KR20090118107A - Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20090118107A
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필립 비. 알퍼
게랄트 렐라이스
로베르트 에플레
다니엘 무트닉
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GPR119 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
GPR119의 활성과 관련된 질환, 당뇨병

Description

ＧＰＲ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF GPR119 ACTIVITY}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2007년 3월 8일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/893,854호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 그의 전문으로서 모든 목적을 위해서 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 GPR119 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 주로 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. 인간 GPR119 수용체의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 목표로서 이의 잠재적 유용성을 나타낸다. 본 발명의 신규 화합물은 GPR119의 활성을 조절하고, 따라서 이에 제한되지는 않지만, 당뇨병, 비만 및 관련 대사 장애와 같은 GPR119-관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 기대된다
본 발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009061344911-PCT00001
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
L은 -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-; -OX1C(O)OX2X3- 및 -OC(O)NR4X1X3-으로부터 선택되고; 여기서, Y2는, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭이고; X1 및 X2는 결합, C1-6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, C3 - 8시클로알킬 및 C1 - 5헤테로아릴렌으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; X3은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸 및 테트라졸로부터 선택되고;
R1은 C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C6 - 10아릴, -X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, -X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a 및 -X4NR5cC(O)NR5aR5b로부터 선택되고; 여기서, R5a 및 R5b는 수소, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 독립적 으로 선택되고, X4는 결합, C1 - 3알킬렌 및 C3 - 6시클로알킬렌으로부터 선택되고; R5c는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R5c의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 할로, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로-치환된-C1 - 8알킬, 할로-치환된-C1 - 8알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
R3은 C1 - 10헤테로아릴, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 및 -C(O)X5NR6aC(O)OR6b로부터 선택되고; 여기서, X5는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R6a 및 R6b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R7은 C3 - 8시클로알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R3의 헤테로아릴은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
Y1은 CR8 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개 별 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 GPR119 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
하나의 기로서, 그리고 다른 기, 예를 들어 할로-치환된 알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서 "알킬"은, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. C1 - 6알콕시로는 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 할로-치환된-C1 - 6알킬로는, 일부 또는 모든 할로겐이 할로 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 들 수 있고, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 있다. C1-4알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로원자인 아릴로 정의된다. 예를 들어, C1-10헤테로아릴로는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 1H-피리딘-2-오닐, 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 등을 들 수 있다. "C6 - 10아릴C0 - 4알킬"은 알킬렌 기를 통해 연결된 상기 기재된 아릴을 의미한다. 예를 들어, C6 - 10아릴C0 - 4알킬로는 펜에틸, 벤질 등을 들 수 있다. 또한, 헤테로아릴은 N-옥시드 유도체, 예를 들어 하기 구조를 갖는 피리딘 N-옥시드 유도체를 포함한다:
Figure 112009061344911-PCT00002
"시클로알킬"은 명시된 갯수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 본 출원에서 정의된 시클로알킬을 의미하되, 단, 명시된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기로 대체된 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본 출원에서 사용된 C3 - 8헤테로시클로알킬로는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일 등을 들 수 있다.
GPR119는 G 단백질-커플링된 수용체 119 (진뱅크(GenBank)® 수탁 번호 AAP72125)를 의미하고, 또한 문헌에서 RUP3 및 GPR116으로서 지칭된다. 본원에 사용된 용어 GPR119는 진뱅크 수탁 번호 AY288416에 밝혀진 인간 서열, 그의 천연-발생 대립유전자 변이체, 포유동물 상동체 및 재조합 돌연변이체를 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기재
본 발명은, 화합물, 조성물, 및 GPR119 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 상기 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
L은 -Y2X3- 및 -OX1X3-으로부터 선택되고; 여기서, Y2는, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭이고; X1은 결합, C1 - 6알킬렌 및 C2 - 6알케닐렌으로부터 선택되고; X3은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸 및 테트라졸로부터 선택되고;
R1은 할로, 시아노, C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C6 - 10아릴, -S(O)0-2R5a, -C(O)OR5a, -C(O)R5a 및 -C(O)NR5aR5b로부터 선택되고; 여기서, R5a 및 R5b는 수소, C1 -4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 할로 및 니트로로부터 선택되고;
R3은 C1 - 10헤테로아릴, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 및 -C(O)X5NR6aC(O)OR6b로부터 선택되고; 여기서, X5는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a 및 R6b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R7은 C3 - 8시클로알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R3의 헤테로아릴은 3개 이하의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환되고;
Y1은 CR8 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R8은 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, L은 -Y2X3- 및 -OX1X3-으로부터 선택되고; 여기서, Y2는 피롤리딘이고; X1은 메틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌으로부터 선택되고; X3은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸 및 테트라졸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1은 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸-술포닐, 메톡시-카르보닐, 페닐, 메틸-카르보닐, 아미노-카르보닐 및 트리플루오로메틸-술포닐로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R3은 t-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시-카르보닐, t-부틸-카르보닐, t-부틸-메틸-카르보닐, t-부톡시-카르보닐-아미노메틸-카르보닐, 페닐-카르보닐, 시클로헥실-카르보닐, t-부틸-술피닐, 피리디닐, 이소프로필-술포닐 및 에틸-피리미디닐로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, tert-부틸 4-(3-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-tert-부틸 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸; (S)-1-메틸시클로프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-tert-부틸 4-(5-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-1-메틸시클로프로필 4-(5-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸; (S)-이소프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(4-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(4-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 4-{2-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-피롤리딘-3-일]-S-옥사졸-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-피롤리딘-3-일]-S-티아졸-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (S)-이소프로필 4-(2-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(5-((4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(5-(3-(4-(메틸술포닐)페녹시)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(3-(4-(4-(메틸술포닐)페녹시)부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 및 이소프로필 4-(3-(5-(4-(메틸술포닐)페녹시)펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 선택된다.
추가의 화학식 I의 화합물은 하기 실시예 및 표에 상세화되어 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 GPR119의 활성을 조절하고, 이에 따라 본 발명의 화합물은 GPR119의 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 발명은 추가로 GPR119 활성이 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 상기 질환 또는 장애 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
제II형 당뇨병의 결과적인 병리는, 고혈당 신호에 대한 반응 시 적절한 정도의 인슐린을 분비하도록 하는, 이의 표적 조직에서의 인슐린 신호전달 손상 및 췌장의 인슐린-생성 세포의 부전이다. 췌장의 인슐린-생성 세포의 부전을 치료하기 위한 현행 요법에서는, 내인성 인슐린 저장물의 방출을 유발하거나 또는 외인성 인슐린의 투여를 유발하기 위해 β-세포 ATP-민감성 칼륨 채널의 억제제를 포함한다. 이들 두 경우 모두 혈당 수준의 확실한 정상화를 달성하지 못하고, 두 경우 모두 저혈당증을 유도하는 위험을 수반한다. 이러한 이유로 인해, 글루코스-의존성으로 작용하는 약제, 즉 글루코스 신호전달 증진제의 개발에 대한 깊은 관심이 있다. 이러한 방식으로 기능하는 생리학적 신호전달계는 잘 특화되어 있고, 장 펩티드 GLP-1, GIP 및 PACAP를 포함한다. 이들 호르몬은 췌장 β-세포에서 cAMP 생성을 자극하는 이들의 동족 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 작용한다. 증가된 cAMP는 공복 또는 식전 상태 동안 인슐린 방출을 자극하는 것으로 나타나지는 않았다. 그러나, ATP-민감성 칼륨 채널, 전압-민감성 칼륨 채널 및 세포외유출기를 포함하는 cAMP 신호전달의 일련의 생화학적 표적은, 식후 혈당 자극에 대한 인슐린 분비 반응을 현저하게 증진시키는 방식으로 변형된다. 따라서, GPR119를 비롯한 β-세포 GPCR과 유사하게 기능하는 신규한 효능제는 또한 내인성 인슐린의 방출을 자극하고, 결론적으로 제II형 당뇨병에서 정상혈당을 촉진한다. 또한, 예를 들어 GLP-1 자극의 결과로서 증가된 cAMP는 β-세포 증식을 촉진하고 β-세포 죽음을 억제하여, 따라서 랑게르한스섬 매스(mass)를 개선한다는 것이 확립된다. β-세포 매스 상의 상기 양성 효과는 제II형 당뇨병 (여기서 불충분한 인슐린이 생성됨) 및 제I형 당뇨병 (여기서, β-세포는 부적절한 자가면역 반응에 의해 파괴됨) 둘다에서 유리한 것으로 기대된다.
GPR119를 비롯한 일부 β-세포 GPCR은 또한 시상하부에 존재하고, 여기서 이들은 공복감, 포만감을 조절하고 음식 흡수를 감소시키고 체중 및 에너지 소비를 제어 또는 감소시킨다. 따라서, 시상하부 회로 내에서 이들의 기능에 따라, 이들 수용체의 효능제 또는 역효능제는 공복감을 완화시키고, 포만감을 촉진하고, 따라서 체중을 조절한다.
또한, 대사 질환이 기타 생리학적 시스템에 음성적으로 영향을 행사한다는 것이 확립된다. 따라서, 종종 다중 질환 상태 (예를 들어, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 부적절한 내당능, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만, 또는 "X 증후군"에서의 심혈관 질환)의 공동발병, 또는 당뇨병에 대해 명백하게 2차적으로 발생하는 속발성 질환 (예를 들어, 신장 질환, 말초 신경병증)이 존재한다. 따라서, 당뇨병성 증상의 효과적인 치료는 다시 말하면 이러한 상호연관된 질환 상태에 대해 유리할 것으로 기대된다.
본 발명의 실시양태에서는 대사 질환 및/또는 대사-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 대사 질환 및/또는 대사-관련 장애의 치료 방법이 제공된다. 대사 질환 및 대사-관련 장애는, 이에 제한되지 않지만, 고지질혈증, 제1형 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병 (제Ib형), 성인에서의 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 제2형 당뇨병 (EOD), 유아-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 유아에서의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양부족-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근 경색증 (예를 들어, 괴사 및 아폽토시스(apoptosis)), 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 내당능 손상 (IGT)의 증상, 공복 혈당 손상의 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 동맥 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근 경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 손상, 내당능 손상의 증상, 공복 혈당 손상의 증상, 비만, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 심내막 기능부전 및 혈관 유순도 손상으로부터 선택된다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 징후를 예방 또는 완화시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애의 징후를 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 증상 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 당업계에 공지된 통상적이고 허용가능한 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신으로 획득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 명시된 일일 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연형으로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로로, 특히 장내 투여되거나, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 주사용 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소 투여되거나, 또는 비내 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제인 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 수현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다. 경피 용도에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 수용자의 피부 통과를 돕기 위해 약리학상 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹(backing) 부재, 화합물 및 임의로 담체를 함유하는 저장소, 임의로 연장된 시간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 밴드의 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제도 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포하기에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 삼투성(tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 수 있다 (제약 조합물).
예를 들어, 항비만제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제 및 관련 작용제와 함께 상승 효과가 발생할 수 있다. 식사 및/또는 운동은 또한 상승 효과를 가질 수 있다. 항비만제에는, 이에 제한되지 않지만, 아포지단백질-B 분비/마이크로솜 트리글리세리드 전이 단백질 (apo-B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레스사이스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 도파민 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제 [예를 들어, WO2006/047516에 기재된 화합물), 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대, 테트라히드로립스타닌, 즉, 오를리스타트(Orlistat)), 식욕감퇴제 (예컨대, 봄베신 효능제), 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선모방 작용제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제, 노르아드레날린성 식욕감퇴제 (예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 부프로피온)가 포함된다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동시-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 보조-약물의 유형, 사용된 특정 약물 및 치료하고자 하는 증상 등에 따라 달라질 것이다.
조합 제제 또는 제약 조성물은 상기에서 정의된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 하기로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분, 또는 각각의 경우에서 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드 및 아마릴; 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 민감제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동 수송체(co-transporter) 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), 엑센딘-4와 같은 GLP-1 유사체, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴-WO 00/34241호의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파괴제; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 특허 출원 WO 03/043985호에서 실시예 4의 화합물 19로 기재되어 있는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형 PPAR 감마 효능제, 예를 들어 GI-262570; WO 2005044250호, WO 2005013907호, WO 2004094618호 및 WO 2004047755호에 개시된 바와 같은 디아실글리세롤 아세틸트랜스퍼라제 (DGAT) 억제제;
b) 지질강하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 바와 같은 로바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 바와 같은 피타바스타틴, 심바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 바와 같은 세리바스타틴, 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 바와 같은 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 바와 같은 리바스타틴, 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 시를(Searle) 제조의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054호에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시된 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (또한, 본원에서 사용하기에 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제에 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837호에 개시됨); 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕조절제, 예컨대 CB1 활성 조절제, 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진 수용체 (GHSR) 길항제, 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, GLP-1 효능제, 및 기타 프리-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 11-β-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제; 베타 3 아드레날린 효능제, 예컨대 AJ9677 (다께다(Takeda)/다이니뽄(Dainippon)), L750355 (머크(Merck)) 또는 CP331648 (화이자(Pfizer)), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 기타 공지된 베타 3 효능제, 갑상선 수용체 베타 조절제, 예컨대 WO 97/21993호 (U. Cal SF), WO 99/00353호 (카로바이오(KaroBio)) 및 GB 98/284425호 (카로바이오)에 개시된 갑상선 수용체 리간드, WO 2005011655호에 개시된 SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임(Alizyme)), 세로토닌 수용체 효능제 (예를 들어, BVT-933 (바이오비트럼(Biovitrum)), 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌, 식욕감퇴제, 예컨대 토피라메이트 (존슨앤드존슨(Johnson ＆ Johnson)), CNTF (섬모 신경영양 인자)/악소킨(Axokine)® (리제네론(Regeneron)), BDNF (뇌-유도 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린;
d) 항고혈압제, 예컨대 루프(loop) 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; 베타-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 심근수축제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 및 WO 00/01389호에 개시된 바와 같은 2중 ET/AII 길항제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아(Zetia)® 및 KT6-971;
g) 아포(Apo)-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 지멜라가트란(Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 바이술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학요법제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사산물, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성 감소 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 유럽 특허 출원 EP-A-O 564 409호에서 실시예 21로 기재되어 있는 이마티니브(Imatinib) ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}), 또는 특허 출원 WO 04/005281호에서 실시예 92로 기재되어 있는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 작용제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 작용제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에서 실시예 13으로 기재되어 있는 테가세로드, 테가세로드 히드로겐 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론;
n) 담배 남용 치료제, 예를 들어 니코틴 수용체 부분 효능제, 부프로피온 히포클로라이드 (상표명 지반(Zyban)®으로도 공지됨) 및 니코틴 대체 요법;
o) 발기 부전 치료제 (예를 들어, 도파민 작용제, 예컨대 아포모르핀), ADD/ADHD 작용제 (예를 들어, 리탈린(Ritalin)®, 스트라테라(Strattera)®, 콘세르타(Concerta)® 및 아데랄(Adderall)®);
p) 알콜 중독 치료제, 예컨대 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손 (상표명 레비아(ReVia)®로도 공지됨) 및 날메펜), 디술피람 (상표명 안타부스(Antabuse)®로도 공지됨) 및 아캄프로세이트 (상표명 캄프랄(Campral)®로도 공지됨) (또한, 알콜 금단 증상 완화제, 예컨대 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카르바마제핀, 프레가발린 및 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)®)이 또한 공동-투여될 수 있음);
q) 기타 유용한 작용제, 예컨대 소염제 (예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴 히드로클로라이드 (프로작(Prozac)®)); 인지력 개선제 (예를 들어, 도네페질 히드로클로라이드 (에어셉트(Aircept)® 및 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제); 신경보호제 (예를 들어, 메만틴); 항정신성 의약 (예를 들어, 지프라시돈 (제오돈(Geodon)®), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)®) 및 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)®)).
본 발명은 또한 a) 본원에 개시된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 하나 이상의 공동작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 상기 치료제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여되는 것이 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조합물"은 둘 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동작용제가 모두 단일 실체 또는 단일 용량의 형태로 환자에게 동시 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동작용제가 모두 개별 실체로서 특정한 시간 제한 없이 환자에게 동시, 병용 또는 순차 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에 치료 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
하기 반응식에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 예시된다. 당업자는, 이들 방법이 대표적인 것이며, 본 발명의 화합물의 모든 제조 방법을 포함하는 것은 결코 아님을 알 것이다. 반응식에서의 라디칼은 화학식 I에 기재된 바와 같다. 반응식에 대한 출발 화합물은 모두 당업자에게 친숙하거나 상업적으로 이용가능한 표준 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009061344911-PCT00003
화학식 Ix의 화합물은 반응식 I에서와 같이 화학식 (2a)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 등 중에서 승온, 예컨대 80℃에서 히드록실아민과 반응시켜 화학식 (3)의 히드록시아미딘을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 (4)의 화합물 (여기서, Ar은, 이후에 제거되고 적절한 아릴 기로 관능화될 헤테로원자 상의 보호기를 의미할 수 있음)을 탈수제, 예컨대 카르보닐 디이미다졸 (CDI)로 처리한 후에, 3시간 이하 동안 교반하고, 이어서 화학식 (3)의 화합물로 처리하고, 12시간 이하 동안 교반한 후에, 추가의 CDI로 처리하고, 승온 (약 110℃)에서 적합한 용매, 예컨대 디옥산, DMF 등 중에서 교반할 수 있다. 별법으로, 화학식 Ix의 화합물은 화학식 (4)의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, DMF 등) 중 카르보디이미드의 존재하에 화학식 (3)의 화합물과 반응시킨 후에, 유사한 용매 중에 12시간 이하의 시간 동안 중간체의 단리를 수반하거나 수반하지 않고 가열 (약 110℃)함으로써 제조할 수 있다. 추가적으로, 화학식 (4)의 화합물의 단리가능한 활성 에스테르는 상기 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 이탈기, 예컨대 N-히드록시숙신이미드 등을 갖는 탈수제, 예컨대 카르보디이미드 등과 반응시킴으로써 형성할 수 있고, 이어서 단리된 활성 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 디옥산 중에서 60℃ 내지 120℃의 온도에서 12시간 이하의 시간 동안 화학식 (3)의 화합물과 가열할 수 있다. 기재된 방법 이외에도, 옥사디아졸 합성 분야에 공지된 임의의 합성 방법 (예컨대 문헌 [Science of Synthesis 2004, 13, 127], 문헌 [Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629] 및 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 5821])을 이용할 수 있다.
Figure 112009061344911-PCT00004
화학식 Ix의 화합물은 반응식 II에서와 같이 반응식 I에서의 니트릴 및 카르복실산의 순서를 역전시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (5)의 화합물 (여기서, Ar은, 이후에 제거되고 적절한 아릴 기로 관능화될 헤테로원자 상의 보호기를 의미할 수 있음)을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 등 중에서 승온, 예컨대 80℃에서 히드록실아민과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (7)의 화합물을 반응식 I에 언급된 임의의 방법을 사용하여 화학식 (6)의 화합물과 반응시킴으로써 원하는 화합물 Ix를 형성할 수 있다.
Figure 112009061344911-PCT00005
화학식 Ix의 화합물은 화학식 (8)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 등 중에서 승온에서 히드라진과 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 적절한 용매, 예컨대 DCM, DMF 등 중에서 커플링제, 예컨대 카르보디이미드 등과 함께 화학식 (2b)의 화합물 (여기서, Ar은, 이후에 제거되고 적절한 아릴 기로 관능화될 헤테로원자 상의 보호기를 의미할 수 있음)과 반응시켜 화학식 (10)의 중간체 (여기서, Ar은, 이후에 제거되고 적절한 아릴 기로 관능화될 헤테로원자 상의 보호기를 의미할 수 있음)를 생성할 수 있다. 이어서, 상기 중간체를 적절한 용매, 예컨대 피리딘 등 중에서 승온, 예컨대 90℃에서 탈수제, 예컨대 TsCl 등과 가열시켜 탈수시킴으로써 원하는 생성물을 수득할 수 있다.
Figure 112009061344911-PCT00006
화학식 Ix의 화합물 (여기서, Y는 O 또는 S일 수 있음)은 반응식 IV에서와 같이 화학식 (2b)의 화합물 (여기서, Ar은, 이후에 제거되고 적절한 아릴 기로 관 능화될 헤테로원자 상의 보호기를 의미할 수 있음)을 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 등 중에서 활성화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 및 촉매적 DMF와 반응시키거나, 또는 이소부틸 클로로포르메이트를 적절한 용매, 예컨대 THF 등 중에서 적절한 염기, 예컨대 N-메틸 모르폴린 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 활성화된 산을 적절한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 등 중 TMS-디아조메탄 또는 디아조메탄의 용액으로 처리한 후에, 12시간 이하 동안 교반하고, 적절한 용매, 예컨대 디옥산 중 용액으로서의 무기산, 예컨대 HCl 또는 HBr 용액으로 켄칭하여 화학식 (11)의 할로케톤을 생성할 수 있다. 이어서, 상기 할로케톤을 화학식 (12)의 화합물 (여기서, Y는 O 또는 S일 수 있음)과 그대로 또는 용매, 예컨대 에탄올, DMF 등 중에서 60℃ 내지 250℃ 범위의 승온에서 반응시켜 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112009061344911-PCT00007
화학식 Ix의 화합물은 반응식 V에서와 같이, 화학식 (12)의 할로케톤 중간체가 화학식 (7)로부터 제조되고 화학식 (13)의 화합물과 반응시켜 원하는 물질을 생성하는 것을 제외하고는, 반응식 IV에서의 동일한 단계 순서에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009061344911-PCT00008
화학식 Ix의 화합물은 반응식 VI에서와 같이 화학식 (14)의 알킬 또는 아릴술포닐 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 NMP 등 중에서 60 내지 200℃의 승온에서 1분 내지 24시간의 시간 동안 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3 등의 존재하에 화학식 (15)의 화합물과 반응시켜 화학식 (16)의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 (16)의 중간체는 문헌에 공지된 임의의 방법, 예컨대 화학량론적 양의 강산, 예컨대 TFA 등의 존재하에 AcOH 중 PtO2를 통한 수소화에 의해 피페리딘으로 환원시킨 후에, 적절한 친전자체를 도입하여 Ix를 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에 대한 상세한 설명은 하기 실시예에 제공된다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각의 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물의 비-산화된 형태는 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어, 보다 상세한 내용은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 본 발명의 방법 중에 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화하여 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 거울상이성질체의 분할을 수행할 수 있지만, 해리가능한 착물 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 명확한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이의 이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실질 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 반응식 I 내지 VI의 방법; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환하는 방법;
(c) 임의로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환하는 방법;
(d) 임의로, 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환하는 방법;
(e) 임의로, 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비-산화된 형태로 전환하는 방법;
(f) 임의로, 본 발명의 화합물의 이성질체의 혼합물로부터 개별 이성질체를 분할하는 방법;
(g) 임의로, 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환하는 방법; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환하는 방법.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
tert -부틸 4-(3-(1-(4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00009
중간체 1a: 1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴
Figure 112009061344911-PCT00010
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트 (449 mg, 2.3 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 1-플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠 (332 mg, 1.9 mmol), K2CO3 (790 mg, 5.7 mmol) 및 DMF (5 mL)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M HCl 및 물로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 물질을 다음 반응에 조질 상태로 사용하였다; ESIMS m/z (M-Boc+H)+ C18H25N4O3S에 대한 계산치: 197.1 실측치: 197.1.
중간체 1b: N'-히드록시-1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure 112009061344911-PCT00011
에탄올 (2 mL) 중 1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴 (90.3 mg, 0.36 mmol)의 용액을 수성 히드록실아민 (23 ㎕, 0.38 mmol)로 처리하고, 에탄올 중에서 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 동결건조시키고, 다음 단계에 조질 상태로 사용하였다.
DMF (0.5 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (67.9 mg, 0.30 mmol)의 용액을 DMF (0.5 mL) 중 카르보닐 디이미다졸 (52.8 mg, 0.33 mmol)의 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 중 N'-히드록시-1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르복스이미드아미드 (92.3 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 DMF (0.5 mL) 중 카르보닐 디이미다졸 (52.8 mg, 0.33 mmol)의 용액으로 처리하고, 6시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 질량 유도성(mass triggered) 정제용 HPLC로 정제하여 39.6 mg의 표제 물질을 수득하였다.
Figure 112009061344911-PCT00012
ESIMS m/z (M-Boc+H)+ C18H25N4O3S에 대한 계산치: 377.5 실측치: 377.2
실시예 2
(S)-이소프로필 4-(3-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)- 1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00013
중간체 2a: (R)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-올
Figure 112009061344911-PCT00014
DMF (13 mL) 중 1,2-디플루오로 메틸 술포닐 벤젠 (2.484 g, 12.92 mmol), 3-(R)-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (1.917 g, 15.51 mmol) 및 K2CO3 (4.47 g, 32.31 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 유지하였다. 반응물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 SiO2 크로마토그래피 (ISCO, 0-80％, 헥산 중 EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009061344911-PCT00015
[M+H]+ C11H15FNO3S에 대한 LC/MS 계산치: 260.3, 실측치: 260.0.
중간체 2b: (R)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
Figure 112009061344911-PCT00016
중간체 2a (1 g, 3.9 mmol) 샘플을 디클로로메탄 (30 mL) 및 피리딘 (915 mg, 11.6 mmol)으로 처리하였다 이어서, 반응물을 메탄술포닐 클로라이드 (663 mg, 5.8 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M HCl로 2회 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 실리카 겔을 통해 정제하여 표제 물질을 수득하였다; ESIMS m/z (M+ + H+) C12H16FNO5S2 계산치 338.1, 실측치 338.2.
중간체 2c: (S)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴
Figure 112009061344911-PCT00017
중간체 2b (11 g, 33 mmol) 샘플을 DMF (25 mL), 테트라부틸암모늄 시아니드 (1.75 g, 6.5 mmol) 및 나트륨 시아니드 (1.60 g, 32 mmol)로 처리하였다 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 추가량의 테트라부틸암모늄 시아니드 (2 g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 가열을 계속하였다. 추가 2 g의 테트라부틸암모늄 시아니드를 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다 수성층을 단리시키고, 2 부분이 넘는 에틸 아세테이트로 추출하고, 버렸다. 합한 유기물을 1 M NaOH로 3회 추출하 고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물로부터 결정화시켜 니트릴을 수득하였다. 결정화로부터의 모액을 사용하여 중간체 3a를 제조하였다: [M+H]+ C12H13FN2O2S에 대한 LC/MS 계산치: 269.1, 실측치: 269.1.
니트릴로서 중간체 2c를, 그리고 산 등가물로서 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노이소프로필 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 절차에 따라, 원하는 옥사디아졸 부가생성물을 수득하였다.
Figure 112009061344911-PCT00018
ESIMS m/z (M+H)+ C22H30FN4O5S에 대한 계산치: 481.6 실측치: 481.2.
실시예 3
(S)- tert -부틸 4-(5-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00019
중간체 3a: (S)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르복실산
Figure 112009061344911-PCT00020
중간체 2b의 결정화로부터의 모액을 증발 건조시키고, 진한 염산 (20 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성층을 버리고, 유기물을 1 M NaOH로 2회 추출하고, 버렸다. 염기성인 수성 추출물을 진한 HCl으로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 버렸다. 최종 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 고온의 혼합물로부터 결정화시켜 표제 물질을 수득하였다; [M+H]+ C12H14FNO4S에 대한 LC/MS 계산치: 288.1, 실측치: 288.1.
중간체 3b: (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00021
DMF (3 mL) 중 중간체 3a (300 mg, 1.2 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (186 mg, 1.6 mmol)의 용액을 EDCI (288 mg, 1.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기물을 단리 시키고, 물 및 염수로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 상기 물질을 다음 변환을 위해 조질 상태로 사용하였다. [M+H]+ C16H17FN2O6S에 대한 LC/MS 계산치: 384.1, 실측치: 384.1.
디옥산 (2.5 mL) 중 이전 단계로부터의 중간체 3b 및 tert-부틸 4-(N'-히드록시카르밤이미도일)피페리딘-1-카르복실레이트 (281 mg, 1.2 mmol)의 용액을 밀봉시키고, 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 물질을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00022
ESIMS m/z (M+H)+ C23H31FN4O5S에 대한 계산치: 495.2 실측치: 495.2.
실시예 4
(S)-이소프로필 4-(5-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00023
중간체 4a: (S)-5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸
Figure 112009061344911-PCT00024
실시예 3 (210 mg, 0.43 mmol) 샘플을 디옥산 (3 mL) 중 HCl 4 M 용액으로 처리하고, 반응물을 2시간 동안 숙성시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기물을 단리시키고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 물질을 그대로 사용하였다. ESIMS m/z (M+H)+ C18H23FN4O3S에 대한 계산치: 395.2 실측치: 395.2.
DCM (4 mL) 중 중간체 4a (168 mg, 0.43 mmol)의 용액을 얼음/물 조 중에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (85 mg, 0.85 mmol), 이어서 톨루엔 (426 ㎕, 0.43 mmol) 중 이소프로필 클로로포르메이트 1 M 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 질량 기반 정제용 HPLC로 정제하여 표제 물질을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00025
ESIMS m/z (M+H)+ C22H30FN4O5S에 대한 계산치: 481.6 실측치: 481.2.
실시예 5
(S)-3-(1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일)-5-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술 포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-1,2,4- 옥사디아졸
Figure 112009061344911-PCT00026
중간체 4a (42 mg, 1.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (45 mg, 0.35 mmol) 및 2-클로로-5-에틸피리미딘 (30.4 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 5분 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 CuI (0.7 mg, 0.04 mmol)로 처리하고, 밤새 가열을 유지하였다. 이어서, 반응물을 정제용 질량 기반 HPLC로 정제하여 표제 물질을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 3 내지 5의 절차 또는 실시예 1의 커플링 조건을 반복함으로써, 표 1에 나타낸 화학식 I의 하기 화합물들을 얻었다.
Figure 112009061344911-PCT00027
실시예 10
(S)-이소프로필 4-(5-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00028
중간체 10a: (S)-이소프로필 4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00029
DMF (2.3 mL) 중 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (90.6 mg, 0.42 mmol)의 차가운 (물/얼음 조) 용액을 HOBt (77.4 mg, 0.57 mmol), EDCI (79.9 mg, 0.42 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 이소프로필 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (99.4 mg, 0.43 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (64 mg, 0.54 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5％ 수성 NaHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 물질을 수득하였고, 이를 다음 단계에 조질 상태로 사용하였다. ESIMS m/z (M+H)+ C20H34N4O6에 대한 계산치: 426.3 실측치: 326.3 (M+H-Boc).
중간체 10b: (S)-이소프로필 4-(5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00030
피리딘 (1.5 mL) 중 중간체 10a (127 mg, 0.30 mmol) 및 TsCl (113.5 mg, 0.60 mmol)의 용액을 72시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 질량 기반 정제용 HPLC로 정제하여 표제 물질을 수득하였다. ESIMS m/z (M+H)+ C20H32N4O5에 대한 계산치: 408.2 실측치: 308.2 (M+H-Boc).
중간체 10b (36.1 mg, 0.088 mmol) 샘플을 디옥산 중 HCl 4 M 용액으로 처리하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 1,2-디플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠 (17 mg, 0.88 mmol), K2CO3 (36.6 mg, 0.27 mmol) 및 DMF (1 mL)로 처리하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 정제용 질량 기반 HPLC로 정제하여 (S)-이소프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112009061344911-PCT00031
ESIMS m/z (M+H)+ C22H30FN4O5S에 대한 계산치: 481.6 실측치: 481.2.
실시예 11
(S)-이소프로필 4-(4-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)옥사졸-2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00032
중간체 11a: (S)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르복실산
Figure 112009061344911-PCT00033
중간체 3a (350 mg, 1.22 mmol) 샘플을 디옥산 (3 mL), 이어서 옥살릴 클로라이드 (464 mg, 3.7 mmol) 및 한 방울의 DMF로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디옥산 (3 mL) 및 트리메틸실릴 디아조메탄 (2 M 용액 1.5 mL, 3 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디옥산 (2 mL) 중 HCl 4 M 용액으로 처리하였다. 버블링이 진정되면, 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 물질을 고체로서 수득하였다; [M+H]+ C13H15ClFNO3S에 대한 LC/MS 계산치: 319.0, 실측치: 319.1.
중간체 10a (50 mg, 0.16 mmol) 샘플 및 이소프로필 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.47 mmol)를 열 건(gun)을 사용하여 반응물이 갈색이 될 때까지 함께 가열하였다 (약 1.5분). 이어서, 반응물을, 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 플러그를 통해 통과시키고, 질량-유도성 HPLC 상에서 정제하여 표제 물질을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00034
[M+H]+ C23H30FN3O5S에 대한 LC/MS 계산치: 480.2, 실측치: 480.2.
실시예 12
(S)-이소프로필 4-(4-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00035
중간체 11a (10 mg, 0.031 mmol) 샘플을 이소프로필 4-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트 (37 mg, 0.162 mmol) 및 에탄올 (1.5 mL)로 처리하고, 5분 동안 160℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 질량 유도성 HPLC 상에서 정제하여 표제 물질 1.8 mg (12％ 수율)을 수득하였다; [M+H]+ C23H30FN3O4S2에 대한 LC/MS 계산치: 496.2, 실측치: 496.2.
실시예 13
4-{2-[1-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-S- 옥사졸 -4-일}-피페리딘-
1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009061344911-PCT00036
중간체 13a: 이소프로필 4-(2-클로로아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00037
카르복실산으로서 1-(이소프로폭시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산을 사용한 것만 제외하고는 중간체 11a와 동일한 절차에 따라, 표제 물질을 수득하였다. [M+H]+ C11H18ClNO3에 대한 LC/MS 계산치: 248.1, 실측치: 248.0.
중간체 13b: (S)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112009061344911-PCT00038
DMSO (3 mL) 중 중간체 2c (492.9 mg, 1.97 mmol)의 용액을 K2CO3 (0.20 g, 0.14 mmol)로 처리하고, 실온의 수조 중에 담갔다. 이어서, 반응물을 조심스럽게 H2O2 (500 ㎕, 4.4 mmol)의 30％ 수용액으로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물에 부었다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 물질을 수득하였다. [M+H]+ C12H15FN2O3S에 대한 LC/MS 계산치: 287.1, 실측치: 287.1.
커플링 파트너로서 중간체 13a 및 중간체 13b를 사용한 것만을 제외하고는 실시예 11과 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00039
ESIMS m/z (M+H)+ C23H32N3O5S에 대한 계산치: 462.6 실측치: 462.2.
실시예 14
4-{2-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-S-티아졸-4-일}-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112009061344911-PCT00040
중간체 14a: (S)-1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-카르보티오아미드
Figure 112009061344911-PCT00041
중간체 2c (1.01 g, 3.76 mmol), 티오아세트아미드 (720 mg, 9.6 mmol), DMF (1.8 mL), 및 디옥산 (3.6 mL) 중 4 M HCl의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 물로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 물질을 수득하였다. ESIMS m/z (M+H)+ C12H15FN2O2S2에 대한 계산치: 303.1 실측치: 303.2
에탄올 (2 mL) 중 중간체 13a (55.7 mg, 0.23 mmol) 및 중간체 14a (68.0 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 질량 기반 정제용 HPLC로 정제하여 표제 물질을 수득하였다.
Figure 112009061344911-PCT00042
ESIMS m/z (M+H)+ C23H31FN3O4S2에 대한 계산치: 496.6 실측치: 496.2.
실시예 15
(S)-이소프로필 4-(2-(1-(2- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-2H- 테트라졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00043
중간체 2b (50 mg, 0.15 mmol) 샘플을 4-(2H-테트라졸-5-일)피리딘 (26 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (72 mg, 0.22 mmol) 및 NMP (0.8 mL)로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기 중에서 5분 동안 160℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 1회 추출하였다. 이어서, 유기물을 1 M HCl로 2회 추출하고, 버렸다. 산성인 수성 세척액을 50％ 수성 NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 버렸다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, TFA (25 mg, 0.22 mmol), MeOH (1 mL) 및 PtO2 (20 mg)를 함유하는 AcOH 1 mL로 처리하였다. 반응물을 1 atm의 수소로 72시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 1 M NaOH로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL), 트리에틸아민 (0.2 mL, xs) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1 M 용액 0.25 mL)로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M HCl로 추출하였다. 이어서, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 헥산 중 0에서 100％로의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 물질을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00044
[M+H]+ C21H29FN6O4S에 대한 LC/MS 계산치: 481.2, 실측치: 481.2.
실시예 16
이소프로필 4-(5-((4-( 메틸술포닐 ) 페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00045
중간체 16a: 메틸 2-(4-(메틸술포닐)페녹시)아세테이트
Figure 112009061344911-PCT00046
MeCN (8 mL) 중 4-메틸술포닐페놀 (600 mg, 3.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.7 g, 5.2 mmol) 및 메틸브로모아세테이트 (0.4 mL, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeCN으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 851 mg (정량 수율)의 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다;
Figure 112009061344911-PCT00047
[M+H]+ C10H13O5S에 대한 MS 계산치: 245.0, 실측치: 245.0.
하기 표 2에 나타낸 화합물들은 적절한 에스테르 유도체로부터 유사한 방법에 의해 합성하였다:
Figure 112009061344911-PCT00048
중간체 16b: (Z)-이소프로필 4-(N'-히드록시카르밤이미도일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00049
4-시아노피페리딘 (1.36 g, 12.3 mmol)을 EtOAc 중에 용해시키고, NEt3 (2.3 mL, 16 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1 M, 15 mL, 15 mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00050
[M+H]+ C10H20N3O3에 대한 MS 계산치: 230.1, 실측치: 230.1.
중간체 16a (73.3 mg, 0.30 mmol) 샘플 및 아미드 옥심 16b (68.8 mg, 0.30 mmol)를 3:1 톨루엔/DMA (2 mL) 중에 현탁시키고, 3일 동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 용매로서 DMA를 사용한 시린지 필터를 통해 여과시키고, 질량-유도성 HPLC 상에서 정제하여 표제 물질을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00051
[M+H]+ C19H26N3O6S에 대한 MS 계산치: 423.1, 실측치: 423.1.
실시예 17
이소프로필 4-(5-(3-(4-( 메틸술포닐 ) 페녹시 )프로필)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure 112009061344911-PCT00052
중간체 16b (68.8 mg, 0.30 mmol) 샘플을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 12 mg, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 활성화된 4Å 분자체 (분말, 250 mg)를 첨가한 후에, THF (0.7 mL) 중 에스테르 17a의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 교반을 계속하였다. 이어서, 반응물을 용매로서 MeCN을 사용한 시린지 필터를 통해 여과시키고, 질량-유도성 HPLC 상에서 정제하여 표제 물질을 수득하였다;
Figure 112009061344911-PCT00053
[M+H]+ C21H30N3O6S에 대한 MS 계산치: 452.2, 실측치: 452.0.
하기 표 3에 나타낸 화합물들은 중간체 16b 및 적절한 에스테르로부터 유사한 방법에 의해 합성하였다:
Figure 112009061344911-PCT00054
생물학적 검정법
안정한 세포주의 생성
Flp-In-CHO 세포 (인비트로겐(Invitrogen), Cat.# R758-07)를 10％ 소 태아 혈청, 1％ 항생제 혼합물 및 2 mM L-글루타민이 보충된 함(Ham) F12 배지에서 유지하였다. 상기 세포를 제조자 지침에 따라 푸겐(Fugene)6 (로쉬(Roche))을 사용하여 pcDNA5/FRT 벡터 및 pOG44 벡터 (1:9) 내에 인간 GPR119를 함유한 DNA 혼합물로 형질감염시켰다. 48시간 후에, 상기 배지를 400 ㎍/ml 히그로마이신 B가 보충된 배지로 교체하여 안정하게 형질감염된 세포를 선별하기 시작하였다.
안정한 세포주에서의 시클릭 AMP 검정법
본 발명의 화합물의 활성을 시험하기 위해, Flp-In-CHO-hGPR119 세포를 수확하고, 3％ 지질-고갈 소 태아 혈청이 첨가된 DMEM 중에서 재현탁시켰다. 4 ㎕의 세포를 384 웰 플레이트에 밀도 15,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. IBMX (3-이소부틸-1-메틸-크산틴)를 최종 농도 1 mM까지 상기 세포에 첨가한 다음, 시험하고자 하는 화합물 500 nl를 첨가하였다. 상기 세포를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 동일 부피 (20 ㎕)의 HTRF 시약, 항-cAMP-크립테이트 및 cAMP-XL665를 상기 세포에 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, HTRF 리더 상에서 제조자 지침에 따라 판독하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 세포내 cAMP 수준을 농도-의존적으로 증가시켰다. 본 발명의 화합물은 1x10-5 내지 1x10-10 M, 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 100 nM 미만의 EC50을 나타냈다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고, 이는 본 출원의 취지와 범주 및 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009061344911-PCT00055
    식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    L은 -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-; -OX1C(O)OX2X3- 및 -OC(O)NR4X1X3-으로부터 선택되고; 여기서, Y2는, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭이고; X1 및 X2는 결합, C1 -6알킬렌, C2 - 6알케닐렌, C3 - 8시클로알킬 및 C1 - 5헤테로아릴렌으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; X3은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸 및 테트라졸로부터 선택되고;
    R1은 C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C6 - 10아릴, -X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, -X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a 및 -X4NR5cC(O)NR5aR5b로부터 선택되고; 여기서, R5a 및 R5b는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕 시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, X4는 결합, C1 - 3알킬렌 및 C3 - 6시클로알킬렌으로부터 선택되고; R5c는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬, C6 - 10아릴 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R5c의 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 할로-치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 할로, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로-치환된-C1 - 8알킬, 할로-치환된-C1-8알콕시 및 니트로로부터 선택되고;
    R3은 C1 - 10헤테로아릴, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 및 -C(O)X5NR6aC(O)OR6b로부터 선택되고; 여기서, X5는 결합 및 C1 - 6알킬렌으로부터 선택되고; R6a 및 R6b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R7은 C3 - 8시클로알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R3의 헤테로아릴은 할로, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알콕시, C3 - 8헤테로시클로알킬 및 C1-10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
    Y1은 CR8 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    L이 -Y2X3- 및 -OX1X3-으로부터 선택되고; 여기서, Y2는, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭이고; X1은 결합, C1 - 6알킬렌 및 C2 - 6알케닐렌으로부터 선택되고; X3은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸 및 테트라졸로부터 선택되고;
    R1이 할로, 시아노, C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C6 - 10아릴, -S(O)0-2R5a, -C(O)OR5a, -C(O)R5a 및 -C(O)NR5aR5b로부터 선택되고; 여기서, R5a 및 R5b는 수소, C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2가 할로 및 니트로로부터 선택되고;
    R3이 C1 - 10헤테로아릴, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 및 -C(O)X5NR6aC(O)OR6b로부터 선택되고; 여기서, X5는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R6a 및 R6b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R7은 C3 - 8시클로알킬 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R3의 헤테로아릴은 3개 이하의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환되고;
    Y1이 CR8 및 N으로부터 선택되고; 여기서, R8은 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, L이 -Y2X3- 및 -OX1X3-으로부터 선택되고; 여기서, Y2는 피롤리딘이고; X1은 메틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 펜틸렌으로부터 선택되고; X3은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸 및 테트라졸로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸-술포닐, 메톡시-카르보닐, 페닐, 메틸-카르보닐, 아미노-카르보닐 및 트리플루오로메틸-술포닐로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 t-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시-카르보닐, t-부틸-카르보닐, t-부틸-메틸-카르보닐, t-부톡시-카르보닐-아미노메틸-카르보닐, 페닐-카르보닐, 시클로헥실-카르보닐, t-부틸-술피닐, 피리디닐, 이소프로필-술포닐 및 에틸-피리미디닐로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, tert-부틸 4-(3-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)- 1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-tert-부틸 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸; (S)-1-메틸시클로프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-tert-부틸 4-(5-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-1-메틸시클로프로필 4-(5-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(1-(4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸; (S)-이소프로필 4-(5-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(4-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (S)-이소프로필 4-(4-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 4-{2-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-피롤리딘-3-일]-S-옥사졸-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 4-{2-[1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-피롤리딘-3-일]-S-티아졸-4-일}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; (S)-이소프로 필 4-(2-(1-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)피롤리딘-3-일)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(5-((4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(5-(3-(4-(메틸술포닐)페녹시)프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 이소프로필 4-(3-(4-(4-(메틸술포닐)페녹시)부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 및 이소프로필 4-(3-(5-(4-(메틸술포닐)페녹시)펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. GPR119 활성의 조절을 필요로 하는 계(system) 또는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여함으로써 상기 GPR119 활성을 조절하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절 방법.
  9. 제8항에 있어서, 제1항의 화합물을 GPR119와 직접 접촉시키는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 접촉을 시험관내 또는 생체내에서 수행하는 것인 방법.
  11. 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 활성의 조절이 질환 또는 증상의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 상기 질환 또는 증상의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 비만, 제1형 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 고지질혈증, 특발성 제1형 당뇨병, 성인에서의 잠재성 자가면역 당뇨병, 조기-발병 제2형 당뇨병, 유아-발병 비정형 당뇨병, 유아에서의 성숙기 발병 당뇨병, 영양부족-관련 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 관상 동맥 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근 경색증, 이상지질혈증, 식후 지질혈증, 내당능 손상의 증상, 공복 혈당 손상의 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 동맥 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근 경색증, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 손상, 내당능 손상의 증상, 공복 혈당 손상의 증상, 비만, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 심내막 기능부전 및 혈관 유순도 손상으로부터 선택된 것인 방법.
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