CN101148439B - 一种吉非替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
吉非替尼(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉)的制备方法包括1)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，2)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，6)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
Description
技术领域
本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)的制备方法，属于药物制备的技术领域。
背景技术
Gefitinib是由Astra Zeneca公司开发的一个针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。2002年首次于日本上市治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市(商品名：吉非替尼)，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
Gefitinib的制备方法主要有以下三种
方法一(EP 0566226，WO 1996/33980)合成路线如下：
该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，再将羟基保护后将喹唑啉酮氯代得到4-氯喹唑啉，经氨解、脱保护及烃基化得到目标化合物。此路线不仅原料昂贵不易得到，还因为选择性脱甲基收率较低，再经羟基保护和脱保护，使得反应路线较长，不适合工业化生产。
方法二(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16：4102；WO2004024703)合成路线如下：
该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经氧化、烃基化、硝化、还原及环化反应得到取代喹唑啉酮后，再以氯化亚砜氯代得到4-氯喹唑啉，然后以3-氯-4-氟苯胺氨解经8步反应得到Gefitinib。此路线虽然已经经过中试，但仍有反应步骤长，原料较贵等缺点。
方法三(CN 1733738)合成路线如下：
该路线以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料经脱甲基，硝化，还原，关坏，氯代，氨解然后烃基化7步反应得到Gefitinib。此路线仍有反应步骤长的缺点，且在氯代这一步的副反应较多，收率不理想。
发明内容
技术问题：本发明是针对上述不足之处提供一种4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备方法。减少了反应步骤，提升了产率，降低了生产成本。
技术方案：本发明以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中就在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯。避免了目前常规采用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，然后氧化、烃基化、硝化、还原及环化反应得到取代喹唑啉酮。
本发明是采用以下路线制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(Gefitinib)：
1.)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
2.)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
3.)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
4.)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉4(3H)-酮，
5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，
6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
优选的方法为：
1.)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
其中3-羟基4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉的摩尔比在1∶1～1∶3之间，3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾，反应温度70℃；
2.)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
3.)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
所使用的还原剂为连二亚硫酸钠，其中2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶1.5～1∶3之间，反应温度20-100℃，
4.)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，
5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，
6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
而目前常规所用的原料为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，然后氧化、烃基化、硝化、还原及环化反应得到取代喹唑啉酮。此路线不仅反应步骤长，原料价格较昂贵，而且总收率也不是很理想。
在4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯的制备中，所使用的原料为3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其中3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氧丙基)吗啉的摩尔比在1∶1～1∶3之间，反应温度20-100℃。
经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，所使用的还原剂选用铁粉，或锌粉，或钯碳以及连二亚硫酸钠，其中2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶1.5～1∶3之间，反应温度20-100℃。
7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮的氯化，使用的氯化试剂有氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷和草酰氯；其中配比为7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮∶氯化试剂∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶25∶2摩尔比，反应温度40-100℃。
本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(Gefitinib)的合成路线如下：
有益效果：本发明的优点在于使用市场易得的原料3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，经过烃基化、硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3)，然后加入还原剂，使用的还原剂是铁粉，锌粉，钯碳以及连二亚硫酸钠，反应温度20-100℃。
本发明的另一个优点在于以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，直接在其3为氧原子上引入3-吗啉丙氧基，使反应的路线减少一步，从而提高了总收率，降低了生产成本。
总之本发明的优点在于，原料易得，整个路线不仅反应步骤短，操作简单，成本降低，总收率也得到明显提高，非常适合工业化生产。
具体实施方式
本发明制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉采用以下路线：
1.)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]苯甲酸甲酯，
2.)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
3.)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
4.)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，
5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，
6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(2)的制备
将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(90.2g，0.50mol)和4-(3-氯丙基)吗啉(106.1g，0.65mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，加入碳酸钾(138.1g，1.0mol)，于70℃反应6小时，反应液冷却至室温后，搅拌下将其缓慢倒入冰水中(3L)，过滤收集析出的固体，以冷水洗涤，得到的类白色固体以乙酸乙酯重(200ml)结晶，得132.2克白色粉末，收率86％，mp：96-98℃。
2-硝基-4-甲氧基-5-[3(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3)的制备0-5℃下，将4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(2，102.9g，0.33mol)，溶于乙酸(360ml)和乙酸酐(100ml)中，逐滴滴加浓硝酸(80ml，65-68％)，滴加结束后室温继续搅拌6h。反应液倒入5L冰水中，用乙酸乙酯(4×300ml)萃取。合并有机层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×200ml)，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到亮黄色固体87.5克，收率75％.mp：119-120℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06(2H，t)，2.48-2.56(6H，m)，3.73(4H，t)，3.91(3H，s)，3.95(3H，s)，4.19(2H，t)，7.11(1H，s)，7.46(1H，s)。
2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(4)的制备
将2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3，87.4g，0.23mol)加入到400ml水中，加入联二亚硫酸钠(80.0g，0.45mol)，50℃下反应2h。反应结束后，反应液升温至70℃，在0.5h内加入200克浓盐酸。加毕，反应液冷却到室温后，加入氢氧化钠水溶液(47％)，使溶液变为弱碱性，析出大量白色固体，抽滤，滤饼干燥后乙酸乙酯重结晶，得白色目标产物67.2g，收率90％，mp：89-90℃。
7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(5)的制备将2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(4，80.1g，0.25mol)溶于无水乙醇(600ml)，加入醋酸甲脒(120.0g，1.15mol)，回流4h。冷却，冰箱中静置后过滤，冷乙醇洗涤，得白色粉末状固体70.2克，收率88％，mp：248-250℃。
4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(6)的制备
将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(5，70.0g，0.22mol)加入到氯化亚砜(400ml)中，然后慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺(40ml)。回流反应24h，减压蒸去多余的氯化亚砜，得到的黄色固体溶于氯仿中，依次用饱和的碳酸钠溶液(3×100ml)和水(2×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得类白色固体60.4克，收率81％，未经纯化，直接用于下一步反应。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备
将上步所得4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(6，50.0g，0.15mol)及3-氯-4-氟苯胺(36.2g，0.25mol)加入300ml异丙醇中，回流反应3h。将反应液冷却至室温，冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(2×50ml)洗涤，粗产品以乙酸乙酯重结晶，得白色固体59.5克，收率89％。mp：195-198℃MS：[M+H]+＝447.1；
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.14-2.23(3H，m)，2.64(4H，d)，2.73(2H，t)，3.82(4H，t)，4.00(3H，s)，7.15(1H，t)，7.29(1H，s)，7.50(1H，s)，7.58-7.64(1H，m)，7.96-7.99(1H，dd)，8.64(1H，d).
Claims (2)
1.一种4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于该制备方法为：
1.)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
其中3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉的摩尔比在1∶1～1∶3之间，3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾，反应温度70℃；
2.)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
3.)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，
所使用的还原剂为连二亚硫酸钠，其中2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶1.5～1∶3之间，反应温度20-100℃，
4.)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，
5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，
6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
2.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备方法，其特征在于7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮的氯化，使用的氯化试剂有氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷和草酰氯；其中配比为7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮∶氯化试剂＝1∶25摩尔比，反应温度40-100℃。
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Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
| CN103073509A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-05-01 | 广东先强药业有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
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| CN105153065B (zh) * | 2015-09-29 | 2017-03-15 | 上海天慈国际药业有限公司 | 4‑(3‑氯‑4‑氟苯基胺基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
| CN106083740B (zh) * | 2016-06-03 | 2018-05-15 | 江苏开放大学 | 一种含1,2,3-三氮唑的4-苯胺基喹唑啉衍生物及制备方法 |
| CN106083836B (zh) * | 2016-06-26 | 2021-08-20 | 徐州医学院 | 基于喹唑啉结构的h2s供体化合物及其应用 |
| CN110747489B (zh) * | 2019-11-07 | 2021-05-07 | 湖南大学 | 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| CN1259125A (zh) * | 1997-04-03 | 2000-07-05 | 美国氰胺公司 | 取代的3－氰基喹啉 |
| CN1320121A (zh) * | 1998-09-29 | 2001-10-31 | 美国氰胺公司 | 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3－氰基喹啉 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| CN1259125A (zh) * | 1997-04-03 | 2000-07-05 | 美国氰胺公司 | 取代的3－氰基喹啉 |
| CN1320121A (zh) * | 1998-09-29 | 2001-10-31 | 美国氰胺公司 | 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3－氰基喹啉 |
Non-Patent Citations (6)
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| Allan Wissner et al..Syntheses and EGFR and HER-2 Kinase Inhibitory Activitiesof 4-Anilinoquinoline-3-carbonitriles: Analogues of ThreeImportant 4-Anilinoquinazolines Currently Undergoing ClinicalEvaluation as Therapeutic Antitumor Agents..Bioorg. Med. Chem. Lett.12 20.2002,12(20),2893-2897. |
| Allan Wissner et al..Syntheses and EGFR and HER-2 Kinase Inhibitory Activitiesof 4-Anilinoquinoline-3-carbonitriles: Analogues of ThreeImportant 4-Anilinoquinazolines Currently Undergoing ClinicalEvaluation as Therapeutic Antitumor Agents..Bioorg. Med. Chem. Lett.12 20.2002,12(20),2893-2897. * |
| Wang, Ji-Quan et al..Synthesis of [11C]Iressa as a new potential PET cancerimaging agent for epidermal growth factor receptor tyrosinekinase..Bioorg. Med. Chem. Lett.16 15.2006,16(15),4102-4106. |
| Wang, Ji-Quan et al..Synthesis of [11C]Iressa as a new potential PET cancerimaging agent for epidermal growth factor receptor tyrosinekinase..Bioorg. Med. Chem. Lett.16 15.2006,16(15),4102-4106. * |
| Yann Seimbille et al..Fluorine-18 labeling of 6,7-disubstituted anilinoquinazolinederivatives for positron emission tomography(PET)imaging oftyrosine kinase receptors: synthesis of 18F-Iressa and relatedmolecular probes..J Label Compd Radiopharm48 11.2005,48(11),829-843. |
| Yann Seimbille et al..Fluorine-18 labeling of 6,7-disubstituted anilinoquinazolinederivatives for positron emission tomography(PET)imaging oftyrosine kinase receptors: synthesis of 18F-Iressa and relatedmolecular probes..J Label Compd Radiopharm48 11.2005,48(11),829-843. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101148439A (zh) | 2008-03-26 |
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