 • » · 4 4 • 4 ··
44444444 44
4 44 4 ehromatografii; a bylo získáno 0,14 g*, žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě béžové zbarvené,; pevné látky.
NMR,· delta-H; /2H6/-Df?Ktt
13,00; ( ih; š^s. .); 9.30:. ( ih; ( ih; a. ); 2,75; ( 3h; s. ).
Hmotnostní spektrometrie; m/z,J/M+1+/;:
1U·
O 4 »7 ·
230,0;
- . Ť . ..fl-· '.1 Γ .. '· lál .,,.-1.4.. i .................................. .1 HW 11 IH .-.-11., .. T 1.1ΓΤ ~.J. Ί Γ
Příprava 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,!4-oxadiazol-2-yl)-pyrido-/3, 4-ó/-pyrimidinu
V atmosféře dusíku; a při teplotě místnosti, bylo reagováno 0,50 gj 6-(5-methyl-1,3„4-oxadiazol-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin>4-orru; s oxychloridem fosforečným.Po uplynutí-1,0 hodiny při teplotě místnosti; a další 1,0 hodině,t při zahřívání na teplotu 50,0°C*, byla reakční směs za vakua zahuštěna, zpracována azeotropicky s toluenem;, a poté, eo byla vyjmuta do ethylacetáty; byl ethylscetátový roztok promy^s roitokem hydrogenuhličitanu sodného; vysušen;., a za vakua byl zahuštěn'.
Bylo získáno 0,1? gj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené; pevné látky,
NMRJ, delta-Hj (CDC.l^):
9„68; ( ih; 3. ); 9,3°: ('B; 3· ); 8,96; ( ih; a. ); 2,75;
( 3H; a. ). ,
Hmotnostní spektrometrie;m/z.;/M+1+/J:
248,o;
• ♦
-Γ - _ . , .
• »···«* ··· *·· 9« · · · · ·· ·♦·» »·♦· ·· ·« ·· «·
Příprava 6-benzyloxy-4-hydroxy-pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu
Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 8,14 gj (203,50 mmolu)} hydridu sodného} ( 60%ní disperze v minerálním oleji)} do 200,0 ml} benzylalkoholu, v atmosféře dusíku} bylo přidáno 9,08'g} ( 50,0 mmolu)} č-chlorpyrido-/3,4-d/-pyrimidihu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 150,0°C} po dobu 18,0 hodin*
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena; a vytřepána mezi 200,0 ml vody} a 200,0 ml} etheru* Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva promyta s dalším etherem*,. Vodná .vrstvsjby la po t é*, oky s.e léna *. na «pH 4,0} *— přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové, přičemž se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; vysrážela, ve formě krémově zbarvené, pevné látky, které bylo získáno 7,885 g} { 31,10 mmolu)} ve výtěžku 62,0%.
NMR} delta-H} /2H6/J(DMSO);
8,71} ( 1H} s. )} 7,89} ( 1H} s. )} 7,25 - 7,48} (6HJ m. )}
5,40; ( 2H; s. ).
Hmotnostní spektrometrie} m/z.}/M+1+/}; 254,0}
Příprava 6-benzyloxy-4-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu
Ku suspenzi,, připravené nesuspendováním 1,033 g J. (4,10 mmolu)} 6-benzyloxy-4-hydroxy-pyrido-/3,4-č/-pyrimidinu, do 10,0 ml·} thionylchloriduj v atmosféře dusíku, byly přidány 3 kapky dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, za stálého míchání, po dobu 5,50 hodiny, až vznikl temně zbarvený roztok, který, byí «« ΦΦΦΦ • Φ φφ φ ·
Φ * Φφ;· · · » · • Φ Φ· · φ Φ ····*· • Φ Φ Φ φ « Φ Φ • ΦΦ· «ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ« ΦΦ
«) ponechán stát v atmosféře dusíku, přes noc v klidu.
' Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs za vakua zahuštěna, a následně byls zpracována 2x s toluenem, ze účelem odstranění všech zbytků thionylchloriduj a kyselých vedlejších produktů.
Poté, co byl tento materiál dále sušen za vakua po dobu 2,0 hodin,, byla získána řáděná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě hnědě zbarvené,, pevné látky, která nebyla dále Čištěna. NMR; delta-H; /2H6/J (DMSO):
st77; ( ih; s. ); 8,13; ( ik; s. ); 7,30,- 7,52; ( 6h; m. );
.?, 45; J_2h;_s . j ——,—------------Přípravě (3-methyl-3-oxetan)-methyl-2-furoátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 16,50 gj (161,60 mmolu)J 3-methyl-3-oxetanmethenolu; dále 25,0 gj (121,10 mmolů );
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu; e 0,50 gj (4,10 mmolů); 4-dimethylaminopyridinu; ( DMAP); ve 250,0 mi; dichlormethanu; bylo přidáno 9,0 g; (80,30 mmolů); kyseliny Žwfuroové; a vzniklá reekČní směs byla míchána v etmosfeře dusíku, přes noc.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována*, e získený filtrát byl za vekua zahuštěn až na látku olejovité konzistence, ze které krystelizací ze směsi ethanolu, a vody, byla získána bíle zbarvená,, pevná látka, která byla izolována filtrací. Analysou provedenou pomocí nukleární magnetické rezonance ( NMR); bylo zjištěno,, že se jedná o kyselinu- 2-furoovou.
Z filtrátu, který byl zahuštěn za vakua za účelem odstranění ethanolu, byl získaný vodný roztok extrahován 2x s dichlormethanem·,, a spojené dichlormethanové extrakty, byly vysušeny se síranem hořečnatýmj 8 následně byly zahuštěny.
« ·· ·♦♦ ·· 4» • · · 4 · 4 * 4 · * 4
4 4 4 4 4 4 · 4 • ' 4 44 4 44 444 4S4
4 4444 4 4
4444 4444 44 4« 44 ··
Bylo získáno 11,80 gj ( 60,10 mmolů)J žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bezbarvé látky; olejovíté konzistence; ve výtěžku 75,0%,
MÍR; delta-H;/2H6/-DMS0 :
8j0o; ( ih; s. ); 7,34; ( ih; ( 2h; d. ); 4,35; ( 2h; s„ );
a. ); 7,71; ( ih; d.d. ); 4,44; 4,28; ( 2H; d, ); 1,31; ( 3h; s.).
Příprava 2-(4-me thyl-2,6,7-trioxabicyklo- /2,2,2/-okt-1-yl)furanu
Roztok, připravený rozpuštěním 11,80 gj (60,10 mmolů )J ( 3-methyl-3-oxetBn)-methyl-2-furoátu; ve 250,0 mlj dichlormethanuj byl ochlazen na teplotu 0 Cp/byl smíchán s 10 kapkami Dborontrifluoretherátu,* a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti;, a poté byla ponechána stát v klidu po dobu 2 měsíců.
Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,36 gj (0,50 mlj 3,60 mmolů) J ^Wiethylaminu; a směs byla zahuštěna; a byla získána lepivá, bíle zbarvená,, pevná látka; ze které byla po mechanickém zoracování se směsí etheru a acetonu, získána v nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené,, pevné látky, které bylo získáno 2,20 g* ( 11,20 mmolů); ve výtěžku 19,0%.
NMR; delta-Hj/^Hg/J (DMSO):
8,oo; ( ih; 3. ); 7,34;. ( ih; a.,); 7,71; ( ih; d.d. ); 4,44;
( 2h; d. ); 4,35; ( 2h; s, ); 4,28; ( 2h; a. ); 1,31; (3h; s.).
»»· * · ·· · · · 444444 • · · 4 · φ * *444 4444 44 44 44 44
Příprava 5-(4-methy1-2,6,7~trioxabicyklo-/2.2,2./-okt-1-yl)-2/ tri-( n-butyl)-stannyl/-furanu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 gj (10,20 rnrnolu); 2(4-methyl-2,,6,,7-trioxabicyklo-/2.2.2./-okt-1-yl)-furanui ve 20,0 mlj teťřahyórofuranu, byl vychlazen na teplotu minus 78,0°CJ a poté, po přidání 7,70 mlj roztoku n-butyllithis v hexanechj ( 1,60 M roztokj 12,32 mmolu)J, byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě minus 78,O°CJ, po dobu 30,0 minut.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs vytemperována během 20,0 minut na teplotu O°C.J a poté byla znovu vychlazena na teplotujminus_78,0°e^Poté,^po*přidání*3,50-ml*,' t.j.— iurt4 ·4|··· ' Ι···|Η I 11 i fl 111 1 .........
4,68 gj ( 14,40 mmoluJj tributylstannanchloridu, byle reakční směs míchána dále při teplotě minus 78,0°Cj po dobu 15,;0 minut· Následně byla reakční směs postupně vy temperována na teplotu místnosti; a při této teplotě byla dále míchána po dobu 3 dní,
Reakce byla poté přerušena přidáním vody;, a reakční směs ' byla extrahována s ethylacetátem.Po oddělení organické a vodné fáze byl ethylacetátový extrakt promyt s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatým, byl za vakua zahuštěna
Bylo získáno 4,70 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ( 9,70 mmolu)J ve formě žlutě zbarvené látky; olejovité konzistence:·
NMRJ, delts-HJ /2H6/-LMSO' ::
6,,521 ( 1HJ d.J 6„38J: ( 1HJ d. )J 3,.96J ( 6HJ s. )J 0,77 - 1,63J.. ( 30HJ m. ).
Příprava (1-benzy1-IH-indazol-5-y1)-6-/5-(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo-/2..2.2./-okt-1-yl)-furan-2-yl/-pyrido-/3,4-č/-pyrimidin4-yl)-aminu *φ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ • Φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ« φ φ ♦ · φφ
Směs,, připravené smícháním 0,425 gj 1,.10 mmolu); (1-benzyl1 H-indazol-5-y 1) - (6-chlor-pyrido-/3,4 -d/~pyrimidin-4-y 1)-aminu’, dále 5-(4-methyl-2,6,7-triox©-bicyklo-/2»2.2./-okt-1-yl)-2-/tri( n-butyl)-stannyl/-furanuJ ( 1,95 gj 4,00 mmolu)*, a 0,068 gj ( 0,11 mmolu); 1„4-bis-( difenylfosfino)-butan-palladium(Il)chloriduř byla reagována v 15,0 mlj dioxanu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Metody B·.
Následným přečištěním chromatografii na oxidu křemičitém, za použití směsi 50 - 100?,0% ethylacetát : hexan, jako elučního činidla, bylo získáno 0,452, gj ( 0,929 mmolu); žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky,
.... ... ve výtěžku. 86,0%-.,............ ............ ..................,. ...........................
NMR·; delta-HJ /2Hg/-DMSQ· io„58;., ( ih;. s. ); 9,14; ( ih; s. ); 8,71; ( ih; a. ); 8,6i;
( ih; s. ); 8,16 - 8,21; ( 2h; m. ); 7,68 - 7,79; ( 2h; m. ); 7,22 - 7,36; ( 5h; m. ); 7,i3; ( ih; d. ); 6,68; ( ih; d. );
5,69; ( 2h; s. ); 4,os; ( 6h; s. ); o,86; ( 3h; a. ),.
Hmotnostní spektrometrie; m/z.J/M+l/';
547,0;
44
9 4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 » 4 4 •«444949 4·
4» 4444 ·· «4
4 » 4 ·4«·
4 444 44*
4 4 4
44 44
Příklady :
Příklad 1
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(ó-chlor-pyrido-/3,4-d/pyrimidin-4-yl)-aminu, hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádatoá sloučenina, byla připravena postupem, popsaným výše v rámci Metody AJ z 1-benzyl-IH-indazol5-yl-eminu; a 4,.6-dichlor-p.yrido-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMRf delta-H; /2Hp-DMSOT***
9,08; ( ih; s.. ); 8,92; ( ih; s, ); 8,82; ( ih; s. );. 8,23;Oh; d. ); 8,1§; ( ih; 3. ); 7,80; ( ih; a. ); 7,70; ( ih; d.d. ); 7,38 - 7,22; ( 5H; m. )J 5,;69J ( 2HJ g. );
Hmotnostní spektrometrie; m/zj /M+1)+; 387,.OJ
Příklad2
Příprava N4-(1-benzyl-1H-indazol-5-y1)-N6;N6-dimethy1-pyrido/3,4-d/-pyrimidin-4,6-dieminu
Roz.ťok,pripravený smícháním 0,50 gj (1-benzyl-1H-indazol5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu; v 5,0 mlj 33&ního vodného roztoku dimethylaminu, byl za stálého míchání zahříván při teplotě 130,0°C; v reakční trubici; po dobu 17,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byle ochlazená reakční směa rozpuštěna v chloroformu; adsorbována na oxid křemičitý.;
«V »* »*«» ·« ·· « * 0 v · » · 0 0 0 0 • 0 · * · 0 » · 0 • · 9* * β 0 ·♦···» « a · · · « · · ·0>0 >«*« ·· »» ·· 0« a chromatografována.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučeninaJ(Meto da C )J ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
NMRJ delta-HJ /^/-DMSO.
9,0Q.; ( ih; s. ); 8,51; (ih; 3. ); s,Q9 d.d.); 7,25; ( 7H; ur.. ); 6,,39; ( 1H; m. 3„20; ( 6HJ s. )..
Hmotnostní spektrometrie; m/z,; /M+1 /+:
( 2h; d. ); ?,55;(ih; ); 5,60; ( 2h; s. );
396,OJ
V*nadpi sě^Vedenou7'r'Š'ádanous 1 ouče ninu, lze připravit také ve formě hydrochloridu reskcí 4-chlor-6-(N,N-dimethylamino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidinuJ a 5-amino-l-benzyl-1H-indazolu; postupem, popsaným výše v rámci Metody A.
Η,' delte-H;/SH6/-MIS:0 :
11,82·, ( ih; s. ); 8,95;, ( ih; a. s„63; ( ih; s. );. 8,.25;
( ih; a. ); 8„,5; ( ih; s. ); 7,37; ( ih; a, ); 7,78; ( ik; s.);< 7„70; ( ih; d.a. >; 7,30· ( 5h; ); 5,79; ( ςη; a, ); 3,23;
'( 6h; a.
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C23H22N7G1 ’*
Vypočteno:; C 63,96; H5J3; N 22,70; %
Nalezeno :: C 63,44*, H 4,99; N 22,74*, %
Výše zmíněnou hydrochloridovou sůl lze dále zpracovat tak, že byla vytřepána mezi dichlormethan*, a 2N roztok uhličitanu sodnéhoj a po '.extrakci vodné vrstvy s dichlormethanem; byla po oddělení organické a vodné fáze,dichlormethanová vrstva byla vysušena’, a za vakua byla zahuštěna,, a byla získána volná base.
I
Příklad 3
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-6-(N-2-hydroxyethyl)-Nme thylamino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-y1)-aminu
Roztok,, připravený rozpuštěním 0,20 g*, (1-benzyl-IH-indazol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu, ve 4,0 mlj 2-methylaminoethanoluJ byl za stálého míchání zahříván při teplotě 130,0°G; v reakční trubici, po dobu 96,0 hodin;
( postup dle Metody C),
Po ochlazení byla reakční směs vytřepáne mezi ethylacetát; a voduý a po odděleni vodné, a organické__fézej^byla^vpdná.vrstva^^extrahována s ethylácetátem. Ethyláce tátové extrakty byly vysušeny; a poté byly za vakua zahuštěny. Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
NMRj delta-HJ /2H6/-DMS0 /CDG.1 :
Hmotnostní spektrometrie*, m/z.;(M+1)+:
426,o;
Příklad 4
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(oyrido-/3,4-d/-pyrimidin4-yl)-aminu i
»· φφφφ
Φ Φ I • Φ 1 φφφ ·« i φ 4 φφ φφ
Roztok,, připravený rozpuštěním 0,165 gj {1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-čt/-pyrimidin-4-yl)-aminuJ dále 0,139 gj 2-( tri-n-bu tyl stanný 1 )-f uranu J a bis-( trifenylfosfin)-palledium(II)-chloridu; (30,0 mg)J v 10,0 mlj dioxanu’, byl za stálého míchání zahříván v atmosféře dusíku: za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 65,0 hodin^ ( Metoda B ).
Ptí vychlazení byla reakční 3měs adsorbována na oxid křemičitý;. a násilně byla chromátografována.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.
- TO:.-, deltami CLC13): ...—*— ~~
9,34; ( ih; s. ); &,82; ( ih; s. ); 8,70; ( ih; č.; ); 8,15;
( ih; d. ); e,10; ( ih; s.'); 7,65; ( ih; d. ); 7,60; ( ih; s.); 7,53; ( ih; d.d. ); 7,40; ( ih; d. ); 7,25; ( 6h; m, ); 5,60;
( 2h; s. );
Hmotnostní spektrometrie; /M+1/+,: 353,0;
Příklad 5
Příprava (2-benzyl-1H-benzimidazol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4d/-p,yrimióin-4-yl)-aminu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena dle postupu,, popsaného výše v rámci Metody AJ z 5-emino-2-benzylIH-benzimidazoluJ ε 4,6-dichlor~pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMR’, delta-HJ /2H6/-DMSO :
• · · »· · * 999
9 9 9 * 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999» 9999 9 · 99
9,13; ( ih; s. ); 8,93; ( 1H; s. );'8,84; ( ih; g. ); 8,60;
( ih; g. ); 8,05; ( ih; d.d. ); 7,ss; ( 2H; d. ); 7,50; (6h; m. ); 4,61; ( 2h; s, ).
Hmotnostní spektrometriejm/z.J/M+1/+f;
387,0;;
Příklad 6 .ní. .r1 . ~ ·Ίι··ι*ΙΙ> »<»! ιΊ.1 1 I·--11·1'· Γ-'-Τ
Příprava N4-(1-benzyl-1H-indol-5-yl)-N6;N6-dimethyl-pyrido/3,4-d/-pyrimidin-4,6-dieminu
V nadpise uvedená,padaná sloučenina, byla připravena z (1-benzyl-1H-indol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)aminuj analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 2J ( Metoda O); ve formě žlutě zbarvené; pevné látky*
KW,* delta-HJ (CDOl^l·.
8,98; < ih; s* ); 8,50; ( ih, s. ); 7,93;J ih; s.); 7,30; (5h;
m. ); 7,J5; ( 2h; m. ); 6,éo; (.ih; a. -7+6,385 ( ih; 3. );
5,35; ( 2n; s. ); 3,20; ( 6h; s. ).
Hmotnostní spektrometrie Jm/z.;/M+1 )+,': 395,OJ
Příklad 7
Příprava. N4-(2-benzyl-1H-benzimidszol-5-yl)-N6;N6-dimethyl-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu
9999 ·
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z (2-benzyl-1H-benzimidazol-5~yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-eminu; analogickým postupem,, popsaným v rámci Příkladu 2J ( Metoda C)J ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
N’Mp; delta-H; '/CH^/-DMSO :
9,75; ( ih; s. ); 8,8o; ( ih; s. ); 8,32; ( ih; s. ); 8,os;
( ih; s.s. ); 7,50; ( 2h; m. ); 7,30; ( 5h; m. ); 4,2.0; ( 2h; s.). Hmotnostní spektrometrie’, m/z.;/M+1/+,: 396,,0J trii
Příklad 8
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-/1,3-dioxolán-2-yl/furan-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-y1)-8minu
Směs, připravená smícháním 4,28 gj (1-benzyl-1H-indszol5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu; dále 10,0 gj 2-( tri buty lata nny 1).-5-( 1,3-dioxolaň^-yl-methyl)-furanu;
( viz odborný časopis J.Chem.Soc.Chem,Commun.; str,660;/1988/); e 1,0 gj 1,4-bis-(difenylfosfin)-butan-palladium(II)-chloridu; byla zahřívána ze refluxu pod zpětným chladičem; ve 150,0 mlj dioxanuj po dobu 24,0 hodinj ( Metoda B )„
Po skončení výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi za vakua odstraněno, a výsledný zbytek byl chromátografován na oxidu křemičitém; a následně byl mechanicky zpracován.
Byla získána žádaná,., v nadpise uvedená sloučenina;, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
NMR-J delta-HJ /2H6/J (DMSO):
·· ····
10 1,46 : 1 IH ; a. )J 9,17; ( 1H
( 1HJ 3. >; 8,23J ( IHJ 9. );
( 2H· m. ); 7,41 - 7,22J ( 5H
( d. ); 6,06J ( 1HJ s. >;
( +h; m. ).
• · » I Β « ···· *<♦· «Φ BB
s. ); 8,74; ( 1HJ s.)J 8,52;
8,18J ( ih; 3. )J 7,80 - 7,68
m. ) J 7,17; ( ih; a, ) J 6,80
5,71; ( 2H; 3. ); 4,20 - 3,96
P ř í k 1 a d 9
Příprava 5-(4-( 1 -benzyl-1 H-inda zol-5-ýl-smino)-pyrido-/-3,4-d/-«. pyrimidin-6-yl)-furan-2-ksrbaldehydu
Smě9„ připravená smícháním 3,03 gj (1-benzyl-1H-indszol5-yl)-(6-(5-/1,3-dioxolanyl/-furan-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-sminuJ a 50,0 mlj 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové; byla míchána v 50,0 mlj tetrshydrofuranuj po dobu 16,0 hodin- Výslédná sraženina byle zfiltrována, a promytaJ a byla získána theXihydrochloridová sůl žádané; v nadpise uvedené sloučeniny.
NMRj delta-HJ/2H6/(DMSO ):
11,70; ( ihj s. ); 9,74; ( ih; 3. )j 9,30; ( ih; s. ); 9,27;
( ih; s. ); 8,85; ( ih; s. ); 8,23; ( ih; s. ); 8,is; ( ihj 3.)j 7,68 - 7,37; ( 3HJ m. ); 7,55; í 1HJ d. )J- 7,,22 - 7,38J (5HJ m. )J 5,71; ( 2HJ s. ).
Následnou neutralizací s triethylaminem, ve směsi ethanolu a vody, byla získána v nadpise uvedená; žádaná sloučenina. NMR·; delta-HJ /¾ 6/-(DMSO):
9,64J ( 1HJ s. )J 9,19J ( IHJ s. )J 9,09J < 1HJ s. )J 8,72j • · ·* ···« ► · · ·* ·· * · · • · »♦ · ·« '( ih; g. ); 8,12; ( 2h; m, ); 7,71; ( 2H; d.d. ); 7,43; ( ih; d. ); 7,20; ( 5H; m.
m. ); 7,63; ( ih; ' ); 5,62’» < 2h; s. ).
Příklad 10
Příprava (2S-)-1-(5-(4-(1 -benzyl-1 H-indazol-5-yl-amino)-6-pyrido; -/3,4-d/-pyrimidin-6-yl )-furen-2-yl-me thyl)-pyrrolidin-2karboxylové-kyseliny. amidu hydrochloridu ......- »' -----——
Roztok, připravený rozpuštěním 800,0 mg; 5-(4-(1-benzyl1H-indazol-5-yl-emino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-6-yl)-furan-2karbaldehyduj a L-prolinamiduJ(1,0 g)J v 8,0 mlj dichlormethanuj byl míchán při teplotě 25,O°C; po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byly po ochlazení na teplotu 0°C; přidány ku reakční směsi 2,0 g; triacetoxytetrahydťóboritanu sodného; a po uplynutí 4,0 hodin, při teplotě 25,0°C, byla reakční směs zpracována přímo urychlenou chromatografií, na oxidu křemičitém, za použití směsi 3%ního methanolu v chloroformu*, jako elučního činidla, fiyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě volné basej a ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
NMRJ delta-HJ /2H6/-(DMSO):
10,33; ( ih; s. ); 9,13; ( ih; 3. ); 8,65; ( ih; s. ); 8,6i;
( ih; s. ); s,26; ( ih; s. ); s,ie; ( ih; a. ); 7,75; ( 2h; m. ); 7,12 - 7,33; ( 7h; m. ); 7,09; (ih; a.); 6,56; ( ih; a.); 5,69; ( 2Η; s. ); 3,84; ( 2H; 3. 3,31 - 3,39*, ( IH; překrytý a vodou); 3,09 - 3,14J ( 2HJ m. )*, 1,70m- 2,20; (4HJ m. ).
r 4.
Hmotnostní spektrometrie; m/z.;/M+1 /:
545,O;
• φ φφ φ φ φ φ φ · · • · ··· φ φ · φ » · · » φ ·· · « φ φ · φ φ φ ΦΦΦΦ · · ·«*··!·· ·· ·· ΦΦ ··
Reakcí s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethy láce tátu,' byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
NMR,* delta-H;/2H6/-(DMSO):
12,25 ; C ih ; s. ): ; 9,52 ; ( IH ; s.'): > 9 „27 ; ( íh; s ♦ 5' ; 8,80
( ih; s. ); 8,53; ( ih; s. >; 8,27; ( γη; 3. ); 8,21; < íh;
s. ); 7,83,* ( 2h; m. ); 7, 72; ( ih; s Ά 30; ( 6Η; ra. );
6,93; ( ih; d. ); 5,72; ( 2H; s. ); 4 ,88; ( ih; m. ); 4,60;
( 2h; s. ); 3,20; ( 2H; s. >; W í 4H; m. ).
Hmotnos tní spe ktr ometrie Jm/z. J/M+1 /+: 5 45,0 J;
Příklad 11
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(3-methyl-3H-imidazol4-y 1)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu
Směs, připravená smícháním 0,70 gj- (1,81 mmolů); (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-chlor-pyriďo-/37í-d/-pyrimidin-4-yl)BminuJ dále 2,20 g,* ( 6,0 mmolů); 1-methyl-5-/tri-(n-butyl)stannýl/-imidazolu,. připraveného dle postupu publikovaném v odborném časopise Acta Chem.Scand.; 47, (1),str.57 - 62J /1993/', autor K.Gaare se sp. ); 0,41 g‘, ( 0,70 mmolů); 1,4-bis-( difenylf osfin)-butan- palladium,(II), chloridu; a 0,224 gj (1,80 mmolů); oxidu stříbrného ; byla reagována ve vysušeném dioxanu, dle postupu, popsaném v rámci Metody 3.
Po přečištění chromatografií na silikagelu, za použití směsi 1O%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního Činidla, bylo získáno 0,16 gj (0,37 mmolů); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 20,0£..
• 4 44 • 4 4 4
4
4
4
44*4 4444 ih; a. ); 8,75; ( ); 8,03; ( ih; s.
3,56; ( 3H; a.
4444
4 4
4 4 • 4 4
4 4 4 •4 44
44 • >4 4 • 4 4 ·
444 444 • 4 «4 4 4
NMRJ delta-HJ (CDGl-j):
10,62; ( ih; s. ); 9,25; < ( ih; s, ); 8,13; ( ih; a, ( 9h; m. ); 5,61; ( 2h; 3.
Hmotnostní spektrometrie*, m/z.; /M+l/ ih; a. ); 8,βο; ); 7,20 - 7,78;
433,o;
Příklad 12
Příprava N6-,N6-dimethyl-N4-( 1 -pyridin-2-yl-methyl-1H-indazol5_yl)-pyridp-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu^ hydrochloridu
V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla připravena dle postupu, popsaného v rámci Metody AJ z 1-(2-pyridylmethyl)-inda 2ol-5-yl-aminu; a 4-chlor-6-(N,N-dimethylamino)-pyrid-/3,4-d/pyrímidínu.
NMR; delta-H;/2H6/j(DMSO)::
11,75; ( ih; 3. ); 9,92; ( ih; s. ); ďfěa; (ih; s. ); 8,55; ( ih; d. ); 8,24; ( ih; s. ); s,14; ( ih; s. ); 7,75; ( 4h; rn. ); 7,33; ( ih; m. ); 7,os; ( ih; a.); 5,82; ( 2h; a. );
3,20; ( óh; s. ).
Hmotnostní spektrometrieJm/z,J/M+1
397,0;
Příklad 13 *♦ ·· • 4
444··»44
Příprava Ν6,N6-dimeth,yl-N4-(1-pyridin-3-yl-methy1-1H-inde zol 5-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-dieminu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ z 1-(3-pyriáylmethyl)-1H-indezol-5-yl-aminuJ a A-chlor-óbN,N-dimethy1emino)-pyrič-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMS-J, delta-HJ /2H6/-<DMS0):
11,50; ( ih; s. ) ( 2H,bm.*)b8,25.; 7,75J ( 2H; m. ); ( 2h; s. ); 3,20;
9,90; ( ih; s. ); 8,65; ( ih; d. ); 8,60;
.<Jh; ,a. Ju;^Lih;__sJL7,9i; ( i h; d. 7,70; ( ih; s. ); 7,50; ( ih; m. ); 5,so;
( 6h; g. ).
Hmotnostní spektrometrie; m/z.J/M+1/
397, OJ;
Příklad 14
Příprava N4-(1-benzyl-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrid-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-disminu
V nadpise uvedené, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ z 1-benzyl3-methyl-1H-inÓ8Zol-5-yl-aminuJ a 4-chlor-6-(N,N-dimethylamino)pyrid-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMRj delts-Hj/2H6/J(DMSO):
11,75; ( ih; s. ); 8,90; (ih; s. ); 8,62; (.ih; 9. ); 8,02;
( 1HJ s. ); 7,70; ( 3HJ m. )J 7,30; ( 5HJ m.)J 5,62; ( 2HJ s.)J
3,30; ( 6HJ s. )J 2,5OJ ( 3HJ s. ).
·· *« « * • ·
Hmotnostní spektrometrieJm/a.J/M+l/+;:
410,0;
I
Příklad 15
Příprava N4-( 1 -(2-fluor-bensyl)-1H-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-ďÍsminu. hydrochloridu **-V-n8dpise-uvedenó,-žád8ná-slouČenin8 ,*’byle- připravena——analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ z 1-(2-fluor> ben2yl)-1H-indazol-5-yl-aminuJ a 4-chlor-6-(N,N-dimethylemino)pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMRJ delts-H;/2í%/;(DMS0): .
11,45; (ih; s. ); s,9o; ( ih; s. ); s,63; ( ih; S(); 8,24;(ih;
s. ); 8,13; ( ih; a. ); 7,87; ( ih; d. ); 7,70;. ( ih; d. );
7,62; ( ih; s. ); 7,36; ( ih; m. ); 7,20; ( 3h; m. ); 5,75;
( 2h; s. ); 3,22; ( 6h; s. ).
Hmotnostní spektrometriejm/z.J/M+1/+J:413,0J
Příklad 16
Příprava N4-(1-(3-fůuor-benzyl)-1H-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-dieminu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ z 1 -(3-fluor>• 4 44 * « » 9 «··· •44« ·»··
9 ·<
• * ·
4 9 4 ·♦· 999 • 9 • 4 44 benzyl); -1H-indazol-5-yl-aminu; a 4-chlor-6-(Ν,Ν-dimethylamino )-pyrido-/3 ,4-á/-pyriniidinu.
NMR; delta-H; /2H^/;(DMS0):
11„52; ( ih; s. ); 8,90; (ih; s. ); s.eo; ( ih; s.); 8,24; (ih;
S. )j 8,14; ( ih; s. ); 7,85; ( ik< m, ); 7,70; (ih; d. ); 7,49;
( ih; m. ); 7,10; ( 3h; m. ); 5,72; ( 2h; a. ); 3,19; (6h; s.h
Hmotnostní spektrometrieJm/z.J/7+1+/;: 414,OJ
Příklad 17
Příprava N4-(1-(4-fluor-benzyl)-1H-inda zol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ z 1-(4-fluorbenzyl )-1 H-inda zol-5-yl-aminu; a 4-chlor-6-(Ν,Ν-dimethylamino)pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMRJ; delta-HJ/^Hg/J (DMSO):
11,42; ( ih; s. ); 8,90; ( ih; s. ); 8,6o; ( ih; s. ); 8,22;
( ihj s. ); 8,,14; ( ih; s. ); 7,86; ( ih; d. ); 7,65; ( ih; a.);
7,61; ( ih; s. ); 7,32; ( 2H; a.a. ); 7,17; ( 2h; a.a. ); 5,70;
( 2h; s. ); 3,23; ( 6h; s. ).
Hmotnostní spektrometriejm/z.;/M+/;:
414,o;
♦ · · • · · ··· <
·····«·*
Příklad 18
Příprava N4-(1 -benzensulfonyl-1 H-indol-5-y1)-N6,N6-dimethylpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem,; popsaným v rámci Metody AJ z 1-benzensulfonyl-1H-indol-5-yl-aminuJ a 4-chlor-6-(N,N-dimethylamino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidInu,
NMR; delta-HJ/2Hg/', ( DMSO):
11,64; ( ih; s. ); 8,90; ( ih; s. ); 8,60; ( ih; s., ); 8,05;
( 4h; m. ); 7,90; ( ih; d. );. 7,55; ( 5h; m. ); 6,92; ( ih;. a.);. 3,20; ( óh; s. ).
Hmotnostní spektrometrieJm/z. J /M /;: 445,0';
Příklad 19
Příprava N4-(3-benzensulfonyl-1H-indol-5-yl)J-N6,N6-dimethylpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena analogickým .postupem, popsaným v rámci Metody AJ ze 3-benzensulfonyl-lH-indol-6-yl-aniinu; a 4-chlor-6-(N,N-dimethylamino) pyrido-/3,4-d/-pyrimidinu.
NMRJ delta-H;/2Hg/;(DMSO):
11,55; (ih; s. ); 11,50;.(ih; s. ); 8,90; (ih; s.); 8,60;
( 1H; a. ); 8,79, (ih; d. ); 8,00; ( 3H; m. ); 7,86; (ih; d. ); 7,60; ( 5H; rn.); 3,20; ( 6H; 3. ).
·· ·9·9 • 9 9 9 9 9 · · · · · • * · 9 « ···>
* · · · · ·· «····· • · ·♦»> · φ •9·· ·*·· ·· »· «ι «φ
Hmotnostní spektrometriejm/z.}/Μ /}:
445,0}
Příklad 20
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-imidazol-1-yl-pyrido/3,4-ó/-pyrimidin-4-yl)-eminu *'1 Smě aý-připravená-smí cháním-0,80-gJ-imidazolu}* ve-vy sušeném, dimethylxaulfoxiduj byla reagována s 0,47 gj hydridu sodného} ( 60%)J a (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/pyrimidin-4-yl)-aminu} v reakční trubici, tak že reakční eměs byla zahřívána na teplotu 120,0°c.?o uplynutí 7 dnů, byla reakční směs nalita do vody; a následně byla extrahována s ethylacetátem.
Po přečištění pomocí patrony .5 naplněné 9 filtračním ma( r) teriálem Bond-Elute } byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina;(po předcházejícím mechanickém zptóacobání z vody)} ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
m} delta-H}/2^/} (DMSO):
10,,28} ( ih; s. ); 9,25; ( ih; s. ); 8,90; ( ih; s.); 8,78;
( ih; s. ); 8,67; ( in; s. ); 8,40} ( ih; s. ); 8,30; ( ih; s. ); 8,10; ( ih; s. ); 7,88; ( 2h; m. ;; 7,40; (5h; m* );
5,70; ( 2h; s. )..
Hmotnostní spektrometrie}m/z.J/M /}:
419,0} ···♦ ·· · 4 4 4 • · · 4 • · 4 4 · • · · 4 ••4444*4 44 »» • *··· • 4 4.4 4 • 4 444 444 • · 4 ·· 44 44
Příklad 21
Příprava (1-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(1,2,4-triazol-1-yl-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-y1)-aminu
Analpgickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 20J byl reagován 1,2,4-triazoi; s (1-benzyl-1Hindazol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-sminemJ a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
NMPj delta-H; /2H&/-(DMS0):
4Q;53H-iH;-sr);-9;46;-(*iH;~s:^);-9;i4r(*iH;’s7);~9;oi;~''(iH; — s. ); 8,65; < ih; s. );,s,4o; ( ih; 5. ); 8,25; t ih; a. );
8,15; ( 1H; 3. ); 7,75; ( 2H; s. ); 7,25; ( 5h; m. ; 5,65;
( 2h; s. ).
Hmotnostní spektrometrie; m/z.;/M+/;: 418,OJ
Příklad 22
Příprava (1-benzy1-1H-indazol-5-yl)-(6-(1,2,3-triazol-2-yl-pyrido-/3,4.d/-pyrimidin-4-y1)-aminu
Analpgickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 21J byl reagován 1,2,3-triazoi; a (1-benzyl-1Hindšzol-5-yl)-(6-chlor-pyrido,-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminem; a byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
NMR; delta-HJ /2H6/;(DMSO):
10,62; ( ih; a. ); 9,24; ( 2H; 3. ); 8,73; ( ih; 5.); 8,33;
·· ·· * 0 0 »
0· »0··
0 0 0 • 000 0000
00 • 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0 000 000
0 0 00 00 00 ( 3h; s. ); 8,21; ( ih; a. ); 7,so; ( ih; 3. ); 7,33; ( 5h; m. ); 5,73; ( 2h; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie’, m/z.J /M+/J: 420,OJ
Příklad 23 * při prsva (1 -bVn žy 1-1 H-i nd e z o Γ- 5 -y 1‘) - (6 - (17 2 7 3 -1 r i a z o 1-1 -y 1-py - rido-/3,4-d/-pyrimidin-4-ylJ-aminuAnalogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 21, byl reagován 1,2,3-triazol; s (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminem; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
WRJ delta-HJ /2H6/-DMSO :
10,53; ( ih; s. ); 9,28; ( ih; s. ); 9,13;.( ih; s.); s.sg;
( ih; s. ); 8,64; ( ih; s.-8,23;;( ih;.3.); 8,.10; ( ih; s.);, 8,00; ¢.ih; s. ); 7,69; ( 2h; s. ); 7,?íf ( 5h; m. ); 5,62;
( 2h; s. ).
*
Hmotnostní spektrometrie; m/z.J/M /;: 420,0;
Příklad 24
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yí)-(6-pyrrolidin-1-yl-pyrido / 3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu
44 • · * 4 • 4 • 4 • 4
444 4444
4» ··· • · 4 • 4 4 · • 4 44 • 4 ♦ · • 4 · 4 • 4 4 4
444 444
4
4 44
Postupem, popsaným v rámci Metody C’, byly reagovány 2,0 mlj pyrrolidinu; s 0,40 gj (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-í6-chlorpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminem v reakční trubici, při teplotě 100,0°C.. Po uplynutí 18,0 hodin, byla ochlazená reakční směs nalita do vody; a vzniklá sraženina byla promyts s horkým etherem*,; a následně byla krystalizována z acetonu.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
NMRj, delta-H; /2H6/-(DMS0):
10,53; ( ih, s. ); 9,75; ( ih; s. ); 8,79; ( ih; s. ); 8,30;
7,28; ( 5H; m. )J 7,14J ( 1HJ s. ); 5,68*, ( 2HJ á. ); 3,50’, ( 4H; m. ); 2,02; ( 4H; m. ).
Hmotnostní spektrometrie;m/z.J/M /:
422,0;
Příklad 25
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-piperidin-l-yl)-pyrido/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu
Analogickým postupem,., popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 24J byl reagován piperidin s (1-benzyl-IH-indazol5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminem; a byla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenině; ( Metoda C )..
NMR; delta-H;/2H6/*,DMSO :
9,8o;, ( ih; 3. ); 8,so;( ih; a. ); 8,33; í ih; 3. ); 8,22;
( ih; s. ); 8,15;. ( ie; 7,70; ( 2h; m. ); 7,50; ( ih; s. );
7,28; ( 5Η; m. )J 5,68; ( 2H; a. ); 3,65; <4H; m.); 1,65; ( 6HJ m.. ).
·· Φ· » Φ I
Φ» φφ • · I
Φ φφφφ • Φ* *«·· » · * ·♦ • φφ «
ΦΦ
Hmotnostní apektrometriejm/z,J/M /:
436,.Oj
Příklad 26
Příprava N4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-N6-ethyl-N6-methyl-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu «— —Analogi ckým-postupem·,-popsaným·* výše* v-rámci*Příkladu2;' byl reagován e thy lme thy lamin; a (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminem; a byla získána^žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ( Metoda C ).
NMRJ delta-HJ/2H6/; DMSO ::
9,87J ( 1HJ s. )*, 8,86J ( ih; 3. ); 8,37; ( ih; a. ); 8,25;
( ih; s. ); 8.20J ( ih; s. ); 7,76; ( 2H; m. ); 7,35; ( 5h;
m. ) J 5,75; ( 2HJ s. ); 3,79; ( 2h; k. ); 3, is; ( 3h; s. ?;
1,19; ( 3HJ t, ).
Hmotnostní spektrometrieJm/z.J/M /*. 410,0;
Příklad 27
Příprava 2-(4-(4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl-amino'-pyrido-/3,4d/-pyrimidin-6-yl) -piperazin-1-yl)-N-isopropyl-sce tsmidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24J byl reagován 4-isopropylacetemid-1,4-piperazinJ ( Aldrich);
• · ·
444« s (1-benzyl-1H-indszol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin
4-yl)- aminem; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená slouče ninaj ( Metoda C ),
NMR·; delta-H; /2ΗΛ/ί(DMSO):
W -· .....
Hmotnostní spektrometrieJm/z.J/M+/;;
535,0
Příklad 28
Příprava 2-(4-(4-(1-benzol-1H-indazol-5-yl-amino)-pyrido-/3,4d/-pyrimidin-6-yl)-piperazin-1-yl)-1-morfolin-4-yl-ethanonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24 J byl reagován N-morfolinylácetamid-l,4-piperazin; (Emkachem) ; s (1-benzy1-1H-indazol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin -4-yl)-aminemJ a byla získána žádaná, v nadpise uvedená slouče· ninaj ( Metoda 0' ),.
Nim; delta-H; /2H6/; DMSO : -
Hmotnostní spektrometrieJm/z,J/M+/J;
564,o;
-- -- - w vvo« ▼ » «I ··♦* <· « · * · Φ • · · ♦ t · Φ « Φ « · · · Φ · Φ »M ··» • ♦ · « Φ * « »··· *··* ΦΦ «Φ φφ φφ
- 96 P ř í k 1 e d 29
Příprava (1-benzyl-1H-indezol-5-yl)-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu.hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ bylo reagováno 0,02 gj 4-chlor-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrído-/3,4-d/-pyrimidinuJ s 1-benzylindazol-5-yl-aminXem; a byla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
NMR;,.delta-H;/2H6/;.(-DMSO) ------- — --—*--------- —
11,50; ( ih; &.); 9,55; ( ih; a. ); 9,43; OH; s. ); 8,95; (ih;
s. ); 8,34; ( 2h; m. ); 7,91; ( ih; ó. ); 7,83; ( iH;-d.d. );
7,40; ( 5h; m. ); 5,80; ( 2h; s. ); 2,75; ( 3h; a. ).
Hmotnostní spektrometrie*,m/z,;/M+1+/: 435,o;
Příklad 30
Příprava (1-(3-fluor-benzyl)-1H-indezol-5-yl)-(6-(5-methyl-l,3,
4-oxadiszol-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu.hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ byla z
1-(3-fluor-benzyl)-1H-indazol-5-yl-aminuj a 4-chlor-6-(5-methyl1,3,4-oxadÍ8ZOl-2-yl)-pyrido-/3,4-d/-pýritnidinu; připravena žádaná, v nedpise uvedená sloučenina,.
NMRJ delta-H;/2H6/', (DMSO):
»» 4·4>
·· 44 * 4 4 4
4 4 4 >44 444
4
44 «I • * · 4
4 4 4 · · * · 4 4 · » • 444 «444 44 44 ii,5o; ( ih; 3. ); 9,53; ( ih; ( ih; s. ); 9,41; ( ih; s.);·: 8,94; ( ih; a. ); s,30; ( 2h; s. ); 7,90; ( ih; <3. ); 7,80;
( ih; a.d. ); 7,45; ( ih; a. ); 7,25; ( 3h; m. ); 5,eo; (2h; s. ); 2,75; ( 3h; a. ).
Hmotnostní spektrometrieJm/z.J/M+1 /;:
.P-ř-uí.-k.l.ahd^-ai
453,0;
Příprava (1-benzyl-1H-indol-5-yl)-(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Metody AJ byle z 1-benzy1-1H-1H-indol-5-yl-aminu; a 4,6-dichlor-pyrido -/3,4-d/pyrimidinu připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
NMRJ delta-H;/2H6/;(DMSO):
n,45;( ih; ( ih; s. ); m. ); 6,60;
s. ); 9,08; ( ih; 3. ); 8,95; ( ih; s. ); s,so; 7,98; ( ih; a.; ); 7,60; (^ff; m. ); 7,30; ( 6h; ( ih; d. ); 5,48; ( 2h; s. ).
Hmotnostní spektrometrie; M/z.;/M+1+/J:
386,0;
Příklad 32
Příprava (1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(4-methyl-piperezin-1yl)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-aminu
999 999
9
9 «9
9 » 9 9
99999999 99
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24 J byl reagován 4-methylpiperazin; s (1-benzyl-1H-indszol-5-yl)(6-chlor-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)-8minem^a· byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ( Metoda C).
NMRJ delta-Hj /2Hg/; (DMSO):
9,8o; ( ih; s. ); 8,82; ( ih; s. ); 8,47; ( ih; s. ); 8,23;uh;
s. ); 8,15; ( ih; s. ); 7,75; ( ih; a. ); 7,67; ( ih; č. );
7,54; ( ih; s. ); 7,28; ( $h; m. ); 5,68; ( 2h; 3. ); 3,64;
( 4h; m. ); 3,34; ( 4h; m. ); 2,27;( 3h; s, ).
Hmotnostní“spektromětrie ;m/z7;7M+'/;'T^ ’451 ,of *™
Příklad 33
Příprava (1 -benzyl-1H-indazolyl-5-yl)-(6-benzyloxy-pyrido-/3,4d/-pyrimidin-4-yl)-aminu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným v řémci Metody AJ bylo reagováno 0,54 gj ( cca 2,0 mmolu); 6-benzyloxy-4-chlor-pyrido-/3, 4-d/-pyrimidinuJ a 0,458 gj ( 2,05 mmolu); 5-amino-1-benzyl1H-indazolu; a bylo získáno 0,740 gj ( 1,50 mmolu); žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě Žlutě zbarvené, pevné látky*, 8 ve výtěžku 75,0%^
NMR; delta-H; /2Hg/;(DMSO):
11,50; ( ih; s. ); 9,00; ( ih; s. ); 8,77; í ih; a. ); 8,16 8,33; ( 3h; m. ); 7,83; ( ih; a. ); 7,71; ( ih; a.a. ); 7,13 7,58; ( ioh; ); 5,69; ( 2H; s. ); 5,55; (2H; 3. ).
Hmotnostní spektrometrie; m/z.;/M+1+/:
459,0;
»»»» ♦ 4 • · 4 4 4 · · 4 4*4 · · · 4 »4«· • 4 *4 4 4 4 444 444
4 4444 4 4
4444 4444 4· 44 44 44
Příklad. 34
Příprava (1 -benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-(2-methansulfonyle thy lamino )-methyl)-furan-2-yl)-pyrido-/3.;,>4-d/-pyrimidin-4-yl)aminu. hydrochloridu
SměaP připravená smícháním 0,70 g; (1,81 mmolů); 5-(4-(1benzyl-1H-indazol-5,-yl-emino)-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-6-yl)furan-2-karbaldehydu; 1,3® g;, ( 8„.14 mmolů); 2—« me thansulfonyl)-ethylaminu, hydrochloridu;. a 0,47 gj (4,70 mmoí8>^tFÍ-> ethylaminu; byla míchána v 7,0 mlj dichlormethanuj při teplo. _. r tějnístnosti j^po.dobuJ,,0,Rodiny.,\přičemž_se-vy.tvořila-.sraže-· - ninB.
Po skončení výše popsané operace, byla reakčni směs ochlazena na teplotu O°C.; a a poté, po přidání 1,60 g’, (7,50 mmolů); triacetoxytetrahydroboritanu sodného, byla teplota reakčni směsi udržována po dobu 15 minut při 0°C;, a poté ještě, za stálého míchání, při teplotě místnosti, přes noc, Poté byla reakčni směs zředěna s vodou; a výsledná slabě žlutá sraženina byla izolována; a následně byla promyta s vodou a s acetonem.
Získaná sraženina byla na suspendována do směsi acetonu,, a methanoluja tato směs byla okyselena s etherickým roztokem chlorovodíku. Po odpaření rozpouštědel^^ vakua, byl výsledný zbytek znovu nasuspendován v acetonu; a poté byl izolován filtrací; a vysušen za vakua při teplotě 60,0?.
Bylo získáno 0,40 gj ( 0,64 mmolů); žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžovožlutě zbarvené,, pevné látky J, ve výtěžku 35,0%,.
mis; delts-H; /2H6/;(DMSO^):
,λο; ( ih; s. ); g),ss; ( ih; š.s. ); 9,52; (ih; s. ); 9,22;
( ih; s. ); s,so;: ( ih; s. ); 8,,31; ( ih; s., ); 8,19; (ih; s.);, 7,77 - 7,90; ( 2H; m. )J 7,,21 - 7,37; ( 6HJ m. )*, 6,98’, (1HJ d. ); 5;,M ( 2h; s. ); 4,47;, ( 2h; d. ); 3,42 - 3,80; ( 4h;
m.; překrytý s vodou); 3,14J ( 3HJ s.. ).. -f
- 100 • · * · • · · ··«*· + · ··
Hmotnostní spektrometrie;m/z.;/M+1+/J:
• Λ ··
554,o;
Příklad 33
Příprava 5-/4-(1-benzy1-1H-indazol-5-yl-amino)-pyrido-/3,4-d/,pyrimidin-6-yl/-furan-2-karboxylové kyseliny, hydrochloridu ,-^-*,Súspenzep.-připravená<.rozmícháním-0,445*g;-(0,81· mmolů-) J(1-benzy lindazol-5-yl )-(6-/5-(4-me thyl-2,6,7-trioxa-bic.yklo/2.2.2./-okt-1-yl)-furan-2-yl/-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4-yl)aminuj ve směsi 15,0 mlj tetrahydrofuranuj a 15,0 ml; zředěné kyseliny chlorovodíkové; byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s vodou za účelem vysrážení meziproduktu; ( částečná hydrolýza)J který byl izolován filtrací; a poté promyt s vodou.Pevná látka byla poté ne suspendována do směsi, připravené smícháním 10,0 mlj tetrahydrofuranuj a 10,0 ralj 1M roztoku hydroxidu sodného; a poté byla míchána při teplot&?mígtn,osti po dobu 18,0 hodin.
Po odstranění tetrahydrofuranu za vakua ze směsi, byl výsledný zbytek okyselen na pH 1,0J se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, které bylo získáno 0,322 gj ( 0,645 mmolů); ve formě oranžově zbarvené pevné látky, byla izolována filtrací.. Výtěžek 79,0%.
NMR; delta-HJ/2H6/; DMSO) :.
10,63; ( ih; s. ); 9,19; ( ih; s. ); 8,89; ( ih; s,); 8,64;
( 1H; 9». ); 8,17 - 8,22; (2HJ.m. );.7,67 - 7,80; ( 2H; m, ); 7,46; ( ih; s. ); 7,23 - 7,.39; ( 6h; m. ); 5,70; ( 2h; s. ).
- 101 ·· «*«« ·· ·« • · Φ ♦ Β Β Β Β Β Β • · · · · Φ Β Β • · · · · · Β «Β««·* ·« · · < « Φφ ♦ •••♦•Φφ ·Φ «Β Β« Β*
Hmotnostní spektrometrie Jm/z»;
463,ο;
Ρ ř ί k 1 s d. 36
Příprava 5-/4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl-amino)-pyrido-/3,4-d/, pyrimidin>6-yl/-fur8n-2-karboxylové kyseliny; 2-methansulfonylethylamidu. hydrochloridu
Suspenze,, připravená rozmícháním 0,125 gj (0,25 mmolu )J hydrochloridu kyseliny 5-/4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl-emino)-py rido-/3,4-d/,- pyrimidin-6-yl/-furan-2-karboxylové; a 0,052 gj ( 0,33 mmolu); karbonyldiimidazoluj ve 3,0 mi; vysušeného tetrahydrofuranu; v atmosféře dusíku; byla míchána při teplotě místnosti po dobu 7,0 hodinPo skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,080 gj ( 0,50 mmolu); 2-(methansulfonyl )-eth,ylaminu.
hydrochloridu; a 0,15 mlj ( 0,11 gj 1,08 mmolu); triethylaminu,*.
Θ spolu s-dalšími 2,0 mlj tetrahydrofuranu; a výsldná reakční směs byla míchána při teplotě místností^ dobu 18,0 hodin.Poté byla směs adsorbována na silikagel, a násídně byla přečištěna sloupcovou chromatografii; ze použití směsi 2,0 - 10,0%; methanolu s dichlormethanu.
Po zahuštění příslušných frakcí byla získána slabě žlutě zbarvená pevná látka, která byla znovu nasuspendována do methanolu; a reagována s ethanolickým roztokem chlorovodíku. Byl zís kán oranžově zbarvený produkt, který byl izolován filtrací, pro myt postupně s methanolemj acetonem; a etherem; a nakonec byl za vakua vysušen,.
Bylo získáno 0,093 gj 0,154 mmolu); žádané, v nadpis? uvedené sloučeniny, ve výtěžku 61,0%.
- 102
4 **·*
44 •44 «4 « 4444 • 4 44> <444 • 4 44 4 44 444 444
4 4444 4 4
444 4444 44 ·« >4 44 í|1 ν·
NMR; delta-H; /2H^/; DMSO:
12,oo; ( ih; a.); 9,76; ( ih; 3. 8,75; ( (ih; 9. ); 8,28; ( ih; s 7„9O:; ( 2H; m. ); 7,23 - 7,38; { 2.50 - 3.Q0* ( 2HT nřeVyy-Hr oq a* 3,07; ( 3H; g. h
); 9,19 - 9,29; (2h; m. );,
); 8,22; ( ih; s. ); 7,76 -
7h; m. ); 5,71; ( 2h; s. );
mn Xi run · *5 lU V / j J] Λ O . / v rsTT 4 J. . \ 4 díl, L. ) ,
Hmotnostní spektrometrie; m/z.; /M^1+/J::
568,.0}
Příklady 37 a 38
Příprava :
W4-( 1-benzyl-1H!-indazol-5-yl)-N6-methyl-p.yrido-/3,4-d/-pyrimidin, - 4,,6- diaminuj
Ν4-/Γ- (4-hydroxybenzyl )-1 H-inda zol-5-yl )-N6 ,N6-dime thyl-pyrid.o/3,4>-d /-pyrimidin- 4 „6-diaminu
V nadpise uvedené;, žádané sloučeniny’, byly připraveny inkubací N4-( 1 -henz.yl-1H-indazol-5-yl)-N6;N6-dimethyl-pyrido-/3,. 4-d/-pyrimidin-4,6-diaminuJ s mikroorganismem Streptomyces rimosus sub9p..paromomycinus; ( NESL-2455 )J který byl uchováván v mrazivém prostředí; ( minus 80,0°e ); na porézních perličkách, v mrazících kryogenních lahvičkách,., obsahujících kryoprotektivní ochrannou složkuj ( perličky Microbank^J Richmond HillJ Ontario; ^anada )..
Jednotlivá perlička byla použita pro naočkování ksždéhoj t.j.. 2 x 50,0 mi; kultivačního media’, (SB-1); převedeného do Erlenmayerových ba&ěkj o obsahu 250,0 ml,.
- 103 *··· ··«
Mikroorganismus byl kultivován v SB-1}, mediu, při teplotě 28,0°C. Baňky byly třepány rychlostí 250,0 otáček /min*
Kultivační medium SB-1 obsahovalo:;
2,50 g} Arkasoy} ( British Arcady Company)}
5,00 gj, kvasnicový Bacto extrakt} ( Difco Laboratories)}
5,,00 g} dihydrogenfosforečňan draselný;
v 900,0 ml} destilované vody}.
_Ještě„před_sterilizací .autoklávov.óním,.,probíhá jícím po·*»- —» dobu 15,0 minut} při teplotě 121,0°C} bylo kultivační medium upraveno pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného; ns hodnotu 7,20} a
po sterilizaci bylo k mediu přidáno 100,0 ml} 20%ního roztoku glukosy} ( hmotnost/objem )} sterilizovaného filtrací*
Ku každé baňce s mikrobiální kulturou, bylo po kultivaci, probíhající po dobu 72,0 hodin,, přidárfo :;
2,50.· mg}, N4— (1 -benzy 1-1 H-indazol-5-yl)}-N6,N6-dimethyl-pyrido/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diaminu} v 1,0 ml} methanolu
Mikrobiální kultury byly odebrány 7 dní od doby, kdy byla ku kultuře v mediu přidána výše zmíněná sloučenina*
Izolace :
·· 9 9 9 9 ♦ ·
9 9
- 104 • · ·· * · 9 9 · · 9 * 9 · 9 9 » « • · · 9 · · • ••99··· 9 · ··
Kultivační medium; ( 2 x 50,0 ml ); bylo siůíhlíéi)O se stejným objemem methanolu; obsahujícího 0,60%, kyseliny trifluoroctovéj ( objemové poměry); s poté, co bylo centrifugovánoj ( 4000 otáček/min.Jteplota 4°C )j po dobu 30,0 minut; byl získaný supernatant v proudu dusíku, zahuštěnuVýsledný zahuštěný vodný extrakt byl adsorbován na patroně, obsahující vodní ekvilibrátorj( upravující rovnovážný stav vody); C-18-SPE;.. ( 2,0 gj, Varian Ltd.J Walton-on-ThamesJ V. - Britanie); který byl promyt pětinásobným objemem vody$ a poté byl 3x eluován s 5,0 ml; methanolu^ obsahujícího 0,,3%; (objemové poměry); kyseliny trifluoroctové.
Eluát“ byl1* pot'é*nářěděn (mobilní *fázé^l*/Ίθ’,0 ml^)*, a následně byl zfiltrovén přes filtr s poly( tetrafluorethylenem),; (PTEE);(0,20 mm )J a poté byl zpracován preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chrométografií(HPEC)j za použití následují-r čího systému::
Spherisorb SB5 06* 15 cm x 20 mm; průtok 20 ml/min.; detekce při vlnové délce 232 nm..
Mobilní fáze A:
mM roztok amoniumacetétu; obsahující 3,0ml/lJ kyseliny trifluoroctové
Mobilní fáze E:
50% acetonitril J, 50 mM' amoniumacetát; obsahující 3,0 ml/1; kyseliny trifluoroctové
Gradient ::
0 30 minut; ioo%a - ioo e;.
30 35 minut; ioo b;.
35 37 minut; 100% B - 100% A
- 105 *· 000 0 • ft 0 • 0 0 • · Φ ·· 0 00 0 * 0 • 0 00 až 40 minut; 100% AJ
Příslušná frakce byla adsorbována na patrone s vodním ekvilibrátorem, C 18 SPE; ( 200,0 mg; Varian Ltd.; Walton-onThamesJ V.Britanie )J který byl promyt s pětinásobným objemem vodyj a poté byl 2x eluován s 1,0 mi; methanoluj obsahujícímu 0,30% ( objemové poměry); kyseliny trifluoroctové.
Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua; a byly získány Žádané; v nadpise uvedené sloučeniny.
Z inkubace byl získán :
N4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-N6-methyl-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diamin; ( 0,90 mg );
NMRJ delte-HJ/2H6/-(DMS0):
10,95; ( ih; 9. ); 8,79; ( 1H; a. ); 8,63; ( ih; s. ); 8,21;
( ih; s. ); 8,15; í ih; s.);.7,82; ( ih; s. ); 7,67; < ih ;
<3. ); 7,20 - 7,38; ( 6H; rn. ); 5,71; bán; s. ); 1,91; (3h; s.).
a
N4-/1-(4-hydroxybenzyl)-lH-indazol-5-yl); -N6,N6-dimethyl-pyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diamin; ( 1,50 mg );
NMR} delta-H;/2H6/-(DMS0):
11,30; ( IH; S.·); 9,55; ( ih; š.s. ); 8,89; ( ih; s. ); 8,73;
( ih; s. ); 8,20, ( ih; s. ); 8,09; ( ih; a. ); 7,84; ( ih;
d. ); 7,64; ( ih; d. ); 7,50; ( ih; 3. ); 7,17; ( 2h; á. );
6,71; ( 2h; d. ); 5,58; ( 2h; 3. ); 3,20; ( óh; s. ).
• · * a a a « ·· ····
106 ««··aaaa
Příklady 39 ež 41
Následující, dále uvedené sloučeniny; ( případně jejich hydrochloridy); lze připrsvit analogickými technickými postupy; za použití příslušných výchozích meteriálů,
N4-/1-(S,R-alfa-methylbenzy1)-1H-inda z ol-5-y1/-N6,N6-dime thylpyrido-/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diamin;
N4-(3-benzylsulfonyl-1H-indazol-6-yl); -N6,N6-dimethýl-pyrido/3,4-d/-pyrimidin-4,6-diamin*,
N4-(3-benzyl-1H-indazol-6-yl);-N6,N6-dimethyl-pyrido-/3,4-d/pyrimidin,-4,6-di'amin
Výsledky biologických zkoušek
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na inhibiční účinnost proti bílkovinné tyrosinkináze fosforylační zkouškou a zkouškou na proliferací buněk.
Zkoušky s fosforylací substrátu využívají rekombinantní konstrukce nitrobuněčných domén c-erbB-g^a c-erbB-4 po jejich expresi v baculoviru. Tyto domény jsou konstitutivně aktivní, použitý byl rovněž enzym EGFr,izolovaný ze solubilizovaných membrán buněk A431. Při tomto postupu se měří schopnost izolovaných enzymů katalyzovat přenos gamma-fosfátu z ATP na tyrosinové zbytky v bitinylovaném syntetickém peptidu (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). Enzym se inkubuje při teplotě místnosti 30 minut s 10 mM chloridu manganatého, ATP a peptidem v koncentraci Km v přítomnosti zkoumané látky (zředěné ze zásobního roztoku 5 mM v DMSO do konečné koncentrace DSMO 2 %) ve 40 mM pufru HEPES o pH 7,4. Reakce se zastaví přidáním EDTA do konečné koncentrace 0,15 mM a vzorek se přenese na mikrotitrační plotnu s 96 « 4
4 •444 44 44
107 vyhloubeními, opatřenou povlakem streptavidinu. Plotna se omyje a množství fosfotyrosinu na peptidu se stanoví při použití antifosfotyrosinové protilátky, značené europiem a množství se vyjádří kvantitativně pomocí fluorescenční techniky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako hodnoty
IC_, uvedené v nM. bO
Při zkoušce na proliferaci buněk byla užita imortalizovaná lidská buněčná linie mléčné žlázy HB4a, která byla transformována na zvýšenou expresi c-erbB-2. Růst těchto„buněk_v_prost ředí ws. ní zkým_obsahem „séra. z áv i s ί, na, akt i vitě tyrosinkinázy c-erbB-2. Specifičnost účinku zkoumané látky na růst závislých buněk ve srovnání s obecnou toxicitou se stanoví srovnáním s buněčnou linií HBR4a po transfekci s ras. Buňky se nanesou v množství 3000/vyhloubení na plotny s 96 vyhloubeními v 0,1 ml příslušného prostředí a ponechají se přes noc k uchycení na povrch plotny. Zkoumané látky se přidají v 0,1 ml prostředí s konečnou koncentrací DMSO 0,5 % a plotny se inkubují 4 dny při teplotě 37 °C. Pak se buňky sledují mikroskopicky k průkazu morfologické detransformace a buněčná hmota se barvi methylenovou modří, načež se měří absorbance při 6,20,. nm. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1 a uvedeny jako hodnoty IC^ v nM. Účinnost proti řadě přírodně se vyskytujících lidských nádorových buněčných linií, u nichž dochází k expresi EGFr nebo c-erbB-2 (nádor mléčné žlázy BT474, nádor hlavy a šíje HN5, žaludku N87 a plic Calu-3) se stanoví při použití zvolených sloučenin stejným způsobem. Výsledky jsou rovněž shrnuty v následující tabulce 1 jako IC^

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného i ů T. _ ....
    a soli těchto sloučenin, v nichž
    X znamená N nebo CH,
    Y znamená skupinu W(CH2), (CH2)W nebo W, kde W znamená
    0, S(0) , kde m je 0, 1 nebo 2'nebo NRa, kde' R“ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, a buď n = 1, p = 0 a R se volí ze skupiny fenylový, furánový, thiofenový,. pyridinový, pyrimidinový, pyrazinový, pyrrolový, oxazolový, isoxazolový, oxadiazolový, thiazolový, isothisazolový, triazolový, tetrazolový nebo imidazolový kruh nebo hydrogenovaný derivát uvedených kruhů, popřípadě substituovaných jednou nebo větším počtem skupin r! , kde R1· znamená
    a) Mi-M2-M3-M4, hW nebo M1-M2-M3 '-M5', nebo
    b) aminoskupinu, atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupinu, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, formyl, karboxyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu, alkyl, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, slkylsulfonyl, vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, dioxolonyl nebo hyčroxyalkanoylalkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové a lkanoylové části,
    A* ···
    AA AA • AAA 9 • · A • 9 A · • A A
    9999 9999 • A • A φ · • A A · « AAA AAA A •A 99
    111 nebo n = 0, p = 0 až 3 a R1 se volí ze skupiny aminoskupina, atom vodíku nebo halogenu, hydroxyskupina, hydroxyaikyl o 1 až 4 atomech uhlíku, formyl, karboxyl, kyanoskupina, nitroskupina, alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfor.yl vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, dioxolanyl, benzyloxyskupina nebo hydroxyalkanoylalkylaminoskupina, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkanoylové části nebo v případě, že p = 2 nebo 3, mohou dvě sousední skupiny R1 tvořit methylendioxy-' nebo ethyler.dioxyskupínu, popřípadě substituovanou, nebo .o η = 0, ρ = 1 a R znamená Μ -Μ -Μ' -Μ , W -M nebo Μ -Μ -M kde
    M1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v němž je popřípadě jedna ze skupin CH2 nahrazena CO,
    M2 znamená NR^2 nebo CR^2R^3, kde R^2 a R^3 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    M znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    M znamená alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku nebo chybí,
    M4 znamená CN, NR12S(O) R13, S(0) NR14R15, CONR14R15,
    13 12™‘ 12 m 13
    8(0) R nebo C0_R , kde R , R a m mají svrchu m 4 uvedený význam a R a R nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6- 112 · ·· • 4 4
    4 4 • 4 4
    4 4
    4*4 4 4 44 ·· 44 • 4 « 4 • 4 4 ·
    444 44«
    9 4
    -členný kruh, popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S(0) , a jakýkoliv atom dusíku v kruhu je popřípadě substituován alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku znamená skupinu kde R^4 a mají svrchu uvedený význam nebo M znamená skupinu
    R2
    U
    1 ri kde t znamená 2 až 4 a R znamená OH, O-alkyl o 1 14 15 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu NR R a
    M6 znamená cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, skupinu . NR14R15, kde R14 a R15 mají svrchu uvedený význam, nebo
    5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny N, 0 nebo S, znamená atom vodíku, znamená indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolir.yl, lH-indazolyl, 2,3-dihyčro-lH-indazolyl, lR-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-lK-benzimidazolyl nebo 1H-benzotriazolyl, popřípadě substituovaný alespoň £ jednou nezávisle volenou skupinou R , popřípadě substituovaný nejméně jednou nezávisle volenou skupinou R , znamená nezávisle atom vodíku, hydroxyskuoinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylaminoskupínu, díalkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonyl, alkyl• 4 44
    4 * » •4 4444 »4
    4 4
    4 4
    4» 4 • 4 • · “ 113 “ ·*44 *444 karbonyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, karbamyl, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v aikoxylové části, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo trifluormethyl,
    R nezávisle znamená skupinu ZRz , kde Z je spojeno s Rz skupinou kde d = 0, 1 nebo 2 a Z znamená atom kyslíku, dikarbonyl, OCH2, CH^CN), S(0) nebo NRb, kde znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech 7 uhlíku a R znamená případně substituovaný fenyl, dioxolanyl, tnienyl, cyklohexyl nebo pyrídyl, přičemž případné substituenty na R se volí a) ze skupiny (CH2) S(0)m-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, (CH2) S(0)m~cykloalkyl o 3 až 6 atomech'uhlíku v cykloalkvlové části, (CH?)qS02NR8R9, (CH2)qNR8R9, (CH^ CC^R8, (CH^ OR·8 (CH?) CONR8R9, (CH„) NRSC0R9, (CH?) COR8, (CH ) R8, MR8S0 R9,, c q o a q d q d q d a S(0) R , kde a znamená celé číslo 0 až 4 a m má svrchu uve™ 8* 9 děný význam, R a R se nezávisle volí ze skupiny, atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aryl, 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, přičemž tyto kruhy mohou být stejné nebo odlišné a obsahují jeden nebo větší počet heteroatomů ze sku,'^p· piny N, 0 nebo S(0) za předpokladu, že heťerocyklický kruh neobsahuje dva sousedící atomy 0 nebo Ξ{0) nebo b) ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, nitroskupina a kyanoskupina.,
    A znamená některou ze skupiny
    44 4444
    - 114 ·· ·· 44 4444 • · · · · · · • · 4 · » • · · · * φ • · · · 4 «
    444· 4 44 * JJ
    44 44
    4 4 4 4 » 4 4 4
    444 444
    4 4
    44 44
  2. 2. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve formě solvátu.
  3. 3. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny podle nároku I obecného vzorce I, v němž X'znamená N.
  4. 4. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, v nichž Y znamená i_ x.
    NR , NR (CH?) nebo (CH?)NR , s výhodou znamená Y skupinu b To
    NR a Ft s výhodou znamená vodík nebo methyl.
  5. 5. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků i až 4, v nichž n = 0, a R1 znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylamino•skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, s výhodou dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a zvláště dimethylaminoskupinu nebo methylaminoskupinu.
  6. 6. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n-0, p = 1 a R1 se volí ze skupiny aminoskupina, alkylaminoskupína nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v~alkylových částech, s výhodou jde o dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových Částech a zvláště o dimethylaminoskupinu nebo me thylamino skupinu.
  7. 7. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce i podle některého z nároků 1 až 4, v nichž znamená CH2, CO, CH2CH2 nebo CHgCO, M2 znamená NR12, kde R12 má význam,,uvedený v nároku 1, M3 znamená CH2, CH2CH2 nebo propyl, M3 znamená CH2, ethyl, propyl, isopropyl nebo chybí,
    M4 znamená SOR13, SOR13, NR12S0?R13, CO R13 nebo C0NR14R15, kde R a R mají význam, uvedený v hlavním nároku a R a • I ··9 · • a
    - 115
    99 *· • 9 9 • 9 · • · · « 9 «
    9 9 9
    R nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech
    5 14 15 14 15 uhlíku, M znamená skupinu NR R , v níž R a R tvoří spolu -s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 6-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny N a 0, přičemž- v tomto kruhu j- kterýkoliv atom· dusíku ρ op ripad· substituován alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, kde t znamená 2 nebo 3 a R znamená OH, NH^, N(.alkyl o 1 až
    4 atomech uhlíku)„ nebo 0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou R1 znamená NH? nebo N(CH„)„ nebo Iv znamená skupinu 14 15 14 15
    MrV , kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště atom vodíku, methyl,
    6 , 14' 15 14 ethyl nebo isopropyl a M znamena skupinu NR R , v niz R a r15 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s 14 15 výhodou methyl nebo R a R tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující dalŠí heteroatom ze skupiny N nebo 0, přičemž kterýkoliv atom dusíku v uvedeném kruhu je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až. 4 atomech uhlíku, s výhodou methylovou skupinou, nebo znamená 5- nebo 6-členný heterocyklický kruhový systém, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík.
  8. 8. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny podle někte2 3 4 rého z nároků 1 až 4 nebo 7, v nichž Μ -Μ -M znamená alfa-aminokarboxylovou kyselinu nebo její methylester nebo amid 2 3 4 nebo Μ -Μ -M znamena kyselinu beta- nebo gamma-aminosulfinovou nebo -sulfonovou nebo její methylester.
    ** φφφφ
    - 116 ·· φφ φ φ φ φ φ
    Í39S 9S3S
    ΦΦΦ ·Φφ ♦ Φ
    Φ Φ Φ Φ
  9. 9. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny podle někte2 3 4 rého z nároků 1 až 4 nebo 8, v nichž Μ -Μ·-Μ· znamená methylsulfonyle thy lamino skup inu, methyl sul finyle thy laminoskupinu, methylsulfonylpropylaminoskupinu, methylsulfinylpropylaminoskupinu, methylsulfonamidoethylarfiinoskupinu, sarkosinariiíuoskupinu, zbytek glycinu nebo glycinamidu nebo glycinmethylesterovou skupinu.
  10. 10. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo 7, v nichž .i 15,
    Μ -M znamena piperazinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, piperidinylmethyl, prolinamidomethyl, N,N-dimethylprolinamidomethyl, isopropylacetamidoskupinu nebo N-morfolinoacetamidoskupinu.
  11. 11. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo 7 až 10, v nichž
    R se volí ze skupiny fenyl, furanový, imidazolový, tetrazolový, pyrrolidinový, piperazinový, piperidinový nebo oxadiazolový kruh.
  12. 12. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného , ΐί·'-*' 6 vzorce I, podle některého z nároků 1 až 1T, v nichž R znamená benzyl, halogen-, dihalogen- a trihalogenbenzyl, alfa-methylbenzyl, fenyl, halogen-, dihalogen- a triahlogenfenyl, pyridyl, pyridylmethyl, pyridyloxyskupinu, pyridylmethoxyskupinu., thienylmethoxyskupinu, dioxolanylmethoxyskupinu, cyklohexylmethoxyskupinu, fenoxyskupinu, halogen-, dihalogen- a trihalogenfenoxyskupinu, fenylthioskupinu, benzyloxyskupinu, halogen-, dihalogen- a trihalogenbenzyloxyskupinu, alkoxybenzyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, fenoxyalkyl nebo benzensulfor.yl.
    - 117 tlil 4···
    4 4 · 4 • 4 4 4 » 4 4 4
    444 444
    4 «
    4 4 4 4
  13. 13. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 12, v nichž Βθ znamená benzyl, fluorbenzyl, benzyloxyskupinu, fluorbenzyloxyskupinu, pyridylmethyl, fenyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu nebo fluorfenoxyskupinu.
  14. 14. Blcyklické heteroaromatické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, v nichž X znamená N, A znamená pyridinový kruh a buď p = 0, η = 1 a skupina R se nachází v poloze 6 pyridopyrimidinového kruhového systému nebo n = 0, p = 1 a skupina R1 se nachází v poloze 6 pyridopyrimidinového kruhového systému.
  15. 15. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty podle některého z nároků 1 až 4 nebo 14, v nichž X znamená N, Y znamená NRa, kde NR znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    A znamená pyridinový kruh, R má význam, uvedený v hlavním nároku a tato skupina je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem skupin ve významu R1 ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyl, fomyl, hydroxyalkyl o 1 aŽ 4 atomech uhlíku, 1,3-dioxolan-2-yl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminosjgupina, hydroxyalkanoylalkylaminoskupina, alkylaminoalkyl nebo dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových a alkanoylových „, 2 , , 4 , castech, p = 0, R znamena atom vodíku, R znamena atom vodíku nebo methyl, U znamená indolyl, benzimidazolyl nebo indag zolyl, s výhodou indazolyl a R znamená fenyl, benzyl, alfamethylbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu, fluorfenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fluorbenzyloxyskupinu.
  16. 16. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty podle některého z nároků 1 až 4 nebo 14, v nichž X znamená N, Y znamená NR , ·· ··♦· • · · • · « • ♦ « ► ** ·«« ···
    3.
    kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, R má význam, uvedený v nároku 1, přičemž tato skupina je popřípadě substituována skupinou r\ která se voli ze skupiny methylsulfonylethylaminomethyl, methylsulfonylethylaminokarbonyl, methylsulfi- nylethylaminomethyl, methylsulfinylethylaminokarbonyl, methylsulfonylpropylaminomethyl, methylsulfinylpropylamínomethyl, methylsulfonylpropylaminokarbonyl, methylsulfinylpropylaminokarbonyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)methyl, methyleulfonylethyl-ímethylaminojkarbonyl, methylsulfinylethyl-(methylamiho)methyl, methylsulfinylethyl(methylamino)karbony1, methylsulfonylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulfinylpropyl-(methylamino)methyl, methylsulf ony lpropyl-( methy lamino ) karbony 1 , methylsulfinylpropyl(methylamino)karbony1, methylsulfonamidoethylaminomethyl, methylsulfonamidopropylaminomethyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinamidomethyl, glycinyImethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piperazinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, piperidinyImethy1, N-(prolinamido)methyl, (N,N-dimethylprolinamidojmethyi, pyridylaminomethyl, cyklopropylaminomethyl, N-(piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoprop-2-ylaminomethyl, N-(2-dijgeFthylaminomethyl)-N-ethylaminomethyl, isopropylacetamidoskupina, N-morfolinylacetamidoskupina nebo tetrahydrofuranomethylaminomethy1 a popřípadě dále substituované jednou nebo větším počtem alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku, p = 0, R znamena atom vodíku, R4 znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indolyl,· g
    benzimidazolyl nebo indazolyl, s výhodou indazolyl a R znamená fenyl, benzyl, alfa-methylbenzyl, fluoroenzyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu, fluorfenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fluorbenzyloxyskupinu.
  17. 17. Bícyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty podle některého z nároků 1 až 4, 6 nebo 14, v nichž X znamená N, Y znamená
    - 119 ·· 00 1 · * 0 • 0 0 0«
    000» 0990 g g
    NR , kde R znamená atom vodíku ne'oo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, n znamená celé číslo 0, a každá ze skupin R1 se volí ze skupiny atom halosenu. alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupina, formyl, hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-dioxolan-2-yl, benzyloxy skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, hydroxyalkanoylalkylaminoskupina, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové i alkenoylové Části, methylsulfonylethylaminomethyl, methylsulfonylethylaminokarbonyl, methylsulfinylethylaminomethyl, methylsulfinylethylaminokarbonyl, methylsulfonylpropylaminomethyl, methylsulfinylpropylaminůmethyl, methylsulfonylpropylaminokarbonyl, methylsulíínylpropylaminokarbonyl, methylsulfonylethyl-(methylamino)methyl, metnylsulfonylethyl(methy lamí no) karbony 1, me thylsulf inylethyl- (methy lamino) methyl, methylsulfinylethyl-(methylaraino)karbonyl, methylsulfony lp ropy l-( methy lamino) methyl, me thylsulfinylpropyl-(methy1amino)methyl, methylsulfonylpropyi-(methylamino)karbonyl, methylsulf inylpropyl-( methy lamino) karbony 1, methylsulfonamidoethylaminomethyl, methylsulfonamidopropylaminomethyl, sarkosinamidomethyl, glycinylmethyl, glycinamidOfiíethyl, glycinylmethylmethylester, acetylaminoethylaminomethyl, piprazinylmethyl, methylpiperazinylmethyl, piperidinylmethyl, N-(prolinamido)methyl, (I,N-dimethylprolinamido)methyl, pyridylaminomethyl, cyklopropylaminomethyl, N-(piperidin-4-yl)-N-methylaminomethyl, N,N-dimethylaminoprop-2-ylaminomethyl,
    N-( 2-dimethylaminoethyl)-N-ethylaminomethyl, isopropylacetamidoskupina, N-morfolinylacetamídoskupina nebo tetrahydro2 4 furanomethylaminomethyl, R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indolyl, benzimidazolyl nebo indazolyl, s výhodou indazolyl a R znamená fenyl, benzyl, alfa-methylbenzyl, fluorbenzyl, benzensulfonyl, fenoxyskupinu, fluorfenoxy skup inu, benzyloxyskupinu nebo fluorbenzyloxyskupinu.
    • 99 9 atti ····
    - 120 » 9 9 ·· 9* • 9 9 ·
    9 9 9 9
    9 999 999
  18. 18. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 15 nebo 16, v nichž X a a znamená Ν, Y znamená NR , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh,
    R znamená furanový, imidazolový, triazolový, oxadiazolový, pyrrolidinový, piperidinový nebo piperazinový kruh, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem substituentů r\ které se volí ze skupiny l,3-dioxolan-2-yl, formyl, karboxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, prolinamidomethyl, isopropylacetamidoskupina, N-morfolinylacetamidoskupina, methylsulfonylethylaminomethyl nebo methylsulfonylethylamino2 4 karbonyl, p = 0, R znamená atom vodíku, R znamena atom vodíku nebo methyl, U znamená indazolyl, indolyl nebo benzimig dazolyl, s výhodou indazolyl a R znamená benzyl, fluorbenzyl, pyridylmethyl nebo benzensulfonyl.
  19. 19. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18 nebo jejich soli nebo solváty, v nichž X znamená Ν, Y znamená NRa, kde Ra znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, A znamená pyridinový kruh, n = 0, R se volí ze skupiny vodík, atom halogenu, benzyloxyskupina, aminoskupina, alkylamihbskupina, dialkylaminoskupina, hydroxyalkanoylalkylaminoskupina vždy o 1 až
    4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkenoylové části, s výho2 , 4 dou dimethylaminoskupína, R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo methyl, U znamená indazolyl, indolyl nebo benzimidazolyl, s výhodou indazolyl a R° znamená benzyl, fluorbenzyl, pyridylmethyl nebo benzensulfonyl.
  20. 20. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-chlorpyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin,
    N4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,5-diamin, • a a · • ·
    - 121 *« · · a a a «τ« aaa (l-benzyl-lH-indazol-5-y1)-6-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)λγτιτ_γι (2-benzyl-lH-benzimidazol-5-yl) -(6-chlorpyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin,
    N4-(l-benzyl-lH-indol-5-yl)-Ň6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N4-(2-benzy1-ΙΗ-benzimidazol-5-yl)-N6 ,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-/1,3-dioxolan-2-yl/furan-2-yl)pyrido/3,4-d/pyrimičin-4-yl) amin,
    5-(4-(l-benzyl-ΙΗ-indazol-5-ylamino)-pyrido/3,4-d/pyrimičin-6-y1)furan-2-karbaldehyd, amid kyseliny (23)-1-(5-(4-(1-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-6-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl)furan-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-karboxylové, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidín-4-yl)amin,
    N6,N6-ďimethyl-N4-(l-pyridin-2-ylmethyl-lH-indazol-5-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N6,N6-dimethyl-N4-(l-pyridin-3-ylmethyl-lH-indazol-5-yl)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N4-( 1-ber.zy l-3-methyl-lH-indazol-5-yl) -N6 ,N6-dimethyl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N4-(l-{3-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, · tkli
    - 122
    N4-( l-( 3-f luorbenzyl )-lH-indazol-5-yl )-N6, N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N4-{l-(4-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N4-( l-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimídin-4,6-diamin,
    N4-(3-benzensulfonyl-lH-indol-5-yl)-N6,N6-dimethyl/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-imidazol-l-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(1,2,4-tri'azol-l-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)-amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(1,2,3-triazol-2-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidÍP.-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)^(6-(1,2,3-triazol-lo-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-pyrrolidin-l-yl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-piperidin-l-yl)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin,
    N4-(l-benzyl-lH-índazol-5-yl)-N6-ethyl-N6-methyl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    2-(4-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl)piperazin-l-yl)-N-isopropylacetamid,
    2-(4-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl)piperazin-l-yl)-l-morfolin-4-yl-ethanol,
    9 9 9 9 9 9 9
    I · 9 9 • 9· 9 9 9 *rr 123 (l-benzyl-lH-indazol-5-yl) -(6-( 5-methyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)pyrido/3,4-d/pyrimldin-4-ýl)amin, (l-( 3-f luor-benzyl) -lH-lndazol-5-yl )-(6-( 5-me thy 1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyrido/3,4-d/pyrimÍdin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indol-5-yl) -(6-chlorpyrido/3,4-d/pyrimičin-4-yl)amin, (l-benzyl-lH-indazol-5-yl) -(6-( 4-metnylpiperazin-l-yl) pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (1-benzy l-lH-índazolyl-5-yl) - (6-benzyloxypyrido/3,4-d/pyrimidin-4-yl)amin, (1-benzy l-lH-indazol-5-yl )-(6-(5-(( 2-methansulfonylethylamino) methyl) furan-2-y 1) -pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-y 1) amin,
    5-/4-( l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl/furan-2-karboxylová kyselina,
    2- methansulfonylethylamid kyseliny 5-/4-(l-benzyl-lH-indazól-5-y lamino)-pyrido/3,4-d/pyrimidin-6-yl/furan-2-karboxy lové,
    N4-( l-benzyl-lH-inčazol-5-yl) -N6-methyl-pyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    N4-/1_ (4-hydroxybenzy 1) -lH-ir.dazol-5-yl) -N6, N6_dime thylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, a soli nebo soiváty těchto látek, zvláště farmaceuticky přijatelné soli nebo soiváty.
  21. 21. Bicyklické aromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 20 ze skupiny
    N4-(1-benzyl-lH-indazol-5-y1)-N6,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, * 4 ««44 4444
    124
    Ν4— (1-(3-1luorobenzyl)-1K-indazol-5-yl) -Ν6 ,N6-dimethylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin,
    Ν4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-N6-ethyl-N6-methylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, .
    (1-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-(( 2-tne thansulfonyle thy 1 amino) methyl)-furan-2-yl)-pyrido-/3,4-d/pyrimidin-4-yl)-amin,
    N4-(l-benzyl-lH-indázol-5-yl)-N6-methylpyrido/3,4-d/pyrimidin-4,6-diamin, a soli a solváty těvhto látek, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
  22. 22. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje alespoň jednu bicyklickou -heteroaromatickou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se t í m, že je upraven na lékovou formu s obsahem jednotlivé dávky a obsahuje.pfcřřčyklíckou heteroaromatickou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 22 v množství 70 až 700 mg.
  24. 24. Bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21 pro použití k léčebným účelům.
  25. 25. Použití bicyklických heteroaromatických'sloučenin obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 21 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruch, zprostředkovaných aberantní účinností bílkovinné tyrosinkinázy.
    125
  26. 26. Použití bicyklických heteroaromatických sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zhoubných nádorů.
  27. 27. Použití bioyklických heteroaromatických sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení Iupenky.
  28. 28. Způsob léčení živočichů, včetně člověka, trpících poruchou, zprostředkovanou aberantní účinností bílkovinné tyrosinkinázy, vyznačující se tím, že se podává účinné množství bicyklické heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 21.
  29. 29. Způsob výroby bicyklických heteroaromatických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    L (H) kde p
    A, X, n, p a R mají.svrchu uvedený význam, a
    L, L' a L jsou odstěpitelné skupiny,
    ΦΦ φφ • » · · • φ φ · φ.
    * · •ΦΦΦΦΦΦΦ
    - 12δ ·» φφφφ • · φ φ • φ φ φ • φ φφ φφ φ φ · « φ φ «φφ ΦΦΦ » φ φφ · φ «ι se sloučeninou obecného vzorce III
    UYH (III) kde U a Y mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV načež se
    b) v případě, že n = 1, nechá tato látka reagovat s příslušným reakčním činidlem pro zavedení skupiny R do kruhu A místo skupiny L a
    c) v případě, že p má význam, odlišný od 0, uskuteční se reakce s příslušným reakčním činidlem k zavedení substituentu Η1- do kruhu A místo skupeny L a
    d) popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I při použití příslušných reakčních činidel.
  30. 30. Způsob výroby bicyklických heteroaromatických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve významu z nároku 29 nechá reagovat s příslušnymi reakčními činidly k zavedení skupin R a R na kruh A místo odpovídajících odštěpítelných skupin a takto získaný meziprodukt obecného vzorce V «
    » 4
    444
    4 4 4 - 127 • 4
    9 9 •999 9999 »»· v • 9 • 9 • * » · 4 • 4 (V) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve významu z nároku -29 a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce V získaná reakci sloučeniny obecného vzorce VI rf (VI) s příslušnými reakČn.ímí činidly k zavedení skupin ve významu rJ· a R do kruhu A za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
    Ι·Μ ·· ·· • Φ Φ *
    Φ Φ Φ
    Φ Φ · · · ·
    Φ ·
    Φ 9 a a
    - 128 • Φ • Φ • · » · · φ *· β β (VII) s následnou reakcí pro zavedení odštěpitelné skupiny L.
  32. 32. Způsob výroby bicyklických heteroaromatických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ve významu z nároku 29 s příslušnými reakčními činidly za vzniku sloučeniny, v níž skupina L (v případě, že n = 1). nebo skupina nebo skupiny L” (v případě,' že p má význam, odlišný od nuly) se nahradí příslušnou funkcionalizovanou skupinou Z, načež se
    b) převede skupina Z na skupinu 2 náhradou za skupinu L nebo na skupinu R3 náhradou za L působením příslušných reakčních činidel,
    c) příslušnými reakčními činidly se zavede druhá ze skupin R3 a R na kruh A místo zbývající odštěpitelné skupiny l a L, v případě, že taková skupina je přítomna a
    d) popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce
    I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I působením příslušných reakčních činidel.
  33. 33. Způsob výroby bicyklických heteroaromatických sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se • 4
    - 129
    4. 4 *444 ·« »« * 4 4 4 4 * * 4 4 4 4 * 44 *44 4*4 · 4 4 4 * 44 *· 4«
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve významu z nároku 29 s příslušnými reakčními činidly za vzniku sloučeniny, v níž je skupina i/ (v případě, že n = 1) nebo skupina nebo skupiny L (v případě, že p má význam, odlišný od nuly) nahrazeny příslušně funkcionalizovanou skupinou Σ,
    b) skupina Z se převede na skupinu R náhradou skupiny L nebo na skupinu R^ náhradou skupiny L působením příslušných reakčních činidel,
    c) reakcí s příslušnými reakčními činidly se zavede druhá ze skupin R^ a R na kruh A místo zbývající odstěpitelné skupiny L nebo L , v.případě,· že taková skupina je přítomna,
    d) získaný produkt se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve významu z nároku 29 a
    e) popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I,
  34. 34. Sloučenina obecného vzorce V (V) kde X, R^ a A mají význam, uvedený v nároku 1,. n = 0 a p = 0 až 3, R1 nezávisle znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech- uhlíku v alkylových částech a L znamená odštěpitelnou skupinu, ···· * · ·
    - 130
    44 44
    4 4 « 4 • 4 4 4
    4*4 44»
    4 4
    44 44 s vyloučením 4-chlor-6-{N,N-dimethylamino)-pyrido/4,3-d/pyrimidinu.
  35. 35. Sloučenina obecného vzorce V kde X, R , R , R a A mají význam, uvedený .v nároku 1, n=l, p=0aL znamená odštěpitelnou skupinu.
  36. 36. Sloučenina obecného vzorce VII
    2 , , kde X, R a A mají vyznám, uvedeny v nároku 1, n = 0 a p = 0 až 3, R1 nezávisle znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, s vyloučením 6-(N,N-dimethylamíno)pyrido/3,4-d/pyrimidin-4-onu.
    - 131 »4 · · · · 4 · · I 4 • · · · 4 * « 4 9
    9 9999 4« 44* 444 » 4 · · 4 4 4 4
    4*444444 44 4f »4 44
  37. 37. Sloučenina obecného vzorce Vil (VH) kde X, R1, R2, R a A mají význam. uvedený v hlavním nároku, n = 1 a p = 0.
CZ9989A 1996-07-13 1997-07-11 Bicyklické heteroaromatické sloučeniny CZ8999A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9614763.2A GB9614763D0 (en) 1996-07-13 1996-07-13 Heterocyclic compounds
GBGB9625492.5A GB9625492D0 (en) 1996-12-07 1996-12-07 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ8999A3 true CZ8999A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=26309694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9989A CZ8999A3 (cs) 1996-07-13 1997-07-11 Bicyklické heteroaromatické sloučeniny

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6174889B1 (cs)
EP (2) EP0912570B1 (cs)
JP (1) JP2000514445A (cs)
KR (1) KR20000023812A (cs)
CN (1) CN1230187A (cs)
AP (1) AP9901434A0 (cs)
AR (1) AR007856A1 (cs)
AT (1) ATE249458T1 (cs)
AU (1) AU3443997A (cs)
BR (1) BR9710359A (cs)
CA (1) CA2260061A1 (cs)
CZ (1) CZ8999A3 (cs)
DE (1) DE69724789T2 (cs)
EA (1) EA199900022A1 (cs)
ES (1) ES2206729T3 (cs)
HR (1) HRP970371A2 (cs)
ID (1) ID19403A (cs)
IL (1) IL127796A0 (cs)
IS (1) IS4939A (cs)
NO (1) NO990124L (cs)
PE (1) PE91198A1 (cs)
PL (1) PL331221A1 (cs)
TR (1) TR199900049T2 (cs)
WO (1) WO1998002438A1 (cs)
YU (1) YU1099A (cs)

Families Citing this family (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4-苯胺基喹唑啉衍生物
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP4666762B2 (ja) 1998-06-19 2011-04-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
EP1117659B1 (en) * 1998-09-29 2003-12-03 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US7393823B1 (en) 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
US7625859B1 (en) 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
US7396810B1 (en) * 2000-08-14 2008-07-08 Oregon Health Sciences University Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1192151B1 (en) 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-d] 피리미딘 화합물
DE60021423T2 (de) * 1999-12-21 2006-04-13 Sugen, Inc., San Diego 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
KR100850393B1 (ko) * 2000-06-30 2008-08-04 글락소 그룹 리미티드 퀴나졸린 화합물의 제조방법
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
MXPA03000874A (es) * 2000-08-09 2003-06-06 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
CN1474815A (zh) 2000-09-20 2004-02-11 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 4-氨基-喹唑啉
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
PL228041B1 (pl) 2001-01-05 2018-02-28 Amgen Fremont Inc Przeciwciało przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana czasteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierze transgeniczne.
WO2002056912A2 (en) 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60212487T2 (de) * 2001-04-13 2006-12-21 Pfizer Products Inc., Groton Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2003202263A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
MXPA04006882A (es) * 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
CA2473910C (en) 2002-01-23 2011-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP2181996A1 (en) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
JP4508650B2 (ja) 2002-01-29 2010-07-21 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
WO2003086467A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
CA2509821A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-phenyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CA2494061C (en) * 2002-07-31 2011-06-14 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
US7629347B2 (en) * 2002-10-09 2009-12-08 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
FR2846657B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003291394B2 (en) 2002-11-20 2009-06-25 Array Biopharma, Inc Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
JP2006515847A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−4−イルアミン類縁体
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
US20050239088A1 (en) * 2003-05-16 2005-10-27 Shepard H M Intron fusion proteins, and methods of identifying and using same
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005011607A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
US20050038047A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-17 Edwards Paul John Azaquinazoline derivatives
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
US20070105865A1 (en) * 2003-09-09 2007-05-10 Neurogen Corporation Substituted bicyclic quinazolin-4-ylamine derivatives
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2612853A1 (en) * 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
MXPA06007242A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
CA2565974A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
AU2005251735A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP1802341A1 (en) 2004-07-16 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
WO2006042002A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Oregon Health And Science University Compositions and methods for treating disease
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
EP1863848A4 (en) 2005-03-31 2009-09-23 Agensys Inc CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B
EP1877444A2 (en) 2005-04-26 2008-01-16 Pfizer, Inc. P-cadherin antibodies
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
WO2006135993A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
EA201300320A1 (ru) 2005-09-07 2014-02-28 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
AU2007215247B2 (en) * 2006-02-10 2012-12-13 Transtech Pharma, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
JP2009527479A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
CA2651629A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
KR100760148B1 (ko) 2006-07-19 2007-09-18 주식회사 엘지생활건강 알파-리포산을 안정화시킨 화장료 조성물
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
WO2008067119A2 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8143394B2 (en) * 2006-12-26 2012-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077650A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
PL2154967T3 (pl) 2007-04-16 2014-08-29 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pochodne pirymidyny
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
WO2008133975A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Avalon Pharmaceuticals Multi-ring compounds and uses thereof
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009079797A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
CN102099357B (zh) * 2008-04-23 2014-07-02 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
WO2010002998A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIDO (3,2-d) PYRIMIDINES USEFUL FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
ES2432414T3 (es) * 2008-08-12 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
BRPI0917459B1 (pt) 2008-08-20 2017-09-12 Zoetis Services Llc N-methyl-1- [trans-4- [methyl (7h-pyrrol [2,3-d] pyridol [2,3-d] pyrimidine compounds, use of these in therapy and crystalline a form of n-methyl- pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} methanosulphonamide
TW201008933A (en) * 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
WO2010036928A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prevention and treatment of cancer with lkb1 non-expression (deletion or mutation)
TW201016704A (en) * 2008-09-26 2010-05-01 Takeda Pharmaceutical Prevention and treatment of cancer with RAS gene mutation
EP2334701A4 (en) 2008-10-16 2014-01-08 Univ Pittsburgh FULLY HUMAN ANTIBODIES AGAINST ANTIGENES ASSOCIATED WITH MELANOMA OF HIGH MOLECULAR WEIGHT AND USES THEREOF
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
CN101735200B (zh) * 2008-11-17 2013-01-02 岑均达 喹唑啉类化合物
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc N-(4-{〔6,7雙(甲氧基)喹啉-4-基〕氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
SG10201510152RA (en) 2009-07-13 2016-01-28 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2773662A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Genentech, Inc. Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
CA2772670A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
MY173494A (en) 2009-10-29 2020-01-29 Genosco Kinase inhibitors
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
CA3024216C (en) 2010-02-12 2021-03-30 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
CN104689314B (zh) 2010-06-16 2018-02-02 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
MY162132A (en) 2010-06-23 2017-05-31 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
MX2013000672A (es) 2010-07-19 2013-02-27 Hoffmann La Roche Metodo para identificar un paciente con probabilidad incrementada de responder a una terapia anti-cancer.
MX2013000667A (es) 2010-07-19 2013-02-27 Hoffmann La Roche Metodo para identificar pacientes con probabilidad incrementada de responder a una terapia anticancer.
EP2596026B1 (en) 2010-07-23 2020-04-08 Trustees of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2614254C2 (ru) 2011-08-31 2017-03-24 Дженентек, Инк. Диагностические маркеры
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
EP2761025A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
US20140286959A1 (en) 2011-11-08 2014-09-25 Pfizer Inc. Methods of Treating Inflammatory Disorders Using Anti-M-CSF Antibodies
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Pkm2調節因子およびそれらの使用方法
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス,インク. 癌治療
TR201911151T4 (tr) 2013-03-14 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri.
JP6332654B2 (ja) * 2013-03-15 2018-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
AR096654A1 (es) * 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
ES2896404T3 (es) 2014-04-04 2022-02-24 Crown Bioscience Inc Taicang Métodos para determinar la capacidad de respuesta a inhibidores de MEK/ERK
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
AP2016009530A0 (en) 2014-04-30 2016-10-31 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Epha4に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN108289861B (zh) 2015-08-03 2021-11-02 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗癌症的组合疗法
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP3853234A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Kif18a阻害剤
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ras阻害剤
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Sos1抑制劑及其用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5600M (cs) * 1966-07-19 1968-01-08
EP0597845A1 (en) * 1990-05-25 1994-05-25 Georgetown University GROWTH FACTOR WHICH INHIBITS THE GROWTH OF CELLS OVEREXPRESSING THE HUMAN ONCOGENE erbB-2
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
MD1861G2 (ro) 1994-11-14 2002-09-30 Уорнер-Ламберт Кампэни Derivaţi ai 6-arilpirido[2,3-d]pirimidinelor şi naftiridinelor, compoziţie farmaceutică pe baza lor, metode de tratament şi de inhibare a proliferării şi migraţiei celulei receptorului tirozinkinazei
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PL321296A1 (en) * 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
US6207669B1 (en) * 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998023613A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IS4939A (is) 1998-12-31
PE91198A1 (es) 1999-01-15
IL127796A0 (en) 1999-10-28
EP0912570B1 (en) 2003-09-10
US6174889B1 (en) 2001-01-16
TR199900049T2 (xx) 1999-04-21
ES2206729T3 (es) 2004-05-16
US6723726B1 (en) 2004-04-20
CN1230187A (zh) 1999-09-29
WO1998002438A1 (en) 1998-01-22
CA2260061A1 (en) 1998-01-22
EA199900022A1 (ru) 1999-08-26
AR007856A1 (es) 1999-11-24
AU3443997A (en) 1998-02-09
ATE249458T1 (de) 2003-09-15
HRP970371A2 (en) 1998-08-31
EP1304110A2 (en) 2003-04-23
NO990124D0 (no) 1999-01-12
PL331221A1 (en) 1999-07-05
AP9901434A0 (en) 1999-03-31
JP2000514445A (ja) 2000-10-31
DE69724789T2 (de) 2004-07-01
ID19403A (id) 1998-07-09
BR9710359A (pt) 1999-08-17
YU1099A (en) 1999-11-22
NO990124L (no) 1999-03-11
EP1304110A3 (en) 2003-12-17
EP0912570A1 (en) 1999-05-06
KR20000023812A (ko) 2000-04-25
DE69724789D1 (de) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ8999A3 (cs) Bicyklické heteroaromatické sloučeniny
US10183929B2 (en) 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the Wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
CN113004278B (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
US6391874B1 (en) Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6169091B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP3356345B1 (en) Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
JP4938651B2 (ja) 置換フェニルアミノピリミジン化合物
US6207669B1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20110160185A9 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
WO2016040182A1 (en) 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
KR20070104936A (ko) 화합물
HRP960316A2 (en) Heterocyclic compounds
US6559152B2 (en) 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2674875A1 (en) Purine derivatives
KR20080108129A (ko) 크로메인 유도체
KR20080002935A (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는염
AU2002255614A1 (en) 6-substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic