NO313827B1 - Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem - Google Patents

Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO313827B1
NO313827B1 NO19994798A NO994798A NO313827B1 NO 313827 B1 NO313827 B1 NO 313827B1 NO 19994798 A NO19994798 A NO 19994798A NO 994798 A NO994798 A NO 994798A NO 313827 B1 NO313827 B1 NO 313827B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
carbon atoms
carbonitrile
phenylamino
quinoline
Prior art date
Application number
NO19994798A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994798D0 (no
NO994798L (no
Inventor
Allan Wissner
Bernard Dean Johnson
Marvin Fred Reich
Jr Middleton Brawner Floyd
Douglas B Kitchen
Hwei-Ru Tsou
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO994798D0 publication Critical patent/NO994798D0/no
Publication of NO994798L publication Critical patent/NO994798L/no
Publication of NO313827B1 publication Critical patent/NO313827B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

SUBSTITUERTE 3-CYANO-KINOLINER
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår visse substituerte 3-cyano-kinolinforbindelser så vel som de farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer virkningen av visse vekstfaktor-reseptor-protein-tyrosinkinaser (PTK) og hemmer derved den unormale vekst av visse celletyper. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor nyttige for behandlingen av visse sykdommer som er resultatet av feilregulering av disse PTK'er. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anti-kreftmidler og er nyttige for behandling av kreft hos pattedyr. I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling av polycystisk nyresykdom hos pattedyr. Foreliggende oppfinnelse angår også fremstillingen av nevnte 3-cyano-kinoliner, anvendelse av dem til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av kreft og polycystisk nyresykdom, og de farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Protein-tyrosinkinaser er en klasse av enzymer som katalyserer overføringen av en fosfatgruppe fra ATP til en tyrosinrest lokalisert i et proteinsubstrat. Protein-tyrosinkinaser spiller tydelig en rolle i normal cellevekst. Mange vekstfaktor-reseptorproteiner fungerer som tyrosinkinaser, og det er ved denne prosessen at de utøver signalisering. Interaksjonen av vekstfaktorer med disse reseptorer er en nødvendig hendelse i normal regulering av cellevekst. Imidlertid kan under visse betingelser, som et resultat av enten mutasjon eller overekspresjon, disse reseptorer bli feilregulert; hvorav resultatet er ukontrollert celle-formering som kan føre til tumorvekst og til slutt til sykdommen kjent som kreft [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) og Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993) ]. Blant vekstfaktor-reseptorkinaser og deres proto-oncogener som har blitt identifisert og som er målene for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den epidermale vekstfaktor-reseptorkinase (EGF-R kinase, proteinproduktet av erbB-oncogenet) og produktet produsert av erbB-2 (også referert til som neu eller HER2) oncogenet. Da fosforyleringsforløpet er et nødvendig signal for at celledeling skal forekomme, og da overekspresjon eller muterte kinaser har blitt forbundet med kreft, vil en inhibitor for dette forløpet, en proteintyrosin-kinaseinhibitor, ha terapeutisk verdi for behandlingen av kreft og andre sykdommer karakterisert ved ukontrollert eller unormal cellevekst. For eksempel har overekspresjon av reseptorkinase-produktet av erbB-2-oncogenet blitt forbundet med human bryst- og eggstokk-kreft [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) og Science, 235, 1146 (1987)].
Feilregulering av EGF-R-kinåse har vært forbundet med epidermoide tumorer [Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], bryst-tumorer [Macias, A.,
et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] og tumorer som involverer andre hovedorganer [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. På grunn av betydningen til den rolle feilregulerte reseptorkinaser spiller i patogenesen av kreft, har mange nye undersøkelser beskjeftiget seg med utviklingen av spesifikke WK-inhibitorer som potentielle terapeutiske anti-kreftmidler [noen nyere oversikter: Burke. T.R., Medicaments of the Future, 17, 119 (1992) og Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
Det er også kjent at feilregulering av EGF-reseptorer er en faktor i veksten av epitheliale cyster i sykdommen beskrevet som polycystisk nyresykdom [Du J., Wilson P. D„ Amer. J. Physiol., 269( 2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37( 6), 755 (1995); Gatton V.H., et al., Developmental. Biology, 169( 2), 504 (1995); Wilson P.D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61( 1), 131, (1993)]. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som hemmer den katalytiske funksjon av EGF-reseptoreren, er følgelig nyttige for behandlingen av denne sykdom.
Den mitogen-aktiverte proteinkinase(MAPK)vei er en hovedvei i den cellulære signaltransduksjonskaskade fra vekstfaktorer til cellekjernen. Veien inneholder kinaser på to nivåer: MAP-kinase-kinaser (MAPKK) og deres substrater MAP-kinaser (MAPK). Det er forskjellig isoformer i MAP-kinasefamilien. (For oversikt, se Rony Seger og Edwin G. Krebs, FASEB,
Vol. 9, 726, June 1995). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hemme virkningen av to av disse kinaser: MEK, en MAP-kinase-kinase og dens substrat ERK, en MAP kinase. MEK blir aktivert ved fosforylering på to serinrester med oppstrømskinaser så som medlemmer av raf familien. Når de er aktiverte, katalyserer de MEK-fosforylering på en treonin- og en tyrosinrest i ERK. Det aktiverte ERK fosforylerer deretter og aktiverer transkripsjonsfaktorer i kjernen, så som fos og jun eller andre cellulære mål med PXT/SP-sekvenser. ERK, en p42 MAPK er funnet å være essensiell for celle-deling og differensiering. Over-ekspresjon og/eller over-aktivering av Mek eller ERK er funnet å ha forbindelse med forskjellige humane kreftformer (For eksempel Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo og Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, No. 7, April 1997). Det har vært påvist at inhibering av MEK forhindrer aktivering av ERK og påfølgende aktivering av ERK-substrater i celler, hvilket resulterer i inhibering av cellevekst ved stimulering og reversering av fenotypen til ras-transformerte celler (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges og Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, August 1995). Da forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som demonstrert nedenfor, kan hemme den koblete virkning av MEK og ERK , er de nyttige for behandling av sykdommer så som kreft, som er karakterisert ved ukontrollert celledeling og som minst delvis avhenger av MAPK-veien.
Epitelcelle-kinase (ECK) er en reseptorprotein-tyrosinkinase (RPTK) som tilhører EPH (Erythropoietin Produserende Hepatoma) familien. Selv om den først ble identifisert som en epithelial lineage-spesifikk tyrosinkinase, har ECK senere blitt vist å uttrykkes på vaskulære endotel-celler, glattmuskel-celler og fibroblaster. ECK er et type-l transmembran-glycoprotein med det ekstracellulære ligand-bindende domene bestående av et cystein-rikt område fulgt av tre fibronektin-type III repetisjoner. Det intracellulære domene av ECK har et tyrosin-kinase katalytisk domene som initiere en signaltransduksjonskaskade som reflekterer ECK-funksjonen. ECK binder og blir deretter aktivert med sin mot-reseptor, Ligand for Eph-Related Kinase (LERK)-1, som er et umiddelbart tidlig responsgenprodukt som er lett induserbart på en lineage-ubegrenset måte med proinflammatoriske cytokiner så som IL-1 eller TNF. Oppløselig LERK-1 er vist å stimulere angiogenese delvis ved å stimulere ECK i en muse-model av korneal angiogenese. Til forskjell fra deres normale motstykker uttrykker tumor-celler av forskjellige lineages konstitutivt LERK-1, og denne ekspresjon kan videre oppreguleres ved hypoksi og proinflammatoriske cytokiner. Mange av disse tumor-celler uttrykker også ECK på høyere nivåer enn deres normale motstykker, og gir derved anledning til autokrin stimulering via ECK : LERK-1 interaksjon. Den økete ekspresjon av både ECK og LERK-1 har blitt korrelert med transformasjonen av melanomer fra den ikke-invasive horisontale fase av vekst til meget invasive vertikalt voksende metastasiske melanomer. Sammen er ECK : LERK-1 interaksjonen antatt å fremskynde tumorvekst via sine tumorvekst-fremmende og angiogene effekter. Således kan inhibering av ECK tyrosinkinase-aktiviteten som bevirker signalkaskaden fremkalt ved sin binding og kryss-binding til LERK-1 være terapeutisk fordelaktig ved kreft, inflammatoriske sykdommer og hyperproliferasjonslidelser. Som det er vist nedenfor, hemmer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tyrosinkinase-aktiviteten av ECK og er derfor nyttige for behandlingen av ovennevnte lidelser.
Vekst av de fleste faste tumorer er avhengig av angiogenesen som involverer aktivering, proliferasjon og migrasjon av vaskulære endotel-celler og deres påfølgende differensiering til kapillær-rør. Angiogenisering av tumorer gir dem tilgang til oksygen fra blod og næringstoffer og tilveiebringer også den adekvate perfusion. Fordi inhibering av angiogenese er en viktig terapeutisk strategi ikke bare ved kreft, men også i flere kroniske sykdommer så som revmatoid artritt, psoriasis, diabetisk rétinopati, alders-relatert makular degenerasjon og så videre. Tumor-celler produserer flere angiogene molekyler. Vaskulær Endotel-Vekstfaktor (VEGF) er én slik angiogen faktor. VEGF, et homodimert disulfid-bundet medlem av PDGF familien, er et endotel-celle-spesifikt mitogen og er kjent for å forårsake utpreget økning i den vaskulære endotel-permeabilitet i det affiserte vev. VEGF er også en senescens-forhindrehde overlevelsesfaktor for endotel-celler. Nesten alle kjernevev i kroppen har evne til å uttrykke VEGF som respons på forskjellige stimuli omfattende hypoksi, glukosemangel, fremskredne glykeringsprodukter, inflammatoriske cytokiner, etc. Vekst-fremmende angiogene effekter av VEGF blir mediert overveiende via sin signalreseptor Kinase-innskudd-Domene-holdige Reseptor (KDR). Ekspresjonen av KDR er lav på de fleste endotel-celler; imidlertid resulterer aktivering med angiogene midler i en betydelig oppregulering av KDR på endotel-celler. De fleste angiogeniserte blodkar uttrykker høye nivåer av KDR. KDR er en reseptorprotein-tyrosinkinase med et ekstracellulært VEGF-bindingsdomene bestående av 7 immunoglobulin-liknende domener og et cytoplasmatisk domene inneholdende det katalytiske tyrosinkinase-domene spaltet med en kinaseinnskudd region. Binding til VEGF forårsaker dimerisering av KDR, hvilket resulterer i dens autofosforylering og initiering av signalkaskade. Tyrosinkinase-aktivitet av KDR er essensiell for mediering av dens funksjonelle effekter som en reseptor for VEGF. Inhibering av KDR-medierte funksjonelle effekter ved å hemme KDR's katalytiske aktivitet ansees å være en viktig terapeutisk strategi ved behandling av angiogeniserte sykdomstilstander omfattende kreft. Som det er vist nedenfor, hemmer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tyrosinkinase-aktiviteten til KDR og er derfor nyttige for behandlingen av ovennevnte sykdomstilstander.
I tillegg til anvendelsene ovenfor er noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for fremstilling av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er bestemte substituerte 3-cyano-kinoliner. I denne patentsøknad vil kinolineringsystemet nummereres som angitt i formelen nedenfor; nummereringen for kinazolinringsystemet er også vist:
Ingen 3-cyano-kinoliner er rapportert som har biologisk aktivitet som inhibitorer av proteintyrosin-kinaser. Et 3-cyanokinolin med en 4-(2-metyl-anilino)- substituent som har gastrisk (H<+>/K<+>)-ATPase hemmende aktivitet ved høye konsentrasjoner er beskrevet [Ife R.J., et al., J. Med. Chem., 35( 18), 3413 (1992)].
Det finnes kinoliner som ikke har 3-cyano-substituenten og, til forskjell fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er usubstituerte i 4-stilling, men er rapportert å være inhibitorer for proteintyrosin-kinaser [Gazit A., et al., J. Med. Chem., 39( 11), 2170 (1996)]. En rekke kinoliner som haren 3-pyridyl-substituent og ingen substituent i 4-stilling er beskrevet som inhibitorer for blodplate-avledet vekstfaktor reseptorkinase [Dolle R.E., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) og Maguire Sm.p., et al., J. Med. Chem., 372, 129
(1994)]. Patentsøknad WO 96/09294 beskriver inhibitorer for proteintyrosin-kinaser som omfatter 4-anilinokinoliner med en rekke forskjellige substituenter i stillingene 5-8, men som også må ha et hydrogenatom i stilling, 3. US patent 5,480,883 beskriver kinolin-derivater som er inhibitorer for proteintyrosin-kinaser, men disse derivater har ikke den unike kombinasjon av substituenter, omfattende 3-cyano-gruppen i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I tillegg til kinoliner er visse kinazolin-derivater som i noen henseender ligner til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kjent for å være inhibitorer for proteintyrosin-kinaser. Patentsøknad EP-92305703,8 beskriver 4-anilinokinazoliner som inneholder enkle substituenter så som klor, trifluormetyl- eller nitrogrupper i stillingene 5 til 8. Patentsøknad EP-93300270,1 er lignende, men med en mye større variasjon av substituenter nå tillatt i stillingene 5 til 8. Patentsøknad WO-9609294 beskriver forbindelser med lignende substituenter i stillingene 5 til 8 og med substituenten i 4-stilling bestående* av noen polycykliske ringsystemer. Noen enkle substituerte kinazoliner er også beskrevet i patentsøknadene WO-9524190, WO-9521613 og WO-9515758. Patentsøknadene EP-93309680,2 og WO-9523141 dekker lignende kinazolin-derivater hvor arylgruppen tilknyttet i stilling 4 kan være en rekke heterocykliske ringstrukturer. Patentsøknad EP-94305195,3 beskriver visse kinazolin-derivater som har alkenoylamino- og alkynoylaminogrupper blant substituentene i stilling 6 og et halogenatom i stilling 7. Patentsøknad WO-9519774 beskriver forbindelser hvor ett eller flere av karbonatomene i stillingene 5-8 kan være erstattet med heteroatomer, hvilket resulterer i en stor variasjon av bicykliske systemer hvor ringen til venstre er en 5- og 6-leddet heterocyklisk ring; i tillegg mulliggjøres en rekke substituenter på ringen til venstre. Patentsøknad EP-682027-A1 beskriver visse pyrrolopyrimidin-inhibitorer av PTK'er. Patentsøknad WO-9519970 beskriver forbindelser hvori den aromatiske ringen til venstre i den grunnleggende kinazolin-struktur har blitt erstattet med en rekke forskjellige heterocykliske ringer slik at alle resulterende inhibitorer er tricykliske. Patentsøknad WO-94305194,6 beskriver kinazoliner hvor en ytterligere 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med eventuell substitusjon er kondensert til stillingene 5 og 6.
I tillegg til ovennevnte patentsøknader beskriver flere publikasjoner 4-anilinokinazoliner: Fry, D.W., et. al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G.W., et. al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) og Bridges, A.J., et. al., J. Med. Chem., 39 , 267, (1996). Det er ingen publikasjoner som beskriver 3-cyano- - kinoliner som PTK- inhibitorer.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formelen 1:
hvor:
X er cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller er en pyridinyl-, eller fenylring;
hvor fenylringen kan være eventuelt mono- di- eller tri-substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, azido, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, halogenmetyl, trifluormetoksy, tiometyl, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkoksy med 2-7 karbonatomer, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyltio, tiofenoksy, amino, alkylamino med 1-6 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer,
alkanoylamino med 1-6 karbonatomer, alkenoylamino med 3-8 karbonatomer, alkynoylamino med 3-8 karbonatomer, alkanoyltiometyl
med 1 -6 karbonatomer;
n er 0-1;
Y er -NH-, -O-, -S- eller -NR-;
R er alkyl eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer;
Ri, R2. R3 og R4 hver uavhengig er hydrogen, halogen, alkyl med 1-6
karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6
karbonatomer, halogenmetyl, haloalkyl med 1-6 karbonatomer, ^_ alkoksy med 1-6 karbonatomer, hydroksy, nitro, amino, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, aminoalkyl med 1-4 karbonatomer, N-alkylaminoalkyl med 2-7 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-
14 karbonatomer, benzyloksy,
R5 er alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl eventuelt substituert med ett eller
flere halogenatomer eller fenyl;
R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6
karbonatomer;
R7 er klor eller brom
R8 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, aminoalkyl med 1-6
karbonatomer, N-alkylaminoalkyl med 2-9 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-12 karbonatomer, morfolino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, piperidino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, N-alkyl-piperazino-alkyl hvor hver alkylgruppe har 1-6 karbonatomer, haloalkyl med 1-6 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-8 karbonatomer, karboksy,
karboalkoksy med 1-6 karbonatomer, klor, fluor, brom eller CN;
Z er alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkylamino hvor alkylgruppen har 1-6
karbonatomer, dialkylamino hvor hver av alkylgruppene har 1-6
karbonatomer, morfolino eller pyrrblidino;
P = 0-3;
q = 1-3 ;
hvilken som helst av substituentene R1( R2, R3 eller R4 som er lokalisert på
tilstøtende karbonatomer sammen, kan være den divalente rest
0-C(R8)2-0-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
med det forbehold at når Y er -NH-, Ri, R2, R3 og R4 er hydrogen og n er 0, er X ikke 2-metylfenyl; og med det forbehold at når Y er -NH-,
Ri, R2, og R» er hydrogen, R3 er klor og n er 0, så er ikke X fenyl eller 3-klorfenyl.
De farmasøytisk akseptable salter er de som er avledet fra slike organiske og uorganiske syrer som: eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, malonsyre, glukonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre og tilsvarende kjent godtagbare syrer.
Alkyldelen av alkyl-, alkoksy-, alkanoyloksy-, alkoksymetyl-, alkanoyloksymetyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonamido-, karboalkoksy-, karboalkyl-, alkanoylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, N,N-dicykloalkylaminoalkyl-, hydroksyalkyl- og alkoksyalkylsubstituenter omfatter både lineære så vel som forgrenete karbonkjeder. Cykloalkyldelene av N-cykloalkyl-N-alkylaminoalkyl- og N,N-dicykloalkylaminoalkyl-substituenter omfatter både enkle karbocykliske grupper og karbocykliske grupper inneholdende alkylsubstituenter. Alkenyldelen av alkenyl-, alkenoyloksymetyl-, alkenyloksy-, alkenylsulfonamidosubstituenter omfatter både lineære og forgrenete karbonkjeder og ett eller flere umettede seter. Alkynyldelen av alkynyl-, alkynoyloksymetyl-, alkynylsulfonamido-, alkynyloksysubstituenter omfatter både lineære og forgrenete karbonkjeder og ett eller flere umettede seter. Karboksy er definert som en -CO2H rest. Karboalkoksy med 2-7 karbonatomer er definert som en -CO2R" rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Karboalkyl er definert som en COR" rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkanoyloksy er definert som en -OCOR" rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkanoyloksymetyl er definert som en R"C02CH2- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkoksymetyl er definert som en R"OCH2-rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkylsulfinyl er definert som R"SO- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkylsulfonyl er definert som R"S02- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. Alkylsulfonamido, alkenylsulfonamido, alkynylsulfonamido er definert som en R"S02NH- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer, en alkenylrest med 2-6 karbonatomer eller en alkynylrest med 2-6 karbonatomer, henholdsvis. N-alkylkarbamoyl er definert som R"NHCO-rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer. N,N-dialkylkarbamoyl er definert som en R" R'NCO- rest, hvor R" er en alkylrest med 1-6 karbonatomer, R' er en alkylrest med 1-6 karbonatomer og R' og R" kan være like eller forskjellige . Når X er substituert er det foretrukket at den er mono-, di- eller tri-substituert, idet monosubstituert er mest foretrukket. Det er foretrukket at minst én av substituentene Ri, R2, R3 og R4_ er hydrogen og det er mest foretrukket at to eller tre er hydrogen. En azacykloalkyl-N-alkyl substituent angir en monocyklisk heterocyklus som inneholder et nitrogenatom som er substituert med en lineær eller forgrenet alkylrest. En morfolino-N-alkyl- substituent er en morfolinring substituert på nitrogenatomet med en rett- eller forgrenet-kjedet alkylrest. En piperidino-N-alkylsubstituent er en piperidinring substituert på ett av nitrogenatomene med en rett eller forgrenet alkylrest. En N-alkyl-piperidino-N-alkyl substituent er en piperidinring substituert på ett av nitrogenatomene med en lineær eller forgrenet alkylgruppe og på det andre nitrogenatomet med en rett eller forgrenet alkylrest.
Når en gruppe inneholder en alkyldel, inneholder alkyldelen 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, spesielt metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl eller tert-butyl. Når en gruppe inneholder en alkenyl- eller alkynyldel, inneholder alkenyl- eller alkynyldelen fortrinnsvis 2-6 karbonatomer, mer foretrukket 2-4 karbonatomer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbon; i slike tilfeller dekker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse racematet og de individuelle R- og S-entantiomere, og i tilfellet mer enn ett asymmetrisk karbon foreligger, de individuelle diasteromere, deres racemater og individuelle entantiomere.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor X er eventuelt substituert fenyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt er X en fenylring som kan være eventuelt mono- di- eller tri-substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, azido, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksymetyl med 2-7 karbonatomer, alkanoyloksymetyl med 2-7 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkoksy med 2-7 karbonatomer, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino med 1-6 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino med 1-6 karbonatomer, alkenoylamino med 3-8 karbonatomer, alkynoylamino med 3-8 karbonatomer og benzoylamino. Mest foretrukket er X fenyl eventuelt mono-, di eller tri-substituert med halogen.
Y er fortrinnsvis gruppen -NH-. n er fortrinnsvis 0. Grupper R<| og R4 - er fortrinnsvis hydrogen. Gruppen R2 er fortrinnsvis
Gruppen R3 er fortrinnsvis hydrogen, alkoksy med 1-6 karbonatomer eller Z-(C(Rs)2)qY-. Gruppen R6 er fortrinnsvis hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer. Gruppen Rs er fortrinnsvis hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-12 karbonatomer eller morfolino-N-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer. Gruppen Z er fortrinnsvis dialkylamino hvor hver av alkylgruppene har 1-6 karbonatomer, eller morfolino. q er fortrinnsvis 2 eller 3.
Alle de foretrukne grupper eller grupper kan velges uavhengig av hvilken som helst annen foretrukket gruppe.
Fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet av Formel 5 er beskrevet nedenfor i Flytskjema A hvor Y og n er som beskrevet ovenfor, og X' er cykloalkyl eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, trifluormetyl, cyano, nitro, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, benzyl, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer. RV, R2\ R3* og R'4 er hver uavhengig hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, alkenyloksy med 2-6 karbonatomer, alkynyloksy med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksymetyl med 2-7 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, alkylsulfinyl med 1-6 karbonatomer, alkylsulfonyl med 1-6 karbonatomer, alkylsulfonamido med 1-6 karbonatomer, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, benzyl, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-14 karbonatomer, fenylamino, benzylamino, N-alkylkarbamoyl med 1-6 karbonatomer, N,N-dialkylkarbamoyl med 2-12 karbonatomer. Hvilken som helst av substituentene Ry, R2\ R3' eller R4' som er lokalisert på tilstøtende karbonatomer kan sammen være den divalente rest -0-C(R8)2-0-. I henhold til reaksjonssekvensen beskrevet i flytskjema A blir en kinolin-3-karboksyl-syreester med formel 2 hydrolysert med base til en karboksylsyre med formel 3. Karboksylsyregruppen i 3 blir omdannet til et acylimidazol ved oppvarmning av den med karbonyldiimidazol i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid (DMF) fulgt av tilsetning av ammoniakk, hvilket gir amidet 4. Dehydratisering av amidgruppen med et dehydratiseringsmiddel så som trifluoreddiksyreanhydrid i pyridin, fosforpentoksyd i et inert løsningsmiddel eller lignende gir 3-cyano-kinolinne, 5, ifølge foreliggende oppfinnelse. I de tilfeller hvor et av mellomproduktene har et asymmetrisk karbonatom, kan de anvendes som racematet eller som de individuelle R- eller S-entantiomere, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil foreligge i de racemiske eller henholdsvis R og S optisk aktive former. Kinolin-3-karboksylsyreesterene med formel 2, kinolin-3-karboksylsyrene med formel 3 og kinolin-3-karboksylsyreamidene med formel 4 som kreves for å fremstille forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er enten allerede kjente på området eller kan fremstilles ved kjente prosedyrer på området som detaljert beskrevet i de følgende referanser:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li En, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48( 6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brun, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12( 5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sei., 73( 8), 1141 (1984); Pellerano, C; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45( 3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sei., 73( 8), 114 (1984); patentsøknad WO 8908105; US patent 4343804; US patent 3470186.
Fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet av Formel 10 og Formel 11 er beskrevet nedenfor i Flytskjema B hvor Y, p og n er som beskrevet ovenfor. X" er valgt fra gruppen bestående av cykloalkyl eller fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksymetyl med 2-7 karbonatomer, alkanoyloksymetyl med 2-7 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkoksy med 2-7 karbonatomer, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, benzoyl, benzyl, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, fenylamino, benzylamino, alkanoylamino med 1-6 karbonatomer, alkenoylamino med 3-8 karbonatomer, alkynoylamino med 3-8 karbonatomer og benzoylamino. Hver Rg er uavhengig hydrogen, fenyl eller alkyl med 1-6 karbonatomer. Gruppene (Rio)k representerer 1 til 3 substituenter på den aromatiske ring som kan være like eller forskjellige og er valgt uavhengig fra gruppen hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, alkenyloksy med 2-6 karbonatomer, alkynyloksy med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksymetyl med 2-7 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, alkylsulfinyl med 1-6 karbonatomer, alkylsulfonyl med 1-6 karbonatomer, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyl, tiofenoksy, benzyl, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-14 karbonatomer, fenylamino, benzylamino, N-alkylkarbamoyl med 1-6 karbonatomer, N,N-dialkylkarbamoyl med 2-12 karbonatomer. Rn er en rest og er valgt fra gruppen: hvor q, R5 , R6, R7 og R8 er som definert ovenfor. R"' er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, foretrukket isobutyl. I henhold til sekvensen av reaksjoner beskrevet i Flytskjema B, gir acylering av 6 med enten et syreklorid med formel 8 eller et blandet anhydrid med formel 9 (som blir fremstilt fra de tilsvarende karboksylsyrer) i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran (THF) i nærvær av en organisk base så som pyridin, trietylamin eller N-metylmorfolin forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved Formel 11. I de tilfeller hvor 8 eller 9 har et asymmetrisk karbonatom, kan de anvendes som racematet eller som de individuelle R- eller S-entantiomere, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil foreligge i de racemiske eller henholdsvis R og S optisk aktive former. Acylering av 6 med et cyklisk anhydrid med formel 7 i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, i nærvær av en basisk katalysator, så som pyridin eller trietylamin, gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel 10. Forbindelsene med formel 6 med p = 0 kan fremstilles fra de aromatiske nitrosubstituerte forbindelser ved reduksjon av nitrogruppen med et reduksjonsmiddel så som jern og ammoniumklorid i alkohol, natriumhydrosulfitt i en vandig blanding eller lignende.
Fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet av Formel 18 er beskrevet nedenfor i Flytskjema C hvor X, Y, n, Ri', R2\ R3' og R4' er som beskrevet ovenfor. Det substituerte anilin med formel 12 blir oppvarmet med eller uten et løsningsmiddel med reagenset 13, hvilket gir mellomprodukt 14 som en blanding av isomerer. Termolyse av 14 i et høytkokende løsningsmiddel så som difenyleter ved 200-350°C gir 3-cyanokinolonene med formel 15; disse mellomprodukter kan også foreligge i den tautomere 4-hydroksykinolinform. I de tilfeller hvor R4' er et hydrogenatom, kan mellomproduktene 15 dannes som en blanding av to regioisomerer. Disse isomerer kan separeres ved metoder som er velkjente på området omfattende, men ikke begrenset til, fraksjonert krystallisering og kromatografiske metoder. De separerte isomerer kan deretter bli omdannet separat til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan isomerene separeres på et senere trinn av syntesen. Oppvarmning av forbindelser 15, med eller uten løsningsmiddel, med et kloreringsmiddel så som fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid gir 4-klor-3-cyano-kinolin med formel 16. Kondensering av 16 med et nukleofilt amin, anilin, merkaptan, tiofenol, fenol eller alkoholreagens med formel 17 gir 3-cyano-kinolin ifølge foreliggende oppfinnelse med formel 18; denne kondensering kan akselreres ved oppvarmning av reaksjonsblandingen eller ved anvendelse av basiske katalysatorer så som trialkylaminer, natriumhydrid i et inert løsningsmiddel, natrium- eller kaliumalkoksyder i alkohol-løsningsmidler og lignende. I de tilfeller hvor substituentene X, RV, R2\ R3' og R4' kan bidra med et asymmetrisk karbonatom, kan mellomproduktene anvendes som racematet eller som de individuelle R- eller S-entantiomere, i hvilket tilfelle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil foreligge i de racemiske eller henholdsvis R og S optisk aktive former. I tilfeller hvor substituentene X, RV, R2', R3' og R4' kan bidra med mer enn ett asymmetrisk karbonatom, kan diasteriomere foreligge; disse kan separeres ved metoder velkjent på området omfattende, men ikke begrenset til, fraksjonert krystallisering og kromatografiske metoder.
Fremstilling av mellomprodukt 21 (identisk med mellomprodukt 15 i Flytskjema C) kan også fremstilles som beskrevet nedenfor i Flytskjema D. Oppvarmning av substituert anilin med formel 19 med dimetylformamid-dimetyl- acetal med eller uten et løsningsmiddel gir mellomprodukter med Formel 20. Reaksjonen av 20 med én til ti ekvivalenter acetonitril ved anvendelse av en base så som natriummetoksyd eller lignende i et inert løsningsmiddel gir 3-cyanokinolonene, 21 eller 3-cyano-4-hydroksy-kinolintautomerene derav, som kan omdannes til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av metodene beskrevet ovenfor i Flytskjema C.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en nitrogruppe, kan den omdannes til den tilsvarende aminogruppe ved reduksjon under anvendelse av et reduksjonsmiddel så som jern i eddiksyre.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en aminogruppe, kan den omdannes til den tilsvarende dialkyaminogruppe med 2 til 12 karbonatomer ved alkylering med minst to ekvivalenter av et alkylhalogenid med 1 til 6 karbonatomer ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel.
Hvor én eller flere av Ri, R2) R3 eller R4 i formel 22 er en metoksygruppe, kan den omdannes til den tilsvarende hydroksygruppe ved omsetning med et demetyleringsmiddel så som bortribromid i et inert løsningsmiddel eller ved oppvarmning med pyridiniumklorid med eller uten løsningsmiddel.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en aminogruppe, kan den omdannes til den tilsvarende alkylsulfonamido-, alkenylsulfonamido-eller alkynylsulfonamidogruppe med 2 til 6 karbonatomer ved reaksjon med henholdsvis et alkylsulfonylklorid, alkenylsulfonylklorid eller alkynylsulfonylklorid, i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av en basisk katalysator så som trietylamin eller pyridin. Alternativt, når én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en aminogruppe, kan den omdannes til den tilsvarende alkenylsulfonamidogruppe ved reaksjon med et reagens Cl-C(R'6)2-CHR'6S02CI, hvor R'6 er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer
i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av et overskudd av en organisk base så som trietylamin.
Hvor to av R^ R2, R3 eller R4 i formel 22 er er tilstøtende metoksygrupper, kan den tilsvarende forbindelse med tilstøtende hydroksygrupper fremstilles ved anvendelse av et demetyleringsmiddel så
som bortribromid i et inert løsningsmiddel eller ved oppvarmning med pyridiniumklorid med eller uten løsningsmiddel.
Hvor to av R-i, R2, R3 eller R4 i formel 22 er er tilstøtende hydroksygrupper, kan de omdannes til forbindelsen hvor sammen de to tilstøtende Ri, R2, R3 eller R4 grupper er den divalente rest -0-C(Rs)2-0- hvor R8 er definert ovenfor ved reaksjon med et reagens, J-C(R8)2-J> hvor J er
klor, brom eller jod, og hver J kan være lik eller forskjellig, ved anvendelse av en base så som cesiumkarbonat eller kaliumkarbonat i et inert løsningsmiddel og oppvarmning som nødvendig.
Hvor én eller flere av R-i, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en aminogruppe, kan den omdannes til den tilsvarende alkyaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer ved alkylering med én ekvivalent av et alkylhalogenid med 1 til 6 karbonatomer ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel eller ved reduktiv alkylering ved anvendelse av et aldehyd med 1 til 6 karbonatomer og et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid i et protisk løsningsmiddel så som vann eller alkohol eller blandinger derav.
Hvor én eller flere av R1t R2, R3 eller R4 i formel 22 er hydroksy, kan den omdannes til den tilsvarende alkanoyloksygruppe med 1-6 karbonatomer ved omsetning med et passende karboksylsyreklorid, -anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller et trialkylamin som katalysator.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er hydroksy, kan de omdannes til de tilsvarende alkenoyloksygrupper med 1-6 karbonatomer ved omsetning med et passende karboksylsyreklorid, -anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller et trialkylamin som katalysator.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er hydroksy, kan de omdannes til de tilsvarende alkynoyloksygrupper med 1-6 karbonatomer ved omsetning med en passende karboksylsyreklorid, -anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller et trialkylamin som katalysator.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er karboksy eller en karboalkoksygruppe med 2-7 karbonatomer, kan de omdannes til de tilsvarende hydroksymetylgrupper ved reduksjon med et passende reduksjonsmiddel så som boran, litiumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel; idet hydroksymetylgruppen igjen kan omdannes til den tilsvarende halogenmetylgruppe ved reaksjon i et inert løsningsmiddel med et halogeneringsreagens så som fosfor- tribromid, hvilket gir en brommetylgruppe, eller fosforpentaklorid, hvilket gir en klormetylgruppe. Hydroksymetylgruppen kan acyleres med et passende syreklorid, -anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av pyridin eller et trialkylamin som katalysator, hvilket gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med de tilsvarende alkanoyloksymetylgrupper med 2-7 karbonatomer, alkenoyloksymetylgrupper med 2-7 karbonatomer eller alkynoyloksymetylgrupper med 2-7 karbonatomer.
Hvor én eller flere av R-i, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en halogenmetylgruppe, kan den omdannes til en alkoksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer ved fortrengning av halogenatomet med et natriumalkoksyd i et inert løsningsmiddel.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en halogenmetylgruppe, kan den omdannes til en aminometylgruppe, N-alkylamino-metylgruppe med 2-7 karbonatomer eller N,N-dialkylamino-metylgruppe med^_ 3-14 karbonatomer ved fortrengning av halogenatomet med henholdsvis ammoniakk, et primært eller sekundært amin, i et inert løsningsmiddel.
Hvor én eller flere av R^ R2, R3 eller R4 i formel 22 er en H2N(CH2)p-gruppe, kan de omdannes til de tilsvarende grupper:
hvor R5 og p er som definert ovenfor ved omsetning med fosgen i et inert løsningsmiddel så som toluen i nærvær av en base så som pyridin, hvilket gir et isocyanat, som igjen blir behandlet med et overskudd av henholdsvis alkoholen R5-OH eller aminer R5-NH2 eller (R5)2NH .
Hvor én eller flere av R1t R2, R3 eller R4 i formel 22 er en HO-(CH2)p-gruppe, kan de omdannes til de tilsvarende grupper:
hvor R5 og p er som definert ovenfor ved reaksjon i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av en basisk katalysator slik som et pyridin, med et passende alkyl- eller fenylklorformiat, R5-OCOCI, alkyl- eller fenylsubstituert isocyanat, R5-N=C=0 eller alkyl eller fenylsubstituert karboksylsyreklorid, R5-COCI, henholdsvis.
Hvor én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 i formel 22 er en HO-(CH2)p-gruppe, kan de omdannes til den tilsvarende gruppe:
hvor R5 og p er som definert ovenfor ved reaksjon i et inert løsningsmiddel ved anvendelse av en basisk katalysator slik som et pyridin, med et reagens (R5)2NCOCI.
Prosesser for fremstilling av forbindelser med formel 1 utgjør ytterligere aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert i flere farmakologiske standardtest-prosedyrer som viste at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har betydelig aktivitet som inhibitorer av proteintyrosin-kinase og er antiproliferative midler. Basert på aktiviteten vist i de farmakologiske standardtest- prosedyrer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse derfor nyttige som antineoplastiske midler. Testprosedyrene som ble anvendt og resultater oppnådd er vist nedenfor.
Inhibering av Epidermal vekstfaktor- reseptorkinase ( EGF- R, membranekstrakt)
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert med hensyn til deres evne til å hemme fosforyleringsforløpet til tyrosinresten av et peptidsubstrat katalysert ved enzymet epidermal vekstfaktor-reseptorkinase i den farmakologiske standardtest-prosedure beskrevet nedenfor. Peptidsubstratet (RR-SRC) har sekvensen arg-arg-leu^ ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzymet ble oppnådd som et membranekstrakt av A431 celler (American Type Cultur Collection, Rockville, MD). A431 celler ble dyrket i T175 kolber til 80% sammenflyting. Cellene ble vasket to ganger med fosfatbufret saltvann (PBS) uten Ca<2+>. Kolber ble rotert i 1,5 timer i 20 ml PBS med 1,0 mM etylendiaminetetraeddiksyre (EDTA) ved romtemperatur og sentrifugert ved 600 g i 10 minutter. Cellene ble solubilisert i 1 ml pr. 5 x 10<6> celler av kald lyse-buffer {10 mM 4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinetansulfonsyre (HEPES), pH 7,6, 10 mM NaCI, 2 mM EDTA, 1 mM fenylmetylsulfonyl-fluorid (PMSF), 10 mg/ml aprotinin, 10 mg/ml leupeptin, 0,1 mM natrium ortovanadat} i en Dounce homogenisator med 10 slag på is. Lysatet ble sentrifugert ved 600 g i 10 minutter først til klart celleavfall og supernatanten videre sentrifugert ved 100,000 g i 30 min ved 4°C. Membranpelleten ble suspendert i 1,5 ml HNG buffer (50 mM HEPES, pH 7,6,125 mM NaCI, 10% glycerol). Membranekstraktet ble delt i alikvoter, umiddelbart frosset i flytende nitrogen og lagret ved -70°C.
Forbindelser som skal evalueres ble løst i 10 mg/ml stamløsninger i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO). Før forsøk ble stamløsninger fortynnet til 500 mM med buffer (30 mM Hepes pH 7,4) og deretter serielt fortynnet til den ønskede konsentrasjon.
En alikvot av A431 membranekstraktet (10 mg/ml) ble fortynnet i 30 mM HEPES (pH 7,4), hvilket gir en proteinkonsentrasjon på 50 ug/ml. Til 4 pl enzym- preparat ble EGF (1ul ved 12 ug/ml) satt og inkubert i 10 min på is fulgt av 4 pl av testforbindelsen eller buffer; denne blanding ble inkubert på is i 30 min. Til dette ble det satt <33>P-ATP (10 mCi/ml) fortynnet 1:10 i forsøksbuffer sammen med substrat-peptidet i en konsentrasjon på 0,5 mM (kontrollreaksjoner får ingen testforbindelse) og reaksjonen fikk forløpe i 30 min ved 30°C. Reaksjonen ble stoppet med 10% TCA og fikk stå på is i minst 10 min., hvoretter rørene ble mikrosentrifugert ved full hastighet i 15 min. Så ble en del av supernatantens spottet på P81 fosfocelluloseskiver og vasket to ganger i 1% eddiksyre, deretter vann i 5 min, hver fulgt av scintillasjonstelling. Hemningsdataene for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor i TABELL 1. IC50 er konsentrasjonen av testforbindelse som er nødvendig for å redusere den totale mengden av fosforylert substrat med 50%. % inhibering av testforbindelsen ble bestemt for minst tre forskjellige konsentrasjoner, og IC50 verdien ble evaluert fra dose-responskurven. % inhibering ble evaluert med den følgende formel:
% inhibering = 100 - [CPM(medikament)/CPM(kontroll)] x 100
hvor CPM(medikament) er i enheter tellinger pr. minutt og er et tall som uttrykker mengden av radioaktivt merket ATP (g-<33>P) inkorporert på RR-SRC peptidsubstratet med enzymet etter 30 minutter ved 30°C i nærvær av testforbindelse målt ved væskescintillasjonstelling. CPM(kontroll) er i enheter av tellinger pr. minutt og var et tall som uttrykker mengden av radioaktivt merket ATP (g-<33>P) innført i RR-SRC peptidsubstratet med enzymet etter 30 minutter ved 30°C uten testforbindelse målt ved væskescintillasjonstelling. CPM verdiene ble korrigert for bakgrundstellinger produsert av ATP uten av enzymatisk reaksjon. IC50 verdiene rapportert i TABELL 1 er gjennomsnitt av antallet tester utført.
Som vist ved dataene presentert i TABELL 1 er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive inhibitorer av den epidermale vekstfaktor-reseptor-kinase og er som sådanne nyttige for behandling av sykdommer så som kreft og polycystisk nyresykdom hvor feilregulering av kinasen er en bestanddel av sykdommen.
Inhibering av epidermal vekstfaktor- reseptor- kinase ( EGF- R )
ved anvendelse av rekombinant enzym
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert med hensyn til deres evne til å hemme fosforyleringsforløpet til tyrosinresten i et peptid-substrat katalysert med enzymet epidermal vekstfaktor-reseptor-kinase. Peptid-substratet (RR-SRC) har sekvensen arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzymet som ble anvendt i dette forsøket er det His-merkete cytoplasmatiske domene av EGFR. En rekombinant baculovirus (vHcEGFR52) ble konstruert inneholdende EGFR cDNA-et som koder for aminosyrer 645 -1186 med Met-Ala-(His)6 forut. Sf9 celler i 100 mm plater ble infisert med en moi på 10 pfu/celle, og celler ble høstet 48 h etter infeksjon. Et cytoplasmatisk ekstrakt ble fremstilt ved anvendelse av 1% Triton X-100 og satt på Ni-NTA kolonne. Etter vasking av kolonnen med 20 mM imidazol, ble HcEGFR eluert med 250 mM imidazol (i 50 mM Na2HP04, pH 8,0, 300 mM NaCI). Fraksjoner som var oppsamlet ble dialysert mot 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCI, 10% glycerol, 1pg/ml antipain og leupeptin og 0,1 mM Pefabloc SC. Proteinet ble frosset i tørris/metanol og lagret ved -70°C.
Forbindelser som skulle evalueres ble løst i 10 mg/ml stamløsninger i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO). Før forsøket ble stamløsningene fortynnet til 500 uM med 100% DMSO og deretter serielt fortynnet til de ønskede konsentrasjoner med HEPES buffer (30 mM HEPES pH 7,4).
For enzymreaksjonen ble 10 pl av hver inhibitor (ved forskjellige konsentrasjoner) ble satt til hver brønn av en 96-brønnplate. Til denne ble det tilsatt 3 pl enzym (1:10 fortynning i 10 mM HEPES, pH 7,4 for sluttkons. på 1:120). Denne fikk stå i 10 min på is og ble fulgt av tilsetningen av 5 pl peptid (80 pM sluttkons.), 10pl av 4X Buffer (Tabell A), 0,25 pl <33>P-ATP og 12 pl H20. Reaksjonen fikk gå i 90 min ved romtemperatur og ble fulgt av spotting av hele volumet på forut oppskårete P81 filterpapirer. Filterskivene ble vasket 2X med 0,5% fosforsyre, og radioaktivitet ble målt ved anvendelse av en væske-scintillasjonsteller.
Hemningsdataene for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor i TABELL 2. IC50 er konsentrasjonen av testforbindelse som kreves for å redusere den totale mengden av fosforylert substrat med 50%. % inhibering av testforbindelsen ble bestemt for minst tre forskjellige konsentrasjoner, og ICso-verdien ble evaluert fra dose-responskurven. % inhibering ble evaluert med den følgende formel:
hvor CPM(medikament) er i enheter tellinger pr. minutt og er et tall som uttrykker mengden av radioaktivt merket ATP (g-<33>P) innbygget på RR-SRC peptidsubstratet med enzymet etter 90 minutter ved romtemperatur i nærvær av testforbindelse målt ved væskescintillasjonstelling. CPM(kontroll) er i enheter tellinger pr. minutt og var et tall som uttrykker mengden av
radioaktivt merket ATP (g-<33>P) innført i RR-SRC-peptidsubstratet med enzymet etter 90 minutter ved romtemperatur uten testforbindelse målt med væskescintillasjonstelling. CPM verdiene ble korrigert for bakgrundstellinger produsert av ATP uten enzymetatisk reaksjon. IC50 verdiene rapportert i TABELL 2 er gjennomsnittet av antallet utførte tester.
Inhibering av kreftcellevekst målt ved inkorporering av f3Hl- Thvmidin
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert for deres evne til å hemme veksten av cellelinjene beskrevet nedenfor in vitro. Hemningen kvantifiseres ved å måle reduksjonen i inkorporering av radioaktivt merket thymidin når cellene dyrkes i nærvær av inhibitoren. A431 og SKBR3 cellelinjer blir oppnådd fra American Type Culture Collection, Rockville, MD. Neu-3T3 celler blir oppnådd ved transfeksjon av NIH 3T3 muse-fibroblaster med et aktivert rotte-Neu-oncogen. NHEK-celler blir anskaffet fra Clonetics (San Diego, CA). Celler ble rutinemessig dyrket i en fuktet inkubator i 5% CO2 i luft. Disse cellelinjer er avhengige av vekstfaktorer som er ligander for reseptor-tyrosin-kinasene, målet for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og har de følgende karakteristika: A431: humane epidermoide karsinomceller med overekspresjon av EGFR
Neu-3T3: NIH 3T3 celler transfektert med aktivert Neu-oncogen NHEK: EGF-avhengige normale humane epidermale keratinocyter
SKBR3: Humane celler med overekspresjon av ErbB2 gen
Cellenlinjer ble dyrket i egnete media som beskrevet nedenfor:
A431: Dulbecco's Modifisert Eagles Media, høy glukose, BRL/Gibco
(10% Føtalt Bovin Serum (FBS), Glutamin, Penicillin-Streptomycin)
Dulbecco, R., Freeman, G. Virology 8, 396 (1959).
Neu-3T3: Dulbeccos Modifisert Eagles Media, høy glukose
(10% Føtalt Bovin Serum, Glutamin, Penicillin-Streptomycin)
SKBR3: Roswell Park Memorial Institute 1640 W/GLU (10% FBS, GLU,
PS)
Moore, G. E., Gerner, R. E. og Franklin, H. A. A. M. A.,
199,516(1967).
NHEK: Keratinocytvekstmedia, Clonetics
Boyce, ST. og Ham, R. G. In vitro 17, 239 (Abstract No.
159) (1981)
Celler ble sådd i 10.000 celler/brønn i 96 brønners-plater i fullstendige media og fikk vokse til log-fase. På dette trinnet ble de fullstendige media erstattet med media inneholdende 0,5% FBS (for celler som vokser i 10% FBS) eller media som mangler epidermal vekstfaktor (EGF) (for celler som vokser i serumfrie media). Etter inkubering natten over i lav-serum(eller EGF-manglende) media ble forbindelsene som skulle evalueres tilsatt, og cellene forble i nærvær av forbindelser i 48 til 72 timer. Media med testforbindelse ble deretter fjernet og fullstendige media ble tilsatt igjen. Cellene fikk vokse i 18 timer. Dette fulgtes av inkubering i [<3>H]thymidin (1 mCi/ml i serum/EGF media) i 4 timer. Celler ble lyset i 0,5 M NaOH i minst 30 min ved 37°C og radioaktivitet analysert.
Celleveksthemningsdata er gitt nedenfor i TABELL 3. IC50 er konsentrasjonen av testforbindelse som er nødvendig for å redusere mengden av [<3>H]thymidin-inkorporering med 50%. % inhibering av evaluert forbindelse ble bestemt for minst tre forskjellige konsentrasjoner, og IC50 verdi evaluert fra dose-responskurven. % inhibering blir evaluert med den følgende formel:
% inhibering = 100 - [CPM(medikament)/CPM(kontroll)] x 100
hvor CPM(medikament) er i enheter tellinger pr. minutt og er et tall som uttrykker mengden av [<3>H]thymidin innført i DNA-et når celler dyrkes i nærvær av testforbindelse målt ved væskescintillasjonstelling. CPM(kontroll) er i enheter tellinger pr. minutt og er et tall som uttrykker mengden av [<3>H]thymidin inkorporert i DNA-et når celler dyrkes i fravær av testforbindelse målt ved væskescintillasjonstelling.
Som illustrert ved dataene presentert i TABELL 3 er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive inhibitorer av kreftcellevekst og er derfor nyttige som antineoplastiske midler.
Inhibering av cellevekst målt ved celletall
Human tumor-cellelinjer ble platet i 96-brønners-plater (250 ml/brønn, 1-6 x 10<4> celler/ml) i RPMI 1640 medium, inneholdende 5% FBS (Føtalt Bovin Serum). Tjuefire timer etter plating ble testforbindelser tilsatt ved fem log-konsentrasjoner (0,01-100 mg/ml) eller ved lavere konsentrasjoner for kraftigere forbindelser. Etter 48 timer eksponering for testforbindelser, ble celler fiksert med trikloreddiksyre og merket med Sulforhodamin B i henhold til metodene til Skehan et al ( J. Natl. Canc. Inst, 1990,, 82, 1107-1112. Etter vasking med trikloreddiksyre ble bundet fargestoff solubilisert i 10 mM Tris base, og optisk densitet ble bestemt ved anvendelse av en plateleser. Under forsøksbetingelsene er den optiske densiteten proporsjonal med antallet celler i brønnen. ICsoer (konsentrasjoner som forårsaker 50% inhibering av celle vekst) ble bestemt fra veksthemningsplotter. Disse data er vist nedenfor i Tabellene 4-8 . Cellelinjene ble valgt fordi de overeksprimerer epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) (dvs. A431) eller HER2/neu (SKBR3) eller hadde liten til ingen ekspresjon av disse reseptorene (SW620, LOX, MCF7). Ekspresjonsnivåer av disse reseptorer ble bestemt ved antistoff-fargingsmetoder ved anvendelse av EGFR eller HER/neu-rettede antistoffer og var lignende som tidligere publiserte data (Lewis et al., Cancer Immunol. Immunother., 1993, 37: 255-262). Annen informasjon om noen av cellenlinjene som blir anvendt i disse test-prosedyrer, er tilgjengelig fra the American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8th Edition. I tabellene nedenfor kan det forekomme forskjellige oppføringer for samme forbindelse; dette er en indikasjon på at forbindelsen ble testet mer enn én gang. I tabellene nedenfor, hvis en forbindelse mangler en datea-verdi for en spesiell cellelinje, er dette en indikasjon på at forbindelsen ikke ble testet mot den cellelinjen.
In vivo inhibering av veksten av humane epidermoide tumorer ( A431)
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (oppført nedenfor) ble evaluert i en in vivo standard farmakologisk testprosedyre som målte deres evne til å hemme veksten av humane epidermoide tumorer. Humane epidermoide karsinomceller A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155) ble dyrket in vitro som beskrevet ovenfor. BALB/c nu/nu hunnmus (Charles River, Wilmington, MA) ble anvendt i denne in vivo farmakologiske standardtestprosedyre. En enhet på 5 X 1fj<6> celler ble injisert SC i mus. Når tumorer nådde en masse på mellom 100 og 150 mg, ble musene statistisk fordelt i behandlingsgrupper (dag null). Mus ble behandlet IP én gang per dag enten på dagene 1, 5 og 9 eller på dagene 1 t.o.m. 10 etter behandling med doser på enten 80, 40 eller 20 mg/kg/dose av forbindelsen som skulle evalueres i 0,2% Klucel. Kontrolldyr fikk ikke noe medikament. Tumormassen ble bestemt hver 7. dag [(lengde X bredde<2>)/2] i 28 dager etter behandling. Relativ tumorvekst (midlere tumormasse på dagene 7, 14, 21 og 28 dividert med den midlere tumor masse på dag null) blir bestemt for hver behandlingsgruppe.
Ved evaluering i denne testprosedyren reduserte forbindelsen fra eksempel 18 (80 mg/kg administrert på dager 1, 5 og 9) tumorstørrelse med 29 % på dag 7 og med 45 % (p <0,01) på dag 14. Tumorvekst ble ikke redusert i forhold til kontroll når mus behandlet med forbindelsen fra eksempel 18 ble evaluert på dager 21 og 28.
Forbindelsen fra eksempel 47 ble tilsvarende evaluert for sin evne til å hemme veksten av humane epidermoide tumorer in vivo ved anvendelse av den farmakologiske standardtestprosedyre beskrevet ovenfor. Resultatene som ble oppnådd er vist i Tabell 9.
Som vist i Tabell 9 inhiberte forbindelsen i eksempel 47 tumorvekst; for eksempel ved 100 mg/kg (administrert i.p. gjennom dagene 1-10), ble tumorvekst hemmet med 66% på dag 7, 63% på dag 14, 49% på dag 21 og 57% på dag 28. Tumorveksthemning viste seg også å være doseavhengig.
Forbindelsen fra Eksemplene 203, 204 og 205 ble tilsvarende evaluert for sin evne til å hemme veksten av humane epidermoide tumorer in vivo ved anvendelse av den farmakologiske standardtestprosedyre beskrevet ovenfor. Resultatene som ble oppnådd er vist i Tabell 10. Som vist i Tabell 10 inhiberte forbindelsene fra Eksempler 203, 204 og 205 signifikant tumorvekst hos dyr som ble behandlet med hvert medikament i forhold til dyr som ikke fikk noe som helst medikament.
Forbindelsen fra Eksemplene 208, 216 og 217 ble tilsvarende evaluert for sin evne til å hemme veksten av humane epidermoide tumorer in vivo ved anvendelse av den farmakologiske standardtestprosedyre beskrevet ovenfor. Resultatene som ble oppnådd er vist i Tabell 11.
Som vist i Tabell 11 inhiberte forbindelsene fra Eksempler 208, 216 og 217 signifikant tumorvekst hos dyr som ble behandlet med hvert medikament i forhold til dyr som ikke fikk noe som helst medikament.
Inhibering av epitelcellekinase ( ECK)
I denne farmakologiske standardtestprosedyre blir et biotinylert peptidsubstrat først immobilisert på neutravidin-belagte mikrotiterplater.
Testmedikamentet, epitelcellekinase (ECK), Mg<++>, natriumvanadat (en protein-tyrosinfosfatase-inhibitor) og en passende buffer for å opprettholde pH (7,2) blir deretter satt til de immobilisert-substrat-holdige mikrotiter-brønner. ATP blir deretter satt til for å starte fosforyleringsforløpet. Etter inkubering blir forsøksplatene vasket med en egnet buffer som etterlater fosforylert peptid, som blir utsatt for pepperrot-peroksydase-(HRP)-konjugert anti-fosfotyrosin monoklonalt antistoff. De antistoff-behandlete plater blir vasket igjen, og HRP-aktiviteten i individuelle brønner blir kvantifisert som en refleksjon av graden av substrat-fosforylering. Dette ikke-radioaktive formiat blir anvendt for å identifisere inhibitorer av ECK-tyrosinkinase-aktivitet, hvor IC50 er konsentrasjonen av medikament som hemmer substrat-fosforylering med 50%.
Inhibering av kinaseinnskudd- domene- holdig reseptor
( KDR; det katalytiske domenet av VEGF reseptoren)
I denne farmakologiske standardtestprosedyre blir KDR-protein blandet i nærvær eller fravær av en inhibitorforbindelse, med et substratpeptid som skal fosforyleres (en kopolymer av glutaminsyre og tyrosin, E:Y :: 4:1) og andre kofaktorer så som Mg<++> og natriumvanadat (en protein-tyrosinfosfatase-inhibitor) i en passende buffer til holde pH på (7,2). ATP, og
32 33
en radioaktiv tracer (enten P - eller P - merket ATP) blir deretter tilsatt for å starte fosforylering. Etter inkubering blir det radioaktive fosfat forbundet med den syre-løselige fraksjon av forsøksblandingen og deretter kvantifisert som mål for substratfosforylering. Dette radioaktive formiat ble anvendt til å identifisere inhibitorer av KDR tyrosinkinaseaktivitet, hvor IC50 er konsentrasjonen av medikament som hemmer substratfosforylering med 50%.
Mitogenaktivert proteinkinase ( MAPK) måling
For å evaluiere inhibitorer av MAP (mitogenaktivert protein) kinasen ble det anvendt en to-komponentkoblet farmakologisk standardtestprosedyre som måler fosforylering av en serin/treonin-rest i en passende sekvens i substratet i nærvær og fravær av en antatt inhibitor. Rekombinant human MEK 1 (MAPKK) ble først anvendt for å aktivere rekombinant human ERK2 (MAPK) og det aktiverte MAPK (ERK) ble inkubert med substrat (MBP peptid
+2 33
eller MYC peptid) i nærvær av ATP, Mg og radioaktivt merket P ATP. Det fosforylerte peptid ble oppfanget på et P 81 fosfocellulosefilter (papirfilter eller innstøpt i mikrotiterplate), vasket og tellet ved scintillationsmetoder.
Peptidsubstratene anvendt i målingen er MBP, peptidsubstrat (APRTPGGRR) eller syntetisk Myc-substrat, (KKFELLPTPPLSPSRR-5 TFA. De anvendte rekombinante enzymer ble fremstilt som GST fusjonsproteiner av human ERK 2 og human MEK 1. Inhibitorprøver ble fremstilt som 10X stamløsninger i 10% DMSO, og en passende alikvot ble anvendt for å gi enten 10 (ig/ml for en én-punkt-screeningdose eller 100,10, 1 og 0,1 uM sluttkonsentrasjon for en dose-responskurve. DMSO sluttkonsentrasjoner var mindre enn eller lik 1%.
Reaksjonen ble kjørt som følger i 50 mM Tris kinasebuffer, pH 7,4 ved et reaksjonvolum på 50 |il. Det passende volum av kinasebuffer og inhibitorprøve ble satt til røret. Passende fortynning av enzym ble avgitt, hvilket gir 2-5 \ ig rekombinant MAPK (Erk) pr. rør. Inhibitoren ble inkubert med MAPK (Erk) i 30 min ved 0 °C. Rekombinant MEK (MAPKK) ( 0,5-2,5 ug) eller fullstendig aktivert MEK (0,05-0,1 enheter) ble satt til for å aktivere Erk og
33
inkubert i 30 min ved 30° C. Deretter ble substrat og gamma P ATP tilsatt, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 0,5-1 mM MBPP eller 250-500 uM MYK; 0,2-0,5 nCi^amma P 33 ATP/rør; 50 ^M ATP sluttkonsentrasjon. Prøver ble inkubert ved 30 °C i 30 minutter, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 25 jil iskald 10 %TCA . Etter at prøvene var avkjølt på is i 30 min, ble 20 \ i\ prøve overført på P 81 fosfocellulosefilterpaper eller passende MTP med innstøpt P 81 filter. Filterpapirer eller MTP ble vasket 2 ganger med et stort volum 1% eddiksyre, deretter 2 ganger med vann. Filterene eller MTP ble lufttørket kort før tilsetning av scintillant, og prøvene ble tellet i den passende scintillationsteller satt opp for avlesning av <33>P isotop. Prøvene omfattet en positiv kontroll (aktivert enzym pluss substrat); en kontroll uten enzym; en kontroll uten substrat; prøver med forskjellige konsentrasjoner av antatte inhibitorer; og prøver med reféranse-inhibitorer (andre aktive forbindelser eller ikke-spesifikke inhibitorer så som staurosporine eller K252 B).
Rå-dataene ble tatt som cpm: Prøvereplikater ble tatt gjennomsnitt av og korrigert for bakgrunnstelling. Midlere cpm-data ble tabulert med gruppe og % inhibering av en testforbindelse ble beregnet som (korrigert cpm kontroll - korrigert cpm prøve/kontroll) X 100 = % inhibering. Hvis flere konsentrasjoner av inhibitor ble testet, ble IC50 verdier (konsentrasjonen som gir 50% inhibering) bestemt grafisk fra dose-responskurven for % inhibering eller med et passende computer-program. I Tabellen nedenfor kan det være separate verdier for samme forbindelse; dette er et tegn på at forbindelsen ble evaluert mer enn én gang.
Basert på resultatene oppnådd for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
antineoplastiske midler som er nyttige for behandling av, inhibiting av veksten av eller utsletting av neoplasmer. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling av, inhibering av veksten av eller utsletting av neoplasmer som uttrykker EGFR så som de i brystet, nyrene, blæren,
munnen, strupehode, oesophagus, magen, tykktarmen, eggstokk eller lunge.
I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling av, inhibiting av veksten av eller utsletting av neoplasmer i brystet som uttrykker reseptorproteinet produsert av erbB2 (Her2) oncogenet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres rene eller kan kombineres med én eller flere farmasøytisk godtagbare bærere for administrering. Foreksempel løsningsmidler, fortynningsmidler og lignende, og kan administreres oralt i slike former som tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granulater eller suspensjoner inneholdende for eksempel fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel, siruper inneholdende for eksempel fra ca. 10 til 50% sukker og eliksirer inneholdende for eksempel fra ca. 20 til 50% etanol og lignende, eller parenteralt i form av en steril injiserbar løsning eller suspensjon inneholdende fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel i et isotont medium. Slike farmasøytiske preparater kan inneholde for eksempel fra ca. 0,05 opptil ca. 90% av den aktive bestanddel i kombinasjon med bæreren, mer vanlig mellom ca. 5 og 60 vekt%. Farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formelen 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk godtagbar bærer utgjør et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
Den effektive dose av aktiv bestanddel som blir anvendt, kan variere avhengig av den spesielle anvendte forbindelse, administreringsmetoden og alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles. Imidlertid blir generelt tilfredstillende resultater oppnådd når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert i en daglig dose på fra ca. 0,5 til ca. 1000 mg/kg av dyrekroppsvekt, eventuelt gitt i oppdelte doser to til fire ganger pr. dag eller i forsinket frigjøringsform. For de fleste store pattedyr er den totale daglige dose fra ca. 1 til 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 2 til 500 mg. Doseformer som er egnet for indre anvendelse, omfatter fra ca. 0,5 til 1000 mg av den aktive forbindelse i grundig blanding med en fast eller flytende farmasøytisk godtagbar bærer. Dette doseområdet kan reguleres for å gi den optimale terapeutiske respons. For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig eller dosen kan være proporsjonalt redusert avhengig av behovene i den terapeutiske situasjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt så vel som ad intravenøs, intramuskulær eller subkutan vei. Faste bærere omfatter stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, mens flytende bærere omfatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiselige oljer så som mais-, peanøtt-og sesamoljer, som er passende for typen av den aktive bestanddel og den spesielle ønskete administreringsform. Tilsetningsmidler som vanlig blir anvendt ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan med fordel inngå, så som smaksgivende midler, fargemidler, konserveringsmidler og antioksydasjonsmidler, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA.
De foretrukne farmasøytiske preparater fra synspunktet lett fremstilling og administrering er faste preparater, spesielt tabletter og faststoff-fylte eller væske-fylte kapsler. Oral administrering av forbindelsene er foretrukket.
I noen tilfeller det kan være ønskelig å administrere forbindelsene direkte til luftveiene i form av en aerosol.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Løsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser som en fri base eller farmakologisk akseptable salter kan fremstilles! vann, hensiktsmessig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksy-propylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige lagrings-og anvendelsesbetingelser inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å forhindre veksten av mikroorganismer.
De farmasøytiske former egnet for injeksjon omfatter sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for fremstilling på stedet av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være flytende slik at de lett kan innsprøytes. Den må være stabil under betingelsene for fremstilling og lagring og må være preservt mot kontamineringsvirkning av mikroorganismer så som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende, for eksempel vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnete blandinger derav og vegetabilske oljer.
For behandling av kreft kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i kombinasjon med andre antitumorsubstanser eller med strålingsterapi. Disse andre substanser eller strålingsbehandlinger kan gis samtidig eller på forskjellige tider liksom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse kombinerte terapier kan bevirke synergi og resultere i forbedret effektivitet. For eksempel kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med mitotiske inhibitorer så som taxol eller vinblastine, alkyleringsmidler så som cisplatin eller cyklophosamide, antimetabolitter så som 5-fluoruracil eller hydroksyurea, DNA intercalatorer så som adriamycin eller bleomycin, topoisomerase- inhibitorer så som etoposide eller camptothecin og antiøstrogener så som tamoxifen.
Fremstilling av representative eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.
Eksempel 1
1, 4- Dihvdro- 7- metoksv- 4- okso- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 30,2 g (245,2 mmol) 3-metoksyanilin og 41,5 g (245,2 mmol) etyl(etoksymetylen)cyanoacetat ble oppvarmet uten løsningsmiddel til 140°C i 30 minutter. Til den resulterende olje ble det satt 1200 ml Dowtherm. Løsningen ble tilbakeløpskokt med omrøring under nitrogen i 22 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og fast stoff ble oppsamlet og vasket med heksaner. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra eddiksyre, hvilket gir 17 g 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbonitril: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 200,9.
Eksempel 2
4- Klor- 7- metoksy- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 4,0 g (20 mmol) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbonitril og 8,3 g (40 mmol) fosforpentaklorid ble oppvarmet ved 165°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner, og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble blandet med saltvann og fortynnet natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert flere ganger med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom et sjikt av silikagel, hvilket ga 3,7 g 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 218,9.
Eksempel 3
4- r( 3- Bromfenv0amino1- 7- metoksv- 3- kinolinkarbonitril
En løsning av 2,97 g (13,6 mmol) 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril og 4,67 g (27,2 mmol) 3-bromanilin i 76 ml metoksyetanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 5 timer. Løsningen ble avkjølt og fortynnet med eter. Fast stoff ble oppsamlet og vasket med eter. Det faste stoffet ble rørt med en varm blanding av etylacetat og natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble omkrystallisert fra en kloroform - etylacetat blanding, hvilket ga 1,6 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 354,1, 356,1.
Eksempel 4
1, 4- Dihydro- 7- metoksv- 6- nitro- 4- okso- 3- kinolinkarbonitril
Til en suspensjon av 10 g (49,6 mmol) 1,4-dihydro-7-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbonitril i 160 ml trifluroeddiksyreanhydrid ble det satt 6 g (74,9 mmol) ammoniumnitrat over et tidsrom på 3 timer. Blandingen ble rørt ytterligere to timer. Overskudd av anhydrid ble fjernet ved redusert trykk ved 45°C. Resten ble rørt med 500 ml vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoffet ble løst i 1000 ml kokende eddiksyre, og løsningen ble behandlet med avfargingstrekull. Blandingen ble filtrert og konsentrert til et volum på 300 ml. Avkjøling ga et fast stoff som ble oppsamlet, hvilket ga 5,4 g 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-kinolinkarbonitril som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 246.
Eksempel 5
4- Klor- 7- metoksv- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-dihydro-7-metoksy-6-nitro-4-okso-3-kinolinkarbonitril og 9 g (43,2 mmol) fosforpentaklorid ble oppvarmet ved 165°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner, og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble løst i 700 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom et sjikt av silikagel, hvilket ga 5,2 g 4-klor-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff.
Eksempel 6
4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 7- metoksv- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En løsning av 5,2 g (19,7 mmol) 4-klor-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril °9 3,7 g (21,7 mmol) 3-bromanilin i 130 ml metoksyetanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning. Fast stoff ble oppsamlet og vasket med vann og tørket i luft. Det faste stoffet ble kromatografert på silikagel under eluering med kloroform-etylacetat 9:1. Løsningsmiddelet ble fjernet fra produktfraksjonene, hvilket ga 1,2 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 399,0, 402,0.
Eksempel*?
6- Amino- 4- f( 3- bromfenyl) aminol- 7rmetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 2,05 g (5,1 mmol) 4-[(3-bromfeny|)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 1,37 g (25,7 mmol) ammoniumklorid og 0,86 g (15,4 mmol) pulverisert jern ble rørt ved tilbakeløp i 26 ml vann og 26 ml metanol i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og den varme blanding ble filtrert. Det organiske sjiktet ble skilt fra fra filtratet og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med blandinger av kloroform og etylacetat. Produktfraksjoner ble samlet, hvilket ga 1,3 g 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril som et gult, fast stoff:
massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 369,1, 371,1.
Eksempel 8
N- r4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 7- metoksv- 6- kinolinyl1- 2- butvnamid
Til en løsning av 1,44 g (17,14 mmol) 2-butynsyre og 2,26 g (16,5 mmol) isobutyl-klorformiat i 30 ml tetrahydrofuran ved 0°C, ble det under røring tilsatt 3,1 g (3,4 mmol) N-metylmorfolin. Denne løsningen av det blandete anhydrid ble satt til en rørt løsning av 1,13 g (3,06 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril i 30 ml tetrahydrofuran i tre porsjoner over et 24 timers tidsrom. Løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble rørt med fortynnet natriumbikarbonatløsning. Fast stoff ble oppsamlet og vasket med vann og eter. Dette ble omkrystallisert fra 1-butanol. Det resulterende faste stoffet ble tatt opp i varm tetrahydrofuran og filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble inndampet og fortynnet med heksaner, hvilket ga 0,71 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-7-metoksy-6-kinolinyl]-2-butynamid som et gult pulver: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 437,1,438,1.
Eksempel 9
N- r4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cyano- 7- metoksv- 6- kinolinvn- 2- propenamid
Til en løsning av 1,5 g (4,06 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril og 0,45 ml N-metylmorfolin i 30 ml tetrahydrofuran ble det satt ved 0°C under nitrogen med røring 0,42 g (4,7 mmol) akryloylklorid i et 15 minutters tidsrom. Etter 1 time ved 0°C ble løsningen fortynnet med 200 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med kloroform-etylacetat-blandinger, hvilket ga 0,5 g av tittelforbindelsen som et lyst gult fast pulver: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 423,1,425,1
Eksempel 10
2- Cvano- 3-( 4- nitrofenvlamino) akrvlsvre- etylester
4-Nitroanilin (60,0 g, 0,435 mol) og etyl(etoksymetylen)cyanoacetat (73,5 g, 0,435 mol) ble blandet mekanisk i en kolbe. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 0,5 h etter at den hadde smeltet og størknet igjen. En 114 g porsjon av råproduktet ble omkrystallisert fra dimetylformamid, hvilket ga 44,2 g gule krystaller; Sm.p. 227-228,5°C.
Eksempel 11
1. 4- Dihvdrokinolin- 6- Nitro- 4- okso - 3- karbonitril
En oppslemning av 25,0 g (95,8 mmol) 2-cyano-3-(4-nitrofenylamino)-akrylsyre etylester i 1,0 I av Dowtherm A ble oppvarmet ved 260°C under N2
i 12,5 h. Den avkjølte reaksjonsblanding ble hellet i 1,5 I av heksan. Produktet ble oppsamlet, vasket med heksan og varm etanol og tørket i vakuum. Der ble oppnådd 18,7 g brunt fast stoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra dimetylformamid/etanol: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 216.
Eksempel 12
4- Klor- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarbonitril og 160 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 5,5 h. Fosforoksykloridet ble fjernet i vakuum og resten ble hellet over is og nøytralisert med natriumbikarbonat. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum (50°C). Det ble oppnådd 33,5 g mørkebrunt fast stoff; fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 234.
Eksempel 13
4- f( 3- Bromfenvl) aminol- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 17,0 g (73,1 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 15,1 g (87,7 mmol) 3-bromanilin i 425 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 5 h. Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt og deretter ble alle flyktige materialer fjernet i vakuum. Resten ble oppslemmet med heksan, og produktet ble oppsamlet og vasket med heksan. Råproduktet ble vasket med vann og tørket i vakuum (60°C). Det ble oppnådd 22,5 g gult fast stoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat; Sm.p. 258-259°C.
Eksempel 14
6- Amino- 4- f( 3- bromfenyl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 4,00 g (10,8 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 12,2 g (54,2 mmol) SnCl2 dihydrat i 160 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 1,3 h. Etter avkjøling til 25°C ble isvann og natriumbikarbonat tilsatt og blandingen ble rørt i 2 h. Ekstraksjon med kloroform, behandling med Darco, tørking (magnesiumsulfat) og løsningsmiddelfjerning ga 3,9 g brune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 339.
Eksempel 15
N-[ 4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 2- butynamid
lsobutylklorformiat(0,788 g, 5,75 mmol) og N-metylmorfolin(0,581 g, 5,75 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,485 g (5,75 mmol) 2-butynsyre i 20 ml tetrahydrofuran under N2. Etter røring i 10 min ble en løsning av 1,50 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt, og blandingen ble rørt natten over ved 25°C. En andre ekvivalent av forut fremstilt blandet anhydrid ble deretter tilsatt. Etter 6 h ble reaksjonsblandingen hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann. Produktet ble oppsamlet og vasket med varm etylacetat og etanol og tørket i vakuum, hvilket ga 0,638 g gult fast stoff; Sm.p. 283-285°C(spaltn.).
Eksempel 16
N- f4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvll acetamid
Trietylamin (0,359 g, 3,55 mmol) og acetylklorid (0,277 mg, 3,55 mmol) ble satt til en iskald løsning av 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)-amino]-3-kinolinkarbonitril i 8 ml metylenklorid og 6 ml tetrahydrofuran under N2- Etter røring natten over ved 25°C ble flyktig materiale fjernet, og resten ble oppslemmet med vann og oppsamlet. Omkrystallisering fra etanol ga 0,543 g brunt fast stoff; Sm.p. 258-261 °C(spaltn.).
Eksempel 17
N- f4- f( 3- Bromfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvn butanamid
Trietylamin (0,359 g, 3,55 mmol) og butyrylklorid (0,380 g, 3,55 mmol) ble satt til en iskald løsning av 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 12 ml tetrahydrofuran under N2. Etter røring natten over ved 25°C ble flyktig materiale fjernet, og resten ble oppslemmet med vann og oppsamlet. Resten ble vasket med kokende metanol og tørket i vakuum, hvilket ga 0,773 g brunt pulver; Sm.p. 276-277°C(spaltn.).
Eksempel 18
N-[ 4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 2- propenamid
Trietylamin (0,359 g, 3,55 mmol) og akryloylklorid (0,321 g, 3,55 mmol) ble satt til en iskald løsning av 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 12 ml tetrahydrofuran under N2. Etter røring natten over ved 25°C ble flyktig materiale fjernet, og resten ble oppslemmet med vann og oppsamlet. Omkrystallisering fra etanol ga 0,580 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 393, 395.
Eksempel 19
N- f4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyl1- 2- kloracetamid
Trietylamin(0,359 g, 3,55 mmol) og kloracetylklorid (0,402 g, 3,55 mmol) ble satt til en iskald løsning av 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 12 ml tetrahydrofuran under N2 Etter røring natten over ved 25°C ble flyktig materiale fjernet, og resten ble oppslemmet i vann og oppsamlet. Omkrystallisering fra metanol ga 0,540 g mørkebrunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 415, 417.
Eksempel 20
4- r( 3, 4- Dibromfenvl) aminol- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 6,20 g (26,6 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-dibromanilin i 160 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 5 h. Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt, og flyktig materiale ble fjernet. Resten ble oppslemmet med heksan, oppsamlet, vasket med heksan og vann og tørket. Det uoppløselige materialet ble gjentatte ganger ekstrahert med kokende etylacetat og løsningen ble deretter filtrert gjennom silikagel. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 3,80 g grønt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 449.
Eksempel 21
6- Amino- 4- f( 3, 4- dibromfenvl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 4,90 g (10,9 mmol) 4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 12,4 g (54,7 mmol) SnCl2 dihydrat i 200 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 1,5 h. Etter avkjøling til 25°C ble reaksjonen fortynnet med isvann, nøytralisert med natriumbikarbonat og rørt i 2 h. Denne løsningen ble deretter ekstrahert med kloroform, behandlet med Darco, tørket (magnesiupisulfat) og inndampet. Etter tørking i vakuum(40°C), ble det oppnådd 1,25 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 417,419,421.
Eksempel 22
N- r4- f( 3, 4- dibromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 2- butvnamid
Isobutylklorformiat (0,984 g, 7,18 mmol) og N-metylmorfolin (0,725 g, 7,18 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,604 g (7,18 mmol) 2-butynsyre i 25 ml tetrahydrofuran. Etter 10 min. ble en løsning av 1,20 g (2,87 mmol) 6-amino-4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 12 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Etter røring natten over ved 25°C ble flyktig materiale fjernet, og resten ble oppslemmet i vann og filtrert. Råproduktet ble vasket med kokende EtOAC og etanol og tørket i vakuum(50°C), hvilket ga 0,651 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 485.
Eksempel 23
6- Nitro- 4- f( 3- trifluormetvlfenyl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 10,6 g (45,7 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 8,82 g (54,8 mmol) 3-(trifluormetyl)anilin i 270 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 5 h. Reaksjonen ble fortynnet med etanol, nøytralisert med mettet natriumbikarbonat og inndampet. Resten ble oppslemmet med heksan, oppsamlet, vasket med heksan og vann og tørket i vakuum(60°C), hvilket ga 10,9 g gult fast stoff. En 2,00 g prøve ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 1,20 g lysegult fast stoff; Sm.p. 260-261 °C.
Eksempel 24
6- Amino- 4- r( 3- trifluormetvlfenvl) aminol- 3- kinolinkarbonitril
En oppslemning av 6,00 g(16,8 mmol) 6-nitro-4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 18,9 g (83,3 mmol) SnCl2 dihydrat i 240 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 1 h. Etter avkjøling til 25°C ble reaksjonen fortynnet med isvann, nøytralisert med natriumbikarbonat og rørt i 2 h. Produktet ble ekstrahert med kloroform, behandlet med Darco, tørket(magnesiumsulfat) og inndampet. Resten ble filtrert gjennom silikagel(10% metanol i kloroform), inndampet og tørket i vakuum(40°C), hvilket ga 4,87 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 329.
Eksempel 25
N-[ 4-[( 3- Trifluormetvlfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 2- butynamid
Isobutylklorformiat (1,56 g,11,4 mmol) og N-metylmorfolin (1,15 g, 11,4 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,961 g (11,4 mmol) 2-butynsyre i 40 ml tetrahydrofuran under N2. Etter røring i 10 min ble en løsning av 1,50 g (4,57 mmol) 6-amino-4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 12 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Etter røring ved 25°C natten over ble flyktig materiale fjernet og resten ble oppslemmet i vann og filtrert. Råproduktet ble vasket 3 ganger med små porsjoner varm etylacetat og deretter tørket i vakuum (45°C), hvilket ga 0,831 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 395.
Eksempel 26
3- Karbetoksv- 4- hvdroksv- 6, 7- dimetoksvkinolin
En blanding av 30,6 g 4-aminoveratrol og 43,2 g dietyl etoksymetylenmalonat ble oppvarmet ved 100 i 2 timer og ved 165°C i 0,75 h. Mellomproduktet oppnådd således ble løst i 600 ml difenyleter, og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 h, avkjølt og fortynnet med heksan. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan fulgt av eter og tørket for å gi tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff, sm.p. 275-285°C.
Eksempel 27
3- Karbetoksv- 4- klor- 6, 7- dimetoksylkinolin
En blanding av 28,8 g 3-karbetoksy-4-hydroksy-6,7-dimetoksykinolin og 16,6 ml fosforoksyklorid ble rørt ved 110°C i 30 min, avkjølt til 0°C og behandlet med en blanding av is og ammoniumhydroksyd. Det resulterende grå faste stoff ble filtrert, vasket med vann og eter og tørket, sm.p. 147-150°C.
Eksempel 28
4- r( 3- Bromfenyl) amino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarboksylsvre- etvlester
En blanding av 14,8 g 3-karbetoksy-4-klor-6,7-dimetoksylkinolin, 9,46 g 3-bromanilin, 4,05 ml pyridin og 150 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 30 min, inndampet for å fjerne etanol og fordelt mellom diklormetan-vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga et hvitt, fast stoff, sm.p. 155-158°C.
Eksempel 29
4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 67- dimetoksv- 3- kinolinkarboksvlsyre
En blanding av 13 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 15 ml 10 N natriumhydroksyd og 300 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 2 h. Etter fordampning av mesteparten av etanolen, ble resten fortynnet med vann og surgjort med natriumdihydrogenfosfat til pH 7. Det resulterende hvite faste stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket, sm.p. 282-285°C.
Eksempel 30
4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarboksamid
En blanding av 4,03 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolin-karboksylsyre, 3,24 g karbonyldiimiazol og 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 55 °C i 30 min., avkjølt til 0°C og mettet med ammoniakkgass. Etter oppvarmning til 25 °C ble den resulterende løsning rørt i 45 min., oppvarmet ved 50 °C og inndampet for å fjerne dimetylformamid. Resten ble rørt med vann, og det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra aceton ga et grått fast stoff, sm.p. 239-242°C.
Eksempel 31
4- f( 3- Bromfenyl) amino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
Til en rørt blanding av 3,02 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarboksamid, 2,43 ml pyridin og 22,5 ml diklormetan ved 0°C ble det satt 3,18 ml trifluoreddiksyreanhydrid i løpet av 3 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C, rørt i 60 min; og konsentrert. Resten ble løst i 38 ml metanol. Den resulterende løsning ble behandlet med 15 ml 5 N NaOH ved 25°C. Etter 5 min. ble løsningen surgjort med karbondioksyd og inndampet fri for metanol. Resten ble fordelt mellom diklormetan-vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan ga sm.p. 224-228°C.
Eksempel 32
Etyl 2- cvano- 3-( 3. 4- dimetoksvfenvlamino) akrvlat
En blanding av 7,66 g 4-aminoveratrole, 8,49 g etyl etoksymetylencyanoacetat og 20 ml toluen ble oppvarmet ved 100°C i 90 min. Toluenet ble fordampet, hvilket ga et fast stoff, sm.p. 150-155°C.
Eksempel 33
l^- Dihvdro- ej- dimetoksv^- okso- S- kinolinkarbonitril
En blanding av 40 g etyl 2-cyano-3-(3,4-dimetoksyfenylamino)akrylat og 1,2 I
Dowtherm (S) A ble tilbakeløpskokt i 10 h, avkjølt og fortynnet med heksan. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med heksan fulgt av diklormetan og tørket; Sm.p. 330-350°C (spaltn.).
Eksempel 34
4- Klor- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 20 g 1,4-dihydro-6,7-dimetoksy-4-okso-3-kinolinkarbonitril og 87 ml fosforbksyklorid ble tilbakeløpskokt i 2 h, avkjølt og inndampet fri for flyktig materiale. Resten ble rørt ved 0°C med diklormetan-vann mens fast natriumkarbonat ble tilsatt inntil det vandige sjiktet hadde pH 8. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet. Omkrystallisering fra diklormetan ga et fast stoff, sm.p. 220-223°C.
Eksempel 35
4- r( 3- Fluorfenyl) amino1- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 1,00 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,89 g 3-fluoranilin, 0,32 ml pyridin og 12 ml etoksyetanol ble rørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et fast stoff, sm.p. 226-230°C.
Eksempel 36
Metyl 2-( dimetvlaminometvlenamino) benzoat
Til en rørt løsning av 7,56 g metylantranilat i 50 ml dimetylformamid ved 0°C ble det satt 5,6 ml fosforoksyklorid i løpet av 15 min. Blandingen ble oppvarmet ved 55 °C i 45 min., avkjølt til 0 °C og fortynnet med diklormetan. Blandingen ble gjort basisk ved 0°C ved langsom tilsetning av kald 1N NaOH til pH 9. Diklormetan-sjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet til en olje.
Eksempel 37
1, 4- Dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 1,03 g metyl 2-(dimetylaminometylenamino)benzoat, 0,54 g natriummetoksyd, 1,04 ml acetonitril og 10 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 18 h. Blandingen ble avkjølt, behandlet med vann og bragt til pH 3 ved tilsetning av fortynnet HCI. Det resulterende faste stoffet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga et fast stoff, sm.p. 290-300°C.
Eksempel 38
4-( Cykloheksvamino)- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En løsning av 1,24 g (5 mmol) av 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 1,14 ml (0,99 g; 10 mmol) cykloheksylamin og 0,4 ml (0,39 g) pyridin i 10 ml metylcelluosolve ble tilbakeløpskokt i et oljebad ved 148°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i 25 ml mettet vandig natriumbikarbonat, og det resulterende faste stoffet ble filtrert. Dette faste stoffet ble løst i metylenklorid, og løsningen ble ført gjennom Magnesol. Heksaner ble satt til filtratet, og denne løsningen ble inndampet på en varm plate inntil krystaller dannet seg. Avkjøling ga 1,54 g 4-(cykloheksyamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som smeltet ved 19.3-195 °C: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 312,1.
Eksempel 39
4-[( 3- Bromfenvl) aminol- 6, 7- dihydroksv- 3- kinolinkarbonitril
5,11 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril og 30,74 g
pyridin-hydroklorid ble grundig blandet og deretter oppvarmet under nitrogen ved 207 °C i én time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med ca. 100 ml vann, og det faste stoffet ble filtrert. Dette faste stoffet ble gnidd ut med metylcellusolve og vasket med eter, hvilket ga 3,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 356, 358,
Eksempel 40
8- r( 3- Bromfenvl) amino1- ri, 31- dioksolor4. 5- a1kinolin- 7- karbonitril
En blanding av 2,17 g (6,09 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril, 0,59 ml (1,18 g; 9,14 mmol) bromklormetan og 2,98 g (9,14 mmol) cesiumkarbonat i 20 ml N, N-dimetylformamid ble oppvarmet og rørt i 2 timer i et oljebad ved 111°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i 75 ml vann og ekstrahert med fire 50 ml porsjoner av metylenklorid. De samlede metylenkloridekstrakter ble vasket med flere porsjoner vann. Denne løsningen ble tatt til en olje / vakuum, og dette ble løst i etylacetat. Denne løsningen ble vasket gjentatte ganger med vann, deretter med saltvann. Løsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og brakt til et fast stoff i vakuum, hvilket ga 0,95 g 8-[(3-bromfenyl)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karbonitril, sm.p. 201-205 °C: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 368,1, 370,1.
Eksempel 41
4-[( 3- Klorfenyl) amino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,5 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,51 g 3-kloranilin, 0,16 ml pyridin og 6 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 6 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner, hvilket ga 0,37 g 4-[(3-klorfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et fast stoff, sm.p. 214-217°C.
Eksempel 42
4-[( 3- Trifluormetvlfenvl) amino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 1,24 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 1,61 g 3-trifluormetylanilin, 0,4 ml pyridin og 15 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 5 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner, hvilket ga 1,34 g 4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et fast stoff, sm.p. 190-193°C.
Eksempel 43
4- r( 3, 4- Dimetoksvfenvl) amino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 1,0 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 1,22 g 3,4-dimetoksyanilin, 0,32 ml pyridin og 12 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 5 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 0,96 g 4-[(3,4-dimetoksyfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarb<*>6nitril som et fast stoff, sm.p. 230-240°C.
Eksempel 44
4- f( Metvlfenyl) amino]- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,86 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,86 g N-metylanilin, 0,32 ml pyridin og 12 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 24 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner, hvilket ga 0,54 g 4-[(metylfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et fast stoff, sm.p. 137-141 °C.
Eksempel 45
4- r( 3- Cvanofenvl) amino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,5 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,47 g 3-aminobenzonitril, 0,16 ml pyridin og 12 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 22 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner, hvilket ga 0,59 g 4-[(3-cyanofenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3- kinolinkarbonitril som et fast stoff, sm.p. 285-288X.
Eksempel 46
4- r( 4- Fluorfenvl) amino1- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,5 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,44 g 4-fluoranilin, 0,16 ml pyridin og 6 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 4 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 0,59 g 4-[(4-fluorfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et fast stoff, sm.p. 282-285°C.
Eksempel 47
4-[( 3- Bromfenvl) amino1- 6, 7- dietoksy- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,36 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril, 0,32 ml etyljodid og 0,55 g kaliumkarbonat i 4 ml dimetylsulfoksyd ble rørt i 3 timer i et oljebad med oppvarmning. Mesteparten av løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Blandingen ble blandet med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 0,23 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril som etter omkrystallisering fra etylacetat ga sm.p. = 173-175°C.
Eksempel 48
4- f( 3-( hvdroksvmetvl) fenvl) amino1- 6, 7- dimetoksy- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 1,0 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,98 g 3-aminobenzylalkohol, 0,32 ml pyridin og 12 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 3 h. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble vasket med varm metanol, hvilket ga 1,16 g 4-[(3-(hydroksymetyl)fenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et fast stoff, sm.p. 250-255°C.
Eksempel 49
4-( 3- Bromfenoksv)- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,16 g 88% KOH og 1,73 g 3-bromfenol ble ved 50°C behandlet med 0,50 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 170°C i løpet av 30 min, avkjølt og behandlet ved 0°C med 40 ml 0,1 N NaOH. Dét faste stoffet som oppsto ble filtrert, vasket med vann og løst i metylenklorid. Løsningen ble vasket med 0,5 N NaOH og vann, tørket og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra metylenklorid-heksan, hvilket ga 4-(3-bromfenoksy)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et hvitt, fast stoff, sm.p. 187-190°C.
Eksempel 50
4- r( 4- Bromfenvhsulfanvll- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
Til 1,89 g 4-bromtiofenol ble det ved 25 °C under argon satt 0,16 g 88% KOH. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 85°C i 15 minutter, behandlet med 0,50 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril og oppvarmet ved 140°C i 1 time og 160°C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt og rørt ved 0°C med 40 ml 0,1 N NaOH. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og løst i metylenklorid. Løsningen ble vasket med 0,2 N NaOH og vann, tørket og inndampet. Resten som var resultatet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 4-[(3-bromfenyl)sulfanyl]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 173-175°C.
Eksempel 51
N- f4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano - 6- kinolinvll- 3( E)- klor- 2- propenamid
og
Eksempel 52
N- r4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano - 6- kinolinvn- 3( Z)- klor- 2- propenamid
En blanding av 3 g (28,2 mmol) c/s-3-klor-akrylsyre og 3,3 ml (37,5 mmol) oksalylklorid i 30 ml metylenklorid inneholdende én dråpe dimetylformamid ble rørt i 2,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga syrekloridet som en blanding av cis og trans isomerer.
Til en løsning av 0,5 g (1,5 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 0,24 g (1,8 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 5 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C under nitrogen med omrøring satt 0,21 g (1,7 mmol) 3-klor-akryloylklorid isomerblanding over et 4 minutters tidsrom. Etter 40 min. ved 0°C ble løsningen fortynnet med eter. Det faste stoffet ble oppsamlet og løst i en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat. Blandingen ble vasket med saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble kromatografert på silikagel eluert med kloroform-etylacetat. To produkter ble oppnådd. Det mindre polare produkt er<*>N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-3(E)-klor-2-propenamid: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 424,9,427,0. Det mer polare produkt er N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-3(Z)-klor-2-propenamid: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 425,0,427,0.
Eksempel 53
N-[ 4- f( 3- Bromfenyl) amino1- 3- cvano - 6- kinolinvn- 2- metyl- 2- propenamid
Til en løsning av 0,5 g (1,48 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 0,194 g (1,92 mmol) trietylamin i 6 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C satt under nitrogen med røring 0,21 g (1,92 mmol) 2-metyl-akryloylklorid over et 10 minutters tidsrom. Løsningen ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og lufttørket. Det faste stoffet ble vasket med kokende etylacetat og lufttørket, hvilket ga 0,32 g N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-metyl-2-propenamid : massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 407, 409.
Eksempel 54
N- f4- f( 3, 4- Dibromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyll- 2- propenamid
Til en løsning av 0,75 g (1,79 mmol) 6-amino-4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 0,22 g (2,15 mmol) trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis satt 0,195 g (2,15 mmol) akryloylklorid. Etter røring natten over ved 25°C ble flyktig materiale fjernet og resten ble oppslemmet i vann, og fast stoff ble oppsamlet. Råproduktet ble vasket med kokende etylacetat og tørket i vakuum (50°C), hvilket ga 0,609 g brunt fast stoff:
høyoppløsningsmassespektrum (m/e): 470,9457.
Eksempel 55
N- f4- f( 5- brom- 3- pvridinvl) amino1 - 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 249 mg (1 mmol) 3-cyano-4-klor-6,7-dimetoksykinolin, 346 mg (2 mmol) 3-amino-5-brom pyridin og 20 mg (ca. 0,1 mmol) p-toluensulfonsyre monohydrat i 5 ml 2-metoksy etanol ble rørt og tilbakeløpskokt i et oljebad ved 153°C i 7 timer. Etter avkjøling natten over til romtemperatur ble det faste stoffet filtrert og vasket med etanol, deretter med eter, hvilket ga 287 mg (74,5%) av N-[4-[(5-brom-3-_pyridinyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, som smeltet ved 272-275°C, massespektrum (elektrospray, m/e) M+H = 384,9, 386,8.
Eksempel 56
4-[( 3- Bromfenvl) aminol- 6, 7- bis( metoksvmetoksy)- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 0,36 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril, 0,30 ml 2-klormetyl-metyleter og 0,55 g kaliumkarbonat i 4 ml dimetylformamid ble rørt i 6 timer ved 0°C. Mesteparten av løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Blandingen ble blandet med etylacetat og vann, og pH ble regulert til 8 med fortynnet saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-bis(metoksymetoksy)-3-kinolinkarbonitril som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel.: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 356, 358.
Eksempel 57
N- r4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- hydroksv- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat(0,214 g, 1,57 mmol) og N-metylmorfolin(0,190 g, 1,88 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,336 g (1,57 mmol) 4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-butynsyre i 15 ml tetrahydrofuran under N2. Etter røring i 30 min. ble det overført til en ytterligere trakt tilstoppet med glassull og satt dråpevis til en løsning av 0,4 g (1,18 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 3 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml pyridin. Blandingen ble rørt ved 25°C i 1 h. Reaksjonsløsningen ble hellet i etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Produktet ble oppsamlet og renset ved flash-kolonnekromatografi (60% etylacetat i heksan), hvilket ga 0,220 g N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-(tert-butyl-dimetylsilanyloksy)-2-butynamid som et gult, fast stoff (35%); ESMS m/z 535,1 (M+H<+>); Sm.p. °C(spaltn.).
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyl-oksy)-2-butynamid (0,120 g, 0,224 mmol) ble løst i en 25 ml løsning (eddiksyre:tetrahydrofuran:vann=3:1:1) og rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Produktet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 0,085 g gult fast stoff (90%); ESMS
m/z 421,2 (M+H<+>); Sm.p. 253-254 <o>c(spaltn.).
Eksempel 58
N-[ 4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- morfolino- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,161 g, 1,18 mmol) og N-metylmorfolin (0,150 g,
1,48 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,250 g (1,48 mmol) 4-morfolino-2-butynsyre i 10 ml tetrahydrofuran under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 0,250 g (0,74 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 8 ml pyridin tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 h. Reaksjonen ble stanset med isvann og deretter hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann. Produktet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 0,096 g (27%) av gult fast stoff;
ESMS m/z 490,1 (M+H<+>); Sm.p. 112-115 OC:
Eksempel 59 N- r4-[( 3- Bromfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinyll- 4- dimetvlamino- 2- buWnam Isobutyl-klorformiat (0,260 g, 1,91 mmol) og N-metylmorfolin (0,594 g, 5,88 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,370 g (2,94 mmol) 4-dimetylamino-2-butynsyre i 50 ml tetrahydrofuran under N2- Etter røring i 30 min ble en løsning av 0,500 g (0,147 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml pyridin tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 h. Reaksjonen ble stanset med isvann og deretter hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann. Produktet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 0,144 g (21%) gult fast stoff; ESMS m/z448,0^M+H<+>); Sm.p. 114-118 OC.
Eksempel 60
N-[ 4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyl1- 4- metoksv- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,410 g, 3,0 mmol) og N-metylmorfolin (0,910 g, 9,0 mmol) ble satt til en iskald løsning av 0,680 g (6,0 mmol) 4-metoksy-2-butynsyre i 20 ml tetrahydrofuran under N2- Etter røring i 30 min ble en løsning av 0,500 g (01,47 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml pyridin tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 h. Reaksjonen ble stanset med isvann og deretter hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann. Produktet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 0,200 g (35%) gult fast stoff; ESMS
m/z 435,1 (M+H<+>); Sm.p. 198-202 <0>C(spaltn.).
Eksempel 61
4-( 3- Bromfenvlmetvlamino)- 6. 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril (0,69 g, 2,5 mmol), 3-brombenzylamin (0,78 g, 3,5 mmol), diisopropyletylamin (1,05 ml, 6,0 mmol) og 7,5 ml etoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 4 h, avkjølt og rørt med en blanding av heksan og vann inneholdende 0,4 g kaliumkarbonat i 3 timer. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra aceton-heksan ga 0,73 g gråhvitt fast stoff, sm.p. 156-159°C.
Eksempel 62
4-( 3- Fenvlmetvlamino)- 6, 7- dietoksy- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 61 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med benzylamin tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff,
sm.p. 150-153°C.
Eksempel 63
4-( 3, 4- Dimetoksvfenvlmetvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 61 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3,4-dimetoksybenzylamin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 200-204°C.
Eksempel 64
4-( 3. 4- Diklorfenvlmetvlamino)- 6, 7- dietoksy- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 61 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3,4-diklorbenzylamin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 163-165°C.
Eksempel 65
4- Metoksv- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenvlamino)- 3- cyano- kinolin- 6- vn- amid
Til en løsning av 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 0,57 g (4,42 mmol) diisopropyletylamin ved 0°C med røring ble det satt 0,43 g (3,24 mmol) 4-metoksycrotonylklorid. Etter 1,5 timer ved 0°C ble blandingen hellet i en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble omkrystallisert fra 1-butanol, hvilket ga 1,3 g 4-Metoksy-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 436,4, 438,9.
Eksempel 66
4-( 3- Klor- propoksv)- 5- metoksv- benzosyre- metvlester
En blanding av 102,4 g (411,7 mmol) 3-klorpropyl p-toluen sulfonat, 75 g (411,7 mmol) 4-hydroksy-5-metoksy-benzosyre-metylester, 75,7 g (547,5 mmol) kaliumkarbonat og 1,66 g (4,1 mmol) metyl-tricapryl-ammoniumklorid i 900 ml aceton ble rørt raskt ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 106 g av tittelforbindelsen etter omkrystallisering fra en kloroform-heksanblanding.
Eksempel 67
4-( 2- Klor- etoksv)- 5- metoksv- benzosyre- metvlester
Ved anvendelse av en identisk metode som ovenfor ble 77 g 4-hydroksy-5-metoksy-benzosyre-metylester, 99,2 g 2-kloretyl-p-toluensulfonat, 77,7 g kaliumkarbonat og 1,7 g (4,1 mmol) metyl-tricapryl-ammoniumklorid omdannet til 91,6 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 245,0
Eksempel 68
4-( 3- Klor- propoksv)- 5- metoksv- 2- nitro- benzosvre- metylester
Til en løsning av 100 g (386,5 mmol) 4-(3-klor-propoksy)-5-metoksy-benzosyre- metylester i 300 ml eddiksyre ble det satt dråpevis 100 ml 70% salpetersyre. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 1 time og deretter hellet i isvann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Den organiske løsningen ble vasket med fortynnet natriumhydroksyd og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet. Eter ble tilsatt, og blandingen ble rørt inntil fast stoff ble avsatt. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 98 g 4-(3-klor-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzosyre-metylester som hvite krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 303,8; 2M+NH4 623,9.
Eksempel 69
4-( 2- Klor- etoksv)- 5- metoksv- 2- nitro- benzosvre- metvlester
Ved anvendelse av en identisk metode som ovenfor 85 g ble 4-(2-Klor-etoksy)-5-metoksy-benzosyre-metylester nitrert, hvilket ga 72 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 2M+NH4 595,89
Eksempel 70
2- Amino- 4-( 3- klor- propoksv)- 5- metoksv- benzosvre- metylester
En blanding av 91 g (299,6 mmol) 4-(3-klor-propoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzosyre-metylester og 55,2 g (988,8 mmol) jern ble mekanisk rørt ved tilbakeløp i en blanding inneholdende 60,1 g ammoniumklorid, 500 ml vann og 1300 ml metanol i 5,5 timer. Blandingen ble inndampet og blandet med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonat. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten blandet med 300 ml eter-heksan 2:1. Etter henstand ble 73,9 g tittelforbindelsen oppnådd som et lyserødt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 2M-HCI+H 511,0; M+H 273,8
Eksempel 71
2- Amino- 4-( 2- klor- etoksv)- 5- metoksy- benzosyre- metvlester
En blanding av 68,2 g (235,4 mmol) 4-(2-klor-etoksy)-5-metoksy-2-nitro-benzosyre- metylester og 52,6 g (941,8 mmol) jern ble mekanisk rørt ved tilbakeløp i en blanding inneholdende 62,9 g ammoniumklorid, 393 ml vann og 1021 ml metanol i 15 timer. Blandingen ble inndampet og blandet med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonat. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Løsningen ble inndampet til 200 ml og fortynnet med 250 varm heksan. Etter henstand ble 47,7 g av
tittelforbindelsen oppnådd som et fast stoff: massespektrum (elektrospray,
m/e) M+H 259,8.
Eksempel 72
7-( 2- Klor- etoksv)- 4- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 25 g (96,3 mmol) 2-amino-4-(2-klor-etoksy)-5-metoksy-benzosyre-metylester og 17,2 g (144,4 mmol) dimethyformamid-
dimethyacetal ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Overskudd av reagenser ble fjernet ved redusert trykk, hvilket ga 30,3 g av en rest som ble løst i 350 ml tetrahydrofuran.
I en separat kolbe ble det til en rørt løsning av 80,9 ml 2,5M n-butyllitium i
heksan i 300 ml tetrahydrofuran ved -78°C satt dråpevis 8,3 g (202,1 mmol) acetonitril bver 40 min. Etter 30 min ble løsningen av amidin ovenfor tilsatt dråpevis over 45 min ved -78°C. Etter 1 time ble 27,5 ml eddiksyre tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet, og vann ble tilsatt. Fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ble 18,5 g av tittelforbindelsen oppnådd som et gyldenbrunt pulver: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 278,8.
Eksempel 73
7-( 3- Klor- propoksy)- 4- hvdroksv- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden ovenfor og ved å starte med 6,01 g av det tilsvarende amidin, 1,58 g acetonitril og 15,35 ml n-butyllitium løsning, ble 3,7
g av tittelforbindelsen oppnådd som et gyldenbrunt pulver: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2
Eksempel 74
7-( 3- Klor- propoksv)- 4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 3,5 g (12 mmol) 7-(3-klor-propoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 28 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Overskudd av reagens ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble blandet med iskald fortynnet natriumhydroksyd og etylacetat. Blandingen ble ekstrahert med en kombinasjon av etylacetat og tetrahydrofuran. De samlede ekstrakter ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Løsningsmidlene ble fjernet, hvilket ga 3,2 g av tittelforbindelsen som et lyserødt fast stoff som blir anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 75
7-( 3- Klor- etoksv)- 4- klor- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En løsning av 8 g (28,7 mmol) 7-(3-klor-etoksy)-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 18,2 g (143,5 mmol) oksalylklorid i 80 ml metylenklorid inneholdende 0,26 g dimetylformamid ble rørt ved tilbakeløp i 2,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble blandet med kald fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert flere ganger med etylacetat og tetrahydrofuran. De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningen ble ført gjennom en kort silikagel-kolonne. Løsningsmidlene ble fjernet, hvilket ga 6,0 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff som blir anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 76
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- 7-( 3- klor- propoksv)- 6-metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 3,1 g (9,96 mmol) 7-(3-Klor-propoksy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 1,6 g (10,96 mmol) 4-k!or-2-fluor-anilin og 1,2 g (10 mmol) pyridin-hydroklorid i 31 ml 2-etoksyetanol ble rørt ved tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble hellet i mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble tørket, og løsningsmiddel ble fjernet. Resten ble renset på en silikagel-kolonne under eluering med kloroform-eterblandinger, hvilket ga 2,88 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast pulver: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 419,7.
Eksempel 77
7-( 2- Klor- etoksv)- 4-( 3- hvdroksv- 4- metvl- fenvlamino)- 6-metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden ovenfor og ved å starte med 3 g 7-(2-klor-etoksy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 1,37 g 3-hydroksy-4-metylanilin og 1,2 g pyridin-hydroklorid i 31 ml 2-etoksyetanol, ble 2,6 g av tittelforbindelsen oppnådd som et krystallinsk, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 383,9.
Eksempel 78
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 7-( 3- klor-propoksv)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden ovenfor og ved å starte med 3 g 7-(3-klor-propxy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 2,35 g av metylkarbonatet av 4-klor-2-fluor-5-hydroksy-anilin og 1,1 g pyridin-hydroklorid i 30 ml 2-etoksyetanol, ble 1,7 g av tittelforbindelsen oppnådd som et krystallinsk, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 435,8, 437,8.
Eksempel 79
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 7-( 2- klor-etoksv)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden ovenfor og ved å starte med 3 g 7-(2-klor-etoksy)-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 2,46 g av metylkarbonatet av 4-klor-2-fluor-5-hydroksy-anilin og 1,18 g pyridin-hydroklorid i 31 ml 2-etoksyetanol, ble 2,2 g av tittelforbindelsen oppnådd som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 421,9.
Eksempel 80
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenylamino)- 7-( 3- dimetvlamino-propoksv)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1 g (2,38 mmol) 4-(4-Klor-2-fluor-fenylamino)-7-(3-klor-propoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 0,07 g natriumjodid i 17,85 ml 2M dimetylamin i tetrahydrofuran ble plassert i et lukket rør og oppvarmet til 125°C i 3,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet og eter ble tilsatt. Etter henstand utskiltes krystallene, hvilket ga 0,93 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 428,9.
Eksempel 81
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenylamino)- 6- metoksv- 7-( 3- morfolin- 4- yl- propoksv)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1 g (2,38 mmol) 4-(4-Klor-2-fluor-fenylamino)-7-(3-klor-propoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 3,1 g (35,7 mmol) morfolin og 0,07 g natriumjodid i 20 ml etylenglykoldimetyleter ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet og eter-heksan ble tilsatt. Etter henstand ble krystallene utfelt, hvilket ga 1,1 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 470,9.
Eksempel 82
7-( 2- Dimetylamino- etoksv)- 4-( 3- hvdroksv- 4- metyl-fenylamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1 g (2,38 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 0,078 g natriumjodid i 19,5 ml 2M dimetylamin i tetrahydrofuran ble plassert i et lukket rør og oppvarmet til 125°C i 14 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-metanol-trietylamin 70:30:2,5, hvilket ga 0,89 g av tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 393,0; (M+2H)<+2> 196,9.
Eksempel 83
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenvlamino)- 6- metoksv- 7-( 2- morfolin- 4- vl- etoksv)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1 g (2,38 mmol) 7-(2-klor-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 3,4 g (39 mmol) morfolin og 0,08 g natriumjodid i 22 ml etylenglykoldimetyleter ble tilbakeløpskokt i 34 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-metanol-trietylamin 70:30:2,5, hvilket ga 1,05 av tittelforbindelsen som et lyst oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 435,0; (M+2H)<+2> 218,0.
Eksempel 84
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hydroksv- fenvlamino)- 7-( 3- dimetvlamino-propoksv)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-(3-klor-propoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 0,055 g natriumjodid i 15;6 ml 2M dimetylamin i tetrahydrofuran ble plassert i et lukket rør og oppvarmet til 125°C i 2,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble behandlet med med etylacetat-ether depositing et fast stoff, hvilket ga 0,51 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff: +9
massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 445,0; (M+2H) 243,4.
Eksempel 85
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 6- metoksv- 7-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-(3-klor-propoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) morfolin og 0,11 g natriumjodid i 15 ml etylenglykoldimetyleter ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble omkrystallisert fra etylacetat-karbontetraklorid, hvilket ga 0,63 av tittelforbindelsen som et lyst brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 487,0; (M+2H)<+2>243,9.
Eksempel 86
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 7-( 2- dimetvlamino-etoksy)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-(2-klor-etoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril og 0,11 g natriumjodid i 16,1 ml 2M dimetylamin i tetrahydrofuran ble plassert i et lukket rør og oppvarmet til 135°C i 14 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-metanol-trietylamin 60:40:3, hvilket ga 0,41 g av tittelforbindelsen som et gyldenbrunt,
fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 430,9; (M+2H)<+2> 216,0.
Eksempel 87
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 6- metoksv- 7-( 2- morfolin- 4- vl- etoksv)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,8 g (1,83 mmol) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksyfenylamino)-7-(2-kloretoksy)-6-metoksykinolin-3-karbonitril, 2,4 g (27,5 mmol) morfolin og 0,11 g natriumjodid i 15 ml etylenglykoldimetyleter ble oppvarmet i et lukket rør ved 135°C i 12 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble blandet med varm etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-metanol-trietylamin 70:30:1, hvilket ga 0,43 g av tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 470,0;
(M+2H)+2 237,0.
Eksempel 88
N- f3- Cvano- 4-( 3- fluorfenvlamino) kinolin- 6- vllakrylamid
En løsning av 1,00 g (3,60 mmol) 6-amino-4-(3-fluorfenylamino)kinolin-3-karbonitril i 12 ml THF under N2 ble avkjølt i is. Trietylamin (0,436 g, 4,32 mmol) ble tilsatt fulgt av 0,393 g (4,32 mmol) akryloylklorid, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C natten over. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble oppslemmet med vann og filtrert. Råproduktet ble vasket med vann, tørket, vasket med varm etylacetat og tørket i vakuum (50°C). Dette ga 0,862 g N-[3-cyano-4-(3-fluorfenylamino)kinolin-6-yljakrylamid som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 333,1.
Eksempel 89
6, 7- Dimetoksv- 4-( 3- nitrofenylamino) kinolin- 3- karbonitril
En løsning av 0,500 g (2,00 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril og 0,332 g (2,41 mmol) 3-nitroanilin i 6 ml metylcellosolve ble tilbakeløpskokt under N2 i 8 timer. Metanol ble tilsatt, fulgt av mettet NaHC03 (pH 8), og flyktig materiale ble fjernet. Resten ble oppslemmet med vann, oppsamlet ved filtrering og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 0,480 g 6,7-dimetoksy-4-(3-nitrofenylamino)kinolin-3-karbonitril som gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 351,0.
Eksempel 90
4-( 3- Bromfenylamino)- 6- etoksv- 7- metoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1,00 g (3,82 mmol) 4-klor-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril og 0,788 g (4,58 mmol) 3-bromanilin i 20 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 7 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt, flyktig materiale ble fjernet, og resten ble azeotrop-behandlet med etanol. Råproduktet ble oppslemmet med heksan, filtrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 1,31 g 4-(3-bromfenylamino)-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril som brune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 397,9, 399,8.
Eksempel 91
4- Klor- 6- etoksv- 7- metoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 7,95 g (32,6 mmol) 6-etoksy-7-metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karbonitril og 50 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 3 h 40 min. Fosforoksykloridet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppslemmet med isvann. Fast NaHC03 ble tilsatt (pH 8), og produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket i vakuum (40°C). Utbyttet ble 7,75 g 4-klor-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril som et gyldenbrunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 262,8, 264,8.
Eksempel 92
6- Etoksy- 7- metoksv- 4- okso- 1, 4- dihvdrokinolin- 3- karbonitril
En løsning av 10,2 g (45,3 mmol) metyl 2-amino-5-etoksy-4-metoksy-benzoat og 10,8 g (90,7 mmol) dimetylformamid-dimetylacetal i 50 ml dimetylformamid ble tilbakeløpskokt i 3 h. Flyktig materiale ble fjernet, og resten ble azeotrop-behandlet med toluen og tørket i vakuum, hvilket ga formamidinet som en purpur sirup.
n-Butyllitium (100 mmol) i heksan ble fortynnet med 60 ml tetrahydrofuran ved
-78°C. En løsning av 4,18 g (102 mmol) acetonitril i 80 ml tetrahydrofuran ble tilsatt over 15 min., og løsningen ble rørt i 20 min. Det rå formamidinet ble løst i 80 ml tetrahydrofuran og satt dråpevis til den kalde løsningen i løpet av 0,5 h. Etter røring i 2 h ble reaksjonen stanset ved -78°C med 13 ml eddiksyre. Den fikk oppvarmes til romtemperatur, og flyktig materiale ble fjernet i vakuum. Resten ble oppslemmet med vann, og råproduktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Dette materialet ble deretter vasket med kloroform og tørket, hvilket ga 7,95 g 6-etoksy-7-
metoksy-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karbonitril som gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M-H 243,2.
Eksempel 93
Metyl 2- amino- 5- etoksv- 4- metoksvbenzoat
En blanding av 17,0 g (66,7 mmol) metyl-5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoat, 13,1 g (233 mmol) pulverisert jern og 17,7 g (334 mmol) ammoniumklorid i 95 ml vann og 245 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 4,5 h. Ytterligere 13,1 g jern ble tilsatt fulgt av tilbakeløpskoking i 2,5 h. Deretter ble ytterligere 13,1 g jern og 17,7 g ammoniumklorid tilsatt og tilbakeløpkoking ble fortsatt i 12 timer. Reaksjonen ble filtrert gjennom Celite, og metanolen ble fjernet fra filtratet. Filtratet ble ekstrahert med kloroform, og ekstraktene ble behandlet med Darco, inndampet og tørket i vakuum (50°C). Utbyttet ble 11,0 g metyl-2-amino-5-etoksy-4-metoksybenzoat som brune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 225,9.
Eksempel 94
Metyl 5- etoksv- 4- metoksv- 2- nitrobenzoat
En blanding av 15,0 g (74,1 mmol) metyl 3-etoksy-4-metoksybenzoat i 45 ml eddiksyre ble behandlet med 15 ml kons. salpetersyre dråpevis over 12 min.
Reaksjonen ble holdt på 55°C i 45 min, avkjølt til 25°C og hellet i isvann. Produktet ble ekstrahert over i metylenklorid, og ekstraktene ble vasket med vann og fortynnet natriumhydroksyd, tørket og inndampet. Utbyttet var 17,8 g metyl-5-etoksy-4-metoksy-2-nitrobenzoat som gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 256,0.
Eksempel 95
Metyl 3- etoksv- 4- metoksvbenzoat
En blanding av 24,3 g (134 mmol) metyl-3-hydroksy-4-metoksybenzoat, 36,8 g (267 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 31,4 g (201 mmol) etyljodid i 500 ml dimetylformamid ble rørt ved 100°C i 5,5 h. En ytterligere mengde av etyljodid (31,4 g) og kaliumkarbonat (18,4 g) ble tilsatt, og oppvarmning fortsatte i 2 timer til. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og flyktig materiale ble fjernet fra filtratet i vakuum. Resten ble oppslemmet med vann og filtrert for å oppsamle produktet, hvilket ble vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra heptan ga 15,6 g metyl-3-etoksy-4-metoksybenzoat som hvite krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 210,9.
Eksempel 96
Metyl 3- hvdroksv- 4- metoksybenzoat
En løsning av 30,8 g (183 mmol) 3-hydroksy-4-metoksybenzosyre og 6 ml kons. svovelsyre i 600 ml metanol ble tilbakeløpskokt natten over. Mesteparten av løsningsmiddelet ble fjernet, og den gjenværende løsning ble hellet i 60d ml vann inneholdende 25 g natriumbikarbonat. Produktet ble ekstrahert over i eter, behandlet med Darco, tørket og inndampet. Utbyttet var 31,8 g metyl-3-hydroksy-4-metoksybenzoat som blekgule krystaller.
Eksempel 97
6- Etoksv- 4-( 3- hvdroksv- 4- metvlfenylamino)- 7- metoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1,00 g (3,82 mmol) 4-klor-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril og 0,563 g (4,58 mmol) 3-hydroksy-4-metylanilin i 20 ml etanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 8 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt, flyktig materiale ble fjernet, og resten ble azeotrop-behandlet med etanol. Råproduktet ble oppslemmet med heksan, filtrert, vasket med vann og kald etanol og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga 0,632 g 6-etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylfenylamino)-7-metoksykinolin-3-karbonitril som lyse gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 349,9.
Eksempel 98
4- Brom- but- 2- ensvre f4-( 3- brom- fenvlamino)- 3- cvano- kinolin- 6- yl1- amid
En løsning av 1,65 gram (0,01 mol) 4-bromcrotonsyre (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 1,74 ml (0,02 mol) oksalylklorid og 1 dråpe N, N- dimetylformamid. Etter en time ble løsningsmidlene fjernet på rotasjonsfordamper. Den gjenværende olje ble tatt opp i 25 ml tetrahydrofuran, og 3,39 gram 6-Amino-4-(3-brom-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Dette ble fulgt av dråpevis tilsetning av 1,92 ml (0,011 mol) diisopropyletylamin. Etter tilsetning av 25 ml vann og 50 ml etylacetat skiltes sjiktene. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og brakt til et fast stoff /' vakuum. Dette faste stoffet ble behandlet i én time med tilbakeløpkokende etylacetat, deretter filtrert fra etylacetatet mens det ennå var varmt. Således ble det oppnådd 3,31 gram (68%) av 4-brom-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid.
Eksempel 99
4- Dimetvlamino- but- 2- ensvre [ 4-( 3- brom-fenvlaminoV3- cvano- kinolin- 6- vn- amid
Femten milliliter av en 2 molar løsning av dimetylamin i tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad, og en løsning av 729 mg (1,5 mmol) 4-brom-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid i 5 ml N, N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Omrøring og avkjøling fortsatte i 2 timer. Deretter ble 25 ml vann og 15 ml etylacetat tilsatt. Sjiktene skilte seg, og det organiske sjiktet ble ekstrahert med en tilsats av 25 ml vann. De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med 2x25 ml porsjoner av 1:1 tetrahydrofuran-etylacetat. De samlede organiske sjikt ble absorbert på silikagel og kromatografert på silikagel. Kolonnen ble eluert med en gradient på 1:19 til 1:4 metanol-metylenklorid. Oppnådd ble 381 mg (56%) 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid som smeltet ved 209-211 °C. : massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 225,5, 226,2.
Eksempel 100
4- Dietylamino- but- 2- ensvre f4-( 3- brom-fenylamino)- 3- cvano- kinolin- 6- vl1- amid
En løsning av 3,15 ml (30 mmol) dietylamin i 15 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad, og en løsning av 729 mg (1,5 mmol) 4-brom-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid i 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Røring og avkjøling fortsatte i 2 timer. Deretter ble 25 ml vann og 15 ml etylacetat tilsatt. Sjiktene skilte seg, og det vandige sjikt ble ekstrahert med 2x15 ml porsjoner av 1:1 tetrahydrofuran-etylacetat. De samlede organiske sjikt ble absorbert på silikagel og kromatografert på silikagel. Kolonnen ble eluert med en gradient på 1:19 til 1:4 metanol-metylenklorid, hvilket ga 367 mg (51%) 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid. Forbindelsen smeltet ved 141-145 °C: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 478,0, 480,0.
Eksempel 101
4- Metylamino- but- 2- ensyre f4-( 3- brom-
fenylamino)- 3- cvano- kinolin- 6- vn- amid
Femten milliliter av en 2 molar løsning av metylamin i tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad, og en løsning av 729 mg (1,5 mmol) 4-brom-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid i 5 ml N, N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Røring og avkjøling fortsatte i 2 timer. Deretter ble 25 ml vann og 15 ml etylacetat tilsatt. Sjiktene skilte seg, og det vandige sjikt ble ekstrahert med 2x15 ml porsjoner av 1:1 tetrahydrofuran-etylacetat. De samlede organiske sjikt ble absorbert på silikagel og kromatografert på silikagel. Kolonnen ble eluert med en gradient på 1:19 til 1:1 metanol-metylenklorid. Oppnådd ble 210 mg (32%) 4-metylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano- kinolin-6-yl]-amid som langsomt gikk over til en tjære i området 194-202 °C : massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 437,9; M+2H 219,5.
Eksempel 102
2- Cvano- 3-( 2- metvl- 4- nitrofenvl) akrvlsvre- etylester
En blanding av 2-metyl-4-nitroanilin (38,0 g, 250 mmol), etyl (etoksymetylen)-cyanoacetat (50,8 g, 300 mmol) og 200 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 24 h, avkjølt, fortynnet med 1:1 eter-heksan og filtrert. Det resulterende hvite faste stoff ble vasket med heksan-eter og tørket, hvilket ga 63,9 g, sm.p. 180-210°C.
Eksempel 103
1, 4- Dihydrokinolin- 8- metvl- 6- nitro- 3- karbonitril
En rørt blanding av 64 g (230 mmol) 2-cyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylsyre etylester og 1,5 I Dowtherm A ble oppvarmet ved 260^C i 12 timer, avkjølt, fortynnet med heksan og filtrert. Det således oppnådde grå faste stoff ble vasket med heksan og tørket, hvilket ga 51,5 g, sm.p. 295-305°C.
Eksempel 104
4- Klor- 8- metvl- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 1,4-dihydrokinolin-8-metyl-6-nitro-3-karbonitril (47 g, 200 mmol) og 200 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 4 h. Fosforoksykloridet ble fjernet i vakuumA og resten ble rørt med metylenklorid ved 0^C og behandlet med en oppslemning av is og natriumkarbonat. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med vann. Løsningen ble tørket og inndampet til et volum på 700 ml. Produktet ble utfelt ved tilsetning av heksan og avkjøling til O^C. Det hvite, faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 41,6 g, sm.p.
210-212°C.
Eksempel 105
4- [( 3- Bromfenyl) amino1- 8- metvl- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-klor-8-metyl-6-nitro-3-kinolinkarbonitril (14,8 g, 60 mmol), 3-bromanilin (12,4 g, 72 mmol), pyridin-hydroklorid (6,93 g, 60 mmol) og 180 ml etoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 1,5 h, avkjølt, hellet i en rørt blanding av vann og en mengde av natriumkarbonat som ga en pH på 8-9. Det resulterende gule faste stoff ble filtrert, vasket med vann, tørket, oppsluttet i kokende eter, filtrert og tørket, hvilket ga 22,6 g, sm.p. 263-267°C.
Eksempel 106
4- f( 3- Bromfenvl)- N- acetvlamino1- 8- metyl- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-metyl-6-nitro-3-kinolinkarbonitril (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) dimetylaminopyridin, 40 ml eddiksyreanhydrid og 80 ml pyridin ble tilbakeløpskokt i 3 h og konsentrert ved 50^C under vakuum. Resten ble rørt med metylenklorid og 0,1 N HCI. Etter filtrering gjennom Celite ble det organiske sjiktet vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel med 1% eddiksyre i metylenklorid, hvilket ga 11,2 g av en ravgul glassaktig masse, NMR (CDCI3) □ 2,29 (N-acetylgruppe).
Eksempel 107
8- Brommetvl- 4- f( 3- bromfenvl)- N- acetylamino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-[(3-bromfenyl)-N-acetylamino]-8-metyl-6-nitro-3-kinolinkarbonitril (10,6 g, 25 mmol), N-bromsuccinimid (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g dibenzoylperoksyd og 200 ml karbontetraklorid ble tilbakeløpskokt i 2 h, behandlet med ytterligere 0,30 g dibenzoylperoksyd og tilbakeløpskokt ytterligere 2,5 h, avkjølt, fortynnet med metylenklorid og rørt med vandig natriumbisulfitt. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket suksessivt med vann, natriumbikarbonatløsning og vann. Løsningen ble tørket og inndampet, hvilket ga 15 g av et hvitt skum, NMR (CDCI3) □ 5,19 (dd, ChtøBr).
Eksempel 108
4-[( 3- Bromfenyl) amino1- 8- dimetvlaminometvl- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
Til en rørt løsning av dimetylamin i THF (2,0 M; 115 ml; 230 mmol) ved 0°C ble det satt en løsning av 8-brommetyl-4-[(3-bromfenyl)-N-acetylamino]- -6-nitro-3-kinolinkarbonitril (11,6 g, 23 mmol) i 115 ml THF i løpet av 15 min.
Etter oppvarmning til ble 25^C blandingen rørt i 2 h. THF ble avdampet, og resten ble tilbakeløpskokt i 230 ml metanol med 12,7 g (92 mmol) kaliumkarbonat i 1 time. Blandingen ble avkjølt, mettet med CO2 og konsentrert. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel med metylenklorid-etylacetat-metanol-trietylamin,
hvilket ga 6,0 g gult fast stoff, sm.p. 223-226°C.
Eksempel 109
6- Amino- 4- r( 3- bromfenvl) amino1- 8- dimetvlaminometvl- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-dimetylaminometyl-6-nitro-3-kinolinkarbonitril (5,98 g, 14,1 mmol), jernpulver (2,76 g, 49 mg-atomer), eddiksyre (5,67 ml, 99 mmol) og 70 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 2 h og deretter inndampet for å fjerne metanol. Resten ble rørt med vann i 10 min., og det oransje faste stoff ble filtrert fra og vasket med 2% eddiksyre. Hele filtratet ble gjort basisk til pH 10 med 5 N natriumhydroksyd. Det resulterende utfelte stoff ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel med etylacetat-metanol-trietylamin, hvilket ga 3,34 g ravgult fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 396,2, 398,1.
Eksempel 110
N-{ 4- f( 3- Bromfenyl) aminol- 3- cvano- 8- dimetvlaminometvl- 6- kinolinvl)- 2- butvnamid
Til en rørt blanding av 2-butynsyre (0,42 g, 5,0 mmol) og N-metylmorfolin (0,66 ml, 6,0 mmol) i 4,0 ml THF ved 0°C ble det satt i-butyl-klorformiat (0,52 ml, 4,0 mmol) i løpet av 10 min. Etter 10 min. ble en løsning av 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-8-dimetylaminometyl-3-kinolinkarbonitril (0,79 g, 2,0 mmol) i 4,0 ml THF tilsatt i løpet av 60 sek. Blandingen ble oppvarmet til 25°C, rørt i 2 h og fortynnet med vann. The pH ble regulert til 9-10 med kaliumkarbonat, og det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann, rørt med metylenklorid og filtrert. Det sistnevnte filtrat ble inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble underkastet kromatografi på silikagel med metylenklorid-etylacetat-metanol-trietylamin, hvilket ga et ravgult fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 462, 464.
Eksempel 111
N- f4- r( 3- Bromfenvl) aminol- 3- cvano- 8- dimetvlaminometvl- 6- kinolinvl)- 2- propenamid
Til en rørt løsning av 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-8-dimetylaminometyl-3-kinolinkarbonitril (0,20 g, 0,50 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,13 ml,
0,75 mmol) i 3,4 ml THF ved 0°C ble det satt akryloylklorid (0,045 ml, 0,55
mmol) i løpet av 5 min. Etter røring i 3 h ved 0^C ble blandingen fortynnet med natriumbikarbonatløsning. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og underkastet kromatografi på silikagel med metylenklorid-etylacetat-metanol-trietylamin, hvilket ga et gult, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 449,9, 452,0.
Eksempel 112
N-( 4- f( 3- Bromfenyl) amino1- 3- cvano- 8- dimetyl-aminometyl- 6- kinolinyllacetamid
Til en rørt blanding av 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-8-dimetylaminometyl-3-kinolinkarbonitril (0,20 g, 0,50 mmol) og 1,5 ml eddiksyre ved 25°C ble det satt 0,14 ml (1,5 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter 60 min. ble flyktig materiale avdampet under vakuum. Resten ble rørt med natriumbikarbonatløsning. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra isopropanol-heksan, hvilket ga et lyst gult fast stoff, sm.p.
162-167°C.
Eksempel 113
N '- f 2- Karbetoksv- 4. 5- bis( 2- metoksvetoksv) fenvn- N, N- d imetylf ormam id i n
Til en rørt løsning av 15,7 g (50 mmol) etyl 2-amino-4,5-bis(2-metoksyetoksy)benzoat (Pfizer patent WO 96130347) i 50 ml DMF ved 0°C ble det satt fosforoksyklorid (5,6 ml, 60 mmol) i løpet av 15 min. Den resulterende løsning ble oppvarmet ved 55°C i 45 min., avkjølt, fortynnet med metylenklorid og behandlet ved 0°C med 200 ml N/1 natriumhydroksyd i 2 min. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket ved O^C med vann. Løsningen ble tørket og inndampet med tilsatt toluen til stede, hvilket ga 18,4 g ravgul olje; NMR (CDCI3) □ 3,02 (s, Me?N).
Eksempel 114
1, 4- Dihvdrokinolin- 5, 6- bis( 2- metoksyetoksv)- 3- karbonitril
Til en rørt løsning av n-butylllitium (44 ml 2,5 M i heksan; 110 mmol) i 65 ml THF ved -78°C ble det satt en løsning av acetonitril (5,85 ml, 112 mmol) i 110
ml THF i løpet av 10 min. Etter omrøring ved -78°C i 15 min., blandingen ble behandlet med en løsning av N'-[2-karbetoksy-4,5-bis(2-metoksyetoksy)fenyl]-N,N-dimetylformamidin i 75 ml THF i løpet av 20 min.
Etter 30 min. ved -78^C ble den omrørte blandingen behandlet med eddiksyre (14,3 ml, 250 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 25^C og rørt i 2 h. Blandingen ble inndampet til tørrhet og fortynnet med vann. Det resulterende hvite faste stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga 10,7 g; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 319,2.
Eksempel 115
4- Klor- 5, 6- bis( 2- metoksyetoksy)- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 1,4-dihydrokinolin-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-karbonitril 9,68 g, 30,4 mmol) og 30 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 1,5 h. Den resulterende løsning ble inndampet under vakuum, og resten ble rørt med metylenklorid ved 0^C mens is-vann og natriumkarbonat ble tilsatt inntil pH av blandingen var 8-9! Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 337,1, 339,1.
Eksempel 116
4-[( 3- Ethvnvlfenvl) aminol- 5, 6- bis( 2- metoksvetoksv)- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-klor-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-kinolinkarbonitril (2,52 g, 7,5 mmol), pyridin-hydroklorid (0,87 g, 9,0 mmol), 3-ethynylanilin (1,06 g, 9,0 mmol) og etoksyetanol (22 ml) ble tilbakeløpskokt i 1,5 h, avkjølt, fortynnet med vann inneholdende kaliumkarbonat, hvilket ga pH~9, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket godt med vann, tørket og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 150-153 °C.
Eksempel 117
4-[ 3- Dimetvlaminofenyl) amino1- 5, 6- bis( 2- metoksvetoksv)- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-Klor-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-kinolinkarbonitril (0,67 g, 2,0 mmol), pyridin (0,39 ml, 4,8 mmol), 3-dimetylaminoanilin-dihydroklorid (0,50 g, 2,4 mmol) og etoksyetanol (6,0 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 h, avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann inneholdende kaliumkarbonat, hvilket ga pH~9-10. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenklorid-etylacetat-metanol, hvilket ga en ravgul glassaktig masse; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 437,0.
Eksempel 118
4- f( 3- Acetvlfenvl) aminol- 5, 6- bis( 2- metoksvetoksv)- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 116 ble 4-klor-5,6-bis(2-metoksyetoksy)-3-kinolinkarbonitril omsatt med 3-aminoacetofenon, hvilket ga tittelforbindelsen; omkrystallisering fra etanol ga et gråhvitt fast stoff, sm.p. 250-253 (spaltn.).
Eksempel 119
Metyl 4- metoksv- 3-( 3- morfolin- 4- yl- propoksv)) benzoat
En rørt blanding av metyl-isovanillat (22,6 g, 124 mmol), N-(3-klorpropyl)-morfolin (25,4 g, 155 mmol), kaliumkarbonat (18,8 g, 136 mmol), tetrabutylammoniumjodid (0,92 g, 2,5 mmol) og 248 ml 2-butanon ble tilbakeløpskokt i 20 h. 2-butanonet ble avdampet, og resten ble rørt med vann ved O^C. Det resulterende hvite faste stoff ble filtrert fra, vasket suksessivt med vann og heksan og tørket; Sm.p. 90-94^C.
Eksempel 120
Metyl 4- metoksv- 5-( 3- morfolin- 4- vl- propoksy))- 2- nitrobenzoat
Til en rørt løsning av metyl 4-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propoksy))benzoat (30,9 g, 100 mmol) i 100 ml eddiksyre ved 25°C ble det satt 50 ml 70%
salpetersyre i løpet av 30 min. Løsningen ble oppvarmet til 45^C, ved hvilket punkt reaksjonen startet og ble selvgående ved denne temperatur. Etter totalt 1,5 h ved 45-50^C ble blandingen avkjølt til 0°C, behandlet med is-vann og 240 g (1,75 mol) kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff, sm.p.
78-82°C.
Eksempel 121
Metyl 2- amino- 4- metoksv- 5-( 3- morfolin- 4- vl- propoksy)) benzoat
En løsning av metyl-4-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-2-nitrobenzoat (32,5 g, 91,7 mmol) i 110 ml metanol og 220 ml etylacetat ble hydrogenert ved 3,74 atm. i nærvær av 2,0 g 10% Pd-på-karbon-katalysator ved 25°C. Etter 4 h ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra aceton-heksan, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff,
sm.p. 78-82°C.
Eksempel 122
Etyl 2-( dimetylaminometvlenamino)- 4- metoksv- 5-( 3- morfolin- 4- yl- propoksv)) benzoat
En blanding av metyl 2-amino-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-yl-propoksy))benzoat (6,49 g, 20 mmol) og dimetylformamid-dimetylacetal (4,25
ml, 30 mmol) ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 h. Alle flyktige materialer ble avdampet direkte ved 70°C, hvilket ga en sirup; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 380,5.
Eksempel 123
1, 4- Dihvdrokinolin- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv))- 4- okso- 3-karbonitril
Til en rørt løsning av n-butylllitium (17,6 ml 2,5 M i heksan; 44 mmol) i 26 ml THF ved -78°C ble det satt en løsning av acetonitril (1,85 ml, 45 mmol) i 44
ml THF i løpet av 10 min. Etter røring ved - 78 0C i 15 min. ble blandingen behandlet med en løsning av etyl-2-(dimetylaminometylenamino)-4-metoksy-5-(3-morfolin-4-yl-propoksy))benzoat (7,6 g, 20 mmol) i 30 ml THF i løpet av 20 min. Etter 90 min. ved -78°C ble blandingen behandlet med karbondioksyd under langsom oppvarming til 25^C og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom n-butanol (200 ml) og halv-mettet NaCI-løsning (40 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med mettet NaCI-løsning og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoffet ble gnidd ut suksessivt med kokende aceton og metanol, filtrert og tørket, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 255-260°C.
Eksempel 124
4- Klor- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv))- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 1,4-Dihydrokinolin-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-4-okso-3-karbonitril (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml DMF og 55 ml tionylklorid ble tilbakeløpskokt i 3 h. Flyktig materiale ble fjernet ved fordampning ved 30^C, og resten ble rørt ved 0°C med en blanding av metylenklorid og vann inneholdende kaliumkarbonat, hvilket ga pH 9-10. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga et brunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 362,4, 364,4.
Eksempel 125
4- f( 3- Klor- 4- fluorfenvl) amino1- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv))- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-3-kinolinkarbonitril (1,8 g, 5,0 mmol), 3-klor-4-fluoranilin (0,87 g, 6,0 mmol), pyridin-hydroklorid (1,15 g, 10 mmol) og 15 ml etoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 2 h, avkjølt og rørt med heksan og vann inneholdende kaliumkarbonat, hvilket ga pH 10. Det resulterende brune faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og heksan og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga et gråhvitt, fast stoff, sm.p.
240-244°C.
Eksempel 126
4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- yl-propoksv))- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 125 ble 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-3-kinolinkarbonitril omsatt med 3-bromanilin, hvilket ga tittelforbindelsen; omkrystallisering fra metanol, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 208-212°C.
Eksempel 127
4- f( 4- Klor- 2- fluorfenyl) amino1- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv))- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 125 ble 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-3-kinolinkarbonitril omsatt med 4-klor-2-fluoranilin, hvilket ga tittelforbindelsen; omkrystallisering fra metanol ga et gråhvitt, fast stoff, sm.p.
207-212°C.
Eksempel 128
44( 3- Hvdroksv- 4- metvlfenvl) aminol- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv))- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 125 ble 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-3-kinolinkarbonitril omsatt med 3-hydroksy-4-metylanilin, hvilket ga tittelforbindelsen; omkrystallisering fra etylacetat ga et ravgult fast stoff,
sm.p. 222-227°C (spaltn.).
Eksempel 129
N-{ 3- Cvano- 4- f( 3- iodfenvl) amino1- 6- kinolinylV2- propenamid
500 mg (1,29 mmol) 6-amino-4-[(3-jodfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril ble løst i 1,0 ml DMF og tilsatt 6 ml THF. Avkjølte til 0 °C under N2 og tilsatte 200 (il (1,43 mmol) trietylamin og 120 ^l (1,44 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter. Etter 1,5 timer ble løsningsmiddelet avdrevet. Oppslemmet resten med vann og fortynnet natriumbikarbonat. Oppsamlet, vasket med vann, lufttørket. Kokte faste stoffer i etylacetat. Filtrerte fra faste stoffer, fjernet løsningsmiddel fra filtratet og tørket i vakuum, hvilket ga 391 mg oransje-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 441,1.
Eksempel 130
6- Amino- 4- f( 3- iodfenvl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 6,70 g (16,1 mmol) 4-[(3-jodfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 300 ml etanol og 18,2 g (80,5 mmol) SnCl2 dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 2 timer, og tilsatte isvann. Tilsatte natriumbikarbonat inntil pH ble basisk under dannelse av en tykk gul blanding. Rørte i 2,5 timer. Ekstraherte med kloroform, rørte den organiske del med Darco og filtrerte gjennom magnesiumsulfat. Avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 3,48 g gulbrunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 387,0.
Eksempel 131
4- r( 3- Jodfenvnamino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 3,10 ml (25,7 mmol) 3-jodanilin, 200 ml etanol og 5,00 g (21,4 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril ble oppvarmet til tilbakeløp under N2 i 3,5 timer. Avkjølte og gjorde basisk med en mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet rest med heksan og oppsamlet. Lufttørket, vasket faste stoffer med vann og tørket i vakuum. Løst faste stoffer i 400 ml etylacetat, rørte med Darco, filtrerte og fjernet løsningsmiddel. Tørket faste stoffer i vakuum, hvilket ga 7,38 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 417,0.
Eksempel 132
_ N-( 3- Cyano- 4- f( 3- metvlfenvl) amino1- 6- kinolinvl>- 2- butvnamid
Løste 597 mg (7,10 mmol) 2-butynsyre i 25 ml THF under N2 og avkjølte til 0 °C. Tilsatte 950 \ x\ (7,30 mmol) isobutyl-klorformiat og 780 ^l (7,10 mmol) N-metylmorfolin og rørte i 10 minutter. Tilsatte dråpevis en løsning av 778
mg (2,84 mmol 6-amino-4-[(3-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril, rørte i 15 minutter ved 0 °C og deretter ved 25 °C natten over. Avdrev løsningsmiddel og oppslemmet resten med vann, og tørket det gummiaktige faste stoff i kort vakuum. Kokte fast stoff i etylacetat og oppsamlet det. Omkrystalliserte fra DMF ved anvendelse av etanol for å få ut produktet og tørket i vakuum, hvilket ga 401 mg gulbrunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 341,2.
Eksempel 133
6- Amino- 4-[( 3- metylfenvl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
Tilsatte 253 mg 10% palladium-på-karbon til en rundkolbe under N2 og dekket katalysatoren med 140 ml etanol. Til dette sattes 2,49 g (8,18 mmol) 6-nitro-4-[(3-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 640 jil (20,4 mmol) vannfritt hydrazin. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer 15 minutter og filtrert varm gjennom Celite. Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 2,455 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 275,2.
Eksempel 134
6- Nitro- 4-[( 3- metylfenvl) aminol- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 2,75 ml (25,7 mmol) 3-toluidin ble oppvarmet til tilbakeløp i 4,5 timer. Avkjølte og tilsatte mettet natriumbikarbonat inntil pH ble basisk. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet med heksan, oppsamlet og lufttørket. Vasket med vann og tørket i vakuum. Kokte i etylacetat, rørte med Darco og filtrerte. Avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 4,82 g gult-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 305,2.
Eksempel 135
N-{ 4- r( 3- Klorfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyl)- 2- propenamid
Løste 430 mg (1,46 mmol) 6-amino-4-[(3-klorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 4 ml DMF, tilsatte 10 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 224 \ i\
(1,60 mmol) trietylamin og 133 ^l (1,60 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter, reaksjonen var ferdig på denne tiden, men rørte natten over ved 25 °C. Avdrev løsningsmiddel, tilsatte fortynnet natriumbikarbonat til resten og oppsamlet faste stoffer. Vasket med vann og tørket i vakuum. Kokte i etylacetat, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum, hvilket ga 200 mg oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 349,0, 351,0.
Eksempel 136
6- Amino- 4- f( 3- klorfenyl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 6,30 g (19,4 mmol) 4-[(3-klorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 300 ml etanol og 21,9 g (97 mmol) SnCl2 dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet vaarmen etter 2,5 timer, tilsatte isvann og gjorde basisk med natriumbikarbonat. Rørte i 2 timer og ekstraherte med kloroform. Tørket organisk sjikt med natriumsulfat, filtrerte, avdrev løsningsmiddelet og tørket resten i vakuum, hvilket ga 5,74 g gul-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 295,1, 297,1.
Eksempel 137
4~ f( 3- Klorfenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 10,0 g (42,9 mmol)) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 260 ml etanol og 5,40 ml 3-kloranilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 4 timer, avkjølte til 25 °C og tilsatte mettet natriumbikarbonat inntil pH ble basisk. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan, oppsamlet fast stoff og lufttørket. Vasket faste stoffer med vann og tørket i vakuum. Løste i kokende etylacetat, rørte med Darco og filtrerte. Avdrev løsningsmiddelet og tørket resten i vakuum, hvilket ga 6,5 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 325,0, 327,0.
Eksempel 138
N-( 3- Cvano- 4- f( 3- metoksvfenvl) amino1- 6- kinolinylV- 2- propenamid
Løste 500 mg (1,72 mmol) 6-amino-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml varm DMF, tilsatte 6 ml THF og avkjølt til 0 °C. Tilsatte 264 \ i\
(1,90 mmol) trietylamin og 158 ^l (1,90 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter. Avdrev løsningsmiddelet etter 2 timer. Vasket resten med fortynnet natriumbikarbonat, oppsamlet faste stoffer, vasket med vann og lufttørket. Kokte de faste stoffer i etylacetat, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 288 mg guloransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 345,2.
Eksempel 139
N-( 3- Cvano- 4-[( 3- metoksvfenvl) aminol- 6- kinolinyl)- 2- butvnamid
Løste 362 mg (4,31 mmol) syre i 20 ml THF under N2 og avkjølte til 0 °C. Tilsatte 560 jllI (4,30 mmol) isobutyl-klorformiat og 475 jxl (4,31 mmol) N-metylmorfolin og rørte i 10 minutter. Løste 500 mg (1,72 mmol) 6-amino-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml varm DMF og tilsatte 10 ml THF. Tilsatte denne til det blandete anhydrid dråpevis, rørte i 15 minutter ved 0 °C og ved 25 °C natten over. Avdrev løsningsmiddel, oppslemmet resten med vann, oppsamlet de faste stoffer og lufttørket. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 270 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 357,1.
Eksempel 140
N-( 3- cvano- 4- r( 3- metoksvfenvl) amino1- 6- kinolinyl}- 4- piperidino- 2- butvnamid
Delvis løste 1,21 (7,22 mmol) 4-piperidino-2-butynsyre i 100 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 955 ^l (8,67 mmol) N-metylmorfolin og 750
(il (5,78 mmol) isobutyl-klorformiat. Rørte i 40 minutter og tilsatte en løsning av 840 mg (2,89 mmol) 6-amin0-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril løst i 10 ml varm pyridin. Hellet etter 2 timer i isvann og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket med natriumsulfat og inndampet til et lite volum, som ble satt på en kolonne av silikagel. Eluerte med 10% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddelet fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 970 mg grønt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 440,1.
Eksempel 141
6- Amino- 4- f( 3- metoksvfenvl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
325 mg 10% palladium-på-karbon ble satt til en rundbunnet kolbe under N2 og dekket med 165 ml etanol. Tilsatte 3,29 g (10,3 mmol) 4-[(3-metoksyfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 800uJ vannfritt hydrazin og oppvarmet blandingen til tilbakeløp. Etter 1,5 timer ble det filtrert varmt gjennom Celite, løsningsmiddel avdrevet og tørket i vakuum, hvilket ga 2,876 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 291,2.
Eksempel 142
44( 3- metoksvfenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,0 ml (26,0 mmol) m-anisidin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2-Fjernet varmen etter 4,5 timer og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet med heksan og oppsamlet krystaller. Vasket med vann, tørket i vakuum. Løste 5,94 g råprodukt i 320 ml kokende etylacetat, omrørte med Darco, filtrert, avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga ca. 5 g gultoransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 291,1.
Eksempel 143
N-( 4- f( 3- Klor- 4- fluor- fenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvl)- 2- butynamid
Løste 336 mg (4,00 mmol) 2-butynsyre i 20 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2. Tilsatte 520 p\ (4,00 mmol) isobutyl-klorformiat og 440 ^1 (4,00 mmol) N-metylmorfolin og rørte i 10 minutter. Tilsatte en løsning av 500 mg (1,60 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril, rørte i 15 minutter ved 0 °C og deretter ved 25 °C natten over. Avdrev løsningsmiddelet, vasket med vann, oppsamlet og tørket i vakuum. Omkrystalliserte fra etylacetat, hvilket ga 148 mg av et gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 379,1, 381,1.
Eksempel 144
N-( 4- r( 3- Klor- 4- fluorfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinyl>- 2- propenamid
Løste 1,00 g (3,20 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml varm DMF, tilsatt 12 ml THF og avkjølt til 0 °C under N2. Tilsatte 490 \ i\ (3,52 mmol) trietylamin og 295 \ x\ (3,52 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad ved 15 minutter og etter 1,5 timer avdrev løsningsmiddelet. Oppslemmet resten med fortynnet natriumbikarbonat, oppsamlet faste stoffer og vasket med vann. Omkrystalliserte fra etylacetat, hvilket ga 215 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 367,1, 369,1.
Eksempel 145
N-( 4- f( 3- Klor- 4- fluorfenvl) amino]- 3- cvano- 6-kinolinvl)- 4- dimetvlamino- 2- butenamid
Løste 1,50 g (4,80 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 50 ml THF, tilsatte 836 uJ (4,80 mmol) N,N-diisopropyletylamin og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 500 jil (4,80 mmol) 4-brom-but-2-enoylklorid og etter 1 time tilsattes blandingen dråpevis til 10 ml av en 2M løsning (19 mmol) dimetylamin i THF avkjølt til -78 °C. Etter 2 timer tilsattes 5 ml (9,5 mmol) til av en dimetylaminløsning og det ble oppvarmet til 25 °C. Etter 1 time ble dette hellet i en kald løsning av natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket den organiske del med saltvann og natriumsulfat, reduserte til lite volum og satte på en kolonne av silikagel. Eluerte med 70% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddelet fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 427 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 424,0, 426,0.
Eksempel 146
N-{ 4- r( 3- Klor- 4- fluorfenyl) amino1- 3- cvano- 6-kinolinvl)- 4- dietylamino- 2- butenamid
Tilsatte 500 |il (4,80 mmol) 4-brom-but-2-enoylklorid til en løsning av 1,50 g (4,80 mmol)) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 836 ul (4,80 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 50 ml THF ved 0 °C under N2. Etter 1 time sattes blandingen dråpevis til 1,26 ml (24 mmol) dietylamin i 11 ml THF avkjølt til -78 °C. Fjernet tørrisbad etter ferdig tilsetning og hellet etter 2 timer 45 minutter i en blanding av is og mettet natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket det organiske sjikt med saltvann og natriumsulfat og avdrev løsningsmiddelet. Satte forbindelsen på en kolonne av silikagel, eluerte med 35% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 292 mg gul-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 452,4, 454,4.
Eksempel 147
N-( 4- f( 3- Klor- 4- fluorfenvnamino1- 3- cvano- 6- kinolinvlM- morfolino- 2- butenam
Tilsatte 500 (il (4,80 mmol) 4-brom-but-2-enoylklorid til en løsning av 1,50 g (4,80 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 836 lii (4,80 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 50 ml THF ved 0 °C under N2- Etter 1 time sattes blandingen dråpevis til 2,09 ml (24 mmol) morfolin i 10 ml THF ved 0 °C. Fjernet isbadet etter ferdig tilsetning og hellet etter 3 timer reaksjonen på en blanding av is og mettet natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket det organiske sjikt med saltvann og natriumsulfat og avdrev løsningsmiddel. Satte forbindelsen på en kolonne av silikagel, eluerte med 12% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 798 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 466,4, 468,4.
Eksempel 148
N- f4- f( 3- klor- 4- fluorfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyl|- 2- morfolin- 4- vlmetvl- 2-propenamid
Delvis løste 1,37 g (8,00 mmol) 2-morfolin-4-ylmetyl-2-propensyre i 50 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 1,06 ml (9,6 mmol) N-metylmorfolin og 833 ] x\ (6,4 mmol) isobutyl-klorformiat. Rørte ved 0 °C i 1 time og tilsatte en løsning av 1,00 g. (3,20 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)-amino]-3-kinolinkarbonitril i 5 ml pyridin. Rørte natten over ved 25 °C. Hellet i en blanding av is og mettet natriumbikarbonat, ekstraherte med etylacetat, tørket det organiske sjikt med saltvann og natriumsulfat og avdrev løsningsmiddel til et lite volum. Satte på en kolonne av silikagel, eluerte med 1% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket under vakuum, hvilket ga 139 mg gul-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 465,8, 468,0.
Eksempel 149
6- Amino- 4- f( 3- klor- 4- fluorfenyl) aminol- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol og 17,67 g (78,2 mmol) SnCl2 dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 1,5 timer og tilsatte isvann. Gjorde basisk med natriumbikarbonat. Rørte i 2 timer og ekstraherte med kloroform. Tilsatte saltvann til skilletrakten for å hjelpe til å skille sjiktene. Rørte det organiske sjikt med Darco og tørket med natriumsulfat. Filtrerte, avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 4,460 g gul-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 312,9, 315,0.
Eksempel 150
4- f( 3- klor- 4- fluorfenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,75 g (25,8 mmol) 3-klor-4-fluoranilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 3,5 timer og tilsatte en løsning av mettet natriumbikarbonat inntil blandingen ble basisk. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan, oppsamlet faste stoffer, vasket med vann og tørket i vakuum. Løste faste stoffer i 250 ml kokende etylacetat, rørte med Darco og filtrerte. Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 6,036 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 343,1, 345,1.
Eksempel 151
N-( 4- f( 4- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvlV2- propenamid
Løste 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-[(4-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 1 ml varm DMF, tilsatte 6 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2. Tilsatte 226^1 (1,62 mmol) trietylamin og 135 ^ (1,62 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter. Avdrev løsningsmiddelet etter 1,5 timer, oppslemmet resten i fortynnet natriumbikarbonat, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum. Kokt faste stoffer i etylacetat, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 194 mg gul-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 393,1, 395,1.
Eksempel 152
6- Amino- 4- f( 4- bromfenvOamino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 3,10 g (8,40 mmol) 4- [(4-bromfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 155 ml etanol og 9,47 g (42,0 mmol) SnCtø dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 4 timer og tilsatte isvann. Gjorde basisk med natriumbikarbonat og rørte i 2 timer. Mens blandingen enda var basisk, ble det ekstrahert med kloroform, det organiske sjikt rørt med Darco og tørket med natriumsulfat. Filtrerte, avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 2,265 g brun-gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 339,0, 341,0.
Eksempel 153
4- r( 4- Bromfenyl) aminol- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 4,42 g (25,8 mmol) p-bromanilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2 i 3 timer. Fjernet varmen og tilsatte mettet natriumbikarbonat inntil basisk. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan, oppsamlet faste stoffer og lufttørket. Vasket med vann og tørket i vakuum. Kokte i 1,4 liter etylacetat og uten fullstendig å ha løst alle faste stoffer, ble det rørt med Darco og filtrert. Avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 3,524 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 369, 370,9.
Eksempel 154
N-( 3- Cvano- 4- f( 3, 4- difluorfenyl) amino1- 6- kinolinvn- 2- propenamid
Løste 1,00 g (3,37 mmol) 6-amino-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml DMF, tilsatte 12 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2. Tilsatte 517 \ x\ (3,71 mmol) trietylamin og 310 ul (3,72 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter. Avdrev løsningsmiddel etter 3,5 timer og oppslemmet resten med fortynnet natriumbikarbonat. Oppsamlet faste stoffer, vasket med vann og lufttørket. Kokte i etylacetat, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum, hvilket ga 332 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 351,1.
Eksempel 155
6- Amino- 4- f( 3, 4- difluorfenyl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 4,53 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 15,72 g (69,4 mmol) SnCl2 dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 1,5 timer, tilsatte isvann og gjorde basisk med natriumbikarbonat. Rørte i 2 timer og ekstraherte med kloroform. Rørte det organiske sjikt med Darco, tørket med natriumsulfat og filtrerte. Avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 3,660 g gulgrønt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 297,1.
Eksempel 156
4- f( 3, 4- Difluorfenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol og 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-difluoranilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 3,5 timer og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan, oppsamlet faste stoffer og lufttørket. Vasket med vann og tørket i vakuum. Løste i etylacetat, rørte med Darco, filtrerte, avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 5,02 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 327,1.
Eksempel 157
N-( 4- f( 3- Klor- 4- tiofenoksvfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvl}- 2- butynamid
Løste 314 mg (3,72 mmol) 2-butynsyre i 40 ml THF under N2. Avkjølte til OD og tilsatte 409 |al (3,72 mmol) N-metylmorfolin og 485 \ i\ (3,72 mmol) isobutyl-klorformiat og rørte i 10 minutter. Tilsatte dråpevis en løsning som var fremstilt ved å løse 1,00 g (2,48 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2,0 ml varm DMF og tilsetning av 20 ml THF. Rørte blandingen i 15 minutter ved 0 °C og 25 °C natten over. For å fullføre reaksjonen tilsattes 1,24 mmol av det blandete anhydrid (104 mg syre, 136 uJ NMM og 161 jai isobutyl-klorformiat) i 15 ml THF. Rørte natten over. Avdrev løsningsmiddel, tørket i vakuum. Omkrystalliserte fra etylacetat, tørket i vakuum, hvilket ga 284 mg guloransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 469,2, 471,2.
Eksempel 158
6- Amino- 4- f( 3- klor- 4- tiofenoksvfenvl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol og 17,66 g (78,0 mmol) SnCl2 dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter 2 timer, tilsatte et stort volum isvann og gjorde basisk med natriumbikarbonat. Rørte i 2 timer og mens blandingen enda var basisk, ekstrahertes med kloroform. Rørte det organiske sjikt med Darco, tørket med natriumsulfat, filtrerte, avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 5,996 g gulbrunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 403,1, 405,1.
Eksempel 159
4- r( 3- Klor- 4- tiofenoksyfenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol og 6,07 g (25,6 mmol) 3-klor-4-tiofenoksyanilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet varmen etter ca. 8 timer, gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat, avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan og oppsamlet faste stoffer. Vasket med vann og tørket i vakuum. Løste nesten fullstendig i 400 ml etylacetat, rørte med Darco og filtrerte. Avdrev løsningsmiddel og kokte i heksan for å fjerne det siste overskudd av anilin. Tørket i vakuum, hvilket ga 6,90 g rød fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 433,1, 435,1.
Eksempel 160
N-( 3- Cvano- 4- r( 3- cvanofenvl) amino1- 6- kinolinvl)- 2- propenamid
Løste 729 mg (2,56 mmol) 6-amino-4-[(3-cyanofenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml varm DMF, tilsatte 12 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2-Tilsatte 392 ul (2,81 mmol) trietylamin og 234 ul (2,81 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter og avdrev løsningsmiddel etter 2 timer. Vasket resten med vann og oppsamlet faste stoffer. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 318 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 340,1.
Eksempel 161
N-{ 3- Cvano- 4- r( 3- cvanofenvl) amino1- 6- kinolinyl)- 4- piperidino- 2- butvnamid
Delvis løste 1,46 g (8,75 mmol) 4-piperidino-2-butynsyre i 100 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 1,16 ml (10,5 mmol) N-metylmorfolin og 911ul (7,00 mmol) isobutyl-klorformiat og rørte i 30 minutter. Tilsatte en løsning av 1,00 g (3,50 mmol) 6-amino-4-[(3-cyanofenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 8 ml pyridin. Etter 3,5 timer ble dette hellet i isbad og gjort basisk med mettet natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket det organiske sjikt med magnesiumsulfat, filtrerte og reduserte løsningsmiddelet til et lite volum. Satte forbindelsen på en kolonne av silikagel og eluerte med 7% metanol/etylacetat. Avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 1,008 g gråhvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): 435,0.
Eksempel 162
6- Amino- 4-[( 3- cyanofenyl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
Tilsatte 100 mg 10% palladium-på-karbon til en rundbunnet kolbe under N2 og dekket med 50 ml etanol. Tilsatte 1,00 g (3,17 mmol) 4-[(3-cyanofenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 250 ul (7,39 mmol) vannfritt hydrazin og oppvarmet til tilbakeløp. Fjernet varmen etter 2 timer og filtrerte varmt gjennom Celite. Avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 887 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 286,2.
Eksempel 163
4- r( 3- Cvanofenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,04 g (25,8 mmol) 3-aminobenzonitril ble oppvarmet til tilbakeløp. Fjernet varmen etter 3,5 timer og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og lufttørket. Oppslemmet resten med heksan og oppsamlet de faste stoffer. Vasket med vann og tørket i vakuum. Kokte i stort volum etylacetat, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum, hvilket ga 5,15 g gulbrunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): 316,0.
Eksempel 164
N-{ 3- Cvano- 4- f( 3- ethvnvlfenvl) amino1- 6- kinolinvlV2- butynamid
Løste 370 mg (4,40 mmol) 2-butynsyre i 20 ml THF under N2 og avkjølte til
0 °C. Tilsatte 484 ul (4,40 mmol) N-metylmorfolin og 572 ul (4,40 mmol) isobutyl-klorformiat og rørte i 10 minutter. Tilsatte en løsning av 500 mg (1,76 mmol) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-kinolin-3-karbonitril i 1 ml DMF og 10 ml THF. Fjernet isbad etter 15 minutter og rørte natten over ved 25 °C. Avdrev løsningsmiddel, oppslemmet resten med vann, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum. Kokte i etylacetat, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum, hvilket ga 494 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H= 350,9.
Eksempel 165
N-{ 3- Cvano- 4- r( 3- ethvnvlfenvl) amino1- 6- kinolinvl)- 2- propenamid
Løste 1,00 g (3,52 mmol) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino)-3-kinolinkarbonitril i 2 ml varm DMF, tilsatte 12 ml THF og avkjølt til 0 °C under N2. Tilsatte 539 ul (3,87 mmol) trietylamin og 322 ul (3,87 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbad etter 15 minutter og avdrev løsningsmiddelet etter 1,5 timer. Oppslemmet resten i vann, oppsamlet faste stoffer og lufttørket natten over. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 302 mg oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): 339,1.
Eksempel 166
N-( 3- cvano- 4- f( 3- ethvnvlfenvl) amino1- 6- kinolinyl)- 4- piperidino- 2- butvnamid
Delvis løste 1,03 g (6,16 mmol) 4-piperidino-2-butynsyre i 70 ml THF og avkjølte til OD under N2- Tilsatte 812 ul (7,38 mmol) N-metylmorfolin og 640 ul (4,92 mmol) isobutyl-klorformiat. Tilsatte etter 0,5 time røring en løsning av 700 mg (2,46 mmol) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino)-3-kinolinkarbonitril løst i 5 ml pyridin. Hellet etter 1 time i isbad og gjorde basisk med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket organiske deler med natriumsulfat, reduserte til et lite volum og satte på en kolonne av silikagel. Eluerte med 8% metanol i etylacetat. Avdrev løsningsmiddel fra ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 641 mg gult-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 434,2.
Eksempel 167
6- Amino- 4- r( 3- ethvnvlfenvl) amino)- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 100 ml etanol og 7,19 g (31,8 mmol) SnCl2 dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Fjernet varmen etter 3,5 timer og tilsatte isvann. Gjorde basisk med natriumbikarbonat og rørte i 2 timer. Ekstraherte med kloroform, rørte det organiske sjikt med Darco, tørket med natriumsulfat, filtrerte, avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 1,737 g gul-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 285,2.
Eksempel 168
4- r( 3- Ethvnvlfenvhaminol- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,82 g (32,6 mmol) 3-ethynylanilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Fjernet varmen etter 3,5 timer og tilsatte en løsning av mettet natriumbikarbonat inntil basisk. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan og oppsamlet faste stoffer. Vasket med vann og tørket i vakuum. Løste i etylacetat, rørte med Darco, filtrerte, avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,544 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 315,1.
Eksempel 169
N-{ 4- f( 3- Bromfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinyl}- 4- Piperidino- 2- butvnamid
Delvis løste 1,23 g (7,37 mmol) 4-piperidino-2-butynsyre i 40 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2. Tilsatte 973 ul (8,4 mmol) N-metylmorfolin og 768 ul (5,9 mmol) isobutyl-klorformiat. Rørte 10 minutter og tilsatte en løsning av 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfehyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml DMF og 10 ml THF. Fjernet isbadet etter 15 minutter, og etter 5 timer tilsattes 2,95 mmol til av blandet anhydrid (,493 g syre, 487 ul NMM og 384 ul isobutyl-klorformiat), og det rørtes natten over ved 25 °C. Avdrev løsningsmiddel, oppslemmet resten med vann og oppsamlet faste stoffer. Kokte i etylacetat og oppsamlet. Løste i 20% metanol/kloroform og satte på 5 g silikagel. Flash-kromatograferte med 20% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddelet fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 122 mg brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 488,0, 489,9.
Eksempel 170
N-{ 4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cyano- 6- kinolinvl>- 4- dipropvlamino- 2- butvnamid
Delvis løste 1,28 g (7,0 mmol) 4-dipropylamino-2-butynsyre i 100 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 974 ul (8,85 mmol) N-metylmorfolin 768 ul (5,90 mmol) isobutyl-klorformiat og rørte i 30 minutter. Tilsatte en løsning av 1,00 g (2,95 mmol)) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 8 ml pyridin. Etter to timer ble det behandlet med isvann og ekstrahert med etylacetat. Tørket organiske sjikt med magnesiumsulfat, reduserte løsningsmiddelet til et lite volum og satte på en kolonne av silikagel. Eluerte med etylacetat, avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 764 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 504, 506,4.
Eksempel 171
N-( 4- r( 3- Bromfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvll- 2-morfolin- 4- vlmetvl- 2- propenamid
Delvis løste 1,26 g (7,37 mmol) 2-morfolin-4-ylmetyl-2-propensyre i 40 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2- Tilsatte 810 ul (7,37 mmol) N-metylmorfolin og 950 ul (7,37 mmol) isobutyl-klorformiat. Etter omrøring 10 minutter tilsattes en løsning av 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2,5 mi DMF og 20 ml THF. Avdrev løsningsmiddel etter 2 timer, oppslemmet resten med vann, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 334 mg guloransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 492, 494,3.
Eksempel 172
N-{ 4-[( 3- Brom- 4- fluorfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinyl)- 4- dimetvlamino- 2-butenamid
Fremstilte 2,25 mmol 5-brom-but-2-enoylklorid ved blanding av 386 ul (2,25 mmol) trimetylsilyl 4-brom-but-2-enoat, 10 ml metylenklorid, 294 ul (3,38 mmol) oksalylklorid og 2 dråper DMF. Etter at boblingen hadde opphørt, ble løsningsmiddelet fjernet og resten løst i 10 ml THF. Denne løsningen ble satt til en blanding av 800 mg (2,25 mmol) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril, 50 ml THF og 392 ul (2,25 mmol) N,N-diisopropyletylamin avkjølt til 0 °C under N2. Etter 1 time sattes dette dråpevis til en løsning av 5,62 ml 2,OM dimetylamin i THF (11,2 mmol) ved - 78 °C. Fjernet tørrisbadet etter fullstendig tilsetning. Etter 2 timer ble dette hellet i en kald løsning av natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, det organiske tørket sjikt med natriumsulfat og løsningsmiddelet redusert til et lite volum. Satte på en kolonne av silikagel og eluerte med 50% metanol/etylacetat. Avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 386 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 467,9, 469,9.
Eksempel 173
N-( 4- f( 3- Brom- 4- fluorfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyl}- 4- dietvlamino- 2-butenamid
Fremstilte 2,25 mmol 5-brom-but-2-enoylklorid ved blanding av 386 ul (2,25 mmol) trimetylsilyl 4-brom-but-2-enoat, 10 ml metylenklorid, 294 ul (3,38 mmol) oksalylklorid og 2 dråper DMF. Etter at boblingen hadde opphørt, ble løsningsmiddelet fjernet og resten løst i 10 ml THF. Denne løsningen ble satt til en blanding av 800 mg (2,25 mmol) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril, 50 ml THF, 3 ml DMF (løste ikke amin) og 392 ul (2,25 mmol) N,N-diisopropyletylamin avkjølt til 0 °C under N2-Fjernet isbad etter 20 minutter, etter 1 time sattes dette dråpevis til en løsning av 1,2 ml (11,2 mmol) dietylamin i 4,4 ml THF avkjølt til -78 °C. Fjernet tørrisbad etter fullstendig tilsetning og rørte i 3 timer. Hellet i en blanding av is og mettet natriumbikarbonat, ekstraherte med etylacetat, tørket det organiske sjikt med natriumsulfat og reduserte løsningsmiddelet til et lite volum. Satte forbindelsen på en kolonne av silikagel, eluerte med 30% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddel fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 321 mg gul-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 496,0, 497,9.
Eksempel 174
N-( 4- f( 3- Brom- 4- fluorfenyl) amino1- 3- cvano- 6-kinolinyl)- 4- morfolino- 2- butenamid
Fremstilte 2,25 mmol 5-brom-but-2-enoylklorid ved blanding av 386 ul (2,25 mmol) trimetylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 10 ml metylenklorid, 294 (il (3,38 mmol) oksalylklorid og 2 dråper DMF. Etter at boblingen hadde opphørt, ble løsningsmiddelet fjernet og resten løst i 10 ml THF. Denne løsningen ble satt til en blanding av 800 mg (2,25 mmol) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril, 50 ml THF og 392 ul (2,25 mmol) N,N-diisopropyletylamin avkjølt til 0 °C under N2- Etter 1 time tilsattes blandingen dråpevis til en løsning av 1 ml (11,2 mmol) morfolin i 4,5 ml THF avkjølt til 0 °C. Etter fullstendig tilsetning ble isbadet fjernet og etter 2 timer hellet i en blanding av is og mettet natriumbikarbonat. Ekstraherte med etylacetat, tørket det organiske sjikt med natriumsulfat og reduserte løsningsmiddelet til et lite volum. Satte på en kolonne av silikagel, eluerte med 12% metanol/etylacetat, avdrev løsningsmiddelet fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 369 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 509,9, 511,9.
Eksempel 175
N-( 4- f( 3- Brom- 4- fluorfenyl) amino1- 3- cyano- 7- metoksv- 6-kinolinylM- morfolino- 2- butenamid
Fremstilte 2,07 mmol 5-brom-but-2-enoylklorid ved blanding av 363ul (2,07 mmol) trimetylsilyl-4-brom-but-2-enoat, 8 ml metylenklorid, 270 ul (3,10 mmol) oksalylklorid og 2 dråper DMF. Fjernet løsningsmiddelet når boblingen opphørte og løste i 10 ml THF. Syrekloridløsningen ble satt til en blanding av 800 mg (2,07 mmol) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 50 ml THF og 721 ul (4,14 mmol) N,N-diisopropyletylamin avkjølt til 0 °C under N2- Etter 1,5 timer sattes denne blandingen til en løsning av 900 ul (10,4 mmol) morfolin i 4,3 ml THF ved 0 °C. Oppvarmet til 25 °C etter fullstendig tilsetning og etter 2 timer tilsattes 900 ul morfolin. Etter 3 timer ble dette hellet i en blanding av is og mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, tørket med natriumsulfat og løsningsmiddelet redusert til et lite volum. Dette ble satt på en kolonne av silikagel, eluert med 12% metanol/etylacetat, løsningsmiddel avdrevet fra de ønskete fraksjoner og tørket i vakuum, hvilket ga 287 mg oransje-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 539,9, 541,9.
Eksempel 176
4- f( 3- Bromfenyl) aminoj- 7- etoksv- 6- metoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 500 mg (1,90 mmol) 4-klor-7-etoksy-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 20 ml etanol og 250 ul (2,28 mmol) 3-bromanilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Etter 3 timer ble det tilsatt 103 (al (0,95 mmol) og 10 ml etanol og tilbakeløpskokt natten over. Fjernet varmen og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmiddelet, oppslemmet resten med heksan, oppsamlet de faste stoffer og tørket. Vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga 554 mg brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 398, 399,8.
Eksempel 177
7- Etoksv- 4- r( 3- hvdroksv- 4- metvlfenyl) aminoj- 6- metoksv- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 500 mg (1,90 mmol) 4-klor-7-etoksy-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 30 ml etanol og 281 mg (2,28 mmol) 3-hydroksy-4-metylanilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2 natten over. Fjernet varmen og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og oppslemmet resten i heksan Oppsamlet faste stoffer, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga 364 mg gråhvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 349,9.
Eksempel 178
4- Klor- 7- etoksv- 6- metoksv- 3- kinolinkarbonitril
Blandet 122 mg (0,50 mmol) 7-etoksy-1,4-dihydro-6-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbonitril og 2,0 ml metylenklorid under N2 og holdt temperaturen nær 25 °C. Tilsatte 218 ul (2,5 mmol) oksalylklorid og 10 ul (0,125 mmol) DMF. Røfte natten over, fortynnet med kloroform og rørte i mettet natriumbikarbonat inntil basisk reaksjon. Separerte sjikt og tørket organiske deler med magnesiumsulfat, avdrev løsningsmiddel og tørket i vakuum, hvilket ga 117 mg brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 262,8, 264,8.
Eksempel 179
7- Etoksv- 1. 4- dihvdro- 6- metoksv- 4- okso- 3- kinolinkarbonitril
Tilsatte 54,0 ml (135 mmol) n-butyllitium til 150 ml THF og avkjølte til -78 °C under N2- Tilsatte dråpevis over 20 minutter 7,05 ml (135 mmol) acetonitril i 200 ml THF. Rørte 15 minutter og tilsatte en løsning av 17,99 g (64,2 mmol) metyl-4-etoksy-5-metoksy-2-(dimetylaminometylenamino)benzoat i 150 ml THF dråpevis over 20 minutter. Lot røre i 0,5 time ved -78 °C. Tilsatte 11,0 ml (193 mmol) eddiksyre og oppvarmet gradvis til 25 °C. Etter 2,5 timer ble løsningsmiddel avdrevet, resten oppslemmet med vann, faste stoffer oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 13,025 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 245,2.
Eksempel 180
Metyl 4- etoksv- 5- metoksv- 2-( dimetvlaminometylenamino) benzoat
En blanding av 15,056 g ( 66,9 mmol) metyl 2-amino-4-etoksy-5-metoksybenzoat og 14,1 ml (100 mmol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet til 100 °C under N2- Etter 4,5 timer tilsattes 4,7 ml (33,3 mmol) mer DMF/DMA og varmen ble fjernet etter 5 timer. Avdrev løsningsmiddelet, azeotrop-behandlet med toluen og tørket i vakuum, hvilket ga 18,211 g grå-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 281,3.
Eksempel 181
Metyl 2- amino- 4- etoksv- 5- metoksybenzoat
En blanding av 24,110 g (94,5 mmol) metyl-4-etoksy-5-metoksy-2-nitrobenzoat, 15,81 g (283 mmol) jernpulver, 25,28 g (472 mmol) . ammoniumklorid, 135 ml vann og 350 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Etter både 3 og 5,5 timer tilsattes samme mengde jern og ammoniumklorid. Fjernet varmen etter 6,5 timer, tilsatte etylacetat og mettet natriumbikarbonat, filtrerte gjennom Celite og separerte sjiktene. Vasket det organiske sjikt med mettet natriumbikarbonat, tørket med magnesiumsulfat, avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 17,594 g lyserødt fast stoff:: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 226,2.
Eksempel 182
Metyl 4- etoksy- 5- metoksv- 2- nitrobenzoat
Løste 5,00 g (23,7 mmol) metyl 4-etoksy-3-metoksybenzoat i 25 ml eddiksyre under N2 og tilsatte 6,1 ml (95,1 mmol) 69% salpetersyre dråpevis over 30 minutter. Oppvarmet til 50 °C i 1,5 timer og hellet i isbad. Ekstraherte med kloroform, vasket med fortynnet natriumhydroksyd-løsning og filtrerte gjennom magnesiumsulfat. Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 5,268 gråhvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 255,8.
Eksempel 183
Metyl 4- etoksv- 3- metoksybenzoat
En blanding av 25,0 g (137 mmol) metylvanillat, 38,87 g (274 mmol) kaliumkarbonat, 500 ml DMF og 16,5 ml (206 mmol) etyljodid ble oppvarmet til 100 °C under N2. Etter 2,5 timer ble det avkjølt og faste stoffer fjernet. Avdrev løsningsmiddelet og fordelte mellom vann og metylenklorid. Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 25,85 g hvitt fast stoff: massespektrum (El m/e): M = 210,0.
Eksempel 184
N- r4-[( 3- Klor- 4- fluorfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- dimetvlamino-( Z)- 2-butenamid
En blanding av 0,05 g (0,118 mmol) N-[4[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-dimetylamino-2-butynamid og 6 mg Lindlar katalysator i 10 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite. Etter at løsningsmiddelet var fjernet, ble resten renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 30% metanol i etylacetat. Produktet ble tørket, hvilket ga 0,018 g (36%) blekt gult fast stoff; HRMS m/z 423,1270 (M + ).
Eksempel 185
N- f4- f( 3- Klor- 4- fluorfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- metoksv-( Z)- 2-butenamid
En blanding av 0,05 g (0,118 mmol) N-[4[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-metoksy-2-butynamid og 6 mg Lindlar katalysator i 15 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur i 5,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av Celite. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 0,05 g (99,7%) gult fast stoff; HRMS m/z 410,0928 (M <+>
Eksempel 186
4- ff4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cyano- 6- kinolinvll- amino1- 2- metvlen- 4- okso-smørsyre
Itaconsyreanhydrid (0,14 g, 1,25 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 0,1 g (0,30 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml etylacetat under N2- Etter røring ved romtemperatur natten over ble reaksjonsløsningen satt til isvann og heksan. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, eter og heksan og tørket i vakuum, hvilket ga 0,09 g (68%)
gulaktig brunt fast stoff; ESMS m/z 451,2 (M+H<+>).
Eksempel 187
N- f4-[( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinyl1- 4- dietvlamino- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,261 g, 1,91 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-dietylamino-2-butynsyre (0,456 g, 2,94 mmol) og N-metylmorfolin (0,294 g, 2,94 mmol) i 50 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 0,5 g (1,47 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 3 ml pyridin tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 15% metanol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,2 g (28,5%) blekt grønnaktig gult fast stoff; ESMS m/z 476,2, 478,2 (M+H<+>); Sm.p. 133-135 °C.
Eksempel 188
N- f4- f( 3- Bromfenyl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvll- 4-( N-etylpiperazino)- 2- butynamid
Isobutyl-klorformiat (0,785 g, 5,75 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-(N-etylpiperazino)-2-butynsyre (1,75 g, 8,85 mmol) og N-metylmorfolin (1,3453 g, 13,3 mmol) i 50 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved flash-kolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1,07 g (46%) lyst brunt fast stoff;
ESMS m/z 517,1, 519,1 (M+H<+>); Sm.p. 161°C (spaltn.).
Eksempel 189
N-[ 4- f( 3- Klor- 4- fluorfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- dietylamino- 2-butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,061 g, 0,448 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-dietylamino-2-butynsyre (0,104 g, 0,672 mmol) og N-metylmorfolin (0,068 g, 0,672 mmol) i 10 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 0,1 g (0,32 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)-amino]-3-kinolinkarbonitril i 1,5 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 1,5 timer. Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 15% metanol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,046 g (32%) lyst brunt fast stoff; ESMS m/z 450,2, (M+H<+>); Sm.p. 117-120 °C.
Eksempel 190
N- f4-[( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvll- 4-( N- metvlpiperazino)- 2-butynamid
Isobutyl-klorformiat (0,785 g, 5,75 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-(N-metylpiperazino)-2-butynsyre (1,65 g, 8,85 mmol) og N-metylmorfolin (1,36 g, 13,3 mmol) i 10 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 15% metanol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,37 (16%)
gult fast stoff; ESMS m/z 503, 505, (M+H<+>); Sm.p. 190 °C (spaltn ).
Eksempel 191
N- f4-[( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvll- 4-( N- isopropyl- N- metvlamino)-2- butynamid
Isobutyl-klorformiat (0,785 g, 5,75 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-(N-isopropyl-N-metylamino)-2-butynsyre (1,4 g, 8,84 mmol) og N-nietylmorfolin (0,94 g, 9,3 mmol) i 80 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)-amino]-3-kinolinkarbonitril i 15 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved flashkolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,65 (31%) rødlig brunt fast stoff;
ESMS m/z 476,0, 478,0 (M+H<+>); Sm.p. 124-126°C.
Eksempel 192
N- f4- r( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- diisopropvlamino- 2-butynamid
Isobutyl-klorformiat (0,785 g, 5,75 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-diisopropylamino)-2-butynsyre (1,65 g, 8,85 mmol) og N-metylmorfolin (0,94 g, 9,3 mmol) i 100 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 15 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved flashkolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 1,08 (48%) lyst brunt fast stoff;
ESMS m/z 504,1, 506,1 (M+H<+>); Sm.p. 130 °C (spaltn.).
Eksempel 193
N- f4- r( 3- Klor- 4- fluorfenvnaminol- 3- cvano- 6- kinolinvl1- 4- dimetvlamino- 2-butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,85 g, 6,2 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-dimetylamino-2-butynsyre (1,85 g, 14,4 mmol) og N-metylmorfolin (1,5 g, 14,8 mmol) i 100 ml tetrahydrofuan under N2. Etter røring i 30 min. ble en løsning av 1,5 g (4,79 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 15 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved flashkolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,47 (23%) rødlig brunt fast stoff;
ESMS m/z 422,0 (M+H<+>); Sm.p. 225 °C (spaltn.).
Eksempel 194
N- r4- f-( 3- Klor- 4- fluorfenyl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- metoksy- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,85 g, 6,2 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-metoksy-2-butynsyre (1,1 g, 9,6 mmol) og N-metylmorfolin (1,02 g, 10
mmol) i 100 ml tetrahydrofuan under N2. Etter røring i 30 min. ble en løsning av 1,5 g (4,79 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 15 ml pyridin tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved 0 °C i 3 timer.
Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved flashkolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,73 (37%) lys gulaktig brunt fast stoff; ESMS m/z 409(M+H<+>); Sm.p. 170-171 °C).
Eksempel 195
4- f( 3- Brom- 4- fluorfenvl) aminol- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 3,8 g (16,33 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 3,7 g (20 mmol) 3-brom-4-fluoranilin i 200 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 timer. • Etter at løsningsmiddelet var fjernet, resten ble løst i etylacetat og vasket med natriumbikarbonat. Produktet ble oppsamlet som et blekgult, fast stoff, 6,5 g (71%); ESMS m/z 387,3, 389,2, sm.p. 269-270°C (spaltn.).
Eksempel 196
6- amino- 4- f( 3- Brom- 4- fluorfenyl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 8 g (20,67 mmol) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 4 g (72,35 mmol) jernstøv og 8,9 g (165,36 mmol) ammoniumklorid i 240 ml metanol og vann (2:1 ratio) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Blandingen ble filtrert varm og vasket med metanol og vann.
Produktet falt ut fra filtratet etter avkjøling. Det faste stoffet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 5,8 g (79%) gulaktig brunt fast stoff; ESMS m/z 356,8, 358,8, sm.p. 210-212°C.
Eksempel 197
N- f4- f( 3- Brom- 4- fluorfenvl) amino1- 3- cyano- 6- kinolinvn- 4- dimetvlamino- 2-butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,373 g, 2,73 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-dimetylamino-2-butynsyre (0,8 g, 6,3 mmol) og N-metylmorfolin (0,658 g, 6,5 mmol) i 80 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 10,65 g (2,1 mmol) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2,5 timer. Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved flashkolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,33 (33%) gult fast stoff; ESMS m/z 465,9, 467,9(M+H<+>); Sm.p. 228-231 °C.
Eksempel 198
4- Dimetylamino- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenvl- amino)- 3- cvano- 7- metoksvkinolin- 6- vn- amid
Til en blanding av 1,9 g (5,1 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-3-kinolinkarbonitril og 5,3 ml (31 mmol) Hunig's base i 110 ml tørr THF
ved O^C under omrøring ble det satt en THF-løsning inneholdende 5,7 g (31 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i ytterligere 0,5 time etter tilsetningen. 100 ml mettet natriumkloridløsning ble satt til reaksjonsblandingen, deretter ble den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat og ble deretter satt dråpevis til 40 ml dimetylaminløsning (2,0 M iTHF)vedO°C. Løsningen ble rørt ytterligere 0,5 timer. Blandingen ble hellet i fortynnet
natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over natriumsulfat. Kromatografi ga 1,4 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 480,0 og 481,9.
Eksempel 199
4- Dietylamino- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenyl- amino)- 3- cvano- 7- metoksvkinolin- 6- vn- amid
Til en blanding av 0,5 g (1,36 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-3-kinolinkarbonitril og 0,48 ml (2,7 mmol) Hunig's base i 50 ml tørr THF ved 0° C under omrøring ble det satt en THF-løsning inneholdende 0,50 g (2,7 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i ytterligere 0,5 timer etter tilsetning og ble deretter satt dråpevis til en løsning av 4,2 ml
(40,8 mmol) dietylamin i 50 ml THF ved O^C. Løsningen ble rørt i ytterligere 0,5 timer. Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over natriumsulfat. Kromatografi ga 0,2 g hvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 508,1 og 510,8.
Eksempel 200
4- Morfolin- 4- yl- but- 2- ensvre f4-( 3- brom- fenvlamino)- 3- cvano- 7- metoksvkinolin- 6- vl1- amid
Til en blanding av 0,69 g (1,87 mmol) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-3-kinolinkarbonitril og 0,98 ml (5,6 mmol) Hunig's base i 50 ml tørr THF ved 0°C under røring ble det satt en THF-løsning inneholdende 0,86 g (5 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i ytterligere 0,5 timer og ble deretter satt dråpevis til en løsning av 4,89 ml (56 mmol) morfolin i 50 ml THF ved O^C. Løsningen ble rørt ytterligere 0,5 timer, og deretter ble blandingen hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over natriumsulfat. Resten ble kromatografert, hvilket ga 0,38 g grått fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 521,9 og 523,8.
Eksempel 201
4-( 3- Klor- 4- fluor- fenylamino)- 7- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 4,4 g (16,7 mmol) 4-klor-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 2,67 g (18,3 mmol) 3-klor-4-fluor anilin i 110 ml metoksyetanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med natriumbikarbonatløsning og natriumkloridløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 3 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 372,9.
Eksempel 202
6- Amino- 4-( 3- klor- 4- fluor- fenylamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 5,2 g (97,5 mmol) ammoniumklorid og 3,3 g (58,5 mmol) jern ble rørt ved tilbakeløp i 60 ml vann og 60 ml metanol i 4,5 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml varm etylacetat, og den varme blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumkloridløsning, og deretter ble det organiske sjiktet tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 3,38 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 343,4.
Eksempel 203
4- Dimetylamino- but- 2- ensyre f4-( 3- klor- 4- fluor- fenylamino)- 3- cvano- 7-metoksy- krholin- 6- vll- amid
Til en blanding av 1,08 g (3,1 mmol) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-kinolin-3-karbonitril og 1,7 ml (9,7 mmol) Hunig's base i 30 ml tørr THF ved 0^ C ble det under røring dråpevis satt en THF-løsning inneholdende 1,99 g (9,3 mmol) 4-brom-crotonylklorid. Blandingen ble rørt i ytterligere 0,5 timer ved 0^C under nitrogen. 50 ml mettet natriumkloridløsning ble innført i reaksjonsblandingen, ble deretter den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble skilt fra og tørket over natriumsulfat, og deretter ble den satt dråpevis til 31 ml dimetylaminløsning (2,0 M i THF) ved O^C. Etter tilsetning ble løsningen rørt i en time til ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble skilt fra, og resten ble kromatografert, hvilket ga 0,86 gram hvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e):
Eksempel 204
4- Dietylamino- but- 2- ensvre r4-( 3- klor- 4- fluor- fenvlamino)- 3- cvano- 7- metoksvkinolin- 6- vn- amid
Til en blanding av 1,1 g (3,2 mmol) 4-[3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-3-kinolinkarbonitril og 2,24 ml (12,8 mmol) Hunig's base i 40 ml tørr
THF ved 0^ C ble det under røring satt en THF-løsning inneholdende 2,34 g (12,8 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i ytterligere 0,5 time ved O^C. 50 ml mettet natriumkloridløsning ble satt til reaksjonsblandingen, og deretter ble den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat og satt til en løsning av 6,6 ml (64 mmol) dietylamin i 5 ml THF ved O^C dråpevis. Løsningen ble rørt en time til ved O^C. Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over natriumsulfat. Resten ble kromatografert og fulgt av omkrystallisering, hvilket ga 0,62 gram hvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 482,0.
Eksempel 205
4- Morfolin- 4- yl- but- 2- ensvre f4-( 3- klor- 4- fluor- fenylamino)- 3- cvano- 7- metoksvkinolin- 6- vn- amid
Til en blanding av 1,2 g (3,5 mmol) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-kinolin-3-karbonitril og 2,44 ml (14 mmol) Hunig's base i 50 ml tørr THF ved 0^C ble det under røring satt en THF-løsning inneholdende 2,57 g (14 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i en time til ved O^C. 50 ml mettet natriumkloridløsning ble satt til reaksjonsblandingen, deretter den ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat og ble deretter satt dråpevis til en løsning av 4,58 ml (52,5 mmol) morfolin i 5 ml THF ved O^C. Løsningen ble rørt natten over ved O^C. Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat. Kromatografi ga 0,83 gram gråhvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 496,0.
Eksempel 206
4-( 3- Brom- 4- fluor- fenylamino)- 7- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 3,52 g (9,7 mmol) 4-klor-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 2,0 g (10,7 mmol) 3-brom-4-fluor anilin i 150 ml metoksyetanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med natriumbikarbonatløsning og natriumkloridløsning. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 3 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 416,8 og 418,8.
Eksempel 207
6- Amino- 4-( 3- brom- 4- fluor- fenvlamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 2,9 g (6,95 mmol) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]7-metoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 6,5 g (121,6 mmol) ammoniumklorid og 4,05 g (73 mmol) jern i 50 ml vann og 50 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Blandingen ble fortynnet med varm etylacetat, og den varme blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumkloridløsning, deretter ble det organiske sjiktet tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 2,11 g lyst gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 386,7 og 388,8.
Eksempel 208
4- Dimetylamino- but- 2- ensvre f4-( 3- brom- 4- fluor- fenylamino)- 3- cvano- 7-metoksv- kinolin- 6- vn- amid
Til en blanding av 0,77 g (1,98 mmol) 4-(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-kinolin-3-karbonitril og 3,5 ml (20 mmol) Hunig's base i 35
ml tørr THF ved 0^ C ble det under røring dråpevis satt en THF-løsning inneholdende 2,2 g (12 mmol) 4-brom-crotonylklorid. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved O^C. 50 ml mettet natriumkloridløsning ble satt til reaksjonsblandingen, deretter ble den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat, og ble deretter satt dråpevis til 15 ml dimetylamin (2,0 M i THF) ved O^C. Løsningen ble rørt ytterligere en time ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat,
og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert ga 0,55 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 498,0 og 500,0.
Eksempel 209
4- Dietylamino- but- 2- ensvre f4-( 3- brom- 4- fluor- fenylamino)- 3- cvano- 7-metoksv- ki noi i n- 6- yll- am id
Til en blanding av 0,77 g (1,98 mmol) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-kinolin-3-karbonitril og 3,5 ml (20 mmol) Hunig's base i 35
ml tørr THF ved 0° C ble det under røring satt en THF-løsning inneholdende 2,2 g (12 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i ytterligere «30 minutter ved 0°C. 50 ml mettet NaCI-løsning ble satt til reaksjonsblandingen, deretter ble den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat og ble deretter dråpevis satt til en løsning av 3,1 ml (30 mmol) dietylamin i 5 ml THF ved 0°C. Løsningen ble rørt ytterligere en time ved 0^C og 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning . Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert, hvilket ga 0,4 g gråhvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 525,9 og 527,9.
Eksempel 210
7- Etoksv- 4- hydroksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 10 g (73 mmol) 3-etoksy-anilin og 12,3 g (73 mmol) etyl (etoksymetylen)cyanoacetat ble oppvarmet i 90 ml Dowther ved 140^C i 7 timer. Til denne blandingen ble det satt 250 ml Dowther. Løsningen ble rørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 12 timer med periodisk avdestillering av utskilt etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med heksan. Det rå faste stoff ble behandlet med kokende etanol og deretter filtrert, hvilket ga 9,86 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 214,7.
Eksempel 211
7- Etoksv- 4- hvdroksy- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
Til en suspensjon av 5 g (23 mmol) 7-etoksy-4-hydroksy-kinolin-3-karbonitril i 75 ml trifluroeddiksyreanhydrid ble det satt 5,5 g (69 mmol) ammoniumnitrat over et tidsrom på 6 timer ved romtemperatur. Overskuddet av anhydrid ble fjernet under redusert trykk ved 45^C. Resten ble rørt med 300 ml vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og behandlet med kokende etanol, hvilket ga 3,68 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 259,8.
Eksempel 212
4- Klor- 7- etoksy- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 3,45 g (13 mmol) 7-etoksy-4-hydroksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 5,55 g (26 mmol) fosforpentaklorid og 10 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med heksan, og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble løst i 500 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksydløsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom et sjikt av silikagel. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 2,1 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 277,7.
Eksempel 213
4-( 3- Brom- fenvlamino)- 7- etoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 2,1 g (7,6 mmol) 4-klor-7-etoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 0,91 ml (8,3 mmol) 3-brom-anilin i 100 ml etanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning. Etanol ble fjernet under vakuum. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble inndampet, og fast stoff ble oppsamlet og deretter vasket med heksan. Etter tørking ble 2,6 g gult fast stoff oppnådd: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 412,8 og 414,9.
Eksempel 214
6- Amino- 4-( 3- brom- fenvlamino)- 7- etoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-etoksy-6-nitrokinolin-3-karbonitril, 2,4 g (45 mmol) ammoniumklorid og 1,5 g (27 mmol) jern ble rørt ved tilbakeløp i 40 ml vann og 40 ml metanol i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml varm etylacetat, og den varme blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumkloridløsning, og deretter ble det organiske sjiktet tørket over natriumsulfat. Løsningen ble inndampet og 1,5 beige fast stoff ble oppsamlet: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 382,8 og 384,8.
Eksempel<*>215
4- Brom- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenylamino)- 3- cvano- 7- etoksv- kinolin- 6- vll-amid
Til en blanding av 1,34 g (3,5 mmol) 4-[3-brom-fenyl)amino]-7-etoksy-6-amino-3-kinolinkarbonitril og 3,66 ml (21 mmol) Hunig's base i 80 ml tørr THF
ved 0°C ble det under røring satt en THF-løsning inneholdende 3,85 g (21 mmol) 4-brom-crotonylklorid dråpevis. Blandingen ble rørt i ytterligere 30
minutter ved O^C. 50 ml mettet natriumkloridløsning ble satt til reaksjonsblandingen, deretter ble den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat, og deretter ble tørkemiddelet filtrert fra. Denne løsningen ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Eksempel 216
4- Dimetylamino- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenvl- amino)- 3- cyano- 7- etoksv-kinolin- 6- vn- amid
En tredjedel av løsningen fra eksempel 18 ble satt dråpevis til 8,75 ml (17,5
mmol) dimetylamin ved O^C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved O^C. Blandingen bl@ fortynnet med natriumbikarbonatløsning, og deretter ble
det organiske sjiktet skilt fra og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 0,32 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H, 494,0 og 496,0.
Eksempel 217
4- Dietylamino- but- 2- ensvre f4-( 3- brom- fenvlamino)- 3- cyano- 7- etoksv- kinolin-6- yll- amid
En tredjedel av løsningen fra eksempel 18 ble satt dråpevis til en løsning av 1,81 ml (17,5 mmol) dietylamin i 5 ml THF ved O^C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved O^C. Blandingen ble fortynnet med natriumbikarbonatløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 0,22 g beige fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H, 522,0 og 524,0.
Eksempel 218
4- Morfolin- 4- yl- but- 2- ensvre r4-( 3- brom- fenvlamino)- 3- cyano- 7- etoksv- kinolin-6- yll- amid
En tredjedel av løsningen fra eksempel 18 ble satt dråpevis til en løsning av 1,57 ml (18 mmol) morfolin i 5 ml THF ved 0°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C. Blandingen ble fortynnet med natriumbikarbonatløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 0,37 g hvitt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H, 535,9 og 538,0.
Eksempel 219
8- Metoksy- 4- hydroksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 12,6 g (75 mmol) 2-metoksy-4-nitro anilin og 12,7 g (75 mmol) etyl (etoksymetylen)cyanoacetat ble oppvarmet i 100 ml Dowther ved 120°C natten over og 180°C i 20 timer. Til denne blandingen ble det satt 300 ml Dowther. Løsningen ble rørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 12 timer med periodisk avdestillering av utskilt etanol. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med heksan. Det rå faste stoff ble behandlet med kokende etanol og deretter filtrert, hvilket ga 12 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 245,8.
Eksempel 220
4- Klor- 8- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 4 g (16 mmol) 8-Metoksy-4-hydroksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril, 6,66 g (32 mmol) fosforpentaklorid og 15 ml fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med heksan, og det faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble løst i 500 ml etylacetat og vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom et sjikt av silikagel. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 2,05 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 263,7.
Eksempel 221
6- nitro- 4-( 3- brom- fenvlamino)- 8- metoksy- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 1,9 g (7,6 mmol) 4-klor-8-metoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril og 0,86 ml (8,3 mmol) 3-brom-anilin i 95 ml etanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i fortynnet natriumbikarbonatløsning. Etanol ble fjernet under vakuum. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over natriumklorid. Løsningen ble inndampet, og fast stoff ble oppsamlet og deretter vasket med heksan. Etter tørking ble 2,3 g gult fast stoff oppnådd: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 398,8 og 400,8.
Eksempel 222
6- Amino- 4-( 3- brom- fenylamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-metoksy-6-nitrokinolin-3-karbonitril, 1,95 g (37,5 mmol) ammoniumklorid og 1,26 g (22,5 mmol) jern ble rørt ved tilbakeløp i 40 ml vann og 40 ml metanol i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml varm etylacetat, og den varme blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumkloridløsning, og deretter ble det organiske sjiktet tørket over natriumsulfat. Løsningen ble inndampet og 0,43 mørkegult fast stoff ble oppsamlet: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 368,9 og 370,9.
Eksempel 223
4- Brom- but- 2- ensvre r4-( 3- brom- fenvlamino)- 3- cvano- 8- metoksv- kinolin- 6- yllamid
Til en blanding av 1,05 g (2,8 mmol) 4-[(3-brom-fenyl)amino]-8-metoksy-6-amino-3-kinolinkarbonitril og 3,9 ml (22,4 mmol) Hunig's base i 50 ml tørr THF
ved 0^C ble det dråpevis under røring satt en THF-løsning inneholdende 4,11 g (22,4 mmol) 4-brom-crotonylklorid. Blandingen ble rørt i ytterligere 1
time ved O^C. 50 ml mettet natriumkloridløsning ble satt til reaksjonsblandingen, deretter ble den ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat, og deretter ble tørkemiddelet filtrert fra. Denne løsningen ble anvendt uten ytterligere ' karakterisering.
Eksempel 224
4- Dimetvlamino- but- 2- ensvre f4-( 3- brom- fenyl- amino)- 3- cvano- 8 - metoksvkinolin- 6- vn- amid
En tredjedel av løsningen fra eksempel 26 ble satt dråpevis til en løsning av 7
ml (14 mmol) dimetylamin (2,0 M i THF) ved 0°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved O^C. Blandingen ble fortynnet med natriumbikarbonatløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra og
tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 0,22 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H, 480,0 og 482,0.
Eksempel 225
4- Dietvlamino- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenyl- amino)- 3- cvano- 8- metoksvkinolin- 6- vn- amid
En tredjedel av løsningen fra eksempel 26 ble satt dråpevis til en løsning av 1,4 ml (14 mmol) dietylamin i 5 ml THF ved O^C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved O^C. Blandingen ble fortynnet med natriumbikarbonatløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 95 mg brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H, 509,9 og 511,0.
Eksempel 226
4- Morfolin- 4- vl- but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenyl- amino)- 3- cvano- 8- metoksvkinolin- 6- vn- amid
En tredjedel av løsningen fra eksempel 26 ble satt dråpevis til en løsning av 1,2 ml (14 mmol) morfolin i 5 ml THF ved O^C. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved O^C. Blandingen ble fortynnet med natriumbikarbonatløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og metanol, hvilket ga 0,21 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H, 522,0 og 524,0.
Eksempel 227
4- Dimetylamino- but- 2- vnsyre [ 4-( 3- brom- fenvl- amino)- 3- cvano- 7- metoksv-kinol- 6- vl1- amid
Isobutyl-klorformiat 6,9 ml (5,4 mmol) og N-metylmorfolin 1,19 ml (10,8 mmol) ble satt til en is-kald løsning av 1,37 g (10,8 mmol) 4-dimetylamino-2-butynsyre i 60 ml THF. Etter røring i 10 minutter ble en løsning av 1 g (2,7 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-amino-kinolin-3-karbonitril i 10 ml pyridin innført. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved O^C. Løsningsmiddelet ble avdampet, og resten ble rørt i fortynnet natriumbikarbonat. Løsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket og fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert, hvilket ga 0,18 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e) 478,0 og 480,0.
Eksempel 228
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 2,0 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 1,46 g 4-klor-2-fluoranilin, 0,925 g pyridin-hydroklorid og 125 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1 h. Blandingen ble avkjølt og satt til 1000 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 2,61 g 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 139-141 °C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 357,9.
Eksempel 229
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 2,98 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 1,85 g 5-amino-o-cresol, 1,39 g pyridin-hydroklorid og 200 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1 h. Blandingen ble avkjølt og satt til 1000 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 3,27 g 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 222-224X; massespektrum (El, m/e): M 335,1269.
Eksempel 230
4- Hvdroksv- 6. 7. 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 4,82 g metyl 3,4,5-trimetoksyanthranilat i 20 ml N,N-dimetylformamid dimetylacetal ble tilbakeløpskokt i 18 timer og inndampet i vakuum. Det rå amidinprodukt ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til 25 ml tetrahydrofuran ved -78°C ble det satt 17,6 ml 2,5M n-butyllitium i heksaner. Deretter ble 2,35 ml acetonitril i 45 ml tetrahydrofuran satt til dråpevis. Blandingen ble rørt ved -78°C i 15 minutter. Deretter ble en løsning av det rå amidin i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -78°C i 30 minutter, deretter ble 5,7 ml eddiksyre tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og 100 ml vann ble tilsatt. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 4,14 g 4-hydroksy-é,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 280°C (dekomponerte); massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 261,2.
Eksempel 231
4- Klor- 6, 7, 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En rørt blanding av 1,30 g 4-hydroksy-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 10 ml fosforoksyklorid og 1 dråpe N,N-dimetylformamid ble tilbakeløpskokt i 10 minutter og inndampet fri for flyktig materiale. Resten ble rørt med 20 ml 5% metylalkohol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,12 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 161-163°C; massespektrum (El, m/e): M 278,0452.
Eksempel 232
4-( 3- Dimetvlamino- fenylamino)- 6, 7, 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,279 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,23 g N,N-dimetyl-1,3-fenylendiamin-dihydrpklorid, 0,2 ml pyridin og 15 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,251 g 4-(3-dimetylamino-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 142-144°C; massespektrum (El, m/e): M 378,1685.
Eksempel 233
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenvlamino)- 6, 7, 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,279 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,148 g 5-amino-o-cresol og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved
tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,279 g 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 200°C (dekomponerte); massespektrum (El, m/e): M 365,1356.
Eksempel 234
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenylamino)- 6, 7, 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,279 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,177 g 4-klor-2-fluoranilin og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Det faste stoffet således oppnådd ble kromatografert på silikagel under eluering med heksaner-etylacetat 9:1 til 2:1. Løsningsmiddel ble fjernet fra produktfraksjoner, hvilket ga 0,261 g 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et gult, fast stoff: Sm.p. 166-168°C; massespektrum (El, m/e): M 387,0777.
Eksempel 235
2-( Dimetvlamino- metvlenamino)- 3, 6- dimetoksy- benzosvre- metvlester
En blanding av 3,46 g 2-amino-3,6-dimetoksybenzosyre (Manouchehr Azadi-Ardakani og Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, No. 18, pp. 5939 til 5952, 1988) i 20 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble tilbakeløpskokt i 18 timer og inndampet i vakuum. Til resten ble det satt 180 ml etylacetat. Blandingen ble filtrert, og 200 ml heksaner ble satt til filtratet. Blandingen ble deretter konsentrert til 100 ml. Produktet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 3,25 g 2-(dimetylamino-metylenamino)-3,6-dimetoksy-benzosyre-metylester som et fast stoff, sm.p. 81-83°C; massespektrum (El, m/e): M 266,1263.
Eksempel 236
4- Hydroksv- 5, 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Til 12,5 ml tetrahydrofuran ved -78°C ble det satt 8,8 ml 2,5M n-butyllitium i heksaner. Deretter ble 1,18 ml acetonitril i 25 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -78°C i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 2-(dimetylamino-metylenamino)-3,6-dimetoksy-benzosyre-metylester i 62 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved -78°C i 10 minutter, deretter oppvarmet til romtemperatur i 15 minutter. Eddiksyre (3 ml) ble tilsatt fulgt av 200 ml vann. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,57 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksykinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 300-305°C; massespektrum (El, m/e): M 230,0685.
Eksempel 237
4- Klor- 5, 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En rørt blanding av 1,30 g 4-hydroksy-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 10 ml fosforoksyklorid og 2 dråper N,N-dimetylformamid ble tilbakeløpskokt i 10 minutter og inndampet fri for flyktig materiale. Resten ble rørt med 50 ml vann. Produktet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,74 g 4-klor-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 165-167X; massespektrum (El, m/e): M 248,0346.
Eksempel 238
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- 5, 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,148 g 4-klor-5,8-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,102 g 4-klor-2-fluoranilin og 5 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,168 g 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 197-199°C; massespektrum (El, m/e): M 329,7609.
Eksempel 239
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenvlamino)- 5. 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,148 g 4-klor-5,8-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,087 g 5-amino-o-cresol og 5 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,168 g 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 240-242°C; massespektrum (El, m/e); M 335,1260.
Eksempel 240
4-( 3- Brom- fenvlamino)- 5, 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,148 g 4-klor-5,8-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,12 g m-bromanilin og 5 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,213 g 4-(3-brom-fenylamino)-5,8-dimetoksykinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 72-74°C; massespektrum (El, m/e): M 383,0265.
Eksempel 241
4-( 3- Brom- fenvlamino)- 6, 7, 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,167 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,12 g m-bromanilin og 5 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og vasket med 10 ml heksaner-etylacetat (4:1), hvilket ga 0,212 g 4-(3-brom-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 211-213X; massespektrum (El, m/e): M 413,0377.
Eksempel 242
4-( 3- Dimetvlamino- fenvlamino)- 5, 8- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,148 g 4-klor-5,8-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,146 g N,N-dimetyl-1,3-fenylendiamin dihydroklorid, 0,2 ml pyridin og 5 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen fordelt mellom etylacetat og mettet natriumkloridløsning. Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet i vakuum. Resten således oppnådd ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat. Løsningsmiddel ble fjernet fra produktfraksjoner, hvilket ga 0,160 g 4-(3-dimetylamino-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 103-105°C; massespektrum (El, m/e): M 348,1588.
Eksempel 243
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 5, 8- dimetoksy- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,223 g 4-klor-5,8-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,22 g av metylkarbonatet av 4-klor-2-fluor-5-hydroksy-anilin og 15 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket.
De således oppnådde faste stoffene ble løst i en blanding av 30 ml metylalkohol og 20 ml aceton. Til denne blandingen ble det satt 1,5 ml 28-30% ammoniumhydroksyd-løsning. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter og konsentrert. Produktet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket, hvilket ga 0,237 g 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 240°C (dekomponerte); massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 373,9.
Eksempel 244
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 6. 7. 8- trimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,279 g 4-klor-6,7,8-trimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,22 g av metylkarbonatet av 4-klor-2-fluor-5-hydroksy-anilin og 15 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 100 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat til pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket.
De således oppnådde faste stoffene ble løst i en blanding av 30 ml metylalkohol og 20 ml aceton. Til denne blandingen ble det satt 1,5 ml 28-30% ammoniumhydroksyd-løsning. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter og konsentrert. Produktet ble oppsamlet, vasket med etylacetat og tørket, hvilket ga 0,162 g 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 223-225X; massespektrum (El, m/e): M 403,0731.
Eksempel 245
4-( 3- Hvdroksv- 2- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksy- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,123 g 3-amino-o-cresol, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,174 g 4-(3-hydroksy-2-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 255-257°C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 335,9.
Eksempel 246
4-( 2- Hvdroksv- 6- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksy- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,123 g 2-amino-m-cresol, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,216 g 4-(2-hydroksy-6-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 245-247°C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 336,1363.
Eksempel 247
3- ( 3- Cvano- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 4- vlamino)- benzamid
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,136 g 3-aminobenzamid, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,321 g 3-(3-cyano-6,7-dimetoksy-kinolin-4-ylamino)-benzamid som et fast stoff, sm.p. 253-255°C; massespektrum (elektrospray, m/e): M 349,1301.
Eksempel 248
4- ( 3- Brom- 4- metvl- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,186 g 3-brom-4-metylanilin, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,286 g 4-(3-brom-4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 292-294°C; massespektrum (El, m/e): M 397,0446.
Eksempel 249
4-( 3- Klor- 4- hvdroksv- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,144 g 4-amino-2-klorfenol, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,256 g 4-(3-klor-4-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 230-232°C; massespektrum (El, m/e): M 355,0719.
Eksempel 250
6, 7- Dimetoksv- 4-( 2- metylsulfanyl- fenvlamino)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,139 g 2-(metylmerkapto)anilin, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,184 g 6,7-dimetoksy-4-(2-metylsulfanyl-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 245-247°C; massespektrum (El, m/e): M 351,1051.
Eksempel 251
Metyl 2-( dimetylaminometvlenamino)- 4, 5- dietoksvbenzoat
Til en rørt løsning av metyl 2-amino-4,5-dietoksybenzoat (4,79 g, 20 mmol) i 20 ml DMF ved 0°C ble det satt fosforoksyklorid (2,24 ml, 24 mmol) i løpet av 15 min. Blandingen ble oppvarmet til 55^C og rørt i 45 min. Den resulterende løsning ble fortynnet med metylenklorid, avkjølt til 0^C og behandlet med 80 ml forhåndskjølt N/1 natriumhydroksyd i løpet av 5 min. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket ved 0^C med med vann. Løsningen ble tørket og inndampet, hvilket ga en ravgul olje; NMR (CDCI3) □ 3,00(s, Me?N).
Eksempel 252
1. 4- Dihvdrokinolin- 6, 7- dietoksv- 4- okso- 3- karbonitril
Til en rørt løsning av n-butylllitium (17,6 ml 2,5 M i heksan; 44 mmol) i 25 ml THF ved -78^C ble det satt en løsning av acetonitril (2,35 ml, 45 mmol) i 44
ml THF i løpet av 10 min. Etter røring ved -78^C i 15 min. ble blandingen behandlet med en løsning av etyl-2-(dimetylaminometylenamino)-4,5-dietoksybenzoat (5,83 g, 19,8 mmol) i 30 ml THF i løpet av 30 min. Etter 30
min. ved -78^C ble blandingen behandlet med 5,7 ml (100 mmol) eddiksyre og inndampet til tørrhet. Resten ble rørt i vann, og det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga 4,01 g gråhvitt fast stoff; NMR* (DMSO-d6) d 8,58(s, 2-H).
Eksempel 253
4- Klor- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 115 ga behandling av 1,4-dihydrokinolin-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitril med fosforoksyklorid tittelforbindelsen som et lyserødt fast stoff, sm.p. 170-175°C.
Eksempel 254
4- r3- Klor- 4-( fenyltio) fenvlamino1- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3-klor-4-(fenyltio)anilin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 88-94°C.
Eksempel 255
4- f3- Klor- 4-( fenvltio) fenvlaminol- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dimetoksy-3- kinolinkarbonitril med 3-klor-4-(fenyltio)anilin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 124-130°C.
Eksempel 256
4- ( 3- Klor- 4- fluorfenvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3-klor-4-fIuoranilin tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 194-198°C.
Eksempel 257
4-( 3- acetvlfenvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3-aminoacetofenon tittelforbindelsen som et gråhvitt,
fast stoff, sm.p. 191-194°C.
Eksempel 258
4-( N- Metvlfenvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med N-metylanilin ga tittelforbindelsen som et gyldenbrunt,
fast stoff, sm.p. 153-155°C.
Eksempel 259
4-( Fenylamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med anilin ga tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff,
sm.p. 168-170°C.
Eksempel 260
4-( 4- fluorfenvlamino)- 6. 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 4-fluoranilin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 177-181 °C.
Eksempel 261
4-( 4- Fluor- 2- metvlfenvlamino)- 6. 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 4-fluor-3-metylanilin tittelforbindelsen som et gyldenbrur+t, fast stoff, sm.p. 105-108°C.
Eksempel 262
4-( 3- Klorfenvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 4-fluoranilin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 188-190°C.
Eksempel 263
4-( 3- Fluorfenvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 105 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3-fluoranilin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 192-195°C.
Eksempel 264
4-( 3- Aminofenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (3,73 g, 15 mmol), 1,3-diaminobenzen (4,86 g, 45 mmol), pyridin (1,21 ml, 15 mmol) og 45 ml etoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 30 min., avkjølt, og rørt med vandig natriumbikarbonat. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga et brunt, fast stoff, sm.p. 222-228°C.
Eksempel 265
4-( 3- Acetamidofenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
Til en rørt løsning av 4-(3-aminofenylamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (0,96 g, 3,0 mmol) i 9,0 ml eddiksyre ved 25°C ble tilsatt 0,85 ml (9,0 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter 2 h løsningen ble inndampet til tørrhet, og resten ble rørt med metanol. Denne løsningen ble inndampet, og resten ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,50 g ravgult fast stoff, sm.p. 147-150UC.
Eksempel 266
4-[ 3-( 2- Butvnovlamino) fenylamino) 1- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
Isobutyl-klorformiat (0,26 ml, 2,0 mmol) og N-metylmorfolin (0,22 ml, 2,0 mmol) ble satt til en is-kald løsning av 2-butynsyre (0,21 g, 2,5 mmol) i 8,5 ml THF. Etter 10 min. ble en suspensjon av 4-(3-aminofenylamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (0,32 g, 1,0 mmol) i 6,5 ml THF tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved 25^C i 16 h og fortynnet med vann. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 0,12 g gråhvitt fast stoff, sm.p. 193-196°C.
Eksempel 267
4- r3-( Hvdroksvmetvl) fenylaminol- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (7,46 g, 30 mmol), 3-aminobenzylalkohol (7,39 g, 60 mmol), pyridin (2,43 ml, 30 mmol) og 90 ml etoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 5 h, avkjølt.og rørt med vandig natriumbikarbonat. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra metanol ga et brunt, fast stoff, sm.p. 250-255°C.
Eksempel 268
4- r3-( Klormetvl) fenvlamino1- 6. 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
Til 14 ml DMF ble fosfortriklorid (0,70 ml, 8,0 mmol) tilsatt under røring ved 25-30°C. Etter 60 min. ble blandingen avkjølt til 0°C, og en suspensjon av 4-[3-(hydroksymetyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (1,34 g, 4,0 mmol) i 6 ml DMF ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 25°C, rørt 15 min., igjen avkjølt i isbad og fordelt mellom metylenklorid-vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvilket ga 1,15 g et ravgultfast stoff; NMR (CDCI3) □ 4,79(s, CH2CI).
Eksempel 269
4- r3-( Acetvltiometvl) fenvlamino1- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
Til en rørt løsning av 4-[3-(klormetyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (0,97 g, 2,7 mmol) in 5,4 ml DMF ble det satt kaliumtioacetat (0,93
g, 8,1 mmol) ved 25^C. Etter 30 min. ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 0,43 g gult fast stoff, sm.p. 172-177°C.
Eksempel 270
4-[ 3-( Tiometvl) fenvlaminol- 6, 7- dimetoksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-[3-(acetyltiometyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (1,23 g, 3,13 mmol), 12,5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd, 63
ml etanol og 32 ml DMF ble oppvarmet ved 85^C i 2,5 h og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel med metylenklorid-etylacetat-metanol,
hvilket ga et gråhvitt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 352,1.
Eksempel 271
2-( Dimetvlamino- metvlenamino)- 3- metoksv- benzosvre- metvlester
En reaksjonsblanding av 5,0 g (29,9 mmol) 2-amino-3-metoksy-benzosyre i 25,0 ml DMF-DMA ble oppvarmet ved 100-105° C i 2,5 timer, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet, hvilket ga en purpurrød viskøs olje. Etter henstand i et kjøleskap stivnet oljen, hvilket ga 5,8 g produktet som et purpurrødt fast stoff i 82,8 % utbytte, massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 236,9
Eksempel 272
1, 4- Dihvdro- 8- metoksv- 4- okso- 3- kinolinkarbonitril
Til 35,0 ml THF ble det satt 26,6 ml (66,4 mmol) n-BuLi løsning i løpet av 5
min. ved -78° C. Til den rørte løsning ble det satt en løsning av 3,55 ml (67,9 mmol) CH3CN i 65 ml THF i løpet av 10 min;, på hvilket tidspunkt løsningen ble en hvit suspensjon, og deretter fortsatt rørt i 15 min. ved -78° C. Til suspensjonen ble det satt en løsning av 5,8 g (24,5 mmol) 2-(dimetylamino-metylenamino)-3-metoksy-benzosyre-metylester i 45 ml THF i løpet av 30
min. og deretter fortsatt rørt 30 min. ved -78° C, i løpet av hvilken tid blandingen gradvis ble klar. Løsningen ble behandlet med 8,5 ml HOAc. Den resulterende tykke oppslemning ble rørt og oppvarmet til romtemperatur. Etter at mesteparten av løsningsmiddelet var avdampet, ble resten fortynnet med kaldt vann. Det utskilte fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Etter tørking i vakuum ga dette 3,8 g av produktet som et gråhvitt,
fast stoff i 77,6 % utbytte, sm.p. 270° C (spaltn.), massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 201,1
Eksempel 273
4- Klor- 8- metoksv- 3- kipplinkarbonitril
En blanding av 3,8 g (19 mmol) 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbonitril og 40 ml fosforoksyklorid og 5 dråper DMF ble tilbakeløpskokt i 0,5 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og fortynnet med heksaner. Det faste stoffet ble oppsamlet og blandet med kald fortynnet natriumkarbonatløsning og ekstrahert flere ganger med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom et sjikt av silikagel. Fjerning av løsningsmiddelet ga 3,8 g 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril som et gråhvitt, fast stoff i 91 % utbytte, massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 219,1.
Eksempel 274
4- f( 3- Bromfenyl) amino1- 8- metoksv- 3- kinolinkarbonitril
En løsning av 328,0 mg (1,5 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 309,7 mg (1,8 mmol) 3-bromanilin og 173,3 mg (1,5 mmol) pyridin-hydroklorid i 15 ml 2-etoksyetanol ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 0,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble fortynnet med vann fulgt av nøytralisering til pH 7-8 med fortynnet natriumkarbonatløsning. Fellingen ble oppsamlet og vasket med eter og tørket i vakuum, hvilket ga 476,1 mg (89,6%) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 210-212° C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 353,8, 355,8.
Eksempel 275
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 274. En reaksjonsblanding av 328,0 mg (1,5 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 173,3 mg (1,5 mmol) pyridin-hydroklorid og 240,0 mg (1,7
mmol) 2-fluor-4-klor-anilin i 15 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet ved 100 ° C i 2 timer. Etter opparbeiding ble 431,3 mg (87,9%) av produktet oppnådd som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 127° C (spaltn.), massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 327,8, 329,9.
Eksempel 276
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenylamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 274. En reaksjonsblanding av 328,0 mg (1,5 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 173,3 mg (1,5 mmol) pyridin-hydroklorid og 203,2 mg (1,7 mmol) 3-hydroksy-4-metyl-anilin i 15 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet ved 100 0 C i 1,5 timer. Etter opparbeiding ble 407,7 mg (89,4%) av produktet oppnådd som et gult, fast stoff, sm.p. 148-150°C, massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 306,9.
Eksempel 277
4-( 3- Dimetvlamino- fenvlamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 274. En reaksjonsblanding av 250,0 mg (1,1 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 273,3 mg (3,0 mmol) pyridin og 261,4 mg (1,25 mmol) 3-dimetylaminoanilin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer. Opparbeidelse ga 294,8 mg (73,4%) av produktet som et mørkt grønngult fast stoff, sm.p. 222-225° C, massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 319,0.
Eksempel 278
4-( 4- Brom- 3- hvdroksv- fenylamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 274. En reaksjonsblanding av 250,0 mg (1,1 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 131,7 mg (1,1 mmol) pyridin-hydroklorid og 286,7 mg (1,3 mmol) 4-brom-3-hydroksy-anilin i 10 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet ved 100 0 C i 1,5 timer. Opparbeiding ga 374,1 mg (88,6 %) av produktet som et lyserødt fast stoff, sm.p. 146° C (spaltn.), massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 369,9.
Eksempel 279
4-( 3- Hvdroksv- 4- metoksv- fenvlamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 274. En reaksjonsblanding av 200,0 mg (0,92 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 105,7 mg (0,92 mmol) pyridin-hydroklorid og 140,6 mg (1,0 mmol) 5-amino-2-metoksy-fenol i 10 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet ved 100 0 C i 2 timer. Opparbeiding ga 261,6 mg (89,0 %) av produktet som et mørkt gult fast stoff, sm.p. 138-140° C (spaltn.), massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 321,9.
Eksempel 280
8- Metoksv«4-( 2, 4, 6- trifluor- fenvlamino)- kinolin- 3- karbonitril Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 274. En reaksjonsblanding av 200,0 mg (0,92 mmol) 4-klor-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 105,7 mg (0,92 mmol) pyridin-hydroklorid og 148,6 mg (1,0
mmol) 2,4,6-trifluor-anilin i 10 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet ved 100 ° C i 2 timer. Opparbeiding ga 112,6 mg (37,4 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 297° C (spaltn.), massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 330,0.
Eksempel 281
4-( 3- hvdroksv- 4- metvl- fenylamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Til en suspensjon av 200 mg (0,91 mmol) 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril og 135,5 mg (1,10 mmol) 5-amino-o-cresol i 10 ml 2-etoksyetanol ble det satt 105,6 mg (0,91 mmol) pyridin-hydroklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble tilbakeløpskokt i 1 timer, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet, hvilket ga en rest. Til resten ble det satt ca. 30 ml vann og nøytralisert til pH 7-8 ved tilsetning av fortynnet natriumkarbonatløsning. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ga denne 277 mg (99 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 305,9.
Eksempel 282
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 7- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Metoden ifølge Eksempel 281 ble anvendt med 218,6 mg (1,0 mmol) 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 263,5 mg (1,2 mmol) av anilinet og 115,6 mg (1,0 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol. Dette ga en rød oljerest. Til resten ble det satt 10 ml metanol og 1 ml NH4OH (28-30%). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 50° C i 30 min., og deretter ble løsningsmiddelet fjernet, hvilket ga en rest. Til resten ble det satt vann. Det fraskilte faststoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter/etylacetat (1:1). Etter tørking i vakuum ble 142,1 mg (41,4 %) av produktet oppnådd som et brunt, fast stoff, sm.p. 240°C (spaltn.); masse (elektrospray, m/e): M+H 343,9, 345,8.
Eksempel 283
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenylamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Metoden ifølge Eksempel 281 ble anvendt med 218,6 mg (1 mmol) 4-klor-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril, 174,7 mg (1,2 mmol) 4-klor-2-fluor-anilin og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol. Dette ga 319,8
mg av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 325,9, 327,9
Eksempel 284
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenylamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Til en suspensjon av 218,6 mg (1,0 mmol) 4-klor-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril og 147,8 mg (1,20 mmol) 5-amino-o-cresol i 10 ml 2-etoksyetanol ble det satt 115,6 mg (1,0 mmol) pyridin-hydroklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble tilbakeløpskokt i 1 timer, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet, hvilket ga en rest. Til resten ble det satt ca. 30 ml vann og nøytralisert til pH 7-8 ved tilsetning av fortynnet natriumkarbonatløsning. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ga denne 278,3 mg (91 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C (spaltn.), masse (elektrospray, m/e): M+H 305,9.
Eksempel 285
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksy- fenvlamino)- 6- metoksv- kinolin3- karbonitril
Metoden ifølge Eksempel 282 ble anvendt med 218,6 mg (1,0 mmol) 4-klor-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril, og 263,5 mg (1,2 mmol) av anilinet (eat 800906)
i 10 ml 2-etoksyetanol ble tilsatt 115,6 mg (1,0 mmol) pyridin-hydroklorid. Dette ga en mørk oljerest. Til resten det satt 10 ml metanol og 1 ml NH4OH
(28-30 %). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 50° C i 30 min, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble gnidd ut med vann og eter i et isbad. Det fraskile faste stoff ble filtrert fra og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ble 83,2 mg (24,2 %) av produktet oppnådd som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. 228-230° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 343,8, 345,8.
Eksempel 286
4-( 3, 5- Diklor- 4- hvdroksv- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En reaksjonsblanding av 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 213,6 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,6-diklorfenol og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 1 time. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten fortynnet med vann og nøytralisert til pH 7-8 med fortynnet natriumkarbonatløsning. Fellingen ble filtrert og vasket med vann og eter/ etylacetat (1:1). Etter tørking i vakuum ga denne 346,7 mg (88,8 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 389,8, 391,8.
Eksempel 287
4-( 2- Hvdroksy- 4- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 147,8 mg (1,2 mmol) 6-amino-m-cresol, hvilket ga 287,5 mg (85,8 %) av produktet som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 335,9.
Eksempel 288
4-( 4- Hvdroksv- 3. 5- dimetvl- fenvlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbinitile
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 164,6 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,5-dimetylfenol, hvilket ga 232,9 mg (66,7 %) av produktet som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. 234-236° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 349,9.
Eksempel 289
4-( 3- Cyano- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 4- ylamino)- benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286, 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid ble omsatt med 163,4 mg (1,2 mmol) 4-amino-benzamid, hvilket ga 255,7 mg (73,4 %) av produktet som et lyst gult fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 348,9.
Eksempel 290
4-( 5- Klor- 2- hvdroksv- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksy- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 172,3 mg (1,2 mmol) 2-amino-klorfenol, hvilket ga 326,4 mg (91,9 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 355,8.
Eksempel 291
4-( 3, 5- Dibrom- 4- hvdroksv- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 320,3 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,6-dibromfenol, hvilket ga 427,1 mg (89,2
%) av produktet som et grått fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 479,7,481,6.
Eksempel 292
4-( 4- Hvdroksv- 2- metvl- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 147,8 mg (1,2 mmol) 4-amino-m-cresol, hvilket ga 304,6 mg (90,9 %) av produktet som et lakserødt fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 335,9
Eksempel 293
6, 7- Dimetoksv- 4-( pyridin- 3- vlamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 112,9 mg (1,2 mmol) 3-amino-pyridin, hvilket ga 60,6 mg (19,8 %) av produktet som et oransje, fast stoff, sm.p. 231-233° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 306,8.
Eksempel 294
6, 7- Dimetoksv- 4-( 3- metvlsulfanvl- fenvlamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286, ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 167,1 mg (1,2 mmol) 3-(metyltio)anilin, hvilket ga 134,1 mg (38,2 %) av produktet som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 351,9.
Eksempel 295
4-( 2- Hvdroksv- 5- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksy- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 147,8 mg (1,2 mmol) 2-amino-p-cresol, hvilket ga 315,0 mg (94,0 %) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 198-200° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 335,8.
Eksempel 296
4-( 2- Klor- 4- hvdroksv- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 15 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 270,1 mg (1,5 mmol) 4-amino-3-klorfenol, hvilket ga 299,2 mg (84,3 %)
av produktet som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 355,8,357,8.
Eksempel 297
2-( 3- Cvano- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 4- vlamino)- benzamid
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 177,0 mg (1,3 mmol) antranilamid, hvilket ga 292,4 mg (84,0 %) av produktet som et dyp gult fast stoff, sm.p. 238-240,5° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 348,9.
Eksempel 298
6, 7- Dimetoksv- 4-( 4- metvlsulfanvl- fenylamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 181,0 mg (1,3 mmol) 4-(metylmerkapto)-anilin, hvilket ga 334,1 mg (95,2%) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 235-237° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Eksempel 299
4-|" 4-( 2- Hvdroksy- etvl)- fenylaminol- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 178,3 mg (1,3 mmol) 4-aminofenetylalkohol, hvilket ga 327,8 mg (93,9
%) av produktet som en gråhvitgult fast stoff, sm.p. 208-210° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 349,9.
Eksempel 300
4-( 2, 4- Dihvdroksv- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 210,0 mg (1,3 mmol) 4-aminoresorcinol, hvilket ga 330,4 mg (98,0 %) av produktet som et dyp purpur fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 337,9.
Eksempel 301
4- f2-( 2- Hvdroksv- etvl)- fenylamino1- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 286 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 178,3 mg (1,3 mmol) 2-aminofenetylalkohol, hvilket ga 218,4 mg (64,4
%) av produktet som et lyserødt fast stoff, sm.p. 159-162° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 349,9.
Eksempel 302
4-( 3- Bromfenvlamino)- 6, 7- dihydroksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril (15,4 g, 40 mmol) og 100 g pyridin-hydroklorid ble oppvarmet ved 210°C i 20
min., avkjølt til 0^C, behandlet med 100 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og inndampet til tørrhet. Resten ble rørt med 1 I vann, og det resulterende ravgule faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 356,1, 358,1.
Eksempel 303
4-( 3- Bromfenvlamino)- 6, 7- di- n- propoksy- 3- kinolinkarbonitril Til en rørt blanding av 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril (1,07 g, 3,0 mmol), kaliumkarbonat (1,66 g, 12,0 mmol) og 12 ml DMF ved 0°C ble det satt 1-jodpropan (1,17 ml, 12,0 mmol).
Blandingen ble oppvarmet til 25^C, rørt i 5 h og deretter fordelt ved 0^ C mellom etylacetat og vann inneholdende HCI, hvilket ga pH~8. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble underkastet kromatografi på silikagel med metylenklorid-etylacetat-eddiksyre, hvilket ga et amorft fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 440,2, 442,2.
Eksempel 304
4- f( 3- Bromfenvl)- N- acetvlaminol- 6. 7- clihvdroksv- 3- kinolinkarbonitril
En løsning av 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril (1,78 g, 5,0 mmol), dimetylaminopyridin (60 mg, 0,50 mmol), 5,0 ml eddiksyreanhydrid og 10 ml pyridin ble rørt ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 h og inndampet til tørrhet. Resten ble rørt med 50 ml metanol, 5 ml vann og natriumbikarbonat (2,1 g, 25 mmol) ved 25^C i 16 h og inndampet til tørrhet. Resten ble rørt med vann inneholdende eddiksyre, hvilket ga pH~4-5, og det resulterende faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. En løsning av det resulterende faste stoffet i THF ble ført gjennom et sjikt av silikagel; filtratet ble inndampet, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M-H 396,3, 398,3.
Eksempel 305
4-( 3- Bromfenvlamino)- 6, 7- di- n- butoksv- 3- kinolinkarbonitril
En rørt blanding av 4-[(3-bromfenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril (0,40 g, 1,0 mmol), 1-brombutan (0,41 g, 3,0 mmol),
kaliumkarbonat (0,30 g, 2,2 mmol) og 2,0 ml DMF ble rørt ved 65-70°C i 5
timer, inndampet til tørrhet og fordelt mellom etylacetat og vann inneholdende eddiksyre, hvilket ga pH~6. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble rørt med kaliumkarbonat (0,55 g, 4,0 mmol) og 10 ml metanol ved tilbakeløpstemperatur i 60 min. og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann mettet med karbondioksyd (pH~8-9). Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med vann, tørket og inndampet. En løsning av resten i 60:30:1 heptan-etylacetat-eddiksyre ble filtrert gjennom et sjikt av silikagel. Filtratet ble inndampet, hvilket ga en amorft fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 467,9, 469,9.
Eksempel 306
4- Klor- 7- metoksy- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 115 ga behandling av 1,4-dihydrokinolin-7-metoksy-4-okso-3-karbonitril med fosforoksyklorid tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 219,2, 221,2.
Eksempel 307
4-( 4- Klor- 2- fluorfenvlamino)- 7- metoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 274 ga omsetning av 4-klor-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril med 4-klor-2-fluoranilin tittelforbindelsen som et ravgult fast stoff, sm.p. 208-210°C.
Eksempel 308
4-( 4- Klor- 2- fluorfenvlamino)- 7- hvdroksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 302 ga omsetning av 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril med pyridin-hydroklorid ved 210°C tittelforbindelsen, sm.p. 295-305°C.
Eksempel 309
4-[( 4- Klor- 2- fluorfenvlamino)- N- acetvlaminol- 7- hydroksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 304 ga peracetylering av 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-hydroksy-3;kinolinkarbonitril med eddiksyreanhydrid i nærvær av dimetylaminopyridin fulgt av de-O-acetylering med natriumbikarbonat i vandig metanol tittelforbindelsen som et ravgult fast stoff,
sm.p. 182-191°C.
Eksempel 310
4-( 4- Klor- 2- fluorfenvlamino)- 7- etoksy- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 305 ga alkylering av 4-[(4-Klor-2-fluorfenylamino)-N-acetylamino]-7-hydroksy-3-kinolinkarbonitril med etyljodid i nærvær av kaliumkarbonat i DMF fulgt av de-N-acetylering med kaliumkarbonat i vandig metanol tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff,
sm.p. 221-224°C.
Eksempel 311
4-[( 3- Bromfenvl) aminol- 6. 7- bis( 2- metoksvetoksv)- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 305 ga alkylering av 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril med 2-brometyl-metyleter i nærvær av kaliumkarbonat i DMF tittelforbindelsen som et lyst gult fast stoff, sm.p. 135-138°C. ».
Eksempel 312
4-( 4- Hvdroksv- 2- metvl- fenvlamino)- 6- metoksv- 7-( 3- morfolin- 4- yl-propoksv)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,3 g 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl- propoksy)-kinolin-3-karbonitril derivat, 0,12 g 4-amino-m-cresol, 0,1 g pyridin-hydroklorid og 4 ml 2-etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til blandingen av etylacetat og mettet løsning av natriumbikarbonat, og rørt i 15 minutter. Etter separering av sjiktene ble det organiske sjiktet tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet, hvilket ga en mørk olje. Oljen ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av en gradient av metylenklorid/metanol (95:5 til 90:10 ), hvilket ga 0,23 g tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 120-126°C; massespektrum (elektrospray,m/e):M+H 449.
Eksempel 313
4-( 3- Brom- fenvlamino)- 6- metoksv- 7-( 3- morfolin- 4- vl- propoksv)- kinolin- 3-karbonitril
Metoden ifølge Eksempel 312 ble anvendt samt 0,3 g 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril, 0,12 ml 3-brom anilin, 0,1 g pyridin-hydroklorid og 4,0 ml 2-etoksyetanol. Dette ga en olje som ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av en gradient av metylenklorid/metanol ( 96:4 til 92:8 ), hvilket ga 0,22 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.Sm.p. 115-118°C; massespektrum (ES,m/e):M+H499.
Eksempel 314
6- Metoksv- 4-( 2- metvlsulfanvl- fenvlamino)- 7-( 3- morfolin- 4- yl- propoksv)-kinolin- 3- karbonitril
Metoden ifølge Eksempel 312 ble anvendt samt 0,3 g 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril, 0,14 ml 2-(metyl merkapto)anilin, 0,1 g pyridin-hydroklorid og 4,0 ml 2-etoksyetanol. Dette ga en olje som ble renset ved silikagel-flashkromatografi [metylenklorid/metanol (96:4) ], hvilket ga 0,16 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.Sm.p. 179-180°C; massespektrum (ES,m/e ):M+H465.
Eksempel 315
4-( 4- Hvdroksv- 3, 5- dimetvl- fenvlamino)- 6- metoksy- 7-( 3- morfolin- 4- vl-propoksv)- kinolin- 3- karbonitril
Metoden ifølge Eksempel 312 ble anvendt samt 0,25 g 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl- propoksy)-kinolin-3-karbonitril, 0,12 ml 4-amino-2,5-dimetylfenol, 0,1 g pyridin-hydroklorid og 4,0 ml 2-etoksyetanol. Dette ga en olje som ble renset ved silikagel-flashkromatografi ved anvendelse av en gradient av metylenklorid/metanol ( 96:4 til 92:8 ), hvilket ga 0,20 g av tittelforbindelsen som et brunt skum, sm.p. 122-125°C; massespektrum (ES,m/e):M+H481.
Eksempel 316
4-( 2- Aminfenvlmetylamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 61 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 2-aminobenzylamin tittelforbindelsen som et gråhvitt,
fast stoff, sm.p. 173-177°C.
Eksempel 317
4-( 3, 4- Difluorfenvlmetvlamino)- 6, 7- dietoksv- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 61 ga omsetning av 4-klor-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril med 3,4-difluorbenzylamin tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 167-169°C.
Eksempel 318
4- Metoksv>but- 2- ensyre f4-( 3- brom- fenylamino)- kinazolin- 6- yll- amid
Til en løsning av 1 g (3,17 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 0,6 g disopropyletylamin i 21 ml tetrahydrofuran ble det satt 0,47
g (3,5 mmol)4-metoksy-crotonoylklorid ved ( Pc under røring. Etter 1,5 timer ved O^C en annen 0,15 g syreklorid ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med 75 ml tetrahydrofuran og rørt med en blanding av saltvann og mettet natriumbikarbonat. 50 ml etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet, og resten ble renset ved kromatografi på silikagel. Omkrystallisering fra 1-butanol ga 1,25 g av et gult pulver: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 415,0 og 415,9.
Eksempel 319
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,25 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,195 g 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin, 0,116 g pyridin-hydroklorid og 3 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1 h. Blandingen ble avkjølt og satt til 10 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat inntil pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,327 g 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, spaltn. > 260°C ; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 373,9.
Eksempel 320
7- benzvloksv- 4- hvdroksv- 6- metoksy- kinolin- 3- karbonitril
Til en rørt løsning av 26,9 ml n-butyllitium (2,5 M i heksan) i 50 ml THF ved
-78°C ble det satt 3,51 ml acetonitril i 20 ml THF i løpet av 10 min. Etter
omrøring ved -78°C i 30 min. ble blandingen behandlet med 10 g L17741-150 (B. Floyd) i 20 ml THF i løpet av 5 min. Etter 15 min. ved -78°C ble den rørte blandingen oppvarmet til 0°C i ytterligere 30 min. Den ble deretter behandlet med 5 ml eddiksyre, oppvarmet til 25°C og rørt i 30 min. Blandingen ble
inndampet til tørrhet og fortynnet med vandig natriumbikarbonat. Det resulterende gråhvite faste stoff ble filtrert, vasket med vann, etylacetat og eter. Etter tørking ble 4,5 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril oppnådd som et gråhvitt, fast stoff, spaltn. >255°C ; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 307.
Eksempel 321
7- benzyloksv- 4- klor- 6- metoksy- kinolin- 3- karbonitril
Til en rørt suspensjon av 1 g 7-benzyloksy-4-hydroksy-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril i 10 ml metylenklorid ble det satt 5 ml oksalylklorid (2M i metylenklorid) og 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 min., og til den ble det langsomt satt vandig natriumbikarbonat inntil boblingen opphørte. Etter separering av sjiktet ble det organiske sjiktet inndampet til et lite volum, deretter ført gjennom en propp av magnesol. Eluering med 50 ml metylenklorid, fulgt av inndamping ga 0,6 g 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril som et blekgult, fast stoff, sm.p. 282-284°C; massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 325.
Eksempel 322
7- Benzvloksv- 4-( 4- klor- 2- fluor- fenylamino)- 6- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,200 g 7-benzyloksy-4-klor-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril 0,108 g 4-klor-2-fluoranilin, 0,071 g pyridin-hydroklorid og 3 ml etoksyetanol
ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1 h. Blandingen ble avkjølt og satt til 10 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat inntil pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,150 g 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril-hydroklorid som et fast stoff, sm.p. 241-243X ; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 433,9.
Eksempel 323
4-( 4- Klor- 2- fluor- 5- hvdroksv- fenvlamino)- 7- metoksv- 6-( 3- morfolin- 4- yl)-propoksvl- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,35 g 4-klor-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl-propoksy))-3-kinolinkarbonitril, 0,188 g 4-klor-2-fluor-5-hydroksyanilin, 0,112 g pyridin-hydroklorid og 4 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 1 h. Blandingen ble avkjølt og satt til 10 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat inntil pH 9. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,210 g 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl)-propoksyl-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 125-128X ; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 487,0.
Eksempel 324
4-( 3- acetvlfenvlamino)- 6, 7- dimetoksy- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 274 ga omsetning av 4-klor-6,7-dimetoksy-3- kinolinkarbonitril med 3-aminoacetofenon tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff, sm.p. 204-206°C.
Eksempel 325
4- ( 3- Bromfenvlamino)- 6, 7- di- metoksvmetyl- 3- kinolinkarbonitril
På samme måte som i Eksempel 305 ga behandling av 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril med kaliumkarbonat og klormetyleter i dimetylformamid tittelforbindelsen som et gult, fast stoff: Sm.p. = 113-116°C.
Eksempel 326
N- r4-( 3- Brom- fenvlamino)- 3- cvano- kinolin- 6- vn- 3- klor-( E) akr<y>lamid
og
Eksempel 327
N- r4-( 3- Brom- fenvlamino)- 3- cvano- kinolin- 6- vll- 3- klor-( Z)- akrvlamid
Til en løsning av 0,5 g (1,47 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og 0,24 g (1,8 mmol) diisopropyletylamin i 3 ml tetrahydrofuran ved 0°C under røring ble det satt 0,21 g (1,7 mmol) 3-klor-akryloylklorid (cis/trans blanding) i 2 ml tetrahydrofuran. Etter 40 min. ved 0°C ble blandingen hellet i en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter ekstrahert i eter. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble kromatografert på silikagel, hvilket ga 0,16 g N-[4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-3-klor-(E)akrylamid: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 424,9, 427,0 og 0,12 g N-[4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-3-klor-(Z) akrylamid: massespektrum (elektrospray, m/e,): M+H 425,0, 427,0
Eksempel 328
N-[ 4- f( 3- Bromfenvl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvll- 4- morfolino- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,161 g, 1,18 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-morfolino-2-butynsyre (0,25 g, 1,48 mmol) og N-metylmorfolin (0,15 g, 1,48 mmol) i 8 ml tetrahydrofuan under N2. Etter røring i 30 min. ble en løsning av 025 g (0,74 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 6 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 15% metanol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,096 g (27%) gult fast stoff; : massespektrum (elektrospray, m/e,) 490,1, 492,1 (M+H<+>); Sm.p. 145-148°C.
Eksempel 329
N-[ 4- f( 3- Bromfenyl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- dimetylamino- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,342 g, 2,5 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-dimetylamino-2-butynsyre (0,9 g, 3,8 mmol) og N-metylmorfolin (0,384 g, 3,8 mmol) i 50 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 0,644 g (1,9 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 10 ml pyridin ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved 0°C i 2,5 timer Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 15% metanol i etylacetat. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,144 g (21%) gult fast stoff; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 447,9, 450,2
(M+H<+>); Sm.p. 180°C (spaltn.).
Eksempel 330
N-[ 4- f( 3- Bromfenyl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- metoksv- 2- butvnamid
Isobutyl-klorformiat (0,432 g, 3,2 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-metoksy-2-butynsyre (0,72 g, 6,32 mmol) og N-metylmorfolin (0,959 g, 9,78 mmol) i 20 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble en løsning av 0,5 g (1,58 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 8 ml pyridin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved tynnsjiktkromatografi eluert med 5% metanol i kloroform. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,27 g (41%) gult fast stoff; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 435,1, 437,0 (M+H<+>);
Sm.p. 197°C (spaltn.).
Eksempel 331
N- f4- f( 3- Bromfenvl) amino1- 3- cvano- 6- kinolinvn- 4- t- butvldimetvlsiloksv- 2-but<y>namid
Isobutyl-klorformiat (0,214 g, 1,57 mmol) ble dråpevis satt til en iskald løsning av 4-t-butyldimetylsiloksy-2-butynsyre (0,336 g, 1,57 mmol) og N-metylmorfolin (0,19 g, 1,88 mmol) i 15 ml tetrahydrofuan under N2- Etter røring i 30 min. ble reaksjonsblandingen satt dråpevis til en løsning av 0,4 g (1,18 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 3 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml pyridin og rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med isvann, hellet i mettet natriumbikarbonat og saltvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble inndampet og renset ved kolonnekromatografi eluert med 60% etylacetat i heksan. Produktet ble oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 0,22 g (35%) gult fast stoff; :
massespektrum (elektrospray, m/e,): 535,1189 (M
Eksempel 332
N- f4-[( 3- Bromfenvl) amiho1- 3- cyano- 6- kinolinvn- 4- hvdroksy- 2- butvnamid
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-t-butyldimetylsiloksy-2-butynamid (60 mg, 0,122 mmol) ble løst i en løsning av eddiksyre, tetrahydrofuran og vann (3:1:1) og rørt natten over ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Etylacetatet ble inndampet, hvilket ga 42,2 mg (90%) gult fast stoff; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 421,0311 (M
Eksempel 333
4-( 3- Hvdroksvmetvl- 2- metylfehvlamino)- 6. 7- dimetoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,248 g (1 mmol)av 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,151 g (1,1 mmol) 3-amino-2-metylbenzylalkohol, 0,116 g (1 mmol) pyridin-hydroklorid og 12 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet i et 138-140°C oljebad i 6 timer; reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Når TLC viste at utgangsmaterialet var forsvunnet, ble reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum til en tykk olje. Til denne oljen ble det satt 50 ml vann fulgt av 5 ml 1M NaHCG-3, ca. pH 8. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter og tørket /' vakuum ved 65°C, hvilket ga 0,32 g (91,5%) av det ønskede produkt som lysebrune krystaller.
Sm.p. 123-125°C; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 349,9(M+H)<+>.
Eksempel 334
4-( 2- Amino- 4, 5- dimetylfenvlamino)- 6, 7- dimetoksykinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,248 g (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,410 g (3,0 mmol) 4,5-dimetyl-1,2-difenylendiamin, 0,116 g (1 mmol) pyridin-hydroklorid. og 12 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet i et 138-140 °C oljebad i 1 time; reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Når TLC viste at utgangsmaterialet var vekk, ble reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum til en tykk olje. Til denne oljen ble det satt 50 ml vann fulgt av 5 ml 1M NaHCO*3, ca. pH 8. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter og tørket / vakuum ved 65°C, hvilket ga 0,587 g av det ønskede produkt (urent). Det urene produkt ble oppsluttet med 50 ml kloroform og 50 ml etylacetat i 0,5 time, oppsamlet, vasket med kloroform og tørket, hvilket ga 0,307 g (88%) av det ønskede rene produkt som gule krystaller. Sm,p. 260-262°C; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 348,1582(HR).
Eksempel 335
4-( 4- Etylfenylamino)- 6, 7- dimetoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,248 g (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,14 ml (1,1 mmol) 4-etylanilin, 0,116 g (1 mmol) pyridin-hydroklorid og 12 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet i et 138-140°C oljebad i 1 time; reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Når TLC viste at utgangsmaterialet var vekk, ble reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum til en tykk olje. Til denne oljen ble det satt 50 ml vann fulgt av 5 ml 1M NaHC03, ca. pH 8. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter og tørket /' vakuum ved 65°C, hvilket ga 0,325 g (97,5%) av det ønskede produkt som lyse kremfargete krystaller. Sm.p. 248-250°C; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 333,1462.
Eksempel 336
4-( 4- Klor- 2- metylfenvlamino)- 6, 7- dimetoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,248 g (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,156 g (1,1 mmol) 4-klor-2-metylanilin, 0,116 g (1 mmol) pyridin-hydroklorid og 12 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet i et 138-140 °C oljebad i 24 timer; reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Etter 24 timer en ytterligere ble . 0,156 g 4-klor-2-metylanilin tilsatt og oppvarmingen fortsatte i 24 timer. Når TLC viste at utgangsmaterialet var vekk, ble reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum til en tykk olje. Til denne oljen ble det satt 50 ml vann fulgt av 5 ml 1M NaHC03, ca. pH 8. Det gummiaktige faste stoff ble løst i kloroform og ført gjennom et sjikt av fuktig magnesium silicat. Væsken ble inndampet i vakuum og resten gnidd ut 5 ganger med heksan. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med heksan og tørket / vakuum ved 65°C, hvilket ga 0,250 g (71%) av det ønskede produkt som brune krystaller. Sm.p. 227-229°C;: massespektrum (elektrospray, m/e,): 353,8(M+H)<+>.
Eksempel 337
6, 7- Dimetoksv- 4-( 3- fenoksvfenvlamino) kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,248 g (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,204 g (1,1 mmol) 3-fenoksyanilin, 0,116 g (1 mmol) pyridin-hydroklorid og 12 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet i et 138-140X oljebad i 3 timer; reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Når TLC viste at utgangsmaterialet var vekk, ble reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum til en tykk olje. Til denne oljen ble det satt 50 ml vann fulgt av 5 ml 1M NaHC03, ca. pH 8. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter og tørket /' vakuum ved 65°C, hvilket ga 0,309 g (78%) av det ønskede produkt som kremfargete krystaller. Sm,p. 253-254°C; :
massespektrum (elektrospray, m/e,): 397,0(M+H)<+>.
Eksempel 338
4-( 4- Klor- 3- trifluormetvlfenylamino)- 6, 7- dimetoksvkinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,248 g (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril, 0,215 g 4-klor-3-trifluormetylanilin, 0,116 g (1 mmol) pyridin-hydroklorid og 12 ml 2-etoksyetanol ble oppvarmet i et 138-140°C oljebad i 1,5 timer; reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Når TLC viste at utgangsmaterialet var vekk, ble reaksjonsblandingen avkjølt og inndampet i vakuum til en tykk olje. Til denne oljen ble det satt 50 ml vann fulgt av 5 ml 1M NaHC03, ca. pH 8. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet, vasket med vann og dietyleter og tørket / vakuum ved 65°C, hvilket ga 0,266 g (65,5%) av det ønskede produkt som kremfargete krystaller. Sm,p. 265-267°C; : massespektrum (elektrospray, m/e,): 408,2(M+H)+
Eksempel 339
4-( 3- Hvdroksv- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksy- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 105 ble 0,7 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril og 0,38 g 3-aminofenol omdannet til 0,83 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 321,9, 322,8 (M+H)<+>
Eksempel 340
4-( 4- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 105 ble 0,7 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril og 0,317 g 4-metylfenol omdannet til 0,79 g av tittelforbindelsen: Sm,p. = 128-130 °C.
Eksempel 341
4-( 3- Hvdroksv- 4- metvl- fenvlamino)- 8- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 105 ble 0,5 g 4-klor-8-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 0,28 g 3-hydroksy-4-metylfenol omdannet til 0,3 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 350,9, 351,9 (M+H)<+>
Eksempel 342
4-( 4- klor- 2- fluor- fenylamino)- 8- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 105 ble 0,5 g 4-klor-8-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 0,25 ml 4-klor-2-fluorfenol omdannet til 0,08 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 372,8,
374,8 (M+H)<+>
Eksempel 343
4-( 3- hvdroksv- 4- metoksv- fenylamino)- 8- metoksv- 6- nitro- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 105 ble 0,5 g 4-klor-8-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 0,31 g 3-hydroksy-4-metoksyfenol omdannet til 0,21 g av tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray,
m/e,): 366,9, 367,9 (M+H)<+>
Eksempel 344
6- Amino- 4-( 3- hvdroksv- 4- metvl- fenylamino)- 8- metoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 196 ble 0,2 g 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-8-metoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril og 0,1 g jern omdannet til 0,14 g av tittelforbindelsen: :Sm,p. = 227°C (spaltn.)
Eksempel 345
6- Amino- 4-( 3- hvdroksv- 4- metoksy- fenvlamino)- 8- metoksv- kinolin- 3-karbonitril
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 196 ble 0,1 g 4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenylamino)-8-metoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril og 0,09 g jern omdannet til tittelforbindelsen: :Sm,p. = 215°C (spaltn.)
Eksempel 346
N-( 44( 3- Brom- 4- 11uorfenvl) amino1- 3- cvano- 7- metoksv- 6- kinolinvl)- 4- brom- 2-butenamid
Ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 172 og uten omsetning med dimetylamin, ble en porsjon 6-amino-4-(3-brom-4-fluor-fenylamino)-7-metoksy-kinolin-3-karbonitril omdannet til tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 532,8, 534,8, 536,8 (M+H)<+>
Eksempel 347
N-( 4- f( 3- Bromfenyl) amino1- 3- cvano- 7- metoksv- 6- kinolinvl)- 4- klor- 2- butenamid
Ved metoden beskrevet i Eksempel 198 ble et biprodukt isolert som viste seg å være tittelforbindelsen: massespektrum (elektrospray, m/e,): 471,25,
473,3(M+H)<+>
Eksempel 348
N-( 3- Cvano- 4- f( 3- iodfenvl) aminol- 6- kinolinvlV2- butvnamid
Løste 275 mg (3,27 mmol) 2-butynsyre i 20 ml THF under N2 og avkjølte til 0 °C. Tilsatte 420 ul (3,23 mmol) isobutyl-klorformiat og 355 ul (3,24 mmol) N-metylmorfolin og rørte i 10 minutter. Tilsatte dråpevis en løsning av 500 mg (1,30 mmol) 6-amino-4-[(3-jodfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril og fjernet etter 15 minutter isbadet og rørte natten over ved 25°C. Avdrev løsningsmiddeletet, vasket med vann og oppsamlet faste stoffer. Kokte i etylacetat, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 228 mg oransje-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 453,1.
Eksempel 349
N-( 3- Cvano- 4- r( 3- metvlfenvl) amino1- 6- kinolinvl)- 2- propenamid
Løste 500 mg (1,82 mmol) 6-amino-4-[(3-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 1,0 ml DMF og 6 ml THF og avkjølte til 0°C under N2- Tilsatte 280 ul (2,00 mmol) trietylamin og 166 ul (2,00 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbadet etter 15 minutter og avdrev etter 1 time løsningsmiddelet og oppslemmet resten med fortynnet natriumbikarbonat. Oppsamlet krystaller og vasket med vann. Kokte faste stoffer i etylacetat, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 238 mg gul-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 329,1.
Eksempel 350
N-( 4- r( 4- Bromfenvl) aminoj- 3- cvano- 6- kinolinvll- 2- butvnamid
Løste 310 mg (3,68 mmol) 2-butynsyre i 20 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2. Tilsatte 480 ul (3,68 mmol) isobutyl-klorformiat og 410 ul (3,72 mmol) N-metylmorfolin. Rørt i 20 minutter og tilsatte dråpevis en løsning av 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-[(4-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 1 ml DMF og 10 ml THF. Fjernet isbadet etter 15 minutter og rørte ved 25 °C natten over. Avdrev løsningsmiddeletet, oppslemmet resten med vann og oppsamlet faste stoffer. Kokte faste stoffer i etylacetat, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 341 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 405,1, 407,1.
Eksempel 351
N-( 4- f( 3- Klor- 4- tiofenoksyfenvhaminol- 3- cvano- 6- kinolinvl)- 2- propenamid
Løste 1,00 g (2,48 mmol) 6-amino-4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2,0 ml DMF og 12 ml THF og avkjølte til 0 °C under N2-Tilsatte 380 fal (2,73 mmol) trietylamin og 227 ul (2,73 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbadet etter 15 minutter og avdrev etter 1,5 timer løsningsmiddelet og oppslemmet resten med fortynnet natriumbikarbonat. Oppsamlet faste stoffer og vasket med vann. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 293 mg gul-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H =457,3. 459,3.
Eksempel 352
N-( 3- Cvano- 4- f( 3, 4- difluorfenvl) amino1- 6- kinolinvl)- 2- butvnamid
Løste 425 mg (5,06 mmol) 2-butynsyre i 40 ml THF og avkjølte til 0°C under N2- Tilsatte 556 ul (5,06 mmol) N-metylmorfolin og 658 ul (5,06 mmol) isobutyl-klorformiat og rørte i 10 minutter. Tilsatte dråpevis en løsning av 1,00 g (3,37 mmol) 6-amino-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i
2,0 ml varm DMF og 20 ml THF. Fjernet isbad etter 15 minutter og rørte ved 25°C natten over. Avdrev løsningsmiddelet, oppslemmet resten med vann og oppsamlet faste stoffer. Kokte i etylacetat, oppsamlet faste stoffer og tørket i vakuum, hvilket ga 735 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 363,3
Eksempel 353
N-( 4- f( 3- Klorfenyl) aminol- 3- cvano- 6- kinolinvl)- 2- butvnamid
Løste 428 mg (5,09 mmol) 2-butynsyre i 40 ml THF og avkjølte til 0°C under N2- Tilsatte 560 ul (5,09 mmol) N-metylmorfolin og 662 ul (5,09 mmol) isobutyl-klorformiat og rørte i 10 minutter. Tilsatte dråpevis en løsning av 1,00 g (3,39 mmol) 6-amino-4-[(3-klorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2 ml DMF og 20 ml THF. Fjernet isbadet etter 15 minutter og rørte ved 25 °C natten over. Avdrev løsningsmiddeletet, oppslemmet resten med vann og oppsamlet faste stoffer. Kokte i etylacetat, oppsamlet og tørket i vakuum, hvilket ga 975 mg gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 361,1, 363,2.
Eksempel 354
N-( 3- Cvano- 4- r( 3- isopropylfenvl) amino1- 6- kinolinvl)- 2- butvnamid
Løste 695 mg (8,27 mmol) 2-butynsyre i 40 ml THF og avkjølte til 0°C under N2- Tilsatte 1,08 ml (8,30 mmol) isobutyl-klorformiat og 910 ul (8,27 mmol) N-metylmorfolin og rørte i 10 minutter. Tilsatte dråpevis en løsning av 1,00 g (3,31 mmol) 6-amino-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2,0 ml DMF og 15 ml THF. Fjernet isbadet etter 15 minutter og rørte ved 25°C natten over. Avdrev løsningsmiddeletet, oppslemmet resten med vann og oppsamlet fast stoff. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 329 mg gulgrønt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 369,2.
Eksempel 355
N-( 3- Cvano- 4- f( 3- isopropvlfenvl) amino1- 6- kinolinyl)- 2- propenamid
Løste 1,00 g (3,31 mmol) 6-amino-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril i 2,0 ml varm DMF, tilsatte 12 ml THF og avkjølte til 0°C under N2-Tilsatte 507 ul (3,64 mmol) trietylamin og 303 ul (3,64 mmol) akryloylklorid. Fjernet isbadet etter 15 minutter og avdrev etter 1 time løsningsmiddelet. Oppslemmet resten med fortynnet natriumbikarbonat, oppsamlet faste stoffer og vasket med vann. Omkrystalliserte fra etylacetat og tørket i vakuum, hvilket ga 366 mg oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 357,1.
Eksempel 356
6- Amino- 4- f( 3- isopropylfenvl) amino1- 3- kinolinkarbonitril
Tilsatte 0,5 g 10% palladium-på-karbon til en kolbe under N2 og dekket med 250 ml etanol. Satte til dette 4,818 g (14,5 mmol) 4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril og 1,14 ml (36,2 mmol) vannfritt hydrazin og oppvarmet til tilbakeløp. Filtrerte etter 1,5 timer blandingen varm gjennom Celite, Avdrev løsningsmiddeletet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,30 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 303,1.
Eksempel 357
4- r( 3- lsopropvlfenyl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol, og 3,48 g (25,8 mmol) 3-isopropylanilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet etter 4 timer varmen og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidlene og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet resten med heksan og oppsamlet faste stoffer. Løste i etylacetat, rørte med Darco, filtrerte gjennom Celite, Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 5,289 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 333,1.
Eksempel 358
4-( 3- Brom- fenvlamino)- 6-( 3- pvrrolidin- 1- vl- propylamino)- kinolin- 3- karbonitril
Løste 0,64 g (3,69 mmol) 3-(pyrrolidin-1-yl)propionaldehyd-dimetylacetal i 10 ml vann og surgjorde til pH 1 med konsentrert HCI. Oppvarmet til 40°C i 90 minutter, Fjernet varmen og nøytraliserte med natriumbikarbonat. Løste 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-(3-brom-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril i 100 ml etanol og tilsatte eddiksyre inntil pH ble 3 til 4. Tilsatte det avbeskyttete aldehyd til aminløsningen og rørte ved 25 °C i 0,5 timer. Gradvis tilsatte 94 mg (1,47 mmol) natriumcyanoborhydrid og rørte natten over. Avdrev løsningsmiddelet, fordelte mellom kloroform og vann. Vasket organisk sjikt med saltvann og tørket med natriumsulfat. Avdrev løsningsmiddelet og filtrerte gjennom et sjikt av silikagel, først med 10% metanol/kloroform, deretter 20% metanol/kloroform/1 % ammoniumhydroksyd. Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 143 mg gul-brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 450, 452,1.
Eksempel 359
4-( 3- Azido- fenylamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Løste 643 mg (2,00 mmol) 4-(3-amino-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril i 25 ml 80% eddiksyre i vann. Avkjølte til 0°C og tilsatte 152 mg (2,21 mmol) natriumnitritt i 2,2 ml vann. Tilsatte etter 10 minutter 144 mg (2,21 mmol) natriumazid i 2,2 ml vann. Avdrev etter 1,5 timer løsningsmiddel og løste resten i varm etylacetat. Vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltvann og tørket med natriumsulfat. Avdrev løsningsmiddelet og gjenoppløste i 60% etylacetat/metylenklorid og filtrerte gjennom et sjikt av silikagel. Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 526 mg brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 347,1.
Eksempel 360
6- Amino- 4- r( 4- Klor- 2- fluofrenvl) am
En blanding av 500 mg (1,34 mmol) 4-[(4-klor-2-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 20 ml etanol og 1,52 ml (6,71 mmol) tinnklorid-dihydrat ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet oppvarmingen etter 3 timer, tilsatte isvann og gjorde basisk med natriumbikarbonat. Rørte i flere timer og ekstraherte med kloroform. Tørket organisk sjikt med natriumsulfat, Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 350 mg grønt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 342,9, 344,8.
Eksempel 361
4- f( 4- Klor- 2- fluorfenvl) amino1- 7- metoksv- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,017 g (19,0 mmol) 4-klor-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol og 2,55 ml 22,8 mmol) 4-klor-2-fluoranilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2- Fjernet oppvarmingen etter 3,5 timer og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet rest med heksan, oppsamlet faste stoffer og vasket med vann. Løste i etylacetat, rørte med Darco, filtrerte, Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 6,54 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 372,8, 374,8.
Eksempel 362
4- f( 3, 4- diklofrenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol og 4,17 g (25,6 mmol) 3,4-dikloranilin ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Fjernet oppvarmingen etter 3,5 timer og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og azeotrop-behandlet med etanol. Oppslemmet rest med heksan, oppsamlet faste stoffer og vasket med vann. Løste i etylacetat, rørte med Darco, filtrerte, Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 2,106 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H 359,1, 361,0.
Eksempel 363
6- Amino- 4- f( 3- metvlsulfanvlfenvl) aminol- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 4,55 g (13,5 mmol) 4-[(3-metylsulfanylfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 250 ml etanol, 0,46 g 10% palladium-på-karbon og 1,06 ml (33,8 mmol) vannfritt hydrazin ble oppvarmet til tilbakeløp. Tilsatte etter 4 timer 0,5 ekvivalenter hydrazin og filtrerte etter 5 timer den varme blanding gjennom Celite. Avdrev løsningsmiddeletet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,068 g brunt fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 307,1.
Eksempel 364
4- f( 3- Metylsulfanvlfenvl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,18 ml (25,8 mmol) 3-metylsulfanylanilin ble oppvarmet til
tilbakeløp under N2- Fjernet etter 2 timer oppvarmingen og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler og lufttørket. Vasket resten med heksan, oppsamlet faste stoffer og vasket med vann. Løste i etylacetat, rørte med Darco, Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,848 g gult fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 337,1.
Eksempel 365
4-[( 3- Trifluormetoksvfenyl) amino1- 6- nitro- 3- kinolinkarbonitril
En blanding av 5,00 g (21,5 mmol) 4-klor-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, 200 ml etanol og 3,4 ml (25,3 mmol) 3-trifluormetoksyanilin ble oppvarmet til tilbakeløp. Fjernet etter 5 timer oppvarmingen og gjorde basisk med mettet natriumbikarbonat. Avdrev løsningsmidler, oppslemmet rest med heksan, oppsamlet og vasket med vann. Løste i etylacetat, rørte med Darco, filtrerte, Avdrev løsningsmiddelet og tørket i vakuum, hvilket ga 4,537 g gul-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray m/e): M+H = 374,8.
Eksempel 366
4-( 3- Dimetvlamino- fenvlamino)- 67- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En 1,25 gram (5 mmol) porsjon av 4-klor-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril og en 1,05 gram (5 mmol) porsjon av N, N-dimetyl-1,3-fenylendiamin i 10 ml 2- metoksyetanol ble tilbakeløpskokt i 2 timer i et oljebad ved 154°C. Avkjøling ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra vann, hvilket ga 0,4 gram (19%) 4-(3-Dimetylamino-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som smeltet ved 246-249°C. : massespektrum (elektrospray m/e):.(M+H)=349,2.,
(M+2H)<+2>=174,9.
Eksempel 367
6, 7- DimetQksv- 4-( 4- metoksv- 2- metvl- fenylamino)- kinolin- 3- karbonitril
En reaksjonsblanding av 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 164,6 mg (1,2 mmol) 4-metoksy-2-metyl-anilin og 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid i 10 ml 2-etoksyetanol ble tilbakeløpskokt under N2 i 3 timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten fortynnet med vann og nøytralisert til pH 7-8 med fortynnet natriumkarbonatløsning. Fellingen ble filtrert og vasket med vann og eter. Etter tørking i vakuum ga denne 250,2 mg (71,7 %) av produktet som et grålig rødt fast stoff, sm.p. >131°C (spaltn.), masse (elektrospray, m/e): M+H 349,9.
Eksempel 368
3- ( 3- Cvano- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 4- ylamino) - 2- metvl- benzosyre Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 367 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 196,5 mg (1,3 mmol) 3-amino-2-metylbenzosyre, hvilket ga 89,6 mg (24,7 %) av produktet som et grått fast stoff, sm.p. 242-245°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 364,0.
Eksempel 369
4-( 3- Hvdroksv- 4- metoksv- fenylamino)- 67- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 367 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 167,0 mg (1,2 mmol) 5-amino-2-metoksyfenol, hvilket ga 313,3 mg (89,3
%) av produktet som et grått fast stoff, sm.p. 254-256° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 351,2.
Eksempel 370
4-( 3- Klor- 4- metvl- fenvlamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3 karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 367 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 10 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 170,0 mg (1,2 mmol) 2-klor-4-amino-toluen, hvilket ga 350,9 mg (99,4
%) av produktet som et gult, fast stoff, sm.p. >250° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 353,9,355,8.
Eksempel 371
6, 7- Dimetoksv- 4-( 4- fenoksv- fenylamino)- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 367 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 222,3 mg (1,2 mmol) 4-fenoksyanilin, hvilket ga 283,0 mg (71,3 %) av produktet som et lyst gult fast stoff, sm.p. 239-241° C, masse (elektrospray, m/e): M+H 397,9.
Eksempel 372
4-( 5- Klor- 2- metoksv- fenvlamino)- 6. 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
Ved anvendelse av en analog prosedyre til den som er beskrevet i Eksempel 367 ble 248,7 mg (1 mmol) 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril i 12 ml 2-etoksyetanol og i nærvær av 115,6 mg (1 mmol) pyridin-hydroklorid omsatt med 189,1 mg (1,2 mmol) 5-klor-o-anisidin, hvilket ga 240,5 mg (65,0 %) av produktet som et kremfarget fast stoff, sm.p. 200-202°C, masse (elektrospray, m/e): M+H 369,9, 371,8.
Eksempel 373
4-( 4- Klor- 2- fluor- fenvlamino)- 6. 7- dihvdroksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,358 g 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril og 3 g pyridin-hydroklorid ble rørt under nitrogen ved 210 -220°C i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml 3% ammonium-hydroksydløsning. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,302 g 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7-dihydroksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 270-272X; massespektrum (El, m/e): M 329,0363.
Eksempel 374
4-( 3- Hvdroksv- 2- metvl- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,123 g 3-amino-o-cresol, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,174 g 4-(3-hydroksy-2-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 255-257°C; massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 335,9.
Eksempel 375
4-( 3- Klor- 4- metoksv- fenylamino)- 6, 7- dimetoksv- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,158 g 3-klor-p-anisidin, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,324 g 4-(3-klor-4-metoksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 278-280°C; massespektrum (El, m/e): M 369,0860.
Eksempel 376
6, 7- Dimetoksv- 4-( 4- trifluormetvl- fenvlamino)- kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 0,249 g 4-klor-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril, 0,322 g 4-(trifluormetyl)anilin, 20 mg pyridin-hydroklorid og 10 ml etoksyetanol ble rørt under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 40 ml vann. Til denne blandingen ble det satt natriumkarbonat og konsentrert hydrogenklorid for å justere pH til 7. Produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,268 g 6,7-dimetoksy-4-(4-trifluormetyl-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril som et fast stoff, sm.p. 116-118X; massespektrum (El, m/e): M 373,1031.
Eksempel 377
4-( 3, 4- Dibromfenylamino)- 6- nitrokinolin- 3- karbonitril
En blanding av 6,20 g (26,6 mmol) 4-klor-6-nitrokinolin-3-karbonitril og 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-dibromanilin i 160 ml EtOH ble tilbakeløpskokt under N2 i 5 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt, og flyktig materiale ble fjernet. Resten ble oppslemmet med heksan, oppsamlet, vasket med heksan og H2O og tørket. Det uoppløselige materialet ble gjentatte ganger ekstrahert med kokende EtOAc, og løsningen ble deretter filtrert gjennom silikagel. Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga 3,80 g 4-(3,4-dibromfenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril som et grønt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 448,9.
Eksempel 378
6- Amino- 4-( 3- trifluormetylfenvlamino) kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 6,0 g (16,8 mmol) 6-nitro-4-(3-trifluormetylfenylamino)kinolin-3-karbonitril og 18,9 g (83,8 mmol) SnCl2,2H20 i 240 ml EtOH ble tilbakeløpskokt under N2 i 1 timer. Isvann ble tilsatt fulgt av NaHC03 til pH 8. Blandingen ble rørt i 2 timer og deretter ekstrahert med CHCI3. Darco ble tilsatt, og ekstraktene ble filtrert gjennom tørt MgS04 og inndampet. Resten ble filtrert gjennom silikagel med 10% MeOH i CHCI3.
Løsningsmiddelfordamping og tørking i vakuum (40°C) ga 4,87 g 6-amino-4-(3-trifluormetylfenylamino)kinolin-3-karbonitril som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 329,1.
Eksempel 379
6- Amino- 4-( 3. 4- dibromfenylamino) kinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 4,90 g 4-(3,4-dibromfenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril og 12,4 g SnCl2,2H20 på samme måte som i Eksempel 378. Det ble oppnådd 1,25 g 6-amino-4-(3,4-dibromfenylamino)kinolin-3-karbonitril som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 416,9, 418,9.
Eksempel 380
N-[ 3- Cvano- 4-( 3, 4- dibromfenvlamino) kinolin- 6- vnakrylamid
6-Amino-4-(3,4-dibromfenylamino)kinolin-3-karbonitril (0,750 g. 1,79 mmol) i 10 ml THF ble behandlet med 0,217 g (2,15 mmol) Et3N og 0,195 g (2,15
mmol) akryloylklorid ved 0°C under N2. Etter røring natten over ved 25°C ble løsningsmiddelet avdampet, og resten ble oppslemmet med vann og oppsamlet. Resten ble kokt to ganger med EtOAc og deretter tørket i vakuum (50°C), hvilket ga 0,609 g N-[3-cyano-4-(3,4-dibromfenylamino)kinolin-6-yljakrylamid som et brunt, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 470,9, 472,9.
Eksempel 381
N- f4-( 3- Bromfenvlamino)- 3- cvanokinolin- 6- vnpropionamid
Fremstilt fra 1,00 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)kinolin-3-karbonitril, 0,359 g Et3N og 0,328 g propionylklorid på samme måte som i Eksempel 380. Utbyttet av N-[4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]propionamid var 0,722 g som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 395,1, 397,0.
Eksempel 382
( E)- But- 2- ensyre f4-( 3- Bromfenvlamino)- 3- cvanokinolin- 6- yllamid
En løsning av 0,637 g (7,40 mmol) E-but-2-ensyre i 25 ml THF under N2 ble avkjølt i is. Isobutyl-klorformiat (1,01 g, 7,40 mmol) og N-metylmorfolin (0,747 g, 7,40 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble rørt kaldt i 10 min. En oppslemning av 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-(3-bromfenylamino)kinolin-3-karbonitril i 15
ml THF ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 25°C natten over. Blandingen ble inndampet og resten ble oppslemmet i vann, oppsamlet og tørket. Resten ble kokt to ganger med EtOAc og tørket i vakuum (50°C), hvilket ga 0,965 g (E)-but-2-ensyre [4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]amid som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 406,9, 408,9.
Eksempel 383
N-[ 4-( 3- Bromfenvlamino)- 3- cvanokinolin- 6- vn- 2- metvlakrylamid
Fremstilt fra 0,500 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)kinolin-3-karbonitril, 0,194 g Et3N og 0,202 g metakryloylklorid på samme måte som Eksempel 380. Det ble oppnådd 0,317 g N-[4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]-2-metylakrylamid som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 406,8, 408,8.
Eksempel 384
4-( 3- Fluorfenvlamino)- 6- nitrokinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 5,00 g 4-klor-6-nitrokinolin-3-karbonitril og 2,86 g 3-fluoranilin på samme måte som i Eksempel 377. Råproduktet ble løst i et stort volum av EtOAc, behandlet med Darco og filtrert gjennom Celite.
Løsningsmiddelfjerning og tørking i vakuum (50°C) ga 5,77 g 4-(3-fluorfenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril som et guloransje fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 309,2.
Eksempel 385
6- Amino- 4-( 3- fluorfenvlamino) kinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 5,04 g 4-(3-fluorfenylamino)-6-nitrokinolin-6-karbonitril og 18,5 g SnCl2,2H2P på samme måte som i Eksempel 378. Filtrering gjennom silika var unødvendig. Det ble oppnådd 4,30 g 6-amino-4-(3-fluorfenylamino)-kinolin-3-karbonitril som gulbrune krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 279,1.
Eksempel 386
4-( 3- Dimetvlaminofenvlamino)- 6- nitrokinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 5,00 g 4-klor-6-nitrokinolin-3-karbonitril, 5,38 g 3-dimetylaminoanilin dihydroklorid og 5,17 g trietylamin på samme måte som i Eksempel 377. Råproduktet ble tatt opp i EtOAc, behandlet med Darco,
filtrert gjennom Celite, inndampet og tørket i vakuum (50°C). Utbyttet av 4-(3-dimetylaminofenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril var 5,62 g som mursteinsrøde krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 334,2.
Eksempel 387
4-( 4- Dimetvlaminofenvlamino)- 6- nitrokinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 5,00 g 4-klor-6-nitrokinolin-3-karbonitril, 5,38 g 4-dimetylaminoanilin-dihydroklorid og 5,17 g trietylamin på samme måte som Eksempel 386. Utbyttet av 4-(4-dimetylaminofenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril var 5,58 g som mursteinsrøde krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 334,2.
Eksempel 388
6- Amino- 4-( 3- dimetvlaminofenvlamino) kinolin- 3- karbonitril
En blanding av 5,00 g (15,0 mmol) 4-(3-dimetylaminofenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril, 1,20 g (37,5 mmol) vannfritt hydrazin og 0,5 g 10% Pd/C i 250 ml EtOH ble tilbakeløpskokt under N2 i 1,3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, Celiten ble vasket med EtOH, og filtratet og vaskeløsningene ble samlet. Løsningsmiddelfordamping og tørking i vakuum (50°C) ga 6-amino-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril som et rødbrunt faststoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 303,9.
Eksempel 389
6- Amino- 4-( 4- dimetylaminofenvlamino) kinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 4-(4-dimetylaminofenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril (5,00 g), 1,20 g vannfritt hydrazin og 0,500 g 10% Pd/C på samme måte som i Eksempel 388 155179. Etter vasking først med MeOH (kastet), ble produktet eluert med DMF. Det sistnevnte løsningsmiddel ble oppsamlet separat,
inndampet og resten ble tørket i vakuum (50°C). Utbyttet av 6-amino-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril var 4,00 g som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 303,9.
Eksempel 390
But- 2- ynsyre [ 4-( 3- Fluorfenylamino)- 3- cvanokinolin- 6- vl1amid
Fremstilt fra 0,756 g but-2-ynsyre, 1,23 g isobutyl-klorformiat, 0,908 g N-metylmorfolin og 1,00 g 6-amino-4-(3-fluorfenylamino)kinolin-3-karbonitril på samme måte som Eksempel 382. Utbyttet av but-2-ynsyre [4-(3-fluorfenylamino)-3-cyanokinolih-6-yl]amid ble 1,07 g som et gult, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 345,1.
Eksempel 391
N- f3- Cvano- 4-( 3- dimetvlaminofenvlamino) kinolin- 6- vllakrvlamid
Fremstilt fra 1,00 g 6-amino-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril, 0,400 g trietylamin og 0,360 g akryloylklorid på samme måte som i Eksempel 88. Utbyttet av N-[3-cyano-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-6-yl]akrylamid var 0,880 g som et oransje, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 358,1.
Eksempel 392
N- f3- Cvano- 4-( 4- dimetylaminofenvlamino) kinolin- 6- vllakrvlamid
Fremstilt fra 1,00 g 6-amino-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril, 0,400 g trietylamin og 0,360 g akryloylklorid på samme måte som i Eksempel 380. Utbyttet av N-[3-cyano-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-6-yljakrylamid var 0,990 g brun-oransje fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): 358,2.
Eksempel 393
But- 2- ynsyre r3- Cvano- 4-( 3- dimetylaminofenvlamino) kinolin- 6- vl1amid
Fremstilt fra 0,694 g but-2-ynsyre, 1,13 g isobutyl-klorformiat, 0,833 g N-metylmorfolin og 1,00 g 6-amino-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril på samme måte som i Eksempel 382. Utbyttet av but-2-ynsyre [3-cyano-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-6-yl]amid var 0,967 g som et oransje, fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 370,2.
Eksempel 394
But- 2- vnsvre f3- Cvano- 4-( 4- dimetvlaminofenvlamino) kinolin- 6- vl1amid
Fremstilt fra 0,694 g but-2-ynsyre, 1,13 g isobutyl-klorformiat, 0,833 g N-metylmorfolin og 1,00 g 4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril på samme måte som Eksempel 382, Utbyttet av but-2-ynsyre [3-cyano-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-6-yl]amid ble 1,13 g som et murstensrødt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 370,2.
Eksempel 395
4-( 3- Bromfenvlamino)- 6- dimetvlaminokinolin- 3- karbonitril- hvdroklorid
Fremstilt fra 0,400 g 4-klor-6-dimetylaminokinolin-3-karbonitril og 3-bromanilin på samme måte som Eksempel i 377. Råproduktet ble kokt to ganger med EtOAc og tørket i vakuum (50°C). Utbyttet av 4-(3-bromfenylamino)-6-dimetylaminokinolin-3-karbonitril hydroklorid var 0,621 g som et brunt pulver: massespektrum (elektrospray, m/e) M+H 366, 368,9.
Eksempel 396
6- Dimetvlamino- 4-( 3- metoksvfenvlamino) kinolin- 3- karbonitril- hydroklorid
Fremstilt fra 0,400 g 4-klor-6-dimetylaminokinolin-3-karbonitril og 0,256 g 3-metoksyanilin på samme måte som i Eksempel 395. Utbyttet av 6-dimetylamino-4-(3-metoksyfenylamino)kinolin-3-karbonitril var 0,532 g brunt pulver: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 318,9.
Eksempel 397
2- Brom- N- r4-( 3- bromfenvlamino)- 3- cvanokinolin- 6- yl1acetamid
Fremstilt fra 1,50 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)kinolin-3-karbonitril, 0,538 g trietylamin og 1,08 g bromacetylbromid på samme måte som i Eksempel 380. Utbyttet av 2-brom-N-[4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]acetamid var 1,55 g som et gulbrunt fast stoff: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H
458,9, 460,9.
Eksempel 398
6- Jod- 4-( 3- metoksvfenvlamino) kinolin- 3- karbonitril
Fremstilt fra 1,00 g 4-klor-6-jodkinolin-3-karbonitril og 0,469 g 3-metoksyanilin på samme måte som Eksempel i 377. Råproduktet ble filtrert gjennom silikagel med 20% EtOAc i CH2CI2, inndampet og tørket i vakuum (50°C) Utbyttet av 6-jod-4-(3-metoksyfenylamino)kinolin-3-karbonitril var 1,09 g som gule krystaller: massespektrum (elektrospray, m/e): M+H 401,9.

Claims (45)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor: X er cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller er en pyridinyl-, eller fenylring; hvor fenylringen kan være eventuelt mono- di- eller tri-substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, azido, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, halogenmetyl, trifluormetoksy, tiometyl, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkoksy med 2-7 karbonatomer, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyltio, tiofenoksy, amino, alkylamino med 1-6 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, alkanoylamino med 1-6 karbonatomer, alkenoylamino med 3-8 karbonatomer, alkynoylamino med 3-8 karbonatomer, alkanoyltiometyl med 1-6 karbonatomer; n er 0-1; Y er -NH-, -O-, -S- eller -NR-; R er alkyl eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer; Ri - R2, R3 og R4 hver uavhengig er hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, haloalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, hydroksy, nitro, amino, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, aminoalkyl med 1-4 karbonatomer, N-alkylaminoalkyl med 2-7 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3- 14 karbonatomer, benzyloksy, R5 er alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller fenyl; R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6 karbonatomer; R7 er klor eller brom R8 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, aminoalkyl med 1-6 karbonatomer, N-alkylaminoalkyl med 2-9 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-12 karbonatomer, morfolino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, piperidino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, N-alkyl-piperazino-alkyl hvor hver alkylgruppe har 1-6 karbonatomer, haloalkyl med 1-6 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-8 karbonatomer, karboksy, karboalkoksy med 1-6 karbonatomer, klor, fluor, brom eller CN; Z er alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkylamino hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, dialkylamino hvor hver av alkylgruppene har 1-6 karbonatomer, morfolino eller pyrrolidino; P = 0-3; q = 1-3; hvilken som helst av substituentene R1t R2, R3 eller R4 som er lokalisert på tilstøtende karbonatomer sammen, kan være den divalente rest 0-C(R8)2-0-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; med det forbehold at når Y er -NH-, Ri, R2, R3 og R4 er hydrogen og n er 0, er X ikke 2-metylfenyl; og med det forbehold at når Y er-NH-, R-i, R2, og R4 er hydrogen, R3 er klor og n er 0, så er ikke X fenyl eller 3-klorfenyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at Yer -NH- og n = 0, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er eventuelt substituert fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R-| og R4 er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-3-cyano-7-metoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-3-cyano-7-metoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-4-fluor-fenylamino)-3-cyano-7-metoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7-etoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7-etoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-morfolin-4-yl-but-2-ensyre [4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-3-cyano-7-metoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7-metoksy-kinolin-6-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-metoksy-2-butynamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er N-{4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4-dimetylamino-2-butenamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er a) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril; b) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; c) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril; d) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-7-metoksy-6-kinolinyl]-2-butynamid; e) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-7-metoksy-6-kinolinyl]-2-propenamid; f) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; g) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; h) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-butynamid; i) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl] acetamid; j) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl] butanamid; k) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-propenamid; I) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-kloracetamid; m) 4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; n) 6-amino-4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; o) N-[4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-butynamid; p) 6-nitro-4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; q) 6-amino-4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; r) N-[4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-butynamid; s) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; t) 4-[(3-fluorfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; u) 4-(cykloheksyamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; v) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril; w) 8-[(3-bromfenyl)amino]-[1,3]-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karbonitril; x) 4-[(3-klorfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; y) 4-[(3-trifluormetylfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; z) 4-[(3,4-dimetoksyfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; aa) 4-[(metylfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; bb) 4-[(3-cyanofenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; cc) 4-[(4-fluorfenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; dd) 4-[(3-(hydroksymetyl)fenyl)amino]-6,7-dimetoksy-3- kinolinkarbonitril; ee) 4-(3-bromfenoksy)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; ff) 4-[(4-bromfenyl)sulfanyl]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; gg) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-3(E)-klor-2- propenamid; hh) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-3(Z)-klor-2- propenamid; ii) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2-metyl-2- propenamid; jj) N-[4-[(3,4-dibromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-2- propenamid; kk) N-[4-[(5-brom-3-pyridinyl)amino]-6,7-dimetoksy-3- kinolinkarbonitril; II) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-bis(metoksymetoksy)-3- kinolinkarbonitril; mm) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-hydroksy-2- butynamid; nn) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-morfolino-2- butynamid; oo) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-dimetylamino- 2-butynamid; pp) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-metoksy-2- butynamid; qq) 4-(3-bromfenylmetylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; rr) 4-(3-fenylmetylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; ss) 4-(3,4-dimetoksyfenylmetylamino)-6,7-dietoksy-3- kinolinkarbonitril; tt) 4-(3,4-diklorfenylmetylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; uu) 4-metoksy-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin- 6-yl]-amid; w) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-7-(3-klor-propoksy)-6-metoksy- kinolin-3-karbonitril; ww) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl- propoksy)-kinolin-3-karbonitril; xx) 7-(2-dimetylamino-etoksy)-4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6- metoksy-kinolin-3-karbonitril; yy) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yl- etoksy)-kinolin-3-karbonitril; eller zz) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-(3-dimetylamino- propoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er a) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril; b) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-(2-dimetylamino-etoksy)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril; c) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-6-metoksy-7-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-kinolin-3-karbonitril; d) N-[3-cyano-4-(3-fluorfenylamino)kinolin-6-yl]akrylamid; e) 6,7-dimetoksy-4-(3-nitrofenylamino)kinolin-3-karbonitril; f) 4-(3-bromfenylamino)-6-etoksy-7-metoksykinolin-3-karbonitril; g) 6-etoksy-4-(3-hydroksy-4-metylfenylamino)-7-metoksykinolin-3-karbonitril; h) 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid; i) 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid; j) 4-metylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-amid; k) 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-metyl-6-nitro-3-kinolinkarbonitril, I) 4-[(3-bromfeny!)amino]-8-dimetylaminometyl-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; m) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-8-dimetylaminometyl-3-kinolinkarbonitril; n) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-8-dimetylaminometyl-6-kinolinyl}-2-butynamid; o) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-8-dimetylaminometyl-6-kinolinyl}-2-propenamid; p) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-8-dimetylaminometyl-6-kinolinyljacetamid; q) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-kinolinkarbonitril; r) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-kinolinkarbonitril; s) 4-[(4-klor-2-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-kinolinkarbonitril; t) 4-[(3-hydroksy-4-metylfenyl)amino]-7-metoksy-6-(morfolinopropoksy)-3-kinolinkarbonitril; u) N-{3-cyano-4-[(3-jodfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-propenamid; v) 6-amino-4-[(3-jodfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; w) 4-[(3-jodfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; x) N-{3-cyano-4-[(3-metylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-butynamid; y) 6-amino-4-[(3-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; z) 6-nitro-4-[(3-metylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; aa) N-{4-[(3-klorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2-propenamid; bb) 6-amino-4-[(3-klorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; cc) 4-[(3-klorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; dd) N-{3-cyano-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2- propenamid; ee) N-{3-cyano-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-butynamid; ff) N-{3-cyano-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-6-kinolinyl}-4-piperidino- 2-butynamid; gg) 6-amino-4-[(3-metoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; hh) 4-[(3^metoksyfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; ii) N-{4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2- butynamid; jj) N-{4-[(3-kloM-fIuorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2- propenamid; kk) N-{4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4- dietylamino-2-butenamid; II) N-{4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4- morfolino-2-butenamid; mm) N-{4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2-morfolin- 4-ylmetyl-2-propenamid; nn) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; oo) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; pp) N-{4-[(4-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2-propenamid; qq) 6-amino-4-[(4-bromfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; rr) [(4-bromfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; ss) N-{3-cyano-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-kinolinyl]-2- propenamid; tt) 6-amino-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; uu) 4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; ww) N-{4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2- butynamid; xx) 6-amino-4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; yy) 4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; eller zz) N-{3-cyano-4-[(3-cyanofenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-propenamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er a) N-{3-cyano-4-[(3-cyanofenyl)amino]-6-kinolinyl}-4-piperidino-2-butynamid; b) 6-amino-4-[(3-cyanofenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; c) 4-[(3-cyanofenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; d) N-{3-cyano-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-butynamid; e) N-{3-cyano-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-propenamid; f) N-{3-cyano-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-4-piperidino-2-butynamid; g) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino)-3-kinolinkarbonitril; h) 4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; i) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4-piperidino-2-butynamid; j) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4-dipropylamino-2-butynamid; k) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2-morfolin-4-ylmetyl-2-propenamid; I) N-{4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4-dimetylamino-2-butenamid; m) N-{4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4-dietylamino-2-butenamid; n) N-{4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-4-morfolino-2-butenamid; o) N-{4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-7-metoksy-6-kinolinyl}-4-morfolino-2-butenamid; p) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-etoksy-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril; q) 7-etoksy-4-[(3-hydroksy-4-metylfenyl)amino]-6-metoksy-3-kinolinkarbonitril; r) N-[4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-dimetylamino-(z)-2-butenamid; s) N-[4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-metoksy-(z)-2-butenamid; t) 4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]amino]-2-metylen-4-okso-smørsyre; u) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-dietylamino-2-butynamid; v) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]- 4-(n-etylpiperazino)-2-butynamid; w) N-[4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-dietylamino-2-butynamid; x) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]- 4-(n-metylpiperazino)-2-butynamid; y) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]- 4-(n-isopropyl-n-metylamino)- 2-butynamid; z) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]- 4- diisopropylamino-2-butynamid; aa) N-[4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4- dimetylamino-2-butynamid; bb) N-[4-[-(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4- metoksy-2-butynamid; cc) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; dd) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]- 3-kinolinkarbonitril; ee) N-[4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4- dimetylamino-2-butynamid; ff) 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7-. metoksy-kinolin-6-yl]-amid; gg) 4-morfolin-4-yl-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7- metoksy-kinolin-6-yl]-amid; hh) 4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-7-metoksy-6-nitro-kinolin-3- karbonitril; ii) 6-amino-4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-7-metoksy-kinolin-3- karbonitril; jj) 4-(3-brom-4-fluor-fenylamino)-7-metoksy-6-nitro-kinolin-3- karbonitril; kk) 6-amino-4-(3-brom-4-fluor-fenylamino)-7-metoksy-kinolin-3- karbonitril; II) 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-4-fluor-fenylamino)-3- cyano-7-metoksy-kinolin-6-yl]-amid; mm) 4-(3-brom-fenylamino)-7-etoksy-6-nitro-kinolin-3-karbonitril; nn) 6-amino-4-(3-brom-fenylamino)-7-etoksy-kinolin-3-karbonitril; oo) 4-brom-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)3-cyano-7-etoksy- kinolin-6-yl]-amid; pp) 4-morfolin-4-yl-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7- etoksy-kinolin-6-yl]-amid; qq) 6-amino-4-(3-brom-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril; rr) 6-amino-4-(3-brom-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril; ss) 4-brom-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-8- metoksy-kinolin-6-yl]-amid; tt) 4-dimetylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-8- metoksy-kinolin-6-yl]-amid; uu) 4-dietylamino-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-8- metoksy-kinolin-6-yl]-amid; w) 4-morfolin-4-yl-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-8- metoksy-kinolin-6-yl]-amid; ww) 4-dimetylamino-but-2-ynsyre [4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-7- metoksy-kinol-6-yl]-amid; xx) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; yy) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril; eller zz) 4-(3-dimetylamino-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3- karbonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er a) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril; b) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril; c) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; d) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; e) 4-(3-brom-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; f) 4-(3-brom-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril; g) 4-(3-dimetylamino-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; h) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-5,8-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; i) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-6,7,8-trimetoksy-kinolin-3-karbonitril; j) 4-(3-hydroksy-2-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; k) 4-(2-hydroksy-6-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; I) 4-(3-brom-4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; m) 4-(3-klor-4-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; n) 6J-dimetoksy-4-(2-metylsulfanyl-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril; o) 1,4-dihydrokinolin-6,7-dietoksy-4-okso-3-karbonitril; p) 4-[3-klor-4-(fenyltio)fenylamino]-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; q) 4-[3-klor-4-(fenyltio)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; r) 4-(3-klor-4-fluorfenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; s) 4-(3-acetylfenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; t) 4-(n-metylfenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; u) 4-(fenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; v) 4-(4-fluorfenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; w) 4-(4-fluor-2-metylfenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; x) 4-(3-klorfenylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril; y) 4-(3-fluorfenylamino)-6,7-di.etoksy-3-kinolinkarbonitril; z) 4-(3-aminofenylamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; aa) 4-(3-acetamidofenylamino)-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; bb) 4-[3-(2-butynoylamino)fenylamino)]-6,7-dimetoksy-3-kinolin karbonitril; cc) 4-[3-(hydroksymetyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolin karbonitril; dd) 4-[3-(klormetyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril; ee) 4-[3-(acetyltiometyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolin karbonitril; ff) 4-[3-(tiometyl)fenylamino]-6,7-dimetoksy-3-kinolinkarbonitril;99) 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-metoksy-3-kinolinkarbonitril; hh) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril; ii) 4-(3-hydroksy-4'metyl-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3- karbonitril; jj) 4-(3-dimetylamino-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3-karbonitril; kk) 4-(4-brom-3-hydroksy-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3- karbonitril; II) 4-(3-hydrpksy-4-metoksy-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3- karbonitril; mm) 8-metoksy-4-(2,416-trifluor-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril; nn) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-7-metoksy-kinolin-3- karbonitril; oo) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-metoksy-kinolin-3- karbonitril; pp) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril; qq) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6-metoksy-kinolin-3- karbonitril; rr) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-6-metoksy-kinolin3- karbonitril; ss) 4-(3,5-diklor-4-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril; tt) 4-(2-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril; uu) 4-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbinitile; w) 4-(5-klor-2-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril; ww) 4-(3,5-dibrom-4-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril; xx) 4-(4-hydroksy-2-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3- karbonitril; yy) 6,7-dimetoksy-4-(pyridin-3-ylamino)-kinolin-3-karbonitril; eller zz) 6,7-dimetoksy-4-(3-metylsulfanyl-fenylamino)-kinolin-3- karbonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er a) 4-(2-hydroksy-5-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; b) 4-(2-klor-4-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; c) 6,7-dimetoksy-4-(4-metylsulfanyl-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril; d) 4-[4-(2-hydroksy-etyl)-fenylamino]-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; e) 4-(2,4-dihydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; f) 4-[2-(2-hydroksy-etyl)-fenylamino]-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; g) 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril; h) 4-(3-bromfenylamino)-6,7-di-n-propoksy-3-kinolinkarbonitril; i) 4-[(3-bromfenyl)-n-acetylamino]-6,7-dihydroksy-3-kinolinkarbonitril; j) 4-(3-bromfenylamino)-6,7-di-n-butoksy-3-kinolinkarbonitril; k) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril; I) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-hydroksy-3-kinolinkarbonitril; m) 4-[(4-klor-2-fluorfenylamino)-n-acetylamino]-7-hydroksy-3-kinolinkarbonitril; - n) 4-(4-klor-2-fluorfenylamino)-7-etoksy-3-kinolinkarbonitril ; o) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-3-kinolinkarbonitril; p) 4-(2-aminfenylmetylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril ; q) 4-(3,4-difluorfenylmetylamino)-6,7-dietoksy-3-kinolinkarbonitril ; r) 4-metoksy-but-2-ensyre [4-(3-brom-fenylamino)-kinazolin-6- yl]-amid; s) 7-benzyloksy-4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6-metoksy-kinolin-3-karbonitril; t) 4-(4-klor-2-fluor-5-hydroksy-fenylamino)-7-metoksy-6-(3-morfolin-4-yl)-propoksyl-kinolin-3-karbonitril; u) N-[4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]-3-klor-(e) akrylamid; v) N-[4-(3-brom-fenylamino)-3-cyano-kinolin-6-yl]- 3-klor-(z)-akrylamid; w) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-morfolino-2-butynamid; x) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-dimetylamino-2-butynamid; y) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-t-butyldimetylsiloksy-2-butynamid; z) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl]-4-hydroksy-2- butynamid; aa) 4-(3-hydroksymetyl-2-metylfenylamino)-6,7-dimetoksykinolin-3- karbonitril; bb) 4-(2-amino-4,5-dimetylfenylamino)-67-dimetoksykinolin-3-karbohitril; cc) 4-(4-etylfenylamino)-6,7-dimetoksykinolin-3-karbonitril; dd) 4-(4-klor-2-metylfenylamino)-6,7-dimetoksykinolin-3-karbonitril; ee) 6,7-dimetoksy-4-(3-fenoksyfenylamino)kinolin-3-karbonitril; ff) 4-(4-klor-3-trifluormetylfenylamino)-6,7-dimetoksykinolin-3-karbonitril; gg) 4-(3-hydroksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; hh) 4-(4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; ii) 4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-8-metoksy-6-nitro-kinolin-3- karbonitril; jj) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-8-metoksy-6-nitro-kinolin-3- karbonitril; kk) 4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenylamino)-8-metoksy-6-nitro-kinolin-3- karbonitril; II) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metyl-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3- karbonitril; mm) 6-amino-4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenylamino)-8-metoksy-kinolin-3- karbonitril; nn) N-{4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-cyano-7-metoksy-6- kinolinyl}-4-brom-2-butenamid; oo) N-{4-[(3-bromfenyl)amino]-3-cyano-7-metoksy-6-kinolinyl}-4- klor-2-butenamid; pp) N-{3-cyano-4-[(3-jodfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-butynamid; qq) N-{3-cyano-4-[(3-metylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-propenamid; rr) N-{4-[(4-bromfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2-butynamid; ss) N-{4-[(3-klor-4-tiofenoksyfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2- propenamid; tt) N-{3-cyano-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-butynamid; uu) N-{4-[(3-klorfenyl)amino]-3-cyano-6-kinolinyl}-2-butynamid; vv) N-{3-cyano-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2-butynamid; ww) N-{3-cyano-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-kinolinyl}-2- propenamid; xx) 6-amino-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; yy) 4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; eller zz) 4-(3-brom-fenylamino)-6-(3-pyrrolidin-1-yl-propylamino)-kinolin- 3-karbonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er a) 4-(3-azido-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; b) 6-amino-4-[(4-klor-2-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-3-kinolinkarbonitril; c) 4-[(4-klor-2-fluorfenyl)amino]-7-metoksy-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; d) 4-[(3,4-diklorfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; e) 6-amino-4-[(3-metylsulfanylfenyl)amino]-3-kinolinkarbonitril; f) 4-[(3-metylsulfanylfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; g) 4-[(3-trifluormetoksyfenyl)amino]-6-nitro-3-kinolinkarbonitril; h) 4-(3-dimetylamino-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; i) 6,7-dimetoksy-4-( 4-metoksy-2-metyl-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril; j) 4-(3-hydroksy-4-metoksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; k) 4-(3-klor-4-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; I) 6,7-dimetoksy-4-(4-fenoksy-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril; m) 4-(5-klor-2-metoksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; n) 3-(3-cyano-6,7-dimetoksy-kinolin-4-ylamino) -2-metyl-benzosyre; o) 4-(4-klor-2-fluor-fenylamino)-6,7-dihydroksy-kinolin-3-karbonitril i p) 4-(3-hydroksy-2-metyl-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; q) 4-(3-klor-4-metoksy-fenylamino)-6,7-dimetoksy-kinolin-3-karbonitril; r) 67-dimetoksy-4-(4-trifluormetyl-fenylamino)-kinolin-3-karbonitril; s) 4-(3,4-dibromfenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril; t) 6-amino-4-(3-trifluormetylfenylamino)kinolin-3-karbonitril; u) 6-amino-4-(3,4-dibromfenylamino)kinolin-3-karbonitril; v) N-[3-cyano-4-(3,4-dibromfenylamino)kinolin-6-yl]akrylamid; w) N-[4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]propionamid; x) . (e)-but-2-ensyre [4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]-amid; y) N-[4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]-2-metylakrylamid; z) 4-(3-fluorfenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril; aa) 6-amino-4-(3-fluorfenylamino)kinolin-3-karbonitril; bb) 4-(3-dimetylaminofenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril; cc) 4-(4-dimetylaminofenylamino)-6-nitrokinolin-3-karbonitril; dd) 6-amino-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril; ee) 6-amino-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-3-karbonitril; ff) but-2-ynsyre [4-(3-fluorfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]amid; gg) N-[3-cyano-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-6-yl]akrylamid; hh) N-[3-cyano-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-6-yl]aki7lamid; ii) but-2-ynsyre [3-cyano-4-(3-dimetylaminofenylamino)kinolin-6- yl]amid; jj) but-2-ynsyre [3-cyano-4-(4-dimetylaminofenylamino)kinolin-6- yl]amid; kk) 4-(3-bromfenylamino)-6-dimetylaminokinolin-3-karbonitril hydroklorid; II) 6-dimetylamino-4-(3-metoksyfenylamino)kinolin-3-karbonitril hydroklorid; mm) 2-brom-n-[4-(3-bromfenylamino)-3-cyanokinolin-6-yl]acetamid; nn) 6-jod-4-(3-metoksyfenylamino)kinolin-3-karbonitril; oo) 4-(4-hydroksy-2-metyl-fenylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-yl- propoksy)-kinolin-3-karbonitril; pp) 4-(3-brom-fenylamino)-6-metoksy-7-(3-morfblin-4-yl-propoksy)- kinolin-3-karbonitril; qq) 6-metoksy-4-(2-metylsulfanyl-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl- propoksy)-kinolin-3-karbonitril; eller rr) 4-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenylamino)-6-metoksy-7-(3-morfolin- 4-yl-propoksy)-kinolin-3-karbonitril; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av de biologiske effekter av en feilregulej£ protein-kinase hos et pattedyr.
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av, inhibering av veksten av eller fjerning av et neoplasma hos et pattedyr med behov for dette.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvilket neoplasma uttrykker EGFR.
24. Anvendelse ifølge krav 22, hvilket neoplasma uttrykker MAPK.
25. Anvendelse ifølge krav 22, hvilket neoplasma uttrykker ECK.
26. Anvendelse ifølge krav 22, hvilket neoplasma uttrykker KDR.
27. Anvendelse ifølge krav 22, hvori neoplasmaet er valgt fra gruppen bestående av bryst, nyre, blære, munn, strupehode, oesophagus, mage, tykktarm, eggstokk og lunge.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av, inhibering av progresjon av eller fjerning av polycystisk nyresykdom hos et pattedyr.
29. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som har formelen hvor: X er cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller er en pyridinyl-, eller fenylring; hvor fenylringen kan være eventuelt mono- di- eller tri-substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, azido, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, halogenmetyl, trifluormetoksy, tiometyl, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1- 6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkoksy med 2-7 karbonatomer, karboalkyl med 2- 7 karbonatomer, fenoksy, fenyltio, tiofenoksy, amino, alkylamino med 1-6 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, alkanoylamino med 1-6 karbonatomer, alkenoylamino med 3-8 karbonatomer, alkynoylamino med 3- 8 karbonatomer, alkanoyltiometyl med 1-6 karbonatomer; n er 0-1; Y er -NH-, -O-, -S- eller -NR-; R er alkyl eller alkanoyl med 1-6 karbonatomer; R1> R2- R3 og R4 hver uavhengig er hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, haloalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, hydroksy, nitro, amino, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, aminoalkyl med 1-4 karbonatomer, N- alkylaminoalkyl med 2-7 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3- 14 karbonatomer, benzyloksy, R5 er alkyl med 1-6 karbonatomer, alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller fenyl; R6 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller alkenyl med 2-6 karbonatomer; R7 er klor eller brom R8 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, aminoalkyl med 1-6 karbonatomer, N-alkylaminoalkyl med 2-9 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-12 karbonatomer, morfolino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, piperidino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer, N-alkyl-piperazino-alkyl hvor hver alkylgruppe har 1-6 karbonatomer, haloalkyl med 1T6 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksyalkyl med 2-8 karbonatomer, karboksy, karboalkoksy med 1-6 karbonatomer, klor, fluor, brom eller CN; Z er alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkylamino hvor alkylgruppen har 1-6 kaFbonatomer, dialkylamino hvor hver av alkylgruppene har 1-6 karbonatomer, morfolino eller pyrrolidino; q = 1-3 ; hvilken som helst av substituentene Ri, R2, R3 eller R4 som er lokalisert på tilstøtende karbonatomer sammen, kan være den divalente rest 0-C(R8)2-0-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; med det forbehold at når Y er -NH-, Ri, R2, R3 og R4 er hydrogen og n er 0, er X ikke 2-metylfenyl; og med det forbehold at når Y er-NH-, Ri, R2, og R4 er hydrogen, R3 er klor og n er 0, så er ikke X fenyl eller 3-klorfenyl. og en farmasøytisk godtagbar bærer.
30. Forbindelse karakterisert ved formelen hvor: halogenmetyl, trifluormetoksy, tiometyl, hydroksyalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, karboalkoksy med 2-7 karbonatomer, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyltio, tiofenoksy, benzoyl, benzyl, amino, alkylamino med 1-6 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, alkanoylamino med 1-6 karbonatomer, alkenoylamino med 3-8 karbonatomer, alkynoylamino med 3-8 karbonatomer og alkanoyltiometyl med 1-6 karbonatomer; n er 0-1; Y er -NH-; Ri og R4 er hydrogen; R3 er hydrogen, alkoksy med 1-6 karbonatomer eller Z-(C(R6)2)qY-; R6 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; R8 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-12 karbonatomer eller morfolino-alkyl hvor alkylgruppen har 1-6 karbonatomer; Z er dialkylamino hvor hver av alkylgruppene har 1-6 karbonatomer, eller morfolino; q = 1-4 og p = 0-3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
31. Forbindelse ifølge krav 30, karakterisert ved at X er fenyl eventuelt mono-, di eller tri-substituert med halogen og q er 2-4.
32. Forbindelse for anvendelse som et terapeutisk middel, karakterisert ved at den har formel 1 som definert i hvilket som helst av krav 1 til 20 og 30 til 31.
33. Forbindelse for anvendelse ved inhibering av de biologiske effekter av en feilregulert proteinkinase hos et pattedyr med behov for dette, karakterisert ved at den har formel 1 som definert i hvilket som helst av krav 1 til 20 og 30 til 31.
34. Forbindelse for anvendelse ved behandling av, inhibering av veksten til eller utslettelse av et neoplasma hos et pattedyr med behov for dette, .karakterisert ved at den har formel 1 som definert i hvilket som helst av krav 1 til 20 og 30 til 31.
35. Forbindelse med formel 1 som definert i krav 32, karakterisert ved at neoplasmaet uttrykker EGFR.
36. Forbindelse med formel 1 som definert i krav 32, karakterisert ved at neoplasmaet uttrykker MAPK.
37. Forbindelse med formel 1 som definert i krav 32, karakterisert ved at neoplasmaet uttrykker ECK.
38. Forbindelse med formel 1 som definert i krav 32, karakterisert ved at neoplasmaet uttrykker KDR.
39. Forbindelse med formel 1 som definert i krav 32,karakterisert v e d at neoplasmaet er valgt fra gruppen bestående av bryst, nyre, blære, munn, strupehode, oesophagus, mage, tykktarm, eggstokk og lunge.
40. Forbindelse 31 for anvendelse ved behandling av, inhibering av progresjon av eller fjerning av polycystisk nyresykdom hos et pattedyr, karakterisert ved at den har formel 1 som definert i hvilken som helst av krav 1 til 20 og 30 til.
41. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel hvor Y og n er som definert i krav 1 og X' er cykloalkyl eller fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av • hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksy med 1-6 karbonatomer, alkyltio med 1-6 karbonatomer, trifluormetyl, cyano, nitro, karboalkyl med 2-7 karbonatomer, fenoksy, fenyltio, tiofenoksy, benzyl, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer; R-|\ R2\ R3' og R'4 hver uavhengig er hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, alkoksy med 1-6 karbonatomer, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-14 karbonatomer, benzyloksy eller hvilken som helst av substituentene R-|', R2', R3' og R'4 som er lokalisert på tilstøtende karbonatomer sammen kan være den divalente rest -0-C(Rs)2-0-; karakterisert ved hydrolysering av en syreester med formel 2 hvor R' er en alkylrest inneholdende 1-6 karbonatomer, med base for å danne forbindelsen med formel 3, deretter omdannelse av karboksylsyregruppen med formel 3 til et acylimidazol ved oppvarmning av den med karbonylimidazol i et inert løsningsmiddel fulgt av tilsetning av ammoniakk, hvilket gir amidet med formel 4, og videre omsetning derav med et dehydratiseringsmiddel, hvilket gir forbindelsen med formel 5 ovenfor; og eventuelt deretter dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
42. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med Formel 10 eller Formel 11 hvor Y, p og n er som definert i krav 1 og X" er som definert i krav 41, Rg er uavhengig hydrogen, fenyl eller alkyl med 1-6 karbonatomer, gruppene (RlO)k representerer 1 til 3 substituenter på den aromatiske ring som kan være like eller forskjellige og er valgt uavhengig fra gruppen hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 2-6 karbonatomer, alkynyl med 2-6 karbonatomer, halogenmetyl, haloalkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, nitro, dialkylamino med 2 til 12 karbonatomer, N,N-dialkylaminoalkyl med 3-14 karbonatomer, benzyloksy, Ri 1 er en rest og er valgt fra gruppen: hvor q, m, R5 og Rs er som definert i krav 1;karakterisert ved at den omfatter acylering av forbindelsen med formel 6 med enten et syreklorid med formel 8 eller et blandet anhydrid med formel 9 hvor R'" er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer i nærvær av en organisk base, hvilket gir forbindelsen med formel 11; eller alternativt acylering av forbindelsen med formel 6 med et cyklisk anhydrid med formel 7 i nærvær av en basisk katalysator, hvilket gir forbindelsen med formel 10; og eventuelt deretter dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
43. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene Formel 18 X, Y, n er som definert i Krav 1 og RV, R2', R3' og R4' er som definert i krav 41, karakterisert ved at den omfatter oppvarming et substituert anilin med formel 12 med et reagens med formel 13 hvilket gir en forbindelse med formelen 14 som deretter blir termolysert i et høytkokende løsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen 15; deretter oppvarmning forbindelsen med formel 15 med et kloreringsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formelen 16 som blir kondensert med en forbindelse med formelen 17 hvilket gir forbindelsene med formel 18; og eventuelt deretter dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
44. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel 15 hvor RV, R2', R3'og R4' er som definert i krav 41,karakterisert ved oppvarmning av forbindelsen med formel 19 med dimetylformamid-dimetylacetal, hvilket gir en forbindelse med formelen 20 som deretter blir omsatt med acetonitril i nærvær av en base, hvilket gir forbindelsene med formel 15.
45. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 22 hvor Ri, R2- R3, R4 og n er som definert i krav 1 og X' er definert i krav 41: karakterisert ved at den omfatter: når én eller flere av R^ R2, R3 eller R4er en nitrogruppe, omdannelse til den tilsvarende aminogruppe ved anvendelse av et reduksjonsmiddel; når én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 er en aminogruppe, omdannelse til den tilsvarende dialkyaminogruppe med 2 til 12 karbonatomer ved alkylering med et alkylhalogenid med 1 til 6 karbonatomer; når én eller flere av R-i, R2, R3 eller R4 er en metoksygruppe, omdannelse til den tilsvarende hydroksygruppe ved omsetning med et demetyleringsmiddel eller pyridiniumklorid; når én eller flere av R^ R2, R3 eller R4 er en aminogruppe, omdannelse til den tilsvarende alkylsulfonamido-, alkenylsulfonamido- eller alkynylsulfonamidogruppe med 2 til 6 karbonatomer ved reaksjon med henholdsvis et alkylsulfonylklorid, alkenylsulfonylklorid eller alkynylsulfonylklorid under anvendelse av en basisk katalysator; når én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 er en aminogruppe, omdannelse til den tilsvarende alkenylsulfonamido gruppe ved omsetning med et reagens CI-C(R'6)2-CHR'6S02CI, hvor R'6 er hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer ved anvendelse av et overskudd av en organisk base; hvor to av R-,, R2, R3 eller R4 er tilstøtende metoksygrupper, omdannelse av til forbindelsen med tilstøtende hydroksygrupper ved omsetning med et demetyleringsmiddel eller ved oppvarmning med pyridiniumklorid; hvor to av R^ R2, R3 eller R4 er tilstøtende hydroksygrupper, omdannelse av til forbindelsen hvor sammen de to tilstøtende R-i, R2, R3 eller R4 grupper er den divalente rest -0-C(R8)2-0- hvor R8 er definert i krav 1 ved reaksjon med J-C(R8)2-J- hvor J er klor, brom eller jod, og hver J kan være like eller forskjellige, ved anvendelse av en base; når én eller flere av R^ R2, R3 eller R4 er en aminogruppe, omdannelse til den tilsvarende alkyaminogruppe med 1 til 6 karbonatomer ved alkylering med alkylhalogenid med 1 til 6 karbonatomer eller ved reduktiv alkylering ved anvendelse av et aldehyd med 1 til 6 karbonatomer og et reduksjonsmiddel; når én eller flere av R1f R2, R3 eller R4 er hydroksy, omdannelse til den tilsvarende alkanoyloksygruppe med 1-6 karbonatomer ved omsetning med et tilsvarende karboksylsyreklorid, - anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel med en katalysator; når én eller flere av R1t R2, R3 eller R4er hydroksy, omdannelse til den tilsvarende alkenoyloksygruppe med 1-6 karbonatomer ved omsetning med et tilsvarende karboksylsyreklorid, - anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel med en katalysator; når én eller flere av R-i, R2, R3 eller R4er hydroksy, kan den omdannes til de tilsvarende alkynoyloksygrupper med
1- 6 karbonatomer ved omsetning med et tilsvarende karboksylsyreklorid, - anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel med en katalysator; når én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 er karboksy eller en karboalkoksygruppe med 2-7 karbonatomer, omdannelse til den tilsvarende hydroksymetylgruppe ved reduksjon med et reduksjonsmiddel; eventuelt omdannelse av hydroksymetylgruppen til den tilsvarende halogenmetylgruppe ved omsetning med et halogeneringsreagens; eller eventuelt acylering av hydroksymetylgruppen med et syreklorid, -anhydrid eller blandet anhydrid i et inert løsningsmiddel med en katalysator, hvilket gir den tilsvarende alkanoyloksymetylgruppe med 2- 7 karbonatomer, alkenoyloksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer eller alkynoyloksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer; når én eller flere av R1f R2, R3 eller R4 er en halogenmetylgruppe, omdannelse av til en alkoksymetylgruppe med 2-7 karbonatomer ved fortrengning av halogenatomet med et natriumalkoksyd i et inert løsningsmiddel; når én eller flere av R^ R2, R3 eller R4 er en halogenmetylgruppe, omdannelse til en aminometylgruppe, N-alkylaminometylgruppe med 2-7 karbonatomer eller N,N-dialkylaminometylgruppe med 3-14 karbonatomer ved fortrengning av halogenatomet med henholdsvis ammoniakk, et primært eller sekundært amin, i et inert løsningsmiddel; når én eller flere av R^ R2, R3 eller R4 er en H2N(CH2)p- gruppe, omdannelse til de tilsvarende grupper: hvor R5 og p er som definert i krav 1 ved omsetning med fosgen i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base, hvilket gir et isocyanat som behandles med et overskudd av henholdsvis alkoholen R5-OH eller aminer R5-NH2 eller (R5)2NH; når én eller flere av R^ R2, R3 eller R4 er en HO-(CH2)p- gruppe, omdannelse til de tilsvarende grupper: hvor R5 og p er som definert ovenfor ved reaksjon i et inert løsningsmiddel under anvendelse av en basisk katalysator med henholdsvis et passende alkyl- eller fenylklorformiat, R5-OCOCI, alkyl- eller fenylsubstituert isocyanat, R5-N=C=0 eller alkyl- eller fenylsubstituert karboksylsyreklorid, R5-COCI; når én eller flere av Ri, R2, R3 eller R4 er en HO-(CH2)p- gruppe, omdannelse til den tilsvarende gruppe: hvor R5 og p er som definert ovenfor ved reaksjon, i et inert løsningsmiddel under anvendelse av en basisk katalysator med et reagens (R5)2NCOCI.
NO19994798A 1997-04-03 1999-10-01 Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem NO313827B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82660497A 1997-04-03 1997-04-03
PCT/US1998/006480 WO1998043960A1 (en) 1997-04-03 1998-04-02 Substituted 3-cyano quinolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994798D0 NO994798D0 (no) 1999-10-01
NO994798L NO994798L (no) 1999-11-24
NO313827B1 true NO313827B1 (no) 2002-12-09

Family

ID=25247041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994798A NO313827B1 (no) 1997-04-03 1999-10-01 Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0973746B1 (no)
JP (2) JP4537500B2 (no)
KR (1) KR100531969B1 (no)
CN (1) CN1121391C (no)
AR (1) AR012313A1 (no)
AT (1) ATE250583T1 (no)
AU (1) AU750906B2 (no)
BR (1) BR9808478A (no)
CA (1) CA2285241C (no)
CZ (1) CZ299136B6 (no)
DE (1) DE69818442T2 (no)
DK (1) DK0973746T3 (no)
ES (1) ES2209124T3 (no)
HK (1) HK1024917A1 (no)
HU (1) HU229549B1 (no)
IL (1) IL132192A0 (no)
NO (1) NO313827B1 (no)
NZ (1) NZ337782A (no)
PL (1) PL196471B1 (no)
PT (1) PT973746E (no)
RU (1) RU2202551C2 (no)
SK (1) SK284922B6 (no)
TR (1) TR199902946T2 (no)
TW (1) TWI228492B (no)
UA (1) UA73073C2 (no)
WO (1) WO1998043960A1 (no)
ZA (1) ZA982771B (no)

Families Citing this family (361)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4959049B2 (ja) 1997-08-22 2012-06-20 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
SK287805B6 (sk) 1998-08-18 2011-10-04 The Regents Of The University Of California Použitie antagonistu receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-R) na výrobu lieku na liečenie nadmerného vylučovania hlienu v dýchacích cestách
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
PT2253620E (pt) 1998-09-29 2014-04-15 Wyeth Holdings Llc 3-cianoquinolinas substituídas como inibidores de proteínas tirosinas quinases
AU2004200300A1 (en) * 1998-09-29 2004-02-19 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
DK1117659T3 (da) * 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
ID29800A (id) * 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
AU776962B2 (en) * 1999-04-21 2004-09-30 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyano-(1.7), (1.5), and (1.8)-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1194418A1 (de) * 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
US7192698B1 (en) 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
SK287401B6 (sk) 1999-11-05 2010-09-07 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
WO2001047892A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
PL202873B1 (pl) * 2000-03-13 2009-07-31 Wyeth Corp Zastosowanie związków cyjanochinoliny do leczenia lub hamowania polipów okrężnicy
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CA2403152C (en) * 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AU2002216758A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Astrazeneca Ab Quinazolines with therapeutic use
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
JP2004514718A (ja) * 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
EP1337513A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN100457719C (zh) 2000-12-29 2009-02-04 惠氏公司 区域选择性制备取代的苯并[g]喹啉-3-腈和苯并[g]喹唑啉的方法
SE0101675D0 (sv) * 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
EP1408971A4 (en) * 2001-06-21 2006-01-25 Ariad Pharma Inc NEW QUINOLINES AND THEIR USES
ES2272737T3 (es) * 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
ATE370123T1 (de) * 2001-11-27 2007-09-15 Wyeth Corp 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen
AU2002347359A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003048159A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8367824B2 (en) 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
TWI275390B (en) * 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
JP2005536462A (ja) * 2002-04-30 2005-12-02 ユン ジン ファーマスーチカル インダストリーズ カンパニー リミテッド カスパーゼ−３阻害剤としてのキノリン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
BR0312534A (pt) 2002-07-15 2007-03-13 Genentech Inc método de identificação de um tumor, método para a identificação de células de tumor, método para prever a resposta de um indivìduo diagnosticado com um tumor de her2-positivo, método para a identificação de um individuo responsivo ao tratamento com anticorpo anti-her2 e métodos de tratamento de um paciente e artigo de manufatura
ATE541857T1 (de) 2002-09-27 2012-02-15 Xencor Inc Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
CL2004000016A1 (es) * 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
WO2004069249A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069250A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7585967B2 (en) 2003-03-12 2009-09-08 Vasgene Therapeutics, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
US7381410B2 (en) 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
WO2004108704A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108703A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
ES2295923T3 (es) 2003-07-31 2008-04-16 Sanofi-Aventis Derivados de aminoquinolina y su uso como ligandos de adenosina a3.
AU2004267061A1 (en) * 2003-08-19 2005-03-03 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7399865B2 (en) * 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005047259A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Wyeth 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml)
SG195524A1 (en) 2003-11-06 2013-12-30 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
CA2546486A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP2007512364A (ja) 2003-11-21 2007-05-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼインヒビター
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
KR101158440B1 (ko) 2003-12-18 2012-07-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항증식활성을 지닌 3-시아노-퀴놀린 유도체
EP1711467A2 (en) 2004-01-16 2006-10-18 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
CN102718867A (zh) 2004-03-12 2012-10-10 瓦斯基因治疗公司 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体
AU2005224081B2 (en) 2004-03-12 2011-06-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
KR101347613B1 (ko) 2004-03-31 2014-01-06 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 암에 걸린 인간 환자의 표피성장인자 수용체 표적 치료의 유효 가능성 결정 방법, 키트, 핵산 프로브 및 프라이머쌍
DK1746999T3 (da) 2004-05-06 2012-01-23 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider
KR20120064120A (ko) 2004-06-01 2012-06-18 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
SI1791565T1 (sl) 2004-09-23 2016-08-31 Genentech, Inc. Cisteinsko konstruirana protitelesa in konjugati
US20060204512A1 (en) 2004-09-23 2006-09-14 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
AR051248A1 (es) 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
BRPI0517837A (pt) 2004-11-12 2008-10-21 Xencor Inc variantes fc com ligação alterada a fcrn
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
WO2006084058A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
EP2399605A1 (en) 2005-02-23 2011-12-28 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
UA93678C2 (ru) 2005-05-18 2011-03-10 Астразенека Аб Гетероциклические ингибиторы mek и их применение
CA2608540A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
CA2609186A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
WO2007049820A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物及びその用途
BRPI0618042A2 (pt) 2005-11-04 2011-08-16 Wyeth Corp usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
UA94733C2 (ru) 2006-01-31 2011-06-10 Эррей Биофарма Инк. Ингибиторы киназы и способы их использования
SI2054418T1 (sl) 2006-07-06 2012-02-29 Array Biopharma Inc Dihidrotieno pirimidini kot AKT protein kinazni inhibitorji
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8003651B2 (en) 2006-07-06 2011-08-23 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
EP2059536B1 (en) 2006-08-14 2014-01-08 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
JP2010520225A (ja) 2007-03-02 2010-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 低ｈｅｒ３発現に基づくｈｅｒ二量化インヒビターに対する応答を予測する方法
WO2008150494A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
SI2171090T1 (sl) 2007-06-08 2013-07-31 Genentech, Inc. Markerji genskega izraĹľanja tumorske odpornosti na HER2 inhibitorsko zdravljenje
US8377937B2 (en) 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
NZ582692A (en) 2007-07-05 2012-05-25 Array Biopharma Inc Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
BRPI0815399A2 (pt) 2007-08-13 2019-09-24 Vasgene Therapeutics Inc tratamento de câncer usando anticorpos humanizados que se ligam ephb4
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP4098661A1 (en) 2007-12-26 2022-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
RU2504542C2 (ru) 2008-01-09 2014-01-20 Эррэй Биофарма Инк. Гидроксилированные пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов протеинкиназы (акт)
EP2240455B1 (en) 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
ES2392639T3 (es) 2008-02-07 2012-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
ES2430590T3 (es) 2008-05-14 2013-11-21 Genomic Health, Inc. Predictores de la respuesta de pacientes al tratamiento con inhibidores del receptor del EGF
ES2958968T3 (es) 2008-06-17 2024-02-16 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
SI2326329T1 (sl) 2008-08-04 2017-06-30 Wyeth Llc Antineoplastične kombinacije 4-anilino-3-cianakinolinov in kapecitabina
US8404725B2 (en) 2008-08-04 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010117633A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2777304A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Marion Hitchcock Substituted benzosulphonamides
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
EP2523957A1 (en) 2010-01-12 2012-11-21 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
CA2800230A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
CN102869359A (zh) 2010-03-17 2013-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
JP2013523098A (ja) 2010-03-29 2013-06-17 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
CA2793892A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Elizabeth Punnoose Foxo3a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
WO2011140442A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011153942A1 (zh) * 2010-06-09 2011-12-15 天津和美生物技术有限公司 氰基喹啉衍生物
EP2593462B1 (en) * 2010-07-14 2016-09-07 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-met tyrosine kinase inhibitors
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
EP2637692A4 (en) 2010-11-12 2014-09-10 Scott & White Healthcare ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
EP2694073B1 (en) 2011-04-01 2018-08-08 Genentech, Inc. Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer
KR20140025434A (ko) 2011-04-01 2014-03-04 제넨테크, 인크. Akt 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물, 및 사용 방법
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
CA2844289C (en) 2011-08-12 2020-01-14 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
RU2014105624A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN103827115A (zh) 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
KR20140088194A (ko) 2011-11-04 2014-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-퀴놀린 유도체
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
JP6181089B2 (ja) 2012-03-08 2017-08-16 ハロザイム インコーポレイテッド 条件依存活性抗上皮細胞増殖因子受容体抗体およびその使用方法
SG11201406079TA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Genentech Inc Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AU2014220300B2 (en) 2013-02-21 2016-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CN103275001B (zh) * 2013-06-14 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
EP3044236A2 (en) 2013-09-12 2016-07-20 Halozyme, Inc. Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
AU2014364601A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
SI3126394T1 (sl) 2014-03-31 2020-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti OX40 in postopki uporabe
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
US20160161485A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
MX2017005929A (es) 2014-11-06 2017-11-20 Genentech Inc Terapia de combinacion con agonistas de unión ox40 e inhibidores de tigit.
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
CN107109491A (zh) 2014-12-23 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
WO2016164480A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
US10246424B2 (en) 2015-04-10 2019-04-02 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2016183326A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
WO2016205320A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
IL293770B2 (en) * 2015-07-06 2023-07-01 Gilead Sciences Inc Modulators of cot and methods of using them
CN108026067B (zh) 2015-07-06 2021-01-12 吉利德科学公司 作为cot调节剂的6-氨基-喹啉-3-腈
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
TWI747841B (zh) 2015-09-25 2021-12-01 美商建南德克公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體及使用方法
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
US10596257B2 (en) 2016-01-08 2020-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US11041017B2 (en) 2016-03-29 2021-06-22 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
CN109072311A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
KR20180128496A (ko) 2016-04-22 2018-12-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
WO2017214373A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3026880A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Paul Foster Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
WO2018005435A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
TWI752988B (zh) 2016-07-27 2022-01-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 免疫性/治療性聚醣組合物及其用途
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US11555076B2 (en) 2016-10-29 2023-01-17 Genentech, Inc. Anti-MIC antibodies and methods of use
BR112019010356A2 (pt) 2016-11-21 2019-08-27 Obi Pharma Inc molécula de carboidrato, conjugado fármaco-anticorpo (adc), composição, método para preparar a composição, método para tratar câncer em um indivíduo, método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo, composto conjugado de fármaco-anticorpo, uso de um composto conjungado anticorpo-fáramco, método para determinar a eficácia terapêutica de células de câncer ao adcc e método para fazer imagem de um indivíduo
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3589754B1 (en) 2017-03-01 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
US10736897B2 (en) 2017-05-25 2020-08-11 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
KR20200037366A (ko) 2017-08-11 2020-04-08 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
AU2018329925A1 (en) 2017-09-08 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
KR20200115582A (ko) 2018-01-26 2020-10-07 엑셀리시스, 인코포레이티드 키나제-의존성 장애의 치료용 화합물
EP3743068A1 (en) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
AU2019212800A1 (en) 2018-01-26 2020-08-20 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2019226514A2 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MX2020014091A (es) 2018-06-23 2021-05-27 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii.
TW202035444A (zh) 2018-06-27 2020-10-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
CN108752248A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 常州大学 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法
TW202011991A (zh) 2018-07-18 2020-04-01 美商建南德克公司 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
MX2021003213A (es) 2018-09-21 2021-05-12 Genentech Inc Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo.
KR20210079311A (ko) 2018-10-18 2021-06-29 제넨테크, 인크. 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
AU2020341458A1 (en) 2019-09-04 2022-04-21 Genentech, Inc. CD8 binding agents and uses thereof
CA3155924A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Exelixis, Inc. PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE IN MODULATING A PROTEIN KINASE
EP4048693A1 (en) 2019-09-27 2022-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021083949A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional compounds for the treatment of cancer
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
JP2023501989A (ja) 2019-11-13 2023-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物および使用方法
US11845799B2 (en) 2019-12-13 2023-12-19 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
CN115397511A (zh) 2020-03-30 2022-11-25 吉利德科学公司 Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式
EP4126862A1 (en) 2020-04-02 2023-02-08 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN115916182A (zh) 2020-06-16 2023-04-04 基因泰克公司 用于治疗三阴性乳腺癌的方法和组合物
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US20230266322A1 (en) 2020-06-30 2023-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
WO2022006386A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Enliven Therapeutics, Inc. Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
CN115803325B (zh) 2020-08-10 2024-04-26 上海和誉生物医药科技有限公司 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
IL300930A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Enosi Therapeutics Corp Methods and compositions for the treatment of autoimmune diseases and cancer
CA3196277A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
JP2024507794A (ja) 2021-02-19 2024-02-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物および使用方法
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
CN115057776B (zh) * 2022-06-15 2023-08-22 必维申瓯质量技术服务温州有限公司 2-萘甲酸乙酯衍生物的合成方法
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
AU7228896A (en) * 1995-10-16 1997-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as h+-atpases
US6008230A (en) * 1995-10-16 1999-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline compounds as H+ -ATPases

Also Published As

Publication number Publication date
AU750906B2 (en) 2002-08-01
HUP0002112A2 (hu) 2000-09-28
KR20010006047A (ko) 2001-01-15
NZ337782A (en) 2001-04-27
TWI228492B (en) 2005-03-01
CA2285241C (en) 2013-06-25
SK284922B6 (sk) 2006-02-02
NO994798D0 (no) 1999-10-01
PL335999A1 (en) 2000-06-05
NO994798L (no) 1999-11-24
SK135799A3 (en) 2000-05-16
PL196471B1 (pl) 2008-01-31
CN1259125A (zh) 2000-07-05
HK1024917A1 (en) 2000-10-27
EP0973746B1 (en) 2003-09-24
PT973746E (pt) 2004-02-27
EP0973746A1 (en) 2000-01-26
JP4537500B2 (ja) 2010-09-01
DK0973746T3 (da) 2004-02-02
TR199902946T2 (xx) 2000-03-21
RU2202551C2 (ru) 2003-04-20
DE69818442T2 (de) 2004-07-08
ES2209124T3 (es) 2004-06-16
JP5086301B2 (ja) 2012-11-28
CZ351799A3 (cs) 2000-05-17
HUP0002112A3 (en) 2000-10-30
CZ299136B6 (cs) 2008-04-30
AU6877798A (en) 1998-10-22
JP2009197019A (ja) 2009-09-03
ZA982771B (en) 1999-10-01
AR012313A1 (es) 2000-10-18
HU229549B1 (en) 2014-01-28
KR100531969B1 (ko) 2005-11-30
IL132192A0 (en) 2001-03-19
DE69818442D1 (de) 2003-10-30
CN1121391C (zh) 2003-09-17
BR9808478A (pt) 2003-09-30
CA2285241A1 (en) 1998-10-08
ATE250583T1 (de) 2003-10-15
JP2001519788A (ja) 2001-10-23
WO1998043960A1 (en) 1998-10-08
UA73073C2 (uk) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
NO313827B1 (no) Substituerte 3-cyano-kinoliner, fremgangsmÕter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasöytiske preparatersom inneholder dem
USRE42376E1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
EP1117659B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
KR100953246B1 (ko) 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
MXPA02008836A (es) Uso de cianoquinolinas para tratar o inhibir los polipos colonicos.
AU2001245452A1 (en) Use of cyanoquinolines for treating or inhibiting colonic polyps
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired