BRPI0618573A2 - compostos e composições como moduladores de lxr - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO MODULADORES DE LXR. A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de receptores hepáticos X (LXRs).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DE LXR".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedi- do Provisório de Patente U.S. Número 60/737.340, depositado em 14 de No- vembro de 2005. A descrição completa do presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade e para todas as finalidades.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos, composições far- macêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais com- postos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade de receptores hepáticos X (LXRs).

ANTECEDENTES

Receptores hepáticos X (LXRs), LXRα e LXRβ são receptores nucleares que regulam o metabolismo de vários lipídios importantes, incluin- do colesterol e ácido biliar. Enquanto que o LXRβ é expresso abundante- mente no corpo, LXRα é expresso no fígado e, até um grau menor, nos rins, intestino delgado, tecido adiposo, baço e glândulas adrenais.

LXRs se ligam ao promotor de transportador-1 de cassete de ligação a ATP (ABCA1) e aumentam a expressão do gene para produzir a proteína ABCA1. ABCA1 é uma proteína de transporte membrana-ligada que está envolvida na regulação de efluxo de colesterol de células extra- hepáticas sobre partículas de lipoproteína de alta densidade nascentes (H- DL). Mutações no gene de ABCA1 resultam em baixos níveis de HDL e um risco aumentado associado de doenças cardiovasculares, tais como ateros- clerose, enfarte do miocárdio e derrame isquêmico. Foi mostrado que ago- nistas de LXRα e β aumentam a expressão do gene de ABCA1 e, desse modo, aumentam o HDL colesterol e, como uma conseqüência, diminuem a absorção líquida de colesterol e o risco de doença cardiovascular. Agonistas de LXR também super-regulam a expressão de macrófago de apolipoproteí- na E (apoE) e ABCG1, ambos os quais contribuem para o efluxo de coleste- rol celular. Estimulando o efluxo de colesterol de macrófago através de su- per-regulação de expressão de ABCA1, ABCG1 e/ou apoE, bem como au- mentando a expressão de outros genes alvo, incluindo a proteína de transfe- rência de éster de colesterol e Iipase de lipoproteína, agonistas de LXR in- fluenciam as lipoproteínas no plasma.

Os novos compostos da presente invenção modulam a atividade de LXRs e, portanto, espera-se que sejam úteis no tratamento de doenças LXR-associadas, tais como doenças cardiovasculares, inflamação e distúr- bios do metabolismo de glicose, tais como resistência à insulina e obesidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual:

R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, C6- ioarila, C5-10heteroarila, C3-12cicloalquila e C3-8heterocicloalquila; contanto que Ri e R2 não sejam ambos hidrogênio; em que cada arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R1 ou R2 pode ser opcionalmente substi- tuída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de ciano, nitro, halo, hidróxi, alquila, alcóxi, halo-alquila, halo-alcóxi, -C(O)R6a, C(O)OR e a, C(0)NR6aR6b, NR6aR6bC(0)R6a e NR6 a R6b; em que 6a e 6b são independen- temente selecionados de hidrogênio e C1-4alquila;

R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-4alquila;

R5 é selecionado de C6-10arila, C5-i0heteroarila, C3-12cicloalquila e C3-8heterocicloalquila; em que cada arila, heteroarila, cicloalquila ou hete- rocicloalquila de R5 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais indepen- dentemente selecionados de ciano, nitro, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquila halo-substituída, ciano-C1-6alquila, C1-6alcóxi halo-substituído, - C(O)R7a, -C(O)OR7a, -C(O)NR7aR7bl -NR7aR7bC(O)R7a, -NR7aR7b, - NR7aC(O)NR7aRyb, S(0)o-2R7a, -S(O)0-2NR7aR7b e -NR7aS(0)o-2R7b; em que 7a é independentemente selecionado de C1-6alquila, ciano-C1-6alquila, hidróxi- substituída-Cvealquila, -XOR10, -XNR10C(O)ORn, C6-12aril-C0-4alquila e C5- i0heteroaril-C0-4alquila; em que X é selecionado de uma ligação e C1- 4alquileno; Ri0 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; e R7b é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-Co-4alquila e C5-ioheteroaril-C0-4alquila;

ou R7a e R7b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R7a e R7b estão presos, formam Cs-eheterocicloalquila ou Cs-ioheteroarila;

em que qualquer heteroarila ou heterocicloalquila de R7a, R7b ou a combinação de R7a e R7b é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, C1-6alcóxi halo-substituído, -XC(O)NRi0Rn, -XC(O)ORn, -XORi0, -XR11, - XNR10C(O)ORii, -XC(O)Ri2 e -XRi2; em que X é selecionado de uma liga- ção e C1-4alquileno; Ri0 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; Rn é se- lecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-i2aril-C0-4alquila e C5-i0heteroaril-C0- 4alquila; e Ri2 é selecionado de C6-i2aril-C0-4alquila e C5-i0heteroaril-C0- 4alquila;

em que qualquer arila ou heteroarila de Ri2 ou qualquer substi- tuinte heteroarila ou arila da combinação de R7a e R7b é opcional e indepen- dentemente substituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, hidróxi-substituída-C1-6alquila, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, C1-6alquila halo-substituída e C1-6alcóxi halo-substituído;

e qualquer alquileno de R7a ou a combinação de R7a e R7b é op- cionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de hidróxi, halo e C1-6alquila;

e os derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) de tais compostos.

Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica a qual contém um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mes- mos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um ou mais excipientes adequados.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença em um animal na qual modulação de atividade de LXR pode prevenir, inibir ou aliviar a patologia e/ou a sintomato- logia das doenças, método o qual compreende administração, ao animal, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de uma doença em um animal na qual atividade de LXR contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.

Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona um processo para o preparação de compostos de Fórmula I e dos derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, conjugados, derivados protegidos, isô- meros individuais e misturas de isômeros dos mesmos e dos sais farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

"Alquila", como um grupo e como um elemento estrutural de ou- tros grupos, por exemplo, alquila e alcóxi halo-substituídos, pode ser de ca- deia reta ou ramificada. Ci-6alcóxi inclui, metóxi, etóxi e semelhantes. Alquila halo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila e semelhantes.

"Arila" significa um conjunto de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exem- plo, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência fenila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é conforme definido para arila onde um ou mais dos elementos no anel são um heteroá- tomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxola, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tria- zolila, tetrazolila, pirazolila, tienila etc. "C6-ioarilC0-4alquila" significa uma arila conforme descrito acima conectada via um agrupamento alquileno. Por e- xemplo, C6-ioarilCo-4alquila inclui fenetila, benzila etc.

"Cicloalquila" significa um conjunto de anel monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado em ponte, saturado ou parcialmente insaturado contendo o número indicado de átomos no anel. Por exemplo, C3- iocicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc. "He- terocicloalquila" significa cicloalquila, conforme definido no presente pedido, contanto que um ou mais dos carbonos indicados no anel, sejam substituí- dos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo de proteção de ni- trogênio. Por exemplo, Cs-sheterocicloalquila, conforme usado no presente pedido para descrever compostos da invenção, inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila, etc.

"Halogênio" (ou halo) representa, de preferência, cloro ou flúor, mas pode também ser bromo ou iodo.

O termo "modular", com relação a um receptor de LXR, se refe- re à regulação do receptor LXR e suas atividades biológicas associadas à via de LXR (por exemplo, regulação de transcrição de um gene alvo). Modu- lação do receptor LXR pode ser super-regulação (isto é, agonização, ativa- ção ou estimulação) ou sub-regulação (isto é, antagonização, inibição ou supressão). O modo de ação de um modulador de LXR pode ser direto, por exemplo, através de ligação ao receptor LXR como um ligante. A modulação também pode ser indireta, por exemplo, através de ligação a e/ou modifica- ção de outra molécula a qual, de outro modo, se liga a e ativa o receptor LXR ou através de estimulação da geração de um ligante LXR endógeno. Assim, modulação de LXR inclui uma alteração nas bioatividades de um li- gante agonista de LXR (isto é, sua atividade na ligação a e/ou ativação de um receptor LXR) ou uma alteração no nível celular do ligante.

"Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método de alívio ou eliminação de uma doença e/ou seus sintomas pertinentes. DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS

A presente invenção proporciona compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças na qual modulação de atividade de LXR pode prevenir, inibir ou aliviar a patologia e/ou sintomatologia das do- enças, método o qual compreende administração, ao animal, de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.

Em uma modalidade, com relação aos compostos de Fórmula I, são compostos de Fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual R7a é selecionado de C1-Galquila, ciano-Cvealquila, C1- 6alquila hidróxi-substituída, -XOR10, -XNR10C(O)ORn, C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0-4alquila; em que X é selecionado de uma ligação e C1- 4alquileno; R10 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; e Rn é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0-4alquila;

R7b é selecionado de hidrogênio, C1-Galquila, C1-6alquila ciano- substituída, C2-6alquenila e C1-6alquila hidróxi-substituída;

ou R7a e R7b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R7a e R7b estão presos, formam Cs-sheterocicloalquila ou C5-10heteroarila;

em que qualquer heteroarila ou heterocicloalquila de R7a ou a combinação de R7a e R7b é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais in- dependentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6alquila halo-substituída, Ci.6alcóxi halo-substituído, -XC(O)NR10Ri 1, -XC(O)OR11, -XOR10, -XR11, - XNR10C(O)OR11, -XC(O)R12 e -XR12; em que X é selecionado de uma liga- ção e C1-6alquileno; R10 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; R11 é se- lecionado de hidrogênio, C1-Balquila, C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0- 4alquila; e R12 é selecionado de C6-12aril-C0.4alquila e C5-10heteroaril-C0. 4alquila;

em que qualquer arila ou heteroarila de R12 ou qualquer substi- tuinte heteroarila ou arila da combinação de R7a e R7b é opcional e indepen- dentemente substituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, C1-6alquila hidróxi-substituída, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, C1-6alquila halo-substituída e Ci-6alcóxi halo-substituído;

e qualquer alquileno de R7a ou a combinação de R7a e R7b é op- cionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de hidróxi, halo e C1-6alquila.

Em outra modalidade, R7a é selecionado de hidrogênio, metila, fenetila, benzila, fenila, fenil-propila, piridinil-metila, piridinil-etila, ciano-etila, ciano-metila, pirrolidinila, metóxi-etila, t-butóxi-carbonil-amino-etila e hidróxi- etila; em que qualquer arila ou heteroarila de R7a é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metila e metóxi e qualquer alquileno é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais indepen- dentemente selecionados de hidróxi, metila e nitro.

Em outra modalidade, R7b é selecionado de hidrogênio, metila, ciano-etila, etila, propila, propenila e hidróxi-etila.

Em outra modalidade, R7a e R7b, junto com o átomo de nitrogê- nio ao qual R7a e R7b são presos, formam um grupo selecionado de pirrolidi- nila, piperazinila, piperidinila, oxo-piperidinila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 3,6- dihidro-2H-piridin-1-ila, azepan-1-ila, 2,3-dihidro-indol-1-ila, 3,4-dihidro-2H- quinolin-1-ila, tiazolidin-3-ila e [1,4]diazepan-1-ila; em que qualquer heteroci- cloalquila ou heteroarila da combinação de R7a e R7b é opcionalmente substi- tuída por 1 to 2 radicais independentemente selecionados de metila, metóxi, nitro, carbóxi, hidróxi, hidróxi-metila, isopropil-amino-carbonil-metila, metóxi- carbonila, amino-carbonila, etóxi-carbonila, t-butóxi-carbonil-amino, metóxi- metila, metóxi-etila, fenila, 1-fenetila, benzila, dietil-amino-carbonila, furanil- carbonila, trifluorometila, tetrahidro-furan-2-carbonila; e qualquer substituinte fenila ou benzila da combinação de R7a e R7b é ainda opcionalmente substi- tuído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de cloro, metila, trifluorometila e metóxi.

Compostos preferidos de Fórmula I são detalhados nos Exem- pios e Tabelas, infra.

FARMACOLOGIA E UTILIDADE

Os compostos da invenção modulam a atividade de LXRs e, como tal, são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios nos quais LXRs contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. A presen- te invenção ainda proporciona compostos da invenção para uso no prepara- ção de medicamentos para o tratamento de doenças ou distúrbios nos quais LXRs contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Doenças ou condições mediadas por LXR incluem inflamação, doença cardiovascular, incluindo aterosclerose, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperlipidemia e distúrbios da homeostase de glicose, incluindo resistência à insulina, diabe- tes do tipo II e obesidade.

O metabolismo de lipoproteína é um processo dinâmico com- preendido da produção de partículas ricas em triglicerídeo e colesterol a par- tir do fígado como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), modifica- ção dessas partículas de lipoproteína dentro do plasma (VLDL para lipopro- teína de densidade intermediária (IDL) para lipoproteína de baixa densidade (LDL)) e a eliminação das partículas do plasma, novamente pelo fígado. Es- se processo proporciona o transporte de triglicerídeos e colesterol livre para as células do corpo. Transporte reverso de colesterol é o mecanismo pro- posto pelo qual colesterol em excesso é retornado para o fígado a partir de tecido extra-hepático.

O processo é realizado através do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL). Uma combinação de produção de lipoproteína (VLDL, HDL) do fígado, modificação de partículas (todas) dentro do plasma e sub- seqüente eliminação de volta ao fígado, soma para a concentração de coles- terol em estado uniforme no plasma. Os compostos da presente invenção aumentam o transporte reverso de colesterol através de aumento do efluxo de colesterol das artérias. A presente invenção inclui ouso de compostos da presente invenção para o preparação de um medicamento para aumento do transporte reverso de colesterol. Adicionalmente, a presente invenção pro- porciona compostos para inibição da absorção de colesterol e o uso de compostos da presente invenção para o preparação de um medicamento para inibição da absorção líquida de colesterol.

Os compostos da presente invenção também podem ser úteis para a prevenção ou tratamento de inflamação e doenças neurodegenerati- vas ou distúrbios neurológicos. Conseqüentemente, a presente invenção também proporciona um método para prevenção ou tratamento de inflama- ção e um método para prevenção ou tratamento de doenças neurodegenera- tivas ou distúrbios neurológicos, particularmente doenças ou distúrbios neu- rodegenerativos caracterizados por degeneração neuronal, lesão neuronal ou plasticidade deficiente ou inflamação no CNS. Doenças ou condições par- ticulares que são caracterizadas por degeneração neuronal, inflamação, a- normalidades de colesterol e lipídio no cérebro e, assim, se beneficiam do crescimento e/ou reparo de neurônios incluem derrame, mal de Alzheimer, demências fronto-temporais (tauopatias), neuropatia periférica, mal de Par- kinson, demência com corpos de Lewy, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla e doença de Niemann-Pick. Doenças ou condições que são caracterizadas por degeneração neuronal e/ou plasti- cidade deficiente incluem distúrbios psiquiátricos, tais como esquizofrenia e depressão. Doenças ou condições particulares que são caracterizadas por lesão neuronal incluem aquelas condições associadas à lesão no cérebro e/ou coluna espinhal, incluindo trauma. Além disso, os compostos da pre- sente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir várias doenças com um componente inflamatório, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, asma etc.

Agonistas de LXR melhoram a tolerância à glicose e intensifi- cam a expressão de glut4 (Pedido de Patente Provisório 60/436,112, deposi- tado em 23/12/2002; Pedido de Patente U.S. 10/745,334, depositado em 22/12/2003). Há uma regulação coordenada de genes envolvidos no meta- bolismo de glicose no fígado e tecido adiposo. No fígado, agonistas de LXR inibem a expressão de vários genes que são importantes para gliconeogê- nese hepática, por exemplo, expressão de PGC-1a, carbóxi-quínase de fos- foenolpiruvato (PEPCK) e glicose-6-fosfato. Inibição desses genes de glico- neogênese é acompanhada por uma indução na expressão de glicoquínase, a qual promove a utilização de glicose hepática. Também, descobriu-se que os níveis de mRNA de glut4 eram super-regulados por agonistas de LXR em tecido adiposo e que a captação de glicose em adipócitos 3T3-L1 foi intensi- ficada in vitro.

De acordo com essas novas descobertas, a presente invenção proporciona métodos para intensificação de expressão de glut4 em células em um indivíduo através de administração de um composto da invenção ao indivíduo. A presente invenção também proporciona métodos para tratamen- to de diabetes mellitus e distúrbios relacionados, tais como obesidade ou hiperglicemia, através de administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto da invenção para aliviar os sintomas da doença. Por exemplo, diabetes do tipo Il é passível de tratamento com métodos da pre- sente invenção. Através de intensificação da sensibilidade à insulina e cap- tação de glicose pelas células, a administração com um composto da inven- ção também pode ser usada para tratar outras doenças caracterizadas por disfunção de insulina (por exemplo, resistência, inatividade ou deficiência) e/ou transporte insuficiente de glicose às células.

Compostos da presente invenção também regulam os níveis de expressão de uma série de genes que exercem papéis importantes na glico- neogênese hepática. Conseqüentemente, a presente invenção ainda propor- ciona métodos para redução de gliconeogênese em um indivíduo através de modulação da expressão de tais genes (por exemplo, PGC-1 e PEPCK).

No pâncreas, ativação de LXR estimula a secreção de insulina via modulação de glicose e metabolismo de lipídio em células β pancreáti- cas, sugerindo outro mecanismo para os efeitos antidiabéticos do LXR. Mo- duladores de LXR podem, assim, também ser usados para regular a tolerân- cia à glicose através de intensificação da secreção de insulina do pâncreas.

De acordo com o precedente, a presente invenção ainda pro- porciona um método para prevenção ou tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo que precisa de tal tratamento, método o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz (veja "Administração e Compo- sições Farmacêuticas", infra) de um composto de Fórmula I ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem requerida variará, dependendo do modo de administração, da con- dição que está sendo tratada em particular e do efeito desejado. ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos siste- micamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso cor- poral. Uma dosagem diária indicada em um mamífero maior, por exemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conve- nientemente administrada, por exemplo, em doses divididas de até quatro vezes ao dia ou na forma retardada. Formas de dosagem unitária adequa- das para administração oral compreendem aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.

Compostos da invenção podem ser administrados como compo- sições farmacêuticas através de qualquer via convencional, em particular enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi- dos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório ou em formas inaladas. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da pre- sente invenção na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuti- camente aceitável podem ser fabricados de uma maneira convencional atra- vés de métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, com- posições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreen- dendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dex- trose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilce- lulose, carbóximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de só- dio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, colorantes, flavorizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas e supositórios podem ser preparados a partir de emul- sões ou suspensões graxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, de estabilização, umi- decimento ou emulsificação, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem atra- vés da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um elemento de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcional- mente uma barreira para controle de taxa para distribuir o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um perío- do prolongado de tempo e meios para prender o dispositivo à pele. Formula- ções transdérmicas de matriz também podem ser usadas. Formulações a- dequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos são, de preferência, soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Esses podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes para intensificação de tonicidade, tampões e conservantes.

Compostos da invenção podem ser administrados em quantida- des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísti- cos podem ocorrer com outras substâncias usadas no tratamento de doen- ças cardiovasculares, inflamatórias e/ou neurodegenerativas. Exemplos de tais compostos incluem fibratos, TZDs, metformina, etc. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosa- gens dos compostos co-administrados, naturalmente, variarão, dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição que está sendo tratada e assim por diante.

A invenção também proporciona combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente o qual é um composto da invenção conforme descrito aqui, na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co-agente. O kit pode incluir instruções para sua administração.

Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou semelhante, conforme utilizado aqui, se destinam a abranger a administra- ção dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e se desti- nam a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessa- riamente administrados através da mesma via de administração ou ao mes- mo tempo.

O termo "combinação farmacêutica", conforme usado aqui, sig- nifica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um in- grediente ativo e inclui combinações fixas e não fixas dos ingredientes ati- vos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por e- xemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administra- dos a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou do- sagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos admi- nistrados a um paciente como entidades distintas, quer simultaneamente, concorrentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica a uma terapia de coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.

PROCESSOS PARA FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção também inclui processos para a prepara- ção de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi- no, tio ou carbóxi, onde esses são desejados no produto final, a fim de evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo conforme no Esquema de Reação I a seguir:

ESQUEMA DE REAÇÃO I

<formula>formula see original document page 15</formula>

no qual R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definido no Sumário da Invenção. Compostos de Fórmula I são preparados através de reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3 na presença de um solvente adequado (por exemplo, ACN e semelhantes) e uma base adequa- da (por exemplo, CSCO3 e semelhantes). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 5 a cerca de 30°C e leva 20 horas para terminar.

Compostos de Fórmula I, na qual R3 e R4 são ambos hidrogênio, podem ser preparados procedendo conforme no Esquema de Reação Il a seguir:

ESQUEMA DE REAÇÃO II

<formula>formula see original document page 15</formula>

no qual R1, R2 e R5 são conforme definido no Sumário da Inven- ção. Compostos de Fórmula I são preparados através de reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 4 na presença de um solvente adequado (por exemplo, CH2Cl2 e semelhantes) e um agente de redução adequado (por exemplo, NABH(OAc)3 e semelhantes). A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 5 a cerca de 30°C e leva 20 horas para terminar.

PROCESSOS ADICIONAIS PARA FABRICAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável através de reação da forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceutica- mente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceutica- mente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado através de reação da forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materi- ais de partida ou intermediários.

As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven- ção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou sal de adi- ção de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à base livre correspondente através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e seme- lhantes). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico etc.).

Compostos da invenção na forma não oxidada podem ser pre- parados a partir de N-óxidos de compostos da invenção através de trata- mento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, tricloreto, tribrometo de fósforo ou semelhante) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou semelhante) a 0 a 80 QC.

Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados através de métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica (por exemplo, para detalhes adicionais, veja Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, página 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados através de reação de um composto não-derivado da invenção com um agente de car- bamilação adequado (por exemplo, 1,1-acilóxialquilcarbanocloridato, carbo- nato de para-nitrofenila ou semelhante).

Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos através de meios conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3- edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados, durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser, convenientemente, preparados através de recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.

Compostos da invenção podem ser preparados como seus este- reoisômeros individuais através de reação de uma mistura racêmica do com- posto com um agente de decomposição opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação dos enantiômeros opticamente puros. Embora a decomposição de enantiômeros possa ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferi- dos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebu- lição, solubilidades, reatividade etc.) e podem ser prontamente separados tirando vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados através de cromatografia ou, de preferência, através de técnicas de separação/decomposição baseado nas diferenças de solubilidade. O e- nantiômero opticamente puro é, então, recuperado, junto com o agente de decomposição, através de qualquer meio pratico que não resulte em racemi- zação. Decomposição da mistura racêmica pode ser realizada usando HPLC quiral. Uma descrição mais detalhada de técnicas aplicáveis à decomposi- ção de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantio- mers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.

Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser feitos atra- vés de um processo o qual envolve:

(a) aquele do esquema de reação I ou II; e

(b) opcionalmente, conversão de um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;

(c) opcionalmente, conversão de uma forma de sal de um com- posto da invenção a uma forma de não-sal;

(d) opcionalmente, conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;

(e) opcionalmente, conversão de uma forma de N-óxido de um composto da invenção em sua forma não oxidada;

(f) opcionalmente, conversão de um isômero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isômeros;

(g) opcionalmente, conversão de um composto não-derivatizado da invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e

(h) opcionalmente, conversão de um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma não-derivatizada.

Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa- rados analogamente a métodos conhecidos na técnica ou conforme divulga- do nos Exemplos aqui depois.

Aqueles versados na técnica apreciarão que as transformações acima são apenas representativas de métodos para preparação dos com- postos da presente invenção e que outros métodos bem conhecidos podem ser similarmente usados.

EXEMPLOS

A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada, através dos exemplos a seguir que ilustram o preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a invenção.

EXEMPLO 1 (3-[3,3-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL]-FENI}-PIRROLIDIN- 1-IL-METANONA

<formula>formula see original document page 19</formula>

A uma suspensão de magnésio (325 mmoles) em THF (120 mL) a 25°C sob uma atmosfera de nitrogênio, é adicionada uma solução de 4- bromoanisola (296 mmoles) em THF (60 mL) durante 10 minutos. A mistura resultante é agitada a 50°C durante 4 horas e é deixada esfriar para 25°C. À mistura é adicionada uma solução de N-benzil-3-piperidona (159 mmoles) em THF (50 mL). A reação é agitada a 25°C durante 10 horas. A mistura de reação é vertida lentamente sobre água gelada (100 mL) e a camada aquo- sa é lavada com EtOAc (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia instantânea com hexanos/EtOAc (3:1) a fim de proporcionar 1- benzil-3-(4-metóxi-fenil)-piperidin-3-ol: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,21 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,91 (d, J= 10 Hz1 1H), 2,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,29 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,09-1,82 (m, 2H), 1,81-1,61 (m, 3H), LCMS: (ES+) 298,2 (M+1).

Uma solucao de 1-benzil-3-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol (6,66 mmoles) em CH2Cl2 (50 mL) é tratada com anisola (15,9 mmoles), seguido pela adição, aos poucos (altamente exotérmica), de AICI3 (15,9 mmoles). A mistura de reação é aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura é dei- xada esfriar para a temperatura ambiente e é lentamente vertida em uma mistura de gelo triturado (10 mL) e NH4OH aquoso a 30% (40 mL). A mistura é agitada vigorosamente durante 20 minutos e é, então, filtrada através de celite. A torta de celite é lavada com CH2CI2 (50 mL). A camada orgânica é separada, seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia instantânea com Hex/EtOAc (1:1) para proporcio- nar 1-benzil-3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidina: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,23 (m, 5H), 7,16 (d, J= 8,8 Hz1 4H), 6,79 (d, J= 8,8 Hz, 4H), 3,79 (s, 6Η), 2,84 (br s, 2H), 2,49 (br s, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), LCMS: (ES+) 388,2 (M+1).

Uma solução de 1-benzil-3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidina (2,8 mmoles) em MeOH/EtOAc a 3:1 (40 mL) em uma garrafa de pressão de Parr é tratada com Pd/C. A mistura de reação é agitada a 274,80 Kpa (40 psi) de H2 durante 12 horas. A reação é filtrada através de celite e lavada com EtO- Ac. O filtrado é concentrado para proporcionar 3,3-bis-(4-metóxi-fenil)- piperidina: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 4H), 3,96 (s, 6H), 3,89 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 2,61 (br s, 2H), 2,03 (br s, 2H), LCMS: (ES+) 298,4 (M+1).

Uma solução de 3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidina (5,38 mmo- les) em CH2CI2 (15 mL) é tratada com 3-formilbenzoato de metila (6,46 mmo- les) e NaBH(OAc)3 (8,1 mmoles). A mistura de reação é agitada a 25°C du- rante 12 horas e diluída com H2O (15 mL). A camada orgânica é seca (Mg- SO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de croma- tografia instantânea em Hex/EtOAc (2:1) para proporcionar metil éster de ácido 3-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-benzóico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8 Hz, 4H), 6,7 (d, J= 8 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 2,72 (br s, 2H), 2,40 (br s, 2H), 2,15 (br m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), LCMS: (ES+) 446,2 (M+1).

Uma solução de metil éster de ácido 3-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)- piperidin-ilmetil]-benzóico (5,36 mmoles) em 20 mL de THF/Me0H/H20 a 3:2:1 é tratada com LiOH a 3N (16,1 mmoles). A mistura de reação é agitada durante 5 horas e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos são concen- trados para proporcionar 3-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]- benzoato de lítio. LCMS: (ES+) 432,2 (M+1).

Uma solução de 3-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]- benzoato de lítio (0,174 mmol) em DMSO (2 mL) é tratada seqüencialmente com pirrolidina (0,174 mmol), DIEA (0,174 mmol) e HATU (0,174 mmol). A mistura de reação é agitada a 25°C durante 12 horas, filtrada e purificada através de LC/MS preparativa (MeCN/H20 a 20-100%) para proporcionar {3; [3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-pirrolidin-1-metanona: 1H

RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,62-7,45 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 4H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,26 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J= 12,8, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,49 (m, 3H), 3,42 (br m, 2H), 3,32 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,02 (br m, 1H), 2,65 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,21-1,84 (m, 7H), LCMS: (ES+) 485,2 (M+1).

EXEMPLO 2

TERC-BUTIL ÉSTER DE ÁCIDO (1-{4-[3,3-BIS-(4-METÓXI-FENIL)- PIPERIDIN-1-ILMETIL]-BENZOIL}-PIRROLIDIN-3-IL)-CARBÂMICO

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma solução de 3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidina (22,9 mmo- les) em CH2Cl2 (50 mL) é tratada com 4-formilbenzoato de metila (27,5 mmo- les) e NaBH(OAc)3 (34,3 mmoles). A mistura de reação é agitada a 25 °C durante 12 horas e diluída com H2O (50 mL). A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia instantânea em Hex/EtOAc (2:1) para proporcionar metil éster de ácido 4-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-benzóico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 4H), 6,71 (d, J= 8 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,74 (br s, 2H), 2,39 (br s, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), LCMS: (ES+) 446,2 (M+1).

Uma solução de metil éster de ácido 4-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)- piperidinil-metil]-benzóico (22,9 mmol) em 50 mL de THF/Me0H/H20 a 3:2:1 é tratada com LiOH a 3N (229 mmol). A mistura de reação é agitada durante 5 horas e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos são concentrados pa- ra proporcionar 4-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-benzoato de lítio. LCMS: (ES+) 432,2 (M+1).

Uma solução de 4-[3,3-bis-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]- benzoato de lítio (0,696 mmol) em DMSO (7 mL) é tratada seqüencialmente com 3-(terc-butóxi-carbonil-amino)pirrolidina (0,766 mmol), DIEA (0,835 mmol) e HATU (0,766 mmol). A mistura de reação é agitada a 25 0C durante 12 horas, filtrada e purificada através de LC/MS preparativa (MeCN gradien- te de 20-100%) para proporcionar terc-butil éster de ácido (1-(4-r3.3-bis-(4- metóxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil1-benzoil)-pirrolidin-3-il)-carbàmico: 1H RMN (400 Hz, DMSO, 330K) δ 7,54-7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 4H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,63 (bs, 1H), 3,58 (bs, 2H), 3,53 (bs, 1H), 3,32 (bs, 1H), 2,88 (bs, 2H), 2,42 (bs 2H), 2,21 (bs, 2H), 2,08 (bs, 1H), 2,0 (s, 1H), 1,85 (bs, 1H), 1,38 (bs, 2H), 1,28 (bs, 9H), LCMS: (ES+) 600,7 (M+1).

EXEMPLO 3 {4-[3,3-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL]-FENIl}-[4-(1-FENIL- ETIl)-PIPERAZIN-1-il]-METANONA

<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título é sintetizado conforme descrito no Exem- plo 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 (d, J = 8Hz, 2H), 7,58-7,56 (m, 3H), 7,53 (d, J= 8Hz 2H), 7,5-7,48 (m, 2H), 7\Τ4-6,9 (br m, 8H), 4,5-4,4 (br m, 3H), 4,3-4,1 (bs, 2H), 3,8-3,7 (br m, 10H), 3,27 - 3,25 (bs, 2H), 3,0-2,77 (bs, 4H), 2,5-2,0 (bs, 3H), 1,9 (d, J = 7,2 Hz, 4H), LCMS: (ES+) 604,3 (M+1).

EXEMPLO 4 DIETILAMIDA DE ÁCIDO 1-(343.3-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-PIPERlDIN-1- ILMETIL]-BENZOIL}-PIPERIDINA-3-CARBOXÍLICO

<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título foi sintetizado conforme descrito no Exem- plo 1.1H RMN (400 Hz, CDCI3) δ 7,59-7,41 (m, 4H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 4H), 6,88 (d, J= 8,8 Hz, 4H), 3,86 (s, 6H), 3,83-3,65 (m, 2H), 3,64-3,35 (m, 4H), 3,25-2,94 (m, 4Η), 2,85-2,51 (m, 4Η), 2,39-2,22 (m, 2Η), 2,05-1,91 (m, 4Η), 1,79-1,62 (m, 2Η), 1,39-1,29 (m, 2Η), 1,28-1,15 (m, 2Η), 1,12-0,99 (m, 2Η). LCMS: (ES+) 598,3 (Μ+1).

EXEMPLO 5

{4-[3,3-BIS-(4-METÓXI-FENIL)-PIPERIDIN-1-ILMETIL1-FENIU-[4-(4- CLORO-BENZIÜ-PIPERAZIN-1-IL1-METANONA

<formula>formula see original document page 23</formula>

O composto do título foi sintetizado conforme descrito no Exem- plo 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,15-6,85 (br m, 8H), 4,4 (bs, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,76 (br m, 8H), 3,4- 2,9 (br m, 4H), 2,9-2,5 (br m, 2H), 2,3-1,7 (br m, 3H), LCMS: (ES+) 624,2 (M+1).

Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, u- sando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmula I, conforme identificado na Tabela 1, são obtidos. TABELA 1 <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> ENSAIO 1 - ENSAIO TRANSCRICIONAL

Ensaios de transfecção são usados para avaliar a capacidade de compostos da invenção para modular a atividade transcricional dos LXRs. Resumidamente, vetores de expressão para proteínas quiméricas contendo o domínio de ligação a DNA do Ievedo GAL4 fundido ao domínio de ligação a ligante (LBD) de LXRa ou LXRp são introduzidos via transfecção transitó- ria em células de mamífero, junto com um plasmídeo repórter onde o gene de luciferase está sob o controle de um sítio de ligação GAL4. Quando de exposição a um modulador de LXR, a atividade transcricional de LXR varia e essa pode ser monitorada através de alterações nos níveis de luciferase. Se as células transfectadas são expostas a um agonista de LXR, a atividade transcricional LXR-dependente aumenta e os níveis de luciferase se elevam.

Células de rim embriônicas humanas 293T (8 χ 106) são cultiva- das em um frasco de 175 cm2 2 dias antes do início do experimento em FBS a 10%, Penicilina/Estreptomicina/ Fungizoma a 1%, Meio DMEM. A mistura de transfecção para proteínas quiméricas é preparada usando o plasmídeo de expressão de LBD GAL4-LXR (4 μg), o plasmídeo repórter de UAS- Iuciferase (5 μg), Fugene (proporção de 3:1; 27 μl) e meio isento de soro (210 μl). A mistura de transfecção é incubada durante 20 minutos em tem- peratura ambiente. As células são coletadas através de lavagem com PBS (30 mL) e, então, dissociadas usando tripsina (0,05%; 3 mL). A tripsina é inativada através da adição de meio ensaio (DMEM, soro bovino fetal Iipo- proteína-deficiente (5%), estatina (por exemplo, lovastatina a 7,5 μΜ) e ácido mevalônico (100 μΜ)) (10 mL). As células são contadas usando uma diluição a 1:10 e a concentração de células ajustada para 160.000 células/mL. As células são misturadas com a mistura de transfecção (10 mL de células por 250 μl de mistura de transfecção) e são ainda incubadas durante 30 minutos em temperatura ambiente com mistura periódica através de inversão. As células (50 μl/cavidade) são, então, colocadas em laminas TC-tratadas, brancas, com fundo sólido com 384 cavidades. As células são ainda incuba- das a 37 °C, 5,0% de CO2 durante 24 horas. Uma série de diluições de 12 pontos (diluições seriais meio-log) são preparadas para cada composto de teste em DMSO com uma concentração inicial de composto de 1 μΜ. Com- posto de teste (500 nl) é adicionado a cada cavidade de células na lâmina de ensaio e as células são incubadas a 37 0C1 5,0% de CO2 durante 24 horas. O tampão de ensaio de lise/luciferase Bright-GIo® (25%; 25 μΙ; Promega), é adicionado a cada cavidade. Após uma outra incubação durante 5 minutos em temperatura ambiente, a atividade de Iuciferase é medida.

Os valores de luminescência bruta são normalizados dividindo- se os mesmos pelo valor do controle de DMSO presente em cada lâmina. Os dados normalizados são visualizados usando XLfit3 e curvas de dose- resposta são adaptadas usando um modelo logístico com 4 parâmetros ou uma equação de dose-resposta com um único local sigmoidal (equação 205 no XLfit3.05). A EC50 é definida como a concentração na qual o composto estimula uma resposta que é metade entre os valores máximo e mínimo. A eficácia relativa (ou eficácia percentual) é calculada através de comparação da resposta estimulada pelo composto com o valor máximo obtido para o modulador de LXR, ácido (3-{3-[(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-(2,2-difenil- etil)-amino]-propóxi}-fenil)-acético.

ENSAIO 2 - MÉTODO PARA AVALIAÇÃO DE EXPRESSÃO DE GENE EN- DÓGENO INDUZIDA POR MODULADOR DE LXR EXPRESSÃO DE GENE ABCA1

Células THP1 humanas são crescidas em meio de propagação (FBS definido a 10%, L-glutamina a 2 mM, HEPES a 10 mM, piruvato de só- dio a 1,0 mM, 4,5 g/L de glicose, 1,5 g/L de bicarbonato, 2-mercaptoetanol a 0,05 mM em RPMI 1640). No dia 1, 0,5 mL de células em uma concentração de 250.000 células/mL em meio de propagação mais 40 ng/mL de PMA são colocados em lâmina por cavidade sobre um disco de 48 cavidades. A lâmi- na é incubada durante 24 horas a 37 graus Celsius. No dia 2, meio é substi- tuído por 0,5 mL de meio de ensaio fresco (mesmo que o meio de propaga- ção, mas com FBS a 2% deficiente de lipoproteína como o suplemento de soro) e compostos são adicionados horas depois (1 ou 10 μΜ em DMSO). A lâmina é, então, incubada a 37 graus durante 24 horas. No dia 3, as células são coletadas e RNA é isolado usando o kit RNeasy (Qiagen) com opção de DNasel. RNA é eluído em 100 ul de água, quantificado (absorbância de UV a 260 nm) e armazenado a -80 graus até uso.

Expressão do gene ABCA1 é medida usando PCR quantitativa TaqMan usando os seguintes conjuntos de iniciadores/sonda para ABCA1 humano, dianteiro 5TGTCCAGTCCAGTAATGGTTCTGT3', reverso 5'AAGCGAGATATGGTCCGGATT3', sonda 5'FAM AC ACCTGGAGAGA- AGCTTTCAA CGA GACTAA CCTAM RA3' e 36B4 humano, dianteiro 5'CCACGCTGCTGAACATGC3', reverso 5TCGAACACCTGCTGGATGAC3', sonda 5'VIC AACATCTCCCCCTTCTCCTTTGGGCT TAMRA3'. As reações de transcrição reversa e PCR são realizadas em seqüência na mesma mis- tura usando reagente Superscript Platinum III Q-PCR (Invitrogen). As mistu- ras de reação (Superscript RT/ Taq platina - 0,4 μl, 2x Mistura de Reação - 10 μl, iniciadores para 36B4 - 0,4 μl de estoque a 10 μΜ, iniciadores para ABCA1 - 1,8 μl de estoque a 10 μΜ, sonda-FAM para ABCA1 - 0,04 μl de estoque a 100 μΜ, sonda-VIC para 36B4 - 0,04 μl de estoque a 50 μΜ, RNA (50 ng/μl) - 2 μl, 50x corante ROX - 0,4 μl, MgSO4 - 0,4 μl de estoque a 50 mM, água - 4,52 μl) são colocados em uma lâmina com 384 cavidades e passadas sobre uma máquina ABI HT7900 usando condições padrões. Ex- pressão do gene ABCA1 é avaliada em referência a uma curva de RNA dilu- ido e normalizada para os níveis de RNA de 36B4 presentes na amostra. A indução induzida pelo composto é calculada em referência ao DMSO. A efi- ciência relativa (ou eficácia percentual) é calculada através de comparação da resposta estimulada pelo composto com o valor máximo obtido para o modulador LXR conhecido, ácido (3-{3-[(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-(2,2- difenil-etil)-amino]-propóxi}-fenil)-acético.

EXPRESSÃO DE GENE FAS

Células HepG2 humanas são crescidas em meio de propagação (FBS a 10%, L-glutamina a 2 mM, 1,5 g/L de bicarbonato, aminoácidos não essenciais a 0,1 mM, piruvato de sódio a 1,0 mM em DMEM). No dia 1, 0,5 mL de células em meio de propagação em uma concentração de 150.000 células/mL são colocadas em lâmina por cavidade sobre uma lâmina com 48 cavidades. A lâmina é, então, incubada a 37 graus durante 24 horas. No dia 2, o meio é trocado para 0,5 mL de meio de ensaio (mesmo que o meio de propagação, mas com FBS a 2% deficiente de lipoproteína como o suple- mento de soro) e compostos são adicionados 6 horas depois (1 ou 10 μΜ em DMSO). A lâmina é, então, incubada a 37 graus durante 36-48 horas. As células são coletadas e RNA é isolado usando o kit RNeasy (Qiagen) com opção de DNasel. RNA é eluído em 100 ul de água, quantificado (absorbân- cia de UV a 260 nm) e armazenado a -80 graus até uso. Expressão do gene Fas é medida usando PCR quantitativa TaqMan usando os seguintes con- juntos de iniciadores/sonda para Fas humano, dianteiro 5'G C AAATTCG ACCTTTCTCAGAAC3', reverso 5'GACCCCGTGGAATGTCA3', sonda 5'FAM ACCCGCTCGGCATGGC- TATCTTC TAMRA3' e 36B4 humano, dianteiro 5'CACGCTGCTGAACATGC3', reverso 5TCGAACACCTGCTGGATGAC3', sonda 5'VIC AACATCTCCCCCTTCTC CTTTG G G CTT AMR A3'. As reações de transcrição reversa e PCR são realizadas em seqüência na mesma mis- tura de amostra usando o reagente Superscript Platinum Ill Q-PCR (Invitro- gen). As misturas de reação (Superscript RT/ Taq platina - 0,4 μΙ, 2x Mistura de Reação - 10 μΙ, iniciadores para 36B4 - 1,2 μΙ de estoque a 10 μΜ, inici- adores para Fas - 1,2 μΙ de estoque 10 μΜ, sonda-FAM para Fas - 0,045 μΙ de estoque a 100 μΜ, sonda-VIC para 36B4 - 0,08 μΙ de estoque a 50 μΜ, RNA (50 ng/μΙ) - 2 μΙ, 50x corante ROX - 0,4 μΙ, MgSO4 - 1 μΙ de estoque a 50 mM, água - 3,68 μΙ) são colocados em uma lâmina com 384 cavidades e passados sobre uma máquina ABI HT7900 com condições padrões. Expres- são do gene Fas é avaliada em referência a uma curva de RNA diluído e normalizada para os níveis de RNA de 36B4 presentes na amostra. Indução induzida por composto é calculada em referência ao DMSO. ENSAIO 3 - ENSAIO DE RECRUTAMENTO DE CO-ATIVADOR FRET

Um ensaio FRET é usado para avaliar a capacidade de um composto da invenção de se ligar diretamente ao domínio de ligação de Ii- gante de LXR (LBD) e promove o recrutamento de proteínas que potenciali- zam a atividade transcricional de LXRs (por exemplo, co-ativadores). Esse ensaio isento de célula usa uma proteína de fusão recombinante composta do LBD de LXR e uma tag (por exemplo, GST, His, FLAG) que simplifica sua purificação e um peptídeo biotinilado sintético derivado do domínio de intera- ção do receptor nuclear de uma proteína co-ativadora transcricional, tal co- mo co-ativador 1 de receptor de esteróide (SRC-1). Em um formato, a prote- ína de fusão de LBD rotulada pode ser rotulada usando um anticorpo contra a tag de LBD acoplado a európio (por exemplo, anticorpo anti-GST EU- rotulado) e peptídeo co-ativador pode ser rotulado com aloficocianina (APC) acoplada à estreptavidina. Na presença de um agonista para LXR, o peptí- deo co-ativador é recrutado ao LBD de LXR, mantendo as porções EU e APC em proximidade íntima. Quando de excitação do complexo com luz a 340 nM, absorve EU e transfere energia para a porção APC resultando em emissão a 665 nm. Se não há transferência de energia (indicando falta de proximidade de EU-APC), EU emite a 615 nm. Assim, a proporção da luz emitida a 665 a 615 nm proporciona uma indicação da resistência de recru- tamento de peptídeo co-ativador e, assim, de ligação de agonista ao LBD de LXR.

Proteínas de fusão, aminoácidos 205-447 (Genbank NM_005693) para LXRa (NR1H3) e aminoácidos 203-461 (NM_007121 para β) para ίΧΡβ(ΝΡ1Η3), foram clonadas em-rede nos sítios SaM e Nottdo pGEX4T-3 (27-4583-03 Amersham Pharmacia Biotech). Uma seqüência peptídica biotinilada foi derivada de SRC-1 (aminoácidos 676 a 700): biotina- CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPSC-OH.

Uma mistura mestre é preparada (GST-LXR-LBD a 5 nM, peptí- deo SRC-1 biotinilado a 5 nM, APC-Estreptavidina a 10 nM (Prozyme Phyco- link streptavidin APC, PJ25S) e anticorpo MEU-Anti-GST a 5 n) em tampão FRET (Tris a 50 mM, pH de 7,5, KCI a 50 mM, DTT a 1 mM, BSA a 0,1%). A cada cavidade de uma lâmina com 384 cavidades, 20 (L dessa mistura mes- tre são adicionados. Reação FRET final: proteína de fusão a 5 nM, peptídeo SRC-1 a 5 nM, APC-Estreptavidina a 10 nM, anticorpo EU-Anti-GST a 5 nM (PerkinEImer AD0064). Os compostos de teste são diluídos em diluições seriais de 12 pontos, meio-log em DMSO, começando a 1 mM e 100 nL de composto são transferidos para a mistura mestre para uma concentração final de 5 (M-28 pM nas cavidades de ensaio. As lâminas são incubadas em temperatura ambiente durante 3 horas e a transferência de energia de res- sonância de fluorescência lida. Os resultados são expressos como a propor- ção de fluorescência de APC para a fluorescência de EU vezes mil.

A proporção de 665 nm para 615 nm é multiplicada por um fator de 1000 para simplificar análise dos dados. Valores de DMSO são subtraí- dos de proporções levando em conta a base. Os dados são visualizados u- sando XLfit3 e curvas de dose-resposta são adaptadas usando um modelo logístico com 4 parâmetros ou uma equação de dose-resposta com um único local sigmoidal (equação 205 no XLfit3.05). A EC50 é definida como a con- centração na qual o composto estimula uma resposta que é metade entre os valores máximo e mínimo. A eficácia relativa (ou eficácia percentual) é calcu- lada através de comparação da resposta estimulada pelo composto com o valor máximo obtido para um modulador de LXR de referência.

Compostos de Fórmula I, na forma livre ou na forma de sal far- maceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitro descritos no presente pedido. Compostos da invenção mostram uma eficiência % para expressão de ABCA1 endógena oscilando de 10% a 130%. Deve ser compreendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são para fins ilustrativos a- penas e que várias modificações e alterações à luz dos mesmos serão suge- ridas por aqueles versados na técnica e devem ser incluídas dentro do espí- rito e visão do presente pedido e escopo das reivindicações em anexo. To- das as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui são aqui in- corporados por referência para todas as finalidades.

Claims (11)

1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 41</formula> na qual: R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, C6- ioarila, C5-10heteroarila1 C3-12Cicloalquila e C3-8heterocicloalquila; contanto que Ri e R2 não sejam ambos hidrogênio; em que cada arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri ou R2 pode ser opcionalmente substi- tuída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de ciano, nitro, halo, hidróxi, alquila, alcóxi, halo-alquila, halo-alcóxi, -C(O)R6a, C(O)OR6a, C(O)NR6aR 6b, NR6aR6bC(O)R6a e NR6aR6b; em que 6a e 6b são independen- temente selecionados de hidrogênio e Ci-4alquila; R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-4alquila; R5 é selecionado de C6-ioarila, C5.ioheteroarila, C3-i2cicloalquila e C3-8heterocicloalquila; em que cada arila, heteroarila, cicloalquila ou hetero- cicloalquila de R5 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independen- temente selecionados de ciano, nitro, halo, hidróxi, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci- ehalo alquila substituída, ciano-Ci-6alquila, C-i-6halo alcóxi substituído, - C(O)R7a, -C(O)OR7a, -C(O)NR7aR7b, -NR7aR7bC(O)R7a, -NR7aR7b, - NR7aC(O)NR7aR7b, S(O)0-2R7a, -S(O)0-2NR7aR7b e -NR7aS(O)0-2R7b; em que 7a é independentemente selecionado de Ci.6alquila, ciano-Ci-6alquila, hidróxi- substituída C1-6alquila, -XOR10, -XNR10C(O)ORn, C6-12aril-Co-4alquila e C5. ioheteroaril-Co-4alquila; em que X é selecionado de uma ligação e Ci- 4alquileno; R10 é selecionado de hidrogênio e Ci-6alquila; e R7b é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-i2aril-C0-4alquila e C5-ioheteroaril-Co-4alquila; ou R7a e R7b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R7a e R7b estão presos, formam C3-8heterocicloalquila ou C5-10heteroarila; em que qualquer heteroarila ou heterocicloalquila de R7a, R7b ou a combinação de R7a e R7b é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6halo alquila substituída, C1-6halo alcóxi substituído, -XC(O)NR10R11, -XC(O)OR11, -XOR10, -XR11, - XNR10C(O)OR11, -XC(O)R12 e -XR12; em que X é selecionado de uma liga- ção e C1-6alquileno; R10 é selecionado de hidrogênio e C1-Balquila; R11 é se- lecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0- -4alquila; e R12 é selecionado de C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0- -4alquila; em que qualquer arila ou heteroarila de R12 ou qualquer substi- tuinte heteroarila ou arila da combinação de R7a e R7b β opcional e indepen- dentemente substituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, substituída C1^hidroxi alquila, C1-Galquila, C1. -6alcóxi, Cvehalo alquila substituída e C1^alcoxi halo-substituído; e qualquer alquileno de R7a ou a combinação de R7a e R7b é op- cionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de hidróxi, halo e C1^alquila. e os sais, N-óxidos, hidratos, solvatos e isômeros farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo.

2. Composto de Fórmula la: <formula>formula see original document page 42</formula> na qual: R7a é selecionado de Ci-6alquila, ciano-C-i-6alquila, C1^hidroxi alquila substituída, -XOR10, -XNR10C(O)OR11, C6-12aril-Co-4alquila e C5- -10heteroaril-C0.4alquila; em que X é selecionado de uma ligação e C1- 4alquileno; R10 é selecionado de hidrogênio e C1-Balquila; e R11 é selecionado de hidrogênio, C1^alquila, C6-12aril-C0.4alquila e C5-10heteroaril-C0-4alquila; R7b é selecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C1-6Ciano alquila substituída, C2-6alquenila e C1-6hidróxi alquila substituída; ou R7a e R7b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R7a e R7b estão presos, formam C3-8heterocicloalquila ou C5-10heteroarila; em que qualquer heteroarila ou heterocicloalquila de R7a ou a combinação de R7a e R7b é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais in- dependentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6halo alquila substituída, C1-6halo alcóxi substituído, -XC(O)NR10Rn, -XC(O)ORn, -XOR10, -XR11, - XNR10C(O)ORii, -XC(O)R12 e -XR12; em que X é selecionado de uma liga- ção e C1-4alquileno; R10 é selecionado de hidrogênio e C1-6alquila; Rn é se- lecionado de hidrogênio, C1-6alquila, C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0. - 4alquila; e R12 é selecionado de C6-12aril-C0-4alquila e C5-10heteroaril-C0- - 4alquila; em que qualquer arila ou heteroarila de R12 ou qualquer substi- tuinte heteroarila ou arila da combinação de R7a e R7b é opcional e indepen- dentemente substituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, substituída C1-6hidróxi alquila, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1 - 6halo alquila substituída e C1-6alcóxi halo-substituído; e qualquer alquileno de R7a ou a combinação de R7a e R7b é op- cionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de hidróxi, halo e C1-6alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 na qual R7a é se- lecionado de hidrogênio, metila, fenetila, benzila, fenila, fenil-propila, piridinil- metila, piridinil-etila, ciano-etila, ciano-metila, pirrolidinila, metóxi-etila, t- butóxi-carbonil-amino-etila e hidróxi-etila; em que qualquer arila ou heteroari- la de R7a é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metila e metóxi e qualquer alquileno é opcionalmente subs- tituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de hidróxi, metila e nitro.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, na qual R7b é selecionado de hidrogênio, metila, ciano-etila, etila, propila, propenila e hi- dróxi-etila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, na qual R7a e R7b, junto com o átomo de nitrogênio ao qual R7a e R7b são presos, formam um grupo selecionado de pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, oxo- piperidinila, 2,5-dihidro-pirrol-1-ila, 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ila, azepan-1-ila, -2,3-dihidro-indol-l-ila, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ila, tiazolidin-3-ila e [1,4]diazepan-1-ila; em que qualquer heterocicloalquila ou heteroarila da combinação de R7a e R7b é opcionalmente substituída por 1 a 2 radicais in- dependentemente selecionados de metila, metóxi, nitro, carbóxi, hidróxi, hi- dróxi-metila, isopropil-amino-carbonil-metila, metóxi-carbonila, amino- carbonila, etóxi-carbonila, t-butóxi-carbonil-amino, metóxi-metila, metóxi- etila, fenila, 1-fenetila, benzila, dietil-amino-carbonila, furanil-carbonila, trifluo- rometila, tetrahidro-furan-2-carbonila; e qualquer substituinte fenila ou benzi- la da combinação de R7a e R7b é ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de cloro, metila, trifluorometila e metóxi.

6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal na qual modulação de atividade de LXR pode prevenir, inibir ou alivi- ar a patologia e/ou sintomatologia da doença, método o qual compreende administração, ao animal, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a doença ou distúrbio é selecionado de doença cardiovascular, diabetes, doenças neu- rodegenerativas e inflamação.

9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúr- bio em um animal na qual atividade de LXR contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença, a referida doença sendo selecionada de doença cardiovascular, diabetes, doenças neurodegenerativas e inflamação.

10. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal na qual modulação de atividade de LXR pode prevenir, inibir ou aliviar a patologia e/ou sintomatologia da doença, método o qual compreen- de administração, ao animal, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

11. Método de acordo com a reivindicação 10 ainda compreen- dendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, em combinação com outro a- gente terapeuticamente relevante.