PL201475B1 - Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych - Google Patents

Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych

Info

Publication number
PL201475B1
PL201475B1 PL346934A PL34693499A PL201475B1 PL 201475 B1 PL201475 B1 PL 201475B1 PL 346934 A PL346934 A PL 346934A PL 34693499 A PL34693499 A PL 34693499A PL 201475 B1 PL201475 B1 PL 201475B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methoxy
carbonitrile
quinoline
Prior art date
Application number
PL346934A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346934A1 (en
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr.
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Mark Ernest Salvati
Philip Frost
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL346934A1 publication Critical patent/PL346934A1/xx
Publication of PL201475B1 publication Critical patent/PL201475B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Zwi azek o wzorze 1 w którym X oznacza bicykliczny arylowy lub bicykliczny heteroarylowy uk lad pier scieniowy wybrany z grupy obejmuj acej naftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, 1-okso-indan, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin e, naftyrydyn e, benzofuran, 3-okso-1,3-dihydroizobenzofuran, benzotiafen, 1,1-dioksobenzotiafen, indol, 2,3-dihydroindol, 1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indoln e, ben- zopirazol, 1,3-benzodioksol, benzooksazol, uryn e, ftalimid, kumaryn, chromon, chinolin e, tetrahydrochinolin e, izochinolin e, benzimida- zol, chinazolin e, pirydo[2,3-b]pirydyn e, pirydo[3,4-b]pirazyn e, pirydo[3,2-c]pirydazyn e, pirydo[3,4-b]pirydyn e, 1H-pirazolo[3,4- -d]pirymidyn e, 1,4-benzodioksan, pteridyn e, 2(1H)-chinolon, 1(2H)-izochinolon, 2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol, 1,2-metylenodioksy- benzen, 2-oksindol, 1,4-benz-izoksazyn e, benzotiazol, chinoksalin e, chinolino-N-tlenek, izochinolino-N-tlenek, chinoksalino-N-tlenek, chinazolino-N-tlenek, benzoazyn e, ftalazyn e, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazyn e, 2-okso-1,2-dihydrochinolin e 2,4-diokso-1,4- -dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazyn e 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin e i cynolin e; lub, X oznacza rodnik o wzorze: w którym A oznacza pier scie n fenylowy; przy czym pier scie n fenylowy jest mono- lub di-podstawiony podstawnikiem wybra- nym z grupy obejmuj acej chlorowiec, alkil o 1-6 atomach w egla i karboksyalkil o 2-7 atomach w egla; T jest zwi azany z atomem w egla A i oznacza: L oznacza niepodstawiony pier scie n fenylowy lub pier scie n fenylowy mono-, di- lub tri-podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmuj acej halogen, alkil o 1-6 atomach w egla i karboksyalkil o 2-7 atomach w egla; lub ………………………… PL PL PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 346934 (13)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 22.09.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.09.1999, PCT/US99/22054 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.04.2000, WO00/18761 PCT Gazette nr 14/00 (51) Int.Cl.
C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych
(30) Pierwszeństwo: 29.09.1998,US,09/162,802 (73) Uprawniony z patentu: WYETH HOLDINGS CORPORATION, Madison,US (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Allan Wissner,Ardsley,US Hwei-Ru Tsou,New City,US Dan Maarten Berger,New City,US
11.03.2002 BUP 06/02 Middleton Brawner Jr. Floyd,Suffern,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Philip Ross Hamann,Gernerville,US Nan Zhang,Eastchester,US Mark Ernest Salvati,Lawrenceville,US Philip Frost,Morris Township,US
30.04.2009 WUP 04/09 (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1. Związek o wzorze 1
w którym
X oznacza bicykliczny arylowy lub bicykliczny heteroarylowy układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej naftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, 1-okso-indan, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinę, naftyrydynę, benzofuran, 3-okso-1,3-dihydroizobenzofuran, benzotiafen, 1,1-dioksobenzotiafen, indol, 2,3-dihydroindol, 1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indolnę, benzopirazol, 1,3-benzodioksol, benzooksazol, urynę, ftalimid, kumaryn, chromon, chinolinę, tetrahydrochinolinę, izochinolinę, benzimidazol, chinazolinę, pirydo[2,3-b]pirydynę, pirydo[3,4-b]pirazynę, pirydo[3,2-c]pirydazynę, pirydo[3,4-b]pirydynę, 1H-pirazolo[3,4-d]pirymidynę, 1,4-benzodioksan, pteridynę, 2(1H)-chinolon, 1(2H)-izochinolon, 2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol, 1,2-metylenodioksybenzen, 2-oksindol, 1,4-benz-izoksazynę, benzotiazol, chinoksalinę, chinolino-N-tlenek, izochinolino-N-tlenek, chinoksalino-N-tlenek, chinazolino-N-tlenek, benzoazynę, ftalazynę, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazynę, 2-okso-1,2-dihydrochinolinę 2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazynę 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepinę i cynolinę; lub,
X oznacza rodnik o wzorze:
w którym A oznacza pierścień fenylowy; przy czym pierścień fenylowy jest mono- lub di-podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, alkil o 1-6 atomach węgla i karboksyalkil o 2-7 atomach węgla;
T jest związany z atomem węgla A i oznacza:
L oznacza niepodstawiony pierścień fenylowy lub pierścień fenylowy mono-, di- lub tri-podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej halogen, alkil o 1-6 atomach węgla i karboksyalkil o 2-7 atomach węgla; lub..............................
PL 201 475 B1
Opis wynalazku
PODSTAWA WYNALAZKU
Wynalazek dotyczy pewnych podstawionych związków 3-cyjanochinolinowych, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Związki według wynalazku hamują działanie pewnych receptorowych białkowych kinaz tyrozynowych (PTK) aktywowanych przez czynniki wzrostowe, jak również innych kinaz białkowych, hamując tym samym nieprawidłowy wzrost pewnego typu komórek. A zatem, związki według wynalazku są użyteczne do leczenia niektórych chorób, będących wynikiem rozregulowania PTK. Związki według wynalazku są środkami przeciwnowotworowymi i są przydatne do leczenia nowotworów u ssaków. Ponadto, związki według wynalazku są również użyteczne do leczenia wielotorbielowatości nerek u ssaków. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania 3-cyjanochinolin, ich zastosowanie do leczenia nowotworów i wielotorbielowatości nerek, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki.
Białkowe kinazy tyrozynowe stanowią klasę enzymów, która katalizuje przenoszenie grupy fosforanowej z ATP do reszty tyrozynowej usytuowanej w substracie białkowym. Białkowe kinazy tyrozynowe wyraźnie odgrywają rolę w normalnym wzroście komórek. Wiele spośród białek receptora czynnika wzrostowego pełni funkcje kinaz tyrozynowych poprzez proces, w którym przekazują one sygnał. Koniecznym czynnikiem w normalnej regulacji wzrostu komórek są interakcje między czynnikami wzrostowymi i tymi receptorami. Jednakże, w pewnych warunkach, w wyniku mutacji lub nadekspresji, receptory te mogą ulec rozlegulowaniu, czego skutkiem jest niekontrolowana proliferacja komórek, która może prowadzić do wzrostu guza, a ostatecznie do choroby znanej jako nowotwór [A.F. Wilks, Adv, Cancer Res., 60, 43 (1993) i J.T. Parsons, S.E. Parsons, Important Advances in Oncology, V.T. DeVita, wyd. J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993). Receptorowymi kinazami aktywowanymi przez czynniki wzrostowe i ich protoonkogenami, które zostały zidentyfikowane i które są celem związków według wynalazku, jest kinaza receptora naskórkowego czynnika wzrostu (kinaza EGF-R, produkt białkowy onkogenu erB) oraz produt wytwarzany przez onkogen erB-2 (określany również jako neu lub HER2). Ponieważ fosforylacja jest koniecznym sygnałem dla występowania podziału komórek, a nadmierne wyraż ane lub zmutowane kinazy wiążą się z nowotworami, inhibitor tego procesu, inhibitor białkowej kinazy tyrozynowej, będzie miał terapeutyczne znaczenie w leczeniu nowotworów i innych chorób, które charakteryzują się niekontrolowanym lub nieprawidłowym wzrostem komórek. Przykładowo nadekspresja onkogenu erbB-2 z kinaza receptorową jako produktem wiąże się z rakiem sutka i jajników u ludzi [D.J. Slamon, i in., Science, 244, 707 (1989) i Science 235, 1146 (1987)]. Deregulacja kinazy EGF-R jest związana z nowotworami naskórka [M. Reiss i in., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], nowotworami sutka [A. Macias i in., Anticancer Res. 7, 459 (1987)] oraz nowotworami obejmującymi inne główne narządy [W.J. Gullick, Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Z uwagi na ważną rolę, którą rozlegulowane kinazy receptorowe odgrywają w patogenezie raka, wiele badań poświęcono ostatnio swoistym inhibitorom PTK jako potencjalnym terapeutycznym środkom przeciwnowotworowym [patrz niektóre ostatnie publikacje: T.R. Burke., Future Drugs, 17, 119 (1992) i C.J. Chang, R.L. Geahlen, J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Związki według wynalazku hamują aktywność kinazową EGF-R, a zatem są użyteczne do leczenia pewnych stanów chorobowych, takich jak nowotwór, które przynajmniej w części są wynikiem deregulacji tego receptora. Związki według wynalazku są przydatne do leczenia i zapobiegania niektórym stanom przednowotworowym, takim jak wzrost polipów okrężnicy, które przynajmniej częściowo są spowodowane deregulacją tego receptora.
Jak wiadomo, deregulacja receptorów EGF jest również czynnikiem we wzroście torbieli nabłonkowych w chorobie opisanej jako wielotorbielowatość nerek (J. Du, P. Wilson, Amer. J. Physiol., 269, (2 Pt 1) , 487, (1995); J. Nauta i in., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); V.H. Gattone i in., Developmental Biology, 169(2), 504, (1995); P. D. Wilson i in., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131 (1993)]. W konsekwencji, związki według wynalazku, które hamują katalityczną funkcję receptorów EGF, są użyteczne do leczenia tej choroby.
Szlak aktywowanej mitogenem kinazy białkowej (MAPK) jest głównym szlakiem w kaskadzie przekazywania sygnałów komórkowych od czynników wzrostowych do jąder komórkowych. Szlak ten obejmuje kinazy na dwóch poziomach: kinazy kinaz MAP (MAPKK) oraz ich substratów kinaz MAP (MAPK). W rodzinie kinaz MAP występują dwie różne izoformy. (Omówienie, patrz Rony Seger i Edwin G. Krebs, FASEB, vol, 9, 726, czerwiec 1995). Związki według wynalazku mogą hamować działanie dwóch tych kinaz: MEK, kinazy kinazy MAP, oraz jej substratu ERK, kinazy MAP. MEK jest aktywowana przez fosforylację na dwóch resztach seryny przez górne kinazy, takie jak członkowie
PL 201 475 B1 rodziny raf. Po aktywowaniu MEK katalizuje fosforylację na reszcie treoniny i reszcie tyrozyny ERK. Następnie, aktywowana ERK fosforyluje i aktywuje czynniki transkrypcji w jądrze, takie jak fos i jun, lub inne cele na komórkach z sekwencjami PXT/SP. Stwierdzono, że ERK, p42 MAPK jest istotna dla proliferacji i różnicowania komórek. Dowiedziono, że nadekspresja i/lub nadaktywacja Mek lub ERK wiąże się z różnymi nowotworami u ludzi (na przykład Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo i Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, Nr 7, kwiecień 1997). Wykazano, że zahamowanie MEK zapobiega aktywacji ERK i w następstwie aktywacji substratów ERK w komórkach, co powoduje zahamowanie stymulacji wzrostu komórek i odwrócenia fenotypu komórek stransformowanych przez ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges i Alan R. Saltiel, PNAS, vol. 92, 7686, sierpień 1995). Jak wykazano niżej, ponieważ związki według wynalazku mogą zahamować połączone działanie MEK i ERK, są zatem użyteczne do leczenia chorób, takich jak nowotwór, które charakteryzują się niekontrolowaną proliferacją komórek i które są przynajmniej częściowo zależne od szlaku MAPK.
Kinaza komórek nabłonka (ECK) jest receptorową białkową kinazą tyrozynową (RPTK) należącą do rodziny EPH (Hepatoma wytwarzający erytropoetynę). Aczkolwiek początkowo identyfikowano ECK jako swoistą kinazę tyrozynową pochodzenia nabłonkowego, stwierdzono później, że jest ona wyrażana na komórkach śródbłonka naczyń, komórkach mięśni gładnikich i fibroblastach. ECK jest śródbłonową glikoproteiną typu I z domeną wiążącą ligand pozakomórkowy obejmującą region bogaty w cysteinę i trzy powtórzenia fibronektyny typu III. Domena wewną trzkomórkowa ECK obejmuje katalityczną domenę kinazy tyrozynowej, która inicjuje kaskadę przekazywania sygnału odzwierciedlającą funkcję ECK. ECK wiąże się, a następnie aktywuje się przez swój przeciwreceptor, ligand dla kinazy związanej z Eph (LERK)-1, która jest bezpośrednią wczesną odpowiedzią produktu genowego, łatwą do wywołania w sposób nieograniczony pochodzeniem przez cytokiny prozapalne, takie jak IL-1 lub TNF. Wykazano, że rozpuszczalny LERK-1 pobudza angiogenezę, częściowo przez stymulowanie ECK w mysim modelu angiogenezy rogówkowej. W przeciwieństwie do normalnych odpowiedników, różnego pochodzenia komórki nowotworowe konstytutywnie wyrażają LERK-1, i ta ekspresja może być dalej regulowana dodatnio przez niedotlenienie i prozapalne cytokiny. Wiele spośród tych komórek nowotworowych również wyraża ECK w poziomach wyższych niż ich normalne odpowiedniki, tworząc tym samym okazję do autokrynnego pobudzania przez interakcję ECK:LERK-1. Ta zwiększona ekspresja zarówno ECK, jak i LERK-1, koreluje z transformacją czerniaków z nieinwazyjnej horyzontalnej fazy wzrostu w bardziej inwazyjne wertykalnie rosnące czerniaki przerzutowe. Uważa się, że interakcja ECK:LERK-1 pobudza wzrost nowotworu przez promowanie wzrostu guza i działanie angiogenne. A zatem, zahamowanie kaskady przekazywania sygnałów za pośrednictwem aktywności kinazy tyrozynowej ECK przez jej związanie i usieciowanie z LERK-1 może być terapeutycznie korzystne w leczeniu nowotworów, chorób zapalnych i zaburzeń hiperproliferacyjnych. Jak przedstawiono poniżej, związki według wynalazku hamują aktywność kinazy tyrozynowej ECK, a zatem są przydatne w leczeniu wymienionych uprzednio zaburzeń.
Wzrost większości guzów litych jest zależny od angiogenezy obejmującej aktywację, proliferację i migrację komórek ś ródbłonka naczy ń i nast ę pnie ich róż nicowanie w naczynia wł osowate. Unaczynienie guzów umożliwia im dostęp do substancji odżywczych i tlenu pochodzącego z krwi, jak również zapewnia właściwą perfuzję. Tak więc, zahamowanie angiogenezy jest ważną strategią terapeutyczną nie tylko w nowotworach, ale również w wielu chorobach przewlekłych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, retinopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamkowe związane z wiekiem, itd. Komórki nowotworowe wytwarzają wiele cząsteczek angiogennych. Jednym z takich czynników angiogennych jest czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń (VEGF). VEGF, homodimeryczny członek rodziny PDGF z wiązaniem disiarczkowym, jest mitogenem swoistym wobec komórek śródbłonka, i jak wiadomo, powoduje gruntowny wzrost przepuszczalności śródbłonka naczyń w zaatakowanych tkankach. VEGF jest również czynnikiem przeżycia zabezpieczającym komórki śródbłonka przed starzeniem. Prawie wszystkie jądrzaste tkanki w organizmie mają zdolność do wyrażania VEGF w odpowiedzi na różne bodźce obejmujące niedotlenienie, pozbawienie glukozy, produkty zaawansowanej glikozylacji, zapalne cytokiny, itd. W pobudzającym wzrost angiogennym działaniu VEGF głównie bierze udział jego receptor zawierający domenę z sygnalizującą wstawką kinazy receptorowej (KDR). Wyrażanie KDR jest niskie w większości komórek śródbłonka, jednakże aktywacja środkami angiogennymi powoduje znaczną regulację dodatnią KDR na komórkach śródbłonka. Większość angiogenizowanych naczyń krwionośnych wyraża wysokie poziomy KDR. KDR jest receptorową białkową kinazą tyrozynową z pozakomórkową domeną wiążącą VEGF obejmującą 7 domen podobnych do
PL 201 475 B1 immunoglobuliny i domenę cytoplazmatyczną zawierającą domenę katalitycznej kinazy tyrozynowej rozszczepioną przez region ze wstawką kinazy. Wiązanie z VEGF powoduje dimeryzację KDR, co pociąga za sobą autofosforylację i inicjuje kaskadę przekazywania sygnałów. Aktywność kinazy tyrozynowej KDR jest istotna dla pośredniczenia w jej funkcjonalnym działaniu jako receptora dla VEGF. Uważa się, że zahamowanie działania, w którym pośredniczy KDR przez zahamowanie aktywności katalitycznej KDR jest ważną strategią terapeutyczną w leczeniu stanów chorobowych związanych z angiogenezą, obejmujących nowotwór. Jak przedstawiono niżej, związki według wynalazku hamują aktywność kinazy tyrozynowej KDR, a zatem są użyteczne w leczeniu wymienionych wyżej stanów chorobowych.
Oprócz powyższych zastosowań, niektóre związki według wynalazku są również przydatne do wytwarzania innych związków według wynalazku.
Związkami według wynalazku są pewne podstawione 3-cyjanochinoliny. W niniejszym opisie patentowym chinolinowy układ pierścieniowy będzie numerowany jak wskazano na zamieszczonym poniżej wzorze; wskazano również numerację chinazolinowego układu pierścieniowego:
1 8 ,
W literaturze nie opisano ż adnych 3-cyjanochinolin o aktywnoś ci biologicznej inhibitorów biał kowych kinaz tyrozynowych. Jak opisano [R. J. Ife i in., J. Med. Chem. 35(18), 3413 (1992)] 3-cyjanochinoliny z podstawnikiem 4-(2-metyloanilinowym) w wysokich stężeniach mają aktywność hamującą żołądkową (H+/K+)-ATPazę.
Opisano chinoliny, które w przeciwieństwie do związków według wynalazku, nie zawierają grupy 3-cyjanowej jako podstawnika, są niepodstawione w pozycji 4, ale są inhibitorami białkowych kinaz tyrozynowych (A. Gazit i in., J. Med. Chem., 39(11), 2170 (1996)). Jako inhibitory receptorowej kinazy czynnika wzrostowego pochodzącego od płytek opisano serie chinolin zawierających podstawnik 3-pirydylowy, ale nie zawierających podstawnika w pozycji 4 [R.E. Dolle i in., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) i M.P. Maguire i in., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. W zgłoszeniach patentowych WO 96/09294 i WO-9813350 opisano inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych, którymi są 4-anilinochinoliny z wieloma różnymi podstawnikami w pozycjach 5-8, które jednakże w pozycji 3 muszą również zawierać atom wodoru lub atom fluoru. W patencie USA 5,480,883 opisano pochodne chinoliny, które są inhibitorami białkowych kinaz tyrozynowych, ale pochodne te nie zawierają wyjątkowej kombinacji podstawników obejmujących grupę 3-cyjanową, która jest obecna w związkach według wynalazku. W zgłoszeniach patentowych WO-9802434 i WO-9802438 jako inhibitory kinazy tyrozynowej opisano pochodne chinoliny, jednakże pochodne te nie zawierają ważnego podstawnika 3-cyjanowego.
Strukturalna różnica między związkami ujawnionymi w opisie WO 98/02438 a związkami według obecnego rozwiązania leży w naturze grupy przyłączonej w pozycji 3 grupy chinolinowej, co potwierdza nowość związków według wynalazku.
W stanie techniki nie wymieniono możliwości podstawienia pozycji 3 pierścienia chinolinowego bez modyfikacji aktywności farmaceutycznej. Tak więc znawca przedmiotu nie podstawiłby pozycji 3 pierścienia chinolinowego grupą nitrylową aby otrzymać związki o zachowanych właściwościach antyrakowych.
Oprócz chinolin jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych znane są również pewne pochodne chinazoliny, które w pewnym stopniu są podobne do związków według wynalazku. W zgłoszeniu patentowym EP-520722 ujawniono 4-anilinochinazoliny, które w pozycjach 5 do 8 zawierają proste podstawniki, takie jak chlor, trifluorometyl lub grupa nitrowa. W zgłoszeniu EP-566226 opisano podobne związki, ale ze znacznie większą ilością podstawników nie tylko w pozycjach 5 do 8. W zgłoszeniu WO-9609294 opisano związki z podobnymi podstawnikami w pozycjach 5 do 8 oraz z podstawnikiem przyłączonym w pozycji 4 obejmującym policykliczne układy pierścieniowe. Kilka prostych podstawionych chinazolin opisano również w zgłoszeniach WO-9524190, WO-952613 i WO-951758. W zgł oszeniach EP-602851 i WO-9523141 ujawniono podobne pochodne chinazoliny, które jako grupę arylową przyłączoną w pozycji 4 mogą zawierać różne struktury pierścieni heterocyklicznych.
PL 201 475 B1
W zgłoszeniu EP-635498 opisano pewne pochodne chinazoliny, które jako podstawniki w pozycji 6 zawierają grupy alkenoiloaminowe i alkinoiloaminowe oraz atom chlorowca w pozycji 7. W zgłoszeniu WO-9519774 opisano związki, w których jeden lub więcej spośród atomów węgla w pozycjach 5-6 można zastąpić heteroatomami, w wyniku czego powstają różne układy bicykliczne, przy czym pierścień po lewej stronie jest 5- i 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym, do którego ponadto mogą być przyłączone różne podstawniki. W zgłoszeniu EP-682027-A1 jako inhibitory PTK opisano pewne pirolopirymidyny. W zgłoszeniu WO-9519970 ujawniono związki, w których w podstawowej strukturze chinazoliny aromatyczny pierścień po lewej stronie można zastąpić wieloma różnymi pierścieniami heterocyklicznymi, tak że wytworzone inhibitory są tricykliczne. W zgłoszeniu EP-635507 opisano chinazoliny, w których dodatkowy 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny z ewentualnym podstawnikiem jest skondensowany w pozycjach 5 i 6.
Oprócz wymienionych zgłoszeń patentowych w wielu publikacjach opisano 4-anilinochinazoliny: D.W. Fry i in., Science, 265, 1093 (1994), G.W. Rewcastle i in., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) i A. J. Bridges i in., J. Med. Chem., 39, 267 (1996). Brak jest publikacji opisujących 3-cyjanochinoliny jako inhibitory PTK.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1
w którym
X oznacza bicykliczny arylowy lub bicykliczny heteroarylowy układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej naftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, 1-okso-indan, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinę, naftyrydynę, benzofuran, 3-okso-1,3-dihydro-izobenzofuran, benzotiafen, 1,1-dioksobenzotiafen, indol, 2,3-dihydroindol, 1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indolnę, benzopirazol, 1,3-benzodioksol, benzooksazol, urynę, ftalimid, kumaryn, chromon, chinolinę, tetrahydrochinolinę, izochinolinę, benzimidazol, chinazolinę, pirydo[2,3-b]pirydynę, pirydo[3,4-b]pirazynę, pirydo[3,2-c]pirydazynę, pirydo[3,4-b]pirydynę, 1H-pirazolo[3,4-d]pirymidynę, 1,4-benzodioksan, pteridynę, 2(1H)-chinolon, 1(2H)-izochinolon, 2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol, 1,2-metylenodioksybenzen, 2-oksindol, 1,4-benzizoksazynę, benzotiazol, chinoksalinę, chinolino-N-tlenek, izochinolino-N-tlenek, chinoksalino-N-tlenek, chinazolino-N-tlenek, benzoazynę, ftalazynę, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazynę, 2-okso-1,2-dihydrochinolinę 2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazynę 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepinę i cynolinę; lub,
X oznacza rodnik o wzorze:
w którym A oznacza pierścień fenylowy; przy czym pierścień fenylowy jest mono- lub di-podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej chlorowiec, alkil o 1-6 atomach węgla i karboksyalkil o 2-7 atomach wę gla;
T jest zwią zany z atomem wę gla A i oznacza:
-(CH2)mO-);
L oznacza niepodstawiony pierścień fenylowy lub pierścień fenylowy mono-, di- lub tri-podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej halogen, alkil o 1-6 atomach węgla i karboksyalkil o 2-7 atomach węgla; lub
L oznacza 6-członowy pierścień heteroarylowy, wybrany z grupy obejmującej pirydynę , pirimidynę imidazol, tiazol, tiadiazol, pirol, furan, tiofen, oksazol, i 1,2,4-triazol gdzie pierścień heteroarylowy
PL 201 475 B1 jest ewentualnie mono- lub di-podstawiony podstawnikiem wybranym spośród halogenu i alkilu o 1-6 atomach węgla;
Z oznacza -NH-,
R1 oznacza wodór, trifluorometyl lub alkoksyl o 1-6 atomach węgla;
G1 oznacza alkoksyl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksyl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, N,N-dialkenyloamino o 6-12 atomach węgla, amino lub nitro;
G2 oznacza alkoksyl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksyl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksymetyl o 2-7 atomach węgla, amino lub nitro;
R4 oznacza wodór, hydroksyl, cyjano lub alkoksyl o 1-6 atomach węgla; n oznacza 0-1;
m oznacza 0-3.
Korzystnie, w związku o wzorze 1, Z oznacza -NH-, a n = 0;
X oznacza rodnik
a A oznacza pierś cień fenylowy,
R1 i R4 oznaczają wodór, pierścień heteroarylowy stanowi pirydynę a
L oznacza podstawiony pierś cień fenylowy.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest
a) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-dietoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
b) 4-(benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
c) 4-(benzo[1,3]dioksol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
d) 6,7-dietoksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
e) 6,7-dietoksy-4-(4-metylo-2-okso-2H-chromen-7-ylo-amino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
f) 6,7-dietoksy-4-(1H-indol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
g) 6,7-dimetoksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
h) 4-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
i) 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
j) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
k) 4-(1,4-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-ftalazyn-6-ylo-amino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
l) 6,7-dietoksy-4-(indan-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
m) 4-(2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
n) 6,7-dietoksy-4-(3-okso-1,3-dihydro-izobenzofuran-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
o) 4-(1,1-diokso-1H-benzo[b]tiofen-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
p) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
q) 7-etoksy-4-(indazol-6-iloamino)-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1
r) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
s) 9-(1H-indazol-6-iloamino)-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
t) 6,7-dietoksy-4-(1-metylo-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-7-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
u) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
v) 6,7-dimetoksy-4-(4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl,
w) 6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-benzotiazol-5-iloamino)chinolino-3-karbonitryl,
x) 6,7-dimetoksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
y) 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
z) 4-(izochinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aa) 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-8-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bb) 4-(8-hydroksy-chinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, cc) 4-(1H-indol-4-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dd) 4-(1H-indazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ee) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ff) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gg) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hh) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ii) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jj) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kk) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ll) 7-hydroksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mm) 4-(1H-indol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nn) 7-hydroksy-4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oo) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pp) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qq) 4-(1H-indol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rr) 4-(1H-benzoimidazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ss) 6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, tt) 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-6-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 uu) 4-(4-chloro-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vv) 6,7-dimetoksy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-ylo-amino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ww) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xx) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-etoksy]chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yy) 7-{2-[(2-hydroksy-etylo)amino]-etoksy}-4(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zz) 7-{2-[bis-(2-hydroksy-etylo)-amino]-etoksy}-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaa) 7-[2-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-4-(indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbb) 7-{2-[(4-(2-hydroksy-etylo)-piperazyn-1-ylo)-etoksy}-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ccc) 7-[2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ddd) 7-[2-([1,3]dioksolan-2-ylometylo-metylo-amino)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl, eee) 7-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, fff) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolin-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ggg) 7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhh) 7-(2-dimetyloaminoetoksy)-4-(1H-indazol-6-ilo-amino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iii) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjj) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kkk) 7-(3-chloropropoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lll) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mmm) 4-[3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)fenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnn) 4-[3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ooo) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ppp) N-{4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-3-cyjano-chinolin-6-ylo}-akryloamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qqq) 6-amino-4-(1H-indol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrr) 4-(1H-indol-5-iloamino)-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, sss) 4-(2-hydroksy-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ttt) 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4-dioksyn-6-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuu) -(2-merkapto-benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvv) 4-(6-hydroksy-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 www) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxx) 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yyy) 4-[(2-amino-4-chlorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzz) 4-[(3-hydroksy-2-naftylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaaa) 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbb) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, cccc) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dddd) 4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, eeee) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ffff) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gggg) 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhhh) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iiii) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjjj) 4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kkkk) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, llll) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mmmm) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(4-pirydynylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnnn) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-pirydynylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oooo) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-pirydynylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pppp) (E)-N-(4-{4-[acetylo(3-pirydynylometylo)amino]-3-chloroanilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qqqq) N-{2-chloro-4-[(3-cyjano-7-metoksy-6-nitro-4-chinolinylo)amino]fenylo}-N-(3-pirydynylometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrrr) N-{4-[(6-amino-3-cyjano-7-metoksy-4-chinolinylo)amino]-2-chlorofenylo}-N-(3-pirydynylometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ssss) N-(4-{[6-(acetyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-4-chinolinylo]amino}-2-chlorofenylo)-N-(3-pirydynylometylo)-acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, tttt) 4-[3-chloro-4-(1,3-dimetylo-2,4,6-triokso-heksahydro-5-pirymidynylo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuuu) 4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvvv) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-tienylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wwww) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-tienylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxxx) 6-metoksy-4-(4-fenoksyanilino)-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 yyyy) 6-metoksy-4-(4-fenoksyanilino)-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzzz) 4-(4-benzyloanilino)-6-metoksy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaaaa) 4-(4-benzyloanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbbb) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-pirydynyloksy)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ccccc) 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ddddd) 4-[4-2-furylometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, eeeee) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(tetrahydro-2-furanylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, fffff) 4-[4-(3-furylometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ggggg) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(tetrahydro-3-furanylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhhhh) 4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}anilino-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iiiii) (E)-N-[4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}anilino)-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo]-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjjjj) 4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kkkkk) 6-amino-4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lllll) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mmmmm) 4-{3-chloro-4-[(3-pirydynylometylo)amino]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnnnn) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ooooo) 6-amino-4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}anilino)-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ppppp) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-fenyloetylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qqqqq) (E)-N-(4-[3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrrrr) 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, sssss) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-pirydynyloksy)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ttttt) 4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuuuu) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(4-pirydynyloksy)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvvvv) 4-[2-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wwwww) N-[2-chloro-4-{[3-cyjano-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-chinolinylo}amino)fenylo]-N-(3-pirydynylometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxxxx) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yyyyy) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzzzz) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 aaaaaa) 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbbbb) 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, cccccc) 7-etoksy-6-nitro-4-[4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-(trifluorometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dddddd) 6-amino-7-etoksy-4-[4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-(trifluorometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, eeeeee) (E)-N-(3-cyjano-7-etoksy-4-[4-(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-(trifluorometylo)anilino]-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ffffff) 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometylo)anilino]-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gggggg) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometylo)anilino]-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhhhhh) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometylo)anilino]-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iiiiii) 4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjjjjj) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kkkkkk) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, llllll) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mmmmmm) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnnnnn) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo)anilino}-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oooooo) 4-[4-(1H-imidazol-2-ilometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pppppp) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(1H-tetrazol-1-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qqqqqq) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2H-tetrazol-2-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrrrrr) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ssssss) 4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, tttttt) (E)-[4-(3-chloro-4-{[2-fenylosulfanylo)acetylo]amino}anilino)-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuuuuu) 4-[4-(2,6-dimetoksyfenoksy)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvvvvv) 6-metoksy-4-[4-(3-metoksyfenoksy)anilino]-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wwwwww) 6-metoksy-4-{4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxxxxx) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-[(2-metoksyetylo)(metylo)amino]-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yyyyyy) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(5-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzzzzz) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaaaaaa) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbbbbb) 6,7-dimetoksy-4-({6-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-pirydynylo}amino)-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo
PL 201 475 B1 ccccccc) 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Związek według wynalazku znajduje zastosowanie w leczeniu hamowaniu wzrostu lub zwalczaniu nowotworów u wymagających takiego leczenia ssaków gdzie nowotwór jest wybrany z grupy obejmującej nowotwór sutka, nerek, pęcherza, jamy ustnej, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika i płuc oraz zastosowanie w leczeniu, hamowaniu postępu lub zwalczaniu wielotorbielowatości nerek u wymagają cych takiego leczenia ssaków.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca określony wyżej związek o wzorze 1 a także sposób wytwarzania związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który obejmuje (a) reakcję związku o wzorze
w którym R1, G1, G2, R4, Z, n i X mają znaczenia podane w zastrz. 1, z czynnikiem odwadniają cym, tak aby przeprowadzić grupę aminokarbonylową w grupę cyjanową; albo (b) reakcję związku o wzorze
A1-NH-A2 lub jego soli, ze związkiem o wzorze
Q-A3, w którym Q oznacza grupę opuszczającą, a A1, A2 i A3 mają takie znaczenia, że A1-NA2-A3 stanowi związek zgodny z wzorem 1; albo (c) reakcję związku o wzorze
A4-OH lub jego soli, ze zwiazkiem o wzorze
Q-A5
W którym Q ma wyż ej podane znaczenie, a A4 i A5 maj ą takie znaczenia, ż e A4-O-A5 stanowi związek zgodny z wzorem 1; albo (d) dodanie kwasu do związku o wzorze 1, w celu wytworzenia soli addycyjnej z kwasem.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są sole pochodzące od takich organicznych kwasów, jak: kwas octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy, malonowy, glukonowy, chlorowodorowy, solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, metanosulfonowy i podobne znane dopuszczalne kwasy.
L oznacza pierścień heteroarylowy; takie korzystne pierś cienie obejmują pirydynę, pirymidynę, imidazol, tiazol, tiazolidynę, pirol, furan, tiofen, oksazol lub 1,2,4-triazol. Gdy L oznacza pierścień heteroarylowy, jest on nienasycony. Pierścień heteroarylowy jest związany z A przez atom azotu.
Alkil w grupach takich jak alkil, alkoksyl, alkanoiloksyl, alkoksymetyl, alkanoiloksymetyl, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, grupa alkilosulfonamidowa, karboalkoksyl, karboalkil, karboksyalkil, karboalkoksyalkil, grupa alkanoiloaminowa, N-alkilokarbamoil oraz N,N-dialkilokarbamoil, N-alkiloaminoalkoksyl, N,N-dialkiloaminoalkoksyl, obejmuje oba zarówno proste, jak i rozgałęzione łańcuchy węglowe. Alkanoiloksyl oznacza rodnik -OCOR, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkanoiloksymetyl oznacza rodnik RCO2CH2-, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Alkoksymetyl oznacza rodnik ROCH2, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla. Gdy X jest podstawiony, korzystnie jest on di-podstawiony. Korzystnie co najmniej jeden spośród podstawników R1 i R4 oznacza wodór, a najkorzystniej obydwa oznaczają atom wodoru. Również korzystnie, X oznacza pierścień fenylowy, Z oznacza -NH-, a n = 0.
Wytwarzanie związków i związków przejściowych według wynalazku objętych wzorem 5 opisano na poniższym Schemacie 1, na którym Z, X, n, R1 G1 i R4 mają wyżej podane znaczenia. Zgodnie
PL 201 475 B1 z przedstawioną na Schemacie 1 sekwencją reakcji, ester kwasu chinolino-3-karboksylowego o wzorze 2 hydrolizuje się zasadą, z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze 3.
Grupę kwasu karboksylowego o wzorze 3 przeprowadza się w acyloimidazol przez ogrzewanie z karbonyloimidazolem w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), a nastę pnie dodaje się amoniak, z wytworzeniem amidu 4. Po odwodnieniu amidowej grupy funkcyjnej czynnikiem odwadniającym, takim jak bezwodnik trifluorooctowy w pirydynie, pentatlenek fosforu w obojętnym rozpuszczalniku, lub podobny, uzyskuje się 3-cyjanochinoliny, 5, według wynalazku. W przypadkach, gdy dowolny ze związków przejściowych zawiera asymetryczny atom węgla, wówczas związki takie można stosować jako racematy lub pojedyncze enancjomery R lub S, i wtedy wytworzone związki odpowiednio będą w formie racematu lub w postaciach optycznie czynnych R i S. Potrzebne do wytworzenia związków według wynalazku estry kwasu chinolinowego o wzorze 2, kwasy chinolino-3-karboksylowe o wzorze 3 i amidy kwasów chinolino-3-karboksylowych o wzorze 4, są już znane lub można je wytworzyć sposobami znanymi w technice, na przykład jak opisano: Reinhard Sarges, Andrea Gallagher, Timothy Chambers Li An Yeh, J. Med. Chem., 36 (1993); Luisa Savini, Paola Massarelli, Cesare Pellerano, Giancarlo Bruni, Farmaco (60), 805 (1993); Robert Ife, Thomas H. Brown; David J. Keeling; Colin J. Leach, J. Med. Chem. 35, 3413 (1992); William J. Hanifin, Rosemary Capuzzi, Elliott Cohen, J. Med. Chem, 12(5), 1096 (1969); Paul E. Marecki, Ronald E. Bambury, J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); C. Pellerano, L. Savini, P. Massarelli, G. Bruni, A.I. Fiaschi, Farmaco 45(3), 269 (1990); Paul E. Marecki, Ronald E. Bambury, J. Pharm. Sci. 73(8), 114 (1984); zgłoszenie patentowe WO 89089105; patent USA 4343804; patent USA 347186.
Wytwarzanie związków według wynalazku objętych wzorem 12 przedstawiono na Schemacie 2, na którym X, Z, n, R1, G2, G1 i R4 mają wyżej podane znaczenia. Podstawioną anilinę o wzorze 6
PL 201 475 B1 ogrzewa się z lub bez rozpuszczalnika z reagentem 7, uzyskując związek przejściowy 8 jako mieszaninę izomerów. W wyniku termolizy związku 8 w wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak eter difenylowy w temperaturach 200-350°C, uzyskuje się 3-cyjanochinolony o wzorze 9; te związki przejściowe mogą również występować w tautomerycznej postaci 4-hydroksy-chinoliny. W przypadkach, gdy R4 oznacza atom wodoru, produkty przejściowe 9 mogą wytworzyć się w postaci mieszaniny dwóch regioizomerów. Izomery te można rozdzielić sposobami znanymi w technice, obejmującymi, ale nie wyłącznie, krystalizację frakcyjną i metody chromatograficzne. Każdy z wyodrębnionych izomerów można następnie przeprowadzić w związek według wynalazku. Alternatywnie, izomery można rozdzielić w późniejszym etapie syntezy. W wyniku ogrzewania związku 9 z lub bez rozpuszczalnika w obecności czynnika chlorującego, takiego jak tlenochlorek fosforu lub pentachlorek fosforu, uzyskuje się 4-chloro-3-cyjanochinoliny o wzorze 10. Kondensacja związku 10 z nukleofilową aminą, aniliną, merkaptanem, tiofenolem, fenolem lub reagentem alkoholowym o wzorze 11 prowadzi do 3-cyjanochinilinowych związków przejściowych o wzorze 12; kondensację tę można przyspieszyć przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej albo przez stosowanie zasadowych katalizatorów, takich jak trialkiloaminy, wodorek sodu w obojętnym rozpuszczalniku, alkoholany sodu lub potasu w alkoholowych rozpuszczalnikach, itp. W przypadku, gdy podstawniki zawierają asymetryczny atom węgla, związki przejściowe można stosować jako racematy lub jako pojedyncze enancjomery R i lub S, a wówczas związki według wynalazku będą w postaci racemicznej lub odpowiednio w postaci dwóch optycznie aktywnych form R i S. W przypadkach, gdy podstawniki zawierają więcej niż jeden asymetryczny atom węgla, mogą być obecne diastereomery, które można rozdzielić sposobami znanymi w technice obejmującymi, ale nie wyłącznie, krystalizację frakcyjną i metody chromatograficzne. W przypadkach, gdy reszty R1, G2, G1 i R4 zawierają pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe, najpierw może zajść konieczność zablokowania tych grup przed reakcją z reagentem 7. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie, jak tert-butoksykarbonylowa (BOC) i benzyloksykarbonylowa (CBZ). Pierwszą z tych grup ochronnych można usunąć z końcowych produktów o wzorze 12 przez działanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, zaś ostatnią można usunąć przez katalityczne uwodornienie. W przypadkach, gdy reszty R1, G2, G1 i R4 zawierają grupy hydroksylowe, przed reakcją z reagentem 7 najpierw moż e być konieczne zablokowanie tych grup. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak t-butylodi-metylosililowa, tetrahydropiranylowa lub benzylowa. Pierwsze dwie grupy ochronne można usunąć z produktów końcowych o wzorze 12 przez działanie kwasem, takim jak kwas octowy lub solny, zaś ostatnią można usunąć na drodze katalitycznego uwodornienia.
PL 201 475 B1
Związek przejściowy 15 (identyczny z produktem 9 na Schemacie 2) można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 3. Podstawioną anilinę o wzorze 13 ogrzewa się z acetalem dimetylowym dimetyloformamidu, z lub bez rozpuszczalnika, i otrzymuje się związki przejściowe o wzorze 14. Związek 14 poddaje się reakcji z anionem litowym acetonitrylu, wytworzonym przy użyciu zasady, takiej jak n-butylolit lub podobna, w obojętnym rozpuszczalniku, i otrzymuje się 3-cyjanochinolony 15 lub ich 3-cyjano-4-hydroksychinolinowe tautomery, które można przeprowadzić w związki według wynalazku. W przypadkach, gdy ugrupowania R1, G2, G1 i R4 zawierają pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe, konieczne może być stosowanie grup aminowych w formie ochronionej. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie, jak tert-butoksy-karbonylowa (BOC) i benzyloksykarbonylowa (CBZ). Pierwszą z tych grup ochronnych można usunąć z końcowych produktów o wzorze 15 przez działanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, zaś ostatnią można usunąć przez katalityczne uwodornienie. W przypadkach, gdy reszty R1, G2, G1 i R4 zawierają grupy hydroksylowe, może być konieczne stosowanie ich w postaci ochronnej. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak t-butylodimetylosililowa, tetrahydropiranylowa lub benzylowa. Pierwsze dwie grupy ochronne można usunąć z produktów końcowych o wzorze 15 przez działanie kwasem, takim jak kwas octowy lub chlorowodorowy, zaś ostatnią można usunąć na drodze katalitycznego uwodornienia.
Wytwarzanie związków według wynalazku objętych wzorem 24 przedstawiono na Schemacie 4, a na którym R1, G2, R4, Z, n i X mają uprzednio podane znaczenia. R10 oznacza alkil o 1-6 atomach węgla (korzystnie izobutyl). R2' oznacza rodnik wybrany z grup obejmujących:
PL 201 475 B1
w których R6, R3, t, J s, r, u i v mają wyżej podane znaczenia. Zgodnie z reakcjami przedstawionymi na Schemacie 4, 4-chlorocyjano-6-nitrochinolinę, 16, poddaje się reakcji z aminą lub aniliną 17 przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, butanol lub metoksyetanol, i uzyskuje się związki o wzorze 20, w którym Z oznacza -NH-. Reakcję związku 16 z merkaptanem lub tiofenolem 18 w obojętnym rozpuszczalniku można prowadzić przy użyciu zasady, takiej jak wodorek sodu, z wytworzeniem związków o wzorze 20, w którym Z oznacza -S-. Reakcję związku 16 z alkoholem lub fenolem 19 w obojętnym rozpuszczalniku można prowadzić stosują c zasadę , taką jak wodorek sodu, z wytworzeniem związków o wzorze 20, w którym Z oznacza -O-. Związki o wzorze 20 można zredukować do 6-amino-3-cyjano-chiniliny, 21, stosując czynnik redukujący, taki jak podsiarczyn sodu w układzie dwufazowym obejmującym tetrahydrofuran i wodę, w obecności niewielkiej ilości katalizatora przenoszenia fazowego, lub stosując żelazo we wrzących rozpuszczalnikach protonowych zawierających kwas octowy lub chlorek amonu. W wyniku acylowania 21 chlorkiem kwasowym o wzorze 22 albo mieszanym bezwodnikiem o wzorze 23 (który wytworzono z odpowiedniego kwasu karboksylowego) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), w obecności organicznej zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, otrzymuje się związki według wynalazku o wzorze 24. W przypadkach gdy związki 22 lub 23 zawierają asymetryczny atom węgla, można je stosować jako racematy lub w postaci pojedynczych enancjomerów R lub S i wówczas związki według wynalazku odpowiednio będą w postaci racematów lub optycznie aktywnych postaci R i S. W przypadkach, gdy R2 zawiera pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe, wówczas przed wytworzeniem bezwodnika lub chlorku kwasowego najpierw konieczne może
PL 201 475 B1 być ochronienie grup aminowych. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie, jak tert-butoksykarbonylowa (BOC) i benzyloksykarbonylowa (CBZ). Pierwszą z tych grup ochronnych można usunąć z końcowych produktów o wzorze 24 przez działanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, zaś ostatnią można usunąć przez uwodornienie katalityczne. W przypadkach, gdy R2 zawiera grupy hydroksylowe, wówczas przed wytworzeniem bezwodnika lub chlorku kwasowego najpierw może być konieczna ochrona grup hydroksylowych. Odpowiednie grupy ochronne obejmują, ale nie wyłącznie, grupy takie jak t-butylodimetylosililowa, tetrahydropiranylowa lub benzylowa. Pierwsze dwie grupy ochronne można usunąć z produktów końcowych o wzorze 24 przez działanie kwasem, takim jak kwas octowy lub chlorowodorowy, zaś ostatnią można usunąć na drodze uwodornienia katalitycznego. W przypadkach, gdy w związkach przejściowych 17, 18 lub 19 X zawiera pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe lub grupy hydroksylowe, konieczne może być zablokowanie tych grup przed reakcją ze związkiem 16. Jako grupy ochronne dla grup aminowych i alkoholowych można stosować te same grupy ochronne, jak wymienione uprzednio i można je usunąć z produktów 24 opisanymi wyżej metodami.
Sposobami podobnymi do opisanych na Schemacie 4, związki przejściowe 25 można przeprowadzić w związki według wynalazku 26.
PL 201 475 B1
Do wytworzenia związków według wynalazku potrzebne są pewne aminy. Niektóre reprezentatywne aminy wymieniono poniżej w Wykazie A, na którym R6, p i r mają wyżej podane znaczenia. Aminy te są dostępne na rynku, są znane z literatury chemicznej lub można je wytworzyć prostymi sposobami, które są znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. W niektórych przypadkach aminy te mogą zawierać asymetryczne atomy węgla, i wówczas można je stosować jako racematy, albo można je rozdzielić i stosować pojedyncze enancjomery R lub S. W takim przypadku związki według wynalazku odpowiednio będą w postaci racematów lub optycznie aktywnych form. W niniejszym opisie oraz na schematach aminy te, albo inne aminy, są przedstawione ogólnym wzorem:
(R')2NH, przy czym wzór ten może określać aminę pierwszorzędową lub drugorzędową.
PL 201 475 B1
Do wytworzenia związków według wynalazku potrzebne są pewne alkohole. Niektóre reprezentatywne alkohole zamieszczono w Wykazie B, na którym R6, p i r mają wyżej podane znaczenia. Alkohole te są dostępne na rynku, są znane z literatury chemicznej lub można je wytworzyć prostymi sposobami, które są znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. W niektórych przypadkach alkohole te mogą zawierać asymetryczne atomy węgla i wówczas można je stosować jako racematy, lub można je rozdzielić i stosować pojedyncze enancjomery R lub S, a wtedy związki według wynalazku będą odpowiednio w postaci racematów lub w postaci optycznie aktywnych form. W niniejszym opisie i na schematach alkohole te, oraz inne podobne alkohole, są przedstawione ogólnym wzorem:
R'OH
Do wytworzenia niektórych związków według wynalazku potrzebne są pewne mieszane bezwodniki o wzorach 31, 34 i 38. Bezwodniki te można wytworzyć jak przedstawiono na Schematach 5-6, na których R6 i R10, X, Z, n i s mają wyżej podane znaczenia. J' oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo oznacza grupę tosylanową (p-toluenosulfonianową) lub mesylanową (metanosulfonianową). Reakcję związku 27 z aminą z Wykazu A prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, albo stosując węglan potasu lub cezu w acetonie. Temperatura i czas ogrzewania zależne będą od reaktywności związku 27; gdy s jest większy niż 1, wówczas konieczne mogą być dłuższe czasy reakcji i wyższe temperatury. W wyniku działania na związek 28 reagentem alkilolitowym, a następnie przerwania reakcji w atmosferze suchego ditlenku węgla, otrzymuje się kwasy karboksylowe o wzorze 29. Kwasy te można przeprowadzić w mieszane bezwodniki o wzorze 31, stosują c reagent, taki jak chloromrówczan izobutylu w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina. Następnie bezwodniki te można stosować do wytworzenia związków według wynalazku, jak przedstawiono uprzednio na Schemacie 4. Reakcję związku 27 z alkoholem z Wykazu B prowadzi się stosując wodorek sodu lub inną nienukleofilową zasadę, taką jak węglan potasu lub cezu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, aceton lub N,N-dimetyloformamid. W niektórych przypadkach alkohol z Wykazu B może również pełnić w reakcji funkcję rozpuszczalnika. Działanie na związek 32 reagentem alkilolitowym, a następnie przerwanie reakcji w atmosferze suchego ditlenku węgla, prowadzi do wytworzenia kwasów karboksylowych o wzorze 33. Kwasy te można przeprowadzić w mieszane bezwodniki, stosują c reagent, taki jak chloromrówczan izobutylu, w oboję tnym roz20
PL 201 475 B1 puszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina. Bezwodniki te można stosować do wytworzenia związków według wynalazku, jak opisano na Schemacie 4.
Jak przedstawiono na Schemacie 6, na którym R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n i s mają wyżej podane znaczenia, alkohole 35 można chronić t-butylodimetylosililową grupą ochronną przez reakcję z odpowiednim chlorkiem sililu w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy i 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Otrzymane chronione alkohole 36 przeprowadza się w acetylenowe reagenty Grignarda, które z kolei utrzymuje się w atmosferze suchego ditlenku węgla, z wytworzeniem kwasów karboksylowych o wzorze 37. Jak opisano uprzednio, kwasy te przeprowadza się w mieszane bezwodniki 38, z których po reakcji z 6-amino-3-cyjanochinoliną 39 otrzymuje się związki 40. W końcowym etapie sekwencji sililową grupę ochronną usuwa się przez działanie kwasem w mieszaninie protonowego rozpuszczalnika, i uzyskuje się związki przedstawione wzorem 41.
PL 201 475 B1
Związki według wynalazku można również wytworzyć, jak przedstawiono na Schemacie 7, na którym R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n i s mają wyżej podane znaczenia. J' oznacza atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub jod, albo oznacza grupę tosylanową lub mesylanową Związek 42 traktuje się reagentem alkilolitowym w niskiej temperaturze, a następnie reakcję przerywa się w atmosferze suchego ditlenku węgla, z wytworzeniem kwasów karboksylowych o wzorze 43. Kwasy te można przeprowadzić w mieszane bezwodniki o wzorze 44, stosując reagent, taki jak chloromrówczan izobutylu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina. Następnie bezwodniki te można stosować do wytworzenia związków według wynalazku przez reakcję z 6-amino-3-cyjanochinolinami 45, jak przedstawiono na Schematach. Reakcję związku 46 z alkoholem z Wykazu B prowadzi się przy użyciu wodorku sodu lub innej nienukleofilowej zasady w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, z wytworzeniem związków według wynalazku przedstawionych wzorem 47. W niektórych przypadkach alkohol z Wykazu B moż e również pełnić funkcję rozpuszczalnika w reakcji. Reakcję zwią zku 46 z aminą z Wykazu A, z wytworzeniem zwią zków przedstawionych wzorem 48, prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, albo stosując węglan potasu lub cezu w acetonie. Temperatura i czas ogrzewania bę d ą zależ ne od reaktywnoś ci związku 46; gdy s jest wię ksze od 1, wówczas mogą być konieczne dłuższe czasy reakcji i wyższe temperatury.
PL 201 475 B1
Sposobami podobnymi do opisanych uprzednio, związki 45b można przeprowadzić w związki 47b lub 48b.
Inne chlorki i bezwodniki kwasów karboksylowych, potrzebne do wytworzenia niektórych związków według wynalazku, można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 8, na którym R6, R3, R10, X, Z, J', n i s mają wyżej podane znaczenia.
PL 201 475 B1
Q' oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla. Estry 49, 53 lub 57 można hydrolizować zasadą, taką jak wodorotlenek baru, z wytworzeniem odpowiednich kwasów karboksylowych 50, 54 lub 58. Kwasy te można przeprowadzić w odpowiednie chlorki kwasów karboksylowych 51 lub 56, stosując chlorek oksalilu i katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu w obojętnym rozpuszczalniku, lub w odpowiednie mieszane bezwodniki 55 lub 59, stosując chloromrówczan izobutylu i organiczną zasadę, taką jak N-metylomorfolina. Grupę opuszczającą w związkach przedstawionych wzorem 52 można zastąpić aminami z Wykazu A lub alkoholami z Wykazu B, stosując opisane uprzednio sposoby, z wytworzeniem związków przejściowych, odpowiednio 57 i 53. Otrzymane chlorki kwasów karboksylowych 51 i 56 i bezwodniki 55 i 59 można stosować do wytworzenia niektórych związków według wynalazku zgodnie ze sposobami przedstawionymi na Schematach.
SCHEMAT 8
R3 co2Q’
Ba(OHh
/=\ J'—(CfRefek R3 etanol H2°
49
(COCIh r3 coci /=< J'-(C(R6)2)/ r3 51
CH2CI2 DMF ( , 2 2l 1 (kat).
r3 co2q· M J·—(CtRetek R3 R'OH
K2CO3, aceton
52 NaH. THF
Ba(OH)2 r3 co2h )=<
R3 co2h )=( (C(R6h)s R3
R3 CO2Q’ )=(
RO’-(C(R6)2)s R3
THF, ci N-metylomorfolina
etanol HjO RO’—(CtRehk Ra or(COCI)2( CH2CI2, DMF
54
R, W ” r3 COCI
)—( ° RO'—(C(R6)2)e Ra )=(
or RO'—(Chętek Ra
55 56
r3 co2q \_Z - (RfcNH R3 POjQ
J—(CfReh)/ Ra (R')2N—(CfRetek R3
O
RtO-<
Ba(OHh etanol , H2O r3 co2h )=( (R')2N—(C(R6h)s R3
Cl
THF.
N-metylomorfolina
R °V°VOR7 r3 P C^
2“< ° (R')2n—(CfRehk r3
PL 201 475 B1
Sposobami identycznymi, jak przedstawione na Schemacie 8, można wytworzyć analogiczne chlorki i bezwodniki kwasów karboksylowych, zamieszczone w poniższym Wykazie C, na którym R6, R3, p i s mają uprzednio podane znaczenia. G oznacza rodnik:
a A oznacza rodnik:
—N(R')2, —OR' lub —J' w którym —N(R')2 pochodzi od amin z Wykazu A, —OR' pochodzi od alkoholi z Wykazu B, a J' oznacza grupę opuszczającą, jak określona uprzednio.
Stosując chlorki i bezwodniki kwasów karboksylowych, sposobami przedstawionymi na załączonych Schematach i opisanymi szczegółowo w przykładach, można wytworzyć wiele związków według wynalazku.
Związki według wynalazku przedstawione wzorami 62-63 można wytworzyć jak zilustrowano na Schemacie 9, na którym R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, J', n i s mają wyżej podane znaczenia. Przez reakcję chlorków kwasów karboksylowych 60 z 6-amino-3-cyjanochinolinami 61, przy użyciu organicznej zasady w obojętnym rozpuszczalniku uzyskuje się związki według wynalazku o wzorze 62. Związek 62 poddaje się reakcji z alkoholem z Wykazu B, którą prowadzi się przy użyciu wodorku sodu lub innej nienukleofilowej zasady, takiej jak węglan potasu lub cezu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, aceton lub N, N-dimetyloformamidu, i otrzymuje się związki według wynalazku przedstawione wzorem 63. W niektórych przypadkach, alkohol z Wykazu B może również pełnić funkcję
PL 201 475 B1 rozpuszczalnika w reakcji. Reakcję związku 62 z aminą z Wykazu A prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, takimi jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, i otrzymuje się związki według wynalazku przedstawione wzorem 64. Temperatura i czas reakcji będą zależne od reaktywności związku 62; gdy s jest większe od 1, mogą być konieczne dłuższe czasy reakcji i wyższe temperatury. Ponadto, stosując opisany sposób, chlorki kwasów karboksylowych i mieszane bezwodniki wymienione w Wykazie C można wytworzyć analogiczne związki według wynalazku.
Stosując sposoby opisane wyżej związek 61b można przeprowadzić w związki 63b i 64b poprzez związek pośredni 62b.
PL 201 475 B1
Reakcję związku 62 lub 62b z heterocyklem zawierającym azot, HET, który zawiera również nienasycone wiązanie węgiel-azot, prowadzi się przez ogrzewanie do wrzenia w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem odpowiednio związków 64c i 64d, które mają ładunek dodatni. Przeciwanion J'- można zastąpić innym farmaceutycznie dopuszczalnym anionem, stosując odpowiednią żywicę jonowymienną.
Niektóre związki według wynalazku można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 10, na którym R1, G2, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n i r mają wyżej podane znaczenia. Alkohole acetylenowe 65 sprzęga się z halogenkami, mesylanami lub tosylanami 66, stosując zasadę, taką jak wodorek sodu, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Nastę pnie, wytworzony acetylen 67 traktuje się reagentem alkilolitowym w niskiej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze ditlenku węgla i otrzymuje się kwasy karboksylowe 68. Związki te z kolei poddaje się reakcji z 6-amino-3-cyjanochinolinami 69, stosując mieszane bezwodniki, i otrzymuje się związki według wynalazku przedstawione wzorem 70. Alternatywnie, związki przejściowe 67 można wytworzyć wychodząc z alkoholu 71, najpierw dział ają c na niego zasadą , taką jak wodorek sodu w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, a następnie dodaje się związek acetylenowy 72, który zawiera odpowiednią grupę opuszczającą. W podobny sposób, aminoalkohole przedstawione wzorem:
(R6)2N—(C(R6)2)r—OH, przez reakcję ze związkiem 72, zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 10, można przeprowadzić w związki według wynalazku o wzorach:
PL 201 475 B1
1.THF, NaH
HO—(C(R6)2)r —= H
2. R6O—(C(R6)2)r-J·
1.THF, n-BuLi
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)
2. CO2 — (C(Re)2)r-O- (C(Re)2)r-Ξ=—l
RrO
1. R10O-<
N-metylomorfohna (CH2)n-X
THF, pirydyna lub
Ν,Ν-rnetylomorfoiina (CH2)n-X
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r—=—C
R6O—(C(Refe)-=“H
ReO—(C(R6)2)r-OH
1.THF, NaH
2. J'-(CfReh),—=-H
Stosując sposoby podobne do opisanych uprzednio, związki 69b można przeprowadzić w zwią zki wedł ug wynalazku przedstawione wzorem 70b.
D _^(CH2)n-X
70b
PL 201 475 B1
Związki według wynalazku przedstawione wzorami 76 i 77, wytwarza się jak przedstawiono na Schemacie 11, na którym R1, R3, R4, R6 i n mają wyżej podane znaczenia, zaś aminy HN(R)2 są wybrane z grupy:
Γ~\ l\_f , Ht^N-Re
Re
NH
Związki 73 i 74 ogrzewa się do wrzenia w rozpuszczalniku takim jak etanol, i otrzymuje się związek przejściowy 75, który można poddać reakcji z aminą we wrzącym etanolu, z wytworzeniem związków według wynalazku przedstawionych wzorem 76. Związek 75 traktuje się nadmiarem alkoholanu sodu w obojętnym rozpuszczalniku lub w rozpuszczalniku, od którego pochodzi alkoholan, i otrzymuje się zwią zki według wynalazku o wzorze 77.
W sposób podobny do opisanego uprzednio, związek 74b moż na przeprowadzić w zwią zek 76b albo 77b.
PL 201 475 B1
Związki według wynalazku przedstawione wzorem 83 można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 12, na którym R1, G2, R4, R6, R3, R10, X, Z, n i r mają wyżej podane znaczenia. Kwasy merkaptokarboksylowe 78 poddaje się reakcji z reagentami 79, uzyskując związki o wzorze 80. Alternatywnie, związki 80, można wytworzyć z merkaptanu R3SH, stosując kwas merkaptowy 78, trietyloaminę i disulfid 2,2'-dipirydylu. Wytwarza się mieszane bezwodniki, z których uzyskuje się związki 81, które następnie kondensuje się z 6-amino-3-cyjanochinolinami 82, z wytworzeniem związków według wynalazku.
Stosując sposób podobny do opisanego uprzednio, związki 82b można przeprowadzić w związki 83b.
82b 33b
Związki według wynalazku przedstawione wzorami 86-88 można wytworzyć, jak przedstawiono na Schemacie 13, na którym R1, G2, R1, R4, R5, J', X, Z i n mają wyżej podane znaczenia. Q' oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, alkoksyl o 1-6 atomach węgla, hydroksyl lub wodór. Alkilowanie związku 84 6-amino-3-cyjanochinolinami 85 można prowadzić przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku,
PL 201 475 B1 takim jak N,N-dimetyloformamid, stosując zasadę, taką jak węglan potasu, z wytworzeniem związków według wynalazku przedstawionych wzorem 86. Gdy Q' oznacza alkoksyl, grupę estrową można hydrolizować do kwasu, stosując zasadę, taką jak wodorotlenek sodu w metanolu. W podobny sposób, stosując związki przejściowe 89 i 90, można wytworzyć związki według wynalazku przedstawione wzorami, odpowiednio, 87 i 88.
SCHEMAT 13
Stosując sposoby podobne do opisanych uprzednio, związki 85b można przeprowadzić w związki 86b-88b.
PL 201 475 B1
Związki według wynalazku przedstawione wzorem 93 można wytworzyć jak zilustrowano na Schemacie 14, na którym R1, G2, R1, R4, R5 X, Z i n mają wyżej podane znaczenia. Reakcję reagenta 91 z 6-amino-3-cyjanochinolinami 92 prowadzi się stosując nadmiar organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i uzyskuje się związki według wynalazku przedstawione wzorem 93.
PL 201 475 B1
Związki według wynalazku przedstawione wzorem 96 można wytworzyć jak zilustrowano na Schemacie 15, na którym R1, G1, R1, R4, R5, R6, W, Het, X, Z, k i n mają wyżej podane znaczenia, przez reakcję Mitsunobu fenolu 94 i alkoholu 95 w obojętnym rozpuszczalniku. Alternatywnie, reakcję Mitsunobu można stosować do związku 97 i wówczas uzyskuje się związek 98. Związek ten można przeprowadzić w związek 96, jak przedstawiono na Schemacie 4. Heterocykl można wprowadzić do pozycji 6, stosując odpowiednie związki, w których G1 oznacza hydroksyl, a G2 jest usytuowany w pozycji 7.
Przy wytwarzaniu związków według wynalazku mogą być przydatne pewne manipulacje grupami funkcyjnymi, które można stosować do różnych przejściowych 3-cyjanochinolin, jak również do końcowych związków według wynalazku. Manipulacje takie odnoszą się do podstawników R1, G1, G2 lub R4, które znajdują się w 3-cyjanochinolinach przedstawionych na Schematach. Poniżej opisano niektóre z manipulacji grupami funkcyjnymi:
Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę nitrową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę aminową na drodze redukcji czynnikiem redukującym, takim jak żelazo w kwasie octowym, lub przez katalityczne uwodornienie. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę aminową, grupę taką można przeprowadzić w odpowiednią grupę dialkiloaminową o 2 do 12 atomach węgla przez alkilowanie co najmniej dwoma równoważnikami halogenku alkilu o 1 do 6 atomach węgla, które prowadzi się przez ogrzewanie w obojętnym rozpuszczalniku, albo przez redukcyjne alkilowanie przy użyciu aldehydu o 1 do 6 atomach węgla oraz czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę metoksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę hydroksylową przez reakcję z czynnikiem demetylującym, takim jak tribromek boru, w obojętnym rozpuszczalniku, albo
PL 201 475 B1 przez ogrzewanie z chlorkiem pirydyniowym z lub bez rozpuszczalnika. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę aminową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkilosulfonamidową, alkenylosulfonamidową lub alkinylosulfonamidową, z których każda zawiera 2 do 6 atomów węgla, przez reakcję odpowiednio z chlorkiem alkilosulfonylu, z chlorkiem alkenylosulfonylu lub z chlorkiem alkinylosulfonylu, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności zasadowego katalizatora, takiego jak trietyloamina lub pirydyna. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę aminową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkiloaminową o 1 do 6 atomach węgla, przez alkilowanie jednym równoważnikiem halogenku alkilu o 1 do 6 atomach węgla, ogrzewając w obojętnym rozpuszczalniku, albo przez redukcyjne alkilowanie przy użyciu aldehydu o 1 do 6 atomach węgla i czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu w protonowym rozpuszczalniku, takim jak woda lub alkohol albo ich mieszanina. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę hydroksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkanoiloksylową o 1 do 6 atomach węgla przez reakcję z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny lub trialkiloaminy jako katalizatora. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę hydroksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkenoiloksylową o 1-6 atomach węgla przez reakcję z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny lub trialkiloaminy jako katalizatora. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę hydroksylową, grupę tę można przeprowadzić w odpowiednią grupę alkinoiloksylową o 1-6 atomach węgla przez reakcję z odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności pirydyny lub trialkiloaminy jako katalizatora. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę karboksylową lub grupę karboalkoksylową o 2-7 atomach węgla, grupę taką można przeprowadzić w odpowiednią grupę hydroksymetylową przez redukcję odpowiednim czynnikiem redukującym, takim jak boran, borowodorek litu lub wodorek litowo-glinowy, w obojętnym rozpuszczalniku; grupę hydroksymetylową z kolei można przeprowadzić w odpowiednią grupę chlorowcometylową przez reakcję w obojętnym rozpuszczalniku z reagentem chlorowcującym, takim jak tribromek fosforu, z wytworzeniem grupy bromometylowej, albo pentachlorek fosforu z wytworzeniem grupy chlorometylowej. Grupę hydroksymetylową można acylować odpowiednim chlorkiem, bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasowym, w obojętnym rozpuszczalniku, stosując pirydynę lub trialkiloaminę jako katalizator, z wytworzeniem związków według wynalazku z odpowiednią grupą alkanoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla, alkenoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla lub alkinoiloksymetylową o 2-7 atomach węgla. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę chlorowcometylową, grupę taką można przeprowadzić w grupę alkoksymetylową o 2-7 atomach węgla, przez wyparcie atomu chlorowca alkoholanem sodu w obojętnym rozpuszczalniku. Gdy jeden lub więcej spośród R1, G1, G2 lub R4 oznacza grupę chlorowcometylową, grupę taką można przeprowadzić w grupę aminometylową, N-alkiloaminometylową o 2-7 atomach węgla albo w grupę N,N-dialkiloaminometylową o 3-14 atomach węgla, przez wyparcie atomu chlorowca, odpowiednio, amoniakiem, pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, w obojętnym rozpuszczalniku.
Oprócz opisanych tu sposobów, w wielu zgłoszeniach patentowych również ujawniono sposoby, które są przydatne do wytwarzania związków według wynalazku. Aczkolwiek sposoby te dotyczą wytwarzania pewnych chinazolin, można je także stosować do wytwarzania odpowiednich podstawionych 3-cyjanochinolin. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy alkoksyalkiloaminowe można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633981. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy aminoalkiloalkoksylowe można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633980. Do wytwarzania 3-cyjano-chinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy alkoksyalkiloaminowe, można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633979. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy aminoalkiloaminowe, można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633978. Do wytwarzania 3-cyjanochinolinowych związków przejściowych, w których R1, G1, G2 lub R4 oznaczają grupy aminoalkiloalkoksylowe, można stosować procedury chemiczne opisane w zgłoszeniu WO-9633977. Aczkolwiek w wymienionych zgłoszeniach patentowych opisano związki, w których wskazaną grupę funkcyjną wprowadzono w pozycji 6 chinazoliny, te same sposoby można stosować do wprowadzenia tych samych grup w pozycje zajmowane przez podstawniki R1, G1, G2 i R4 w związkach według wynalazku.
PL 201 475 B1
Reprezentatywne związki według wynalazku oceniano w kilku standardowych farmakologicznych procedurach badawczych, które wykazały, że związki mają znaczną aktywność jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej i są środkami przeciwproliferacyjnymi. A zatem, w oparciu o aktywność wykazaną w standardowych farmakologicznych procedurach badawczych, stwierdzić można, że związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwnowotworowe. W dalszej części opisano stosowane procedury badawcze i wyniki.
Zahamowanie kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R) przy użyciu rekombinantowego enzymu
Reprezentatywne związki badano pod kątem ich zdolności do zahamowania fosforylacji reszty tyrozynowej substratu peptydowego katalizowanej przez enzym, kinazę receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Substrat peptydowy (RR-SRC) ma sekwencję arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-alaala-arg-gly. W badaniu tym jako enzym stosowano znakowaną His cytoplazmatyczną domenę EGFR. Skonstruowano rekombinantowy bakulowirus (vHcEGFR52) zawierający cDNA EGFR kodujący aminokwasy 645-1186 poprzedzone przez Met-Ala-(His)6. Komórki Sf9 na 100 mm płytkach zakażono przy 10 pfu/komórkę i zebrano 48 godzin po zakażeniu. Przygotowano ekstrakt cytoplazmatyczny stosując 1% Triton X-100 i wprowadzono do kolumny Ni-NTA. Po przemyciu kolumny 20 mM imidazolu, wyeluowano HcEGFR 250 mM imidazolu (w 50 mM Na2HPO4, pH 8,0, 300 mM NaCl). Zebrane frakcje dializowano do 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 10% gliceryna, 1 μg/ml antypainy i leupeptyny i 0,1 mM Pefabloc SC. Białko zamrożono w układzie suchy lód/metanol i przechowywano w temperaturze -70°C.
Badane związki przeprowadzono w roztwory podstawowe o stężeniu 10 mg/ml w 100% sulfotlenku dimetylu (DMSO). Przed badaniem roztwory podstawowe rozcieńczono 100% DMSO do 500 μM, a następnie rozcieńczano seryjnie do żądanego stężenia buforem HEPES (30 mM HEPES, pH 7,4).
Dla każdej reakcji enzymatycznej do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki dodano 10 μl każdego inhibitora (w różnych stężeniach). Następnie dodano 3 μl enzymu (w rozcieńczeniu 1:10 w 10 mM HEPES, pH 7,4, do końcowego stężenia 1:120). Płytki pozostawiono przez 10 minut na lodzie, a następnie dodano 5 μl peptydu (stężenie końcowe 80 μM), 10 μl 4X buforu (Tablica A), 0,25 μl 33P-ATP i 12 pl H2O. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 90 minut w temperaturze pokojowej, po czym całą objętość nakroplono na uprzednio pocięte bibuły filtracyjne P81. Krążki filtracyjne przemyto 2x 0,5% kwasem fosforowym i zmierzono radioaktywność stosując ciekły licznik scyntylacyjny.
Reagent Końcowe 100Rxns
1M HEPES (pH 7.4) 12.5 mM 50 pL
10 mM Na3VO4 50 pM 20 pL
1 M MnCl2 10 mM 40 pL
1 mM ATP 20 pM 80 pL
33p-atp 2.5 pCi 25 pL
W Tablicy 1 zamieszczono dane zahamowania dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Wartość IC50 oznacza stężenie badanego związku, które jest potrzebne do zmniejszenia całkowitej ilości fosforylowanego substratu o 50%. % zahamowania dla badanego związku określono dla co najmniej trzech różnych stężeń, a wartość IC50 obliczono z krzywej odpowiedzi na dawkę. % zahamowania obliczono według następującego wzoru:
% zahamowania = 100 - [CPM(lek)/CPM(kontrola)] x 100 gdzie CPM(lek) oznacza jednostki impulsów na minutę i stanowi liczbę wyrażającą ilość radio33 znakowanej ATP (γ- P) wprowadzonej do substratu peptydowego RR-SRC przez enzym po 90 minutach w temperaturze pokojowej w obecności badanego związku, zgodnie z pomiarem dokonanym przy użyciu ciekłego licznika scyntylacyjnego. CPM(kontrola) oznacza jednostki impulsów na minutę i sta33 nowi liczbę wyrażającą ilość radioznakowanej ATP (γ- P) wprowadzonej do substratu peptydowego RR-SRC przez enzym po 90 minutach w temperaturze pokojowej w nieobecności badanego związku, zgodnie z pomiarem dokonanym przy użyciu ciekłego licznika scyntylacyjnego. Wartości CPM korygowano na podstawie impulsów wytworzonych przez ATP w nieobecności reakcji enzymatycznej. Gdy możliwe było określenie wartości IC50, wartość tę podano w Tablicy 1, w innym przypadku podano % zahamowania przy stężeniu badanego związku wynoszącym 0,5 μM. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano kilka razy.
PL 201 475 B1
T a b l i c a 1: Zahamowanie kinazy EGF-R (enzym rekombinantowy)
Przykład IC50 % Inh @ 0.5
173 0.5
172 0.09
176 0.01
96 >10 6
97 >10 7
101 >1 27
111 >1 10
148 >1 11
115 >0.5 49
167 >1 0
126 .45
168 >1 1
127 >1 25
144 >1 14
149 >1 9
156 >1 34
141 >1 5.5
142 >1 24
130 >1 5
129 >1 6.7
131 >1 0
150 .0015
150 0,004
151 >1 34
152 >1 24
132 >1 0
133 >1 0
134 >1 35
135 >1 0
153 >1 14
136 >1 33
137 0.15
Zahamowanie kinazy komórek śródbłonka (ECK)
W tej standardowej farmakologicznej procedurze testu, najpierw biotynylowany substrat peptydowy immobilizowano na płytkach do mikromianowania pokrytych neutrawidyną. Następnie do studzienek płytki zawierających immobilizowany substrat dodano badany lek, kinazę komórek śródbłonka (ECK), Mg++, wanadan sodu (inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej) i odpowiedni bufor do regulowania pH (7,2). Następnie, w celu zapoczątkowania fosforylacji, dodano ATP. Po inkubacji płytki do badań przemyto odpowiednim buforem, pozostawiając fosforylowany peptyd, który eksponowano na przeciwciało monoklonalne przeciwko fosfotyrozynie skoniugowane z peroksydazą chrzanową (HRP). Traktowane przeciwciałem płytki przemyto ponownie i określono ilościowo aktywność w poszczególnych studzienkach, która jest odzwierciedleniem stopnia fosforylacji substratu. Ten nieradioaktywny format stosowano do zidentyfikowania inhibitorów aktywności kinazy tyrozynowej ECK, przy czym IC50 oznacza stężenie leku, które hamuje fosforylację substratu o 50%. W Tablicy 2 zamieszczono wyniki uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano kilka razy.
PL 201 475 B1
Zahamowanie receptora zawierającego domenę ze wstawką kinazy (KDR: domena katalityczna receptora VEGF)
W tej standardowej farmakologicznej procedurze testu, biał ko KDR mieszano, w obecnoś ci lub w nieobecności związku inhibitora, z substratem peptydowym, który ma być fosforylowany (kopolimer kwasu glutaminowego i tyrozyny, E:Y, 4:1) i innymi kofaktorami, takimi jak Mg++ i wanadan sodu (inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej) w buforze odpowiednim do utrzymania właściwego pH (7,2). Następnie, w celu zapoczątkowania fosforylacji, dodano ATP i radioaktywny znacznik (ATP znakowana P32 lub P33). Po inkubacji określono ilość radioaktywnego fosforanu związanego z nierozpuszczalną w kwasie frakcją badanej mieszaniny, która odzwierciedla fosforylację substratu. Ten radioaktywny format stosowano do zidentyfikowania inhibitorów aktywności kinazy tyrozynowej KDR, przy czym IC50 oznacza stężenie leku, które hamuje fosforylację substratu o 50%, W Tablicy 2 przedstawiono wyniki uzyskane dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano kilka razy.
Badanie kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK)
W celu oceny inhibitorów kinazy MAP (białko aktywowane mitogenem) stosowano standardową farmakologiczną procedurę testu ze sprzęganiem dwóch składników, w której mierzono fosforylację reszty serynowej/treoninowej w odpowiedniej sekwencji w substracie w obecności i w nieobecności przypuszczalnego inhibitora. Najpierw użyto rekombinantowej ludzkiej MEK 1 (MAPKK) do aktywowania rekombinantowej ludzkiej ERK2 (MAPK) i aktywowaną MAPK (ERK) inkubowano z substratem (peptyd MBP lub peptyd MYC) w obecności ATP, Mg+2 i ATP radioznakowanej 33P. Fosforylowany peptyd został wychwycony na filtrze fosfocelulozowym P81 (bibuła lub umieszczony na płytce do mikromianowania), przemyty i poddany zliczaniu metodami scyntylacyjnymi.
Jako substraty peptydowe w badaniu stosowano MBP, substrat peptydowy (APRTPGGRR) lub syntetyczny substrat Myc (KKFELLPTPPLSPSRR^5 TFA). Stosowane enzymy rekombinantowe wytworzono jako białka fuzyjne GST ludzkiej ERK 2 i ludzkiej MEK1. Próbki inhibitorów przygotowano jako 10x roztwory podstawowe w 10% DMSO i odpowiednie porcje stosowano do dostarczenia pojedynczej dawki do przesiewania 10 μg/ml lub końcowego stężenia 100, 10, 1 i 0,1 μM dla krzywej odpowiedzi na dawkę. Końcowe stężenia DMSO były mniejsze lub równe 1%.
Reakcję prowadzono w 50 mM buforze kinazy Tris, pH 7,4 przy objętości mieszaniny reakcyjnej 50 gl. Do probówki dodano odpowiednie objętości buforu kinazy i próbki inhibitora. Dodawano enzym w rozcieńczeniu odpowiednim do uzyskania 2-5 gg rekombinantowej MAPK (Erk) na probówkę. Inhibitor inkubowano z MAPK (Erk) przez 30 minut w temperaturze 0°C. W celu aktywowania ERK dodano rekombinanową Mek (MAPKK) (0,5-2,5 gg) lub całkowicie aktywowaną Mek (0,05-0,1 jednostek) całość inkubowano przez 30 minut w temperaturze 30°C. Następnie dodano substrat i gamma 33P-ATP do końcowego stężenia 0,5-1 mM MBPP lub 250-500 gM Myc; 0,2-0,5 gCi gamma 33P ATP/probówkę; stężenie końcowe ATP - 50 gM. Próbki inkubowano w temperaturze 30°C przez 30 minut i reakcję zatrzymano dodatkiem 25 gl oziębionej lodem 10% TCA. Po oziębieniu próbek lodem przez 30 minut, 20 gl próbki przeniesiono na bibułę filtracyjną fosfocelulozową P81 lub na odpowiednią MTP z zanurzonym filtrem P81. Bibuły lub MTP przemyto 2 razy dużą objętością 1% kwasu octowego, a następnie razy wodą. Filtry lub MTP suszono krótko na powietrzu, po czym dodano płynu scyntylacyjnego i próbki zliczono w odpowiednim liczniku scyntylacyjnym nastawionym na odczyt izotopu 33P. Próbki obejmowały kontrolę dodatnią (aktywowany enzym plus substrat); próbkę kontrolną bez enzymu; próbkę kontrolną bez substratu; próbki z różnymi stężeniami przypuszczalnego inhibitora; oraz próbki z inhibitorami odniesienia (inne związki aktywne lub inhibitory nieswoiste, takie jak staurosporyna lub K252 B).
Dane pierwotne wyrażono jako cpm. Powtórzenia próbek uśredniono i skorygowano dla impulsów tła. Średnie dane cpm pogrupowano i obliczono % zahamowania dla badanego związku (skorygowana wartość cpm dla kontroli-skorygowana wartość cpm dla próbki/kontrola) x 100 = % zahamowania). Gdy badano kilka stężeń inhibitora, wartości IC50 (stężenie, przy którym uzyskuje się 50% zahamowania) oznaczono graficznie na podstawie krzywej dawka-odpowiedź dla % zahamowania lub stosowano odpowiedni program komputerowy. W Tablicy 2 przedstawiono wyniki otrzymane dla reprezentatywnych związków według wynalazku. Powtórzenia pozycji dla danego związku wskazują, że związek ten badano więcej niż jeden raz.
PL 201 475 B1
T a b l i c a 2
Zahamowanie receptora zawierającego domenę ze wstawką kinazy (KDR), kinazy komórek śródbłonka (Eck) i kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (Mek-Erk)
Przykład KDR Eck Mek-Erk μΜ μΜ μΜ
8.0214 > 2.5610 52.9872 > 53.476 > 2.561 > 2.649
21.4247 < 1
0.8
2.5 < 1 0.4 < 0.1 < 1 < 1 0.08 0.05 0.08 0.3 0.07 0.08 < 1 0.2 0.3 < 1 0.2 < 1 0.2 0.15 0.25 0.25 0.15 0.8 < 1 < 1 0.2 0.2 0.3 0.4 1.1 0.4 0.25 0.4 0.05 0.299 0.04 0.1 0.1 0.2 0.4 < 0.001 0.06
PL 201 475 B1 cd. tablicy 2
3 4
0.06
0.09 < 0.001 0.09 0.4
100 > 72.2892 > 48.193 > 100 3.5 >100
101 5.3706 > 53.706 0.8 < 1 0.001 < 0.001
102 14.1123 > 56.449 10 0.5 0.1 1 1 0.5
103 > 53.419 1.5 0.5 < 1 < 0.001
104 > 74.5527 > 49.702 35
105 76.6479 > 51.099
106 23.0734 > 46.147 1.1 0.2
107 > 71.8735 > 47.916
108 > 80.3428 > 2.6781 > 2.678
109 23.9006 > 47.801 > 100 > 100
110 > 77.4393 0.155 > 100
> 25.8131 0.036 50
111 >77.0416 > 51.361 > 100 > 100
112 113 > 71.1744 8.6630 > 47.450 > 100
115 5.5648 > 2.7824 > 27.824 > 2.782 25
119 125 1.5504 2.2148 22.148 > 2.215 35
126 8.3565 > 2.7855 > 2.7855 > 27.855 > 2.786 > 2.786 > 100
PL 201 475 B1 cd. tablicy 2
1 2 3 4
127 > 67.3428 > 44.895 > 100
128 > 79.9148 > 53.277 > 100
100
129 > 25.8790 > 25.879 > 100
130 > 26.5647 > 26.565 > 100
131 > 26.4262 > 26.426 > 100
132 > 28.0594 > 28.059 90
133 > 28.0594 > 28.059 90
134 > 28.0594 > 28.059 > 100
135 26.8538 0.537 > 100
136 > 29.0377 0.871 1.8
> 2.9038 3
137 28.9553 > 2.896 1.1
> 2.8955 2
138 > 86.8634 > 28.954 > 100
> 2.8954 > 2.895
139 21.8093 > 2.181 15
> 2.1809
140 21.7623 2.176 22
2.1762 15
141 63.4242 > 31.712 1.1
3
3
2
142 94.8392 > 31.613 30
143 47.5682 > 31.712 6
> 3.1712 > 3.171 6
2
144 > 94.8392 > 31.613 > 100
94.8392 > 100
146 3
147
148 > 95.1363 > 63.424 > 100
149 > 94.8392 > 31.613 > 100
> 100
150 0.5808 > 29.038 < 1
2
0.8
0.3
151 28.9550 > 28.955 20
152 > 0.0000 > 27.825 > 100
153 > 28.0594 > 28.059 > 100
154 12.8256 0.770 0.5
> 2.5651 < 0.1
155 4
PL 201 475 B1 cd. tablicy 2
3 4
156 > 79.7071 > 26.569 35
171 < 1
0.001
0.0025 < 0.001
166 > 2.5391 0.762
167 24.8472 0.025 8
2.4847 > 2.485
168 4.4995 > 22.497 < 1
Zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych mierzone liczbą komórek
Linie ludzkich komórek nowotworowych hodowano na 96-studzienkowych płytkach (200 pl/studzienkę, 1-6 x 104 komórek/ml) w pożywce RPMI 1640 zawierającej 5% FBS (płodową surowicę bydlęcą). W 24 godziny po wysianiu dodano badanych związków przy stężeniu pięć log (0,01-100 mg/ml) lub przy stężeniach niższych dla silniej działających związków. Po 48 godzinach ekspozycji na badane związki studzienki utrwalono kwasem trichlorooctowym i zabarwiono Sulforhodaminą B. Po przemyciu kwasem trichlorooctowym związany barwnik solubilizowano w 10 mM zasadowym Tris i określono gęstość optyczną stosując czytnik do płytek. W tych warunkach badania gęstość optyczna jest proporcjonalna do liczby komórek w studzience. Z wykresów zahamowania wzrostu wyznaczono wartości IC50 (stężenia powodujące 50% zahamowanie wzrostu komórek). Tę procedurę badawczą opisano bardziej szczegółowo w publikacji Philip Skehan i in., J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990). Dane przedstawiono w Tablicy 3. Informacje o niektórych liniach komórkowych stosowanych w badaniu można uzyskać z American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, wyd. 8.
T a b l i c a 3
Zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych mierzone Prz. MDA-MB- Liczba komórek (IC50 pg/ml)
435 A431 SK-BR3 A2780 DDP SW620 3T3 3T3/c-erbb2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
99 0.020 0.025 0.016 0.032 0.036 0.033
100 0.067 0.369 0.429 0.270 0.249 0.325
101 0.073 0.216 0.18 0.231 0.313 0.326
101 0.365 0.123 0.0374 0.286 1.53 0.933
102 0.490 1.309 0.780 1.491 3.054 2.18
103 0.309 1.611 0.767 2.391 2.690 2.637
104 0.021 0.049 0.034 0.044 0.107 0.207
105 0.235 0.270 0.281 0.411 0.853 0.375
106 2.045 1.961 > 5 > 5 > 5 > 5
107 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5
108 0.352 0.342 0.294 < .0005 0.525 0.0198
109 > 5 > 5 > 5 2.922 > 5 4.616
110 0.0280 0.0244 0.0281 0.0181 0.0923 0.0311
111 3.404 > 5 > 5 1.565 > 5 3.301
PL 201 475 B1 cd. tablicy 3
1 2 3 4 5 6 7 8 9
112 0.0033 0.257 0.336 0.146 0.392 0.251
115 0.0359 0.0368 0.0220 0.0212 0.344 0.0267
126 2.626 0.786 2.094 4.313 3.219 4.801
127 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5 > 5
Zahamowanie in vivo wzrostu ludzkiego raka okrężnicy SW620
Reprezentatywne związki według wynalazku (wymienione niżej) badano in vivo w standardowej farmakologicznej procedurze badawczej, w której mierzy się ich zdolność do zahamowania wzrostu ludzkiego raka naskórka. Komórki ludzkiego raka okrężnicy (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, #CCL-227) hodowano in vitro, jak opisano uprzednio. W standardowej farmakologicznej procedurze badawczej in vivo stosowano samice myszy BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA). Myszom wstrzyknięto SC jednostkę 7 x 106 komórek. Gdy guzy osiągnęły ciężar pomiędzy 80 i 120 mg, myszy losowo podzielono na grupy leczone (dzień zero). Myszom podawano drogą IP badany związek w dawkach 30, 10, 3 lub 1 mg/kg/dawkę w 0,2% Klucel raz dziennie od dnia do 20 od rozpoczęcia badania. Zwierzęta kontrolne otrzymywały sam nośnik. Co 7 dni oznaczano 2 ciężar guza [(długość x szerokość2)/2] przez 28 dni od rozpoczęcia badania. Dla każdej leczonej grupy określono stopień wzrostu guza (średni ciężar guza w dniach, 7, 14, 21 i 28 podzielony przez średni ciężar guza w dniu zero). Grupę leczoną porównano z grupą kontrolną, stosując analizę statystyczną (test t-Studenta) log stopnia wzrostu guza. Wartość p (p < 0,05) wskazuje statystycznie istotne zmniejszenie stopnia wzrostu guza w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolą, której podawano nośnik.
Związek z przykładu 99 badano pod kątem zdolności do zahamowania wzrostu ludzkiego raka okrężnicy in vivo, stosując standardowe procedury farmakologiczne. Otrzymane wyniki przedstawiono w Tablicy 4.
T a b l i c a 4
Zahamowanie wzrostu ludzkiego raka okrężnicy SW620 in vivo (9791 CD-186) u myszy przez związek z przykładu 99.
Stopień wzrostu guza.
a b c d b c d b c d c
Leczenie lekiem mg/kg/dawka Dzień 7 %T/C (p) Dzień 14 %T/C (p) Dzień 21 %T/C (p) S/T
Klucel (Placebo) 4.10 11.59 11.23 13/15
Przykład 99 (30 ip) 1.81 44 < 0.01 3.85 33 < 0.01 4.44 40 0.02 4/5
Przykład 99 (10 ip) 3.69 90 0.37 7.88 68 0.18 9.75 87 0.36 5/5
Przykład 99 (3 ip) 3.80 93 0.62 12.53 108 0.78 16.47 147 054 5/5
a) Związek podawany w dniach 1 do 20 IP
b) Stopień wzrostu guza = Średni ciężar guza dnia 7, 14, 21 średni ciężar guza w dniu 0
c) % T/C = Stopień wzrostu guza w grupie leczonej x 100 stopień wzrostu guza w grupie z placebo
d) Analiza statystyczna (test t-Studenta) log stopnia wzrostu guza.
Wartość p (p = 0,05) wskazuje na statystycznie istotne zmniejszenie stopnia wzrostu guza w grupie leczonej, w porównaniu z grupą kontrolną, której podawano placebo.
e) S/T = liczba przeżywających/liczba leczonych dnia + 21 po wszczepieniu guza
Jak przedstawiono w Tablicy 4, związek z przykładu 99 hamuje wzrost guza; przykładowo w dawce 30 mg/kg (podawanej i.p. w dniach 1-20) wzrost guza był zahamowany o 56% dnia 7, 67% dnia 14 i 60% dnia 21.
Jak widać z wyników otrzymanych dla reprezentatywnych związków według wynalazku, związki według wynalazku są środkami przeciwnowotworowymi, które są użyteczne do leczenia, zahamowania lub zwalczania nowotworów. Związki według wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia, zahamowania wzrostu lub zwalczania nowotworów, które wyrażają EGFR, takich jak rak sutka, nerek,
PL 201 475 B1 pęcherza, jamy ustnej, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika lub płuc. Ponadto, związki według wynalazku nadają się do leczenia, hamowania wzrostu lub zwalczania nowotworów sutka, które wyrażają białko receptorowe wytwarzane przez onkogen erbB (Her2). W oparciu o uzyskane wyniki, związki według wynalazku są również użyteczne do leczenia wielotorbielowatości nerek.
Związki według wynalazku można podawać jako środki farmaceutyczne same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Przykładowo, związki można podawać doustnie z rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami, itp. w postaci tabletek, kapsułek, dyspergowalnych proszków, granulek lub zawiesin zawierających, na przykład, od około 0,05 do około 5% czynnika zawieszającego, syropów zawierających, na przykład od około 10 do 50% cukru, i eliksirów zawierających, na przykład, od około 20 do 50% etanolu, itp., lub pozajelitowo w postaci sterylnego nadającego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny zawierającej od około 0,05 do 5% czynnika zawieszającego w izotonicznym ośrodku. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 0,05 do około 90%, a bardziej korzystnie od około 5% do 60% wagowych składnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem.
Skuteczna dawka stosowanego składnika aktywnego będzie zależeć od konkretnego stosowanego związku, drogi podawania i zaawansowania leczonego stanu. Jednakże, na ogół zadowalające wyniki uzyskuje się, gdy związek według wynalazku podaje się w dziennych dawkach od około 0,5 do około 1000 mg/kg ciężaru ciała, ewentualnie w dawkach podzielonych dwa do czterech razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Całkowitą dawkę dzienną ustala się na poziomie od około 1 do 1000 mg, a korzystnie od około 2 do 500 mg. Postaci użytkowe odpowiednie do stosowania wewnętrznego zawierają od około 0,5 do 1000 mg związku aktywnego dokładnie wymieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Schematy dawkowania dostosowuje się w taki sposób, aby osiągnąć optymalną odpowiedź terapeutyczną. Przykładowo, można podawać dawki podzielone kilka razy dziennie lub dawkę można proporcjonalnie zmniejszyć, w zależności od wymogów danej sytuacji terapeutycznej.
Związki według wynalazku można podawać doustnie, jak również drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Stałe nośniki obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapnia, mikrokrystaliczną celulozę, sacharozę i kaolin, zaś ciekłe nośniki obejmują wodę, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i jadalne oleje, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy i stosuje się je w zależności od charakteru składnika aktywnego i konkretnej wymaganej drogi podawania. Korzystnie stosuje się również substancje pomocnicze, które są powszechnie stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, takie jak substancje smakowo-zapachowe, barwniki, czynniki konserwujące i przeciwutleniacze, na przykład witaminę E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Ze względu na łatwość wytwarzania i podawania korzystne są stałe kompozycje farmaceutyczne, a zwłaszcza tabletki i kapsułki wypełnione substancją stałą lub cieczą. Korzystne jest doustne podawanie związków według wynalazku.
W niektórych przypadkach może być pożądane podawanie związku bezpośrednio do dróg oddechowych w postaci aerozolu.
Związki według wynalazku można także podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych w postaci wolnych zasad lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli wytwarza się w wodzie, dogodnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Można również wytwarzać dyspersję w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania kompozycje takie zawierają substancję konserwującą, która zapobiega wzrostowi mikroorganizmów.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania przez wstrzykiwanie obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje orz sterylne proszki, z których wytwarza się sterylne roztwory lud dyspersje do wstrzyknięć tuż przed użyciem. We wszystkich przypadkach taka postać leku musi być sterylna i musi być ciekła, aby można było ją łatwo podać przez strzykawkę. Kompozycja taka musi być równie trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania, jak również musi być zabezpieczona przed zanieczyszczeniem przez mikroorganizmy, takie jak bakterie i grzyby. Jak nośnik stosuje się rozpuszczalnik lub ośrodek dyspersyjny zawierający, na przykład wodę, etanol, poliol (np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny, oraz oleje roślinne.
Do leczenia raka związki według wynalazku można podawać w kombinacji z innymi substancjami przeciwnowotworowymi lub z radioterapią. Inne substancje lub leczenie radioterapią można
PL 201 475 B1 stosować w tym samym lub w innym czasie niż związki według wynalazku. Takie połączone terapie mogą działać synergistycznie, co powoduje lepszą skuteczność. Przykładowo, związki według wynalazku można stosować z inhibitorami mitozy, takimi jak taksol lub winblastyna, czynnikami alkilującymi, takimi jak cisplatyna lub cyklofosamid, antymetabolitami, takimi jak 5-fluorouracil lub hydroksymocznik, interkalatorami DNA, takimi jak adriamycyna lub bleomycyna, inhibitorami topoizomerazy, takimi jak etopozyd lub kamtotecyna, środkami antyangiogennymi, takimi jak angiostatyna, oraz antyestrogenami, takimi jak tamoksyfen.
Wytwarzanie niektórych reprezentatywnych związków według wynalazku opisano w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1
1.4- dihydro-7-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 30,2 g (245,2 mmola) 3-metoksyaniliny i 41,5 g (245,2 mmola) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w nieobecności rozpuszczalnika do temperatury 140°C przez 30 minut. Do uzyskanego oleju dodano 1200 ml Dowtherm. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszając przez 22 godziny pod azotem. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i substancję stałą zebrano i przemyto heksanami. Substancję stałą rekrystalizowano z kwasu octowego i otrzymano 17 g 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-chinolino-3-karbonitrylu; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 200,9.
P r z y k ł a d 2
1.4- dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 10 g (49,6 mmola) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu w 160 ml bezwodnika octowego w ciągu 3 godzin dodano 6 g (74,9 mmola) azotanu amonu. Mieszaninę mieszano jeszcze przez dwie godziny. Nadmiar bezwodnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość mieszano z 500 ml wody. Substancję stałą zebrano i przemyto wodą, po czym rozpuszczono w 1000 ml wrzącego kwasu octowego i roztwór potraktowano odbarwiającym węglem drzewnym. Mieszaninę przesączono i zatężono do objętości 300 ml. Po oziębieniu uzyskano substancję stałą, którą zebrano i otrzymano 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-karbonitryl w postaci brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 246.
P r z y k ł a d 3
4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 5,3 g (21,6 mmola) 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu i 9 g (43,2 mmola) pentachlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 165°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanami i zebrano substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w 700 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Otrzymano 5,2 g 4-chloro-7-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej.
P r z y k ł a d 4
Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)akrylowego
W kolbie zmieszano 4-nitroanilinę (60,0 g, 0,435 mola) i (etoksymetyleno)cyjanooctan etylo (73,5 g, 0,435 mola), stosując mieszadło mechaniczne. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 0,5 godziny, po którym to czasie mieszanina stopiła się i ponownie zestaliła. Porcję 114 g surowego produktu rekrystalizowano z dimetyloformamidu i otrzymano 44,2 g żółtych kryształów; temp. topn. 227-228,5°C.
P r z y k ł a d 5
1.4- dihydrochinolino-6-nitro-4-okso-3-karbonitryl
Zawiesinę 25,0 g (95,8 mmola) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(4-nitrofenyloamino)akrylowego w 1,0 ml Dowtherm A ogrzewano w temperaturze 260°C pod N2 przez 12,5 godziny. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przelano do 1,5 l heksanu. Produkt zebrano, przemyto heksanem i gorącym etanolem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 18,7 g brązowej substancji stałej. Próbkę analityczną otrzymano przez rekrystalizację z mieszaniny dimetyloformamid/etanol: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) : M+H 216.
P r z y k ł a d 6
4-chloro-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 31,3 g (0,147 mola) 6-nitro-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karbonitrylu i 160 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godziny. Tlenochlorek fosforu usunięto pod próżnią i pozostałość przelano do lodu i zobojętniono wodorowęglanem sodu. Pro44
PL 201 475 B1 dukt zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 33,5 g brunatnej substancji stałej; substancja stała: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 234.
P r z y k ł a d 7
Ester etylowy kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego
Mieszaninę 2-metylo-4-nitroaniliny (38,0 g, 250 mmoli), (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu (50,8 g, 300 mmoli) i 200 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, oziębiono, rozcieńczono mieszaninę eter-heksan, 1:1, i przesączono. Otrzymaną białą substancję stałą przemyto układem heksan-eter i wysuszono, uzyskując 63,9 g, temp. topn. 180-210°C.
P r z y k ł a d 8
1,4-dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitryl
Mieszaninę 64 g (230 mmoli) estru etylowego kwasu 2-cyjano-3-(2-metylo-4-nitrofenylo)akrylowego i 1,5 l Dowtherm A podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 260°C przez 12 godzin, oziębiono, rozcieńczono heksanem i przesączono. Tak otrzymaną szarą substancję stałą przemyto heksanem i wysuszono, uzyskując 51,5 mg związku, temp. topn. 295-305°C.
P r z y k ł a d 9
4-chloro-8-metylo-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-8-metylo-6-nitro-3-karbonitrylu (47 g, 200 mmoli) i 200 ml tlenochlorku fosforu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Tlenochlorek fosforu usunięto pod próżnią i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu w temperaturze 0°C i potraktowano zawiesiną lodu i węglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Roztwór wysuszono i zatężono do objętości 700 ml. Produkt wytrącono dodając heksanu i oziębiając do temperatury 0°C. Białą substancję stałą odsączono i wysuszono, uzyskując 41,6 g, temp. topn. 210-212°C.
P r z y k ł a d 10
7-etoksy-4-hydroksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 10 g (73 mmole) 3-etoksyaniliny i 12,3 g (73 mmole) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w 90 ml Dowtherm w temperaturze 140°C przez 7 godzin. Do mieszaniny tej dodano 250 ml Dowtherm. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 12 godzin, od czasu do czasu oddestylowując usunięty etanol. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i substancję stałą zebrano i przemyto heksanem. Surowy produkt potraktowano wrzącym etanolem, a następnie przesączono, uzyskując 9,86 g brązowej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): M+H 214,7.
P r z y k ł a d 11
7- etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 5 g (23 mmole) 7-etoksy-4-hydroksychinolino-3-karbonitrylu w 75 ml bezwodnika trifluorooctowego w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej dodano 5,5 g (69 mmoli) azotanu amonu. Nadmiar bezwodnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość mieszano z 300 ml wody. Substancję stałą zebrano i potraktowano wrzącym etanolem, uzyskując 3,68 g substancji stałej koloru cyny: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 259,8.
P r z y k ł a d 12
4-chloro-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,45 g (13 mmola) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 5,55 g (26 mmola) pentachlorku fosforu i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i substancję stałą zebrano. Substancję stałą rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 2,1 g beżowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 277,7.
P r z y k ł a d 13
8- metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 12,6 g (75 mmoli) 2-metoksy-4-nitroaniliny i 12,7 g (75 mmoli) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w 100 ml Dowther w temperaturze 120°C przez noc i w temperaturze 180°C przez 20 godzin. Do mieszaniny tej dodano 300 ml Dowther. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 12 godzin, usuwając od czasu do czasu wytworzony etanol. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i substancję stałą zebrano i przemyPL 201 475 B1 to heksanem. Surową substancję stałą potraktowano wrzącym etanolem, a następnie przesączono i otrzymano 12 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 245,8.
P r z y k ł a d 14
4-chloro-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4 g (16 mmoli) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 6,66 g (32 mmole) pentachlorku fosforu i 15 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i zebrano substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 2,05 g brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 263,7.
P r z y k ł a d 15
Kwas 4-chloro-but-2-ynowy
Chlorek propargilu (2 ml, 26,84 mmola) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu pod azotem i oziębiono do temperatury -78°C. Dodano n-butylolitu (5,4 ml, 13,42 mmola, 2,5M w n-heksanie) i całość mieszano przez 15 minut i w temperaturze -78°C przez dwie godziny przepuszczano strumień suchego ditlenku węgla. Roztwór reakcyjny przesączono i zobojętniono 3,5 ml 10% kwasu siarkowego. Po odparowaniu roztworu pozostałość ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Suchy roztwór eterowy odparowano i otrzymano 0,957 g (60%) oleistego produktu: ESMS m/z 116,6 (M-H+).
P r z y k ł a d 16
Kwas 4-dimetyloamino-but-2-ynowy
Do 1-dimetyloamino-2-propynu (20 g, 204 mmole) w 100 ml tetrahydrofuranu pod azotem powoli dodano n-butylolitu w heksanie (96 ml, 2,5M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym przez noc przepuszczano suchy ditlenek węgla. Wytworzony roztwór przelano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu, a nierozpuszczoną sól usunięto przez odsączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 15,6 g kwasu 4-dimetyloamino-but-2-ynowego: widmo mas (m/e) M-H 126.
P r z y k ł a d 17
Bis-(2-metoksy-etylo)-prop-2-ynylo-amina
Do mieszaniny bis(2-metoksy-etylo)aminy (20 g, 150 mmoli) i węglanu cezu (49 g, 150 mmoli) w 350 ml acetonu wkroplono bromek propargilu (17,8 g, 15 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej, po czym nieorganiczne sole odsączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Następnie ekstrakty organiczne odparowano i otrzymano 20 g bis-(2-metoksy-etylo)-prop-2-ynylo-aminy: widmo mas (m/e) M+H 172.
P r z y k ł a d 18
Kwas 4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-but-2-ynowy
Do bis-(2-metoksy-etylo)-prop-2-ynylo-aminy (18 g, 105 mmoli) w 80 ml tetrahydrofuranu pod azotem powoli dodano n-butylolitu w heksanie (42 ml, 2,5M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym przez noc przepuszczano suchy ditlenek węgla. Wytworzony roztwór przelano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwasu. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nierozpuszczalną sól usunięto przez odsączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 18 g kwasu 4-[bis-(2-metoksy-etylo)-amino]-but-2-ynowego: widmo mas (m/e) M-H 214.
P r z y k ł a d 19
1-metylo-4-prop-2-ynylo-piperazyna
Do mieszaniny 1-metylo-piperazyny (20 g, 200 mmoli) i węglanu cezu (65 g, 200 mmoli) w 350 ml acetonu wkroplono bromek propargilu (23,8 g, 200 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Nieorganiczne sole usunięto przed odsączenie i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Następnie ekstrakty organiczne odparowano i otrzymano 7,5 g 1-metylo-4-prop-2-ynylo-piperazyny: widmo mas (m/e): M+H 139.
P r z y k ł a d 20
Kwas 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynowy
PL 201 475 B1
Do 1-metylo-4-prop-2-ynylo-piperazyny (6,0 g, 43,5 mmola) w 40 ml tetrahydrofuranu pod azotem powoli dodano n-butylolitu w heksanie (17,2 ml, 2,5M w heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym przez noc przepuszczano suchy ditlenek węgla. Wytworzony roztwór przelano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nierozpuszczoną sól usunięto przez przesączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 7 g kwasu 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-but-2-ynowego : widmo mas (m/e): M-H 181.
P r z y k ł a d 21 (2-metoksy-etylo)-metylo-prop-2-ynylo-amina
Do mieszaniny N-(2-metoksyetylo)metyloaminy (20 g, 225 mmoli) i węglanu cezu (73 g, 225 mmoli) w 350 ml acetonu wkroplono bromek propargilu (26,8 g, 225 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Następnie nieorganiczne sole odsączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne następnie odparowano i otrzymano 14 g (2-metoksyetylo)-metyloprop-2-ynylo-aminy: widmo mas (m/e): M+H 127.
P r z y k ł a d 22
Kwas 4-[(2-metoksy-etylo)-metylo-amino]-but-2-ynowy
Do (2-metoksy-etylo)-metylo-prop-2-ynylo-aminy (12,0 g, 94,5 mmola) w 90 ml tetrahydrofuranu pod azotem powoli dodano n-butylolitu w heksanie (37,8 ml, 2,5M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym przez noc przepuszczano suchy ditlenek węgla. Wytworzony roztwór przelano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nierozpuszczoną sól usunięto przez odsączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 15 g kwasu 4-[(2-metoksy-etylo)-metylo-amino]-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 170.
P r z y k ł a d 23
Allilo-metylo-prop-2-ynylo-amina
Do mieszaniny izopropylometyloaminy (20 g, 281 mmoli) i węglanu cezu (90 g, 281 mmoli) w 350 ml acetonu wkroplono bromek propargilu (33,4 g, 281 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej. Nieorganiczne sole odsączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne odparowano i otrzymano 4,6 g allilo-metylo-prop-2-ynylo-aminy: widmo mas (m/e): M+H 110.
P r z y k ł a d 24
Kwas 4-(allilo-metylo-amino)-but-2-ynowy
Do allilo-metylo-prop-2-ynylo-aminy (4,5 g, 46 mmoli) w 50 ml tetrahydrofuranu pod azotem powoli dodano n-butylolitu w heksanie (16,4 ml, 2,5M w n-heksanie). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym przez noc przepuszczano suchy ditlenek węgla. Wytworzony roztwór przelano do wody i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy kwas. Suchy kwas rozpuszczono w metanolu i nierozpuszczoną sól usunięto przez odsączenie. Przesącz zebrano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 4,1 g kwasu 4-(allilo-metylo-amino)-but-2-ynowego: widmo mas (m/e): M-H 152.
P r z y k ł a d 25
Kwas 4-metoksymetoksy-but-2-ynowy
Do zawiesiny 8,2 g 60% wodorku sodu w oleju mineralnym w 271 ml tetrahydrofuranu podczas mieszania w temperaturze 0°C pod azotem w ciągu 15 minut wkroplono 10 g alkoholu propargilowego. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut. Do mieszaniny podczas mieszania w temperaturze 0°C dodano 15,8 g eteru chlorometylowo-metylowego i całość mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przesączono i z przesączu usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość destylowano (35-38°C, 4 mm) i otrzymano 8,5 g cieczy. Destylat rozpuszczono w 200 ml eteru. Roztwór mieszano pod azotem i oziębiono do temperatury -78°C, po czym w ciągu 15 minut dodano 34,1 ml
2,5-molowego roztworu n-butylolitu w heksanach. Całość mieszano jeszcze przez 1,5 godziny. Przez powierzchnię mieszaniny reakcyjnej podczas mieszania przepuszczono suchy ditlenek węgla, po czym mieszaninę ogrzano od temperatury -78°C do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano w atmosferze ditlenku węgla przez noc, a następnie przelano do mieszaniny 14 ml kwasu solnego i 24 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuPL 201 475 B1 nięto i pozostałość utrzymywano w temperaturze 100°C przy 4 mm przez 1 godzinę i otrzymano 10,4 g kwasu 4-metoksymetoksy-but-2-ynowego.
P r z y k ł a d 26
Kwas 4-bromokrotonowy
Zgodnie z metodą Brauna [Giza Braun, J. Am. Chem, Soc. 52, 3167 (1930)], 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mola) 4-bromokrotonianu metylu w 32 ml etanolu i 93 ml wody oziębiono do temperatury -11°C. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano i w porcjach w ciągu około 1 godziny dodano 15,77 g (0,05 mola) subtelnie sproszkowanego wodorotlenku baru. Mieszaninę oziębiano i energicznie mieszano jeszcze przez około 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 100 ml eteru. Warstwę wodną potraktowano 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mola) stężonego kwasu siarkowego. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano trzema 100 ml porcjami eteru. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 50 ml solanki, następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór pochłonięto w oleju pod próżnią. Olej ten pochłonięto w około 400 ml wrzącego heptanu, uzyskując żywicę. Roztwór heptanowy oddzielono i wygotowano do objętości około 50 ml. Po oziębieniu otrzymano 3,46 g produktu.
P r z y k ł a d 27
Kwas 4-(2-metoksy-etoksy)-but-2-ynowy
Do zawiesiny 6,04 g (151 mmoli) 60% wodorku sodu w 200 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut wkroplono 10 g (131,4 mmola) 2-metoksyetanolu. Po 1 godzinie wkroplono 19,54 g (131,4 mmola) 80% roztworu bromku propargilu. Mieszaninę mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość destylowano (48-51°C, 4 mm) i otrzymano 11,4 g bezbarwnej cieczy. Ciecz tę rozpuszczono w 250 ml eteru i podczas mieszania pod azotem oziębiono do temperatury -78°C. Do otrzymanego roztworu w ciągu 15 minut wkroplono 39,95 ml (99,9 mmola) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanach. Po 1,5 godziny przez mieszaninę barbotowano suchy ditlenek węgla i mieszanina powoli ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze ditlenku węgla przez noc. Do mieszaniny dodano 100 ml 3N kwasu solnego i stałego chlorku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość utrzymywano pod próżnią, uzyskując 11,4 g związku tytułowego: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e, tryb ujemny) M-H 156,8.
P r z y k ł a d 28
Kwas 4-(metoksymetoksy)-but-2-ynowy
Do zawiesiny 8,2 g (205 mmoli) 60% wodorku sodu w 271 ml tetrahydrofuranu podczas mieszania w temperaturze 0°C wkroplono 10,0 g (178,4 mmola) alkoholu propargilowego. Po 30 minutach dodano 15,8 g (196,2 mmola) eteru chlorometylowometylowego. Mieszaninę mieszano przez weekend w temperaturze pokojowej, po czym przesączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość destylowano (35-38°C, 4 mm) i otrzymano 8,54 g bezbarwnej cieczy. Ciecz tę rozpuszczono w 200 ml eteru i mieszając pod azotem oziębiono do temperatury -78°C. Do otrzymanego roztworu w ciągu 15 minut wkroplono 34,1 ml (85,3 mmola) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanach. Po 1,5 godziny przez mieszaninę barbotowano suchy ditlenek węgla i mieszanina powoli ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze ditlenku węgla przez noc. Do mieszaniny dodano 14 ml kwasu solnego i 24 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość utrzymywano pod próżnią, uzyskując 10,4 g związku tytułowego w postaci cieczy.
P r z y k ł a d 29
Kwas 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)butynowy
Do roztworu 5,49 g (35,9 mmola) (2S)-2-metoksymetylo-1-prop-2-ynylopirolidyny w 100 ml THF w temperaturze -78°C pod N2 w ciągu 10 minut dodano roztworu n-butylolitu w heksanie (35,9 mmola). Zimną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym przez roztwór barbotowano CO2, aż powoli ogrzał się do 25°C. Roztwór mieszano przez noc, po czym dodano 100 ml wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty odrzucono. pH mieszaniny doprowadzono do wartości 7 dodatkiem 20% H2SO4 i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość zawieszono w metanolu i przesączono. Przesącz odparowano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 7,06 g kwasu 4-((2S)-2-metoksymetylopirolidyn-1-ylo)butynowego w postaci brązowej piany: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 198,0.
P r z y k ł a d 30 (2S)-2-metoksymetylo-1-prop-2-ynylopirolidyna
Mieszaninę 4,82 g (41,9 mmola) S-2-(metoksymetylo)pirolidyny, 13,7 g (41,9 mmola) węglanu cezu i 5,00 g (41,9 mmola) bromku propargilu w 80 ml acetonu mieszano w temperaturze 25°C przez
PL 201 475 B1 noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i z przesączu usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozcieńczono małą ilością wody i nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano eterem. Ekstrakt potraktowano Darco, wysuszono, odparowano i otrzymano 5,93 g (2S)-2-metoksymetylo-1-prop-2-ynylopirolidyny w postaci żółto-pomarańczowego oleju: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 153,8.
P r z y k ł a d 31
Kwas 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynowy
Do roztworu 10,1 g (55,8 mmola) 3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynu w 185 ml THF w temperaturze -78°C pod N2 wkroplono n-butylolitu w heksanie (55,8 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, po czym przez roztwór barbotowano CO2, aż powoli ogrzał się do temperatury 25°C. Po mieszaniu przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml wody, ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty odrzucono. pH roztworu doprowadzono do wartości 5 dodatkiem 2M kwasu siarkowego, po czym roztwór odparowano. Pozostałość zawieszono w metanolu i przesączono, Przesącz odparowano i wysuszono pod próżnią, uzyskując 4,5 g kwasu 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynowego w postaci brązowej amorficznej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 225,8.
P r z y k ł a d 32
3- (1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo]-but-2-yn
Mieszaninę 10,0 g (69,9 mmola) 1,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]dekanu, 22,8 g (69,9 mmola) węglanu cezu i 8,32 g (69,9 mmola) bromku propargilu w 165 ml acetonu mieszano przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano do suchości. Do pozostałości dodano małą ilość wody i NaHCO3 i ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe potraktowano Darco, wysuszono i odparowano, uzyskując 10,8 g 3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)but-2-ynu w postaci żółto-pomarańczowego oleju: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 181,8.
P r z y k ł a d 33
4- benzyloksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)-5-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 70,0 g (244 mmole) 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzoesanu metylu (Phytochmistry 1976, 15, 1095) i 52 ml acetalu dimetylowego dimetyloformamidu podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny, oziębiono i odparowano bezpośrednio pod próżnią, uzyskując 81,3 g białawej substancji stałej, temp. topn. 134-140°C; NMR (CDCl3) d 3,01 (s, Me2N).
P r z y k ł a d 34
7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do roztworu 26,9 ml n-butylolitu (2,5M w heksanie) w 50 ml THF w temperaturze -78°C podczas mieszania w ciągu 10 minut dodano 3,51 ml acetonitrylu w 20 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, po czym w ciągu 5 minut potraktowano 10 g 4-benzyloksy-2-(dimetyloaminometylenoamino)-5-metoksybenzoesanu metylu w 20 ml THF. Po 15 minutach mieszania w temperaturze -78°C mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano następnie 5 ml kwasu octowego, ogrzano do 25°C i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę odparowano do suchości i rozcieńczono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wytworzoną białawą substancję stałą odsączono, przemyto wodą, octanem etylu i eterem. Po wysuszeniu otrzymano 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białawej substancji stałej, rozkład > 255°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 307.
P r z y k ł a d 35
7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu podczas mieszania dodano 5 ml chlorku oksalilu (2M w chlorku metylenu i 2 krople N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut, po czym powoli dodawano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, aż ustało bulgotanie. Po rozdzieleniu warstw warstwę organiczną odparowano do małej objętości, a następnie przepuszczono przez korek z magnezolu. Mieszaninę eluowano 50 ml chlorku metylenu, odparowano i otrzymano 0,6 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci bladożółtej substancji stałej, temp. topn. 282-284°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 325.
P r z y k ł a d 36
4-chloro-7-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Zawiesinę 0,54 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu podczas mieszania oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 10 ml trichlorku boru (1M w chlorku metylenu). W miarę ogrzewania się do temperatury pokojowej mieszanina ciemniała i wytrąciła się
PL 201 475 B1 substancja stała. Po 1 godzinie mieszania nie zaobserwowano już żadnej reakcji. Substancję stałą (nieprzereagowany materiał wyjściowy) odsączono, pozostały roztwór oziębiono do temperatury 0°C i reakcję przerwano przez wkroplenie metanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/metanol/aceton. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientem rozpuszczalników od 1 do 5% metanol/chlorek metylenu i otrzymano 0,075 g 4-chloro-7-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej, rozkład >245°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 235,2.
P r z y k ł a d 37
4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,070 g 4-chloro-7-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,062 g 3-(4-pirydylo)-1-propanolu i 0,235 g trifenylofosfiny w 3 ml chlorku metylenu pod azotem oziębiono do temperatury 0°C. Do mieszaniny wkroplono 0,14 ml azodikarboksylanu dietylu. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dalej przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono do objętości 1 ml i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientem układu rozpuszczalników 1 do 2% metanol/chlorek metylenu, i otrzymano 0,900 g 4-chloro-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białawej substancji żywicy.
P r z y k ł a d 38
4-chloro-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,0 g (20 mmoli) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu i 8,3 g (40 mmoli) pentachlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 165°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanami i zebrano substancję stałą. Substancję tę mieszano z solanką i rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano kilka razy mieszaniną tetrahydrofuranu i octanu etylu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym, uzyskując 3,7 g 4-chloro-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 218,9.
P r z y k ł a d 39
3-karboetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksychinolina
Mieszaninę 30,6 g 4-aminoweratrolu i 43,2 g etoksymetylenomalonianu dietylu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny i w temperaturze 165°C przez 0,75 godziny. Tak otrzymany produkt przejściowy rozpuszczono w 600 ml eteru difenylowego i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, oziębiono i rozcieńczono heksanem. Wytworzoną substancję stałą przesączono, przemyto heksanem, a następnie eterem i wysuszono, uzyskując związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej; temp. topn. 275-285°C.
P r z y k ł a d 40
3- karboetoksy-4-chloro-6,7-dimetoksychinolina
Mieszaninę 28,8 g 3-karboetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksychinoliny i 16, 6 ml tlenochlorku fosforu mieszano w temperaturze 110°C przez 30 minut, oziębiono do temperatury 0°C i potraktowano mieszaniną lodu i wodorotlenku amonu. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono, przemyto wodą i eterem i wysuszono, temp. topn. 147-150°C.
P r z y k ł a d 41
2-cyjano-3-(3,4-dimetoksyfenyloamino)akrylan etylu
Mieszaninę 7,66 g 4-aminoweratrolu, 8,49 g etoksymetylenocyjanooctanu etylu i 20 ml toluenu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 90 minut. Toluen odparowano i otrzymano substancję stałą, temp. topn. 150-155°C.
P r z y k ł a d 42
1,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 40 g 2-cyjano-3-(3,4-dimetoksyfenyloamino)akrylanu etylu i 1,2 l Dowtherm® A ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i rozcieńczono heksanem. Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto heksanem, a następnie dichlorometanem i wysuszono; temp. topn. 330-350°C ( rozkład).
P r z y k ł a d 43
4- chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 20 g 1,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitrylu i 87 ml tlenochlorku fosforu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, oziębiono i odparowano substancję lotną. Pozostałość mieszano w temperaturze 0°C z układem dichlorometan50
PL 201 475 B1
-woda i dodawano stałego węglanu sodu aż pH warstwy wodnej osiągnęło wartość 8. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Po rekrystalizacji z dichlorometanu otrzymano substancję stałą; temp. topn. 220-223°C.
P r z y k ł a d 44
2-dimetyloaminometylenoamino)benzoesan metylu
Do roztworu 7,56 g antranilanu metylu w 50 ml dimetyloformamidu podczas mieszania w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut dodano 5,6 ml tlenochlorku fosforu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 45 minut, oziębiono do temperatury 0°C i rozcieńczono dichlorometanem. Mieszaninę zalkalizowano do pH 9 przez powolne dodawanie w temperaturze 0°C zimnego 1N roztworu NaOH. Warstwę z dichlorometanem oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono do oleju.
P r z y k ł a d 45
1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,03 g 2-(dimetyloaminometylenoamino)benzoesanu metylu, 0,54 g metanolanu sodu, 1,04 ml acetonitrylu i 10 ml toluenu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę oziębiono, potraktowano wodą i pH doprowadzono do wartości 3 dodatkiem rozcieńczonego HCl. Otrzymaną substancję stałą ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu i otrzymano substancję stałą, temp. topn. 290-300°C.
P r z y k ł a d 46
Ester metylowy kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę 102,4 g (411,7 mmola) p-toluenosulfonianu 3-chloropropylu, 75 g (411,7 mmola) estru metylowego kwasu 4-hydroksy-5-metoksy-benzoesowego, 75,7 g (547,5 mmola) węglanu potasu i 1,66 g (4,1 mmola) chlorku metylotrikaprylo-amoniowego w 900 ml acetonu mieszano energicznie ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik usunięto i po rekrystalizacji z mieszaniny chloroform-heksan otrzymano 106 g związku tytułowego.
P r z y k ł a d 47
Ester metylowy kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Sposobem identycznym do opisanego w przykładzie 46, 77 g estru metylowego kwasu 4-hydroksy-5-metoksy-benzoesowego, 99,2 g p-toluenosulfonianu 2-chloroetylu, 77,7 g węglanu potasu i 1,7 g (4,1 mmola) chlorku metylotrikapryloamoniowego przeprowadzono w 91,6 g związku tytułowego; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 245,0.
P r z y k ł a d 48
Ester metylowy kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego
Do roztworu 100 g (386,5 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-benzoesowego w 300 ml kwasu octowego wkroplono 100 ml 70% kwasu azotowego. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C przez 1 godzinę, po czym przelano do wody z lodem i ekstrahowano chloroformem. Roztwór organiczny przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto. Dodano eteru i mieszaninę mieszano aż do osadzenia się substancji stałej. Substancję tę zebrano przez odsączenie i otrzymano 98 g estru metylowego kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego w postaci białych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 303,8; 2M+NH4 623,9.
P r z y k ł a d 49
Ester metylowy kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego
Sposobem identycznym do opisanego w przykładzie 48, 85 g estru metylowego kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego nitrowano i otrzymano 72 g związku tytułowego: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 2M+HN4 595,89.
P r z y k ł a d 50
Ester metylowy kwasu 2-amino-4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę 91 g (299,6 mmola) estru metylowego kwasu 4-(3-chloro-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego i 55,2 g (988,8 mmola) żelaza mieszano mechanicznie pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godziny w mieszaninie zawierającej 60,1 g chlorku amonu, 500 ml wody i 1300 ml metanolu. Mieszaninę zatężono i zmieszano z octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość mieszano z 300 ml
PL 201 475 B1 układu eter-heksan, 2:1. Po odstaniu otrzymano 73,9 g związku tytułowego w postaci różowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 2M-HCl+H 511,0: M+H 273,8.
P r z y k ł a d 51
Ester metylowy kwasu 2-amino-4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę 68,2 g (235,4 mmola) estru metylowego kwasu 4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzoesowego i 52,6 g (941,8 mmola) żelaza mieszano mechanicznie przez 15 godzin pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie zawierającej 62,9 g chlorku amonu, 393 ml wody i 1021 ml metanolu. Mieszaninę zatężono i mieszano z octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Roztwór zatężono do objętości 200 ml i rozcieńczono 250 ml gorącego heksanu. Po odstaniu otrzymano 47,7 g związku tytułowego w postaci substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 259,8.
P r z y k ł a d 52
7-(2-chloro-etoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 25 g (96,3 mmola) estru metylowego kwasu 2-amino-4-(2-chloro-etoksy)-5-metoksy-benzoesowego i 17,2 g (144,4 mmola) acetalu dimetylowego dimetyloformamidu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Nadmiar reagentów usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 30,3 g pozostałości, którą rozpuszczono w 350 ml tetrahydrofuranu.
W oddzielnej kolbie do roztworu 80,9 ml 2,5M n-butylolitu w heksanie w 300 ml tetrahydrofuranu podczas mieszania w temperaturze -78°C w ciągu 40 minut wkroplono 8,3 g (202,1 mmola) acetonitrylu. Po 30 minutach w temperaturze -78°C w ciągu 45 minut wkroplono wytworzony wcześniej roztwór amidyny. Po 1 godzinie dodano 27,5 ml kwasu octowego i mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto i dodano wody. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 18,5 g związku tytułowego w postaci brunatnego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 278,8.
P r z y k ł a d 53
7-(3-chloro-propoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem opisanym w przykładzie 52, wychodząc z 6,01 g odpowiedniej amidyny, 1,58 g acetonitrylu i 15,35 ml roztworu n-butylolitu, otrzymano 3,7 g związku tytułowego w postaci brunatnego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2.
P r z y k ł a d 54
7-(3-chloro-propoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,5 g (12 mmoli) 7-(3-chloro-propoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 28 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Nadmiar reagentów usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z oziębionym lodem rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i octanem etylu. Mieszaninę ekstrahowano mieszaniną octanu etylu i tetrahydrofuranu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalniki usunięto i otrzymano 3,2 g związku tytułowego w postaci różowej substancji stałej, którą stosowano bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 55
7-(2-chloro-etoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 8 g (28,7 mola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 18,2 g (143,5 mmola) chlorku oksalilu w 80 ml chlorku metylenu zawierającego 0,26 g dimetyloformamidu mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość zmieszano z zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu i tetrahydrofuranem. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i roztwór przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalniki usunięto i otrzymano 6,0 g związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej, którą stosowano bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 56
4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 7,95 g (32,6 mmola) 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitrylu i 50 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i 40 minut. Tlenochlorek fosforu usunięto pod próżnią i pozostałość zawieszono w wodzie z lodem. Dodano stałego NaHCO3 (pH 8) i produkt zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą i wysuszono pod
PL 201 475 B1 próżnią (40°C). Otrzymano 7,75 g 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 262,8, 264,8.
P r z y k ł a d 57
6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karbonitryl
Roztwór 10,2 g (45,3 mmola) 2-amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu i 10,8 g (90,7 mmola) acetalu dimetylowego dimetyloformamidu w 50 ml dimetyloformamidu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Substancję lotną usunięto, pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem i wysuszono pod próżnią, uzyskując formamidynę w postaci purpurowego syropu. W temperaturze -78°C n-butylolit (100 mmoli) w heksanie rozcieńczono 60 ml tetrahydrofuranu. W ciągu 15 minut dodano 4,18 g (102 mmola) acetonitrylu w 80 ml tetrahydrofuranu i roztwór mieszano przez 20 minut. Surową formamidynę rozpuszczono w 80 ml tetrahydrofuranu i w ciągu 0,5 godziny wkroplono do zimnego roztworu. Całość mieszano przez 2 godziny, po czym reakcję przerwano dodatkiem 13 ml kwasu octowego w temperaturze -78°C. Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i substancję lotną usunięto pod próżnią. Pozostałość zawieszono w wodzie i surowy produkt zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono. Następnie materiał przemyto chloroformem i wysuszono, uzyskując 7,95 g 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydro-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 243,2.
P r z y k ł a d 58
2- amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 17,0 g (66,7 mmola) 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu, 13,1 g (233 mmole) sproszkowanego żelaza i 17,7 g (334 mmole) chlorku amonu w 95 ml wody i 245 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Dodano jeszcze 13,1 g żelaza, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Dodano znowu 13,1 g żelaza i 17,7 g chlorku amonu i dalej ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i z przesączu usunięto metanol. Przesącz ekstrahowano chloroformem i ekstrakty potraktowano Darco, odparowano i wysuszono pod próżnią (50°C). Otrzymano 11,0 g 2-amino-5-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci brunatnych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 225,9.
P r z y k ł a d 59
5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Do mieszaniny 15,0 g (74,1 mmola) 3-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w 45 ml kwasu octowego w ciągu 12 minut wkroplono 15 ml stężonego kwasu azotowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 55°C przez 45 minut, oziębiono do temperatury 25°C i przelano do wody z lodem. Produkt ekstrahowano w chlorku metylenu i ekstrakty przemyto wodą i rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, wysuszono i odparowano. Otrzymano 17,8 g 5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoesanu metylu w postaci żółtych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 256,0.
P r z y k ł a d 60
3- etoksy-4-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 24,3 (134 mmola) 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu metylu, 36,8 g (267 mmola) bezwodnego węglanu potasu i 31,4 g (201 mmoli) jodku etylu w 500 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 100°C przez 5,5 godziny. Dodano jeszcze jodku etylu (31,4 g) i węglanu potasu (18,4 g) i ogrzewano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i z przesączu usunięto substancje lotne pod próżnią. Pozostałość zawieszono w wodzie i po przesączeniu zebrano produkt, który przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z heptanu otrzymano 15,6 g 3-etoksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci białych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 210,9.
P r z y k ł a d 61
3-hydroksy-4-metoksybenzoesan metylu
Roztwór 30,8 g (183 mmole) kwasu 3-hydroksy-4-metoksybenzoesowego i 6 ml stężonego kwasu siarkowego w 600 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Większość rozpuszczalnika usunięto i pozostały roztwór przelano do 600 ml wody zawierającej 25 g wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano w eterze, potraktowano Darco, wysuszono i odparowano. Otrzymano 31,8 g 3-hydroksy-4-metoksybenzoesanu metylu w postaci bladożółtych kryształów.
P r z y k ł a d 62
N'-[2-karboetoksy-4,5-bis(2-metoksyetoksy)fenylo]-N,N-dimetyloformamidyna
PL 201 475 B1
Do roztworu 15,7 g (50 mmoli) 2-amino-4,5-bis(2-metoksyetoksy)benzoesanu etylu (WO-96130347) w 50 ml DMF podczas mieszania w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut dodano tlenochlorku fosforu (5,6 ml, 60 mmoli). Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 45 minut, oziębiono, rozcieńczono chlorkiem metylenu i w temperaturze 0°C w ciągu 2 minut dodano 200 ml N/1 roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i w temperaturze 0°C przemyto wodą. Roztwór wysuszono i odparowano z toluenem, uzyskując 18,4 g bursztynowego oleju; NMR (CDCl3) δ 3,02 (s, Me2N).
P r z y k ł a d 63
1.4- dihydrochinolino-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-karbonitryl
Do roztworu n-butylolitu (44 ml, 2,5M w heksanie, 110 mmoli) w 65 ml THF podczas mieszania w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut dodano roztworu acetonitrylu (5,85 ml, 112 mmoli) w 110 ml THF. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut, po czym w ciągu 20 minut dodano roztworu N'-[2-karboetoksy-4,5-bis(2-metoksyetoksy)fenylo]-N,N-dimetyloformamidyny w 75 ml THF. Po 30 minutach mieszania w temperaturze -78°C mieszaninę potraktowano kwasem octowym (14,2 ml, 250 mmoli). Mieszaninę ogrzano do temperatury 25°C i mieszano przez 2 godziny, po czym odparowano do suchości i rozcieńczono wodą. Otrzymaną białą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 10,7 g produktu; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 319,2.
P r z y k ł a d 64
4-chloro-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-karbonitrylu (9,68 g, 30,4 mmola) i 30 ml tlenochlorku fosforu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Otrzymany roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość w temperaturze 0°C zmieszano z chlorkiem metylenu, po czym dodawano wody z lodem i węglanu sodu, aż pH mieszaniny osiągnęło wartość 8-9. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i zatężono, uzyskując brunatną substancję stałą; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 337,1, 339,1.
P r z y k ł a d 65
4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan metylu
Mieszaninę izowanilinianu metylu (22,6 g, 124 mmole), N-(3-chloropropylo)morfoliny (25,4 g, 155 mmola), węglanu potasu (18,8 g, 136 mmoli), jodku tetrabutyloamoniowego (0,92 g, 2,5 mmola) i 248 ml 2-butanonu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. 2-butanon odparowano i pozostałość w temperaturze 0°C zmieszano z wodą. Otrzymaną białą substancję stałą odsączono, przemyto kolejno wodą i heksanem i wysuszono; temp. topn. 90-94°C.
P r z y k ł a d 66
4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-nitrobenzoesan metylu
Do roztworu 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesanu metylu (30,9 g, 100 mmoli) w 100 ml kwasu octowego podczas mieszania w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut dodano 50 ml 70% kwasu azotowego. Roztwór ogrzewano do temperatury 45°C i w tym momencie reakcja rozpoczęła się i sama wyrównoważyła przy tej temperaturze. Łącznie po 1,5 godziny w temperaturze 45-50°C mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C, potraktowano wodą z lodem i 240 g (1,75 mmola) węglanu potasu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i zatężono, uzyskując żółtą substancję stałą; temp. topn. 78-82°C.
P r z y k ł a d 67
2-amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan metylu
Roztwór 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-nitrobenzoesanu metylu (32,5 g, 91,7 mmola) w 110 ml metanolu i 220 ml octanu etylu uwodorniano pod ciśnieniem 55 psi i w temperaturze 25°C w obecności 2,0 g 10% Pd na węglu jako katalizatora. Po 4 godzinach mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano do suchości. Pozostałość rekrystalizowano z układu aceton-heksan i otrzymano brunatną substancję stałą, temp. topn. 78-82°C.
P r z y k ł a d 68
2-(dimetyloaminometylenoamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesan etylu
Mieszaninę 2-amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)benzoesanu metylu (6,49 g, 20 mmoli) i acetalu dimetylowego dimetyloformamidu (4,25 ml, 30 mmoli) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny. Wszystkie substancje lotne odparowano bezpośrednio w temperaturze 70°C i otrzymano syrop; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 380,5.
P r z y k ł a d 69
1.4- dihydrochinolino-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-4-okso-3-karbonitryl
PL 201 475 B1
Do roztworu n-butylolitu (17,6 ml, 2, 5M w heksanie, 44 mmoli) w 26 ml THF podczas mieszania w temperaturze -78°C w cią gu dodano roztworu acetonitrylu (1,85 ml, 45 mmola) w 44 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym w ciągu minut potraktowano roztworem 2-(dimetyloaminometylenoamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-ylo-propoksy) benzoesanu etylu (7,6 g, 20 mmoli) w 30 ml THF. Po 90 minutach w temperaturze -78°C mieszaninę potraktowano ditlenkiem węgla, ogrzewając powoli do 25°C, po czym odparowano do suchości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy n-butanol (200 ml) i półnasycony roztwór NaCl (40 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl i odparowano do suchości. Otrzymaną substancję stałą roztarto kolejno z wrzącym acetonem i metanolem, przesączono i wysuszono, uzyskując brunatną substancję stałą; temp. topn. 255-260°C.
P r z y k ł a d 70
4-chloro-7-metoksv-6-(3-morfolin-4-vlo-propoksv)-chinolino-3-karbonitrvl
Mieszaninę 1,4-dihydrochinolino-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-4-okso-3-karbonitrylu (4,75 g, 13,8 mmoli), 0,10 ml DMF i 55 ml chlorku tionvlu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godzinv. Substancję lotną usunięto przez odparowanie w temperaturze 30°C i pozostałość w temperaturze 0°C zmieszano z mieszaniną chlorku metvlenu i wodv zawierającą węglan potasu, doprowadzając pH do wartości 9-10. Warstwę organiczną oddzielono, przemvto wodą, wvsuszono i zatężono, uzvskując brązową substancję stałą; widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H
362,4, 364,4.
P r z y k ł a d 71
4-chloro-7-etoksv-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvl
Pod N2 122 mg (0,50 mmola) 7-etoksv-1,4-dihvdro-6-metoksv-4-okso-chinolino-3-karbonitrvlu zmieszano z 2,0 ml chlorku metylenu, utrzvmując temperaturę około 25°C. Dodano 218 μl (2,5 mmola) chlorku oksalilu i 10 μl (0,125 mmola) DMF. Całość mieszano przez noc, rozcieńczono chloroformem i mieszano w nasvconvm roztworze wodorowęglanu sodu aż do zalkalizowania. Oddzielono warstwv i warstwę organiczną wvsuszono nad siarczanem magnezu, odpędzono rozpuszczalnik i wvsuszono pod próżnią. Otrzvmano 117 mg brunatnej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H = 262,8, 264,8.
P r z y k ł a d 72
7-etoksv-1,4-dihvdro-6-metoksv-4-okso-chinolino-3-karbonitrvl
Do 150 ml THF dodano 54,0 ml (135 mmoli) n-butylolitu i pod azotem mieszaninę oziębiono do temperaturv -78°C. W ciągu 20 minut wkroplono 7,05 ml (135 mmoli) acetonitrvlu w 200 ml THF. Całość mieszano przez 15 minut i w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 17,99 g (64,2 mmola) 4-etoksv-5-metoksv-2-(dimetvloaminometvlenoamino)benzoesanu metvlu w 150 ml THF i mieszano w temperaturze -78°C przez 0,5 godzinv. Do mieszaninv dodano 11,0 ml (193 mmole) kwasu octowego i mieszaninę stopniowo ogrzano do 25°C. Po 2,5 godzinach odpędzono rozpuszczalnik, pozostałość zawieszono w wodzie, substancje stałe zebrano i wvsuszono pod próżnią i otrzvmano 13,025 g żółtej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H = 245,2.
P r z y k ł a d 73
4-etoksv-5-metoksv-2-(dimetvloaminometvlenoamino)benzoesan metylu
Mieszaninę 15,056 g (66,9 mmola) 2-amino-4-etoksv-5-metoksvbenzoesanu metylu i 14,1 ml (100 mmoli) acetalu dimetvlowego N,N-dimetvloformamidu ogrzewano do 100°C pod N2. Po 4,5 godzinach dodano 4,7 ml (33,3 mmola) DMF/DMA i w 5 godzinie usunięto źródło ciepła. Rozpuszczalnik odpędzono, mieszaninę poddano destvlacji azeotropowej z toluenem i wvsuszono pod próżnią, uzvskując 18,211 g szaro-brązowej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H = 281,3.
P r z y k ł a d 74
2-amino-4-etoksv-5-metoksvbenzoesan metvlu
Mieszaninę 24,110 g (94,5 mmola) 4-etoksv-5-metoksv-2-nitrobenzoesanu metvlu, 15,81 g (283 mmole) sproszkowanego żelaza, 25,28 g (472 mmole) chlorku amonu, 135 ml wodv i 350 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem. Po 3 i po 5,5 godzinv dodano tvch samvch ilości żelaza i chlorku amonu. Po 6,5 godzinv usunięto źródło ciepła, dodano octanu etvlu, nasvconego roztworu wodorowęglanu sodu, przesączono przez celite i rozdzielono warstwv. Warstwę organiczną przemvto wodą, wodorowęglanem sodu, wvsuszono nad siarczanem magnezu, odpędzono rozpuszczalnik i wvsuszono, uzvskując 17,594 g różowej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H = 226,2.
PL 201 475 B1
P r z y k ł a d 75
4-etoksy-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
5,00 g (23,7 mmola) 4-etoksy-3-metoksybenzoesanu metylu pod N2 rozpuszczono w 25 ml kwasu octowego i w ciągu 30 minut wkroplono 6,1 ml (95,1 mmola) 69% kwasu azotowego. Całość ogrzewano do temperatury 50°C przez 1,5 godziny i przelano do łaźni lodowej. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem, przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i przesączono przez siarczan magnezu. Rozpuszczalnik odpędzono i mieszaninę wysuszono pod próżnią, uzyskując 5,268 g białawej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 255,8.
P r z y k ł a d 76
4-etoksy-3-metoksybenzoesan metylu
Mieszaninę 25,0 g (137 mmoli) wanilianu metylu, 38,87 g (274 mmoli) węglanu potasu, 500 ml DMF i 16,5 ml (206 mmoli) jodku etylu ogrzewano do temperatury 100°C pod N2. Po 2,5 godzinach mieszaninę oziębiono i substancje stałe usunięto. Odpędzono rozpuszczalnik i mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Po usunięciu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 25,85 g białej substancji stałej; widmo mas (El m/e): M = 210,0.
P r z y k ł a d 77
7-etoksy-4-hydroksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 10 g (73 mmole) 3-etoksyaniliny i 12,3 g (73 mmole) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w 90 ml Dowther w temperaturze 140°C przez 7 godzin. Do mieszaniny tej dodano 250 ml Dowther. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 12 godzin, od czasu do czasu oddestylowując wytworzony etanol. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i substancję stałą zebrano i przemyto heksanem. Surową substancję stałą potraktowano wrzącym etanolem, po czym przesączono i otrzymano 9,86 g brązowej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 214,7.
P r z y k ł a d 78
7- etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 5 g (23 mmole) 7-etoksy-4--hydroksy-chinolino-3-karbonitrylu w 75 ml bezwodnika trifluorooctowego w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej dodano 5,5 g (69 mmoli) bezwodnika octowego. Nadmiar bezwodnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość zmieszano z 300 ml wody. Substancję stałą zebrano, potraktowano wrzącym etanolem i otrzymano 3,68 g gęstej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 259,8.
P r z y k ł a d 79
4-chloro-7-etoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,45 g (13 mmoli) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl, 5,55 g (26 mmoli) pentachlorku fosforu i 10 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i zebrano substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 2,1 g beżowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 277,7.
P r z y k ł a d 80
8- metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 12,6 g (75 mmoli) 2-metoksy-4-nitroaniliny i 12,7 g (75 mmoli) (etoksymetyleno)cyjanooctanu etylu ogrzewano w Dowther w temperaturze 120°C przez noc i w temperaturze 180°C przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano 300 ml Dowther. Roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 12 godzin, od czasu do czasu oddestylowując wytworzony etanol. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, substancję stałą zebrano i przemyto heksanem. Surową substancję stałą potraktowano wrzącym etanolem, po czym przesączono i otrzymano 12 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 245,8.
P r z y k ł a d 81
4-chloro-8-metoksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4 g (16 mmoli) 8-metoksy-4-hydroksy-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 6,66 g (32 mmole) pentachlorku fosforu i 15 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono heksanem i zebrano substancję stałą. Substancję tę rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i przemyto zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym.
PL 201 475 B1
Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano 2,05 g brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 263,7.
P r z y k ł a d 82
4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 4,82 g 3,4,5-trimetoksyantranilanu metylu w 20 ml acetalu dimetylowego dimetyloformamidu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin i zatężono pod próżnią. Surowy produkt, amidynę, stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Do 25 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodano 17,6 ml 2,5M n-butylolitu w heksanach. Następnie wkroplono 2,35 ml acetonitrylu w 45 ml tetrahydrofuran i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym wkroplono roztwór surowej amidyny w 30 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, a następnie dodano 5,7 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 100 ml wody. Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 4,14 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 280°C (rozkład); widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 261,2.
P r z y k ł a d 83
4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,30 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 10 ml tlenochlorku fosforu i 1 kropli N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, po czym odparowano część lotną. Pozostałość mieszano z 20 ml 5% alkoholu metylowego w octanie etylu. Produkt zebrano i wysuszono, uzyskując 1,12 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 161-163°C; widmo mas (El, m/e): M 278,0452.
P r z y k ł a d 84
Ester metylowy kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3,6-dimetoksy-benzoesowego
Mieszaninę 3,46 g kwasu 2-amino-3,6-dimetoksybenzoesowego (Manouchehr Azadi-Ardakani i Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, nr 18, str. 5939-5952, 1988) w 20 ml acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin i zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano 180 ml octanu etylu. Mieszaninę przesączono i do przesączu dodano 200 ml heksanów. Następnie mieszaninę zatężono do objętości 100 ml. Produkt zebrano i wysuszono, uzyskując 3,25 g estru metylowego kwasu 2-(dimetylo-amino-metylenoamino)-3,6-dimetoksy-benzoesowego w postaci substancji stałej, temp. topn. 81-83°C; widmo mas (El, m/e): M 266,1263.
P r z y k ł a d 85
4-hydroksy-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do 12,5 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodano 2,5M n-butylolitu w heksanach. Następnie wkroplono 1,18 ml acetonitrylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym wkroplono roztwór estru metylowego kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3,6-dimetoksy-benzoesowego w 62 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 10 minut, po czym w ciągu 15 minut ogrzano do temperatury pokojowej. Dodano kwasu octowego (3 ml), a następnie 200 ml wody. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 1,57 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 300-305°C; widmo mas (El. m/e): M 230,0685.
P r z y k ł a d 86
4-chloro-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,30 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 10 ml tlenochlorku fosforu i 2 kropli N,N-dimetyloformamidu podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, po czym odparowano część lotną. Pozostałość zmieszano z 50 ml wody. Produkt zebrano i wysuszono, uzyskując 1,74 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej; temp. topn. 165-167°C; widmo mas (El, m/e): M 248,0346.
P r z y k ł a d 87
2-(dimetyloaminometylenoamino)-4,5-dietoksybenzoesan metylu
Do roztworu 2-amino-4,5-dietoksybenzoesanu metylu (4,79 g, 20 mmoli) w 20 ml DMF podczas mieszania w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut dodano tlenochlorku fosforu (2,24 ml, 24 mmole). Mieszaninę ogrzano do temperatury 55°C i mieszano przez 45 minut. Otrzymany roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu, oziębiono do temperatury 0°C i w ciągu 5 minut potraktowano 80 ml oziębioPL 201 475 B1 nego uprzednio 1N roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i w temperaturze 0°C przemyto wodą. Roztwór wysuszono i zatężono, uzyskując bursztynowy olej; NMR (CDCl3) δ 3,00 (s, Me2N).
P r z y k ł a d 88
1.4- dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitryl
Do roztworu n-butylolitu (17,6 ml, 2,5M w heksanie, 44 mmole) w 25 ml THF podczas mieszania w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut dodano roztwór acetonitrylu (2,35 ml, 45 mmoli) w 44 ml THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 15 minut, po czym w ciągu 30 minut dodano roztworu 2-(dimetyloaminometylenoamino)-4,5-dietoksybenzoesanu etylu (5,83 g, 19,8 mmola) w 30 ml THF. Po 30 minutach w temperaturze -78°C mieszaninę potraktowano 5,7 ml (100 mmoli) kwasu octowego i odparowano do suchości. Pozostałość zmieszano z wodą, wytworzony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 4,01 g białawej substancji stałej; NMR (DMSO-d6) d 8,58 (s, 2-H).
P r z y k ł a d 89
4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 64, 1,4-dihydrochinolino-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitryl potraktowano tlenochlorkiem fosforu i otrzymano związek tytułowy w postaci różowej substancji stałej, temp. topn. 170-175°C.
P r z y k ł a d 90
Ester metylowy kwasu 2-(dimetyloamino-metylenoamino)-3-metoksy-benzoesowego
Mieszaninę reakcyjną 5,0 g (29,9 mmola) kwasu 2-amino-3-metoksy-benzoesowego w 25,0 ml DMF-DMA ogrzewano do temperatury 100-105°C przez 2,5 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto i otrzymano czerwono-purpurowy lepki olej. Po odstaniu w lodówce olej ten zestalił się i otrzymano 5,8 g produktu w postaci czerwono-purpurowej substancji stałej z wydajnością 82,8%, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 236,9.
P r z y k ł a d 91
1.4- dihydro-8-metoksy-4-okso-chinolino-3-karbonitryl
Do 35,0 ml THF w ciągu 5 minut w temperaturze -78°C dodano 26,6 ml (66,4 mmola) roztworu n-BuLi. Podczas mieszania do roztworu w ciągu 10 minut dodano roztwór 3,55 ml (67,9 mmola) CH3CN w 65 ml THF. Roztwór stał się białą zawiesiną, którą mieszano w temperaturze -78°C jeszcze przez 15 minut. Do zawiesiny w ciągu 30 minut dodano roztworu 5,8 g (24,5 mmola) estru metylowego kwasu 2-(dimetyloamino-metyleno-amino)-3-metoksy-benzoesowego w 45 ml THF, po czym dalej mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut i w tym czasie mieszanina stopniowo stała się klarowna. Reakcję przerwano dodatkiem 8,5 ml HOAc. Otrzymaną gęstą zawiesinę mieszano i ogrzewano do temperatury pokojowej. Po odparowano większości rozpuszczalnika pozostałość rozcieńczono zimną wodą. Substancję stałą oddzielono, zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 3,8 g produktu w postaci białawej substancji stałej z wydajnością 77,6%, temp. topn. 270°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 201,1.
P r z y k ł a d 92
4-chloro-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 3,8 g (19 mmoli) 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-karbonitrylu i 40 ml tlenochlorku fosforu i 5 kropli DMF ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Mieszaninę odparowano do suchości i rozcieńczono heksanami. Substancję stałą zebrano, zmieszano z zimnym rozcieńczonym roztworem węglanu sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu, Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono przez wkładkę z żelem krzemionkowym. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 3,8 g 4-chloro-8-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białawej substancji stałej z wydajnością 91%, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 219,1.
P r z y k ł a d 93
4-chloro-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
W sposób opisany w przykładzie 64, 1,4-dihydrochinolino-7-metoksy-4-okso-3-karbonitryl potraktowano tlenochlorkiem fosforu i otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 219,2, 221,2.
P r z y k ł a d 94
7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do roztworu 26,9 ml n-butylolitu (2,5M w heksanie) w 50 ml THF podczas mieszania w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut dodano 3,51 ml acetonitrylu w 20 ml THF. Mieszaninę mieszano w tem58
PL 201 475 B1 peraturze -78°C przez 30 minut, po czym w ciągu 5 minut dodano 10 g L17741-150 (B. Floyd) w 20 ml THF. Po 15 minutach mieszania w temperaturze -78°C mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano jeszcze przez 30 minut. Następnie mieszaninę potraktowano 5 ml kwasu octowego, ogrzano do temperatury 25°C i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę odparowano do suchości i rozcieńczono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Otrzymaną białawą substancję stałą odsączono, przemyto wodą, octanem etylu i eterem. Po wysuszeniu otrzymano 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białawej substancji stałej, rozkład >255°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 307.
P r z y k ł a d 95
7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w 10 ml chlorku metylenu podczas mieszania dodano 5 ml chlorku oksalilu (2M w chlorku metylenu) i 2 krople N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut i powoli dodawano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, aż przestały wydzielać się pęcherzyki. Po rozdzieleniu warstw warstwę organiczną odparowano do małej objętości, po czym przepuszczono przez wkładkę z magnezolu. Po eluowaniu 50 ml chlorku metylenu i po odparowaniu otrzymano 0,6 g 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci bladożółtej substancji stałej, temp. topn. 282-284°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 325.
P r z y k ł a d 96
4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 258 mg (1,88 mM) dichlorowodorku 6-aminoindoliny w 10 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 5 minut, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie metanol/chloroform, 50/50, wysuszono na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii, stosując gradient 20% do 50% acetonu w heksanie. Otrzymano 496 mg związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 375,1, temp. topn. = 121-124°C.
P r z y k ł a d 97
4-(benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl HCl sól
Roztwór 500 mg (1,8 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 353 mg (2,35 mM)
6-aminobenzotiozolu w 15 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 2 krople stężonego HCl i ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym substancję stałą oddzielono przez odsączenie. Substancję stałą pochłonięto w 20 ml etanolu i roztwarzano przez 1 godzinę. Gorący roztwór przesączono i wyodrębnioną substancję stałą przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, uzyskując 666 mg 4-(benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu HCl sól w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 391,0, temp. topn. = 285-287°C.
P r z y k ł a d 98
4-(benzo[1,3]dioksol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 258 mg (1,88 mM)
3,4-(metylenodioksy)aniliny w 10 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 526 mg 4-(benzo[1,3]dioksol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 378,0, temp. topn. = 200-203°C.
P r z y k ł a d 99
6,7-dietoksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksychinolino-3-karbonitrylu i 250 mg (1,88 mM) 6-aminoindazolu w 10 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 448 mg 6,7-dietoksyPL 201 475 B1
-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 374,1, temp. topn. = 143-145°C.
P r z y k ł a d 100
6.7- dietoksy-4-(4-metylo-2-okso-2H-chromen-7-yloamino)chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 330 mg (1,88 mM) 7-amino-4-metylokumaryny w 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 431 mg 6,7-dietoksy-4-(4-metylo-2-okso-2H-chromen-7-ylo-amino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 416,0, temp. topn. = 282-284°C.
P r z y k ł a d 101
6.7- dietoksy-4-(1H-indol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 964 mg (3,50 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 830 mg (6,29 mM) 6-aminoindolu w 5 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 712 mg
6,7-dietoksy-4-(1H-indol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 373,0, temp. topn. = 128-130°C.
P r z y k ł a d 102
6.7- dimetoksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 500 mg (2,00 mM) 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-karbonitrylu i 975 mg (2,61 mM) 6-aminoindazolu w 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 738 mg związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 345,9, temp. topn. = 180-183°C.
P r z y k ł a d 103
4-(1H-benzotriazol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 1,07 mg (3,87 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 675 mg (5,00 mM)
5-aminobenzotriazolu w 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Roztwór zakwaszono dodatkiem stężonego HCl, substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Substancję stałą pochłonięto w 200 ml metanolu i 500 μl 5N roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano do wrzenia przez 20 minut. Do tej jednorodnej mieszaniny dodano 100 ml lodowatego kwasu octowego i zatężono do łącznej objętości 100 ml przez ogrzewanie do wrzenia. Do oziębionej do temperatury pokojowej mieszaniny dodano 500 ml wody z lodem i substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 738 mg związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 375,0, temp. topn. = rozkłada się w 115°C.
P r z y k ł a d 104
4-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 305 mg (1,88 mM) 4aminoftalimidu w 10 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 348 mg 4-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 402,9, temp. topn. = 248-251°C.
P r z y k ł a d 105
4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
PL 201 475 B1
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 232 mg (1,54 mM)
1,4-benzodioksano-6-aminy w 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 526 mg 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 402,9, temp. topn. = 225-227°C.
P r z y k ł a d 106
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,19 mM) 4-chloro-6,7-(2-metoksyetoksy)-chinolino-3-karbonitrylu i 174 mg (1,31 mM) 6-aminoindazolu w 12 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 362 mg 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci pomarańczowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 434,0, temp. topn. = 105-110°C.
P r z y k ł a d 107
4-(1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 273 mg (1,54 mM) hydratu 4-amino-ftalilohydrazydu w 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Roztwór zakwaszono dodatkiem stężonego HCl i substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Substancję stałą pochłonięto w 200 ml metanolu i 500 μl 5N roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano do wrzenia przez 20 minut. Do jednorodnej mieszaniny dodano 100 ml lodowatego kwasu octowego i zatężono do łącznej objętości 100 ml przez ogrzewanie do wrzenia. Do oziębionej do temperatury pokojowej mieszaniny dodano 500 ml wody z lodem, substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Substancję tę roztwarzano w 400 ml etanolu, aż objętość zmniejszyła się do 150 ml. Gorący roztwór przesączono, substancję stałą przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 121 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 418,0, temp. topn. >270°C.
P r z y k ł a d 108
6.7- dietoksy-4-(indan-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 205 mg (1,54 mM)
5- aminoindanu w 12 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Brązową substancję stałą rozpuszczono w 200 ml etanolu i zatężono do objętości 100 ml. Z ciepłego roztworu wyodrębniono substancję stałą, przemyto etanolem, a następnie eterem, wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C i otrzymano 435 mg 6,7-dietoksy-4-(indan-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 374,0, temp. topn. = 85-88°C.
P r z y k ł a d 109
4-(2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazyn-6-ylo-amino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 274 mg (1,54 mM) bezwodnika 5-aminoizatowego i 161 mg (1,44 mM) chlorowodorku pirydyny w 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Gorący roztwór przesączono, substancję stałą przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C, uzyskując chlorowodorek 4-(2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci szarej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 418,9, temp. topn. >270°C.
P r z y k ł a d 110
6.7- dietoksy-4-(1-okso-indan-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 227 mg (1,54 mM)
6- amino-1-indanonu i 161 mg (1,44 mM) chlorowodorku pirydyny w 12 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu
PL 201 475 B1 węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 483 mg 6,7-dietoksy-4-(1-okso-indan-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 388,0, temp. topn. = rozkłada się w 263°C.
P r z y k ł a d 111
6,7-dietoksy-4-(3-okso-1,3-dihydro-izobenzofuran-5-ylo-amino)-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 230 mg (1,54 mM)
6-aminoftalidu i 161 chlorowodorku pirydyny w 12 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 535 mg 6,7-dietoksy-4-(3-okso-1,3-dihydro-izobenzofuran-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 390,1, temp. topn. = 280-284°C.
P r z y k ł a d 112
4-(1,1-diokso-1H-benzo[b]tiofen-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,44 mM) 4-chloro-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 230 mg (1,54 mM) 6-amino-1,1-dioksobenzo[b]tiofenu i 161 mg chlorowodorku pirydyny w 12 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Do ciepłego roztworu dodano 1 ml 1M roztworu węglanu sodu i całość ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym przelano do 300 ml wody z lodem. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą, a następnie eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Substancję stałą rozpuszczono w acetonie i wysuszono na żelu krzemionkowym pod wysoką próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii z gradientem 30% do 50% acetonu w heksanie otrzymano związek. Żądany związek był pierwszym z trzech wyodrębnionych z mieszaniny z kolumny składników. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 69 mg 4-(1,1-diokso-1H-benzo[b]tiofen-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 421,9, temp. topn. = 155-160°C.
P r z y k ł a d 113
4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Roztwór 400 mg (1,61 mM) 4-chloro-6,7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 366 mg (1,77 mM) dichlorowodorku 6-aminoindoliny w 12 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Ciepły roztwór przesączono i wyodrębnioną substancję stałą przemyto wodą, a następnie eterem, po czym wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Substancję tę rozpuszczono w mieszaninie metanolu i chloroformu, 1:1, i wysuszono na żelu krzemionkowym pod wysoką próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii z gradientem 30% do 60% acetonu w heksanie otrzymano związek. Żądany związek był pierwszym z trzech składników wyodrębnionych z mieszaniny z kolumny. Frakcje z kolumny zatężono do objętości 10 ml, a następnie rozcieńczono 250 ml heksanu. Otrzymaną substancję stałą oddzielono, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, uzyskując 16 mg 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 347,0, temp. topn. = rozkłada się w 175°C.
P r z y k ł a d 114
4-(1H-indol-5-iloamino)-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinolinokarbonitrylu, 200 ml etanolu i 3,40 g (25,8 mmola) 5-aminoidnolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 3,5 godziny. Źródło ciepła usunięto, mieszaninę zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i rozpuszczalniki odpędzono, poddając destylacji azeotropowej z etanolem. Zebrane substancje stałe przemyto heksanem, a następnie wodą, po czym rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, dodano Darco i przesączono. Rozpuszczalniki usunięto i wysuszono pod próżnią przez noc (50°C), po czym przemyto dwa razy eterem, w celu usunięcia wyjściowego aminoindolu. Otrzymano 4,372 g czerwono-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 330,2.
P r z y k ł a d 115
7-etoksy-4-(indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 500 mg (1,90 mmola) 4-chloro-7-etoksy-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 30 ml etanolu i 304 mg (2,28 mmola) 6-aminoindazolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2.
PL 201 475 B1
Po 4 godzinach źródło ciepła usunięto i mieszaninę zalkalizowano nasvconvm roztworem wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalniki usunięto, pozostałość zawieszono w heksanie, substancje stałe zebrano i wvsuszono. Po przemvciu wodą i wvsuszeniu pod próżnią otrzvmano 546 mg brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H = 359,9.
P r z y k ł a d 116
7-benzvloksv-4-chloro-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvl
Łącznie 500 mg (1,63 mM) 7-benzvloksv-4-hvdroksv-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu pochłonięto w 3 ml chlorku oksalilu (2M w CHCl3) i pozostawiono do odstania na 15 minut, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Roztwór pozostawiono do oziębienia, po czvm rozcieńczono 300 ml heksanu i otrzvmano zieloną substancję stałą. Substancję tę oddzielono, przemvto nadmiarem heksanu i wvsuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzvmano 586 mg
7-benzvloksv-4-chloro-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu w postaci chlorowodorku. Związek ten stosowano bezpośrednio w następnvm etapie.
P r z y k ł a d 117
7-benzvloksv-4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvl
Roztwór 586 mg (1,60 mM) 7-benzvloksv-4-chloro-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu, 560 mg (1,70 mM) dichlorowodorku 6-aminoindolinv i 208 mg (1,80 mM) chlorowodorku pirvdvnv w 13 ml 2-metoksvetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godzinv. Mieszaninę reakcvjną pozostawiono, abv oziębiła się do temperaturv pokojowej, otrzvmaną substancję stałą oddzielono, przemvto nadmiarem etanolu i wvsuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzvmaną substancję stałą roztwarzano w 300 ml etanolu i zatężono do objętości 100 ml. Z roztworu wvodrębniono substancję stałą i roztwarzanie powtórzono drugi raz. Substancję stałą znowu wvodrębniono z roztworu i otrzvmano 206 mg 7-benzvloksv-4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu w postaci brunatnej substancji stałej.
P r z y k ł a d 118
4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-7-hvdroksv-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvl
Do 5 ml kwasu trifluorooctowego dodano 206 mg 7-benzvloksv-4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu i mieszaninę reakcvjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godzinv. TFA usunięto pod próżnią i otrzvmaną warstwę rozpuszczono w 7 ml metanolu, po czvm dodano 50 ml oziębionego lodem nasvconego roztworu wodorowęglanu sodu. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze 10°C na 1 godzinę. Otrzvmaną substancję stałą wvodrębniono, przemvto nadmiarem wodv i wvsuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzvmano 107 mg 4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-7-hvdroksv-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu. Związek ten stosowano bezpośrednio w następnvm etapie bez oczvszczania.
P r z y k ł a d 119
4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksv-7-(3-pirvdvn-4-vlo-propoksv)-chinolino-3-karbonitrvl
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 2 ml chloroformu, 1 ml tetrahvdrofuranu, 167 mg (0,064 mM) trifenvlofosfinv, 52 μl (0,40 mM) 4-hvdroksvpropvlopirydvnv i 107 mg (0,32 mM) 4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-7-hvdroksv-6-metoksv-chinolino-3-karbonitrvlu powoli dodano 101 μl (0,64 mM) DEAD. Reakcja przebiegała w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czvm mieszaninę pozostawiono, abv ogrzała się do temperaturv pokojowej. Niejednorodnv roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. W TCL i ES MS nie zaobserwowano wvtworzenia się produktu. Dodano jeszcze 1 ml chloroformu i 500 ml tetrahvdrofuranu i mieszaninę reakcvjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Znowu nie zaobserwowano wvtworzenia się produktu. Objętość mieszaninv reakcvjnej zmniejszono do 1 ml przez ogrzewanie, a następnie doprowadzono do 4 ml
PL 201 475 B1 dodatkiem tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i dodano jeszcze 80 mg (0,32 mM) trifenylofosfiny, 25 pl (0,20 mM) 4-hydroksypropylopirydyny, a następnie powoli dodano 50 pl (0,32 mM) DEAD. Mieszanina reakcyjna szybko stała się klarownym brązowym roztworem. Po sześciu godzinach w temperaturze pokojowej TLC i widmo mas wykazały zakończenie reakcji. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml 1N HCl, a następnie 20 ml wody. Roztwór ekstrahowano pięć razy 25 ml porcjami chloroformu. Warstwę wodną pozostawiono do odstania na trzy godziny w temperaturze pokojowej i otrzymaną brązową substancję stałą wyodrębniono przez odsączenie. Do przesączu dodawano stałego wodorowęglanu sodu, aż z roztworu wytrąciła się żółta substancja stała. Osad wyodrębniono i przemyto nadmiarem wody, następnie 1 ml eteru dietylowego i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano 57 mg 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e): 452,3 M+H, 226,7 M_2H/2, temp. topn. = 100-105°C.
P r z y k ł a d 120
Ester metylowy kwasu 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-6-karboksylowego
Roztwór 19,6 g (109 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-6-karboksylowego (J. Chem. Soc., 3445, 1957) w 400 ml MeOH zawierającym 4 ml H2SO4 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Dodano wodorowęglanu sodu (18 g) i rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość roztarto kilka razy z Et2O. Przemywki połączono, przesączono przez bezwodnym MgSO4 i odparowano, uzyskując 20,7 g związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju: widmo mas (bombardowanie elektronami, m/e): 194.
P r z y k ł a d 121
Ester metylowy kwasu 7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-6-karboksylowego
Do roztworu 15,0 g (77,3 mmola) estru metylowego kwasu 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-6-karboksylowego w 45 ml HOAc wkroplono kwas azotowy (18 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny. Następnie dodano jeszcze 9 ml HNO3 i ogrzewano w temperaturze 70°C jeszcze przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem, substancję stałą zebrano, przemyto dokładnie H2O i wysuszono. Po rekrystalizacji z mieszaniny heptan-toluen otrzymano 16,8 g związku tytułowego w postaci żółtych kryształów: widmo mas (bombardowanie elektronami, m/e): 239.
P r z y k ł a d 122
Ester metylowy kwasu 7-amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-6-karboksylowego
Mieszaninę 12,0 g (50,2 mmola) estru metylowego kwasu 7-nitro-2,3-dihydro-benzo-[1,4]dioksyno-6-karboksylowego, 11,2 g (201 mmoli) sproszkowanego Fe i 13,3 g (257 mmoli) NH4Cl w 175 ml MeOH i 70 ml H2O ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5,5 godziny. Dodano jeszcze 11,2 g Fe i 13,3 g NH4Cl i mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 5,5 godziny. Na końcu dodano 5,5 g Fe i 6,5 g NH4Cl i mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, wkładkę przemyto dokładnie MeOH i połączono przesącz i przemywki. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość zawieszono w H2O i zebrano. Surowy produkt przesączono przez krzemionkę (CHCl3) i otrzymano 9,5 g związku tytułowego w postaci brunatnych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 209,9.
P r z y k ł a d 123
9-okso-2,3,6,9-tetrahydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitryl
Roztwór 9,71 g (46,5 mmola) estru metylowego kwasu 7-amino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-6-karboksylowego i 11,1 g (92,9 mmola) acetalu dimetylowego dimetyloformamidu w 45 ml DMF ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 6 godzin. Substancję lotną usunięto i pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem i wysuszono pod próżnią, uzyskując formamidynę w postaci purpurowego syropu.
n-butylolit (102 mmole) w heksanie w temperaturze -78°C pod N2 rozcieńczono 70 ml THF. W ciągu 15 minut dodano roztworu 4,31 g (105 mmoli) acetonitrylu w 85 ml THF i całość mieszano przez 25 minut. Surową formamidynę rozpuszczono w 90 ml THF i w ciągu 0,5 godziny wkroplono do zimnego roztworu. Mieszaninę mieszano przez 1,25 godziny, po czym reakcję przerwano dodatkiem 13,4 ml kwasu octowego w temperaturze -78°C. Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i substancję lotną usunięto pod próżnią. Pozostałość zawieszono w H2O i surowy produkt zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono. Substancję stałą poddano wrzeniu z MeOH, zebrano i wysuszono pod próżnią (50°C), Otrzymano 7,62 g związku tytułowego w postaci brunatnego proszku: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 228,8.
PL 201 475 B1
P r z y k ł a d 124
9-chloro-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2, 3-g]chinolino-8-karbonitryl
Mieszaninę 7,06 g (31,0 mmoli) WAY 170839 i 35 ml POCl3 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. POCl3 usunięto i dodano wody z lodem, a następnie stałego NaHCO3, doprowadzając pH do wartości 8. Produkt zebrano, przemyto dokładnie H2O i wysuszono pod próżnią, uzyskując 7,42 g 9-chloro-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitrylu w postaci brunatnej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 246,8.
P r z y k ł a d 125
9-(1H-indazol-6-iloamino)-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitryl
Mieszaninę 1,00 g (4,07 mmola) 9-chloro-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitrylu i 0,649 g (4,88 mmola) 6-aminoindazolu w 25 ml EtOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 5,7 godziny. Dodano nasyconego roztworu NaHCO3 i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość zawieszono w H2O, przesączono, przemyto H2O i zimnym EtOH i wysuszono. Surowy produkt poddano wrzeniu z EtOH, przesączono, wysuszono pod próżnią (50°C) i otrzymano 1,06 g 9-(1H-indazol-6-iloamino)-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitrylu w postaci brunatnych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 344,3.
P r z y k ł a d 126
6-etoksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 1,00 g (3,82 mmola) 4-chloro-6-etoksy-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu i 0,609 g (4,58 mmola) 6-aminoindazolu w 20 ml EtOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 8 godzin. Dodano nasyconego roztworu NaHCO3, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano destylacji azeotropowej z EtOH. Substancję stałą zawieszono w zimnym EtOH, zebrano, przemyto dwa razy H2O i wysuszono. Po rekrystalizacji z EtOH otrzymano 0,646 g 6-etoksy-4-(1H-indazol-6-ilo-amino)-7-metoksychinolino-3-karbonitrylu w postaci brunatnych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 359,9.
P r z y k ł a d 127
6.7- dietoksy-4-(1-metylo-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-7-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,5 g (1,8 mmola) 4-chloro-6,7-dietoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,35 g (1,8 mmola) 7-amino-1-metylo-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]-diazepiny i 0,21 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano do wrzenia w etoksyetanolu przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z wodorotlenkiem amonu i nierozpuszczoną substancję zebrano, uzyskując 0,8 g związku tytułowego w postaci brunatnych stałych kryształów: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 446,0.
P r z y k ł a d 128
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,147 g 6-aminoindazolu, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 15 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono i dodano 100 ml wody. pH doprowadzono do wartości 9 dodatkiem węglanu sodu. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,332 g 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 243-235°C; widmo mas (El, m/e): M 375,1331.
P r z y k ł a d 129
6.7- dimetoksy-4-(4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-ylo-amino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,174 g karbostyrylu, 0,020 chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano 40 ml wody. pH doprowadzono do wartości 9 dodatkiem węglanu sodu. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,356 g
6,7-dimetoksy-4-(4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-yloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. >300°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 387,1446.
P r z y k ł a d 130
6.7- dimetoksy-4-(2-metylo-benzotiazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,237 g dichlorowodorku 5-amino-2-metylobenzotiazolu, 0,158 g pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano 40 ml wody. pH doprowadzono do wartości 9 dodatkiem węglanu sodu. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuPL 201 475 B1 szono, uzyskując 0,356 g 6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-benzotiazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 118-120°C; widmo mas (El, m/e): M 376,0973.
P r z y k ł a d 131
6.7- dimetoksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,166 g 6-amino-2-benzotiazolinonu, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano 40 ml wody. pH mieszaniny doprowadzono do wartości 7 dodatkiem węglanu sodu i stężonego kwasu solnego. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,326 g 6,7-dimetoksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 285-287°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 379,0858.
P r z y k ł a d 132
6.7- dimetoksy-4-(chinolin-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,288 g 5-aminochinoliny, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu ogrzewano pod azotem w zamkniętej kolbie w temperaturze 200°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 100 ml wody. Do mieszaniny tej dodano węglanu sodu, doprowadzając pH do wartości 9. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,132 g 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 115°C (rozkład); widmo mas (El, m/e) M 356,1276.
P r z y k ł a d 133
4-(izochinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,288 g 5-aminoizochinoliny, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu ogrzewano pod azotem w zamkniętej kolbie w temperaturze 200°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 100 ml wody. Do mieszaniny tej dodano węglanu sodu, doprowadzając pH do wartości 9. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,100 g 4-(izochinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 140°C (rozkład), widmo mas (El, m/e): M 356,1279.
P r z y k ł a d 134
6.7- dimetoksy-4-(chinolin-8-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,288 g 8-aminochinoliny, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu ogrzewano pod azotem w zamkniętej kolbie w temperaturze 200°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 100 ml wody. Do mieszaniny tej dodano węglanu sodu, doprowadzając pH do wartości 9. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,167 g 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-8-yloamino)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 150°C (rozkład); widmo mas (El, m/e): M 356,1271.
P r z y k ł a d 135
4-(8-hydroksy-chinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,233 g dichlorowodorku 5-amino-8-hydroksy-chinoliny, 0,158 pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 40 ml wody. Do mieszaniny tej dodano węglanu sodu i stężonego kwasu solnego, doprowadzając pH do wartości 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,210 g 4-(8-hydroksy-chinolin-5-ylo)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 150°C (rozkład); widmo mas (El, m/e): M 372,1228.
P r z y k ł a d 136
4-(1H-indol-4-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,132 g 4-aminoindolu, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 40 ml wody. Do mieszaniny tej dodano węglanu sodu i stężonego kwasu solnego, doprowadzając pH do wartości 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,249 g 4-(1H-indol-4-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 260°C (rozkład); widmo mas (El, m/e): M 344,1282.
P r z y k ł a d 137
4-(1H-indazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
PL 201 475 B1
Mieszaninę 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,132 g 5-aminoindazolu, 0,020 g chlorowodorku pirydyny i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono i dodano 40 ml wody. Do mieszaniny tej dodano węglanu sodu i stężonego kwasu solnego, doprowadzając pH do wartości 7. Produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono, uzyskując 0,252 g 4-(1H-indazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 290-295°C; widmo mas (El, m/e): M 345,1217.
P r z y k ł a d 138
4-(1H-indazol-6-iloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,148 g 4-chloro-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,093 g 6-aminoindazolu i 5 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano 50 ml wody. Do mieszaniny dodano węglanu sodu, doprowadzając pH do wartości 9. Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml mieszaniny heksany-octan etylu (4:1), uzyskując 0,189 g 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 302-305°C; widmo mas (El, m/e): M 345,1223.
P r z y k ł a d 139
Chlorowodorek 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu
Mieszaninę 0,362 g 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,267 g 6-aminoindazolu i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano do 50 ml mieszaniny octan etylu/aceton/alkohol metylowy (5:5:2). Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml układu heksany-octan etylu (4:1). Otrzymano 0,189 g chlorowodorku 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 100°C (rozkład); widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 459, 2146.
P r z y k ł a d 140
Chlorowodorek 4-(3H benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu
Mieszaninę 0,362 g 4-chloro-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu, 0,268 g 5-aminobenzotriazolu i 10 ml etoksyetanolu mieszano pod azotem, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 30 minut. Mieszaninę oziębiono i dodano do 50 ml mieszaniny octan etylu/aceton/alkohol metylowy (5:5:2). Produkt zebrano, przemyto wodą, wysuszono i przemyto 10 ml układu heksany-octan etylu (4:1). Otrzymano 0,142 g chlorowodorku 4-(3H_benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitrylu w postaci substancji stałej, temp. topn. 260°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 460, 2096.
P r z y k ł a d 141
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Do zawiesiny 218,6 mg (1,0 mmola) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu i 159,8 (1,2 mmola) 6-aminoindazolu w 10 ml 2-etoksyetanolu dodano 115,6 mg (1,0 mmola) chlorowodorku pirydyny. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu większość rozpuszczalnika odparowano i pozostałość rozcieńczono eterem. Osad zebrano przez odsączenie i pochłonięto w wodzie. Wodną zawiesinę zobojętniono do pH 7-8 dodatkiem wodnego roztworu węglanu sodu i mieszano przez 15 minut. Substancję stałą oddzielono, przesączono i przemyto wodą i eterem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 297,5 mg (94,3%) produktu w postaci ciemnożółtej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 315,8. HRCIMS m/z: obliczono 315, 112 dla C18H13N5O (M+), otrzymano 315, 1124.
P r z y k ł a d 142
4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 218 mg (1 mmol) 4-chloro-6-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu, w obecności 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny, poddano reakcji z 161,0 mg (1,2 mmola) 5-aminobenzotriazolu i otrzymano 302,9 mg (95,8%) produktu w postaci substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 316,9. HRCIMS obliczono: 316,107 dla C17H12N6O (M+), otrzymano 316,1081.
P r z y k ł a d 143
4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 200,0 mg (0,914 mmola) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu, w obecności 105,6 mg (0,914 mmola) chloPL 201 475 B1 rowodorku pirydyny, poddano reakcji z 147,8 mg (1,1 mmola) 6-aminoindazolu i otrzymano 280,0 mg (97,3%) produktu w postaci ciemnożółtej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 315,9. HRCIMS: obliczono 315,112 dla C18H13N5O (M+), otrzymano 315,1124.
P r z y k ł a d 144
4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 218,6 mg (1,0 mmola) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu w 10 ml 2-etoksyetanolu, w obecności 115,6 mg (1,0 mmola) chlorowodorku pirydyny, poddano reakcji z 161,0 mg (1,2 mmola) 5-aminobenzotriazolu i otrzymano 231,0 mg (73,1%) produktu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 316,9, HRCIMS: obliczono 316,107 dla C17H12N6O (M+), otrzymano 316, 1063.
P r z y k ł a d 145
7-hydroksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę reakcyjną 1,74 g (5,52 mmola) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 15,3 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano w temperaturze 200-210°C przez 1,5 godziny. Po oziębieniu mieszaninę pochłonięto w 3% wodnym roztworze NH4OH. Osad zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 1,66 g (63,8%) produkt w postaci ciemnobrązowej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 301,9. HRCIMS: obliczono 302, 1042 dla C17H11N5O (M+), otrzymano 302,1079.
P r z y k ł a d 146
4-(1H-indol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 1,0 g (4,57 mmola) 4-chloro-7-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 724,8 mg (5,48 mmola) 5-aminoindolu i 528,3 mg (4,57 mmola)
5-aminoindolu w 35 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Po obróbce otrzymano 1,38 g produktu w postaci zielonkawo-szarej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 314,9. HRCIMS: obliczono 314,117 dla C19H14N4O (M+), otrzymano 314,1135.
P r z y k ł a d 147
7-hydroksy-4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 145, 1,45 g (4,58 mmola) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu i 10 g chlorowodorku pirydyny ogrzewano przez 1 godzinę. Po obróbce otrzymano 1,04 g (75,4%) produktu w postaci ciemnobrązowej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 303,3. HRCIMS: obliczono 301,0838 dla C16H10N6O (M+), otrzymano 301,0833.
P r z y k ł a d 148
4-(1H-indazol-6-iloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 328,0 mg (1,5 mmola) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 219,7 mg (1,65 mmola) 6-aminoindazolu i 105,6 mg (173,3 mmola) chlorowodorku pirydyny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po obróbce otrzymano 373,8 mg (79%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 242°C (rozkład); widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 315,9. HRCIMS: obliczono 315,112 dla C18H13N5O (M+), otrzymano 315,1126.
P r z y k ł a d 149
4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-8-metoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 161,0 mg (1,2 mmola) 5-aminobenzotriazolu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Po obróbce otrzymano 213,5 mg (67,6%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. >250°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 316,9. HRCIMS: obliczono 316,107 dla C17H12N6O (M+), otrzymano 316,1079.
P r z y k ł a d 150
4-(1H-indol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 141, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 158,6 mg (1,2 mmola) 5-aminoindolu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny. Po obróbce otrzymano 338,7 mg (98,5%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. >250°C; widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 344,9. HRCIMS: obliczono 344,127 dla C20H16N4O2 (M+), otrzymano 344,1277.
PL 201 475 B1
P r z y k ł a d 151
4-(1H-benzoimidazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 150, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 159,8 mg (1,2 mmola) 5-aminobenzoimidazolu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po obróbce otrzymano 233,6 mg (67,7%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 230°C (rozkład); widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 345,9. HRCiMS: obliczono 346, 1304 dla C20H17N5O2 (M+), otrzymano 346, 1325.
P r z y k ł a d 152
6.7- dimetoksy-4-(2-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 150, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 294,4 mg (2,0 mmola) 2-metylo-5-benzoimidazolu i 11,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po obróbce otrzymano 220,2 mg (61,3%) produktu w postaci substancji stałej o kolorze piaskowym, temp. topn. 207°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 359,9. HRCiMS: obliczono 359, 138 dla C20H17N5O2 (M+), otrzymano 359,1403.
P r z y k ł a d 153
6.7- dimetoksy-4-(chinolin-6-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 150, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 173,8 mg (1,2 mmola) 6-aminochinoliny i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 15 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po obróbce otrzymano 212,5 mg (59,5%) produktu w postaci pomarańczowej substancji stałej, temp. topn. 241-243°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 356,8. HRCiMS: obliczono 356,127 dla C20H17N5O2 (M+), otrzymano 356,1275.
P r z y k ł a d 154
4-(4-chloro-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 150, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 213,2 mg (1,2 mmola) 1-amino-4-chloronaftalenenu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po obróbce otrzymano 290,1 mg (74,4%) produktu w postaci żółtawo-zielonej substancji stałej, temp. topn. >250°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 390,2. HRCiMS: obliczono 389,093 dla C22H16N3O2 (M+), otrzymano 389, 0938.
P r z y k ł a d 155
6.7- dimetoksy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 150, 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 176,7 mg (1,2 mmola) 1-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 12 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po obróbce otrzymano 195,1 mg (54,3%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 248°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 360,1. HRCiMS: obliczono 359,163 dla C22H16N3O2Cl (M+), otrzymano 359,1632.
P r z y k ł a d 156
4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 150, 278,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitrylu, 161,3 mg (1,2 mmola) 5-aminobenzotriazolu i 115,6 mg (1 mmol) chlorowodorku pirydyny w 10 ml 2-etoksyetanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Po obróbce otrzymano 246,3 mg (65,4%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 205°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 376,9. HRCiMS: obliczono 376,128 dla C19H16N6O3 (M+), otrzymano 376,1264.
P r z y k ł a d 157
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-etoksy]-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę reakcyjną 196,5 mg (0,5 mmola) 7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 500,9 mg (5 mmoli) 1-metylopiperazyny i 74,5 mg (0,5 mmola) jodku sodu w 10 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 15 godzin pod N2 w zamkniętej kolbie. Po oziębieniu rozpuszczalnik usunięto i pozostałość pochłonięto w 15 ml solanki. Wodny roztwór ekstrahowano układem 15% metanol/chlorek metylenu. Organiczny rozpuszczalnik wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt w postaci substancji
PL 201 475 B1 stałej. Produkt ten oczyszczono metodą preparatywnej TLC (rozpuszczalnik rozwijający: 15% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano żółtą piankową substancję stałą. Substancję tę roztarto z eterem i otrzymano 117,9 mg (51,6%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 179°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 458,0.
P r z y k ł a d 158
7-{2-[(2-hydroksy-etylo)-amino]-etoksy}-4(1H-indazol-6-ilo-amino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 196,5 mg (0,5 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 375,6 mg (5,0 mmoli) 2-(metyloamino)-etanolu i 75,0 mg (0,5 mmola) jodku sodu w 5 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 15 godzin. Po obróbce otrzymano 116,4 mg (54,0%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 179°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 433,0.
P r z y k ł a d 159
7-{2-[bis-(2-hydroksy-etylo)-amino]-etoksy}-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 196,5 mg (0,5 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 525,7 mg (5,0 mmola) dietanoloaminy i 75,0 mg (0,5 mmola) jodku sodu w 6 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 15 godzin. Po obróbce otrzymano 109,1 mg (47,2%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 150°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 463,0.
P r z y k ł a d 160
7-[2-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-4-(-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 196,5 mg (0,5 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 505,8 mg (5,0 mmola) 4-hydroksypiperydyny i 75,0 mg (0,5 mmola) jodku sodu w 5 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 16 godzin. Po obróbce otrzymano 97,9 mg (42,8%) produktu w postaci białawej substancji stałej, temp. topn. 174°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 459,0.
P r z y k ł a d 161
7-(2-[(4-(2-hydroksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-etoksy}-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chino-lino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 196,5 mg (0,5 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 651,0 mg (5,0 mmola) 1-(2-hydroksyetylo)piperazyny i 75,0 mg (0,5 mmola) jodku sodu w 5 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 16 godzin. Po obróbce otrzymano 90,5 mg (37,1%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 174°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 488,0.
P r z y k ł a d 162
7-[2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 196,5 mg (0,5 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 716,0 mg (5,0 mmola) 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu i 75,0 mg (0,5 mmola) jodku sodu w 5 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 16 godzin. Po obróbce otrzymano 173,1 mg (69,2%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 245°C (rozkład), widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 501,0.
P r z y k ł a d 163
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolin-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 173,0 mg (0,44 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 454,0 mg (4,4 mmola) tiomorfoliny i 66,0 mg (0,44 mmola) jodku sodu w 4 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 16 godzin. Po obróbce otrzymano 108,4 mg (53,5%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 213-215°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 461,0.
P r z y k ł a d 164
7-[2-([1,3]dioksolan-2-ylometylo-etylo-amino)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 173,0 mg (0,44 mmola) 7-(2-chloro-etoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 515,5 mg (4,4 mmola) 2-([1,3]-dioksolan-2-ylometylo)metyloaminy i 66,0 mg (0,44 mmola) jodku sodu w 4 ml DME ogrzewano
PL 201 475 B1 w temperaturze 135°C przez 16 godzin. Po obróbce otrzymano 136,1 mg (65,2%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 185-187°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 475,0.
P r z y k ł a d 165
7-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 157, 173,0 mg (0,44 mmola) 7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 586,0 mg (4,4 mmola) 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i 66,0 mg (0,44 mmola) jodku sodu w 4 ml DME ogrzewano w temperaturze 135°C przez 16 godzin. Po obróbce otrzymano 109,3 mg (50,6%) produktu w postaci żółtej substancji stałej, temp. topn. 170-173°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H 491,0.
P r z y k ł a d 166
7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,50 g (1 równoważnik) 7-(2-chloro-etoksy)-4-chloro-6-raetoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,25 g (1,1 równoważnika) 6-aminoindazolu, 0,22 g (1,1 równoważnika) chlorowodorku pirydyny i 15 ml 2-metoksyetanolu ogrzewano w temperaturze 120°C w łaźni olejowej przez 2 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą chromatografii cienkowarstwowej (aceton/heksan, 1:1). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, dodano łącznie 25 ml 1M roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Wytworzony osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C przez noc, uzyskując 0,645 g (97%) żądanego produktu: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 393,9 (M+H)+; Analiza obliczono dla C20H16ClN5O2 : 2 H2O: obliczono C: 55,88, H: 4,69; N: 16,29; znaleziono: C:55,63; H: 4,78; N: 15,24.
P r z y k ł a d 167
7-(2-dimetyloaminoetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 0,67 g (1 równoważnik) 7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,097 g (0,4 równoważnika) jodku sodu i 15 ml 2M dimetyloaminy w tetrahydrofuranie ogrzewano w temperaturze 135°C przez 14 godzin w zamkniętej kolbie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując 0,50 g produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu, octan etylu/alkohol metylowy/trietyloamina (6:4:0,1)) i otrzymano 0,312 g (46%) czystego produktu. Temperatura topnienia: 218-219°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 402,9.
P r z y k ł a d 168
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)chinolino-3-karbonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 167, stosując 0,616 g 7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 0,094 g jodku sodu i 2,03 ml morfoliny i po oczyszczeniu metodą chromatografii (żel krzemionkowy: octan etylu, octan etylu/alkohol metylowy/trietyloamina (6:4:0,1)) otrzymano 0,196 g (28%) żądanego produktu. Temperatura topnienia: 133-135°C: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 445,0.
P r z y k ł a d 169
4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 166, stosując 0,442 g 7-(2-chloro-etoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,22 g 5-aminobenzotriazolu, 0,190 g chlorowodorku pirydyny i 15 ml 2-metoksyetanolu i otrzymano 0,48 g (82%) żądanego produktu: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 394,8.
P r z y k ł a d 170
7-(3-chloropropoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 166, stosując 0,311 g 7- (3-chloro-propoksy)-4-chloro-6-metoksy-chinolino-3-karbonitrylu, 0,147 g 6-aminoimidazolu, 0,128 g chlorowodorku pirydyny i 12 ml etoksyetanolu i otrzymano 0,367 g (90%) żądanego produktu. Temperatura topnienia: 280-285°C, widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 407,9.
P r z y k ł a d 171
4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolino-3-karbonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 167, stosując 0,408 g - (3-chloropropoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitrylu, 1,4 ml morfoliny, 0,060 g jodku sodu i 12 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego i otrzymano 0,255 g (56%) żądanego produktu. Temperatura topnienia: 143-145°C; HRMS: C25H26N6O3: m/z 458, 2084; δ (mu) -1,7.
PL 201 475 B1
P r z y k ł a d 172
4-[3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)fenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl
Związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej o temp. topn. 285-290°C wytworzono w sposób opisany w przykładzie 141 przez reakcję 4-chloro-6,7-dietoksy-3-chinolino-karbonitrylu z 3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)aniliną (WO-9615118).
P r z y k ł a d 173
4-[3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl
Związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej o temp. topn. 302-307°C wytworzono w sposób opisany w przykładzie 141 przez reakcję 4-chloro-6,7-dimetoksy-3-chinolino-karbonitrylu z 3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)aniliną (WO-9615118).
P r z y k ł a d 174
4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)fenylo-amino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 5,00 g (21,5 mmola) 4-chloro-6-nitro-3-chinokarbonitrylu, 250 ml etanolu i 6,18 g (25,8 mmola) 3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)aniliny (WO-9615118) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Po 3,5 godzinach źródło ciepła usunięto i mieszaninę zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Rozpuszczalniki odpędzono i całość poddano destylacji azeotropowej z etanolem. Pozostałość zawieszono w heksanie i zebrano substancje stale, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Substancje stałe ogrzewano do wrzenia z heksanem, aby usunąć nadmiar aniliny, po czym wysuszono na powietrzu. Z uwagi na wyjątkową nierozpuszczalność mieszaninę ogrzewano do wrzenia z 2 l octanu etylu, zebrano substancje stałe i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 5,90 g żółtej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 437,2, 439,1.
P r z y k ł a d 175
6-amino-4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-chinolino-3-karbonitryl
Mieszaninę 5,734 g (13,1 mmola) 4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu, 250 ml etanolu i 14,83 g (65,6 mmola) dihydratu chlorku cyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Po 2,5 godzinach źródło ciepła usunięto i dodano wodę z lodem w dużej objętości. Mieszaninę zalkalizowano wodorowęglanem sodu i mieszano przez 2 godziny. Nadal zasadową mieszaninę ekstrahowano chloroformem, warstwę organiczną zmieszano z Darco, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią i otrzymano 2,86 g żółto-brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 407,3, 409,3.
P r z y k ł a d 176
N-{4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-3-cyjano-chinolin-6-ylo}-akryloamid
Większość z 1,00 g (2,46 mmola) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)fenyloamino]-chinolino-3-karbonitrylu rozpuszczono w 3,5 ml gorącego DMF, dodano 12 ml THF i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 377 μl trietyloaminy i 225 μl (2,70 mmola) chlorku akryloilu. Po 15 minutach łaźnię lodową usunięto i po 2 godzinach odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość zawieszono w wodzie, zebrano substancje stałe i wysuszono w powietrzu przez noc, po czym ogrzewano do wrzenia z octanem etylu, zebrano substancje stałe i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 670 mg żółtobrązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 461,1, 462,2.
P r z y k ł a d 177
6-amino-4-(1H-indol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl
200 mg 10% palladu na węglu pokryto 75 ml etanolu. Dodano 2,00 g (6,07 mmola) 4-(1H-indol-5-iloamino)-6-nitro-chinolino-3-karbonitrylu i 477 μl (15,2 mmola) hydrazyny i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2 przez 2 godziny, po czym przesączono na gorąco przez Celite i przemyto gorącym etanolem. Po usunięciu rozpuszczalnika i wysuszeniu pod próżnią (50°C) otrzymano 1,89 g brązowej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpylanie, m/e) M+H = 300,2.
P r z y k ł a d 178
3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilina
Do zawiesiny 3,8 g wodorku sodu (60% w oleju mineralnym) w 100 ml dimetyloformamidu powoli dodano roztwór 10,0 g 2-merkaptotiazolu w 100 dimetyloformamidu. Po 15 minutach dodano roztwór 15,0 g 3-chloro-4-fluoronitrobenzenu w 50 ml dimetyloformamidu. Po 4 godzinach mieszaninę przelano do wody. Otrzymaną substancję stałą ekstrahowano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Materiał ten mieszano mechanicznie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszani72
PL 201 475 B1 nie 830 ml metanolu, 230 ml wodv, 37,0 g chlorku amonu i 30,1 g sproszkowanego żelaza przez 4 godzinv. Wrzącą mieszaninę przesączono. Z przesączu usunięto rozpuszczalnik i pozostałość ekstrahowano gorącvm octanem etvlu. Roztwór w octanie etvlu przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowvm. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rekrvstalizowano z układu eter:heksan, uzvskując 17,7 g białawej substancji stałej: widmo mas (elektrorozpvlanie, m/e) M+H 243,1.
Sposobem podobnvm do opisanego powvżej można wvtworzvć następujące związki przejściowe potrzebne do wvtworzenia niektórvch związków według wvnalazku:
3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilina,
2-[(4-amino-2-chloforenvlo)sulfanvlo]-4(3H)-chinazo-linon,
N-(4-amino-2-chlorofenvlo)-N-(3-pirvdvnvlo)acetamid,
2- chloro-N-1-[5-(trifluorometvlo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]-1,4-benzenodiamina,
3- chloro-4-[(4,6-dimetvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilina,
3- chloro-4-[(4-metvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilina,
4- [(4-benzvlo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanvlo)-3-(trifluorometvlo)anilina,
4-[(4-fenvlol-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanvlo-3-(chloro)anilina.
P r z y k ł a d 179
1-(2-chloro-4-aminobenzvlo)-1H-imidazol
Roztwór 10 g 4-bromometvlo-3-chloronitrobenzenu i 5,44 g imidazolu w 125 ml tetrahvdrofuranu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godzinv. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w octanie etvlu. Roztwór przemvto wodą i wvsuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ekstrahowano kilka razv eterem. Ekstraktv eterowe rozcieńczono dwoma objętościami heksanów. Wvkrvstalizował 1-(2-chloro-4-nitrobenzvlo)-1H-imidazol (4,3 g) w postaci białej substancji stałej. 4 g porcję tego materiału mieszano mechanicznie pod chłodnicą zwrotną z 153 ml metanolu, 52 ml wodv, 8,1 g chlorku amonu i 6,6 g sproszkowanego żelaza przez 2 godzinv. Gorącą mieszaninę przesączono i substancje stałe przemvto gorącą mieszaninę metanol-tetrahvdrofuran. Z połączonvch przesączv usunięto rozpuszczalniki. Pozostałość ekstrahowano kilka razv gorącvm octanem etvlu. Roztwór w octanie etvlu potraktowano siarczanem magnezu i aktvwnvm węglem drzewnvm. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzvmano 3,9 g związku tvtułowego.
Sposobami opisanvmi w przvkładach 1-179 oraz w zgłoszeniach patentowvch WO-98/43960 i WO-99/09016 wvtworzono związki według wvnalazku zamieszczone w Tablicv 5.
T a b l i c a 5
Przvkład Związek temp. topn. (°C) widmo mas
1 2 3 4
180 4-(2-hvdroksv-naftalen-1-vloamino)-6,7-dimetoksv-chinolino-3-karbonitrvl 240 rozkład 371,9(M+H)
181 4-(2,3-dihvdro-benzo[1,4]dioksvn-6-vloamino)-6,7-dimetoksv-chinolino- -3-karbonitrvl 200-201 364,0 (M+H)
182 4-(2-merkapto-benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dimetoksv-chinolino-3- -karbonitrvl >255 rozkład 394,8 (M+H)
183 4-(6-hvdroksv-naftalen-1-vloamino)-6,7-dimetoksv-chinolino-3-karbonitrvl 205 rozkład 372,0 (M+H)
184 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5-metoksv-chinolino-3-karbonitrvl >260 315,8 (M+H)
185 4-(2-chloro-5-metoksvaniIino)-5-metoksvchinolino-3-karbonitrvl 185-187 339,9 (M+H)
186 4-[(2-amino-4-chlorofenvlo)amino]-6,7-dimetoksv-3-chinolinokarbonitrvl 215 rozkład 354,9 (M+H)
187 4-[(3-hvdroksv-2-naftvlo)amino]-6,7-dimetoksv-3-chinolinokarbonitrvl 277-282 rozkład 372,2 (M+H)
188 4-{3-chloro-4-[(1-metvlo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanvlo]-anilino}-7-metoksv- -6-nitro-3-chinolinokarbonitrvl 467,2 (M+H)
189 6-amino-4-{3-chloro-4-[(1-metvlo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanvlo]anilino}- -7-metoksv-3-chinolinokarbonitrvl 437,0 (M+H)
PL 201 475 B1 cd. tablicy 5
1 2 3 4
190 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3- -cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 548,1 (M+H) 274,7 (M+2H)+2
191 4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chino- linokarbonitryl 470,0 (M+H)
192 6-amino-4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-7-metoksy-3- -chinolinokarbonitryl 440,1 (M+H)
193 (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy- -6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 551.1 (M+H) 276.2 (M+2H)+2
194 4-[3-chloro-4-(1 H-imidazol-1-ilo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl 421,3 (M+H) 211,1(M+2H)+2
195 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-7-metoksy-3-chinolino- karbonitryl 391,2(M+H) 196,2(M+2H)+2
196 (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy-6- -chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 502,4 (M+H) 251,7 (M+2H)+2
197 4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-7- -metoksy-6-nitro-3-chinolino-karbonitryl 531.2 (M+H) 266.2 (M+2H)+2
198 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]- anilino}-7-metoksy-3-chinolino-karbonitryl 501,3 (M+H) 251,1(M+2H)+2
199 (E)-N-{4-[3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anili- no}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 612,4 (M+H) 306,7 (M+2H)+2
200 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy-4-[4-(4-pirydynylometylo)anilino]- 3-chinolinokarbonitryl 139-141 510,2 (M+H) 255,7 (M+2H)+2
201 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy-4-[4-(3-pirydynylometylo)anilino]- -3-chinolinokarbonitryl 112-114 510,3 (M+H) 255,7 (M+2H)+2
202 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy-4-[4-(2-pirydynylometylo)anilino]- -3-chinolinokarbonitryl 168-170 510,2 (M+H) 255,7 (M+2H)+2
203 (E)-N-(4-{4-[acetylo-(3-pirydynylometylo)amino]-3-chloroanilino)-3- -cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 584,1 (M+H) 292,7 (M+2H)+2
204 N-{2-chloro-4-[(3-cyjano-7-metoksy-6-nitro-4-chinolinylo)amino]fenylo}- -N-(3-pirydynylometylo)acetamid 503.1 (M+H) 252.1 (M+2H)+2
205 N-{4-[(6-amino-3-cyjano-7-metoksy-4-chinolinylo)-amino]-2-chlorofenylo}-N-(3- pirydynylometylo)acetamid 473.1 (M+H) 237.2 (M+2H)+2
206 N-(4-{[6-(acetyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-4-chinolinylo]-amino}-2- -chlorofenylo)-N-(3-pirydynylometylo)acetamid 515,1 (M+H)
207 4-[3-chloro-4-(1,3-dimetylo-2,4,6-trioksoheksahydro-5-pirymidynylo)- anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl 270-272 509,2 (M+H)
208 4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-anilino}-7-metoksy-6- -nitro-3-chinolinokarbonitryl 256-262 546,2(M+H)
209 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-tienylometylo)anilino]-3- -chinolinokarbonitryl 152-153 515.3 (M+H) 258.3 (M+2H)+2
210 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-tienylometylo)anilino]- -3-chinolinokarbonitryl 152-154 515,3(M+H) 258,3 (M+2H)+2
211 6-metoksy-4-(4-fenoksyanilino)-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3- -chinolinokarbonitryl 154-155 479,3 (M+H)
212 6-metoksy-4-(4-fenoksyanilino)-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3- -chinolinokarbonitryl 188-189 479,3 (M+H)
PL 201 475 B1 cd. tablicy 5
1 2 3 4
213 4-(4-benzyloanilino)-6-metoksy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3- -chinolinokarbonitryl 167-170 477,4 (M+H)
214 4-(4-benzyloanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3- -chinolinokarbonitryl 477,5 (M+H)
215 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-pirydynyloksy)anilino]-3- -chinolinokarbonitryl 127-130 512,6 (M+H) 256,8 (M+2H)+2
216 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7- -[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 234-235 565.4 (M+H) 283.5 (M+2H)+2
217 4-[4-(2-furylometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]- -3-chinolinokarbonitryl 149-151 499,5 (M+H) 250,3 (M+2H)+2
218 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(tetrahydro-2-furanylo- metylo)anilino]-3-chinolino-karbonitryl 132-134 503.4 (M+H) 252.4 (M+2H)+2
219 4-[4-(3-furylometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]- -3-chinolinokarbonitryl 163-165 499,5 (M+H) 250,3 (M+2H)+2
220 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(tetra-hydro-3-furanylo- metylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl 123-125 503,4 (M+H) 252,2 (M+2H)+2
221 4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]-amino}anilino)- -7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl 536,1 (M+H)
222 (E)-N-[4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}- anilino)-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo]-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 617.3 (M+H) 309.3 (M+2H)+2
223 4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-7-etoksy-6-nitro-3-chinolino- karbonitryl 462,2 (M+H) 231,6 (M+2H)+2
224 6-amino-4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-7-etoksy-3-chinolino- karbonitryl 432,4 (M+H) 216,6(M+2H)+2
225 (E)-N-{4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-3-cyjano-7-etoksy-6-chino- linylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 543,4 (M+H) 272,2 (M+2H)+2
226 4-{3-chloro-4-[(3-pirydynylometylo)amino]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3- -chinolinokarbonitryl 461.3 (M+H) 231.4 (M+2H)+2
227 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo)anilino}-7- -metoksy-3-chinolinokarbonitryl 166-172 516,2 (M+H)
228 6-amino-4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)amino]- anilino}-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl 506,3 (M+H)
229 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-fenyloetylo)anilino]-3- chinolinokarbonitryl 106-108 523,5 (M+H) 262,4 (M+2H)+2
230 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-anilino}-3-cyjano- -7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetylo-amino)-2-butenamid 154-157 627,3 (M+H) 314,3(M+2H)+2
231 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)- propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 130-133 519.3 (M+H) 260.3 (M+2H)+2
232 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-pirydynyloksy)anilino]- -3-chinolinokarbonitryl 135-137 5 2,2 (M+H) 256,7 (M+2H)+2
233 4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)- propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 174 rozkład 546,1 (M+H) 273,8 (M+2H)+2
234 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(4-pirydynyloksy)anilino]-3- -chinolinokarbonitryl 129-131 512,2 (M+H) 256,8 (M+2H)+2
235 4-[2-chIoro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-((4-morfo- linylo)propoksy]-3-chinolino-karbonitryl 122 568,0 (M+H) 284,7 (M+2H)+2
PL 201 475 B1 cd. tablicy 5
1 2 3 4
236 N-[2-chloro-4-({3-cyjano-6-metoksy-7-[3-((4-morfolinylo)-propoksy]-4- -chinolinylo}amino)fenylo]-N-(3-pirydynylometylo)acetamid 120 rozkład 601,1 (M+H) 301,3 (M+2H)+2
237 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(1H-tetrazol-5-ilometylo)- anilino]-3-chinolinokarbonitryl 208 rozkład 5 01, 2 (M+H) 251,0(M+2H)+2
238 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo- metylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl 186-187 500,3 (M+H) 250,8 (M+2H)+2
239 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(1 H-1,2,3-triazol-1-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl 200-201 500,2 (M+H) 250,7 (M+2H)+2
240 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)- etoksy]-3-chinolinokarbonitryl 223-226 485,1 (M+H)
241 4-(2,4-dichloro-5-metoksyanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)- etoksy]-3-chinolinokarbonitryl 196-197 485,1 (M+H)
242 7-etoksy-6-nitro-4-[4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-(trifluoro- metylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl 594,0 (M+H)
243 6-amino-7-etoksy-4-[4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-(trifluoro- metylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl 564,0 (M+H)
244 (E)-N-{3-cyjano-7-etoksy-4-[4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3- -(trifluorometylo)anilino]-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 675,0 (M+H) 338,3 (M+2H)+2
245 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometylo)anilino]-7-etoksy-6-nitro-3-chino- linokarbonitryl 449.1 (M+H) 225.2 (M+2H)+2
246 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometylo)-anilino]-7-etoksy-3-chino- linokarbonitryl 4 19,2 (M+H) 210,3(M+2H)+2
247 (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometylo)anilino]-3-cyjano-7-etoksy- -6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 530,2 (M+H) 265,8 (M+2H)+2
248 4-[3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino]-7-etoksy-6- -nitro-3-chinolinokarbonitryl 493,0 (M+H)
249 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-7- -etoksy-3-chinolinokarbonitryl 463,1 (M+H)
250 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-3- -cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 574,1 (M+H) 287,8 (M+2H)+2
251 4-[3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-7-etoksy-6- -nitro-3-chinolinokarbonitryl 507,1 (M+H)
252 6-amino-4-[3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)-sulfanylo]anilino}- -7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl 477,1 (M+H)
253 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-3- -cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 588,1 (M+H) 294,8 (M+2H)+2
254 4-[4-(1H-imidazol-2-ilometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)- propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 156-158 499.3 (M+H) 250.3 (M+2H)+2
255 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(1H-tetrazol-1-ilometylo)- anilino]-3-chinolinokarbonitryl 180 rozkład 50 1,3 (M+H) 251,3(M+2H)+2
256 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2H-tetrazol-2-ilometylo)- anilino]-3-chinolinokarbonitryl 123 rozkład 50 1,2 (M+H) 251,3(M+2H)+2
257 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy- -7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 110-113 591.1 (M+H) 296.2 (M+2H)+2
258 4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfoliny lo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 10-113 577.1 (M+H) 289.2 (M+2H)+2 577.1 (M+H) 289.2 (M+2H)+2
PL 201 475 B1 cd. tablicy 5
1 2 3 4
259 (E)-N-[4-(3-chloro-4-{[2-(fenylosulfanylo)acetylo]amino]anilino)-3-cyjano- -7-metoksy-6-chinolinylo]-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 194-198 601,3 (M+H) 301,1 (M+2H)+2
260 4-[4-(2,6-dimetoksyfenoksy)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)-pro- poksy]-3-chinolinokarbonitryl 160-162 571,4 (M+H)
261 6-metoksy-4-[4-(3-metoksyfenoksy)anilino]-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy- -3-chinolinokarbonitryl 132-134 541,5 (M+H)
262 6-metoksy-4-{4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-[3-(4- -morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 208-210 531,4 (M+H)
263 (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy- -6-chinolinylo]-4-[(2-metoksyetylo)-(metylo)amino]-2-butenamid 595.1 (M+H) 298.1 (M+2H)+2
264 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(5-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3- -cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 627,1 (M+H) 314,1(M+2H)+2
265 (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano- -7-etoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid 64 1,3 (M+H) 321,2(M+2H)+2
266 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6,7-dimeto- ksy-3-chinolinokarbonitryl 173-176 478,4 (M+H)
267 6,7-dimetoksy-4-({6-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-pirydynylo}- amino)-3-chinolinokarbonitryl 250 rozkład 498,3 (M+H)
268 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino)-6-metoksy-7- -[3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 232-234 547,3 (M+H)
269 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino)-6-metoksy-7- -[3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl 208-210 547,3 (M+H)
Zastrzeżenia patentowe

Claims (13)

1. Związek o wzorze 1 w którym
X oznacza bicykliczny arylowy lub bicykliczny heteroarylowy układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej naftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indan, 1-okso-indan, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinę, naftyrydynę, benzofuran, 3-okso-1,3-dihydro-izobenzofuran, benzotiafen, 1,1-dioksobenzotiafen, indol,
2.3- dihydroindol, 1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indolnę, benzopirazol,
1.3- benzodioksol, benzooksazol, urynę, ftalimid, kumaryn, chromon, chinolinę, tetrahydrochinolinę, izochinolinę, benzimidazol, chinazolinę, pirydo[2,3-b]pirydynę, pirydo[3,4-b]pirazynę, pirydo[3,2-c]pirydazynę, pirydo[3,4-b]pirydynę, 1H-pirazolo[3,4-d]pirymidynę, 1,4-benzodioksan, pteridynę, 2(1H)-chinolon, 1(2H)-izochinolon, 2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol, 1,2-metylenodioksybenzen, 2-oksindol, 1,4-benzizoksazynę, benzotiazol, chinoksalinę, chinolino-N-tlenek, izochinolino-N-tlenek, chinoksalino-N-tlenek, chinazolino-N-tlenek, benzoazynę, ftalazynę, 1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-ftalazynę, 2-okso-1,2PL 201 475 B1
-dihvdrochinolinę 2,4-diokso-1,4-dihvdro-2H-benzo[d][1,3]oksazvnę 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahvdro-1H-benzo[e][1,4]diazepinę i cvnolinę; lub,
X oznacza rodnik o wzorze:
w którvm A oznacza pierścień fenvlowv; przv czvm pierścień fenvlowv jest mono- lub di-podstawionv podstawnikiem wvbranvm z grupv obejmującej chlorowiec, alkil o 1-6 atomach węgla i karboksvalkil o 2-7 atomach węgla;
T jest związanv z atomem węgla A i oznacza:
-(CH2)mO-);
L oznacza niepodstawionv pierścień fenvlowv lub pierścień fenvlowv mono-, di- lub tri-podstawionv podstawnikiem wvbranvm z grupv obejmującej halogen, alkil o 1-6 atomach węgla i karboksvalkil o 2-7 atomach węgla; lub
L oznacza 6-członowv pierścień heteroarvlowv, wvbranv z grupv obejmującej pirvdvnę, pirimidvnę imidazol, tiazol, tiadiazol, pirol, furan, tiofen, oksazol, i 1,2,4-triazol gdzie pierścień heteroarvlowv jest ewentualnie mono- lub di-podstawionv podstawnikiem wvbranvm spośród halogenu i alkilu o 1-6 atomach węgla;
Z oznacza -NH-,
R1 oznacza wodór, trifluorometvl lub alkoksvl o 1-6 atomach węgla;
G1 oznacza alkoksvl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksvl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksvmetvl o 2-7 atomach węgla, N,N-dialkenvloamino o 6-12 atomach węgla, amino lub nitro;
G2 oznacza alkoksvl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksvl o 1-6 atomach węgla, alkanoiloksvmetvl o 2-7 atomach węgla, amino lub nitro;
R4 oznacza wodór, hvdroksvl, cvjano lub alkoksvl o 1-6 atomach węgla; n oznacza 0-1; m oznacza 0-3.
2. Związek według zastrz. 1, w którvm Z oznacza -NH-, a n = 0, lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól.
3. Związek według zastrz. 2, w którvm X oznacza rodnik;
a A oznacza pierścień fenvlowv, lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 1, w którvm R1 i R4 oznaczają wodór, lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 2, w którvm R1 i R4 oznaczają wodór, lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól.
6. Związek według zastrz. 3, w którvm pierścień heteroarvlowv obejmuje pirvdvnę, lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól.
7. Związek według zastrz. 2, w którvm L oznacza podstawionv pierścień fenvlowv, lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól.
8. Związek według zaostrz. 1, którvm jest
a) 4-(2,3-dihvdro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-dietoksvchinolino-3-karbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól,
b) 4-(benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dietoksv-chinolino-3-karbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól,
c) 4-(benzo[1,3]dioksol-5-iloamino)-6,7-dietoksv-chinolino-3-karbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól,
d) 6,7-dietoksv-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól,
e) 6,7-dietoksv-4-(4-metvlo-2-okso-2H-chromen-7-vlo-amino)-chinolino-3-karbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1
f) 6,7-dietoksy-4-(1H-indol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
g) 6,7-dimetoksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
h) 4-(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-iloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
i) 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
j) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7-bis-(2-metoksy-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
k) 4-(1,4-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-ftalazyn-6-ylo-amino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
l) 6,7-dietoksy-4-(indan-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
m) 4-(2,4-diokso-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oksazyn-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
n) 6,7-dietoksy-4-(3-okso-1,3-dihydro-izobenzofuran-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
o) 4-(1,1-diokso-1H-benzo[b]tiofen-6-yloamino)-6,7-dietoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
p) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
q) 7-etoksy-4-(indazol-6-iloamino)-6-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
r) 4-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-pirydyn-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
s) 9-(1H-indazol-6-iloamino)-2,3-dihydro[1,4]dioksyno[2,3-g]chinolino-8-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
t) 6,7-dietoksy-4-(1-metylo-2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-7-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
u) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
v) 6,7-dimetoksy-4-(4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-yloamino)chinolino-3-karbonitryl,
w) 6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-benzotiazol-5-iloamino)chinolino-3-karbonitryl,
x) 6,7-dimetoksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-benzotiazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
y) 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-5-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
z) 4-(izochinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aa) 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-8-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bb) 4-(8-hydroksy-chinolin-5-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, cc) 4-(1H-indol-4-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dd) 4-(1H-indazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ee) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5,8-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ff) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gg) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hh) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 ii) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jj) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kk) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ll) 7-hydroksy-4-(1H-indazol-6-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mm) 4-(1H-indol-5-iloamino)-7-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nn) 7-hydroksy-4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oo) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pp) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-8-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qq) 4-(1H-indol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rr) 4-(1H-benzoimidazol-5-iloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ss) 6,7-dimetoksy-4-(2-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, tt) 6,7-dimetoksy-4-(chinolin-6-yloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uu) 4-(4-chloro-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vv) 6,7-dimetoksy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-ylo-amino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ww) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-6,7,8-trimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xx) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-etoksy]chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yy) 7-{2-[(2-hydroksy-etylo)amino]-etoksy}-4(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zz) 7-{2-[bis-(2-hydroksy-etylo)-amino]-etoksy}-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaa) 7-[2-(4-hydroksy-piperydyn-1-ylo)-etoksy]-4-(indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbb) 7-{2-[(4-(2-hydroksy-etylo)-piperazyn-1-ylo)-etoksy}-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ccc) 7-[2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ylo)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ddd) 7-[2-([1,3]dioksolan-2-ylometylo-metylo-amino)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl, eee) 7-[2-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-etoksy]-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, fff) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-tiomorfolin-4-ylo-etoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ggg) 7-(2-chloroetoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhh) 7-(2-dimetyloaminoetoksy)-4-(1H-indazol-6-ilo-amino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iii) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjj) 4-(3H-benzotriazol-5-iloamino)-7-(2-chloroetoksy)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 ккк) 7-(3-chloropropoksy)-4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lll) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mmm) 4-[3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)fenyloamino]-6,7-dietoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnn) 4-[3-chloro-4-(1-metylo-2-imidazolilotio)fenyloamino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ooo) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ppp) N-{4-[3-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-fenyloamino]-3-cyjano-chinolin-6-ylo}-akryloamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qqq) 6-amino-4-(1H-indol-5-iloamino)-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrr) 4-(1H-indol-5-iloamino)-6-nitro-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, sss) 4-(2-hydroksy-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ttt) 4-(2,3-dihydro-benzo[1,4-dioksyn-6-yloamino)-6,7-dimetoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuu) -(2-merkapto-benzotiazol-6-iloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvv) 4-(6-hydroksy-naftalen-1-yloamino)-6,7-dimetoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, www) 4-(1H-indazol-6-iloamino)-5-metoksy-chinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxx) 4-(2-chloro-5-metoksyanilino)-5-metoksychinolino-3-karbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yyy) 4-[(2-amino-4-chlorofenylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzz) 4-[(3-hydroksy-2-naftylo)amino]-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, аааа) 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbb) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, cccc) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, dddd) 4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, eeee) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ffff) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gggg) 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhhh) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iiii) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjjj) 4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kkkk) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, llll) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 mmmm) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(4-pirydynylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnnn) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-pirydynylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oooo) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-pirydynylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, pppp) (E)-N-(4-{4-[acetylo(3-pirydynylometylo)amino]-3-chloroanilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, qqqq) N-{2-chloro-4-[(3-cyjano-7-metoksy-6-nitro-4-chinolinylo)amino]fenylo}-N-(3-pirydynylometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrrr) N-{4-[(6-amino-3-cyjano-7-metoksy-4-chinolinylo)amino]-2-chlorofenylo}-N-(3-pirydynylometylo)acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ssss) N-(4-{[6-(acetyloamino)-3-cyjano-7-metoksy-4-chinolinylo]amino}-2-chlorofenylo)-N-(3-pirydynylometylo)-acetamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, tttt) 4-[3-chloro-4-(1,3-dimetylo-2,4,6-triokso-heksahydro-5-pirymidynylo)anilino]-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuuu) 4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvvv) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(3-tienylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wwww) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-tienylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxxx) 6-metoksy-4-(4-fenoksyanilino)-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yyyy) 6-metoksy-4-(4-fenoksyanilino)-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzzz) 4-(4-benzyloanilino)-6-metoksy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaaaa) 4-(4-benzyloanilino)-6-metoksy-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbbb) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2-pirydynyloksy)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ccccc) 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ddddd) 4-[4-2-furylometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, eeeee) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(tetrahydro-2-furanylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, fffff) 4-[4-(3-furylometylo)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ggggg) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(tetrahydro-3-furanylometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, hhhhh) 4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}anilino-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, iiiii) (E)-N-[4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}anilino)-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo]-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jjjjj) 4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-7-etoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kkkkk) 6-amino-4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-7-etoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lllll) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(4-pirydynyloksy)anilino]-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo}-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mmmmm) 4-{3-chloro-4-[(3-pirydynylometylo)amino]anilino}-7-metoksy-6-nitro-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, nnnnn) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-metoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 ooooo) 6-amino-4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometvlo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]amino}anilino)-7-etoksv-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, ppppp) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(2-fenvloetvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, qqqqq) (E)-N-(4-[3-chloro-4-[(4-fenvlo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanvlo]anilino}-3-cvjano-7-metoksv-6-chinolinvlo)-4-(dimetvloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, rrrrr) 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilo)anilino]-6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, sssss) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(3-pirvdvnvloksv)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, ttttt) 4-[3-chloro-4-(4-pirvdvnvloksv)anilino]-6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, uuuuu) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(4-pirvdvnvloksv)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, vvvvv) 4-[2-chloro-4-(1 ,3-tiazol-2-ilosulfanvlo)anilino]-6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, wwwww) N-[2-chloro-4-{[3-cvjano-6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-chinolinvlo}amino)fenvlo]-N-(3-pirvdvnvlometvlo)acetamid lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, xxxxx) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(1H-tetrazol-5-ilometvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, vvvvv) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilometvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, zzzzz) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilometvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, aaaaaa) 4-(2,4-dichloro-5-metoksvanilino)-6-metoksv-7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)etoksv]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, bbbbbb) 4-(2,4-dichloro-5-metoksvanilino)-6-metoksv-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etoksv]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, cccccc) 7-etoksv-6-nitro-4-[4-[(4-fenvlo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanvlo]-3-(trifluorometvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, dddddd) 6-amino-7-etoksv-4-[4-[(4-fenvlo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanvlo]-3-(trifluorometvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, eeeeee) (E)-N-(3-cvjano-7-etoksv-4-[4-(4-fenvlo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanvlo]-3-(trifluorometvlo)anilino]-6-chinolinvlo}-4-(dimetvloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, ffffff) 4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometvlo)anilino]-7-etoksv-6-nitro-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, gggggg) 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometvlo)anilino]-7-etoksv-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, hhhhhh) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1H-imidazol-1-ilometvlo)anilino]-3-cvjano-7-etoksv-6-chinolinvlo}-4-(dimetvloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, iiiiii) 4-{3-chloro-4-[(4-metvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilino}-7-etoksv-6-nitro-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, jjjjjj) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-metvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilino}-7-etoksv-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, kkkkkk) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-metvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilino}-3-cvjano-7-etoksv-6-chinolinvlo-4-(dimetvloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, llllll) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilino}-7-etoksv-6-nitro-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, mmmmmm) 6-amino-4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo]anilino}-7-etoksv-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, nnnnnn) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetvlo-2-pirvmidvnvlo)sulfanvlo)anilino}-3-cvjano-7-etoksv-6-chinolinvlo)-4-(dimetvloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, oooooo) 4-[4-(1H-imidazol-2-ilometvlo)anilino]-6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól, pppppp) 6-metoksv-7-[3-(4-morfolinvlo)propoksv]-4-[4-(1H-tetrazol-1-ilometvlo)anilino]-3-chinolinokarbonitrvl lub jego farmaceutvcznie dopuszczalna sól,
PL 201 475 B1 qqqqqq) 6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-4-[4-(2H-tetrazol-2-ilometylo)anilino]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, rrrrrr) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ssssss) 4-{3-chloro-4-[(4-metylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, tttttt) (E)-[4-(3-chloro-4-{[2-fenylosulfanylo)acetylo]amino}anilino)-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo]-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, uuuuuu) 4-[4-(2,6-dimetoksyfenoksy)anilino]-6-metoksy-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, vvvvvv) 6-metoksy-4-[4-(3-metoksyfenoksy)anilino]-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wwwwww) 6-metoksy-4-{4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-7-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, xxxxxx) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ilosulfanylo)anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo}-4-[(2-metoksyetylo)(metylo)amino]-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, yyyyyy) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(5-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-metoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zzzzzz) (E)-N-(4-{3-chloro-4-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-3-cyjano-7-etoksy-6-chinolinylo)-4-(dimetyloamino)-2-butenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aaaaaaa) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetylo-2-pirymidynylo)sulfanylo]anilino}-6,7-dimetoksy-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bbbbbbb) 6,7-dimetoksy-4-({6-[(4-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)sulfanylo]-3-pirydynylo}amino)-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo ccccccc) 4-{3-chloro-4-[(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)sulfanylo]anilino}-6-metoksy-7-[3-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)propoksy]-3-chinolinokarbonitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu, hamowaniu wzrostu lub zwalczaniu nowotworów u wymagających takiego leczenia ssaków.
10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że nowotwór jest wybrany z grupy obejmującej nowotwór sutka, nerek, pęcherza, jamy ustnej, krtani, przełyku, żołądka, okrężnicy, jajnika i płuc.
11. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu, hamowaniu postępu lub zwalczaniu wielotorbielowatości nerek u wymagających takiego leczenia ssaków.
12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1.
13. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje (a) reakcję związku o wzorze w którym R1, G1, G2, R4, Z, n i X mają znaczenia podane w zastrz. 1, z czynnikiem odwadniającym, tak aby przeprowadzić grupę aminokarbonylową w grupę cyjanową; albo (b) reakcję związku o wzorze
A1-NH-A2 lub jego soli, ze związkiem o wzorze
Q-A3, w którym Q oznacza grupę opuszczającą, a A1, A2 i A3 mają takie znaczenia, że A1-NA2-A3 stanowi związek zgodny z wzorem 1; albo
PL 201 475 B1 (c) reakcję związku o wzorze
A4-OH lub jego soli, ze zwiazkiem o wzorze
Q-A5 w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a A4 i A5 mają takie znaczenia, że A4-O-A5 stanowi związek zgodny z wzorem 1; albo (d) dodanie kwasu do związku o wzorze 1, w celu wytworzenia soli addycyjnej z kwasem.
Departament Wydawnictw UP RP
PL346934A 1998-09-29 1999-09-22 Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych PL201475B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346934A1 PL346934A1 (en) 2002-03-11
PL201475B1 true PL201475B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346934A PL201475B1 (pl) 1998-09-29 1999-09-22 Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (pl)
JP (1) JP4548642B2 (pl)
KR (1) KR100705142B1 (pl)
CN (1) CN1165532C (pl)
AR (1) AR035155A1 (pl)
AT (1) ATE255575T1 (pl)
AU (1) AU763669B2 (pl)
BR (1) BR9914167B1 (pl)
CA (1) CA2344169C (pl)
CZ (1) CZ303899B6 (pl)
DE (1) DE69913364T2 (pl)
DK (1) DK1117659T3 (pl)
EA (1) EA004436B1 (pl)
ES (1) ES2211175T3 (pl)
HU (1) HUP0103520A3 (pl)
IL (2) IL142121A0 (pl)
NO (1) NO324563B1 (pl)
NZ (1) NZ510551A (pl)
PL (1) PL201475B1 (pl)
PT (1) PT1117659E (pl)
SK (1) SK284846B6 (pl)
TW (1) TWI233437B (pl)
UA (1) UA72749C2 (pl)
WO (1) WO2000018761A1 (pl)
ZA (1) ZA200102729B (pl)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
JP2004505964A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ Ｖｅｇｆ阻害活性を有するキノリン誘導体
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2002044166A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP1381599B1 (en) 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
ATE341545T1 (de) 2001-07-16 2006-10-15 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
PL370137A1 (pl) 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-Cyjanochinoliny jako inhibitory kinaz EGF-R i HER2
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002365665A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
AU2002347360A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
US8367824B2 (en) * 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
US7504408B2 (en) 2002-07-09 2009-03-17 Astrazeneca Ab Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
HRP20050082A2 (en) * 2002-07-19 2005-06-30 Memory Pharmaceuticals Corporation 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ539408A (en) 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN1972712A (zh) 2003-06-09 2007-05-30 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
ES2335216T3 (es) 2003-12-18 2010-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-quinolina con actividad antiproliferativa.
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
KR100807920B1 (ko) * 2003-12-23 2008-02-27 화이자 인코포레이티드 신규한 퀴놀린 유도체
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
PT1735348E (pt) 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
ZA200706804B (en) 2005-02-03 2008-10-29 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib resistant cancer
JP2008545688A (ja) * 2005-05-25 2008-12-18 ワイス 置換３−シアノキノリン並びにその中間体を合成する方法
PT2100618E (pt) 2005-06-17 2014-04-07 Philadelphia Health & Educatio Um anticorpo anti-pdgfr-alfa para o tratamento de cancro ósseo metastático
KR20080030058A (ko) 2005-07-27 2008-04-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체
BRPI0614115A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-09 Pfizer sais e polimofos de um inibidor de vergf-r, composição farmacêutica e cápsula contendo os mesmos, bem como seu uso
JP2009505658A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
NZ567851A (en) 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
DK2010496T3 (da) * 2006-04-14 2010-11-08 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinolin-3-carbonsyreamider som CSF-1R-kinaseinhibitorer
CN101466678B (zh) * 2006-06-13 2012-12-26 惠氏公司 作为蛋白激酶抑制剂的经取代3-氰基吡啶
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CA2725598C (en) 2008-06-17 2013-10-08 Wyeth Llc Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
MX2011001318A (es) 2008-08-04 2011-03-04 Wyeth Llc Combinaciones antineoplasicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina.
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
EP2416774B1 (en) 2009-04-06 2015-11-04 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
EP2581372B1 (en) 2010-06-09 2017-06-07 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoquinoline derivatives
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
US9422281B2 (en) 2013-11-18 2016-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
WO2016015598A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cdk inhibitors and uses thereof
CA3036065A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
ES2876293T3 (es) * 2017-06-23 2021-11-12 Cstone Pharmaceuticals Compuesto cíclico similar a la cumarina como inhibidor de MEK y uso del mismo
UA127357C2 (uk) 2018-04-18 2023-07-26 Констеллатіон Фармацеутікалс, Інк. Модулятори метилмодифікуючих ферментів, композиції та їх використання
EP3797108B1 (en) 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MD4003532T2 (ro) 2019-07-24 2025-01-31 Constellation Pharmaceuticals Inc Forme cristaline de 7-clor-2-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclohexil)-2,4-dimetil-N-((6-metil-4-(metiltio)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamidă
WO2021105117A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
SK4132001A3 (en) 2002-01-07
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
ZA200102729B (en) 2002-07-03
CN1165532C (zh) 2004-09-08
AU6159399A (en) 2000-04-17
AR035155A1 (es) 2004-05-05
IL142121A (en) 2006-10-05
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
TWI233437B (en) 2005-06-01
NO324563B1 (no) 2007-11-19
CN1320121A (zh) 2001-10-31
SK284846B6 (sk) 2005-12-01
BR9914167A (pt) 2001-06-19
CZ303899B6 (cs) 2013-06-19
AU763669B2 (en) 2003-07-31
UA72749C2 (en) 2005-04-15
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
IL142121A0 (en) 2002-03-10
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
NO20011575L (no) 2001-05-28
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
CA2344169C (en) 2011-07-19
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
PL346934A1 (en) 2002-03-11
CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
PT1117659E (pt) 2004-04-30
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
NZ510551A (en) 2003-03-28
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100705142B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
NO313827B1 (no) Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem
JP2003528880A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
CZ20013660A3 (cs) Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz
HU230095B1 (hu) Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok
HK1035188B (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos
AU2010227057A1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2012209038A1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HK1121149A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification