CZ20011038A3 - Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu jako inhibitor proteinové tyrosinkinázy - Google Patents

Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu jako inhibitor proteinové tyrosinkinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20011038A3
CZ20011038A3 CZ20011038A CZ20011038A CZ20011038A3 CZ 20011038 A3 CZ20011038 A3 CZ 20011038A3 CZ 20011038 A CZ20011038 A CZ 20011038A CZ 20011038 A CZ20011038 A CZ 20011038A CZ 20011038 A3 CZ20011038 A3 CZ 20011038A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
carbon atoms
group
amino
Prior art date
Application number
CZ20011038A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303899B6 (cs
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr.
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Mark Ernest Salvati
Philip Frost
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20011038A3 publication Critical patent/CZ20011038A3/cs
Publication of CZ303899B6 publication Critical patent/CZ303899B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů substituovaných 3-kyanochinolinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny podle vynálezu brání působení některých proteinových tyrosinkináz (PTK) receptorů růstového faktoru a ostatních proteinových ki náz, které inhibují abnormální růst buněk určitých typů. Slou čeniny podle vynálezu se proto hodí k léčení některých chorob způsobených deregulací těchto PTK. Sloučeniny podle vynálezu jsou protirakovi novým i činidly a hodí se k léčení rakoviny savců. Sloučeniny podle vynálezu se také hodí k léčení polycystické ledvinové nemoci savců. Vynález se týká také způsobů přípravy 3-kyanochinolinu, jejich použití k léčení rakoviny a polycystické ledvinové nemoci a farmaceutických prostředků.
které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Proteinové tyrosinkinázy jsou třídou enzymů, která katalyžuje přenos fosfátové skupiny z
ATP do tyrosinového zbytku proteinového substrátu. Proteinové tyrosinkinázy mají zřete1ný význam v normálním růstu buněk.
Mnohé receptorové prote i ny růstového faktoru působí jako tyrosinkinázy a tímto procesem ον1 i vňuj i signalizaci. Interakce růstových faktorů s těmito receptory jsou nutné pro řízení normálního růstu buněk. Avšak za některých okolností, jako výsledek buď mutace nebo nadměrné exprese, mohou se tyto receptory stát neřídite1nými, důsledkem čehož je neřízená proliferace buněk, která může vést k růstu nádoru a nakonec k onemocnění, které nazýváme rakovinou (Wilks A.F., Adv. Cancer Res. 60, str. 43, 1993; a Parsons J.T.; Par • · • · · · sons S.J., Inportant Advances in Oncology, DeVita V.T., vydavatel J.B, Lippincott Co., Phila, 3, 1993). Jakožto receptorové kinázy růstového faktoru a jejich protoonkogeny, které byly identifikovány a na něž jsou zaměřeny sloučeniny podle vynálezu, se uvádějí kinázy epidermálního receptoru růstového faktoru (EGF-R kináza, proteinový produkt onkogenu erbB) a produkt vytvářený onkogenen erbB (nazývaný také jako neu nebo HER-2). Jelikož fosforylační děj je nutným signálem pro dělení buněk a jelikož nadměrně expresované nebo mutované kinázy byly spojovány s rakovinou, má inhibitor tohoto děje, inhibitor proteinové tyrosinkinázy, terapeutickou hodnotu pro léčení rakoviny a ostatních nemocí vyznačujících se nekontrolovaným nebo abnormálním růstem buněk. Například byla nadměrná exprese produktu receptorové kinázy onkogenu erbB-2 spojována s lidskou rakovinou prsu a vaječníků (Slamon D.J. a kol., Science 244, str. 707, 1989: a Science 235, str. 1146, 1987). Deregulace kinázy EGF-R byla spojována s epidermoidními nádory (Reiss M.
a kol., Cancer Res.51, str. 6254, 1991), nádory prsu (Macias A. a kol., Anticancer Res. 7, str. 459, 1987) a nádory jiných hlavních orgánů (Gullick E.J., Brit.Med.Bul 1. 47, str. 87, 1991). Vzhledem k významu úlohy, kterou hrají deregulované receptorové kinázy v pathogenezi rakoviny, zabývaly se mnohé nedávné studie vývojem spéciických inhibitorů PTK jako potenciálních protirakovi nových terapeutických činidel (některé nedávné publikace: Burke T.R. Drugs Future 17, str. 119, 1992 a Chang C.J., Geahlen R.L., J. Nat. Prod. 55, str. 1529, 1992). Sloučeniny podle vynálezu inhibují kinázovou aktivitu EGF-R a hodí se proto k léčení některých chorobných stavů, jako je rakovina, které jsou alespoň částečně způsobeny deregulecí tohoto receptoru. Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k prevenci některých předrakovi nových stavů, jako je růst polypů v tlustém střevě způsobených alespoň částečně deregulací tohoto receptoru.
Je také známo, že deregulace receptorů EGF je činitelem v růstu epithelových cyst při chorobě popisované jako polycystická choroba ledvin (Du J., Wilson P.D. Amer. J.Physiol, 269 (2 část 1), str. 487, 1995: Nauta J. a kol.,Pediatric Research 37(6), str. 755, 1995: Gattone V.H. a kol., Development in Biology, 169(2), str. 504, 1995: Wilson P.D. a kol., Eur. J. Cell Biol. 61(1), str. 131, 1993). Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují katalytickou funkci receptoru EGF, jsou v důsledku toho užitečné pro léčení této choroby.
Cesta mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK) je hlavní cestou přenosové kaskády buněčného signálu od růstového faktoru do jádra buněk. Cesta zahrnuje kinázy ve dvou úrovních'· kinázové MAP kinázy (MAPKK) a jejich substráty kinázy MAP (MAPK) . Existují různé isoforfny rodiny kináz MAP (přehled uvedl Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB, sv. 9, str. 726, červen 1995). Sloučeniny podle vynálezu mohou bránit působení dvou z těchto kináz·' MEK, kinázové MAP kinázy a jejího substrátu ERK, kinázy MAP. MEK je aktivována fosforylací na dvou serinových postupných zbytcích kináz jako členů rodiny raf. Je-li aktivována, katalytuje MEK fosforylací threoni nového a tyrosinového zbytku ERK. Aktivovaná ERK pak fosforyluje a aktivuje transkripční faktory v jádru, jako jsou fos a jun, nebo další buněčné terče se sekvencemi PXT/SP. Zjistilo se, že ERK a p42 MAPK jsou nezbytné pro proliferaci a diferenciaci buněk. Zjistilo se také, že nadměrná exprese a/nebo nadměrná aktivace MEK nebo ERK souvisí s různými lidskými rakovinami (například Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Muovo a Craig C. Malbon, J. Clin.Invest. sv. 99, č. 7 z dubna 1997). Zjistilo se, že inhibice MEK brání aktivaci ERK a následné aktivaci substrátů ERK v buňkách, což vede ke stimulaci inhibice růstu buněk a vyvolává fenotyp rastransformovaných buněk (David R. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, sv. 92, str. 7686, srpen 1995). Jelikož, jak je dále ukázáno, mohou sloučeniny podle vynálezu inhibovat společné působení MEK a ERK, hodí se k léčení chorob jako je • · • · · • · rakovina, které jsou charakterizovány neřízenou proliferací buněk, a které alespoň zčásti závisejí na cestě MAPK.
Epitělová buněčná kináza (ECK) je kinázou receptorů proteinového tyrosinu (RPTK) patřícího do rodiny EPH (Erythropoietein Producing Hepatoma). Ačkoli byla původně definována jako epithelová tyrosinkináza specifická pro lineage, zjistilo se následně, že ECK je expresována na vaskulárních endotelových buňkách, buňkách hladkého svalstva a na fibroblastech. RCK je typ I transmembránového g1ykoprotei nu s extrace1ulární ligandovou vázající doménou sestávající z oblasti bohaté na cystein následovanou třemi repeticemi fibronektinu typu III. Intracelulární doména ECK má katalytickou doménu tyrosinkinázy, která iniciuje kaskádu převodu signálu reflektující funkci ECK. ECK váže a je následně aktivována svým protireceptorem, 1igandem pro kinázu odvozenou od Eph (Ligand for Eph-Related Kinase (LERK)- 1), která je bezprostřední původní odezvou genového produktu snadno indukovate1nou v 1 ineage-neomezeném způsobu s prozánět1 ivými cytokiny jako IL-1 nebo TNF. Ukázalo se, že rozpustná LERK-1 stimuluje angiogenezu částečně stimulováním ECK v myším modelu rohovkové angiogeneze. Na rozdíl od svých normálních proti dílů expresuji nádorové buňky různých vazeb konstitutivně LEKR-1 a tato exprese může být dále nadměrně řízena nedostatečným zásobováním tkání kyslíkem (hypoxií) a prozánět li vým i cytok i námi. Mnohé z těchto nádorových buněk expresu j í také ECK na vyšších úrovních než jejich normální protidíly, čímž vytvářejí příležitost pro autokrinní stimulaci cestou interakce ECK:LERK-1. Zvýšená exprese ECK a LERK-1 byla uváděna do souvislosti s transformací melanomů z neinvazivní horizontální fáze růstu do velmi invazivních svisle rostoucích metastázových melanomů. Kromě toho se předpokládá, že interakce ECK:LERK-1 podporuje růst nádorů cestou jejích účinků podporujících růst nádorů a angiogenických efektů. Inhibice aktivity tyrosinkinázy ECK zprostředkující signalizující kaskádu vyvolanou jejich vazbou a zesítěním s LERK-1 může být tedy tera-
peuticky příznivá při léčení rakoviny, zánětlivých onemocnění a hyperproliferativních poruch. Jak je dále uvedeno, inhibují sloučeniny podle vynálezu aktivitu tyrosinkinázy ECK a hodí se proto k léčení uvedených chorob.
Růst většiny pevných nádorů závisí na angiogenezi zahrnu jící aktivaci, proliferaci a migraci vaskulárních endotelových buněk a jejich následnou diferenciaci do kapilárních cév. Angiogenizace nádorů umožňuje jejich přístup ke kyslíku a ži vinám v krvi a vybavuje je také přiměřenou perfuzí. Jelikož tedy je inhibice angiogeneze významnou terapeutickou strategií nejenom u rakoviny, ale také u řady chronických onemocnění, jako je rheumatoidní arthritida, lupénka, diabetická retino patie, s věkem související skvrnitá degenerace a podobné choroby. Nádorové buňky produkují řadu angiogenických molekul. Jedním z angiogenických faktorů je vaskulární Endothelový růstový faktor (VEGF). VEGF, homodimerní disulfidicky vázaný člen rodiny PDGF, je mitogen specifický pro endotelové buňky a je o něm známo, že způsobuje hluboký nárůst vaskulární endotelové permeability v postižených tkáních. VEGF je přežívací faktor bránící stárnutí endotelových buněk. Téměř všechny nukleo vané tkáně v těle mají schopnost expresovat VEGF v odezvě na různé stimuly, včetně hypoxie, deprivace glukózy, pokročilé produkty glykace, a zánětlivé cytokiny. Angiogenické účinky VEGF podporující růst zprostředkovává převážně jeho signální receptor kinázy cestou domény obsahující receptor (KDR). Exprese KDR je ve většině endotelových buněk nízká; avšak aktivace angiogenickými činidly vede k významné přeregulaci KDR na endotelových buňkách. Většina angiogenizovaných krevních cév expresuje vysoké hladiny KDR. KDR je proteinový receptor tyrosinkinázy s extrace1ulární vazbovou doménou VEGF spočívající na sedmi doménách podobných imunog1 obul i nu a na cytoplasmické doméně obsahující katalytickou doménu tyrosinkinázy rozštěpenou vloženou kinázovou oblastí. Vazba VEGF způsobuje dimeriza ci KDR vedoucí k její autofosfory1aci a k iniciaci signálizující kaskády.
Aktivita tyrosinkinázy
KDR je nezbytná pro zprostředkován í jejích funkčních účinků jako receptoru VEGF.
Inh i b i ce
1yt i cké funkčních účinků zprostředkovaných KDR inhibicí kata aktivity KDR se považuje za významnou terapeutickou stratég i i př i léčení angiogenizovaných chorobných stavů včetně rakov i ny.
Jak je dále ukázáno, inhibují sloučeniny podle vynálezu aktivitu tyrosinkinázy KDR a hodí se proto k léčení uveděných chorobných stavů.
Kromě uvedených účelů hodí se některé ze sloučenin podle vynálezu k přípravě dalších sloučenin podle vynálezu.
Sloučeninami podle vynálezu jsou určité substituované.
3-kyanochinoliny. V celé přihlášce je systém chinolinového kruhu číslován jak dále uvedeno; znázorněno je též číslování systému chinazolinového kruhu.
Existují zprávy o 3-kyanochinolinech majících biologické účinky jako inhibitory proteinových tyrosinkináz. Byl popsán 3-kyanochinolin se 4-(2-methylani 1inovým) substituentea nající gastrické ( H+/K+)-ATPázové inhibiční působení při vysokých koncentracích (Ife R.J. a kol., Med. Chem. 35(18), str. 3413, 1992).
Existují chinoliny, které nemají 3-kyano substituent a na rozdíl od sloučenin podle vynálezu, nejsou substituovány na 4. poloze, ale uvádí se o nich, že jsou inhibitory proteinových tyrosinkináz (Gazit A. a kol., J. Med. Chem. 39(11), str. 2170, 1996). Rada chinolinů, které mají 3-pyridylový substi tuent a žádný substituent na 4. poloze, je popisována jako inhibitory destiček odvozené od růstového faktoru receptorových kináz (Dolle R.E. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 2627, 1994 a Maguire M.P. a kol., J. Med. Chem. 372, str.129, 1994). Zveřejněné přihlášky vynálezů číslo WO 96/09294 a WO 98/13350 popisují inhibitory proteinových tyrosinkináz, které obsahují
4-ani1inochinoliny s velkou paletou substituentů v poloze 5 až 8, které musejí mít tedy atom vodíku nebo fluoru v poloze 3. Americký patentový spis číslo 5 480883 popisuje deriváty chi nolinu, které jsou inhibitory proteinových tyrosinkináz, avšak tyto deriváty nemají jednotnou kombinaci substituentů zahrnujících 3-kyanovou skupinu, obsaženou ve sloučeninách podle tohoto vynálezu. Zveřejněné přihlášky vynálezu číslo WO 98/02434 a WO 98/02438 popisují chinolinové deriváty, které jsou inhibitory tyrosinkináz, avšak tyto chinoliny nemají důležitý 3-kyano-substi tuent.
Kromě chinolinů jsou známy některé deriváty chinazolinu, které jsou podobné v řadě ohledů sloučeninám podle vynálezu, přičemž to jsou inhibitory proteinových tyrosinkináz. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP-520722 popisuje 4-ani 1 inochi nazoliny, které obsahují jednoduché substituenty, jako jsou atomy chloru, trif1uormethylová skupina nebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP-566226 je podobná, avšak s daleko větší rozmanitostí substituentů v poloze 5 až 8. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo W0-960294 popisuje sloučeniny, které jsou podobné substituentům v poloze až 8 se substituentem v poloze 4, sestávajícím z několika polycyk1 ických kruhových systémů. Některé jednoduché substituované chinazoliny jsou také popsány ve zveřejněné přihlášce vynálezu číslo W0-95/24190, WO-95/21613 a W0-95/15758. Zveřej něné přihlášky vynálezu číslo EP-602851 a WO-95/23141 se týka jí také chinazolinových derivátů, přičemž arylová skupina, vá zaná v poloze 4, může být obměnou heterocyklických kruhových struktur. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP-635498 popi-
suje některé china2olinové deriváty, které mají alkenoylaminoskupinu a a 1kinoy1aminoskupinu mezi substituenty v poloze 6 a atom halogenu v poloze 7. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO-95/19774 popisuje sloučeniny, kde jeden nebo několik atomu uhlíku v poloze 5 až 8 může být nahraženo heteroatomy za získání nejrůznějších bicyklických systémů, přičemž levý kruh je
5- a 6-členný heterocyk1 ický kruh; kromě toho levý kruh může mít nejrůznějsí substituenty. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP-682027-A1 popisuje určité pyrrolopyrimidi nové inhibitory PTK. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO-95/19970 popisuje sloučeniny, ve kterých je levý aromatický kruh základní chinazo1 i nové struktury nahrazen nejrůznějšími heterocyklickými kruhy, takže výsledné inhibitory jsou tricyklické. Zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP-635507 popisuje chinazoliny, kde je 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh s případnými substituenty kondenzován v polohách 5 a 6.
Kromě uvedených zveřejněných přihlášek vynálezu, popisuje 4-ani 1 inochinazo1 iny řada publikací; Fry D.W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994; Rewcastle G.W. a kol., J. Med. Chem, 38, str. 3482, 1995; a Bridges A.J. a kol., J. Med. Chem. 39, str. 267, 1996. Nejsou však známy žádné publikace, které popisují 3-kyanochinoliny jako inhibitory PTK.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát substituovaného 3-kyanochinol inu obecného vzorce I (CH2)n-X /
R4
Λ N (I)
kde znamená
X bicyklický arylový nebo bicyklický heteroary1ový kruh s 8 až 12 atomy uhlíku, přičemž bicyklický heteroary1ový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry za podmínky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, přičemž bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh má popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalky1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupi nu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupi nu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, a1ky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoy1aminoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxya1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoa1ky1ovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alky1aminoa1ky1ovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-di a1ky1aminoalky1ovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N - a1ky1aminoa1koxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N, N-dialky1aminoa1koxyskupi nu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1aminoskupi nu nebo znamená skupinu obecného vzorce
A L / \ /
T kde znamená
A skupinu pyridiny1ovou, pyrimidiny1ovou nebo fenylovou, přičemž pyri dinylovy, pyrimidiny1ový nebo fenylový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlí ku, az i doskup i nu, skup i nu hydroxya1kýlovou
až 6 atomy uhlíku, ha1ogenmethy1ovou, a1koxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri f 1 uoriiie thy 1 ovou skupinu, kyanoskupi nu, n i troskup i nu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupi nu, alky1aminoskupi nu s 1 až atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupi nu, benzy1aminoskupi nu, a1kanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a 1kinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxya1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, N-a1ky1aminoa1 kýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, N-alkylaminoa1koxyskup i nu se až 9 atomy uhlíku,
N,N-d i a1ky1am i noa1 koxyskupi nu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylami noskupi nu, je vázána na atom uhlíku skupiny A a znamená skupinu
-NH(CH2)m-, -0(0112)®-, -S(CH2)®-, -NR(CH2)®-, -(CH2)m-,
-(CH2)mNH, -(CH2)m0, -(CH2)mS nebo -(CH2)mNR,
L fenylovou skupinu nesubsti tuovanou nebo subst i tuovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujíčího atom halogenu, skupinu alkylovou až 6 atomy uhlíaž alkenylovou se atomy uhlíku, až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu alkinylovou se 2 hydroxya1 kýlovou až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atorny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupi nu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupi nu, alkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku, d i al ky 1 ain i noskupi nu se 2 až 12 atomy uhl í ku, fenylaminoskupi nu, benzylaminoskupi nu, a1kanoy1ami noskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a 1kinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxya1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-di a1ky1ami noalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialky1aminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1aminoskupi nu, za podmínky, že L znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu pouze tehdy, když je m větší než nula a T neznamená skupinu -CHaNH- nebo CH2O- nebo
L znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu, přičemž heteroary1ový kruh má 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, za podmínky, že heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a heteroarylový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnunícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až ? atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupi nu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dia1ky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzy1aminoskupi nu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupi nu se 3 až S atomy uhlíku, a 1 k i r.oy 1 am i noskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxya1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1koxya1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-a1ky1aminoa1 kýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-di a1ky1aminoa1 koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylam i noskupi nu,
Z skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -NR-,
R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gi, G2, Ri a R-4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkeny1oxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethy1ovou, halogenmethy1ovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
a1kenoy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kenoyloxymethylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, a 1kinoyloxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, a 1koxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, a1koxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1ky1thioskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1 sulfiny1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky1 sulfonam idoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, al keny1sulfonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzylovou, aminoskupi nu, hydroxyaminoskupinu, a 1koxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dia1ky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou, N,N-dialkylkarbamoylovou, N-a1ky1 -N-a 1keny1aminoskupi nu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu vždy se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupi nu, benzy1aminoskupi nu, skupinu vzorce
R7-(C(Re)2)p—N (C(R6)2)p \ N-(C(R6)2)k-Y(C(R6)2)p
RbRs-CH-M-(C(R6)2)k-YR7-(C(R6)2)g-Y-, Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-;
nebo Ri a R4 maj í shora uvedený význam a Gi nebo G2 nebo
Gi i Gs znamenají R2-NH- nebo pokud každý ze substituentú
Ri, G2, G3 nebo R4 jsou na přilehlých atomech uhlíku, znaměnají popřípadě spolu dohromady dvouvaznou skupinu
-0-C(R&)3-0-,
Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího
-(CH2)a-, -0- a -NI
Re
Rv skupinu -NRďRó, -ORď, -J, -N(Rb)3+ nebo -NRb(ORb)
M >NRĎ, -0-, >N-(C(Rď)2)pNReRó nebo >N-( C(Rb)2)p-ORb,
W >NRb, -0- nebo vazbu
Het morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-S-
ox i dskupi nu, thiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu pi -
per i d i novou, pyrrolidi novou, aziridinovou, pyridinovou, i-
m i dazolovou, 1,2,3-triazo1ovou, 1,2,4-triazolovou, thiazo-
lovou, thiazo1 idi novou, tetrazo1ovou, piperazinovou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou nebo skupinu vzorce (OCH2CH2O)r
N H přičemž skupina Het je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Rb nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(Rb>2 nebo -ORb nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(Re)2)sORb nebo - ( C( Rb ) 2) s N( Rb ) 2 a popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0nebo -0-(C(Re)2)s0-,
Rč atom vodíku, skupinu alkylovou s až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalky1ovou se 2 až atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě sustituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou trif1uormethy1ovou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupi nou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupi nou, fenylovou skupinou, thiofenoxyskupinou, skupinou ben2oylovou, benzylovou, feny1aminoskupinou, benzylaminoskupinou, a 1kanoy1aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl jsou vázány na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
R2 skupinu vzorce
R3-S-S-(C(R3)2)r
°w
J / Re
(C(R5)2) (C(R5)2)
I
R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkýlovou se 2 až 7 ·· · ·· ·· · · · · · · · • · · · · · ·· • ··· ······· · atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p r7-(C(R6)2)p—/N-ÍCÍRe);,),(C(R6)2)P
R7-(C(R6)2)s. . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8Rg-CH-M-(C(R6)2)r. , r Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- !
Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalky1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu vzorce (C(Rb)2)p Rr(C(R6)2)p-N\ V(C(R6)2)r(C(R6)2)p r7 (C(rg)2)s- . R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- :
Rs a Rg na sobě nezávisle skupinu vzorce -(C(Re)z)rNReRe nebo
-(C(R6)2)vORď,
J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a O nebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4,
n 0 až i,
m 0 až 3,
P 2 až 4,
q 0 až 4,
r 1 až 4,
s 1 až 6,
u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4,
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě kdy znamená R& alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je alkenylová nebo alkinylová skupina vázána na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a za další podmínky, že v případě kdy znamená
Y skupinu - NRe ~ a R7 skupinu -NRďRď, -N(Rď)3+ nebo -NRe>(ORe>), znamená g 2 až 6, v případě kdy znamená
M -O- a Ry skupinu -0R&, znamená p 1 až 4, v případě kdy znamená
Y skupinu -NR&-, znamená k 2 až 4, v případě kdy znamená
Y skupinu -O- a M nebo W rovněž -0-, znamená k 1 až 4, v případě kdy
W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku, znamená q 2 až 4, a v případě kdy
W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku a Y znamená -0- nebo -NR&-, znamená k 2 až 4.
Farmaceuticky přijatelnými solemi se míní soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických a anorganických ky»· · · selin jako jsou například kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová a methansu1 fonová kyselina.
Jakožto výhodné bicyklické arylové nebo bicyklické hetearylové kruhové systémy se uvádějí skupina naftalenová, 1,2,3- 4-tetrahydronafta1enová, indanová, 1-oxo-indanová, 1,2,3,4-tetrahydrochinoli nová naftyridinová, benzofuranová, 3-oxo-
1,3-dihydro isobenzofuranová, benzothiafenová, 1,1-dioxobenzo- thiafenová, indolová, hydro-1H-isoindolová, nová, benzopyrazolová,
2,3-dihydroindolová, 1,3-dioxo-2,3-di benzotriazolová, 1H-indazolová, indol i-
1,3-benzodioxolová, benzooxazolová, pu rinová, ftalimidová, kumarinová, chromonová, chinolinová, tet rahydrochinoli nová, isochinoli nová, benzimidazolová, chinazo linová, pyrido[2,3-b]pyridinová, pyrido[3,4-b]pyrazi nová, pyrido[3, 2-clpyridazi nová, pyrido[3,4-b]pyridinová, lH-pyrazol[ 3,4-dlpyrimidi nová, 1,4-benzodioxanová, pteridinová, 2(1H)
-chi-nolonová, 1(2H) isochinolonová, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthi a zolová, 1,2-methylendioxybenzenová, 2-oxindolová, 1,4-benzisoxazinová, benzothiazolová, chi noxa1 i nová, chinolin-N-oxidová i soch i no 1 i η-N-ox i dová, ch i noxa1 i η-N- ox i dová, ch i nazo1 i η -N-ox i dová, benzoazi nová, ftalazinová,
1,4-di oxo-1
2, 3, 4-tetrahydrof talaz i nová, 2-oxo-1,2-di hydrochi noli nová,
2,4-dioxo-1,4-di hydro-2H-benzo[d][1,3]oxaz i nová,
2,5-dioxo-2
3,4,5-tetrahydro- lH-benzo[e][1,4]diazepi nová nebo cinnolinová skupina.
Pokud znamená L pětičlenný nebo šestičlenný heteroary1ový kruh, je výhodným heteroarylovým kruhem skupina pyridinová, pyrimidi nová, imidazolová, thiazolová, thiazolidinová, pyrrolová, furanthiofenová, oxazolová nebo
1,2,4-tr i azolová.
Jeden nebo oba kruhy bicyklické arylové nebo bicyklické heteroary1 ové skupiny mohou být plně nenasyceny, částečně nasyceny, nebo plně nasyceny.
Oxosubstituentem bicyklického ary20 ·-····!
lového nebo bicyklického heteroarylového podílu se míní, že jeden z atomu uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituentem bicyklického arylového nebo bicyklického heteroary1ového podílu se míní, že jeden z atomu uhlíku má thiokarbony1ovou
skupinu.
Pokud znamená L pětičlenný nebo šestičlenný heteroary1ový kruh, muže být tento kruh plně nenasycen, částečně nasycen nebo plně nasycen. Heteroarylový kruh může být vázán na skupinu A prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku. Oxosubstituentem heteroary1ového se míní, že jeden z atomů uhlíku má karbonylovou skupinu. Thiosubstituentem heteroary1ového kruhu se míní, že jeden z atomů uhlíku má thiokarbony1ovou skupinu.
Alkylový podíl skupiny alkylové, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny, skupiny alkoxymethylové, alkanoyoxymethylové, alky 1 sul f i nyl ové , alkylsulfonylové, a1ky1sulfonam idoskupiny. karboalkoxyskupiny, skupiny karboalky1ové, karboxyalkylové.
karbalkoxyalky1ové, a1kanoy1aminoskupiny, skupiny N-alkylkarbamoylové a N,N-dia1ky1karbamoy1ové, N-a1kylaminoa1koxyskupiny a Μ,N-di a 1ky1aminoalkoxyskupiny má přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec. Podíl skupiny alkenylové, a1keny1oxymethy1ové. alkenyloxypodí1, alkenylsulfonamidopodí1 jednotlivých substituentů má přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, jednu nebo několik nenasycených vazeb a zahrnuje všechny možné koní i guračn í izoméry. Podíl skupiny alkinylové, alkinyloxymethylové, alk i nylsulfonam i dopodí1 , alkiny1oxypodí1 jednotí ivých substituentů má přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec a jednu nebo několik nenasycených vazeb. Karboxyskupinou se míní skupina
-C02H.
Karbalkoxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlí ku se míní skupí na
-C02R, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Karboxyalkylovou skupinou se míní skupina H02C-R' ' ' kde znamená dvouvaznou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Karboalkoxyalkylovou skupinou se míní skupina dvou ···· ··· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· • · · ······· · «
······ ·· · · · vaznou alkylovou skupinu, mady 2 až 7 atomů uhlíku, pina -COR , kde znamená R uhlíku. Alkanoyloxyskupinou mená R alkylovou skupinu s methylovou skupinou se míní alkylovou skupinu s 1 až skupinou se míní skupina skupinu s 1 až 6 atomy míní skupina R-SO-, až 6 atomy uhlíku, pina R-S02-, kde znamená R uhlíku. Alkylsulfonami doskupi nou. alkinylsulfonamidoskupinou se znamená R alkylovou skupinu lovou skupinu se 2 až 6 atomy přičemž R a
Karboalkylovou alkylovou se míní až 6 skupina atomy
R0CH2, uhlí ku.
kde znamená R
Alkylsulfonylovou alkylovou
R’’' mají spolu dohroskupinou se míní skuskupinu s 1 až 6 atomy skupina -OCOR, kde znaatomy uhlíku. AlkanoyloxyR-C02CH2-, kde znamená R uhlíku. A1koxymethy1ovou přičemž R znamená alkylovou
Alkylsulfiny1ovou skupinou se alkylovou skupinu s 1 skupinou se míní skuskupinu s 1 až 6 atomy a1keny1 sulfonam idoskupinou a míní skupina R-SOztIH-, kde s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyuhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku. N-A1ky1karbamoy1ovou skupinou se míní skupina RNHCO-, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. N,N-Dialkylkarbamoy1ovou skupinou se míní skupina R“R'NCO-, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž R‘ a R jsou stejné nebo různé. Pokud je skupina X substituována, je s výhodou monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována, přičemž je je výhodněji monosubstituována. Je výhodné, aby alespoň jeden ze symbolů Ri a R4 znamenal atom vodíku a nejvýhodnější je, aby oba znamenaly atomy vodíku. Je také výhodné, aby X znenal fenylovou skupinu, Z skupinu -NH- a n nulu.
Het znamená heterocyklickou skupinu shora definovanou, která je popřípadě monosubstituována nebo disubstituována skupinou Re na atomu uhlíku nebo dusíku, nebo popřípadě monosubst i tuována nebo disubstituována na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -NÍRela nebo -0R& nebo popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na atomu uhlíku jednovaznou skupi22 .-
nou -(C(Ró)2)s0R& nebo -(C(Rď)2)SN(Re>)2 a popřípadě monosubstituována nebo disubstítuována na atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0- nebo -0-(C(Rď)2)s0- (karbonylové a ketalové skupiny); v některých případech, jestliže je Het substituována -0- (karbonylová skupina) může být karbonylová skupina hydrogenována. Skupina Het může být vázána na skupinu V, když se q rovná nule, prostřednictvím uhlíkového atomu heterocyklického kruhu, nebo pokud Het znamená dusík obsahující heterocyklickou skupinu obsahující také nasycenou vazbu uhlík-dusík. může být takový heterocyklus vázán na atom uhlíku prostřednictvím atomu. dusíku, když W znamená vazbu. Jestliže q znamená nulu a Het znamená heterocyklickou skupinu obsahující dusík, která má také nenasycenou vazbu me2i atomem uhlíku a atomem dusíku, může být atom dusíku heterocyklické skupiny vázán na atom uhlíku, pokud W znamená vazbu a rezultujíci haterocyklus bude obsahovat pozitivní náboj. Pokud je Het substituován skupinou Ró , může být tato substituce na atomu uhlíku kruhu nebo v případě, kdy heterocyklus, obsahující atom dusíku obsahuje také nasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a atomem dusíku, může být tento atom dusíku substituován skupinou Re>, nebo v případě, kdy Het znamená heterocyk1 ickou skupinu obsahující atom dusíku, která má také nenasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a atomem dusíku, může být takový atom dusíku substituován skupinou R&, přičemž v takovém případě má haterocyklus pozitivní náboj. Jakožto výhodné heterocyklické skupiny se uvádějí skupina pyridinová, v poloze 2,6 disubstituovaná morfolinová, v poloze 2,5 disubstituovaná thiomorfo1 i nová, v poloze 2 substituovaná imidazolová, substituovaná thiazolová, na atomu dusíku substituovaná imidazolová, na atomu dusíku substituovaná 1,4-piperazi nová, na atomu dusíku substituovaná piperidinová a na atomu dusíku substituovaná pyrrolidinová skuP i na.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo několik asymetrických atomů uhlíku: v takovém případě slouče · ····
níny podle vynálezu zahrnují jednotlivé diastereoméry, racemáty a jednotlivé R a S enantioméry. Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou mít jednu nebo několik dvojných vazeb: v takovém případě sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny možné konfigurační izoméry jakož také směsi těchto izomérů.
Způsob přípravy derivátů substituovaného 3-kyanochino 1 inu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) reaguje sloučenina obecného vzorce
Rj z-(CH2)n-X
G1\ ΐί^Ί xL/CO-NH2
g2^
r4
Z, n a X mají shora uvedený význam, s dehydračním činidlem k převedení am i nokarbony1ové skupiny na kyanoskupinu nebo
b) reaguje sloučenina obecného vzorce
Ai-NH-A2 nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
Q - A3 kde znamená Q odstupující skupinu a Αι, A2 a A3 mají takový význam, aby sloučenina Α1-ΝΑ2Ά3 odpovídala sloučenině obecného vzorce I, nebo
c) reaguje sloučenina obecného vzorce
A4-OH nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
Q-As kde znamená Q odstupující skupinu a A4 a A5 mají takový vý znám, aby sloučenina A4-O-A5 odpovídala sloučenině obecného vzorce I, nebo
d) aduje se kyselina na sloučeninu obecného vzorce I tak, že se získá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou .
Příprava sloučenin a meziproduktů podle vynálezu, včetně sloučen i ny obecného vzorce 5 je objasněna na schéma 1, př i čemž
Z, X,
G2, Gi a R4 mají shora uvedený význam. Podle schéma.
se ester chinolin-3-karboxy1ové kyseliny obecného vzorce hydrolyzuje zásadou za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 3. Skupina karboxylové kyseliny obecného vzorce 3 se převádí na acyl iraidazolovou zahříváním s karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je di methyl formám id (DMF) s následným přidáním amoniaku za získání amidu obecného vzorce 4. Dehydrací amidové funkční skupiny dehydračním činidlem, jako je například anhydrid trif1uoroctové kyseliny v pyridinu, oxid fosforečný v inertním rozpouštědle se získají 3-kyanochino1 iny obecného vzorce 5 podle vynálezu. V případě, že všechny meziprodukty mají asymetrický atom uhlíku, se mohou sloučeniny použít jako racemáty nebo jako jednotlivé R a S enantioméry, přičemž získaná sloučenina bude racemická nebo ve formě R a S opticky aktivních forem. Estery chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2, karboxylové kyselina obecného vzorce 3 a amidy chinolin-3-karboxy1ové kyseliny obecného vzorce 4, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou již o sobě známé nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, dobře popsanými v literatuře (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh, Li ňn, J.Med. Chem. 36, sir. 2S28, 1993; Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco 48(b), str. 805, 1993; Ife Robert, Brown Thomas H., Keeling David J., Leach Colin, J. Med. Chem.
35, str. 3413, 1992; Hanifin J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliott, J. Med. Chem. 12(5), str.1096, 1969; Marecki Paul • · ···· · · · ·· • · · · · · · • · ···· · · • ··· ······· · • · · ··· ·· ······ ·· · ··
E,, Bambury Ronald E., J. Pharm, Sci 73(8), str. 1141, 1984; Pellerano C., Saví ni L., Massarelli P. Bruni G., Fiaschi A.I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990; Marecki Paul E., Bambury Ronald
E., J. Pharm, Sci 73(8), str. 114, 1984; zveřejněná světová přihláška vynálezu číslo WO 8908105; americký patentový spis číslo US 4343804 a US 3470186.
Shéma 1
Příprava sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 12 je objasněna na schéma 2, přičemž Z, X, n, Ri, G2, Gi a R4 mají shora uvedený význam. Podle schéma 2 se substituovaný anilin obecného vzorce 6 zahřívá v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla s reakčním činidlem obecného vzorce 7 za získání
-· · · «· · ·· · ·· • · · ··· ··· • · · · · · ·· • ··· ······· · ······ ·· · ·· · · · meziproduktu obecného vzorce 8 ve formě směsi izomérů. Termolýzou sloučeniny obecného vzorce 8 ve vysokovroucím rozpoušo tědle, jako je difenylether o teplotě varu 200 až 350 C, se získají 3-kyanochinolony obecného vzorce 9; tyto meziprodukty mohou být také ve 4-hydroxychinoli nové tautomerní formě.
V případech, kdy znamená R4 atom vodíku, mohou být meziprodukty obecného vzorce 9 ve formě směsi dvou regi o izomérů. Tyto izoméry se mohou dělit o sobě dobře známými způsoby například frakční krystalizací a chromatografickými způsoby. Oddělené izoméry se mohou jednotlivě převádět na sloučeniny podle vynálezu. tlebo se izoméry mohou oddělovat v posledním stupni přípravy. Zahříváním sloučenin obecného vzorce 9 v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla s chloračním činidlem, jako jsou například oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný, se získají 4-cnloro-3-kyanochi no1 iny obecného vzorce 10. Kondenzací sloučenin obecného vzorce 10 s nukleofilním aminovým, anilinovým, merkaptanovým, thiofenolovým, fenolovým nebo alkoholovým reakčním činidlem obecného vzorce 11 se získají 3-kyanochinoli nových meziproduktů obecného vzorce 12; tato kondenzace se může urychlit zahříváním reakční směsi nebo použitím zásaditých kata 1yzátorů, jako jsou například trialkylaminy, hydroxid sodný v inertním rozpouštědle a alkoxidy sodné a draselné v alkoholových rozpouštědlech. V případech, kdy se substituenty podílejí na asymetrickém atomu uhlíku, mohou se meziprodukty používat jako racemáty nebo jako jednotlivé R a S enantiomery, přičemž se sloučenina podle vynálezu získá ve formě racemátu nebo jednotlivých optických R a S enantiomérů.
V případech, kdy se substituenty podílejí na více než jednom asymetrickém atomu uhlíku, se mohou získat diastereoizoméry, které se mohou dělit o sobě známými způsoby například frakční krystalizací nebo chromatografickými způsoby. V případech, kdy podíly Ri, Gz, Gi a R4 obsahují primární nebo sekundární aminoskupiny, mohou se aminoskupiny nejdříve chránit před reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce 7. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč.-butoxykarbonylová
···· ·· ·· * (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorce 12 se první z těchto chráních skupin muže odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou a druhá se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy podíly Ri , Gz, Gi a R4 obsahují hydroxylové skupiny, mohou se tyto hydroxylové skupiny nejdříve chránit před reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce 7. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terc.-buty1dimethy1si 1y1ová, Letrahydropyrany1ová nebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorce 12 se první dvě jmenované chránící skupiny mohou odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou a benzylová skupina se muže odstraňovat katalytickou hydrogenací.
Schéma 2
1 c2h5o co2c2h5 Λ
\=< 2 2 5
G1\ A 7 CN bl\ O
G/' Y^nh2 G2^ T γ
r4 r4 CO2C2H5
8
6
PhOPh
POCI3or PCI5
----------->
H-Z-(CH2)n—X n-butanol
Příprava meziproduktu obecného vzorce 15 (identického s meziproduktem obecného vzorce 9 podle schéma 2) je popsána
ve schéma 3. Zahřívá se substituovaný anilin obecného vzorce s dimethylformamidaceta1em v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za získání meziproduktu obecného vzorce 14.
Reakcí meziproduktu obecného vzorce 14 s líthiovým kationtem acetonitrilu, připraveným například za použití zásady jako n-buty11 ithia v inertním rozpouštědle, se získají 3-kyanochinolony obecného vzorce nebo jeho 3-kyano- 4-hydroxychinoli nové tautoméry.
které se mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu.
V případech, kdy podíly Ri , Gz . Gi a R4 obsahují pr i márn í nebo sekundární aminoskupiny, mohou se aminoskupiny ne j dř í ve chrán i t.
Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uváděj í skup i na terč.-butoxykarbony1ová (BOC) a benzyloxykarbony1ová (CBZ).Z hotového produktu obecného vzorce 15 se první z těchto chráních skupin může odstraňovat zpracováním kysel i nou, například kyselinou trifluoroctovou a druhá se může od straňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy podíly
Rl, Gz, Gi a R4 obsahují hydroxylové skupiny, mohou se tyto hydroxylové skupiny nejdříve chránit. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč.-butyldimethylsi1ylová, tetrahydropyrany1ová nebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorce 15 se první dvě jmenované chránící skupiny mohou odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou a benzylová skupina se může odstraňovat katalytickou hydrogenací.
co2h nh2
DMF acetal
CO2CH3
N^N(CH3)2
Li+ -CH2CN
• ·
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 24 je objasněn na schéma 4, přičemž Ri , G2, R4, Z, n a X mají shora uvedený význam. Symbol R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou skupinu isobuty1ovou). Symbol Rz’ znamená skupinu ze souboru zahrnujícího
(C(R5)2) (C(r5)2)
(C(R5)2) (C(R5)2)
J-(CH2k (CH2)s-J
J-(CH2)s j-(ch2)s' • · • · • ·· · • · kde Re, R3 , Re, J, s, r, u a v mají shora uvedený význam. Podle schéma 4 muže 4-chloro-3-kyano-6-nitrochinol in obecného vzorce 16 reagovat s aminem nebo s anilinem obecného vzorce 17 za zahřívání v butanol nebo inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methoxyethanol za získání sloučeniny obecného vzorce 20, kde znamená Z skupinu -NH-.
Reakce 4-chloro-3-kyano-6-ni trochi no1 i nu obecného vzorce s merkaptanem nebo inertním rozpouštědle se může provádět za použití zásady, jako je hydrid sodný, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom síry.
Reakce sloučeniny obecného vzorce 16 s alkoholem nebo s fenolem obecného vzorce 19 v inertním rozpouštědle se může provádět za použití zásady, jako je hydrid sodný, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom kyslíku. Sloučeniny obecného vzorce 20 se mohou redukovat za získání 6-amino
- 3-kyanochi no1 i nu obecného vzorce 21 za použití redukčních činidel, jako je hydrosiřičitan sodný, ve dvoufázovém systému sestávajícím z tetrahydrofuranu a z vody v přítomnosti malého množství katalyzátoru přenosu fáze nebo za použití železa při varu pod zpětným chladičem v protických rozpouštědlech obsahujících kyselinu octovou nebo chlorid amonný. Acylací sloučenin obecného vzorce 21 buď chloridem kyseliny obecného vzorce 22 nebo směsným anhydridem obecného vzorce 23 (které se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti organické zásady, jako je pyridin, triethy1amin, di isopropy1ethy1amin nebo N-methy1 morfo1 in, se získají sloučeniny obecného vzorce 24.
V případech, kdy sloučeniny obecného vzorce 22 nebo 23 mají asymetrický atom uhlíku, mohou se používat jako racemáty nebo jako jednotlivé S nebo R enantioméry, přičemž jsou sloučeniny podle vynálezu v racemické nebo v opticky aktivní R a S formě.
V případech, kdy R2' obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny, mohou se aminoskupiny nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč.-butoxykarbony1 o
3.1. ....
vá (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorce 24 se první z těchto chráních skupin může odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou a druhá se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy R2' obsahuje hydroxylové skupiny, mohou se tyto hydroxylové skupiny nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jakožto vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč. -buty1dimethy1si 1y1ová, tetrahydropyrany1ová nebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorce 24 se první dvě jmenované chránící skupiny mohou odstraňovat zpracováním kyselinou, například kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou a benzylová skupina se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případech, kdy meziprodukty obecného vzorce 17, 18 nebo 19, přičemž X obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny, může být nutno chránit je před reakcí se sloučeninou obecného vzorce 16. Používá se stejných chránících skupin pro aminoskupiny a hydroxylové skupiny, jako shora uvedeno a tyto chránící skupiny se odstraňují stejně, jako uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce 24.
Shéma 4
H2N-(CH2)n-X (17) . nebo
HS-(CH2)n-X (18), NaH.THF nsbo
HO-fCH2)n-X (19), NaH, THF
Fe
CH3CO2H, C2H5OH
Rs^ci °rR2~^ocoR10
23
THF, pyridin^/0(C2Hs)3N • 0 • ·· · ·· · · ·
•* •· •· •· • ·
Podobným způsobem, jako je popsán v souvislosti se schéma
4, se mohou meziprodukty obecného vzorce 25 převádět na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 26.
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je zapotřebí určitých aminů. Některé reprezentativní aminy jsou uvedeny na seznamu A, přičemž Re, par mají shora uvedený význam. Tyto aminy jsou dostupné obchodně, jsou z chemické literatury známy nebo se mohou připravovat jednoduchými způsoby podobnými známým způsobům. V případě, kdy mají aminy asymetrické atomy uhlíku, mohou se používat jako racemáty nebo se mohou štěpit a používat jako jednotlivé R a S enantiomery, přičemž se sloučenina podle vynálezu získá ve formě racemátu nebo jednotlivých opticky aktivních forem. Podle všech uvedených schémat mají aminy a podobné aminy obecný vzorec (R')2NH, který zahrnuje »» ···· primární nebo sekundární aminy.
Seznam A
Re Re
NH NH /
Re
Re
N— / (C(R6)2)p - -NH
R6-O-(C(R6)2)p —Ňh
I
Rg (^(ReWp
N-(C(R6)2)p —nh
Re
Re-O-fCfR^
R6-O-(C(R6)2)r
ORe
Re (CÍRetóp
N-(CfRetíp —NH Re
Re
Re—N—(C(R6)2)r
Re
Re-N-ÍCfRsh),
ORe Re-0-(C(R6)2)r Rc
(C(R6)2)p Ηβ / I6 >—NH Cnh
R6-O-(C(R6)2)p —nh R6-N-(C(R6)2), Reci
Γ\
S NH
[>H
Qnh n=\
N^\
VH
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je zapotřebí určitých alkoholu. Některé reprezentativní alkoholy jsou uvedeny na seznamu B, přičemž Re, par mají shora uvedený význam. Ty34 • · · · φ · φ φ φ « φ φ
ΦΦΦ· · · • ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ · · • Φ Φ ·Φ · · » to alkoholy jsou dostupné obchodně, jsou z chemické literatury známy nebo se mohou připravovat způsoby podobnými známým způsobům. V případě, kdy mají alkoholy asymetrické atomy uhlíku, mohou se používat jako racemáty nebo se mohou štěpit a používat jako jednotlivé R a S enantiomery, přičemž se sloučenina podle vynálezu získá ve formě racemátu nebo jednotlivých opticky aktivních forem. Podle všech uvedených schémat mají alkoholy a podobné alkoholy obecný vzorec R‘OH.
Seznam B
Re
Rg—OH N-(C(Rg)2)p-OH Rr-O-(C(R6)2k-OH r6
Rs-O-fCtRdz),
OH
Rg-O-ÍCCRg)^;
Rg—O-(CfRM
OH OH
Rg” N— (C(Rg)2)r Re“N—(C(R6)2)r
Rg H6
Rg-N-(C(Rg)2)r K6 \ „ ________/'
Pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu je zapotřebí určitých směsných anhydridů obecného vzorce 31, 34 a 38. Připravují se podle schéma 5 až 6, přičemž Re, Rio, X, Z, n a s mají shora uvedený význam. Symbol J’ znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo tosylátovou (p-toluensulfonátovou) nebo mesylátovou ( methansulfonátovou) skupinu. Reakce sloučeniny obecného vzorce 27 s aminem podle seznamu A se provádí zahříváním v inrtním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N35»»· ····
dimethyl formám id, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a doba při zahřívání závisí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 27= delší reakční doby a vyšší teploty mohou být žádoucí, pokud znamená index s číslo větší než 1. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 28 alkyllithiovým činidlem s ukončením reakce suchým oxidem uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 29. Tyto karbo xylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 31 za použití reakčních činidel, jako je isobuty1chloroformát, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je N-methyl morfq1in. Těchto anhydridů se může používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jak je objasněno ve schéma 4. Reakce sloučenin sloučenin obecného vzorce 27 s alkoholy podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenuk1eofi 1ní zásady, jako jsou uhličitan draselný nebo česný, v inrtním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo N,N-dimethy1formamid. V některých případech se alkoholu podle seznamu B může použít jako reakční ho rozpouštědla. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 32 alky11 ithiovým činidlem s ukončením reakce suchým oxidem uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 33. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 34 za použití reakčních činidel, jeko je isobuty1chloroformát, v inertním furan, v přítomnosti zásady, anhydridů se může používat rozpouštědle, jako je tetrahydrojako je N-methy1morfolin. Těchto pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jak je objasněno ve schéma 4.
Schéma 5 (R’)2NH
J'--(C(R6)2)S—= H ---------(Rj2N—(C(R6)2)s-=— H
1. THF, n-BuLi — »
2. C02 (Rj2N—(C(R6)2)s—=—CO2H
RioO~4 30
Cl — '——►
THF,
N-methylmoq^iolin'.······ ·· · ·· ·· · · · · « · · • > ···· · · • · · · ·····»· · •»*« · · ·· · ♦· · · · (R’)2N—(C(R6)2)s o' scrRio
J’---(C(R6)2)s =—H
ROH
K2CO3, aceton
NaH.THF
1. THF, n-BuLi
2. C02
R'O—(C(R6)2)s-=
R'O~~(C(R6)2)S—ΞΞΞ H
O
R10O-A 30
Cl co2h --------*THF,
N-methylmon^ .olinr
RO—(C(R6)2)s
Podle schéma 6, přičemž Ri, Gz, R4, Ró, R10, X, Z, n a s mají shora uvedený význam, se alkoholy obecného vzorce 35 mohou chránit terč. -buty1dimethy1si 1y1ovými chránícími skupinami reakcí s odpovídajícím si 1y1chloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethy1ami nu a 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP). Získané chráněné alkoholy obecného vzorce 36 se převádějí na acetylenová Grignardova činidla, která se udržují v prostředí suchého oxidu uhličitého 2a 2ískáni karboxylových kyselin obecného vzorce 37. Jak je shora popsáno, se tyto karboxylové kysel i ny převádějí na směsné anhydridy obecného vzorce 38, které reakcí se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce poskytuj í sloučeniny obecného vzorce 40. V konečném stupni se silylová chránící skupina odštěpuje zpracováním kyselinou ve směsi protického rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce 41.
• · ···· ·· · ·· • · * · · · ··· • · ···· ·· • ··· ······· · ···· · · 9 9 · · · ···
Schéma 6
HO ÍCÍRAoL --- tJ t-BuSi(CH3)2-Cl t-BuSi(CH,)9-
θ (CCRelás — · 1
35 CH2CI2. (C2H5)3,
DMAP 36
1.THF, MeMgBr /0 .0 THF, R10O-<
1 — t-BuSi(CHA->—O—ÍCfRAA - -- c Cl
2. C02 * ‘-'«'-'•V-'» *3/2 ν-'ν 'o/Z/S
X0H N-methylmor^iolini
Příprava sloučenin podle vynálezu je také možná podle schéma
7, přičemž Ri,
Gz, R4,
Re,
X, Z, nasmají shora uvedený význam. Symbol J' znamená atom chloru.
bromu nebo jodu nebo tosylátovou nebo mesylátovou skupinu. Zpracování slouče niny obecného vzorce 42 alkyl 1 ithiovým reakčním činidlem při nízké teplotě s ukončením reakce suchým oxidem uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 43. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 44 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchlo roformát, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, • · ···· ·· · ·· • · · ♦ · · ·«· • · · · · · · · • · · · ······· · • · · · ·· ·· · ·· · · · v přítomnosti zásady, jako je N-methylmorfolin. Těchto anhydridů se může používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu například reakcí s 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 45, jak je popsáno ve schéma shora. Reakce sloučenin obecného vzorce 46 s alkoholy podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenuk1eofi 1 ηí zásady v inrtním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-di methyl formám id za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 47. V některých případech se alkoholu podle seznamu B může použít jako reakčního rozpouštědla. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 46 s aminem podle seznamu A se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 48 za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethy1formamid nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a doba při zahřívání závisí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 46= delší reakční doby a vyšší teploty mohou být nutné, pokud znamená index s číslo větší než 1.
Schéma 7
Podobnými jako shora uvedenými způsoby se mohou sloučeniny obecného vzorce 45b převádět na sloučeniny obecného vzorce 47b a 48b.
47b
48b
Jiné chloridy a anhydridy karboxy1ových kyselin, potřebné pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu, se připravují podle schéma 8, přičemž Rď , R3, R10, X, Z, J' , n a s mají shora uvedený význam. Symbol Q' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Estery obecného vzorce 49, 53 nebo 57 se mohou hydrolyzovat zásadou, jako je hydroxid barnatý, za získání odpovídajících karboxy1ových kyselin obecného vzorce 50, 54 nebo 58. Tyto kyseliny se mohou převádět na příslušné chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce 51 nebo 56 za použití oxalylchloridu a katalytického množství N,N-dimethylformamídu v inertním rozpouštědle nebo na odpovídající směsné anhydridy karboxy1ových kyselin obecného vzorce 55 nebo 59 za použití isobutylchloroformátu a organické zásady například Nmethylmorfolinu. Odstupující skupina ve sloučeninách obecného vzorce 52 se může přemísťovat použitím a aminů podle seznamu A nebo alkoholů podle seznamu B za použití shora popsaných způsobů za získání meziproduktů obecného vzorce 57 a 53. Tyto ······ ·· 9 ·· · • 9 9 999 9 9 ·· · 99·· ·· · • ·«· ······· · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· · ·· · · · chloridy karboxy1ových kyselin obecného vzorce 51 a 56 a tyto anhydridy obecného vzorce 55 a 59 se mohou používat pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu za použití způsobů podle schora uvedených schémat.
Schéma 8
R3 CO2Q'
J'---(C(R6)2)s R3
Ba(OH)2 ethanol, H2O
R3 co2h
J·—(CíRsh)/ R3 (COCI)2
CH2CI2i DMF (cat.) r3 coci )=(
J·---(C{Re)2Ú R3 ď·
R3 COnQ* (C(R6)2)s R3
ROH
K2CO3, aceton < 'itbo
NaH, THF r3 co2q·
RO— (C(R6)2)s R3
BaJOHh ethanol, H2O r3 co2h
M R THF.
A, N-methylmon/iolini
R3
RO'—(C/Rekk' R3 or(COCI)2 CH2CI2, DMF (cat) )—(
RO'---(C(R6)2)' R3 zOR10 P A o or r3 coci
K
RO’---(CÍRghk R3
R3 Ρθ2θ )=(
J·—(CfReh)/ R3 (R'hNH
R3 CO2Q )=( (Rj2N—(C(R6)2)s R3
Ba(OH)2 ethanol, H2O r3 co2h (R’)2N—(C(R6)2)s r3 r?oA
THF,
N-methylmorj/iolin.
)—{ 0 (Rj2N—(CÍRghk R3
Stejným způsobem jako podle schéma 8 je možné připravovat podobné chloridy nebo anhydridy karboxylových kyselin, uvedené v seznamu C, přičemž Re, R3 p, as mají shora uvedený význam,
G znamená skupinu
V-ci \-o-ďPR’0 o nebo % a A skupinu -N(R’ ) 2, - OR’ nebo J’ , přičemž skupina -N(R’)2 je odvozena od aminu podle seznamu A, skupina -OR’ je odvozena od alkoholu podle seznamu B a J' znamená odstupující skupinu shora definovanou. Za použití těchto chloridů a anhydridů karboxy1ových kyselin způsoby podle shora uvedených schémat a způsoby popsanými v následujících příkladech praktického provedení se připraví mnohé sloučeniny podle vynálezu.
Seznamu C
A-»)s r3 r3 r3 g
R3 (C(R6)2)S-A
R3 (C(R6)2)s-A
· · · · · · • 0 0 000 0000 ·· · · · · 00 0 • 0·· *······ · 0 * · ·*0 · · ·
0·0* ·· *· · ·· · · ·
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 62 až 63 se mohou připravovat podle schéma 9, přičemž Ri, G2 , R4, Rď, R3, R10, X, Z, J' , n a s mají shora uvedený význam. Reakce chloridů karboxy1ových kyselin obecného vzorce 60 a 6-amino-3-kyanochinolinú obecného vzorce 61 za použití organické zásady v inertním rozpouštědle poskytuje sloučeniny obecného vzorce 62. Reakce sloučeniny obecného vzorce 62 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofilní zásady, jako je uhličitan draselný nebo česný, v inrtním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo N,N-dimet hylformamid za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzor ce 63 . V některých případech se alkoholu podle seznamu B může použít jako reakčního rozpouštědla. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 62 s aminem podle seznamu A se získají sloučeniny obec ného vzorce 64 podle vynálezu za zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid. Tep lota a doba při zahřívání závisí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 62= delší reakční doby a vyšší teploty mohou být nutné, pokud znamená index s číslo větší než 1. Kromě toho se použitím tohoto způsobu chloridy a směsné anhydridy karboxylových kyselin podle seznamu C mohou použít pro přípravu obdobných sloučenin podle vynálezu.
Schéma 9
R3 COCI )=( —(C(R6)2)s Ra
ROH
K2CO3, acetone nebo
NaH, THF
(R’hNH
Shora uvedeným způsobem se mohou převádět sloučeniny obecného vzorce 61b na sloučeniny obecného vzorce 63b a 64b přes meziprodukty obecného vzorce 62b.
(R’)2N—(C(R6h)s
Reakce sloučenin obecného vzorce 62 nebo 62b s heterocyklickou sloučeninou HET obsahující dusík a obsahující také ne44 .-.
·· · · · · · · · • · ···· ·· • ··· ······· · ···· ·· ·· · ·· ··· nasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku se provádí varem pod zptným chladičem v inertním rozpouštědle za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 64c a 64d, jestliže má sloučenina kladný náboj. Protianion J’ se může nahradit jakýkoliv farmaceuticky přijatelným aniontem za použití vhodné ionexové pryskyřice.
Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat podle schéma 10, přičemž Ri, G2, G3, R4, Re, R10, X, Z, J’, n a r mají shora uvedený význam. Acetylenové alkoholy obecného vzorce 65 se mohou kopulovat s halogenidy, mesyláty nebo tosyláty obecného vzorce 66 za použití zásady, jako je hydrid sodný, v inrtním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Získaný acetylen obecného vzorce 67 se pak zpracuje alky11 ithiovým činidlem při nízké teplotě. Udržováním reakční směsi v prostředí oxidu uhličitého se získají karboxylové kyseliny obecného vzorce 68. Tyto karboxylové kyseliny se nechávají reagovat se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 69 přes směsné anhydridy za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 70.
• · ··«· ·· · ·· « · · ··· · · · • · · · · · ·· • ··· ······· · ···· · · · · · · · ···
Nebo se meziprodukty obecného vzorce 67 mohou připravovat z alkoholu obecného vzorce 71 nejdříve jeho zpracováním zásadou, jako je hydrid sodný, v inrtním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a následným přidáním acetylenu obecného vzorce 72, který má vhodnou odstupující skupinu. Podobným způsobem se aminoalkoholy obecného vzorce (Ró)2N - (C(R6)2)-OH reakcí se sloučeninou obecného vzorce 72 a způsobem podle schéma 10 mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu následujících obecných vzorců (R6)2N—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r
Ri _,/(CH2)n-X
Λ /CN
Ar
II
__ NH N
(RehN (C(R6)2)r 0 (C(Re)2)r — r4
0
Schéma 10
HO—(C(R6)2)r -ΞΞΞ......H
1.THF, NaH
2. R60—(C(R6)2)r-J'
1. THF, n-BuLi
--=—H ----:---►
2. C02
R60—(C(R6)2)-O-(C(R6)2)r
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r
OH 1· r’»oA.
N-methyl ΠΊοη^ιοΙίη
R60—(C(R6)2)r-OH
1. THF, NaH
----
2. J1---(C(R6)2)r = H
R60—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r---ΞΞΞ-Η
Podobnými způsoby, jako je popsáno shora, se sloučeniny obecného vzorce 69b mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 70b.
R4
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r
70b
Sloučeniny podle vynáleu obecného vzorce 76 a 77 se připravují podle schéma 11, přičemž Ri, R3, R4, Re a n mají shora ···«·· ··· ·· ·· · · · · ··· • · · · · · ·· • · · · ···«··· · ···· ·· ·· · ·· ···
uvedený význam a aminy NH(R>2 jsou voleny ze souboru zahrnující ho
/—\ r6
HtV7 . H\_7N-R6 , ai zNH Re
Varem pod zpětným chladičem sloučenin obecného vzorce 73 a 74 v rozpouštědle, jako je ethanol, se získá meziprodukt obecného vzorce 75, který může reagovat s aminem při teplotě zpětného toku ethanolu, a poskytuje sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 76. Zpracováním sloučeniny obecného vzorce 75 nadbytkem alkoxidu sodného v inertním rozpouštědle nebo v rozpouštědle z alkoxidu se zísmkají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 77.
Schéma 11
R6ONa (R)2nh c2H5oh
R6OH orTHF
Podobným způsobem, jako je popsáno shora, se sloučenina obecného vzorce 74b může převádět na sloučeninu obecného • ·
vzorce 76b nebo 77b.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 83 se mohou připravovat podle schéma 12, přičemž Ri, G2, R3, R4, Re, R10, X, Z, n a r mají shora uvedený význam. Reakce merkaptokarboxylových kyselin obecného vzorce 78 s reakčnimi činidly obecného vzorce 79 poskytuje sloučeniny obecného vzorce 80. Nebo se sloučeniny obecného vzorce 80 mohou připravovat z merkaptanu obecného vzorce R3SH za použití merkaptokyse1iny obecného vzorce 78, triethylaminu a 2, 2' -dipyridyldisulfidu. Vytváření směsného anhydridu poskytuje sloučeninu obecného vzorce 81 a následnou kondenzaca se 6-ami no-3-kyanochinoliny obecného vzorce 82 poskytuje sloučeniny podle vynálezu.
•0·· · ·
Schéma 12 θ2 H3C-S-SR3
HS—(C(R6)2)r—COOH
RioO-^, Cl
THF,
N-methylmon^iolini
THF, pyridin'
í. ....
or
2-,2Ó-dipyridyl disulfid' , R3SH Et3N,THF
R3S-S—(C(R6)2)f-COOH
O
R3S-S—(C(R6)2)r-C-0-C02R1o
Podobným způsobem, jako je popsáno shora, se sloučenina obecného vzorce 82b může převádět na sloučeninu obecného vzorce 83b.
82b
F?1 z-(CH2)n-X
θ1·χ> ||
N
R3S-S—(C(R5)2)r---C
O
83b
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86 až 88 se mohou připravovat podle schéma 13, přičemž Ri, G2, R4, Rg, J' ,
X. Z a n mají shora uvedený význam a Q' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku. Alkylace sloučeniny obecného vzorce 84 6-ami no-3-kyanochinoliny obecného vzorce 85 se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je N, N-dimethylformamid, za použití zásady, jako je uhličitan draselný, za získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86. Pokud znamená Q’ alkyloxyskupinu, může se esterová skupina zásadou, jako je hydroxid sodný, v methanolu hydrolyzovat za získání kyseliny. Podobným způsobem se při použití jako meziproduktů sloučenin obecného vzorce 89 a 90 získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 87 a 88.
Schéma 13
Rs
Podobným způsobem, jako je popsáno shora, se sloučenina obecného vzorce 85b může převádět na sloučeninu obecného vzorce 86b až 88b.
r4
85b
87b 88b
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 93 se nohou připravovat podle schéma 14, přičemž Ri, G2, R-4> Rs» X» Z a n ~ ·52· · · · ·· «·· ·· « · · ···· • · ······ • · « · ······· · ······ ·« . ·· »· · mají shora uvedený význam. Reakce sloučenin obecného vzorce 91 se 6-ami no-3-kyanochinoliny obecného vzorce 92 se provádí za použití nadbytku organické zásady, jako je triethylamin v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, za získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 93.
Schéma 14
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 96 se mohou připravovat podle schéma 15, přičemž Ri, Gz, R4, Rs, Rs, Het, X, Z, k a n mají shora uvedený význam, Mitsunobovou reakcí fenolu obecného vzorce 94 a alkoholu obecného vzorce 95 v inetrním rozpouštědle. Nebo se pro Mitsunobovu reakci používá sloučenina obecného vzorce 97 za získání sloučeniny obecného vzorce 98. Tato sloučenina obecného vzorce 98 se muže převádět na sloučeninu obecného vzorce 96 způsobem objasněným na schéma
4. Heterocyklus se muže zavádět do polohy 6 použitím odpovídajících sloučenin, ve kterých znamená Gi hydroxylovou skupinu a Gz je v poloze 7.
• · · ··· ··· • · ···· ·· • ··· ······> · • « · « · · ·· · * · · · ·
Schéma 15
H2N-(CH2)n-X (17) • nebo
HS-(CH2)n-X (18), NaH.THF Λ£ ho
HO-(CH2)n-X (19), NaH. THF
Jsou možné manipulace s určitými funkčními skupinami pro přípravu sloučenin podle vynálezu, které se mohou použít pro různé meziprodukty 3-kyanochinolinů jakož také pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Tyto manipulace se týkají skupin symbolu Ri , Gi, G2 nebo R4 3-kyanochinolinu, jak je objasněno na shora uvedených schématech. Některé tyto manipulace se níže popisuj í.
Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, G2 nebo R4 nitroskupinu, může se tato nitroskupina převádět na odpovídající aminoskupinu redukcí například železem v kyselině octové nebo katalytickou hydrogenací. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 aminokupinu, může se ~ · ·5 4 · r· · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·· • ··· «······ · ···· · · · · · ·· ··· tato aminoskupina převádět na odpovídající dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku alkylací alespoň dvěma ekvivalenty alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylací za použití aldehydu s až 6 atomy uhlíku a kyanoborohydridu sodného jako redukčního la. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi,
G2 ne bo R4 methoxyskupi nu, může se tato methoxyskupina převádět na odpov í daj ící hydroxy1ovou skupinu reakcí s demethy1ačn í m č i nidlem, jako je bromid boritý, v i nertn í m rozpouštědle nebo zahříváním s pyridiniumchloridem za použití nebo bez použití rozpouštědla.
Jestliže znamená jeden nebo několik symbolu Ri,
Gi, G2 nebo R4 aminoskupi nu, může se tato aminoskupina převá dět na odpovídající alky1 sulfonam idoskupinu, a1keny1 sulfonam i doskupinu nebo a1kiny1 sulfonam idoskupi nu se 2 až 6 atomy uhlíku reakcí s alky1 sulfony1chloridem, s alkenylsulfonylchloridem nebo s alkiny1 sulfony1chloridem v inertním rozpouštědle za použití zásaditého katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gs nebo R4 aminoskupinu, může se tato aminoskupina převádět na odpovídající alkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku alkylací jedním ekvivalentem alky1 ha1ogenidu 1 až 6 atomy uhlíku za za hřívání v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylací za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a redukčního činidla, jako je kyanoborohydrid sodný, v protickém rozpouštědle, jako je voda nebo alkohol nebo jejich směs. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Ga nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato hydroxylová skupina převádět na odpovídající al kanoy1oxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožrto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri , Gi, G2 nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato hydroxylová skupina převádět na odpovídající alkenoyloxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním · r· · rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialkylami nu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato hydroxylová skupina převádět na odpovídající alkinoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo tri a1ky1ami nu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 karboxyskupinu nebo karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, může se tato skupina převádět na odpovídající hydroxymethylovou skupinu redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je boran, 1 ithiumborhydrid nebo 1 ithi umal um iniumhydrid, v inertním rozpouštědle; hydroxymethy1ová skupina sama o sobě se může převádět na odpovídající ha 1ogenmethy1ovou skupinu reakcí v inertním rozpouštědle s halogenačním činidlem, jako je bromid fosforitý, za získání bromomethy1ové skupiny, nebo chlorid fosforečný za získání chloromethylové skupiny. Hydroxymethy1 o vá skupina se může acylovat vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle 2a použití pyridinu nebo trialkylaminu jakožto katalyzátoru za získání sloučenin podle vynálezu s odpovídající alkanoyloxymethy1ovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkenoyloxymethy1ovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinoyloxymethy1ovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 halogenmethylovou skupinu, může se tato skupina převádět na a1koxymethy1 o vou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu alkoxidem sodným v inertním rozpouštědle. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Ri, Gi, Gz nebo R4 ha1ogenmethylovou skupinu, může se tato skupina převádět na aminomethy1ovou skupinu, N-a 1kylaminomethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo na Η,N-dialkylaminomethy1ovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu amoniakem, primárním aminem nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle.
·-· · · · · · · · • · · · * · ··· • · ···· · · • ··· ······· · • · · · · · ·· · ·· · · ·
Kromě shora uvedených způsobů existuje četná patentový literatura popisující způsoby, které jsou užitečné pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
Jakkoli v tato literatura popisuje způsoby přípravy určitých chi nazo1 i nů, jsou takové způsoby použitelné také pro přípravu odpov i daj í c í m způsobem substituováných 3-kyanochi no1 inů. Chemických způsobů, popsaných ve světovém patentovém spisu číslo W0-9633931, se může používat pro přípravu 3-kyanochi no 1 i nových meziproduktů, použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Ri, Gi, G2 nebo R4 znamená alk oxyalky1aminoskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve světo vé zveřejněné přihlášce vynálezu číslo W0-9633980, se může po užívat pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktu, použi telných podle vynálezu pro případ, kdy Ri , Gi, G2 nebo R4 zna mená aminoa1ky1 a1koxyskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu číslo W0-9633979, se mů že používat pro přípravu 3-kyanochi no1 i nových meziproduktů.
použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Ri , Gi.
G2 nebo R4 znamená a1koxya1 kýlaminoskupiny. Chemických způsobů, popsaných ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu číslo může používat pro přípravu 3-kyanochinoli nových použitelných podle vynálezu pro
W0-9633978, se meziproduktů.
Gi. Gs nebo R4 znamená aminoa1ky1aminoskupiny.
Chemických způsobů, popsaných ve světové zveřejněné přihlášce vynálezu číslo může používat pro přípravu 3-kyanochi no1 i nových mez i produktů.
použitelných podle vynálezu pro případ, kdy Ri ,
Gi, G2 nebo R4 znamená aminoa1ky1alkoxyskupiny. Jakkoliv shora uvedené zveřej něné přihlášky vynálezu popisují sloučeniny, přičemž se uvedená funkční skupina zavádí do polohy 6 chinazolinu, je možno použít stejné chemie pro zavedení stejných skupin na m í sta obsazená skupinami symbolu
Gi, G2 nebo R4 sloučenin podl e vynálezu.
Reprezentati vn í sloučeniny podle vynálezu se hodnotí několika standardními farmakolog i ckým i testy, které dokládají, že sloučeniny podle vynálezu mají výraznou účinnost jakožto
• · · • ·· • · ·· • · · · ·· • · • ·· •· •· inhibitory proteinti rosinkinázy a jsou antiproliferativními činidly. Na základě účinnosti, doložené standardními farmakologickými testy, jsou proto sloučeniny podle vynálezu užitečné jako antineoplastická činidla. Následně jsou farmakologické testy popsány.
Inhibice epidermálního růstového faktoru receptorové kinázy (EGF-R) pomocí rekombinantního enzymu
Z hlediska schopnosti zabraňovat fosforylaci tyrosinového zbytku peptidového substrátu, katalyzované receptorovou kinázou epidermálního růstového faktoru, se hodnotí reprezentativní sloučeniny. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenci arg-arg- 1eu-i 1e-g1u-asp-ale-g1u-tyr-ala-ala-arg-g1y. Enzymem, použitým při tomto testu, je His-značená cytoplasmická doména EGFR. Zkonstruuje se rekombinantní baculovirus (bHcEGFR52), obsahující EGFR cDNA kódující aminokyseliny 645-1186 předcházené buňkami Met-Ala-(His)e Buňky Sf9 ve 100 mm destičkách se infikují množstvím 10 pfu/buňku a sklízí se 48 hodin po infikování. Připraví se cytoplasmový extrakt za použití 1% Tritonu X-100 a vnese se na sloupec Ni-NTA. Po promytí sloupece 20 mM imidazolu, se HcEGFR eluuje 250 mM imidazolu (v 50 mM dinatriumhydrogenfosfátu, hodnota pH 8,0, 300 mM chloridu sodného). Spojené frakce se dialyzují proti 10 mM HEPES, hodnota pH 7.0, 50 mM chloridu sodného, 10 % glycerolu, 1 ug/ml antipainu a leupeptinu a 0, 1 mM Pefabloc SC. Protein se zmrazí v suchém e
systému led/methanol a uloží při teplotě -70 C.
Testované sloučeniny se připraví jako 10 mg/ml zásobní roztoky ve 100% dimethy1 sulfoxidu (DMSO). Před pokusem se zásobní roztoky zředí na 500 uM použitím 100% DMSO a pak se postupně ředí na požadované koncentrace pufrem HEPES (30 mM HEPES o hodnotě pH 7,4).
Pro enzymatickou reakci se do každého důlku 96-důlkové ·· · • · · · · · • · · · · · • ·«· ·····
···· ·· · · destičky vnese 10 ul každého inhibitoru (při různých koncentracích), Přidá se 3 ul enzymu (zředěného 1=10 v 10 mM HEPES, hodnota pH 7,4 na konečnou koncentraci 1=120). Vzorky se nechají 10 minut na ledě a přidá se 5 ul peptidu (80 uM konečná koncentrace), 10 ul pufru 4X (Tabulka A), 0,25 ul 33P-ATP a 12 ul vody. Reakce se nechá probíhat 90 minut při teplotě místnosti, celý objem se nakape na seříznuté filtrační papíry P81. Kulaté filtry se promyjí dvakrát 0,5% kyselinou fosforečnou a změří se radioaktivita za použití kapalinového scinti1ačního čítače.
Reaeent Kúnef 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7.4) 12,5 mM 50 uL
lOmM Na3VO4 50 uM ' 20 uL
1M MnCl2 10 mM 40 uL
lmM ATP 20 uM 80 uL
33p-atp 2.5uCi 25 uL
Hodnoty inhibice reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou v tabulce I. IC50 je koncentrace testované sloučeniny potřebná ke snížení celkového množství fosforylováného substrátu o 50 %. Procentová inhibice testované sloučeniny se stanoví pro mejméně tři různé koncentrace a hodnota IC50 se získá z křivky odezvy na dávku. Procentová inhibice se vyhodnotí podle vzorce:
% inhibice
= 100 -[CPM( drogy)CPM(kontro1y)1 x 100, kde CPM (drogy) je udáno v jednotkách čtení za minutu a je to číslo vyjadřující množství značených ATP (gama33P) začleněného do peptidového substrátu RR-SRC enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v přítomnosti sloučeniny měřené kapalinovým scintilačním čítačem. CPM(kontroly) je v jednotkách čtení za minutu a je to číslo vyjadřující množství značeného ATP (gama 33P) vnesené do peptidového substrátu RR-SRC enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v nepřítomnosti testované sloučeniny naměřené kapalinovým scintilačním čítačem. Hodnoty CPU jsou korigovány na pozadí vytvořené ATP v nepřítomnosti enzymatické reakce. Kde bylo možno stanovit hodnotu IC50, je uvedena v tabulce I, jinak je v tabulce I uvedeno procento inhibice při koncentraci 0,5 μΜ testované sloučeniny. Několikanásobné vstupy téže sloučeniny znamenají, že byla zkoušena něko1 i krát.
Tabulka I
Inhibice EGF-R kinázy (rekombinantní enzym
Příklad ICso(juM) Inhibice © 0,5 μΜ (%)
173 0, 50
172 0,09
176 0, 01
96 > 1O
97 >10
101 > 1
1 1 1 >1
148 > 1
115 >0, 5
167 > 1
126 0, 45
168 >1
127 >1 25
144 >1 14
149 > 1 9
156 >1 34
141 >1 5, 5
142 > 1 24
130 > 1 5
129 >1 6, 7
131 >1 0
150 0,0015
150 0,0040
151 > 1 34
152 > 1 24
132 > 1 0
133 > 1 0
134 > 1 35
135 > 1 0
136 > 1 14
137 0, 15 33
Inhibice kinázy epitelových buněk (ECK)
Při tomto standardním farmakologickém testu se biotinylovaný peptidový substrát napřed imobilízuje na mikrotitračních destičkách povlečených neutravidinem. Pak se do mikrotitračních důlků, obsahujících imobi1izovaný substrát, přidají testovaná droga, kináza epitelových buněk (ECK), Mg++, vanadát sodný (inhibitor proteintyrosinfosfatázy) a příslušný pufr k udržování hodnoty pH (7,2). Přidá se ATP k iniciaci fosforylace. Po inkubaci se titrační destičky opláchnou vhodným pufrem zanechávajícím fosforylováný peptid, který je vystaven působení křenové peroxidázy (HRP)-konjugované antifosfotyrosi no vou monoklonální protilátkou. Destičky, ošetřené protilátkou, se znovu opláchnou a aktivita HRP v jednotlivých důlkách se kvantifikuje jako odezva stupně fosforylace substrátu. Tento
neradioaktivní formát je použit k identifikaci inhibitoru kinázové aktivity tyrosinkinázy ECK, přičemž IC50 je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu o 50 %. Získané výsledky reperezetativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v seznamu na tabulce II. Několikanásobné vstupy téže sloučeniny znamenají, že byla zkoušena několikrát.
Inhibice domény vložené kinázy obsahující receptor (KDR: katalytická doména receptorů VEGF)
Při tomto standardním farmakologickém testu se protein KDR smísí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibiční sloučeniny se substrátovým peptidem k fosforylaci (kopolymer glutamové kyseliny a tyrosinu, E=Y=4:1) a ostatních kofaktorů jako je Mg*·* a vanadát sodný (inhibitor prote i ntyroz i n - fosfatázy) ve vhodném pufru k udržování hodnoty pH (7,2). ATP a radioaktivní značkovač (buď P32 nebo P33 značený ATP) se přidá k iniciaci fosforylace. Po inkubaci se radioaktivní fosfát, spojený s frakcí nerozpustnou v kyselině, kvantifikuje jako odezva fosforylace substrátu. Tohoto radioaktivního formátu se používá k identifikaci aktivity inhibitorů tyrosinkinázy KDR, přičemž IC50 je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu o 50 %. Získané výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce II. Několikanásobné vstupy téže sloučeniny znamenají, že byla zkoušena několikrát.
Test mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK)
K vyhodnocení inhibitorů kinázy MAP (mitogenem aktivovaného proteinu) se používá standardního farmakologického zkušebního postupu dvou kopulovaných složek, který měří fosforylaci serin/threoninového zbytku v příslušné sekvenci v substrátu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti domnělého inhibitoru. Dříve se používalo k aktivaci rekombinantni ho ERK2 (MAPK) lidského MEK 1 (MAPKK) a aktivovaný MAPK (ERK) byl inkubován
• · · (i Ěd· ··· • · · ·· · • · ·· · · • ·······« se substrátem (peptidem MBP nebo peptidem MYC) v přítomnosti ATP, Mg+2 a značeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid se zachytí na fosfocelulózovém filtru P 81 (papírový filtr nebo uložený v mikrotitrační destičce), propláchne se a načte se scintilační m i způsoby.
Peptidové substráty, použité při testu, jsou MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR), nebo syntetický substrát Myc, KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA. Použité rekombinační enzymy se připravují jako GST spojené proteiny lidského ERK 2 a lidského MEK1 . Příklady inhibitorů se připravují jako 10X zásoba v 10% DMSO a příslušný podíl se použije k vydání 10 ug/ml jednobodové skriningové dávky nebo 100, 10,1 a 0,1 uM konečné koncentrace pro křivku odezvy na dávku. Konečné koncentrace DMSO byly < 1%.
Reakce probíhá jak dále popsáno v Tris kinázovém pufru 50 mM, hodnota pH 7,4 v objemu 50 ul. Příslušný objem kinázovéhc pufru a vzorek inhibitoru se vnesou do zkumavky. Provede se příslušné zředění enzymu k získání 2 až 5 ug rekombinantních MAPK (Erk) na zkumavku. Inhibitor se inkubuje s MAPK (Erk) 30 minut při teplotě 0 C. Rekombinantní Mek (MAPKK) (0,5 až 2,5 u) nebo plně aktivovaný Mek (0,05 až 0, 1 jednotek) se přidá k aktivování Erk a inkubuje se 30 minut při teplotě 30 C. Pak se přidá substrát a gama 33P ATP k získání konečné koncentrace 0,5 až 1 mM MBPP nebo 250 až 500 uM Myc; 0,2 až 0,5 uCi gama 33P ATP/zkumavku; 50 yM konečná koncentrace ATP. Vzorky se ino kubují 30 minut při teplotě 30 C a reakce se ukončí přísadou 25 jil ledově studené 10% tr i f 1 uoroctové kyseliny. Po vychlazení vzorků 30 minut na ledu se 20 μΐ vzorek přenese na fosfocelulózový filtrační papír P 81 nebo příslušné MTP s uloženým filtrem P 81. Filtrační papíry nebo MTP se promyjí dvakrát velkým objemem 1% octové kyseliny, pak dvakrát vodou. Filtry nebo MTP se před přidáním zářiče krátce osuší na vzduchu a vzorky se podrobí načítání pro čtení isotopu 33P vhodným scintilačním čítačem. Mezi vzorky jsou positivní kontroly (aktivo-
váný enzym plus substrát) ; neenzymová kontrola; kontrola bez substrátu; vzorky s různými koncentracemi domnělého inhibitoru; a vzorky se srovnávacími inhibitory (jiné aktivní sloučeniny nebo nespecifické inhibitory jako je staurosporin nebo K252B).
Údaje se zachytí jako cpm. Vzorkové repliky se 2průměruji a zkorigují na pozadí. Střední údaje cpm se uvedou do tabulek po skupinách a procento inhibice testovanou sloučeninou se vypočte jako (korigovaná spm kontrola - korigované cpm vzorek/ kontrola) X 100 = procento inhibice. Je-li testováno několik koncentrací inhibitorů, stanoví se hodnoty ICso (koncentrace dávající 50% inhibicí) graficky z křivky odezvy na dávku pro procentovou inhibicí nebo příslušným počítačovým programem. Výsledky, získané pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, jsou v tabulce II, kde mohou být oddělené vstupy pro tutéž sloučeninu; to znamená, že sloučenina byla vyhodnocena několikrát .
Tabulka II
Inhibice kinázové vložené domény obsahující receptor (KDR), epitelová buněčná kináza (Eck) a mitogenem aktivovaná proteinkináza (Mek-Erk)
f-' r í k <3/ KDR ( jjM) Eck (μΜ) Mek-Erk ( jliM)
96 8,0214 > 53,476 2 < 1 0, 80
97 > 2,4510 > 2,561 55, 00
98 52,9872 > 2,649 2, 50
< 1,00
0,40 < 0, 10
- 6*4 ···· «·« • · ··»« «· ♦ · 99 * ··· ····«··φ ······ 9 · · © ©
KDR Eck nM-------hM
Mek-Erk rM
21,4247
100 > 72.2892 > 48?193
£5,,-,.
KDR uM Eck mM Mek-ř uM
101 5.3706 1 > 53,706 0,8
< 1
0,001
< 0,001
102 14,1123 > 56,449 10
0.5
0> 1 1
0,5
103 >53,419 1,5
Q,5
< 1
< 0,001
104 > 74,5527 > 49,702 35
105 76,6479 > 51,099 > 46,147
106 23,0734 M 0,2
107 > 71.8735 > 47,916
108 > 8θ'.3428 > 2,0781 > 2,678
109 23,9006 > 47,801 > 100
> 100
110 > 77 4393 > 25,8131 > 77,0416 0,155 0,036 > 100
50
111 > 51.361 > 100
> 100
112 > 71,1744 > 47,450 > 100
113 8,6630
115 5,5648 > 2,7824 > 27,824 > 2,782 25
119 1,5504 22,148 > 2,215
^.2148
125 35
126 8,3565 > 27,855 > 100
> 2,7855 > 2,7855 > 2.786 > 2,*786
127 > 67^3428 > 44.895 > 100
128 > 79,9148 > 5Í277 > 100
100
129 > 25,8790 > 25.879 > 100
130 > 26 5647 > 26,4262 > 26,565 > 100
131 > 26,426 > 100
132 > 28,0594 > 28,059 90
133 > 28,0594 > 28,059 90
134 > 28 0594 > 28 059 > 100
KDR uM Eck uM Mek-Erk uM
135 26.8538 0,537 > 100
136 > 29,0377 0,871 1,8
> 2,9038 3
137 28z9553 > 2,896 14
> 2.8955 2
138 > 8$.8634 > 28,954 > 100
139 > g.8954 21,8093 > 2,895 > 2,181 15
> 2,1809 21.7623
140 2.176 22
2,1762 15
141 63.4242 i > 31.712 1.1 3'
3
2
142 948392 > 31.613 > 31,712 30
143 47,5682 6
> 3.1712 > 3,171 6
l 2
144 > 9^.8392 > 31,613 > 100
94,8392 > 100
146 3
147
148 > 95,1363 > 63.424 > 100
149 > 94,8392 > 31,613 > 100
> 100
150 0,5808 > 29,038 < 1
0,8
0r3
151 289550 0,0000 > 28.955 20
152 > > 27,825 > 100
153 > 28,0594 > 28,059 > 100
154 > 12,8256 2,5651 0,770 < 0.5 θ4
155 4
156 > 79,7071 > 26,569 35 35
171 < 1 0,001 0,0025 0,001
<
166 > 2,5391 0,762 0,025
167 24 8472 2,4847 8
> 2,485 > 22 497
168 4 4995 < 1 3
···· ··· · · • · · · · · • · · · · · · ··· ······· ·
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk
Linie lidských nádorových buněk se nanesou do
96-důlkových destiček (250 μΐ/důlek, 1-6 xlO4 buněk/ml) v mediu RPMI 1640, obsahujícím 5 % FBS (Fetal Bovín Sérum = zárodečné telecí sérum). Dvacetčtyři hodin po nanesení se přidají testované sloučeniny v pět log koncentracích (0,01 až 100 mg/ml) nebo v menších koncentracích v případě mocnějších sloučenin. Testované sloučeniny se nechají působit 48 hodin, buňky se fixují trichlorooctovou kyselinou a pokapou se Sulforhodaminem B. Po promytí trichlorooctovou kyselinou se vázané barvivo rozpustí v 10 mM Tris zásadě a stanoví se optická hustota za použití čtecího zařízení. Za podmínek zkoušky je opt i cká hustota úměrná počtu buněk v důlku. Z vynesené křivky inhibice růstu se stanoví IC50 (koncentrace způsobující 50% i nhib i c i růstu buněk). Podrobně popsal způsob zkoušky Philip Skehan (J. Nati. Canc. Inst. 82, str. 1107 až 1112, 1990). Tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce III (v prvním sloupci tabulky je číslo příkladu).Informace o některých buněčných liniích, použitých při těchto testech, jsou v publikaci Američan Type
Tissue Collection: Cell Lineš and Hybridomas, 1994 Reference guide, 8. vydání.
Tabulka III
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk (IC50 yg/ml)
MDA-MB-
Ex. 435 A431 SK-BR3 A2780 DDP SW620 3T3 3T3/c-ez*W
99 q.020 0,025 0,016 0,032 0,036 0,033
100 0,067 0,369 0,429 0,270 0,249 0,325
101 0,073 0,216 0,18 0,231 0,313 q.326
101 Q.365 0,123 0,0374 0,286 1.53 0,933
102 0,490 1,309 0,780 1,491 3,054 2,18
103 0,309 1,611 0,767 2,391 2,690 2,637
104 0>021 0,049 CV034 0.044 1 0,107 0,207
105 q.235 0.270 q.281 0,411 Q.853 0,375
106 2,045 1.961 ) >5 >5 >5 >5
107 >5 >5 >5 >5 >5 >5
108 0.352 1 0,342 0.294 t <.0005 / 0.525 0.0198
109 >5 >5 >5 / ^.922 1 >5 1 ^.616
110 0.0280 0,0244 0,0281 0r0181 0.0923 0,0311
111 3,404 >5 >5 1,565 >5 3,301
112 0,0033 0,257 0^336 0,146 0f392 0,251
115 0,0359 q.O368 0,0220 0,0212 0,344 0,0267
126 2,626 0,786 2;094 4,313 3,219 4,801
127 >5 >5 >5 >5 >5 >5
In vivo inhibice růstu lidské rakoviny tlustého střeva SW620
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu (dále uvedené) jsou vyhodnoceny standardními farmakologickými testy in vivo, při kterých se měří jejcih schopnost inhibovat růst lidských epidermoidních nádorů. Buňky lidské rakoviny tlustého střeva SW620 (Američan Type Cul ture Collection, Rockville, Maryland ttCCL-227) se nechají růst in vitro jak shora popsáno. Při těchto standardních farmakologických testech in vivo se používá myších samic BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA) .
Myši se injektuje jednotka 7x106 buněk SC.
nou hmotnosti 80 až 120 mg, rozdě1í se
ošetřovaných skupin (dne nula). Myš i se
denně 1 až 20 dní dávkám i 30, 10, 3 nebo ! 1
váné sloučeniny v 0, 2% KIuce 1 . Kontroln í
Když nádory dosáhmg/kg/dávkou testopouze myši statisticky do nosič. Hmotnost nádoru se zvířata dostávají ošetřuj í IP jednou zjišťuje každého 7. dne [(délka x šířka2)/2] po dobu 28 dní.
Relativní růst nádorů (středn í hmotnost nádoru 7.,
14., 21. a
28. den dělená střední hmotností nádoru ve dni 0) se stanoví pro každou ošetřovanou skupinu.
Statistická analýza (Studentův t-test) log relativního růstu • · nádoru porovnává ošetřované oproti kontrolní skupině. Hodnota Ρ (p < 0,05) indikuje statisticky významné snížení růstu nádoru ošetřované skupiny porovnané s kontrolou ošetřenou nosičem.
Sloučenina podle příkladu 99 se vyhodnotila z hlediska schopnosti inhibovat růst lidské rakoviny tlustého střeva in v ivo pomocí standardního farmako1ogického testu shora popsaným způsobem. Získané výsledky jsou v tabulce IV.
Tabulka IV
Inhibice růstu lidské rakoviny tlustého střeva SW620C9791CD-186) v myších sloučeninou příkladu podle 99. Relativní růst nádoru
a b c d b c d b c d c
rertícj. mg/kg/dgyí- A %T/C (p) ' 14 %T/C (P) 21 %T/C (P) S/T
Klucel (Placebo) 4,10 11^59 11,23 13/15
Prikfáfa (30 iP) !(.81 44 <0,01 3,85 33 <0,01 4,44 40 0,02 4/5
(10 IP) 3.69 1 90 0,37 7,88 68 0,18 9,75 87 ’ 0,36 5/5
Řťí^Jpk.99 (3 IP) 3-80 93 0,62 12,53 108 0,78 16,47 147 <J.54 5/5
a) Sloučenina podávaná den 1 až 20IP střední hmotn. nádoru 7. 14. 21. dne
b) Relativní růst nádoru = střední hmotnost nádoru dne 0 relativní růst nádoru ošetřované skupiny
c) %T/C = x 100 relativní růst nádoru skupiny placebo
d) Statistická analysa (Studentův t-test) log relativního růs70 tu nádoru. Hodnota
P (p=0,05) sn í žen í re 1at i vn í ho srovnán í s kontrolou
značí statisticky významné růstu nádoru ošetřované skupiny ve ošetřenou placebo.
e) S/T = počet přeživších/počet ošetřených dne + 21 po klaai- fikaci nádoru
Jak vyplývá z tabulky IV, inhibuje sloučenina z příkladu 99 růst nádoru. Například při 30 mg/kg (podávané i.p. ve dnech 1 až 20) byl nádor inhibován o 56%, dne 7. o 67% dne 14. a o 60% dne 21.
Na základě výsledků testů reprezentativních sloučenin podle vynálezu se sloučeniny podle vynálezu jakožto antineoplastická činidla používají při ošetřování, při inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště užitečné při ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů. které expresuji EGFR jako jsou neoplasmy prsů, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, esophagu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků nebo plic. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při ošetřování, při inhibici růstu nebo vymizení neoplasmů prsů, které expresuji proteinový receptor produkovaný erbB2 (Her2) onkogenem. Na základě získaných výsledků jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro ošetřování polycystické ledvinové nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat jako takové nebo ve směsi s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči. Například se mohou formulovat například s rozpouštědly nebo s ředidly a podávat orálně ve formě tablet, kapslí, dispergovate1ných prášků, granulí nebo suspenzí obsa hujících například přibližně 0,05 až 5 % suspenzačnich činidel, sirupů, obsahujících například 10 až 50 % cukru a vodí ček, obsahujících například 20 až % ethanolu nebo parenterálně ve formě sterilních vstři kováte 1ných roztoků nebo suspenzí obsahujících přibližně 0,05 až 5 % suspenzačních činidel v isotonickém prostředí. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat například přibližně 0,05 až přibližně 90 % účinné látky ve směsi s nosičem, výhodněji přibližně 5 až přibližně 60 % účinné látky (přičemž jsou procenta míněna vždy hmotnost ně, pokud není uvedeno jinak).
Účinné množství aktivní složky závisí na určité použité sloučenině, na způsobu podání a na závažnosti ošetřovaného stavu. Obvykle se dosahuje uspokojivých výsledků při podávání sloučeniny podle vynálezu v denní dávce přibližně 0,5 až přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě v rozdělených dávkách dva až čtyřikrát za den nebo ve formě s prodlouženým působením. Celková denní dávka má být přibližně 1 až 1000 mg. s výhodou 2 až 500 mg. Vhodná dávka pro vnitřní použití obsahuje přibližně 0,5 až 1000 mg účinné látky v těsné směsi s pevným nebo s kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim se nastavuje k dosažení optimální terapeutické odezvy. Například se může podávat denně několik rozdělených dávek úměrně snížených podle terapeutické situace.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají orálně, intravenóz ně, intramuskulárně nebo subkutánně. Jakožto příklady pevných nosičů se uvádějí škrob, laktóza, dika1ciumfosfát, mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolin, jakožto kapalné nosiče se příkladně uvádějí sterilní voda, polyethy1englykoly, neiontová povrchově aktivní činidla a jedlé oleje, jako je olej kukuřičný, podzemnicový a sezamový, volené podle povahy účinné složky a podle záměru podávání. S výhodou se mohou přidávat pomocná činidla, používaná běžně pro výrobu farmaceutických prostředků, jako jsou ochucovací činidla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například vitamin E, askorbová kyselina BHT a BHA.
Výhodnými farmaceutickými prostředky se zřetelem na snad nost výroby a podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle plněné pevnými a kapalnými účinnými látkami. Výžhodné je orální podávání sloučenin podle vynálezu.
V některých případech může být výhodné podávat sloučeniny podle vynálezu přímo do dýchcích cest ve formě aerosolů.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky a suspenze účinných látek ve formě volných zásad nebo farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravovat ve vodě vhodně smísené s povrchově aktivními činidly, jako je hydroxypropy1ce1ulóza. Mohou se také připravovat disperze v glycerolu, v kapalných po1yethy1englykolech a v jejich směsích v olejích. Za běžných podmínek skladování a používání tyto farmaceutické prostředky obsahují konzervační přísady k předcházení růstu mikroorganizmů.
Farmaceutické prostředky vhodné ke vstřikování obsahují sterilní vodné roztoky nebo suspenze a sterilní prášky pro okamžitou přípravu vstřikovalte1ného roztoku nebo disperze. Ve všech případech musí být sterilní a musí být kapalné do takové míry, aby byly snadno podávatelné injekční stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněny proti znečištění mikroorganizmy, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační prostředí obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Pro ošetřování rakoviny se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat spolu s jinými proti nádorově účinnými látkami nebo při radiační terapii. Další proti nádorově účinné látky a radiační terapie se mohou poskytovat současně nebo v jiném čase než sloučeniny podle vynálezu. Kombinované terapie mohou vykazovat synergické působení a mohou vést ke zvýšené účinnosti.
·· ···· ·· · ·· • “ · · ··· · · · • · ···· ·· • ··· ······· · ·«···· · · · ··
Například se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat spolu s mitotickými inhibitory, jako jsou taxol nebo vinblastin, s alkylačními činidly, jako jsou cisplatin nebo cyklofosamid, s antimetaboli ty, jako jsou 5-fluorouraci1 nebo hydroxymočovina, s DNA interkalátory, jako jsou adriamycin nebo bleomycin, s inhibitory topoisomerázy, jako jsou etoposid nebo kamptothecin, s antiangiogenickými činidly, jako je angiostatin a s antiestrogeny, jako je tamoxifen.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
P ř ÍJEL ady_£rpv ®de n í vynálezu
Příklad 1
1,4 - D i hydro-7-methoxy-4-oxochi noli n-3-karbon i tri 1
Směs 30,2 g (245,2 mmol) 3-methoxyani 1 i nu a 41,5 g (245,2 mmol) ethyl ( ethoxymethylen)kyanoacetátu se zahříváním v nepřio tomnosti rozpouštědla udržuje na teplotě 140 C po dobu 30 minut. Do získaného oleje se přidá 1200 ml Dowthermu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem za míchání v prostředí dusíku po dobu 22 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexany. Pevnmá látka se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 17 g 1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochi noli n-3-karboni tr i 1u: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 200,9.
Příklad 2
1,4-Di hydro-7-methoxy-6-n i tro-4-oxochinolin-3-karbon i tr i 1
- 74 ·· ···· ·· ··· • · · ···· · · • · ······ • · · · ······· · ·· · · ·· ·· · · · · · ·
Do suspenze 10 g (49,6 chinolin-3-karbonitrilu ve kyseliny se přidá 6 g (74,9 tří hodin. Reakční směs se
Nadbytek anhydridu se odstraní o
C. Zbytek se smíchá s a promyje se 500 ml vody.
mmol) 1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo160 ml anhydridu trif1uoroctové mmol) dusičnanu amonného v průběhu míchá po dobu dalších dvou hodin, za sníženého tlaku při teplotě
500 ml vody. Pevniňá látka se oddělí Pevná látka se rozpustí v 1000 ml vroucí kyseliny octové a do roztoku se přidá uhlí k odbarvení. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se na objem 300 ml. Ochlazením se získá pevná látka, která se oddělí. Získá se 5,4 g 1,4-di hydro- 7-methoxy-6-n i tro- 4-oxoch i noli n-3-karbon i tr i 1u:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 246.
Příklad 3
4-Chloro- 7-methoxy-6-n i trochi noli n- 3-karbon i tr i 1
Směs 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-di hydro-7-methoxy-6-nitro-4oxochino 1 in-3-karbon itri 1u a 9 g (43,2 mmol) chloridu fosfoo řečného se zahříváním udržuje na teplotě 165 C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí hexany a pevná látka se oddělí.
Pevná látka se rozpustí v 700 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získá 5,2 g 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky.
Příklad 4
Ethylester 2-kyano-3-(4-nitrofeny1amino)akry1ové kyseliny
V baňce se mechanicky smísí 4-nitroani1in (60,0 g, 0,435 mol) a ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetát (73,5 g, 0,435 mol).
o
Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 100 C po dobu půl hodiny po svém roztavení a opětném ztuhnutí. Překrystaluje ·· ···· ·· · ·· • · ♦ · · · · · • · ···· ·· • ··· ·«····· · se 114 g surového produktu z dimethylformamidu, čímž se získá
44,2 g žlutých krystalů o teplotě tání 227 až 228,5 C.
Příklad 5
1,4-D ihydrochi noli n-6-n i tro-4-oxo-3-karboni tr i 1
Suspense 25,0 g (95,8 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-(4-nitrofeny1amino)akry1ové kyseliny ve 1,0 1 Dowthermu A se zahřía váním udržuje na teplotě 260 C v prostředí dusíku po dobu
12,5 hodin. Vychladlá reakční směs se vlije do 1,5 1 hexanu. Produkt se oddělί, promyje se hexanem a horkým ethanolem a vysuší se ve vakuu. Získá se 18,7 g hnědé pevné látky. Analytický vzorek se získá překrystalizací ze systému dimethylformami d/ethanolhmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 216.
Příklad 6
4-Chloro- 6-n i trochi noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-1,4-dihyrochinolin- 3-karbon itri 1u a 160 ml oxychloridu fosforečného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5,5 hodin. Oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se vlije na led a neutralizuje se hydrogenuhličitaném sodným. Produkt se oddělí, proo myje se vodou a vysuší se ve vakuu (50 C). Získá se 33,5 g tříslově zbarvené pevné látky; pevná 1átka=hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 234.
Příklad 7
Ethylester 2-kyano-3-(2-methyl-4-nitrofenyl)akrylové kyseliny
Směs 2-methy1 -4-nitroani 1 i nu (38,0 g, 250 mmol), ethyl- 76
(ethoxymethy1en)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluenu se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se, zředí se systémem ether-hexan 1=1 a zfiltruje se. Výsledná bílá pevná látka se promyje systémem hexan-ether a vysuší se, čímž se získá 63,9 g o teplotě tání 180 až 210 C.
Příklad 8
1,4-D i hydroch i noli n- 8 - methyl - 6-n i tro-3-karbon i tr i 1
Míchaná směs 64 g (230 mmol), ethylesteru 2-kyano-3-( 2- methyl - 4-nitrofenyl)akry1ové kyseliny a 1,5 1 Dowthermu A se o
zahříváním udržuje na teplotě 260 C po dobu 12 hodin, ochladí se, zředí se hexanem a zfiltruje se. Získaná šedá pevná látka se promyje hexanem a vysuší se, čímž se získá 51,5 g pevné látky o teplotě tání 295 až 305 C.
Příklad 9
4-Chloro-8- methyl - 6-n i trochi no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Míchaná směs 1,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitrilu (47 g, 200 mmol) a 200 ml oxychloridu fosforečného se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se míchá s methylenchloo ridem při teplotě 0 Ca zpracuje se suspenzí ledu a uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Roztok se vysuší a zkoncentruje se na objem 700 ml. Produkt se o vysráží přísadou hexanu a ochladí se na teplotu 0 C. Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 41,6 g pevné látky o teplotě tání 210 až 212 C.
Příklad 10
7-Ethoxy-4-hydroxychi no 1 i n-3-karboni trii • ·
77, ·-··:
• · · · ♦ · ··· • · · · ······· · · ······ ·· · ·· ···
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyani 1 inu a 12,3 g (73 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se zahříváním v 90 ml Dowo thermu udržuje na teplotě 140 C po dobu 7 hodin. Do této směsi se přidá 250 ml Dowthermu. Roztok se míchá a udržuje se na teplotě zpětného toku 12 hodin v prostředí dusíku s periodickým oddesti 1 ováním vylučovaného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem, načež se zfiltruje, čímž se získá 9,86 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 214,7.
Příklad 11
7-Ethoxy-4-hydroxy- 6-n i troch i noli n-3-karbon i tr i 1
Do suspenze 5 g (23 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxychinolin-3karbonitrilu v 75 ml trif1uoracetanhydridu se přidá 5, 5 g (69 mmol) dusičnanu amonného během šesti hodin při teplotě místnosti. Nadbytečný anhydrid se odstraní za sníženého tlaku při o
teplotě 45 C. Zbytek se smísí se 300 ml vody. Pevná látka se oddělí a zpracuje se vroucím ethanolem, čímž se získá 3,68 g tříslově zbarvené pevné látky hmotové spektrum (eketrosprej, m/e) Μ + H 259,8.
Příklad 12
4-Chloro-7-ethoxy-6 -n i troch i noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 3,45 g (13 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin - 3-karbon itri 1 u, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tři hodin. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikage7<s· _· · · · ··· ·· r· o · · ··· ··· • · ···· ·· • ··· ······· · lu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 2,1 g béžové pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 277,7.
Příklad 13
8-Methoxy-4-hydroxy-6-ni troch i nolín-3-karbon i tr i 1
Směs 12,6 g (75 mmol), 2-methoxy-4-nitroani 1 inu a 12,7 g (75 mmol) ethyl ( ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje přes noc ve 100 ml Dowthermu na teplotě 120 C a pak 20 hodin na o teplotě 180 C. Do směsi se přidá 300 ml Dowthermu. Roztok se míchá a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin s periodickým oddesti 1 ováním vylučovaného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a zfiltruje se, čímž se získá 12 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 245,8.
Příklad 14
4-Chloro- 8 -methoxy-6-ni trochi no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 4 g (16 mmol) 8-methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3- karbon itri 1u, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 2,05 g tří slově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 263,7.
Příklad 15
4-Chlorobut-2-yanová kyselina
Propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu -78 C. Po přidání n-butyl1 ithia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 H v n-hexanu) a míchání po dobu 15 minut se nechá dvě hodiny o probublávat proud oxidu uhličitého při teplotě -78 C. Reakční roztok se zfiltruje a neutralizuje se 3,5 ml 10% kyseliny sírové. Po odpaření roztoku se zbytek extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem solanky a vysuší se síranem sodným. Po odpaření suchého etherového roztoku se získá 0,957 g (60% výtěžek) oleje. ESMS m/z 116,6 (M+H+).
Příklad 16
4-Dimethy1aminobut-2-inová kyselina n-Buty11 ithium v hexanu (96 ml, 2,5 M v n-hexanu) se pomalu přidá v prostředí dusíku do 1 -dimethy1ami no-2-propinu (20 g, 240 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu o hodinu při teplotě -78 C, načež se nechá směsí probublávat oxid uhličitý přes noc. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 15,6 g 4-dimethylaminobut-2-i nové kyseliny; hmotové spektrum (m/e) Μ + H 126.
Příklad 17
B i s-(2- methoxyethy1)prop-2-i nylam i n
Propargylbrom id (17,8 g, 150 mmol) se přikape do směsi bis( 2-methoxyethy1)aminu (20 g, 150 mmol) a uhličitanu česného (49 g, 150 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Organické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v na•φ φφφφ φφφ φφ
- 80·- · · · · · · φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφφφφ φ syceném roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se ethy1acetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 20 g b i s-( 2-me thoxye thy 1) prop-2-i ny 1 am i nu ·’ hmotové spektrum (m/e) Μ + H 172.
Příklad 18
4-[Bís-(2-methoxyethy1)am i no]but- 2-i nová kyše 1 i na n-Buty11 ithi um v hexanu (42 ml, 2, 5 M v n-hexanu) se pomalu přidá v prostředí dusíku do bis-(2-methoxyethy1)prop-2-inylaminu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu. Směs se o míchá jednu hodinu při teplotě -78 C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sul se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 18 g 4-[bis-(2-methoxyethy1)ami no]but-2-i nová kyseliny: hmotové spektrum (m/e) Μ + H 214.
Příklad 19
-Me thy1 - 4-prop-2-i ny1 pí perazi n
Propaprgy1brom id (23,8 g, 200 mmol) se přikape do směsi 1-methylpiperazinu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu česného (65 g, 200 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku pří teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 7,5 g 1 - methyl - 4-prop-2-inylpíperazi nu: hmotové spektrum (m/e) Μ + H 139.
Příklad 20
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)but-2-i nová kysel ina n-Buty11 ithium v hexanu (17,2 ml, 2, 5 M v n-hexanu) se pomalu přidá v prostředí dusíku do 1 -methy1 - 4-prop-2-iny1piperazinu (6,0 g, 43,5 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se o míchá jednu hodinu při teplotě -78 C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7 g 4-(4-methy1piperazi η- 1 -y1)but-2-i nové kyseliny: hmotové spektrum (m/e) Μ - H 181.
Příklad 21 (2-Me thoxyethy1)methylprop-2-i ny1am i n
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) se přikape do směsi N-( 2-methoxyethy1)methy1ami nu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu česný (73 g, 225 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 14 g ( 2-methoxyethy1)methy1prop-2-iny1ami nu hmotové spektrum (m/e) Μ + H 127.
Příklad 22
4-[(2-Methoxyethy1)methylamino]but-2 - i nová kysel ina n-Butyl1 ithium v hexanu (37,8 ml, 2, 5 M v n-hexanu) se přidává pomalu v prostředí dusíku do (2-methoxyethy1)methy1 prop-2-inylami nu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu. o
Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sul se odfiltruje. Filtrát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 15 g 4-[ ( 2-methoxyethy1)methy1ami no]but - 2-i nové kyseliny; hmotové spektrum (m/e) Μ - H 170.
Příklad 23
A11y1methy1prop-2-iny1amin
Propargy1 brom id (33,4 g, 281 mmol) se při kape do směsi isopropy1methy1ami nu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu česného (90 g, 231 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli pak odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se et· hylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 4,6 g al1y1methy1prop-2-iny1ami nu: hmotové spektrum (m/e) Μ + H 110.
Příklad 24
4-(Allylmethylam i no)but- 2-i nová kyše 1 i na n-Buty11 ithi um v hexanu (16,4 ml, 2,5 M v n-hexanu) se přidá pomalu v prostředí dusíku do allylmethylprop-2-inylaminu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu o
hodinu při teplotě -78 C, načež se nechá přes noc probublávat proud suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetatem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sul se odfiltruje. Fil-
trát se shromáždí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4, 1 g 4-(al1y1methy1ami no)but-2-i nové kyseliny·' hmotové spektrum (m/e) Μ - H 152.
Příklad 25
4-Methoxymethoxybut-2-inová kyselina
Do suspenze 8,2 g hydridu sodného (60% v minerálním o oleji ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C za míchání v prostředí dusíku přikape během 15 minut 10 g propargylalkoholu. Směs se míchá ještě 30 minut. Do míchané směsi se o při teplotě 0 přidá 15,8 g chlormethylmethy1 etheru. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se deštio luje (35 až 38 C, 0,532 kPa) , čímž se získá 8,5 g tekutiny. Destilát se rozpustí ve 200 ml etheru. Roztok se míchá v proo středí dusíku a ochladí se na teplotu -78 C, načež se během 15 minut přidá 34,1 ml 2,5 molárního n-butyl1 ithia v hexanech. V míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Nad povrchem míchané reakční směsi se nechá proudit suchý oxid uhličitý během o jejího ohřevu z teploty -78 C na teplotu místnosti. Směs se míchá přes noc v prostředí oxidu uhličitého. Směs se vlije do směsi 14 ml kyseliny chlorovodíkové a 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo o se odstraní a zbytek se udržuje na teplotě 100 C při 0,532 kPa po dobu jedné hodiny, čímž se získá 10,4 g 4-methoxymethoxybut- 2- i nové kyše 1 i ny.
Příklad 26
4-Bromkrotonová kyselina
Způsobem podle Brauna (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, str. 3167, 1930) se ochladí 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) methyl
-4-bromkrotonátu ve 32 ml ethanolu a 93 ml vody na teplotu -11 o
C. Reakční směs se intenzivně míchá a během jedné hodiny se po částech přidá 15,77 g (0,05 mol) jemně práškovítého hydroxidu barnatého. V chlazení a intenzivním míchání se pokračuje po dobu přibližně 16 hodin. Reakční směs se extrahuje 100 ml etheru. Vodná vrstva se zpracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se extrahuje třemi 100 ml dávkami etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 50 ml solanky a vysuší se síranem sodným. Roztok se vyjme do oleje ve vakuu. Tento olej se vnese do přibližně 400 ml vroucího heptanu za vytvoření gumy. Heptanový roztok se oddělí a odpaří se na přibližně 50 ml. Ochlazením se získá 3,46 g produktu .
Příklad 27
4-(2-Methoxyethoxy)but- 2- i nová kyše 1 i na
Do suspenze 6,04 g (151 mmol) 60% hydridu sodného ve 200 a ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C přikape během 15 minut 10 g (131,4 mmol) 2-methoxyethano1u. Po jedné hodině se přikape 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargylbromidu. Po 17-hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (48 až 51 C, 0,532 kPa) , do získání 11,4 g bezbarvé kapaliny. Kapalina se rozpustí ve 250
Q ml etheru a ochladí se na -78 C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během 15 minut přikape 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5 Μ n - buty 1 1 i th i ového roztoku. Po dobu 1,5 hodin se při pomalém ohřevu na teplotu místnosti nechá směsí probublávat suchý oxid uhličitý. Směs se ponechá v prostředí oxidu uhličitého přes noc. Do směsi se přidá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje ve vakuu, čímž se získá 11,4 g žádané sloučeniny. Hmotové spektrum (elekrosprej, m/e, negativní způsob):
M-H 156,8.
Příklad 28
4- ( Methoxymethoxy)but-2-i nová kyselina
Do suspenze 8,2 g (205 mmol) 60% hydridu sodného ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C přikape za míchání 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po 30 minutách se přidá 15,8 g (196,2 mmol) chlormethylmethyl etheru. Po míchání přes víkend při teplotě místnosti se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (35 až 38 C, 0,532 kPa), čímž se získá 8,54 g bezbarvé kapliny. Kapalina se rozpustí ve 200 ml o
etheru a ochladí se na -78 C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během 15 minut přikape 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5 M n-butyl1 ithiového roztoku v hexanech. Po dobu 1,5 hodin se při pomalém ohřevu na teplotu místnosti nechá směsí probublávat suchý oxid uhličitý. Směs se ponechá v prostředí oxidu uhličitého přes noc. Do směsi se přidá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje ve vakuu, čímž se získá 10,4 g žádané sloučeniny v podobě kapaliny.
Příklad 29
4-(2S) - 2 - Methoxymethy1pyrrolidin-l-yl)but i nová kyše lina
Během 10 minut se přidá v prostředí dusíku roztok n-butyl lithia v hexanu (35,8 mmol) do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) ( 2S) -2-methoxymethyl-1-prop-2-inylpyrrolidinu ve 100 ml tetrao hydrofuranu při teplotě -78 C. Po jednohodinovbém míchání za o chladu se během pomalého ohřívání na teplotu 25 C nechá roztokem probublávat oxid uhličitý. Po míchání přes noc se přidá
100 ml vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrak3e>.—:
ty se vyhodí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 20% kyselinou sírovou na 7 a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se suspenduje v methanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,06 g 4-(2S)-2-methoxymethy1pyrrolidi η-1 - y 1) but i nové kyseliny v podobě hnědé pěny; hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e)M + H 198,0.
Příklad 30 (2S)- 2-Hethoxymethy1 - 1 -prop-2-i ny1pyrro1 i di n
Směs 4,82 g (41,9 mmol) S-2-(methoxymethy1)pyrrolidinu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu česného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbroraidu v 80 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě o
C. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se zředí malým množstvím vody a roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se etherem. Extrakt se zpracuje Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 5,93 g (2S)- 2-methoxymethy1 - 1 -prop-2-iny1pyrro1 idinu v podobě žlutooranžového oleje: hmotové spektrum (elektrosprej , m/e) 153,8.
Příklad 31
4-(l,4-Dioxa- S-azaspi ro[4,5]dec- 8-y1)but-2-i nová kyše 1 i na n-Buty11 ithi um v hexanu (55,8 mmol) se přikape do roztoku 10,1 g (55,8 mmol) 3-(1,4-dioxa-8-azaspirol 4,5]dec-8-y1)but-2 o
-inu ve 185 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 C v prostředí o dusíku. Po jednohodi novém míchání při teplotě -78 C se nechá roztokem probublávat oxid uhličitý za pomalého ohřevu na tepo lotu 25 C. Po míchání přes noc se reakční směs zředí 150 ml vody, extrahuje se ethy1acetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6 2 M kyselinou sírovou a odpaří se.
Zbytek se suspenduje v methanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4, 5 g 4-( 1,4-di oxa 87» -···· ·· · ·· · ·· · ··· ···* • · ···· ·· · • ··· ······· · · • · · ··· ··· ······ ·· « ·· ·«·
-8-azaspirot 4,5]dec-8-y1)but-2-i nové kyseliny v podobě hnědé amorfní látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e)M+H 225,8.
Příklad 32
- ( 1,4-Dioxa-8-azaspirot 4,5]dec-8-yl)but-2 - in
Směs 10,0 g (69,9 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspirot 4, 5]děkanu, 22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu česného a 8,32 g (69,9 mmol) propargy1brom idu ve 165 ml acetonu se míchá přes noc při tepo lotě 25 C. Reakčni směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Do zbytku se přidá malé množství vody a hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem. Etherové extrakty se zpracují Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 10,S g 3- ( 1,4-dioxa-8-azaspirot4,5]dec-8-y1)but-2-i nu v podobě žluto oranžového oleje: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e)M + H 181,8.
Příklad 33
Methyl -4-benzy1oxy-2-(d i methy1am i nomethy1enamino)- 5-methoxybenzoát
Míchaná směs 70,0 g (244 mmol) methy1 - 2-ami no-4-benzy1oxy-
5-methoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimethy1formamiddimethy1acetátu se udržuje po dobu 1,5 hodin o na teplotě 100 C, ochladí se a odpaří přímo ve vysokém vakuu, čímž se získá 81,3 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 140 °C; NMR (CDCI3), d 3,01 (s MegN),
Příklad 34
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karboni trii
Do míchaného roztoku 26,9 ml n-butyl1 ithia (2,5 M v hexanu) v 50 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut při teplotě -78 o
C přidá 3,51 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Míchá o se po dobu 30 minut při teplotě -78 C a směs se zpracuje během pěti minut 10 g methyl-4-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 o minutách při teplotě -78 C se míchaná směs během dalších 30
Q minut nechá ohřát na teplotu 0 C. Zpracuje se 5 ml octové kyseliny, nechá se ohřát na teplotu 25 C a míchá se po dobu 30 minut. Směs se odpaří k suchu a 2ředí se vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherem. Po vysušení se získá 4,5 g 7-benzy1oxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin- 3 - karbon itri 1u v podobě špinavě bílé pevné látky s teplotou o tání vyšší než 255 C= hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)
Μ + H 307.
Příklad 35
7-Benzy1oxy- 4-chloro- 6-methoxychi no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Do míchaného roztoku 1 g 7-benzy1oxy-4-hydroxy-6-methoxych i no 1 i n - 3 - karbon i tr i 1 u v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml oxa1ylchloridu (2 M v methylenchloridu) a 2 kapky N,N-dimethy1formamidu. Směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku a pomalu se do ní přidává vodný roztok hydrogenuhliči tanu sodného až ustane vývoj bublin. Po oddělení vrstev se organická vrstva odpaří na malý objem, načež se nechá projít vrstvou magnesolu. Elucí 50 ml methylenchloridu, následované odpařením se získá 0,6 g 7-benzy1oxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-kar bonitrilu v podobě světle žluté pevné látky s teplotou tání 282 až 284 C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 325.
Příklad 36
4-Chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karboni trii tttttt ·· · · · oo ·_ ··♦ · · · · · ···· ·· • ··· ··«···· · ······ · · · ·· ···
Míchaná suspenze 0,54 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na o teplotu 0 C. Přidá se 10 ml chroridu boritého (1 M v methylenchloridu). Během ohřevu na teplotu místnosti směs ztmavne a pevná látka se vysráží. Po jednohodinovém míchání již není žádná reakce patrná. Pevná látka (nezreagovaný výchozí mateo riál) se odfiltruje, zbylý roztok se ochladí na teplotu 0 Ca zmrazí se při kapáním methanolu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v systému methylenchlorid/methanol/acetát. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 1 až 5 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 0,075 g 4-ch1oro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3- karbon itri 1u v podobě žluté pevné látky o teplotě tání nad o
245 C (za rozkladu), hmotové spektrum, (e1ektrosprej , m/e) Μ + H 235,2.
Příklad 37
4-Chloro-6-methoxy-7-(3-pyr i di n-4-yIpropoxy)chinol in- 3karbon i tri 1
Směs 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychi no1 in-3-karbonitrilu, 0,062 g 3-( 4-pyridy1)- 1 -propano1u a 0,235 g trifenylfosfinu ve 3 ml methylenchloridu se v prostředí dusíku ochladí
Q na teplotu 0 C. Přikape se 0,14 ml diethylazodikarboxylátu. Po 30 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dále po dobu dvou hodin. Směs se zkoncentruje na 1 ml a čistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 1 až 2 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá 0,090 g 4-chloro-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-y1propoxy) chi nol i n - 3 - karbon i tr i 1 u v podobě špinavě bílé gumy.
Příklad 38
4-Chloro-7-methoxychi noli n-3-karboni tr i 1
Směs 4, O g (20 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin3-karbonitri 1u a 8,3 g (40 mmol) chloridu fosforečného se o
udržje tři hodiny na teplotě 165 C. Směs se zředí hexany a pevná látka se oddělí. Pevná látka se smísí se solankou a se zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se několikrát směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získá 3, 7 g 4-chloro-7-methoxychinolin-3-karbon itri 1 u v podobě bílé pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej , m/e) Μ + H 218,9.
Př í k i 1 ad 39
3-Karbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychi no1in
Směs 30,6 g 4-aminoveratrolu a 43,2 g di ethylethoxymethyo lenmalonátu se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 100 C a □
0,75 hodin na teplotě 165 C. Takto získaný meziprodukt se rozpustí v 600 ml difeny1 etheru a výsledný roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se a zředí hexanem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem, pak etherem a vysuší se, čímž se získá 3-karbethoxy-4-hydroxy- 6,7-dimethoxychinolin v podobě hnědé pevné látky o teplotě tání 275 až 285 C.
Př í k1 ad 40
3-Karbethoxy-4-chloro-6,7-dimethoxychinolin
Směs 28,8 g 3-karbethoxy-4-hydroxy-6, 7-dimethoxychinol inu a 16,6 ml oxychloridu fosforečného se míchá 30 minut při tepo o lote 110 C, ochladí se na teplotu 0 Ca zpracuje se směsí ledu a hydroxidu amonného. Výsledná sedá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a etherem a vysuší se. Teplota tání je
147 až 150 C.
Příklad 41
Ethyl - 2 -kyano-3-(3,4-dimethoxyfeny1am i no)akry1át
Směs 7,66 g 4-aminoveratrolu, 8,49 g ethy1ethoxymethy1enkyanoacetátu a 20 ml toluenu se udržuje 90 minut na teplotě 100 C. Toluen se odpaří a získá se pevná látka o teplotě tání 150 až 155 °C.
Příklad 42
1,4-D i hydro-6,7-dime thoxy-4-oxochinolin-3-karbon i tr i 1
Směs 40 g ethy1 - 2-kyano-3-(3,4-dimethoxyfeny1ami no)akry1átu a 1,2 1 prostředku DowthermR A se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí se hexanem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se hexanem, pak dichlormethanem a vysuo ší se. Teplota tání 330 až 350 C (za rozkladu).
Příklad 43
4-Chloro- 6,7-d i methoxy-4-oxoch i no1in-3-karbon i tr i 1
Míchaná směs 20 g 1,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxochinolin- 3-karbon itri 1u a 87 ml oxychloridu fosforečného se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí se a těkavé slož a
ky se odpaří. Zbytek se míchá při teplotě 0 C se systémem dichlormethan/ voda a přidává se pevný uhličitan sodný do dosažení hodnoty pH vodné vrstvy 8. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Překrystalováním z dichlormethanu se získá pevná látka o teplotě tání 220 až 223 °C.
Příklad 44
Methyl -2-(d i methylam i nomethy1enami no)benzoát
Do míchaného roztoku 7,56 g methylanthrani 1átu v 50 ml o
dimethylformamidu se při teplotě O C přidá během 15 minut 5,6 ml oxychloridu fosforečného. Směs se udržuje 45 minut na tepo e lotě 55 C, ochladí se na teplotu 0 Ca zředí se dichlormeto hanem. Směs se alkalizuje na hodnotu pH 9 při teplotě 0 C pomalým přidáváním studeného IN roztoku hydroxidu sodného. Dichlormetanová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se, Čímž se získá olej.
Příklad 45
1,4-D i hydro- 4-oxochi noli n- 3- karbon i tr i 1
Míchaná směs 1,03 g methyl - 2-(dimethylaminomethy1enami no) benzoátu, 0,54 g methoxidu sodného, 1,04 ml acetonitrilu a 10 ml toluenu se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí, zpracuje se vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se hodnota PH upraví na 3. Výsledná pevná látka se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek překrysta1uje z ethanolu, čímž se získá pevná látka o teplotě tání 290 až 300 C.
Příklad 46
Methylester 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny
Směs 102,4 g (411,7 mmol) 3-chlorpropyl-p-toluensulfonátu, 75 g (411,7 mmol) methylesteru 4-hydroxy-5-methoxybenzoové kyseliny, 75,7 g (547,5 mmol) uhličitanu draselného a 1,66 g (4,1 mmol) methy1trikaprylamoniumchloridu v 900 ml acetonu se míchá rychle 18 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zfi 1
·. · · · · · · • · · · · · ·· • · · · ······· · truje a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 106 g methyl esteru 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny po překrystalování ze směsi chloroform/hexan.
Příklad 47
Methyl ester 4-(2-chlorethoxy)- 5-methoxybenzoové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 46 se nechá reagovat 46,77 g methylesteru 4-hydroxy-5-methoxybenzoové kyseliny, 99,2 g 2-chlorethyl-p-toluensulfonátu, 77,7 g uhličitanu draselného a 1,7 g (4,1 mmol) methyltri kapry1amoniumchloridu. čímž se získá 91,6 g methylesteru 4-(2-chlorethoxy)- 5-methoxybenzoové kyseliny: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 245,0.
Příklad 48
Methyl ester 4-(3 -chloropropoxy)- 5-methoxy-2-ni trobenzoové kyše 1 i ny
Do roztoku 100 g (386,5 mmol) methylesteru 4-(3-chloropropoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny ve 300 ml octové kyseliny se při kape do 100 ml 70% kyseliny dusičné. Směs se udržuje po o
dobu jedné hodiny na teplotě 50 C a pak se vlije do ledové vody. Směs se extrahuje chloroformem. Organický roztok se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní. Do směsi se přidá ether a směs se míchá do vysrážení pevné látky. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 98 g methylesteru 4-(3-chlorpropoxy)- 5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny v podobě bílých krystalů: hmotové spektrum, (e 1 ektrospre j , m/e) M+H 303,8; 2M-NH-4 623,9.
Příklad 49
Methyl ester 4-(2-chloroethoxy)-5-methoxy-2-ni trobenzoové kyše 1 i ny
Stejným způsobem jako podle příkladu 48 se ni truje 85 g methylesteru 4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny za získání 72 g methylesteru 4-( 2-chloroethoxy)-5-methoxy-2-nit robenzoové kyseliny; hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) 2M-NH4 595,89.
Příklad 50
Methylester 2-ami no-4-(3-chloropropoxy)-5-methoxybenzoové kyše 1 i ny
Směs 91 g (299,6 mmol) methylesteru 4-(3-chloropropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny a 55,2 g (988,8 mmol) železa se mechanicky tře pět hodin na teplotě zpětného toku ve směsi obsahující 60,1 g chloridu amonného, 500 ml vody a 1300 ml methanolu. Směs se zkoncentruje a smísí se s ethy1acetátem. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se smísí se 300 ml systému ether/hexan 2:1. Po ustátí se získá 73,9 g methylesteru 2-ami no - 4-(2-chloropropoxy)-5-methoxy-2 - n i trobenzoové kyseliny v podobě růžové pevné látky; hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) 2M-HC1+H 511,0;
Μ + H 273,8.
Příklad 51
Methylester 2-ami no-4-(2-chloroethoxy)-5-methoxybenzoové kyše1 i ny
Směs 68,2 g (235,4 mmol) methylesteru 4-(2-chlorethoxy)······ ·· · ·· oř t. ··«· · · ·
-^^9 · ···· ·· • ··· ······· · ······ ·· · ·· ···
-5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny a 52,6 g (941,8 mmol) železa se mechanicky tře 15 hodin při teplotě zpětného toku ve směsi obsahující 62,9 g chloridu amonného, 393 ml vody a 1021 ml methanolu. Směs se zkoncentruje a smísí se s ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydro genuhliči tanu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes krátký sloupec silikagelu. Roztok se zkoncentruje, čímž se získá 200 ml a zředí se 250 ml horkého hexanu. Po ustátí se získá 47,7 g methylesteru 2-ami no-4-(2-chlo roethoxy) - 5-methoxy-2-benzoové kyseliny v podobě pevné látky: hmotové spektrum, ( elektrosprej, m/e)M + H 259,8.
Příklad 52
7-(2-Chloroethoxy)- 4-hydroxy-6-methoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1
Směs 25 g (96,3 mmol) methylesteru 2-amino-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzoové kyseliny a 17,2 g (144,4 mmol) dimethy1formamiddimethy1acetátu se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přebytečná reakční činidla se odstraní za sníženého tlaku a zůstane zbytek 30,3 g, který se rozpustí ve 350 ml tetrahydrofuranu. Do zvláštní baňky se do míchaného roztoku 80,9 ml 2,5 M n-butyl1 ithia v hexanu ve 300 ml tetrao hydrofuranu při kape při teplotě -78 C 8,3 g (202,1 mmol) acetonitrilu během 40 minut. Po 30 minutách se přikape během 45 o
minut roztok amidinu při teplotě -78 C. Po jedné hodině se přidá 27,5 ml octové kyseliny a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a přidá se voda. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 18,5 g 7-( 2-chlorethoxy)-4-hydroxy-6-methoxychi nolin-3-karbon itri 1u v podobě tříslově zbarveného prášku; hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 278,8.
• · ···· ·· · 9tS *· · · · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 99 9
Příklad 53
7-(. 3- Chl oropropoxy) - 4- hydroxy - 6- me thoxychi nol i n - 3 - karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 52 se při použití 6,01 g odpovídajícího amidinu, 1,58 g acetonitrilu a roztoku 15,35 ml n-butyllithia, jako výchozích látek, získá 3,7 g 7-(3-chloroethoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě třís1ově zbarveného prášku: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) Μ + H 292,8; 2M + H 584,2.
Příklad 54
7-(3-Chloropropoxy)- 4-chloro-6-me thoxychi no1 i n-3- karbon i tr i 1
Směs 3,5 g (12 mmol) 7-(3-chloropropoxy)- 4-hydroxy-6methoxychi no 1 in-3-karbon itri 1u a 28 ml oxychloridu fosforečného se udržuje po dobu 1,5 hodin na teplotě zpětného toku. Přebytečná reakční činidla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s ledovým zředěným roztokem hydroxidu sodného a s ethylacetatem. Směs se extrahuje kombinací ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují se přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědla se odstraní, čímž se získá 7-(3-ch1oropropoxy)-4-chloro-6-metho xychinolin-3-karbon itri 1 v podobě růžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 55
7-(2-Chloroethoxy)- 4-chloro-6-methoxych i no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 8 g (28,7 mmol) 7-( 2-chloroethoxy)-4-hydroxy-6-melhoxychinolin-3-karbon itri 1u a 18,2 g (143,5 mmol) oxalylchloridu v 80 ml methylenchloridu, obsahujícího 0,26 g dimethyl formamidu, se míchá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Roz• · · ······ Η · · ·
V ·. · · · · · • · · · · · · · · • · · · ······· · · ··· · · · · · · •··· ·· ·· · ·· · · · pouštědlo se odstraní. Zbytek se smísí se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se několikrát ethylacetátem a tetrahydrofuranem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zfiltrují se přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědla se odstraní, čímž se získá 6, 0 g 7-(2-chloroethoxy)- 4-chloro-6-methoxychinolin-3-karbon itri 1 u v podobě špinavě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 56
4-Chloro-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-karboni trii
Směs 7,95 g (32,6 mmol) 6-ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-di hydrochi no1 in-3 - karbon itri 1u a 50 ml oxychloridu fosforečného se udržuje tři hodiny 40 minut na teplotě zpětného toku. Oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v ledové vodě. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný (hodnota pH 8) a produkt se odfiltruje, promyje se dobře vodou a vysuší se ve vakuu (40 C). Získá se 7,75 g 4-chloro-6-ethoxy-7methoxychi no 1 in-3-karbon itri 1u v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej , m/e) Μ + H 262,8.
264, 8 .
Příklad 57
6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-di hydrochi nol i n-3-karbon i tri 1
Roztok 10,2 g (45,3 mmol) methy1 -2-ami no-5-ethoxy-4-methoxybenzoátu a 10,8 g (90,7 mmol) dimethylformamiddimethylacetalu v 50 ml dimethylformamidu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Těkavý materiál se odstraní a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá formamidin v podobě rudého sirupu. n-Butyl1 ithium (100 mmol) v hexanu se zředí 60 ml tetrahydrofuranu při teplo o
tě -78 C. Během 15 minut se přidá roztok 4,18 g (102 mmol) a«····· · · · ··
Qg · · · ·· · · e • · » · · · · · • · · · ······· · ···« ·· ·· · ·· ··· cetonitrilu v 80 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá pod dobu 20 minut. Surový formamidin se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a přikape se během 0,5 hodiny do studeného roztoku. Po o dvouhodinovém míchání se reakce ukončí při teplotě -78 C 13 ml kyseliny octové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a těkavý materiál se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje s vodou a surový produkt se zfiltruje a promyje se vodou a vysuší se. Tenmto materiál se pak promyje chloroformem a vysuší se, čímž se získá 7,95 g 6-ethoxy-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbon itri 1u v podobě žlutých krystalů: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ - H 243,2.
Příklad 58
Methyl - 2-am i no - 5-ethoxy- 4-methoxybenzoát
Směs 17,0 g (66,7 mmol) methy1 -5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoátu, 13,1 g (233 mmol) mmol) chloridu amonného v 95 m1 vody a 245 ml methanolu se udržuje 4,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přidá se da1š í ch dalš í ch
2,5 hodn i ny na teplotě zpětného toku. Nato se přidá dalších 13,1 g železa a ch1or i du amonného a směs se udržje dalších 12 hodin na teplotě zpě tného toku. Reakční směs se zfiltruje přes
Celit a methane· 1 se z filtrátu odstraní. Filtrát se extrahuje chloroformem a. extrakty se zpracují prostředkem Darco, odpaří se a vysuší ve o vakuu (50 C) . Získá se 11,0 g methy1 - 2-ami no-5-ethoxy-4-meLhoxybenzoátu v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 225,9.
Příklad 59
Methyl - 5-ethoxy-4-methoxy-2-n i trobenzoát
Směs 15,0 g (74,1 mmol) methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoátu ve 45 ml octové kyseliny se zpracuje během 12 minut přikapáním ml koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se udržuje ® e minut na teplotě 55 C, ochladí se na teplotu 25 C a vlije se do ledové vody. Produkt se extrahuje do methylenchloridu a extrakty se promyji vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 17,8 g methy1 -5-ethoxy-4methoxy-2-nitrobenzoátu v podobě žlutých krystalů: hmotové spektrum, ( e1ektrosprej, m/e)M+H 256,0.
Příklad 60
Methyl -3-ethoxy-4-methoxybenzoát
Směs 24,3 g (134 mmol) methy1 - 3-hydroxy-4-methoxybenzoátu.
36,8 g (267 mmol) bezvodiho uhličitanu draselného a 31,4 g (201 mmol) ethyljodidu v 500 ml dimethy1formamidu se míchá 5.5 e
hodiny při teplotě 100 C. Přidá se další množství ethyljodidu (31,4 g) a uhličitanu draselného (18,4 g) a v ohřevu se pokračuje po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se zfiltruje a těkavý materiál se z filtrátu odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodou a pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Překrystalováním z heptanu se získá 15,6 g methyl- 3-ethoxy-4-methoxybenzoátu v podobě bílých krystalů: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 210,9.
Příklad 61
Me thy1 - 3-hydroxy-4-methoxybenzoát
Roztok 30,8 g (183 mmol) kyseliny 3-hydroxy-4-methoxybenzoové a 6 ml koncentrované kyseliny sírové v 600 ml methanolu se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Většina rozpouštědla se odstraní a zbylý roztok se vlije do 600 ml vody obsahující 25 g hydrogenuhliči tanu sodného. Produkt se ex-
ft trahuje do etheru, zpracuje se prostředkem Darco, vysuší se a odpaří se. Získá se 31,8 g methy1 -3-hydroxy-4-methoxybenzoátu v podobě bledě žlutých krystalů.
Příklad 62
II - [ 2-Karbethoxy- 4, 5-b i s( 2-methoxyethoxy) f eny 1 1 - N, N -dimethyl f ormam i d i n
Do míchaného roztoku 15,7 g (50 mmol) ethy1 -2-am1no-4,5bis-(2-methoxyethoxy)benzoátu (světový patentový spis číslo W0-96130347) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 C přidá během 15 minut oxychlorid fosforečný (5,6 ml, 60 mmol).
Výsledný roztok se udržuje 45 minut na teplotě 55 C ochladí se. zředí se methylenchloridem a při teplotě 0 C se zpracuje během dvou hodin 200 ml N/1 roztoku hydroxidu sodného. Orgao nická vrstva se oddělí a při teplotě 0 C se promyje vodou. Roztok se vysuší a odpaří se s přidaným toluenem, čímž se získá 18,4 g jantarově zbarveného oleje : NMR (CDCI3) <5 3,02 (s.
Me2N)
Příklad 63
1,4-D i hydroch i no 1in-5,6-bis(2-methoxyethoxy)- 3- karbon i tr i 1
Do míchaného roztoku n-butyl1 ithia (44 ml 2,5 M v hexanu.
o
110 mmol) v 65 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá během 10 minut roztok acetonitrilu (5,85 ml, 112 mmol) ve 110 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 o ,
C se směs zpracuje během 20 minut roztokem N -[2-karbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)fenyl1 -N,N-dimethylformamidinu v 75 o
ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se při teplotě -78 C míchaná směs zpracuje kyselinou octovou (14,3 ml, 250 mmol).
Směs se zahřeje na teplotu 25 C a míchá se po dobu dvou hodin. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodou. Výsledná bílá ······ · · · »· ·
- ·ί 04 -♦ ··♦···* • · ······ « • · · · ······· · · * · · ······ ······ ·· · ·* ··· pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 10,7 g- hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 319,2.
Příkld 64
4-Chloro-5,6-bis(2-methoxyethoxy)chinolin-3-karboni tri 1
Míchaná směs 1,4-dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)- 3-karbon itri 1u (9,68 g, 30,4 mmol) a 30 ml oxychloridu fosforečného se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Výsledný roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smísí o
s methy1enchloridem při teplotě 0 C za přidávání ledové vody a uhličitanu sodného až k dosažení hodnoty pH 8 až 9. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá tříslově zbarvená pevná látka: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e)M+H 337,1, 339,1.
Příklad 65
Methyl -4-methoxy-3-(3-morfoli n-4-ylpropoxy)benzoát
Míchaná směs methy1 isovani 1átu (33,6 g, 124 mmol), N-(3-chloropropyl)morfolinu (25,4 g, 155 mmol), uhličitanu draselného (18,8 g, 136 mmol), tetrabuty1amoniunjodidu (0,92 g, 2,5 mmol) a 248 ml 2-butanonu se udržuje 20 hodin na teplotě zpětného toku. 2-Butanon se odpaří a zbytek se smísí s vodou při o
teplotě 0 C. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se postupně vodou a hexanem a vysuší se. Teplota tání 90 až 94 °C.
Příklad 66
Methyl - 4-methoxy-5-(3-morfoli n-4-y1propoxy)- 2-n i trobenzoát
Do míchaného roztoku methyl-4-methoxy-3-(3-morfolin-4-yl kyseliny octové ······ ··· ·· • ··· ······· · ···· «3 ·· · « · ··« propoxy)benzoátu (30,9 g, 100 mmol) ve 100 o
se při teplotě 25 C přidá během 30 minut o
dusičné. Roztok se zahřeje na teplotu 45 C, ml ml 70% kyseliny načež se spust i reakce, která se samočinně udržuje při této teplotě. Po celkem
1,5 hodinách při teplotě 45 až 50 C se směs ochladí na teplotu 0 C, zpracuje se ledovou vodou a 240 g (1,75 mmol) uhliči tanu draselného a extrahuje se ethy1acetátem. Extrakt se pro myje vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá žlutá a
pevná látka o teplotě tání 78 až 82 C.
Příklad 67
Methy1 - 2 -am i no-4-me thoxy-5-(3-morfo1 i n- 4-y1propoxy)benzoát
Roztok methyl - 4-methoxy- 3-(3- morf oli n- 4-ylpropoxy)- 2 -nitrobenzoátu (32,5 g, 91,7 mmol) ve 110 ml methanolu a 220 o ml ethylacetatu se při teplotě 25 C hydrogenuje za tlaku
379,5 kPa v přítomnosti 2,0 g 10% palladia na uhlí. Po 4 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se překrysta1uje ze směsi aceton/hexan, čímž se získá tříslově c
zbarvená pevná látka o teplotě tání 78 až 82 C.
Příklad 68
Ethyl - 2 - ( di methy1am i nomethy1enam i no)- 4-methoxy-5- ( 3- morfo1in- 4-ylpropoxy)benzoát
Směs methyl - 2-am i no-4-methoxy-5-(3-morf o1 i n- 4-ylpropoxy)benzoátu (6,49 g, 20 mmol) a dimethy1 formám iddimethy1aceta1u (4,25 ml, 30 mmol) se udržuje zahříváním po dobu 1,5 hodin na o
teplotě 100 C. Všechny těkavé látky se odpaří přímo při teplotě 70 C, čímž vznikne syrup: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 380,5.
• · *
Příklad 69
1,4-D i hydrochi noli n-7-methoxy- 6- ( 3-morf ol i n-4-y1propoxy)- 4
-oxo- 3- karbon i tr i 1
Do míchaného roztoku n-butyl1 ithia (17,6 ml 2,5 M v hexao nu, 44 mmol) ve 26 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá během 10 minut roztok acetonitrilu (1,85 ml, 45 mmol) ve 44 ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě o
-78 C a směs se zpracuje během 20 minut roztokem 2-(dimethylan i noethy 1 enamino) - 4- methoxy - 5 - ( 3- morf rol i n - 4 - yl propoxy) benzo átu (7,6 g, 20 inmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 90 minutách a
při teplotě -78 C se směs zpracuje oxidem uhličitým za pornao lého ohřívání na teplotu 25 C a odpaří se k suchu. Zbytek se ml) a polonasycený roztok chlor i du sodného (40 m1)
Organická vrstva se oddělí, promyje se nasycer.ým roz Lokem chloridu sodného a odpaří se k suchu.
Výsledn pevná látka se trituruje postupně s vroucím acetonem a methanolem, zfiltruje se a vysuší se, čímž se získá tříslově zbaro vená pevná látka o teplotě tání 255 až 260 C.
Příklad 70
4-Chloro- 7-methoxy-6- ( 3-morf oli n- 4-ylpropoxy)ch i no1 i n-3-karbon i t r i 1
Míchaná směs 1,4-dihydrochinolin-7-methoxy-6-( 3-morfolin- 4-y1propoxy) - 4-oxo-3-karbon itri 1u (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml dimethylformamidu a 55 ml thionylchloridu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Těkavé látky se odpaO o ří při teplotě 30 C a zbytek se smísí při teplotě 0 C se směsí methylenchloridu a vody obsahující uhličitan draselný k dosažení hodnoty pH 9 až 10. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje se, čímž se získá hnědá pevná látka: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) Μ + H
362,4 364,4.
······ ··· ·· ·
- ίο» -.· :::. : :
• ··· ······« · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· · ·· ···
Příklad 71
4-Chloro-7-ethoxy-6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 122 mg (0,50 mmol) 7-ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxochinolin-3-karbonitrilu a 2,0 ml methylenchloridu se udro zuje v prostředí dusíku a při teplotě blízké 25 C se přidá 218 ju 1 (2,5 mmol) oxa 1 y 1 chl or i du a 10 yl (0,125 mmol) dimethy1formamidu. Směs se míchá přes noc, zředí se chloroformem a mísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného až do zásadité reakce. Vrstvy se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 117 mg pevné tří slově zbarvené látky: hmotové spek trura, (e1ekLrosprej, m/e) Μ + H 262,8 264,8.
Příklad 72
7-Ethoxy-1,4-d i hydro- 6-methoxy-4-oxochi no1 i n-3 - karbon i tr i 1
Přidá se 54,0 ml (135 mmol) n-buty11 ithi a do 150 ml tetrao hydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 C v prostředí dusíku. Během 20 minut se přikape 7,05 ml (135 mmol) acetonitrilu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut a během 20 minut se přikape roztok 17,99 g (64,2 mmol) methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethy1aminomethy1enami no)benzoátu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu púl hodiny při teplotě -78 C. Přidá se 11,0 ml (193 mmol) octové kyseliny a o
smšs se postupně ohřeje na teplotu 25 C. Po 2,5 hodinách se rozpouštědlo odežene, zbytek se suspenduje ve vodě, oddělené pevné látky se vysuší ve vakuu, čímž se získá 13,025 g žlut pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 245,
Příklad 73 'fl> CM
Methyl - 4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethy1aminomethy1enami no) ······ ··· a·
- ·! 05 - · · · · · ·· r · a a · · *· • ··« a · a a a · «a ······ ·· ··a · benzoát
Směs 15,056 g (66,9 mmol) methy1 -2-ami no-4-ethoxy-5-met hoxybenzoátu a 14,1 ml (100 mmol) N,N-dimethy1 formámiddimet o hylacetalu se v prostředí dusíku zahřeje na teplotu 100 C. Po
4,5 hodinách se přidá 4,7 ml (33,3 mmol) systému DMF/DMA a po pěti hodinách se ohřev zastaví. Rozpouštědlo se odežene, směs se azeotropicky destiluje s toluenem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 13,211 g šedohnědé pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 281,3.
Příklad 74
Methyl - 2-am i no - 4-ethoxy-5-methoxybenzoát
Směs 24,110 g (94,5 mmol) methy1 - 4-ethoxy-5-methoxy-2nitrobenzoátu, 15,81 g (283 mmol) železného prášku, 25,2S g (472 mmol) chloridu amonného, 135 ml vody a 350 ml methanolu. se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po 3 a po 5,5 hodinách se přidá znova shora uvedené množství železa a chloridu amonného. Ohřev se ukončí po 6,5 hodinách, přidá se ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného, směs se zfiltruje přes celit a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odežene a po vysušení ve vakuu se získá 17,594 g růžové pevné látky'· hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 226,2.
Příklad 75
Methyl - 4-ethoxy-5-methoxy-2-n i trobenzoát
Rozpustí se 5,00 g (23,7 mmol) methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoátu ve 25 ml octové kyseliny v prostředí dusíku a přikape se během 30 minut 6,1 ml (95,1 mmol) 69% kyseliny dusičné.
• · · · · · · • · · · · · · • ······· · · • · · · · · ···· · · ·· · ·· ···
Roztok se udržuje po dobu 1,5 hodin na teplotě 50 C a vlije se do ledové lázně. Extrahuje se chloroformem, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a zfiltruje se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odežene, roztok se vysuší ve vakuu, čímž se získá 5,268 g špinavě bílé pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 255,8.
Příklad 76
Methyl -4-ethoxy-3-methoxybenzoát
Směs 25,0 g (137 mmol) methy1 van inátu, 38,87 g (274 mmol) uhličitanu draselného, 500 ml dimethylformamidu a 16,5 ml (206 mmol) ethyljodidu se zahřeje v prostředí dusíku na teplotu 100
C. Po 2,5 hodinách se směs ochladí a pevné podíly se odstraní. Rozpouštědlo se odežene a směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 25,85 g bílé pevné 1átky:hmotové spektrum, (EJ m/e) Μ + H 210,0.
Příklad 77
7-Ethoxy- 4-hydroxychi no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyaní1 inu a 12,3 g (73 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se uržuje po dobu sedmi hodin v 90 ml Dowtheru na teplotě 140 C. Do této směsi se přidá 250 ml Dowtheru. Roztok se míchá a udržuje se po dobu 12 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku s periodickým oddestilováním ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a po zfiltrování se získá 9,86 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 214,7.
······ ··· ·· · •4 · ··· ·*·· \J»í v ···· ·· · • · · · ·····»· · · ··· ·♦· ··· ···· · · ·· · ·· ···
Příklad 78
7- Ethoxy-4-hydroxy-6-n i troch i noli n-3-karbon i tri 1
Do suspenze 5 g (23 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxychinolin-3-
- karbon itri 1u v 75 ml anhydridu kyseliny trif1uoroctové se přidá během šesti hodin při teplotě místnosti 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amonného. Přebytečný anhydrid se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 C. Zbytek se smísí se 300 ml vody. Pevná látka se oddělí a zpracuje se vroucím ethanolem, čímž se získá 3,68 g světlé pevné látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) Μ + H 259,8.
Příklad 79
4-Chloro-7-ethoxy- 6-n i troch i no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 3,45 g (13 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-
- 3-karbon itri 1u, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší sírane» hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 2,1 g béžové pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 277,7.
Příklad 80
8- Methoxy-4-hydroxy-6-ni trochinolin-3-karboni trii
Směs 12,6 g (75 mmol) 2-methoxy-4-nitroani 1 i nu a 12,7 g (75 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje přes
Q noc ve 100 ml Dowtheru na teplotě 120 C a pak 20 hodin na
teplotě 180 C. Do této směsi se přidá 300 ml Dowtheru. Roztok se míchá a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin v prostředí dusíku za periodického oddesti 1ovávání vyloučeného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a po zfiltrování se získá 12 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 245,S.
Příklad 81
4-Chloro-8 -methoxy-6-n i troch i nolin-3-karbon i tr i 1
Směs 4 g (16 mmol) 8-methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3- karbon itri 1u, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 2,05 g tříslově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum, (e1ektrosprej, m/e) Μ + E 263,7.
Příklad 82
4-Hydroxy-6,7,8 -tr i methoxychi noli n-3-karboni trii
Směs 4,82 g methyl-3,4,5-trimethoxyanthrani1átu ve 20 ml N, N-dimethyl formám iddi methylaceta1u se udržuje po dobu 18 hodin na teplotě zpětného toku a zkoncentruje se ve vakuu. Surový amidinový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího č i štěn í.
Do 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá 17,6
- ’ιού • ·
···· ·· ·· · ·· ··· ml 2,5 M n-buty11 ithia v hexanech. Přikape se 2,35 ml acetonitrilu ve 45 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 C. Přikape se roztok surového amidinu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 C, přidá se 5, 7 ml kyseliny octové. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody. Produkt se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se získá 4,14 g 4-hydroxy-6,7,8 -trimethoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě pevo né látky o teplotě tání 280 C (za rozkladu): hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) Μ + H 261,2.
Příklad 83
4-Ch1oro-6,7,8 -tr i methoxychi no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Míchaná směs 1,30 g 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3 karbon itri 1u, 10 ml oxychloridu fosforečného a 1 kapky N,N-dimethylformamidu se udržuje 10 minut na teplotě zpětného toku a odpařením se zbaví těkavých složek. Zbytek se smísí s 20 ml 5Ú methanolu v ethy1acetátu. Produkt se oddělí a po vysušení se získá 1,12 g 4-chloro-6,7,8-trimethoxychinolin--3-karbon itri 1u o
v podobě pevné látky o teplotě tání 161 až 163 C ' hmotové spektrum, (El, m/e) M 278,0452.
Příklad 84
Methylester 2-dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové kyseliny
Směs 3,46 g 2-amino-3, 6-dimethoxybenzoové kyselin (Manouchehr Azadi Ardakani a Timothy W. Wallace, Tetrahedron 44, číslo 18, str. 5939 až 5952, 1988) ve 20 ml N,N-dimethylformami ddi methyl acetal u se udržuje po dobu 18 hodin na teplotě zpětného toku a zkoncentruje se ve vakuu. Do zbytku se přidá 180 ml ethylacetátu. Směs se zfiltrtuje a do filtrátu se přidá • · ·
- íjo
200 ml hexanu. Směs se zkoncentruje na 100 ml. Produkt se oddělí a po vysušení se získá 3,25 g methylesteru 2-dimethylaminomethylenami no)- 3,6-dimethoxybenzoové kyseliny v podobě pevné látky o teplotě tání 81 až 83 C: hmotové spektrum, (El, m/e) M 266,1263.
Příklad 85
4-Hydroxy-5,8 -di methoxychi noli n-3-karboni trii o
Do 12,5 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě -78 C 8,8 ml 2,5M n-butyl1 ithia v hexanech. Přikape se 1,18 ml acetonitrilu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 o
minut při teplotě -78 C. Přikape se roztok methylesteru 2- ( dimethyl am inomethy1enam ino)-3,6-dimethoxybenzoové kyše1 iny v 62 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 10 minut při teplotě c o
-78 C, načež se ohřeje na teplotu 25 C během 15 minut. Přidá se kyselina octová (3 ml) a 200 ml vody. Produkt se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se získá 1,57 g 4-hydroxy-5,8 -dimethoxychi no1 in-3-karbon itri 1u v podobě pevné látky o tepo lote tání 300 až 305 C, hmotové spektrum, (El, m/e) M 230,0685.
Příklad 86
4-Chloro-5, 8 -dimethoxychinolin-3-karbon i tri 1
Míchaná směs 4-hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1 u ml oxychloridu fosforečného a 2 kapky N,N-dimethylformamidu se udržuje po dobu 10 minut na teplotě zpětného toku a těkavé složky se odpaří. Zbytek se míchá s 50 ml vody. Produkt se oddělí a vysuší se, čímž se získá 1,74 g 4-chloro-5,8-dimethoxychi no1 in-3-karbon itri 1u v podobě pevné látky o teplotě tání 165 až 167 C, hmotové spektrum, (El, m/e) M 248,0346.
• · 9 9 9 9
9 9
Příklad 87
Methyl -2-(dimethy1aminomethy1enami no)-4, 5-diethoxybenzoát
Do míchaného roztoku methy1 - 2-ami no-4,5-diethoxybenzoátu (4,79 g, 20 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0
C přidá během 15 minut mmol). Směs se zahřeje na oxychlorid fosforečný c teplotu 55 C a míchá (2, 24 ml , se po dobu minut. Výsledný roztok se o
na teplotu 0 Ca během zředí methylenchloridem, ochladí se minut se zpracuje 80 ml předem chlazeného Μ/1 roztoku hydroxidu oddělí a promyje se při teplotě 0 sodného. Organická vrstva o
C vodou. Roztok se vysuší a se zkoncentruje se, čímž se získá jantarově zbarvený olej:
NMR (CDCI3) 8 3,00 (s, Mez ID .
Příklad 88
1,4-D i hydroch inoli n - 6,7-di ethoxy-4-oxo-3-karbon i tr i 1
Do míchaného roztoku n-buty11 ithi a (17,6 ml 2,5M v hexane, o
mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá během 10 minut roztok acetonitrilu (2,35 ml, 45 mmol) ve 44 ml e tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 C a směs se zpracuje během 30 minut roztokem ethyl-2-(dimethylaminomethy1enami no)- 4,5-diethoxybenzoátu (5,83 g, 19,8 mmol) ve o ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě -78 C se směs zpracuje 5,7 ml (100 mmol) octové kyseliny a odpaří se k suchu. Zbytek se smísí s vodou a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a po vysušení se získá 4,01 g špinavě bílé pevné látky, NMR (DMSO-db) 3 8,58 (s,2-H).
Příklad 89
4-Chloro-6,7-di ethoxychinoli n- 3-karbon i tr i 1 ······ ·© · «·
4*0 · · ♦ · · · < · · · · · · • ··· ····«»· · ···«·· ·· · ··
Zppůsobem podle příkladu 64 se reakcí 1,4-dihydrochino1 in-6, 7-diethoxy-4-oxo-3-karbon itri 1u s oxychloridem fosforečným získá 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitri 1 v podobě o růžové pevné látky o teplotě tání 170 až 175 C.
Příklad 90
Methylester 2-(dimethy1aminomethy1enamino)-3-methoxybenzoové kyše 1 i ny
Reakční směs 5,0 g (29,9 mmol) 2-amino-3-methoxybenzoové kyseliny ve 25 ml systému DNF/DMA se udržuje po dobu 2,5 hodin
Q na teplotě 100 až 105 C a po odstranění rozpouštědla se získá červenorudý viskosní olej. Po ustátí v chladničce olej ztuhne, čímž se získá 5,S g produktu v podobě červenorudé pevné látky s výtěžkem 82,8%'· hmotové spektrum, (e 1 ektrospre j , m/e) Μ + H 236,9.
Příklad 91
1,4-D i hydro- 8 -methoxy- 4-oxochi noli n-3- karbon i tr i 1
Do 35,0 ml tetrahydrofuranu se přidá 26,6 ml (66,4 mmol) o
n-butyl1 ithia během 5 minut při teplotě -78 C. Do míchaného roztoku se přidá během 10 minut roztok 3,55 ml (67,9 mmol) acetonitrilu v 65 ml tetra- hydrofuranu a během 10 minut doby se roztok změní na bílou suspensi a v míchání se pokračuje po c
dobu 15 minut při teplotě -78 C. Do suspenze se přidá během 30 minut roztok 5,8 g (24,5 mmol) methylesteru 2-(dimethy1ami nomethylenamino)-3-methoxybenzoové kyseliny ve 45 ml tetrahydrofuranu a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě -78 Ca během té doby se směs postupně vyčeří . Roztok se ochladí 8,5 ml kyseliny octové. Výsledná hustá sraženina se míchá a ohřeje se na teplotu místnosti. Po odpaření většiny rozpouštědla se zbytek zředí studenou vodou. Oddělená pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuu *44^· · · · · · · · * · · · · • ··· ······· · ··· ··· ·· ··«··· ·· · ·« ···· se získá 3,8 g produktu v podobě špinavě bílé pevné látky v 77,6% výtěžku o teplotě tání 270 C (za rozkladu), hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) Μ + H 201,1.
Příklad 92
4-Chloro-8-methoxychinolin-3-karbonitri 1
Směs 3,8 g (19 mmol) 1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-
3- karbonitri Iu a 40 ml oxychloridu fosforečného a 5 kapek dimethylformamidu se udržuje po dobu pul hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se odpaří k suchu a zředí se hexany. Pevná látka se oddělí, smísí se se studenným zředěným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se několikrát ethy1acetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 3,8 g
4- chloro-8-methoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě špinavě bílé látky v 91% výtěžku: hmotové spektrum, (e1ektrosprej , rn/e) Μ + H 219,1.
Příklad 93
4-Chloro-7 - methoxych i no1 i n-3-karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 64 se zpracováním 1,4-dihydrochinolin-7-methoxy-4-oxo-3-karbonitri 1u oxychloridem fosforečným získá 4-chloro-7-methoxychino1 in-3-karbon itri 1 v podobě tříslově zbarvené pevné 1átky; hmotové spektrum, (e1ektrosprej , m/e) Μ + H 219,2, 221,2.
Příklad 94
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Do míchaného roztoku 26,9 ml n-butyl1 ithia (2,5M v hexa······ ·· · ·· *4 α· · · · · ···
- · ·«·· ·· * ··· ······· · • s · · · · ··· ο
nu) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá během 10 minut 3,51 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reak0 ční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 C, směs se zpracuje během 5 minut 10 g LI7741-150 (B Floyd) ve 20 ml tetrahydrof uranu . Po 15 minutách při teplotě -78 C se míchaná o směs ohřeje během dalších 30 minut na teplotu 0 C. Zpracuje o se 5 ml kyseliny octové, ohřeje se na teplotu 25 C a míchá se po dobu dalších 30 minut. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherm. Po vysušení se získá 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychi no1 in-3-karbon itri 1 u v podobě špinavě bílé pevo né látky, o teplotě tání >255 C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) Μ + H 307.
Příklad 95
7-Benzy1oxy-4-chloro- 6 -methoxychi no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Do míchané suspenze 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbon itri 1u v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml oxa1y1chloridu (2M v methylenchloridu) a 2 kapky N,N-dimethyl formamidu. Směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku a přidává se do ní pomalu vodný roztok hydrogenuhliči tanu sodného až do ukončení vývoje bublin. Po rozdělní vrstev se organická vrstva odpaří na malý objem, načež se nechá projít vrstvou magnesolu. Jako elučního činidla se použije 50 ml methylenchloridu a směs se odpaří, čímž se získá 0,6 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychino1 in-3-karbonitri 1 v podobě bledě o
žluté pevné látky o teplotě tání 282 až 284 C'· hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 325.
Příklad 96
- ( 2, 3-Di hydro-1H-indol -6-ylamino)-6,7-diethoxychinol in······ ·· » ·· · • · · ♦·· ·«·· o· · ···· · · · • ··· ······· · ♦ · · ··· · · · ···· * · · · · ·· ···
3-karboni tri 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-
- karbon itri 1u a 258 mg (1,88 mmol) 6-aminoindolindihydrochloridové soli v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vy- o
suší se ve vakuu při teplotě 80 C. Pevná látka se rozpustí v systému 50/50 methanol/chloroform a vysuší se na silikagelu a čistí se chromatografi i za použití jako elučního činidla gradientu 20 až 50 % acetonu v hexanu, čímž se získá 496 mg 4-(2,3-di hydro-1H-i ndo1 - 6-y1am i no)- 6, 7-d i ethoxych i no1in-3-kar bonitrilu v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) Μ + H 375,1, teplota tání 121 až 124 c.
Příklad 97
Hydrochloridová sůl 4-(benzothiazo1 -6-y1ami no)- 6,7-diethoxych i noli n-3- karbon i tr i 1u
Roztok 500 mg (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-
- karbon itri 1u a 353 mg (2,35 mmol) 6-aminobenzothiozolu v 15 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidají 2 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se udržuje po dobu pěti o
minut na teplotě 100 C a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se vyjme do 20 ml ethanolu a digeruje se po dobu jedné hodiny. Horký roztok se zfiltruje a isolovaná pevná látka se o promyje ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 666 mg hydrochloridové soli 4-(benzothiazol- 6-y1ami no) -6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné tříslově a zbarvené látky o teplotě tání 285 až 287 C: hmotové spektrum
• · · · (e1ektrosprej,m/e) Μ + H 391,0.
Příklad 98
- (Benzot1,3]di oxol-5- y 1 am i no)-6,7-di ethoxychi noli n- 3 - karbo n i tri 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin
- 3-karbon itri 1u a 258 mg ( 1,88 mmol) 3,4-(methy1endioxy)ani 1 i nu v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakčni směs se udržuje po dobu pěti minut o
na teplotě 100 C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou pak etherem a vysuší se o
ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 526 mg 4-(benzoí1,3]dioxol-5- y1ami no)- 6,7-diethoxychinolin-3-karbon itri 1 u v podobě o tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 200 až 203 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej,m/e) Μ + H 378,0.
Příklad 99
6,7-D i ethoxy- 4-(1H-i ndazol- 6-y1am i no)ch i noli n- 3- karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychi no1 in-3-karbon itri 1u a 250 mg (1,88 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného, reakčni směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě a
100 C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 448 mg 6,7-diethoxy-4-(1H-indazol-6-y1ami no)chinolin-3-karbon itri 1u v podobě tříslově zbarvené o
pevné látky o teplotě tání 143 až 145 C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) Μ + H 374,1.
······ ·» · · 3 ···
Příklad 100
6.7- Diethoxy-4-(4-methyl - 2-oxo-2H-chromen-7-y1amino)chinolin-
3-karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 330 mg (1,88 mmol) 7-amino-4-methylkumarinu v 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodiny na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1F1 roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu o
pěti minut na teplotě 100 C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší o se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 431 mg 6,7-diethoxy-4-(4-methyl - 2-oxo-2H-chromen- 7-y1am i no)ch i no1 i n- 3- karbon i tr i 1u v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 282 až a
284 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej,m/e) Μ + H 416,0.
Příklad 101
6.7- D i ethoxy-4-(1H-i ndol- 6-y1am i no)chino1 i n- 3- karbon i tr i 1
Roztok 964 mg (3,50 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu a 830 mg (6,29 mmol) 6-aminoindolu ve 5 ml 2-raethoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodiny na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a vzorek se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 C a vlije se do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 712 mg 6,7-diethoxy-4-(1H-indo1 - 6 -y1ami no)chinolin-3-karbon itri 1u v podobě žluté pevné látky o o
teplotě tání 128 až 130 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 373,0.
·« · »· • · · · · • · * · · · • ·····*· ·
Příklad 102
6,7-Dimethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)chinolin-3- karbon itri 1
Roztok 500 mg (2,00 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin- 3-karbon itri 1u a
975 mg (2,61 mmol)
6-aminoindazolu v 15 ml
2-methoxye thano1u se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku.
Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut c na teplotě 100 C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve a
vakuu při teplotě 80 C. Získá se 738 mg 6, 7- di ethoxy-4-( 1 Ií
- indazo1 - 6-y1ami no)chino1 in-3-karbon itri 1u v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 180 až 183 C: hmotové spektrum ( elektrosprej , m/e) Ií + H 345,9.
Příklad 103
- ( 1H-Benzotri azol- 5-y1am i no)-6,7 -di ethoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1
Roztok 1,07 mg (3,87 mmol) 4-chioro-6,7-diethoxychino1 i~
3-karbon itri 1u a 675 mg (5,00 mmol) 5-aminobenzotriazolu v 15 ml 2-methoxyethano1u se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut o
na teplotě 1OO C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Roztok se okyselí přísadou koncentrované kyseliny chlorovodíkové, pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší o
se ve vakuu při teplotě 80 C. Pevná látka se vyjme do 200 ml methanolu a 500 jj! 511 roztoku hydroxidu sodného a vaří se 20 minut. Do této heterogenní směsi se přidá 100 ml ledové kyseliny octové a objem se vařením zmenší na
100 ml. Do směsi při teplotě místnosti se přidá 500 ml ledové vody a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při
• · · teplotě 80 C. Získá se 738 mg 4-(lH-benzotriazol-5-ylamino)-
- 6,7-diethoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě hnědé pevné lát- o
ky o teplotě tání 115 C (za rozkladu): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 375,0.
Příklad 104
4-(l,3-Dioxo- 2,3-d i hydro-1H-i so i ndo1 - 5-y1am i no)- 6,7-d i ethoxy ch i nolin-3-karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychi no1 in-
- 3-karbon i tri 1u a 305 mg (1,88 mmol) 4-aminoftalimidu v 10 ml ethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodnéh.» a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100
C. načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddě lí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 348 mg 4-1,3-dioxo-2,3-dihydro- 1H-iso indol-5-y1ami no) - 6,7-diethoxychi no1 in-3-karbon itri 1u v podobě
O žluté pevné látky o teplotě tání 248 až 251 C, hmotové spekt rum (e1ektrosprej,m/e) Μ + H 402,9.
Příklad 105
4-(2, 3 -D i hydrobenzoí1,4]di ox i n- 6-y1am i no)-6,7-d i e thoxychi no 1in-3-karbon i tri 1
Roztok 400 mg (1,44
- 3-karbon itri 1u a 232 mg v 15 ml 2-methoxyethano1u mmo1) 4-chloro-6,7-di ethoxych i no1 i n (1,54 mmol) 1,4-benzodioxan-6-aminu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje o
na teplotě 100 C, načež po dobu pě ti m i nut se vlije do 300 ml
Pevná se ve látka se oddělí, promyje o
vakuu při teplotě 80 C.
se vodou, pak etherem a vysuší
Získá se 526 mg 4-(2,3-dihydro ······ · · · ·· · • 4 · ·· · ··· · · · · · · · • · · · ······« · · ·*···· ··· ···· · · ·· · ·· ··· benzol 1,4]dioxin-6-ylamino) -6,7-diethoxychinolin-3-karbon i tr i lu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 227 C. hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) Μ + H 402,9.
Příklad 106
4- ( 1H-Indazol-6-ylamino-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinolin-3karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,19 mmol) 4-chloro-6,7-( 2-methoxyethoxy) chinolin-3-karbon itri 1u a 174 mg (1,31 mmol) 6-ami noindazo1u ve 12 ml 2-methoxyethano1u se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml IN roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dob a o
pěti minut na teplotě 100 C, načež se vlije do 300 ml ledcv, vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě S0 C. Získá se 362 mg 4-(lH
- i ndazo 1 - 6 -y1am i no-6,7-bis-(2-me thoxyethoxy)ch i no1 i n-3-karbo nitrilu v podobě oranžové pevné látky o teplotě tání 105 až o
110 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej,m/e) Μ + H 434,0.
Příklad 107
4-(l,4-Di oxo-1,2,3,4-tetrahydof ta1az i n-6-y1am i no) - 6,7-d i etho xych i no1 i n- 3- karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychino 1 in-
- 3-karbon itri 1u a 273 mg (1,54 mmol) hydrátu 4-aminoftalhydrazinu ve 15 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po doba o
pěti minut na teplotě 100 C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Roztok se okyselí přísadou koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Pevná látka se • · · · · ♦ · · · · • · · · · · • ·····♦· · ······ ·* · ·· · · · vyjme do 200 ml methanolu a 500 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného a vaří se po dobu 20 minut. Do této heterogenní směsi se přidá 100 ml ledové kyseliny octové a objem se zmenší varem na celkem 100 ml. Do směsi se při teplotě místnosti přidá 500 ml studené vody a pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Pevná látka se digeruje se 400 ml ethanolu až do zmenšení objemu na 150 ml. Horký roztok se zfiltruje a pevná látka se oddělí, promyje se o vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 121 mg 4-(1,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydofta1azin-6-ylarn i no) - 6, 7 - d i e thoxychi nol i n - 3 - karbon i tr i 1 u v podobě bílé pevné o látky o teplotě tání >270 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 418,0.
Příklad 108
6.7- D i e thoxy-4-( i ndan- 5-y1am i no)ch i noli n- 3- karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychi no 1 in-3 - karbon itri 1u a 205 mg (1,54 mmol) 5-ami no indanu ve 12 ml
2-methoxyethano1u se udržuje po dobu tří hodiny na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minul o
na teplotě 100 C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Hnědá pevná látka se rozpustí a dige ruje se 200 ml ethanolu a objem se zmenší na 100 ml. Pevná látka se izoluje z teplého roztoku, promyje se ethanolem, pak
O etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 435 mg
6.7- diethoxy-4-( indan-5-y1ami no)chinolin-3-karbonitrilu v po- c
době hnědé pevné látky o teplotě tání 85 až 88 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 374,0.
• · • · • · ·
Příklad 109
4-(2, 4-Di oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[dl [ 1,3J oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbon i tri 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychino1in-3-karbon itri 1u a 274 mg (1,54 mmol) anhydridu 5-aminoisatové kyseliny a 161 mg (1,44 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2 -methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Horký roztok se zfiltruje, pevná látka se oddělí a promyje se ethanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 C. Získá se 4S2 mg hydrochioridové soli 4-(2,4-dioxo-1,4-dihydro -2H-benzo[dl[1,3]oxaz i n- 6-y1am i no)- 6,7-d i ethoxych i noli n-3-kar bonitrilu v podobě šedé pevné látky o teplotě tání >270 C. hmotové spektrum (eleklrosprej, m/e) Η + H 418,9.
Příklad 110
6,7 - D i ethoxy- 4 - ( 1 - oxo i ndan - 5 - y 1 am i no) ch i no 1 i n - 3 - karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychino1 in
-3-karbon itri 1u a 227 mg (1,54 mmol) 6-ami no - 1 - indanonu a 161 mg (1,44 mmol) pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Do tep lého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 0, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě α
C. Získá se 483 mg 6, 7-diethoxy-4-(1 -oxoindan-5-y1ami no) chinolin-3-karbonitrilu v podobě bílé pevné látky o teplotě
O tání 263 C (za rozkladu): hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Ií + H 388, 0.
······ ·♦ · ··
Příklad 111
6, 7 - D i mthoxy-4- ( 3- oxo - 1,3 - di hydro i sobenzofuran- 5-y1amino) chi noli n-3- karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-
- 3-karbon itri 1 u, 230 mg (1,54 mmol) 6-aminoftalidu a 161 mg pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodiny na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 100 C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vo- o
dou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Získá se 535 mg 6,7-diethoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-ylami no)chi no1 in-3-karbon itriu v podobě bílé pevné látky o tepo lote tání 280 až 284 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 390,1.
Příklad 112
4- ( 1 , 1 -Dioxo-1H-benzoE b]thiofen-6-ylamino)-6,7-diethoxychino1 i n- 3- karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin-3-
- karbon itri 1u a 230 mg (1,54 mmol) 6-amino-ί, 1-dioxobenzoEb]thiofenu a 161 mg pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu šesti hodin na teplotě zpětného toku. Do teplého roztoku se přidá 1 ml 1M roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se udržuje po dobu pěti minut na teplotě 10C
C, načež se vlije do 300 ml ledové vody. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, pak etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Pevná látka se rozpustí v acetonu a vysuší se na silikgelu ve vysokém vakuu. Vyčištěná sloučenina se získá chromatografi i za použití jako elučního činidla gradientu 30 až 50 % acetonu v hexanu. První ze tří složek směsi, izolované ······ ··· ··
T24 -.· :::. :
• · · · ·«····· ze sloupce, je žádaná sloučenina. Po odpaření rozpouštědla se získá 69 mg 4-(1, 1-dioxo-lH-benzo[b]thiofen-6-ylamino)-6, 7-diethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o o teplotě tání 155 až 160 C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 421,9.
Příklad 113
4-(2,3-Di hydro-1H-indol-6-ylamino)-6, 7-methoxychinolin-3-karbon i tr i 1
Roztok 400 mg (1,61 mmol) 4-chloro-6,7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 366 mg (1,77 mmol) 6-ami no indolindihydrochlo ridu ve 12 ml 2-methoxyethano1u se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Teplý roztok se zfiltruje k izolaci výsledné pevné látky, která se promyje vodou, pak etherem a o
vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C. Pevná látka se rozpustí v systému 1=1 methanol/chloroform a vysuší se na silikgelu ve vysokém vakuu. Vyčištěná sloučenina se získá chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu 30 až 60 % acetonu v hexanu. První ze tří složek směsi, izolované ze sloupce, je žádaná sloučenina. Objem frakce ze sloupce se zmenší na 10 ml a zbytek se zředí 250 ml hexanu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 80
C. Získá se 16 mg 4-(2,3-di hydro-1H-indol-6-y1ami no)-6,7-methoxych i nol i n-3-karbon i tr i 1 u v podobě tříslově zbarvené pevné o
látky o teplotě tání 175 C ( za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) Μ + H 347,0.
Příklad 114
4-(1H-Indol-5-ylamino)-6-ni trochinolin-3-karboni trii
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,40 (25,8 mmol) 5-amino indolu se ······ v · « ·· · • · « ··· ···· * · · · · ·· · ” · · · · ···· · · · · ······ ··· ···· ·· ·· · ·· ··· udržuje po dobu 3,5 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se ukončí, směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, zbaví se rozpouštědel a destiluje se azeotropicky s ethanolem. Oddělená pevná látka se promyje hexanem, pak vodou. Pevná látka se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, přidá se Darco a směs se zfiltruje. Rozpouštědlo se o odežene a směs se suší ve vakuu přes noc při teplotě 50 C. Reakční směs se promyje dvakrát etherem k odstranění výchozího aminoindolu. Získá se 4,372 g červenohnědé pevné látky^hmotové spektrum (e1ektrosprej,m/e) Μ + H 330,2.
Příklad 115
-Ethoxy- 4-( i ndazo1 - 6-y1am i no)- 6 -methoxychi no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Směs 500 mg (1,90 mmol) 4-chloro-7-ethoxy-6-methoxychino1 in-3-karbon itri 1u, 30 ml ethanolu a 304 mg (2,28 mmol) 6-aminoindazolu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu čtyř hodin. Reakční směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se suspenduje v hexanu, pevné látky se oddělí, promyjí se vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 546 mg tří slově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 359,9.
Příklad 116
7-Benzyloxy-4-chloro-6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Celkem 500 mg (1,63 mmol) 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolim-3-karnbonitri 1u se vyjme do 3 ml oxalylchloridu ( 2M v trichlormethanu) a nechá se stát po dobu 15 minut s následným držením na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Roztok se nechá vychladnout, zředí se 300 mg hexanu, čímž
• · · · ······· · vznikne zelená pevná látka. Pevná látka se izoluje a promyje o
se nadbytkem hexanu a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 C, čímž se získá 586 mg 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxychinolin-3- karbon itri 1u v podobě hydrochloridové soli. Tato sloučenina se přenese okamžitě do dalšího stupně.
Příklad 117
7- Benzyl oxy- 4-(2,3-di hydro -1H- i ndo 1 - 6 - y 1 am i no) - 6 - me thoxych i no 1 i n- 3- karbon i tr i 1
Roztok 586 mg (1,60 mmol) 7-benzy1oxy-4-chloro-6-methoxychinolim-3-karbon itri 1u, 560 mg (1,70 mmol) 6-ami noidolindi hydrochloridové soli a 208 mg (1,80 mmol) pyridinhydrochloridu ve 13 ml 2-methoxyethanolu se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a výsledná pevná látka se oddělí, promyje se o
přebytkem ethanolu a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C.
Výsledná pevná látka se digeruje ve 300 ml ethanolu a objem se zmenší na 100 ml. Pevná látka se izoluje z horkého roztoku a digerace se opakuje. Pevná látka se z horkého roztoku znovu izoluje, čímž se získá 206 mg 7-benzy1oxy-4-(2,3-dihydro-1H-indol - 6- y 1 am i no) - 6 - methoxych i nol i n- 3- karbon i tr i 1 u v podobě tříslově zbarvené pevné látky. (TFA = trif1uoroctová kyselina, Reflux = var pod zpětným chladičem)
TFA, Reflux
H0‘
Příklad 118
- ( 2, 3 -Di hydro-1H-i ndol-6-y1am i no)- 7-hydroxy-6-methoxychi no1 i n-3- karbon i tr i 1
Do 5 ml trif1uoroctové kyseliny se přidá 206 mg 7-benzyloxy-4- ( 2, 3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxychinoli n - 3 - karbon i tr i 1 u a reakční směs se udržuje po dobu 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Trif1uoroctová kyselina se odstraní ve vakuu a výsledný film se rozpustí v 7 ml methanolu a přidá se 50 ml ledově studeného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Roztok se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě 10 C'.
Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C, čímž se získá 107 mg 4-(2,3-dihydro-1H-i ndol-6-ylami no)- 7-hydroxy-6-methoxychi no1 i n- 3-karbon i trilu. Sloučeniny se použije v dalším stupni bez čištění.
Příklad 119
4-(2,3-D i hydro- 1H-indo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxy-7-(3-pyr idin-4-yí propoxy)chinolin-3-karboni trii o
Při teplotě 0 C se do roztoku sestávajícího ze 2 ml chloroformu, 1 ml tetrahydrofuranu, 167 mg (0,64 mmol) trifenylfosfinu, 52 ju I (0,4 mmol) 4-hydroxypropy 1 pyr i di nu a 107 mg (0,32 mmol) 4 - ( 2, 3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxy chinolin-3-karbonitrilu se pomalu přidá 101 pl (0,64 mmol) DEAD. Reakce se nechá probíhat po dobu 15 minut při teplotě 0 C a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Heterogenní roztok se míchá po dobu sedm hodin při teplotě místnosti. Podle chromatografie v tenké vrstvě TCL a způsobu ESMS se nevytváří žádný produkt. Přidá se dalších 1 ml chloroformu a 500 ml tetrahydrofuranu a teplota reakční směsi se udržuje po dobu 14 hodin na teplotě zpětného toku. Ani nyní nejsou patrny náznaky tvoření produktu. Objem reakční směsi se ohřevem změn ······ ·« · ·· ·· · · · · · · ·
OC* _· ···· ·· i &9-> ··· »······ · ···· ·· ·· · ·· ··· ší na 1 ml, načež se zvýší přidáním 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se opět ochladí na teplotu místnosti a přiá se 80 mg (0,32 mmol) trifenylfosfinu, 25 μΐ (0,20 mmol) 4-hydroxypropy1pyridi nu, načež následuje pomalé přidávání 0,50 μΐ (0,32 mmol) DEAD. Reakční směs se rychle vyčeří, čímž se získá hnědý roztok. Po šesti hodinách při teplotě místnosti ukazuje chromatograf ie v tenké vrstvě TLC, že je reakce ukončena. Do reakční směsi se přidá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, pak 20 ml vody. Roztok se extrahuje pětkrát 25 díly chloroformu. Vodná vrstva se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti a výsledná hnědá pevná látka se izoluje filtrací. Filtrát se zpracuje pevným hydrogenuhliči taném sodným až do vysrážení žluté pevné látky z roztoku. Sraženina se izoluje a promyje se přebytkem vody, pak 1 ml di ethyletheru a vysuší se ve vakuu o
při teplotě 80 C, čímž se získá 57 mg 4-(2,3-dhydro-1H-indol 6 - y 1 am i no) - 6 - methoxy - 7 - ( 3- pyr idin-4-yl - propoxy) chinol i n-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 100 až 105 o
C, hmotové spektrum ( e1ektrosprej, m/e) : 452,3 Μ + H, 226,7 Μ + 2H/2.
Příklad 120
Methylester 2,3-dihydro-benzo[1,4] dioxin-6-karboxy1ové kyseliny
Roztok 19,6 g (109 mmol) 2,3-dihydrobenzoE1,4]dioxin-6 -karboxylové kyseliny (J. Chem. Soc. 3445, 1957) ve 400 ml methanolu obsahujícího 4 ml kyseliny sírové se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (18 g) , rozpouštědlo se odstraní a zbytek se trituruje několikrát s ethyl etherem. Kapalné fáze se spojí, zfiltrují se přes bezvodý síran hořečnatý a po odpaření se získá 20,7 g methylesteru 2, 3-dihydrobenzoE1,41dioxin-6-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje: hmotové spektrum (proud elektromů, m/e) 194.
Příklad 121
Methyl ester 7-n i tro-2,3-di hydrobenzof1,4]di oxin-6-karboxy1ové kyše 1 i ny
Do roztoku 15,0 g (77,3 mmol) methylesteru 2,3-dihydro benzoí1,4]dioxin-6-karboxy1ové kyseliny ve 45 ml kyseliny octové se přikape kyselina dusičná (18 ml). Roztok se udržje po o
dobu 1,5 hodiny na teplotě 60 C. Přidá se 9 ml kyseliny duo sičné a v ohřevu na udržení teploty 70 C se pokračuje po dobu
1,5 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody a pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se. Překrystalováním ze systému heptan/toluen se získá 16,8 g methylesteru 7-nitro- 2,3-dihydrobenzoí1,4]di οχ in-6-karboxy1ové kyseliny v podobě žlutých krystalů: hmotové spektrum (proud elektronů, m/e) 239.
Příklad 122
Methylester 7-amino-2, 3-dihydrobenzoí1,4]dioxin-6-karboxy1ové kysel iny
Směs 12,0 g (50,2 mmol) methylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzoí1,4]dioxin-6-karboxy1ové kyseliny, 11,2 g (201 mmol) práškového železa a 13,3 g (257 mmol) chloridu amonného ve 175 ml methanolu a 70 ml vody se udržuje po dobu 5,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Přidá se dalších 11,2 g železa a 13,3 chloridu amonného a směs se dále zahřívá po dobu dalších 5,5 hodin. Nakonec se přidá 5,5 g železa a 6,6 g chloridu amonného a směs se dále zahřívá po dobu čtyři hodiny. Vychladlá reakční směs se zfiltruje přes celit, vrstva se promyje důkladně methanolem a kapalné fáze se spojí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje ve vodě a shromáždí se. Surový produkt se filtruje přes oxid křemičitý (trichlormethan), čímž se získá
9,5 g methylesteru 7-amino-2,3-dihydrobenzoí1,4]dioxin-6-karboxylové kyseliny v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) ' Μ + H 209,9.
• · ·♦· 9
9 ·9 *
9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 ·
9999999 · 9
9 9 9 9 »
9 99 99·
Příklad 123 • 9
130* ·· · ·
9-0xo-2, 3, 6,9-tetrahydroí1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbo n i tr i 1
Roztok 9,71 g (46,5 mmol) methylesteru 7-amino-2,3-dihyd robenzoí1,4]dioxin-6-karboxy1ové kyseliny a 11,1 g (92,9 mmol) dimethy1formamiddimethy1aceta 1u ve 45 ml dimethylformamidu se udržuje v prostředí dusíku na teplotě zpětného toku po dobu šest hodin. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se azeotropicky dešti li je s toluenem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá formamidin v podobě rudého sirupu. V 70 ml tetrahydrofuranu se př i teplotě -78 C rozpustí v prostředí dusíku n-butyl1 ithium (
102 mmol) v hexanu. Během 15 minut se přidá roztok 4,31 g (
105 mmol) acetonitrilu v 85 ml tetrahydrofuranu a rozok se míchá minut. Surový formám i din se rozpustí v 90 ml tetrahydrofuránu a při kape se do studeného roztoku během půl hodiny. Míchá e po dobu 1,25 hodin a reakce se ukončí při teplotě -78 C př i dán í m 13,4 ml octové kyseliny.
Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve vodě a surový produkt se oddě1í f i 1trac í.
promyje se vodou a vysuš í se .
se vaří s metha a vysuší se ve vakuu (50 C), čímž se získá
7,62 g 9-oxo-2,3,6,9-tetrahydro[1,41dioxinoí2, 3-glchinol in-8
- karbonitri 1u v podobě tříslově zbarveného prásku: hmotové spektrum ( e1ektrosprej, m/e) Μ + H 228,8.
9- Chl oro - 2, 3 - di hydro[ 1,4] di ox i no[ 2,3- g] chi nol i n - 8 - karbon i tr i 1
Směs 7,6 g (31,0 mmol) WAY
170839 a 35 ml oxychloridu fosforečného se udržuje po dobu
3,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Oxychlorid fosforečný se odstraní a přidá se ledová voda následovaná hydrogenuhliči taném sodným k dosažení hodnoty pH
8. Produkt se oddělí, promyje se důkladně vodou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,42 g 9-chloro-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-karbon itri 1u v podobě tříslově zbarvené pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 246,8.
Příklad 125
9-(1H-Indazol-6-ylamino-2,3-di hydro[1,4]di ox i not 2,3-glchino1 i n-8 - karbon i tr i 1
Směs 1,00 g (4,07 mmol) 9-chloro-2,3-dihydrot1,4]dioxi no[2,3-g]chinolin-8 - karbon itri 1u a 0,649 g (4,88 mmol) 6-aminoindazolu ve 25 ml ethanolu se udržuje po dobu 5,7 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogemuhliči tanu sodného a rozpuštědlo se odstraní. Zbytek se suspenduje ve vodě, zfiltruje se, promyje se vodou, přidá se studený ethanol a vysuší se. Surový produkt se vaří o
s ethanolem, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu (50 C), čímž se získá 1,06 g 9-(lH-indazol-6-ylamino-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-g1chinolin-8 - karbon itri 1u v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) Μ + H 344,3.
Příklad 126
6-Ethoxy- 4-(1H-i ndazol- 6-y1am i no)-7-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 1,00 g (3,82 mmol) 4-chloro-6-ethoxy-7-methoxychino1 in-3-karbonitri 1u a 0,609 g (4,58 mmol) 6-ami noindazolu ve 20 ml ethanolu se udržuje po dobu osmi hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se dvakrát azeotropicky destiluje s ethanolem. Pevná látka se suspenduje ve studeném ethanolu, oddělí se, promyje se dvakrát vodou a vysuší se. Překrystalováním z ethanolu se získá 0,646 g 6-et
• ·
9
9 ·
hoxy- 4-(1H-i ndazol- 6-y1am i no)- 7-methoxychinoli n-3- karbon i tr i 1u v podobě tří slově zbarvených krysatlů: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) = Μ + H 359,9,
Příklad 127
6,7-Diethoxy-4-(1-methyl-2,5-di oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzole11 1,41di azepin-7-y1am i no)chi noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,5 g (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-diethoxychinolin- 3-karbon itri 1u, 0,35 g (1,8 mmol) 7-ami no-1 -methy1 -2,5-dioxo2,3,4, 5-tetrahydro-1H-benzole1[1,41diazepinu a 0,21 g pyridinhydrochloridu se udržuje v prostředí ethoxyethano1u po dobu pěti hodin na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s hydroxidem amonným a nerozpustný podíl se oddělí, čímž se získá 0,8 g 6,7-diethoxy-4~ -(1 -me thy1 -2,5-di oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzole]11,4]diazePin-7-y1ami no)chinolin-3-karbon itri 1u v podobě tříslově zbarvených krystalů: hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 446,0.
Příklad 128
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbon i tr i 1
Směs 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,147 g 6-ami no indazolu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 15 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,332 g 4-(lH-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě pevné látky o teplotě tání 243 až 245 C, hmotové spektrum (El, m/e) Μ + H 375,1331.
······ ·*· ·· ·· ···· ··· • · · · · · · · • ··· ······· * ·····* ·· · ·· ·
133
Příklad 129
6, 7-Dimethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-ylaminochi noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1u. 0,174 g karbostyrilu 124, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethano1u se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,356 g 6, 7-dimethoxy-4-(4-methy1 - 2-oxo-1,2-di hydro chi no1 in-7-y1ami no-chinolin-3-karbon itri 1u v podobě pevné láto ky o teplotě tání vyšší než 300 C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)·· Jí + H 387,1446.
Příklad 130
6, 7-Dimethoxy-4-(2-methy1benzothiazol-5-ylamino)chinolin-
3- karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chioro-6,7-dimethoxychino1 in-3-karbon itri 1u. 0,237 g 5-ami no-2-methy1benzothiazoldihydrochloridu, 0,158 g pyridinu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 20 minut v prostředí dusíku. Směs se ochladí a přidá se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k dosažení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,356 g 6,7-dimethoxy-4-(2-methyl benzothiazol-5-ylami no)chinolin-3-karbon i tri 1 u v podobě pevné o
látky o teplotě tání 118 až 120 C= hmotové spektrum (El, m/e) M 376,0973.
Příklad 131
6, 7-D i methoxy-4-(2-oxo-2,3-di hydrobenzoth i azo1 - 6-y1am i no)• · · · • · • Q ·
- 134.' • · · · chinolin-3-karboni trii
Směs 0,249 g 4-chloro-6, 7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1u, 0,166 g 6-amino-2-benzothiazolinonu, 0,020 g pyridinhydrochlo ridu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá na teplotě zpětného toku po dobu 20 minut v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pM
7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,326 g 6,7-dimethoxy-4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzothiazo1 - 6-y1ami no)chinolin-3-karbon itri 1u v podobě pevné látky o tep o
lotě tání 285 až 287 C'· hmotové spektrum (e 1 ektrosprej , m/e) Μ + H 379,0858.
Příklad 132
6,7-D i methoxy-4-(chino1in-5-ylam i no)ch i no1 i n-3- karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbon itri 1u 0,288 g 5-am i nochinol i nu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 .ml ethoxyethanolu se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 200 C v utěsněné zkumavce v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodoj a vysuší se, čímž se získá 0,132 g 6,7-dimethoxy-4-(chinolin-5-y1ami no)chinolin-3-karbon itri 1 v podobě pevné látky o tep· o
lotě tání 115 C (za rozkladu), hmotové spektrum (El, m/e): M 356,1276.
Příklad 133
4-(Isoch i noli n- 5-y1am i no)- 6, 7-di methoxych i no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1u.
0,288 g 5-aminoisochinolinu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10
135 *·*··· ··· *· • · <··· ·· • · · · · · · « • t 9 · ·«····« · ml ethoxyethanolu se udržuje po dobu dvou hodiny na teplotě 200 C v utěsněné zkumavce v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,100 g 4-(isochinolin-5-ylami no)- 6, 7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 140 C (2a rozkladu), hmotové spektrum (El, m/e): M 356,1279.
Příklad 134
6,7-D i methoxy-4-(ch i noli n- 8 -y1am i no)ch i noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1u. 0,2SS g 8-aminochinoli nu, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 200 C v utěsněné zkumavce v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 100 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,167 g 6,7-dimethoxy-4-( chinol in - 8-y1ami no)chi no 1 in-3-karbon itri 1u v podobě pevné látky o tep o
lotě tání 150 C (za rozkladu), hmotové spektrum (El, m/e): M 356,1271.
Příklad 135
4-(8-Hydroxychi noli n- 5-y1am i no)-6,7-di methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1 u. 0,233 g 5-ami no-S-hydroxychinolindihydrochloridu, 0,158 g pyridinu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se,
čímž se získá 0,210 g 4-(8-Hydroxychinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě o tání 150 C (za rozkladu), hmotové spektrum (El, m/e):
M 372,1228.
Příklad 136
4- ( 1H-Indol - 4-y1am i no)- 6,7-d i methoxych i noli n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbon itri 1u. 0,132 g 4-ami no indo1u, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 mi ethoxyethanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětné ho toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a přidá se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,249 4 - ( 1H- i ndo1-4-ylami no)- 6,7-d i methoxychi no1 i n- 3-karbon i tr i 1u v podobě pevné látky o teplotě tání 260 C (za rozkladu). hmotové spektrum (El m/e)'· M 344,1282.
Příklad 137
- ( 1H-Indazo1-5-y1am i no)- 6,7-dimethoxychinol in-3-karbon i tr i 1
Směs 0,249 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1u. 0, 132 g 5-ami no indazo1u, 0,020 g pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětné ho toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a přidá se do 40 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,252 g 4 - ( 1H-i ndazo1 - 5-y1am i no)- 6,7-di methoxychi noli n- 3- karbon i tr i 1u v podobě pevné látky o teplotě tání 290 až 295 C, hmotové spektrum (El, m/e): M 345,1217.
• ·
Příklad 133
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5,8 -dimethoxychinolin-3-karbon itri 1
Směs 0,249 g 4-chloro-5,8-dimethoxychino1 in-3-karbonitri 1u. 0,093 g 6-ami no indazolu a 5 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu 30 minut při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs ss ochladí a vnese se do 50 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k nastavení hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, pro myje se vodou a vysuší se a promyje se 10 ml systému hexany.' ethylacetát (4=1), čí mž se z í ská 0,189 g 4-(1H-indazol-6-ylamí no)-5,S-dimethoxychinolin-3-karbon itri 1u v podobě pevné lát o
ky o teplotě táni 302 až 305 C, hmotové spektrum (El, m/e-) : tí 345, 1223.
Příklad 139
4-( 1H-Indazo1 - 6-y1am i no)- 7-methoxy-6-(3- morf oli n- 4-y1propoxy) ch i noli n- 3 - karbon i tr i 1hydrochlor i d
Směs 0,362 g 4-chloro-7-methoxy-6-(3-morfo1 in-4-y1propoxy) chinolin-3-karbon itri 1u, 0,267 g 6-ami no indazolu a 10 ml ethoxyethanolu se míchá po dobu 30 minut při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a vnese se do 50 ml směsi ethylacetát/aceIon/methylalkohol (5=5:2). Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se a promyje se 10 ml systému hexany/ethylacetát (4:1), čímž se získá 0,189 g 4-(1H-indazo1 -
- 6-y1am i no) - 7 -methoxy-6-(3-morfolin-4-y1propoxy)-chi nolin-3-
- karbon itri 1hydrochloridu v podobě pevné látky o teplotě tání 100 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e):
Μ + H 459,2146.
Příklad 140
4-(3H-Benzotr i azol- 5-y1am i no)-7-methoxy-6-(3-morfoli n-4-ylpro• · « » ···· ·· · ♦ · · * · ·
00 ·_ · * ···
O O · · ♦ · ····· «·>··· «· · ·· poxy)chi no1 i n- 3-karbon 1tr i 1hydrochlor i d
Směs 0,362 g 4-chloro-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chino1 i n- 3- karbon i tr ilu,
0,268 g 5-aminobenzotriazolu ethoxyethanolu se míchá po dobu 30 minut při teplotě toku v prostředí dusíku.
Směs se ochladí a vnese se do 50 m1 směsi ethylacetát/aceton/methylalkohol (5:5:2). Produkt se od dělí, promyje se vodou a vysuší se a promyje se 10 ml systém hexany/ethylacetát (4=1), čímž se získá 0,142 g 4-(3H-benzo tr i azol - 5-y1am i no) - 7 - me thoxy - 6 - ( 3-morfol i n - 4- y 1 propoxy) chino in-3-karbon itri 1hydrochloridu v podobě pevné látky o teplotě tání 260 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e 1 ektrospre j , x
Μ + H 460,2096.
Příklad 141
- (1H-Indazo1 -6-y1am i no)- 6-methoxyehinolin-3-karbon i tr i 1
Do suspenze 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chioro-6-methoxy-3-chi mmol) 6-aminoindazolu v 1 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 115,6 chloridu. Výsledná reakční směs se mg (1,0 mmol) pyridinhyd udržuje po ny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí pouštědla odpaří a zbytek se zředí etherem.
Sraženina se cd f i 1 truj e a vnese se do vody. Vodná suspenze se neutralizuje- nu hodnotu pH genuhliči tanu sodného a míchá se 15 minut. Vyloučená p£ látka se odfiltruje, promyje se vodou a etherem. Po vysus;
ve vakuu se získá 297,5 mg pevné látky o teplotě tání (94,3% výtěžek) produktu o
C, hmotové vyšš í než 250 spektru (e1ektrosprej, m/e) Μ + H
315,8.
HRCIMS vypočteno 315,112, nalezeno: 315,
1124.
• ·
- 139
Příklad 142
4-(3H-Benzolri azol- 5-y1am i no)- 6 -methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-6-methoxy-3-chinolinkarbonitri 1u v 10 ml 2-ethoxyethanolu a v přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu nechá reagovat se 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu, čímž se získá 302,9 mg (95,8% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) = Μ + H 316,9. HRCIMS m/z pro CiyHiaNaOíM)+ vypočteno 316,107, nalezeno: 316,1081.
Příklad 143
4-(1H-Indazo1 - 6-y1am i no) - 7 -methoxych i no 1 i n- 3- karbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 200,0 mg (0,914 mmol) 4-chloro-7-methoxy-3-chi no1 inkarbonitri 1u v 10 ml
2-ethoxyethanolu a v přítomnosti 105,6 mg (0.914 mmol) pyridinhydrochloridu nechá reagovat se 147,8 mg (1,1 mmol) 6-aminoindazolu, čímž se získá 280,0 mg (97,3% výtěžek) produktu v podobě tmavě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250
C, hmotové spektrum (e 1 ektrospre j , m/e) : Μ + H 315,9. HRCIIÍS m/z = pro CiSHi31150( M) + vypočteno 315,112, nalezeno: 315,1124.
Příklad 144
4-(3H-Benzotri azo1-5-ylami no)- 7-me thoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-7-methoxy-3-chino1 inkarbonitri 1u v 10 ml 2-ethoxyethanolu a v přítomnosti 115,6 mg (1,0 mmol) pyridinhydrochloridu nechá reagovat se 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzo····»· · · 4 4 · «4 · · 4 4 4 • 4 4 · · « ·· · t · 44444·« ·
140 · · 4 · · 4 · 4 4 · triazolu, čímž se získá 231,0 mg (73,1% výtěžek) produktu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250
C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 316,9. HRCIMS m/z: pro CiyHi2Mó0(M)+ vypočteno 316,107, nalezeno: 316,1063.
Příklad 145
7-Hydroxy-4 - ( 1H-i ndazo1 - 6-y1am i no)chino1 i n-3- karbon i tr i 1
Reakční směs 1,74 g (5,52 mmol) 4-(1H-indazol-6-y1ami no)7-methoxychi no1 in-3 - karbon itri 1u a 15,3 g pyridinhydrochloridu a
se udržuje po dobu 1,5 hodin na teplotě 200 až 210 C. Po vychladnutí se směs vnese do 3% vodného roztoku hydroxidu amonného. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Po vysušení ve vakuu se získá 1,66 g (63,8% výtěžek) produktu v podobě o
tmavohnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) = Μ + H 301,9. HRCIMS m/z: pro C17H1iM50(M)+ vypočteno 302,1042, nalezeno: 302,1079.
Příklad 146
- ( 1H-Indo 1 - 5 -y1am i no)- 7-methoxychi no1 i n-3- karbon i Ir i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 1,0 g (4,57 minci?
4- chloro-7-methoxy-3-chi no1 inkarbonitri 1u, 724,8 mg (5,48 mmol'
5- ami no indo1u a 528,3 mg (4,57 mmol) 5-ami no indolu ve 35 ml 2 o
-ethoxyethanolu udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 120 C.
Zpracováním se získá 1,38 g produktu v podobě zelenavě šedé c
pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 C, hmotové spektru:: (e 1 ektrospre j , m/e) : Μ + H 314,9. HRCIMS m/z: pro C igHiAlUOÍ řO * vypočteno 314,117, nalezeno: 314,1135.
Příklad 147
7-Hydroxy - 4 - ( 3H-benzotr i zol- 5-y1am i no)chino1 i n- 3- karbon i tr i 1 ·»·«·· · · · · · · · · · · ··· * e · ♦ · · · · • ··« ······· · ·«·· · · ·· · · · ···
Stejným způsobem jako podle příkladu 145 se 1,45 g (4,58 mmol) 4-(3H-benzotrizol-5-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 10 g pyridinhydrochloridu zahřívá po dobu jedné hodiny. Zpracováním se získá 1,04 g (75,4% výtěžek) produktu v podobě tmavohnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250
C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 303,3. HRCIMS m/z= pro CiďHioNóO(M)+vypočteno 301,0838, nalezeno: 301,0833.
Příklad 148
4-(1H-Indazo1-6-ylami no)- 8 -methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 328,0 mg (1,5 mmol) 4-chloro-8-methoxy-3-chi no1 inkarbonitri 1u, 219,7 sg (1,65 mmol) 6-aminoindazolu a 105,6 mg (173,3 mmol) pyridin hydrochloridu v 15 ml 2-eLhoxyethano1u udržuje po dobu dvou o
hodin na teplotě 100 C. Zpracováním se získá 373,8 mg (79% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 242 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): M + H 315,9. HRCIMS m/z: pro CisH131Is0( M) + vypočteno 315,112, na lezeno'· 315,1126.
Příklad 149
4-(3H-Benzotr i azo1-5-ylamino)-8-methoxych i noli n- 3- karbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-8-methoxy-3-chinolinkarbonitri 1u, 161,0 mg (1.2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu jedné hodiny
D na teplotě 100 C. Zpracováním se získá 213,5 mg (67,6% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší o
než 250 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 316,9.
HRCIMS m/z: pro CiyHisNaOÍM)+vypočteno 316,107, nalezeno:
316,1079.
• ·«·· «· · ·· • · · · · · ··· • · · · · · ·· · · · ······· ·
142
Příklad 150
4-(1Η-Indol-5-ylamino)-6, 7-dimethoxychinolin-3-karbonitri 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 141 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitri 1u, 153,6 mg (1,2 mmol) 5-aminoindolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethano1u udržuje po dobu půl hodiny na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 338,7 mg (98,5% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání o
vyšší než 250 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 344,9. HRCIMS m/z: pro C3oHióIU02(M)+ vypočteno 344,127, nale zeno: 344,1277.
Příklad 151
4- ( 1II- Eenzolr i azo 1 - 5 - y 1 am i no) - 6, 7-di me thoxychi no 1 i n- 3- karbo n i t r i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-Dimethoxy-3-chinolinkarbonitri 1u, 159,8 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzoimidazo1u a 115,6 mg (1 mmol) pyridin hydrochloridu v 10 ml 2 - e thoxyethanol u udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 233,6 mg (67,7% výtěžek) produktu v podobě hnědé pevné látky o teplotě o
tání 230 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej. m/e): Μ + H 345,9. HRCIMS m/z: pro C19H15N5O2 (M)+ vypočteno 346,1304, nalezeno: 346,1325.
Příklad 152
6,7-D i methoxy-4-(2-methyl - 1H-benzo im i dazol-5-y1am ino)chinoli n-
3-karbon i tri 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 ·*«··· ··· ·· • · · · · · · · · • · ···· ·· • ··« ······· ·
143 • · · · · · 9 9 9 ·· ··· mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitri 1u, 294,4 mg (2,0 mmol) 2-methyl-5-aminobenzimidazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 220,2 mg (61,3% výtěžek) produktu v podobě pískově zbarvené o
pevné látky o teplotě tání 207 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 359,9. HRCIMS m/z: pro
C'zc>H i y Ns0z ( M) + vypočteno 359,133, nalezeno: 359,1403.
Příklad 153
6,7 - D i nie thoxy - 4- ( chino 1 i n - 6 - y 1 am i no) ch i no lín - 3 - karbon i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitri 1u, 173,8 mg (1,2 mmol) 6-aminochinoli nu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2-ethoxyethanolu se udržuje po dobu šesti hodin na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 212,5 mg (59,5% výtěžek) produktu v podobě oranžové pevné látky o tepo lote tání 241 až 243 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 356,3. HRCIMS: pro CzoHiyNsOsíM)+ vypočteno 356,127, na lezeno: 356,1275.
Příklad 154
4-(4-Ch1orona ftalen-1-y1am i no)-6,7-di methoxychi noli n-3-karbo- n i tri 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitri 1u, 213,2 mg (1,2 mmol) 1 -ami no-4-chloronaftalenu a 115,6 mg (1 mmol) pyrid i nhydrochl or i du ve 12 ml 2-ethoxyethanolu se udržuje přes noc· na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 290,1 mg (74,4% výtěžek) produktu v podobě žlutozelené prvné látky o teplotě o
tání vyšší než 250 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 390,2. HRCIMS: pro C22H16N3O2CI(M)+ vypočteno 389,093, nalezeno: 389,0938.
- 144
Příklad 155
6,7-D i methoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaf talen- 1-ylamino)chino1in-3-karboni trii
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 176,7 mg (1,2 mmol) 1 -ami no-5,6,7,8-tetrahydronafta1enu a 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu ve 12 ml 2-ethoxyethanolu udržuje po dobu dvou hodin na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 195, 1 mg (54,3% výtěžek) produktu v podobě žluté pevnéo látky o teplotě tání 248 C (za rozkladu), hmotové spektrum ( elektrospre j , m/e): Μ + H 360,1. HRCIMS·' pro C22H16N3O2CI (II) + vypočteno 359,163, nalezeno: 359,1632.
Příklad 156
4-(3H-Eenzotriazol- 4-y1amino)-6,7,8-tri me thoxychi no1 i n-3-karto n i tr i 1
Stejným způsobem jako podle příkladu 150 se 278,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chi no1 inkarbonitri 1u, 161,3 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridir.hydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se udržuje po dobu 10 minut na teplotě zpětného toku. Zpracováním se získá 246,3 mg (65,4% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě o
tání 205 C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrospre], m/e):M + H 376,9. HRCIMS: pro C19H10Ν0Ο3(M)+, vypočteno
376,128,nalezeno: 376,1264.
Příklad 157
4-(1H-Indazol-6 -ylam i no)- 6-methoxy-7-[2-(4-methy1pi perazi η - 1 y1)ethoxylchi noli n-3-karbon i tri 1
« ·
Reakční směs 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(1H)mg (5 mmol) 1-methylpiperazinu a 74,5 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 10 ml DME se udržuje po dobu 15 hodin na teplotě 135 C' v prostředí dusíku v uzavřené zkumavce. Po ochlazení se rospouštědlo odstraň í a zbytek se vyjme do 15 ml solanky. Vodný roztok se extrahuje systémem 15 % methanolu/methylenchlorid.
Organ i cká fáze se vysuší síranem sodným a zfiltruje se.
Po odstraněn í rozpouštědla se získá pevný surový produkt.
Suro produkt se čistí preparátivní chromatografií v tenké vrslv
TLC (vyvíjecí rozpouštědlo^ systém 15 % methanolu/methylen s etherem se získá 117,9 mg (51,6% výtěžek) produktu v podob ©
žluté pevné látky o teplotě tání 179 C (za rozkladu) hiootcv spektrum (elektrosprej, m/e)'· Μ + H 458,0.
Příklad 158
- { 2-[(2-Hydroxyethy1)ami no]ethoxy)- 4 - (1H-i ndazol- 6 -y1aai no)
6- methoxych i no1 i n-3- karbon i tr i 1
Za použití způsobu popsaného v příkladu 157, se udržu ©
je po dobu 15 hodin na teplotě 135 C 196,5 mg (0,5 mmol) 7
- ( 2-chloroethoxy) -4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinol in -
- 3-karbon itri 1u, 375,6 mg (5,0 mmol) 2-(methy1ami no)ethano1u a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME. Po zpracování se získá 116,4 mg (54,0% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 179 C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) Μ + H 433,0.
Příklad 159
7- (2-[Bis-(2-hydroxyethy1)am i no]ethoxy)-4-(1H-i ndazol-6-y1am i no)-6-me thoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
9 « 9 · 9 ··· · ·
9 9 999 999
9 9 · 9 9 99 • ·«« 9 9 9 9 · 9 9 9
146 «9·· 99 99 9 99 9 9 ·
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)- 4 - (1H-i ndazo1-6-y lam i no)-6-methoxychi noli n 3-karbon itri 1u, 525,7 mg (5,0 mmol) diethanolaminu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 6 ml DME udržuje 15 po dobu hodin na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 109,1 mg (47,2% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 150 o
C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej,m/e): Μ + H 463,0.
Příklad 160
7-(2-(4-Hydroxypi per idin-l-yl)-ethoxy]- 4 - ( 1H-i ndazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy) - 4-(1H-i ndazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n -
- 3 - karbon itri 1u, 505,8 mg (5,0 mmol) 4-hydoxypi pere idinu a 75 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 97,9 mg (42,87 výtěžek) produktu v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 174 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej. rr./e) : Μ + H 459, 0.
Příklad 161
7-(2-((4-(2-Hydroxyethy1)pi perazi η-1 -yl)-ethoxy]- 4-(1H-i ndazo1-6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)- 4 - (1H-i ndazo1 - 6-ylam i no)- 6-methoxychi noli n -
- 3-karbon itri 1u, 651,0 mg (5,0 mmol) 1 -(2-hydroxyethyl)pipera zinu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje pc o
dobu 16 hodin na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 90,5 mg (37,1% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o tepo lotě tání 174 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 488,0.
147 «····· · · · ·· • · ···· ♦ · • · ···<· ·· • ··« ·····»· · • · · ··· · · ······ · · · · ·
Příklad 162
7-(2-(1,4-Di oxa- 8 -aza-spi rot 4,5]dec-8-y1)elhoxy]-4-(1H-i ndazol-6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 157 se 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroethoxy)- 4-(1H-i ndazol- 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n -3-karbon itri 1u, 716,0 mg (5,0 mmol) 1,4-dioxa-8-azapiro[4,5]děkanu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje o po dobu 16 hodin na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 173,1 mg (69,2% výtěžek) produktu v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 245 C (za rozkladu), hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e): Μ + H 501,0.
Příklad 163
4-( 1H-Indazo1-6-ylamino) -6-me thoxy- 7-(2-thiomorfolin - 4-y1etho xy)ch inol in-3-karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 157 se 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroethoxy) - 4-(1H-i ndazol- 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n - 3-karbon itri 1u, 454,0 mg (4,4 mmol) thiomorfolinu, 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného ve 4 ml DME udržuje po dobu 16 ho o
din na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 108,4 mg (53,5% výtěžek) produktu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě o
tání 213 až 215 C, hmotové spektrum (e1ektrosprej, m/e) M + H 461,0.
Příklad 164
7-(2-((1,3]Dioxolan-2-ylmethylamino)ethoxy]-4-(1H-índazol-6-y1am i no)- 6-methoxychi no1 i n- 3-karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 157 se 173,0 mg (0,44 mmol) 7-(2-chloroethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychínolin ······ ·· · ·· ♦ · ···· » · • · · · · · ·· • ··· ······· ·
148 ······ *· · · ·
3-karbon itri 1u, 515,5 mg (4,4 mmol) 2-([1,31dioxolan-2-y1methy 1 methy 1 am i nu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného ve 4 ml o
DME udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 136,1 mg (65,2% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 185 až 187 C hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): Μ + H 475,1.
Příklad 165
7-[2-(3,4-Dihydro-1H-i sochi nolin-2-yl)ethoxy]-4-(1H-i ndazol- 6
- y 1 am i no) - 6- rae thoxych i nol i n - 3 - karbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 157 se 173,0 mg (0,44 mmol) 7
-(2 -chloroethoxy)- 4 - (1H-i ndazol-6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n -
- 3 - karbon itri 1u, 586,0 mg (4,4 mmol) 1,2,3,4-tetrahydroisochi nolinu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného ve 4 ml DME udržu je po dobu 16 hodin na teplotě 135 C. Po zpracování se získá 109,3 mg (50,6% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o o
teplotě tání 170 až 173 C hmotové spektrum (e1ektrosprej. m/e): Μ + H 491,0.
Příklad 166
7-(2-Chloroethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karbon i tr i 1
Směs 0,50 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroethoxy)-4-chloro6-methoxychinolin-3-karbon i tri 1u, 0,25 g (1,1 ekvivalentů) 6aminoindazolu, 0,22 g (1,1 ekvivalentů) pyridinhydrochloridu a 15 ml 2-methoxyethanolu se zahříváním udržuje na teplotě 120 o
C po dobu dvou hodin na olejové lázni. Postup reakce se sleduje chromatografií v tenké vrstvě (aceton/hexan 1:1). Po dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; přidá se celkem 25 ml 1M hydrogenuhliči tanu sodného a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje i 49 ······ ·· · ·· • · » · · · · • · ···· ·· • · · · ······· · ···· ·· ·· · ·· ··· se vodou, a vysuší se přes noc ve vakuu při teplotě 60 C, čímž se získá 0,645 g (97% výtěžek) žádaného produktu: hmotové spektrum ( e 1 ektrospre j m/e) : 11 + H = 393,9 (Ií + H) + . Analýza pro CaoHieCl II5O2 : 2H20
C H M 1
vypočteno: 55,88 4, 69 16, 29
na 1ezeno 55,63 4, 78 15, 24
Příklad 167
-(2-D i methy1am i noe thoxy) -4-(. 1H - i ndazol - 6 - y 1 am i no) - 6- methoxychi no1 i n-3-karbon i tr i 1
Směs 0,67 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroethoxy)-4-1H-indazo1 - 6-y1ami no) -6-methoxychi no 1 in-3-karbon itri 1u, 0,097 g (0,4 ekvivalentů.) jodidu sodného a 15 ml 2M roztoku d i me thy 1 am i nu v tetrahydrofuranu se udržuje po dobu 14 hodin na teplotě 135
C v utěsněné zkumavce. Reakční směs se zředí ethy1acetátem. promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, or ganická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 0,50 g produktu. Surový produkt se čistí chromatograií (silikagel: ethylacetat, systém ethy1acetát/methano1/triethylamin 6:4:0,1), čímž se zíká 0,312 g (46% výtěžek) čistého proo duktu o teplotě tání 218 až 219 C: hmotové spektrum (elekt rosprej m/e): Μ + H = 402,9.
Příklad 168
- ( 1H -1ndazol - 6- y 1 am i no) - 6 - methoxy -7 - ( 2- morf o 1 i n- 4 - ylethoxy) chi noli n-3-karbon i tr i 1
4-(1H-Indazo1-6-y1am i no)- 6-me thoxy-7-(2- morfolin-4-ylethoxy)chinolin-3-karbonitri 1 se připraví způsobem podle příkladu 167 při použití 0,616 g 7-(2-chloroethoxy)-4-(lH-indazol-6-y1ami no)-6-methoxychinolin-3-karbon itri 1u, 0,094 g jodidu sodného a 2,03 ml raorfolinu a po vyčištění chromatografií (si•ΦΦΦΦ· φφ · φ φ • φφφφ φ · φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφφφφ φ
150 φφφφ φφ φφ φ ·· φφφ likagel: ethylacetát, systém ethy1acetát/methanol/triethylami η (6-4=0,1) se získá 0,196 g (28% výtěžek) žádaného produktu. Teplota tání 133 až 135 C ’ hmotové spektrum (e 1 ektrospre j m/e): Μ + H = 445,O.
Příklad 169
4-(3H-Benzotr i azol- 5-y1am i no)- 7-(2-chloroethoxy)- 6-methoxych inolin-3-karbon i tr i 1
4-(3H-Benzotr i azo1 - 5-y1am i no)- 7-(2-chloroethoxy)- 6-metho xychinolin-3-karbon itri 1 se připraví způsobem podle příkladu 166 při použití 0,442 g 7-(2-chloroethoxy)- 4-chloro-6-methoxy chi no1 in-3-karbon itri 1u, 0,22 g 5-aminobenzotriazolu, 0,190 g pyrídinhydroch1oridu a 15 ml 2-methoxyethanolu ve výtěžku 0,43 g (32% výtěžek): hmotové spektrum (e1ektrosprej m/e): Μ + H = 394, 3 .
Příklad 170
7-(3 -Chloropropoxy)- 4 - (1H-i ndazo1 - 6 -y1am i no - 6 -methoxychi no1 i n- 3 - karbon i tr i 1
7-(3-Chloropropoxy)- 4-(1H-i ndazoI-6-ylami no-6-methoxyehi no 1 in-3-karbon itri 1 se připraví způsobem podle příkladu 166 za použití 0,311 g 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro-6-methoxychino1 in- 3- karbon itri 1u, 0,147 g 6-ami no imidazolu, 0,128 g pyridin hydrochioridu a 12 ml 2-ethoxyethanolu ve výtěžku 0,367 g (90% výtěžek) o teplotě tání 280 až 285 C: hmotové spektrum (elektrosprej m/e) ’· M + H=407,9.
Příklad 171
4-(1H-Indazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxy- 7-(3-morfo 1 i n-4-y1propoxy)chinolin-3-karbon i trii
151 «····· · · · ·· • · · · · · · · · • · ···· ·· · · · ······· · ···· ·· ·« · ·· ···
4-( 1H-Indazol-6-y1am ino)- 6-methoxy-7-(3- morf oli n-4-y1 propoxy)chinolin-3-karbonitri 1 se připraví způsobem podle příkladu 167 při použití 0,408 g ( 3-chloropropoxy)- 4-(1H-indazol-6-y1ami no)-6-methoxychinolin-3-karbonitri 1u, 1,4 ml morfolinu, 0,060 g jodidu sodného a 12 ml ethylenglykoldimethyletheru ve o výtěžku 0,255 g (56% výtěžek) o teplotě tání 143 až 145 C. HRMS: C25H26N6O3:m/z 458,2084;8(mu)-1,7.
Příklad 172
4-í 3-Chloro- 4-(1 - methyl 2- i m i dazoly1thi o)feny1am i no] -6,7-diethoxy-3-chi noli nkarbon i tr i 1
Způsobem podle příkladu 141 se reakcí 4-chloro-6,7-diet hoxy-3-chinolinkarbonitri 1u se 3-chloro-4-(l-methyl-2-imidazolylthio)ani 1inem (WO-96/15118) získá 4-[3-chloro-4-(1-methyl-
- 2- i m i dazolylthio)f eny1am i no]- 6,7-d i ethoxy- 3-ch i noli nkarbon i t ril v podobě tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 2S5 až 290 °C.
Příklad 173
- [ 3- Chl oro -4-(. 1 - methyl - 2 - i m i dazol yl thio) fenyl am i no] -6,7d i methoxy-3-ch i noli nkarboni tr i 1
Způsobem podle příkladu 141 se připraví reakcí 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitri 1u se 3-chloro-4-(1-methyl
- 2-imidazoly1thi o)ani 1 inem (WO-9615118) 4-[3-chloro-4-( 1-met - hy 1 - 2 - i m i dazo1y1thi o)feny1am i no]- 6,7-d i ethoxy-3-ch i noli nkarbo o
ni trii v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 302 až 307 C.
Příklad 174
4-[3-Chloro-4-(1 - methyl -1H-i m i dazo]-2-ylsulfany1)fenyl amino] - 6 n i troch i no1 i n- 3- karbon i tr i 1
152 φφφ ·· · φ · · ··· · φ φ φ φ φ φ · φ φ φφ φ φ φφφ φφφφφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φ φφ φφφ
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-η itro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 6,18 g (25,8 mmol) 3-chloro-4-( 1methy1 - 1H-imidazo1 - 2-y1 sulfany1)ani 1 i nu (WO-9615118) se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se ukončí po třech a pul hodinách a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědla se odežene a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje v hexanu a pevné látky se oddělí. Směs se promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Pevné látky se vaří v hexanu k odstranění přebytku anilinu a vysuší se na vzduchu. Vaří se ve 2 1 et hylacetátu a vzhledem k mimořádné nerozpustnosti se pevné látky oddělí a vysuší se ve vakuu. Získá se 5,90 g žluté pevné látky. Hmotové spektrum (e1ektrosprej m/e) = M + H=437,2, 439, 1
Příklad 175
6-Am ino-4-[3-chloro-4-(1-me thy1 - 1H-i ra i dazo1-2-y1 sulfany 1) fenylata i no] ch i no 1 i n - 3 - karbon i tr i 1
Směs 5,734 g (13,1 mmol) 4-[3-chloro-4-(1 - methyl - 1H- i m i d azol- 2-y1 sulf any1)fenylam i no]- 6 -n i trochi noli n- 3 - karbon i tr i 1u . 250 ml ethanolu a 14,83 g (65,6 mmol) v dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se ukončí po dvou a půl hodinách a přidá se velké množství ledové vody. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a míchá se po dobu dvou hodin. Směs ještě zásaditá se extrahuje chloroformem, organická vrstva se od straní prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 2,86 g žlutohnědé pevné 1átky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e) Μ + H = 407,3, 409,3.
Příklad 176
M-(4-[3-chloro-4-( 1-methyl -1H-i m i dazol-2-y1 sulfanyl)fenyl am i ·· ···· · • · · · « · • · · ♦ · 4 • ··· ·····
153 no]-3-kyanochinolin-6-yl)akrylam id
Rozpustí se většina z 1,00 g (2,46 mmol) 6-ami no-4-[3 chloro-4-(1-methyl -1H-imidazol-2-ylsulfany1)fenylaminolchino 1 in-3-karbon itri 1u ve 3,5 ml horkého dimethylformamidu, přidá se 12 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se
C. Přidá se 377 μΐ triethy1ami nu a 225 ochladí na teplotu pí (2,70 mmol) akryloy1chlor i du.
Ledová lázeň se odstraní ve minutách a v průběhu dvou hodin se odežene rozpouštědlo.
Zbytek se suspenduje ve vodě, pevná látka se oddělí a vysuší nse na vzduchu přes noc. Produkt se vaří v ethylacetátu, pevná látka se odde1í a vysuší se ve né látky: hmotové
462,
Příklad 177
-Am i no-4-( 1H-i ndo1-5-y1am i no)ch i noli n- 3- karbon i tr i 1
Překryje se 200 mg 10% palladia na uhlí 75 ml ethanolu
Přidají se 2,00 g (6,07 mmol) 4-(1H-indol-5-ylamino)-6-nitrochi nol i n - 3 - karbon i tr i 1 u a 477 jlí 1 (15,2 mmol) hydrazinu. Zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu dvou hodin. Reakční směs se filtruje za horka přes celit a produkt se promyje horkým methanolem. Rozpouštědlo se o
odstraní a produkt se vysuší ve vakuu (50 C) , čímž se získá 1,89 g hnědé pevné látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): Μ + H = 300,2.
Příklad 178
3-Chloro-4 - ( 1,3-thiazol-2-y1 sulfany1)ani 1 in
Do suspenze 3,8 g hydridu sodného (60% v minerálním oleji) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá pomalu roztok 10,0 g
154
2-merkaptothiazolu ve
100 ml dimethy1formamidu. Po 15 m i nutách se přidá roztok 15,0 g 3-chioro-4-f1uoronitrobenzenu v 50 ml dimethylformamidu. Po čtyřech hodinách se směs vlije do vody.
Výsledná pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Produkt se mechanicky míchá při teplotě zpětného toku ve směsi 830 ml methanolu, 230 ml vody, 37,0 g chloridu amonného a 30, 1 g železného prášku.
Vroucí směs se zfiltruje.
z filtrátu odstraní a zbytek se extrahuje hor kým ethylacetátem. Ethy1acetátový roztok se zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nechá překrystalovát ze ether/hexan, čímž se získá 17,7 g špinavě bílé pevné látky: hmotové spektrum (e1ektrosprej m/e);
Μ + H=243,1.
Popsaným způsobem se mohou připravit následující mez i pro dukty potřebné k přípravě sloučenin podle vynálezu.
3-chioro-4-(1H-i m i dazo1 - 1 -y1)an i 1 i η,
-[(4-am i no- 2-chiorof enyl)sulf any1]-4(3H)ch i nasol i non,
N-(4-am i no-2-chiorofeny1) -N-(3-pyr i d i ny1 methyl)ace tam i d,
2- chioro-M-l-[5-(trifluoromethy1)- 1,3,4-th i adi azol-2-yl]-l,4-
- benzer.d i am i η,
3- chioro-4-[(4,6-dimethyl - 2-pyr i m i d i ny1)sulf any1]an i 1 i η,
3- chioro-4-[(4-me thy1 - 2-pyr i m i d i ny1)sulfany11an i 1 i η,
4- [(4-fenyl-l,3 - thi azol - 2-yl)sul f any 1 ] -3-(. trifl uorome thy 1) an i 1 i η,
4-[(4-fenyl-1,3-th i azo1 - 2-y1)sulfany11 -3-(chioro)an i 1 i n.
Příklad 179
-(2-Chioro-4-am i nobenzy1)-lH-imi dazo1
Roztok 10 g 4-bromomethy1-3-chloronitrobenzenu a 5,44 g imidazolu ve 125 ml tetrahydrofuranu se udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetatu. Roztok se promyje vodou a ······ · · · · ♦ · • · · ··· · · · · . __· · ···· ·· ·
15S - ··· ······· · · ···· ·· ·· · ·· ··· vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se extrahuje několikrát etherem. Etherové extrakty se zředí dvěma objemy hexanů. 1 -(2-Chloro-4-nitrobenzy1)-1H-imidazo1 (4,3 g) vykrystaluje v podobě bílé pevné látky. Čtyři díly tohoto produktu se mechanicky míchají a udržují po dobu dvou hodin na teplotě zpětného toku se 153 ml methanolu, 52 ml vody, S, 1 g chloridu amonného a 6,6 g železného prášku. Horká směs se zfiltruje a pevné podíly se promyji směsí methanolu a tetrahydrofuranu. Rozpouštědla se ze spojených filtrátů odstraní. Zbytek se extrahuje několikrát horkým ethylacetátem. El hylacetátový roztok se zpracuje síranem hořečnatým a aktivovaným dřevěným uhlím. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se získá 3,9 g žádané sloučeniny.
Způsobem podle příkladu 1 až 179 a způsoby podle světe vých patentových spisů číslo W0-98/43960 a W0-99/09016 se připraví sloučeniny podle vynálezu uvedené v tabulce V. Ve sloupci I tabulky je uvedeno vždy číslo příkladu, ve sloupci II náo zev sloučeniny, ve sloupci III teplota tání (T.t. ve C, při čemž x znamená že dochází k rozkladu) a v posledním sloupci hmotové spektrum.
Tabulka V
I II III IV
180 4-(2-hydroxynafta1en-1 -y1- amino-6,7-dimethoxychinolin-3-karbon i tr i 1 240x 371,9 (n+H)
181 4-(2,3-dihydrobenzo[1,41dioxin- -6-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin- -3-karbon i trii 200-201 364, 0 ( m+h:
182 4 - (2-merkaptobenzothiazol-6-yl>255*
394,8 (M+H) ····· ··· · · • ···· ··· • · · · · · ·· • - ··· ······· ·
156 ······ ·· · ·· · amino-6,7-dimethoxychinolin-3-karbon i trii
183 4-(6-hydroxynaftalen-1 -yl amino-6,7-dimethoxychinolin-3-karboni tri 1 205* 372, 0 ( M+H)
184 4-(1H-i ndazo1 - 6-y1 -am i no)- -5-methoxychinolin- -3- karbon i tr i 1 >260 315, 8 <
185 4-(2-chloro-5-methoxyani1 i no)- - 5-me thoxych i no1 i n - - 3-karbon i tr i 1 185-187 339, 9 (11Ί·
186 4-[(2-am i no-4-chiorof enyl)am i no]- -6,7-dimethoxy- -3-chinolinkarbonitri1 215* 354, 9 ( M + H:
187 4 - [(3-hydroxy-2-naf ty1)am i no]- -6,7-dimethoxy- - 3 -ch i no1 i nkarbon i tr i 1 277-282* 372, 2 ( ΜΉ
188 4- (3-chioro-4-[(1 - methyl -1Himidazol-2-yl)sulfanyl]ani 1 i no)- - 7-methoxy-6-ni tro-3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 467, 2 ( m+h:
189 6-amino-4-(3-chioro-4-[(1 - methyl - -1H-imidazo1 - 2-y1)sulf any1]ani 1 i - no)-7-methoxy-3-chinolinkarboni trii 437, 0 ( M + H
190 (E)-N-(4-(3-chioro-4-[ ( 1-methyl - - 1H- imidazol-2-yl)sulfanyllani 1 i - no)-7-methoxy-3-chinolinkarboni trii 548, 1 274, 7 ( M<i.
• · · ·
191 4-[3-chloro-4-(1,3-thiazol470,0 (M+H)
2-yl)sulfanyl)ani 1ino]-7-methoxy- 6-n i tro-3-chi noli nkarboni tr i 1
192 6-amino-4-[(3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)ani 1ino]-7-methoxy-3-chinolinkarbonitri1 440,1 (M+H)
193 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1,3-thia2ol2-ylsulfanyl)ani 1ino]-3-kyano-7- -methoxy-6-ch i noli ny1)-4-(dimethylamino)-2-butenamid 551,1 (m+h: 276,2 (M + 2H)
194 4-[3-chloro-4-( 1H-i m i dazol- 1-y1)ani 1ino]-7-methoxy-6-nitro- - 3-chi noli nkarbon i tr i 1 421,3 (lí h 211,1 (M+2H)
195 6-am i no-4-[3-chloro-4 - ( 1H-i m i dazol-1-yl)-amino-7-methoxy- - 3-ch i no 1 i nkarbon i tr i 1 391,2 196,2 (M*2H -
196 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-l-yl)-anilino]- 3-kyano-7-methoxy-6-ch i no1 i ny1)-4-(d imethy1am i no)- - 2-butenam i d 502,4 (i-uH: 251,7 (- 2
197 4- ( 3 - chl oro - 4 - [ ( 4- oxo - 3, 4 - di hydro - 2-ch i nazo1 i ny1)sulf anyl]an i 1 i no)-7-methoxy-6-ni tro-3-chi nolinkarbon i tr i 1 531.2 (M-H/ 266.2 (ri + SH)’·3
198 6- am i no - 4- ( 3 - chl oro - 4 - [ ( 4-oxo - 3, 4-dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]- 501,3 (M+H) 251,1 (IÍ + 2H)*3
ani 1 i no)-7-methoxy--3-chinolinkarbon i tr i 1 • e ···· · · · •i5fe : :: · • ··· · · · ·
199 ( E) - N - ( 4-{ 3-chloro-4-L ( 4-oxo-3, 4- 612,4 ( íi GI) -dihydro-2-chinazol inyl) sul fanyl J - 306.7 (H + 2:i> ani 1ino)-3-kyano-7-methoxy-6-chi- nolinyl)-4-(dimethy1amino)-2-bu- tenam i d
200 6-methoxy-7-13-(4-morfoliny1)pro- 139-141 510,2 (; 1 ·--11 poxy) - 4-[ 4-( 4-pyr i di ny 1 me thy 1) - 255,7 (Γ.··· -211' 33 an i 1 i no]-3-chi noli nkarbon i tr i 1
201 6 - methoxy - 7 - [ 3 - ( 4-mor f o 1 i ny 1) pro - 112-114 510,3 (h poxy) - 4-[ 4-( 3-pyr i di ny 1 methy 1) - 255,7 (.'???. 3 an i 1 i no] - 3-chi noli nkarbon i tr i 1
202 6-methoxy-7-[3-( 4-morfoliny1)pro- 16S-170 510,2 (2 .? poxy) - 4-[ 4-( 2- pyr i diny 1 methy 1 ) - 255,7 ( 221 3 aniline]- 3-chinolinkarbonitri 1
203 ( E) - N- ( 4-( 4-acety 1 - ( 3- pyr i di ny 1 - 5S4, 1 í 2. me thy 1 ) am i no] - 3-chl oroan i 1 i no)-3- 292,7 ( 2 3 -kyano- 7-methoxy-6-ch i noli ny1)-4- -(dimethylamino)-2-butenamid
204 11-(2-chloro-4-[ ( 3-kyano-7 - methoxy- 503,1 12 2 -6-nitro- - 4-chinolinyl)ami no]- 252,1 ( M'22 '3 f eny 1)-N-3-pyri di nylmethyl)acet- amid
205 N-( 4-[ ( 6-amino-3-kyano-7-methoxy- 473,1 k 2 -11: -4-chinol inyl) amino]-2-chlorofe- 237,2 (12 211 3 nyl}-N-(3-pyr i d i nylmethy1)acet- amid
515,1 (M+H) _?· · ♦«· ·· · ·· ts 9 · - · ··· ·· • · · · · · · · • ··· ······· · ······ ·· · · · ·
206 N-(4-([(6-(acetylamino)-3-kyano-7-7-methoxy-4-chi noli ny1]am i no)-2chlorofenyl1 - N - (3-pyridiny1 met hyl)acetami d
207 N-[3-chloro-4-(1,3-dimethyl -2,4,6- trioxohexahydro-5-pyr i m i di ny1)an i 1 i no])-7-methoxy- - 6-n i tro-3 -chi nolinkarbon i tr i 1 270-272 509,2 (M+H)
208 4-(3-chloro-4-[(4-feny1 - 1,3- -thi azo1 - 2-y1)sulfany1]an i 1 i no])- 7-me thoxy-6-ni tro- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 256-262 546,2 (NI:
209 6-methoxy-7-[3-(4-morf oli ny1)propoxy]- 4-[4-(3-thieny1methy)an i 1 i no]- 3-chino1 i nkarbon i tr i 1 152-153 515,3 (N + H) 258,3 ( M + 2H. *
210 6-methoxy- 7-[3-(4-morf o 1 i ny1)propoxy]- 4-[4-(2-thieny1methy1)ani 1ino]-3-chinolinkarboni tr i 1 152-154 515,3 (M-H 258,3 (M+2H;
21 1 6-methoxy-4 - (4-fenoxyan i 1 i no)-7-[2 - ( 2H-1,2,3-triazol-2-yl) ethoxy]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 154-155 479,3 (M + H)
212 6-methoxy-4-(4-fenoxyan i 1 i no) - -7-[2-( 1H-1,2,3-triazol- 1-yl)- ethoxy]- 3-chi noli nkarboni tr i 1 188-189 479,3 (M + HI
213 4-(4-benzylani1ino)-6-methoxy-7-E2-(2H-l,2,3-triazol-2-yl)ethoxy]- 3-chi noli nkarboni tr i 1 167-170 477,4 (M + H)
······ · · · ·· • · ···· ·*· . · · ···· ··
- 160· - · · · · ···· · · · • · · ··· ·· ······ ·· · ·· ·
214 4-(4-benzylani 1 i no)-6-methoxy-7-(2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy]-3-chinolinkarboni tri 1
477,5 (M + H)
215 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl propoxy] - 4-[4-(2-pyr idi ny1oxy)ani 1 inol-3-chinolinkarboni trii 127-130 512,6 (M+H) 256,8 (M+2H)+2
216 4-(3-chloro-4-[ ( 1-methyl -1H- i mi dazol- 2-y1)sulany1]an i 1 i no)- - 6-methoxy-7-[3-(4- morfolinyl)- propoxy)- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 234-235 565,4 (H + H; 283, 5 ( M + 2IE '
217 4-[4-(2-furyl methyl)an i 1 i no]- 6- methoxy- 7-[3 -(4-morfoli ny1)propoxy)--3-chinoli nkarbon i tr i 1 149-151 499,5 ( Μ + H 250,3 (M+2H) ' ’
21 S 6-methoxy- 7 -[3-(4-morfoli ny1 propoxy]-4-[4-(tetrahydro-2-furanylmethyl)an i 1 i no]-3-chinolinkarboni tr i 1 132-134 503,4 (M+H 252,4 (M + 2IC 3
219 4-[4 - ( 3-f uryl methyl)an i 1 i no]- 6 methoxy-7-(3-(4-morfoli ny1)propoxy]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 163-165 499,5 (M + H ' 250, 3 (N+2H) “
220 6-methoxy-7-[3-(4-morfoli nylpropoxy] - 4-[4-tetrahydro-3-furanylmethyl)an i 1 i no]-3-chi no1 i nkarbon i tri 1 123-125 503,4 (M+H 252,2 (M+2H; 2
221 4-(3-chloro-4-([(5-(trifluormethy1 - 1,3,4-thi adi azol-2-yl]amino)an i 1 i no)- 7-ethoxy-6-n i tro- 3-chino1 i nkarbon i tr i 1 536,1 (M+H)
222 (E)-N-[4-(3-chloro-4-([5-(tri f1uormethy1)-1,3,4-thiadi azol- 2-y1]am i no}an i 1 i no)- 3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl1-4-(dimethylamino)-2-butenamid 617, 3 309, 3 (IhH) ( M 41)
223 4-[3-chloro-4-(4-pyr i d i ny1oxy)an i 1 i nol- 7-ethoxy-6-n i tro-3- -ch i noli nkarbon i tr i 1 234-235 462, 2 231,6 ( M ( h+H: + 21’) 2
224 6-am i no-[4-(3-chloro-4-(4-(pyr i dinyloxy)-ani 1ino]- 7-ethoxy-3- -chi noli nkarbon i tr i 1 432, 4 216,6 (M (r. > li; 4-H)
225 (E)-N-(4-[3-ch1oro-4-(4-(pyr i diny 1 oxy) -an i 1 i no]- 3-kyano-7-ethoxy- 6 -chino1 iny1)- - 4-(dimethy1- amino)-2-butenamid 543, 4 272,2 (M ( íí ' + H) ' '
226 4-(3-chloro- 4-[(3-pyr i d i ny1 methyl )am i no]-an i 1 i no}- 7-methoxy- - 6 -n i tro- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 461,3 231,4 (M (ID El
227 6-am i no- 4 - (3-chloro-4-[(4-f enyl-l,3- thiazol-2-y1)sulfany1]ani1ino)- 7-methoxy-3-chinolinkarbon i tr i 1 166-172 516, 2 ( M+E,
228 6-am i no-4-(3-chloro-4-([5-(triflouromethyl)-1,3,4-thiadiazol- 2- y1]am i no)an i 1 i no)- 7 -ethoxy- 3- chinolinkarbonitri1 506, 3 ( M + H.
523, 5
229 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)106-108
propoxy-4-[4-(2-feny1 ethyl)- an i 1 i no-3-chi nolinkarbon i tr i 1 262,4 (M+2H)+2
230 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfany1] an i 1ino)-3-kyano-7-methoxy-6-chinoli ny1)-4-(di methylami no)- 2-butenam i d 154-157 627,3 (M+H) 314,3 (M+2H)
231 4-[3-chloro- 4-(1H-imidazol- 1 - -y1)an i 1 i no- 6-methoxy-7-[3-(4- -morfolinyl)propoxy]-3-chino- 1 inkarboni tri 1 130-133 519,3 (Mtlí) 260,3 CM+2H) —
232 6-methoxy-7-[3-(4-morfoli ny1)propoxy]-4-14-(3-pyridiny1oxy)an i 1 i no]-3-ch i noli nkarbon i tr i 1 135-137 512,2 256, 7 ( M >211. ·' '
233 4-[3 -ch1oro-4-(4-pyr i di ny1oxy) ani 1ino]-6-methoxy- 7-[3- ( 4-morfoli ny1)propoxy]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 174χ 546,1 273, 8 ( M > 121. ‘
234 6-methoxy-7-[3-(4-morfo1 iny1) propoxy]- 4-[4-(4-pyr i di ny1oxy)an i 1 i no]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 129-131 512,1 (ru.l. 256,8 (M + 2Í1:
235 4-[2-chloro-4-(1,3-thiazol -2- -ylsulfanyl)-ani 1 inol-6-methoxy-7- [3-(4-morfolinyl)propoxy] 3-chinolinkarbonitri 1 122 568,0 (M<-U 284,7 (M+2H?
236 N-[2-chloro-4-(< 3-kyano-6-met hoxy - 7 - [ 3 - ( 4 - mor f o 1inyl)propoxy]- 4-ch i noli ny11 -am i no)feny1] 601,1 (MN-í)
301,3 M+H+z
120χ
0 ··· · »« · ·· • · 0 » 0 · «.« · ···· · ·
- 1 63 · - · · · ♦ e··· · · « • 0 0 0 0 0 00 ···· ·· 0· · 0·
- N - ( 3-pyri di nylmethyl)acetam i d
237 6-methoxy- 7-[3-(4-morfolinyl)propoxyl-4-[4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)ani 1 inol-3-chino- 1 i nkarboni tr i 1 208x 501,2 (M+H) 251,0 (M+2H)+2
238 6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxyl- 4-[4-(2H-1,2,3-tr i azol- 2-y1 methyl)an i 1 i no]- 3- -chi no1 i nkarbon i tr i 1 186-187 500,3 (M + H) 250,8 (M + 2H)í3
239 6-methoxy-7 - [ 3 - (4-morfoli nyl)propoxyl-4-[ 4 - (1H-1,2, 3-triazo1 - 1 -y1me thy1)an i 1 i no]- 3- -chi noli nkarbon i tr i 1 200-201 500,2 250,7 ( M + 2H; ' ·
240 4-(2,4-d i chloro-5-methoxyan i - 1 i no)-6-methoxy-7-[2- ( 2H-1,2,3- -tr i azo1 - 2-y1)ethoxy]- 3-chi- noli nkarbon i tr i 1 223-226 485, i (rur.
241 4-(2,4-di chloro-5-methoxyan i 1 i - no)-6-methoxy-7-[2 - ( 1H-1,2,3- - triazol- 1-yl)ethoxy]-3-chino- 1 i nkarbon i tri 1 196-197 485,1(M+H.
242 7-ethoxy- 6-ni tro-4-[4-[(4-fenyl- - 1,3-thi azol-2-yl)sulfanyl1-3- tri fluormethyl)ani 1 ino]-3-chinoli nkarbon i tr i 1 594,0(M + H;
564, 0( M+H.
243 6-am i no-7-ethoxy-4-[4-[(4-£enyl-1,3-thiazol-2~yl)sulfanyl] - 3• ·
- 164
-tri f1uormethyl)-an i 1 i no]- 3- -chi noli nkarboni tr i 1
244 (E)-N-(3-kyano-7-ethoxy-4-[ 4- -[(4-fenyl-1,3-thiazol-2-yl)-sulfanyl]-3-(trifluoromethyl)an i 1 i no]- 6-chino1 i ny1}-4-(dimet hylamino)-2-butenamid 675,0 (M+H) 338,3(M+2H)
245 4-[3-chloro-4-(1H-i m i dazol- 1 - y 1)methyl)an i 1 i no]- 7-ethoxy-6-n i tro3-ch i no 1 i nkarbon i tr i 1 449,1 (M<-H) 225, 2 (M+2H) f
246 6-am i no-4-[3-chloro- 4-(1H-imidazo1 - 1 -ylmethy1)an i 1 i no]- 7-ethoxy-3-chi noli nkarbon i tr i 1 419,2(M+H) 210,3 (M+2H) <
247 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(lH-imidazol -1 - yl - methy Hanili no ] -3-kyano-7-ethoxy-6- chinolinyl)-4-( dimethy lam i no-2-butenamid 530,2 (M + I-i? 265,8(M+2H;
24S 4-(3-chloro-4-[(4-methy1 - 2- -pyr i m i d i ny1)sulfanyl]an i 1 i no)- -7-ethoxy-6-ni tro-3-chinolin- karbon i tri 1 493,0 (M<i:
249 6-am i no- 4 - (3-chloro- 4 - [ ( 4-met- hyl -2-pyrimidinyl)sulfanyl]ani 1ino)- 7-ethoxy-3-chino- 1 i nkarbon i tr i 1 463,1( M + H?
250 (E)-N-{4-[3-chloro-4-[(4-methyl - - 2-pyr i m idi nyl)sulfanyl]an i 1 i no)- 574,1 (M + h: 287,8(M + 2H) * -
-3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino-2-butenamid
251 4-(3-chloro-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl1 ani 1ino)-7-ethoxy- 6-n i tro-3-ch i no1 i nkarbon i tri 1 507,1 (M+H)
252 6-amino-4-(3-chloro-4-[(4,6-dimethyl - 2-pyr i mi di ny1)sulfanyl1 an i 1ino)- 7-ethoxy-3-chi noli nkarbon i tr i 1 477, 1 ( M + H)
253 (E)-N-(4-(3-chloro-4-l(4,6-dimethyl - 2-pyr i m i d i ny1)sulf any11 an i 1 i no} -3-kyano-7-ethoxy-6- -ch i no1 i ny1)- 4 - ( d i methy1am i - no)-2-butenamid 588,1 (M -ID 294, 8( 2ID
254 4-[4-(1H-imi dazol- 2-y1nethy1) an i 1 i no]- 6-methoxy-7-13-(4-morfoli ny1)-propoxy 1 - 3 -ch i no1 i nkarbon i tr i 1 156-158 499,3 (ř!··!)' 250,3 (I-D2ID1·;
255 6-methoxy-7-[3 - ( 4-morf olinyl)propoxy]-4-4-14-(1H-tetrazol- - 1-ylmethyl)ani 1ino]-3-chino- 1 i nkarbon i tr i 1 180* 501,3 (M<-D 251,3 ( Μ + 21·' K
256 6-methoxy-7-[3-(4-morf oli ny1)propoxy]-4-14-(2H-tetrazol- 2- -ylmethyl)an i 1 i no]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 123* 501,2 (M-ID 251,3 (Γ1 + 2Η) +·
257 4-{3-chloro-4-1(4, 6-dimethyl-2- 110-113 591,1 (M + H)
pyrimidinyl )sulfanyl lani 1 ino) - 296,2 ( M + 2IÍ) *3 • · ···· ·· · • · · · · ·
166
-6-methoxy-7-[3-(4-morfoliny 1) propoxy]-3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1
258 4 - (3-chloro-4-[ ( 4-methyl -2- pyri m i diny1)sulf any 1lanilino)6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 110-113 577,1 (M+H) 289,2 (M + 2H)*3
259 (E)-M-(4-<3-chloro-4-{[2-(feny 1 sulf anyl)acety1]am i no)ani - 1 i no)- 3-kyano- 7-methoxy-6-chino1 i nyl)- 4-(dimethy1am i no)-2-butenam i d 194-198 601,3 (m+h:· 301,1(M + 2H)+Ξ
260 4-(4-(2,6-dimethoxyfenoxy)ani 1 i - no]-6-methoxy-7-[3,4-morfolinyl) - propoxy]- 3-chi noli nkarboni tr i 1 160-162 571,4 (M+1·.'.
261 6 -methoxy- 4-[4-(3-methoxyf e- noxy)an i 1 i no1-7-(3-(4-morf o1 i nyl)- propoxy]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 132-134 541,5 (M+E'
262 6-methoxy-4-14-[(1-methyl -1Hi m i dazo1 - 2-y1)sulf anyl]an i 1 i no)-7-[3-(4-morfoli nyl)propoxy] -3-chinolinkarbonitri1 208-210 531,4 (M+H:
263 (E)-N-(4-(3-chloro-4-(1,3-thia- zo1 -2-y1)sulf anyl)an i 1 i no]-3-kyano- -kyano- 7 -methoxy-6-chi noli nyl)-4-((2hoxyethy1)methyl)am i no]-2-butenam i d -met- 595,1 (M + H' 298, 1 ( M + 2H)+2
264 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(5-fenyl- -1,3-thi azol-2-y1)sulfany1 lani- 627, 1 (M+H 314, KM + 2H)
i no)- 3-kyano-7-methoxy-6-chinoli nyl)-4-dimethylamino)-2-butenamid • ·
- 167
265 (E)- N-(4-(3-chloro-4-[(4-f enyl-1,3-thi azol-2-yl)sulfanyl1an i 1 i no)- -3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4- -dimethylamino)-2-butenamid 641,3 (M+H)
321,2(M + 2H)+2
266 4-(3-chloro-4-[(4,6-dimethyl -2pyr i m i di ny1)sulfany1]anilino)-6,7di methoxy-3-chinoli nkarbon i tr i 1 173-176 478,4 (M+H)
267 6,7-dimethoxy-4-(< 6-[(4-fenyl- - 1,3-thi azo1 - 2-y1)sulfanyl]- 3pyr i di ny1}am i no)- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 250* 498,3 ( M + H)
268 4-(3-chloro-4-[(1-methyl -1Himidazol-2-yl)sulfanyllani 1 i no)-6-methoxy-7-[3 - ( 2H) -1,2,3tr i azol- 2-y1)propoxy]- 3-chinoli nkarbon i tri 1 232-234 547,3( H H'
269 4-(3-chloro-4-[(1-methyl -1H- i m i dazo1 - 2-y1)sulf anyl]an i 1 i no)- 6-me thoxy-7-[3-(1)-1,2,3triazol- 1-yl)propoxy]-3-chinoli nkarbon i tr i 1 208-210 547, 3( Μ + ΙΊ
Průmyslová využitelnost
Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplasmů prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, esophagu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků a plic a k ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení polycystického ledvinového onemocnění savců.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu obecného vzorce I kde znamená
    X bicyklický arylový nebo bicyklický heteroary1ový kruh s 8 až 12 atomy uhlíku, přičemž bicyklický heteroary1ový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry za podmínky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, přičemž bicyklický arylový nebo bicyklický heteroary1ový kruh má popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a 1 kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzy1aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy
    169 uhlíku, alkenoy1aminoskupinu se 3 noylaminoskupinu se 3 až 8 atomy až 8 atomy uhlíku, alkiuhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupínu se
    3 až 8 atomy uhlíku, aminoalky1ovou skupinu s až
    5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až atorny uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se
    3 až atomy uhl íku, ll-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až
    9 atomy uhlíku, 11, N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1aminoskupi nu nebo znamená skupinu obecného vzorce kde znamená
    A skupinu pyridiny1ovou, pyrimidiny1ovou nebo fenylovou. přičemž pyridiny1ový, pyrimidínylový nebo fenylový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se
  2. 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, az i doskupi nu, skupinu hydroxya1ky1ovou až 6 atomy uhlíku, ha 1ogenmethy1ovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 a torny uhlíku, alkoxyskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, feny1aminoskupi nu, benzylaminoskupinu, a1kanoy1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy • · · · · » ·
    170 uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 aš 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 aš 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoal kýlovou skupinu se 2 aš 9 atomy uhlíku, N, N-di alkylami no alkylovou skupinu se 3 aš 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoal koxyskupi nu se 2 aš 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 aš 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylami noskupi nu,
    T je vázána na atom uhlíku skupiny A a znamená skupinu -NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-,
    -(CH2)mNH, -(CH2)mO, -(CH2)mS nebo -(CH2)mNR, f enylovou skupí nu nesubst i tuovanou nebo substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnuj čího atom halogenu, skupinu alkylovou aš 6 atomy uhl í ku, alkenylovou se
    2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se az
    6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou aš 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, a 1koxymethy1ovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 aš 7 atorny uhlíku, a 1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovcu skupinu, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupi nu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1kinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylam i no
    171 alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmínky, že L znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu pouze tehdy, když je m větší než nula a T neznamená skupinu -CH2NH- nebo CH2O- nebo
    L znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, přičemž heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, za podmínky, že heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a heteroarylový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnunícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dia1ky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, feny1aminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kenoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dia1ky1ami noalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, M-alkylaminoa1koxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a
    172 <· · · ·
    benzoylam i noskupi nu, Z skupinu -NH-, -0-, - S- nebo -NR- , R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí ku nebo karboalkylo- vou se 2 až 7 atomy uhlí ku, Gi , G2, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2
    až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethy1ovou, halogenmethy1ovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoy1oxyskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1kinoy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, a 1kenoyloxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkinoy1oxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, a1koxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kylsulfonam idoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny1 sulfonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu. trif1uormethy1ovou skupinu, trif1uormethoxyskupi nu, kyano skupinu, nitroskupinu, karboxyskupi nu, karboalkoxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzylovou, aminoskupi nu, hydroxyamino skupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyla minoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-a1kylkarbamoylovou, N,M-dialkylkarbamoy1ovou, N-al kyl-N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu vždy se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupí173 nu vzorce (C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)p—N\ /N-(C(R6)2)k-Y(CíRe)/
    R7-(C(R6)2)g-Y-, Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, nebo Ri a R4 maj í shora uvedený
    Gi i Gz
    G2, měnaj í • · · · · · · • · · · · • · · · * • · · · · • · · · ·
    R8Rg-CH-M-(C(R6)2)k-Y- ,
    - Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-;
    význam a Gi nebo Gz nebo znamenají R2-NH- nebo pokud každý ze substituentů
    G3 nebo R4 popř í pádě jsou na přilehlých atomech uhlíku, znaspolu dohromady dvouvaznou skupinu
    - 0 - C( Re>) 2 - 0 - ,
    R7
    Het dvouvaznou skupinu
    -(CH2)a-, -0- a -Nze souboru zahrnujícího
    Rb skupinu -NRbRb, -ORb, -J, -N(Rb)3+ nebo -NRb(ORb) >NRb, -0-, >N-( C( Rb)2)pNRbRb nebo >N-(C(Rb)2)P-ORb , >NRb, -0- nebo vazbu morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-Sox i dskupi nu, thiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu piperidinovou, pyrrolidinovou, aziridinovou, pyridinovou, im i dazolovou,
    1,2, 3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazo1ovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazinovou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou nebo skupinu vzorce (0CH2CH2O)r
    N H • · · ♦· · ·· · · · « · · · · · ·♦· • · · · · · · · • ··· ······· · ·····* ·· · ·· ·
    174 přičemž skupina Het je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Ró nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(Rb)a nebo -0R& nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubsti tuovaná na atomu uhlíku jednovaznou skupinou - ( C( Rb)2)sOR© nebo -(C(Ró)3)sRď)2 a popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0nebo -0-(C(Re)2)s0-,
    Rb atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, al- kenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 7 a- torny uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karbo- alkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě sustituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou trif1uormethy1ovou, aminoskupinou, a1kylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogenmethylovou, a1koxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, karboa1koxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, thiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, feny1aminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl jsou vázány na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
    Rz skupinu vzorce
    175
    r3—= r3 R3 ' R3 0 'M / R3 Η· R3 R3 /0 I3 R3-S-S· -(C(R3)2)r—, R3-T;
    O (C(R5)2) (C(Rs)2) o
    /(WuxA \ A (C(R5)2)v^R5 j-(ch2) j-(ch2i
    J-(CH2)s ·♦··
    - 176
    R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až atomy uhlí ku, karboxyskupi nu, karboalkoxyskup i nu se 2 až atomy uhl í ku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až atomy uh1í ku, skupinu obecného vzorce
    R7-(C(R6)2)p—N (C(Re)2)p zN-(C(R6)2),(C(R6)2)p r7 (C(r6)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r
    R8R9-CH-M- (C(R6)2)r- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)rRe na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, karboalkoxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu vzorce (C(R6)2)P Rr(C(R6)2)p-N\ N-(C(R6)2),(C(R6)2)ý
    R?-(C(R6)2)sRT-ÍCfRslalp-M-fCÍReh),R8R9-CH-M-(C(R6)2)f
    Het-(C(Re)2)q-W-(C(R6)2),177 ·· ··*· ·· *
    Rg a Rg na sobě nezávisle skupinu vzorce -(C(Rď)2)rNReRe nebo
    - ( C( Rt,) 2) r ORe ,
    J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
    Q skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku.
    a 0 nebo 1, g 1 až6, k 0 až4, n 0 až1, m 0 až3,
    P 2 až4, q 0 až4, r 1 až4,
    1 až 6,
    0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul za podmínky, že v případě kdy znamená Re alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je alkenylová nebo alkinylová skupina vázána na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a za další podmínky, že v případě kdy znamená
    Y skupinu -NRč>- a Ry skupinu -NRóRď, -N(R&)3+ nebo -NRetORó) znamená g 2 až 6, v případě kdy znamená ···· ··
    178 ··
    M -O- a Ry skupinu -ORe>, znamená p 1 až 4, v případě kdy znamená
    Y skupinu - NRe> - , znamená k 2 až 4, v případě kdy znamená
    Y skupinu -0- a M nebo W rovněž -0-, znamená k 1 až 4, v případě kdy
    W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku, znamená q 2 až 4, a v případě kdy
    W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku a Y znamená -0- nebo - NRe, - , znamená k 2 až 4.
    2. Derivát substituovaného 3-kyanochinoli nu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -NH-, n nulu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceutic ky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát substituovaného 3-kyanochi no1 i nu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená X substituovaný nebo nesubsti· tuovaný bicyklický arylový nebo bicyklický heteroaroary 1 ový kruhový systém a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Derivát substituovaného 3-kyanochinoli nu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu vzorce a A fenylový kruh a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Ri a R4 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená Ri a R4 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde bicyklický arylový nebo bicyklický hetearoarylový kruhový systém je volem ze souboru zahrnujícího skupinu nafta1enovou, 1,2,3-4-tetrahydronaftalenovou, indanovou, 1 -oxo-indanovou, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinovou, naftyridinovou, benzofuranovou, 3-oxo-1,3-dihydro isobenzofuranovou, benzothiafenovou, 1,1-dioxobenzothiafenovou, indolovou, 2,3- di hydro indolovou, 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindolovou, benzotriazolovou, 1H-indazolovou, indolinovou, benzopyrazolovou, 1,3-benzodioxo1ovou, benzooxazolovou, purinovou, ftalimidovou, kumarinovou, chromonovou, chinoli novou, tetrahydrochinolino vou, isochinolinovou, benzimidazolovou, chinazoli novou, pyrido[2, 3-b]pyridi novou, pyrido[3,4-blpyrazi novou, pyrido[3,2-clpyridazi novou, pyrido[3,4-blpyridinovou, IH-pyrazol[3,4-d]pyrimidinovou, 1,4-benzodioxanovou, pteridi novou, 2(1H)-chino1 o novou, 1(2H) isochinolonovou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzthiazolovou,
    1,2-methylendioxybenzenovou, 2-oxindo1ovou, 1,4-benzisoxazi novou, benzothiazolovou, i soch i no 1 i η -N-ox i dovou, xidovou, benzoazi novou, chinoxalinovou, chinolin-N-oxidovou chinoxalin-N-oxidovou, chinazolin-N-o f tal az i novou, 1,4 - di oxo-1,2,3,4- tetra.
    hydrofta1azi novou, 2-oxo-1,2-dihydrochinolinovou, 2,4-dioxo- 1,4-d i hydro-2H-benzot dl[1,3]oxazi novou, 2,5-di oxo-2,3,4,5-tet rahydro-1H-benzoíe1[1,4]diazepinovou nebo cinnolinovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam, a jeho far maceuticky přijatelná sůl.
    S. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená L pětičlenný nebo šestičlenný heteroary1ový kruh a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    9.
    Derivát substituovaného 3-kyanochinoli nu podle nároku
  8. 8 obecného vzorce I, kde heteroary1ový kruh je volen ze souboru • · · · · · • · · • · a · • · •· •· •· zahrnujícího skupinu pyridinovou, pyrimidinovou, imidazolovou.
    thiazolovou, thiazolidinovou, pyrrolovou, furanovou, thiofenovou, oxazolovou a 1,2,4-triazolovou a ostatní symboly maj í v nároku 8 uvedený význam, a jeho farmaceuticky při jatelná sůl.
    10.
    Derivát substituovaného
    3-kyanochinolinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená
    L substituovanou fenylovou sku pinu a ostatní ymboly mají v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    Derivát substituovaného
    3-kyanochinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího
    a) 4-(2,3-dihydro-1H-i ndol- 6 - y 1am ino) - 6,7-di ethoxych i noli n -
    - 3-karbon itri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    b) 4-(benzoth i azol-6-ylami no) - 6,7-di ethoxychi noli n-3-karbo- n i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    c) 4-(benzol 1,3]di oxol- 5-y1am i no) - 6,7-di ethoxychi nolin-3-karbo n i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    d) 6, 7-d i ethoxy-4-(1H-i ndazo1-6-y1am i no)chi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    e) 6,7-diethoxy-4-(4-methyl - 2-oxo-2H-chromen-7-y1ami no)chi nolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    f) 6,7-di ethoxy- 4-(1H-i ndol- 6-y1am i no)ch i no1 i n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    g) 6,7-di methoxy-4-(1H-i ndazo1-6-y1am i no)ch i noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    h) 4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ······ · · · ·· · ·· · ··· ···· ·· ···· · · ·
    1«*- ··· ······· · · ··· · · · · · · ···· ·· ·· · ·· ···
    i) 4-(2, 3-dihydroben2o[1,4] dioxi n-6-y1ami no)-6,7-diethoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul,
    j) 4 - ( 1H-indazol-6 - ylamino)- 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinoli n-
    - 3-karbon itri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    k) 4 - ( 1,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrof ta1az i n-6-y1am i no)- 6, 7- d i ethc xychinolin- 3-karbon itri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    l) 6,7 -d i ethoxy-4-( i ndan-5-y1am i no)chino1 i n-3 - karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    m) 4-(2,4-di oxo- 1,4-di hydro-2H-benzo[d][1,3]oxaz i n- 6-y1am i no)
    -6,7-diethoxychinolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    n) 6, 7-d i ethoxy-4-(3-oxo- 1,3 - d i hydro i sobenzof uran-5-y1am i no) - chinolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    o) 4-(l,l-di oxo-1H-benzolb]th i of en- 6-y1am i no)- 6,7-di ethoxychinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    p) 4-(2,3-di hydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-di methoxychinol in-
    - 3 - karbon itri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    q) 7-e thoxy-4-( i ndazol- 6-y1am i no)- 6-methoxy-3-chino1 i nkar bon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    r) 4-(2,3-di hydro- 1H-i ndol- 6-y1am i no)- 6 -methoxy-7 - ( 3-pyr i d i n -
    - 4-ylpropoxy)chi noli n- 3- karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    s) 9-(1H-indazol-6-ylamino)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]- chinolin-8 - karbon itri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    t) 6, 7 - di ethoxy - 4 - ( 1 - methyl - 2, 5 - d i oxo - 2, 3,4,5- tetrahydro- 1H-
    - benzo [e][l,4]di azepi n - 7 - y 1 am i no) chi nol i n - 3 - karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    182
    u) 4-(1H-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    v) 6,7-dimethoxy-4-(4-methyl-2-οκο-1,2-dihydrochinolin-7- ylam i no)chinolin-3-karbonitri I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul,
    w) 6, 7-dimethoxy-4-(2-methylbenzothiazol-5-ylamino)chinolin-
    - 3- karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    x) 6,7-d i methoxy-4-(2-oxo-2,3-di hydrobenzothi azol- 6-y1am i no) chi no1 i n-3- karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul,
    y) 6,7-di methoxy-4 - ( ch i no1in-5-ylam i no)ch i noli n- 3- karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    z) 4 - ( i sochi noli n - 5-y1am i no)- 6,7-di methoxychi no1 i n- 3 -karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, aa) 6,7-di methoxy- 4 - ( ch i noli n- 8-y1am i no)chi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, bb) 4-(8 -hydroxychi noli n-5-y1am i no)-6,7-di methoxych inoli n-3-
    - karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, cc) 4-(1H-i ndol- 4-y1am i no)- 6,7-d i methoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, dd) 4 - ( 1H-i ndazol-5-y1am i no)- 6,7-d i methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ee) 4-(1H-indazol- 6-y1am i no)-5,8-di methoxych i noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, ff) 4-(1H-indazol- 6-y1am i no)-7-methoxy-6-(3-morf olin-4-ylpro poxy)chinolin-3-karbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, gg) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-y1propoxy)chinoli n-3-karbon i tr i 1 nebo • φ φ φφφ · · φ φ φφ ·ΦΟΦ ΦΦΦ _ -j · ; j »·ζ· · ; ; · φφφφ φφ φφ · ·· ΦΦ· jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hh) 4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-karboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, i i) 4 - ( 3H-benzotriazol-5-ylamino)- 6-methoxychinolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jj) 4 - ( 1H-indazol-6-ylam i no)-7-methoxychi noli n-3-karboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kk) 4 - ( 3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    11) 7-hydroxy-4-( 1H - i ndazol- 6-y1am i no)chi noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, mm) 4 - ( 1H-indol-5-ylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitri1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nn) 7-hydroxy-4-(3H-benzotr i azol-5-y1am i no)chi noli n- 3-karbo n i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, oo) 4 - ( 1H-i ndazol-6-ylam i no) - 8 -methoxych i no1 i n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pp) 4 - ( 3H-benzotr i azo1 - 5-y1am i no)- 8 -methoxychi noli n- 3-karbo n i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qq) 4 - ( 1H-i ndol- 5 -y1am i no)- 6,7-di methoxychi noli n- 3-karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rr) 4 - ( 1 H-benzo i m i dazol- 5-y1am i no)- 6,7-d i methoxychi noli n - 3 -
    - karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ss) 6, 7-d i methoxy-4-(2-methy1 - 1H-benzo i m i dazol- 5-y1am i no) chi noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    11) 6,7 - di met noxy - 4 - ( chi nol i n - 6 - y lamino) chi nol i n - 3-karbon i tri nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, uu) 4-(4-chloronaftalen-1-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-
    - karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ·· ···· · · · · · • · · · · · · · • · ♦ · · · · · ~· · · · ······· φ
    184 ···· ·· ·· · νν) 6,7-dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino)chinolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ww) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, xx) 4-(1H-indazo1 - 6-y1ami no)-6-methoxy-7-1 2 - (4-methy1pi perazin-l-yl)ethoxy]chinolin-3-karboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, yy) 7-(2-[ ( 2-hydroxyethy1)am i no]e thoxy)-4 - ( 1H-i ndazo1 -6-y1 am i no)- 6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zz) 7-(2-[bis-(2-hydroxyethy1)amino]ethoxy)- 4-(1H-i ndazo1 -6 - y 1 amino)-6-methoxychinolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aaa) 7-[2-(4-hydroxpi per idi η-1-yl)ethoxy]-4 - ( 1H-indazol-6-ylam i no)- 6-met hoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, bbb) 7-(2-14-(2-hydroxyethyl)pi peraz i η-1 -y1]ethoxy)- 4 - (1H-i ndazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ccc) 7-12-( 1,4-di oxa-8-azaspirot 4,5]dec-8-yl)ethoxy]-4-(1H-
    - i ndazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxych i noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ddd) 7-[2-(1,3-di oxolan-2-y1 methylmethy1am i no)ethoxy]- 4-(1H-indazol- 6-ylam i no)-6-methoxychinolin-3-karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, eee) 7-12-(3,4-dihydro-1H-i soch i nolin-2-yl)ethoxy]- 4 - (1H-
    - indazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, fff) 4-(1H-indazo1 - 6-y1am i no)- 6-methoxy-7 - (2-thiomorfoli n-4-y1 ethoxy)chi nolín-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ggg) 7-(2-chloroethoxy)-4-(1H-i ndazo1-6-ylamino)-6-methoxychi noli n-3-karbon i tr i 1
    185 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hhh) 7 - (2-dimethylaminoethoxy)-4 - (1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxych i noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, i i i) 4-(1H-indazo1-6-ylam i no)-6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinolin-3-karboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, j j j ) 4 - ( 3H-benzotr i azol - 5 - y 1 am i no) - 7-(. 2- chl oroethoxy) - 6 - met ho xych i no1 i n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kkk) 7-(3-chloropropoxy)- 4-(1H-i ndazol- 6-y1am i no)- 6-methoxychi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    111) 4-(1H-indazol-6-y1am i no)- 6-methoxy-7-(3-morf olin-4-ylpropoxy)chi noli n-3 - karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, mmm) 4-[3-chloro-4-(1 - methyl - 2-i m i dazolylthi o)feny1amino]-6,7
    -di ethoxy-3-chi nolinkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nnn) 4-[3-chloro-4-(1 -methyl - 2-i m i dazo1y1th i o)feny1am i no]-6.7-dimethoxy-3-chino1inkarbonitri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ooo) 6-am i no-4-[3-chloro-4-(1-methyl-lH-imi dazol-2-ylsulfanyl )f eny1am i no]chi noli n- 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ppp) N-(4-[3-chloro-4- ( 1 - methyl -1H-im idazol- 2-y1 sulfanyl)feny1 amino]-3-kyanochinolin-6-yl)akrylam id nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qqq) 6-am i no-4-(lH-indo1 - 5-y1am i no)chi noli n-3- karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rrr) 4-(1H-i ndol-5-y1am i no)- 6-n i troch i noli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, sss) 4-(2-hydroxynaftalen-1-ylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3- karbon i trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    186 ttt) 4-(2, 3-di hydrobenzoE1,4]di oxi n-6-ylam i no)-6, 7-d i metho xychinolin-3-karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl , uuu) 4- ( 2-merkaptobenzothiazol-6-ylamino)-6, 7-dimethoxychinoli n-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, wv) 4 - ( 6 - hydroxynaf ta 1 en - 1 - y 1 am i no) -6,7 - di methoxychi nol i n - 3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, www) 4 - ( 1H-i ndazol- 6-y1am i no)- 5-methoxych i noli n- 3-karbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, xxx) 4 - ( 2-chloro-5-methoxyani 1 i no)-5-methoxychinolin-3-karbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, yyy) 4-[ ( 2-amino-4-chlorofenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chino
    1 i nkarbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl, zzz) 4-[ ( 3-hydroxy-2-naf ty1)am i no]- 6, 7-di methoxy-3-chi noli nkarbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aaaa) 4-(3-chloro- 4-[(1 -methyl -1H-i mi dazo1 -2-y1 sulf any1]an i 1 i no)- 7-methoxy-6-nitro-3-chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl, bbbb) 6-am i no-4-(3-chloro-4-[(1-methyl -1H-im idazol-2-ylsulfa ny1]an i 1 i no)- 7-methoxy-6-ni tro-3-chi noli nkarbon i tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl, cccc) (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(1-methyl-lH-imi dazol- 2-ylsulfa ny1]an i 1 i no1-3-kyano-7-methoxy-6-chi noli ny1)- 4-(dimethylamino)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl, dddd) 4-[ ( 3-chloro-4-(1,3-thi azol- 2-y1sulfany1)an i 1 i no]-7-me Lhoxy-6-n i tro-3-chi nolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl, eeee) 6-am i no - 4-[(3-chloro-4-(1,3-thi azo1-2-y1 sulfanyl)an i 1 i no 2 -7-methoxy-3-chi noli nkarbon i tr i 1 ·· ···· ·· · ·· • · · · · 9 ··· _ · · ···· ·· • · · · ·«····· ·
    187 gggg) hhhh) kkkk)
    1111) mmmm) nnnn) oooo)
    PPPP) ······ ·· · ·· ··· nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)ani 1ino] -
    - 3-kyano-7-methoxy-6-chinolyl)-4-(di methylamino)-2-butenam i d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[(3-chloro-4-(1H-i m i dazol-l-yl)anilino]-7-methoxy-6-n i tro-3 -chi nolinkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-am i no-4-[(3-chloro-4-(1H-i m idazol-1-yl)anilino]-7-methoxy-3-chi nol i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, (E)-N-(4-[3-chloro-4 - (1H-imi dazol- 1 -y1)an i 1 i no]-3-kyano
    - 7-me thoxy-6-ch i nolyl)-4-(di methylam i no)-2-butenami d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-(3-chloro- 4-[(4-oxo- 3,4-di hydro- 2-chi nazo1 i ny1)sulf a ny1]an i 1 i no)- 7-me thoxy-6-n i tro-3-chi noli nkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-amino-4-(3-chloro- 4-[ ( 4-oxo-3, 4-di hydro- 2-chi nasol i ny1)sulf anyl1an i 1 i no)- 7-methoxy-3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E) -Π-(4-(3-ch1oro- 4 - [ ( 4- oxo - 3, 4 - d i hydro - 2 - ch i nazo 1 i ny1)sulfanyl]anilino)-3-kyano-7-methoxy-6-ch i no1 i ny1)- 4-(dimethylamino)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfo 1 i ny1)propoxy]- 4-[4-(4-pyr i d i ny i methyl)ani 1 i no]-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(3-pyridiny!
    methyl)ani 1 i no]-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4 - ( 2-pyr idiny1 methyl)an i 1 i no]-3-ch i noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E)-N-(4-(4-[acetyl-(3-pyri dinylmethyl)amino]- 3-chloroani 1 i no)-3-kyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4-(di methylami -
    ·· ···· • ♦ · « • · • • • ·· t « • 9 1 Op: - · · i o<-> · « « * • • · • 9 • ···· 9 9 * • · · • • • • · ···· ·· • · • • « 9 9
    no)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, qqqq) N - { 2 -chloro-4-((3-kyano- 7-methoxy- 6-n i tro- 4-chinoliny1) am i nolf eny1) - N - (3-pyr i di nylmethyl)acetam i d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, rrrr) N-<4-[(6-amino-3-kyano-7-methoxy- 4-chi noli nyllamino]- 2-chlorof eny1} - N - (3-pyr i di ny1 methyl)acetam i d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ssss) N-(4-((6-(ace ty1am i no)- 3-kyano-7-methoxy-4-chi no1 i nyl]amino)- 2 -chlorofeny1-M-(3-pyridinylmethyl)acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, tttt) 4-[3-chloro - 4-(1,3-dimethyl -2,4, 6-tr i oxohexahydro-5-pyr i m i di ny1)an i 1 i no]- 7-methoxy-6-nitro-3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, uuuu) 4-(3-chloro- 4-[(4-f enyl- 1,3-thiazol- 2-y1)sulfany1]an i 1 i no)- 7-methoxy- 6-ni tro- 3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vvvv) 6-methoxy-7-(3-(4- morf o1 i ny1)propoxy]-4-(4-(3-thi eny1 methyl)an i 1 i no]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, wwww) 6-methoxy-7-(3-(4-morf o1 i nyl)propoxy]-4-(4-(2-thi eny1 methyl)an i 1 i no]- 3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, xxxx) 6-methoxy-4-(4-f enoxyan i 1 i no)-7-(2-( 2H-1,2,3-tr i azol-2-y1)ethoxy]- 3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, yyyy) 6-methoxy-4-(4-f enoxyan i 1 i no)-7-(2-( 1H-1,2,3-tri azol- 1 -y 1)e thoxy]-3-chi no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    2222) 4- ( 4-benzy1ani 1 i no)- 6-methoxy-7-(2 - ( 2H-1,2,3-tr i azol-2-yl)ethoxy]-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, aaaaa) 4 - ( 4-benzy1an i 1 i no)-6-methoxy-7-[2-(lH-l,2,3-tr i azol- 1-y1)ethoxy]-3-chi nolinkarbon i tr i 1 ······ ··· ·· · • · · ··· · · · · wq ·_ · ···· ·· ♦ * '-j '-'a ··· ······« · · ··· ··· ··· ···· · <* ·« * ·· ··· bbbbb) ccccc) ddddd) eeeee) ggggg) hhhhh) kkkkk) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfoliny1)propoxy]-4-14-(2-pyr i d i nyloxy)ani 1ino]-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-(3-chloro-4-Cíl-methyl -1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]ani
    1 i no)- 6-methoxy-7-[3-(4-morf oli ny1)propoxy])-3-chi no
    1 inkarboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[4-(2-furylmethyl)ani 1ino]-6-methoxy-7-13-(4-morfei i nyl)propoxy]-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3 -(4-morf o1 i nyl)propoxy]- 4-[4-(tetrahydrc
    -2-f uranyl methyl) an i1ino]-3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[4-(3-furylmethy1)ani 1ino]-6-me thoxy- 7-[3-(4-morfo1 ny1)propoxy]- 3-ch i no 1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-me thoxy- 7 -[3-(4-morf o1 i nyl)propoxy]- 4-[4-(tetrahydr _
    - 3-f uranyl methyl)ani 1ino]-3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-(3-chloro-4-(15-(trifluoromethy1)-1,3,4-thi adi azol-~ -y1]am i noan i 1 i no) -7-e thoxy-6-n i tro-3 -ch i noli nkarbonit _ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E)-N-14-(3-chloro-4-(15-(trifluoromethy1)-1,3,4-thia di azol- 2-y1]am i no)- 3-kyano-7-ethoxy-6-chi noli nyl]- 4 -di methylamino)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul,
    4-13-chloro-4-(4-pyr idinyloxy)ani1 i no1 - 7-ethoxy-6-n i t ro-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-am i no- 4-13-chloro- 4-(4-pyr i d i nyloxy)an i 1 i no]-7-etho xy-3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E) -11-(4-13 - chl oro -4-(4 - pyr i di nyl oxy) an i 1 i no] - 3 - kyano
    - 7-ethoxy-6-chinolinyl1-4-dimethylamino-2-butenamid ······ ··· ··
  9. 9 · · · · · ··· • · ···· · · ~ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
    190
    9 99 9 9 9 9 9 9 «V ··· mmmmm) nnnnn) ooooo) ppppp) qqqqq) rrrrr) sssss) ttttt) uuuuu) vvvvv) wwwww) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4 - ( 3-chloro-4-[ ( 3-pyri di ny1 methyl)am i no]an i 1 i no) - 7-ethoxy-6-n i tro-3-chi no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-am i no-4-(3-chloro-4-[ ( 4-fenyl- 1,3-thi azol-2-yl)sulf a nyl]an i 1 i nol- 7-methoxy-3-chi nolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-am i no-4-(3-chloro-4-< 5-(tr i f1uoromethy 1 )-1,3,4- thi a di azol- 2 -y1am i no]an i 1 i no)- 7-ethoxy-3-chi no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-me thoxy-7-[3-(4-morfoli nyl)propoxy]-4-14-(2-fenylethyl)an i 1 i no]-3-ch i noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E) -N-(4-(3-chloro- 4-[(4-fenyl- 1,3 -th i azol- 2-y1)sulf a nyl]an i 1 i no)- 3 -kyano- 7-me thoxy- 6-ch i no1 i nyl)- 4-di met hy1am i no-2-butenam i d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[3-chloro-4-(1H-imi dazol-1-y1)an i1ino]-6-methoxy - 7
    -[3- ( 4-morf o1 i nyl)propoxy])- 3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morf o1 i nyl)propoxy]- 4-[4-(3-pyr i d i nyloxy)an ilino]-3-ch i noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4 - [ 3-chloro-4 - ( 4-pyr i di nyloxy)an i 1 i no]-6-methoxy - 7-[3 - ( 4-morfolinyl)propoxy])-3-chinolinkarboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-me thoxy-7-[3-(4-morfoli nyl)propoxy]-4-[4-(4-pyr idi nyloxy)ani 1 i no]- 3 -ch i noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4 - [ 2-chloro-4-(1,3-thi azol-2-ylsulf anyllani 1ino]-6-met hoxy-7-[3-(4-morf oli nyl)propoxy])-3-chi nolinkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    N-[2-chloro-4-((3-kyano-6-methoxy-7-[3-(4-morfol inyl) propoxy])- 4-chi noli nyl)am i no)fenyl])-M-(3-pyr i di nyl methyl)acetamid
    191 ······ ··· ·· • · · · · · · · • 4 · · · · · · • ~ ··· ······· · ···· · · · · · · · · · · xxxxx) yyyyy)
    Ξ2Ξ22) aaaaaa) bbbbbb) cccccc) dddddd) eeeeee) gggggg) hhhhhh) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfoli nyl)propoxy]-4-[4-(lH-tetra azol-5-ylmethyl)anili no]- 3-chinolinkarboni trii nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]- 4-[4-(2H-1,2,3 tri azo1 - 2-y1 methyl)an i 1 i no]-3-chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6- methoxy-7-[3-(4-morfoli nyl)propoxy]-4-I4-(lH-l,2,3 tri azol- 1 -y1me thy1)an i 1 i no]- 3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-(2,4-d i chioro- 5-methoxyan i 1 i no)-6-me thoxy- 7-[2-(2H
    -1,2,3-tri azol- 2-y1)ethoxy]- 3 -chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-(2,4-dichioro-5-methoxyan i 1 i no) - 6-me thoxy-7-[2-( 1H
    -1,2,3-tri azo1 - 1 -y1)ethoxy]-3-chinoli nkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    7- ethoxy - 6 - n i tro - 4 - [ 4 - [ ( 4 - f enyl - 1,3 - th i azol - 2 - y 1) su 1 f.... nyl]- 3-(trifluoromethy1)an i 1 i no]- 3-ch i noli nkarbon itri i nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-am i no- 7-ethoxy-4-[4-[(4-fenyl- 1,3-thi azol- 2-y1)sulf _ nyl ] -3-(. trifl uorome thy 1) an i 1 i no] - 3 - ch i nol i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E)-N-{3-kyano- 7-e thoxy-4-[4-[ ( 4-f enyl- 1,3-th i azo1-2-yl)sulfanyl]-3-(tri f1uoromethy1)ani 1 i no]-6-chinoli nyl}- 4-di methy1am i no-2-butenami d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[3-chioro-4-(1H-imidazol-l-ylmethyl)anilino]-7-ethoxy-6-ni tro- 3-chi noli nkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-am i no- 4-[3-chioro-4-(lH-imidazol- 1 -y1methy1)an i 1 i no]- 7-ethoxy-3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E)- N-(4-[3-chioro-4-(1H-imidazol- 1-ylmethy1)ani 1 i no]- 3-kyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)- 4-dimethy1amino-2-butenam i d ······ »♦ · ·· • · · ··· · 0 · • · ···· ·· • · · · ··«···· ·
    192 ······ ·· · ·· ··· kkkkkk)
    111111) mmraramm) nnnnnn) ocoooo)
    PPPPPP) qqqqqq) rrrrrr) ssssss) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4 - [ 3 -chloro- 4-[(4-methyl -2-pyr i m i di ny1)sulfany1) ani 1 i no]-7-ethoxy-6-ni tro-3-chino1 i nkarboni tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6- am i no - 4 - (3 -chloro- 4-[(4-methyl - 2-pyr i m i di ny1)sulf a nyl)an i 1 i no]-7-ethoxy-3-chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E) -N-(4-(3-chloro- 4-[(4-methyl - 2-pyr i m i di nyl)sul f a nyl)an i 1 i no]- 3-kyano- 7-e thoxy-6-ch i no1 i nyl)- 4-di met hy1ami no- 2-butenam i d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[3-chloro-4-[(4,6-di methyl - 2-pyr i mi dinyl)sulf any1) an i 1 i no]- 7-ethoxy-6 -n i tro- 3 -chi no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-ami no- 4-(3-chloro- 4-[(4,6-dimethyl -2-pyr im i diny 1) sulfanyl)ani 1 i no]- 7-ethoxy-3 -ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E) - M- ( 4-(3-chloro- 4-[(4,6-dimethyl - 2-pyr i m i d i nyl) sulf anyl)an i 1 i no]- 3 -kyano- 7-e thoxy-ó-chi no1 i nyl1-4-d i methylam i no- 2-butenam i d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[4-( 1H -i mi dazo1-2-ylmethyl) an i1ino]-6-methoxy-7-[3 - ( 4-morfo 1 i nyl)propoxy]- 3-chino1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-(4-morfo1 i nyl)propoxy]-4-[4-(lH-te traazol- 1-ylmethyl)an i 1 i no]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6-methoxy-7-[3-( 4-morfolinyl)propoxy]- 4-[4 - ( 2H- tetra azo1 -2-ylmethyl)an i 1 i no]- 3-chino1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4 - ( 3-chloro-4-[(4,6-di methyl - 2-pyr i m i d i nyl)sulfany 1 ] an i 1 i nol-6-methoxy-7-[3-(4-morfoli nyl)propoxy]-3-chinoli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-(3-chloro-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl] 193 tttttt) uuuuuu) www) wwwwww) xxxxxx) yyyyyy)
    ZZZ2ZZ) aaaaaaa) bbbbbbb) an i 1 i no)- 6-methoxy-7-[3-(4-morfoli ny1)propoxy]-3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E)-N-[4-(3-chloro-4-{[2-(fenylsulf any1)acety1]am i no])an i 1 i no)- 3-kyano- 7-methoxy-6-chi noli ny1]-4-(dimethylamino)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-[4 - ( 2,6-dimethoxyfenoxy)ani 1 i no]-6-methoxy-7-13-
    - ( 4-morf oli ny1)propoxy]- 3-chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6- methoxy-4-[4-(3-methoxyfenoxy)an i 1 i no]-7-[3-(4-
    - morf oli ny1)propoxy]-3 -chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6- methoxy-4-{ 4 - [ (1-methyl-lH-imi dazol-2-yl)sulfanyl]an i 1 i no)-7-[3-(4-morf oli ny1)propoxy]- 3-ch i noli nkarbo n i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ( E)-N-{4-I3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-y1 sulfany1)an i 1i no ]-3-kyano- 7 -me thoxy-6-chinolinyl)-4-[2-metho xyethy1)(methyl)am i no]-2-butenami d nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, (E) -N-4-Í3-chloro- 4-[(5-f enhy1-1,3-thiazol-2-y1)su1 f any1]an i 1 i no)- 3-kyano- 7-methoxy-6-ch i no1 i ny1) - 4-(d i methylamino)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ( E)-N- 4-<3-chloro-4-[(4-fenyl- 1,3-thiazol-2-yl)sul f any1]an i 1 i no)-3-kyano-7-(ethoxy-6-chi noli ny1)- 4- ( dimethylamino)-2-butenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    4-í 3-chloro-4-1(4, 6-di methyl-2-pyr i di ny1)sulf any1]ani 1 i no)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboni tri 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
    6, 7-di methoxy-4-< 6-[( 4 - f enyl-1,3-thiazol-2-y1)sul f any1]- 3-pyr i di ny1)am i no)-3- chi noli nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ······ · · · ·· • · · · · · · • · ···· · « • « · · ······« · «···· ·· · ··
    194 ccccccc) 4-(3-chloro- 4-[( 1 - methyl - 1H-i m i dazol- 2-y1)sulf any 1 1 an i 1 i nol- 6-methoxy-7-[3-( 1H-1,2,3-tri azol- 1 -yl)propoxy]- 3-ch i no1 i nkarbon i tr i 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    12. Způsob ošetřování, inhibice růstu nebo vymýcení neoplasmů savců, kteří takové ošetření potřebují, vyznaču jící se tím, že se jim podává účinné množství derivátu substituovaného 3-kyanochinoli nu obecného vzorce I kde znamená
    X bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atomy uhlíku, přičemž bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry za podmínky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, přičemž bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh má popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupi nu, skupinu hydroxya1kylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, a1koxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu. kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu ······ »· · · * φ • · · ··· ···· « · · · · · ···
    195.*- ; · ; ζ **ί* * ί ζ Ζ ···»«· ·· · ·· ··· se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, amino skupinu, a 1kylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupi nu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alki noylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou sku pinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alky1aminoalky1ovou skupinu se 2 až 9 a torny uhlíku, N,N-dialky1aminoalky1ovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N - a 1 ky 1 am i noa 1 koxyskupi nu se 2 až 9 atomy uhlíku, II, H-dialkylaminoalkoxyskupínu se 3 až 10 atomy uh líku, merkaptoskupi nu a benzoyl am i noskupi nu nebo znamená.
    X skupinu obecného vzorce
    A L / \ /
    T kde znamená
    A skupinu pyridinylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou. přičemž pyri dinylovy, pyrimidiny1ový nebo fenylový kruh ma popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnuji čího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí ku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupi nu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až & atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou. se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 a torny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri f1uormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, kar boxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxysku pinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzo- 196 ylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupi nu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxya1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ami noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dia1ky1ami no alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylamino alkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-di a1ky1aminoa1 koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1am i noskup i nu,
    T je vázána na atom uhlíku skupiny A a znamená skupinu
    -MH( CHzlrr. - . -OCCHzlm-, -S(CHz)m-, -NR(CHs)m-, -(CH2)m-.
    -(CH2)mNH, -(CHz)mO, -(CHz)mS nebo -<CH2)mNR, f enylovou skup i nu nesubst i tuovanou nebo substituovanou třemi substituenty ze souboru zahrnuj i čího atom halogenu, až 6 atomy uhli ku, alkenylovou se
    2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 az
    6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri f1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, kar boxyskupinu. karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoy lovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlí ku, fenylaminoskupi nu, benzylaminoskupinu, alkanoy1ami noskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 • · • · · · • · • · · • · · · ·
    197 až 8 atomy uhlíku, a1kinoy1aminoskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxya1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, am i noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialky1aminoa1koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmínky, že L znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu pouze tehdy, když je m větší než nula a T neznamená skupinu -CHaNH- nebo CH2O- nebo
    L znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu, přičemž heteroary1ový kruh má 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, za pod minky, že heLeroary1ový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a heleroary1ový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnunícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s až 6 atomy uh-
    líku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, ha1ogenmethy1ovou, a 1koxymethy1ovou
    se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoy1oxynethy1ovou se 2 až 7 a torny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovoi skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupi nu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupi nu se 2 až 12 atomy uhlíku, feny1aminoskupi nu, benzylaminoskupinu, a1kanoy1ami no skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kenoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxya1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1koxya1kylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, am1 • · · ·
    - 198 noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoal koxyskupi nu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoal· koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1ami noskupinu,
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -NR-,
    R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
    Gi, Gz, Rl a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, al keny1oxyskupi nu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkiny1oxyskupi nu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethy1ovou, halo genmethylovou, a 1kanoy1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1oxyskupi nu se 3 až 3 atomy uhlíku, alkinoyloxysku pi nu se 3 ez 8 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoy1oxymethylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkinoyloxymethylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atoray uhlíku, a1kylsulfonam idoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny1 sulfonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu.
    trif1uormethy1ovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofeno xyskupinu, skupinu benzylovou, aminoskupi nu, hydroxyami noskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyla······ ··· ·· • · · ··· · · · • · · · · · ·· • ··· ······· ·
    199 ···· · · *· · ·· ··· minoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di a1kylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-a 1ky1karbamoy1ovou, N,N-dialkylkarbamoy1ovou, N-a 1ky1 -N-alkenylaminoskupi nu se 4 až 12 atomy uhlíku, II, N-di al kenyl am i noskupi nu vždy se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorce (C(R6)2)p / \
    R7-(C(R6)2)p— /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)g-Y-. Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-;
    nebo Ri a R4 mají shora uvedený význam a Gi nebo Gz nebo
    Gi i Gz znamenají R2-NH- nebo pokud každý ze substituentů Ri, Gz, G3 nebo R4 jsou na přilehlých atomech uhlíku, znamenají popřípadě spolu dohromady dvouvaznou skupinu -O-C(Ró)z-O-,
    Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího
    -(CH2)a -, - 0- a - N Re
    R7 skupinu -NRďRó, -ORó, -J, -N(Rď)3+ nebo -NReCORó)
    M >NRĎ, -0-, >N-(C(R&)2)pNR6R6 nebo >N-(C(RĎ)2)P-0R&,
    W >NR&, -0- nebo vazbu
    Het morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-S-
    oxidskupinu, thiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu pi- peridinovou, pyrrolidi novou, aziridinovou, pyridinovou, i- m i dazo1ovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazo-
    • ·
    200 lovou, Lhiazolidinovou, tetrazolovou, piperazi novou, furanovou, th i of enovou, tetrahydroth i ofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou,
    1,3 -d i oxo1anovou, te trahydropyranovou nebo skupinu vzorce (OCH2CH2O)r
    N H přičemž skupina Het je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Rg nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(Rb)s nebo -ORe nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(Rb)2>sORb nebo -(C(Rb)z)sN(Rb)z a popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0nebo -0-( C(Rb)2)sO-.
    Rb atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, al- kenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 7 a- torny uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karbo- alkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkylovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě sustituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou trif1uormethy1ovou, aminoskupinou, a1kylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, di a1kylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alky1thioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupi nou, fenylovou skupinou, thiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenylaminoskupinou, benzylaminosku·« ···· pinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl jsou vázány na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
    Ra skupinu vzorce
    J-(CH2)S ÍCH2)s-J j-(ch2)/ \— o
    J-(CH2)S—-===
    R3 /
    Re-Nx /
    °x /
    s\ (C(R5)2) (C(R5)2)
    Ο na sobě nezávisle atom vodíku, atomy uhlí ku, karboxyskup i nu, atomy uhlí ku, atomy uhlíku.
    skupinu alkylovou s 1 až karboalkoxyskupinu se 2 až 7 skupinu fenylovou, karboa1ky1ovou se
    2 až 7 skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
    Rt-(C(R6)2)p-Nx /N-WRshV (C(R6)2)p
    R7 (C(R6)2)sR7-(C(R6)2)p-M-(C(Re)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r. , ·,· Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- :
    Re na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu vzorce
    203 • · »· ···· (C(Re)2)P / \
    Rr(C(R6)2)p— Νχ /NHíWA(C(R6)2)p
    R7~(C(R6)2)s· . R7-(C(R6)2)p‘M (C(Re)2)r'
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- . · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ;
    j
    Q a g k n m p q r s u
    J
    Q a g k n m p q r s u a Rq na sobě nezávisle skupinu vzorce -(C(Re)z)^NReRe nebo
    -(C(Rb)z)rORé, na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, 0 nebo 1,
    1 až 6,
    0 až 4,
    0 až 1 ,
    0 až 3,
    2 až 4,
    0 až 4,
    1 až 4,
    1 až 6,
    0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl • · ···· ·* · • · · · · · • · · · · · • ··· ····· • · · · · · ···· · · ·· *
    204 se 2 až 7 za podmínky, že v případě kdy znamená
    Re alkenylovou atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, je alkenylová nebo alkinylová skupina vázána na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a za další podmínky, že v př í pádě kdy znamená
    Y skupinu -NRe- a R7 skupinu -NR6R&,
    -N(Ró)3+ nebo -NR6(ORó).
    znamená g 2 až 6, v případě kdy znamená
    M -0- a Ry skupinu -ORó, znamená p 1 až 4, v případě kdy zna mená
    Y skupinu -NRď-, znamená k 2 až 4, v případě kdy znamená
    Y skupinu -0- a M nebo W rovněž -0-, znamená k 1 až 4, v případě kdy
    W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku, znamená q 2 až 4, a v případě kdy
    W není vázán na Iíet prostřednictgvím atomu dusíku a Y znamená
    -0- nebo -NRó-, znamená k 2 až 4.
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že neoplazmus je volen ze souboru zahrnujícího nádor prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, esophagu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků a plic.
    14. Způsob ošetřování, inhibice růstu nebo vymýcení polycystického ledvinového onemocnění savců, kteří takové ošetření potřebují, vyznačující se t í m, že se jim podává účinné množství derivátu substituovaného 3-kyanochinoli nu obecného vzorce I r4 kde znamená ( I) ······ ··· ·· • · · ··· · · · • · · · · · ·· • · · · ······· ·
    205 ···· ·· ·· · ·· ···
    X bicyklický arylový nebo bicyklický heteroary1ový kruh s 8 až 12 atomy uhlíku, přičemž bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry za podmínky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, přičemž bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh má popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovco se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxya1kylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a 1kanoy1oxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alk oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupi nu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupi nu, karboxyskupi nu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupi nu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyl aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, feny1aminoskupi nu. benzylaminoskupi nu, alkanoy1aminoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kenoy1aminoskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až S atomy uhlíku, karboxyalkylovcu skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1koxya1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalky1ovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, Π,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, II - a 1 ky 1 am i noal koxyskup i nu se 2 až 9 atomy uhlíku, II, N - d i al ky 1 am i noal koxyskupi nu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupi nu a benzoylaminoskupinu nebo znamená skupinu obecného vzorce
    A L / \ / τ
    X
    206 kde znamená
    A skupinu pyridiny1ovou, pyrimidiny1ovou nebo fenylovou, přičemž pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí ku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalky1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, ha1ogenmethy1ovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1koxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri f1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, kar boxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxysku pinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzo ylovou, benzylovou, aminoskupinu, a1ky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupi nu, benzy1aminoskupi nu, a1kanoy1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku karboalkoxya1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, amí noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoal kýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N, N-d i a 1 kyl am i r.c alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylami noalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialky1aminoa1 koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1am i noskupi nu,
    T je vázána na atom uhlíku skupiny A a znamená skupinu -NH(CH2)m-, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)n-, -(CH2)ffi-,
    -(ClfelmNH, -(CH2)m0, -(CH2)ffiS nebo -(CH2)mNR, • ·
    207 fenylovou skupinu nesubst i tuovanou nebo substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnuj íčího atom halogenu, skupinu alkylovou až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se
    2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až
    6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalky1ovou až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se
    2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethylovou se 2 až 7 a torny uhlíku, a1koxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, kar boxyskupinu, karboa1koxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, feny1aminoskupinu, benzylaminoskupi nu, a1kanoy1ami no skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupinu se 3 až S atomy uhlíku, alkinoy1aminoskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxya1ky1ovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ami noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoal kýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, Μ,N-dialky1aminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dia1ky1aminoalkcxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmínky, že L znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu pouze tehdy, když je m větší než nula a T neznamená skupinu -CHaNH- nebo CH2O- nebo
    L znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu, přičemž heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, za podmínky, že heteroary1ový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a heteroary1ový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnunícího atom halogenu, oxo skupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uh208
    Gi, líku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, a1koxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 a torny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tri f1uormethylovou skupinu, kyanoskupi nu, nitroskupinu, kar boxyskupinu, karboa1koxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzo'/ lovou, benzylovou, aminoskupinu, alky1aminoskupinu s 1 už 6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlí ku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoy1ami ne skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupinu se Z až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku karboa1koxya1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, asi noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoa1 kýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialky1ami no· alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alky1ami no alkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-di a 1ky1ami noalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupi nu : benzoy1am i noskup i nu, skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -MR-, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylc vou se 2 až 7 atomy uhlíku,
    G2, Rl a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, al kenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, al k i nyl oxyskup 1 n_; se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethy1ovou, hal o genmethy1ovou, alkanoy1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
    • ·
    209 • · · · · · a 1kenoy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkanoyloxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kenoy1oxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkinoyloxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, a 1koxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1 sulfiny1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kylsulfonam idoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsulfonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboa1koxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzylovou, aminoskupinu. hydroxyami noskupinu, a 1koxyaminoskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-a1ky1karbamoy1ovou, N,N-dialkylkarbamoy1ovou, N-a 1ky1 -N-alkeny1aminoskupi nu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-di a1keny1aminoskupinu vždy se 6 až 12 atomy uhlíku, feny1aminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorce (C(R6)2)p / \
    R7-(C(R6)2)p—N\ N-(C(Re)2)k-Y- t R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)g-Y-. Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-;
    nebo Ri a R4 maj í shora uvedený význam a Gi nebo G2 nebo
    Gi i G2 znamenají R2-NH- nebo pokud každý ze substituentu
    Ri, G2, G3 nebo R4 jsou na přilehlých atomech uhlíku, zna• ·
    210
    9 99 9 menají popřípadě spolu dohromady dvouvaznou skupinu
    -0-C(Rď)2-0-,
    Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího
    - ( CH2 ) a - , - O - a - N Ró
    Ry skupinu -NReRó, -ORe, -J, -N(Re)2 + nebo -NRe(ORe)
    M >NRe. -0-, >N-( C(R6)z)pNR6R6 nebo >N-(C(Re)2)P-ORe,
    W >NRe, -0- nebo vazbu
    Het morfolinoskupinu, thiomorfo1 inoskupi nu, thiomorfolino-S-
    ox i dskupi nu, thiomorfo1 i no-S,S-dioxidskupinu, skupinu pi - per i d i novou, pyrrolidinovou, aziridi novou, pyridinovou, i- midazolovou, 1,2, 3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazo-
    lovou, thiazo1 idi novou, tetrazolovou, piperazinovou, furanovou, thiofenovou, novou, dioxanovou, tetrahydrothi of enovou, tetrahydrof ura
    1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou nebo skupinu vzorce (OCH2CH2O)r
    N H přičemž skupina Het je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Re nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(Re>2 nebo -ORe nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(R6)2)s0Rď nebo -(C(Re)2)sN< Re)2 a popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0nebo -0- ( C(R6)2)s0-, • ·
    21 1
    R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxya1ky1ovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě sustituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou tr i f 1 uormethylov.ou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou ha1ogenmethylovou, alkoxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1ky1thioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, karboa1koxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, thiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenylaminoskupinou, benzy1aminoskupinou, a 1kanoy1aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl jsou vázány na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
    R2 skupinu vzorce • ·
    212 «· ·♦·· (C(R5)2) (C(r5)2) (C(R5)2) (C(r5)2) (C(R5)2) (C(R5)2)
    R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až 7
    213 • ♦
    9 » 9
    9 99 9 9 • · atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
    Rt-(C(R6)2)p~Nx /N-(C(R6)2)r(C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2V
    R7_(C(R6)2)p*M (C(R6)2)r
    R8Rg-CH-M— (C(R6)2)r- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- :
    Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, karboa1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboa1kylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu vzorce /
    Rr(C(R6)2)p— /N-ÍCfRe^y R7-(C(R6)2)S- .
    (C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- f R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- ( ’ Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)fRs a Rg na sobě nezávisle skupinu vzorce -(C(Rď)2)rNRďRď nebo
    - ( C( Ró ) 2 ) r 0Ró ,
    J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
    Q skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a O nebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, • · ·
    n 0 až 1, m 0 až 3, P 2 až 4, q 0 až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul za podmínky, že v případě kdy znamená
    Rď alkenylovou atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, je alkenylová nebo alkinylová skupina vázána na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhl í ku, a za další podmínky, že v případě kdy znamená
    Y skupinu -NRů- a Ry skupinu -NR6R6,
    -N(R6)3+ nebo -NR6(OR6).
    namená g 2 až 6, v případě kdy znamená li -0- a Ry skupinu -ORó, znamená p 1 až 4, v případě kdy zna mená
    Y skupinu -NRe-, znamená k 2 až 4, v případě kdy znamená
    Y skupinu -0a M nebo W rovněž -0-, znamená k 1 až 4, v případě kdy není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku, znamená
    2 až 4, a v případě kdy není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku a Y znamená
    -0- nebo -NRe-, znamená k 2 až 4.
    15.
    Farmaceutický prostředek, vyznačuj t í m, že obsahuje derivát substituovaného 3-kyanochinoli nu obecného vzorce I kde znamená ··· · ·(θΗ2)η-Χ ( I)
    X bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atomy uhlíku, přičemž bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry za podmínky, že bicyklický he teroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, přičemž bicyklický arylový nebo bicyklický heteroarylový kruh má popřípadě jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu. skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupi nu, skupinu hydroxya1kylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, a1koxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupi nu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, a 1kylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoy1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalky1ovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 • · • · · · ·· • ··
    - 21£· - ·..
    • ·· • · · · · · • ♦· • · ·· • · · · · · • ·· * · · atomy uhlíku, N-a1ky1aminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N, N-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu nebo znamená
    X skupinu obecného vzorce
    A L / \ /
    T kde znamená skupinu pyridinylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou, přičemž pyridinylový, pyrimidinylový nebo fenylový kruh m popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnují až 6 atomy uhlí až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, a 1koxyme thy1ovou se 2
    7 atomy uhlíku, alkanoy1oxymethylovou se 2 až 7 a torny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tr i f1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, kar boxyskupinu, karboa1koxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku.
    karboa1kylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskuylovou, benzylovou, aminoskupi nu, alkylaminoskupi nu s 1 a
    6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlí ku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, a1kanoy1amino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupinu se 3 až S atomy uhlíku, alkinoylaminoskupinu se 3 až 8 atoiny uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkoxyalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ami noalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,M-di a1ky1ami no alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-a 1kylami no alkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoal • · koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1ami noskupi nu,
    T je vázána na atom uhlíku skupiny A a znamená skupinu
    -NH(CHz)m“, -0(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-,
    -(CHz)mNH, -(CH2)m0, -(CH2)mS nebo -(CH2)mNR, f eny1ovou nesubst i tuovanou nebo substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnuj í čího atom halogenu, skupinu alkylovou až 6 atomy uhlí ku, alkenylovou se
    2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2
    C-. 4
    S i
    6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou až 6 atomy uhlíku, ha 1ogenmethy1ovou, alkoxymethylovou až 7 atomy uhlíku, a 1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 atorny uhlíku, alkoxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trif1uormethy1ovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupi nu se 2 až 7 atomy uhlíku.
    karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovc· skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupi nu, skupinu benzo lovou, benzylovou, aminoskupi nu, a 1kylaminoskupinu s 1 a
    6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupi nu se 2 až 12 atomy uhlí ku, feny1aminoskupi nu, benzy1aminoskupinu, a1kanoy1ami no skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a1kinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboa1koxya1kylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, am inoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, N-alkylaminoal kýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dia1ky1ami no alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, N-alkylaminoal koxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-di a1ky1aminoalkoxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy 1 am i noskupi nu, za podmínky, že L znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu pouze tehdy, když je m větší než nula a T neznamená skupinu -CH2NH- nebo CH2O- nebo • · • · · · • · · • · · · · ♦
    L znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu, přičemž heteroary1ový kruh má 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, za podmínky, že heteroarylový kruh neobsahuje vazbu 0-0, S-S nebo S-0, a heteroary1ový kruh má popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnunícího atom halogenu, oxoskupinu, thioskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxya1ky1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, ha 1ogenmethy1ovou, al koxyiaethyl ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, a 1kanoy1oxymethy1ovou se 2 až 7 a torny uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky] thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, tr; fluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, kar boxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku.
    karboa1ky1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovcv skupinu, f enoxyskup i nu, Lhiofenoxyskupi nu, skupinu benzo}'lovou, benzylovou, aminoskupi nu, a1ky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dia 1ky1aminoskupi nu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylasínoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylamino skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1aminoskupi nu se 2 až S atomy uhlíku, a 1kinoy1aminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku.
    karboalkoxyalky1ovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arci noalkylovou skupinu s
    1 až
    5 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, N,N-dialky1ami no alkylovou skupinu se
  10. 10 atomy uhlíku, N-a1kylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, Μ,N-di a1ky1aminoa1 koxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoy1am i noskup i nu,
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -NR-,
    R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylo vou se 2 až 7 atomy uhlíku, ·· ····
    - 2·;9/-
    Gi, G2, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupi nu se 2 až 6 atomy uhlíku, a1kiny1oxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethy1ovou, halogenmethy1ovou, a1kanoy1oxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1kenoy1oxyskupi nu se 3 až 8 atomy uhlíku, a 1kinoy1oxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkanoy1oxymethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, a 1kenoy1oxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, a1kinoy1oxymethy1ovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, a1koxymethy1ovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1thioskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a1ky1su1fony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1kylsulfonam idoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylsulfonam idoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylsul fonam idoskupi nu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu.
    trif1uormethylovou skupinu, trif1uormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboa1koxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupi nu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzylovou, aminoskupi nu, hydroxyami noskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylovou, N,N-dialkylkarbamoy1ovou, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-di a 1keny1aminoskupinu vždy se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupi nu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorce
    R7’(C(Re)2)e-Y·. R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-:
    ·· ····
    -·2?0 .* • · • * · • · · · · · • · • · · • · · · · nebo Ri a R4 mají shora uvedený význam a Gi nebo G2 nebo
    Gi i Gz znamenají Rz~NH- nebo pokud každý ze substituentů Ri. Gz, G3 nebo R4 jsou na přilehlých atomech uhlíku, znamenají popřípadě spolu dohromady dvouvaznou skupinu -0-C(R6)2-0-,
    Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího
    -(CH2)a -, -O- a - N Ró
    Ry skupinu -URďRó, -ORo, -J, -N(Rď)3 + nebo -NRďíORď)
    M >MRó, -0-, >N- ( C( Re>) 2 ) pNRóRó nebo > N - ( C( R& ) 2 ) p - ORe .
    W >NRó. -0- nebo vazbu
    Het morfo1 inoskupi nu, thiomorfo1 inoskupi nu, thiomorfolino-S-
    ox i dskup i nu, thiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu pi- peridinovou, pyrrolidinovou, aziridi novou, pyridinovou, i- m i dazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazo-
    lovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazinovou, furanovou, th i ofenovou, tetrahydrothi ofenovou, tetrahydrofuranovou, dioxanovou,
    1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou nebo skupinu vzorce (OCH2CH2O)r
    N H přičemž skupina Het je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Rď nebo popřípadě monosubst1tuovaná nebo disubstitu- ováná na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 nebo -ORe nebo popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(Re)2)sORď nebo - ( C( Re>) 2 ) s N( R6 ) 2 a popřípadě monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -0nebo - 0-(C(Re)2)s0-,
    Re atom vodíku.
    skupinu alkylovou s
    1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se
    2 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 7 atorny uh1í ku, cyk1oalky1ovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se
    2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalky1ovou se 2 až
    7 atomy uhlíku, fenylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě sustituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou trif1uormethy1ovou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, di a 1ky1aminoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogenmethylovou, a 1koxymethy1ovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alky1thioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, thiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenylaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoy1aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku za podmínky, že alkenylový nebo alkinylový podíl jsou vázány na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
    R2 skupinu vzorce r3 (C(R3)2) / (C(R5)2)i Re-N <C(R5)2)v ·· ···· *222
    Re o
    /W.Á °\ Λ X(C(R5)2)v^r5 /(CíRsh)) S .
    X(C(R5)2), °vz i
    I
    Re
    HCH2) (CH2)s-J
    X J-(CH2)S~= J-(CH2)s \— o
    • · · ·· ····
    223 ·-*
    R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s až 6 atomy uhlí ku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlí ku, skupinu fenylovou, karboa1ky1ovou se
    2 až 7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p r7-(C(R6)2)p—V(C(R6)2)r(C(R6)2)p , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- I
    Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboa1kylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu vzorce (C(Re)2)p
    Rr(C(Re)2)p-Nx ^-(CfRsh),· , R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r , (C(Re)2)p
    R7'(C(R6)2)sRgRg-CH-M—(C(R6)2)r- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- ;
    Rs a Rg na sobě nezávisle skupinu vzorce -(C(R6)2)rNRóRď nebo
    -(C(Re)2)rORó,
    J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
    Q skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, ·· ····
    a 0 nebo 1, <3 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1 , m 0 až 3, p 2 až 4, q 0 až 4, r 1 až a —t ( s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě kdy znamená Ra alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkinylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je alkenylová nebo alkinylová skupina vázána na atom dusíku nebo kys líku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a za další podmínky, že v případě kdy znamená
    Y skupinu
    - NRe, a Ry skupinu
    -HRůRe,
    -N(R6)3 + nebo -NR&(ORe>) znamená g 2 až 6, v případě kdy znamená
    M -0- a R- skupinu -ORď, znamená p 1 až 4, v případě kdy znamená
    Y skupinu -NRó-, znamená k 2 až 4, v případě kdy znamená
    Y skupinu -0- a M nebo W rovněž -0-, znamená k 1 až 4, v případě kdy
    W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku, znamená q 2 až 4, a v případě kdy
    W není vázán na Het prostřednictgvím atomu dusíku a Y znamená
    -0- nebo -NR&-, znamená k 2 až 4.
    16.
    Způsob př í pravý derivátu substituovaného 3-kyanochinol inu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku
    1 uvedený význam, nebo farmaceuticky přijatelné soli.
    vyznačuj ící
    a) jeho t í m, že vzorce
    R4 kde Ri, Gi,
    Z, n a X mají shora uvedený význam, s dehydračním činidlem, takže se amonokarbony1ová skupina převádí na kyanoskupinu, nebo
    b) reaguje sloučenina obecného vzorce
    Ai-MH-A2 nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
    Q - A3 kde znamená Q odstupující skupinu a Ai, A2 a A3 mají takový význam, aby sloučenina A1-NA2-A3 odpovídala sloučenině obecného vzorce I, nebo
    c) reaguje sloučenina obecného vzorce
    Α4ΌΗ nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
    Q- As kde znamená Q odstupující skupinu a A4 a As mají takový význam, aby sloučenina A4-O-A5 odpovídala sloučenině obecného vzorce I, nebo
    d) aduje se kyselina na sloučeninu obecného vzorce I tak, že se získá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou .
CZ20011038A 1998-09-29 1999-09-22 Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ303899B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011038A3 true CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
CZ303899B6 CZ303899B6 (cs) 2013-06-19

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011038A CZ303899B6 (cs) 1998-09-29 1999-09-22 Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (cs)
JP (1) JP4548642B2 (cs)
KR (1) KR100705142B1 (cs)
CN (1) CN1165532C (cs)
AR (1) AR035155A1 (cs)
AT (1) ATE255575T1 (cs)
AU (1) AU763669B2 (cs)
BR (1) BR9914167B1 (cs)
CA (1) CA2344169C (cs)
CZ (1) CZ303899B6 (cs)
DE (1) DE69913364T2 (cs)
DK (1) DK1117659T3 (cs)
EA (1) EA004436B1 (cs)
ES (1) ES2211175T3 (cs)
HK (1) HK1035188A1 (cs)
HU (1) HUP0103520A3 (cs)
IL (2) IL142121A0 (cs)
NO (1) NO324563B1 (cs)
NZ (1) NZ510551A (cs)
PL (1) PL201475B1 (cs)
PT (1) PT1117659E (cs)
SK (1) SK284846B6 (cs)
TW (1) TWI233437B (cs)
UA (1) UA72749C2 (cs)
WO (1) WO2000018761A1 (cs)
ZA (1) ZA200102729B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
US7371765B2 (en) 2000-08-09 2008-05-13 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7501516B2 (en) 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
PL370137A1 (en) * 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
WO2003047583A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003047584A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002347360A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
WO2003064399A1 (fr) * 2002-01-28 2003-08-07 Ube Industries, Ltd. Procede de production de derive de quinazolin-4-one
AU2003281193A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
RU2354648C2 (ru) * 2002-07-19 2009-05-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1562955E (pt) 2002-11-04 2008-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores da scr tirosina-cinase
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN101966338A (zh) 2003-06-09 2011-02-09 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
EA013904B1 (ru) 2003-12-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов
AU2004298784B2 (en) 2003-12-18 2011-06-09 Janssen Pharmaceutica N.V 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
ES2387809T3 (es) 2004-03-19 2012-10-02 Imclone Llc Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
DE602006021142D1 (de) 2005-02-03 2011-05-19 Gen Hospital Corp Verfahren zur behandlung von gefitinib-resistentem krebs
CN101203494A (zh) * 2005-05-25 2008-06-18 惠氏公司 合成经取代3-氰基喹啉和其中间物的方法
CN101613409B (zh) 2005-06-17 2014-06-04 英克隆有限责任公司 抗-PDGFRα抗体
JP2009502853A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリールオキシキノリン類及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
US7928226B2 (en) 2005-08-08 2011-04-19 Agouron Pharmaceuticals Inc. Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor
ATE520979T1 (de) 2005-08-24 2011-09-15 Bristol Myers Squibb Co Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors
CN103110948A (zh) 2005-11-04 2013-05-22 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
PL2010496T3 (pl) * 2006-04-14 2011-01-31 Astrazeneca Ab 4-Anilinochinolino-3-karboksyamidy jako inhibitory kinazy CSF-1R
JP2009539998A (ja) * 2006-06-13 2009-11-19 ワイス プロテインキナーゼ阻害剤としての置換３−シアノピリジン
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
ES2435454T3 (es) * 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
TWI459947B (zh) * 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
DK2656844T3 (en) 2008-06-17 2015-03-02 Wyeth Llc ANTINEOPLASTIC COMBINATIONS CONTAINING HKI-272 AND VINORELBINE
CN105963313A (zh) 2008-08-04 2016-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
AU2010234968B2 (en) 2009-04-06 2015-05-14 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
RU2600928C2 (ru) * 2010-06-09 2016-10-27 Тяньцзинь Химэй Байо-Тек Ко., Лтд Цианохинолиновые производные
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
MX370535B (es) 2013-11-18 2019-12-17 Forma Therapeutics Inc Compuestos de tetrahidroquinolina como inhibidores del bromodominio extra terminal y bromo (bet) y el uso de los mismos en el tratamiento de cáncer.
CA2954189A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
BR112019027292A2 (pt) * 2017-06-23 2020-07-21 Cstone Pharmaceuticals composto cíclico semelhante a cumarina como inibidor de mek e uso do mesmo
CA3098428A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP2023504249A (ja) * 2019-11-28 2023-02-02 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 免疫活性化のためのｄｇｋアルファ阻害剤としての置換アミノキノロン類

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
SK4132001A3 (en) 2002-01-07
PL201475B1 (pl) 2009-04-30
AR035155A1 (es) 2004-05-05
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22
ZA200102729B (en) 2002-07-03
NZ510551A (en) 2003-03-28
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
CN1165532C (zh) 2004-09-08
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
NO324563B1 (no) 2007-11-19
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
TWI233437B (en) 2005-06-01
CN1320121A (zh) 2001-10-31
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
SK284846B6 (sk) 2005-12-01
AU6159399A (en) 2000-04-17
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28
AU763669B2 (en) 2003-07-31
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
NO20011575L (no) 2001-05-28
CZ303899B6 (cs) 2013-06-19
PL346934A1 (en) 2002-03-11
IL142121A (en) 2006-10-05
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
PT1117659E (pt) 2004-04-30
IL142121A0 (en) 2002-03-10
UA72749C2 (en) 2005-04-15
BR9914167A (pt) 2001-06-19
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
CA2344169C (en) 2011-07-19
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011038A3 (cs) Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu jako inhibitor proteinové tyrosinkinázy
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
AU2009282962B2 (en) Compounds as kinase inhibitors
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190922