CN1320121A - 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3－氰基喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式1化合物或其药学上可接受的盐,其中R1,G1,G2,R4,Z,X和n如文中定义,它可用作抗肿瘤剂和用于治疗多囊肾疾病。

Description

作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
发明背景
本发明涉及某些取代的3-氰基喹啉化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物抑制某些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)和其它蛋白激酶的作用，从而抑制某些细胞类型的异常生长。因此，本发明的化合物可用来治疗由这些PTK失控而引起的某些疾病。本发明的化合物是抗癌药物，可用来治疗哺乳动物癌症。另外，本发明的化合物可用来治疗哺乳动物多囊肾疾病。本发明还涉及所述3-氰基喹啉的生产，它们用来治疗癌症和多囊肾疾病的用途，以及含有所述化合物的药物制剂。
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物上的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶显然在正常细胞生长中起一定作用。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶的作用，并通过该过程来影响信号转导。生长因子与这些受体相互作用是细胞生长正常调节中所需的行为。然而，在某些条件下，由于突变或过度表达，这些受体变得失控，结果细胞增殖不受控制，导致肿瘤生长，最终变成称为癌症的疾病[WilksA.F.,Adv.Cancer.Res.,60,43(1993)和Parsons,J.T.；Parsons,S.J.Important Advances inOncology,Devita V.T.编，J.B.Lippincott Co.,Phila.,3(1993)]。在已经鉴定的生长因子受体激酶及其原癌基因中，本发明化合物的目标是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的产物)以及erbB-2癌基因产生的产物(也称为neu或HER2)。由于磷酸化行为是细胞发生分裂所必需的信号且过度表达的或突变的激酶与癌症有关，因此该行为的抑制剂(蛋白酪氨酸激酶抑制剂)在治疗癌症或以细胞生长失控或异常为特征的其它疾病方面具有治疗价值。例如，erbB-2癌基因的受体激酶产物过度表达与人乳房和卵巢癌有关[Slamon,D.J.，等人，Science,244,707(1989)和Science,235,1146(1987)]。EGF-R激酶的失控与表皮样肿瘤[Reiss,M.等人，Cancer Res.,51,6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias,A.，等人，Anticancer Res.,7,459(1987)]和其它主要器官涉及的肿瘤[Gullick,W.J.,Brit.Med Bull.,47,87(1991)]有关。由于失控的受体激酶在癌症发病中起重要作用，最近许多研究已经致力于开发出特异性PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗药物[最近的一些综述：Burke.T.R.,Durgs Future,17,119(1992)和Chang,C.J.；Geahlen,R.L.,J.Nat.Prod.,55,1529(1992)]。本发明化合物抑制EGF-R的激酶活性，因此可用来治疗某些疾病状况，如至少部分由该受体失控引起的癌症。本发明化合物还可用来治疗和防止某些癌症前状况，如至少部分由该受体失控引起的结肠息肉。
还知道EGF受体失控是称为多囊肾疾病的疾病中上皮囊肿生长的一个因素[DuJ.,Wilson P.D.,Amer.J.Physiol.269(2 Pt 1),487(1995)；Nauta J.等人，PediatricResearch,37(6),755(1995)；Gattone V.H.等人，Developmental.Biology,169(2),504(1995)；Wilson P.D.，等人，Eur.J.Cell.Biol.,61(1),131,(1993)]。本发明化合物抑制EGF受体的催化功能，因此可用来治疗该疾病。
促分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)途径是从生长因子到细胞胞核的细胞信号转导级联的主要途径。该途径涉及两个水平的激酶：MAP激酶激酶(MAPKK)及其底物MAP激酶(MAPK)。MAP激酶家族有不同的同工型。(综述参见Rony Seger和EdwinG.Krebs,FASER，第9卷，726,1995年6月)。本发明化合物能抑制这些激酶中的两种的作用：它们是MEK(MAP激酶激酶)及其底物ERK(MAP激酶)。MEK是通过上游激酶(如raf家族成员)使两个丝氨酸残基磷酸化而激活的。激活后，MEK催化ERK的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化。然后，激活的ERK磷酸化并激活胞核中的转录因子如fos和jun或具有PXT/SP序列的其它细胞靶标。ERK，即一种p42 MAPK发现是细胞增殖和分化所必需的。已经发现Mek或ERK的过度表达和/或过度激活与各种人癌症有关(例如，Vimala S.Sivaraman,Hsien-yu Wang,Gerard J.Nuovo和Craig C.Malbon,J.Clin.Invest.99卷，No.7,1997年4月)。已经证实，MEK的抑制防止了ERK的激活以及随后细胞中ERK底物的激活，从而导致细胞生长刺激受抑制，ras转化细胞的表型逆转(David T.Dudley,Long Pang,Stuart J.Decker,Alexander J.Bridges，和Alan R.Saltiel,PNAS,92卷，7686,1995年8月)。如下所示，由于本发明化合物能抑制MEK和ERK的偶联反应，因此它们可用来治疗以细胞增殖不受控制为特征的至少部分依赖于MAPK通道的疾病如癌症。
上皮细胞激酶(ECK)是属于EPH(产生促红细胞生成素的肝细胞瘤)家族的受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)。尽管开始时它被鉴定为上皮系谱特异性酪氨酸激酶，但随后ECK显示出在血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞上表达。ECK是I型跨膜糖蛋白，其胞外配体结合结构域由富含半胱氨酸区域和随后的三个纤连蛋白Ⅲ型重复区域组成。ECK的胞内结构域具有酪氨酸激酶催化结构域，该结构域启动反映ECK功能的信号转导级联。ECK结合其反配体(Eph-相关激酶的配体LEPK-1)并随后被其激活，该配体是易被促炎性细胞因子如IL-1或TNF以谱系非限制性方式诱导的立即早期反应基因产物。可溶的LERK-1已在角膜血管生成小鼠模型中表明能部分通过刺激ECK来刺激血管生成。与其正常的对应物不同，各种谱系的肿瘤细胞组成型地表达LERK-1，而且该表达能通过缺氧和促炎性细胞因子来进一步上调。这些肿瘤细胞有许多还以高于其正常对应物的水平表达ECK，从而为经过ECK:LERK-1相互作用的自分泌刺激创造机会。ECK和LERK-1表达增加和黑色素瘤从非侵入性水平相生长转化成非常侵入性的纵向生长的转移性黑色素瘤有关。总之，ECK:LERK-1相互作用被认为通过其促进肿瘤生长和血管生成的作用来促进肿瘤生长。因此，抑制ECK通过其与LERK-1结合并交联诱导的ECK介导信号级联的酪氨酸激酶活性可能对癌症、炎性疾病和增殖过度的失调有治疗效果。如下所述，本发明化合物抑制了ECK的酪氨酸激酶活性，因此可用于治疗上述失调。
大多数实体肿瘤的生长依赖于涉及血管内皮细胞的激活、增殖和迁移及其随后分化成毛细管的血管生成。肿瘤的血管生成化使它们能获得血液携带的氧和营养物，还为它们提供足够的灌输。因此，不仅在癌症中，而且在诸如类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病视网膜病、与年龄有关的黄斑部变性等慢性病中，抑制血管生成都是一种重要的治疗策略。肿瘤细胞产生了许多血管生成分子。血管内皮生长因子(VEGF)是一种这样的血管生成因子。VEGF是PDGF家族中均二聚二硫键连接的成员，它是内皮细胞特异性促分裂素，已知它能使受累组织中的血管内皮渗透性大大增加。VEGF还是内皮细胞防止衰老的存活因子。体内几乎所有带核组织都具有响应包括缺氧、葡萄糖缺乏、晚期糖化产物、炎性细胞因子等各种刺激而表达VEGF的能力。VEGF促进生长的血管生成作用主要由其信号转导受体即含有激酶插入结构域的受体(KDR)介导。在大多数内皮细胞上，KDR的表达水平很低；然而，用血管生成剂激活会导致内皮细胞上的KDR水平显著上调。大多数血管生成的血管表达高水平的KDR。KDR是具有胞外VEGF-结合结构域的受体蛋白酪氨酸激酶，该结构域由7个免疫球蛋白样结构域和1个含有催化性酪氨酸激酶结构域的胞质结构域(这两个结构域被激酶插入区隔开)组成。与VEGF的结合使得KDR二聚，结果导致其自磷酸化并开始信号级联。KDR的酪氨酸激酶活性是作为VEGF受体介导其功能作用所必需的。通过抑制KDR的催化活性来抑制KDR介导的功能作用被认为是治疗血管生成疾病状态(包括癌症)中重要的治疗策略。如下所述，本发明化合物抑制KDR的酪氨酸激酶活性，因此可用来治疗上述疾病状况。
除上述用途外，本发明的一些化合物还可用来制备本发明的其它化合物。
本发明化合物是某些取代的3-氰基喹啉。在本专利申请的整个篇幅中，喹啉环系统将以下式所示进行标号；另外显示出喹唑啉环系统的标号：
Figure A9981136900391
还没有报道3-氰基喹啉具有作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的生物活性。在高浓度下具有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉具有胃(H+/K+)-ATP酶抑制活性已有描述[Ife R.J.等人，J.Med.Chem.,35(18),3413(1992)]。
不具有3-氰基取代基(与本发明不同)而在4-位未取代的喹啉据 报道是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂[Gazit A.，等人，J.Med.Chem.,39(11),2170(1996)]。具有3-吡啶取代基且4-位没有取代基的一系列喹啉已被描述成是血小板衍生的生长因子受体激酶的抑制剂[Dolle R.E.等人，J.Med.Chem.,372,2627(1994)和Maguire M.P.，等人，J.Med.Chem.,372,129(1994)]。专利申请WO 96/09294和WO-9813350描述了蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，该抑制剂包括5-8位有各种取代基、但3位必须为氢或氟的4-苯胺基喹啉。美国专利5,480,883描述了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物，但这些衍生物没有取代基的独特组合，包括包含在本发明化合物中的3-氰基。申请WO-9802434和WO-9802438描述了作为酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物，但是这些喹啉没有重要的3-氰基取代基。
除喹啉外，还知道某些在一些方面与本发明化合物相似的喹唑啉衍生物是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。申请EP-520722描述了5位至8位含有简单取代基如氯、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉。申请EP-566226是相似的，但是5-8位允许有种类更多得多的取代基。申请WO-9609294描述了5-8位具有相似取代基、且4-位具有一些多环系统组成的取代基的化合物。一些简单取代的喹唑啉在申请WO-9524190,WO-9521613和WO-9515758中有所描述。申请EP-602851和WO-9523141覆盖了相似的喹唑啉衍生物，其中与4位相连的芳基可以是各种杂环结构。申请EP-635498描述了6位有烯酰基氨基和炔酰基氨基、7位有卤原子的某些喹唑啉衍生物。申请WO-9519774描述了5-8位的一个或多个碳原子能被杂原子取代从而产生各种双环系统的化合物，其中左手环是5和6元杂环；另外，左手环上允许有各种取代基。申请EP-682027-A1描述了PTK的某些吡咯并嘧啶抑制剂。申请WO-9519970描述了喹唑啉基础结构的左手芳环被各种不同的杂环取代从而使得到的抑制剂是三环的化合物。申请EP-635507描述了具有任意取代的额外的5或6元杂环稠合在5位和6位上的喹唑啉。
除了上述专利申请，许多出版物描述了4-苯胺基喹唑啉：Fry,D.W，等人，Science,265,1093(1994),Rewcastle G.W，等人，J.Med.Chem.,38,3482(1995)和Bridges,A.J.，等人，J.Med.Chem.,39,267(1996)。没有出版物描述说3-氰基喹啉是PTK抑制剂。
发明描述
本发明提供了式1化合物：
Figure A9981136900401
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N,O和S的杂原子，条件是双环杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：
Figure A9981136900402
其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：-NH(CH2)m-,-O(CH2)m-,-S(CH2)m-,-NR(CH2)m-,-(CH2)m--(CH2)mNH-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；
L是未取代的苯环或被选自下列取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N,O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-,-O-,-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1,G2,R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N,N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-：或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1,G2,G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团-(CH2)a-,-O-，和
R7是-NR6R6,-OR6,-J,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞MR6,-O-,＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6,-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和；其中Het的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A9981136900432
Figure A9981136900441
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900442
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a=0或1；g=1-6；k=0-4；n是0-1；m是0-3；p=2-4；q=0-4；r=1-4；s=1-6；u=0-4和v=0-4，其中u+v的和为2-4；
或其药学上可接受的盐，
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-,R7是-NR6R6,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g=2-6；
当M是-O-,R7是-OR6时，p=1-4；
当Y是-NR6-时，k=2-4；
当Y是-O-,M或W是-O-时，k=1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q=2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k=2-4。
药学上可接受的盐是从下列这些有机酸和无机酸衍生的那些：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知的可接受的酸。
较佳的双环芳基或双环杂芳环系统包括萘、1,2,3,4-四氢萘、二氢化茚、1-氧代-二氢化茚、1,2,3,4-四氢喹啉、1,5-二氮杂萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃、苯并噻吩、1,1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2,3-二氢吲哚、1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2,3-b]吡啶、吡啶并-[3,4-b]吡嗪、吡啶并[3,2-c]哒嗪、吡啶并[3,4-b]吡啶、1H-比唑[3,4-d]嘧啶、1,4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑、1,2-亚甲基二氧苯、2-羟基吲哚、1,4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2,3-二氮杂萘、1,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-2,3-二氮杂萘、2-氧代-1,2-二氢-喹啉、2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪、2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂草、或1,2-二氮杂萘。
当L是五元或六元杂芳环时，较佳的杂芳环包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1,2,4-三唑。
双环芳基或双环杂芳环基团的一个或两个环可全部不饱和、部分饱和或全部饱和。双环芳基或双环杂芳基部分上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。双环芳基或双环杂芳基部分上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。
当L是五元或六元杂芳环时，它可以是全部不饱和的、部分饱和的或全部饱和的。杂芳环可通过碳或氮与A相连。杂芳环上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。杂芳环上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N,N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直链和支链碳链。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯酰氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且一处或多处不饱和及其所有可能的构型异构体。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-COOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HOOC-R″，其中R是1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R″OOC-R-基团，其中R是二价烷基，R″和R总共有2-7个碳原子。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基分别定义为R″SO2NH-，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N,N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R＇NCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单取代。较佳的是R1和R4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两者均为氢。另外，X宜为苯环，Z是-NH-,n为0。
Het是杂环，如上所述，它的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-(分别为羰基和缩酮基团)任选地单或二取代；在一些情况下，Het被-O-(羰基)取代，羰基可以是水化的。当q=0时，Het可以通过杂环上的碳原子与W相连，或当Het是含氮且还含有饱和的碳-氮键的杂环时，W是一个键时，该杂环可通过氮与碳相连。当q=0,Het是含氮且还含有不饱和碳-氮键的杂环时，当W是一个键时，杂环的这个氮原子可以和碳相连，得到的杂环将带正电荷。当Het被R6取代时，该取代可在环碳原子上；或在含氮且还含有饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代；或在含氮且还含有不饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代，在这种情况下，杂环将带正电荷。较佳的杂环包括吡啶、2,6-二取代的吗啉、2,5-二二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1,4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
本发明化合物还含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括单个非对映体、外消旋体及其单个R和S对映异构体。本发明的一些化合物可含有以或多个双键；在这种情况下，本发明化合物包括每种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。
式1化合物及其盐可用以下方法制得，该方法包括：
(a)使具有下式的化合物
Figure A9981136900471
与脱水剂反应，将氨基羰基转变成氰基，其中R1,G1,G2,R4,Z,n和X如上定义，或
(b)使具有下式的化合物A1-NH-A2或其盐与具有下式的化合物反应
Q-A3其中Q是离去基团，A1,A2和A3使A1-NA2-A3成为符合式1的化合物；或
(c)使具有下式的化合物
A4-OH或其盐与具有下式的化合物反应
Q-A5其中Q如上定义，A4和A5使A4-O-A5成为符合式1的化合物；或
(d)使酸与具有式1的化合物加成，从而制得酸加成盐。
在下文的流程图1中描述了式5包括的本发明化合物和中间物的制备，其中Z,X,n,R1,G2,G1和R4如上所述。根据流程图1中描绘出的反应次序，用碱水解式2的喹啉-3-羧酸酯，制得式3的羧酸。使3在诸如二甲基甲酰胺(DMF)的惰性溶剂中与羰基二咪唑加热，将3的羧酸基团转变成酰基咪唑，然后加入氨，得到酰胺4。用脱水剂(例如吡啶中的三氟乙酸酐，惰性溶剂中的五氧化二膦等)使酰胺官能团脱水，得到本发明的3-氰基喹啉5。在任何中间产物具有不对称碳原子的情况下，它们可以外消旋体或个别的R或S对映异构体的形式使用，在这种情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或R和S光学活性形式。制备本发明化合物所需的式2的喹啉-3-羧酸酯、式3的喹啉-3-羧酸和式4的喹啉-3-羧酰胺是本领域已知的，或可用下列参考文献中详述的本领域已知的程序制得：Sarges,Reinhard；Gallagher,Andrea；Chambers,Timothy J.；Yeh,Li An,J.Med.Chem.,36,2828(1993)；Savini,Luisa；Massarelli,Paola；Pellerano,Cesare；Bruni,Giancarlo,Farmaco,48(6),805(1993)；Ife,Robert J.,Brown,Thomas H.；Keeling,David J.；Leach,Colin,J.Med.Chem.,35,3413(1992)；Hanifin,J.William；Capuzzi,Rosemary；Cohen,Elliott,J.Med.Chem,12(5),1096(1969)；Marecki,Paul E.；Bambury,Ronald E.,J.Pharm.Sci.,73(8),1141(1984)；Pellerano,C.；Savini,L.；Massarelli,P；Bruni,G.；Fiaschi,A.I.,Farmaco,45(3),269,(1990)；Marecki,Paul E.；Bambury,Ronald E.,J.Pharm.Sci.,73(8),114(1984)；专利申请WO 8908105；美国专利4343804；美国专利3470186。
                  流程图1
下文流程图2中描述了式12包括的本发明化合物的制备，其中X,Z,n,R1,G2,G1和R4如上所述。使式6的取代的苯胺与试剂7在有或没有溶剂下加热，得到异构体混合物形式的中间产物8。8在诸如二苯醚的高沸点溶剂中在200-350℃下热解，得到式9的3-氰基喹啉；这些中间产物也可以4-羟基喹啉互变异构形式存在。当R4是氢原子时，中间产物9可以形成两个区域异构体的混合物。这些异构体可用本领域熟知的方法分离，这些方法包括但不局限于分级结晶和色谱法。然后可将分离的异构体分别转变成本发明化合物。或者，异构体可在合成稍后阶段分离。用诸如磷酰氯或五氯化磷等氯化剂在有或没有溶剂时加热化合物9，得到式10的4-氯-3-氰基喹啉。10与式11的亲核性胺、苯胺、硫醇、硫代苯酚、苯酚或醇试剂缩合，得到式12的3-氰基喹啉中间物；该缩合可通过加热反应混合物或使用碱催化剂(如三烷基胺、惰性溶剂中的氢化钠，醇溶剂中的烷氧基钠或钾等)来加速。当取代基可能提供不对称碳原子时，可以外消旋体或单独的R或S对映异构体的形式使用中间产物，在这种情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或R和S光学活性形式。当取代基可能提供一个以上不对称的碳原子时，可能存在非对映体；这些可用本领域熟知的方法分离，这些方法包括但不局限于分级结晶和色谱法。当R1,G2,G1和R4部分含有伯氨或仲氨基团时，则在与试剂7反应前必须首先使氨基以保护形式使用。合适的保护基团包括但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团可通过酸(例如三氟乙酸)处理从式12的最终产物中除去，而后一保护基团可通过催化加氢除去。当R1,G2,G1和R4部分含有羟基时，则在与试剂7反应之前，羟基必须首先以保护的形式使用。合适的保护基团包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团可通过诸如乙酸或盐酸的酸处理从式12最终产物中除去，而最后一个保护基团则可通过催化加氢除去。
              流程图2
Figure A9981136900501
中间产物15(与流程图2的中间产物9相同)的制备也可如下文流程图3所述的那样制得。使式13的取代的苯胺与二甲基甲酰胺二甲基缩醛在有或没有溶剂的条件下一起加热，得到式14的中间产物。14与用碱(例如惰性溶剂中的正丁基锂等)制得的乙腈锂阴离子反应得到3-氰基喹啉15，或能转变成本发明化合物的3-氰基-4-羟基喹啉互变体。当R1,G2,G1和R4部分含有伯氨或仲氨基团时，则必须首先使氨基以保护形式使用。合适的保护基团包括但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团可通过酸(例如三氟乙酸)处理从式15的最终产物中除去，而后一保护基团可通过催化加氢除去。当R1,G2,G1和R4部分含有羟基时，则羟基必须首先以保护的形式使用。合适的保护基团包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团可通过诸如乙酸或盐酸的酸处理从式15最终产物中除去，而最后一个保护基团则可通过催化加氢除去。
               流程图3
Figure A9981136900511
在下文流程图4中描述了式24包括的本发明化合物的制备，其中R1,G2,R4,Z,n和X如上定义。R10是1-6个碳原子的烷基，较佳的是异丁基。R2＇是选自下列的基团： 其中R6,R3,R5,J,s,r,u和v如上定义。根据流程图4所示的反应，式16的4-氯-3-氰基-6-硝基喹啉可通过在诸如四氢呋喃、丁醇或甲氧基乙醇的惰性溶剂中与胺或苯胺17反应，得到式20的化合物，其中Z是-NH-。16与硫醇或硫代苯酚18在惰性溶剂中的反应可用诸如氢化钠等碱来实现，得到其中Z是-S-的式20的化合物。16与醇或苯酚19在惰性溶剂中的反应可用诸如氢化钠等碱来实现，得到其中Z是-O-的式20的化合物。用诸如亚硫酸氢钠等还原剂在由四氢呋喃和水组成的两相系统中在少量相转移催化剂存在下，或利用含有乙酸或氯化铵的回流质子溶剂中的铁，将式20的化合物还原成6-氨基-3-氰基-喹啉21。在诸如四氢呋喃(THF)等惰性溶剂中，在诸如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱存在下，用式22的酰基氯或式23的混合酸酐(从相应的羧酸制得)使21酰化，得到式24的本发明化合物。当22或23具有不对称碳原子时，它们可以外消旋体或单独的R或S对映异构体的形式使用，在这些情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或R和S光学活性形式。当R2＇含有伯氨或仲氨基团时，则在形成酸酐或酰基氯前必须首先保护氨基。合适的保护基团包括但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团可通过酸(例如三氟乙酸)处理从式24的最终产物中除去，而后一保护基团可通过催化加氢除去。当R2＇含有羟基时，在形成酸酐或酰基氯之前，必须首先保护羟基。合适的保护基团包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团可通过诸如乙酸或盐酸的酸处理从式24的最终产物中除去，而最后一个保护基团则可通过催化加氢除去。在中间产物17、19或19中，当X含有伯氨或仲氨或羟基时，则需要在与16反应前保护这些基团。可用上述相同的胺或醇保护基团，且这些保护基团可如上所述从产物24中除去。
                 流程图4
Figure A9981136900531
利用与上述流程图4相似的方法，可将中间产物25转变成本发明的化合物26。
Figure A9981136900532
为了制备本发明化合物，需要某些胺。一些代表性的胺显示在下文列表A中，其中R6,p和r如上所述。这些胺可市售购得，是化学文献中已知的，或可通过本领域熟知的简单程序制得。在一些情况下，这些胺可能有不对称的碳原子；它们可以外消旋体的形式使用，或拆分后以个别的R或S对映异构体的形式使用，在这些情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或光学活性形式。在下文所示的流程图和整篇申请中，这些胺和其它相似的胺将用具有下式的通用结构表示：
(R＇)2NH，其中该式能代表伯胺或仲胺。
              列表A
Figure A9981136900541
为了制备本发明化合物，需要某些醇。一些代表性的醇显示在下文列表B中，其中R6,p和r如上定义。这些醇可市售购得，是化学文献中已知的，或可通过本领域熟知的简单程序制得。在一些情况下，这些醇可能有不对称的碳原子；它们可以外消旋体的形式使用，或拆分后以个别的R或S对映异构体的形式使用，在这些情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或光学活性形式。在下文所示的流程图和整篇申请中，这些醇和其它相似的醇将用式R＇OH通用结构表示。
               列表B
Figure A9981136900551
为了制备本发明的一些化合物，需要某些式31、34和38的混合酸酐；它们如下文流程图5-6所示的那样制备，其中R6,R10,X,Z,n和s如上定义。J＇是卤原子氯、溴或碘，或是甲苯磺酸(对甲苯磺酸)或甲磺酸(甲烷磺酸)基团。27与列表A的胺反应可通过在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中加热，或用丙酮中的碳酸钾或碳酸铯来实现。加热温度和时间取决于27的反应性；当s大于1时，需要较长的反应时间和较高的温度。用烷基锂试剂处理28，然后用干二氧化碳气氛淬灭，得到式29的羧酸。这些可用诸如氯甲酸异丁酯等试剂在诸如四氢呋喃等惰性溶剂中、在诸如N-甲基吗啉等碱存在下转变成式31的混合酸酐。然后，这些酸酐可如上文流程图4所述那样来制备本发明的化合物。27与列表B的醇的反应可在惰性溶剂(如四氢呋喃、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺)中用氢化钠或其它非亲核性碱(如碳酸钾或碳酸铯)来实现。在一些情况下，列表B的醇还可以是反应溶剂。用烷基锂试剂处理32，然后用干二氧化碳气氛淬灭，得到式33的羧酸。在惰性溶剂(如四氢呋喃)中碱(如N-甲基吗啉)存在下，利用试剂(如氯甲酸异丁酯)可将它们转变成式34的混合酸酐。然后，这些酸酐可以如上文流程图4所述制备本发明化合物。
                流程图5
如下文流程图6所示，通过在三乙胺和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下与二氯甲烷中各自的氯甲硅烷反应，可用叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团来保护醇35，其中R1,G2,R4,R6,R10,X,Z,n和s如上定义。得到的受保护的醇36被转变成炔属格利雅试剂，该试剂维持在干二氧化碳气氛下，得到羧酸37。如上所述，将它们转变成混合酸酐38,38与6-氨基-3-氰基喹啉39反应，得到40。在该次序的最后一步中，通过质子溶剂混合物中的酸处理，除去甲硅烷基保护基团，得到式41表示的化合物。
              流程图6
Figure A9981136900571
如下文流程图7所示，另外制得本发明化合物，其中R1,G2,R4,R6,R10,X,Z,n和s如上定义。J＇是卤原子氯、溴或碘，或是对甲苯磺酸或甲磺酸基团。用烷基锂试剂在低温下处理42，然后用干二氧化碳气氛淬灭，得到式43的羧酸。在惰性溶剂(如四氢呋喃)中碱(如N-甲基吗啉)存在下用诸如氯甲酸异丁酯等试剂将这些转变成式44的混合酸酐。然后如上文流程图所述的那样与6-氨基-3-氰基喹啉45反应，这些酸酐可用来制备本发明的化合物。在惰性溶剂(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中用氢化钠或其它非亲核性碱实现46与列表B的醇的反应，得到47表示的本发明化合物。在一些情况下，列表B的醇还可以是反应溶剂。46与列表A的胺反应得到了48表示的本发明化合物，这是通过在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中加热或用丙酮中的碳酸钾或碳酸铯来实现的。加热温度和时间取决于46的反应性；当s大于1时，可能需要较长的反应时间和较高的温度。
            流程图7
Figure A9981136900581
用与上述相似的方法，可将45b转变成47b或48b。
下文流程图8中显示了制备本发明一些化合物所需的其它羧酰氯和酸酐，其中R6,R3,R10,X,Z,J＇,n和s如上所述。Q＇是1-6个碳原子的烷基。酯49、53或57可用诸如氢氧化钡等碱来水解，得到各自的羧酸50、54或58。这些酸可以用惰性溶剂中的草酰氯和催化性N,N-二甲基甲酰胺转变成各自的羧酰氯51或56，或可用氯甲酸异丁酯和诸如N-甲基吗啉等有机碱转变成各自的混合酸酐55或59。式52表示的化合物中的离去基团可通过前述步骤用列表A中的胺或列表B中的醇来取代，分别得到中间产物57和53。这些羧酰氯51和56以及这些酸酐55和59可用本文上述流程图所示的方法来制备本发明的一些化合物。
Figure A9981136900591
利用与上文流程图8所示相同的方法，可以制得下表C中给出的类似的羧酰氯和酸酐，其中R6,R3,p和s如上定义。G是基团：
A是基团：-N(R＇)2,-OR＇，或-J＇其中-N(R＇)2从列表A的胺衍生获得，-OR′从列表B的醇衍生获得，J＇是上文定义的离去基团。利用这些羧酰氯和酸酐，根据上文流程图归纳的方法以及下文实施例的详细描述，可以制得许多本发明化合物。
             列表C
式62-63表示的本发明化合物可如流程图9所示那样制得，其中R1,G2,R4,R6,R3,R10,X,Z,J＇,n，和s如上定义。用惰性溶剂中的有机碱，使羧酰氯60和6-氨基-3-氰基喹啉61反应，得到式62表示的本发明化合物。利用在惰性溶剂(如四氢呋喃、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺)中的氢化钠或诸如碳酸钾或碳酸铯等其它非亲核性的碱，使62与列表B的醇反应，得到63表示的本发明化合物。在某些情况下，列表B的醇也可以是反应溶剂。通过在诸如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中加热，62与列表A的胺反应，得到64代表的本发明化合物。加热温度和时间取决于62的反应性；当s大于1时，需要较长的反应时间和较高的温度。另外，利用该方法，列表C所示的羧酰氯和混合酸酐可用来制备本发明的类似化合物。
             流程图9
Figure A9981136900611
利用上述方法，61b可经过中间产物62b转变成63b和64b。
Figure A9981136900621
通过在惰性溶剂中回流，62或62b与含氮、且还含有不饱和碳氮键的杂环HET反应，分别得到本发明化合物64c和64d，其中化合物携带正电荷。平衡阴离子J＇可用合适的离子交换树脂来置换成其它药学上可接受的阴离子。
Figure A9981136900622
本发明的一些化合物可如下文流程图10所示那样制得，其中R1,G2,R3,R4,R6,R10,X,Z,J＇,n和r如上定义。利用诸如四氢呋喃等惰性溶剂中的碱(如氢化钠)，炔醇65可以和卤化物、甲磺酸或甲苯磺酸66偶联。然后用烷基锂试剂在低温下处理得到的炔67。维持该反应在二氧化碳气氛下，得到羧酸68。然后，使这些与6-氨基-3-氰基喹啉69反应(经混合酸酐)，得到式70表示的本发明化合物。或者，可以从醇71开始，首先用在惰性溶剂(如四氢呋喃)中的碱(如氢化钠)处理，然后加入具有合适离去基团的炔72，制得中间产物67。类似地，式(R6)2N-(CR6)2)r-OH表示的氨基醇通过与72反应并采用流程图10的化学方法，可转变成具有下式的本发明化合物：
Figure A9981136900631
              流程图10
利用与上文类似的方法，69b可以转变成70b表示的本发明化合物。
如下文流程图11所示，制得式76和77表示的本发明化合物，其中R1,R3,R4,R6和n如上定义，胺HN(R″)2选自下列基团：
Figure A9981136900652
使73和74在诸如乙醇等溶剂中回流，得到中间产物75，使其在回流乙醇中与胺反应，得到式76表示的本发明化合物。用过量的惰性溶剂中的醇钠或或产生该醇钠的溶剂处理75，得到式77表示的本发明化合物。
              流程图11
Figure A9981136900661
以上文类似的方法，可将74b转变成76b或77b。
如下文流程图12所示，可以制得式83代表的本发明化合物，其中R1,G2,R4,R6,R3,R10,X,Z,n和r如上定义。巯基羧酸78与试剂79反应，得到式80代表的化合物。或者，可用巯基酸78、三乙胺和2,2＇-二吡啶基二硫化物从硫醇R3SH制得80。形成混合酸酐，得到81，然后与6-氨基-3-氰基喹啉82缩合，得到本发明化合物。
         流程图12
采用上述类似方法，可将82b转变成83b。
Figure A9981136900672
如流程图13所示，可以制得式86-88表示的本发明化合物，其中R1,G2,R1,R4,R5,J＇,X,Z和n如上定义。Q＇是1-6个碳原子的烷基，1-6个氢原子的烷氧基、羟基或氢。通过在惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中加热，用碱(如碳酸钾)使84与6-氨基-3-氰基喹啉85烷基化，得到式86代表的本发明化合物。当Q＇是烷氧基时，可用甲醇中的碱(如氢氧化钠)将酯基团水解成酸。类似的，利用中间产物89和90，可以分别制得式87和88表示的本发明化合物。
            流程图13
Figure A9981136900681
利用上述类似方法，可将85b转变成86b-88b。
Figure A9981136900691
如下文流程图14所示，可制得式93表示的本发明化合物，其中R1,G2,R1,R4,R5,X,Z和n如上定义。用过量的有机碱(如三乙胺)和惰性溶剂(如四氢呋喃)，试剂91与6-氨基-3-氰基喹啉92反应，得到式93表示的本发明化合物。
        流程图14
如流程图15所示，通过苯酚94和醇95在惰性溶剂中发生Mitsunobu反应，可制得式96表示的本发明化合物，其中R1,G1,R1,R4,R5,R6,W,Het,X,Z,k和n如上定义。或者，Mitsunobu反应可应用于化合物97，得到98。如上文流程图4所述，将该化合物转变成96。用相应的化合物(其中G1是羟基，G2位于7位)，可在6位导入杂环。
             流程图15
Figure A9981136900701
有某些官能团操作可用于制备本发明化合物，它们适用于各种中间产物3-氰基喹啉以及本发明的最终产物。这些操作指上述流程图中位于3-氰基喹啉上的取代基R1,G1,G2或R4。下面描述了这些官能团操作中的一些：
当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是硝基时，它可通过还原剂(如乙酸中的铁)还原或催化加氢转变成相应的氨基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是氨基时，它可通过在惰性溶剂中加热用至少两当量1-6个碳原子的烷基卤烷基化，或用1-6个碳原子的醛以及还原剂(如氰基氢硼化钠)进行还原性烷基化，转变成2-12个碳原子的相应的二烷基氨基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是甲氧基时，它可通过与惰性溶剂中的去甲基化试剂(如三溴化硼)反应，或在有或没有溶剂时与氯化吡啶鎓加热来转变成相应的羟基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是氨基时，它可在惰性溶剂中利用碱性催化剂(如三乙胺或吡啶)，通过和烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或炔基磺酰氯分别反应，转变成相应的有2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或炔基亚磺酰氨基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是氨基时，它可通过在惰性溶剂中加热与一当量1-6个碳原子的烷基卤烷基化，或是用1-6个碳原子的醛以及还原剂(如氰基氢硼化钠)在质子溶剂(如水或醇或其混合物)中进行还原性烷基化，转变成1-6个碳原子的相应的烷基氨基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是羟基时，它可通过在惰性溶剂中用吡啶或三烷基胺作为催化剂与合适的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反应来转变成1-6个碳原子的相应的烷酰氧基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是羟基时，它可通过在惰性溶剂中用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反应来转变成1-6个碳原子的相应的链烯酰氧基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是羟基时，它可通过在惰性溶剂中用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反应来转变成1-6个碳原子的相应的炔酰氧基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是羧基或2-7个碳原子的烷氧羰基时，它可通过在惰性溶剂中与合适的还原剂(如硼烷、氢硼化锂或氢化铝锂)反应，转变成相应的羟甲基；该羟甲基通过在惰性溶剂中与卤化剂(如提供溴甲基的三溴化磷或提供氯甲基的五氯化磷)反应，转变成相应的卤甲基。羟甲基可在惰性溶剂中以吡啶或三烷基胺作为催化剂用合适合适的酰基氯、酸酐或混合酸酐酰基化，得到具有相应的2-7个碳原子的烷酰氧甲基、2-7个碳原子的链烯酰氧甲基或2-7个碳原子的炔酰氧甲基的本发明化合物。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是卤甲基时，它可通过用惰性溶剂中的醇钠置换卤原子，来转变成2-7个碳原子的烷氧基甲基。当R1,G1,G2或R4中的一个或多个是卤甲基时，它可通过在惰性溶剂中分别用氨、伯胺或仲胺置换卤原子来转变成氨甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨甲基或3-14个碳原子的N,N-二烷基氨甲基。
除了本文上述方法外，有许多专利申请描述的方法均可用于制备本发明化合物。尽管这些方法描述了某些喹唑啉的制备，但它们也适用于制备相应取代的3-氰基喹啉。申请WO-9633981中描述的化学步骤可用来制备用于本发明的、其中R1,G1,G2或R4是烷氧基烷基氨基的3-氰基喹啉中间产物。申请WO-9633980中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中R1,G1,G2或R4是氨基烷基烷氧基的3-氰基喹啉中间产物。申请WO-9633979中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中R1,G1，G2或R4是烷氧基烷基氨基的3-氰基喹啉中间产物。申请WO-9633978中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中R1,G1,G2或R4是氨基烷基氨基的3-氰基喹啉中间产物。申请WO-9633977中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中R1,G1,G2或R4是氨基烷基烷氧基的3-氰基喹啉中间产物。尽管上述专利申请描述的化合物是将指定官能团导入喹唑啉的6位，但可用相同的化学机理将相同的基团导入本发明化合物R1,G1,G2或R4取代基占据的位置上。
在显示本发明化合物明显具有作为蛋白酪氨酸激酶的活性并且是抗增殖剂的几个标准药理试验中，评价本发明的代表性化合物。根据标准药理试验步骤所示的活性，本发明化合物因此可用作抗肿瘤药。所用的测试步骤和所得结果如下所述。
用重组酶抑制表皮生长因子受体激酶(EGF-R)
评价代表性测试化合物抑制表皮生长因子受体激酶催化的肽底物酪氨酸残基磷酸化的能力。肽底物(RR-SRC)的序列为arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。用于该测试程序的酶是His-加尾的EGFR细胞质结构域。构建重组杆状病毒(vHeEGFR52)，它含有前面有Met-Ala-(His)6的EGFR cDNA编码氨基酸645-1186。以10pfu(菌落形成单位)/细胞的感染复数(moi)感染100毫米平板中的Sf9细胞，感染后48小时收获细胞。用1％Triton X-100制备细胞质抽提物，并上样于Ni-NTA柱。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4,pH8.0,300mM NaCl)洗脱HcEGFR。用10mM HEPES(pH7.0),50mM NaCl,10％甘油，1微克/毫升抗蛋白酶(抗痛素)和亮抑酶肽和0.1mM Pefabloc SC对收集级分透析。将蛋白质冷冻于干冰/甲醇并且-70℃保藏。
在100％二甲基亚砜(DMSO)中将测试化合物制成10毫克/毫升贮备液。试验前，用100％DMSO将贮备液稀释至500μM，然后用HEPES缓冲液(30mM HEPES,pH7.4)连续稀释至所需的浓度。
对于酶反应，将10微升各抑制剂(在不同浓度下)加入96孔板的每个孔内。在孔内加入3微升酶(在10mMHEPES,pH7.4中1∶10稀释，最终浓度为1∶120)。使其在冰上静置10分钟，然后加入5微升肽(80μM最终浓度)、10微升4X缓冲液(表A)、0.25微升33P-ATP和12微升水。使反应在室温下反应90分钟，然后将全部体积点样到预先切割的P81滤纸上。用0.5％磷酸洗涤滤纸圆片两次，用液体闪烁计数器测定放射活性。
表A
    试剂1M HEPES(pH7.4)10mM Na3VO41M MnCl21mM ATP33P-ATP     最终12.5mM50uM10mM20uM2.5uCi     100Rxns50uL20uL40uL80uL25uL
本发明代表性化合物的抑制数据显示在下表1中。IC50是将磷酸化底物总量减少50％所需的测试化合物浓度。测定测试化合物的至少三个不同浓度的抑制百分数，从剂量反应曲线评价IC50。用下式评价抑制％：
抑制％=100-[CPM(药物)/CPM(对照)]×100
其中CPM(药物)是每分钟的计数单位，该数值表示酶在室温下90分钟后在测试化合物存在下将放射性标记的ATP(γ-33P)插入RR-SRC肽底物上的数量(通过液体闪烁计数测得)。CPM(对照)是每分钟的计数单位，该数值表示酶在室温下90分钟后在测试化合物不存在下将放射性标记的ATP(γ-33P)插入RR-SRC肽底物上的数量(通过液体闪烁计数测得)。用ATP在不存在酶反应时产生背景计数校正该CPM数值。当可以测定IC50数值时，将该数值报道在表1中，否则将0.5μM浓度测试化合物下的抑制％显示在表1中。相同化合物的多个条目表示它测试过多次。
表1：EGF-R激酶的抑制(重组酶)实施例       IC50(μM)   在0.5μM下的的抑制％173            0.5172            0.09176            0.0196             ＞10               697             ＞10               7101            ＞1                27111            ＞1                10148            ＞1                11115            ＞0.5              49167            ＞10                0126            .45168            ＞1                1127            ＞1                25144            ＞1                14149            ＞1                9156            ＞1                34141            ＞1                5.5142            ＞1                24130            ＞1                5129            ＞1                6.7131            ＞1                0150            .0015150            0.004151            ＞1                34152            ＞1                24132            ＞1                0133            ＞1                0134            ＞1                35135            ＞1                0153            ＞1                14136            ＞1                33137            0.15
上皮细胞激酶(ECK)的抑制
在该标准药理试验程序中，首先将生物素化的肽底物固定在中性亲和素(neutravidin)包被的微量滴定板上。然后将测试药物、上皮细胞激酶(ECK)、Mg++、钒酸钠(蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂)和维持pH7.2的合适缓冲液加入含有固定底物的微量滴定孔中。然后加入ATP开始磷酸化。培育后，用合适的缓冲液洗涤试验平板，留下磷酸化肽，使其接触辣根过氧化物酶(HRP)偶联的抗磷酸酪氨酸单抗。再次洗涤经抗体处理的平板，将单个孔内的HRP活性定量为底物磷酸化程度的反映。用非放射活性形式鉴定ECK酪氨酸激酶活性的抑制剂，其中IC50是药物抑制50％底物磷酸化的浓度。本发明代表性化合物所得的结果显示在表2中。对于一给定化合物的多个数值表示它经过多次测试。
含有受体的激酶插入结构域的抑制(KDR:VEGF受体的催化性结构域)
在该标准药理试验程序中，在抑制化合物存在或不存在下，使KDR蛋白与待磷酸化的底物肽(谷氨酸和酪氨酸的共聚物，E∶Y::4∶1)和其它辅因子(如Mg++)和钒酸钠(蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂)在维持pH7.2的合适缓冲液中混合。然后加入ATP和放射活性示踪物(P32-或P33-标记的ATP)以启动磷酸化。培育后，定量测定与试验混合物的酸不溶性级分相连的放射活性磷酸作为底物磷酸化的反映。用该放射活性形式来确定KDR酪氨酸激酶活性的抑制剂，其中IC50是抑制50％底物磷酸化的药物浓度。本发明代表性化合物所得结果显示在表2中。给定化合物的多个数值表示它经过多次测试。
促分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)试验
为了评价MAP(促分裂素激活蛋白)激酶抑制剂，采用两个双偶联的标准药理试验程序，该程序是在推定抑制剂存在和不存在下测定底物中合适序列的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化。首先，用重组人MEK1(MAPKK)激活重组人ERK2(MAPK)，使激活的MAPK(ERK)在ATP、Mg2+、和放射性标记的33P ATP存在下和底物(MBP肽或MYC肽)培育。将磷酸化肽捕获在P81磷酸纤维素滤膜(滤纸或包埋在微量滴定板中)，洗涤并用闪烁法计数。
用于该试验的肽底物是MBP、肽底物(APRTPGGRR)或合成的Myc底物(KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA)。所用的重组酶以人ERK2和人MEK1的GST融合蛋白形式制得。抑制剂样品以10％DMSO中10X贮备液的形式制得，用合适的等份输送10微克/毫升(对于单点筛选剂量)或100、10、1和0.1μM的最终浓度(对于剂量反应曲线)。最终的DMSO浓度小于或等于1％。
如下在50mM Tris激酶缓冲液(pH7.4)中在50微升的反应条件下进行反应。在试管中加入合适体积的激酶缓冲液和抑制剂样品。输送合适的酶稀释液，每管2-5微克重组MAPK(Erk)。抑制剂与MAPK(Erk)0℃培育30分钟。加入重组MEk(MAPKK)(0.5-2.5微克)或完全激活的Mek(0.05-0.1单位)，以激活Erk，并30℃培育30分钟。然后，加入底物和γ33P ATP，使最终浓度为0.5-1mM MBPP或250-500μMMyc；每管有0.2-0.5μCiγP 33 ATP,ATP最终浓度为50μM。30℃培育样品30分钟，加入25微升冰冷的10％TCA终止反应。在冰上冷却样品30分钟，将20微升样品转移到P81磷酸纤维素滤纸或具有包埋的P81滤纸的合适MTP中。用大体积的1％乙酸洗涤滤纸或MTP两次，然后用水洗两次。在加入闪烁体前，简单地用空气干燥滤纸或MTP，然后在设定用来读33P同位素的合适闪烁计数器上对样品计数。样品包括正对照(激活的酶加底物)；没有酶的对照；没有底物的对照；具有不同浓度的推定抑制剂的样品；具有参照抑制剂(其它活性化合物或非特异性抑制剂如星形孢菌素或K252B)的样品。
原始数据以cpm的形式捕获。对样品重复数据取平均值，并校正背景计数。将平均cpm数据按类制表，根据(校正的cpm对照-校正的cpm样品/对照)×100=抑制百分数，计算测试化合物的抑制％。如果测试抑制剂的几个浓度，则从抑制百分数剂量反应曲线图中或用合适的计算机程序确定IC50值(提供50％抑制的浓度)。本发明代表性化合物获得的结果列在表2中，其中相同化合物可能有分开的项目；这表明该化合物经过多次评价。
表2
含有受体的激酶插入结构域(KDR)、上皮细胞激酶(Eck)和促分裂素激活的蛋白激酶(Mek-Erk)的抑制实施例
     KDR        Eck          Mek-Erk
     μM        μM          μM96      8.0214   ＞53.476        2
                        ＜   1
                             0.897    ＞2.5610   ＞2.561         5598      52.9872  ＞2.649         2.5
  ＞2.6494              ＜   1
                            0.4
                        ＜  0.1
表2(续)实施例
        KDR      Eck         Mek-Erk
        μM      μM         μM99          21.4247             ＜ 1
                            ＜ 1
                            0.08
                            0.05
                            0.08
                            0.3
                            0.07
                            0.08
                         ＜ 1
                            0.2
                            0.3
                         ＜ 1
                            0.2
                         ＜ 1
                            0.2
                            0.15
                            0.25
                            0.25
                            0.15
                            0.8
                         ＜ 1
                         ＜ 1
                            0.2
                            0.2
                            0.3
                            0.4
                            1.1
                            0.4
                            0.25
                            0.4
                            0.05
                            0.299
                            0.04
                            0.1
                            0.1
                            0.2
                            0.4
                         ＜ 0.001
                            0.06
                            0.06
                            0.09
                         ＜ 0.001
                            0.09
                            0.4100    ＞72.2892    ＞48.193 ＞ 100
                            3.5
                         ＞ 100
表2(续)实施例
        KDR          Eck          Mek-Erk
        μM          μM          μM101         5.3706     ＞53.706         0.8
                              ＜    1
                                    0.001
                              ＜    0.001102         14.1123    ＞56.449         10
                                    0.5
                                    0.1
                                    1
                                    1
                                    0.5103                    ＞53.419         1.5
                                    0.5
                              ＜    1
                              ＜    0.001104         ＞74.5527  ＞49.702         35105           76.6479  ＞51.099106           23.0734  ＞46.147         1.1
                                    0.2107         ＞71.8735  ＞47.916108         ＞80.3428  ＞2.678
        ＞2.6781109           23.9006  ＞47.801   ＞    100
                              ＞    100110         ＞77.4393    0.155    ＞    100
        ＞25.8131    0.036          50111         ＞77.0416  ＞51.361   ＞    100
                              ＞    100112         ＞71.1744  ＞47.450   ＞    100113           8.6630115           5.5648   ＞27.824         25
        ＞2.7824   ＞2.782119           1.5504     22.148
          2.2148   ＞2.215125                                     35126           8.3565   ＞27.855   ＞    100
        ＞2.7855   ＞2.786
        ＞2.7855   ＞2.786127         ＞67.3428  ＞44.895   ＞    100128         ＞79.9148  ＞53.277   ＞    100
                                    100129         ＞25.8790  ＞25.879   ＞    100130         ＞26.5647  ＞26.565   ＞    100131         ＞26.4262  ＞26.426   ＞    100132         ＞28.0594  ＞28.059         90133         ＞28.0594  ＞28.059         90134         ＞28.0594  ＞28.059   ＞    100
表2(续)实施例
        KDR           Eck           Mek-Erk
        μM           μM           μM135           26.8538     0.537    ＞    100136         ＞29.0377     0.871          1.8
        ＞2.9038                     3137           28.9553   ＞2.896          1.1
        ＞2.8955                     2138         ＞86.8634   ＞28.954   ＞    100
        ＞2.8954    ＞2.895139           21.8093   ＞2.181          15
        ＞2.1809140           21.7623      2.176          22
          2.1762                      15141           63.4242   ＞31.712          1.1
                                      3
                                      3
                                      2142           94.8392   ＞31.613          30143           47.5682   ＞31.712          6
        ＞3.1712    ＞3.171           6
                                      2144         ＞94.8392   ＞31.613    ＞    100
          94.8392               ＞    100146                                       3147148        ＞95.1363    ＞63.424    ＞    100149        ＞94.8392    ＞31.613    ＞    100
                                ＞    100150          0.5808     ＞29.038    ＜    1
                                      2
                                      0.8
                                      0.3151          28.9550    ＞28.955          20152        ＞0.0000     ＞27.825    ＞    100153        ＞28.0594    ＞28.059    ＞    100154          12.8256      0.770           0.5
       ＞2.5651                 ＜    0.1155                                       4156        ＞79.7071    ＞26.569          35
                                      35171                                 ＜    1
                                      0.001
                                      0.0025
                                ＜    0.001166        ＞2.5391       0.762167          24.8472      0.025           8
         2.4847     ＞2.485168          4.4995     ＞22.497    ＜    1
                                      3通过细胞数测得的癌细胞生长的抑制将人肿瘤细胞系接种到96孔板(250微升/孔，1-6×104细胞/毫升)中含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI1640培养基中。接种24小时后，以5种对数浓度加入测试化合物(0.01-100毫克/毫升)，对于更强效的化合物以更低浓度下加入。接触测试化合物48小时后，用三氯乙酸固定细胞，用硫代若丹明B染色。用三氯乙酸洗涤后，将结合的染料溶解在10mM Tris基础液中，并用平板读数仪测定光密度。在试验条件下，光密度与孔内细胞数成比例。从生长抑制曲线测得IC50(引起50％细胞生长抑制的浓度)。详细的测试程序在Philip Skehan等人，J.Nat.Canc.Inst.,82,1107-1112(1990)中有所描述。这些数据显示在下表3中。关于用于这些测试程序的一些细胞系的信息可从《美国典型组织保藏中心：细胞系和杂交瘤》，1994 Reference Guide，第8版获得。
表3通过细胞数测得的癌细胞生长的抑制(IC50微克/毫升)MDA-MB-实施例  435     A431    SK-BR3  A2780   DDP     SW620    3T3   3T3/c-crbb299      0.020   0.025   0.016   0.032   0.036   0.033100     0.067   0.369   0.429   0.270   0.249   0.325101     0.073   0.216   0.18    0.231   0.313   0.326101     0.365   0.123   0.0374                  0.286    1.53    0.933102     0.490   1.309   0.780   1.491   3.054   2.18103     0.309   1.611   0.767   2.391   2.690   2.637104     0.021   0.049   0.034   0.044   0.107   0.207105     0.235   0.270   0.281                   0.411    0.853    0.375106     2.045   1.961   ＞5                     ＞5      ＞5     ＞5107     ＞5     ＞5     ＞5                     ＞5      ＞5     ＞5108     0.352   0.342   0.294                   ＜.0005  0.525   0.0198109     ＞5     ＞5     ＞5                     2.922    ＞5     4.616110     0.0280  0.0244  0.0281                  0.0181   0.0923  0.0311111     3.404   ＞5     ＞5                     1.565    ＞5     3.301112     0.0033  0.257   0.336                   0.146    0.392   0.251115     0.0359  0.0368  0.0220                  0.0212   0.344   0.0267126     2.626   0.786   2.094                   4.313    3.219   4.801127     ＞5     ＞5     ＞5                     ＞5      ＞5     ＞5
人结肠癌瘤SW620生长的体内抑制
在标准的体内药理试验程序中评价本发明的代表性化合物(列表如下)，该程序测定的是化合物抑制人表皮样肿瘤生长的能力。如上所述，使人结肠癌瘤SW620细胞(美国典型培养物保藏中心，Rockville,Maryland#CCL-227)体外生长。在该体内标准药理试验程序中，采用BALB/c nu/nu雌鼠(Charles River,Wilmington,MA)。将7×106单位的细胞皮下注射入小鼠。当肿瘤质量在80-120毫克之间时，将小鼠随机分成处理组(第0天)。在开始后1-20天，用在0.2％Klucel中的待评价化合物以30、10、3或1毫克/千克/剂的剂量，每天腹膜内处理小鼠一次。对照动物仅仅接受赋形剂。在开始后的28天内，每隔7天测定肿瘤重量[(长度×宽度)2/2]。测定每一处理组的相对肿瘤生长(第7、14、21和28的平均肿瘤重量除以第0天的平均肿瘤质量)。对数相对肿瘤生长的统计分析(司徒登特t试验)比较处理组对对照组。p值(p≤0.05)表明处理组的相对肿瘤生长与载体组相比有统计学意义的减少。
用上述标准药理试验程序评价实施例99的化合物抑制人结肠癌瘤体内生长的能力。所得结果显示在表4中。
表4实施例99的化合物体内抑制小鼠中人结肠癌瘤SW620(9791 CD-186)的相对肿瘤生长
    a     b     c     d     b     c     d     b     c     d     e
    药物处理mg/kg剂 第7天 ％T/C (p) 第14天 ％T/C (p) 第21天 ％T/C (p)     S/T
    Klucel(安慰剂) 4.10  11.59  11.23  13/15
实施例99(30IP) 1.81  44 ＜0.01  3.85  33 ＜0.01  4.44  40  0.02  4/5
实施例99(10IP) 3.69  90  0.37  7.88  68  0.18  9.75  87  0.36  5/5
实施例99(3IP) 3.80  93  0.62  12.53 108  0.78 16.47  147  0.54  5/5
a)1-20天腹膜内给予化合物
b)相对肿瘤生长=第7、14、21天的平均肿瘤重量/第0天的平均肿瘤重量
c)T/C％=(处理组的相对肿瘤生长/安慰剂组的相对肿瘤生长)×100
d)对数相对肿瘤生长的统计学分析(司徒登特t试验)。p值(p=0.05)表明与安慰剂对照相比，处理组的相对肿瘤生长有统计学意义的减少。
e)S/T=肿瘤开始后第21天的存活数/处理数。
如表4所示，实施例99的化合物抑制肿瘤生长；例如在30毫克/千克(在1-20天内腹膜内给予)的剂量下，第7天时肿瘤生长受56％的抑制，第14天为67％，第21天为60％。
根据本发明代表性化合物获得的结果，本发明化合物是可用于治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或消除肿瘤的抗肿瘤药。具体地说，本发明化合物可用来治疗表达EGFR的肿瘤(如乳房、肾、膀胱、口、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺中的那些肿瘤)、抑制其生长或消除该肿瘤。另外，本发明化合物可用来治疗表达erbB2(Her2)癌基因产生的受体蛋白乳房肿瘤，抑制肿瘤生长或消除该肿瘤。根据所得结果，本发明化合物还可用于治疗多囊肾疾病。
本发明化合物可单独配制，或与一种或多种药学上可接受的载体组合，便于给药。例如，溶剂、稀释剂等，并可以下列剂型口服：片剂、胶囊剂、可分散的粉末、颗粒、例如含有大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、例如含有10-50％糖的糖浆以及例如含有20-50％7醇的酏剂等，或是以无菌可注射溶液或等渗介质中含大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液形式肠胃外给予。这些药物制剂可含有，例如，大约0.05-90％的活性组分与载体组合，更通常的在5％-60％(重量)之间。
所用活性组分的有效剂量可能取决于所用的具体化合物、给药方式和待治疗的状况的严重性。然而，当本发明化合物以每日大约0.5-1000毫克/千克体重的剂量给药时，任选地以每日分两到四次剂量给药时，或以缓释形式给药时，获得令人满意的结果。计划每日总剂量约为1-1000毫克，较佳的为大约2-500毫克。适用于内部使用的剂型包括大约0.5-1000毫克活性化合物与固体或液体药学上可接受的载体充分掺混。可调节该给药方案以提供最优的治疗反应。例如，每日可分几批给予剂量，或可根据治疗状况的紧急程度按比例减少剂量。
本发明化合物可口服，或通过静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚二醇、非离子性表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、它们适合活性组分特征及所需的具体给药形式。宜包括制备药物组合物中常用的佐剂例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药角度出发，较佳的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和填充固体或液体的胶囊。口服给予化合物是较佳的。
在一些情况下，可能希望直接将化合物以气溶胶形式给予气管。
本发明化合物还可以肠胃外或腹膜内的方式给予。这些活性化合物作为游离碱或或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以制备在水中与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂混合。分散液还可制备在甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，用来防止微生物生长。
适用于注射用途的药物剂型包括无菌水溶液或分散液，以及用来当场制备无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型都必须是无菌的，并且是便于注射的液体。它必须在生产和保藏条件下稳定，必须能抵抗诸如细菌和真菌等微生物污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和聚乙二醇液体)的溶剂或分散介质，其合适的混合物以及植物油。
为了治疗癌症，本发明混合物可以结合其它抗肿瘤物质或放疗来给予。其它这些物质或放射治疗可在给予本发明化合物的同时或不同时间给予。这些组合治疗可能会产生增效作用，并改善效果。例如，本发明化合物可与促分裂素抑制剂(如紫衫醇或长春花碱)、烷基化试剂(如顺式铂氨或环磷酰胺)、抗代谢物(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、DNA嵌入剂(如阿霉素或博来霉素)、拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼亚乙苷或喜树碱)、抗血管生成剂(如制管张素)和抗雌激素药(如他莫西芬)组合使用。
下面描述本发明代表性化合物例子的制备。
实施例1
1,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈
在溶剂不存在下，将30.2克(245.2毫摩尔)的3-甲氧基苯胺与41.5克(245.2毫摩尔)的(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物加热至140℃，加热30分钟。在所得油中加入1200毫升道氏热载体。使溶液在氮气下回流搅拌22小时。将混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗涤。从乙酸中重结晶出固体，得到17克1,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-喹啉3-腈：质谱(电雾化，m/e)：M+H200.9。
实施例2
1,4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-喹啉-3-腈
在10克(49.6毫摩尔)1,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-喹啉3-腈在160毫升三氟乙酸酐的悬浮液中在3小时内加入6克(74.9毫摩尔)硝酸铵。再搅拌混合物2小时。45℃减压除去过量酸酐。用500毫升水搅拌残余物。收集固体并水洗。将固体溶解在1000毫升沸腾的乙酸中，用脱色炭处理溶液。过滤混合物并浓缩至体积为300毫升。收集冷却得到的固体，得到5.4克1,4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-喹啉-3-腈棕色固体：质谱(电雾化，m/e)：M+H246。
实施例3
4-氯-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
在165℃下加热处理5.3克(21.6毫摩尔)1,4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-喹啉-3-腈和9克(43.2毫摩尔)五氯化磷的混合物2小时。用己烷稀释混合物，并收集固体。将固体溶解在700毫升乙酸乙酯中，用冷的稀释的氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并过滤通过硅胶板，得到5.2克4-氯-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈棕褐色固体。
实施例4
2-氰基-3-(4-硝基苯基氨基)丙烯酸乙酯
在烧瓶中机械混合4-硝基苯胺(60.0克，0.435摩尔)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(73.5克，0.435摩尔)。100℃加热混合物0.5小时，然后使其熔化并重新固化。对114克粗品部分进行二甲基甲酰胺重结晶，得到44.2克黄色晶体；熔点227-228.5℃。
实施例5
1,4-二氢喹啉-6-硝基-4-氧代-3-腈
在260℃、N2下，加热25.0克(95.8毫摩尔)2-氰基-3-(4-硝基苯基氨基)丙烯酸乙酯在1.0升道氏热载体A中的料浆12.5小时。将冷却的反应物导入1.5升己烷中。收集产物，用己烷和热乙醇清洗，并真空干燥。获得18.7克棕色固体。从二甲基甲酰胺/7醇中重结晶获得分析样品：质谱(电雾化，m/e):M+H216。
实施例6
4-氯-6-硝基-喹啉-3-腈
使31.3克(0.147摩尔)6-硝基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-腈和160毫升磷酰氯的混合物回流5.5小时。真空除去磷酰氯，将残余物倒在冰上，用碳酸氢钠中和。收集产物，水洗并真空干燥(50℃)。获得33.5克棕褐色固体；固体：质谱(电雾化，m/e):M+H234。
实施例7
2-氰基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯
使2-甲基-4-硝基苯胺(38.0克，250毫摩尔)、(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(50.8克，300毫摩尔)和200毫升甲苯的混合物回流24小时，冷却，用1∶1的乙醚∶己烷稀释，然后过滤。用己烷-乙醚洗涤所得白色固体，干燥，得到63.9克，熔点为180-210℃。
实施例8
1,4-二氢喹啉-8-甲基-6-硝基-3-腈
260℃加热64克(230毫摩尔)2-氰基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯和1.5升道氏热载体A的搅拌混合物12小时，冷却，用己烷稀释，然后过滤。用己烷洗涤获得的灰色固体，干燥得到51.5克，熔点为295-305℃。
实施例9
4-氯-8-甲基-6-硝基-喹啉-3-腈
使1,4-二氢喹啉-8-甲基-6-硝基-3-腈(47克，200毫摩尔)与200毫升磷酰氯的搅拌混合物回流4小时。真空除去磷酰氯，0℃下用二氯甲烷搅拌残余物，用冰和碳酸钠的料浆处理。分离有机层并水洗。干燥溶液，并浓缩至体积为700毫升。加入己烷并冷却至0℃，使产物沉淀。过滤出白色固体，得到41.6克，熔点为210-212℃。
实施例10
7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈
在140℃下90毫升道氏热载体中加热10克(73毫摩尔)3-乙氧基苯胺和12.3克(73毫摩尔)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物7小时。在该混合物中加入250毫升道氏热载体。搅拌该溶液并在氮气下回流12小时，定期蒸馏出消去的乙醇。将混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗。用沸腾的乙醇处理固体粗品，然后过滤得到9.86克棕色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H214.7。
实施例11
7-乙氧基-4-羟基-6-硝基喹啉-3-腈
在室温下6小时内在5克(23毫摩尔)7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈在75毫升三氟乙酸酐的悬浮液中加入5.5克(69毫摩尔)硝酸铵。45℃减压除去过量酸酐。用300毫升水搅拌残余物。收集固体并用沸腾乙醇处理，得到3.68克棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H259.8。
实施例12
4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
使3.45克(13毫摩尔)7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈、5.55克(26毫摩尔)五氯化磷和10毫升磷酰氯的混合物回流3小时。用己烷稀释混合物，收集固体。将固体溶解在500毫升乙酸乙酯中，用冷的稀释的氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并过滤通过硅胶板。除去溶剂，得到2.1克米色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H277.7。
实施例13
8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
使12.6克(75毫摩尔)2-甲氧基-4-硝基苯胺和12.7克(75毫摩尔)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在100毫升道氏热载体中120℃下加热过夜，然后在180℃下加热20小时。在该混合物中加入300毫升道氏热载体。搅拌溶液并在氮气下回流12小时，并定期蒸馏出消去的乙醇。将混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗涤。用沸腾的乙醇处理固体粗品，然后过滤得到12克棕色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H245.8。
实施例14
4-氯-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
使4克(16毫摩尔)8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈、6.66克(32毫摩尔)五氯化磷和15毫升磷酰氯的混合物回流2.5小时。用己烷稀释混合物，收集固体。将固体溶解在500毫升乙酸乙酯中，用冷的稀释的氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并过滤通过硅胶板。除去溶剂，得到2.05克棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H263.7。
实施例15
4-氯-丁-2-炔酸
在氮气下将氯丙炔(2毫升，26.84毫摩尔)溶解在40毫升四氢呋喃中，并冷却至-78℃。在加入正丁基锂(5.4毫升，13.42毫摩尔，2.5M，在正己烷中)并搅拌15分钟后，在-78℃下使干二氧化碳气流通过2小时。过滤反应溶液并用3.5毫升10％硫酸中和。在蒸发溶液后，用乙醚抽提残余物。用饱和盐溶液洗涤醚溶液，并用硫酸钠干燥。在蒸发干醚溶液后，获得0.957克(60％)油产物：ESMSm/z116.6(M-H+)。
实施例16
4-二甲氨基-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(96毫升，2.5M在正己烷中)缓慢加入氮气下的100毫升四氢呋喃中的1-二甲基氨基-2-丙炔(20克，240毫摩尔)。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过过夜。将得到的溶液倒入水中，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到15.6克4-二甲基氨基-丁-2-炔酸：质谱(m/c):M-H126。
实施例17
二(2-甲氧基-乙基)-丙-2炔基-胺
将溴丙炔(17.8克，150毫摩尔)滴加入二(2-甲氧基-乙基)胺(20克，150毫摩尔)和碳酸铯(49克，150毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到20克双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e):M+H172。
实施例18
4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(42毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入80毫升四氢呋喃中的双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺(18克，15毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到18克4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸：质谱(m/c):M-H214。
实施例19
1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪
将溴丙炔(23.8克，200毫摩尔)滴加入1-甲基-哌嗪(20克，200毫摩尔)和碳酸铯(65克，200毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到7.5克1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪：质谱(m/e):M+H139。
实施例20
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(17.2毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入40毫升四氢呋喃中的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(6.0克，43.5毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到7克4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸：质谱(m/c):M-H181。
实施例21
(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺
将溴丙炔(26.8克，225毫摩尔)滴加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(20克，225毫摩尔)和碳酸铯(73克，225毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到14克(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e):M+H127。
实施例22
4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(37.8毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入90毫升四氢呋喃中的(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺(12.0克，94.5毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到15克4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸：质谱(m/c):M-H170。
实施例23
烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺
将溴丙炔(33.4克，281毫摩尔)滴加入异丙基-甲基-胺(20克，281毫摩尔)和碳酸铯(90克，281毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到4.6克烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e):M+H110。
实施例24
4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(16.4毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入50毫升四氢呋喃中的烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(4.5克，46毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到4.1克4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸：质谱(m/c):M-H152。
实施例25
4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸
在0℃、氮气下，在271毫升四氢呋喃中8.2克含60％氢化钠的矿物油的悬浮液中，在15分钟内滴加入10克炔丙醇。再搅拌混合物30分钟。在0℃下该搅拌混合物中加入15.8克氯甲基甲基醚。室温下继续搅拌过夜。过滤混合物，除去滤液中的溶剂。蒸馏残余物(35-38℃,4毫米)，得到8.5克液体。将蒸馏物溶解在200毫升醚中。氮气下搅拌溶液，并冷却至-78℃，在15分钟内加入34.1毫升含2.5摩尔正丁基锂的己烷。继续搅拌15小时。使干二氧化碳通过搅拌的反应混合物表面，同时使其从-78℃升至室温。在二氧化碳气氛下搅拌该混合物过夜。将该混合物倒入14毫升盐酸和24毫升水的混合物中。分离有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，使残余物于100℃4毫米处保温1小时，得到10.4克4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸。
实施例26
4-溴巴豆酸
按照Braun[Giza Braun,J.Am.Chem.Soc.52,3167(1930)]的方法，将32毫升乙醇和93毫升水中的11.76毫升(17.9克，0.1摩尔)4-溴巴豆酸甲酯冷却至-11℃。剧烈搅拌反应物，在大约1小时内分批加入15.77克(0.05摩尔)氢氧化钡细粉末。继续冷却和剧烈搅拌大约16小时。然后用100毫升乙醚萃取反应混合物。用2.67毫升(4.91克；0.05摩尔)浓硫酸处理水层。用3-100毫升部分乙醚萃取得到的混合物。用50毫升盐水洗涤合并的醚萃取物，然后用硫酸钠干燥。将溶液真空制成油。用大约400毫升沸腾庚烷吸收该油，形成胶状物。分离庚烷溶液并沸腾至大约50毫升。冷却得到3.46克产物。
实施例27
4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸
在0℃下，在200毫升四氢呋喃中6.04克(151毫摩尔)60％氢化钠的悬浮液中，在15分钟内滴加入10克(131.4毫摩尔)2-甲氧基乙醇。1小时后，滴加入19.54克(131.4毫摩尔)80％溴丙炔。室温下搅拌17小时后，过滤混合物，除去溶剂。蒸馏残余物(48-51℃,4毫米)，得到11.4克无色液体。将它溶解在250毫升乙醚中，冷却至-78℃并在氮气下搅拌。在该溶液中在15分钟内滴加入39.95毫升(99.9毫摩尔)在己烷中的2.5M正丁基锂溶液。1.5小时后，鼓入干二氧化碳，同时将混合物缓慢温至室温。使混合物在二氧化碳气氛下维持过夜。在混合物中加入100毫升3N盐酸和氯化纳固体。分离有机层并用硫酸镁干燥。除去溶剂，在真空下维持残余物，得到11.4克标题化合物：质谱(电雾化，m/e，负模式)：M-H156.8。
实施例28
4-(甲氧基甲氧基)-丁-2-炔酸
在271毫升四氢呋喃中8.2克(205毫摩尔)60％氢化钠的悬浮液中，0℃搅拌滴加入10.0克(178.4毫摩尔)炔丙醇。30分钟后，加入15.8克(196.2毫摩尔)氯甲基甲基醚。室温下继续搅拌过周末。过滤混合物，除去溶剂。蒸馏残余物(35-38℃,4毫米)，得到8.54克无色液体。将蒸馏物溶解在200毫升乙醚中，氮气下搅拌溶液并冷却至-78℃。在15分钟内在该溶液中加入34.1毫升(85.3毫摩尔)含2.5M正丁基锂的己烷。1.5小时后，鼓入干二氧化碳，同时将混合物缓慢温至室温。使混合物在二氧化碳气氛下维持过夜。在混合物中加入在24毫升水中的14毫升盐酸。分离有机层并用硫酸镁干燥。除去溶剂，在真空下维持残余物，得到10.4克液体形式的标题化合物。
实施例29
4-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)丁炔酸
在-78℃氮气下，在10分钟内将已烷中的正丁基锂溶液(35.9毫摩尔)加入含5.49克(35.9毫摩尔)(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷的100毫升THF中。冷搅拌1小时后，在溶液中鼓入二氧化碳，同时使其缓慢温至25℃。搅拌过夜后，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取反应物，弃去萃取物。用20％硫酸调节反应物pH为7，除去溶剂。用甲醇使残余物成为淤浆并过滤。蒸发滤液，真空干燥，得到7.06克棕色泡沫形式的4-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)丙炔酸：质谱(电雾化，m/e):M+H198.0。
实施例30
(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷
25℃搅拌4.82克(41.9毫摩尔)S-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、13.7克(41.9毫摩尔)碳酸铯和5.00克(41.9毫摩尔)溴丙炔在80毫升丙酮中的混合物过夜。过滤反应物，从滤液中除去溶剂。用少量水和饱和碳酸氢钠稀释残余物并用乙醚萃取。用Dareo处理萃取物，干燥并蒸发得到5.93克(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷橙黄色油：质谱(电雾化，m/e):153.8。
实施例31
4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)丁-2-炔酸
在-78℃氮气下，将己烷中的正丁基锂溶液(55.8毫摩尔)滴加入含10.1克(55.8毫摩尔)3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)丁-2-炔的185毫升THF中。-78℃搅拌1小时后，在溶液中鼓入二氧化碳，同时使其缓慢温至25℃。搅拌过夜后，用150毫升水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，弃去萃取物。用2M硫酸调节溶液pH为6并蒸发。用甲醇使残余物成为淤浆并过滤。蒸发滤液，真空干燥，得到4.5克棕色无定形固体的4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)丁-2-炔酸：质谱(电雾化，m/e):M+H225.8。
实施例32
3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)丁-2-炔
25℃搅拌10.0克(69.9毫摩尔)1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷、22.8克(69.9毫摩尔)碳酸铯和8.23克(69.9毫摩尔)溴丙炔在165毫升丙酮中的混合物过夜。过滤反应物，将滤液蒸干。少量水和饱和碳酸氢钠加入残余物并用乙醚萃取。用Darco处理醚萃取物，干燥并蒸发得到10.8克3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸-8-基)丁-2-炔橙黄色油：质谱(电雾化，m/e):181.8。
实施例33
4-苄氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
100℃加热70.0克(244毫摩尔)2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Phytochemistry 1976,15,1095)和52毫升二甲基甲酰胺二甲基缩醛的搅拌混合物1.5小时，冷却，高真空下直接蒸发，得到81.3克灰白色固体，熔点134-140℃:NMR(CDCl3)d 3.01(s,Me2N)。
实施例34
7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在10分钟内，在-78℃含26.9毫升正丁基锂(2.5M在己烷中)的50毫升THF搅拌溶液中加入在20毫升THF中的3.51毫升乙腈。-78℃搅拌30分钟后，用含10克4-苄氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的20毫升THF处理混合物5分钟。-78℃下15分钟后，使搅拌的混合物温至0℃并保温30分钟。然后用5毫升乙酸处理，温至25℃，搅拌30分钟。将混合物蒸干，用碳酸氢钠水溶液稀释。过滤所得灰白色固体，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。干燥后，获得4.5克7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈灰白色固体，大于255℃分解；质谱(电雾化，m/e):M+H307。
实施例35
7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在含1克7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈的10毫升二氯甲烷搅拌悬浮液中加入5毫升草酰氯(2M在二氯甲烷中)和2滴N,N-二甲基甲酰胺。回流混合物20分钟，在其中缓慢加入碳酸氢钠水溶液直至冒泡停止。分层后，将有机层蒸发至很小的体积，然后通过酸式硅酸镁塞。用50毫升二氯甲烷洗脱，然后蒸发，得到0.6克7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈浅黄色固体，熔点282-284℃：质谱(电雾化，m/e)M+H325。
实施例36
4-氯-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
将含有0.54克7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈的10毫升二氯甲烷搅拌悬浮液冷却至0℃。在其中加入10毫升三氯化硼(1M在二氯甲烷中)。混合物在温至室温时变暗，有固体沉淀。搅拌1小时后，没有发现有进一步反应。滤出固体(未反应的原料)，将其余溶液冷却至0℃，滴加入甲醇淬灭。蒸发溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇/丙酮中。用硅胶色谱纯化该残余物，用1-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到0.075克4-氯-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈黄色固体，大于245℃分解；质谱(电雾化，m/e)M+H235.2。
实施例37
4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈
氮气下将含0.070克4-氯-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈、0.062克3-(4-吡啶)-1-丙醇和0.235克三苯膦的3毫升二氯甲烷混合物冷却至0℃。在其中滴加入0.14毫升偶氮二甲酸二乙酯。30分钟后，将反应混合物温至室温并进一步搅拌2小时。将混合物浓缩至1毫升并用硅胶色谱纯化，用1-2％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱，得到0.090克4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈灰白色胶状物。
实施例38
4-氯-7-甲氧基-喹啉-3-腈
165℃加热4.0克(20毫摩尔)1,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈和8.3克(40毫摩尔)五氯化磷的混合物3小时。用己烷稀释该混合物并收集固体。使固体与盐水和氢氧化钠烯溶液混合，用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取数次。用硫酸镁干燥溶液，过滤通过硅胶板，得到3.7克4-氯-7-甲氧基-喹啉-3-腈白色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H218.9。
实施例39
3-乙酯基-4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉
对30.6克4-氨基藜芦醚和43.2克乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物于100℃加热2小时，165℃加热0.75小时。将如此获得的中间产物溶解在600毫升二苯醚中，在回流温度下加热所得溶液2小时，冷却，并用己烷稀释。过滤所得固体，用己烷洗涤，然后用乙醚洗涤，干燥，得到呈灰色固体的标题化合物，熔点275-285℃。
实施例40
3-乙酯基-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉
110℃搅拌28.8克3-乙酯基-4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉和16.6毫升磷酰氯的混合物30分钟，冷却至0℃，用冰和氢氧化铵的混合物处理。过滤所得灰色固体，用水和乙醚洗涤，干燥，熔点147-150℃。
实施例41
2-氰基-3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)丙烯酸乙酯
100℃加热7.66克4-氨基藜芦醚、8.49克乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯和20毫升甲苯的混合物90分钟。将甲苯蒸发，得到固体，熔点150-155℃。
实施例42
1,4-二氢-6,7-二甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈
使40克2-氰基-3-(3,4-二甲氧基苯基氨基)丙烯酸乙酯和1.2升DowthermA的混合物回流10小时，冷却并用己烷稀释。过滤所得固体，用己烷洗涤，然后用二氯甲烷洗涤并干燥；熔点330-350℃(分解)。
实施例43
4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
使20克1,4-二氢-6,7-二甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈和87毫升磷酰氯的搅拌混合物回流2小时，冷却并蒸发除去挥发性物质。0℃用二氯甲烷-水搅拌残余物，并加热碳酸钠固体，直至水层pH为8。分离有机层，水洗，干燥并浓缩。从二氯甲烷重结晶得到固体，熔点为220-223℃。
实施例44
2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
在0℃含7.56克氨基苯甲酸甲酯的50毫升二甲基甲酰胺搅拌溶液中在15分钟内加入5.6毫升磷酰氯。55℃加热混合物45分钟，冷却至0℃，用二氯甲烷稀释。0℃下缓慢加入冷的1N NaOH至pH为9，使混合物碱化。分离二氯甲烷层，用水洗，干燥并浓缩成油。
实施例45
1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-腈
使1.03克2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯、0.54克甲醇钠和1.04毫升乙腈和10毫升甲苯的搅拌混合物回流18小时。冷却混合物，用水处理，加入稀盐酸使pH为3。用乙酸乙酯萃取所得固体。用水洗涤萃取物，干燥并蒸发。从乙醇重结晶残余物，得到固体，熔点290-300℃。
实施例46
4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在回流下迅速搅拌102.4克(411.7毫摩尔)对甲苯磺酸3-氯丙酯、75克(411.7毫摩尔)4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、75.7克(547.5毫摩尔)碳酸钾和1.66克(4.1毫摩尔)甲基-三辛基氯化铵在900毫升丙酮中的混合物18小时。过滤混合物，除去溶剂，从氯仿-己烷混合物中重结晶后得到106克标题化合物。
实施例47
4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
用与实施例46相同的方法，将77克4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯、99.2克对甲苯磺酸2-氯乙酯、77.7克碳酸钾和1.7克(4.1毫摩尔)甲基-三辛基氯化铵转变成91.6克标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H245.0。
实施例48
4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
在100克(386.5毫摩尔)4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在300毫升乙酸的溶液中，滴加入100毫升70％硝酸。50℃加热混合物1小时，然后倒入冰水中。用氯仿萃取混合物。用稀释的氢氧化钠洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂。加入乙醚，搅拌混合物直至固体沉积。过滤收集固体，得到98克4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯白色晶体：质谱(电雾化，m/e):M+H303.8；2M+NH4623.9。
实施例49
4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
用与实施例48相同的方法，使85克4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯硝化，得到72克标题化合物：质谱(电雾化，m/e):2M+NH4 595.89。
实施例50
2-氨基-4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
回流下在含有60.1克氯化铵、500毫升水和1300毫升甲醇的混合物中机械搅拌91克(299.6毫摩尔)4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯和55.2克(988.8毫摩尔)铁的混合物5.5小时。浓缩混合物，并与乙酸乙酯混合。用水和饱和碳酸氢钠洗涤有机溶液。用硫酸镁干燥溶液，过滤通过硅胶短柱。除去溶剂，使残余物与300毫升乙醚-己烷2∶1混合。静置后，得到73.9克呈粉红色固体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):2M-HCl+H511.0；M+H273.8。
实施例51
2-氨基-4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
回流下在含有62.9克氯化铵、393毫升水和1021毫升甲醇的混合物中机械搅拌68.2克(235.4毫摩尔)4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯和52.6克(941.8毫摩尔)铁的混合物15小时。浓缩混合物，并与乙酸乙酯混合。用水和饱和碳酸氢钠洗涤有机溶液。用硫酸镁干燥溶液，过滤通过硅胶短柱。将溶液浓缩至200毫升，并用250毫升热己烷稀释。静置后，得到47.7克标题化合物固体：质谱(电雾化，m/e):M+H259.8。
实施例52
7-(2-氯-乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
使25克(96.3毫摩尔)2-氨基-4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯和17.2克(144.4毫摩尔)二甲基甲酰胺二甲缩醛的混合物加热回流1.5小时。减压除去过量试剂，留下30.3克残余物，将其溶解在350毫升四氢呋喃中。在分离的烧瓶中，在40分钟内在-78℃含80.9毫升2.5M正丁基锂(己烷)的300毫升四氢呋喃搅拌溶液中滴加入8.3克(202.1毫摩尔)乙腈。30分钟后，-78℃下在45分钟内滴加入上述脒溶液。1小时后，加入27.5毫升乙酸，使混合物温至室温。除去溶剂，加入水。过滤试剂固体，用水和乙醚洗涤。真空干燥后，获得18.5克呈棕褐色粉末的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H278.8。
实施例53
7-(3-氯-丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
利用实施例52的方法，从6.01克相应的脒、1.58克乙腈和15.35毫升正丁基锂溶液开始，获得3.7克呈棕褐色粉末的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H292.8；2M+H584.2。
实施例54
7-(3-氯-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈
使3.5克(12毫摩尔)7-(3-氯-丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈和28毫升磷酰氯的混合物回流1.5小时。减压除去过量试剂。使残余物与冰冷的稀氢氧化钠和乙酸乙酯混合。用乙酸乙酯和四氢呋喃的组合物萃取该混合物。用碳酸氢钠饱和溶液洗涤该合并的萃取物，硫酸镁干燥，过滤通过硅胶短柱。除去溶剂，得到3.2克呈粉红色固体的标题化合物，用于进一步纯化。
实施例55
7-(2-氯-乙氧基)-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈
使8克(28.7毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈和18.2克(143.5毫摩尔)草酰氯在80毫升含0.26克二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液回流2.5小时。除去溶剂。用冷的稀释的氢氧化钠混合残余物，用乙酸乙酯和四氢呋喃萃取数次。用硫酸镁干燥合并的萃取物，使溶液通过硅胶短柱。除去溶剂，得到6.0克呈灰白色固体的标题化合物，它无需进一步纯化可直接使用。
实施例56
4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈
使7.95克(32.6毫摩尔)6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-腈和50毫升磷酰氯的混合物回流3小时40分钟。真空除去磷酰氯，用冰水使残余物成为淤浆。加入固体碳酸氢钠(pH8)，过滤收集产物，用水充分洗涤，真空干燥(40℃)。得到7.75克4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H262.8,264.8。
实施例57
6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-腈
使10.2克(45.3毫摩尔)2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯和10.8克(90.7毫摩尔)二甲基甲酰胺二甲基缩醛在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液回流3小时。除去挥发性物质，使残余物与甲苯共沸，真空干燥得到紫色浆状甲脒。-78℃下用60毫升四氢呋喃稀释己烷中的正丁基锂(100毫摩尔)。在15分钟内加入4.18克(102毫摩尔)乙腈在80毫升四氢呋喃中的溶液，搅拌溶液20分钟。将甲脒粗品溶解在80毫升四氢呋喃中，在0.5小时内滴加入该冷溶液中。搅拌2小时后，-78℃下用13毫升乙酸淬灭反应物。使其温至室温，真空除去挥发性物质。用水使残余物成淤浆，过滤收集粗品，用水洗涤并干燥。然后用氯仿洗涤该物质，干燥得到7.95克6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-腈黄色晶体：质谱(电雾化，m/e):M-H243.2。
实施例58
2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
使17.0克(66.7毫摩尔)5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、13.1克(233毫摩尔)铁粉和17.7克(334毫摩尔)氯化铵在95毫升水和245毫升甲醇中的混合物回流4.5小时。另外加入13.1克铁，再回流2.5小时。然后再另外加入13.1克铁和17.7克氯化铵，继续回流12小时。使反应物过滤通过硅藻土，除去滤液中的甲醇。用氯仿萃取滤液，用Darco处理萃取物，蒸发并真空干燥(50℃)。获得11.0克2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯棕褐色晶体：质谱(电雾化，m/e):M+H225.9。
实施例59
5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
用15毫升浓硝酸滴加处理15.0克(74.1毫摩尔)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯在45毫升乙酸中的混合物12分钟。维持反应于55℃45分钟，冷却至25℃，并倒入冰水中。将产物萃取到二氯甲烷中，用水和稀释的氢氧化钠洗涤萃取物，干燥并蒸发。得到17.8克5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯黄色晶体：质谱(电雾化，m/e):M+H256.0。
实施例60
3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
100℃下搅拌24.3克(134毫摩尔)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、36.8克(267毫摩尔)无水碳酸钾和31.4克(201毫摩尔)乙基碘在500毫升二甲基甲酰胺的混合物5.5小时。另外加入乙基碘(31.4克)和碳酸钾(18.4克)，继续加热2小时以上。过滤反应物，真空除去滤液中的挥发性物质。用水使残余物成为淤浆，过滤收集产物，水洗并干燥。从庚烷重结晶，得到15.6克3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯白色晶体：质谱(电雾化，m/e):M+H210.9。
实施例61
3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
使30.8克(183毫摩尔)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和6毫升浓硫酸在600毫升甲醇中的溶液回流过夜。除去大部分溶剂，将其余溶液倒入含有25克碳酸氢钠的600毫升水中。将产物萃取入乙醚，用Darco处理，干燥并蒸发。得到31.8克3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯浅黄色晶体。
实施例62
N＇-[2-乙酯基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N,N-二甲基甲脒
在0℃下，在15分钟内在含15.7克(50毫摩尔)2-氨基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(WO-96130347)的50毫升DMF搅拌溶液中加入磷酰氯(5.6毫升，60毫摩尔)。55℃(加热所得溶液45分钟，冷却，用二氯甲烷稀释，并于0℃用200毫升N/1氢氧化钠处理2分钟。分离有机层，在0℃下用水洗涤。干燥溶液并加入甲苯蒸发，得到18.4克琥珀色油：NMR(CDCl3)δ3.02(s,Me2N)。
实施例63
1,4-二氢喹啉-5,6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-腈
在-78℃下，在10分钟内将含正丁基锂(44毫升2.5M在己烷中，110毫摩尔)的65毫升THF搅拌溶液加入含乙腈(5.85毫升，112毫摩尔)的110毫升THF中。-78℃下搅拌15分钟后，用含N＇-[2-乙酯基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N,N-二甲基甲脒的75毫升THF溶液处理20分钟。-78℃下30分钟后，用乙酸(14.3毫升，250毫摩尔)处理搅拌的混合物。将混合物温至25℃，搅拌2小时。将混合物蒸干，用水稀释。过滤所得白色固体，用水洗涤，干燥得到10.7克；质谱(电雾化，m/e):M+H319.2。
实施例64
4-氯-5,6-双(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-3-腈
使1,4-二氢喹啉-5,6-双(2-甲氧基乙氧基)-3-腈(9.68克，30.4毫摩尔)和30毫升磷酰氯的搅拌混合物回流1.5小时。真空浓缩所得溶液，0℃下用二氯甲烷搅拌残余物，加入冰水和碳酸钠直至混合物pH为8-9。分离有机层，水洗，干燥并浓缩得到棕褐色固体；质谱(电雾化，m/e):M+H337.1,339.1。
实施例65
4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯
使异香草酸甲酯(22.6克，124毫摩尔)、N-(3-氯丙基)-吗啉(25.4克，155毫摩尔)、碳酸钾(18.8克，136毫摩尔)、四丁基碘化铵(0.92克，2.5毫摩尔)和248毫升2-丁酮的搅拌混合物回流20小时。蒸发除去2-丁酮，0℃下用水搅拌残余物。过滤出所得白色固体，连续用水和己烷洗涤，并干燥；熔点为90-94℃。
实施例66
4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在含4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯(30.9克，100毫摩尔)的100毫升乙酸搅拌溶液中在30分钟内25℃下加入50毫升70％硝酸。将溶液加热至45℃，此时反应开始，并自身维持在该温度下。在45-50℃下总共1.5小时后，将混合物冷却至0℃，用冰水和240克(1.75摩尔)碳酸钾处理，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取物，干燥，浓缩得到黄色固体，熔点78-82℃。
实施例67
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯
使含有4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(32.5克，91.7毫摩尔)的110毫升甲醇和220毫升乙酸乙酯溶液在2.0克含10％Pd碳催化剂存在下25℃、55psi下加氢。4小时后，过滤混合物，将滤液蒸干。从丙酮-己烷重结晶残余物，得到棕褐色固体，熔点78-82℃。
实施例68
2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸乙酯
100℃加热2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸甲酯(6.49克，20毫摩尔)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.25毫升，30毫摩尔)的混合物1.5小时。在70℃下蒸发除去所有挥发性物质，直接得到浆状物；质谱(电雾化，m/e):M+H380.5。
实施例69
1,4-二氢喹啉-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-氧代-3-腈
在-78℃的含正丁基锂(17.6毫升2.5M在己烷中；44毫摩尔)的26毫升THF中，在10分钟内加入含乙腈(1.85毫升，45毫摩尔)的44毫升THF溶液。-78℃下搅拌15分钟后，用含2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲酸乙酯(7.6克，20毫摩尔)的30毫升THF溶液处理20分钟。-78℃下90分钟后，用二氧化碳处理混合物，同时缓慢温至25℃，然后蒸干。用正丁醇(200毫升)和半饱和的氯化纳溶液(40毫升)分配残余物。分离有机层，用饱和氯化纳溶液洗涤，蒸干。依次用沸腾的丙酮和甲醇研碎所得固体，过滤，干燥得到棕褐色固体，熔点252-260℃。
实施例70
4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈
使1,4-二氢喹啉-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-氧代-3-腈(4.75克，13.8毫摩尔)、0.10毫升DMF和55毫升亚硫酰氯的搅拌混合物回流3小时。30℃蒸发除去挥发性物质，0℃下用二氯甲烷和含碳酸钾的水的混合物搅拌残余物，使pH为9-10。分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩，得到棕色固体；质谱(电雾化，m/e):M+H362.4,364.4。
实施例71
4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在氮气下混合122毫克7-乙氧基-1,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈和2.0毫升二氯甲烷，并保温于接近25℃。加入218微升(2.5毫摩尔)草酰氯和10微升(0.125毫摩尔)DMF。搅拌过夜，用氯仿稀释，并在饱和碳酸氢钠中搅拌直至呈碱性。分层，用硫酸镁干燥有机物，除去溶剂并真空干燥，得到117毫升棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=262.8,264.8。
实施例72
7-乙氧基-1,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈
将54.0毫升(135毫摩尔)正丁基锂加入150毫升THF中，氮气下冷却至-78℃。20分钟内滴加入含7.05毫升(135毫摩尔)乙腈的200毫升THF。搅拌15分钟，20分钟内滴加入含17.99克(64.2毫摩尔)4-乙氧基-5-甲氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯的150毫升THF。-78℃搅拌0.5小时。加入11.0毫升(193毫摩尔)乙酸，逐步温至25℃。2.5小时后，除去溶剂，用水使其成为残余物淤浆，收集固体并真空干燥，得到13.025克黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H245.2。
实施例73
4-乙氧基-5-甲氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
在氮气下将15.056克(66.9毫摩尔)2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯和14.1毫升(100毫摩尔)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的混合物加热至100℃。4.5小时后再加入4.7毫升(33.3毫摩尔)更多的DMF/DMA,5小时时除去加热。除去溶剂，用甲苯共沸，真空干燥，得到18.211克棕灰色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=281.3。
实施例74
2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气下使24.110克(94.5毫摩尔)4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、15.81克(283毫摩尔)铁粉、25.28克(472毫摩尔)氯化铵、135毫升水和350毫升甲醇的混合物加热至回流。在3小时和5.5小时时，加入相同量的铁和氯化铵。6.5小时时除去加热，加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠，过滤通过硅藻土，分层。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，用硫酸镁干燥，除去溶剂，真空干燥，得到17.594克粉红色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=226.2。
实施例75
4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
在氮气下将5.00克(23.7毫摩尔)4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶解在25毫升乙酸乙酯中，在30分钟内加入6.1毫升(95.1毫摩尔)69％硝酸。50℃下加热1.5小时，然后倒在冰浴上。用氯仿萃取，稀释的氢氧化钠溶液洗涤，并过滤通过硫酸镁。除去溶解并真空干燥，得到5.268克灰白色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=255.8。
实施例76
4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在氮气下将25.0克(137毫摩尔)异香草酸甲酯、38.87克(274毫摩尔)碳酸钾、500毫升DMF和16.5毫升(206毫摩尔)乙基碘的混合物加热至100℃。2.5小时时冷却并除去固体。除去溶剂，在水和二氯甲烷之间分配。除去溶剂并真空干燥，得到25.85克白色固体：质谱(电雾化，m/e):M=210.0。
实施例77
7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈
在140℃下加热90毫升道氏热载体中的10克(73毫摩尔)3-乙氧基苯胺和12.3克(73毫摩尔)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物7小时。在该混合物中加入250毫升道氏热载体。搅拌该溶液，并在氮气下回流12小时，并定期蒸馏出消去的乙醇。将混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗涤。用沸腾乙醇处理固体粗品，然后过滤，得到9.86克棕色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H214.7。
实施例78
7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
室温下在6小时内在含5克(23毫摩尔)7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈的75毫升三氟乙酸酐悬浮液中加入5.5克(69毫摩尔)硝酸铵。45℃减压除去过量酸酐。用300毫升水搅拌残余物。收集固体，用沸腾的乙醇处理，得到3.68克灰色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H259.8。
实施例79
4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
使3.45克(13毫摩尔)7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈、5.55克(26毫摩尔)五氯化磷和10毫升磷酰氯的混合物回流3小时。用己烷稀释混合物，收集固体。将固体溶解在500毫升乙酸乙酯中，用冷的稀释的氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并过滤通过硅胶板。除去溶剂，得到2.1克米色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H277.7。
实施例80
8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
使12.6克(75毫摩尔)2-甲氧基-4-硝基苯胺和12.7克(75毫摩尔)的(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在100毫升道氏热载体中120℃下加热过夜，180℃下加热20小时。在该混合物中加入300毫升道氏热载体。搅拌该溶液，氮气下回流12小时，并定期蒸馏出消去的乙醇。将混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗涤。用沸腾的乙醇处理固体粗品，然后过滤，得到12克棕色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H245.8。
实施例81
4-氯-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
使4克(16毫摩尔)8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈、6.66克(32毫摩尔)五氯化磷和15毫升磷酰氯的混合物回流2.5小时。用己烷稀释混合物，收集固体。将固体溶解在500毫升乙酸乙酯中，用冷的稀释的氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤通过硅胶板。除去溶剂，得到2.05克棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H263.7。
实施例82
4-羟基-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈
使含4.82克3,4,5-三甲氧基氨基苯甲酸甲酯的20毫升N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的混合物回流18小时，并真空浓缩。脒粗品可在下一步使用而无需纯化。
在-78℃的25毫升四氢呋喃中加入含17.6毫升2.5M正丁基锂的己烷。然后滴加入含2.35毫升乙腈的45毫升四氢呋喃。-78℃搅拌混合物15分钟。然后滴加入含脒粗品的30毫升四氢呋喃溶液。-78℃搅拌混合物30分钟，然后加入5.7毫升乙酸。将混合物温至室温，加入100毫升水。收集产物，用水洗涤，然后干燥，得到4.14克4-羟基-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈固体：熔点280℃(分解)；质谱(电雾化，m/e):M+H261.2。
实施例83
4-氯-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈
使1.30克4-羟基-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈、10毫升磷酰氯和1滴N,N-二甲基甲酰胺的混合物回流10分钟，蒸发除去挥发性物质。用20毫升含5％甲醇的乙酸乙酯搅拌残余物。收集产物，干燥，得到1.12克4-氯-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点161-163℃；质谱(EI,m/e):M278.0452。
实施例84
2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯
使3.46克2-氨基-3,6-二甲氧基苯甲酸(Manouchehr Azadi-Ardakani和Timothy W.Wallace,Tetrahedron,44卷，No.18,5939-5952页，1988)在20毫升N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中的混合物回流18小时并真空浓缩。在残余物中加入180毫升乙酸乙酯。过滤混合物，将200毫升己烷加入滤液中。然后将混合物浓缩成100毫升。收集产物，干燥得到3.25克2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯固体：熔点81-83℃；质谱(EI,m/e)M266.1263。
实施例85
4-羟基-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈
在-78℃的12.5毫升四氢呋喃中加入8.8毫升在己烷中的2.5M正丁基锂。然后滴加入含1.18毫升乙腈的25毫升四氢呋喃。-78℃搅拌混合物15分钟。然后滴加入含2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)3,6-二甲氧基苯甲酸甲酯的62毫升四氢呋喃。-78℃搅拌混合物10分钟，然后在15分钟内温至室温。加入乙酸(3毫升)，然后加入200毫升水。收集产物，用水洗涤，干燥得到1.57克4-羟基-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点300-305℃，质谱(EI,m/e):M230.0685。
实施例86
4-氯-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈
使1.30克4-羟基-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈、10毫升磷酰氯和2滴N,N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物回流10分钟，蒸发除去挥发性物质。用50毫升水搅拌残余物。收集产物，干燥的1.74克4-氯-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点165-167℃；质谱(EI,m/e)M248.0346。
实施例87
2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4,5-二乙氧基苯甲酸甲酯
在0℃含2-氨基-4,5-二乙氧基苯甲酸甲酯(4.79克，20毫摩尔)的20毫升DMF搅拌溶液中，在15分钟内加入磷酰氯(2.24毫升，24毫摩尔)。将该混合物温至55℃，搅拌45分钟。用二氯甲烷稀释所得溶液，冷却至0℃，用80毫升预冷的N/1氢氧化钠处理5分钟。分离有机层，并在0℃下用水洗涤。干燥溶液，浓缩得到琥珀色油；NMR(CDCl3)δ3.00(s,Me2N)。
实施例88
1,4-二氢喹啉-6,7-二乙氧基-4-氧代-3-腈
在-78℃含正丁基锂(17.6毫升，2.5M在己烷中；44毫摩尔)的25毫升THF搅拌溶液中，在10分钟内加入含乙腈(2.35毫升，45毫摩尔)的44毫升THF溶液。-78℃下搅拌15分钟后，用含2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(5.83克，19.8毫摩尔)的30毫升THF溶液处理30分钟。-78℃下30分钟后，用5.7毫升(100毫摩尔)乙酸处理混合物后，蒸干。在水中搅拌残余物，过滤出所得沉淀物，用水洗涤，干燥得到4.01克灰白色固体；NMR(DMSO-d6)d8.58(s,2-H)。
实施例89
4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
用实施例64的方法，用磷酰氯处理1,4-二氢喹啉-6,7-二乙氧基-4-氧代-3-腈，得到呈粉红色固体的标题化合物，熔点170-175℃。
实施例90
2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
在100-105℃下加热含5.0克(29.9毫摩尔)2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸的25.0毫升DMF-DMA反应混合物2.5小时，然后除去溶剂，得到紫红色粘稠的油。在冰箱内静置后，油固化产生5.8克紫红色固体产物，得率为82.8％，质谱(电雾化，m/e):M+H230.9。
实施例9l
1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈
在-78℃下5分钟内，将26.6毫升(66.4毫摩尔)正丁基锂溶液加入35.0毫升THF中。在10分钟内，向该搅拌溶液加入含3.55毫升(67.9毫摩尔)CH3CN的65毫升THF中，此时溶液变成白色悬浮液，然后-78℃继续搅拌15分钟。在30分钟内，在该悬浮液中加入含5.8克(24.5毫摩尔)2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯的45毫升THF，然后于-78℃继续搅拌30分钟，此时混合物逐渐变澄清。用8.5毫升乙酸淬灭溶液。搅拌所得稠的淤浆，温至室温。在蒸发掉大部分溶剂后，用冷水稀释残余物。过滤收集分离的固体并用水洗。真空干燥后，得到3.8克产物灰白色固体，得率为77.6％，熔点为270℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H201.1。
实施例92
4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-腈
使3.8克(19毫摩尔)1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-腈和40毫升磷酰氯和5滴DMF的混合物回流0.5小时。将混合物蒸干，并用己烷稀释。收集固体，与冷的稀释的碳酸钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取数次。用硫酸钠干燥有机层，并过滤通过硅胶板。除去溶剂，得到3.8克4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-腈灰白色固体，得率为91％，质谱(电雾化，m/e):M+H219.1。
实施例93
4-氯-7-甲氧基-喹啉-3-腈
用实施例64的方法，用磷酰氯处理1,4-二氢喹啉-7-甲氧基-4-氧代-3-腈，得到呈棕褐色固体的标题化合物；质谱(电雾化，m/e):M+H219.2,221.2。
实施例94
7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在-78℃含26.9毫升正丁基锂(2.5M，在己烷中)的50毫升THF搅拌溶液中，在10分钟内加入含3.51毫升乙腈的20毫升THF。-78℃搅拌30分钟后，用含10克L17741-150(B.Floyd)的20毫升THF处理混合物5分钟。-78℃15分钟后，将搅拌混合物温至0℃，再放置30分钟。然后用5毫升乙酸处理，温至25℃并搅拌30分钟。将混合物蒸干，并用碳酸氢钠水溶液稀释。过滤所得灰白色固体，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。干燥后，获得4.5克7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈灰白色固体，分解温度大于255℃；质谱(电雾化，m/e):M+H307。
实施例95
7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在含1克7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈的10毫升二氯甲烷搅拌悬浮液中加入5毫升草酰氯(2M，在二氯甲烷中)和2滴N,N-二甲基甲酰胺。使该混合物回流20分钟，在其中缓慢加入碳酸氢钠水溶液直至冒泡终止。分层后，将有机层蒸发至小的体积，然后通过酸式硅酸镁塞。用50毫升二氯甲烷洗脱，然后蒸发，得到0.6克7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈浅黄色固体，熔点282-284℃；质谱(电雾化，m/e)M+H325。
实施例96
4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和258毫克(1.88mM)6-氨基二氢吲哚二盐酸盐的10毫升乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥。将固体溶解在50/50甲醇/氯仿中，在硅胶上吸干，并用梯度为20％-50％的含丙酮的己烷进行色谱纯化，得到496毫克呈棕褐色固体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H375.1，熔点为121-124℃。
实施例97
4-(苯并噻唑-6-基氨基)-6,7-乙氧基-喹啉-3-腈盐酸盐
使含500毫克(1.8mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和353毫克(2.35mM)6-氨基苯并噻唑的15毫升乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入2滴浓盐酸，100℃加热样品5分钟，然后过滤分离固体。用20毫升乙醇吸收固体，并消化1小时。过滤热溶液，用乙醇洗涤分离的固体，然后80℃真空干燥，得到666毫克4-(苯并噻唑-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈盐酸盐棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H391.0，熔点为285-287℃。
实施例98
4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和258毫克(1.88mM)3,4-(亚甲基二氧)苯胺的10毫升乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到526毫克4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H378.0，熔点为200-203℃。
实施例99
6,7-二乙氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和250毫克(1.88mM)6-氨基吲唑的10毫升乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到448毫克6,7-二乙氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=374.1，熔点为143-145℃。
实施例100
6,7-二乙氧基-4-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和330毫克(1.88mM)7-氨基-4-甲基-香豆素的15毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到431毫克6,7-二乙氧基-4-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-喹啉-3-腈棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=416.0，熔点为282-284℃。
实施例101
6,7-二乙氧基-4-(1H-吲哚-6-基氨基)-喹啉-3-腈
使含964毫克(3.50mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和830毫克(6.29mM)6-氨基吲哚的5毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到712毫克6,7-二乙氧基-4-(1H-吲哚-6-基氨基)-喹啉-3-腈黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=373.0，熔点为128-130℃。
实施例102
6,7-二甲氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈
使含500毫克(2.00mM)4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈和975毫克(2.61mM)6-氨基吲唑的15毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到738毫克呈棕褐色固体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H=345.9，熔点为180-183℃。
实施例103
4-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含1.07毫克(3.87mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和675毫克(5.00mM)5-氨基苯并三唑的15毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。加入浓盐酸使溶液呈酸性，然后收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥。用200毫升甲醇和500微升5N氢氧化钠吸收固体，沸腾20分钟。在该非均相混合物中加入100毫升冰醋酸，通过沸腾体积减少至总共为100毫升。在室温下，在混合物中加入500毫升冰水，收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到738毫克呈灰色固体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H=375.0，熔点=115℃分解。
实施例104
4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和305毫克(1.88mM)4-氨基邻苯二甲酰亚胺的10毫升乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到348毫克4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=402.9，熔点为248-251℃。
实施例105
4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和232毫克(1.54mM)1,4-苯并二噁烷-6-胺的15毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到526毫克4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=402.9，熔点为225-227℃。
实施例106
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.19mM)4-氯-6,7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-3-腈和174毫克(1.31mM)6-氨基吲唑的12毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到362毫克4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈桔黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=434.0，熔点为105-110℃。
实施例107
4-(1,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和273毫克(1.54mM)4-氨基邻苯二甲酰肼水合物的15毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。加入浓盐酸使溶液呈酸性，然后收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥。用200毫升甲醇和500微升5N氢氧化钠吸收固体，沸腾20分钟。在该非均相混合物中加入100毫升冰醋酸，通过沸腾体积减少至总共为100毫升。在室温下，在混合物中加入500毫升冰冷的水，收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥。在400毫升乙醇中消化固体，直至体积减少至150毫升。过滤热溶液，用乙醇洗涤固体，80℃真空干燥，得到121毫克呈白色固体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H=418.0，熔点大于等于270℃。
实施例108
6,7-二乙氧基-4-(2,3-二氢化茚-5-基氨基)-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和205毫克(1.54mM)5-氨基茚满的12毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥。将棕色固体溶解消化在200毫升乙醇中，使体积减少至100毫升。从温热的溶液中分离出固体，用乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到435毫克6,7-二乙氧基-4-(2,3-二氢化茚-5-基氨基)-喹啉-3-腈棕色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=374.0，熔点=85-88℃。
实施例1094-(2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,％-二乙氧基-喹啉-3-腈和274毫克(1.54mM)5-氨基羧氨基苯甲酸酐和161毫克(1.44mM)盐酸吡啶的15毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。过滤该热的溶液，用乙醇洗涤固体，然后60℃真空干燥，得到482毫克4-(2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈灰色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=418.9，熔点大于等于270℃。
实施例110
6,7-二乙氧基-4-(1-氧代-茚满-5-基氨基)-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈和227毫克(1.54mM)6-氨基-1-二氢茚酮和161毫克(1.44mM)盐酸吡啶的12毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到483毫克6,7-二乙氧基-4-(1-氧代-茚满-5-基氨基)-喹啉-3-腈白色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=388.0，熔点=在263℃分解。
实施例111
6,7-二乙氧基-4-(3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基氨基)-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈、230毫克(1.54mM)6-氨基苯并呋喃酮和161毫克盐酸吡啶的12毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100℃加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到535毫克6,7-二乙氧基-4-(3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基氨基)-喹啉-3-腈白色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=390.1，熔点为280-284℃。
实施例112
4-(1,1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.44mM)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈、230毫克(1.54mM)6-氨基-1,1-二氧代苯并[b]噻吩和161毫克盐酸吡啶的12毫升2-甲氧基乙醇溶液回流6小时。在该温热的溶液中加入1毫升1M碳酸钠，100加热样品5分钟，然后倒入300毫升冰水中。收集固体，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，80℃真空干燥。将固体溶解在丙酮中，在高真空下在硅胶上吸干。用梯度为30％-50％的含丙酮的己烷色谱纯化化合物。从柱上分离出混合物的三个组分中的第一个是所希望的产物。蒸发除去溶剂，得到69毫克4-(1,1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=421.9，熔点为155-160℃。
实施例113
4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6,7-甲氧基-喹啉-3-腈
使含400毫克(1.61mM)4-氯-6,7-甲氧基-喹啉-3-腈和366毫克(1.77mM)6-氨基二氢吲哚二盐酸盐的12毫升2-甲氧基乙醇溶液回流3小时。过滤该温热的溶液，以分离所得固体，然后用水洗涤该固体，再用乙醚洗涤，80℃真空干燥。将固体溶解在甲醇∶氯仿1∶1中，在高真空下在硅胶上吸干。用梯度为30％-60％的含丙酮的己烷色谱纯化化合物。从柱上分离出混合物的三个组分中的第一个组分即是所希望的产物。将柱级分减少至体积为10毫升，然后用250毫升己烷稀释。分离所得固体，用己烷洗涤，80℃真空干燥，得到16毫克4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6,7-甲氧基-喹啉-3-腈棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H347.0，熔点=175℃下分解。
实施例114
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-硝基-喹啉-3-腈
在氮气下，使5.00克(21.5毫摩尔)4-氯-6-硝基-3-喹啉腈、200毫升乙醇和3.40克(25.8毫摩尔)5-氨基吲哚的混合物加热回流3.5小时。除去加热，用饱和碳酸氢钠使溶液呈碱性，除去溶剂，与乙醇共沸。收集固体，并用己烷、然后是水洗涤。将固体溶解在200毫升乙酸乙酯中，加热Darco并过滤。除去溶剂，真空干燥过夜(50℃)。用乙醚再洗涤两次，除去原料氨基吲哚。4.372克红棕色固体：质谱(m/e电雾化)：M+H=330.2。
实施例115
7-乙氧基-4-(吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下使500毫克(1.90毫摩尔)4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-喹啉-3-腈、30毫升乙醇和304毫克(2.88毫摩尔)6-氨基吲唑的混合物加热回流。在4小时时除去加热，用饱和碳酸氢钠使溶液呈碱性。除去溶剂，用己烷使残余物成为淤浆，收集固体并干燥。用水洗涤，真空干燥．得到546毫克棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=359.9。
实施例116
7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用3毫升草酰氯(2M，在三氯甲烷中)吸收总共500毫克(1.63mM)7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈，使其静置15分钟，然后回流1小时。使溶液冷却，然后用300毫克己烷稀释，得到绿色固体。分离固体，用过量己烷洗涤，40℃真空干燥，得到586毫克7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈的盐酸盐。该化合物立即用于下一步。
实施例117
7-苄氧基-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
使586毫克(1.60mM)7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈、560毫克(1.70mM)6-氨基二氢吲哚二盐酸盐和208毫克(1.80mM)盐酸吡啶在13毫升2-甲氧基乙醇的溶液回流3小时。使反应物冷却至室温，分离所得固体，用过量乙醇洗涤，80℃真空干燥。使所得固体消化在300毫升乙醇中，体积减少至100毫升。从热溶液中分离出固体，第二次重复该消化过程。再次从热溶液中分离出固体，得到206毫克7-苄氧基-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈棕褐色固体。
实施例118
4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈在5毫升三氟乙酸中加入206毫克7-苄氧基-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈，使反应物回流1.5小时。真空除去TFA，将所得膜溶解在7毫升甲醇中，然后加入50毫升冰冷的饱和碳酸氢钠中。使溶液于10℃静置1小时。分离所得固体，用过量水洗涤，80℃真空干燥，得到107毫克4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈。不作纯化，将该化合物直接用于下一步。
实施例119
4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈
在0℃由2毫升氯仿、1毫升四氢呋喃、167毫克(0.64mM)三苯膦、52微升(0.40mM)4-羟丙基吡啶和107毫克(0.32mM)4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-7-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-腈组成的溶液中，缓慢加入101微升(0.64mM)DEAD。使反应物在0℃下反应15分钟，然后温至室温。室温下搅拌非均相溶液7小时。TCL和ESMS未显示形成产物的迹象。再加入1毫升氯仿和500毫升四氢呋喃，使反应物回流14小时。再次没有发现产物形成的迹象。通过加热使反应物体积减少至1毫升，然后加入四氢呋喃变成4毫升。反应物一旦冷却至室温，立即加入额外的80毫克(0.32mM)三苯膦、25微升(0.20mM)4-羟丙基吡啶，然后缓慢加入50微升(0.32mM)DEAD。反应物迅速变成澄清的棕色溶液。室温下6小时后，TLC和质谱显示反应完成。在反应混合物中加入10毫升1NHCl，然后加入20毫升水。用一份25毫升氯仿萃取溶液5次。使水层在室温下静置3小时，过滤分离所得棕色固体。用碳酸氢钠固体处理滤液直至溶液中产生黄色固体。分离沉淀，用过量水洗涤，然后用1毫升二乙醚洗涤，80℃真空干燥，得到57毫克4-(2,3-二氢-H-吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈黄色固体：质谱(电雾化，m/e):452.3M+H,226.7M+2H/2，熔点=100-105℃。
实施例120
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸甲酯
使含19.6克(109毫摩尔)2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸(J.Chem.Soc.,3445,1957)的400毫升MeOH(含4毫升硫酸)的溶液回流过夜。加入碳酸氢钠(18克)，除去溶剂，用二乙醚研碎残余物数次。合并洗液，过滤通过无水硫酸镁，蒸发得到20.7克标题化合物浅黄色油：质谱(电冲击，m/e):194。
实施例121
7-硝基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸甲酯
将硝酸(18毫升)滴加入含15.0克(77.3毫摩尔)2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸甲酯的45毫升乙酸中。60℃加热该溶液1.5小时。然后再加入9毫升硝酸，继续于70℃加热1.5小时。将反应物倒入冰-水中，收集固体产物，用水充分洗涤并干燥。从庚烷-甲苯中重结晶，得到16.8克呈黄色晶体的标题化合物：质谱(电冲击，m/e):M239。
实施例122
7-氨基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸甲酯
使12.0克(50.2毫摩尔)7-硝基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸甲酯、11.2克(201毫摩尔)铁粉和13.3克(257毫摩尔)氯化铵的175毫升MeOH和70毫升水的混合物回流5.5小时。加入额外的11.2克铁和13.3克氯化铵，再对混合物加热5.5小时。最后，加入5.5克铁和6.5克氯化铵，加热混合物4小时。使冷却的反应物过滤通过硅藻土，用MeOH充分洗涤该板，合并滤液和洗液。除去溶剂，使残余物在水中成浆状并收集。使粗品过滤通过硅胶(CHCl3)，得到9.5克呈棕褐色晶体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H209.9。
实施例123
9-氧代-2,3,6,9-四氢-[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈
使9.71克(46.5毫摩尔)7-氨基-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-甲酸甲酯和11.1克(92.9毫摩尔)二甲基甲酰胺二甲基缩醛在45毫升DMF中的溶液在氮气下回流6小时。除去挥发性物质，使残余物和甲苯共沸，真空干燥，得到紫色浆状甲脒。
-78℃、氮气下用70毫升THF稀释己烷中的正丁基锂(102毫摩尔)。在15分钟内加入含4.31克(105毫摩尔)乙腈的85毫升THF，搅拌溶液25分钟。将甲脒粗品溶解在90毫升THF中，0.5小时内滴加入该冷的溶液。搅拌1.25小时后，于-78℃下用13.4毫升乙酸淬灭反应。使反应物温至室温，真空除去挥发性物质。用水使残余物成浆，过滤收集粗品，水洗并干燥。用MeOH使固体物质沸腾，收集并真空干燥(50℃)，得到7.62克呈棕褐色粉末的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H228.8。
实施例124
9-氯-2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈
使7.06克(31.0毫摩尔)WAY 170839和35毫升POCl3的混合物回流3.5小时。除去POCl3，加入冰水然后加入固体碳酸氢钠，至pH为8。收集产物，用水充分洗涤，真空干燥，得到7.42克9-氯-2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈棕褐色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H246.8。
实施例125
9-(1H-吲唑-6-基氨基)-2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈
使25毫升乙醇中的1.00克(4.07毫摩尔)9-氯-2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈和0.649克(4.88毫摩尔)6-氨基吲唑的混合物在氮气下回流5.7小时。加入饱和碳酸氢钠，除去溶剂。用水使残余物成浆，过滤，用水和冷的乙醇洗涤并干燥。使粗品与乙醇沸腾，过滤并真空干燥(50℃)，得到1.06克9-(1H-吲唑-6-基氨基)-2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈棕褐色晶体：质谱(电雾化，m/e):M+H344.3。
实施例126
6-乙氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈
使1.00克(3.82毫摩尔)4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-腈和0.609克(4.58毫摩尔)6-氨基吲唑在20毫升乙醇中的混合物在氮气下回流8小时。加入饱和碳酸氢钠，除去溶剂，使残余物和乙醇共沸两次。用冷的乙醇使固体成浆，收集固体，用水洗涤两次并干燥。从乙醇重结晶，得到0.646克6-乙氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-腈棕褐色晶体：质谱(电雾化，m/e):M+H359.9。
实施例127
6,7-二乙氧基-4-(1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e]
[1,4]二氮杂草-7-基氨基)-喹啉-3-腈
使0.5克(1.8毫摩尔)4-氯-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈、0.35克(1.8毫摩尔)7-氨基-1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂草和0.21克盐酸吡啶在乙氧基乙醇中回流5小时。减压除去溶剂。使残余物与氢氧化铵一起搅拌，收集不溶性物质，得到0.8克呈棕褐色固体晶体的标题化合物：质谱(电雾化，m/e):M+H446.0。
实施例128
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下0.279克4-氯-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈、0.147克6-氨基吲唑、0.020克盐酸吡啶和15毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌1小时。冷却混合物，加入100毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗涤，然后干燥，得到0.332克4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点243-245℃；质谱(电雾化，m/e):M+H375.1331。
实施例129
6,7-二甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-7-基氨基)-喹啉-3-腈
氮气下0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.174克喹诺酮124、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌30分钟。冷却混合物，加入40毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗涤，然后干燥，得到0.356克6,7-二甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-7-基氨基)-喹啉-3-腈固体，熔点大于300℃；质谱(电雾化，m/e):M+H387.1446。
实施例130
6,7-二甲氧基-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈
氮气下0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.237克5-氨基-2-甲基苯并噻唑二盐酸盐、0.158克吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下放置20分钟。冷却混合物，加入40毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.356克6,7-二甲氧基-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈固体，熔点118-120℃；质谱(EI,m/e):M376.0973。
实施例131
6,7-二甲氧基-4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈
氮气下0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.166克6-氨基-2-苯并噻唑啉酮、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌20分钟。冷却混合物，加入40毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸调节pH至7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.326克6,7-二甲氧基-4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈固体，熔点为285-287℃；质谱(电雾化，m/e):M+H379.0858。
实施例132
6,7-二甲氧基-4-(喹啉-5-基氨基)-喹啉-3-腈
氮气下在密封管中200℃下加热0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.288克5-氨基喹啉、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物2小时。冷却混合物，加入100毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.132克6,7-二甲氧基-4-(喹啉-5-基氨基)-喹啉-3-腈固体，熔点115℃(分解)；质谱(EI,m/e):M356.1276。
实施例133
4-(异喹啉-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下在密封管中200℃下加热0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.288克5-氨基异喹啉、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物2小时。冷却混合物，加入100毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.100克4-(异喹啉-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点140℃(分解)；质谱(EI,m/e):M356.1279。
实施例134
6,7-二甲氧基-4-(喹啉-8-基氨基)-喹啉-3-腈
氮气下在密封管中200℃下加热0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.288克8-氨基喹啉、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物2小时。冷却混合物，加入100毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.167克6,7-二甲氧基-4-(喹啉-8-基氨基)-喹啉-3-腈固体，熔点150℃(分解)；质谱(EI,m/e):M356.1271。
实施例135
4-(8-羟基-喹啉-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.233克5-氨基-8-羟基喹啉二盐酸盐、0.158克吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌2小时。冷却混合物，加入40毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸调节pH至7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.210克4-(8-羟基-喹啉-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点150℃(分解)；质谱(EI,m/e):M372.1228。
实施例136
4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.132克4-氨基吲哚、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌2小时。冷却混合物，加入40毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸调节pH至7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.249克4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点260℃(分解)；质谱(EI,m/e):M344.1282。
实施例137
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下0.249克4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.132克5-氨基吲唑、0.020克盐酸吡啶和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌2小时。冷却混合物，加入40毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠和浓盐酸调节pH至7。收集产物，用水洗涤，干燥得到0.252克4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点290-295℃；质谱(EI,m/e):M345.1217。
实施例138
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈
氮气下0.148克4-氯-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈、0.093克6-氨基吲唑和5毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌30分钟。冷却混合物，加入50毫升水中。在该混合物中加入碳酸钠至pH为9。收集产物，用水洗涤，干燥，用10毫升己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.189克4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈固体，熔点302-305℃；质谱(EI,m/e):M345.1223。
实施例139
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐
氮气下0.362克4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈、0.267克6-氨基吲唑和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌30分钟。冷却混合物，加入50毫升乙酸乙酯/丙酮/甲醇(5∶5∶2)中。收集产物，用水洗涤，干燥，再用10毫升己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.189克4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐固体，熔点100℃(分解)；质谱(电雾化，m/e):M+H459.2146。
实施例140
4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐
氮气下0.362克4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈、0.268克5-氨基苯并三唑和10毫升乙氧基乙醇的混合物，回流温度下搅拌30分钟。冷却混合物，加入50毫升乙酸乙酯/丙酮/甲醇(5∶5∶2)的混合物中。收集产物，用水洗涤，干燥，再用10毫升己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗涤，得到0.142克4-(3H-苯并三唑-6-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐固体，熔点260℃(分解)；质谱(电雾化，m/e):M+H460.2096。
实施例141
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
在218.6毫克(1.0毫摩尔)4-氯-6-甲氧基-3-喹啉腈和159.8毫克(1.2毫摩尔)6-氨基吲唑在10毫升2-乙氧基乙醇中的悬浮液中加入115.6毫克(1.0毫摩尔)盐酸吡啶。使所得反应混合物回流1小时。冷却后，蒸发除去大多数溶剂，用乙醚稀释残余物。过滤收集沉淀，用水吸收。加入饱和碳酸钠水溶液搅拌15分钟，使水性悬浮液的pH中和至7-8。过滤出分离的固体，用水和乙醚洗涤。真空干燥后，获得297.5毫克(94.3％)深黄色固体状产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H315.8.HRCIMSm/z:C18H13N5O(M+)计算值315.112，观察值315.1124。
实施例142
4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含218.6毫克(1毫摩尔)4-氯-6-甲氧基-3-喹啉腈的10毫升2-乙氧基乙醇在115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶存在下与161.0毫克(1.2毫摩尔)5-氨基苯并三唑反应，得到302.9毫克(95.8％)黄色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H316.9.HRCIMS计算值：C17H12N6O(M+)316.107，观察值316.1081。
实施例143
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含200.0毫克(0.914毫摩尔)4-氯-7-甲氧基-3-喹啉腈的10毫升2-乙氧基乙醇在105.6毫克(0.914毫摩尔)盐酸吡啶存在下与147.8毫克(1.1毫摩尔)6-氨基吲唑反应，得到280.0毫克(97.3％)黄色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H315.9.HRCIMS计算值：C18H13N5O(M+)315.112，观察值315.1124。
实施例144
4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含218.6毫克(1.0毫摩尔)4-氯-7-甲氧基-3-喹啉腈的10毫升2-乙氧基乙醇在115.6毫克(1.0毫摩尔)盐酸吡啶存在下与161.0毫克(1.2毫摩尔)5-氨基苯并三唑反应，得到231.0毫克(73.1％)浅黄色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H316.9.HRCIMS计算值：C17H12N6O(M+)316.107，观察值316.1063。
实施例145
7-羟基-4-(1H-唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈
200-210℃下加热1.74克(5.52毫摩尔)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈和15.3克盐酸吡啶的反应混合物1.5小时。冷却后，用3％NH4OH水溶液吸收混合物。过滤收集沉淀并用水洗涤。真空干燥得到1.66克(63.8％)深棕色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H301.9.HRCIMS计算值：C17H11N5O(M+)302.1042，观察值302.1079。
实施例146
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含1.0毫克(4.57毫摩尔)4-氯-7-甲氧基-3-喹啉腈、724.8毫克(5.48毫摩尔)5-氨基吲哚和528.3毫克(4.57毫摩尔)5-氨基吲哚的35毫升2-乙氧基乙醇于120℃下加热2小时。完毕后得到1.38克灰绿色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H 314.9.HRCIMS计算值：C19H14N4O(M+)314.117，观察值314.1135。
实施例147
7-羟基-4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈
用类似于实施例145所述的步骤，对1.45克(4.58毫摩尔)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈和10克盐酸吡啶加热1小时。最终得到1.04克(75.4％)深棕色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H303.3.HRCIMS计算值：C16H10N6O(M+)301.0838，观察值301.0833。
实施例148
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含328.0毫克(1.5毫摩尔)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉腈、219.7毫克(1.65毫摩尔)6-氨基吲唑和105.6毫克(173.3毫摩尔)盐酸吡啶的15毫升2-乙氧基乙醇于100℃下加热2小时。最终得到373.8毫克(79％)黄色固体产物，其熔点为242℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H315.9.HRCIMS计算值：C18H13N5O(M+)315.112，观察值315.1126。
实施例149
4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含218.6毫克(1毫摩尔)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉腈、161.0毫克(1.2毫摩尔)5-氨基苯并三唑和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的10毫升2-乙氧基乙醇于100℃下加热1小时。最终得到213.5毫克(67.6％)黄色固体产物，其熔点为大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H316.9.HRCIMS计算值：C17H12N6O(M+)316.107，观察值316.1079。
实施例150
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例141所述的步骤，使含248.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、158.6毫克(1.2毫摩尔)5-氨基吲哚和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的10毫升2-乙氧基乙醇回流0.5小时。最终得到338.7毫克(98.5％)黄色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H344.9.HRCIMS计算值：C20H16N4O2(M+)344.9，观察值344.1277。
实施例151
4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例150所述的步骤，使含248.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、159.8毫克(1.2毫摩尔)5-氨基苯并咪唑和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的10毫升2-乙氧基乙醇回流1小时。最终得到233.6毫克(67.7％)棕色固体产物，其熔点为230℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H 345.9.HRCIMS计算值：C19H15N5O2(M+)346.1304，观察值346.1325。
实施例152
6,7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈
用类似于实施例150所述的步骤，使含248.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、294.4毫克(2.0毫摩尔)2-甲基-5-氨基苯并咪唑和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的10毫升2-乙氧基乙醇回流4小时。最终得到220.2毫克(61.3％)沙色固体产物，其熔点为207℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H359.9.HRCIMS计算值：C20H17N5O2(M+)359.138，观察值359.1403。
实施例153
6,7-二甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)-喹啉-3-腈
用类似于实施例150所述的步骤，使含248.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、173.8毫克(1.2毫摩尔)6-氨基喹啉和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的15毫升2-乙氧基乙醇回流6小时。最终得到212.5毫克(59.5％)橙色固体产物，其熔点为241-243℃，质谱(电雾化，m/e):M+H356.8.HRCIMS计算值：C20H17N5O2(M+)356.127，观察值356.1275。
实施例154
4-(4-氯-萘-1-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例150所述的步骤，使含248.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、213.2毫克(1.2毫摩尔)1-氨基-4-氯萘和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的12毫升2-乙氧基乙醇回流过夜。最终得到290.1毫克(74.4％)黄绿色固体产物，其熔点大于250℃，质谱(电雾化，m/e):M+H390.2.HRCIMS计算值：C22H16N3O2Cl(M+)389.093，观察值389.0938。
实施例155
6,7-二甲氧基-4-(5,6,7,8-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-3-腈
用类似于实施例150所述的步骤，使含248.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、176.7毫克(1.2毫摩尔)1-氨基-5,6,7,8-四氢萘和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的12毫升2-乙氧基乙醇回流2小时。最终得到195.1毫克(54.3％)黄色固体产物，其熔点为248℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H360.1.HRCIMS计算值：C22H16N3O2Cl(M+)359.163，观察值344.1632。
实施例156
4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例150所述的步骤，使含278.7毫克(1毫摩尔)4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈、161.3毫克(1.2毫摩尔)5-氨基苯并三唑和115.6毫克(1毫摩尔)盐酸吡啶的10毫升2-乙氧基乙醇回流10分钟。最终得到246.3毫克(65.4％)黄色固体产物，其熔点为250℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H376.9.HRCIMS计算值：C19H16N6O3(M+)376.9，观察值376.1264。
实施例157
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-3-腈
使含有196.5毫克(0.5毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、500.9毫克(5毫摩尔)1-甲基哌嗪和74.5毫克(0.5毫摩尔)碘化钠的10毫升DME在氮气下密封管中135℃下加热15小时。冷却后，除去溶剂，用15毫升盐水吸收残余物。用15％甲醇/二氯甲烷萃取水溶液。用硫酸钠干燥有机溶剂，然后过滤。除去溶剂，得到固体粗品。在制备性TLC(展开剂：15％甲醇/二氯甲烷)上纯化粗品，得到黄色泡沫固体。用乙醚研碎泡沫固体，得到黄色固体产物，其熔点为179℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H458.0。
实施例158
7-{2-[(2-羟基乙基)-氨基]-乙氧基}-4(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有196.5毫克(0.5毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、375.6毫克(5.0毫摩尔)2-(甲基氨基)-乙醇和75.0毫克(0.5毫摩尔)碘化钠的5毫升DME在135℃下加热15小时。最终得到116.4毫克(54.0％)黄色固体产物，其熔点为179℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H433.0。
实施例159
7-{2-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-乙氧基}-4-(1H-唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有196.5毫克(0.5毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、525.7毫克(5.0毫摩尔)二乙醇胺和75.0毫克(0.5毫摩尔)碘化钠的6毫升DME在135℃下加热15小时。最终得到109.1毫克(47.2％)黄色固体产物，其熔点为150℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H463.0。
实施例160
7-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-(1H-唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有196.5毫克(0.5毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、505.8毫克(5.0毫摩尔)4-羟基哌啶和75.0毫克(0.5毫摩尔)碘化钠的5毫升DME在135℃下加热16小时。最终得到97.9毫克(42.8％)灰白色固体产物，其熔点为174℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H459.0。
实施例161
7-{2-[(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有196.5毫克(0.5毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、651.0毫克(5.0毫摩尔)1-(2-羟基乙基)哌嗪和75.0毫克(0.5毫摩尔)碘化钠的5毫升DME在135℃下加热15小时。最终得到90.5毫克(37.1％)黄色固体产物，其熔点为174℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H488.0。
实施例162
7-[2-(1,4-二噁-8-氮杂-螺[4,5]癸-8-基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有196.5毫克(0.5毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、716.0毫克(5.0毫摩尔)1,4-二噁-8-氮杂螺[4,5]癸烷和75.0毫克(0.5毫摩尔)碘化钠的5毫升DME在135℃下加热16小时。最终得到173.1毫克(69.2％)灰白色固体产物，其熔点为245℃(分解)，质谱(电雾化，m/e):M+H501.0。
实施例163
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有173.0毫克(0.44毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、454.0毫克(4.4毫摩尔)硫代吗啉和66.0毫克(0.44毫摩尔)碘化钠的4毫升DME在135℃下加热16小时。最终得到108.4毫克(53.5％)浅黄色固体产物，其熔点为213-215℃，质谱(电雾化，m/e):M+H461.0。
实施例164
7-[2-([1,3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-氨基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有173.0毫克(0.44毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、515.5毫克(4.4毫摩尔)2-([1,3]-二氧戊环-2-基甲基-甲基胺和66.0毫克(0.44毫摩尔)碘化钠的4毫升DME在135下加热16小时。最终得到136.1毫克(65.2％)黄色固体产物，其熔点为185-187℃，质谱(电雾化，m/e):M+H475.1
实施例165
7-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈
用类似于实施例157所述的步骤，使含有173.0毫克(0.44毫摩尔)7-(2-氯-乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈、586.0毫克(4.4毫摩尔)1,2,3,4-四氢异喹啉和66.0毫克(0.44毫摩尔)碘化钠的4毫升DME在135℃下加热16小时。最终得到109.3毫克(50.6％)黄色固体产物，其熔点为170-173℃，质谱(电雾化，m/e):M+H491.0
实施例166
7-(2-氯乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
使0.50克(1当量)7-(2-氯-乙氧基)-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈、0.25克(1.1当量)6-氨基吲唑、0.22克(1.1当量)盐酸吡啶和15毫升2-甲氧基乙醇的混合物在120℃油浴中加热2小时。用薄层色谱(丙酮/己烷1∶1)监测反应进程。2小时后，将反应混合物冷却至室温；加入总共25毫升1M碳酸氢钠，搅拌反应物1小时。收集所得沉淀，用水洗涤，60℃真空干燥过夜，得到0.645克(97％)所需产物：质谱(电雾化，m/e):M+H=393.9(M+H)+；分析计算C20H16ClN5O2:2H2O：计算值C:55.88；H:4.69；N:16.29；实测值C:55.63；H:4.78；N:15.24
实施例167
7-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
使0.67克(1当量)7-(2-氯乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈、0.097克(0.4当量)碘化钠和15毫升含2M二甲胺的四氢呋喃的混合物在密封管中135℃下加热14小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥有机层并浓缩得到0.50克。色谱(硅胶∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺6∶4∶0.1)纯化粗品，得到0.312克(46％)纯产物。熔点为218-219℃；质谱(电雾化，m/e):M+H=402.9。
实施例168
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-3-腈
用实施例167的步骤制备标题化合物，用0.616克7-(2-氯乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈、0.094克碘化钠和2.03毫升吗啉，色谱(硅胶∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺6∶4∶0.1)纯化后得到0.196克(28％)所需产物。熔点为133-135℃：质谱(电雾化，m/e):M+H=445.0。
实施例169
4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
用实施例166的步骤制备标题化合物，用0.442克7-(2-氯-乙氧基)-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈、0.22克5-氨基-苯并三唑、0.190克盐酸吡啶和15毫升2-甲氧基乙醇，得到0.48克(82％)所需产物：质谱(电雾化，m/e):M+H=394.8。
实施例170
7-(3-氯丙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
用实施例166的步骤制备标题化合物，用0.311克7-(3-氯-丙氧基)-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-腈、0.147克6-氨基咪唑、0.128克盐酸吡啶和12毫升乙氧基乙醇，得到0.367克(90％)所需产物。熔点为280-285℃：质谱(电雾化，m/e):M+H=407.9。
实施例171
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-腈
用实施例167的步骤制备标题化合物，用0.408克(3-氯丙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈、1.4克吗啉、0.060克碘化钠和12毫升乙二醇二甲醚得到0.255克(56％)所需产物。熔点为143-145℃；HRMS:C25H26N6O3:m/z458.2084；δ(mu)-1.7
实施例172
4-[3-氯-4-(1-甲基-2-咪唑基硫代)苯基氨基]-6,7-二乙氧基-3-喹啉腈
用实施例141的方法，使4-氯-6,7-二乙氧基-3-喹啉-腈与3-氯-4-(1-甲基-2-咪唑基硫代)苯胺(WO-9615118)反应，得到呈棕褐色固体的标题化合物，其熔点为285-290℃。
实施例173
4-[3-氯-4-(1-甲基-2-咪唑基硫代)苯基氨基]-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈
用实施例141的方法，使4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉-腈与3-氯-4-(1-甲基-2-咪唑基硫代)苯胺(WO-9615118)反应，得到呈白色固体的标题化合物，其熔点为302-307℃。
实施例174
4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)苯基氨基]-6-硝基-喹啉-3-腈
使5.00克(21.5毫摩尔)4-氯-6-硝基-3-喹啉腈、250毫升乙醇和6.18克(25.8毫摩尔)3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯胺(WO-9615118)的混合物在氮气下加热至回流。3.5小时时除去加热，用饱和碳酸氢钠溶液成碱性。除去溶剂，与乙醇共沸。用己烷使残余物成浆，收集固体。水洗并真空干燥。使固体在己烷中沸腾，除去过量苯胺，空气干燥。在2升乙酸乙酯中沸腾，由于其很难溶解，收集固体并真空干燥，得到5.90克黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=437.2,439.1。
实施例175
6-氨基-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)苯基氨基]-喹啉-3-腈
使5.734克(13.1毫摩尔)4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)苯基氨基]-6-硝基-喹啉-3-腈、250毫升乙醇和14.83克(65.6毫摩尔)氯化锡二水合物的混合物在氮气下加热至回流。2.5小时时除去加热，加入大量冰水。用碳酸氢钠使溶液成碱性并搅拌2小时。保持混合物仍然呈碱性，用氯仿萃取，用Darco搅拌有机层，用硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，真空干燥，得到2.86克棕黄色固体：质谱(电雾化m/e):M+H=407.3,409.3。
实施例176
N-{4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)苯基氨基]-3-氰基-喹啉-6-基}-丙烯酰胺
使1.00克(2.46毫摩尔)6-氨基-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯基氨基]-喹啉-3-腈中的大部分溶解在3.5毫升热DMF中，加入12毫升THF并冷至0℃。加入377微升三乙胺和225微升(2.70毫摩尔)丙烯酰氯。15分钟后除去冰浴，2小时后除去溶剂。使残余物在水中成为淤浆，收集固体并空气干燥过夜。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并真空干燥，得到670毫克棕黄色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=461.1,462.2。
实施例177
6-氨基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-喹啉-3-腈
用75毫升乙醇覆盖200毫克10％碳载的。加入2.00克(6.07毫摩尔)4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-硝基喹啉-3-腈和477微升(15.2毫摩尔)肼。氮气下加热回流2小时。使其热过滤通过硅藻土，用热的甲醇洗涤。除去溶剂并真空干燥(50℃)，得到1.89克棕色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H=300.2。
实施例178
3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺
在含3.8克氢化钠(60％，在矿物油中)的100毫升二甲基甲酰胺悬浮液中，缓慢加入含10.0克2-巯基噻唑的100毫升二甲基甲酰胺溶液。15分钟后，加入含15.0克3-氯-4-氟硝基苯的50毫升二甲基甲酰胺溶液。4小时后，将混合物倒入水中。收集所得固体，用水洗涤，真空干燥。使该物质在830毫升甲醇、230毫升水、37.0克氯化铵和30.1克铁粉的混合物中机械搅拌回流4小时。过滤沸腾的混合物。除去滤液中的溶剂，用热的乙酸乙酯萃取残余物。使乙酸乙酯溶液过滤通过硅胶短柱。除去溶剂，从乙醚己烷中重结晶残余物，得到17.7克灰白色固体：质谱(电雾化，m/e):M+H243.1。
利用与上述类似的步骤，可以制得制备本发明某些化合物所需的中间产物。
3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺
2-[(4-氨基-2-氯苯基)硫烷基]-4(3H)-喹唑啉酮
N-(4-氨基-2-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺
2-氯-N～1～-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,4-苯二胺
3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺
3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺
4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]-3-(三氟甲基)苯胺
4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]-3-(氯)苯胺
实施例179
1-(2-氯-4-氨基苄基)-1H-咪唑
使含10克4-溴甲基-3-氯硝基苯和5.44克咪唑的125毫升四氢呋喃的溶液回流4小时。除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。水洗溶液并用硫酸镁干燥。除去溶剂，用乙醚萃取残余物数次。用2体积的己烷稀释乙醚萃取物。1-(2-氯-4-硝基苄基)-1H-咪唑(4.3克)以白色固体形式结晶。使4克部分的该物质与153毫升甲醇、52毫升水、8.1克氯化铵和6.6克铁粉机械搅拌回流2小时。过滤热的混合物，用热的甲醇-四氢呋喃混合物洗涤固体。从合并的滤液中除去溶剂。用热的乙酸乙酯萃取残余物数次。用硫酸镁和活性炭处理乙酸乙酯溶液。过滤，除去溶剂，得到3.9克标题化合物。
利用上述实施例1-179所述的方法，以及专利申请WO-98/43960和WO-99/09016中描述的方法，制备表5中列出的本发明化合物。
表5实施例                  化合物                       熔点(℃)     质谱180 4-(2-羟基-萘-1-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈    240℃        371.9(M+H)181 4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基氨基)-6,7-二甲   200-201      364.0(M+H)
氧基-喹啉-3-腈182 4-(2-巯基-苯并噻唑-6-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉   ＞255℃      394.8(M+H)
-3-腈183 4-(6-羟基-萘-1-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈    205℃        372.0(M+H)184 4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-甲氧基-喹啉-3-腈          ＞260        315.8(M+H)185 4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-5-甲氧基-喹啉-3-腈       185-187      339.9(M+H)186 4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈  215℃        354.9(M+H)187 4-[(3-羟基-2-萘基)氨基]-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈    277-282℃    372.2(M+H)188 4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}                -467.2(M+H)
7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈189 6-氨基-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]                437.0(M+H)
苯胺基}-7-甲氧基-3-喹啉腈190 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]                548.1(M+H)
苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲基氨                  274.7(M+2H)+2
基)-2-丁烯酰胺191 4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-7-甲氧基               470.0(M+H)
-6-硝基-3-喹啉腈192 6-氨基-4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-7-              440.1(M+H)
甲氧基-3-喹啉腈193 (E)-N-{4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-3-              551.1(M+H)
氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯                 276.2(M+2H)+2
酰胺194 4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-7-甲氧基-6-硝基               421.3(M+H)
-3-喹啉腈                                                     211.1(M+2H)+2195 6-氨基-4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-7-甲氧基               391.2(M+H)
-3-喹啉腈                                                     196.2(M+2H)+2196 (E)-N-{4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-3-氰基-                502.4(M+H)
7-甲氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺                    251.7(M+2H)+2197 4-{3-氯-4-[(4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基]硫烷基]            531.2(M+H)
苯胺基}-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈                          266.2198 6-氨基-4-{3-氯-4-[(4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)            501.3(M+H)
硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-3-喹啉腈                          251.1(M+2H)+2199 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)硫          612.4(M+H)
烷基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲            306.7(M+2H)+2
氨基)-2-丁烯酰胺200 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(4-吡啶基139-141     510.2(M+H)
甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                     255.7201 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(3-吡啶基112-114     510.3(M+H)
甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                     255.7(M+2H)+2202 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-吡啶基168-170     510.2(M+H)
甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                     255.7(M+2H)+2203 (E)-N-(4-{4-[乙酰基(3-吡啶基甲基)氨基]-3-氯苯             584.1(M+H)
胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-           292.7(M+2H)+2
丁烯酰胺204 N-{2-氯-4-[(3-氰基-7-甲氧基-6-硝基-4-喹啉基)氨            503.1(M+H)
基]苯基}-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺                           252.1(M+2H)+2205 N-{4-[(6-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氨基]-2-           473.1(M+H)
氯苯基}-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺                            237.2(M+2H)+2206 N-(4-{[6-(乙酰基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-4-喹啉              515.1(M+H)
基]氨基}-2-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺207 4-[3-氯-4-(1,3-二甲基-2,4,6-三氧代六氢-5-嘧啶基)270-272   509.2(M+H)
苯胺基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈208 4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]苯胺256-262       546.2(M+H)
基}-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈209 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(3-噻吩基152-153     515.3(M+H)
甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                     258.3(M+2H)+2210 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-噻吩基152-154     515.3(M+H)
甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                     258.3(M+2H)+2211 6-甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)-7-[2-(2H-1,2,3-三唑154-155    479.3(M+H)
-2-基)乙氧基]-3-喹啉腈212 6-甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)-7-[2-(1H-1,2,3-三唑188-189         479.3(M+H)
-1-基)乙氧基]-3-喹啉腈213 4-(4-苄基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-167-170        477.4(M+H)
基)乙氧基]-3-喹啉腈214 4-(4-苄基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-               477.5(M+H)
基)乙氧基]-3-喹啉腈215 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-吡啶基127-130          512.6(M+H)
氧)苯胺基]-3-喹啉腈                                            256.8(M+2H)+2216 4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-234-235         565.4(M+H)
6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                       283.5(M+2H)+2217 4-[4-(2-呋喃基甲基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗149-151          499.5(M+H)
啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                                          250.3(M+2H)+2218 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(四氢-2-呋132-134         503.4(M+H)
喃基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                      252.4(M+2H)+2219 4-[4-(3-呋喃基甲基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗163-165          499.5(M+H)
啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                                          250.3(M+2H)+2220 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(四氢-3-呋123-125         503.4(M+H)
喃基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                      252.2(M+2H)+2221 4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基}               536.1(M+H)
苯胺基)-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈222 (E)-N-[4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-                617.3(M+H)
基]氨基}苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-                   309.3(M+2H)+2
(二甲氨基)-2-丁烯酰胺223 4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-7-乙氧基-6-硝基-                 462.2(M+H)
3-喹啉腈                                                       231.6(M+2H)+2224 6-氨基-4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-7-乙氧基-                 432.4(M+H)
3-喹啉腈                                                       216.6(M+2H)+2225 (E)-N-{4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-3-氰基-7-                 543.4(M+H)
乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺                       272.2(M+2H)+2226 4-{3-氯-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]苯胺基}-7-甲氧基                 461.3(M+H)
-6-硝基-3-喹啉腈                                               231.4(M+2H)+2227 6-氨基-4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]166-172         516.2(M+H)
苯胺基}-7-甲氧基-3-喹啉腈228 6-氨基-4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-                506.3(M+H)
基]氨基}苯胺基)-7-乙氧基-3-喹啉腈229 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-苯基乙106-108          523.5(M+H)
基)苯胺基]-3-喹啉腈                                            262.4(M+2H)+2230 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]154-157         627.3(M+H)
苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨                    314.3(M+2H)+2
基)-2-丁烯酰胺231 4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-130-133          519.3(M+H)
(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                                     260.3(M+2H)+2232 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(3-吡啶基135-137          512.2(M+H)
氧基)苯胺基]-3-喹啉腈                                          256.7(M+2H)+2233 4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-174℃           546.1(M+H)
吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                                        273.8(M+2H)+2234 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(4-吡啶基129-131          512.1(M+H)
氧基)苯胺基]-3-喹啉腈                                          256.8235 4-[2-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-6-甲氧基122             568.0(M+H)
-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                               284.7(M+2H)+2236 N-[2-氯-4-({3-氰基-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧120℃           601.1(M+H)
基]-4-喹啉基}氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)乙酰                   301.3(M+2H)+2
胺237 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(1H-四唑-208℃            501.2(M+H)
5-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                      251.0(M+2H)+2238 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2H-1,2,3-186-187         500.3(M+H)
三唑-2-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                 250.8(M+2H)+2239 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(1H-1,2,3-200-201         500.2(M+H)
三唑-1-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                 250.7(M+2H)+2240 4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(2H-223-226          485.1(M+H)
1,2,3-三唑-2-基)乙氧基]-3-喹啉腈241 4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(1H-196-197          485.1(M+H)
1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-3-喹啉腈242 7-乙氧基-6-硝基-4-[4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷        594.0(M+H)
基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-3-喹啉腈243 6-氨基-7-乙氧基-4-[4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷        564.0(M+H)
基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-3-喹啉腈244 (E)-N-{3-氰基-7-乙氧基-4-[4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-        675.0(M+H)
基)硫烷基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-6-喹啉基}-4-(二          338.3(M+2H)+2
甲氨基)-2-丁烯酰胺245 4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺基]-7-乙氧基-6-         449.1(M+H)
硝基-3-喹啉腈                                           225.2(M+2H)+2246 6-氨基-4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺基]-7-           419.2(M+H)
氧基-3-喹啉腈                                           210.3(M+2H)+2247 (E)-N-{4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺基]-3-氰         530.2(M+H)
基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺           265.8(M+2H)+2248 4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-7-           493.0(M+H)
氧基-6-硝基-3-喹啉腈249 6-氨基-4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺          463.1(M+H)
基}-7-乙氧基-3-喹啉腈250 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺          574.1(M+H)
基}-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁         287.8(M+2H)+2
烯酰胺251 4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-         507.1(M+H)
7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈252 6-氨基-4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]          477.1(M+H)
苯胺基}-7-乙氧基-3-喹啉腈253 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]          588.1(M+H)
苯胺基}-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨             294.8(M+2H)+2
基)-2-丁烯酰胺254 4-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-156-158    499.3(M+H)
(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                              250.3(M+2H)+2255 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(1H-四唑-180℃     501.3(M+H)
1-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                               251.3(M+2H)+2256 6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2H-四唑-123℃        501.2(M+H)
2-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈                                  251.3(M+2H)+2257 4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-110-113     591.1(M+H)
6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                   296.2(M+2H)+2258 4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-6-甲10-113      577.1(M+H)
氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈                       289.2(M+2H)+2
                                                           577.1(M+H)
                                                           289.2(M+2H)+2259 (E)-N-[4-(3-氯-4-([2-(苯基硫烷基)乙酰基]氨基}苯194-198     601.3(M+H)
胺基)-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-4-(二氧氨基)-2-            301.1(M+2H)+2
丁烯酰胺260 4-[4-(2,6-二氧基苯氧基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-160-162       571.4(M+H)
(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈261 6-甲氧基-4-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯胺基]-7-[3-(4-132-134      541.5(M+H)
吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈262 6-甲氧基-4-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯208-210       531.4(M+H)
胺基}-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈263 (E)-N-{4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-3-           595.1(M+H)
氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-[(2-甲氧基乙基)(甲               598.1(M+2H)+2
基)氨基]-2-丁烯酰胺264 (E)-N-(4-{3-氯-4-[(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]            627.1(M+H)
苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨                314.1(M+2H)+2
基)-2-丁烯酰胺265 (E)N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]             641.3(M+H)
苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨                321.3(M+2H)+2
基)-2-丁烯酰胺266 4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-173-176     478.4(M+H)
6,7-二甲氧基-3-喹啉腈267 6,7-二甲氧基-4-({6-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷250℃        498.3(M+H)
基]-3-吡啶基}氨基)-3-喹啉腈268 4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-232-234     547.3(M+H)
6-甲氧基-7-[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙氧基]-3-喹
啉腈269 4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-208-210     547.3(M+H)
6-甲氧基-7-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹
啉腈

Claims (16)

1．一种具有下式1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N,O和S的杂原子，条件是双环杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；T与A的碳相连，它是：-NH(CH2)m-,-O(CH2)m-,-S(CH2)m-,-NR(CH2)m-,-(CH2)m--(CH2)mNH-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-,或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N,O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-,-O-,-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1,G2,R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N,N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-：或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1,G2,G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团-(CH2)a-,-O-，和
Figure A9981136900042
R7是-NR6R6,-OR6,-J,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6,-O-,＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6,-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A9981136900051
；其中Het的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A9981136900052
Figure A9981136900061
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a=0或1；g=1-6；k=0-4；n是0-1；m是0-3；p=2-4；q=0-4；r=1-4；s=1-6；u=0-4和v=0-4，其中u+v的和为2-4；
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-,R7是-NR6R6,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g=2-6；
当M是-O-,R7是-OR6时，p=1-4；
当Y是-NR6-时，k=2-4；
当Y是-O-,M或W是-O-时，k=1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q=2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k=2-4。
2．根据权利要求1所述的化合物或是其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-,n为0。
3．根据权利要求2所述的化合物或是其药学上可接受的盐，其中X是取代或未取代的双环芳基或双环杂芳环系统。
4．根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是基团且A是苯环。
5．根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4是氢。
6．根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4是氢。
7．根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中双环芳基或双环杂芳环系统选自：萘、1,2,3,4-四氢萘、二氢化茚、1-氧代-二氢化茚、1,2,3,4-四氢喹啉、1,5-二氮杂萘、苯并呋喃、3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃、苯并噻吩、1,1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2,3-二氢吲哚、1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2,3-b]吡啶、吡啶并-[3,4-b]吡嗪、吡啶并[3,2-c]哒嗪、吡啶并[3,4-b]吡啶、1H-吡唑[3,4-d]嘧啶、1,4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑、1,2-亚甲基二氧苯、2-羟基吲哚、1,4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2,3-二氮杂萘、1,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-2,3-二氮杂萘、2-氧代-1,2-二氢-喹啉、2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪、2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂草、或1,2-二氮杂萘。
8．根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是5元或6元杂芳环。
9．根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中杂芳环选自吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑和1,2,4-三唑。
10．根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是取代的苯环。
11．根据权利要求1所述的化合物，它是：
a)4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
b)4-(苯并噻唑-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
c)4-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
d)6,7-二乙氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
e)6,7-二乙氧基-4-(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
f)6,7-二乙氧基-4-(1H-吲哚-6-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
g)6,7-二甲氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
h)4-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
i)4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
j)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
k)4-(1,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-2,3-二氮杂萘-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
l)6,7-二乙氧基-4-(2,3-二氢化茚-5-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
m)4-(2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
n)6,7-二乙氧基-4-(3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
o)4-(1,1-二氧代-1H-苯并[b]噻吩-6-基氨基)-6,7-二乙氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
p)4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6,7-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
q)7-乙氧基-4-(吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
r)4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
s)9-(1H-吲唑-6-基氨基)-2,3-二氢[1,4]二噁烯并[2,3-g]喹啉-8-腈或其药学上可接受的盐；
t)6,7-二乙氧基-4-(1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂革-7-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
u)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
v)6,7-二甲氧基-4-(4-甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-7-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
w)6,7-二甲氧基-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈
x)6,7-二甲氧基-4-(2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
y)6,7-二甲氧基-4-(喹啉-5-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
z)4-(异喹啉-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
aa)6,7-二甲氧基-4-(喹啉-8-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
bb)4-(8-羟基-喹啉-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
cc)4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
dd)4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ee)4-(1H-吲哚-6-基氨基)-5,8-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ff)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
gg)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
hh)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ii)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
jj)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
kk)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ll)7-羟基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
mm)4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
nn)7-羟基-4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
oo)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
pp)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
qq)4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
rr)4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ss)6,7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
tt)6,7-二甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
uu)4-(4-氯-萘-1-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
vv)6,7-二甲氧基-4-(5,6,7,8-四氢-萘-1-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ww)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-6,7,8-三甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
xx)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
yy)7-{2-[(2-羟基乙基)-氨基]-乙氧基}-4(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
zz)7-{2-[双-(2-羟基乙基)-氨基]-乙氧基}-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
aaa)7-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-4-(-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
bbb)7-{2-[(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ccc)7-[2-(1,4-二噁-8-氮杂-螺[4,5]癸-8-基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ddd)7-[2-([1,3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-氨基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
eee)7-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
fff)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ggg)7-(2-氯乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
hhh)7-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
iii)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
jjj)4-(3H-苯并三唑-5-基氨基)-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
kkk)7-(3-氯丙氧基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
lll)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
mmm)4-[3-氯-4-(1-甲基-2-咪唑基硫代)苯基氨基]-6,7-二乙氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
nnn)4-[3-氯-4-(1-甲基-2-咪唑基硫代)苯基氨基]-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ooo)6-氨基-4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯基氨基]-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ppp)N-{4-[3-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-苯基氨基]-3-氰基-喹啉-6-基}-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐；
qqq)6-氨基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
rrr)4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-硝基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
sss)4-(2-羟基-萘-1-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
ttt)4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-6-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
uuu)4-(2-巯基-苯并噻唑-6-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
vvv)4-(6-羟基-萘-1-基氨基)-6,7-二甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
www)4-(1H-吲唑-6-基氨基)-5-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
xxx)4-(2-氯-5-甲氧基苯胺基)-5-甲氧基-喹啉-3-腈或其药学上可接受的盐；
yyy)4-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
zzz)4-[(3-羟基-2-萘基)氨基]-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
aaaa)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
bbbb)6-氨基-4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
cccc)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
dddd)4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
eeee)6-氨基-4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-7-甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ffff)(E)-N-{4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
gggg)4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
hhhh)6-氨基-4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-7-甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
iiii)(E)-N-{4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
jjjj)4-{3-氯-4-[(4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基]硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
kkkk)6-氨基-4-{3-氯-4-[(4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
llll)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
mmmm)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(4-毗啶基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
nnnn)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(3-吡啶基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
oooo)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-吡啶基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
pppp)(E)-N-(4-{4-[乙酰基(3-吡啶基甲基)氨基]-3-氯苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
qqqq)N-{2-氯-4-[(3-氰基-7-甲氧基-6-硝基-4-喹啉基)氨基]苯基}-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；
rrrr)N-{4-[(6-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氨基]-2-氯苯基}-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；
ssss)N-(4-{[6-(乙酰基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；
tttt)4-[3-氯-4-(1,3-二甲基-2,4,6-三氧代六氢-5-嘧啶基)苯胺基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
uuuu)4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
vvvv)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(3-噻吩基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
wwww)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-噻吩基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
xxxx)6-甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)-7-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
yyyy)6-甲氧基-4-(4-苯氧基苯胺基)-7-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
zzzz)4-(4-苄基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
aaaaa)4-(4-苄基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
bbbbb)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-吡啶基氧)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ccccc)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ddddd)4-[4-(2-呋喃基甲基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
eeeee)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(四氢-2-呋喃基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
fffff)4-[4-(3-呋喃基甲基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ggggg)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(四氢-3-呋喃基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
hhhhh)4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基}苯胺基)-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
iiiii)(E)-N-[4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基}苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
jjjjj)4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
kkkkk)6-氨基-4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
lllll)(E)-N-{4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
mmmmm)4-{3-氯-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]苯胺基}-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
nnnnn)6-氨基-4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-7-甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ooooo)6-氨基-4-(3-氯-4-{[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基}苯胺基)-7-乙氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ppppp)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2-苯基乙基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
qqqqq)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
rrrrr)4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
sssss)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(3-吡啶基氧)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ttttt)4-[3-氯-4-(4-吡啶氧基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
uuuuu)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(4-比啶基氧)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
vvvvv)4-[2-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
wwwww)N-[2-氯-4-({3-氰基-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹啉基}氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)乙酰胺或其药学上可接受的盐；
xxxxx)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
yyyyy)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
zzzzz)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
aaaaaa)4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
bbbbbb)4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
cccccc)7-乙氧基-6-硝基-4-[4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
dddddd)6-氨基-7-乙氧基-4-[4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
eeeeee)(E)-N-{3-氰基-7-乙氧基-4-[4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]-3-(三氟甲基)苯胺基]-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
ffffff)4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺基]-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
gggggg)6-氨基-4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
hhhhhh)(E)-N-{4-[3-氯-4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
iiiiii)4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
jjjjjj)6-氨基-4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-7-乙氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
kkkkkk)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
llllll)4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
mmmmmm)6-氨基-4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-7-乙氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
nnnnnn)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
oooooo)4-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
pppppp)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
qqqqqq)6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-[4-(2H-四唑-2-基甲基)苯胺基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
rrrrrr)4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ssssss)4-{3-氯-4-[(4-甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
tttttt)(E)-N-[4-(3-氯-4-{[2-(苯基硫烷基)乙酰基]氨基}苯胺基)-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
uuuuuu)4-[4-(2,6-二甲氧基苯氧基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
vvvvvv)6-甲氧基-4-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯胺基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
wwwwww)6-甲氧基-4-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
xxxxxx)(E)-N-{4-[3-氯-4-(1,3-噻唑-2-基硫烷基)苯胺基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
yyyyyy)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
zzzzzz)(E)-N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺或其药学上可接受的盐；
aaaaaaa)4-{3-氯-4-[(4,6-二甲基-2-嘧啶基)硫烷基]苯胺基}-6,7-二甲氧基-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
bbbbbbb)6,7-二甲氧基-4-({6-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)硫烷基]-3-吡啶基}氨基)-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐；
ccccccc)4-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹啉腈或其药学上可接受的盐。
12．一种治疗哺乳动物体内需要治疗的肿瘤、抑制该肿瘤生长或消除该肿瘤的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式1化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9981136900171
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N,O和S的杂原子，条件是双环杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：
Figure A9981136900181
其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：-NH(CH2)m-,-O(CH2)m-,-S(CH2)m-,-NR(CH2)m-,-(CH2)m--(CH2)mNH-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N,O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-,-O-,-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1,G2,R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N,N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A9981136900191
R7-(C(R6)2)g-Y-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1,G2,G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；Y是选自下列的二价基团-(CH2)a-,-O-，和
Figure A9981136900201
R7是-NR6R6,-OR6,-J,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6,-O-,＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6,-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和；其中Het的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A9981136900211
Figure A9981136900221
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900222
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900223
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-、或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a=0或1；g=1-6；k=0-4；n是0-1；m是0-3；p=2-4；q=0-4；r=1-4；s=1-6；u=0-4和v=0-4，其中u+v的和为2-4；
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-,R7是-NR6R6,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g=2-6；
当M是-O-,R7是-OR6时，p=1-4；
当Y是-NR6-时，k=2-4；
当Y是-O-,M或W是-O-时，k=1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q=2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k=2-4。
13．根据权利要求12所述的方法，其中肿瘤选自乳房、肾、膀胱、口、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺中的肿瘤。
14．一种治疗哺乳动物中需要治疗的多囊肾疾病、抑制该疾病进展、或根除该疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的具有以下结构的式1化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9981136900231
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N,O和S的杂原子，条件是双环杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；或
X是具有下式的基团：
Figure A9981136900241
其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：
-NH(CH2)m-,-O(CH2)m-,-S(CH2)m-,-NR(CH2)m-,-(CH2)m--(CH2)mNH-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N,O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-,-O-,-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1,G2,R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N,N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A9981136900251
R7-(C(R6)2)g-Y-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或-Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-：或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果取代基R1,G2,G3或R4的任一位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团-(CH2)a-,-O-，和
R7是-NR6R6,-OR6,-J,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6,-O-,＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6,-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和
Figure A9981136900262
；其中Het的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；R2选自：
Figure A9981136900271
Figure A9981136900281
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900282
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900283
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-：
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a=0或1；g=1-6；k=0-4；n是0-1；m是0-3；p=2-4；q=0-4；r=1-4；s=1-6；u=0-4和v=0-4，其中u+v的和为2-4；
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-,R7是-NR6R6,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g=2-6；
当M是-O-,R7是-OR6时，p=1-4；
当Y是-NR6-时，k=2-4；
当Y是-O-,M或W是-O-时，k=1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q=2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k=2-4。
15．一种药物组合物，它含有具有以下结构的式1化合物或其药学上可接受的盐和药物载体
Figure A9981136900291
其中：
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N,O和S的杂原子，条件是双环杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；或X是具有下式的基团：其中A是吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
T与A的碳相连，它是：-NH(CH2)m-,-O(CH2)m-,-S(CH2)m-,-NR(CH2)m-,-(CH2)m--(CH2)mNH-,-(CH2)mO-,-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯环或被选自下列的取代基单、二或三取代的苯环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；条件是只有当m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-时，L才可以是未取代的苯环；或
L是5元或6元杂芳环，其中杂芳环含有1-3个选自N,O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S、或S-O键，其中杂芳环被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N,N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-,-O-,-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
G1,G2,R1和R4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N,N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、
Figure A9981136900311
R7-(C(R6)2)g-Y-,R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或-Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-：或R1和R4如上定义，G1或G2或两者为R2-NH-；或如果任一取代基R1,G2,G3或R4位于毗邻的碳原子上，则它们一起形成二价基团-O-C(R6)2-O-；
Y是选自下列的二价基团-(CH2)a-,-O-，和
Figure A9981136900312
R7是-NR6R6,-OR6,-J,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6,-O-,＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6,-O-或一个键；
Het选自：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S,S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1,3-二氧戊环、四氢吡喃和；其中Het的碳或氮被R6任选地单或二取代，碳被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，碳被单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和饱和的碳被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
Figure A9981136900322
Figure A9981136900331
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900332
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5独立是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
Figure A9981136900341
R7-(C(R6)2)s-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a=0或1；g=1-6；k=0-4；n是0-1；m是0-3；p=2-4；q=0-4；r=1-4；s=1-6；u=0-4和v=0-4，其中u+v的和为2-4；
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子相连；
其它条件是
当Y是-NR6-,R7是-NR6R6,-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g=2-6；
当M是-O-,R7是-OR6时，p=1-4；
当Y是-NR6-时，k=2-4；
当Y是-O-,M或W是-O-时，k=1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q=2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k=2-4。
16．一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(a)使具有下式的化合物
Figure A9981136900342
与脱水剂反应，将氨基羰基转变成氰基，其中R1,G1,G2,R4,Z,n和X如上定义，或
(b)使具有下式的化合物
A1-NH-A2或其盐与具有下式的化合物反应
Q-A3其中Q是离去基团，A1,A2和A3是使A1-NA2-A3成为符合式1的化合物；或
(c)使具有下式的化合物
A4-OH或其盐与具有下式的化合物反应
Q-A5其中Q如上定义，A4和A5使A4-O-A5是成为符合式1的化合物；或
(d)使酸与具有式1的化合物加成，制得酸加成盐。
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