ES2573336T3 - Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: X, X1, X2 son C y X3 es C o N; R1, R2, R3 y R4 independientemente no existen, son hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, - NR7S(O)1-2R, -S(O)1-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9; R5 independientemente no existe, es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, en el que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -C(O)R16,-C(O)OR16, -NR16C(O)R17, - NR16S(O)1-2R17, -CF3, -OCF3, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y fenilo están independientemente opcionalmente sustituidos con R9; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en el que R6 está independientemente opcionalmente sustituido con R9; cada R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros o fenilo, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R7 y R8 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; cada R9 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C1-C12, halógeno, - (alquileno C0-C6)CN, -(alquileno C0-C6)OR10, -(alquileno C0-C6)SR10, -(alquileno C0-C6)NR10R11, -(alquileno C0- C6)CF3, -(alquileno C0-C6)NO2, -(alquileno C0-C6)C(O)R10,-(alquileno C0-C6)C(O)OR10, -(alquileno C0- C6)C(O)NR10R11, -(alquileno C0-C6)NR10C(O)R11 ,-(alquileno C0-C6)S(O)1-2R10, -(alquileno C0-C6)NR10S(O)1-2R11, - 30 (alquileno C0-C6)S(O)1-2NR10R11, -(alquileno C0-C6)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-C6)( heterociclilo de entre 3 y 10 miembros), -(alquileno C0-C6)C(O)( heterociclilo de entre 3 y 10 miembros), o -(alquileno C0-C6)(arilo de entre 6 y 10 miembros), en el que cada R9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, -CF3, -CN, - OR12,-SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con oxo o halógeno; cada R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo o cicloalquilo C3-C6, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo,-CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, - NR14R15, -CN, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R10 y R11 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; cada R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R12 y R13 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno; cada R14 y R15 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R14 y R15 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno; cada R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo o cicloalquilo C3-C6, en el que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo,-CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, - NR18R19, -CN, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, -OR20, -NR20R21 u oxo; o R16 y R17 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; cada R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R18 y R19 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno; y cada R20 y R21 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; distintos a N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida; 5-amino-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida; 5-amino-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-Indazol-3-carboxamida; N-[1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-[2-(dietilamino)etil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; ácido 4-[(2H-indazol-3-ilcarbonil)amino]-1H-pirazol-1-acético; N-[1-[2-(fenilmetoxi)etil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-(4-cianobutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; o N-[1-[(3-cianofenil)metil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida.
Description
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piridilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, piridazinilo y 1,3,4-triazin-2-ilo, son otro ejemplo de grupos heterociclos. Algunos sustituyentes para los "heterociclos opcionalmente sustituidos" incluyen hidroxilo, alquilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, alquilo sustituido con halo, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino.
"Heteroarilo" solo y cuando se usa como una fracción en un grupo complejo tal como un grupo heteroaralquilo, se refiere a cualquier sistema anular mono, bi o tricíclico en el que al menos un anillo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, y en un ejemplo de realización, al menos un heteroátomo es nitrógeno. Véase, por ejemplo, el Lang’s Handbook of Chemistry, supra. En la definición está incluido cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos de heteroarilo esté condensado con un anillo de arilo. En una realización, el heteroarilo incluye grupos aromáticos monocíclicos de entre 4 y 6 miembros en los que uno o más átomos de anillo son nitrógeno, azufre u oxígeno. En otra realización, el heteroarilo incluye grupos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros en los que uno o más átomos de anillo son nitrógeno, azufre u oxígeno. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo (tanto sustituidos como o sin sustituir) incluyen tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolo[1,5b]piridazinilo, imidazol[1,2-a]pirimidinilo y purinilo, así como derivados benzocondensados, por ejemplo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo e indolilo. Algunos ejemplos adicionales de grupos "heteroarilo" son: 1,3-tiazol-2-ilo, 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, sal sódica de 4-(carboximetil)-5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-5-ilo, 2-metil1,3,4-triazol-5-ilo, 2-hidroxi-1,3,4-triazol-5-ilo, sal sódica de 2-carboxi-4-metil-1,3,4-triazol-5-ilo, 2-carboxi-4-metil1,3,4-triazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-tiol-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-amino1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(1-(dimetilamino)et-2-il)-1H-tetrazol-5-ilo, 1(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, sal sódica de 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-ilo, 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5ilo, sal sódica de 1-(ácido metilsulfónico)-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3triazol-5-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, N-óxido de pirid-2-ilo, 6-metoxi-2-(n-óxido)-piridaz-3ilo, 6-hidroxipiridaz-3-ilo, 1-metilpirid-2-ilo, 1-metilpirid-4-ilo, 2-hidroxipirimid-4-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-4-metilas-triazin-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-4-(formilmetil)-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-astriazin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-as-triazin-3-ilo, sal sódica de 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-astriazin-3ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-6-metoxi-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5oxo-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2-metil-as-triazin-3-ilo, 2,5-dihidro-5-oxo-2,6-dimetil-as-triazin-3-ilo, tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo y 8-aminotetrazolo[1,5-b]-piridazin-6-ilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos según se ha descrito para los heterociclos.
En algunas realizaciones en particular, un grupo heterociclilo está unido a un átomo de carbono del grupo heterociclilo. A modo de ejemplo, algunos grupos heterociclilo unidos a un carbono incluyen reordenaciones del enlace en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de un anillo de piridina, en la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5 o 6 de un anillo de pirimidina, en la posición 2, 3, 5 o 6 de un anillo de pirazina, en la posición 2, 3, 4 o 5 de un anillo de furano, de tetrahidrofurano, de tiofurano, de tiofeno, de pirrol o de tetrahidropirrol, en la posición 2, 4 o 5 de un anillo de oxazol, de imidazol o de tiazol, en la posición 3, 4 o 5 de un anillo de isoxazol, de pirazol o de isotiazol, en la posición 2 o 3 de un anillo de aziridina, en la posición 2, 3 o 4 de un anillo de azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de un anillo de quinolina o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de un anillo de isoquinolina.
En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo está unido por N. A modo de ejemplo, el grupo de heterociclilo
o de heteroarilo unido por nitrógeno incluye reordenaciones del enlace en la posición 1 de una aziridina, una azetidina, un pirrol, una pirrolidina, una 2-pirrolina, una 3-pirrolina, un imidazol, una imidazolidina, una 2-imidazolina, una 3-imidazolina, un pirazol, una pirazolina, una 2-pirazolina, una 3-pirazolina, una piperidina, una piperazina, un indol, una indolina, un 1H-indazol, en la posición 2 de un isoindol o una isoindolina, en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol o una β-carbolina. "Grupo saliente" se refiere a una porción de un primer reactivo de una reacción química que es desplazada del primer reactivo en la reacción química. Algunos ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, átomos de halógeno, grupos alcoxi y sulfoniloxi. Algunos ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metil sulfoniloxi (grupo mesilato) y grupos trifluorometilsulfoniloxi (grupo triflato)) y arilsulfoniloxi (por ejemplo, p-toluensulfoniloxi (grupo tosilato) y p-nitrosulfoniloxi (grupo nosilato)).
"Opcionalmente sustituido" salvo que se especifique de otro modo, significa que un grupo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más (por ejemplo, 0, 1, 2, 3 o 4) de los sustituyentes indicados para ese grupo en el que dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En una realización un grupo opcionalmente sustituido tiene 1 sustituyente. En otra realización un grupo opcionalmente sustituido tiene 2 sustituyentes. En otra realización un grupo opcionalmente sustituido tiene 3 sustituyentes.
En determinadas realizaciones se describen genéricamente grupos divalentes sin unas configuraciones específicas de enlace, por ejemplo, en el grupo -CH2C(O)-. Se entiende que la descripción genérica pretende incluir ambas configuraciones de enlace, salvo que se especifique de otro modo. Por ejemplo, en el grupo R1-R2-R3, si el grupo R2 se describe como -CH2C(O)-, entonces se entiende que este grupo puede estar unido como R1-CH2C(O)-R3 y como R1-C(O)CH2-R3, salvo que se especifique de otro modo.
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"Prospecto" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de los productos terapéuticos, que contiene información sobre las indicaciones, el uso, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o las advertencias relativas al uso de dichos productos terapéuticos.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición tanto ácida como básica. "Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente ni de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos pueden seleccionarse de entre clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
Algunas "sales de adición básica farmacéuticamente aceptables" incluyen las obtenidas a partir de bases inorgánicas tales como sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, de hierro, de cinc, de cobre, de manganeso, de aluminio y similares. Particularmente, las sales de adición básica son las sales de amonio, de potasio, de sodio, de calcio y de magnesio. Algunas sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Particularmente, las bases orgánicas no tóxicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una formulación "estéril" es aséptica o está exenta de cualquier microorganismo vivo y de sus esporas.
"Estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o los grupos en el espacio. Algunos estereoisómeros incluyen los diastereómeros, los enantiómeros, los confórmeros y similares.
"Quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de ser imágenes especulares no superponibles entre sí, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre la imagen especular de su compañero.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen unas propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales o actividades biológicas. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía, tal como HPLC.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Las definiciones estereoquímicas y las convenciones usadas en el presente documento siguen de forma general el
S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y el Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Muchos compuestos orgánicos pueden existir en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en un plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para indicar el signo de rotación de la luz polarizada en un plano por parte del compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina a menudo mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina en forma de una mezcla racémica o un racemato, que puede producirse cuando no ha habido una estereoselección ni una estereoespecificidad en una reacción o un proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales con diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como una isomería cetoenólica y de imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones del enlace.
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Un "solvato" se refiere a una asociación o a un complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la presente invención. Algunos ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua.
Un "sujeto", un "individuo" o un "paciente" es un vertebrado. En determinadas realizaciones, el vertebrado es un mamífero. Algunos mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales de granja (tales como vacas), animales de deporte, mascotas (tales como gatos, perros y caballos), primates, ratones y ratas. En determinadas realizaciones, un mamífero es un ser humano.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, la afección o el trastorno en particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, la afección o el trastorno en particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, la afección o el trastorno en particular descrito en el presente documento. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto, y preferentemente detener) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto, y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento del tumor; y/o aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Hasta el punto en el que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o la determinación de la tasa de respuesta (TR). En el caso de trastornos inflamatorios o inmunológicos, la cantidad terapéutica eficaz es una cantidad suficiente para disminuir o aliviar un trastorno alérgico, los síntomas de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria o los síntomas de una reacción inflamatoria aguda (por ejemplo, del asma). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en el presente documento suficiente para disminuir significativamente la actividad, la expresión o el número de citocinas Th2 o de linfocitos B.
"Tratamiento" (y variaciones tales como "tratar" o "tratando") se refiere a la intervención clínica en un intento de alterar el curso natural del individuo o de la célula que se está tratando, y puede llevarse a cabo bien como profilaxis
o bien durante el curso de la patología clínica. Algunos efectos deseables del tratamiento incluyen la prevención de la aparición o de la reaparición de la enfermedad, el alivio de los síntomas, la disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, estabilizar el estado de la enfermedad (es decir, que no empeore), prevenir las metástasis, disminuir la tasa de progresión de la enfermedad, mejorar o paliar el estado patológico, prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibiera tratamiento y una remisión o un pronóstico mejorado. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para retrasar el desarrollo de una enfermedad o de un trastorno, o para ralentizar la progresión de una enfermedad o de un trastorno. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o el trastorno, así como aquellos con tendencia a tener la afección o el trastorno (por ejemplo, a través de una mutación genética) o aquellos en los que la afección o el trastorno va a ser prevenido.
Los términos "compuesto(s) de esta invención" y "compuesto(s) de la presente invención", salvo que se indique de otro modo, incluyen los compuestos de fórmula I y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos, los metabolitos, los isótopos, las sales (por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables) y los profármacos de los mismos.
INHIBIDORES DE LA ITK
Un aspecto incluye un compuesto de fórmula I:
estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
X, X1, X2 son C y X3 es C o N; R1, R2, R3 y R4 independientemente no existen, son hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7,
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R5 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, en los que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, y en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos con oxo o halógeno; R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R6 está independientemente opcionalmente sustituido con R9; cada R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros o fenilo, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y fenilo están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, -CF3, -OCF3 u oxo; o R7 y R8 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; cada R9 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, (alquileno C0-C6)CN, -(alquileno C0-C6)OR10, -(alquileno C0-C6)SR10, -(alquileno C0-C6)NR10R11, -(alquileno C0-C6)CF3, -(alquileno C0-C6)NO2, -(alquileno C0-C6)C(O)R10,-(alquileno C0-C6)C(O)OR10, -(alquileno C0C6)C(O)NR10R11, -(alquileno C0-C6)NR10C(O)R11 ,-(alquileno C0-C6)S(O)1-2R10, -(alquileno C0-C6)NR IOS(O)1-2R II, -(alquileno C0-C6)S(O)1-2NR10R11, -(alquileno C0-C6)(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C0-C6)(3-10 miembros heterociclilo), -(alquileno C0-C6)C(O)(heterociclilo de entre 3 y 10 miembros), o -(alquileno C0-C6)(arilo de entre 6 y 10 miembros), en los que cada R9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OR12,-SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con oxo o halógeno, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con oxo o halógeno, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con oxo
o halógeno; cada R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo o cicloalquilo C3-C6, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo,-CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo, cicloalquilo C2-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R10 y R11 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; cada R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R12 y R13 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno; cada R14 y R15 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R14 y R15 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno; cada R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo o cicloalquilo C3-C6, en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, fenilo y cicloalquilo están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo,-CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, heterociclilo de entre 3 y 6 miembros, fenilo, cicloalquilo C2-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R16 y R17 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y cada R18 y R19 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o R18 y R19 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno.
En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula I son distintos a:
N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida; 5-amino-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida; 5-amino-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-[2-(dietilamino)etil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitro-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; ácido 4-[(2H-indazol-3-ilcarbonil)amino]-1H-pirazol-1-acético; N-[1-[2-(fenilmetoxi)etil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; N-[1-(4-cianobutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida; o N-[1-[(3-cianofenil)metil]-1H-pirazol-4-il]-1H-indazol-3-carboxamida.
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Los compuestos excluidos son conocidos a partir de análogos químicos previos a la fecha de presentación de la presente solicitud. El tipo de uso es desconocido.
En determinadas realizaciones, X, X1, X2 y X3 son C.
En determinadas realizaciones, R1 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno o -OR7.
En determinadas realizaciones, X3 es N; R4 no existe; y X, X1, y X2 son C.
En determinadas realizaciones, R1 independientemente no existe, es hidrógeno, halógeno o -OR7, en los que R1 está opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R1 es hidrógeno o -OCH3. En determinadas realizaciones, R1 es hidrógeno, F o -OCH3.
En determinadas realizaciones, R2 independientemente no existe, es hidrógeno, halógeno, -OR7 o heterociclilo de entre 5 y 6 miembros en los que R2 está opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, F, -OCH3, pirazolilo o piridinilo.
En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN o -NR7R8.
En determinadas realizaciones, R2 es heterociclilo de entre 3 y 10 miembros opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R2 es dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, piridzainilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 3,6-dihidropiridinilo, pirazolilo, piperidinilo, 2,3-dihidropirido[3,2-b][1.4]oxazin o pirimidinilo, en los que R2 está opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno, halógeno, -OR7, CF3, CN o -NR7R8, dihidro-2H-pirano[2,3b]piridinilo, piridzainilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, 3,6-dihidropiridinilo, pirazolilo, piperidinilo, 2,3-dihidropirido[3,2-b][1.4]oxazin o pirimidinilo, en los que R1 está opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R3 independientemente no existe, es hidrógeno, halógeno, -OR7, -NR7R8, alquilo C1-C12, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R3 está opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno, metilo, etilo, Cl, F, -CH3, -OCH3, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o imidizolilo, en los que R3 está opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo o -NR7R8, en los que dicho alquilo está opcionalmente sustituido por halógeno o -OR10.
En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno, halógeno, -OR7, -NR7R8, alquilo C1-C12, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R3 está opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R4 independientemente no existe, es hidrógeno o -OR7, en los que R4 está opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R4 hidrógeno o -OCH3.
En determinadas realizaciones, X, X1, X2 y X3 son C; y R1 y R4 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones, X, X1, X2 y X3 son C; y R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8,-CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 independientemente no existen, son hidrógeno, alquilo C1-C12, halógeno, -OR7, heterociclilo de entre 5 y 6 miembros o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9. En determinadas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, halógeno, -OR7, heterociclilo de 5 a 6 miembros o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 independientemente no existen, son hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, F, Cl, -OCH3, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9. En determinadas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, F, Cl, -OCH3, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R3 y R4 independientemente no existen, son hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C12, y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C12, halógeno, -OR7, heterociclilo de entre 5 y 6 miembros o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9. En determinadas realizaciones, R1, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C12, y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C12, halógeno, -OR7,
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heterociclilo de entre 5 y 6 miembros o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R3 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno, y R2 independientemente no existe, es hidrógeno, F, -OCH3 o heterociclilo de entre 5 y 6 miembros, en los que R2 está opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R1, R3 y R4 son hidrógeno, y R2 es hidrógeno, F, -OCH3 o heterociclilo de entre 5 y 6 miembros, en los que R2 está opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R3 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno, y R2 es pirazolilo o piridinilo opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen, son hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C12, y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C12, halógeno, -OR7, heterociclilo de entre 5 y 6 miembros o fenilo, en los que R1, R2, R3 y R4 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C12, halógeno, -OR7, heterociclilo de entre 5 y 6 miembros o fenilo, en los que R3 está independientemente opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno y R3 es alquilo C1-C12, halógeno, -OR7, heterociclilo de entre 5 y 6 miembros o fenilo, en los que R3 está independientemente opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno y R3 es heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno y R3 es pirazolilo opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es pirazolilo opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno y R3 es heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 independientemente no existen o son hidrógeno y R3 es piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con R9. En determinadas realizaciones, R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 es piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y fenilo están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo están independientemente opcionalmente sustituidos con oxo o halógeno;
En determinadas realizaciones, R5 no existe, y R6 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R6 está independientemente opcionalmente sustituido con R9.
En determinadas realizaciones, R5 no existe y R6 es hidrógeno, de forma que -R5-R6 tomados conjuntamente es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, R5 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)-, (R)-CH(CH3)-, (S)-CH(CH3)-, (R)-CH(CH(CH3)2)-, (S)CH(CH(CH3)2)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-, (R)-CH(CH2CH3)-, (S)-CH(CH2CH3)-o -C(CH3)2-, en los que R5 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16 , -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, -NR16S(O)1-2R17, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y fenilo están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
En determinadas realizaciones, R5 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con -OH o -N(CH3)2.
En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno.
16
En determinadas realizaciones, cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo, en los que dicho alquilo está independientemente opcionalmente sustituido con 5 halógeno u oxo; o
R10 y R11 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo.
10 En determinadas realizaciones, cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
En determinadas realizaciones, cada R12 y R13 es independientemente hidrógeno o metilo.
15 En determinadas realizaciones, cada R14 y R15 es independientemente hidrógeno o metilo.
En determinadas realizaciones, cada R16 y R17 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en los que dicho alquilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; o
20 R16 y R17 están independientemente tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de entre 3 y 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno u oxo.
En determinadas realizaciones, cada R16 y R17 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
25 En determinadas realizaciones, cada R18 y R19 es independientemente hidrógeno o metilo.
En determinadas realizaciones, cada R20 y R21 es independientemente hidrógeno o metilo.
30 En determinadas realizaciones, X, X1, X2 y X3 son C, R1 y R4 son hidrógeno, R5 es alquileno C1-C6, en los que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno, oxo, alquilo
NR16R17
C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -OR16, -SR16, -, -CN, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16C(O)R17, NR16S(O)1-2R17, -CF3, -OCF3, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y fenilo están independientemente opcionalmente sustituidos con R9; y
35 R2 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, halógeno, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -OCF3, -NO2, C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de entre 3 y 10 miembros o arilo de entre 6 y 10 miembros, en los que R2 y R3 están independientemente opcionalmente sustituidos con R9.
40 En ciertas realizaciones cada R12-21 es independientemente hidrógeno o metilo.
Otro aspecto incluye un compuesto seleccionado entre los Ejemplos 1 -140, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
45 Otro aspecto incluye un compuesto seleccionado entre los Ejemplos 1 -279, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto incluye formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales con diferentes energías que son interconvertibles a través de una
50 barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como una isomería cetoenólica y de iminaenamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones del enlace.
55 Otro aspecto incluye un profármaco de fórmula I. Un profármaco es un compuesto que puede ser convertido en las condiciones fisiológicas o mediante una solvolisis en el compuesto especificado o en una sal de dicho compuesto. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, está unido covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de la presente invención. Los
60 residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos naturales designados habitualmente mediante símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindolo-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta
18
5
10
15
20
25
30
35
40
Los metabolitos se identifican, por ejemplo, mediante la preparación de un isótopo radiomarcado (por ejemplo, con14C o con 3H) de un compuesto de la invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como una rata, un ratón, una cobaya, un mono, o a un ser humano, dejando pasar un tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (normalmente entre aproximadamente 30 segundos y entre 30 horas) y aislando sus productos de conversión a partir de la orina, de la sangre o de otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente dado que están marcados (otros son aislados mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a los epítopos supervivientes en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de una forma convencional, por ejemplo, mediante una EM, una CL/EM
o un análisis mediante RMN. En general, el análisis de los metabolitos se lleva a cabo de la misma forma que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Siempre que los metabolitos no se encuentren por lo demás in vivo, son útiles en los ensayos diagnósticos para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en el arte químico, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente mediante el uso de métodos bien conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, se preparan mediante métodos descritos de forma general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1 -19, Wiley, N. Y. (1967 -1999 ed.) o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemise, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos).
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados individualmente o en forma de bibliotecas de compuestos que comprenden 2 o más compuestos, por ejemplo, entre 5 y 1.000 compuestos, o entre 10 y 100 compuestos. Las bibliotecas de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante una metodología combinatoria de ’división y mezcla’ o mediante múltiples síntesis paralelas mediante el uso de una química en fase de disolución o en fase sólida, mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula I.
Con fines ilustrativos, los siguientes Esquemas 1 -2 muestran un método general para la preparación de los compuestos de la presente invención, así como de los intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la siguiente sección de Ejemplos. Los expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas para la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento. Aunque algunos materiales y reactivos de partida específicos están representados en los Esquemas y se analizan a continuación, podrían sustituirse fácilmente por otros materiales y reactivos de partida para proporcionar una diversidad de derivados y/o de condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación pueden ser adicionalmente modificados a la luz de esta divulgación mediante el uso de la química conocida por los expertos en la materia.
Esquema 1
20
El Esquema 1 muestra un método para la preparación de los compuestos de fórmula I, en el que R1-R6 se han definido en el presente documento para la fórmula I. Los pirazoles 1-1 pueden ser alquilados para dar los pirazoles alquilados 1-2, mediante el uso de agentes alquilantes tales como haluros de alquilo o haluros de alquilo sustituidos 5 (por ejemplo, bromuro de etilo, bromometilbenceno o 1-bromometil-3-clorobenceno), o mediante el uso de unas condiciones alquilantes de tipo Mitsunobu mediante el uso de trifenilfosfina, una diamida, tal como DEAD, y un grupo hidroxialquilo o hidroxialquilo sustituido (por ejemplo, 1-feniletanol o 3-(dimetilamino)-1-fenilpropan-1-ol). Los pirazoles alquilados 1-2 pueden ser reducidos para dar los amino pirazoles 1-3 mediante el uso de unas condiciones tales como una hidrogenación o reducciones catalizadas por un metal de transición, tales como paladio e hidrógeno
10 gaseoso o sales de haluros de estaño en soluciones ácidas. Los amino pirazoles 1-3 pueden ser acoplados con los ácidos imidazo carboxcílicos 1-4 para formar las amidas 1-5 mediante el uso de unas condiciones de acoplamiento de amida. Las amidas 1-5 pueden ser adicionalmente derivatizadas mediante reacciones de acoplamiento cuando uno o más de R1, R2, R3 y R4 son independientemente halógeno (como se ejemplifica en el Esquema 2), para formar las amidas derivatizadas 1-6.
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