JP2010520878A - Ｇｐｒ１１９活性の調節剤としての化合物および組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびＧＰＲ１１９の活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００７年３月８日出願の米国仮出願番号６０／８９３，８５４の優先権の利益を主張する。この出願の全ての記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。

発明の背景
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物およびＧＰＲ１１９の活性と関連する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。

背景
ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織で主に発現するＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロフィールは、肥満および糖尿病の処置のための標的として潜在的有用性を示す。新規の本発明の化合物はＧＰＲ１１９の活性を調節し、したがって、ＧＰＲ１１９関連疾患または障害、例えば、限定はされないが糖尿病、肥満および関連代謝障害の処置において有用であることが期待される。

発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：

〔式中：
ｎは０、１、２および３から選択され；
Ｌは−Ｙ_２Ｘ_３−；−ＯＸ_１Ｘ_３−；−ＯＸ_１ＯＸ_３−；−ＯＸ_１Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｘ_３−；−ＯＸ_１Ｃ（Ｏ）ＯＸ_２Ｘ_３−；および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｘ_１Ｘ_３−から選択され；ここで、Ｙ_２はＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から８員ヘテロ環式であり；Ｘ_１およびＸ_２は独立して結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_１−５ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ_４は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；そして、Ｘ_３は１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびテトラゾールから選択され；
Ｒ_１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、−Ｘ_４Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_５ａ、−Ｘ_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５ａ、−Ｘ_４ＯＲ_５ａ、−Ｘ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５ａ、−Ｘ_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５ａＲ_５ｂ、−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＳ（Ｏ）_０−２Ｒ_５ａ、−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ_５ａ、−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＣ（Ｏ）Ｒ_５ａおよび−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ_５ａＲ_５ｂから選択され；ここで、Ｒ_５ａおよびＲ_５ｂは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｘ_４は結合、Ｃ_１−３アルキレンおよびＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；Ｒ_５ｃは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_５ｃの任意のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよく；
Ｒ_２はハロ、シアノ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−８アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−８アルコキシおよびニトロから選択され；
Ｒ_３はＣ_１−１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６ａ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_５ＮＲ_６ａＣ（Ｏ）ＯＲ_６ｂから選択され；ここで、Ｘ_５は結合およびＣ_１−６アルキレンから選択され；Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_７はＣ_３−８シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ_３の該ヘテロアリールは所望により独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択される１から３個のラジカルで置換されており；そして、
Ｙ_１はＣＲ_８およびＮから選択され；ここで、Ｒ_８は水素およびＣ_１−６アルキルから選択される〕
で示される化合物を提供する。

第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を１種以上の適当な賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。

第３の局面において、本発明は、ＧＰＲ１１９活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む方法を提供する。

第４の局面において、本発明は、ＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。

発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖、分岐鎖または環状であり得る。Ｃ_１−６−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルは、いくつか、またはすべての水素がハロ基で置換されている１から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。Ｃ_１−４アルキレンは、１から４個の炭素原子を含む二価直鎖または分岐鎖アルキルである。

“アリール”は６から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基から生じる二価のラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は１個以上の環員がヘテロ原子であるときのアリールについて定義するとおりのものである。例えば、Ｃ_１−１０ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。“Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキル”はアルキレン基を介して結合している上記のとおりのアリールを意味する。例えば、Ｃ_６−１０アリールＣ_０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。ヘテロアリールは、また、Ｎ−オキシド誘導体、例えば、下記構造：

を有するピリジン−Ｎ−オキシド誘導体を含む。

“シクロアルキル”は示された環原子の数を含む飽和または部分的に不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は本明細書に定義のとおりのシクロアルキルを意味するが、ただし、示された１個以上の環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−（ここで、Ｒは水素、Ｃ_１−４アルキルまたは窒素を保護する基である）から選択される部分により置換されている。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で使用されるＣ_３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン(piperidinylone)、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。

ＧＰＲ１１９は、Ｇタンパク質−共役受容体１１９（ＧｅｎＢａｎｋ^{（登録商標）}登録番号ＡＡＰ７２１２５）を意味し、ＲＵＰ３およびＧＰＲ１１６としても文献において言及される。本明細書で使用するＧＰＲ１１９なる用語は、ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号ＡＹ２８８４１６で示されるヒト配列、その天然対立遺伝子多型、哺乳動物のオルソログおよび組み換え変異体を含む。

“ハロゲン”(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、またブロモまたはヨードであり得る。

“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／または附随する症状を軽減する、または無くす方法を意味する。

好ましい態様の記載
本発明は、化合物、組成物ならびにＧＰＲ１１９活性の調節が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｎが０、１および２から選択され；
Ｌが−Ｙ_２Ｘ_３−および−ＯＸ_１Ｘ_３−から選択され；ここで、Ｙ_２はＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から８員ヘテロ環式であり；Ｘ_１は結合、Ｃ_１−６アルキレンおよびＣ_２−６アルケニレンから選択され；そして、Ｘ_３は１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびテトラゾールから選択され；
Ｒ_１がハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５ａＲ_５ｂから選択され；ここで、Ｒ_５ａおよびＲ_５ｂは独立して水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ_２がハロおよびニトロから選択され；
Ｒ_３がＣ_１−１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６ａ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_５ＮＲ_６ａＣ（Ｏ）ＯＲ_６ｂから選択され；ここで、Ｘ_５は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_７はＣ_３−８シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ_３の該ヘテロアリールは所望により３個までのＣ_１−６アルキルラジカルで置換されており；そして、
Ｙ_１がＣＲ_８およびＮから選択され；ここで、Ｒ_８は水素およびＣ_１−４アルキルから選択される。

他の態様において、Ｌが−Ｙ_２Ｘ_３−および−ＯＸ_１Ｘ_３−から選択され；ここで、Ｙ_２はピロリジンであり；Ｘ_１はメチレン、プロピレン、ブチレンおよびペンチレンから選択され；そして、Ｘ_３は１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびテトラゾールから選択される。

他の態様において、Ｒ_１がハロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル−スルホニル、メトキシ−カルボニル、フェニル、メチル−カルボニル、アミノ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される。

他の態様において、Ｒ_３がｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシ−カルボニル、ｔ−ブチル−カルボニル、ｔ−ブチル−メチル−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノメチル−カルボニル、フェニル−カルボニル、シクロヘキシル−カルボニル、ｔ−ブチル−スルフィニル、ピリジニル、イソプロピル−スルホニルおよびエチル−ピリミジニルから選択される。

他の態様において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（３−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；（Ｓ）−１−メチルシクロプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−１−メチルシクロプロピル４−（５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）チアゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｓ−オキサゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｓ−チアゾル−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｓ）−イソプロピル４−（２−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（５−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（５−（３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；およびイソプロピル４−（３−（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから選択される。

さらなる式Ｉの化合物は下記実施例および表において記載されている。

薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９の活性を調節し、それ自体、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または総体症状に関与する、疾患または障害を処置するための薬剤の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。

ＩＩ型糖尿病の結果として起こる病理は、標的組織でのインスリンシグナル伝達障害および膵臓のインスリン産生細胞が高血糖シグナルに応答して適当な程度のインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性インスリン貯蔵の放出を引き起こすためのβ細胞ＡＴＰ−感受性カリウムチャネルの阻害剤、または外因性インスリンの投与を含む。これらのいずれも血中グルコース濃度の正確な正常化を達成できず、両方とも低血糖を誘発する危険性を有する。これらの理由のため、グルコース依存性作用に機能する医薬、すなわちグルコースシグナル伝達の増強剤の開発の強い関心がもたれている。この様式で機能する生理学的シグナル伝達系はよく特徴付けられており、ＧＬＰ−ｌ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰの消化管ペプチドを含む。これらのホルモンはそれらの同族Ｇ−タンパク質共役受容体を介して作用し、膵臓β細胞においてｃＡＭＰの産生を刺激する。増加したｃＡＭＰは空腹時または食前状態のインスリン放出の刺激をもたらさないようである。しかしながら、ＡＴＰ−感受性カリウムチャネル、電圧−感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含む、一連のｃＡＭＰシグナル伝達の生化学的標的は、食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌反応が著しく高くなる方法で修飾される。したがって、新規の同様に機能するアゴニストであるＧＰＲ１１９を含むβ細胞ＧＰＣＲは、また、内因性インスリンの放出を刺激し、その結果、ＩＩ型糖尿病において正常血糖を促進する。例えば、ＧＬＰ−ｌ刺激の結果として増加したｃＡＭＰはβ細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、したがって膵島集団を改善することも確立されている。β細胞集団におけるこの良い結果は、インスリン産生が不十分であるＩＩ型糖尿病およびβ細胞が不適当な自己免疫応答により破壊されるＩ型糖尿病の両方において有益であることが期待される。

ＧＰＲ１１９を含むいくつかのβ細胞ＧＰＣＲは、また、視床下部に存在し、そこで空腹、満腹、摂食量の減少、体重の調節および減少ならびにエネルギー消費を調節する。したがって、視床下部の回路内のこれらの機能を考慮すると、これらの受容体のアゴニストまたは逆アゴニストは空腹感を弱め、満腹感を促進し、したがって体重を調節する。

代謝疾患が他の生理系に悪影響を与えることもよく確立されている。したがって、しばしば、多数の疾患状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または“シンドロームＸ”における心血管疾患）または明らかに糖尿病に二次的に発症する二次疾患（例えば、腎臓疾患、末梢神経障害）が同時発症する。したがって、糖尿病状態の有効な処置が今度はこのような相互関連疾患状態に有益であることが期待される。

１つの態様において、本発明は個体の代謝疾患および／または代謝関連障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物をこのような処置を必要とする個体に投与することを含む方法である。代謝疾患および代謝関連障害は、脂質異常症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈心疾患、虚血性卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管障害、間欠性跛行、心筋梗塞（例えば、壊死およびアポトーシス）、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常の状態（ＩＧＴ）、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の障害、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および異常血管伸展性から選択されるが、これらに限定はされない。

前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の症状を予防または改善するための方法であって、該対象に治療的有効量（下記“投与および医薬組成物”参照）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。

投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は単独でまたは１種以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般的に、満足な結果は体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、例えば１日に４回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。

本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のために、また、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよび予定された速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の好ましくは水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。

本発明の化合物は、治療有効量の１種以上の治療剤との組合せ（医薬組合せ）で投与され得る。

例えば、相乗効果が、他の抗肥満剤、食欲減衰剤、食欲抑制剤および関連剤とで起こり得る。食事療法および／または運動も相乗効果をもたらすことができる。抗肥満剤は、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト［例えば、ＷＯ２００６／０４７５１６に記載されている化合物）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オーリスタット）、食欲減衰剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン剤(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体の神経栄養因子（例えば、アキソキン^ＴＭ）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン食欲減衰剤（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）および食欲抑制剤（例えば、ブプロピオン）を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん、使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。

組合せ製剤または医薬組成物は、上記定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含み得る：

ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン−ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００４０９４６１８およびＷＯ２００４０４７７５５に記載されているもののようなジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；

ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチンおよび米国特許第４，２３１，９３８号に記載されているもののような関連化合物、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび米国特許第４，４４８，７８４および４，４５０，１７１号に記載されているもののような関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許第４，３４６，２２７号に記載されているもののような関連化合物、セリバスタチン、メバスタチンおよび米国特許第３，９８３，１４０号に記載されているもののような関連化合物、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび米国特許第５，７５３，６７５号に記載されているもののような関連化合物、リバスタチン、米国特許第４，６１３，６１０号に記載されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に記載されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に記載されている６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、Ｓｅａｒｌｅ’ｓ ＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に記載されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏特許第２，５９６，３９３号に記載されている３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、２，３−置換ピロール、欧州特許出願第０２２１０２５号に記載されているフランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に記載されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に記載されているもののようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０，１４２，１４６号Ａ２に記載されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第５，５０６，２１９および５，６９１，３２２号に記載されているキノリンおよびピリジン誘導体のような脂質低下剤。加えて、ＧＢ２２０５８３７に記載されている本明細書で使用するために適当なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害するために有用なホスフィン酸化合物；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；

ｃ）ＣＢ１活性調節剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストおよび他のプレプログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなベータ３アドレナリンアゴニストまたは米国特許第５，５４１，２０４、５，７７０，６１５、５，４９１，１３４、５，７７６，９８３および５，４８８，０６４号に記載されている他の既知のベータ３アゴニスト、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に記載されている甲状腺受容体リガンドのような甲状腺受容体ベータモジュレーター、ＷＯ２００５０１１６５５に記載されているＳＣＤ−１阻害剤、オーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）のようなリパーゼ阻害剤、セロトニン受容体アゴニスト（例えば、ＢＶＴ−９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ））、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールのようなモノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／Ａｘｏｋｉｎｅ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンタミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)のような食欲抑制剤、エフェドリン、プソイドエフェドリンのような抗肥満剤または食欲調節剤；

ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、ｔｅｒｔｅｏ−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなベータアドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびＷＯ００／０１３８９に記載されているもののようなデュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニストのような抗高血圧剤；

ｅ）ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ）Ｚｅｔｉａ（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；

ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；

ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ（｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝）または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および

ｍ)米国特許第５５１０３５３号に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ_３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ_４受容体と相互作用する薬剤；

ｎ）タバコ濫用、例えば、ニコチン受容体部分的アゴニスト、ブプロピオン塩酸塩（商標名Ｚｙｂａｎ（登録商標）としても既知）を処置するための薬剤およびニコチン置換療法のための薬剤；

ｏ）勃起機能障害を処置するための薬剤、例えば、ドーパミン作用薬、例えば、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）およびＡｄｄｅｒａｌｌ（登録商標））；

ｐ）オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（商標名ＲｅＶｉａ（登録商標）としても既知）およびナルメフェン）、ジスルフィラム（商標名Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標）としても既知）およびアカンプロセート（商標名Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標）としても既知）のような、アルコール依存症を処置するための薬剤（加えて、アルコール禁断症状を減少させる薬剤は、また、例えば、ベンゾジアゼピン、ベータブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））と共投与され得る）；

ｑ）抗炎症剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）；抗鬱剤（例えば、塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）））；認知機能改善剤（例えば、塩酸ドネペジル（Ａｉｒｃｅｐｔ（登録商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護剤（例えば、メマンチン）；抗精神病剤（例えば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））およびオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標）））を含む有用な他の薬剤；
または、それぞれの場合にその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。

本発明はまたａ）遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一の薬剤、およびｂ）少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。

ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。

本明細書で使用する“医薬組合せ”なる用語は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。

本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。

下記スキームにおいて、本発明の化合物のいくつかの製造法を説明する。当業者には、これらの方法は代表例であり、本発明の化合物を製造するためのすべての方法を含んでいないと理解できる。スキームのラジカルは式Ｉに記載されているとおりである。スキームの出発化合物は、すべて当分野でよく知られている標準反応により製造することができるか、または市販されている。

反応スキームＩ

式Ｉｘの化合物は式３のヒドロキシアミジンを製造するために、式２ａの化合物をヒドロキシルアミンと適当な溶媒、例えば、エタノールなどの中で高温で、例えば、８０℃で反応させることにより、反応スキームＩのとおりに製造することができる。次に、式４の化合物（ここで、Ａｒは後に除去し、適当なアリール基で官能基化させることができるヘテロ原子の保護基を意味し得る）を脱水剤、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理し、次に最大３時間まで撹拌し、次に式３の化合物で処理し、最大１２時間まで撹拌し、次にＣＤＩを加え、高温（約１１０℃）で適当な溶媒、例えば、ジオキサン、ＤＭＦなどの中で撹拌することができる。あるいは、式Ｉｘの化合物は、式４の化合物を式３の化合物とカルボジイミドの存在下で適当な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中で反応させ、次に同様の溶媒中で中間体を単離して、またはせずに最大１２時間まで加熱する（約１１０℃）ことにより製造することができる。さらに、式４の単離できる活性なエステル化合物を、この化合物を脱水剤、例えば、適当な脱離基、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどを含むカルボジイミドなどと適当な溶媒中で反応させることにより形成させ、次に単離された活性なエステルを式３の化合物を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦまたはジオキサン中で６０℃から１２０℃の温度で最大１２時間まで加熱してもよい。記載の方法に加えて、任意のオキサジアゾール合成の分野で既知の合成方法（例えば、Science of Synthesis 2004, 13, 127, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629 and J. Med. Chem. 2004, 47, 5821）を使用してもよい。

反応スキームＩＩ

式Ｉｘの化合物は反応スキームＩにおいてニトリルおよびカルボン酸の順序を逆にすることにより、反応スキームＩＩのとおりに製造することができる。式５の化合物（ここで、Ａｒは後に除去し、適当なアリール基で官能基化させることができるヘテロ原子の保護基を意味し得る）をヒドロキシルアミンと適当な溶媒、例えば、エタノールなどの中で高温、例えば、８０℃で反応させ、式６の化合物を得ることができる。次に、所望の化合物Ｉｘは反応スキームＩに記載されている任意の方法を使用することにより式７の化合物を式６の化合物と反応させることにより形成することができる。

反応スキームＩＩＩ

式Ｉｘの化合物は式９の化合物を製造するために、式８の化合物をヒドラジンと適当な溶媒、例えば、エタノールなどの中で高温で反応させることにより、反応スキームＩＩＩのとおりに製造することができる。次にこの中間体を式２ｂの化合物（ここで、Ａｒは後に除去し、適当なアリール基で官能基化させることができるヘテロ原子の保護基を意味し得る）とカップリング剤、例えば、カルボジイミドなどと共に適当な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの中で反応させ、式１０の中間体（ここで、Ａｒは後に適当なアリール基で除去し、官能基化させることができるヘテロ原子の保護基を意味する）を製造することができる。次にこの中間体を脱水剤、例えば、ＴｓＣｌなどと共に適当な溶媒、例えば、ピリジンなどの中で高温で、例えば、９０℃で加熱することにより脱水し、所望の生成物を得ることができる。

反応スキームＩＶ

式Ｉｘの化合物（ここで、ＹはＯまたはＳであり得る）は式２ｂの化合物（ここで、Ａｒは後に除去し、適当なアリール基で官能基化させることができるヘテロ原子の保護基を意味し得る）を活性化剤、例えば、塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦと適当な溶媒、例えば、トルエンなどの中で、またはイソブチルクロロホルメートを適当な塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンなどと適当な溶媒、例えば、ＴＨＦなどの中で反応させることにより、反応スキームＩＶのとおりに製造することができる。次に得られた活性な酸をＴＭＳ−ジアゾメタンまたはジアゾメタンの溶液と適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテルなどの中で処理し、次に最大１２時間まで撹拌し、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中の溶液として鉱酸、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒの溶液でクエンチし、式１１のハロケトンを製造することができる。次にこのハロケトンをＹがＯまたはＳのいずれかであり得る式１２の化合物とそのままで、または溶媒、例えば、エタノール、ＤＭＦなどの中のいずれかで６０℃から２５０℃の範囲の高温で反応させ、所望の生成物を得ることができる。

反応スキームＶ

式Ｉｘの化合物は、式１２のハロケトン中間体が式７の化合物から製造され、所望の物質を製造するために式１３の化合物と反応させることを除いて、反応スキームＩＶと同じ一連の工程にしたがうことにより、反応スキームＶのとおりに製造することができる。

反応スキームＶＩ

式Ｉｘの化合物は、式１６の化合物を製造するために、式１４のアルキルまたはアリールスルホニルエステルを式１５の化合物と適当な塩基、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの存在下で適当な溶媒、例えば、ＮＭＰなどの中で６０から２００℃の高温で１分から２４時間で反応させることにより、反応スキームＶＩのとおりに製造することができる。次に式１６の中間体を文献において既知の方法のいずれかにより、例えば、化学量論量の強酸、例えば、ＴＦＡなどの存在下でＡｃＯＨ中のＰｔＯ_２での水素化によりピペリジンに還元し、次に適当な求電子剤を導入し、Ｉｘを製造することができる。

本発明の化合物の合成の詳細は下記実施例に記載している。

本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。

遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。

非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など）中で、０から８０℃で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）と処理することにより本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。

本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる（例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより製造できる。

本発明の化合物の保護された誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。

本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物（例えば、水和物）として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。

本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体（例えば、結晶のジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割／分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。

手短に言えば、式Ｉの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる：
（ａ）反応スキームＩ−ＶＩの工程；ならびに
（ｂ）所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
（ｃ）所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換；
（ｄ）所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
（ｅ）所望によりＮ−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換；
（ｆ）所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離；
（ｇ）所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
（ｈ）所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。

出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。

当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。

実施例
本発明は、本発明の化合物の製造法を説明する、下記実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。

実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体１ａ：１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（４４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、１時間撹拌する。次に揮発物を回転蒸発により除去し、残渣を１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（３３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７９０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理する。次に反応物を一晩１００℃に加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌおよび水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去する。該物質を次の反応にそのまま使用する；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋ Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ 計算値：１９７．１ 実測値：１９７．１．

中間体１ｂ：Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキシミドアミド

エタノール（２ｍＬ）中の１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（９０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をヒドロキシルアミン水溶液（２３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、エタノール中で３時間８０℃に加熱する。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去する。残渣を凍結乾燥させ、次の工程にそのまま使用する。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６７．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（５２．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、３０分撹拌する。次に、ＤＭＦ中のＮ’−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキシミドアミド（９２．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を一晩撹拌する。次に反応物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（５２．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、６時間１１５℃に加熱する。室温に冷却後、反応物を質量駆動(triggered)分取ＨＰＬＣにより精製し、３９．６ｍｇの表題物質を得る。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.68 (m, 5H), 3.09 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋ Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ 計算値：３７７．５ 実測値：３７７．２

実施例２
（Ｓ）−イソプロピル４−（３−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体２ａ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−オール

ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の１，２−ジフルオロメチルスルホニルベンゼン（２．４８４ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンヒドロクロライド（１．９１７ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．４７ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩維持する。反応物をＨ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部を貯め、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０−８０％、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）を介して精製し、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.6, 8.5 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.08 (m, 2H)； ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１１Ｈ_１５ＦＮＯ_３Ｓ：２６０．３、実測値：２６０．０．

中間体２ｂ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート

中間体２ａ（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のサンプルをジクロロメタン（３０ｍＬ）およびピリジン（９１５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理する。次に反応物をメタンスルホニルクロライド（６６３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌで２回抽出する。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中の０から１００％の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルで精製し、表題物質を得る；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ^＋＋Ｈ^＋） Ｃ_１２Ｈ_１６ＦＮＯ_５Ｓ_２ 計算値３３８．１、実測値３３８．２．

中間体２ｃ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル

中間体２ｂのサンプル（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムシアニド（１．７５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアニド（１．６０ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を一晩８０℃に加熱する。さらにテトラブチルアンモニウムシアニド（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続ける。さらに２ｇのテトラブチルアンモニウムシアニドを加え、反応物をさらに２時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。水性層を単離し、さらに２回以上の酢酸エチルで抽出し、捨てる。合わせた有機部を１ＭのＮａＯＨで３回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよびトルエンの混合物から結晶化し、ニトリルを得る。結晶化の母液を使用して中間体３ａを製造する：ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ：計算値２６９．１、実測値：２６９．１．
ニトリルとして中間体２ｃおよび酸等価物としてピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノイソプロピルエステルを使用することを除いて実施例１と同じ製造法にしたがうことにより、所望のオキサジアゾール付加物を得る。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 4.93 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２２Ｈ_３０ＦＮ_４Ｏ_５Ｓ 計算値：４８１．６ 実測値：４８１．２．

実施例３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体３ａ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸

中間体２ｂの結晶化の母液を乾燥蒸発させ、濃塩酸（２０ｍＬ）で処理する。次に反応物を１時間還流温度に加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。水性層を捨て、有機部を１ＭのＮａＯＨで２回抽出し、捨てる。塩基性水性抽出物を濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで２回抽出し、捨てる。最終有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチルおよびトルエンの熱混合物から結晶化し、表題物質を得る；ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１２Ｈ_１４ＦＮＯ_４Ｓ：２８８．１、実測値：２８８．１．

中間体３ｂ：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３ａ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＣＩ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩室温で撹拌する。次に反応物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機部を単離し、水、塩水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させる。該物質を次の変換にそのまま使用する。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_６Ｓ：計算値３８４．１、実測値：３８４．１．
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の前記工程の中間体３ｂおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を密閉し、８５℃に４時間加熱する。次に溶媒を除去させ、残渣をヘキサン中の０から１００％の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルで精製し、表題物質を得る；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m,1), 3.74 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.91 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２３Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_５Ｓ 計算値：４９５．２ 実測値：４９５．２．

実施例４
（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体４ａ：（Ｓ）−５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール

実施例３のサンプル（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（３ｍＬ）で処理し、反応物を２時間放置(aged)する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと１ＭのＮａＯＨに分割する。有機部を単離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させる。該物質を次に使用する。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３Ｓ 計算値：３９５．２ 実測値：３９５．２．
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体４ａ（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水浴中で冷却し、トリエチルアミン（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、次にトルエン中の１Ｍのイソプロピルクロロホルメート溶液（４２６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温に温め、１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を質量指向性(mass-directed)分取ＨＰＬＣにより精製し、表題物質を得る；¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 4.92 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２２Ｈ_３０ＦＮ_４Ｏ_５Ｓ 計算値：４８１．６ 実測値：４８１．２．

実施例５
（Ｓ）−３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール

中間体４ａ（４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（３０．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に５分加熱する。次に反応物をＣｕＩ（０．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、加熱を一晩維持する。次に反応物を質量指向性分取ＨＰＬＣにより精製し、表題物質を得る；

適当な出発物質を使用して、実施例３−５の製造法または実施例１のカップリング条件を繰り返すことにより、表１に特定される下記式Ｉの化合物を得る。
表１

実施例１０
（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体１０ａ：（Ｓ）−イソプロピル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（９０．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の冷（水／氷浴）溶液をＨＯＢｔ（７７．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７９．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理する。３０分撹拌後、イソプロピル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９９．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応物混合物に加え、反応物を一晩室温で撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＳＯ_４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題物質を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６ 計算値：４２６．３ 実測値：３２６．３ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）．

中間体１０ｂ：（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体１０ａ（１２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１１３．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度に７２時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を質量指向性分取ＨＰＬＣにより精製し、表題物質を得る。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５ 計算値：４０８．２ 実測値：３０８．２ （Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）．
中間体１０ｂのサンプル（３６．１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液で処理し、１．５時間撹拌する。次に溶媒を除去し、残渣を１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３６．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）で処理し、１００℃に一晩加熱する。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、分取質量指向性ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 4.93 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２２Ｈ_３０ＦＮ_４Ｏ_５Ｓ 計算値：４８１．６ 実測値：４８１．２．

実施例１１
（Ｓ）−イソプロピル４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体１１ａ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸

中間体３ａのサンプル（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）、次に塩化オキサリル（４６４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理する。反応物を１時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をジオキサン（３ｍＬ）およびトリメチルシリルジアゾメタン（１．５ｍＬの２Ｍ溶液、３ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌する。次に反応物をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理する。泡立ちが収まったら、溶媒を除去し、残渣をヘキサン中の０から１００％の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルで精製し、表題物質を固体として得る；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ_３Ｓ：計算値３１９．０、実測値：３１９．１．
中間体１０ａのサンプル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびイソプロピル４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、反応物が褐色になるまで（〜１．５分）、ヒートガンで共に加熱する。次に反応物を溶媒として酢酸エチルを使用するシリカゲル栓を通過させ、質量誘導ＨＰＬＣで精製し、表題物質を得る；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２３Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_５Ｓ：計算値４８０．２、実測値：４８０．２．

実施例１２
（Ｓ）−イソプロピル４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）チアゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体１１ａのサンプル（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をイソプロピル４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍＬ）で処理し、１６０℃に５分加熱する。次に反応物を質量誘導ＨＰＬＣで精製し、１．８ｍｇ（収率１２％）の表題物質を得る；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２３Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ_２：計算値４９６．２、実測値：４９６．２．

実施例１３
４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｓ−オキサゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル

中間体１３ａ：イソプロピル４−（２−クロロアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

カルボン酸として１−（イソプロポキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて中間体１１ａと同じ製造法にしたがって、表題物質を得る。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１１Ｈ_１８ＣｌＮＯ_３：計算値２４８．１、実測値：２４８．０．

中間体１３ｂ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体２ｃ（４９２．９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＫ_２ＣＯ_３（０．２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温の水浴に浸す。次に反応物を注意深く３０％のＨ_２Ｏ_２水溶液（５００μＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を３０分撹拌し、水に注ぐ。得られた固体を回収し、乾燥させ、表題物質を得る。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１２Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_３Ｓ：計算値２８７．１、実測値：２８７．１．
カップリングパートナーとして中間体１３ａおよび中間体１３ｂを使用することを除いて実施例１１と同じ製造法にしたがって、表題物質を得る；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.92 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ 計算値：４６２．６ 実測値：４６２．２．

実施例１４
４−｛２−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｓ−チアゾル−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル

中間体１４ａ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−カルボチオアミド

中間体２ｃ（１．０１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド（７２０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）およびジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３．６ｍＬ）の混合物を１００℃に２時間加熱する。次に反応物を水に注ぎ、固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題物質を得る。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_１２Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ_２ 計算値：３０３．１ 実測値：３０３．２
エタノール（２ｍＬ）中の中間体１３ａ（５５．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および中間体１４ａ（６８．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に一晩加熱する。反応物を濃縮し、質量指向性分取ＨＰＬＣにより精製し、表題物質を得る．¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 4.93 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）^＋ Ｃ_２３Ｈ_３１ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ_２ 計算値：４９６．６ 実測値：４９６．２．

実施例１５
（Ｓ）−イソプロピル４−（２−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体２ｂのサンプル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．８ｍＬ）で処理し、１６０℃に５分マイクロ波反応器で加熱する。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、水で１回抽出する。次に有機部を１ＭのＨＣｌで２回抽出し、捨てる。酸性洗浄水を５０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出し、捨てる。合わせた有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をＴＦＡ（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＰｔＯ_２（２０ｍｇ）で処理する。反応物を１気圧の水素で７２時間水素化し、セライトを介して濾過し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで処理し、１ＭのＮａＯＨで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、ｘｓ）およびイソプロピルクロロホルメート（０．２５ｍＬのトルエン中の１Ｍの溶液）で処理する。反応物を３０分撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌで抽出する。次に有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘキサン中の０−１００％の酢酸エチルの直線勾配を使用するシリカゲルで精製し、表題物質を得る；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.16 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H)；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４８１．２、実測値：４８１．２．

実施例１６
イソプロピル４−（５−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体１６ａ：メチル２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）アセテート

ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の４−メチルスルホニルフェノール（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびメチルブロモアセテート（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を６０℃に４時間加熱する。次に混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＣＮで洗浄する。濾液を真空濃縮し、８５１ｍｇ（定量）の表題物質を白色の固体として得る。化合物を更なる精製なしに次の工程に使用する；¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) δ = 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)；ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１０Ｈ_１３Ｏ_５Ｓ：計算値２４５．０、実測値２４５．０．

下記表２に示される化合物は適当なエステル誘導体から類似の方法により合成される：
表２

中間体１６ｂ：（Ｚ）−イソプロピル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボキシレート

４−シアノピペリジン（１．３６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＥｔ_３（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を０℃に冷却し、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中で１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下する。添加完了後、混合物を一晩室温で撹拌する。次に混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得る；¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.87 (br s, 1H), 4.93 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１０Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３：計算値２３０．１、実測値２３０．１．
中間体１６ａのサンプル（７３．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミドオキシム１６ｂ（６８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を３：１のトルエン／ＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁し、１１０℃に３日間加熱する。次に反応物を溶媒としてＤＭＡを使用するシリンジフィルターを介して濾過し、質量誘導ＨＰＬＣで精製し、表題物質を得る；¹H-NMR (400 MHz, CD₃CN) δ = 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.86 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.1-2.92 (m, 4H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_６Ｓ：計算値４２３．１、実測値：４２３．１．

実施例１７
イソプロピル４−（５−（３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

中間体１６ｂのサンプル（６８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中に６０％分散、１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた懸濁液を６０℃に２．５時間加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、活性化４Åモレキュラー・シーブ（粉末、２５０ｍｇ）、次にＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のエステル１７ａの溶液を加える。反応混合物の撹拌を６０℃で一晩続ける。次に反応物を溶媒としてＭｅＣＮを使用するシリンジフィルターを介して濾過し、質量誘導ＨＰＬＣで精製し、表題物質を得る；¹H-NMR (400 MHz, CD₃CN) δ = 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６Ｓ：計算値４５２．２、実測値：４５２．０．

下記表３に示される化合物は中間体１６ｂおよび適当なエステルから類似の方法により合成される：
表３

生物学的アッセイ
安定な細胞系の製造
Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞（Invitrogen, Cat.# R758-07）を１０％のウシ胎児血清、１％の抗生物質混合物および２ｍＭのＬ−グルタミンを補ったＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地に維持する。細胞を、製造業者の指示にしたがってＦｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴベクターおよびｐＯＧ４４ベクター（１：９）においてヒトＧＰＲ１１９を含むＤＮＡ混合物でトランスフェクトする。４８時間後、培地４００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢを補った培地に変え、安定なトランスフェクト細胞の選択を始める。

安定な細胞系における環状ＡＭＰアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するため、Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ−ｈＧＰＲ１１９細胞を回収し、ＤＭＥＭプラス３％の脱脂ウシ胎児血清に再懸濁する。４μｌの細胞を１５，０００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに播種する。ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチル−キサンチン）を細胞へ最終濃度１ｍＭで加え、次に５００ｎｌの試験される化合物を加える。細胞を３７℃で３０分インキュベートする。等量（２０μｌ）のＨＴＲＦ試薬、抗ｃＡＭＰ−クリプテートおよびｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を細胞に加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、製造業者の指示にしたがってＨＴＲＦリーダーで読む。

遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は細胞内ｃＡＭＰ濃度の濃度−依存増加を引き起こした。本発明の化合物は１×１０^−５から１×１０^−１０Ｍ、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ_５０を示す。

ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして種々の修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。

Claims (13)

1. 式Ｉ：
   

   

   〔式中：
   ｎは０、１、２および３から選択され；
   Ｌは−Ｙ_２Ｘ_３−；−ＯＸ_１Ｘ_３−；−ＯＸ_１ＯＸ_３−；−ＯＸ_１Ｃ（Ｏ）Ｘ_２Ｘ_３−；−ＯＸ_１Ｃ（Ｏ）ＯＸ_２Ｘ_３−；および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｘ_１Ｘ_３−から選択され；ここで、Ｙ_２はＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から８員ヘテロ環式であり；Ｘ_１およびＸ_２は独立して結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_１−５ヘテロアリーレンから選択され；Ｒ_４は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；そして、Ｘ_３は１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびテトラゾールから選択され；
   Ｒ_１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、−Ｘ_４Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_５ａ、−Ｘ_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５ａ、−Ｘ_４ＯＲ_５ａ、−Ｘ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_５ａ、−Ｘ_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５ａＲ_５ｂ、−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＳ（Ｏ）_０−２Ｒ_５ａ、−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ_５ａ、−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＣ（Ｏ）Ｒ_５ａおよび−Ｘ_４ＮＲ_５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ_５ａＲ_５ｂから選択され；ここで、Ｒ_５ａおよびＲ_５ｂは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｘ_４は結合、Ｃ_１−３アルキレンおよびＣ_３−６シクロアルキレンから選択され；Ｒ_５ｃは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_５ｃの任意のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシから選択される１から３個のラジカルで置換されていてもよく；
   Ｒ_２はハロ、シアノ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−８アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−８アルコキシおよびニトロから選択され；
   Ｒ_３はＣ_１−１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６ａ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_５ＮＲ_６ａＣ（Ｏ）ＯＲ_６ｂから選択され；ここで、Ｘ_５は結合およびＣ_１−６アルキレンから選択され；Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_７はＣ_３−８シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ_３の該ヘテロアリールは所望により独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_１−１０ヘテロアリールから選択される１から３個のラジカルで置換されており；そして、
   Ｙ_１はＣＲ_８およびＮから選択され；ここで、Ｒ_８は水素およびＣ_１−６アルキルから選択される〕
   で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. ｎが０、１および２から選択され；
   Ｌが−Ｙ_２Ｘ_３−および−ＯＸ_１Ｘ_３−から選択され；ここで、Ｙ_２はＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から８員ヘテロ環式であり；Ｘ_１は結合、Ｃ_１−６アルキレンおよびＣ_２−６アルケニレンから選択され；そして、Ｘ_３は１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびテトラゾールから選択され；
   Ｒ_１がハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５ａＲ_５ｂから選択され；ここで、Ｒ_５ａおよびＲ_５ｂは独立して水素、Ｃ_１−４アルキルおよびハロ−置換−Ｃ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ_２がハロおよびニトロから選択され；
   Ｒ_３がＣ_１−１０ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６ａ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ_６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７および−Ｃ（Ｏ）Ｘ_５ＮＲ_６ａＣ（Ｏ）ＯＲ_６ｂから選択され；ここで、Ｘ_５は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_６ａおよびＲ_６ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_７はＣ_３−８シクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ_３の該ヘテロアリールは所望により３個までのＣ_１−６アルキルラジカルで置換されており；そして、
   Ｙ_１がＣＲ_８およびＮから選択され；ここで、Ｒ_８は水素およびＣ_１−４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌが−Ｙ_２Ｘ_３−および−ＯＸ_１Ｘ_３−から選択され；ここで、Ｙ_２はピロリジンであり；Ｘ_１はメチレン、プロピレン、ブチレンおよびペンチレンから選択され；そして、Ｘ_３は１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびテトラゾールから選択される、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ_１がハロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル−スルホニル、メトキシ−カルボニル、フェニル、メチル−カルボニル、アミノ−カルボニルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_３がｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシ−カルボニル、ｔ−ブチル−カルボニル、ｔ−ブチル−メチル−カルボニル、ｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノメチル−カルボニル、フェニル−カルボニル、シクロヘキシル−カルボニル、ｔ−ブチル−スルフィニル、ピリジニル、イソプロピル−スルホニルおよびエチル−ピリミジニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
6. ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（３−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；（Ｓ）−１−メチルシクロプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−１−メチルシクロプロピル４−（５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；（Ｓ）−イソプロピル４−（５−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；（Ｓ）−イソプロピル４−（４−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）チアゾル−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；４−｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｓ−オキサゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；４−｛２−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−Ｓ−チアゾル−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；（Ｓ）−イソプロピル４−（２−（１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（５−（（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（５−（３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；イソプロピル４−（３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；およびイソプロピル４−（３−（５−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから選択される請求項１に記載の化合物。
7. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
8. ＧＰＲ１１９活性を調節する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を処置を必要とする系または対象に投与し、該ＧＰＲ１１９活性を調節することを含む方法。
9. 請求項１に記載の化合物がＧＰＲ１１９と直接接触する、請求項８に記載の方法。
10. 接触がインビトロまたはインビボで起こる、請求項９に記載の方法。
11. ＧＰＲ１１９活性の調節が疾患または状態の病状および／または総体症状を予防、阻止または改善できる疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
12. 該疾患または状態が肥満、１型糖尿病、２型糖尿病、脂質異常症、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早期発症型２型糖尿病、若年発症型非定型糖尿病、若年発生成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病および妊娠性糖尿病から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 該疾患または状態が冠状動脈心疾患、虚血性卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管障害、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の障害、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および異常血管伸展性から選択される、請求項１１に記載の方法。