CZ299136B6 - Substituované 3-kyanochinoliny - Google Patents

Substituované 3-kyanochinoliny Download PDF

Info

Publication number
CZ299136B6
CZ299136B6 CZ0351799A CZ351799A CZ299136B6 CZ 299136 B6 CZ299136 B6 CZ 299136B6 CZ 0351799 A CZ0351799 A CZ 0351799A CZ 351799 A CZ351799 A CZ 351799A CZ 299136 B6 CZ299136 B6 CZ 299136B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
conh
alkyl
group
Prior art date
Application number
CZ0351799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ351799A3 (cs
Inventor
Wissner@Allan
Dean Johnston@Bernard
Fred Reich@Marvin
Brawner Floyd@Middleton
B. Kitchen@Douglas
Tsou@Hwei-Ru
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of CZ351799A3 publication Critical patent/CZ351799A3/cs
Publication of CZ299136B6 publication Critical patent/CZ299136B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Substituované 3-kyanochinoliny obecného vzorce 1,v nichž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky, schopné vyvolat inhibici tyrosinkinázy bílkovin a je proto možno je použít k lécení chorob, vyvolaných deregulací tohoto enzymu. Jde predevším o zhoubné nádory, avšak také o jiné chorobys vysokou proliferací bunek, napríklad o polycystické onemocnení ledvin. Soucást rešení tvorí rovnež príslušný farmaceutický prostredek s obsahem techto látek a zpusob výroby uvedených sloucenin.

Description

(57) Anotace:
Substituované 3-kyanochinoliny obecného vzorce 1, v nichž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky, schopné vyvolat inhibici tyrosinkinázy bílkovin a je proto možno je použít k léčení chorob, vyvolaných deregulací tohoto enzymu. Jde především o zhoubné nádory, avšak také o jiné choroby s vysokou proliferací buněk, například o polycystické onemocnění ledvin. Součást řešení tvoří rovněž příslušný farmaceutický prostředek s obsahem těchto látek a způsob výroby uvedených sloučenin.
(I)
Substituované 3-kyanochinoliny
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 3-kyanochinolinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto látky vyvolávají inhibici tyrosinkinázy pro některé růstové faktory receptorů PTK a tím inhibují také abnormální růst některých typů buněk. Je proto možno je použít k léčení určitých onemocnění, která jsou důsledkem deregulace PTK. Jde o protirakovinné látky, které je možno užít k léčení zhoubných nádorů u savců. Mimo to jsou uvedené látky účinné také při polycystické chorobě ledvin. Vynález se týká také způsobu výroby uvedených látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Tyrosinkinázy jsou skupinou enzymů, které katalyzují přenos fosfátové skupiny zATP na tyrosinový zbytek v bílkovinném substrátu. Tyrosinkinázy bílkovin mají důležitou úlohu při normálním růstu buněk. Řada růstových faktorů má účinnost tyrosinkinázy. Interakce růstových faktorů s receptory pro tyrosinkinázu jsou důležité pro řízení normálního buněčného růstu. V některých případech však, zvláště v důsledku mutace nebo příliš vysoké exprese, dochází na receptorech k deregulaci. V důsledku této deregulace pak dojde k neřízené proliferaci buněk, která může vést k nádorovému růstu a ke vzniku zhoubných nádorů, jak bylo popsáno v publikacích Wilk A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43, 1993 a Parsons, J. T., Parson, S. J., Important
Advances in Oncology, De Vita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila, 3, 1993. Mezi kinázami receptorů pro růstové faktory a jejich protoontogeny, které byly identifikovány, a které jsou cílovou strukturou sloučenin podle vynálezu lze uvést kinázu receptorů pro růstový faktor epidermálních buněk, tzv. EGF-R-kinázu, která je produktem onkogenu erbB a také produkt, který je rovněž vytvářen erbB-2 a uvádí se jako onkogen neu nebo HER2. Vzhledem k tomu, že fosforylace je důležitým signálem pro zahájení buněčného dělení a vzhledem k tomu, že příliš vysoká exprese mutovaných kináz je spojena se zhoubnými nádory, mají inhibitory těchto jevů své použití při léčení zhoubných nádorů a dalších onemocnění, spojených s neřízeným nebo abnormálním růstem buněk. Například při příliš vysoké expresi kinázy, která je produktem onkogenu erbB-2, dochází ke vzniku zhoubných nádorů mléčné žlázy a vaječníků u člověka, jak bylo popsáno v publikacích Slamon, D. J. a další, Science, 244, 707 (1989) a Science, 235, 1146, (1987). Deregulace kinázy EGF-R je spojována také s epidermoidními nádory podle Reiss, M. a další, Cancer Res., 51, 6254 (1991), s nádory mléčné žlázy podle Macias, A., a další, Anticancer Res., 7, 459, (1987) a s nádory jiných důležitých orgánů podle Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87, (1991). Vzhledem k důležité úloze deregulace těchto kináz pro receptory při vzniku zhoubných nádorů se řada současných studií zabývá vývojem specifických inhibitorů PTK jako potenciálních protinádorových látek, tyto studie jsou popsány zejména v souhrnných publikacích Burke, T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) a Chang, C. J., Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529, (1992).
Je také známo, že při deregulaci receptorů EGF může dojít k růstu epitheliálních cyst při tzv. polycystickém onemocnění ledvin, popsaném například v Du. J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995), Nauta J., a další, Pediatrie Research, 37 (6), 755 (1995), Gattone V. H., a další, Developmental. Biology, 169 (2), 504 (1995) a Wilson P. D. a další, Eur. J. Cell. Biol., 61 (1), 131. (1993). Sloučeniny podle vynálezu, které vyvolávají inhibici katalytické funkce recepto50 rů EGF jsou v důsledku uvedených skutečností použitelné také k léčení tohoto onemocnění.
Dráha proteinkinázy, aktivovaná mitogenem, MAPK je hlavní drahou pro převod buněčných signálů z růstových faktorů na buněčné jádro. V této dráze jsou kinázy účinné na dvou úrovních. Jde o kinázy prokinázy MAP (MAPKK) a jejich substráty, kinázy MAP (MAPK). Existují různé isoformy těchto kináz. Informace je možno nalézt v souhrnné publikaci Rony Seger a Edwin G.
- 1 CZ 299136 B6
Krebs, FASEB, sv. 9, 726, červen 1995. Sloučeniny podle vynálezu mohou vyvolat inhibici účinku dvou z těchto kináz, kinázy MEK a jejího substrátu ERK, v obou případech jde o kinázy ze skupiny MAP. Kináza MEK je aktivována fosforylací na dvou serinových zbytcích stejně jako látky ze skupiny raf. Při aktivaci dochází působením MEK ke katalýze fosfoiylace na threomino5 vém tyrosinovém zbytku ERK. Aktivovaný substrát ERK je pak fosforylován a aktivuje faktory pro transkripci buněčného jádra, například fos a jun nebo jiné buněčné cíle se sekvencemi PXT/SP. ERK je MAPK p42 a je nezbytná pro proliferaci a diferenciaci buněk. Při příliš vysoké expresi nebo aktivaci Mek nebo ERK může dojít ke vzniku zhoubných nádorů u lidí, například podle Vimala S., Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo a Craig C. Malbon, J. Clin. ío Invest. sv. 99, č. 7, duben 1997. Bylo prokázáno, že při inhibici MEK dochází také k zabránění aktivace ERK a v důsledku toho i k zábraně aktivace substrátu ERK v buňkách a tím i k inhibici stimulace růstu buněk a ze změně fenotypu buněk, transformovaných ras podle David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, sv. 92, 7686, srpen 1995. Vzhledem ktomu, že sloučeniny podle vynálezu mohou vyvolat inhibici účinku MEK i
ERK, jak bude dále prokázáno, je možno tyto látky využít k léčení některých chorob, charakterizovaných neřízenou proliferaci buněk, například zhoubných nádorů, alespoň z části závislých na dráze MAPK.
Epitheliální kináza buněk ECK je tyrosinkináza pro receptory bílkovin RPTK ze skupiny EPH, to znamená ze skupiny hepatomu, produkujícího erythropoetin. Přestože původně byl tento enzym identifikován jako specifický pro epitheliální buněčné linie, bylo později prokázáno, že k jeho expresi dochází v endotheliálních buňkách cév, buňkách hladkých svalů a fibroblastech. ECK je transmembránový glykoprotein typu 1 s extracelulámí doménou pro vazbu na ligand, která je tvořena oblastí, bohatou na cystein, za níž následují 3 sekvence typu fibronectinu III. Intra25 celulámí doména ECK má doménu pro katalýzu tyrosinkinázy, která zahajuje přenos signálu při funkci ECK. ECK se váže a je aktivována odpovídajícím vazným řetězcem, ligandem pro kinázu, příbuznou Eph, LERK-1, která je produktem odpovědi časného genu indukovatelné cytokiny, podporujícími zánětlivou reakci jako IL-1 nebo TNF. LERK-1 v rozpustné formě stimuluje také angioneogenezi stimulací ECK na myším modelu angiogeneze v rohovce. Na rozdíl od normál30 nich buněk dochází u nádorových buněk různých linií konstitutivně k expresi LERK-1 a tato exprese se může dále zvyšovat působením nedostatku kyslíku nebo přítomností cytokinů, podporujících zánětlivou reakci. U řady těchto nádorových buněk dochází také k expresi vyššího množství ECK než u odpovídajících normálních buněk, takže může dojít k další stimulaci interakcí mezi ECK a LERK-1. Zvýšená exprese obou těchto látek byla prokázána při transformaci melanomů zneinvazivní fáze do velmi invazivní metastatické fáze. Interakce mezi oběma uvedenými enzymy patrně podporuje růst nádoru jako takového přímo a současně vlivem angiogeneze. To znamená, že inhibice účinnosti tyrosinkinázy ECK, spojené s vazbou na LERK1 by mohla mít příznivý vliv u zhoubných nádorů, zánětlivých onemocnění a hyperproliferativních poruch. Jak bude dále uvedeno, sloučeniny podle vynálezu skutečně vyvolávají inhibici účinnosti ECK a je proto možno je použít k léčení uvedených chorob.
Růst většiny pevných nádorů je závislý na tvorbě nových cév, která zahrnuje aktivaci, proliferaci a migraci endotheliálních buněk cév s jejich následnou diferenciaci na kapiláry. Tvorbou nových cév získávají nádory přístup ke kyslíku a živinám z krevního oběhu. To znamená, že v případě, že se podaří zabránit tvorbě nových cév, jde o důležitý léčebný přístup nejen v případě zhoubných nádorů, nýbrž i u různých chronických onemocnění, jako jsou reumatoidní arthritis, lupénka, diabetická retinopathie, degenerace očního nervu v souvislosti s věkem a podobně. Nádorové buňky produkují celou řadu angiogenních molekul. Jedním z těchto faktorů je růstový faktor pro cévní endothel, VEGF. Tato látka je homodimemí sloučeninou PDGF, vázanou přes disulfidový můstek. Jde o endotheliální specifický mitogen, který může způsobit podstatné zvýšení permeability cévního endothelu v postižené tkáni. VEGF je také považován za faktor, podporující přežívání endotheliálních buněk při jejich stárnutí. Téměř všechny tělesné tkáně mají schopnost exprese VEGF v odpovědi na různé podněty, včetně nedostatku kyslíku, nedostatku glukózy, přítomnosti zánětlivých cytokinů a podobně. Účinek VEGF na růst cév je zprostředkován převáž55 ně přes signální receptor a přes doménu, která tento receptor obsahuje, KDR. Exprese KDR je u
-2CZ 299136 B6 většiny endotheliálních buněk nízká. Při aktivaci angiogenními látkami však dochází ke zvýšení množství této látky na endotheliálních buňkách. V buňkách nově vytvořených krevních cév obvykle dochází k vysoké expresi KDR, jako receptoru pro tyrosinkinázu bílkovin s extracelulární doménou pro vazbu VEGF, tvořenou 7 doménami, podobnými imunoglobulinu a cytoplasma5 tickou doménou, obsahující katalytickou doménu pro tyrosinkinázu s vloženou oblastí pro kinázu. Při vazbě na VEGF dochází k dimerizaci KDR a v důsledku toho k autofosforylaci této látky a k zahájení signální kaskády. Účinnost KDR ve smyslu tyrosinkinázy je podstatná pro zprostředkování jejích účinků jako receptoru VEGF. Při inhibici účinků, zprostředkovaných KDR inhibicí katalytických účinků této látky je možno dosáhnout zlepšení různých onemocnění ío s tvorbou nových cév včetně zhoubných nádorů. Jak bude dále prokázáno, jsou sloučeniny podle vynálezu schopné vyvolat inhibici účinnosti KDR a je proto možno je využít pro léčení uvedených chorob.
Sloučeniny podle vynálezu patří do skupiny substituovaných 3-kyanochinolinů. V průběhu přihlášky bude chinolinový kruhový systém číslován tak, jak je uvedeno v následujícím vzorci. Znázorněno je rovněž číslování chinazolinového kruhového systému.
Dosud nebyla pro 3-kyanochinolinové deriváty popsána žádná biologická účinnost ve smyslu inhibice tyrosinkinázy bílkovin. Byl popsán 3-kyanochinolinový derivát, substituovaný 4—(2— methylanilinovým)substituentem, který má ve vyšší koncentraci inhibiční účinek na žaludeční (H+/K)-ATP-ázu podle publikace Ife R. J. a další, J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992).
Existují chinolinové deriváty, které neobsahují 3-kyanoskupinu a na rozdíl od sloučenin podle vynálezu nejsou substituovány v poloze 4. O těchto látkách se uvádí, že mají inhibiční účinek na tyrosinkinázu bílkovin podle Gazit A. a další, J. Med. Chem., 39(119), 2170, (1996). Řada chinolinových derivátů s obsahem 3-pyridylové skupiny, nesubstituovaných v poloze 4 byla popsána jako inhibitory růstového faktoru receptoru kinázy z krevních destiček podle Dolle R. E. a další, J. Med. Chem., 372, 2627, 1994 a Maguire Μ. P. a další, J. Med. Chem., 372, 129, 1994. V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/09294 se popisují inhibitory tyrosinkinázy bílkovin, které zahrnují 4-anilinochinoliny s širokou škálou substituentů v polohách 5 až 8, tyto látky však musí mít atom vodíku v poloze 3. Patentový spis US 5 480 883 popisuje chinolinové deriváty, které mají inhibiční účinek na tyrosinkinázu bílkovin, tyto deriváty však nemají specifickou kombinaci substituentů, zahrnující 3-kyanoskupinu, jako je tomu ve sloučeninách podle vynálezu.
Kromě chinolinových derivátů mají také některé chinazolinové deriváty, strukturně příbuzné sloučeninám podle vynálezu inhibiční účinek na tyrosinkinázu bílkovin. V EP 305703 se popisují 4-anilinochinazolinové deriváty, které obsahují jednoduché substituenty, například atom chloru, trifluoromethyl nebo nitroskupinu v polohách 5 až 8. EP 300 270 popisuje podobné sloučeniny, avšak s daleko širší škálou substituentu v polohách 5 až 8. V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/09294 se popisují sloučeniny s podobnými substituenty v polohách 5 až 8, přičemž substituent v poloze 4 má povahu polycyklických kruhových systémů. Chinazoliny s jednoduchými substituenty byly popsány také v mezinárodních patentových přihláškách WO 95/24190, WO 95/21613 a WO 95/15758. EP 309680 a mezinárodní patentová přihláška WO 95/23141 popisují podobné chinazolinové deriváty, v nichž může být arylová skupina, vázaná v poloze 4 tvořena celou řadou heterocyklických kruhových struktur. V EP 305195 se uvádějí chinazolinové deriváty s různými substituenty, mimo jiné mohou tyto látky obsahovat v poloze 6 alkenoylaminoskupinu nebo alkynoylaminoskupinu a v poloze 7 atom halogenu. Mezinárodní patentová
-3 CZ 299136 B6 přihláška WO 95/19774 popisuje látky, v nichž může být jeden nebo větší počet atomů uhlíku v polohách 5 až 8 nahrazen heteroatomy za vzniku různých bicyklických systémů, v nichž kruh na levé straně je heterocyklický kruh o 5 až 6 členech v kruhu, který mimo to může nést celou řadu substituentů. V EP 2027 popisuje určité inhibitory PTK ze skupiny pyrrolopyrimidinu.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/19970 se popisují sloučeniny, v nichž byl aromatický kruh na levé straně základní chinazolinové struktury nahrazen různými heterocyklickými kruhy, výsledné inhibitory jsou tricyklické. V mezinárodní přihlášce WO 94/305194 jsou popsány chinazolinové deriváty s kondenzovaným 5-nebo 6-členným heterocyklickým kruhem v polohách 5 a 6, přičemž tento kondenzovaný kruh je popřípadě dále substituován.
Kromě svrchu uvedených patentových spisů a patentových přihlášek jsou 4-anilinochinazolinové deriváty popsány ještě v řadě publikací, například Fry, D. W. a další, Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W. a další, J. Med. Chem. 38, 3482, (1995) a Bridges, A. J. a další, J. Med. Chem., 39, 267, (1996). Neexistují žádné publikace, které by popisovaly 3-kyanochinolinové deriváty jako inhibitory PTK.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří substituované 3-kyanochinoliny obecného vzorce 1 {CH2)n-X
(i), kde
X znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním alky25 lovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo znamená pyridinyl, pyrimidinyl nebo fenyl, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovány substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkanoyloxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karboalkylová skupina vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thiofenoxyskupina, benzoyl, benzyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoylaminoskupina nebo alkynoylamino35 skupina vždy o 3 až 8 atomech uhlíku nebo benzoylaminoskupina, n znamená 0 až 1,
Y znamená -NH-, -O-, -S-, nebo -NR-,
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-4CZ 299136 B6
Ri, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkynyloxyskupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxymethyl, halogenmethyl, alkanoyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoyloxyskupinu nebo alkynoyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, alkanoyloxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkenoyloxymethyl nebo alkynoyloxymethyl vždy o 4 až 9 atomech uhlíku, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo alkylsulfonamidoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu nebo alkynylsulfonamidoskupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, trifluoromethyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyl, karboalkoxyskupinu nebo karboalkylovou skupinu vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenyl, thiofenoxyskupinu, benzyl, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 2 až 12 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N-alkylaminoalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, N,Ndialkylaminoalkyl o 3 až 14 atomech uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, některou ze skupin
R5-CONH(CH2)P- R5ss^S— (C(R6)2)q—CONH(CH2)pR8 CONH{OH2)p)=(
Rg Rg n8 >
R3......ΞΞΞ—CONH(CH2)p- , /=(
Rg ,R8
Ri
CONH(OH2)pRe R8
Rg CONH(CH2)pRa Ra
Z-(C(R6)2)qYR8 pONH(CH2)p- R?^C0NH(CH2)p_ KcoNH(CH2)p·
RP
Rs r8
Rg R6
Rf
-5 CZ 299136 B6
R.Q
CONH(CH2)P,(C(R8)2)n;
r5hn )r~ NH(CH2)po (R5)2n.
' y-NH(CH2)po
RcO R5HN ý-O(CH2)p- )~O(CH2)p.
o - o (R5)2n >-O(CH2)po
R5 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluoromethylem, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
R7 znamená atom chloru nebo bromu,
R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, N-alkylaminoalkyl o 2 až 9 atomech uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkyl o 3 až 12 atomech uhlíku, N-cykloalkylaminoalkyl o 4 až 12 atomech uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminoalkyl o 5 až 18 atomech uhlíku, Ν,Ν-dicykloalkylaminoalkyl o 7 až 18 atomech uhlíku, morfolino-N-alkyl s alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, piperidino-N-alkyl s alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, N-alkylpiperidino-N-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, azacykloalkyl-N-alkyl o 3 až 11 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 2 až 8 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, karboalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo atom chloru, fluoru nebo bromu,
Z znamená aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, morfolinovou nebo piperazinovou skupinu, N-alkylpiperazinovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo pyrrolidinovou skupinu, m znamená 1 až 4, q znamená 1 až 3 a p znamená 0 až 3, přičemž kterékoliv ze skupin Rb R2, R3 nebo R4, které se nacházejí na sousedních atomech uhlíku mohou společně tvořit dvojvazný zbytek -O-C(R8)2-O-,
-6CZ 299136 B6 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu -NH-, Rb R2, R3 a R4 znamenají atomy vodíku a n = 0, pak Y má význam, odlišný od 2-methylfenylové skupiny, a v případě, že Y znamená -NH-, Rb R2 a R4 znamenají atomy vodíku, R3 znamená atom chlóru a n = 0, pak X má odlišný význam od fenylové nebo 3-chlor5 fenylové skupiny.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických kyselin, jako jsou kyselina octová, mléčná, citrínová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobné známé kyseliny.
Alkylová část alkylových skupinách, alkoxyskupinách, alkanoyloxy-, alkoxymethylových, alkanoyloxymethylových, alkylsulfinylových, alkylsulfonylových, alkylsulfonamido-, karboalkoxy-, karboalkylových, alkanoylamino-, aminoalkylových, alkylaminoalkylových, N,N-di15 cykloalkylamino- alkylových, hydroxyalkylových a alkoxyalkylových skupinách může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Cykloalkylové části N-cykloalkyl-N-alkylaminoalkylových a Ν,Ν-dicykloalkylaminoalkylových substituentů mohou být nesubstituované nebo mohou nést alkylové substituenty. Alkenylová část alkenylových, alkenoyloxymethylových, alkenyloxynebo alkenylsulfonamidových skupin může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a musí mít nej20 méně jednu nenasycenou vazbu.
Alkynylová část alkynylových, alkynoyloxymethylových, alkynylsulfonamidových, alkynyloxyskupin může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a musí mít nejméně jednu nenasycenou vazbu. Karboxylová skupina je definována jako zbytek -CO2H. Karboalkoxy skupina o 2 až 7 atomech uhlíku je definována jako zbytek -CO2R, kde R je alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku. Karboalkyl je zbytek -COR, kde R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Alkanoyloxyskupina je definována jako skupina -OCOR”, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Alkanoyloxymethyl je skupina R”CO2CH2-, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Alkoxymethyl je skupina R'OCH2-, kde R'' znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Alkylsulfinyl je skupina
RSO-, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Alkylsulfonyl je skupina RSO2-, kde R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Alkylsulfonamido-, alkenylsulfonamido- a alkynylsulfonamidoskupina jsou skupiny RSO2NH-, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku. N-alkylkarbamoyl je skupina RNHCO-, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Ν,Ν-dialkylkarbamoyl je skupina RR'NCO-, kde
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R' znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž R' a R jsou stejné nebo odlišné. V případě, že skupina X je substituována, nese s výhodou 1,2 nebo 3 substituenty, nej výhodněji jeden substituent. Ve výhodném provedení je nejméně jeden ze substituentů Rb R2, R3 a R4 atom vodíku, s výhodou jsou 2 nebo 3 z těchto substituentů atomy vodíku. Azacykloalkyl-N-alkyl je monocyklická heterocyklická skupina, obsahující atom dusíku, substituovaný alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Morfolino-Nalkyl je morfolinový kruh, substituovaný na atomu dusíku alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Piperidino-N-alkyl je piperidinový kruh, substituovaný na jednom z dusíkových atomů alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem. N—alkylpiperidino-N-alkyl je piperidinový kruh, substituovaný na jednom z atomu dusíku alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem a na druhém atomu dusíku rovněž alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
V případě, že jakákoliv skupina obsahuje alkylovou část, obsahuje tato alkylová část s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a zvláště 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou jde o methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl nebo Zerc.butyl. V případě, že jakákoliv skupina obsahuje alkenylovou nebo alkynylovou část, obsahuje tato část s výhodou 2 až 6 a zvláště 2 až 4 atomy uhlíku.
-7CZ 299136 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. V takových případech zahrnuje vynálezu racemáty a jednotlivé enanciomery R a S a v případě, že sloučenina obsahuje více než 1 asymetrický atom uhlíku, také jednotlivé diastereomery, jejich racemáty a jejich jednotlivé enanciomery.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž X znamená fenyl, popřípadě substituovaný, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Jde zvláště o ty sloučeniny, v nichž X znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl nebo alkanoyloxymethyl vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyl, karboalkoxyskupina nebo karboalkyl vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thiofenoxyskupina, benzoyl, benzyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoylaminoskupina nebo alkynoylaminoskupina vždy o 3 až 8 atomech uhlíku a benzoylaminoskupina. Ve výhodném provedení vynálezu znamená X fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu.
Y s výhodou znamená -NH-. Symbol n s výhodou znamená O. Skupiny R| a R4 s výhodou znamenají atomy vodíku. R2 s výhodou znamená některou ze skupin
R8 CONH(CH2)oRb—ΞΞΞ—CONH(CH2)p- t nebo Z- (C(R6)2)qYRs Re
Ri s výhodou znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu Z-(C(R6)2)qY-. Skupina R<; s výhodou znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
R8 s výhodou znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, N,N-dialkylaminoalkyl o 3 až 12 atomech uhlíku, nebo morfolino-N-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Skupina Z s výhodou znamená dialkylaminoskupinu s alkylovými částmi o 1 až 6 atomech uhlíku nebo morfolinovou skupinu. Symbol q s výhodou znamená 2, 3 nebo 4.
Všechny výhodné skupiny nebo substituenty lze volit nezávisle na ostatních výhodných skupinách.
Výhodnou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce 1, v nichž X znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, azidoskupina, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl nebo alkanoyloxymethyl vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyl, karboalkoxyskupina nebo karboalkyl vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thiofenoxyskupina, benzoyl, benzyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoylaminoskupina nebo alkynoylaminoskupina vždy o 3 až 8 atomech uhlíku a benzoylaminoskupina, n = 0 nebo ol, Y znamená skupinu -NH-, R| a R4 znamenají atomy vodíku, R2 znamená některou ze skupin
Re CONH(CH2)oRe......-ΣΞΞ CONH(CH2)p- , P nebo Z-(C(R6)2)qY-;
-8CZ 299136 B6
Ri znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu Z-(C(R6)2)qYR6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkyl o 3 až 12 atomech uhlíku, nebo morfolino-Nalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, Z znamená dialkylaminoskupinu s alkylovými částmi o 1 až 6 atomech uhlíku nebo morfolinovou skupinu, q znamená 1 až 4 a p znamená 0 až 3, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu, které jsou vyjádřeny vzorcem 5 je uveden ve schématu A, kde Y a n mají svrchu uvedený význam a X' znamená cykloalkyl nebo fenyl, popříio pádě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thiofenoxyskupina, benzyl, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, R/, R2', R3' a R4' nezávisle zna15 menají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, alkenyloxy- nebo alkynyloxyskupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo alkylsulfonamidoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluoromethyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyl, karboalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxy20 skupinu, fenyl, thiofenoxyskupinu, benzyl, alkoxyaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 2 až 12 atomech uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkyl o 3 až 14 atomech uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, N-alkylkarbamoyl s alkylovou částí o laž 6 atomech uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoyl o 2 až 12 atomech uhlíku. Kterékoliv ze substituentů R]', R2', R3' nebo R/, které jsou vázány na sousední atomy uhlíku mohou mimo to tvořit dvoj25 vazný zbytek -O-C(Rg)2-O-. Podle schématu A se postupuje tak, že se ester kyseliny chinolin3-karboxylové vzorce 2 hydrolyzuje působením báze za vzniku karboxylové kyseliny vzorce 3. Karboxylová skupina této kyseliny se převede na acylimidazol zahříváním s karbonyldiimidazolem v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu DMF s následným přidáním amoniaku za vzniku amidu vzorce 4. Dehydratací amidové funkční skupiny působením dehydratačního činidla, například anhydridu kyseliny trifluoroctové v pyridinu, oxidem fosforečným v inertním rozpouštědle a podobně se získají 3-kyanochinoliny vzorce 5 podle vynálezu. V těch případech, v nichž některý meziprodukt obsahuje asymetrický atom uhlíku, je možno tyto meziprodukty použít jako racemáty nebo jako jednotlivé enanciomery R nebo S, přičemž sloučeniny podle vynálezu budou získány v odpovídající opticky aktivní formě. Estery kyselin chinolin-3-karboxylových vzorce 2, kyseliny chinolin-3-karboxylové vzorce 3 a amidy těchto kyselin vzorce 4 jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, popsanými v literatuře, například v následujících publikacích.
Mezinárodní patentová přihláška WO 89/08105, US patentový spis č. 4343804, US patentový spis č. 3470186 a také Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li AN, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E.,
J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114(1984);
-9CZ 299136 B6
Schéma A
V dalším schématu B je popsána příprava sloučenina vzorce 10 a 11 podle vynálezu, v nichž Y, p a n mají svrchu uvedený význam, X znamená cykloalkyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl nebo alkanoyloxymethyl vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyl, karboalkoxyskupina nebo karboalkyl vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thiofenoxyskupina, ío benzoyl, benzyl, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoylaminoskupina o 3 až 8 atomech uhlíku nebo alkynoylaminoskupina o 3 až 8 atomech uhlíku a benzoylaminoskupina. R9 nezávisle znamená atom vodíku, fenyl, nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Skupiny (Ri0)k znamenají 1 až 3 substituenty na aromatickém kruhu, stejné nebo různé, ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, alkenyloxyskupina nebo alkynyloxyskupina vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyl, karboalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thiofenoxyskupina, benzyl, alkoxyaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoalkyl o 3 až 14 atomech uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, N-alkylkarbamoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarbamoyl o 2 až 12 atomech uhlíku, Ri i znamená některou ze skupin
-10CZ 299136 B6
R5— R5xs^S— (C(R6)2)q
kde q, R5, R6, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, R' znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou izobutyl. Podle schématu B je možno acylací sloučeniny vzorce 6 působením chloridu kyseliny vzorce 8 nebo směsného anhydridu vzorce 9, připraveného z odpovídající karboxylové kyseliny získat v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu THF v přítomnosti organické báze, jako pyridinu, triethylaminu nebo N-methylmorfolinu sloučeniny vzorce 11 podle vynálezu. V těch případech, kdy sloučeniny vzorce 8 nebo 9 mají asymetrický atom uhlíku, je možno tyto látky použít jako racemáty nebo jako jednotlivé enanciomery R nebo S, přičemž sloučenina podle vynálezu se získá v odpovídající formě. Acylací sloučeniny vzorce 6 působením cyklického anhydridu vzorce 7 v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu v přítomnosti bazického katalyzátoru, jako pyridinu nebo triethylaminu se získají sloučeniny vzorce 10 podle vynálezu. Sloučeniny vzorce 6, v nichž p = 0 je možno připravit z aromatických sloučenin, substituovaných nitroskupinou redukcí této nitroskupiny působením redukčního činidla, například železa a chloridu amonného v alkoholu, hydrogensiřičitanu sodného ve vodném prostředí a podobně.
- 11 CZ 299136 B6
Schéma B
O
rRo
OCOR
THF, pyridin , or (CjHgJjN
THF, pyridin . or (CgHsljN
Způsob výroby sloučenin vzorce 18 podle vynálezu je dále znázorněn ve schématu C, v němž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam. Postupuje se tak, že se substituovaný anilin vzorce 12 zahřívá v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla s reakčním činidlem vzorce 13 za vzniku meziproduktu 14 ve formě směsi izomerů. Tepelným rozkladem sloučeniny vzorce 14 v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například v difenyletheru při teplotě 200 až 350 °C se získá 3-kyanochinolon vzorce 15. Tento meziprodukt může také existovat ve 4-hydroxychinolinové tautomemí formě. V těch případech, kdy R/ znamená atom vodíku, mohou meziprodukty ío vzorce 15 vzniknout jako směs dvou regioizomerů. Tyto izomery je možno od sebe oddělit známými postupy, například frakční krystalizací nebo chromatografií. Oddělené izomery je pak možno převést na sloučeniny podle vynálezu. Izomery je však možno oddělit i v pozdějším stupni syntézy. Sloučeniny vzorce 15 se v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla zahřívají s chloračním činidlem, například oxychloridem nebo oxidem fosforečným, čímž se získají 4-chloro-315 kyanochinoliny vzorce 16. Tyto látky se pak kondenzují s nukleofilním aminem, anilinem, merkaptanem, thiofenolem, fenolem nebo alkoholem vzorce 17 za vzniku 3-kyanochinolinů podle vynálezu vzorce 18. Kondenzaci je možno urychlit zahříváním reakční směsi nebo použitím bazickým katalyzátorů, například trialkylaminu, hydridu sodíku v inertním rozpouštědle, alkoxídu sodíku nebo draslíku v alkoholovém rozpouštědle a podobně. V těch případech, kdy některý ze substituentů X, Rf, R2', R3' a Rť mohou být příčinou existence asymetrického atomu uhlíku, je možno použít meziprodukty v racemické formě nebo jako jednotlivé enanciomery R nebo S, přičemž produkty se získají v odpovídající formě. V případě, že uvedené substituenty jsou příčinou existence více než jednoho asymetrického atomu uhlíku, vznikají diastereoizomery, které lze oddělit známými postupy, například frakční krystalizací nebo chromatografií.
- 12CZ 299136 B6
Schéma C:
Meziprodukt 21, který je totožný s meziproduktem vzorce 15 ze schématu C může být připraven 5 také podle schématu D. Zahříváním substituovaného anilinu vzorce 19 s dimethylformamiddimethylacetonem v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla se získají meziprodukty vzorce 20.
Reakcí těchto meziproduktů s 1 až 10 ekvivalenty acetonitrilu v přítomnosti báze, například methoxidu sodíku v inertním rozpouštědle se získají 3-kyanochinolony vzorce 21 nebo jejich 3-kyano-4-hydroxychinolinové tautomery, které je možno převést na sloučeniny podle vynálezu ío způsobem, který je znázorněn ve schématu C.
- 13CZ 299136 B6
Schéma D
Dále je uveden vzorec 22, v němž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam.
V případě, že alespoň jeden ze symbolů Ri až R4 ve vzorci 22 znamená nitroskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající aminoskupinu redukcí redukčním činidlem, například působením železa v kyselině octové.
V případě, že alespoň jeden z uvedených substituentů ve vzorci 22 znamená aminoskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající dialkylaminoskupinu o 2 až 12 atomech uhlíku alkylací při použití nejméně 2 ekvivalentů alkylhalogenidu o 1 až 6 atomech uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle.
V případě, že alespoň jeden z uvedených substituentů ve vzorci 22 znamená methoxyskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající hydroxyskupinu reakcí s demethylačním činidlem, například bromidem boritým v inertním rozpouštědle nebo zahříváním s pyridiniumchloridem v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
V případě, že alespoň jeden z uvedených substituentů ve vzorci 22 znamená aminoskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající alkylsulfonamidoskupinu, alkenyl nebo alkynyl sulfonamidoskupinu o 2 až 6 atomech uhlíku reakcí s alkylsulfonylchloridem, alkenylsulfonylchloridem nebo alkynylsulfonylchloridem v inertním rozpouštědle při použití bazického katalyzátoru, jako triethylaminu nebo pyridinu. Aminoskupinu v uvedeném významu je také možno převést na odpovídající alkenylsulfonamidoskupinu reakcí s činidlem vzorce C1-C(R'6)2~
- 14CZ 299136 B6
CHR'6SO2C1, kde R'6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, v inertním rozpouštědle v přítomnosti přebytku organické báze, například triethylaminu.
V případě, že 2 ze symbolů R| až 1¾ ve vzorci 22 znamenají sousedící methoxyskupiny, je možno odpovídající sloučeninu s hydroxyskupinami na sousedních atomech uhlíku připravit působením demethylačního činidla, například bromidu boritého v inertním rozpouštědle nebo zahříváním v pyridiniumchloridu v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla.
V případě, že 2 z uvedených substituentů ve vzorci 22 na sousedních atomech uhlíku jsou hydroxyskupiny, je možno tyto látky převést na sloučeniny, kde uvedené skupiny znamenají dvojvazný zbytek -O-C(Rg)2-O-, kde R8 má svrchu uvedený význam, reakcí s reakčním činidlem vzorce J-QRg^-J, kde J znamená atom chloru, bromu nebo jodu, přičemž význam jednotlivých symbolů může být stejný nebo odlišný. Reakce se provádí v přítomnosti báze, například uhličitanu česného nebo draselného v inertním rozpouštědle a v případě potřeby při vyšší teplotě.
V případě, že nejméně jeden ze symbolů R| až R4 ve vzorci 22 znamená aminoskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku alkylací při použití ekvivalentu alkylhalogenidu o 1 až 6 atomech uhlíku za současného zahřívání v inertním roz20 pouštědle nebo reduktivní alkylací působením aldehydu o 1 až 6 atomech uhlíku a redukčního činidla, například kyanohydroborátu sodného v protickém rozpouštědle, například ve vodě nebo v alkoholu nebo ve směsi těchto látek.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená hydroxyskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající alkanoyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku reakcí s příslušným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle při použití pyridinu nebo trialkylaminu jako katalyzátoru.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená hydroxyskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající alkanoyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku reakcí s příslušným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle při použití pyridinu nebo trialkylaminu jako katalyzátoru.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená hydroxyskupinu, je možno tuto skupinu převést na odpovídající alkenoyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku reakcí s příslušným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle při použití pyridinu nebo trialkylaminu jako katalyzátoru.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená karboxylovou skupinu nebo karboalkoxyskupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, je možno tyto skupiny převést na odpovídající hydroxymethylové skupiny redukcí působením příslušného redukčního činidla, například boranu, hydroborátu lithného nebo lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle. Na druhé straně hydroxymethylovou skupinu je možno převést na odpovídající halogenmethyl reakcí s halogenačním činidlem, například bromidem fosforitým v inertním rozpouštědle za vzniku brommethy45 lové skupiny nebo chloridem fosforečným v inertním rozpouštědle za vzniku chloromethylové skupiny. Hydroxymethylovou skupinu je také možno acylovat příslušným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem kyseliny v inertním rozpouštědle v přítomnosti pyridinu nebo trialkylaminu jako katalyzátoru za vzniku sloučenin s odpovídající alkanoyloxymethylovou skupinou, alkenoyloxymethylovou skupinou nebo alkynoyloxymethylovou skupinou vždy o 2 až 7 atomech uhlíku.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená halogenmethylovou skupinu, je možno tuto skupinu převést na alkoxymethylovou skupinu o 2 až 7 atomech uhlíku, tak, že se atom halogenu nahradí alkoxidem sodíku v inertním rozpouštědle.
- 15CZ 299136 B6
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená halogenmethylovou skupinu, je také možno tuto skupinu převést na aminomethyl, N-alkylaminomethyl o 2 až 7 atomech uhlíku nebo Ν,Ν-dialkylaminomethyl o 3 až 14 atomech uhlíku tak, že se atom halogenu nahradí amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená skupinu H2N(CH2)p-, je možno tuto skupinu převést na některou z následujících skupin:
RSOX RsHN ’5Í2V 1 Υ-ΝΗ(ΟΗ2)ρ- NH(CH2)p- V N ( 2,0
O O U kde R5 a p mají svrchu uvedený význam, reakcí s fosgenem v inertním rozpouštědle, například 10 toluenu v přítomnosti báze, jako pyridinu za vzniku izokyanátu, který se pak zpracuje působením alkoholu vzorce R5-OH nebo aminu vzorce R5-NH2 nebo (R5)2NH.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená skupinu HO-(CH2)p-, je tuto skupinu možno převést na některou z následujících skupin r5o r5hn y-o(CH2)p- y-o(cH2)p. O o R5 ^O(CH2)po kde R5 a p mají svrchu uvedený význam, reakcí s příslušným alkyl-nebo fenylchloromravenčanem R5-OCOC1, alkyl- nebo fenysubstituovaným izokyanátem R—N=C=O nebo alkyl- nebo fenylsubstituovaným chloridem karboxylové kyseliny vzorce R5-COC1 v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazického katalyzátoru, například pyridinu.
V případě, že nejméně 1 z uvedených symbolů ve vzorci 22 znamená skupinu HO-(CH2)P-, je tuto skupinu možno převést na skupinu vzorce (r5)2n
0{CH2)pkde R5 a p mají svrchu uvedený význam, reakcí s reakčním činidlem vzorce (R5)2NCOC1 v inert25 ním rozpouštědle v přítomnosti bazického katalyzátoru, například pyridinu.
A bylo prokázáno, že tyto látky jsou účinnými inhibitory tyrosinkinázy bílkovin a jde tedy o antiproliferativní látky. Na základě této účinnosti je možno tyto látky použít k léčení nádorů. Dále budou uvedeny použité zkoušky a dosažené výsledky.
Inhibice kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGF-R, membránový extrakt)
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny na svou schopnost vyvolat inhibici fosforylace tyrosinového zbytku v peptidovém substrátu, fosforylace je katalyzována enzymem kinázou receptoru epidermálního růstového faktoru. K průkazu této inhibice se užívá dále popsaná standardní farmakologická zkouška. Peptidový substrát RR-SRC má sekvenci arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzym byl získán jako extrakt membrán buněk A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD). Buňky A431 byly pěstovány v lahvích TI75 až do vytvoření 80% souvislé vrstvy. Pak byly buňky 2x promyty fyziologickým
-16CZ 299136 B6 roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem PBS bez vápenatých iontů. Lahve byly uloženy do rotační třepačky na 1,5 hodiny ve 20 ml PBS s l,0mM kyseliny ethylendiamintetra- octové EDTA při teplotě místnosti a pak byl materiál odstředěn 10 minut při 600 g. Buňky byly rozrušeny tak, že na 5x106 buněk bylo použito 1 ml chladného pufru pro rozrušení buněk (pufr obsahuje lOmM kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové, HEPES o pH 7,6, 10 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu PMSF, lOmg/ml aprotininu, lOmg/ml leupeptidu, 0,1 mM orthovanadičnanu sodného), rozrušení buněk bylo prováděno v homogenizátoru Dounce 10 pohyby pístu za chlazení ledem. Rozrušený materiál byl nejprve odstředěn 10 minut při 600 g k oddělení buněčné drti a pak byl supematant dále odstředěn ío 30 minut při 100 000 g při teplotě 4 °C. Usazenina membrán byla uvedena do suspenze v 1,5 ml pufru HNG (složení pufru 50 mM HEPES o pH 7,6, 125 mM NaCl a 10 % glycerolu. Extrakt membrán byl rozdělen na 2 podíly, které byly okamžitě zmrazený v kapalném dusíku a uloženy při teplotě -70 °C.
Vyhodnocované sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu DMSO na roztoky s obsahem zkoumané látky 10 mg/ml. Před pokusem byly tyto zásobní roztoky zředěny na koncentraci 500 mM pufrem 30 mM Hepes o pH 7,4 a pak bylo provedeno sériové ředění na požadovanou koncentraci.
Podíl extraktu membrán buněk A431 (10 mg/ml) byl zředěn ve 30 mM Hepes o pH 7,4 až na koncentraci bílkoviny 50 mikrogramů/ml. Ke 4 mikrolitrům roztoku enzymu byl přidán EGF (1 mikrolitr a 12 mikrolitrů/ml) a směs byla inkubována 10 minut v ledu, načež byly přidány 4 mikrolitry roztoku zkoumané látky nebo pufru. Výsledná směs byla inkubována v ledu ještě 30 minut a pak byl přidán 33P-ATP (10 mCi/ml) v ředění 1:10 v pufru k provedení zkoušky spolu s peptidem jako substrátem v koncentraci 0,5 mM. Kontrolní vzorky zkoumanou látku neobsahovaly. Reakce probíhala 30 minut při teplotě 30 °C a pak byla zastavena přidáním 10% TCA, vzorky byly ponechány ještě nejméně 10 minut v ledu, načež byly zkumavky odstředěny v mikroodstředivce 15 minut při plné rychlosti. Pak byly vzorky supematantů naneseny na fosfocelulózové disky P81, které byly 2x promyty 1% kyselinou octovou a pak vodou vždy po 5 minutách, načež byla stanovena radioaktivita pomocí scintilačního počítače. Údaje inhibičního účinku pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. Hodnota IC50 je ta koncentrace zkoumané látky, při níž je možno dosáhnout snížení celkového množství fosforylovaného substrátu na 50 %. Ke stanovení inhibice byly vždy použity nejméně 3 odlišné koncentrace zkoumaných látek a hodnota IC50 byla odečtena z křivky závislosti účinku na koncentraci. Inhibice v % byla vyhodnocena podle následujícího vzorce:
inhibice v % = 100-/CPM(účinná látka)/CPM (kontrola)/ x 100 kde
CPM (účinná látka) jsou počty impulzů za minutu, které jsou mírou množství radioaktivně značeného ATP (g-33P), včleněného do peptidového substrátu RR-SRC působením enzymu po 30 minut při teplotě 30 °C v přítomnosti zkoumané látky při měření kapalinovou scintilací. CPM (kontrola) znamená odpovídající hodnotu v nepřítomnosti zkoumané látky při použití kapalinové scintilace. Naměřené hodnoty CPM byly opraveny na základě pozadí pro ATP v nepřítomnosti enzymatické reakce. Hodnoty IC50 uvedené v následující tabulce 1 jsou průměrné hodnoty v tabulce je současně uveden počet provedených zkoušek.
- 17CZ 299136 B6
Tabulka 1
Inhibice kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru Počet zkoušek
Slouč.z príkl. IC50 (uM)
31 1,5 x 10'3 6
35 0,20 4
8 0,15 3
15 6x10* 1
16 1J x 10'3 2
17 9,0 o
19 9,2 x ÍO'2 3
18 2,1 x 10's 3
41 0,20 1
42 í,5 3
43 8,0 1
45 1,67 3
4ó 8,83 0
47 0,13 5
22 3,0 1
50 5,0 1
51 5 x 10'5 1
52 1 x 10'2 1
53 7 x 10'3 1
54 7 x 10'3 1
57 8 x 10'3 1
58 2xl03 1
59 1 x W4 1
Jak je zřejmé z údajů, uvedených v tabulce 1, jsou sloučeniny podle vynálezu účinnými inhibitory kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru a je tedy možno je použít k léčení chorob, při nichž dochází k deregulaci množství této kinázy, jako jsou zhoubné nádory a polycystické onemocnění ledvin.
ío Inhibice kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru EGF-R při použití rekombinantního enzymu.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny na svou schopnost vyvolat inhibici fosforylace tyrosinového zbytku peptidového substrátu. Tato fosforylace je katalyzována enzy15 mem kinázou receptoru epidermálního růstového faktoru. Peptidový substrát RR-SRC má sekvenci arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzymem, použitým pro tuto zkoušku byla cytoplasmatická doména EGFR, obsahující na svém konci navíc zbytek histidinu. Byl zkonstruován rekombinantní bakulovirus (vHcEGFR52), obsahující kodovou cDNA pro aminokyseliny EGFR 645 až 1186, před nimiž byl uložen řetězec Met-Ala-(His)6. Buňky SÍ9 na plotnách s průměrem 100 ml byly infikovány pomocí lOpfu/buňka a 48 hodin po infekci byl odečten výsledek zkoušky. Extrakt cytoplasmy byl připraven při použití 1% prostředku Triton X-100 a nanesen na sloupec Ni-NTA. Po promytí sloupce 20 mM imidazolem byl vymýván HcEGFR při použití 250 mM imidazolu (ve směsi 50 mM hydrogenfosforečnanu sodného opH8,0 a 300 mM NaCl). Získané frakce byly dialyzovány proti lOmM Hepes o pH 7,0 s 50 mM NaCl, 10 % glycerolu, 1 mikrogram/ml antiparinu a leupeptinu a 0,1 mM Pefabloc SC. Bílkovina byla zmrazená ve směsi suchého ledu a methanolu a uložena při -70 °C.
-18CZ 299136 B6
Vyhodnocované látky byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu DMSO na zásobní roztok lOmg/ml. Před provedením zkoušky byly tyto roztoky zředěny 100% DMSO na 500mikroM a pak byly sériově ředěny na požadovanou koncentraci 30mM Hepes o pH 7,4.
Při provádění enzymatické reakce bylo do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními přidáno lOmikrolitrů každého inhibitoru v různých koncentracích. Pak byly přidány ještě 3 mikrolitry enzymu v ředění 1:10 v 10 mM Hepes o pH 7,4 do konečné koncentrace 1:120. Pak byly plotny ponechány 10 minut v ledu, načež bylo přidáno 5 mikrolitrů peptidu do konečné koncentrace 80 mikroM, lOmikrolitrů 4xpufru z tabulky A, 0,25 mikrolitrů 33P-ATP a 12 mikrolitrů vody. ío Reakce probíhala 90 minut při teplotě místnosti a pak bylo celé množství z každého vyhloubení naneseno na filtrační papír P81. Kotouče filtračního papíru byly 2x promyty 0,5% kyselinou fosforečnou a pak byla měřena radioaktivita pomocí počítače pro kapalinovou scintilaci.
Tabulka A
Reakč.činidlo Konc. 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7Z4) 12z5 mM 50 gL
10mMNa3VO4 50 uM 20 gL
1M MnCI2 10 mM 40 gL
lmMATP 20 uM 80 gL
33p-atp 2ř5uCi 25 gL
Údaje o inhibici reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2. Hodnota 1C5O je ta koncentrace zkoumané látky, při níž dochází ke snížení celkového množství fosfoiylovaného substrátu na 50 %. Inhibice zkoumanými látkami v % byla stanovena nejméně pro 3 různé koncentrace a hodnoty 1C5O byly odečteny z křivky závislosti účinku na použité dávce. Inhibice v % byla vypočítána podle následujícího vzorce:
Inhibice v % = 100-/CPM (účinná látka)/CPM(kontrola)/ x 100 kde
CPM (účinná látka) jsou počty impulzů za minutu, které jsou mírou množství radioaktivně značeného ATP (g—33p), včleněného do peptidového substrátu RR-SRC působením enzymu po 30 minut při teplotě 30 °C v přítomnosti zkoumané látky při měření kapalinovou scintilaci. CPM (kontrola) znamená odpovídající hodnotu v nepřítomnosti zkoumané látky při použití kapalinové scintilace. Naměřené hodnoty CPM byly opraveny na základě pozadí pro ATP v nepřítomnosti enzymatické reakce. Hodnoty IC50 uvedené v následující tabulce 2 jsou průměrné hodnoty, v tabulce je současně uveden počet provedených zkoušek.
-19CZ 299136 B6
Tabulka 2 (rekombinantní enzym)
Inhibice kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru
Slouč. oríkl·. z IC5O íuM) Počet zkoušek
88 0,08 1
89 0,1 1
99 0,03 1
100 0.1 1
101 0,1 1
105 0r001 1
126 0,4 1
129 0,04 1
130 Ó,1 1
132 0,6 1
133 0,006 1
135 0,01 1
138 0,0035 2
139 0,5 0,0006 T
140 2
143 0,03 1
144 0,065 0,06 2
145 1
146 003 1
147 0,1 1
148 0,001 2
151 0,5 1
152 0,1 1
154 0,15 2
156 0,5 1
157 0,045 2
160 0,002 1
161 0,00035 2
164 0,09 1
165 0,0005 2
166 0,02 Ϊ
169 0,005 1
170 0.06 1
171 0.0065 0,005 2
172 2
173 0,03 1
174 0,2 0r3 1
175 1
184 <7 10 1
185 1
-20CZ 299136 B6
Tabulka 2 - pokračování Slouč. příkl. z ÍC5O ftiM) Počet zkoušek
186 0,1 1
187 0,0007 2
188 0.001 4
189 0,002 2
190 0,04 1
191 0,006 1
192 0,0006 1
193 0,0019 2
194 0,0017 3
197 0,002 1
198 0,000008 2
199 0,0005 2
200 0.02 1
'203 0,0007 2
204 0,01 1
205 0,1 1
208 0,0015 2
209 0,005 3
216 0,0006 2
217 0,002 2
218 0,017 Λ Z
224 'i, 1
227 0,01 1
255 0,1 1
256 0,1 1
262 0,05 1
264 0,5 1
270 0,01 1
311 0,5 2
62 0,4 1
63 10 1
64 10 1
312 0,05 1
318 0,08 1
313 0,4 1
326 0,00005 1
327 0,01 1
328 0,0045 2
329 0,00045 2
330 0,00028 3
331 0,1 1
332 0,0009 1
347 0,04 2
358 0,1 1
363 O,1 1
360 05 1
347 0,04 2
383 0,007 1
380 0,007 1
395 0?5 1
-21 CZ 299136 B6
Inhibice růstu nádorových buněk, měřeno včleněním /3H/-Thymidinu.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny na svou schopnost inhibice růstu dále popsaných buněčných linií in vitro. Inhibice se vyjadřuje kvantitativně měřením snižování množství radioaktivně značeného thymidinu při pěstování buněk v přítomnosti inhibitoru. Buněčné linie A431 a SKBR3 byly získány od American Type Culture Collection, Rockville, MD. Buňky Neu-3T3 byly získány transfekcí myších fibroblastů NIH 3T3 aktivovaným krysím onkogenem Neu. Buňky NHEK byly získány od Clonetics (San Diego, CA). Buňky byly pěstovány běžným způsobem v inkubátoru ve zvlhčené atmosféře ve směsi vzduchu a 5 % oxidu ío uhličitého. Uvedené buněčné linie jsou závislé na růstových faktorech, které jsou ligandy pro receptor tyrosinkinázy, který je současně cílem pro sloučeniny podle vynálezu a mají následující vlastnosti:
A431: linie buněk lidského epidermoidního karcinomu, u níž dochází k vysoké expresi EGFR.
Neu-3T3: buňky NIH 3T3, které byly podrobeny transfekci aktivovaným onkogenem Neu.
NHEK: normální keratinocyty lidské pokožky, které jsou závislé na EGF.
SKBR3: buněčná linie lidského karcinomu mléčné žlázy, u nichž dochází k vysoké expresi genu ErbB2.
Buněčné linie byly pěstovány na příslušných prostředích, která jsou dále uvedena:
A431: Dulbeccova modifikace Eaglova prostředí s vysokým obsahem glukózy, BRL/Gibco, (10% fetální sérum skotu FBS, glutamin, penicilín a streptomycin podle publikace Dulbecco, R., Freeman, G. Virology 8, 396, 1959.
Neu-3T3: Dulbeccova modifikace Eaglova prostředí s vysokým obsahem glukózy, BRL/Gibco, (10% fetální sérum skotu FBS, glutamin, penicilín a streptomycin).
SKBR3: Roswell Park Memoriál Institute 1640 W/GLU (10%FBS, GLU, PS) podle Moore, G. E., Gemer. R. E. a Franklin, H. A. A.M.A., 199,516, 1967.
NHEK: růstové prostředí pro keratinocyty, Clonetics podle Boyce, S. T. a Ham, R. G. In vitro 17,23 (Abstractč. 159, 1981.
Buňky byly naočkovány v množství 10 000 buněk/vyhloubení na plotny s 96 vyhloubeními v úplném prostředí a rostly až do fáze log. V tomto stupni růstu bylo úplné prostředí nahrazeno prostředím s obsahem 0,5 % FBS v případě buněk rostoucích v 10 % FBS nebo prostředím bez epidermálního růstového faktoru EGF v případě buněk, rostoucích v prostředí, prostém séra. Po inkubaci přes noc v prostředí s nízkým obsahem séra nebo v prostředí bez EGF byly přidány zkoumané látky a buňky byly udržovány v přítomnosti těchto látek 48 až 72 hodin. Prostředí s obsahem zkoumané látky pak bylo odstraněno a do vyhloubení bylo opět přidáno úplné prostředí. Pak byly buňky pěstovány ještě 18 hodin, načež byly inkubovány 4 hodiny v prostředí s /3H/-thymidinem v koncentraci 1 mCi/ml ve směsi séra a EGF. Pak byly buňky rozrušeny působením 0,5 M NaOH po dobu nejméně 30 minut při teplotě 37 °C a byla změřena radioaktivita.
Údaje pro inhibici růstu buněk jsou uvedeny v následující tabulce 3. Hodnota IC50 je ta koncentrace zkoumané látky, při níž dochází ke snížení celkového množství fosforylovaného substrátu na 50 %. Inhibice zkoumanými látkami v % byla stanovena nejméně pro 3 různé koncentrace a hodnoty IC5o byly odečteny z křivky závislosti účinku na použité dávce. Inhibice v % byla vypočítána podle následujícího vzorce:
-22GZ 299136 B6
Inhibice v % = 100-/CPM (účinná látka)/CPM(kontrola)/ x 100 kde
CPM (účinná látka) jsou počty impulzů za minutu, které jsou mírou množství radioaktivně značeného ATP (g-33P), včleněného do peptidového substrátu RR-SRC působením enzymu po 30 minut při teplotě 30 °C v přítomnosti zkoumané látky při měření kapalinovou scintilací. CPM (kontrola) znamená odpovídající hodnotu v nepřítomnosti zkoumané látky při použití kapalinové scintilace.
Tabulka 3
Inhibice růstu buněk, měřeno včleněním /3H/-Thymidinu IC50
Slouč. pfíkl.
z A431 íuMl NEU-3T3 .. CuM) NHEK fuMl
31 0,2 0,003
15 35 4,0
41 1,5
42 7 0,01
43 10 4,0
44 15 1.5
33 18
45 0,15
46 1,0
47 1,5 0,03
20 35 0,65
3 >50 0,35
7 >50 4,5
8 40 0,2
13 50
14 0,1
23 0,1
16 1,8 0,06
17 25 9,0
19 15 2,0
18 0,00001 0,007
26 0,1 >50 0,4
22 0,15 >50 0,035
38 35
48 10
SKBR3 jLuJktL >50 >50
Jak je zřejmé z údajů, uvedených v tabulce 3, jsou sloučeniny podle vynálezu účinnými inhibitory růstu nádorových buněk a je proto možno je použít jako antineoplastické látky.
Inhibice růstu nádorových buněk, měřeno počtem buněk
Buněčné linie lidských nádorových buněk byly naočkovány na plotny s 96 vyhloubeními v množství 250 mikrolitrů/vyhloubení, 1 až 6x 104 buněk/ml v prostředí RPMI 1640 s obsahem 5 % fetálního séra skotu FBS. Po 24 hodinách byly přidány zkoumané látky v 5x log koncentraci, 0,01 až 100 mg/ml. Nižší koncentrace byly užity pro účinnější látky. Po 48 hodinách působení zkoumaných látek byly buněčné linie fixovány kyselinou trichloroctovou a barveny sulforhodaminem B způsobem podle publikace Skehan a další, J. Nati. Canc. Inst. 1990, 82, 1107 až 1112.
Po promytí kyselinou trichloroctovou bylo vázané barvivo solubilizováno v 10 mM Tris pufru
-23CZ 299136 B6 a byla stanovena optická hustota přímo na plotně. Za podmínek zkoušky je optická hustota přímá úměrná počtu buněk ve vyhloubení. Hodnota IC5os, to znamená koncentrace, vyvolávající 50% inhibici růstu buněk byla stanovena z křivek pro inhibici růstu. Příslušné údaje jsou dále uvedeny v tabulkách 4 až 8. Buněčné linie byly zvoleny z toho důvodu, že u nich dochází k vysoké expresi receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR v případě buněk A431 nebo k vysoké expresi HER2/neu v případě SK.BR3, nebo u těchto buněk dochází k nízké expresi nebo vůbec nedochází k expresi uvedených receptorů v případě buněk SW620, LOX a MCF7. Úroveň exprese těchto receptorů byla stanovena barevnými reakcemi pomocí protilátek při použití protilátek proti EGFR nebo HER/neu a byla podobná jako v dříve uváděných údajích v publikaci ío Lewis a další, Cancer Immunol., Immunother., 1993, 37, 255-262. Další informace o buněčných liniích, použitých při těchto zkouškách je možno získat od American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994, Reference Guide, 8. vydání. V následujících tabulkách může být uvedeno několik údajů pro tutéž látku. Znamená to, že sloučenina byla zkoumána opakovaně.
V případě, že některý údaj chybí, nebyla zkouška v uvedeném případě provedena.
Tabulka 4
Tabulka 4: Inhibice růstu nádorů, měřeno podle počtu buněk IC50 v mikrogramech/ml
PFíkl. C .HTB151 A27805 A273000P M1P SW520 COLO205. CX1
31 0.7933 2,03 1,165 0.7475 4,54 3,095 0,9695
15 33 33 33 33 33 33 33
41 7,87 7,726 6,255 4,089 14,65 6,133 7,252
42 5,18 6.434 8,-223 1 1 31,18 5,966 9,131
43 0,5337 3/24 4,445 3,296 4,325 4,179 3/27
44 5;2 5,888 9,276 11,13 7,462 7,792 6,336
35 2-976 2,953 0,8381 0,6496 9,572 >100 3,128
45 4,212 8,664 39,26 >100 >100 89,66
46 9,586 0,003947 7,406 5,856 5,597 >100 9,7
47 0,05304 0,06454 0,06935 0,06723 0,07567 0,06179
3 3,545 4,065 5,1 1,214 9,554 8,934 4,342
7 2,123 4,656 0,9119 4,905 2,392 5,837 4,83 4,878
8 98.81 6,79 0,3541 2,503 1 00 2,489 7,549
13 97,14 9,937 56,95 7,803 45,84 >100
14 1,793 3,594 5,924 6,19 88,77 >100 >100 8,899
23 5,039 1,548 7,544 33,89 >100 4 859
16 0.6672 0,6018 0,5958 0,5336 >100 0,9775
17 7,'887 9,799 4,578 60,35 100 >100 >100 81,9
38 3,195 0,5963 6,56 7,754 31,72 6,429 5,622
33 1,574 0,4968 6,104 4,429 1,996 5,407
40 0,6626 0,8827 2,497 0,7401 2,263 1,483 2,568
19 0,08544 0,001 0,6284 0,001 0,001 1,472 0,006484 0,001 0,02891
18 0,4146 0.2478 0,8843 1,395 1,902 1,56
22 0,0567 0,2112 0,3784 0,5262 4,302 0,775
48 70,9 70.63 40,18 58,88 63,34 >100 50,4 59,24
49 34,76 51,84 >100 >100 88,01 98,43
50 4,46 4,677 2,487 6,424 7,349 32,85 28,46 8,724
6 1,657 0,3412 3,217 0,9502 4,713 5,51 3 3,024
S 0 5424 0,5134 0,7313 1,937 2,.565 0j91G2
-24CZ 299136 B6
Tabulka 5: Inhibice růstu nádorů, měřeno podle poětu buněk IC50 v mikrogramech/ml
Přiklad - CACO2 HCT1S LS174T SW948 CCL238 MCEZ
31 0,9255 0,7269 0,8852 5,477 4,909 5,656
15 2,409 >33 >33 >33 >33 >33
41 2řlll 4,213 2,924 14,12 18,48 24,84
42 3.84 6,714 5,971 17,17 8,934 6,142
43 2,58 0,8229 4,225 4,756 2,557 5,829
44 5,681 5,098 6,79 6,756 7,446 9,411
35 1,933 0,8809 0,8185 7,827 12,09
45 0,9109 79,71 87,1 >100 >100 57,84
46 6,03 5,597 7,129 >100 54,01
47 0,07006 0,03952 0,04683 0,06835 0,07154 0,07198
3 2,739 5,885 0,9281 0,8765 7,033 6,174
7 2.297 3,975 3,232 5,854 6,246 5,675
8 2,328 10,92 2,027 86,86 8,666 53,17
13 31,53 100 94,03 >100 >100 65
14 0,9885 6,628 39,29 >100 39,36 80,7
23 6,19 9,321 98,16 >100 95,33 47,91
16 0,7099 0,6409 0,4344 0,9284 4,383
17 5,631 98,9 87,03 >100 >100 68,19
38 5,615 5,161 5,367 10,42 8,49 6
39 4,331 3,344 4,297 5,935 0,7774 6,642
40 0.7859 0,7268 1,346 4,467 0,9178 3,766
19 0*3773 0,002159 0,03099 0,09688 0,05037 0,05528
18 0,5761 1,672 1,593 1,937 1,171 2,169
22 0,4755 0,3723 0,8466 0,5934 0,2552
48 30,1 83,6 48,48 >100 >100 79,3
49 42,15 97,36 >100 >100 99,04 57,45
50 4,886 8,535 7,684 17,9 6,787 7,138
6 0,8083 1,747 2,675 5,199 2,347 4.267
9 0.3407 0,9843 0,7118 3,3 0,7065 3,255
-25CZ 299136 B6
Tabulka 6: Inhibice růstu nádorů, měřeno podle počtu buněk IC5o v mikrogramech/ml
Příklad B7474 T47D LX1 A549 LOX A431 NEC
31 1,577 3,331 6,88 2,269 0,8708 0,4339 2,231
1 5 >33 >33 >33 >33 >33 22,01 >33
41 6,261 8,503 48,74 24,96 0,961 0,8126 8,465
42 6,78 6,78 18,37 7,57 5,147 3,28 6,473
43 8,178 4,498 6,123 5,725 2,861 1,211 4,554
44 18,48 9,025 7,622 8,723 5,411 6,792 23,14
35 3,048 100 5,207 0,8654 0,6487 3,793
45 86,76 30,04 1 00 1 00 9,06 2,609 72,08
46 32,91 >100 34,02 4,853 5,351 8,013
47 0,2332 0,04675 0,07596 0,06786 0.06053 / 0,04457 0,06708
3 4,265 4,321 6,739 5,679 1,417 2,479 5,013
7 3,885 5,172 6,296 5,93 1,448 1,056 5,179
8 55,45 39,47 0,932 7,278 0,6472 9,585 9,299
13 98,79 47,74 >100 >100 >100 90,99 >100
14 20,55 7,388 69,61 7,685 2,812 1,499 8,278
23 61,44 7,85 1 00 9,99 7,918 8,98 37,94
16 0,8995 6,555 0,644 0,2136 0,3157 0,7664
17 95,68 >100 >100 >100 74,18 38,06 >100
38 16,97 5,977 7,522 7,327 8,115 4,728 6,531
39 6,649 0,5526 1,257 4,164 0,278 3,709 0,534
40 5,784 3,304 2,709 3,488 1,154 0,6946 3,415
19 0,3246 0,007921 0,001275 0,05804 0,001 0,03393 0,005082
18 G,1522 1,315 1,117 1,611 0,08508 0,249 1,414
22 0,3138 0,7042 0,8101 0,3754 0,02253 0,04428 0,4923
48 99,89 >100 >100 >100 46,96 39,2 >100
43 87,09 71,23 >100 >100 55,1 100 85,32
50 7,168 5,418 7,205 6,816 4,696 7,346 6,887
6 3,756 3,264 5,55 4,445 0,8133 0,8448 4,171
9 0,4432 0,8375 0,06716 2,915 0,4382 0,4334 0,9521
26CZ 299136 B6
Tabulka 7: Inhibice růstu nádorů, měřeno podle počtu buněk IC50 v mikrogramech/ml
Příklad DU145 PC3 LNCAP HL60 CCRF-CEM SOR2
31 0,5852 5,159 0,7721 0,8939 3,19
15 18,01 >33 >33 >33 >33 >33
41 0,913 17,5 3,534 3,234 8,293 20,65
42 5,56 29,09 2,392 5,431 5,23 12,53
43 3,13 7,024 4,53 1,655 3,59 5,188
44 7,92 7,652 5,157 3,792 4,673 14,37
35 0,537 7,843 1,978 3,862
45 8,939 88,92 57.79 1 >100 >100 60,53
46 3,635 >100 6,023 61,73
47 0,06799 0,11 0,03366 0,06254 0,06796 0,04668
3 4,448 5,689 6,659 3,672 3,687 6,897
7 1,09 7,219 2,187 2.633 t 3,435 5,598
8 6,474 53,35 59,44 18,95 0,8227 38,26
13 65,79 >100 >100 70,25 >100 100
14 0,9097 41,24 8,979 4,044 7,603 43,61
23 41,89 100 6,633 6,388 6,797 48,01
16 0,1134 3,038 0,6964 0.7286
17 7,806 >100 90,03 >100 >100 79,73
38 5,153 9,333 4,577 4,274 4,393 7,145
39 0,6365 5,697 3,479 2,97 0,8566 3,647
40 0,8375 5,645 2,692 0.7764 f 3,134 3,596
19 0,07054 0,05741 0,06975 0,07788 0,001 0,02646
18 0,3215 2,346 0,1462 1.427 i 1,038 1,852
22 0,2651 0,6952 0.7217 f 0,6077 0,4031
48 20,81 >100 40,65 44,65 >100 64,5
49 79,79 >100 52,39 48,39 >100 74,57
50 5,601 8,527 5,336 4,721 4,603 6,831
6 1,034 4,689 4,186 0,9471 2,572 4,204
9 0,3877 1,658 0.6608 0.7581 0,5509 0,8621
-27CZ 299136 B6
Tabulka 8: Inhibice růstu nádorů, měřeno podle počtu buněk IC50 v mikrogramech/ml
Příklad
156
158
155
258
261
260
154
262
151
263
105
138
186
163 162
187 108 168
109 270 270 41 44 35 47 255 254 258 262 31
188
110 311 167 165 65 188
164
192 169 189 62 194
193
101
100 161
A12J SKBR3 SW620
3,77 297 4.30 5,42 0 61 006 0.07 0.*04 0,09 6,90 0,13 0,44 37,61 7,02 687 0,06 6,6 1,57 38.85 14*34 6,$5 024 629 0,51 <0,01 0,59 007 467 0.02 01 0.54 O'|9 0,8 2,6 0,2 48 0,4 0.6 0,05 001 004 001 0.1 0.01 0'3 >10 0,1 ořl
JLÍiX.
MCF7
7,43
0,80
3,28
50,45
0,80
0,08
0,05
006 o;o7
7,50
1,84 <0,01
21.48
7,Í8
7,15
0.06
6,34
1,38
30,67
46,12 >10
0,48
7,46
0,93 <0,01
0,35
0,01
3,70 <0/01
0,48
0.16
1*.3
0.7
0,1
0,5
0,7
0,03
0,02
0,03
0,3
0,2
0,003
0,1 >10
0fl
004
7.91 408
55 36,21
2.92 0 32 0,55 0,56 <0,01 5,79 o;o6 3,52 62,56 4728
33.54 0,05
14.55 9,10 40,8 47,99 >10 2,23 6 61 640 <0,01 0.58 003 5 76
N. A.
O, 82
77 07 íjo 8,1 30 >ioo >100 v 0 1 01 0 3 0,2 0 1 4,4 >10 0,8 θ,2
2,44 608 10,72 1,32 0,26 044 0,07 0,08 5 66 0,72 1,12 46,36 64,22 8,13 0,07 6,85 1,76 35,09 0.06 >10 lř33 6,58 4,10 0,03 0,69 0,07 6,12 0,03 1,65 0,62 0,8 2,8 5/3 0,8 84 0,3 0,9
7.57 544
7.49 969
7.50 9,98
2.57 009 0,61 8 44 2,09
3.51 42,49 17,45 16,35 0,42 7,97 5,94 3.7,91 27,06 >10 6,86 17,96 40,86 0,02 285 o;o7 7,87 0,07 6,04 lil
N.A.
8,5
5,8
0,8
28CZ 299136 B6
Tabulka 8 - pokračování
PrlKIad
227
166
145 140 170 160
190
146
198 188 99
191 190 164 200
203
204
199 61 312
184
185 112 111 197
205 204 157 229
174 172 209 208 148
175 218 217 216 76 81 216
217
218 318
328
329
Δ.123_SKR&3. .
0,02 0,2 0,1
0,02 0,02 004
003 003 04
02 0,02 0 1
0.03 0,03 0 1
0,2 05 2,3
6 27 >5
0,03 003 0.6
0.002 0.03 0,4
0,579 0 479 2,177
0,159 0,078 1.153
0Í048 0,060 0,084
1.733 0494 4 882
0322 0684 >5
0.128 0.247 >5
0.048 0 1 1,733
0,032 0,026 0.340
0,095 0.144 0 208
0.806 1,965 1.603
0,048 0,076 θ',433
0.341 1.094 1,066
0,491 2 255 31534
0,158 0.300 0,463
0,340 1,108 2,182 >5 >5 >5
3,046 3.324 2,019
0.121 0.197 0 266
0049 0243 >5
0.038 0.029 0,347
3.26 2,601 4 17
0,469 >5 >5
0,345 0,298 >5
0,255 0;067 1,591
0,113 0,048 0,380
0,067 0,038 0,453
0,195 0,043 0,260
0,144 0 180 4 948
0,102 0,029 1 855
0,050 0;019 1,387
0,032 0,012 0,730
2,206 1 886 2 310
1,402 1,441 2084
0,024 0 015 0 240
0,046 0,033 0,455
0,044 0,047 1,235
0,8 1,5 >10
0,19 0;02 0/15
0,22 0,21 0,03
LUX
0,33
0,58
ΜΏΕ2
0,78
0,75
29CZ 299136 B6
Tabulka 8 - pokračování
1PŽ.XKX,
330
331
332 347 358 363
391
392
393 396
JJU_SKBR3 SW620
0.05 0,23 0.02
0,03 0.16 0,04
0,60 0,08 0,44
004 02 02
0,5 0,7 4 1
0,07 0,06 0,08
0,34 0,4 5,23
0,46 2,61 73,3
0,45 0,84 2,25
0,3 0,2 2,7
JLQX
0,02
0,04
0,51
0,08
0,10
1,99
0,85
MCE?.
0.36
0,44
3Í66
4,0
Inhibice růstu lidského epidermoidního nádoru A431 in vivo
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny standardními farmakologickými zkouškami in vivo k průkazu jejich schopnosti vyvolat inhibici lidských epidermoidních nádorů. Buňky lidského epidermoidního karcinomu A431 od American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, vzorek CRL-155 byly pěstovány in vitro svrchu popsaným způsobem. Ke ío zkoušce byly užity myší samice kmene BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA). Každé myši bylo podkožně podáno 5x106 buněk. Jakmile nádory dosáhly hmotnosti 100 až 150 mg, byly myši náhodně rozděleny do skupin. Myším bylo intraperitoneálně podáno lx denně ve dnech 1,5 a 9 nebo ve dnech 1 až 10 vždy 80, 40 nebo 20 mg účinné látky/kg hmotnosti v 0,2% prostředku Klucel. Kontrolním zvířatům nebyla podána žádná účinná látka. Hmotnost nádoru byla určována každých 7 dní (délka x šířka2/2) po dobu 28 dnů od začátku léčení. Pak byla stanovena pro každou skupinu relativní rychlost růstu nádoru jako průměrná hmotnost nádoru ve dnech 7, 14, 21 a 28, dělená průměrnou hmotností nádoru ve dni 0.
Při vyhodnocení těchto zkoušek bylo prokázáno, že sloučenina z příkladu 18, podaná ve dnech 1,
5 a 9 v dávce 80 mg/kg snižovala velikost nádoru o 29 % ve dni 7 a o 45 % ve dní 14, p je menší než 0,01. Růst nádoru nebyl zpomalen proti kontrolní skupině v případě, že účinek sloučeniny z příkladu 18 byl vyhodnocen ve dnech 21 až 28.
Sloučenina z příkladu 47 byla vyhodnocena in vivo obdobným způsobem. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 9.
Tabulka 9
Inhibice růstu lidského epidermoidního nádoru A431 in vivo u myší sloučeninou z příkladu 47.
a b c b c b c b c e
Dávka úč. látky mg/kg den. 7 % T/C den 14 % T/C den 21 % T/C den 28 % T/C S/T
Placebo (Klucel) 4,68 9,09 11,51 13,67 10/10
Příkl. 47(100) 1,57 34 (d) 3,36 37 (d) 5,90 51 5,85 43 5/5
Příkl. 47 (50) 2,05 44 (d) 5,04 55 (d) 10,02 87 14,01 102 5/5
Příkl. 47 (10) 3,22 69 6,75 74 13,38 116 18,59 136 5/5
a) účinné látky byly podávány intraperitoneálně IP ve dnech 1 až 10 s výjimkou kontrol, jimž bylo podáváno placebo perorálně PO.
-30CZ 299136 B6
b) relativní růst nádorů se vypočítá ze vztahu
Průměrná hmotnost nádorů ve dnech 7. 14. 21.28 průměrná hmotnost nádorů ve dni 0
c) účinnost sloučenin vzhledem ke kontrole je zřejmá ze vztahu T/C v % = relativní růst nádoru léčené skupiny x 100
d) statistická významnost při p je menší než 0,05:bylo užito Studentovo t. Byla prokázána významná inhibice relativního růstu nádoru u léčené skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou, e) S/T = počet přežívajících/počet léčených ve dni 28
Jak je zřejmé z tabulky 9, vyvolávala sloučenina z příkladu 47 inhibici růstu nádoru. Například v dávce lOOmg/kg ve dnech 1 až 10 IP došlo k inhibici nádoru na 66 % ve dni 7, na 66 % ve dni 14, na 49 % ve dni 21 a na 57 % ve dni 28. Inhibice byla závislá na podané dávce.
Sloučeniny z příkladů 203, 204 a 205 byly podobným způsobem vyhodnoceny in vivo na svou schopnost vyvolat inhibici růstu lidských epidermoidních nádorů svrchu uvedeným způsobem. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10
Inhibice růstu lidského epidermoidního nádoru A431 in vivo u myší sloučeninami z příkladů 203, 204 a 205.
a b c b c b c b c e
Dávka úč. látky mg/kg Den. 7 % T/C Den 14 % T/C Den 21 % T/C Den 28 % T/C S/T
Klucel (Placebo Control) 4,71 9,01 13,42 18,65 10/10
Příkl. 203 (80 PO) 0,71 15 0,76 8 1,65 12 3,09 17 4/5
Příkl. 203 (80 IP) 0,94 20 1,13 12 1,86 14 3,07 16 5/5
Příkl. 204 (80 PO) 1,16 25 1,69 18 5,83 43 9,45 51 4/5
Příkl. 204 (80 IP) 2,11 45 3,84 42 7,44 55 9,08 49 5/5
Příkl. 205 (80 PO) 1,09 23 1,72 19 3,07 23 5,51 29 5/5
Příkl. 205 (80 IP) 1,43 30 2,27 25 5,06 38 11,38 61 5/5
a) všechny dávky, označené 80 PO byly podány ve dnech 1 až 10. Dávky, označené 80 IP byly podány ve dnech 1, 5 a 9.
b) relativní růst nádoru byl určen ze vztahu
Průměrná hmotnost nádorů ve dnech 7, 14. 21, 28 průměrná hmotnost nádorů ve dni 0
c) účinnost sloučenin vzhledem ke kontrole je zřejmá ze vztahu
T/C v % = relativní růst nádoru léčené skupiny x 100 relativní růst nádoru kontrolní skupiny
-31 CZ 299136 B6
d) statistická významnost při p je menší než 0,05:bylo užito Studentovo t. Byla prokázána významná inhibice relativního růstu nádoru u léčené skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou.
e) S/T = počet přežívajících/počet léčených ve dni 28
Jak je zřejmé z tabulky 10, vyvolávaly sloučeniny z příkladů 203, 204 a 205 statisticky významnou inhibici nádorového růstu u skupin léčených zvířat ve srovnání s kontrolními skupinami, jimž nebyla podána žádná účinná látka.
ío Obdobným způsobem byly vyhodnoceny na svou schopnost inhibice růstu lidských epidermoidních nádorů in vivo sloučeniny z příkladů 208, 216 a 217 při použití téže zkoušky. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.
Tabulka 11
Inhibice růstu lidského epidermoidního nádoru A431 in vivo u myší sloučeninami z příkladů 208, 216 a 217.
a b c b c b c b c e
Dávka úč. látky mg/kg Den. 7 % T/C Den 14 % T/C Den 21 % T/C Den 28 % T/C S/T
Klucel 5,74 14,99 17,90 24,85 8/10
Příkl. 208 (80 PO) 0,40 6 0,99 6 1,46 8 2,63 10 5/5
Příkl. 208 (80 IP) 0,82 14 2,29 15 4,80 26 8,09 32 5/5
Příkl. 216 (80 PO) 0,40 6 1,02 6 2,20 12 5,28 21 5/5
Příkl. 216 (80 IP) 0,84 14 1,81 12 3,06 17 4,92 19 5/5
Příkl. 217 (80 PO) 1,73 30 5,01 33 7,84 43 10,54 42 5/5
Příkl. 217(80 IP) 1,47 25 5,50 36 9,20 51 14,04 56 5/5
a) všechny dávky, označené 80 PO byly podány ve dnech 1 až 10. Dávky, označené 80 IP byly podány ve dnech 1, 5 a 9.
b) relativní růst nádoru byl určen ze vztahu 25
Průměrná hmotnost nádorů ve dnech 7, 14, 21,28 relativní růst nádoru kontrolní skupiny
c) účinnost sloučenin vzhledem ke kontrole je zřejmá ze vztahu 30
T/C v % = relativní růst nádoru léčené skupiny x 100 relativní růst nádoru kontrolní skupiny
d) statistická významnost při p je menší než 0,05:bylo užito Studentovo t. Byla prokázána 35 významná inhibice relativního růstu nádoru u léčené skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou.
e) S/T = počet přežívajících/počet léčených ve dni 28
Jak je zřejmé z tabulky 11, vyvolávaly sloučeniny z příkladů 208, 216 a 217 statisticky 40 významnou inhibici růstu nádorů u skupin léčených zvířat ve srovnání s kontrolními skupinami, jimž nebyla podána žádná účinná látka.
-32CZ 299136 B6
Inhibice kinázy epitheliálních buněk ECK
Při této standardní farmakologické zkoušce se nejprve imobilizuje biotinylovaný peptidový substrát na mikrotitraění plotny, opatřené povlakem neutravidinu. Účinná látka, kináza epitheliál5 nich buněk, hořečnaté ionty, vanadičnan sodný, který je inhibitorem tyrosinfosfatázy bílkovin a příslušný pufr k udržení pH na hodnotě 7,2 se pak přidají do vyhloubení mikrotitračních ploten, která již obsahují imobilizovaný substrát. Pak se přidá ATP k zahájení fosforylace. Po inkubaci se plotny omyjí vhodným pufrem, na plotně zůstane fosforylovaný peptid, který se vystaví působení monoklonální protilátky proti fosfotyrosinu, konjugované s peroxidázou z křenu, HRP. ío Takto zpracované plotny se znovu omyjí a stanoví se účinnost HRP v jednotlivých vyhloubeních ke stanovení stupně fosforylace substrátu. Tímto neradioaktivním způsobem je možno identifikovat inhibitory tyrosinkinázy ECK, přičemž IC5o je ta koncentrace účinné látky, která vyvolává inhibici fosforylace substrátu na 50 %.
Inhibice kinázy pro receptor s obsahem uložené domény (KDR, katalytická doména receptoru VEGF)
Při této standardní farmakologické zkoušce se bílkovina KDR smísí v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučeniny s inhibičním účinkem s peptidovým substrátem, který má být fosforylován (kopolymer kyseliny glutamové a tyrosinu E:Y = 4:1) a s dalšími kofaktory, jako hořečnatými ionty a vanadičnanem sodným, který je inhibitorem tyrosinfosfatázy v příslušném pufru o pH 7,2. Pak se přidá ATP a radioaktivně značená látka (ATP, značený P32 nebo P33) k zahájení fosforylace. Po inkubaci se měří množství radioaktivního fosfátu ve frakci, nerozpustné v kyselinách, toto množství je úměrné fosforylaci substrátu. Tímto způsobem je možno identifikovat inhibitory tyrosinkinázy KDR. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 13, kde IC50 je koncentrace inhibitoru, snižující fosforylaci substrátu na 50 %.
-33 CZ 299136 B6
Tabulka 12: Inhibice kinázy epitheliálních buněk (ECK)
Příklad c. Eck ICs« (μΜ) ^ríklad S. Eck IC50 (μΜ) Příklad C · Eck IC£0 (μΜ)
3 28.2318 139 > 56,1167 218 > 37,2833
6 > 25 0495 140 > 45 5063 227 > 41,8102
7 > 27.0834 141 > 68,8942 228 > 55,9011
8 < 0,0459 143 > 52 7983 232 > 52,8499
9 > 4Ý2500 144 > 54 5256 238 > 30,3251
13 > 27*0871 145 > 47,1809 239 > 29,8187
14 > 29,4814 147 43 1127 240 > 26,0261
15 < 0.0494 148 > 42 9277 241 7,2418
18 > 50,8587 149 > 63 9591 242 > 28,7018
19 24.0570 150 > 29 1800 243 > 26,1544
23 27 9110 151 > 50 8647 244 24,7647
35 > 61 8563 152 > 29,4811 246 0,0060
39 280756 153 > 27.0856 248 25,1091
40 27,1597 154 < 0,0571 249 > 28,1069
41 > 58,8616 155 > 67,4992 254 > 21,0084
42 > 53,5719 156 > 30 6466 255 > 44,6478
43 > 54,7360 157 > 42,6439 256 > 51,8403
44 > 62 6253 158 > 49 6401 257 > 53,2765
45 > 60 5418 159 > 23,1000 258 > 28,7853
46 > 61 8563 160 < 0,0589 259 > 29,9940
47 > 24.2548 161 > 46.0299 260 > 28,4576
48 > 59 6363 162 > 35Í0508 261 > 152,9052
49 > 51 9184 163 > 31 7158 262 > 27,1887
65 > 22,8676 164 > 57 0776 264 > 62,4317
76 0,4663 165 > 59,1017 265 > 55,1861
81 0 4247 166 > 46 1361 266 51,7585
82 50,9606 167 > 70 3482 267 > 59,6363
83 > 46,0299 168 > 31 8167 268 > 56,5274
84 0,4495 169 40 9500 269 > 50,8298
85 0/0411 170 11 8953 270 < 0,0569 _
86 > 46,4177 171 > 40 6174 275 > 61,022ο
87 > 42/2913 174 39 1850 276 > 65,5010
88 > 60,1793 175 > 37/0096 277 > 62,8176
89 > 28 5714 176 0,0100 278 > 54*0237
97 > 28 6533 177 00057 279 > 62,2396
100 41 8064 186 > 22,1590 280 > 30,3689
105 > 26 0960 187 > 41 9842 281 0,00 j 3
108 > 23Α5ΊΊ 188 > 38 6548 282 0,0029
109 > 25 2334 189 > 44 4543 283 9,1534
110 > 43 2526 190 39 7298 284 32/7505
112 > 22 8154 191 41 9842 288 0/0014
125 424719 192 39 6495 290 > 28,1069
126 < 0,0402 193 47 4091 291 > 20,8 /11
127 > 42.4719 194 > 48 9213 292 0,0018
128 > 44 5931 197 42 8894 293 32,6449
129 22 7169 200 382844 294 0,0020
130 > 25 8933 202 > 58 3494 295 > 29,8182
131 > 24 0269 203 2/2031 302 28,0756
> 58 7544 204 20,7485 303 > 22,7118
133 > 72 9129 205 403963 305 > 42,8266
134 > 32 8623 208 > 40 1317 307 > 61,0128
135 > 57.3394 209 > 37 9930 308 > 63,/552
136 > 67 8656 216 > 40/4535 311 > 21,1730
138 > 58,0720 217 0/1148 319 υ,ύο i
-34CZ 299136 B6
Tabulka 13: Inhibice receptoru kinázy, obsahujícího včleněnou doménu (KDR)
•íklad KDR ICso iiff/mL Příklad KDR IC50 ug/TnL-
9 >30 241 >30
18 >30 242 >30
49 >30 243 >30
76 0,7 244 >30
82 246 >10
84 0,3 248 10
85 03 249 >10
86 3 250 >10
87 3 275 >30
97 0.1 276 >30
127 10 277 >30
128 8 278 >30
145 >30 279 >30
154 >30 280 >30
160 30 281 3
176 3 282 2
177 0,05 283 30
208 lo 284 30
209 30 288 10
216 30 290 10
217 30 291 10
218 >30 292 10
229 0.2 293 10
232 >5o 294 6
233 >30 295 10
234 >30 305 30
238 >30 307 30
239 >30 308 30
240 >30 319 0,5
Zkouška na proteinkinázu MAPK, aktivovanou mitogenem
Aby bylo možno vyhodnotit inhibitory MAP (bílkoviny, aktivované mitogenem) v případě kinázy je možno použít standardní farmakologické zkoušky s použitím dvou složek, již je možno měřit fosforylaci zbytku serin/threonin v příslušné sekvenci v substrátu v přítomnosti nebo nepřítomnosti látky, jejíž inhibiční účinnost má být zjištěna. Nejprve se k aktivaci rekombinantního lidského ERK2 užije rekombinantní lidská MEK1 (MAPKK) a aktivovaný produkt MAPK (ERK) se inkubuje se substrátem (peptid MBP nebo MYC) v přítomnosti ATP, hořečnatých iontů a radioaktivně značeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid se zachytí na fosfocelulózovém filtru P 81 ve formě filtračního papíru nebo jako vyložení mikrotitrační plotny, promyje se a radioaktivita se stanoví pomocí scintilačního počítače.
Peptidovými substráty, použitými při této zkoušce jsou peptidy MBP se sekvencí APRTPGGRR nebo syntetický substrát MYC se sekvencí KKFELLPTPPLSPSRR-5 TFA. Použité rekombinantní enzymy byly připraveny jako složená bílkovina GST z lidského ERK 2 a lidského MEK 1. Vzorky inhibitoru byly připraveny jako desetinásobně koncentrované zásobní roztoky v 10%
DMSO a podíly zásobního roztoku pak byly užity k přípravě zředěných roztoků s koncentrací 10 mg/ml nebo pro přípravu roztoků s konečnou molámí koncentrací 100, 10, 1 a 0,1 mikroM při
-35CZ 299136 B6 získávání křivky závislosti odpovědi na dávce. Konečná koncentrace DMSO byla ve všech případech nižší než 1 %
Reakce byla prováděna v pufru s obsahem 50 mM tris o pH 7,4 pro kinázu v objemu 50 mikro5 litrů. Příslušný objem pufru pro kinázu a vzorku inhibitoru byl vložen do zkumavky. Pak byl přidán enzym v příslušném ředění k dosažení 2 až 5 mikrogramu rekombinantní MAPK (Erk). Inhibitor se inkubuje s MAPK (Erk) 30 minut při 0 °C. Pak se přidá rekombinantní Mek (MAPKK) v množství 0,5 až 2,5 mikrogramů nebo plně aktivovaná Mek v množství 0,05 až 0,1 jednotek k aktivaci Erk a směs se inkubuje 30 minut při 30 °C. Pak se přidá substrát a gamma ío 32PATP do konečné koncentrace 0,5 až 1 mM MBPP nebo 250 až 500 mikroM Myc, 0,2 až 0,5 mikroCi gamma P 33 ATP/zkumavka, konečná koncentrace ATP byla 50 mikroM. Vzorky byly inkubovány 30 minut při teplotě 30 °C a pak byla reakce zastavena přidáním 25 mikrolitrů ledově chladné 10% TCA. Vzorky byly zchlazeny v ledu 30 minut a pak bylo vždy 20 mikrolitrů vzorku přeneseno na fosfocelulózový filtrační papír P 81 nebo na příslušnou MTP s vyhloubení15 mi, vyloženými filtrem P 81. Filtrační papíry nebo plotny byly 2x promyty velkým objemem 1% kyseliny octové a pak ještě 2x vodou. Pak byly filtry nebo plotny krátce sušeny na vzduchu, načež byla přidána scintilační kapalina a vzorky byly odečítány na příslušném scintilačním počítači, nastaveném pro stanovení izotopu 33P. Vzorky obsahovaly také pozitivní kontrolu, to znamená aktivovaný enzym se substrátem a mimo to negativní kontrolu bez substrátu, vzorky s různou koncentrací inhibitoru a vzorky s referenčními inhibitory, to znamená s jinými účinnými látkami nebo s nespecifickými inhibitory, jako jsou staurosporin nebo K252B.
Výsledky byly nejprve získány v impulzech za minutu. Tyto výsledky byly opraveny na pozadí a byl vypočítán jejich průměr. Tímto způsobem byl stanoven průměrný počet impulzů za minutu, načež byla vypočítána inhibice zkoumanou látkou v procentech tak, že inhibice v procentech = (opravený počet impulzů pro kontrolu - opravený počet impulzů pro vzorek/kontrola) x 100.
V případě, že bylo použito několik koncentrací inhibitoru, byly stanoveny hodnoty IC50 pro dosažení 50 inhibice graficky z křivky závislosti účinku na dávce sloučeniny nebo pomocí počítače.
V následující tabulce 14 jsou uvedeny výsledky pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu.
V případě, že je pro určitou látku uveden větší počet hodnot, znamená to, že sloučenina byla podrobena zkouškám opakovaně.
-36CZ 299136 B6
Tabulka 14: Zkouška na kinázu bílkovin, aktivovaných mitogeny (MAPK)
Příklad ϊ«μΜ) Příklad IQn(ltM) Příklad ICsoíuMl
'5 >100 47 >100 131 >100
6 >100 48 10 131 >100
7 25 49 >100 132 >100
8 >100 49 >100 133 >100
9 >100 50 >100 134 >100
13 >100 61 >100 134 80
14 >100 62 2 135 10
15 >100 62 20 135 30
16 3.3 63 >100 135 >100
16 Í4 64 >100 136 70
17 >100 64 3 136 >100
18 >100 65 40 136 >100
19 29 76 <1 138 V
23 >100 81 0,1 138 38
31 8 82 5 5 139 35
31 <1 83 18 140 >100
31 2 83 25 141 35
35 2r5 84 <1 143 40
35 ř9 84 <1 144 40
38 45 85 <1 145 35
39 40 85 <1 146 6
40 >100 85 0.2 147 80
41 1,4 86 1,8 149 2
43 io 86 2 149 4
44 18 87 <1 150 >100
45 >100 87 <1 150 >100
46 >100 87 2 152 <1
46 >100 87 30 152 40
46 >10 88 <10 153 >100
46 >30 88 >50 154 20
46 >100 89 2.5 155 3
46 >100 89 ?4 155 <1
47 <1 89 >50 156 >100
47 <1 89 2 157 90
47 >100 99 40 158 <1
Tabulka 14 - pokračování
Příklad XCsaUM} Příklad ICnítlM) Příklad I&níuM)
47 9,2 100 20 158 <1
47 7 101 20 158 <1
47 1.3 105 >100 158 0.3 >100
47 '8 108 >100 159
47 10 110 40 160 30
47 8 111 100 161 55
47 9 112 >100 162 35
47 20 117 40 163 >100
47 5 117 28 164 >100
47 <1 125 >100 165 >100
47 1 126 >100 166 >100
47 <1 127 6 167 >100
47 5 129 60 168 80
47 <1 130 >100 169 >100
47 2 130 >100 170 >100
47 >100 130 >100 171 100
172 90 252 100 280 >100
173 8 254 <1 281 2,5
174 2,5 >100 254 <1 281 >?<5ο
176 254 9 282
177 40 254 <0,5 <1 282 >100
186 3 255 283 >100
186 7 255 <1 284 4
186 2,5 >100 255 0.2 288 16
187 255 ÍO 290 3
188 <1 255 <1 291 >100
188 50 255 2 292 >100
188 30 255 10 293 >100
189 50 255 0,2 294 9
190 12 256 $5 295 50
191 40 256 3 296 3/5
191 >100 257 >100 298 <1
192 >100 258 4 299 >100
192 >100 258 1 300 20
193 50 258 <1 301 12
194 >100 259 3 303 >100
197 35 259 >50 305 >100
198 15 259 >100 311 2
198 7 259 >100 311 70
200 >100 260 55 311 2.5 >100
203 <1 261 <1 312
203 <1 261 <1 313 >100
203 0,8 35 261 <1 318 70
204 261 5 319 <1
205 >100 262 4 319 <1
208 13 262 1,2 323 15
209 9 263 324 100
229 <1 264 3 325 >100
229 <1 264 1 326 35
Tabulka 14 - pokračování
Příklad ICWttM) Příklad IC^níuM) Příklad ICsuíilMl
232 ' >100 264 3 327 10
232 45 264 8 327 3
232 >100 265 20 327 >100
233 80 266 >100 328 >100
234 >100 268 15 329 >100
238 >100 269 5 330 >100
239 >100 269 <1 331 >100
240 10 269 3 332 25
241 >100 269 8 332 <50
242 10 270 >100 333 10
243 >100 270 >100 339 65
244 >100 275 >100 339 50
246 35 276 >100 340 >100
248 8 277 >100 340 >100
249 15 278 >100 341 >100
250 10 279 >100 342 >100
343 60 363 25 383 >100
344 >100 364 >100 384 >100
345 >100 365 >100 385 90
348 >100 366 <1 386 >100
348 80 366 10 387 >100
349 >100 366 4 388 25
349 >100 366 n O 388 50
351 32 366 50 389 >100
353 40 366 4 390 >100
354 >100 374 <1 391 >100
355 45 374 2 392 40
356 >100 377 >100 393 40
357 >100 379 40 394 >100
358 18 380 >100 395 15
359 >100 381 >100 396 50
362 >100 382 >100
Na základě výsledků, získaných pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu je možno uzavřít, že sloučeniny podle vynálezu jsou antineoplastické látky, které je možno použít k léčení, inhibici růstu nebo k úplnému potlačení nádorů. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení nádorů, u nichž dochází k expresi EGFR, jako jsou nádory mléčné žlázy, ledvin, močového měchýře, ústní dutiny, hrtanu, jícnu, žaludku, tlustého střeva, vaječníků nebo plic. Mimo to je možno sloučeniny podle vynálezu využít k inhibici růstu nebo potlačení nádorů mléčné žlázy, u nichž dochází k expresi bílkoviny receptoru, produkované onkogenem erbB2 (EIer2).
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat jako takové neboje možno zpracovávat tyto látky spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem. Jde například o rozpouštědla, ředidla a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně například ve formě tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulátu nebo suspenzí, které obsahují například 0,05 až 5 % suspenzního činidla, dále může jít o sirupy s obsahem například 10 až 50 % cukru a elixíry s obsahem například 20 až 50 % ethanolu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujícím 0,05 až 5 % suspenzního činidla v izotonickém prostředí. Uvedené farmaceutické prostředky mohou obsahovat například 0,05 až 90 % účinné složky spolu s nosičem, s výhodou 5 až 60 % hmotnostních účinné složky. Tyto farmaceutické prostředky, obsahující účinnou látku obecného
-39CZ 299136 B6 vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceutický nosič rovněž tvoří součást předmětu vynálezu.
Podaná dávka účinné látky se může měnit v závislosti na použité účinné látce, na způsobu podání 5 a na závažnosti léčeného onemocnění. Obvykle je však možno dosáhnout uspokojivých výsledků v případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce v rozmezí 0,5 až 1000 mg/kg hmotnosti, popřípadě rozdělené ve dvou až čtyřech dílčích dávkách v průběhu dne nebo ve formě s řízeným uvolněním účinné látky. Pro velké savce se bude celková denní dávka pohybovat v rozmezí 1 až 1000, s výhodou 2 až 500 mg. Lékové formy budou obsahovat 0,5 až 1000 mg ío účinné látky ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem. Tyto dávky je možno upravovat k dosažení optimálního léčebného výsledku. Je například možno podávat celkovou denní dávku rozdělené v několika dílčích dávkách neboje možno denní dávku postupně snižovat po dosažení optimálního účinku.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno podávat perorálně a také nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně. Z pevných nosičů je možno uvést škrob, laktózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin, jako kapalný nosič je možno použít sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontová smáčedla a jedlé oleje, například kukuřičný, arašídový nebo sezamový olej v závislosti na účinné látce a na zvolené lékové formě. Prostředky mohou obsahovat běžně užívané pomocné látky, jako jsou látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační prostředky a antioxidační látky, například vitamin E, kyselinu askorbovou, BHT a BHA.
Výhodnými farmaceutickými prostředky s ohledem na způsob výroby a na jejich podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle, plněné práškovým materiálem nebo kapalinou.
Výhodné je perorální podávání.
V některých případech může být žádoucí podávat účinné látky přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.
Při parenterálním nebo intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu se užívají roztoky nebo suspenze účinných látek ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí ve vodě, po případě obsahující smáčedlo, například hydroxypropylcelulózu. Disperze účinných látek je také možno připravit v glycerolu, kapalném polyethylenglykolu a směsích těchto látek v olejích. Za běžných podmínek skladování a použití obsahuje tento typ prostředku konzervační látku k potlačení růstu mikroorganismů.
Farmaceutické lékové formy, vhodné pro injekční podání zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, určené pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Ve všech případech musí být léková forma sterilní a musí být tekutá alespoň do té míry, aby jí bylo možno podat injekční stříkačkou. Mimo to musí být léková forma stálá za podmínek při výrobě a skladování a musí být chráněna před kontaminací mikroorganismy, například bakteriemi nebo houbami. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, například s obsahem vody, ethanolu, polyolu, jako glycerolu, propylenglykolu nebo polyethylenglykolu, s obsahem směsí těchto látek nebo s obsahem rostlinných olejů.
Při léčení zhoubných nádorů je možno prostředky podle vynálezu kombinovat s jinými protinádorovými látkami nebo také s ozařováním. Další účinné látky nebo záření je možno použít současně, předběžně nebo následně. Kombinované léčení může zajistit vyšší účinnost. Sloučeniny podle vynálezu je například možno použít spolu s inhibitory buněčného dělení, jako je taxol nebo vinblastin, s alkylačními činidly jako cisplatina nebo cyklofosfamid, s antimetabolity, jako je 5-fluorouracil nebo hydroxymočovina, s látkami, zasahujícími do DNA, jako je adriamycin nebo bleomycin, inhibitory topoisomerázy, jako je etoposid nebo camptothecin a s antiestrogeny, jako je tamoxifen.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
-40CZ 299136 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1)
Příprava 1,4-dihydro-7-methoxy-A-oxo-3-chinolinkarbonitrilu
Směs připravené smícháním 30,20 g (245,20 mmol) 3-methoxyanilinu a 41,50 g (245,20 mmol) io ethyl-(ethoxymethylen)-kyanacetátu byla zahřívána za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě
140,0 °C po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi ve formě látky olej ovité konzistence přidáno 1.200 ml Dowthermu(R) tj. eutektická směs 26,50 % difenylu a 73,5 % difenyloxidu. Tato směs, ve formě roztoku, byla zahřívána za stálého míchání v atmosféře dusíku, k refluxu pod zpětným chladičem po dobu 22,0 hodin.
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a izolovaná pevná látka byla promyta s hexany. Poté byla pevná látka překrystalizována z kyseliny octové.
Bylo získáno 17,0 g žádaného l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 200,9 (M+H)
Příklad 2)
Příprava 4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 4,0 g (20,0 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1) a 8,30 g (40,00 mmol) chloridu fosforečného byla zahřívána při teplotě 165,0 °C po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zředěna s hexany a pevná látka byla izolována. Poté, co byla získaná pevná látka smíchána se solankou a zředěna s roztokem hydroxidu sodného, byla několikráte extrahována se směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Poté byla reakční směs, ve formě roztoku, vysušena se síranem hořečnatým a zfiltrována přes vrstvu silikagelu.
Bylo získáno 3,70 g žádaného 4—chlor—7—methoxy—3—chinolinkarbonitrilu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 218,9 (M+H)
Příklad 3)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,97 g (13,60 mmol), 4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 2) a 4,67 g (27,20 mmol) 3—bromanilinu ve 76,0 ml methoxyethanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku, po dobu 5,0 hodin.
-41 CZ 299136 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a zředěna s etherem. Pevná látka byla izolována a promyta s etherem. Poté byla pevná látka rozmíchána s horkou směsí, připravenou smícháním ethylacetátu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a po následném odstranění rozpouštědla, byl vzniklý zbytek překrystalizován ze směsi chloroformu a ethylacetátu.
Bylo získáno 1,60 g žádaného 4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu ve formě bíle zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 354,10, 356,10 (M+H)
Příklad 4)
Příprava 1,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu
Ku suspenzi, připravené smícháním 10,00 g (49,60 mmol) 1,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1) ve 160,0 ml, anhydridu kyseliny trifluoroctové bylo přidáno během 3,0 hodin, 6,0 g (74,90 mmol) dusičnanu amonného.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá směs míchána po dobu dalších 2,0 hodin a poté byl přebytek anhydridu kyseliny trifluoroctové za sníženého tlaku a při teplotě 45,0 °C odstraněn. Izolovaný zbytek byl rozmíchán v 500,0 ml vody a pevná látka byla izolová25 na, a poté, co byla promyta s vodou byla rozpuštěna v 1,000 ml vroucí kyseliny octové. Vzniklý roztok byl poté odbarven pomocí aktivního uhlí a vzniklá směs byla zfiltrována a zahuštěna na objem 300,0 ml.
Po ochlazení byla získána pevná látka, která byla izolována.
Bylo získáno 5,40 g žádaného l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) m/e): 246,00 (M+H)
Příklad 5)
Příprava 4-chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 5,30 g (21,60 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro-4-oxo-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 4) a 9,0 g (43,20 mmol) chloridu fosforečného byla zahřívána při teplotě 165,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s hexany, a pevná látka byla izolována, a poté byla rozpuštěna v 700,0 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt s vychlazením, zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a poté byl vysušen se síranem hořečnatým a zfiltrován přes vrstvu silikagelu.
Bylo získáno 5,20 g žádaného 4-chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.
Příklad 6)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
-42CZ 299136 B6
Roztok, připravený rozpuštěním 5,20 g (19,70 mmol) 4-chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 5) a 3,70 g (21,70 mmol) 3-bromanilinu, ve 130,0 ml methoxyethanolu byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 4,0 hodin.
Poté byla vzniklá reakční směs nalita do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka byla po následné izolaci promyta s vodou a následně byla na vzduchu vysušena.
ío Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla pevná látka chromatografována na silikagelu za použití směsi chloroform : ethylacetát (v poměru 9,0 : 1,0) jako elučního činidla. Poté bylo rozpouštědlo z frakce s produktem odstraněno.
Bylo získáno 1,20 g žádaného 4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbo15 nitrilu ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 399,00, 402,00 (M+H)
Příklad 7)
Příprava 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 2,05 g (5,10 mmol) 4-/3-(bromfenyl)-amino/-7-methoxy-6-nitro25 3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 6), dále 1,37 g (25,70 mmol) chloridu amonného, a 0,86 g (15,40 mmol) práškové formy železa, byla za stálého míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, ve 26,0 ml vody, a 26,0 ml methanolu po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zředěna s ethylacetátem a ještě horká směs byla zfiltrována. Po oddělení organické vrstvy z filtrátu, byl filtrát vysušen se síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla a frakce, obsahující produkt, byly spojeny.
Bylo získáno 1,30 g žádaného 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray, m/e): 369,10, 371,10 (M+H)
Příklad 8)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-7-methoxy-6-chinolinyl/-2-butynamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,44 g (17,14 mmol) kyseliny 2-butynové a 2,26 g (16,50 mmol) izobutylchlorformiátu ve 30,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C bylo za stálého míchání přidáno 3,10 g (3,40 mmol) N-methylmorfolinu a tento roztok směsného anhydridu byl přidán za stálého míchání ve třech podílech, a během 24,0 hodin, ku roztoku získanému rozpuštěním 1,13 g (3,06 mmol), 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7), ve 30,0 ml tetrahydrofuranu.
-43 CZ 299136 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl míchán se zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Vzniklá pevná látka byla ze směsi izolována a poté byla postupně promyta s vodou a s etherem 5 a následně byla překrystalizována z 1-butanolu. Výsledná pevná látka byla vyjmuta do horkého tetrahydrofuranu a zfiltrována přes silikagel. Získaný filtrát byl zahuštěn a zředěn s hexany.
Bylo získáno 0,71 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-7-methoxy-6-chinolinyl/2-butynamidu ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru.
o
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 437,10, 438,10 (M+H)
Příklad 9)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-7-methoxy-6-chinolinyl/-2-propenamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g (4,06 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7) a 0,45 ml
N-methylmorfolinu ve 30,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C a za stálého míchání během 15,0 minut 0,42 g (4,70 mmol) 2-propenoylchloridu (akryloylchlorid).
Po skončení předcházející, výše popsané operace, kdy byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě 0 °C po dobu 1,0 hodiny byla naředěna s 200,0 ml ethylacetátu. Tato směs byla poté promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně, po vysušení se síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno.
Vzniklý zbytek byl chromatografován se silikagelem, za použití směsi chloroform : ethylacetát jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,50 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-7-methoxy-6-chinolinyl/2-propenamidu ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, práškovitého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 423,10, 425,10 (M+H)
Příklad 10)
Příprava ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-(4-nitrofenylamino)-2-propenové (akrylové)
V reakční baňce bylo mechanicky smícháno 60,00 g (0,435 mmol) 4-nitroanilinu a 73,50 g (0,435 mmol) ethyl-(ethoxymethylen)-kyanacetátu a tato směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C po dobu 0,50 hodiny. Během této doby se směs roztavila a znovu ztuhla.
Část surového produktu (114,0 g) byla překrystalizována z dimethylformamidu.
Bylo získáno 44,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené krystalické látky.
Teplota tání: 227,0 až 228,50 °C.
-44CZ 299136 B6
Příklad 11)
Příprava 1,4-dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-karbonitrilu
Reakční směs, připravená ve formě kaše smícháním 25,00 g (95,80 mmol) ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-(4-nitrofenylamino)-2-propenové (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 10) v 1,0 litru Dowthermu A(R) tj. eutaktická směs 26,50 % difenylu a 73,50 % difenyloxidu byla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 260,0 °C po dobu 12,50 hodiny.
ío Po skončení předcházející výše popsané operace, byla ochlazená reakční směs nalita do 1,50 litru hexanu a izolovaný produkt byl po promytí s hexanem a horkým ethanolem za vakua vysušen.
Bylo získáno 18,70 g žádaného l,4-dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-karbonitrilu ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Analytický vzorek byl získán překrystalizováním ze směsi dimethylformamidu/ethanolu. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 216,00 (M+H)
Příklad 12)
Příprava 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 31,30 g (0,147 mol) 6-nitro-4—oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarbonitrilu a 160,0 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl oxychlorid fosforečný z reakční směsi za vakua odstraněn a vzniklý zbytek byl nalit na led a poté byl neutralizován s hydrogenuhličitanem sodným. Izolovaný produkt byl promyt s vodou a následně byl vysušen za vakua při teplotě
50,0 °C.
Bylo získáno 33,50 g žádaného 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 234,00 (M+H)
Příklad 13)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 17,00 g (73,10 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 12) a 15,10 g (87,70 mmol) 3-bromanilinu ve 425,0 ml ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a z takto upravené směsi byly odstraněny za vakua všechny těkavé složky. Vzniklý zbytek byl rozmíchán v hexanu na kaši a izolovaný produkt byl promyt s hexanem.
Surový produkt byl poté promyt s vodou a při teplotě 60,0 °C byl za vakua vysušen.
Bylo získáno 22,50 g žádaného 4-/(3-bromfenyl)-amino-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
-45CZ 299136 B6
Analytický vzorek byl získán překrystalizováním výše připraveného produktu z ethylacetátu.
Teplota tání: 258,0 až 259,0 °C
Příklad 14)
Příprava 6-am ino-4-/(3-bromfeny l)-am i no/-3-ch inol inkarbon itri lu ío Reakční směs, připravená smícháním 4,00 g (10,80 mmol) 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6-nitro-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 13) a 12,20 g (54,20 mmol) chloridu cínatého, dihydrátu ve 160,0 ml ethanolu byla v atmosféře dusíku zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,30 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu 25,0 °C a po přidání ledové vody a hydrogenuhličitanu sodného byla vzniklá směs míchána po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs extrahována s chloroformem a po zpracování extraktu s aktivním uhlím (Darco(R)) byl extrakt vysušen se síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Bylo získáno 3,90 g žádaného 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu ve formě hnědě zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 339,00 (M+H)
Příklad 15)
Příprava N-/4-(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravovanému rozpuštěním 0,485 g (5,75 mmol) kyseliny 2-butynové ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno v atmosféře dusíku 0,788 g (5,75 mmol) izobutylchlorformiátu a 0,581 g (5,75 mmol) N-methylmorfolinu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut.
Po skončení předcházející výše popsané operace, byl ku reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g (4,42 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 14) v 10,0 ml tetrahydrofuranu a takto vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 25,0 °C.
Poté byl ku směsi přidán druhý ekvivalent předem připraveného smíšeného anhydridu. Po uplynutí 6,0 hodin byla reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky.
Po izolaci byl produkt promyt s horkým ethylacetátem a ethanolem a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 0,638 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-butynamidu, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 283,0 až 285,0 °C (rozklad)
Příklad 16)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-acetamidu
-46CZ 299136 B6
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravovanému rozpuštěním 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) v 8,0 ml dichlormethanu a 6,0 ml tetrahydrofuranu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,359 g (3,55 mmol) triethylaminu a 0,277 mg (3,55 mmol) acetylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly ze směsi odstraněny těkavé složky a poté, co byl vzniklý zbytek rozmíchán s vodou na kaši, byl izolován a překrystalizován z ethanolu.
Bylo získáno 0,543 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-acetamidu ve formě hnědě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 258,0 až 261,0 °C (rozklad)
Příklad 17)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-butanamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku připravenému rozpuštěním 1,00g (2,96 mmol) 6-amino-4-/(3bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) ve 12,00 ml tetrahydrofuranu, bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,359 g (3,55 mmol) triethylaminu a 0,380 g (3,55 mmol) butyrylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly ze směsi odstraněny těkavé složky a vzniklý zbytek byl rozmíchán s vodou na kaši a poté byl izolován. Zbytek byl promyt s vroucím methanolem a za vakua byl vysušen.
Bylo získáno 0,733 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-butanamidu ve formě hnědě zbarvené látky práškovitého charakteru.
Teplota tání: 276,0 až 277,0 °C (rozklad)
Příklad 18)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/_2-propanamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) ve 12,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno v atmosféře dusíku 0,359 g (3,55 mmol) triethylaminu a 0,321 g (3,55 mmol) 2-propenoylchloridu (akryloylchlorid) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly ze směsi odstraněny těkavé složky a poté, co byl vzniklý zbytek rozmíchán s vodou na kaši byl izolován a překrystalizován z ethanolu.
Bylo získáno 0,580 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-propenamidu ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 393,00, 395,00 (M+H)
-47CZ 299136 B6
Příklad 19)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-chloracetamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) ve 12,0 ml tetrahydrofuranu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,359 g (3,55 mmol) triethylaminu a 0,402 g (3,55 mmol) chloracetylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly těkavé složky ze směsi odstraněny a poté, co byl vzniklý zbytek rozmíchán ve vodě na kaši byl izolován, a překrystalizován z methanolu.
Bylo získáno 0,540 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-chlor15 acetamidu, ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 415,00, 417,00 (M+H)
Příklad 20)
Příprava 4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 6,20 g (26,60 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 12) a 8,00 g (31,90 mmol) 3,4-dibromanilinu ve 160,0 ml ethanolu byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a těkavé složky byly ze směsi odstraněny. Zbytek byl rozmíchán s hexanem na kaši a po následné izolaci byl promyt s hexanem a s vodou a vysušen.
Nerozpustný materiál byl opakovaně extrahován s vroucím ethylacetátem a vzniklý roztok byl zfiltrován přes silikagel a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Bylo získáno 3,80 g žádaného 4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/—6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu ve formě zeleně zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 449,00 (M+H)
Příklad 21)
Příprava 6-amino-4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 4,90 g (10,90 mmol) 4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-6-nitro-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 20) a 12,40 g (54,70 mmol) chloridu cínatého.dihydrátu ve 200,0 ml ethanolu, byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu 25,0 °C a po naředění s ledovou vodou, byla zneutral izo vána pomocí hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla míchána po dobu 2,0 hodin.
-48CZ 299136 B6
Reakční směs, ve formě roztoku, byla poté extrahována s chloroformem a po zpracování s aktivním uhlím (Darco(R)) byla vysušena se síranem hořečnatým a odpařena a zbytek byl vysušen za vakua při teplotě 40,0 °C.
Bylo získáno 1,25 g, žádaného 6-amino-4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 417,00, 419,00, 421,00 (M+H)
Příklad 22)
Příprava N-/4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 0,604 g (7,18 mmol) kyseliny 2-butynové ve 25,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,984 g (7,18 mmol) izobutylchlorformiátu, a 0,725 g (7,18 mmol) N-methylmorfolinu a poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána stát v klidu po dobu 10,0 minut byl k ní přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,20 g (2,87 mmol) 6-amino-4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu ve 12,0 ml tetrahydrofuranu tak, že přidávání zmíněného roztoku probíhalo po kapkách.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C přes noc, a po odstranění těkavých složek, byl vzniklý zbytek rozmíchán ve vodě na kaši, a zfiltrován. Zbylý surový produkt byl promyt s vroucím ethylacetátem, a poté byl za vakua při teplotě
50,0 °C vysušen.
Bylo získáno 0,651 g žádaného N-/4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2butynamidu ve formě hnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 485,00 (M+H)
Příklad 23)
Příprava 6-nitro-4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 10,60 g (45,70 mmol), 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, (získaného v rámci výše popsaného v Příkladu 12) a 8,82 g, (54,80 mmol) 3-(trifluormethyl)anilinu ve 270,0 ml ethanolu byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladi40 čem, po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs po naředění s ethanolem zneutralizována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařena. Vzniklý zbytek byl rozmíchán s hexanem na kaši a po izolaci byl promyt s hexanem a s vodou a za vakua byl při teplotě 60,0 °C, vysušen.
Bylo získáno 10,90 g žlutě zbarvené, pevné látky.
Vzorek výše zmíněné pevné látky, o hmotnosti 2,0 g byl překrystalizován z ethanolu a bylo získáno 1,20 g žádaného 6-nitro-4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu ve formě jasně žlutě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 260,0 až 261,0 °C
-49CZ 299136 B6
Příklad 24)
Příprava 6-amino-4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu
Reakční směs ve formě kaše připravená smícháním 6,00 g (16,80 mmol) 6-nitro-4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu a 18,90 g (83,30 mmol) chloridu cínatého. dihydrátu ve 240,0 ml ethanolu, byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 1,0 hodiny.
ío Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu 25,0 °C a po zneutralizování pomocí hydrogenuhličitanu sodného byla míchána ještě po dobu 2,0 hodin.
Poté byl produkt extrahován s chloroformem a po zpracování s aktivním uhlím (Darco(R)) byl vysušen se síranem hořečnatým. Vzniklý zbytek byl zfiltrován přes silikagel za použití směsi
10%ního methanolu v chloroformu jako promývacího činidla a po odpaření byl za vakua při teplotě 40,0 °C vysušen.
Bylo získáno 4,87 g žádaného 6-amino-4_/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 329,00 (M+H)
Příklad 25)
Příprava N-/4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 0,961 g (11,40 mmol) kyseliny 2-butynové, ve 40,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno v atmosféře dusíku 1,56 g (11,40 mmol);
izoburylchlorformiátu a 1,15 g; (11,40 mmol) N-methylmorfolinu a poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 10,0 minut, byl kní přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 1,50 g (4,57 mmol) 6-amino-4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Příkladu 24) ve 12,0 ml tetrahydrofuranu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C přes noc. Po následném odstranění těkavých složek, byl vzniklý zbytek rozmíchán ve vodě na kaši a zfiltrován. Získaný surový produkt byl promyt 3x s malými dávkami horkého ethylacetátu a poté byl při teplotě 45,0 °C za vakua vysušen.
Bylo získáno 0,831 g žádaného N-/4_/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2butynamidu ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray m/e): 395,00 (M+H)
Příklad 26)
Příprava 3-karbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolinu
Směs, připravená smícháním 30,60 g 4-aminoveratrolu a 43,20 g diethyl-ethoxymethylenmalonátu byla zahřívána nejprve při teplotě 100,0 °C po dobu 2,0 hodin a poté ještě při teplotě 165,0 °C po dobu 0,75 hodiny.
-50CZ 299136 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl získaný meziprodukt rozpuštěn ve 600,0 ml difenyletheru, a výsledný roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po následném ochlazení byl výše zmíněný roztok zředěn s hexanem, a výsledná pevná látka byla zfiltrována a promyta postupně s hexanem a poté s etherem a nakonec byla vysušena.
Byl získán žádaný 3-karbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.
Teplota tání: 275,0 až 285,0 °C
Příklad 27)
Příprava 3-karbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxychinolinu
Směs, připravená smícháním 28,80 g 3-karbethoxy-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolinu (získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Příkladu 26) a 16,60 ml oxychloridu fosforečného, byla míchána při teplotě 110,0 °C po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a poté byla smíchána se směsí ledu, a hydroxidu amonného. Výsledná, šedě zbarvená pevná látka, byla zfiltrována a po promytí s vodou a s etherem, byla vysušena.
Byl získán žádaný 3-karbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin.
Teplota tání: 147,0 až 150,0 °C
Příklad 28)
Příprava ethylesteru kyseliny 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dÍmethoxy-3-chinolinkarboxylové
Směs, připravená smícháním 14,80 g 3-karbethoxy-4-chlor-6,7-dimethoxychinolinu (získaného v rámci předcházejícího výše popsaného Příkladu 27) dále 9,46 g 3-bromanilinu a 4,05 ml pyridinu, a 150,0 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl z reakční směsi odstraněn ethanol a zbytek byl vytřepán mezi směs dichlormethanu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a poté byla vysušena a zahuštěna.
Vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethanolu. Byl získán žádaný ethylester kyseliny 4-/(3— bromfenyl)—amino/—6,7—dimethoxy—3—chinolinkarboxylové ve formě bíle zbarvené pevné látky. Teplota tání: 155,0 až 158,0 °C
Příklad 29)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny
-51 CZ 299136 B6
Směs, připravená smícháním 13,0 g ethylesteru kyseliny 4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarboxylové dále 15,0 ml ION roztoku hydroxidu sodného a 300,0 ml ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla z reakční směsi odpařena většina ethanolu a vzniklý zbytek byl zředěn s vodou a okyselen s dihydrogenfosforečnanem sodným na pH 7,0. Výsledná, bíle zbarvená pevná látka byla zfiltrována, promyta s vodou a vysušena.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená kyselina 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3io chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 282,0 až 285,0 °C
Příklad 30)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu
Směs, připravená smícháním 4,03 g kyseliny 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-320 chinolinkarboxylové (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 29) dále 3,24 g karbonyldiimidazolu a 100,0 ml dimethylformamidu byla zahřívána při teplotě 55,0 °C po dobu
30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu 25 0 °C a nasycena s plynným amoniakem. Po zahřátí reakční směsi, ve formě roztoku na teplotu
25,0 °C byla směs míchána po dobu 45,0 minut a po zahřátí na teplotu 50,0 °C byl dimethylformamid odstraněn odpařením.
Vzniklý zbytek byl rozmíchán s vodou a výsledná pevná látka byla zfiltrována promyta s vodou 30 a následně byla vysušena a následně byla překrystalizována z acetonu.
Byl získán žádaný 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu, ve formě šedě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 239,0 až 242,0 °C
Příklad 31)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Ku směsi, připravené za stálého míchání smícháním 3,02 g 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarboxamidu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 30) 2,43 ml pyridinu a 22,50 ml dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno během
3,0 minut 3,18 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zahřáta na teplotu 25,0 °C a poté, co byla míchána po dobu 60,0 minut byla zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn ve 38,0 ml methanolu a vzniklý roztok byl při teplotě 25,0 °C smíchán s 15,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 5 minut byla reakční směs ve formě roztoku okyselena s oxidem uhličitým a methanol byl ze směsi odpařen.
Vzniklý zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a vodu a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou vysušena a nakonec byla odpařena.
-52CZ 299136 B6
Byla získána bíle zbarvená, pevná látka, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát: hexan.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolin5 karbonitril.
Teplota tání: 224,0 až 228,0 °C ío Příklad 32)
Příprava ethyl-2-kyan-3-(3,4-dimethoxyfeny lamino)-akrylátu
Směs, připravená smícháním 7,66 g 4-aminoveratrolu, dále 8,49 g ethyl-ethoxymethylen15 kyanacetátu a 20,0 ml toluenu byla zahřívána při teplotě 100,0 °C po dobu 90,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl toluen z reakční směsi odpařen a byl získán žádaný ethyl-2-kyan-3-(3,4-dimethoxyfenylamino)-akrylát ve formě pevné látky.
Teplota tání: 150,0 až 155,0 °C
Příklad 33)
Příprava l,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 40,00 g ethyl-2-kyan-3-(3,4-dimethoxyfenylamino)-akrylátu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 32) a 1,20 litru, Dowthermu A(R) tj. eutaktická směs 26,50 % difenylu a 73,50 % difenyloxidu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena a zředěna s hexanem. Výsledná pevná látka byla zfiltrována a promyta nejprve s haxanem, a poté s dichlormethanem a nakonec byla vysušena.
Byl získán 1,4—dihydro—6,7—dimethoxy^l—oxo-3—chinolinkarbonitril.
Teplota tání: 330,0 až 350,0 °C (rozklad)
Příklad 34)
Příprava 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená za stálého míchání smícháním 20,0 g l,4-dihydro-6,7-dimethoxy—4-oxo-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 33) a 87,00 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena a těkavé složky byly odpařeny. Vzniklý zbytek byl míchán při teplotě 0 °C se směsí dichlormethanu a vody poté když bylo upraveno pH vodné vrstvy pevným uhličitanem sodným na hodnotu pH 8,00. Po oddělení organické a vodné vrstvy, byla organická fáze promyta s vodou a po vysušení byla zahuštěna. Zbytek byl překrystalizován z dichlormethanu a byl získán žádaný 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril ve formě pevné látky.
-53 CZ 299136 B6
Teplota tání: 220,0 až 223,0 °C
Příklad 35)
Příprava 4-/(3-fluorfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,00 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 34) dále 0,8í g 3-fluoranilinu 0,32 ml pyridiio nu, a 12,0 ml ethoxyethanolu byla míchána při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena a vytřepána mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a po vysušení byla odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu.
Byl získán žádaný 4-/(3-fluorfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril, ve formě pevné látky.
Teplota tání: 226,0 až 230,0 °C
Příklad 36)
Příprava methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-benzoátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,56 g methylantranilátu v 50,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání a při teplotě 0 °C, během 15,0 minut 5,60 ml oxychloridu fosforečného a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 55,0 °C po dobu 45,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a poté byl naředěna s dichlormethanem. Poté byla reakční směs zalkalizována při teplotě 0 °C pomalým přidáváním vychlazeného 1N roztoku hydroxidu sodného na pH 9,0. Po oddělení dichlormethanové vrstvy, byla tato vrstva promyta s vodou, vysušena, a nakonec zahuštěna.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-benzoát ve formě látky olej ovité konzistence.
Příklad 37)
Příprava 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,03 g methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-benzoátu (získa45 ného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 36) dále 0,54 g methoxidu sodného 1,04 ml acetonitrilu a 10,0 ml toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena, smíchána 50 s vodou a pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové, bylo upraveno pH směsi na 3,00.
Výsledná pevná látka byla extrahována s ethylacetátem a získaný extrakt byl promyt s vodou, vysušen, a nakonec byl odpařen. Vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethanolu.
-54CZ 299136 B6
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonitril ve formě pevné látky.
Teplota tání: 290,0 až 300,0 °C
Příklad 38)
Příprava 4-(cyklohexylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,24 g (5,00 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 1,14 ml (0,99 g, 10,0 mmol) cyklohexylaminu a 0,40 ml (0,39 g), pyridinu, v 10,0 ml 2-methoxyethanolu (MethylCellusolve<R)) byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem v olejové lázni při teplotě 148,0 °C po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs nalita do 25,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a výsledná pevná látka byla odfiltrována. Zmíněná pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu a vzniklý roztok byl prolit přes Magnesol(R). Ku získanému filtrátu byly přidány hexany a tento roztok byl odpařen na vyhřívací ploténce dokud se tvořily krystaly.
Po ochlazení bylo získáno 1,54 g žádaného 4-(cyklohexylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu.
Teplota tání: 193,0 až 195,0 °C
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 312,10 (M+H)
Příklad 39)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená důkladným rozmícháním 5,11 g 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 31) a 30,74 g pyridinu, hydrochloridu byla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 207,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla ochlazená reakční směs smíchána s cca
1 00,0 ml vody a vzniklá pevná látka byla odfiltrována a poté byla digerována ve 2—methoxyethanolu; (MethylCellusolve(R)) a promyta s etherem.
Byly získány 3,0 g žádaného 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 356,00, 358,00, (M+H).
Příklad 40)
Příprava 8-/(3-bromfenyl)-amino/-/l ,3/-dioxol-/4,5-g/-chinolin-7-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 2,17 g (6,09 mmol) 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dihydroxy-3chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 39) dále 0,59 ml (1,18 g, 9,14 mmol) bromchlormethanu, a 2,98 g, (9,14 mmol) uhličitanu česného ve
-55CZ 299136 B6
20,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, byla zahřívána za stálého míchání v olejové lázni při teplotě 111,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs nalita do 75,0 ml vody 5 a poté byla extrahována 4x vždy s 50,0 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty byly promyty několika dávkami vody. Získaný roztok byl za vakua zahuštěn na látku olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v ethylacetátu, a vzniklý roztok byl opakovaně promyt nejprve s vodou, a poté se solankou a po vysuší s bezvodým síranem hořečnatým, byl za vakua zahuštěn až na pevnou látku.
Bylo získáno 0,95 g, žádaného 8-/(3-bromfenyl)-amino/-/l,3/-dioxol-/4,5-g/-chinolin-7karbonitrilu.
Teplota tání: 201,0 až 205,0 °C,
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 368,10, 370,10 (M+H).
Příklad 41)
Příprava 4-/(3-chlorfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,50 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného 25 v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 0,51 g 3-chloranilinu, 0,16 ml pyridinu a 6,0 ml ethoxyethanolu, byla zahřívána za stálého míchání k refluxní teplotě v atmosféře dusíku, po dobu
6,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena a vytřepána mezi 30 dichlormethan, a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou, vysušena a odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 0,37 g žádaného 4-/(3-chlorfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 35 ve formě pevné látky.
Teplota tání: 214,0 až 217,0 °C.
Příklad 42)
Příprava 4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,24 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, (získaného 45 v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 1,61 g 3-trifluormethylanilinu, 0,40 ml pyridinu, a 15,0 ml ethoxyethanolu, byla míchána v atmosféře dusíku, při refluxní teplotě, po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla směs ochlazena, a vytřepána mezi dichlor50 methan, a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, vysušena a odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu, a hexanů.
Bylo získáno 1,34 g žádaného 4-/(3-trifluormethylfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolin55 karbonitrilu ve formě pevné látky.
-56CZ 299136 B6
Teplota tání: 190,0 až 193,0 °C
Příklad 43)
Příprava 4-/(3,4-dimethoxyfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,0 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného ío v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 1,22 g 3,4-dimethoxyanilinu 0,32 ml pyridinu a 12,00 ml ethoxyethanolu, byla zahřívána v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 5,0 hodin za míchání.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a poté 15 vytřepána mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou a po následném vysušení byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu, a bylo získáno 0,96 g, žádaného 4-/(3,4-dimethoxyfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 230,0 až 240,0 °C
Příklad 44)
Příprava 4-/(methylfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,86 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 0,86 g N-methylanilinu, 0,32 ml pyridinu, a 12,0 ml ethoxyethanolu, byla zahřívána za stálého míchání, v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po do dobu 24,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena, a poté byla vytřepána mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a po následném vysušení, byla odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 0,54 g žádaného 4-/(methylfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 137,0 až 141,0 °C
Příklad 45)
Příprava 4-/(3-kyanfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,50 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 0,47 g 3-aminobenzonitrilu 0,16 ml pyridinu a 12,0 ml ethoxyethanolu byla zahřívána za stálého míchání, v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 22,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a poté byla vytřepána mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení
-57CZ 299136 B6 organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a po vysušení byla odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanů.
Bylo získáno 0,59 g žádaného 4-/(3-kyanfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu 5 ve formě pevné látky.
Teplota tání: 285,0 až 288,0 °C ío Příklad 46)
Příprava 4-/(4-fluorfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,50 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného 15 v rámci výše popsaného Příkladu 34), dále 0,44 g 4-fluoranilinu, 0,16 ml pyridinu, a 6,0 ml ethoxyethanolu byla zahřívána za stálého míchání, v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs vytřepána po 20 ochlazení mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a po vysušení byla odpařena. Vzniklý zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu.
Bylo získáno 0,59 g žádaného 4-/(4-fluorfenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu 25 ve formě pevné látky.
Teplota tání: 282,0 až 285,0 °C
Příklad 47)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,36 g 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbo35 nitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 39) dále 0,32 ml ethyljodidu a 0,55 g uhličitanu draselného ve 4,0 ml dimethylsulfoxidu byla zahřívána za stálého míchání v olejové lázni po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla větší část rozpouštědla za sníženého tlaku 40 z reakční směsi odstraněna a reakční směs byla rozmíchána mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou a po následném vysušení se síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno, a zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu.
Bylo získáno 0,23 g žádaného 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu.
Teplota tání: 173,0 až 175,0 °C
Příklad 48)
Příprava 4-/(3-hydroxymethyl)-fenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,0 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34) dále 0,98 g 3-aminobenzylalkoholu, 0,32 ml pyridinu
-58CZ 299136 B6 a 12,0 ml ethoxyethanolu, byla zahřívána za stálého míchání v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs po ochlazení 5 vytřepána mezi dichlormethan, a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení byla odpařena. Vzniklý zbytek byl promyt s horkým methanolem.
Bylo získáno 1,16 g žádaného 4-/(3-hydroxymethyl)-fenyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinío karbonitrilu, ve formě pevné látky.
Teplota tání: 250,0 až 255,0 °C
Příklad 49)
Příprava 4-(3-bromfenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,16 g 88,0% hydroxidu draselného a 1,73 g 3-bromfenolu byla 20 smíchána při teplotě 50,0 °C s 0,50 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34), a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě
170,0 °C, po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena, a při teplotě 0 °C 25 byla smíchána se 40,0 ml 0,lN roztoku hydroxidu sodného. Pevná látka, která vznikla, byla odfiltrována, a po promytí s vodou byla rozpuštěna v dichlormethanu. Výsledný roztok byl promyt s 0,5N roztokem hydroxidu sodného a s vodou a po vysušení byl zahuštěn. Vzniklá pevná látka byla překrystalizována ze směsi dichlormethanu a hexanu.
Byl získán žádaný 4-(3-bromfenoxy)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 187,0 až 190,0 °C.
Příklad 50)
Příprava 4-/(4-bromfenyl)-sulfanyl/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Ku 1,89 g 4-bromthiofenolu bylo při teplotě 25,0 °C přidáno v atmosféře argonu 0,16 g; 88% hydroxidu draselného a vzniklá směs byla zahřívána při teplotě 85,0 °C po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs smíchána s 0,50 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 34) a tato směs byla zahřívána nejprve při teplotě 140,0 °C po dobu 1,0 hodiny a poté ještě při teplotě 160,0 °C po dobu 15,0 minut.
Poté, po ochlazení, byla reakční směs míchána při teplotě 0 °C se 40,0 ml 0,lN roztoku hydroxidu sodného a výsledná pevná látka byla zfiltrována; a promytí s vodou byla rozpuštěna v dichlormethanu. Vzniklý roztok byl promyt s 0,2N roztokem hydroxidu sodného a poté s vodou, a po vysušení byl zahuštěn. Výsledný zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu.
Byl získán žádaný 4-/(4-bromfenyl)-sulfanyl/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
-59CZ 299136 B6
Teplota tání: 173,0 až 175,0 °C
Příklad 51)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-3(E)-chlor-2-propenamidu a
Příklad 52)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-3(Z)-chlor-2-propenamidu
Směs, připravená smícháním 3,00 g (28,20 mmol) cis-chlor-2-propenové kyseliny (akrylové) a 3,30 ml (3,50 mmol) oxalylchloridu, ve 30,0 ml dichlormethanu obsahující jednu kapku dimethylformamidu, byla míchána po dobu 2,50 hodiny.
Po následném odstranění rozpouštědla byl získán chlorid kyseliny ve formě směsi cis-, a trans- izomerů.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g (1,50 mmol), 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) a 0,24 g (1,80 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylenaminu ve 5,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno za stálého míchání v atmosféře dusíku a při teplotě 0 °C během 4,0 minut, 0,21 g (1,70 mmol) směsi izomerů
3-chlor-akryloylchloridu. Po uplynutí 40,0 minut, kdy byla vzniklá reakční směs ponechána při teplotě 0 °C v klidu byla naředěna s etherem.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá pevná látka izolována, a rozpuš30 těna ve směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Poté byla směs promyta se solankou a po vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odstraněno.
Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi chloroformu a ethylacetátu, jako elučního činidla a byly získány 2 produkty:
Méně polární produkt:
tj. N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-3(E)-chlor-2-propanamid;
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 424,90, 427,00, (M+H) a
polárnější produkt tj. N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-3(Z)-chlor-2-propenamid Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 425,00, 427,00, (M+H)
Příklad 53)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-methyl-2-propenamidu
-60CZ 299136 B6
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g (1,48 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) a 0,194 g (1,92 mmol) triethylaminu v 6,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno za stálého míchání při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku a během 10,0 minut 0,21 g (1,92 mmol) 2-methylakryloylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs nalita do vody a vzniklá pevná látka bylo izolováno a vysušena na vzduchu. Poté byla zmíněná pevná látka promyta s vroucím ethylacetátem a vysušena na vzduchu.
o
Bylo získáno 0,32 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-methyl2-propanamidu.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 407,00, 409,00, (M+H)
Příklad 54)
Příprava N-/4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2-propenamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,75 g (1,79 mmol) 6-amino-4-/(3,4-dibromfenyl)amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získanému v rámci Příkladu 21) a 0,22 g (2,15 mmol) triethylaminu v 10,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách 0,195 g (2,15 mmol) akryloylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly těkavé složky ze směsi odstraněny a výsledný zbytek byl rozmíchán ve vodě na kaši a pevná látka byla izolována. Surový produkt byl poté promyt s vroucím ethylacetátem a za vakua, při teplotě 50,0 °C byl vysušen.
Bylo získáno 0,609 g žádaného N-/4-/(3,4-dibromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-2propenamidu ve formě hnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností (m/e): 470.9457
Příklad 55)
Příprava N-/4-/(5-brom-3-pyridinyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 249,0 mg (1,00 mmol) 3—kyan^t—chlor—6,7—dimcthoxy—chinolinu dále 346,0 mg (2,0 mmol) 3-amino-5-brom-pyridinu a 20,0 mg (cca 0,10 mmol) p-toluensulfonové kyseliny monohydrátu v 5,0 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána, za stálého míchání, za refluxu pod zpětným chladičem, v olejové lázni při teplotě 153,O°C po dobu 7,00 hodin, a poté byla vzniklá reakční směs ponechána chladnout během noci na teplotu místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá pevná látka odfdtrována a poté byla promyta postupně s ethanolem a poté s etherem.
Bylo získáno 287,0 mg žádaného N-/4-/(5-brom-3-pyridinyl)-amino/-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu ve výtěžku 74,50 %.
Teplota tání: 272,0 až 275,0 °C
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 384,90, 386,80, (M+H)
-61 CZ 299136 B6
Příklad 56)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-bis-(methoxymethoxy)-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,36 g 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 39) dále 0,30 ml 2-chlormethyl-methyletheru a 0,55 g uhličitanu draselného ve 4,0 ml dimethylformamidu byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 6,0 hodin.
ío Po skončení předcházející, výše popsané operace byla větší část rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna a reakční směs byla smíchána s ethylacetátem a s vodou, a následně bylo pH směsi upraveno pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na pH 8,00. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a vysušena se síranem hořečnatým a poté, po odstranění rozpouštědla byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Byl získán žádaný 4-/(3-bromfenyl)-amino/-6,7-bis-(methoxymethoxy)-3-chinolinkarbonitril.·' Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 356,00, 358,00, (M+H).
Příklad 57)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-A-hydroxy-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 0,336 g (1,57 mmol) 4-(tercbutyldimethylsilanyloxy)-2-butynové kyseliny v 15,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno v atmosféře dusíku, 0,214 g izobutylchlorformiátu (1,57 mmol) a 0,190 g (1,88 mmol) N-methylmorfolinu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs převedena do další nálevky, uzavřené zátkou ze skleněné vaty a poté byla přidána po kapkách ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,40 g (1,18 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) ve 3,0 ml tetrahydrofuranu a 1,50 ml pyridinu.
Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě 25,0 °C míchána po dobu 1,0 hodiny byla nalita do ethylacetátu a promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solankou. Vzniklý produkt byl izolován a přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi 60% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,220 g žádaného N—/4—/(3—bromfenyl)—amino/—3—kyan—6—chinolinyl/-4—(terč.— butyl—dimethylsilanyloxy)—2—butynamidu ve formě žlutě zbarvené pevné látky ve výtěžku 35 %. Elektronová spektroskopie-hmotnostní spektrometrie (ES-MS) (m/z): 535,10, (M+H+)
Teplota tání: °C (rozklad)
Roztok, připravený rozpuštěním 0,120 g (0,224 mmol) N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6chinolinyl/-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-2-butynamidu (získaného v rámci předcházející, výše popsané operace) ve 25,00 ml roztoku, připraveného smícháním kyseliny octové: tetra50 hydrofuranu : vody (v poměru 3,0 : 1,0: 1,0) byl míchán při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po skončení předcházející výše popsané operace, byla reakční směs nalita do ethylacetátu a poté byla promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solankou. Vzniklý produkt byl izolován a po promytí s ethylacetátem, byl za vakua vysušen.
-62CZ 299136 B6
Bylo získáno 0,085 g žádaného, v nadpise uvedeného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6chinolinyl/-4-hydroxy-2-butynamidu ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 90,0 %.
Elektronová spektroskopie-hmotnostní spektrometrie (ES-MS) (m/z): 421,20, (M+H+)
Teplota tání: 253,0 až 254,0 °C (rozklad)
Příklad 58)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-A-morfolin-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 0,250 g (1,48 mmol) kyseliny
4-morfolin-2-butynové v 10,0 ml tetrahydrofuranu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,161 g (1,18 mmol) izobutylchlorformiátu a 0,150 g (1,48 mmol) N-methylmorfolinu; a vzniklé reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,250 g (0,74 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) v 8,0 ml pyridu a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté, co byla reakční směs smíchána s ledem vychlazenu vodou, byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky.
Vzniklý produkt byl izolován a po promytí s ethylacetátem byl za vakua vysušen.
Bylo získáno 0,096 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-4-morfolin-2-butynamidu ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 27,0 %.
Elektronová spektroskopie-hmotnostní spektrometrie (m/z): 490,10 (M+H+).
Teplota tání: 112,0 až 115,0 °C
Příklad 59)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-4-dimethylamino-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 0,370 g (2,94 mmol) 4-dimethyl40 amino-2-butynové kyseliny v 50,0 ml tetrahydrofuranu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,260 g (1,91 mmol) izobutylchlorformiátu a 0,594 g (5,88 mmol) N-methylmorfolinu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku zmíněné směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,500 g (01,47 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) v 10,0 ml pyridinu a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté, co byla reakční směs smíchána s ledem vychlazenou vodou byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky.
Vzniklý produkt byl izolován a po promytí s ethylacetátem byl za vakua vysušen.
Bylo získáno 0,144 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-4-dimethylamino-2-butynamidu ve formě žlutě zbarvené, pevné látky a ve výtěžku 21,0 %.
-63 CZ 299136 B6
Elektronová spektroskopie-hmotnostní spektrometrie (m/z): 448,00, (M+H)+ Teplota tání: 114,0 až 118,0 °C
Příklad 60)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-4-methoxy-2-butynamidu
Ku ledem vychlazenému roztoku, připravenému rozpuštěním 0,680 g (6,00 mmol) kyseliny
4-methoxy-2-butynové ve 20,0 ml tetrahydrofuranu bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,410 g (3,00 mmol) izobutylchlorformiátu a 0,910 g (9,00 mmol) N-methylmorfolinu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,500 g (01,47 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) v 10,0 ml pyridinu a takto připravená reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,0 hodin. Poté, co byla reakční směs smíchána s ledem vychlazenou vodou byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky.
Vzniklý produkt byl izolován a po promytí s ethylacetátem byl za vakua vysušen.
Bylo získáno 0,200 g žádaného N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-6-chinolinyl/-4-metho25 xy-2-butynamidu ve formě žlutě zbarvené, pevné látky a ve výtěžku 35,0 %.
Elektronová spektroskopie-hmotnostní spektrometrie (m/z): (ES-MS): 435,10 (M+H+)
Teplota tání: 198,0 až 202,00 °C (rozklad)
Příklad 61)
Příprava 4-(3-bromfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená za stálého míchání smícháním 0,69 g (2,50 mmol) 4-chlor-5,7-diethoxy-3chinolinkarbonitrilu dále 0,78 g (3,50 mmol) 4-brombenzylaminu 1,05 ml (6,00 mmol) diizopropylethylaminu a 7,50 ml ethoxyethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a následně byla míchána se směsí, získanou smícháním hexanu a vody a obsahující 0,40 g uhličitanu draselného, po dobu 3,0 hodin.
Výsledná pevná látka byla zfiltrována a po promytí s vodou byla vysušena a nakonec byla překrystalizována ze směsi acetonu a hexanu.
Bylo získáno 0,73 g žádaného, v nadpisu uvedeného 4-(3-bromfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 156,0 až 159,0 °C
-64CZ 299136 B6
Příklad 62)
Příprava 4-(3-fenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Analogickou reakcí, popsanou výše v rámci předcházejícího Příkladu 61) byl reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s benzylaminem získán v nadpise uvedený, žádaný 4-(3-fenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
ío Teplota tání: 150,0 až 153,0 °C
Příklad 63)
Příprava 4-(3,4-dimethoxyfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61) byl reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy3- chinolinkarbonitrilu se 3,4-dimethoxybenzylaminem získán v nadpise uvedený, žádaný
4- (3,4-dimethoxyfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 200,0 až 204,0 °C
Příklad 64
Příprava 4-(3,4-dichlorfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 61) byl reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy30 3-chinolinkarbonitrilu se 3,4-dichlorbenzylaminem získán v nadpise uvedený, žádaný 4-(3,4-dichlorfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 163,0 až 165,0 °C
Příklad 65)
Příprava /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-methoxy-but-240 enoové
Ku roztoku, připravenému za stálého míchání a při teplotě 0 °C smícháním 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-chinolinkarbonitrilu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 14) a 0,57 g (4,42 mmol) diizopropylethylaminu bylo přidáno 0,43 g (3,24 mmol)
4-methoxykrotonylchloridu a vzniklá reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě 0 °C po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla zmíněná reakční směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté byla extrahována s ethylacetátem.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Vzniklý zbytek byl překrystalizován z 1-butanolu a bylo získáno 1,30 g žádaného /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-methoxy-but-2-enoové ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
-65CZ 299136 B6
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 436,40, 438,90, (M+H);
Příklad 66)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(3-chlorpropoxy-5-methoxybenzoové
Směs, připravená smícháním 102,40 g (411,70 mmol) 3-chlorpropyl-p-toluensulfonátu 75,00 g ío (411,70 mmol) 4-hydroxy-5-methoxy-benzoové kyseliny; methylesteru 75,70 g (547,5 mmol) uhličitanu draselného a 1,66 g (4,10 mmol) methyltrikaprylamoniumchloridu ve 900,0 ml acetonu byla zahřívána za rychlého míchání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována a rozpouštědlo 15 bylo odstraněno a zbytek byl překrystalizován ze směsi chloroform : hexan.
Bylo získáno 106,0 g žádaného methylesteru kyseliny 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxy-benzoové.
Příklad 67)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxy-benzoové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 66) bylo konvertováno 77,00 g methylesteru kyseliny 4-hydroxy-5-methoxy-benzoové dále 99,20 g 2-chlorethyl-ptoluensulfonátu 77,70 g uhličitanu draselného a 1,70 g (4,10 mmol) methyltrikaprylamoniumchloridu na žádaný, v nadpise uvedený methylester kyseliny 4-(2-chlor-ethoxy)-5-methoxybenzoové, kterého bylo získáno 91,60 g.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 245,00, (M+H)
Příklad 68)
Příprava methylester kyseliny 4-(3-chlorpropoxy-5-methoxy-2-nitro-benzoové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g (386,50 mmol) methylesteru kyseliny 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxy-benzoové (získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkla40 du 66) ve 300,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno po kapkách 100,0 ml 70% kyseliny dusičné a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50,0 °C po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs nalita do ledem vychlazené vody a tato směs byla extrahována s chloroformem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a poté byla vysušena se síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Ku zbylé směsi byl přidán ether a směs byla míchána tak dlouho, dokud nevznikla usazenina ve formě pevné látky, která byla izolována filtrací.
Bylo získáno 98,0 g methylesteru kyseliny 4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoové ve formě bíle zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 303,80, (M+H) 623,90. (2M+NH4)
-66CZ 299136 B6
Příklad 69)
Příprava methylesteru kyseliny 4-(2-chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 68) bylo nitrováno 85,0 g methylesteru kyseliny 4-(2-chlorethoxy)-5-methoxy-benzoové (získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67) a bylo získáno 72,0 g žádaného methylesteru kyseliny
4- (2-chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitro-benzoové.
ío Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 595,89 (2M+NH4)
Příklad 70)
Příprava methylesteru kyseliny 2-amino-4-(3-chlorpropoxy)-5-methoxy-benzoové
Směs, připravená smícháním 91,0 g (299,60 mmol) methylesteru kyseliny 4-(3-chlorpropoxy)5- methoxy-2-nitro-benzoové (získaného postupem, popsaného výše v rámci Příkladu 68) a 55,20 g (988,80 mmol) železa byla mechanicky míchána při zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem ve směsi, obsahující 60,10 g chloridu amonného 500,0 ml vody a 1.300 ml methanolu po o dobu 5,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna a smíchána s ethylacetátem. Oddělená organická fáze byla promyta postupně s vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfiltrována přes krátký sloupec naplněný se silikagelem. Po následném odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozmíchán se 300,0 ml směsi, získané smícháním etheru a hexanu v poměru 2,0 : 1,0 a tato směs byla ponechána v klidu.
Bylo získáno 73,90 g žádaného methylesteru kyseliny 2-amino-4-(3-chlorpropoxy)-5methoxybenzoové ve formě růžově zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 511,00; (2M-HC1+H) 273,80 (M+H)
Příklad 71)
Příprava methylesteru kyseliny 2-amino-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxy-benzoové
Směs, připravená smícháním 68,20 g (253,40 mmol) methylesteru kyseliny 4-(2-chlorethoxy)5-methoxy-2-nitro-benzoové (získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 69) a 52,60 g (941,80 mmol) železa byla mechanicky míchána při zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem ve směsi, obsahující 62,90 g chloridu amonného 393,0 ml vody a 1,021 ml methanolu po dobu 15,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna a smíchána s ethylacetátem. Oddělená organická fáze byla promyta postupně s vodou a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována přes krátký sloupec, naplněný se silikagelem. Po následném odstranění rozpouštědla a zahuštění na objem 200,0 ml byl roztok zředěn s 250,0 ml horkého hexanu a ponechán stát v klidu.
Bylo získáno 47,70 g žádaného methylesteru kyseliny 2-amino-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzoové ve formě pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 259,80, (M+H)
-67CZ 299136 B6
Příklad 72)
Příprava 7-(2-chlorethoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 25,0 g (96,30 mmol) methylesteru kyseliny 2-amino-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxy-benzoové (získaného postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 71) a 17,20 g (144,40 mmol) dimethylformamidu.dimethylacetálu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
ío Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl přebytek reagens za sníženého tlaku odstraněn a zbývající zbytek (30,30 g) byl rozpuštěn ve 350,0 ml tetrahydrofuranu.
V další reakční baňce bylo za stálého míchání přidáno ku předloženému hexanovému roztoku (80,90 ml) 2,5M n—butyllithia ve 300,0 ml tetrahydrofuranu vychlazenému na teplotu minus
78,0 °C po kapkách a během 40,0 minut celkem 8,30 g (202,10 mmol) acetonitrilu.
Po uplynutí 30,0 minut byl ktéto reakční směsi přidán po kapkách při teplotě minus 78,0 °C a během 45 minut roztok amidinu připravený postupem, popsaným výše. Po uplynutí další 1,0 hodiny, bylo k takto získané reakční směsi přidáno 27,50 ml kyseliny octové a takto upravená reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti.
Po odstranění rozpouštědla byla zbývající pevná látka izolována filtrací a následně byla promyta postupně s vodou a s etherem a nakonec byla vysušena za vakua.
Bylo získáno 18,50 g žádaného, v nadpise uvedeného 7-(2-chlorethoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené sloučeniny práškovitého charakteru. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 278,80 (M+H)
Příklad 73)
Příprava 7-(3-chlorpropoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 72) za použití 6,01 g, příslušného amidinu 1,58 g acetonitrilu a 15,35 ml roztoku n-butyllithia, jako výchozích materiálů, bylo připraveno 3,70 g žádaného 7-(3-chlorpropoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3karbonitrilu, ve formě hnědožlutě zbarvené látky práškovitého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 292,80 (M+H), 584,20 (2M+H)
Příklad 74)
Příprava 7-(3-chlorpropoxy)-4-chlor-6-methoxychinolin-3—karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 3,50 g (12,00 mmol) 7-(3-chlorpropoxy)-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 28,0 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl přebytek reagens z reakční směsi za sníženého tlaku odstraněn; a zbytek byl poté smíchán s ledem vychlazeným zředěným roztokem hydroxidu sodného a ethylacetátem. Poté byla reakční směs extrahována s kombinací ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Spojené extrakty byly poté promyty s nasyceným vodným roztokem
-68CZ 299136 B6 hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly zfiltrovány přes krátký sloupec naplněný se silikagelem a rozpouštědla byla nakonec odstraněna.
Bylo získáno 3,20 g žádaného 7-(3-chlorpropoxy)-4-chlor—6-methoxychinolin-3-karbonitrilu 5 ve formě růžově zbarvené pevné látky, použitého dále po dodatečném čištění.
Příklad 75) i o Příprava 7-(3-chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Roztok, připravený rozpuštěním 8,00 g (28,70 mmol) 7-(3-chlorethoxy)-4-hydroxy-6methoxychinolin-3-karbonitrilu a 18,20 g (143,50 mmol) oxalylchloridu v 80,00 ml dichlormethanu, obsahujícího 0,26 g dimethylformamidu, byl míchán za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zbavena rozpouštědla a zbytek byl smíchán s vychlazeným zředěným roztokem hydroxidu sodného a poté byl několikrát extrahován s ethylacetátem a tetrahydrofuranem.
Spojené extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým a poté byly zfiltrovány přes krátký sloupec naplněný se silikagelem a rozpouštědla byla nakonec odstraněna.
Bylo získáno 6,0 g žádaného, v nadpise uvedeného 7-(3-chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxy25 chinolin-3-karbonitrilu ve formě bělavě zbarvené pevné látky, který byl použit dále bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklad 76)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluorfenyIamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 3,10 g (9,96 mmol) 7-(3-chIorpropoxy)-4-chlor-6-methoxy35 chinolin-3-karbonitrilu dále 1,60 g (10,96 mmol) 4-chlor-2-fluoranilinu a 1,20 g (10,00 mmol) pyridinhydrochloridu ve 31,0 ml 2-ethoxyethanolu byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs nalita do nasyceného 40 vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tato směs byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena a rozpouštědlo bylo odstraněno.
Vzniklý zbytek byl přečištěn přes sloupec naplněný se silikagelem za použití směsi chloroformu a etheru jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,88 g žádaného, v nadpise uvedeného 4—(4—chlor—2—fluorfenylamino)—7—(3—chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě bělavě zbarvené pevné látky práškovitého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 419,70 (M+H)
-69CZ 299136 B6
Příklad 77)
Příprava 7-(2-chlorethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 76), bylo ze směsi, získané smícháním 3,0 g 7-(2-chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, dále 1,37 g 3-hydroxy-4-methylanilinu a 1,20 g pyridinhydrochloridu ve 31,00 ml 2-ethoxyethanolu jako výchozího materiálu připraveno 2,60 g žádaného v nadpise uvedeného 7-(2-chlorethoxy)io 4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě krystalické pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 383,90 (M+H)
Příklad 78)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin3-karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše, bylo ze směsi, získané smícháním 3,00 g 7-(3-chlorpropoxy)-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, dále 2,35 g methylkarbonátu 4-chlor-2fluor-5-hydroxyanilinu a 1,10 g pyridinhydrochloridu ve 30,0 ml 2-ethoxyethanolu jako výchozího materiálu, připraveno 1,70 g žádaného v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluor-525 hydroxy-fenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě krystalické, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 435,80, 437,80, (M+H)
Příklad 79)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxychinolin-3karbonitrilu
Analogickým postupem, popsaným výše, bylo ze směsi, získané smícháním 3,0 g 7-(2-chlorethoxy)-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu dále methylkarbonátu 4-chlor-2-fluor-5hydroxyanilinu a 1,18 g pyridinhydrochloridu ve 31,0 ml 2-ethoxyethanolu jako výchozího materiálu, připraveno 2,20 g žádaného v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxy40 fenylamino)-7—(2—chlorethoxy)—6—methoxychinolin—3— karbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray; m/e): 421,90 (M+H)
Příklad 80)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxychinolin-3karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,00 g (2,38 mmol) 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 0,07 g jodidu sodného ve 17,85 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu byla umístěna v uzavřené trubici a poté byla zahřívána při teplotě 125,0 °C po dobu 3,50 hodin.
-70CZ 299136 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem, a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla byl ku roztoku přidán ether. Po následném stání v klidu, se vytvořila usazenina krystalické látky.
Bylo získáno 0,93 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
ío Hmotnostní spektroskopie (elektrospray m/e): 428,90 (M+H)
Příklad 81)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-chinolin-3karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,00 g (2,38 mmol) 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu dále 3,10 g (35,70 mmol) morfolinu a 0,07 g jodidu sodného ve 20,0 ml ethylenglykoldimethyletheru byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a po odstranění rozpouštědla, byl ku zbytku přidán ve směsi ether a hexan. Po stání v klidu se z roztoku vyloučila krystalická usazenina.
Bylo získáno 1,10 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-meth30 oxy-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinolin-3-karbonitrilu ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 470,90 (M+H)
Příklad 82)
Příprava 7-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,0 g (2,38 mmol) 7-(2-chlorethoxy)-4-(3-hydroxy-A-methylfenylamino)-6-methoxy-3-karbonitrilu (získaného postupem, popsaným v rámci Příkladu 77) výše) a 0,078 g jodidu sodného v 19,50 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu byla umístěna v uzavřené trubici, a poté byla zahřívána při teplotě 125,0 °C, po dobu 14,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanol : triethylamin v poměru 70,0 : 30,0 : 2,50 jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,89 g žádaného, v nadpise uvedeného 7-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(3hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě slabě žlutě zbarve55 né, pevné látky.
-71 CZ 299136 B6
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 393,00 (M+H); 196,00 (M+2H)+2)
Příklad 83)
Příprava 4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-chino1 in-3-karbon itri lu ío Směs, připravená smícháním 1,00 g (2,38 mmol) 7-(2-chlorethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu (získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 77) dále 3,40 g (39,00 mmol) morfolinu a 0,08 g jodidu sodného ve 22,00 ml ethylenglykoldimethyletheru, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 34,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směs odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: methanol: triethylamin v poměru 70,0 : 30,0 : 2,50 jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,05 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6methoxy-7-(2-morfolin^l-yl_ethoxy)-chinolin-3-karbonitrilu ve formě slabě oranžově zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 435,00 (M+H), 218,00 (M+2H)+2
Příklad 84)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,80 g (1,83 mmol) 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-735 (3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu (získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 78) výše) a 0,055 g jodidu sodného v 15,60 ml 2M roztoku dimethylaminu vtetrahydrofuranu byla umístěna v uzavřené trubici a poté byla zahřívána při teplotě 125,0 °C po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem, a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla, byl zbytek zpracován se směsí ethylacetátu, a etheru, přičemž vznikla usazenina ve formě pevné látky.
Bylo získáno 0,5 lg žádaného, v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)7-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 445,00 (M+H); 243,40 /M+2H)+2
-72CZ 299136 B6
Příklad 85)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluor-8-hydroxyfenylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-chinolin-3-karbon itri lu
Směs, připravená smícháním 0,80g (1,83 mmol) 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu (získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 78) dále 2,40 g (27,50 mmol) morfolinu a 0,11 g jodidu sodného v 15,0 ml ethylenglykol-dimethyletheru byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek překrystalizován ze směsi ethylacetát: tetrachlormethan.
Bylo získáno 0,63 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluor-8-hydroxyfenylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinoIin-3-karbonitrilu ve formě slabě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 487,00, (M+H), 243,90 (M+2H)+2
Příklad 86)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 0,80 g (1,83 mmol) 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7(2-chlorethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu (získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 79) a 0,11 g jodidu sodného v 16,10 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu byla umístěna v uzavřené trubici a poté byla zahřívána při teplotě 135,0 °C po dobu 14,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla byl vzniklý zbytek chromatografován na silikagelu za použití směsi ethylacetát : methanol : triethylamin v poměru 60,0 : 40,0 : 3,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,41 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-(2-dimethylaminoethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 430,90 (M+H), 216,00 (M+2H)+2
Příklad 87)
Příprava 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)chinolin-3-karbonitrilu
-73 CZ 299136 B6
Směs, připravená smícháním 0,80 g (1,83 mmol) 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7(2-chlorethoxy)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu (získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 79) dále 2,40 g, (27,50 mmol) v morfolinu; a 0,11 g jodidu sodného v 15,0 ml ethylenglykoldimethyletheru byla umístěna v uzavřené trubici a poté byla zahřívána při teplotě
135,0 °C po dobu 12,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno a vzniklý zbytek byl rozmíchán s horkým ethylacetátem a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla, byl vzniklý zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: methanol : triethylamin v poměru 70,0 : 30,0 : 11,0 jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,43 g žádaného v nadpisu uvedeného 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)15 6-methoxy-7-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)-chinolin-3-karbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 470,00 (M+H); 237,00 (M+2H)+2
Příklad 88)
Příprava N-/3-kyan-4-(3-fluorfenylamino)-chinolin-6-yl/-akrylamidu
Roztok, připravený v atmosféře dusíku rozpuštěním 1,00 g (3,60 mmol) 6-amino-4-(3-fluorfenylamino)-chinolin-3-karbonitrilu ve 12,0 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen ledem a poté bylo k němu přidáno 0,436 g (4,32 mmol) triethylaminu a poté ještě 0,393 g (4,32 mmol) akryloylchloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 25,0 °C přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno, a zbytek byl rozmíchán s vodou na kaši, a následně zfiltrován. Surový produkt byl po promytí s vodou vysušen a po té, po následném promytí s horkým ethylacetátem, byl vysušen za vakua při teplotě 50,0 °C.
Bylo získáno 0,862 g žádaného, v nadpise uvedeného N-/3-kyan-4-(3-fluorfenylamino)chinolin-6-yl/-akrylamidu ve formě hnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 333,10 (M+H)
Příklad 89)
Příprava 6,7-dimethoxy-4-(3-nitrofenylamino)-chinolin-3-karbonitrilu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,500 g (2,00 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 0,332 g (2,41 mmol) 3-nitroanilinu v 6,0 ml 2-methoxyethanolu (MethylCellusolve(R)) byl zahříván v atmosféře dusíku za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 8,0 hodin.
Po skončení předcházejíc, výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsi přidán nejprve methanol a poté ještě nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (pH 8,00) a těkavé složky byly ze směsi odstraněny. Vzniklý zbytek byl rozmíchán ve vodě na kaši a po následné izolaci filtrací, byl vysušen a překrystalizován z ethanolu.
Bylo získáno 0,480 g žádaného, v nadpise uvedeného 6,7-dimethoxy-4-(3-nitrofenylamino)55 chinolin-3-karbonitrilu ve formě žlutě zbarvené krystalické látky.
-74CZ 299136 B6
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 351,00 (M+H).
Příklad 90)
Příprava 4-(3-bromfenylamino)-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,00 g (3,82 mmol) 4-chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3io karbonitrilu a 0,788 g (4,58 mmol) 3-bromanilinu ve 20,0 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku po dobu 7,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsí přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a po následném odstranění těkavých složek byl zbytek zpracován azeotropicky s ethanolem.
Získaný surový produkt byl rozmíchán s hexanem na kaši a po zfíltrování byl promyt s vodou a vysušen, a poté byl překrystalizován z ethanolu.
Bylo získáno 1,31 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-(3-bromfenylamino)-6-ethoxy-7methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě žlutohnědě zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e):
3 97,90 (M+H), 399,80.
Příklad 91)
Příprava 4-chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 7,95 g (32,60 mmol) 6-ethoxy-7-methoxy-A-oxo-dihydrochinolin-3-karbonitrilu a 50,0 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, 40,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl oxychlorid fosforečný z reakční směsi za vakua odstraněn; a vzniklý zbytek byl rozmíchán s ledem vychlazeným vodou, na kaši. Poté byl ku reakční směsi přidán hydrogenuhličitan sodný v pevné formě (pH 8,00) a produkt byl po izolaci filtrací důkladně promyt s vodou a za vakua při teplotě 40,0 °C byl vysušen.
Bylo získáno 7,75 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3karbonitrilu, ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e):
262,80, 264,80 (M+H)
Příklad 92)
Příprava 6-ethoxy-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu
Roztok, připravený rozpuštěním 10,20 g (45,30 mmol) methyl-2-amino-5-ethoxy-A-methoxybenzoátu a 10,80 g (90,70 mmol) dimethylformamiddimethylacetálu v 50,0 ml dimethylform55 amidu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
-75 CZ 299136 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly těkavé složky z reakční směsi odstraněny a vzniklý zbytek byl po azeotropickém zpracování s toluenem za vakua vysušen a byl získán formamidin, ve formě nachově červeně zbarvené látky syrupovité konzistence.
Ku 100,00 mmol hexanového roztoku n-butyllithia, naředěného při teplotě minus 78,0 °C se 60,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán během 15,0 minut roztok, připravený rozpuštěním 4,18 g (102,00 mmol) acetonitrilu, ve 80,0 ml tetrahydrofuranu, a vzniklý směsný roztok byl míchán po dobu 20,0 minut.
Ku výše připravenému, zmíněnému vychlazenému roztoku, byl přidán po kapkách během 0,50 hodiny, surový formamidin, získaný v prvé fázi synthesy, popsané výše rozpuštěný v 80,0 ml tetrahydrofuranu. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 2,0 hodiny, byla smíchána při teplotě minus 78,0 °C se 13,0 ml kyseliny octové.
Po vytemperování reakční směsi na teplotu místnosti, byly těkavé složky ze směsi odstraněny za vakua a vzniklý zbytek byl rozmíchán s vodou na kaši a surový produkt byl po izolaci promyt s vodou a vysušen.
Získaný materiál byl poté promyt s chloroformem a vysušen.
Bylo získáno 7,95 g žádaného, v nadpise uvedeného 6-ethoxy-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karbonitrilu ve formě žlutě zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 243,20 (M-H)
Příklad 93)
Příprava methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoátu
Směs, připravená smícháním 17,00 g (66,70 mmol) methyl-4-methoxy-2-nitrobenzoátu dále 13,10 g (233,00 mmol) práškovité formy železa a 17,70g (334,00 mmol) chloridu amonného v 95,0 ml vody a 245,0 ml methanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu
4,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno dalších 13,10 g práškovité formy železa, a poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, ještě po dobu 2,50 hodiny. Poté, po přidání dalších 13,10 g práškovitého železa a 17,70 g chloridu amonného byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 12,0 hodin.
Poté, byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý (Celite(R)) a ze získaného filtrátu byl odstraněn methanol. Filtrát byl poté extrahován s chloroformem a získané extrakty byly po zpracování s aktivním uhlím; (Darco(R)) odpařeny a za vakua při teplotě 50,0 °C byly vysušeny.
Bylo získáno 11,00 g žádaného, v nadpise uvedeného methyl-2-amino-5-ethoxy-4-methoxybenzoátu ve formě žlutohnědě zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 225,90 (M+H)
Příklad 94)
Příprava methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoátu
-76CZ 299136 B6
Ku směsi, připravené smícháním 15,00 g (74,10 mmol) methyl-3-ethoxy-4—methoxybenzoátu ve 45,0 ml kyseliny octové bylo přidáno po kapkách během 12,0 minut 15,0 ml; koncentrované kyseliny dusičné, a vzniklá reakční směs byla udržována při teplotě 55,0 °C po dobu 45,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu 25,0 °C a nalita do vody. Vzniklý produkt byl extrahován do dichlormethanu a získané, spojené extrakty byly promyty postupně s vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného a poté po vysušení, byly odpařeny.
Bylo získáno 17,80 g žádaného, v nadpise uvedeného methyl-5-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzoátu ve formě žlutě zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 256,00 (M+H)
Příklad 95)
Příprava methyl-3-ethoxy-^l-methoxybenzoátu
Směs, připravená smícháním 24,30 g (134,00 mmol) methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu dále 36,80 g (267,00 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 31,40 g (20,00 mmol) ethyljodidu v 500,00 ml dimethylformamidu byla míchána při teplotě 100,0 °C po dobu 5,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno dalších 31,40 g ethyljodidu a 18,40 g uhličitanu draselného a reakční směs byla dále zahřívána po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována a těkavé složky byly z filtrátu za vakua odstraněny. Vzniklý zbytek byl rozmíchán s vodou na kaši a po zfiltrování byl získaný produkt promyt s vodou a vysušen a nakonec byl překrystalizován z heptanu.
Bylo získáno 15,60 g žádaného, v nadpise uvedeného methyl-3-ethoxy^l-methoxybenzoátu ve formě bíle zbarvené krystalické látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 210,90 (M+H)
Příklad 96)
Příprava methyl-3-hydroxy—4-methoxybenzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 30,80 g (183,00 mmol) 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny a 6,0 ml koncentrované kyseliny sírové v 600,0 ml methanolu byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ze vzniklé reakční směsi rozpouštědlo z větší části odstraněno a zbývající roztok byl nalit do 600,0 ml vody obsahující 25,0 g hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý produkt byl extrahován s etherem a po zpracování s aktivním uhlím (Darco(R)) byl vysušena a odpařen.
Bylo získáno 31,80 g žádaného v nadpise uvedeného methyl-3-hydroxy-4-methoxybenzoátu ve formě slabě žlutě zbarvené krystalické látky.
-77CZ 299136 B6
Příklad 97)
Příprava 6-ethoxy-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 1,00 g (3,82 mmol) 4-chlor-6-ethoxy-7-methoxychinolin-3karbonitrilu a 0,563 g (4,58 mmol) 3-hydroxy-4-methylanilinu ve 20,0 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku po dobu 8,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsi přidán nasycený ío vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a po odstranění těkavých složek ze směsi, byl vzniklý zbytek zpracován azeotropicky s ethanolem. Získaný surový produkt byl rozmíchán s hexanem na kaši zfiltrován a po postupném promytí s vodou a s vychlazeným ethanolem, byl vysušen, a nakonec byl překrystalizován z ethanolu.
Bylo získáno 0,632 g žádaného, v nadpise uvedeného 6-methoxy-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu ve formě slabě žlutě zbarvené krystalické látky. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 349,90 (M+H)
Příklad 98)
Příprava /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-brom-but-2-enoové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,65 g (0,01 mol) kyseliny 4-brom-(E)-2-butenové (kyselina 4-brom-krotonová) (viz také publikace v odborném časopise J. Am. Chem. Soc., 52, 3167 /1930/ autor Giza Braun) ve 15,0 ml dichlormethanu byl smíchán s 1,74 ml (0,02 mol) oxalylchloridu as jednou kapkou Ν,Ν-dimethylformamidu a poté po uplynutí 1,0 hodiny, byla ze vzniklé reakční směsi odstraněna rozpouštědla na rotační odparce.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl zbytek, ve formě látky olejovité konzistence vyjmut do 25,0 ml tetrahydrofuranu, a ku vzniklé směsi, bylo přidáno po kapkách 3,39 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)-chinolin-3-karbonitrilu ve 25,0 ml tetrahydrofuranu a poté ještě, s po kapkách přidaným 1,92 ml (0,011 mol) diizopropylethylaminu.
Po následujícím přidání 25,0 ml vody a 50,0 ml ethylacetátu, ku reakční směsi, byly organické a vodné fáze odděleny a organická vrstva byla vysušena s bezvodým síranem sodným a za vakua byla vysušena až na pevnou látku, která byla digerována při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem s ethylacetátem a poté byl zfiltrována za stavu, kdy ethylacetát byl ještě horký.
Bylo získáno 3,31 g žádaného, v nadpise uvedeného /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6yl/-amidu kyseliny 4-brom-but-2-enoové ve výtěžku 68,0 %.
Příklad 99)
Příprava /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-dimethylamino-but2-enoové
Ku 15,0 ml dvoumolámího roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu vychlazenému v ledem chlazené lázni, byl přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 729,0 mg (1,50 mmol) /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-brom-but-2-enoové (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 98) v 5,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla míchána za chlazení ještě po dobu 2,0 hodin.
-78CZ 299136 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace bylo ku reakční směsi přidáno 25,0 ml vody a 15,0 ml ethylacetátu a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva extrahována ještě s dalšími 25,0 ml vody. Spojené vodné fáze byly poté extrahovány 2 x vždy se 25,0 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu (v poměru 1,0 : 1,0) a po oddělení obou fází, byly spojené organické vrstvy absorbovány na silikagel a chromatografovány na silikagelu, přičemž byl sloupec postupně eluován se směsí methanol: dichlormethan v poměrech 1,0 : 19 až 1,0 : 4,0.
Bylo získáno 381,0 g žádaného, v nadpise uvedeného /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin6-yl/-amidu kyseliny 4-dimethylamino-but-2-enoové ve výtěžku 56,0 %.
Teplota tání: 209,0 až 211,00 °C (rozklad)
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 225,50, 226,20 (M+H)
Příklad 100)
Příprava /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-diethylamino-but-2enoové
Ku roztoku, získanému rozpuštěním 3,15 ml (30,00 mmol) diethylaminu v 15,0 ml tetrahydrofuranu a vychlazenému v lázni chlazené ledem byl přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 729,00 mg (1,50 mmol) /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-brom-but-2-enoové (získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 98) ve
5,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla míchána za chlazení po dobu
2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace bylo ku zmíněné reakční směsi přidáno 25,00 ml vody, a 15,0 ml ethylacetátu, a vzniklá vodná a organická fáze byly odděleny a vodná vrstva byla poté 2x extrahována vždy s 15,0 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu (v poměru 1,0 : 1,0). Spojené organické extrakty byly absorbovány na silikagel a na silikagelu byly chromatografovány, přičemž sloupec byl postupně eluován se směsí methanol: dichlormethan v poměrech 1,0 : 19,0 až 1,0 : 4,0.
Bylo získáno 367,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného (4-(3-brom-fenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-diethylamino-but-2-enoové ve výtěžku 51,0 %.
Teplota tání: 141,0 až 145,0 °C (rozklad)
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 478,00, 480,00 (M+H)
Příklad 101)
Příprava /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-methylamino-but-2enoové
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 15,0 ml 2M roztoku methylaminu ve tetrahydrofuranu, a vychlazenému v ledem chlazené lázni byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 729,0 mg (1,50 mmol) /4-(3-bromfenylamino)-3-kyanchinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-brom-but-2enoové (připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 98) v 5,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá reakční směs byla za chlazení míchána po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku zmíněné reakční směsi přidáno 25,0 ml vody a 15,00 ml ethylacetátu a vzniklá vodná a organická fáze byly odděleny a vodná vrstva byla
-79CZ 299136 B6 poté extrahována 2x vždy se 25,0 ml směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu (v poměru 1,0 : 1,0). Spojené organické extrakty byly absorbovány na silikagel, a na silikagelu byly chromatografovány, přičemž sloupec byl postupně eluován se směsí methanol : dichlormethan, v poměrech 1,0 : 19,0 až 1,0 : 1,0.
Bylo získáno 210,0 mg žádaného, v nadpise uvedeného /4-(3-bromfenylamino)-3-kyan-chinolin-6-yl/-amidu kyseliny 4-methylamino-but-2-enoové, který přecházel v rozmezí 194,0 až 202,0 °C (rozklad), pomalu na látku dehtovité konzistence.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 437,80 (M+H), 219,50 (M+2H)
Příklad 102)
Příprava ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-(2-methyl-4-nitrofenyl)akrylové (tj. kys. 2-propenové)
Směs, připravená smícháním 38,00 g (250,00 mmol) 2-methyl-4-nitroanilinu dále 50,80 g (300,00 mmol) ethyl-(ethoxymethylen)-kyanacetátu a 200,0 ml toluenu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a po naředění se směsí etheru a hexanu (v poměru 1,0 : 1,0) byla zfiltrována. Výsledná pevná látka byla promyta se směsí hexan : ether a poté byla vysušena.
Bylo získáno 63,90 žádaného, v nadpise uvedeného ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-(2-methyl4-n itrofeny l)-akrylové.
Teplota tání: 180,0 až 210,0 °C;
Příklad 103)
Příprava 1,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitrilu
Směs, připravená smícháním 64,00 g (230,0 mmol) ethylesteru kyseliny 2-kyan-3-(2-methyl-4nitrofenyl)-akrylové (připravené postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 102) a 1,50 litru Dowthermu A(R) (tj. eutektická směs 26,5 % difenylu a 73,50 % difenyloxidu) za stálého míchání, byla zahřívána na teplotu 260,0 °C po dobu 12,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a po naředění s hexanem, byla zfiltrována. Získaná, šedě zbarvená pevná látka byla promyta s hexanem a vysušena.
Bylo získáno 51,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; tj. 1,4-dihydrochinolin-8-methyl45 6-nitro-3-karbonitrilu.
Teplota tání: 295,0 až 305,0 °C;
Příklad 104)
Příprava 4-chlor-8-methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 47,0 g (200 mmol) l,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-355 karbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 103)
-80CZ 299136 B6 s 200,0 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána za stálého míchání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl oxychlorid fosforečný z reakční směsi za vakua odstraněn; a vzniklý zbytek byl míchán při teplotě 0 °C s dichlormethanem, a poté byl smíchán s kaší připravenou smícháním ledu, a uhličitanu sodného. Organická vrstva byla po oddělení promyta s vodou a poté byla vysušena a zahuštěna na objem 700,0 ml.
Vzniklý produkt byl vysrážen po přidání hexanu, a vychlazení na teplotu 0 °C. Bíle zbarvená io látka byla poté odfiltrována a vysušena.
Bylo získáno 41,60 g žádaného v nadpise uvedeného 4-chlor-8-methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu.
Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C
Příklad 105)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená za stálého míchání smícháním 14,80 g (60,00 mmol) 4-chlor-8-methyl-6nitro-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 104) dále 12,40 g (72,00 mmol) 3-bromanilinu 6,93 g (60,00 mmol) pyridinhydro25 chloridu a 180,0 ml ethoxyethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena, a poté byla nalita do míchané směsi vody a takového množství uhličitanu sodného, aby se dosáhlo hodnoty pH reakční směsi mezi 8,0 až 9,0 pH. Výsledná, žlutě zbarvená pevná látka byla odfiltrována, promyta s vodou, vysušena a po digerování s vroucím etherem byla zfiltrována a vysušena.
Bylo získáno 22,60 g žádaného v nadpise uvedeného, 4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-methyl-635 nitro-3-chinolinkarbonitrilu.
Teplota tání: 263,0 až 267,0 °C
Příklad 106)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-N-acetylamino/-8-methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená za stálého míchání smícháním 15,30 g (40,00 mmol) 4-/(3-bromfenyl)45 amino/-8-methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 105) dále 0,37 g (3,0 mmol) dimethylaminopyridinu 40,0 ml acetanhydridu a 80,0 ml pyridinu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs za vakua při teplotě 50,0 °C zahuštěna, a zbytek, byl rozmíchán s dichlormethanem a 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po následné filtraci přes oxid křemičitý (Celite(R)) byla oddělená organická vrstva promyta s vodou, vysušena a zahuštěna.
-81 CZ 299136 B6
Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 1% kyseliny octové v dichlormethanu, jako eluěního činidla.
Bylo získáno 11,20 g žádaného v nadpise uvedeného 4/(3-bromfenyl)-N-acetylamino/-85 methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, ve formě jantarové žlutě zbarvené sklovité látky.
NMR (CDCfi): (spektra nukleární magnetické rezonance) delta; 2,29 (N-acetylová skupina)
Příklad 107)
Příprava 8-brommethyM-/(3-bromfenyl)-N-acetylamino/-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená za stálého míchání smícháním 10,60 g (25,0 mmol) 4-/(3-bromfenyl)-N15 acetylamino/-8-methyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 106), dále 6,68 g (37,50 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,30 g dibenzoylperoxidu a 200,0 ml tetrachlormethanu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno dalších 0,30 g dibenzoylperoxidu a takto připravená směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu dalších 2,50 hodiny. Poté, po ochlazení, byla reakční směs zředěna s dichlormethanem, a následně byla míchána s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva byla důkladně promyta s vodou, poté ještě s vodným roztokem hydrogen25 uhličitanu sodného a opět s vodou, a následně byla vysušena a odpařena.
Bylo získáno 15,0 g žádaného, v nadpise uvedeného 8-brommethyl^l-/(3-bromfenyl)-N-acetylamino/-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru.
NMR (CDC13): delta; 5,19 (d.d. CH2Br)
Příklad 108)
Příprava 4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu
Ku roztoku 115,0 ml 2M dimethylaminu v tetrahydrofuranu (230,0 mmol), byl za stálého míchání přidán roztok, získaný rozpuštěním 11,60 g (23,00 mmol) 8-brommethyM-/(3-bromfenyl)-N-acetylamino/-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 107) ve 115,0 ml tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po dobu 15,0 minut.
Po skončení předcházející výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zahřáta na teplotu 25,0 °C a míchána po dobu 2,0 hodin. Po následném odpaření tetrahydrofuranu, byl vzniklý zbytek zahříván za refluxu pod zpětným chladičem ve 230,0 ml methanolu spolu se 12,70 g (92,00 mmol), uhličitanu draselného po dobu 1,0 hodiny.
Poté byla reakční směs ochlazena, nasycena plynným oxidem uhličitým, a zahuštěna. Zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, vysušena, a zahuštěna. Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : ethylacetát: methanol : triethylamin, jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,0 g žádaného, v nadpise uvedeného 4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
-82CZ 299136 B6
Teplota tání: 223,0 až 226,0 °C.
Příklad 109)
Příprava 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 5,98 g (14,10 mmol) 4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu
108) dále 2,76 g (49,0 mg-atomů) železa, 5,67 ml (99,00 mmol) kyseliny octové a 70,0 ml methanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl z reakční směsi odstraněn methanol odpařením a vzniklý zbytek byl míchán s vodou po dobu 10,0 minut a vzniklá, oranžově zbarvená, pevná látka, byla odfiltrována a následně byla promyta s 2% kyselinou octovou. Celkový filtrát byl zalkalizován pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného na pH 10,0 a výsledná sraženina byla extrahována s dichlormethanem. Získaný extrakt byl promyt s vodou, vysušen a zahuštěn.
Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: methanol : triethyl20 amin, jako elučního činidla.
Bylo získáno 3,34 g žádaného, v nadpise uvedeného 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-3-chinolinkarbonitrilu ve formě jantarově žlutě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 396,20, 398,10 (M+H)
Příklad 110)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl/-2butynamidu
Ku směsi, připravené za stálého míchání smícháním 0,42 g (5,00 mmol) kyseliny 2-butynové a 0,66,0 ml (6,00 mmol) N-methylmorfolinu ve 4,0 ml tetrahydrofuranu a vychlazené na teplotu
0 °C byl přidán během 10,0 minut i-butylchlorformiát (0,52 ml, 4,00 mmol).
Po skončení předcházející, výše popsané operace a po uplynutí 10,0 minut byl ku vzniklé reakční směsi přidán během 60,0 sekund roztok, získaný rozpuštěním 0,79 g (2,00 mmol) 6-amino-4-/(3-bromfenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postu40 pem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 109) ve 4,0 ml tetrahydrofuranu.
Takto připravená reakční směs byla po zahřátí na teplotu 25,0 °C míchána po dobu 2,0 hodin, a poté byla zředěna s vodou. Poté bylo pH směsi upraveno pomocí uhličitanu draselného na hodnotu 9,0 až 10,0 a výsledná pevná látka byla odfiltrována a po promytí s vodou byla rozmí45 chána s dichlormethanem a zfiltrována. Získaný filtrát byl zahuštěn a výsledná pevná látka byla chromatografována na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethylacetát: methanol : triethylamin jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený N-/4-/(3-bromfenyl)-amino-3-kyan-8-dimethyl-amino50 methyl-6-chinolinyl/-2-butynamid ve formě jantarově žlutě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 462,00, 464,00 (M+H).
-83 CZ 299136 B6
Příklad 111)
Příprava N-/-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-8-dimethyl-aminomethyl-6-chinolinyl/-2propenamidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g (0,50 mmol) 6-amino-3-/(3-bromfenyl)-amino/8-dimethylaminomethyl-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 109) a N,N-diizopropylethylaminu (0,13 ml, 0,75 mmol) ve 3,40 ml tetrahydrofuranu byl za stálého míchání a při teplotě 0 °C přidán během 5,0 minut 2-propenolchlorid (akryloylio chlorid) (0,045 ml, 0,55 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu
3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs naředěna s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a výsledná pevná látka byla odfiltrována promyta s vodou a po vysušení byla chromatografována na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethylacetát: methanol : triethylamin jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl/-2-propenamid ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 449,80, 452,00 (M+H)
Příklad 112)
Příprava N-/4-/(3-bromfenyl)-amino-3-kyan-8-dimethylaminomethyl-6-chinolinyl/-acetamidu
Ku směsi, připravené za stálého míchání smícháním 0,20 g (0,50 mmol) 6-amino-4-/(3-brom30 fenyl)-amino/-8-dimethylaminomethyl-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 109) a 1,50 ml kyseliny octové bylo při teplotě 25,0 °C přidáno 0,14 ml (1,50 mmol) acetanhydridu a po uplynutí 60,0 minut byly ze vzniklé reakční směsi odpařeny za vakua těkavé složky.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byl vzniklý zbytek míchán s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a výsledná pevná látka byla odfiltrována a po promytí s vodou byla vysušena a překrystalizována ze směsi izopropanolu a hexanu.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený N-/4-/(3-bromfenyl)-amino/-3-kyan-8-dimethylamino40 methyl—6—chinolinyl/—acetamid ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 162,0 až 167,0 °C
Příklad 113)
Příprava N-/2-karbethoxy-4,5-bis-(2-methoxyethoxy)-fenyl/-N,N-dimethylformamidinu
Ku roztoku, připravenému za stálého míchání rozpuštěním 15,70 g (50,00 mmol) ethyl-250 amino-4,5-bis-(2-methoxyethoxy)-benzoátu (viz také Mezinárodní patent firmy Pfizer číslo 96130347) v 50,0 ml dimethylformamidu, bylo při teplotě 0 °C přidáno 5,60 ml (60,00 mmol) oxychloridu fosforečného tak, že přidávání probíhalo v průběhu 15,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla výsledná reakční směs zahřívána při teplotě 55,0 °C po dobu 45,0 minut a poté, po ochlazení byla zředěna s dichlormethanem a při
-84CZ 299136 B6 teplotě 0 °C byla během 2,0 minut smíchána s 200,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení byla organická vrstva promyta při teplotě 0 °C s výhodou a poté byla vysušena a za přítomnosti toluenu byla odpařena.
Bylo získáno 18,40 g žádaného, v nadpise uvedeného N-/2-karbethoxy-4,5-bis-(2-methoxyethoxy)-fenyl/-N,N-dimethylformamidinu ve formě jantarově žlutě zbarvené látky olej ovité konzistence.
NMR (CDC13): delta 3,02 (s. Me2N)
Příklad 114)
Příprava l,4-dihydrochinolin-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-karbonitrilu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 44,00 ml 2,5M roztoku n—butyllithia v hexanu (110,0 mmol) v 65,0 ml tetrahydrofuranu a vychlazenému na teplotu minus 78 °C byl přidán za stálého míchání a během 10,0 minut roztok, získaný rozpuštěním 5,85 ml (112,00 mmol) acetonitrilu ve 110,0 ml tetrahydrofuranu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsi přidán po 15minutovém míchání při teplotě minus 78,0 °C roztok, (během 20,0 minut) získaný rozpuštěním N'-/2-karbethoxy-4,5-bis-(2-methoxyethoxy)-fenyl/-N,N-dimethylformamidinu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 113) v 75,0 ml tetrahydrofuranu a po uplynutí 30,0 minut, kdy reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0 °C, bylo ku zmíněné směsi přidáno 14,30 ml (250,0 mmol) kyseliny octové. Takto připravená směs byla vytemperována na teplotu 25,0 °C a míchána po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs odpařena do sucha a zředěna s vodou.
Výsledná, bíle zbarvená pevná látka byla zfiltrována, a po promytí s vodou, byla vysušena.
Bylo získáno 10,70 g žádaného, v nadpise uvedeného l,4-dihydrochinolin-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-karbonitrilu.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 319,20 (M+H)
Příklad 115)
Příprava 4-chlor-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 9,68 g (30,40 mmol) l,4-dihydrochinolin-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-karbonitrilu (připraveného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího
Příkladu 114) a 30,0 ml oxychloridu fosforečného byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla výsledná reakční směs za vakua zahuštěna a vzniklý zbytek byl míchán s dichlormethanem při teplotě 0 °C, když byla předtím přidána směs ledu a vody a uhličitanu sodného, se kterou bylo upraveno pH směsi na hodnotu 8,0 až 9,0.
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení byla zahuštěna.
-85CZ 299136 B6
Byl získán žádaný v nadpise uvedený 4-chlor-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitril ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 337,10, 339,10 (M+H)
Příklad 116)
Příprava 4-/(3-ethinylfenyl)-amino/-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená smícháním 2,52 g (7,50 mmol) 4-chlor-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 115) dále 0,87 g (9,00 mmol) pyridinhydrochloridu 1,06 g (9,00 mmol) 3-ethinylanilinu a 22,00 ml ethoxyethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena a zředěna s vodou, obsahující uhličitan draselný a tím i po úpravě reakční směsi na pH 9,0 byla reakční směs extrahována s ethylacetátem. Získaný extrakt byl důkladně promyt s vodou a vysušený byl zahuštěn a výsledná pevná látka byla překrystalizována z ethylacetátu.
Byl získán žádaný v nadpise uvedený 4-/(3-ethinylfenyl)-amino/-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)3-chinolinkarbonitril ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 150,0 až 153,0 °C.
Příklad 117)
Příprava 4-/3-dimethylaminofenyl)-amino/-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitrilu
Směs, připravená za stálého míchání smícháním 0,67 g (2,00 mmol) 4-chlor-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitrilu (připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 115) dále 0,39 ml (4,80 mmol) pyridinu 0,50 g (2,40 mmol) 3-dimethylaminoanilinu. dihydrochloridu a 6,0 ml ethoxyethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena a vytřepána mezi ethylacetát a vodu, obsahující uhličitan draselný, tak aby pH směsi bylo upraveno na hodnotu pH 9,00 až 10,0. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení byla zahuštěna.
Výsledný zbytek byl chromatografován se silikagelem, za použití směsi dichlormethan : ethylacetát : methanol jako elučního činidla.
Byl získán žádaný, v nadpise uvedený 4-/3-dimethylaminofenyl)-amino/-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitril ve formě jantarově žluté sklovité látky.
Hmotnostní spektrometrie (elektrospray m/e): 437,00 (M+H)
Příklad 118)
Příprava 4-/(3-acetylfenyl)-~amino/-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitrilu
-86CZ 299136 B6
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 116) byl 4-chlor-5,6-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitril (připraveného postupem, popsaným v rámci výše popsaného Příkladu 115) reagován se 3-aminoacetofenonem a po překrystalizování z ethanolu výsledného produktu byl získán žádaný v nadpise uvedený 4-/(3-acetylfenyl)-amino/-5,6-bis-(2-methoxy5 ethoxy)-3-chinolinkarbonitril ve formě bělavě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 250,0 až 253,0 °C (rozklad) ío Příklad 119)
Příprava methyl-4-methoxy-3-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzoátu
Směs, připravená smícháním 22,60 g (124,00 mmol) methyl izovan i linu tj. methyl izo-415 hydroxy-3-methoxybenzoát dále 25,40 g (155,00 mmol) N-(3-chlorpropyl)-morfolinu 18,80g (136,00 mmol) uhličitanu draselného 0,92 g (2,50 mmol) tetrabutylamoniumjodidu a 248,0 ml 3-butanonu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl ze vzniklé reakění směsi odpařen 20 2-butanon a výsledný zbytek byl míchán s vodou při teplotě 0 °C. Zbylá, bíle zbarvená pevná látka byla odfiltrována a po důkladném promytí s vodou a s hexanem, byla vysušena.
Byl získán žádaný methyl^l-methoxy-3-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzoát.
Teplota tání: 90,0 až 94,0 °C
Příklad 120)
Příprava methyl^l-methoxy-5-(3-morfolin-4-yl-propoxy))-2-nitrobenzoátu
Ku roztoku, připravenému za stálého míchání rozpuštěním 30,90 g (100,00 mmol) methyl-4methoxy-5-(3-morfolin-4-ylpropoxy)benzoátu (připraveného postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 119) ve 100,0 ml kyseliny octové bylo přidáno během 30,0 minut a při teplotě 25,0 °C 50,0 ml 70% kyseliny dusičné.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu 45,0 °C, při které nastartovala reakce, která při zmíněné teplotě probíhala samovolně dále. Po uplynutí celkového času v trvání 1,50 hodiny a při teplotě 45,0 až 50,0 °C byla zmíněná reakční směs ochlazena na 0 °C a po smíchání se směsí ledu a vody a s 240,0 g (1,75 mmol) uhličitanu draselného, byla extrahována s ethylacetátem. Výsledný extrakt byl promyt s vodou a po vysušení byl zahuštěn.
Byl získán žádaný v nadpise uvedený methyl^l-methoxy-5-(3-morfolin-4-yl)-propoxy))-245 nitrobenzoát ve formě žlutě zbarvené pevné látky.
Teplota tání: 78,0 až 82,0 °C
Příklad 121)
Příprava methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morfolin^l-yl-propoxy)-benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 32,50 g (91,70 mmol) methyl~4-methoxy-3-(3-morfolin-4-yl55 propoxy)-2-nitrobenzoátu (připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 119) ve
-87CZ 299136 B6
110,0 ml methanolu a 220,0 ml ethylacetátu byl hydrogenován při tlaku 0,385 MPa; při teplotě 25 °C a za přítomnosti 2,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Po uplynutí 4,0 hodin, byla reakční směs zfiltrována, a fdtrát byl odpařen do sucha. Výsledný zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonu a hexanu.
Byl získán žádaný v nadpise uvedený methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-benzoát, ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.
ío Teplota tání: 78,0 až 82,0 °C
Příklad 122) ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morfolin-4-yl-propoxy)benzoát
Směs 6,49 g (20 mmol) methyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morfolin-4-yl-propoxy)benzoátu a 4,25 ml (30 mmol) dimethylformamiddimethylacetalu se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 100 °C. Těkavý materiál se přímo odpaří při teplotě 70 °C za vzniku husté kapaliny.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e) M+H 380,5.
Příklad 123) l,4-dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-4-oxo-3-karbonitríl
Do 17,7 ml (44 mmol) míchaného 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu v 26 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut přidá při teplotě -78 °C 1,85 ml (45 mmol) roztoku acetonitrilu ve 44 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání při teplotě -78 °C se na směs 20 minut působí roztokem 7,7 g (20 mmol) ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4-methoxy-5-(3-morfolin-4yl-propoxy)benzoátu v 30 ml tetrahydrofuranu. Po 90 minutách při teplotě -78 °C se na směs působí oxidem uhličitým, čímž se směs zahřeje na teplotu 25 °C, a pak se odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi 200 ml n-butanolu a 40 ml částečně nasyceného roztoku chloridu sodného.
Organický podíl se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Vytvořená pevná látka se důkladně rozetře s vroucím acetonem a methanolem, filtruje se a suší se za vzniku žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 255 až 260 °C.
Příklad 124)
4-chlor-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolin-karbonitril
Míchaná směs 4,75 g (13,8 mmol) l,4-dihydrochinolin-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propo45 xy))-4-oxo-3-karbonitrilu, 0,10 ml dimethylformamidu a 55 ml thionylchloridu se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Těkavý podíl se odstraní odpařováním při teplotě 30 °C a zbytek se míchá při teplotě 0 °C se směsí methylenchloridu a vody, která obsahuje uhličitan draselný za vzniku pH 9 až 10. Organický podíl se oddělí, promyje vodou, suší se a zahustí za vzniku hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e) M+H 362,4, 364,4.
-88CZ 299136 B6
Příklad 125)
4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morfolin-4_yl-propoxy)-3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 1,8 g (5,0 mmol) 4-chlor-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolinkarbonitrilu, 0,87 g (6,0 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu, 1,15 g (10 mmol) pyridinhydrochloridu a 15 ml ethoxyethanolu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem, zchladí se a míchá se se směsí hexanu a vody obsahující uhličitan draselný za vzniku pH 10. Vytvořená hnědá pevná látka se filtruje, ío promyje se vodou a hexanem a suší se. Krystalizací z ethanolu vznikne špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 240 až 244 °C.
Příklad 126)
4-[(3-bromfenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu příkladu 125 se 4-chlor-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolinkarbonitril uvede do reakce s 3-bromanilinem za vzniku výsledné sloučeniny. Krystalizací z methanolu vznikne špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 208 až 212 °C.
Příklad 127)
4-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu příkladu 125 se 4—chlor-7-methoxy-6—(3—morfolin^t-yl-propoxy)—3-chinolin25 karbonitril uvede do reakce s 4-chlor-2-fluoranilinem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. Krystalizací z methanolu vznikne špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 207 až 212 °C.
Příklad 128)
4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolin30 karbonitril
Podle postupu příkladu 125 se 4-chlor-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chmolinkarbonitril uvede do reakce s 3-hydroxy-4-methylanilinem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. Krystalizací z ethylacetátu vznikne žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 220 až 227 °C (za rozkladu).
Příklad 129)
N-/3-kyano-4-[(3-jodfenyl)amino]-6-chinolin/-2-propenamid
Do rozpuštěného 500 mg (1,29 mmol) 6-amino-4-[(3-jodfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v
1,0 ml dimethylformamidu se přidá 6 ml tetrahydrofuranu. Roztok se zchladí na teplotu 0 °C a v atmosféře dusíku a přidá se 200 μΐ (1,43 mmol) triethylaminu a 120 μΐ (1,44 mmol) akryloylchloridu. Po 15 minutách se odstraní lázeň ledu, a po 1,5 hodině se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se uvede do suspenze s vodou a ředěným hydrogenuhličitanem sodným. Pevná látka se sebere, promyje se vodou a suší se na vzduchu. Pevný produkt se vaří v ethylacetátu, následně se filtrací oddělí a suší ve vakuu za vzniku 391 mg oranžovohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elekrospray m/e): M+H - 441,1.
-89CZ 299136 B6
Příklad 130)
6-amino-4-[(3-jodfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 6,70 g (16,1 mmol) 4-[(3-jodfenyl)amino-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 300 ml ethanolu a 18,2 g (80,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 2 hodiny v atmosféře dusíku zahřívá pod refluxem, a následně se přidá ledová voda. Reakční směs se přivede na zásadité pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného za vzniku husté žluté směsi, která se 2,5 hodiny míchá. Po extrakci ío s chloroformem se organický podíl míchá s Darco a filtruje se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší ve vakuu za vzniku 3,48 g žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 387,0.
Příklad 131)
4-[(3-jodfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 3,10 ml (25,7 mmol) 3-jodanilinu, 200ml ethanolu a 5,00 g (21,4 mmol) 4-chlor-6-nitro20 3-chinolinkarbonitrilu se 3,5 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Směs se zchladí, přivede se na bazické pH přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem a pevný podíl se oddělí, suší se na vzduchu, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Rozpuštěná pevná látka v 400 ml ethylacetátu se míchá s Darco, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní. Pevná látka se suší ve vakuu za vzniku 7,38 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 417,0.
Příklad 132)
N-/3-kyano-4-[(3-methylfenyl)amino]-6-chinolin/-2-butynamid
V atmosféře dusíku se rozpustí 597 mg (7,10 mmol) 2-butynové kyseliny v 25 ml tetrahydrofura35 nu a zchladí se na teplotu 0 °C. Přidá se 950 μΐ (7,30 mmol) izobutylchlormravenčanu a 780 μΐ (7,10 mmol) N-methylmorfolinu a reakční směs se míchá 10 minut. Po kapkách se přidá roztok 778 mg (2,84 mmol) 6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu. Po 15 minutách míchání při teplotě 0 °C, a následně se přes noc při teplotě 25 °C rozpouštědlo odstraní a zbytek se uvede do suspenze s vodou, která se krátce suší ve vakuu za vzniku pryžovité pevné látky. Pevná látka se vaří v ethylacetátu a sebere se. Produkt se za použití ethanolu krystalizuje z dimethylformamidu a suší se ve vakuu za vzniku 401 mg žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 341,2.
Příklad 133)
6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Do nádoby s kulatým dnem se přidá 253 mg 10% palladia na aktivním uhlí v atmosféře dusíku a 140 ml ethanolu. Do této směsi se přidá 2,49 g (8,18 mmol) 6-nitro-4-[(3-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu a 640 μΐ (20,4 mmol) bezvodého hydrazinu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny 15 minut a horká se fdtruje přes celit. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 2,455 g žluté pevné látky.
-90CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 275,2.
Příklad 134)
6-nitro-4-[(3-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 2,75 ml io (25,7 mmol) 3-toluidinu se 4,5 hodiny zahřívá k teplotě refluxu. Směs se zchladí a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Produkt se uvede do suspenze s hexanem, sebere se a suší se na vzduchu. Po promytí vodou a sušení ve vakuu se produkt vaří v ethylacetátu, míchá se s Darco a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a suší se ve vakuu za vzniku 4,82 g žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 305,2.
Příklad 135)
N-/4-[(3-chlorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin/-2-propenamid
Do rozpuštěného 430 mg (1,46 mmol) 6-amino-4-[(3-chlorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu ve 4 ml dimethylformamidu se přidá 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 224 μΐ (1,60 mmol) triethylaminu a 133 μΐ (1,60 mmol) akryloylchloridu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a pak se reakční směs s ukončenou reakcí následně přes noc míchá při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní, do zbytku se přidá ředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a sebere se pevná látka. Produkt se promyje vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vroucím ethylacetátu. Sebere se pevná látka, která se suší ve vakuu za vzniku 200 mg oranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 349,0, 351,0.
Příklad 136)
6-amino-4-[(3-chlorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 6,30 g (19,4 mmol) 4—[(3—chlorfenyl)amino]—6—nitro—3—chinolinkarbonitrilu, 300 ml ethanolu a 21,9 g (97 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 2,5 hodiny v atmosféře dusíku zahřívá pod refluxem. Do reakční směsi se přidá ledová voda a směs se přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá 2 hodiny a extrahuje se chloroformem. Sušený organický podíl nad síranem sodným se zfíltruje, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 5,74 g žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 295,1,297,1.
Příklad 137)
4-[(3-chlorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 10,0g (42,9 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 260 ml ethanolu a 5,40 ml
3-chloranilinu se 4 hodiny v atmosféře dusíku zahřívá k teplotě refluxu. Reakční směs zchladí na
-91 CZ 299136 B6 teplotu 25 °C a přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Rozpouštědlo se odstraní a azeotropicky se destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, která se suší na vzduchu. Produkt se promyje s vodou a suší se ve vakuu. Rozpuštěný zbytek ve vroucím ethylacetátu se míchá s Darco a filtruje se. Po odstranění rozpouštědla se produkt suší ve vakuu za vzniku 6,5 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 325,0, 327,0.
ío Příklad 138)
N-/3-kyano-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-propenamid
Do rozpuštěných 500 mg (1,72 mmol) 6-amino-4-[(3-methoxyfenyl)-amino]-3-chinolinkarbo15 nitrilu ve 2 ml horkého dimethylformamidu se přidá 6 ml tetrahydrofuranu a směs se zchladí na teplotu 0 °C. Po přidání 264 μΐ (1,90 mmol) triethylaminu a 158 μΐ (1,90 mmol) akryloylchloridu se po 15 minutách odstraní ledová lázeň. Po 2 hodinách se odstraní rozpouštědlo, zbytek se promyje ředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pevná látka se sebere, promyje se vodou a suší se na vzduchu. Pevná látka se přidá do vroucího ethylacetátu, sebere se a suší se ve vakuu za vzniku 288 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 345,2.
Příklad 139)
N-/3-kyano-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-butynamid
V atmosféře dusíku se rozpustí 362 mg (4,31 mmol) kyseliny v 20 ml tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na teplotu 0 °C. Po přidání 560 μΐ (4,30 mmol) izobutylchlormravenčanu a 475 μΐ (4,31 mmol) N-methylmorfolinu se směs 10 minut míchá. Do tohoto směsného anhydridu se po kapkách přidá roztok 500 mg (1,72 mmol) 6-amino-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu ve 2 ml horkého dimethylformamidu a přidá se 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se uvede do suspenze s vodou, sebere se pevná látka a suší se na vzduchu. Produkt se krystalizuje z ethylacetátu a suší se ve vakuu za vzniku 270 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 357,1.
Příklad 140)
N-//3-kyano-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-6-chinolin//-^l-piperidin-2-butynamid
Do roztoku částečně rozpuštěného 1,21 g (7,22 mmol) 4-piperidin-2-butynové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu a v atmosféře dusíku se při teplotě 0 °C přidá 955 μΐ (8,67 mmol) N-methylmorfolinu a 750 μΐ (5,78 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 40 minutách míchání se přidá roztok 840 mg (2,89 mmol) 6-amino-4-[(3-methoxyfenyl)-amino]-3-chinolinkarbonitrilu rozpuštěného v 10 ml horkého pyridinu. Po 2 hodinách se směs vlije do ledové vody a přivede se na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci ethylacetátem se suší nad síranem sodným a destiluje se na malý objem, kterým se naplní kolona silikagelu. Kolona se eluuje 10% roztokem methanolu v ethylacetátu, z požadovaných podílů se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 970 mg zelené pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 440,1.
-92CZ 299136 B6
Příklad 141)
6-amino-4-[(3-methoxyfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Do nádoby s kulatým dnem se v atmosféře dusíku přidá 325 mg 10% palladia na aktivním uhlí a 165 ml ethanolu. Do směsi se přidá 3,29 mg (10,3 mmol) 4-[(3-methoxyfenyl)amino]-6-nitro3- chinolinkarbonitrilu a 800 μΐ bezvodého hydrazinu a směs se 1,5 hodiny zahřívá k teplotě ío refluxu. Horká reakční směs se filtruje přes celit, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 2,876 g žluté pevné látky.
Hmotová spektrum (elektrospray m/e): M+H = 291,2.
Příklad 142)
4- [(3-methoxyfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,0 ml (26,0 mmol) m-anisidinu se 4,5 hodiny zahřívá k teplotě refluxu v atmosféře dusíku. Reakění směs se přivede na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se azeotropicky destiluje s ethanolem. Produkt se uvede do suspenze s hexanem, seberou se krystaly, které se promyjí vodou a suší se ve vakuu. Rozpuště25 ných 5,94 g surového produktu v 320 ml vroucího ethylacetátu se míchá s Darco, filtruje se, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku přibližně 5 g žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 291,1.
Příklad 143)
N-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin/-2-butynamid
Rozpuštěných 336 mg (4,0 mmol) 2-butynové kyseliny v 20 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C a přidá se 520 μΐ (4,00 mmol) izobutylchlormravenčanu a 440 μΐ (4,00 mmol) N-methylmorfolinu a reakční směs se 10 minut míchá. Do směsi se přidá roztok 500 mg (1,60 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-3-chinolinkarbonitrilu, nás40 ledně se 15 minut při teplotě 0 °C míchá, a pak přes noc při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní, produkt se promyje vodou, sebere se a suší se ve vakuu. Krystalizací z ethylacetátu vznikne 148 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 379,1, 381,1.
Příklad 144)
N-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chmolÍn/-2-propenamid
Do rozpuštěného 1,00 g (3,20 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu ve 2 ml horkého dimethylformamidu se přidá 12 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Přidá se 490 μΐ (3,52 mmol) triethylaminu a 295 μΐ (3,52 mmol) akryloylchloridu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a po 1,5 hodině se odstra55 ní rozpouštědlo. Zbytek se uvede do suspenze s ředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,
-93CZ 299136 B6 sebere se pevná látka, která se promyje vodou. Produkt se krystalizuje z ethylacetátu za vzniku 215 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 367,1, 369,1.
Příklad 145)
N-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-4-dimethyl-amino-2-butenamid
Do roztoku 1,50 g (4,80 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 836 μΐ (4,80 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a zchladí se na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Přidá se 500 μΐ (4,80 mmol) 4-brombut-2-enoylchloridu a po 1 hodině se směs po kapkách přidá do 10 ml (19 mmol) 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -78 °C. Po 2 hodinách se přidá 5 ml (9,5 mmol) dimethylaminového roztoku a zahřeje se na teplotu 25 °C. Po 1 hodině se vlije na studený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci ethylacetátem se organický podíl suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným a vytvořený produkt o malém objemu se čistí na koloně silikagelu. Kolona se eluuje 70% roztokem methanolu v ethylacetátu, z požadovaných se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 427 mg žluté pevné látky.
Hmotnostní spektrum (elektrospray m/e): M+H = 424,0, 426,0.
Příklad 146)
N-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-4-diethyl-amino-2-butenamid
Do roztoku 1,50 g (4,80 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-A-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbo30 nitrilu a 836 μΐ (4,80 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 500 μΐ (4,80 mmol) 4-brombut-2-enoylchloridu. Po 1 hodině se směs přidá po kapkách do 1,26 ml (24 mmol) diethylaminu v 11 ml tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -78 °C. Lázeň suchého ledu se po ukončení adice po 2 hodinách 45 minutách odstraní a směs se vlije na směs ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci ethylacetátem se organický podíl suší nad nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Sloučenina se absorbuje na kolonu silikagelu, eluuje se 35% roztokem methanolu v ethylacetátu, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 292 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 452,4, 454,4.
Příklad 147)
N-/4—[(3-chlor-Á-fluorfenyl)amino]-3-kyano- 6-chinolinyl/-4-morfolin-2-butenamid
Do roztoku 1,50 g (4,80 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu a 836 μΐ (4,80 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá 500 μΐ (4,80 mmol) 4-brombut-2-enoylchloridu. Po 1 hodině se přidá směs po kapkách do 2,09 ml (24 mmol) morfolinu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Lázeň suchého ledu se po ukončení adice po 3 hodinách vlije na směs ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci ethylacetátem se suší organický podíl nad nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Sloučenina se absorbuje na kolonu silikagelu, která se eluuje 12% roztokem methanolu v ethylacetátu.
-94CZ 299136 B6
Z požadovaných podílů se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 798mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 466,4, 468,4.
Příklad 148)
N-/4-[(3-chlor-^l-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-4-morfolin-4-ylmethyl-2ío propenamid
Částečně rozpuštěných 1,37 g (8,00 mmol) 2-morfolin^4-yl-methyl-2-propcnové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Přidá se 1,06 ml (9,6 mmol) N-methylmorfolinu a 833 μΐ (6,4 mmol) izobutylchlormravenčanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 1 hodinu, a pak se přidá roztok 1,00 g (3,20 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 5 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C, následně se vlije na směs ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Sušený organický podíl nad nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným se zbaví rozpouštědla za vzniku malého objemu. Sloučenina se absorbuje na kolonu silikagelu, která se eluuje 1% roztokem methanolu v ethylacetátu. Z požadovaných podílů se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 139 mg žlutooranžové pevné látky. Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 465,8, 468,0.
Příklad 149)
6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 17,67 g (78,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 1,5 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Do reakční směsi se přidá ledová voda a směs se přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny, a pak se extrahuje chloroformem. Do oddělené nálevky se přidá nasycený roztok chloridu sodného k rychlejšímu oddělení podílů. Organický podíl se míchá s Darco a suší se nad síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 4,460 g žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 312,9, 315,0.
Příklad 150)
4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) se v atmosféře dusíku 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,75 g (25,8 mmol) 3-chlorfluoranilinu se 3,5 hodiny zahřívá k teplotě refluxu. Následně se přidá roztok nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH směsi. Rozpouštědlo se odstraní a azeotropicky se destiluje s ethanolem. Produkt se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml vroucího ethylacetátu, míchá se s Darco a filtrují se. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 6,036 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 343,1, 345,1.
-95CZ 299136 B6
Příklad 151)
N-/4-[(4-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin/-2-propenamid
Rozpuštěných 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-[(4-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 1 ml horkého dimethylformamidu, přidá se 6 ml tetrahydrofuranu a zchladí se na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 226 μΐ (1,62 mmol) triethylaminu a 135 μΐ (1,62 mmol) akryloylchloridu a po 15 minutách se ledová lázeň odstraní. Po 1,5 hodině se rozpouštědlo ío odstraní a zbytek se uvede do suspenze v ředěném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pevný podíl se sebere a produkt se suší ve vakuu. Pevný zbytek se přidá do vroucího ethylacetátu, produkt se sebere a suší se ve vakuu za vzniku 194 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 393,1, 395,1.
Příklad 152)
6-amino-4-[(4-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 3,10 g (8,40 mmol) 4-[(4-bromfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 155 ml ethanolu a 9,47 g (42,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 4 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá ledová voda, směs se přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 2 hodiny. Bazická směs se extrahuje chloroformem. Organický podíl se míchá s Darco a suší se nad síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 2,265 g hnědožluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 339,0, 341,0.
Příklad 153)
4-[(4-bromfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 4,42 g (25,8 mmol) p-bromanilinu se 3 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá k bazickému pH nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, která se suší na vzduchu, promyje se vodou a produkt se suší ve vakuu. Zbytek se přidá do vroucích 1,4 litru ethylacetátu. Částečně rozpuštěný produkt se míchá s Darco, a pak se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 3,524 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 369, 370,9.
Příklad 154)
N-/3-kyano-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-propenamid
Do roztoku 1,00 g (3,37 mmol) 6-amino-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2 ml dimethylformamidu se přidá 12 ml tetrahydrofuranu a směs se zchladí na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 517 μΐ (3,71 mmol) triethylaminu a 310 μΐ (3,72 mmol) akryloylchloridu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, rozpouštědlo se po 3,5 hodině odstra
-96CZ 299136 B6 ní, zbytek se uvede do suspenze přidáním ředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sebere se pevná látka, která se promyje vodou a suší ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vroucím ethylacetátu, sebere se pevná látka, která se suší ve vakuu za vzniku 332 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 351,1.
Příklad 155) ío 6-amino-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 4,53 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 15,72 g (69,4 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 1,5 hodiny zahřívá k teplotě refluxu v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá ledová voda a směs se přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá 2 hodiny a extrahuje se chloroformem. Organický podíl se míchá s Darco, suší se nad síranem sodným a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 3,660 g žlutozelené pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 297,1.
Příklad 156)
4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-difluoranilinu se 3,5 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, která se suší na vzduchu, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, míchá se s Darco, a pak se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 5,02 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): Μ + H = 327,1.
Příklad 157)
N—/4—[(3—chlor—4—thiofenoxyfenyl)amino]—3—kyano—6—chinolinyl—2—butynamid
Do roztoku 314 mg (3,72 mmol) 2-butynové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu 0 °C se v atmosféře dusíku přidá 409 μΐ (3,72 mmol) N-methylmorfolinu a 485 μΐ (3,72 mmol) izobutylchlormravenčanu a vytvořená reakční směs se 10 minut míchá. Do reakční směsi se následně po kapkách přidá roztok připravený rozpuštěním 1,00 g (2,48 mmol) 6-amino4-[(3-chlor-4-thiofenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2,0 ml horkého dimethylformamidu a přidáním 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a přes noc při teplotě 25 °C. K dokončení reakce se přidá 1,24 mmol směsného anhydridu (104 mg kyseliny, 136 μΐ NMM, a 161 μΐ izobutylchlormravenčanu) v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu. Produkt se krystalizuje z ethylacetátu a suší se ve vakuu. Vznikne 284 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 469,2, 471,2.
-97CZ 299136 B6
Příklad 158)
6-amino-4-[(3-chlor-4-thiofenoxyfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-chlor-4-thiofenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 17,66 g (78,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 2 hodiny zahřívá k teplotě refluxu v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá větší množství ledové vody a směs se přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá 2 hodiny a extrahuje se chloroformem. Bazický organický podíl se míchá s Darco, suší se nad ío síranem sodným a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku
5,996 g žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 403,+, 405,1.
Příklad 159)
4-[(3-chlor-4-thiofenoxyfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 6,07 g (25,6 mmol) 3-chlor-4-thiofenoxyanilinu se 8 hodin zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, která se suší na vzduchu, promyje se vodou a produkt se suší ve vakuu. Téměř celý zbytek se rozpustí ve 400 ml vroucího ethylacetátu, rozpuštěný produkt se míchá s Darco, a pak se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se přidá do vroucího hexanu k odstranění anilinu a produkt se suší ve vakuu za vzniku 6,90 g červené pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 433,1,435,1.
Příklad 160)
N-/3-kyano-4-[(3-kyanofenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-propenamid
Do roztoku 729 mg (2,56 mmol) 6-amino-4-[(3-kyanofenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu rozpuštěného ve 2 ml horkého dimethylformamidu v atmosféře dusíku a následně zchlazeného na teplotu 0 °C se přidá 12 ml tetrahydrofuranu. Do směsi se přidá 392 μΐ (2,81 mmol) triethylaminu a 234 μΐ (2,81 mmol) akryloylchloridu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, rozpouštědlo se po 2 hodinách odstraní, zbytek se promyje vodou a sebere se pevná látka, která se krystalizuje z ethylacetátu a suší se ve vakuu za vzniku 318 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 340,1.
Příklad 161)
N-/3-kyano-4-[(3-kyanofenyl)amino]-6-chinolin/-4-piperidin-2-butynamid
Částečně rozpuštěných 1,46 g (8,75 mmol) 4-piperidin-2-butynové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 1,46 ml (10,5 mmol) N-methylmorfolinu a 911 μΐ (7,00 mmol) izobutylchlormravenčanu a reakční směs se 30 minut míchá. Do směsi se přidá roztok 1,00 g (3,50 mmol) 6-amino-4-[(3-kyanofenyl)55 amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 8 ml pyridinu. Po 3,5 hodinách se vlije do ledové lázně a přive-98CZ 299136 B6 de se na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci ethylacetátem se organický podíl suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní. Vytvořený malý objem produktu se absorbuje na kolonu silikagelu a eluuje se 7% roztokem methanolu v ethylacetátu. Požadovaný produkt se zbaví rozpouštědla a produkt se suší ve vakuu za vzniku 1,008 g špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 435,0.
ío Příklad 162)
6-amino-4-[(3-kyanofenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Do nádoby s kulatým dnem se v atmosféře dusíku přidá 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí a 50 ml ethanolu. Do této směsi se přidá 1,00 mg (3,17 mmol) 4-[(3-kyanofenyl)amino]-6nitro-3-chinolinkarbonitrilu a 250 μΐ (7,39 mmol) bezvodého hydrazinu. Reakční směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny a horká se filtruje přes celit. Rozpouštědlo se odstraní a suší se ve vakuu za vzniku 887 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 286,2.
Příklad 163)
4-[(3-kyanofenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,04 g (25,8 mmol) 3-aminobenzonitrilu se 3,5 hodiny zahřívá k teplotě refluxu. Do reakční směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se suší na vzduchu a uvede se do suspenze s hexanem. Sebere se pevná látka, která se promyje vodou a produkt se suší ve vakuu. Zbytek se přidá do velkého množství vroucího ethylacetátu a následně se sebere pevný produkt, který se suší ve vakuu za vzniku 5,15 g žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 316,0.
Příklad 164)
N—/3—kyano-4—[(3—ethynylfenyl)amino]—6—chinolin/—2—butynamid
Do roztoku 370 mg (4,40 mmol) 2-butynové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu připraveného v atmosféře dusíku a zchlazeného na teplotu 0 °C se přidá 484 μΐ (4,40 mmol) N-methylmorfolinu a 572 μΐ (4,40 mmol) izobutylchlormravenčanu a reakční směs se 10 minut míchá. Do směsi se přidá roztok 500 mg (1,76 mmol) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 1 ml dimethylformamidu a 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se uvede do suspenze s vodou. Sebere se pevná látka, která se suší ve vakuu. Produkt se rozpustí ve vroucím ethylacetátu, sebere se pevná látka, která se suší ve vakuu za vzniku 494 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 350,9.
-99CZ 299136 B6
Příklad 165)
N-/3-kyano-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-chinolin/-2-propenamid
Do roztoku 1,00 g (3,52 mmol) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu ve 2 ml horkého dimethylformamidu se přidá v atmosféře dusíku 12 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 539 μΐ (3,87 mmol) triethylaminu a 322 μΐ (3,87 mmol) akryloylchloridu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, rozpouštědlo se po 1,5 hodině odstraní. Zbytek se uvede do suspenze ve vodě, sebere se pevná látka, která se přes ío noc suší na vzduchu. Zbytek se nechá krystalizovat z ethylacetátu a suší se ve vakuu za vzniku
302 mg oranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 339,1.
Příklad 166
N-/3-kyano-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-chinolinyl/-4-piperidin-2-butynamid
Částečně rozpuštěných 1,03 g (6,16 mmol) 4-piperidin-2-butynové kyseliny v 70 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 812 μΐ (7,38 mmol) N-methylmorfolinu a 640 μΐ (4,92 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 0,5 hodině míchání se přidá roztok 700 mg (2,46 mmol) 6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu rozpuštěného v 5 ml pyridinu. Po 1 hodině se směs vlije do ledové lázně a přivede se na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci ethylacetátem se organický podíl suší nad síranem sodným, redukuje se na malý objem a čistí se na koloně silikagelu při eluci 8% roztokem methanolu v ethylacetátu. Rozpouštědlo se odstraní z požadovaného produktu a suší se ve vakuu za vzniku 641 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 434,2.
Příklad 167)
6-amino-4-[(3-ethynylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 100 ml ethanolu a 7,19 g (31,8 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se 3,5 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá ledová voda a směs se přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá 2 hodiny a extrahuje se chloroformem. Organický podíl se míchá s Darco, suší se nad síranem sodným a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 1,737 g žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 285,2.
Příklad 168)
4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,82 g (32,6 mmol) 3-ethynylanilinu se 3,5 hodiny v atmosféře dusíku zahřívá k teplotě refluxu. Do reakční směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se rozpustí v hexanu, sebe55 re se pevná látka, která se promyje vodou a produkt se suší ve vakuu. Zbytek se přidá do vrou
-100CZ 299136 B6 čího ethylacetátu, rozpuštěný produkt se míchá s Darco a pak se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 4,544 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 315,1.
Příklad 169)
N-/4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-4-piperidin-2-butynamid
Částečně rozpuštěných 1,23 g (7,37 mmol) 4-piperidin-2-butynové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 973 μΐ (8,4 mmol) N-methylmorfolinu a 768 μΐ (5,9 mmol) izobutylchlormravenčanu. Reakční směs se míchá 10 minut a následně se přidá roztok 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-315 chinolinkarbonitrilu ve 2 ml dimethylformamidu a 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a po 5 hodinách se přidá 2,95 mmol směsného anhydridu (0,493 g kyseliny, 487 μΐ NMM, a 384 μΐ izobutylchlormravenčanu). Směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se uvede do suspenze s vodou a sebere se pevná látka, která se rozpustí ve 20% roztoku methanolu v chloroformu a po absorpci na 5 g silikagelu se čistí rychlou chromatografií při eluci 20% roztokem methanolu v ethylacetátu. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 122 mg hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 488,0, 489,9.
Příklad 170)
N-/4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin/-4-dipropylamino-2-butynamid
Částečně rozpuštěných 1,28 g (7,0 mmol) 4-dipropylamino-2-butynové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 974 μΐ (8,85 mmol) N-methylmorfolinu a 768 μΐ (5,90 mmol) izobutylchlormravenčanu a směs se míchá 30 minut. Do směsi se přidá roztok 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 8 ml pyridinu. Po dvou hodinách se reakce ukončí přidáním ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, zbaví se rozpouštědla redukcí na malý objem a čistí se na koloně silikagelu. Kolona se eluuje ethylacetátem, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 764 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 504, 506,4.
Příklad 171)
N-/4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-2-morfolin-4-ylmethyl-2-propenamid
Částečně rozpuštěných 1,26 g (7,37 mmol) 2-morfolin-4-ylmethyl-2-propenové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 810 μΐ (7,37 mmol) N-methylmorfolinu a 950 μΐ (7,37 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po lOminu50 tách míchání se přidá roztok 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2,5 ml dimethylformamidu a 20 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní, zbytek se uvede do suspenze s vodou. Sebere se pevná látka, která se suší ve vakuu. Produkt se krystalizuje z ethylacetátu a suší se ve vakuu za vzniku 334 mg žlutooranžové pevné látky.
- 101 CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 492, 494,3.
Příklad 172)
N-/4-[(3-brom^t-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-M-dimethylamino-2-butenamid
Nejprve se vytvoří 2,25 mmol 5-brombut-2-enoylchloridu, a to smícháním 386 μΐ (2,25 mmol) ío trimethylsilyl-4-brombut-2-enoátu, 10 ml methylchloridu, 294 μΐ (3,38 mmol) oxalylchloridu a 2 kapek dimethylformamidu. Po vývoji plynu se rozpouštědlo odstraní a produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se v atmosféře dusíku přidá do směsi 800 mg (2,25 mmol)
6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu, 50 ml tetrahydrofuranu a 392 μΐ (2,25 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu zchlazeného na teplotu 0 °C. Po 1 hodině se roztok po kapkách přidá při teplotě -78 °C do roztoku 5,62 ml 2,0 M roztoku dimethylaminu v 11,2 mmol tetrahydrofuranu. Po ukončení adice se odstraní lázeň suchého ledu. Po 2 hodinách se směs vlije do studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Sušený organický podíl nad síranem sodným se zbaví rozpouštědla redukcí na malý objem. Absorpcí na kolonu silikagelu se produkt čistí při eluci 50% roztokem methanolu v ethylacetátu.
Z požadovaného produktu se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 386 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 467,9, 469,9.
Příklad 173)
N-/4-[(3-brorrMl-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-4-diethylamino-2-butenamid
Nejprve se vytvoří 2,25 mmol 5-brombut-2-enoylchloridu, a to smícháním 386 μΐ (2,25 mmol) trimethylsilyM-brombut-2-enoátu, 10 ml methylenchloridu, 294 μΐ (3,38 mmol) oxalylchloridu a 2 kapek dimethylformamidu. Po vývoji plynu se rozpouštědlo odstraní a produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se v atmosféře dusíku přidá do směsi 800 mg (2,25 mmol) 6-amino^l-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu, 50 ml tetrahydrofuranu a
3 92 μΐ (2,25 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu zchlazeného na teplotu 0 °C. Po 20 minutách se odstraní ledová lázeň a po 1 hodině se směs po kapkách přidá do roztoku 1,2 ml (11,2 mmol) diethylaminu v 4,4 ml tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -78 °C. Po ukončení adice se odstraní lázeň suchého ledu. Po 3 hodinách míchání se směs vlije do směsi ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Sušený organický podíl nad síranem sodným se zbaví rozpouštědla redukcí na malý objem. Absorpcí na kolonu silikagelu se produkt čistí při eluci 30% roztokem methanolu v ethylacetátu. Z požadovaného produktu se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 321 mg žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 496,0, 497,9.
Příklad 174)
N-/4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-4-morfolin-2-butenamid
Nejprve se vytvoří 2,25 mmol 5-brombut-2-enoylchloridu, a to smícháním 386 μΐ (2,25 mmol) trimethylsilyl-4-brombut-2-enoátu, 10 ml methylenchloridu, 294 μΐ (3,38 mmol) oxalylchloridu a 2 kapek dimethylformamidu. Po vývoji plynu se rozpouštědlo odstraní a produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se v atmosféře dusíku přidá do směsi 800 mg (2,25 mmol)
- 102CZ 299136 B6
6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu, 50 ml tetrahydrofuranu a 392 μΐ (2,25 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu zchlazeného na teplotu 0 °C. Po 1 hodině se směs po kapkách přidá do roztoku 1 ml (11,2 mmol) morfolinu v 4,5 ml tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -78 °C. Po 2 hodinách se směs vlije do směsi ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Sušený organický podíl nad síranem sodným se zbaví rozpouštědla redukcí na malý objem. Absorpcí na kolonu silikagelu se produkt čistí při eluci 12% methanolu v ethylacetátu. Z požadovaného produktu se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 369 mg žluté pevné látky.
ío Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 509,9, 511,9.
Příklad 175)
N-/4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-7-methoxy-6-chinolinyl/-4-morfolin-2-butenamid
Nejprve se vytvoří 2,07 mmol 5-brombut-2-enoylchloridu, a to smícháním 363 μΐ (2,07 mmol) trimethylsilyl-4-brombut-2-enoátu, 8 ml methylenchloridu, 270 μΐ (3,38 mmol) oxalylchloridu a 2 kapek dimethylformamidu. Po vývoji plynu se rozpouštědlo odstraní a produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se v atmosféře dusíku přidá do směsi 800 mg (2,07 mmol)
6- amino-4-[(3-brom^l-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 50 ml tetrahydrofuranu a 721 μΐ (4,14 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu zchlazeného na teplotu 0 °C. Po 1,5 hodině se směs přidá při teplotě 0 °C do roztoku 900 μΐ (10,4 mmol) morfolinu ve 4,3 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení adice se směs ohřeje na teplotu 25 °C a po 2,5 hodinách se přidá dalších 900 μΐ (10,4 mmol) morfolinu. Po 3 hodinách se směs vlije do směsi ledu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Sušený organický podíl nad síranem sodným se zbaví rozpouštědla redukcí na malý objem. Absorpcí na kolonu silikagelu se produkt čistí při eluci 12% methanolu v ethylacetátu. Z požadovaného produktu se odstraní rozpouštědlo a produkt se suší ve vakuu za vzniku 287 mg oranžovohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 539,9, 541,9.
Příklad 176)
4-[(3-bromfenyl)amino]-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Směs 500 mg (1,90 mmol) 4-chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 20 ml ethano40 lu a 250 μΐ (2,28 mmol) 3-bromanilinu se 3 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po ukončení zahřívání se do reakční směsi přidá 103 μΐ (0,95 mmol) a 10 ml ethanol a směs refluxuje přes noc. Zahřívání se odstraní, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, která se suší, promyje se vodou a produkt se suší ve vakuu za vzniku 554 mg žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 398, 399,8.
Příklad 177)
7- ethoxy-4-[(3-hydroxy-3-methylfenyl)amino]-6-methoxy-3-chinolinkarbonitril
-103CZ 299136 B6
Směs 500 mg (1,90 mmol) 4-chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 30 ml ethanolu a 281 μΐ (2,28 mmol) 3-hydroxy-4-methy lani linu se přes noc zahřívá pod dusíkem k teplotě refluxu. Po odstranění zahřívání se směs přivede na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se uvede do suspenze v hexanu.
Sebere se pevná látka, promyje se vodou a produkt se suší ve vakuu za vzniku 364 mg špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 349,9.
Příklad 178)
4-chlor-7-ethoxy-6-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Reakční směs 122 mg (0,50 mmol) 7-ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu a 2,0 ml methylenchloridu v atmosféře dusíku se udržuje při teplotě přibližně 25 °C. Do směsi se přidá 218 μΐ (2,5 mmol) oxalylchloridu a 10 μΐ (0,125 mmol) dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc, zředí se chloroformem a míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného k bazickému pH. Podíly se oddělí a organický podíl se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 117 mg žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 262,8, 264,8.
Příklad 179)
7-ethoxy-l,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitril
Do 150 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 54,0 ml (135 mmol) n-butyllithia a směs se zchladí na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidá během 20 minut 7,05 ml (135 mmol) acetonitrilu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 15 minut a během 20 minut se po kapkách přidá roztok 17,99 g (64,2 mmol) methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylenamino)benzoátu v 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě -78 °C. Do směsi se přidá 11,0 ml (193 mmol) octové kyseliny a směs se postupně zahřeje na teplotu 25 °C. Po 2,5 hodině se rozpouštědlo odstraní a zbytek se uvede do suspenze s vodou, sebere se pevná látka a produkt se suší ve vakuu za vzniku 13,025 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 245,2.
Příklad 180)
Methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-(dimethylaminomethylen)-aminobenzoát
Směs 15,056 g (66,9 mmol) methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoátu a 14,1 ml (100 mmol) Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu se v atmosféře dusíku zahřívá k teplotě 100 °C. Po 4,5 hodinách se přidá dalších 4,7 ml (33,3 mmol) směsi dimethylformamidu a DMA a po 5 hodinách se zahřívání ukoněí. Po odstranění rozpouštědla se produkt azeotropicky desti50 luje s toluenem a produkt se suší ve vakuu za vzniku 18,211 g šedohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 281,3.
- 104CZ 299136 B6
Příklad 181) methyl-2-amino-4-ethoxy-5-methoxybenzoát
Směs 24,110 g (94,5 mmol) methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoátu, 15,81 g (283 mmol) práškového železa, 25,28 g (472 mmol) chloridu amonného, 135 ml vody a 350 ml methanolu se v atmosféře dusíku zahřívá pod refluxem. Po 3 a 5,5 hodinách se přidá stejné množství železa a chloridu amonného. Zahřívání se ukončí po 6,5 hodinách, přidá se ethylacetát a nasycený ío roztok hydrogenuhličitanu sodného, filtruje se přes celit a podíly se oddělí. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu. Vznikne 17,594 g růžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 226,2.
Příklad 182) methyl-4-ethoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoát
Do roztoku 5,00 g (23,7 mmol) methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoátu v 25 ml octové kyseliny připraveného v atmosféře dusíku se po kapkách přidá během 30 minut 6,1 ml (95,1 mmol) 69% roztoku kyseliny dusičné. Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny k teplotě 50 °C, a pak se vlije do ledové lázně. Po extrakci s chloroformem se produkt promyje ředěným roztokem hydroxidu sodného a filtruje se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 5,268 g špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 255,8.
Příklad 183) methyl-4-ethoxy-3-methoxybenzoát
Směs 25,0 g (137 mmol) methylvanilátu, 38,87 g (274 mmol) uhličitanu draselného, 500 ml dimethylformamidu a 16,5 ml (206 mmol) ethyljodidu se v atmosféře dusíku zahřívá na teplotu 100 °C. Po 2,5 hodinách se zchladí a odstraní se pevná látka. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 25,85 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (El m/e): M = 210,0.
Příklad 184)
N-[4-[(3-chlor-A-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-(Z)-2-butenamid
Směs 0,05 g (0,118 mmol) N-[4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]^l50 methoxy-2-butynamidu a 6 mg Lindlarova katalyzátoru v 15 ml methanolu se 5,5 hodiny hydrogenuje při pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,05 g (99,7 %) žluté pevné látky.
HRMS m/e 410,0928 (M+).
-105CZ 299136 B6
Příklad 185)
N-[4-[(3-chlor-4-ťhiorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-methoxy-(Z)-2-butenamid
Směs 0,05 g (0,118 mmol) N-[4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]^lmethoxy-2-butynamidu a 6 mg Lindlarova katalyzátoru v 15 ml methanolu se 5,5 hodiny hydrogenuje při pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,05 g (99,7 %) žluté pevné látky.
HRMS m/e 410,0928 (M+).
Příklad 186)
4-[[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-amino]-2-methyl-4-oxo-butanová kyselina
Do roztoku 0,1 g (0,30 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu ve 2 ml ethylacetátu se po částech v atmosféře dusíku přidá 0,14 g (1,25 mmol) anhydridu kyselina itakonové. Po míchání při pokojové teplotě přes noc se roztok přidá do ledové vody a hexanu. Produkt se sebere, promyje se vodou, etherem a hexanem a suší se ve vakuu za vzniku 0,09 g (výtěžek 68 %) nažloutlé hnědé pevné látky.
ESMS m/z 451,2 (M+H+).
Příklad 187)
N- [4—[(3—bromfenyl)amino]-3-kyano- 6-chinolin]^4-diethylamino-2-butynamid
Do ledově chladného roztoku 0,456 g (2,94 mmol) 4-diethylamino-2-butynové kyseliny a 0,294 g (2,94 mmol) N-methylmorfolinu v 50 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,261 g (1,91 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 0,5 g (1,47 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 3 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií na tenké vrstvě při eluci 15% roztokem methanolu v ethylacetátu. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,2 g (výtěžek 28,5 %) světle zelenožluté pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C.
ESMS m/z 476,2, 478,2 (M+H+).
Příklad 188)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]u|-(N-ethylpiperazin)-2-butynamÍd
Do ledově chladného roztoku 1,75 g (8,85 mmol) 4-(N-ethylpiperazin-2-butynové kyseliny a 1,3453 g (13,3 mmol) N-methylmorfolinu v 50 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,785 g (5,75 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 10 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí rychlou chromato-106CZ 299136 B6 grafií. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 1,07 g (46 %) světle hnědé pevné látky o teplotě tání 161 °C (za rozkladu).
ESMS m/z 517,1, 519,1 (M+H+).
Příklad 189)
N-[4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-diethylamino-2-butynamid
Do ledově chladného roztoku 0,104 g (0,672 mmol) 4-diethylamino-2-butynové kyseliny a 0,068 g (0,672 mmol) N-methylmorfolinu v 10 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,061 g (0,448 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 0,1 g (0,32 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbo15 nitrilu v 1,5 ml pyridinu a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií na tenké vrstvě při eluci 15% roztokem methanolu v ethylacetátu. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,046 g (výtěžek 32 %) světle hnědé pevné látky o teplotě tání 117 až 120 °C.
ESMS m/z 450,2 (M+H+).
Příklad 190)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]^l-(N-methylpiperazin)-2-butynamid
Do ledově chladného roztoku 1,65 g (8,85 mmol) 4-(N-methylpiperazin)-2-butynové kyseliny a 1,36 g (13,3 mmol) N-methylmorfolinu v 10 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,785 g (5,75 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 10 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromato35 grafií na tenké vrstvě při eluci 15% roztokem methanolu v ethylacetátu. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,37 g (výtěžek 16 %) žluté pevné látky o teplotě tání 190 °C (za rozkladu).
ESMS m/z 503, 505, (M+H+).
Příklad 191)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(N-izopropyl-N-methylamino)-2butynamid
Do ledově chladného roztoku 1,4 g (8,84 mmol) 4-(N-izopropyl-N-methylamino)-2-butynové kyseliny a 0,94 g (9,3 mmol) N-methylmorfolinu v 80 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,785 g (5,75 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 15 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,65 g (výtěžek 31 %) načervenalé hnědé pevné látky o teplotě tání 124 až 126 °C.
- 107CZ 299136 B6
ESMS m/z 476,0, 478,0 (M+H+).
Příklad 192)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-diizopropylamino-2-butynamid
Do ledově chladného roztoku 1,65 g (8,85 mmol) (4-diizopropylamino)-2-butynové kyseliny a 0,94 g (9,3 mmol) N-methylmorfolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,785 g (5,75 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 15 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií.
Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 1,08 g (48 %) světle hnědé pevné látky o teplotě tání 130 °C.
ESMS m/z 504,1, 506,1 (M+H).
Příklad 193)
N-[4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin]-4-dimethylamino-2-butynamid
Do ledově chladného roztoku 1,85 g (14,4 mmol) 4-dimethylamino-2-butynové kyseliny a 1,5 g (14,8 mmol) N-methylmorfolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,85 g (6,2 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok 1,5 g (4,79 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 15 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí rychlou chromatografií. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,47 g (výtěžek 23 %) načervenale hnědé pevné látky o teplotě tání 225 °C.
ESMS m/z 422,0 (M+H).
Příklad 194)
N-[4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinylJ^t-methoxy-2—butynamid
Do ledově chladného roztoku 1,1 g (9,6 mmol) 4-methoxy-2-butynové kyseliny a 1,02 g (10 mmol) N-methylmorfolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,85 g (6,2 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok
1,5 g (4,79 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 15 ml pyridinu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí rychlou chromatografií. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,73 g (výtěžek 37 %) světle žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 170 až 171 °C.
ESMS m/z 409 (M+H).
-108CZ 299136 B6
Příklad 195)
4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 3,8 g (16,33 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu a 3,07 g (20 mmol) 3-brom-4fluoranilinu v 200 ml ethanolu se refluxuje 3 hodiny. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje se hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se sebere jako 6,5 g (výtěžek 71 %) světle žluté pevné látky o teplotě tání 269 až 270 °C.
ESMS m/z 387,3, 389,2.
Příklad 196)
6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Směs 8 g (20,67 mmol) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 4 g (72,35 mmol) jemného prášku železa a 8,9 g (165,36 mmol) chloridu amonného v 240 ml směsi methanolu a vody v poměru 2:1 se zahřívá pod refluxem 4 hodiny. Horká reakční směs se filtruje a promyje se methanolem a vodou. Během chlazení filtrátu se oddělí produkt jako sraženina. Pevná látka se sebere a produkt se suší ve vakuu za vzniku 5,8 g (výtěžek 79 %) nažloutlé hnědé pevné látky o teplotě tání 210 až 212 °C.
ESMS m/z 356,8, 358,8.
Příklad 197)
N-[4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-dimethylamino-2-butynamid
Do ledově chladného roztoku 0,8 g (6,3 mmol) 4-dimethylamino-2-butynové kyseliny a 0,658 g (6,5 mmol) N-methylmorfolinu v 80 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,373 g (2,73 mmol) izobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách se po kapkách přidá roztok
10,65 g (2,1 mmol) 6-amino-4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 10 ml pyridinu a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí rychlou chromatografií. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,33 g (výtěžek 33 %) žluté pevné látky o teplotě tání 228 až 231 °C.
ESMS m/z 465,9, 467,9 (M+H).
Příklad 198) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Do směsi 1,9 g (5,1 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolinkarbonitrilu a 5,3 ml (31 mmol) Hunigovy báze v 110 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 5,7 g (31 mmol) 4bromkrotonylchloridu. Reakční směs se po adici míchá další 0,5 hodinu, a pak se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a vytvořený zbytek se po kapkách přidá do 40 ml 2M
- 109CZ 299136 B6 dimethylaminového roztoku v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá další 0,5 hodinu. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí a suší se nad sulfátem sodným. Chromatografií vznikne 1,4 g béžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/z): M+H 480,0 a 481,9.
Příklad 199) ío [4-{3-bromfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-diethylaminobut-2-enové kyseliny
Do směsi 0,5 g (1,36 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolinkarbonitrilu a 0,48 ml (2,7 mmol) Hunigovy báze v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 0,50 g (2,7 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se po adici míchá další 0,5 hodinu a pak se po kapkách přidá do roztoku 4,2 ml diethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá další 0,5 hodinu. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Organický podíl se oddělí a suší se nad sulfátem sodným. Chromatografií vznikne 0,2 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/z): M+H 508,1 a 510,8.
Příklad 200)
4-[(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]—amid 4-morfolin—4-yl-but-2-enové kyseliny
Do směsi 0,69 g (1,87 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolinkarbonitrilu a 0,98 ml (5,6 mmol) Hunigovy báze v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 0,86 g (5 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se po adici míchá další 0,5 hodinu a pak se po kapkách přidá do roztoku 4,89 ml (56 mmol) morfolinu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá další 0,5 hodinu. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí a suší se nad sulfátem sodným. Chromatografií vznikne 0,38 g šedé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/z): M+H 521,9 a 523,8.
Příklad 201)
4-(3-chlor-4_fluorfenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-karbonitril
Směs 4,4 g (16,7 mmol) 4-chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu a 2,67 g (18,3 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu v 110 ml methoxyethanolu se 4 hodiny refluxuje v atmosféře dusíku. Reakční směs se ředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného. Organické podíl se suší nad síranem sodným, a následně se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 3 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): 372,9.
- 110CZ 299136 B6
Příklad 202)
6-amino-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-chlor-A-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,2 g (97,5 mmol) chloridu amonného a 3,3 g (58,5 mmol) železa se 4,5 hodiny míchá při teplotě refluxu ve směsi 60 ml vody a 60 ml methanolu. Reakční směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se filtruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a následně se organický podíl suší nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se ío čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 3,38 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 343,4.
Příklad 203) [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Do směsi 1,08 g (3,1 mmol) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-aminochinolin-3karbonitrilu a 1,7 ml (9,7 mmol) Hunigovy báze v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 1,99 g (9,3 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se po adici míchá pod dusíkem další
0,5 hodinu při teplotě 0 °C a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a vytvořený zbytek se po kapkách přidá do 31 ml 2M dimethylaminového roztoku v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakění směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí a zbytek se čistí chro30 matografií za vzniku 0,86 g bílé pevné látky.
Příklad 204) [4-(3-chlor-A-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-diethylaminobut2-enové kyseliny
Do směsi 1,1 g (3,2 mmol) 4-[(3-chlor-4_fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-amino-3-chinolinkarbonitrilu a 2,24 ml (12,8 mmol) Hunigovy báze v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 2,34 g (12,8 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se po adici míchá pod dusíkem další 0,5 hodinu při teplotě 0 °C a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a vytvořený zbytek se po kapkách přidá do 6,6 ml (64 mmol) diethylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě
0 °C. Roztok se míchá další 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí a suší nad sulfátem sodným. Zbytek se čistí chromatografií a po následné krystalizaci vznikne 0,62 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 482,0.
-111 CZ 299136 B6
Příklad 205) [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-3“kyano-7-methoxychinolin-6-ylj-amid 4-morfolin-4-ylbut-2-enové kyseliny
Do směsi 1,2 g (3,5 mmol) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-aminochinolin-3karbonitrilu a 2,44 ml (14 mmol) Hunigovy báze v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 2,57 g (14 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se míchá další 0,5 hodinu při teplotě 0 °C ío a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a vytvořený zbytek se po kapkách přidá do 4,58 ml (52,5 mmol) morfolinu v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá přes noc při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí a suší nad sulfátem sodným. Zbytek se čistí chromatografií za vzniku 0,83 g špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 496,0.
Příklad 206)
4-(3-brom—4-fluorfenylamino)-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,52 g (9,7 mmol) 4-chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu a 2,0 g (10,7 mmol) 25 3-brom-4-fluoranilinu v 150 ml methoxyethanolu se zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku
5,5 hodiny. Reakční směs se ředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným, a následně se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 3 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 416,8 a 418,8.
Příklad 207)
6-amino-4-(3-brom^l-fluorfenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,9 g (6,95 mmol) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,5 g (121,6 mmol) chloridu amonného a 4,05 g (73 mmol) železa se 6 hodin míchá při teplotě refluxu ve směsi 50 ml vody a 50 ml methanolu. Reakční směs se zředí horkým ethylacetátem a horká směs se filtruje. Filtrace se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, a následně se organický podíl suší nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 2,11 g světle žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 386,7 a 388,8.
Příklad 208) [4-(3-brom-4-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6_yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Do směsi 0,77 g (1,98 mmol) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-aminochinolin55 3-karbonitrilu a 3,5 ml (20 mmol) Hunigovy báze v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za
-112CZ 299136 B6 stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 2,2 g (12 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se míchá další 0,5 hodinu při teplotě 0 °C a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a vytvořený zbytek se po kapkách přidá do 15 ml 2M dimethylaminového roztoku tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za vzniku 0,55 g béžové pevné látky.
ío Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 498,0 a 500,0.
Příklad 209) [4-(3-broiTMl-fluorfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-diethylaminobut2- enové kyseliny
Do směsi 0,77 g (1,98 mmol) 4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-aminochinolin3- karbonitrilu a 3,5 ml (20 mmol) Hunigovy báze v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 2,2 g (12 mmol) 4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se po adici míchá další 0,5 hodinu při teplotě 0 °C a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a vytvořený zbytek se po kapkách přidá do 3,1 ml (30 mmol) 2M diethylaminového roztoku v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá další 1 hodinu při teplotě 0 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za vzniku 0,4 g špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 525,9 a 527,9.
Příklad 210)
7-ethoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitril
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyanilinu a 12,3 g (73 mmol) ethyl (ethoxymethylen)kyanoacetátu se 7 hodin zahřívá v 90 prostředku Dowther při teplotě 140 °C. Do této směsi se přidá 250 ml prostředku Dowther. Roztok se 12 hodin míchá a zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Pře40 bytek ethanolu se pravidelně odstraní destilací. Reakční směs se zchladí k teplotě místnosti a pevná látka se sebere a promyje se hexanem. Na surovou pevnou látku se působí vroucím ethanolem a následně se filtruje za vzniku 9,86 g hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 214,7.
Příklad 211)
7-ethoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Do suspenze 5 g (23 mmol) 7-ethoxy-A-hydroxychinolin-3-karbonitrilu v 75 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové se během 6 hodin přidá 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amonného při pokojové teplotě. Přebytek anhydridu se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se míchá s 300 ml vody. Pevná látka se sebere a po působení vroucím ethanolem vznikne 3,68 g pevné látky.
- 113CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 259,8.
Příklad 212)
4-chlor-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,45 g (13 mmol) 7-ethoxy-A-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) ío chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného se 3 hodiny refluxuje. Reakční směs se zředí hexanem a pevná látka se sebere, rozpustí se v 500 ml ethylacetátu a promyje studeným ředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 2,1 g béžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 277,7.
Příklad 213)
4-(3-bromfenylamino)-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 2,1 g (7,6 mmol) 4-chlor-7-ethoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu a 0,91 ml (8,3 mmol)
3-bromanilinu v 100 ml ethanolu se 4,5 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do ředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethanol se odstraní ve vakuu. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organický podíl se oddělí, suší se nad síranem sodným. Roztok se zahustí, pevná látka se sebere a následně se promyje hexanem. Po sušení vznikne 2,6 g žlutě pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 412,8 a 414,9.
Příklad 214)
6-amino-4-(3-bromfenylamino)-7-ethoxychitrochinolin-3-karbonitril
Směs 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 2,4 g (45 mmol) chloridu amonného a 1,5 g (27 mmol) železa se 4 hodiny míchá při teplotě refluxu ve 40 ml vody a 40 ml methanolu. Reakční směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se filtruje. Filtrace se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, a následně se organický podíl suší nad sulfátem sodným. Roztok se zahustí za vzniku 1,5 g béžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 382,8 a 384,8.
Příklad 215) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amid 4-brombut-2-enové kyseliny
Do směsi 1,34 g (3,5 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-ethoxy-6-amino-3-chinolinkarbonitri50 lu a 3,66 ml (21 mmol) Hunigovy báze v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se po kapkách za stálého míchání přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 3,85 g (21 mmol) 4bromkrotonylchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným. Zbytek se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.
-114CZ 299136 B6
Příklad 216) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Třetina roztoku sloučeniny Příkladu 18 se při teplotě 0 °C po kapkách přidá do 8,75 ml (17,5 mmol) dimethylaminu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Reakění směs se zředí roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a následně se organický podíl oddělí a suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ío ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,32 g béžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 494,0 a 496,0.
Příklad 217) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Třetina roztoku sloučeniny Příkladu 18 se po kapkách přidá do roztoku 1,85 ml (17,5 mmol) diethylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakění směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně se organický podíl oddělí a suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se ěistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,22 g béžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 522,0 a 524,0.
Příklad 218) [4-(3_bromfenylamino)-3-kyano-7-ethoxychinolin-6-yl]-amid 4-morfolin-4-yl-but-2-enové kyseliny
Třetina roztoku sloučeniny Příkladu 18 se po kapkách přidá do roztoku 1,57 ml (18 mmol) morfolinu v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně se organický podíl oddělí a suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se ěistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,37 g bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 535,9 a 538,0.
Příklad 219)
8-methoxy-A-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 12,6 g (75 mmol) 2-methoxy-A-nitroanilinu a 12,7 g (75 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se zahřívá v 100 ml prostředku Dowther přes noc při teplotě 120 °C a 20 hodin při teplotě 180 °C. Do této směsi se přidá 300 ml prostředku Dowther. Roztok se 12 hodin míchá a zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Eliminovaný ethanol se opakovaně odstraňuje destilací. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti. Pevná látka se sebere a promyje hexanem. Na surovou pevnou látku se působí vroucím ethanolem a po následné filtraci vznikne 12 g hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 245,8.
- 115CZ 299136 B6
Příklad 220)
4-chlor-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 4g (16 mmol) 8-methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného se 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zředí hexanem a pevná látka se sebere. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje studeným ředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se suší nad síranem hořečnatým a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 2,05 g ío žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 263,7.
Příklad 221)
6-nitro-4-(3-bromfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 1,9 g (7,6 mmol) 4-chlor-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 0,86 ml (8,3 mmol)
3-bromanilinu v 95 ml ethanolu se 5 hodin zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do ředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethanol se odstraní ve vakuu. Reakční směs se zředí ethylacetátem, organický podíl se oddělí a suší nad síranem sodným. Roztok se zahustí a pevná látka se sebere, a následně se promyje hexanem. Po sušení vznikne 2,3 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 398,8 a 400,8.
Příklad 222)
6-amino-4-(3-bromfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 1,95 g (37,5 mmol) chloridu amonného a 1,26 g (22,5 mmol) železa se 3 hodiny míchá při teplotě refluxu ve 40 ml vody a 40 ml methanolu. Reakční směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se fdtruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a následně se organický podíl suší nad síranem sodným. Roztok se zahustí za vzniku 0,43 tmavě žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 368,9 a 370,9.
Příklad 223) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-8-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-brombut-2-enové kyseliny
Do směsi 1,5 g (2,8 mmol) 4-[(3-bromfenyl)amino]-8-methoxy-6-amino-3-chinolinkarbonitrilu a 3,9 ml (22,4 mmol) Hunigovy báze v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se po kapkách za stálého míchání přidá tetrahydrofuranový roztok obsahující 4,11 g (22,4 mmol)
4-bromkrotonylchloridu. Reakční směs se míchá další 1 hodinu při teplotě 0 °C, a pak se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem sodným a sušicí činidlo se odstraní filtrací. Roztok se bez dalšího určování použije v následující syntéze.
-116CZ 299136 B6
Příklad 224) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-8-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-enové kyseliny
Třetina roztoku sloučeniny Příkladu 26 se po kapkách přidá do roztoku 7 ml (14 mmol) 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně se organický podíl oddělí a suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromaio tografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,22 g pevné látky. Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 480,0 a 482,0.
Příklad 225) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-8-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-diethylaminobut-2-enové kyseliny
Třetina roztoku sloučeniny Příkladu 26 se při teplotě 0 °C po kapkách přidá do roztoku 1,4 ml (14 mmol) diethylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně se organický podíl oddělí a suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 95 g pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 509,9 a 511,0.
Příklad 226) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-8-methoxychinolin-6-yl]-amid 4-morfolin^l-yl-but-2-enové kyseliny
Třetina roztoku sloučeniny Příkladu 26 se při teplotě 0 °C po kapkách přidá do roztoku 1,2 ml (14 mmol) morfolinu v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně se organický podíl oddělí a suší. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a methanolu za vzniku 0,21 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 522,0 a 524,0.
Příklad 227) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyano-7-methoxychinol-6-yl]-amid 4-dimethylaminobut-2-ynové kyseliny
Do ledem chlazeného roztoku 1,37 g (10,8 mmol) 4-dimethylamino-2-butynové kyseliny v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,9 ml (5,4 mmol) izobutylchlormravenčanu a 1,19 ml (10,8 mmol) N-methylmorfolinu. Po 10 minutách míchání se přidá roztok lg (2,7 mmol)
4-[(3-bromfenyl)amino]-7-methoxy-6-aminochinolin-3-karbonitrilu v 10 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá v ředěném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se následně extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší a sušicí činidlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií za vzniku
0,18 g pevné látky.
-117CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 478,0 a 480,0.
Příklad 228)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,0 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 1,46 g 4-chlor-2-fluoranilinu, ío 0,925 g pyridinhydrochloridu a 125 ml ethoxyethanolu se 1 hodinu míchá a refluxuje v atmosféře dusíku. Reakční směs se zchladí a přidá do 1000 ml vody. Do této směsi se přidá uhličitan sodný k pH 9. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 2,61 g 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 139 až 141 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 357,9.
Příklad 229)
4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,98 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 1,85 g 5-amino-o-kresolu, 1,39 g pyridinhydrochloridu a 200 ml ethoxyethanolu se 1 hodinu míchá v atmosféře dusíku při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 1000 ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhliči25 tan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 3,27 g 4-(3-hydroxyMmethylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 222 až 224 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M 355,1269.
Příklad 230)
4-hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 4,82 g methyl-3,4,5-trimethoxyantranilátu v 20 ml N,N-dimethylformamiddimethylacetalu se 18 hodin zahřívá pod refluxem a zahustí ve vakuu. Surový amidinový produkt se použije v následující syntéze bez dalšího čištění. Do 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 17,6 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech. Následně se po kapkách přidá 2,35 ml acetonitrilu ve 45 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě —78 °C, a následně se do roztoku po kapkách přidá roztok surového amidinu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C, a pak se přidá 5,7 ml octové kyseliny. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se 100 ml vody. Produkt se sebere, promyje se vodou, a suší se za vzniku 4,14 g 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 280 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 261,2.
Příklad 231)
4-chlor-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 1,30 g 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 10 ml oxychloridu fosforečného a 1 kapka Ν,Ν-dimethylformamidu se refluxuje 10 minut, a pak se odpaří volný
-118CZ 299136 B6 těkavý podíl. Zbytek se míchá s 20 ml 5% roztoku methylalkoholu v ethylacetátu. Produkt se sebere a suší se za vzniku 1,12 g 4-chlor-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 161 až 163 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 278,0452.
Příklad 232) ío 4-(3-dimethylaminofenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,279 g 4-chlor-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,23 g N,N-dimethyl-l,3fenylendiamindihydrochloridu, 0,2 ml pyridinu a 15 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 100 ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,251 g 4-(3-dimethylaminofenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 142 až 144 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 378,1685.
Příklad 233)
4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,279 g 4-chlor-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,148 g 5-amino-o-kresolu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 100 ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,279 g 4-(3-hydroxy-A-methylfenylamino)30 6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 200 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 365,1356.
Příklad 234)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,279 g 4-chlor-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,177 g 4-chlor-2-fluoranilinu 40 a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 100 ml vody. Do této směsi se kpH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou, suší se a zahustí ve vakuu. Pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu při eluci gradientem poměrů směsi hexanů a ethylacetátu od 9:1 do
2:1. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,261 g 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6,7,8-tri45 methoxychinolin-3-karbonitrilu jako žluté pevné látky o teplotě tání 166 až 168 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 387,0777.
Příklad 235) methylester kyseliny 2-(dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové
Směs 3,46 g 2-amino-3,6-dimethoxybenzoové kyseliny (Manouchehr Azadi-Ardakani a 55 Timothy W. Wallace, Tetrahedron, sv. 44, č. 18, str. 5939-5952, roč. 1988) ve 20 ml N,N-di-119CZ 299136 B6 methylformamiddimethylacetalu se 18 hodin zahřívá pod refluxem a zahustí ve vakuu. Do zbytku se přidá 180 ml ethylacetátu, směs se filtruje a do filtrátu se přidá 200 ml směsi hexanů. Reakční směs se následně zahustí na 100 ml. Produkt se sebere a suší se za vzniku 3,25 g methylesteru kyseliny 2-(dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové jako pevné látky o teplotě tání 81 až 83 °C °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 266,1263.
Příklad 236)
4-hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Do 12,5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 8,8 ml 2,5M roztoku n—butyllithia v hexanech. Následně se po kapkách přidá 1,18 ml acetonitrilu v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě -78 °C, následně se po kapkách přidá roztok methylesteru kyseliny 2-(dimethylaminomethylenamino)-3,6-dimethoxybenzoové v 62 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se během 15 minut zahřeje na teplotu místnosti, přidají se 3 ml octové kyseliny, a pak 200 ml vody. Produkt se sebere, promyje se vodou, a suší se za vzniku 1,57 g 4-hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 300 až 305 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 230,0685.
Příklad 237)
4-chlor-5,8-dimethoxychínolin-3-karbonitril
Míchaná směs 1,30 g 4-hydroxy-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 10 ml oxychloridu fosforečného a 2 kapek Ν,Ν-dimethylformamidu se 10 minut zahřívá pod refluxem a volný těkavý podíl se odpaří. Zbytek se míchá s 50 ml vody. Produkt se sebere a suší za vzniku 1,74 g 4-chlor-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 165 až 167 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 248,0346.
Příklad 238)
4—(4—chlor—2—fluorfenylamino)—5,8—dimethoxychinolin—3—karbonitril
Směs 0,148 g 4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,102 g 4-chlor-2-fluoranilinu a 5 ml ethoxyethanolu se 30 minut v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu míchá. Reakční směs se zchladí a přidá do 50 ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou, suší se a promyje 10 ml směsí hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 0,168 g 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 197 až 199 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 329,7609.
Příklad 239)
4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
- 120CZ 299136 B6
Směs 0,148 g 4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,87 g 5-amino-o-kresolu a 5 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakění směs se zchladí a přidá do 50 ml vody. Do této směsi se přidá k pH 9 uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou, suší se a promyje 10 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku
0,168 g 4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 240 až 242 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 335,1260.
Příklad 240)
4-(3-bromfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,148 g 4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,12 g m-bromanilinu a 5 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 50 ml vody. Do této směsi se přidá k pH 9 uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou, suší se a promyje 10 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku 0,213 g 4-(3-bromfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky oteplo20 tě tání 72 až 74 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 383,0265.
Příklad 241)
4-(3-bromfenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,167 g 4-chlor-6,7,8-trimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,12 g m-bromanilinu a 5 ml 30 ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 50 ml vody. Do této směsi se přidá k pH 9 uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou, suší se a promyje 10 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 za vzniku
0,212 g 4-(3-bromfenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 211 až 213 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 413,0377.
Příklad 242)
4-(3-dimethylaminofenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,148 g 4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,146 g Ν,Ν-dimethyl-l ,3fenylendiamindihydrochloridu, 0,2 ml pyridinu a 5 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Následně se směs rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Organický podíl se suší a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při eluci ethylacetátem. Rozpouštědlo se z produktu odstraní za vzniku 0,160 g 4-(3-dimethylaminofenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 103 až 105 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 348,1588.
- 121 CZ 299136 B6
Příklad 243)
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,223 g 4-chlor-5,8-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,22 g methylkarbonátu 4-chlor2-fluor-5-hydroxyanilinu a 15 ml ethoxyethanolu se míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu 30 minut. Reakční směs se zchladí a přidá do 100 ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se. Pevná látka se rozpustí ve směsi 30 ml methylalkoholu a 20 ml acetonu. Do této směsi se přidá 1,5 ml 28 až 30% roztoku ío hydroxidu amonného. Směs se 30 minut zahřívá při teplotě 50 °C a zahustí se. Produkt se sebere, promyje se ethylacetátem a suší se za vzniku 0,237 g 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-5,8-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 240 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 373,9.
Příklad 244)
4-(4-chlor-2-fluorhydroxyfenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,279 g 4-chlor-6,7,8-trimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,22 g methylkarbonátu 4chlor-2-fluor-5-hydroxyanilinu a 15 ml ethoxyethanolu se míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu 30 minut. Reakční směs se zchladí a přidá do 100 ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se. Pevná látka se rozpustí ve směsi 30 ml methylalkoholu a 20 ml acetonu. Do této směsi se přidá 1,5 ml 28 až 30% roztoku hydroxidu amonného. Směs se 30 minut zahřívá při teplotě 50 °C a zahustí se. Produkt se sebere, promyje se ethylacetátem a suší se za vzniku 0,162 g 4-(4-chlor-2-fluor-5hydroxyfenylamino)-6,7,8-trimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání
223 až 225 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 403,0731.
Příklad 245)
4-(3-hydroxy-2-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,123 g 3-amino-o-kresolu, 40 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do této směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,174 g 4-(3-hydroxy-2-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 255 až 257 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 335,9.
Příklad 246)
4-{2-hydroxy-6-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,123 g 3-amino-o-kresolu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do této směsi se k pH 7 přidá
- 122CZ 299136 B6 uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,216 g 4-(2-hydroxy-6-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 245 až 247 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 336,1363.
Příklad 247) ío 3-(3-kyano-6,7-dimethoxychinolin-4-ylamino)benzamid
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,136 g 3-aminobenzamidu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakění směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do této směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,321 g 3-(3-kyano-6,7-dimethoxychinolin-4-ylamino)benzamidu jako pevné látky o teplotě tání 253 až 255 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 349,1301.
Příklad 248)
4-(3-brom-4-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,186 g 3-brom^l-methylanilinu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do této směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,286 g 4-(3-brom-4-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 292 až 294 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M+H 397,0446.
Příklad 249)
4-(3-chlor-4-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,144 g 4-amino-2-chlorfenylu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do této směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,256 g 4--(3-chlor-4-hydroxyfenylamino)-6,7—dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 230 až 232 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 335,0719.
Příklad 250)
6,7-dimethoxy-4-(2-methylsulfanylfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,139 g 2-(methylmerkapto)anili55 nu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a
- 123CZ 299136 B6 při teplotě refluxu. Reakění směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do této směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,184 g 6,7-dimethoxy-4-(2-methylsulfanylfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 245 až 247 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 351,1051.
Příklad 251) methyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoát
Do míchaného roztoku 4,79 g (20 mmol) methyl-2-amino-4,5-diethoxybenzoátu ve 20 ml dimethylformamidu se během 15 minut při teplotě 0 °C přidá 2,24 ml (24 mmol) oxychloridu fosforečného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 55 °C a 45 minut se míchá. Vytvořený roztok se zředí methylenchloridem, zchladí se na teplotu 0 °C a působí se na něj 5 minut 80 ml předem chlazeného N/l roztoku hydroxidu sodného. Organický podíl se oddělí a promyje se vodou při teplotě 0 °C. Roztok se suší a zahustí za vzniku žlutohnědého oleje.
NMR (CDC13) δ 3,00 (s, Me2N).
Příklad 252)
1,4-dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-karbonitril
Do míchaného roztoku 17,6 ml (44 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu ve 25 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C se během 10 minut přidá roztok 2,35 ml (45 mmol) acetonitrilu ve 44 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách míchání při teplotě -78 °C se na směs 30 minut působí roztokem 5,83 g (19,8 mmol) ethyl-2-(dimethylaminomethylenamino)-4,5-diethoxybenzoátu v 30 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě -78 °C se na směs působí 5,7 ml (100 mmol) octové kyseliny a směs se odpaří dosucha. Zbytek se míchá s vodou. Vytvořená sraženina se odstraní filtrací, promyje se vodou a suší se za vzniku 4,01 g špinavě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (s, 2-H).
Příklad 253)
4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 115 a za použití l,4-dihydrochinolin-6,7-diethoxy-4-oxo-3-karbonitrilu a oxychloridu fosforečného se získá výsledná sloučenina jako růžová pevná látka o teplotě tání
1 70 až 175 °C.
Příklad 254)
4-[3-chlor-4-(fenylthio)fenylamino]-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4_chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3-chlor-4(fenylthio)anilinu získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 88 až 94 °C.
-124CZ 299136 B6
Příklad 255)
4-[3-chlor-A-(fenylthio)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3-chlor-4(fenylthio)anilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 124 až 130 °C.
Příklad 256)
4-(3-chlor-4-fluorfenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3-chlor-415 fluoranilinem získá výsledná sloučenina jako špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 194 až
198 °C.
Příklad 257)
4-(3-acetylfenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3-aminoacetofenonem získá výsledná sloučenina jako špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 191 až
1 94 °C.
Příklad 258)
4-(N-methylfenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s N-methylanilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědě pevná látka o teplotě tání 153 až 155 °C.
Příklad 259)
4-(fenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s anilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 260)
4-(4-fluorfenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 4-fluoranilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 177 až 181 °C.
Příklad 261)
4-(4-fluor-2-methylfenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
- 125CZ 299136 B6
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 4-fluor-3methylanilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 105 až 108 °C.
Příklad 262)
4-(3-chlorfenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril ío Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 4-fluoranilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 188 až 190 °C.
Příklad 263)
4-(3-fluorfenylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 105 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3-fluoranilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 192 až 195 °C.
Příklad 264)
4-(3-aminofenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 3,73 g (15 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 4,86 g (45 mmol) 1,3-diaminobenzenu, 1,21 ml (15 mmol) pyridinu a 45 ml ethoxyethanolu se 30 minut zahřívá pod refluxem, zchladí se a míchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená pevná látka se filtruje, promyje se vodou a suší se. Krystalizací z ethanolu se získá hnědá pevná látka o teplotě tání 222 až 228 °C.
Příklad 265)
4-(3-acetamidofenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolÍnkarbonitril
Do míchaného roztoku 0,96 g (3,0 mmol) 4-(3-aminofenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu v 9,0 ml kyseliny octové se při teplotě 25 °C přidá 0,85 ml (9,0 mmol) anhydridu kyseliny octové. Po 2 hodinách se roztok odpaří do sucha a zbytek se míchá s methanolem.
Roztok se odpaří a zbytek se čistí krystalizací z ethanolu za vzniku 0,50 g žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 147 až 150 °C.
Příklad 266)
4-[3-(2-butynoylamino)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Do ledem chlazeného roztoku 0,21 g (2,5 mmol) 2-butynové kyseliny v 8,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,26 ml (2,0 mmol) izobutylchlormravenčanu a 0,22 ml (2,0 mmol) N-methylmorfolinu.
Po 10 minutách se přidá suspenze 0,32 g (1,0 mmol) 4-(3-aminofenylamino)-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 6,5 ml tetrahydrofuranu a vytvořená směs se 16 hodin míchá při teplotě 25 °C a zředí se vodou. Vytvořená pevná látka se odstraní filtrací, promyje se vodou, suší se a produkt se krystalizuje z methanolu za vzniku 0,12 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 193 až 196 °C.
-126CZ 299136 B6
Příklad 267)
4-[3-(hydroxymethyl)fenylamino]-6,7_dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 7,46 g (30 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 7,39 g (60 mmol) 3-aminobenzylalkoholu, 2,43 ml (30 mmol) pyridinu a 90 ml ethoxyethanolu se hodin refluxuje. Po zchlazení se míchá s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená pevná látka se filtruje, promyje se vodou a suší. Krystalizací z methanolu se získá hnědá pevná látka o teplotě tání 250 až 255 °C.
Příklad 268)
4-[3-(chlormethyl)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Do 14 ml dimethylformamidu se za stálého míchání přidá 0,70 ml (8,0 mmol) chloridu fosforitého při teplotě 25 až 30 °C. Po 60 minutách se směs zchladí k teplotě 0 °C a přidá se suspenze 1,34 g (4,0 mmol) 4-[3-(hydroxymethyl)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu v ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje na teplotu 25 °C, míchá se 15 minut, znovu se zchladí v ledové lázni a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Organický podíl se promyje vodou, suší se a zahustí se za vzniku 1,15g žlutohnědé pevné látky.
NMR (CDC13) δ 4,79 (s, CH2C1).
Příklad 269)
4-[3-(acetylthiomethyl)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Do míchaného roztoku 0,97 g (2,7 mmol) 4-[3-(chlormethyl)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 5,4 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 °C přidá 0,93 g (8,1 mmol) thioacetátu draselného. Po 30 minutách se směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organický podíl se promyje vodou, suší se a zahustí. Zbytek se krystalizuje z ethylacetátu za vzniku 0,43 g žluté pevné látky o teplotě tání 172 až 177 °C.
Příklad 270)
4-[3-(thiomethyl)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 1,23 g (3,13 mmol) 4-[3-(acetylthiomethyl)fenylamino]-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu, 12,5 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, 63 ml ethanolu a 32 ml dimethylformamidu se 2,5 hodiny zahřívá na teplotu 85 °C, a následně se zahustí do sucha. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organický podíl se promyje vodou, suší a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu za vzniku špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 352,1.
Příklad 271) methylester 2-(dimethylaminomethylenamino)-3-methoxybenzoové kyseliny
- 127CZ 299136 B6
Reakční směs 5,0 g (29,0 mmol) 2-amino-3-methoxy-benzoové kyseliny v 25,0 ml směsi dimethylformamidu a DMA se 2,5 hodiny zahřívá při teplotě 100 až 105 °C a následně se rozpouštědlo odstraní za vzniku červenopurpurového viskózního oleje. Produkt se nechá stát v ledničce. Po ztuhnutí oleje vznikne červenopurpurová pevná látka jako 5,8 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 82,8 %.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 236,9.
ío Příklad 272) l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitril
Do 35,0 ml tetrahydrofuranu se během 5 minut přidá roztok 26,6 ml (66,4 mmol) n—butyllithia při teplotě -78 °C. Do míchaného roztoku se během 10 minut přidá roztok 3,55 ml (67,9 mmol) methylkyanidu v 65 ml tetrahydrofuranu. Z roztoku vznikne bílá suspenze, která se následně míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Do suspenze se během 30 minut přidá roztok 5,8 g (24,5 mmol) methylesteru 2-(dimethylaminomethylenamino)-3-methoxy-benzoové kyseliny ve 45 ml tetrahydrofuranu. Během 30 minut míchání při teplotě -78 °C vznikne čirá směs. Reakce se ukončí přidáním 8,5 ml kyseliny octové. Vytvořená hustá suspenze se míchá a zahřeje se na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se z většiny odpaří a zbytek se zředí studenou vodou. Oddělená pevná látka se sebere filtrací a promyje se vodou. Po sušení ve vakuu vznikne 3,8 g produktu jako špinavě bílé pevné látky s výtěžkem 77,6 % o teplotě tání 270 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 201,1.
Příklad 273)
4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Směs 3,8 g (19 mmol) l,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarbonitrilu a 40 ml oxychloridu fosforečného a 5 kapek dimethylformamidu se 0,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se odpaří do sucha a zředí se směsí hexanů. Pevná látka se sebere a smíchá se se studeným ředěným roztokem uhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem sodným a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 3,8 g 4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu jako špinavě bílé pevné látky s výtěžkem 91 %.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 219,1.
Příklad 274)
4-[(3-bromfenyl)amino]-8-methoxy-3-chinolinkarbonitril
V atmosféře dusíku se 0,5 hodiny zahřívá pod refluxem 328,0 mg (1,5 mmol) 4-chlor-8methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 309,7 mg (1,8 mmol) 3-bromanilinu a 173,3 mg (1,5 mmol) pyridinhydrochloridu v 15 ml 2-ethoxyethanolu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí vodou, neutralizuje se k pH 7 až 8 přidáním ředěného uhličitanu sodného. Sraženina se sebere, promyje se etherem a produkt se suší ve vakuu za vzniku 476,1 mg (výtěžek 89,6 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 210 až 212 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 353,8, 355,8.
- 128CZ 299136 B6
Příklad 275)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 274. Reakční směs 328,0 mg (1,5 mmol) 4-chlor8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 173,3 mg (1,5 mmol) pyridinhydrochloridu a 240,0 mg (1,7 mmol) 2-fluor—4-chloranilinu v 15 ml 2-ethoxyethanolu se 2 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po zpracování vznikne 431,3 mg (výtěžek 87,9%) produktu jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 127 °C (za rozkladu).
o
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 327,8, 329,9.
Příklad 276)
4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 274. Reakční směs 328,0 mg (1,5 mmol) 4-chlor8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 173,3 mg (1,5 mmol) pyridinhydrochloridu a 203,2 mg (1,7 mmol) 3-hydroxy-4-methylanilinu v 15 ml 2-ethoxyethanolu se 1,5 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po zpracování vznikne 407,7 mg (výtěžek 89,4 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 148 až 150 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 306,9.
Příklad 277)
4-(3-dimethylaminofenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 274. Reakční směs 250,0 mg (1,1 mmol) 4-chlor8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 273,3 mg (3,0 mmol) pyridinu a 261,4 mg (1,25 mmol) 3-dimethylaminoanilinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se 1,5 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po zpracování vznikne 294,8 (výtěžek 73,4 %) produktu jako zelenožluté pevné látky o teplotě tání 222 až 225 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 319,0.
Příklad 278)
4-(4-brom-3-hydroxyfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 274. Reakční směs 250,0 mg (1,1 mmol) 4-chlor8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 131,7 mg (1,1 mmol) pyridinhydrochloridu a 286,7 mg (1,3 mmol) 4-brom-3-hydroxyanilinu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se 1,5 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po zpracování vznikne 374,1 mg (výtěžek 88,6 %) produktu jako růžové pevné látky o teplotě tání 146 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 369,9.
Příklad 279)
4-(3-hydroxy-4-methoxyfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
- 129CZ 299136 B6
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 274. Reakční směs 200,0 mg (0,92 mmol) 4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 105,7 mg (0,92 mmol) pyridinhydrochloridu a
140.6 mg (1,0 mmol) 5-amino-2-methoxyfenolu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se 2 hodiny zahřívá 5 při teplotě 100 °C. Po zpracování vznikne 261,6 mg (výtěžek 89,0 %) produktu jako tmavě žluté pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 321,9.
Příklad 280)
8-methoxy-4-(2,4,6-trifluorfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 274. Reakční směs 200,0 mg (0,92 mmol) 4-chlor-8-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 105,7 mg (0,92 mmol) pyridinhydrochloridu a
148.6 mg (1,0 mmol) 2,4,6-trifluoranilinu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se 2 hodiny zahřívá při teplotě 100 °C. Po zpracování vznikne 112,6 (výtěžek 37,4 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 297 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 330,0.
Příklad 281)
4-(3-hydroxy-A-methylfenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Do suspenze 200 mg (0,91 mmol) 4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 135,5 mg (1,10 mmol) 5-amino-o-kresolu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 105,6 mg (0,91 mmol) pyridinhydrochloridu. Vytvořená reakční směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem, a následně se rozpouštědlo odstraní za vzniku zbytku, do kterého se přidá asi 30 ml vody. Roztok se neutralizuje k pH 7 až 8 přidáním ředěného roztoku uhličitanu sodného. Sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou a etherem. Po sušení ve vakuu vznikne 277 mg (výtěžek 99 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 305,9.
Příklad 282)
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Sloučenina se zpracuje podle postupu Příkladu 281 za použití 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chlor-7methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 263,5 mg (1,2 mmol) anilinu a za přítomnosti 115,6 mg (1,0 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu. Vyrobí se červený olejový zbytek.
Do zbytku se přidá 10 ml methanolu a 1 ml 28 až 30% roztoku hydroxidu amonného. Vytvořená směs se 30 minut zahřívá při teplotě 50 °C, a následně se rozpouštědlo odstraní za vzniku zbytku, do kterého se přidá voda. Oddělený pevný podíl se sebere filtrací a promyje se vodou a směsí etheru a ethylacetátu v poměru 1:1. Po sušení ve vakuu vznikne 142,1 mg (výtěžek 41,4 %) produktu jako hnědé pevné látky o teplotě tání 240 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 343,9, 345,8.
-130CZ 299136 B6
Příklad 283)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 281 a za použití 218,6 mg (1 mmol) 4-chlor-6-methoxy-3chinolinkarbonitrilu, 174,7 mg (1,2 mmol) 4-chlor-2-fluoranilinu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se vyrobí 319,8 mg produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
ío Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 325,9, 327,9.
Příklad 284)
4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do suspenze 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 147,8 mg (1,20 mmol) 5-amino-o-kresolu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 115,6 (1,0 mmol) pyridinhydrochloridu. Vytvořená reakční směs se refluxuje 1 hodinu a následně se odstraní rozpouštědlo za vzniku zbytku, do kterého se přidá asi 30 ml vody a neutralizuje se k pH 7 až 8 přidáním ředěného roztoku karbonátu sodného. Sraženina se sebere filtrací a promyje se vodou a etherem. Po sušení ve vakuu vznikne 278,3 mg (výtěžek 91 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 305,9.
Příklad 285)
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 282 se za použití 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chlor-6methoxy-3-chinolinkarbonitrilu 263,5 mg (1,2 mmol) anilinu (kat 800906) v 10 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 115,6 mg (1,0 mmol) pyridinhydrochloridu. Vyrobí tmavý zbytek jako olej. Do zbytku se přidá 10 ml methanolu a 1 ml 28 až 30% roztoku hydroxidu amonného. Vytvořená reakční směs se 30 minut zahřívá při teplotě 50 °C a následně se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozetře s vodou a etherem v ledové lázni. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a etherem a po sušení ve vakuu vznikne 83,2 mg (výtěžek 24,2 %) produktu jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání 228 až 230 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 343,8, 345,8.
Příklad 286)
4-(3,5-dichIor-4-hydroxyfěnylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Reakční směs 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 213,6 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,6-dichlorfenylu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochlori50 du v 10 ml 2-ethoxyethanolu se 1 hodinu zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po odstranění rozpouštědla se zbytek zředí vodou a neutralizuje se k pH 7 až 8 ředěným roztokem uhličitanu sodného. Sraženina se filtruje a promyje se vodou a směsí etheru a ethylacetátu v poměru 1:1. Po sušení ve vakuu vznikne 346,7 mg (výtěžek 88,8 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
- 131 CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 389,8, 391,8.
Příklad 287)
4-(2-hydroxy-4-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinío hydrochloridu uvede do reakce s 147,8 mg (1,2 mmol) 6-amino-m-kresolu za vzniku 287,5 mg (výtěžek 85,8 %) produktu jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 335,9.
Příklad 288)
4-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 164,6 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,5-dimethylfenolu za vzniku 232,9 mg (výtěžek 66,7 %) produktu jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání 234 až 236 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 349,9.
Příklad 289)
4-(3-kyano-6,7-dimethoxychinolin-4-ylamino)benzamid
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 163,4 mg (1,2 mmol) 4-aminobenzamidu za vzniku 255,7 mg (výtěžek 73,4 %) produktu jako světle žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 348,9.
Příklad 290)
4-(5-chlor-2-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-345 chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 172,3 mg (1,2 mmol) 2-aminochlorfenolu za vzniku 326,4 mg (výtěžek 91,9 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 355,8.
Příklad 291)
4-(3,5-dibrom^4-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
-132CZ 299136 B6
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 320,3 mg (1,2 mmol) 4-amino-2,6-dibromfenolu za vzniku 427,1 mg (výtěžek 89,2 %) produktu jako šedé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C. Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 479,7, 481,6.
Příklad 292)
4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridin15 hydrochloridu uvede do reakce s 147,8 mg (1,2 mmol) 4-amino-m-kresolu za vzniku 304,6 mg (výtěžek 90,9 %) produktu jako lososově červené pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C. Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 335,9.
Příklad 293)
6,7-dimethoxy-4-(pyridin-3-ylamino)chinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 112,9 mg (1,2 mmol) 3-aminopyridinu za vzniku 60,6 mg (výtěžek 19,8 %) produktu jako oranžově pevné látky o teplotě tání vyšší než 231 až 233 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 306,8.
Příklad 294)
6,7-dimethoxy-4-(3-methylsulfanylfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 167,1 mg (1,2 mmol) 3-(methylthio)anilinu za vzniku 134,1 mg (výtěžek 38,2 %) produktu jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 351,9.
Příklad 295)
4-(2-hydroxy-5-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-350 chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 147,8 mg (1,2 mmol) 2-amino-p-kresolu za vzniku 315,0 mg (výtěžek 94,0 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 335,8.
- 133CZ 299136 B6
Příklad 296)
4-(2-chlor-4-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 270,1 mg (1,5 mmol) 4-amino-3-chlorfenolu za vzniku 299,2 mg (výtěžek 84,3 %) produktu jako světle hnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
o
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 355,8, 357,8.
Příklad 297)
2-(3-kyano--6,7-dimethoxy-chinolin-4-ylamino)-benzamid
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 15 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridin20 hydrochloridu uvede do reakce s 177,0 mg (1,3 mmol) antranilamidu za vzniku 292,4 mg (výtěžek 84,0 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 238 až 240,5 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 348,9.
Příklad 298)
6,7-dimethoxy-4-(4-methylsulfanylfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu v 12 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 181,0 mg (1,3 mmol) 4-(methylmerkapto)anilinu za vzniku 334,1 mg (výtěžek 95,2 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 235 až 237 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Příklad 299)
4— [4-(2—hydroxyethyl)fenylamino]—6,7-dimethoxychinolin—3—karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu ve 12 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 178,3 mg (1,3 mmol) 4-aminofenylalkoholu za vzniku
3 27,8 mg (výtěžek 93,9 %) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání 208 až 210 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 349,9.
Příklad 300)
4-(2,4-dihydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-355 chinolinkarbonitrilu ve 12 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridin-134CZ 299136 B6 hydrochloridu uvede do reakce s 210,0 mg (1,3 mmol) 4-aminoresorcinolu za vzniku 330,4 mg (výtěžek 98,0 %) produktu jako tmavě fialové pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C. Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 337,9.
Příklad 301)
4-[2-{2-hydroxyethyl)fenylamino-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 286 se 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3chinolinkarbonitrilu ve 12 ml 2-ethoxyethanolu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu uvede do reakce s 178,3 mg (1,3 mmol) 2-aminofenylethylalkoholu za vzniku 218,4 mg (výtěžek 64,4 %) produktu jako růžové pevné látky o teplotě tání 159 až 162 °C. Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 349,9.
Příklad 302)
4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 15,4 g (40 mmol) 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 100 g pyridinhydrochloridu se 20 minut zahřívá při teplotě 210 °C, zchladí se na teplotu 0 °C a po působení 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se zahustí dosucha. Zbytek se míchá s 1 1 vody za vzniku žlutohnědé pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 356,1, 358,1.
Příklad 303)
4-(3-bromfenylamino)-6,7-di-n-propoxy-3-chinolinkarbonitril
Do míchané směsi 1,07 g (3,0 mmol) 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu, 1,66 g (12,0 mmol) uhličitanu draselného a 12 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 1,17 ml (12,0 mmol) 1-jodpropanu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 25 °C, 5 hodin se míchá, a následně se při teplotě 0 °C rozdělí mezi ethylacetát a roztok vodu obsahující kyselinu chlorovodíkovou kpH přibližně 8. Organický podíl se oddělí, promyje se vodou, suší se a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí methylenchloridu, ethylacetátu a kyseliny octové za vzniku amorfní pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 440,2, 442,2.
Příklad 304)
4-[(3-bromfenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitril
Roztok 1,78 g (5,0 mmol) 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu, 60 mg (0,50 mmol) dimethylaminopyridinu, 5,0 ml anhydridu kyseliny octové a 10 ml pyridinu se 1,5 hodiny míchá při teplotě refluxu a zahustí se dosucha. Zbytek se 16 hodin míchá s 50 ml methanolu, 5 ml vody a 2,1 g (25 mmol) hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 25 °C a zahustí se dosucha. Vytvořený zbytek se míchá s vodou obsahující kyselinu octovou za vzniku pH okolo
- 135CZ 299136 B6 až 5. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se. Roztok vytvořené pevné látky v tetrahydrofuranu se ěistí přes vrstvu silikagelu a filtrát se zahustí za vzniku žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M-H 396,3, 398,3.
Příklad 305) i o 4-(3-bromfenylamino)-6,7-di-n-butoxy-3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 0,40 g (1,0 mmol) 4-[(3-bromfenyl)-N-acetylamino]-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,41 g (3,0 mmol) 1-brombutanu, 0,30 g (2,2 mmol) uhličitanu draselného a 2,0 ml dimethylformamidu se 5 hodin míchá při teplotě 65 až 70 °C, zahustí se dosucha a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu obsahující kyselinu octovou za vzniku pH přibližně 6. Organický podíl se promyje vodou, suší se a zahustí. Zbytek se 60 minut míchá s 0,55 g (4,0 mmol) uhličitanu draselného a 10 ml methanolu při teplotě refluxu, a následně se odpaří dosucha. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a roztok vody nasycený oxidem uhličitým k pH 8 až 9. Organický podíl se oddělí a promyje se vodou, suší se zahustí. Zbytek jako roztok ve směsi heptanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 60:30:1 se filtruje přes vrstvu silikagelu. Filtrát se odpaří za vzniku amorfní pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 467,9, 469,9.
Příklad 306)
4-chlor-7-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 115 a za použití l,4-dihydrochinolin-7-methoxy-4-oxo-3-karbonitrilu a oxychloridu fosforečného se získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 219,2, 221,2.
Příklad 307)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 274 se reakcí 4—chlor— 7—methoxy—3—chinolinkarbonitrilu s 4—chlor—2— fluoranilinem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 208 až 210 °C.
Příklad 308)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-hydroxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 302 se reakcí 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-methoxy-3-chinolin50 karbonitrilu s pyridinhydrochloridem při teplotě 210 °C získá výsledná sloučenina o teplotě tání
295 až 305 °C.
- 136CZ 299136 B6
Příklad 309)
4-[(4-chlor-2-fluorfenylamino)-N-acetylamino]-7-hydiOxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 304 se peracetylací 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7hydroxy-3-chinolinkarbonitrilu s anhydridem kyseliny octové za přítomnosti dimethylaminopyridinu, a následně de-O-acetylací s hydrogenuhličitanem sodným ve vodném roztoku methanolu získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 182 až 191 °C.
Příklad 310)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-7-ethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 305 se alkylací 4-[(4-chlor-2-fluorfenylamino)-N-acetylamino]-7hydroxy-3-chinolinkarbonitrilu s ethyljodidem za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu, a následně de-N-acetylací uhličitanem draselným ve vodném roztoku methanolu získá výsledná sloučenina jako bílá pevná látka o teplotě tání 221 až 224 °C.
Příklad 311)
4-[(3-bromfenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 305 se alkylací 4-(3-bromfenylamino)-6,7-dihydroxy-3-chinolinkarbonitrilu s 2-bromethylmethyletherem a za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu získá výsledná sloučenina jako světle žlutá pevná látka o teplotě tání 135 až 138 °C.
Příklad 312)
4-(4-hydroxy-2-methylfenylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinolin-3karbonitril
Směs 0,3 derivátu 4-chlor—6-methoxy-7—(3-morfolin-4-yl—propoxy)—chinolin-3-karbonitrilu, 0,12 g 4-amino-m-kresolu, 0,1 g pyridinhydrochloridu a 4 ml 2-ethoxyethanolu se 1,5 hodiny míchá v atmosféře dusíku při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí, přidá do směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 15 minut se míchá. Po oddělení podílů se organický podíl suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za vzniku tmavého oleje. Olej se čistí na silikagelu rychlou chromatografií při eluci gradientem poměrů směsi methylenchloridu a methanolu od 95:5 do 90:10 za vzniku 0,23 g výsledné sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 120 až 126 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 449.
Příklad 313)
4-(3-bromfenylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin^l-yl-propoxy)-chinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 312 a za použití 0,3 g 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolin4-yl-propoxy)-chinolin-3-karbonitrilu, 0,12 ml 3-bromanilinu, 0,1 g pyridinhydrochloridu a 4,0 ml 2-ethoxyethanolu se vyrobí olej, který se čistí rychlou chromatografií na koloně silika- 137CZ 299136 B6 gelu při eluci gradientem poměrů směsi methylenchloridu a methanolu od 96:4 do 92:8 za vzniku 0,22 g výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 118 °C.
Hmotové spektrum (ES, m/e): M+H 499.
Příklad 314)
6-methoxy-4-(methylsulfanylfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril
Podle postupu popsaného v Příkladu 312 a za použití 0,3 g 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolin4-yl-propoxy)-chinolin-3-karbonitrilu, 0,14 ml 2-{methylmerkapto)anilinu, 0,1 g pyridinhydrochloridu a 4,0 ml 2-ethoxyethanolu vznikne olej, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 96:4 za vzniku 0,16 g výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 180 °C.
Hmotové spektrum (ES, m/e): M+H 465.
Příklad 315)
4-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenylamino)-6-methoxy-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)chinolin-3karbonitril
Podle postupu popsaného v příkladě 312 a za použití 0,25 g 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolin4-yl-propoxy)-chinolin-3-karbonitrilu, 0,12 ml 4-amino-2,5-dimethylfenylu, 0,1 g pyridinhydrochloridu a 4,0 ml 2-ethoxyethanolu se vyrobí olej, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci gradientem poměrů směsi methylenchloridu a methanolu od 96:4 do 92:8 za vzniku 0,20 g výsledné sloučeniny jako žlutohnědé pěny o teplotě tání 122 až 125 °C.
Hmotové spektrum (ES, m/e): M+H 481.
Příklad 316)
4-(2-aminofenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 61 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 2-aminobenzylaminem získá výsledná sloučenina jako špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 173 až
1 77 °C.
Příklad 317)
4-(3,4-difluorfenylmethylamino)-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 61 se reakcí 4-chlor-6,7-diethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3,4-difluorbenzylaminem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 167 až 169 °C.
Příklad 318) [4-(3-bromfenylamino)-chinazolin-6-yl]amid 4-methoxy-but-2-enové kyseliny
-138CZ 299136 B6
Do roztoku 1 g (3,17 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu a 0,6 g diisopropylethylaminu v 21 ml tetrahydrofuranu se za stálého míchání přidá 0,47 g (3,5 mmol) 4-methoxykrotonoylchloridu při teplotě 0 °C. Po 1,5 hodině při teplotě 0 °C se přidá dalších 0,15 g kyseliny chlorovodíkové. Reakění směs se zředí 75 ml tetrahydrofuranu a míchá se směs nasyceného roztoku chloridu sodného a nasyceného roztoku bikarbonátu sodného. Do reakční směsi se přidá 50 ml ethylacetátu a organický podíl se oddělí a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Krystalizací z 1-butanolu se získá 1,25 g žlutého prášku.
ío Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 415,0 a 415,9.
Příklad 319)
4-(4-ehlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,25 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,195 g 4-chlor-2-fluor-5hydroxyanilinu, 0,116 g pyridinhydrochloridu a 3 ml ethoxyethanolu se 1 hodinu míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 10 ml vody. Do této směsi se přidá k pH 9 karbonát sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,327 g 4(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání za rozkladu vyšší než 260 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 373,9.
Příklad 320)
7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchaného roztoku 26,9 ml 2,5 M roztoku n-butyllithium v hexanu v 50 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut při teplotě -78 °C přidá 3,15 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě -78 °C se na směs 5 minut působí 10 g LI 7741—150 (B. Floyd) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se míchá směs na dalších 30 minut zahřeje na teplotu 0 °C. Po působení 5 ml octové kyseliny se směs zahřeje na teplotu 25 °C a 30 minut se míchá. Reakční směs se odpaří dosucha, zředí vodným roztokem uhličitanu sodného. Vytvořená špinavě bílá pevná látka filtruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherem. Po sušení vznikne 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu jako špinavě bílé pevné látky o teplotě tání vyšší než 255 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 307.
Příklad 321)
7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchané suspenze 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml 2M roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu a 2 kapky N,N50 dimethylformamidu. Reakční směs se 20 minutu zahřívá pod refluxem, a pak se pomalu přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončení vývoje plynu. Po oddělení podílů se organický podíl odpaří na malý objem, a následně se nechá projít vrstvou magnesolu. Eluci 50 ml methylenchloridu a následným odpařováním vznikne 0,6 g 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 282 až 284 °C.
- 139CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 325.
Příklad 322)
7-hydroxy^l-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-methoxy-chinolm-3-karbonitril
Směs 0,200 g 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,108 g 4-chlor-2fluoranilinu, 0,071 g pyridinhydrochloridu a 3 ml ethoxyethanolu se 1 hodinu míchá v atmosféře ío dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 10 ml vody. Do této směsi se kpH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,150 g
7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6-methoxychinolin-3-karbonitrilhydrochloridu jako pevné látky o teplotě tání 241 až 243 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 433,9.
Příklad 323)
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl)-propoxylchinolin-3-karbonitril
Směs 0,35 g 4-chlor-7-methoxy-6-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-3-chinolinkarbonitrilu, 0,188 g 4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilinu, 0,112 g pyrdidinhydrochloridu a 4 ml ethoxyethanolu se
1 hodinu míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do ml vody. Do této směsi se k pH 9 přidá uhličitan sodný. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se za vzniku 0,210 g 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyfenylamino)-7-methoxy-6-(3morfolin^4-yl)-propoxylchinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 125 až 128 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 487,0.
Příklad 324)
4-(3-acetylfenylamino)-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 274 se reakcí 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu s 3-aminoacetfenonem získá výsledná sloučenina jako žlutohnědá pevná látka o teplotě tání 204 až 206 °C.
Příklad 325)
4-(3-bromfenylamino)-6,7-dimethoxymethyl-3-chinolinkarbonitril
Podle postupu Příkladu 305 se reakcí 4—(3—bromfenylamino)—6,7—dihydroxy—3—chinolinkarbonitrilu s uhličitanem draselným a chlormethyletherem v dimethylformamidu získá výsledná sloučenina jako žlutá pevná látka o teplotě tání 113 až 116 °C.
Příklad 326)
N-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]-3-chlor-(E)akrylamid a
- 140CZ 299136 B6
Příklad 327)
N-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]-3-chlor-(Z)akrylamid
Do roztoku 0,5 g (1,4 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitriIu a 0,24 g (1,8 mmol) diisopropylethylaminu ve 3 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za stálého míchání přidá 0,21 g (1,7 mmol) 3-chlorakryloylchloridu (směs cis/trans) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po 40 minutách při teplotě 0 °C se směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně se extrahuje etherem. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým ío a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za vzniku 0,16 g
N-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]-3-chlor-(E)akrylamidu:
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 424,9, 427,0 a 0,12 g N-[4-(3-bromfenylamino)3-kyanochinolin-6-yl]-3-chlor-(Z)akrylamidu:
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 425,0, 427,0.
Příklad 328)
N-[4-(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-morfolin-2-butylamid
Do ledově studeného roztoku 0,25 g (1,48 mmol) 4-morfolin-2-butynové kyseliny a 0,15 g (1,48 mmol) N-methylmorfolinu v 8 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá
0,161 g (1,18 mmol) isobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá roztok 0,25 g (0,74 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 6 ml pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem.
Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií na tenké vrstvě při eluci 15% roztokem methanolu v ethylacetátu. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,096 g (výtěžek 27 %) žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 145 až 148 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 490,1, 492,1.
Příklad 329)
N-[4-(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin]—4-dimethylamino-2-butynamid
Do ledem chlazeného roztoku 0,9 g (3,8 mmol) 4-dimethylamino-2-butynové kyseliny a 0,384 g (3,8 mmol) N-methylmorfolinu v 50 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,342 g (2,5 mmol) isobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá roztok 0,644 g (1,9 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 10 ml pyridinu a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií na tenké vrstvě při eluci 15% roztokem methanolu v ethylacetátu. Produkt se sebere a suší ve vaku za vzniku 0,144 g (výtěžek 21 %) žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 180 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): (M+H+) 447,9, 450,2.
-141 CZ 299136 B6
Příklad 330)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyanochinolinyl]^l-methoxy-2-butynamid
Do ledem chlazeného roztoku 0,72 g (6,32 mmol) 4-methoxy-2-butynové kyseliny a 0,959 g (9,78 mmol) N-methylmorfolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,432 g (3,2 mmol) isobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá Roztok 0,5 g (1,58 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl-amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 8 ml ío pyridinu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí chromatografií na tenké vrstvě při eluci 5% roztokem methanolu v chloroformu. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,27 g (výtěžek 41 %) žluté pevné látky o teplotě tání 197 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 435,1 437,0 (M+H).
Příklad 331)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]^l-t-butyldimethylsiloxy-2-butynamid
Do ledového roztoku 0,336 g (1,57 mmol) 4-t-butyldimethylsiloxy-2-butynové kyseliny a 0,19 g (1,88 mmol) N-methylmorfolinu v 15 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku po kapkách přidá 0,214 g (1,57 mmol) isobutylchlormravenčanu. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá roztok 0,4 g (1,18 mmol) 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 3 ml tetrahydrofuranu a 1,5 ml pyridinu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí přidáním ledové vody, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový podíl se zahustí a čistí na koloně chromatografií při eluci 60% roztokem ethylcetátu v hexanu. Produkt se sebere a suší ve vakuu za vzniku 0,22 g (výtěžek 35 %) žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 535,1189 (M+).
Příklad 332)
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-hydroxy-2-butynamid.
Ve směsi octové kyseliny tetrahydroranu a vody v poměru 3:1:1 se přes noc při pokojové teplotě míchá 60 mg (0,122 mmol) N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-t-butyldimethylsiloxy-2-butynamidu. Roztok se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po zahuštění vznikne 42,2 mg (výtěžek 90 %) žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 421,0311 (M+).
Příklad 333)
4-(3-hydroxymethyl-2-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,248 g (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,151 g (1,1 mmol) 3-amino-2-methylbenzylalkoholu, 0,116 g (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 12 ml 2-ethoxy- 142CZ 299136 B6 ethanolu se 6 hodin zahřívá v olejové lázni při teplotě 138 až 140 °C. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po zjištění vymizen počátečního materiálu se reakce zchladí a zahustí ve vakuu za vzniku hustého oleje. Do tohoto oleje se přidá 50 ml vody, a následně se k pH přibližně 8 přidá 5 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se sebere, promyje se vodou a diethyletherem a produkt se suší ve vakuu při teplotě 65 °C za vzniku 0,32 g (výtěžek 91,5 %) výsledné sloučeniny jako žlutohnědých krystalů o teplotě tání 123 až 125 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 349,9 (M+H)+.
Příklad 334)
4-(2-amino-4,5-dimethylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
V olejové lázni se při teplotě 138 až 140 °C zahřívá směs 0,248 g (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitirlu, 0,410 g (3,0 mmol) 4,5-dimethyl-l,2-difenylendiaminu, 0,116 g (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 12 ml 2-ethoxyethanolu. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po zjištění vymizení počátečního materiálu se reakce zchladí a zahustí ve vakuu za vzniku hustého oleje. Do tohoto oleje se přidá 50 ml vody a následně se kpH přibližně 8 přidá 5 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se sebere, promyje se vodou a diethyletherem a produkt se suší ve vakuu při teplotě 65 °C za vzniku 0,587 surového produktu, který se během 0,5 hodiny rozpustí v 50 ml chloroformu a 50 ml ethylacetátu. Produkt se sebere, promyje se chloroformem a suší se za vzniku 0,307 g (výtěžek
88 %) výsledného čistého produktu jako žlutých krystalů o teplotě tání 260 až 262 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 348,1582 (HR).
Příklad 335)
4-(4-ethylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
V olejové lázni se při teplotě 138 až 140 °C 1 hodinu zahřívá směs 0,248 g (1 mmol) 4-chlor35 6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,14 ml (1,1 mmol) 4-ethylanilinu, 0,116 g (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 12 ml 2-ethoxyethanolu. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po zjištění vymizení počátečního materiálu se reakce zchladí a zahustí ve vakuu za vzniku hustého oleje. Do tohoto oleje se přidá 50 ml vody, a následně se k pH přibližně 8 přidá 5 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se sebere, promyje se vodou a diethyletherem a produkt se suší ve vakuu při teplotě 65 °C za vzniku 0,325 g (výtěžek 97,5 %) žlutobílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 248 až 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 333, 1462.
Příklad 336)
4-(4-chlor-2-methylfenylamin)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
V olejové lázni se při teplotě 138 až 140 °C 24 hodin zahřívá směs 0,248 g (1 mmol) 4-chlor6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu 0,156 g (1,1 mmol) 4-chlor-2-methylanilinu, 0,116 g (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 12 ml 2-ethoxyethanolu. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po 24 hodinách se přidá dalších 0,156 g 4-chlor-2-methylanilinu a v zahřívání se pokračuje dalších 24 hodin. Po zjištění vymizení počátečního materiálu se reakce zchladí a zahustí ve vakuu za vzniku hustého oleje. Do tohoto oleje se přidá 50 ml vody, a nás- 143 CZ 299136 B6 ledně se k pH přibližně 8 přidá 5 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina jako pryžová pevná látka se rozpustí v chloroformu, nechá se projít vrstvou vodného křemičitanu hořečnatého a kapalina se zahustí ve vakuu. Vytvořený zbytek se pětkrát rozetře s hexanem. Sraženina se sebere, promyje se vodou a diethyletherem a produkt se suší ve vakuu při teplotě 65 °C za vzniku 0,250 g (výtěžek 71 %) požadovaného produktu jako hnědých krystalů o teplotě tání 227 až 229 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): 353,8 (M+H)+.
Příklad 337)
6.7- dimethoxy-4-(3-fenoxyfenylamino)-chinolin-3-karbonitril
V olejové lázni se při teplotě 138 až 140 °C 3 hodiny zahřívá směs 0,248 g (1 mmol) 4-chlor6.7- dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,204 g (1,1 mmol) 3-fenoxyanilinu, 0,116 g (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 12 ml 2-ethoxyethanolu. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po zjištění vymizení počátečního materiálu se reakce zchladí a zahustí ve vaku za vzniku hustého oleje. Do tohoto oleje se přidá 50 ml vody, a následně se k pH přibližně 8 přidá
5 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se sebere, promyje se vodou a diethyletherem a produkt se suší ve vakuu při teplotě 65 °C za vzniku 0,309 g (výtěžek 78 %) požadovaného produktu jako béžových krystalů o teplotě tání 253 až 254 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 397,0 (M+H)+.
Příklad 338)
4-(4-chlor-3-trifluormethylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
V olejové lázni se při teplotě 138 až 140 °C 1,5 hodiny zahřívá směs 0,248 g (1 mmol) 4-chlor6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 0,215g 4-chlor-3-trifluormethylanilinu, 0,116 g (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 12 ml 2-ethoxyethanolu. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po zjištění vymizení počátečního materiálu se reakce zchladí a zahustí ve vakuu za vzniku hustého oleje. Do tohoto oleje se přidá 50 ml vody a následně se k pH přibližně 8 přidá 5 ml 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se sebere, promyje se vodou a diethyletherem, a produkt se suší ve vakuu při teplotě 65 °C za vzniku 0,266 g (výtěžek 65,5 %) požadovaného produktu jako béžových krystalů o teplotě tání 265 až 267 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 408,2 (M+H)+.
Příklad 339)
4-(3-hydroxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle popsaného postupu v Příkladu 105 a za použití 0,7 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 0,38 g 3-aminofenolu vznikne 0,83 g výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 321,9, 322,8 (M+H)+.
Příklad 340)
4-(4-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
- 144CZ 299136 B6
Podle popsaného postupu v Příkladu 105 a za použití 0,7 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu a 0,317 g 4-methylfenolu se přidá 0,79 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 128 až 130 °C.
Příklad 341)
4-(3-hydroxy—4-methylfenylamino)-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Podle popsaného postupu v Příkladu 105 a za použití 0,5 g 4-chlor-8-methoxy-6-nitro-3chinolinkarbonitrilu a 0,28 g 3-hydroxy-4-methylfenolu se připraví 0,3 g výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum(elektrospray, m/e): 350,9, 351,9 (M+H)+.
Příklad 342)
4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Podle popsaného postupu v Příkladu 105 a za použití 0,5 g 4-chlor-8-methoxy-6-nitro-3chinolinkarbonitrilu a 0,25 ml 4-chlor-2-fluorfenolu se připraví 0,08 g výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 372,8, 374,8 (M+H)+.
Příklad 343)
4-(3-hydroxy-4-methoxyfenylamino)-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Podle popsaného postupu v Příkladu 105 a za použití 0,5 g 4-chlor-8-methoxy-6-nitro-3chinolinkarbonitrilu a 0,31 g 3-hydroxy-4-methoxyfenolu se připraví 0,21 g výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 366,9, 367,9 (M+H)+.
Příklad 344)
6—amino-4—(3—hydroxy—4—methylfenylamino)—8—methoxychinolin—3—karbonitril
Podle popsaného postupu v Příkladu 196 a za použití 0,2 g 4-{3-hydroxy-4-methylfenylamino)8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 0,1 g železa se připraví 0,14 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 227 °C (za rozkladu).
Příklad 345)
6-amino-4-(3-hydroxy-4-methoxyfenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Podle popsaného postupu v Příklad 196 a za použití 0,1 g 4-(3-hydroxy-4-methoxyfenylamino)-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitirlu a 0,99 g železa se připraví výsledná sloučenina o teplotě tání 215 °C (za rozkladu).
- 145CZ 299136 B6
Příklad 346)
N-/4-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-3-kyano-7-methoxy-6-chinolinyl/-4-brom-2-butenamid
Podle popsaného postupu v Příkladu 172 bez použití dimethylaminu se podíl 6-amino-4-(3brom^4-fluorfenylamino)-3-karbonitrilu se přemění na výslednou sloučeninu.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 532,8, 534,8, 536,8, (M+H)+.
Příklad 347)
N-/4-[(3-bromfenyl)amino]-3-kyano-7-methoxy-6-chinolinyl/-4-chlor-2-butenamid
Sloučenina se připraví podle postupu Příkladu 198. Oddělený vedlejší produkt je výslednou sloučeninou.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 471,25, 473,3 (M+H)+.
Příklad 348)
N-/3-kyano-4-[(3-jodfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-butynamid
Roztok 275 mg (3,27 mmol) 2-butynové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku se z chladí na teplotu 0 °C. Do roztoku se přidá 420 μΐ (3,23 mmol) isobutylchlormravenčanu a 355 μΐ (3,24 mmol) N-methylmorfolinu a 10 minut se míchá. Do roztoku se po kapkách přidá roztok 500 mg (1,30 mmol) 6-amino^l-[(3-jodfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, směs se přes noc míchá při teplotě 25 °C a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se promyje vodou a sebere se pevná látka, která se rozpustí ve vroucím ethylacetátu, sebere se a suší se ve vakuu za vzniku 228 mg oranžovohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 453,1.
Příklad 349)
N-/3-kyano-4-[(3-methylfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-propenamid
Roztok 500 mg (1,82 mmol) 6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 1,0 ml dimethylformamidu a 6 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 280 μΐ (2,00 mmol) triethylaminu a 166 μΐ (2,00 mmol) akryloylchloridu, ledová lázeň se po 15 minutách odstraní a po 1 hodině se rozpouštědlo odstraní a zbytek se uvede do suspenze s ředěným roztokem bikarbonátu sodného. Krystaly se oddělí apromyjí vodou. Pevná látka se přidá do vroucího ethylacetátu, sebere se a suší ve vakuu za vzniku 238 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 329,1.
Příklad 350)
N-/4-[(4-bromfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin/-2-butynamid
- 146CZ 299136 B6
Roztok 310 mg (3,68 mmol) 2-butynové kyseliny v 20 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 480 μΐ (3,68 mmol) isobutylchlormravenčanu a410pl (3,72 mmol) N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchá 20 minut a po kapkách se přidá roztok 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-[(4-bromfenyl)-amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 1 ml dimethylformamidu a 10 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, směs se přes noc při teplotě 25 °C míchá a rozpouštědlo se odstraní. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se uvede do suspenze s vodou a sebere se pevná látka, která se rozpustí ve vroucím ethylacetátu, sebere se a suší se ve vakuu za vzniku 341 mg žluté pevné látky.
ío Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H = 405,1, 407,1.
Příklad 351)
N-/4-[(3-chlor-4-thiofenoxyfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolin/-2-propenamid
Roztok 1,00 g (2,48 mmol) 6-amino-4-[(3-chlor-4-thiofenoxyfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2,0 ml dimethylformamidu a 12 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 380 μΐ (2,73 mmol) triethylaminu a 227 μΐ (2,73 mmol) akryloyl20 chloridu. Ledová lázeň se po 15 minutách odstraní a po 1,5 hodině se odstraní rozpouštědlo a zbytek se uvede do suspenze s ředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou, kiystalizuje se z ethylacetátu, krystaly se seberou a suší ve vakuu za vzniku 293 mg žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 457,3, 459.
Příklad 352)
N-/3-kyano-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-butynamid
Roztok 425 mg (5,06 mmol) 2-butynové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku zchladí na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 556 μΐ (5,06 mmol) N-methylmorfolinu a 658 μΐ (5,06 mmol) isobutylchlormravenčanu a směs se 10 minut míchá. Do směsi se přidá roztok 1,00 g (3,37 mmol) 6-amino-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2,0 ml horkého dimethylformamidu a 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, směs se přes noc při teplotě 25 °C míchá a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se uvede do suspenze s vodou a sebere se pevná látka, která se rozpustí ve vroucím ethylacetátu, sebere se a suší se ve vakuu za vzniku 735 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 363,3.
Příklad 353)
N-/4-[(3-chlorfenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl/-2-butynamid
Roztok 428 mg (5,09 mmol) 2-butynové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu se zchladí v atmosféře dusíku na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 560 μΐ (5,09 mmol) N-methylmorfolinu a 662 μΐ (5,09 mmol) isobutylchlormravenčanu a 10 minut se míchá. Do směsi se přidá roztok 1,00 g (3,39 mmol) 6-amino-4-[(3-chlorfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2 ml dimethylformamidu a 20 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň, směs se přes noc při teplotě 25 °C míchá a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se promyje vodou a sebere se pevná
- 147CZ 299136 B6 látka, která se rozpustí ve vroucím ethylacetátu, sebere se a suší se ve vakuu za vzniku 975 mg žluté pevné látky.
Hmotové spektrum: (elektrospray m/e): M+H = 361,1,363,2.
Příklad 354)
N-/3-kyano-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-butynamid
Roztok 695 mg (8,27 mmol) 2-butynové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu se zchladí v atmosféře dusíku na teplotu 0 °C. Do směsi se přidá 1,08 ml (8,30 mmol) isobutylchlormravenčanu a 910 μΐ (8,27 mmol) N-methylmorfolinu a 10 minut se míchá. Do směsi se přidá roztok 1,00 g (3,31 mmol) 6-amino-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v
2,0 ml dimethylformamidu a 15 ml tetrahydrofuranu. Ledová lázeň se po 15 minutách odstraní a směs se přes noc míchá při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se stripuje a zbytek se uvede do suspenze s vodou. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a krystalizuje z ethylacetátu. Produkt se suší ve vakuu za vzniku 329 mg žlutozelené pevná látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 369,2.
Příklad 355)
N-/3-kyano-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-chinolinyl/-2-propenamid
Do roztoku 1,00 g (3,31 mmol) 6-amino-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitrilu v 2,0 ml horkého dimethylformamidu se přidá 12 ml tetrahydrofuranu, roztok se zchladí v atmosféře dusíku na teplotu 0 °C a do směsi se přidá 507 μΐ (3,64 mmol) triethylaminu a 303 μΐ (3,64 mmol) akroloylchloridu. Ledová lázeň se po 15 minutách odstraní, po 1 hodině se stripuje rozpouštědlo a zbytek se uvede do suspenze s ředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a krystalizuje se z ethylacetátu. Krystaly se seberou a suší ve vaku za vzniku 366 mg oranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 357,1.
Příklad 356)
6-amino-4-[(3-isopropylfenyl)amino]-3-chinolinkarbonitril
Do nádoby umístěné v atmosféře dusíku se přidá 0,5 g 10% roztoku palladia na aktivním uhlí, a následně 250 ml ethanolu. Do této směsi se přidá 4,818 g (14,5 mol) 4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu a 1,14 ml (36,2 mmol) bezvodého hydrazinu a směs se zahřívá pod refluxem. Po 1,5 hodině se horká směs filtruje přes celit, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší ve vakuu za vzniku 4,30 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H= 303,1.
Příklad 357)
4-[(3-isopropylfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
-148CZ 299136 B6
Pod refluxem v atmosféře dusíku se zahřívá směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,48 g (25,8 mmol) 3-isopropylanilinu. Po 4 hodinách se zahřívání ukončí a směs se přivede na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a azeotropicky se destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem a sebere se pevná látka, která se rozpustí v ethylacetátu, míchá se s Darco, filtruje se přes celit, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 5,289 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 333,1.
Příklad 358)
4-(3-bromfenylamino)-6-(3-pyrolidin-l-yl-propylamino)-chinolin-3-karbonitril
V 10 ml vody se rozpustí 0,64 g (3,69 mmol) 3-(pyrrolidin-l-yl)propionaldehyddimethylacetalu a roztok se okyselí k pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se 90 minut zahřívá k teplotě 40 °C, zahřívání se ukončí a roztok se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Ve 100 ml ethanolu se rozpustí 500 mg (1,47 mmol) 6-amino-4-(3-bromfenylamino)20 chinolin-3-karbonitrilu v 100 ml ethanolu a k pH 3 až 4 se přidá kyselina octová. Do aldehydu zbaveného ochranných skupina se přidá roztok aminu a směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě 25 °C. Postupně se přidá 94 mg (1,47 mmol) kyanborhydridu sodného a směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odstraní, rozdělí mezi chloroform a vodu. organický podíl se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a filtruje se přes vrstvu silikagelu, eluuje se nejprve 10% roztokem methanolu v chloroformu, a následně 20% methanolu v chloroformu a 1% roztoku hydroxidu amonného. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 143 mg žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 450, 452,1.
Příklad 359)
4-(3-azidofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Ve 25 ml 80% roztoku kyseliny octové ve vodě se rozpustí 643 mg (2,00 mmol) 4-(3-aminofenylamino)6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu. Reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C a přidá se 152 mg (2,21 mmol) dusitanu sodného ve 2,2 ml vody. Po 10 minutách se přidá 144 mg (2,21 mmol) azidu sodného v 2,2 ml vody. Po 1,5 hodině se rozpouštědlo odstraní, zby40 tek se rozpustí v horkém ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, produkt se znovu rozpustí v 60% roztoku ethylcetátu v methylenchloridu a filtruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 526 mg hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 347,1.
Příklad 360)
6-amino-4-[4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Směs 500 mg (1,34 mmol) 4-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 20 ml ethanolu a 1,52 ml (6,71 mmol) dihydrátu chloridu cínu se zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po 3 hodinách se zahřívání ukončí, přidá se ledová voda a směs se
- 149CZ 299136 B6 přivede na bazické pH přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá několik hodin, a následně se extrahuje chloroformem. Organický podíl se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní produkt se suší ve vakuu za vzniku 350 mg zelené pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 342,9, 344,8.
Příklad 361) ío 4-[(4-chlor-2-fluorfenyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,017 g (19,0 mmol) 4-chlor-7-methoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 2,55 ml (22,8 mmol) 4-chlor-2-fluoranilinu se v atmosféře dusíku zahřívá k teplotě refluxu. Po 3,5 hodinách se zahřívání ukončí a směs se přivede na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a azeotropicky se destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka a promyje se vodou. Produkt se rozpustí v ethylacetátu v ethylacetátu, míchá se s Darco, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se suší ve vakuu za vzniku 6,54 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 372,8, 374,8.
Příklad 362)
4-[(3,4-dichlorfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu a 4,17 g (25,6 mmol) 3,4-dichloranilinu se v atmosféře dusíku zahřívá pod refluxem. Po 3,5 hodinách se zahřívání odstraní a směs se přivede na bazické pH přidáním nasyceného bikarbonátu sodného.
Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se pevná látka, promyje se vodou a rozpustí se v ethylacetátu. Roztok se míchá s Darco, filtruje se, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 2,106 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 359,1,361,0.
Příklad 363)
6—amino-4—[(3—methylsulfanylfenyl)amino]—3—chinolinkarbonitril
Směs 4,55 g (13,5 mmol) 4-[(3-methylsulfanylfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 250 ml ethanolu, 0,46 g 10% roztoku palladia na aktivním uhlí a 1,06 ml (33,8 mmol) bezvodého hydrazinu se zahřívá pod refluxem. Po 4 hodinách se přidá 0,5 ekv. hydrazinu a po 5 hodinách se horká směs filtruje přes celit. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 4,068 g hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 307,1.
Příklad 364)
4-[(3-methylsulfanylfenyl)amino-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
-150CZ 299136 B6
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,18 ml (25,8 mmol) 3-methylsulfanylanilinu se v atmosféře dusíku zahřívá pod refluxem. Po 2 hodinách se zahřívání ukončí a směs se přivede na bazické pH přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší na vzduchu, promyje se hexanem a sebere se pevná látka, která se promyje vodou. Po rozpouštění v ethylacetátu se roztok míchá s Darco, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 4,848 g žluté pevné látky. Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 337,1.
Příklad 365)
4-[(3-trifluormethoxyfenyl)amino]-6-nitro-3-chinolinkarbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlor-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,4 ml (25,3 mmol) 3-trufluormethoxyanilinu se zahřívá k teplotě refluxu. Po 5 hodinách se zahřívání ukončí a směs se přivede na bazické pH přidáním nasyceného roztoku bikarbonátu sodného. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se a promyje se vodou. Produkt rozpouštěný v ethylacetátu se míchá s Darco, filtruje se, rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu za vzniku 4,537 g žlutooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 374,8.
Příklad 366)
4-(3-dimethylaminofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
V olejové lázni se 2 hodiny refluxuje směs 1,25 g (5 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinolin-330 karbonitrilu a 1,05 g (5 mmol) N,N-dimethyl-l,3-fenylendiaminu v 10 ml 2-methoxyethanolu. Zchlazením se získá pevná látka, která se čistí krystalizací z vody za vzniku 0,4 g (výtěžek 19 %) 4-(3-dimethylaminofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, který taje při teplotě 246 až 249 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H = 349,2 (M+2H)+2 = 174,9.
Příklad 367)
6,7—dimethoxy-A—(4-methoxy-2-methylfenylamino)chinolin—3-karbonitril
Reakční směs 248,7(1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 164,6 mg (1,2 mmol) 4-methoxy-2-methylanilinu a za přítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu v 10 ml 2-ethoxyethanolu se 3 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po odstranění rozpouštědla se zbytek zředí vodou a neutralizuje se k pH 7 až 8 ředěným roztokem uhličitanu sodného. Sraženina se filtruje a promyje se vodou a etherem. Po sušení ve vakuu vznikne 250,2 mg (výtěžek 71,7 %) produktu jako červené pevné látky o teplotě tání vyšší než 131 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H = 349,9.
- 151 CZ 299136 B6
Příklad 368)
3-(3-kyano-6,7-dimethoxychinolin^l-ylamino)-2-methylbenzoové kyseliny
Podle postupu Příkladu 367 a za použití 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu v 12 ml 2-ethoxyethanolu, 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 196,5 mg (1,3 mmol) 3-amino-2-methylbenzoové kyseliny vznikne 89,6 mg (výtěžek 24,7%) produktu jako šedé pevné látky o teplotě tání 242 až 245 °C.
ío Hmotové spektrum(elektrospray, m/e): M+H = 364,0.
Příklad 369)
4-(3-hydroxy-4-methoxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Po postupu Příkladu 367 a za použití 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu, 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 167,0 mg (1,2 mmol) 5-amino-2-methoxyfenylu vznikne 313,3 mg (výtěžek 89,3 %) produktu jako šedé pevné látky o teplotě tání 254 až 256 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H = 351,2.
Příklad 370)
4-(3-chlor-4-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu Příkladu 367 a za použití 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolin30 karbonitrilu v 10 ml 2-ethoxyethanolu, 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 170,0 mg (1,2 mmol) 2-chlor-A-aminotoluenu vznikne 350,9 mg (výtěžek 99,4%) produktu jako žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 353,9, 355,8.
Příklad 371)
6,7-dimethoxy-4-(4-fenoxyfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Podle postupu Příkladu 367 a za použití 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu v 12 ml 2-ethoxyethanolu, 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 222,3 mg (1,2 mmol) 4-fenoxyanilin za vzniku 283,0 mg (výtěžek 71,3%) produktu jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 239 až 241 °C.
Hmotové spektrum(elektrospray, m/e): M+H = 397,9.
Příklad 372)
4-(5-chlor-2-methoxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Podle postupu Příkladu 367 a za použití 248,7 mg (1 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu v 12 ml 2-ethoxyethanolu, 115,6 mg (1 mmol) pyridinhydrochloridu a 189,1 mg
- 152CZ 299136 B6 (1,2 mmol) 5-chlor-o-anisidinu za vzniku 240,5 mg (výtěžek 65,0%) produktu jako béžové pevné látky o teplotě tání 200 až 202 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 369,9, 371,8.
Příklad 373)
4-(4_chlor-2-fluorfenylamino)-6,7-dihydroxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,358 g 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu a 3 g pyridinhydrochloridu se 20 minut míchá v atmosféře dusíku při teplotě 210 až 220 °C. Reakční směs se zchladí a přidá do 50 ml 3% roztoku hydroxidu amonného. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší za vzniku 0,302 g 4-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-6,7-dihydroxychinolin-3-karbo15 nitrilu jako pevné látky o teplotě tání 270 až 272 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 329,0363.
Příklad 374)
4-(3-hydroxy-2-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7 dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,123 g 3-amino-o-kresolu, 25 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá se 40 ml vody. Do směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší za vzniku 0,174g 4-(3-hydroxy-2-methylfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 255 až 257 °C.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 335,9.
Příklad 375)
4-(3-chlor-4-methoxyfenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitril
Směs 249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,158 g 3-chlor-p-anisidinu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá se 40 ml vody. Do směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší za vzniku 0,324 g 4-(3-chlor-A—methoxyfenylamino)-6,7—dimethoxychinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 278 až 280 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 369,0860.
Příklad 376)
6,7-dimethoxy-4-(4-trifluormethylfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 0,249 g 4-chlor-6,7-dimethoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 0,322 g 4-(trifluormethyl)anilinu, 20 mg pyridinhydrochloridu a 10 ml ethoxyethanolu se 30 minut míchá v atmosféře dusíku a při teplotě refluxu. Reakční směs se zchladí a přidá do 40 ml vody. Do směsi se k pH 7 přidá uhličitan sodný a koncentrovaný roztok chlorovodíku. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší
- 153 CZ 299136 B6 za vzniku 0,268 g 6,7-dimethoxy-4-(4-trifluormethylfénylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako pevné látky o teplotě tání 116 až 118 °C.
Hmotové spektrum (El, m/e): M 373,1031.
Příklad 377)
4-(3,4-dibromfenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 6,20 g (26,6 mmol) 4-chlor-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 8,00 g (31,9 mmol) 3,4—dibromanilinu v 160 ml ethanolu se 5 hodin zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a těkavý podíl se odstraní. Zbytek se uvede do suspenze s hexanem, sebere se, promyje se hexanem a vodou a suší se. Nerozpustný materiál se několikrát extrahuje vroucím ethylacetátem a roztok se následně filtruje přes silikagel. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 3,80 g 4-(3,4-dibromfenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu jako zelené pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 448,9.
Příklad 378)
6-amino-4-(3-trifluorinethylfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 6,0 g (16,8 mmol) 6-nitro-4-(3-trifluormethylfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu a 18,9g (83,8 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 240 ml ethylacetátu se 1 hodinu refluxuje v atmosféře dusíku. Přidá se ledová voda, a pak k pH 8 hydrogenuhličitan sodný. Reakční směs se 2 hodiny míchá a následně se extrahuje chloroformem. Přidá se Darco, Extrakty se filtrují přes bezvodý síran hořečnatý a odpaří se. Zbytek se filtruje přes silikagel s 10% roztokem methanolu v chloroformu. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se suší ve vakuu při teplotě 40 °C za vzniku 4,87 g 6-amino-4-(3-trifluromethylfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 329,1.
Příklad 379)
6-amino-4-(3,4-dibromfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 4,90 g 4-(3,4-dibromfenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 12,4 g dihydrátu cínatého podle postupu Příkladu 378. Vznikne 1,25 g 6-amino-4-(3,4dibromfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 416,9, 418,9.
Příklad 380)
N-[3-kyano-4-(3,4-dibromfenylamino)chinolin-6-yl]akrylamid
Na 0,750 g (1,79 mmol) 6-amino-4-(3,4-dibromfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu v 10 ml tetrahydrofuranu se působí při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku 0,217 g (2,15 mmol) triethylnitrilu a 0,195 g (2,15 mmol) akryloylchloridu. Po míchání přes noc při teplotě 25 °C se rozpouštědlo odpaří a zbytek se uvede do suspenze s vodou a sebere se. Zbytek se vaří s ethylacetátem,
- 154CZ 299136 B6 a následně se suší ve vakuu při teplotě 50 °C za vzniku 0,609 g N-[3-kyano-4-3,4-dibromfenylamino)chinolin-6-yl]akrylamidu jako hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 470,9, 472,9.
Příklad 381)
N-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]propionamid
Výsledná sloučenina se připraví z 1,00 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu, 0,359 g triethylnitrilu a 0,328 g propionylchloridu podle postupu Příklad 380. Vznikne N-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]propionamidu jako 0,722 g žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 395,1, 397,0.
Příklad 382) [4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid (E)-but-2-enové kyseliny
V atmosféře dusíku se v ledové lázni zchladí roztok 0,637 g (7,40 mmol) E-but-2-enové kyseliny v 25 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 1,01 g (7,40 mmol) isobutylchlormravenčanu a 0,747 g (7,40 mmol) N-methylmorfolinu a roztok se 10 minut míchá v chladnu. Přidá se suspenze 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-(3-bromfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se přes noc míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se uvede do suspenze s vodou, sebere se a suší se. Zbytek se dvakrát vaří s ethylacetátem a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C za vzniku 0,965 g [4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amidu (E)-but2- enové kyseliny jako žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 406,9, 408,9.
Příklad 383)
N-[4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]-2-methylakrylamid
Výsledná sloučenina se připraví z 0,500 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu, 0,194 g triethylnitrilu a 0,202 g methakryloylchloridu podle postupu Příkladu 380.
Vznikne 0,317 g N-(4-(3-bromfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]-2-methylkrylamindu jako žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H = 406,8. 408,8.
Příklad 384)
4-(3-fluorfenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 5,00 g 4-chlor-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 2,86 g
3- fluoranilinu podle postupu Příklad 377. Surový produkt se rozpustí ve velkém množství ethylacetátu, na roztok se působí s Darco a směs se zfiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 5,77 g 4-(3-fluorfenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitirlu jako žlutooranžové pevné látky.
- 155CZ 299136 B6
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 309,2.
Příklad 385)
6-amino-4-(3-fluorfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 5,04 g 4-(3-fluorfenylamino)-6-nitril-6-karbonitrilu a 18,5 g ío dihydrátu chloridu cínatého podle postupu Příklad 378. Produkt se podle potřeby filtruje přes oxid křemičitý. Vznikne 4,30 g 6-amino-4-(3_fluorfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako žlutohnědých krystalů.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 279,1.
Příklad 386)
4-(3-dimethylaminofenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 5,00 g 4-chlor-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,38 g 3-dimethylaminoanilindihydrochlorid a 5,17 g triethylaminu podle postupu Příkladu 377. Surový produkt se rozpustí ve velkém množství ethylacetátu, na roztok se působí s Darco a směs se filtruje přes Celit. Po odpařování se produkt suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 5,62 g 4— (3-dimethylaminofenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu jako cihlově červených krystalů. Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 334,2.
Příklad 387)
4-(4-dimethylaminofenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 5,00 g 4-chlor-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,38 g
4-dimethylaminoanilindihydrochloridu a 5,17 g triethylaminu podle postupu Příkladu 386. Vznikne 5,58 g 4-(4-dimethylaminofenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitirlu jako cihlově červených krystalů.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 334,2.
Příklad 388)
6-amino-4-(3-dimethylaminofenylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (15,0 mmol) 4-(3-dimethylaminofenylamino)-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 1,20 g (37,5 mmol) bezvodého hydrazinu a 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí v 250 ml ethanolu se 1,3 hodin refluxuje v atmosféře dusíku. Směs se filtruje přes Celit, Celit se promyje ethanolem a filtrát a promývací kapalina se spojí. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 6-amino-4-(3-dimethylaminofenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako červenohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 303,9.
-156CZ 299136 B6
Příklad 389)
6-amino-4-(4-dÍmethylaminofenylamino)chinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 5,00 g 4-(4-dimethylaminofenylamino)-6-nitrochinolin-3karbonitrilu, 1,20 g bezvodého hydrazinu a 0,500 g 10% palladia na aktivním uhlí podle postupu Příkladu 388. Po promytí methanolem, který se následně odloží, se produkt eluuje dimethylformamidem. Rozpouštědlo se oddělí, odpaří se a zbytek se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá ío se 4,00 g 6-amino-4-(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 303,9.
Příklad 390) [4-(3-fluorfenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid-but-2-ynové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví z 0,756 g but-2-ynové kyseliny, 1,23 g isobutylchlormravenčanu, 0,908 g N-methylmorfolinu a 1,00 g 6-amino-4-(3-fluorfenylamino)-chinolin-3-karbonitrilu podle postupu Příkladu 382. Vznikne 1,07 g [4-(3-fluorfenylamino)-3-kyanochinolin-6yljamidu but-2-ynové kyseliny jako žluté pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 345,1.
Příklad 391)
N-[3-kyano-4-(3-dimethylaminofenylamino)chinolin-6-yl]-akrylamid
Výsledná sloučenina se připraví z 1,00 g 6-amino-4-(3-dimethylaminofenylamino)chinolin-3karbonitrilu, 0,400 g triethylaminu a 0,360 g akryloylchloridu podle postupu Příkladu 88. Vznikne 0,880 g N-[3-kyano-4-(3-dimethylanminofenylamino)chinolin-6-yl]akrylamidu jako oranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 358,1.
Příklad 392)
N-[3-kyano-4-(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-6-yl]akrylamid
Výsledná sloučenina se připraví z 1,00 g 6-amino-4-(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-345 karbonitrilu, 0,400 g triethylaminu a 0,360 g akryloylchloridu podle postupu Příkladu 380. Vznikne 0,990 gN-[3-kyano-4-(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-6-yl]akrylamidu hnědooranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): 358,2.
- 157CZ 299136 B6
Příklad 393) [3-kyano-4-(3-dimethylaminofenylaniino)chinolin-6-yl)amid but-2-enové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví z 0,694 g but-2-ynové kyseliny, 1,13 g isobutylchlormravenčanu, 0,833 g N-methylmorfolinu a 1,00 g 6-amino-4-{3-dimethylaminofenylamino)chinolin3- karbonitrilu podle postupu Příkladu 382. Vznikne 0,967 g [3-kyano-4-(3-dimethylaminofenylamino)chinolin-6-yl)amidu but-2-ynové kyseliny jako oranžové pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 370,2.
Příklad 394) [3-kyano-4_(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-6-yl]amid but-2-ynové kyseliny
Výsledná sloučenina se připraví z 0,694 g but-2-ynové kyseliny, 1,13 g isobutylchlormravenčanu, 0,833 g N-methylmorflinu a 1,00 g 4-(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-320 karbonitrilu podle postupu Příkladu 382. Vznikne 1,13 g [3-kyano-4-(4-dimethylaminofenylamino)chinolin-6-yl]amidu but-2-ynové kyseliny jako cihlově červené pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 370,2.
Příklad 395)
4- (3-bromfenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-karbonitrilhydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví z 0,400 g 4-chlor-6-dimethylaminochinolin-3-karbonitrilu a 3-bromanilinu podle postupu Příkladu 377. Surový produkt se dvakrát vaří v ethylacetátu a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 0,621 g 4-(3-bromfenylamino)-6-dimethylaminochinolin-3-karbonitrilhydrochloridu jako hnědého prášku.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 366, 368,9.
Příklad 396)
6-dimethylamino-4-(3-methoxyfenylamino)chinolin-3-karbonitrilhydrochlorid
Výsledná sloučenina se připraví z 0,400 g 4-chlor-6-dimethylaminochinolin-3-karbonitrilu a 0,256 g 3-methoxyanilinu podle postupu Příkladu 395. Vznikne 0,532 g 6-dimethylamino-4(3-methoxyfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu jako hnědého prášku.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 318,9.
Příklad 397)
2-brom-N-[4-[(3-bromfenylamino-3-kyanochinolin-6-yl]acetamid
Výsledná sloučenina se připraví z 1,50 g 6-amino-4-(3-bromfenylamino)chinolin-3-karbonitrilu, 0,538 g triethylaminu a 1,08 g bromacetylbromidu podle postupu Příkladu 380. Vznikne
-158CZ 299136 B6
1,55 g 2-brom-N-[4-[(3-bromfenylamino-3-kyanochinolin-6-yl]acetamidu jako žlutohnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (elektrospray m/e): M+H 458,9. 460,9.
Příklad 398)
6-jod-4-[3-(methoxyfenylamino)chinolin-3-karbonitril
Výsledná sloučenina se připraví z 1,00 g 4-chlor-6-jodchinolin-3-karbonitrilu a 0,469 g 3-methoxyanilinu podle postupu Příkladu 377. Surový produkt se filtruje přes silikagel s 20% roztokem ethylacetátu v methylenchloridu, rozpouštědlo se odpaří a produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Vznikne 1,09 g 6-jod-4-[3-methoxyfenylamino)chinolin-3-karbo15 nitirlu jako žlutých krystalů.
Hmotové spektrum (elektrospray, m/e): M+H 401,9.
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Substituované 3-kyanochinoliny obecného vzorce I

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    25 1. Substituované 3-kyanochinoliny obecného vzorce I (CH2)n-X (i), kde
    X znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním
    30 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo znamená pyridinyl, pyrimidinyl nebo fenyl, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě mono-, di- nebo tri substituovány substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenmethyl, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkanoyloxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy
    35 o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina nebo karbalkylová skupina vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupina, fenyl, thioofenoxyskupina, benzoyl, benzyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 2 až 12 atomech uhlíku, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenoylaminoskupina
    40 nebo alkynoylaminoskupina vždy o 3 až 8 atomech uhlíku nebo benzoylaminoskupina,
    -159CZ 299136 B6 n znamená O až 1,
    Y znamená -NH-, -0-, -S-, nebo -NR-,
  2. 5 R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    Ri, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, alkenyloxyskupinu nebo alkynyloxyskupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxymethyl, halogenmethyl, alkanoyloxyskupinu o 1 až
  3. 10 6 atomech uhlíku, alkenoyloxyskupinu nebo alkynoyloxyskupinu vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, alkanoyloxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkenoyloxymethyl nebo alkynoyloxymethyl vždy o 4 až 9 atomech uhlíku, alkoxymethyl o 2 až 7 atomech uhlíku, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo alkylsulfonamidoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu nebo alkynylsulfonamidoskupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku,
  4. 15 hydroxyskupinu, trifluoromethyl, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyl, karboalkoxyskupinu nebo karboalkylovou skupinu vždy o 2 až 7 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, fenyl, thiofenoxyskupinu, benzyl, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinu o 2 až 12 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, N-alkylaminoalkyl o 2 až 7 atomech uhlíku, N,N20 dialkylaminoalkyl o 3 až 14 atomech uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, některou ze skupin
    R5-CONH(CH2)p- RSx S— (C(R6)2)q—CONH(CH2)p> b
    R8—=-CONH(CH2)p>
    R8 CONH(CH2)pR<
    - 160CZ 299136 B6
    Re Βδ
    CONH(CH2)p
    Re >=< r8 Rs
    R8 CONH(CH2)p>=\/R8 Z-(C(R6)2)qYr8 ) ς r9 Re
    R,
    R8 pONH(CH2)p- R7^CONH(CH2)p- „ ^CONH(CH2)P . Re Rs
    Rfi /=
    Re
    R
    Rs
    CONH(CH2)PR, o
    Rf
    CONH(CH2)PCo(Ra)2-)m
    RSHN
    NH(CH2)p- y-NH(CH2)p. O (RshN, —NH(CH2)pr5q
    0'
    RSHN \-O(CH2)p- ý-O(CH2)pv ’ O
CZ0351799A 1997-04-03 1998-04-02 Substituované 3-kyanochinoliny CZ299136B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82660497A 1997-04-03 1997-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ351799A3 CZ351799A3 (cs) 2000-05-17
CZ299136B6 true CZ299136B6 (cs) 2008-04-30

Family

ID=25247041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0351799A CZ299136B6 (cs) 1997-04-03 1998-04-02 Substituované 3-kyanochinoliny

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0973746B1 (cs)
JP (2) JP4537500B2 (cs)
KR (1) KR100531969B1 (cs)
CN (1) CN1121391C (cs)
AR (1) AR012313A1 (cs)
AT (1) ATE250583T1 (cs)
AU (1) AU750906B2 (cs)
BR (1) BR9808478A (cs)
CA (1) CA2285241C (cs)
CZ (1) CZ299136B6 (cs)
DE (1) DE69818442T2 (cs)
DK (1) DK0973746T3 (cs)
ES (1) ES2209124T3 (cs)
HU (1) HU229549B1 (cs)
IL (1) IL132192A0 (cs)
NO (1) NO313827B1 (cs)
NZ (1) NZ337782A (cs)
PL (1) PL196471B1 (cs)
PT (1) PT973746E (cs)
RU (1) RU2202551C2 (cs)
SK (1) SK284922B6 (cs)
TR (1) TR199902946T2 (cs)
TW (1) TWI228492B (cs)
UA (1) UA73073C2 (cs)
WO (1) WO1998043960A1 (cs)
ZA (1) ZA982771B (cs)

Families Citing this family (378)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69733825T2 (de) 1996-09-25 2006-06-08 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
EA004316B1 (ru) 1998-08-18 2004-02-26 Дзе Реджентс Ов Дзе Юниверсити Ов Калифорния Способ лечения гиперсекреции слизи
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
EP2896612A1 (en) 1998-09-29 2015-07-22 Wyeth Holdings LLC Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
AU2004200300A1 (en) * 1998-09-29 2004-02-19 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors
EA004436B1 (ru) * 1998-09-29 2004-04-29 Уайт Холдингз Корпорейшн Замещенные 3-цианохинолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
PL351619A1 (en) * 1999-02-27 2003-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
US6548496B2 (en) 1999-04-21 2003-04-15 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
HUP0200816A3 (en) * 1999-04-21 2003-06-30 Wyeth Holdings Corp Madison Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6355636B1 (en) 1999-04-21 2002-03-12 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
US7192698B1 (en) 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
BR0015203A (pt) 1999-11-05 2002-07-16 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
MXPA02006086A (es) * 1999-12-29 2004-08-23 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de proteina-cinasas.
US6384051B1 (en) 2000-03-13 2002-05-07 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
BR0109165A (pt) * 2000-03-13 2003-04-22 American Cyanamid Co Método de tratamento de pólipos colÈnicos
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
ES2280375T3 (es) * 2000-04-08 2007-09-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
WO2002002534A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-10 Astrazeneca Ab Quinazolines with therapeutic use
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
JP2004517059A (ja) 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
AU2002210714A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004523509A (ja) * 2000-12-29 2004-08-05 ワイス ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの置換体の位置選択的調製方法
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
EP1412367A4 (en) 2001-06-21 2006-05-03 Ariad Pharma Inc NEW CHINOLINE AND ITS USE
EP1408971A4 (en) * 2001-06-21 2006-01-25 Ariad Pharma Inc NEW QUINOLINES AND THEIR USES
US7501516B2 (en) 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
IL161921A0 (en) * 2001-11-27 2005-11-20 Wyeth Corp 3-Cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
WO2003047584A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002347336A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2328029T3 (es) 2002-01-28 2009-11-06 Ube Industries, Ltd. Proceso para producir un derivado de quinazolin-4-ona.
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
UA77765C2 (en) 2002-03-13 2007-01-15 Array Biopharma Inc N3 alkylated derivatives of benzimidazole as mek inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
KR100557020B1 (ko) * 2002-04-30 2006-03-03 영진약품공업주식회사 카스파제-3 저해제로서의 퀴놀린 유도체, 이의 제조방법및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
DK1585966T3 (da) 2002-07-15 2012-02-20 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med anti-ErbB2-antistoffet rhuMab 2C4
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
CL2004000016A1 (es) * 2003-01-21 2005-04-15 Wyeth Corp Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina.
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
WO2004069249A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2004069250A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
AU2004220525B2 (en) 2003-03-12 2011-03-31 Vasgene Therapeutics, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
US7381410B2 (en) 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
WO2004108703A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108704A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
MXPA06001254A (es) 2003-07-31 2006-05-17 Sanofi Aventis Derivados de aminoquinolina y su uso como ligantes de adenosina a3.
RU2317290C2 (ru) * 2003-07-31 2008-02-20 Санофи-Авентис Производные аминохинолина и их применение в качестве лигандов аденозина а3
EP1660453A2 (en) * 2003-08-19 2006-05-31 Wyeth Holdings Corporation Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
ES2651730T3 (es) 2003-09-26 2018-01-29 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
AU2004316290C1 (en) 2003-11-06 2012-02-02 Seagen Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
WO2005047259A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Wyeth 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml)
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CA2545660C (en) 2003-11-19 2013-06-04 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
CN1882347A (zh) 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
US7799772B2 (en) 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
WO2005058318A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
EP1711467A2 (en) 2004-01-16 2006-10-18 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
ATE492564T1 (de) 2004-03-12 2011-01-15 Vasgene Therapeutics Inc Ephb4-bindende antikörper zur inhibierung von angiogenese und tumorwachstum
AU2005224081B2 (en) 2004-03-12 2011-06-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
CA2556227C (en) 2004-03-31 2013-03-19 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
SI2471813T1 (sl) 2004-07-15 2015-03-31 Xencor, Inc. Optimirane Fc variante
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
JP5219513B2 (ja) 2004-09-23 2013-06-26 バスジーン セラピューティクス，インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ES2444866T3 (es) 2004-10-20 2014-02-27 Merck Serono Sa Derivados de 3-arilamino piridina
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
CA2587617C (en) 2004-11-12 2011-02-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
HUP0402371A2 (en) * 2004-11-15 2006-09-28 Sanofi Aventis Novel 125-i-labeled amino-quinoline derivatives
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
CA2592177A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
CN113952459B (zh) 2005-02-03 2025-02-11 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
PL1850874T3 (pl) 2005-02-23 2014-03-31 Genentech Inc Wydłużanie czasu do progresji choroby lub przeżycia u chorych na raka jajnika stosujących pertuzumab
AU2006247520A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
KR20080016671A (ko) * 2005-05-25 2008-02-21 와이어쓰 치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법
AU2006268227A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc Optimized anti-Ep-CAM antibodies
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
EP1953148B1 (en) 2005-10-28 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ES2379656T3 (es) 2006-01-31 2012-04-30 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de cinasas y procedimientos de utilización de los mismos
DK2054418T3 (da) 2006-07-06 2012-02-27 Array Biopharma Inc Dihydrothieno-pyrimidiner som AKT-proteinkinase-inhibitorer
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
CA2654583C (en) 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
ME01786B (me) 2006-08-14 2014-09-20 Xencor Inc Optimizovana antitela usmerena na cd19
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
PL2068880T3 (pl) 2006-09-18 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Sposób leczenia raka z mutacjami EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
CN101680897B (zh) 2007-03-02 2013-11-13 健泰科生物技术公司 基于低her3表达预测对her二聚化抑制剂的响应
EP2708557A1 (en) 2007-05-30 2014-03-19 Xencor, Inc. Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
WO2009006567A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
CA2693715C (en) 2007-07-27 2015-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
CA2696164C (en) 2007-08-13 2018-06-12 Vasgene Therapeutics, Inc. Cancer treatment using humanized antibodies that bind to ephb4
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
HUE044466T2 (hu) 2007-12-26 2019-10-28 Xencor Inc Megváltozott FcRn-kötõdési képességû Fc variánsok
AU2009204025B2 (en) 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN101932565B (zh) 2008-01-09 2013-06-12 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
EP2615183B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
MX365008B (es) 2008-06-17 2019-05-20 Wyeth Llc Combinaciones antineoplasticas que contienen hki-272 y vinorelbina.
EP2326329B1 (en) 2008-08-04 2017-01-11 Wyeth LLC Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
AU2009279940B2 (en) 2008-08-04 2014-01-16 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
PT3000467T (pt) 2009-04-06 2023-03-30 Wyeth Llc Regime de tratamento utilizando neratinib para o cancro de mama
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
US20120269803A1 (en) 2009-10-21 2012-10-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
CA2777304A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Marion Hitchcock Substituted benzosulphonamides
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
JP2013521487A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 カルペン，オッリ Ｅｇｆｒ阻害剤を用いる処置のための患者を選択する方法
JP2013522267A (ja) 2010-03-17 2013-06-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
BR112012024489A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Zymeworks Inc anticorpos com função efetora suprimida ou aumentada
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
WO2011140442A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
ES2773693T3 (es) * 2010-06-09 2020-07-14 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co Ltd Derivados de cianoquinolina
JP5770281B2 (ja) * 2010-07-14 2015-08-26 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害薬として有用な新規な縮合複素環式誘導体
UY33549A (es) * 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
CA2812087A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2012122011A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Amino-quinolines as kinase inhibitors
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
WO2012135781A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
KR20140082710A (ko) 2011-09-20 2014-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
SG11201401937YA (en) 2011-11-04 2014-05-29 Hoffmann La Roche New aryl-quinoline derivatives
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
MX2014010750A (es) 2012-03-08 2015-02-05 Halozyme Inc Anticuerpos receptores del factor de crecimiento anti-epidermico condicionalmente activos y metodos de uso de los mismos.
KR20140148388A (ko) 2012-03-27 2014-12-31 제넨테크, 인크. Her3 억제제와 관련된 진단 및 치료
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
AU2014220300B2 (en) 2013-02-21 2016-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
MX2015011898A (es) 2013-03-13 2016-05-05 Genentech Inc Compuestos de pirazolo y usos de los mismos.
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN103275001B (zh) * 2013-06-14 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法
WO2015035062A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
SG11201601770YA (en) 2013-09-12 2016-04-28 Halozyme Inc Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
CA2924286C (en) 2013-09-17 2022-06-21 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
DK3083686T4 (da) 2013-12-17 2023-05-30 Hoffmann La Roche Fremgangsmåder til behandling af cancere ved anvendelse af PD-1-aksebindende antagonister og taxaner
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015108907A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CR20160500A (es) 2014-03-31 2016-12-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20250021621A (ko) 2015-05-12 2025-02-13 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
WO2016205320A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
KR20200022527A (ko) 2015-07-06 2020-03-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 조정제로서의 6-아미노-퀴놀린-3-카르보니트릴
ME03425B (me) 2015-07-06 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu
CN108026110B (zh) 2015-08-26 2022-02-08 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物
HK1256912A1 (zh) 2015-09-04 2019-10-04 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
MX2018004109A (es) 2015-10-05 2018-09-27 Univ Columbia Activadores de flujo autofágico y fosfolipasa d y depuración de acumulaciones de proteína que incluyen tau y tratamiento de proteinopatías.
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
PL3389662T3 (pl) 2015-12-16 2022-04-04 Genentech, Inc. Sposób wytwarzania trójpierścieniowych związków inhibitorów pi3k oraz sposoby ich zastosowania do leczenia raka
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2017185089A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Obi Pharma, Inc. Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
PT3468997T (pt) 2016-06-08 2023-12-07 Debra Zack Tratamento de doenças relacionadas com igg4 com anticorpos anti-cd19 com ligação cruzada a cd32b
JP2019527037A (ja) 2016-06-08 2019-09-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
CA3029457A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
BR112019001656A2 (pt) 2016-07-27 2019-05-28 Obi Pharma Inc composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
US11000601B2 (en) 2016-11-21 2021-05-11 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
PL3589754T3 (pl) 2017-03-01 2023-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
US11859252B2 (en) 2017-09-08 2024-01-02 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
EP3740756A4 (en) 2018-01-15 2021-10-27 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd AGENTS AND METHODS FOR PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE
JP7307733B2 (ja) 2018-01-26 2023-07-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CR20230287A (es) 2018-01-26 2023-07-26 Exelixis Inc COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-358)
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN112771177A (zh) 2018-05-21 2021-05-07 纳米线科技公司 分子基因标签及其使用方法
MA52968A (fr) 2018-06-23 2021-04-28 Hoffmann La Roche Méthodes de traitement du cancer du poumon à l'aide d'un antagoniste de liaison à l'axe pd-1, d'un agent de platine et d'un inhibiteur de la topoisomérase ii
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
CN108752248A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 常州大学 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法
US20200171146A1 (en) 2018-07-18 2020-06-04 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
AU2019312670B2 (en) 2018-08-01 2025-01-02 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
WO2020061349A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
WO2020077409A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
EP3931565A4 (en) 2019-02-27 2023-04-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd METHODS AND AGENTS FOR ASSESSING T LYMPHOCYTE FUNCTION AND PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP2022547483A (ja) 2019-09-04 2022-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｄ８結合性作用剤およびその使用
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
MX2022007158A (es) 2019-12-13 2022-07-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso.
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021154761A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
JP2023520650A (ja) 2020-03-30 2023-05-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）））アミノ）８－クロロ－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルＣｏｔ阻害剤化合物の固体形態
JP7446475B2 (ja) 2020-04-02 2024-03-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｏｔ阻害剤化合物を調製するためのプロセス
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
EP4168118A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
CN115843335A (zh) 2020-06-30 2023-03-24 国家医疗保健研究所 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法
WO2022006386A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Enliven Therapeutics, Inc. Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN116568824A (zh) 2020-08-03 2023-08-08 基因泰克公司 淋巴瘤的诊断和治疗方法
CN115803325B (zh) 2020-08-10 2024-04-26 上海和誉生物医药科技有限公司 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP4204094A1 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
EP4217071A1 (en) 2020-09-23 2023-08-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022076462A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
WO2022178205A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
JP2025512824A (ja) 2022-04-01 2025-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
KR20250008898A (ko) 2022-05-11 2025-01-16 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
CN115057776B (zh) * 2022-06-15 2023-08-22 必维申瓯质量技术服务温州有限公司 2-萘甲酸乙酯衍生物的合成方法
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
PE20250876A1 (es) 2022-08-11 2025-03-28 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos de tetrahidrotiazepina
JP2025526727A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
EP4608424A1 (en) 2022-10-24 2025-09-03 AGS Therapeutics SAS Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025176847A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
AU7228896A (en) * 1995-10-16 1997-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as h+-atpases
US6008230A (en) * 1995-10-16 1999-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline compounds as H+ -ATPases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1121391C (zh) 2003-09-17
CN1259125A (zh) 2000-07-05
DE69818442D1 (de) 2003-10-30
WO1998043960A1 (en) 1998-10-08
RU2202551C2 (ru) 2003-04-20
ES2209124T3 (es) 2004-06-16
ZA982771B (en) 1999-10-01
UA73073C2 (uk) 2005-06-15
TWI228492B (en) 2005-03-01
SK284922B6 (sk) 2006-02-02
HUP0002112A3 (en) 2000-10-30
HU229549B1 (en) 2014-01-28
CA2285241C (en) 2013-06-25
CA2285241A1 (en) 1998-10-08
DK0973746T3 (da) 2004-02-02
NO994798D0 (no) 1999-10-01
SK135799A3 (en) 2000-05-16
CZ351799A3 (cs) 2000-05-17
NZ337782A (en) 2001-04-27
AU6877798A (en) 1998-10-22
JP5086301B2 (ja) 2012-11-28
NO994798L (no) 1999-11-24
EP0973746B1 (en) 2003-09-24
JP4537500B2 (ja) 2010-09-01
HK1024917A1 (en) 2000-10-27
BR9808478A (pt) 2003-09-30
AR012313A1 (es) 2000-10-18
PL335999A1 (en) 2000-06-05
JP2009197019A (ja) 2009-09-03
NO313827B1 (no) 2002-12-09
HUP0002112A2 (hu) 2000-09-28
DE69818442T2 (de) 2004-07-08
KR100531969B1 (ko) 2005-11-30
EP0973746A1 (en) 2000-01-26
PT973746E (pt) 2004-02-27
PL196471B1 (pl) 2008-01-31
AU750906B2 (en) 2002-08-01
TR199902946T2 (xx) 2000-03-21
KR20010006047A (ko) 2001-01-15
ATE250583T1 (de) 2003-10-15
IL132192A0 (en) 2001-03-19
JP2001519788A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
EP1117659B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
USRE42376E1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US6384051B1 (en) Method of treating or inhibiting colonic polyps
EP1268487B1 (en) Tricyclic protein kinase inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HK1024917B (en) Substituted 3-cyano quinolines
HK1035188B (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180402