DE69913364T2

DE69913364T2 - Substituierte 3-cyanochinoline als protein tyrosine kinase inhibitoren

Info

Publication number: DE69913364T2
Application number: DE69913364T
Authority: DE
Inventors: Allan Wissner; Hwei-Ru Tsou; Maarten Dan BERGER; Brawner Middleton FLOYD; Ross Philip HAMANN; Nan Zhang; Ernest Mark SALVATI; Philip Frost
Original assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Priority date: 1998-09-29
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2019-09-23
Also published as: DE69913364D1; EP1117659A1; BR9914167A; JP4548642B2; CN1320121A; JP2002525369A; WO2000018761A1; IL142121A0; EA200100411A1; CA2344169A1; CZ20011038A3; SK4132001A3; ATE255575T1; NO20011575L; AU763669B2; CN1165532C; DK1117659T3; AU6159399A; CZ303899B6; PL346934A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft bestimmte substituierte 3-Cyanochinolinverbindungen, als auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung bestimmter Wachstumsfaktorrezeptorprotein-Tyrosinkinasen (PTK) und anderer Proteinkinasen und hemmen dadurch unnormales Wachstum bestimmter Zelltypen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind somit brauchbar für die Behandlung von bestimmten Krankheiten, die das Ergebnis von Deregulierung dieser PTKs sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und sind zur Behandlung von Krebs in Säugern brauchbar. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung in Säugern brauchbar. Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung besagter 3-Cyanochinoline, ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs und polyzystischer Nierenerkrankung und die pharmazeutischen Präparate, welche sie enthalten.
Protein-Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP zu einem Tyrosinrest katalysieren, der sich an einem Proteinsubstrat befindet. Protein-Tyrosinkinasen spielen deutlich eine Rolle beim normalen Zellenwachstum. Viele der Wachstumsfaktorrezeptorproteine funktionieren als Tyrosinkinasen und durch diesen Prozess bewirken sie Signalisation. Die Interaktion von Wachstumsfaktoren mit diesen Rezeptoren ist ein notwendiges Ereignis bei der normalen Regulation von Zellwachstum. Jedoch können unter bestimmten Bedingungen, als Folge von entweder Mutation oder Überexpression, diese Rezeptoren dereguliert werden; die Folge davon ist unkontrollierte Zellproliferation, welche zu Tumorwachstum führen kann und letztendlich zu der Krankheit, die als Krebs bekannt ist [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) und Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Unter den Wachstumsfaktorrezeptorkinasen und ihren Proto-Onkogenen, die identifiziert worden sind und welche Ziele der Verbindungen dieser Erfindung sind, befinden sich die epidermale Wachstumsfaktorrezeptorkinase (EGF-R-Kinase, das Proteinprodukt des erbB-Onkogens) und das Produkt, welches durch das erbB-2 (auch als das neu oder HER2 bezeichnet) Onkogen produziert wird. Da das Phosphorylierungs ereignis ein notwendiges Signal dafür ist, dass Zellteilung stattfindet, und da überexprimierte oder mutierte Kinasen mit Krebs in Verbindung gebracht worden sind, wird ein Hemmer dieses Ereignisses, ein Proteintyrosinkinase-Hemmer, therapeutischen Wert für die Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen haben, welche durch unkontrolliertes oder unnormales Zellwachstum gekennzeichnet sind. Zum Beispiel ist Überexpression des Rezeptorkinaseprodukts des erbB-2-Onkogens mit menschlichen Brust- und Eierstockkrebsen in Verbindung gebracht worden [Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) und Science, 235, 1146 (1987)]. Deregulierung von EGF-R-Kinase ist mit epidermoiden Tumoren [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] und Tumoren, welche andere Hauptorgane einbeziehen [Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)] in Verbindung gebracht worden. Aufgrund der Wichtigkeit der Rolle, welche durch deregulierte Rezeptorkinasen bei der Pathogenese von Krebs gespielt wird, haben sich viele kürzliche Studien mit der Entwicklung von speziellen PTK-Hemmern als potentielle therapeutische Antikrebsmittel beschäftigt [einige kürzliche Übersichten: Burke, T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) und Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Kinasewirksamkeit von EGF-R und sind daher brauchbar beim Behandeln bestimmter Krankheitszustände wie Krebs, welche zumindest teilweise eine Folge von Deregulierung dieses Rezeptors sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zur Behandlung und Verhinderung von bestimmten Vor-Krebs-Bedingungen, wie dem Wachstum von Dickdarmpolypen brauchbar, die zumindest teilweise Folge von Deregulierung dieses Rezeptors sind.
Es ist ebenfalls bekannt, dass Deregulierung von EGF-Rezeptoren ein Faktor beim Wachstum von epithelialen Zysten in der als polyzystische Nierenerkrankung beschriebenen Erkrankung ist [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Die Verbindungen dieser Erfindung, welche die katalytische Funktion der EGF-Rezeptoren hemmen, sind demzufolge für die Behandlung dieser Erkrankung brauchbar.
Der mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg ist ein Haupt-Signalweg bei der zellulären Signaltransduktionskaskade von Wachstumsfaktoren zum Zellkern. Der Signalweg bezieht Kinasen auf zwei Levels ein: MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK) und ihre Substrate MAP-Kinasen (MAPK). Es gibt unterschiedliche Isoformen der MAP-Kinasefamilie. (Zur Übersicht siehe Rony Seger und Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Juni 1995). Die Verbindungen dieser Erfindung können die Wirkung von zwei dieser Kinasen hemmen: MEK, einer MAP-Kinase-Kinase und seinem Substrat ERK, einer MAP-Kinase. MEK wird durch Phosphorylierung an zwei Serinresten durch Kinasen oberhalb davon, wie Mitgliedern der raf-Familie aktiviert. Wenn aktiviert, katalysiert MEK Phosphorylierung an einem Threonin- und einem Tyrosinrest von ERK. Die aktivierte ERK phosphoryliert und aktiviert dann Transkriptionsfaktoren in dem Nukleus, wie fos und jun, oder andere zelluläre Ziele mit PXT/SP-Sequenzen. Von ERK, einer p42 MAPK ist gefunden worden, dass sie für Zellproliferation und Differentiation essentiell ist. von Überexpression und/oder Überaktivierung von Mek oder ERK ist gefunden worden, dass sie in Verbindung mit verschiedenen menschlichen Krebsen steht (zum Beispiel Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo und Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, Nr. 7, April 1997). Es ist gezeigt worden, dass Hemmung von MEK-Aktivierung von ERK und nachfolgend Aktivierung von ERK-Substraten in Zellen verhindert, was Hemmung von Zellwachstumsstimulation und Umkehrung des Phenotyps von ras-transformierten Zellen ergibt (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges und Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, August 1995). Da wie unten gezeigt die Verbindungen dieser Erfindung die gekoppelte Wirkung von MEK und ERK hemmen können, sind sie für die Behandlung von Erkrankungen wie Krebs brauchbar, welche durch unkontrollierte Zellproliferation gekennzeichnet sind und welche zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängen.
Epitheliale Zellkinase (ECK) ist eine Rezeptorprotein-Tyrosinkinase (RPTK), welche zur EPH (Erythropoietin produzierenden Hepatom)-Familie gehört. Obwohl ursprünglich als epitheliale Abstammungsspezifische Tyrosinkinase identifiziert, ist nachfolgend von ECK gezeigt worden, dass sie an vaskulären endothelialen Zellen, Glattmuskelzellen und Fibroblasten exprimiert wurde.
ECK ist ein Transmembran-Glycoprotein Vom Typ 1 mit der extrazellulären Ligand-Bindungsdomäne, welche aus einer Cystein-reichen Region besteht, gefolgt von drei Fibronectin-Wiederholungen vom Typ III. Die intrazelluläre Domäne von ECK besitzt eine Tyrosinkinase-katalytische Domäne, die eine Signaltransduktionskaskade initiiert, welche die ECK-Funktion reflektiert. ECK bindet und wird nachfolgend durch seinen Gegenrezeptor, Ligand für Eph-bezogene Kinase (LERK)-1 aktiviert, was ein Immediate-Early-Response-Genprodukt ist, welches leicht auf eine Abstammungs-unbeschränkte Weise mit proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1 oder TNF hervorrufbar ist. Von löslicher LERK-1 ist gezeigt worden, dass es Angiogenese teilweise durch Stimulieren von ECK in einem Mausmodell von Cornea-Angiogenese stimuliert. Unähnlich ihrer normalen Gegenstücke exprimieren Tumorzellen verschiedener Abstammungen wesentlich LERK-1 und diese Expression kann durch Hypoxie und proinflammatorische Zytokine weiter hochreguliert werden. Viele dieser Tumorzellen exprimieren ebenfalls ECK auf höheren Levels als ihre normalen Gegenstücke und erzeugen dadurch eine Möglichkeit für autokrine Stimulation durch ECK : LERK-1 Interaktion. Die erhöhte Expression von sowohl ECK, als auch LERK-1 ist mit der Transformation von Melanomen aus der nichtinvasiven horizontalen Wachstumsphase in sehr invasive, vertikal wachsende, metastatische Melanome korreliert worden. Es wird angenommen, dass ECK : LERK-1 Interaktion zusammen Tumorwachstum durch seine Tumorwachstum fördernden und angiogenen Wirkungen fördert. So kann die Hemmung von ECK-Tyrosinkinase-Wirksamkeit vermittelnder Signalisierungskaskade, welche durch ihre Bindung und Querverbindung an LERK-1 hervorgerufen wird, bei Krebs, Entzündungserkrankungen und hyperproliferativen Störungen zuträglich sein. Wie unten gezeigt wird, hemmen die Verbindungen dieser Erfindung die Tyrosinkinase-Wirksamkeit von ECK und sind daher brauchbar für die Behandlung der vorher erwähnten Störungen.
Das Wachstum der meisten festen Tumore hängt von der Angiogenese einbeziehenden Aktivierung, Proliferation und Migration von vaskulären endothelialen Zellen und ihrer nachfolgenden Differentiation in Kapillarröhren ab. Angiogenisierung von Tumoren ermöglicht ihnen Zugang zu aus Blut hergeleitetem Sauerstoff und Nährstoffen und versieht sie ebenfalls mit angemessener Perfusion. Somit ist Hemmen von Angiogenese eine wichtige therapeuti sche Strategie nicht nur bei Krebs, sondern bei einer Anzähl an chronischen Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, altersbezogener Makuladegeneration und so weiter. Tumorzellen erzeugen eine Anzahl an angiogenen Molekülen. Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) ist solch ein angiogener Faktor. VEGF, ein homodimeres Disulfid-verbundenes Mitglied der PDGF-Familie ist ein endotheliales Zellspezifisches Mitogen und von ihm ist bekannt, dass es starke Erhöhung der vaskulären endothelialen Durchlässigkeit in den betroffenen Geweben verursacht. VEGF ist ebenfalls ein Seneszenz verhindernder Überlebensfaktor für endotheliale Zellen. Fast alle nukleierten Gewebe im Körper besitzen die Fähigkeit, VEGF in Response auf verschiedene Stimulanzien, einschließlich Hypoxie, Glucosedeprivation, fortgeschrittenen Glykationsprodukten, Entzündungszytokinen usw. zu exprimieren. Die wachstumsfördernden angiogenen Wirkungen von VEGF werden hauptsächlich durch seinen signalisierenden Rezeptor „Kinase Insert Domain Containing Receptor" (KDR) vermittelt. Die Expression von KDR ist an den meisten endothelialen Zellen niedrig; jedoch ergibt die Aktivierung mit angiogenen Wirkstoffen eine signifikante Hochregulation von KDR an endothelialen Zellen. Die meisten angiogenisierten Blutgefäße exprimieren höhere Grade an KDR. KDR ist eine Rezeptorprotein-Tyrosinkinase mit einer extrazellulären VEGF-Bindungsdomäne, bestehend aus 7 Immunoglobulin-ähnlichen Domänen und einer cytoplasmischen Domäne, welche die katalytische Tyrosinkinasedomäne, gespalten durch eine Kinase-Insertregion enthält. Bindung von VEGF verursacht Dimerisation von KDR, was seine Autophosphorylierung und Initiierung von signalisierender Kaskade ergibt. Die Tyrosinkinasewirksamkeit von KDR ist zur Vermittlung seiner funktionalen Wirkungen als Rezeptor für VEGF wesentlich. Hemmung von KDR-vermittelten funktionalen Wirkungen durch Hemmung der katalytischen Wirksamkeit von KDR's wird als wichtige therapeutische Strategie bei der Behandlung von angiogenisierten Erkrankungszuständen einschließlich Krebs angesehen. Wie unten gezeigt wird, hemmen die Verbindungen dieser Erfindung die Tyrosinkinase-Wirksamkeit von KDR und sind daher für die Behandlung der vorher erwähnten Krankheitszustände brauchbar.
Zusätzlich zum obigen Nutzen sind einige der Verbindungen dieser Erfindung für die Herstellung von anderen Verbindungen dieser Erfindung brauchbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind bestimmte substituierte 3-Cyanochinoline. In dieser Patentanmeldung wird das Chinolin-Ringsystem wie in der Formel unten angezeigt nummeriert; die Nummerierung für das Chinazolin-Ringsystem wird ebenfalls gezeigt:
Die europäische Patentanmeldung Nr. 98914417.5 wurde am 2. April 1998 eingereicht. Die Anmeldung offenbart, dass Verbindunen der Formel A:
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin X ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring sein kann, worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus unter anderem Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Phenylamino und Benzylamino und die weiteren Symbole in der Anmeldung definiert sind, brauchbar sind beim Hemmen von Wachstum von oder Ausmerzen eines Neoplasmas in einem Säuger oder zum Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger.
Die Verbindungen der Formeln 1, 24 und 64, wie durch die vorliegende Erfindung vorgesehen, sind Anmeldung Nr. 98914417.5 gegenüber neuartig, vorbehaltlich einer der drei unten erklärten Bedingungen. Die 3-Cyanochinoline von Beispiel 1 bis 269 hiernach werden ebenfalls durch die vorliegende Erfindung als neuar tige Verbindungen vorgesehen, welche als Antikrebsmittel brauchbar sind. Alle diese Arten von 3-Cyanochinolin sind gegenüber der Anmeldung Nr. 98914417.5 neuartig, weil keine davon in der Anmeldung speziell offenbart wird. Abgesehen von Anmeldung Nr. 98914417.5 ist von keinen 3-Cyanochinolinen berichtet worden, dass sie biologische Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinase haben. Ein 3-Cyanochinolin mit einem 4-(2-Methylanilin)-Substituenten mit gastrischer (H*/K*)-ATPase-hemmender Wirkung bei hohen Konzentrationen ist beschrieben worden [Ife R. J., et al., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].
Es gibt Chinoline, die nicht den 3-Cyano-Substituenten haben und anders als die Verbindungen dieser Erfindung an der 4-Position nicht substituiert sind, aber von denen berichtet wird, dass sie Hemmer von Proteintyrosinkinasen sind [Gazit A., et al., J. Med. Chem., 39(11), 2170 (1996)]. Eine Serie an Chinolinen, welche einen 3-Pyridylsubstituenten und keinen Substituenten an der 4-Position haben, sind als Hemmer von Plättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase beschrieben worden [Dolle R. E., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) und Maguire M. P., et al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. Die Patentanmeldungen WO 96/09294 und WO-9813350 beschreiben Hemmer von Proteintyrosinkinasen, die 4-Anilinchinoline einschließen, mit einer großen Vielfalt an Substituenten an Positionen 5–8, aber welche ebenfalls ein Wasserstoff- oder Fluoratom an Position 3 haben müssen. Das US-Patent 5480883 beschreibt Chinolinderivate, die Hemmer von Proteintyrosinkinasen sind, aber diese Derivate haben nicht die einzigartige Kombination an Substituenten, einschließlich der 3-Cyanogruppe, welche in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten sind. Die Anmeldungen WO-9802434 und WO-9802438 beschreiben Chinolinderivate, die Tyrosinkinasehemmer sind, aber diese Chinoline haben nicht den wichtigen 3-Cyano-Substituenten.
Zusätzlich zu Chinolinen sind bestimmte Chinazolinderivate, die in einigen Aspekten den Verbindungen dieser Erfindung ähnlich sind, als Hemmer von Proteintyrosinkinasen bekannt. Die Anmeldung EP-520722 beschreibt 4-Anilinchinazoline, die einfache Substituenten wie Chlor, Trifluormethyl oder Nitrogruppen an Positionen 5 bis 8 enthalten. Die Anmeldung EP-566226 ist ähnlich, aber mit einer viel größeren Vielfalt an Substituenten, welche nun an Positionen 5 bis 8 erlaubt sind. Die Anmeldung WO-9609294 beschreibt Verbindungen mit ähnlichen Substituenten an Positionen 5 bis 8 und mit dem Substituenten an der 4-Position, welcher aus einigen polycyclischen Ringsystemen besteht. Einige einfach substituierte Chinazoline werden ebenfalls in den Anmeldungen WO-9524190, WO-9521613 und WO-9515758 beschrieben. Die Anmeldungen EP-602851 und WO-9523141 decken ähnliche Chinazolinderivate ab, wo die an Position 4 gebundene Arylgruppe eine Vielfalt an heterocyclischen Ringstrukturen sein kann. Die Anmeldung EP-635498 beschreibt bestimmte Chinazolinderivate, die Alkenoylamino- und Alkinoylaminogruppen unter den Substituenten an Position 6 und ein Halogenatom an Position 7 haben. Die Anmeldung WO-9519774 beschreibt Verbindungen, wo eines oder mehrere der Kohlenstoffatome an Positionen 5–8 mit Heteroatomen ersetzt werden können, was eine große Vielfalt an bicyclischen Systemen ergibt, wo der Ring auf der linken Seite ein 5- und 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist; zusätzlich sind eine Vielfalt an Substituenten an dem Ring auf der linken Seite erlaubt. Die Anmeldung EP-682027-A1 beschreibt bestimmte Pyrrolopyrimidinhemmer von PTKs. Die Anmeldung WO-9519970 beschreibt Verbindungen, in welchen der linksseitige aromatische Ring der Chinazolin-Grundstruktur ersetzt worden ist mit einer großen Vielfalt an unterschiedlichen heterocyclischen Ringen, so dass die sich ergebenden Hemmer tricyclisch sind. Die Anmeldung EP-635507 beschreibt Chinazoline, wo ein zusätzlicher 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit gegebenenfalls Substitution an Positionen 5 und 6 kondensiert ist.
Zusätzlich zu den vorher erwähnten Patentanmeldungen beschreibt eine Anzahl an Veröffentlichungen 4-Anilinchinazoline: Fry, D. W., et al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) und Bridges, A. J., et al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). Es gibt keine Veröffentlichungen, die 3-Cyanochinoline als PTK-Hemmer beschreiben.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine Erfindung der Formel 1:
worin:
X für ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem mit 8 bis 12 Atomen steht, worin der bicyclische Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, 0, und S unter der Bedingung, dass der bicyclische Heteroarylring keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen enthält und wobei der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring gegebenenfalls mono- di-, tri- oder tetra-substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxy-alkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino; oder
X für einen Rest mit der Formel:
steht, worin A für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl oder Phenylring gegebenenfalls mono- oder di-substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino;
T an einen Kohlenstoff von A gebunden ist und für:
-NH(CH₂)_m, -O(CH₂)_m-, –S(CH₂)_m-, -NR(CH₂)_m-, –(CH₂)_m- -(CH₂)_mNH-, –(CH₂)_mO-, –(CH₂)_mS-, oder –(CH₂)_mNR- steht;
L für einen nicht substituierten Phenylring steht oder einen Phenylring mono-, di-, oder tri-substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalky mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino; unter der Bedingung, dass L nur für einen nicht substituierten Phenylring steht, wenn m > 0 und T nicht für -CH₂NH- oder -CH₂O steht; oder
L für einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, wobei der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, unter der Bedingung, dass der Heteroarylring keine O-O, S-S oder S-O Bindungen enthält und wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino;
Z für -NH-, -O-, -S-, oder -NR- steht;
R für Alkyl mit 1 -6 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht;
G₁, G₂, R₁ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffato men, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6–12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,
R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-, R₇-(C(R₆)₂)_p-M- (C(R₆)₂)_k-Y-, oder Het- (C(R₆)₂)_q-W- (C(R₆)₂)_k-Y-;
oder R₁ und R₄ wie oben definiert sind und G₁ oder G₂ oder beide für R₂-NH- stehen; oder falls sich irgendwelche der Substituenten R₁, G₂, G₃ oder R₄ an angrenzenden Kohlenstoffatomen befinden, können sie als zweiwertiger Rest -O-C(R₆)₂)-O- zusammengenommen werden;
Y für einen zweiwertigen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - (CH₂)_a-, -O- und
R₇ für -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃ ⁺ oder -NR₆(OR₆) steht;
M für >NR₆, -O-, >N~(C(R₆)₂)_PNR₆R₅ oder >N-(C(R₆)₂) p-OR₆ steht;
W für >NR₆, -O- steht oder eine Bindung darstellt;
Het ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff mit Hydroxy, -N(R₆)₂, oder -OR₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff mit den einwertigen Resten -(C(R₆)₂)_sOR₆ oder -(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂ und gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an einem gesättigten Kohlenstoff mit zweiwertigen Resten -O- oder -O(C(R₆)₂)_sO-; R₆ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl (2–7 Kohlenstoffatome), Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1–3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; unter der Bedingung, dass die Alkenyl- oder Alkinylkomponente durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist;
R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus

R₃ unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen,
R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-,
R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r)- oder Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r- darstellt;
R₅ unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen,
R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-,
R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r- oder Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r- darstellt;
R₈ und R₉ jeweils unabhängig -C(R₆)₂)_rNR₆R₆ oder -C(R₆)₂)_rOR₆ darstellen;
J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom darstellt;
Q Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff darstellt;
a = 0 oder 1;
g = 1–6;
k = 0–4;
n für 0–1 steht;
m für 0–3 steht;
p = 2–4;
q = 0–4;
r = 1–4;
s = 1–6;
u = 0–4 und v = 0–4, wobei die Summe von u + v 2–4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Bedingung, dass
wenn R₆ für Alkenyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht, solche Alkenyl- oder Alkinyl-Komponente durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist;
und ferner unter der Bedingung, dass
wenn Y für -NR₆- steht und R₇ für -NR₆R₆, -N(R₆)₃ ⁺ oder -NR₆(OR₆)steht, dann g = 2–6;
wenn M für -O- steht und R₇ für -OR₆ steht, dann p = 1–4;
wenn Y für -NR₆ steht, dann k = 2–4;
wenn Y für -O- steht und M oder W für -O- steht, dann k = 1– 4;
wenn w keine Bindung darstellt mit Het gebunden durch ein Stickstoffatom, dann q = 2–4;
und wenn W eine Bindung darstellt mit Het gebunden durch ein Stickstoffatom und Y für -O- oder -NR₆- steht, dann k = 2–4.
Eine erste Klasse solcher Verbindungen ist neuartig, vorbehaltlich der Bedingung, dass T für -O(CH₂)_m-, -S(CH₂)_m-, NR(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mS- oder – (CH₂)_mNR- steht. Eine zweite Klasse von Verbindungen ist neuartig, vorbehaltlich der Bedingung, dass m 0 oder 1 ist. Eine dritte Klasse ist neuartig, vorausgesetzt dass L etwas anderes als unsubstituiertes Phenyl darstellt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
Bevorzugte bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylringsysteme schließen ein: Naphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, 1-Oxo-indan, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Naphthyridin, Benzofuran, 3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran, Benzothiaphen, 1,1-Dioxo-benzothiaphen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol, Benzotriazol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzooxazol, Purin, Phthalimid, Coumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyridin, Pyrido-[3,4-b]-pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, 1,4-Benzodioxan, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzthiazol, 1,2-Methylendioxybenzol, 2-Oxindol, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoazin, Phthalazin, 1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-phthalazin, 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin, 2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin, 2,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin oder Cinnolin.
Wenn L für einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, schließen bevorzugte Heteroarylringe Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol oder 1,2,4-Triazol ein.
Jeder oder beide der Ringe der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylgruppe können vollständig ungesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Ein Oxo-Substituent an der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroaryl-Komponente bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Carbonylgruppe hat. Ein Thio-Substituent an der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroaryl-Komponente bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Thiocarbonylgruppe hat.
Wenn L einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, kann er vollständig ungesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Der Heteroarylring kann durch Kohlenstoff oder Stickstoff an A gebunden sein. Ein Oxo-Substituent am Heteroarylring bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Carbonylgruppe hat. Ein Thio-Substituent am Heteroarylring bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Thiocarbonylgruppe hat.
Der Alkylteil vom Alkyl, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamido, Carboalkoxy, Carboalkyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Alkanoylamino, N-Alkylcarbamoyl und N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkylaminoalkoxy, N,N-Dialkylaminoalkoxy schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Der Alkenylteil von den Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung und alle möglichen konfigurativen Isomere. Der Alkinylteil von den Alkinyl-, Alkynoyloxymethyl-, Alkinylsulfonamido-, Alkinyloxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung. Carboxy wird definiert als ein -CO₂H-Rest. Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen wird definiert als ein -CO₂R''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboxyalkyl wird definiert als ein HO₂C-R'''-Rest, worin R''' einen zweiwertigen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkoxyalkyl wird definiert als ein R''O₂C-R'''-Rest, worin R''' einen zweiwertigen Akylrest darstellt und worin R'' und R''' zusammen 2–7 Kohlenstoffatome haben. Carboalkyl wird definiert als ein -COR''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxy wird definiert als ein -OCOR''-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxymethyl wird definiert als R''CO₂CH₂-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkoxymethyl wird definiert als R''OCH₂-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfinyl wird definiert als R''SO-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonyl wird definiert als R''SO₂-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkinylsulfonamido werden definiert als R''SO₂NH-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N-Alkylcarbamoyl wird definiert als R''NHCO-Rest, worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N,N-Dialkylcarbamoyl wird definiert als R''R'NCO-Rest worin R'' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und R' und R'' gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei monosubstituiert am meisten bevorzugt wird. Es wird bevorzugt, dass von den Substituenten R1 und R4 mindestens einer Wasserstoff darstellt und es wird am meisten bevorzugt, dass beide Wasserstoff darstellen. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass X einen Phenylring darstellt, Z für -NH- steht und n = 0.
Het steht für einen Heterocyclus, wie oben definiert, welcher gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann mit R₆ an Kohlenstoff oder Stickstoff, gegebenenfaals mono- oder disubstituiert sein kann an Kohlenstoff mit Hydroxy, -N(R₆)₂ oder -OR₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann an Kohlenstoff mit -(C(Rs)₂)_sOR₆ oder -(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂ und gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann an einem gesättigten Kohlenstoff mit zweiwertigem -O- oder -O(C(R₆)₂)_sO- (Carbonyl- bzw. Ketalgruppen); in beiden Fällen, wenn Het mit -O- (Carbonyl) substituiert ist, kann die Carbonylgruppe hydriert werden. Het kann, wenn q = 0, durch ein Kohlenstoffatom am heterocyclischen Ring an W gebunden sein, oder wenn Het einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus darstellt, welcher ebenfalls eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann solch ein Heterocyclus durch den Stickstoff an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung darstellt. Wenn q = 0 und Het einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus darstellt, welcher ebenfalls eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieses Stickstoffatom des Heterocyclus an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung darstellt und der sich ergebende Heterocyclus wird eine positive Ladung haben. Wenn Het mit R₆ substituiert ist, kann solch eine Substitution an einem Ringatom sein, oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, welcher ebenfalls ein gesättigtes Kohlenstoffatomen enthält, kann solch ein Stickstoff mit R₆ substituiert sein, oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, welcher ebenfalls einen ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff enthält, kann solch ein Stickstoff mit R₆ substituiert sein, in welchem Fall der Heterocyclus eine positive Ladung tragen wird. Bevorzugte Heterocyclen schließen ein: Pyridin, 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, substituiertes Thiazol, N-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin und N-substituiertes Pyrrolidin.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten; in solchen Fällen schließen die Verbindungen dieser Erfindung die einzelnen Diastereomere, die Racemate und die einzelnen R- und S-Enantiomere davon ein. Einige der Verbindungen dieser Erfindung können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten; in solchen Fällen schließen die Verbindungen dieser Erfindung jedes der möglichen konfigurativen Isomere, als auch Gemische dieser Isomere ein.
Die Verbindungen mit der Formel 1 und ihre Salze können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
wo R₁, G₁, G₂, R₄, Z, n und X wie oben definiert sind, mit einem Dehydratisierungsmittel, um so die Aminocarbonylgruppe in eine Cyanogruppe umzuwandeln, oder
(b) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel A₁-NH-A₂ oder ein Salz davon mit einer Verbindung mit der Formel Q-A₃ worin Q eine Abgangsgruppe darstellt und A₁, A₂ und A₃ so sind, dass A₁-NA₂-A₃ eine Verbindung darstellt, welche mit Formel 1 übereinstimmt; oder
(c) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel A₄-OH oder ein Salz davon mit einer Verbindung mit der Formel Q-A₅, worin Q wie oben definiert ist und A₄ und A₅ so sind, dass A₄-O-A₅ eine Verbindung darstellt, welche mit Formel 1 übereinstimmt; oder
(d) Zugeben einer Säure zu einer Verbindung mit der Formel 1, so dass ein Säureadditionssalz hergestellt wird.
Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenverbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 5 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm 1 beschrieben, wo Z, X, n, R₁, G₂, G₁ und R₄ wie oben beschrieben sind. Gemäß der in Fließdiagramm 1 skizzierten Umsetzungsabfolge wird ein Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 2 mit Base hydrolysiert, um eine Carbonsäure der Formel 3 zu ergeben. Die Carbonsäuregruppe von 3 wird durch Erhitzen mit Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) in ein Acylimidazol umgewandelt, gefolgt von der Zugabe von Ammoniak, um das Amid 4 zu ergeben. Dehydratation der funktionalen Amidgruppe mit einem Dehydratisierungsmittel wie Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin, Phosphorpentoxid in einem inerten Lösungsmittel oder Ähnliches ergibt die 3-Cyanochinoline 5 dieser Erfindung. In jenen Fällen, wo irgendwelche der Zwischenverbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. Die Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 2, die Chinolin-3-carbonsäuren der Formel 3 und die Chinolin-3-carbonsäureamide der Formel 4, welche benötigt werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind entweder nach Stand der Technik bereits bekannt oder können durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren, wie detailliert in den folgende Verweisen dargestellt, hergestellt werden:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. L., Farmaco, 45(3), 269 (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); Patentanmeldung WO 8908105; US-Patent 434804; US-Patent 3470186.
Fließdiagramm 1
Die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 12 umfasst werden, wird in Fließdiagramm 2 unten beschrieben, wo X, Z, n, R₁, G₂, G₁ und R₄ wie oben beschrieben sind. Das substituierte Anilin der Formel 6 wird mit oder ohne einem Lösungsmittel mit dem Reagenz 7 erhitzt, um Zwischenverbindung 8 als Isomerengemisch zu ergeben. Thermolyse von 8 in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Diphenylether bei 200– 350°C ergibt die 3-Cyanochinolone der Formel 9; diese Zwischenverbindungen können auch in der 4-Hydroxychinolin tautomeren Form bestehen. In jenen Fällen, wo R₄ ein Wasserstoffatom darstellt, können die Zwischenverbindungen 9 als ein Gemisch aus zwei Regioisomeren gebildet werden. Diese Isomere können durch nach Stand der Technik gut bekannte Verfahren getrennt werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf fraktionale Kristallisation und chromatographische Verfahren. Die getrennten Isomere können dann separat in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden. Alternativ können die Isomere bei einem späteren Stadium der Synthese getrennt werden. Erhitzen von Verbindungen 9 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid ergibt die 4-Chlor-3-cyanochinoline der Formel 10. Kondensation von 10 mit einem nukleophilen Amin, Anilin, Mercaptan, Thiophenol, Phenol oder Alkoholreagens der Formel 11 ergibt die 3-Cyanochinolin-Zwischenverbindungen der Formel 12; diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches oder durch Verwenden von basischen Katalysatoren wie Trialkylaminen, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxiden in einem Alkohollösungsmittel und Ähnlichem beschleunigt werden. In jenen Fällen, wo die Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom beisteuern können, können die Zwischenverbindungen als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen oder optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. In Fällen wo die Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom beisteuern können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können durch nach Stand der Technik gut bekannte Verfahren getrennt werden, einschließlich aber nicht begrenzt auf fraktionale Kristallisation und chromatographische Verfahren. In jenen Fällen, wo R₁, G₂, G₁ und R₄ Komponenten primäre oder sekundäre Aminogruppen enthalten, müssen die Aminogruppen vor Umsetzung mit Reagenz 7 zuerst in geschützter Form verwendet werden. Geeignete Schutzgruppen schlieren ein, aber sind nicht begrenzt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC)- und Benzyloxycarbonyl (CBZ)-Schutzgruppen. Die ersteren Schutzgruppen können von den Endprodukten der Formel 12 durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo die R₁, G₂, G₁ und R₄ Komponenten Hydroxylgruppen enthalten, kann es sein, dass die Hydroxylgruppen zuerst in geschützter Form vor Umsetzung mit Reagenz 7 verwendet werden müssen. Geeignete Schutzgruppen schlieren ein, aber sind nicht begrenzt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzyl-Schutzgruppen. Die ersten zwei Schutzgruppen können von den Endprodukten der Formel 12 durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann.
Fließdiagramm 2
Die Herstellung von Zwischenverbindung 15 (identisch mit Zwischenverbindung 9 von Fließdiagramm 2) kann auch wie in Fließdiagramm 3 unten beschrieben hergestellt werden. Erhitzen des substituierten Anilins der Formel 13 mit Dimethylformamiddimethylacetal mit oder ohne einem Lösungsmittel ergibt Zwischenverbindungen für Formel 14. Die Umsetzung von 14 mit dem Lithiumanion von Acetonitril, hergestellt unter Verwendung einer Base wie n-Butyllithium oder Ähnlichem in einem inerten Lösungsmittel ergibt die 3-Cyanochinolone 15 oder die 3-Cyano-4-hydroxychinolin-Tautomere davon, welche in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden können. In jenen Fällen, wo R₁-, G₂-, G₁- und R₄-Komponenten primäre und sekundäre Aminogruppen enthalten, kann es sein, dass die Aminogruppen zuerst in geschützter Form verwendet werden müssen. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (CBZ) Schutzgruppen. Die vorhergehende Schutzgruppe kann von den Endprodukten 15 durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo die R₁-, G₂-, G₁- und R₄-Komponenten Hydroxylgruppen enthalten, kann es sein, dass die Hydroxylgruppen zuerst in geschützter Form verwendet werden müssen. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzyl Schutzgruppen. Die ersten zwei Schutzgruppen können von den Endprodukten der Formel 15 durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann.
Fließdiagramm 3
Die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 24 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm 4 beschrieben, worin R₁, G₂, R₄, Z, n und X definiert sind. R₁₀ steht für Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isobutyl). R₂' ist ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
worin R₆, R₃, R₅, J, s, r, u und v definiert sind. Gemäß den in Fließdiagramm 4 skizzierten Umsetzungen kann ein 4-Chlor-3-cyano-6-nitrochinolin 16 durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Butanol oder Methoxyethanol mit einem Amin oder Anilin 17 umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel 20 zu ergeben, wo Z für -NH- steht. Die Umsetzung von 16 mit einem Mercaptan oder Thiophenol 18 in einem inerten Lösungsmittel kann unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid erreicht werden, um Verbindungen der Formel 20 zu ergeben, wo Z für -S- steht. Die Umsetzung von 16 mit einem Alkohol oder Phenol 19 in einem inerten Lösungsmittel kann unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid erreicht werden, um Verbindungen der Formel 20 zu ergeben, wo Z für -O- steht. Verbindungen der Formel 20 können unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumhydrosulfit in einem zweiphasigen System, bestehend aus Tetrahydrofuran und Wasser in Gegenwart einer kleinen Menge an Phasentransferkatalysator oder durch Verwendung von Eisen in refluxierenden protischen Lösungsmitteln, welches Essigsäure oder Ammoniumchlorid enthält, zu einem 6-Amino-3-cyanochinolin 21 reduziert werden. Acylierung von 21 mit entweder einem Säurechlorid der Formel 22 oder einem gemischten Anhydrid der Formel 23 (welches aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin ergibt die Verbindungen dieser Erfindung der Formel 24. In jenen Fällen, wo 22 oder 23 asymmetrische Kohlenstoffatome haben, können sie als das Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen oder optisch aktiven R- bzw. S-Formen befinden werden. In jenen Fällen wo das R₂' primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssen die Aminogruppen vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (CBZ) Schutzgruppen. Die vorhergehende Schutzgruppe kann aus den Endprodukten der Formel 24 durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo das R₂' Hydro xylgruppen enthält, müssen die Hydroxylgruppen vor Anhydrid oder Säurechloridbildung erst geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzylschutzgruppen. Die ersten zwei Schutzgruppen könne aus den Endprodukten der Formel 24 durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen bei Zwischenverbindungen 17, 18 oder 19, wo X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung mit 16 zu schützen. Die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkoholschutzgruppen können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten entfernt werden.
Fließdiagramm 4
Unter Verwendung von Verfahren ähnlich dem in Fließdiagramm 4 oben beschriebenen, können die Zwischenverbindungen 25 in die Verbindungen dieser Erfindung 26 umgewandelt werden.
Um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte Amine erforderlich. Einige repräsentative Amine werden unten in Liste A gezeigt, worin R₆, p und r wie oben definiert sind. Diese Amine sind im Handel erhältlich, sind in der chemischen Literatur bekannt oder können durch einfache Verfahren hergestellt werden, die nach Stand der Technik gut bekannt sind. In einigen Fällen haben diese Amine ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; sie können als das Racemat verwendet werden oder sie können gespalten und als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen bzw. optisch aktiven Formen befinden werden. In dieser Anmeldung in den unten gezeigten Fließdiagrammen werden diese Amine und andere ähnliche Amine durch die generische Struktur der Formel:
(R')₂NH dargestellt werden, wobei diese Formel ein primäres oder sekundäres Amin darstellen kann.
Liste A
Um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen sind bestimmte Alkohole erforderlich. Einige repräsentative Alkohole werden unten in Liste B gezeigt, worin R₆, p und r wie oben definiert sind. Die Alkohole sind im Handel erhältlich, sind in der chemischen Literatur bekannt oder können durch einfache Verfahren hergestellt werden, die nach Stand der Technik gut bekannt sind. In einigen Fällen können diese Alkohole ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben; sie können als Racemat verwendet werden oder sie können aufgespalten und als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen, bzw. optisch aktiven Formen befinden werden. In dieser Anmeldung in den unten gezeigten Fließdiagrammen werden diese Alkohole und andere ähnliche Alkohole durch die generische Struktur der Formel: R'OH dargestellt werden.
Liste B
Um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte gemischte Anhydride der Formeln 31, 34 und 38 erforderlich; diese werden wie unten in Fließdiagramm 5–6 skizziert hergestellt, worin R₆, R₁₀, X, Z, n und s wie oben definiert sind. J' ist ein Halogenatom Chlor, Brom oder Iod oder eine Tosylat (p-Toluolsulfonat)- oder Mesylat (Methansulfonat)-Gruppe. Die Umsetzung von 27 mit einem Amin von Liste A wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid oder unter Verwendung von Kalium- oder Cäsiumcarbonat in Aceton erreicht. Die Temperatur und Dauer der Erhitzung wird von der Reaktivität von 27 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer ist als 1. Behandlung von 28 mit einem Alkyllithiumreagens-, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid, ergibt die Carbonsäure der Formel 29. Diese kann unter Verwendung eines Reagens wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin in gemischte Anhydride der Formel 31 umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung wie oben in Fließdiagramm 4 beschrieben herzustellen. Die Umsetzung von 27 mit einem Alkohol von Liste B wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nukleophiler Base wie Kalium- oder Cäsiumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid erreicht werden. In einigen Fällen kann der Alkohol von Liste B auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Behandlung von 32 mit einem Alkyllithiumreagens, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenen Kohlendioxid, ergibt die Carbonsäuren der Formel 33. Diese können unter Verwendung eines Reagens wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin in gemischte Anhydride der Formel 34 umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung, wie oben in Fließdiagramm 4 beschrieben, herzustellen.
Fließdiagramm 5
Wie in Fließdiagramm 6 unten skizziert, worin R₁, G₂, R₄, R₆, R₁₀, X, Z, n und s wie oben definiert sind, können Alkohole 35 mit einer t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe durch die Umsetzung mit dem jeweiligen Silylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) geschützt werden. Die sich ergebenden geschützten Alkohole 36 werden in die acetylenische Grignard-Reagenzien umgewandelt, welche ihrerseits unter einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid gehalten werden, um die Carbonsäuren 37 zu ergeben. Wie oben beschrieben werden diese in gemischte Anhydride 38 umgewandelt, welche bei Umsetzung mit dem 6-Amino-3-cyanochinolin 39 40 ergeben. Im letzten Schritt der Folge wird die Silylschutzgruppe durch Behandlung mit Säure in einem protischen Lösungsmittelgemisch entfernt, um die durch Formel 41 dargestellten Verbindungen zu ergeben.
Fließdiagramm 6
Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls wie unten in Fließdiagramm 7 gezeigt hergestellt, worin R₁, G₂, R₄, R₆, R₁₀, X, Z, n und s wie oben definiert sind. J' steht für ein Halogenatom Chlor, Brom oder Iod oder ist eine Tosylat- oder Mesylatgruppe. Behandlung von 42 mit einem Alkyllithiumreagens bei niedriger Temperatur, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid, ergibt die Carbonsäuren der Formel 43. Diese können durch Verwendung eines Reagens wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin zu gemischten Anhydriden der Formel 44 umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, wie durch die Umsetzung mit den 6-Amino-3-cyanochinolinen 45, wie oben in den Fließdiagrammen beschrieben. Die Umsetzung von 46 mit einem Alkohol von Liste B wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nukleophiler Base in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um die durch 47 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. In einigen Fällen kann der Alkohol von Liste B auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Die Umsetzung von 46 mit einem Amin von Liste A ergibt die durch 48 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung und wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid oder unter Verwendung von Kalium- oder Cäsiumcarbonat in Aceton erreicht. Die Temperatur und Dauer der Erhitzung wird von der Reaktivität von 46 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, falls s größer ist als 1.
Fließdiagramm 7
Unter Verwendung von den oben zusammengefassten ähnlichen Verfahren kann 45b in 47b oder 48b umgewandelt werden.
Andere Carbonsäurechloride und Anhydride, welche benötigt werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, werden wie in Fließdiagramm 8 unten gezeigt hergestellt, worin R₆, R₃, R₁₀, X, Z, J', n und s wie oben definiert sind. Q' steht für eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen. Die Ester 49, 53 oder 57 können mit einer Base wie Bariumhydroxid hydrolysiert werden, um die jeweilige Carbonsäure 50, 54 oder 58 zu ergeben. Diese Säure kann in die jeweiligen Carbonsäurechloride 51 oder 56 unter Verwendung von Oxalylchlorid und katalytischem N,N-Dimethylformamid in einem inerten Lösungsmittel oder entsprechend gemischten Anhydriden 55 oder 59 durch Verwendung von Isobutylchlorformat und einer organischen Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Die Abgangsgruppe in durch Formel 52 dargestellten Verbindungen kann durch die Amine von Liste A oder die Alkohole von Liste B unter Verwendung von vorher beschriebenen Verfahren ersetzt werden, um die Zwischenverbindungen 57 bzw. 53 zu ergeben. Diese Carbonsäurechloride 51 und 56 und diese Anhydride 55 und 59 können verwendet werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen unter Verwendung der hierin oben in den Fließdiagrammen skizzierten Verfahren.
Fließdiagramm 8
Unter Verwendung der Verfahren, welche mit jenen in Fließdiagramm 8 skizzierten identisch sind, ist es möglich, die analogen Carbonsäurechloride und Anhydride herzustellen, welche unten in Liste C angegeben sind, worin R₆, R₃, p und s wie vorher definiert sind. G steht für den Rest:
und A steht für den Rest:
-N(R')₂, -OR', oder -J',
worin -N(R')₂ von den Aminen der Liste A abgeleitet ist, -OR' von den Alkoholen der Liste B abgeleitet ist und J' eine Abgangsgruppe darstellt, wie vorhergehend definiert. Durch Verwenden dieser Carbonsäurechloride und Anhydride, durch Folgen der Verfahren, welche in den obigen Fließdiagrammen zusammengefasst sind und durch Ausführen der Details, welche in den unten angegebenen Beispielen beschrieben werden, können viele der Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden.
Liste C
Verbindungen dieser Erfindung, welche durch die Formeln 62– 63 dargestellt werden, können wie in Fließdiagramm 9 gezeigt hergestellt werden, worin R₁, G₂, R₄, R₆, R₃, R₁₀, X, Z, J', n und s wie oben definiert sind. Die Umsetzung der Carbonsäurechloride 60 und der 6-Amino-3-cyanochinoline 61 unter Verwendung einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel ergibt die Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 62 dargestellt werden. Die Umsetzung von 62 mit einem Alkohol von Liste B wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder einer anderen nicht nukleophilen Base wie Kalium oder Cäsiumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um die Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben, welche durch 63 dargestellt werden. In einigen Fällen kann der Alkohol von Liste B auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Die Umsetzung von 62 mit einem Amin von Liste A, um die durch 64 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben, wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht. Die Temperatur und Dauer der Erhitzung wird von der Reaktivität von 62 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen mögen erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist. Zusätzlich können durch Verwendung dieses Verfahrens die Carbonsäurechloride und gemischten Anhydride, welche in Liste C aufgeführt sind, verwendet werden, um die analogen Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
Fließdiagramm 9
Durch Anwenden der oben zusammengefassten Verfahren kann 61b in 63b und 64b durch die Zwischenverbindung 62b umgewandelt werden.
Die Umsetzung von 62 oder 62b mit einem Stickstoff enthaltenden Heterocyclus HET, welcher ebenfalls eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, wird durch Refluxieren in einem inerten Lösungsmittel erreicht und ergibt die Verbindungen dieser Erfindung 64c bzw. 64d, wo die Verbindung eine positive Ladung trägt. Das Gegenanion J'- kann durch jedes andere pharmazeutisch annehmbare Anion unter Verwendung des passenden Ionenaustauschharzes ersetzt werden.
Einige der Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 10 unten skizziert hergestellt werden, worin R₁, G₂, R₃, R₄, R₆, R₁₀, X, Z, J', n und r wie oben beschrieben sind. Die acetylenischen Alkohole 65 können an die Halogenide, Mesylate oder Tosylate 66 unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran gekoppelt werden. Das sich ergebende Acetylen 67 wird dann mit einem Alkyllithiumreagens bei niedriger Temperatur behandelt. Halten der Umsetzung unter einer Atmosphäre aus Kohlendioxid ergibt dann die Carbonsäuren 68. Diese werden ihrerseits mit den 6-Amino-3-cyanochinolinen 69 durch die gemischten Anhydride umgesetzt, um die durch Formel 70 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. Alternativ können die Zwischenverbindungen 67 ausgehend von einem Alkohol 71 durch zuerst Behandeln mit einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und dann Zugeben eines Acetylens 72, dass eine passende Abgangsgruppe hat, hergestellt werden. Auf ähnliche Weise können die Aminoalkohole, welche durch die Formel (R₆)₂N-(C(R₆)₂)_r-OH dargestellt werden, durch Umsetzen mit 72 und Anwenden der Chemie von Fließdiagramm 10 in die Verbindungen dieser Erfindung umgewandelt werden, welche durch die Formeln:
dargestellt werden.
Fließdiagramm 10
Durch Anwenden ähnlicher Verfahren wie oben beschrieben, kann 69b in die durch 70b dargestellten Verbindungen dieser Er findung umgewandelt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 76 und 77 dargestellt werden, werden wie unten in Fließdiagramm 11 gezeigt hergestellt, worin R₁, R₃, R₄, R₆ und n wie oben definiert sind und die Amine HN(R'')₂ ausgewählt werden aus der Gruppe:
Refluxieren von 73 und 74 in einem Lösungsmittel wie Ethanol ergibt die Zwischenverbindung 75, welche sich mit einem Amin in refluxierendem Ethanol umsetzen kann, um die durch Formel 76 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. Behandeln von 75 mit einem Überschuss an Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittel, aus welchem das Alkoxid abgeleitet wird, ergibt die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel 77.
Fließdiagramm 11
Auf eine ähnliche Weise wie der oben beschriebenen kann 74b in 76b oder 77b umgewandelt werden.
Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 83 dargestellt werden, können wie in Fließdiagramm 12 gezeigt hergestellt werden, worin R₁, G₂, R₄, R₆, R₃, R₁₀, X, Z, n und r wie oben definiert sind. Die Umsetzung der Mercaptocarbonsäuren 78 mit den Reagenzien 79 ergibt die durch Formel 80 dargestellten Verbindungen. Alternativ kann 80 aus dem Mercaptan R₃SH unter Verwendung der Mercaptosäure 78, Triethylamin und 2,2'-Dipyridyldisulfid hergestellt werden. Gemischte Anhydridbildung, um 81 zu ergeben, gefolgt von Kondensation mit den 6-Amino-3-cyanochinolinen 82, ergibt die Verbindungen dieser Erfindung.
Fließdiagramm 12
Durch Anwenden ähnlicher Verfahren wie oben beschrieben kann 82b in 83b umgewandelt werden.
Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formeln 86–88 dargestellt werden, können wie in Fließdiagramm 13 gezeigt hergestellt werden, worin R₁, G₂, R₁, R₄, R₅, J', X, Z und n wie oben definiert sind. Q' steht für Alkyl mit 1–6 Wasserstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Wasserstoffatomen, Hydroxy oder Wasserstoff. Alkylierung von 84 mit den 6-Amino-3-cyanochinolinen 85 kann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat erreicht werden, um die durch Formel 86 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben. Wenn Q' für Alkoxy steht, kann die Estergruppe unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in Methanol zu einer Säure hydrolysiert werden. Auf ähnliche Weise können unter Verwendung von Zwischenverbindungen 89 und 90 die durch Formeln 87 bzw. 88 dargestellten Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden.
Fließdiagramm 13
Durch Anwenden ähnlicher Verfahren wie oben beschrieben kann 85b in 86b–88b umgewandelt werden.
Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 93 dargestellt werden, können wie in Fließdiagramm 14 gezeigt hergestellt werden, worin R₁, G₂, R₁, R₄, R₅, X, Z und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung von Reagens 91 mit den 6-Amino-3-cyanochinolinen 92 wird unter Verwendung eines Überschusses einer organischen Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erreicht, um durch Formel 93 dargestellte Verbindungen dieser Erfindung zu ergeben.
Fließdiagramm 14
Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 96 dargestellt werden, können wie in Fließdiagramm 15 gezeigt hergestellt werden, worin R₁, G₁, R₁, R₄, R₅, R₆, W, Het, X, Z, k und n wie oben definiert sind, durch die Mitsunobu-Umsetzung von Phenol 94 und Alkohol 95 in einem inerten Lösungsmittel. Alternativ kann die Mitsunobu-Umsetzung an Verbindung 97 angewendet werden, um 98 zu ergeben. Diese Verbindung kann wie oben in Fließdiagramm 4 beschrieben in 96 umgewandelt werden. Der Heterocyclus kann an der 6-Position unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen, wo G₁ für Hydroxy steht und G₂ sich an der 7-Position befindet, eingeführt werden.
Fließdiagramm 15
Es gibt bestimmte Manipulationen funktioneller Gruppen, die brauchbar sind, um die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, die auf verschiedene 3-Cyanochinolin-Zwischenverbindungen, als auch auf die Endverbindungen dieser Erfindung angewendet. werden können. Diese Manipulationen betreffen die Substituenten R₁, G₁, G₂ oder R₄, die sich an den in den obigen Fließdiagrammen gezeigten 3-Cyanochinolinen befinden. Einige der Manipulationen dieser funktionellen Gruppen werden unten beschrieben:
Wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ für eine Nitrogruppe steht, kann es durch Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Eisen in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung in die entsprechende Aminogruppe umgewandelt werden. wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ eine Aminogruppe dar stellt, kann es durch Alkylierung mit mindestens zwei Aquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ eine Methoxygruppe darstellt, kann es durch Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel wie Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umgewandelt werden. Wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ eine Aminogruppe darstellen, kann es durch die Umsetzung mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid oder Alkinylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines basischen Katalysators wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- oder Alkinylsulfonamidogruppe umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ eine Aminogruppe darstellt, kann es durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohol oder Gemischen daraus in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo eine oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ für Hydroxy steht, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ für Hydroxy stehen, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbonsäurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ für Hydroxy stehen, kann es durch Umsetzung mit einem passenden Carbon säurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Trialkylamin als Katalysator in die entsprechende Alkinoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden. Wo ein oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ für Carboxy oder eine Carboalkoxygruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht, kann es durch Reduktion mit einem passenden Reduktionsmittel wie Bor, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden; die Hydroxymethylgruppe kann ihrerseits durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel mit einem halogenisierten Reagens wie Phosphortribromid, um eine Brommethylgruppe zu ergeben, oder Phosphorpentachlorid, um eine Chlormethylgruppe zu ergeben, in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem passenden Säurechlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Pyridin oder einem Trialkylamin als Katalysator acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinoyloxymethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen zu ergeben. wo eines oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ eine Halogenmethylgruppe darstellt, kann es in eine Alkoxymethylgruppe von 2–7 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden durch Ersetzen des Halogenatoms mit einem Natriumalkoxid in einem inerten Lösungsmittel. Wo eines oder mehrere von R₁, G₁, G₂ oder R₄ eine Halogenmethylgruppe darstellt, kann es in eine Aminomethylgruppe, N-Alkylaminomethylgruppe mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder N,N-Dialkylaminomethylgruppe mit 3–14 Kohlenstoffatomen umgewandelt werden durch Ersetzen des Halogenatoms mit Ammoniak, bzw. einem primären oder sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel.
Zusätzlich zu den hierin oben beschriebenen Verfahren gibt es eine Anzahl an Patentanmeldungen, die Verfahren beschreiben, die für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung brauchbar sind. Obwohl diese Verfahren die Herstellung bestimmter Chinazoline beschreiben, sind sie ebenfalls auf die Herstellung entsprechend substituierter 3-Cyanochinoline anwendbar. Die in der Anmeldung wO-9633981 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die 3-Cyanochinolin-Zwischenverbin dungen herzustellen, welche in dieser Erfindung verwendet werden, worin R₁, G₁, G₂ oder R₄ Alkoxyalkylaminogruppen darstellen. Die in der Anmeldung WO-9633980 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die 3-Cyanochinolin-Zwischenverbindungen herzustellen, welche in dieser Erfindung verwendet werden, worin R₁, G₁, G₂ oder R₄ Aminoalkylalkoxygruppen darstellen. Die in der Anmeldung WO-9633979 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die 3-Cyanochinolin-Zwischenverbindungen herzustellen, welche in dieser Erfindung verwendet werden, worin R₁, G₁, G₂ oder R₄ Alkoxyalkylaminogruppen darstellen. Die in Anmeldung WO-9633978 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die in dieser Erfindung verwendeten 3-Cyanochinolin-Zwischenverbindungen herzustellen, worin R₁, G₁, G₂ oder R₄ Aminoalkylaminogruppen darstellen. Die in der Anmeldung WO-9633977 beschriebenen chemischen Verfahren können verwendet werden, um die in dieser Erfindung verwendeten 3-Cyanochinolin-Zwischenverbindungen herzustellen, worin R₁, G₁, G₂ oder R₄ Aminoalkylalkoxygruppen darstellen. Obwohl die obigen Patentanmeldungen Verbindungen beschreiben, wo die angezeigte funktionelle Gruppe auf der 6-Position eines Chinazolins eingeführt worden ist, kann die gleiche Chemie verwendet werden, um die gleichen Gruppen auf Positionen einzuführen, welche durch die R₁, G₁, G₂ und R₄-Subs-tituenten der Verbindungen dieser Erfindung besetzt sind.
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, welche zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinase besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Basierend auf der in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit, sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Die verwendeten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R) unter Verwendung von Rekombinantenzym
Repräsentative Testverbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, die Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die Enzym epidermale Wachs tumsfaktor-Rezeptorkinase zu hemmen. Das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Das in diesem Testverfahren verwendete Enzym ist die Hismarkierte cytoplasmische Domäne von EGFR. Ein rekombinierter Baculovirus (vHcEGFR52) wurde konstruiert, welcher die für EGFR cDNA kodierenden Aminosäuren 645–1186, angeführt durch Met-Ala-(His)s enthält. Sf9-Zellen in 100 mm Schalen wurden bei einem moi von 10 pfu/Zelle infiziert und Zellen wurden 48 Std. nach Infektion geerntet. Ein Cytoplasma-Extrakt wurde unter Verwendung von 1% Triton X-100 hergestellt und auf Ni-NTA Säule angewendet. Nach Waschen der Säule mit 20 mM Imidazol wurde HcEGFR mit 250 mM Imidazol (in 50 mM Na₂HPO₄, pH 8,0, 300 mM NaCl) eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden gegen 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 10% Glycerol, 1 ug/ml Antipain und Leupeptin und 0,1 mM Pefabloc SC dialysiert. Das Protein wurde in Trockeneis/Methanol eingefroren und bei –70°C gelagert.
Testverbindungen wurden in 10 mg/ml Vorratslösungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbereitet. Vor dem Versuch wurden die Vorratslösungen mit 100 DMSO auf 500 uM verdünnt und dann mit HEPES-Puffer (30 mM HEPES pH 7,4) seriell zur gewünschten Konzentration verdünnt.
Für die Enzymumsetzung wurden 10 ul von jedem Hemmer (bei verschiedenen Konzentrationen) zu jeder Mulde einer 96-Muldenschale zugegeben. Zu diesem wurden 3 ul Enzym (1 : 10 Verdünnung in 10 mM HEPES, pH 7,4 für Endkonz. von 1 : 120) zugegeben. Dieses durfte für 10 Min. auf Eis ruhen und es folgte die Zugabe von 5 ul Peptid (80 uM Endkonz.), 10 ul 4 × Puffer (Tabelle A), 0,25 ul ³³P-ATP und 12 ul H₂O. Die Umsetzung durfte für 90 Min. bei Raumtemperatur laufen und es folgte Tüpfeln des gesamten Volumens auf vorgeschnittene P81 Filterpapiere. Die Filterscheiben wurden 2 × mit 0,5% Phosphorsäure gewaschen und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen.
Die Hemmungsdaten für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung werden unten in Tabelle 1 gezeigt. Der IC₅₀ ist die Konzentration an Testverbindung die erforderlich ist, die Gesamtmenge an phosphoryliertem Substrat um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der Testverbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC₅₀-Wert wurde aus der Dosis-Responsekurve bewertet. Die %-Hemmung wurde mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] × 100wo CPM(Arznei) in Einheiten an Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (γ-³³P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten an Zählungen pro Minute und war eine Zahl, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (γ-³³p) ausdrückt, eingeschlossen in dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Die CPM-Werte wurden bezüglich der Hintergrundzählungen korrigiert, welche durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Umsetzung produziert wurden. Wo es möglich war, einen IC₅₀-Wert zu bestimmen, wird dieser in Tabelle 1 dargestellt, ansonsten wird die %-Hemmung bei 0,5 μM Konzentration an Testverbindung in Tabelle 1 gezeigt. Mehrfache Einträge für die gleiche Verbindung zeigen an, dass diese mehrere Male getestet wurde.
Tabelle 1: Hemmung von EGF-R Kinase (Rekombinantenzym)
Hemmung von epithelialer Zellkinase (ECK)
In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren wird ein biotinyliertes Peptidsubstrat zuerst an Neutravidin-beschichteten Mikrotiterschalen immobilisiert. Die Testarznei, die epitheliale Zellkinase (ECK), Mg⁺⁺ Natriumvanadat (ein Proteintyrosinphosphatasehemmer) und ein passender Puffer, um pH (7,2) beizubehalten, werden dann zu den immobilisiertes Substrat enthaltenden Mikrotitermulden zugegeben. Dann wird ATP zugegeben, um Phosphorylierung zu beginnen. Nach Inkubation werden die Testschalen mit einem geeigneten Puffer gewaschen, was phosphoryliertes Peptid hinterlässt, welches Meerrettich-Peroxidase (HRP)-konjugierten Anti-phosphotyrosin monoklonalem Antikörper ausgesetzt wird. Die Antikörper-behandelten Schalen werden wieder gewaschen und die HRP-Wirksamkeit in einzelnen Mulden wird als Reflektion des Grades an Substratphosphorylierung quantifiziert. Dieses nicht radioaktive Format wurde verwendet, um Hemmer der ECK-Tyrosinkinasewirksamkeit zu identifizieren, wo der IC₅₀ die Konzentration an Arznei ist, welche Substratphosphorylierung um 50% hemmt. Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 aufgelistet. Mehrfache Einträge für eine angegebene Verbindung zeigen an, dass sie mehrere Male getestet wurde.
Hemmung von Kinase Insert Domäne enthaltendem Rezeptor (KDR: die katalytische Domäne des VEGF-Rezeptors)
In diesem pharmakologischen Standardtestverfahren wird KDR-Protein in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hemmerverbindung mit einem zu phosphorylierenden Substratpeptid (einem Copolymer von Glutaminsäure und Tyrosin, E : Y :: 4 : 1) und weiteren Cofaktoren wie Mg⁺⁺ und Natriumvanadat (in Proteintyrosinphosphatasehemmer) in einem passenden Puffer, um pH (7,2) beizubehalten, gemischt. ATP und ein radioaktiver Tracer (entweder P³²- oder P³³-markiertes ATP) werden dann zugegeben, um Phosphorylierung zu beginnen. Nach Inkubation wird das radioaktive Phosphat in Verbindung mit der in Säure nicht löslichen Fraktion des Testgemisches dann als Reflektion von Substratphosphorylierung quantifiziert. Dieses radioaktive Format wurde verwendet, um Hemmer von KDR-Tyrosinkinasewirksamkeit zu identifizieren, wo das IC₅₀ die Konzentration an Arznei ist, welche Substratphosphorylierung um 50% hemmt.
Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 aufgelistet. Mehrfache Einträge für eine gegebene Verbindung zeigen an, dass sie mehrere Male getestet wurde.
Mitogen aktivierter Proteinkinase (MAPK)-Test
Um Hemmer der MAP (mitogen aktivierten Protein) Kinase zu bewerten, wurde ein Zwei-Komponenten-gekoppeltes pharmakologisches Standardtestverfahren verwendet, welches Phosphorylierung eines Serin/Threonin-Rests in einer passenden Sequenz im Substrat in Gegenwart und Abwesenheit eines putativen Hemmers misst. Rekombiniertes humanes MEK 1 (MAPKK) wurde zuerst verwendet, um rekombiniertes humanes ERK2 (MAPK) zu aktivieren und das aktivierte MAPK (ERK) wurde mit Substrat (MBP-Peptid oder MYC-Peptid) in Gegenwart von ATP, Mg⁺² und radiomarkiertem ³³P ATP inkubiert. Das phosphorylierte Peptid wurde an einem P81 Phosphocellulosefilter (Papierfilter oder eingebettet in Mikrotiterschalen) aufgefangen, gewaschen und durch Szintillationsverfahren gezählt.
Die in dem Test verwendeten Peptidsubstrate sind MBP, Peptidsubstrat (APRTPGGRR) oder synthetisches Myc-Substrat (KKFELLPTPPLSPSRR•5 TFA. Die verwendeten rekombinierten Enzyme wurden als GST-Fusionsproteine von humanem ERK 2 und humanem MEK 1 hergestellt. Hemmerproben wurden als 10 × Vorräte in 10% DMSO hergestellt und eine passende Aliquote wurde verwendet, um entweder 10 ug/ml für eine Einzelpunkt-Screeningdosis oder 100, 10, 1 und 0,1 uM Endkonzentration für eine Dosis-Responsekurve zu liefern. Die DMSO-Endkonzentrationen waren kleiner oder gleich 1%.
Die Umsetzung wurde wie folgt in 50 mM Tris-Kinasepuffer, pH 7,4, in einem Umsetzungsvolumen von 50 ul laufen gelassen. Das passende Volumen an Kinasepuffer und Hemmerprobe wurde zu der Röhre zugegeben. Passende Verdünnung von Enzym wurde geliefert, um 2–5 ug rekombiniertes MAPK (Erk) pro Röhre zu ergeben. Der Hemmer wurde mit MAPK (Erk) für 30 Min. bei 0°C inkubiert. Rekombiniertes Mek (MAPKK) (0,5–2,5 ug) oder voll aktiviertes Mek (0,05–0,1 Einheiten) wurde zu dem aktivierten Erk zugegeben und für 30 Min. bei 30°C inkubiert. Dann wurden Substrat und Gamma ³³P zugegeben, um eine Endkonzentration von 0,5–1 mM MBPP oder 250–500 uM Myc; 0,2–0,5 uCi Gamma P 33 ATP/Röhre; 50 μM ATP Endkonzentration zu ergeben. Die Proben wurden bei 30°C für 30 Minuten inkubiert und die Umsetzung wurde durch Zugeben von 25 ul eiskaltem 10% TCA gestoppt. Nachdem die Proben auf Eis für 30 Min, gekühlt worden waren, wurden 20 ul Probe auf P81 Phosphocellulose-Filterpapier oder passende MTP mit eingebettetem P81-Filter übertragen. Die Filterpapiere oder MTP wurden 2 Mal mit einem großen Volumen an 1% Essigsäure, dann 2 Mal mit Wasser gewaschen. Die Filter oder MTP wurden kurz luftgetrocknet vor Zugabe von Szintillant und die Proben wurden in einem passenden Szintillationszähler gezählt, eingestellt zum Lesen von ³³P-Isotop. Die Proben schlossen positive Kontrolle (aktiviertes Enzym plus Substrat), eine Kontrolle ohne Enzym; eine Kontrolle ohne Substrat; Proben mit unterschiedlichen Konzentrationen an putativem Hemmer und Proben mit Referenzhemmern (andere wirksame Verbindungen oder nicht spezifische Hemmer wie Staurosporin oder K252 B) ein.
Die Rohdaten wurden als cpm eingefangen. Probenreplikate wurden Bemittelt und bezüglich Hintergrundzählung korrigiert. Mittlere cpm-Daten wurden nach Gruppen tabellarisiert und %-Hemmung durch eine Testverbindung wurde berechnet als (korrigierte cpm Kontrolle – korrigierte cpm Probe/Kontrolle) × 100 = %-Hemmung. Falls mehrere Konzentrationen an Hemmer getestet worden waren, wurden die ICs₅₀-Werte (die Konzentration, welche 50% Hemmung ergibt) graphisch aus der Dosis-Responsekurve für %-Hemmung oder durch ein passendes Computerprogramm bestimmt. Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 aufgelistet, wo es getrennte Einträge für die gleiche Verbindung geben kann; dies ist ein Zeichen dafür, dass die Verbindung mehr als einmal getestet wurde.
Tabelle 2 Hemmung von Kinase Insert Domäne enthaltendem Rezeptor (KDR), epithelialer Zellkinase (Eck) und Mitogen aktivierter Proteinkinase (Mek-Erk)
Tabelle 2 (fortgesetzt)
Tabelle 2 (fortgesetzt)
Tabelle 2 (fortgesetzt)
Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl gemessen
Humane Tumorzelllinien wurden in 96-Mulden Schalen (250 ul-Mulde, 1–6 × 10⁴ Zellen/ml) in RPMI 1640 Medium, enthaltend 5% FBS (Fötales Rinderserum) plattiert. Vierundzwanzig Stunden nach dem Plattieren wurden die Testverbindungen bei fünf log. Konzentrationen (0,01–100 mg/ml) oder bei niedrigeren Konzentrationen für die wirkkräftigeren Verbindungen zugegeben. Nach 48 Stunden Testverbindungsaussetzung wurden die Zellen mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforhodamin B gefärbt. Nach Waschen mit Trichloressigsäure wurde der gebundene Farbstoff in 10 mM Tris-Base gelöst und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Plattenlesers bestimmt. Unter Testbedingungen ist die optische Dichte proportional zur Anzahl an Zellen in der Mulde. IC₅₀er (Konzentrationen, welche 50% Hemmung von Zellwachstum verursa chen), wurden aus den Wachstumshemmungsplots bestimmt. Das Testverfahren wird durch Philip Skehan et al., J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107–1112 (1990) detailliert beschrieben. Diese Daten werden unten in Tabelle 3 gezeigt. Informationen über einige der in diesen Testverfahren verwendeten Zelllinien sind von der American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994, Reference Guide, 8. Auflage erhältlich.
Tabelle 3 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl gemessen IC₅₀ μg/ml
In vivo-Hemmung des Wachstums von humanem Dickdarmkarzinom SW620
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung (unten aufgelistet) wurden in einem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo bewertet, welches ihre Fähigkeit misst, das Wachstum von humanen epidermoiden Tumoren zu hemmen. Humane Dickdarmkarzinom SW620-Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-227) wurden wie oben beschrieben in vitro wachsen gelassen. BALB/c nu/nu weibliche Mäuse (Charles River, Wilmington, MA) wurden in diesem pharmakologischen Standardtestverfahren in vivo verwendet. Eine Einheit von 7 × 10⁶ Zellen wurde SC in die Mäuse injiziert. Wenn die Tumore eine Masse zwischen 80 und 120 mg erreicht hatten, wurden die Mäuse willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt (Tag Null). Die Mäuse wurden IP einmal am Tag an Tag 1 bis 20 nach Einstufung mit Dosen von entweder 30, 10, 3 oder 1 mg/kg/Dosis der zu bewertenden Verbindung in 0,2% Klucel behandelt. Kontrolltiere erhielten nur Vehikel. Die Tumormasse wurde alle 7 Tage [(Länge × Breite²)/2] für 28 Tage nach Einstufung bestimmt. Das relative Tumorwachstum (mittlere Tumormasse an Tagen 7, 14, 21 und 28 geteilt durch die mittlere Tumormasse an Tag Null) wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Statistische Analyse (Student-t-Test) von log. relativem Tumorwachstum vergleicht Behandlungs- mit Kontrollgruppe. Ein p-Wert (p ≤ 0,05) zeigt eine statistisch signifikante Reduktion beim relativen Tumorwachstum von behandelter Gruppe im Vergleich zur Vehikelkontrolle an.
Die Verbindung von Beispiel 99 wurde bezüglich ihrer Fähigkeit bewertet, das Wachstum von humanem Dickdarmkarzinom in vivo unter Verwendung des oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahrens zu hemmen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 In vivo-Hemmung in vivo des Wachstums von humanem Dickdarmkarzinom SW620 (9791CD-186) in Mäusen durch die Verbindung von Beispiel 99, relatives Tumorwachstum

a: Verbindung verabreicht an Tag 1 bis 20 IP
b: relatives Tumorwachstum = mittlere Tumormasse an Tag 7, 14, 21 mittlere Tumormasse an Tag 0
c: %T/C = relatives Tumorwachstum der behandelten Gruppe × 100 relatives Tumorwachstum der Placebogruppe
d: Statistische Analyse (Stundent-t-Test) von Log relativem Tumorwachstum. Ein p-Wert (p = 0,05) zeigt eine statistisch signifikante Reduktion beim relativen Tumorwachstum der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebokontrolle an.
e: S/T = Nr. Überlebende/Nr. Behandelte an Tag +21 nach Tumoreinstufung.

Wie in Tabelle 4 gezeigt, hemmte die Verbindung von Beispiel 99 Tumorwachstum; zum Beispiel war bei 30 mg/kg (verabreicht i. p. während der Tage 1–20) Tumorwachstum um 56% an Tag 7, 67% an Tag 14 und 60% an Tag 21 gehemmt.
Basierend auf den für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung antineoplastische Wirkstoffe, welche brauchbar sind beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen. Insbesondere sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen, welche EGFR exprimieren, wie jene von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock oder Lunge. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmer zen von Neoplasmen der Brust, die das durch das erbB2 (Her2) Onkogen hergestellte Rezeptorprotein exprimieren. Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls bei der Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung brauchbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden, oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden, zum Beispiel Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln oder ähnlichem, und können oral in solchen Formen wie Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder Suspensionen verabreicht werden, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupen, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten und Elixiren, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50% Ethanol enthalten, und ähnlichem, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger, üblicherweise zwischen etwa 5 Gew.-% und 60 Gew.-% enthalten.
Die effektive Dosierung von eingesetztem Wirkstoff kann je nach bestimmter eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls in geteilten Dosen zwei oder vier Mal am Tag oder in verzögerter Abgabeform gegeben. von der täglichen Gesamtdosis wird geplant, dass sie von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg beträgt. Dosierungsformen, welche zur internen Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Response vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt proportional reduziert werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nicht-ionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie der Art des Wirkstoffs und der besonderen Form der gewünschten Verabreichung angemessen. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhaft eingeschlossen werden, wie Geschmacksmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Einfachheit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart oder flüssig befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt an die Atemwege in Form eines Aerosols zu verabreichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem Surfactanten wie Hydroxypropylcellulose hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporären Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu dem Grad flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss vor der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, welches zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle enthält.
Zur Behandlung von Krebs können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit anderen Antitumormittel oder mit Bestrahlungstherapie verabreicht werden. Diese anderen Mittel oder Bestrahlungsbehandlungen können zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten wie die Verbindungen dieser Erfindung gegeben werden. Diese kombinierten Therapien können Synergie bewirken und verbesserte Effizienz ergeben. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit mitotischen Hemmern wie Taxol oder Vinblastine, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluorouracil oder Hydroxyurea, DNA-Intercalatoren wie Adriamycin oder Bleomycin, Topoisomerasehemmern wie Etoposid oder Camptothecin, antiangiogenen Wirkstoffen wie Angiostatin und Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
Die Herstellung von repräsentativen Beispielen der Verbindungen dieser Erfindung wird unten beschrieben.
Beispiel 1
1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 30,2 g (245,2 mmol) 3-Methoxyanilin und 41,5 g (245,2 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in Abwesenheit von Lösungsmittel für 30 Minuten auf 140°C erhitzt. Zu dem sich ergebenden Öl wurden 1200 ml Dowtherm zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren unter Stickstoff für 22 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Feststoff wurde gesammelt und mit Hexanen gewaschen. Der Feststoff wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 17 g von 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 200,9.
Beispiel 2
1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 10 g (49,6 mmol) aus 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril in 160 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 6 g (74,9 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche zwei Stunden gerührt. Überschüssiges Anhydrid wurde bei reduziertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 1000 ml siedender Essigsäure gelöst und die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und zu einem Volumen von 300 ml konzentriert. Kühlen ergab einen Feststoff, welcher gesammelt wurde und 5,4 g von 1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-chinolin-3-carbonitril als braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H 246.
Beispiel 3
4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-chinolin-3-carbonitril und 9 g (43,2 mmol) Phosphorpentachlorid wurde bei 165°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 700 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 5,2 g von 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril als gelbbraunen Feststoff ergab.
Beispiel 4
2-Cyano-3-(4-nitrophenylamino)acrylsäure-ethylester
4-Nitroanilin (60,0 g, 0,435 mol) und Ethyl(ethoxymethylen)-cyanoacetat (73,5 g, 0,435 mol) wurden mechanisch in einem Kolben gemischt. Das Gemisch wurde bei 100°C für 0,5 Std. erhitzt, nachdem es geschmolzen war und sich wieder verfestigt hatte. Eine 114 g Portion des Rohprodukts wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, um 44,2 g gelbe Kristalle zu ergeben; Fp. 227– 228,5°C.
Beispiel 5
1,4-Dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-carbonitril
Eine Aufschlämmung aus 25,0 g (95,8 mmol) 2-Cyano-3-(4-nitrophenylamino)acrylsäureethylester in 1,0 1 von Dowtherm A wurde bei 260°C unter N₂ für 12,5 Std. erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde in 1,5 1 Hexan gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Hexan und heißem Ethanol gewaschen und in vacuo getrocknet. Dort wurden 18,7 g brauner Feststoff erhalten. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Dimethylformamid/Ethanol erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 216.
Beispiel 6
4-Chlor-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 31,3 g (0,147 mol) aus 6-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril und 160 ml Phosphoroxychlorid wurde für 5,5 Std. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde über Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (50°C). Es wurden 33,5 g gelbbrauner Feststoff erhalten; fest: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 234.
Beispiel 7
2-Cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)acrylsäure-ethylester
Ein Gemisch aus 2-Methyl-4-nitroanilin (38,0 g, 250 mmol), Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat: (50,8 g, 300 mmol) und 200 ml Toluol wurde für 24 Std. refluxiert, gekühlt, mit 1 : 1 Ether-Hexan verdünnt und filtriert. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde mit Hexan-Ether gewaschen und getrocknet, um 63,9 g zu ergeben, Fp. 180–210°C.
Beispiel 8
1,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-carbonitril
Eine gerührte Lösung aus 69 g (230 mmol) von 2-Cyano-3-(2-methyl-4-nitrophenyl)acrylsäure-ethylester und 1,5 1 Dowtherm A wurde bei 260°C für 12 Std. erhitzt, gekühlt, mit Hexan verdünnt und filtriert. Der so erhaltene graue Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 51,5 g zu ergeben, Fp. 295–305°C.
Beispiel 9
4-Chlor-8-methyl-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-carbonitril (47 g, 200 mmol) und 200 ml Phosphoroxy-chlorid wurde für 4 Std. refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand. wurde mit Methylenchlorid bei 0°C gerührt und mit einer Aufschlämmung aus Eis und Natriumcarbonat behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zu einem Volumen von 700 ml konzentriert. Das Produkt wurde durch die Zugabe von Hexan und Kühlen auf 0°C ausgefällt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 41,6 g zu ergeben, Fp. 210– 212°C.
Beispiel 10
7-Ethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 10 g (73 mmol) von 3-Ethoxyanilin und 12,3 g (73 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 90 ml Dowther bei 140°C für 7 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 250 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und unter Stickstoff für 12 Stunden mit periodischem Ausdestillieren des eliminierten Ethanols refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 9,86 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 214,7.
Beispiel 11
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 5 g (23 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril in 75 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 5,5 g (69 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 6 Stunden bei Raumtemperatur zugegeben. Überschüssiges Anhydrid wurde bei reduziertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit siedendem Ethanol behandelt, um 3,68 g zinnernen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 12
4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,45 g (13 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 5,55 g (26 mmol) Phosphorpentachlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungmittel wurde entfernt, was 2,1 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 277,7.
Beispiel 13
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 12,6 g (75 mmol) 2-Methoxy-4-nitroanilin und 12,7 g (75 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 100 ml Dowther bei 120°C über Nacht und 180°C für 20 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 300 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und für 12 Stunden mit periodischem Ausdestillieren des eliminierten Ethanols unter Stickstoff refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 12 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 245,8.
Beispiel 14
4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4 g (16 mmol) 8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 6,66 g (32 mmol) Phosphorpentachlorid und 15 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung verdünnt. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungmittel wurde entfernt, was 2,05 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 263,7.
Beispiel 15
4-Chlor-but-2-insäure
Propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst und auf –78°C gekühlt. Nach Zugabe von n-Butyllithium (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M in n-Hexan) und Rühren für 15 Minuten wurde ein Strom von trockenem Kohlendioxid bei –78°C für zwei Stunden hindurch passiert. Die Umsetzungslösung wurde filtriert und mit 3,5 ml von 10% Schwefelsäure neutralisiert. Nach Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der trockenen Etherlösung wurden 0,957 g (60%) eines Ölprodukts erhalten: ESMS m/z 116,6 (M – H⁺).
Beispiel 16
4-Dimethylamino-but-2-insäure
n-Butyllithium in Hexan (96 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu 1-Dimethylamino-2-propin (20 g, 240 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 15,6 g 4-Dimethylamino-but-2-insäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M – H 126.
Beispiel 17
Bis-(2-methoxy-ethyl)-prop-2-inyl-amin
Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Bis (2-methoxy-ethyl)amin (20 g, 150 mmol) und Cäsiumcarbonat (49 g, 150 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 20 g Bis-(2-methoxy-ethyl)-prop-2-inyl-amin zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M + H 172.
Beispiel 18
4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure
n-Butyllithium in Hexan (42 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu Bis-(2-methoxy-ethyl)-prop-2-inyl-amin (18 g, 105 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 18 g 4-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-but-2-insäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M – H 214.
Beispiel 19
1-Methyl-4-prop-2-inyl-piperazin
Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 1-Methyl-piperazin (20 g, 200 mmol) und Cäsi umcarbonat (65 g, 200 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 7,5 g 1-Methyl-4-prop-2-inyl-piperazin zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M + H 139.
Beispiel 20
4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure
n-Butyllithium in Hexan (17,2 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu 1-Methyl-4-prop-2-inyl-piperazin (6,0 g, 43,5 mmol) in 40 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 7 g 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-but-2-insäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M – H 181.
Beispiel 21
(2-Methoxy-ethyl)-methyl-prop-2-inyl-amin
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus N-(2-Methoxyethyl)methylamin (20 g, 225 mmol) und Cäsiumcarbonat (73 g, 225 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 14 g (2-Methoxy-ethyl)-methyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M + H 127.
Beispiel 22
4-T(2-Methoxy-ethyl)-methyl-aminol-but-2-in-säure
n-Butyllithium in Hexan (37,8 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu (2-Methoxy-ethyl)-methyl-prop-2-inylamin (12,0 g, 94,5 mmol) in 90 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 15 g 4-[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-but-2-insäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M – H 170.
Beispiel 23
Allyl-methyl-prop-2-inyl-amin
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus Isopropylmethylamin (20 g, 281 mmol) und Cäsiumcarbonat (90 g, 281 mmol) in 350 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden dann abfiltriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann eingedampft, um 4,6 g Allyl-methyl-prop-2-inyl-amin zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M + H 110.
Beispiel 24
4-(Allyl-methyl-amino)-but-2-insäure
n-Butyllithium in Hexan (16,4 ml, 2,5 M in n-Hexan) wurde langsam zu Allyl-methyl-prop-2-inyl-amin (4,5 g, 46 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. bei –78°C gerührt, dann wurde trockenes Kohlendioxid über Nacht hindurch passiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um die rohe Säure zu ergeben. Die trockene Säure wurde in Methanol gelöst und das nicht lösliche Salz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 4,1 g 4-(Allyl-methyl-amino)-but-2-insäure zu ergeben: Massenspektrum (m/e): M – H 152.
Beispiel 25
4-Methoxymethoxy-but-2-insäure
Zu einer Suspension aus 8,2 g von 60% Natriumhydrid in Mineralöl in 271 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden mit Rühren unter Stickstoff tropfenweise 10 g Propargylalkohol über 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Min. gerührt. Zu dem gerührten Gemisch bei 0°C wurden 15,8 g Chlormethylmethylether zugegeben. Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde destilliert (35– 38°C, 4 mm), was 8,5 g einer Flüssigkeit ergab. Das Destillat wurde in 200 ml Ether gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf –78°C gekühlt, als 34,1 ml von 2,5 molarem n-Butyllithium in Hexanen über 15 Min. zugegeben wurden. Rühren wurde für weitere 1,5 Std. fortgesetzt. Trockenes Kohlendioxid durfte über die Oberfläche des gerührten Umsetzungsgemisches passieren, als es sich von –78°C auf Raumtemperatur erwärmte. Das Gemisch wurde unter einer Kohlendioxidatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus 14 ml Salzsäure und 24 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde bei 100°C bei 4 mm für 1 Std. gehalten, was 10,4 g 4-Methoxymethoxy-but-2-insäure ergab.
Beispiel 26
4-Bromcrotonsäure
Nach dem Verfahren von Braun [Giza Braun, J. Am. Chem. Soc, 52, 3167 (1930)], wurden 11,76 ml (17,9 Gramm 0,1 mol) Methyl-4-bromcrotonat in 32 ml Ethanol und 93 ml Wasser auf –11°C gekühlt. Die Umsetzung wurde kräftig gerührt und 15,77 g (0,05 mol) fein pulverisiertes Bariumhydroxid wurde portionsweise über einen Zeitraum von etwa einer Stunde zugegeben. Kühlen und kräftiges Rühren wurde für etwa 16 Stunden fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 100 ml Ether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2,67 ml (4,91 g; 0,05 mol) konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit 3– 100 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo zu einem Öl gebracht. Dieses Öl wurde in etwa 400 ml siedendem Heptan aufgenommen, was ein Gummi hinterließ. Die Heptanlösung wurde abgetrennt und auf etwa 50 ml eingekocht. Kühlen ergab 3,46 g Produkt.
Beispiel 27
4-(Methoxy-ethoxy)-but-2-insäure
Zu einer Suspension aus 6,04 g (151 mmol) von 60% Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden 10 g (131,4 mmol) 2-Methoxyethanol tropfenweise über 15 Min. zugegeben. Nach 1 Std. wurden 19,54 g (131,4 mmol) von 80% Propargylbromid tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 17 Std. bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Lösungmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde destilliert (48–51°C, 4 mm), um 11,4 g einer farblosen Flüssigkeit zu ergeben. Diese wurde in 250 ml Ether gelöst und mit Rühren unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 39,95 ml (99,9 mmol) von 2,5M n-Butyllithiumlösung in Hexanen tropfenweise über 15 Min. zugegeben. Nach 1,5 Std. wurde trockenes Kohlendioxid eingeperlt, als sich das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Das Gemisch wurde über Nacht in einer Kohlendioxidatmosphäre gehalten. Zu dem Gemisch wurden 100 ml aus 3N Salzsäure und festem Natriumchlorid zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde unter Vakuum gehalten, was 11,4 g der Titelverbindung ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e negativer Modus): M – H 156,8.
Beispiel 28
4-(Methoxymethoxy)-but-2-insäure
Zu einer Suspension aus 8,2 g (205 mmol) von 60% Natriumhydrid in 271 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei 0°C unter Rühren 10 g (178,4 mmol) Propargylalkohol zugegeben. Nach 30 Min. wurden 15,8 g (196,2 mmol) Chlormethylmethylether zugegeben. Nach Rühren über das Wochenende bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde destilliert (35-39°C, 4 mm), um 8,54 g einer farblosen Flüssigkeit zu ergeben. Diese wurden in 200 ml Ether gelöst und mit Rühren unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 34,1 ml (85,3 mmol) von 2,5M n-Butyllithiumlösung in Hexanen tropfenweise über 15 Min. zugegeben. Nach 1,5 Std. wurde trockenes Kohlendioxid eingeperlt, als das Gemisch sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Das Gemisch wurde in einer Kohlendioxidatmosphäre über Nacht gehalten. Zu diesem Gemisch wurden 14 ml Salzsäure in 24 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde unter Vakuum gehalten, was 10,4 g der Titelverbindung als Flüssigkeit ergab.
Beispiel 29
4-((2S)-2-Methoxvmethylpyrrolidin-1-yl)butinsäure
n-Butyllithiumlösung in Hexan (35,9 mmol) wurde über 10 Min. zu einer Lösung aus 5,49 g (35,9 mmol) von (2S)-2-Methoxymethyl-1-prop-2-inylpyrrolidin in 100 ml THF bei –78°C unter N₂ zugegeben. Nach Rühren kalt für 1 Std. wurde CO₂ in die Lösung geperlt, als sie langsam auf 25°C kam. Nach Rühren über Nacht wurden 100 ml Wasser zugegeben, die Umsetzung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die Umsetzung wurde mit 20% H₂SO₄ an pH 7 angepasst und Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und in vacuo getrocknet, um 7,06 g 4-((2S)-2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl)butinsäure als braunen Schaum zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 198, 0.
Beispiel 30
(2S)-2-Methoxymethyl-1-prop-2-inylpyrrolidin
Ein Gemisch aus 4,82 g (41,9 mmol) 5-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin, 13,7 g (41,9 mmol) Cäsiumcarbonat und 5,00 g (41,9 mmol) Propargylbromid in 80 ml Aceton wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert und Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Wasser und ges. NaHCO₃ verdünnt und mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Darco behandelt, getrocknet und eingedampft, um 5,93 g (2S)-2-Methoxymethyl-1-prop-2-inylpyrrolidin als gelb-oranges Öl zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 153,8.
Beispiel 31
4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)but-2-insäure
n-Butyllithium in Hexan (55,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 10,1 g (55,8 mmol) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]dec-8-yl)but-2-in in 185 ml THF bei –78°C unter N₂ zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 1 Std. wurde CO₂ in die Lösung geperlt, als sie langsam auf 25°C kam. Nach Rühren über Nacht wurde die Umsetzung mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die Lösung wurde mit 2M Schwefelsäure an pH 6 angepasst und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und in vacuo getrocknet, um 4,5 g 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-insäure als braunen amorphen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum Elektrospray, m/e): M + H 225,8.
Beispiel 32
3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-in
Ein Gemisch aus 10,0 g (69,9 mmol) 1,4-Dioxa-8-azaspiro-[4,5]decan, 22,8 g (69,9 mmol) Cäsiumcarbonat und 8,32 g (69,9 mmol) Propargylbromid in 165 ml Aceton wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Filtrat wurde zu Trockenheit eingedampft. Eine kleine Menge Wasser und ges. NaHCO₃ wurde zu dem Rückstand zugegeben und er wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Darco behandelt, getrocknet und eingedampft, um 10,8 g 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-in als gelb-oranges Öl zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 181,8.
Beispiel 33
Methyl-4-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoat
Ein gerührtes Gemisch aus 70,0 g (244 mmol) Methyl-2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzoat (Phytochemistry 1976, 15, 1095) und 52 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt, gekühlt und direkt unter hohem Vakuum eingedampft, um 81,3 g eines von weiß abweichenden Feststoffs zu ergeben, Fp. 134–140°C; NMR (CDCl₃) d 3,01 (s, Me ₂N).
Beispiel 34
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 26,9 ml n-Butyllithium (2,5M in Hexan) in 50 ml THF bei –78°C wurden 3,51 ml Acetonitril in 20 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. wurde das Gemisch mit 10 g Methyl-4-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoat in 20 ml THF während 5 Min. behandelt. Nach 15 Min. bei –78°C wurde das gerührte Gemisch auf 0°C für weitere 30 Min. erwärmt. Es wurde dann mit 5 ml Essigsäure behandelt, auf 25°C erwärmt und für 30 Min gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt. Der sich ergebende von weiß abweichende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser, Ethylacetat und Ether gewaschen. Nach Trocknen wurden 4,5 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als ein von weiß abweichender Feststoff erhalten, dec > 255°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 307.
Beispiel 35
7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Suspension aus 1 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 ml Oxalylchlorid (2M in Methylenchlorid) und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Min. refluxiert und langsam wurde wässeriges Natriumbicarbonat dazugegeben, bis das Blubbern abebbte. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht zu einem kleinen Volumen eingedampft, dann durch einen Pfropf Magnesol passiert. Elution mit 50 ml Methylenchlorid, gefolgt von Eindampfen, sah 0,6 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als blassgelben Feststoff vor, Fp. 282–284°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 325.
Beispiel 36
4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine gerührte Suspension aus 0,54 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Methylenchlorid wurde auf 0°C gekühlt. Zu diesem wurden 10 ml Bortrichlorid (1M in Methylenchlorid) zugegeben. Das Gemisch verdunkelte sich, als es sich auf Raumtemperatur erwärmte und ein Feststoff ausfällte. Nach Rühren für 1 Std. wurde keine weitere Umsetzung beobachtet. Der Feststoff (nicht umgesetztes Ausgangsmaterial) wurde abfiltriert, die verbleibende Lösung wurde auf 0°C gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von Methanol gelöscht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid/Methanol/Aceton gelöst. Reinigung dieses Rückstands wurde unter Verwendung von Silicagel-Chromatographie, eluierend mit einem Lösungsmittelgradienten von 1 bis 5 Prozent Methanol/Methylenchlorid durchgeführt, um 0,075 g 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff vorzusehen, dec > 245°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 235,2.
Beispiel 37
4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,070 g 4-Chlor-7-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,062 g 3-(4-Pyridyl)-1-propanol und 0,235 g Triphenylphosphin in 3 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde auf 0°C gekühlt. Zu diesem wurden 0,14 ml Diethylazodicarboxylat tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden weiter gerührt. Das Gemisch wurde auf 1 ml herunterkonzentriert und durch Silicagel-Chromatographie, eluierend mit einem Lösungsmittelgradienten von 1 bis 2 Prozent Methanol/Methylenchlorid gereinigt, um 0,090 g 4-Chlor-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril als ein von weiß abweichendes Gummi vorzusehen.
Beispiel 38
4-Chlor-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,0 g (20 mmol) 1,4-Dihydro-7-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonitril und 8,3 g (40 mmol) Phosphorpentachlorid wurde bei 165°C für 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde mit Kochsalzlösung und verdünnter Natriumhydroxidlösung gemischt und mehrere Male mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, was 3,7 g 4-Chlor-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril als weißen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 218,9.
Beispiel 39
3-Carbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin
Ein Gemisch aus 30,6 g 4-Aminoveratrol und 43,2 g Diethylethoxymethylenmalonat wurde bei 100°C für 2 Std. und bei 165°C für 0,75 Std. erhitzt. Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde in 600 ml Diphenylether gelöst und die sich ergebende Lösung wurde bei Rückflusstemperatur für 2 Std. erhitzt, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen, gefolgt von Ether und getrocknet, um die Titelverbindung als braunen Feststoff vorzusehen, Fp. 275–285°C.
Beispiel 40
3-Carbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxy-chinolin
Ein Gemisch aus 28,8 g 3-Carbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin und 16,6 ml Phosphoroxychlorid wurde bei 110°C für 30 Min. gerührt, auf 0°C gekühlt und mit einem Gemisch aus Eis und Ammoniumhydroxid behandelt. Der sich ergebende graue Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, Fp. 147–150°C.
Beispiel 41
Ethyl-2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenvlamino)acrylat
Ein Gemisch aus 7,66 g 4-Aminoveratrol, 8,49 g Ethylethoxymethylencyanoacetat und 20 ml Toluol wurde bei 100°C für 90 Min. erhitzt. Das Toluol wurde abgedampft, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 150–155°C.
Beispiel 42
1,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 40 g Ethyl-2-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenylamino)acrylat und 1,2 1 Dowtherm^® A wurde für 10 Std. refluxiert, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde filtriert, mit Hexan, gefolgt von Dichlormethan gewaschen und getrocknet; Fp. 330–350°C (dec).
Beispiel 43
4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 20 g 1,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril und 87 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2 Std. refluxiert, gekühlt und eingedampft, bis es frei von flüchtigen Substanzen war. Der Rückstand wurde bei 0°C mit Dichlormethan-Wasser gerührt, als festes Natriumcarbonat zugegeben wurde, bis die wässerige Schicht einen pH von 8 hatte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Umkristallisation aus Dichlormethan ergab einen Feststoff, Fp. 220–223°C.
Beispiel 44
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat
Zu einer gerührten Lösung aus 7,56 g Methylanthranilat in 50 ml Dimethylformamid bei 0°C wurden 5,6 ml Phosphoroxychlorid während 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55°C für 45 Min. erhitzt, auf 0°C gekühlt und mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde bei 0°C durch langsame Zugabe von kaltem 1N NaOH auf pH 9 basisch gemacht. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert.
Beispiel 45
1,4-Dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,03 g Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat, 0,54 g Natriummethoxid, 1,04 ml Acetonitril und 10 ml Toluol wurde für 18 Std. refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser behandelt und durch Zugabe von verdünnter HCl auf pH 3 gebracht. Der sich ergebende Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um einen Feststoff zu ergeben, Fp. 290–300°C.
Beispiel 46
4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 102,4 g (411,7 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat, 75 g (411,7 mmol) 4-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester, 75,5 g (547,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,66 g (4,1 mmol) Methyltricapryl-ammoniumchlorid in 900 ml Aceton wurde bei Rückfluss für 18 Std. schnell gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungmittel wurde entfernt, was 106 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch ergab.
Beispiel 47
4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Durch Verwenden eines identischen Verfahrens wie in Beispiel 46 wurden 77 g 4-Hydroxy-5-methoxy-benzoesäure-methylester, 99,2 g 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat, 77,7 g Kaliumcarbonat und 1,7 g (4,1 mmol) Methyltricaprylammoniumchlorid in 91,6 g der Titelverbindung umgewandelt: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 245, 0.
Beispiel 48
4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester
Zu einer Lösung aus 100 g (386,5 mmol) 4-(3-Chlorpropoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester in 300 ml Essigsäure wurden tropfenweise 100 ml von 70% Salpetersäure zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Std. auf 50°C erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Ether wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis sich der Feststoff ablagerte. Der Feststoff wurde durch Filtra tion gesammelt, was 98 g von 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester als weiße Kristalle ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 303,8; 2M + NH₄ 623,9.
Beispiel 49
4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester
Durch Verwenden eines identischen Verfahrens wie in Beispiel 48 wurden 85 g 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester nitriert, um 72 g der Titelverbindung zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 2M + NH₄ 595,89.
Beispiel 50
2-Amino-4-(3-chlor-propoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 91 g (299,6 mmol) 4-(3-Chlor-propoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester und 55,2 g (988,8 mmol) Eisen wurde mechanisch bei Rückfluss für 5,5 Std. in einem Gemisch gerührt, welches 60,1 g Ammoniumchlorid, 500 ml Wasser und 1300 ml Methanol enthielt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Ethylacetat gemischt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit 300 ml Ether-Hexan 2 : 1 gemischt. Nach Stehen wurden 73,9 g der Titelverbindung als rosafarbener Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 2M – HCl + H 511,0; M + H 273,8.
Beispiel 51
2-Amino-4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus 68,2 g (235,4 mmol) 4-(2-Chlor-ethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoesäure-methylester und 52,6 g (941,8 mmol) Eisen wurde mechanisch bei Rückfluss in einem Gemisch für 15 Std. gerührt, welche 62,9 g Ammoniumchlorid, 393 ml Wasser und 1021 ml Methanol enthielt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Ethylacetat gemischt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule Silicagel filtriert. Die Lösung wurde auf 200 ml konzentriert und mit 250 heißem Hexan verdünnt. Nach Stehen wurden 47,7 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 52
7-(2-Chlor-ethoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 25 g (96,3 mmol) 2-Amino-4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoesäure-methylester und 17,2 g (144,4 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 1,5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Reagens wurde bei reduziertem Druck entfernt, was 30,3 g eines Rückstands hinterließ, welcher in 350 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde. In einem separaten Kolben wurden zu einer gerührten Lösung aus 80,9 ml von 2,5M n-Butyllithium in Hexan in 300 ml Tetrahydrofuran bei –78°C tropfenweise 8,3 g (202,1 mmol) Acetonitril über 40 Min. zugegeben. Nach 30 Min. wurde die obige Lösung aus Amidin tropfenweise über 45 Min. bei –78°C zugegeben. Nach 1 Std. wurden 27,5 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Wasser wurde zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in Vakuum wurden 18,5 g der Titelverbindung als gelbbraunes Pulver erhalten; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 278,8.
Beispiel 53
7-(3-(Chlor-propoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 52 und ausgehend von 6,01 g des entsprechenden Amidins, 1,58 g Acetonitril und 15,35 ml n-Butyllithiumlösung wurden 3,7 g der Titelverbindung als gelbbraunes Pulver erhalten: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 292,8; 2M + H 584,2.
Beispiel 54
7-(3-Chlor-propoxyl-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,5 g (12 mmol) 7-(3-Chlor-propoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 28 ml Phosphoroxy-chlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert. Überschüssiges Reagens wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit eiskaltem verdünnten Natriumhydroxid und Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde mit einer Kombination aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule aus Silicagel filtriert. Lösungsmittel wurden entfernt, was 3,2 g der Titelverbindung als rosafarbenen Feststoff ergab, der mit zusätzlicher Reinigung verwendet wird.
Beispiel 55
7-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 8 g (28,7 mmol) 7-(2-Chlor-ethoxy)-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 18,2 g (143,5 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Methylenchlorid, welche 0,26 g Dimethylformamid enthielt, wurde bei Rückfluss für 2,5 Std. gerührt. Das Lösungmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem verdünnten Natriumhydrid gemischt und mehrere Male mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde durch eine kurze Silicagelsäule passiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt, was 6,0 g der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff ergab, der ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 56
4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 7,95 g (32,6 mmol) 6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril und 50 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Std. 40 Min, refluxiert. Das Phosphoroxychlorid wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Eiswasser aufgeschlämmt. Festes NaHCO₃ wurde zugegeben (pH 8) und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet (40°C). Die Ausbeute betrug 7,75 g 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril als einen gelbbraunen Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 262,8, 264,8.
Beispiel 57
6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 10,2 g (45,3 mmol) Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxy-benzoat und 10,8 g (90,7 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal in 50 ml Dimethylformamid wurde für 3 Std. refluxiert. Flüchtiges Material wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, um das Formamidin als einen violetten Sirup zu ergeben. N-Butyllithium (100 mmol) in Hexan wurde mit 60 ml Tetrahydrofuran bei –78°C verdünnt. Eine Lösung aus 4,18 g (102 mmol) Acetonitril in 80 ml Tetrahydrofuran wurde über 15 Min. zugegeben und die Lösung wurde für 20 Min. gerührt. Das rohe Formamidin wurde in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu der kalten Lösung über 0,5 Std. zugegeben. Nach Rühren für 2 Std. wurde die Lösung bei –78°C mit 13 ml Essigsäure gelöscht. Sie durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und flüchtiges Material wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Material wurde dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 7,95 g 6-Ethoxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als gelbe Kristalle zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M – H 243,2.
Beispiel 58
Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 17,0 g (66,7 mmol) Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat, 13,1 g (233 mmol) pulverisiertem Eisen und 17,7 g (334 mmol) Ammoniumchlorid in 95 ml Wasser und 245 ml Methanol wurde für 4,5 Std. refluxiert. Zusätzliche 13,1 g Eisen wurden zugegeben, gefolgt von Refluxieren für 2,5 Std. Dann wurden zusätzliche 13,1 g Eisen und 17,7 g Ammoniumchlorid zugegeben und Refluxieren wurde für 12 Std. fortgesetzt. Die Umsetzung wurde durch Celite filtriert und Methanol wurde von dem Filtrat entfernt. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurde mit Darco behandelt, eingedampft und in vacuo getrocknet (50°C). Die Ausbeute betrug 11,0 g Methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoat als gelbbraune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 225,9.
Beispiel 59
Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat
Ein Gemisch aus 15,0 g (74,1 mmol) Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat in 45 ml Essigsäure wurde mit 15 ml konz. Salpetersäure tropfenweise über 12 Min. behandelt. Die Umsetzung wurde für 45 Min. bei 55°C gehalten, auf 25°C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und verd. Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 17,8 g Methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoat als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 256,0.
Beispiel 60
Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 24,3 g (134 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat, 36,8 g (267 mmol) anhyd. Kaliumcarbonat und 31,4 g (201 mmol) Ethyliodid in 500 ml Dimethylformamid wurde bei 100°C für 5,5 Std. gerührt. Eine zusätzliche Menge an Ethyliodid (31,4 g) und Kaliumcarbonat (18,4 g) wurde zugegeben und Erhitzen wurde für 2 weitere Stunden fortgesetzt. Die Umsetzung wurde filtriert und flüchtiges Material wurde in vacuo aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und filtriert, um das Produkt zu sammeln, welches mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Umkristallisation aus Heptan ergab 15,6 g Methyl-3-ethoxy-4-methoxybenzoat als weiße Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 210,9.
Beispiel 61
Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat
Eine Lösung aus 30,8 g (183 mmol) 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure und 6 ml konz. Schwefelsäure in 600 ml Methanol wurde über Nacht refluxiert. Die meisten Lösungsmittel wurden entfernt und die verbleibende Lösung wurde in 600 ml Wasser gegossen, welches 25 g Natriumbicarbonat enthielt. Das Produkt wurde in Ether extrahiert, mit Darco behandelt, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 31,8 g Methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoat als blassgelbe Kristalle.
Beispiel 62
N'-[2-(Carbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)phenyl]-N,N-dimethylformamidin
Zu einer gerührten Lösung aus 15,7 g (50 mmol) Ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoat (WO-96130347) in 50 ml DMF bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (5,6 ml, 60 mmol) während 15 Min. zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei 55°C für 45 Min. erhitzt, gekühlt und mit Methylenchlorid verdünnt und bei 0°C mit 200 ml N/1 Natriumhydroxid während 2 Min. behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei 0°C mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und mit zugegebenem, vorhandenen Toluol eingedampft, um 18,4 g eines bernsteinfarbenen Öl s zu ergeben; NMR (DCDl₃) δ 3,02 (s, Me ₂N ).
Beispiel 63
1,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (44 ml von 2,5M in Hexan; 110 mmol) in 65 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (5,85 ml, 112 mmol) in 110 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus N'-[2-Carbethoxy-4,5-bis(2-methoxyethoxy)- phenyl]-N,N-dimethylformamidin in 75 ml THF während 20 Min. behandelt. Nach 30 Min. bei –78°C wurde das gerührte Gemisch mit Essigsäure (14,3 ml, 250 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und für 2 Std. gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit Wasser verdünnt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 10,7 g zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 319,2.
Beispiel 64
4-Chlor-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-5,6-bis(2-methoxyethoxy)-3-carbonitril (9,68 g, 30,4 mmol) und 30 ml Phosphoroxychlorid wurde für 1,5 Std. refluxiert. Die sich ergebende Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid bei 0°C gerührt, als Eiswasser und Natriumcarbonat zugegeben wurden, bis der pH des Gemisches 8–9 betrug. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 337,1, 339,1.
Beispiel 65
Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat
Ein gerührtes Gemisch aus Methylisovanillat (22,6 g, 124 mmol), N-(3-Chlorpropyl)-morpholin (25,4 g, 155 mmol), Kaliumcarbonat (18,8 g, 136 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (0,92 g, 2,5 mmol) und 248 ml 2-Butanon wurde für 20 Std. refluxiert. Das 2-Butanon wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser bei 0°C gerührt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet; Fp. 90–94°C.
Beispiel 66
Methyl-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-2-nitrobenzoat
Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat (30,9 g, 100 mmol) in 100 ml Essigsäure bei 25°C wurden 50 ml von 70% Salpetersäure während 30 Min. zugegeben. Die Lösung wurde auf 45°C erhitzt, zu welchem Punkt die Umsetzung begann und bei dieser Temperatur selbsterhaltend war. Nach insgesamt 1,5 Std. bei 45–50°C wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt, mit Eiswasser und 240 g (1,75 mol) Kaliumcarbonat behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, Fp. 78–82°C.
Beispiel 67
Methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-benzoat
Eine Lösung aus Methyl-4-methoxy-3-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-2-nitrobenzoat (32,5 g, 91,7 mmol) in 110 ml Methanol und 220 ml Ethylacetat wurde bei 55 psi in Gegenwart von 2,0 g von 10% Pd auf Kohlenstoff-Katalysator bei 25°C hydriert. Nach 4 Std. wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 78–82°C.
Beispiel 68
Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat
Ein Gemisch aus Methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzoat (6,49 g, 20 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (4,25 ml, 30 mmol) wurde bei 100°C für 1,5 Std. erhitzt. Alle flüchtigen Substanzen wurden direkt bei 70°C abgedampft, um einen Sirup zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 380,5.
Beispiel 69
1,4-Dihvdrochinolin-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxv)-4-oxo-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (17,6 ml von 2,5M in Hexan; 44 mmol) in 26 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (1,85 ml, 45 mmol) in 44 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-benzoat (7,6 g, 20 mmol) in 30 ml THF während 20 Min. behandelt. Nach 90 Min. bei –78°C wurde das Gemisch mit Kohlendioxid behandelt, während es sich langsam auf 25°C erwärmte, und dann zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Butanol (200 ml) und halb-gesättigter NaCl-Lösung (40 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und zu Trockenheit eingedampft. Der sich ergebende Feststoff wurde nacheinander mit siedendem Aceton und Methanol pulverisiert, filtriert und getrocknet, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. 255–260°C.
Beispiel 70
4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-4-oxo-3-carbonitril (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml DMF und 55 ml Thionylchlorid wurde für 3 Std. refluxiert. Flüchtige Substanzen wurden durch Abdampfen bei 30°C entfernt und der Rückstand wurde bei 0°C mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Kaliumcarbonat enthaltendem Wasser gerührt, um pH 9–10 zu ergeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 362,4, 364,4.
Beispiel 71
4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
122 mg (0,50 mmol) 7-Ethoxy-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril und 2,0 ml Methylenchlorid wurden unter N₂ gemischt und bei einer Temperatur nahe 25°C gehalten. 218 μl (2,5 mmol) Oxalylchlorid und 10 μl (0,125 mmol) DMF wurden zugegeben. Es wurde über Nacht gerührt, mit Chloroform verdünnt und in gesättigtem Natriumbicarbonat gerührt, bis es basisch war. Die Schichten wurden getrennt und die organische wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel gestrippt und in vacuo getrocknet, was 117 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 262,8, 264,8.
Beispiel 72
7-Ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril
54,0 ml (135 mmol) n-Butyllithium wurden zu 150 ml THF zugegeben und unter Nr auf –78°C gekühlt. Über 20 Min. wurden 7,05 ml (135 mmol) Acetonitril in 200 ml THF zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde eine Lösung aus 17,99 g (64,2 mmol) Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat in 150 ml THF tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Stunden bei –78°C rühren gelassen. 11,0 ml (193 mmol) Essigsäure wurden zugegeben und das Gemisch wurde allmählich auf 25°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt, die Feststoffe wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, was 13,025 g eines gelben Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 245,2.
Beispiel 73
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoat
Ein Gemisch aus 15,056 g (66,9 mmol) Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoat und 14,1 ml (100 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde unter N₂ auf 100°C erhitzt. Bei 4,5 Stunden wurden 4,7 ml (33,3 mmol) weiteres DMF/DMA zugegeben und nach 5 Stunden wurde die Hitze entfernt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, was 18,211 g graubraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 281,3.
Beispiel 74
Methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 24,110 g (94,5 mmol) Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoat, 15,81 g (283 mmol) Eisenpulver, 25,28 g (472 mmol) Ammoniumchlorid, 135 ml Wasser und 350 ml Methanol wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Nach sowohl 3, als auch 5,5 Stunden wurde die gleiche Menge an Eisen und Ammoniumchlorid zugegeben. Die Hitze wurde nach 6,5 Stunden entfernt, Ethylacetat und gesättigtes Natriumbicarbonat wurden zugegeben, das Ganze wurde durch Celite filtriert und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand in vacuo getrocknet, was 17,594 g eines rosafarbenen Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 226,2.
Beispiel 75
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoat
5,0 g (23,7 mmol) Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoat wurden in 25 ml Essigsäure unter N₂ gelöst und 6,1 ml (95,1 mmol) 69% Salpetersäure wurden tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wurde für 1,5 Std. auf 50°C erhitzt und in ein Eisbad gegossen. Dann wurde es mit Chloroform extrahiert, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen und durch Magnesiumsulfat filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand in vacuo getrocknet, was 5,268 eines von weiß abweichenden Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 255,8.
Beispiel 76
Methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoat
Ein Gemisch aus 25,0 g (137 mmol) Methylvanillat, 38,87 g (274 mmol) Kaliumcarbonat, 500 ml DMF und 16,5 ml (206 mmol) Ethyliodid wurde auf 100°C unter N₂ erhitzt. Nach 2,5 Std. wurde das Ganze gekühlt und die Feststoffe wurden entfernt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, was 25,85 g eines weißen Feststoffs ergab: Massenspektrum (EI m/e): M = 210,0.
Beispiel 77
7-Ethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 10 g (73 mmol) 3-Ethoxyanilin und 12,3 g (73 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 90 ml Dowther bei 140°C für 7 Std. erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 250 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde für 12 Stunden gerührt und unter Stickstoff refluxiert, wobei das eliminierte Ethanol periodisch ausdestilliert wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 9,86 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 214,7.
Beispiel 78
7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 5 g (23 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxychinolin-3-carbonitril in 75 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden 5,5 g (69 mmol) Ammoniumnitrat über einen Zeitraum von 6 Std. bei Raumtemperatur zugegeben. Überschüssiges Anhydrid wurde bei reduziertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit siedendem Ethanol behandelt, um 3,68 g zinnernen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 259,8.
Beispiel 79
4-Chlor-7-ethoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,45 g (13 mmol) 7-Ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril, 5,55 g (26 mmol) Phosphorpentachlorid und 10 ml Phosphoroxychlorid wurde für 3 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesam melt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,1 g beigen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 277,7.
Beispiel 80
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 12,6 g (75 mmol) 2-Methoxy-4-nitroanilin und 12,7 g (75 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde in 100 ml Dowther bei 120°C über Nacht und bei 180°C für 20 Stunden erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 300 ml Dowther zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff für 12 Stunden gerührt und refluxiert, wobei das eliminierte Ethanol periodisch ausdestilliert wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Der rohe Feststoff wurde mit siedendem Ethanol behandelt und dann filtriert, um 12 g braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 245,8.
Beispiel 81
4-Chlor-8-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4 g (16 mmol) 8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 6,66 g (32 mmol) Phosphorpentachlorid und 15 ml Phosphoroxychlorid wurde für 2,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde mit Hexan verdünnt und der Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2,05 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 263,7.
Beispiel 82
4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 4,82 g Methyl-3,4,5-trimethoxyanthranilat in 20 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 18 Stunden refluxiert und in vacuo konzentriert. Das rohe Amidinprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Zu 25 ml Tetrahydrofuran bei –78°C wurden 17,6 ml von 2,5M n-Butyllithium in Hexanen zugegeben. Dann wurden 2,35 ml Acetonitril in 45 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus dem rohen Amidin in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt, dann wurden 5,7 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,14 g 4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 280°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 261,2.
Beispiel 83
4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,30 g 4-Hydroxy-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 10 ml Phosphoroxychlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde für 10 Minuten refluxiert und durch Eindampfen von flüchtigen Substanzen befreit. Der Rückstand wurde mit 20 ml 5% Methylalkohol in Ethylacetat gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 1,12 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 161–163°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 278,0452.
Beispiel 84
2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäuremethylester
Ein Gemisch aus 3,46 g 2-Amino-3,6-dimethoxybenzoesäure (Manouchehr Azadi-Ardakani und Thimothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, Nr. 18, pp. 5939 bis 5952, 1988) in 20 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde für 18 Stunden refluxiert und in vacuo konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 180 ml Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und 200 ml Hexane wurden zu dem Filtrat zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 100 ml konzentriert. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 3,25 g 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester als Feststoff zu ergeben, Fp. 81–83°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 266,1263.
Beispiel 85
4-Hydroxy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu 12,5 ml Tetrahydrofuran bei –78°C wurden 8,8 ml von 2,5M n-Butyllithium in Hexanen zugegeben. Dann wurden 1,18 ml Acetonitril in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Ge misch wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester in 62 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 10 Min. gerührt, dann in 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Essigsäure (3 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 200 ml Wasser. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,57 g 4-Hydroxy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 300–305°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 230,0685.
Beispiel 86
4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein gerührtes Gemisch aus 1,30 g 4-Hydroxy-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 10 ml Phosphoroxychlorid und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde für 10 Minuten refluxiert und eingedampft, bis es frei von flüchtigen Substanzen war. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gerührt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet, um 1,74 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 165–167°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 248,0346.
Beispiel 87
Methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoat
Zu einer gerührten Lösung aus Methyl-2-amino-4,5-diethoxybenzoat (4,79 g, 20 mmol) in 20 ml DMF bei 0°C wurde Phosphoroxychlorid (2,24 ml, 24 mmol) während 15 Min. zugegeben Das Gemisch wurde auf 55°C erwärmt und für 45 Min. gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 80 ml vorgekühltem N/1 Natriumhydroxid während 5 Min. behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bei 0°C mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben; NMR (CDCl₃) δ 3,00 (s, Me ₂N).
Beispiel 88
1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium (17,6 ml von 2,5M in Hexan; 44 mmol) in 25 ml THF bei –78°C wurde eine Lösung aus Acetonitril (2,35 ml, 45 mmol) in 44 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 15 Min. wurde das Gemisch mit einer Lösung aus Ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoat (5,83 g, 19,8 mmol) in 30 ml THF während 30 Min. behandelt. Nach 30 Min. bei –78°C wurde das Gemisch mit 5,7 ml (100 mmol) Essigsäure behandelt und zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,01 g eines von weiß abweichenden Feststoffs zu ergeben; NMR (DMSO-d₆) d 8,58 (s, 2-H).
Beispiel 89
4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Auf die Weise von Beispiel 64 ergab Behandlung von 1,4-Dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-carbonitril mit Phosphoroxychlorid die Titelverbindung als einen rosafarbenen Feststoff, Fp. 170–175°C.
Beispiel 90
2-(Dimethylamino-methylenamino)-3-methoxy-benzoesäure-methylester
Ein Umsetzungsgemisch aus 5,0 g (29,9 mmol) 2-Amino-3-methoxy-benzoesäure in 25,0 ml DMF-DMA wurde bei 100–105°C für 2,5 Std. erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um ein rotviolettes viskoses Öl zu ergeben. Nach Stehen lassen in einem Kühlschrank verfestigte sich das Öl, um 5,8 g des Produkts als einen rotvioletten Feststoff in 82,8 Ausbeute zu ergeben, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 236,9.
Beispiel 91
1,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril
Zu 35,0 ml THF wurden 26,6 ml (66,4 mmol) n-BuLi Lösung während 5 Min. bei –78°C zugegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung aus 3,55 ml (67,9 mmol) CH₃CN in 65 ml THF während 10 Min. zugegeben, während aus der Lösung eine weiße Suspension wurde, und dann wurde Rühren für 15 Min. bei –78°C fortgesetzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung aus 5,8 g (24,5 mmol) 2-(Dimethylamino-methylenamino)-3-methoxy-benzoesäure-methylester in 45 ml THF während 30 Min. zugegeben und dann wurde Rühren für 30 Min. bei –78°C fortgesetzt, während das Gemisch langsam klar wurde. Die Lösung wurde mit 8,5 ml HOAc gelöscht. Die sich ergebende dicke Aufschlämmung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem das meiste Lösungsmittel abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit kaltem Wasser verdünnt. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen in vacuo ergab dies 3,8 g des Produkts als einen von weiß abweichenden Feststoff in 77,6% Ausbeute, Fp. 270°C (dec.), Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 201,1.
Beispiel 92
4-Chlor-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 3,8 g (19 mmol) 1,4-Dihydro-8-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonitril und 40 ml Phosphoroxochlorid und 5 Tropfen DMF wurde für 0,5 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit Hexanen verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit kalter verdünnter Natriumcarbonatlösung gemischt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kissen Silicagel filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab 3,8 g 4-Chlor-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril als einen von weiß abweichenden Feststoff in 91% Ausbeute, Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 219,1.
Beispiel 93
4-Chlor-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Auf die Weise von Beispiel 64 ergab Behandlung von 1,4-Dihydrochinolin-7-methoxy-4-oxo-3-carbonitril mit Phosphoroxychlorid die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 219,2, 221,2.
Beispiel 94
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 26,9 ml n-Butyllithium (2,5M in Hexan) in 50 ml THF bei –78°C wurden 3,51 ml Acetonitril in 20 ml THF während 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. wurde das Gemisch mit 10 g L17741-150 (B. Floyd) in 20 ml THF während 5 Min. gerührt. Nach 15 Min. bei –78°C wurde das gerührte Gemisch für weitere 30 Min. auf 0°C erwärmt. Es wurde dann mit 5 ml Essigsäure behandelt, auf 25°C erwärmt und für 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde zu Trockenheit eingedampft und mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt. Der sich ergebende von weiß abweichende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser, Ethylacetat und Ether gewaschen. Nach Trocknen wurden 4,5 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als ein von weiß abweichender Feststoff erhalten, dec. > 255°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 307.
Beispiel 95
7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer gerührten Lösung aus 1 g 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 ml Oxalylchlorid (2M in Methylenchlorid) und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Min refluxiert und dazu wurde langsam wässeriges Natriumbicarbonat zugegeben, bis das Blubbern abebbte. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht zu einem kleinen Volumen eingedampft, dann durch einen Pfropfen Magnesol passiert. Elution mit 50 ml Methylenchlorid, gefolgt von Eindampfen, sah 0,6 g 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als blassgelben Feststoff vor, Fp. 282–284°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e) M + H 325.
Beispiel 96
4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 258 g (1,88 mM) 6-Aminoindolin-dihydrochloridsalz in 10 ml Ethanol wurde für 3 Std. refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der Feststoff wurde in 50/50 Methanol/Chloroform gelöst und auf Silicagel getrocknet und durch Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 20% zu 50% Aceton in Hexan gereinigt, um 496 mg der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 375,1 Fp. = 212–124°C.
Beispiel 97
4-(Benzothiazol-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril HCl-Salz
Eine Lösung aus 500 mg (1,8 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 353 mg (2,35 mM) 6-Aminobenzothiazol in 15 ml Ethanol wurde für 3 Std. refluxiert. Zu der warmen Lösung wurden 2 Tropfen konzentrierte HCl zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann wurde der Feststoff durch Filtration isoliert. Der Feststoff wurde in 20 ml Ethanol aufgenommen und für 1 Std. digeriert. Die heiße Lösung wurde filtriert und der isolierte Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 666 mg 4-(Benzothiazol- 6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril HCl-Salz als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 391,0, Fp. = 285–287°C.
Beispiel 98
4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 258 mg (1,88 mM) 3,4-(Methylendioxy)-anilin in 10 ml Ethanol wurde für 3 Std. refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 526 mg 4-(Benzo[1,3)dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 378,0 Fp. = 200–203°C.
Beispiel 99
6,7-Diethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 250 mg (1,88 mM) 6-Aminoindazol in 10 ml Ethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 448 mg 6,7-Diethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 374,1, Fp. = 143–145°C.
Beispiel 100
6,7-Diethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 330 mg (1,88 mM) 7-Amino-4-methyl-coumarin in 15 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 431 mg 6,7-Diethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl- amino)-chinolin-3-carbonitril als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 416,0 Fp. = 282– 284°C.
Beispiel 101
6,7-Diethoxy-4-(1H-indol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 964 mg (3,50 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 830 mg (6,29 mM) 6-Aminoindol in 5 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu dieser warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 712 mg 6,7-Diethoxy-4-(1H-indol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 373,0 Fp. = 128–130°C.
Beispiel 102
6,7-Dimethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 500 mg (2,00 mM) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril und 975 mg (2,61 mM) 6-Aminoindazol in 15 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 738 mg der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 345,9 Fp. = 180–183°C.
Beispiel 103
4-(1H-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 1,D7 mg (3,87 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 675 mg (5,00 mM) 5-Aminobenzotriazol in 15 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl gesäuert und der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der Feststoff wurde in 200 ml Methanol und 500 μl von 5N Natriumhydroxid aufgenommen und für 20 Minuten gesiedet. Zu diesem heterogenen Gemisch wurden 100 ml kristallisierte Essigsäure zugegeben und das Volumen wurde durch Sieden auf insgesamt 100 ml reduziert. Zu dem Gemisch bei Raumtemperatur wurden 500 ml eiskaltes Wasser zugegeben und der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 738 mg Name als braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 375,0, Fp. = zerfallen bei 115°C.
Beispiel 104
4-(1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 305 mg (1,88 mM) 4-Aminophthalimid in 10 ml Ethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 348 mg 4-(1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 402,9, Fp. = 248–251°C.
Beispiel 105
4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6.7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 232 mg (1,54 mM) 1,4-Benzodioxan-6-amin in 15 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 526 mg 4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 402,9 Fp. = 225–227°C.
Beispiel 106
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,19 mM) 4-Chlor-6,7-(2-methoxyethoxy)-chinolin-3-carbonitril und 174 mg (1,31 mM) 6-Aminoindazol in 12 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser., gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 362 mg 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-chinolin-3-carbonitril als orangen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 434,0, Fp. = 105–110°C.
Beispiel 107
4-(1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-phthalazin-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 273 mg (1,54 mM) 4-Aminophthalhydrazin-hydrat in 15 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurden 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl gesäuert und der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der Feststoff wurde in 200 ml Methanol und 500 μl von 5N Natriumhydroxid aufgenommen und für 20 Minuten gesiedet. Zu diesem heterogenen Gemisch wurden 100 ml kristallisierte Essigsäure zugegeben und das Volumen wurde auf insgesamt 100 ml durch Sieden reduziert. Zu dem Gemisch bei Raumtemperatur wurden 500 ml eiskaltes Wasser zugegeben und der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der Feststoff wurde in 400 ml Ethanol digeriert, bis das Volumen auf 150 ml reduziert worden war. Die heiße Lösung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 121 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 418,0 Fp. => 270°C.
Beispiel 108
6,7-Diethoxy-4-(indan-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril und 205 mg (1,54 mM) 5-Aminoindan in 12 ml 2-Methoxyethanul wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegos sen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der braune Feststoff wurde gelöst in 200 ml Ethanol digeriert und das volumen wurde auf 100 ml reduziert. Der Feststoff wurde aus der warmen Lösung isoliert und mit Ethanol, gefolgt von Ether gewaschen, und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 435 mg 6,7-Diethoxy-4-(indan-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als braunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 374,0 Fp. = 85–88°C.
Beispiel 109
4-(2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril 274 mg (1,54 mM) 5-Aminoisatonsäure-anhydrid und 161 mg (1,44 mM) Pyridinhydrochlorid in 15 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Die heiße Lösung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 482 mg des HCl-Salzes von 4-(2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril als grauen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 418,9, Fp. => 270°C.
Beispiel 110
6,7-Diethoxy-4-(1-oxo-indan-5-vlamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril, 227 mg (1,54 mM) 6-Amino-1-indanon und 161 mg (1,44 mM) Pyridinhydrochlorid in 12 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 483 mg 6,7-Diethoxy-4-(1-oxo-indan-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als weißen Feststoff zugegeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 388,0 Fp. = zerfallen bei 263°C.
Beispiel 111
6,7-Diethoxy-4-(3-oxo-1,3-dihvdro-isobenzofuran-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril, 230 mg (1,54 mM) 6-Aminophthalid und 161 mg Pyridinhydrochlorid in 12 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 535 mg 6,7-Diethoxy-4-(3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als weißen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 390,1, Fp. = 280–284°C.
Beispiel 112
4-(1,1-Dioxo-1H-benzo[b]thiophen-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chino lin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,44 mM) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril, 230 mg (1,54 mM) 6-Amino-1,1-dioxobenzo[b]-thiophen und 161 mg Pyridinhydrochlorid in 12 ml 2-Methoxyethanol wurde für 6 Stunden refluxiert. Zu der warmen Lösung wurde 1 ml von 1M Natriumcarbonat zugegeben und die Probe wurde für 5 Minuten bei 100°C erhitzt, dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der Feststoff wurde in Aceton gelöst und auf Silicagel unter hohem Vakuum getrocknet. Reinigung der Verbindung wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 30% bis 50% Aceton in Hexan erhalten. Der erste der drei Bestandteile des Gemisches, welcher aus der Säule isoliert wurde, war das gewünschte Produkt. Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen ergab 69 mg 4-(1,1-Dioxo-1H-benzo[b]thiophen-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 421,9, Fp. = 155–160°C.
Beispiel 113
4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 400 mg (1,61 mM) 4-Chlor-6,7-methoxy-chino-lin-3-carbonitril und 366 mg (1,77 mM) 6-Aminoindolindihydrochlorid in 12 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Die warme Lösung wurde filtriert, um den sich ergebenden Feststoff zu isolieren, welcher dann mit Wasser, gefolgt von Ether gewaschen wurde, und unter Vakuum bei 80°C getrocknet wurde. Der Feststoff wurde in 1 zu 1 Methanol und Chloroform gelöst und auf Silicagel unter hohem Vakuum getrocknet. Reinigung der Verbindung wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 30% zu 60% Aceton in Hexan erhalten. Der erste der drei Bestandteile des Gemisches, welcher aus der Säule isoliert wurde, war das gewünschte Produkt. Die Säulenfraktionen wurden zu einem Volumen von 10 ml reduziert und dann mit 250 ml Hexan verdünnt. Der sich ergebende Feststoff wurde isoliert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 16 mg 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-methoxy-chinolin-3-carbonitril als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 347,0 Fp. = zerfallen bei 175°C.
Beispiel 114
4-(1H-Indol-5-ylamino)-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 200 ml Ethanol und 3,40 g (25,8 mmol) 5-Aminoindol wurde unter N₂ für 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Hitze wurde entfernt, das Ganze mit gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht, die Lösungsmittel wurden abgezogen und der Rückstand mit Ethanol azeotropiert. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Hexan, dann Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst, Darco wurde zugegeben und das Ganze wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in vacuo über Nacht getrocknet (50°C). Erneutes zweimaliges Waschen mit Ether, um das Ausgangsmaterial Aminoindol zu entfernen. 4,372 g rotbrauner Feststoff: Massenspektrum (m/e Elektrospray): M + H = 330,2.
Beispiel 115
7-Ethoxy-4-(indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 500 mg (1,90 mmol) 4-Chlor-7-ethoxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 30 ml Ethanol und 304 mg (2,28 mmol) 6-Aminoindazol wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Entfernen der Hitze nach 4 Stunden und basisch machen mit gesättigtem Natriumbicarbonat. Lösungsmittel gestrippt, Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt, Feststoffe gesammelt und getrocknet. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was 546 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 359,9.
Beispiel 116
7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Insgesamt 500 mg (1,63 mM) 7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxy- chinolin-3-carbonitril wurden in 3 ml Oxalylchlorid (2M in CHCl₃) aufgenommen und durften für 15 Min stehen, gefolgt von Refluxieren für 1 Std. Die Lösung durfte sich abkühlen und wurde dann mit 300 mg Hexan verdünnt, um einen grünen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde isoliert und mit überschüssigem Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um 586 mg 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als Chlorwasserstoffsalz zu ergeben. Diese Verbindung wurde sofort für den nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 117
7-Benzyloxy-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Lösung aus 586 mg (1,60 mM) 7-Benzyloxy-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 560 mg (1,70 mM) 6-Aminoindolindihydrochloridsalz und 208 mg (1,80 mM) Pyridinhydrochlorid in 13 ml 2-Methoxyethanol wurde für 3 Stunden refluxiert. Die Umsetzung durfte sich auf Raumtemperatur abkühlen und der sich ergebende Feststoff wurde isoliert und mit überschüssigem Ethanol gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet. Der sich ergebende Feststoff wurde in 300 ml Ethanol digeriert und das Volumen wurde auf 100 ml reduziert. Der Feststoff wurde aus der heißen Lösung isoliert und das Digestionsverfahren wurde ein zweites Mal wiederholt. Der Feststoff wurde wiederum aus der heißen Lösung isoliert, um 206 mg 7-Benzyloxy-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 118
4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu 5 ml Trifluoressigsäure wurden 206 mg 7-Benzyloxy-4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril zugegeben und die Umsetzung durfte sich für 1,5 Std. refluxieren. Die TFA wurde unter Vakuum entfernt und der sich ergebende Film wurde in 7 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 50 ml eiskaltem gesättigten Natriumbicarbonat. Die Lösung durfte bei 10°C für 1 Std. stehen. Der sich ergebende Feststoff wurde isoliert, mit überschüssigem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 107 mg 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril zu ergeben. Diese Verbindung wurde direkt ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 119
4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril
Zu einer 0°C Lösung, bestehend aus 2 ml Chloroform, 1 ml Tetrahydrofuran, 1,67 mg (0,64 mM) Triphenylphosphin, 52 μl (0,40 mM) 4-Hydroxypropylpyridin und 10? mg (0,32 mM) des 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril wurden langsam 101 μl (0,64 mM) DEAD zugegeben. Die Umsetzung durfte bei 0°C für 15 Min. laufen und durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die heterogene Lösung durfte sich bei Raumtemperatur für 7 Stunden rühren. TCL und ES MS zeigten keine Anzeichen für Produktbildung. Ein zusätzlicher 1 ml Chloroform und 500 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben und die Umsetzung wurde für 14 Stunden refluxiert. Wiederum waren keine Anzeichen für Produktbildung zu sehen. Das Volumen der Umsetzung wurde durch Erhitzen auf 1 ml reduziert und dann durch Addition von Tetrahydrofuran auf 4 ml gebracht. Sobald sich die Umsetzung auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurden zusätzliche 80 mg (0,32 mM) Triphenylphosphin, 25 μl (0,20 mM) 4-Hydroxypropylpyridin zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von 50 μl (0,32 mM) DEAD. Die Umsetzung verwandelte sich schnell in eine klare braune Lösung. Nach sechs Stunden bei Raumtemperatur zeigten TLC und das Massenspektrum, dass die Umsetzung vollständig war. Zu dem Umsetzungsgemisch wurden 10 ml von 1N HCl zugegeben, gefolgt von 20 ml Wasser. Die Lösung wurde fünf Mal mit 25 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die Wasserschicht durfte für drei Stunden bei Raumtemperatur stehen und der sich ergebende braune Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Das Filtrat wurde mit festem Natriumbicarbonat behandelt, bis ein gelber Feststoff aus der Lösung ausfällte. Der Niederschlag wurde isoliert und mit überschüssigem Wasser gewaschen, gefolgt von 1 ml Diethylether, und unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 57 mg 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): 452,3 M + H, 226,7 M + 2H/2, Fp. = 100– 105°C.
Beispiel 120
2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-methylester
Eine Lösung aus 19,6 g (109 mmol) 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure (J. Chem. Soc., 3445, 1957) in 400 ml McOH, welche 4 ml H₂SO₄ enthielt, wurde über Nacht refluxiert. Natriumbicarbonat (18 g) wurde zugegeben, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mehrere Male mit Et₂O pulverisiert. Die Wäschen wurden vereinigt, durch wasserfreies MgSO₄ filtriert und eingedampft, um 20,7 g der Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu ergeben: Massenspektrum (Elektronenstoß, m/e): 194.
Beispiel 121
7-Nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-methylester
Salpetersäure (18 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 15,0 g (77,3 mmol) 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-methylester in 45 ml HOAc zugegeben. Die Lösung wurde bei 60°C für 1,5 Std. erhitzt. Zusätzliche 9 ml HNO₃ wurden dann zugegeben und das Erhitzen wurde für 1,5 Std. bei 70°C fortgesetzt. Die Umsetzung wurde in Eis-H₂O gegossen und das feste Produkt wurde gesammelt, gut mit H₂O gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Heptan-Toluol ergab 16,8 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle: Massenspektrum (Elektronenstoß, m/e): 239.
Beispiel 122
7-Amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-methylester
Ein Gemisch aus 12,0 g (50,2 mmol) 7-Nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-methylester, 11,2 g (201 mmol) pulverisiertem Fe und 13,3 g (257 mmol) NH₄Cl in 175 ml McOH und 70 ml H₂O wurde für 5,5 Std. refluxiert. Zusätzliche 11,2 g Fe und 13,3 g NH₄Cl wurden zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 5,5 Std. erhitzt. Zum Schluss wurden 5,5 g Fe und 6,5 g NH₄Cl zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Std. erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde durch Celite filtriert, das Kissen wurde gut mit McOH gewaschen und das Filtrat und die Waschungen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in H₂O aufgeschlämmt und gesammelt. Das Rohprodukt wurde durch Silica (CHCl₃) filtriert, um 9,5 g der Titelverbindung als gelbbraune Kristalle zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 209,9.
Beispiel 123
9-Oxo-2,3,6,9-tetrahydro-[1.4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Lösung aus 9,71 g (46,5 mmol) 7-Amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonsäure-methylester und 11,1 g (92,9 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal in 45 ml DMF wurde unter N₂ für 6 Std. refluxiert. Flüchtige Substanzen wurden entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert und in vacuo getrocknet, um das Formamidin als violetten Sirup zu ergeben.
N-Butyllithium (102 mmol) in Hexan wurde mit 70 ml THF bei –78°C unter N₂ verdünnt. Eine Lösung aus 4,31 g (105 mmol) Acetonitril in 85 ml THF wurde über 15 Min. zugegeben und die Lösung wurde für 25 Min. gerührt. Das rohe Formamidin wurde in 90 ml THF gelöst und tropfenweise zu der kalten Lösung über 0,5 Std. zugegeben. Nach Rühren für 1,25 Std. wurde die Umsetzung bei –78°C mit 13,4 ml Essigsäure gelöscht. Sie durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und flüchtige Substanzen wurden in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit H₂O aufgeschlämmt und das rohe Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Das feste Material wurde mit McOH gesiedet, gesammelt und in vacuo (50°C) getrocknet, um 7,62 g der Titelverbindung als ein gelbbraunes Pulver zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 228,8.
Beispiel 124
9-Chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-carbonitril
Ein Gemisch aus 7,06 g (31,0 mmol) WAY 170839 und 35 ml POCl₃ wurde für 3,5 Std. refluxiert. Das POCl₃ wurde entfernt und Eis-H₂O wurde zugegeben, gefolgt von festem NaHCO₃, bis pH B. Das Produkt wurde gesammelt, gut mit H₂O gewaschen und in vacuo ge trocknet, um 7,42 g 9-Chlor-2,3-dihydro[1,4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-carbonitril als gelbbraunen Feststoff zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 246,8.
Beispiel 125
9-(1H-Indazol-6-ylamino)-2,3-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g (4,07 mmol) 9-Chlor-2,3-dihydro[1,4]-dioxin[2,3-b]chinolin-8-carbonitril und 0,649 g (4,88 mmol) 6-Aminoindazol in 25 ml EtOH wurde für 5,7 Std. unter Nr refluxiert. Ges. NaHCO₃ wurde zugegeben und das Lösungmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit H₂O aufgeschlämmt, filtriert, mit H₂O und kaltem EtOH gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit EtOH gesiedet, filtriert und in vacuo (50°C) getrocknet, um 1,06 g 9-(1H-Indazol-6-ylamino)-2,3-dihydro[1,4]dioxin[2,3-g]chinolin-8-carbonitril als gelbbraune Kristalle zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 344,3.
Beispiel 126
6-Ethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,82 mmol) 4-Chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-carbonitril und 0,609 g (4,58 mmol) 6-Aminoindazol in 20 ml EtOH wurde unter Nr für 8 Std. refluxiert. Ges. NaHCO₃ wurde zugegeben, Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zweimal mit EtOH azeotropiert. Der Feststoff wurde mit kaltem EtOH aufgeschlämmt, gesammelt, zweimal mit H₂O gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus EtOH ergab 0,646 g 6-Ethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-7-methoxychinolin-3-carbonitril als gelbbraune Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 359,9.
Beispiel 127
6,7-Diethoxy-4-(1-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzofel[1,4]diazepin-7-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,5 g (1,8 mmol) 4-Chlor-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,35 g (1,8 mmol) 7-Amino-1-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin und 0,21 g Pyridinhydrochlorid wurde in Ethoxyethanol für 5 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ammoniumhydroxid gerührt und das nicht lösliche Material wurde gesammelt, um 0,8 g Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Kristalle: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 446,0.
Beispiel 128
4-(1H-Indazol-6-ylaminol-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,279 g 4-Chlor-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,147 g 6-Aminoindazol, 0,020 Pyridinhydrochlorid und 15 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,332 g 4-(1H-Imidazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 243–245°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 375,1331.
Beispiel 129
6,7-Dimethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-7-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,174 g Carbostyril 124, 0,020 g Pyridin-hydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,356 g 6,7-Dimethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-7-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. > 300°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 387,1446.
Beispiel 130
6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-benzothiazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,237 g 5-Amino-2-methylbenzothiazol-dihydrochlorid, 0,158 g Pyridin und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,356 g 6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-benzothiazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 118–120°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 376,0973.
Beispiel 131
6,7-Dimethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,166 g 6-Amino-2-benzothiazolinon, 0,020 g Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den pH auf 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,326 g 6,7-Dimethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 285–287°C; Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 379,0858.
Beispiel 132
6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,288 g 5-Aminochinolin, 0,020 g Pyridin-hydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff in einer versiegelten Röhre bei 200°C für 2 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,132 g 6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 115°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 356,1276.
Beispiel 133
4-(Isochinolin-5-ylaminol-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,288 g 5-Aminoisochinolin, 0,020 g Pyridin-hydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff in einer versiegelten Röhre bei 200°C für 2 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,100 g 4-(Isochinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 140°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 356,1279.
Beispiel 134
6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-8-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,288 g 8-Aminochinolin, 0,020 g Pyridin-hydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff in einer versiegelten Röhre bei 200°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 100 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,167 g 6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-8-ylamino)-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 150°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 356,1271.
Beispiel 135
4-(8-Hydroxy-chinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,233 g 5-Amino-8-hydroxychinolin-dihydrochlorid, 0,158 g Pyridin und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat und konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,210 g 4-(8-Hydroxy-chinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 150°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 372,1228.
Beispiel 136
4-(1H-Indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,132 g 4-Aminoindol, 0,020 g Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,249 g 4-(1H-indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 260°C (zerfallen); Massenspektrum (EI, m/e): M 344,1282.
Beispiel 137
4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,249 g 4-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,132 g 5-Aminoindazol, 0,020 g Pyridinhydrochlorid und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 40 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden Natriumcarbonat und konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den pH an 7 anzupassen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,252 g 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 290–295°C; Massenspektrum (EI, m/e): M 345,1217.
Beispiel 138
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,148 g 4-Chlor-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,093 g 6-Aminoindazol und 5 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml Wasser zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde Natriumcarbonat bis pH 9 zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,189 g 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril als Feststoff zu ergeben, Fp. 302–305°C; Massenspektrum (EI, m/e): 345,1223.
Beispiel 139
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,362 g 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl)-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,267 g 6-Aminoindazol und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml eines Gemisches aus Ethylacetat/Aceton/Methylalkohol (5 : 5 : 2) zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,189 g 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid als Feststoff zu ergeben, Fp. 100°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 459,2146.
Beispiel 140
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,362 g 4-Chlor-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril, 0,268 g 5-Aminobenzotriazol und 10 ml Ethoxyethanol wurde unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und zu 50 ml eines Gemisches aus Ethylacetat/Aceton/Methylalkohol (5 : 5 : 2) zugegeben. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 10 ml Hexanen-Ethylacetat (4 : 1) gewaschen, um 0,142 g 4-(3H-Benzotriazol-6-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)chinolin-3-carbonitril-hydrochlorid als Feststoff zu ergeben, Fp. 260°C (zerfallen); Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 460,2096.
Beispiel 141
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Zu einer Suspension aus 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril und 159,8 mg (1,2 mmol) 6-Aminoindazol in 10 ml 2-Ethoxyethanol wurden 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid zugegeben. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. refluxiert. Nach Kühlen wurde das meiste Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und wurde in Wasser aufgenommen. Die wässerige Suspension wurde durch Zugabe von ges. Natriumcarbonat wässeriger Lösung zu pH 7–8 neutralisiert und für 15 Min. gerührt. Der abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknen in vacuo wurden 297,5 mg (94,3) Produkt als dunkelgelber Feststoff erhalten, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 315,8. HRCIMS m/z:
berechnet: 315,112 für C₁₈H₁₃N₃sO (M⁺),
gefunden: 315,1124.
Beispiel 142
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 218,6 mg (1 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 161,0 mg (1,2 mmol) 5-Aminobenzotriazol umgesetzt, um 302,9 mg (95,8) des Produkts als gelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 316,9. HRCIMS
berechnet: 316,107 für C₁₇H₁₂N₆O (M⁺),
beobachtet: 316,1081.
Beispiel 143
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 200,0 mg (0,914 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 105,6 mg (0,914 mmol) Pyridinhydrochlorid mit 147,8 mg (1,1 mmol) 6-Aminoindazol umgesetzt, um 280,0 mg (97,30 des Produkts als einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 315,9. HRCIMS:
berechnet: 315,112 für C₁₈H₁₃N₅O (M⁺),
beobachtet: 315,1124.
Beispiel 144
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 218,6 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril in 10 ml 2-Ethoxyethanol und in Gegenwart von 115,6 mg (1,0 mmol) Pyridinhydrochlorid umgesetzt mit 161,0 mg (1,2 mmol) 5-Aminobenzotriazol, um 231,0 mg (73,1%) des Produkts als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 316,9 HRCIMS:
berechnet: 316,107 für C₁₇H₁₂N₆O (M⁺),
beobachtet: 316,1063.
Beispiel 145
7-Hydroxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Ein Umsetzungsgemisch aus 1,74 g (5,52 mmol) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 15,3 g Pyridinhydrochlorid wurde bei 200–210°C für 1,5 Std. erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in 3% NH₄OH wässeriger Lösung aufgenommen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Trocknen in vacuo ergab 1,66 g (63,80 des Produkts als dunkelbraunen Feststoff, Fp. > 250°C; Masse (Elektrospray, m/e): M + H 301,9 HRCIMS:
berechnet: 302, 1042 für C₁₇H₁₁N₅O (M⁺)
beobachtet: 302,1079.
Beispiel 146
4-(1H-Indol-5-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 1,0 g (4,57 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-3-chinolincarbonitril, 724,8 mg (5,48 mmol) 5-Aminoindol und 528,3 mg (4,57 mmol) 5-Aminoindol in 35 ml 2-Ethoxyethanol bei 120°C für 2 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 1,38 g des Produkts als einen grünlich-grauen Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 314,9 HRCIMS:
berechnet: 314,117 für C₁₉H₁₄N₄O (M⁺),
beobachtet: 314,1135.
Beispiel 147
7-Hydroxy-4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 145 beschriebenen wurden 1,45 g (4,58 mmol) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril und 10 g Pyridinhydrochlorid für 1 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 1,04 g (75,40 des Produkts als einen dunkelbraunen Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 303,3. HRCIMS:
berechnet: 301,0838 für C₁₆H₁₀N₆O (M⁺),
beobachtet: 301,0833.
Beispiel 148
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 328,0 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 219,7 mg (1,65 mmol) 6-Aminoindazol und 105,6 mg (173,3 mmol) Pyridinhydrochlorid in 15 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 2 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 373,8 mg (79%) des Produkts als gelben Feststoff, Fp. 242°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 315,9. HRCIMS:
berechnet: 315,112 für C₁₈H₁₃N₅O (M⁺),
beobachtet: 315,1126.
Beispiel 149
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 218,6 mg (1 mmol) 4-Chlor-8-methoxy-3-chinolincarbonitril, 161,0 mg (1,2 mmol) 5-Aminobenzotriazol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol bei 100°C für 1 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 213,5 mg (67,60 des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 316,9. HRCIMS:
berechnet: 316,107 für C₁₇H₁₂N₆O (M⁺),
beobachtet: 316,1079.
Beispiel 150
4-(1H-Indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 141 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 158,6 mg (1,2 mmol) 5-Aminoindol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol für 0,5 Std. refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 338,7 mg (98,50 des Produkts als gelben Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 344,9. HRCIMS:
berechnet: 344,127 für C₂₀H₁₆N₄O₂ (M⁺)
beobachtet: 344,1277.
Beispiel 151
4-(1H-Benzoimidazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 150 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 159,8 mg (1,2 mmol) 5-Aminobenzoimidazol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol für 1 Std. refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 233,6 mg (67,70 des Produkts als braunen Feststoff, Fp. 230°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 345,9. HRCIMS:
berechnet: 346,1304 für C₁₉H₁₅N₅O₂ (M⁺)
beobachtet: 346,1325.
Beispiel 152
6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 150 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 294,4 mg (2,0 mmol) 2-Methyl-5-aminobenzimidazol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol für 4 Std. refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 220,2 mg (61,3%) des Produkts als einen sandfarbigen Feststoff, Fp. 207°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 359,9.
HRCIMS: berechnet: 359,138 für C₂₀H₁₇N₅O₂ (M⁺),
beobachtet: 359,1403.
Beispiel 153
6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 150 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 173,8 mg (1,2 mmol) 6-aminochinolin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 15 ml 2-Ethoxyethanol für 6 Std. refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 212,5 mg (59,5) des Produkts als einen orangen Feststoff, Fp. 241– 243°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 356,8. HRCIMS:
berechnet: 356,127 für C₂₀H₁₇N₅O₂ (M⁺),
beobachtet: 356,1275.
Beispiel 154
4-(4-Chlor-naphthalin-1-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 150 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 213,2 mg (1,2 mmol) 1-Amino-4-chlornaphthalin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 12 ml 2-Ethoxyethanol über Nacht refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 290,1 mg (74,4) des Produkts als einen gelblich grünen Feststoff, Fp. > 250°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 390,2. HRCIMS:
berechnet: 389,093 für C₂₂H₁₆N₃O₂Cl (M⁺),
beobachtet: 389,0938.
Beispiel 155
6,7-Dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 150 beschriebenen wurden 248,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 176,7 mg (1,2 mmol) 1-Amino-5,6, 7,8-tetrahydronaphthalin und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 12 ml 2-Ethoxyethanol für 2 Std, refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 195,1 mg (54,3) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 248°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 360,1 HRCIMS: berechnet: 359,163 für C₂₂H₁₆N₃O₂Cl (M⁺),
beobachtet: 359,1632.
Beispiel 156
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 150 beschriebenen wurden 278,7 mg (1 mmol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril, 161,3 mg (1,2 mmol) 5-Aminobenzotriazol und 115,6 mg (1 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10 ml 2-Ethoxyethanol für 10 Min, refluxiert. Die Aufarbeitung ergab 246,3 mg (65,4%) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 205°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 376,9, HRCIMS:
berechnet: 376,128 für C₁₉H₁₆N₆O₃ (M⁺),
beobachtet: 376,1264.
Beispiel 157
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-[2-(4-methyl-pigerazin-1-yl)-ethoxy]-chinolin-3-carbonitril
Ein Umsetzungsgemisch aus 196,5 mg (0,5 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 500,9 mg (5 mmol) 1-Methylpiperazin und 74,5 mg (0,5 mmol) Natriumiodid in 10 ml DME wurde bei 135°C für 15 Std. unter N₂ in einer versiegelten Röhre erhitzt. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde in 15 ml Kochsalzlösung aufgenommen. Die wässerige Lösung wurde mit 15% Methanol/Methylenchlorid extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab das feste Rohprodukt. Reinigung des Rohprodukts an präparativer TLC (entwickelnde Lösungsmittel: 15% Methanol/Methylenchlorid), um einen gelben festen Schaum zu ergeben. Pulverisierung des festen Schaums mit Ether ergab 117,9 mg (51,6) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 179°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 458,0.
Beispiel 158
7-{2-T(2-Hydroxy-ethyl)-aminol-ethoxy}-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 196,5 mg (0,5 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 375,6 mg (5,0 mmol) 2-(Methylamino)-ethanol und 75,0 mg (0,5 mmol) Natriumiodid in 5 ml DME bei 135°C für 15 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 116,4 mg (54,0) Produkt als gelben Feststoff, Fp. 179°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H) 433,0.
Beispiel 159
7-{2-[Bis-(2-hvdroxy-ethyl)-aminol-ethoxy}-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 196,5 mg (0,5 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 525,7 mg (5,0 mmol) Diethanolamin und 75,0 mg (0,5 mmol) Natriumiodid in 6 ml DME bei 135°C für 15 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 109,1 mg (47,20 des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 150°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 463,0.
Beispiel 160
7-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-4-(indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 505,8 mg (5,0 mmol) 4-Hydroxypiperidin und 75,0 mg (0,5 mmol) Natriumiodid in 5 ml DME bei 135°C für 16 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 97,9 mg (42,80 des Produkts als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 174°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 459,0.
Beispiel 161
7-(2-T(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl)-ethoxyl-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 196,5 mg (0,5 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 651,0 mg (5,0 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin und 75,0 mg (0,5 mmol) Natriumiodid in 5 ml DME bei 135°C für 16 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 90,5 mg (37,10 des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 174°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 488,0.
Beispiel 162
7-[2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 196,5 mg (0,5 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 716,0 mg (5,0 mmol) 1,4-Dioxa-8-azapiro[4,5]decan und 75,0 mg (0,5 mmol) Natriumiodid in 5 ml DME bei 135°C für 16 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 173,1 mg (69,2) des Produkts als einen von weiß abweichenden Feststoff, Fp. 245°C (dec.), Masse (Elektrospray, m/e): M + H 501,0.
Beispiel 163
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 173,0 mg (0,44 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 454,0 mg (4,4 mmol) Thiomorpholin und 66,0 mg (0,44 mmol) Natriumiodid in 4 ml DME bei 135°C für 16 Std, erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 108,4 mg (53,5) des Produkts als einen hellgelben Feststoff, Fp. 213–215°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 461,0.
Beispiel 164
7-[2-([1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-methyl-amino)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 173,0 mg (0,44 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 515,5 mg (4,4 mmol) 2-([1,3]-Dioxolan-2-ylmethyl-methylamin und 66,0 mg (0,44 mmol) Natriumiodid in 4 ml DME bei 135°C für 16 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 136,1 mg (65,2) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 185–187°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 475,1.
Beispiel 165
7-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem in Beispiel 157 beschriebenen wurden 173,0 mg (0,44 mmol) des 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 586,0 mg (4,4 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 66,0 mg (0,44 mmol) Natriumiodid in 4 ml DME bei 135°C für 16 Std. erhitzt. Die Aufarbeitung ergab 109,3 mg (50,6) des Produkts als einen gelben Feststoff, Fp. 170–173°C, Masse (Elektrospray, m/e): M + H 491,0.
Beispiel 166
7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,50 g (1 Äquivalent) 7-(2-Chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,25 g (1,1 Äquivalente) 6-Aminoindazol, 0,22 g (1,1 Äquivalente) Pyridinhydrochlorid und 15 ml 2-Methoxyethanol wurde in 120°C Ölbad für 2 Std. erhitzt. Der Umsetzungsfortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie (Aceton/Hexan 1 : 1) überwacht. Nach 2 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt; insgesamt 25 ml von 1M Natriumbicarbonat wurden zugegeben und die Umsetzung wurde für 1 Stunde gerührt. Der sich ergebende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo bei 60°C über Nacht getrocknet, um 0,645 g (97%) des gewünschten Produkts zu ergeben: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H = 393,9 (M + H)⁺; Analyse berechnet für C₂₀H₁₆ClN₅O₂: 2 H₂O
berechnet: C: 55,88; H: 4,69; N: 16,29;
gefunden: C: 55,63; H: 4,78; N: 15,24.
Beispiel 167
7-(2-Dimethylaminoethoxyl-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 0,6? g (1 Äquivalent) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril, 0,097 g (0,4 Äquivalente) Natriumiodid und 15 ml von 2M Dimethylamin in Tetrahydrofuran wurde bei 135°C für 14 Stunden in einer versiegelten Röhre erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 0,50 g zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagel: Ethylacetat, Ethylacetat) Methylalkohol/Triethylamin 6 : 4 : 0,1), um 0,312 g (46%) reines Produkt zu ergeben. Fp. 218–219°C; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 402,9.
Beispiel 168
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-morholin-4-yl-ethoxyl-chinolin-3-carbonitril
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 167 unter Verwendung von 0,616 g 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril, 0,094 g Natriumiodid und 2,03 ml Morpholin hergestellt, um nach Reinigung durch Chromatographie (Silicagel: Ethylacetat, Ethylacetat/Methylalkohol/Triethylamin 6 : 4 : 0,1) 0,196 g (28%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Fp. 133–135°C; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 445,0.
Beispiel 169
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 166 unter Verwendung von 0,442 g 7-(2-Chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,22 g 5-Amino-benzotriazol, 0,190 g Pyridinhydrochlorid und 15 ml 2-Methoxyethanol hergestellt, um 0,48 g (82%) des gewünschten Produkts zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 394,8.
Beispiel 170
7-(3-Chlorpropoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 166 unter Verwendung von 0,311 g 7-(3-Chlorpropoxy)-4-chlor-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril, 0,147 g 6-Aminoimidazol, 0,128 g Pyridinhydrochlorid und 12 ml Ethoxyethanol hergestellt, um 0,367 g (90%) des gewünschten Produkts zu ergeben; Fp. 280– 285°C; Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 407,9.
Beispiel 171
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-chinolin-3-carbonitril
Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 167 unter Verwendung von 0,408 g (3-Chlorpropoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril, 1,4 ml Morpholin, 0,060 g Natriumiodid und 12 ml Ethylenglycol-dimethylether hergestellt, um 0,255 g (56%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Fp. 143–145°C; HRMS: C₂₅H₂₆N₆O₃: m/z 458,2084; δ (mu) ~1,7.
Beispiel 172
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-2-imidazolylthio)phenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 141 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-diethoxy-3-chinolin-carbonitril mit 3-Chlor-4-(1-methyl-2-imidazolylthio)anilin (WO-9615118) die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 285–290°C.
Beispiel 173
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-2-imidazolylthio)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril
Auf die Weise von Beispiel 141 ergab Umsetzung von 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril mit 3-Chlor-4-(1-methyl-2-imidazolylthio)anilin (WO-9615118) die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 302–307°C.
Beispiel 174
4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (21,5 mmol) 4-Chlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 250 ml Ethanol und 6,18 g (25,8 mmol) 3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-anilin (WO-9615118) wurde unter Nr auf Rückfluss erhitzt. Hitze entfernt nach 3½ Stunden und basisch gemacht mit einer Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat. Lösungsmittel abgezogen und mit Ethanol azeotropiert. Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt und die Feststoffe gesammelt. Mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet. Feststoffe in Hexan gesiedet, um überschüssiges Anilin zu entfernen, luftgetrocknet. In 2 1 Ethylacetat gesiedet und extrem unlöslich geworden, Feststoffe wurden gesammelt und in vacuo getrocknet, was 5,90 g gelben Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 437,2, 439,1.
Beispiel 175
6-Amino-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-chinolin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 5,734 g (13,1 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-6-nitro-chinolin-3-carbonitril, 250 ml Ethanol und 14,83 g (65,6 mmol) Zinnchloriddihydrat wurde unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Hitze nach 2½ Stunden entfernt und zu einem großen Volumen Eiswasser zugegeben. Mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und für 2 Stunden gerührt. Während das Gemisch noch basisch ist, mit Chloroform extrahiert, organische Schicht mit Darco gerührt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Lösungsmittel abgezogen und in vacuo getrocknet, was 2,86 g gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 407,3; 409,3.
Beispiel 176
N-{4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-3-cyano-chinolin-6-yl}-acrylamid
Das meiste von 1,00 g (2,46 mmol) 6-Amino-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-chinolin-3-carbo nitril wurde in 3,5 ml heißem DMF gelöst, 12 ml THF wurden zugegeben und auf 0°C gekühlt. 377 μl Triethylamin und 225 μl (2,70 mmol) Acyloylchlorid wurden zugegeben. Das Eisbad wurde bei 15 Minuten entfernt und das Lösungsmittel nach 2 Stunden abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt, die Feststoffe wurden gesammelt und über Nacht luftgetrocknet. In Ethylacetat gesiedet, Feststoffe gesammelt und in vacuo getrocknet, was 670 mg gelbbraunen Feststoff ergab: Massenspektrum (Elektrospray m/e): M + H = 461,1, 462,2.
Beispiel 177
6-Amino-4-(1H-indol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril
200 mg von 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden mit 75 ml Ethanol bedeckt. 2,00 g (6,07 mmol) 4-(1H-Indol-5-ylamino)-6-nitro-chinolin-3-carbonitril und 477 μl (15,2 mmol) Hydrazin wurden zugegeben. Unter N₂ für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Durch Celite filtriert und mit heißem Methanol gewaschen. Lösungsmittel wurde entfernt und in vacuo getrocknet (50°C), was 1,89 g braunen Feststoff ergab: Massenspektrum (m/e Elektrospray): M + H = 300,2.
Beispiel 178
3-Chlor-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilin
Zu einer Suspension aus 3,8 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 100 ml Dimethylformamid wurde langsam eine Lösung aus 10,0 g 2-Mercaptothiazol in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine Lösung aus 15,0 g 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 4 Std. wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde mechanisch bei Rückfluss in einem Gemisch aus 830 ml Methanol, 230 ml Wasser, 37,0 g Ammoniumchlorid und 30,1 g Eisenpulver für 4 Std. gerührt. Das siedende Gemisch wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat entfernt und der Rückstand wurde mit heißen Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde durch eine kurze Silicagelsäule filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Ether-hexan umkristallisiert, was 17,7 g eines von weiß abweichenden Feststoffs ergab: Massenspektrum (Elektrospray, m/e): M + H 243,1.
Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem oben beschrie benen können die folgenden Zwischenverbindungen hergestellt werden, welche benötigt werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
3-Chlor-4-(1H-imidazol-1-yl)anilin
2-[(4-Amino-2-chlorphenyl)sulfanyl]-4(3H)-chinazolinon
N-(4-Amino-2-chlorphenyl)-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid
2-Chlor-N-1-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-1,4-benzoldiamin
3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilin
3-Chlor-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilin
4-[(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(trifluormethyl)anilin
4-[(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(chlor)anilin
Beispiel 179
1-(2-Chlor-4-aminobenzyl)-1H-imidazol
Eine Lösung aus 10 g 4-Brommethyl-3-chlornitrobenzol und 5,44 g Imidazol in 125 ml Tetrahydrofuran wurde für 4 Std. refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mehrere Male mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit zwei Volumina Hexanen verdünnt. 1-(2-Chlor-4-nitrobenzyl)-1H-imidazol (4,3 g) kristallisierte als ein weißer Feststoff. Eine 4 g Portion dieses Materials wurde bei Rückfluss mit 153 ml Methanol, 52 ml Wasser, 8,1 g Ammoniumchlorid und 6,6 g Eisenpulver für 2 Std. mechanisch gerührt. Das heiße Gemisch wurde filtriert und Feststoffe wurden mit heißen Methanoltetrahydrofurangemischen gewaschen. Lösungsmittel wurden aus den vereinigten Filtraten entfernt. Der Rückstand wurde mehrere Male mit heißem Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Magnesiumsulfat und Aktivkohle behandelt. Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels ergab 3,9 g der Titelverbindung.
Unter Verwendung der in Beispielen 1–179 oben beschriebenen Verfahren und der in Patentanmeldungen WO-98143960 und WO-99/09016 beschriebenen Verfahren wurden die in Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen dieser Erfindung hergestellt.
Tabelle 5

Claims

Verbindung der Formel 1 mit der Struktur:
worin: X für (A) ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem mit 8 bis 12 Atomen steht, worin der bicyclische Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, 0, und S unter der Bedingung, dass der bicyclische Heteroarylring keine 0-0, S-S oder S-0 Bindungen enthält und wobei der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring gegebenenfalls mono-, di-, tri- oder tetra-substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino; oder X für (B) einen Rest mit der Formel:
steht, worin A für einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring steht; worin der Pyridinyl-, Pyrimidinyl oder Phenylring gegebenenfalls mono- oder di-substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; T an einen Kohlenstoff von A gebunden ist und für: -O(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-, -NR(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, oder -(CH₂)_mNR- steht; L für einen nicht-substituierten Phenylring steht oder einen Phenylring mono-, di-, oder tri-substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2– 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalky mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino; unter der Bedingung, dass L nur für einen nicht substituierten Phenylring steht, wenn m > 0 und T nicht für -CH₂NH- oder -CH₂O steht; L für einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, wobei der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, 0 und S, unter der Bedingung, dass der Heteroarylring keine O-O, S-S oder S-O Bindungen enthält und wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1–5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3–10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2–9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3–10 Kohlenstoffatomen, Mercapto und Benzoylamino; Z für -NH-, -0-, -S-, oder -NR- steht; R für Alkyl mit 1 -6 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht; G₁, G₂, R₁ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Alkanoyloxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxy mit 3–8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkinoyloxymethyl mit 4–9 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonamido mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Amino, Hydroxyamino, Alkoxyamino mit 1–4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6–12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino,
R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_k-Y-, R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-, R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y- oder Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_k-Y-; oder R₁ und R₄ wie oben definiert sind und G₁ oder G₂ oder beide für R₂-NH- stehen; oder falls sich irgendwelche der Substituenten R₁, G₂, G₃ oder R₄ an angrenzenden Kohlenstoffatomen befinden, können sie als zweiwertiger Rest -O-C(R₆)₂)-O- zusammengenommen werden; Y für einen zweiwertigen Rest steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH₂)_a-, -O- und
R₇ für -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃ ⁺ oder -NR₆(OR₆) steht; M für >NR₅, -O-, >N-(C(R₆)₂)_pNR₆R₆ oder >N-(C(R₆)₂)_p-OR₆ Steht; W für >NR₆, -O- steht oder eine Bindung darstellt; Het ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin S-oxid, Thiomorpholin S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff mit Hydroxy, -N(R₆)₂, oder -OR₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff mit den einwertigen Resten -(C(R₆)₂)_sOR₆ oder -(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂ und gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an einem gesättigten Kohlenstoff mit zweiwertigen Resten -O- oder -O(C(R₆)₂)_sO-; R₆ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl (2–7 Kohlenstoffatome), Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1–3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2–6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen steht; unter der Bedingung dass die Alkenyl- oder Alkinylkomponente durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus

R₃ unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen,
R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(C(R₆)₂)p-M-(C(R₆)₂)_r-, R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r)- oder Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r- darstellt; R₅ unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboalkyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen,
R₇-(C(R₆)₂)s-, R₇(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)r-, R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)r- oder Het- (C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)r- darstellt; R₈ und R₉ jeweils unabhängig -(C(R₆)₂)_rNR₅R₆ oder -(C(R₆)₂)_rOR₆ darstellen; J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom darstellt; Q Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff darstellt; a = 0 oder 1; g = 1–6; k = 0–4; n für 0–1 steht; m für 0–3 steht; p = 2–4; q = 0–4; r = 1–4; s = 1–6; u = 0–4 und v = 0–4, wobei die Summe von u + v 2–4 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Bedingung, dass wenn R₆ für Alkenyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2–7 Kohlenstoffatomen steht, solche Alkenyl oder Alkinyl-Komponente durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; und ferner unter der Bedingung, dass wenn Y für -NR₆- steht und R₇ für -NR₆R₆, -N(R₆)₃ oder -NR₆(OR₆) steht, dann g = 2–6; wenn M für -O- steht und R₇ für -OR₆ steht, dann p = 1–4; wenn Y für -NR₆ steht, dann k = 2–4; wenn Y für -0- steht und M oder W für -0- steht, dann k = 1– 4; wenn W keine Bindung darstellt mit Het gebunden durch ein Stickstoffatom, dann q = 2–4; und wenn W eine Bindung darstellt mit Het gebunden durch ein Stickstoffatom und Y für -O- oder -NR₅- steht, dann k = 2–4.
Verbindung der Formel 1 mit der Struktur:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung (A) hat; oder X für (B) einen Rest mit der Formel:
steht, worin A wie in Anspruch 1 definiert ist; T an ein Kohlenstoff von A gebunden ist und für: -NH(CH₂)_m- -O(CH₂)_m-, –S(CH₂)_m , -NR(CH₂)_m-, -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, oder -(CH₂)_mNR- steht; m für 0 oder 3 steht, R und L wie in Anspruch 1 definiert sind; und Z, n, G₁, G₂, R₁ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel 1 mit der Struktur:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung (A) hat; oder X für (B) einen Rest mit der Formel:
steht, worin A wie in Anspruch 1 definiert ist; T an ein Kohlenstoff von A gebunden ist und für: -NH(CH₂)m-, -O(CH₂)_m-, –S(CH₂)m-, -NR(CH₂)m-, -(CH₂)_m- -(CH₂)_mNH-, -(CH₂)mO-, -(CH₂)_mS-, oder -(CH₂)_mNR- steht; worin m für 0–3 steht und R und L wie in Anspruch 1 definiert sind unter der Bedingung, dass L für etwa anderes als nicht substituiertes Phenyl steht; und Z, n, G₁, G₂, R₁ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–3, wobei Z für -NH- steht und n = 0 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 4, worin X für ein substituiertes oder nicht substituiertes bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroarylringsystem steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 4, worin X für den Rest:
steht, worin T und L wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind und A einen gegebenenfalls substituierten Phenylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R₁ und R₄ für Wasserstoff stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R₁ und R₄ für Wasserstoff stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin das bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylringsystem ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Naphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, 1-Oxo-indan, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Naphthyridin, Benzofuran, 3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran, Benzothiaphen, 1,1-Dioxo-benzothiaphen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol, Benzotriazol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzooxazol, Purin, Phthalimid, Cumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyridin, Pyrido[3,4-b]pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, 1,4-Benzodioxan, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Iso chinolin, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzthiazol, 1,2-Methylendioxybenzol, 2-Oxindol, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoazin, Phthalazin, 1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-phthalazin, 2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin, 2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin, 2,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin und Cinnolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin L einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin der Heteroarylring ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol und 1,2,4-Triazol, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin L einen substituierten Phenylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Verbindung eine Verbindung mit der Formel 24
ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R₁, G₂, R₄, Z, n und X wie in einem der Anspruch 1 bis 3 definiert sind und R₂' einen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
worin R₆, R₃, R₅, J, p, s, r, u und v wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 13, worin Z für -NH- steht und n = 0, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 14, worin X den Rest:
darstellt, worin T und L wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind und A einen gegebenenfalls substituierten Phenylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 15, worin L einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 16, worin der Heteroarylring ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol und 1,2,4-Triazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17, worin R₁ und R₄ Wasserstoff darstellen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung mit der Formel 64
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R₆, s, R₃, R₁, G₂, R₄, Z, n und X wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind und (R')₂N- so ist, dass (R')₂NH ausgewählt wird aus Liste A
worin R₆, p, r und s wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 19, worin Z für -NH- steht und n = 0, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 20, worin X für den Rest:
steht, worin T und L wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind und A einen gegebenenfalls substituierten Phenylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 21, worin L einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 22, worin der Heteroarylring ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol und 1,2,4-Triazol, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 22, worin R₁ und R₄ Wasserstoff darstellen, oder ein pharmmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 61 mit der Struktur:
ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R₁, G₂, R₄, Z, n und X wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind.
Verbindung der Formel 62 mit der Struktur:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin J' ein Halogenatom Chlor, Brom oder Jod darstellt oder eine Tosylat(p-Toluolsulfonat) oder Mesylat(Methansulfonat) Gruppe, und R₆, R₃, s, R₁, G₂, R₄, Z, n und X wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 de finiert sind.
Verbindung welche ist: a) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; b) 4-(Benzothiazol-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; c) 4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; d) 6,7-Diethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; e) 6,7-Diethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; f) 6,7-Diethoxy-4-(1H-indol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; g) 6,7-Dimethoxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; h) 4-(1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; i) 4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; j) 4-(1H-indazol-6-ylamino)-6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; k) 4-(1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-phthalazin-6-ylamino),6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; l) 6,7-Diethoxy-4-(indan-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; m) 4-(2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; n) 6,7-Diethoxy-4-(3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; o) 4-(1,1-Dioxo-1H-benzo[b]thiophen-6-ylamino)-6,7-diethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; p) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3- carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; q) 7-Ethoxy-4-(indazol-6-ylamino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; r) 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; s) 9-(1H-Indazol-6-ylamino)2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; t) 6,7-Diethoxy-4-(1-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-7-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; u) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; v) 6,7-Dimethoxy-4-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-7-yl-amino)-chinolin-3-carbonitril w) 6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-benzothiazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril x) 6,7-Dimethoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; y) 6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; z) 4-(Isochinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; aa) 6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-8-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; bb) 4-(8-Hydroxy-chinolin-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; cc) 4-(1H-Indol-4-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; dd) 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ee) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5,8-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ff) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; gg) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehm bares Salz davon; hh) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ii) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; jj) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; kk) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ll) 7-Hydroxy-4-(1H-indazol-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mm) 4-(1H-Indol-5-ylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; nn) 7-Hydroxy-4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oo) 4-(1H-Indazo1-6-ylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; pp) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-8-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; qq) 4-(1H-Indol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; rr) 4-(1H-Benzoimidazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ss) 6,7-Dimethoxy-4-(2-methyl-1H-benzoimidazol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; tt) 6,7-Dimethoxy-4-(chinolin-6-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; uu) 4-(4-Chlor-naphthalin-1-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; vv) 6,7-Dimethoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ww) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7,8-trimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; xx) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; yy) 7-{2-[(2-Hydroxy-ethyl)-amino]-ethoxy}-4(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; zz) 7-{2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; aaa) 7-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-4-(indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; bbb) 7-{2-[(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ccc) 7-[2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ddd) 7-[2-([1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-methyl-amino)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril eee) 7-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethoxy]-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; fff) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ggg) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; hhh) 7-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; iii) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; jjj) 4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxychinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; kkk) 7-(3-Chlorpropoxy)-4-(1H-indazol-6-ylamino)-6-methoxychinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; lll) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mmm) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-2-imidazolylthio)phenylamino]-6,7- diethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; nnn) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-2-imidazolylthio)phenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ooo) 6-Amino-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ppp) N-{4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-phenylamino]-3-cyano-chinolin-6-yl}-acrylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; qqq) 6-Amino-4-(1H-indol-5-ylamino)-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; rrr) 4-(1H-Indol-5-ylamino)-6-nitro-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sss) 4-(2-Hydroxy-naphthalin-1-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ttt) 4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; uuu) (2-Mercapto-benzothiazol-6-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; vvv) 4-(6-Hydroxy-naphthalin-1-ylamino)-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; www) 4-(1H-Indazol-6-ylamino)-5-methoxy-chinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; xxx) 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-5-methoxychinolin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; yyy) 4-[(2-Amino-4-chlorphenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; zzz) 4-[(3-Hydroxy-2-naphthyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-chinolin-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; aaaa) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; bbbb) 6-Amino-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; cccc) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)- 2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; dddd) 4-[3-Chlor-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; eeee) 6-Amino-4-[3-chlor-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ffff) (E)-N-{4-[3-Chlor-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; gggg) 4-[3-Chlor-4-(1H-imidazol-1-yl)anilino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; hhhh) 6-Amino-4-[3-chlor-4-(1H-imidazol-1-yl)anilino]-7-methoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; iiii) (E)-N-{4-[3-Chlor-4-(1H-imidazol-1-yl)anilino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolin}-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; jjjj) 4-{3-Chlor-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; kkkk) 6-Amino-4-{3-chlor-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; llll) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mmmm) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(4-pyridinylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; nnnn) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(3-pyridinylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oooo) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(2-pyridinylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; pppp) (E)-N-(4-{4-[Acetyl(3-pyridinylmethyl)amino]-3-chloranilino}-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-bu tenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; qqqq) N-{2-Chlor-4-[(3-cyano-7-methoxy-6-nitro-4-chinolinyl)amino]phenyl}-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; rrrr) N-{4-[(6-Amino-3-cyano-7-methoxy-4-chinolinyl)amino]-2-chlorphenyl}-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ssss) N-(4-{[6-(Acetylamino)-3-cyano-7-methoxy-4-chinolinyl]amino}-2-chlorphenyl)-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; tttt) 4-[3-Chlor-4-(1,3-dimethyl-2,4,6-trioxohexahydro-5-pyrimidinyl)anilinoj-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; uuuu) 4-{3-Chlor-4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl)anilino}-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; vvvv) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(3-thienyl-methyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; wwww) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(2-thienyl-methyl)-anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; xxxx) 6-Methoxy-4-(4-phenoxyanilino)-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; yyyy) 6-Methoxy-4-(4-phenoxyanilino)-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; zzzz) 4-(4-Benzylanilino)-6-methoxy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; aaaaa) 4-(4-Benzylanilino)-6-methoxy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; bbbbb) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(2-pyridinyloxy)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ccccc) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ddddd) 4-[4-(2-Furylmethyl)anilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; eeeee) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(tetra-hydro-2-furanylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; fffff) 4-[4-(3-Furylmethyl)anilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxyj-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ggggg) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(tetra-hydro-3-furanylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; hhhhh) 4-(3-Chlor-4-{[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-amino}anilino)-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; iiiii) (E)-N-[4-(3-Chlor-4-{[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]amino}anilino)-3-cyano-7-ethoxy-6-chinolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; jjjjj) 4-[3-Chlor-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; kkkkk) 6-Amino-4-[3-chlor-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; lllll) (E)-N-{4-[3-Chlor-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-chinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mmmmm) 4-{3-Chlor-4-[(3-pyridinylmethyl)amino]anilino}-7-methoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; nnnnn) 6-Amino-4-{3-chlor-4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ooooo) 6-Amino-4-(3-chlor-4-{[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]amino}anilino)-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ppppp) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(2-phenyl-ethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; qqqqq) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; rrrrr) 4-[3-Chlor-4-(1H-imidazol-1-yl)anilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; sssss) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(3-pyridinyloxy)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ttttt) 4-[3-Chlor-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-6-methoxy-7-(3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; uuuuu) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(4-pyridinyloxy)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; vvvvv) 4-[2-Chlor-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; wwwww) N-[2-Chlor-4-({3-cyano-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)-propoxy]-4-chinolinyl}amino)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)acetamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; xxxxx) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; yyyyy) 6-Methoxy-7-(3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; zzzzz) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; aaaaaa) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; bbbbbb) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; cccccc) 7-Ethoxy-6-nitro-4-[4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(trifluormethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; dddddd) 6-Amino-7-ethoxy-4-[4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulf anyl]-3-(trifluormethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; eeeeee) (E)-N-{3-Cyano-7-ethoxy-4-[4-(4-phenyl-l,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-(trifluormethyl)anilino]-6-chinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ffffff) 4-[3-Chlor-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)anilino]-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; gggggg) 6-Amino-4-[3-chlor-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)anilino]-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; hhhhhh) (E)-N-{4-[3-Chlor-4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; iiiiii) 4-(3-Chlor-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilino}-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; jjjjjj) 6-Amino-4-{3-chlor-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilino}-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; kkkkkk) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]-anilino}-3-cyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; llllll) 4-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]-anilino}-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mmmmmm) 6-Amino-4-{3-chlor-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilino}-7-ethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; nnnnnn) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oooooo) 4-[4-(1H-Imidazol-2-ylmethyl)anilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; pppppp) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(1H-tetrazol-1-ylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; qqqqqq) 6-Methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-[4-(2H-tetra zol)-2-ylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; rrrrrr) 4-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]-anilino}-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ssssss) 4-{3-Chlor-4-[(4-methyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; tttttt) (E)-N-[4-(3-Chlor-4-{[2-phenylsulfanyl)acetyl]amino}-anilino)-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; uuuuuu) 4-[4-(2,6-Dimethoxyphenoxy)anilino]-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; vvvvvv) 6-Methoxy-4-[4-(3-methoxyphenoxy)anilino]-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; wwwwwww) 6-Methoxy-4-{4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]-anilino}-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; xxxxxx) (E)-N-{4-[3-Chlor-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfanyl)anilino]-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl}-4-[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; yyyyyy) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-methoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; zzzzzz) (E)-N-(4-{3-Chlor-4-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-ethoxy-6-chinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-butenamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; aaaaaaa) 4-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]-anilino}-6,7-dimethoxy-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; bbbbbbb) 6,7-Dimethoxy-4-({6-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-3-pyridinyl}amino)-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ccccccc) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[3-(1H-1,2,3-triazol.-1-yl)propoxy]-3-chinolincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung, um ein Medikament zum Behandeln, Hemmen des Wachstums oder Ausmerzen von Neoplasmen in ei nem Säuger, der dessen bedarf herzustellen, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel 1 mit der Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, worin X, n, Z, R₁, R₄, G₁ und G₂ wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind.
Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei das Neoplasma ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Brust, Nieren, Blase, Mund, Kehlkopf, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock und Lunge.
Verwendung einer Verbindung, um ein Medikament zum Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen von polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger, der dessen bedarf herzustellen, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel 1 ist, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 veranschaulicht und definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel 1, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 veranschaulicht und definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel 1, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 veranschaulicht und definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welches umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin R₁, G₁, G₂, R₄, Z, n und X wie oben definiert sind mit einem Dehydratisierungsmittel, um so die Aminocarbonylgruppe in eine Cyanogruppe umzuwandeln, oder (b) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel A₁-NH-A₂ oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der Formel Q-A₃ worin Q eine Abgangsgruppe darstellt und A₁, A₂ und A₃ so sind, dass A₁-NA₂-A₃ eine Verbindung darstellt, welche mit Formel 1 übereinstimmt; oder (c) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel A₄-OH oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der Formel Q-A₅ worin Q wie oben definiert ist und A₄ und A₅ so sind, dass A₄-O-A₅ eine Verbindung darstellt, welche mit Formel 1 übereinstimmt; oder (d) Zugeben einer Säure zu einer Verbindung mit der Formel 1, so dass ein Säureadditionssalz hergestellt wird.