CZ303899B6 - Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303899B6
CZ303899B6 CZ20011038A CZ20011038A CZ303899B6 CZ 303899 B6 CZ303899 B6 CZ 303899B6 CZ 20011038 A CZ20011038 A CZ 20011038A CZ 20011038 A CZ20011038 A CZ 20011038A CZ 303899 B6 CZ303899 B6 CZ 303899B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbonitrile
ylamino
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
CZ20011038A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011038A3 (cs
Inventor
Wissner@Allan
Tsou@Hwei-Ru
Maarten Berger@Dan
Brawner Floyd@Middleton
Ross Hamann@Philip
Zhang@Nan
Ernest Salvati@Mark
Frost@Philip
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of CZ20011038A3 publication Critical patent/CZ20011038A3/cs
Publication of CZ303899B6 publication Critical patent/CZ303899B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

3-Kyanochinolin obecného vzorce I, kde X je bicyklický arylový nebo heteroarylový systém nebo -A-T-L, kde A je fenylový kruh nesoucí jeden nebo dva substituenty zvolené z halogenu, alkylu s 1 az 6 C a karboxyalkylu se 2 az 7 C; T je -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.O- s pripojením k C atomu skupiny A; L je peti- nebo sesticlenný heteroaryl, R.sub.1.n. je H, trifluormethyl nebo alkoxy s 1 az 6 C; G.sub.1.n. je -NH-R.sub.2.n., kde R.sub.2.n. je -C(O)C(R.sub.3.n.)=CR.sub.3.n.R.sub.3.n., R.sub.3.n. je H nebo -(C(R.sub.6.n.).sub.2.n.).sub.s.n.-R.sub.7.n., R.sub.7.n. je -NR.sub.6.n.R.sub.6.n., R.sub.6 .n.je H nebo alkyl s 1 az 6 C a s je 1; G.sub.2.n. je alkoxy s 1 az 6 C, alkanoyloxy s 1 az 6 C, alkanoyloxymethyl se 2 az 7 C, amino nebo nitro; R.sub.4.n. je H, OH, CN nebo alkoxy s 1 az 6 C; n je 0 az 1; a m je 0 az 3; a jeho farmaceuticky prijatelná sul a zpusoby jeho prípravy. Pouzití tohoto 3-kyanochinolinu pro výrobu léciva pro lécení, inhibici rustu nebo eradikaci neoplasmu u savcu nebo pro lécení, inhibici rustu nebo eradikaci polycystického ledvinového onemocnení u savcu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 3-kyanochinolinů definovaných dále a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu léčiva. Dále se týká farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Sloučeniny podle vynálezu brání působení některých proteinových tyrosinkináz (PTK) receptorů růstového faktoru a ostatních proteinových kináz, které inhibují abnormální růst buněk určitých typů. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k léčení některých chorob způsobených deregulací těchto PTK. Jako takové jsou protirakovinovými činidly a hodí se k léčení rakoviny savců. Sloučeniny podle vynálezu se také hodí k léčení polycystické ledvinové nemoci savců.
Dosavadní stav techniky
Proteinové tyrosinkinázy jsou třídou enzymů, která katalyzuje přenos fosfátové skupiny z ATP do tyrosinového zbytku proteinového substrátu. Proteinové tyrosinkinázy mají zřetelný význam v normálním růstu buněk. Mnohé receptorové proteiny růstového faktoru působí jako tyrosinkinázy a tímto procesem ovlivňují signalizaci. Interakce růstových faktorů s těmito receptory jsou nutné pro řízení normálního růstu buněk. Avšak za některých okolností, jako výsledek buď mutace, nebo nadměrné exprese, mohou se tyto receptoiy stát neříditelnými, důsledkem čehož je neřízená proliferace buněk, která může vést k růstu nádoru a nakonec k onemocnění, které nazýváme rakovinou (Wilks A. F., Adv. Cancer Res. 60, str. 43, 1993; aParsons J. T.; Parsons S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T., vydavatel J. B. Lippincott Co., Phila, 3, 1993). Jakožto receptorové kinázy růstového faktoru a jejich protoonkogeny, které byly identifikovány a na něž jsou zaměřeny sloučeniny podle vynálezu, se uvádějí kinázy receptorů epidermálního růstového faktoru (EGF-R kináza, proteinový produkt onkogenu erbB) a produkt vytvářený onkogenem erbB (nazývaný také jako neu nebo HER-2). Jelikož fosforylační děj je nutným signálem pro dělení buněk a jelikož nadměrně exprimované nebo mutované kinázy byly spojovány s rakovinou, má inhibitor tohoto děje, inhibitor proteinové tyrosinkinázy, terapeutickou hodnotu pro léčení rakoviny a ostatních nemocí vyznačujících se nekontrolovaným nebo abnormálním růstem buněk. Například byla nadměrná exprese produktu receptorové kinázy onkogenu erbB-2 spojována s lidskou rakovinou prsu a vaječníků (Slamon D. J. a kol., Science 244, str. 707, 1989; a Science 235, str. 1146, 1987). Deregulace kinázy EGF-R byla spojována s epidermoidními nádory (Reiss M. a kol., Cancer Res 51, str. 6254, 1991), nádory prsu (Macias A. a kol., Anticancer Res. 7, str. 459, 1987) a nádory jiných hlavních orgánů (Gullick E. J., Brit. Med. Bull., 47, str. 87, 1991). Vzhledem k významu úlohy, kterou hrají deregulované receptorové kinázy vpatogenezi rakoviny, zabývaly se mnohé nedávné studie vývojem specifických inhibitorů PTK jako potenciálních protirakovinových terapeutických činidel (některé nedávné publikace: Burke T. R. Drugs Future 17, str. 119, 1992 a Chang C. J., Geahlen R. L., J. Nati. Prod. 55, str. 1529, 1992). Sloučeniny podle vynálezu inhibují kinázovou aktivitu EGF-R a hodí se proto k léčení některých chorobných stavů, jako je rakovina, které jsou alespoň částečně způsobeny deregulací tohoto receptorů. Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k prevenci některých předrakovinových stavů, jako je růst polypů v tlustém střevě způsobených alespoň částečně deregulací tohoto receptorů.
Je také známo, že deregulace receptorů EGF je činitelem v růstu epithelových cyst při chorobě popisované jako polycystická choroba ledvin (Du J., Wilson P. D. Amer. J. Physiol, 269 (2 část 1), str. 487, 1995; Nauta J. a kol., Pediatrie Research 37(6), str. 755, 1995; Gattone V. H. a kol., Development in Biology, 169(2), str. 504, 1995; Wilson P. D. a kol., Eur. J. Cell Biol. 61(1), str. 131, 1993). Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují katalytickou funkci receptorů EGF, jsou v důsledku toho užitečné pro léčení této choroby.
- 1 CZ 303899 B6
Cesta mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK) je hlavní cestou přenosové kaskády buněčného signálu od růstového faktoru do jádra buněk. Cesta zahrnuje kinázy ve dvou úrovních: kinázové MAP kinázy (MAPKK) a jejich substráty kinázy MAP (MAPK). Existují různé isoformy rodiny kináz MAP (přehled uvedl Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB, sv. 9, str. 726, červen 1995). Sloučeniny podle vynálezu mohou bránit působení dvou z těchto kináz: MEK, kinázové MAP kinázy a jejího substrátu ERK, kinázy MAP. MEK je aktivována fosforylací na dvou serinových postupných zbytcích kináz, jako členů rodiny raf. Je-li aktivována, katalyzuje MEK fosforylaci threoninového a tyrosinového zbytku ERK. Aktivovaná ERK pak fosforyluje a aktivuje transkripční faktory v jádru, jako jsou fos a jun, nebo další buněčné terče se sekvencemi PXT/SP. Zjistilo se, že ERK a p42 MAPK jsou nezbytné pro proliferaci a diferenciaci buněk. Zjistilo se také, že nadměrná exprese a/nebo nadměrná aktivace MEK nebo ERK souvisí s různými lidskými rakovinami (například Vimala S. Silvaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo a Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. sv. 99, č. 7 z dubna 1997). Zjistilo se, že inhibice MEK brání aktivaci ERK a následné aktivaci substrátů ERK v buňkách, což vede ke stimulaci inhibice růstu buněk a vyvolává fenotyp rastransformovaných buněk (David R. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, sv. 92, str. 7686, srpen 1995). Jelikož, jak je dále ukázáno, mohou sloučeniny podle vynálezu inhibovat společné působení MEK a ERK, hodí se k léčení chorob, jako je rakovina, které jsou charakterizovány neřízenou proliferaci buněk, a které alespoň zčásti závisejí na cestě MAPK.
Epitelová buněčná kináza (ECK) je kinázou receptorů proteinového tyrosinu (RPTK) patřícího do rodiny EPH (Erythropoietin Producing Hepatoma). Ačkoli byla původně definována jako epithelová tyrosinkináza specifická pro lineage, zjistilo se následně, že ECK je exprimována na vaskulámích endotelových buňkách, buňkách hladkého svalstva a na fibroblastech. RCK je typ I transmembránového glykoproteinu s extracelulámí ligandovou vázající doménou sestávající z oblasti bohaté na cystein následovanou třemi repeticemi fibronektinu typu III. Intracelulámí doména ECK má katalytickou doménu tyrosinkinázy, která iniciuje kaskádu převodu signálu reflektující funkci ECK. ECK váže a je následně aktivována svým protireceptorem, ligandem pro kinázu odvozenou od Eph (Ligand for Eph-Related Kinase (LERK)-1), která je bezprostřední původní odezvou genového produktu snadno indukovatelnou v lineage-neomezeném způsobu s prozánětlivými cytokiny jako IL-1 nebo TNF. Ukázalo se, že rozpustná LERK-1 stimuluje angiogenezi částečně stimulováním ECK v myším modelu rohovkové angiogeneze. Na rozdíl od svých normálních protidílů exprimují nádorové buňky různých vazeb konstitutivně LEKR-1 a tato exprese může být dále nadměrně řízena nedostatečným zásobováním tkání kyslíkem (hypoxií) a prozánětlivými cytokiny. Mnohé z těchto nádorových buněk exprimují také ECK na vyšších úrovních než jejich normální protidíly, čímž vytvářejí příležitost pro autokrinní stimulaci cestou interakce ECK.LERK-l. Zvýšená exprese ECK a LERK-1 byla uváděna do souvislosti s transformací melanomů z neinvazivní horizontální fáze růstu do velmi invazivních svisle rostoucích metastázových melanomů. Kromě toho se předpokládá, že interakce ECK:LERK-1 podporuje růst nádorů cestou jejích účinků podporujících růst nádorů a antiogenických efektů. Inhibice aktivity tyrosinkinázy ECK zprostředkující signalizující kaskádu vyvolanou jejich vazbou a zesítěním s LERK-1 může být tedy terapeuticky příznivá při léčení rakoviny, zánětlivých onemocnění a hyperproliferativních poruch. Jak je dále uvedeno, inhibují sloučeniny podle vynálezu aktivitu tyrosinkinázy ECK a hodí se proto k léčení uvedených chorob.
Růst většiny pevných nádorů závisí na angiogenezi zahrnující aktivaci, proliferaci a migraci vaskulámích endotelových buněk a jejich následnou diferenciaci do kapilárních cév. Angiogeneze nádorů umožňuje jejich přístup ke kyslíku a živinám v krvi a vybavuje je také přiměřenou perfuzí. Jelikož tedy je inhibice angiogeneze významnou terapeutickou strategií nejenom u rakoviny, ale také u řady chronických onemocnění, jako je revmatoidní arthritida, lupénka, diabetická retinopatie, s věkem související skvrnitá degenerace a podobné choroby. Nádorové buňky produkují řadu angiogenických molekul. Jedním z angiogenických faktorů je vaskulámí endothelový růstový faktor (VEGF). VEGF, homodimemí disulfidicky vázaný člen rodiny PDGF, je mitogen specifický pro endotelové buňky a je o něm známo, že způsobuje hluboký
-2CZ 303899 B6 nárůst vaskulámí endotelové permeability v postižených tkáních. VEGF je přežívací faktor bránící stárnutí endotelových buněk. Téměř všechny nukleované tkáně v těle mají schopnost exprimovat VEGF v odezvě na různé stimuly, včetně hypoxie, deprivace glukózy, pokročilé produkty glykace, a zánětlivé cytokiny. Angiogenické účinky VEGF podporující růst zprostředkovává převážně jeho signální receptor kinázy cestou domény obsahující receptor (KDR). Exprese KDR je ve většině endotelových buněk nízká; avšak aktivace angiogenickými činidly vede k významné přeregulaci KDR na endotelových buňkách. Většina angiogenizovaných krevních cév exprimuje vysoké hladiny KDR. KDR je proteinový receptor tyrosinkinázy s extracelulámí vazebnou doménou VEGF spočívající na sedmi doménách podobných imunoglobulinu a na cytoplasmické doméně obsahující katalytickou doménu tyrosinkinázy rozštěpenou vloženou kinázovou oblastí. Vazba VEGF způsobuje dimerizaci KDR vedoucí kjejí autofosforylaci a k iniciaci signalizující kaskády. Aktivita tyrosinkinázy KDR je nezbytná pro zprostředkování jejích funkčních účinků jako receptorů VEGF. Inhibice funkčních účinků zprostředkovaných KDR inhibicí katalytické aktivity KDR se považuje za významnou terapeutickou strategii při léčení angiogenizovaných chorobných stavů včetně rakoviny. Jak je dále ukázáno, inhibují sloučeniny podle vynálezu aktivitu tyrosinkinázy KDR a hodí se proto k léčení uvedených chorobných stavů.
Kromě uvedených účelů hodí se některé ze sloučenin podle vynálezu k přípravě dalších sloučenin podle vynálezu.
Sloučeninami podle vynálezu jsou určité substituované 3-kyanochinoliny. V celé přihlášce je systém chinolinového kruhu číslován, jak dále uvedeno; znázorněno je též číslování systému chinazolinového kruhu.
Existují zprávy o 3-kyanochinolinech majících biologické účinky jako inhibitory proteinových tyrosinkináz. Byl popsán 3-kyanochinolin se 4-(2-methylanilinovým) substituentem mající gastrické (H+/K+)-ATPázové inhibiční působení při vysokých koncentracích (Ife R. J. a kol., Med. Chem. 35(18), str. 3413,1992).
Existují chinoliny, které nemají 3-kyano substituent a na rozdíl od sloučenin podle vynálezu nejsou substituovány na 4. poloze, ale uvádí se o nich, že jsou inhibitory proteinových tyrosinkináz (Gazit A. a kol., J. Med. Chem. 39(11), str. 2170, 1996). Řada chinolinů, které mají 3-pyridylový substituent a žádný substituent na 4. poloze, je popisována jako inhibitory destiček odvozené od růstového faktoru receptorových kináz (Dolle R. E. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 2627, 1994 a Maguire Μ. P. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 129, 1994). Patentové přihlášky WO 96/09 294 a WO 98/13 350 popisují inhibitory proteinových tyrosinkináz, které obsahují 4-anilinochinoliny s velkou paletou substituentů v poloze 5 až 8, které musejí mít tedy atom vodíku nebo fluoru v poloze 3. Americký patentový spis číslo 5 480 883 popisuje deriváty chinolinů, které jsou inhibitory proteinových tyrosinkináz, avšak tyto deriváty nemají jednotnou kombinaci substituentů zahrnujících 3-kyanoskupinu, obsaženou ve sloučeninách podle tohoto vynálezu. Zveřejněné přihlášky vynálezu WO 98/02 434 a WO 98/02 438 popisují chinolinové deriváty, které jsou inhibitory tyrosinkináz, avšak tyto chinoliny nemají důležitý 3-kyanosubstituent.
Kromě chinolinů jsou známy některé deriváty chinazolinu, které jsou podobné v řadě ohledů sloučeninám podle vynálezu, přičemž to jsou inhibitory proteinových tyrosinkináz. Zveřejněná patentová přihláška EP 520 722 popisuje 4-anilinochinazoliny, které obsahují jednoduché substituenty, jako jsou atomy chloru, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zveřejněná patentová přihláška EP 566 226 je podobná, avšak s daleko větší rozmanitostí
-3 CZ 303899 B6 substituentů v poloze 5 až 8. Zveřejněná patentová přihláška WO 96/09 294 popisuje sloučeniny s podobnými substituenty v poloze 5 až 8, jako je substituent v poloze 4, které sestávají z několika polycyklických kruhových systémů. Některé jednoduché substituované chinazoliny jsou také popsány v přihlášce WO 95/24 190, WO 95/21 613 a WO 95/15 758. Přihlášky EP 602 851 a WO 95/23 141 se týkají také chinazolinových derivátů, přičemž arylová skupina, vázaná v poloze 4, může být obměnou heterocyklických kruhových struktur. Přihláška EP 635 498 popisuje některé chinazolinové deriváty, které mají alkenoylaminoskupinu a alkynoylaminoskupinu mezi substituenty v poloze 6 a atom halogenu v poloze 7. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO95/19 774 popisuje sloučeniny, kde jeden nebo několik atomů uhlíku v poloze 5 až 8 může být nahrazeno heteroatomy za získání nejrůznějších bicyklických systémů, přičemž levý kruh je 5a 6-členný heterocyklický kruh; kromě toho levý kruh může mít nejrůznější substituenty. Patentová přihláška EP 682 027-A1 popisuje určité pyrrolopyrimidinové inhibitory PTK. Patentová přihláška WO 95/19 970 popisuje sloučeniny, ve kterých je levý aromatický kruh základní chinazolinové struktury nahrazen nejrůznějšími heterocyklickými kruhy, takže výsledné inhibitory jsou tricyklické. Patentová přihláška EP 635 507 popisuje chinazoliny, v nichž je 5 nebo 6členný heterocyklický kruh s případnými substituenty kondenzován v polohách 5 a 6.
Kromě uvedených patentových přihlášek popisuje 4—anilinochinazoliny řada publikací: Fry D. W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994; Rewcastle G. W. a kol., J. Med. Chem., 38, str. 3482, 1995; a Bridges A. J. a kol., J. Med. Chem. 39, str. 267, 1996. Nejsou však známy žádné publikace, které popisují 3-kyanochinoliny jako inhibitory PTK.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení i) je substituovaný 3-kyanochinolin obecného vzorce I
kde
X představuje bicyklický aiylový nebo bicyklický heteroarylový kruhový systém zvolený znaftalenu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, indanu, 1-oxoindanu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, naftyridinu, benzofuranu, 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuranu, benzothiofenu, 1,1-dioxobenzothiofenu, indolu, 2,3-dihydroindolu, l,3-dioxo-2,3-dihydro-l//-isoindolu, benzotriazolu, 1 H-indazolu, indolinu, benzopyrazolu, 1,3-benzodioxolu, benzoxazolu, purinu, ftalimidu, kumarinu, chromonu, chinolinu, tetrahydrochinolinu, isochinolinu, benzimidazolu, chinazolinu, pyrido[2,3-ů]pyridinu, pyrido[3,4-Z>]pyrazinu, pyrido[3,2-c]pyridazinu, pyrido[3,4-ů]pyridinu, l//-pyrazolo[3,4-<7]pyrimidinu, 1,4-benzodioxanu, pteridinu, 2(l//)-chinolonu, 1 (2//)-isochinolonu, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthiazolu, 1,2-methylendioxybenzenu, 2-oxindolu, 1,4-benzisoxazinu, benzothiazolu, chinoxalinu, chinolin-JV-oxidu, isochinolin-/V-oxidu, chinoxalin-W-oxidu, chinazolin-W-oxidu, benzoazinu, ftalazinu, l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroftalazinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolinu, 2,4-dioxo-1,4-dihydro-2//-benzo[í/J [ 1,3]oxazinu, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[e][l,4]diazepinu nebo chinolinu nebo
X představuje skupinu obecného vzorce
-4CZ 303899 B6
kde
A představuje feny lovy kruh nesoucí jeden nebo dva substituenty zvolené z atomu halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a karboxyalkylskupiny se 2 až 7 atomy uhlíku,
T představuje skupinu vzorce -(CH2)mO-, připojenou k atomu uhlíku skupiny A;
L představuje pětičlenný nebo šestičlenný heteroarylový kruh zvolený z pyridinu, pyrimidinu, imidazolu, thiazolu, thiazolidinu, pyrrolu, furanu, thiofenu, oxazolu a 1,2,4-triazolu, kterýje popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z atomu halogenu a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ri představuje atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Gi představuje skupinu vzorce -NH-R2; kde R2 znamená skupinu vzorce -C(O)C(R3)=CR3R3, R3 je atom vodíku nebo skupina vzorce -{C(R«)2)S-R7, R7 znamená skupinu -NR6R<j, R^ je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a s je číslo 1;
G2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nitroskupinu;
R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n je číslo s hodnotou 0 až 1; a m je číslo s hodnotou 0 až 3;
a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména ii) 3-kyanochinolin podle provedení i) obecného vzorce I, kde n je číslo nula a jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
iii) 3-kyanochinolin podle provedení ii) obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce
kde A znamená fenylový kruh, a jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
iv) 3-kyanochinolin podle provedení i) obecného vzorce I, kde Ri a R4 představuje atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
v) 3-kyanochinolin podle provedení iii) obecného vzorce I, kde Ri a Rt představuje atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
vi) 3-kyanochinolin podle provedení iii) obecného vzorce I, kde heteroarylovým kruhem je pyridin, a jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
vii) 3-kyanochinolin, kterým je
-5CZ 303899 B6
a) 4-(2,3-dihydro-17/-indol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
b) 4-(benzothiazol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
c) 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
d) 6,7-diethoxy-4-(l//-indazol-6-y lamino )chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
f) 6,7-diethoxy-4-(l/7-indol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
g) 6,7-dimethoxy-4-(l//-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
h) 4-( 1,3-dioxo-2,3-dihydro-l /7-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
i) 4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxan-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
k) 4-( 1,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydroftalazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
l) 6,7-diethoxy-4-(indan-5-ylamino)chmolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
m) 4-{2,4-dioxo-l ,4-dihydro-27/-benzo[íZ][ 1,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
n) 6,7-diethoxy-4-(3-oxo-l ,3-dihydroisobenzofuran-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
o) 4-( 1,1-dioxo-l 77-benzo[ó]thiofen6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
p) 4-(2,3-dihydro-l//-indol-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
q) 7-ethoxy^4-(indazoI-6-ylamino)-6-methoxy-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
u) 4-(l//-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
x) 6,7-dimethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
y) 6,7-dimethoxy-4-(chinolin-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
-6CZ 303899 B6
z) 4-(isochinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aa) 6,7-dimethoxy—4-(chinolin-8-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, cc) 4-(l//-indol—4-ylamino)-ó,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dd) 4-(17ř-indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ee) 4-(l//-indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxychinolin_3-karbon itril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qq) 4-(l//-indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rr) 4-0/7-benzoimidazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, tt) 6,7-dimethoxy—4-(chinolin-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vv) 6,7-dimethoxy—4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ww) 4-(3H-benzotriazol—5-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ttt) 4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, iiiii) 4—[3-chlor-4-(4-pyridynyloxy)anilino]-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kkkkk) 6-amino-4-[3-chlor-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-7-ethoxy-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Dalším aspektem předmětu vynálezu v základním provedení viii) je použití substituovaného 3-kyanochinolinu podle kteréhokoliv z provedení i) až vii) pro výrobu léčiva pro léčení, inhibici růstu nebo eradikaci neoplasmů u savců.
V přednostním provedení tohoto aspektu je předmětem vynálezu (provedení vynálezu ix)) použití podle provedení viii), kde neoplasmus je zvolen z nádoru prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, jícnu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků a plic.
Ještě dalším aspektem vynálezu (provedení x)) je použití substituovaného 3-kyanochinolinu podle kteréhokoliv z provedení i) až vii) pro výrobu léčiva pro léčení, inhibici růstu nebo eradikaci polycystického ledvinového onemocnění u savců.
Dalším aspektem předmětu vynálezu je v provedení xi) farmaceutická kompozice, která obsahuje substituovaný 3-kyanochinolin podle kteréhokoliv z provedení i) až vii) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
-7CZ 303899 B6
Konečně je předmětem vynálezu i způsob přípravy substituovaného 3-kyanochinolinu obecného vzorce I podle provedení i) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, při němž se
a) sloučenina obecného vzorce
Ri ^CHaVX
©1^
O
g/ N
kde Ri, Gi, G2, R4, n a X mají význam uvedený v provedení i), nechá reagovat s dehydratačním činidlem pro konverzi aminokarbonylové skupiny na kyanoskupinu, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce a,-nh-a2 nebo její sůl nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
Q-A3, kde znamená Q odstupující skupinu a Ab A2 a A3 mají takový význam, že sloučenina A]-NA2-A3 odpovídá sloučenině obecného vzorce I, nebo se
c) sloučenina obecného vzorce
A4-OH nebo její sůl nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
Q-A5, kde znamená Q odstupující skupinu a A4 a A5 mají takový význam, že sloučenina A4-O-A5 odpovídá sloučenině obecného vzorce I, nebo se
d) aduje kyselina na sloučeninu obecného vzorce I za vzniku adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.
Farmaceuticky přijatelnými solemi se míní soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických a anorganických kyselin, jako jsou například kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová a methansulfonová kyselina.
Heteroarylový kruh L může být vázán na skupinu A prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku: v takovém případě sloučeniny podle vynálezu zahrnují jednotlivé diastereomery, racemáty a jednotlivě R a Á enantiomery. Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou mít jednu nebo několik dvojných vazeb: v takovém případě sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny možné konfigurační izomery, jakož také směsi těchto izomerů.
-8CZ 303899 B6
V dalším popisu může být vynález příležitostně objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Následuje vysvětlení významu používaných zkratek: Ph = fenyl, Me = methyl, Bu = butyl, HEPES = pufr na bázi (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfbnové kyseliny, BHT = butylovaný hydroxytoluen, BHA = butylovaný hydroxyanisol, DMF = dimethylformamid, DMA = dimethylacetamid, DEAD = diethylazodikarboxylát a DME = dimethylether.
Příprava sloučenin a meziproduktů podle vynálezu, včetně sloučeniny obecného vzorce 5, je objasněna na schématu 1, přičemž Z, X, n, Rt, G2, G[ a R4 mají shora uvedený význam. Podle schématu 1 se ester chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2 hydrolyzuje zásadou za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 3. Skupina karboxylové kyseliny obecného vzorce 3 se převádí na acylimidazolovou zahříváním s karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF) s následným přidáním amoniaku za získání amidu obecného vzorce 4. Dehydratací amidové funkční skupiny dehydrataěním činidlem, jako je například anhydrid kyseliny trifluoroctové v pyridinu, oxid fosforečný v inertním rozpouštědle se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 5 podle vynálezu. V případě, že všechny meziprodukty mají asymetrický atom uhlíku, se mohou sloučeniny použít jako racemáty nebo jako jednotlivé R a 5 enantiomery, přičemž získaná sloučenina bude racemická nebo ve formě R a S opticky aktivních forem. Estery chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2, karboxylová kyselina obecného vzorce 3 a amidy chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 4, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou již o sobě známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, dobře popsanými v literatuře (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh, Li An, J. Med. Chem. 36, str. 2828, 1993; Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Brini Giancarlo, Farmaco 48(b), str. 805, 1993; Ife Robert, Brown Thomas H., Keeling David J., Leach Colin, J. Med. Chem. 35, str. 3413, 1992; Hanifin J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliott, J. Med. Chem. 12(5), str. 1096, 1969; Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 1141, 1984; Pellerano C., Savini L., Massarelli P., Bruni G., Fiaschi A. I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990; Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 114, 1984; zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 89/08 105; americký patentový spis US 4 343 804 a US 3 470 186.
Schéma 1
(5)
-9CZ 303899 B6
Příprava sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 12 je objasněna na schématu 2, přičemž Z, X, n, Rb G2, Gi a R4 mají shora uvedený význam. Podle schématu 2 se substituovaný anilin obecného vzorce 6 zahřívá v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla s reakčním činidlem obecného vzorce 7 za získání meziproduktu obecného vzorce 8 ve formě směsi izomerů. Termolýzou sloučeniny obecného vzorce 8 ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je difenylether, o teplotě varu 200 až 350 °C, se získají 3-kyanochinolony obecného vzorce 9; tyto meziprodukty mohou být také ve 4-hydroxychinolinové tautomemí formě. V případech, kdy znamená R4 atom vodíku, mohou být meziprodukty obecného vzorce 9 ve formě směsi dvou regioizomerů. Tyto izomery se mohou dělit o sobě dobře známými způsoby, například frakční krystalizací a chromatografickými způsoby. Oddělené izomery se mohou jednotlivě převádět na sloučeniny podle vynálezu. Nebo se izomery mohou oddělovat v posledním stupni přípravy. Zahříváním sloučenin obecného vzorce 9 v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla s chloračním činidlem, jako jsou například oxidchlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný, se získají 4-chloro-3-kyanochinoliny obecného vzorce 10. Kondenzací sloučenin obecného vzorce 10 s nukleofilním aminovým, anilinovým, merkaptanovým, thiofenolovým, fenolovým nebo alkoholovým reakčním činidlem obecného vzorce 11 se získají 3-kyanochinolinové meziprodukty obecného vzorce 12; tato kondenzace se může urychlit zahříváním reakční směsi nebo použitím zásaditých katalyzátorů, jako jsou například trialkylaminy, hydroxid sodný v inertním rozpouštědle a alkoxidy sodné a draselné v alkoholových rozpouštědlech. V případech, kdy se substituenty podílejí na asymetrickém atomu uhlíku, mohou se meziprodukty používat jako racemáty nebo jako jednotlivé R a S enantiomery, přičemž se sloučenina podle vynálezu získá ve formě racemátu nebo jednotlivých optických RaS enantiomerů. V případech, kdy se substituenty podílejí na více než jednom asymetrickém atomu uhlíku, se mohou získat diastereoizomery, které se mohou dělit o sobě známými způsoby, například frakční krystalizací nebo chromatografickými způsoby. V případech, kdy podíly Rb G2, Gi a R4 obsahují primární nebo sekundární aminoskupiny, mohou se aminoskupiny nejdříve chránit před reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce 7. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terc-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorce 12 se první z těchto chránících skupin může odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, a druhá se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy podíly Rb G2, G, a R4 obsahují hydroxylové skupiny, mohou se tyto hydroxylové skupiny nejdříve chránit před reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce 7. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupiny /erc-butyldimethylsilylová, tetrahydropyranylová nebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorce 12 se první dvě jmenované chránící skupiny mohou odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou, a benzylová skupina se může odstraňovat katalytickou hydrogenací.
- 10CZ 303899 B6
Schéma 2
Příprava meziproduktu obecného vzorce 15 (identického s meziproduktem obecného vzorce 9 podle schématu 2) je popsána ve schématu 3. Zahřívá se substituovaný anilin obecného vzorce 13 s dimethylformamidacetalem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za získání meziproduktu obecného vzorce 14. Reakcí meziproduktu obecného vzorce 14 s lithiovou solí acetonitrilu, připravenou například za použití zásady jako n-butyllithia v inertním rozpouštědle, se získají 3-kyanochinolony obecného vzorce 15 nebo jejich 3-kyano—4-hydroxychinolinové tautomery, které se mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu. V případech, kdy podíly Ri, G2, Gi a R4 obsahují primární nebo sekundární aminoskupiny, mohou se aminoskupiny nejdříve chránit. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina /erc-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorce 15 se první z těchto chránících skupin může odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, a druhá se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy podíly Rb G2, Gi a R4 obsahují hydroxylové skupiny, mohou se tyto hydroxylové skupiny nejdříve chránit. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terc-butyldimethylsilylová, tetrahydropyranylová nebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorce 15 se první dvě jmenované chránící skupiny mohou odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou, a benzylová skupina se může odstraňovat katalytickou hydro20 genací.
Schéma 3
- 11 CZ 303899 B6
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 24 je objasněn na schématu 4, přičemž Rb G2, R4, Z, n a X mají shora uvedený význam. Symbol R]0 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou skupinou isobutylovou). Symbol R2- znamená skupinu ze souboru zahrnujícího r3-=
Z \ 1
R3 R3
r3
r3__/
MCÍRsWp
R3-S-S-(C(R5)2)r
R6-N < A X(C(R5)2)vx'^R5 (C(Rs)2)/ Rs «HCH2)s (CHA-J
H J4CH2)8-sJ-(CH2)/ x kde R/s, R3, R5, J, s, r, u a v mají shora uvedený význam. Podle schématu 4 může 4-chloro-3kyano-6-nitrochinolin obecného vzorce 16 reagovat s aminem nebo s anilinem obecného vzorce 17 za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, butanol nebo methoxyethanol, za získání sloučeniny obecného vzorce 20, kde znamená Z skupinu -NH-. Reakce 4-chloro3-kyano-6-nitrochinolinu obecného vzorce 16 s merkaptanem nebo sthiofenolem obecného vzorce 18 v inertním rozpouštědle se může provádět za použití zásady, jako je hydrid sodný, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom síry. Reakce sloučeniny obecného vzorce 16 s alkoholem nebo s fenolem obecného vzorce 19 v inertním rozpouštědle se může provádět za použití zásady, jako je hydrid sodný, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce 20 se mohou redukovat za získání 6-amino3-kyanochinolinu obecného vzorce 21 za použití redukčních činidel, jako je hydrogensiřičitan sodný, ve dvoufázovém systému sestávajícím z tetrahydrofuranu a z vody v přítomnosti malého množství katalyzátoru přenosu fáze nebo za použití železa při varu pod zpětným chladičem v protických rozpouštědlech obsahujících kyselinu octovou nebo chlorid amonný. Acylací sloučenin obecného vzorce 21 buď chloridem kyseliny obecného vzorce 22, nebo směsným anhydridem obecného vzorce 23 (které se připraví zodpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), v přítomnosti organické zásady, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo A-methylmorfolin, se získají sloučeniny obecného vzorce 24. V případech, kdy sloučeniny obecného vzorce 22 nebo 23 mají asymetrický atom uhlíku, mohou se používat jako racemáty nebo jako jednotlivé S nebo R enantiomery, přičemž jsou sloučeniny podle vynálezu v racemické nebo v opticky aktivní R aS formě. V případech, kdy R2' obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny, mohou se aminoskupiny nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terc-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorce 24 se první z těchto chránících skupin může odstraňovat zpracováním
- 12CZ 303899 B6 kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, a druhá se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy R2' obsahuje hydroxylové skupiny, mohou se tyto hydroxylové skupiny nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina Zerc-butyldimethylsilylová, tetrahydropyranylová nebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorce 24 se první dvě jmenované chránící skupiny mohou odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou, a benzylová skupina se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, v meziproduktech obecného vzorce 17, 18 nebo 19, kde X obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny, může být nutno chránit je před reakcí se sloučeninou ío obecného vzorce 16. Používá se stejných chránících skupin pro aminoskupiny a hydroxylové skupiny, jako shora uvedeno, a tyto chránící skupiny se odstraňují stejně, jako uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce 24.
Schéma 4
HjN-ÍCHaln-X (17) nebo
HS4CH2)„-X(18), NaH.THF nebo
HCHCH2)n-X(19), NaH, THF
(20)
Fe
CH3CO2H, C^HsOH
,0 /P
R2‘—\ nebo Rs’*^ 2 Cl (22)
OCORW
C2}
THF, pyridin nebo (C^Hs^N
Podobným způsobem, jako je popsán v souvislosti se schématem 4, se mohou meziprodukty obecného vzorce 25 převádět na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 26.
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je zapotřebí určitých aminů. Některé reprezentativní aminy jsou uvedeny na seznamu A, přičemž R«, p a r mají shora uvedený význam. Tyto aminy (25)
- 13 CZ 303899 B6 jsou dostupné obchodně, jsou z chemické literatury známy nebo se mohou připravovat jednoduchými způsoby podobným známým způsobům. V případě, kdy mají aminy asymetrické atomy uhlíku, mohou se používat jako racemáty nebo se mohou štěpit a používat jako jednotlivé R a S enantiomery, přičemž se sloučenina podle vynálezu získá ve formě racemátu nebo jednotli5 vých opticky aktivních forem. Podle všech uvedených schémat mají aminy a podobné aminy obecný vzorec (R')2NH, který zahrnuje primární nebo sekundární aminy.
Seznam A
Re
NH
Re
R«
NH
Re
Re
N~{C(R6)2)p —ŇH Re
Re^.Re (CfRstíp Re ,N-(C(R6)2)p “NH Rí-O-lCfRfitó,
Re
9θ \ 96 y~ nh
R6-O-(C(R6)2)p —NH Rfi-O-ííWj), ?Re (C(R6)2)P
Rj—O—(CfRgjjJp —NH
ORe (CÍReWp ZN“ (TOp —NH Re
Re
Re-N-fC^, \ ’
Re Λ™ Re-N-ÍCfRM
Rj O {C(Rj)2)r _ \
Re / NH
Rj-N-m^ 7
ReN-Λ Γ~\ N=\ y—NHRj Re“ N\ /NH f~\
O NH
R6 Re cAh / j—\ sv nh o=s; nh
On
MH \_7
O
NH
WH .NH
RjO' ((RehOé
S NH Re-N NH
6'
NH ReN
0NHRj [> O NHRe
VH
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je zapotřebí určitých alkoholů. Některé reprezentativní alkoholy jsou uvedeny na seznamu B, přičemž Rs, p a r mají shora uvedený význam. Tyto alkoholy jsou dostupné obchodně, jsou z chemické literatury známy nebo se mohou připravovat způsoby podobnými známým způsobům. V případě, kdy mají alkoholy asymetrické atomy uhlíku, mohou se používat jako racemáty nebo se mohou štěpit a používat jako jednotlivé R a S enantiomery, přičemž se sloučenina podle vynálezu získá ve formě racemátu nebo jednotlivých opticky aktivních forem. Podle všech uvedených schémat mají alkoholy a podobné alkoholy obecný vzorec ROH.
- 14CZ 303899 B6
Seznam B
Re
Rg—OH N—(C(Rj)2)jrOH Rg-OHCÍRázh-OH
Re
Rg—o-(ΦΜ
OH
Rg—O—(C(Re)2)r
Rr-N-(C(Rá2)f R6-O-(C(Rí)2)r \-CH Voh
Rs-N-ICfFWz),' Rs-N-(C(RáAZ
Kg Kg
O-°h oíwQ^-OH R6O°h
OH
Pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu je zapotřebí určitých směsných anhydridů obecného vzorce 31, 34 a 38. Připravují se podle schémat 5 až 6, přičemž Ré, Ri0, X, Z, n a s mají shora uvedený význam. Symbol J' znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo tosylátovou (p-toluensulfonátovou) nebo mesylátovou (methansulfonátovou) skupinu. Reakce sloučeniny obecného vzorce 27 s aminem podle seznamu A se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo A/TV-dimethylformamid, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a doba při zahřívání závisí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 27: delší reakční doby a vyšší teploty mohou být žádoucí, pokud znamená index s číslo větší než 1. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 28 alkyllithiovým činidlem s ukončením reakce suchým oxidem uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 29. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 31 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchloroformiát, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je Ař-methylmorfolin. Těchto anhydridů se může používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jak je objasněno ve schématu 4. Reakce sloučenin obecného vzorce 27 s alkoholy podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofilní zásady, jako jsou uhličitan draselný nebo česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo A/A-dimethylformamid. V některých případech se alkoholu podle seznamu B může použít jako reakčního rozpouštědla. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 32 alkyllithiovým činidlem s ukončením reakce suchým oxidem uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 33. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 34 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchloroformiát, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je A-methylmorfoIin. Těchto anhydridů se může používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jak je objasněno ve schématu 4.
- 15CZ 303899 B6
Schéma 5 (R’)2NH
J--(C(R6)2)s(27)
1. THF, n-BuLi
.. . I - ... fci
2. CO2 (R')2N—(C(R6)2)s-=-H (28) o
R10O—\ (30) (R^N—(C(R6)2)s' (31) ď—(C(R6)2)s(27)
1. THF, n-BuLi
- I I »
2. 0(¾
RO—(C(R6)2)S (34) (R')2N—(C(R6)2)s(29)
-co2h
Cl
THF,
N-methylmorfolin
ROH
-H
K2 CO,, aceton nebo
NaH, THF
RO—(C(Re)2)s(32)
-H
RO~(C{Re)2)s(33)
-CO,H
R10O-< (30)
Cl
THF, jV-methylmorfolin
Z,° ď 'OR10
Podle schématu 6, přičemž Ri, G2, R4, Rs, R10, X, Z, n a s mají shora uvedený význam, se alkoho5 ly obecného vzorce 35 mohou chránit fórc-butyldimethylsilylovými chránicími skupinami reakcí s odpovídajícím silylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethyaminu a 4-yV,yV-dimethylaminopyridinu (DMAP). Získané chráněné alkoholy obecného vzorce 36 se převádějí na acetylenová Grignardova činidla, která se udržují v prostředí suchého oxidu uhličitého za získání karboxylových kyselin obecného vzorce 37. Jak je shora popsáno, se tyto karboxylové kyseliny převádějí na směsné anhydridy obecného vzorce 38, které reakcí se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 39 poskytují sloučeniny obecného vzorce 40. V konečném stupni se silylová chránící skupina odštěpuje zpracováním kyselinou ve směsi protického rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce 41.
- 16CZ 303899 B6
Schéma 6
HO—(0(^)2)3 -= -K >BuS,^?2^gL f.BuSi(CH3)2-O—(C(R€)2)s-=-H
CH2CI2. (C2Hs)3. (36) v*5' DMAP k ’
Příprava sloučenin podle vynálezu je také možná podle schématu 7, přičemž Rň, R10, X, Z, n a s mají shora uvedený význam. Symbol J' znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo tosylá5 tovou nebo mesylátovou skupinu. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 42 alkyllithiovým reakčním činidlem při nízké teplotě s ukončením reakce suchým oxidem uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 43. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 44 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchloroformiát, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je /V-methyl10 morfolin. Těchto anhydridů se může používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu, například reakcí s 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 45, jak je popsáno ve schématu shora. Reakce sloučenin obecného vzorce 46 s alkoholy podle seznamu B s provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofilní zásady v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo A/A-dimethylformamid, za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 47. V některých případech se alkoholu podle seznamu B může použít jako reakčního rozpouštědla. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 46 s aminem podle seznamu A se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 48 za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,Ndimethylformamid, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a doba při zahřívání závisí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 46: delší reakční doby a vyšší teploty mohou být nutné, pokud znamená index s číslo větší než 1.
- 17CZ 303899 B6
Schéma 7
(47) (48)
Podobnými jako shora uvedenými způsoby se mohou sloučeniny obecného vzorce 45b převádět na sloučeniny obecného vzorce 47b a 48b.
Gr
(47b) Ri z-HCHain-X
(48b)
Jiné chloridy a anhydridy karboxylových kyselin, potřebné pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu, se připravují podle schématu 8, přičemž R$, R3, R10, X, Z, J', n a smají shora uvedený význam. Symbol Q' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Estery obecného vzorce 49, 53 nebo 57 se mohou hydrolyzovat zásadou, jako je hydroxid bamatý, za získání
- 18 CZ 303899 B6 odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce 50, 54 nebo 58. Tyto kyseliny se mohou převádět na příslušné chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce 51 nebo 56 za použití oxalylchloridu a katalytického množství TV,//-dimethylformamidu v inertním rozpouštědle nebo na odpovídající směsné anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce 55 nebo 59 za použití isobutylchloroformiátu a organické zásady, například A-methylmorfolinu. Odstupující skupina ve sloučeninách obecného vzorce 52 se může přemísťovat použitím aminů podle seznamu A nebo alkoholů podle seznamu B za použití shora popsaných způsobů za získání meziproduktů obecného vzorce 57 a 53. Tyto chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce 51 a 56 a tyto anhydridy obecného vzorce 55 a 59 se mohou používat pro přípravu některých sloučenin podle ío vynálezu za použití způsobů podle shora uvedených schémat.
Schéma 8
R3 CO2Q' )=( —(CiRebk R3
Ba(OH)2 ethanol, H2O (49) r3 co2h /==(
WeWÍ R3 (50) (COCI)2
CH2CI2i DMF (kat.)
R3 COCI )={
J'—(C(R6)2k R3 (51)
R3 CO2ď •r—(C(R6)2)ZX*3
ROH (52)
K2 CO3. aceton nebo
NaH,THF
BatOHh ethanol, H2O
R3 CO2H /=(
RO*—(CtRehX R3 (54)
R3 CO2Q' )=(
RO—(CíRefe)»' R3 (53) R THFN-methylmorfolin nebo (COCI)2< CfyCfc, DMF (kat)
R3 }cr RO’-(C(R6)2)Í R3
A zOR1° nebo (55)
R3 CO2Q
J·-(CÍRete)/ R3 (52)
Ba(OHh
R3 COCI
RO’-(CÍRefeK R3 (56) ethanol, (R'hNH
R3 CO2O )=( (R-)2N—(C(RehK Ra (57)
R3 co2h (R^N—(C(R6h)«' R3 (58) ?7O-<
Cl
THF,
Vmethylmorfolin
R3 W* ° (R‘)2N—(CíRefeg R3 (59)
- 19CL 303899 B6
Stejným způsobem jako podle schématu 8 je možné připravovat podobné chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin, uvedené v seznamu C, přičemž Re, R3 p a s mají shora uvedený význam, G znamená skupinu
Vci \-o-c'PRl° o nebo g % a A skupinu -N(R')2, -OR' nebo J', přičemž skupina -N(R')2 je odvozena od aminu podle seznamu A, skupina -OR' je odvozena od alkoholu podle seznamu B a J' znamená odstupující skupinu shora definovanou. Za použití těchto chloridů a anhydridů karboxylových kyselin způsoby podle shora uvedených schémat a způsoby ío popsanými v následujících příkladech praktického provedení se připraví mnohé sloučeniny podle vynálezu.
Seznam C
A-(C(Reh)s G ) \ R3 r3 r3 g
R3 (C(Re)2),-A
R3 (CÍRehh-A
R3 (CCRebVA
R3 .R3
R3
R3 (C(R6)2)S-A r3 r3 a-(c(R6)2)/ y=< r3 r3 r3 (C(R6)2)s-a
r3 R3
A-(C(R6)2)s \ (C(R&)p
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 62 až 63 se mohou připravovat podle schématu 9, přičemž Rb G2, R4, R5, R3, R10, X, Z, J', n a s mají shora uvedený význam. Reakce chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce 60 a 6-amino-3-kyanochinolinů obecného vzorce 61 za
-20CZ 303899 B6 použití organické zásady v inertním rozpouštědle poskytuje sloučeniny obecného vzorce 62. Reakce sloučeniny obecného vzorce 62 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofilní zásady, jako je uhličitan draselný nebo česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton, nebo Λ/A-dimethylformamid, za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 63. V některých případech se alkoholu podle seznamu B může použít jako reakčního rozpouštědla. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 62 s aminem podle seznamu A se získají sloučeniny obecného vzorce 64 podle vynálezu za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo A,A-dimethylformamid. Teplota a doba při zahřívání závisí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 62: delší reakční doby a vyšší teploty mohou být io nutné, pokud znamená index s číslo větší než 1. Kromě toho se použitím tohoto způsobu chloridy a směsné anhydridy karboxylových kyselin podle seznamu C mohou použít pro přípravu obdobných sloučenin podle vynálezu.
Schéma 9
-21 CZ 303899 B6
Shora uvedeným způsobem se mohou převádět sloučeniny obecného vzorce 61b na sloučeniny obecného vzorce 63 b a 64b přes meziprodukty obecného vzorce 62b.
* t
(63b) (64b)
Reakce sloučenin obecného vzorce 62 nebo 62b s heterocyklickou sloučeninou HET obsahující dusík a obsahující také nenasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku se provádí varem pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 64c a 64d, jestliže má sloučenina kladný náboj. Protianion J' se může nahradit jakýkoliv farmaceuticky přijatelným aniontem za použití vhodné ionexové pryskyřice.
ío Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat podle schématu 10, přičemž Rb G2, G3, R4, Ré, R10, X, Z, J', n a r mají shora uvedený význam. Acetylenové alkoholy obecného vzorce 65 se mohou kopulovat s halogenidy, mesyláty nebo tosyláty obecného vzorce 66 za použití zásady,
-22CZ 303899 B6 jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Získaný acetylen obecného vzorce 67 se pak zpracuje alkyllithiovým činidlem při nízké teplotě. Udržováním reakční směsi v prostředí oxidu uhličitého se získají karboxylové kyseliny obecného vzorce 68. Tyto karboxylové kyseliny se nechávají reagovat s 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 69 přes směsné anhydridy za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 70. Nebo se meziprodukty obecného vzorce 67 mohou připravovat z alkoholu obecného vzorce 71 nejdříve jeho zpracováním zásadou, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a následným přidáním acetylenu obecného vzorce 72, který má vhodnou odstupující skupinu. Podobným způsobem se aminoalkoholy obecného vzorce (R^N-CQRéXl-OH reakcí se sloučeninou obecného vzorce 72 a způsobem podle schématu 10 mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu následujících obecných vzorců
Schéma 10
HO—(C(R6)2)r—=-H (65)
1. THF, NaH
2. R6O—(C(R6)2)r-J' (66)
ReO—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r—==—H (67) .0
R6O—(0^6)2),-0-(0(^)2),1. Tnr, n-BuLl
2. C02 (68)
OH
O
1. RWO-<
Cl
N-methyl morfblin
-23 CZ 303899 B6
1.THF. NaH
R6O—(C(Re)2)-OH -(7 2. J’-(C(R6)2)f-=-H (72)
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r-==-H (67)
Podobnými způsoby, jako je popsáno shora, se sloučeniny obecného vzorce 69b mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 70b.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 76 a 77 se připravují podle schématu 11, přičemž Ri, R3, R4, Ré a n mají shora uvedený význam a aminy NH(R)2 jsou voleny ze souboru zahrnujícího o /—\ r6 , Ηίγ^Ν-Re <a ^NH
Varem pod zpětným chladičem sloučenin obecného vzorce 73 a 74 v rozpouštědle, jako je io ethanol, se získá meziprodukt obecného vzorce 75, který může reagovat s aminem při teplotě zpětného toku ethanolu, a poskytuje sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 76. Zpracová-24CZ 303899 B6 ním sloučeniny obecného vzorce 75 nadbytkem alkoxidu sodného v inertním rozpouštědle nebo v rozpouštědle z alkoxidu se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 77.
Schéma 11
Podobným způsobem, jako je popsáno shora, se sloučenina obecného vzorce 74b může převádět na sloučeninu obecného vzorce 76b nebo 77b.
-25CZ 303899 B6
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 83 se mohou připravovat podle schématu 12, přičemž Rb G2, R3, R4, Ró, R10, X, Z, n a r mají shora uvedený význam. Reakce merkaptokarboxylových kyselin obecného vzorce 78 s reakčními činidly obecného vzorce 79 poskytuje sloučeniny obecného vzorce 80. Nebo se sloučeniny obecného vzorce 80 mohou připravovat z merkaptanu obecného vzorce RjSH za použití merkaptokyseliny obecného vzorce 78, triethylaminu a 2,2'dipyridyldisulfidu. Vytváření směsného anhydridu poskytuje sloučeninu obecného vzorce 81 a následnou kondenzací s 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 82 poskytuje sloučeniny podle vynálezu.
Schéma 12
O2 h3c-s-sr3 (79) nebo *
HS—(C(Re)j)t—COOH 2-,2Ó-dipyridvl disulfid , R3SH
EtjN.THF (78)
RwO-^ O
---► R3S-S—(CCRgh),-C-O-CO2Rw +
THF.
N-methylmorfolin (81)
R3S-S—(C(R6)2),—COOH (80)
Ri z-(ch2vx
h2n^ Axcn
O
g2 R« N
THF, pyridin'
Podobným způsobem, jako je popsáno shora, se sloučenina obecného vzorce 82b může převádět na sloučeninu obecného vzorce 83b.
O
(82b) (83b)
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86 až 88 se mohou připravovat podle schématu 13, přičemž Rb G2, R4, R5, J', X, Z a n mají shora uvedený význam a Q' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku. Alkylace sloučeniny obecného vzorce 84 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzor20 ce 85 se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je VW-dirnethylformamid, za použití zásady, jako je uhličitan draselný, za získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzor-26CZ 303899 B6 ce 86. Pokud znamená Q' alkyloxyskupinu, může se esterová skupina zásadou, jako je hydroxid sodný, v methanolu hydrolyzovat za získání kyseliny. Podobným způsobem se při použití jako meziproduktů sloučenin obecného vzorce 89 a 90 získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 87 a 88.
Schéma 13
(90) ío Podobným způsobem, jako je popsáno shora, se sloučenina obecného vzorce 85b může převádět na sloučeninu obecného vzorce 86b až 88b.
-27CZ 303899 B6
(87b) (88b)
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 93 se mohou připravovat podle schématu 14, přičemž Ri, G2, R4, R5, X, Z a n mají shora uvedený význam. Reakce sloučenin obecného vzorce 91 s 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 92 se provádí za použití nadbytku organické zása5 dy, jako je triethylamin, v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, za získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 93.
Schéma 14
-28CZ 303899 B6
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 96 se mohou připravovat podle schématu 15, přičemž Rb G2, R4, R5, Ró, Het, X, Z, k a n mají shora uvedený význam, Mitsunobovou reakcí fenolu obecného vzorce 94 a alkoholu obecného vzorce 95 v inertním rozpouštědle. Nebo se pro Mitsunobovu reakci používá sloučenina obecného vzorce 97 za získání sloučeniny obecného vzorce 98. Tato sloučenina obecného vzorce 98 se může převádět na sloučeninu obecného vzorce 96 způsobem objasněným na schématu 4. Heterocyklus se může zavádět do polohy 6 použitím odpovídajících sloučenin, ve kterých znamená Gi hydroxylovou skupinu a G2 je v poloze 7.
Schéma 15
(97)
N=N 1· EtO2C CCfrEt PPh3
2. Het-W-(C(R6)2)k-O-H (95)
HjN-ťCHjVX (17)
HSqCH2)„-X(1B), NaH.THF Λέ be>
HO-(CH2)n-X (19), NaH, THr
Jsou možné manipulace s určitými funkčními skupinami pro přípravu sloučenin podle vynálezu, které se mohou použít pro různé meziprodukty 3-kyanochinolinů, jakož také pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto manipulace se týkají skupin symbolu Rb Gb G2 nebo R4 3-kyanochinolinů, jak je objasněno na shora uvedených schématech. Některé tyto manipulace se níže popisují.
Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rj, Gb G2 nebo R4 nitroskupinu, může se tato nitroskupina převádět na odpovídající aminoskupinu redukcí například železem v kyselině octové nebo katalytickou hydrogenací. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 aminoskupinu, může se tato aminoskupina převádět na odpovídající dialkylaminokupinu se 2 až 12 atomy uhlíku alkylací alespoň dvěma ekvivalenty alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylací za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a trihydridokyanoboritanem sodného jako redukčního činidla. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 methoxyskupinu, může se tato methoxyskupina převádět na odpovídající hydroxylovou skupinu reakcí s demethylačním činidlem, jako je bromid boritý, v inertním rozpouštědle nebo zahříváním s pyridiniumchloridem za použití nebo bez použití rozpouštědla. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 aminoskupinu, může se tato aminoskupina převádět na odpovídající alkylsulfonamidoskupinu, alkenylsulfonamidoskupinu nebo alkynylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku reakcí s alkylsulfonchloridem,
-29CZ 303899 B6 s alkenylsulfonylchloridem nebo s alkynylsulfonylchloridem v inertním rozpouštědle za použití zásaditého katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 aminoskupinu, může se tato aminoskupina převádět na odpovídající alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku alkylací jedním ekvivalentem alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku za zahřívání v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylací za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a redukčního činidla, jako je trihydridokyanoboritan sodný, v protickém rozpouštědle, jako je voda nebo alkohol nebo jejich směsi. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato hydroxylové skupina převádět na odpovídající alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gb G2 nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato hydroxylová skupina převádět na odpovídající alkenoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí s vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědlo za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb G2 nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato hydroxylová skupina převádět na odpovídající alkynoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí s vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 karboxyskupinu nebo karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, může se tato skupina převádět na odpovídající hydroxymethylovou skupinu redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je boran, tetrahydridoboritan lithný nebo tetrahydridohlinitan lithný, v inertním rozpouštědle; hydroxymethylová skupina sama o sobě se může převádět na odpovídající halogenmethylovou skupinu reakcí v inertním rozpouštědle s halogenačním činidlem, jako je bromid fosforitý, za získání bromomethylové skupiny, nebo chlorid fosforečný za získání chloromethylové skupiny. Hydroxymethylová skupina se může acylovat vhodným chloridem anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru za získání sloučenin podle vynálezu s odpovídající alkanoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkenoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkynoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 halogenmethylovou skupinu, může se tato skupina převádět na alkoxymethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu alkoxidem sodným v inertním rozpouštědle. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 halogenmethylovou skupinu, může se tato skupina převádět na aminomethylovou skupinu, Nalkylaminomethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo na A/ÝV-dialkylaminomethylovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle.
Kromě shora uvedených způsobů existuje četná patentová literatura popisující způsoby, které jsou užitečné pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Jakkoliv tato literatura popisuje způsoby přípravy určitých chinazolinů, jsou takové způsoby použitelné také pro přípravu odpovídajícím způsobem substituovaných 3-kyanochinolinů. Chemických způsobů, popsaných v patentové přihlášce WO-96/33 981, se může používat pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů, použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Rb Gb G2 nebo R4 znamená alkoxyalkylaminoskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO-96/33 980, se může používat pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů, použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Rb Gb G2 nebo R4 znamená aminoalkylalkoxyskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO-96/33 979, se může používat pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů, použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Rb Gb G2 nebo R4 znamená alkoxyalkylaminoskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO-96/33 978, se může používat pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů, použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Rb Gb G2 nebo R4 znamená aminoalkylaminoskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO-96/33 977, se může používat pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů, použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Rb Gb G2 nebo R4 znamená aminoalkylaminoskupiny. Jakkoliv shora
-30CZ 303899 B6 uvedené zveřejněné přihlášky vynálezu popisují sloučeniny, přičemž se uvedená funkční skupina zavádí do polohy 6 chinazolinu, je možno použít stejné chemie pro zavedení stejných skupin na místa obsazená skupinami symbolu Ri, G], G2 nebo R4 sloučenin podle vynálezu.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu se hodnotí několika standardními farmakologickými testy, které dokládají, že sloučeniny podle vynálezu mají výraznou účinnost jakožto inhibitory proteintyrosinkinázy a jsou antiproliferativními činidly. Na základě účinnosti, doložené standardními farmakologickými testy, jsou proto sloučeniny podle vynálezu užitečné jako antineoplastická činidla. Následně jsou farmakologické testy popsány.
Inhibice epidermálního růstového faktoru receptorové kinázy (EGF-R) pomocí rekombinantního enzymu
Z hlediska schopnosti zabraňovat fosforylaci tyrosinového zbytku peptidového substrátu, katalyzované receptorovou kinázou epidermálního růstového faktoru, se hodnotí reprezentativní sloučeniny. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenci arg-arg-leu-ile-glu-asp-ale-glu-tyrala-ala-arg-gly. Enzymem, použitým při tomto testu, je His-značená cytoplasmická doména EGFR. Zkonstruuje se rekombinantní baculovirus (bHcEGFR52), obsahující EGFR cDNA kódující aminokyseliny 645-1186 předcházené buňkami Met-Ala-(His)6. Buňky Sf9 ve lOOmm destičkách se infikují množstvím 10 pfu/buňku a sklízí se 48 hodin po infikování. Připraví se cytoplasmový extrakt za použití 1% Tritonu X-100 a vnese se na sloupec Ni-NTA. Po promytí sloupce 20 mM imidazolu, se HcEGFR eluuje 250 mM imidazolu (v 50mM hydrogenfosforečnanu disodném, hodnota pH 8,0, 300 mM chloridu sodného). Spojené frakce se dialyzují proti lOmM HEPES, hodnota pH 7,0, 50 mM chloridu sodného, 10 % glycerolu, 1 pg/ml antipainu a leupeptinu a 0,lmM Pefabloc SC. Protein se zmrazí v suchém systému led/methanol a uloží při teplotě -70 °C.
Testované sloučeniny se připraví jako 10 mg/ml zásobní roztoky ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Před pokusem se zásobní roztoky zředí na 500μΜ použitím 100% DMSO a pak se postupně ředí na požadované koncentrace pufrem HEPES (30mM HEPES o hodnotě pH 7,4).
Pro enzymatickou reakci se do každého důlku 96důlkové destičky vnese 10 μΐ každého inhibitoru (při různých koncentracích). Přidá se 3 μΐ enzymu (zředěného 1:10 v lOmM HEPES, hodnota pH 7,4 na konečnou koncentraci 1:120). Vzorky se nechají 10 minut na ledě a přidá se 5 μΐ peptidu (80μΜ konečná koncentrace), 10 μΐ pufru 4X (Tabulka A), 0,25 μΐ 33P-ATP a 12 μΐ vody. Reakce se nechá probíhat 90 minut při teplotě místnosti, celý objem se nakape na seříznuté filtrační papíry P81. Kulaté filtry se promyjí dvakrát 0,5% kyselinou fosforečnou a změří se radioaktivita za použití kapalinového scintilačního čítače.
J Činidlo l&ORxns
1M HEPES (pH 7,4) 12,5uM 50 uL
10mMNa,VO( 50uM 20 uL
lMMnCl, lOmM 40 uL
lmM ATP 20uM 80 uL
“P-ATP 2,5uCi 25 uL
-31 CZ 303899 B6
Hodnoty inhibice reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou v tabulce I. IC5o je koncentrace testované sloučeniny potřebná ke snížení celkového množství fosforylovaného substrátu o 50 %. Procentová inhibice testované sloučeniny se stanoví pro nejméně tři různé koncentrace a hodnota IC50 se získá z křivky odezvy na dávku. Procentová inhibice se vyhodnotí podle vzorce:
% inhibice = 100-[(CPM(drogy)/CPM(kontroly)] x 100, kde CPM (drogy) je udáno v jednotkách čtení za minutu a je to číslo vyjadřující množství značených ATP (gama33P) začleněného do peptidového substrátu RR-SRC enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v přítomnosti sloučeniny měřené kapalinovým scintilačním čítačem. CPM(kontroly) je v jednotkách čtení za minutu a je to číslo vyjadřující množství značeného ATP (gama 33P) vnesené do peptidového substrátu RR-SRC enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v nepřítomnosti testované sloučeniny naměřené kapalinovým scintilačím čítačem. Hodnoty CPM jsou korigovány na pozadí vytvořené ATP v nepřítomnosti enzymatické reakce. Kde bylo možno stanovit hodnotu IC50, je uvedena v tabulce I, jinak je v tabulce I uvedeno procento inhibice při koncentraci 0,5 μΜ testované sloučeniny. Několikanásobné vstupy téže sloučeniny znamenají, že byla zkoušena několikrát.
Tabulka I
Inhibice EGF-R kinázy (rekombinantní enzym)
Příklad IC50(uM) Inhibice (2), 0,5 uM (%)
173 0,50
172 0,09
176 0,01
96 >10 6
97 >10 7
101 >1 27
111 >1 10
148 >1 11
115 >0,5 49
167 >1 0
126 0,45
168 >1 1
127 >1 25
144 >1 14
149 >1 9
156 >1 34
141 >1 5,5
142 >1 24
130 >1 5
129 >1 6,7
131 >1 0
150 0,0015
150 0,0040
151 >1 34
152 >1 24
132 >1 0
133 >1 0
134 >1 35
135 >1 0
136 >1 14
137 0,15 33
-32CZ 303899 B6
Inhibice kinázy epitelových buněk (ECK)
Při tomto standardním farmakologickém testu se biotinylovaný peptidový substrát napřed imobilizuje na mikrotitračních destičkách povlečených neutravidinem. Pak se do mikrotitračních důlků, obsahujících imobilizovaný substrát, přidají testovaná droga, kináza epitelových buněk (ECK), Mg++, vanadíčnan sodný (inhibitor proteintyrosinfosfatázy) a příslušný pufr k udržování hodnoty pH (7,2). Přidá se ATP k iniciaci fosforylace. Po inkubaci se titrační destičky opláchnou vhodným pufrem zanechávajícím fosforylovaný peptid, který je vystaven působení křenové peroxidázy (HRP)-konjugované antifosfotyrosinovou monoklonální protilátkou. Destičky, ošetřené protilátkou, se znovu opláchnou a aktivita HRP v jednotlivých důlcích se kvantifikuje jako odezva stupně fosforylace substrátu. Tento neradioaktivní formát je použit k identifikaci inhibitorů kinázové aktivity tyrosinkinázy ECK, přičemž IC50 je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu o 50 %. Získané výsledky reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v seznamu na tabulce II. Několikanásobné vstupy téže sloučeniny znamenají, že byla zkoušena několikrát.
Inhibice domény vložené kinázy obsahující receptor (KDR: katalytická doména receptoru VEGF)
Při tomto standardním farmakologickém testu se protein KDR smísí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibiční sloučeniny se substrátovým peptidem k fosforylaci (kopolymer glutamové kyseliny a tyrosinu, E:Y=4:1) a ostatních kofaktorů jako je Mg++ a vanadíčnan sodný (inhibitor proteintyrozin-fosfatázy) ve vhodném pufru k udržování hodnoty pH (7,2). ATP a radioaktivní značkovač (buď P32, nebo P33 značený ATP) se přidá k iniciaci fosforylace. Po inkubaci se radioaktivní fosfát, spojený s frakcí nerozpustnou v kyselině, kvantifikuje jako odezva fosforylace substrátu. Tohoto radioaktivního formátu se používá k identifikaci aktivity inhibitorů tyrosinkinázy KDR, přičemž IC5o je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu o 50 %. Získané výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce II. Několikanásobné vstupy téže sloučeniny znamenají, že byla zkoušena několikrát.
Test mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK)
K vyhodnocení inhibitorů kinázy MAP (mitogenem aktivovaného proteinu) se používá standardního farmakologického zkušebního postupu dvou kopulovaných složek, který měří fosforylaci serin/threoninového zbytku v příslušné sekvenci v substrátu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti domnělého inhibitoru. Dříve se používalo k aktivaci rekombinantního ERK2 (MAPK) lidského MEK 1 (MAPKK) a aktivovaný MAPK (ERK) byl inkubován se substrátem (peptidem MBP nebo peptidem MYC) v přítomnosti ATP, Mg+2 a značeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid se zachytí na fosfocelulózovém filtru P 81 (papírový filtr nebo uložený v mikrotitrační destičce), propláchne se a načte se scintilačními způsoby.
Peptidové substráty, použité při testu, jsou MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR), nebo syntetický substrát Myc, KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA. Použité rekombinační enzymy se připravují jako GST spojené proteiny lidského ERK 2 a lidského MEK1. Příklady inhibitorů se připravují jako 10X zásoba v 10% DMSO a příslušný podíl se použije k vydání 10 μg/ml jednobodové skríningové dávky nebo 100, 10,1 a 0,1 μΜ konečné koncentrace pro křivku odezvy na dávku. Konečné koncentrace DMSO byly < 1%.
Reakce probíhá, jak dále popsáno, v Tris kinázovém pufru 50mM, hodnota pH 7,4 v objemu 50 μΐ. Příslušný objem kinázového pufru a vzorek inhibitoru se vnesou do zkumavky. Provede se příslušné zředění enzymu k získání 2 až 5 μg rekombinantních MAPK (Erk) na zkumavku. Inhibitor se inkubuje s MAPK (Erk) 30 minut při teplotě 0 °C. Rekombinantní Mek (MAPKK) (0,5 až 2,5 μ) nebo plně aktivovaný Mek (0,05 až 0,1 jednotek) se přidá k aktivování Erk a inkubuje se 30 minut při teplotě 30 °C. Pak se přidá substrát a gama 33P ATP k získání konečné koncent-33CZ 303899 B6 race 0,5 až lmM MBPP nebo 250 až 500μΜ Myc; 0,2 až 0,5 pCi gama 33P ATP/zkumavku; 50 μΜ konečná koncentrace ATP. Vzorky se inkubují 30 minut při teplotě 30 °C a reakce se ukončí přísadou 25 μΐ ledově studené 10% trifluoroctové kyseliny. Po vychlazení vzorků 30 minut na ledu se 20μ1 vzorek přenese na fosfocelulózový filtrační papír P 81 nebo příslušné MTP s uloženým flitrem P 81. Filtrační papíry nebo MTP se promyjí dvakrát velkým objemem 1% kyseliny octové, pak dvakrát vodou. Filtry nebo MTP se před přidáním zářiče krátce osuší na vzduchu a vzorky se podrobí načítání pro čtení isotopu 33P vhodným scintilačním čítačem. Mezi vzorky jsou pozitivní kontroly (aktivovaný enzym plus substrát); neenzymová kontrola; kontrola bez substrátu; vzorky s různými koncentracemi domnělého inhibitoru; a vzorky se srovnávacími ío inhibitory (jiné aktivní sloučeniny nebo nespecifické inhibitory, jako je staurosporin nebo
K.252B).
Údaje se zachytí jako cpm. Vzorkové repliky se zprůměrují a zkorigují na pozadí. Střední údaje cpm se uvedou do tabulek po skupinách a procento inhibice testovanou sloučeninou se vypočte jako (korigovaná cpm kontrola - korigované cpm vzorek/kontrola) X 100 = procento inhibice. Jeli testováno několik koncentrací inhibitorů, stanoví se hodnoty IC5o (koncentrace dávající 50% inhibici) graficky z křivky odezvy na dávku pro procentovou inhibici nebo příslušným počítačovým programem. Výsledky, získané pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, jsou v tabulce II, kde mohou být oddělené vstupy pro tutéž sloučeninu; to znamená, že sloučenina byla vyhodnocena několikrát.
Tabulka II
Inhibice kinázové vložené domény obsahující receptor (KDR), epitelová buněčná kináza (Eck) a mitogenem aktivovaná protein-kináza (Mek-Erk)
Příklad kdr (μΜ)
Eck (μΜ)
Mek-Erk (μΜ)
96 8,0214 > 53,476 2 < 1 0,80
97 > 2.4510 > 2, 561 55,00
98 52,9872 > 2, 649 2, 50
< 1,00 O, 40 < O, 10
-34CZ 303899 B6
Mek-Erk aM liíkM
KDR uM
Eck
-«ML
21,4247
100 >72,2892 > 48,193
0,08
0,05
0,08
0,07
0,08
0,2
0,3
0,2
0Λ
0,15
0,25
0,25
0,15
0,8
0,2
0,3
0,4
V
0,25
0,4
0,05
0399
004
V v
0,4
0,001
0l06
0.06
0,09
0,001
0.09
0>
100 3£
100
-35CZ 303899 B6
Příklad KDR uM Eck uM Mek-Erk uM
101 5.3706 > 53,706 0,8 < 1 ο,οοι < 0,001
102 14.1123 > 56,449 10
0.5
0'j
I
<\5
103 >53,419 1,5 0,5 < 1 < 0,001
104 > 74,5527 > 49,702 51,099 46^147 35
105 76,6479 >
106 23,0734 > V 0f2
107 > 71,8735 > 47,916
108 > 80.3428 > 2,678
109 23,9006 > 47,801 > > 100 100
110 > 77 4393 > 25,8131 > 77,0416 0,155 > 100
0,036 50
111 > 51.361 > 100
r > 100
112 > 71,1744 > 47,450 > 100
113 8,6630
115 5,5648 > 2,7824 > 27,824 > 2,782 25
119 1,5504 2,2148 22,148 > 2,215 35
125
126 8.3565 > 2,7855 > 2,7855 > 27,855 > 2 786 > 2,786 > 100
127 > 67^428 > 44,895 > 53,277 > 100
128 > 79,9148 > 100
100
129 > 25,8790 > 25.879 > 26,565 > 100
130 > 26,5647 > 26,4262 > 100
131 > 26,426 > 100
132 > 28,0594 > 28,0594 > 28,059 90
133 > 28,059 > 28,059 90
134 > 28,0594 > 100
-36CZ 303899 B6
Příklad KDR uM Eck uM Mek-Erk uM
135 26,8538 > 29,0377 > 2,9038 0,537 > 100
136 0,871 1,8 3
137 28,9553 > 3,8955 > 2,896 V 2
138 > 8(5,8634 > 2.8954 > 28,954 > 2,895 > 100
139 21,8093 > 2,1809 21,7623 2,1762 > 2,181 15
140 2,176 22 15
141 63,4242 > 31,712 1.1 3' 3 2
142 94.8392 > 31,613 > 31,712 > 3,171 30
143 47,5682 > 3,1712 6 6 2
144 146 147 > 9$8392 94,8392 > 31,613 > > 100 100 3
148 > 95,1363 > 63,424 > 31,613 > 100
149 > 94,8392 > > 100 100
150 0,5808 > 29,038 < 1 2 0,8 0,3
151 28,9550 > 28.955 20
152 > 0,0000 > TÍf 825 > 100
153 > 28,0594 > 28,059 > 100
154 155 12,8256 > 2,5651 0,770 < 0,5 o,1 4
156 171 166 > 79,7071 > 2/5391 > 26,569 0,762 < < 35 35 1 0,001 0,0025 0,001
167 24,8472 2,4847 0,025 > 2,485 8
168 44995 > 22,497 < 1 3
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk
Linie lidských nádorových buněk se nanesou do 96důlkových destiček (250 μΐ/důlek, 1-6 xlO4 buněk/ml) v mediu RPMI 1640, obsahujícím 5 % FBS (Fetal Bovine Sérum = zárodečné
-37CZ 303899 B6 telecí sérum). Dvacet čtyři hodin po nanesení se přidají testované sloučeniny v pět log koncentracích (0,01 až 100 mg/ml) nebo v menších koncentracích v případě mocnějších sloučenin. Testované sloučeniny se nechají působit 48 hodin, buňky se fixují trichlorooctovou kyselinou apokapou se Sulforhodaminem B. Po promytí kyselinou trichloroctovou se vázané barvivo rozpustí v lOmM Tris zásadě a stanoví se optická hustota za použití čtecího zařízení. Za podmínek zkoušky je optická hustota úměrná počtu buněk v důlku. Z vynesené křivky inhibice růstu se stanoví IC5o (koncentrace způsobující 50% inhibici růstu buněk). Podrobně popsal způsob zkoušky Philip Skehan a kol. (J. Nati. Canc. Inst. 82, str. 1107 až 1112, 1990). Tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce III (v prvním sloupci tabulky je číslo příkladu). Informace o některých buněčných liniích, použitých při těchto testech, jsou v publikaci American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference guide, 8. vydání.
Tabulka III
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk (IC50 pg/ml)
MDA-MB-
Příklad —435 A431 SK-BR3 A2780 DDP SW620 3T3 3T3/c-erřM
99 Q.020 0,025 0,016 0,032 0,036 0,033
100 0,067 0,369 0,429 0,270 0,249 0,325
101 0,073 0,216 0,18 0,231 0,313 9,326
101 Q.365 0,123 0,0374 0,286 1,53 0,933
102 0,490 1,309 0,780 1,491 3,054 2,18
103 0,309 1,611 0.767 2,391 2,690 2,637
104 0>02! 0,049 Q.034 Q.044 0,107 0,207
105 QJ235 0,.270 Q,281 0,411 Q.853 0,375
106 2,045 1,961 >5 >5 >5 >5
107 >5 >5 >5 >5 >5 >5
108 0^352 0,342 0,294 <,0005 0,525 0,0198
109 >5 >5 >5 ^,922 >5 ^616
110 0,0280 0,0244 0,0281 0,0181 0,0923 0,0311
111 3,404 >5 >5 1,565 >5 3,301
112 0,0033 0,257 0,336 0,146 0,392 0,251
115 0,0359 (y0368 0,0220 0,0212 0,344 0,0267
126 2,626 0,786 2,094 4,313 3,219 4,801
127 >5 >5 >5 >5 >5 >5
In vivo inhibice růstu lidské rakoviny tlustého střeva SW620
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu (dále uvedené) jsou vyhodnoceny standardními farmakologickými testy in vivo, při kterých se měří jejich schopnost inhibovat růst lidských epidermoidních nádorů. Buňky lidské rakoviny tlustého střeva SW620 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-227) se nechají růst in vitro, jak shora popsáno. Při těchto standardních farmakologických testech in vivo se používá myších sami BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA). Myši se injektuje jednotka 7x106 buněk SC. Když nádory dosáhnou hmotnosti 80 až 120 mg, rozdělí se myši statisticky do ošetřovaných skupin (dne nula).
- 38 CZ 303899 B6
Myši se ošetřují IP jednou denně 1 až 20 dní dávkami 30, 10, 3 nebo 1 mg/kg/dávkou testované sloučeniny v 0,2% Klucel. Kontrolní zvířata dostávají pouze nosič. Hmotnost nádoru se zjišťuje každého 7. dne [(délka x šířka2)/2] po dobu 28 dní. Relativní růst nádorů (střední hmotnost nádoru 7., 14., 21. a 28. den dělená střední hmotností nádoru ve dni 0) se stanoví pro každou ošetřovanou skupinu. Statistická analýza (Studentův t-test) log relativního růstu nádoru porovnává ošetřované oproti kontrolní skupině. Hodnota p (p < 0,05) indikuje statisticky významné snížení růstu nádoru ošetřované skupiny porovnané s kontrolou ošetřenou nosičem.
Sloučenina podle příkladu 99 se vyhodnotila z hlediska schopnosti inhibovat růst lidské rakoviny tlustého střeva in vivo pomocí standardního farmakologického testu shora popsaným způsobem. Získané výsledky jsou v tabulce IV.
Tabulka IV
Inhibice růstu lidské rakoviny tlustého střeva SW620/9791CD-186) v myších sloučeninou podle příkladu 99. Relativní růst nádoru
a b c d b c d b c d e
mg/kg/dávka yen7 %T/C (p) íen 14 %T/C (P) %T/C (p) s/r
Kluče] (Placebo) 4,10 11^59 n;23 13/15
PPlkfofo (30 IP) V81 44 <0,01 3,85 33 <0,01 4,44 40 0,02 4/5
PsÍMaJ 99 (10 IP) 3.69 1 90 Cý37 7,88 68 0,18 9,75 87 0,36 5/5
99 (3 IP) ^.80 93 0,62 12^3 108 0,78 1^47 147 <).54 5/5
a) Sloučenina podávaná den 1 až 20IP střední hmotn. nádoru 7. 14. 21. dne
b) Relativní růst nádoru = střední hmotnost nádoru dne 0 relativní růst nádoru ošetřované skupiny
c) %T/C = -xlOO relativní růst nádoru skupiny placebo
d) Statistická analysa (Studentův t-test) log relativního růstu nádoru. Hodnota p (p = 0,05) značí statisticky významné snížení relativního růstu nádoru ošetřované skupiny ve srovnání s kontrolou ošetřenou placebo.
e) S/T = počet přeživších/počet ošetřených dne + 21 po klasifikaci nádoru
Jak vyplývá z tabulky IV, inhibuje sloučenina z příkladu 99 růst nádoru. Například při 30 mg/kg (podávané i.p. ve dnech 1 až 20) byl nádor inhibován o 56 %, dne 7. o 67 % dne 14. a o 60 % dne 21.
Na základě výsledků testů reprezentativních sloučenin podle vynálezu se sloučeniny podle vynálezu jakožto antineoplastická činidla používají při ošetřování, při inhibici růstu nebo vymý-39CZ 303899 B6 cení neoplasmů. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště užitečné při ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů, které exprimují EGFR, jako jsou neoplasmy prsů, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, esophagu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků nebo plic. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při ošetřování, při inhibici růstu nebo vymizení neoplasmů prsů, které expresují proteinový receptor produkovaný erbB2 (Her2) onkogenem. Na základě získaných výsledků jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro ošetřování polycystické ledvinové nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat jako takové nebo ve směsi s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči. Například se mohou formulovat například s rozpouštědly nebo s ředidly a podávat orálně ve formě tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulí nebo suspenzí obsahujících například přibližně 0,05 až 5 % suspendačních činidel, sirupů, obsahujících například 10 až 50 % cukru, a vodiček, obsahujících například 20 až 50 % ethanolu, nebo parenterálně ve formě sterilních vstřikovatelných roztoků nebo suspenzí obsahujících přibližně 0,05 až 5 % suspendačních činidel v isotonickém prostředí. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat například přibližně 0,05 až přibližně 90 % účinné látky ve směsi s nosičem, výhodněji přibližně 5 až přibližně 60 % účinné látky (přičemž jsou procenta míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak).
Účinné množství aktivní složky závisí na určité použité sloučenině, na způsobu podání a na závažnosti ošetřovaného stavu. Obvykle se dosahuje uspokojivých výsledků při podávání sloučeniny podle vynálezu v denní dávce přibližně 0,5 až přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě v rozdělených dávkách dva až čtyřikrát za den nebo ve formě s prodlouženým působením. Celková denní dávka má být přibližně 1 až 1000 mg, s výhodou 2 až 500 mg. Vhodná dávka pro vnitřní použití obsahuje přibližně 0,5 až 1000 mg účinné látky v těsné směsi s pevným nebo s kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim se nastavuje k dosažení optimální terapeutické odezvy. Například se může podávat denně několik rozdělených dávek úměrně snížených podle terapeutické situace.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají orálně, intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně. Jakožto příklady pevných nosičů se uvádějí škrob, laktóza, fosforečnan divápenatý, mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolin, jakožto kapalné nosiče se příkladně uvádějí sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontová povrchově aktivní činidla a jedlé oleje, jako je olej kukuřičný, podzemnicový a sezamový, volené podle povahy účinné složky a podle záměru podávání. S výhodou se mohou přidávat pomocná činidla, používaná běžně pro výrobu farmaceutických prostředků, jako jsou ochucovací činidla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Výhodnými farmaceutickými prostředky se zřetelem na snadnost výroby a podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle plněné pevnými a kapalnými účinnými látkami. Výhodné je orální podávání sloučenin podle vynálezu.
V některých případech může být výhodné podávat sloučeniny podle vynálezu přímo do dýchacích cest ve formě aerosolů.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky a suspenze účinných látek ve formě volných zásad nebo farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravovat ve vodě vhodné smísené s povrchově aktivními činidly, jako je hydroxypropylcelulóza. Mohou se také připravovat disperze v glycerolu, v kapalných polyethylenglykolech a v jejich směsích v olejích. Za běžných podmínek skladování a používání tyto farmaceutické prostředky obsahují konzervační přísady k předcházení růstu mikroorganizmů.
Farmaceutické prostředky vhodné ke vstřikování obsahují sterilní vodné roztoky nebo suspenze a sterilní prášky pro okamžitou přípravu vstřikovatelného roztoku nebo disperze. Ve všech případech musí být sterilní a musí být kapalné do takové míiy, aby byly snadno podávatelné injekční
-40CZ 303899 B6 stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněny proti znečištění mikroorganismy, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační prostředí obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Pro ošetřování rakoviny se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat spolu sjinými protinádorově účinnými látkami nebo při radiační terapii. Další protinádorově účinné látky a radiační terapie se mohou poskytovat současně nebo v jiném čase než sloučeniny podle vynálezu. Kombinované terapie mohou vykazovat synergické působení a mohou vést ke zvýšené účinnosti. Například se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat spolu s mitotickými inhibitory, jako jsou taxol nebo vinblastin, s alkylačními činidly, jako jsou cisplatina nebo cyklofosfamid, s antimetabolity, jako jsou 5-fluorouracil nebo hydroxymočovina, s DNA interkalátory, jako jsou adriamycin nebo bleomycin, s inhibitory topoisomerázy, jako jsou etoposid nebo kamptothecin, s antiangiogenickými činidly, jako je angiostatin, a s antiestrogeny, jako je tamoxifen.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitril
Směs 30,2 g (245,2 mmol) 3-methoxyanilinu a 41,5 g (245,2mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se zahříváním v nepřítomnosti rozpouštědla udržuje na teplotě 140 °C po dobu 30 minut. Do získaného oleje se přidá 1200 ml Dowthermu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání v prostředí dusíku po dobu 22 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexany. Pevná látka se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 17 g l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 200,9.
Příklad 2 l,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4—oxochinolin-3-karbonitril
Do suspenze 10 g (49,6 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu ve 160 ml anhydridů trifluoroctové kyseliny se přidá 6 g (74,9 mmol) dusičnanu amonného v průběhu tří hodin. Reakční směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Nadbytek anhydridů se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se smíchá s 500 ml vody. Pevná látka se oddělí a promyje se 500 ml vody. Pevná látka se rozpustí v 1000 ml vroucí kyseliny octové a do roztoku se přidá uhlí k odbarvení. Reakční směs se zfíltruje a zkoncentruje se na objem 300 ml. Ochlazením se získá pevná látka, která se oddělí. Získá se 5,4 g l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxochinolin-3-karbonitrilu: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 246.
Příklad 3
4-Chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,3 g (21,6 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 9 g (43,2 mmol) chloridu fosforečného se zahříváním udržuje na teplotě 165 °C po dobu dvou hodin.
-41 CZ 303899 Β6
Reakční směs se zředí hexany a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 700 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získá 5,2 g 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky.
Příklad 4
Ethylester 2-kyano-3-(4-nitrofenylamÍno)akrylové kyseliny
V baňce se mechanicky smísí 4-nitroanilin (60,0 g, 0,435 mol) a ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetát (73,5g, 0,435 mol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu půl hodiny po svém roztavení a opětném ztuhnutí. Překrystaluje se 114 g surového produktu z dimethylformamidu, čímž se získá 44,2 g žlutých krystalů o teplotě tání 227 až 228,5 °C.
Příklad 5 l,4-Dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-karbonitril
Suspense 25,0 g (95,8 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny ve 1,0 1 Dowthermu A se zahříváním udržuje na teplotě 260 °C v prostředí dusíku po dobu 12,5 hodin. Vychladlá reakční směs se vlije do 1,5 1 hexanu. Produkt se oddělí, promyje se hexanem a horkým ethanolem a vysuší se ve vakuu. Získá se 18,7 g hnědé pevné látky. Analytický vzorek se získá překrystalizováním ze systému dimethylformamíd/ethanoEhmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 216.
Příklad 6
4-Chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu a 160 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5,5 hodin. Oxidchlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se vlije na led a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu (50 °C). Získá se 33,5 g tříslově zbarvené pevné látky; pevná látka: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 234.
Příklad 7
Ethylester 2-kyano-3-(2-methyl-4-nitrofenyl)akrylové kyseliny
Směs 2-methyl-4-nitroaniIinu (38,0 g, 250 mmol), ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluenu se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se, zředí se systémem ether-hexan 1:1 a zfiltruje se. Výsledná bílá pevná látka se promyje systémem hexan-ether a vysuší se, čímž se získá 63,9 g o teplotě tání 180 až 210 °C.
Příklad 8 l,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitril
Míchaná směs 64 g (230 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-(2-methyl—4-nitrofenyl)akrylové kyseliny a 1,5 1 Dowthermu A se zahříváním udržuje na teplotě 260 °C po dobu 12 hodin, ochladí se,
- Λ7 .
zředí se hexanem a zfiltruje se. Získaná šedá pevná látka se promyje hexanem a vysuší se, čímž se získá 51,5 g pevné látky o teplotě tání 295 až 305 °C.
Příklad 9
4-Chloro-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Míchaná směs l,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitrilu (47 g, 200 mmol) a 200 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Oxidchlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se míchá s methylenchloridem při teplotě 0 °C a zpracuje se suspenzí ledu a uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Roztok se vysuší a zkoncentruje se na objem 700 ml. Produkt se vysráží přísadou hexanu a ochladí se na teplotu 0 °C. Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 41,6 g pevné láky o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 10
7-Ethoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitril
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyanilinu a 12,3 g (73 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se zahříváním v 90 ml Dowthermu udržuje na teplotě 140 °C po dobu 7 hodin. Do této směsi se přidá 250 ml Dowthermu. Roztok se míchá a udržuje se na teplotě zpětného toku 12 hodin v prostředí dusíku s periodickým oddestilováním vylučovaného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem, načež se zfiltruje, čímž se získá 9,86 g hnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 214,7.
Příklad 11
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Do suspenze 5 g (23 mmol) 7-ethoxyX—hydroxychinolin-3-karbonitrilu v 75 ml trifluoracetanhydridu se přidá 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amonného během šesti hodin při teplotě místnosti. Nadbytečný anhydrid se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se smísí se 300 ml vody. Pevná látka se oddělí a zpracuje se vroucím ethanolem, čímž se získá 3,68 g tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 259,8.
Příklad 12
4-Chloro-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,45 g (13 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 2,1 g béžové pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 277,7.
-43CZ 303899 B6
Příklad 13
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 12,6 g (75 mmol), 2-methoxy-4-nitroanilinu a 12,7 g (75 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje přes noc ve 100 ml Dowthermu na teplotě 120 °C a pak 20 hodin na teplotě 180 °C. Do směsi se přidá 300 ml Dowthermu. Roztok se míchá a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin s periodickým oddestilováním vylučovaného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a zfiltruje se, čímž se získá 12 g hnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 245,8.
Příklad 14
4-Chloro-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 4 g (16 mmol) 8-methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxidchloridu fosforečného se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 2,05 g tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 263,7.
Příklad 15
4-Chlorbut-2-ynová kyselina
Propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu -78 °C. Po přidání «-butyllithia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5M v «-hexanu) a míchání po dobu 15 minut se nechá dvě hodiny probublávat proud oxidu uhličitého při teplotě -78 °C. Reakční roztok se zfiltruje a neutralizuje se 3,5 ml 10% kyseliny sírové. Po odpaření roztoku se zbytek extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem solanky a vysuší se síranem sodným. Po odpaření suchého etherového roztoku se získá 0,957 g (60% výtěžek) oleje. ESM m/z 116,6 (M+H+).
Příklad 16
4-Dimethylaminobut-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (96 ml, 2,5M v «-hexanu) se pomalu přidá v prostředí dusíku do 1dimethylamino-2-propynu (20 g, 240 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, načež se nechá směsí probublávat oxid uhličitý přes noc. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 15,6 g 4-dimethylaminobut-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e) Μ + H 126.
-44CZ 303899 B6
Příklad 17
Bis-(2-methoxyethyl)prop-2-ynylamin
Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) se přikape do směsi bis(2-methoxyethyl)aminu (20 g, 150 mmol) a uhličitanu česného (49 g, 150 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Organické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 20 g bis(2-methoxyethyl)prop-2-ynylaminu: hmotnostní spektrum (m/e) Μ + H 172.
Příklad 18
4-[Bis(2-methoxyethyl)amino]but-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (42 ml, 2,5M v «-hexanu) se pomalu přidá v prostředí dusíku do bis(2-methoxyethyl)prop-2-ynylaminu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 18 g 4[bis(2-methoxyethyl)amino]but-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e) Μ + H 214.
Příklad 19
-Methy l-4-prop-2-yny lpiperazin
Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) se přikape do směsi 1-methylpiperazinu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu česného (65 g, 200 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 7,5 g l-methyl-4-prop-2-ynylpiperazinu: hmotnostní spektrum (m/e) Μ + H 139.
Příklad 20
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)but-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (17,2 ml, 2,5M v «-hexanu) se pomalu přidá v prostředí dusíku do l-methyl-4-prop-2-ynylpiperazinu (6,0 g, 43,5 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7 g 4-(4methylpiperazin-l-yl)but-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e) Μ - H 181.
-45 CZ 303899 B6
Příklad 21 (2-Methoxyethyl)methylprop-2-ynylamin
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) se přikape do směsi /V-(2-methoxyethyl)methylaminu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu česného (73 g, 225 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 14 g (2-methoxyethyl)methylprop-2-ynylaminu: hmotnostní spektrum (m/e) Μ + H 127.
Příklad 22
4-[(2-Methoxyethyl)methylaminobut-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (37,8 ml, 2,5M v «-hexanu) se přidává pomalu v prostředí dusíku do (2-methoxyethyl)methylprop-2-ynylaminu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 15 g 4[(2-methoxyethyl)methylamino]but-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e) Μ - H 170.
Příklad 23
Allylmethylprop-2-ynylamin
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) se přikape do směsi isopropylmethylaminu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu česného (90 g, 281 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se pak odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 4,6 g allylmethylprop-2-ynylaminu: hmotnostní spektrum (m/e) Μ + H 110.
Příklad 24
4-(Allylmethylamino)but-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (16,4 ml, 2,5M v «-hexanu) se přidá pomalu v prostředí dusíku do allylmethylprop-2-ynylaminu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4,1 g 4-(allylmethylamino)but-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e) Μ - H 152.
Příklad 25
4-Methoxymethoxybut-2-ynová kyselina
Do suspenze 8,2 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání v prostředí dusíku přikape během 15 minut 10 g propargylalkoholu. Směs
-46CZ 303899 B6 se míchá ještě 30 minut. Do míchané směsi se při teplotě 0 °C přidá 15,8 g chlormethylmethyletheru. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se destiluje (35 až 38 °C, 0,532 kPa), čímž se získá 8,5 g tekutiny. Destilát se rozpustí ve 200 ml etheru. Roztok se míchá v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu -78 °C, načež se během 15 minut přidá 34,1 ml 2,5molámího «-butyllithia v hexanech. V míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Nad povrchem míchané reakční směsi se nechá proudit suchý oxid uhličitý během jejího ohřevu z teploty -78 °C na teplotu místnosti. Směs se míchá přes noc v prostředí oxidu uhličitého. Směs se vlije do směsi 14 ml kyseliny chlorovodíkové a 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje na teplotě 100 °C při 0,532 kPa po dobu jedné hodiny, čímž se získá 10,4 g 4-methoxymethoxybut-2-ynové kyseliny.
Příklad 26
4-Bromkrotonová kyselina
Způsobem podle Brauna (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, str. 3167, 1930) se ochladí 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) methyl-4—bromkrotonátu ve 32 ml ethanolu a 93 ml vody na teplotu -11 °C. Reakční směs se intenzivně míchá a během jedné hodiny se po částech přidá 15,77 g (0,05 mol) jemně práškovitého hydroxidu bamatého. V chlazení a intenzivním míchání se pokračuje po dobu přibližně 16 hodin. Reakční směs se extrahuje 100 ml etheru. Vodná vrstva se zpracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se extrahuje třemi 100 ml dávkami etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 50 ml solanky a vysuší se síranem sodným. Roztok se vyjme do oleje ve vakuu. Tento olej se vnese do přibližně 400 ml vroucího heptanu za vytvoření gumy. Heptanový roztok se oddělí a odpaří se na přibližně 50 ml. Ochlazením se získá 3,46 g produktu.
Příklad 27
4-(2-Methoxyethoxy)but-2-ynová kyselina
Do suspenze 6,04 g (151 mmol) 60% hydridu sodného ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape během 15 minut 10 g (131,4 mmol) 2-methoxyethanolu. Po jedné hodině se přikape 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargylbromidu. Po 17hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (48 až 51 °C, 0,532 kPa), do získání 11,4 g bezbarvé kapaliny. Kapalina se rozpustí ve 250 ml etheru a ochladí se na -78 °C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během 15 minut přikape 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5M «-butyllithiového roztoku. Po dobu 1,5 hodin se při pomalém ohřevu na teplotu místnosti nechá směsí probublávat suchý oxid uhličitý. Směs se ponechá v prostředí oxidu uhličitého přes noc. Do směsi se přidá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje ve vakuu, čímž se získá 11,4 g žádané sloučeniny. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e, negativní mod: M-H 156,8.
Příklad 28
4-(Methoxymethoxy)but-2-ynová kyselina
Do suspenze 8,2 g (205 mmol) 60% hydridu sodného ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape za míchání 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po 30 minutách se přidá 15,8 g (196,2 mmol) chlormethylmethyletheru. Po míchání přes víkend při teplotě místnosti se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (35 až 38 °C, 0,532 kPa), čímž se získá
-47CZ 303899 B6
8,54 g bezbarvé kapaliny. Kapalina se rozpustí ve 200 ml etheru a ochladí se na -78 °C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během 15 minut přikape 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5M n-butyllithiového roztoku v hexanech. Po dobu 1,5 hodin se při pomalém ohřevu na teplotu místnosti nechá směsí probublávat suchý oxid uhličitý. Směs se ponechá v prostředí oxidu uhličitého přes noc. Do směsi se přidá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje ve vakuu, čímž se získá 10,4 g žádané sloučeniny v podobě kapaliny.
Příklad 29
4-(25)-2-Methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butynová kyselina
Během 10 minut se přidá v prostředí dusíku roztok n-butyllithia v hexanu (35,8 mmol) do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (25)-2-methoxymethyl-l-prop-2-ynylpyrolidinu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Po jednohodinovém míchání za chladu se během pomalého ohřívání na teplotu 25 °C nechá roztokem probublávat oxid uhličitý. Po míchání přes noc se přidá 100 ml vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 20% kyselinou sírovou na 7 a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se suspenduje v methanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,06 g 4-(25)-2methoxymethylpyrolidin-l-yl)butynové kyseliny v podobě hnědé pěny: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 198,0.
Příklad 30 (25)-2-Methoxymethyl-l-prop-2-ynylpyrrolidin
Směs 4,82 g (41,9 mmol) 5-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu česného a 5,0é g (41,9 mmol) propargylbromidu v 80 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se zředí malým množstvím vody a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem. Extrakt se zpracuje Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 5,93 g (25)-2-methoxymethyl-l-prop-2-ynylpyrrolidinu v podobě žlutooranžového oleje: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) 153,8.
Příklad 31
4-(l ,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (55,8 mmol) se přikape do roztoku 10,1 (55,8 mmol) 3-( 1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynu ve 185 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C v prostředí dusíku. Po jednohodinovém míchání při teplotě -78 °C se nechá roztokem probublávat oxid uhličitý za pomalého ohřevu na teplotu 25 °C. Po míchání přes noc se reakční směs zředí 150 ml vody, extrahuje se ethylacetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6 2M kyselinou sírovou a odpaří se. Zbytek se suspenduje v methanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4,5 g 4—(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynové kyseliny v podobě hnědé amorfní látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 225,8.
-48CZ 303899 B6
Příklad 32
3-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-yn
Směs 10,0 g (69,9 mmol) l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu, 22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu česného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu ve 165 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Do zbytku se přidá malé množství vody a hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem. Etherové extrakty se zpracují. Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 10,8 g 3-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2ynu v podobě žlutooranžového oleje: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 181,8.
Příklad 33
Methyl-4-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoát
Míchaná směs 70,0 g (244 mmol) methyl-2-amino—4-benzyloxy-5-methoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimethylformamiddimethylacetalu se udržuje po dobu 1,5 hodin na teplotě 100 °C, ochladí se a odpaří přímo ve vysokém vakuu, čímž se získá 81,3 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 140 °C; NMR (CDCI3), d 3,01 (s MeiN).
Příklad 34
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchané roztoku 26,9 ml «-butyllithia (2,5M v hexanu) v 50 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut při teplotě -78 °C přidá 3,51 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a směs se zpracuje během pěti minut 10 g methyl-4-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se míchaná směs během dalších 30 minut nechá ohřát na teplotu 0 °C. Zpracuje se 5 ml kyseliny octové, nechá se ohřát na teplotu 25 °C a míchá se po dobu 30 minut. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherem. Po vysušení se získá 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání vyšší než 255 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 307.
Příklad 35
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchaného roztoku 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml oxalylchloridu (2M v methylenchloridu) a 2 kapky V,/V-dimethylformamidu. Směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku a pomalu se do ní přidává vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, až ustane vývoj bublin. Po oddělení vrstev se organická vrstva odpaří na malý objem, načež se nechá projít vrstvou magnesolu. Elucí 50 ml methylenchloridu, následovanou odpařením se získá 0,6 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin3-karbonitrilu v podobě světle žluté pevné látky s teplotou tání 282 až 284 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 325.
-49CZ 303899 B6
Příklad 36
4-Chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Míchaná suspenze 0,54 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 10 ml chloridu boritého (1M v methylenchloridu). Během ohřevu na teplotu místnosti směs ztmavne a pevná látka se vysráží. Po jednohodinovém míchání již není žádná reakce patrná. Pevná látka (nezreagovaný výchozí materiál) se odfiltruje, zbylý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a zmrazí se přikapáním methanolu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v systému methylenchlorid/methanol/acetát. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 1 až 5% methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 0,075 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání nad 245 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 235,2.
Příklad 37
4-Chloro-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,062 g 3-(4-pyridyl)1-propanolu a 0,235 g trifenylfosfinu ve 3 ml methylenchloridu se v prostředí dusíku ochladí na teplotu 0 °C. Přikape se 0,14 ml diethylazodikarboxylátu. Po 30 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dále po dobu dvou hodin. Směs se zkoncentruje na 1 ml a čistí se chromatografíí na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 1 až 2% methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 0,090 g 4-chloro-6-methoxy-7-(3-pyridin—4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilu v podobě špinavě bílé gumy.
Příklad 38
4-Chloro-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 4,0 g (20 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 8,3 g (40 mmol) chloridu fosforečného se udržuje tři hodiny na teplotě 165 °C. Směs se zředí hexany a pevná látka se oddělí. Pevná látka se smísí se solankou a se zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se několikrát směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získá 3,7 g 4-chloro-7-methoxychinolin-3karbonitrilu v podobě bílé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 218,9.
Příklad 39
3-Karbethoxy-4—hydroxy-6,7-dimethoxychinolin
Směs 30,6 g 4-aminoveratrolu a 43,2 g diethylethoxymethylenmalonátu se udržuje po dobu dvou hodin na teplotu 100 °C a 0,75 hodin na teplotě 165 °C. Takto získaný meziprodukt se rozpustí v 600 ml difenyletheru a výsledný roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se a zředí hexanem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem, pak etherem a vysuší se, čímž se získá 3-karbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání 275 až 285 °C.
-50CZ 303899 B6
Příklad 40
3-Karbethoxy-4-chloro-6,7-dimethoxychinolin
Směs 28,8 g 3-karbethoxy-4-hydroxy-ó,7-dimethoxychinolinu a 16,6 ml oxidchloridu fosforečného se míchá 30 minut při teplotě 110 °C, ochladí se na teplotu 0 °C a zpracuje se směsí ledu a hydroxidu amonného. Výsledná šedá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a etherem a vysuší se. Teplota tání je 147 až 150 °C.
Příklad 41
Ethyl-2-kyano-3-(3,4-dimethoxyfenylamino)akrylát
Směs 7,66 g 4-aminoveratrolu, 8,49 g ethylethoxymethylenkyanoacetátu a 20 ml toluenu se udržuje 90 minut na teplotě 100 °C. Toluen se odpaří a získá se pevná látka o teplotě tání 150 až 155 °C.
Příklad 42 l,4-Dihydro-6,7-dimethoxy—4-oxochinolin-3-karbonitril
Směs 40 g ethyl-2-kyano-3-(3,4-dimethoxyfenylamino)akrylátu a 1,21 prostředku Dowtherm® A se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí se hexanem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem, pak dichlormethanem a vysuší se. Teplota tání 330 až 350 °C (za rozkladu).
Příklad 43
4-Chloro-6,7-dimethoxy-4-oxochinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 20 g l,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 87 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se a těkavé složky se odpaří. Zbytek se máchá při teplotě 0 °C se systémem dichlormethan/voda a přidává se pevný uhličitan sodný do dosažení hodnoty pH vodné vrstvy 8. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Překrystalováním z dichlormethanu se získá pevná látka o teplotě tání 220 až 223 °C.
Příklad 44
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoát
Do míchaného roztoku 7,56 g methylanthranilátu v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá během 15 minut 5,6 ml oxidchloridu fosforečného. Směs se udržuje 45 minut na teplotě 55 °C, ochladí se na teplotu 0 °C a zředí se dichlormethanem. Směs se alkalizuje na hodnotu pH 9 při teplotě 0 °C pomalým přidáváním studeného IN roztoku hydroxidu sodného. Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá olej.
-51 CZ 303899 B6
Příklad 45 l,4-Dihydro-4-oxochinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 1,03 g methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoátu, 0,54 g methoxidu sodného, 1,04 ml acetonitrilu a 10 ml toluenu se udržuje 18 hodin na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí, zpracuje se vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 3. Výsledná pevná látka se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá pevná látka o teplotě tání 290 až 300 °C.
Příklad 46
Methylester 4—(3-chlorpropoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny
Směs 102,4 g (411,7 mmol) 3-chlorpropyI-p-toIuensulfonátu, 75 g (411,7 mmol) methylesteru 4-hydroxy-5-methoxybenzoové kyseliny, 75,7 g (547,5 mmol) uhličitanu draselného a 1,66 g (4,1 mmol) methyltrikaprylamoniumchloridu v 900 ml acetonu se míchá rychle 18 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zfíltruje a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 106 g methylesteru 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny po překrystalování ze směsi chloroform/hexan.
Příklad 47
Methylester 4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 46 se nechá reagovat 46,77 g methylesteru 4-hydroxy-5methoxybenzoové kyseliny. 99,2 g 2-chlorethyl-/?-toluensulfonátu, 77,7 g uhličitanu draselného a 1,7 g (4,1 mmol) methyltrikaprylamoniumchloridu, čímž se získá 91,6 g methylesteru 4-(2chlorethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 245,0.
Příklad 48
Methylester 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny
Do roztoku 100 g (386,5 mmol) methylesteru 4—(3—chloropropoxy)—5—methoxybenzoové kyseliny ve 300 ml octové kyseliny se přikape do 100 ml 70% kyseliny dusičné. Směs se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 50 °C a pak se vlije do ledové vody. Směs se extrahuje chloroformem. Organický roztok se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní. Do směsi se přidá ether a směs se míchá do vysrážení pevné látky. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 98 g methylesteru 4-(3-chlorpropoxy)-5methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny v podobě bílých krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 303,8: 2M-NH4 623,9.
Příklad 49
Methylester 4-(2-chloroethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 48 se nitruje 85 g methylesteru 4-(2-chlorethoxy)-5methoxybenzoové kyseliny za získání 72 g methylesteru 4-(2-chloroethoxy)-5-methoxy-2nitrobenzoové kyseliny: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) 2M-NH4 595,89.
-52CZ 303899 B6
Příklad 50
Methylester 2-amino-4-(3-chloropropoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny
Směs 91 g (299,6 mmol) methylesteru 4-(3-chIoropropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny a 55,2 g (988,8mmol) železa se mechanicky tře pět hodin na teplotě zpětného toku ve směsi obsahující 60,1 g chloridu amonného, 500 ml vody a 1300 ml methanolu. Směs se zkoncentruje a smísí se s ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfíltruje se přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se smísí se 300 ml systému ether/hexan 2:1. Po ustátí se získá 73,9 g methylesteru 2-amino-4-(2-chloropropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny v podobě růžové pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) 2MHC1+H 511,0; Μ + H 273,8.
Příklad 51
Methylester 2-amino—4-(2-chloroethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny
Směs 68,2 g (235,4 mmol) methylesteru 4—(2-chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny a 52,6 g (941,8 mmol) železa se mechanicky tře 15 hodin při teplotě zpětného toku ve směsi obsahující 62,9 g chloridu amonného, 393 ml vody a 1021 ml methanolu. Směs se zkoncentruje a smísí se s ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfíltruje se přes krátký sloupec silikagelu. Roztok se zkoncentruje, čímž se získá 200 ml a zředí se 250 ml horkého hexanu. Po ustátí se získá 47,7 g methylesteru 2-amino-4—(2-chloroethoxy)-5-methoxy-2-benzoové kyseliny v podobě pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 259,8.
Příklad 52
7-(2-Chloroethoxy)—4—hydroxy-6-methoxychinolin_3-karbonitril
Směs 25 g (96,3 mmol) methylesteru 2-amino—4-{2-chlorethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny a 17,2 g (144,4 mmol) dimethylformamiddimethylacetalu se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přebytečná reakční činidla se odstraní za sníženého tlaku a zůstane zbytek 30,3 g, který se rozpustí ve 350 ml tetrahydrofuranu. Do zvláštní baňky se do míchaného roztoku 80,9 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu ve 300 ml tetrahydrofuranu přikape při teplotě -78 °C 8,3 g (202,1 mmol) acetonitrilu během 40 minut. Po 30 minutách se přikape během 45 minut roztok amidinu při teplotě -78 °C. Po jedné hodině se přidá 27,5 ml kyseliny octové a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a přidá se voda. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 18,5 g 7-(2-chlorethoxy)—4hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarveného prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 278,8.
Příklad 53
7-(3-Chlorpropoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 52 se při použití 6,01 g odpovídajícího amidinu, 1,58 g acetonitrilu a roztoku 15,35 ml n-butyllithia, jako výchozích látek, získá 3,7 g 7-(3-chloroethoxy)-4-hydro-53 CZ 303899 B6 xy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarveného prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 292,8; 2M + H 584,2.
Příklad 54
7-(3-Chlorpropoxy)-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 3,5 g (12 mmol) 7-(3-chloropropoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 28 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje po dobu 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přebytečná reakční činidla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ledovým zředěným roztokem hydroxidu sodného a s ethylacetátem. Směs se extrahuje kombinací ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují se přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědla se odstraní, čímž se získá 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril v podobě růžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 55
7-(2-Chloroethoxy)-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 8 g (28,7 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 18,2 g (143,5 mmol) oxalylchloridu v 80 ml methylenchloridu, obsahujícího 0,26 g dimethylformamidu, se míchá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se smísí se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se několikrát ethylacetátem a tetrahydrofuranem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědla se odstraní, čímž se získá 6,0 g 7-(2-chloroethoxy)-4-chloro6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě špinavě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 56
4-Chloro-ó-ethoxy-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 7,95 g (32,6 mmol) 6-ethoxy-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu a 50 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje tři hodiny 40 minut na teplotě zpětného toku. Oxidchlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v ledové vodě. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný (hodnota pH 8) a produkt se odfiltruje, promyje se dobře vodou a vysuší se ve vakuu (40 °C). Získá se 7,75 g 4-chloro-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 262,8, 264,8.
Příklad 57
6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karbonitril
Roztok 10,2 g (45,3 mmol) methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoátu a 10,8 g (90,7 mmol) dimethylformamiddimethylacetalu v 50 ml dimethylformamidu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Těkavý materiál se odstraní a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá formamidin v podobě rudého sirupu. n-Butyllithium (100 mmol) v hexanu se zředí 60 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Během 15 minut se přidá roztok 4,18 g (102 mmol) acetonitrilu v 80 ml tetrahydrofuranu a roztok se
- 54 CZ 303899 B6 míchá pod dobu 20 minut. Surový formamidin se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a přikape se během 0,5 hodiny do studeného roztoku. Po dvouhodinovém míchání se reakce ukončí při teplotě -78 °C 13 ml kyseliny octové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a těkavý materiál se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje s vodou a surový produkt se zfiltruje a promyje se vodou a vysuší se. Tento materiál se pak promyje chloroformem a vysuší se, čímž se získá 7,95 g 6-ethoxy-7-methoxy—4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu v podobě žlutých krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ - H 243,2.
Příklad 58
Methyl-2-amino-5-ethoxy-M—methoxybenzoát
Směs 17,0 g (66,7 mmol) methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoátu, 13,1 g (233 mmol) práškového železa a 17,7 g (334 mmol) chloridu amonného v 95 ml vody a 245 ml methanolu se udržuje 4,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přidá se dalších 13,1 g železa a směs se udržuje dalších 2,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Nato se přidá dalších 13,1 g železa a 17,7 g chloridu amonného a směs se udržuje dalších 12 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zfiltruje přes Celit a methanol se z filtrátu odstraní. Filtrát se extrahuje chloroformem a extrakty se zpracují prostředkem Darco, odpaří se a vysuší ve vakuu (50 °C). Získá se 11,0 g methyl-2-amino5-ethoxy-A-methoxybenzoátu v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 225,9.
Příklad 59
Methyl-5-ethoxy-4—methoxy-2-nitrobenzoát
Směs 15,0 g (74,1 mmol) methyl-3-ethoxy^—methoxybenzoátu ve 45 ml kyseliny octové se zpracuje během 12 minut přikapáním 15 ml koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se udržuje 45 minut na teplotě 55 °C, ochladí se na teplotu 25 °C a vlije se do ledové vody. Produkt se extrahuje do methylenchloridu a extrakty se promyjí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 17,8 g methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoátu v podobě žlutých krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 256,0.
Příklad 60
Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoát
Směs 24,3 g (134 mmol) methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu, 36,8 g (267 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 31,4g (201 mmol) ethyljodidu v 500 ml dimethylformamidu se míchá 5,5 hodiny při teplotě 100 °C. Přidá se další množství ethyljodidu (31,4 g) a uhličitanu draselného (18,4 g) a v ohřevu se pokračuje po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se zfiltruje a těkavý materiál se z filtrátu odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodě a pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Překrystalováním z heptanu se získá 15,6 g methyl-3-ethoxy-4methoxybenzoátu v podobě bílých krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 210,9.
-55CZ 303899 B6
Příklad 61
Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoát
Roztok 30,8 g (183 mmol) kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové a 6 ml koncentrované kyseliny sírové v 600 ml methanolu se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Většina rozpouštědla se odstraní a zbylý roztok se vlije do 600 ml vody obsahující 25 g hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do etheru, zpracuje se prostředkem Darco, vysuší se a odpaří se. Získá se 31,8 g methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu v podobě bledě žlutých krystalů.
Příklad 62 jV’-[2-K.arbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)fenyl]-W,-dimethylformamidin
Do míchaného roztoku 15,7 g (50 mmol) ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoátu (patentová přihláška číslo WO-96/130 347) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá během 15 minut oxidchlorid fosforečný (5,6 ml, 60 mmol). Výsledný roztok se udržuje 45 minut na teplotě 55 °C, ochladí se, zředí se methylenchloridem a při teplotě 0 °C se zpracuje během dvou hodin 200 ml N/l roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a při teplotě 0 °C se promyje vodou. Roztok se vysuší a odpaří se s přidaným toluenem, čímž se získá 18,4 g jantarově zbarveného oleje: NMR (CDC13) δ 3,02 (s, Me^N).
Příklad 63 l,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-karbonitril
Do míchaného roztoku «-butyllithia (44 ml, 2,5M v hexanu, 110 mmol) v 65 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá během 10 minut roztok acetonitrilu (5,85 ml, 112 mmol) ve 110 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 °C, pak se směs zpracuje během 20 minut roztokem V'-[2-karbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)fenyl]-/V,/V'-dimethylformamidu v 75 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se při teplotě -78 °C míchaná směs zpracuje kyselinou octovou (14,3 ml, 250 mmol). Směs se zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se po dobu dvou hodin. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodou. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 10,7 g: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 319,2.
Příklad 64
4-Chloro-5,6-bis(2-methoxyethoxy)chinolm-3-karbonitril
Míchaná směs l,4-dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-karbonitrilu (9,68 g, 30,4 mmol) a 30 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Výsledný roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smísí s methylenchloridem při teplotě 0 °C za přidávání ledové vody a uhličitanu sodného až k dosažení hodnoty pH 8 až 9. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá tříslově zbarvená pevná látka: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 337,1, 339,1.
-56CZ 303899 B6
Příklad 65
Methyl-4-methoxy-3-(3-morfolin-4-ylpropoxy)benzoát
Míchaná směs methylisovanilátu (33,6 g, 124 mmol), V-(3-chloropropyl)morfolinu (25,4 g, 155 mmol), uhličitanu draselného (18,8 g, 136 mmol), tetrabutylamoniumjodidu (0,92 g, 2,5 mmol) a 248 ml 2-butanonu se udržuje 20 hodin na teplotě zpětného toku. 2-Butanon se odpaří a zbytek se smísí s vodou při teplotě 0 °C. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se postupně vodou a hexanem a vysuší se. Teplota tání 90 až 94 °C.
Příklad 66
Methyl—4-methoxy-5-(3-morfolin-4-yIpropoxy)-2-nitrobenzoát
Do míchaného roztoku methyl-4-methoxy-3-(3-morfolin-4-ylpropoxy)benzoátu (30,9 g, 100 mmol) ve 100 ml kyseliny octové se při teplotě 25 °C přidá během 30 minut 50 ml 70% kyseliny dusičné. Roztok se zahřeje na teplotu 45 °C, načež se spustí reakce, která se samočinně udržuje při této teplotě. Po celkem 1,5 hodinách při teplotě 45 až 50 °C se směs ochladí na teplotu 0 °C, zpracuje se ledovou vodou a 240 g (1,75 mmol) uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá žlutá pevná látka o teplotě tání 78 až 82 °C.
Příklad 67
Methyl-2-amino-4-methoxy-5-{3-morfolin-4-ylpropoxy)benzoát
Roztok methyl-4-methoxy-3-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-nitrobenzoátu (32,5 g, 91,7 mmol) ve 110 ml methanolu a 220 ml ethylacetátu se při teplotě 25 °C hydrogenuje za tlaku 379,5 kPa v přítomnosti 2,0 g 10% palladia na uhlí. Po 4 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se překrystaluje ze směsi aceton/hexan, čímž se získá tříslově zbarvená pevná látka o teplotě tání 78 až 82 °C.
Příklad 68
Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morfolin-4-ylpropoxy)benzoát
Směs methyl-2-amino-4—methoxy-5-(3-morfolin—4-ylpropoxy)benzoátu (6,49 g, 20 mmol) a dimethylformamiddimethylacetalu (4,25 ml, 30 mmol) se udržuje zahříváním po dobu l,5hodin na teplotě 100 °C. Všechny těkavé látky se odpaří přímo při teplotě 70 °C, čímž vznikne sirup: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 380,5.
Příklad 69 l,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-4-oxo-3-karbonitril
Do míchaného roztoku n-butyllithia (17,6 ml 2,5M v hexanu, 44 mmol) ve 26 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá během 10 minut roztok acetonitrilu (1,85 ml, 45 mmol) ve 44 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a směs se zpracuje během 20 minut roztokem 2-(dimethylaminoethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morfolin—4-ylpropoxy)benzoátu (7,6 g, 20 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 90 minutách při teplotě -78 °C se směs zpracuje oxidem uhličitým za pomalého ohřívání na teplotu 25 °C a odpaří se k suchu. Zbytek se
-57CZ 303899 B6 rozdělí mezi «-butanol (200 ml) a polonasycený roztok chloridu sodného (40 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se k suchu. Výsledná pevná látka se trituruje postupně s vroucím acetonem a methanolem, zfiltruje se a vysuší se, čímž se získá tříslově zbarvená pevná látka o teplotě tání 255 až 260 °C.
Příklad 70
4-Chloro-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 1,4-dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-4-oxo-3-karbonitrilu (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml dimethylformamidu a 55 ml thionylchloridu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Těkavé látky se odpaří při teplotě 30 °C a zbytek se smísí při teplotě 0 °C se směsí methylenchloridu a vody obsahující uhličitan draselný k dosažení hodnoty pH 9 až 10. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá hnědá pevná látka: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 362,4, 364,4.
Příklad 71
4-Chloro-7-ethoxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 122 mg (0,50 mmol) 7-ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 2,0 ml methylenchloridu se udržuje v prostředí dusíku a při teplotě blízké 25 °C se přidá 218 μΐ (2,5 mmol) oxalylchloridu a 10 μΐ (0,125 mmol) dimethylformamidu. Směs se míchá přes noc, zředí se chloroformem a mísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité reakce. Vrstvy se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 117 mg pevné tříslově zbarvené látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 262,8, 264,8.
Příklad 72
7-Ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitril
Přidá se 54,0 ml (135 mmol) «-butyllithia do 150 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 °C v prostředí dusíku. Během 20 minut se přikape 7,05 ml (135 mmol) acetonitrilu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut a během 20 minut se přikape roztok 17,99 g (64,2 mmol) methy»ethoxy—5—methoxy—2—(dimethylaminomethylenamino)benzoátu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu půl hodiny při teplotě -78 °C. Přidá se 11,0 ml (193 mmol) kyseliny octové a směs se postupně ohřeje na teplotu 25 °C. Po 2,5 hodinách se rozpouštědlo odežene, zbytek se suspenduje ve vodě, oddělené pevné látky se vysuší ve vakuu, čímž se získá 13,025 g žluté pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 245,2
Příklad 73
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoát
Směs 15,056 g (66,9 mmol) methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoátu a 14,1 ml (100 mmol) Α,Α-dimethylformamiddimethylacetalu se v prostředí dusíku zahřeje na teplotu 100 °C. Po 4,5 hodinách se přidá 4,7 ml (33,3 mmol) systému DMF/DMA a po pěti hodinách se ohřev zastaví. Rozpouštědlo se odežene, směs se azeotropicky destiluje s toluenem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 18,211 g šedohnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H281,3.
-58CZ 303899 B6
Příklad 74
Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoát
Směs 24,110 g (94,5 mmol) methyM--ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoátu, 15,81 g (283 mmol) železného prášku, 25,28 g (472 mmol) chloridu amonného, 135 ml vody a 350 ml methanolu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po 3 a po 5,5 hodinách se přidá znova shora uvedené množství železa a chloridu amonného. Ohřev se ukončí po 6,5 hodinách, přidá se ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zfiltruje přes celit a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odežene a po vysušení ve vakuu se získá 17,594 g růžové pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 226,2.
Příklad 75
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoát
Rozpustí se 5,00 g (23,7 mmol) methyl—4—ethoxy-3-methoxybenzoátu ve 25 ml kyseliny octové v prostředí dusíku a přikape se během 30 minut 6,1 ml (95,1 mmol) 69% kyseliny dusičné Roztok se udržuje po dobu 1,5 hodin na teplotě 50 °C a vlije se do ledové lázně. Extrahuje se chloroformem, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a zfiltruje se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odežene, roztok se vysuší ve vakuu, čímž se získá 5,268 g špinavě bílé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 255,8.
Příklad 76
Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoát
Směs 25,0 g (137 mmol) methylvanilátu, 38,87 g (274 mmol) uhličitanu draselného, 500 ml dimethylformamidu a 16,5 ml (206 mmol) ethyljodidu se zahřeje v prostředí dusíku na teplotu 100 °C. Po 2,5 hodinách se směs ochladí a pevné podíly se odstraní. Rozpouštědlo se odežene a směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 25,85 g bílé pevné látky:hmotnostní spektrum (EJ m/e) Μ + H 210,0.
Příklad 77
7-Ethoxy-A-hydroxychinolin-3-karbonitril
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyanilinu a 12,3 g (73 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje po dobu sedmi hodin v 90 ml Dowtheru na teplotě 140 °C. Do této směsi se přidá 250 ml Dowtheru. Roztok se míchá a udržuje se po dobu 12 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku s periodickým oddestilováním ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a po zfiltrování se získá 9,86 g hnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 214,7.
-59CZ 303899 Β6
Příklad 78
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Do suspenze 5 g (23 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitrilu v 75 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se přidá během šesti hodin při teplotě místnosti 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amonného. Přebytečný anhydrid se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se smísí se 300 ml vody. Pevná látka se oddělí a zpracuje se vroucím ethanolem, čímž se získá 3,68 g světlé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 259,8.
Příklad 79
4-Chloro-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,45 g (13 mmol) 7-ethoxy-4~hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 2,1 g béžové pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e Μ + H 277,7.
Příklad 80
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 12,6 g (75 mmol) 2-methoxy-4—nitroanilinu a 12,7 g (75 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje přes noc ve 100 ml Dowtheru na teplotě 120 °C a pak 20 hodin na teplotě 180 °C. Do této směsi se přidá 300 ml Dowtheru. Roztok se míchá a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin v prostředí dusíku za periodického oddestilování vyloučeného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a po zfiltrování se získá 12 g hnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 245,8.
Příklad 81
4—C h loro—8—methoxy—6—n itroch i no 1 in—3—karbon itr i 1
Směs 4 g (16 mmol) 8-methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 2,05 g tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 263,7.
Příklad 82
4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 4,82 g methyl-3,4,5-trimethoxyanthranilátu ve 20 ml TV.jV-dimethylformamiddimethylacetalu se udržuje po dobu 18 hodin na teplotě zpětného toku a zkoncentruje se ve vakuu. Surový amidinový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
- 60 CZ 303899 B6
Do 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 17,6 ml 2,5M «—butyllithia v hexanech. Přikape se 2,35 ml acetonitrilu ve 45 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C. Přikape se roztok surového amidinu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C, přidá se 5,7 ml kyseliny octové. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody. Produkt se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se získá 4,14 g 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 280 °C (za rozkladu): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 261,2.
Příklad 83
4-Chloro-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 1,30 g 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 10 ml oxidchloridu fosforečného a 1 kapky Α,Α-dimethylformamidu se udržuje 10 minut na teplotě zpětného toku a odpařením se zbaví těkavých složek. Zbytek se smísí s 20 ml 5% methanolu v ethylacetátu. Produkt se oddělí a po vysušení se získá 1,12 g 4-chloro-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 161 až 163 °C: hmotnostní spektrum (El, m/e) M 278,0452.
Příklad 84
Methylester 2-dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové kyseliny
Směs 3,46 g 2-amino-3,6-dimethoxybenzoové kyseliny (Manouchehr Azadi Ardakani aTimothy W. Wallace, Tetrahedron 44, číslo 18, str. 5939 až 5952, 1988) ve 20 ml Λζ/V-dimethylformamiddimethylacetalu se udržuje po dobu 18 hodin na teplotě zpětného toku azkoncentruje se ve vakuu. Do zbytku se přidá 180 ml ethylacetátu. Směs se zfiltruje a do filtrátu se přidá 200 ml benzenu. Směs se zkoncentruje na 100 ml. Produkt se oddělí a po vysušení se získá 3,25 g methylesteru 2-dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové kyseliny v podobě pevné látky o teplotě tání 81 až 83 °C: hmotnostní spektrum (El, m/e) M 266,1263.
Příklad 85
4-Hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Do 12,5 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -78 °C 8,8 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech. Přikape se 1,18 ml acetonitrilu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C. Přikape se roztok methylesteru 2-(dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové kyseliny v 62 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C, načež se ohřeje na teplotu 25 °C během 15 minut. Přidá se kyselina octová (3 ml) a 200 ml vody. Produkt se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se získá 1,57 g 4-hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 300 až 305 °C, hmotnostní spektrum (El, m/e) M 230,0685.
Příklad 86
4-Chloro-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 4-hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu 10 ml oxidchloridu fosforečného a 2 kapky A/A-dimethylformamidu se udržuje po dobu 10 minut na teplotě zpětného toku
-61 CZ 303899 B6 a těkavé složky se odpaří. Zbytek se míchá s 50 ml vody. Produkt se oddělí a vysuší se, čímž se získá 1,74 g 4-chloro-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 165 až 167 °C, hmotnostní spektrum (El, m/e) M 248,0346.
Příklad 87
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoát
Do míchaného roztoku methyl-2-amino-4,5-diethoxybenzoátu (4,79 g, 20 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá během 15 minut oxidchlorid fosforečný (2,24 ml, 24 mmol). Směs se zahřeje na teplotu 55 °C a míchá se po dobu 45 minut. Výsledný roztok se zředí methylenchloridem, ochladí se na teplotu 0 °C a během 5 minut se zpracuje 80 ml předem ochlazeného M/l roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se při teplotě 0 °C vodou. Roztok se vysuší a zkoncentruje se, čímž se získá jantarově zbarvený olej: NMR (CDClj) δ 3,00 (s, Me?N).
Příklad 88 l,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-karbonitril
Do míchaného roztoku n-butyllithia (17,6 ml, 2,5M v hexanu, 44 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá během 10 minut roztok acetonitrilu (2,35 ml, 45 mmol) ve 44 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a směs se zpracuje během 30 minut roztokem ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoátu (5,83 g, 19,8 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě -78 °C se směs zpracuje 5,7 ml (100 ml) kyseliny octové a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a po vysušení se získá 4,01 g špinavě bílé pevné látky, NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (s, 2-H).
Příklad 89
4-Chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 64 se reakcí l,4-dihydrochinolin-6,7-diethoxy—4-oxo-3-karbonitrilu s oxidchloridem fosforečným získá 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril v podobě růžové pevné látky o teplotě tání 170 až 175 °C.
Příklad 90
Methylester 2-(dimethylaminomethylenamino)-3-methoxybenzoové kyseliny
Reakční směs 5,0 g (29,9 mmol) 2-amino-3-methoxybenzoové kyseliny ve 25 ml systému DMF/DMA se udržuje po dobu 2,5 hodin na teplotě 100 až 105 °C a po odstranění rozpouštědla se získá červenohnědý viskosní olej. Po ustátí v chladničce olej ztuhne, čímž se získá 5,8 g produktu v podobě červenorudé pevné látky s výtěžkem 82,8 %: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 236,9.
-62CZ 303899 B6
Příklad 91 l,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitril
Do 35,0 ml tetrahydrofuranu se přidá 26,6 ml (66,4 mmol) w-butyllithia během 5 minut při teplotě -78 °C. Do míchaného roztoku se přidá během 10 minut roztok 3,55 ml (67,9 mmol) acetonitrilu v 65 ml tetrahydrofuranu a během doby 10 minut se roztok změní na bílou suspensi a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut při teplotě -78 °C. Do suspenze se přidá během 30 minut roztok 5,8 g (24,5 mmol) methylesteru 2-(dimethylaminomethylenamino)-3-methoxybenzoové kyseliny ve 45 ml tetrahydrofuranu a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a během té doby se směs postupně vyčeří. Roztok se ochladí 8,5 ml kyseliny octové. Výsledná hustá sraženina se míchá a ohřeje se na teplotu místnosti. Po odpaření většiny rozpouštědla se zbytek zředí studenou vodou. Oddělená pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuu se získá 3,8 g produktu v podobě špinavě bílé pevné látky v 77,6% výtěžku o teplotě tání 270 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elketrosprej, m/e) Μ + H 201,1.
Příklad 92
4-Chloro-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 3,8 g (19 mmol) l,4-dihydro-8-methoxy-^4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 40 ml oxidchloridu fosforečného a 5 kapek dimethylformamidu se udržuje po dobu půl hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se odpaří k suchu a zředí se hexany. Pevná látka se oddělí, smísí se se studeným zředěným roztokem uhličitanu sodného a extrahuj se několikrát ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 3,8 g 4-chloro-8-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě špinavě bílé látky v 91% výtěžku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 219,1.
Příklad 93
4-Chloro-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 64 se zpracováním 1,4—dihydrochinolin—7-methoxy—4—oxo-3-karbonitrilu oxidchloridem fosforečným získá 4-chloro-7-methoxychinolin-3-karbonitril v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 219,2, 221,2.
Příklad 94
7-Benzyloxy—4-hydroxy~6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchaného roztoku 26,9 ml w-butyllithia (2,5M v hexanu) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá během 10 minut 3,51 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C, směs se zpracuje během 5 minut 10 g LI7741-150 (B Floyd) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se míchaná směs ohřeje během dalších 30 minut na teplotu 0 °C. Zpracuje se 5 ml kyseliny octové, ohřeje se na teplotu 25 °C a míchá se po dobu dalších 30 minut. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherem. Po vysušení se získá 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě špinavě bílé pevné látky, o teplotě tání >255 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 307.
-63 CZ 303899 B6
Příklad 95
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchané suspenze 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychínolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml oxalylchloridu (2M v methylenchloridu) a 2 kapky N,N-dimethylformamidu. Směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku a přidává se do ní pomalu vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončení vývoje bublin. Po rozdělení vrstev se organická vrstva odpaří na malý objem, načež se nechá projít vrstvou magnesolu. Jako elučního činidla se použije 50 ml methylenchloridu a směs se odpaří, čímž se získá 0,6 g 7-benzyloxy—4chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 282 až 284 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 325.
Příklad 96
4-(2,3-Dihydro-l//-indol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 258 mg (1,88 mmol) 6-aminoindolindihydrochloridové soli v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Pevná látka se rozpustí v systému 50/50 methanol/chloroform a vysuší se na silikagelu a čistí se chromatografíí za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 50% acetonu v hexanu, čímž se získá 496 mg 4-(2,3-dihydro-177-indol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 375,1, teplota tání 121 až 124 °C.
Příklad 97
Hydrochloridová sůl 4-(benzothiazol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu
Roztok 500 mg (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 353 mg (2,35 mmol) 6-aminobenzothiazoIu v 15 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidají 2 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se vyjme do 20 ml ethanolu a digeruje se po dobu jedné hodiny. Horký roztok se zfíltruje a isolovaná pevná látka se promyje ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 666 mg hydrochloridové soli 4-(benzothiazol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinoIin-3-karbonitrilu v podobě pevné tříslově zbarvené látky o teplotě tání 285 až 287 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 391,0.
Příklad 98
4-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 258 mg (1,88 mmol) 3,4-(methylendioxy)anilinu v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se
- 64 .
526 mg 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 200 až 203 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H378,0.
Příklad 99
6,7-Diethoxy-4-(l/ř-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 250 mg (1,88 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného, reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 448 mg 6,7diethoxy-4-(l/í-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 143 až 145 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 374,1.
Příklad 100
6,7-Diethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-2/Z-chromen-7-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4—chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 330 mg (1,88 mmol) 7-amino-4-methylkumarinu v 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodiny na teplotě zpětného toku, Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 431 mg 6,7-diethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylamino)chinolin-3karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 282 až 284 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 416,0.
Příklad 101
6.7- Diethoxy-4-(l/ř-indol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 964 mg (3,50 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 830 mg (6,29 mmol) 6-aminoindolu ve 5 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a vzorek se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 712 mg
6.7- diethoxy-Á-(l//-indol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 128 až 130 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 373,0.
Příklad 102
6,7-Dimethoxy—4-(l/7-indazol-6-y!amino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 500 mg (2,00 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu a 975 mg (2,61 mmol) 6-aminoindazolu v 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 738 mg 6,7-diethoxy-4-(l//-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě
-65CZ 303899 B6 tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 180 až 183 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 345,9.
Příklad 103
4- (l//-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 1,07 mg (3,87 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 675 mg (5,00 mmol) 5-aminobenzotriazolu v 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Roztok se okyselí přísadou koncentrované kyseliny chlorovodíkové, pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Pevná látka se vyjme do 200 ml methanolu a 500 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného a vaří se 20 minut. Do této heterogenní směsi se přidá 100 ml ledové kyseliny octové a objem se vařením zmenší na 100 ml. Do směsi při teplotě místnosti se přidá 500 ml ledové vody a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 738 mg 4-(l/í-benzotriazol5- ylamino)~6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání 115 °C (za rozkladu): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 375,0.
Příklad 104
4-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 305 mg (1,88 mmol) 4-aminoíitalimidu v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 348 mg 4—1,3— dioxo-2,3-dihydro-l//-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 248 až 251 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 402,9.
Příklad 105
4—(2,3—Dihydrobenzo[l,4]dioxin—6—ylamino)—6,7—diethoxychinolin—3—karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 232 mg (1,54 mmol) l,4-benzodioxan-6-aminu v 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 526 mg 4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 227 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 402,9.
Příklad 106
4-(l//-Indazol-6-ylamino-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,19 mmol) 4-chloro-6,7-{2-methoxyethoxy)chinolin-3-karbonitrilu a 174 mg (1,31 mmol) 6-aminoindazolu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 362 mg 4-07/-indazol-6-ylamino-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinolin-3-karbonitrilu v podobě oranžově pevné látky o teplotě tání 105 až 110 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 434,0.
Příklad 107
4-( 1,4-Dioxo-l ,2,3,4-tetrahydroftalazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 273 mg (1,54 mmol) hydrátu 4-aminoftalhydrazinu ve 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Roztok se okyselí přísadou koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Pevná látka se vyjme do 200 ml methanolu a 500 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného a vaří se po dobu 20 minut. Do této heterogenní směsi se přidá 100 ml ledové kyseliny octové a objem se zmenší varem na celkem 100 ml. Do směsi se při teplotě místnosti přidá 500 ml studené vody a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Pevná látka se digeruje se 400 ml ethanolu až do zmenšení objemu na 150 ml. Horký roztok se zfiltruje a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 121 mg 4-( 1,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydroftalazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání >270 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H418,0.
Příklad 108
6,7-Diethoxy-4—(indan-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 205 mg (1,54 mmol) 5-aminoindanu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Hnědá pevná látka se rozpustí a digeruje se 200 ml ethanolu a objem se zmenší na 100 ml. Pevná látka se izoluje z teplého roztoku, promyje se ethanolem, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 435 mg 6,7-diethoxy—4-(indan-5-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání 85 až 88 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 374,0.
-67CZ 303899 B6
Příklad 109
4-(2,4-Dioxo-l ,4-dihydro-2/ř-benzo[íZ][l ,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 274 mg (1,54 mmol) anhydridů 5-aminoisatové kyseliny a 161 mg (1,44 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Horký roztok se zfíltruje, pevná látka se oddělí a promyje se ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 482 mg hydrochloridové soli 4-(2,4-dioxo-l,4-<iihydro-2Hr-benzo[íZ][l,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě šedé pevné látky o teplotě tání >270 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 418,9.
Příklad 110
6,7-Diethoxy-4-(l-oxoindan-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 227 mg (1,54 mmol) 6-amino-l-indanonu a 161 mg (1,44 mmol) pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 483 mg 6,7-diethoxy-^l—(1-oxoindan5-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 263 °C (za rozkladu): hmotnostní spektrum (elkektrosprej, m/e) M + H 388,0.
Příklad 111
6,7-Diethoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu, 230 mg (1,54 mmol) 6-aminoftalidu a 161 mg pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodiny na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotu 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 535 mg 6,7-diethoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 280 až 284 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 390,1.
Příklad 112
4-( 1,1-Dioxo-l 7ř-benzo[ó]thiofen-6-ylamino)-ó,7-diethoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 230 mg (1,54 mmol) 6-amino-l,l-dioxobenzo[Z>]thiofenu a 161 mg pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu šesti hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 °C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Pevná látka se rozpustí v acetonu a vysuší se na silikagelu ve vysokém vakuu. Vyčištěná sloučenina se získá chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu 30 až 50% acetonu v hexanu. První ze tří složek směsi, izolované ze sloupce, je žádaná sloučenina. Po odpaření rozpouštědla se získá 69 mg 4-(l,l-dioxo-17í-68CZ 303899 B6 benzo[Z>]thiofen-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 155 až 160 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 421,9.
Příklad 113
4-(2,3-Dihydro-l//-indol-6-ylamino)-6,7-methoxychinolin-3-karbonÍtril
Roztok 400 mg (1,61 mmol) 4-chloro-6,7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 366 mg (1,77 mmol) 6-aminoindolindihydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Teplý roztok se zfiltruje k izolaci výsledné pevné látky, která se promyje vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Pevná látka se rozpustí v systému 1:1 methanol/chloroform a vysuší se na silikagelu ve vysokém vakuu. Vyčištěná sloučenina se získá chromatografíí za použití jako elučního činidla gradientu 30 až 60% acetonu v hexanu. První ze tří složek směsi, izolované ze sloupce, je žádaná sloučenina. Objem frakce ze sloupce se zmenší na 10 ml a zbytek se zředí 250 ml hexanu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Získá se 16 mg 4-(2,3-dihydro-l/7indol-6-ylamino)-6,7-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 175 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 347,0.
Příklad 114
4-( 1 /7-Indol-5-ylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,40 (25,8 mmol) 5-aminoindolu se udržuje po dobu 3,5 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se ukončí, směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zbaví se rozpouštědel a destiluje se azeotropicky s ethanolem. Oddělená pevná látka se promyje hexanem, pak vodou. Pevná látka se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, přidá se Darco a směs se zfiltruje. Rozpouštědlo se odežene a směs se suší ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C. Reakční směs se promyje dvakrát etherem k odstranění výchozího aminoindolu. Získá se 4,372 g červenohnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 330,2.
Příklad 115
7-Ethoxy-A-(indazoI-6-ylamino)-6-methoxychtnolin-3-karbonitril
Směs 500 mg (1,90 mmol) 4-chloro-7-ethoxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 30 ml ethanolu a 304 mg (2,28 mmol) 6-aminoindazolu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu čtyř hodin. Reakční směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se suspenduje v hexanu, pevné látky se oddělí, promyjí se vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 546 mg tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 359,9.
Příklad 116
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Celkem 500 mg (1,63 mmol) 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu se vyjme do 3 ml oxalylchloridu (2M v trichlormethanu) a nechá se stát po dobu 15 minut s následným držením na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Roztok se nechá vychladnout, zředí se 300 mg hexanu, čímž vznikne zelená pevná látka. Pevná látka se izoluje a promyje se
-69CZ 303899 B6 nadbytkem hexanu a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 586 mg 7-benzyloxy-4— chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě hydrochloridové soli. Tato sloučenina se přenese okamžitě do dalšího stupně.
Příklad 117
7-Benzyloxy-A-(2,3-dihydro-l/ř-indol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Roztok 586 mg (1,60 mmol) 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 560 mg (1,70 mmol) 6-aminoindolindihydrochloridové soli a 208 mg (1,80 mmol) pyridinhydrochloridu ve 13 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a výsledná pevná látka se oddělí, promyje se přebytkem ethanolu a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Výsledná pevná látka se digeruje ve 300 ml ethanolu a objem se zmenší na 100 ml. Pevná látka se izoluje z horkého roztoku a digerace se opakuje. Pevná látka se z horkého roztoku znovu izoluje, čímž se získá 206 mg 7-benzyloxy—4-(2,3-dihydro-l.řř-indoI-6-yIamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky. (TFA = trifluoroctové kyselina, Reflux = var pod zpětným chladičem)
Příklad 118
4-(2,3-Dihydro-l//-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do 5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 206 mg 7-benzyloxy-4-(2,3-dihydro-l//-indol-6-ylamino)-6-methoxychinoIin-3-karbonitrilu a reakční směs se udržuje po dobu 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Kyselina trifluoroctová se odstraní ve vakuu a výsledný film se rozpustí v 7 ml methanolu a přidá se 50 ml ledově studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě 10 °C. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 107 mg 4-(2,3-dihydro-l//indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu. Sloučenina se použije v dalším stupni bez čištění.
Příklad 119
4-(2,3-Dihydro-]7/-indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-^l·-ylpropoxy)chinolin-3karbonitril
Při teplotě 0 °C se do roztoku sestávajícího ze 2 ml chloroformu, 1 ml tetrahydrofuranu, 167 mg (0,64 mmol) trifenylfosfinu, 52 μΐ (0,4 mmol) 4-hydroxypropylpyridinu a 107 mg (0,32 mmol) 4-(2,3-dihydro-l//-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu se pomalu přidá 101 μΐ (0,64 mmol) DEAD. Reakce se nechá probíhat po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Heterogenní roztok se míchá po dobu sedm hodin při teplotě místnosti. Podle chromatografie v tenké vrstvě TLC a způsobu ESMS se
-70CZ 303899 B6 nevytváří žádný produkt. Přidá se dalších 1 ml chloroformu a 500 ml tetrahydrofuranu a teplota reakční směsi se udržuje po dobu 14 hodin na teplotě zpětného toku. Ani nyní nejsou patrny náznaky tvoření produktu. Objem reakční směsi se ohřevem zmenší na 1 ml, načež se zvýší přidáním 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se opět ochladí na teplotu a přidá se 80 mg (0,32 mmol) trifenylfosfinu, 25 μΐ (0,20 mmol) 4-hydroxypropylpyridinu, načež následuje pomalé přidávání 0,50 μΐ (0,32 mmol) DEAD. Reakční směs se rychle vyčeří, čímž se získá hnědý roztok. Po šesti hodinách při teplotě místnosti ukazuje chromatografie v tenké vrstvě TLC, zeje reakce ukončena. Do reakční směsi se přidá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, pak 20 ml vody. Roztok se extrahuje pětkrát 25 díly chloroformu. Vodná vrstva se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti a výsledná hnědá pevná látka se izoluje filtrací. Filtrát se zpracuje pevným hydrogenuhličitanem sodným až do vysrážení žluté pevné látky z roztoku. Sraženina se izoluje a promyje se přebytkem vody, pak 1 ml diethyletheru a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 57 mg 4-(2,3-dihydro-l/ř-indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 100 až 105 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): 452,3 M + H, 226,7 Μ + 2H/2.
Příklad 120
Methylester 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny
Roztok 19,6 g (109 mmol) 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny (J. Chem. Soc. 3445, 1957) ve 400 ml methanolu obsahujícího 4 ml kyseliny sírové se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (18 g), rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje několikrát s ethyletherem. Kapalné fáze se spojí, zfiltrují se přes bezvodý síran hořečnatý a po odpaření se získá 20,7 g methylesteru 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje: hmotnostní spektrum (proud elektronů, m/e) 194.
Příklad 121
Methylester 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny
Do roztoku 15,0 g (77,3 mmol) methylesteru 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny ve 45 ml kyseliny octové se přikape kyselina dusičná (18 ml). Roztok se udržuje po dobu 1,5 hodiny na teplotě 60 °C. Přidá se 9 ml kyseliny dusičné a v ohřevu na udržení teploty 70 °C se pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody a pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se. Překrystalováním ze systému heptan/toluen se získá 16,8 g methylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny v podobě žlutých krystalů: hmotnostní spektrum (proud elektronů, m/e): 239.
Příklad 122
Methylester 7-amino-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny
Směs 12,0 g (50,2 mmol) methylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny, 11,2 g (201 mmol) práškového železa a 13,3 g (257 mmol) chloridu amonného ve 175 ml methanolu a 70 ml vody se udržuje po dobu 5,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přidá se dalších 11,2 g železa a 13,3 g chloridu amonného a směs se dále zahřívá po dobu dalších 5,5 hodin. Nakonec se přidá 5,5 g železa a 6,6 g chloridu amonného a směs se dále zahřívá po dobu čtyř hodin. Vychladlá reakční směs se zfiltruje přes celit, vrstva se promyje důkladně methanolem a kapalné fáze se spojí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje ve vodě a shromáždí se. Surový produkt se filtruje přes oxid křemičitý (trichlormethan), čímž se získá 9,5 g methylesteru
-71 CZ 303899 B6
7-amino-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 209,9.
Příklad 123
9-Oxo-2,3,6,9-tetrahydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbonitril
Roztok 9,71 g (46,5 mmol) methylesteru 7-amino-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny a 11,1 g (92,9 mmol) dimethylformamiddimethylacetalu ve 45 ml dimethylformamidu se udržuje v prostředí dusíku na teplotě zpětného toku po dobu šest hodin. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá formamidin v podobě rudého sirupu. V 70 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C rozpustí v prostředí dusíku «-butyllithium (102 mmol) v hexanu, během 15 minut se přidá roztok 4,31 g (105 mmol) acetonitrilu v 85 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá 25 minut. Surový formamidin se rozpustí v 90 ml tetrahydrofuranu a přikape se do studného roztoku během půl hodiny. Míchá se po dobu 1,25 hodin a reakce se ukončí při teplotě -78 °C přidáním 13,4 ml kyseliny octové. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodě a surový produkt se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se. Pevný materiál se vaří s methanolem, oddělí se a vysuší se ve vakuu (50 °C), čímž se získá 7,62 g 9oxo-2,3,6,9-tetrahydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbonitrilu v podobě tříslově zbarveného prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 228,8.
Příklad 124
9-Chloro-2,3-dihydro[ 1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbonitril
Směs 7,6 g (31,0 mmol) WAY 170839 a 35 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje po dobu 3,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Oxidchlorid fosforečný se odstraní a přidá se ledová voda následovaná hydrogenuhličitanem sodným k dosažení hodnoty pH 8. Produkt se oddělí, promyje se důkladně vodou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,42 g 9-chloro-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 246,8.
Příklad 125
9-( 1H— Indazol-6—ylamino-2,3—dihydro[ 1,4]dioxino[2,3—gjchinolin—8—karbonitril
Směs 1,00 g (4,07 mmol) 9-chloro-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbonitrilu a 0,649 g (4,88 mmol) 6-aminoindazolu ve 25 ml ethanolu se udržuje po dobu 5,7 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se suspenduje ve vodě, zfiltruje se, promyje se vodou, přidá se studený ethanol a vysuší se. Surový produkt se vaří s ethanolem, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu (50 °C), čímž se získá 10,6 g 9-(177-indazol-6-ylamino-2,3-dihydro[l,4-dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 344,3.
-72CZ 303899 B6
Příklad 126
6-Ethoxy-4—(l//-indazol-ó-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 1,00 g (3,82 mmol) 4-chloro-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 0,609 g (4,58 mmol) 6-aminoindazolu ve 20 ml ethanolu se udržuje po dobu osmi hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhliěitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se dvakrát azeotropicky destiluje s ethanolem. Pevná látka se suspenduje ve studeném ethanolu, oddělí se, promyje se dvakrát vodou a vysuší se. Překrystalováním z ethanolu se získá 0,646 g 6-ethoxy-4-(l//-indazol-6-ylamino)-7-methoxychinolin-3karbonitrilu v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 359,9.
Příklad 127
6,7-Diethoxy-4—(1 -methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-17/-benzo[e] [ 1,4]diazepin-7-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,5 g (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,35 g (1,8 mmol) 7-amino-l-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[e][l,4]diazepinu a 0,21 g pyridinhydrochloridu se udržuje v prostředí ethoxyethanolu po dobu pěti hodin na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s hydroxidem amonným a nerozpustný podíl se oddělí, čímž se získá 0,8 g 6,7-diethoxy—4-(l-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[e][l,4]diazepin-7-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 446,0.
Příklad 128
4-(l//-Indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,147 g 6-aminoindazolu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 15 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,332 g 4-(l//-indazol-6-ylamino)-6,7,8—trimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 243 až 245 °C, hmotnostní spektrum (El, m/e): Μ + H 375,1331.
Příklad 129
6,7-Dimethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-ylaminochinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,174 g karbostyrilu 124, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,356 g 6,7-dimethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-ylaminochinolin3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání vyšší než 300 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 387,1446.
-73 CZ 303899 B6
Příklad 130
6,7-Dimethoxy-4-(2-methylbenzothiazol-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu. 0,237 g 5-amino-2-methylbenzothiazoldihydrochloridu, 0,158 g pyridinu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 20 minut v prostředí dusíku. Směs se ochladí a přidá se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,356 g 6,7-dimethoxy-4-(2-methylbenzothiazol-5-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 118 až 120 °C: hmotnostní spektrum (El, m/e) M 376,0973.
Příklad 131
6,7-Dimethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,166 g 6-amino-2-benzothiazolinonu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá na teplotě zpětného toku po dobu 20 minut v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,326 g 6,7-dimethoxy-4(2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 285 až 287 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 379,0858.
Příklad 132
6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu. 0,288 g 5-aminochinolinu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 200 °C v utěsněné zkumavce v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,132 g 6,7-dimethoxy—4-(chinolin-5-ylamino)chinolin-3karbonitril v podobě pevné látky o teplotě tání 115 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (El, m/e): M 356,1276.
Příklad 133
4-(Isochinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,288 g 5-aminoisochinolinu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se udržuje po dobu dvou hodiny na teplotě 200 °C v utěsněné zkumavce v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,100 g 4-(isochinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychmoIin-3karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 140 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (El, m/e): M 356,1279.
*7/1
Příklad 134
6,7-Dimethox}M-{chinolin-8-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,288 g 8-aminochinolinu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 200 °C v utěsněné zkumavce v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,167 6,7-dimethoxy—4-(chinolin-8-ylamino)-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 150 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (El, m/e): M 356,1271.
Příklad 135
4-(8-Hydroxychinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,233 g 5-amino-8-hydroxychinolindihydrochloridu, 0,158 g pyridinu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,210 4-(8-Hydroxychinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 150 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (El, m/e): M 372,1228.
Příklad 136
4-(l/7-Indol—4-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu 0,132 g 4-aminoindolu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a přidá se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,249 g 4-(17í-indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin—3—karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 260 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (El m/e): M 344,1282.
Příklad 137
4-(177-Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu. 0,132 g 5-aminoindazolu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a přidá se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,252 g 4-(l//-indazol-5-ylamino)-6,7dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 290 až 295 °C, hmotnostní spektrum (El, m/e): M 345,1217.
-75CZ 303899 B6
Příklad 138
4-(17/-Indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu. 0,093 g 6-aminoindazolu a 5 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu 30 minut při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 50 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se a promyje se 10 ml systému hexany/ethylacetát (4:1), čímž se získá 0,189 g 4-(l//-indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 302 až 305 °C, hmotnostní spektrum (El, m/e): M 345,1223.
Příklad 139
4-07ř-Indazol~6-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilhydrochlorid
Směs 0,362 g 4-chloro-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilu, 0,267 g 6-aminoindazolu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu 30 minut při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 50 ml směsi ethylacetát/aceton/methylalkohol (5:5:2). Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se a promyje se 10 ml systému hexany/ethylacetát (4:1), čímž se získá 0,189 g 4-(17/-indazol-6-ylamino)-7-methoxy-6-(3morfolin-4-ylpropoxy)-chinolin-3-karbonitrilhydrochloridu v podobě pevné látky o teplotě tání 100 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 459,2146.
Příklad 140
4-(37ř-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilhydrochlorid
Směs 0,362 g 4-chloro-7-methoxy-6-(3-morfolin—4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilu, 0,268 g 5-aminobenzotriazolu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu 30 minut při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 50 ml směsi ethylacetát/aceton/methylalkohol (5:5:2). Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se a promyje se 10 ml systému hexany/ethylacetát (4:1), čímž se získá 0,142 g 4-(3//-benzotriazol-5-ylamino)-7methoxy-6-(3-morfolin-A—ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrilhydrochloridu v podobě pevné látky o teplotě tání 260 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 460,2096.
Příklad 141
4-( 1 //-Indazol-6-y lamino)-6-methoxychinol in-3-karbonitri 1
Do suspenze 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-6-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 159,8 mg (1,2 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 115,6 mg (1,0 mmol) pyridinhydrochloridu. Výsledná reakční směs se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se většina rozpouštědla odpaří a zbytek se zředí etherem. Sraženina se odfiltruje a vnese se do vody. Vodná suspenze se neutralizuje na hodnotu pH 7 až 8 přidáním vodného nasyceného roztoku hydrogeuhličitanu sodného a míchá se 15 minut. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 297,5 mg (94,3% výtěžek) produktu v podobě pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektro- 76CZ 303899 B6 sprej, m/e): M + H 315,8. HRCIMS m/z: pro C]8Hi3N5O(M)+ vypočteno 315,112, nalezeno: 315,1124.
Příklad 142
4-(3//-Benzotriazol-5-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-6-methoxy-3chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu a v přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu nechá reagovat se 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu, čímž se získá 302,9 mg (95,8% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 316,9. HRCIMS m/z: pro Ci7Hi2N6O(M+) vypočteno 316,107, nalezeno: 316,1081.
Příklad 143
4-(17/-Indazol-6-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 200,0 mg (0,914 mmol) 4-chloro-7-methoxy-3chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu a v přítomnosti 105,6 mg (0,914 mmol) pyridinhydrochloridu nechá reagovat se 147,8 mg (1,1 mmol) 6-aminoindazolu, čímž se získá 280,0 mg (97,3% výtěžek) produktu v podobě tmavě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 315,9. HRCIMS m/z: pro C|8H]3N5O(M)+ vypočteno 315,112, nalezeno: 315,1124.
Příklad 144
4-(3//-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-7-methoxy-3chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu a v přítomnosti 115,6 mg (1,0 mmol) pyridinhydrochloridu nechá reagovat se 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu, čímž se získá 231,0 mg (73,1% výtěžek) produktu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 316,9. HRCIMS m/z: pro C17H12N6O(M)+ vypočteno 316,107, nalezeno: 316,1063.
Příklad 145
7-Hydroxy-4-( 177-indazol-6-y lamino)chinolin-3-karbonitril
Reakční směs 1,74 g (5,52 mmol) 4-(l/ř-indazol-6-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 15,3 g pyridinhydrochloridu se udržuje po dobu 1,5 hodin na teplotě 200 až 210 °C. Po vychladnutí se směs vnese do 3% vodného roztoku hydroxidu amonného. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuu se získá 1,66 g (63,8% výtěžek) produktu v podobě tmavohnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 301,9. HRCIMS m/z: pro Ci7HnN5O(M)+ vypočteno 302,1042, nalezeno: 302,1079.
-77CZ 303899 B6
Příklad 146
4-( 1 //-Indol-5-y lamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 1,0 g (4,57 mmol) 4-chloro-7-methoxy-3chinolinkarbonitrilu, 724,8 mg (5,48 mmol) 5-aminoindoIu a 528,3 mg (4,57 mmol) 5-aminoindolu ve 35 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 120 °C. Zpracováním se získá 1,38 g produktu v podobě zelenavě šedé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 314,9. HRCIMS m/z: pro C19H|4N4O(M)’ vypočteno 314,117, nalezeno :314,1135.
Příklad 147
7-Hydroxy—l-{3//-benzotriazol-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 145 se 1,45 g (4,58 mmol) 4-(3//-benzotriazol-ó-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a lOg pyridinhydrochloridu zahřívá po dobu jedné hodiny. Zpracováním se získá 1,04 g (75,4% výtěžek) produktu v podobě tmavohnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 303,3. HRCIMS m/z: pro Ci6Hi0N6O(M)+ vypočteno 301,0838, nalezeno: 301,0833.
Příklad 148
4-(17ř-Indazol-6-ylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 328,0 mg (1,5 mmol) 4-chloro-8-methoxy-3chinolinkarbonitrilu, 219,7 mg (1,65 mmol) 6-aminoindazolu a 105,6 mg (173,3 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 100 °C. Zpracováním se získá 373,8 mg (79% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 242 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 315,9. HRCIMS m/z: pro Ci8Hi3N5O(M)+ vypočteno 315,112, nalezeno: 315,1126.
Příklad 149
4-(37/-Benzotriazol-5-ylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-8-methoxy-3chinolinkarbonitrilu, 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu jedné hodině na teplotě 100 °C. Zpracováním se získá 213,5 mg (67,6% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 316,9. HRCIMS m/z: pro Ci7Hi2N6O(M)+ vypočteno 316,107, nalezeno: 316,1079.
Příklad 150
4-( 17/-Indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 158,6 mg (1,2 mmol) 5-aminoindolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu půl hodině na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 338,7 mg (98,5% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě
- 78 CZ 303899 Β6 tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 344,9. HRCIMS m/z: pro C2oHi6N402(M)+ vypočteno 344,127, nalezeno: 344,1277.
Příklad 151
4-(17/-Benzimidazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 159,8 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzimidazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 233,6 mg (67,7% výtěžek) produktu v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání 230 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 345,9. HRCIMS m/z: pro Ci9Hi5N5O2(M)+ vypočteno 346,1304, nalezeno: 346,1325.
Příklad 152
6,7-Dimethoxy-M—(2-methyl-17ř-benzimidazol-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 294,4 mg (2,0 mmol) 2-methyl-5-aminobenzimidazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 220,2 mg (61,3% výtěžek) produktu v podobě pískově zbarvené pevné látky o teplotě tání 207 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 359,9. HRCIMS m/z: pro C20Hi7N5O2(M)+ vypočteno 359,138, nalezeno: 359,1403.
Příklad 153
6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 173,8 mg (1,2 mmol) 6-aminochinolinu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2-ethoxyethanolu se udržuje po dobu šesti hodin na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 212,5 mg (59,5% výtěžek) produktu v podobě oranžové pevné látky o teplotě tání 241 až 243 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 356,8. HRCIMS m/z: pro C2oHi7N502(M)+ vypočteno 356,127, nalezeno: 356,1275.
Příklad 154
4-(4-Chloronaftalen-l-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 213,2 mg (1,2 mmol) l-amino-4-chloronaftalenu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-ethoxyethanolu se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 290,1 mg (74,4% výtěžek) produktu v podobě žlutozelené pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 390,2. HRCIMS m/z: pro C22Hi6N3O2Cl(M)+ vypočteno 389,093, nalezeno: 389,0938.
-79CZ 303899 B6
Příklad 155
6,7-Dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaíitalen-l-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-ó,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 176,7 mg (1,2 mmol) l-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu dvou hodin na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 195,1 mg (54,3% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 248 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 360,1. HRCIMS m/z: pro C22Hi6N3O2Cl(M)+ vypočteno 359,163, nalezeno: 359,1632.
Příklad 156
4-(3//-BenzotriazoM—ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitriI
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 278,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 161,3 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu 10 minut na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 246,3 mg (65,4% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 205 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 376,9. HRCIMS m/z: pro C,9H16N6O3(M)+ vypočteno 376,128, nalezeno: 376,1264.
Příklad 157
4-(l//-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinolin-3karbonitril
Reakční směs 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(17/-indazol-6-ylamino)-6methoxychinolin-3-karbonitrilu, 500,9 mg (5 mmol) 1-methylpiperazinu a 74,5 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 10 ml DME se udržuje po dobu 15 hodin na teplotě 135 °C v prostředí dusíku v uzavřené zkumavce. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní a zbytek se vyjme do 15 ml solanky. Vodná roztok se extrahuje systémem 15 % methanolu/methylenchlorid. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se získá pevný surový produkt. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC (vyvíjecí rozpouštědlo: systém 15 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá žlutá pevná pěna. Triturací pevné pěny s etherem se získá 117,9 mg (51,6% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 179 °C za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 458,0.
Příklad 158
7-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethoxy}-4-(l//-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3karbonitril
Za použití způsobu popsaného v příkladu 157 se udržuje po dobu 15 hodin na teplotě 135 °C 195,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chIoroethoxy)-4-(l//-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3karbonitrilu, 375,6 mg (5,0 mmol) 2-(methylamino)ethanolu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME. Po zpracování se získá 116,4 mg (54,0 % výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 179 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 433,0.
Příklad 159
7-{2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy}^l~(l//-indazol-6-ylamino)-ó-methoxychinolin-3karbonitril
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(l//-indazol-6— ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 525,7 mg (5,0 mmol) diethanolaminu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 6 ml DME udržuje po dobu 15 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 109,1 mg (47,2% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 150 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 463,0.
Příklad 160
7-[2-(4-Hydroxypiperidin-1 -yl)ethoxy]-4-( 1 Z/-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3karbonitril
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(17y-indazol-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 505,8 mg (5,0 mmol) 4-hydroxypiperidinu a 75 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 97,9 mg (42,8% výtěžek) produktu v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 174 °C) (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 459,0.
Příklad 161
7- {2-[(4—(2-Hydroxyethy l)piperazin-1 -y l)ethoxy]^t~( 17/-indazol-6-y lamino)-6-methoxychinolin-3-karbonítril
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-( 17/-indazol-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 651,0 mg (5,0 mmol) l-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 90,5 mg (37,1% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 174 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 488,0.
Příklad 162
7—[2—(1,4-Dioxan-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)ethoxy]^4-( 1 Z/-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-( 1//-indazol-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 716,0 mg (5,0 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 173,1 mg (69,2% výtěžek) produktu v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 245 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 501,0.
Příklad 163
4-(l//-Indazol-6-yIamino)-6-methoxy-7-(2-thiomorfolin-4-ylethoxy)chinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 157 se 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(l//-indazo 1-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 454,0 mg (4,4 mmol) thiomorfolinu, 66,0 mg
-81 CZ 303899 B6 (0,44 mmol) jodidu sodného ve 4 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 108,4 mg (53,5% výtěžek) produktu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 213 až 215 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 461,0.
Příklad 164
7—[2—([ 1,3]Dioxolan-2-ylmethylamino)ethoxy]-4-( l//-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 157 se 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(l//-indazol-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 515,5 mg (4,4 mmol) 2-([l,3]dioxolan-2-ylmethylmethylaminu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného ve 4 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 136,1 mg (65,2% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 185 až 187 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 475,1.
Příklad 165
7-[2-(3,4-Dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethoxy]-4-(l//-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Způsobem podle příkladu 157 se 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(l//-indazol-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 586,0 mg (4,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného ve 4 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 °C. Po zpracování se získá 109,3 mg (50,6% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 170 až 173 °C, hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 491,0.
Příklad 166
7-(2-Chloroethoxy)-4-(l//-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,50 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroethoxy)-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,25 g (1,1 ekvivalentů) 6-aminoindazolu, 0,22 g (1,1 ekvivalentů) pyridinhydrochloridu a 15 ml
2-methoxyethanolu se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C po dobu dvou hodin na olejové lázni. Postup reakce se sleduje chromatografíí v tenké vrstvě (aceton/hexan 1:1). Po dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; přidá se celkem 25 ml 1M hydrogen-uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje se vodou a vysuší se přes noc ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá 0,645 g (97% výtěžek) žádaného produktu: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 393,9 (M + H)+. Analýza pro C20H,6ClN5O2.2H2O:
C H vypočteno: 55,58 4,69 nalezeno: 55,63 4,79
N
16,29
15,24
Příklad 167
7-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-(17/-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,67 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroethoxy)-4-( 1 //-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,097 g (0,4 ekvivalentů) jodidu sodného a 15 ml 2M roztoku dimethylaminu
- 89 .
v tetrahydrofuranu se udržuje po dobu 14 hodin na teplotě 135 °C v utěsněné zkumavce. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 0,50 g produktu. Surový produkt se čistí chromatografií (silikagel: ethylacetát, systém ethylacetát/methanol/triethylamin 6:4:0,1), čímž se získá 0,312 g (46% výtěžek) čistého produktu o teplotě tání 218 až 219 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 402,9.
Příklad 168
4-(l//-Indazol-6-ylammo)-6-methoxy-7-(2-morfolin-4-ylethoxy)chinolÍn-3-karbonitril
4-(l/ř-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-morfolin-4_ylethoxy)chinolin-3-karbonitril se připraví způsobem podle příkladu 167 při použití 0,616 g 7-Ť2-chloroethoxy)-4-( 17/-indazol-6ylamino)-6-methoxychinazolin-3-karbonitrilu, 0,094g jodidu sodného a 2,03 ml morfolinu a po vyčištění chromatografií (silikagel: ethylacetát, systém ethylacetát/methanol/triethylamin (6:4:0,1) se získá 0,196 g (28% výtěžek) žádaného produktu. Teplota tání 133 až 135 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 445,0.
Příklad 169
4—(3/ř-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chloroethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
4-(3Z/-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chloroethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitril se připraví způsobem podle příkladu 166 při použití 0,442 g 7-(2-chloroethoxy)-4-chloro-6methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,22 g 5-aminobenzotriazolu, 0,190 g pyridinhydrochloridu a 15 ml 2-methoxyethanolu ve výtěžku 0,43 g (82% výtěžek): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 394,8.
Příklad 170
7-(3-Chloropropoxy)-4-(lZ/-indazol-6-ylamino-6-methoxychinolin-3-karbonitril
7—(3—Chloropropoxy)-4—(l//-indazol-6—ylamino—6—methoxychinolin—3-karbonitril se připraví způsobem podle příkladu 166 za použití 0,311 g 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro—6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,147 g 6-aminoimidazolu, 0,128 g pyridinhydrochloridu a 12 ml 2ethoxyethanolu ve výtěžku 0,367 g (90% výtěžek) o teplotě tání 280 až 285 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 407,9.
Příklad 171
4-(l//-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril
4-(l/ř-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril se připraví způsobem podle příkladu 167 při použití 0,408 g (3-chloropropoxy)-4-( l//-indazol-6ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 1,4 ml morfolinu, 0,060 g jodidu sodného a 12 ml ethylenglykoldimethyletheru ve výtěžku 0,255 g (56% výtěžek) o teplotě tání 143 až 145 °C. HRMS: C25H26N6O3: m/e 458,2084; δ (mu)-1,7.
- 83 CZ 303899 B6
Příklad 172
4-[3-Chloro-4-(l-methyl-2-imidazolylthio)fenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Způsobem podle příkladu 141 se reakcí 4-chloro-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu se
3-chloro-4-(l-methyl-2-imidazolylthio)anilinem (WO-96/15 118) se získá 4-[3-chloro-4—(1methyl-2-imidazolylthio)fenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 285 až 290 °C.
Příklad 173
4-[3-Chloro-4-(l-methyl-2-imidazoIylthio)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Způsobem podle příkladu 141 se reakcí 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu se 3-chloro-4-(l-methyl-2-imidazolylthio)anilinem (WO-96/15 118) se získá 4-[3-chloro-4-(lmethyI-2-imidazolyIthio)fenyIamino]-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitriI v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 302 až 307 °C.
Příklad 174
4-[3-Chloro-4-(l-methyl-l//-imidazo]-2-ylsulfanyl)fenylamino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 6,18 g (25,8 mmol) 3-chloro-4—(1 -methyl-l//-imidazol-2-ylsulfanyl)anilinu (WO-96/15 118) se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se ukončí po třech a půl hodinách a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odežene a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje v hexanu a pevné látky se oddělí. Směs se promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Pevné látky se vaří v hexanu k odstranění přebytku anilinu a vysuší se na vzduchu. Vaří se ve 2 1 ethylacetátu a vzhledem k mimořádně nerozpustnosti se pevné látky oddělí a vysuší se ve vakuu. Získá se 5,90 g žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 437,2, 439,1.
Příklad 175
6-Amino-4—[3—chloro-4—(l-methyl-l//-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino]chinolin-3-karbonitril
Směs 5,734 g (13,1 mmol) 4-[3-chloro-4-{ 1 -methyl-l//-imidazo 1-2-ylsulfanyl)fenylamino]6-nitrochinolin-3-karbonitrilu. 250 ml ethanolu a 14,83 g (65,6 mmol) v dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se ukončí po dvou a půl hodinách a přidá se velké množství ledové vody. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu dvou hodin. Směs ještě zásaditá se extrahuje chloroformem, organická vrstva se odstraní prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 2,86 g žlutohnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 407,3, 409,3.
. 84 .
Příklad 176
V-{4—[3-chloro-4-(l-methyl-l//-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino]-3-kyanochinolin-6-yl}akiylamid
Rozpustí se většina z 1,00 g (2,46 mmol) 6-amino-4-[3-chloro-4-(l-methyl-l//-imidazol-2ylsulfanyl)fenylamino]chinolin-3-karbonitrilu ve 3,5 ml horkého dimethylformamidu, přidá se 12 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 377 μΐ triethylaminu a 225 μΐ (2,70 mmol) akryloylchloridu. Ledová lázeň se odstraní ve 25 minutách a v průběhu dvou hodin se odežene rozpouštědlo. Zbytek se suspenduje ve vodě, pevná látka se oddělí a vysuší se na vzduchu přes noc. Produkt se vaří v ethylacetátu, pevná látka se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 670 mg žlutohnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 461,1,462,2.
Příklad 177
6-Amino-4-( 17ř-indol-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Překryje se 200 mg 10% palladia na uhlí 75 ml ethanolu. Přidají se 2,00 g (6,07 mmol) 4-(177indol-5-ylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 477 μΐ (15,2 mmol) hydrazinu. Zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu dvou hodin. Reakční směs se filtruje za horka přes celit a produkt se promyje horkým methanolem. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se vysuší ve vakuu (50 °C, čímž se získá 1,89 g hnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 300,2.
Příklad 178
3-Chloro-4-( 1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilin
Do suspenze 3,8 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá pomalu roztok 10,0 g 2-merkaptothiazolu ve 100 ml dimethylformamidu. Po 15 minutách se přidá roztok 15,0 g 3-chloro-4—fluoronitrobenzenu v 50 ml dimethylformamidu. Po čtyřech hodinách se směs vlije do vody. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Produkt se mechanicky míchá při teplotě zpětného toku ve směsi 830 ml methanolu, 230 ml vody, 37,0 g chloridu amonného a 30,1 g železného prášku. Vroucí směs se zfíltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní a zbytek se extrahuje horkým ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zfíltruje přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nechá překrystalovat z ether/hexanu, čímž se získá 17,7 g špinavě bílé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H = 243,1.
Popsaným způsobem se mohou připravit následující meziprodukty potřebné k přípravě sloučenin podle vynálezu.
3-chloro-4-(17/-imidazol-l-yl)anilin,
2-[(4-amino-2-chlorofenyl)sulfanyl]-4(3//)chinazolinon,
2V-(4-amino-2-chlorofenyl)-/V-(3-pyridinylmethyl)acetamid,
2- chloro-/V-l-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-y 1]-1,4-benzendiamin,
3- chloro-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilm,
3- chloro—4—[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilin,
4- [(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(trifluoromethyl)anilin,
4-[(4-fenyl-l,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(chloro)anilin.
-85CZ 303899 B6
Příklad 179
-(2-Chloro-4-aminobenzyl)-l //-imidazol
Roztok 10 g 4-bromomethyl-3-chloronitrobenzenu a 5,44 g imidazolu ve 125 ml tetrahydrofuranu se udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se extrahuje několikrát etherem. Etherové extrakty se zředí dvěma objelo my hexanů. l-(2-Chloro-4-nitrobenzyl)-l//-imidazol (4,3 g) vykrystaluje v podobě bílé pevné látky. Čtyři díly tohoto produktu se mechanicky míchají a udržují po dobu dvou hodin na teplotě zpětného toku se 153 ml methanolu, 52 ml vody, 8,1 g chloridu amonného a 6,6 g železného prášku. Horká směs se zfiltruje a pevné podíly e promyjí směsí methanolu a tetrahydrofuranu.
Rozpouštědla se ze spojených filtrátů odstraní. Zbytek se extrahuje několikrát horkým ethyl15 acetátem. Ethylacetátový roztok se zpracuje síranem hořečnatým a aktivovaným dřevěným uhlím. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se získá 3,9 g žádané sloučeniny.
Způsobem podle příkladu 1 až 179 a způsoby podle patentových přihlášek číslo WO-98/43 960 a WO-99/09 016 se připraví sloučeniny podle vynálezu uvedené v tabulce V. Ve sloupci I tabulky je uvedeno vždy číslo příkladu, ve sloupci II název sloučeniny, ve sloupci III teplota tání (T.t. ve °C, přičemž * znamená že dochází k rozkladu) a v posledním sloupci hmotnostní spektrum.
Tabulka V
I II III IV
ISO 4-(2-hydroxynaftalen-1 - yl - amino-6,7-dimethoxychinolin- -3-karbon i tri 1 240* 371.9 < M + H;
1S1 4-(2.3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin- -6-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin- -3-karbon i tri 1 200-201 364,0 <m+h:
182 4-(2-merkaptobensothiazol-6-yl- >255* 394,8 (M+H)
-86CZ 303899 B6 amino-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1
183 4-( 6-hydroxynaftalen-1-yl- amino-6,7-dimethoxychinolin- -3-karbon i tri 1 205* 372, 0 (M + H)
184 4- ( IH- indazol -6-ylamino) - -5-me t hoxych i no1 i n- -3-karbon i tr i 1 >260 315, 8 ( M + H)
185 4-(2-chloro-5-methoxyani1 i no)- -5-methoxychinolin- -3-karboni tri 1 185-187 339, 9 ( M + H)
186 4 - [ ( 2-ami no-4-chlorof eny1)amino)- -6,7-dimet hoxy- -3-chinolinkarbonitri1 215* 354, 9 ( M+H?.
187 4-[(3-hydroxy-2-naftyl)amino)- -6, 7-dimethoxy- - 3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 277-232* 372, 2 ( m+h:
188 4 - { 3-chloro-4- [ ( 1 - methyl -1ΈΓ- -i m i dazo 1 - 2 - y 1) su 1 f any1] an i 1 i no 1 - - 7-methoxy-6-ni tro-3-ohi noli nkarbon i tri 1 467, 2 ( M+H)
189 6-amino-4-(3-chloro-4-(<1-methyl - - IH- imidazol -2-yl) sulfanyl]anili - no)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitri1 437, 0 ( M + H)
190 (B)-N-í 4- t3-chloro-4-[ ( 1-methyl- - IH - i m idazo1-2-yl)su1f any11an i 1 i - no)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitri1 548, 1 274, 7 ( m+h: ( Μ - 2H
-87CZ 303899 B6
191 4-[3-chioro-4-(1,3-thiazol- -2-yl)sulfanyl)ani 1 ino]-7-methoxy- -6-ni tro-3-chinolinkarbonitri1 470,0 (M+H)
192 6-amino-4-[(3-chioro-4-( 1,3-thia- 201-2-ylsu]£anyl) ani 1 ino]-7-methoxy- 3- chi nol i nkarbonitri 1 440, 1 (M + H)
193 (B)-N-i 4-[3-chloro-4-(1,3-thiazol- -2 - ylsulfanyl)ani 1 ino]-3-kyano-7- -methoxy-6-chi nolinyl)-4-( dimet- hylamino)-2-butenamid 551,1 276,2 (M (M+H) +2H)
194 4- [3-chloro - 4- ( líí- imidasol - 1 - y 1) - ani 1ino]- 7-methoxy-6-nitro- -3-chinolinkarbonitri 1 421,3 211,1 (M (M+K) + 2K)
195 6-amino-4-[3-chloro-4- ( 1H-imid- azol- 1-yl lani1ino-7-methoxy- -3-chi nolinkarboni tri 1 391,2 196,2 ( M (M + H) >2H!
196 (B)-N-(4-[3-chioro-4-( 1H - i m idazol- -1-yl) ani 1ino]-3-kyano-7-methóxy- -6-chi nolinyl)-4-(dimethylami no)- -2-butenamid 502, 4 251,7 (M+H) (K+2;:· *3
197 4-(3-chioro-4-[(4-oxo-3, 4-di hydro- -2-chinasol iny1)sulfanyl]ani 1 i no) - -7-methoxy-6-ni tro-3-chinolinkarboni tri 1 531,2 266, 2 ( M + K) (M+2H)+2
19S 6-amino-4-(3-chioro-4 - [ ( 4-oxo-3, 4- 501,3 (M+K)
-dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]- 251,1 (M+2H)+3 ani 1 ino) -7-methoxy-3-chinolinkarboni tri 1 . 88 CZ 303899 B6
199 ( Ef -N -(4- {3-chloro-4- [ ( 4-oxo-3, 4- -dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl3 - ani 1ino)-3-kyano-?-methoxy-6-chi- nolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid 612,4 (Μ+K) 306,7 (M+2H)t2
200 6-methoxy-7-[3- ( 4-morfolinyl)pro- poxy)-4-[4-(4-pyridiny1methyl)- ani 1ino]-3-chinolínkarbonitri1 139-141 510,2 Íh-H) 255, 7 ( K·. 2K) 12
201 6-methoxy-7-[3-(4-morfoli nyl)pro- poxy)-4-[4-(3-pyridinylmethyl)- an i 1 i no1 -3-chinolinkarboni tr i 1 112-114 510,3 (8<’i 255,7 (8 = 2:;:· '·-
202 6-methoxy-7-[3- ( 4-morfolinyl)pro- poxy)-4-[4-(2-pyridinylmethyl)- aniline!- 3-chinolínkarbonitri1 163-170 510,2 ir.+fc) 255,7 < « C’)
203 (E)-N-(4-(4-aeetyl-(3-pyridinyl - methyl)aminol-3-chloroanllino)-3- -kyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4- - (diaethylaaino)-2-butenamid 5S4, 1 CL+-H-) 292,7 +
204 N-{2-chloro-4-[(3-kyano-7 -methoxy- -6-ni tro-4-chinolinyl) amino] - fenyl)-N - 3-pyridinylmethyl)acet- amid 503,1 ÍM-Ht) 252,1
205 N-(4-[(6-amino-3-kyano-7-methoxy- -4-chinolinyl)aminol-2-chlorofe- nyl)-N-(3-pyridinylmethyl)acet- amid 473,1 (il+ft) 237,2 + ~
-89CZ 303899 B6
206 W-{4-{[(6-< acetylamíno)-3-kyano- -7-methoxy-4-chinol inyllamino)-2- -chlorofenyl) -W-(3-pyridiny!methyl )acetamid 515,1 (M+H)
207 N- [3-chloro-4-(1,3-di methyl - -2,4, 6-trioxohexahydro-5-py- rimidinyl)anilino]>-7-methoxy- -6-nitro-3-chi nolinkarbon i tr i 1 270-272 509,2 (M+H)
208 4-{3-chloro-4-[(4-fenyl-1,3- -thi asol-2-y1)sulfanyl]ani 1 i - nol) - 7-methoxy-6-ni tro-3-chi - nolinkarbonitri1 256-262 546,2 (M + H)
209 6-methoxy-7-[ 3 - (4-morfolinyl ) - propoxy]-4-[4-(3-thienylmethyl) - ani 1 inol-3-chi noli nkarboni trii 152-153 515,3 (M+K) 258,3 (M+2H)'
210 6-methoxy-7-13-(4-morfolinyl ) - propoxy]- 4-[4-(2-thienylmethyl) - ani 1 i no]-3-chinolinkarbonitri1 152-154 515,3 (M+E) 258,3 (M + 2HÍ ’
211 6-methoxy-4-(4-fenoxyani1ino) - -7-( 2-( 2JT-1,2, 3-triazol -2-yl)- ethoxy]-3-chinolinkarbonitri1 154-155 479,3 (M + H)
212 6- methoxy-4-(4-fenoxyani1ino)- -7-[2-( 1H -1,2,3-triazol- 1-yl)- ethoxy]-3-chinolinkarboni trii 188-189 479,3 (K+H)
213 4-(4-benzy1ani 1 i no)-6-methoxy- -7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)- ethoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 167-170 477,4 (M+K)
214 4-(4-benzylani1ino)-6-methoxy- 477,5 (M+H)
-7-£ 2-( 1H - i,2,3 - tr iazol-1-yl) -
ethoxy]-3-chinolinkarbonitri1
215 6-methoxy-7-£ 3-(4-morfolinyl - 127-130 512,6 (M+H)
propoxy]-4-[4-(2-pyridinyloxy) - 256,8 (M+2H)+
ani 1ino]-3-chinolinkarboni tri 1
216 4-(3-chloro-4-[(1-methyl-ltf- 234-235 565,4 (M+H?
-imidazol -2-yl) sulfanyl] anilino}- 283,5 (M+2H)’
- 6 - methoxy - 7 - £ 3 - ( 4-morfol inyl) -
propoxy)-3-chinolinkarbonitri1
217 4-[4-(2-furyl methyl)ani 1ino] - 6- 149-151 499,5 (M + K?
-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl) - 250,3 (M+2H)'
propoxy] -3-chinolinkarbonitri1
218 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinylpro- 132-134 503,4 (M+H?
poxyl- 4-[4-(tetrahydro-2-f uranyl - 252,4 (M+2H? *
methyl)ani 1inol-3-chinolinkarbo-
nitri 1
219 4-I 4-( 3-furyl methyl)ani 1 i no]-6- 163-165 499,5 (M+H'
-methoxy-7-[ 3 - (4-morfolinyl)pro- 250,3 (M+2H)
poxy]-3-chinolinkarbonitri1
220 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinylpro- 123-125 503,4 (M+H?
poxy]-4-£ 4-tetrahydro-3-furanyl - 252, 2 (M+2K) '
methyl)ani 1ino]-3-chinolinkarbo-
ni tri 1
221 4- (3-chloro-4-(£(5-(tri fluormet- 536,1 (M+E)
hyl- 1,3, 4-thiadiazol-2-yllamino) -
ani 1 ino) - 7-ethoxy-6-ni tro-3-clji -
no1 i nkarbon i tr i 1
-91 CZ 303899 B6
222 (E)-W-C4-(3-chloro-4-([5-(tri- f1uormethyl)-1,3,4-Lhiadi azol-2- -yllamino)ani 1 ino)-3-kyano-7- -ethoxy-6-chinoli ny11 - 4 - (di me t- hylamino)-2-butenamid 617,3 (M+H)
309,3 (M+H)
223 4-[3-chloro-4-(4-pyri di ny1oxy)- ani 1 i no]- 7-ethoxy-6-n i tro-3- -ch i no1 i nkarboni tr i 1 234-235 462,2 (M+H) 231,6 (M+2H) >'
224 6-ami no-(4-(3-chloro-4-(4- (pyri- dinyloxy)anilino]-7-ethoxy-3- -ch i no1 i nkarbon i tr i 1 432,4 (M + H) 216,6 (M+H)'2
225 (E)-N-{4-[3-chloro-4-( 4 - (pyri di- nyloxy)ani 1 ino]-3-kyano-7-etho- xy-6-chinol inyl )-4- (dimethyl- atnino) -2-butenamid 543,4 (M + H? 272,2 (M+H)’
226 4 - { 3-chloro-4-((3-pyridiny1met- hyl) amino]anilino}-7-methoxy- -6-ni tro-3-chinolinkarboni trii 461,3 (M + H) 231,4 (M >2H) ř
227 6- am i no-4-( 3-chloro-4-[ ( 4-fe- nyl-1,3- thiazol-2-yl)sulfanyl]- ani 1 i no)-7-methoxy-3-chinolin- karbon i tr i 1 166-172 516,2 (M+H;
22S 6-am i no-4-(3-chloro-4-(C5-(tri- íluoromethyl) -1,3, 4-thiadiazol - -2-yllam ino)ani 1 ino)-7-ethoxy- -3-chinolinkarbonitri1 506,3 (M+H)
229 6-methoxy-7-[ 3 - ( 4-morfolinyl)- 106-108 523,5 (M+H)
-92CZ 303899 B6
propoxy-4-[4-(2-fenylethyl)- ani 1i no-3-chinolinkarbonitri 1 262,4 (M+2H)+2
230 (E)-N-<4-{3-chloro-4-1(4-fenyl- -1,3-thíazol-2-yl)sulfanyl] ani - 1ino)-3-kyano-7-methoxy-6-chi- nolinyl)-4-(dimethylamino)-2- -butenamid 154-157 627,3 (M+H) 314, 3 (M + 2H) 2
231 4-[3-chloro-4-( 1H-imidazol-1- -yl)ani 1ino-6-methoxy-7-[3-(4- -morfolinyl)propoxy]-3-chino- 1inkarbonitri 1 130-133 519,3 (M+H) 260,3 (M + 2H) ·-
232 6-methoxy-7-13 - ( 4-morfolinyl)- propoxy]-4-[4-(3-pyridinyloxy)- ani 1ino]-3-chinolinkarbonitri1 135-137 512,2 (M + H) 256,7 (M + 2H)
233 4-[3-chloro-4-(4-pyri dinyloxy)- ani 1ino]-6-methoxy-7-[3-(4-mor- folinyl)propoxy]-3-chinolinkarbonitri 1 174* 546,1 (M+K. 273, 8 ( M + 2H) ’ '
234 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-14-(4-pyr idinyloxy)- an i 1ino]-3-chinolinkarbonitri 1 129-131 512,1 (Μ+Π) 256, 8 (M + 2H) 2
235 4-[2-chloro-4-(1,3-thiazol-2- -ylsul fanyl )anilino] -6-met- hoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]—3-chinol inkarbonitri1 122 568,0 (M + H) 284,7 (M+2H)‘2
236 M-[2-ch1oro-4-({3 -kyano-6-me t- hoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propo- 120x 601,1 (M+H) 301,3 M+H+2
xy] -4-chinol inyl lamino) fenyl] -93CZ 303899 B6
-N-(3-pyrídlnylmethyl)acetamid
237 6-raethoxy-7-(3-(4-morfolinyl>- propoxy] -4- [ 4- ( tff- tetrazol -5- -ylmethyl)ani 1 ino]-3-chino- 1 i nkarbon i.tr i 1 208 x 501,2 (M+K) 251,0 (M+2H)—
238 6-methoxy-7-[3-í4-morfolinyl)- propoxyl - 4-£ 4-(2H- i.2,3-Lri - 3201-2-ylmethyl)anilino]-3- -ch i no1 i nkarbon i tr i 1 186-187 500,3 (M+H) 250,8 (M+2H)ř-
239 6-methoxy-7-13-(. 4-inorf ol inyl ) - propoxyl-4-14-(1H-1,2,3-tr ia- 201 - 1-ylmethyl)ani 1 i no]-3- -chinolinkarboni tri 1 200-201 500,2 (M+E; 250,7 (M+2E;
240 4-(2.4-dichloro-5-methoxyani- 1 ino)-6-methoxy-7-[2-(2H-l,2, 3- -triazol-2-y1)ethoxy]-3-chi- no1 i nkarbon i tr i 1 223-226 4S5.1 (M + H:
241 4- (2,4-dichloro-5-methoxyani1 i - no)-6-methoxy-7-£2-( 1H - 1,2, 3- -triazol- 1-yl)ethoxy]-3-chino- 1 inkarboni tri 1 196-197 485,1 (m+k:
242 7-ethoxy-6-ni tro-4-£ 4 - £ ( 4-fenyl- -1,3-Lhi azo1-2-yl)sulfanyl]- 3- -tr i f 1uoraethyl)anilino]-3-ch i - nolinkarboni tri 1 594,0 M+H;
243 6-anino-7-ethoxy-4-[4-t <4-fenyl- -1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3- 564,0 (M+H
-94CZ 303899 B6
-tri f luormethyl lanilino] -3-chi noli nkarboni tri 1
244 (E> -fí- (3-kyano-7-ethoxy-4- [4- -1(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)- sulfanyl1-3-( tri f1uoromethyl)- ani 1 ino]-6-chinolinyl)- 4-(dimethylamino) -2-butenamid 675,0 (M+H) 338,3 (M+2H) -2
245 4-13-chioro-4-(1H-imidazol- i-yl)- methyl)an i 1 ino3-7-ethoxy-6-ni tro- -3-chinolinkarboni tri 1 449,1 (tbH> 225,2 (M + 2H)*
246 6-am i no-4-[3 -chioro-4-(1H-imid- azol-1-ylmethyl)an i 1 i nol-7-et- hoxy-3-chinolinkarboni tri 1 419,2 ( M + H) 210,3 (M+2H) ř
247 (E) -N -(4-13-chioro-4 - ( ÍH-imid- azol-l-ylmethyl )anilinol-3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamid 530,2 (M + řiž 265,8 ( Ϊ1 + 2Η)
248 4-(3-chioro-4-í(4-methyl-2- -pyrimidinyl)sulfanyl1 ani 1 i no)- -7-ethoxy-6-nitro-3-chinolin- karbonitri1 493,0 íh
249 6-amino-4-{3-chioro-4-t(4-methyl - 2 -pyriaidi nyl)sulf any11 - ani 1ino)-7-ethoxy-3-chino- 1 i nkarbon i tr i 1 463,1 (m+h:
250 (Ξ ) -N- ( 4-[3-chioro-4-[(4-methyl - 574,1 (M+K)
-2-pyrimidinyl)sulfanyl1ani 1 ino)- 287,8 iil*2H;* -3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-95CZ 303899 B6
-4-( dimethylamino) -2-butenamid
251 4-(3-chloro-4-[( 4,6-dimethyl-2- -pyri mi di nyl)sulfanyl]anilíno)- -7-ethoxy-6-nitro-3-chinolin- karbon i tr i 1 507, 1 (M-H)
252 6-am i no-4-(3-chloro-4-[C4,6-di- methyl-2-pyrimi dinyl)sulfanyl1 - ani 1 i no)- 7-ethoxy-3-chinolin- karboni tri 3 477,1 (M-H)
253 (E >-N-(4-(3-chloro-4-£(4,6-di- methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]- ani 1ino)-3-kyano-7-ethoxy-6- -chinoli nyl)-4-(dimethylami - no)-2-butenamid 588,1 (M-H) 294,8 (K»2H:
254 4-£4-( 1H -imidazol-2-ylmethyl)- ani 1 ino3 - 6-methoxy-7-£ 3-(4-mor- folinyl) propoxy]-3-chinolin- karbon i tr i 1 156-15S 499,3 (M-H? 250, 3 ( Μ-2Π) *
255 6-methoxy-7-£ 3-(4-morfolinyl)- propoxyl -4-[4- (IH-tetrazol- -1 -ylmethy1)ani 1ino]-3-chlno- 1 inkarboni trii 180x 501,3 (M-H) 251,3 (M+2H?*
256 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-[4-(2H-tetrazol-2- -ylmethyl)ani 1ino]-3-chinolin- karbon i tr i 1 123x 501,2 (M-H) 251,3 (M+2K)*·
257 4-(3-chloro-4-[ ( 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl1 sulfanyl]ani 1ino)110-113 591,1 (M-H?
296,2 (M*2H)+3
- 06 CZ 303899 B6
-6-methoxy-7-( 3 - ( 4-morf olinyl1- propoxy]-3-chinolinkarbonitri1
258 4-{3-chloro-4-[(4-methyl-2- -pyri m i d iny1)sulfany11an i 1 i no1 - -6-methoxy-7-(3- (4-morfolinyl)- propoxy]-3-chinolinkarboni tri 1 110-113 577,1 (M+K) 289,2 (M+2H)*
259 (B) -H-(4-<3-chloro-4-{[2-(fe- nylsul f anyl)acety1]ami nolani - 1ino)-3-kyano-7-methoxy-6-chinoli - nyl)- 4-(dimethylamino)-2-butenamí d 194-198 601,3 (M + H: 301,1 (M+2H) -2
260 4-14-(2,6-di methoxyfenoxy)ani 1 i - no]-6-methoxy-7-[3,4-morfolinyl)- propoxy]-3-chinolinkarboni trii 160-162 571,4 (ií + H;
261 6-methoxy-4-[4-(3-methoxyfe- noxy)an i 1 i no]-7-( 3 - ( 4-morfoli nyl1 - propoxy]-3-chinolinkarbonitri1 132-134 541,5 (M+Kl
262 6-methoxy-4-(4-1(1-methyl - ÍH- - imida2Ol-2-yl)sulfanyllani 1 i - no1 -7-[3-(4-mor foli ny1)propo- xy]-3-chinolinkarbonitri1 208-210 531,4 (í1+K:
263 (B)-N-(4-£3-chloro-4-(1,3-thia- 201-2-yl)sulfanyl)an i 1ino)-3-kyano- -7-methoxy-6-chinolinyl)-4-((2- hoxyethyl)methyllamino]-2-butenamid met- 595,1 (M + Ii; 298,1 (M+2H1 +2
264 (E)-N-( 4- (3-chloro-4-[(5-fenyl- - 1,3-thiazol-2-y1)sulfanyllani- 627,1 (M + H 314,1 ( M + 2K)
1ino)-3-kyano-7-meťhoxy-6-chinol i nyl) -4- (dimethylamino) -2-butenamid
-97CZ 303899 B6
265 (E)~N~(4-{3-chloro-4-[(4-feny1-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyllanilinol-3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4- (dimethylamino)-2-butenamíd
641,3 (M+H) 321,2 (M+2H) *2
266 4-{3-chloro-4-£(4, 6-dimethyl-2- 173-176 478,4 (M+K)
-pyrimi di nyl)sulfanyl 1 an i 1ino)-6,7-dímethoxy-3-chinolinkarboni tri 1
267 6,7-dimethoxy-4-((6-£(4-fenyl- 250* 498,3 (M + H)
-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl1-3-pyridinyllamino)-3-chinolinkarbon i tr i 1
268 4- ( 3-chloro-4-[ ( 1-methyl-lff- imidazol-2-yl)sulfanyllani 1 i no)-6-methoxy-7-£ 3 - (2H)-1,2,3-tr i azol- 2-yl)propoxy]-3-chinolinkarboni tri 1
232-234 547,3 (M+H?
269 4-<3-chloro-4-[(1 - methyl-lff-imidazol-2-yl)sulfanyl]ani 1 i no)-6-methoxy-7-£3-(1)-1,2,3— triazol- 1-yl)propoxy]-3-chino1 i nkarbon i tr i 1
208-210 547,3 (M+H)
Průmyslová využitelnost
Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro 5 ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, esophagu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků a plic a k ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení polycystického ledvinového onemocnění savců.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný 3-kyanochinolin obecného vzorce I
    F*4
    X představuje bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruhový systém zvolený znaftalenu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, indanu, 1-oxoindanu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, naftyridinu, benzofuranu, 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuranu, benzothiofenu, 1,1-dioxobenzothiofenu, indolu, 2,3-dihydroindolu, l,3-dioxo-2,3-dihydro-l//-isoindolu, benzotriazolu, ΙΑ-indazolu, indolinu, benzopyrazolu, 1,3-benzodioxolu, benzoxazolu, purinu, ftalimidu, kumarinu, chromonu, chinolinu, tetrahydrochinolinu, isochinolinu, benzimidazolu, chinazolinu, pyrido[2,3-Z>]pyridinu, pyrido[3,4-ó]pyrazinu, pyrido[3,2-c]pyridazinu, pyrido[3,4-Z>]pyridinu, 1 A-pyrazolo[3,4-</]pyrimidinu, 1,4-benzodioxanu, pteridinu, 2(177)-chinolonu, l(2//)-isochinolonu, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthiazolu, 1,2— methylendioxybenzenu, 2-oxindolu, 1,4-benzisoxazinu, benzothiazolu, chinoxalinu, chinolin-A-oxidu, isochinolin-A-oxidu, chinoxalin-A-oxidu, chinazolin-A-oxidu, benzoazinu, ftalazinu, l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroftalazinu, 2-oxo-l,2-dihydrochinolinu, 2,4-dioxo-l,4-dihydro-2A-benzo[</][l,3]oxazinu, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l//benzo[e][l,4]diazepinu nebo chinolinu nebo
    X představuje skupinu obecného vzorce kde
    A představuje fenylový kruh nesoucí jeden nebo dva substituenty zvolené z atomu halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a karboxyalkylskupiny se 2 až 7 atomy uhlíku,
    T představuje skupinu vzorce -(CtUjmO-, připojenou k atomu uhlíku skupiny A;
    L představuje pětičlenný nebo šestičlenný heteroarylový kruh zvolený z pyridinu, pyrimidinu, imidazolu, thiazolu, thiazolidinu, pyrrolu, furanu, thiofenu, oxazolu a 1,2,4-triazolu, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z atomu halogenu a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Ri představuje atom vodíku, trifluormethylskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    G] představuje skupinu vzorce -NH-R2; kde R2 znamená skupinu vzorce -C(O)C(R3)=CR3R3, R3 je atom vodíku nebo skupina vzorce —(C(R6)2)S—R7, R7 znamená skupinu -NR6R/„ Ró je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a s je číslo 1;
    -99CZ 303899 B6
    G2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nitroskupinu;
    R4 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n je číslo s hodnotou 0 až 1; a m je číslo s hodnotou 0 až 3;
    ajeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. 3-Kyanochinolin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n je číslo nula ajeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. 3-Kyanochinolin podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce kde A znamená fenylový kruh, ajeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. 3-Kyanochinolin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R[ a R4 představuje atom vodíku, ajeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. 3-Kyanochinolin podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Ri a R4 představuje atom vodíku, ajeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. 3-Kyanochinolin podle nároku 3 obecného vzorce I, kde heteroarylovým kruhem je pyridin, ajeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. 3-Kyanochinolin, kterým je
    a) 4-(2,3-dihydro-17/-indol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    b) 4-{benzothiazol-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    c) 4-(benzo[l,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    d) 6,7-diethoxy-4-( 1//—indazol—6—ylaminojchinolin—3—karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    f) 6,7-diethoxy-4-(l//-indol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    g) 6,7-dimethoxy-4-(l//-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    h) 4-( 1,3-dioxo-2,3-dihydro-l 7/-isoindol-5-ylamino)—6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    - 100CZ 303899 B6
    i) 4-(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxan-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    k) 4-( 1,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydroftalazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    l) 6,7-diethoxy-4-(indan-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    m) 4-(2,4-dioxo-l,4-dihydro-2/7-benzo[í/][l,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    n) 6,7-diethoxy-4-(3-oxo-l ,3-dihydroisobenzofuran-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    o) 4-( 1,1 -dioxo-l//-benzo[Z>]thiofen6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    p) 4-(2,3-dihydro-l//-indol-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    q) 7-ethoxy-4-(indazol-6-ylamino)-6-methoxy-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    u) 4-(l//-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    x) 6,7-dimethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    y) 6,7-dimethoxy—4-(chinolin-5-ylaminojchinolin—3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    z) 4-(isochinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aa) 6,7-dimethoxy-4-(chinolin-8-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, cc) 4-(l//-indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dd) 4-(l/7-indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ee) 4-(l//-indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qq) 4-(l/ř-indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rr) 4-(l/7-benzoimidazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    - 101 CZ 303899 B6 tt) 6,7-dimethoxy-4-(chinolin-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vv) 6,7-dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylamino)chinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ww) 4-(3//-benzotriazol-5-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ttt) 4-(2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jjiii) 4-[3-chlor-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kkkkk) 6-amino-4-[3-chlor-4-{4—pyridinyloxy)anilino]-7-ethoxy-3-chinolinkarbonitril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Použití substituovaného 3-kyanochinolinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení, inhibici růstu nebo eradikaci neoplasmů u savců.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde neoplasmus je zvolen z nádoru prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, jícnu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků a plic.
  10. 10. Použití substituovaného 3-kyanochinolinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení, inhibici růstu nebo eradikaci polycystického ledvinového onemocnění u savců.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný 3kyanochinolin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  12. 12. Způsob přípravy substituovaného 3-kyanochinolinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vy z n a č uj í c í se tím, že
    a) sloučenina obecného vzorce
    R4 kde Ri, Gj, G2, R4, n a X mají význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat s dehydratačním činidlem pro konverzi aminokarbonylové skupiny na kyanoskupinu, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce a,-nh-a2 nebojejí sůl nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Q-A3,
    - 102CZ 303899 B6 kde znamená Q odstupující skupinu a Ab A2 a A3 mají takový význam, že sloučenina A]-NA2-A3 odpovídá sloučenině obecného vzorce I, nebo se
    5 c) sloučenina obecného vzorce
    A4-OH nebo její sůl nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce o
    Q-Aj, kde znamená Q odstupující skupinu a A4 a A5 mají takový význam, že sloučenina A4-O-A5 odpovídá sloučenině obecného vzorce I, nebo se
    d) aduje kyselina na sloučeninu obecného vzorce I za vzniku adiční solí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.
CZ20011038A 1998-09-29 1999-09-22 Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303899B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011038A3 CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
CZ303899B6 true CZ303899B6 (cs) 2013-06-19

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011038A CZ303899B6 (cs) 1998-09-29 1999-09-22 Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (cs)
JP (1) JP4548642B2 (cs)
KR (1) KR100705142B1 (cs)
CN (1) CN1165532C (cs)
AR (1) AR035155A1 (cs)
AT (1) ATE255575T1 (cs)
AU (1) AU763669B2 (cs)
BR (1) BR9914167B1 (cs)
CA (1) CA2344169C (cs)
CZ (1) CZ303899B6 (cs)
DE (1) DE69913364T2 (cs)
DK (1) DK1117659T3 (cs)
EA (1) EA004436B1 (cs)
ES (1) ES2211175T3 (cs)
HK (1) HK1035188A1 (cs)
HU (1) HUP0103520A3 (cs)
IL (2) IL142121A0 (cs)
NO (1) NO324563B1 (cs)
NZ (1) NZ510551A (cs)
PL (1) PL201475B1 (cs)
PT (1) PT1117659E (cs)
SK (1) SK284846B6 (cs)
TW (1) TWI233437B (cs)
UA (1) UA72749C2 (cs)
WO (1) WO2000018761A1 (cs)
ZA (1) ZA200102729B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
CN1315822C (zh) 2000-08-09 2007-05-16 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1337513A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
JP2004514718A (ja) * 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ATE409185T1 (de) 2001-04-19 2008-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
ES2272737T3 (es) * 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
ATE370123T1 (de) * 2001-11-27 2007-09-15 Wyeth Corp 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
WO2003047585A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
WO2003047583A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8367824B2 (en) * 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003281193A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
MXPA05000825A (es) * 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Compuestos de 6-amino-1h-indazol y 4-aminobenzofurano como inhibidores de fosfodiesterasa 4.
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2350618C2 (ru) 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2528961A1 (en) 2003-06-09 2005-01-06 Samuel Waksal Methods of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
KR101158440B1 (ko) 2003-12-18 2012-07-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항증식활성을 지닌 3-시아노-퀴놀린 유도체
UA82577C2 (en) * 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
CA2560305C (en) 2004-03-19 2016-07-05 Imclone Systems Incorporated Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
CA2609186A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
PL2100618T3 (pl) 2005-06-17 2014-07-31 Imclone Llc Przeciwciało anty-PDGFR alfa do zastosowania w leczeniu przerzutowego raka kości
BRPI0614483A2 (pt) 2005-07-27 2011-03-29 Hoffmann La Roche ariloxiquinolinas e usos das mesmas como 5-ht6
RU2369607C1 (ru) 2005-08-08 2009-10-10 Пфайзер Инк. Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r
WO2007025044A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
BRPI0618042A2 (pt) 2005-11-04 2011-08-16 Wyeth Corp usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica
PL2010496T3 (pl) * 2006-04-14 2011-01-31 Astrazeneca Ab 4-Anilinochinolino-3-karboksyamidy jako inhibitory kinazy CSF-1R
BRPI0712737A2 (pt) * 2006-06-13 2012-05-08 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método e tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteìna quinase em um mamìfero; e uso do composto
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
ES2435454T3 (es) * 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
ES2958968T3 (es) 2008-06-17 2024-02-16 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
SI2326329T1 (sl) 2008-08-04 2017-06-30 Wyeth Llc Antineoplastične kombinacije 4-anilino-3-cianakinolinov in kapecitabina
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010117633A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
WO2011153942A1 (zh) 2010-06-09 2011-12-15 天津和美生物技术有限公司 氰基喹啉衍生物
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
EP2958895B1 (en) 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
CN110627770A (zh) 2013-11-18 2019-12-31 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的四氢喹啉组成物
WO2015074081A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
US9828373B2 (en) 2014-07-26 2017-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
KR102580179B1 (ko) * 2017-06-23 2023-09-18 씨스톤 파마슈티컬즈 Mek억제제로서의 쿠마린 고리계 화합물 및 이의 용도
EP3781561B1 (en) 2018-04-18 2024-03-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JOP20220131A1 (ar) * 2019-11-28 2023-01-30 Bayer Ag مركبات أمينو كينولون تحمل بدائل تستخدم كمثبطات لـ dgkalpha من أجل تنشيط المناعة

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002438A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002438A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
BR9914167A (pt) 2001-06-19
SK4132001A3 (en) 2002-01-07
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
CN1320121A (zh) 2001-10-31
PT1117659E (pt) 2004-04-30
AU763669B2 (en) 2003-07-31
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
NO20011575L (no) 2001-05-28
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
AR035155A1 (es) 2004-05-05
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
ZA200102729B (en) 2002-07-03
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
IL142121A0 (en) 2002-03-10
CA2344169C (en) 2011-07-19
PL346934A1 (en) 2002-03-11
CN1165532C (zh) 2004-09-08
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28
SK284846B6 (sk) 2005-12-01
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
NZ510551A (en) 2003-03-28
AU6159399A (en) 2000-04-17
IL142121A (en) 2006-10-05
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
NO324563B1 (no) 2007-11-19
UA72749C2 (en) 2005-04-15
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09
TWI233437B (en) 2005-06-01
PL201475B1 (pl) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303899B6 (cs) Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
JP4537582B2 (ja) プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
EP1268487B1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
CZ20013660A3 (cs) Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190922